EA000924B1 - Изоксазолиновые антагонисты рецептора фибриногена - Google Patents

Изоксазолиновые антагонисты рецептора фибриногена Download PDF

Info

Publication number
EA000924B1
EA000924B1 EA199700452A EA199700452A EA000924B1 EA 000924 B1 EA000924 B1 EA 000924B1 EA 199700452 A EA199700452 A EA 199700452A EA 199700452 A EA199700452 A EA 199700452A EA 000924 B1 EA000924 B1 EA 000924B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
groups
substituted
alkyl
aryl
alkoxy
Prior art date
Application number
EA199700452A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700452A1 (ru
Inventor
Джон Витьяк
Гари Авонн Кайн
Дуглас Гай Батт
Дональд Пинто
Минур Алван Хуссейн
Чу-Биао Ксу
Таис Мотриа Силеки-Дзурдз
Ричард Эрик Олсон
Уильям Фрэнк Деградо
Шакер Ахмед Моуса
Original Assignee
Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани filed Critical Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани
Publication of EA199700452A1 publication Critical patent/EA199700452A1/ru
Publication of EA000924B1 publication Critical patent/EA000924B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к новым изоксазолинам, которые являются полезными в качестве антагонистов комплекса гликопротеин тромбоцитов IIb/Ша рецептор фибриногена, к фармацевтическим композициям, включая композиции для интраназального введения, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений, и к способам использования этих соединений, одних или в сочетании с другими терапевтическими агентами, для ингибирования агрегации тромбоцитов, в качестве тромболитических средств и/или для лечения тромбоэмболических осложнений.
Предпосылки изобретения
Гемостаз представляет собой нормальный физиологический процесс, при котором останавливается кровотечение из поврежденных кровеносных сосудов. Он является динамичным и сложным процессом, при котором ключевую роль играют тромбоциты. В пределах секунд от повреждения сосудов находящиеся в покое тромбоциты становятся активированными и связываются с обнаженным матриксом поврежденной области благодаря явлению, называемому адгезией тромбоцитов. Активированные тромбоциты связываются также друг с другом в ходе процесса, называемого агрегацией тромбоцитов, образуя тромбоцитные пробки или сгустки. Тромбоцитная пробка может быстро остановить кровотечение, но для эффективности она в течение длительного срока должна укрепляться фибрином до тех пор, пока повреждение сосуда может быть исправлено или полностью устранено.
Тромбоз может рассматриваться как патологическое состояние, при котором неуместная активность гемостатического механизма приводит в результате к образованию тромбов внутри сосудов. Активирование тромбоцитов и происходящие в результате агрегация тромбоцитов и секреция фактора тромбоцитов связаны с широким разнообразием патофизиологических состояний, включающих сердечно-сосудистые и цереброваскулярные тромбоэмболические осложнения, например, тромбоэмболические осложнения, связанные с неустойчивой стенокардией, инфарктом миокарда, временным или транзиторным ишемическим приступом, ударом, атеросклерозом и диабетом. Способствование тромбоцитов этим болезненным процессам происходит от их способности образовывать скопления, или тромбоцитарные тромбы, особенно в артериальной стенке после повреждения.
Тромбоциты активируются широким множеством агонистов, приводя в результате к изменению вида тромбоцитов, секреции гранулярного содержимого и агрегации. Агрегация тромбоцитов служит образованию дополнительных очагов сгустков путем концентрирования активированных факторов образования сгустков в участке повреждения. Идентифицированы несколько эндогенных агонистов, включающих аденозиндифосфат (ADP), серотонин, арахидоновую кислоту, тромбин и коллаген. Вследствие вовлечения нескольких эндогенных агонистов в активирование функции и агрегации тромбоцитов, ингибитор, который действует против всех агонистов представил бы более эффективный противотромбоцитный агент, чем доступные в настоящее время противотромбоцитные лекарственные средства, которые являются агонист-специфическими.
Имеющиеся в настоящее время противотромбоцитные лекарственные средства эффективны только против одного типа агонистов; они включают аспирин, который действует против арахидоновой кислоты; триклопидин, который действует против ADP; ингибиторы тромбоксан А2 синтетазы или антагонисты рецепторов, которые действуют против тромбоксана А2; и гирудин, который действует против тромбина.
В последнее время был идентифицирован общий метаболический путь для всех известных агонистов, а именно комплекс гликопротеин тромбоцитов IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), который является мембранным белком, опосредующим агрегацию тромбоцитов. Недавний обзор GPIIb/IIIa предоставлен авторами Phillips et al. Cell (1991) 65:359-362. Разработка антагониста GPIIb/IIIa представляет многообещающий новый подход к противотромбоцитной терапии.
GPIIb/IIIa не связывает растворимые белки на нестимулированных тромбоцитах, но известно, что GPIIb/IIIa в активированных тромбоцитах связывает четыре растворимых адгезивных белка, а именно фибриноген, фактор фон Виллебранд'а, фибронектин и витронектин. Связывание фибриногена и фактора фон Виллебранд'а с GPIIb/IIIa вызывает агрегацию тромбоцитов. Связывание фибриногена опосредуется частично Arg-Gly-Asp (RGD) последовательностью распознания, которая является обычной для адгезивных белков, которые связываются с GPIIb/IIIa.
В дополнение к GPIIb/IIIa постоянно идентифицируются все увеличивающиеся количества других рецепторов клеточной поверхности, которые связываются с внеклеточными матриксными лигандами или другими лигандами адгезии клеток, опосредуя тем самым процессы адгезии клетка-к-клетке и клетка-к-матриксу. Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству генов, называемых интегринами, и составлены из гетеродимерных трансмембранных гликопротеинов, содержащих альфа- и бетасубъединицы или субзвенья. Субсемейства интегринов содержат обычное бета-субзвено, объединенное с различными альфа-субзвеньями, образуя рецепторы адгезии с уникальной специфичностью. На сегодняшний день клонированы и секвенированы гены восьми отчетливых или определенных бета-субзвеньев.
Два члена бета1 подсемейства, α4/βίκ α5/β1 были вовлечены в различные воспалительные процессы. Антитела к α4 предотвращают адгезию лимфоцитов к синовиальным эндотелиальным клеткам ин витро, процесс, который может представлять важность при ревматоидном артрите (Van-Dinther-Janssen et al., J. Immimol., 1991, 147:4207). Дополнительные исследования с моноклональными анти-а4 антителами свидетельствуют о том, что α4/β 1 может играть дополнительно роль при аллергии, астме, и аутоиммунных расстройствах (Walsh et al., J. Immunol., 1991, 146:3419; Bochner el al, J. Exp. Med., 1991, 173:1553; Yednock el al., Nature, 1992, 356:63). Анти-а4 антитела также блокируют миграцию лейкоцитов в участок воспаления (Issedutz et al., J. Immunol., 1991, 147:4178).
αν/β3 гетеродимер, обычно называемый рецептором витронектина, является еще одним членом подсемейства β3 интегринов и описан для случаев тромбоцитов, эндотелиальных клеток, меланомы, клеток гладких мышщ и поверхности остеокластов (Horton and Davies, J, Bone Min. Res. 1989, 4:803-808; Davies el al., J. Cell. Biol. 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol, 1990, 71:741-759). Подобно GP IIIb/IIIa, витронектиновый рецептор связывается с разнообразными RGD-содержащими адгезивными белками, такими как витронектин, фибронектин, VWF, фибриноген, остеопонтин, костный сиалопротеин II и тромбоспондин, по способу, опосредуемому RGD последовательностью. Для αν/β3 были предложены возможные роли в ангиогенезе, прогрессировании опухоли и неоваскуляризации (Brooks el al., Science, 1994, 264:569-571). Ключевым событием при костной резорбции является адгезия остеокластов к матриксу кости. Исследования с моноклональными антителами вовлекли αν/β3 рецептор в данный процесс и предполагают, что селективный αν/β3 антагонист найдет применение в блокировании костной резорбции (Horton el al., J. Bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Helfrish el al., J. Bone Miner. Res., 1992, 7:335-343).
Сообщалось о нескольких RGDпептидомиметических соединениях, которые блокируют связывание фибриногена и предотвращают образование тромбов внутри кровеносных сосудов.
Публикация европейской патентной заявки № 478363 относится к соединениям, имеющим общую формулу
R3
Публикация европейской патентной заявки № 478328 относится к соединениям, имеющим общую формулу
Публикация европейской патентной заявки № 525629 (соответствует публикации канадской патентной заявки № 2074685) описывает соединения, имеющие общую формулу xZ Χ2
А-В-С Х4-Х3 D-E-F
Патентная заявка РСТ 9307867 относится к соединениям, имеющим общую формулу
Публикация европейской патентной заявки № 4512831 относится к соединениям, имеющим общую формулу
R
I
X-iCH^rn-Y-fCHsVC-NH-CH-CH-Z О R1
Ни одна из указанных выше ссылок не раскрывает и не предполагает соединений настоящего изобретения, которые описываются подробно ниже.
Большинство пептидов и пептидомиметиков проявляют очень низкую биодоступность при пероральном приеме вследствие плохой абсорбции и/или разрушения в ЖК (желудочнокишечном) тракте и печени. Следовательно, их использование ограничивается парентеральным способом введения.
Лекарственные средства с низкой биодоступностью часто имеют огромную изменчивость в фармакологических ответных реакциях вследствие ассоциированной изменчивости в доставке лекарственных средств. Данная огромная изменчивость в доставке лекарственных средств может происходить, когда биодоступность является низкой, потому что в этих условиях имеет место лишь незначительная изменчивость биодоступности, чтобы обеспечить большое изменение концентрации лекарственного средства в плазме (W. К. Sietsema, The Absolute Oral Bioavailability of Selected Drug, International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, Vol. 27 № 4 - 1989 (179-211)).
Пептиды и пептидомиметики также обнаруживают обычно относительно низкую назальную биодоступность. Например, исследования с высвобождающим лютеинизирущий гормон гормоновым аналогом (LHRH), нафарелинацетатом, показали, что назальная доступность (т.е. при приеме через нос) составляет только примерно 2% (S. Т. Anik, G. McRae, С. Nerenberg, A. Worden, J. Foreman, J. Hwang, S. Kushinsky, R. E. Jones, and B. Vickery; J. Pharm., Sci. 73:684685 (1984)). Таким образом интраназальное вве5 дение пептидов и пептидомиметиков обычно не рекомендуется.
Краткое изложение изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новые непептидные соединения, которые связываются с интегриновыми рецепторами, изменяя тем самым процессы адгезии клетка-матрикс и клетка-клетка. Соединения настоящего изобретения полезны для лечения воспалений, разрушения костей, опухолей, метастазов, тромбоза и связанных с агрегацией клеток состояний млекопитающих.
Согласно одному аспекту данное изобретение предоставляет новые соединения формулы I (описанной ниже), которые полезны в качестве антагонистов комплекса тромбоцитный гликопротеин IIb/IIIa. Соединения настоящего изобретения ингибируют связывание фибриногена с комплексом тромбоцитный гликопротеин IIb/IIIa и ингибируют агрегацию тромбоцитов. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие такие соединения формулы I и способы использования таких соединений для ингибирования скопления тромбоцитов в качестве тромболитиков и/или для лечения тромбоэмболических расстройств.
Настоящее изобретение также охватывает способы лечения сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоза или вредной или опасной агрегации тромбоцитов, повторной закупорки после тромболиза, реперфузионных повреждений, или рестеноза с помощью введения соединения формулы I одного или в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из: антикоагулянтов, таких как варфарин или гепарин; противотромбоцитных агентов, таких как аспирин, пироксикам или тиклопидин; ингибиторов тромбина, таких как бораргининовые производные, гирудин или аргатробан; или тромболитических агентов, таких как активаторы тканевого плазминогена, анистреплаза, урокиназа или стрептокиназа; или их сочетаний.
Настоящее изобретение предоставляет также новые соединения, фармацевтические композиции и способы, которые могут использоваться при лечении или профилактике заболеваний, которые вовлекают процессы адгезии клеток, включающих, но не ограничивающихся ими, ревматоидный артрит, астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром взрослых, заболевание трансплантат-против-хозяина, трансплантацию органов, септический шок, псориаз, экзему, контактный дерматит, остепороз, остеоартрит, атеросклероз, метастаз, заживление ран, диабетическую ретинопатию, воспалительное заболевание кишечника и другие аутоиммунные заболевания.
Настоящим изобретением охватываются также фармацевтические наборы или комплекты, включающие один или более контейнеров, содержащих фармацевтические единичные дозы, включающие соединение формулы I, для лечения расстройств, связанных с клеточной адгезией, включающих, но не ограниченных тромбоэмболическими расстройствами.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новые непептидные соединения формулы I (описанной ниже), которые связываются с интегриновыми рецепторами, изменяя тем самым адгезионные процессы клетка-матрикс и клеткаклетка. Соединения настоящего изобретения полезны для лечения воспаления, разрушения костей, опухолей, метастазов, тромбоза и состояний, связанных с клеточной агрегацией млекопитающих.
Один аспект данного изобретения предоставляет соединения формулы I (описана ниже), которые полезны в качестве антагонистов комплекса тромбоцитный гликопротеин IIb/IIIa. Соединения настоящего изобретения ингибируют связывание фибриногена с комплексом тромбоцитный гликопротеин IIb/IIIa и ингибируют агрегацию тромбоцитов. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие такие соединения формулы I, и способы использования таких соединений для ингибирования агрегации тромбоцитов в качестве тромболитиков и/или для лечения тромбоэмболических расстройств.
Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I
или их формам фармацевтически приемлемых солей или пролекарств.
[1] Первое воплощение данного изобретения предоставляет соединения формулы I
или их формы фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, где
R1 выбран из R2(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, группы пиперазинил-ЩЩ)^- или
Z выбран из О, S, S(=O), или S(=O)2,
R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-C10 алкила, С2-0 алкенила, C3-C11 циклоалкила, C4C11 циклоалкилалкила, C6-C10 арила, C7-C11 арилалкила, С2-0 алкилкарбонила, C6-C10 арилкарбонила, C2-C10 алкоксикарбонила, C4-C11 циклоалкоксикарбонила, С0П бициклоалкоксикарбонила, C6-C10 арилоксикарбонила, арилЩг^ алкокси)карбонила, C1 -C6 алкилкарбонилокси(С04 алкокси)карбонила, C6-C10 арилкарбо7 нилокси(С1-С4 алкокси)карбонила, С4-Сц циклоалкилкарбонилокси(С1 -С4 алкокси)карбонила;
U выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. U не присутствует),
-(С1-С7 алкил)-, -(С2-С7 алкенил)-, -(С2-С7 алкинил)-, -(арил)-, замещенный 0-3 группами R6a, или -(пиридил)-, замещенный 0-3 группами R6a;
V выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. V не присутствует),
-(С1-С7 алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
-(С2-С7 алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7,
-(С2-С7 алкинил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
-(арил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
-(пиридил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7, или
-(пиридазинил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
W выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. W не присутствует),
-(С1-С7 алкил)-, -(С2-С7 алкенил)-, -(С2-С7 алкинил)-, или -(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-;
Х выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. Х не присутствует),
-(С1-С7 алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14;
-(С2-С7 алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14;
-(С2-С7 алкинил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R1 4; или группы
о
Y выбран из гидрокси, С1-С10 алкилокси, Сз-Cn циклоалкилокси, C6-C10 арилокси, С7-Сц аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С1 0 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиакилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С1 0 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, С8-С12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, С8-С12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 (5 -алкил-1,3-диоксациклопентен-2-онил)метилокси, С10-С14 (5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил) метилокси; или (R2)(R3)N-(C1С10 алкокси)-;
R4 и R4b независимо выбраны из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, или -N(R12)R13;
R5 выбран из Н, С1-С8алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила, или С1-С10 алкила, замешенного 0-2 группами R4b;
C(=O)R5a, CONR5R5a
R5a выбран из водорода, гидрокси, С1-С8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилметила, С1-С6 алкокси, бензилокси, С6-С10 арила, гетероарила, гетероарилалкила, С7-С11 арилалкила, адамантилметила или С1-С10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
альтернативно, R5 и R5a могут быть взяты вместе, представляя 3-азабициклононил, 1пиперидинил, 1-морфолинил или 1пиперазинил, причем каждый необязательно замещен С1-С6 алкилом, С6-С10 арилом, гетероарилом, С7-С11 арилалкилом, С1-С6 алкилкарбонилом, С3-С7 циклоалкилкарбонилом, С1-С6 алкоксикарбонилом, С7-С11 арилалкоксикарбонилом, С1-С6 алкилсульфонилом или С6-С10 арилсульфонилом;
R5b выбран из С1-С8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила, или С1-С10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R6 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, СБ3, СНО, TO2R5, OC(=O)R5a; OC(=O)OR5b,
5a
OC(=O)NR5R5a,
OR
NR5aC(=O)R5a
CO2CH2CO2R NR5aC(=O)NR5R5a
NR5aSO2NR5R5a,
OCH2CO2R5.
NR5aC(=O)OR5b
NR5aSO2R5,
С2-С6
S(O)pR5a, SO2NR5R5a алкенила, С3-С11 ypiv . k_>v_72l>^ IX , циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила;
С6-С10 арила, необязательно замещенного
1-3 группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкокси, C1-C6 алкила, СБ3, SCO^Mc, или -ХМе2;
С7-С11 арилалкила, причем арил необязательно замещен 1 -3 группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СБ3, S^mMa, или -NMe2; метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или 5-10членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 N, О, или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщеным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R7;
R6a выбран из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, СБ3, NO2, или NR12R13;
R7 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, СБ3, СНО, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a; OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5,
CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a,
NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a,
SO2NR5R5a, С2-С6алкенила, С3-С11 циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, или С7С11 арилалкила;
R8 выбран из Н; R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; С5-С6 цикло9 алкенила, замещенного 0-2 группами R6; арила, замещенного 0-2 группами R6;
5-10-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 и R13 представляют независимо Н, Сг С10 алкил, С1-С10 алкоксикарбонил, С1-С10 алкилкарбонил, С1-С10 алкилсульфонил, арил(С1С10 алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил, С2С6 алкенил, С3-С11 циклоалкил, С4-С11 циклоалкилалкил, С7-С11 арилалкил, С2-С7 алкилкарбонил, С7-С11 арилкарбонил, С2-С10 алкоксикарбонил, С4-С11 циклоалкоксикарбонил, С7-С11 бициклоалкоксикарбонил, С7-С11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил или арил(С1-С10 алкокси)карбонил;
R14 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, арила, гетероарила или С1-С10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R5)R5a;
R15 выбран из Н; R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; С1-С10 алкокси, замещенного 0-6 группами R6; арила, замещенного 0-5 группами R6;
5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-5 группами R6;
С1-С10 алкоксикарбонила, замещенного 0-8 группами R6;
CO2R5; или
-Q=o)N(R5)R5a; n представляет 0-4; q представляет 2-7; r представляет 0-3;
при условии, что, когда b является двойной связью, присутствует только один из R14 или R15; при условии, что n, q и r выбраны так, что число атомов в цепи между R1 и Y находится в интервале 8-1 8.
[2] Предпочтительными соединениями данного первого воплощения являются соединения формулы II (в которой W представляет одинарную связь (т.е. W отсутствует) и U представляет одинарную связь (т.е. U отсутствует))
R1-V-< TrU N-O в которой
R1 выбран из
R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, (II)
R2HN(CH2)qO-, пиперазинил^H2)qO-, или
и/или
R2 выбран из Н, арил(С1-С10 алкокси)карбонила, С1-С10 алкоксикарбонила; и/или
R8 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С3-С8 циклоалкила, С5-С6 циклоалкенила, арила, 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным; и/или
R5 и R6 выбраны из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, или галогена.
[3] Дополнительными предпочтительными соединениями данного первого воплощения являются соединения формулы II (в которой W представляет связь/отсутствует U представляет связь/отсутствует)
в которой
Х выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. Х не присутствует),
-(С1-С7алкил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14;
-(С2-С7алкенил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14;
-(С2-С7алкинил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14; и/или
R8 выбран из Н, С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С8 циклоалкила, С5-С6 циклоалкенила, арила, 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным.
[4] Дополнительными предпочтительными соединениями данного первого воплощения являются соединения формулы II, в которой
R1 представляет
V представляет фенилен или пиридилен; n представляет 1 или 2;
Х представляет -(С1-С2) алкил-, замещенный 0-2 группами R4,
Y выбран из гидрокси; С1-С10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-;
циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1 11 (циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5 -метил-1,3-диоксацикло пентен-2-он-4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1,3диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3диокса-5-фенилциклопентен-2-он-4-ил) метокси-; 1 -(2-(2-метоксипропил)карбонилокси)этокси-;
R4 представляет-NR12R13;
R12 представляет Н, С1-С4 алкоксикарбонил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, бензил, бензоил, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, арилалкилсульфонил, пиридилкарбонил или пиридилметилкарбонил; и
R13 представляет Н.
[5] Особенно предпочтительными соединениями данного первого воплощения являются соединения или их формы фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, выбранные из (R, S)-3 -[ [4-(2-пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5-ил] уксусная кислота;
5(ЕО)А-(бутансульфонил)-1.-{3-|4-(2пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5ил} глицин;
5^Д)^-(а-толуолсульфонил)-Ь-{3-[4-(2пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5ил} глицин;
5^Д)^-[(бензилокси)карбонил]-Ь-{3-[4(2-пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5ил} глицин;
(R, S) -N-(пентаноил) -L-{3- [4-(2-пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5-ил} глицин;
5^Д)-3-{[4-(пиперидин-4-ил)метоксифенил]изоксазолин-5-ил} пропановая кислота;
2^Д)-5^Д)-№(бутансульфонил)амино{3- [4-(пиперидин-4-ил)метоксифенил] изоксазолин-5-ил} пропановая кислота;
2^Д)-5^Д)-№(а-толуолсульфонил) амино-{ 3 - [4-(пиперидин-4-ил) метоксифенил] изоксазолин-5-ил} пропановая кислота;
2(R, S)-5 ^Д)-№[(бензилокси)карбониламино-{ 3 - [4-(пиперидин-4-ил) метоксифенил] изоксазолин-5 -ил } пропановая кислота;
2(R, S)-5 ^ДХ-(пентаноил)амино-{ 3-[4(пиперидин-4-ил)метоксифенил]изоксазолин-5ил} пропановая кислота.
[6] Еще одно воплощение данного изобретения предоставляет соединения формулы I
или их формы фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, где
R1 выбран из R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R5)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C- или R2(R3)N(R5ON=)С-;
Z выбран из связи (т.е. отсутствует), О, S, S(=O), S(=O)2,
R2 и R3 независимо выбраны из Н, С1-С10 алкила, С3-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилалкила, С6-С10 арила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S(O)mO I3, -N(013)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси,С1-С6 алкила, СF3, S(O)mOT3, -Ы(СН3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С2-С7 алкилкарбонила, С7-С11 арилкарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S^XX -N(CT3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1С10 алкоксикарбонила, С4-С11 циклоалкоксикарбонила, С7-С11 бициклоалкоксикарбонила, С7С11 арилоксикарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S(O)mCT3, -Л(СН3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила, арил(С1С10 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1С6 алкила, СF3, S^XX -N(CT3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1-С6 алкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; С6-С10 арилкарбонилокси (С1-С4 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S^XX -N(CT3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S^XX -N(CT3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила; этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СFз, S^mX, -N(^3)2,
C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
при условии, что только один из R2 и R3 может быть гидрокси;
R2a представляет R2 или R2(R3)N(R2N=)C-;
U выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. U не присутствует),
-(C1-C7 алкил)-,
-(C2-C7 алкенил)-,
-(C2-C7 алкинил)-,
-(арил)-, замещенный 0-3 группами R6a или
-(пиридил)-, замещенный 0-3 группами R6a;
V выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. V не присутствует),
-(C1 -^алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
-(С2-С7алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
-(С2-С7алкинил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
-(фенил)-Ц-, указанный фенил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
-(пиридил)-Ц-, указанный пиридил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7; или
-(пиридазинил)-Ц-, указанный пиридазинил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
Q выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. Q не присутствует),
-О-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(СН2)т, -С^)-,
-N(R5a)C(=O)-, -Q^NCR^)-, -СН2O-, -ОСН2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, ЮН2С(=О)-,
-C(=O)CH2-, -CH2S(O)m-, -S(O)mCH2-, при условии, что, когда b представляет одинарную связь, и R1-U-V- является заместителем у С5 центрального 5-членного кольца формулы I, тогда Q не является группой -О-, -S(O)m-, -N(R12)-,
-CH2N(R12)-, или -CH2S(O)m-;
W выбран из следующих:
-(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)-, или
-C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-,
X выбран из следующих: одинарная связь (т.е. Х отсутствует), -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, при условии, что, когда n представляет 0 или 1, тогда, по крайней мере, один из R4a или R8 является иным, чем Н или метил;
Y выбран из гидрокси, C1-C10 алкилокси, C3-C11 циклоалкилокси, C6-C10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3Ю10 алкилкарбонилоксиалкилокси, Сз-C^ алкоксикарбонилоксиалкилокси, С^Цо алкоксикарбонилалкилокси, С5Ю10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5Ю10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, Q-Qci циклоалкоксикарбонилалкилокси, Ц-Cn арилоксикарбонилалкилокси, С8-С12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, С^Цс) алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С^Цо (5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, С10-С14 (5-арил-1,3диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, (R2)(R3)N-(C1 -C10алкокси)-;
R4 выбран из Н, C1-C10 алкила, C1-C10 алкилкарбонила, арила, арилалкила, циклоалкила, или циклоалкилалкила;
альтернативно, две R4гpyппы у смежных атомов углерода могут соединяться, образуя связь (т.е. углерод-углеродную двойную или тройную связь);
R4a независимо выбран из Н, гидрокси, C1C10 алкокси, нитро, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6, арила, замещенного 0-3 группами R6, гетероарила, замещенного 0-3 группами R6, или C1-C10 алкилкарбонила;
R4b выбран из Н, C1 -C6 алкила, С2Ю6 алкенила, С^б алкинила, С3-С7 ццклоалкила, С7-С14 бициклоалкила, гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, нитро, C1-C6 алкилкарбонила, C6C10 арила, -N(R12)R13 галогена, СБ3, CN, C1-C6 алкоксикарбонила, карбокси, пиперидинила, морфолинила или пиридинила;
R5 выбран из Н, C1 -C8 алкила, Q-C6 алкенила, Q-Cn циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила, ^-Cn арилалкила, или CC1 0 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R5a выбран из водорода, гидрокси, C1-C8 алкила, Сз-C алкенила, Сз-Cn циклоалкила, C4C11 циклоалкилметила, Q-C6 алкокси, бензилокси, C6-C10 арила, гетероарила, гетероарилалкила, Ц-Cn арилалкила, адамантилметила, или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
альтернативно, R5 и R5a, когда они оба являются заместителями у одного и того же атома азота (как в группе -NR5R5a), могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя 3-азабициклононил, 1,2,3,4тетрагидро-1-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинил, 1-пиперидинил, 1 -морфолинил, 1 -пирролидинил, тиаморфолинил, тиазолидинил или 1 -пиперазинил, причем каждый из них необязательно замещен C1-C6 алкилом, C6-C10 арилом, гетероарилом, Ц-Cn арилалкилом, C1-C6 алкилкарбонилом, С3-С7циклоалкилкарбонилом, C1-C6 алкоксикарбонилом, Ц-Cn арилалкоксикарбонилом,Ц -C6 алкилсульфонилом или C6-C10 арилсульфонилом;
R5b выбран из C1-C8 алкила, алкенила, Q-Cn циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила, ^-Cn арилалкила или Ц-Цоалкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R6 выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, СБ3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a; OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5,
CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a,
NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a,
SO2NR5R5a, SiMe3, C2-C6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила;
С6-Сю арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, С,-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СТ3. S(O)mMe, или -NMe;
С7-С11 арилалкила, причем арил необязательно замещен 1 -3 группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СБ3, S(O)Me, или -NMe2;
метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или 5-1 0-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным, или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R7;
R6a выбран из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, СТ3, NO2, или NR12R13;
R7 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, N(R12)R13, циано, галогена, СГ3, СНО, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a; OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CH2R5,
CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a,
NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a,
SO2NR5R5a, С2-С6алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, или С7С11 арилалкила;
R8 выбран из R6; C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; С5-С6 циклоалкенила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6;
5-1 0-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -3 N, О или S гетероатом, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 и R13 представляют независимо Н, С1С10 алкил, С1-С10 алкоксикарбонил, С1-С10 алкилкарбонил, С1-С10 алкилсульфонил, арил(С1С10 алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил(С2С10 алкенил)сульфонил, гетероарилсульфонил, арил, С2-С6 алкенил, С1-С11 циклоалкил, С4-С11 циклоалкилалкил, С7-С11 арилалкил, С7-С11 арилкарбонил, С4-С11 циклоалкоксикарбонил, С7-С11 бициклоалкоксикарбонил, С7-С11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил, или арил(С1-С10 алкокси)карбонил, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, СБ3 и NO2;
R14 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, арила, гетероарила или С1-С10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R5)R5a;
R15 выбран из Н; R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a; С1-С10 алкоксикарбонила, замещенного 0-2 группами R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С1-С10 алкокси, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6; или
5-1 0-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
при условии, что, когда b представляет двойную связь, присутствует только один из R14 или R15;
R16 выбран из -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -^OMR^b, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC (=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2 NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-OR18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2, или
R17 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С15 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С10алкил)-;
R18 выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил(С1-С6 алкила)-, замещенного 0-4 группами R19;
5-1 0-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19,
С1 -С6 алкила, замещенного 5-1 0-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 -3 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
R18b выбран из R18a или Н;
R19 выбран из Н, галогена, СГ3, CN, NO2, NR12R13, С1-С8 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С6алкил)-, С1С6 алкокси или С1-С4 алкоксикарбонила;
m представляет 0-2; n представляет 0-4; q представляет 1 -7; r представляет 0-3;
при условии, что n, q и r выбраны так, что число атомов, соединяющих R1 и Y, составляет в интервале 8-1 8.
[7] Предпочтительными соединениями данного второго воплощения являются соединения формулы !а
R'-V
(la) в которой
Z выбран из связи (т.е. отсутствует), О, или S; и/или
R2 выбран из Н, арил(С1-Сю алкокси)карбонила или С1-С10 алкоксикарбонила; и/или
W представляет -(CH2)nC(=O)N(R5a)-;
и/или
Х представляет -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)C(R4)(R4a)-, при условии, что когда n представляет 0 или 1, тогда R8 является иным, чем Н или метил; и/или
R5 выбран из Н или C1-C10 алкила, замещенного 0-6 группами R4b; и/или
R6 выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, Q-Cw-алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, циано, галогена;:
C6-C10 арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, S(O)mMe, или -NМе2;
C7-C11 арилалкила, причем указанный арил необязательно замещен 1 -3 группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, СF3, S(O)mMe, или -NMe2;
метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или
5-1 0-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 N, О или S гетероатом, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R7; и/или
R7 выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, или галогена; и/или
R8 выбран из -CONR5NR5a; -СОЗГ; C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-^0 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-^0 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; Q-C8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; С5C6 циклоалкенила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-2 группами R6;
5-1 0-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 и R13 выбраны каждый независимо из H, C1-C10 акила, C1-C10 алкоксикарбонила^алкилкарбонила, C1-C10 алкилсульфонила, арил^-^ алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарилкарбонила, или гетероарилалкилкарбонила, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, СF3, и NO2.
[8] Дополнительными предпочтительными соединениями данного второго воплощения являются соединения формулы 1а
в которой
Z выбран из связи (т.е. отсутствует) или О; и/или
W представляет -(OT^C^O^R12)-;
и/или
Х представляет -C(R4)(R8)-C(R4)2-.
[9] Дополнительными предпочтительными соединениями данного второго воплощения являются соединения формулы в которой
R1 представляет R2NHC(=NR2)-,
R2NHC(=NR2)NH- и V представляет фенилен или пиридилен, или
R1 представляет
и V представляет одинарную связь (т.е. V отсутствует);
n представляет 1 или 2;
Х представляет -CHR8CH2-;
Y выбран из гидрокси; C1-C10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-; циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1 (циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси) этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-;
(5-метил-1,3-диоксациклопентен-2-он-4ил)метокси-;
(5-(трет-бутил)-1 ,3-диоксациклопентен-2он-4-ил)метокси-;
(1,3-диокса-5-фенилциклопентен-2-он-4ил)метокси-;
-(2-(2-метоксипропил)карбонилокси) этокси-;
R6 выбран из Н, C1-C4 алкила, гидрокси, C1-C4 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, -NR5R5a; CO2R5, S(O)mR5; OR5a, циано, галогена;
^-^арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, СF3, S(O)mMe или -NMe2;
метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Ниндолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила, изоксазолинила или морфолинила;
R8 выбран из -CONR5NR5a; -CO2R5; С1-С10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-2 группами R6;
гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Ниндолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 выбран из Н, С1-С6 алкила, С1-С4 алкоксикарбонила, С1-С6 алкилкарбонила, С1-С6 алкилсульфонила, арил(С1 -С4алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, пиридилкарбонила или пиридилметилкарбонила, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, СБ3, и NO2, и
R13 представляет Н.
[10], [35] Особенно предпочтительными соединениями данного второго воплощения являются соединения, или энантиомерные или диастереомерные формы их, или смеси их энантиомерных или диастереомерных форм, или формы их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, выбранные из
3Щ,8)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3-фенилпропановая кислота;
3Щ,8)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил] амино }пентановая кислота;
3Щ)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил] амино [гептановая кислота;
3Щ,8)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино } -4-(фенилтио)бутановая кислота;
3Щ,8)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино } -4-(фенилсульфонамидо)бутановая кислота;
3Щ,8)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил]амино)-4-(н-бутилсульфонамидо)бутановая кислота;
3(8)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3 -(адамантилметиламинокарбонил)пропановая кислота;
3(8)-{5Щ,Б)^-[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3-( 1 -азабицикло [3.2.2]нонилкарбонил)пропановая кислота;
3(8)-(5Щ,Б)^-[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино } -3 -фенэтиламинокарбонил)пропановая кислота;
3Щ)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3-(3 -пиридилэтил)пропановая кислота;
3Щ)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино } -3 -(2-пиридилэтил)пропановая кислота;
3Щ)-{5Щ,Б)-^[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино } -3 -(фенилпро пил)пропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил}aцeтил]-N2-(фeнилcyльфонил)-2,3диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 -ил }aцeтил]-N2-(4 -мeтилфeнилсульфо нил)-2,3-диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 -ил}aцeтил]-N2-(бyгaнcyльфонил)-2,3диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 -ил}aцeтил]-N2-(пpoпaнcyльфонил)-2,3диаминопропановая кислота;
№-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил}ацетил]-^-(этансульфонил)-2,3диаминопропановая кислота;
^-[2-{З-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-^-(метилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 -ил}aцeтил]-N2-(этилoкcикapбонил)-2,3диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил ] ацетил |-N2-( 1 -пропилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-^-(2-пропилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил [ацетил ]-N2-( н-бутило ксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил! ацетил ]-N2-( 1 -(2-метил)пропилоксикарбонил) -2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-^-(2-(2-метил)пропилоксикарбонил) -2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-^-(бензилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-^-(4-метилбензилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)(изоксазолин-5-ил}ацетил]-^-(4-метоксибензилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(4-хлорбензилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{З-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(4-бромбензилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(4-фторбензилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(4-феноксибензилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(2-(метилоксиэтил)оксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(2-пиридинилкарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{З-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(3-пиридинилкарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил){изоксазолин-5 -ил } ацетил] -N2 -(4 -пиридинилкарбонил) 2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил }ацетил] -N2 -(2 -(2-пиридинил)ацетил) 2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-(3-пиридинил)ацетил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил }ацетил] -N2 -(2 -(4-пиридинил)ацетил) 2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил } ацетил] -N2 -(2 -пиридилметило ксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)-изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(3-пиридилметилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил }ацетил] -N2 -(4 -пиридилметило ксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-бутилоксифенилсульфонил) -2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил } ацетил] -N2 -(2 -тиенилсульфонил)-2,3диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-метилфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-иодфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] -N2-(3 -трифторметилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-хлорфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил }ацетил] -N2 -(3-2-мето ксикарбонилфе нилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил }ацетил] - Ы2-(2,4,6-тр иметилфенил сульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}aцeтил]-N2-(2-xлopфeнилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-трифторметилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-трифторметилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-фторфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{З-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-фторфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-метоксифенилсульфонил) -2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{З-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил } ацетил] -Ы2-(2,3,5,6-траметилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-цианофенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}aцeтил]-N2-(4-xлopфeнилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-пропилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)-изоксазолин-5 -ил}ацетил]-Ы2-(2-фенилэтилсульфонил) -2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-изопропилфенилсульфонил) -2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-фенилпропилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-пиридилсульфонил)-2,3диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(фениламиносульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(бензиламиносульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(диметиламиносульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{З-(2-фтор-4-формамидинофенил) изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
У-[2-{3 -(2-формамидино-5 -пиридинил) изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(н-бyтилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
Х3-[2-{3-(2-формамидино-5-пиридинил )(изоксазолин-5 -ил} ацетил] -N2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(3 -формамидино-6-пиридинил) изоксазолин-5-ил } ацетил]-Х2-(н-бутилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(3 -формамидино-6-пиридинил) изоксазолин-5-ил } ацетил]-Х2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота; нД2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Х2-(фениламинокарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
нД2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] -^-(4-фторфениламинокарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] -N2-( 1 -нафтиламинокарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
ХЗ-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] - ^-(бензиламинокарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
КЗ-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] -N2-(3 -бром-2-тиенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил) ацетил] -N2-(3 -метил-2-бензотиенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
ХЗ-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] - ^-(изобутилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил} ацетил] - ^-(изобутилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
ХЗ-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] - ^-(изобутилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
ХЗ-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] -Х2-(2-циклопропилэтоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
ХЗ-[2-{3-(4-гуанидинофенил)изоксазолин5-ил }ацетил]-Х2-(н-бутилоксикарбонил)-2,3диаминопропановая кислота;
N8-[2-{3-(4 -гуанидино фенил)-4 -изоксазолин-5-ил}ацетил] -N2-(3 -метилфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил} ацетил] - ^-(н-бутилоксикарбонил)2.3- диаминопропановая кислота;
ХЗ-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Х2-(2-бромфенилсульфонил)2.3- диаминопропионовая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Х2-(2-метилфенил-(сульфонил)-2,3-диаминопропионовая кислота;
N3-[2-{3-(3 -формамидино-6-пиридинил) изоксазолин-5-ил }ацетил]-Х2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропионовая кислота;
ХЗ-[2-{3-(2-формамидино-5-пиридинил) изоксазолин-5-ил {ацетил |-N2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропионовая кислота;
N-[2-{3 -(2-фтор-4 -формамидинофенил) изоксазолин-5 -ил {ацетил ]-N2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропионовая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил} ацетил] ^2-(3-бромфенилсульфонил)2,3-диаминопропионовая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил} -ацетил] -Х2-(4-бромфенилсульфонил)2,3-диаминопропионовая кислота;
причем, указанные энатиомерные и диастереомерные формы выбраны из (R,S), (R,S); (R), (R,S); (S), (R,S); (R), (R); (S), (R); (R), (S); (S), (S).
Пролекарственные формы соединений второго воплощения включают следующие сложные эфиры: метиловый; этиловый; изопропиловый; метилкарбонилоксиметиловый-; этилкарбонилоксиметиловый-; трет-бутилкарбонилоксиметиловый-; циклогексилкарбонилоксиметиловый-; 1 -(метилкарбонилокси)этиловый-; 1 (этилкарбонилокси)этиловый-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этиловый-; 1 -(циклогексилкарбонилокси)этиловый-; изо-пропилоксикарбонилоксиметиловый-; циклогексилкарбонилоксиметиловый-; трет-бутилоксикарбонилоксиметиловый-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этиловый-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этиловый-; диметиламиноэтиловый-; диэтиламиноэтиловый-;
(5-метил-1,3-диоксациклопентен-2-он-4ил)метиловый-;
(5-(трет-бутил-1,3-диоксациклопентен-2он-4-ил)метиловый-;
(1,3-диокса-5-фенилциклопентен-2-он-4ил)метиловый-;
1-(2-(2-метоксипропил)карбонилокси) этиловый-.
[11] Предпочтительными соединениями второго воплощения являются также соединения формулы
где
R1 выбран из R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C-, или R2(R3)N(R5ON=)C-;
(ch2w(CH2)nz— или (CH2)nZS;
2аэ/
R2aR3N
Z выбран из связи (т.е. отсутствует), О или
R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-C6 алкила, C7-C11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, СFз, Б^щСНз, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; C1-C10 алкоксикарбонила, арил(С -C10алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, СF3, S(O)mСН3, -N(CH3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, СF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
R2a представляет R2 или R2(R3)N(R2N=)C;
U представляет одинарную связь (т.е. U не присутствует),
V выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. V не присутствует),
-(Ci -C'-алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7,
-(^-^алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7,
-(С2-С7алкинил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7,
-(фенил)Ю-, указанный фенил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
-(пиридил)Ю-, указанный пиридил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7; или
-(пиридазинил)Ю-, указанный пиридазинил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
Q выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. Q не присутствует),
-О-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(СН2)т, -С(=О)-,
-N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -СН2О-, -ОСН2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-,
-C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- или -S(O)mCH2-, при условии, что, когда b представляет одинарную связь, и R1-U-V-является заместителем у С5 центрального 5-членного кольца в формуле I, тогда Q не является группой -О-, -S(O)m-, -N(R12)-, C(=O)N(R5a)-, -OT2O-, -CH2N(R12)- или -CH2S(O)m-,
W выбран из следующих:
(C(R4)2-C(=O)-N(R5a)-, или C(=O)-N(R5a)(C(R4)2)-,
X представляет ЮЩ^-СЖУ
R4 выбран из Н, C1-C10 алкила, C1-C10 алкилкарбонила, арила, арилалкила, циклоалкила, или циклоалкилалкила;
R4a независимо выбран из гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, N(R5)R5a, -N(R12) R13 или -N(R16)R17 C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6, арила, замещенного 0-3 группами R6, гетероарила, замещенного 0-3 группами R6, или C1-C10 алкилкарбонила;
R4b выбран из Н, C1 -C6 алкила, C2-C6 алкенила, СгЮб алкинила, гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, нитро, C1-C6 алкилкарбонила, C6-C10 арила, -N(R12)R13, галогена, СF3, CN, C1C6 алкоксикарбонила, карбокси, пиперидинила, морфолина или пиридила;
R5 выбран из Н или C1-C10 алкила, замещенного 0-6 группами R4b,
R5a выбран из водорода, гидрокси, C1-C8 алкила, G2-C6 алкенила, G3-C11 циклоалкила, C4C11 циклоалкилметила, C1-C6 алкокси, бензилокси, C6-C10 арила, гетероарила, гетероарилалкила, G7-C11 арилалкила или адамантилметилаЮ-Cw алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
альтернативно, R5 и R5a могут быть взяты вместе, образуя 3-азабициклононил, 1,2,3,4тетрагидро-1-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинил, 1-пиперидинил, 1 -морфолинил, 1 -пирролидинил, тиаморфолинил, тиазолидинил или 1 -пиперазинил, причем каждый из них необязательно замещен C1-C6 алкилом, C1-C10 арилом, гетероарилом, G7-C11 арилалкилом, C1C6 алкилкарбонилом, С3Ю7 циклоалкилкарбонилом, C1-C6 алкоксикарбонилом или C7-C11 арилалкоксикарбонилом;
R5b выбран из Q-Cg алкила, C1-C6 алкенила, G3-C11 циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила, G7-C11 арилалкила, или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
Y выбран из гидрокси, C1-C10 алкилокси, С3ЮП циклоалкокси, C6-C10 арилокси, C7-C11 аралкилокси, С3Ю10 алкилкарбонилоксиалкилокси, 03-^ο алкоксикарбонилоксиалкилокси, С^-C^ алкоксикарбонилалкилокси, С5Ю10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5Ю10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, Q-Cw циклоалкоксикарбонилалкилокси, G7-C11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5Ю10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5Ю10 (5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, или C10-C14 (5арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил}метилокси;
R6 и R7 каждый независимо выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, - N(R12)R13, циано или галогена;
R12 и R13 каждый независимо выбран из Н, C1-C10 алкила, C1-C10 алкоксикарбонила, C1-C10 алкилкарбонила, C1-C10 алкилсульфонила, арилЩ-C^ алкил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилалкилкарбонила или арила, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из Q ^алкила, C1Щалкокси, галогена, СF3 и NО2;
R15 выбран из Н, C1-C10 алкила, С2Ю10 алкенила, С^-C^ алкинила, C1-C10 алкокси, арила, гетероарила или C1-C10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R5)R5a;
R16 выбран из -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a или -SO2-N(R18b)2,
R17 выбран из Н или ^-^алкила;
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; C2-C8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; С2-^ алкинила, замещенного 0-2 группами R19; Сз-Q циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил^-^алкила)-, замещенного 0-4 группами R19;
гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиримидинила, зН-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила, или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
C1 -C6 алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, зН-индолила, индолила, карбазола, пирролидинила, пиперидинила, индолинила, или морфолинила, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
R18b выбран из R18a или Н;
R19 выбран из Н, галогена, СР3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8 алкила, ^-^алкенила, Сг-Q алкинила, C1-C6 алкокси, Q-Cn циклоалкила, C4C11 циклоалкилалкила, арила, гетероарила, группы арил^г^ алкил)-, или CrC4^коксикарбонила;
n представляет 0-4; q представляет 1-7; r представляет 0-3;
при условии, что n, q и r выбраны так, что число атомов между R1 и Y составляет в интервале 8-1 7.
[12] Дальнейшими предпочтительными соединениями второго воплощения формулы Io являются те соединения формулы Ib
в которой
R1 выбран из R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)pZ-, R2NH(R2N=) CNH(CH2)pZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)Cили R2(R3)n(R5ON=)C-;
R2aR3N или n представляет 0-1; р' представляет 4-6; р представляет 2-4;
Z выбран из связи (т.е. отсутствует) или О;
V представляет одинарную связь (т.е. V не присутствует}, -(фенил)- или -(пиридил)-;
W выбран из (C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)-,
C(=O)-N(R5a)-CH2-,
X выбран из -CH2-CHN(R16)R17-, или -CH2CHNR5R5aY выбран из гидрокси; C1-C10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-;
циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1 (циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1 ,3-диоксациклопентен2-он-4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3-диокса-5фенилциклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1 -(2-(2метоксипропил)карбонилокси)этокси-;
R16 выбран из -Q=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(O=)2-R18a или -SO2-N(R18b)2,
R17 выбран из Н или ^-^алкила;
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил^-^ алкила)-, замещенного 0-4 группами R19;
гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиримидинила, 3Ниндолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила, или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
C1-C6 алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хиноли29 нила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиримидинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
[13] Дальнейшими предпочтительными соединениями формулы Ib являются соединения, в которых
R1 представляет R2NH(R2N)^ или R2HN(R2N=)CNH- и V представляет фенилен или пиридилен; или R1 представляет
и V представляет одинарную связь (т.е. V отсутствует);
n представляет 1 или 2;
R18a выбран из
С1-С4алкила, замещенного 0-2 группами
R19;
С2-С4 алкенила, замещенного 0-2 группами
R19;
С2-С4 алкинила, замещенного 0-2 группами
R19;
С3-С7 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19;
арила, замещенного 0-4 группами R19; арил(С1-С6 алкила)-, замещенного 0-4 группами R19;
гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиримидинила, 3Ниндолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
С1-С4алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиримидинила, 3Н-индолила, индолила, карбазола, пирролидинила, пиперидинила, индолинила, изоксозолинила или морфолинила, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
[14] Конкретными предпочтительными соединениями формулы Ib являются соединения или формы их фармацевтически приемлемых солей, выбранные из следующих:
К3-[2-{З-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R.S)-ил } апетил|-\2-(фенилс\льфонил')2,3-^)-диаминопропановая кислота;
К3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин- 5(R,S)-ht} ацетил ^V-H -метилф енилсуль фонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
К3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-^-(бутансульфонил)2,3-(S)-диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aпeтил]-N2-(пpoпaнсульфонил)2.3- (S)-диаминопропановая кислота;
К3-[2-{З-(4-формамидинофенил)изоксазолин- 5(R,S)-ht} ацетил]-^-(этансуль ф онил) -2,3^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aпeтил]-N2-(мeтилocикарбонил)2.3- ^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин- 5(R,S)-ил}aпетил]-N2-(этил oкcикар бонил) 2,3-^)-диаминопропановая кислота;
К3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил } ацетил]-^-( 1 -пропилоксикарбонил)-2,3-^) - диаминопропановая кислота;
К3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(R,S)-ил)апетил]-N-(2-пропилоксикарбонил)-2,3-^) - диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aпeтил]-N2-(н-бyтилoксикарбонил)-2,3-^) - диаминопропановая кислота;
К3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ)-ил}ацетил]-Ы’2-(н-бутилоксикарбонил)2,3-^)-диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(S)-ил}aпeтил]-N2-(н-бyтилoкcикарбонил)2.3- ^)-диаминопропановая кислота;
К3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ)-ил}ацетил]-^-(н-бутилоксикарбонил)2.3- Щ)-диаминопропановая кислота;
К3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин- 5(S)-hh } ацетил] -N2-( 11 - бутилоксикарбонил) 2.3- Щ)-диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aпeтил]-N2-(2-бyтилoксикарбонил} -2,3-^)-диаминопропановая кислота;
К3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил } ацетил]-^-( 1 -(2-метил)-пропилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
К3-[2-{З-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-^-(2-(2-метил)пропилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aпeтил]-N2-(бeнзилoксикарбонил)-2,3-^) - диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R)-ил}aпeтил]-N2-(бeнзилoкcикарбонил)2.3- ^)-диаминопропановая кислота;
NЗ-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(S)-ил}aпeтил]-N2-(бeнзилoкcикарбонил)2.3- (S)-диаминопропановая кислота;
К3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин- 5(R,S)-ht } ацетил ^V-H -метилб ензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-метоксибензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N-|2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-xлopбeнзилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-бромбензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N-|2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-фторбензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)-(изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-феноксибензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
Ns-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(2-(метилоксиэтил) оксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
Ns-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R.S)-ил [а цетил |-Ч-(2-пир идинилкарбо нил)-2.3-(Ъ)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (ИД)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -пиридинилкарбо нил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
Ns-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (КД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-пиридинилкарбо нил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R,S)-ил [ ацетил ]-N2-(2-(2 -пиридинил) ацетил) -2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(2-(3 -пиридинил) ацетил) -2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (КД)-ил}ацетил]-Ы2-(2-(4 -пиридинил) ацетил)-2,3-(Ъ)-диа\1инопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(2-пиридилметилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (КД)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -пиридилметилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
Ns-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-пиридилметилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
Ns-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-бутилоксифенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
Ns-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(2-тиенилсульфонил)2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (КД)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3-(ИД)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -метилфенилсульфонил) -2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -метилфенилсульфонил} -2,3-(R) -диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ)-ил}ацетил]-БГ2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^)-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^)-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил )-2,3-(R) -диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ)-ил}ацетил]-БГ2-(3-метилфенилсульфонил )-2,3-(R) -диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-иодфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -трифторметилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -хлорфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -2-метоксикарбонил-фенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R,S)-ил }ацетил]-И2-(2,4,6-триметилфе нилсульфонил)-2,3-^) -диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(2-хлорфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R,S)-ил } ацетил]-N2-(4 -трифторметилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Н2-(2-трифторметилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(2-фторфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-фторфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5ЩД)-ил}ацетил]-Ы2-(4-метоксифенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R,S)-ил } ацетил^]-И2-(2,3,5,6-тетраметилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(К,Б)-ил)ацетил]-Н2-(4-цианофенилсульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^Д)-ил}ацетил]-Ы2-(4-хлорфенилсульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^Д)-ил}ацетил]-Ы2-(4-ироиилфенилсульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(РА)-ил}ацетил]-Ы2-(2-фенилэтилсульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(И,Б)-ил} -ацетил] -Ы2-(4-изоироиилфенилсульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^Д)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -фенилироиилсульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R.S)-ил цетил |-N2-(3 -ииридилсульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(РА)-ил}ацетил]-Ы2-(фениламиносульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(РА)-ил}ацетил]-Ы2-(бензиламиносульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(РА)-ил}ацетил]-Ы2-(диметиламиносульфонил)-2,3-(Б)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(2-фтор-4-формамидинофенил) изоксазолин-5(К,8)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -метил фенилсульфонил) -2,3-(S) -диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(2-формамидино-5-ииридинил) изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Н2-(н-бутилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(2-формамидино-5-ииридинил) изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил) -2,3-(S) -диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(3 -формамидино-6-ииридинил) изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Н2-(н-бутилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(3 -формамидино-6-ииридинил) изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил) -2,3-(S) -диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Ы2-(фениламинокарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КА)-ил}ацетил]-Ы2-(4-фторфениламинокарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R,S)-ил }а цетил ]-N2-( 1 -нафтиламинокарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Н2-(бензиламинокарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}ацетил]-Н2-(3 -бром-2-тиенилсульфонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R„S)-ил }ацетил]-И2-(3 -метил-2 -бензотие нилсульфонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(КД)-ил}-ацетил]-Н2-(изобутилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(R)-ил}aцeтил]-N2-{изoбyгилoксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(S)-ил}aцeтил]-N2-(изoбyгилoксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^Д)-ил}ацетил]-Н2-(2-циклоироиилэтоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^)-ил}ацетил]-М2-(2-циклоироиилэтоксикарбонил) -2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^)-ил}ацетил]-Ы2-(2-циклоироиилэтоксикарбонил) -2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-гуанидинофенил)изоксазолин5(R,S)-ил } ацетил] -N2-( н-бутило ксикарбонил) 2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-гуанидинофенил)изоксазолин5(R,S)-ил } ацетил] -N2-( н-бутило ксикарбонил) 2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{3-(4-гуанидинофенил)изоксазолин5^)-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
^-[2-{5-(4-формамидинофенил)изоксазoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(н-бyгилoксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
[15] Особенно иредиочтительными являются также иролекарственные формы особенно иредиочтительных соединений формулы Ib, иричем указанные сложные эфиры выбраны из груииы, состоящей из следующих:
метиловый; этиловый; изоироииловый; метилкарбонилоксиметиловый-; этилкарбонилоксиметиловый-; трет-бутилкарбонилоксиметиловый-; циклогексилкарбонилоксиметиловый-; 1(метилкарбонилокси)этиловый-; 1 -(этилкарбонилокси)этиловый-; 1-(трет-бутилкарбонилокси)этиловый-; 1-(гексилкарбонилокси) этиловый-; изо-ироиилоксикарбонилоксиметиловый-; циклогексилоксикарбонилоксиметиловый-; трет-бутилоксикарбонилоксиметиловый-; 1-(изо-ироиилоксикарбонилокси)этиловый-; 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый-; 1-(трет-бутилоксикарбонилокси)этиловый-; диметиламиноэтиловый-; диэтиламиноэтиловый-; (5 -метил-1,3-диоксациклоиентен-235 он-4-ил)метиловый-; (5-(трет-бутил)-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метиловый-; (1,3-диокса-5-фенилциклопентен-2-он-4-ил)метиловый-; 1-(2-(2-метоксипропил)карбонилокси)этиловый-.
[16] Третье воплощение данного изобретения предоставляет соединения формулы Id
или формы их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, где
R1 выбран из групп: R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
R2(R5)N(CH2)qZ-, R2(Rs)N(R2N=)C(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, пиперазинил(СН2),г-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R5)N(R5ON=)C-
Z выбран из связи (т.е. отсутствует), O, S, S(=O) или S(=O)2;
R2 и R3 независимо выбраны из Н, С1-С10 алкила, С3-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилалкила, С6-С10 арила, необязательно замещеного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С2-С7 алкилкарбонила; С7-С11 арилкарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1С6 алкила, СF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, мегилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1-С10 алкоксикарбонила; С4-С11 циклоалкоксикарбонила; С7-С11 бициклоалкоксикарбонила; С7-С11 арилоксикарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СFз, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арил(С1-С10 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1-С6 алкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; С6-С10 арилкарбонилокси(С1-С4алкокси) карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбраннми из гидрокси, галогена, С1С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
при условии, что только один из R2 и R3 может быть гидрокси;
U выбран из одинарной связи (т.е. U отсутствует),
С1-С7алкилена,
С2-С7алкенилена,
С2-С7алкинилена, арилена, замещенного 0-3 группами R6a, или пиридилена, замещенного 0-3 группами R 6a;
V выбран из одинарной связи (т.е. V отсутствует),
С1-С7 алкилена, замещенного 0-6 группами R6 или R7;
С2-С7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
С2-С7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
фенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
пиридилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
пиридазинилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
Х выбран из следующих: одинарная связь (т.е. Х отсутствует), -(CH2)n-C(=O)N(R12)-;
С1-С7 алкилена, замещенного 0-6 группами R4, R8 или R15;
С2-С7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15;
С2-С7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15;
Y выбран из гидрокси, С1-С10 алкилокси, С3-С11 циклоалкилокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, С8-С12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, С8-С11 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 (5алкил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метил37 окси, C 10-С14(5-арил-1,3-диоксацикло-пентен-2он-ил)метилокси, (R2)(R3)N-(C1-C10 алкокси)-;
R14 и W присоединены к одному и тому же атому углерода и взяты вместе, образуя спиросконденсированную 5-7-членную кольцевую структуру формулы
D, E, F и G выбраны каждый независимо из
C(R6a)2; карбонила; гетероатомного фрагмента, выбранного из N, N(R12), О, при условии, что не более чем 2 из D, E, F и G представляют N, N(R12), О, S или Q=O), альтернативно, связь между D и E, E и F или F и G в таком спиросконденсированном кольце может быть углерод-азотной двойной связью или углерод-углеродной двойной связью;
R4 выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, или -N(R12)R13;
R6 и R7 выбраны каждый независимо из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, гало5 C(=O)R5a, CONHR5a, OC(=O)OR5a; OR5a;
гена, СИ3, СНО, СΘ2R5i OC(=O)R
CON(R12)2, OC(=O)R5a;
OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, ΠΚΙΚΌΧ N(R12)2; NO2; NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, Q-C6 алкенила, Сз-Cn циклоалкила, ^-Cn циклоалкилметила;
C6-C10 арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкокси, C1-C16 алкила, СИ3, S(O)mMe или )5a.
-NMe2;
Су-Cn арилалкила, причем арил необязательно замещен 1 -3 группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, СИ3, S(O)Me или -NMe2;
метилендиокси, когда R является заместителем у арила;
R6a выбран из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, СИ3, NO2, или NR12R13;
R8 выбран из Н; R6; C1-C10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; C1-C10 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; Q-C10 алкинила, замещенного 0-6 группами R6; Q-C8 циклоалкила, замещенного 0-6 группами R6; Q-C6 циклоалкенила, замещенного 0-5 группами R6; арила, замещенного 0-5 группами R6;
5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-5 груп6 пами R ;
R12 и R13 представляют независимо Н, C1C10 алкил, C1-C10 алкоксикарбонил, Q-Сщ алкилкарбонил, C1-C10 алкилсульфонил, apил(C1C10 алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил, С2C6 алкенил, Сз-Cn циклоалкил, C4-C11 циклоалкилалкил, Су-Cn арилалкил, С2-С7 алкилкарбонил, Су-Cn арилкарбонил, Q-C10 алкоксикарбонил, C4-C11 циклоалкоксикарбонил, Су-Cn бициклоалкоксикарбонил, C7-C11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил или арил^-^ алкокси)карбонил, где указанные арилы или гетероарилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, CF3 или NO2;
R5 и R5a выбраны независимо из Н, C1-C8 алкила, Q-C6 алкенила, Q-Cn циклоалкила, C4C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила, C7-C11 арилалкила, или C1-C10 алкила, замещенного 0-8 группами R4;
R15 выбран из Н; R6; C1-C10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; Q-C10 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; C1-C10 алкокси, замещенного 0-6 группами R6; арила, замещенного 0-5 группами R6;
5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гегероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-5 груп6 пами R ;
C1-C10 алкоксикарбонила, замещенного 0-8 6 группами R ,
CO2R5; или
-C(=O)N(R12)R13; n представляет 0-4; р представляет 1 -3; q представляет 1-7; r представляет 0-3;
при условии, что n, р, q и r выбраны так, что число атомов между R1 и Y находится в интервале 8-1 7.
[47] Предпочтительными соединениями второго воплощения являются также соединения формулы 1е или If н 7HR16
R,'^p^WNx^4c(°)y
Ν-0 О de) N-^C(O)Y
Ο-Ν О (If) или их энантиомерные или диастереомерные формы, или смеси их энантиомерных или диастереомерных форм, или формы их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, где
R1 выбран из групп R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)- или R2(R3)N-;
R2 и R3 независимо выбраны из: Н; C1-C10 алкила; Q-C6 алкенила; Q-Cn циклоалкила; C4C11 циклоалкилалкила; C6-C10 арила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СИ3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СИ3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С2-С7 алкилкарбонила; С7-Сц арилкарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СИ3, S(O)mCH3, -N(d 13)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1С10 алкоксикарбонила; С4-С11 циклоалкоксикарбонила; С7-С11 бициклоалкоксикарбонила; С7С11 арилоксикарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СИ3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арил(С1С10 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1Се алкила, СИ3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1-С6 алкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; С6-С10 арилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СИ3, S(O)mCH3, -N(d3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СИ3, S(O)md3, -N(d3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, зтилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СИ3, S(O)md3, -N(d3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
при условии, что только один из R2 и R3 может быть гидрокси;
R12 и R13 представляют независимо Н, С1С10 алкил, С1-С10 алкоксикарбонил, С1-С10 алкилкарбонил, С1-С10алкилсульфонил, арил(С1С10алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил(С2С10 алкенил)сульфонил, гетероарилсульфонил, арил, С2-С6 алкенил, С3-С11 циклоалкил, С4-С11 циклоалкилалкил, С7-С11 арилалкил, С7-С11 арилкарбонил, С4-С11 циклоалкоксикарбонил, С7-С11бициклоалкоксикарбонил, С7-С11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил, или арил(С1-С10 алкокси)карбонил, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из: С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, СИ3 и NO2;
R16 выбран из -С(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -С^Ж (=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18b, -Q=O)
NHSO2NHR18b, -^SEN^R181’, -NH-Q=O)-OR18a, -NH^^O)^1^, -NH-Q^ENH-R1^ -SO2O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2NHQ^^R1^, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a), или
R18a выбран из С1-С8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил(С1-С6алкила)-, замещенного 0-4 группами R19;
5-10-членной гетероциклической кольцевой системы, имеющей 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, S и N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19,
С1-С6 алкила, замещенного 5-10-членной гетероциклической кольцевой системой, имеющей 1 -3 гетероатома, выбранных независимо из О, S и N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19 ,18b
R18b выбран из R18a или Н;
R19 выбран из Н, галогена, СИ3, СЫ, NO2, NR12R13, С1-С8алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С6алкил)-, С1-С6 алкокси или С1-С4алкоксикарбонила;
Y выбран из гидрокси, С1-С10 алкилокси, С3-С11 циклоалкилокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиакилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, С8-С12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, С8-С12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 (5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил) метилокси, С10-С14 (5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, (R2)(R3)N-(C 1 -С 10 алкокси)-;
m представляет 0-2; n представляет 0-2; и р представляет 1-5.
[17] Предпочтительными соединениями данного третьего воплощения изобретения являются соединения формулы III
где
R1 выбран из групп R2HN-, H2N(R2N=)C-, H2N(R2N=)CNH-, R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=) CNH(CH2)qO-, пиперазинил-(CH2)qO-,
R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, r2(r3)n(r5on=)c-,
или
R2 и R3 независимо выбраны из Н, С1-С6 алкила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СБ3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
арил(С1-С10алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СБ3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СБ3, S(O)mCH3, N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или С1-С10 алкоксикарбонила;
R4 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, или -N(R12)R13;
V выбран из одинарной связи (т.е. V отсутствует),
С1-С7 алкилена, замещенного 0-6 группами R6 или R7;
С2-С7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
С2-С7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
фенилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
пиридилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
пиридазинилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
Х выбран из (CH2)nC(=O)(NR12)-, С1-С7 алкилена, замещенного 0-1 группой R4;
С2-С7 алкенилена или С2-С7 алкинилена;
Y выбран из гидрокси, С1-С10алкилокси, С3-С11 циклоалкилокси,С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, С8-С12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, С8-С12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С1 0 (5алкил-1 ,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, или С10-С14(5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси;
Z выбран из О или CH2,
D, Е, F и G выбраны каждый независимо из СН2; карбонила; гетероатомного фрагмента, выбранного из N, NH, О, при условии, что не более чем 2 из D, Е, F и G представляют N, NH, О или S;
альтернативно, связь между D и Е, Е и F или F и G в таком спиросконденсированном кольце может быть углерод-азотной двойной связью или углерод-углеродной двойной связью;
R6 и R7 выбраны каждый независимо из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано или галогена;
R12 и R13 выбраны каждый независимо из Н, С1-С10 алкила, С1-С10 алкоксикарбонила, С1С10 алкилкарбонила, С1-С10 алкилсульфонила, арил(С1-С10алкил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилалкилкарбонила или арила;
n представляет 0-4; р представляет 1 -3; q представляет 1 -7; r представляет 0-3;
при условии, что n, р, q и r выбраны так, что число атомов между R1 и Y находится в интервале 8-1 7.
[18] Дополнительными предпочтительными соединениями данного третьего воплощения являются соединения формулы II, в которой
R1 представляет R2NHC(=NR2)- и V представляет фенил или пиридил, или R1 представляет
и V представляет одинарную связь (т.е. V отсутствует);
n представляет 1 или 2;
Х представляет С1-С4 алкилен, замещенный 0-1 группой R4;
Y выбран из гидрокси; С1-С10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-;
циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1 (циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1 ,3-диоксациклопентен43
2-он-4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3-диокса-5фенил)циклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1-(2-(2метоксипропил)карбонилокси)этокси-;
R12 и R13 выбраны каждый независимо из Н, C1-C6 алкила, C1-C4 алкоксикарбонила, C1-C4 алкилкарбонила, C1-C4 алкилсульфонила, арилС^-Од алкил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилалкилкарбонила или арила; и
R13 представляет Н.
[19] Особенно предпочтительными соединениями данного третьего воплощения изобретения являются соединения или их формы фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, выбранные из
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-2-ен-7,9дион;
(R, S)-3 -(4-амидинофенил)-8 -(3-карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-2-ен-7,9дион;
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-2-ен-5-он;
(R, S)-3 -(4-амидинофенил)-8 -(3-карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-2-ен-5он;
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-5он;
(R, S)-3 -(4-амидинофенил)-8 -(3-карбоксипропил)-1-окса-2-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен5-он;
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]дец-2-ен-7,9дион;
(R, S)-3 -(4-амидинофенил)-8 -(3-карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]дец-2-ен-7,9диан;
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]дец-2-ен-5-он;
(R, S)-3 -(4-амидинофенил)-8 -(3-карбоксипропил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4] дец-2-ен-5 он;
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2-диазаспиро[4.4]дека-2,8-диен-5он;
(R, S)-3 -(4-амидинофенил)-8 -(3-карбоксипропил)-1 -окса-2-диазаспиро [4.4] дека-2,8-диен5-он;
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]ундец-2-ен-7,9дион;
(R, S)-3 -(4-амидинофенил)-8 -(3-карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро [4.4]ундец-2-ен7,9-дион;
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]ундец-2-ен-5он;
5(R, S)-3 -(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]ундец-2-ен5-он;
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]ундека-2,8-диен-5он;
5ЩД)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]ундека-2,8-диен5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4]-нон2-ен-7,9-дион;
5(R.S)-3-|2-( пиперидин-4 -ил)этил] -8-(3карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро-[4.4]он-2-ен-7,9-дион;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4]-нон2-ен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4 -ил)этил] -8-(3карбоксипропил)-1 -окса-2,8-диазаспиро[4.4] нон-2-ен-5 -он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]нона-2,8диен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4 -ил)этил] -8-(3карбоксипропил)-1 -окса-2-азаспиро [4,4]нона2,8-диен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]дец-2ен-7,9-дион;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4 -ил)этил] -8-(3карбоксипропил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4]дец-2-ен-5,7-дион;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]-дец-2ен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4 -ил)этил] -8-(3карбоксипропил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4]дец-2-ен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]дека-2,8диен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4 -ил)этил] -8-(3карбоксипропил)-1 -окса-2-азаспиро [4.4]-дека2,8-диен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4]ундец-2-ен-7,9-дион;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4 -ил)этил] -8-(3карбоксипропил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4]ундец-2-ен-7,9-диан;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4]ундец2-ен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4 -ил)этил] -8-(3карбоксипропил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4]ундец-2-ен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]ундека-2,8диен-5-он;
5ЩД)-3-[2-(пиперидин-4 -ил)этил] -8-(3карбоксипропил)-1 -окса-2-азаспиро [4.4]ундека2,8-диен-5-он;
5^Д)-3-(4-амидинофенил)-8-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-карбоксиэтил]-1-окса2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен.
[20] Четвертое воплощение данного изобретения предоставляет соединения формулы I
или формы их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, где
R1 выбран из групп:
R2(R3)N(CH2)„Z, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)„Z-, пиперазинил(СН2)^- или
Z выбран из О, S, S(=O) или S(=O)2,
R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-C10 алкила, С2-С6 алкенила, Q-Cn циклоалкила, C4C11 циклоалкилалкила, C6-C10 арила, Q-Cn арилалкила, Q-C7 алкилкарбонила, Q-Cn арилкарбонила, O2-C10 алкоксикарбонила, C4-C11 циклоалкоксикарбонила, C7-C11 бициклоалкоксикарбонила, C7-C11 арилоксикарбонила, или арил(С1C10алкокси)карбонила, C1-C6 алкилкарбонилокe^Q-Q алкокси)карбонила; C6-C10 арилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила, С14-С11 циклоалкилкарбонилокeи(C1-C4 алкокси)карбонила;
U присутствует необязательно и выбран из C1-C7 алкилена, Q-C7 алкенилена, Q-C7 алкинилена, арилена, или пиридилена;
V выбран из одинарной связи (т.е. V отсутствует),
C1-C7 алкилена, замещенного 0-6 группами R6 или R7;
Q-C7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
Q-C7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
фенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
пиридилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
пиридазинилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
W представляет -(apnr)-Z1-, где указанный арил замещен 0-6 группами R6 или R7;
Z1 выбран из одинарной связи (т.е. Z1 отсутствует), -СН2-, О или S;
Х выбран из одинарной связи (т.е. Х отсутствует),
C1-C7 алкилена, замещенного 0-6 группами R4, R8 или R15;
C2-C7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15;
Q-C7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15;
Y выбран из гидрокси, Q-См алкилокси, Q-Cn циклоалкилокси, C6-C10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, Q-C10 алкилкарбонилоксиалкилокси, Q-C10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, Q-C10 алкоксикарбонилалкилокси, Q-C10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, Q-C10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, Q-C10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, Q-Cn арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, C5-C10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, Q-C10 (5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, C10-C14 (5арил-1,3-ди-оксациклопентен-2-он-ил)метилокси, ^2)^3)^^^^^^^)^
R4 выбран из Н, Q-Q„алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, или -N(R12)R13;
R6 и R7 каждый независимо выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, Q-Q0 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, С?3, СНО, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, ОС^^53; OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, Q-C6 алкенила, Q-Cn циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила;
C6-C10 арила, необязательно замещенного галогеном, алкокси, алкилом, -СБ3, S(O)mMe или -NMe2; или
C7-C11 арилалкила, причем арил необязательно замещен галогеном, алкокси, алкилом, -СБ3, S(O)Me или -NMe2;
R8 выбран из Н; R6; C1-C10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; Q-C10 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; Q-C10 алкинила, замещенного 0-6 группами R6; Q-C8 циклоалкила, замещенного 0-6 группами R6; Q-C6 циклоалкенила, замещенного 0-5 группами R6; арила, замещенного 0-5 группами R6;
5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-5 группами R6;
R12 и R13 представляют независимо Н, C1C10 алкил, C1-C10 алкоксикарбонил, C1-C10 алкилкарбонил, C1-C10 алкилсульфонил, арил(С1C10 алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил, С2С6 алкенил, Q-Cn циклоалкил, C4-C11 циклоалкилалкил, Q-Cn арилалкил, С2-С7 алкилкарбонил, Q-Cn арилкарбонил, C1-C10 алкоксикарбонил, C4-C11 циклоалкоксикарбонил, Q-Cn бициклоалкоксикарбонил, C7-C11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил или арил(C1-C10 алкокси)карбонил;
R14 выбран из Н, C1-C10 алкила, Q-C10 алкенила, Q-C10 алкинила, C1-C10 алкокси, арила, гетероарила или CrC10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R12)R13;
R5 и R5a выбраны независимо из Н, C1-C8 алкила, C2-C6 алкенила, C3-C11 циклоалкила, C4C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила, C7-C11 арилалкила или C1-C10 алкила, замещенного 0-8 группами R4;
R15 выбран из Н; R6; C1-C10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; С2-^0 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; C1-C10 алкокси, замещенного 0-6 группами R6; арила, замещенного 0-5 группами R6;
5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-5 группами R6;
C1-C10 алкоксикарбонила, замещенного 0-8 группами R6;
CO2R5; или
-C(=O)N(R12)R13; n представляет 0-4; q представляет 2-7; r представляет 0-3;
при условии, что n, q и r выбраны так, что число атомов между R1 и Y находится в интервале 8-17.
[21] Предпочтительными соединениями данного четвертого воплощения являются соединения формулы IV
в которой
R1 выбран из групп R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=C)NH(CH2)qO-, пиперазинил(CH2)qO-, или
Z представляет О;
R2 выбран из Н, арил(C1-C10 алкокси)карбонила, C1-C10 алкоксикарбонила;
V выбран из одинарной связи (т.е. V отсутствует),
C1-C7 алкилена, замещенного 0-6 группами
R6 или R7;
C2-C7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
C2-C7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
фенилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
пиридилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
пиридазинилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
Z1 выбран из одинарной связи (т.е. Z1 отсутствует), О или S;
Х выбран из одиночной связи (т.е. Х отсутствует),
C1-C7 алкилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15;
C2-C7 алкенилена, замещенного 0-3 группами R4, R8 или R15;
C2-C7 алкинилена, замещенного 0-3 группами R4, R8 или R15;
Y выбран из гидрокси, C1-C10 алкилокси, С3-О11 циклоалкилокси, C6-C10 арилокси, С7-О11 аралкилокси, С3-О10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-О10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-О10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-О10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-О10 циклолкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-О10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, C7-C11арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12арилкарбонилоксиалкилокси, С5-О10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-О10 (5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2-онил)метилокси, или С10-С14 (5-арил-1,3диокса)циклопентен-2-он-ил)метилокси;
R4 выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, или -N(R12)R13;
R6 и R7 выбраны из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано или галогена;
R8 выбран из Н, C1-C10 алкила, С2-^0 алкенила, Q-C8 циклоалкила, Q-C6 циклоалкенила, арила, 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 N, О или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным;
R12 и R13 выбраны независимо из Н, C1-C10 алкила, C1-C10 алкоксикарбонила, C1-C10 алкилкарбонила, C1-C10 алкилсульфонила, арил(С1C10алкил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилалкилкарбонила или арила;
R14 выбран из Н, C1-C10 алкила, С2-^0 алкенила, Q-Cw алкинила, C1-C10 алкокси, арила, гетероарила или C1-C10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R12)R13;
R5 выбран из Н или C1-C10 алкила, замещенного 0-6 группами R4;
n представляет 0-4; q представляет 2-7;
при условии, что п и q выбраны так, что число атомов между R1 и Y находится в интервале 8-17.
[22] Дополнительными предпочтительными соединениями данного четвертого воплощения являются соединения формулы IV, в которой
R1 представляет -R2HN(CH)qO-, или
V представляет С1-С3 алкилен;
Z1 представляет одинарную связь (т.е. Z1 отсутствует) или О;
Х представляет С1-С3 алкилен, замещенный 0-1 группой R4;
Y выбран из гидрокси; С1-С10алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-; циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1 (циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси) этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-;
(5-метил-1 ,3-диоксациклопентен-2-он-4ил)метокси-;
(5-(трет-бутил)-1 ,3-диоксациклопентен-2он-4-ил)метокси-;
(1,3-докса-5 -фенилциклопентен-2-он-4ил)метокси-;
1-(2-(2-метоксипропил)карбонилокси) этокси-;
R12 и R13 независимо выбраны из Н, С1-С6 алкила, С1-С4 алкоксикарбонила, С1-С4 алкилкарбонила, С1-С6 алкилсульфонила, арил(С1-С4 алкил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилалкилкарбонила или арила;
R13 представляет Н.
[23] Особенно предпочтительными соединениями данного четвертого воплощения являются соединения или их формы фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, выбранные из
5^^)-4-[3-(пиперидин-4-ил)оксиметилизоксазолин-5-ил]гидрокоричная кислота;
5^^)-4-[3-(2-аминоэтоксиметил)изоксазолин-5-ил]гидрокоричная кислота;
5^^)-4-[3-(3-аминопропилоксиметил)изоксазолин-5-ил]гидрокоричная кислота;
5^^)-4-[3-(пиперидин-4-ил)оксиметилизоксазолин-5-ил]феноксиуксусная кислота;
5^^)-4-[3-(2-аминоэтоксиметил)изоксазолин-5-ил]феноксиуксусная кислота;
5^^)-4-[3-(3-аминопропилоксиметил)изоксазолин-5-ил]феноксиуксусная кислота.
[24] Пятое воплощение данного изобретения предоставляет соединения формулы I
или их формы фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, где
R1 выбран из R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-,
R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-,
R2(R3)N(R2ON=)C-;
или
R2aR3N
Z выбран из связи (т.е. отсутствует), О, S, S(=O), S(=O)2;
R2 и R3 независимо выбраны из Н; С1-С10 алкила; С3-С6 алкенила; С3-С11 циклоалкила; С4С11 циклоалкилалкила; С6-С10 арила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СИ3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СИ3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С2-С7 алкилкарбонила; С7-С11 арилкарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1С10 алкоксикарбонила; С4-С11 циклоалкоксикарбонила; С7-С11 бициклоалкоксикарбонила; С7С11 арилоксикарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арил(С1С10 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1С6 алкила, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1-С6 алкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; С6-С10 арилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11циклоалкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонил; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1С6 алкила, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
при условии, что только один из R и R может быть гидрокси;
R2a представляет R2 или R2(R3)N(R2N=)C-;
U выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. U не присутствует),
-(Q-^алкил)-, -(Q-C7 алкенил)-, -(C2-C7 алкинил)-, -(арил)-, замещенный 0-3 группами R6a, или -(пиридил)-, замещенный 0-3 группами R6a;
V выбран из следующих:
одинарная связь (т.е. V не присутствует),
-(Q-^алкил)-, замещенный 0-3 группами, необязательно выбранными из R6 или R7;
-(Q-C7 алкенил)-, замещенный 0-3 группами, необязательно выбранными из R6 или R7; -(Q-C7 алкинил)-, замещенный 0-3 группами, необязательно выбранными из R6 или R7; -(фенил)-, замещенный 0-2 группами, необязательно выбранными из R6 или R7;
-(пиридил)-, замещенный 0-2 группами, необязательно выбранными из R6 или R7; или
-(пиридазинил)-, замещенный 0-2 группами, необязательно выбранными из R6 или R7;
W выбран из
Х выбран из следующих: одинарная связь (т.е. Х отсутствует), -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, при условии, что, когда n представляет 0 или 1, тогда, по крайней мере, один из R4a или R8 является иным, чем Н или метил;
Y выбран из гидрокси, C1-C10 алкилокси, Q-Cn циклоалкилокси, C6-C10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-^0 алкилкарбонилоксиалкилокси, Q-Qo алкоксикарбонилоксиалкилокси, Q-C10 алкоксикарбонилалкилокси, Q-C10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, Q-C10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, Q-C10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, C7-C11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, G-C10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, G-C10 (5-алкил-1,3-диоксациклопентен2-он-ил)метилокси, С10-С 14(5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, (R2)(R3)N-(C1C10 алкокси)-;
Z1 представляет -С-, -О- или -NR22-;
Z2 представляет -О- или -NR22-;
R4 выбран из Н, C1-C10 алкила, C1-C10 алкилкарбонила, арила, арилалкилена, циклоалкила или циклоалкилалкилена;
альтернативно, две R4 группы у смежных атомов углерода могут соединяться, образуя связь (т.е. углерод-углеродную двойную или тройную связь);
R4a независимо выбран из Н, гидрокси, C1C10 алкокси, нитро, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6, арила, замещенного 0-3 группами
R6, или C1-C10 алкилкарбонила;
R4b выбран из Н, C1-C6 алкила, Q-C6 алкенила, Q-C6 алкинила, гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, нитро, C1-C6 алкилкарбонила, C6-C10 арила, -N(R12)R13, галогена, CF3, CN, C1C6 алкоксикарбонила, карбокси, пиперидинила или пиридила;
R5 выбран из Н, C1-C8 алкила, Q-Q алкенила, Q-Cn циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила, C7-C11 арилалкила или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R5a выбран из водорода, гидрокси, C1-C8 алкила, Q-Q алкенила, Q-Cn циклоалкила, C4C11 циклоалкилметила, Q-C алкокси, бензилокси, C6-C10 арила, гетероарила, Gz-Cn арилалкила или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
альтернативно, R5 и R5a, когда они оба являются заместителями у одного и того же атома азота (как в группе -NR5R5a), могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя 3-азабициклононил, 1,2,3,4тетрагидро-1 -хинолинил, 1 ,2,3 ,4-тетрагидро-2изохинолинил, 1 -пиперидинил, 1 -морфолинил, 1 -пирролидинил, тиаморфолинил, тиазолидинил или 1 -пиперазинил, причем каждый из них необязательно замещен C1-C6 алкилом, C6-C10 арилом, гетероарилом, C7-C11 арилалкилом, C1-C6 алкилкарбонилом, С3-С7 циклоалкилкарбонилом, C1-C6 алкоксикарбонилом, C7-C11 арилалкоксикарбонилом, C1-C6 алкилсульфонилом или C6-C10 арилсульфонилом;
R5b выбран из ^-^алкила, С2-С6алкенила, Q-Cn циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила, C7-C11 арилалкила или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R6 выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, CF3, CHO, CO2R5,
C(=O)Ra, CONRRa, OC(=O)R5a, OC(=O)R 5b,
OR5
OC^NR’R* 5 NO2,
OCH2CO2R NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)NR5R5a, ’ SO2NR5R5a,
CO2CH2CO2R5,
NR5aC(=O)R5b,
NR5aSO2NR5R5a
NR5aSO2R , S(O)pR 2
Сг-C алкенила, Q-Cn циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила;
C6-C10 арила, необязательно замещенного
1-3 группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, S(O)mMe или -NMe2;
^-Cn арилалкила, причем арил необязательно замещен 1 -3 группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, S(O)mMe или -NMe2;
метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или
5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R7;
R6a выбран из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, CF3, NO2 или NR12R13;
R7 выбран из C1-C10 алкила, гидрокси, C1C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, N(R12)R13, циано, галогена, CF3, СНО, CO2R5, C(=O)R5ei, CONR5R53, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5,
CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=:O)NR5R5a,
NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5,
SO2NR5R5a, C2-C6 алкенила, C3-C11 циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила или С7C11 арилалкила;
R8 выбран из R6; C2-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; C2-C10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; C2-C10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; C3-C8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; C5-C6 циклоалкенила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 и R13 представляют независимо Н, C1C10 алкил, C1-C10 алкоксикарбонил, C1-C10 алкилкарбонил, C1-C10 алкилсульфонил, арилЩC10 алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил, C2C6 алкенил, C3-C11 циклоалкил, C4-C11 циклоалкилалкил, C7-C11 арилалкил, C7-C11 арилкарбонил, C4-C11 циклоалкоксикарбонил, C7-C11 бициклоалкоксикарбонил, C7-C11 арилоксикарбонил или арилЩ-C^ алкокси)карбонил, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, CF3 и NO2; 14
R14 выбран из Н, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила, C1-C10 алкокси, арила, гетероарила или C1-C10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R5)R5a;
R15 выбран из Н; R6; C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; C2-C10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; C1-C10 алкокси, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6; или
5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
C1-C10 алкоксикарбонила, замещенного 0-2 группами R6; CO2R5; или -C(=O)N(R12)R13;
при условии, что, когда b представляет двойную связь, присутствует только один из R14или R15;
R16 выбран из -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC (=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)
NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-RI8b, -NH-C(=O)-OR18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-RI8b, -SO2O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18b)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2 или
R17 выбран из Н, C1-C10 алкила, C3-C6 алкенила, C3-C11 циклоалкила, C4-C15 циклоалкилалкила, арила, группы арил^-Ню алкил)-;
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; C2-C8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; C2-C8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; C3-C8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арилЩ-^ алкила)-, замещенного 0-4 группами R19;
5-10-членный гетероциклической кольцевой системы, имеющей 1 -3 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R1 9,
C1-C6 алкила, замещенного 5-10-членной гетероциклической кольцевой системой, имеющей 1 -3 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
R18b выбран из R18a или Н;
R19 выбран из Н, галогена, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C3-C11 циклоалкила, C4-C11 циклоалкилалкила, арила, группы арилЩ-^ алкила)-, C1-C6 алкокси или C1-C4 алкоксикарбонила;
R20 и R21 каждый независимо выбран из Н, C1-C10 алкила, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, C2-C6 алкенила, C3-C11 циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила или C7-C11 арилалкила;
R22 выбран из C1-C10 алкила, C2-C6 алкенила, C3-C11 циклоалкила, C4-C15 циклоалкилалкила, арила, арилСС-^ алкила)-, C(=O)R5a, CO2R5b, -C(=O)N(R5)R5a или связи с X;
m представляет 0-2; n представляет 0-2; р представляет 1-2; q представляет 1-7; r представляет 0-3;
при условии, что n, q и r выбраны так, что число атомов, соединяющих R1 и Y, составляет в интервале 8-17.
[25] Предпочтительными соединениями данного воплощения являются те соединения формулы 1с
(1C) в которой
Z выбран из связи (т.е. отсутствует), О или
S;
R2 и R3 независимо выбраны из Н; С1-С6 алкила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СБ3, 8(О)тСН3, -N(GH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1-С10 алкоксикарбонила; арил(С1-С10 алкокси) карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СБ3, S(O)mGH3, -N(GH3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1С6 алкила, СБ3, S(( )),,,01.3. -N(^3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
U представляет одинарную связь (т.е. U не присутствует),
Х представляет -СНК4а-;
R5 выбран из Н или С1-С10 алкила, замещенного 0-6 группами R4b;
R6 и R7 выбраны каждый независимо из Н,
С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, 12 13
С1-С10 алкилкарбонила. -N(R )R , циано или галогена,
R12 и R13 выбраны каждый независимо из Н, С1-С10 алкила, С1-С10 алкоксикарбонила, С1С10 алкилкарбонила, С1-С10 алкилсульфонила, арил(С1-С10 алкил)сульфонила, арилсульфонила или арила, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, СБ3 или NO2;
R15 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, арила, гетероарила или С1-С10 алкоксикарбонила, TO2R5 или -С(=О^^5ка;
R16 выбран из -С(=О)-О-К18а, -С(=О)-К18Ь, -S(=O)2-R183;
R17 выбран из Н или С1-С4 алкила;
R1^ выбран из С1-С8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-2 группами R19; арил(С1-С6 алкила)-, замещенного 0-2 группами R19;
гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Ниндолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R19;
С1-С6 алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R19.
[26] Дальнейшими предпочтительными соединениями данного воплощения являются соединения формулы Ib
в которой
R1 выбран из R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)pZ-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)pZ-,
R^R^NQO)-, R^’O^^- или
R^R^N^ON^-;
-^/(CH2)r:z»•0 или
n представляет 0-1; р' представляет 2-4; р представляет 4-6;
Z выбран из связи (т.е. отсутствует) или О;
R3 представляет Н или С1-С5алкил;
V представляет одинарную связь (т.е. V не присутствует) или -(фенил)-;
Х выбран из -СН2-, -С I N( R16)R17-; или -СИМЛУ-;
Y выбран из гидрокси; С1-С10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-;
трет-бутилкарбонилоксиметокси-; циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси) этокси-; 1-(этилкарбонилокси)этокси-; 1-(третбутилкарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси) этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил) метокси-; (5-(трет-бутил)-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3-диокса-5 57 фенилциклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1 -(2-(2метоксипропил)карбонилокси)этокси-;
R18a выбран из
С1-С4 алкила, замещенного 0-2 группами R19;
С2-С4 алкенила, замещенного 0-2 группами R 19;
С2-С4 алкинила, замещенного 0-2 группами R19;
С3-С4 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R1 9;
арила, замещенного 0-2 группами R19; арил(С1-С4 алкила)-, замещенного 0-2 группами R19;
гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Ниндолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R19;
С1-С6 алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R19.
[27] Дальнейшими предпочтительными соединениями данного пятого воплощения являются соединения формулы 1b в которой
R1 представляет R2NH(R2N=)C-,
R2NH(R2N=)CNH-, и V представляет -фенилили пиридил; или
R1 представляет
и V представляет одинарную связь (т.е. V отсутствует);
n представляет 1 -2;
Х выбран из
-CH2-, -CHN(R16)(R17)-; или -CHNR5R5a-;
W выбран из
m представляет 1 -3;
Y выбран из гидрокси; С1-С10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-; циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси) этокси-; 1 -(этилкарбонилокси)этокси-; 1 -(третбутилкарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси) этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси) этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5 -метил-1,3-диоксациклопентен-2-он4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1 ,3-диоксациклопентен-2 -он-4 -ил)метокси-; (1,3-диокса-5 фенилциклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1 -(2-(2метоксипропил)карбонилокси)этокси-;
R19 представляет Н, галоген, С1-С4 алкил, С3-С7 циклоалкил, циклопропилметил, арил или бензил;
R20 и R21 оба представляют Н;
R22 представляет Н, С1-С4 алкил или бензил.
[28] Конкретными предпочтительными соединениями данного пятого воплощения являются соединения формулы Ib или формы их фармацевтически приемлемых солей, выбранные из следующих:
2-(Щ8)-2-карбоксиметил-1-{5-(Щ8)-Х-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил} пиперидин;
2-(Щ8)-2-карбоксиметил-1-{5-(Щ8)-Х-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил) пирролидин;
2- (Щ8)-2-карбоксиметил-1-{5-(Щ8)-Х-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил} пиперидин;
3- (R,S)-2 -кар бо ксиметил-4 -{5-(R,S)-N-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил} пиперазин-2-он;
6- ^^)-2-карбоксиметил-1-{5-^^)-Х-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил} пиперидин-2-он;
5-(R,S)-2 -кар боксиметил- 1-{5-(R,S)-N-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил} пирролидин-2-он;
7- (R,S)-2 -кар боксиметил- 1-{5-(R,S)-N-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил} азетидин-2-он;
2- ^^)-2-карбоксиметил-1-{5-^^)-Х-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил} пиразолидин;
3- (R,S)-2 -кар бо ксиметил-4 -{5-(R,S)-N-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил} морфолин.
Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что соединения формулы I, приведенной выше, являются полезными в качестве ингибиторов процессов адгезии клетка-матрикс и клетка-клетка. Настоящее изобретение включает новые соединения формулы I и способы использования таких соединений для профилактики или лечения болезней, являющихся результатом аномальной клеточной адгезии к межклеточному матриксу, который включает введение в организм хозяина, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества такого соединения формулы I.
В соответствии с настоящим изобретением было также обнаружено, что соединения формулы I, охарактеризованные выше, являются полезными в качестве ингибиторов гликопротеин IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Соединения настоящего изобретения ингибируют активацию тромбоцитов, индуцируемую всеми известными эндогенными агонистами тромбоцитов.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы I настоящего изобретения полезны для лечения (включая профилактику или предотвращение) тромбоэмболических расстройств. Термин тромбоэмболические расстройства, используемый здесь, включает состояния, вовлекающие активацию и агрегацию тромбоцитов, такие как артериальные или венозные кардиоваскулярные или цереброваскулярные тромбоэмболические расстройства, включающие, например, тромбоз, нестабильную стенокардию, первичный или повторный инфаркт миокарда, внезапную ишемическую смерть, временный или транзиторный ишемический приступ, удар, атеросклероз, венозный тромбоз, глубокий тромбоз вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный и церебральный артериальный тромбоз, инфаркт миокарда, церебральную эмболию, эмболии почек, легочные эмболии или такие расстройства связанные с диабетом. Лечение включает введение млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанной выше.
Соединения формулы I настоящего изобретения могут быть полезны для лечения или профилактики других заболеваний, которые вовлекают процессы адгезии клеток, включая, но не ограничиваясь ими, воспаления, разрушение костей, ревматоидный артрит, астму, аллергии, респираторный дистресс синдром взрослых, болезнь трансплантат против хозяина, отторжение трансплантационных органов, псориаз, экзему, контактный дерматит, остеопороз, остеоартрит, атеросклероз, опухоли, метастазы, диабетическую ретинопатию, воспалительное заболевание пищеварительного тракта или кишечника и другие аутоимммунные болезни. Соединения формулы I настоящего изобретения могут быть также полезны для заживления ран.
Соединения настоящего изобретения полезны для ингибирования связывания фибриногена с тромбоцитами крови, ингибирования агрегации тромбоцитов, лечения образования тромбов или образования эмболов, или предотвращения образования тромба или эмбола у млекопитающих. Соединения изобретения могут использоваться в качестве медикаментов для блокирования фибриногена от действия в участках его рецепторов у млекопитающих.
Соединения изобретения могут вводиться пациентам, когда необходимо или желательно предотвращение тромбоза за счет ингибирования связывания фибриногена с рецептором гликопротеинового комплекса IIb/IIIa мембраны тромбоцитов. Они полезны при хирургических операциях на периферических артериях (артериальные трансплантаты или имплантаты, каротидная эндартерэктомия) и при сердечнососудистой хирургии, когда манипулирование с артериями и органами, и/или взаимодействие тромбоцитов с искусственными поверхностями, ведет к агрегации и потреблению тромбоцитов, и когда агрегированные тромбоциты могут образовывать тромбы и тромбоэмболы. Соединения настоящего изобретения могут вводиться этим хирургическим пациентам для предотвращения образования тромбов и тромбоэмболов.
Экстракорпоральное кровообращение обычно используется во время сердечнососудистой хирургии для оксигенирования крови. Тромбоциты прилипают к поверхности экстракорпорального контура. Адгезия зависит от взаимодействия между GPIIb/IIIa на тромбоцитарных мембранах и фибриногеном, адсорбированным на поверхности экстракорпорального контура. Тромбоциты, высвободившиеся с искусственных поверхностей, показывают ухудшенную гомеостатическую функцию. Соединения изобретения могут вводиться для предотвращения такой экс виво адгезии.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться для других применений экс виво для предотвращения клеточной адгезии в биологических пробах.
Другие случаи применения этих соединений включают предотвращение тромбоцитарного тромбоза, тромбоэмболии и реокклюзии во время и после тромболитической терапии и предотвращение тромбоцитарного тромбоза, тромбоэмболии и реокклюзии после пластических операций на коронарных и других артериях и после процедур обхода коронарной артерии. Соединения настоящего изобретения могут также использоваться для предотвращения инфаркта миокарда. Соединения настоящего изобретения полезны в качестве тромболитиков для лечения тромбоэмболических расстройств.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, выбираемыми из анти-коагулянтов или ингибирующих коагуляцию агентов, таких как гепарин или варфарин; анти-тромбоцитарных или ингибирующих тромбоциты агентов, таких как аспирин, пироксикам или тиклопидин; ингибиторов тромбина, таких как боропептиды, гирудин или аргатробан; или тромболитических или фибринолитических агентов, таких как активаторы плазминогена, анистреплаза, урокиназа или стрептокиназа.
Соединения формулы I настоящего изобретения могут вводиться в сочетании с одним или более из приведенных ранее дополнительных терапевтических агентов, снижая тем самым дозы каждого из требуемых лекарственных средств для достижения желаемого терапевтического эффекта. Таким образом, комбинационное лечение согласно настоящему изобретению позволяет использовать более низкие дозы каждого компонента, снижая соответственно вредные токсические действия каждого компонента. Более низкая дозировка снижает потенциал побочных эффектов соединений, посредством чего обеспечивается увеличенный предел безопасности относительно предела безопасности для каждого компонента, когда он используется в качестве единственного агента. Такая комбинационная терапия может применяться для достижения синергетического или дополнительного терпевтического эффекта для лечения тромбоэмболических расстройств.
Под терапевтически эффективным количеством имеется в виду количество соединения формулы I, которое при введении его одного или в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом в клетки или организм млекопитающего является эффективным для предотвращения болезни или прогрессирования болезни или облегчения состояния при тромбоэмболической болезни.
Под выражениями вводится в сочетании или комбинационная терапия имеется в виду то, что соединение формулы I и один или более дополнительных терапевтических агентов вводятся млекопитающему, подвергаемому лечению, одновременно или параллельно. При введении в сочетании каждый компонент может вводиться в одно и то же время или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может вводиться раздельно, но достаточно близко по времени, обеспечивая желаемый терапевтических эффект.
Термин анти-коагулирующие агенты (или агенты, ингибирующие коагуляцию), используемый здесь, обозначает агенты, которые ингибируют коагуляцию или свертывание крови. Такие агенты включают варфарин (поставляемый под торговым наименованием Кумадин) и гепарин.
Термин анти-тромбоцитарные агенты (или анти-тромбоцитные агенты, или агенты, ингибирующие тромбоциты), используемый здесь, обозначает агенты, которые ингибируют тромбоцитарную функцию, ингибируя агрегацию, адгезию или гранулярную секрецию тромбоцитов. Такие агенты включают разнообразные известные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDS), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфиниразон и пироксикам, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Из NSAIDS предпочтительны аспирин (ацетилсалициловая кислота) и пироксикам. Пироксикам является промышленно доступным и поставляется фирмой Пфайзер Инк. (Нью Йорк, NY) под торговым наименованием Фелдан. Другие подходящие анти-тромбоцитарные агенты включают тиклопидин, включая его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Тиклопидин также является предпочтительным соединением, поскольку известно, что он является мягким или нежным при использовании для желудочно-кишечного тракта. Дополнительные подходящие агенты, ингибирующие тромбоциты, включают антагонисты тромбоксан-А2-рецептора и ингибиторы тромбоксан-А2-синтетазы, а также их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Выражение ингибиторы тромбина (или анти-тромбиновые агенты), используемое здесь, означает ингибиторы тромбина серинпротеазы и другие ингибиторы синтеза тромбина, такие как Фактор ХА. С помощью ингибирования тромбина прерываются различные опосредуемые тромбином процессы, такие как опосредуемая тромбином активация тромбоцитов (т.е. например, агрегация тромбоцитов и/или гранулярная секреция ингибитора-1 активатора плазминогена, и/или серотонина) и/или образование фибрина. Такие ингибиторы включают производные бороаргинина и боропептиды, гирудин и аргатробан, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Бороаргининовые производные и боропептиды включают N-ацетильные и пептидные производные бороновой кислоты, такие как С-концевые αаминобороновокислотные производные лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина и их соответствующих изотиурониевых аналогов. Термин “гирудин”, используемый здесь, включает подходящие производные или аналоги гирудина, называемые здесь гирулогами, такие как дисульфатгирудин. Ингибиторы боропептидного тромбина включают соединения, описанные в патенте США № 5187157 авторов Kettner и др. и публикации европейской патентной заявки № 293881 А2, информация о которых включена в данное описание для сведения. Другие подходящие бороаргининовые производные и боропептидные тромбиновые ингибиторы включают соединения, описанные в публикации РСТ заявки № 92/07869 и публикации европейской патентной заявки № 471651 А2, информация о которых включена сюда для сведения.
Выражение тромболитические (или фибринолитические) агенты (или тромболитики или фибринолитики), используемое здесь, обозначает агенты, которые лизируют кровяные сгустки (тромбы). Такие агенты включают активатор тканевого плазминогена, анистреплазу, урокиназу или стрептокиназу, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Активатор тканевого плазминогена (tPA) поставляется фирмой Дженентек Инк., Южный Сан-Франциско, Калифорния. Термин анистреплаза, используемый здесь, относится к анизоилированному активаторному комплексу стрептокиназы плазминогена, описываемому в европейской патентной заявке № 028489, содержание которой приводится здесь для сведения. Анистреплаза промышленного доступна под торговым наименованием Эминаза. Термином “урокиназа”, используемым здесь, обозначается урокиназа как с двойной, так и с одинарной цепью, причем последнюю называют здесь как проурокиназа.
Введение соединений формулы I изобретения в сочетании с такими дополнительными терапевтическими агентами может давать преимущество в эффективности над соединениями и агентами, используемыми по одному, и может при этом позволить использование более низких доз каждого из них. Более низкие дозировки уменьшают до предела возможность побочных эффектов, обеспечивая тем самым повышенный предел безопасности.
Известно, что GPIIb/IIIa2 сверхэкспрессируется в метастатических опухолевых клетках. Соединения или комбинационные продукты настоящего изобретения могут также быть полезными для лечения, включая предотвращение или профилактику, метастазы рака.
Соединения настоящего изобретения также полезны в качестве стандартных или ссылочных соединений, например, в качестве стандарта качества или в качестве контроля, в опытах или анализах, вовлекающих связывание фибриногена с тромбоцитарным GPIIb/IIIa. Такие соединения могут предоставляться в виде промышленного или коммерческого набора или комплекта, например, для использования при фармацевтических исследованиях, вовлекающих GPIIb/IIIa. Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в диагностических анализах, вовлекающих GPIIb/IIIa.
Соединения, описанные здесь, могут иметь асимметрические центры. Если не указано иное, в настоящее изобретение включены все хиральные, диастереомерные и рацемические формы. В соединениях, описанных здесь, могут также присутствовать многие геометрические изомеры олефинов, C=N двойных связей и аналогичных, и все такие устройчивые изомеры считаются охватываемыми настоящим изобретением. Следует понимать, что соединения настоящего изобретения, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут выделяться в оптически активной или рацемической формах. В технике хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, с помощью разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структур, если не указаны конкретная стереохимия или изомерная форма.
Когда любая переменная (например, R2, R4, R6, R7, R8, R12 и R14, n и др., но не ограниченные указанными) встречаются более чем один раз в любой составляющей или в любой формуле, ее определение для каждого случая является независимым от ее определения в любом другом случае. Так, например, если показано, что группа замещена 0-2 группами R4, тогда такая группа может быть необязательно замещенной числом групп R4 до двух, и группа R4 в каждом случае выбрана независимо от определенного перечня возможных групп R4. Также, например, для группы -N(R5a)2, каждый из двух R5a заместителей у азота выбран независимо от определенного перечня возможных значений R5a. Аналогичным образом, например, для группы -C(R7)2-, каждый из двух заместителей R7 у атома С выбран независимо от определенного перечня возможных значений R7.
Когда показано, что связь к заместителю пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть присоединен к любому атому в кольце. Когда связь, соединяющая заместитель с другой группой, не показана конкретно, или не показан конкретно атом в такой другой группе, к которому присоединена связь, тогда такой заместитель может образовывать связь с любым атомом в такой другой группе.
Когда перечисляются заместители без указания атома, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения формулы I, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в данном заместителе. Например, когда заместителем является пиперазинил, пиперидинил или тетразолил, если не указано иное, указанная пиперазинильная, пиперидинильная, тетразолильная группа может быть связана с остальной частью соединения формулы I через любой атом в такой пиперазинильной, пиперидинильной, тетразолильной группе.
Комбинации или сочетания заместителей и/или переменных допустимы только, если та65 кие сочетания дают в результате устойчивые или стабильные соединения. Под стабильным соединением или стабильной структурой здесь имеется в виду соединение, которое является достаточно крепким или прочным, чтобы выдерживать выделение из реакционной смеси до полезной степени чистоты, и преобразование в эффективный терапевтический агент.
Термин замещенный, как он используется здесь, означает, что любой один или более атомов водорода у обозначенного атома замещен(ы) конкретной или конкретными группами из указанной группы при условии, что не превышается обычная валентность обозначенного атома и что замещение дает в результате стабильное или устойчивое соединение. Когда заместителем является кето (т.е. =О), тогда замещены 2 водорода у атома.
Имеется в виду, что термин алкил в том смысле, как он используется здесь, включает насыщенные алифатические углеводородные группы, как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющие указанное число атомов углерода (например, C1-C10 обозначает алкил, имеющий 1-10 атомов углерода); имеется в виду также, что термин галогеналкил, как он используется здесь, включает насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода, как с разветвленной, так и с прямой цепью, замещенные одним или большим числом атомов галогена (например, -CvFw, где v = 1-3, и w = (2v+l)); алкокси представляет алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик; циклоалкил включает насыщенные кольцевые группы, включающие моно-, би- или полициклические кольцевые системы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и адамантил; и бициклоалкил включает насьпценные бициклические кольцевые группы, такие как [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2] бицикло октан и т. д. Подразумевается, что алкенил включает углеводородные цепи или прямой, или разветвленной конфигурации и имеющие одну или более ненасыщенных углерод-углеродных связей, которые могут иметь место в любой устойчивой точке вдоль цепи, такие как этенил, пропенил и аналогичные; и алкинил включает углеводородные цепи или прямой, или разветвленной конфигурации, имеющие одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут иметь место в любой устойчивой точке вдоль цепи, такие как этинил, пропинил и аналогичные.
Термины алкилен, алкенилен, фенилен и аналогичные относятся к алкильной, алкенильной и фенильной группам, соответственно, которые соединены двумя связями с остальной частью структуры формулы I. Такие алкилен, алкенилен, фенилен и аналогичные могут альтернативно и эквивалентно обозначаться здесь как -(алкил)-, -(алкенил)- и -(фенил)- и аналогичные.
Галоид или галоген, как они используются здесь, относятся к фтору, хлору, брому и иоду; а противоион используется для указания небольших отрицательно заряженных видов или групп, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат и аналогичные.
Подразумевается, что используемые здесь термины арил или ароматический остаток обозначают фенил или нафтил, необязательно замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из метила, метокси, амино, гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; термин арилалкил обозначает арильную группу, присоединенную через алкильный мостик.
Подразумевается, что используемые здесь термины карбоцикл или карбоциклический остаток обозначают любое стабильное 3-7членное моноциклическое или бициклическое, или 7-14-членное бициклическое или трициклическое или, вплоть до 26-членного полициклического, углеродное кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бифенил, нафтил, инданил, адамантил, или тетрагидронафтил (тетралин).
Подразумевается, что используемые здесь термины гетероцикл или гетероциклический обозначают стабильное 5-7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-10-членное бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое состоит из атомов углерода и от 1 до 4 гегероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и в котором гетероатомы азота и серы могут быть необязательно оксидированными, и азот может быть необязательно кватернизованным, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что дает в результате стабильную структуру. Гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены у атома углерода или у атома азота, если получающееся в результате соединение является устойчивым. Примеры таких гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пиридил (пиридинил), пиримидинил, фуранил (фурил), тиазолил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, индоле67 нил, изоксазолинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил или октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, Ш-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазол, карбазол, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, фенарсазинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил или оксазолидинил. Включаются также сконденсированные кольцевые и спиро соединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.
Подразумевается, что используемый здесь термин гетероарил относится к ароматическим гетероциклическим группам. Такие гетероарильные группы являются предпочтительно 5-6-членными моноциклическими группами или 8-10-членными сконденсированными бициклическими группами. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридил (пиридинил), пиримидинил, фуранил (фурил), тиазолил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, индолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, или изохинолинил.
Используемый здесь термин хиральный амин относится к любому аминсодержащему соединению, которое содержит также хиральный центр. Такие соединения включают, например, но без ограничения ими, любой энантиомер цинхонидина, эфедрина, 2-фенилглицинола, 2-амино-3-метокси-1-пропанола, хинидина и псевдоэфедрина.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, в которых основное соединение формулы I модифицировано превращением его в соли кислот или оснований соединения формулы I. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот и основных остатков, таких как амины; щелочные и органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и аналогичные.
Пролекарствами считаются любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают основное активное лекарственное соединение согласно формуле I ин вино, когда такое пролекарство вводится млекопитающему субъекту. Пролекарства соединений формулы I получаются с помощью модифицирования функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются или при обычном манипулировании, или ин виво на основные или изначальные соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная или карбоксильная группы связаны с любой группой, которая при введении млекопитающему отщепляется, образуя свободную гидроксильную, амино, сульфгидрильную или карбоксильную группу. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминовых функциональных групп в соединениях формулы I и аналогичные. Примеры характерных представителей карбоксильных и амино пролекарств включены при определении радикалов R2, R3 и Y.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли соединений формулы I, образуемые, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые или обычные нетоксичные соли включают соли, образуемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и аналогичные; и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глютаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и аналогичные.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут синтезироваться из соединений формулы I, которые содержат основной или кислотный фрагмент, с помощью общепринятых химических способов. Обычно соли получаются с помощью взаимодействия свободного основания или кислоты со стехиометрическими количествами или с избытком желаемых образующих соль неорганических или органических кислот или оснований в подходящих растворителях или различных сочетаниях растворителей.
Фармацевтически приемлемые соли кислот формулы I с соответствующим количеством основания включают соли такого основания, как гидроокись щелочного или щелочно-земельного металла, например, натрия, калия, лития, кальция или магния, или органического основания, такого как амин, например, дибензил69 этилендиамин, триметиламин, пиперидин, пирролидин, бензиламин и аналогичные, или гидроокиси четвертичного аммония, такой как гидроокись тетраметиламмония, и аналогичные.
Как обсуждалось выше, фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения могут получаться с помощью реакции свободных форм этих соединений в виде кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты, соответственно, в воде или в органическом растворителе, или в смеси их обоих; обычно предпочитаются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17е изд., Mack Publishing ^mpany, Easton, PA, 1 985, стр. 1 41 8, информация об этой публикации приведена для сведения.
Сведения обо всех или содержание всех из публикаций, цитированных здесь, включены в описание целиком для сведения.
Синтез
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью ряда способов, известных специалистам в области органического синтеза. Соединения настоящего изобретения могут синтезироваться с использованием методов, известных в области синтетической органической химии, или с помощью их разновидностей, как это понятно специалистам в данной области. Предпочтительные методы включают, но не ограничиваются ими, способы, раскрытые в РСТ публикации международной патентной заявки № WO 95/14683, и способы, описанные ниже. Все ссылки, цитированные в описании, приводятся здесь лишь для сведения.
В описании используются следующие сокращения:
β-Aln - 3-аминопропионовая кислота
Воc - трет-бутилоксикарбонил
Во^О - ди-трет-бутилдикарбонат
ВОР - гексафторфосфат бензотриазолил-Nокситрис(диметиламино)фосфония
BSTFA - N,O-бис(триметилсилил)трифторметилацетамид
СЬ/ - бензилоксикарбонил
ЭСС - 1,3-дициклогексилкарбодиимид
DEAD - диэтилазодикарбоксилат
ЭЕС - хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
DIEA - диизопропилэтиламин
DGHA - дициклогексиламин
ЭСМ - дихлорметан
DMAP - 4-диметиламинопиридин
DMF - (или ДМФ), N,N-диметилформамид
EtOAc - этилацетат
ЕЮН - этиловый спирт
HOBt - 1 -гидроксибензотриазол
IBGF - изо-бутилхлорформиат
LAH - литийалюминийгидрид
NCS - N-хлорсукцинимид
NMM - N-метилморфолин
PPh3-трифенилфосфин руг - пиридин
TBTU - тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
TFA - трифторуксусная кислота
THF - (или ТГФ) тетрагидрофуран
Согласно удобному способу синтеза соединений данного изобретения используется диполярное циклосочетание окисей нитрила с соответствующими диполярофилами для получения изоксазолиновых колец, присутствующих в соединениях формулы I (для обзора химии 1 ,3-диполярного циклосочетания см. публикацию 1,3-Dipolar СуЛолДФЕоп Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa and Tsuge, Heteocycles 1990, 30, 719).
На схеме I описывается одна синтетическая последовательность получения соединений второго воплощения данного изобретения. Замещенный соответствующим образом гидроксиламин обрабатывается соединением NCS в ДМФ согласно методу авторов Liu, et al. (J. Org. Oiein, 1980, 45, 3916). Получающийся в результате гидроксиминоилхлорид затем дегидрогалоидируется ин ситу с использованием TFA, давая окись нитрила, которая подвергается 1,3диполярному присоединению к подходящим образом замещенному алкену, давая изоксазолин. Альтернативно, оксим может окислительно хлорироваться, дегидрохлорироваться, и получающаяся в результате окись нитрила улавливается подходящим алкеном в условиях фазового переноса согласно методу авторов Lee (Synthesis 1932, 508). Гидролиз сложного эфира с использованием обычных методов, известных специалистам в области органического синтеза, дает желаемые кислоты. Промежуточные соединения, содержащие чувствительную к щелочи функциональность, такие как нитрил, могут подвергаться сложной деэтерификации с превосходной хемоселективностью с использованием триметилсиланолята натрия согласно процедуре, описанной в работе Laganis and Ehenard (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5831). Присоединение получающейся в результате кислоты к соответствующим образом замещенным α-или βсложным аминоэфирам с использованием стандартных реагентов сочетания, таких как DCC/HOBt, дает нитриламид. Нитрил затем превращается в амидин через имидат или тиоимидат в стандартных условиях с последующим сложноэфирным омылением (LiOH, THF/H2O).
Пример родственного способа получения соединений второго воплощения настоящего изобретения иллюстрируется, на схеме Ха. Превращение 3 -(цианофенил)изоксазолин-5 -илуксусной кислоты в соответствующий амидин с последующей защитой в виде Вос-производного и омылением дает 3-(4-Вос-амидинофенил) изокслзолин-5-илуксусную кислоту, которая, как показано, сочетается со сложными эфирами (βаминокислоты. Снятие защиты дает желаемые изоксазолинилацетил-в-аминоаланиниловые эфиры. Омыление, как описано выше, дает свободные кислоты.
Дополнительный пример синтеза соединений второго воплощения настоящего изобретения показан на схеме Ib. Циклосочетание промышленно или коммерчески доступного 4цианостирола с трет-бутил-3-оксопропионатоксимом с использованием способа, описанного авторами Gree et al. (Bioorganic and Med. Chem. Lett. 1994, 253) дает трет-бутил [5-(4цианофенил)изоксазолин-3-ил]ацетат. С использованием процедур, описанных выше, данное промежуточное соединение превращается в соединения формулы I, в которых изоксазолиновое кольцо находится в обратной ориентации относительно соединений, полученных по схемам I и 1а.
Схема Ib
полезные в качестве исходных материалов для получения соединений формулы I, в которой V представляет -(фенил)-Р-, и Q является иным, чем одинарная связь, могут получаться с помощью циклоприсоединения подходящим образом замещенного хлор- или бром-оксима к сложному эфиру винилуксусной кислоты, как показано на схеме 1с, с использованием описанных в литературе методов или их модификаций. (D.P. Curran & Chao, J. Org. Chem. 1988, 53, 5369-71; J.M. Kim & Е.К. Ryu, Heterocycles 1990, 31,
693-97).
Схема 1с
R = Ph или Et
Соединения настоящего изобретения, в которых R2 или R3 представляет, например, алкоксикарбонил, могут быть получены с помощью реакции свободных амидинов, аминов или гуанидинов с активированными карбонильными производными, такими как алкилхлорформат. В случае соединений второго воплощения превращение свободных аминов, амидинов и гуанидинов в такие ацилазотные группы может необязательно проводиться перед сочетанием изоксалинуксусной кислоты, например, с βаминокислотами, как проиллюстрировано на схеме 1а.
Соединения настоящего изобретения, в которых Y представляет оксиалкоксигруппу, например алкоксикарбонилоксиалкокси, могут получаться с помощью взаимодействия подходящим образом защищенной карбоновой кислоты формулы I с алкоксикарбонилоксиалкилхлоридом в присутствии источника иода, такого как тетрабутиламмонийиодид или иодид калия, и акцептора кислоты, такого как триэтиламин или карбонат калия, с использованием процедур, известных специалистам в данной области.
Соответствующим образом замещенные рацемические β-аминокислоты могут быть приобретены из промышленных источников или, как показано на схеме II, метод 1, получены из соответствующего альдегида, малоновой кислоты и ацетата аммония в соответствии с процедурой авторов Johnson and Livak (J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299). Рацемические βзамещенные-в-аминосложные эфиры могут получаться с помощью реакции диацилкупратов или алкиллитиевых соединений с 4бензоилокси-2-азетидиноном с последующей обработкой безводной кислотой в этаноле (схема I, метод 2), или с помощью восстановительного аминирования β-кетосложных эфиров, как описано в WO 9316038. (Rico et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948-51). Энантиомерно чистые βзамещенные-в-аминокислоты могут получаться с помощью оптического разделения рацемической смеси или могут получаться с использованием многочисленных методов, включающих; Arndt-Eistert гомологизацию соответствующих α-аминокислот, как показано на схеме II, метод 3 (см. Meier, and Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez, et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1 985, 23, 434 и ссылки, цитированные там); и с помощью энантиоселективного гидрирования дегидроаминокислоты, как показано на схеме II, метод 4 (см. Asymmetric Synthesis, Vol.5, (Morrison, ed.) Academic Press, New York, 1985). Исчерпывающую информацию по получению βаминокислотных производных можно найти в патентной заявке WO 9307867, содержание которой включено для сведения.
Схема II
Синтез производных ^-замещенной диаминопропионовой кислоты может осуществляться с помощью перегруппировки по Гоффману широкого разнообразия аспарагиновых производных, как описано в работе Synthesis, 266-267, (1981).
Соответственно, замещенные пирролидин, пиперидин- и гексагидроазепинуксусные кислоты могут получаться с использованием ряда способов. Пирролидины удобно получаются с использованием гомологизации по Arndt-Eistert соответствующего пролина, как показано на схеме III, метод 1 (см. Meier, and Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez, et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985,28, 434 и ссылки, цитированные там). Пиперидины могут получаться с помощью восстановления соответствующего пиридина, как показано на схеме III, метод 2. Гексагидроазепины получаются с помощью восстановления соответствующего винилового аналога амида с использованием цианоборгидрида натрия, как показано на схеме III, метод 3.
Схема III
Метод 1 BocN-yC°2H 1) IBCF, NMM 2) d-feN2 J 1) Ад*. МеОН ВосМ^><сн^ -~ e^Sj^COjM·
Метод 2
Н2. PtO2, НОАс С^АоОгМе
Метод 3
Он NaBHjCN, Н*. МеОН ^COjMe CNH
Многие дополнительно замещенные соответствующим образом гетероциклы являются промышленно доступными или могут быть свободно модифицированы с помощью процедур, известных специалистам в данной области. Соответствующим образом замещенные морфолины могут получаться из аминокислот с помощью последовательности стадий, показанных на схеме Ша, метод 1 (см. работу Brown, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1987, 547; Bettoni, et al. Tetrahedron 1980, 36, 409; Clarke, F. H. J. Org. Chem. 1962, 27, 3251 и ссылки, приведенные там). N-этоксикарбонилметил-1,2-диазагетероциклы получаются с помощью конденсации подходящим образом замещенных дибромидов с бензилгидразином с последующей реакцией Mitsunobu с этилгидроксиацетатом и снятием защиты, как показано на схеме Ша, метод 2 (см. Kornet, et al. J. Farm. Sci. 1979, 68, 377; Baresa, et al. J.Org. Chem. 1976,41,1244 и ссылки, приведенные там).
Схема Ша
Общий путь синтеза соединений первого воплощения данного изобретения изображен на схеме IV. Присоединение подходящего Восзащищенного амино спирта к соответствующим образом защищенному фенолу в условиях Mitsunobu (см. Mitsunobu, Synthesis 1981,1) сопровождается последующим оксимированием с использованием гидрохлорида гидроксиламина в смеси 1:1 этанол/пиридин. Образование, изоксазолина, омыление сложного эфира и Восснятие защиты (33% TFA/DCM) затем дает соединения данного изобретения с хорошим общим выходом.
Синтез спиро-сконденсированных изоксазолинилимидов третьего воплощения настоящего изобретения иллюстрируется примером общего пути синтеза, изображенного на схеме V. Диполярное циклосочетание оксиминоилхлорида со сложным α-метилендиэфиром дает изоксазолиниловый диэфир, который подвергается сложной деэтерификации с использованием силанолятного метода. Дегидратация в ангидрид согласно Ishihara, et al. (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1177-85) с последующим образованием имида с использованием соответствующим образом замещенного сложного аминоэфира дает спироцикл. Альтернативно, имид может получаться непосредственно из сложного изоксазолиндиэфира согласно методу Culbertson, et al. (J. Med. Chem. 1990, 33, 2270-75). Образование амидина и снятие Bос защиты с последующим омылением сложного эфира затем дает соединения данного изобретения с хорошим общим выходом.
Схема V
Синтез спиро-сконденсированных изоксазолиниламидов третьего воплощения настоящего изобретения иллюстрируется примером общего пути синтеза, изображенного на схеме VI. Диполярное циклосочетание оксиминоилхлорида α-метиленлактоном дает изоксазолиниллактон, который подвергается реакции с соответствующим сложным аминоэфиром, давая амид (см. The Chemistry of the Amides (Zabicky, ed.), p.96, Intersience. New York, 1970; Prelog, et al.,
Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1301; Inubushi, et al., J. Chem. Soc.. Chem. Commun. 1972, 1252). Образование амидина или снятие Воc-защиты с последующим омылением сложного эфира затем дает соединения данного изобретения с хорошим общим выходом.
Схема VI
Синтез спиро-сконденсированных изоксазолинилциклоалкенов третьего воплощения настоящего изобретения иллюстрируется примером общего пути синтеза, изображенного на схеме VII. Диполярное циклосочетание оксиминоилхлорида с соответствующим образом замещенным α-метиленлактоном дает изоксазолиниллактон. Лактон затем подвергается реакции с соответствующим литийдиметилалкилфосфонатом с последующим РСС окислением. Получающийся в результате дикетофосфонат подвергается втнутримолекулярной реакции Виттига в присутствии К2СО3/18кроун-6 согласно методу, описанному авторами Lim и Магquez (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5559). Образование амидина или снятие Вос-защиты с последующим омылением сложного эфира затем дает соединения данного изобретения с хорошим общим выходом.
Диполярофилы, используемые для получения соединений данного изобретения, могут получаться с помощью многочисленных способов, ω-алкеновосложноэфирный класс диполярофилов может быть приобретен от промышленных производителей или они могут быть получены с помощью окисления соответствующих ω-алкенолов по методу Согеу и Schmidt (Tetrahedron Lett. 1 979, 399, схема VIII, метод 1 ). α-метиленсложнодиэфирный и α-метиленлактоновый класс диполярофилов может быть приобретен в продаже или может быть получен с помощью многочисленных способов из соответствующего сложного диэфира (см. Osbond, J. Chem. Soc. 1951,3464; Ames and Davey. J. Chem. Soc. 1958, 1794; Vig, et al, Ind. J. Chem. 1968, 6,
60; Grieco and Hiroi, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 1317, схема VIII, метод 2). 3(стирил)пропионовосложноэфирный класс диполярофилов может быть получен с помощью катализируемого палладием кросс-сочетания соответствующим образом замещенной бромили иодгидрокоричной кислоты с винилметаллическими соединениями согласно методам, цитированным в работе Mitchell (Synthesis 1992, 803) и Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508, схема VIII, метод 3).
Схема VIII
Соединения формулы I, в которой R1 представляет (R2)(R3)N(R2N=)CN(R2) - и V представляет фенилен, получаются, как проиллюстрировано на схеме X. Циклосочетание соответствующим образом N-защищенного аминофенилальдоксима с трет-бутиловым эфиром винилуксусной кислоты с использованием условий, описанных выше, дает [3-(4-трет-бутилоксикарбониламинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетат. Гидролиз сложного эфира гидроокисью лития дает свободную кислоту, которая может сочетатьсл с подходящим образом замещенным 3-аминопропионатом, как описано ранее. После снятия защиты анилин превращается в соответствующий гуанидин с использованием метода, описанного авторами Kim et al. (Tetrahedron Lett. 1993, 48, 7677). Конечная стадия снятия защиты для удаления ВОС групп дает гуанидино соединения формулы I.
Схема Х
nh2
Пример получения соединений второго воплощения изобретения, в которых R1-U представляет бензамид, иллюстрируется на схеме XI. Превращение 3-(4-цианофенил)изоксазолин-5ил-в-аминоаланиниловых эфиров в амиды может достигаться с помощью реакции нитрила с соответствующим спиртом в кислотных условиях (J. Med. Chem. 1991, 34, 851). Замещенные амиды могут получаться с помощью подвержения 3-(4-цианофенил)изоксазолин-5-ил-ваминоаланиниловых эфиров реакции с соответствующим галоидированным соединением (Synthesis, 1 978, 303). Омыление, как описано выше, дает свободные кислоты.
Схема XI
А;
Соединения изобретения, в которых U представляет пиридил, могут получаться с помощью нескольких методов. 2-Амино-4пиридильные аналоги могут легко получаться из свободно доступного 2-бром-4-пиридилкарбоксальдегида (Согеу, Е. J. et al. Tetrahedron Lett. 1983, 32, 3291). Желаемое амино соединение может быть подходящим образом введено путем вытеснения бромного заместителя с помощью подходящего аммониевого источника или альтернативно с помощью азида натрия с последующим восстановлением с использованием стандартных приемов известных специалистам в данной области. 2-Амидино-5пиридильные аналоги могут получаться из 2бром-5-пиридилкарбоксальдегида с помощью вытеснения бромида на соответствующей стадии в процессе синтеза с помощью KCN. Превращение нитрила в требуемый амидин затем дает желаемые продукты. 6-Амино-3пиридильные аналоги могут легко получатьсл (в соответствии со способом, описанным для получения 2-амино-5-пиридильных аналогов из 6хлор-3-пиридилкарбоксальдегида. Он получался из 6-хлор-3-пиридилкарбононой кислоты (Aldrich) с помощью приемов, известных в технике. 6-Амидино-3-пиридильные аналоги могут легко получаться из 6-хлор-3-пиридилкарбоксальдегида с помощью приемов, описанных для 2амидино-5-пиридиланалогов.
Получение хинуклидинкарбоксальдегидных исходных материалов может быть осуществлено следующим образом.
4-Цианохинуклидин, полученный по способу Kanai, Т. et al. (Het, 1992, 34, 2137), может превращаться в хинуклидин-4-карбоксальдегид в стандартных условиях и гомологизироваться по способу, описанному в Tetrahedron Lett. 1 987,
28, 187., в желаемый альдегид. Превращение альдегида в оксим с последующим хлорированием в хлороксим затем дает ключевой хинуклидин-хлороксим, который может затем дополнительно перерабатываться в желаемые соединения.
Синтез спиро-сконденсированных изоксалиниламинов третьего воплощения настоящего изобретения показан на примере общего способа, изображенного на схеме XII. Диполярное циклосочетание подходящего оксима с подходящим образом защищенным метиленциклоамином, полученным по методам, известным в литературе (De Amici, M.; Frolund, В.; Hjeds, H.; Krogsgaard-Larson, P. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 625; Mimura, M., et al. Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1971; Labouta, I. M.; Jacobsen. P.; Thorbek, P.; Krogsgaard-Larson, P.; Hjeds, H. Acta Chem. Scand., Ser. В 1982, 36, 669), дает спироциклический амин после снятия защиты. Данный амин может функционализироваться серирбета-лактоном (Arnold, L. D.; Kalantar, Т. H.; Vederas, J. С. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105), давая оптически активный продукт. Альтернативно амин может подвергаться взаимодействию с 3-иод- или 3-хлор-аланиновым производным (I: Marki, W.; Schwyzer, R. Helv. Chim. Acta 1975, 58, 1471; Cl: Bigge, С. F.; Wu J.-P.; Drummond, J. R. Tetrahedron Lett. 1 991 , 32, 7659; Benoiton, L. Can. J. Chem. 1968,46,1549), давая рацемический продукт.
Схема ХП
Циклосочетание может также проводиться после введения пропионильной боковой цепи, как показано на схеме XIII.
Схема ХШ
Соединения табл. 1 2 и 1 3 получались с использованием комбинаторной методики синтеза, как показано на схеме XIV. Так, смола дериватизировалась, и к ней присоединялся защищенный 2,3-диаминопропионат. После снятия защиты с N3, к N3 присоединялась желаемая изоксалинкарбоновая кислота. Конечный продукт выделялся после того, как конечный амин изоксазолинкарбоновой кислоты превращался в его желаемую форму.
изоксазолин-5(К^)-илацетил]-(Я^)-3 -амино-3 фенилпропановая кислота.
Часть А. 4-Цианобензальдоксим.
Данное вещество было получено из 4цианобензальдегида согласно способу Kawase and Kikugawa (J. Chem, Soc., Perkin Trans I 1979, 643). К раствору 4-цианобензальдегида (1,31 г, 10 ммолей) в смеси 1:1 EtOH: пиридин (10 мл) добавлялся хлоргидрат гидроксиламина (0,70 г, 1 ммолей. Получающийся в результате раствор перемешивался при комнатной температуре 18 ч и концентрировался в вакууме до половины объема. К данному раствору добавлялась ледяная вода, вызывая кристаллизацию продукта из раствора. Перекристаллизация из смеси EtOH вода с последующей сушкой над r2O5 давала 1,46 г (100%) желаемого оксима; т.пл. 167,8169,4°С.
Часть В. Метил-3-(3-бутеноил)амино-3фенилпропионат.
К раствору винилуксусной кислоты (861 мг, 1 0,0 ммолей), хлоргидрата метил 3-амино-3фенилпропионата (2,37 г, 11 ,0 ммолей) и TEA (1,6 мл, 12 ммолей) в DCM (20 мл) при -10°С добавлялся DEC (2,11 г, 11,0 ммолей). Получающаяся в результате смесь перемешивалась при -10°С в течение 15 ч. Затем смесь промывалась водой, 0,1 М раствором НС1, насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором
NaCl и сушилась над безводным сульфатом магния. Концентрирование в вакууме с последующей прокачкой насосом до постоянного веса давало 2,36 г (95%) желаемого амида в виде золотистого масла, достаточно чистого для дальнейшей реакции; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,28 (м, 5Н), 6,78 (шир.д, J = 7,7 Гц, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 5,43 (д.т., J = 8,4, 5,9 Гц), 5,25 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,04 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,88 (д.кв, 1=15,0, 5,9 Гц, 2Н).
Часть С. Метил-3-(^)-{5(^)-Ш3-(4цианофенил)изоксазолин-5-илацетил]амино}-3фенилпропаноат.
К раствору метил-3-(3-бутеноил)амино-3фенилпропионата (816 мг, 3,30 ммоля) и 4цианобензальдоксима (полученного согласно примеру 1 части А, 438 мг, 3,00 ммоля) в СН2а2 (10 мл) добавлялся 5% раствор гипохлорита натрия (Clorox, 5,3 мл, 3,5 ммоля). Получающаяся в результате смесь быстро перемешивалась в течение ночи (15 ч), слои разделялись и водный слой промывался СН2а2. Объединенный органический слой сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме. Неочищенный продукт очищался затем с помощью флэшхроматографии (70% смесь ЕЮАс/гексан), давая 731 мг (62%) желаемого изоксазолина в виде смеси 1:1 диастереомеров; 1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ: 7,74 (м., 8Н), 7,29 (м., 10Н), 6,92 (шир.м., 2Н), 5,42 (м., 2Н), 5,16 (м., 2Н), 3,64 (с., 3Н), 3,60 (с., 3Н), 3,48 (м., 2Н), 3,26 (д.д., J = 17,3, 7,7 Гц, 1Н), 3,15 (д.д., J = 16,8, 8,1 Гц, 1Н), 2.85 (м., 2Н), 2,69 (м., 2Н).
Часть D. Метил-3(^)-{5-(^)-Н-[3-(4амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил]амино}3-фенилпропаноат.
В раствор метил-3^Д)-{5^Д)-Ы-[3-(4цианофенил)изоксазалин-5-илацетил]амино}-3фенилпропаноата (587 мг, 1,50 ммоля) в 10% смеси DCM/метанол (55 мл) в течение 2 ч барботировалась газообразной сухой HCl. Смесь перемешивалась 18 ч, затем концентрировалась в вакууме. Неочищенный имидат растворялся в метаноле (20 мл) и добавлялся карбонат аммония. Получающаяся в результате смесь перемешивалась 18 ч, затем фильтровалась. Фильтрат концентрировался в вакууме и остаток очищали с использованием мгновенной (флэш) хроматографии (СНа3 - 20% смесь метанол/СНО3). Концентрирование соответствующих фракций в вакууме с последующим оставлением остатка в вакууме до постоянного веса, давало 193 мг (32%) желаемых амидинов; CIMS (N43, e/z, относительный избыток: 409 (М+Н)+, 100%.
Часть Е. 3^Д)-{5^Д)-Ы-[3-(4-Амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил]амино}-3фенилпропановая кислота соль трифторуксусной кислоты.
Метил-3 ^Д)-{5^Д)-Ы-[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3фенилпропаноат (45 мг, 0,113 ммоля) омылялся с использованием 0,5 Мол. LiOH (0,6 мл, 0,3 ммоля) в соответствии с примером 1, часть F, давая 28 мг (49%); CIMS (NH3, e/z, относительный избыток): 412 (М+Н)+, 100%.
Пример 43А. 5^Д)-Ы-[3-(4-Амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил]аминопропановая кислота.
Часть А. Этил-3-(3-бутеноил) аминопропионат.
К охлажденному льдом раствору винилуксусной кислоты (4,39 г, 51,0 ммолей), хлоргидрата этил-3-аминопропионата (8,49 г, 55,3 ммоля) и TFA (7,8 мл, 56 ммолей) в DCM (50 мл) добавлялся DEC (10,54 г, 55,0 ммолей). Получающаяся в результате смесь нагревалась до комнатной температуры в течение ночи (18 ч). Затем смесь промывалась водой, 0,1 М раствором НО, насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором и сушилась (сульфатом магния). Концентрирование в вакууме с последующей прокачкой насосом до достижения постоянного веса давало 6,34 г (67%) желаемого амида в виде золотистого масла, достаточно чистого для дальнейшей реакции; 1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ: 6,26 (шир.с., 1Н), 5,98 - 5,85 (м, 1Н), 5,25 - 5,17 (м., 2Н), 4,16 (кв., J = 7,0 Гц, 2Н), 3,52 (кв, J = 5,9 Гц, 2Н), 2,99 (д.т., J = 7,0, 1,1 Гц, 2Н), 2,53 (т, J = 5,9 Гц, 2Н), 1,27 (т, J = 7,0 Гц, 3Н).
Часть В. Этил-5^Д)-Ы-[3-(4-цианофенил)изоксазолин-5-илацетил]-аминопропаноат.
К раствору этил-3-(3-бутеноил)аминопропионата (556 мг, 3,00 ммоля) и 4цианобензальдоксима (полученного согласно примеру 1, части А, 292 мг, 2,00 ммоля) в CH2Cl2 (7 мл) добавлялся 5% раствор гипохлорита натрия (Clorox, 4,2 мл, 2,8 ммоля). Получаемая в результате смесь перемешивалась быстро, в течение ночи (15 ч), слои разделялись и водный слой промывался CH2Cl2. Объединенные органические слои сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме. Неочищенный продукт затем очищался с помощью флэш-хроматографии (этилацетат), давая 386 мг (58%) желаемого изоксазолина; т.пл. 102,0102,9°С.
Часть С. Этил-5^Д)-3-[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] -аминопропаноат.
В раствор этил-5^Д)-3-[3-(4-цианофенил)изоксазолин-5 -илацетил] аминопропаноата (1,65 мг, 5,00 ммолей) в 10% смеси DCM/EtOH (165 мл) барботировалась газообразная HCl в течение 2 ч. Через 18 ч растворитель выпаривался в вакууме, остаток растворялся в ЕЮН (100 мл) и добавлялся карбонат аммония (14,41 г, 150 ммолей). Получающаяся в результате суспензия перемешивалась при комнатной температуре 1 8 ч, затем фильтровалась и получающийся фильтрат концентрировался в вакууме. Остаток затем перекристаллизовывался из смеси ЕЮН/простой эфир, давая 713 мг (41%) же83 лаемого амидина; 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ: 7,88 (АВ квартет, Δ = 16,8 Гц, J = 8,4 Гц, 4Н), 5,13 (м, 1Н), 4,12 (кв., J = 7,3 Гц, 2Н), 3,58 (д.д, J = 17,2, 10,6 Гц, 1H), 3,44 (м, 2Н), 3,26 (д.д., J = 17,2, 7,3 Гц, совпадающ. с растворит.), 2,57 (м., 4Н), 1,25 (т., J = 7,3 Гц, 2Н).
Часть Н. 5Щ^)-3-[3-(4-Амидинофенил) изоксазолин-5 -илацетил]-аминопропионовая кислота.
К раствору этил-5Щ^)-3-[3-(4амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил]аминопропаноата (346 мг, 1,00 ммоль) в ЕЮН (6 мл) добавлялся 0,5 Мол. LiOH. Вследствие перемешивания начинал образовываться осадок цвиттер-ионного продукта. После перемешивания при комнатной температуре а течение 1 8 ч твердое вещество собиралось фильтрованием, давая 365 мг целевого соединения; 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ: 7,86 (АВ квартет, Δ = 18,3 Гц, J = 8,4 Гц, 4Н), 5,21 (м, 1H), 3,57 (д.д, J = 17,2, 10,6 Гц, 1Н), 3,43 (м, 2Н), 3,25 (д.д, J = 17,2, 7,3 Гц, 1Н, совпадающий с растворителем), 2,64 (д.д, J = 14,6, 6,8 Гц, 1Н), 2,52 (м, 3Н).
Пример 278а. Метил-Ы2-н-бутилоксикарбонил-Ы3-[3 -(4-амидинофенил) изоксазолин5Щ)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионатмезилатная соль.
Метил - Ы2-н-бутилоксикарбонил-М3-[3-(4амидинофенил)изоксазолин-5Щ)-илацетил]-^)2,3-диаминопропионат (500 мг, 1,03 ммоля) растворялся в 20 мл метанола и добавлялась метансульфокислота (0,335 мл, 5 ммолей). Раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удалялся концентрированием. Остаток брался в 20 мл метанола и раствор оставлялся стоять при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалялся концентрированием и остаток растирался с 8 мл 2-пропанола. Твердый продукт выделялся фильтрованием и растворялся в 1 2 мл 2пропанола с помощью нагрева. После охлаждения до комнатной температуры образовывалось кристаллическое твердое вещество. Cмесь оставлялась стоять в холодильнике на ночь. Кристаллическое вещество отфильтровывалось, промывалось холодным 2-пропанолом и сушилось. Выход 230 мг (41%). ES-MS (М+1): вычислено 448,3; найдено 448,3.
Анализ для C^^^OgS:
Вычислено: C 48,61, Н 6,13, N 12,88;
Найдено: C 48,38, H 5,91, N 12,65.
Пример 278b. N2-н-Бyтилoкcикapбoнил-NЗ[3-(4-aмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R)илaцетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
К раствору хлоргидратной соли метил-N2н-бутилоксикарбонил-Ы3-[3-(4-амидинофенил) изоксазолин-5Щ)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионат (600 мг, 1,24 ммоля) в 20 мл МеОН и 20 мл воды, охлажденному в ледяной бане, добавлялся 1 норм. LiOH (1,3 мл, 1,3 ммоля) в течение 5 мин и раствор перемешивался при комнатной температуре 5 ч. Растворитель удалялся концентрированием при 25°C. Остаток брался в 3 мл воды, 3 мл ацетонитрила и 0,2 мл TFA. Очищение обратной фазой HPLC давало 61 0 мг (89%) продукта. ES-MS (М+1): вычислено 434,3; найдено 434,3.
Пример 298. Х2-н-Бутансульфонил-БГ3-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5Щ^)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
Получалась в соответствии с примером 490а. МC (ESI, e/z, относительная интенсивность): 454 (М + Н)+, (100%).
Пример 299. Ы2-Фенилсульфонил-МЗ-[3-(4aмидинoфeнил)изoкcaзo лин-5 (R, S)-и.та цетил | ^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
Получалась в соответствии с примером 490а. МC (ESI, e/z, относительная интенсивность): 474 (М + Н)+, (100%).
Пример 317. Ы2-(2-Фенилэтилсульфонил)NЗ-[3-(4-aмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)илацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
Получалась в соответствии с примером 490а. МC (ESI, e/z, относительная интенсивность): 502 (М + Н)+, (100%).
Пример 445а. N2-(β-Cтиpилcульфoнил)-N3[3-(4-aмидинoфeнил)изoкcaзo лин-5 (R,S)илацетил1-^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
Получалась в соответствии с примером 490а. МC (ESI, e/z, относительная интенсивность): 500 (М + Н)+, (100%).
Пример 478а. N2-2,4,6-Тpимeтилфeнилcульфoнил-N3-[3-(4-aмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-Щ^)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
Ή ЯМР (ДМ^О δ: 9,37 (с, 2Н), 9,06 (с, 2Н), 8,10 (кв., J = 6,22 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 9.52 Гц, 1Н), 7,87 (с, 4Н), 6,98 (д,. J = 4,40 Гц, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,59-3,0 (м, 4Н), 2,55 (с, 6Н), 2,41 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), млн. дол.; массспектр (ESI) м/z (M+H)+; 516,3 (100%), массспектр высокого разрешения (M+H)+ вычислено 516,190344, найдено 516,189999. sd 088.
Пример 479а. N2-2-ХлopфeнилcульфoнилN3-[3-(4-aмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота.
Т.пл. 138-140°C Ή ЯМР (ДМГО^) δ: 9,39 (с, 2Н), 9,27 (с, 2Н), 8,30 (д.д, J = 4,40, 9,15 Гц, 1Н), 8,22 (м, 1H), 7,96 (д, J = 6,95 Гц, 1Н); 7,88 (с, 4Н), 7,65 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 4.3 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 2.59 (д.д, J = 6,22, 14,28 Гц, 1Н), 2,43 (м, 1Н) млн.дол.; масс-спектр (ESI) м/z (М+Н)+: 508,1 (100%), Масс-спектр высокого разрешения (М+Н)+: вычислено 508,107096, найдено 508,106929, sd 089.
Пример 485а. N“-2,3,5,6-Тeтpaмeтилфeнилcульфoнил-N3-[3-(4-aмидинoфeнил)изo85 кслзолин-5-^, S)-илацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
Т.пл. 148-150°С, 1Н ЯМР (flMCO-d6) δ:
9.38 (с, 2Н), 9,29 (с, 2Н), 8,09 (м, 1Н), 7,97 (д.д, J = 4,40, 9,15 Гц, 1H), 7,85 (с, 4Н), 7,15 (д, J = 7,32 Гц, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 3,88 (кв., J = 6,96, 15,75 Гц, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,34-3,08 (м, 4Н), 2,43 (с, 6Н),
2.39 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,18 (с. 3Н) млн.дол.; масс-спектр (ESI) м/z (М+Н)': 530,2 (100%); масс-спектр высокого разрешения (М+Н)+: вычислено 530,208668; найдено 530,208357. sd 090.
Пример 490а. ^-н-Пропансульфонил-Л3[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5^3)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
Часть А. Метил-И2-н-пропансульфонилN3-Вос-(S)-2,3-диаминопропионат.
К раствору мeтил-N3-Boc-(S)-2,3диaминoпpoпиoнaтa (полученного в примере 20, части С, 410 мг, 1,88 ммоля) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°С добавлялся пропансульфонилхлорид (0,21 мл, 1,9 ммоля) и Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоля) и получающаяся в результате смесь оставлялась для нагрева до комнатной температуры на ночь (18 ч). Смесь промывалась 0,1 Мол. НС1, насыщенным раствором NаНCО3 и солевым раствором, сушилась (сульфатом магния), и концентрировалась, давая 530 мг (87%) желаемого сульфонамида в виде вязкого масла; CIMS (e/z, относительная интенсивность): 342 (М+Н)+, 100%.
Часть В. Хлоргидратная соль метил-И2-нпропансульфонил-^)-2,3-диаминопропионата.
К чистому метил-И2-н-пропансульфонилN3-Вос-(S)-2,3-диаминопропионату (520 мг, 1,60 ммоля) добавлялась 4 Мол. смесь HCl/диоксана (5 мл, 20 ммолей). Получающийся в результате раствор перемешивался при комнатной температуре 4 ч, затем он концентрировался в вакууме, давая масло. Растирание с простым эфиром (3 х 10 мл) с последующей сушкой в вакууме давало 383 мг (92%) желаемого амина; CIMS (e/z, относительная интенсивность): 225 (М+Н)+, 1 00%.
Часть С. Meтил-N2-н-пpoпaнcульфoнил-N3[3-(4-(N-t-бутoкcикapбoниламидино)фенил)изоксазолин-5^^)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионат.
К суспензии 3-(4-И-Вос-амидинофенил) изоксазолин-5-илуксусной кислоты (полученной в примере 32, 252 мг, 0,725 ммоля), хлоргидрата метил-И2-н-пропансульфонил-^)-2,3-диаминопропионата (189 мг, 0,726 ммоля) в DMF (5 мл) добавлялся Et3N (0,30 мл, 2,2 ммоля) и TBTU (233 мг, 0,726 ммоля). Получающаяся в результате смесь перемешивалась 4 ч при комнатной температуре, затем разбавлялась ЕЮАс (30 мл). Она промывалась водой (4 х 20 мл), насыщенным раствором NаНCО3 (30 мл), насыщенным раствором NaCl и сушилась (сульфатом магния). Концентрирование в вакууме с последующим оставлением материала в вакууме до достижения постоянного веса давало 292 мг (73%) желаемого амида; МС (ESI, e/z, относительная интенсивность): 554 (М+Н)+, 100%.
Часть D. Meтил-N2-н-пропансульфонилN3-[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5(R,S)илацетил]-^)-2,3-диаминопропионат TFA соль.
К раствору метил-И2-н-пропансульфонилN3-[3-(4-(N-t-бутоксикарбониламидино)фенил) изоксазолин-5^^)-илацетил-^)-2,3-диаминопропионата (284 мг, 0,513 ммоля) в CH2Q2 (4 мл) добавлялась TFA (2 мл, 26 ммолей). Через 2 ч после выдерживания при комнатной температуре раствор концентрировался в вакууме и остаток растирался с эфиром (3 х 5 мл). Получающийся в результате белый порошок помещался затем в вакууме до тех пор, пока не достигался постоянный вес, давая 260 мг (89%) желаемого бензамидина; МС (ESI, e/z, относительная интенсивность): 454 (М + Н)+, 100%.
Часть Е. N2-н-Пpoпaнcyльфoнил-N3-[3-(4aмидинoфeнил)изoкcaзo лин-5 (R, S) -илацетил] ^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
К раствору метил-И2-н-пропансульфонилN3-[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5(R,S)илацетил]-^)-2,3-диаминопропионата (100 мг, 0,176 ммоля) в МеОН (1 мл) добавлялся 0,5 Мол. LiOH (0,5 мл, 0,25 ммоля) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи (1 8 ч).
Получающаяся в результате смесь концентрировалась в вакууме, повторно растворялась в воде и с использованием 1 Мол. НС1 доводилась до рН 4. Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой давала 1 0 мг (1 0%) желаемой карбоновой кислоты; МС (ESI, e/z, относительная интенсивность): 440 (М+Н)+, (100%).
Пример 492а. N2-п-Изoпpoпилфeнилcyльфонил-И3-[3 -(4 -aмидинoфeнил)изoкcaзo лин-5 (РЯ)-илацетил | -^)-2,3-диаминопропионовая кислота TFA соль.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 9,37 (1Н, с), 9,09 (1H, с), 8,15 (2Н, м), 8,78 (4Н, д, J = 1,465 Гц), 7,09 (2Н, д, J= 8,423 Гц), 7,44 (2Н, м), 4,98 (1H, м), 3,93 (1H, м), 3,59 (2Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,22 (2Н, м), 2,98 (1H, м), 2,45 (2Н, м), 1,22 (6Н, м) млн.дол.; ESI масс-спектр; 516,3 (М+Н, 100)+ свободное основание.
Пример 512. Метил-И2-(м-толуолсульфонил)-И3-[3-(4-амидино-2-фторфенил)изоксазолин-5 -илацетил]-^)-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
Часть А. 3-Фтор-4-метилбензамид.
3-Фтор-4-метилбензойная кислота (10 г, 65 ммолей) кипятилась в тионилхлориде (1 00 мл) с использованием сушильной трубки в течение 2,5 ч. Избыток SOC12 удалялся с помощью перегонки. Маслянистый продукт хлорида кислоты разбавлялся CH2C12 (100 мл) и охлаждался в ледяной бане. По каплям добавлялся концентрированный водный раствор N43 (20 мл) и перемешивание продолжалось при 0°С 0,5 ч. СН2С12 удалялся в вакууме, затем остаток разбавлялся EtOAc. Смесь экстрагировалась насы87 щенным водным раствором №-ьС.'О3 (2х), H2O и солевым раствором, сушилась (сульфатом магния) и концентрировалась, давая 9,9 г бледножелтого твердого вещества; т.пл. 161-163°С; ИК (KBr); 3382, 1654 см-1; Анализ для QH^NO:
Вычислено: С 62,74, Н 5,27, N 9,15, F 12,40.
Найдено: С 62,66, Н 5,17, N 9,12, F 12,28. Часть В. 3-Фтор-4-метилбензонитрид. Раствор трихлорацетилхлорида (7,3 мл, 65 ммолей) в СН2С12 (20 мл) по каплям, в течение 0,5 ч добавлялся к раствору/суспензии амида из части А (9,0 г, 59 ммолей) и Et3N (17 мл, 120 ммолей) в СН2С12 (80 мл) при 0°С. Через 40 мин смесь концентрировалась в вакууме, затем разбавлялась Et2O. Данный раствор экстрагировался 1 Мол. НС1, насыщенным водным раствором NаНСО3, Н2О и солевым раствором, затем сушился (сульфатом магния) и концентрировался, давая 7,8 г рыжевато-коричневого твердого вещества; т.пл. 45-47°С; ИК (KBr): 2232 см-1 HRMS, е/z, вычислено для (М + Н)+: 135.0484. Найдено: 135.0482.
Часть С. 2-Фтор-4-цианобензилбромид. N-Бромсукцинимид (9,6 г, 54 ммоля) и субстрат из части В (7,3г, 54 ммоля) нагревались с обратным холодильником в СС14 (100 мл) в атмосфере N2 путем облучения лампой с высокой интенсивностью света в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровалась через целитную пластинку и концентрировалась в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывался из горячего циклогексана (4х), давая 4,5 г не совсем белых игольчатых кристаллов; т. пл. 7577°С; ИК (КВг): 2236 см-1; HRMS, е/z, вычислено для (М+ Н)+: 213.9668. Найдено: 213.9660.
Часть D. 2-Фтор-4-цианобензальдегид. Бензилбромид из части С (3,68 г, 17 ммолей), дигидрат N-оксида триметиламина (7,6 г, 68 ммолей), СЩС12 (15 мл) и ДМСО (30 мл) перемешивались при 0°С несколько часов с постепенным нагревом до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавлялась водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл) и экстрагировалась Et2O (4х). Объединенные органические экстракты промывались солевым раствором, сушились (сульфатом магния) и концентрировались, давая 1,1 г желтого твердого вещества; ИК (КВг): 2238,1706 см-1; HRMS, е/z, вычислено для (М+Н)+: 150.03 55. Найдено: 150.0341.
Часть E. 2-Фтор-4-цианобензальдоксим. Альдегид из части D (1,1 г, 7,4 ммоля), хлоргидрат гидроксиламина (1,0 г, 15 ммоль), К2СО3, (1,0 г, 7,4 ммоля), вода (1 мл) и МеОН (10 мл) нагревались с обратным холодильником 2,25 ч. После недолгого охлаждения смесь разбавлялась водой и нерастворимый продукт собирался фильтрованием, затем промывался большим количеством воды. Сушка в глубоком вакууме давала 0,94 г бледно-желтого аморфного твердого вещества; т.пл. 179-182°С; ИК (КВг): 3256, 2236, 1556 см-1; HRMS, е/z вычислено для (М+Н)+: 165.0464. Найдено: 165.0455.
Часть F. Метил-3-(4-циано-2-фторфенил) изоксазолин-5-илацетат.
Оксим части E подвергался взаимодействию с С1огох и метилвинилацетатом обычным путем для получения изоксазолина в виде желтого твердого вещества с 32% выходом; т.пл. 92-94°С; ИК (КВг): 2240, 1746 см-1; HRMS, е/z вычислено для (М+Н)+: 263.0832. Найдено: 263.0818.
Анализ для ^HuFN^:
Вычислено: С 59,54, Н 4,23, N 10,68, F
7,24.
Найдено: С 59,84, Н 4,31, N 10,53, F 7,26.
Часть G. Метил-Ы2-(м-толуолсульфонил)^-[3-(4-трет-бутилоксикарбониламидино-2фторфенил)изоксазолин-Щ^)-5-илацетил]-^)2,3-диаминопропионат.
Промежуточное соединение части F преобразовывалось в целевое соединение с использованием последовательных стадий: синтез амидина по Ртпег защита амидина ВОС, омыление сложного эфира, и конденсация со сложным сульфонамидным эфиром 2,3диаминопропионата; МС (DQ, ИН3): 620 (М+Н), 520.
Часть Н. Метил-Ы2-(м-толуолсульфонил)О[3-(4-амидино-2-фторфенил)-изоксазолинЩ^)-5-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
ВОС группа удалялась из промежуточного соединения части G с помощью обработки 4 Мол. НС1 в диоксане для получения желтой смолы; HRMS, е/z, вычислено для (M+H)+: 520.1666. Найдено: 520.1675.
Пример 512А. ^-(м-Толуолсульфонил)О[3-(4-амидино-2-фторфенил)изоксазолинЩ)-5-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
Часть А. ^-(м-Толуолсульфонил)-Ы3-[3(4-трет-бутилоксикарбониламидино-2-фторфенил)изоксазолин-Щ, S)-5 -илацетил] -(S)-2,3диаминопропионат.
Промежуточное соединение из примера 512, части G (0,60 г, 0,97 ммоля) омылялось с использованием гидрата гидроокиси лития (61 мг, 1,45 ммоля) в воде (1 мл) и метаноле (1 мл) при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь экстрагировалась этилацетатом, водный слой подкислялся буферным раствором с рН 4 и экстрагировался этилацетатом. Экстракты сушились и концентрировались до 0,427 г прозрачного стекла. Данный материал подвергался флэш-хроматографии с использованием градиентной системы растворителей метанол/хлороформ, начиная с хлороформа и с постепенным увеличением соотношения 2%, 10%, 15% и 20% метанол/хлороформа, давая 0,360 г (57%) прозрачного стекла. 1H ЯМР (ДМСО-ώ, 300 МГц) δ: 9,09 (шир., 1Н), 7,88-7,80 (м, 3Н),
7,60-7,56 (м, 2Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 5,00-4,97 (м, 1H), 3,62-3,57 (м, 1Н), 3,29-3,16 (м, 4Н), 2,582,43 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н). HRMS (FAB, глицерол) вычислено для (М+Н)': 606.2034. Найдено: 606.2043.
Часть В. N2-(м-Toлуoлcулcульфoнил)-N3[3-(4-aмидинo-2-фтopфeнил)-изоксазолин-(R)-5илацетил]-^)-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
Промежуточное соединение из части А (0,344 г, 0,57 ммоля) растворялось в 4 Мол. НС1 в диоксане и перемешивалось при комнатной температуре 21,5 ч. Раствор разбавлялся эфиром и осажденное белое твердое вещество собиралось и сушилось, давая 0,367 г. Данный материал подвергался суперкритической жидкостной хиральной Преп. ВЭЖХ на колонке Chiral OG 2 х 25 см с использованием 0,1% TFA, 25% метанола, 75% двуокиси углерода в качестве элюента при скорости потока 20 мл/мин для отделения изомеров изоксазолина. После вторичного элюирования был получен изомер (R, S) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-Ч, 300 МГц) δ: 12,81 (шир., 1H), 9,53 (с, 1,5Н), 9,29 (с, 1,5Н), 8,17 (м, 2Н), 7,95 (т, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,86 (д, J = 12,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,60-7,56 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 4,97-4,93 (м, 1Н), 3,88-3,86 (м, 1Н), 3,59-3,55 (м, 1H), 3,423,14 (м, 3Н), 2,52-2,45 (м, 1Н), 2,41-2,33 (м, 4Н). HRMS (FAB, глицерол) вычислено для (М+Н)+: 506.1510. Найдено: 506.1494.
Пример 513. Метил-Ы2-(н-бутилоксикарбонил)-И3-[3-(3-амидинопирид-6-ил]изоксазолин-5-илацетил]^-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
Приготовление осуществлялось с использованием способов, описанных в примере 514, давая бледно-желтый порошок; т.пл. 90-110°С (разл.); HRMS, e/z, вычислено для (М+Н)+: 449.2149. Найдено: 449.2140.
Пример 514. Метил-Ы2-(м-толуолсульфонил)-И3-[3-(3-амидинопирид-6-ил)изоксазолин-5 -илацетил] ^-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
Часть А. 3-Циано-6-пиридальдоксим.
5-Циано-2-пиколин (25 г, 0,21 моля) и I2 нагревались с обратным холодильником в ДМСО (200 мл) в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавлялись хлоргидрат гидроксиламина (16 г, 0,23 моля), К2СО3 (29 г, 0,21 моля) и вода (21 мл). Получающаяся в результате смесь нагревалась до 80°С 2,5 ч, охлаждалась, разбавлялась водой (1 00 мл) и большим количеством ацетона, и абсорбировалась на силикагеле с помощью концентрирования. Хроматография на силикагеле, элюирование смесями от 0% до 50% ЕЮАс в гексане давало 12,2 г рыжевато-коричневого твердого вещества; т. пл. 204-207°С (разл.), HRMS, e/z вычислено для (М+Н)+: 148.0511. Найдено: 148.0516.
Часть В. Метил-3-(3-цианопирид-6ил)изоксазолин-5-илацетат.
Оксим примера 514, части А преобразовывался в изоксазолин как описано в примере 516, части В с выходом 76% в виде желтого твердого вещества; т. пл. 97-98°С; HRMS, e/z вычислено для (М+Н)+: 246.0879. Найдено: 246.0881.
Анализ для C^HnN^y
Вычислено: С 58,77, Н 4,52, N 17,13.
Найдено: С 58,74, Н 4,51, N 17,11.
Часть С. Метил-3-(3-т-бутилоксикарбониламидинопирид-6-ил)-изоксазолин-5-илацетат.
Нитрил примера 514, части В преобразовывался в амидин как описано в способе примера 516, частях D и Е (за исключением того, что потребовалось 0,6 эквив. NaOMe) и ВОС был защищен обычным образом, давая после очистки, желтое твердое вещество; т. пл. 143°С (выделение газа): HRMS, e/z вычислено для (М+Н)+: 363.1668. Найдено: 363.1675. Анализ для Cl·7H22N4О5:
Вычислено: С 56,35, Н 6,12, N 15,46.
Найдено: С 56,35, Н 6,10, N 15,39.
Часть D. Литий-3-(3-т-бутилоксикарбониламидинопирид) -6-илизоксазолин-5 -илацетат.
Сложный эфир примера 514, части С омылялся и лиофилизировался как описано в способе примера 516, части F, давая количественно бесцветное аморфное твердое вещество; т.пл. более 230°С; HRMS, e/z вычислено для сопряженной кислоты (М+Н): 349.1512. Найдено: 349.1527.
Часть Е. Meтил-N2-(м-тoлуoлcульфoнил)N3-[3-(3 -тpeт-бутилoкcикapбoниламидинопирид-6-ил) изоксазолин-Ш, S)-5-илацетил |-(S)2,3-диаминопропионат.
Карбоксилат лития части D конденсировался с хлоргидратом метил-Ы2-(мтолуолсулфонил)-^)-2,3-диаминопропионата с использованием условий, описанных выше, давая желтую пену. HRMS, e/z вычислено для (М+Н)+: 603,2237. Найдено: 603,2223.
Часть F. Метил-Ы2-(м-толуолсульфонил)N3-[3 -(3 -амидинопирид-6-ил)-изоксазолинЩД)-5-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
Защищенный амидин части Е обрабатывался 4 Мол. НС1 в диоксане, давая желтое твердое вещество; т.пл. 90°С (разл); HRMS, e/z вычислено для (М+Н)+: 503,1713. Найдено: 503,1718.
Пример 514. N2-(м-Toлуoлcyльфoнил)-N3[3-(3-aмидинoпиpид-6-ил)изoкcaзoлин-(R)-5илацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Литий-Н2-(м-толуолсульфонил)N3-[3-(3 -трет-бутилоксикарбониламидинопирид-6-ил)изоксазолин-ЩД)-5-илацетил]-^)-2,3диаминопропионат.
Сложный метиловый эфир примера 514, части Е (0,16 г, 0,27 ммоля) омылялся путем перемешивания с 0,5 Мол. LiOH (0,54 мл, 0,27 ммоля) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре. Смесь концентрировалась в вакууме, давая 0,16 г (99%) рыжевато-коричневого твердого вещества; HRMS, e/z, вычислено для (М+Н)+: 589,2081. Найдено: 589,2086.
Часть В. ^-(м-Толуолсульфонил-Ы3-[3-(3aмидинопирид-6-ил)изоксазoлин-(R)-5-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль трифторуксусной кислоты.
Соль лития из части А обрабатывалась 4 Мол. НС1 в диоксане, давая рыжеватокоричневую пену. Данный материал очищался с помощью преп. обратной фазы ВЭЖХ на Vydac С 1 8 колонке 2 х 25 см с использованием градиентной системы растворителей, начиная с 0,05% TFA в воде с увеличением до 80:20 0,05% TFA в воде: 0,05% TFA в ацетонитриле в течение 50 мин, очищенный материал подвергался суперкритической жидкостной преп. хиральной ВЭЖХ на Chiral OG 2 в колонке х 25 см с использованием 0,1% TFA, 25% метанола, 75% двуокиси углерода а качестве элюента при скорости потока 20 мл/мин, для выделения изомеров изоксазолина. При вторичном элюировании изомер (R,S) опять подвергался обратной фазе преп. ВЭЖХ как представлено выше, давая целевое соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 300 МГц) δ: 2,31 (д.д, J = 15,0, 7,0 Гц, 1Н, частично затемнено), 2,37 (с, 3Н), 2,48-2,59 (м, 1H, в присутствии ДМСО), 3,02-3,15 (м, 1Н), 3,22 (дд, J = 17,6, 10,6 Гц, 1Н), 3,32-3,42 (м, 1Н, при пике воды), 3,55 (дд, J = 17,6, 10,6 Гц, 1Н), 3,82-3,92 (м, 1Н), 4,98-5,11 (м, 1H), 7,39-7,49 (м, 2Н), 7,547,61 (м, 2Н), 8,08-8,15 (м, 3Н), 8,25 (дд, J = 8,4,
2,2 Гц, 1Н), 9,01 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 9,24 (шир.с, 2Н), 9,53 (шир.с, 2Н), 12.78 (очень шир.с, 1H). МС (ESI): 489 (M+H, 65), 288 (100), 245 (27).
Пример 515. Метил-Ы2-(н-бутилоксикарбонил)-Ы3-[3-(2-амидинопирид-5-ил)изоксазолин-5-илацетил]^-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
Способом, аналогичным методу, описанному в примере 516, соединение примера 514, части Е подвергалось сопряжению с хлоргидратом метил-Ы2-(н-бутилоксикарбонил) -2,3диаминопропионата с использованием условий, описанных выше, с последующим снятием защиты ВОС 4 Мол. НС1 в диоксане, давая бледно-желтый порошок; HRMS, e/z, вычислено для (М+Н)+: 449,2149. Найдено: 449,2154.
Пример 516. Метил-Ы2-(м-толуолсульфонил)-И3-[3-(2-амидинопирид-5-ил)изоксазолин-5-илацетил]^-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
Часть А. 2-Хлор-5-пиридальдоксим.
2-Хлор-5-формилпиридин (2,1 г, 15 ммолей) конденсировался с хлоргидратом гидроксиламина обычным образом, давая оксим, 1,5 г, в виде желтого кристаллического твердого вещества; т.пл. 171-175°С (разл.); HRMS, e/z, вычислено для (М+Н)+: 157,0169. Найдено:
157,0175.
Часть В. Метил-3-(2-хлорпирид-5ил)изоксазолин-5-илацетат.
Гипохлорит натрия (5% по весу, 50 мл) по каплям, в течение 1,75 ч добавлялся к смеси оксима части А (1,13 г, 7,2 ммоля), метилвинилацетата (70% чистота, 3,0 г, 21 ммоль), СНС12 (40 мл) и ДМФ (4 мл) с перемешиванием при температуре окружающей среды. CH2C12 выпаривался, и смесь разбавлялась EtOAc, экстрагировалась водой (5х) и солевым раствором, затем сушилась (сульфатом магния), фильтровалась и концентрировалась. Хроматография на силикагеле, элюирование смесью от 0% до 70% EtOAc в гексане давали 1,4 г твердого вещества; т.пл. 94-96°С; HRMS, е/z, вычислено для (М+Н)+: 255,0536. Найдено: 255,0531.
Часть С. Метил-3-(2-цианопирид-5-ил)изоксазолин-5-илацетат.
Хлорпиридин части В (0,51 г, 2,0 ммоля), цианид цинка (0,23 г, 2,0 ммоля), Рd(РРh3)4 (0,12 г, 0,10 ммоля) и ДМФ (2 мл) нагревались до 80°С в атмосфере N2 в течение 3 дней. После охлаждения и концентрирования смесь предварительно абсорбировалась на силикагель путем концентрирования из СНС13. Хроматография на силикагеле, элюирование смесью от 0 до 90% EtOAc в гексане давали 0,28 г бледно-желтого твердого вещества; т. пл. 115-116°С; HRMS, e/z вычислено для (М+Н)+: 246,0879. Найдено: 246,0880. Анализ для С12НПЩО3:
Вычислено: С 58,77, Н 4,52, N 17,13.
Найдено: С 58,68, Н 4,48, N 16,90.
Часть D. Метил-3-(2-амидинопирид-5ил)изоксазолин-5-илацетатная соль муравьиной кислоты.
Цианопиридин части С (0,47 г, 1,9 ммоля) и метилат натрия (получался на месте из металлического Na, 4 мг, 0,2 ммоля) перемешивались в сухом МеОН при температуре окружающей среды 16 ч, после чего 'Н ЯМР анализ реакционной аликвоты показывал завершение образования метилимидата [примеч. 9,25 (с, 1Н) и 3,92 (с, 3Н)]. К реакционной смеси добавлялся формат аммония (0,60 г, 9,5 ммоля) и перемешивание продолжалось 7 ч. Смесь абсорбировалась на силикагель с помощью концентрации в вакууме. Хроматография на силикагеле, элюирование смесями от 0 до 20% МеОН в СНС13 и концентрирование давало 0,61 г амидина в виде не совсем белого твердого вещества; т. пл. 180182°С (разл.); HRMS, e/z вычислено для (М+Н)+: 263,1144. Найдено: 263,1148.
Часть Е. Метил-3-(2-трет-бутилоксикарбониламидинопирид-5-ил)изоксазолин-5илацетат.
Амидин части D был защищен ВОС обычным образом, давая после очистки с помощью хроматографии на силикагеле, с выходом 41% бесцветную пену; HRMS, е/z, вычислено для (М+Н)+: 363,1668. Найдено: 363,1682.
Часть F. Литий-3-(2-трет-бутилоксикарбониламидинопирид-5-ил)изоксазолин-5-илацетат.
Сложный метиловый эфир части Е (0,37 г, 1 ,0 ммоль) омылялся с помощью растирания с 0,5 Мол. LiOH в МеОН при комнатной температуре. МеОН удалялся в вакууме, затем водная смесь замораживалась и лиофилизировалась, давая бледно-желтое твердое вещество количественно; HRMS, e/z, вычислено для сопряженной кислоты (М+Н)+: 349,1512. Найдено:
349,1531.
Часть G. Метил-Ы2-(м-толуолсульфонил)Ы3-[3-(2-амидинопирид-5-ил)изоксазолин-5илацетил]^-2,3-диаминопропионатная соль соляной кислоты.
Карбоксилат лития части F конденсировался с хлоргидратом метил-Ы2-(мтолуолсульфонил)-2,3-диаминопропионата с использованием условий, описанных выше, с последующим стандартным снятием защиты ВОС смесью 4 Мол. HCl/диоксан, давая желтое аморфное твердое вещество; HRMS, e/z, вычислено для (М+Н)+: 503,1713. Найдено: 503,1707.
Пример 516А. М2-(мМолуолсульфонил)БТ3-[3-(2-амидинопирид-5-ил)изоксазолин-ЩД)5-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль трифторуксусной кислоты.
Сложный метиловый эфир примера 516, части G (31,4 мг, 54,6 ммоля) растворялся в 6 Мол. водном растворе соляной кислоты (1 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре 44 ч. Желтый раствор концентрировался и подвергался преп. ВЭЖХ с обращенной фазой как описано в примере 514А части В, давая 25,0 мг (75%) белого твердого вещества, т.пл. 158,5161,5°С. Ή ЯМР (ДМСОЦ6, 300 МГц) δ: 2,312,44 (м, 1Н), 2,37, 2,38 (синглета, 3Н), 2,50-2,60 (м, 1H, при ДМСО), 3,00-3,10 (м, 0,5Н), 3,123,36 (м, 2Н), 3,38-3,48 (м, 0,5Н), 3,60 (ддд, J =
17,2, 10,6, 5,9 Гц, 1Н), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,955,11 (м, 1Н), 7,39-7,45 (м, 2Н), 7,52-7,60 (м, 2Н), 8,10-8,22 (м, 2Н), 8,28-8,40 (м, 2Н), 9,06 (с, 1H),
9,37 (шир. с, 2Н), 9,60 (шир. с, 2Н). МС (ESI), 489 (M+H, свободное основание, 100), 214 (17).
Пример 528а. Ы2-о-БромфенилкарбонилЫ3-[3-(4-амидинафенил)изоксазолин-5-ЩД)илацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота.
Целевое соединение было получено как и его соль TFA из общедоступного Ы2-амино-3[(4-трет-бутилоксикарбониламидино)фенилизоксазолин-5-(ИД)-илацетил]-^)-2,3-диаминотрет-бутилпропионата с помощью общепринятой техники ацилирования 2-бромбензоилхлоридом. Удаление трет-бутилзащищающих групп с помощью TFA давало желаемый продукт в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 1 72174°С; !Н ЯМР (ДМСОД6) δ: 7,80 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7,51-7,63 (м, 3Н), 7,28 (м, 2Н), 7,12 (дд, 1H), 6,61 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,81 (кв, 1Н), 3,80 (д, 3Н), 3,06 (м, 1Н), 2,53 (м, 2Н), 1,53 (с, 9Н) млн.
дол.; ESI масс спектр 516 (М+Н, 100 свободное основание); HRMS; вычислено для
С22Н2зВrN5O5 516,088255, найдено 516,086811 (свободное основание), se 729.
Пример 536. N2-(2,5-Димeтил-4-xлopбeнзолсульфонил)-Ы3-[3-(4-амидинофенил)-изоксазолин-5 -(R, S)-илацетил]-(S)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
Получалось в соответствии с примером 490а. МС (ESI, e/z, относительная интенсивность): 536 (М+Н)+, (100%).
Пример 540. Ы2-Метилфенилкарбонил-Х3[3-(4-амидинофенил)изоксазо лин-5 -(R,S)илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота.
Получалась в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 166-168°С; !Н ЯМР (ДМСОД6) δ: 9,38 (б, 2Н), 9,18 (б, 2Н), 8,42 (т, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,21 (д, J = 10,2 Гц, 4Н), 5,00 (м, 1H), 4,50 (м, 1Н), 3,30-3,73 (м, 3Н), 2,58-2,65 (дд, 1Н), 2,41-2,50 (дд, 1Н), 2,34 (с, 3Н) млн.дол.; ESI масс-спектр, 452 (М+Н, 100 свободное основание); HRMS вычислено для С2зН26N5O5 452,193394, найдено 452,192251 (свободное основание), se 728.
Пример 540а. N2-MeтилфeнилcyльфoнилN3-[3 -(4-амидинофенил)изоксазо лин-5 -(R, S)илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота.
Получалась в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 136-138°С; Ή ЯМР (ДМСОД6) δ: 9,39 (б, 2Н), 9,27 (с, 2Н), 8,18 (м, 2Н), 7,80 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,32 (кв, 2Н), 4,96 (м, 1Н), 3,90 (б, 1H), 3,81 (кв, 1Н), 3,40-3,60 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,24 (дд, J =7,7 и 15,6 Гц) млн.дол.; ESI масс-спектр: 488 (М+Н, 100 свободное основание). HRMS вычислено для C22H25N5SO6 488,160381, найдено 488,16292 (свободное основание).
Пример 606. Meтил-N2-п-тoлуилcyльфонил-Ы3-[3-(4-гуанидинофенил)-изоксазолин5-ЩД)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
Часть А.
Сложный метил-ди-Вос-гуанидино-αтолуиловый эфир получался в соответствии со способом для примера 602. Снятие защиты с Вос-защищенных групп давало затем соединение примера 606 в виде соли TFA. 'H ЯМР (ДМСО) δ: 8,30 (дд, 2Н), 8,09 (м, 1Н), 7,68 (д, J 8,2 Гц, 2Н), 7,60 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, J =
8,2, 2Н), 7,28 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 4,88 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,42 (д.т, 1Н), 3,38 (д, 3Н), 3,05-3,33 (м, 3Н), 2,40 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,25 (м, 1Н) млн.дол., HRMS вычислено для С23Н29Ы6О^ 517,186930; Найдено 517,186911, sa 710.
Часть В.
Омыление гидроокиси лития на продукт части А давало затем соединение примера 605 с 39% выходом после перекристаллизации из дихлорметана и простого эфира. 'Н ЯМР (GD3OD) δ: 8,29 (шир.с, 2Н), 8,05 (шир.с, 1Н), 7,75 (д, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,70 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, 4Н), 5,02 (м, 1H), 3,85 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,41 (м,
1H), 3,20 (м, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,43 (дд, 1H), 2,40 (с, 3Н); HRMS вычислено для С22Н27N6O6S 503,171280; найдено 503,170531, sa 760.
Пример 625. N2-п-MeтилфeнилcyльфoнилN3-[3-(4-aмидинoфeнилметил)изoкcaзoлин-5^Д)-илацетил] -(S)-2,3 -диаминопропионовая кислота соль TFA.
Часть А.
1-в-Нитроэтен-4-бензонитрил (Bourgvignon, J. et al.. Can, J. dem., 1985, 63, 2354) (0,9 г, 5,17 ммоля) восстанавливался согласно методу Nakamura, et al. (dem. Lett., 1985, 523), давая 0,73 г (80%) желаемого продукта. 1H ЯМР ^Dd) δ: 7,73 (д, J = 8,42 Гц, 2Н), 7,43 (д, J = 8,42 Гц, 2Н), 4,75 (д, J = 6,96 Гц, 2Н), 3,48 (д, J = 6,96 Гц, 2Н) млн. дол.; МС (СН4-С1) м/z (М +1)': 177 (100%).
Часть В.
1-в-Нитроэтан-4-бензонитрил (1,38 г, 7,8 ммоля) конденсировался с трет-бутилакрилатом (1,4 мл, 9,4 ммоля) согласно методу drran, D.P., et al. (J. Org. dem., 1988., 53, 5369), давая сырой сложный эфир. Сложный эфир трудно поддается очистке, поэтому эфир гидролизовался в 30 мл 30% смеси TFA/d2d 48 ч.
Неочищенная кислота экстрагировалась в водный раствор NаНСOз. Водный слой подкислялся и экстрагировался СН2С12 и сушился (сульфатом магния), давая 1,48 г (80%) оранжевого твердого вещества. 1H ЯМР (СВД3) δ: 7,97 (шир.д, 1Н), 7,64 (д, J = 8,42 Гц, 2Н), 7,36 (д, J = 8,42 Гц, 2Н), 5,07 (дд, J = 6,59, 10,98 Гц, 1H), 3,79 (с, 2Н), 3,20 (м, 2Н) млн. дол.
Часть С.
Продукт части В (366 мг, 1,6 ммоля) подвергался сопряжению с метил-Е-Иа-птолуилсульфонил-2,3-диаминопропионатом с использованием способа, описанного в примере 43D. Хроматография на силикагеле (2% МеОН/СН2С12) давала 388 мг (50%). т. пл. 141144°С; 1H ЯМР ^Dd) δ: 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,30 (дд, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 5,50 (дд, 1H), 4,99 (м, 1H), 4,20-3,99 (м, 1Н), 3,90-3,70 (м, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,30 (м, 3Н), 2,42 (с, 3Н) млн, дол.; МС (NH3-Q) м/z, (M+H)+:
485,2 (100%); ИК (КВг): 3276, 1738, 1666, 1538, 1338, 1162, 862, 822 см-1.
Часть D.
Продукт части С (360 мг, 0,74 ммоля) подвергался реакции Pinner, представленной здесь ранее. Хроматография на силикагеле (5-15% MeOH/d2Q2) давала 313 мг (75%). т. пл. 133137°С; 1Н ЯМР (ДМСО-de) δ: 9,20 (шир.д, 2Н), 8,26 (т, J = 5,86 Гц, 1H), 7,80 (д, J = 8,06 Гц, 2Н),
7,63 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 7,05 (д, J = 8,06 Гц, 2Н),
7,38 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 4,87-4,73 (м, 1Н), 3,983,89 (м,1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,34-3,31 (м, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 2,98 (дд, J = 6,23, 17,21 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н) млн.дол.; МС (ESI), м/z, (М+Н)+: 502,2 (100%).
Часть Е.
К продукту части D (182 мг, 0,338 ммоля) добавлялся 1 мл МеОН с последующим добавлением гидроокиси лития (31 мг, 0,74 ммоля). Смесь перемешивалась 1 8 ч и растворитель удалялся в вакууме, затем добавлялась вода. Затем добавлялась НС1 до тех пор, пока не образовывался осадок. Твердое вещество отфильтровывалось и перемешивалось в 2 мл НС1 в течение 1 ч. Кислота удалялась в вакууме, давая 72 мг продукта, который содержал 15% сложного метилового эфира. Очищение с помощью ВЭЖХ по стандартной технологии давало затем желаемый продукт. 1Н ЯМР (ДМСОЛ6) δ: 9,35 (с, 2Н), 9,08 (с, 2Н), 8,14-8,07 (м, 2Н), 7,78 (д, J = 7,32 Гц, 2Н), 7,66 (дд, J = 2,19, 8,42 Гц, 2Н), 7,51 (д, J = 7,69 Гц, 2Н), 7,36 (д, J = 8,42 Гц, 2Н), 4,86-4,69 (м, 1Н), 3,92-3,80 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,30-2,90 (м, 4Н), 2,49 (с, 3Н) млн.дол.; МС (ESI), м/z, (М+Н)+: 488,3 (100%).
Пример 666. ^-(Метил^^-м-толуилсульфонил-И3-[3 -(4 -амидинофенил)изоксазолин-5 ^Д)-илацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
Часть А.
Метил-И3-[3-(4-цианофенил)изоксазолин5-^Д)-илацетил]-И2-м-толуил-^)-диаминопропионат, полученный как предшественник для примера 300, подвергался селективному Mitsonubo-N-метилированию сульфонамида (Acta. dem. scand 1944, 48, 324333), давая метил-Н2-(метил)-Н2-м-толуил-Н3-[3-(4-цианофенил)изоксазолин-5 -(R, S)-илацетил] -(S)-2,3диаминопропионат в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 148-149°С. 1Н ЯМР (СЮСЬ) δ: 7,77 (д, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,46 (м, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 6,07 (т, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 4,80 (дд, J = 4,8 и 10,6 Гц, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 3,25 (дд, J = 7,4 и 17,4 Гц, 1Н), 2,80 (дд, J = 8 и 17,1 Гц, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 2,56 (д.д, J = 7,7 и 15,1 Гц, 1Н), 2,44 (с, 1Н) млн. дол.; ИК (КВг): 3340, 2224, 1726, 1644, 1610, 1596, 1534, 1440, 1414, 1402, 1366, 1336, 1284, 1258, 1212, 1144, 1012, 934, 918, 896, 844, 812, 784, 690, см-1; ESI МС; 499 (M+H, 48), 359(63), 279(53), 198(100). HRMS вычислено для dH27N4O6S: 499,165132; найдено: 499,164946, sd 267.
Часть В.
Предшественник циано из части А подвергался затем реакции Pinner в условиях амидина, как в предшествующем примере 275Е, давая желаемое соединение в виде сложного метилового эфира sc 758 с общим выходом 60%. Омыление 6 норм. НС1 с последующей очисткой с помощью ВЭЖХ [растворитель А: d^N^O: TFA/2%:98%:0,05%, растворитель В:
CH3СN:Н2O:TFA/80%:20%:0,05%] давало желаемое соединение амидиновой кислоты примера 666 в виде его соли TFA. 'Н ЯМР (СDСl3) δ:
9,35 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,20 (шир.д, 2Н), 7,89 (шир.д, 4Н), 7,57 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7,40 (д, J =8
Гц, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 3,50-3,66 (м,3Н), 3,20-3,40 (м, 2Н), 2,80 (с, 3Н), 2,55 (м, 1Н), 2,35 (м/с, 4Н млн. дол; ESI МС: 502 (М+Н, 100); HRMS вычислено для i^^NsSOe: 502,176031, найдено: 502,176612.
Пример 717. ^-Фенилметилсульфонил^-[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5-Щ^)илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
Получалось в соответствии с примером 490а. МС (ESI, e/z, относительная интенсивность): 488 (М+Н)+, (100%).
Пример 816. ^-п-Толуилсульфонил-Ы3-[5амидинофенил)изоксазолин-3-Щ^)-илацетил]^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
Целевое соединение было получено способом, аналогичным примеру 829. Омыление сложного метилового эфира посредством стандартной технологии давало затем неочищенное соединение примера 816, которое очищалось с помощью ВЭЖХ [градиентный поток, растворитель А: CH^N (2%): Н2О (98%): TFA (0,05%), растворитель В: CH-X’N (80%): Н2О (20%): TFA (0,05%)], давая бесцветные кристаллы соединения 816 в виде его соли TFA. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 9,30 (шир.с, 4Н), 8,34 (т, 1Н), 8,12 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, J =8,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J =8,0 Гц, 1Н), 5,60 (д.т, 1H), 3,81 (KB, 1H), 3,43 (д.т, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,20 (д, 1Н), 3,03 (м, 1H), 2,89 (м, 1Н), 2,50 (с, 1H), 2,34 (с, 3Н) млн.дол.; ESI масс-спектр, 488 (М+Н, 100), HRMS вычислено для С22Н26N5O6S: 488,160381; найдено: 488,158785.
Пример 952. Метил-Ы2-м-толуолсульфоноN3-[3-(4-N-изoпpoпилaмидoфeнил)-изоксазолин5R-илацетил]-S-2,3-диаминопропионат.
Метил-Н2-м-толуолсульфоно-Ы3-[3-(4цианофенил)изоксазолин-5R-илацетил]-S-2,3диаминопропионат (полученный как в примере 473 части С выше) (0,098 г, 0,0002 моля) перемешивался с изопропиловым спиртом (0,018 мл, 0,0002 моля) и серной кислотой (5 мл) в течение 1 2 ч. Реакционная смесь выливалась на лед и разбавлялась водой до трехкратного собственного объёма. Целевое соединение отфильтровывалось в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЮСЩ δ: 7,79-7,61 (м, 6Н), 7,38-7,36 (м, 2Н), 6,49-6,40 (м, 1H), 6,01-5,99 (м, 1H), 5,62-5,55 (м, 1H), 5,19-5,08 (м, 1H), 4,314,28 (м, 1H), 4,11-3,99 (м, 1H), 3,56 (с, 3Н), 3,723,48 (м, 4Н), 3,24-3,16 (дд, 1H, J = 7,3, 17,0), 2,41 (с, 3Н), 1,29-1,27 (д, 6Н, J = 6,59 Гц). МС (ESI) вычислено для ^^^SOv: 545,3, найдено:
545,2 (М+Н)+.
Пример 954. N2-3-(н-Бутилкapбaмoил)-N3[3-(4-aмидoфeнил)изoкcaзoлин-5R-илацетил]-S2,3-диаминопропионовая кислота.
Следуя процедуре, представленной далее для примера 1945, метил-Ы2-3-(нбyтилкapбaмoил)-N3-[3-(4-циaнoфeнил)изoкcaзoлин-5R-илaцeтил]-S-2,3-диaминo пропионат (0,87 г, 0,002 моля) давал с выходом 66% N2-3(н-бутилкарбамоил]-Ы3-[3-(4-амидофенил)изоксазолин-5R-илацетил]-S-2,3-диаминопропионовую кислоту. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 12,7 (шир.с, 1Н), 8,12-8,09 и 7,28-7,26 (2м, 1H), 8,05 и 7,43 (2с, 1Н), 7,94-7,92 (д, 2Н. J = 8,54), 7,87 (с, 1H), 7,73-7,70 (д, 2Н, J = 8,5 Гц), 6,51-6,49 (м, 1H), 5,02-4,95 (м, 1H), 3,95-3,90 (м, 1H), 3,58-3,47 (м, 2Н), 3,29-3,13 (м, 2Н), 2,72-2,38 (м, 4Н), 1,521,46 (м, 2Н), 1,34-1,25 (м, 2Н), 0,87-0,85 (т, 3Н, J = 4,3 Гц). МС (ESI): вычислено для СЩ^^:
435,2, найдено: 435,2 (М+Н)+.
Пример 956. ^-3-МетилфенилсульфенилN3-[3-(4-aмидoфeнил)-5R-илaцeтил]-S-2,3диаминопропионовая кислота.
Часть А. Хлоргидрат метил-Ы2-мтолуолсульфоно-Ы3-[3-(4-амидофенил)^илацетил] ^-2,3-диаминопропионата.
Метил-Н2-м-толуолсульфоно-Ы3-[3-(4циано фенил)-5R-илацетил] ^-2,3-диаминопро пионат (0,19 г, 0,00039 моля) растворялся в 10 мл концентрированной серной кислоты. После перемешивания в течение 1 2 ч реакционная смесь выливалась на 1 0 г льда и добавлялось 20 мл воды. Белое твердое вещество отфильтровывалось, промывалось один раз водой и сушилось в вакууме в течение ночи, давая метил-Ы2-мтолуолсульфоно-Ы3-[3-(4-амидофенил)^-илацетил]^-2,3-диаминопропионат в виде белого порошка. ИК (neat) см-1: 3404, 3340, 3274, 3202, 2930, 1710, 1652. 1612, 1526, 1320, 1286, 1238, 11 74, 11 00, 1 086, 1 070, 886, 850, 61 4, 574. MC (ESI): вычислено для С23Н26N4O7S: 503,2, найдено: 503,3 (М+Н)+.
Часть В. ^-м-толуолсульфоно-Ы3-[3-(4aмидoфeнил)-5R-илaцeтил]-S-2,3-диаминопропионовая кислота.
Хлоргидрат метил-Ы2-м-толуолсульфоноN3-[3-(4-амидофенил)-5R-илацетил]-S-2,3диаминопропионата (0,146 г, 0,29 ммоля) растворялся в МеОН, затем добавлялся LiOH (0,013 г, 0,32 ммоля) в Н2О (5 мл) и реакционная смесь оставлялась для перемешивания на ночь. Очищение проводилось с помощью ВЭЖХ на Vyadek колонке с использованием градиентного растворителя 0,05% TFA/вода - 0,05%
TFA/ацетонитрил а течение 45 мин. Скорость потока устанавливалась 1 0 мл/мин, а детектор при 254 нм. Пик элюировался 25 мин, летучие вещества выпаривались в вакууме и твердое вещество сушилось в вакууме. MC (ESI) вычислено для C22H24N4O7S: 489,2, найдено: 489,2.
Пример 978. Метил-Ы2-м-толуолсульфоноN3-[3-(5 -амидопирид-2 -ил)изоксазолин-5Sилацетил]^-2,3-диаминопропионат.
Т. пл. 192-195,5°С (разл). 1Н ЯМР (ДМСОd6, 300 МГц) δ: 2,28 (дд, J =14,6, 7,0 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,44-2,54 (м, 1Н, при ДМСО), 3,04-3,15 (м, 1Н), 3,20 (дд, J = 17,6 7,3 Гц, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1H, под водой), 3,53 (дд, J = 17,6, 10,6 Гц, 1Н), 3,80-3,89 (м, 1H), 4,92-5,05 (м, 1Н), 7,3899
100
7,48 (м, 2Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 7,68 (шир.с, 1Н), 7,98 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,04-8,10 (м, 2Н), 8,23 (шир.с, 1Н), 8,27 (дд, J = 8,1 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 9,06 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 12,76 (шир.с, 1Н). ИК (КВг); 3388, 3314, 3274, 3186, 1712, 1662, 1584, 1546, 1418, 1344, 1160, 934, 794, 712, 688, 620, 576 см-1. МС (ESI); 490 (М+Н, 100).
Пример 979. ^-[(п-Этил)фенилсульфонил]-^-[3-(4-карбоксамидофенил)изоксазолин-5-ЩД)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионат se 1 01 .
1H ЯМР (ДМСО) δ: 8,12 (м, 2Н), 7,94 (д, 2Н, J = 8,423 Гц), 7,74 (м, 2Н), 7,70 (д. 2Н, J = 8,423 Гц), 7,46 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 3,37 (м, 3Н), 2,70 (м, 2Н), 2,45 (м, 3Н), 1,22 (м, 3Н) млн. дол.; МС (ESI) м/z; 503,3 (M+H)+.
Пример 996. ^ю-Толуолсульфонил-^-[5(4-амидинофенил)изоксазолин-3-ЩД)-илформил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA se730.
Стандартная технология присоединения колец с использованием этилхлороксимидоацетата (Aldrich) и 4-цианостирола давала желаемого предшественника этил-5-(4цианофенил)изоксазолинкарбоксилта. Омыление с последующим сочетанием с метил N2^толуилсульфонил-^)-2,3-диаминопропионатом с использованием стандартной технологии давало желаемый цианопредшественник. Образование амидина с использованием стандартных условий реакции Pinner давало желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов после очистки с помощью ВЭЖХ; т. пл. 84-86°С; 1H ЯМР (ДМСО-d^) δ: 9,45 (б, 1Н), 9,35 (6, 1Н), 8,40 (кв, 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7,77 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,55 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7.38-7,49 (т, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 5,83 (м, 1Н), 3,89 (кв, 1Н), 3,23-3,71 (м, 3Н), 2,98 (кв, 1Н), 2,57 (с, 3Н) млн. дол.; ESI масс-спектр: 474 (М=Н, 1 00 свободное основание); HRMS вычислено для C21H24N5O6S: 474,144731, найдено: 474,143847.
Пример 1540. 2-(н-Бутилоксикарбониламино)-3-[3-(4-амидинофенил)-1-оксо-2,8диазаспиро[4,5]дек-2-ен-8-ил]пропионовая кислота соль бис-трифторуксусной кислоты.
Часть А. 3-(4-Цианофенил)-8-бензилоксикарбонил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дек-2-ен.
Целевой материал получался из 4цианобензальдоксима (7,0 г, 48 ммоля) и 1бензилоксикарбонил-4-метиленпиперидина (De Amici, M.; Frolund, В.; Hjeds, H. KrogsgaardLarsen, P. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 625) (11,0 г, 48 ммолю) как описано в примере 4, части В. Неочищенный продукт присоединения очищался с помощью флэш-хроматографии с использованием градиентной системы растворителей гексан/этилацетат, начиная с гексана и увеличиваясь до 65% смеси этилацетат/гексан с 5% возрастанием, давая 14,4 г (86%) бледно-желтой смолы. 1H ЯМР (ДМСОЦ6, 300 МГц) δ: 7,75 (д,
J = 8 Гц, 2Н), 7,69 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7,37-7,29 (м, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 3,95-3,83 (м, 2Н), 3,51-3,44 (м, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,83-1,70 (м, 2Н). ИК (КВг): 2228, 1698 см-1. HRMS (DEP, NH3) вычислено для (M+H)+: 376,1661, найдено: 376,1646.
Часть В. 3-(4-Амидинофенил)-1-оксо-2,8диазаспиро[4,5]дек-2-ендигидрохлоридная соль.
Промежуточное соединение части А (4,18 г, 11,1 ммоля) подвергалось стандартным условиям реакции Pinner, давая неочищенную амидинаминовую соль, которая очищалась с помощью мгновенной хроматографии с использованием градиентной системы растворителей, начиная с хлороформа и увеличиваясь до 30% содержания метанола в хлороформе, давая 1,8 г (48%) целевого соединения. 1H ЯМР (ДМСОЛ6, 300 МГц) δ: 9,56 (шир.с, 1,5Н), 9,36 (шир.с, 1,5Н), 7,95 (д, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,86 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 4,15-4,14 (м, 1H), 3,43 (с, 2Н), 3,36 (с, 4Н), 2,05-2,04 (м, 4Н). HRMS (DEP, ΝΉ3) вычислено для (M+H)+: 259,1559, найдено: 259,1562.
Часть С. Метил-2-ЩД)-(бензилоксикарбониламино)-3-[3-(4 -амидинофенил) -1 -оксо -2,8диазаспиро[4,5]дек-2-ен-8-ил]пропионат дигидройодидная соль.
Промежуточное соединение части В (1,67 г, 5,0 ммолей) растворялось в диметилформамиде (20 мл) и добавлялся бикарбонат натрия (1,27 г, 15,1 ммоля). Затем добавлялся раствор сложного ^бензилоксикарбонил-3-йодL-аланинметилового эфира (Marki, W.; Schwyzer, P. Helv. Chim. Acta 1975, 58, 1471) (2,0 г, 5,5 ммоля) в диметилформамиде (6 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре 7 дней. Растворитель выпаривался, и остаток подвергался флэш-хроматографии с использованием градиентной системы растворителей, начиная с хлороформа и доходя до 20% смеси метанол/хлороформ с 5% увеличением, давая 1 ,78 г неочищенного материала. Он подвергался хроматографии второй раз, как было описано выше, давая 1,72 г (45%) чистого материала. 1H ЯМР (ДМСОУ, 300 МГц) δ: 9,16 (шир.с, 4Н), 7,87 (с, 4Н), 7,71 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (м, 5Н), 5,10-5,05 (м, 2Н), 4,29-4,27 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,23 (с, 2Н), 2,66-2,60 (м, 4Н), 2,46 (м, 2Н),
1,75 (м, 4Н). ИК (КВг) 3300-2950 (шир.), 1718, 1674 см-1. HRMS (FAB, глицерол) вычислено для (М+Н)+: 494,2403, найдено: 494,2401.
Часть D. Метил-2-ЩД)-амино-3-[3-(4амидинофенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дек2-ен-8-ил]пропионат тригидробромидная соль.
Промежуточное соединение части С (1,2 г,
1,6 ммоля) растворялось в 30% растворе бромистого водорода в уксусной кислоте (10 мл) и раствор перемешивался при комнатной температуре 17,5 ч. Смесь разбавлялась эфиром и фильтровалась. Твердое вещество промывалось эфиром и сушилось, давая 0,872 г (89%) серого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d,·, + TFA-d,
101
102
300 МГц) δ: 9,43 (с, 2Н), 9,14 (с, 2Н), 7,94-7,85 (м, 4Н), 4,84 (м, 1Н), 3,84 (с, 4Н), 3,55-3,42 (м, 6Н), 2,16 (шир.м, 4Н). МС (ESI): 360 (M+H).
Часть Е. Метил-2-(н-бутилоксикарбониламино)-3-[3-(4-амидинофенил)-1-оксо-2,8диазаспиро[4,5]дек-2-ен-8-ил]пропионат соль бромисто-водородной кислоты.
н-Бутилхлорформат (45 мкл, 0,35 ммоля) добавлялся к раствору промежуточного соединения части D (0,200 г, 0,33 ммоля) и триэтиламина (0,14 мл, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре 2 ч. Раствор подвергался флэшхроматографии с использованием градиентной системы растворителей, начиная с хлороформа и доходя до 20% смеси метанол/хлороформ с 5% увеличением, давая 0,249 г целевого соединения. МС (ESI): 460 (M+H).
Часть F. 2-(н-Бутилоксикарбониламино)-3[3-(4-амидинофенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5] дек-2-ен-8-ил]пропионовая кислота соль бистрифторуксусной кислоты.
Промежуточное соединение части Е (229 мг, 0,33 ммоля) растворялось в метаноле (7 мл) и воде (7 мл) и добавлялся гидрат гидроокиси лития (33 мг, 0,79 ммоля). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 24 ч, и дополнительно добавлялся гидрат гидроокиси лития (18 мг, 0,43 ммоля). Смесь перемешивалась 24 ч, и метанол выпаривался. Водный остаток разбавлялся трифторуксусной кислотой (0,15 мл), и смесь очищалась с помощью преп. ВЭЖХ, как описано в примере 514 А, части В, давая 31 мг (11%) целевого соединения. 'H ЯМР (ДМС.’ОЛ6. 300 МГц) δ: 9,40 (шир.с, 2Н), 9,12 (шир.с, 2Н), 7,91-7,86 (м, 4Н), 7,61 (шир, 1Н). 6,56 (шир, 1Н),
4,44 (шир, 1H), 4,00 (т, J = 6,2 Гц, 2Н), 3,38 (м, 6Н, подводный пик), 2,03 (шир, 4Н), 1,58-1,54 (м, 2Н), 1,36-1,34 (м, 2Н), 0,90 (т, J = 7,4 Гц, 3Н). HRMS (FAB, глицерол) вычислено для (М+Н)+: 446,2403. Найдено: 446,2394.
Пример 1541. 2-Щ^)-(3-Метилфенилсульфониламино)-3-[3-(4-амидинофенил)-оксо2,8-диазаспиро[4,5]дек-2-ен-8-ил]пропионовая кислота соль бис-трифторуксусной кислоты.
Часть А. Метил-2-Щ^)-(м-толуолсульфониламино)-3-[3-(4-амидинофенил)-1-оксо-2,8диазаспиро[4,5]дек-2-ен-8-ил] пропионат соль бромистоводородной кислоты.
м-Толуолсульфонилхлорид (63 мг, 0,33 ммоля) добавлялся к смеси промежуточного соединения примера SP1, части D (0,200 г, 0,33 ммоля) и триэтиламина (0,14 мл, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре 1 9 ч. Дополнительно добавлялся м-толуолсульфонилхлорид (14 мг, 0,07 ммоля) и смесь перемешивалась 24 ч. Раствор подвергался флэш-хроматографии с использованием градиентной системы растворителей, начиная с хлороформа и доходя до 30% смеси метанол/хлороформ, давая 0,309 г рыжевато-коричневого вещества. HRMS (FAB, глицерол) вычислено для (М+Н)+: 514,2124. Найдено: 514,2137.
Часть В. 2-Щ^)-(м-Толуолсульфониламино)-3-[3-(4-амидинофенил)-1-оксо-2,8диазаспиро[4,5]дек-2-ен-8-ил]пропионовая кислота соль бис-трифторуксусной кислоты.
Промежуточное соединение части А (0,277 г, 0,46 ммоля) суспендировалось в 6 Мол. соляной кислоте, и смесь перемешивалась при комнатной температуре 2 дня. Смесь концентрировалась, и остаток очищался с помощью преп. ВЭЖХ, как описано в примере 514 А, части В, давая 16 мг целевого соединения. HRMS (FAB, глицерол) вычислено для (М+Н)+: 500,1968. Найдено: 500,1956.
Пример 1552. 5-Щ^)-(2-Пиперидин-4ил)этил-8-(3-карбоксипропил)-1-окса-2,8диазаспиро[4,4]нон-2-ен-7,9-дион.
Данный материал получался с использованием процедуры, представленной в примере 189, давая целевое соединение; т. пл. 133,4135,1°С; Ή ЯМР (400 МГц, СDзОD, 55°С) δ: 3,59 (т, J = 6,8 Гц, 2Н), 3,50 (д, J = 17,7 Гц, 1Н),
3,38 (шир.д, J = 12,9 Гц, 2Н), 3,18 (д, J = 17,7 Гц, 1H), 2,98 (м, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н, совпадающий с ДМСО-ds), 2,45 (м, 2Н), 2,31 (т, J = 7,1 Гц, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,98 (пентиплет, J = 7,1 Гц, 2Н),1,40 (м, 2Н).
Пример 1585А. N2-н-БутилoкcикapбoнилN3-[3-(4-пипepидинилпpoпил)-(изoкcaзoлин5Щ^)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 8,5 (шир,д, 1H), 8,2 (1H, шир.д), 8,0 (1Н, м), 7,4 (1H, д), 4,7 (1H, м),
3.9 (3Н, м), 3,6 (1H, м), 3,25 (2Н, м), 3,1 (3Н, м),
2.9 (2Н, м), 2,7 (1Н, м), 2,4 (2Н, м), 2,2 (3Н, м),
1.8 (2Н, м), 1,7 (1Н, м), 1,5 (2Н, м), 1,3 (4Н, м), 0,9 (3Н, т), млн. дол.; ЕБТ МС: 427,1 (М+Н)+ свободное основание. sc 577.
Пример 1603. Meтил-N2-н-бутилoкcикapбoнил-N3-[3-(4-пипepидинилпpoпил)изoкcaзoлин-5(R,S)-илацетил]-(S)-2,3-диаминопропионат соль TFA.
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 6,29 (1Н, шир.д), 4,9 (1H, м), 4,45 (1Н, м), 4,05 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,68 (1H, м), 3,5 (3Н, м), 3,1 (1H, м), 2,96 (2Н, м), 2,78 (1H, м), 2,55 (2Н, м), 2,36 (2Н, м), 1,95 (2Н, м), 1,6 (6Н, м), 1,5 (2Н, м), 1,35 (5Н, м), 0,94 (3Н, м) млн. дол; ESI масс-спектр: 455 (M+H)+ свободное основание, xw923.
Пример 1609. Метил-Ы2-п-толуолсульфонил-Ы3-[3 -(4 -пиперидинилпропил)изоксазолин-5 -(R, S)-илацетил]-(S)-2,3-диаминопропионат соль TFA sc 569.
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 7,7 (2Н, д), 7,3 (2Н, д), 7,18 (1Н, м), 6,4 (1Н, м), 4,92 (1Н, м), 4,0 (2н, м),
3,7 (1Н, м), 3,58 (3Н, д), 3,35 (2Н, м), 3,1 (1H, м),
2.9 (2Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,55 (1H, м), 2,4 (6Н, м),
1.9 (2Н, м), 1,6 (5Н, м) 1,35 (2Н, м) млн. дол.;
103
104
ESI масс-спектр: 509,3 (М+Н)' свободное основание.
Пример 1619. ^-(2-Метилфенилсульфонил)-И3-[3-(4-пиперидинилэтил)изоксазолин5ЩД)-ил-ацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,5 (1H, м), 8,18 (1H, м), 8,05 (1Н, м), 7,79 (1Н, д, J = 8,057 Гц), 7,51 (1Н, т, J = 6,958 и 7,324 Гц), 7,37 (2Н, м), 4,65 (1Н, м), 3,83 (1Н, м), 3,4 (1Н, м), 3,27 (3Н, м), 3,07 (1Н, м), 2,84 (2Н, м), 2,68 (1Н, м), 2,59 (3Н, с), 2,4 (1н, м), 2,32 (3Н, м), 2,08 (1Н, м), 1,83 (2Н, м), 1,45 (3Н, м), 1,26 (2Н, м) млн. дол.; ESI масс-спектр: 481,4 (М+Н, 100)+ свободное основание, se632.
Пример 1621. ^-п-Толуолсульфонил-Ы3[3-(4-пипepидинилэтил)изoкcaзoлин-5 -(R, S)-naацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA. sc575.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 7,73 (2Н, д), 7,35 (2Н, д), 4,85 (2Н, м), 4,05 (1Н, м) 3,63 (1Н, м), 3,2 (2Н, м), 3,0 (4Н, м), 2,6 (1Н, м), 2,4 (3Н, с), 2,42 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 1,7 (1Н, д), 1,6 (3Н, м), 1,4 (3Н, м) млн. дол.; ESI масс-спектр: 481 (М+Н, 1 00)+ свободное основание.
Пример 1622. ^Ю-Бромфенилсульфoнил)-N3-[3-(4-пипepидинилэтил)изoкcaзoлин5-ЩД)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,5 (1Н, шир.д), 8,2 (1Н, м), 8,1 (1Н, м), 7,95 (1Н, м), 7,8 (1Н, м), 7,5 (2Н, м), 4,7 (1Н, м), 3,9 (1Н, м), 3,4 (1Н, м), 3,25 (2Н, м), 3,2 (1Н, м), 3,0 (1Н, м), 2,8 (2Н, м), 2,7 (1Н, м), 2,4 (2Н, м), 2,3 (2Н, м), 2,2 (1Н, м) 1,8 (2Н, м), 1,5 (2Н, м), 1,2 (2Н, м), млн. дол.; ESI масс-спектр: 545,2 (М+Н, 100)+ свободное основание, se631.
Пример 1623. N2-(3,5-Диметилизоксазолилсульфонил) -N3-[3 -(4-пиперидинилэтил) изоксазолин-5 -(R, S)-илацетил] -(S)-2,3 -диамино пропионовая кислота соль TFA.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,5 (1Н, д), 8,08 (1Н, м), 4,65 (1Н, м), 3,9 (1Н, м), 3,4 (1Н, м), 3,25 (3Н, м), 3,15 (2Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,7 (1Н, м), 2,52 (3Н, с), 2,4 (1Н, м), 2,3 (3Н, м), 2,2 (3Н, м), 1,8 (2Н, шир.д), 1,45 (3Н, м), 1,25 (2Н, м) млн. дол.; ESI масс-спектр; 486,3 (М+Н, 100)+ свободное основание, se634.
Пример 1624. N2-(3,4-диметилтиазолилсульфонил)-И3-[3-(4-пиперидинилэтил)изоксазолин-5 -(R,S) -илацетил]-^)-2,3-диаминопро пионовая кислота соль TFA.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,6 (1Н, д), 8,45 (1Н, шир.д), 8,1 (1Н, м), 4,65 (1Н, м), 3,9 (1Н, м), 3,5 (4Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,9 (3Н, м), 2,6 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,4 (5Н, м), 1,8 (2Н, шир.д), 1,5 (2Н, м),
1,2 (2Н, м) млн. дол.; ESI масс-спектр: 502,4 (М+Н, 100)+ свободное основанием 104.
Пример 1625. N2-н-Бутилcульфoнил-N3-[3(4-пипepидинилэтил)изoкcaзoлин-5-(R,S)-илацетил] -^)-2,3-диаминопропио новая кислота соль TFA. sc576.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,5 (1Н, м), 8,2 (2Н, м), 7,55 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 3,9 (1Н, м), 3,4 (1Н, м),
3,2 (3Н, шир.д), 3,1 (1Н, м), 2,98 (2Н, м), 2,9 (4Н, м), 2,4 (1Н, д), 2,3 (3Н, м), 1,8 (2Н, шир.д), 1,7 (2Н, м), 1,5 (6Н, м), 0,9 (3Н, т) млн. дол.; ESI масс-спектр: 447,3 (М+Н, 100)+ свободное основание.
Пример 1627. N2-н-Бyтилoкcикapбoнил-N3[3-(4-пипepидинилпpoпил)изoкcaзo лин-5(R, S)илацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,5 (1Н, м). 8,2 (2Н, шир. д), 7,3 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,9 (2Н, т), 3,5 (1Н, м), 3,2 (3Н, шир.д), 3,0 (1Н, м),
2.8 (2Н, м), 2,7 (1Н, м), 2,4 (1Н, д), 2,25 (3Н, м),
1.8 (2Н, д), 1,6 (6Н, м), 1,4 (7Н, м), 0,9 (3Н, т) млн. дол.; ESI масс-спектр: 1,3 (М+Н, 100)+ свободное основание. sc574.
Пример 1631. Ю-п-Толуолсульфонил-Н3[3-(4-пипepидинилпpoпил)изoкcaзo лин-5 -(R,S)илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA. sc572.
1Н ЯМР (СП3ОП) δ: 7,7 (2Н, м), 7,35 (2Н, м), 4,85 (1Н, м), 4,05 (2Н, м), 3,72 (1Н, м), 3,66 (2Н, м), 3,56 (1Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,25 (1Н, м) 3,14 (1Н, м), 2,94 (2Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,4 (3Н, м), 2.35 (3Н, м), 1,95 (2Н, м), 1,62 (3Н, м), 1,32 (4Н, м) млн. дол.; ESI масс-спектр:
495,3 (М+Н)+ свободное основание.
Пример 1656. ^-м-Толуолсульфонил-И3[3-(4-aмидинoпипepидинил)изoкcaзoлин-5ЩД)-илацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота, se534.
Т. пл. 70-74°С; 1Н ЯМР (HMCO-d..) δ: 8,13 (м. 2н), 7,58 (м, 2н), 7,44-7,38 (м, 5Н), 4,74 (м, 1Н), 3,88-3,80 (м, 5Н), 3,40 (м, 1Н), 3,14-2,99 (м, 4Н), 2,74 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,17 (д.д, J = 7,32, 14, 28 Гц), 1,88 (д, J = 13,18 Гц, 2Н), 1,53 (кв, J =
11,35 Гц, 2Н), млн. дол.; масс-спектр высокого разрешения вычислено (М+Н)+; 495,202580; найдено (М+Н)+: 495,200904.
Пример 1657. ^-п-Толуолсульфонил-К3[3-(4-aмидинoпипepидинил)изoкcaзoлин-5ЩД)-илацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота.
Часть А.
Изоксазолин уксусная кислота получалась исходя из 1-т-бутил-карбамат-4-пиперидинкарбоксальдегида (Ja^bs, R., et al. EP 532177) согласно ранее описанной методике. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 4,94 (м, 1Н), 4,18-4,05 (м, 2Н), 3,18 (дд, J = 10,25, 17,20 Гц, 1Н), 2,90-2,67 (м, 4Н),
2,63 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,56-1,45 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н) млн. дол.; масс-спектр (N^-Cl), м/z, (\l-\Il·)': 330 (100%); ИК (КВг): 3100, 1734, 1690, 1648, 1430, 1276. 1168, 758 см-1.
Часть В .
Кислота из части А (360 мг, 1,2 ммоля) подвергалась взаимодействию с метил-L-N2-р105
106 толуилсульфонилдиаминопропионатом с использованием процедуры, описанной в примере 43D. Неочищенный продукт подвергался хроматографии на силикагеле (2% MeOH/CH2Cl2), давая 270 мг (41%) белой пены. Т.пл. 55-60°С; 1H ЯМР (CDCl2) δ: 7,72 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 7,30 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 6,45 (м, 1H), 5,73 (дд, J = 8,42 16,11 Гц, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,60-3,49 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 2,84-2,72 (м, 3Н), 2,57 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 1,85 (д, 2Н), 1,55-1,46 (шир.м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), млн. дол.; масс-спектр (NH3Cl), м/z, (M+NH4)+: 584 (100%); ИК (КВг): шир. 3300, 1746, 1688, 1428, 1238, 1164 см-1.
Часть С.
К продукту из части В (230 мг, 0,41 ммоля) добавлялось 10 мл 30% смеси TFA/CH2Cl2 и смесь перемешивалась 3 ч. Растворители удалялись в вакууме. К остатку добавлялось 2 мл DMF, триэтиламин (0,39 мл, 2,8 ммоля) и бистретбутилоксикарбонил-3,5 -диметилпиразол-1 карбоксимидин (165 мг, 0,49 ммоля) (Kim, et al,Tet. Lett., 1993,34,7677) и смесь перемешивалась 24 ч. Реакция распределялась с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой промывался последовательно водой, солевым раствором и сушился (сульфат магния). Хроматография на силикагеле (2% MeOH/CH2Cl2) давала 203 мг (71%) белой пены. Т. пл. 69-75°С; 1H ЯМР (GDOls) δ: 10,18 (шир.м, 1Н), 7,72 (д, J = 8,05 Гц, 2Н), 7,30 (д, J =8 Гц, 2Н), 6,40 (м, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,30 (шир., 1Н), 4,05 (шир. 1Н), 3,60-3,51 (с+м, 5Н), 3,09 (м, 3Н), 2,78 (м, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 1,89 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,63 (шир.м, 2Н), 1,49 (с, 18Н) млн. дол.; масс-спектр (ESI), м/z, (М+Н)+; 709,5; ИК (КВг) : 3300-2800, 2210, 1742, 1660, 1600, 1546, 1446, 1332, 1162, 1092 см-1.
Часть D.
К продукту из части С (160 мг, 0,23 ммоля) добавлялось 6 мл смеси 1 :1 Ме-ОН/вода и гидроокись лития (28 мг, 0,67 ммоля). Смесь перемешивалась 1 8 ч и растворители удалялись в вакууме. Остаток брался в воду и подкислялся 1 норм. НС1 и экстрагировался этилацетатом. Органический слой сушился (сульфатом магния), фильтровался и концентрировался, давая 118 мг (76%) кислоты. Кислота давала 10 мл 30% смеси TFA/CH2Cl2 и смесь перемешивалась 24 ч. Растворители удалялись и соль TFA очищалась с помощью ВЭЖХ, давая 20 мг продукта. Т. пл. 134-140°С; 1H ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,9 (кв, 1H), 7,66 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 7,46 (с, 3Н), 7,36 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 4,72 (м, 1H), 3,80 (д, J = 13,18 Гц, 2Н), 3,61 (м, 1H), 3,41-3,18 (м, 5Н), 3,13-2,99 (м, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2.22 (м,1Н), 1,88 (д, J = 12,8 Гц, 2Н), 1,53 (м, 2Н) млн. дол.; массспектр (ESI), m/z: 495,2 (100%): масс-спектр высокого разрешения (М+Н)+ вычислено: 495,20258, найдено: 495,202476.
Пример 1673. ^-п-Толуолсульфонил-Ы3[3-(4-aмидинопиперидинилметил)-изоксазолин5-ЩД)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
1H ЯМР (ДМСО) δ: 8,1 (2Н, м), 7.65 (2Н, д), 7,35 (2Н, д), 4,7 (1H, м), 3,8 (3Н, м), 3,4 (2Н, м), 3,1 (1H, м), 3,0 (3Н, м), 2,7 (1H, м), 2,4 (1H, м), 2,35 (3Н, с), 2,25 (1H, м), 2,2 (3Н, м), 1,85 (1H, м), 1,7 (2Н, м), 1,6 (1H, м), 1,2 (3Н, м) млн. дол.; ESI масс-спектр: 509,4 (М+Н, 100)+ свободное основание, se103.
Пример 1704. N2-н-Бyтилoкcикapбoнил-N3[3-(гуaнидинoпpoпил)-изоксазолин-5 -(R, S)илацетил] -^)-2,3-диаминопропионовая кислота соль TFA.
Часть А.
Целевое соединение получали, следуя методике присоединения колец (3+2), применяемой для примера 4 из легко доступного Восаминопропилхлороксима (полученного с помощью последовательных стадий из коммерчески доступного (Aldrich) аминопропанола (альдегид получался по Moffat et al. J.C.S. Perk. Trans. I. 1991, 5, 1041-1051) и сложного бутилвинилового эфира. Омыление LiOH в смеси метанол/вода (9:1) давало затем желаемое соединение уксусной кислоты с 90% выходом. 1H ЯМР (СВС13) δ: 4,90 (м, 1H), 4,70 (шир.с, 1Н), 3,08 (м, 3Н), 2,68 (м, 2Н), 2,57 (дд, 1Н), 2,34 (т, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н) млн.дол.; ESI масс-спектр: 287 (М+Н, 100), sd266.
Часть В.
Продукт из части А присоединялся к метил-N2-н -бутило ксикарбонил-^) -2,3 -диамино пропионату с применением способа, использованного в примере 4, давая метил-И2-нбутилоксикарбонил-И3-[3-(Вос-аминопропил) изоксазолин-5-ЩД)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионат с 50% выходом. Обработка трифторуксусной кислотой в дихлорметане, выпаривание растворителя давали затем анилиновое промежуточное соединение в виде соли TFA. Стандартная технология образования гуанидина давала затем ди-Вос-гуанидинопропиловый аналог с выходом 90%. Удаление Вос-защищающих групп с помощью TFA давало соединение примера 601 в виде соли TFA. Альтернативно, омыление сложного метилового эфира с последующим удалением Вос-защищающих групп с помощью TFA, также давало желаемый продукт в виде соли TFA с общим выходом 80%. 1H ЯМР (CD3OD) δ: 4,93 (м, 1Н), 4,29 (шир.м, 1H), 4,02 (т, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,32 (м, 1H), 3,21 (м, 2Н), 3,09 (дд, J = 10,2 и 17,6 Гц, 1H), 2,79 (дд, J = 7,32 и 17,1 Гц, 1H), 2,52 (дд, J = 2,2 и 8,8 Гц, 1H), 1,84 (м, 2Н), 2,39 (м, 3Н), 1,58 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 0,9 (т, 3Н) млн.дол.; HRMS вычислено для ESI масс-спектр. 529 (М+Н, 100) для свободного основания sc761.
Пример 1756. N2-п-Тoлyилcyльфoнил-N3[3-(4-пипepидинилмeтилaминo кapбoнил) изо 107
108 ксазолин-5-Щ, S)-илацетил]-(Ъ)-2.3-диаминопропионовая кислота se533.
Часть А.
К смеси трет-бутилвинилуксусной кислоты (11,2 г, 0,079 ммоля) и этилхлороксимидоацетата (11,37 г, 0,075 моля , Aldrich) в смеси 2:1 THF/вода, при 0°С, добавлялся бикарбонат натрия (19,9 г, 0,237 моля). Реакционная смесь перемешивалась 3 дня при комнатной температуре, слои разделялись и водный слой экстрагировался ЕЮАс. Объединенные органические слои промывались солевым раствором и сушились сульфатом магния. Неочищенное масло подвергалось хроматографии на силикагеле (7:1 гексанэтилацетат), давая 7,46 г (39%) продукта в виде бесцветного масла; 'H ЯМР (СЮС13) δ: 5,15 (м, 1Н), 4,39 (кв, J = 7,32 Гц, 2Н), 3,43 (дд, J = 10,99, 17,58 Гц, 1Н), 3,03 (дд, J = 7,69, 17,58 Гц, 1Н), 2,81 (дд, J = 5,86, 16,11 Гц, 1Н), 2,59 (дд, J = 7,69, 16,11 Гц, 1H), 1,46 (с, 9Н),
1,39 (т, J = 7,32 Гц, 3Н); масс-спектр (NH3-Cl), м/z, (М+Н)+: 258 (12%), (M+NH4)+ 275 (100%).
Часть В.
Сложный этиловый эфир (3 г, 0,012 моля) из части 1А селективно подвергался гидролизу LiOH (0,64 г, 0,015 моля) в смеси 1,5:1 метанол/вода при 0°С в течение 1,5 ч. Метанол удалялся в вакууме. Водный остаток подкислялся 10% лимонной кислотой и экстрагировался этилацетатом и сушился сульфатом магния. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывалось с помощью смеси СН2С12/гексан, давая 2 г (75%) белых кристаллов. Т.пл. 83-86°С; 'H ЯМР (CDCl3) δ: 5,23 (м, 1Н), 3,44 (дд, J = 10,98, 17,58 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J = 8,05, 17,95 Гц, 1Н), 2,82 (дд, J = 5,85, 16,11 Гц, 1Н), 2,64 (дд, J = 7.32, 16,11 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н) млн.дол.; массспектр (ИНз-а), м/z, (M+NH4)+: 247 (90%).
Часть С.
4-Аминометилпиперидин (3,8 г, 0,034 моля, Aldrrch) подвергался селективной защите в 68% выходе с помощью карбобензоксиимидазола с использованием метода Sharma, et а1. (J. Med. СНет. 1989, 32, 357). К неочищенному 4Сbz-аминомеτилпиперидину (3 г, 0,012 моля) в 30 мл диоксана при 0°С добавлялась 13 мл 1 норм. гидроокиси натрия и ди-трет-бутилдикарбонат (2,7 г, 0,013 моля). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре 48 ч. Диоксан удалялся в вакууме, и остаток суспендировался в ЕЮАс и промывался последовательно 1 0% лимонной кислотой, насыщенным раствором NаНСО3, солевым раствором и сушился (сульфатом магния). Перекристаллизация с помощью смеси СН2С12/гексан давала 1 г белых кристаллов (24%), т.пл. 9196°С; 'll ЯМР (CDCl3) δ: 7,32 (с, 5Н), 5,10 (с, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 4,20 (шир.. 2Н), 3,0 (шир., 2Н),
2,75 (шир., 2Н), 1,56 (д, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,12 (шир., 2Н) млн.дол.; масс-спектр (NR-Gl). м/z, (M+H)+: 349 (31%), (M+H-56)+: 293 (100%); ИК (КВг): 1698, 1530 см-1;
Анализ для C!9H28N2O4:
Вычислено: С 65,49, Н 8,10, N 8,04
Найдено: С 65,78, Н 7,82, N 8,06.
Часть D.
К соединению из части С (94 мг, 2,7 ммоля) добавлялось 50 мл EtOH и 100 мг 10% смеси Pd/C, и смесь гидрировалсь при 40 PSI в течение 18 ч. Фильтрование и удаление растворителя давало 569 мг (98%) твердого вещества. Т.пл. 84-88°С; 'll ЯМР (С»С13) δ: 4,70 (шир., 1H), 3,10 (д, 2Н), 3,0 (т, 2Н), 2,95 (шир., 2Н), 2,64 (т, 2Н),
1.70 (д, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,20 (м, 2Н) млн.дол.; масс-спектр (КН3-С1), м/z, (M+H)+: 215 (100%); ИК (КВг); 2972-2800, 1694 см-1.
Часть Е.
К кислоте из части В (360 мг, 1,6 ммоля) в 5 мл этилацетата добавлялся три-этиламин (0,67 мл, 4,80 ммоля) с последующим добавлением TBTU (560 мг, 1,73 ммоля). Через 15 мин добавлялся амин из части D (370 мг, 1,7 ммоля), и реакционная смесь перемешивалась 24 ч. Реакционная смесь промывалась последовательно 10% лимонной кислотой, водой, насыщенным раствором NbHCO3, солевым раствором и сушилась (сульфатом магния). Остаток подвергался хроматографии на силикагеле (3:2 гексан/этилацетат), давая 0,41 г (61%) белой пены. 'il ЯМР (СВС13) δ: 5,04 (м, 1Н), 4,63 (д, J = 13,18 Гц, 2Н), 4,53 (д, J = 13,18 Гц, 1Н), 3,52-3,38 (м, 1Н), 3,15-2,99 (м, 4Н), 2,77 (м, 2Н), 2,59-2,49 (м, 5Н), 1,78 (т, J = 10,0 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 1,25 (м, 2Н); масс-спектр (NH3-Q), м/z, (М+Н)+: 426,3 (29%), (М+Н-56)+; 370,2 (43%); ИК (КВг): 2976, 2930, 1714, 1632, 1592, 1522, 1476, 1452, 1392, 1366, 1168 см-1.
Часть F.
К продукту из части Е (380 мг, 0,89 ммоля) добавлялось 10 мл 30% смеси TFA/CH2Cl2, и смесь перемешивалась 4 ч. Растворители удалялись, и добавлялось 1 0 мл диоксана. Смесь охлаждалась до 0°С, и добавлялось 2 мл 1 норм. N;-iOH с последующим добавлением ди-третбутилдикарбоната (0,22 г, 0,98 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась 48 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь концентрировалась и распределялась между этилацетатом и водой. Водный слой подкислялся 10% лимонной кислотой, экстрагировался этилацетатом и сушился (сульфатом магния). Неочищенный остаток подвергался хроматографии на силикагеле (10% смесь МеО^^Ю^), давая 0,23 г (69%) белой пены. Т.пл. 159-165°С; 'll ЯМР (ДМСО-de) δ: 6,95 (т, J = 5,86 Гц, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,33 (д, J = 13,18 Гц, 1Н), 4,09 (д, J = 13,90 Гц, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,07 (т, J = 12,82 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J = 3,66, 8,05 Гц, 1Н), 2,93 (дд, J = 3,66,
7.70 Гц, 1H), 2,82 (т, J = 5,86 Гц, 2Н), 2,69 (т, J = 12,82 Гц, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,27 (дд, J = 7,69,
14,6 Гц, 1Н), 1,67-1,60 (м, 3Н), 1,37 (с, 9Н), 1,04
109
110 (т, J = 13,5 Гц, 1Н) млн. дол.; масс-спектр (CH3α), м/z, (M+NH4)+: 387 (100%); ИК (КВг); 3352, 1692, 1630, 1588, 1518, 1448, 1210, 1176, 1140 см-1.
Часть G.
Продукт из части F (217 мг, 0,59 ммоля) подвергался взаимодействию с метилЖ-Ы2-птолуилсульфонилдиаминопропионат согласно процедуре, представленной в примере 43D. Неочищенный материал подвергался хроматографии на силикагеле (2% смесь MeOH/CH2Cl2), давая 230 мг (63%) пены. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,72 (д, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 6,40-6,32 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 4,70 (шир., 2Н), 4,50 (д, 1Н), 3,99 (шир, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,50 (м, 2Н), 3,15-2,99 (м, 3Н), 2,85-2,55 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,85 (шир., 4Н), 1,46 (с, 9Н), 1,29 (м, 2Н) млн. дол.; масс-спектр (ESI), м/z, (М+Н)+; 624,5 (72%), (М+Н-56)+:
568,3 (98%).
Часть Н.
Продукт части G (200 мг, 0,32 ммоля) подвергался гидролизу с помощью гидроокиси лития (20 мг, 0,48 ммоля) в смеси 1: 1 МеОН/вода в течение 48 ч. Растворители удалялись в вакууме и остаток растворялся в воде, подкислялся 1 0% лимонной кислотой, экстрагировался этилацетатом и сушился (сульфатом магния). Неочищенная кислота обрабатывалась 15 мл 30% смеси TFA/CH2Cl2 в течение 24 ч. Неочищенная соль TFA очищалась с помощью ВЭЖХ, давая 21 мг (11%) пеноподобного твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,15 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н),
7,63 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 7,35 (д, J = 8,05 Гц, 2Н), 4,90 (м, 1Н), 4,37 (д, J = 13,5 Гц, 2Н), 4,14 (д, J =
10,9 Гц, 2Н), 3,83 (кв, J = 9 Гц, 1H), 3,35 (м, 2Н), 3,12-2,90 (м, 3Н), 2,74 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,502,20 (м, 3Н), 1,90-1,70 (м, 4Н), 1,35 (м, 2Н) млн. дол.; масс-спектр высокого разрешения (М+Н)+ вычислено: 510,202246, найдено: 510,203464.
Пример 1769. N2-п-тoлyoлcyльфoнил-N3[3-(N-(4-пипepидинилмeтил) -N-(метил )-амино карбонил)изоксазолин-5-^Д)-илацетил]-^)2,3-диаминопропионовая кислота соль трифторуксусной кислоты se536.
Часть А.
К 4-трет-Бутилоксикарбонилпиперидинилметиламину, описанному ранее (1,93 г, 0,009 моля), в 20 мл СИ2С12 при 0°С добавлялся пиридин (1,1 мл, 0,014 моля) с последующим медленным добавлением трифторуксусного ангидрида (1,4 мл, 0,009 моля). Реакционная смесь перемешивалась при 0°С 1 ч, затем она разбавлялась CH2Cl2, промывалась последовательно 10% лимонной кислотой, водой, насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором и сушилась (сульфатом магния). Перекристаллизация из смеси СН2С12/гексан давала 2,4 г (86%) ярко-желтого твердого вещества. Т.пл. 123125°С; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 4,74 (м, 1Н), 4,56 (д, J = 13 Гц, 1Н), 4,0 (д, J = 12 Гц, 1Н), 3,14 (м, 3Н),
2,75 (т, J = 13 Гц, 1H), 1,82 (д, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,28 (м, 2Н) млн. дол.; масс-спектр (NH3-Cl), м/z, (M+NH4)+: 328 (100%), (M+NH4-56)+: 272,1 (100%); ИК (КВг): 3354, 1686, 1526, 1200, 1140 см -1 .
Часть В .
К продукту из части А (400 мг, 1,29 ммоля) в 2 мл ДМФ добавлялся NaH (62 мг, 1,6 ммоля). Через 1 ч добавлялся метилйодид (0,1 мл, 1,6 ммоля) и реакционная смесь погружалась в 60°С масляную баню на 24 ч. Реакционная смесь охлаждалась и распределялась между ЕЮАс и водой. Органический слой промывался водой, солевым раствором и сушился (сульфатом магния). Реакция не проходила полностью, и смесь снова подвергалась вышеуказанным условиям, и когда она завершалась, получалось 322 мг (77%) желтого масла. Неочищенный трифторацетат помещался в 20 мл смеси 1 : 1 МеОН/вода и добавлялся К2СО3 (150 мг, 1,1 ммоля), и реакционная смесь перемешивалась 36 ч. Растворители удалялись в вакууме, и остаток распределялся между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировался ЕЮАс, и объединенные органические слои промывались солевым раствором и сушились (сульфатом магния), фильтровались и концентрировались, давая 194 мг (89%) масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,15 (м, 4Н), 2,85 (с, 3Н), 2,80 (шир.с, 1Н), 2,61 (т, J = 12 Гц, 2Н), 1,63 (д, J =
10,6 Гц, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,25 (м, 2Н), 0,87 (м, 1Н) млн. дол.; масс-спектр (NH3-Cl), м/z, (М+Н)+: 229 (100%), (M+NH4)+: 246 (15%); ИК (КВг): 2924, 1696, 1160 см-1.
Часть С.
Продукт части В (173 мг, 0,76 ммоль) сочетался с кислотой (из части В предыдущего примера) согласно процедуре, описанной в примере 43D, давая 177 мг (54%) желтого масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 5,02 (м, 1Н), 4,59-4,50 (шир.м, 2Н), 3,48 (дд, J = 10,62, 17,58 Гц, 1Н), 3,15-3,02 (м, 4Н), 2,86 (с, 3Н), 2,77 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 2,0-1,91 (шир.м, 1Н), 1,73 (т, J = 11,72 Гц, 2Н), 1,46 (с, 18Н), 1,28 (м, 2Н) млн.дол.; масс-спектр (CH3-Cl), m/z, (M+H)+; 440,2 (100%), (M+NH4)+: 457,3 (23%), (M+H-56)+:
384,2 (73%); ИК (KBr): 2976, 2932, 1730, 1694, 1634, 1162 см-1.
Часть D.
С продукта части С (170 мг, 0,387 ммоль) снималась защита и осуществлялась селективно повторная защита, как в части 1 F, давая желтую пену. 1H ЯМР (СОС1з) δ: 5,10 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,12 (м, 4Н), 2,80 (с, 3Н), 2,78 (м, 1H), 2,70 (м, 2Н), 1,90 (шир.м, 1H), 1,75 (шир.м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,25 (шир.м, 2Н) млн. дол.; масс-спектр (NH3-Cl), m/z, (М+NHy: 401 (100%).
Часть Е.
Продукт части D (148 мг, 0,386 ммоль) сочетался с метилЖ-Ы2-п-толуилсульфонилдиаминопропионатом согласно процедуре при111
112 мера 43D. Сырой или неочищенный материал хроматографировался на селикагеле (3% MeOH/CH2Cl2), давая 230 мг прозрачного стекла, содержащего незначительные примеси. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,72 (д, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 6,35 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,61 (шир.м, 1Н), 4,45 (шир.м, 1H), 3,97 (шир.м, 1Н), 3,63-3,54 (с+м, 5Н), 3,48-3,30 (м, 2Н), 3,15 (шир.м, 4Н), 2,85 (с, 3Н), 2,75-2,5 (м, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 1,78 (шир.м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,30 (м, 2Н) млн.дол.; массспектр (ESI), m/z, (М+Н)+: 638,5 (100%).
Часть F.
Продукт части Е (230 мг, 0,36 ммоль) подвергался гидролизу и снятию защиты и очистке с помощью ВЭЖХ, давая 134 мг (58%) белого порошка; т.пл. 69-72°С; 1H ЯМР (ДМСОД6) δ:
8,35 (шир.м, 2Н), 8,10 (шир.м, 2Н), 7,65 (д, J = 6,96 Гц, 2Н), 7,35 (д, J = 8,05 Гц, 2Н), 4,83 (м, 1Н), 4,36 (д, J = 13,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, J = 10 Гц, 1Н), 4,0-3,5 (м, 6Н), 3,35 (м, 1Н), 3,14 (т, J = 10,98 Гц, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,55 (м, 1H), 2,36 (с, 3Н), 2,35 (м, 1Н), 2,0 (шир.м, 1Н), 1,80-1,74 (шир.м, 2Н), 1,18 (м, 2Н) млн. дол.; масс-спектр (ESI), m/z, (M+H)+: 524,4 (100%). ИК (КВг): 3300-2800 шир., 1736, 1632, 1202, 1162 см-1.
Пример 1774. N2-п-Тoлyилcyльфoнил-N3[3-(4-пипepидинилaминoкapбoнил)изoкcaзoлин-5 -(R, S)-илацетил] -^)-2,3-диаминопропио нат sе535.
Часть А.
Кислота (из части В, описанной ранее, 225 мг, 0,98 ммоль) сочеталась с 1-третбутилоксикарбонил-4-аминопиперидином (Obase, H; et al., J. Het. Chem. 1983, 20,565), как описано в примере 43D. Получалась белая пена с 78% выходом. 1H ЯМР (СОС13) δ: 6,50 (д, J = 8,05 Гц, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 3,43 (дд, J = 10,62, 17,95 Гц, 1H), 3,04 (дд, J = 7,69, 18,3 Гц, 1Н),
2,87 (т, J = 12,45 Гц, 2Н), 2,76 (дд, J = 6,22, 16,11 Гц, 1Н), 2,57 (дд, J = 6,95, 16,11 Гц, 1H), 1,94 (д, J = 9,88 Гц, 2Н), 1,46 (с, 18Н), 1,41 (м, 2Н) млн. дол.; масс-спектр (ХН3-С1), m/z, (М+Н)'; 412,2 (69%), (M+NH4)+: 429,3 (50%), (М+ХН4-56)+:
373,2 (100%); ИК (КВг): 3424, 2866, 1728, 1692, 1536, 1426, 1368, 1238, 1162 см-1.
Часть В.
С продукта части А (300 мг, 0,73 ммоль) снималась защита с помощью трифторуксусной кислоты (TFA) и селективно осуществлялась повторная зашита ди-трет-бутилдикарбонатом, давая 270 мг белой пены. 1H ЯМР (CDCl3) δ:
6,64 (д, J = 8,05 Гц, 1H), 5,2 (м, 1Н), 4,10-3,95 (м, 3Н), 3,47 (дд, J = 10,99, 17,96 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J = 7,69, 17,95 Гц, 1H), 2,89 (т+дд, 3Н), 2,72 (дд, J = 6,95, 16,11 Гц, 1H), 1,94 (д, J = 12,82 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,46 (шир.м, 2Н) млн. дол.; массспектр (NH3-Cl), m/z, (M+NH4)+: 373 (100%).
Часть С.
Продукт части В (260 мг, 0,73 ммоль) сочетался с метилЖ-Ы2-п-толуилсульфонилдиаминопропионатом согласно процедуре примера 43D. Сырая пена хроматографировалась на силикагеле (2% MeOH/CH2Cl2), давая 289 мг (65%) белой пены. 1H ЯМР (СОС13) δ: 7,71 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 7,31 (д, J = 8,42 Гц, 2Н), 6,65 (дд, J = 6,59 Гц, 1Н), 6,36 (т, J = 5,86 Гц, 1H), 5,15 (м, 1H), 4,10-3,96 (м, 4Н), 3,63-3,56 (с+м, 5Н), 3,453,35 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,85 (т, J = 12,45 Гц, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,94 (д, J = 12,82 Гц, 2Н), 1,45 (с+м, 9+2Н) млн. дол.; масс-спектр (ESI), m/z, (М+Н)+, 610,3 (100%).
Часть D.
Продукт части С (289 мг, 0,47 ммоль) подвергался гидролизу и снятию защиты и очистке, как описано ранее, давая 224 мг (78%) белого порошка, т.пл. 88-91°С; 1H ЯМР (ДМСОД6) δ: 8,66-8,57 (д+м, J = 7,69 Гц, 2Н), 8,30 (шир.м, 1Н), 8,07 (м, 2Н), 7,64 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 7,35 (д, J = 8,06 Гц, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н),
3,87 (кв, J = 6,95 Гц, 1Н), 3,30-3,24 (м, 4Н), 3,082,89 (м, 4Н), 2,46 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37 (м, 1Н), 1,87 (д, J = 10,9 Гц, 2Н), 1,73 (кв, J = 10,6 Гц, 2Н), млн. дол.; масс-спектр (ESI), m/z, (M+H)+, 496,3 (100%). ИК (КВг): 3300-2800 шир., 1736, 1666, 1544, 1162 см-1.
Пример 1945. TFA соль N2-3мeтилфeнилcyльфoнил-N3-[3-[2-(пипepилин-4ил)этил] -изоксазолин-5-(К S)-илацетил] -(S)-2,3диаминопропионовой кислоты.
Часть А. Метил-(3-(2-Ы-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-этил)-изоксазолин-5^Д)-илацетат.
К раствору метилвинилацетата (352 г, 0,35 моля) в метиленхлориде (175 мл) добавлялся 5% раствор гипохлорита натрия (210 мл, 0,15 моля). Смесь перемешивалась быстро при комнатной температуре, и на протяжении 1 5 ч добавлялся раствор (3-Ы-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)пропанальоксима (пример 189, часть В, 17,60 г, 68,6 ммоль) в метиленхлориде (50 мл). Смесь разбавлялась водой и метиленхлоридом, слои разделялись и водный слой промывался метиленхлоридом. Объединенный органический слой сушился (сульфатом магния), концентрировался в вакууме, и маслянистый остаток очищался с использованием флэшхроматографии (10-50% этилацетат/гексаны ступенчатый градиент), давая 10,35 г (42%) желаемого изоксазолина в виде золотистого масла. Анализ: вычислено для C18H30N2O5: С 61,00; Н 8,53; N 7,90. Найдено: С 61,07; Н 8,50; N 7,80.
Часть В. (3-(2-Ы-трет-Бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)этил)изоксазолин-5-^Д)-илуксусная кислота.
К раствору (3-(2-Ы-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)этил)изоксазолин-5 -(R, S)илацетата (10,35 г, 29,20 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавлялась 0,5 М гидроокись лития (80 мл, 40 ммоль). Получающийся раствор перемешивался при комнатной температуре на протяжении ночи (18 ч), а затем концентрировался в вакууме
113
114 до половины объема. Величина рН доводилась до 4, и получающийся мутный раствор промывался метиленхлоридом (4 х 30 мл). Объединенная органическая фаза сушилась (сульфатом магния), концентрировалась в вакууме, и помещалась в условия вакуума до тех пор, пока не достигался постоянный вес, давая 9,74 г (98%) желаемой кислоты. Анализ: вычислено для C17H28N2O5: С 59,98; Н 8,29; N 8,23. Найдено: С 60,19; Н 8,42; N 7,87.
Часть С. трет-Бутил-Н2-3-метилфенилсульфонил-Ы3-[(3-(трет-бутилоксикарбонил-2пиперидин-4-ил)этил)изоксазолин-5-^Д)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионат.
К раствору (3-(2-Ы-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-этил)изоксазолин-5^Д)-илуксусной кислоты (165 мг, 0,485 ммоль) и гидрохлорида трет-бутил-N2-3-мeтилфeнилcyльфaнил-(S)-2,3-диaминoпpoпиoнaтa (170 мг, 0,485 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавлялся Et3N (0,2 мл, 1,4 ммоль) с последующим добавлением TBTU (160 мг, 0,498 ммоль). Получающаяся смесь перемешивалась в течение 4 ч при комнатной температуре, затем разбавлялась этилацетатом (50 мл). Смесь промывалась водой (4 х 20 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл), насыщенным хлоридом натрия и сушилась (сульфатом магния). Концентрирование в вакууме с последующим помещением материала в условия вакуума до тех пор, пока не достигался постоянный вес, давало 271 мг (88%) желаемого амида), МS (ESI, е/z, относительная интенсивность): 637 (М+Н)+, 20%, 537 (М+Н С4Н9СО2)+, 51%.
Часть D. TFA соль ^-3-метилфенилсульфонил-Ы3-[(3-(2-пиперидин-4-ил)этил)изоксазолин-5-^Д)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионовой кислоты.
К раствору трет-бутил-Ы2-3-метилфенилсульфонил-НЗ-[(3-^-трет-бутилоксикарбонил2-пиперидин-4-ил)этил)изоксазолин-5 -(R, S)илацетил]-^)-2,3-диаминопропионата (261 мг, 0,410 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавлялась TFA (2 мл, 26 ммоль). Спустя 2 ч при комнатной температуре раствор концентрировался в вакууме, и остаток растирался с эфиром (3 х 5 мл). Получающийся белый порошок очищался с использованием ВЭЖХ с обращенной фазой, давая 202 мг (83%) желаемого пиперидина; MS (ESI, е/z, относительная интенсивность): 481 (М+Н)+, 100%.
Пример 2103. Трифторацетатная соль N2(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-Н3-[3-(4амидинофенил)изоксазолин-5-^Д)-илацетил]^)-2,3-диаминопропионата.
Часть А. Метил-Ы2-(3,5-диметилизоксазол4-сульфонил)-Н3-[3-(4-Ы-трет-бутоксикарбониламидинофенил)изоксазолин-5-^Д)-илацетил]^)-2,3-диаминопропионат.
Метил-Ы2-(3,5-диметилизоксазол-4 сульфонил)-Ы3-Вос-^)-2,3-диаминопропионат (1,40 ммоль) перемешивался с 4 М HCl/диоксан (10 мл, 40 ммоль) при 25°С. Через 2,5 ч летучие вещества удалялись в вакууме, и остаточная смесь HCl/диоксан удалялась с помощью повторяемого добавления толуола и выпаривания. К остатку добавлялась 3-(4-Ы-трет-бутоксикарбониламидинофенил)изоксалин-5 -(R,S) -илуксусная кислота (510 мг, 1,47 ммоль), TBTU (480 мг, 1,50 ммоля) и ДМФ (15 мл). Добавлялся триэтиламин (0,830 мл, 603 мг, 5,97 ммоль), и реакционная смесь перемешивалась при 25°С на протяжении ночи. Смесь разбавлялась водой (70 мл), экстрагировалась 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывались 2 раза водой, 5% рН 4 кислым фталаткалиевым буфером (25 мл), 5% водным бикарбонатом натрия (25 мл) и солевым раствором. После сушки над сульфатом магния удаление летучих веществ и очистка с помощью флэшхроматографии (этилацетат) давала 0,598 г желаемого продукта с 96% чистотой по данным анализа ВЭЖХ (4,6 мм х 25 см С18 обращенная фаза, 1 мл/мин., градиент 0,05. TFA/10-90% AcCN/вода на протяжении 20 мин, продукт через 12,9 мин); Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,84 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 6,52 (шир.м, 1Н), 6,07 (шир.д, 1Н), 5,11 (шир.м, 1Н), 4,02 (шир.м, 1Н), 3,66/3,67 (2 с, 3Н, диастереомеры, сложный метиловый эфир), 3,67-3,45 (м, 3Н), 3,15 (м, 1Н), 2,60/2,61 (2 с, 3Н, диастереомеры, изоксазол метил), 2,76-2,55 (м, 2Н), 2,38/2,41 (2 с, 3Н, диастереомеры, изоксазол метил), 1,56 (с, 9Н, т-Ви); MS (ESI): m/е 607,2 (М+Н)+.
Часть В. ^-(3,5-Диметилизоксазол-4сульфонил)-Н3-[3-(4-Ы-трет-бутоксикарбониламидинофенил)изоксазолин-5-^Д)-илацетил]^)-2,3-диаминопропионат.
К раствору 200 мг (0,329 ммоль) метил-N2(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-Ы3-[3-(4^трет-бутоксикарбониламидинофенил)изоксазолин-5-^Д)-илацетил]-^)-2,3-диаминопропионата в 15 мл смеси ТГФ/МеОН/вода 1:1:1 добавлялось 138 мг (3,29 ммоль) гидроокиси лития. Через 2 ч анализ ВЭЖХ (см. условия в части А, продукт через 11,7 мин) показал, что реакция завершилась на 97%. Удаление летучих веществ и очистка с помощью флэшхроматографии давала 0,164 г желаемого продукта с 91% чистотой (см. условия ВЭЖХ в части А) в виде смеси свободной кислоты и литиевой соли (как показал элементный анализ, 0,55% Li); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d.) δ: 8,02 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,96 (м, 1Н), 7,75 (дд, J = 1,5, 8,4 Гц, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 3,58-3,08 (м, 5Н), 2,55 (с, 3Н, изоксазол метал), 2,60-2,37 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н, изоксазол метил), 1,45 (с, 9Н, t-Bu); MS (ESI): m/е 593,3 (М+Н)+, m/е 493,2 (М-Вос)+.
Часть С. Трифторацетатная соль N2-(3,5диметилизоксазол-4-сульфонил)-Ы3-[3-(4амидинофенил)изоксазолин-5-^Д)-илацетил]^)-2,3-диаминопропионата.
115
116
Раствор 137 мг (0,231 ммоль) N2-(3,5диметилизоксазол-4-сульфонил)-Н3-[3-(4-Ытрет-бутоксикарбониламидинофенил)изоксазолин-5 -(R, S)-илацетил] -^)-2,3-диаминоироиио ната в 4 мл метиленхлорида и 2 мл TFA иеремешивался в течение 4 ч, затем разбавлялся 60 мл эфира. Осадок сушился, давая 0,103 г желаемого иродукта в виде белого твердого вещества, который ио данным оиределения с иомощью аналитической ВЭЖХ (см. условия ВЭЖХ в части А) был 96% чистоты; 'H ЯМР (300 МГц, 4MCO-d6) δ: 9,79 (шир.с, 1Н), 9,72 (шир.с. 1Н), 9,29 (шир.с, 2Н), 8,25 (шир.с, 1Н), 8,16 (м, 1Н),
7,87 (с, 4Н), 5,02 (шир.м, 1Н), 3,78 (шир.с, 1Н), 3,60-3,08 (м, 4Н), 2,54 (с, 3Н, изоксазол метил), 2,34 (с, 3Н, изоксазол метил), 2,62-2,34 (м, 2Н); MS (ESI): m/e 493,3 (М+Н)+; HRMS (FAB): m/e вычислено для C20H25N6O7S (М+Н)+ 493,150544; найдено 493, I486 81.
Пример 2103а. Tpифтopaцeтaтнaя соль N2(3,5-димeтилизoкcaзoл-4-cyльфoнил)-NЗ-[3-(4амидинофенил)изоксазолин-5-^)-илацетил-^)2,3-диаминоироиионата (Альтернативная ироцедура гидролиза).
Гидрохлоридная соль метил-Л2-(3,5диметилизоксазол-4-сульфонил)-Ы3-[3-(4амидинофенил)изоксазолин-5-^)-илацетил]^)-2,3-диаминоироиионата (часть В, замена ацетата аммония хлоридом аммония, 1,3 г, 2,6 ммоль) иеремешивалась в 6 норм. HCl (150 мл) ири комнатной темиературе в течение 20 ч. Растворитель выиаривался ири иониженном давлении, давая сырую или неочищенную гидрохлоридную (хлоргидратную) соль в виде белого твердого вещества (1,1 г, 87%). Очистка 0,17 г сырого иродукта с иомощью иреиаративной ВЭЖХ (колонка Vydac С18 с обращенной фазой; 2 х 25 см; скорость иотока 10 мл/мин; 254 нМ; градиент: от 100% воды с 0,05% TFA до 20% воды и 80% CH3CN с 0,05% TFA через 50 мин) давала 0,12 г (70,6%) целевого соединения в виде белого иорошка. Анализ хиральной ВЭЖХ (SFC, Chiralcel OD; 0,46 х 25 см; 30°С; скорость иотока 2,0 мл/мин; 0,1% TFA/22% MeOH/78% CO2; 280 нМ; 150 атм.) иоказал более 99% d.e. в отношении ^Д)-диастереомера и более 98% химической чистоты. MS (ESI): m/e 493 (М+Н)+; HRMS (FAB): m/e вычислено для C20n24N6O7S (M+НЦ: 493,150649; найдено:
493,150544.
Пример 2103b. Метансульфонатная соль ^-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-Л3-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-^)-илацетил]^)-2,3-диаминоироиионовой кислоты.
Часть А. Метил-Л2-(3,5-диметилизоксазол4-сульфонил)-И3-[3-(4-цианофенил)изоксазолин-5 -(R) -илацетил] -^)-2,3-диаминоироиионат.
К сусиензии 3-(4-цианофенил)изоксалин-5(Р)-илуксусной кислоты (252 мг, 0,725 ммоль), хлоргидрата метил-Л2-(3,5-диметилизоксазол-4сульфонил)-^)-2,3-диаминоироиионата (28,24 г,
70% чистота, 63,0 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавлялся TBTU (28,90 г, 90 ммоль). Смесь охлаждалась до 0°С, и ио каилям добавлялся Et3N (31,4 мл, 225 ммоль). Получающаяся смесь оставлялась иодогреваться до комнатной темиературы на иротяжении ночи (18 ч), затем разбавлялась этилацетатом (500 мл). Смесь иромывалась водой (4 х 200 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл), насыщенным хлоридом натрия (1 00 мл) и сушилась (сульфатом магния). Концентрирование в вакууме с иоследующим иомещением материала в условия вакуума до тех иор, иока не достигался иостоянный вес, давало 25,06 г (81%) желаемого амида; 'H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,77 (шир.с, 1Н), 8,22 (т, J =
5,9 Гц, 1H), 5,02 (м, 1Н), 3,98 (т, J = 7,0 Гц, 1Н), 3,55 (дд, J = 17,2, 10,6 Гц, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 3,42 (м, 1Н), 3,16 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н, совиадающий с м, 1H, ДМГО^), 2,37 (дд, J = 14,6, 7,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н).
Часть В. Ацетатная соль метил-N2-(3,5диметилизоксазол-4-сульфонил)-Ы3-[3-(4амидинофенил)изоксазолин-5-^)-илацетил]^)-2,3-диаминоироиионата.
В раствор метил-Л2-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-И3-[3-(4-цианофенил)изоксазолин-5 -(R) -илацетил] -^)-2,3-диаминоиро иионата (25,06 г, 51,17 ммоль) в безводном МеОН (750 мл) ири 0°C барботировался НО газ в течение 3 ч. Получающийся раствор затем оставлялся иодогреваться до комнатной темиературы на иротяжении ночи (18 ч), иосле чего растворитель выиаривался в вакууме, давая масло. Маслянистый остаток растирался с эфиром (3 х 1 00 мл), и иолучающееся в результате твердое вещество иомещалось в условия вакуума до тех иор, иока не достигался иостоянный вес. Охрой имидат затем растворялся в МеОН (1 л) и добавлялся ацетат аммония (20,0 г, 259 ммоль). Получающаяся смесь иеремешивалась ири комнатной темиературе в течение 1 8 ч, затем концентрировалась в вакууме. Остаток затем кристаллизовался из этанола, давая 21,75 г сырого амидина. Порция данного материала (8,5 г) очищалась с исиользованием флэшхроматографии (20 МеОН-ЕЮАс), давая 3,77 г (33%) амидина 97,6% чистоты (аналитическая ВЭЖХ: 4,6 мм х 25 см C 18 с обращенной фазой, 1 мл/мин, градиент 0,05% TFA/10-90% AcCN/вода на иротяжении 20 мин); 'H ЯМР (300 МГц, ДМГО^) δ: 8,26 (шир.т, 1Н), 7,86 (м, 4Н), 5,01 (м. 1H), 3,96 (т, J = 6,6 Гц, 1Н), 3,56 (дд, J = 17,2, 10,6 Гц, 1H), 3,48 (с, 3Н, совиадающий с м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н, совиадающий с м, 1H, ДMCO-d5), 2,54 (с, 3Н), 2,36 (дд, J = 14,6, 7,0 Гц, 1H), 2,32 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н); MS (ESI): m/e 507,3 (М+Н)+.
Часть C. ^-(3,5-Диметилизоксазол-4сульфонил)-И3-[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5-^)-илацетил]-^)-2,3-диаминоираиионовая кислота (энзиматический гидролиз).
117
118
К раствору НОАс соли метил-Ы2-(3,5диметилизоксазол-4-сульфонил)-Ы3-[3-(4амидинофенил)изоксазолин-5-Щ)-илацетил]0)-2,3-диаминопропионата (1,866 г, 3,29 ммоль) в 0,4 норм. буфере Иере5 (рИ 7,1, 220 мл, 15 ммоль) добавлялась эстераза печени кролика (3,6 М кристаллическая суспензия в сульфате аммония, 2000 единиц, Сигма). Получающийся раствор инкубировался при 37°С в течение 60 ч. Белок удалялся из реакционной смеси с помощью ультрафильтрования (Амикон YM-10 мембрана), и фильтрат затем концентрировался в вакууме и лиофилизовался. Очистка с использованием двуокиснокремниевой колонки с обращенной фазой (5 х 9,5 см в воде; сырой продукт загружался в виде водного раствора с последующим элюированием водой (1200 мл) и 500 мл каждой из 5, 10, 20 и 30% смеси СЩС^Н2О. Фракции, содержащие желаемый продукт, сливались вместе, ацетионигрил удалялся, и водный раствор лиофилизовался, давая 1,5 г (93%) чистого цвиттериона; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 7,93 (т, 1Н), 7,76 (с, 4Н), 4,98 (м, 1Н), 3,17-3,50 (м, 5Н, совпадающий с водой), 2,66 (дд, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,36 (дд, 1H); MS (ESI): m/е 493,3 (М+Н)+.
Часть D. Метансульфоновокислотная соль ^-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-Ы3-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-Щ)-илацетил]0)-2,3-диаминопропионовой кислоты.
К раствору цвиттериона (2,75 г, 5,43 ммоль) в 50% смеси СЩС№Н2О (135 мл) добавлялась метансульфоновая кислота (0,57 г 5,97 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, давая в результате прозрачный раствор. Растворители удалялись в вакууме, и остаток помещался в условия вакуума на несколько часов. Сырой мезилат растворялся в горячем ацетоне и воде до тех пор, пока раствор не был прозрачным (120 мл общий объем). После горячего фильтрования раствор оставлялся медленно охлаждаться, а затем выдерживался в холодильнике в течение 24 ч. Получающийся белый осадок отфильтровывался и сушился в вакууме, давая 1,72 г (52%) целевого соединения; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 9,37 (шир.с, 2Н), 9,03 (шир.с, 2Н), 8,57 (д, J = 9,5 Гц. 1H), 8,23 (т, J = 5,9 Гц, 1Н), 7,88 (с, 4Н), 5,03 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,57 (дд, J = 17,2, 10,6 Гц, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,21 (дд, J = 17,6, 7,7 Гц, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,58 (дд, J = 14,6, 6,6 Гц, 1H), 2,54 (с, 3Н), 2,38 (дд, J = 14,6,
7,3 Гц, 1H), 2,33 (с, 3Н, MsOH); MS (ESI): m/е
493,2 (М+Н)+. Анализ: вычислено для ^H^MO^Sy С 42,85; Н 4,79; N 14,05; S 10,89. Найдено: С 42,45; Н 4,74; N 14,05; S 11,19.
Пример 2420. ΊΤΆ соль метил-N2 -нбутилоксикарбонил-Ы3-[3-(4-пиперидинилпропил)изоксазолин-5 -(R,S) -илформил] -(S)-2,3диаминопропионата, sc568.
1H ЯМР (СВС13) δ: 7,38 (1Н, шир.д.), 6,95 (1Н, шир.д.), 5,65 (1H, м.), 4,98 (1Н, м.), 4,42 (1Н, м.), 4,06 (2Н, м.), 3,76 (3Н, с.), 3,65 (2Н, м.), 3,48 (2Н, м.) 3,25 (2Н, м.), 2,95 (2Н, м.), 2,4 (2Н, м.) 1,95 (2Н, шир.д.), 1,6 (5Н, м.), 1,48 (2Н, м.),
1,35 (4Н, м.), 0,94 (3Н, м.) млн.дол.; ESI массспектр: 441 (М+Н)+ свободное основание.
Пример 2421. TFA соль метил-Ы2-птолуолсульфонил-Ы3-[3-(4-пиперидинилпропил) изоксазолин-5Щ^)-илформил]-^)-2,3-диаминопропионата, sc 570.
1H ЯМР (СВС13) δ: 7,8 (1Н, м.), 7,68 (2Н, м.), 7,3 (3Н, м.), 5,7 (1Н, м.), 4,92 (1Н, м.), 4,1 (1Н, м.),4,0 (1Н, м.), 3,7 (2Н, м.), 3,55 (3Н, с.), 3,45 (3Н, м.), 2,9 (2Н, шир.д.), 2,4 (3Н, с.), 2,38 (2Н, м.), 1,9 (3Н, м.), 1,65 (2Н, м.), 1,54 (2Н, м.),
1,35 (2Н, м.) млн. дол.; ESI масс-спектр: 495,3 (М+Н)+ свободное основание.
Пример 2422. TFA соль ^-п-толуолсульфонил-Ы3-[3-(4-пиперидинилпропил)изоксазолин-5Щ^)-илформил]-^)-2,3-диаминопропионовой кислоты, sc 571.
1H ЯМР ^D3OD) δ: 7,7 (2Н, м.), 7,32 ( 2Н, м.), 4,85 (1Н, м.), 4,1 (1Н, м.), 3,75 (1Н, м.), 3,65 (2Н, м.), 3,32 (3Н, м.), 3,2 (2Н, м.), 2,9 (2Н, м.),
2,4 (5Н, м.), 1,95 (2Н, м.), 1,62 (3Н, м.), 1,35 (4Н, м.), млн.дол.; ESI масс-спектр: 481,3 (М+Н)+ свободное основание.
Пример 2423. TFA соль ^-н-бутилоксикарбонил-Ы3-[3 -(4-пиперидинилпропил) изоксазолин-5 Щ^)-илформил]-^)-2,3-диамино пропионовой кислоты.
1H ЯМР ^D3OD) δ: 4,92 (1Н, м.), 4,3 (1Н, м.), 4,05 (2Н, м.), 3,6 (2Н, м.), 3,38 (3Н, м,), 3,15 (1Н, м.), 2,95 (2Н, м.), 2,35 (2Н, м.), 1,95 (2Н, м.),
1,6 (5Н, м.), 1,35 (6Н, м.), 0,95 (3Н, м.) млн. дол.; ESI масс-спектр: 427,3 (М+Н)+ свободное основание, sc 573.
Пример 2500. Метил-Ы3-Вос-^)-2,3диаминопропионат.
Часть А. НС1 соль метил-N2-Сbz-L-2,3диаминопропионата.
К раствору N2-Сbz-L-2,3-диаминопропионовой кислоты (Васйет, 220 г, 0,923 моль) в МеОН (2 л) при 0°С добавлялся тионилхлорид (76 мл, 1,04 моль) на протяжении 20 мин. Раствор подогревался до комнатной температуры на протяжении ночи (18 ч), а затем концентрировался, давая твердое вещество. Твердое вещество кристаллизовалось из смеси СНС13MеОН, давая 172 г (64%) желаемого сложного эфира; 1H ЯМР (ДМСО<) δ: 8,38 (шир., 3Н), 7,96 (д, 1Н), 7,38 (м, 5Н), 5,05 (с, 2Н), 4,44 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,14 (м, 2Н).
Часть В. Метил-Оа«-№!-Вос-Е-2,3диаминопропионат.
К раствору НС1 соли метил-N2-Сbz-(S)-2,3диаминопропионата (172 г, 0,596 моль) и дитрет-бутилдикарбоната (129,05 г, 0,591 моль) в метиленхлориде (2 л), охлажденному в ледяной ванне, добавлялся насыщенный раствор
119
120
NаНСО3 (1200 мл, 0,96 моль), и раствор подогревался до комнатной температуры на протяжении ночи (18 ч). Слои разделялись, и водный слой промывался метиленхлоридом (2 х 500 мл). Объединенная органическая фаза промывалась солевым раствором, сушилась (сульфатом магния) и концентрировалась. Получающееся в результате белое твердое вещество растиралось с гексанами (3 х 500 мл) и сушилось под вакуумом, давая 195,99 г (93%) желаемого материала;
1H ЯМР (ДМСО-de), δ: 7,60 (д, 1Н), 7,35 (м, 5Н),
6,88 (т, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Часть С. Метил-Ы3-Вос-^)-2,3-диаминопропионат.
К раствору метил-N2-Сbz-N3-Вос-(S)-2,3диаминопропионата (54,7 г, 0,155 моль) в этаноле (300 мл) добавлялся 10% Pd/C (4,0 г). Смесь помещалась в аппарат Парра и гидрировалась при 50 фунт./кв.дюйм (3,515 кг/см2) в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывался через Целит®, осадок на фильтре промывался этанолом (3 х 50 мл), и фильтрат концентрировался в вакууме и помещался в условия вакуума, давая 32,63 г (96%) свободного основания амина в виде золотистой вязкой жидкости; ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,20 (с, 1Н)) 6,90 (т, 1H), 5,36 (шир., 3Н), 3,61 (с, 3Н), 3,51 (т, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Пример 2502. Разделение 3-(4-цианофенил)изоксазолин-5(ИД)-илуксусной кислоты с помощью кристаллизации.
3-(4-Цианофенил)изоксазолин-5^)-илуксусная кислота (127 г, 0,55 моль) и (+)цинхонидин (180,37 г, 0,55 моль) добавлялись к ацетону (2,0 л) и перемешивались при температуре окружающей среды в течение не менее 1,5 ч. Получающийся в результате осадок (169,21 г) собирался с помощью фильтрования. Осадок растворялся в горячем ацетоне (4,0 л) при перемешивании. После полного растворения раствор оставлялся стоять на протяжении ночи. Образовавшиеся кристаллы собирались фильтрованием и перекристаллизовывались ацетоном снова, давая комплекс 3-(4-цианофенил)изоксазолин5^)-илуксусная кислота/(+)-цинхонидиновая соль с общим выходом 33% и >99% диастереомерным избытком. 3-(4-Цианофенил)изоксазолин-5^)-илуксусная кислота освобождалась из ее комплекса цинхонидиновой соли с помощью суспендиравания соли в эфирном НС1 (1 норм.), отфильтровывания твердого вещества после установления равновесия и выпаривания эфирного раствора, давая твердую 3-(4цианофенил)изоксазолин-5^)-илуксусную кислоту. R-изомер можно получить из маточной жидкости. Другие используемые хиральные основания включают эфедрин, 2-фенилглицинол, 2-амино-3-метокси-1-пропанол, хинидин и псевдоэфедрин.
Пример 2503. Общая процедура получения соединений формулы (1е) и (If).
Часть А.
2-2,3-Диаминопропионовая кислота (2,5 г, F1uka) сочеталась с Fmoc-Nгидроксисукцинимидом (1,1 экв., 3,89 г) и NaHCO3 (3 экв., 2,65 г) в диоксане (24 мл) и воде (21 мл). После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи величина рН доводилась с помощью №-ьСО3 до 9. Раствор экстрагировался три раза этиловым эфиром, затем водный слой подкислялся концентрированной НС1 при перемешивании. При рН 4-5 твердое вещество выпадало в осадок. Данное вещество отфильтровывалось, прополаскивалось 1 норм. НС1 и сушилось. (93% выход).
Часть В.
Смола Wang (2,0 г, 1,16 ммоль/г, Advanced Chem Tech) добавлялась к трифенилфосфину (5 экв., 3,0 г) в 20 мл ДМФ. Затем добавлялся СВг4 (5 экв., 3,85 г), и раствор перемешивался при комнатной температуре 3 ч. Смола отфильтровывалась и прополаскивалась ДМФ. Fmос-Z2,3-диаминопропионовая кислота (1,60 г, 1,5 экв.) растворялась в 20 мл ДМФ и добавлялась указанная выше смола с 1,5 экв. DIEA (0,60 мл) и 1,0 экв. CsI (0,60 г), и перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Смола отфильтровывалась и прополаскивалась ДМФ и МеОН. Для установления уровня замещения смолы, который составил приблизительно 0,8 ммоль/г, использовались прирост веса, ИК, элементный анализ и определение пикриновой кислоты.
Часть С.
Приведенная выше дериватизированная смола (150 мг) подвергалась операции снятия защиты путем смешения в течение 1 0 мин с 20% пиперидин/ДМФ. Fmoc-изоксазолиновое производное (1,5 экв., 0,18 ммоль) растворялось в 1,5 мл ДМФ и добавлялось к смоле с HBTU (1,5 экв., 68 мг) и DIEA (1,5 экв., 32 мкл). Содержимое в пробирках перемешивалось на протяжении ночи, затем пробирки осушались, прополаскивались ДМФ и МеОН, и смола разделялась на две порции. Одна порция подвергалась операции снятия защиты с помощью 20% пиперидин/ДМФ, а затем расщеплялась, давая первичные аминовые аналоги. Другая порция подвергалась операции снятия защиты с помощью 20% пиперидин/ДМФ, а затем сочеталась на протяжении ночи с бис-Вос^-этил-изотиомочевиной (2 экв., 37 мг) и DEA (2 экв., 21 мкл) в ДМФ.
Часть D.
После прополаскивания соединения отщеплялись от смолы путем смешения со смесью 1 :1 TFA/CH2C12 в течение двух часов. Фильтрат выпаривался при вращении при пониженном давлении до масла, растворялся в 1 : 1 ацетонитрил:вода и лиофилизировался. Неочищенный материал анализировался методом массспектроскопии и ВЭЖХ. Вещества затем очи121
122 щались с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (ACN:H2O:0,1% TFA, C 18 колонка).
C использованием описанных выше методов и их видоизменений, известных в области органического синтеза, можно получить соединения дополнительных примеров, приведенные в табл. 1-2, 2A-2D, 3-14.
Таблица 1
П R14 j η'
Прим. r2 R4 IY
NO. 1_J_L
1 Η H OH
2 Η NHSO2nC4H9 OH
3 Η NHSO2CH2Ph OH
4 Η NHCO2CH2Ph OH
5 Η NHCOnC4H9 OH
6 Η H OH
7 Η H OH
8 Η H OH
9 Η NHSO2nC4H9 OH
10 Η NHSO2CH2Ph OH
11 Η NHCO2CH2Ph OH
12 Η NHCOnC4H9 OH
13 Η NHSO2nC4H9 OMe
14 Η NHCO2CH2Ph OMe
15 Η NHSO2nC4H9 OMe
16 Η NHCO2CH2Ph OMe
17 Η NHSO2nC4H9 OEt
18 Η NHCO2CH2Ph OEt
19 Η NHSO2nC4H9 OEt
20 Η NHCO2CH2Ph OEt
21 BOC NHSO2nC4H9 OH
22 ВОС NHCO2CH2Ph OH
23 вое NHSO2nC4H9 OH-
24 Вое NHCO2CH2Ph OH
25 Cbz NHSO2nC4H9 OH
26 Cbz NHCO2CH2Ph OH
27 Cbz NHSO2nC4H9 OH
Прим. R2 R4 Y
No.
Η О
Η 0
Η О
Η 0
Η 0
Η 1
Η 0
Η 1
Η 1
Η 1
Η 1
Η 1
Η 0
Η 0
Η 1
Η 1
Η 0
Η 0
Η 1
Η 1
Η 0
Η 0 ι η ι
Η 1
Η 0
Η 0
Η 1 η R14 η*
28 Cbz NHCO2CH2Ph OH 1 Н 1
29 H NHSO2nC4H9 ο^χθ 2 н 0
30 - H NHSO2nC4H9 оЛо^м. 2 н 0
31 H NHSO2nC4H9 °-Э“ V о 2 н 0
32 H NHSO2nC4H9 о 2 н 0
31 H NHSO2nC4H9 2 н 0
33 H H ОН 2 С02Ме 0
34 Н н оме 2 Н 0
35 Н NHSO2CH2Ph OMe 2 н 0
36 Н NHCOnC4H9 оме 2 н 0
37 н Η оме 1 н 1
38 н Η ОМе 1 н 0
39 н Η ОМе 2 н 1
40 , н NHSO2CH2Ph ОМе 1 н 1
41 н NHCOnC4H9 ОМе 1 н 1
42 н Η ОМе 2 СО2Ме 0
Таблица 2
61 Н ом· “0 ом· Μ·Ο ом· он
62 Н -ъ он
63 н -к' он
64 н он
65 н -О-«* он
66 н он
67 н -о он
68 н он
69 н Et он
70 н Л-РГ он
71 н -С=СН он
72 н СО2Н он
73 н CH2Ph он
74 н CH2CH2Ph он
75 н -с=сн2 он
76 н γο он
80 Cbz Ph он
81 Cbz -О он
82 Вое Ph он
83 Вое -О он
84 н -ϋ
-Ο ~Α.
О-\-Р(сНз)з ο;ο ο
123
124
Пример номер R2 R®
88 Н -б
89 Н Ph
90 Н -0“
91 Н -Q*
92 Н -Ъ
93 Н -0
94 н ~о~* ом.
95 н
96 н -0
97 н “О-0”* OPh
98 н -б
99 н -Q-01
100 н н0
101 н -0-CN
102 н
103 н -О-’
MS (М+Н)
Пример R? . R8 Y MS .
номер (M+H) +
оме
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
104
105
106
107
108
109
110
-cP
ОМ.
-СУ°“ ом· “0 ом.
М.О ом.
-б
-<$
ОМе
ОМе оме оме оме
ОМе оме
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
141 H -6 OEt
142 H -O-cn OEt
143 H -cf OEt
144 H -0-CF, OEt
145 H OEt
146 H -cP OEt
147 H -б— OM« OEt
148 H о ом* М.О ом. OEt
149 H -б OEt
150 H OEt
151 H Ъ-о- OEt
152 H -б-4 OEt
153 H . -б OEt
154 H -б OEt
155 H -б OEt
156 H Et OEt
157 . H Л-РГ OEt
158 H -с^сн OEt
159 H со2н OEt
160 H CH2Ph OEt
161 H CH2CH2Ph OEt
162 H -с=сн2 OEt
163 H о OEt
164 H CH2N(Me)Ph OEt
165 H CH2NEt2 OEt
166 H CH2NMe2 OEt
Пример номер R2 R® Y
111 . н -О-ецн оме
112 н -б оме
113 н -б ОМе
114 н -б ОМе
115 н Et ОМе
116 н Л-РГ ОМе
117 н -CsCH ОМе
118 н . со2н ОМе'
119 н CH2Ph ОМе
120 н сн2сн2РЬ. оме
121 н -с=сн2 ОМе
122 н νθ О ОМе
126 Cbz Ph ОМе
127 Cbz -с ОМе
128 Вое Ph оме
129 Вое -О ОМе
130 н Ph OEt
131 н -0 ' OEt
132 н -О OEt
133 н -Ъ OEt
134 . н -0 OEt
135 н -О; OEt
136 н -б“‘ OEt
137 н -0 OEt
138 н OEt
139 н OEt
140 н -о* OEt
MS (М+Н)'
361
423
437
Пример номер R2 RS . Y MS · (M+H) +
167 Cbz Ph OEt
168 Cbz -6 OEt
169 Boc Ph OEt
170 Boc -O OEt
338 H CO2Me OMe mp 160°
339 H со2ме H 363
340 H CONMe2 OMe 404
341 H О OMe 524
343 H н-бутил OH
344 H н-бутил OMe 389
345 H н-бутил OEt
346 H изобутил OH
347 . H изобутил OMe 389
348 H изобутил OEt 403
349 H CH2SPh OH
350 H CH2SPh оме 455
351 · . H CH2SPh . OEt
352 H CH2OPh OH
353 . H CH2OPh OMe
354 H CH2OPh OEt
355 H CH2SO2Ph OH
356 H CH2SO2Ph OMe
357 H CH2SO2Ph OEt
358 H CH2NHSO2Ph OH'
359 H CH2NHSO2Ph OMe 502
360 H CH2NHSO2Ph OEt
361 H CH2NHSO2n-Bu OH
362 H CH2NHSO2n-Bu OMe 482
363 H CH2NHSO2n-Bu OEt
364 H CH2COOH OH 377
365 H CH2COOMe оме 405
125
126
Пример номер
R2
R8
MS (М+Н) 4
Таблица 2 А
366
367
368
369
370
371
372
434
435
Н
Н
Н
Н н
н н
ВОС
439
44.1
446
447
448
449
450
452
453
454
455 н
н н
н н
н
ВОС н
CH2COOEt
СН2СН2СООН
СН2СН2СООМе
CH2CH2COOEt
СН2Ше2
СН2мме2
CH2NMe2
-C(=O)NH(СН2)2СбН5
-C(=O)NH(СН2)2СбН5
-С(=О)ОС2Н5 (сн2)3рь
СН2-(2-руг) <СН2)2-(2-руг) (СН2)2-(3-руг) (СН2)2-(4'-руг)
-C(=O)NH(СН2)2СбН5
CtOJ-N^NCHaPh
C(=O)N(CH3)(СН2)2С6Н5
C(O)-!/~NCH2Ph
OEt
ОН
ОМе
OEt
ОН оме
OEt
OtBu
OEt
ОН
419
390
622
466
419
484
оме оме
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе оме
ОМе
438
438
480
Пример R’-V R16 Υ MS
№ (М+Н)+
275 4-амидинофенил Η ОН 334
276 4-амидинофенил бензилоксикарбонил он 468
277 4-амидинофенил т-бутилоксикарбонил он
278 4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил он 434
278а 4-амидинофенил н-буталоксикарбонил ОМе 448
278Ь 4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил он 434
279 4-амидинофенил этилоксикарбонил он
280 4-амидинофенил метилоксикарбонил он
290 4-амидинофенил фенилэтилкарбонил ОН 510
291 4-амидинофенил 2,2-диметилпропилкарбонил он
292 4-амидинофенил н-пентилкарбонил. он
293 4-амидинофенил н-бутилкарбонил он
294 4-амидинофенил пропионил он
295 4-амидинофенил ацетил он
296 4-амидинофенил метилсульфонил он
Пример R*-V R16 Υ MS
№ (М+Н)+
297 4-амидинофенил этилсульфонил ОН
298 4-амидинофенил н-бутилсульфонил ОН
299 4-амидинофенил фенилсульфонил ОН 474
300 4-амидинофенил 4-метилфенилсульфонил ОН 488
301 4-амидинофенил ^ензилсульфонил ОН
302 4-амидинофенил 2-пиридилкарбонил ОН
303 4-амидинофенил 3-пиридилкарбонил ОН
304 4-амидинофенил 4-пиридилкарбонил ОН
305 4-амидинофенил 2-пиридилметилкарбонил ОН
306 4-амидинофенил 3 -пиридилметилкарбонил ОН
307 4-амидинофенил 4-пиридилметилкарбонил ОН
308 4-амидинофенил 2-пиридилметоксикарбонил ОН
309 4-амидинофенил 3-пиридилметоксикарбонил ОН
310 4-амидинофенил 4-пиридилметоксикарбонил ОН
311 4-амидинофенил Н ОМе
312 4-амидинофенил бензилоксикарбонил ОМе 482
313 4-амидинофенил т-бутилоксикарбонил ОМе
314 4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил ОМе 448
315 4-амидинофенил этилоксикарбонил ОМе
316 4-амидинофенил метилоксикарбонил ОМе
317 4-амидинофенил фенилэтилсульфонил ОН 502
127
128
Пример R1 - V №
318 4-амидинофенил
319 4-амидинофенил
320 4-амидинофенил
321 4-амидинофенил
322 4-амидинофенил
323 4-амидинофенил
324 4-амидинофенил
325 4-амидинофенил
326 4-амидинофенил
327 4-амидинофенил
328 4-амидинофенил
329 4-амидинофенил
330 4-амидинофенил
331 4-амидинофенил
332 4-амидинофенил
333 4-амидинофенил
334 4-амидинофенил
335 4-амидинофенил
336 4-амидинофенил
337 4-амидинофенил
374
R16 Y MS
2,2-диметилпропижарбонил ОМе (М+Н)4
н-пентилкарбонил ОМе
н-бутилкарбонил ОМе
пропионил ОМе
ацетил ОМе
метилсульфонил ОМе 426
этилсульфонил ОМе 440
н-бутилсульфонил ОМе
фенилсульфонил ОМе 488
4-метилфенилсульфонил ОМе 502
бензилсульфонил ОМе 502
2-пиридилкарбонил ОМе
3-пиридилкарбонил ОМе
4-пиридилкарбонил ОМе
2-пиридилметилкарбонил ОМе
3-пиридилметилкарбонил ОМе
4-пиридилметилкарбонил ОМе
2-пиридилметоксикарбонил ОМе
3-пиридилметоксикарбонил ОМе
4-пиридилметоксикарбонил ОМе
бензилоксикарбонил ОМе 475
Пример R7-V R16 Y MS
№ (М+Н)+
440 4-(ВОСамидино) бензилоксикарбонил ОМе 582
фенил
442 4-(ВОСамидино) н-бутилоксикарбонил ОМе 594
фенил
443 4-амидинофенил 1 -нафтилсульфонил ОМе 538
444 4-амидинофенил 2-нафтилсульфонил ОМе 538
445 4-амидинофенил стирилсульфонил ОМе 514
445а 4-амидинофенил стирилсульфонил ОН 500
н-бутилоксикарбонил
471
472
473
474
475
4-амидинофенил
4-амидинофенил
4-амидинофенил
4-амидинофенил
4-амидинофенил
476 4-амидинофенил
477 4-амидинофенил
4-бутилоксифенилсульфонил ОМе
2- тиенилсульфонил ОМе
3- метилфенилсульфонил ОМе
4- иодфенил ОМе
З-трифторметилфенилсуль- ОМе фонил
3-хлорфенилсульфонил ОМе
2-метоксикарбонилфенил- ОМе сульфонил
560
494
502
614
556
522
546
Пример R*-V №
478 4-амидинофенил
478а 4-амидинофенил
479 4-амидинофенил
479а 4-амидинофенил
480 4-амидинофенил
481 4-амидинофенил
482 4-амидинофенил
483 4-амидинофенил
484 4-амидинофенил
485 4-амидинофенил
485а 4-амидинофенил
486 4-амидинофенил
487 4-амидинофенил
488 4-амидинофенил
489 4-амидинофенил
Пример R1 - V №
490 4-амидинофенил
490а 4-амидинофенил
491 4-амидинофенил
492 4-амидинофенил
492а 4-амидинофенил
493 4-амидинофенил
494 4-амидинофенил
495 4-амидинофенил
496 4-амидинофенил
497 4-амидинофенил
498 4-амидинофенил
499 4-амидинофенил
500 4-амидинофенил
501 4-амидинофенил
RM γ
2,4,6-триметилфенил- ОМе сульфонил
2.4.6- триметилфенил- ОН сульфонил
2-хлорфенилсульфонил ОМе
2-хлорфенилсульфонил ОН
2-трифторметилфенил- ОМе сульфонил
4-трифторметилфенил- ОМе сульфонил
2-фторфенилсульфонил ОМе
4-фторфенилсульфонил ОМе
4-метоксифенилсульфонил ОМе
2.3.5.6- тетраметилфенил- ОМе сульфонил
2,3,5,6-тетраметилфенил- ОН сульфонил
4-цианофенилсульфонил ОМе
4-хлорфенилсульфонил ОМе
4-этилфенилсульфонил ОМе
4-пропилфенилсульфонил ОМе
R16 Y
н-пропилсульфонил ОМе
н-пропилсульфонил ОН
2-фенилэтилсульфонил ОМе
4-изопропилфенил- ОМе
сульфонил
4-изопропилфенил- ОН
сульфонил
3-фенилпропилсульфонил ОМе
3-пиридилсульфонил ОМе
2-пиридилсульфонил ОМе
2,2-дифенил-1 -этенил- ОМе
сульфонил
2-пиримидинилсульфонил ОМе
4-метил-2-пиримидинил- ОМе
сульфонил
4,6-диметил-2 -пиримиди- ОМе
нилсульфонил
1,2,4-триазол-З-илсульфонил ОМе
1 -метил-1,3,4-триазол-5- ОМе
илсульфонил
MS (М+Н)+
530
516
522
508
556
556
506
506
518
544
530
513
522
516
530
MS (М+Н)+
454
440
516
530
516
530
489
489
590
129
130
Пример R1 — V №
502 4-амидинофенил
503 4-амидинофенил
504 4-амидинофенил
505 4-амидинофенил
506 4-амидинофенил
507 4-амидинофенил
508 4-амидинофенил
509 4-амидинофенил
510 4-амидинофенил
511 4-амидинофенил
512 4-амидино-2фторфенил
512а 4-амидино-2фторфенил
514 4-амидино-5пиридил
514а 2-амидино-5пиридил
Пример R1 — V №
516 З-амидино-6пиридил
516а З-амидино-6пиридил
518 4-амидинофенил
519 4-амидинофенил
520 4-амидинофенил
521 4-амидинофенил
522 4-амидинофенил
523 4-амидинофенил
524 4-амидинофенил
525 4-амидинофенил
526 4-амидинофенил
527 4-амидинофенил
528 4-амидинофенил
528а 4-амидинофенил
529 4-амидинофенил
RI6 ¥ MS
3,5-диметил-4-пиразолил- ОМе (М+Н)+
сульфонил 1 -фенил-4-пиразолил- ОМе
сульфонил н-бутиламиносульфонил ОМе 483
изо-бутиламиносульфонил ОМе 483
трет-бутиламиносульфонил ОМе 483
изо-пропиламиносульфонил ОМе 469
циклогексиламиносульфонил ОМе 509
фениламиносульфонил ОМе 503
бензиламиносульфонил ОМе 517
диметиламиносульфонил ОМе 455
3-метилфенилсульфонил ОМе 520
3-метилфенилсульфонил ОН 506
3-метилфенилсульфонил ОМе 503
-метилфенил сульфонил
ОН 489
4-фторфениламинокарбонил ОМе 485
1 -нафтиламинокарбонил ОМе 517
бензиламинокарбонил ОМе
н-бутиламинокарбонил ОМе 435
4-этилфенилкарбонил ОМе 480
бифенилкарбонил ОМе 528
2-нафтилкарбонил ОМе 502
(2-хлорфенил)метокси- ОМе 516
карбонил
(2-хлорфенил)метокси- ОН 502
карбонил
(2-бромфенил)метокси- ОМе 562
карбонил
(2-бромфенил)метокси- ОН 548
карбонил
(2-бромфенил)карбонил ОН 516
н-гексилоксикарбонил ОМе 476
Пример R1 - V №
530 4-амидинофенил
531 4-амидинофенил
532 4-амидинофенил
533 4-амидинофенил
534 4-амидинофенил
535 4-амидинофенил
536 4-амидинофенил
537 4-амидинофенил
538 4-амидинофенил
539 4-амидинофенил
540 4-амидинофенил
540а 4-амидинофенил
541 4-амидинофенил
Пример R1 - V №
541а 4-амидинофенил
542 4-амидинофенил
543 4-амидинофенил
544 4-амидинофенил
545 4-амидинофенил
546 4-амидинофенил
547 4-амидинофенил
548 4-амидинофенил
549 4-амидинофенил
550 4-амидинофенил
551 4-амидинофенил
552 4-амидинофенил
553 4-амидинофенил
554 4-амидинофенил
R16 н-гексилоксикарбонил изобугилоксикарбонил изобутилоксикарбонил
2-циклопропилэтоксикарбонил
2-циклопропилэтоксикарбонил
2-циклопентилэтоксикарбонил
2-циклопентилэтоксикарбонил
4,4,4-трифторбутилоксикарбонил
4,4,4-трифторбутилоксикарбонил н-пропилсульфонил
2-метилфенилкарбонил
2-метилфенилсульфонил
4-хлор-2,5-диметилфенилсульфонил
Rli
4-хлор-2,5-диметил фенилсульфонил
2,3-дихлорфенилсульфонил
2- бромфенилсульфонил
3- бромфенилсульфонил
4- бромфенилсульфонил бифенилсульфонил
5- хлор-1,3 -диметил-4пиразолил
З-бром-2-тиенилсульфонил 5-бром-2-тиенилсульфонил 5-[ 1 -метил-5-трифторметил3- пиразолил]-2 -тиенилсульфонил
5-(3-изоксазолил)-2-тиенилсульфонил
5-(2-пиридинил)-2 -тиенилсульфонил
4- метил-2-метилкарбониламино-5-тиазолилсульфонил 2-бензотиенилсульфонил ¥ MS (М+Н)+ ОН 460
ОМе 448
ОН 434
ОМе 460
ОН 446
ОМе 488
ОН 474
ОМе 502
ОН 488
ОМе
ОН 452
ОН 488
ОМе 550
Y MS (М+Н)+
ОМе 536
ОМе 556
ОМе 568
ОМе 568
ОМе 568
ОМе 564
ОМе 540
ОМе 574
ОМе 574
ОМе 642
ОМе 561
ОМе 571
ОМе 566
ОМе 628
131
132
Пример R1 - V №
555 4-амидинофенил
556 4-амидинофенил
557 4-амидинофенил
558 4-амидинофенил
559 4-амидинофенил
560 4-амидинофенил
561 4-амидинофенил
562 4-амидинофенил
563 4-амидинофенил
564 4-амидинофенил
565 4-амидинофенил
Пример R1 — V №
566 4-амидинофенил
567 4-Ы-метиламидинофенил
568 4-Ы-этиламинофенил
569 4-Ы-н-пропиламидинофенил
570 4-М-бензиламидинофенил
571 4-К-н-бутиламидинофенил
572 4-Ы-метиламидинофенил
573 4-Я-этиламидинофенил
574 4-Ц-н-пропиламидинофенил
575 4-]\Г-бензиламидинофенил R16
2- бензотиенилсульфонил
3- метил-2-бензотиенилсульфонил
8-хинолинсульфонил
8-хинолинсульфонил
2,1,3-бензотиадиазол-4илсульфонил
2.1.3- бензотиадиазол-4илсульфонил
4- М,Ы-диметиламино-1 нафтилсульфонил 4-ЪГ,М-диметиламино-1 нафтилсульфонил
2.1.3- бензоксадиазол-4илсульфонил
2,1,3-бензоксадиазол-4илсульфонил
2,2,5,7,8-пентаметил-3,4дигидро-2Н-бензопиран-6илсульфонил
R16
2,2,5,7,8-пентаметил-3,4дигидро-2Н-бензопиран-6илсульфонил
3-метилфенилсульфонил
-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
-метилфенилсульфонил
3-метилфнилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
Y MS (М+Н)+
ОМе 544
ОМе 558
ОМе 539
ОН 525
ОМе 546
ОН 532
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
Y MS (М+Н)+ он
ОМе
ОМе 530
ОМе
ОМе
ОМе 558
ОН
ОН 516
ОН
ОН
Пример R1 — V №
576 4-Ы-н-бутиламидинофенил
577 4-]М-метиламидинофенил
578 4-]Ч-эталамидинофенил
579 4-№-н-пропиламидинофенил
580 4-Ы-н-бутиламидинофенил
581 4-Ы-бензиламидинофенил
582 4-К-метиламидинофенил
583 4-Ы-этиламидинофенил
584 4-14-н-пропиламидинофенил
585 4-Ы-н-бутиламидинофенил
Пример R1 - V №
586 4-Ы-бензиламидинофенил
589 4-(ацетоксиамидино)фенил
590 4-(ацетоксиамидино)фенил
591 4-(ацетоксиамидино)фенил
592 4-(ацетоксиамидино)фенил
593 4-(ацетоксиамидино)фенил
594 4-(ацетоксиамидино)фенил
595 4-(ацетоксиамидино)фенил
596 4-(ацетоксиамидино)фенил
597 4-(ацетоксиамидино)фенил
RU
3-метилфенилсульфонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил R16 н-бутилоксикарбонил ОН
Y MS (М+Н)+ ОН 544
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе 504
ОМе
ОН
ОН
ОН
ОН
Y MS (М+Н)+ н-бутилоксикарбонил ОМе н-бутилоксикарбонил ОН изобутилоксикарбонил ОМе изобутилоксикарбонил ОН циклопропилэтоксикарбонил ОМе циклопропилэтоксикарбонил ОН бензилоксикарбонил ОМе бензилоксикарбонил ОН
4-метилфенилсульфонил ОМе
133
134
Пример r’-v R16 Y
№
598 4-(ацетоксиами- дино)фенил 4-метилфенилсульфонил ОН
599 4-(ацетоксиами- дино)фенил 3-метилфенилсульфонил ОМе
600 4-(ацетоксиами- дино)фенил 3-метилфенилсульфонил ОН
601 4-гуанидинофенил н-бутилоксикарбонил ОН
602 4-гуанидинофенил н-бутилоксикарбонил ОМе
603 4-гуанидинофенил бензилоксикарбонил ОН
604 4-гуанидинофенил бензилоксикарбонил ОМе
605 4-гуанидинофенил 4-метилфенилсульфонил ОН
606 4-гуанидинофенил 4-метилфенилсульфонил ОМе
607 4-гуанидинофенил 3-метилфенилсульфонил ОН
608 4-гуанидинофенил 3-метилфенилсульфонил ОМе
609 4-гуанидинофенил н-бутилсульфонил ОН
610 4-гуанидинофенил н-бутилсульфонил ОМе
613 ' 4-гуанидино-2- фторфенил н-бутилоксикарбонйл ОМе
614 4-пиперидинил н-бутилоксикарбонил ОМе
615 4-пиперидинилме- тил н-бутоксикарбонил ОМе
MS (M+S)+
463
503
517
466
412
426
№
616
617
618
619
620
621
622
623
624
625
626
4-пиреридинилпропил
4-гуанидинофенил
4-амидинофенилметил
4-амидинофенилметил
4-амидинофенилметил
4-амид инофенилметил
4-амидинофенилметил
4-амидинофенилметил
4-амидинофенилметил
4-амидинофенилметил
4-амидинофенилметил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил бензилоксикарбонил бензилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил циклопропилэтоксикарбонил циклопропилэтоксикарбонил
4-метилфенилсульфонил
4-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
MS (М+Н)+
454
449
488
Пример №
627
628
629
630
631
632
633
634
635
636
Пример №
637
638
639
640
641
642
643
644
645
Пример №
646
647
Rx-V
4-амид инофенилметил
4-амидинофенилметил
4-амидинофенилметил
4-амидинофенилметокси
4-амидинофенилметокси
4-амид инофенилметокси
4-амидинофенилметокси
4-амидинофенилметокси
4-амидинофенилметокси
4-амидинофенилметокси
R’-V
4-амид инофенилметокси
4-амидинофенилметокси
4-амидинофенилметокси
4-амидинофенилметокси
4-амидинофенилметокси
4-амидинофенил
4-амидинофенил
4-амидинофенил
N-трет-бутилоксикарбонил-4амидинофенил
R*-V
N-трет-бутилокикарбонил-4амидинофенил
N-трет-бутилоксикарбонил-4-амидинофенил соль TFA
5(R), N2 (8)изомер
3-метилфенилсульфонил ОН н-бутилсульфонил ОМе н-бутилсульфонил ОН бензилоксикарбонил ОМе бензилоксикарбонил ОН н-бутилоксикарбонил ОМе н-бутилоксикарбонил ОН циклопропилэтоксикарбонил ОМе циклопропилэтоксикарбонил ОН
4-метилфенилсульфонил ОМе
R16
4- метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил н-бутилсульфонил н-бутилсульфонил
5- хлор-1,3-диметил-4пиразолил
-метилимидазол-4илсульфонил
3,5-диметил-1,3 -тиоимидазол-2-илсульфонил 5-(2-пиридинил)-2-тиенилсульфонил
3.5- диметил-1,3-тиоимидазол-2-илсульфонил
3.5- диметилизоксазол-4илсульфонил
Y MS (М+Н)+
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе 526
ОН 478
ОН 509
ОМе 671
Y MS (М+Н)+
ОМе 623
ОМе 607
135
136
RSa NHR18
Таблица 2В
Таблица 2D
Пример № R1-V RSa R16 Y MS (М+Н)+
651 4-амидинофенил метил бензилоксикарбонил ОМе 496
652 4-амидинофенил метил н-бутилоксикарбонил ОМе
653 4-амидинофенил метил 3-метилфенилсульфо- нил ОМе
654 4-амидинофенил метил бензилоксикарбонил ОН
655 4-амидинофенил метил н-бутилоксикарбонил ОН
656 4-амидинофенил метил 3-метилфенилсуль- фонил ОН
657 4-амидинофенил метил 4-метилфенилсуль- фонил ОН
658 4-амидинофенил метил 4-метилфенилсуль- фонил ОМе
659 4-амидинофенил метил н-бутилсульфонил ОН
660 4-амидинофенил метил н-бутилсульфонил ОМе
NHR16
N-0 О О
Таблица 2С
Пример R'-V К16 R17 Y MS
№ (М+Н)+
661 4-амидинофенил бензилоксикарбонил метил ОМе
662 4-амидинофенил бензилоксикарбонил метил ОН
663 4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил метил ОМе
664 4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил метил ОН
665 4-амидинофенил 3-метил фенилсульфонил метил ОМе
666 4-амидинофенил 3-метилфнилсульфонил метил ОН 502
667 4-амидинофенил 4-метилфенилсульфонил метил ОМе
668 4-амидинофенил 4-метилфенилсульфонил метил ОН
669 4-амидинофенил н-бутилсульфонил метил ОМе
670 4-амидинофенил н-бутилсульфонил метил ОН
Пример №
701
702
703
704
705
706
707
708
709
710
711
712
713
714
Пример №
715
716
717
718
719
720
721
722
723
724
725
726
727
728
729
730
731
732
733
734
735
R*-V Rl6 Y
4-амидинофенил бензилоксикарбонил ОН
4-амидинофенил т-бутилоксикарбонил ОН
4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил ОН
4-амидинофенил этилоксикарбонил ОН
4-амидинофенил метилоксикарбонил ОН
4-амидинофенил фенилэтилкарбонил ОН
4-амидинофенил 2,2-диметилпропилкарбони л ОН
4-амидинофенил н-пентилкарбонил ОН
4-амидинофенил н-бутилкарбонил ОН
4-амидинофенил пропионил . ОН
4-амидинофенил ацетил ОН
4-амидинофенил метилсульфонил ОН
4-амидинофенил этилсульфонил ОН
4-амидинофенил н-бутилсульфонил он
R*-V rW Y
MS (М+Н)+
MS (М+Н)+
4-амидинофенил фенилсульфонил ОН
4-амидинофенил 4-метилфенилсульфонил ОН
4-амидинофенил бензилсульфонил ОН
4-амидинофенил 2-пиридилкарбонил ОН
4-амидинофенил 3-пиридилкарбонил ОН
4-амидинофенил 4-пиридилкарбонил ОН
4-амидинофенил 2-пиридилметилкарбонил ОН
4-амидинофенил 3 -пиридил мети лкарбонил ОН
4-амидинофенил 4-пиридилметилкарбонил ОН
4-амидинофенил 2-пиридилметоксикарбонил ОН
4-амидинофенил 3-пиридилметоксикарбонил ОН
4-амидинофенил 4-пиридилметоксикарбонил ОН
4-амидинофенил бензилоксикарбонил ОМе
4-амидинофенил т-бутилоксикарбонил ОМе
4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил ОМе
4-амидинофенил этилоксикарбонил ОМе
4-амидинофенил метилоксикарбонил ОМе
4-амидинофенил фенилэтилкарбонил ОМе
4-амидинофенил 2,2-диметилпропилкарбонил ОМе
4-амидинофенил н-пентилкарбонил ОМе
4-амидинофенил н-бутилкарбонил ОМе
480
488
446
137
138
Пример R*-V RW Y MS
№ (М+Н)+
736 4-амидинофенил пропионил ОМе
737 4-амидинофенил ацетил ОМе
738 4-амидинофенил метилсульфонил ОМе
739 4-амидинофенил этилсульфонил ОМе
740 4-амидинофенил н-бутилсульфонил ОМе
741 4-амидинофенил фенилсульфонил ОМе
742 4-амидинофенил 4-метилфенилсульфонил ОМе
743 4-амидинофенил бензилсульфонил ОМе
744 4-амидинофенил 2-пиридилкарбонил ОМе
745 4-амидинофенил 3-пиридилкарбонил ОМе
746 4-амидинофенил 4-пиридилкарбонил ОМе
747 4-амидинофенил 2-пиридилметилкарбонил ОМе
748 4-амидинофенил 3-пиридилметилкарбонил ОМе
749 4-амидинофенил 4-пиридилметилкарбонил ОМе
750 4-амидинофенил 2-пиридилметоксикарбонил ОМе
751 4-амидинофенил 3-пиридилметоксикарбонил ОМе
752 4-амидинофенил 4-пиридилметоксикарбонил ОМе
753 4-пиперидинилэтил бензилкарбонил ОМе
754 4-(ВОСамидино)- фенил бензилоксикарбонил ОМе
Пример R1 - V №
775 4-амидинофенил
776 4-амидинофенил
777 2-фтор-4-амидинофенил
778 5-амидино-2-пиридил
779 5-амидино-2-пиридил
780 6-амидино-З-пиридил
781 6-амидино-З -пиридил
782 4-амидинофенил
783 4-амидинофенил
784 4-амидинофенил
785 4-амидинофенил
786 4-амидинофенил
787 4-амидинофенил
788 4-амидинофенил
789 4-амидинофенил
Пример № R*-V R16 Y
755 4-(ВОСамидино)- фенил н-бутилоксикарбонил ОМе
756 4-амидинофенил 1 -нафтилсульфонил ОМе
757 4-амидинофенил 2-нафтилсульфонил ОМе
758 4-пиперидинилэтил н-бутилоксикарбонил ОМе
759 4-амидинофенил 2-тиенилсульфонил ОМе
760 4-амидинофенил З-метилфенилсульфонил ОМе
761 4-амидинофенил 4-фторфенилсульфонил ОМе
762 4-амидинофенил 4-метоксифенилсульфонил ОМе
763 4-амидинофенил н-пропилсульфонил ОМе
764 4-амидинофенил 2-фенилэтилсульфонил ОМе
765 4-амидинофенил 4-изопропилфенилсульфонил ОМе
766 4-амидинофенил 3 -фенилпропил сульфонил ОМе
767 4-амидинофенил З-пиридипсульфонил ОМе
768 4-амидинофенил 2-пиридилсульфонил ОМе
769 4-амидинофенил н-бутиламиносульфонил ОМе
770 4-амидинофенил изо-бутиламиносульфонил ОМе
771 4-амидинофенил трет-бутиламиносульфонил ОМе
772 4-амидинофенил изо-пропиламиносульфонил ОМе
773 4-амидинофенил циклогексиламиносульфонил ОМе
774 4-амидинофенил фениламиносульфонил ОМе
Пример R1 - V №
790 4-амидинофенил
791 4-амидинофенил
792 4-амидинофенил
793 4-амидинофенил
794 4-амидинофенил
795 4-амидинофенил
796 4-амидинофенил
797 4-амидинофенил
798 4-амидинофенил
R16 бензиламиносульфонил диметиламиносульфонил
З-метилфенилсульфонил н-бутилоксикарбонил
З-метилфенилсульфонил н-бутилоксикарбонил
-метил фенилсульфонил фенил аминокарбонил бензиламинокарбонил н-бутиламинокарбонил н-гексилоксикарбонил н-гексилоксикарбонил изобутилоксикарбонил изобутилоксикарбонил 2-циклопропилэтоксикарбонил R16
2-циклопропилэтоксикарбонил
2-циклопентилэтоксикарбонил
2-циклопентилэтоксикарбонил н-пропилсульфонил
2-метилфенилсульфонил
2-бензотиенилсульфонил
2- бензотиенилсульфонил 2,2,5,7,8-пентаметил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6илсульфонил
3- метилфенилсульфонил
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
Y MS (М+Н)+ он
ОМе
ОН
ОМе
ОМе
ОМе
ОН
ОН
ОН 486
139
140
Таблица 2Е
Пример R’-V R16 Y MS
№ (М+Н)+
801 4-амидинофенил бензилоксикарбонил ОН
802 4-амидинофенил т-бутилоксикарбонил он
803 4-амидинофенил н-буталоксикарбонил он
804 4-амидинофенил этилоксикарбонил он
805 4-амидинофенил м етилоксикарбонил он
806 4-амидинофенил сренилэтилкарбонил он
807 4-амидинофенил 2,2-диметилпроггилкарбонил он
808 4-амидинофенил н-пентилкарбонил он
809 4-амидинофенил н-бутилкарбонил он
810 4-амидинофенил пропионил он
811 4-амидинофенил ацетил он
812 4-амидинофенил метилсульфонил . он
813 4-амидинофенил этилсульфонил он
814 4-амидинофенил н-бутилсульфонил он
815 4-амидинофенил фенилсульфонил он
816 4-амидинофенил 4-метилфенилсульфонил он
Пример R’-V R16 Y MS
№ (М+Н)+
817 4-амидинофенил бензилсульфонил ОН
818 4-амидинофенил 2-пиридилкарбонил он
819 4-амидинофенил 3-пиридилкарбонил он
820 4-амидинофенил 4-пиридилкарбонил он
821 4-амидинофенил 2-пиридилметилкарбонил он
822 4-амидинофенил 3-пиридилметилкарбонил он
823 4-амидинофенил 4-пиридилметилкарбонил он
824 4-амидинофенил 2-пиридилметоксикарбонил он
825 4-амидинофенил 3-пиридилметоксикарбонил он
826 4-амидинофенил 4-пиридилметоксикарбонил он
827 4-амидинофенил бензилоксикарбонил ОМе
828 4-амидинофенил т-бутилоксикарбонил ОМе
829 4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил ОМе 448
830 4-амидинофенил этилоксикарбонил ОМе
831 4-амидинофенил метилоксикарбонил ОМе
832 4-амидинофенил фенилэтилкарбонил ОМе
833 4-амидинофенил 2,2-диметилпропилкарбонил ОМе
834 4-амидинофенил н-пентилкарбонил ОМе
835 4-амидинофенил н-бутилкарбонил ОМе
836 4-амидинофенил пропионил ОМе
837 4-амидинофенил ацетил ОМе
Пример r!-V R16 Y MS
№ (М+Н)+
838 4-амидинофенил метилсульфонил ОМе
839 4-амидинофенил этилсульфонил ОМе
840 4-амидинофенил н-бутилсульфонил ОМе
841 4-амидинофенил фенилсульфонил ОМе
842 4-амидинофенил 4-метилфенилсульфонил ОМе
843 4-амидинофенил бензилсульфонил ОМе
844 4-амидинофенил 2-пиридилкарбонил ОМе
845 4-амидинофенил 3 -пиридилкарбонил ОМе
846 4-амидинофенил 4-пиридилкарбонил ОМе
847 4-амидинофенил 2-пиридилметилкарбонил ОМе
848 4-амидинофенил 3-пиридилметилкарбонил ОМе
849 4-амидинофенил 4-пиридилметилкарбонил ОМе
850 4-амидинофенил 2-пиридилметоксикарбонил ОМе
851 4-амидинофенил 3-пиридилметоксикарбонил ОМе
852 4-амидинофенил 4-пиридилметоксикарбонил ОМе
853 4-пиперидинилэтил бензилкарбонил ОМе
854 4-(ВОСамидино)- бензилоксикарбонил ОМе
фенил
855 4-(ВОСамидино)- н-бутилоксикарбонил ОМе
фенил
856 4-амидинофенил 1 -нафтилсульфонил ОМе
Пример R1—V R16 Y MS № (М+Н)+
857 4-амидинофенил 2-нафтилсульфонил ОМе
858 4-пиперидинилэтил н-бутилоксикарбонил ОМе
859 4-амидинофенил 2-тиенилсульфонил ОМе
860 4-амидинофенил З-метилфенилсульфонил ОМе
861 4-амидинофенил 4-фторфенилсульфонил ОМе
862 4-амидинофенил 4-метоксифенилсульфонил ОМе
863 4-амидинофенил н-пропилсульфонил ОМе
864 4-амидинофенил 2-фенилэтилсульфонил ОМе
865 4-амидинофенил 4-изопропилфенилсульфонил ОМе
866 4-амидинофенил 3-фенилпропилсульфонил ОМе
867 4-амидинофенил 3 -пиридилсульфонил ОМе
868 4-амидинофенил 2-пиридилсульфонил ОМе
869 4-амидинофенил н-бутиламиносульфонил ОМе
870 4-амидинофенил изо-бутиламиносульфонил ОМе
871 4-амидинофенил трет-бутиламиносульфонил ОМе
872 4-амидинофенил изо-пропиламиносульфонил ОМе
873 4-амидинофенил циклогексиламиносульфонил ОМе
874 4-амидинофенил фениламиносульфонил ОМе
875 4-амидинофенил бензиламиносульфонил ОМе
876 4-амидинофенил диметиламиносульфонил ОМе
141
142
Пример №
877
878
879
R^V
2-фтор-4-амидинофенил
5-амид ино-2пиридил
5- амидино-2пиридил
6- амидиноЗпиридил
6-амидино-Зпиридил
3-метилфенилсульфонил н-бутоксикарбонил
3-метилфенилсульфонил н-бутилоксикарбонил
3-метилфенилсульфонил
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
882 4-амид инофенил фениламинокарбонил ОМе
883 4-амидинофенил бензиламинокарбонил ОМе
884 4-амидинофенил н-бутиламинокарбонил ОМе
885 4-амидинофенил н-гексилоксикарбонил ОМе
886 4-амидинофенил н-гексилоксикарбонил ОН
887 4-амидинофенил изобутилоксикарбонил ОМе
888 4-амидинофенил изобутилоксикарбонил ОН
889 4-амидинофенил 2-циклопропилэтокси- ОМе
карбонил
890 4-амидинофенил 2-циклопропилэтокси- ОН
карбонил
R’-V
Пример №
MS (М+Н)+
Прим. R2 Rx-V -F-E< Р п' У MS
N0. —=- (М+Н) +
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
Прим No.
Н
Н н
н н
н н
н н
н н
н н
н н
н н
н
R2 η/Ό h/O~ >0нУО- «/O-
J-Oζ^ΟΎοh/O~ r!-V
-C(=O)-N< 1
-C(=O)-N< 1
-C(H2)-N< 1 -C(H2)-N< 1
-C(H)=C< 1
-C(H)=C< 1
-C(=O)-N< 2
-C(=O)-N< 2 -C(H2)-N< 2 -C{H2)-N< 2
-C(H)=C< 2
-C(H)=C< 2
-C(=O)-N< 3
-C(=O)-N< 3 -C(H2)-N< 3 -c(h2)-n< 3
-C(H)=C< 3
-C(H)=C< 3
-F-E<
I 1
2
P n·
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
891 4-амидинофенил 2-циклопентилэтокси- ОМе
карбонил
892 4-амидинофенил 2-циклопентилэтокси- ОН
карбонил
893 4-амидинофенил н-пропилсульфонил ОМе
894 4-амидинофенил 2-метилфенилсульфонил ОМе
895 4-амидинофенил 2-бензотиенилсульфонил ОМе
896 4-амидинофенил 2-бензотиенилсульфонил ОН
897 4-амидинофенил 2,2,5,7,8-пентаметил-3,4- ОН
дигидро-2Н-бензопиран-6-
илсульфонил
Таблица 3
189 Н Όχ_ -C(=O)-N< 1 1 OH
190 н -C(=O)-N< 1 2 OH
191 н -C(H2)-N< 1 1 OH
192 н -0^ -C(H2)-N< 1 2 OH
193 н Όν -C(H)=C< 1 1 OH
194 н -C(H)=C< 1 2 OH
195 н -C(=O)-N< 2 1 OH
196 н -C(=O)-N< 2 2 OH
197 н -C(H2)-N< 2 1 OH
198 н -C(H2)-N< 2 2 OH
199 н ~C(H)=C< 2 1 OH
200 н -C(H)=C< 2 2 OH
201 н -C(=O)-N< 3 1 OH
202 н <х_ -C{=O)-N< 3 2 OH
203 н -Оч_ -C(H2)-N< 3 1 OH
204 н -C(H2)-N< 3 2 OH
205 н -C(H)=C< 3 1 OH
206 н -C(H)=C< 3 2 OH
207 Вое -о^ -C{=O)-N< 1 1 OH
208 Cbz -C(=O)-N< 1 1 OH
209 н -<х_ -C(=O)-N< 1 1
210 н -C(=O)-N< 1 1 □
211 н -C(=O)-N< 1 1 ° ° Μ· °%-4“ Υ
212 н -C(=O)-N< 1 .1
213 н зХ -C(=O)-N< 1 1
214 н -C(=O)-N< 1 1 OEt
Прим. No. R2 R^-V -F-E< p n’ У
215 н -C(=O)-N< 1 2 OEt
338
352
143
144
216 H -C(H2)-N< : 1 1 OEt
217 H z^y- -C(H25-N< 1 2 OEt
218 H z^y- -C(H)=C< 1 1 OEt
219 H Z^o -С(н)=с< 1 2 OEt
220 H -с(=O)-N< 2 1 OEt
221 H z^> -с(=0}-N< 2 2 OEt
222 H Z^o -C(H2)-N< 2 1 OEt
223 H -C(H2)-N< 2 2 OEt
224 H -С(Н)=С< 2 1 OEt
225 H -С(Н)=С< 2 2 OEt
226 H -C(=O)-N< 3 1 OEt
227 H x>- -C(=0)-N< 3 2 OEt
228 H м -C(H2)-N< 3 1 OEt
229 H -C(H2)-N< 3 2 OEt
230 H -C(H)=C< 3 1 OEt
231 H :ч>- -C(H)=C<· 3 2 OEt
232 H -C(=0)-N< 1 1 OEt
233 H Ον -C(=0)-N< 1 2 OEt
234 H -ο^ -C(H2)-N< 1 1 OEt
235 H -Ολ_ -C(H2)-N< 1 2 OEt
236 H -C(H)=C< 1 1 OEt
237 H -C(H)=C< 1 2 OEt
238 H -Ον -c (=O)-N< 2 1 OEt
239 H -c (=O)-N< 2 2 OEt
240 H -Ολ_ -C(H2)-N< 2 1 OEt
Прим . No. R2 R-L-V -F-E< P n’ Y
Таблица 4
Υ
R1a (VIII)
Пример номер R2 Rla Z1 Y
252 H -o- CH2 OH
253 H -NHCH2)2- CH2 OH
254 H -NHCH2)3- CH2 OH
255 H -o- 0 OH
256 H -NHCH2)2- 0 OH
257 H -NHCH2)3- 0 OH
258 Boc -Ό- CH2 OH
259 Cbz -O- CH2 OH
260 H -<y- CH2
261 H -O- CH2 «-A.
262 H -Ό- CH2 Me °·^β V
263 H -o- CH2 °T
264 H -o- CH2
265 H -o CH2 OEt
266 H -0- CH2 OEt
267 H -o- CH2 OEt
268 H -NH(CH2)2- CH2 OEt
269 H -NH(CH2)3- CH2 OEt
270 H -O- 0 OEt
271 H -NH(CH2}2- 0 OEt
272 H -nh<ch2)3- 0 OEt
Пример R2 Rla номер
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251 373 н -Ό-\_
Η
Η “Ο-Υ.
η
Η
Η
Η Όύ. Η ~OV η -СК_
Вое
Cbz
H 'CHVX
-C(H2)-N< 2 2
-C(H)=C< 2 1
-C(H)=C< 2 2
-C(=O)-N< 3 1
-C(=O)-N< 3 2
-C(H2)-N< 3 1
-C(H2)-N< 3 2
-C(H)=C< 3 1
-C(H)=C< 3 2
-C(=O)-N< 1. 1
-C(=O)-N< 1 1
-C(=O)-N< 1 2
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OH
273
274
Boc CH2 cbz -О- CH2
OEt
OEt
Таблица 5
366
145
146
147
148
421
422
423
424
425
426
427
432 433
436
437
438
-Ъ
CH2C(=O)
X)
N—'
CH2C(=O)Y
-о
CH2C(=
-о
CH2C(=O)Y
-О
N—Z
CH2C(=0)Y
NCH2C(=O)Y —N О
CH2C{=O)Y
Ул —N 0 )-f
CH2C(=O)Y -NHC(CH3)2CH2C(=0)Y -N(CH2C6H5)(CH2)2C(=O)Y 0.
CH2C(=O)Y о CH2C(=O)Y
OEt
OEt
OEt.
OEt
OEt
387
387
387
OMe
OH
149
150
ΗΝ
Пример J r2 номер r2-n r3
N-0 R4a
Таблица 6
-TY о
(М+Н) +
I ESI
Таблица 7
R3
950 Н н 3-метил- 2-фтор-
фенил- -фен-1,4-
сульфонил диил
951 Н н 3-метил- 2-фтор-
фенил- -фен-1,4-
сульфонил диил
952 >!· н 3-метил- -фен-1,4-
фенил- диил
сульфонил
953 >1- н 3-метил- -фен-1,4-
фенил- диил
сульфонил
954 н н к-бутокси- .-фен-1,4-
карбонил диил
955 н н 3-метил- -фен-1,4-
фенил- диил
сульфонил
956 н н 3-метил- -феи-1,4-
фенилсульфонил
4-CF3ОСНз
ОСНз он
ОСНз
-фек-1,4диил
-фен-1,4521
507
545
532
435
503
489
527
543
959 Η Н фенил- сульфонил диил -фен-1,4диил ОН
960 О-СНзО- Н 3-метил- -фен—1,4- ОН
бензил фенил- сульфонил днил
961 0-СН3О- Н -фен-1,4— диил ОН
беизил х°
962 0-СН3О- СНз -фен-1,4- ОН
бензнл X ди ил
963 О-СН3О- СНз -феи-1>4- ОН
бензпл фенил- диил
сульфонил
Пример r*-v Rl« Y MS
№ (М+Н)+
980 4-амидинофенил Н ОН
981 4-амидинофенил бензилоксикарбонил он
982 4-амидинофенил т-бутилоксикарбонил он
983 4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил он
984 4-амидинофенил этилоксикарбонил он
985 4-амидинофенил метилоксикарбонил он
986 4-амидинофенил фенилэтил карбонил он
987 4-амидинофенил 2,2-диметилпропилкарбонил он
988 4-амидинофенил н-пентилкарбонил он
989 4-амидинофенил н-бутилкарбонил он
990 4-амидинофенил , пропионил он
991 4-амидинофенил ацетил он
992 4-амидинофенил метилсульфонил он
993 4-амидинофенил этилсульфонил он
994 4-амидинофенил н-бутилсульфонил он
995 4-амидинофенил фенилсульфонил он
2-фторфенилсульфонил
4-CF3фенилсульфонил
4-С1фенилсульфонил %
'У-фен-1,4диил
-фен-1,4диил .
ОН
ОН
3<CF3 > бензил
969 3- ' Н о,
(CF3)-. бензил
970 3- СНз 3-метил-
(CF3)- фенил-
бензил сульфонил
971 3- (CF3)- бензил СНЗ
972 nBu- н 3-метил- фенил- сульфонил
973 ПВи- н о» I
ПВипВиСНз
СНз
СНз
СНз
СНз
СНЗ
3-метилфенилсульфонил
А)
Αί3-метилфенклсульфонил
3- метилфенилсульфонил
4- зтил фенилсульфонил
-фен-1,4диил
-фен-1,4диил
-фен-1,4диил
-фен-1,4— диил
-фен-1,4диил
-фен-1,4диил
-фен-1,4диил
-фен-1,4диил
-фен-1,4диил
-фен-1,4диил
-фен-1,4диил
-фен-1, 4диил
-фен-1,4диил .карбоксамиде пирид-2-ил
-фен-1,4диил
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
ОМе
ОН
493
543
509
525
490
503
Пример r’-v R16 Y
№
996 4-амидинофенил 4-метилфенилсульфонил ОН
997 4-амидинофенил бензилсульфонил он
998 4-амидинофенил 2-пиридилкарбонил он
999 4-амидинофенил 3-пиридилкарбонил он
1000 4-амидинофенил 4-пиридилкарбонил он
1001 4-амидинофенил 2-пиридилметилкарбонил он
1002 4-амидинофенил 3-пиридилметилкарбонил он
1003 4-амидинофенил 4-пиридилметилкарбонил он
1004 4-амидинофенил 2-пиридилметоксикарбонил он
1005 4-амидинофенил 3-пиридилметоксикарбонил он
1006 4-амидинофенил 4-пиридилметоксикарбонил он
1007 4-амидинофенил Н ОМе
1008 4-амидинофенил бензилоксикарбонил ОМе
1009 4-амидинофенил т-бутилоксикарбонил ОМе
1010 4-амидинофенил н-бутилоксикарбонил ОМе
1011 4-амидинофенил этилоксикарбонил ОМе
1012 4-амидинофенил метилоксикарбонил ОМе
1013 4-амидинофенил фенилэтилкарбонил ОМе
1014 4-амидинофенил 2,2-диметилпропилкарбонил ОМе
1015 4-амидинофенил н-пентилкарбонил ОМе
1016 4-амидинофенил н-бутилкарбонил ОМе
MS (М+Н)+
474
151
152
Пример R7-V R16 Y MS
№ (М+Н)+
1017 4-амидинофенил пропионил ОМе
1018 4-амидинофенил ацетил ОМе
1019 4-амидинофенил метилсульфонил ОМе
1020 4-амидинофенил этилсульфонил ОМе
1021 4-амидинофенил н-бутилсульфонил ОМе
1022 4-амидинофенил фенилсульфонил ОМе
1023 4-амидинофенил 4-метилфенилсульфонил ОМе
1024 4-амидинофенил бензилсульфонил ОМе
1025 4-амидинофенил 2-пиридилкарбонил ОМе
1026 4-амидинофенил 3-пиридилкарбонил ОМе
1027 4-амидинофенил 4-пиридижарбонил ОМе
1029 4-амидинофенил 2-пиридилметилкарбонил ОМе
1030 4-амидинофенил 3-пиридилметижарбонил ОМе
1031 4-амидинофенил 4-пиридилметилкарбонил ОМе
1032 4-амидинофенил 2-пиридилметоксикарбонил ОМе
1033 4-амидинофенил 3-пиридилметоксикарбонил ОМе
1034 4-амидинофенил 4-пиридилметоксикарбонил ОМе
1035 4-пиперидинилэтил бензижарбонат ОМе
1036 4-(ВОСамидино)- фенил бензилоксикарбонил ОМе
Пример R!-V Rie Y MS № (M+H)+
1037 4-(ВОСамидино)- фенил н-бутилоксикарбонил ОМе
1038 4-амидинофенил 1 -нафтилсульфонил ОМе
1039 4-амидинофенил 2-нафтилсульфонил ОМе
1040 4-амидинофенил стирилсульфонил ОМе
1041 4-пиперидинилэтил н-бутилоксикарбонил ОМе
1042 4-амидинофенил 4-бутилоксифенилсульфонил ОМе
1043 4-амидинофенил 2-тиенилсульфонил ОМе
1044 4-амидинофенил З-метилфенилсульфонил ОМе
1045 4-амидинофенил 4-иодфенилсульфонил ОМе
1046 4-амидинофенил 3 -трифторметил фенил сульфонил ОМе
1047 4-амидинофенил 3-хлорфенилсульфонил ОМе
1048 4-амидинофенил 2-метоксикарбонилфенил- сульфонил ОМе
1050 4-амидинофенил 2,4,6-триметилфенилсульфонил ОМе
1051 4-амидинофенил 2-хлорфенилсульфонил ОМе
1052 4-амидинофенил 2-трифторметилфенилсульфо- нил ОМе
1053 4-амидинофенил 4-трифторметил фенилсульфонил ОМе
Пример R1 - V №
1054 4-амидинофенил
1055 4-амидинофенил
1056 4-амидинофенил
1057 4-амидинофенил
1058 4-амидинофенил
1059 4-амидинофенил
1060 4-амидинофенил
1061 4-амидинофенил
1062 4-амидинофенил
1063 4-амидинофенил
1064 4-амидинофенил
1065 4-амидинофенил
1066 4-амидинофенил
1068 4-амидинофенил
1069 4-амидинофенил
1070 4-амидинофенил
1071 4-амидинофенил
Пример R1 - V №
1072 4-амидинофенил
1073 4-амидинофенил
1074 4-амидинофенил
1075 4-амидинофенил
1076 4-амидинофенил
1077 4-амидинофенил
1078 4-амидинофенил
1079 4-амидинофенил
1080 4-амидинофенил
1081 4-амидинофенил
1082 4-амидинофенил
1083 4-амидинофенил
1084 4-амидинофенил
1085 4-амидино-2фторфенил
1086 2-амидино-5пиридил
Rl< Y MS
2-фторфенилсульфонил ОМе (М+Н)·*
4-фторфенилсульфонил ОМе
4-метоксифенилсульфонил ОМе
2,3,5,6-тетраметилфенил- ОМе
сульфонил 4-цианофенилсульфонил ОМе
4-хлорфенилсульфонил ОМе
4-этилфенилсульфонил ОМе
4-пропилфенилсульфонил ОМе
н-пропилсульфонил ОМе
2-фенилэтилсульфонил ОМе
4-изопропилфенилсульфонил ОМе
3-фенилпропилсульфонил ОМе
З-пиридилсульфонил ОМе
2-пиридилсульфонил ОМе
2,2-дифенил-1 -этенил- ОМе
сульфонил 2-пиримидинилсульфонил ОМе
4-метил-2-пиримидинил- ОМе
сульфонил
R16 Y MS (М+Н)+
4,6-метил-2-пиримидинил- ОМе
сульфонил
1,2,4-триазол-З-илсульфонил ОМе
1 -метил-1,3,4-триазол-5 - ОМе
илсульфонил
3,5-диметил-4-пиразолил- ОМе
сульфонил
1 -фенил-4-пиразолил- ОМе
сульфонил
н-бутиламиносульфонил ОМе
изо-бутил аминосульфонил ОМе
трет-бутиламиносульфонил ОМе
изо-пропиламиносульфонил ОМе
циклогексиламиносульфонил ОМе
фениламиносульфонил ОМе
бензиламиносульфонил ОМе
диметиламиносульфонил ОМе
3 -метил фенилсульфонил ОМе
н-бутилоксикарбонил ОМе
153
154
Пример R^V R16 Y
№ 2-амидино-5- 3 -метил фенилсульфонил ОМе
1088 1089 пиридил З-амидино-6- н-бутилоксикарбонил ОМе
1090 пиридил 3-амид ино-6- 3-метилфенилсульфонил ОМе
1091 пиридил 4-амидинофенил фениламинокарбонил ОМе
1092 4-амидинофенил 4-фторфениламинокарбонил ОМе
1093 4-амидинофенил 1 -нафтиламинокарбонил ОМе
1094 4-амидинофенил бензиламинокарбонил ОМе
1095 4-амидинофенил н-бутиламинокарбонил ОМе
1096 4-амидинофенил 4-этилфенилкарбонил ОМе
1097 4-амидинофенил бифенилкарбонил ОМе
1098 4-амидинофенил 2-нафтилкарбонил ОМе
1099 4-амидинофенил (2 -хлорфнил)метоксикарбонил ОМе
1100 4-амидинофенил (2-хлорфенил)метоксикарбонил ОН
1101 4-амидинофенил (2-бромфенил)метоксйкарбонил ОМе
1102 4-амидинофенил (2-бромфенил)метоксикарбонил ОН
1103 4-амидинофенил н-гексилоксикарбонил ОМе
1104 4-амидинофенил н-гексилоксикарбонил ОН
1105 4-амидинофенил и зобу тилоксикарбонил ОМе
Пример R*-V R16 Y MS № (M+H)+
1106 4-амидинофенил изобутилоксикарбонил ОН
1107 4-амидинофенил 2-циклопропилэтоксикарбонил ОМе
1108 4-амидинофенил 2-циклопропилэтоксикарбонил ОН
1110 4-амидинофенил 2-циклопентилэтоксикарбонил ОМе
1111 4-амидинофенил 2-циклопентилэтоксикарбонил ОН
1112 4-амидинофенил 4,4,4-трифторбутилоксикарбо- нил ОМе
1113 4-амидинофенил 4,4,4-трифторбутилоксикарбо- нил ОН
1114 4-амидинофенил н-пропилсульфонил ОН
1115 4-амидинофенил 2-метилфенилсульфонил ОМе
1116 4-амидинофенил 4-хлор-2,5-диметилфенил- сульфонил ОН
1117 4-амидинофенил 2,3-дихлорфенилсульфонил ОМе
1118 4-амидинофенил 2-бромфенилсульфонил ОМе
1119 4-амидинофенил 3-бромфенилсульфонил ОМе
1120 4-амидинофенил 4-бромфенилсульфонил ОМе
1121 4-амидинофенил бифенилсульфонил ОМе
1122 4-амидинофенил 5-хлор-1,3-диметил-4- пиразолил ОМе
1123 4-амидинофенил З-бром-2-тиенилсульфонил ОМе
Пример R1 - V №
1124 4-амидинофенил
1125 4-амидинофенил
1127 4-амидинофенил
1128 4-амидинофенил
1129 4-амидинофенил
ИЗО 4-амидинофенил
1131 4-амидинофенил
1132 4-амидинофенил
1133 4-амидинофенил
1134 4-амидинофенил
1135 4-амидинофенил
1136 4-амидинофенил
Пример R1 -V №
1137 4-амидинофенил
1138 4-амидинофенил
1139 4-амидинофенил
1140 4-амидинофенил
1141 4-амидинофенил
1143 4-амидинофенил
1144 4-И-металамидинофенил
1145 4-И-этиламидинофенил
1146 4-М-н-пропиламидинофенил
R16
5-бром-2-тиенилсульфонил 5-[метил-5-трифторметил-3пиразолил]-2-тиенилсульфонил 5 -(3 -изоксазоли л)-2 -тиенилсульфонил
5-(2-пиридил)-2-тиенилсульфонил
4-метил-2метилкарбониламино-5тиазолилсульфонил
2-бензотиенилсульфонил
2- бензотиенилсульфонил
3- метил-2-бензотиенилсульфонил
8-хинолинилсульфонил 8-хинолинилсульфонил 2,1,3-бензотиадиазол-4илсульфонил
2.1.3- бензотиадиазол-4илсульфонил Rl6
4- Н,Ы-диметиламино-1 нафтилсульфонил 4-М,Ь]-диметиламино-1 нафтилсульфонил 2,1,3 -бензоксадиазол-4илсульфонил
2.1.3- бензоксадиазол-4илсульфонил 2,2,5,7,8-пентаметил-3,4дигидро-2Н-бензопиран-6илсульфонил
2,2,5,7,8-пентаметил-3,4дигидро-2Н-бензопиран-6илсульфонил
- 3-метилфенилсульфонил
-мети л фенил сульфонил
3-метилфенилсульфонил
Y
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
Оте
ОМе
ОМе
ОН
ОМе
ОН
Y
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОМе
ОМе
MS (М+Н)+
MS (М+Н)+
155
156
R’-V
4-N-бенз ил амид инофенил
Д-И-н-бутиламидинофенил
4-Н-метиламидинофенил
4-Ц-этиламидинофенил
4-М-н-пропиламидинофенил
4-1Ч-бензиламидинофенил
4-М-н-бутиламидинофенил
4-Н-метиламидинофенил
4-Ы-этиламидинофенил
4-Ы-н-пропиламидинофенил
Rx-V
Пример №
1147
1151
1156
Пример №
1157
1158
1160
1161
1162
1164
1167
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил ϊ- н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил
4-Ы-н-бутиламиди- н-бутилоксикарбонил нофенил
4-Н-бензиламиди- н-бутилоксикарбонил нофенил
4-Ь]-метиламидино- н-бутилоксикарбонил фенил
4-Ы-этиламидино- н-бутилоксикарбонил фенил
4-1Ч-н-пропилами- н-бутилоксикарбонил динофенил
4-Ц-н-бутиламиди- н-бутилоксикарбонил нофенил
4-Ы-бензиламиди- н-бутилоксикарбонил нофенил
4-(ацетоксиамиди- н-бутилоксикарбонил но)фенил
4-(ацетоксиамиди- н-бутилоксикарбонил но)фенил
4-(ацетоксиамиди- изобутилоксикарбонил но)фенил
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОМе
ОМе
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОМе
ОН
ОН
ОН
Пример R - V R №
1169 4-(ацетоксиамиди- циклопропилэтоксикарбонил но)фенил
1170 4-(ацетоксиамиди- циклопропилэтоксикарбонил но)фенил
1171 4-(ацетоксиамиди- бензилоксикарбонил но)фенил
1172 4-(ацетоксиамиди- бензилоксикарбонил но)фенил
1173 4-(ацетоксиамиди- 4-метил фенилсульфонил но)фенил
1174 4-(ацетоксиамиди- 4-метил фенилсульфонил но)фенил
1175 4-пиперидинилэтил н-бутилоксикарбонил
1176 4-пиперидинилэтил бензилоксикарбонил
1177 4-пиперидинилэтил пропилоксикарбонил
1178 4-пиперидинилэтил изобутилоксикарбонил
1179 4-пиперидинилэтил 2-метилфенилсульфонил
1180 4-пиперидинилэтил 3-метилфенилсульфонил
1181 4-пиперидинилэтил 4-метилфенилсульфонил
1182 4-пиперидинилэтил 2-бромфенилсульфонил
1183 4-пиперидинилэтил 3-бромфенилсульфонил
ОМе
ОН он
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
MS (М+Н)+
Пример R*-V R16 Y MS
№ (М+Н/
1184 4-пиперидинилэтил 2-метоксифенилсульфонил ОМе
1185 4-пиперидинилэтил 3 -метоксифенилсульфонил ОМе
1186 4-пиперидинилэтил 3-трифторметилфенилсульфо- ОМе
1187 4-пиперидинилэтил н-пропилсульфонил ОМе
1188 4-пиперидинилэтил н-бутилсульфонил ОМе
1189 4-пиперидинилэтил изопропилсульфонил ОМе
1190 4-пиперидинилэтил изобутилсульфонил ОМе
1191 4-пиперидинилэтил 3,5-диметилизоксазолсульфо- ОМе
1192 4-пиперидинилэтил 2,4-диметилтиазолилсульфонил ОМе
1193 4-пиперидинилпро- н-бутилоксикарбонил пил
1194 4-пиперидинилпро- н-пропилоксикарбонил пил
1195 4-пиперидинилпро- бензилоксикарбонил пил
1196 4-пиперидинилпро- изобутилоксикарбонил пил
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
157
158
Пример R*-V Rm Y
№
1197 4-пиперидинилпро- пил 2-метилфенилсульфонил ОМе
1198 4-пиперидинилпро- пил 3-метилфенилсульфонил ОМе
1199 4-пиперидинилпро- пил 4-метилфенилсульфонил ОМе
1200 4-пиперидинилпро- пил 2-бромфенилсульфонил ОМе
1201 4-пиперидинилпро- пил н-бутилсульфонил ОМе
1202 4-пиперидинилпро- пил изобутилсульфонил ОМе
1203 4-пиперидинилпро- пил 3,5-диметилизоксазолил сульфонил ОМе
1204 4-пиперидинилпро- пил 2,4-диметилтиазо лил сульфонил ОМе
1205 4-пиперидинилэтил н-бутилоксикарбонил ОН
1206 4-пиперидинилэтил н-пропилоксикарбрнил ОН
1207 4-пиперидинилэтил бензилоксикарбонил ОН
1208 4-пиперидинилэтил изобутилоксикарбонил ОН
1209 4-пиперидинилэтил 2-метилфенилсульфонил ОН
MS (M+H)+
Пример R*-V r16 Y MS
№ (М+Н)+
1210 4-пиперидинилэтил 3 -метил фенилсульфонил ОН
1211 4-пиперидинилэтил 4-метилфенилсульфонил ОН
1212 4-пиперидинилэтил 2-бромфенилсульфонил он
1213 4-пиперидинилэтил 3,5-диметилизоксазолилсульфо- он
НИЛ
1214 4-пиперидинилэтил 2,4-диметилтиазолилсульфонил ОН
1215 4-пиперидинилэтил н-бутилсульфонил ОН
1216 4-пиперидинилэтил изобутилсульфонил ОН
1217 4-пиперидинилпро- н-бутилоксикарбонил ОН
1218
1219
1220
1221
1222 пил
4-пиперидинилпропил
4-пиперидинилпропил
4-пиперидинилпропил
4-пиперидинилпропил
4-пиперидинилпропил н-пропилоксикарбонил изобутилоксикарбонил
2-метилфенилкарбонил
4-метил фенилкарбонил
2-бромфенилкарбонил
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
Пример №
1223
1224
1225
1226
1227
1228
1229
1230
Пример №
1231
1232
1233
1234
1235
1236
1237
R1-V Rw
4-пиперидинилпро- 3,5-диметилизоксазолилсульпил фонил
4-пиперидинилпро- н-бутилсульфонил пил
4-пиперидинилпро- изобутилсульфонил пил
4-амидинопипериди- н-бутилоксикарбонил нил
4-амидинопипериди- изобутилоксикарбонил нил
4-амидинопипериди- н-пропилоксикарбонил нил
4-амидинопипериди- бензилоксикарбонил нил
4-амидинопипериди- н-бутилсульфонил нил
R1 - V R16
4-амидинопипериди- изобутилсульфонил нил
4-амидинопипериди- н-пропилсульфонил нил
4-амидинопипериди- 2-метилфенилсульфонил нил
4-амидинопипериди- 4-метилфенилсульфонил нил
4-амидинопипериди- бензилсульфонил нил
4-амидинопипериди- 3,5-диметилизоксазолсульнил фонил
4-амидинопипериди- 2,4-диметилтиазоли лсульнил фонил
Y MS (М+Н)+ он он он
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
159
160
Пример . №
1238
1239
1240
1241
1242
1243
1244
Пример №
1245
1246
1247
1248
1249
1250
R'-V Rie
4-амидинопипериди- 4-метилфенилсульфонил нил
4-амидинопипериди- н-бутилоксикарбонил нил
4-амидинопипериди- изобутилоксикарбонил нил
4-амидинопипериди- н-пропилоксикарбонил нил
4-амидинопипериди- бензилоксикарбонил нил
4-амидинопипериди- н-бутилсульфонил нил
4-амидинопипериди- изобутилсульфонил нил
R'-V R16
4-амидинопипериди- 2-метилфенилсульфонил нил
4-амидинопипериди- 3-метилфенилсульфонил нил
4-амидинопипериди- 4-метилфенилсульфонил нил
4-амидинопипериди- 2-бромфенилсульфонил нил
4-амидинопипериди- 3-бромфенилсульфонил нил
4-амидинопипериди- 3,5-диметилизоксазолилнил сульфонил
Y MS (М+Н)+ он он он он он он он Y MS (М+Н)+ он он он он он он
Пример R'-V R1S №
1251 4-амидинопипериди- 2,4-диметилтиазолилнил сульфонил
1252 4-амидинопипериди- н-бутилоксикарбонил нилметил
1253 4-амидинопипериди- н-пропилоксикарбонил нилметил
1254 4-амидинопипериди- бензилоксикарбонил нилметил
1255 4-амидинопипериди- н-бутилсульфонил нилметил
1256 4-амидинопипериди- н-пропилсульфонил нилметил
1257 4-амидинопипериди- 2-метилфенилсульфонил нилметил
Пример R1 - V R16 №
1258 4-амидинопипериди- 3-метилфенилсульфонил нилметил
1259 4-амидинопипериди- 4-метилфенилсульфонил нилметил
1260 4-амидинопипериди- 2-бромфенилсульфонил нилметил
1261 4-амидинопипериди- 3-бромфенилсульфонил нилметил
1262 4-амидинопипериди- 3,5-диметилизоксазолнилметил сульфонил
1263 4-амидинопипериди- 4-металфенилсульфонил нилметил
1264 4-амидинопипериди- н-бутилоксикарбонил нилметил
Y MS (М+Н)+ он
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОН
ОН
161
162
Пример R’-V R16 №
1265 4-амидинопипериди- н-пропилоксикарбонил нилметил
1266 4-амидинопипериди- бензилоксикарбонил
MS (М+Н)+
1267 4-амидинопипериди- н-бутилсульфонил ОН нилметил
1268 4-амидинопипериди- 2-метилфенилсульфонил ОН нилметил
1269 4-амидинопипериди- 3-метил фенил сульфонил ОН
1270 4-амидинопипервди- 2-бромфенилсульфонил
ОН
1271 4-амидинопипериди- 3-бромфенилсульфонил ОН нилметил
Пример R1 —V R16 Y MS
№ (М+Н/
1272 4-амидинопипери- динилметил 3,5-диметилизокса- золилсульфонил ОН
1273 4-хинуклидинил- этил н-бутилоксикарбонил он
1274 4-хинуклидинил- этил н-пропилоксикарбо- нил он
1275 4-хинуклидинил- этил бензилоксикарбонил он
1276 4-хтнуклидинил- этил н-бутилсульфонил он
1277 4-хинуклидинил- этил 2-метилфенилсуль- фонил он
1278 4-хинуклидинил- этил 4-метилфенил- сульфонил он
1279 4-хинуклидинил- этил 2-бромфенил- сульфонил он
1280 4-хинуклидинил- этил 3-бромфенил- сульфонил он
1281 4-хину клидинил- этил 3,5-диметилизокса- золилсульфонил он
1282 гуанидинопропил н-бутилоксикар- бонил ОМе
Пример r’-v Rlfi Y
№
1283 гуанидинопропил н-пропилоксикар- бонил ОМе
1284 гуанидинопропил бензилоксикарбонил ОН
1285 гуанидинопропил н-бутилсульфонил ОМе
1286 гуанидинопропил 2-метилфенил- сульфонил ОМе
1287 гуанидинопропил 3-метилфенил- сульфонил ОМе
1288 гуанидинопропил 2-бромфенил- сульфонил ОМе
1289 гуанидинопропил 3-бромфенил- сульфонил ОМе
1290 гуанидинопропил 3,5-диметилизокса- золилсульфонил ОМе
1291 гуанидинопропил бензилсульфонил ОМе
1292 гуанидинопропил стирилсульфонил ОМе
1293 гуанидинопропил 2-бензотиофен- сульфонил ОМе
1294 гуанидинопропил н-бутилоксикар- бонил ОН
1295 гуанидинопропил н-пропилоксикар- бонил ОН
MS (М+Н)+
435
Пример R’-V rI6 Y
№
1296 гуанидинопропил бензилоксикарбонил ОН
1297 гуанидинопропил н-бутилсульфонил он
1298 гуанидинопропил 2-метилфенил- сульфонил он
1299 гуанидинопропил 3-метилфенил- сульфонил он
1300 гуанидинопропил 4-метилфенил- сульфонил он
1301 гуанидинопропил 2-бромфенил- сульфонил он
1302 гуанидинопропил 3-бромфенил- сульфонил он
1303 гуанидинопропил 3,5-диметилизокса- золилсульфонил он
1304 гуанидинопропил 2,4-диметилтиазо- лилсульфонил он
1305 гуанидинопропил бензилсульфонил он
1306 гуанидинопропил стирилсульфонил он
1307 гуанидинопропил 2-бензотиофен- сульфонил он
1308 гуанидинобутил н-бутилоксикар- бонил он
MS (М+Н)+
163
164
Пример r’-v R16 Y
№
1309 гуанидинобутил н-бутилсульфонил ОН
1310 гуанидинобутил фенилсульфонил ОН
1311 гуанидинобутил 2-метилфенил- он
сульфонил
1312 гуанидинобутил 4-метилфенил- он
сульфонил
1313 гуанидинобутил 2-бромфенил- он
(М+Н)+
Пример R1 - V №
1335 гуанидинобутил
1336 гуанидинобутил сульфонил
1314 гуанидинобутил 3,5-диметилизокса- ОН
золилсульфонил
1315 гуанидинобутил 2,4-диметилтиазо- ОН
лилсульфонил
1316 гуанидинобутил бензилсульфонил ОН
1317 гуанидинобутил стирилсульфонил ОН
1318 гуанидинобутил 3-фторфенил- ОН
сульфонил
1319 гуанидинобутил н-бутилоксикар- ОМе
бонил
1320 гуанидинобутил н-бутилсульфонил ОМе
1321 гуанидинобутил бензилоксикарбонил ОН
1322 гуанидинобутил фенилсульфонил ОМе
1339
1340
1341
1342
Пример №
1323
1324
1325
1326
1327
1328
1329
1330
1331
1332
1333 гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил
2-метилфенилсульфонил
2- бромфенилсульфонил
3- бромфенилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил бензилсульфонил н-бутилоксикарбонил изобутилоксикарбонил н-пропилоксикарбонил фенилсульфонил н-бутилсульфонил
2- метилфенилсульфонип
3- метилфенилсульфонил
Y MS (М+Н)+
ОМе
Пример №
1346
1347
1348
1349
ОМе
ОН
ОН
ОН
ОН
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
R16 Y MS
(М+Н)+
4-метилфенил- ОН
сульфонил
2-бромфенил- ОН
сульфонил
н-бутилокси- он
карбонил
н-бутилокси- ОМе
карбонил
бензилокси- он
карбонил
бензилокси- ОМе
карбонил
н-бутилсульфонил ОН
н-бутилсульфонил ОМе
2-метилфенилсульфонил
2- метилфенилсульфонил
3- метилфенилсульфонил
ОН
r’-v Rl< Y
4-пиперидинилметил- 4-метилфенил- ОН
аминокарбонил сульфонил
4-пиперидинилметил- 3-метилфенил- ОМе
аминокарбонил сульфонил
4-пиперидинилметил- 3,5-диметилизокса- ОН
аминокарбонил золилсульфонил
4-пиперидинилметил- 3,5-диметилизокса- ОМе
аминокарбонил золилсульфонил
К-(4-пиперидинил- н-бутилокси- ОН
метил)-Ы-метил- карбонил
аминокарбонил
]Ч-(4-пиперидинил- н-бутилокси- ОМе
метил)-Н-метил- карбонил
аминокарбонил
Ы-(4-пиперидинил- бензилокси- ОН
метил)-14-метил- карбонил
аминокарбонил
М-(4-пиперидинил- бензилокси- ОМе
метил)-ЬГ-метил- карбонил
аминокарбонил
MS (М+Н)+
165
166
Пример R*-V №
1354 Н-(4-пиперидинилметил)-]\Г-метиламинокарбонил
1355 ЬГ-(4-пиперидинилметил)-М-метиламинокарбонил
1356 К-(4-пиперидинилметил)-1Ч-метиламинокарбонил
1357 Ы-(4-пиперидинилметил)-Ы-метиламинокарбонил
1358 Ы-(4-пиперидинилметил)-Ы-метиламинокарбонил
1359 Ы-(4-пиперидинилметил)-М-метиламинокарбонил
1360 14-(4-пиперидинилметил)-14-метиламинокарбонил
Пример R1 - V №
1361 Ы-(4-пиперидинилметил)-Ы-метиламинокарбонил
1362 1\Г-(4-пиперидинилметил)-Ы-метиламинокарбонил
1363 4-пиперидиниламинокарбонил
1364 4-пиперидиниламинокарбонил
1365 4-гуанидинофенил
1366 4-гуанидинофенил
1367 4-гуанидинофенил
1368 4-гуанидинофенил
1369 4-гуанидинофенил
1370 4-гуанидинофенил
R16 н-бутилсульфонил н-бутилсульфонил
2-метилфенилсульфонил
2- метилфенилсульфонил
3- метилфенилсульфонил
4- метилфенилсульфонил
3- метилфенилсульфонил
R16
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил н-бутилоксикарбонил
4- метилфенилсульфонил 2-метил фенилсульфонил 2-метилфенилсульфонил 2-бромфенилсульфонил
2- бромфенилсульфонил
3- метилфенилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
Y MS (М+Н)+ он
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОН
ОМе
Y MS (М+Н)+ он
ОМе
ОН
ОН
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОН
Пример R‘-V R16 Y MS
№ (М+Н)4
1371 4-гуанидинофенил 3,5-диметилизокса- золилсульфонил ОМе
1372 4-гуанидинофенил 2,4-диметилтиазо- лилсульфонил ОН
1373 4-гуанидинофенил 2,4-диметилтиазо- лилсульфонил ОМе
1374 4-гуанидинофенил бензилсульфонил ОН
1375 4-гуанидинофенил бензилсульфонил ОМе
1376 4-гуанидинофенил стирилсульфонил ОН
1377 4-гуанидинофенил стирилсульфонил ОМе
1378 4-гуанидинофенил 2-бензотиофен- сульфонил ОН
1379 3-гуанидинофенил н-буталоксикар- бонил ОН
1380 3-гуанидинофенил н-бутилоксикар- бонил ОМе
1381 3-гуанидинофенил н-пропилоксикар- бонил ОН
1382 3 -гуанидинофени л 2-бромфенил- сульфонил ОН
1383 3-гуанидинофенил 2-бромфенил- сульфонил ОМе
Пример R1 —V Rl< Y MS
№ 1384 3-гуанидинофенил 2-метил фенил- ОН (М+Н)4
1385 3-гуанидинофенил сульфонил 4-метилфенил- ОН
1386 3-гуанидинофенил сульфонил 4-метилфенил- ОМе
1387 3-гуанидинофенил сульфонил н-бутилсульфонил ОН
1388 3-гуанидинофенил н-бутилсульфонил ОМе
1389 3-гуанидинофенил стирилсульфонил ОН
1390 3-гуанидинофенил бензилоксикарбонил ОН
1391 3-гуанидинофенил бензилоксикарбонил ОМе
1392 4-амидинофенил- 2-метилфенил- ОН
1393 метил 4-амидинофенил- сульфонил 2-метилфенил- ОМе
1394 метил 4-амидинофенил- сульфонил фенилсульфонил ОН
1395 метил 4-амидинофенил- фенилсульфонил ОМе
1396 метил 4-амидинофенил- 3,5-диметилизокса- ОН
метил лилсульфонил
167
168
Пример R1 - V №
1397 4-амидинофенилметил
1398 4-амидинофенилметил
1399 4-амидинофенилметил
1400 4-амидинофенилметил
1401 3-амидинофенилметил
1402 3-амидинофенилметил
1403 3-амидинофенилметил
1404 3-амидинофенилметил
1405 3-амидинофенилметил
1406 3-амидинофенилметил
1407 3-амидинофенилметил
Пример R1 - V №
1408 3-амидинофенилметил
1409 3-амидинофенилметил
1410 3-амидинофенилметил
1411 3-амидинофенилметил
1412 3-амидинофенилметил
1413 3-амидинофенилметил
1414 3-амидинофенилметил
1415 3-амидинофенилметил
1416 3-амидинофенилметил
1417 3-амидинофенилметил
1418 3-амидинофенилметил
3,5-диметилизокса- ОН лилсульфонил
3,5-диметилизокса- ОМе лилсульфонил
2,4-диметилтиазо- ОН лилсульфонил бензилсульфонил ОН
Пример №
1419
1420
1421
1422
1423
1424
1425
1426
1427
1428
1429
1430
Пример №
1431
1432
1433
1434
1435
1436
1437
1438
1439
1440
1441
1442
1443
R*-V R16 Y
4-пиридилэтил н-бензилоксикарбонил ОМе
4-пиридилэтил н-бензилоксикарбонил ОН
4-пиридилэтил н-бутилоксиокси- карбонил ОМе
4-пиридилэтил н-бутилоксиокси- карбонил ОН
4-пиридилэтил 2-метилфенилсуль- фонил ОН
4-пиридилэтил 2-метилфенилсуль- фонил ОМе
4-пиридилэтил 2-бромфенилсуль- фонил ОН
4-пиридилэтил 2-бромфенилсуль- фонил ОМе
4-пиридилэтил 3-метилфенилсуль- фонил он
4-пиридилэтил 3,5-диметилизокса- золилсульфонил ОН
4-пиридилэтил 3,5-диметилизокса- золилсульфонил ОМе
4-пиридилэтил 2,4-диметилтиазо- лилсульфонил ОН
MS (М+Н)+ r'-v
4-пиридилэтил
4-пиридилэтил
4-пиридилэтил
4-пиридилэтил
4-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
R16 Y MS
2,4-диметилтиазо- ОМе (М+Н/
лилсульфонил бензилсульфонил ОН
стирилсульфонил ОН
стирилсульфонил ОМе
2-бензотиофен- ОН
сульфонил н-бензилоксикарбонил ОМе
н-бензилоксикарбонил ОН
н-бутилоксиокси- ОМе
карбонил н-бутилоксиокси- ОН
карбонил 2-метил фенилсуль- ОН
фонил 2-метилфенилсуль- ОМе
фонил 2-бромфенилсуль- ОН
фонил 2-бромфенилсуль- ОМе
фонил
169
170
Пример №
1444
1445
1446
1447
1448
1449
1450
1451
1452
1453
1454
1455
Пример №
1456
1457
1458
1459
1460
1461
1462
1463
1464
1465
1466 r’-v
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
З-пиридилэтил
3-пиридилэтил
З-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
3-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
R*-V
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
R16
3-метилфенилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
2,4-диметилтиазолилсульфонил
2.4- диметилтиазолилсульфонил бензилсульфонил стирилсульфонил стирилсульфонил 2-бензотиофенсульфонил н-бензилоксикарбонил н-бензилоксикарбонил н-бутилоксиоксикарбонил R16 н-бутилоксиоксикарбонил
2-метилфенилсульфонил
2-метилфенилсульфонил
2-бромфенилсульфонил
2- бромфенилсульфонил
3- метил фенилсульфонил
3.5- диметилизоксазолилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
2.4- диметилтиазолилсульфонил
2.4- диметил тазолилсульфонил бензилсульфонил ¥ MS (М+Н)+ он он
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
Y MS (М+Н)+ он он
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
Пример R1 - V №
1467 2-амино-4-пиридилэтил
1468 2-амино-4-пиридилэтил
1469 2-амино-4-пиридилэтил
1470 2-амино-4-пиридилэтил
1471 6-амино-З-пиридилэтил
1472 6-амино-З-пиридилэтил
1473 6-амино-З-пиридилэтил
1474 6-амино-З-пиридилэтил
1475 6-амино-З -пиридилэтил
1476 6-амино-З-пиридилэтил
1477 6-амино-З-пиридилэтил
Пример R1 - V №
1478 6-амино-З-пиридилэтил
1479 6-амино-З-пиридилэтил
1480 6-амино-З-пиридилэтил
1481 6-амино-З -пиридилэтил
1482 6-амино-З-пиридилэтил
1483 6-амино-З-пиридилэтил
1484 6-амино-З-пиридилэтил
1485 6-амино-З-пиридилэтил
1486 6-амино-З-пиридилэтил
1487 6-амино-З-пиридилэтил
1488 6-амино-4-пиридилэтил
R16 Y MS (М+Н)+ бензилсульфонил ОМе стирилсульфонил ОН стирилсульфонил ОМе
2-бензотиофенсульфонил н-бензилоксикарбонил н-бензилоксикарбонил н-бутилоксиоксикарбонил н-бутилоксиоксикарбонил
2-метилфенилсульфонил
2-метилфенилсульфонил
2-бромфенилсульфонил
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
MS (М+Н)+
2- бромфенил- ОМе сульфонил
3- метилфенил- ОН сульфонил
3,5-диметилизоксазо- ОН лилсульфонил
3,5-диметилизоксазо- ОМе лилсульфонил
2,4-диметилтиазо- ОН лилсульфонил
2,4-диметилтиазо- ОМе лилсульфонил бензилсульфонил ОН бензилсульфонил ОМе стирилсульфонил ОН стирилсульфонил ОМе
2-бензотиофен- ОН сульфонил
171
172
Пример R'-V R16 Y MS
№ (М+Н)4
1489 2-амидино-4- н-бензилокси- ОМе
пиридилэтил карбонил
1490 2-амид ино-4- н-бензилокси- ОН
пиридилэтил карбонил
1491 2-амидино-З- н-бутипоксиокси- ОМе
пиридилэтил карбонил
1492 2-амидино-З- н-бутилоксиокси- ОН
пиридилэтил карбонил
1493 2-амидино-4- 2-метилфенил- ОН
пиридилэтил сульфонил
1494 2-амидино-4- 2-метилфенил- ОМе
пиридилэтил сульфонил
1495 2-амидино-4- 2-бромфенил- ОН
пиридилэтил сульфонил
1496 2-амидино-4- 2-бромфенил- ОМе
пиридилэтил сульфонил
1497 2-амидино-4- З-метилфенил- ОН
пиридилэтил сульфонил
1498 2-амид ино-4- 3,5-диметилизоксазо- ОН
пиридилэтил ’ лилсульфонил
1499 2-амидино-4- 3,5-диметилизоксазо- ОМе
пиридилэтил лилсульфонил
Пример №
1511
1512
1513
Пример Rx-V Rli Y
№
1500 2-амидино-4- 2,4-диметилтиазо- ОН
пиридилэтил лилсульфонил
1501 2-амид ино-4- 2,4-диметилтиазо- ОМе
пиридилэтил лилсульфонил
1502 2-амидино-4- бензилсульфонил ОН
пиридилэтил
1503 2-амидино-4- бензилсульфонил ОМе
пиридилэтил
1504 2-амидино-4- стирилсульфонил ОН
пиридилэтил
1505 2-амид ино-4- стирилсульфонил ОМе
пиридилэтил
1506 2-амидино-4- 2-бензотиофен- ОН
пиридилэтил сульфонил
1507 6-амидино-З- н-бензилокси- ОМе
пиридилэтил карбонил
1508 6-амидино-З- н-бензилокси- ОН
пиридилэтил карбонил
1509 6-амидино-З- н-бутилоксиокси- ОМе
пиридилэтил карбонил
1510 6-амид ино-3- н-бутилоксиокси- ОН
пиридилэтил карбонил
(М+Н)+
1519
1520
1521
Пример №
1522
1523
1524 r1—v
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амид ино-3пиридилэтил
6-амид ино-3пиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил r!-V
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил
6-амидино-Зпиридилэтил гуанидиноэтил
MS (М+Н)+
2-метилфенил- ОН сульфонил
2-метилфенил- ОМе сульфонил
2-бромфенил- ОН сульфонил
2- бромфенил- ОМе сульфонил
3- метилфенил- ОН сульфонил
3,5-диметилизоксазо- ОН лилсульфонил
3,5-диметилизоксазо- ОМе лилсульфонил 2,4-диметилтиазо- ОН лилсульфонил
2,4-диметилтиазо- ОМе лилсульфонил бензилсульфонил ОН бензилсульфонил ОМе
R16 Y MS (М+Н)+ стирилсульфонил ОН стирилсульфонил ОМе
2-бензотиофен- ОН сульфонил бензилоксикарбонил ОН 421
Таблица 8
173
174
Пример №
1540
1541
1542
1543
1544
1545
1546
1547
1548
Пример №
1549
1550
1551
1552
1553
1554
1555
1556
1557
1558
1559
R*-V
4-амидинофенил
4-амидинофенил . 4-амидинофенил 4-амидинофенил
4-амидинофенил
4-амидинофенил
4-амидинофенил
-амидинофенил
4-амидинофенил r’-v
1
1
1
1
1
2
2
2
1
R16 Y MS М+Н
н-бутилоксикарбонил ОН 446
3-метилфенилсуль- фонил он 448
бензилоксикарбонил ОМе
(2-метилфенил)- Метоксикарбонил он
(3-метилфенил)- метоксикарбонил он
изобутилоксикарбонил ОМе
4-метилфенилсуль- фонил он
2-метилфенилсуль- фонил ОН
3,5-диметилпиразолил- сульфонил ОН
R16 Y MS
М+Н
4-амидинофенил 2 1
4-амидинофенил 2 1
4-амидинофенил 2 1
4-пиперидинилэтил 1 1
4-пиперидинилэтил 1 2
4-пиперидинилэтил 1 2
4-пиперидинилэтил 2 1
4-пиперидинилэтил 2 1
4-(1\Г-бензиламидино)- 1 1 фенил
4-Щ-(2-метилфенил)- 1 1 метиламид ино] фенил 4-[Ы-(2-бромфенил)- 1 2 метиламид ино] фенил
3,5-диметилизоксазо- ОН
лилсульфонил
изобуталмино- ОН
сульфонил
2-бромфенилсуль- ОН
фонил
н-пропилокси- ОМе
карбонил
н-бутилсульфонил ОН
(3-бромфенил)- ОН
метилсульфонил
(3-метилфенил)- ОМе
метоксикарбонил
2-фенилэтокси- ОН
карбонил
н-бутилоксикарбонил ОН
3-метилфенилсуль- ОН фонил
2-бромфенилсуль- ОН фонил
Пример R^V р1 р2 №
1560 4-(Ь]-бутиламидино)- 2 1 фенил
1561 4-Щ-(2-метокси- 2 1 фенил)метиламидино]фенил
1562 4-[Ν-(3-[τρΗφτορ- 2 1 метил]фенил)метиламидино]фенил
1563 4-амидино-2-фтор- 1 1 фенил
1564 4-амидино-2-фтор- 1 2 фенил
1565 4-амидино-2-фтор- 2 1 фенил
1566 5-амидино-2-пириди 1 1
1567 5-амидино-2-пириди 1 2
1568 5-амидино-2-пиридил 1 2
1569 5-амидино-2-пиридил 2 1
1570 5-амидино-2-пиридил 2 1
Пример П’-У №
1571 2-амидино-5-пиридил
1572 2-амидино-5-пиридил
1573 2-амидино-5-пиридил
1574 2-амидино-5-пиридил
1575 2-амидино-5-пиридил
R16 Y MS
М+Н
3.5- диметилпиразолил- ОН сульфонил
3-метилфенилсуль- ОН фонил
2.5- диметилтиазолил- ОН сульфонил
3-метилфенилсуль- ОН фонил изобутилмино- ОН сульфонил
3.5- диметилизоксазо- ОН лилсульфонил н-бутилоксикарбонил ОМе
2- метилфенилсуль- ОН фонил
3- метилфенилсуль- ОМе фонил н-бутилсульфонил ОН
3,5-диметилизоксазо- ОН лилсульфонил
RI6 Y MS
М+Н
2-бромфенилсуль- ОН
фонил
2-(трифторметил)- ОМе
фенилсульфонил
н-пропиламино- ОМе
карбонил
4-метилфенилсуль- ОН
фонил
2-фторфенилсуль- ОН
фонил
175
176
Таблица 9
Пример R'-V Rl« Y
№
1585 4-пиперидинилэтил н-бутилоксикарбонил ОМе
1585А 4-пиперидинилметил н-бутилоксикарбонил ОН
1586 4-пиперидинилэтил бензилоксикарбонил ОМе
1587 4-пиперидинилэтил н-пропилоксикарбонил ОМе
1588 4-пиперидинилэтил изобутилоксикарбонил ОМе
1589 4-пиперидинилэтил 2-метилфенилсуль- фонил ОМе
1590 4-пиперидинилэтил 3 -метилфенилсульфонил ОМе
1591 4-пиперидинилэтал 4-метил фенилсульфонил ОМе
1592 4-пиперидинилэтил 2-бромфенилсуль- фонил ОМе
1593 4-пиперидинилэтил 3-бромфенилсуль- фонил ОМе
MS (М+Н)+
441
427
Пример r'-v R16 Y
№
1594 4-пиперидинилэтил 2-метоксифенилсуль- фонил ОМе
1595 4-пиперидинилэтил 3-метоксифенил- сульфонил ОМе
1596 4-пиперидинилэтил 3-трифторметил- фенилсульфонил ОМе
1597 4-пиперидинилэтил н-пропилсульфонил ОМе
1598 4-пиперидинилэтил н-бутилсульфонил ОМе
1599 4-пиперидинилэтил изопропилсульфонил ОМе
1600 4-пиперидинилэтил изобутилсульфонил ОМе
1601 4-пиперидинилэтил 3,5-диметилизоксазо- лилсульфонил ОМе
1602 4-пиперидинилэтил 2,4-диметилтиазолил- сульфонил ОМе
1603 4-пиперидинилпропил н-бутилоксикарбонил ОМе
1604 4-пиперидинилпропил н-пропилоксикарбонил ОМе
1605 4-пиперидинилпропил бензилоксикарбонил ОМе
1606 4-пиперидинилпропил изобутилоксикарбонил ОМе
1607 4-пиперидинилпропил 2-метилфенилсуль- фонил ОМе
1608 4-пиперидинилпропил 3-метилфенилсуль- фонил ОМе
MS (М+Н)+
455
Пример R'-V r'« Y MS
№ (М+Н)4
1609 4-пиперидинилпропил 4-метилфенилсуль- фонил ОМе
1610 4-пиперидинилпропил 2-бромфенилсуль- фонил ОМе
1611 4-пиперидинилпропил н-бутилсульфонил ОМе
1612 4-пиперидинилпропил изобутилсульфонил ОМе
1613 4-пиперидинилпропил 3,5-диметилизоксазо- лилсульфонил ОМе
1614 4-пиперидинилпропил 2,4-диметилтиазолил- сульфонил ОМе
1615 4-пиперидинилэтил н-бутилоксикарбонил ОН
1616 4-пиперидинилэтил н-пропилоксикарбонил ОН
1617 4-пиперидинилэтил бензилоксикарбонил ОН
1618 4-пиперидинилэтил изобутилоксикарбонил ОН
1619 4-пиперидинилэтил 2-метилфенилсуль- фонил ОН 481
1620 4-пиперидинилэтил 3-метилфенилсуль- фонил ОН 481
1621 4-пиперидинилэтил 4-метилфенилсуль- фонил ОН 481
1622 4-пиперидинилэтил 2-бромфенилсуль- фонил он 545
Пример № r'-v R'6 Y MS (М+Н)+
1623 4-пиперидинилэтил 3,5-диметилизоксазо- лилсульфонил он 486
1624 4-пиперидинилэтил 2,4-Диметилтиазолил- сульфонил ОН 502
1625 4-пиперидинилэтил н-бутилсульфонил ОН 447
1626 4-пиперидинилэтил изобутилсульфонил он
1627 4-пиперидинилпропил н-бутилоксикарбонил он 441
1628 4-пиперидинилпропил н-проилоксикарбонил он
1629 4-пиперидинилпропил изобутилоксикарбонил он
1630 4-пиперидинилпропил 2-метилфенилкарбонил он
1631 4-пиперидинилпропил 4-метил фенилкарбонил он 495
1632 4-пиперидинилпропил 2-бромфенилкарбонил он
1633 4-пиперидинилпропил 3,5-диметилизоксазо- лилсульфонил он
1634 4-пиперидинилпропил н-бутилсульфонил он
1635 4-пиперидинилпропил изобутилсульфонил он
1636 4-амидинопипери- н-бутилоксикарбонил ОМе
динил
1637 4-амидинопипери- изобутилоксикарбонил ОМе динил
1638 4-амидинопипери- н-пропилоксикарбонил ОМе динил
177
178
Пример R’-V №
1639 4-амидинопиперидинил
1640 4-амидинопиперидинил
1641 4-амидинопиперидинил
1642 4-амидинопиперидинил
1643 4-амидинопиперидинил
1644 4-амидинопиперидинил
1645 4-амидинопиперидинил
1646 4-амидинопиперидинил
1647 4-амидинопиперидинил
1648 4-амидинопиперидинил
1649 4-амидинопиперидинил
Пример R’-V №
1650 4-амидинопиперидинил
1651 4-амидинопиперидинил
1652 4-амидинопиперидинил
1653 4-амидинопиперидинил
1654 4-амидинопиперидинил
1655 4-амидинопиперидинил
1656 4-амидинопиперидинил
1657 4-амидинопиперидинил
1658 4-амидинопиперидинил
1659 4-амидинопиперидинил
1660 4-амидинопиперидинил
R16 Y MS (М+Н)+ бензилоксикарбонил ОМе н-бутилсульфонил ОМе изобутилсульфонил ОМе н-пропилсульфонил ОМе
2-метилфенилсуль- ОМе фонил
4-метилфенилсуль- ОМе фонил бензилсульфонил ОМе
3,5-диметилизоксазо- ОМе лилсульфонил
2,4-диметилтиазолил- ОМе сульфонил
4-метилфенилсуль- ОН фонил н-бутилоксикарбонил ОН
R16 Y MS (М+Н)+ изобутилоксикарбонил ОН н-пропилоксикарбонил ОН бензилоксикарбонил ОН н-бутилсульфонил ОН изобутилсульфонил ОН
2- метилфенилсуль- ОН фонил
3- метилфенилсуль- ОН 495 фонил
4- метилфенилсуль- ОН 495 фонил
2- бромфенилсуль- ОН фонил
3- бромфенилсуль- ОН фонил
3,5-диметилизоксазо- ОН лилсульфонил
Пример №
1661
1662
1663
1664
1665
1666
1667
1668
1669
1670
1671
Пример №
1672
1673
1674
1675
1676
1677
1678
1679
1680
1681
1682
R!-V R16 Y MS
(М+Н)+
4-амидинопипери- 2,4-диметилтиазолил- ОН
динил сульфонил
4-амидино- н-бутилоксикарбонил ОМе 427
пиперидинилметил
4-амидино- н-пропилоксикарбонил ОМе
пиперидинилметил
4-амид ино- бензилоксикарбонил ОМе
пиперидинилметил
4-амидино- н-бутилсульфонил ОМе
пиперидинилметил
4-амидино- н-пропилсульфонил ОМе
пиперидинилметил
4-амидино- 2-метилфенилсуль- ОМе
пиперидинилметил фонил
4-амидино- 3-метилфенилсуль- ОМе
пиперидинилметил фонил
4-амидино- 4-метилфенилсуль- ОМе
пиперидинилметил фонил
4-амидино- 2-бромфенилсуль- ОМе
пиперидинилметил фонил
4-амидино- 3 -бромфенилсуль- ОМе
пиперидинилметил фонил
r’-v R16 Y MS
(М+Н)+
4-амидино- 3,5-диметилизоксазо- ОМе
пиперидинилметил лилсульфонил
4-амидино- 4-метилфенилсуль- ОН 509
пиперидинилметил фонил
4-амидино- н-бутилоксикарбонил ОН
пиперидинилметил
4-амид ино- н-пропилоксикарбонил ОН
пиперидинилметил
4-амидино- бензилоксикарбонил ОН
пиперидинилметил
4-амид ино- н-бутилсульфонил ОН
пиперидинилметил
4-амидино- 2-метилфенилсуль- ОН
пиперидинилметил фонил
4-амидино- 3-метилфенилсуль- ОН
пиперидинилметил фонил
4-амидино- 2-бромфенилсуль- ОН
пиперидинилметил фонил
4-амидино- 3-бромфенилсуль- ОН
пиперидинилметил фонил
4-амидино- 3,5-диметилизоксазо- ОН
пиперидинилметил лилсульфонил
179
180
Пример R*-V №
1683 4-хинуклидинилэтил
1684 4-хинуклидинилэтил
1685 4-хинуклидинилэтил
1686 4-хинуклидинилэтил
1687 4-хинуклидинилэтил
1688 4-хинуклидинилэтил
1689 4-хинуклидинилэтил
1690 4-хинуклидинилэтил
1691 4-хинуклидинилэтил
1692 гуанидинопропил
1693 гуанидинопропил
1694 гуанидинопропил
1695 гуанидинопропил
1696 гуанидинопропил
1697 гуанидинопропил
Пример R]-V № .
1698 гуанидинопропил
1699 гуанидинопропил
1700 гуанидинопропил
1701 гуанидинопропил
1702 гуанидинопропил
1703 гуанидинопропил
1704 гуанидинопропил
1705 гуанидинопропил
1706 гуанидинопропил
1707 гуанидинопропил
1708 гуанидинопропил
1709 гуанидинопропил
1710 гуанидинопропил
1711 гуанидинопропил
Rie Y MS (М+Н)+
н-бутилоксикарбонил ОН
н-пропилоксикарбонил ОН
бензилоксикарбонил ОН
н-бутилсульфонил ОН
2-метилфенилсуль- ОН
фонил
4-метил фенилсуль- ОН
фонил
2-бромфенилсуль- ОН
фонил
3-бромфенилсуль- ОН
фонил
3,5-диметилизоксазо- ОН
лилсульфонил
н-бутилоксикарбонил ОМе
н-пропилоксикарбонил ОМе
бензилоксикарбонил ОН
н-бутилсульфонил ОМе
2-метилфенилсуль- ОМе
фонил
3 -метил фенилсуль- ОМе
фонил
R16 Y MS (М+Н)+
2-бромфенилсуль- ОМе
фонил
3-бромфенилсуль- ОМе
фонил
3,5-диметилизоксазо- ОМе
лилсульфонил
бензилсульфонил ОМе
стирилсульфонил ОМе
2-бензотиофенсуль- ОМе
фонил
н-бутилоксикарбонил ОН
н-пропилоксикарбонил ОН
бензилоксикарбонил ОН
н-бутилсульфонил ОН
2-метилфенилсуль- ОН
фонил
3-метилфенилсуль- ОН
фонил
4-метилфенилсуль- ОН
фонил
2-бромфенилсуль- ОН
фонил
Пример R’-V №
1712 гуанидинопропил
1713 гуанидинопропил
1714 гуанидинопропил
1715 гуанидинопропил
1716 гуанидинопропил
1717 гуанидинопропил
1718 гуанидинобутил
1719 гуанидинобутил
1720 гуанидинобутил
1721 гуанидинобутил
1722 гуанидинобутил
1723 гуанидинобутил
1724 гуанидинобутил
Пример R’-V №
1725 гуанидинобутил
1726 гуанидинобутил
1727 гуанидинобутил
1728 гуанидинобутил
1729 гуанидинобутил
1730 гуанидинобутил
1731 гуанидинобутил
1732 гуанидинобутил
1733 гуанидинобутил
1734 гуанидинобутил
1735 гуанидинобутил
1736 гуанидинобутил
1737 гуанидинобутил
1738 гуанидинобутил
1739 гуанидинобутил
1740 гуанидинобутил
1741 гуанидинобутил
Rl«
3- бромфенилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
2.4- диметилтиазолилсульфонил бензилсульфонил стирилсульфонил 2-бензотиофенсульфонил н-бутилоксикарбонил н-бутилсульфонил фенилсульфонил
2-металфенилсульфонил
4- метилфенилсульфонил
2- бромфенилсульфонил
3.5- диметпилизоксазолилсульфонил
R16
2.4- Диметилтиазолилсульфонил бензилсульфонил стирилсульфонил
3- фторфенилсульфонил н-бутилоксикарбонил н-бутилсульфонил бензилоксикарбонил фенилсульфонил 2-метилфенилсульфонил
2-бромфенилсульфонил
-бромфенил сульфонил
3.5- диметилизоксазолилсульфонил бензилсульфонил н-бутилоксикарбонил изобутилоксикарбонил н-проилоксикарбонил фенилсульфонил
Y MS (М+Н)+ он он он он он он он он он он он он он
Y MS (М+Н)+ он он он он
ОМе
ОМе
ОН 463
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОН
ОН
ОН
ОН
181
182
Пример №
1742
1743
1744
1749
Пример №
1753
1754 r’-v гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил гуанидинобутил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
4-пиперидинилметиламинокарбонил
R’-V н-бутилсульфонил
2- метилфенилсульфонил
3- метилфенилсульфонил
4- метилфенилсульфонил
2-бромфенилсульфонил н-бутилоксикарбонил н-бутилоксикарбонил бензилоксикарбонил бензилоксикарбонил н-бутилсульфонил н-бутилсульфонил
Y MS (М+Н)+ он он
Пример №
1762
1763
1764
1756
1759
4-пиперидинилметиламинокарбонил 4-пиперидинилметиламинокарбонил 4-пиперидинилметиламинокарбонил 4-пиперидинилметиламинокарбонил 4-пиперидинилметиламинокарбонил 4-пиперидинилметиламинокарбонил 4-пиперидинилметиламинокарбонил
Ы-(4-пиперидинил- н-бутилоксикарбонил метил)-1\Г-метиламинокарбонил
ТМ-(4-пиперидинил- н-бутилоксикарбонил метил )-Ы-метиламинокарбонил
2-метилфенилсульфонил
2- метилфенилсульфонил
3- метил фенилсульфонил
4- метил фенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
ОМе
1766
ОН
ОМе
Y MS (М+Н)+ он
ОМе
ОМе
ОМе
ОН
1768
Пример №
1769
1770
1773
R'-V
Ы-(4-пиперидинилметил)-Н-метиламинокарбонил
М-(4-пиперидинилметил)4\[-метиламинокарбонил
Я-(4-пиперидинилметил)-М-метиламинокарбонил
Ы-(4-пиперидинилметил)-Н-метиламинокарбонил
Н-(4-пиперидинилметил)-ТМ-метиламинокарбонил
ЬГ-(4-пиперидинилметил)-М-метиламинокарбонил
Ы-(4-пиперидинилметил)-М-метиламинокарбонил
R’-V №(4-пиперидинилметил )-N-метиламинокарбонил
Ы-(4-пиперидинилметил)-Ы-метиламинокарбонил
1Ч-(4-пиперидинилметил)-14-метиламинокарбонил
Ы-(4-пиперидинилметил)-14-метиламинокарбонил
4-пиперидиниламинокарбонил
4-пиперидиниламинокарбонил
4-гуанидинофенил
4-гуанидинофенил
4-гуанидинофенил
R Y MS (М+Н)+ бензилоксикарбонил ОН бензилоксикарбонил ОМе н-бутилсульфонил ОН н-бутилсульфонил
2-метилфенилсуль- ОН фонил
2- метилфенилсуль- ОМе фонил
3- метилфенилсуль- ОН фонил
4-метилфенилсульфонил
Y MS (М+Н)+
ОН 524
3- метилфенилсуль- ОМе фонил
3,5-диметилизоксазо- ОН лилсульфонил
3,5-диметилизоксазо- ОМе лилсульфонил н-бутилоксикарбонил ОН
4- метилфенилсуль- ОН фонил
2-метилфенилсуль- ОН фонил
2-метилфенилсуль- ОМе фонил
2-бромфенилсуль- ОН
1761
183
184
Пример №
1778
1779
1780
1781
1782
1783
1784
1785
1786
1787
1788
1789
1790
1791
Пример №
1792
1793
1794
1795
1796
1797
1798
1799
1800
1801
1802
1803
1804
1805
R^V R16 Y MS (Μ+Η)+
4-гуанидинофенил 2-бромфенилсуль- фонил ОМе
4-гуанидинофенил 3-метил фенил сульфонил ОН
4-гуанидинофенил 3,5-диметилизоксазо- лилсульфонил ОН
4-гуанидинофенил 3,5-диметилизоксазо- лилсульфонил ОМе
4-гуанидинофенил 2,4-диметилтиазолил- сульфонил ОН
4-гуанидинофенил 2,4-диметилтиазолил- сульфонил ОМе
4-гуанидинофенил бензилсульфонил ОН
4-гуанидинофенил бензилсульфонил ОМе
4-гуанидинофенил стирилсульфонил ОН
4-гуанидинофенил стирилсульфонил ОМе
4-гуанидинофенил 2-бензотиофен- сульфонил ОН
3-гуанидинофенил н-бутилоксикарбонил ОН
3 -гуанидинофенил н-бутилоксикарбонил ОМе
3-гуанидинофенил н-пропилоксикарбонил ОМе
R^V R16 Y MS (M+H)+
3-гуанидинофенил 2-бромфенилсуль- фонил ОН
3-гуанидинофенил 2-бромфенилсуль- фонил ОМе
3-гуанидинофенил 2-метил фенилсульфонил ОН
3-гуанидинофенил 4-метилфенилсуль- фонил ОН
3-гуанидинофенил 4-метилфенилсуль- фонил ОМе
3-гуанидинофенил н-бутилсульфонил ОН
3 -гуанидинофенил н-бутилсульфонила ОМе
3-гуанидинофенил стирилсульфонил ОН
3-гуанидинофенил бензилоксикарбонил ОН
3-гуанидинофенил бензилоксикарбонил ОМе
4-амидинофенилметил 2-метилфенилсуль- фонил ОН
4-амидинофенилметил 2-метилфенилсуль- фонил ОМе
4-амидинофенилметил фенилсульфонил ОН
4-амидинофенилметил фенилсульфонил ОМе
Пример R’-V №
1806 4-амидинофенилметил
1807 4-амидинофенилметил
1808 4-амидинофенилметил
1809 4-амидинофенилметил
1810 4-амидинофенилметил
1811 3-амидинофенилметил
1812 3-амидинофенилметил
1813 3-амидинофенилметил
1814 3-амидинофенилметил
1815 3 -амидинофенилметил
1816 3 -амидинофенилметил
1817 3-амидинофенилметил
1818 3-амидинофенилметил
Пример R*-V , №
1819 3-амидинофенилметил
1820 3-амидинофенилметил
1821 3-амидинофенилметил
1822 3-амидинофенилметил
1823 3-амидинофенилметил
1824 3-амидинофенилметил
1825 3-амидинофенилметил
1826 3-амидинофенилметил
1827 3-амидинофенилметил
1828 3-амидинофенилметил
1829 4-пиридилэтил
1830 4-пиридилэтил
1831 4-пиридилэтил
1832 4-пиридилэтил
R16 Y MS (М+Н)+
3,5-диметилизоксазо- ОН
лилсульфонил
3,5-диметилизоксазо- ОМе
лилсульфонил
2,4-диметилтиазолил- ОН
сульфонил
2,4-диметилтиазолил- ОМе
сульфонил
п-толуилсульфонил ОН
н-бутилоксикарбонил ОН
н-бутилоксикарбонил ОМе
фенилсульфонил ОН
фенилсульфонил ОМе
2-бромфенилсуль- ОН
фонил
2-бромфенилсуль- ОМе
фонил
2-метил фенилсуль- ОН
фонил
2-метилфенилсуль- ОМе
фонил
R16 Y
(М+Н)+
4-метилфенилсуль- ОН
фонил
4-метилфенилсуль- ОМе
фонил
стирилсульфонил ОН
стирилсульфонил ОМе
бензилоксикарбонил ОН
бензилоксикарбонил ОМе
3,5-диметилизоксазо- ОН
лилсульфонил
3,5-диметилизоксазо- ОМе
лилсульфонил
2,4-диметилтиазолил- ОН
сульфонил
бензилсульфонил ОН
н-бензилоксикарбонил ОМе
н-бензилоксикарбонил ОН
н-бутилоксиокси- ОМе
карбонил
н-бутилоксиокси- ОН
карбонил
185
186
Пример R*-V №
1833 4-пиридилэтил
1834 4-пиридилэтил
1835 4-пиридилэтил
1836 4-пиридилэтил
1837 4-пиридилэтил
1838 4-пиридилэтил
1839
4-пиридилэтил
1840 4-пиридилэтил
1841 4-пиридилэтил
1842 4-пиридилэтил
1843 4-пиридилэтил
1844 4-пиридилэтил
2-метилфенилсульфонил
2-метилфенилсульфонил
2-бромфенилсульфонил
2- бромфенилсульфонил
3- метил фенилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил 3,5-диметилизоксазолилсульфонил
2,4-диметилтиазолилсульфонил
2,4-диметилтиазолилсульфонил бензилсульфонил стирилсульфонил стирилсульфонил
Y MS (М+Н)+
ОН
ОМе
ОН
ОН
ОН
ОМе
Пример r’-v R16 Y
№
1845 4-пиридилэтил 2-бензотиофенсуль- ОН
фонил
1846 3-пиридилэтил н-бензилоксикарбонил ОМе
1847 3-пиридилэтил н-бензилоксикарбонил ОН
1848 3-пиридилэтил н-бутилоксиокси- ОМе
карбонил
1849 3-пиридилэтил н-бутилоксиокси- ОН
карбонил
1850 3-пиридилэтил 2-метилфенилсуль- ОН
фонил
1851 3-пиридилэтил 2-метилфенилсуль- ОМе
фонил
1852 3-пиридилэтил 2-бромфенилсуль- ОН
фонил
1853 3-пиридилэтил 2-бромфенилсуль- ОМе
фонил
1854 3-пиридилэтил З-метилфенилсуль- ОН
фонил
1855 3-пиридилэтил 3,5-диметилизоксазо- ОН
лилсульфонил
1856 3-пиридилэтил 3,5-диметилизоксазо- ОМе
лилсульфонил
(М+Н)+
Пример R'-V Rl« Y
№
1857 3-пиридилэтил 2,4-диметилтиазолил- ОН
сульфонил
1858 3-пиридилэтил 2,4-диметилтазолил- ОМе
сульфонил
1859 3-пиридилэтил бензилсульфонил ОН
1860 3-пиридилэтил стирилсульфонил ОН
1861 3-пиридилэтил стирилсульфонил ОМе
1862 3-пиридилэтил 2-бензотиофенсуль- ОН
фонил
1863 2-амино-4-пиридил- н-бензилоксикарбонил ОМе
MS (М+Н)+
1864
1867
Пример №
1869
1872
1874
1876
1877
1878
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилн-бензилоксикарбонил ОН н-бутилоксиоксикарбонил ОМе н-бутилоксиоксикарбонил ОН
2-метилфенилсуль- ОН фонил
2-метилфенилсуль- ОМе фонил
R16
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пирид илэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пирид илэтил
2-амино-4-пирид илэтил
2-амино-4-пирид илэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-амино-4-пиридилэтил
2-бромфенилсульфонил
2- бромфенилсульфонил
3- метилфенилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
2,4-диметилтиазолилсульфонил
2,4-диметилтиазолилсульфонил бензилсульфонил
Y MS (М+Н)+ он
ОМе
ОН
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН бензилсульфонил ОМе стирилсульфонил ОН стирилсульфонил ОМе
187
188
Пример Κ’-ν №
1880 2-амино-4-пиридилэтил
1881 6-амино-З-пиридилэтил
1882 6-амино-З -пиридилэтил
1883 6-амино-З-пиридилэтил
1884 6-амино-З-пиридилэтил
1885 6-амино-З-пиридилэтил
1886 6-амино-З-пиридилэтил
1887 6-амино-З-пиридилэтил
1888 6-амино-З-пиридилэтил
1889 6-амино-З-пиридилэтил
1890 6-амино-З-пиридилэтил
Пример R^V №
1891 6-амино-З-пиридилэтил
1892 6-амино-З-пиридилэтил
1893 6-амино-З-пиридилэтил
1894 6-амино-З-пиридилэтил
1895 6-амино-З-пиридилэтил
1896 6-амино-З -пиридилэтил
1897 6-амино-З-пиридилэтил
1898 6-амино-З -пиридилэтил
1899 2-амидино4-пиридилэтил
1900 2-амидино4-пиридилэтил
1901 2-амидино4-пиридилэтил
R16 Y MS (М+Н)+
2-бензотиофенсуль- ОН фонил н-бензилоксикарбонил ОМе н-бензилоксикарбонил ОН н-бутилоксикарбонил ОМе н-бутилокскарбонил ОН
2-метилфенилсуль- ОН фонил
2-метилфенилсуль- ОМе фонил
2-бромфенилсуль- ОН фонил
2- бромфенилсуль- ОМе фонил
3- метилфенилсуль- ОН фонил
3,5-диметилизоксазо- ОН лилсульфонил
R16 Y MS (М+Н)+
3,5-диметилизоксазо- ОМе лилсульфонил
2.4- диметилтаазолил- ОН сульфонил
2.4- диметилтиазолил- ОМе сульфонил бензилсульфонил ОН бензилсульфонил ОМе стирилсульфонил ОН стирилсульфонил ОМе
2-бензотиофенсуль- ОН фонил н-бензилоксикарбонил ОМе н-бунзилоксикарбонил ОН н-бутилоксиоксикарбонил ОМе
Пример R*-V №
1902 2-амидино4-пиридилэтил
1903 2-амидино4-пиридилэтил
1904 2-амидино4-пиридилэтил
1905 2-амидино4-пиридилэтил
1906 2-амидино4-пиридилэтил
1907 2-амидино4-пиридилэтил
1908 2-амидино4-пиридилэтил
1909 2-амидино4-пиридилэтил
1910 2-амидино4-пиридилэтил
1911 2-амидино4-пиридилэтил
1912 2-амидино4-пиридилэтил
Пример R’-V №
1913 2-амидино4-пиридилэтил
1914 2-амидино4-пиридилэтил
1915 2-амидино4-пиридилэтил
1916 2-амидино4-пиридилэтил
1917 6-амидино3-пиридилэтил
1918 6-амидино3-пиридилэтил
1919 6-амидино3-пирид илэтил
1920 6-амидино3-пиридилэтил
1921 6-амидиноЗ-пиридилэтил
1922 6-амидино3-пирид илэтил
1923 6-амидино3-пиридилэтил
R16 Y MS (М+Н)+ н-бутилоксиоксикарбонил ОН
2-метилфенилсуль- ОН фонил
2-метилфенилсуль- ОМе фонил
2-бромфенилсуль- ОН фонил
2- бромфенилсуль- ОМе фонил
3- метилфенилсуль- ОН фонил
3,5-диметилизоксазо- ОН лилсульфонил
3,5-диметилизоксазо- ОМе лилсульфонил
2,4-диметилтиазолил- ОН сульфонил
2,4-диметилтиазолил- ОМе сульфонил бензилсульфонил ОН
Rw Y MS (М+Н)+ бензилсульфонил ОМе стирилсульфонил ОН стирилсульфонил ОМе
2-бензотиофенсуль- ОН фонил н-бензилоксикарбонил ОМе н-бензилоксикарбонил ОН н-бутилоксикарбонил ОМе н-бутилоксикарбонил ОН
2-метилфенилсуль- ОН фонил
2-метилфенилсуль- ОМе фонил
2-бромфенилсуль- ОН фонил
189
190
Пример R’-V №
1924 6-амидино3-пиридилэтил
1925 6-амидино3-пиридилэтил
1926 6-амидино3-пиридилэтил
1927 6-амидино3-пиридилэтил
1928 6-амидиноЗ-пиридилэтил
1929 6-амидино3-пиридилэтил
1930 6-амидино3-пиридилэтил
1931 6-амидино3-пиридилэтил
1932 6-амидино3-пиридилэтил
1933 6-амидино3-пиридилэтил
1934 6-амидино3-пиридилэтил
Пример R*-V №
1935 4-амид ино2-фторфенил
1936 4-амидино2-фторфенил
1937 2-амидино-5-пиридил
1938 2-амидино-5-пиридил
1939 2-амидино-5-пиридил
1940 2-амидино-5-пиридил
1941 З-амидино-6-пиридил
1942 З-амидино-6-пиридил
1943 З-амидино-6-пиридил
1944 З-амидино-6-пиридил
1945 4-пиперидинилэтил
R16 Y MS (М+Н)+
2- бромфенилсуль- ОМе фонил
3- метилфенилсуль- ОН фонил
3,5-диметилизоксазо- ОН лилсульфонил
3,5-диметилизоксазо- ОМе лилсульфонил
2,4-диметилтиазолил- ОН сульфонил
2,4-диметилтиазолил- ОМе сульфонил бензилсульфонил ОН бензилсульфонил ОМе стирилсульфонил ОН стирилсульфонил ОМе
Пример № R*-V R16 Y MS (М+Н)+
1946 4-(N-2-метоксибензил )амидино- фенил НС1 2-метилфенилсуль- фонил ОМе 622,3
1947 4-(М-2-метокси- бензил)амидино- фенил TFA 2-метилфенилсуль- фонил ОН 608,3
1948 4-(N-H-6yiwi)- амидинофенил 2-метилфенилсуль- фонил ОМе 558,4
1949 4-(1Х-н-бутил)- амидинофенил 2-метилфенилсуль- фонил ОН 544,4
1950 4-(Ы-бутил)- амидинофенил 2-метилфенилсуль- фонил ОМе 530,3
1951 4-(Ы-бутил)- амидинофенил 2-метилфенилсуль- фонил ОН 516,3
1952 4-амидинофенокси- бензилоксикарбонил ОМе
2-бензотиофенсульфонил
RW
2-метилфенилсульфонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил 2-метил фенилсульфонил
2-бромфенилсульфонил изобутилоксикарбонил
3,5-диметилизоксазолилсульфонил
2-метилфенилсульфонил
2- бромфенилсульфонил
2.4- диметилтйазолилсульфонил
3.5- диметилизоксазолилсульфонил
3- метилфенилсульфонил
ОН
Y MS (М+Н)+ он он он он
ОМе
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН 481 метил
1953 4-амидинофенокси- бензилоксикарбонил ОН метил
1954 4-амидинофенокси- н-бутилоксикарбонил ОМе метил
1955 4-амидинофенокси- н-бутилоксикарбонил ОН метил
Пример R’-V №
1956 4-амидинофеноксиметил
1957 4-амидинофеноксиметил
1958 4-амидинофеноксиметил
1959 4-амидинофеноксиметил
1960 4-амидинофеноксиметил
1961 4-амидинофеноксиметил
1962 4-амидинофеноксиметил
1963 4-амидинофеноксиметил
1964 4-амидинофенокси
1965 4-амидинофенокси
1967 4-амидинофенокси
1968 4-амидинофенокси
1970 4-амидинофенокси
Rl« Y MS (М+Н)4
циклопропилэтокси- карбонил ОМе
циклопропилэтокси- карбонил ОН
4-метилфенилсуль- фонил ОМе
4-метилфенилсуль- фонил ОН
3-метилфенилсуль- фонил ОМе
3 -метилфенил сульфонил ОН
н-бутилсульфонил ОМе
н-бутилсульфонил ОН
бензилоксикарбонил ОМе
бензилоксикарбонил ОН
н-бутилоксикарбонил ОМе
н-бутилоксикарбонил ОН
циклопропилэтокси- ОМе
карбонил
191
192
Пример Rl-V №
1971 4-амидинофенокси
1972 4-амидинофенокси
1973 4-амидинофенокси
1974 4-амидинофенокси
1975 4-амидинофенокси
1976 4-амидинофенокси
1977 4-амидинофенокси
1978 4-амидинофенэтил
1979 4-амидинофенэтил
1980 4-амидинофенэтил
1981 4-амидинофенэтил
1982 4-амидинофенэтил
1983 4-амидинофенэтил
1984 4-амидинофенэтил
Пример R’-V №
R16 Y MS (М+Н)+
циклопропилэтокси- карбонил ОН
4-метилфенилсуль- фонил ОМе
4-метилфенилсуль- фонил ОН
3-метилфенилсуль- фонил ОМе
3-метилфенилсуль- фонил ОН
н-бутилсульфонил ОМе
н-бутилсульфонил ОН
бензилоксикарбонил ОМе
бензилоксикарбонил ОН
н-бутилоксикарбонил ОМе
н-бутилоксикарбонил ОН
циклопропилэтокси- карбонил ОМе
циклопропилэтокси- карбонил ОН
4-метилфенилсуль- фонил ОМе
Rl, Y MS (М+Н/
1985 4-амидинофенэтил 4-метил фенилсульфонил ОН
1986 4-амидинофенэтил 3-метилфенилсуль- фонил ОМе
1987 4-амидинофенэтил 3-метилфенилсуль- фонил ОН
1988 4-амидинофенэтил н-бутилсульфонил ОМе
1989 4-амидинофенэтил н-бутилсульфонил ОН
1990 14-(4-амидинофенил)- бензилоксикарбонил ОМе
1991
1993
1994
1995
1996
аминометил
Ы-(4-амидинофенил)- аминометил бензилоксикарбонил ОН
Ы-(4-амидинофенил)- аминометил н-бутилоксикарбонил ОМе
14-(4-амидинофенил)- аминометил н-бутилоксикарбонил ОН
М-(4-амидинофенил)- циклопропилэтокси- ОН
аминометил карбонил
Н-(4-амидинофенил)- 4-метил фенилсуль- ОМе
аминометил фонил
Пример R’-V №
1997 М-(4-амидинофенил)аминометил
1998 1Ч-(4-амидинофенил)аминометил
1999 Ы-(4-амидинофенил)аминометил
2000 Ы-(4-амидинофенил)аминометил
2001 Ы-(4-амидинофенил)аминометил
2002 4-амидинофенилметиламино
2003 4-амидинофенилметиламино
2004 4-амидинофенилметиламино
2005 4-амидинофенилметиламино
2006 4-амидинофенилметиламино
2007 4-амидинофенилметиламино
Пример R’-V №
2008 4-амидинофенилметиламино
2010 4-амидинофенилметиламино
2011 4-амидинофенилметиламино
2012 4-амидинофенилметиламино
2013 4-амидинофенилметиламино
2014 1Ч-(4-амидинофенил)аминокарбонил
2015 Ы-(4-амидинофенил)аминокарбонил
2016 Н-(4-амидинофенил)аминокарбонил
2017 К-(4-амидинофенил)аминокарбонил
2018 М-(4-амидинофенил)аминокарбонил
2019 М-(4-амидинофенил)аминокарбонил
R16 Y MS (М+Н)+
4-метилфенилсуль- ОН фонил
3-метилфенилсуль- ОМе фонил
3- метилфенилсуль- ОН фонил н-бутилсульфонил ОМе н-бутилсульфонил ОН бензилоксикарбонил ОМе бензилоксикарбонил ОН н-бутилоксикарбонил ОМе н-бутилоксикарбонил ОН циклопропилэтокси- ОМе карбонил * циклопропилэтокси- ОН карбонил
R16 Y MS (М+Н)+
4- метилфенилсуль- ОМе фонил
4-метилфенилсуль- ОН фонил
3-метилфенилсуль- ОМе фонил н-бутилсульфонил ОМе н-бутилсульфонил ОН бензилоксикарбонил ОМе бензилоксикарбонил ОН н-бутилоксикарбонил ОМе н-бутилоксикарбонил ОН циклопропилэтокси- ОМе карбонил циклопропилэтокси- ОН карбонил
193
194
Пример №
2020
2027
Пример №
2032
2033
2036 r'-v
ЬГ-(4-амидинофенил)аминокарбонил
Я-(4-амидинофенил)аминокарбонил
Ы-(4-амидинофенил)аминокарбонил
Ы-(4-амидинофенил)аминокарбонил
К-(4-амидинофенил)аминокарбонил
14-(4-амидинофенил)аминокарбонил
4-амидинофенилкарбониламино
4-амидинофенилкарбониламино
4-амидинофенилкарбониламино
4-амидинофенилкарбониламино
4-амидинофенилкарбониламино r’-v
4-амидинофенилкарбониламино 4-амид инофенилкарбониламино 4-амидинофенилкарбониламино 4-амидинофенилкарбониламино 4-амидинофенилкарбониламино 4-амидинофенилкарбониламино 4-амидинофенилкарбониламино 1Ч-(4-амидинофенил)амино
Ы-(4-амидинофенил)амино
М-(4-амидинофенил)амино ]Ч-(4-амидинофенил)амино
4-метилфенилсульфонил
4-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил н-бутилсульфонил н-бутилсульфонил
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОН
ОМе
ОМе бензилоксикарбонил ОМе бензилоксикарбонил ОН н-бутилоксикарбонил ОМе н-бутилоксикарбонил ОН циклопропилэтоксикарбонил R16 циклопропилэткосикарбонил
4-метилфенилсульфонил
4-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил н-бутилсульфонил
ОМе
Y MS (М+Н)+ он
ОМе
ОН
ОН н-бутилсульфонил ОН бензилоксикарбонил ОМе бензилоксикарбонил ОН н-бутилоксикарбонил ОМе н-бутилоксикарбонил ОН
Пример №
2044
2046
2050
2052
М-(4-амидинофенил)амино
Ы-(4-амидинофенил)амино
Ы-(4-амидинофенил)амино
Ы-(4-амидинофенил)амино
ЬГ-(4-амидинофенил)амино
К-(4-амидинофенил)амино
К-(4-амидинофенил)амино
1\Г-(4-амидинофенил)амино
Ь(-(4-амидинофенил)N-метиламино
1Ч-(4-амидинофенил)N-метиламино
14-(4-амидинофенил)N-метиламино циклопропилэтоксикарбонил циклопропилэтоксикарбонил
4-метилфенилсульфонил
4-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил н-бутилсульфонил н-бутилсульфонил бензилоксикарбонил бензилоксикарбонил
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе н-бутилоксикарбонил ОМе
Пример r’-v Rtf Y
№
2055 Ы-(4-амидинофенил)- н-бутилоксикарбонил ОН
N-метиламино
2056 Н-(4-амидинофенил)- циклопропилэтокси- ОМе
N-метиламино карбонил
2057 М-(4-амидинофенил)- циклопропилэтокси- ОН
N-метиламино карбонил
2058 Н-(4-амидинофенил)- 4-метилфенилсуль- ОМе
N-метиламино фонил
2059 Ы-(4-амидинофенил)- 4-метилфенилсуль- ОН
N-метиламино фонил
2061 №(4-амидинофенил)- 3-метилфенилсуль- ОМе
N-метил амино фонил
2062 Ы-(4-амидинофенил)- 3-метилфенилсуль- ОН
N-метиламино фонил
2063 Ы-(4-амидинофенил)- н-бутилсульфонил ОМе
N-метиламино
2064 КР(4-амидинофенил)- н-бутилсульфонил ОН
N-метиламино
2065 4-амидинобензоил бензилоксикарбонил ОМе
2066 4-амидинобензоил бензилоксикарбонил ОН
2067 4-амидинобензоил н-бутилоксикарбонил ОМе
2068 4-амидинобензоил н-бутилоксикарбонил ОН
(М+Н)
2040
195
196
Пример №
2069
2071
2072
2073
2074
2075
2076
2077
2078
R-V
4-амидинобензоил
4-амидинобензоил
4-амидинобензоил
4-амидинобензоил
4-амидинобензоил
4-амидинобензоил
4-амидинобензоил
4-амидинобензоил
4-амидинофенилметилкарбонил 4-амидинофенилметилкарбонил 4-амид инофенилметилкарбонил 4-амидинофенилметилкарбонил циклопропилэтоксикарбонил циклопропилэтоксикарбонил
4-метилфенилсульфонил
4-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
-метил фенилсульфонил н-бутилсульфонил н-бутилсульфонил бензилоксикарбонил
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОМе
ОН
ОМе бензилоксикарбонил ОН н-бутилоксикарбонил ОМе н-бутилоксикарбонил ОН
Пример r‘-v R16
№
2081 4-амид инофенил- циклопропилэтокси-
метилкарбонил карбонил
2083 4-амидинофенил- циклопропилэтокси-
метилкарбонил карбонил
2084 4-амидинофенил- 4-метилфенилсуль-
метилкарбонил фонил
2085 4-амид инофенил- 4-метилфенилсуль-
метилкарбонил фонил
2086 4-амид инофенил- 3-метилфенилсуль-
метилкарбонил фонил
2087 4-амидинофенил- 3-метилфенилсуль-
метилкарбонил фонил
2088 4-амидинофенил- н-бутилсульфонил
метилкарбонил
2089 4-амидинофенил- н-бутилсульфонил
метилкарбонил
2090 4-амидинофенил- бензилоксикарбонил
карбонилметил
2091 4-амидинофенил- бензилоксикарбонил
карбонилметил
2092 4-амидинофенил- н-бутилоксикарбонил
карбонилметил
Y MS (М+Н)+
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОН
ОМе
Пример №
2093
2095
2096
2097
2101
R-V
4-амидинофенилкарбонилметил 4-амид инофенилкарбонилметил 4-амидинофенилкарбонилметил 4-амидинофенилкарбонилметил 4-амидинофенилкарбонилметил 4-амидинофенилкарбонилметил 4-амидинофенилкарбонилметил 4-амидинофенилкарбонилметил 4-амидинофенилкарбонилметил 4-аминофенил соль HOAc,5(R), N2(S) изомер н-бутилоксикарбонил циклопропилэтоксикарбонил циклопропилэтоксикарбонил
4-метилфенилсульфонил
4-метилфенилсульфонил
3-метилфенилсульфонил
3- метилфенилсульфонил н-бутилсульфонил н-бутилсульфонил
3,5-диметилизоксазол4- илсульфонил
Y MS (М+Н)+ он
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОМе
Пример R*-V R16 Y MS
№ (М+Н)
2104 4-аминофенил соль 3,5-диметилизоксазол- ОН 493
TFA, 5(R),N2(S) 4-илсульфонил
изомер
2105 4-аминофенил соль 3,5-диметилизоксазол- ОМе
НОАс, 5(S), N2 (S) 4-илсульфонил ΗΝΪν
изомер
2106 4-аминофенил соль 3,5-диметилизоксазол- ОН
TFA, 5(S),N2(S) 4-илсульфонил
изомер
2107 4-аминофенил соль 3,5-диметилизоксазол- ОМе
НОАс, 5(R), N2 (R) 4-илсульфонил
изомер
2108 4-аминофенил соль 3,5-диметилизоксазол- ОМе
НОАс, 5(S), N2 (R) 4-илсульфонил
изомер
2109 2-гуанидиноэтил карбобензилокси ОН 435
2110 5-гуанидиновалерил карбобензило'кси ОН 477
2111 4-(N-2-метоксибензил) 2-метилфенилсуль- ОМе 622
амидинофенил · НС1 фонил
197
198
Пример R*-V Rl< Y MS
№ (М+Н)4
2112 4-(Ы-2-метоксибензил) амидинофенил · НС 2-металфенилсуль- фонил ОН 608
2113 4-(N-H-6yran)- амидинофенил · TFA 2-метил фенилсульфонил ОМе 558
2114 4-(Н-н-бутил)- амидинофенил ♦ TFA 2-метилфенилсуль- фонил ОН 544
2115 4-(Ы-этал)- амидинофенил · TFA 2-метилфенилсуль- фонил ОМе 530
2116 4-(Ν-3τηλ)- амидинофенил · TFA 2-метилфенилсульфонил ОН 516
2117 4-амидинофенил 4-метил-2-металкарбо- амино-5 -тиазолил- сульфонил · TFA ОН 566
2118 4-амидинофенил 5-фенилсульфонил-2- тиенилсульфонил · TFA ОМе 634
2119 4-амидинофенил 5-фенилсульфонил-2- таенилсульфонил · TFA ОМе 620
2120 N-трет-бутилокси- карбонил-4-амидино- 5-фенилсульфонил-2- тиенилсульфонил · TFA ОН 720
фенил
Пример R’-V №
2128 4-пиперидинилметил
2129 4-пиперидинилметал
2130 4-пиперидинилметал
2131 4-пиперидинилметил
2132 4-пиперидинилметал
2133 4-пиперидинилметил
2134 4-пиперидинилметал
2135 4-пиперидинилметил
2136 4-пиперидинилметил
2137 4-пиперидини лметил
2138 4-пиперидинилметил
RSa Rw Y MS (M+H)+ метил 2-метилфенилсуль- ОН фонил метил 2-бромфенилсуль- ОН фонил метал 3-метилфенилсуль- ОН фонил метал 3-метилфенилсуль- ОМе фонил метал 3,5-диметализоксазо- ОН лилсульфонил метал 3,5-диметализоксазо- ОМе лилсульфонил метил стирилсульфонил ОН метал бензилоксикарбонил ОН метал бензилоксикарбонил ОМе метил н-бутилоксикарбонил ОН метил н-бутилоксикарбонил ОМе
Пример r’-v RSa Rl« Y
№
2139 4-пиперидинил- метил н-бутилсульфонил ОН
пропил
2140 4-пиперидинил- метил н-буталсульфонил ОМе
пропил
2141 4-пиперидинил- метил 2-метилфенилсуль- ОН
пропил фонил
2142 4-пиперидинил- метал 2-бромфенилсуль- ОН
пропил фонил
2143 4-пиперидинил- метал 3-метал фенил суль- ОН
пропил фонил
2144 4-пиперидинил- метал 3-металфенилсуль- ОМе
пропил фонил
2145 4-пиперидинил- метил 3,5-диметилизоксазо- ОН
пропил лилсульфонил
2146 4-пиперидинил- метил 3,5-диметализоксазо- ОМе
пропил лилсульфонил
2147 4-пиперидинил- метал стирилсульфонил ОН
пропил
2148 4-пиперидинил- метил бензилоксикарбонил ОН
пропил
2149 4-пиперидинил- метил бензилоксикарбонил ОМе
пропил
MS (М+Н)+
199
200
Пример R*-V RSa R16 Y MS № (M+H)+
2150 4-пиперидинил- метил н-бутилоксикарбонил ОН
2151 пропил 4-пиперидинил- метил н-бутилоксикарбонил ОМе
2152 пропил 4-амидино- метил н-бутилсульфонил ОН
2153 пиперидинил 4-амидино- метил н-бутилсульфонил ОМе
2154 пиперидинил 4-амидино- метил 2-метилфенилсуль- ОН
2155 пиперидинил 4-амид ино- метил фонил 2-бромфенилсуль- ОН
2156 пиперидинил 4-амидино- метил фонил 3 -метилфенилсуль- ОН
2157 пиперидинил 4-амидино- метил фонил З-метилфенилсуль- ОМе
2158 пиперидинил 4-амидино- метил фонил 3,5-диметилизоксазо- ОН
2159 пиперидинил 4-амидино- метил лилсульфонил 3,5-диметилизоксазо- ОМе
2160 пиперидинил 4-амидино- метил лилсульфонил стирилсульфонил ОН
пиперидинил
Пример R-V
№ 2172 4-амидинопипе-
2173 ридинилметил 4-амидинопипе-
2174 ридинилметил 4-амидинопипе-
2175 ридинилметил 4-амидинопипе-
2176 ридинилметил 4-амидинопипе-
2177 ридинилметил 4-амидинопипе-
ридинилметил
R5a R16 Y MS (M+H)+ метил 3,5-диметилизоксазо- ОМе лилсульфонил метил стирилсульфонил ОН метил бензилоксикарбонил ОН метил бензилоксикарбонил ОМе метил н-бутилоксикарбонил ОН метил н-бутилоксикарбонил ОМе
2178 4-амидинофенил метил фенилкарбонил ОМе
2179 4-амидинофенил метил фенилкарбонил ОН
2180 4-амидинофенил метил 2,6-метилфенил- карбонил ОМе
2181 4-амидинофенил метил 2,6-метил фёнил- карбонил ОН
2182 4-амидинофенил метил 2-метилфенилкарбонил ОМе
2183 4-амидинофенил метил 2-метилфенилкарбонил ОН
2184 4-амидинофенил метил 2-бромфенилкарбонил ОМе
2185 4-амидинофенил метил 2-бромфенилкарбонил ОН
Пример Rl-V RSa R16 γ MS № (M+H)+
2161 4-амид ино- метил бензилоксикарбонил ОН
2162 пиперидинил 4-амид ино- метил бензилоксикарбонил ОМе
2163 пиперидинил 4-амидино- метил н-бутилоксикарбонил ОН
2164 пиперидинил 4-амидино- метил н-бутилоксикарбонил ОМе
2165 пиперидинил 4-амидинопипе- метил н-бутилсульфонил ОН
2166 ридинилметил 4-амидинопипе- метил н-бутилсульфонил ОМе
2167 ридинилметил 4-амидинопипе- метил 2-метилфенилсуль- ОН
2168 ридинилметил 4-амидинопипе- метил фонил 2-бромфенилсуль- ОН
2169 ридинилметил 4-амидинопипе- метил фонил З-метилфенилсуль- ОН
2170 ридинилметил 4-амидинопипе- метил фонил З-метилфенилсуль- ОМе
2171 ридинилметил 4-амидинопипе- метил фонил 3,5-диметилизоксазо- ОН
ридинилметил лилсульфонил
Пример №
2186
2187
2188
2189
2190
2191
2192
2193
2194
2195
2196
2197
rEV RSa R16 Y MS
4-амидинофенил метил 3-метилфенилкарбонил ОМе (М+Н)+
4-амидинофенил метил 3-метил фенилкарбонил ОН
4-амидинофенил метил 3,5-диметилизоксазо- ОМе
4-амидинофенил метил лилсульфонил 3,5-диметилизоксазо- ОН
4-пиперидинил- метил лилсульфонил фенилкарбонил ОМе
этил 4-пиперидинил- метил фенилкарбонил ОН
этил 4-пиперидинил- метил 2,6-метил фенил- ОМе
этил 4-пиперидинил- метил карбонил 2,6-метил фенил- ОН
этил 4-пиперидинил- метил карбонил 2-метилфенилкарбонил ОМе
этил 4-пиперидинил- метил 2-метилфенилкарбонил ОН
этил 4-пиперидинил- метил 2-бромфенилкарбонил ОМе
этил 4-пиперидинил- метил 2-бромфенилкарбонил ОН
этил
201
202
Пример R'-V R5· Rm Y MS № (M+H)*
2198 4-пиперидинил- метил 3-метилфенилкарбонил ОМе этил
2199 4-пиперидинил- метил 3-метилфенилкарбонил ОН этил
2200 4-пиперидинил- метил 3,5-диметилизоксазо- ОМе этил лилсульфонил
2201 4-пиперидинил- метил 3,5-диметилизоксазо- ОН этил лилсульфонил
2202 4-пиперидинил- метил н-бутилоксикарбонил ОН этил л-Ви
K-<
CH^NHSO
K-C
OH
Таблица 11
Η,Ν \==/ N-Ο О R8 О (VI)
Пример I r2 номер I
I R®
2220
2221
2222
2223
2224
2225
2226
2227
2228
IMS (м+нН
CH2NHCO2n-C3H7
СН2ЫНСО2Л-С4Н9
CH2NHCO2n-C5Hii
CH2NHCO2CH2Ph
CH2NHCO2CH2CH2Ph
CH2NHCO2i-C4H9
CH2NHSO2CH2Ph
CHjNHSOj “<>CH3
CH,
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
CHaNHSOs
Br
CH2NHSO2CH2NHSO2 “Cn
2242 о-метокси-. -CH2CH3 он
2243 бензил о-метскси- -СН=СН2 ' он
2244 d τ.τ -ί Π π о-метокси- -CfcH он
2245 бензил о-метокси- CH2NHCO2IJ-C3H7 он
2246 бензил о-метокск- СН2ИНСО2Л-С4Н9 он
2247 бензил о-метокск-. CH2NHCO2n-CsHn он
2248 бензил о-метскси-’ CH2NHCO2CH2PI1 он
2249 бензил о-нетокси- CH2NHCO2CH2CH2PI1 он
2250 бензил с-метокси- СН2ННСО22-С4Н9 он
2251 бензил о-метоксй-. CH2NHSO2CH2PI1 он
2252 бензил о-метокск- CH2NHSO2 -θ-СНз он
2253 бензил с-метокси- dH3 он
2231 л-Bu СН2ЫНСО2Л-СзН7 OH
2232 л-Bu СН2ЫНСО2Л-С4Н9 OH
2233 Л-BU СН2МНСО2Л-С5Нц OH
2234 Л-BU CH2NHCO2CH2Ph OH
2235 л-Bu CH2NHCO2CH2CH2Ph OH
2236 л-Bu CH2NHCO2i-C4H9 OH
2237 л-Bu CH2NHSO2CH2Ph OH
2238 Л-BU CK2NHSC2 — OH
2239 сн3
л-Bu OH
2240 Br
Л-Bu ch2nhso2 OH
бензил
2254 о-метокскбензил
2255 о-метокснбензкл
СНзКНЗОгCH2NHSO2—
К3С
CH2NH3O2 н,с он он
2256 о-метокси- -CH2CH3 он
бензил
2257 с-метокси- -сн=сн2 он
бензил
2258 о-метокси- -с/сн он
Таблица 1 2 бензил
Н NHR r,-%WnUyoh
O-n
Пример R1 Rli m η MS
№ (М+Н/
2280 гуанидино бензилоксикарбонил 2 2 449
2281 гуанидино бензилоксикарбонил 1 2 435
2282 гуанидино бензилоксикарбонил
2283 . гуанидино бензилоксикарбонил
2284 гуанидино бензилоксикарбонил
2285 гуанидино бензилоксикарбонил
203
204
Таблица 13
Пример №
2400
2401
2402
2403
2404
2405
2406
R1 R16 m η гуанидино бензилоксикарбонил 2 2 гуанидино бензилоксикарбонил 3 0 гуанидино бензилоксикарбонил 5 О гуанидино бензилоксикарбонил 3 2 гуанидино бензилоксикарбонил 4 2 гуанидино бензилоксикарбонил 2 О гуанидино бензилоксикарбонил 4 0
MS (М+Н)+
449
435
463
463
477
421
449
Таблица 1 4
N'O о о
Пример R’-V R16 Y MS
№ (М+Н)+
2420 4-пиперидинилпропил н-бутилоксикарбонил ОМе 441
2421 4-пиперидинилпропил 4-метилфенилсульфонил ОМе 495
2422 4-пиперидинилпропил 4-метилфенилсульфонил ОН 481
2423 4-пиперидинилпропил н-бутилоксикарбонил ОН 427
Полезность
Соединения данного изобретения проявляют антитромбоцитарную эффективность, о чем свидетельствует их активность в стандартных анализах агрегации тромбоцитов или анализах связывания фибриногена тромбоцитов, описанных ниже. В этих анализах соединение считается активным, если оно имеет показатель IQo (IC = ингибирующая концентрация) менее, чем примерно 1 мМ. Анализы агрегации тромбоцитов и связывания фибриногена, которые могут использоваться для демонстрации антитромбоцитарной активности соединений изобретения, описаны ниже.
Анализ агрегации тромбоцитов. Брали венозную кровь из руки здорового человека донора, который в течение, по крайней мере, двух недель до взятия крови не принимал ни лекарственное средство, ни аспирин. Кровь собиралась в 1 o мл обработанные цитратом пробирки УасШатег. Кровь центрифугировалась в течение 15 мин при 150 х g при комнатной температуре, и богатая тромбоцитами плазма (PRP) удалялась. Оставшаяся кровь центрифугировалась в течение 1 5 мин при 1 500 х g при комнатной температуре, и удалялась плазма с низким содержанием тромбоцитов (РРР). Пробы анализировались в агрегометре (PAP-4 РЫеЫ Аддгедаtion Profiler), с использованием РРР в качестве пустой пробы (100% способность переноса). В каждую тестируемую микропробирку добавлялось 200 мкл PRP, и способность переноса устанавливалась равной 0%. В каждую пробирку добавлялось по 20 мл различных агонистов (ADP, коллаген, арахидонат, эпинефрин, тромбин), и на графике изображались профили агрегации (% способности переноса в зависимости от времени). Результаты выражаются в виде % ингибирования индуцируемой агонистом агрегации тромбоцитов. Для оценки IQ0 перед активацией тромбоцитов добавлялись испытываемые соединения в различных концентрациях.
Сложноэфирные пролекарства предварительно инкубировались (10-3 М F.C.) со 100 IU/мл эстеразы свиной печени ^дша Chemical Co., St. Louis, МО, #Е-3128) в течение 2 ч при 37°С. Аликвоты проб затем разбавлялись в 0,1 М Трис, рН 7,4, до желаемых концентраций. Аликвоты по 20 мкл пролекарств, предварительно обработанных эстеразой, добавляются к 200 мкл богатой тромбоцитами плазмы человека. Пробы помещались в агрегометр на 8 мин при 37°С с последующим добавлением 1 00 мкМ аденозиндифосфата ^дша Cheшical Co., St. Louis, МО, #А-6521), для индуцирования агрегации тромбоцитов. Агрегации тромбоцитов давали возможность происходить в течение 5 мин. Процент ингибирования вычисляется с использованием процента агрегации в присутствии испытуемого соединения, деленного на процент ингибирования контроля и умноженного на 1 00. Данная величина вычитется из 1 00, давая процент ингибирования. Вычисление IQ0 производится с использованием прибора Texas ^йишеПз TI59 с IQ0 программой.
ELISA связывание очищенный GPIIb/IIIaфибриноген
В анализе ELISA связывания очищенного GPIIb/Ша и фибриногена используются следующие реагенты:
очищенный GPIIb/Ша (148,8 мкг/мл); биотинилированный фибриноген (~1 мг/мл или 3000 нМ);
анти-биотин-щелочнофосфатазный конъюгат ^дша no. А7418);
плоскодонные, высокого связывания 96луночные планшеты (Costar Cat. no. 3590);
фосфатазный субстрат ^дша 104) (40 мг капсулы);
бычий сывороточный альбумин (BSA) ^дша no. A3294);
щелочной фосфатазный буфер - 0,1 М глицин-HCl, мМ MgCl2-6H2O, 1 мМ ZnCl2, рН 10,4; буфер связывания - 20 мМ Трис-HCl, 150 мМЫаа, 1 мМ CaCl2·2H2O, 0,02% №№, pH 7,0; буфер А - 50 мМ Трис-HCl, 100 мМ ^Cl, мМ CaCl2·2H2O, 0,02% NN3, pH 7,4;
Буфер А + 3,5% BSA (блокирующий буфер);
Буфер А + 0,1% BSA (буфер разбавления);
норм. №011.
В ELISA связывании GPIIb/Шафибриноген используются следующие стадии метода.
205
206
Нанести на планшеты покрытие GPIIb/IIIa в буфере связывания (125 нг/100 мкл/лунку) с выдержкой на протяжении ночи при 4°С (оставить первую колонку без нанесения покрытия для неспецифического связывания). Закрыть планшеты и вымораживать при -70°С до использования. Оттаять планшеты в течение 1 ч при комнатной температуре или на протяжении ночи при 4°С. Отбросить раствор покрытия и промыть один раз 200 мкл буфера связывания на лунку. Заблокировать планшеты на 2 ч при комнатной температуре на шейкере с 200 мкл смеси Буфер А + 3,5% BSA (блокирующий буфер) на лунку. Отбросить блокирующий буфер и промыть один раз 200 мкл смеси Буфер А + 0,1% BSA (буфер для разбавления) на лунку. Нанести пипеткой по 11 мкл испытуемого соединения (10Х концентрация, подлежащая испытанию в буфере разбавления) в дубликатные лунки. Нанести пипеткой по 11 мкл буфера разбавления в лунки для неспецифического и общего связывания. Добавить 1 00 мкл биотинилированного фибриногена (1/133 в буфере разбавления, конечная концентрация = 20 нМ) в каждую лунку. Инкубировать планшеты в течение 3 ч при комнатной температуре на шейкере для планшетов. Отбросить аналитический раствор и промыть два раза 300 мкл буфера связывания на лунку. Добавить в каждую лунку 1 00 мкл антибиотин-щелочнофосфатазного конъюгата (1/1500 в буфере разбавления). Выдержать планшеты в течение 1 ч при комнатной температуре на шейкере для планшет. Отбросить конъюгат и промыть дважды 300 мкл буфера связывания на лунку. Добавить 1 00 мкл фосфатазного субстрата (1,5 мг/мл в щелочнофосфатазном буфере) в каждую лунку. Выдержать планшеты при комнатной температуре на шейкере до тех пор, пока не появится окраска. Прекратить появление окраски добавлением 25 мкл 2 норм. NaOH на лунку. Произвести считывание планшет при 405 нм. Пустой или холостой опыт против опыта на неспецифическое связывание (NSB). % ингибирования вычисляется как
100 - (Испытуемое соединение Абс./Общее абс) х 1 00.
Анализ связывания тромбоцитыфибриноген. Связывание 125Ьфибриногена с тромбоцитами проводилось, как описано Bennett et a1. (1983) Proc. Nat1. Acad. Sci. США 80: 2417-2422, с некоторыми видоизменениями, описанными ниже. Человеческая PRP (h-PRP) наносилась на колонку Sepharose для очистки фракций тромбоцитов. Перед активацией очищенных человеческим гелем тромбоцитов (hGPP) в удаляемые 96-луночные планшеты добавлялись аликвоты тромбоцитов (5 х 1 0 клеток) наряду с 1 мМ хлорида кальция. Активация очищенных гелем тромбоцитов человека достигалась с использованием ADP, коллагена, арахидоната, эпинефрина и/или тромбина в присутствии лиганда, 125Ьфибриногена. 125Iфибриноген, связанный с активированными тромбоцитами, отделялся от свободной формы с помощью центрифугирования, затем производился подсчет на гамма-счетчике. Для оценки IC50 перед активацией тромбоцитов добавлялись в различных концентрациях испытуемые соединения.
Соединения формулы I настоящего изобретения могут также обладать тромболитической активностью, т.е. они способны лизировать (разрушать) уже образовавшиеся богатые тромбоцитами фибриновые кровяные сгустки, и таким образом они полезны при лечении образования тромбов, о чем свидетельствует их активность в опытах, описанных ниже. Предпочтительные соединения настоящего изобретения для использования при тромболизе включают соединения, имеющие величину IC50 (т.е. молярная концентрация соединения, способная дать 50%-ный лизис сгустков) менее, чем примерно 1 мкМ, более предпочтительно величину Що менее, чем примерно 0,1 мкМ.
Тромболитический анализ. Брали венозную кровь из руки здорового человека донора, который в течение, по крайней мере, двух недель до взятия крови не принимал ни лекарственное средство, ни аспирин, и помещали в 1 0 мл обработанные цитратом пробирки Vacutainer. Кровь центрифугировалась в течение 1 5 мин при 1500 х g при комнатной температуре, и обогащенная тромбоцитами плазма (PRP) удалялась. К PRP затем добавлялось 1 х 1 0-3 М агониста ADP, эпинефрина, коллагена, арахидоната, серотонина или тромбина, или их смесей, и PRP инкубировалась в течение 30 мин. PRP центрифугировалась в течение 12 мин при 2500 х g при комнатной температуре. Супернатант затем сливался, и тромбоциты, остающиеся в испытуемой пробирке, повторно суспендировались в бедной тромбоцитами плазме (РРР), которая служила в качестве источника плазминогена. Суспензия затем анализировалась с использованием Cou1ter Счетчика (Cou1ter E1ectronics, Inc., Hia1eah, FL), для определения числа тромбоцитов в нулевой временной точке. После определения данных для нулевой точки времени добавлялись испытуемые соединения в различных концентрациях. В различные точки времени брались опытные пробы, и с помощью Cou1ter Счетчика подсчитывалось количество тромбоцитов. Для определения процента лизиса число тромбоцитов во временной точке, следующей после добавления испытуемого соединения, вычиталось из числа тромбоцитов в нулевой временной точке, и получающееся в результате число делилось на число тромбоцитов в нулевой временной точке. Умножение данного результата на 1 00 давало процент лизиса сгустков, достигнутый с помощью испытуемого соединения. Для оценки Що добавлялись в различных концентрациях испытуемые соединения, и вычис207
208 лялся процент лизиса, вызванного испытуемыми соединениями.
Соединения формулы I настоящего изобретения полезны также для введения в сочетании с анти-коагулянтными агентами, такими как варфарин или гепарин, или антитромбоцитарными агентами, такими как аспирин, пироксикам или тиклопидин, или ингибиторами тромбина, такими как боропептиды, гирудин или аргатробан, или тромболитическими агентами, такими как активатор тканевого плазминогена, анистреплаза, урокиназа или стрептокинза, или сочетаниями их.
Соединения формулы I настоящего изобретения могут быть полезны также в качестве антагонистов других интегринов, таких как, например, (α,/β3 или рецептор витронектина, α4/β1 или α5/β1, и в качестве таковых могут также быть полезными и найти применение при лечении и диагностике остеопороза, метастазов рака, диабетической ретинопатии, ревматоидного артрита, воспаления и аутоиммунных расстройств. Соединения формулы I настоящего изобретения могут быть полезны для лечения или профилактики других заболеваний, которые включают процессы клеточной адгезии, включая, но не ограничиваясь ими, воспаления, разрушение костей, ревматоидный артрит, астму, аллергии, респираторный дистресс синдром взрослых, заболевание трансплантат против хозяина, трансплантацию органов, септический шок, псориаз, экзему, контактный дерматит, остеопороз, остеоартрит, атеросклероз, метастазы, заживление ран, диабетическую ретинопатию, воспалительное заболевание кишечника и другие аутоиммунные заболевания.
В табл. А ниже представлена антитромбоцитарная активность характерных представителей соединений настоящего изобретения. Указанные соединения испытывались на их способность ингибировать агрегацию тромбоцитов (с использованием богатой тромбоцитами плазмы (PRP)). Приведена величина IC50 (концентрация антагониста, которая ингибирует агрегацию тромбоцитов на 50% относительно контроля, т.е. в отсутствии антагониста). В табл. 5 величины IC50 представлены следующим образом: +++ = !С, менее 10 мкМ; ++ = ГС50 10-50 мкМ; + = IC50 50-100 мкМ (мкМ = микромолярная).
Таблица А
Пример № Анализ агрегации тромбоцитов IC50 (без эстеразы) Анализ агрегации тромбоцитов IC50 (с эстеразой)
1 +++
4 (изомер А) ++
4 (изомер В) ++
6 +++
7 >100
8 +
9 (изомер А) +++
9 (изомер В) +++
33 >100
43 +++
89 +++
115 +++
119A(3R) +++
119В (3S) +++
120A(3R) +++
120B (3S) +++
120C (3R)** +++
166 +++
189 >100
190 +
275 +++
276 +++
278 +++
290 +++
300 +++
312 +++
314A (2S)* +++
314B (2S)** +++
323 +++
324 +++
326 +++
327 (2S) +++
328 (2S) +++
338 (3S) + +++
339 (3S) +++
340 (3S) + ++
341 (3S) +++
342 (2S) +++
344 (3R) +++
345 +++
347(3R)** +++
348 (3R) +++
350 +++
359 +++
362 +++
365 +++
368 +++
373 ++
371А +++
371В +++
374 (2S) + +++
375* +++
377 +++
394 +++
394A** +++
400 +++
413* +++
415 +++
435 +++
436 +++
437 +++
438 +++
439 +++
440 +++
441 +++
442 +++
443(2S) +++
444 (2S) +++
445(2S) +++
446 +++
449А +++
449В +++
450 +++
451 +++
452 +++
453 +++
454 +++
455 +++
456 ++
457 +++
458А +++
458В +++
460А +++
209
210
460В +++
462 +++
463 +++
464 +++
465 +++
466 +++
467 +++
468 +++
469 +++
470 +++
471 +++
472 +++
473 +++
473А (2S)* +++
473В (2S)** +++
474 +++
475 +++
476 +++
477 +++
478 +++
479 +++
480 +++
481 +++
482 +++
483 +++
484 +++
485 +++
486 +++
487 +++
488 +++
489 +++
490 +++
491 +++
492 +++
493 +++
494 +++
495 +++
496 +++
504 +++
505 +++
506 +++
507 +++
508 +++
509 +++
510 +++
511 +++
512 +++
513 +++
514 +++
515 +++
516 +++
517 +++
518 +++
519 +++
520 +++
522 +++
523 +++
524 +++
525 +++
526 +++
527 +++
528 +++
529 +++
530 +++
531 +++
532 +++
533 +++
534 +++
535 +++
536 +++
537 +++
538 +++
539 +++
540 +++
541 +++
542 +++
543 +++
544 +++
545 +++
546 +++
547 +++
548 +++
549 +++
550 +++
551 +++
552 +++
553 +++
554 +++
555 +++
556 +++
587А (2S)** +++
588 +++
602 +++
611 +++
612 +++
613 +++
616 +++
642 +++
643 +++
644 +++
651 +++
727 +++
729 +++
798 +++
829 +++
1284 +++
1321 +++
1525 +++
1694 +++
1731 +++
2104 +++
2109 +++
2110 +++
2111 +++
2112 +++
2113 +++
2114 +++
2115 +++
2116 +++
2117 +++
2118 +++
2119 +++
2120 +++
2280 +++
2281 +++
2400 +++
2401 +++
2402 +++
2403 +++
2404 +++
2405 +++
2406 +++
* Единственный диастереометр, рацемический * S изомер при C5 изоксазолинового кольца ** R изомер при C5 изоксазолинового кольца
Cоединения настоящего изобретения могут быть полезными для лечения или профилактики других заболеваний, которые вовлекают процессы клеточной адгезии, включающие, но не ограничивающиеся ими, воспаления, разрушение костей, тромбоз, ревматоидный артрит, астму, аллергии, респираторный дистресс синдром взрослых, заболевание трнсплантат против хо211
212 зяина, трансплантацию органов, септический шок, псориаз, экзему, контактный дерматит, остеопороз, остеоартрит, атеросклероз, метастазы, заживление ран, диабетическую ретинопатию, воспалительное заболевание кишечника и другие ангиогенные нарушения.
Соединения формул ^е) и (If) обладают селективностью в качестве антгонистов интегринов, таких как рецептор витронектина αν/β3.
н NHR16 r,'4<ZWN^C(0)y N-0 о (1е) н NHR16
C(O)Y
O-Ν о (if)
Активность антагонистов интегрина соединений настоящего изобретения демонстрируется с использованием анализов, в ходе которых измеряют связывание конкретного интегрина с нативным лигандом, например, с использованием анализа ELISA, описанного ниже в отношении связывания витронектина с αν/β3 рецептором. Соединения, представляемые данным изобретением, также полезны в качестве стандартов и реагентов при определении способности потенциальных фармацевтических средств ингибировть связывание интегринлиганд. Такие агенты обычно предоставляются в промышленных или коммерческих наборах или комплектах, включающих соединение данного изобретения.
Очищенный α/β 3 (человеческая плацента) Витронектин ELISA αν/β3 рецептор выделялся из экстрактов человеческой плаценты, приготовленных с использованием октилглюкозида. Экстракты пропускались над колонкой сродства, состоящей из анти-αv/β 3 моноклональных антител (LM609) Аффигель. Колонка впоследствии тщательно промывалась при рН 7 и рН 4,5 с последующим элюированием при рН 3. Получающийся в результате образец концентрировался с помощью хроматографии с использованием агглютинина зародышей пшеницы, давая две полосы на SDS геле, что подтверждалось как αν/β3 по методу Вестерн блоттинга.
Очищенный белок сродства разбавлялся до различных уровней и наносился на 96-луночную планшету. Анализ ELISA выполнялся с использованием фиксированной концентрации биотинилированного витронектина (приблизительно 80 нМ/лунку). Данный препарат рецептора содержит αν/β3 при практически не обнаруживаемых уровнях αν/β 5 по данным геля (αν/β3) и по данным действия блокирующих антител в отношении αν/β3 или αν/β5 в анализе ELISA.
Субмаксимальная концентрация биотинилированного витронектина выбиралась на основе кривой ответной реакции концентрации с фиксированной концентрацией рецептора и варьируемых концентраций биотинилированного витронектина.
Анализ связывания α^β 3 - витронектин
Очищенный рецептор разбавляется буфером для покрытия (20 мМ Трис НС!, 150 мМ NaCl, 2,0 мМ CaCl2, 1,0 мМ MgCl2-6H2O, 1,0 мМ MnCl2-4H2O) и наносится в виде покрытия (100 мкл/лунку) на Costar (3590) планшеты связывания высокой мощности на ночь при 4°С. Раствор для нанесения покрытия удаляется и планшеты промываются один раз буфером блокирования/связывания (В/В буфер, 50 мМ Трис Нс!, 100 мМ NaCl, 2,0 мМ CaCl2, 1,0 мМ
MgCl2-6H2O, 1,0 мМ MnCl2-4H2O). Рецептор затем блокируется (200 мкл на лунку) с помощью 3,5% BSA в В/В буфере в течение 2 ч при комнатной температуре. После промывки один раз 1 ,0% BSA в В/В буфере, биотинилированным витронектином (100 мкл) и/или ингибитором (11 мкл), или В/В буфером, в каждую лунку добавляется 1 ,0% BSA (11 мкл). Планшеты инкубируются в течение 2 ч при комнатной температуре. Планшеты промываются дважды В/В буфером и инкубируются 1 ч при комнатной температуре с анти-биотин-щелочной фосфатазой (100 мкл на лунку) в В/В буфере, содержащем 1 ,0% BSA. Планшеты промываются дважды В/В буфером, и добавляется щелочнофосфатазный субстрат (100 мкл). При комнатной температуре проявляется окраска. Проявление окрашивания прекращается добавлением 2 норм. NaOH (25 мкл на лунку), и при 405 нм регистрируется абсорбция. Величина IC50 представляет концентрацию испытуемого вещества, необходимую для блокирования 50% связывания витронектина с рецептором.
Анализы адгезии, основанные на интегриновых клетках
При анализах адгезии 96-луночная планшета покрывалась лигандом (т.е. фибриногеном) и инкубировалась на протяжении ночи при 4°С. На следующий день клетки собирались, промывались и добавлялся флуоресцентный краситель. Соединения и клетки объединялись вместе и затем сразу же добавлялись на покрытую лигандом планшету. После инкубирования свободные клетки удалялись с планшеты, и с использованием флуорометра производился подсчет на планшете (с прилипшими клетками). Способность испытываемых соединений ингибировать адгезию клеток на 50% выражается величиной IC50 и представляет меру активности в отношении ингибирования связывания, опосредуемого интегрином. Соединения испытывались на их способность блокировать клеточную адгезию с использованием анализов специфичных для αν/β3, αν/β5 и α5/βι интегриновых взаимодействий.
213
214
Дозировка и готовые препаративные формы
Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде таких дозированных форм для перорального приема, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает готовые препаративные формы или формы препарата с замедленным высвобождением активного начала или высвобождением, растянутым во времени), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, тинктуры, суспензии, сиропы и эмульсии. Аналогичным образом они могут также вводиться в виде внутривенных (болюс или инфузия), интраперитональных, подкожных или внутримышечных форм, все с использованием дозированных форм, хорошо известных специалистам в области фармацевтики. В качестве антиагрегационного агента может применяться эффективное, но нетоксичное количество желаемого соединения. Наконец, соединения изобретения могут также вводиться интраназально.
Соединения данного изобретения могут вводиться с помощью любого средства, который обеспечивает контакт активного агента с участком действия агента, комплекса гликопротеин IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), в организме млекопитающего. Они могут вводиться с помощью любого общепринятого средства, доступного для использования применительно к фармацевтическим агентам, или в виде индивидуальных терапевтических агентов, или в сочетаниях терапевтических агентов, таких как еще один противотромбоцитный агент, такой как аспирин или тиклопидин, которые являются агонистспецифическими. Они могут вводиться по одному, но обычно они вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Режим дозировок для соединений настоящего изобретения конечно варьирует в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его вида и способа введения; вид, возраст, пол, здоровье, медицинское состояние и вес реципиента; характер и степень проявления симптомов; вид параллельного лечения; частота лечения; способ введения, ренальные и гепатические функции пациента, и желаемый эффект. Врач или ветеринар средней квалификации может свободно определить и предписать эффективное количество лекарства, требуемое для предотвращения, противодействия или прекращения прогрессирования болезни.
Как общее руководство, суточная пероральная дозировка каждого активного ингредиента, когда он используется для достижения указанных эффектов, составляет в пределах примерно 0,001-1000 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно 0,01-100 мг/кг веса тела в день и наиболее предпочтительно примерно от 1 ,0 до 20 мг/кг/день. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы находятся в интервале примерно от 1 до 1 0 мг/кг/минуту во время вливания с постоянной скоростью. Соединения настоящего изобретения могут благоприятно вводиться в виде единственной суточной дозы или общая суточная доза может вводиться в виде раздельных доз два, три или четыре раза в день.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться в интраназальной форме с помощью топического использования подходящих интраназальных носителей или с помощью трансдермальных путей введения с использованием трансдермальных кожных бляшек, хорошо известных специалистам данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы будет конечно непрерывным, а не прерывистым на протяжении предписанного приема дозы.
Совершенно неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения могут доставляться с помощью назального пути введения. Доставка соединения примера 327 (и его свободной кислоты, пример 300) через назальный путь введения обеспечивала очень высокую биоактивность (ингибирование агрегации тромбоцитов), которая была сходной с биоактивностью, наблюдаемой после введения той же самой дозы внутривенно. От случая к случаю изменчивость также была очень небольшой. Например, назальное и внутривенное (i.v.) введение дозы 0,025 мг/кг давало сходные профили ингибирования агрегации тромбоцитов, однако, сравнимый эффект после перорального введения был виден только при дозах, равных или выше, чем 0,4 мг/кг. Таким образом, преимущества доставки назальным путем соединения примера 327 заключаются в повышении биодоступности и снижении изменчивости. Последнее является очень важным вследствие резкой ответной реакции на дозу этих типов соединений.
Активный ингредиент может вводиться млекопитающим интраназально в интервале доз примерно от 0,01 до 0,5 мг/кг, хотя предпочтительный интервал доз составляет примерно 0,01-0,1 мг/кг.
Композиции с активными ингредиентами могут вводиться интраназально путем приготовления подходящих готовых препаративных форм активного ингредиента с помощью процедур, хорошо известных специалистам в данной области. Предпочтительно готовые препаративные формы или формы препаратов приготавливаются с подходящими нетоксичными фармацевтически приемлемыми ингредиентами. Эти ингредиенты известны специалистам в области изготовления назальных дозированных форм, и некоторые из них можно найти в работе Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 17-е издание, 1985, стандартном литературном источнике в данной области. Выбор подходящих носителей в высокой степени зависит от точного характера желаемой на215
216 зальной дозированной формы, например, являются ли формы растворами, суспензиями, мазями или гелями. Назальные дозированные формы обычно содержат большие количества воды в дополнение к активному ингредиенту. Могут также присутствовать незначительные количества других ингредиентов, таких как агенты доведения рН, эмульгаторы или диспергирующие агенты, предохраняющие или консервирующие добавки, поверхностно-активные вещества, желирующие агенты, или буферирующие и другие стабилизирующие и солюбилизирующие агенты. Предпочтительно назальная дозированная форма должна быть изотонической с носовыми выделениями.
Пример композиции данного изобретения в виде назального раствора включает:
Активный лекарственный агент 0,2-2 г
Сорбит 0,6 г
Хлорид бензалкония 0,002 г
Соляная кислота для доведения рН
Гидроокись натрия для доведения рН
Очищенная вода до 1 0 мл
В данном примере активное лекарство может быть в одной емкости, а остальная часть препаративной формы в другой емкости. Лекарственное средство может реконституироваться или реорганизовываться при необходимости.
Готовые препаративные формы данного изобретения могут варьироваться и включать: (1 ) другие кислоты для доведения рН; (2) другие агенты, придающие тоничность (регулирующие осмотическое давление раствора), такие как глицерин и декстроза; (3) другие антимикробные предохраняющие добавки, такие как иные сложные эфиры пиргидроксибензойной кислоты, сорбат, бензоат, пропионат, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и ртутьсодержащие соединения; (4) иные агенты, придающие вязкость, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и другие камеди; (5) подходящие агенты, усиливающие абсорбцию; (6) стабилизирующие агенты, такие как антиоксиданты как бисульфат и аскорбат, металлхелатирующие агенты, такие как эдетат натрия, и агенты, усиливающие растворимость лекарственного средства, такие как полиэтиленгликоли.
Указанная выше готовая препаративная форма может вводиться в виде капель, спреев, аэрозолей или в виде любых других интраназальных дозированных форм. Необязательно, система доставки может быть системой в виде единичной дозы или дозированной единицы. Объем раствора или суспензии, доставляемый в каждой дозе, может быть где-то в пределах от 5 до 400 мкл, и предпочтительно между 50 и 150 мкл. Системами доставки для этих разнообразных дозированных форм могут быть пузырьки с пипетками или пузырьки-капельницы, пластиковые приспособления для выдавливания, атомайзеры, опрыскиватели или аэрозольные ингаляторы или фармацевтические аэрозоли в упаковках или для единичных доз, или для множественных доз.
Согласно способам настоящего изобретения соединения, описанные здесь подробно, могут составлять активный ингредиент, и типичным образом они вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (называемыми здесь в общем материалы-носители), выбираемыми подходящим образом с учетом предназначаемой формы введения, т. е. являются ли они таблетками для перорального введения, капсулами, эликсирами, сиропами и т.д., и согласующимися с общепринятой фармацевтической практикой.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может комбинироваться с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и др.; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут сочетаться с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и аналогичные. Кроме того, при желании или при необходимости в смесь могут также включаться подходящие связующие, смазочные агенты, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие агенты. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как камедь акации, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и аналогичные. Смазочные агенты, используемые в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлористый натрий, и аналогичные. Дезинтеграторы включают без ограничений крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и аналогичные.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут образовываться из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения настоящего изобретения могут также сочетаться с растворимыми полимерами в качестве целенаправленных лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановые сополимеры, полигидроксипропилметакриламинфенол, поли217
218 гидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут сочетаться с классом биоразлагаемых полимеров, полезных в достижении регулируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами, и сшитыми или амфипатическими блоксополимерами гидрогелей.
Дозированные формы (фармацевтические копозиции), подходящие для введения, могут содержать примерно от 1 до 1 00 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В данных фармацевтических композициях активный ингредиент обычно будет присутствовать в количестве примерно 0,5-95% по весу в расчете на общий вес композиции.
Активный ингредиент может вводиться перорально в твердых дозированных формах, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в виде жидких дозированных форм, таких как эликсиры, сиропы и суспензии. Он может вводиться парентерально, в стерильных жидких дозированных формах.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота, и аналогичные. Для изготовления спрессованных таблеток могут использоваться сходные разбавители. Как таблетки, так и капсулы могут производиться в виде продуктов с замедленным высвобождением для обеспечения непрерывного высвобождения медикамента на протяжении периода порядка часов. Спрессованные таблетки могут иметь сахарное покрытие или могут быть покрыты пленкой для маскировки какоголибо неприятного вкуса и для защиты таблетки от действия атмосферы, или они могут иметь энтерическое покрытие для селективного дезинтегрирования в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие дозированные формы для перорального введения могут содержать окрашивающие и вкусовые или ароматизирующие агенты для повышения восприятия их пациентом.
Обычно подходящими носителями для парентеральных растворов являются вода, подходящее масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и родственные сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и, если необходимо, буферные вещества. Подходящими стабилизирующими агентами являются антиокислительные агенты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, или по одному, или в сочетании. Используются также лимонная кислота и ее соли и натриевая соль EDTA. В дополнение парентеральные растворы могут содержать предохраняющие или консервирующие агенты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропил-парабен, и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описываются в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing ^mpany, стандартном справочном литературном источнике в данной области.
Характерные представители полезных фармацевтических дозировочных форм для введения соединений данного изобретения могут быть проиллюстрированы следующим образом.
Капсулы
Огромное число единичных капсул приготавливается с помощью заполнения стандартных, состоящих из двух частей, твердых желатиновых капсул, в каждой по 1 -20 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы
Смесь активного ингредиента в пищевом масле, таком как соевое масло, хлопковое или оливковое масло, приготавливается и инжектируется с помощью насоса с положительным вытеснением в желатин для образования мягких желатиновых капсул, содержащих 1 -20 мг активного ингредиента. Капсулы промываются и сушатся.
Таблетки
С помощью общепринятых процедур приготавливается большое число таблеток так, чтобы единичная доза составляла 1 -20 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для увеличения вкусового восприятия или для задержки абсорбции могут наноситься соответствующие покрытия.
Инъецируемый препарат
Парентеральная композиция, подходящая для введения с помощью инъекций, приготавливается путем перемешивания 1,5% по весу активного ингредиента в 1 0% по объему пропиленгликоля и воды. Раствор делается изотоническим с помощью хлорида натрия и стерилизуется.
Суспензия
Водная суспензия для перорального введения приготавливается так, что каждые 5 мл содержат 1 -20 мг тонко измельченного активного ингредиента, 200 мг натриевой карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P., и 0,025 мл ванилина.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться в сочетании с еще одним терапевтическим агентом, выбранным из: противокоагу219
220 лянтного агента, такого как варфарин или гепарин; антитромбоцитарного агента, такого как аспирин, пироксикам или тиклопидин; ингибитора тромбина, такого как боропептидный ингибитор тромбина, или гирудин; или тромболитического агента, такого как активаторы плазминогена, такие как активатор тканевого плазминогена, анистреплаза, урокиназа или стрептокиназа. Соединение формулы I и такой второй терапевтический агент могут вводиться отдельно или в виде физического сочетания в единой дозированной единице, в любой дозировочной форме и с помощью различных способов введения, как описаны выше.
Соединение формулы I может преобразовываться в готовую препаративную форму вместе со вторым терапевтическим агентом в виде единой дозированной единицы (т.е. они объединяются вместе в одну капсулу, таблетку, порошок или жидкость и проч.). Когда соединение формулы I и второй терапевтический агент не формируются вместе в виде единой дозировочной единицы или единичной дозы, соединение формулы I и второй терапевтический агент (антикоагулянтный агент, антитромбоцитарный агент, ингибитор тромбина и/или тромболитический агент) могут вводиться по существу в одно и то же время, или в любом порядке; например, соединение формулы I может вводиться первым с последующим введением второго агента (антикогулянтного агента, антитромбоцитарного агента, ингибитора тромбина и/или тромболитического агента). Когда они вводятся не в одно и то же время, введение соединения формулы I и второго терапевтического агента предпочтительно происходит с разницей во времени менее, чем примерно один час.
Предпочтительным путем введения соединения формулы I является пероральный. Хотя предпочтительно, чтобы соединение формулы I и второй терапевтический агент (антикоагулянтный агент, антитромбоцитарный агент, ингибитор тромбина и/или тромболитический агент) оба вводились одним и тем же путем (т.е., например, оба через рот), при желании каждый из них может вводиться различными путями и в виде разных дозированных форм (т. е., например, один компонент комбинированного продукта может вводиться через рот, а другой компонент может вводиться внутривенно).
Доза соединения формулы I, когда оно вводится одно или в сочетании со вторым терапевтическим агентом, может варьировать в зависимости от различных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и способ и путь его введения, возраст, состояние здоровья и вес реципиента, характер и степень симптомов, вид параллельного лечения, частота курсов лечения, и от желаемого эффекта, как описывается выше.
Хотя соответствующая доза соединения формулы I при введении его в сочетании со вторым терапевтическим агентом может быть легко определена квалифицированным в данной области практикующим врачом, для читающего данное описание в качестве общего руководства следует отметить, что, когда соединения данного изобретения сочетаются с антикоагулянтными агентами, например, дневная или суточная доза может составлять примерно 0,1-100 мг соединения формулы I и примерно 17,5 мг антикоагулянта на килограмм веса тела пациента. Для дозировочной формы в виде таблеток новые соединения данного изобретения обычно могут присутствовать в количестве примерно около 1 -1 0 мг на единичную дозу, а антикоагулянт - в количестве около 1 -5 мг на единичную дозу.
Когда соединения формулы I вводятся в сочетании со вторым антитромбоцитарным агентом, как общее руководство, в типичном случае дневная доза может составлять около 0,01-25 мг соединения формулы I и около 501 50 мг дополнительного антитромбоцитарного агента, предпочтительно около 0,1-1 мг соединения формулы I и около 1-3 мг антитромбоцитарного агента на килограмм веса тела пациента.
Далее, для общего руководства, когда соединения формулы I вводятся в сочетании с тромболитическим агентом, в типичном случае дневная доза может быть около 0,1-1 мг соединения формулы I на килограмм веса тела пациента, а в случае тромболитических агентов, обычная доза тромболитического агента, используемая при введении его одного, может быть снижена примерно на 70-80%, когда он вводится с соединением формулы I.
Когда с соединением формулы I вводятся два или более указанных выше дополнительных терапевтических агентов, обычно количество каждого компонента в типичной суточной дозе и типичная дозированная форма могут быть уменьшены относительно обычной дозы агента, когда он вводится один, ввиду дополнительного синергетического эффекта терапевтических агентов при введении их в сочетании.
В частности, когда предоставляется единая дозировочная форма, существует вероятность химического взаимодействия между комбинированными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение формулы I и второй терапевтический агент сочетаются в единой единичной дозе, они формируются так, что, хотя активные ингредиенты объединены в одной единичной дозе, физический контакт между активными ингредиентами сводится до минимума (т.е. уменьшается). Например, один активный ингредиент может иметь энтерическое покрытие. С помощью энтерического покрытия одного из активных ингредиентов можно не только снизить до предела контакт между ком221
222 бинированными активными ингредиентами, но также можно регулировать поступление одного из этих компонентов в желудочно-кишечный тракт, так что один из этих компонентов не попадает в желудок, а попадает в кишечник. Один из активных ингредиентов может также покрываться материалом, который обеспечивает пролонгированное прохождение через желудочнокишечный тракт, и также служит для уменьшения до предела физического контакта между комбинированными активными ингредиентами. Кроме того, высвобождаемый длительно по времени компонент может дополнительно покрываться этерическим покрытием, так что высвобождение данного компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход предусматривает образование комбинационного продукта, в котором один компонент покрыт обеспечивающим длительное высвобождение и/или энтерическим полимером, а другой компонент также покрыт полимером таким, как гидроксипропилметилцеллюлоза низкой вязкости (НРМС) или другие соответствующие материалы, известные в данной области, для того чтобы дополнительно разделить активные компоненты. Полимерное покрытие служит для создания дополнительного барьера для взаимодействия с другим компонентом.
Данные, указанные так же, как и другие пути снижения до минимума контакта между компонентами комбинационных продуктов настоящего изобретения, независимо от того, вводятся ли они в виде единой дозированной единичной формы, или в раздельных формах, но в одно и то же время и одним и тем же способом, будут легко очевидны специалистам в данной области после прочтения настоящего описания.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические наборы или комплекты, полезные, например, при ингибировании агрегации тромбоцитов, лечении расстройств, связанных с образованием кровяных сгустков, и/или лечении тромбоэмболических расстройств, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы I. Такие наборы могут дополнительно включать при желании один или более различных общепринятых компонентов фармацевтического набора, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и др., как это легко понятно специалистам в данной области. В комплект могут также включаться инструкции, или в виде вкладышей, или в виде этикеток, указывающие количества компонентов, подлежащих введению, руководства по введению, и/или руководства по смешению компонентов.
Из настоящего описания должно быть понятно, что указанные конкретно материалы и условия важны для осуществления изобретения на практике, но они не исключают и другие конкретно не указанные материалы и условия, если они не препятствуют достижению преимуществ изобретения при его реализации.

Claims (43)

1. Соединение формулы I или их формы фармацевтически приемлемых солей, где
R1 выбран из R2(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, группы пиперазинил-(О I2)qZ- или
Z выбран из О, S, 8(=О) или S(=O)2;
R2 и R3 независимо выбраны из Н, С1-С10 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилалкила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила, С2-С7 алкилкарбонила, С6-С10 арилкарбонила, С2-С10 алкоксикарбонила, С4-С11 циклоалкоксикарбонила, С7-С11 бициклоалкоксикарбонила, С6-С10 арилоксикарбонила, арил(С1С10алкокси)карбонила, С1-С6 алкилкарбонилокси(С1-С4алкокси) карбонила, С6-С10 арилкарбонилокси(С1-С4алкокси)карбонила, С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4алкокси)карбонила;
U выбран из следующих: одинарная связь, -(С1-С7алкил)-, -(С2-С7алкенил)-, -(С2-С7 алкинил)-, -(арил)-, замещенный 0-3 группами R6a, или -(пиридил)-, замещенный 0-3 группами R6a;
V выбран из следующих: одинарная связь; -(С1-С7 алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7; -(С2-С7 алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7; -(С2-С7 алкинил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7; -(арил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7; -(пиридил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7; или -(пиридазинил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
W выбран из следующих: одинарная связь, -(С1-С7 алкил)-, -(С2-С7 алкенил)-, -(С2-С7 алкинил)- или -(QR^XOMRA;
Х выбран из следующих: одинарная связь; -(С1-С7 алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14; -(С2-С7 алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14; -(С2-С7 алкинил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14; или группы о
Y выбран из гидрокси, С1-С10 алкилокси, С3-С11 циклоалкилокси, С6-С10 арилокси, С7-С11
223
224 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С1 0 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, С8-С12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, С8-С12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10(5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2он-ил)-метилокси, С10-С14(5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси; или (R2)(R3)N(С1-С10алкокси)-;
R4 и R4b независимо выбраны из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила или -N(R12)R13;
R5 выбран из Н, С1 -С8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила или С1-С10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R5a выбран из водорода, гидрокси, С1-С8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилметила, С1-С6 алкокси, бензилокси, С6-С10 арила, гетероарила, гетероарилалкила, С7-С11 арилалкила, адамантилметила или С1-С10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
альтернативно, R5 и R5a могут быть взяты вместе, представляя 3-азабициклононил, 1пиперидинил, 1 -морфолинил или 1 -пиперазинил, причем каждый необязательно замещен С1-С6 алкилом, С6-С10 арилом, гетероарилом, С7С11 арилалкилом, С1-С6 алкилкарбонилом, С3-С7 циклоалкилкарбонилом, С1-С6 алкоксикарбонилом, С7-С11 арилалкоксикарбонилом, С1-С6 алкилсульфонилом или С6-С10 арилсульфонилом;
R5b выбран из С1 -С8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила или С1-С10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R6 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, CF3, СНО, TO2R5, С(=О^53, CONR5R5a, ОС(=О^53, OC(=O)R5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5,
CO2CH2CO2R5, NO-, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a,
NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a,
SO2NR5R5a, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила; С6-С10 арила, необязательно замещенного 1 -3 группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, CF3, 8(0)тМе или -NMe2; С7-С11 арилалкила, причем арил необязательно замещен 1 -3 группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, CF3, S(O)mМе или -NMe2; метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или 51 0-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R7;
R6a выбран из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, CF3, NO2 или NR12R13;
R7 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, CF3, СНО, CO2R5, C(=O)R5a, СОБК^, OC(=O)R5a, OC(=O)R5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, ^^^R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a,
NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a,
SO2NR5R5a, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила или С7С11 арилалкила;
R8 выбран из Н; R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10алкинила, замещенного 0-3 группами R6; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; С5-С6 циклоалкенила, замещенного 0-2 группами R6; арила, замещенного 0-2 группами R6; 5-10-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 и R13 представляют независимо Н, С1С10 алкил, С1-С10 алкоксикарбонил, С1-С10 алкилкарбонил, С1-С10 алкилсульфонил, ирил(С1С1 0алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил, С2С6 алкенил, С3-С11 циклоалкил, С4-С11 циклоалкилалкил, С7-С11 арилалкил, С2-С7 алкилкарбонил, С7-С11 арилкарбонил, С2-С10 алкоксикарбонил, С4-С11 циклоалкоксикарбонил, С7-С11 бициклоалкоксикарбонил, С7-С11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилсульфонил, гетероарилалкилкарбонил или арил(С1С1 0алкокси)карбонил;
R14 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, арила, гетероарила или С1-С10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R5)R5a;
R15 выбран из Н; R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; С1-С10 алкокси, замещенноого 0-6 группами R6; арила, замещенного 0-5 группами R6; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-5 группами R6; С1-С10 алкоксикарбонила, замещенного 0-8 группами R6; CO2R5; или -C(=O)N(R5)R5a;
при условии, что, когда b является двойной связью, присутствует только один из R14 или R 15;
n представляет 0-4; q представляет 2-7; r представляет 0-3;
225
226 при условии что n, q и r выбраны так, что число атомов в цепи между R1 и Y находится в интервале 8-18.
2. Уединение по п.1 формулы II
О
R14
Ν*ϋ (II) в которой R1 выбран из R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, пиперазинилкН2\О-, или
R2 выбран из Н, арилк^
Cl0алкокси)карбонила, CrC10 алкоксикарбонила;
R8 выбран из Н, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C3-C8 циклоалкила, C5-C6 циклоалкенила, арила, 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным;
R6 и R7 выбраны из Н, CrC10 алкила, гидрокси, CrC10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано или галогена.
3. Уединение по п.2, в котором
Х выбран из следующих: одинарная связь; -(C!-C7алкил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14; -(C2-C7 алкенил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14; -(C2-C7 алкинил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R4, R8 или R14;
R8 выбран из Н, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C3-C8 циклоалкила, C5-C6 циклоалкенила, арила, 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным.
4. Cоединение по п.2, в котором R1 представляет
V представляет фенилен или пиридилен; n представляет 1 или 2;
Х представляет -(C!-C2)алкил-, замещенный 0-2 группами R4;
Y выбран из гидрокси; C1-C10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-;
циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1 (циклогексилкарбонилокси)этокси-; изопропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси; 1 -(изопропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1 ,3-диоксациклопентен2-он-4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1 ,3диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1 ,3диокса-5-фенил-циклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1 -(2-(2-метоксипропил)карбонилокси) этокси-;
R4 представляет -NR12R13;
R12 представляет Н, C1-C4 алкоксикарбонил, C1-C4 алкилкарбонил, C1-C4 алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилсульфонил, бензил, бензоил, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, арилалкилсульфонил, пиридилкарбонил или пиридилметилкарбонил;
R13 представляет Н.
5. Cоединение по п.1 или его форма фармацевтически приемлемой соли, выбранные из:
5Щ^)-3-[[4-(2-пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5-ил]уксусной кислоты;
5Щ^)-Ы-(бутансульфонил)^-{3-[4-(2пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5ил} глицина;
5Щ^)-Ы-(а-толуолсульфонил)^-{3-[4-(2пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5ил} глицина;
5Щ^)-Ы-[(бензилокси)карбонил]^-{3-[4(2-пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5ил} глицина;
5Щ^)-Ы-(пентаноил)^-{3-[4-(2-пиперидин-4-ил)этоксифенил]изоксазолин-5-ил} глицина;
5 (R, S)-3-{ [4-(пиперидин-4-ил)метоксифенил]изоксазолин-5-ил} пропановой кислоты;
2(R, S)-5 Щ^)-Ы-(бутансульфонил)амино{3-[4-(пиперидин-4-ил)метоксифенил]изоксазолин-5-ил} пропановой кислоты;
2(R, S)-5 Щ^)-Ы-(а-толуолсульфонил) амино-{3- [4-(пиперидин-4-ил)метоксифенил] изоксазолин-5-ил} пропановой кислоты;
2(R, S)-5 Щ^)-Ы-[(бензилокси)карбонил] амино-{3- [4-(пиперидин-4-ил)метоксифенил] изоксазолин-5-ил} пропановой кислоты;
2(R, S)-5 Щ^)-Ы-(пентаноил)амино-{3-[4(пиперидин-4-ил)метоксифенил]изоксазолин-5ил} пропановой кислоты.
6. Уединение по п. 1 формулы I или его форма фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, -R2(R3)N(R2N=)
CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
227
228 или
R*aR3N
Z выбран из связи, О, S, S(=O), S(=O)2;
R2 и R3 независимо выбраны из Н, €1-С10 алкила, С3-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилалкила; C6-C10 арила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С-С6 алкокси, С-С6 алкила, CFз, ЗДтСН3, -N№>2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, S(O)mCН3, ^^¾)^ C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С2-С7 алкилкарбонила; С7-С11 арилкарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С-С6 алкокси, С1-С6 алкила, CFз, -N(^3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; C1С10 алкоксикарбонила; С4-С11 циклоалкоксикарбонила; С7-С11 бициклоалкоксикарбонила; C7C11 арилоксикарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С-С6 алкила, CF3, S(O)mCН3, ^^¾)^ C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арил(С1С10алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1C алкила, CFз, S(O)mCНз, -N(^3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С-Салкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; С6-С10 арилкарбонилокси(С1С4алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С-С6 алкокси, C1С алкила, CFз, S(O)mCНз, -N(^3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С-С6 алкокси, С-С6 алкила, CFз, -N(^3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, CFз, -N(^3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
при условии, что только один из R и R может быть гидрокси;
R2a представляет R2 или R2(R3)N(R2N=)C-;
U выбран из следующих: одинарная связь, -(С1-С7 алкил)-, -(С2-С7 алкенил)-, -(С2-С7 алкинил)-, -(арил)-, замещенный 0-3 группами R6a, или -(пиридил)-, замещенный 0-3 группами R6a;
V выбран из следующих: одинарная связь; -(С1-С7 алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7; -(С2-С7 алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7; -(С2-С7алкинил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7; -(фенил)^-, указанный фенил замещен 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7; -(пиридил)^-, указанный пиридил замещен 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7; или -(пиридазинил)Q-, указанный пиридазинил замещен 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
Q выбран из следующих: одинарная связь, -О-, -S(O)m,-, -N(R12)-, -(СН2)т-, <(=θ)-,
-N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -C^O-, -ОСН2-, -(.'I l;\(R''’)-, ^)(¾ -СН2С(=О)-,
-С=С)СН2-, или ^(ОтСН-, при условии, что, когда b представляет одинарную связь, и R1-U-V- является заместителем у С5 центрального 5-членного кольца формулы I, тогда Q не является группой-О-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -СН2О-, -Cl l>N(R12)- или -C^SO,,,-;
W выбран из следующих:
-(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)- или -C(=O)-N(R5a)(C(R4)2)n-;
X выбран из следующих: одинарная связь, -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, при условии, что, когда n представляет 0 или 1, тогда, по крайней мере, один из R4a и R8 является иным, чем Н или метил;
Y выбран из гидрокси, C1-C10 алкилокси, С3-С11 циклоалкилокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, C-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10(5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2он-ил)-метилокси, С10-С14(5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)-метилокси, (R2)(R3)N-(C1C10 aлкoкcи)-;
R4 выбран из Н, С1-С10 алкила, С-С10 алкилкарбонила, арила, арилалкила, циклоалкила или циклоалкилалкила;
альтернативно, две R4 группы у смежных атомов углерода могут соединяться, образуя связь с образованием тем самым углеродуглеродной двойной или тройной связи между такими смежными атомами углерода;
R4a выбран из Н, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, Q-Сю алкила, замещенного 0-3 группами R6, арила,
229
230 замещенного 0-3 группами R6, или С^С10 алкилкарбонила;
R4b выбран из Н, QA алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С7 циклоалкила, С7-С14 бициклоалкила, гидрокси, Q-Q алкокси, С1-С6 алкилтио, С1-С6 алкилсульфинила, Q-Q алкилсульфонила, нитро, С1-С6 алкилкарбонила, С6С10 арила, -N(R12)R13, галогена, CF3, CN, Q-Q алкоксикарбонила, алкокси, пиперидинила, морфолинила или пиридинила;
R5 выбран из Н, С1-С8 алкила, С3-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, С7-С11 аралкила или С1-С10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R5ei выбран из водорода, гидрокси, С1-С8 алкила, С3-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилметила, С1-С6 алкокси, бензилокси, С6-С1 0 арила, гетероарила, гетероарилалкила, С7-С11 арилалкила, адамантилметила или С1-С10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
альтернативно, R5 и R5ei, когда они оба являются заместителями у одного и того же атома азота (как в группе -N(R5)R5ei), могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя 3-азабициклононил, 1,2,3,4тетрагидро -1 -хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро -2изохинолинил, 1-пиперидинил, 1-морфолинил, 1 -пирролидинил, тиаморфолинил, тиазолидинил или 1-пиперазинил, причем каждый из них необязательно замещен С1-С6 алкилом, С6-С10 арилом, гетероарилом, С7-С11 арилалкилом, С1-С6 алкилкарбонилом, С3-С7 циклоалкилкарбонилом, С1-С6 алкоксикарбонилом, С7-С11 арилалкоксикарбонилом, C1 -С6 алкилсульфонилом или С6-С10 арилсульфонилом;
R5b выбран из С1-С8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила или С1-С10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R6 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, СF3, СНО, CO2R5, C(=O)R5ei, CONR5R5ei, OC(=O)R&, OC(=O)OR5b, OR5'1, (Xi OiNRR', ОСН2СО^5,
CO2CH2CO2R5, NO2, NR^CQOIR5^
NR^CQO^R513, NR^C^OINRSR5^
NR^SO^^, NR5eiSO2R5, S(O)pR5El,
SOzNR^5^ SiМе3, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила; С6-С10 арила, необязательно замещенного 1 -3 группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, SAtJ^ или-NMe2; С7-С11 арилалкила, причем арил не обязательно замещен 1 -3 группами, выбранными из галогена, C1 -C6 алкокси, С1-С6 алкила, GF3, SAX^ или -NMc2; метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или 5-1 0-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R7;
R6'1 выбран из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, СF3, NO2 или NR12R13;
R7 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, СF3, СНО, CO2R5, C(=O)R5ei, CONR5R5ei, OC(=O)R5ei, OC(=O)OR5b, or5ei, oc(=O)nr5r5ei, och2co2r5,
CO2CH2CO2R5, NO2, NR^CQO^5^
NR5ElC(=O)OR5b, NR^CQO^R^R5^
NR^SO^^, NR^SO^5, SA^,
SO2\R5R5a, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила С6-С10 арила или С7С11 арилалкила;
R8 выбран из R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; С5-С6 циклоалкенила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6; 5-10-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 и R13 представляют независимо Н, С1С10 алкил, С1-С10 алкоксикарбонил, С1-С10 алкилкарбонил, С1-С10 алкилсульфонил, арил(С1С1 0алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил(С2С1 0алкенил)сульфонил, гетероарилсульфонил, арил, С2-С6 алкенил, С3-С11 циклоалкил, С4-С11 циклоалкилалкил, С7-С11 арилалкил, С7-С11 арилкарбонил, С4-С11 циклоалкоксикарбонил, С7-С11 бициклоалкоксикарбонил, С7-С11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилсульфонил, гетероарилалкилкарбонил или арил(С1-С10алкокси)карбонил, где указанные арильные группы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, СF3, NO2;
R14 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, арила, гетероарила или С1-С10 алкоксикарбонила, СОЧ или -C(=O)N(R5)R5ei;
R15 выбран из Н; R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5ei; С1-С10 алкоксикарбонила, замещенного 0-2 группами R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С1-С10 алкокси, замещенноого 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6; или 5-10-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
231
232 при условии, что, когда b представляет двойную связь, присутствует только один из R14 или R
15.
-С(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHC(=O)R -C(=O)NHSO2NHR 18b,
1 8b
R16 выбран из -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)ORl8a, -C(=S)-NH-R18b, -NHC(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NHR18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2NHC(=O)R
1 8b
-P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2, или
-P(=O)(OR18a)2,
-P(=S)(OR18a)2,
R17 выбран из Н, C1-C10 алкила, C2-C6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, C4-C15 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С10алкил)-;
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; Q-C8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил(С1-С6алкила) -, замещенного 0-4 группами R19; 5-10-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, S и N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19, О1-С6 алкила, замещенного 5-10членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, S и N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
R18b выбран из R18a или Н;
R19 выбран из Н, галогена, СР3, CN, N()2NR12R13, C1-C8 алкила, С2-С6 алкенила, C2-^ алкинила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С6алкил)-, C1-C6 алкокси, или C1-C4 алкоксикарбонила;
n представляет 0-4; q представляет 1-7; r представляет 0-3;
при условии, что n, q и r выбраны так, что число атомов, соединяющих R1 и Y, составляет в интервале 8-18.
7. Соединение по п.6 формулы 1а в которой
Z выбран из связи, О или S;
R2 выбран из Н, apnH(CrC10 алкокси)карбонила или О1-С10 алкоксикарбонила;
W представляет -(СНШ^МЯ58)-;
Х представляет -(С^4)2)п-С^4)^8)С(К.4)(К.4а)-, при условии, что когда n представляет 0 или 1, тогда R8 является иным, чем Н или метил;
R5 выбран из Н или О1-С10 алкила, замещенного 0-6 группами R4b;
R6 выбран из Н, О1-С10 алкила, гидрокси,
О1-С10 алкокси, нитро, О1-С10 алкилкарбонила,
-N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, циано, галогена; С6-С10 арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, C1С6 алкокси, C1-C6 алкила, СР3, S(O)mMe, или -NMe2; С7-С11 арилалкила, причем указанный арил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, О1-С6 алкокси, C1-C6 алкила, СР3, S(O)mМе, или -NMe2; метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или 510-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R7;
R7 выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, О1-С10 алкокси, нитро, О1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, или галогена;
R8 выбран из -CONR5NR5a; -СОЛГ; C1-Q0 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; Q-C8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; С5С6 циклоалкенила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-2 группами R6; 5-10членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 и R13 выбраны каждый независимо из Н, €1-С10 акила, €1-С10 алкоксикарбонила, Q-С^ алкилкарбонила, €1-С10 алкилсульфонила, арил(С1-С10 алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарилкарбонила, гетероарилсульфонила или гетероарилалкилкарбонила, где указанные арильные группы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1C4 алкокси, галогена, СР3 и ХО2.
8. Соединение по п.7, в котором
Z выбран из связи или О;
W представляет -(СНгШ^)^12)-;
Х представляет -C(R4)(R8)-C(R4)2-.
9. Соединение по п.7, в котором
R1 представляет R2NHC(=NR2)- или
R2NHC(=NR2)NH- и V представляет фенилен или пиридилен, или R1 представляет и V представляет одинарную связь; n представляет 1 или 2;
Х представляет -СНR8СН2-;
Y выбран из гидрокси; €1-С10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-;
циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1-(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1(циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропил233
234 оксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1,3диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3диокса-5-фенил-циклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1 -(2-(2-метоксипропил)карбонилокси) этокси-;
R6 выбран из Н, C1-C4 алкила, гидрокси, C1-C4 алкокси, нитро, Q-Сщ алкилкарбонила, -N(R12)R13, -NR5R5a; CO2R5, S(O)mR5; OR5a, циано, галогена; С6-С10 арила, необязательно замещенного 1 -3 группами, выбранными из галогена, Q-Q алкокси, C1-C6 алкила, СР3, S(O)mMe или -NMe2; метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3 Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила, изоксазолила, изоксазолинила или морфолинила;
R8 выбран из -CONR5NR5a; -CO2R5; Q-Сщ алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; Q-C8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-2 группами R6; гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3 Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 выбран из Н, CrQ алкила, C1-C4 алкоксикарбонила, CrQ алкилкарбонила, CrQ алкилсульфонила, арил(С1-С4алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарилсульфонила, пиридилкарбонила или пиридилметилкарбонила, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1C4 алкокси, галогена, СР3 и NО2, и
R13 представляет Н.
10. Соединение по п.6 или форма его фармацевтически приемлемой соли, выбранные из
3(R,S)- {5(R,S)-N- [3 -(4-амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил]амино}-3-фенилпропановой кислоты;
3(R,S)- {5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил) изоксазолин-5-илацетил]амино } пентановой кислоты;
3 (R)-{5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил]амино} гептановой кислоты;
3(R,S)- {5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил) изоксазолин-5 -илацетил] амино } -4-(фенилтио) бутановой кислоты;
3(R,S)- {5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-4-(фенилсульфонамидо)бутановой кислоты;
3(^)-(5(^)^-[3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил]амино)-4-(н-бутилсульфонамидо)бутановой кислоты;
3(S)-{5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3 -(адамантилметиламинокарбонил)пропановой кислоты;
3(S)-{5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3-( 1 -азабицикло [3.2.2]нонилкарбонил)пропановой кислоты;
3(S)-{5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил)изоксазолин-5-илацетил] амино }-3-фенэтиламинокарбонил)пропановой кислоты;
3 (R)-{5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3-(3-пиридилэтил)пропановой кислоты;
3 (R)-{5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3 -(2-пиридилэтил)пропановой кислоты;
3(R)-{5(R,S)-N-[3 -(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -илацетил] амино }-3-(фенилпропил)пропановой кислоты.
11. Соединение по п.6 формулы !с где R1 выбран из R2a(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)
CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- или R2(R3)N(R5ON=)C-;
или
Z выбран из связи, О или S;
R2 и R3 независимо выбраны из Н, Q-Q алкила, C7-C11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, Q-Q алкила, СР3, S^^^, -Л(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; Q-Сщ алкоксикарбонила, арил(С1-С10 алкокси)карбонила, где арильная группа необязатель235
236 но замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, S(O)mCR3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, SCO^CR,, -И(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
R2a представляет R2 или R2(R3)N(R2N=)C-;
U представляет одинарную связь,
V выбран из следующих: одинарная связь,
-(C1-C7 алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7,
-(C2-C7 алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7,
-(С2-С7 алкинил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R6 или R7,
-(фенил)-О-, указанный фенил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
-(пиридил)-О-, указанный пиридил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7; или
-(пиридазинил)-Р-, указанный пиридазинил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R6 или R7;
Q выбран из следующих: одинарная связь, -О-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(СН,),,,, -C(=O)-,
-N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -СН2О-, -ОСН2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -СН2С(=О)-,
-С^СНг-, -CH2S(O)m- или -S(O)mCH2-, при условии, что когда b представляет одинарную связь, и R1-U-V-является заместителем у С5 центрального 5-членного кольца в формуле L·, тогда Q не является группой -О-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=G)N(R5a)-, -СН2О-, -CH2N(R12)-, или -CH2S(O)m-,
W выбран из следующих -(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)- или -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-,
Х представляет -C(R4)2-CHR4a-,
R4 выбран из Н, Q-C10 алкила, Q-C10 алкилкарбонила, арила, арилалкила, циклоалкила или циклоалкилалкила;
R4a независимо выбран из гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, -N(R5)R5a, -N(R12)R13 или -N(R16)R17, C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6, арила, замещенного 0-3 группами R6, гетероарила, замещенного 0-3 группами R6, или C1-C10 алкилкарбонила;
R4b выбран из Н, C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, нитро, C1-C6 алкилкарбонила, С6-С10 арила, -N(R12)RI3, галогена, CF3, CN, C1С6 алкоксикарбонила, карбокси, пиперидинила, морфолинила или пиридила;
R5 выбран из Н или C-C10 алкила, замещенного 0-6 группами R4b,
R5a выбран из водорода, гидрокси, C1-C8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, C4С11 циклоалкилметила, C1-C6 алкокси, бензилокси, С6-С10 арила, гетероарила, гетероарилалкила, С7-С11 арилалкила или адамантилметила, C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
альтернативно, R5 и R5a могут быть взяты вместе, образуя 3-азабициклононил, 1,2,3,4тетрагидро-1-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинил, 1-пиперидинил, 1 -морфолинил, 1 -пирролидинил, тиаморфолинил, тиазолидинил или 1 -пиперазинил, причем каждый из них необязательно замещен C1-C6 алкилом, С6-С10 арилом, гетероарилом, С7-С11 арилалкилом, C1-C6 алкилкарбонилом, С3-С7 циклоалкилкарбонилом, C1-C6 алкоксикарбонилом или С7-С11 арилалкоксикарбонилом;
R5b выбран из C1-C8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
Y выбран из гидрокси, C1-C10 алкилокси, С3-С11 циклоалкокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 (5-алкил-1,3-диоксациклопентен2-он-ил)метилокси или ^-^^5^^-1,3диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси;
R6 и R7 каждый независимо выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, - N(R12)R13, циано или галогена;
R12 и R13 каждый независимо выбран из Н, C1-C10 алкила, C1-C10 алкоксикарбонила, C1-C10 алкилкарбонила, C1-C10 алкилсульфонила, арил(С1-С10алкил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилалкилкарбонила или арила, где указанные арильные группы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1C4 алкокси, галогена, CF3 и NO2;
R15 выбран из Н, C1-C10 алкила, С2-С10 алкенила, C2-C10 алкинила, C1-C10 алкокси, арила, гетероарила или C1-C10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R5)R5a;
R16 выбран из -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a или -SO2-N(R18b)2,
R17 выбран из Н или C1 -C4 алкила;
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; C2-C8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4
237
238 группами R19; арил(С1-С6 алкила)-, замещенного 0-4 группами R19;
гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиримидинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
CrQ алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
R18b выбран из R18a или Н;
R19 выбран из Н, галогена, СБ3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, C1-C6 алкокси, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилалкила, арила, гетероарила, группы арил(С1-С6алкил)-, (C1-C4 алкил)сульфонила, арилсульфонила или C1-C4 алкоксикарбонила;
n представляет 0-4; q представляет 1-7; r представляет 0-3;
при условии, что n, q и r выбраны так, что число атомов цепи между R1 и Y составляет в интервале 8-17.
12. Соединение по п.11 формулы Ib 1 о ”-vV>wA
N-0 (Ib) в которой R1 выбран из
R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-,
R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)pZ-,
R2NH(R2N=)CNH(CH2)pZ-, R^R^NC^)-,
R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
R2aR3N n представляет 0-1; р' представляет 4-6; р представляет 2-4;
Z выбран из связи или О;
V представляет одинарную связь, -(фенил)или -(пиридил)-;
W выбран из следующих: -(С^4)2)-С(=О)N(R5a)- или -С( О)-\(К';|)-С11 Х выбран из -CH2-CHN(RI6)(R17)- или -CH2-CHNR5R5a-;
Y выбран из гидрокси; Q-Qo алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; эталкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-;
циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1-(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1(циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбо нилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5 -метил-1,3-диоксациклопентен2-он-4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1,3диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3диокса-5-фенил-циклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1 -(2-(2-метоксипропил)карбонилокси) этокси-;
R16 выбран из -Q^-O-R183, -C(=O)-R18b, -S(O=)-R18a или -SO2-N(R18b)2,
R17 выбран из Н или C1-C5 алкила;
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; C2-C8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; Q-C8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил(С1-С6алкила)-, замещенного 0-4 группами R19; гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиримидинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19; C1С6алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазол пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19.
13. Соединение по п.11, в котором
R1 представляет R2NI I(R2N=)G- или R2HN(R2N=)CNH- и V представляет фенилен или пиридилен; или
R1 представляет
239
240 и V иредставляет одинарную связь; n иредставляет 1 или 2;
R18a выбран из C1-C4 алкила, замещенного
0-2 груииами R19; C2-C4 алкенила, замещенного 0-2 груииами R19; C2-C4 алкинила, замещенного 0-2 груииами R19; C3-C7 циклоалкила, замещенного 0-2 груииами R19; арила, замещенного 0-4 груииами R19; арил^-О^ алкила)-, замещенного 0-4 груииами R19; гетероциклической кольцевой системы, выбранной из ииридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, иирролила, ииразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, иииеридинила, тетрагидрофуранила, ииранила, ииримидинила, 3Н-индолила, карбазолила, иирролидинила, иииеридинила, индолинила или морфолинила, иричем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 груииами R19; C1C4 алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из ииридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, иирролила, ииразолила, имидазолила, изоксазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, иииеридинила, тетрагидрофуранила, ииранила, ииридинила, 3Н-индолила, карбазола, иирролидинила, иииеридинила, индолинила или морфолинила, иричем гетероциклическое кольцо замещено 0-4 груииами R19.
14. Уединение ио и.6 или формы его фармацевтически ириемлемых солей, выбранные из следующих:
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)-изоксазолин-5^, S)-ili } -ацетил]-Х2-(фенилсульфонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)-изоксазолин-5^^)-ил}-ацетил]-№2-(4-метилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазоiih-5(R, S) ил } ацетил]-Х2-(бутансульфонил)-2,3^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолш i-5(R,S)-ил }aцeтил]-N2-(бyтaнcyльфонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазоiih-5(R,S)-ii }ацетил]-Х2-(ироиансульфонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазоiih-5(R,S)-ii }aцeтил]-N2-(этaнcyльфонил)-2,3^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазоiih-5(R,S)-ил }ацетил]-Х2-( метило кс икарбонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^^)-ил}ацетил]-№2-(этилоксикарбонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R,S)-ii }ацетил]-№2-( 1 -ироиилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^^)-ил}ацетил]-Х2-(2-ироиилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(н-бyтилoксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R)-ил }ацетил] -N2-(н-бyтилoкcикарбонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (S)-ii }ацетил] -N2-(н-бyтилoкcикарбонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R)-ил }ацетил] -N2-(н-бyтилoкcикарбонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (S)-ii }ацетил] -N2-(н-бyтилoкcикарбонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-бyтилoксикарбонил}-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R,S)-ii }ацетил]-№2-( 1 -(2-метил)ироиилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R,S)-ii }ацетил]-№2-(2-(2-метил)ироиилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^^)-ил}ацетил]-№2-(бензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
№-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R)-ил }ацетил] -№2-(бензилоксикарбонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (S)-ii }ацетил] -№2-(бензилоксикарбонил)2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^^)-ил}ацетил]-№2-(4-метилбензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^^)-ил}ацетил]-№2-(4-метоксибензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-xлopбeнзилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^^)-ил}ацетил]-№2-(4-бромбензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазоiiH-5(R,S)-ii}ane™i]-N2-(4фторбензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
Х3-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^^)-ил}цетил]-№2-(4-феноксибензилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминоироиановая кислота;
241
242
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-(мeтилоксиэтил) оксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}ацeтил]-N2-(2-пиpидинилкарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 (R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3 -пиридинилкарбо нил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 (R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-пиpидинилкарбо нил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 (R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-(2 -пиридинил) ацетил) -2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-(3 -пиридинил) ацетил) -2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 (R,S)-ил}ацeтил]-N2-(2-(4 -пиридинил) ацетил) -2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-пиpидилметилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 (R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3 -пиридилметилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-пиpидилметилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изокcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-бyтилoксифенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(К^)-ил}ацетил]-Ы2-(2-тиенилсульфонил)2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 (R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3 -мeтилфeнилсульфонил)-2,3-^^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 (R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3 -мeтилфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 (R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3 -мeтилфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(И)-ил}ацетил] -N2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(S)-ил}aцeтил]-N2-(3-мeтилфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5^)-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5(R)-ил}aцeтил] -N2-(3 -мeтилфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-иoдфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3 -трифторметилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-Д-формамидинофенил^зоксазолин-5^^)-ил}ацетил]-Ы2-(3 -хлорфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3,2-мeтoксикарбонилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-Д-формамидинофенил^зоксазолин-5 (R,S)-ил }aцeтил]-N2-(2,4,6-тpиметилфе нилсульфонил)-2,3-^) -диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-xлopфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-тpифтoрметилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-тpифтopметилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-Д-формамидинофенил^зоксазолин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-фтopфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-фтopфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-мeтoкcифенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 (R,S)-ил }aцeтил]-N2-(2,3,5,6-тeтраметилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминапропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-циaнoфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-Д-формамидинофенил^зоксазолин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-xлopфeнилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмамидинoфeнил)изoкcазoлин-5(R,S)-ил}ацeтил]-N2-(4-пpoпилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-фeнилэтилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-изoпpoпилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3 -фeнилпропил243
244 сульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ^)-ил} ацетил]-Х2-(3 -пиридилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил }aцeтил]-N2-(фeнилaминосульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ^)-ил}ацетил]^2-(бензиламиносульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ^)-ил}ацетил]-Х2-(диметиламиносульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(2-фтop-4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(2-формамидино-5-пиридинил)изоксазолин-5Щ^)-ил}ацетил]-Х2-(н-бутилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(2-фopмaмидинo-5-пиpидинил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(3-фopмaмидинo-6-пиpидинил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(н-бутилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(3-фopмaмидинo-6-пиpидинил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил }aцeтил] -N2-(фeнилaминокарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(4-фтopфeниламинокарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ^)-ил} ацетил |-N2-( 1 -нафтиламинокарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-(3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ^)-ил}ацетил]-Х2-(бензиламинокарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5Щ^)-ил }a^TOH]-N2-(3 -бpoм-2-тиенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(3-мeтил-2-бензотиенилсульфонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил }aцeтил]-N2-(изoбyтилоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ)-ил iaueiTij ] -N2-(изoбyтилoксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 (S)-ил ja цетил ] -N2-(изo бyтилoксикарбо нил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
или форма его фармацевтически соли, где
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(2-циклoпропилэтоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5Щ)-ил}ацетил]-Х2-(2-циклопропилэтоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(S)-ил}aцeтил]-N2-(2-циклoпpoпилэтоксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-гyaнидинoфeнил)изoкcaзoлин5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(н-бyтилoкcикарбонил)2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-гyaнидинoфeнил)изoкcaзoлин5Щ)-ил}ацетил]-^-(н-бутилоксикарбонил)-2,3^)-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-гуанидинофенил)изоксазолин5Щ)-ил}ацетил]-Х2-(3-метилфенилсульфонил)2,3-^)-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{5-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5(R,S)-ил}aцeтил]-N2-(н-бyтилoксикарбонил)-2,3-^)-диаминопропановая кислота.
15. Соединение по п.6, представляющее собой пролекарственный сложный эфир соединения по п.14, выбранный из группы, состоящей из следующих:
метиловый; этиловый; изопропиловый; метилкарбонилоксиметиловый-; этилкарбонилоксиметиловый-; трет-бутилкарбонилоксиметиловый-; циклогексилкарбонилоксиметиловый-; 1 (метилкарбонилокси)этиловый-; 1 -(этилкарбонилокси)этиловый-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этиловый-; 1 -(циклогексилкарбонилокси) этиловый-; изо-пропилоксикарбонилоксиметиловый-; циклогексилкарбонилоксиметиловый-; трет-бутилоксикарбонилоксиметиловый-; 1 (изо-пропилоксикарбонилокси)этиловый-; 1 (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый-; 1 (трет-бутилоксикарбонилокси)этиловый-; диметиламиноэтиловый-; диэтиламиноэтиловый-; (5метил-1 ,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метиловый-; (5-(трет-бутил)-1,3-диоксациклопентен2-он-4-ил)метиловый-; (1,3-диокса-5 -фенилциклопентен-2-он-4-ил)метиловый-; 1 -(2-(2метоксипропил)карбонилокси)этиловый-.
16. Соединение по п.1 формулы Id R14 ?'S (Id) приемлемой R2(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2),Z-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, пиперазинил(СН2)</-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)CО
-χΧ •W •'v · ·
N-0
R’-U-V выбран из групп:
245
246
Z выбран из связи, О, S, S(=O) или S(=O)2;
R2 и R3 независимо выбраны из Н, ^-С10 алкила, С3-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилалкила, С6-С10 арила, необязательно замещеного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, СF3, S^mOT^ -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, Q-С алкила, СF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С2-С7 алкилкарбонила; С7-С11 арилкарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами,выбранными из гидрокси, галогена, Q-Сб алкокси, Q-Q алкила, СF3, S^mOT^ -Ы(СН3)2, Q-Щгалогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; Q-Qo алкоксикарбонила; С4-С11 циклоалкоксикарбонила; С7-С11 бициклоалкоксикарбонила; С7-С11 арилоксикарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, СF3, S^mOT^ -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арил(С1С10 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1С6 алкила, СF3, S^mO^, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; Q-Q алкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; С6-С10арилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила, где арильная группа не обязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, СF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4алкокси) карбонила; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, СF3, S^mOT^ -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, C1С6 алкила, СF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
при условии, что только один из R2 и R3 может быть гидрокси;
U выбран из одинарной связи, C1-C7 алкилена, С2-С7 алкенилена, С2-С7 алкинилена, арилена, замещенного 0-3 группами R6a, или пиридилена, замещенного 0-3 группами R6a;
V выбран из одинарной связи, C1-C7 алкилена, замещенного 0-6 группами R6 или R7; С2С7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7; С2-С7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7; фенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7; пиридилена, замещенного
0-3 группами R6 или R7, пиридазинилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
Х выбран из одинарной связи, -(CH2)n C(=O)N(R12)-; C1-C7 алкилена, замещенного 0-6 группами R4, R8 или R15; C2-C7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15; C2-C7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15;
Y выбран из гидрокси, Q-Qo алкилокси, С3-С11 циклоалкилокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10(5-алкил-1,3-диокса-циклопентен2-он-ил)метилокси, С10-С14(5 -арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, (R2)(R3)N-(C1С10алкокси)-;
R14 и W присоединены к одному и тому же атому углерода и взяты вместе, образуя спиросконденсированную 5-7 членную кольцевую структуру формулы
D, Е, F и G выбраны каждый независимо из С(И6з)2; карбонила; гетероатомного фрагмента, выбранного из N, N(R12), О, при условии, что не более, чем 2 из D, Е, F и G представляют N, N(R12), О, S или Q=O), альтернативно, связь между D и Е, Е и F или F и G в таком спиросконденсированном кольце может быть углерод-азотной двойной связью или углерод-углеродной двойной связью;
R4 выбран из Н, Q-Qo алкила, гидрокси, Q-Qo алкокси, нитро, Q-Qo алкилкарбонила или -H(R12)R13;
R6 и R7 выбраны каждый независимо из Н, Q-Qo алкила, гидрокси, Q-Qo алкокси, нитро, Q-Qo алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, СF3, СНО, СО^53, C(=O)R5a, CONHR5a, j 5а.
5a
5a
OC(=O)R5a; OC(=O)OR5a; OR
CON(R12)2,
OC(=O)N(R12)2, OCH.-CO.-R,
N(R12)2; NO2; NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a,
S(O)pR5a, SO2N(R12)2, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила; С6-С10 арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, Q-Q алкокси, C1С6 алкила, СF3, S(О)mМе или -NMe2; С7-С11 арилалкила, причем арил необязательно замещен 1 3 группами, выбранными из галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, CF3, S(O)Me или -NMe2; метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила;
247
248
R6a выбран из C1-C4 алкила, CrC4 алкокси, галогена, CF3, NO2 или NR12R13;
R8 выбран из Н; R6; C1-C10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-6 группами R6; Q-C8 циклоалкила, замещенного 0-6 группами R6; С5-С6 циклоалкенила, замещенного 0-5 группами R6; арила, замещенного 0-5 группами R6; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-5 группами R6;
R12 и R13 представляют независимо Н, C1С10 алкил, CrQ0 алкоксикарбонил, CrQ0 алкилкарбонил, CrQ0 алкилсульфонил, арил(С1С10алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил, С2С6 алкенил, С3-С11 циклоалкил, С4-С11 циклоалкилалкил, С7-С11 арилалкил, С2-С7 алкилкарбонил, С7-С11 арилкарбонил, С2-С10 алкоксикарбонил, С4-С11 циклоалкоксикарбонил, С7-С11 бициклоалкоксикарбонил, С7-С11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилсульфонил, гетероарилалкилкарбонил или арил(С1-С10 алкоксикарбонил, где указанные арильные или гетероарильные группы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, СР3 и NO2;
R5 и R5a выбраны независимо из Н, C1-C8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, C4C11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила или C1-C10 алкила, замещенного 0-8 группами R4;
R15 выбран из H; R6; О1-С10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; О1-С10 алкокси, замещенного 0-6 группами R6; арила, замещенного 0-5 группами R6; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-5 группами R6; О1-С10 алкоксикарбонила, замещенного 0-8 группами R6, CO2R5; или -C(=O)N(R12)R13;
n представляет 0-4; р представляет 1-3; q представляет 1 -7; r представляет 0-3;
при условии, что n, р, q и r выбраны так, что число атомов между R1 и Y находится в интервале 8-17.
17. Соединение по п.16 формулы III где R1 выбран из групп: R2HN-, H2N(R2N=)^, H2N(R2N=)CNH-, R2HN(CH2)qO-,
H2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, пиперазинил(ОД^-, R^R^NC^)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-C6 алкила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, СР3, S(O)md 13, -N(013)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арил(С1С10алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1С6 алкила, Ср3, S(O)md3, -ВД)* C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Сб алкокси, С1-С6 алкила, CF3, S^^^,^СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или Q-Сщ алкоксикарбонила;
R4 выбран из Н, CrQ0 алкила, гидрокси, CrQ0 алкокси, нитро, CrQ0 алкилкарбонила или -H(R12)R13;
V выбран из одинарной связи; C1-C7 алкилена, замещенного 0-6 группами R6 или R7; С2С7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7; С2-С7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7; фенилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7; пиридилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7; пиридазинилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
Х выбран из -(CH2)nC(=O)(NR12)-, C1-C7 алкилена, замещенного 0-1 группой R4; С2-С7 алкенилена или С2-С7 алкинилена;
Y выбран из гидрокси, Q-Сщ алкилокси, С3-С11 циклоалкилокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10(5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2он-ил)метилокси или ^^^5^^-1,3диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси;
Z выбран из О или CH2,
D, Е, F и G выбраны каждый независимо из СН2; карбонила; гетероатомного фрагмента, выбранного из N, NH, О, при условии, что не более чем 2 из D, Е, F и G представляют N, NH, О или S;
249
250 альтернативно, связь между D и Е, Е и F или F и G в таком спиро-сконденсированном кольце может быть углерод-азотной двойной связью или углерод-углеродной двойной связью;
R6 и R7 выбраны каждый независимо из Н, Ci-Сю алкила, гидрокси, Q-Сю алкокси, нитро, Ci-См алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано или галогена;
R12 и
R13 выбраны каждый независимо из Н, С1-С10 алкила, С1-С10 алкоксикарбонила, С1С10 алкилкарбонила, С1-С10 алкилсульфонила, арил(С1-С10алкил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилалкилкарбонила или арила;
n представляет 0-4; р представляет 1 -3; q представляет 1 -7; r представляет 0-3;
при условии, что n, р, q и r выбраны так, что число атомов между R1 и Y находятся в интервале 8-17.
18. Соединение по п. 17, в котором
R1 представляет R2NHC(=NR2)- и V представляет фенил или пиридил, или
R1 представляет и V представляет одинарную связь; n представляет 1 или 2;
Х представляет С1-С4 алкилен, замещенный 0-1 группой R4;
Y выбран из гидрокси; С1-С10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-;
циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1-(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1(циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси) этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1,3-диоксациклопентен-2-он4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3-диокса-5 фенилциклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1 -(2-(2метоксипропил)карбонилокси)этокси-;
R12 и R13 выбраны каждый независимо из Н, С1-С6 алкила, С1-С4 алкоксикарбонила, С1-С4 алкилкарбонила, С1-С4 алкилсульфонила, apил(C1-C4алкил)сульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилалкилкарбонила или арила; и
R13 представляет Н.
19. Соединение по п. 16 или его формы фармацевтически приемлемых солей, выбранные из
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-2-ен-7,9дион;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1 -окса-2,8-диазаспиро [4.4] нон-2-ен-7,9дион;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил) -1 -окса-2,8 -диазаспиро [4.4] нон-2-ен-5 -он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1 -окса-2,8 -диазаспиро [4.4] нон-2-ен-5 он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1 -окса-2-диазаспиро [4.4] нона-2,8-диен-5 он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1 -окса-2-диазаспиро [4.4] нона-2,8 -диен5-он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]дец-2-ен-7,9дион;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]дец-2-ен-7,9дион;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил) -1 -окса-2,8 -диазаспиро [4.4] дец-2-ен-5-он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1 -окса-2,8 -диазаспиро [4.4] дец-2-ен-5 он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил) -1 -окса-2-азаспиро [4.4] дека-2,8 -диен-5 -он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1 -окса-2-азаспиро [4.4] дека-2,8 -диен-5он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]ундец-2-ен-7,9дион;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]ундец-2-ен7,9-дион;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]ундец-2-ен-5он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1 -окса-2,8 -диазаспиро [4.4] ундец-2-ен5-он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(2-карбоксиэтил)-1 -окса-2-азаспиро [4.4]ундека-2,8-диен-5 он;
5(И^)-3-(4-амидинофенил)-8-(3-карбоксипропил)-1 -окса-2-азаспиро [4.4]ундека-2,8-диен5-он;
5(И^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1 -окса-2,8 -диазаспиро [4.4]-нон2-ен-7,9-дион;
5(И^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(3карбоксипропил) -1 -окса-2,8 -диазаспиро -[4.4]он-2-ен-7,9-дион;
5(И^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1 -окса-2,8 -диазаспиро [4.4]-нон2-ен-5-он;
251
252
5(R.S)-3-|2-( пиперидин-4-ил)этил |-8-(3карбоксипропил)-1 -окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-2-ен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]нона-2,8диен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(3карбоксипропил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]-нона2,8-диен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]-дец-2ен-7,9-дион;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(3карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]дец-2-ен-5,7-дион;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]-дец-2ен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(3карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро-[4.4]дец-2-ен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]дека-2,8диен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(3карбоксипропил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]-дека2,8-диен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]ундец-2-ен-7,9-дион;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(3карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро-[4.4]ундец-2-ен-7,9-диан;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.4]ундец-2-ен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(3карбоксипропил)-1-окса-2,8-диазаспиро-[4.4]ундец-2-ен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(2карбоксиэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]-ундека2,8-диен-5-он;
5Щ^)-3-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-8-(3карбоксипропил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]-ундека2.8- диен-5-он;
5Щ^)-3-(4-амидинофенил)-8-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-карбоксиэтил]-1 -окса2.8- диазаспиро[4.5]дец-2-ен.
20. Соединение по п. 1 формулы I
Z выбран из О, S, S(=O) или S(=O)2,
R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-C10 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилалкила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила, С2-С7 алкилкарбонила, С7-С11 арилкарбонила, С2-С10 алкоксикарбонила, С4-С11 циклоалкоксикарбонила, С7-Сц бициклоалкоксикарбонила, С7-С11 арилоксикарбонила или арил(АC10алкокси)карбонила, С1-С6 алкилкарбонилокси(С1-С4алкокси)карбонила; С6-С10 арилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила, С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4алкокси)карбонила;
U присутствует необязательно и выбран из C1-C7 алкилена, С2-С7 алкенилена, С2-С7 алкинилена, арилена или пиридилена;
V выбран из одинарной связи; С1-С7 алкилена, замещенного 0-6 группами R6 или R7; С2С7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R6 7 или R ; С2-С7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7; фенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7; пиридилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7; пиридазинилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
W представляет -(арил)А-, где указанный арил замещен 0-6 группами R6 или R7;
Z1 выбран из одинарной связи, -СН2-, О или S;
Х выбран из одинарной связи; C1-C7 алкилена, замещенного 0-6 группами R4, R8 или R15; С2-С7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15; С2-С7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15;
Y выбран из гидрокси, Ci-Сю алкилокси, Сз-Сц циклоалкилокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10(5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2он-ил)метилокси, C10-C 14(5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, (R2)(R3)N-(C1-C10 алкокси)-;
R4 выбран из Н, Q-Сщ алкила, гидрокси, Q-Сщ алкокси, нитро, Q-Сщ алкилкарбонила или -N(R12)R13;
R6 и R7 каждый независимо выбран из Н, Q-Сщ алкила, гидрокси, Q-Сщ алкокси, нитро, Q-Сщ алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, гало5а CONHR53 гена, CF3, СНО, CO2R, C(=O)R ,14 г,г гчхг>5а
OC(=O)OR5:i, or5\
CON(R12)2, OC(=O)R OC(=O)N(R12)2, оса^А3 N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R53
COaCACOaR58,
NR12C(=O)OR5il, или формы его фармацевтически приемлемых солей, где R1 выбран из групп: R2(R3)N(CH2)qZ,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, пиперазинил(CH2)qZ- или
253
254
NR^^OMR12^ NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5£l, SO)^53, SO2N(R12)2, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила; С6-С10 арила, необязательно замещенного галогеном, алкокси, алкилом, -СБ3, S(O)mMe или ^Ые2; или С7-С11 арилалкила, причем арил необязательно замещен галогеном, алкокси, алкилом, -СБ3, S(O)mMe, или ^Ые2;
R8 выбран из Н; R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-6 группами R6; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-6 группами R6; С5-С6 циклоалкенила, замещенного 0-5 группами R6, арила, замещенного 0-5 группами R6; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, O или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-5 группами R6;
R12 и R13 представляют независимо Н, С1С10 алкил, С1-С10 алкоксикарбонил, С1-С10 алкилкарбонил, С1-С10 алкилсульфонил, арил(С1С10алкил) сульфонил, гетероарилсульфонил, арилсульфонил, арил, С2-С6 алкенил, С3-С11 циклоалкил, С4-С11 циклоалкилалкил, С7-С11 арилалкил, С2-С7 алкилкарбонил, С7-С11 арилкарбонил, С2-С10 алкоксикарбонил, С4-С11 циклоалкоксикарбонил, С7-С11 бициклоалкоксикарбонил, С7-С11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил или арил(С1С10алкокси)карбонил;
R14 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, арила, гетероарила или С1-С10 алкоксикарбонила, O2R5 или -q=O)N(R12)R13;
R5 и R53 выбраны независимо из Н, С1-С8 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила, С7-С11 арилалкила или С1-С10 алкила, замещенного 0-8 группами R4;
R15 выбран из Н; R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-8 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-6 группами R6; С1-С10 алкокси, замещенного 0-6 группами R6; арила, замещенного 0-5 группами R6; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-5 группами R6; С1-С10 алкоксикарбонила, замещенного 0-8 группами R6; СОЖ5; или -С(=О^Щ12^13;
п представляет 0-4; q представляет 2-7; r представляет 0-3;
при условии, что п, q и r выбраны так, что число атомов между R1 и Y находится в интервале 8-17.
21. Соединение по п.20 формулы IV в которой R1 выбран из групп R^N^H^O-, R^^N^NH^H^O-, пиперазинил(CH2)qO-, или
Z представляет О;
R2 выбран из Н, арил(С1-С10 алкокси)карбонила, С1-С10 алкоксикарбонила;
V выбран из одинарной связи;
С1-С7 алкилена, замещенного 0-6 группами R6 или R7;
С2-С7 алкенилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
С2-С7 алкинилена, замещенного 0-4 группами R6 или R7;
фенилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
пиридилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
пиридазинилена, замещенного 0-3 группами R6 или R7;
Z1 выбран из одинарной связи, О или S;
Х выбран из одиночной связи, С1-С7 алкилена, замещенного 0-4 группами R4, R8 или R15; С2-С7 алкенилена, замещенного 0-3 группами R4, R8 или R15; С2-С7 алкинилена, замещенного 0-3 группами R4, R8 или R15;
Y выбран из гидрокси, С1-С10 алкилокси, С3-С11 циклоалкилокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, С8-С12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, С8-С12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10(5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2он-ил)метилокси или С10-С14 (5-арил-1,3диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси;
R4 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила или -N(R12)R13;
R6 и R7 выбраны из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано или галогена;
R8 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С3-С8 циклоалкила, С5-С6 циклоалкенила, арила, 5-6 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 N, О или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным;
R12 и R13 выбраны независимо из Н, С1-С10 алкила, С1-С10 алкоксикарбонила, С1-С10 алкил255
256 карбонила, Q-Qo алкилсульфонила, арилЩг ^алкилХульфонила, арилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилсульфонила, гетероарилалкилкарбонила или арила;
R14 выбран из Н, Q-С^ алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, Q-См алкокси, арила, гетероарила или Q-С^ алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R12)R13;
R5 выбран из Н или C-С^ алкила, замещенного 0-6 группами R4;
n представляет 0-4; q представляет 2-7;
при условии, что n и q выбраны так, что число атомов между R1 и Y находится в интервале 8-17.
22. Соединение по п.21, в котором
R1 представляет R2HN(CH2)qO- или
V представляет С,-С3 алкилен;
Z1 представляет одинарную связь или О;
Х представляет Q-Сз алкилен, замещенный 0-1 группой R4;
Y выбран из гидрокси; Q-С^ алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-; циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1 (циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1 ,3-диоксациклопентен2-он-4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1 ,3диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1 ,3докса-5-фенилциклопентен-2-он-4-ил)метокси-;
1-(2-(2-метоксипропил)карбонилокси)этокси-;
R12 и R13 независимо выбраны из Н, Q-С алкила, C1-C4 алкоксикарбонила, C1-C4 алкилкарбонила, C1-C6 алкилсульфонила, арил(С1С4алкил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилкарбонила, гетероарилсульфонила, гетероарилалкилкарбонила или арила;
R1 3 представляет Н.
23. Соединение по п.20 или его форма фармацевтически приемлемой соли, выбранные из:
5 (R,S)-4-[3 -(пиперидин-4 -ил)оксиметилизоксазолин-5-ил]гидрокоричной кислоты;
5 (R,S)-4-[3 -(2-аминоэтоксиметил) изоксазолин-5-ил]гидрокоричной кислоты;
5 (R,S)-4-[3 -(3-аминопропилоксиметил) изоксазолин-5-ил]гидрокоричной кислоты;
5 (R,S)-4-[3 -(пиперидин-4 -ил)оксиметилизоксазолин-5-ил]феноксиуксусной кислоты;
5 (R,S)-4-[3 -(2-аминоэтоксиметил) изоксазолин-5-ил]феноксиуксусной кислоты;
5 (R, S)-4-[3 -(3-аминопропилоксиметил) изоксазолин-5-ил]феноксиуксусной кислоты.
24. Соединение по п.1 формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из R^R^N-, R2(R3)N(R2N=)C-,
R2il(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-,
R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-,
R2(R3)N(R2ON=)C-;
Z выбран из связи, О, S, S(=O), S(=O)2;
R2 и R3 независимо выбраны из Н; Q-С^ алкила; С3-С6 алкенила; С3-С11 циклоалкила; С4С11 циклоалкилалкила; С6-С10 арила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, CF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, CrQ алкокси, C^Q алкила, CF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С2-С7 алкилкарбонила; С7-С11 арилкарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, Q-С алкила, СF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; C1С10 алкоксикарбонила; С4-С11 циклоалкоксикарбонила; С7-С11 бициклоалкоксикарбонила; С7С11 арилоксикарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-С алкокси, Q-С алкила, СF3, S(O)mСН3, -К(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арилЩг С10алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1С6 алкила, СF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; Q-С алкилкарбонилокси(С1С4алкокси)карбонила; С6-С10 арилкарбонилокси(С1-С4алкокси)карбонила, где арильная группа не обязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, ^-^алкокси, ^-С алкила, СFз, S^Ob, -Ы(СН3)2, Cr ^галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; гетероарила,
257
258 необязательно замещенного 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, S(O)mCT3, -N(^3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(Cl-C5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, S(O)mCН3, -N(CT3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
при условии, что только один из R2 и R3 может быть гидрокси;
R2a представляет R2 или R2(R3)N(R2N=)C;
U выбран, из следующих: одинарная связь, -(Cl-C7алкил)-, -(^-^алкенил)-, -(C2C7алкинил)-, -(арил)-, замещенный 0-3 группами R6a, или -(пиридил)-, замещенный 0-3 группами R6a;
V выбран из следующих: одинарная связь, -(C1-C7 алкил)-, замещенный 0-3 группами, необязательно выбранными из R6 или R7; -(C2-C7 алкенил)-, замещенный 0-3 группами, необязательно выбранными из R6 или R7; -(C2-C7 алкинил)-, замещенный 0-3 группами, необязательно выбранными из R6 или R7; -(фенил)-, замещенный 0-2 группами, необязательно выбранными из R6 или R7; -(пиридил)-, замещенный 0-2 группами, необязательно выбранными из R6 или R7; или -(пиридазинил)-, замещенный 0-2 группами, необязательно выбранными из R6 или R7;
W выбран из
Х выбран из одинарной связи, -(C(R4)2)nC(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, при условии, что, когда n представляет 0 или 1, тогда, по крайней мере, один из R4a или R8 является иным, чем Н или метил;
Y выбран из гидрокси, C1-C10 алкилокси, C3-C11 циклоалкилокси, C6-C10 арилокси, C7-C11 аралкилокси, C3-C10 алкилкарбонилоксиалкилокси, C3-C10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, C2-C10 алкоксикарбонилалкилокси, C5-C10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, C5-C10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, C5-C10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, C7-C11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, C5-C10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, C5-C10(5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2он-ил)метилокси, C10-C 14(5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, (R2)(R3)N-(C1C10 алкокси)-;
Z1 представляет -C-, -О- или -NR22-;
Z2 представляет -О- или -NR22-;
R4 выбран из Н, C1-C10 алкила, C1-C10 алкилкарбонила, арила, арилалкилена, циклоалкила или циклоалкилалкилена;
альтернативно, две R4 группы у смежных атомов углерода могут соединяться, образуя связь, тем самым образуя углерод-углеродную двойную или тройную связь между такими смежными атомами углерода;
R4a выбран из Н, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6, арила, замещенного 0-3 группами R6 или C1-C10 алкилкарбонила;
R4b выбран из Н, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, нитро, C1-C6 алкилкарбонила, C6-C10 арила, -N(R12)R13, галогена, CF3, CN, C1C6 алкоксикарбонила, карбокси, пиперидинила или пиридила;
R5 выбран из Н, C1-C8 алкила, C2-C6 алкенила, C3-C11 циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила, C7-C11 арилалкила или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R5a выбран из водорода, гидрокси, C1-C8 алкила, C2-C6 алкенила, C3-C11 циклоалкила, C4C11 циклоалкилметила, C1-C6 алкокси, бензилокси, C6-Ci0 арила, гетероарила, C7-C11 арилалкила или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b; альтернативно, R5 и R5a, когда они оба являются заместителями у одного и того же атома азота (как в группе -NR5R5a), могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя 3-азабициклононил, 1,2,3,4тетрагидро-1-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинил, 1 -пиперидинил, 1 -морфолинил, 1 -пирролидинил, тиаморфолинил, тиазолидинил или 1 -пиперазинил, причем каждый из них необязательно замещен C1-C6 алкилом, C6-C10 арилом, гетероарилом, C7-C11 арилалкилом, C1-C6 алкилкарбонилом, C3-C7 циклоалкилкарбонилом, C1-C6 алкоксикарбонилом, C7-C11 арилалкоксикарбонилом, C1-C6 алкилсульфонилом или C6-C10 арилсульфонилом;
R5b выбран из C1-C8 алкила, C2-C6 алкенила, C3-C11 циклоалкила, C4-C11 циклоалкилметила, C6-C10 арила, C7-C11 арилалкила или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R6 выбран из Н, C1-C10 алкила, гидрокси, ^-^алкокси, нитро, C1-C10 алкилкарбонила, -H(R12)R13, циано, галогена, CF3, СТО, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5,
CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a,
259
260
NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5, SO2NR5R5a, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила; С6-С10 арила, необязательно замещенного 1 -3 группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, CF3, S(O)mMe или -NMe2; С7-С11 арилалкила, причем арил необязательно замещен 1 -3 группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, CF3, S(O)mMe или -NMe2; метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или 5-6членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R7;
R6a выбран из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, CF3, NО2 или NR12R13;
R7 выбран из Н, С1-С10 алкила, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, С1-С10 алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано, галогена, CF3, СНО, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, ОСЩСО^5,
СО2СН2СО^5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a,
NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a,
SO2NR5R5a, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила или С7С11 арилалкила;
R8 выбран из R6; С2-С10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С1 0алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; С5-С6 циклоалкенила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 и R13 представляют независимо Н, С1С10 алкил, С1-С10 алкоксикарбонил, С1С10алкилкарбонил, С1-С10 алкилсульфонил, арил(С1-С10алкил)сульфонил, гетероарилсульфонил, арилсульфонил, арил, С2-С6 алкенил, С3С11 циклоалкил, С4-С11циклоалкилалкил, С7-С11 арилалкил, С7-С11 арилкарбонил, С4-С11 циклоалкоксикарбонил, С7-С11 бициклоалкоксикарбонил, С7-С11 арилоксикарбонил или ирил(С1-С10 алкокси)карбонил, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С4алкила, С1-С4 алкокси, галогена, CF3 и NO2;
R14 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, С1-С10 алкокси, арила, гетероарила или С1-С10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R5)R5a;
R15 выбран из Н; R6; С1-С10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С1-С10 алкокси, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 N, О или S гетероатома, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6; С1-С10 алкоксикарбонила, замещенного 0-2 группами R6; CO2R5; или -C(=O)N(R12)R13;
при условии, что, когда b представляет двойную связь, присутствует только один из R1 4 или R15;
R16 выбран из -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b,
-C(=O)NHSO2R1' -C(=O)NHC(=O)OR1! -C(=S)-NH-R 1 8b, 18b
-C(=O)N(R18b)2,
-C(=O)NHC(=O)R
-C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NHC(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NHR18b, -SO2-O-R18a, ^-R181, -SO2-N(R18b)2, -SO2NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2 или
R17 выбран из Н, С1-С10 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С15 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С10алкил)-;
R18a выбран из С1-С8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил(С1-С6алкила)-, замещенного 0-4 группами R19; 5-10-членной гетероциклической кольцевой системы, имеющей 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19, С1-С6 алкила, замещенного 5-10-членной гетероциклической кольцевой системой, имеющей 1 -3 гетероатома, выбранных независимо из О, S и N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R1 9;
R18b выбран из R18a или Н;
R19 выбран из Н, галогена, CF3, CN, NO2, NR12R13, С1-С8 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С6алкила)-, С1С6 алкокси или С1-С4 алкоксикарбонила;
R20 и R21 каждый независимо выбран из Н, С1-С10 алкила, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, С2-С6 алкенила, С3-С„ циклоалкила, С4-С11 циклоалкилметила, С6-С10 арила или С7-С11 арилалкила;
R22 выбран из С1-С10 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4-С15 циклоалкилалкила, арила, арил(С1-С10алкила)-, C(=O)R5a, CO2R5b, -C(=O)N(R5)R5a или связи с X;
m представляет 0-2; n представляет 0-2; р представляет 1 -2;
261
262 q представляет 1-7; r представляет 0-3;
при условии, что n, q и r выбраны так, что число атомов, соединяющих R1 и Y, составляет в интервале 8-17.
25. Соединение по п.24 формулы !с (1с) в которой Z выбран из связи, О или S;
R2 и R3 независимо выбраны из Н; О1-С6 алкила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, О1-С6 алкила, СБ3, S(O)mO 13, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; О1-С10 алкоксикарбонила; арил(С1-С10 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, О1-С6 алкокси, C1-C6 алкила, СБ3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, О1-С6 алкокси, Q-Сб алкила, СБ3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
U представляет одинарную связь,
Х представляет -CHR4a-;
R5 выбран из Н или CrQ0 алкила, замещеного 0-6 группами R4b;
R6 и R7 выбраны каждый независимо из Н, CrQ0 алкила, гидрокси, CrQ0 алкокси, нитро, Q-Сю алкилкарбонила, -N(R12)R13, циано или галогена;
R12 и R13 выбраны каждый независимо из Н, Q-Сю алкила, О1-С10 алкоксикарбонила, C1С10 алкилкарбонила, С1-С10алкилсульфонила, арил(С 1 -С10алкил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила или арила, где указанные арилы являются необязательно замещенными 03 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, СБ3 и NO2;
R15 выбран из Н, CrQ0 алкила, С2-С10 алкенила, С2-С10 алкинила, CrQ0 алкокси, арила, гетероарила или C1-C10 алкоксикарбонила, CO2R5 или -C(=O)N(R5)R5a;
R16 выбран из -3(=O)-O-R18a, -С(=С>)-Я18Ь, -S(=O)2-R18a; R17 выбран из Н или О^^алкила;
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; C2-C8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; C2-C8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-2 группами R19; арил(С1-С6алкила)-, замещенного 0-2 группами R19; гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R19; C1С6алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазола, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R19.
26. Соединение по п.24 формулы Ib в которой R1 выбран из R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)pZ-,
R2NH(R2N=)CNH(CH2)p-Z-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(r3)N(R5ON=)C-;
(CH2)nZ. ГЛ ГТ M n представляет 0-1; р' представляет 2-4; р представляет 4-6;
Z выбран из связи или О;
R3 представляет Н или ^-^алкил;
V представляет одинарную связь или -(фенил)-;
Х выбран из -СН2-, -CHN(R16)R17- или -CHNR5R5a-;
Y выбран из гидрокси; CrQ0 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-;
циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1-(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1(циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1,3-диоксациклопентен2-он-4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1,3диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3диокса-5-фенилциклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1 -(2-(2-метоксипропил)карбонилокси) этокси-;
R18a выбран из С1-С4 алкила, замещенного
0-2 группами R19; С2-С4 алкенила, замещенного
263
264
0-2 группами R19; С2-С4 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; С3-С4 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-2 группами R19; арил(С1-С4алкила)-, замещенного 0-2 группами R19; гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R19; С1-С6 алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазола, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R19.
27. Соединение по п.26, в котором R1 представляет R2NH(R2N=)C- или
R2NH(R2N=)CNH-, и
V представляет фенил или пиридил; или R1 представляет и V представляет одинарную связь; n представляет 1-2;
R3 представляет Н или С1-С5алкил;
Х выбран из -СН2-, -CHN(R16)(R17)- или
-CHNR5R5a-;
m представляет 1 -3;
Y выбран из гидрокси; С1-С10 алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; трет-бутилкарбонилоксиметокси-; циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1 -(метилкарбонилокси)этокси-; 1 -(этилкарбонилокси) этокси-; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этокси-; 1 (циклогексилкарбонилокси)этокси-; изо-пропилоксикарбонилоксиметокси-; трет-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1 -(изо-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1,3-диоксациклопентен2-он-4-ил)метокси-; (5-(трет-бутил)-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3-диокса-5фенилциклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1 -(2-(2метоксипропил)карбонилокси)этокси-;
R19 представляет Н, галоген, С1-С4 алкил, С3-С7 циклоалкил, циклопропилметил, арил или бензил;
R20 и R21 оба представляют Н;
R22 представляет Н, С1-С4 алкил или бензил.
28. Соединение по п.24 или форма его фармацевтически приемлемой соли, выбранные из:
2-^^)-2-карбоксиметил-1 -{5-(R, S)-N -[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -ил] ацетил) пиперидин;
2-^^)-2-карбоксиметил-1 -{5-(R, S)-N -[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -ил] ацетил } пирролидин;
2- ^^)-2-карбоксиметил-1 -{5-(R, S)-N -[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил] ацетил) пиперидин;
3- (1<^)-2-карбокси\1етил-4-{5-(1<^)-Х-[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -ил] ацетил } пиперазин-2-он;
6- ^^)-2-карбоксиметил-1 -{5-(R, S)-N -[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -ил] ацетил } пиперидин-2-он;
5-^^)-2-карбоксиметил-1 -{5-(R, S)-N -[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -ил] ацетил } пирролидин-2-он;
7- ^^)-2-карбоксиметил-1 -{5-(R, S)-N -[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -ил] ацетил } азетидин-2-он;
2- ^^)-2-карбоксиметил-1 -{5-(R, S)-N -[3(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -ил] ацетил } пиразолидин;
3- ^^)-2-карбоксиметил-4-{5-^^)-Щ3(4-амидинофенил)изоксазолин-5 -ил] ацетил } морфолин.
29. Способ предотвращения или лечения тромбоза, который включает введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1, 6, 11, 16, 20 или 24.
30. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1, 6, 11, 16, 20 или 24 и фармацевтически приемлемый носитель.
31 . Соединение по п.6 или его энантиомерные или диастереомерные формы или формы его фармацевтически приемлемых солей, выбранные из:
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил ^щтил] -N2-(фeнилcy фoнил)-2,3диаминопропановая кислота;
265
266
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолии-5-ил}ацетил]-Ы2-(4-метилфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил } ацетил] -N2 -(бутансульфонил) -2,3диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(пpoпaнcyльфoнил)-2,3диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-Н2-(этансульфонил)-2,3диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(метилоксикарбонил)-2,3диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(этилоксикарбонил)-2,3диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] -N2-( 1 -пропилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(2-пpoпилoкcикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(н-бутилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] -N2-( 1 -(2-метил)пропилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-(2-метил)пропилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}ацетил]-И2-(бензилоксикарбонил)-2,3диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(4-мeтилбeнзилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}aцeтил]-N2-(4-мeтoкcибeнзилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(4-xлopбeнзилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(4-бpoмбeнзилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-фторбензилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(4-фeнoкcибeнзилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-(метилоксиэтил)оксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 -ил ^датил] -N2 -(2 -пиридинилгарбонил) 2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(3-пиpидинилкapбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(4-пиpидинилкapбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 -ил ^датил] -N2-(2-(2 -пиридинил) -ацетил) 2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}aцeтил]-N2-(2-(3-пиридинил)-ацетил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-(2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5 -ил ^датил] -N2-(2-(4 -пиридинил) -ацетил) 2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-пиридилметилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(3-пиpидилмeтилоксикарбонил) -2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}aцeтил]-N2-(4-пиpидилмeтилоксикарбонил) -2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-бутилоксифенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(2-тиeнилcyльфoнил)-2,3диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-метилфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-иодфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(3-тpифтopмeтилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-хлорфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил } ацетил] -N2-(2 -метоксикарбо нилфе нилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил } ацетил] - Ы2-(2,4,6-триметилфенилсуль фонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(2-xлopфeнилcyльфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(4-тpифтopмeтилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{3-(4-фopмaмидинoфeнил)изoкcaзoлин-5-ил}aцeтил]-N2-(2-тpифтopмeтилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-[2-{3-(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-фторфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
267
268
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-фторфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-метоксифенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил }ацетил] -N2 -(2,3,5,6-тетраметилфе нилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-цианофенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-хлорфенилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-пропилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-фенилэтилсульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-изопропилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] -N2-(3 -фенилпропилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил] -N2-(3 -пиридилсульфонил)-2,3диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(фениламиносульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(бензиламиносульфонил)2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(диметиламиносульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-фторЛ-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидино^-пиридинил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-{н-бутилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидино^-пиридинил^зоксазо лин-5 -ил}ацетил] -N2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(3 -формамидино-6-пиридинил)изоксазо лин-5 -ил}ацетил] -N2-( н-бутилоксикарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(3 -формамидино-6-пиридинил)изоксазо лин-5 -ил}ацетил] -N2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5 -ил }ацетил] -N2 -(фениламино карбо нил) 2,3-диаминопропановая кислота;
N3-[2-{ 3 -(4-формамидинофенил)изоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-фторфениламинокарбонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(1-нафтиламинокарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(бензиламинокарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-бром-2-тиенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-метил-2-бензотиенилсульфонил)-2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(изобутилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(изобутилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(изобутилоксикарбонил)2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-циклопропилэтоксикарбонил) -2,3-диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-гуанидинофенил^зоксазолин5-ил }ацетил]-И2-(н-бутилоксикарбонил)-2,3диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-гуанидинофенил^зоксазолин5-ил}ацетил]-Ы2-(3 -метилфенилсульфонил)-2,3диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-3 -ил}ацетил] -N2-( н-бутилоксикарбонил)2.3- диаминопропановая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-бромфенилсульфонил)2.3- диаминопропионовая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(2-метилфенилсульфонил)2,3-диаминопропионовая кислота;
N3-[2-{3 -(3 -формамидино-6-пиридинил) изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропионовая кислота;
N3-[2-{3 -(2-формамидино-5 -пиридинил) изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропионовая кислота;
^-Ц-^-^-фторЛ-формамидинофенил) изоксазолин-5-ил}ацетил]-Ы2-(3-метилфенилсульфонил)-2,3-диаминопропионовая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(3-бромфенилсульфонил)2,3-диаминопропионовая кислота;
^-Ц-^-^-формамидинофенил^зоксазолин-5-ил}ацетил]-И2-(4-бромфенилсульфонил)2,3-диаминопропионовая кислота;
причем указанные энантиомерные и диастереомерные формы выбраны из: (R,S), (R,S);
(R) , (R,S); (S), (R,S); (R), (R); (S), (R); (R), (S);
(S) , (S).
32. Соединение по п.31 , или его энантиомерные или диастереомерные формы, или смеси его энантиомерных или диастереомерных форм, или формы его фармацевтически приемлемых
269
270 солей, причем указанная энантиомерная и диастереомерная форма представляет (R), (S).
33. Соединение по п.31, представляющее пролекарственный сложный эфир соединения, или его энантиомерные или диастереомерные формы, или смеси его энантиомерных форм, или формы его фармацевтически приемлемых солей, причем указанный сложный эфир выбран из группы, состоящей из метилового; этилового; изопропилового; метилкарбонилоксиметилового; этилкарбонилоксиметилового; третбуталкарбонилоксиметилового; циклогексилкарбонилоксиметилового; 1 -(метилкарбонилокси)этилового; 1 -(этилкарбонилокси)этилового; 1 -(трет-бутилкарбонилокси)этилового; 1 (циклогексилкарбонилокси)этилового; изопропилоксикарбонилоксиметилового; циклогексилкарбонилоксиметилового; трет-бутилоксикарбонилоксиметилового; 1 -(изопропилоксикарбонилокси)этилового; 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этилового; 1 -(трет-бутилоксикарбонилокси)этилового; диметиламиноэтилового; диэтиламиноэтилового; (5-метил-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метилового; (5-(трет-бутил1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метилового; (1,3-диокса-5-фенилциклопентен-2-он-4-ил) метилового; 1 -(2-(2-метоксипропил)карбонилокси)этилового эфиров.
34. Соединение по п.32, представляющее пролекарственный сложный эфир, выбранный из группы, состоящей из метилового; этилового; изопропилового эфиров.
35. Способ получения соединения форму- где R4 выбран из Н, Q-Q0 алкила, Q-Q0 алкилкарбонила, арила, арилалкила, циклоалкила или циклоалкилалкила;
R4a выбран из Н, гидрокси, Q-Q0 алкокси, нитро, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6, арила, замещенного 0-3 группами R6 или Q-Q0 алкилкарбонила;
R4b выбран из Н, С-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С7 циклоалкила, С7-С14 бициклоалкила, гидрокси, С-С6 алкокси, Q-С алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, нитро, Q-С алкилкарбонила, С6Сю арила, -N(R12)R13, галогена, СFз, CN, Q-С алкоксикарбонила, карбокси, пиперидинила, морфолинила или пиридинила;
R5 выбран из Н, C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R5a выбран из водорода, гидрокси, C1-C8 алкила, С3-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилметила, Q-С алкокси, бензилокси, С6-С10 арила, гетероарила, гетероарилалкила,
С7-С11 арилалкила, адамантилметила или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R6 выбран из Н, C1-C4 алкила, гидрокси, C1-C4 алкокси, нитро, Q-Q0 алкилкарбонила, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, циано, галогена; С6-С10 арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, C1C6 алкокси, C1-C6 алкила, СF3, S(O)mМе или -NMe2; метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолина, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагадрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Ниндолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила, изоксазолила, изоксазолинила или морфолинила;
R8 выбран из -CONR5NR5a;-CO2R5; C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; С3С8циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6; гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 выбран из Н, С-С6 алкила, C1-C4 алкоксикарбонила, Q-С алкилкарбонила, Q-С алкилсуль фонила, арил(С1 - С4алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарилсульфонила, пиридилкарбонила или пиридилметилкарбонила, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1C4 алкокси, галогена, CF3 и NO2, и
R13 представляет Н;
R16 выбран из -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -С^ОМ^Ь, -SO2-R18a или -SO2-N(R18b)2;
R17 выбран из Н или C1-C4 алкила;
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; Q-C8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; Q-C8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил(С1-С6алкила)-, замещенного 0-4 группами R19; гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пира271
272 нила, пиримидинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19; С1С6 алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
R1 8b выбран из R1 8а или Н;
R19 выбран из Н, галогена, CF3, CN, NO2,
NR12R13, C1-C8 алкила, C2-C6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С6алкил)-, С1-С6 алкокси или С1-С4 алкоксикарбонила;
ш представляет 0-2; n представляет 0-4;
q представляет 1-7; и r представляет 0-3; причем указанный способ включает стадии:
снятия защиты с соединения формулы IX в которой R1 представляет HR2N-C(=NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH- или HR2N-;
R2 и R3 представляют независимо Н; С2-С7 алкилкарбонил; С7-С11 арилкарбонил, необязательно замещенный 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S^^OT^ -N(^0, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, эталендиоксидиила; С1-С10 алкоксикарбонил; С4-С11 циклоалкоксикарбонил; С7-С11 бициклоалкоксикарбонил; С7С11 арилоксикарбонил, необязательно замещенный 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6алкила, СF3, S^^OT^ -N(^0, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арил(С1С10алкокси)карбонил, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1С6 алкила, СFз, S(O)шСНз, -Н(СН3)2, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1-С6 алкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси) карбонил; С6-С10 арилкарбонилокси(С1С4алкокси)карбонил, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1С6 алкила, СF3, S^^OT^ -N(^0, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1С4алкокси)карбонил; гетероарил, необязательно замещенный 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила,
СF3, S^^^, -N0^0 С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкил, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, СFз, S(O)шСНз, -ЖСН^, С1-С4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
Y выбран из С1-С10 алкилокси, С3-С11 циклоалкокси, С6-С10арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, С8-С12 арилкарбонилоксиалкилокси, C5-C10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10(5-алкил-1,3диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, С10С14(5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил) метилокси, ^^^^-(СгСщалкокси)-;
ш представляет 0-2; n представляет 0-4; и все другие заместители имеют значения, определенные выше;
в кислотных, основных, каталитических и/или энзиматических условиях с получением соединения формулы X, определенной выше.
36. Способ по п.35, дополнительно включающий стадию контактирования соединения формулы VII
ОН
N-0 (VII} с соединением формулы VIII в условиях образования пептидной связи с образованием пептидной связи и образованием соединения формулы IX, в которой все заместители имеют значения, определенные в п.35.
37. Способ по п.36, дополнительно включающий стадии контактирования соединения формулы V в которой Х представляет хлор, бром или иод, в присутствии затрудненного аминового основания с соединением формулы VI
273
274 в которой R представляет алкильную или другую группу, удаляемую в основных условиях, с образованием соединения формулы VIIa где все другие заместители имеют значения, определенные в п.36;
и гидролиза соединения формулы VIIa в мягких основных условиях с образованием соединения формулы VII.
38. Способ по п.36, дополнительно включающий стадию разделения двух стереоизомеров соединения формулы VII, в которой R4 представляет Н, с помощью химического разделения соответствующим оптически чистым хиральным амином с образованием отдельных (+) и (-) изомеров соединения формулы VII.
39. Способ по п.36, дополнительно включающий стадию разделения двух стереоизомеров соединения формулы VII с помощью хиральной хроматографии с образованием отдельных (+) и (-) изомеров соединения формулы VII.
40. Способ по п.36, дополнительно включающий стадию разделения двух стереоизомеров соединения формулы VIIa с помощью хиральной хроматографии с образованием отдельных (+) и (-) изомеров соединения формулы VIIa.
41. Соединение формулы IX в которой Y выбран из C1-C10 алкилокси, С3-С11 циклоалкокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, С8-С12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5С10(5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2-онил)метилокси, C10-C14 (5-арил-1,3-диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси;
R1 представляет NC-;
R4 выбран из Н, C1-C10 алкила, C1-C10 алкилкарбонила, арила, арилалкила, циклоалкила или циклоалкилалкила;
R4a выбран из Н, гидрокси, C1-C10 алкокси, нитро, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, C1-C10 алкила, замещенного 0-3 группами R6, арила, замещенного 0-3 группами R6, или C1-C10 алкилкарбонила;
R4b выбран из Н, C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С7 циклоалкила, С7-С14 бициклоалкила, гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, С1-С6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, нитро, C1-C6 алкилкарбонила, С6С10 арила, -N(R12)R13, галогена, CF3, CN, C1-C6 алкоксикарбонила, карбокси, пиперидинила, морфолинила или пиридинила;
R5 выбран из Н или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R5a выбран из водорода, гидрокси, C1-C8 алкила, С3-С6 алкенила, С3-С11 циклоалкила, С4С11 циклоалкилметила, C1-C6 алкокси, бензилокси, С6-С10 арила, гетероарила, гетероарилалкила, С7-С11 арилалкила, адамантилметила или C1-C10 алкила, замещенного 0-2 группами R4b;
R6 выбран из Н, C1-C4 алкила, гидрокси, C1-C4 алкокси, нитро, C1-C10 алкил карбонила, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, циано, галогена; С6-С10 арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, C1C6 алкокси, C1-C6 алкила, CF3, S(O)mMe или -NMe2; метилендиокси, когда R6 является заместителем у арила; или гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолина, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Ниндолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила, изоксазолила, изоксазолинила или морфолинила;
R8 выбран из -CONR5NR5a; CO2R5; С1-С10 алкила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкенила, замещенного 0-3 группами R6; С2-С10 алкинила, замещенного 0-3 группами R6; C3-C8 циклоалкила, замещенного 0-3 группами R6; арила, замещенного 0-3 группами R6; гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 группами R6;
R12 выбран из Н, C1-C6 алкила, C1-C4 алкоксикарбонила, С1-С6 алкилкарбонила, C1-C6 алкилсульфонила, арил(С1-С4алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, пиридилкарбонила или пиридилметилкарбонила, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоя275
276 щей из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, СИ3 и NO2, и
R представляет Н;
18b
R16 выбран из -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R -С(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a или -SO2-N(R18a)2;
R17 выбран из Н или C1-C4 алкила;
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; C2-C8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; Q-C8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; G-C8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил(С1-С6алкила)-, замещенного 0-4 группами R19; гетероциклической кольцевой системы, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, триазолила, имидазолила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, изоксазолила, изоксазолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиримидинила, 3Н-индолила, карбазолила, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19; C1С6 алкила, замещенного гетероциклической кольцевой системой, выбранной из пиридинила, фуранила, тиазолила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изоксазолинила, бензофуранила, индолила, индоленила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиранила, пиридинила, 3Н-индолила, карбазола, пирролидинила, пиперидинила, индолинила или морфолинила, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19;
R18b выбран из R18a или Н;
R19 выбран из Н, галогена, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8 алкила, C2-C6 алкенила, С2С6алкинила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С6алкил)-, C1-C6 алкокси или C1-C4 алкоксикарбонила; m представляет 0-2;
n представляет 0-4; q представляет 1-7; и r представляет 0-3.
42. Соединения формул VII и VIIa
ЪАА ΆΛ»
N-0 (Vila)
N-0 в которых R представляет Н, алкил или другую группу, удаляемую в основных условиях;
R1 представляет HR2N-C(=NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH- или HR2N-;
R2 представляет Н; C2-C7 алкилкарбонил; С7-С11 арилкарбонил, необязательно замещенный 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C^Q алкокси, C^Q алкила, СF3, В^тСН^ -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; Q-Сщ алкоксикарбонил; Q-Сп циклоалкоксикарбонил; С7-С11 бициклоалкоксикарбонил; С7-С11 арилоксикарбонил необязательно замещенный
0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, СF3, З^^СН^ -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арил(С1-С10 алкокси)карбонил, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, СF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С1-С6 алкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонил; С6С10 арилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонил, где арильная группа необязательно замещена 03 группами, выбранными из гидрокси, галогена, CrQ алкокси, C^Q алкила, СF3, В^^СН^ -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонил; гетероарил, необязательно замещенный 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Cr^ алкила, СF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкил, где гетероарильная группа необязательно замещена 02 группами, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, СF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
R4 выбран из Н, Q-Сщ алкила, С1-С10 алкилкарбонила, арила, арилалкила, циклоалкила или циклоалкилалкила;
m представляет 0-2; n представляет 0-4.
43. Соединение по п. 1 формул F или If н NHR16 „-β/ϋΥΛο,υ
N-0 О fie) · н NHR1S R Ν *Α°>γ
C-N C fif) или его энантиомерные или диастереомерные формы, или смеси его энантиомерных или диастереомерных форм, или форма его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет R2(R3)N(R2N=)C-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)- или R2(R3)N-;
R2 и R3 независимо выбраны из Н; С1-С10 алкила; С3-С6 алкенила; С3-С11 циклоалкила; С4С11 циклоалкилалкила; С6-С10 арила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, С1-С6 алкила, СF3, S(O)mСН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С7-С11 арилалкила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, СF3, В^^СН^ -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; Q-C алкилкарбонила; С7-С11 арилкарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гид277
278 рокси, галогена, Q-Q алкокси, Ц-С6 алкила, CFз, БЮ^СНз, -Ы(СНз)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; C1С10 алкоксикарбонила; С4-С11 циклоалкоксикарбонила; С7-С11 бициклоалкоксикарбонила; С7С11 арилоксикарбонила, необязательно замещенного 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, CF3, S(O)mCH3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; арил(С1С10алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, C1С6 алкила, CF3, S(O)mCН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; Q-Сб алкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; С6-С10арилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила, где арильная группа необязательно замещена 0-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, Q-Q алкила, CF3, S(O)mCН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; С4-С11 циклоалкилкарбонилокси(С1-С4 алкокси)карбонила; гетероарила, необязательно замещенного 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6 алкокси, Q-Q алкила, CF3, S(O)mCН3, -Ы(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила; или гетероарил(С1-С5)алкила, где гетероарильная группа необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из гидрокси, галогена, Q-Q алкокси, C1-C6 алкила, CF3, Б^СЩ, -И(СН3)2, C1-C4 галогеналкила, метилендиоксидиила, этилендиоксидиила;
при условии, что только один из R2 и R3 может быть гидрокси;
R12 и R13 представляют независимо Н, C1С10 алкил, О1-С10 алкоксикарбонил, О1-С10 алкилкарбонил, О1-С10 алкилсульфонил, арил(С1С10алкил)сульфонил, арилсульфонил, арил(С2С10)сульфонил, гетероарилсульфонил, арил, С2С6 алкенил, С3-С11 циклоалкил, С4-С11 циклоалкилалкил, С7-С11 арилалкил, С7-С11 арилкарбонил, С4-С11 циклоалкоксикарбонил, С7-С11 бициклоалкоксикарбонил, С7-С11 арилоксикарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил или apил(C1-C10алкокси)карбонил, где указанные арилы являются необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогена, CF3 и NO2;
R16 выбран из -C(=O)-O-R18a,
-C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NНC(=O)R1!
-C(=O)-R1 -C(=O)NHSO2R1 -C(=O)NHC(=O)OR1
-C(=O)NHSO2NHR , -C(=S)-NH-R , -NHC(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NHR18b, -SO2-O-R18a, ^-R181, ^-N^b, -SO2NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2 или
R18a выбран из C1-C8 алкила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкенила, замещенного 0-2 группами R19; С2-С8 алкинила, замещенного 0-2 группами R19; С3-С8 циклоалкила, замещенного 0-2 группами R19; арила, замещенного 0-4 группами R19; арил(С1-С6алкила)-, замещенного 0-4 группами R19; 5-10-членной гетероциклической кольцевой системой, имеющей 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, S и N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R19, C1-C6 алкила, замещенного 5-10-членной гетероциклической кольцевой системой, имеющей 1 -3 гетероатома, выбранных независимо из О, S и N, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-4 группами R1 9;
R18b выбран из R18a или Н;
R19 выбран из Н, галогена, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8 алкила, C2-C6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С11 циклоалкила, С4-С11 циклоалкилалкила, арила, группы арил(С1-С6алкил)-, C1-C6 алкокси или C1-C4 алкоксикарбонила;
Y выбран из гидрокси, О1-С10 алкилокси, С3-С11 циклоалкилокси, С6-С10 арилокси, С7-С11 аралкилокси, С3-С10 алкилкарбонилоксиалкилокси, С3-С10 алкоксикарбонилоксиалкилокси, С2-С10 алкоксикарбонилалкилокси, С5-С10 циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, С5-С10 циклоалкоксикарбонилалкилокси, С7-С11 арилоксикарбонилалкилокси, C8-C12 арилоксикарбонилоксиалкилокси, C8-C12 арилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10 алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, С5-С10(5-алкил-1,3-диоксациклопентен-2 он-ил)метилокси, С10-С14(5-арил-1,3диоксациклопентен-2-он-ил)метилокси, (R2)(R3)N-(Q-^алкокси)-;
m представляет 0-2; n представляет 0-2; и р представляет 1-5.
EA199700452A 1995-05-31 1996-05-30 Изоксазолиновые антагонисты рецептора фибриногена EA000924B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/455,436 US5849736A (en) 1993-11-24 1995-05-31 Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
PCT/US1996/007692 WO1996038426A1 (en) 1995-05-31 1996-05-30 Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700452A1 EA199700452A1 (ru) 1998-10-29
EA000924B1 true EA000924B1 (ru) 2000-06-26

Family

ID=23808800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700452A EA000924B1 (ru) 1995-05-31 1996-05-30 Изоксазолиновые антагонисты рецептора фибриногена

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5849736A (ru)
EP (1) EP0832076B1 (ru)
JP (1) JPH11504651A (ru)
KR (1) KR19990022198A (ru)
CN (1) CN1202893A (ru)
AT (1) ATE245150T1 (ru)
AU (1) AU723577B2 (ru)
BR (1) BR9609151A (ru)
CA (1) CA2222147A1 (ru)
CZ (1) CZ374397A3 (ru)
DE (1) DE69629116T2 (ru)
EA (1) EA000924B1 (ru)
EE (1) EE9700312A (ru)
ES (1) ES2198483T3 (ru)
HU (1) HUP9900102A3 (ru)
IL (1) IL118262A (ru)
LT (1) LT4416B (ru)
LV (1) LV12046B (ru)
NZ (1) NZ309944A (ru)
PL (1) PL323835A1 (ru)
RO (1) RO117324B1 (ru)
SI (1) SI9620071A (ru)
SK (1) SK162097A3 (ru)
TW (1) TW454007B (ru)
WO (1) WO1996038426A1 (ru)
ZA (1) ZA964486B (ru)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7964204B2 (en) 2005-12-30 2011-06-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
US8217180B2 (en) 2007-08-17 2012-07-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 5-haloalkyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives
US8367584B2 (en) 2007-10-03 2013-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
US8410153B2 (en) 2007-06-26 2013-04-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline invertebrate pest control agents
US8546618B2 (en) 2008-04-09 2013-10-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones
US8598087B2 (en) 2010-05-27 2013-12-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Crystalline form of 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4, 5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-N-[2-0X0-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1- naph-thalenecarboxamide
US8623875B2 (en) 2007-06-13 2014-01-07 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
US9073910B2 (en) 2005-12-16 2015-07-07 E.I. Du Pont De Nemours And Company 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
US11278533B2 (en) 2007-06-27 2022-03-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Animal pest control method

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291469B1 (en) * 1995-09-29 2001-09-18 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
EP0946528B1 (en) * 1996-12-23 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6022977A (en) * 1997-03-26 2000-02-08 Dupont Pharmaceuticals Company Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids
AU6780398A (en) * 1997-03-28 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
AU7958098A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Regents Of The University Of Minnesota Inhibitors of microbial adherence or invasion as therapeutic agents and broad-spectrum enhancers of antibiotic therapy
HRP980291A2 (en) * 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
ES2239806T3 (es) * 1997-06-19 2005-10-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1.
ZA988735B (en) * 1997-10-06 2000-03-23 Du Pont Pharm Co An efficient method for the conversion of nitriles to amidines.
CA2315370A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6136833A (en) * 1998-01-16 2000-10-24 Dupont Pharmaceuticals Company Pharmaceutical formulations and process for their preparation
CA2321538A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
WO2000000481A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
AU5467699A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
JP2002527438A (ja) * 1998-10-09 2002-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール誘導体及びそれらの製薬学的使用
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
CA2345210A1 (en) 1998-11-18 2000-05-25 Prabhakar Kondaji Judhav Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6319937B1 (en) 1998-11-18 2001-11-20 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
ATE241621T1 (de) 1999-04-02 2003-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
CN1420882A (zh) * 1999-07-28 2003-05-28 阿温蒂斯药物公司 取代的氧代氮杂杂环基化合物
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2001096334A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
UY26780A1 (es) 2000-06-15 2002-01-31 Pharmacia Corp Cicloalquil avb3 antagonistas
US6906046B2 (en) 2000-12-22 2005-06-14 Celltech R & D Inc. Pharmaceutical uses and synthesis of benzobicyclooctanes
EP1411930B1 (en) 2001-06-08 2013-01-16 Cytokine Pharmasciences, Inc. Isoxazoline compounds having mif antagonist activity
US20040043988A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-04 Khanna Ish Kurmar Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
WO2003000657A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
DE10130020A1 (de) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
WO2003059251A2 (en) 2001-10-22 2003-07-24 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
EP1455858A4 (en) * 2001-11-26 2006-02-15 Genentech Inc CATHETER COMPOSITION AND ITS USES
US20070014779A1 (en) * 2002-11-14 2007-01-18 Genentech, Inc. Plasminogen activator variant formulations
JP2006518333A (ja) * 2002-12-20 2006-08-10 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸
BR0316876A (pt) * 2002-12-20 2005-10-25 Pharmacia Corp Compostos de tiazol e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
WO2004058761A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives
JP4109288B2 (ja) * 2002-12-25 2008-07-02 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
US7250415B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
PL1731512T3 (pl) 2004-03-05 2015-03-31 Nissan Chemical Ind Ltd Związek benzamidowy podstawiony izoksazoliną i środek do kontroli szkodliwych organizmów
MXPA06010793A (es) * 2004-03-26 2006-12-19 Cytokine Pharmasciences Inc Compuestos composiciones, procesos de elaboracion, y metodos de uso relacionados a la inhibicion del factor inhibidor de migracion de macrofago.
WO2006097273A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Ganial Immunotherapeutics Inc. Compounds having immunomodulator activity
DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2621228C (en) 2005-09-02 2014-05-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
CA2630415A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
PT1984344E (pt) 2005-12-29 2012-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminoácidos multicíclicos e métodos para a sua utilização
US8916148B2 (en) 2006-11-07 2014-12-23 Genentech, Inc. Tissue plasminogen activator variant uses
US8084477B2 (en) * 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8518927B2 (en) 2009-02-10 2013-08-27 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
US8765735B2 (en) * 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8927551B2 (en) * 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9149465B2 (en) * 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2011066482A2 (en) * 2009-11-25 2011-06-03 Cytokine Pharmasciences, Inc. Chiral synthesis of isoxazolines, isoxazoline compounds, and uses thereof
EP2854805B1 (en) 2012-04-17 2019-06-12 GeneOne Life Science Inc. Compounds having immunomodulator activity
PT3538525T (pt) 2016-11-08 2022-08-16 Bristol Myers Squibb Co Ácidos propiónicos 3-substituídos por inibidores de alfa v integrina
LT3538528T (lt) * 2016-11-08 2021-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Pirolo amidai, kaip alfa v integrino inhibitoriai
MA46746A (fr) * 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v
AU2017359027A1 (en) 2016-11-08 2019-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Indazole derivatives as αV integrin antagonists
BR112019009129A2 (pt) 2016-11-08 2019-07-16 Bristol-Myers Squibb Company compostos mono e espirocíclicos contendo ciclobutano e azetidina como inibidores de alfa v integrina
WO2019094319A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors
WO2019200202A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
KR20220102669A (ko) 2019-10-16 2022-07-20 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드 인간 인테그린 α4β7의 억제
CN111323570B (zh) * 2020-03-25 2021-11-05 天津市宝坻区人民医院 基于血栓弹力图的阿司匹林药物抵抗检测方法
US11648225B2 (en) 2021-08-13 2023-05-16 Lapix Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing immune intolerance and treating autoimmune disorders

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811190A1 (de) * 1978-03-15 1979-09-20 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolinen
DE2852924A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Bayer Ag Substituierte spiro-derivate von 3- (3,5-dihalogenphenyl)-oxazolidin-2,4-dionen (thion-onen), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5478945A (en) * 1992-07-15 1995-12-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazoline derivatives
JP3079570B2 (ja) * 1992-07-15 2000-08-21 大正製薬株式会社 チアゾリン誘導体
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
US5786373A (en) * 1992-10-14 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH08502484A (ja) * 1992-10-14 1996-03-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4302051A1 (de) * 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ210895A3 (en) * 1993-02-22 1996-02-14 Merck & Co Inc Fibrinogen receptors antagonizing matters and pharmaceutical compositions containing thereof
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
ES2120713T3 (es) * 1993-11-24 1998-11-01 Du Pont Merck Pharma Compuestos de isoxazolinas utiles como antagonistas de receptores del fibrinogeno.
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
HUT74690A (en) * 1993-11-24 1997-01-28 Du Pont Merck Pharma Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073910B2 (en) 2005-12-16 2015-07-07 E.I. Du Pont De Nemours And Company 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
US8231888B2 (en) 2005-12-30 2012-07-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
US7964204B2 (en) 2005-12-30 2011-06-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
US8552218B2 (en) 2005-12-30 2013-10-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
US8871941B2 (en) 2005-12-30 2014-10-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company 8-bromo-5-quinolinecarboxaldehyde oxime
US8623875B2 (en) 2007-06-13 2014-01-07 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
US9095138B2 (en) 2007-06-13 2015-08-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
US8410153B2 (en) 2007-06-26 2013-04-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline invertebrate pest control agents
US11278533B2 (en) 2007-06-27 2022-03-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Animal pest control method
US8513431B2 (en) 2007-08-17 2013-08-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 5-haloalkyl-4, 5-dihydroisoxazole derivatives
US8217180B2 (en) 2007-08-17 2012-07-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 5-haloalkyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives
US8367584B2 (en) 2007-10-03 2013-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
US9035101B2 (en) 2008-04-09 2015-05-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones
US8546618B2 (en) 2008-04-09 2013-10-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones
US9527822B2 (en) 2008-04-09 2016-12-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones
US9611231B2 (en) 2008-04-09 2017-04-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones
US9834523B2 (en) 2008-04-09 2017-12-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones
US9938248B2 (en) 2008-04-09 2018-04-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones
US10160731B2 (en) 2008-04-09 2018-12-25 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 3-trifluoromethyl chalcones
US8598087B2 (en) 2010-05-27 2013-12-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Crystalline form of 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4, 5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-N-[2-0X0-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1- naph-thalenecarboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
DE69629116T2 (de) 2004-04-08
LT97182A (en) 1998-07-27
ES2198483T3 (es) 2004-02-01
TW454007B (en) 2001-09-11
US5849736A (en) 1998-12-15
LV12046A (lv) 1998-05-20
AU6024396A (en) 1996-12-18
SI9620071A (sl) 1998-12-31
HUP9900102A2 (hu) 1999-05-28
JPH11504651A (ja) 1999-04-27
EE9700312A (et) 1998-06-15
SK162097A3 (en) 1999-04-13
RO117324B1 (ro) 2002-01-30
EA199700452A1 (ru) 1998-10-29
PL323835A1 (en) 1998-04-27
ZA964486B (en) 1997-12-01
IL118262A0 (en) 1996-09-12
US6114328A (en) 2000-09-05
KR19990022198A (ko) 1999-03-25
CZ374397A3 (cs) 1998-12-16
DE69629116D1 (de) 2003-08-21
WO1996038426A1 (en) 1996-12-05
BR9609151A (pt) 1999-06-29
EP0832076B1 (en) 2003-07-16
NZ309944A (en) 1999-10-28
CA2222147A1 (en) 1996-12-05
CN1202893A (zh) 1998-12-23
EP0832076A1 (en) 1998-04-01
AU723577B2 (en) 2000-08-31
IL118262A (en) 2003-02-12
ATE245150T1 (de) 2003-08-15
LV12046B (en) 1998-09-20
LT4416B (lt) 1998-12-28
HUP9900102A3 (en) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000924B1 (ru) Изоксазолиновые антагонисты рецептора фибриногена
RU2149871C1 (ru) Изоксазолины и изоксазолы, способ подавления агрегации тромбоцитов, фармацевтическая композиция, подавляющая агрегацию тромбоцитов
US5668159A (en) 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists
AU1523199A (en) 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as alphavbeta3 antagonists
JPH11506436A (ja) インテグリン受容体拮抗剤としてのイソオキサゾリンおよびイソオキサゾール誘導体
US5710159A (en) Integrin receptor antagonists
CA2249733A1 (en) Spirocycle integrin inhibitors
JPH09505589A (ja) フィブリノーゲン受容体アンタゴニストとして有用なイソオキサゾリン化合物
EP0832077B1 (en) Improved isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
WO2000029407A1 (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
TW202346289A (zh) 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物
MXPA00005155A (en) 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS&amp;agr;v

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU