LT4416B - Nauji izoksazolinai ir izoksazolo fibrinogeno receptoriaus antagonistai - Google Patents
Nauji izoksazolinai ir izoksazolo fibrinogeno receptoriaus antagonistai Download PDFInfo
- Publication number
- LT4416B LT4416B LT97-182A LT97182A LT4416B LT 4416 B LT4416 B LT 4416B LT 97182 A LT97182 A LT 97182A LT 4416 B LT4416 B LT 4416B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- aryl
- alkoxy
- acetyl
- Prior art date
Links
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 250
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- -1 C 3 cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 694
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 342
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 250
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 204
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 179
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 177
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 152
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 150
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 146
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 122
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 82
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 68
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 60
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 3-amino-L-alanine Chemical compound [NH3+]C[C@H](N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 52
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 46
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 36
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 35
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 35
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 33
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 29
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 29
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 25
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 25
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 25
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 25
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 125000006773 (C2-C7) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 17
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- WKZMUVPWVULELV-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-methylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)=C1 WKZMUVPWVULELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 11
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- FCJUWQYGEFAZIH-UHFFFAOYSA-N deca-2,8-dien-5-one Chemical compound CC=CCCC(=O)CC=CC FCJUWQYGEFAZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IMMZBJSASZXRMT-UHFFFAOYSA-N nona-1,7-dien-5-one Chemical compound CC=CCC(=O)CCC=C IMMZBJSASZXRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- VLMGBPKUYHVEHX-UHFFFAOYSA-N undec-2-en-5-one Chemical compound CC=CCC(CCCCCC)=O VLMGBPKUYHVEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OCJNIIRPTJXQKA-UHFFFAOYSA-N undeca-2,8-dien-5-one Chemical compound CCC=CCCC(=O)CC=CC OCJNIIRPTJXQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ITHQBQNSVXKEII-UHFFFAOYSA-N 3-cyclononylazonane Chemical group C1CCCCCCCC1C1CNCCCCCC1 ITHQBQNSVXKEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- RESIPHIPOBYJRP-UHFFFAOYSA-N dec-2-en-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)CC=CC RESIPHIPOBYJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HSRHLGBEOQQJKE-UHFFFAOYSA-N dec-8-ene-2,4-dione Chemical compound CC=CCCCC(CC(C)=O)=O HSRHLGBEOQQJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 7
- HNTDNRUDUVCSAN-UHFFFAOYSA-N non-2-en-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CC=CC HNTDNRUDUVCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- PJLLIGDXAQWSHW-UHFFFAOYSA-N undec-9-ene-3,5-dione Chemical compound CCC(=O)CC(=O)CCCC=CC PJLLIGDXAQWSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BDVQYOQISZTPPG-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)=C1C BDVQYOQISZTPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLDRPHPMDKQKBE-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C(C)=C1 OLDRPHPMDKQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWPZYSKDTLULFP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-bromophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br SWPZYSKDTLULFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVAOLDQXJQAQBW-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-chlorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl TVAOLDQXJQAQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDALJSVRMJHRLT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-fluorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F NDALJSVRMJHRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZTZSTXRSNXRHQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-phenylethylsulfonyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 RZTZSTXRSNXRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBGBJMJJSBUMO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-bromophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 LMBGBJMJJSBUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNPCYLUVBLZFHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-bromothiophen-2-yl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C=1SC=CC=1Br JNPCYLUVBLZFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZFBNOOEFUGLIP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-chlorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LZFBNOOEFUGLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYWBVWWOMONDCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-phenylpropylsulfonyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)CCCC1=CC=CC=C1 RYWBVWWOMONDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZJVBCIYEMJWNA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-bromophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FZJVBCIYEMJWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQHQONGYHYCUCY-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-butoxyphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 WQHQONGYHYCUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTCSFBXNUHGOLD-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-chlorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NTCSFBXNUHGOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTDBIQUJQXBXJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-cyanophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 UTDBIQUJQXBXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LAEFJYVIEYGVCA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-fluorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LAEFJYVIEYGVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEOGLIYLXFMCRS-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-iodophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YEOGLIYLXFMCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZFYBLBJHUKJFS-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 SZFYBLBJHUKJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTSNXIRABSZSNF-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-methylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 OTSNXIRABSZSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWRHNNIQLDZLPL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 AWRHNNIQLDZLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAUIKULORYDTKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-propylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 KAUIKULORYDTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAWYOQQXKCPVLZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(benzenesulfonyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WAWYOQQXKCPVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWHXLXMTDKOXQF-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(benzylsulfamoyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 LWHXLXMTDKOXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTBHJPGUSHTMMB-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(dimethylsulfamoyl)propanoic acid Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O ZTBHJPGUSHTMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFQCBNIGAJRMRP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(phenylsulfamoyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 GFQCBNIGAJRMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOPBIUVRHDHNAK-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-[(3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)SC2=C1 BOPBIUVRHDHNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIABOZAEWJBEIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F PIABOZAEWJBEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRIWQEOTFHTXTE-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YRIWQEOTFHTXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDZDMLZAUHLKME-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NDZDMLZAUHLKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBHIEOBKMODDCJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-butylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CCCCS(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O UBHIEOBKMODDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIMKRCBDZCZJHP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-ethylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O PIMKRCBDZCZJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLZLAMJWZCBBNO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-propylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O BLZLAMJWZCBBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCWFCUXQASQVOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-pyridin-3-ylsulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 XCWFCUXQASQVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZRWFGDSNFJTBL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-thiophen-2-ylsulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CS1 WZRWFGDSNFJTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWVCQLPZFRVNLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(2-cyclopropylethoxy)-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCCC1CC1 NWVCQLPZFRVNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMIQHHWPHTVRKY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(2-methylpropoxy)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)C(N)(CN)C(O)=O HMIQHHWPHTVRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHQOBGYZNAOYKC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(4-fluoroanilino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 SHQOBGYZNAOYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOSHDNGTGKSLAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(benzylamino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 WOSHDNGTGKSLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMLRWHJESWPIFR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(naphthalen-1-ylamino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(N)(C(O)=O)CN)=CC=CC2=C1 OMLRWHJESWPIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIPBSCYSOGAYBV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 BIPBSCYSOGAYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFUKISFPMKHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=C(F)C=C1 AYFUKISFPMKHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLPRQNXQPFTYLN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 HLPRQNXQPFTYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGGFGYMRKLRHCB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(4-methylphenyl)methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(COC(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 KGGFGYMRKLRHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJDGFUABUVOOAQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-anilino-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 WJDGFUABUVOOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XROSVFJOMIJVJK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)(CN)C(O)=O XROSVFJOMIJVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNFMZJMNIMDNGG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-(pyridin-3-ylmethoxy)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CN=C1 WNFMZJMNIMDNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFZBGRCUXAUDQW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-(pyridin-4-ylmethoxy)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=NC=C1 BFZBGRCUXAUDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJCAQEGYISSFSZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-[(4-phenoxyphenyl)methoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(COC(=O)C(N)(C(O)=O)CN)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RJCAQEGYISSFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUDGZRYZJGAAFU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JUDGZRYZJGAAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACRNGGQSVQNGIH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-propan-2-yloxypropanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C(N)(CN)C(O)=O ACRNGGQSVQNGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUPTTYXWNKFJDP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-propoxypropanoic acid Chemical compound CCCOC(=O)C(N)(CN)C(O)=O UUPTTYXWNKFJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXZFQUUMLPRLEQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 XXZFQUUMLPRLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCOOASOPNWWBKL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CN=C1 HCOOASOPNWWBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWVQDSIOMIVLJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=NC=C1 WWVQDSIOMIVLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LAKZQQUEDIJZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-4-pyridin-3-ylbutanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CN=C1 LAKZQQUEDIJZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWUPMEHAFINMMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-4-pyridin-4-ylbutanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)CC1=CC=NC=C1 WWUPMEHAFINMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQUURMSRPIYGOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-3-(2-phenylethylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 BQUURMSRPIYGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTFQZWHZAQWGPL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantylmethylamino)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CNC(=O)C(C(O)=O)C)C3 CTFQZWHZAQWGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWHYJSCECQQWNV-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)O)(C)C1CC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)OCC1CCNCC1 Chemical compound NC(C(=O)O)(C)C1CC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)OCC1CCNCC1 ZWHYJSCECQQWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- DPPGWYPBZGBVGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-butoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C(N)(CN)C(O)=O DPPGWYPBZGBVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 3
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 claims 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WAMSUGKJQDYHCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(4-bromophenyl)methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=C(Br)C=C1 WAMSUGKJQDYHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNUDDLXWCIMUMI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-butan-2-yloxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCC(C)OC(=O)C(N)(CN)C(O)=O CNUDDLXWCIMUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 abstract description 8
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 abstract description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 14
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 12
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 12
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 9
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 5
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 5
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 5
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 5
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 5
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 5
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 5
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 5
- SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(azaniumyl)propanoate;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)C(O)=O SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWKFUEDWGPUMGM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)(CN)C(O)=O BWKFUEDWGPUMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUPNOABKAQYYOD-UXBLZVDNSA-N 4-[(e)-hydroxyiminomethyl]benzonitrile Chemical compound O\N=C\C1=CC=C(C#N)C=C1 XUPNOABKAQYYOD-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 4
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 4
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVJKTWJWVXOYFY-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-5-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=NO1 FVJKTWJWVXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 3
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 230000035289 cell-matrix adhesion Effects 0.000 description 3
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPZOKPQZEPSMFC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-amine Chemical class NC1=NOCC1 XPZOKPQZEPSMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYDBNGULYNHMSF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOCC1 ZYDBNGULYNHMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNTUCKQYWGHZPK-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylbenzonitrile Chemical compound C=CC1=CC=C(C#N)C=C1 SNTUCKQYWGHZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- QWHTUQFULUKHQD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(but-3-enoylamino)-3-phenylpropanoate Chemical compound C=CCC(=O)NC(CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 QWHTUQFULUKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSNUIYJWTSJUMS-UHFFFAOYSA-N sodium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)[O-] HSNUIYJWTSJUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- HCMJWOGOISXSDL-UHFFFAOYSA-N (2-isothiocyanato-1-phenylethyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN=C=S)C1=CC=CC=C1 HCMJWOGOISXSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVLCZKUFYSCDLB-JTQLQIEISA-N (2S)-2,3-diamino-2-(2-methylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)[C@@](N)(CN)C(O)=O RVLCZKUFYSCDLB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LZJNWVHLSXALNH-SDGSVYFJSA-N (2S)-2,3-diamino-5-[(5R)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]-4-oxopentanoic acid Chemical compound O1[C@@H](CC(=O)C(N)[C@H](N)C(O)=O)CC(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)=N1 LZJNWVHLSXALNH-SDGSVYFJSA-N 0.000 description 1
- UERNRFHISLXQFU-DFWYDOINSA-N (2S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid pyridine Chemical compound c1ccncc1.OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 UERNRFHISLXQFU-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- PAMGCDFUWXNAIZ-RGMNGODLSA-N (2s)-2,3-diamino-2-propylsulfonylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCS(=O)(=O)[C@@](N)(CN)C(O)=O PAMGCDFUWXNAIZ-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- HJJGOOONOIFDRH-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1CC(=O)N1 HJJGOOONOIFDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPMYRPVLJNRU-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carbaldehyde Chemical compound C1CN2C(C=O)CC1CC2 MPPPMYRPVLJNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSJRQBQGMLHHU-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carbaldehyde Chemical compound C1CN2CCC1(C=O)CC2 LJSJRQBQGMLHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMKLAOKVLRABO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carbonitrile Chemical compound C1CN2CCC1(C#N)CC2 CEMKLAOKVLRABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFQIJDACSFIOH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminopropanoic acid Chemical compound CC(N)(N)C(O)=O YSFQIJDACSFIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVLCZKUFYSCDLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-methylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O RVLCZKUFYSCDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZEBYGMFUIXUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-2-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1CCCCCN1 QZEBYGMFUIXUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULUQNNKUZQUPOV-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-3-[3-(4-carbamimidoylphenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CC(NC(=O)OCCCC)C(O)=O)CCC11C(=O)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C1 ULUQNNKUZQUPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWIXAFLBXHNLS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-cyanophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetic acid Chemical compound O1C(CC(=O)O)CC(C=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 PYWIXAFLBXHNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- KNAUAJKCCKVFSH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-butoxy-3-oxopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)C(N)(CN)C(O)=O KNAUAJKCCKVFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEKKQSFCBXZORL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)C(N)(CN)C(O)=O DEKKQSFCBXZORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADSYHLWYJIXDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-4-pyridin-2-ylbutanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=N1 OADSYHLWYJIXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWNDTAVKGMNDQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCC(N)CO KRWNDTAVKGMNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJQFLQYSSEGCH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-n-trimethylsilylpropanamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)CC(F)(F)F POJQFLQYSSEGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-O 3-ammonio-L-alanine(1+) Chemical compound [NH3+]C[C@H](N)C(O)=O PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-O 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical class NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZTYJQIEFRAGMY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(hydroxyiminomethyl)benzonitrile Chemical compound ON=CC1=CC=C(C#N)C=C1F MZTYJQIEFRAGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZRKCCKPQZSPH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1F OLZRKCCKPQZSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQCONCMPCVUDM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F XUQCONCMPCVUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQQONVKIURIQU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1F KUQQONVKIURIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1 FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQIUVJSVTZBEOH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl acetate Chemical class CC(=O)OC1=NOCC1 HQIUVJSVTZBEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTUALPDMQCOBIT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC=NO1 QTUALPDMQCOBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESZAIOGACKOMB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1CBr ZESZAIOGACKOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- XBHLMMDWSBTPBE-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxyiminomethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ON=CC1=CC=C(C#N)C=N1 XBHLMMDWSBTPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=N1 AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLOYQAQGYUPCM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=N1 PBLOYQAQGYUPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SBVJUQVOMOIWJP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(=C(C=C1)C2=NOC(=C2)CC(=O)O)C(=N)N Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(=C(C=C1)C2=NOC(=C2)CC(=O)O)C(=N)N SBVJUQVOMOIWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLTYRBARPWCPE-UHFFFAOYSA-N CCC(O)=O.I.I Chemical compound CCC(O)=O.I.I NHLTYRBARPWCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical class 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCHURHWWKOJJSJ-UHFFFAOYSA-N O1N=C(CC1)CC(=O)O Chemical compound O1N=C(CC1)CC(=O)O NCHURHWWKOJJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010063544 Renal embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000018779 Replication Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010027647 Replication Protein C Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 101150045640 VWF gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXEGKKOWBPNNEY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;naphthalene Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 YXEGKKOWBPNNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N amino propanoate Chemical compound CCC(=O)ON KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001507 asparagine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical class C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FQLKVNIQHUASLU-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylidenepiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FQLKVNIQHUASLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003570 cell-matrix junction Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical class CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004286 isoxazolin-3-yl group Chemical group [H]C1([H])ON=C(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GYKTZBZYSKZYDB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(N)C1=CC=CC=C1 GYKTZBZYSKZYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopropanoate Chemical class COC(=O)CCN UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZOLHQUVBPRFV-UHFFFAOYSA-N n-[(6-chloropyridin-3-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=C(Cl)N=C1 SKZOLHQUVBPRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000005824 oxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- AVXOYGTVDROMRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-hydroxy-3-oxopropanimidate Chemical compound CC(C)(C)OC(=NO)CC=O AVXOYGTVDROMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su naujais izoksazolinais ir izoksazolais, kurie yra naudingi kaip trombocitų glikoproteino Ilb/IIIa fibrinogeno receptoriaus komplekso antagonistai, su farmacinėmis kompozicijomis, įskaitant kompozicijas, skirtas vartoti per nosį, į kurias įeina tokie junginiai, tokių junginių gavimo būdais, šių junginių, vienų arba kartu su kitais terapiniais agentais, kaip trombolitikų, panaudojimu trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboembolinių sutrikimų gydymui.
Išradimo kilmė
Hemostazė yra normalus fiziologinis procesas, kuriame sustabdomas kraujavimas iš pažeistos kraujagyslės. Tai yra dinamiškas ir sudėtingas procesas, kuriame pagrindinį vaidmenį vaidina trombocitai. Praėjus tik kelioms sekundėms po kraujagyslės sužeidimo, ramybės- būsenoje esantys trombocitai pasidaro aktyvuoti ir prisiriša prie pažeisto ploto išskirtos matricos: šis reiškinys yra vadinamas trombicitų adhezija. Aktyvuoti trombocitai taip pat susiriša tarpusavyje procese, kuris yra vadinamas trombocitų agregacija, ir susidaro trombocitų kamštis. Trombocitų kamštis gali greitai sustabdyti kraujavimą, tačiau jį turi papildyti fibrinas, kad būtų ilgalaikis efektyvumas, kol kraujagyslės pažeidimas bus pastoviai užgydytas.
Trombozė gali būti laikoma patologine būkle, kurioje neteisingas hemostatinio mechanizmo aktyvumas sukelia trombų susidarymą kraujagyslėse.. Trombocitų aktyvavimas ir dėl jo atsirandanti trombocitų agregacija ir trombocitų faktoriaus sekrecija buvo siejama su įvairiomis patofiziologinėmis būklėmis, įskaitant širdies kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių tromboembolinius sutrikimus, pavyzdžiui, tromboembolinius sutrikimus, susijusius su nestabilia angina, miokardo infarktu, trumpalaikiu išeminiu priepuoliu, paralyžiumi, ateroskleroze ir diabetu. Trombocitų įnašas į šiuos patologinius procesus atsiranda dėl jų sugebėjimo sudaryti agregatus arba trombocitinius trombus, ypatingai arterijos sienelėje po jos sužalojimo.
Trombocitus aktyvuoja daugybė agonistų, kurie sukelia trombocitų formos pakitimus, grūdelių sekreciją ir agregaciją. Trombocitų agregacija tarnauja tolesniam židinio krešulio susiformavimui, sukoncentruojant aktyvuotus krešėjimo faktorius sužeidimo vietoje. Buvo nustatyta keletas endogeninių agonistų, įskaitant adenozino difosfatą (ADP), serotoniną, arachidono rūgštį, trombiną ir kolageną. Dėl keleto endogeninių agonistų įjungimo į trombocitų aktyvavimo funkciją ir agregaciją, inhibitorius, kuris veiktų prieš visus agonistus, būtų daug veiksmingesnis prieštrombocitinis agentas, negu dabar prieinami prieštrombocitiniai vaistai, kurie yra specifiški agonistui.
Dabartiniai prieštrombocitiniai vaistai yra veiksmingi tik prieš vieną agonisto tipą; toks vaistas yra aspirinas, kuris veikia prieš arachidono tūgštį; tiklopidinas, kuris veikia prieš ADP, troboksano A; sintetazės inhibitoriai arba receptoriaus antagonistai, kurie veikia prieš tromboksaną A?, ir hirudinas, kuris veikia prieš trombiną.
Neseniai buvo nustatytas bendras visų žinomų agonistų veikimo kelias, būtent trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa kompleksas (GPIIb/IIla), kuris yra membraninis baltymas, tarpininkaujantis trombocitų agregacijoje. Naują GPIIb/IIla apžvalgą duoda Phillips ir kt. Cell (1991) 65:359-362. GPIIb/IIla antagonistų suradimas atstovauja daug žadanti naują požiūrį prieštrombocitinėje terapijoje.
GPII/IIIa neprijungia tirpių baltymų prie nestimuliuotų trombocitų, bet yra žinoma, kad aktyvuotuose trombocituose GPIIb/IIla prijungia keturis tirpius adhezinius baltymus, būtent fibrinogeną, von Willebrand faktorių, fibronektiną ir vitronektiną. Fibrinogeno ir von Willebrand faktoriaus prisijungimas prie GPIIb/IIla sukelia trombocitų agregaciją. Fibrinogeno prisijungime dalinai tarpininkauja Arg-Gly-Asp (RGD) atpažinimo seka, kuri yra bendra adheziniams baltymams, prijungiantiems GPIIb/IIla.
Apart GPIIb/IIla, buvo nustatytas vis didėjantis skaičius kitų ląstelės paviršiaus receptorių, kurie prisijungia prie ekstraląstelinės matricos ligandų arba kitų ląstelės ligandų, tokiu būdu tarpininkaudami ląstelės-ląstelės ir ląstelės-matricos adhezijos procesuose Šie receptoriai priklauso genų superšeimai, vadinamai integrinais, ir yra sudaryti iš heterodimerinių transmembraninių glikoproteinų, turinčių a- ir β-subvienetus.
Integrinų pošeimės turi bendrą β-subvienetą, sujungtą su skirtingais α-subvienetais, ir taip susidaro unikalaus specifiškumo receptoriai. Iki šiol buvo klonuoti ir sekvenuoti astuoni atskiri β-subvienetai. Du βι pošeimės nariai - α4/βι ir α5/βι - yra susiję su įvairiais uždegiminiais procesais. Antikūnai prieš a4 trukdo limfocitų prilipimui prie sinovinių endotelinių ląstelių in vitro, šis procesas gal būti svarbus reumatinio artrito atveju (VanDinther-Janssen ir kt. J. Immunol., 1991, 147:4207). Papildomi tyrimai su monokloniniais anti-ct4 antikūnais duoda pagrindą manyti, kad α^βι taip pat gali vaidinti vaidmenį alergijoje, astmoje ir autoimuninėse ligose (Walsh ir kt., J. Immunol., 1991, 146:3419; Bochner ir kt. J. Exp. Med., 1991, 173:1553; Yednock ir kt., Nature, 1992, 356:63). Anti-a4 antikūnai taip pat blokuoja leukocitų migraciją į uždegimo vietą (Issedutz ir kt., J. Immunol., 1991, 147:4178).
Heterodimeras αν/β3, paprastai vadinamas vitronektino receptoriumi, yra kitas β? integrino pošeimės narys, ir jis buvo nustatytas trombocituose, endotelinėse ląstelėse, melanomoje, lygiųjų raumenų ląstelėse ir ant osteoklastų paviršiaus (Horton and Davies, J. Bone Min. Res., 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71:741-759). Kaip ir GPIIb/IIIa, vitronektino receptorius jungiasi su įvairiais RGD-turinčiais adheziniais baltymais, tokiais kaip vitronektinas, fibronektinas, VWF, fibrinogenas, osteopontinas, kaulų seilių baltymas II ir trombospondinaš, RGD-sekos tarpininkaujamu būdu. Manoma, kad οίν/β; vaidina vaidmenį angiogenezėje, auglių augime ir naujų kraujagyslių susidaryme (Brooks ir kt., Science, 1994, 264:569-571). Svarbiausias įvykis kaulų rezorbcijoje yra osteoklastų prilipimas prie kaulo matricos. Tyrimai su monokloniniais antikūnais parodė, kad αγ/β;, receptorius dalyvauja šiame procese, ir jie leidžia manyti, kad selektyvus αν/β, antagonistas galėtų būti panaudojamas kaulų rezorbcijai blokuoti (Horton ir kt., J. Bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Helfrich ir kt., J. Bone Miner. Res., 1992, 7:335-343).
Buvo aprašyta keletas RGD-peptidą imituojančių junginių, kurie blokuoja fibrinogeno prisijungimą ir leidžia išvengti trombocitų trombo susidarymo.
EP paraiškoje Nr.478363 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
R’ - (CH2)m\ χΥχ
R7
R3 ! l /N (CH2)p
I
R5
S02— R4
EP paraiškoje Nr.478328 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
R3 n 2 ?6 (CH2)n·
R4
R1 - (CH.
2'm
R7 (CH2)p
R5
EP paraiškoje Nr.525629 (atitinka Kanados patentinę paraišką Nr. 2,074,685) aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
X5 x2
A-B-C -χ4_χ^ D-E-F
PCT patentinėje paraiškoje 9307867 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
H2N
Z R2
EP patentinėje paraiškoje Nr.4512831 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
R
I
X -(CH2)rn-Y-(CH2)k-C -NH-CH-CH-Z
I
R1
Nei viename iš aukščiau minėtų literatūros šaltinių nėra aprašomi arba siūlomi šio išradimo junginiai, kurie smulkiai aprašyti žemiau.
Dauguma peptidų ir peptidų imitatorių pasižymi labai mažu peroralinių bioprieinamumu dėl jų blogos absorbcijos ir/arba degradacijos virškinimo trakte ir kepenyse. Todėl jų panaudojimas yra apribotas parenteriniu vartojimo būdu.
Vaistai, turintys mažą bioprieinamumą, dažnai turi kintamą farmakologinį atsaką, susijusį su kintamu vaisto perdavimu. Sis didelis vaisto perdavimo kintamumas gali atsirasti tada, kai yra mažas bioprieinamumas, kadangi tokiomis sąlygomis net ir maži bioprieinamumo pokyčiai sukelia didelius vaisto koncentracijos plazmoje pokyčius ( W.K. Sietsema, The Absolute Orai Bioavailability of Selected Drug, International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 1989, Vol.27, No.4, p. 179-211).
Peptidai ir peptidų imitatoriai, kaip yra žinoma, turi taip pat palyginus mažą bioprieinamumą, vartojant juos per nosį. Pavyzdžiui, luteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio hormono (LHRH) analogo - nafarelino acetato - tyrimai parodė, kad bioprieinamumas, vartojant jį per nosį, yra tik « 2 % (S.T. Anik, G McRae, C. Nereberg,
A. Worden, J. Foreman, J. Hwang, S. Kushinsky, R.E. Jonės, and B. Vickery, J. Pharm. Sci., 73: 684-685 (1984)). Taigi, peptidų ir peptidų imitatorių vartojimas per nosį paprastai yra nerekomenduojamas.
Išradimo santrauka
Šiame išradime aprašomi nauji nepeptidiniai junginiai, kurie susijungia su integrino receptoriais ir tokiu būdu pakeičia ląstelės-matricos ir ląstelės-ląstelės adhezijos procesus. Šie išradimo junginiai yra tinkami uždegimų, kaulų degradacijos, auglių, metastazių, trombozės ir su ląstelių agregacija susijusių žinduolių būklių_ gydymui.
Vienas šio išradimo aspektas yra pateikti naujus I formulės (duota žemiau) junginius, kurie yra naudingi kaip- trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa komplekso antagonistai. Šio išradimo junginiai inhibuoja fibrinogeno susirišimą su trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa kompleksu ir inhibuoja trombocitų agregaciją. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurias įeina I formulės'junginiai, ir tokių junginių, kaip trombolitikų, panaudojimą trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboembolinių sutrikimų gydymui.
Šis išradimas taip pat apima širdies-kaujagyslių ligos, trombozės arba kenksmingos trombocitų agregacijos, trombolizę lydinčios reokliuzijos, reperfuzijos pažeidimų arba restenozės gydymo būdus, skiriant I formulės junginį - vieną arba kartu su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų, pasirinktų iš: antikoaguliantų, tokių kaip varfarinas arba heparinas; prieštrombocitinių agentų, tokių kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas; trombino inhibitorių, tokių kaip borarginino dariniai, hirudinas arba argatrobanas; arba trobolitinių agentų, tokių kaip audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė; arba jų derinių.
Šiame išradime taip pat pateikiami nauji junginiai, farmacinės kompozicijos ir metodai, kurie gali būti panaudoti gydymui ir profilaktikai ligų, kurios susiję su ląstelių adhezijos procesais, įskaitant (bet neapsiribojant) reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusiųjų respiratorinių sutrikimų sindromą, “transplantantas-prieš-šeimininką” ligą, organų transplantaciją, septinį šoką, psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoporozę, osteoartritą, aterosklerozę, metastazes, žaizdų gydymą, diabetinę retinopatiją uždegiminę žarnų ligą ir kitas autoimunines ligas.
Į šį išradimą taip pat įeina farmaciniai rinkiniai, kuriuose yra vienas arba daugiau konteinerių su farmaciniais dozuotais vienetais, turinčiais savyje I formulės junginio, skirti susijusių su ląstelių adhezija sutrikimų, įskaitant (bet neapsiribojant) tromboembolinius sutrikimus, gydymui.
Smulkus išradimo aprašymas
Šiame išradime aprašomi nauji nepeptidiniai I formulės (duota žemiau) junginiai, kurie susijungia su integrino receptoriais ir tokiu būdu pakeičia ląstelės-matricos ir ląstelės-ląstelės adhezijos procesus. Šie išradimo junginiai yra tinkami uždegimų, kaulų degradacijos, auglių, metastazių, trombozės ir su ląstelių agregacija susijusių žinduolių būklių gydymui.
Vienas šio išradimo aspektas yra pateikti naujus I formulės (duota žemiau) junginius, kurie yra naudingi kaip trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa komplekso antagonistai. Šio išradimo junginiai inhibuoja fibrinogeno susirišimą su trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa kompleksu ir inhibuoja trombocitų agregaciją. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurias įeina I formulės junginiai, ir tokių junginių, kaip trombolitikų, panaudojimą trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboemboiinių sutrikimų gydymui.
Šis išradimas yra susijęs su naujais junginiais, kurių formulė I:
R15
O
R1-U-V N-O W-X-€
Y
d) jų farmaciškai tinkamomis druskomis arba jų provaisto formomis.
[1] Pirmąjame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė I:
R15 R14\X^ 0
R1-U-V N-O^ W-XY (D kurioje:
b yra vienguba arba dviguba jungtis;
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N(CH2),Z-, R2(R3)N(R2N-)CN(R2)(CH2)^-,
piperaziml-(CH2)qZ- arba ;
Z yra pasirinktas iš O, S, S(=O), arba S(=O)2;
·) , *
R ir R' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-C10-- alkilo, C2-C6-alkenilo, Ci-Cn-cikloalkilo, C4-C1]-cikloalkilalkilo, Ce-Cio-arilo, C7-C11arilalkilo, C2-C7-alkilkarbonilo, Ce-Cio-arilkarbonilo, C2-C10- alkoksikarbonilo, C4Cn-cikloalkoksikarbonilo, C7-Cn-biciklalkoksikarbonilo, Ce-Cio-ariloksikarbonilo, aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, Ci.C6- arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo, C6-Ci0arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksijkarbonilo, C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksijkarbonilo;
U yra pasirinktas iš.
viengubos jungties, t.y. nėra U;
-(C,-C7-alkilo)-,
-(C2-C7-alkenilo)-,
-(C2-C7-alkinilo)-,
-(arilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba -(piridilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6’;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
-(Cj-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(arilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(piridilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
arba
-(piridazinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
W yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra W),
-(C,-C7-alkilo)-,
-(C2-C7-alkenilo)-,
-(C2-C7-alkinilo)-, arba -(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-;
X yra pasirinktas iš.
viengubos jungties (t.y. nėra X);
-(C i-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4, R8 arba R14;
-(C2-C7-aIkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4,
R8 arba R14;
-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4,
R8 arba R14; arba )r
O i
Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cio-alkoksi-, C?-Cn-cikloalkiloksi-, Ce-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, Cj-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, Ci-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cj-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
C5-C10-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
Cf-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilaIkiloksi-, Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cs-C^-arilkarboniloksialkiloksi-,
Cs-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Cįo-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-; arba (R2)(R3)N-(C,-Cio-alkoksi)-grupių;
R4 ir R4b yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cm-alkilo, hidroksilo, Ci-Cioalkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-C10-alkilkarbonilo arba -N(R12)RL';
R5 yra pasirinktas iš H, Cj-Cs-alkilo, C2-C6-alkenilo, Cs-Cn-cikloalkilo, C4-C1]cikloalkilmetilo, Ce-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cj-alkilo, C2-Ce-alkenilo, C3-C11cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, CįCio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-C1 i-arilalkilo, adamantilmetilo arba
Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
f
t · f ' · | |
o ·· » ·* 1 ·*«!>! | |
••t’· | •f...... |
..f.. | ·* IIHI |
··*·· | •f ··'»’ |
··*·· | **l f ·«> 1 |
-*» | •f'··»· |
• flIOIII | |
• 1*11 | • *110411 |
• ^1 1041 1 |
I oao • oao *, oao ·, 030 ·. 030
• IKI • «··
44··
HO a tavo lino K ISO IICO IICO IICO IIC
H >
•K l>
Kll I • 4 OI I • 4 OI K • I OI c
1101 c 3101 C šiai ς 910 i 9101 C
f (
i (
r
dfl
• «••Ml
9NOOI
OOOŪI ouodi ooępĮ
0000
C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Cg-alkoksikarbonilas, C7-Cn-arilalkoksikarbonilas, Ci-C6alkilsulfonilas arba C6-Cio-arilsulfonilas;
R5b yra pasirinktas iš Ci-Cs-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, Co-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5\ OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a,
OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6-alkenilo, C3-C n-cikloalkilo, C4-C„cikoalkilmetilo,
C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
C7-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-aIkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7;
R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2, arba NR12R13;
R7 yra pasirinktas iš H. Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R'',-cianogrupės, halogeno, CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(-O)OR5a, OR5a,
OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R; NO2, NR5aC(=O)R5a, * NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)pR5a, SO2NR5R5a. C2-C6-alkenilo, C3-Ci,-cikloalkilo, C4-Cncikoalkilmetilo, C6-Cio-arilo arba C7-Cn-arilalkilo;
Rs yra pasirinktas iš:
H;
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cz-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
CL-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cs-Ce-cikloalkenilo su 0-2 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus, šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
R12 ir R1' yra nepriklausomai H, H, Ci-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-Cjoalkilkarbonilas, Cj-Cio-alkilsulfonilas,, aril(Ci-Ci0-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C:-C6-alkenilas, C?-Cn-cikloalkilas,
C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-Cu-arilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas, C7-C11arilkarbonilas, C2-Ci0-alkoksikarbonilas, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-C11bicikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cio- alkoksi)karbonilas;
R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Cj-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)R5a;
R15 yra pasirinktas iš:
H;
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
Ci-Cio-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;
-CO2R5; arba -C(=O)N(R5)R5a;
n yra 0-4;
q yra 2-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;
su sąlyga, kad n, q ir r yra parinkti taip, kad grandinėje esančių atomų tarp R1 ir Y skaičius yra 8-18 ribose, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos.
[2] Tinkamiausi šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai, yra junginiai, kurių formulė II (kurioje W yra vienguba jungtis, t.y. W nėra, ir U yra vienguba jungtis, t.y. U nėra):
R2 N
piperazinil-(CH2)qO- arba kurioje:
R1 yra pasirinktas iš R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, ; ir/arba
R2 yra pasirinktas iš H, ariI(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, Cj-Cio-alkoksikarbonilo ir/arba
R8 yra pasirinktas iš H, Cj-Cίο-alkilo, C2-Cw-alkenilo, Cj-Cs-cikloalkilo, Ci-Cecikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1 -2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus; ir/arba
R6 ir R7 yra pasirinkti iš H, C i-C ιο-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksilo, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(Rl2)Rb, cianogrupės arba halogeno.
[3] Kiti tinkami šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė II (kurioje W yra vienguba jungtis, t.y. W nėra, ir U yra vienguba jungtis, t.y. U nėra):
R,-Vri\ /
N-0 (II) kurioje:
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X);
-(Ci-C7-alkilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14;
-(C2-C7-alkenilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 • n i·» ir R ;
-(C2-C7-alkinilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14; ir/arba
R8 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C?-C8- cikloalkilo, C5-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus.
[4] Kiti tinkami šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai yra II formulės junginiai, kuriuose:
V yra fenilenas arba piridilenas;
n yra 1 arba 2;
X yra -(Ci-C2)-alkilas- su 0-2 pakaitais R4;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo;
Ci-Cio-alkoksigrupės;
metilkarboniloksimetoksigrupės;
etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(t-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
Abutiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(Abutiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(z-butil)-L3-dioksaęiklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės, l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R4 vra -NR12R1?:
R12 yra H, Ci-C4-alkoksikarbonilas, Ci-C4-alkilkarbonilas, CrC4-alkilsulfonilas, arilalkilsulfonilas, arilsulfonilas, benzilas, benzoilas, fenoksikarbonilas, benziloksikarbonilas, arilalkilsulfonilas, piridilkarbonilas arba piridilmetilkarbonilas; ir
RI? yra H.
[5] Ypatingai tinkami šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, pasirinkti iš:
5(7?,Y)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il]acto rūgšties;
5(R, 5)-N-(butansulfonil)-L-{ 3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino; 5(7?,5)-N-(a-toluensulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5il} glicino;
5(7?.5)-N-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5il }glicino;
5(7?.5)-N-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino;
5(7?,5)-3-([4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il} propano rūgšties; 2(7?,Y)-5(7?)5)-N-(butansulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifeniI]izoksazolin5-il}propano rūgšties;
2(7?, S)-5(R, 5)-N-(a-toluensulfonil)amino- {3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties;
2(7?,5)-5(7?,Y)-N-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties;
2(7?,S)-5(7?,Y)-N-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5ii}propano rūgšties.
jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos.
[6] Antrąjame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė I: '
R15
R14
Ri-U-V N—C> W-X— jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose: b yra vienguba arba dviguba jungtis;
R1 yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)„Z-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-;
R2aN
arba
R2aR3N-(CH2)n
(ch2)7Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O, S, S(=O), S(=O)2;
R2 ir R'' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH:„ -N(CH3)2, Ci-Cj-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo. halogeno, Ci-Cč-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-Ci-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cn-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-C11bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo/halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Cj-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo,-metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci-Ci0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 03 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ci-alkoksigrupės, C]-C6- alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Cr
Cc-alkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; Cc-C)0- arilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(C]C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ci-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci- C5)alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cs-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cr C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R' gali būti hidroksilas;
R2a yra R2 arba R2(R5)N(R2N=)C-;
U yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra U),
-(Ci-C7-alkilo)-,
-(C2-C7-alkenilo)-,
-(C2-C7-alkinilo)-,
-(arilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba -(piridilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
-(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(C2-C7-alkenilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(piridilas)-Q-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba
-(piridazinilas)-Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
Q yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra Q),
-0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=0)-, -N(RSa)C(=O)-, -C(=O)NR5a-,
-CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- arba -S(O)mCH2-, su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R‘-U-V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5-nario žiedo C5 atomo, Q nėra -0-, -S(0)m-, -N(R12)-C(=0)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- arba -CH2S(O)m-;
W yra pasirinktas iš:
-(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2)„;
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X),
-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, su sąlyga, kad kai n yra O arba 1, tada bent vienas iš R4a arba Rs yra kitoks nei H arba metilas;
Y vra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cm-alkoksi-, Cj-Cn-cikloalkiloksi-, Cg-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C?-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, C?-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-, C<-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-, . '
Cj-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C;-Cio-alkoksialkiIkarboniIoksialkiloksi-, C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Cio-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi; arba (R2)(R')N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;
R4 yra pasirinktas iš H, Cj-Cio-alkilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;
kitu atveju, dvi R4 grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos, sudarydamos jungtį (t.y. dvigubą arba trigubą jungtį tarp anglies atomų);
R4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a, -N(R12)R1?, -N(R16)R17, C,-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6, heteroarilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;
R4b yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-C7cikloalkilo, C7-Ci4-bicikloalkilo, hidroksilo, Ci-Cg-alkoksigrupės, Ci-Cealkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo, Ci-Cfi-alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C6alkilkarbonilo, C6-Cio-arilo, -N(RI2)RL; halogeno, CF?. CN, Ci-Cealkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridinilo;
R5 yra pasirinktas iš H, Ci-Cs-alkilo, C^-Ce-alkenilo, C?-Cn-cikloaIkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cm-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R33 vra pasirinktas iš H. hidroksilo, Cj-Cs-alkilo, C—Ce-alkenilo, C?-Cncikloalkilo, Cj-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-Ce-alkoksigrupės, beziloksigrupės, CeCio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
kitu atveju, R5 ir R5a. kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip NR5R5a), kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-1 -chinolinilą. 1,2,3,4-tetrahidro-2izochinolinilą. 1 -piperidinilą. l-morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti C)-C6-alkilas, Ce-Cio-arilas, heterorarilas, C7-Cn-arilalkilas, Ci-Cealjdlkarbonilas, C.'-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Ci-alkokskarbonilas, C7-C11arilakloksikarbonilas, Ci-Cg-alkilsulfonilas arba Cg-Cio-arilsulfonilas;
R5b yra pasirinktas iš Ci-Cj-alkilo, C—Cį-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C.7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cw-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cm-alkilkarbonilo, -N(Rl2)Rk\ cianogrupės, halogeno, CF:„ CHO, CO2R5, C(=O)Rs\ CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)0RSa, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)mRSa, SO2NR5R5a, SiMe2„ C2-C6-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikoalkilmetilo;
C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Cj-Cealkoksigrupės, Ci.Ce-alkilo, CF;„ S(O)mMe arba -NMe2;
C7-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R';
R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF;, NO2, arba NR12R15;
R7 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(RI2)RI?, cianogrupės, halogeno, CF5, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)mR5a, SO2NR5R5a, C2-C6-alkenilo, Cs-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikoalkilmetilo, C6-Cio-arilo arba C7-Cn-arilalkilo;
R8 yra pasirinktas iš:
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cjo-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
Cj-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cj-Ce-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
R1* ir Rk' yra nepriklausomai H, Ci-Cιο-alkilas, Cj-Cjo-alkoksikarbonilas, Ci-Cioalkilkarbonilas, Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, aril(C2-C6-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilas, C2-C6- alkenilas, C?-Cucikloalkilas, Cj-Cn-cikloalkilalkilas, C7-Cn-ariIalkilas,
C2-C7-alkilkarbonilas, C7-Cn-arilkarbonilas, C2-Ci0-alkoksikarbonilas, Ci-Cu-cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloakloksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cio-alkoksi)karbonilas. kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF? ir NO2;
R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkiio, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Cj-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)R5a;
R15 yra pasirinktas iš: H; R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a;
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-2 pakaitais R6;
Cj-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
Ci-Cio-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6; arba
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2-pakaitai R6;
su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;
R16 yra pasirinktas iš:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R1Sb,
-C(=O)N(R18b)2,
-C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b,
-C(=O)NHC(=O)OR18a,
-C(=O)NHSO2NHR18b,
-C(=S)-NH-RI8b,
-NH-C(=O)-O-R1Sa,
-NH-C(=O)-R18b,
-NH-C(=O)-NH-R1Sb,
-SO2-O-Rl8a,
-SO2-R18\
-SO2-N(R18b)2,
-SO2-NHC(=O)OR18b,
-P(=S)(ORI8a)2,
-P(=O)(OR1Sa)2,
-P(=S)(RI8a)2,
-P(=O)(R18a)2, arba
O
R17 yra pasirinktas iš: H, Ct-Cio-aIkilo, C2-C6-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C4-C15cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-Cio-alkilo)-;
R1Sa - yra pasirinktas iš:
Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
CrCg-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
Cj-Cg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
C[-Cc-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
R18b yra pasirinktas iš R18a arba H;
R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12RL', Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkiio, arilo, aril(CiC6-alkilo)-; Ci-Ce-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;
m yra 0-2;
n yra 0-4;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų 8-18 ribose.
[7] Tinkamiausi šio antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė la:
R1-V N-O W-X— (la) kurioje:
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O arba S; ir/arba
R2 yra pasirinktas iš H, aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo arba C1-C10alkoksikarbonilo; ir/arba
W yra -(CH2)„C(=O)N(R5a)-; ir/arba
X yra -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, su sąlyga, kad kai n yra 0 arba 1, bent vienas iš R43 arba R8 yra kitoks nei H arba metilas; ir/arba
R5 yra pasirinktas iš H arba C i-Cio-alkilo, kuriame yra 0-6 pakaitai R4b; ir/arba
R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, C]-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R1'J1 CO2R5, S(O)mR5, OR5, cianogrupės, halogeno;
Cs-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-Cialkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CFj, S(O)mMe arba -NMe2;
Cv-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Cj-Ce-alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7; ir/arba
R7 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ct-Ci0-alkilkarbonilo, -N(Rl2)RL', cianogrupės, halogeno; ir/arba
R8 yra pasirinktas iš:
-CONR5NR5a; -CO2R5;
Ci-CI0-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
C;,-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cj-Ce-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6; ir/arba
R.12 ir R1-' yra nepriklausomai H, Cj-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, C1-C10alkilkarbonilas, Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)suifonilas, arilsulfonilas, arilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C1-C4- alkilas, Ci-Ci-alkoksigrupė, halogenas, CFj ir NO2.
[8] Kiti tinkami šio antrojo realizavimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė la.
kurioje:
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), ir O; ir/arba W yra -(CH2)„C(=O)N(R12)-; ir/arba
X yra -C(R4)(RX)-C(R4)2-.
[9] Dar kiti tinkami šio antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra la formulės junginiai, kuriuose:
R1 yra R2NHC(=NR2)-, R2NHC(=NR2)NH-, o V yra fenilenas arba piridilenas,
R2a arba R1 yra , o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);
n yra 1 arba 2,
X -CHRsCH2-;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo;
C i -C lo-alkoksigrupės; metilkarboniloksimetoksigrupės; etilkarboniloksimetoksigrupės; t-butilkarboniloksimetoksigrupės; cikloheksilkarboiiiloksimetoksigrupės; l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(etilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
/-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(/-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(1,3 -dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės, l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R6 yra pasirinktas iš H, C]-C4-alkilo, hidroksilo, Ci-C4-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(RI2)R13, -NR5R5a, -CO2R5, -S(O)mR5, - OR5, cianogrupės, halogeno;
Ce-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci-Ci-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -Nme2;
metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo. pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3Hindolilo. karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo;
R yra pasirinktas iš:
-CONR5NR3a;-CO2R5;
Ci-Cίο-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Ci0-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cia-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
C3-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
heterociklinio žiedo sistema yra pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo;
ir šiuose heterocikliniuose žieduose yra 0-2 pakaitai R6;
R12 yra pasirinktas iš H, Ci-CG-alkilo, CrC4-alkoksikarboni]o, Ci-C6- alkilkarbonilo, Ci-Ce-alkilsulfonilo, aril(CrC4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, piridilkarbonilo arba piridilmetilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4- alkoksigrupė, halogenas, CF? ir NO2; ir R1? yra H.
[10], [35] Ypatingai tinkami šio antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, jų enantiomerinės arba diastereomerinės formos, jų enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos, pasirinkti iš: 3<ftS>-{56R,Sy-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropano rūgšties;
3(7?,S)-{5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}pentano rūgšties; 3(7?.5)-{5(A,Y)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksa2olin-5-ilacetil]amino}heptano rūgšties; 3<A,5)-{5<A.5>-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(feniltio)butano rūgšties, (R, S)-{5 |7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino }-4(fenilsulfonamido)butano rūgšties;
(R. S)-(5 (R S)-N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino} -4-(z?butilsulfonamido)butano rūgšties;
36S)-{567?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3(adamantilmetilaminokarbonil)propano rūgšties;
(S) -{5(R. 5)-N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5 -ilacetiljamino }-3 -(1 azabiciklo[3,2.2]nonilkarbonil)propano rūgšties;
(S)-(5 (R. S)-N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin- 5 -ilacetiljamino} -3 (feniletilaminokarbonil)propano rūgšties;
(R)-{5 (R, $-Ν-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5 -ilacetiljamino} -3 -(3 piridiletil)propano rūgšties;
3(7?>-{5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(2piridiletil)propano rūgšties;
3(7?>-{5/K,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5-ilacetil]amino}-3- (fenilpropil)propano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties,
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(metiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(etiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(l-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N?-[2-[3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(»-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(l-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metilbenziioksikarbonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metoksibenziloksikarbonil)-2,3- diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-chlorbenziloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-brombenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazoIin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorbenziloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fenoksibenziloksikarbonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazofin-5-il}acetil]-N2-(2-(metiloksieti])-oksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N‘'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(3-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(2-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N*-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il} acetii]-N2-(2-(3 -piridinil)acetil)-2,3 diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-fbrmamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(4-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-piridil)metiloksikarboniI)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-butiloksifenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il }acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-jodfenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-trifluormetilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-chlorfenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-(2-metoksikarbonil)fenilsuJfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-fbrmamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-chlorfenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-trifluormetil- fenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetilJ-N2-(2-trifluormetil- fenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;.
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-fluorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metoksifenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N''-[2-f3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-chlorfenilsulfoniI)-2,3diaminopropano rūgšties;
N‘-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il)acetil]-N2-(4-izopropilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benzilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-0?-butiloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(w-butiloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N:’.[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilaminokarbonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilaminokarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3 -(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il} acetil]-N2-( 1 -naftilaminokarbonil)- 2,3 diaminopropano rūgšties;
N‘-[2- {3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il} acetil]-N2-(benzilaminokarbonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-brom-2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metil-2-benzotienilsu!fonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazoIin-5-iI}acetil]-N2-(2-ciIkopropiietoksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N‘-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(/?-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'\[2-,f3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{5-(4-formamidinofenil)izoksazolin-3-iI}acetil]-N2-(/?-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}aceti!]-N2-(2-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
NJ-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(4-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
kurių enantiomerinės ir diastereomerinės formos yra pasirinktos iš:
(R.S), (R.S);
(R) , (R.S);
(S) . (R,S);
(R) . (R);
(S) , (R):
(R) , (S);
(S) , (S).
Antrojo įgyvendinimo varianto provaistų formos apima šiuos esterius:
metilo;
etilo;
izopropilo;
metilkarboniloksimetilo;
etilkarboniloksimetilo;z-butilkarboniloksimetilo;
cikloheksilkarboniloksimetilo;
l-(metilkarboniloksi)etilo;
1-(etilkarboniloksi)etilo;
-(Z-butilkarboniloksi)etilo; l-(cikloheksilkarboniloksi)etilo;
/-propiloksikarboniloksimetilo;
cikloheksilkarboniloksimetilo;
/-butiloksikarboniloksimetilo;
l-(/'-propiloksikarboniloksi)etilo;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etilo;
dimetilaminoetilo;
dietilaminoetilo;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo; (5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;
l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metilo; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etilo.
[11] Taip pat tinkami antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė Ic:
R1-U-V N—0 (lc)
W-X
-f kurioje b
R1 yra vienguba arba dviguba jungtis;
yra pasirinktas iš R^jN-, R2(R3)N(R2N=)C-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R0N(R5ON=)C-;
R2aN
)r (CH2)hZR23 N 'N'
-(ch2)7arba J\^)r
R2aR3N-(CH2)„
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O arba S;
R2 ir R'' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ce-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce- alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cio-alkoksikarbonilo; aril(C7-Cio- alkoksikarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2,
C]-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(CiCs)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)„,CH3,
N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
R23 yra R2 arba R2(R3)N(R2N=)C-;
U yra vienguba jungtis (t.y. nėra U),
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties;
-(Ci-Ci-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C?-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(piridilas)-Q-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba
-(piridazinilas)-Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
Q yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėraQ),
-O-. -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-,'-N(R5a)C(=O)-, -C(-O)NR5\
-CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- arba -S(O)mCH2-, su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R’-U-V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5-nario žiedo C5 atomo, Q nėra -0-, -S(0)m-, -N(R12)-,
-C(=0)N(R53)-, -CH20-, -CH2N(R12)- arba -CH2S(O)m-;
W yra pasirinktas iš:
-(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2);
yra pasirinktas iš:
-C(R4)2-CHR4a-;
yra pasirinktas iš H. Ci-Cjo-alkilo, Cj-Cio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;
4a yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a,
N(R12)Rl\ -N(R16)R , Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R\ arilo su 0-3 heteroarilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cm-alkilkarbonilo;
pakaitais R6,
R'
4b
R5
5a yra pasirinktas iš H. Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkiniio, hidroksilo, Ci-Cg-alkoksigrupės, C1-C6- alkiltiogrupės, Ci-Cg-alkilsulfinilo, Ci-C6alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-Ce-alkilkarbonilo, Cg-Cio- arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF?, CN, Ci-Ce-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridilo;
yra pasirinktas iš H. Ci-Cio-alkilo su 0-6 pakaitais R4b; yra pasirinktas iš H. hidroksilo, Ci-Cg-alkilo, C^-Ce-alkenilo, C?-Cncikloalkilo, Ci-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-Ce-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6Cio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, Ci-C n -arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-Cto-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
kitu atveju, R5 ir R3a kartu gali sudaryti 3-azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-lchinolinilą, l,2,3.4-tetrahidro-2-izochinoIinilą, 1 -piperidinilą, 1- morfolinilą,
-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, C6-Cio-arilas, heterorarilas, C7-C n-arilalkilas, C]-C6-alkilkarbonilas, C2-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-C6alkokskarbonilas arba C7-Cn-arilakloksikarbonilas;
R5b yra pasirinktas iš Ci-Cg-alkilo, C2-Cc-alkenilo, C.i-Cn-cikloalkilo, C4-Cucikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-C n-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Cj-Cm-alkoksi-, Cs-Cn-cikloalkiloksi-, Ce-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, Cj-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cj-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
Cs-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cu-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cg-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cg-C^-arilkarbonil oksi alkil oksi-, C-5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, Cs-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Cio-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-grupių;
R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)Rb, cianogrupės arba halogeno;
R12 ir R1' yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, Ci-Cio-alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C1-C4- alkilas, C1-C4alkoksigrupė, halogenas, CF? ir NO2:
R15 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, Ci-C]0alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)R5a;
R16 yra pasirinktas iš:
-C(=O)-O-R1Sa,
-C(=O)-RI8b,
-C(=O)N(Rt8b)2,
-SO2-RI8a,
-SO2-N(R18b)2;
R17 yra pasirinktas iš: H arba Ci-C4-alkilo;
R18a yra pasirinktas iš:
Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C?-Cs-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; arilfCrCe-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, bertzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
Cj-Ce-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo. tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo. piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
R1Sb yra pasirinktas iš R1Sa arba H;
R19 yra pasirinktas iš H. halogeno, CF?, CN, NO2, NR12Rk', Cj-Cs-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, Ci-C6-alkoksigrupės, C?-Cn-cikloalkilo, C4-Cucikloalkilalkilo. arilo. heteroarilo, aril(Ci-C6-alkilo)-; arba C1-C4alkoksikarbonilo;
n yra 0-4;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų
8-17 ribose.
[ 12] Kiti tinkami antrojo įgyvendinimo varianto lc formulės junginiai yra junginiai, kurių formulė lb:
N-0 (lb)
W
kurioje:
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)PZ-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p-Z-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-;
(CH2)nZ~ (CH2)nZ(CH2)nZR2aN
R2aN arba
R2aR3N-(CH2)n n yra 0-1;
p’ yra 4--6;
p” yra 2-4;
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z) arba O;
V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V), -(fenilas)- arba -(piridilas)-;
W yra pasirinktas iš:
-(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R3a)-CH2.-;
X yra pasirinktas iš:
-CH2-CHN(R16)R17-, arba -CH2-CHNR5R5a-;
Y yra pasirinktas iš: hidroksilo;
Cj-Cio-alkoksigrupės;
metilkarboniloksimetoksigrupės;
etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
z-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(z-butil)-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(1.3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R16 yra pasirinktas iš:
-C(=O)-O-R1S\
-C(=O)-R1Sb;
-S(=O);-R1Sb:
-SO;-N(R1Sb):;
R1' yra pasirinktas iš H arba Ci-Cj-alkilo;
R1Sa yra pasirinktas iš.
C i-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C?-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
CrCs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
Cs-Cs-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3Hindolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
Ci-Cc-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
[13] Kiti tinkami Ib formulės junginiai yra tokie, kuriuose:
R1 yra R2NH(R2N=)C- arba R2NH(R2N=)CNH-, o V yra fenilenas arba piridilenas; arba yra , o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);
n yra 1 arba 2;
R18'1 yra pasirinktas iš.
Ci-C4-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-C4-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-C4-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C3-C7-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C4-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, * indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
Ci-C4-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indoienilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H- indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
[14] Ypatingai tinkami lb formulės junginiai yra junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro:
N'-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A, 5)-iI }acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A.5)-il}acetil]-N2-(4-metilfeniIsulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5,5)-il}acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgštis;
N'-[2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksaziIin-5(/?, 5)-il} acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3 (5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-forrnamidinofenil)izoksazilin-5(5,5)-il}acetil]-N2-(etansulfonil)-2.3-(5)diaminopropano rūgštis;
N'-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(K5)-il}acetil]-N2-(metiloksikarbonil)- 2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il} acetil]-N2-(etiloksikarbonil)- 2,3(S'j-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofen'.i)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(l-propiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksaziIin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,0’)-il}acetil]-N2-(«-butiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?)-il}acetil]-N2-(z7-butiloksikarbonil)- 2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(S’)-il}acetil]-N2-(/?-buti!oksikarbonil)- 2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(/?-butiloksikarbonil)- 2,3(7?)-diaminopropano rūgštis;
N5-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(0)-il}acetil]-N2-(w-butiloksikarbonil)- 2,3(7?)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,0')-il}acetil]-N2-(2-butiloksikarboni])2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,0^-il}acetil]-N2-(l-(2-metil)propiloksikarboniI)-2,3-(5')-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-(2-metil)propiloksikarboniI)-2,3-(Y}-diaminopropano rūgštis;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-iI}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)- 2,3(5j-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}aceti[]-N2-(benziioksikarbonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7L5)-il}acetil]-N2-(4-metiIbenziloksikarboni])-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-metoksibenziloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetii]-N2-(4-chlorbenziloksikarbonil)-2,3 -(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7L5)-il}acetil]-N2-(4-brombenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-fluorbenziloksikarboni])-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(4-fenoksibenziloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
K'.[2-{3-(4-formatnidinofenil)izoksazilin-5(/?,uS>il}acetil]-N2-(2-(metiloksietil)oksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2- [ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?.S)-il }acetil]-N2-(2-piridinilkarbonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N:'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,.ę)-il}acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(A,S)-il}acetii]-N2-(4-piridinilkarbonil)- 2,3CSJ-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-i]}acetil]-N2-(2-(2-piridinil)acetil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(2-(3-piridinil)acetil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?.0’)-il}acetil]-N2-(2-(4-piridinil)acetil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2- (3-(4-formamidinofenil)izoksaziiin-5(A.<V)-il }acetiI]-N2-(3-piridilmetiloksikarbonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-į3-(4-formamidinofeni])izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(4-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(4-butiloksifenilsulfonil)-2.3-(,S’)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,0T)-il.}acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-Į3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A.5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (/?,5)-diarninopropano rūgštis;
N?-[2-(3-(4-formamidinofenii)izoksaziIin-5(7?.5)-i!}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (7?>-diaminopropano rūgštis;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)- 2,3CSydiaminopropano rūgštis;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(.S)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3<R>-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7^-il}acetil]-N‘-(3-metilfenilsulfonil)- 2,3(7?J-diaminopropano rūgštis;
NJ- [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin- 5 (R, 5)-il} acetil]-N2-(4-jodfenilsulfonil)-2,3 (5)-diaminopropano rūgštis;
N'’- [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin- 5 (R, 5)-il} acetil] -N2-(3 -trifluormetilfenil sulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(3-chlorfenilsulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N' - [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5 (R, 5)-il} acetil] -N2-(3 -(2 metoksikarbonil)fenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,0)-i! }acetil]-N2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonil)-2.3-(0’)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,S)-il}acetil]-N2-(2-chlorfenilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-trifluormetilfenilsulfonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-trifluormetilfenilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofeml)izoksazilin-5(A,S)-il}acetil]-N2-(2-fluorfenilsulfonil)2.3- (5’)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il }acetil]-N2-(4-fluorfemlsulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N:'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-metoksifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?.5)-il}acetil]-N*-(2,3,5,6tetrametilfenilsulfonil)-2.3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-!3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,S)-il}acetil]-N2-(4-cianofenilsulfoniI)2.3- (1S)-diaminopropano rūgštis;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N-(4-chlorfenilsulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N:'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R5’)-il}acetil]-N2-(4-izopropilfenilsulfonil)-2.3-(5’)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,S)-il}acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?.5)-il}acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofeni!)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis:
N''-[2-f3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,0’)-il}acetil]-N2-(benzilaminosulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R5)-il}acetil]-N2-(dimetilaminosulfonil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{ 3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2.3-(0’)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-(3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N‘-(z?- butiloksikarbonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(KS)-il}acetil]-N2-(3-metilfemlsulfoniI)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(/?,S)-il}acetil]-N2-(/i- butiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N?'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R5)-il}acetil]-N2-(fenilaminokarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/GV)-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N'- [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5 (R, 5)-il} acetil] -N‘-( 1 -naftilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,S)-il }acetil]-N2-(benzilaminokarbonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-brom-2-tienilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metil-2benzotienilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A, S)-il} acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)2.3- (0j-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5/7?)-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)- 2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(y)-diaminopropabo rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(Ą)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis ir
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis.
N'-[2- {3-(4-guanidinofenil)izoksazilin-5(jR, S)-il} acetil]-N2-(»-butiloksikarbonil)-2,3 (.Sj-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazilin-5(T?J-il}acetil]-N2-(?7-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3- (5)diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{5-(4-formamidinofenil)izoksazilin-3(/?,5’)-il}acetil]-N2-(//-butiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis.
[15] Taip pat ypatingai tinkami yra provaistai - ypatingai tinkamų Ib formulės junginių esteriai, kurie pasirenkami iš grupės, į kurią įeina:
metilo;
etilo;
izopropilo;
metilkarboniloksimetilo;
etilkarboniloksimetilo;
z-butilkarboniloksimetilo;
cikloheksilkarboniloksimetilo;
-(metilkarboniloksi)etilo;
-(etilkarboni 1 o ksi )eti lo;
-(Z-butilkarbonil oksi )etilo;
-(cikloheksilkarboniloksi)etilo;
z-propiioksikarboniloksimetilo;
cikloheksilkarboniloksimetilo;
z-butiloksikarboniloksimetilo;
l-(/-propiloksikarboniloksi)etilo;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etilo; * dimetilaminoetilo;
dietilaminoetilo;
(5-metil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;
(5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;
(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metilo; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etilo esteriai.
[16] Trečiame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė 1d:
R15
jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos, kuriuose:
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
R2(R3)N(CH2)qZ-,R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
zZ yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O, S, S(=O) arba S(=O)2;
R2 ir R' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ci-alkoksigrupės, Ci-Cū-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-Cj-halogenalkilo, metilendioksidiilo, . etilendioksidiilo, C7-Cu-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-C7alkilkarbonilo; C7-Cn-arilkarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Cj-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C]-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C]- Cioalkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, - N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cg- alkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo; C6-Cio-arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksikarbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ct-Ci-alkoksigrupės, Ci-Cgalkilo, CF3, S(O)mCH?, - N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn- cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo;
heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno,
Ci-C6-alkoksigrupės, Ci- Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroarilfCi-Csj-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės,
Cj- Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R? gali būti hidroksilas;
U yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra U).
C]-C7-alkileno,
C2-C7-alkenileno,
C2-C.7-alkinileno, arileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;
Y yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
Ci-C7-alkilfeno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7;
C2-C7-alkenileno. kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;
C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
X yra pasirinktas iš;
viengubos jungties (t.y. nėra X);
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
Y yra pasirinktas iš: hidroksilo,
Ci-Cio-alkoksi-,
C?-Cn-cikloalkiloksi-,
C6-Cio-ariloksi-,
C7-Cn-aralkiloksi-,
C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-,
C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,
C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-,
Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Cs-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
C5-C10-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,
C7-Cn-ariloksikarbonilaIkiloksi-,
Cg-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,
Cs-C.i2-arilkarboniloksialkiloksi-,
C5-Cw-aIkoksialkiIkarboniloksialkiloksi-,
C5-C10 (5-alkil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi-,
Cio-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-, (R2)(R3)N-(C,-C,0-alkoksi)-grupių;
R14 ir W yra prijungti prie to paties anglies atomo ir kartu paimti sudaro spirokondensuotą 5-7 narį žiedą, kurio formulė:
kurioje
D. E, F ir G yra nepriklausomai pasirinkti iš:
C(R6a)2;
karbonilo;
heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, N(R12), O, su sąlyga, kad ne daugiau nei du iš D, E, F ir G būtų N, N(R12), O, S arba C(=O);
kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spiro-kondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis- anglis;
R4 yra pasirinktas iš H. Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cm-alkilkarbonilo arba -N(RU)R1?;
Rb ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-C]0alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)RL', cianogrupės, halogeno, CF?, CHO, CO2R3a, C(=O)R3a, CONHR3a, CON(RI2)2; OC(=O)R3a,
OC(=O)OR3a, OR3'1. OC(=O)N(R12)2. OCH2CO2R3a, CO2CH2CO2R3a, N(RI2)2,
NO2. NR12C(=O)R3a, NR12C(=O)OR3a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2,
NR12SO2R3a, S(O)pR5a. SO2N(R12)2, C2-C6-alkenilo, C.-C,,-cikloalkilo, C4-C,,cikoalkilmetilo;
C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės. Cj.Ce-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
C7-Cn-arilalkilo. kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-alki!o, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės. kai R6 yra pakaitas arilo grupėje;
R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2, arba
NR12R1?;
Rs yra pasirinktas iš:
H:
R6,
Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
C2-Cio-alkinilo su 0-6 pakaitais R6;
C.?-Cs-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R6;
Cs-Cs-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
R12 ir R1' yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-Cioalkilkarbonilas, Ci-Cjo-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C?-Cn-cikloalkilas, C4-C11- cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas, C7-C11-arilkarbonilas, C2-Ci0-alkoksikarbonilas, C4-C11cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloakloksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cioalkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CFj arba NO2;
R~ ir R5a yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cs-alkilo, C2-C6-alkenilo, C?-Cncikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Cj-Cio -alkilo su 0-8 pakaitais R4;
R1' yra pasirinktas iš:
H;
R6;
Ci-C 10-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-6 p'akaitais R6;
Ci-Cjo-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;
CO2R5; arba C(=O)N(R12)R13;
n yra 0-4;
p yra 1-3;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y būtų 8-17 intervale.
[47] Taip pat tinkami antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulės yra Ie arba If:
H NHR16
N—O O (le) H NHR16 c<°>Y
O-N O (If) šių junginių enantiomerinės arba diastereomerinės formos arba jų enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai, arba jų farmaciškai tinkamos druskos, kuriuose:
R1 yra R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2) arba R2(R3)N-;
R2 ir R yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cjo-alkilo; C?-C6-alkenilo; C3-Cucikloalkilo; Cj-Cn-cikloalkilalkilo; Ce-Cio-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-haloaenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Cc-alkilo, CF3, S(O)mCH3,
N(CH3)2, Ci-Cj-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cn-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-C6-alkoksigrupės, Cj-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Cj-C-t-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; Cj-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cu-bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cč-alkoksigrupės, Ci-Cc-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, C]-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci- C10alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-Cc-alkoksigrupės. Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, - N(CH3)2. C1-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C6- alkilkarboniloksi(C]-C4alkoksi)karbonilo; C6-Cip-arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksikarbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C1-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, - N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-C11- cikloalkilkarboniioksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo;
heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno. Ci-C6-alkoksigrupės, Cj- C6-alkilo, CF3. S(O)mCH3, -N(CH3)2. Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(C]-Cj)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C]-C6-alkoksigrupės,
Ci- Ce-alkilo. CF3. S(O)mCH3, -N(CH3)2. Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R'' gali būti hidroksilas;
R12 ir R1' yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas. Ci-Cio-alkoksikarboriilas, C1-C10alkilkarbonilas. Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cjo-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas.
aril(C2-C,o-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilas, CyCe- alkenilas, C3-Cncikloalkilas. C4-Cii-cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas,
C7-Cn-arilkarbonilas, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-C11bicikloakloksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cio-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF? arba NO2;
R16 yra pasirinktas iš: -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(RI8b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R1Sa, -NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a,
-SO2-RI8a,
-SO2-N(R18b)2,
-SO2-NHC(=O)OR18b,
-P(=S)(OR18a)2,
-P(=O)(OR18a)2,
-P(=S)(R18a)2,
-P(=O)(R18a)2, arba
R1Sa yra pasirinktas iš:
Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C?-Cs-cikioalkilo su 0-2 pakaitais R19;
arilo su 0-4 pakaitais R19, aril( C ι-Cf,-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
Ci-Cfi-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti
1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
Rl8h yra pasirinktas iš R1Sa arba H;
R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R1?, Cj-Cs-alkilo, C2-C6alkenilo, CrCs-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cu-cikloalkilalkilo, arilo, aril(CiCe-alkilo)-; Ci-Ce-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;
Y yra pasirinktas iš: hidroksilo. Ci-Cio-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, C6-Cioariloksi-, C.7-Cii-aralkiloksi-, C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-. C3-Cmalkokskarboniloksialkiloksi-. C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-. C5-C10cikloalkilkarboniloksialkiloksi-.Cs-Cm-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cu-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cs-Ci2-arilkarboniloksialkiIoksi-, Cj-Cin-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,
C?-C 10 (5-alkil-1,3 -dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi-,
Cjo-Cu (5-aril-1.3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-, (R2)(R',)N-(Ci-Ci,i-alkoksi)-gnjpių;
m yra 0-2:
n yra 0-2;
p yra 1-5.
[17] Tinkami šio trečiojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė
III:
kurioje:
R1 yra pasirinktas iš R2HN-, H2N(R2N=)C-, H2N(R2N=)CNH-,
R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, R2(R3)NC(O), R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
R2N
arba R2 N
R2 ir R? yra pasirinkti iš: H, Ci-Ce-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-Ca-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 03 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Cj-Ce- alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-Ci-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; heteroarilįCi-Cj-alkilo), kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo,
CF3. S(O)mCH3, -N(CH3)2. CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo;
RJ yra pasirinktas iš H, Ci-C]0-alkilo, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba-N(R12)Rk;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V),
Ci-C7-alkileno su 0-6 pakaitais R6 arba R7;
C2-C7-alkenileno su 0-4 pakaitais R6 arba R7;
C2-C7-alkinileno su 0-4 pakaitais R6 arba R7; fenileno su 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridileno su 0-3 pakaitais R6 arba R7; piridazinileno su 0-3 pakaitais R6 arba R7;
X yra pasirinktas iš -(CH2)nC(=O)N(R!2)-, Ci-C7-alkileno su O-l pakaitu R4, C2-C7alkenileno arba C2-C7-alkinileno;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo,
Ci-Cm-alkoksi-,
C3-C1 i-cikloalkiloksi-,
C6-Cio-ariloksi-,
C7-Cn-aralkiloksi-,
C?-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-.
C?-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,
C.2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,
C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-,
Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,
Cs-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-,
C;-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C;-Cio(5-alkil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi- arba C]0C u (5 -aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksigrupių;
Z yra pasirinktas iš O arba CH2;
D, E, F ir G yra nepriklausomai pasirinkti iš:
CH2;
karbonilo:
heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, NH, O, su sąlyga, kad ne daugiau nei du iš D, E. F ir G būtų N, NH, O arba S;
kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spiro-kondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis- anglis;
R6 ir R7yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)RL' cianogrupės arba halogeno;
R12 ir R1-' yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Cj-Cio-alkilo, Ci-Ci0alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Cj-Cioalkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;
n yra 0-4;
p yra 1-3;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų tarp R1 ir Y skaičius būtų 8-17 ribose.
[18] Kiti tinkami trečiojo įgyvendinimo varianto junginiai yra II formulės junginiai, kuriuose:
R1 yra R2NHC(=NR2)-, o V yra fenilas arba piridilas, arba
R2a
R1 yra , o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);
n yra 1 arba 2;
X C]-C4-alkilenas su 0-1 pakaitu R4;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo;
Ci-Cio-alkoksigrupės; metilkarboniloksimetoksigrupės; etilkarboniloksimetoksigrupės; t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(Z-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
]-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
/-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(Z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R12 ir R1'' yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C6-alkilo, Ci-C4-alkoksikarbonilo, Ci-C4alkilkarbonilo, Ci-Cj-alkilsulfonilo. aril(C[-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo. heteroarilalkilkarbonilo arba arilo; ir
R1' yra H.
[19] Ypatingai tinkami šio trečiojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro:
5(R.5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9dionas,
5(A,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en7.9-dionas;
5(R,Y)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5onas;
5(7<S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en5-onas;
5(A,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8-dien5-onas;
5(/<5j-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8dien-5-onas;
5(A,6’)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en- 7,9dionas;
5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en7,9-dionas;
5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en- 5-onas; 5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en5-onas;
5(A,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien- 5-onas; 5(R5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien5-onas;
5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en7,9-dionas;
5(A,0j-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,S-diazaspiro[4.4]undec-2-en7,9-dionas;
5(7?.5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en5-onas;
5(7?.5')-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en5-onas;
5(7?.S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien5-onas;
5(7?,5)-3-(4-amjdinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8- dien-5onas;
5(7?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-7,9-dionas;
(R. 5)-3 - [2-(piperidin-4-il )etil] - 8-(3 -karboksipropil)-1 -oksa-2,8-diazaspiro [4.4] non2-en-7,9-dionas;
5(7?, S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-5-onas;
5(7?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropiI)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-5-onas;
5(7?.5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5onas;
5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-S-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8dien-5-onas;
5(7?, S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l -oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2en-7,9-dionas,
5(7?. S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2en-7,9-dionas,
5(7?, 5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2en-5-onas;
5(7?.5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2en-5-onas;
5(7?.S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5onas;
5(7?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8dien-5-onas;
5(7?. S)-3-[2-(piperidin-4-il)etiI]-8-(2-karboksietil),-l-oksa-2,S-diazaspiro[4.4]undec-2en-7.9-dionas;
5(7?. 5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l -oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec2-er!-7,9-dionas;
5(7?, 5)-3 - [2-(pip eridin-4-il)etiI]-8-(2-karboksi etil)-1 -oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2en-5-onas,
5(7?.5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec2-en-5-onas,
5(7?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8dien-5-onas;
5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etiI]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka2,8-dien-5-onas,
5(R5)-3-(4-amidinofenil)-8-[2-(benziloksikarbonilamino)-2-karboksietil]-l-oksa-2.8diazaspiro[4.5]dec-2-enas.
[20] Ketvirtame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė
R’-U-V n-θ' W-X(i) jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose:
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-,
PPzR'N^>)r
R2(R5)N(R2N=)CN(R2)(CH2),Z-, piperaz,nil-fCH2),Z- arba
Z yra pasirinktas iš O, S(=O), arba S(=O)2;
R2 ir R' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C]0-alkilo, C2-C6-alkenilo-, C?-Cncikloalkilo, C4-Cu-cikloalkilalkilo, C6-Cio-arilo. C7-Cn-arilalkilo, C2-C7alkilkarbonilo, C7-Cn-arilkarbonilo, C2-Cio-alkoksikarbonilo, C4-Cncikloalkoksikarbonilo, C7-Cn-biciklalkoksikarbonilo, C7-C11ariloksikarbonilo arba aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, C1.C6- alkilkarboniloksi(CiC4-alkoksi)kąrbonilo, C6-Ci0-arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksi)karbonilo, C4-Cncikloalkilkarbonilok$i(Ci-C4-alkoksi)karbonilo;
U esant reikalui gali būti ir yra pasirinktas iš: C]-C7-alkileno, C2-C7-alkenileno, C2-C7-alkinileno, arileno arba piridileno;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
C i-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7;
C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;
C2-C7-aIkinileno, kuriame yra 0-5 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
W yra -(arilas)-Z1-, kuriame arilas turi 0-6 pakaitus R6 arba R7;
Z1 yra pasirinktas iš viengubos jungties (t.y. nėra Z1), -CH2-, O arba S;
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X);
Ci-C7-alkileno. kuriame yra 0-6 pakaitai R4, R8 arba R15;
Ci-C7-aIkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
Ci-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
λ’ yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-C10-alkoksi-, C?-Cn-cikloalkiloksi-, C6-C10ariloksi-, C7-Cn-araIkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C?-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C-i-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Ci-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-.
Cj-Cic-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, Cri-Cn-ariioksikarbonilalkiloksi-, Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C;-Cio-alkoksialkilkarboniioksiaIkiloksi-, C5-C10 (5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-. Cio-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- iljmetiloksi-, (R2)(R‘')N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;
R4 yra pasirinktas iš H. Cj-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cjo-alkoksigrupės, nitrogrupes. Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)RH;
R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H. Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės. nitrogrupes, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)Rk', cianogrupes, halogeno, CF?. CHO, CO2R5\ C(=O)R5\ CONHR5a. CON(R12)2; OC(=O)R5\
OC(=O)ORS\ OR5a. OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5\ CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2. NR12C(O)R5\ NRi2C(=O)OR3\ NRi2C(O)N(R12)2, NRi2SO2N(R12)2,
NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-C6-alkenilo, C?-Ci,-cikloalkilo, C4-Cncikoalkilmetilo,
C6-Cio-arilo, kuriame gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno, alkoksigrupės, alkilo, CF;„ S(O)mMe arba -NMe2;
C7-Cu-arilalkilo, kurio arilo grupėje gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno, alkoksigrupės, alkilo, CF?, S(O)mMe arba -NMe2;
R8 yra pasirinktas iš:
H:
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Ci()-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
C2-CiQ-alkinilo su 0-6 pakaitais R6;
C.'-Cs-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R6;
Cs-Cs-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6:
R12 ir R1’ yra nepriklausomai H, Ct-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Cį-C10alkilkarbonilas. Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril/Cj-Cio-alkiljsulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-aIkenilas. C?-Cn-cikloalkilas, C4-C11- cikloalkilalkilas, C7-Cu-arilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas. C7-C11-arilkarbonilas, C2-Cio-alkoksikarbonilas, C4-Cncikloalkoksikarbonilas, C7-Cu-bicikloakloksikarbonilas, C7-Cir-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cwalkoksi)karbonilas;
R14 yra pasirinktas iŠ H, Ci-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, Ci-CI0alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-C!0-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C(=O)N(R12)R1?;
R5 ir R53 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cs-alkilo, C2-C6-alkenilo, Cj-Cucikloalkilo, Cj-Cu-cikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cm -alkilo su 0-8 pakaitais R4;
R15 yra pasirinktas iš:
H;
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Cw-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
Ci-Cio-alkoksisrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6:
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;
CO2R:; arba C(=O)N(RI2)R1?;
n yra 0-4;
q yra 2-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n. q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y būtų 8-17 intervale.
[21] Tinkami šio ketvirtojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formule IV:
kurioje:
R1 yra pasirinktas iš R2HN(CH)qO-, R2HM(R2N=C)NH(CH2)qO-.
nz.
R2N^>)r piperazinil-(CH2)q0- arba ;
Z yra O;
R2 yra pasirinktas iš H, aril(CrCio)alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkoksikarbonilo;
V viengubos jungties (t.y. nėra V);
Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;
C2-C?-alkenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
C2-C?-alkinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridileno. kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
Z1 yra pasirinktas iš viengubos jungties (t.y. nėra Z1). O arba S;
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X);
Cj-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R4, Rs arba R1?;
C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, Rs arba R15;
C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksi-, Cj-Cn-cikloalkiloksi- . Ce-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C?-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, C?-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-,
C;-C io-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
C5-C Įo-cikloajkoksikarboniloksialkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-. C7-CH-ariloksikarbonilalkiloksi-, C$-Ci2-ariloksikarboniIoksialkiloksi-, Cs-Ct2-arilkarboniloksialkiloksi-, . Cj-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi- arba C10-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2- onil)metiloksi-grupių;
R4 yra pasirinktas iš H, Ci-C]0-alkilo, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)R''';
R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cm-alkilo, hidroksilo, Ci-Cioalkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(Rl2)R’'', cianogrupės arba halogeno,
Rs yra pasirinktas iš: H, Ci-Cιο-alkilo, C2-Cm-alkenilo, Cj-Cg-cikloalkilo, C<-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio l-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus,
R12 ir R1? yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cm-alkilo, C]-C]0-alkoksikarbonilo, Ci-Ciu-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;
R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, Cj-Cioalkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C(=O)N(R12)R13;
R' yra pasirinktas iš H arba C i-C ιο-alkilo su 0-6 pakaitais R4;
n yra 0-4;
q yra 2-7;
su sąlyga, kad n ir q yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y yra 8-17 ribose.
[22] Kiti tinkami šio ketvirtojo įgyvendinimo varianto junginiai yra IV formulės junginiai, kuriuose:
O, yra R2NH(CH2)qO- arba
R2 N
R1
V Z1 X
Y yra Ci-C2-alkilenas;
yra vienguba jungtis (t.y. nėra Z1) arba O; yra Ci-C2-alkilenas su 0-1 pakaitu R4; yra pasirinktas iš:
hidroksilo:
Ci-Cio-alkoksigrupės, metilkarboniloksimetoksigrupės, etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
/-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
z-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(z-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksisrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R12 ir R1? yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C6-alkiio, C]-C4-alkoksikarbonilo, Cj-C4alkilkarbonilo, Ci-C4-alkilsulfonilo, aril(C]-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo. heteroarilkarbonilo. heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;
R13 vra H [23] Ypatingai tinkami šio ketvirtojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: 5(7?.5)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgštis; 5(/?,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-iI]hidrocinamono rūgštis;
5(7?.5)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgštis;
5(/LS’)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgštis;
5(/?,5)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgštis;
5(7?,5)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgštis;
[24]
Penktame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė I:
W
jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose:
b yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;
R1 yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R?)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-, (CH^~ pN.(CH2)r2- ^CH^R2aN ) arba X J
R2=R3N-(CH2)X
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O, S, S(=O) arba S(=O)2;
R2 ir R' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Cj-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; Cj-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Cio-arilo. kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C]-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CFj, S(O)mCHj, -N(CHj)2, Ci-Cj-halogenalkilo. metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Cc-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2. Ci-C4-halogenalkrlo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-C7alkilkarbomio; C7-Cn-arilkarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupes, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2. Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo. etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; C4-C. 1 i-cikloalkoksikarbonilo; C7-C1 i-bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno. Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo. CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, C]-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci- C1072 alkoksikarbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF5, S(O)mCH3, - N(CH3)2, Cį-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-CG- alkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo; Cf,-Cio-arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksikarbonilo. kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo. halogeno, Ci-CG-alkoksigrupės, Cj-C6alkilo, CF:„ S(O)mCH3, - N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn- cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės. Ci- CG-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril/Ci-Csj-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-CG-alkoksigrupės, C]C6-alkilo, CF3, S(O)raCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R'' gali būti hidroksilas;
R23 yra R2 arba R2(R5)N(R2N=)C;
U yra pasirinktas iš viengubos jungties (t.y. nėra U),
-(C,-C7-alkilo)-,
-(C2-C7-alkenilo)-.
-(C2-C7-alkinilo)-.
-(arilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai R63; arba -(piridilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai R63;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
-(C i-C7-alkilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7; '
-(C2-C7-alkenilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(fenilo)-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(piridilo)-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba
-(piridazinilo)-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
W yra pasirinktas iš:
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X),
-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, su sąlyga, kad kai n yra 0, tada bent vienas iš R4a arba R8 yra kitoks nei H arba metilas:
Y yra pasirinktas iš hidroksilo,
Cj-Cip-alkoksi-,
C3-C1 i-cikloalkiloksi-,
C6-Cip-ariloksi-,
C.7-Ci]-aralkiloksi-,
C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-,
C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,
C2-C 10-alkoksikarbonilalkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,
C7-Cii-ariloksikarbonilalkiloksi-.
Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,
Cs-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,
C<-Cio (5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi-,
Cin-Ci4 (5-aril-1.3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-; (R2)(R3)N-(C,-C,o-alkoksi)-grupių;
Z1 yra -C-, -O- arba -NR2-;
Z2 yra -O- arba -NR22-;
R4 yra pasirinktas iš H, Cj-Cio-alkilo, Ci-Cm-alkilkarbonilo, arilo, arilalkileno, cikloalkilo arba cikloalkilalkileno;
kitu atveju, dvi R4 grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos, sudarydamos jungti (t.y. dvigubą arba trigubą jungti tarp anglies atomų);
R4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a, -N(R12)R13. -N(R16)R17, C,-C]0-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;
R4b yra pasirinktas iš H, Ci-Cc-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, hidroksilo, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-Cč-alkiltiogrupės, C]-C6- alkilsulfinilo, Cj-Cgalkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C6-alkilkarbonilo, Ci-Cio-arilo, -N(R12)Rk'; halogeno, CF3, CN, Ci-C6-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo arba piridilo;
R' yra pasirinktas iš H. Ci-Cs-alkilo, C3-C6-alkenilo. C3-Cu-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, Cg-Cio-arilo. C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, C,-Cs-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cucikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, CeCm-arilo. heteroarilo, C7-Cn-arilalkilo arba Cj-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
kitu atveju, R5 ir R5a, kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip NR5R:a). kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3azabiciklononilą. 1.2,3,4-tetrahidro-l-chinolinilą, l,2,3,4-tetrahidro-2izochinolinilą, 1 -piperidinilą, 1-morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1 -piperaziniią. ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti CrCc-alkilas, C6-Cio-arilas, heterorarilas, C7-Cn-arilalkilas, Ci-Cealkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-C6-alkokskarbonilas. C7-C11arilakloksikarbonilas, Ci-C6-alkilsulfonilas arba C6-Cio-arilsulfonilas;
RSb yra pasirinktas iš Cj-Cs-alkilo. C2-C<;-alkenilo, C3-Cu-cikloalkilo, C4-C11cikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Cj-Cip-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cjo-alkilkarbonilo, -N(R12)Rl?, cianogrupės. halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR’R5-1, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5h, NRSaC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C5-alkenilo, C3-Ci,-cikloalkilo, C4-C„cikoalkilmetilo;
Ce-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-Cealkoksigrupės, C i-Cc-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
C.7-Cu-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės. Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N. O arba S heteroatomus, šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame . yra 0-2 pakaitai R7;
R6a yra pasirinktas iš C]-C4-alkilo. Ci-C4-alkoksigrupės. halogeno, CF;, NO2, arba NR12R1?;
R' yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo. -N(R12)R1?, cianogrupės. halogeno, CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5\ OC(=O)R5\ OC(=O)OR5\ or5\
OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a. NR5aSO2R5,
S(O)mR5a, SChNR’R5. C2-C(.-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C4-C11cikoalkilmetilo, C6-Cio-arilo arba C7-Cn-arilalkilo;
Rs yra pasirinktas iš.
R6;
C2-C 10-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cm-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
C?-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cs-C6-cikloaIkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6:
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6:
R12 ir RI? yra nepriklausomai H. Ci-Cw-alkilas,,Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Cj-Cioalkilkarbonilas, Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)sulfbnilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C?-Cu-cikloalkilas, C4-C11- cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas, C7-Cn-arilkarbonilas. C4-C11- cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloalkoksikarbonilas.
C7-Cn-ariloksikarbonilas arba aril(Ci.Cip-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-Cj-alkilas, C1-C4alkoksigrupė. halogenas, CF? ir NO2:
R1J yra pasirinktas iš H, C]-C 10-alkilo, C2-Cto-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cjo-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)Ria;
R15 yra pasirinktas iš:
H,
R6;
Ci-C 10-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cia-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
Ci-Cio-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6; arba
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-2 pakaitais R6;
-CO2R·; arba -C(=O)N(R5)R5a;
su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R12;
R16 yra pasirinktas iš;
-C(=O)-O-R1Sa,
-C(=O)-R1Sb,
-C(=O)N(RI8b)2.
-C(=O)NHSO2Rl8a,
-C(=O)NHC(=O)R1Sb,
-C(=0)NHC(=0)0R1Sa,
-C(=O)NHSO2NHR18b,
-C(=S)-NH-R18b,
-NH-C(=0)-0-R1Sa,
-NH-C(=0)-R18b,
-NH-C(=O)-NH-RISb,
-so2-o-r18\
-so2-r18\
-SO2-N(R18b)2,
-SO2-NHC(=0)0R18b,
-P(=S)(OR18a)2,
-P(=O)(OR18a)2.
-P(=S)(R18a)2.
-P(=O)(R18a)2, arba
R17 yra pasirinktas iš: H, Ci-Cm-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-C15cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-Cio-alkilo)-;
R183 yra pasirinktas iš:
Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C3-Cg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Cj-C6-alkiIo)- su 0-4 pakaitais R19;
5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
Cj-Cg-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti
1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
R1Sh yra pasirinktas iš R1Sa arba H;
R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12RL', Ci-Cg-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, aril(CjC6-alkilo)-; Ci-C6-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;
R20 ir R21 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Cj-Cio-alkilo, CO2R5. C(=O)R'a,
CONR5R5a. NRsC(=O)R5a, NR12R13, C2-C6-alkenilo, C3-Ci,-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo arba C7-C,,-arilalkilo;
R22 yra pasirinktas iš Ci-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Ci5-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-Cio-alkilo)-, C(=O)R5a, CO2R5, -C(=O)N(R5)R5a arba jungties su X;
m yra 0-2;
n yra 0-2;
p yra 1-2;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R’ ir Y skaičius būtų 8-18 ribose.
[25] Tinkami Šio įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė lc:
.0 kurioje:
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O arba S;
R2 ir R'' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C6-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C1-C6- alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CFj. S(O)n,CH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cio-alkoksikarbonilo; aril(Ci-Cio- alkoksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C]-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF5,
S(O)mCH;„ -N(CH?)2,
Ci-C4-haiogenalkilo. metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Cr Cs)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cį-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(0)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo,
U yra vienguba jungtis (t.y. nėra U),
X yra -CHR4a-;
R5 yra pasirinktas iš H arba Ci-Cio-alkilo su 0-6 pakaitais R4b;
R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cιο-alkilo, hidroksilo. Cj-Cioalkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(RI2)RL', cianogrupės arba halogeno;
R12 ir R1? yra nepriklausomai pasirinkti iš H. Cj-Cm-alkilo, Ci-Cip-alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo arba arilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4- alkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF;, arba NO2;
R15 yra pasirinktas iš H. Cj-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, Ci-Ci«alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba C]-Cm-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)R5\
R16 yra pasirinktas iš:
-C(=O)-O-R18\
-C(=O)-R1Sb,
-SO2-R18a;
R1' yra pasirinktas iš: H arba Ci-C4-alkilo;
, ĮSa
R yra pasirinktas iš:
Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cg-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
Cj-Cs-cikioalkilo su 0-2 pakaitais R19;
arilo su 0-2 pakaitais R19;
aril(Ci-Ce-alkilo)- su 0-2 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo. tienilo, pirolilo. pirazolilo, triazolilo. imidazolilo. benzofuranilo, indolilo, indoliniio, chinolinilo. izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo. piridinilo, 3H- indolilo. karbazolilo, pirolidinilo. piperidinilo, indoliniio, arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19:
Ci-C6-aIkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš iš piridinilo, furanilo. tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolilo. izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo. tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, indolilo. karbazolilo, pirolidinilo, indoliniio arba morfolinilo; heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
3H-indolilo, šiuose ir [26] Kiti tinkami šio įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė lb:
(lb) kurioje
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)P- Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p-Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-;
n yra 0-1;
p’ yra 2-4;
p” yra 4-6;
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z) arba O,
R' yra H arba Ci-Cs-alkilas;
Y yra vienguba jungtis (t.y. nėra V) arba -(fenilas)-;
X yra pasirinktas iš:
-CH2-,
-CHN(R16)R17-, arba -CHNR5R3a-;
Y yra pasirinktas iš: hidroksilo;
C i -C io-alkoksigrupės;
metilkarboniloksimetoksigrupės;' etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės:
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
t-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(z-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
I-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R1Sa yra pasirinktas iš:
Ci-C4-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-C4-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-C4-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C?-C4-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-2 pakaitais R19; aril(Ci-C4-alkilo)- su 0-2 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo. tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo. triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo', piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo. piridinilo. 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
Cj-Ce-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo. tiazolilo. tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo. indolilo. indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo. tetrahidrofuranilo. piranilo. piridinilo, 3H- indolilo, indolilo, karbazolilo, s3 LT 4416 B pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
[27] Kiti tinkami šio penktojo įgyvendinimo varianto junginiai yra lb formulės junginiai, kuriuose:
R1 yra R2NH(R2N=)C- arba R2NH(R2N=)CNH-, o Y yra fenilas arba piridilas;
yra o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);
n yra 1-2;
X yra pasirinktas iš:
-CH-CHN(Rl6)R17-, arba -CHNR5R5,1-;
W yra pasirinktas iš:
m yra 1-3;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo;
C į -C io-alkoksigrupės;
metilkarboniloksimetoksigrupės;
etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
/-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
z-butiloksikarboniioksimetoksigrupės;
l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(Z-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(1,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės, l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R19 yra H, halogenas, Ci-Cj-alkilas. Cb-C^-cikloalkilas, ciklopropilmetilas. arilas arba benzilas;
R211 ir R21 yra H;
R22 yra H, Ci-C4-alkilas arba benzilas.
[28] Ypatingai tinkami šio penktojo įgyvendinimo varianto junginiai yra lb formules junginiai arba jų farmaciškai tinkamos druskos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro:
2-(A,5)-2-karboksimetil-l-{5-(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)piperidinas;
2-(R. 5)-2-karboksimetil-l-{ 5-(R, 5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)azepinas;
2-(7?,5)-2-karboksimetil-l-{5-(7?.5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)pirolidinas;
3-(/?,0')-karboksimetil-4-{5-(A,0’)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)piperazin-2-onas;
6- (/i,5’)-karboksimetil-l-{5-(A,0’)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)piperidin-2-onas;
5-(/Ū..S)-karboksimetil-l-!5-(/?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)pirolidin-2-onas;
7- (/?,5)-karboksimetil-l-{5-(A,0)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)azetidin-2-onas;
2- (A,5T)-karboksimetil-l-{5-(7?,5')-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)pirazolidinas;
3- (/?,uV)-karboksimetil-4-{5-(7?,*S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)morfolinas.
Siame išradime buvo atrasta, kad aukščiau duotos I formulės junginiai yra ląstelėsmatricos ir ląstelės-ląstelės adhezijos procesų inhibitoriai. Sis išradimas apima naujus I formulės junginius ir tokių junginių panaudojimą ligų, atsirandančių dėl nenormalios ląstelių adhezijos prie ekstraląstelinės matricos, profilaktikai ir gydymui, kuris apima I formulės junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą pacientui, kuriam reikia tokio gydymo.
Šiame išradime taip pat buvo atrasta, kad aukščiau duotos I formules junginiai yra naudingi kaip glikoproteino Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) inhibitoriai Šio išradimo junginiai inhibuoja trombocitų aktyvaciją ir agegaciją. sukeltą visokių žinomų endogeninių trombocitų agonistų.
Šiame išradime taip pat pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias įeina I formulės junginys ir farmaciškai tinkamas nešiklis.
Šio išradimo I formulės junginiai yra tinkami tromboembolinių sutrikimų gydymui (įskaitant profilaktiką). Čia naudojamas terminas “tromboembolmiai sutrikimai’’ apima būkles, kurios yra susiję su trombocitų aktyvacija ir agregacija, tokias kaip arteriniai arba veniniai kardiovaskuliariniai arba cerebrovaskuliariniai tromboemboliniai sutrikimai, įskaitant, pavyzdžiui, trombozę, nepastovią anginą, pirmąjį arba recidyvinį miokardo infarktą, išeminę staigią mirtį, trumpalaikį išeminį priepuolį, paralyžių, aterosklerozę, veninę trombozę, giluminių venų trombozę, tromboflebitą, arterinę emboliją, miokardo infarktą, smegenų emboliją, inkstų emboliją, plaučių emboliją, arba tokius sutrikimus, susijusius su diabetu. Jų gydymui vartojamas aukščiau duotos I formules junginio efektyvus kiekis
Šio išradimo 1 formulės junginiai gali būti naudingi kitų ligų. kurios apima ląstelių adhezijos procesus, įskaitant (bet neapsiribojant) uždegiminius procesus, kaulų degradaciją, reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusių respiratorinio sutrikimo sindromą, “transplantantas prieš šeimininką” ligą, transplantuoto organo atmetimą, septinį šoką. psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoporozę, osteoartritą, aterosklerozę, auglius, metastazes, diabetinę retinopatiją, uždegiminę žarnų ligą ir kitokias autoimunines ligas, gydymui ir profilaktikai. Šio išradimo I formulės junginiai taip pat gali būti naudingi žaizdų gydymui.
Šio išradimo junginiai yra tinkami fibrinogeno prisijungimo prie kraujo trombocitų inhibavimui, kraujo trombocitų agregacijos inhibavimui, trombų arba embolų susidarymo gydymui arba trombų arba embolų susidarymo profilaktikai žinduolių organizme Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti kaip vaistas fibrinogeno veikimo jo receptoriaus vietoje žinduolių organizme blokavimui.
Šio išradimo junginiai gali būti skiriami pacientams, kuriems reikalinga apsauga nuo trombozės, inhibuojant fibrinogeno prisijungimą prie trombocitų membraninio glikoproteinų komplekso Ilb/IIIa receptoriaus. Jie yra naudingi periferinių arterijų (arterinių implantantų, karotidinės endarterokomijos) chirurgijoje ir kardiovaskuliarinėje chirurgijoje, kurioje atliekamos manipuliacijos su arterijomis ir organais, ir kurioje trombocitų sąveika su dirbtiniais paviršiais sukelia trombocitų agregaciją ir išsekimą, ir kur sukibę trombocitai gali sudaryti trombą arba trombinį embolį.
Kardiovaskuliarinėje chirurgijoje deguonies įvedimui į kraują papraštai naudojamaekstrakarporinė cirkuliacija. Trombocitai prilimpa prie ekstrakarporinio kontūro paviršių.
Ši adhezija priklauso nuo sąveikos tarp GPIIb/IIIa ant trombocitų membranų ir fibrinogeno. adsorbuoto ant ekstrakarporinio kontūro paviršiaus. Atsiskyrę nuo dirbtinių paviršių trombocitai turi susilpnintą homeostatinę funkciją. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami norint apsisaugoti nuo tokios ex vivo adhezijos.
Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti ir kitokiems ex vivo pritaikymams, norint išvengti ląstelių adhezijos biologiniuose mėginiuose.
Kitos šių junginių pritaikymo galimybės apima trombocitų trombozes, tromboembolijos ir reokliuzijos profilaktiką trombolitinės terapijos metu ir po jos. trombocitų trombozės, tromboembolijos ir reokiuzijos profilaktiką po koronarinės ir kitų arterijų angioplastikos ir po koronarinės arterijos šuntavimo procedūrų. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti miokardo infarkto profilaktikai. Šio išradimo junginiai yra tinkami kaip trombolitikai tromboembolinių sutrikimų gydymui.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami kombinacijoje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų, pasirinktų iš: antikoaguliantų arba koaguliacijos inhibitorių, tokių kaip heparinas arba varfarinas; prieštrombocitinių agentų arba trombocitų inhibitorių, tokių kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas; trombino inhibitorių, tokių kaip borpeptidai, hirudinas arba argatrobanas; arba trombolitinių arba fibrinolitinių agentų, tokių kaip plazminogeno aktyvatoriai, anisteplazė. urokinazė arba streptokinazė.
Šio išradimo I formulės junginiai gali būti vartojami kartu su vienu arba daugiau aukščiau minėtų pridėtinių terapinių agentų, tokiu būdu sumažinant kiekvieno vaisto dozes, kurių reikia norimam terapiniam efektui pasiekti. Taigi, kombinuotas gydymas, panaudojant šio išradimo junginius, duoda galimybę panaudoti mažesnes kiekvieno komponento dozes, o tuo pačiu sumažinti kiekvieno komponento žalingus, toksinius poveikius. Mažesnės dozės sumažina šių junginių pašalinių efektų potencialą, ir taip susidaro padidintos saugumo ribos, lyginant su kiekvieno atskiro komponento, jeigu jis naudojamas kaip vienintelis agentas, saugumo ribomis. Tokia kombinuota terapija gali būti panaudota sinergetiniam arba papildomam terapiniam efektui pasiekti tromboembolinių sutrikimų gydyme. , ·
Terminas ‘‘terapiškai efektyvus kiekis” reiškia tokį I formulės junginio kiekį, kuris, vartojant jį vieną arba kombinacijoje su papildomu terapiniu agentu, ląstelėje arba žinduolio organizme yra veiksmingas, pagerinant tromboembolinės ligos būklę arba apsaugant nuo jos. arba neleidžiant ligai progresuoti.
Terminas “vartojamas kombinacijoje” arba “kombinuota terapija” reiškia, kad I formulės junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų yra skiriami kartu gydomam žinduoliui Vartojant kombinacijoje, kiekvienas komponentas gali būti vartojamas tuo pačiu metu arba nuosekliai bet kokia tvarka skirtingu laiku. Taigi, norint pasiekti pageidaujamą terapini efektą, kiekvienas komponentas gali būti vartojamas atskirai, bet laiko tarpas tarp šių komponentų vartojimo turi būti pakankamai trumpas.
Čia naudojamas terminas “antikoaguliantai” (arba koaguliacijos inhibitoriai) reiškia agentus, kurie inhibuoja kraujo koaguliaciją. Tokiais agentais yra varfarinas (parduodamas kaip Coumadin™) ir heparinas
Čia naudojamas terminas “prieštrombocitiniai agentai” (arba trombocitų inhibitoriai) reiškia agentus, kurie inhibuoja trombocitų funkciją, pavyzdžiui, inhibuodami trombocitų agregaciją, adheziją arba granuliarinę sekreciją. Tokiais agentais yra įvairūs žinomi nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSPUV), tokie kaip aspirinas, ibuprofenas. naproksenas, sulindakas, indometacinas. mefenamatas, droksikamas. diklofenakas, sulfinpirazonas ir piroksikamas, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistus. Iš NSPUV paminėtini aspirinas (acetilsalicilo rūgštis arba ASR) ir piroksikamas. Piroksikamą galima nusipirkti iš Pfizer Ine. (Nevv York, ΝΎ) kaip Feldane™ Kitais tinkamais antitrombocitiniais agentais yra tiklopidinas. įskaitant jo farmaciškai tinkamas druskas ir provaistus. Pirmenybė yra teikiama tiklopidinui. kadangi yra žinoma, kad jis turi nedidelį poveikį virškinimo traktui. Dar kiti tinkami trombocitų inhibitoriai yra tromboksan-A2-receptoriaus antagonistai ir tromboksan-A2-sintetazės inhibitoriai, o taip pat ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistai.
-Čia naudojamas terminas “trombino inhibitoriai (arba prieštrombininiai agentai)” reiškia trombino serinproteazės inhibitorius ir kitus trombino sintezės inhibitorius, tokius kaip faktorius XA. Inhibuojant trombiną, nutraukiami įvairūs procesai, kuriuose tarpininkauja trombinas, tokie kaip trombocitų aktyvacija, kurioje tarpininkauja trombinas (t.y. pavyzdžiui, trombocitų agregacija ir/arba plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 ir/arba serotonino granuiiarinė sekrecija), ir/arba fibrino susidarymas Tokiais inhibitoriais yra borarginino dariniai ir borpeptidai, hirudinas ir argatrobanas, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistus. Borarginino dariniai ir borpeptidai apima boro rūgšties
N-acetilo ir peptidų darinius, tokius kaip lizino, ornitino, arginino, homoarginino C-galiniai α-aminoboro rūgšties dariniai ir atitinkami jų izotiouronio analogai Čia naudojamas terminas “hirudinas” apima tinkamus hirudino darinius arba analogus, vadinamus hirulogais, tokius kaip disulfatohirudinas. Boropeptidiniai trombino inhibitoriai apima junginius, aprašytus Kettner ir kt., US patente Nr 5187157 ir EP paraiškoje publ. Nr. 2938S1 A2. Kitais tinkamais borarginino dariniais ir borpeptidiniais trombino inhibitoriais yra dariniai, aprašyti PCT paraiškoje publ. Nr. 92/07869 ir EP paraiškoje publ. Nr. 471651 A2.
Čia naudojamas terminas “trombolitiniai (arba fibrinolitiniai) agentai (arba trombolitikai, arba fibrinolitikai)” reiškia agentus, kurie tirpina kraujo krešulius (trombus). Tokiais agentais yra audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė ir streptokinazė, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaistus. Audinių plazminogeno aktyvatorių (tPA) galima nusipirkti iš Genentech Ine., South San Francisco, California. Čia naudojamas terminas ‘‘anistreplazė” reiškia anizoilintą plazminogeno streptokinazės aktyvatoriaus kompleksą, aprašytą, pavyzdžiui. EP paraiškoje Nr. 028489. Prekyboje anistreplazė yra žinoma kaip Eminase™ Čia naudojamas terminas ‘ urokinazė” reiškia tiek dvigubos, tiek viengubos grandines urokinazę; pastaroji dar vadinama prourokinaze.
Šio išradimo I formulės junginių vartojimas kombinacijoje su tokiais papildomais terapiniais agentais gali duoti didesnę naudą, lyginant su šių agentų ir šių junginių vartojimu atskirai, kadangi tai ieidžia panaudoti kiekvieno iš jų mažesnes dozes Mažesnės dozės sumažina pašalinių efektų atsiradimo galimybę ir tuo būdu išplečia saugumo ribas.
Yra žinoma, kad metastazinio auglio ląstelėse vyksta padidinta GPIIb/IIIa ekspresija. Šio išradimo junginiai arba kombinuoti produktai taip pat gali būti naudingi vėžio metastazių gydymui ir profilaktikai.
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartiniai arba etaloniniai junginiai, pavyzdžiui, kaip kokybės standartas arba kontrolė testuose arba bandymuose, kuriuose vyksta fibrinogeno susijungimas su trombocitų GPIIb/IIIa. Tokie junginiai gali būti pateikiami kaip prekybinis rinkinys, pavyzdžiui, skirtas farmaciniams tyrimams.
kuriuose dalyvauja GPIIb/IIla. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti diagnostiniuose bandymuose, kuriuose dalyvauja trombocitų GPIIb/IIla.
Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Jeigu nenurodyta kitaip, visos chiralinės. diastereomerinės ir raceminės formos įeina į šį išradimą. Čia aprašytai junginiai gali turėti daug olefininės, C=N dvigubos jungties ir pan. geometrinių izomerų, ir šis išradimas apima visus jų stabilius izomerus Reikia turėti galvoje, kad šio išradimo junginiai, kuriuose yra asimetriškai pakeisti anglies atomai, gali būti išskirti optiškai aktyvių arba raceminių formų pavidalu Šios srities specialistams yra žinoma, kaip galima gauti optiškai aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų būdu. Išradimas apima visas chiralinės, diastereomerines, racemines formas ir visas geometrinių izomerų struktūrines formas, jeigu nėra nurodyta specifinė stereocheminė arba izomerinė forma
Jeigu koks nors kintamasis (pavyzdžiui, R2, R4, R6, R', R8, R12 ir R14, n ir t.t., bet jais neapsiribojama) atsiranda daugiau nei vieną kartą kokioje nors grupėje arba kurioje nors formulėje, jo reikšme kiekvienoje vietoje yra nepriklausoma nuo jo reikšmės kokioje nors kitoje vietoje. Pavyzdžiui, jeigu nurodyta, kad grupė yra su 0-2 pakaitais R4, tai šioje grupėje gail būti iki 2-jų pakaitų R4, o R4 kiekvienoje vietoje yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R4 sąrašo. Taigi, imant kaip pavyzdį -N(R5l)2 grupę, kiekvienas iš dviejų R pakaitų prie N yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R'1 sąrašo Panašiai, imant kaip pavyzdi -C(R7)2-grupę, kiekvienas iš dviejų R7 pakaitų prie C yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R7 sąrašo.
Jeigu parodyta, kad jungtis prie pakaito kerta jungtį, jungiančią du žiedo atomus, tai toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Jeigu nėra aiškai parodyta jungtis, jungianti pakaitą prie kitos grupės, arba jeigu nėra aiškiai parodytas atomas kitoje grupėje, prie kurio jungiasi jungtis, tai toks pakaitas gali sudaryti jungtį su bet kuriuo tokios kitos grupės atomu
Jeigu pakaitas sąraše yra duotas nenurodant atomo, per kurį šis pakaitas jungiasi prie I formulės junginio liekanos, tai toks pakaitas gali būti prijungtas per bet kurį šio pakaito atomą. Pavyzdžiui, jeigu pakaitas yra piperazinilas, piperidinilas arba tetrazoliias, jeigu kitaip nepažymėta, tai ši piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo grupe gali būti prijungta prie I formulės junginio liekanos per bet kurį šios piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo grupės atomą.
Yra leistinos tik tokios pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos, kurios duoda stabilius junginius. Stabiliu junginiu arba stabilia struktūra laikomas toks junginys, kuris yra pakankamai atsparus ir gali išsilaikyti jo išskyrimo iš reakcijos mišinio ir išvalymo iki reikiamo grynumo laipsnio metu ir jo pavertimo į terapiškai efektyvią kompoziciją metu.
Čia naudojamas terminas “pakeistas” reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilio atomų prie nurodyto atomo yra pakeisti grupe, pasirinkta iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas yra neviršytas ir toks pakeitimas duoda stabilų junginį. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie tam tikro atomo yra pakeisti du vandenilio atomai.
Čia naudojamas terminas “alkilas” apima tiek šakotos, tiek ir tiesios grandinės sočių alifatinių angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių (pavyzdžiui, “Ci-Cio” reiškia alkilą, turintį 1-10 anglies atomų); “halogenalkilas” reiškia tiek šakotos, tiek ir tiesios grandinės sotaus alifatinio angliavandenilio grupes, turinčias nurodytą skaičių anglies atomų, kuriose pakaitais yra 1 arba daugiau halogeno atomų (pavyzdžiui, -CvFw, kurioje v = 1-3, o w = 1 - (2v+l); “alkoksigrupė” reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tiltelį; “cikloalkilas” apima sočias žiedines grupes, įskaitant mono-, bi- arba poilciklines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ciklooktilas ir adamantilas; o “bicikloalkilas” apima sočias biciklines žiedines grupes, tokias kaip [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas). [2.2.2]biciklooktanas ir t.t “Alkenilas” reiškia arba tiesią, arba šakotą angliavandenilio grandinę ir vieną arba daugiau nesočių jungčių anglis-anglis, kuri gali būti bet kurioje grandinės stabilioje vietoje, tokį kaip etenilas, propenilas ir pan.; o “alkinilas” reiškia arba tiesią, arba.šakotą angliavandenilio grandinę ir vieną arba daugiau trigubų jungčių'anglisanglis, kuri gali būti bet kurioje grandinės stabilioje vietoje, tokį kaip etinilas, propinilas ir pan.
Terminas “alkilenas”, “alkenilenas”, “fenilenas” ir pan. reiškia atitinkamai alkilo, alkenilo ir fenilo grupes, kurios yra prijungtos dviem jungtimis prie I formulės junginio liekanos. Toks “alkilenas”, “alkenilenas”, “fenilenas” ir pan. kitaip ir ekvivalentiškai gali būti pažymėtas kaip “-(alkilas)-”, “-(alkenilas)-”, “-(fenilas)-” ir pan.
Čia naudojamas terminas “hal” arba “halogenas” reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o terminas “priešjonis” reiškia mažas neigiamo krūvio daleles, tokias kaip chloridas, bromidas, hidroksidas, acetatas, sulfatas ir pan.
Terminas “arilas” arba “aromatinė liekana” reiškia fenilą arba naftilą. kuriuose gali būti 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš metilo, metoksigrupės, aminogrupės, hidroksilo, halogeno, Ci-Cc-alkoksigrupės. Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C]C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; terminas “arilalkilas” reiškia arilo grupę prijungtą per alkilo tiltelį.
Čia naudojamas terminas “karbociklas” arba “karbociklinė liekana” reiškia bet kokį stabilų 3-7-narį monociklinį arba biciklinį. arba 7-14-narį biciklinį arba triciklinį, arba iki 26-nario policiklinį žiedą iš anglies atomų, ir bet kuris iš šių žiedų gali būti sotus, dalinai nesotus arba aromatinis. Tokių žiedų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) ciklopropilas, ciklopentilas, cikloheksilas, fenilas, bifenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftilas (tetralinas).
Čia naudojamas terminas “heterociklas” arba “heterociklinis” reiškia stabilų 5-7nari monociklinį arba biciklinį, arba 7-10-narį biciklinį heterociklinį žiedą, kuris gali būti sotus, dalinai nesotus arba aromatinis, ir kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir jame azoto ir sieros atomai gali būti oksiduoti, o azoto atomas gali būti kvatemizuotas; jis apima ir bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas prie jo jungiančiosios grupės, esančios prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, kurie duoda stabilią struktūrą. Čia aprašyti heterocikliniai žiedai gali turėti pakaitus prie anglies arba azoto atomo, jeigu susidarantis junginys yra stabilus. Tokių heterociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) piridilas (piridinilas), pirimidinilas, furanilas (furilas), tiazolilas. tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, tetrazolilas, benzofuranilas, benzotiofenilas, indolilas, indolenilas, izoksazolinilas, chinolinilas, izochinolinilas, benzimidazolilas, piperidinilas, 4-piperidonilas, pirolidinilas, 2-pirolidonilas, pirolinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidrochinolinilas, tetrahidroizochinolinilas, dekahidrochinolinilas arba oktahidroizochinolinilas, azocinilas, triazinilas, 6H-l,2,5-tiadiazinilas, 2H,6H-1,5,2ditiazinilas, tiantrenilas, piranilas, izobenzofuranilas, chromenilas, ksantenilas, fenoksantinilas, 2H-pirolilas, pirolilas, imidazolilas, pirazolilas, izotiazolilas, izoksazolilas, oksazolilas, pirazinilas, piridazinilas, indolizinilas, izoindolilas, 3H-indolilas, 1Hindazolilas, purinilas, 4H-chinolizinilas, ftalazinilas, naftiridinilas, chinoksalinilas, chinazolinilas, cinolinilas, pteridinilas, 4aH-karbazolas, karbazolas, β-karbolinilas, fenantridinilas, akridinilas, perimidinilas, fenantrolinilas, fenazinilas, fenarsazinilas, fenotiazinilas, furazanilas. fenoksazinilas, izochromanilas, chromanilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, piperazinilas, indolinilas, izoindolinilas, chinuklidinilas, morfolinilas arba oksazolidinilas. Čia taip pat įeina kondensuoti žiedai ir spirojunginiai, kuriuose yra. pavyzdžiui, aukščiau paminėti heterociklai.
Čia naudojamas terminas “heteroarilas” reiškia aromatines heterociklines grupes. Tinkamiausios heteroarilinės grupės yra 5-6-narės monociklinės grupės arba 8-10-narės kondensuotos biciklinės grupės. Tokių heteroarilinių grupių pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) piridilas (piridinilas), pirimidinilas, furanilas (furilas), tiazolilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, indolilas, izoksazolilas, oksazolilas, pirazinilas, piridazinilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzimidazolilas, chinolinilas arba izochinolinilas.
Čia naudojamas terminas “chiralinis aminas” reiškia bet kokį aminogrupę turintį junginį, kuris turi ir chiralinį centrą. Tokie junginiai apima (jie yra kaip pavyzdžiai, bet ne kaip apribojimas) bet kurį cinchonidino, efedrino, 2-fenilglicinolio, 2-amino-3-metoksi-lpropanolio, chinidino ir pseudoefedrino enantiomerą.
Čia naudojamas terminas “farmaciškai tinkamos druskos” reiškia išradime aprašomų junginių darinius, kuriuose pagrindinis I formulės junginys yra modifikuojamas, pagaminant I formulės junginio druskas su rūgštimis arba-su bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminai, druskos su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksirūgštys, druskos su šarminiais metalais arba organiniais katijonais; ir pan.
Laikoma, kad “provaistai” yra bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie atpalaiduoja aktyvų pagrindinį I formulės junginį in vivo, kai tokį provaistą gauna žinduolis. 1 formulės junginių provaistai pagaminami, modifikuojant junginyje esančias funkcines grupes taip, kad modifikuotą junginį galima suskaldyti arba įprastu būdu. arba jis suskyla in vivo į pradinius junginius. Provaistai apima 1 formules junginius, kurių hidroksilo, amino-, sulfhidrilo arba karboksigrupės yra prijungtos prie bet kokios kitos grupės taip, kad įvedus šiuos junginius į žinduolio organizmą, ši grupė atskyla ir vėl susidaro atitinkamai laisvos hidroksilo, amino-, sulfhidrilo arba karboksigrupės. Provaistų pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) 1 formulės junginio alkoholinės arba amino funkcinių grupių acetato, formiato arba benzoato dariniai ir pan. Būdingi karboksigrupės ir aminogrupės pagrindu galimų provaistų pavyzdžiai duoti aprašant R2, R' ir Y.
I formulės junginių farmaciškai tinkamos druskos apima įprastas netoksiškas druskas arba I formulės junginių ketvirtines amonio druskas, pavyzdžiui, sudarytas su netoksiškomis neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis. Pavyzdžiui, tokios įprastos netoksiškos druskos yra druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip hidrochlorido, hidrobromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskos su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksi-, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksi-, fumaro, toluensulfon-, metansulfon-, etandisulfon-, oksalo, izetiono rūgštys ir pan.
Šio išradimo farmaciškai tinkamos druskos gali būti susintetintos iš I formulės junginių, kuriuose yra bazinė arba rūgštinė liekana, įprastais cheminiais metodais. Paprastai druskos gaminamos, veikiant laisvą bazę arba rūgštį stechiometriniu kiekiu arba pertekliumi norimą druską sudarančios neorganinės arba organinės rūgšties arba bazės tinkamame tirpiklyje arba įvairiose tirpiklių kombinacijose.
I formulės rūgščių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagamintos, veikiant jas atitinkamu kiekiu bazės, tokios kaip šarminio arba žemės Šarminio metalo, pvz. natrio, kalio, ličio, kalcio arba magnio, hidroksidas, arba organinės bazės, pvz., dibenziletilendiamino, trimetilamino, piperidino, pirolidino, benzilamino ir pan., arba ketvirtinio amonio hidroksido, tokio kaip tetrametilamonio hidroksidas ir pan.
Kaip aukščiau minėta, šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagamintos, veikiant šių junginių bazines arba rūgštines formas stechiometriniu atitinkamos rūgšties arba bazės kiekiu vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriausiai tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remingtun '.s Phcirmaceittical Sciences. 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985. p. 1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.
SINTEZĖ
Šio išradimo junginius galima pagaminti daugybe organinės sintezės specialistams žinomų būdų. Šio išradimo junginiai gali būti susintetinti, panaudojant žemiau aprašytus būdus kartu su organinės sintezės specialistams žinomais būdais arba jų variacijomis, kurias gali pasirinkti patyręs specialistas. Tinkamais būdais yra (bet jais neapsiribojama) PCT patentinėje paraiškoje publ. Nr. WO 95/14683 aprašyti būdai ir žemiau aprašyti būdai.
Čia naudojami tokie sutrumpinimai: β-Ala 3-aminopropiono rūgštis
Boc ft-ez-butiloksikarbonilas
Boc2O di-P-c/-butildikarbonatas
BOP benzotriazolil-N-oksitris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatas
BSTFA N,O-bis(trimetilsilil)trifluormetilacetamidas
Cbz benziloksikarbonilas
DCC 1,3-dicikloheksilkarbodiimidas
DEAD dietilazodikarboksilatas 'DEC - l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas
DEEA diizopropiletilaminas
DCHA dicikloheksilaminas
DCM dichlormetanas
DMAP 4-dimetilaminopiridinas
DMF | N, N-dimetilformamidas |
EtOAc etilacetatas | |
EtOH | etilo alkoholis |
HOBt | 1 -hidroksibenzotriazolas |
EBCF | izobutilchlorformiatas |
LAH | ličio aliuminio hidridas |
NCS | N-chlorsukcinimidas |
NMM | N-metilmorfolinas |
PPh3 | trifenilfosfinas |
pyr | piridinas |
TBTU | 2-( lH-benzotriazol-1 -ii)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluorboratas |
TFA | trifluoracto rūgštis |
THF | tetrahidrofuranas |
Šio išradimo junginius yra patogu sintezuoti, panaudojant nitrilo oksidų dipoliarinį cikloprijungimą prie atitinkamų dipoliarofilų, pagaminant izoksazolino žiedus, kurie yra 1 formulės junginiuose (1,3-dipoliarinio cikloprijungimo chemijos apžvalgą galima rasti 1,3Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa and Tsuge, Heterocycles, 1990. 30, 719).
I schemoje pavaizduota viena reakcijų seka šio išradimo antrojo įgyvendinimo varianto junginiams gauti. Atitinkamai pakeistas hidroksilaminas yra veikiamas NCS DMF pagal Liu ir kt. (J. Org. Chem., 1980, 45, 3916) metodiką. Po to, gautas hidroksiminoilo chloridas dehidrohalogeninamas in situ. panaudojant TEA ir gaunamas nitrilo oksidas, kuris dalyvauja 1,3-dipoliariniO ciklinio prijungimo reakcijoje su reikiamai pakeistu alkenu, susidarant izoksazolinui Sintezuojant kitu būdu, oksimą galima chlorinti oksidacijos sąlygomis, po to dehidrochlorinti, ir gautą nitrilą'sujungti su tinkamu alkenu. tarpfazinės sintezės sąlygomis pagal Lee (Synthesis, 1982, 508) metodiką. Esterio hidrolizė, panaudojant įprastus organinės sintezės specialistams žinomus metodus, duoda norimas rūgštis. Tarpiniai junginiai, turintys šarmams jautrias funkcines grupes, tokias kai nitrilo grupę, gali būti deesterinti esant puikiam chemoselektyvumui, panaudojant natrio trimetilsilanolatą pagal Laganis ir Ehenard (Tetrahedron Lett., 1984, 25, 5831) metodiką.
Kopuliuojant gautas rūgštis su atitinkamai pakeistu a- arba β-aminoesteriu, panaudojant standartinius kopuliavimo reagentus, tokius kaip DCC/HOBt, gaunamas nitril-amidas. Po to šis nitrilas paverčiamas į amidiną per imidatą arba tioimidatą standartinėmis sąlygomis, o po to vykdomas esterio muilinimas (LiOH, THF/H2O).
I schema
H
1) HjNOH + HCI EtOH/pyr
2) NCS, DMF
co2r
R’5 R4
1)TEA, PhH
2)NaOTMS, THF
CO2Et
R2 3 4 H2N
1) DCC, HOBt, R8
2) (a) H2S, (b) Mel, (c) NH4OAc arba (a) HCI/MeOH (b)NH, /MeOH
3) LiOH, THF (vand.)
COOH
Panašus šio išradimo antrojo įgyvendinimo varianto junginių gavimo būdo pavyzdys parodytas Ia schemoje. 3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5-ilacto rūgštis paverčiama į atitinkamą amidiną, po to blokuojama, pagaminant Boc-darinį, ir po muilinimo reakcijos gauta 3-(4-Boc-amidinofenil)izoksazoli-5-ilacto rūgštis kopuliuojama su β-aminorūgšties esteriais, kaip parodyta schemoje. Deblokavus, gaunami norimi izoksazolinilacetil-β98 aminoalaninilo esteriai. Atlikus muilinimo reakciją, kaip aprašyta aukščiau, gaunamos laisvos rūgštys.
Ia schema
CO2Me
Kitas antrojo įgyvendinimo varianto junginių sintezės pavyzdys yra parodytas lb schemoje. Prekyboje esančio 4-cianostireno erkloprijungimas prie t-butil-3-oksopropionato oksimo, panaudojant Gree ir kt. (Bioorganic and Med. Chem. Lett., 1994, 253) aprašytą metodiką, duoda t-butil[5-(4-cianofenil)izoksazolin-3-iI]acetatą. Panaudojant aukščiau aprašytas metodikas, šis tarpinis junginys paverčiamas į I formulės junginius, kuriuose izoksazolino žiedas yra orientuotas atvirkščiai, lyginant su junginiais, pagamintais pagal I ir Ia schemas.
Ib schema
1. HCl/MeOH
2. NH3/MeOH
3. Boc20, DMF/Et3N
1. LiOH/vand.MeOH
EtOAc arba DMF 3. TFA
CO2Me
Kiti izoksazolinilacetatai, tinkami kaip pradinės medžiagos I formulės junginiams, kuriuose V yra -(fenilas)-Q-, o Q nėra vienguba jungtis, gauti, gali būti pagaminti, panaudojant reikiamai pakeisto chlor- arba bromoksimo ciklinio prijungimo prie vinilacto rūgšties esterio reakciją, parodytą lc schemoje, kuri vykdoma pagal literatūroje aprašytas metodikas arba jų modifikacijas (D.P. Čurran & J. Chao, J. Org. Chem., 1988, -53, 536971; J.N. Kim &. E.K. Ryu, Heterocycles, 1990, 31, 1693-97).
100
1c schema | ||
^OH | CO2Me r? PhQ\^\ | |
N Λ PhQ Br(CI) | Λ CO2Me | |
XOH | Q = S(O)0-2, 0 CO2tBu (T1 R°C\^\ | |
N | ||
Ii ROC^Br(CI) | - N-V | A CO2tBu |
R = Ph arba Et |
Šio išradimo junginiai, kuriuose R2 arba R'' yra pvz., alkoksikarbonilas, gali būti pagaminami, veikiant laisvus amidinus, aminus arba guanidinus aktyvuotu karbonilo dariniu, tokiu kaip alkilchlorformiatu. Antrojo įgyvendinimo varianto junginių atveju laisvų amino-, amidino ir guanidino grupių pavertimais tokiomis N-acilo grupėmis gali būti įvykdytas prieš kopuliaciją į izoksazolinacto rūgštį su pvz., β-aminorūgštimis, kaip parodyta Ia schemoje.
Šio išradimo junginiai, kuriuose Y yra oksialkoksigrupė, pvz. alkoksikarboniloksialkoksigrupė, gali būti gaunami, veikiant tinkamai blokuotą 1 formulės karboksirūgštį alkoksikarboniloksialkilchloridu, esant jodo šaltiniui, tokiam kaip tetrabutilamonio jodidas arba kalio jodidas, ir rūgšties surišikliui, tokiam kaip trietilaminas arba kalio karbonatas, panaudojant šios srities specialistams žinomas metodikas.
Atitinkamos,pakeistos raceminės β-aminorūgštys gali būti gautos iš prekybininkų arba, kaip parodyta II schemos 1 bude, pagamintos iš atitinkamo aldehido, malono rūgšties ir amonio acetato pagal Johnson ir Livak (J. Am. Chem. Soc., 1936, 58. 299) metodiką. Raceminiai β-pakeisti β-aminoesteriai gali būti pagaminti dialkilkupratus arba aUdlličio junginius veikiant 4-benzoiloksi-2-azetidinonu, o po to bevandene rūgštimi etanolyje (II schema, 2 būdas), arba β-ketoesterių redukcinio amininimo reakcijoje kaip aprašyta WO 9316038. (Taip pat žr. Rico ir kt., J. Org. Chem., 1993, 58, 7948-51). Enantiomeriškai grynos β-pakeistos β-aminorūgštys gali būti gautos, išskiriant optinius izomerus iš
101 raceminio mišinio, arba gali būti pagamintos įvairiais būdais, įskaitant: atitinkamų aaminorūgščių Amto-Aišterto homologizaciją, kaip parodyta II schemos 3 būde (žr. Meier ir Zeller, Angev. Chem. Int. Ed. Eng., 1975, 14, 32; Rodriguez ir kt. Tetrcihedron Lett., 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med Chem., 1985, 28, 434 ir juose cituojamą literatūrą); ir enantioselektyviai hidrinant dehidroaminorūgštį, kai parodyta II schemos 4 būde (žr. Asymmetric Synthesis, Vol.5, (Morrison, ed) Academic Press, New York, 1985). Platų βaminorūgščių darinių gavimo būdų aprašymą galima rasti patentinėje paraiškoje WO 9307867, kuri čia duodama kaip literatūros šaltinis).
II schema būdas:
HO,C\ /CO,H
R4
1) NH,OAc R8/^H 2) MeOH, HCI
H2NCO2Me
R4
R8 būdas:
pv 0 N
1) (R8)2Cu, R8Li H2N' 2) EtOH, HCI
CO2Et
R8 būdas:
Nepakeistų diaminopropano rūgšties darinių sintezę galima atlikti, panaudojant labai įvairių asparagino darinių Hofmano persigrupavimą aprašytą Synthesis, 266-267 (1981).
102
Atitinkamas pakeistas pirolidin-, piperidin- ir heksahidroazepinacto rūgštis galima pagaminti įvairiais būdais. Pirolidinus galima nesunkiai pagaminti, panaudojant atitinkamo prolino Arnto-Aišterto homologizaciją, kaip parodyta III schemos 1 būde (žr. Meier ir Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1975, 14, 32; Rodriguez ir kt., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem., 1985, 28, 434 ir juose cituojamus literatūros šaltinius). Piperidinus galima gauti redukuojant atitinkamus piridinus, kaip parodyta III schemos 2 būde. Heksahidroazepinai pagaminami redukuojant atitinkamus viniloginius amdus, panaudojant natrio cianoborhidridą, kaip parodyta III schemos 3 būde.
III schema būdas;
\_J
H2, Pto2 | ||||
M | . . CO2Me | HOAc | M H | L^xCO2Me |
būdas:
/ CO2Me NaBH3QNj
NH
MeOH
CO2Me
NH
Daug kitų tinkamai pakeistų heterociklų galima gauti iš prekybininkų, arba galima nesunkiai juos modifikuoti pagal šios srities specialistams žinomas metodikas Tinkamai pakeistus morfolinus galima pasigaminti iš aminorūgščių, atliekant Illa schemos 1 būde pavaizduotą stadijų seką (žr. Brown ir kt. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1987, 547; Bettoni ir kt., Tetrahedron. 1980, 36, 409; Clarke F.H. J. Org. Chem., 1962, 27. 3251 ir juose cituojamus literatūros šaltinius). N-etoksikarbonilmetil-l,2-diazaheterociklai yra gaminami, kondensuojant reikiamai pakeistus dibromidus su benzilhidrazinu, o po to
103 atliekant Mitsunobu reakciją su etilhidroksiacetatu ir deblokavimą, kaip parodyta Illa schemos 2 būde (žr. Komet ir kt., J. Pharm. Sci., 1979, 68. 377; Barcza ir kt., J. Org. Chem., 1976,41, 1244 ir juose duodamus literatūros šaltinius).
Illa schema
Cl
Cl
TEA t-BuOK toluenas
DEųAI benzenas
2) [Ox]
3) HyPd
būdas:
NH,
A .
Br Br r
Ph
NH
1) HOCH2CO2Et Ph,P, DEAD, THF
2) HyPd
NH
-N
CO2Et
Pagrindinis šio išradimo pirmojo įgyvendinimo varianto junginių sintezės kelias pavaizduotas IV schemoje. Po tinkamo Boc-blokuoto aminoalkoholio kopuliavimo su atitinkamai pakeistu fenoliu Mitsunobi sąlygomis (žr. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1) yra vykdoma oksiminimo reakcija, panaudojant hidroksilamino hidrochloridą etanolio/piridino (1:1) mišinyje. Atlikus izoksazolino pagaminimo, esterio muilinimo ir Boc atskėlimo (33 % TFA/DMC) reakcijas, gaunami šio išradimo junginiai, kurių bendros išeigos yra geros.
104
Šio išradimo trečiojo įgyvendinimo varianto spirokondensuotų izoksazolinilimidų bendro sintezės kelio pavyzdys atvaizduotas V schemoje. Oksiminoilo chlorido dipoliarinis ciklinis jungimasis su a-metilendiesteriu duoda izoksazolinlo diesterį, kuris deesterinamas, panaudojant silanolatų metodą. Atlikus dehidrataciją iki anhidrido pagal Ishihara ir kt. (Chem. Pharm. BulL, 1992, 40. 1177-85), po to pavertus į imidą, panaudojant atitinkamai pakeistą aminoesterį, gaunamas spirociklas. Kitu būdu, imidą galima pagaminti tiesiogiai iš izoksazolino diesterio pagal Culbertson ir kt. Ų. Med. Chem.. 1990, 33. 2270-75). Tada amidino susidarymas arba Boc atskėlimas ir po jų einantis esterio muilinimas duoda šio išradimo junginius, kurių bendra išeiga yra gera
Y schema
105
co2h
Šio išradimo trečiojo įgyvendinimo varianto spirokondensuotų izoksazolinilamidų bendro sintezės kelio pavyzdys atvaizduotas VI schemoje. Oksiminoilo chlorido dipoliarinis ciklinis jungimasis su cc-metiienlaktonu duoda izoksazolinlo laktoną, kurį paveikus atitinkamu aminoesteriu, gaunamas amidas (žr. The Chemistry of the Amides (Zabicky, ed.), p.96, Interscience, New York, 1970; Prelog ir kt., Helv. Chim. Actą, 1959, 42, 1301; Inubushi ir kt., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 1252). Tada amidino susidarymas arba Boc atskėlimas ir po jų einantis esterio muilinimas duoda šio išradimo junginius, kurių bendra išeiga yra gera.
Šio išradimo trečiojo įgyvendinimo varianto spirokondensuotų cikloalkenų bendro sintezės kelio pavyzdys atvaizduotas VII schemoje. Oksiminoilo chlorido dipoliarinis ciklinis jungimasis su tinkamai pakeistu cc-metilenlaktonu duoda izoksazolinlo laktoną. Po to šis laktonas yra veikiamas atitinkamu ličio dimetilalkilfosfonatu, o po to oksidinama PCC. Gautas diketofosfonatas dalyvauja intramolekulinėje Vitigo reakcijoje, esant K2CO;/18-kraun-6, atliekamoje pagal Lim ir Marąuez (Tetrahedron Lėti., 1983, 24, 5559)
106 aprašytą metodiką. Tada amidino susidarymas arba Boc atskėlimas ir po jų einantis esterio muilinimas duoda šio išradimo junginius, kurių bendra išeiga yra gera.
VU schema
Šio išradimo junginiams gauti naudojami dipoliarofilai gali būti pagaminami Įvairiais būdais. ω-Alkeninių esterių klasės dipoliarofilus galima gauti iš prekybininkų arba pasigaminti oksidinant atitinkamus ω-alkenolius pagal Corey ir Schmidt (Tetrahedron Lett., 1979, 399, VIII schema, 1 būdas) metodiką. α-Metilendiesterių ir ametilenlaktonų klasės dipoliarofilus galima gauti iš prekybininkų arba pasigaminti Įvairiais būdais iš atitinkamų diesterių (žr. Osbond, J. Chem. Soc., 1951, 3464; Ames ir Dvey, J. Chem. Soc. 1958, 1794; Vig ir kt., Ind. J. Chem., 1968, 6, 60; Grieco ir Hiroi, J. Chem. Soc.. Chem. Commun., 1972, 1317, VIII schema, 2 būdas). 3-(Stiril)propiono esterių klasės dipoliarofilus galima pagaminti, panaudojant atitinkamai pakeistų brom- arba jodcinamono rūgščių paladžio katalizuojamą kroskopuliavimą su metalų viniliniais junginiais pagal Mitchell (Synthesis, 1992, 803) cituojamas metodikas ir Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1986, 25, 508, VIII schema, 3 būdas).
107
VIII schema būdas:
būdas:
MeO2C
CO2Me
Pd(PPh)4
B(OR)2
I formulės junginiai, kuriuose b yra dviguba jungtis, gali būti pagaminti, panaudojant vieną iš iš IX schemoje pavaizduotų sintezės kelių. Brominant, o po to dehidrobrominant reikiamai pakeistą 3-(cianofenil)izoksazolin-5-ilo metilacetatą, pagamintą aukščiau aprašytu būdu, panaudojant Elkasby & Salem (Indian J. Chem. 1980, 19B, 571-575) metodiką, gaunamas atitinkamas tarpinis izoksazolo darinys. Kitu būdu šį tarpinį darinį galima gauti cianofenilnitrilo oksido (pagaminto iš atitinkamo chloroksimo pagal I schemą) dipoliarinio cikloprijungimo prie atitinkamo alkino, tiesiogiai gaunant izoksazolą. Esterio hidrolizė, panaudojant organinės sintezės specialistams žinomus būdus, duoda acto rūgštis. Kopuliuojant gautas rūgštis su atitinkamai pakeistu a- arba βaminoesteriu, panaudojant standartinius kopuliavimo reagentus, tokius kaip TBTU, gaunamas nitrilamidas. Tada šis nitrilas paverčiamas į amidiną per imidatą arba tioimidatą standartinėmis sąlygomis, ir' gaunami provaistiniai esteriai. Atlikus muilinimą, gaunamos rūgštys.
IX schema
108
I formulės junginiai, kuriuose R1 yra (R2)(R')N(R2N:=)CN(R2)-, o V yra fenilenas, gaminami pagal X schemoje parodytą reakcijų seką. Atitinkamai N-blokuoto aminofenilaldoksimo ciklinis jungimasis su vinilacto rūgšties t-butilo esteriu, naudojant aukščiau aprašytas reakcijos sąlygas, duoda t-butilo [3-(4-tbutiloksikarbonilaminofenil)izoksazolin-5-il]acetatą. Šio esterio hidrolizė ličio hidroksidu duoda laisvą rūgštį, kurią galima kopuliuoti su reikiamai pakeistu metil-3-aminopropionatu pagal aukščiau minėtą metodiką. Deblokavus, šis anilinas paverčiamas atitinkamu guanidinu, panaudojant Kim ir kt. (Tetrahedron Lett., 1993, 48. 7677) aprašytą metodiką Paskutinėje deblokavimo stadijoje pašalinus BOC grupes, gaunami 1 formulės guanidino dariniai.
X schema
109
Antrojo įgyvendinimo varianto junginių, kuriuose R’-U yra benzamidas, gavimo pavyzdys yra pailiustruotas XI schemoje. 3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5-il-p-aminoalaninilo esterius paversti amidais galima veikiant nitrilą atitinkamu alkoholiu rūgštinėmis sąlygomis (J. Med. Chem., 1991, 34, 851). Pakeistus amidus galima gauti veikiant 3-(4cianofenil)izoksazolin-5-il-P-aminoalaninilo esterius atitinkamais halogeniniais junginiais (Synthesis, 1978, 303). Atlikus aukščiau aprašytą muilinimo reakciją, gaunamos laisvos rūgštys.
XI schema
A:
110
B:
Šio išradimo junginiai, kuriuose U yra piridilas, gali būti pagaminti keliais būdais.
2- Amino-4-piridilo analogai gali būti lengvai gaunami iš lengvai prieinamo 2-brom-4piridilkarboksaldehido (Corey E. J. ir kt., Tetrahedron Lett., 1983, 32, 3291). Norimas aminodarinys gali būti įvestas, pakeičiant bromą tinkamu amonio šaltiniu arba, kitu būdu, natrio azidu, ir po to redukuojant pagal standartines žinomas metodikas. 2-Amidin-5piridilo analogai gali būti gaunami iš 2-brom-5-piridilkarboksaldehido, atitinkamoje sintezės -stadijoje pakeičiant bromą su KCN. Pavertus šį nitrilą į reikiamą amidiną. gaunami norimi produktai. 6-Amino-3-piridilo analogus gaiima nesunkiai gauti (pagal 2-amino-5piridilo analogų gavimo metodikas) iš 6-chlor-3-piridilkarboksaldehido. Šį aldehidą galima gauti, pavyzdžiui, iš 6-chlor-3-piridilkarboksirūgšties (Aldrich) žinomais būdais. 6-Amidin3- piridilo analogus galima nesunkiai gauti iš 6-chlor-3-piridilkarboksaldehido pagal metodikas, aprašytas 2-amidin-5-piridilo analogams.
Pradinės chinuklidino karboksaldehido medžiagos gali būti gaunamos taip: 4cianochinuklidiną, pagamintą pagal Kanai T. ir kt. (Het., 1992, 34. 2137) metodiką, galima
111 paversti į chinukIidin-4-karboksaldehidą standartinėmis sąlygomis ir homologizuoti į norimą aldehidą pagal (Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1847) aprašytą metodiką. Pavertus šį aldehidą į oksimą, po to atlikus jo chlorinimą į chloroksimą, galima gauti pagrindinį chinuklidino chloroksimą. iš kurio galima pasigaminti norimus junginius.
Šio išradimo trečiojo įgyvendinimo varianto spirokčndensuotų izoksazolinilaminų sintezės pavyzdys parodytas XII schemoje. Tinkamo oksimo dipoliarinis ciklinis prijungimas prie tinkamai blokuoto metilencikloamino, pagaminto literatūroje žinomais būdais (De Amici, M.; Frolund, B.; Hjeds, H.; Krogsgaard-Larson, P., Eur. J. Med. Chem., 1991, 26. 625; Mimura, M. ir kt., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41. 1971; Labouta 1 M.; Jacobsen, P.; Thorbek, P.; Krogsgaard-Larson, P.; Hjeds, H., Actą Chem. Scand.. Ser. B., 1982, 36, 669), po deblokavimo duoda spirociklinį aminą. Šį aminą galima funkcionalizuoti serino beta-laktonu (Arnold, L.D.; Kalantar, T.H.; Vederas, J.C., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107. 7105) ir gauti optiškai aktyvų produktą. Kitu būdu, šį aminą galima veikti 3-jod- arba 3-chloranilino dariniu (I; Marki, W.; Schwyzer, R., Helv. Chim. Actą, 1975, 58. 1471; Cl: Bigge, C. F.; Wu J.-P.; Drummond, J. R., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7659; Benoiton. L., Can. J. Chem., 1968, 46, 1549) ir gauti raceminį produktą.
XII schema
Cikloprijungimo reakciją galima vykdyti ir po šoninės propionilo grandinės įvedimo, kaip parodyta XIII schemoje.
112
XIII schema
o
NR15R17
2) esterinimas arba
COOCH 3
NR16R17
NR16R17
1) R1
-Ux XOH V N
NaOCI, CH2CI2
2) hidrolize
Junginiai, duoti 12 ir 13 lentelėse, buvo pagaminti, naudojant kombinuotą sintezės metodologiją, parodytą XIV schemoje. Pagal šią schemą, buvo pagamintas dervos darinys ir prie jo kopuliuotas blokuotas 2,3-diaminopropionatas. Po N'-deblokavimo, norima izoksazolino karboksirūgštis buvo kopuliuojama prie N'. Kai galinis izoksazolino karboksirūgšties aminas paverčiamas į jo norimą formą, atskiriamas galutinis produktas.
XIV schema
113
FMocHN *Taip pat gali būti:
\ // O-N
Šio išradimo junginiai ir jų gavimas geriau paaiškės iš toliau duodamų metodikų ir pavyzdžių, kurie pateikiami tik kaip pavyzdžiai ir nėra šio išradimo apribojimas.
· 43 pavyzdys
N-[3-(4-Amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-f7?,5)-3-amino-3-feniipropano rūgštis
A dalis: 4-Cianobenzaldoksimas
114
Ši medžiaga buvo pagaminta iš 4-cianobenzaldehido pagal Kawase ir Kikugawa Ų. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1979, 643). Į 4-cianobenzaldehido (1,31 g, 10 mmol) tirpalą EtOH:piridine (1:1) (10 ml) pridedama hidroksilamino hidrochlorido (0,70 g, 10 mmol). Gautas mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir sukoncentruojamas vakuume iki pusės tūrio. Į šį tirpalą įpilama ledinio vandens, kuris sukelia produkto išsikristalinimą iš tirpalo. Perkristalinus iš EtOH-vandens ir išdžiovinus virš P2O3, gaunama 1,46 g (100 %) norimo oksimo; lyd. temp.: 167,8-169,4 °C.
B dalis: Metilo 3-f3-butenoil)amino-3-fenilpropionatas
Į vinilacto rūgšties (861 mg, 10,0 mmol), metilo 3-amino-3-fenilpropionato hidrochlorido (2,37 g, 11,0 mmol) ir TEA (1,6 ml, 12 mmol) tirpalą DCM (20 ml)-10 C temperatūroje pridedama DEC (2,11 g, 11,0 mmol). Gautas mišinys maišomas -10 °C temperatūroje 15 vai. Po to mišinys plaunamas vandeniu, 0,1 M HCI, sočiu NaHCO?, sočiu NaCl ir džiovinamas bevandeniu MgSO4. Po sukoncentravimo vakuume ir vakuumavimo iki pastovaus svorio, gaunama 2,36 g (95 %) norimo aukso spalvos alyvos pavidalo amido, kurio grynumas yra tinkamas tolimesnei reakcijai; 'H BMR (300 MHz, CDCl?) δ 7,28 (m, 5H), 6,86 (pl.d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,43 (dt, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 5,25 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,88 (dkv, J = 15,0, 5,9 Hz, 2H).
C dalis: Metilo 3(R,S)-\5<7?,07-N-r3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetillamino}-3fenilpropanoatas
Į metilo 3-(3-butenoil)amino-3-fenilpropionato (816 mg. 3,30 mmol) ir 4cianobenzaldoksimo (pagaminto pagal 1 pavyzdžio A dalies metodiką, 438 mg, 3,00 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) pridedama 5 % natrio hipochlorito tirpalo (“Clorox”, 5,3 ml, 3,5 'mmol). Gautas mišinys intensyviai maišomas per naktį (15 vai.), atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH2C12. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami vakuume. Negrynas produktas gryninamas, panaudojant sparčiąją chromatografiją (70 % EtOAc/heksanuose), ir gaunama 731 mg (62 %) norimo izoksazolino, kuris yra 1:1 diastereomerų mišinys, 'H BMR (300 MHz, CDCl?) δ 7,74 (m,
115
8H), 7,29 (m, 10 H), 6,92 (pl.m, 2H), 5,42 (m, 2H), 5,16 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 17,3, 7,7 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,69 (m, 2H).
D dalis: Metilo 3(7?,5)-!5(7?.5)-N-i3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetilĮamino}-3fenilpropanoatas
Į metilo 3(7?,5>-{5(7?,0)-N-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3fenilpropanoato (587 mg, 1,50 mmol) tirpalą 10 % DCM/metanolyje (55 ml) burbuliukais leidžiamos sausos HCl dujos 2 vai. Mišinys pamaišomas 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Nevalytas imidatas ištirpinamas metanolyje (20 ml) ir pridedama amonio karbonato. Gautas mišinys maišomas 18 vai., po to nufiltruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, ir liekana gryninama, panaudojant sparčiąją chromatografiją (CHCl· - 20 % metanolis/CHCb). Sukoncentravus reikiamas frakcijas vakuume ir palaikius jas vakuume iki pastovaus svorio, gaunama 193 mg (32 %) norimų amidinų; CIMS (NH?, e/z, santykinis kiekis): 409 (M+H)’, 100 %.
E dalis: 3(R,S)-( 5ffl.5i-N-r3-f4-amidinofenil')izoksazolin-5-ilacetillamino}-3fenilpropano rūgštis (trifluoracto rūgšties druska)
Metilo 3(7?,0)-{5(7?.S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3fenilpropanoatas (45 mg, 0,113 mmol) muilinamas 0,5 M LiOH (0,6 ml, 0,3 mmol) pagal 1 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką ir gaunama 28 mg (49 %) rūgšties; CIMS (NH;, e/z. santykinis kiekis): 412 (M+H)', 100 %.
43A pavyzdys
5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropano rūgštis
A dalis: Etilo 3-(3-butenoil)aminopropionatas
Į ledu atšaldytą vinilacto rūgšties (4,39 g, 51,0 mmol), etilo 3-aminopropionato hidrochlorido (8,49 g, 55,3 mmol) ir TEA (7,8 ml, 56 mmol) tirpalą DCM (50 ml) pridedama DEC (10,54 g, 55,0 mmol). Gautas mišinys sušildomas iki kambario
116 temperatūros ir laikomas per naktį (l 8 vai). Tada mišinys plaunamas vandeniu, 0,1 M HCI, sočiu NaHCOj, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Po sukoncentravimo vakuume ir vakuumavimo iki pastovaus svorio, gaunama 6,34 g (67 %) norimo aukso spalvos alyvos pavidalo amido, kurio grynumas yra tinkamas tolimesnei reakcijai; 'H BMR (300 MHz. CDCU) δ 6,26 (pl.s, 1H). 5,98-5,85 (m. 1H), 5,25-5,17 (m, 2H), 4,16 (kv, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (kv, J = 5,9 Hz, 2H), 2,99 (dt, J = 7,0, 1,1 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
B dalis: Etilo 5<7?,0'>>-N-[3-('4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropanoatas
Į etilo 3-(3-butenoil)aminopropionato (556 mg, 3,00 mmol) ir 4cianobenzaldoksimo (pagaminto pagal 1 pavyzdžio A dalies metodiką, 292 mg, 2,00 mmol) tirpalą CH2C12 (7 ml) pridedama 5 % natrio hipochlorito tirpalo (“Clorox”, 4,2 ml, 2,8 mmol). Gautas mišinys intensyviai maišomas per naktį (15 vai.), atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH2C12. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami vakuume. Negrynas produktas gryninamas, panaudojant sparčiąją chromatografiją (EtOAc). ir gaunama 386 mg (58 %) norimo izoksazolino; lyd. temp : 102,0-102,9 °C.
C dalis: Etilo 56R.07-3-i3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetirįaminopropanoatas
Į etilo 5(7č,S)-3-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropanoato (1,65 g,
5.00 mmol) tirpalą 10 % DCM/EtOH (165 ml) burbuliukais leidžiamos sausos HCI dujos 2 vai. Po 18 vai. tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama EtOH (100 ml) ir pridedama amonio karbonato (14.14 g. 150 mmol). Gauta suspensija maišoma kambario temperatūroje 18 vai., po to nufiltruojama, ir gautas filtratas sukoncentruojamas vakuume. Liekana perkristalinama iš EtOH/eterio, ir gaunama 713 mg (41 %) norimo amidino; 'H BMR (300 MHz, CD-OD) δ 7,88 (AB kvartetas, Δ = 16.8 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,13 (m, 1H). 4,12 (kv, J = 7,3 Hz. 2H), 3,58 (d, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,44‘(m, 2H), 3,26 (dd, J = 17.2, 7,3 Hz, 1H, sutampa su tirpikliu), 2,57 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
H dalis. 5/7?.5'>-3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil1aminopropano rūgštis
117
Į etilo 5f7?,3)-3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropanoato (346 mg, 1,00 mmol) tirpalą EtOH (6 ml) pridedama 0,5 M LiOH. Maišant tirpalą, pradeda darytis cviterjoninio produkto nuosėdos. Pamaišius kambario temperatūroje 18 valandų, kieta medžiaga nufiltruojama ir gaunama 356 mg norimo junginio; ‘H BMR (300 MHz, CD?OD) δ 7,86 (AB kvartetas, Δ = 18,3 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,21 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H, sutampa su tirpikliu), 2,64 (dd, J = 14,6, 6,8 Hz, 1H), 2,52 (m, 3H).
278a pavyzdys
Metilo N:-n-butiloksikarboniI-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(JR)-ilacetil]-(iS')2,3-diaminopropionato mezilato druska
Metilo N2-n-butiloksikarbonil-N‘-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?)-ilacetil] -(S)2,3-diaminopropionatas (500 mg, 1,03 mmol) ištirpinamas 20 ml metanolio ir pridedama metansulfonrūgšties (0,335 ml, 5 mmol). Tirpalas palaikomas kambario temperatūroje per naktį, ir nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama 20 ml metanolio, ir tirpalas paliekamas stovėti kambario temperatūroje per naktį. Tada nugarinamas tirpiklis, o liekana trinama su 8 ml 2-propanolio. Kietas produktas nufiltruojamas ir šildant ištirpinamas 12 ml 2propanolio. Atšaldžius iki kambario temperatūros, susidaro kieta kristalinė medžiaga. Mišinys paliekamas stovėti šaldytuve per naktį Kristalai nufiltruojami, perplaunami šaltu 2-propanoliu ir išdžiovinami. Išeiga 230 mg (41 %). ES-MS (M+l): išskaičiuota 448,3; rasta 448,3. Analizė pagal C22H33N5O9S: išskaičiuota C 48,61, H 6.13, N 12,88; rasta C 48.38, H 5,91, N 12,65.
278b pavyzdys
N'-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(/?)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Į atšaldytą ledo vonioje metilo N2-n-butiloksikarbonil-N'-[3-(4amidinofenil)izoksazolin-5(/?)-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (600 mg,
1,24 mmol) tirpalą 20 ml MeOH ir 20 ml vandens per 5 min. pridedama IN LiOH (1,3 ml,
1,3 mmol), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 5 vai. Tirpikliai nugarinami,
118 koncentruojant 25 °C temperatūroje. Liekana ištirpinama 3 ml vandens, 3 ml acetonitrilo ir
0,2 ml TFA. Išvalius atvirkštinių fazių chromatografijos metodu, gaunama 610 mg (89 %) produkto. ES-MS (M+l): išskaičiuota 434,3; rasta 434,3.
298 pavyzdys
N2-n-butansulfonil-N3-(3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(/?.^)-ilacetil]-Gę)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 454 (M+H)', (100 %).
299 pavyzdys
N2-fenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 474 (M+H)', (100%).
317 pavyzdys
N'-(2-feniletilsulfonii)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5(7?,5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 502 (M+H)*. (100 %).
445a pavyzdys
N-(P-stirilsulfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7i, Sj-ilacetilj-OSj^^diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 49Qa pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 500 (M+H)*, (100 %).
478a pavyzdys
119
N:-2,4,6-trimetiIfenilsuIfonil-N3-|3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(A,0,)-ilacetil]-(0T)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska ‘H BMR (DMSO-ds) δ: 9,37 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 8,10 (kv. J = 6,22 Hz, 1H), 7,98 (d. J = 9,52 Hz, 1H). 7,87 s, 4H), 6,98 (d, J = 4,40 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,59-3,0 (m, 4H), 2,55 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H) m.d.; masių spektras (ESI), m/z, (M+H) 516,3 (100 %); didelės skiriamosios gebos masių spektras (M+H)* išskaičiuota 516,190344, rasta 516,189999.st.nukr.088.
479a pavyzdys
N*-2-chlorfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-(iy)-2,3diaminopropano rūgštis
Lyd. temp.: 138-140 °C; Ή BMR (DMSO-d6) δ: 9,39 (s, 2H), 9,27 (s, 2H), 8,30 (dd. J = 4,40, 9,15 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,96 (d, J = 6,95 Hz, 1H), 7,88 s, 4H), 7,88 (s, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 5,04 (m, 1H).4,O3 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 6,22, 14,28 Hz, 1H), 2,43 (m, lH)m.d.; masių spektras (ESI), m/z, (M+H) 508,1 (100 %); didelės skiriamosios gebos masių spektras (M+H) išskaičiuota 508,107096 rasta 508,106929.st.nukr.089.
485a pavyzdys
N“-2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(/i.S)-ilacetil](5)-2.3-diaminopropano rūgšties TFA druska
Lyd. temp.: 148-150 °C; Ή BMR (DMSO-d6) δ: 9,38 (s, 2H), 9,29 (s, 2H). 8.09 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 4,40, 9,15 Hz, 1H), 7,85 (s, 4H), 7,15 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,88 (kv, J = 6.96, 15,75 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,34-3,08 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) m.d.; masių spektras (ESI) m/z (M+H) 530,2 (100 %); didelės skiriamosios gebos masių spektras (M+H)' išskaičiuota 530,208668, rasta 530,208357.st.nukr.090.
490a pavyzdys
120
N*-n-propansulfonil-N3-f3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(/?,5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Metilo N^n-propansulfonil-N^'-Boc-ffl^.S-diaminopropionatas
Į metilo N'-Boc-(5')-2.3-diaminopropionato (pagaminto pagal 20 pavyzdžio C dalį.
410 mg, 1,88 mmol) tirpalą CH2C12 (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama propansulfonilo chlorido (0,21 ml, 1,9 mmol) ir Et?N (0,35 ml, 2,5 mmol), ir gautas mišinys paliekamas kambario temperatūroje per naktį (18 vai ). Tada mišinys plaunamas 0,1 M HCį sočiu NaHCO;, ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus, gaunama 530 mg (87 %) norimo sulfonamido, kuris yra klampi alyva; CIMS (e/z, santykinis intensyvumas): 342 (M+H)’, 100 %.
B dalis: Metilo N2-n-propansulfonil-N'-(y)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
Į gryną metilo N2-n-propansulfonil-N'-Boc-(lS’)-2,3-diaminopropionatą (520 mg.
1,60 mmol) pridedama 4N HCl/dioksane (5 ml, 20 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to koncentruojamas vakuume, ir gaunama alyva. Ištrynus su eteriu (3x10 ml), o po to išdžiovinus vakuume, gaunama 383 mg (92 %) norimo amino; CIMS (e/z, santykinis intensyvumas): 225 (M+H)’, 100 %.
C dalis: Metilo N2-n-propansulfonil-N--r3-(4-fN-/-butoksikarbonilamidino)fenil)izoksazolin-5('A,5)-ilacetil1-ffl-2.3-diaminopropionatas
Į 3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacto rūgšties (pagamintos pagal 32 pavyzdį. 252 mg, 0,725 mmol) ir metilo N2-n-propansulfonil-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (189 mg, 0,726 mmol) suspensiją DMF (5 ml) pridedama Et?N (0,30 ml, 2,2 mmol) ir TBTU (233 mg, 0,726 mmol). Gautas mišinys maišomas 4 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas EtOAc (30 ml). Mišinys plaunamas vandeniu (4 x 20 ml), sočiu NaHCO? (30 ml), sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Sukoncentravus vakuume, o po to palaikius vakuume iki pastovaus svorio, gaunama 292 mg (73 %) norimo amido; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 554 (M+H)’, 100 %.
121
D dalis: Metilo Nl 2-n-propansulfonii-NJ-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,y)ilacetill-6S)-2,3-diaminopropionato TFA druska
Į metilo N2-n-propansulfonil-N'-[3-(4-(N-/-butoksikarbonilamidino)fenil)izoksazolin-5(7?.5)-ilacetilj-60į)-2,3-diaminopropionato (284 mg, 0,513 mmol) tirpalą CH2CI2 (4 ml) pridedama TFA (2 ml, 26 mmol). Palaikius 2 vai. kambario temperatūroje, tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir liekana trinama su eteriu (3x5 ml). Gauti balti milteliai laikomi vakuume iki pastovaus svorio, ir gaunama 260 mg (89 %) norimo benzamidino; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 454 (M+H)*, 100 %.
E dalis: N2-n-propansulfonil-NJ-r3-f4-amidinofenil)izoksazolin-5fA,tSr)-ilacetil1-6S’)- 2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Į metilo N2-n-propansulfonil-N''-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-6S’)2.3-diaminopropionato (100 mg, 0,176 mmol) tirpalą MeOH (1 ml) pridedama 0,5 M LiOH (0,5 ml, 0,25 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį (18 vai.). Gautas mišinys koncentruojamas vakuume, liekana ištirpinama vandenyje ir naudojant 1M HCI, parūgštinama iki pH 4. Išgryninus atvirkščiųjų fazių didelio slėgių skysčių chromatografijos metodu, gaunama 10 mg (10 %) norimos karboksirūgšties; MS (ESI, e/z. santykinis intensyvumas): 440 (M+H)’, 100 %.
492a pavyzdys
N'-p-izopropiIfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-(5)-2.3diaminopropano rūgšties TFA druska lH BMR (DMSO) δ: 9,37 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,15 (2H, m), 8,78 (4H, d, J =
1,46 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,44 (2H, m), 4,98 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,59 (2H,
m). 3,50 (2H, m), 3,22 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,45 (2H, m), 1,22 (6H, m) m.d.; ESI MS 516.3 (M+H, 100)’laisva bazė.
512 pavyzdys
122
Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(4-amidino-2-fluorfenil)izoksazolin-5-ilacetil]-(S)2,3-diaminopropionato hidrochloridas
A dalis: 3-Fluor-4-metilbenzamidas
3-Fluor-4-metilbenzenkarboksirūgštis (10 g, 65 mmol) virinama tionilo chloride (100 ml) 2 vai., prijungus džiovinimo vamzdelį. SOCĘ perteklius nudistiliuojamas. Alyvos pavidalo chloranhidridas praskiedžiamas CH2CI2 (100 ml), ir tirpalas atšaldomas ledo vonioje. Sulašinamas vandeninis NH? (20 ml), ir maišoma 0 °C temperatūroje dar 0,5 vai. CH2CI2 nugarinamas vakuume, o liekana praskiedžiama EtOAc. Šis mišinys ekstrahuojamas sočiu vandeniniu Na2CO? (2x), H2O ir sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (MgSO-O ir sukoncentravus, gaunama 9,9 g gelsvos kietos medžiagos; lyd. temp.: 161-163 °C; IR (KBr) 3382, 1654 cm'1. Analizė: išskaičiuota pagal CsHsFNO. C 62,74, H 5,27, N 9,15, F 12,40; rasta C 62,66, H 5,17, N 9,12, F 12,28.
B dalis: 3-Fluor-4-metilbenzonitrilas
Į A dalyje aprašyto amido (9,0 g, 59 mmol) ir Et;,N (17 ml, 120 mmol) tirpalązsuspensiją CH2C12 (80 ml) 0 °C , temperatūroje per 0,5 vai. sulašinamas trichloracetilchlorido (7,3 ml, 65 mmol) tirpalas CH2CI2 (20 ml). Po 40 min. mišinys sukoncentruojamas vakuume, po to praskiedžiamas Et2O. Šis tirpalas ekstrahuojamas IM HCI, sočiu vandeniniu NaHCO;,, H2O ir sočiu NaCl tirpalu džiovinamas (MgSOĄ ir sukoncentravus gaunama 7,8 g gelsvai rudos kietos medžiagos; lyd. temp.: 45-47 C; IR (KBr) 2232 cm'1; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 135.0484; rasta: 135,0482.
C dalis. 2-Fluor-4-cianobenzilbromidas
N-Brom&ukcinimidas (9,6 g, 54 mmol) ir B dalyje aprašyta medžiaga (7,3 g, 54 mol) kaitinama su grįžtamu šaldytuvu CCL (100 ml) N2 atmosferoje, apspinduliuojant didelio intensyvumo matomos šviesos lempa 2 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir sukoncentruojamas vakuume. Negrynas produktas perkristalinamas iš karšto heksano (4x), ir gaunama 4,5 g nelabai baltų adatų
123 pavidalo kristalų; lyd. temp.: 75-77 °C; IR (KBr) 2236 cm'1; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)+: 150,0355; rasta: 150,0341.
E dalis: 2-Fluor-4-cianobenzaldoksimas
D dalyje aprašytas aldehidas (1,1 g, 7,4 mmol), hidroksilamino hidrochloridas (1,0 g, 15 mmol), K2C0j (1,0 g. 7,4 mmol), vanduo (1 ml) ir MeOH (10 ml) kaitinami su grįžtamu šaldytuvu 2,25 vai. Greitai atšaldžius, mišinys praskiedžiamas vandeniu, netirpi medžiaga nufiltruojama ir perplaunama vandeniu. Išdžiovinus giliame vakuume, gaunama 0,94 g gelsvos amorfinės kietos medžiagos; lyd. temp.: 179-182 °C; IR (KBr) 3256, 2236, 1556 cm'1; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 165,0464; rasta: 165,0455.
F dalis: Metilo 3-f4-ciano-2-fluorfenil)izoksazoli-5-ilacetatas
E dalyje aprašytas oksimas veikiamas “Clorox” ir metilvinilacetatu įprastu būdu, ir gaunamas izoksazolinas, kuris yra geltona kieta medžiaga (išeiga 32 %); lyd. temp.: 92-94 °C; IR (KBr) 2240, 1746 cm'1; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 263,0832; rasta: 263,0818. Analizė: išskaičiuota pagal Ci?HhFN2Oj: C 59,54, H 4,23. N 10,68 F 7,24; rasta: C 59,84, H 4,31, N 10.53, F 7,26.
G dalis: Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N?-r3-(4-tret-butiloksikarbonilamidino-2fluorfenil)izoksazolin-6A..S',)-5-ilacetill-('0’)-2.3-diaminopropionatas F dalyje aprašyta tarpinė medžiaga paverčiama į norimą junginį, panaudojant įprastą stadijų seką: Pinerio amidino sintezė, amidino blokavimas Boc, esterio muilinimas ir kondensacija su 2,3-diaminopropionato sulfonamido esteriu: MS (DCI, NH?) 620 (M+H). 520.
H dalis: Metilo N2-fm-toluensulfonil)-N'-13-f4-amidino-2-fluorfenil)izoksazolin- CR,S)~ 5-ilacetil1-(5)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
124
Iš G dalyje aprašytos tarpinės medžiagos pašalinus BOC grupę, veikiant 4M HCI dioksane, gaunama geltona dervos pavidalo medžiaga; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 520,1666, rasta: 520,1675.
512A pavyzdys
N:-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(4-amidino-2-fluorfenil)izoksazolin-(/i)-5-ilacetil]-(A)2,3-diaminopropionato hidrochloridas
A dalis: N2-(m-toluensulfonil)-NJ-r3-(4-tret-butiloksikarbonilamidino-2fluorfenil~)izoksazolin-/7<0')-5-ilacetill-(.Sr)-2,3-diaminopropionatas 512 pavyzdžio G dalyje gauta tarpinė medžiaga (0,60 g, 0,97 mmol) muilinama, naudojant ličio hidroksidą hidratą (61 mg, 1,45 mmol) vandenyje (1 ml) ir metanolyje (1 ml) kambario temperatūroje 3 dienas. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, vandeninis sluoksnis parūgštinamas buferiu, kurio pH 4, ir ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai džiovinami ir sukoncentravus gaunama 0,427 g skaidraus stiklo pavidalo medžiagos. Ši medžiaga chromatografuojama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant metanolio/chloroformo tirpiklių sistemos gradientą, pradedant nuo chloroformo ir keičiant į 2 %. 10%, 15 % ir 20 % metanolio/chloroforme, ir gaunama 0,360 g (57 %) skaidraus stiklo pavidalo medžiagos. lH BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,9 (pl.s, IH), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 5,00-4,97 (m, IH), 3,62-3,57 (m, IH), 3,293,16 (m, 4H), 2,58-2,43 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Didelės skiriamosios gebos MS (FAB,glicerolis), išskaičiuota pagal (M+H)*: 606,2034; rasta: 606,2043.
B dalis: N~-fm-toluensulfonil)-N~'-!'3-(4-amidino-2-f!uorfenil)izoksazolin-fflJ-5ilacetill-f5r)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
A dalyje aprašyta tarpinė medžiaga (0,344 g, 0,57 mmol) ištirpinama 4M HCI· dioksane ir maišoma kambario temperatūroje 21,5 vai. Tirpalas praskiedžiamas eteriu, iškritusi į nuosėdas balta kieta medžiaga surenkama, išdžiovinama ir gaunama 0,367 g. Izoksazolino izomerams atskirti ši medžiaga chromatografuojama superkritinės fluidinės chiralinės preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Chiral OG 2x25
125 cm kolonėlę, eliuentu naudojant 0,1 % TFA, 25 % metanolio, 75 % anglies dioksido mišinį, esant 20 ml/min. srauto greičiui. Antrąjame eliuavime (R,S) izomeras gaunamas baltos kietos medžiagos pavidalu. ]H BMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 12,81 (pl.s, 1H), 9,53 (s, 1,5H), 8,17 (m, 2H), 7,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 4,97-4,93 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,42-3,14 (m, 3H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 4H) Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis), išskaičiuota pagal (M+H)*: 606,2034; rasta: 606,2043.
513 pavyzdys
Metilo N2-(n-butiloksikarbonil)-N3-[3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetilj(5)-2,3-diaminopropionato hidrochloridas
Pagamintas panaudojant 514 pavyzdyje aprašytas metodikas. Gauti gelsvi milteliai; lyd. temp.: 90-110 °C (skyla); Didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 449,2149, rasta: 449,2140.
514 pavyzdys
Metilo N'-(m-toluensulfonil)-N3-{3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropionato hidrochloridas
A dalis: 3-Ciano-6-piridaldoksimas
5-Ciano-2-pikolinas (25 g, 0,21 mol) ir I2 virinami su grįžtamu šaldytuvu DMSO (200 ml) 1 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridedama hidroksilamino hidrochlorido (16 g, 0,23 mol), K2COj (29 g, 0,21 mol) ir vandens (21 ml). Gautas mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 2,5 vai., atšaldomas, praskiedžiamas vandeniu (100 ’ ml) ir acetonu ir koncentruojant adsorbuojamas ant silikagelio. Po chromatografavimo per silikagelj, eliuuojant nuo 0 % iki 50 % EtOAc heksane, gaunama 12,2 g gelsvai rudos kietos medžiagos; lyd. temp.: 204-207 °C (skyla); didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 148,0511; rasta: 148,0516.
126
B dalis: Metilo 3-(3-cianopirid-6-il)izoksazilin-5-ilacetatas
514 pavyzdžio A dalyje gautas oksimas paverčiamas į izoksazoliną pagal 516 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, susidarant geltonai kietai medžiagai (76 % išeiga); lyd. temp.: 97-98 °C; didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)': 246.0879, rasta: 246,0881. Analizė: išskaičiuota pagal CnHjiN-O;: C 58,77, H 4,52, N 17,13; rasta: C 58,74, H 4,51, N 17,11.
C dalis: Metilo 3-(3-t-butiloksikarbonilamidinopirid-6-il)izoksazoli-5-ilacetatas
514 pavyzdžio B dalyje aprašytas nitrilas paverčiamas į amidiną pagal 516 pavyzdžio D ir E dalyse aprašytas metodikas (išskyrus tai, kad reikia 0,6 ekv. NaOMe) ir blokavus BOC standartiniu būdu ir išgryninus, gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp.: 143 °C (skiriasi dujos); didelės skiriamosios gebos MS e/z. išskaičiuota pagal (M+H)*: 363,1668; rasta: 363,1675. Analizė: išskaičiuota pagal C17H22N4O5: C 56,35, H 6,12, N 15,46; rasta: C 56,35, H 6,10, N 15,39.
D dalis: Ličio S-O-t-butiloksikarbonilamidinopirid-ė-iDizoksazoli-S-ilacetatas
514 pavyzdžio C dalyje aprašytas esteris muilinamas ir iiofilizuojamas pagal 516 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką. Gaunama bespalvė amorfinė kieta medžiaga (kiekybinė išeiga); lyd. temp.; >230 °C; didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal konjuguotą rūgšti (M+H)*: 349,1512; rasta: 349,1527.
E dalis: Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N2-r3-f3-tret-butiloksikarbonilamidinopirid-6il)izoksazolin-(7?,5)-5-ilacetil1-f5)-2,3-diaminopropionatas D dalyje aprašytas ličio karboksilatas kondensuojamas su metilo N2-(mtoluensulsonil)-(5)-2,3-diammopropionato hidrochloridu aukščiau aprašytomis sąlygomis, ir gaunama geltona putų pavidalo medžiaga. Didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 603,2237; rasta: 603,2223.
127
F dalis: Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N2-i3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-(7?.5)-5ilacetill-f5)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
E dalyje aprašytas blokuotas amidinas veikiamas 4M HCI dioksane ir gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp.: 90 °C (skyla); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 503,1713; rasta: 503,1718.
514A pavyzdys
N'-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-(jR)-5-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties trifluoracto rūgšties druska
A dalis: Ličio N2-(m-toluensulfonil)-N'-Į3-(3-tret-butiloksikarbonilamidinopirid-6il)izoksazolin-(R.5)-5-ilacetill-(5)-2.3-diaminopropionatas 514 pavyzdžio A dalyje aprašytas metilo esteris (0,16 g, 0,27 mmol) muilinamas, maišant su 0,5 M LiOH (0,54 ml, 0,27 mmol) metanolyje (2 ml) kambario temperatūroje. Mišinys sukoncentruojamas vakuume ir gaunama 0,16 g (99 %) geltonai rudos kietos medžiagos; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 589,2081; rasta: 589,2086.
B dalis: N2-(m-toluensulfonil)-N'-f3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-<7?)-5-ilacetil1(5)-2,3-diaminopropano rūgšties trifluoracto rūgšties druska A dalyje aprašyta ličio druska veikiama 4M HCI dioksane ir gaunama gelsvai rudų putų pavidalo medžiaga. Ši medžiaga gryninama preparatinės atvirkščiųjų fazių didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Vydac Cl8 2x25 cm kolonėlę, naudojant gradiento tirpiklių sistemą, pradedant nuo 0,05 % TFA vandenyje ir pereinant į 80:20 0,05 % TFA vandenyje: 0.05 % TFA acetonitrile per 50 min ; izoksazolino izomerams atskirti ši išgryninta medžiaga chromatografuojama superkritinės Jluidinės chiralinės preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Chirat OG 2x25 cm kolonėlę, eliuentu naudojant 0,1 % TFA, 25 % metanolio, 75 % anglies dioksido mišinį, esant 20 ml/min. srauto greičiui. Antrąjame eliuavime (R, S j izomeras vėl leidžiamas į atvirkščiųjų fazių preparatinę didelio slėgio skysčių chromatografijos kolonėlę, kaip aprašyta aukščiau, ir
128 gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. *H BMR (DMSO-d&, 300 MHz) δ 2,31 (dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H, dalinai uždengtas), 2,37 (s, 3H), 2,48-2,59 (m, 1H, po DMSO signalu), 3,02-3,15 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H), 3,323,42 (m, 1H, po vandens signalu), 3,55 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 4,98-5,11 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,54-7,61 (m, 2H), 8,08-8,15 (m, 3H), 8.25 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9.24 (pl.s, 2H), 9,53 (pl.s, 2H), 12,78 (lpl.s, 1H). MS (ESI) 489 (M+H, 65) 288 (100). 245 (27).
515 pavyzdys
Metilo N;-(n-butiloksikarbonil)-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetil]-(S')2.3- diaminopropionato hidrochloridas
Pagal metodiką, panašią j aprašytą 516 pavyzdyje, 514 pavyzdžio E dalyje aprašytas junginys kopuliuojamas su metilo N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropionato hidrochloridu, naudojant aukščiau aprašytas sąlygas, po to atskeliama BOC grupė 4M HCl/dioksane, ir gaunama gelsvų miltelių pavidalo medžiaga; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)': 449,2149; rasta: 449,2154.
516 pavyzdys
Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetil]-(5)2.3- diaminopropionato hidrochloridas
A dalis: 2-Chlor-5-piridaldoksimas
2-Chlor-5-formilpiridinas (2,1 g, 15 mmol) kondensuojamas su hidroksilamino hidrochloridu įprastu būdu, ir gaunama 1,5 g oksimo, kuris yra geltona kristalinė medžiaga; lyd. temp.; 171-175 °C (skyla); didelės,skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 157,0169; rasta: 157,0175.
B dalis: Metilo 3-f2-chlorpirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetatas
Į A dalyje aprašyto oksimo (1,13 g. 7,2 mmol), metilvinilacetato (70 % grynumo,
3,0 g, 21 mmol), CH2CI2 (40 ml) ir DMF (4 ml) mišinį, maišant kambario temperatūroje,
129 per 1,75 vai. sulašinamas natrio hipochloritas (5 masės %, 20 ml). CH2CI2 nugarinamas, mišinys praskiedžiamas EtOAc, ekstrahuojamas vandeniu (5x) ir sočiu NaCl tirpalu, po to džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas ir koncentruojamas. Po chromatografavimo per silikagelį, eliuuojant nuo 0 % iki 70 % EtOAc heksane, gaunama 1,4 g kietos medžiagos; lyd. temp.: 94-96 °C; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)': 255,0536; rasta: 255,0531.
C dalis: Metilo 3-f2-cianopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetatas
B dalyje aprašytas chlorpiridinas (0,51 g, 2,0 mmol), cinko cianidas (0,23 g, 2,0 mmol), Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,10 mmol) ir DMF (2 ml) kaitinami 80 °C temperatūroje N2 atmosferoje 3 dienas. Atšaldžius ir sukoncentravus, mišinys adsorbuojamas ant silikagelio, koncentruojant iš CHCk. Po chromatografavimo per silikagelį. eliuuojant nuo 0 % iki 90 % EtOAc heksane, gaunama 0,28 g gelsvos kietos medžiagos; lyd. temp.: 115-116 °C; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 246,0879; rasta: 246,0880; analizė: išskaičiuota pagal CnHijNjO?: C 58.77, H 4,52, N 17,13; rasta: C 58.68, H 4,48, N 16,90.
D dalis: Metilo 3-f2-amidinopirid-5-il')izoksazoli-5-ilacetato skruzdžių rūgšties druska
C dalyje aprašytas cianopiridinas (0,47 g, 1,9 mmol) ir natrio metoksidas (pagamintas in sitn iš metai. Na, 4 mg, 0,2 mmol) maišomas sausame metanolyje kambario temperatūroje 16 vai.; po to buvo atlikta reakcijos mišinio mėginio *H BMR analizė, kuri parodė pilną metilimidato susidarymą (pagal 9,25 (s. 1H) ir 3,92 (s, 3H) signalus). Į reakcijos mišinį pridedama amonio formiato (0,60 g, 9,5 mmol) ir maišoma dar 7 vai. Mišinys adsorbuojamas ant silikagelio, koncentruojant vakuume Po chromatografavimo per silikagelį, eliuuojant nuo 0 % iki 20 % MeOH chloroforme, ir sukoncentravus, gaunama 0,61 g amidino. kuris yra nelabai balta kieta medžiaga; lyd. temp.: 180-182 °C (skyla); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 263,1144; rasta: 263.1148.
E dalis: Metilo 3-(2-t-butiloksikarbonilamidinopirid-5-il)izoksazoli-5-ilacetatas
130
D dalyje aprašytas amidinas blokuojamas BOC standartiniu būdu ir po chromatografinio gryninimo per silikagelį gaunama bespalvė putų pavidalo medžiaga (41 % išeiga); didelės skiriamosios gebos MS; e/z, išskaičiuota pagal (M+H)'; 363,1668;
rasta: 363,1682.
F dalis: Ličio 3-(2-t-butiloksikarbonilamidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetatas
E dalyje aprašytas metilo esteris (0,37 g, 1,0 mmol) muilinamas, maišant su 0,5 M LiOH MeOH kambario temperatūroje. MeOH nugarinamas vakuume, po to vandeninis mišinys užšaldomas ir liofilizuojamas. Gaunama gelsva kieta medžiaga (kiekybinė išeiga); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal konjuguotą rūgštį (M+H)': 349,1512; rasta: 349,1531.
G dalis: Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N'-i3-('2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5ilacetill-CSr)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
F dalyje aprašytas ličio karboksilatas kondensuojamas su metilo N2-(mtoluensulfonil)-2,3-diaminopropionato hidrochloridu, naudojant aukščiau aprašytas sąlygas, po to standartiniu būdu atskeliamas BOC 4M HCl/dioksane, ir gaunama geltona amorfinė kieta medžiaga: didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)': 503,1713; rasta: 503,1707.
516A pavyzdys
N'-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazoIin-(/?.5)-5-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties trifluoracto rūgšties druska
516 pavyzdžio G dalyje aprašytas metilo esteris ištirpinamas 6M vandeninėje hidrochlorido rūgštyje (1 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 44 vai. Geltonas tirpalas sukoncentruojamas ir chromatografuojamas preparatinės atvirkščiųjų fazių didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu kaip aprašyta 514A pavyzdžio B dalyje. Gaunama 25,0 mg (75 %) baltos kietos medžiagos; lyd temp.: 158,5-161.5 C 'H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,31-2,44 (m, 1H), 2,37, 2,38 (singletai, 3H), 2,50-2,60
131 (m, 1H, po DMSO signalu), 3,00-3,10 (m, 0,5H), 3,12-3,36 (m, 2H), 3,38-3,48 (m, 0,5H), 3,60 (ddd, J = 17,2, 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,95-5,11 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 2H), 8,10-8,22 (m, 2H), 8,28-8,40 (m, 2H), 9,06 (s, 1H). 9,37 (pl.s, 2H), 9,60 (pl.s, 2H). MS (ESI) 489 (M+H, laisva bazė, 100), 214 (17).
528a pavyzdys
N2-o-bromfenilkarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-fR,5J-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgštis
Šis junginys buvo gautas kaip jo TFA druska iš lengvai gaunamo N:-amino-3-[(4tret-butiloksikarbonilamidino)fenilizoksazolin-5-(/?,0’)-ilacetil]-(5)-2,3-diamino-tretbutilpropionato, panaudojant įprastą acilinimo 2-brombenzoilchloridu metodiką. Atskėlus apsauginę tret-butilo grupę su TFA gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalviai kristalai. Lyd. temp.: 172-174 °C; *H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51-7,63 (m, 3H)„ 7,28 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,81 (kv, 1H), 3,80 (d, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,53 (s, 9H) m.d.; ESI MS 516 (M +H, 100, laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C^j^jBrNjCT 516.088255; rasta 516,086811 (laisva bazė).st.p.729.
536 pavyzdys
N‘-(2,5-dimetil-4-chlorbenzensulfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(7?,0)ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 536 (M+H)', (100 %).
540 pavyzdys
N:-metilfeniIkarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(7?,5j-ilacetilJ-(5)-2,3diaminopropano rūgštis
132
Gauti bespalviai kristalai; lyd. temp.; I66-168 °C; ’HBMR (DMSO-de) δ: 9,38 (pi,
2H), 9,18 (pi, 2H), 8,42 (t, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,21 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 5,00 (m, 1H),
4,50 (m, 1H), 3,30-3,73 (m, 3H), 2,58-2,65 (dd, 1H), 2,41-2,50 (dd, 1H). 2,34 (s, 3H)
m.d.; ESI MS 452 (M +H, 100, laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal CzjHieNjOs 452,193394; rasta 452,1922251 (laisva bazė).st.p.728.
540a pavyzdys
N:-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-fR,5)-ilacetiIj-(5)-2,3diaminopropano rūgštis
Gauti bespalviai kristalai; lyd. temp.: 136-138 °C; ’H BMR (DMSO-dg) δ: 9,39 (pi, 2H). 9,27 (pi, 2H). 8,18 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t 1H), 7,32 (kv, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,90 (pi, 1H), 3,81 (kv, 1H), 3,40-3.60 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,24 (dd, J = 7,7 ir 15,6 Hz) m.d.; ESI MS 488 (M +H, 100, laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C22H25NJSO6 488,160381; rasta 488,16292 (laisva bazė).
606 pavyzdys
Metilo N'-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-guanidinofenil)izoksazoIin-5-(7?,5)-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Metilo di-Boc-guanidino-oc-toluilo esteris buvo pagamintas pagal 602 pavyzdyje aprašytą metodiką. Atskėlus Boc-blokuojančias grupes, gaunamas 602 pavyzdžio junginys, kuris yra TFA druska. ’H BMR (DMSO-de) δ: 8,30 (dd, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,88 (m, IH), 4,00 (m, 1H),.3,42 (dt, 1H), 3,38 (d, 3H), 3,05-3,33 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (m, 1H) m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C23H29NJO6S 517,186930; rasta 517,18691 l.st.p.710.
B dalis. Atlikus A dalyje gautos medžiagos muilinimą ličio hidroksidu (39 % išeiga) ir perkristalinus iš dichlormetano ir eterio, gaunama 605 pavyzdžio medžiaga. ’H
133
BMR (CD3OD) 6: 8,29 (pl.s, 2H), 8,05 (pl.s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, 4H), 5,02 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H); didelės skiriamosios gebos MS:
išskaičiuota pagal C22H27N6C>6S 503.171280; rasta 503,170531.st.p.760.
625 pavyzdys
N:-p-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenilmetil)izoksazolin-5-(7?,5)-ilacetil]-(5')2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: l-P-nitroeten-4-benzonitrilas (Bourgvignon J. ir kt., Can. J. C.hem., 1985, 63, 2354) (0,9 g, 5,17 mmol) redukuojamas pagal Nakamura ir kt. (Chem. Lėti., 1985, 523) metodiką ir gaunama 0,73 g (80 %) norimo produkto. 'H BMR (CDCI3) δ: 7,73 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,96 Hz, 2H) m.d.; MS (CH4-CI) m/z (M +H)* 177 (100 %).
B dalis: l-P-nitroetan-4-benzonitrilas (1,38 g, 7,8 mmol) kondensuojamas su tretbutilakrilatu (1,4 ml, 9,4 mmol) pagal Curran D.P. ir kt. (J. Org. Chem., 1988, 53, 5369) metodiką, ir gaunamas negrynas esteris. Šį esterį yra sunku išgryninti, todėl jis yra hidrolizuojamas 30 ml 30 % TFA/CH2C12 48 vai. Negyna rūgštis išekstrahuojama vandeniniu NaHCCF. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas, ekstrahuojamas CH2C12, džiovinamas (MgSCL) ir gaunama 1,48 g (80 %) oranžinės kietos medžiagos. *H BMR (CDClj) δ: 7,97 (pl.s, 1H), 7,64 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 6,59, 10,98 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,20 (m, 2H) m.d.
C dalis: B dalyje aprašytas produktas (366 mg, 1,6 mmol) kopuliuojamas su metilL-Na-p-toluilsulfonil-2,3-diaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką Po chromatografijos per silikagelį (2 % MeOH/CH2Cl2) gaunama 388 mg (50 %) medžiagos; lyd. temp.: 141-144 °C; *H BMR (CDC1?) δ: 7,75-7,65 (m, 2H). 7,60 (d, 2H), 7*45 (d, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,20 (m,lH), 5,50 (dd, 1H), 4,99 (m, 1H). 4,20-3,99 (m, 1H), 3,903,70 (m. 3H), 3,55 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 2,42 (s, 3H) m.d.; MS (NH?-CI) m/z (M +H)' 485.2 (100 %); IR (KBr) 3276, 1738, 1666, 1538, 1338, 1162, 862, 822 cm'1.
134
D dalis: C dalies produktas veikiamas aukščiau aprašytos Pinerio reakcijos sąlygomis. Po chromatografavimo per silikagelį (5-15 % MeOH/CIŲCU) gaunama 313 mg (75 %) medžiagos; lyd. temp.: 133-137 °C; lH BMR (DMSO-d0) δ; 9,20 (pi. 2H). 8,26 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8,06 Hz, 2H). 7,51 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,87-4,34 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,34-3,31 (m, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 6,23, 17,21 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z (M +H)’ 502.2 (100 %).
E dalis: Į D dalyje aprašytą produktą (182 mg. 0,338 mmol) pridedama 1 ml MeOH, o po to ličio hidroksido (31 mg, 0,74 mmol). Mišinys maišomas 18 vai., vakuume nugarinamas tirpiklis ir pridedama vandens. Pilamas HCI tol, kol darosi nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama ir maišoma 2 ml HCI 1 vai. Vakuume nugarinus rūgštį, gaunama 72 mg produkto, kuriame yra 15 % metilo esterio. Išgryninus standartinės didelio slėgio chromatografijos metodu, gaunamas norimas produktas. 'H BMR (DMSO-dfi) δ: 9,35 (s, 2H). 9,08 (s, 2H), 8,14-8,07 (m, 2H). 7,78 (d. J = 7.32 Hz. 2H), 7.66 (dd, J = 2.19, 8.42 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,86-4.69 (m, 1H), 3,923,80 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,49 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z (M +H)' 488.3 (100 %).
666 pavyzdys
N2-(metiI)-N'-m-toluilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(R.5/-ilacetil]-(^)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Metilo N'-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-(^,0)-ilacetil]-N-m-toluil-(5)diaminopropionatas, gautas kaip pradinė medžiaga 300 pavyzdžiui, veikiamas selektyvaus Mitsonubo sulfonamido N-metilinimo sąlygomis (Actą Chem. Scand., 1994, 48, 324-333), ir gaunamas metilo N2-(metil)-N2-m-toluil-N''-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-(/?,5); ilacetil]-2,3-diaminopropionatas, kuris yra bespalviai kristalai. Lyd. temp.: 148-149 °C. lH BMR (CDCk) δ: 7,77 (d, 2H), 7,60 (m, 2H). 7.46 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 6.07 (t, 1H), 5,21 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 4,8, 10,6 Hz, 1H). 3,81 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,4, 17,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8. 17.1 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,56 (dd, J =
135
7,7, 15,1 Hz, lH),2,44(s, 1H) m.d ; IR (KBr) 3340,2224, 1726, 1644, 1610, 1596, 1534,
1440, 1414, 1402, 1366, 1336, 1284, 1258, 1212, 1144, 1012, 934, 918, 896, 844, 812,
784. 690 cm·'. MS (ESI) (M +H, 48), 359 (63) 279 (53), 198 (100). Dideles skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C^H^NjOr.S 499,165132; rasta
499,164946.st.nukr.267.
B dalis: A dalyje gautas pradinis cianodarinys veikiamas Pinerio amidino reakcijos sąlygomis kaip ir 275E pavyzdyje, ir gaunamas norimas junginys metilo esterio formoje sc758, kurio bendra išeiga yra 60 %. Muilinimas 6N HCI, o po to gryninimas didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu [tirpiklis A: CH?CN: H2O: TFA / 2 %: 98 %: 0,05 %, tirpiklis B: CH?CN: H2O: TFA/ 80 %: 20 %:0,05 %] duoda norimą amidino rūgštį (666 junginį) TFA druskos formoje. *H BMR (CDClj) δ: 9,35 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,20 (pi, 2H), 7,89 (pi, 4Η), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H). 4,67 (m, 1H), 3,50-3,66 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,35 (m/s, 4H) m.d.; MS (ESI) 502 (M+H, 100); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C2?H27N5O6S 502,176031: rasta 502,176612.
717 pavyzdys
N'-fenilmetilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(7?,5)-ilacetiIJ-(S)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490 a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 488 (M+H), (100%).
816 pavyzdys
N'-p-toluilsulfonil-N3-[5-(4-amidinofenil)izoksazolin-3-(7?,5)-iIacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Sis junginys pagamintas panašiu būdu. kaip ir 829 pavyzdyje. Metilo esterio muilinimas pagal standartines metodikas davė negryną 816 junginį, kuris buvo gryninamas didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu [gradiento srautas, tirpiklis A: CH3CN (2
136
%): H20 (98 %); TFA (0,05 %), tirpiklis B: CH3CN (80 %); H2O (20 %): TFA (0,05 %)], ir gauti bespalviai 816 junginio, kuris yra TFA druskos formoje, kristalai. ’H BMR (CDCk) δ: 9,30 (pi., 4H), 8,34 (t, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d. J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60 (dt, 1H), 3,81 (kv, 1H), 3,43 (dt, 1H), 3,25 (m. 1H), 3.20 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,03 (m, 1H). 2,89 (m, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) 488 (M+H, 100); dideles skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C22H26N5O6S 488,160381; rasta 488,158785.
952 pavyzdys
Metilo N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-N-izopropilamidofenil)izoksazolin-5/?-ilacetiI](5)-2,3-diaminopropionatas
Metilo N2-m-toluensulfono-N'-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5R-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropionatas (pagamintas pagal aukščiau duoto 473 pavyzdžio C dalį) (0,098 g, 0,0002 mol) maišomas su izopropilo alkoholiu (0,018 ml, 0,0002 mol) ir sieros rūgštimi (5 ml) 12 valandų. Reakcijos mišinys išpilamas ant ledo ir praskiedžiamas iki jo trijų tūrių vandeniu. Šis junginys nufiltruojamas, ir gaunama rusva kieta medžiaga. ’H BMR (CDCb) δ: 7,79-7,61 (m, 6H), 7,38-7,36 (m, 2H), 6,49-6,40 (m, 1H), 6,01-5,99 (m, 1H). 5,625,55 (m, 1H), 5,19-5,08 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3,72-3,48 (m, 4H). 3,24-3,16 (dd. 1H, J = 7.3, 17,0), 2,41 (s, 3H), 1,29-1.27 (d, 6 H, J = 6,59 Hz). MS (ESI) išskaičiuota pagal C26H32N4O7S 545,3 rasta 545,2 (M+H).
954 pavyzdys
N2-3-(n-butilkarbamoil)-N3-[3-(4'amidofeniI)izoksazolin-5/?-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgštis
Pagal 1945 pavyzdyje aprašytą metodiką iš metilo N2-3-(n-butilkarbamoil)-N'-[3(4-cianofenil)izoksazolin-57?-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato (0,87 g, 0,002 mol) gauta
N2-3-(n-butilkarbamoil)-N'-[3-(4-amidofenil)izoksazolin-57?-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgštis (66 % išeiga). ’H BMR (CDC13) δ: 12,7 (pl.s, 1H), 8,12-8,09 ir
137
7,28-7,26 (2m, 1H), 8,05 ir 7,43 (2s, 1H), 7,94-7,92 (d, 2H, J = 8,54), 7,87 (s, 1H), 7,737,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,51-6,49 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,583,47 (m, 2H), 3,29-3,13 (m, 2H). 2,72-2,38 (m, 4H). 1,52-1,46 (m, 2H), 1,34-1,25 (m,
2H), 0,87-0,85 (t, 3H, J = 4,3 Hz). MS (ESI) išskaičiuota pagal C2oH26N407 435,2 rasta
435,2 (M+H).
956 pavyzdys
N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidofenil)izoksazolin-57?-ilacetil]-(Y)-2,3diaminopropano rūgštis
A dalis: Metilo N2-m-toluensulfono-N?-r3-(4-amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3diaminopropionato hidrochloridas
Metilo N2-m-toluensulfono-N'-[3-(4-cianofeniI)-5R-ilacetil]-S-2,3diaminopropionatas (0,19 g, 0,00039 mol) ištirpinamas 10 ml kone. sieros rūgšties. Pamaišius 12 valandų, reakcijos mišinys išpilamas ant 10 g ledo ir pridedama 20 ml vandens. Balta kieta medžiaga nufiltruojama, vieną kartą perplaunama vandeniu ir džiovinama vakuume per naktį. Gaunamas metilo N2-m-toluensulfono-N'-[3-(4amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionatas, kuris yra balti milteliai. IR (gryna medžiaga) cm'1: 3404, 3340, 3274, 3202, 2930, 1710. 1652, 1612, 1526, 1320, 1286, 1238, 1174, 1100, 1086. 1070, 886, 850, 614, 574. MS (ESI) išskaičiuota pagal C2?H26N4O7S 503,2, rasta 503.3 (M+H).
B dalis: N2-m-toluensulfono-N~-r3-f4-amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropano rūgštis
Metilo N2-m-toluensulfono-N'-[3-(4-amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionato hidrochloridas (0,146 g. 0,29 mmol) ištirpinamas MeOH (5 ml), pridedama LiOH (0,013 g, 0,32 mmol) vandenyje (5 ml), ir reakcijos mišinys maišomas per naktį. Gryninama didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Vyadek kolonėlę, naudojant gradientą iš 0,05 % TFA/vandenyje į 0,05 % TFA/acetonitrile 45 minutes. Srauto greitis - 10 ml/min.. detektoriaus bangos ilgis - 254 nm. Maksimumas eliuavosi per
138 min.; lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir vakuume išdžiovinama kieta medžiaga. MS (ESI) išskaičiuota pagal C22H24N4O7S 489,2, rasta 489,2.
978 pavyzdys
Metilo N2-m-toluensuIfono-N3-[3-(5-amidopirid-2-il)izoksazoIin-50'-ilacetilj-(.V)-2,3diaminopropionatas
Lyd. temp.: 192-195,5 °C (skyla). ‘H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2,28 (dd, J =
14.6, 7,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,44-2,54 (m, 1H, po DMSO signalu), 3,04-3,15 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 17,6, 7,3 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H, po vandens signalu), 3,53 (dd, J =
17.6, 10,6 Hz, 1H), 3,80-3,89 (m, 1H), 4,92-5,05 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,54-7.61 (m, 2Η), 7,68 (pl.s, 1H), 7.98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04-8,10 (m, 2H), 8,23 (pl.s, 1H). 8,27 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 12,76 (pl.s, 1H). IR (KBr) 3388, 3314, 3274. 3186, 1712, 1662, 1584, 1546, 1418, 1344, 1160, 934, 794, 712, 688, 620, 576 cm’1. MS (ESI) 490 (M+H, 100).
979 pavyzdys
IV'-[(p-etil)fenilsulfoniI]-N'’-[3-(4-karboksatnidofeniI)izoksazolin-5-(JR,5)-ilacetilJ-(5’)2,3-diaminopropionatas. selOl
Ή BMR (DMSO) δ: 8,12 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,423 Hz), 7,74 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8,423 Hz). 7,46 (1H, s), 7,40 (2H, m), 4,94 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,56 (2H, m). 3,37 (3H, m), 2,70 (2H, m), 2,45 (3H, m), 1,22 (3H,m) m.d.; MS (ESI) m/z 503.3 (M+H)‘.
996 pavy zdys
N2-o-toluensulfonil-N3-[S-(4-amidinofenil)izoksazoIin-3-(R,5)-ilformil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska. se730
139
Standartinės cikloprijungimo metodikos, naudojant etilchloroksimidoacetatą (Aldrich) ir 4-cianostireną, duoda norimą pirmtaką - etil-5-(4-cianofenil)izoksazolino karboksilatą. Atlikus muilinimą, o po to kopuliuojant su metilo N2-o-toluilsulfonil-(5)-2,3diaminopropionatu pagal standartines metodikas, gaunamas norimas ciano-pirmtakas. Amidinui gauti panaudojamos standartinės Pinerio reakcijos sąlygos, ir gaunamas norimas junginys, kuris, išgryninus didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu, yra bespalviai kristalai. Lyd. temp.: 84-86 °C. ‘H BMR (DMSO-d6) δ: 9,45 (pi., 1H), 9,35 (pi, 1H), 8,40 (kv, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,81 (t, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38-7,49 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,89 (kv, 1H), 3,23-3,71 (m, 3H), 2,98 (kv, 1H), 2,57 (s, 3H) m.d. MS (ESI): 474 (M+H, 100 laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C2iH24NjO6S 474,144731, rasta 474,143847.
1540 pavyzdys
2-(n-Butiloksikarbonilamino)-3-[3-(4-amidinofeniI)-l-okso-2,8-diazaspiro|4.5]dec-2en-8-il]propano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska
A dalis: 3-f4-Cianofenil)-8-benziloksikarbonil-l-okso-2,8-diazaspiroi4.51dec-2-enas
Ši medžiaga buvo pagaminta iš 4-cianobenzaldoksimo (7,0 g, 48 mmol) ir 1benziloksikarbonil-4-metilenpiperidino (De Amici, M., Frolund, B., Hjeds, H. KrogsgaardLarsen, P., Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 625), kaip aprašyta 4 pavyzdžio B dalyje. Negrynas aduktas buvo gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę heksano/etilacetato tirpiklių sistemą, pradedant nuo heksano ir 5 % inkrementais didinant iki 65 % etilacetato heksane. Gaunama 14,4 g (86 %) gelsvos dervos pavidalo medžiagos. ‘H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) d: 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d. J = 8 Hz, 2H), 7,37-7,29 (m, 5Η), 5,15 (s, 2H), 3,95-3,83 (m, 2Η), 3.51-3,44 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 2H). IR (KBr) 2228, 1698 cm'1. Didelės skiriamosios gebos MS (DEP, NH?): išskaičiuota pagal (M+H)*: 376,1661, rasta 376,1646.
B dalis: 3-(4-Amidinofenil)-l-okso-2.8-diazaspiror4.5Įdec-2-eno dihidrochloridas
140
A dalyje aprašyta tarpinė medžiaga (4,18 g, 11,1 mmol) veikiama standartinėse Pinerio sąlygose, ir gaunama negryna amidino-amino druska, kuri gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir einant iki 30 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 1,8 g (48 %) norimo junginio. lH BMR (DMSO-d&, 300 MHz) δ: 9,56 (pl.s, 1,5H), 9,36 (pl.s, 1,5 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15-4,14 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,36 (s, 4H), 2,05-2,04 (m, 4H). Didelės skiriamosios gebos MS (DEP, NHj): išskaičiuota pagal (M+H)': 259,1559, rasta 259,1562.
C dalis: Metilo 2-(7?,,S’)-fbenziloksikarbonilamino)-3-[3-('4-amidinofenil)-l-okso-2.8diazaspiror4.5Įdec-2-en-8-ilĮpropionato dihidrojodidas
B dalyje gauta tarpinė medžiaga (1,67 g, 5,0 mmol) ištirpinama dimetilformamide (20 ml) ir pridedama natrio bikarbonato (1,27 g, 15,1 mmol). Tada pridedamas Nbenziloksikarbonil-3-jod-L-alanino metilo esterio (Marki, W., Schwyzer, R., Helv. Chim. Actą, 1975, 58, 1471) (2,0 g, 5,5 mmol) tirpalas dimetilformamide (6 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 7 dienas. Tirpiklis nugarinamas, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą pradedant nuo chloroformo ir 5 % intervalais einant iki 20 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 1,78 g negrynos medžiagos. Atlikus chromatografiją antrą kartą taip kaip aprašyta aukščiau, gaunama 1,72 g (45 %) grynos medžiagos. *H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9,16 (pl.s, 4H), 7,87 (s, 4H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 5,105,05 (m, 2H), 4,29-4,27 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 2,66-2,60 (m, 4H), 2,46 (m, 2H). 1,75 (m, 4H). IR (KBr) 3300-2950 (pi.), 1718, 1674 cm'1. Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M+H)': 494,2403, rasta 494,2401.
D dalis: Metilo 2-f7?,5)-amino-3-[3-(4-amidinofe*nil)-l-okso-2,8-diazaspiror4.5Įdec-2en-8-illpropionato trihidrobromidas
C dalies tarpinė medžiaga (1,2 g, 1,6 mmol) ištirpinama 30 % vandenilio bromido tirpale acto rūgštyje (10 ml), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 17,5 vai. Mišinys praskiedžiamas eteriu ir nufiltruojamas. Kieta medžiaga plaunama eteriu ir
141 išdžiovinus gaunama 0,872 g (89 %) pilkos kietos medžiagos. ’H BMR (DMSO-d6+ TFAd, 300 MHz) δ: 9,43 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 7,94-7,85 (m, 4H), 4,84 (m, 1H), 3,84 (s, 4H),
3,55-3,42 (m, 6H), 2,16 (pl.m, 4H). MS (ESI): 360 (M+H).
E dalis: Metilo 2-(n-butiloksikarbonilamino)-3-r3-(4-amidinofenil)-l-okso-2.8diazaspiro[4.5Įdec-2- en-8-inpropionato hidrobromidas
Į D dalyje aprašytos tarpinės medžiagos (0,200 g, 0,33 mmol) ir trietilamino (0,14 ml, 1,0 mmol) tirpalą dimetilformamide (2 ml) pridedama n-butilchlorformiato (45 μΐ, 0,35 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Tirpalas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir 5 % intervalais einant iki 20 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 0,249 g norimo junginio. MS (ESI) 460 (M+H).
F dalis: 2-(n-Butiloksikarbonilamino)-3-r3-f4-amidinofenil')- l-okso-2,8diazaspiror4,5Įdec-2- en-8-ilĮpropano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska E dalyje aprašyta tarpinė medžiaga (229 mg, 0,33 mmol) ištirpinama metanolyje (7 ml), vandenyje (7 ml) ir ličio hidroksido hidrate (33 mg, 0,79 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to pridedama dar ličio hidroksido hidrato (18 mg, 0,43 mmol). Mišinys pamaišomas dar 24 valandas, ir nugarinamas metanolis. Vandeninė liekana praskiedžiama trifluoracto rūgštimi (0,15 ml), ir mišinys gryninamas preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu, kaip aprašyta 514 A pavyzdžio B dalyje. Gaunama 31 mg (11 %) norimo junginio. *H BMR (DMSO-d6. 300 MHz) δ: 9,40 (pl.s, 2H), 9,12 (pl.s, 2H), 7,91-7.86 (m, 4H), 7,61 (pi., 1H), 6,56 (pi. 1H), 4,44 (pi., 1H), 4,00 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,38 (m, 6H, po vandens signalu), 2,03 (pi. 4H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,36-11,34 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M +H)’: 446,2403; rasta: 446, 2394.
1541 pavyzdys
2-ęR,5)-(3-metilfenilsulfonilamino)-3-[3-(4-amidinofenil)-l-okso-2,8diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-iI]propano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska
142
A dalis: Metilo 2-(R,S)-(m-toluensulfonilamino)-3-i3-(4-amidinofenil)-1 -okso-2,8diazaspiro[4.5Įdec-2-en-8-illpropionato hidrobromidas
Į tarpinės medžiagos, gautos SP1 pavyzdžio D dalyje (0,200 g, 0.33 mmol), ir trietilamino (0,14 ml, 1,0 mmol) mišinį dimetilformamide (2 ml) pridedama mtoluensulfonilchlorido (63 mg, 0,33 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 19 vai. Pridedama dar m-toluensulfonilchlorido (14 mg, 0,07 mmol), ir mišinys maišomas dar 24 vai. Tirpalas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir einant iki 30 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 0,309 g gelsvai rudos kietos medžiagos. Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M+H) : 514,2124, rasta: 514.2137.
B dalis. 2-(R, S)-(m-toluensulfonilamino)-3 -r3-(4-amidinofenil)-1 -okso-2,8diazaspiro[4.5Įdec-2-en-8-ilĮpropano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska
A dalies tarpinė medžiaga (0,277 g, 0,46 mmol) suspenduojama 6M hidrochlorido rūgštyje, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Mišinys sukoncentruojamas, ir liekana valoma preparatinės didelio slėgio chromatografijos metodu, kaip aprašyta 514A pavyzdžio B dalyje Gaunama 16 mg norimo junginio. Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M+H)': 500,1968, rasta: 500,1956.
1552 pavyzdys
5-(Ą.0’)-(2-piperidin-4-il)etil-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-7,9-dionas
Si medžiaga buvo pagaminta, naudojant 189 pavyzdyje aprašytas metodikas, ir gautas norimas junginys; lyd. temp.: 133,4-135,1 °C; ’H BMR (400 MHz, CD?OD, 55 °C) δ. 3.59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,38 (pl.d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (m, 1H, sutampa su DMSO-ds),
143
2,45 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,98 (pentupletas, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (m, 2H).
1585A pavyzdys
N:-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-piperidiniImetiI)izoksazoIin-5-(7?,0)-iIacetiIJ-(5')-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska ’H BMR (DMSO) δ. 8,5 (pl.d, 1H), 8,2 (pl.d, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 3,9 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H),
2,4 (m, 2H), 2,2 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 4H), 0,9 (t, 3H) m.d.; MS (ESI) 427,1 (M+H)’ laisva bazė.sc577.
1603 pavyzdys
Metilo N3-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-piperidiniIpropiI)izoksazolin-5-(7?,5)-ilacetil](5)-2,3-diaminopropionato TFA druska 'H BMR (CDCk) 5: 6,29 (pl.d, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,1 (m, 1H). 2,96 (m, 2H), 2,78 (m. 1H), 2,55 (m, 2H), 2,36 (m, 2H). 1.95 (m, 2H). 1,6 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1.35 (m, 5H), 0,94 (m. 3H) m.d.; MS (ESI) 455 (M+H)’ laisva bazė.xw923.
1609 pavyzdys
Metilo N3-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-piperidinilpropil)izoksazolin-5-(7?,5)-ilacetil]-(0')2,3-diaminopr'opionato TFA druska sc569
Ή BMR (CDCk) δ: 7,7 (2H, d), 7,3 (2H, d), 7,18 (1H, m) 6,4 (1H. m), 4,92 (1H, m), 4,0 (2H, m), 3,7 (1H. m), 3,58 (3H. d), 3,35 (2H, m), 3,1 (1H, m), 2,9 (2H, m), 2,75 (1H. m), 2,55 (1H, m). 2,4 (6H, m), 1,9 (2H, m), 1,6 (5H, m), 1,35 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 509,3(M+H)’ laisva bazė.
144
1619 pavyzdys
N:-(2-metilfenilsuIfonil)-N3-[3-(4-piperidiniIetil)izoksazoIin-5-(/?, ^-ilacetilJ-įS')-!, 3diaminopropano rūgšties TFA druska 'H BMR (DMSO) δ: 8,5 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,05 (1H, m) 7,79 (1H, d, J = 8,05 Hz), 7,51 (1H, t, J = 6,958 ir 7,324 Hz), 7,37 (2H, m), 4,65 (1H, m), 3,83 (1H, m).
3,4 (1H, m), 3,27 (3H, m), 3,07 (1H, m). 2,84 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,4 (1H. m), 2,32 (3H, m), 2,08 (IR m), 1,83 (2H, m), 1,45 (3H, m), 1,26 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 481,4 (M+H)* laisva bazė.se632.
1621 pavyzdys
N:-p-toluensulfonil-N3-f3-(4-piperidiniletil)izoksazolin-5-(/?,5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska.sc575
Ή BMR (DMSO) δ: 7,73 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,85 (2H, m) 4,05 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,0 (4H, m), 2,6 (1H, m), 2,4 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,0 (2H, m).
1,7 (1H. d), 1,6 (3H, m), 1,4 (3H, m) m.d.; MS (ESI) 481 (M+H, 100)* laisva bazė.
1622 pavyzdys
N:-(2-bromfenilsulfonil)-N3-[3-(4-piperidiniletil)izoksazolin-5-(/?.5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska 'H BMR (DMSO) δ: 8,5 (1H, pl.d), 8,2 (1H, m), 8,1 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7.8 (1H, m), 7,5 (2H, m), 4,7 (1H, m), 3,9 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,2 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,8 (2H, m). 2,7 (1H, m), 2,4 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,2 (1H, m), 1,8 (2H. m), 1,5 (2H, m), 1,2 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 545,2 (M+H, 100)* laisva bazė.se631.
1623 pavyzdys
N:-(3,5dimetilizoksazoilsulfonil)-N3-[3-(4-piperidiniletil)izoksazolin-5-(7?,5>)-ilacetiI](5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
145 lH BMR (DMSO) 5: 8,5 (IH, d), 8,08 (1H, m), 4,65 (1H, m) 3,9 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,25 (3H, m), 3,15 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,4 (1H,
m), 2,3 (3H, m), 2,2 (3H, m), 1,8 (2H, pl.d), 1,45 (3H, m), 1,25 (2H, m) m.d.; MS (ESI)
486 (M+H, 100)* laisva bazė.se634.
1624 pavyzdys
N:-(3,4-dimetiltiazoIilsulfonil)-N3-[3-(4-piperidiniletil)izoksazolin-5-(/?,5)-ilacetiI](5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska 'H BMR (DMSO) δ: 8,6 (1H, d), 8,45 (1H, pl.d), 8,1 (1H, m), 4,65 (1H, m) 3,9 (1H. m), 3,5 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,9 (3H, m), 2,6 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,4 (5H, m),
1,8 (2H, pl.d), 1,5 (2H, m), 1,2 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 502,4 (M+H, 100)* laisva bazė. se 104.
1625 pavyzdys
N2-n-butilsuIfonil-N3-[3-(4-piperidiniletil)izoksazoIin-5-(jR,5)-ilacetiI]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska.sc576 *H BMR (DMSO) δ: 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, m), 7,55 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,9 (1H. m), 3,4 (1H, m), 3,2 (3H, pl.d), 3,1 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,9 (4H, m), 2,4 (1H, d), 2,3 (3H, m), 1,8 (2H, pl.d), 1,7 (2H, m), 1,5 (6H, m), 0,9 (3H, t) m.d.; MS (ESI) 447,3 (M+H, 100)* laisva bazė.
1627 pavyzdys
N:-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-piperidinilpropiI)izoksazolin-5-(/?,5)-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska ‘H BMR (DMSO) δ: 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, pl.d), 7,3 (1H, m), 4,7 (1H, m), 4,04 (1H. m), 3,9 (2H, t), 3,5 (1H, m), 3,2 (3H, pl.d), 3,0 (1H, m), 2,8 (2H, m), 2,7 (1H, m).
146
2,4 (1H, d), 2,25 (3H, m), 1,8 (2H, d), 1,6 (6H, m), 1,4 (7H, m), 0,9 (3H, t) m.d.; MS (ESI) 441,3 (M+H, 100)* laisva bazė.sc574.
1631 pavyzdys
N'-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-piperidinilpropil)izoksazolin-5-(/?,5)-ilacetil]-(.S’)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska.sc572
Ή BMR (CD,OD) δ: 7,7 (2H, m), 7,35 (2H, m), 4,85 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,94 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,4 (3H, m), 2,35 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,62 (3H, m), 1,32 (4H, m) m.d.; MS (ESI) 495,3 (M+H)+ laisva bazė.
1656 pavyzdys
N:-m-toluensulfonil-N3-[3-(4-amidinopiperidiniI)izoksazolin-5-(7?.5)-iIacetiI]-(5)-2,3diaminopropano rūgštis se534
Lyd. temp.: 70-74 °C; *H BMR (DMSO-d6) δ: 8,13 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,447,38 (5H, m), 4,74 (1H. m), 3,88-3,80 (5H, m), 3,40 (1H, m). 3,14-2,99 (4H, m), 2.74 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2.17 (dd, J = 7,32, 14,28 Hz), 1,88 (2H, d, J = 13,18 Hz), 1,53 (2H, kv, J = 11,35 Hz), m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal (M+H)* 495.202580, rasta (M+H)* 495,200904.
1657 pavyzdys «i 2
N*-p-toluensulfonil-N -[3-(4-amidinopiperidinil)izoksazoIin-5-(R,5)-ilacetil]-(0r)-2,3diaminopropano rūgštis
A dalis: Izoksazolinacto rūgštis buvo pagaminta iš l-t-butilkarbamat-4-piperidino karboksaldehido (Jacobs R. ir kt., EP 532177) anksčiau aprašytais būdais. LH BMR (CDC1?) δ: 4,94 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 10,25, 17,20 Hz, 1H), 2,902,67 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56-1,45 (s, 9H), 1,46 (s, 9H) m.d.; MS
147 (NHj-CI) m/z (M +ΝΗ,)' 330 (100 %); IR (KBr) 3100, 1734, 1690, 1648, 1430, 1276, 1168, 758 cm'1.
B dalis: A dalyje aprašyta rūgštis (360 mg, 1,2 mmol) buvo kopuliuojama su metilo L-N2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu, naudojant 43D pavyzdyje aprašytą metodiką. Negrynas produktas buvo chromatografuojamas per silikagelį (2 % MeOH/CILCh) ir gaunama 270 mg (41 %) baltos putų pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 55-60 “C; Ή BMR (CDCU) δ: 7,72 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 6,45 (m, 1H), 5,73 (dd, J = 8,42, 16,11 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,55-1,46 (pl.m, 2H), 1,46 (s, 9H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+NH4)* 584 (100 %); IR (KBr) pi 3300, 1746, 1688, 1428, 1238, 1164 cm'1.
C dalis. Į B dalyje aprašytą produktą (230 mg, 0,41 mmol) pridedama 10 ml 30 % TFA/CH2CI2, ir mišinys maišomas 3 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume. Į liekaną įpilama 2 ml DMF, trietilamino (0,39 ml, 2,8 mmol) ir bis-tret-butiloksikarbonil-3,5-dimetilpirazol1-karboksamidino (165 mg. 0,49 mmol) (Kim ir kt., Tetrahedr. Lett.. 1993, 34. 7677), ir mišinys maišomas 24 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas iš pradžių vandeniu, po to sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (MgSO4). Po chromatografavimo per silikagelį (2 % MeOH/CH2Cl2), gaunama 203 mg (71 %) baltos putų pavidalo medžiagos. Lyd. temp.. 69-75 °C. 'H BMR (CDCb) δ: 10,18 (pl.m, 1H), 7,72 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8Hz, 2H), 6,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,30 (pl„ 1H), 4,05 (pi., 1H), 3,60-3,51 (s+m, 5H), 3,09 (m, 3H), 2,78 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1.89 (m. 2H), 1,73 (m, 2H), 1,63 (pl.m, 2H), 1,49 (s, 18H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)’709,5 (100 %); IR (KBr) 3300-2800,.2210, 1742, 11660, 1600, 1546, 1446, 1332, 1162, 1092 cm'1.
D dalis: Į C dalyje aprašytą produktą (160 mg, 0,23 mmol) įpilama 6 ml 1:1 MeOH/vandens ir įdedama ličio hidroksido (28 mg, 0,67 mmol). Mišinys pamaišomas 18 valandų, ir vakuume nugarinami tirpikliai. Liekana ištirpinama vandenyje, parūgštinama IN HCI ir ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama 118 mg (76 %) rūgšties. Į šią rūgštį įpilama 10 ml 30 % TFA/CH2CI2, ir mišinys maišomas 24 vai. Nugarinami tirpikliai, ir TFA druska
148 gryninama didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu. Gaunama 20 mg produkto. Lyd. temp.: 134-140 °C; ‘H BMR (DMSO-d6) δ: 7,9 (kv, 1H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,46 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,80 (d, J = 13,18 Hz, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,41-3,18 (m, 5H), 3,13-2,99 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H) m.d.; MS (SEI) m/z 495,2 (100 %), didelės skiriamosios gebos MS (M+H)* išskaičiuota 495,20256, rasta 495,202476.
1673 pavyzdys
N2-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-amidinopiperidinilmetil)izoksazolin-5-(7i,5)-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska 'H BMR (DMSO) δ: 8,1 (2H, d), 7,35 (2H,d), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, m), 3,4 (2H, m), 3,1 (1H, m), 3,0 (3H, m), 2,7 (1H, m), 2,4 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 (1H, m), 2,2 (3H, m), 1,85 (1H, m), 1,7 (2H, m), 1,6 (1H, m), 1,2 (3H, m) m.d.; MS (ESI) 509,4 (M+H, 100)* laisva bazė.selOS.
1704 pavyzdys
N:-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(guanidinopropil)izoksazolin-5-(/?,S)-ilacetiI]-(S)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Šis junginys buvo pagamintas pagal [3+2] cikloprijungimo metodologiją, panaudotą 4 pavyzdyje, iš lengvai gaunamo Boc-aminopropilchloroksimo (gauto iš prekybinio (Aldich) aminopropanolio, panaudojant stadijų seką, (aldehidas gautas pagal Moffat ir kt., J. Chem. Soc. Perkin Trems. J, 1991, 5, 1041-1051 aprašytu metodu) ir butilvinilo esterio. Atlikus muilinimą LiOH metanolio:vandens (9:1) mišinyje, gaunamas norimas acto rūgšties darinys, kurio išeiga yra 90 %. 'H BMR (CDC1?) δ: 4,90 (rn, 1H), 4,70 (pl.s, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,34 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,41 (s. 9H) m.d.; MS (ESI) 287 (M+H, 100).sd266.
B dalis: Po to A dalyje gautas produktas kopuliuojamas su metilo N2-nbutiloksikarbonii-(5)-2,3-diaminopropionatu pagal 4 pavyzdyje panaudotą metodiką, ir
149 gaunamas metilo N2-n-butiloksikarbonil-N''-[3-(Boc-aminopropil)izoksazolin-5-(A*S)ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionatas, kurio išeiga yra 50 %. Apdorojus trifluoracto rūgštimi dichlormetane ir nugarinus tirpiklį, gaunamas tarpinis anilino darinys TFA druskos formoje. Tada panaudojus standartinę guanidinų gavimo metodiką, gaunamas diBoc-guanidinopropil-analogas, kurio išeiga yra 90 %. Atskėlus Boc-blokuojančią grupę TFA, gaunamas 601 pavyzdyje aprašytas junginys TFA druskos formoje. Kitu būdu, atlikus metilo esterio muilinimą ir po to pašalinus Boc-blokuojančias grupes TFA taip pat gaunamas norimas produktas TFA druskos formoje, esant bendrai 80 % išeigai. *H BMR (CDjOD) δ: 4,93 (m, 1H), 4,29 (pl.m, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m. 2H), 3,09 (dd, J= 10,2 ir 17,6 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7,32 ir 17,1 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 2,2 ir 8,8 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,9 (t, 3H) m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota ESI masių spektrui 529 (M+H, 100) laisvai bazei.sc761.
1756 pavyzdys
N‘-p-toluilsuIfoniI-N3-[3-(4-piperidinilmetilaminokarbonil)izoksazoIin-5-(7?,5)ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropano rūgštis se533
A dalis: Į tret-butilvinilacto rūgšties (11,2 g, 0,079 mol) ir etilchloroksimidoacetato (11,37 g, 0,079 mol, Adrich) mišinį 2:1 TFAvandens mišinyje 0 °C temperatūroje pridedama natrio bikarbonato (19,9 g, 0,237 mol). Reakcijos mišinys maišomas 3 dienas kambario temperatūroje, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCl tirpalu ir džiovinami MgSO4 Negryna alyva chromatografuojama per silikagelį (7:1 heksanai/EtOAc), ir gaunama 7,46 g (39 %) produkto, kuris yra bespalvė alyva; lH BMR (CDC1?) δ: 5,15 (m, 1H), 4,39 (kv,
J = 7,32 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 10,99, 17,58 Hz, 1H), 3,03 (dd, J*= 7,69, 17,58 Hz, 1H),' 2.81 (dd. J = 5,86, 16,11 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 7,69. 16,11 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (t. J = 7.32 Hz, 3H); MS (NH?-CI) m/z (M+H)* 258 (12 %). M+NH,)* 275 (100 %).
B dalis: 1A dalyje gautas etilo esteris (3 g, 0,012 mol) selektyviai hidrolizuojamas LiOH (0,64 g, 0,015 mol) 1,5:1 metanolio/vandens mišinyje 0 °C temperatūroje 1,5 vai.
150
Metanolis nugarinamas vakuume, o vandeninė liekana parūgštinama 10 % citrinos rūgštimi, ekstrahuojama EtOAc ir džiovinama MgSO4. Negryna kieta medžiaga perkristalinama iš CHįCh/heksanų ir gaunama 2 g (75 %) baltų kristalų. Lyd. temp.: 83-86 °C; ‘H BMR (CDClj) δ: 5,23 (m, IH). 3,44 (dd, J = 10.98, 17,58 Hz, IH). 3,05 (dd, J = 8.05, 17,95 Hz, lH), 2,82 (dd, J = 5,85, 16,11 Hz, IH), 2,64 (dd, J = 7.32, 16,11 Hz, IH), 1,46 (s, 9H) m.d.; MS (NHj-CI) m/z (M+NH4)*247 (90 %).
C dalis: 4-Aminometilpiperidinas (3,8 g, 0,034 mol, Aldrich) selektyviai blokuojamas (68 % išeiga) karbobenzoksiimidazolu, panaudojant Sharma ir kt. (7. Med. Chem., 1989, 32. 357) metodiką. Į negryną 4-Cbz-aminometilpiperidiną (3 g, 0,012 mol) 30 ml dioksano 0 °C temperatūroje įpilama 13 ml IN natrio hidroksido ir pridedama di-tbutildikarbonato (2,7 g, 0,013 mol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 48 vai. Dioksanas nugarinamas vakuume, liekana suspenduojama EtOAc, ir tirpalas plaunamas iš eilės 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHCOj, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Perkristalinus iš CH^CL/heksano, gaunama 1 g baltų kristalų (24 %); lyd. temp.: 91-96 °C; ‘H BMR (CDCl;) δ: 7,32 (s. 5H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (t. IH), 4,20 (pi., 2H), 3,0 (pi., 2H), 2,75 (pi., 2H), 1,65 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,12 (pi., 2H) md.; MS (NH3-CI) m/z (M+H)* 349 (31 %), M+H-56)* 293 (100 %); IR (KBr) 1698, 1530 cm’1; Analizė: išskaičiuota pagal C19H2SN2O4: C 65,49. H 8,10, N 8,04; rasta: C 65,78, H 7,82. N 8,06.
D dalis: Į C dalyje aprašytą junginį (94 mg, 2,7 mmol) įpilama 50 ml EtOH, pridedama 100 mg 10 % Pd/C. ir mišinys hidrinamas, esant 40 psi (275,8 kPa) slėgiui, 18 vai. Nufiltravus ir nugarinus tirpiklį, gaunama 569 mg (98 %) kietos medžiagos. Lyd. temp.: 84-88 °C; Ή BMR (CDCl·,) δ: 4,70 (pi., IH), 3,10 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,95 (pi., 2H), 2,64 (t, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,20 (m, 2H) m.d.;
MS (NH3-CI) m/z (M+H)* 215 (100 %); IR (KBr): 2972-2800. 1694 cm*1.
E dalis: Į B dalyje aprašytą rūgštį (360 mg, 1,6 mmol) 5 ml EtOAc pridedama trietilamino (0,67 ml, 4,80 mmol), o po to TBTU (560 mg, 1,73 mmol). Po 15 min,. pridedama D dalyje aprašyto amino (370 mg. 1,7 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 24 vai. Po to reakcijos mišinys plaunamas iš eilės 10 % citrinos rūgštimi, vandeniu, sočiu NaHCOs, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Nugarinamas tirpiklis, liekana chromatografuojama per silikagelį (3:2 heksanai/EtOAc) ir gaunama 0,41 g (61 %) baltos
151 putų pavidalo medžiagos. lH BMR (CDCl3) δ: 5,04 (m, 1H), 4,63 (d, J = 13,18 Hz, 2H),
4.53 (d, J = 13,18 Hz, 1H), 3,52-3,38 (m, 1H), 3,15-2,99 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,592.49 (m, 5H), 1,78 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 2H); MS (NHj-CI) m/z (M+H)* 426,3 (29 %), M+H-56)* 370,2 (43 %); IR (KBr): 2976, 2930, 1714, 1632, 1592, 1522, 1476, 1452, 1392, 1366, 1168 cm'1.
F dalis: Į E dalyje aprašytą produktą (380 mg. 0,89 mmol) įpilama 10 ml 30 % TFA/CH2CI2 ir maišoma 4 vai. Tirpikliai nugarinami, ir įpilama 10 ml dioksano. Mišinys atšaldomas iki 0 °C, įpilama 2 ml IN NaOH, o po to pridedama di-t-butildikarbonato (0,22 g. 0,98 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 48 vai. kambario temperatūroje. Mišinys sukoncentruojamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas 10 % citrinos rūgštimi, ekstrahuojamas EtOAc ir džiovinamas (MgSO4). Negyna liekana chromatografuojama per silikagelį (10 % MeOH/CH2Cl2) ir gaunama 0,23 g (69 %) baltos putų pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 159-165 °C. ‘H BMR (DMSO-dū) δ: 6.95 (t, J = 5.86 Hz. 1H). 4,87 (m. 1H), 4,33 (d, J = 13,18 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,90 Hz. 1H), 3,31 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12,82 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,66, 8,05 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 3,66, 7,70 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 12,82 Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 7.69, 14,6 Hz, 1H), 1,67-1,60 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,04 (t, J = 13.5Hz. 1H) m.d.; MS (NH?-CI) m/z (M+NFL)* 387 (100 %); IR (KBr): 3352, 1692. 1630, 1588, 1518, 1448. 1210, 1176, 1140 cm’1.
G dalis: F dalyje aprašytas produktas (217 mg, 0,59 mmol) kopuliuojamas su metilo L-N2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį (2 % MeOH/CH^Cb) ir gaunama 230 mg (63 %) putų pavidalo medžiagos. *H BMR (CDCk) δ: 7,72 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,40-6,32 (m, 1H), 5,1 (m. 1H), 4,70 (pi., 2H), 4,50 (d, 1H), 3,99 (pi., 1H), 3,65 (s, 3H),
3.50 (m, 2H), 3,15-2,99 (m. 3H), 2,85-2,55 (m, 2H). 2,45 (s, 3H), 1.85 (pi., 4H), 1,46 (s, 9H). 1,29 (m, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)* 624,5 (72 %), (M+H-56)' 568,3 (98 %).
H dalis: G dalyje aprašytas produktas (200 mg, 0,32 mmol) hidrolizuojamas ličio hidroksidu (20 mg, 0.48 mmol) 1:1 MeOH/vandenyje 48 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume, liekana ištirpinama vandenyje, parūgštinama 10 % citrinos rūgštimi, ekstrahuojama EtOAc ir džiovinama (MgSO4). Negryna rūgštis veikiama 15 ml 30 %
152
TFA/CH2CI2 24 vai. Negryna TFA druska gryninama didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu ir gaunama 21 mg (11 %) putų pavidalo kietos medžiagos. 'H BMR (DMSO-dr,) δ: 8,15 (m, 1H). 7,73 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 4,90 (m. 1H), 4,37 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,14 (d. J = 10,9 Hz, 2H), 3.83 (kv, J = 9 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,12-2,90 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,502,20 (m, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,35 (m, 2H) m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: (M+H) išskaičiuota 510,202246, rasta 510,203464.
1769 pavyzdys
N:-p-toluensulfonil-N3-[3-(N-(4-piperidinilmetiI)-N(metil)aminokarboniI)izoksazolin-5-(./?,S)-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska se536
A dalis: Į aukščiau aprašyto 4-tret-butiloksikarbonipiperidinilmetilamino (1,93 g, 0,009 mol) tirpalą 20 ml CH2CI2 0 °C temperatūroje pridedama piridino (1,1 ml, 0,014 mol), o po to lėtai pridedama trifluoracto rūgšties anhidrido (1,4 ml, 0,009 mol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai, po to praskiedžiamas CH2C12, plaunamas iš eilės 10 % citrinos rūgštimi, vandeniu, sočiu NaHCO;, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Perkristalinus iš CH2Cl2/heksanų, gaunama 2,4 g (86 %) ryškiai geltonos spalvos kietos medžiagos. Lyd. temp.: 123-125 °C; bH BMR (CDCI3) δ. 4,74 (m, 1H), 4,56 (d. J = 13 Hz, 1H), 4,0 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,14 (m, 3H), 2,75 (t, J = 13 Hz, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (m, 2H) m.d.; MS (ΝΗ,-CI) m/z (M+NH4)* 328 (100 %). (M+NHj-56) 272,1 (100 %); IR (KBr): 3354, 1686, 1526, 1200, 1140 cm'1.
B dalis: Į A dalyje aprašyto produkto (400 mg. 1,29 mmol) tirpalą 2 ml DMF pridedama NaH (62 mg, 1,6 mmol). Po 1 vai. pridedama metilo jodido (0.1 ml, 1,6 mmol), ir reakcijos mišinys patalpinamas į 60 °C temperatūros alyvos vonią 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCl tirpalu ir džiovinamas (MgSO4). Reakcija pilnai neįvyko, todėl ji dar kartą kartojama aukščiau minėtomis sąlygomis, ir apdorojus, gaunama 322 mg (77 %) geltonos alyvos. Negrynas trifluoracetatas ištirpinamas 20 ml 1:1 MeOH/vandens mišinio,
153 pridedama K2CO3 (150 mg, 1,1 mmol), ir mišinys maišomas 36 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana paskirstoma tarp EtOAc ir vandens. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, ir sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCl tirpalu, džiovinami (MgSO4), nufiltruojama ir sukoncentravus gaunama 194 mg (89 %) alyvos. ’H BMR(CDC13)č: 3,15 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,80 (pl.s, 1H), 2,61 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,87 (m, 1H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+H)’ 229 (100 %), (M+NH4)* 246 (15 %); IR (KBr): 2924, 1696, 1160 cm’1.
C dalis: B dalyje aprašytas produktas (173 mg, 0,76 mmol) kopuliuojamas su rūgštimi (iš ankstesnio pavyzdžio B dalies) pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką ir gaunama 177 mg (54 %) geltonos alyvos. *H BMR (CDCI3) δ: 5,02 (m, 1H), 4,59-4,50 (pl.m, 2H), 3,48 (dd, J= 10,62, 17,58 Hz, 1H), 3,15-3,02 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,0-1,91 (pl.m, 1H), 1,73 (t, J = 11,72 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,28 (m, 2H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+H)’ 440,2 (100 %), (M+NH4)’ 457,3 (23 %), (M+NH4-56)' 384,2 (73 %); IR (KBr): 2976, 2932, 1730, 1694, 1634, 1162 cm’1.
D dalis: C dalyje aprašytas produktas (170 mg, 0,387 mmol) deblokuojamas ir selektyviai vėl blokuojamas, kaip ir 1F dalyje, ir gaunama geltona putų pavidalo medžiaga.
*H BMR (CDCI3) δ: 5,10 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,90 (pl.m, 1H), 1,75 (pl.m, 2H). 1,45 (s, 9H), 1,25 (pl.m, 2H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+NH,)* 401 (100 %).
E dalis: D dalyje aprašytas produktas (148 mg. 0,386 mmol) kopuliuojamas su metilo L-N2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį (3 % MeOH/C^CU) ir gaunama 230 mg skaidraus stiklo pavidalo medžiagos, kurioje yra nedidelis kiekis priemaišų. 'H BMR (CDCI3) δ: 7,72 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,35 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,61 (pl.m, 1H), 4,45 (pl.m, 1H), 3,97 (pl.m, 1H), 3,63-3,54 (s+m, 5H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,15 (pl.m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,75-2,5 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,78 (pl.m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (m, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)’ 638 (100 %).
F dalis: E dalyje aprašytas produktas (230 mg, 0,36 mmol) hidrolizuojamas, deblokuojamas, ir išgryninus didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu, gaunama 134 mg (58 %) baltų miltelių pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 69-72 °C. 'H BMR
154 (DMSO-de) δ: 8,35 (pl.m, 2H), 8,10 (pl.m, 2H), 7,65 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 7,35 (d, J =
8,05 Hz, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,0-3,5 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 3,14 (t, J = 10,98 Hz, 1H), 2,83 (m,lH), 2,59 (s, 3H), 2,55 (m,
1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,0 (pl.m, 1H), 1,80-1,74 (pl.m, 2H), 1,18 (m, 2H) m.d.;
MS (ESI) m/z (M+H)* 524 (100 %); IR (KBr): 3300-2800 pi., 1736, 1632, 1202, 1162
1774 pavyzdys
N2-p-toluilsulfonil-N3-[3-(4-piperidinilaminokarbonil)-izoksazolin-5-(JR,5)-ilacetil](5)-2,3-diaminopropionatas se535
A dalis: Rūgštis (iš anksčiau aprašytos B dalies, 225 mg, 0,98 mmol) kopuliuojama su l-tret-butiloksikarbonil-4-aminopiperidinu (Obase, H. ir kt., J. Het. Chem., 1983, 20. 565) kaip aprašyta 43D pavyzdyje. Gaunama balta putų pavidalo medžiaga, kurios išeiga yra 78 %. *H BMR (CDC13) δ: 6,50 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 10,62, 17,95 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 7,69, 18,3 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 2,76 (dd, J = 6,22, 16,11 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 6,95, 16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 9,88 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,41 (m, 2H) m.d.; MŠ (NH3-CI) m/z (M+H)* 412,2 (69 %), (M+NHj)* 429,3 (50 %), (M+NH4-56)* 373,2 (100 %); IR (KBr): 3424, 2866, 1728, 1692, 1536, 1426, 1368, 1238, 1162 cm’1.
B dalis: A dalyje aprašytas produktas (300 mg, 0,73 mmol) buvo deblokuotas TFA ir selektyviai vėl blokuotas di-t-butildikarbonatu ir gauta 270 mg baltos putų pavidalo medžiagos. 'H BMR (CDC13) δ: 6,64 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 3H). 3,47 (dd, J - 10,99, 17,96 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 7,69, 17,95 Hz, 1H), 2,89 (t+dd, 3H). 2.72 (dd, J = 6,95, 16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,82 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46 (pl.m, 2H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+NFE)* 373 (100 %).
C dalis: B dalyje aprašytas produktas (260 mg, 0,73 mmol) buvo kopuliuojamas su metilo L-N2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką. Negryna putų pavidalo medžiaga buvo chromatografuojama per silikagelį (2 % MeOH/CH2Cl2) ir gaunama 289 mg (65 %) baltos putų pavidalo medžiagos. ‘H BMR
155 (CDCl3) 6: 7,71 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 6,59 Hz,
1H), 6,36 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,10-3,96 (m, 4H), 3,63-3,56 (s+m, 5H),
3,45-3,35 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,85 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 2,62 (m, 2,57 (dd, J = 6,95,
16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 9,88 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,41 (mH), 2,43 (s, 3H), 1,94 (d,
J = 12,82 Hz, 2H), 1,45 (s+m, 9+2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)’ 610,3 (100 %).
D dalis: C dalyje aprašytas produktas (289 mg, 0,47 mmol) buvo hidrolizuojamas ir deblokuojamas taip kaip aprašyta aukščiau, ir gauta 224 mg (78 %) baltų miltelių. Lyd. temp.: 88-91 °C. ‘H BMR (DMSO-d6) δ: 8,66-8,57 (d+m, J = 7,69 Hz, 2H), 8,30 (pl.m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (kv, J = 6,95 Hz, 1H), 3,30-3,24 (m, 4H), 3,07-2,89 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,73 (kv, J = 10,6 Hz, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)' 496,3 (100 %); IR (KBr): 3300-2800 pi., 1736. 1666. 1544, 1162 cm’1.
1945 pavyzdys
N;-3-metilfenilsuIfoniI-N3-[3-(2-piperidin-4-il)etil]izoksazolin-5-(JR,5)-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Metilo (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil)izoksazolin-5(7?,5)ilacetatas
Į metilvinilacetato (352 g, 0,35 mol) tirpalą CH2C12 (175 ml) pridedama 5 % natrio hipochlorito tirpalo (210 ml, 0,15 mol). Mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje, ir per 15 vai. pridedamas (3N-t-butilo.ksikarbonilpiperidm-4-il)propanalio oksimo (189 pavyzdžio B dalis, 17,60 g, 68,6 mmol) tirpalas CH2C12 (50 ml). Mišinys praskiedžiamas vandeniu ir CH2C12, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH2C12. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami' (MgSCL), koncentruojami vakuume, ir alyvos pavidalo liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (1050 % EtOAc/heksanuose laipsniškas gradientas). Gaunama 10,35 g (42 %) norimo izoksazolino, kuris yra aukso spalvos alyva. Analizė, išskaičiuota pagal CigHjobLOj: C 61.00, H 8,53, N 7,90; rasta: C 61,07, H 8,50, N 7,80.
156
B dalis: (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil')izoksazolin-5(7?.5)-ilacto rūgštis
Į metilo (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)eti!)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetato (10,35 g. 29,20 mmol) tirpalą THF (100 ml) pridedama 0,5 M LiOH (80 ml, 40 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktį (18 vai.), po to vakuume sukoncentruojamas iki pusės jo tūrio. Tirpalas parūgštinamas iki pH 4, ir gautas šiek tiek drumstas tirpalas plaunamas CH2C12 (4 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgSOj), koncentruojami vakuume, ir liekana laikoma vakuume tol, kol pasiekia pastovų svorį. Gaunama 9,74 g (98 %) norimos rūgšties. Analizė: išskaičiuota pagal CI7H2gN2O5: C 59,98, H 8,29, N 8,23; rasta: C 60,19, H 8,42, N 7,87.
C dalis: t-Butilo N2-3-metilfenilsulfonil-N'-r3-fN-t-butiloksikarbonil-2-piperidin-4il)etil1izoksazolin-5-(7?.5)-ilacetin-(5)-2,3-diaminopropionatas Į (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacto rūgšties (165 mg, 0,485 mmol) ir t-butilo N2-3-metilfenilsulfonil-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (170 mg, 0.485 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama Et?N (0,2 ml, 1,4 mmol), o po to TBTU (160 mg, 0,498 mmol). Gautas mišinys maišomas 4 vai. kambario temperatūroje, praskiedžiamas EtOAc (50 ml), plaunamas vandeniu (4 x 20 ml), sočiu NaHCO? (30 ml), sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Sukoncenravus vakuume ir palaikius vakuume iki pastovaus svorio, gaunama 271 mg (88 %) norimo amido; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 637 (M+H), 20 %. 537 (M+H-C4H9CO2), 51 %.
D dalis: N2-3-metilfenilsulfonil-N~-i3-(2-piperidin-4-il)etilĮizoksazolin-5-f7?,5lilacetill-(5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
Į t-butilo N2-3-metilfenilsulfonil-N'-[3~(N-t-butiloksikarbonil-2-piperidin-4il)etiljizoksazolin-5-(7?,5j-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato (261 mg, 0,410 mmol) tirpalą CH2C12 (2 ml) pridedama TFA (2 ml/ 26 mmol). Palaikius 2 vai. kambario temperatūroje, tirpalas koncentruojamas vakuume, ir liekana trinama su eteriu (3x5 ml). Gauti balti milteliai gryninami atvirkščiųjų fazių didelio slėgio chromatografijos metodu, ir gaunama 202 mg (83 %) norimo piperidino; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 481 (M+H), 100%.
157
2103 pavyzdys
N:-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(/?..S’)ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato TFA druska
A dalis: Metilo N;-('3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N?-r3-(4-N-t-butiloksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5-f^,5)-ilacetilĮ-(y)-2.3-diaminopropionatas
Metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'-Boc-(5)-2,3-diaminopropiona-tas (1,40 mmol) maišomas su 4M HCl/dioksane (10 ml, 40 mmol) 25 °C temperatūroje. Po 2,5 vai. lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o likęs HCl/dioksanas pašalinamas vis pridedant tolueno ir nugarinat. Į liekaną pridedama 3-(4-N-tbutoksikarbonilamidinofenil)izoksazoli-5(/?,S)-ilacto rūgšties (510 mg, 1,47 mmol), TBTU (480 mg, 1,50 mmol) ir DMF (15 ml). Pridedama trietilamino (0,830 ml, 603 mg, 5,97 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje per naktį. Sis mišinys praskiedžiamas vandeniu (70 ml) ir ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu (2 x), 5 % kalio hidroftalato buferiu (pH 4) (25 ml). 5 % vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu (25 ml) ir sočiu NaCl tirpalu. Išdžiovinus MgSO4. nugarinus lakias medžiagas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (etilacetatas), gaunama 0,598 g norimo produkto, kurio grynumas yra 96 % (pagal analitinės didelio slėgio skysčių chromatografijos duomenis (4,6 mm x 25 cm, C18 atvirkščioji fazė, 1 ml/min, 0,05 % TFA/10-90 % AcCN/vanduo gradientas per 20 min., produkto pikas yra ties 12,9 min.)). ]H BMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,84 (m, 2H), 7,63 (m,'2H). 6,52 (pl.m, 1H), 6,07 (pl.d, 1H), 5,11 (pl.m, 1H), 4,02 (pl.m, 1H), 3,66/6,67 (2s, diastereomerai, metilo esteris), 3,67-3,45 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,60/2,61 (2s, 3H,diastereomerai, izoksazolo metilas), 2,76-2,55 (m, 2H), 2,38/2,41 (2s, 3H, diastereomerai, izoksazolo metilas), 1,56 (s, 9H, t-Bu); MS (EŠI): m/e 607,2 (M+H)’.
B dalis: N:-(3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N?-[3-(4-N-t-butiloksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5-(7?..S/-ilacetin-CSj-2.3-diaminopropionatas
158
Į 200 mg (0,329 mmol) metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N''-[3-(4-N-tbutiloksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5-(/?,S)-ilacetiIj-(.V)-2,3-diamino-propionato tirpalą 15 ml THF/MeOH/vandens 1:1:1 pridedama 138 mg (3,29 mmol) LiOH. Po 2 vai. analitinė didelio slėgio skysčių chromatografija (jos sąlygos duotos A dalyje, produkto išėjimo laikas - 11,7 min.) parodė, kad reakcija įvyko 97 %. Nugarinus lakias medžiagas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gauta 0,164 g 91 % grynumo (chromatografijos sąlygos nurodytos A dalyje) norimo produkto, kuris yra laisvos rūgšties ir jos ličio druskos mišinys (rasta 0,55 % Li pagal elementinės analizės duomenis). ’H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 2H)) 5,02 (m, 1H), 3,58-3,08 (m, 5H), 2,55 (s, 3H, izoksazolo metilas), 2,60-2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H, izoksazolo metilas), 1,45 (s, 9H, t-Bu); MS (ESI): m/e 593,3 (M+H)*, m/e 493,2 (M-Boc)’.
C dalis: N2-(3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N?-F3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(A,0’/ilacetill-(5r)-2.3-diaminopropionato trifluoracto rūgšties druska
N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'-[3-(4-N-t-butiloksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5-(7?,5>-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato (137 mg, 0,231 mmol) tirpalas 4 ml CH2CI2 ir 2 ml TFA maišomas 4 vai., po to praskiedžiamas 60 ml eterio. Išdžiovinus nuosėdas, gaunama 0,103 g norimo produkto, kuris yra balta kieta medžiaga. Jos grynumas, nustatytas iš analitinės didelio slėgio skysčių chromatografijos duomenų (chromatografijos sąlygos nurodytos A dalyje) yra 96 %. ’H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,79 (pl.s, 1H), 9,72 (pl.s, 1H), 9,29 (pl.s, 2H), 8,25 (pl.s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,87 (s, 4H), 5,02 (pl.m, 1H), 3,78 (pl.s, 1H), 3,60-3,08 (m, 4H), 2,54 (s, 3H, izoksazolo metilas), 2,34 (s, 3H, izoksazolo metilas), 2,62-2,34 (m, 2H); MS (ESI): m/e 493,3 (M+H)’; didelės skiriamosios gebos MS (FAB): m/e išskaičiuota pagal C20H25N6O7S (M+H)* 493,150544, rasta 493,148681.
2103a pavyzdys
N'-(3,5-dimetilizoksazol-4-suIfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(/?)-ilacetil](A)-2,3-diaminopropionato TFA druska (kita hidrolizės metodika)
159
Metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'’-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(A)-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochloridas (B dalyje amonio acetatas pakeičiamas amonio chloridu, 1,3 g, 2,6 mmol) maišomas 6N HCI (150 ml) kambario temperatūroje 20 valandų. Nugarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gaunamas negrynas hidrochloridas, kuris yra balta kieta medžiaga (1,1 g, 87 %). Išgryninus 0,17 g negryno produkto preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu (Vydac C18 atvirkščiųjų fazių kolonėlė; 2 x 25 cm; 10 ml/min srauto greitis; 254 nm; gradientas: nuo 100 % H2O su 0,05 % TFA iki 20 % H2O ir 80 % CH?CN su 0,05 % TFA per 50 min.), gaunama 0,12 g (70,6 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. Chiralinė didelio slėgio skysčių chromatografinė analizė (SFC, Chiralce! OD, 0,46 x 25 cm; 30 °C; 2,0 ml/min. srauto greitis; 0,1 % TFA/22 % MeOH/78 % CO2; 280 nm; 150 atm) parodė, kad medžiagoje yra >99 % d.e., lyginant su (5.5)-diastereomeru, o cheminis grynumas yra >98 %. MS (ESI): m/e 493 (M+H)*; didelės skiriamosios gebos MS (FAB): m/e išskaičiuota pagal C2oH24N607S (M+H)* 493,150649, rasta 493,150544.
2103b pavyzdys
N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-suIfonil)-N3-[3-(4-amidinofeniI)izoksazolin-5-(7?)-ilacetil](5)-2,3-diaminopropano rūgšties metansulfonatas
A dalis: Metilo N2-f3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-NT~-r3-(4-cianofenil)izoksazoIin-5-(7?lilacetil)-f5)-2,3-diammopropionatas
Į 3-(4-cianofenil)izoksazoli-5(R)-ilacto rūgšties (252 mg, 0,725 mmol) ir metilo N'-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (28.24 g, 70 % grynumo, 63,0 mmol) suspensiją DMF (200 ml) pridedama TBTU (28,90 g 90 mmol). Mišinys atšaldomas iki 0 °C, ir sulašinamas Et?N (31,4 ml, 225 mmol). Gautas mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros per naktį (18 vai), po to praskiedžiamas EtOAc (500 ml). plaunamas vandeniu (4 x 200 ml), sočiu NaHCO? (100 ml), sočiu NaCl ( 100 ml) ir džiovinamas (MgSO4). Sukoncentravus vakuume ir išlaikius vakuume tol, kol pasiekiamas pastovus svoris, gaunama 25,06 g (81 %) norimo amido; 'H BMR (300 MHz,
160
CDCb) δ: 8,77 (pl.s, 1H), 8,22 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,98 (t, J = 7,0 Hz, 1H),
3,55 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,54 (s, 3H, sutampa su m. 1H. DMSO-dj), 2,37 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H).
B dalis: Metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N?-r3-(4-arnidinofenil)-izoksazolin-5(A)-ilacetill-(5)-2,3-diaminopropionato acetatas
Į metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-(/?>ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato (25,06 g, 51,17 mmol) tirpalą bevandeniame MeOH (750 ml) 0 °C temperatūroje burbuliukais leidžiamos HCI dujos 3 valandas. Tada gautas tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros per naktį (18 vai), po to nugarinamas tirpiklis, ir gaunama alyva. Ši alyva trinama su eteriu (3 x 100 ml), ir gauta kieta medžiaga laikoma vakuume tol, kol pasiekia pastovų svorį. Tada negrynas imidatas ištirpinamas MeOH (1 1) ir pridedama amonio acetato (20,0 g, 259 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Perkristalinus liekaną iš EtOH, gaunama 21,75 g negryno amidino. Dalis šios medžiagos (8,5 g) gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (20 % MeOH-EtOAc) ir gaunama 3,77 g (33 %) 97,6 % grynumo amidino (analitinė didelio slėgio skysčių chromatografija: 4.6 mm x 25 cm, 0 8 atvirkščioji fazė, 1 ml/min, 0,05 % TFA/10-90 % AcCN/vandens gradientas per 20 min). Ή BMR (300 MHz, DMSO-d0) δ: 8.26 (pLt, 1H), 7,86 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H, sutampa su m, 1H). 3,18 (m, 2H). 2,53 (s. 3H, sutampa su m, 1H, DMSO-d5). 2,54 (s, 3H), 2,36 (dd, J = 14,6. 7,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI): m/e 507,3 (M+H)*.
C dalis: N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N~-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(7?)ilacetilĮ-(S)-2.3-diaminopropano rūgštis (fermentinė hidrolizė)
Į metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'-[3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5(/?>-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato HOAc druskos (1,866 g, 3,29 mmol) tirpalą 0,4 N Hepes buferyje (pH 7,1, 220 ml, 15 mmol) pridedama triušio kepenų esterazės (3,6 M kristalinė suspensija amonio sulfate, 2000 vienetų, Sigma). Gautas tirpalas inkubuojamas 37 °C temperatūroje 60 valandų. Ultrafiltracijos (Amicon YM-10 membrana) būdu iš
161 reakcijos mišinio pašalinamas baltymas, o filtratas koncentruojamas vakuume ir liofilizuojamas. Gryninama naudojant atvirkščiųjų fazių silikagelio kolonėlę (5 x 9,5 cm vandenyje; negryna medžiaga įkraunama į kolonėlę ištirpinta vandenyje, po to eliuuojama vandeniu (1200 ml) ir 5, 10, 20 ir 30 % CH?CN-H2O tirpalų porcijomis po 500 ml.). Frakcijos, kuriose yra norimas produktas, supilamos kartu, pašalinamas acetonitrilas, o vandeninis tirpalas liofilizuojamas. Gaunama 1,5 g (93 %) gryno cviterjono. ’H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,93 (t, 1H), 7,76 (s, 4H), 4,98 (m, 1H), 3,17-3,50 (m, 5H, sutampa su vandens signalu), 2,66 (dd, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (dd, 1H); MS (ESI); m/e 493,3 (M+H) .
D dalis; N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N3-Į3-f4-amidinofenii)izoksazolin-5-f7?>)ilacetil1-0?)-2.3-diaminopropano rūgšties metansulfonrūgšties druska Į cviterjono (2,75 g, 5,43 mmol) tirpalą 50 % CH?CN-H2O (135 ml) pridedama metansulfonrūgšties (0,57 g, 5,97 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. ir gaunamas skaidrus tirpalas. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana palaikoma vakuume keletą valandų. Negrynas mezilatas tirpinamas karštame acetone ir vandenyje tol, kol tirpalas pasidaro skaidrus (bendras tūris - 120 ml). Nufiltravus karštą tirpalą, tirpalas lėtai atšaldomas ir padedamas į šaldytuvą 24 vai. Susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinus vakuume, gaunama 1,72 g (52 %) norimo junginio. 'H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ; 9,37 (pl.s, 2H), 9,03 (pl.s, 2H), 8,57 (d. J = 9,5 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 4H), 5,03 (m, 1H), 3,91 (m, 2H). 3,57 (dd, J= 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 17,6, 7,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3.21 (dd. J = 17,6, 7,7 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 14,6, 6,6 Hz, 1H),
2,54 (s. 3H). 2,38 (dd. J = 14,6, 7,3 Hz, 1H). 2.33 (s, 3H. MsOH); MS (ESI), m/e 493.2 (M+H)’. Analizė: išskaičiuota pagal C21H28N6O10S2: C 42,85, H 4,79, N 14,05, S 10.89; rasta: C 42,45, H 4.74, N 14,05, S 11,19.
2420 pavyzdys
Metilo N:-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-piperidinilpropil)izoksazolin-5-(7?,5)ilformil]-(5)-2,3-diaminopropionato TFA druska. sc568
162 ‘H BMR (CDCl3 δ: 7,38 (1H, pi), 6,95 (1H, pi.) 5,65 (1H, m), 4,98 (1H, m), 4,42 (1H. m), 4,06 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,65 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,95 (2H,
m), 2,4 (2H, m), 1,95 (2H, pi.), 1,6 (5H, m), 1,48 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,94 (3H, m)
m.d.; MS (ESI): 441 (M+H)* laisva bazė.
2421 pavyzdys
Metilo N:-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-piperidinilpropil)izoksazolin-5-(jR,5)-ilformil](5)-2,3-diaminopropionato TFA druska. sc570 lH BMR (CDCĘ δ: 7,8 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,3 (3H, m), 5,7 (1H, m), 4,92 (1H, m), 4,1 (1H, m), 4,0 (1H, m), 3,7 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,45 (3H, m), 2,9 (2H, pi.), 2,4 (3H, s), 2,38 (2H, m). 1,9 (3H, m), 1,65 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,35 (2H, m) m.d.; MS (ESI): 495,3 (M+H)* laisva bazė.
2422 pavyzdys
N2-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-piperidiniIpropiI)izoksazoIin-5-(/?,5)-ilformil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska. sc571
Ή BMR (CD3OD) δ: 7,7 (2H, m), 7,32 (2H, m), 6,95 (1H, pi.) 4,85 (1H, m), 4,1 (1H, m), 3,75 (1H, m). 3,65 (2H, m), 3,32 (3H, m), 3,2 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,4 (5H, m). 1,95 (2H, m), 1,62 (3H, m), 1,48 (2H, m), 1,35 (4H, m) m.d.; MS (ESI): 481,3 (M+H)* laisva bazė.
2423 pavyzdys
N2-n-butiloksikarbonil-N3-Į3-(4-piperidinilpropil)izoksazoiin-5-(7?,5)-ilformil]-(5')2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
163 ‘H BMR (CD?OD) δ: 4,92 (1H, m), 4,3 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,6 (2H, m), 3,38 (3H, m), 3,15 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,6 (5H, m), 1,35 (6H, m), 0,95 (3H, m) m.d.; MS (ESI): 427,3 (M+H)* laisva bazė.sc573.
2500 pavyzdys
Metilo N3-Boc-(5)-2,3-diaminopropionatas
A dalis: Metilo N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionato HCI druska
Į N2-Cbz-L-2,3-diaminopropano rūgšties (Bachem, 220 g, 0,923 mol) tirpalą
MeOH (2 1) 0 °C temperatūroje per 20 min. pridedama tionilo chlorido (76 ml, 1,04 mol). Tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros per naktį (18 vai.) ir sukoncentravus, gaunama kieta medžiaga. Perkristalinus šią kietą medžiagą iš CHCl?-MeOH, gaunama 172 g (64 %) norimo esterio; ‘H BMR (DMSO-d6) δ: 8,38 (pi., 3H), 7,96 (d, 1H), 7,38 (m. 5H). 5,05 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,14 (m, 2H).
B dalis: Metilo N2-Cbz-N~-Boc- L-2,3-diaminopropionatas
Į metilo N2-Cbz-(S)-2,3-diaminopropionato HCI druskos (172 g, 0,596 mol) ir ditret-butildikarbonato (129,05 g, 0,591 mol) tirpalą CH2C12 (2 1), atšaldytą ledo vonioje, pridedama sotaus NaHCO? tirpalo (1200 ml, 0.96 mol), ir tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros per naktį (18 vai.). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH2C12 (2 x 500 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCl tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami. Gauta balta kieta medžiaga trinama su heksanais (3 x 500 ml) ir išdžiovinus vakuume, gaunama 195,99 g (93 %) norimos medžiagos; 'H BMR (DMSO-d6) δ: 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 5H). 6,88 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
C dalis: Metilo N--Boc-(Y)-2.3-diaminopropionatas
Į metilo N2-Cbz-N'-Boc-(5)-2,3-diaminopropionato (54,7 g. 0,155 mol) tirpalą
EtOH (300 ml) pridedama 10 % Pd/C (4,0 g). Mišinys supilamas į Paro aparatą ir hidrinamas, esant 50 psi (344,7 kPa) slėgiui, per naktį (18 vai.). Katalizatorius
164 nufiltruojamas, perplaunamas EtOH (3 x 50 ml) ir filtratą sukoncentravus vakuume ir liekaną palaikius vakuume, gaunama 32,63 g (96 %) laisvos aminobazės, kuri yra aukso spalvos klampus skystis; 'H BMR (DMSO-d6) δ: 8,20 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,36 (pi., 3H),
3,61 (s, 3H), 3,51 (t, 1H), 3,18 (t, 2H), 1,38 (s, 9H).
2502 pavyzdys
3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5(jR,5)-ilacto rūgšties izomerų atskyrimas kristalinimo būdu
3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5(/?,Sj-ilacto rūgštis (127 g, 0,55 ml) ir (+)cinchonidinas (180,37 g, 0,55 mol) sudedami į acetoną (2,0 1), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje mažiausiai 1,5 vai. Gautos nuosėdos (169,21 g) nufiltruojamos. Šios nuosėdos, maišant, ištirpinamos karštame acetone (4,0 1). Kai jos pilnai ištirpsta, tirpalas paliekamas stovėti per naktį. Susidarę kristalai nufiltruojami, ir vėl perkristalinus iš acetono, gaunama 3-(4-cianofenil)izoksazolin-5(5)-ilacto rūgšties / (+)-cinchonidino druska, kurios bendra išeiga yra 33 %, ir joje yra >99 % vieno diastereomero. 3-(4Cianofenil)izoksazolin-5(5)-ilacto rūgštis išskiriama iš jos cinchonidino druskos komplekso, suspendavus druską eteriniame HCI (IN). nufiltravus kietą medžiagą, kai susidaro pusiausvyra, ir nugarinus eterini tirpalą, gaunama kieta 3-(4cianofenil)izoksazolin-5(5)-ilacto rūgštis. R izomeras gali būti gautas iš pokristalizacinio tirpalo. Kitos naudotinos chiralinės bazės yra: efedrinas, 2-fenilglicinolis, 2-amino-3metoksi-l-propanolis, chinidinas ir pseudoefedrinas.
2503 pavyzdys
Bendroji (Ie) ir (If) formulių junginių gavimo metodika
A dalis. Z-2,3-diaminopropano rūgštis (2,5 g, Fluka) sumaišoma su Fmoc-Nhidroksisukcinimidu (1,1 ekv., 3.89 g) ir NaHCO? (3 ekv., 2,65 g) dioksane (24 ml) ir
H2O (21 ml). Pamaišius kambario temperatūroje per naktį, su Na^CO? nustatomas tirpalo pH lygus 9. Tirpalas ekstrahuojamas tris kartus etilo eteriu, po to maišant vandeninis
165 sluoksnis parūgštinamas kone. HCI. Esant pH 4-5, iškrenta kieta medžiaga. Ši medžiaga nufiltruojama, perplaunama IN HCI ir išdžiovinama (93 % išeiga).
B dalis. Į trifenilfosfino (5 ekv., 3,0 g) tirpalą 20 ml DMF pridedama Wango dervos (2,0 g, 1,16 mmol/g, Advanced Chem. Tech.). Po to pridedama CBr4 (5 ekv., 3,85 g), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Derva nufiltruojama ir perplaunama DMF. Fmoc-Z-2,3-diaminopropano rūgštis (1,60 g, 1,5 ekv.) ištirpinama 20 ml DMF ir pridedama aukščiau aprašyta derva su 1,5 ekv. DIEA (0,60 ml) ir 1,0 ekv. Csl (0,60 g), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Derva nufiltruojama ir perplaunama DMF ir MeOH Dervos pakeitimo laipsniui nustatyti matuojamas masės padidėjimas, IR, elementinė analizė ir atliekamas piktino rūgšties testas, kurie duoda apytikriai 0,8 mmol/g.
C dalis. Aukščiau aprašytas dervos darinys (150 mg) deblokuojamas, maišant 10 min. su 20 % piperidinu/DMF. Fmoc-izoksazolino darinys (1,5 ekv., 0,18 mmol) ištirpinamas 1,5 ml DMF ir pridedamas į dervą su HBTU (1,5 ekv., 68 mg) ir DIEA (1,5 ekv.. 32 μΐ). Vamzdeliai maišomi per naktį, po to džiovinami, perplaunami DMF ir MeOH, ir derva padalinama į dvi dalis. Viena dalis deblokuojama 20 % piperidinu/DMF ir skaldoma, norint gauti pirminio amino analogus. Antroji dalis deblokuojama 20 % piperidinu/DMF ir po to kopuliuojama per naktį su bis-Boc-S-etilizotiokarbamidu (2 ekv., 37 mg) ir DEA (2 ekv., 21 μΐ) DMF.
D dalis. Perplovus, junginiai atskeliami nuo dervos, maišant su 1:1 TFATH^CF dvi valandas. Filtratas nugarinamas vakuume su rotoriniu garintuvu, susidarant alyvai, kuri ištirpinama 1:1 acetonitrilo/vandens mišinyje ir liofilizuojama. Negryna medžiaga analizuojama masių spektroskopijos ir didelio slėgio skysčių chromatografijos metodais. Po to, medžiagos gryninamos atvirkščiųjų fazių didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu (ACN:H2O:0,l % TFA, C18 kolonėlė).
Naudojant aukščiau aprašytus metodus ir organinės sintezės specialistams žinomas jų variacijas, gali būti pagaminami kiti junginiai, duoti 1-2, 2A-2D. 3-14 lentelėse.
166 lentelė
O
R2N\ | \ R14 . II \ \ Lan J-L | |||||
Y | ||||||
0 W | y \ o— | 34 | (V) | |||
Pav Nr. | R2 | R4 | Y | n | R14 | n? |
1 | H | H | OH | 2 | H | 0 |
n | H | NHSO2nC4H9 | OH | 2 | H | 0 |
O 3 | H | NHSO2CH2Ph | OH | 2 | H | 0 |
4 | H | NHCO2CH2Ph | OH | H | 0 | |
5 | H | NHCOnC4H9 | OH | 2 | H | 0 |
6 | H | H | OH | 1 | H | 1 |
7 | H | H | OH | 1 | H | 0 |
8 | H | H | OH | 2 | H | 1 |
9 | H | NHSO2nC4H9 | OH | 1 | H | 1 |
10 | H | NHSO2CH2Ph | OH | 1 | H | 1 |
11 | H | NHCO2CH2Ph | OH | 1 | H | 1 |
12 | H | NHCOnC4H9 | OH | 1 | H | 1 |
13 | H | NHSCĘnCJį | OMe | 2 | H | 0 |
14 | H | NHCO2CH2Ph | OMe | 2 | H | 0 |
15 | H | NHSO2nC4H9 | OMe | 1 | H | 1 |
16 | H | NHCO2CH2Ph | OMe | 1 | H | 1 |
17 | H | NHSOznCjHs, | OEt | 2 | H | 0 |
18 | H | NHCO2CH2Ph | OEt | 2 | H | 0 |
19 | H | NHSO2nC4H9 | OEt | 1 | H | 1 |
20 | ' H | NHCO2CH2Ph | . OEt | 1 | H | 1 |
21 | Boc | NHSO2nC4H9 | OH | 2 | H | 0 |
22 | Boc | NHC.O2CH2Ph | OH | 2 | H | 0 |
23 | Boc | NHSO2nC4H9 | OH | 1 | H | 1 |
24 | Boc | NHCO2CH2Ph | OH | 1 | H | 1 |
167
25 | Cbz | NHSO2nC4H9 |
26 | Cbz | NHCO2CH2Ph |
27 | Cbz | NHSO2nC4H9 |
28 | Cbz | NHCO2CH2Ph |
29 | H | NHSO2nC4H9 |
30 | H | NHSO2nC.{H9 |
31 | H | NHSO2nC4H9 |
32 | H | NHSO2nC4H9 |
OH | 2 | H | 0 |
OH | 2 | H | 0 |
OH | l | H | l |
OH | l | H | 1 |
2 | H | 0 | |
c/'yAA/ | |||
0 O 0 0 | 2 | H | 0 |
o—\ f——^~Me O ..O—Me Y O | 2 | H | 0 |
°Yf0EI | 2 | H | 0 |
31 | H | NHSOjnCJE | 0^^NEt2 | 2 | H | 0 |
-» «> JJ | H | H | OH | 2 | CO2Me | 0 |
34 | H | H | OMe | 2 | H | 0 |
35 | H | NHSO2CH2Ph | OMe | 2 | H | 0 |
36 | H | NHCO2nC4H9 | OMe | 2 | H | 0 |
37 | H | H | OMe | 1 | H | 1 |
38 | H | H | OMe | 1 | H | 0 |
39 | H | H | OMe | 2 | H | 1 |
40 | H | NHSO2CH2Ph | OMe | 1 | H | 1 |
41 | H | NHCO2nC4H9 | OMe | 1 | H | 1 |
42 | H | H | OMe | 2 | CO2Me | 0 |
lentelė
168
OPh
169
OMe
170
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Cbz
MeO OMe
-O
Et z?-Pr
-C=CH
CO2H
CH2Ph
CH2CH2Ph
-C=CH2
Ph
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
171
\Ί2
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
173
174
1 H | n | Ό | ||
1 15 | H | Et | OMe | 361 |
116 | H | n-Pr | OMe | |
117 | H | -OCH | OMe | |
11S | H | co2h | OMe | |
119 | H | CH2Ph | OMe | 423 |
120 | H | CH2CH2Ph | OMe | 437 |
121 | H | -C=CH2 | OMe |
175
Cl
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
176
H
H
H
H
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
U s
L//
Et n-Pr
-OCH
OEt
OEt
OEt
177
159 | H | co2h | OEt | |
160 | H | CH2Ph | OEt | |
161 | H | CH2CH2Ph | OEt | |
162 | H | -c=ch2 | OEt | |
\—i/ 0 | ||||
163 | H | t/ \ J 0 x' | OEt | |
164 | H | CH2N(Me)Ph | OEt | |
165 | H | CH2NEt2 | OEt | |
166 | H | CH2NMe2 | OEt | |
167 | Cbz | Ph | OEt | |
/N=\ | ||||
16S | Cbz | OEt | ||
169 | Boc | Ph | OEt | |
/N=\ | ||||
170 | Boc | OEt | ||
338 | H | CO2Me | OMe | lyd.temp.I60' |
339 | H | CO2Me | H | 363 |
340 | H | CONMe2 | OMe | 404 |
0 | ||||
341 | H | OMe | 524 | |
343 | H | n-butilas | OH | - |
344 | H | n-butilas | OMe | 389 |
345 | H | n-butilas | OEt | |
346 | H | izobutilas | OH | |
347 | H | izobutilas | OMe | 389 |
348 | H | izobutilas | OEt | 403 |
349 | H | CH2SPh | OH |
178
H | CH2SPh | OMe | 455 |
H | CH2SPh | OEt | |
H | CH2OPh | OH | |
H | CH2OPh | OMe | |
H | CH2OPh | OEt | |
H | CH2SO2Ph | OH | |
H | CH2SO2Ph | OMe | |
H | CH2SO2Ph | OEt | |
H | CH2NHSO2Ph | OH | |
H | CH2NHSO2Ph | OMe | 502 |
H | CH2NHSO2Ph | OEt | |
H | CH2NHSO2n-Bu | OH | |
H | CH2NHSO2n-Bu | OMe | 482 |
H | CH2NHSO2n-Bu | OEt | |
H | CH2COOH | OH | 377 |
H | CH2COOMe | OMe | 405 |
H | CH2COOEt | OEt | |
H | CH2CH2COOH | OH | |
H | CH2CH2COOMe | OMe | 419 |
H | CH2CH2COOEt | OEt | |
H | CH2NMe2 | OH | |
H | CH2NMe2 | OMe | 390 |
H | CH2NMe2 | OEt | |
OC | -C(=O)NH-(CH)2C6H5 | OtBu | 622 |
H | -C(=O)NH-(CH)2C6H< | OH | 466 |
H | -C(=O)OC2H5 V/7 | OEt | 419 |
H | y— n : | OH | 484 |
H | (CH2)?Ph | OMe |
179
447 | H | CH2-(2-pyr) | OMe | |
448 | H | (CH2)2-(2-pyr) | OMe | |
449 | H | (CH2)2-(3-pyr) | OMe | 438 |
450 | H | (CH2)2-(4-pyr) | OMe | 438 |
452 | H | -C(=O)NH-(CH)2C6Hj | OMe | 480 |
453 | BOC | C(O) — f/ CH2Ph | OMe | 635 |
454 | H | -C(=O)N(CH3)- (CH)2C6H5 | OMe | |
455 | H | C(O) —N CH,Ph \_/ | OMe | |
456 | H | i-heksilas | OEt | 431 |
457 | H | -C-CSiMe; | OMe | 429 |
458 | H | -(CH2)2-(3-pyr) | OH | 424 |
459 | H | -(CH2)2-(2-pyr) | OH | 424 |
460 | H | -(CH2)3-C6H5 | OH | 437 |
461 | H | -(CH2)3-C6H5 | OMe | 451 |
o
180
465
466
467
468
469
587
611
612
H
H
H
H
H
H
H
H
N
-(CH2),-(4-pyr)
-CH2NHSO2NMe2
-CH-N >
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OH
OMe
OMe
492
510
510
462
448
424
469
416
2A lentelė
275
334
4-amidinofenilas H
4-amidinofenilas benziloksikarbonilas
OH
OH
276
468
ĮSI
4-amidinofenilas | t-butiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH | 434 |
4-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | 448 |
4-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH | 434 |
4-amidinofenilas | etiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | metiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | feniletilkarbonilas | OH | 510 |
4-amidinofenilas | 2,2-dimetilpropllkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | n-pentilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | n-butilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | propionilas | OH | |
4-amidinofenilas | acetilas | OH | |
4-amidinofenilas | metilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | etilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | n-butilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | fenilsulfonilas | OH | 474 |
4-amidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH | 488 |
4-amidinofenilas | benzilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 2-piridilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 3-piridilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 4-piridilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetilkarbonilas | OH | |
4-amidinofet)ilas | 2-piridilmetoksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetoksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetoksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | H | OMe | |
4-amidinofenilas | benziloksikarbonilas | OMe | 482 |
4-amidinofenilas | t-butiloksikarbonilas | OMe |
182
4-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | 448 |
4-amidinofenilas | etiloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | metiloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | feniletilsulfonilas | OH | 502 |
4-amidinofenilas | 2.2-dimetilpropilkarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | n-pentilkarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | n-butilkarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | propionilas | OMe | |
4-amidinofenilas | acetilas | OMe | |
4-amidinofenilas | metilsulfonilas | OMe | 426 |
4-amidinofenilas | etilsulfonilas | OMe | 440 |
4-amidinofenilas | n-butilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | fenilsulfonilas | OMe | 488 |
4-amidinofenilas | 4-metilfenilsuIfonilas | OMe | 502 |
4-amidinofenilas | benzilsulfonilas | OMe | 502 |
4-amidinofenilas | 2-piridilkarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 3-piridilkarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 4-piridilkarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetilkarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 3 -pi rid i l m et ilkarbonil as | OMe | |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetilkarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetoksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetoksikarbonilas . | OMe | |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetoksikarbonilas | OMe | |
benziloksikarbonilas | OMe | 475 | |
4-(BOC-amidi- no)fenilas | benziloksikarbonilas | OMe | 582 |
4-(BOC-amidi- no)fenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | 594 |
4-amidinofenilas | l -naftilsulfonilas | OMe | 538 |
183
444 | 4-amidinofenilas | 2-naftilsulfonilas | OMe | 538 |
445 | 4-amidinofenilas | stirilsulfonilas | OMe | 514 |
445a | 4-amidinofenilas | stirilsulfonilas | OH | 500 |
451 | hnC^ | n-butiloksikarbonilas | OMe | 441 |
471 | 4-amidinofenilas | 4-butiloksifenilsulfonilas | OMe | 560 |
472 | 4-amidinofenilas | 2-tienilsulfonilas | OMe | 494 |
473 | 4-amidinofenilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe | 502 |
474 | 4-amidinofenilas | 4-jodfenilas | OMe | 614 |
475 | 4-amidinofenilas | 3 -trifluormetilfenilsulfonilas | OMe | 556 |
476 | 4-amidinofenilas | 3-chlorfenilsulfonilas | OMe | 522 |
477 | 4-amidinofenilas | 2-metoksikarbonil-fenilsulfonilas | OMe | 546 |
478 | 4-amidinofenilas | 2,4,6-trimetilfenilsulfonilas | OMe | 530 |
478a | 4-amidinofenilas | 2,4,6-trimetilfenilsulfonilas | OH | 516 |
479 | 4-amidinofenilas | 2-chlorfenilsulfonilas | OMe | 522 |
479a | 4-amidinofenilas | 2-chlorfenilsulfonilas | OH | 508 |
480 | 4-amidinofenilas | 2-trifluormetilfeniisulfonilas | OMe | 556 |
481 | 4-amidinofenilas | 2-trifluormetilfenilsulfonilas | OMe | 556 |
482 | 4-amidinofenilas | 2-fluorfenilsulfonilas | OMe | 506 |
483 | 4-amidinofenilas | 4-fluorfenilsulfonilas | OMe | 506 |
484 | 4-amidinofenilas | 4-metoksifenilsulfonilas | OMe | 518 |
485 | 4-amidinofenilas | 2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonilas | OMe | 544 |
485a | 4-amidinofenilas | 2,3,5.6-tetrametilfenilsulfonilas | OH | .5.30 |
486 | 4-amidinofenilas | 4-cianofenilsulfonilas | OMe | 513 |
4S7 | 4-amidinofenilas | 4-chlorfenilsulfonilas | OMe | 522 |
488 | 4-amidinofenilas | 4-etilfenilsulfonilas | OMe | 516 |
489 | 4-amidinofenilas | 4-propilfenilsulfonilas | OMe | 530 |
490 | 4-amidinofenilas | n-propilsulfonilas | OMe | 454 |
490a | 4-amidinofenilas | n-propilsulfonilas | OH | 440 |
491 | 4-amidinofenilas | 2-feniletilsulfonilas | OMe | 516 |
184
4-amidinofenilas | 4-izopropilfenilsulfonilas | OMe | 530 |
4-amidinofenilas | 4-izopropilfenilsulfonilas | OH | 516 |
4-amidinofenilas | 3-fenilpropilsulfonilas | OMe | 530 |
4-amidinofenilas | 3-piridilsulfonilas | OMe | 489 |
4-amidinofenilas | 2-piridilsulfonilas | OMe | 489 |
4-amidinofenilas | 2.2-difenii-1 -etenilsulfonilas | OMe | 590 |
4-amidinofenilas | 2-pirimidinilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 4-metil-2-pirimidinilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 4,6-dimetil-2-pirimidinilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 1,2,4-triazol-3-ilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 1 -metil-1,3,4-triazol-5- | OMe | |
ilsulfonilas | |||
4-amidinofenilas | 3.5-dimetil-4-pirazolilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 1 -feni 1 -4-pirazolil sulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | n-butilaminosulfonilas | OMe | 483 |
4-amidinofenilas | i-butilaminosulfonilas | OMe | 483 |
4-amidinofenilas | t-butilaminosulfonilas | OMe | 483 |
4-amidinofenilas | i-propilaminosulfonilas | OMe | 469 |
4-amidinofenilas | cikloheksilaminosulfonilas | OMe | 509 |
4-amidinofenilas | fenilaminosulfonilas | OMe | 503 |
4-amidinofenilas | benzilaminosulfonilas | OMe | 517 |
4-amidinofenilas | dimetilaminosulfonilas | OMe | 455 |
4-amidino-2- | 3-metilfenilsulfonilas | OMe | 520 |
fluorofenilas | |||
4-amidino-2- | 3-metilfenilsulfonilas - | OH | 506 |
fluorofenilas | |||
2-amidino-5- | 3 -metiifenilsulfonilas | OMe | 503 |
piridilas | |||
2-amidino-5- | 3-metiifenilsulfonilas | OH | 489 |
piridilas | |||
3-amidino-6- | 3-metilfenilsulfoniias | OMe | 503 |
piridilas | |||
3-amidino-6- | 3-metilfenilsulfonilas | OH | 489 |
piridilas | |||
4-amidinofenilas | 4-fluorofenilaminokarbonilas | OMe | 485 |
185
4-amidinofenilas | 1 -naftilaminokarbonilas | OMe | 517 |
4-amidinofenilas | benzilaminokarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | n-butilaminokarbonilas | OMe | 435 |
4-amidinofenilas | 4-etilfenilkarbonilas | OMe | 480 |
4-amidinofenilas | bifenilkarbonilas | OMe | 528 |
4-amidinofenilas | 2-naftilkarbonilas | OMe | 502 |
4-amidinofenilas | (2-chlorfenil)-metoksikarbonilas | OMe | 516 |
4-amidinofenilas | (2-chlorfenil)-metoksikarbonilas | OH | 502 |
4-amidinofenilas | (2-bromfenil)-metoksikarbonilas | OMe | 562 |
4-amidinofenilas | (2-bromfenii)-metoksikarbonilas | OH | 548 |
4-amidinofenilas | (2-bromfenil)karbonilas | OH | 516 |
4-amidinofenilas | n-heksiloksikarbonilas | OMe | 476 |
4-amidinofenilas | n-heksiloksikarbonilas | OH | 460 |
4-amidinofenilas | izobutiloksikarbonilas | OMe | 448 |
4-amidinofenilas | izobutiloksikarbonilas | OH | 434 |
4-amidinofenilas | 2-ciklopropiletoksikarbonilas | OMe | 460 |
4-amidinofenilas | 2-ciklopropiletoksikarbonilas | OH | 446 |
4-amidinofenilas | 2-ciklopentiletoksikarbonilas | OMe | 488 |
4-amidinofenilas | 2-ciklopentiletoksikarbonilas | OH | 474 |
4-amidinofenilas | 4,4,4-trifluorbutil-oksikarbonilas | OMe | 502 |
4-amidinofenilas | 4,4,4-trifluorbutil-oksikarbonilas | OH | 488 |
4-amidinofenilas | n-propilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 2-metilfenilkarbonilas | OH | 452 |
4-amidinofenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH | 488 |
4-amidinofenilas | 4-chlor-2,5-dimetilfenilsulfonilas | OMe | 550 |
4-amidinofenilas | 4-chlor-2.5 -dimetilfenilsulfonilas | OMe' | 536 |
4-amidinofenilas | 2.3 -dichlorfenilsulfonilas | OMe | 556 |
4-amidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe | 568 |
4-amidinofenilas | 3 -bromfenii sulfonilas | OMe | 568 |
4-amidinofenilas | 4-bromfenilsulfonilas | OMe | 568 |
186
4-amidinofenilas | bifenilsulfonilas | OMe | 564 |
4-amidinofenilas | 5-chlor-1,3-dimetil-4-pirazolilas | OMe | 540 |
4-amidinofenilas | 3-brom-2-tienilsulfonilas | OMe | 574 |
4-amidinofenilas | 5-brom-2-tienilsulfonilas | OMe | 574 |
4-amidinofenilas | 5-[ 1 -metil-5-trifluormetil-3pirazolil]-2-tienilsulfonilas | OMe | 642 |
4-amidinofenilas | 5-(3-izoksazolil)-2- tienilsulfonilas | OMe | 561 |
4-amidinofenilas | 5-(2-piridinil)-2-tienilsulfonilas | OMe | 571 |
4-amidinofenilas | 4-metil-2-metilkarbonilamino-5- tiazolilsulfonilas | OMe | 566 |
4-amidinofenilas | 2-benzotienilsulfonilas | OMe | 628 |
4-amidinofenilas | 2-benzotienilsulfonilas | OMe | 544 |
4-amidinofenilas | 3-metil-2-benzotienilsulfonilas | OMe | 558 |
4-amidinofenilas | 8-chinolinilsulfonilas | OMe | 539 |
4-amidinofenilas | 8-chinolinilsulfonilas | OH | 525 |
4-amidinofenilas | 2,l,3-benzotiadiazoI-4- ilsulfonilas | OMe | 546 |
4-amidinofenilas | 2, l,3-benzotiadiazol-4ilsulfonilas | OH | 532 |
4-amidinofenilas | 4-N.N-dimetilamino-1 naftilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 4-N.N-dimetilamino-1 naftilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 2,l,3,-benzoksadiazol-4-il- sulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 2,1,3 ,-benzoksadiazol-4-ilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 2.2.5.7,8-pentametil 3,4-dihidro2H-benzopiran-6-ilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | 2,2.5.7.8-pentametil 3,4-dihidro2H-benzopiran-6-ilsulfonilas | OH | |
4-N-metil- amidinofenilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-N-etil- amidinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe | 530 |
4-N-n-propil- amidinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-N-benzil- amidinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
187
4-N-n-butil- | 3-metilfonilsulfonilas | OMe |
amidinofenilas | ||
4-N-metil- amidinofonilas | 3-metilfonilsulfonilas | OH |
4-N-etil- amidinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-N-n-propil- amidinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-N-benzil- amidinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-N-n-butil- amidinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-N-metil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-etil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-n-propil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-n-butil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-benzil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-metil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-N-etil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-N-n-propil- arrūdinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-N-n-butil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-N-benzil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-(acetoksi- | n-butiloksikarbonilas | OMe |
amidino)-fenilas | ||
4-(acetoksi- amidinoj-fonilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-(acetoksi- amidino)-fenilas | izobutįloksikarbonilas | OMe |
4-(acetoksi- amidino)-fenilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
4-(acetoksi- amidino)-fenilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
4-(acetoksi- amidino)-fenilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
558
516
544
504
188
4-(acetoksi- | benziloksikarbonilas | OMe | |
amidino)-fenilas 4-(acetoksi- | benziloksikarbonilas | OH | |
amidino)-fenilas 4-facetoksi- | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | |
amidino)-fenilas 4-(acetoksi- | 4-metilfenilsulfonilas | OH | |
amidino)-fenilas 4-(acetoksi- | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe | |
amidino)-fenilas 4-(acetoksi- | 3-metilfenilsulfonilas | OH | |
amidino)-fenilas 4-guanidino- fenilas | n-butiloksikarbonilas | OH | |
4-guanidino- | n-butiloksikarbonilas | OMe | 463 |
fenilas | |||
4-guanidino- | benziloksikarbonilas | OH | |
fenilas 4-guanidino- fenilas | benziloksikarbonilas | OMe | |
4-guanidino- | 4-metilfenilsulfonilas | OH | 503 |
fenilas 4-guanidino- fenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | 517 |
4-guanidino- fenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH | |
4-guanidino- | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe | |
fenilas 4-guanidino- fenilas | n-butilsulfonilas | OH | |
4-guanidino- fenilas | n-butilsulfonilas | OMe | |
4-amidino-2- | n-butiloksikarbonilas | OMe | 466 |
fluorfenilas 4-piperidinilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | 412 |
4-piperidin.il- metilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | 426 |
4-piperidinil- propilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | 454 |
4-guanidino- | n-butiloksikarbonilas | OH | 449 |
fenilas 4-amidinofenil- | benziloksikarbonilas | OMe | |
metilas 4-amidinofenil- | benziloksikarbonilas | OH |
metilas
189
4-amidinofenil- metilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenil- metilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenil- metilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenil- metilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
4-amidinofenil- metilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenil- metilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenil- metilas | 3-metilfenilsulfbnilas | OMe |
4-amidinofenil- metilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenil- metilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenil- metilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-amidinofenil- metoksilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenil- metoksilas | benziloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenil- metoksilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenil- metoksilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenil- metoksilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenil- metoksilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
4-amidinofenil- metoksilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenil- metoksilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenil- metoksilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenil- metoksilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenil- metoksilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenil- | n-butilsulfonilas | OH |
metoksilas | - | |
4-amidinofenilas | 5-chlor-l,3-dimetil-4-pirazolilas | OMe |
190
643 | 4-amidinofenilas | 1 -metilimidazol-4-ilsulfonilas | OH | 478 |
644 | 4-amidinofenilas | 3,5-dimetil-l,3-tioimidazol-2- ilsulfonilas | OH | 509 |
645 | N-t-butiloksi- karbonil-4- amidinofenilas | 5-(2-piridinil)-2-tienil-sulfonilas | OMe | 671 |
646 | N-t-butiloksi- karbonil-4- amidinofenilas | 3,5-dimetil-l,3-tio-imidazol-2- ilsulfonilas | OMe | 623 |
647 | N-t-butiloksi- karbonil-4- | 3,5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonilas | OMe | 607 |
amidinofenilas, TFA druska, 5(R),N2(S)izomeras
2B lentelė
R5a MHR16
Pav. Nr. | R’-V | R53 | R16 | Y | 1s 1 |
651 | 4-amidinofenilas | metilas | benziloksikarbonilas | OMe | 496 |
652 | 4-amidinofenilas | metilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | |
653 | 4-amidinofenilas | metilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe | |
654 | 4-amidinofenilas | metilas | benziloksikarbonilas | OH | |
655 | 4-amidinofenilas | metilas | n-butiloksikarbonilas | OH | |
656 | 4-amidinofenilas | metilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH | |
657 | 4-amidinofenilas | metilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH | |
658 | 4-amidinofenilas | metilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | |
659 | 4-amidinofenilas | metilas | n-butilsulfonilas | OH | |
660 | 4-amidinofenilas | metilas | n-butilsulfonilas | OMe |
191
2C lentelė
662 4-amidinofenilas
663 4-amidinofenilas
664 4-amidinofenilas
665 4-amidinofenilas
666 4-amidinofenilas
667 4-amidinofenilas
668 4-amidinofenilas
669 4-amidinofenilas
670 4-amidinofenilas nilas benziloksikarbo- metilas OH nilas n-butiloksi- metilas OMe karbonilas n-butiloksi- metilas OH karbonilas
3-metilfenil- metilas OMe sulfonilas
3- metilfenil- metilas OH sulfonilas
4- metilfenil- metilas OMe sulfonilas
4-metilfenil- metilas OH sulfonilas n-butilsulfonilas metilas OMe n-butilsulfonilas metilas OH
502
2D lentelė
192
(M+H)’ | |||
4-amidinofenilas | benziloksikarbonilas | OH | 496 |
4-amidinofenilas | t-butiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | etiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | metiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | feniletilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 2,2-dimetilpropilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | n-pentilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | n-butilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | propionilas | OH | |
4-amidinofenilas | acetilas | OH | |
4-amidinofenilas | metilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | etilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | n-butilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | fenilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 4-metilfenilsulfo'nilas | OH | |
4-amidinofenilas | benzilsulfonilas | OH | 488 |
4-amidinofenilas | 2-piridilkarbonilas | OH | |
4-amidinofeniias | 3-piridilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 4-piridilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 3-piridiįmetilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetilkarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetoksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetoksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetoksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenilas | benziloksikarbonilas | OMe | 480 |
4-amidinofenilas | t-butiloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenilas | n-butiioksikarbonilas | OMe | 446 |
193
4-amidinofenilas | etiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | metiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | feniletilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2,2-dimetilpropilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-pentilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | propionilas | OMe |
4-amidinofenilas | acetilas | OMe |
4-amidinofenilas | metilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | etilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | fenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | benzilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-piridilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetoksikarbonilas | OMe |
4-piperidinil-etilas | benzilkarbonilas | OMe |
4-(BOCamidino)- fenilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-(BOCamidino)- fenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 1 -naftilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-naftilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
440
194
4-amidinofenilas | 2-tienilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-metilfeniisulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-fluorfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-metoksifenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-propiisulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-feniletilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-izopropilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-fenilpropilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | i-butilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | t-butilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | i-propilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | cikloheksilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | fenilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | benzilamino sulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | dimetilaminosulfonilas | OMe |
2-fluor-4-ami- | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
dinofenilas 5-amidino-2- | n-butiloksikarbonilas | OMe |
piridilas 5-amidino-2- | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
piridilas 6-amidino-3- | n-butiloksikarbonilas | OMe |
piridilas 6-amidino-3- | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
piridilas 4-amidinofenilas | fenilaminokarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | benzilaminokarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butilaminokarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-heksiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-heksiloksikarbonilas | OH |
195
787 | 4-amidinofenilas | izobutiloksikarbonilas | OMe |
788 | 4-amidinofenilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
789 | 4-amidinofenilas | 2-ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
790 | 4-amidinofenilas | 2-ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
791 | 4-amidinofenilas | 2-ciklopentiletoksikarbonilas | OMe |
792 | 4-amidinofenilas | 2-ciklopentiletoksikarbonilas | OH |
793 | 4-amidinofenilas | n-propilsulfonilas | OMe |
794 | 4-amidinofenilas | 2-metiifenilsulfonilas | OMe |
795 | 4-amidinofenilas | 2-benzotienilsulfonilas | OMe |
796 | 4-amidinofenilas | 2-benzotienilsulfonilas | OMe |
797 | 4-amidinofenilas | 2,2.5,7,8-pentametil 3,4-dihidro2Hbenzopiran-6-il-sulfonilas | OH |
798 | 4-amidinofenilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
2E lentelė
H NHR16
Pav.Nr. | R'-V | R16 | Y | MS (M+H)' |
801 | 4-amidinofenilas | benziloksikarbonilas | OH | |
802 | 4-amidinofenilas | t-butiloksikarbonilas | OH | |
803 | 4-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH | |
804 | 4-amidinofenilas | etiloksikarbonilas | OH | |
805 | 4-amidinofenilas | metiLoksikarbonilas | OH | |
806 | 4-amidinofenilas | feniletilkarbonilas | OH | |
807 | 4-amidinofenilas | 2,2-dimetilpropilkarbonilas | OH | |
808 | 4-amidinofenilas | n-pentilkarbonilas | OH | |
809 | 4-amidinofenilas | n-butilkarbonilas | OH |
196
4-amidinofenilas | propionilas | OH |
4-amidinofenilas | acetilas | OH |
4-amidinofenilas | metilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | etilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | fenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | benzilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2-piridilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 3-piridilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 4-piridilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 3 -piridilmetilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetoksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 3 -piridilmetoksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetoksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | t-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | etiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | metiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | feniletilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2,2-dimetilpropilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-pentilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | propionilas | OMe |
4-amidinofenilas | acetilas | OMe |
4-amidinofenilas | metilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | etilsulfonilas | OMe |
197
4-amidinofenilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | fenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | benzilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilkarbonilas | OMe |
4-amidinofeniias | 3-piridilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-piridilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetoksikarbonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | benzilkarbonilas | OMe |
4-(BOCamidino)- fenilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-(BOCamidino)- fenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | l-naftilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-naftilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-tienilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-fluorofenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-metoksifenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-propilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-feniletilsulfonilas | . OMe . |
4-amidinofenilas | 4-įzopropilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-fenilpropilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilsulfonilas | OMe |
198
4-amidinofenilas | n-butilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | i-butilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | t-butilaminosulfoniias | OMe |
4-amidinofenilas | i-propilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | cikloheksilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | fenilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | benzilaminosulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | dimetilaminosulfonilas | OMe |
2-fluor-4-ami- dinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
5-amidino-2-piri- dilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
5-amidino-2-piri- dilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
6-amidino-3-piridilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
6-amidino-3-piridilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | fenilaminokarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | benzilaminokarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butilaminokarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-heksiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-heksiloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | izobutiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2-ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2-ciklopentiletoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | .2-ciklopentiletoksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | n-propilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-benzotienilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-benzotienilsulfonilas | OMe |
199
897 4-amidinofenilas 2,2,5,7,8-pentametil 3,4- OH dihidro-2Hbenzopiran-6ilsulfonilas lentelė
Pav. Nr. | R2 | r!-v | -F-E< | P | n’ | Y |
171 | H | „,MŽb | -C(=O)-N< | 1 | 1 | OH |
172 | H | -C(=O)-N< | 1 | 2 | OH | |
173 | H | —N /τ==\ | -C(=H2)-N< | 1 | 1 | OH |
174 | H | —N /=\ Jv | -C(=H2)-N< | 1 | 2 | OH |
175 | H | -C(H)=C< | 1 | 1 | OH | |
176 | H | -C(H)=C< | 1 | 2 | OH | |
177 | H | -C(=O)N< | 2 | 1 | OH | |
178 | H | —N /=\ ηΚγ | -C(O)=N< | 2 | 2 | OH |
179 | H | -N Λ=\ | -C(H2)-N< | 2 | 1 | OH |
18Θ | H | h2n '—' | -C(H2)-N< | 2 | 2 | OH |
181 | H | —N /=X H-N ' 1J | -C(H)=C< | 2 | 1 | OH |
182 | H | —N Z=\ H-N -f | -C(H)=C< | 2 | 2 | OH |
MS (M+H)'
200
H | H:N '-f | -C(=0)-N< | 3 | 1 | OH |
H | — N r=\ KA k2n '—' | -C(=0)-N< | n 3 | 2 | OH |
H | —N /=\ h2n '-' | -C(H2)-N< | n J | 1 | OH |
H | “KA H3N '-' | -C(H2)-N< | J | 2 | OH |
H | h2n '—' | -C(H)=C< | —t J | 1 | OH |
H | —N r=\ HjN '-' | -C(H)=C< | J | 2 | OH |
H | -C(=0)-N< | 1 | 1 | OH | |
H | _rCX_ | -C(=0)-N< | 1 | 2 | OH |
H | -C(H2)-N< | 1 | 1 | OH | |
H | _nCXa_ | -C(H2-N< | 1 | 2 | OH |
H | _O“Y_ | -C(H)=C< | 1 | 1 | OH |
H | -C(H)=C< | 1 | 2 | OH | |
H | ~Oa_ | -C(=0)-N< | 2 | 1 | OH |
H | -C(=0)-N< | 2 | 2 | OH | |
H | -C(H2)-N< | 2 | 1 | OH | |
H | ~O~A_ | -C(H2)-N< | 2 | 2 | OH |
H | -C(H)=C< | 2 | 1 | OH | |
H | _N0^A_ | -C(H)=C< | 2 | 2 | OH |
338
352
201
H | O-v | -C(=O)-N< | o J | 1 | OH |
H | -C(=O)-N< | 3 | 2 | OH | |
H | -C(H2)-N< | o J | 1 | OH | |
H | -C(H2)-N< | n J | 2 | OH | |
H | -C(H)=C< | o J | 1 | OH | |
H | -O-V | -C(H)=C< | -i J | 2 | OH |
Boc | -C(=O)-N< | 1 | 1 | OH | |
Cbz | -O-v | -C(=O)-N< | 1 | 1 | OH |
H | -C(=O)-N< | 1 | 1 | ||
H | ~CH_ | -C(=O)-N< | 1 | 1 | 0 0 0 Me |
H | -C(=O)-N< | 1 | 1 | Me °Λ—< i- Me 0 O-Me n 0 | |
H | -C(=O)-N< | 1 | 1 | o-'V* 0 | |
H | _O~Y_ | -C(=O)-N< | 1 | 1 | ^neu |
H | h2n '—f | -C(=O)-N< | 1 | 1 | OEt |
H | -C(=O)-N< | 1 | 2 | OEt | |
H | —N Z=\ KjN -· ' | -C(H2)-N< | 1 | 1 | OEt |
H | ~\-Q- | -C(H2)-N< | 1 | 2 | OEt |
202
H | h2n '—' | -C(H)=C< | 1 | 1 | OEt |
H | HjN '-’ | -C(H)=C< | 1 | 2 | OEt |
H | H.N '-' | -C(=O)-N< | 2 | 1 | OEt |
H | H2N '-' | -C(=O)-N< | 2 | 2 | OEt |
H | H:N '-f | -C(H2)-N< | 2 | 1 | OEt |
H | — N /=\ H2N '-' | -C(H2)-N< | 2 | 2 | OEt |
H | h2n '—f | -C(H)=C< | 2 | 1 | OEt |
H | —N /=\ 8Ά_τ | -C(H)=C< | 2 | 2 | OEt |
H | h2n '—f | -C(=O)-N< | 3 | 1 | OEt |
H | h2n '—f | -C(=O)-N< | :> | 2 | OEt |
H | — N /=\ | -C(H2)-N< | 3 | 1 | OEt |
H | -C(H2)-N< | o J | 2 | OEt | |
H | —N Z=\ H:N '-' | -C(H)=C< | J | 1 | OEt |
H | —N /=\ | -C(H)=C< | *» J | 2 | OEt |
H | -fCh_ | -C(=O)-N< | 1 | 1 | OEt |
H | “Oa_ | -C(=0)-N< | 1 | 2 | OEt |
H | —8 < | -C(H2)-N< | 1 | 1 | OEt |
203
235 | H | -C(H2)-N< | 1 | 2 | OEt | |
236 | H | -C(H)=C< | 1 | 1 | OEt | |
237 | H | -C(H)=C< | 1 | 2 | OEt | |
238 | H | -C(=0)-N< | 2 | 1 | OEt | |
239 | H | -C(=0)-N< | 2 | 2 | OEt | |
240 | H | -C(H2)-N< | 2 | 1 | OEt | |
241 | H | -C(H2)-N< | 9 | 2 | OEt | |
242 | H | -C(H)=C< | 2 | 1 | OEt | |
243 | H | -C(H)=C< | 2 | 2 | OEt | |
244 | H | -C(=0)-N< | n J | 1 | OEt | |
245 | H | -o^ | -C(=0)-N< | n J | 2 | OEt |
246 | H | -C(H2)-N< | ·*> J | 1 | OEt | |
247 | H | -o^ | -C(H2)-N< | ·*» J | 2 | OEt |
248 | H | _\Ιλ^ | -C(H)=C< | n J | 1 | OEt |
249 | H | Όν | -C(H)=C< | ** J | 2 | OEt |
250 | Boc | _CFa_ | -C(=0)-N< | 1 | 1 | OEt |
251 | Cbz | -C(=0)-N< | 1 | 1 | OEt | |
373 | H | —NZ )-, | -C(=0)-N< | 1 | 2 | OH |
366
204 lentelė
Y
OH
H -NH(CH2)2- CH2
H -NH(CH2)3- CH2
H
H
Boc
-NH(CH2)2-NH(CH2)3OH
OH
OH
Cbz
H
H
H
H
o o
CH7
OH
OH
OH
CH2
OH
CH2 ch2 ch2 ch2 o
Ii
O'
Me ____ Me °^=<
I Me
0^,0-Me
O
OEt
205
264
265
266
267
CH2 ch2
CH,
CH,
OEt
OEt
OEt
268 | H | -NH(CH2)2- | ch2 | OEt |
269 | H | -NH(CH2)3- | ch2 | OEt |
270 | H | -o | 0 | OEt |
271 | H | -NH(CH,)2- | 0 | OEt |
272 | H | -NH(CH2)j- | 0 | OEt |
273 | Boc | ch2 | OEt |
OEt
274
Cbz
lentelė
Pav. Nr. | R | Y | MS(ESI) |
* | (M+H)* |
CH2C(=O)Y
206
376 p
CH2C(=O)Y
OH
377
OH
387
378
OH
379
380
OH
OH
38]
382
OH
OH
CH2C(=O)Y
207
383
384
385
/
CH2C(=O)Y
OH
OH
OH
386
387
/
CH2C(=O)Y
OH
OH
388
OH
389
415
CH2C(=O)Y
OH
CH2C(=O)Y
208
394
395
CH2C(=O)Y '9
CH2C(=O)Y
OMe 387
OMe
396
CH2C(=O)Y o
OMe
397
OMe
398
399
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
OMe
CH2C(=O)Y / \ —N NH
OMe
OMe 402
YC(=O)CH2 O
400
209
401
O
-N
N
OMe
402
CH2C(=O)Y o
OMe
NCH2C(=O)Y
403
OMe
404
405
406
CH2C(=O)Y NO
N—' /
CH2C(=O)Y
-o yN—7 CH2C(=O)Y .o
N—/ /
CH2C(=O)Y
OMe
OMe
OMe
407
OMe
-N
CH2C(=O)Y
210
408
413
414
CH2C(=O)Y
OMe
OEt 401
OEt
415
s'
CH2C(=O)Y
OEt 415
416
OEt
417
418
OEt
OEt
CH2C(=O)Y
211
419
OEt
420
421
422
423
424
425 —N NH
/
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
/
CH2C(=O)Y
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
CH2C(=O)Y
212
426
OEt
427
432
433
436
437
438
899
900 —N O
CH2C(=O)Y
OEt
-NHC(CH?)2-CH2C(=O)Y
-N(CH2C6H3)-(CH2)2C(=O)Y
o.
>-N
CH2C(=O)Y
tN N^CO2H
YC(=O)CH2 •τΝ N CO2H
YC(=O)CHOEt
OEt
OEt
OEt
OMe
OMe
OH
387
387
387 lentelė
213
Pav. Nr. | R2 | R? | R4a | X | Y | (M+H)’ ESI |
950 | H | H | 3-metilfenilsul- fonilas | 2-fluorfen-l,4- diilas | OCH;, | 521 |
951 | H | H | 3-metilfenilsul- fonilas | 2-fluorfen-l,4- diilas | OH | 507 |
952 | H | 3-metilfenilsul- fonilas | -fen-l,4-diilas | OCH;, | 545 | |
953 | H | 3-metilfenilsul- fonilas | -fen-l,4-diilas | OH | 532 | |
954 | H | H | n-butoksikarbo- nilas | -fen-1,4-diilas | OH | 435 |
955 | H | H | 3-metilfenilsul- fonilas | -fen-l,4-diilas | OCH;, | 503 |
956 | H | H | 3-metilfenilsul- fonilas | -fen-l,4-diilas | OH | 489 |
957 | H | H | -fen-l,4-diilas | OH | 527 |
958 | H | H | 4-CF3-fenilsul- fonilas | -fen-1,4-diilas | OH | 543 |
959 | H | H | -fen-l,4-diilas | OH | ||
960 | o-CH;,O-, benzilas | H | 3-metilfenil- sulfonilas | -fen-1 · 4-diilas | OH | |
961 | o-CHjO- benzilas | H | T? | -fen-l,4-diilas | OH |
214
962 | o-CH3O- benzilas | ch3 |
963 | O-CH3O- benzilas. | ch3 |
964 | H | H |
965 | H | H |
966 | H | H |
967 | H | H |
3- metilfenilsulfonilas 2-fluorfenilsulfonilas
4- CF3-fenilsulfonilas
4-CI-fenilsulfonilas
968 | 3-(CF3)- benzilas | H |
969 | 3-(CF3)- benzilas | H |
970 | 3-(CF3)- benzilas | CH3 |
971 | 3-(CF3)- benzilas | ch3 |
972 | n-Bu- | H |
973 | n-Bu- | H' |
3-metilfenilsulfonilas
3-metiifenilsulfonilas
974 | n-Bu- | ch3 |
975 | n-Bu- | ch3 |
3-metiifenilsulfonilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
493
543
509
525
215
ch3 | ch3 | o, i | -fen-l,4-diilas | OH | ||
Y :N | ||||||
CH; | CH;, | 3-metilfenil- sulfonilas | -fen-1,4-diilas | OH | ||
H | H | 3-metilfenil- | 5-karboksami- | OMe | 490 | |
sulfonilas | dopirid-2-ilas | |||||
H | H | 4-etilfenil- sulfonilas | -fen- 1.4-diilas | OH | 503 |
UJ lentelė
NHR16 Y
O
R1
-V
O-N o
R’-V | R16 | Y |
4-amidinofenilas | H | OH |
4-amidinofenilas | benziloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | t-butiloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | etiloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | metiloksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | feniletilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2.2-dimetilpropilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | n-pentilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | n-butilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | propionilas | OH |
4-amidinofenilas | acetilas | OH |
4-amidinofenilas | metilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | etilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | fenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | benzilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2-piridilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 3-piridilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 4-piridilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetoksikarbonilas | OH |
MS (M+H)'
474
216
4-amidinofenilas | 3-piridilmetoksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetoksikarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | H | OMe |
4-amidinofenilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | t-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | etiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | metiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | feniletilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2.2-dimetilpropilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-pentilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | propionilas | OMe |
4-amidinofenilas | acetilas | OMe |
4-amidinofenilas | metilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | etilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | fenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | benzilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-piridilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-piridilmetoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-piridilmetoksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-piridilmetoksikarbonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | benzilkarbonilas | OMe |
4-(BOCamidino)-fenilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-(BOCamidino)-fenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 1 -naftilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-naftilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | stirilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-butiloksifenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-tienilsulfonilas | OMe |
4-amidinofeniias | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 4-jodfenilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3 -trifluormetilfenil-sulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-chlorfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2-metoksikarbonilfenil- sulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 2.4.6-trimetilfenilsulfonilas | OMe |
217
1051 | 4-amidinofenilas | 2-chlorfenilsulfonilas | OMe |
1052 | 4-amidinofenilas | 2-trifluormetilfenil-sulfonilas | OMe |
1053 | 4-amidinofenilas | 4-trifluormetilfenil-sulfonilas | |
1054 | 4-amidinofenilas | 2-fiuorfenilsulfonilas | OMe |
1055 | 4-amidinofeniias | 4-fluorfeniisulfonilas | OMe |
1056 | 4-amidinofenilas | 4-metoksifenilsulfonilas | OMe |
1057 | 4-amidinofenilas | 2.3,5,6-tetrametilfenil- sulfonilas | OMe |
1058 | 4-amidinofenilas | 4-cianofenilsulfonilas | OMe |
1059 | 4-amidinofenilas | 4-chIorfeniisulfonilas | OMe |
1060 | 4-amidinofenilas | 4-etilfenilsulfonilas | OMe |
1061 | 4-amidinofenilas | 4-propilfenilsulfonilas | OMe |
1062 | 4-amidinofenilas | n-propilsulfonilas | OMe |
1063 | 4-amidinofenilas | 2-feniletilsulfonilas | OMe |
1064 | 4-amidinofenilas | 4-izopropilfenilsulfonilas | OMe |
1065 | 4-amidinofeniias | 3 -fenil p rop ii sulfonil as | OMe |
1066 | 4-amidinofenilas | 3-piridiisulfonilas | OMe |
106S | 4-amidinofenilas | 2-piridilsulfonilas | OMe |
1069 | 4-amidinofenilas | 2,2-difenil-1 -etenil-sulfonilas | OMe |
1070 | 4-amidinofenilas | 2-pirimidinilsulfonilas | OMe |
1071 | 4-amidinofenilas | 4-metil-2-pirimidinil- sulfonilas | OMe |
1072 | 4-amidinofenilas | 4,6-dimetil-2-pirimidinil- sulfonilas | OMe |
1073 | 4-amidinofenilas | l,2,4-triazol-3-ilsulfonilas | OMe |
1074 | 4-amidinofenilas | 1-metil-1.3,4-triazol-5ilsulfonilas | OMe |
1075 | 4-amidinofenilas | 3,5-dimetil-4-pirazolil- sulfonilas | OMe |
1076 | 4-amidinofenilas | 1 -fenil-4-pirazolilsulfonilas | OMe |
1077 | 4-amidinofenilas | n-butilaminosulfonilas | OMe |
1078 | 4-amidinofenilas | i-butilaminosulfonilas | OMe |
1079 | 4-amidinofenilas | t-butilaminosulfonilas | OMe |
1080 | 4-amidinofenilas | i-propilaminosulfonilas | OMe |
1081 | 4-amidinofeniias | cikloheksiiaminosulfonilas | OMe |
1082 | 4-amidinofeniias | fenilaminosulfonilas | OMe |
1083 | 4-amidinofeniias | bertzilaminosulfonilas | OMe |
1084 | 4-amidinofenilas | dimetilaminosulfonilas | OMe |
1085 | 4-amidino-2- fluorfenilas | •3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
1086 | 2-amidino-5-piridilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1088 | 2-amidino-5-piridilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
1089 | 3 -amidino-6-piridilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1090 | 3-amidino-6-piridilas | 3-metilfenilsulfoniIas | OMe |
1091 | 4-amidinofenilas | fenilaminokarboniias | OMe |
218
1092 | 4-amidinofenilas | 4-fluorfenilamino-karbonilas | OMe |
1093 | 4-amidinofenilas | 1 -naftilaminokarbonilas | OMe |
1094 | 4-amidinofenilas | benzilaminokarbonilas | OMe |
1095 | 4-amidinofenilas | n-butilaminokarbonilas | OMe |
1096 | 4-amidinofenilas | 4-etilfenilkarbonilas | OMe |
1097 | 4-amidinofenilas | bifenilkarbonilas | OMe |
I09S | 4-amidinofenilas | 2-naftilkarbonilas | OMe |
1099 | 4-amidinofenilas | (2-chlorfenil)metoksi- karbonilas | OMe |
1100 | 4-amidinofenilas | (2-chlorfenil)metoksi- karbonilas | OH |
1101 | 4-amidinofenilas | (2-bromfenil)metoksi- karbonilas | OMe |
1102 | 4-amidinofenilas | (2-bromfenil)metoksi- karbonilas | OH |
1103 | 4-amidinofenilas | n-heksiloksikarbonilas | OMe |
1104 | 4-amidinofenilas | n-heksiloksikarbonilas | OH |
1105 | 4-amidinofenilas | izobutiloksikarbonilas | OMe |
1106 | 4-amidinofenilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
1107 | 4-amidinofenilas | 2-ciklopropiletoksi- karbonilas | OMe |
UOS | 4-amidinofenilas | 2-ciklopropiletoksi- karbonilas | OH |
1110 | 4-amidinofenilas | 2-ciklopentiletoksi- karbonilas | OMe |
1111 | 4-amidinofenilas | 2-ciklopentiletoksi- karbonilas | OH |
1112 | 4-amidinofenilas | 4,4,4-trifluorobutiloksi- karbonilas | OMe |
1113 | 4-amidinofenilas | 4,4,4-trifluorobutiloksi- karbonilas | OH |
1114 | 4-amidinofenilas | n-propilsulfonilas | OH |
1115 | 4-amidinofenilas | 2-metiIfeniisulfonilas | OMe |
1116 | 4-amidinofenilas | 4-chlor-2,5-dimetilfeniI- sulfonilas | OH |
1117 | 4-amidinofenilas | 2.3-dichlorfenilsulfonilas | OMe |
111S | 4-amidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
1119 | 4-amidinofenilas | 3-bromfenilsulfonilas | OMe |
1120 | 4-amidinofenilas | 4-bromfenilsulfonilas | OMe |
1121 | 4-amidinofenilas | bifenilsulfonilas | OMe |
1122 | 4-amidinofenilas | 5-chlor-1.3-dimetil-4- pirazolilas | OMe |
1123 | 4-amidinofenilas | 3-brom-2-tienilsulfonilas | OMe |
1124 | 4-amidinofenilas | 5-brom-2-tienilsulfonilas | OMe |
1125 | 4-amidinofenilas | 5-[ 1 -metil-5-trifluormetil-3- | OMe |
219
4-amidinofenilas | pirazolil]-2-tienil-sulfonilas 5-(3-izoksil)-2-tienil- | OMe |
4-amidinofenilas | sulfonilas 5-(2-piridinil)-2-tienil- | OMe |
4-amidinofenilas | sulfonilas 4-metil-2-metilkarbonil- | OMe |
4-amidinofenilas | amino-5-tiazolil-sulfonilas 2-benzotienilsulfoniias | OMe |
4-amidinofenilas | 2-benzotienilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 3-metil-2-benzotienil- | OMe |
4-amidinofenilas | sulfonilas 8-chinolinilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilas | 8-chinolinilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilas | 2.1.3-benzotiadiazol-4-il- | OMe |
4-amidinofenilas | sulfonilas 2.1.3-benzotiadiazol-4-il- | OH |
4-amidinofenilas | sulfonilas 4-N,N-dimetilamino-1 - | OMe |
4-amidinofenilas | naftilsulfonilas 4-N.N-dimettlamino-1 - | OH |
4-amidinofeniias | naftilsulfonilas 2.1,3-benzoksadiazol-4-il- | OMe |
4-amidinofenilas | sulfonilas 2.1.3-benzoksadiazol-4-il- | OH |
4-amidinofenilas | sulfonilas . 2.2.5.7,8-pentametil 3.4- | OMe |
4-amidinofenilas | dihidro-2H-benzopiran-6- ilsulfonilas 2.2.5.7.8-pentametil 3.4- | OH |
4-N-metil- | dihidro-2H-benzopiran-6- ilsulfonilas 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
amidinofenilas 4-N-etil-amidinofenilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-N-n-propil- | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
amidinofenilas 4-N-benzil- | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
amidinofenilas 4-N-n-butil- | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
amidinofenilas 4-N-metil- | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
amidinofenilas 4-N-etil-amidinofenilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
4-N-n-propil- | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
amidinofenilas |
220
4-N-benzil- amidinofenilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
4-N-n-butil- amidinofenilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
4-N-metil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-etil-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-n-propil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-n-butil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-benzil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-metil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-N-etil-amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-N-n-propil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-N-n-butil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-N-benzil- amidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | izobutiloksikarbonilas | OMe |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | benziloksikarbonilas | OH |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | 4-metilfenilsuIfonilas | OMe |
4-(acetoksi-amidino)- fenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piperidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-propiloksikarbonilas | OMe |
221
4-piperidiniletilas | izobutiloksikarbonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 3-bromfenilsulfoniias | OMe |
4-piperidiniletilas | 2-metoksifenilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 3-metoksifenilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 3-trifluormetilfenil-sulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-propilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | izopropilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | izobutilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 3.5-dimetilizoksalil- sulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-propiloksikarbonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | izobutiloksikarbonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 2-metilfenilsulfoniias | OMe |
4-piperidiniletilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | izobutilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas | OMe |
4-piperidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-piperidiniletilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
4-piperidiniletilas | benziloksikarbonilas | OH |
4-piperidiniletilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
4-piperidiniletilas | 2-metjlfenilsulfonilas | OH |
4-piperidiniletilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piperidiniletilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piperidiniletilas | 2-bromofenilsulfonilas | OH |
4-piperidiniletilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
4-piperidiniletilas | 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas | OH |
4-piperidiniletilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-piperidiniletilas | izobutilsulfonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
222
4-piperidinilpropilas | 2-metiIfenilkarbonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | 4-metilfenilkarbonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | 2-bromfenilkarbonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | izobutilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | izobutiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | n-propiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | izobutilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | n-propilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | benzilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | 2,4-dimetilitiazolil-sulfonilas | OMe |
4-amidinopiperi-dinilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | benziloksikarbonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | izobutilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | 3-bromfenilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
4-amidinopiperi-dinilas | 2,4-dimetilitiazolil-sulfonilas | OH |
4-amidinopiperi- dinilmetilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinopiperi- | n-propiloksikarbonilas | OMe |
dinilmerilas | ||
4-amidinopiperi- dinilmerilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-amidinopiperi- dinilmetilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperi- | n-propilsulfonilas | OMe |
dinilmetilas
223
1257 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1258 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
1259 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
1260 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
1261 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 3-bromfeniisulfonilas | OMe |
1262 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
1263 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1264 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1265 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
1266 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | benziloksikarbonilas | OH |
1267 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | n-butilsulfonilas | OH |
1268 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1269 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
1270 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1271 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 3-bromfenilsulfonilas | OH |
1272 | 4-amidinopiperi- dinilmetilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OH |
1273 | 4-chinuklidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1274 | 4-chinuklidiniletilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
1275 | 4-chinuklidiniletilas | benziloksikarbonilas | OH |
1276 | 4-chinuklidiniletilas | n-butilsulfonilas | OH |
1277 | 4-chinuklidiniletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1278 | 4-chinuklidiniletilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1279 | 4-chinuklidiniletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1280 | 4-chinuklidiniletilas | 3-bromfenilsulfonilas | OH |
1281 | 4-chinuklidiniletilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
1282 | guanidinopropilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1283 | guanidinopropilas | n-propiloksikarbonilas | OMe |
1284 | guanidinopropilas | benziloksikarbonilas | OH |
435
224
1285 | guanidinopropilas | n-butilsulfonilas | OMe |
1286 | guanidinopropilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1287 | guanidinopropilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
1288 | guanidinopropilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
1289 | guanidinopropilas | 3-bromfenilsulfonilas | OMe |
1290 | guanidinopropilas | 3,5-dimetilizoksazoliI- sulfonilas | OMe |
1291 | guanidinopropilas | benzilsulfonilas | OMe |
1292 | guanidinopropilas | stirilsulfonilas | OMe |
1293 | guanidinopropilas | 2-benzotiofenesulfonilas | OMe |
1294 | guanidinopropilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1295 | guanidinopropilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
1296 | guanidinopropilas | benziloksikarbonilas | OH |
1297 | guanidinopropilas | n-butilsulfonilas | OH |
1298 | guanidinopropilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1299 | guanidinopropilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1300 | guanidinopropilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1301 | guanidinopropilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1302 | guanidinopropilas | 3 -bromfenilsulfonilas | OH |
1303 | guanidinopropilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
1304 | guanidinopropilas | 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas | OH |
1305 | guanidinopropilas | benzilsulfonilas | OH |
1306 | guanidinopropilas | stirilsulfonilas | OH |
1307 | guanidinopropilas | 2-benzotiofenesulfonilas | OH |
1308 | guanidinobutilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1309 | guanidinoburilas | n-butilsulfonilas | OH |
1310 | guanidinobutilas | fenilsulfonilas | OH |
1311 | guanidinobutilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1312 | guanidinobutilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1313 | guanidinobutilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1314 | guanidinobutilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfoniias | OH |
1315 | guanidinobutilas | 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas | OH |
'1316 | guanidinobutilas | benzilsulfonilas | OH |
1317 | guanidinobutilas | stirilsulfonilas | OH |
1318 | guanidinobutilas | 3-fluorfenilsulfonilas | OH |
1319 | guanidinobutilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1320 | guanidinobutilas | n-butilsulfonilas | OMe |
1321 | guanidinobutilas | benziloksikarbonilas | OH |
1322 | guanidinobutilas | fenilsulfonilas | OMe |
1323 | guanidinobutilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1324 | guanidinobutilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
1325 | guanidinobutilas | 3-bromfenilsulfonilas | OMe |
1326 | guanidinobutilas | 3,5-dimetilizoksazolil- | OMe |
449
225 sulfonilas
1327 | guanidinobutilas | benzilsulfonilas | OMe |
1328 | guanidinobutilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1329 | guanidinobutilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
1330 | guanidinobutilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
1331 | guanidinobutilas | fenilsulfonilas | OH |
1332 | guanidinobutilas | . n-butilsulfonilas | OH |
1333 | guanidinobutilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1334 | guanidinobutilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1335 | guanidinobutilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1336 | guanidinobutilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1337 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1338 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1339 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | benziloksikarbonilas | OH |
1340 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | benziloksikarbonilas | OMe |
1341 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | n-butilsulfonilas | OH |
1342 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | n-butilsulfonilas | OMe |
1343 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1344 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1345 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1346 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1347 | 4-piperidiniImetil- aminokarbonilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
1348 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 3.5-dimetilizoksązolil- sulfonilas | OH |
1349 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas, | OMe |
1350. | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1351 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1352 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- | benziloksikarbonilas | OH |
226
aminokarbonilas | |||
1353 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | benziloksikarbonilas | OMe |
1354 | N-(4-pįperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | n-butilsulfonilas | OH |
1355 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | n-butilsulfonilas | OMe |
1356 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1357 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1358 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1359 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1360 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
1361 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
1362 | N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas | 3,5-dimetiIizoksazolil- sulfonilas | OMe |
1363 | 4-piperidinil- aminokarbonilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1364 | 4-piperidinil- aminokarbonilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1365 | 4-guanidinofenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1366 | 4-guanidinofenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1367 | 4-guanidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas . | OH |
1368 | 4-guanidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
1369 | 4-guanidinofenilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
1370 | 4-guanidinofenilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
1371 | 4-guanidinofenilas | 3,5-dimetiIizoksazolilsulfonilas | OMe |
1372 | 4-guanidinofenilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
227
4-guanidinofenilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe |
4-guanidinofenilas | benzilsulfonilas | OH |
4-guanidinofenilas | benzilsulfonilas | OMe |
4-guanidinofenilas | stirilsulfonilas | OH |
4-guanidinofenilas | stirilsulfonilas | OMe |
4-guanidinofenilas | 2-benzotiofenensulfonilas | OH |
3 -guanidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
3-guanidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
3-guanidinofenilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
3-guanidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
3-guanidinofenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
3-guanidinofenilas | n-butilsulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | n-butilsulfonilas | OMe |
3-guanidinofenilas | stirilsulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | benziloksikarbonilas | OH |
3-guanidinofenilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenil-metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenil-metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenil-metilas | fenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenil-metilas | fenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenil-metilas | 3,5-dimetiIizoksazolil- sulfonilas | OH |
4-amidinofenil-metilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenil-metilas | 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas | OH |
4-amidinofenil-metilas | 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenil-metilas | p-toluilsulfonilas | OH |
3-amidinofenil-metilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
3 -amidinofenil-metilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
3 -amidinofenil-metilas | fenilsulfonilas | OH |
3 -amidinofenil-metilas | fenilsulfonilas | OMe |
3-amidinofenil-metilas | 2-bromfenilsulfonilas - | OH |
3 -amidinofenil-metilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
3-amidinofenil-metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
3-amidinofenil-metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
'3-amidinofenil-metilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
3-amidinofenil-metilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
3-amidinofenil-metilas | stirilsulfonilas | OH |
3 -amidinofenil-metilas | stirilsulfonilas | OMe |
3 -amidinofenil-metilas | benziloksikarbonilas | OH |
3-amidinofenil-metilas | benziloksikarbonilas | OMe |
3-amidinofenil-metilas | 3.5 -dimetiiizoksazolil- | OH |
228
L· J UJ
sulfonilas | ||
3-amidinofenil-metilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
3-amidinofenil-metilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
3-amidinofenil-metilas | benzilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
4-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
4-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OMe |
4-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OH |
4-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
4-piridiletilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 3.5-dimetiIizoksazoIil- sulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe |
4-piridiletilas | 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas | OMe |
4-piridiletilas | benzilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | stirilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | stirilsulfonilas | OMe |
4-piridiletilas | 2-benzotiofenesulfonilas | OH |
3-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
3-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
3-piridiletilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
3-piridiletilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
3-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
3-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
3-piridiletilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
3-piridiletilas | 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas | OMe |
3-piridiletilas | benzilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | stirilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | stirilsulfonilas | OMe |
3-piridiletilas | 2-benzotiofenesulfonilas | OH |
2-amino-4-piridil-etilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
2-amino-4-piridil-etilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
229
1455 | 2-amino-4-piridil-etilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1456 | 2-amino-4-piridil-etilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1457 | 2-amino-4-piri-diletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1458 | 2-amino-4-piridil-etilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1459 | 2-amino-4-piridil-etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1460 | 2-amino-4-piridil-etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
1461 | 2-amino-4-piridil-etilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1462 | 2-amino-4-piridil-etilas | 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OH |
1463 | 2-amino-4-piridil-etilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
1464 | 2-amino-4-piridil-etilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
1465 | 2-amino-4-piridil-etilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe |
1466 | 2-amino-4-piridil-etilas | benzilsulfonilas | OH |
1467 | 2-amino-4-piridil-etilas | benzilsulfonilas | OMe |
1468 | 2-amino-4-piridil-etilas | stirilsulfonilas | OH |
1469 | 2-amino-4-piridil-etilas | stirilsulfonilas | OMe |
1470 | 2-amino-4-piridil-etilas | 2-benzotiofenensulfonilas | OH |
1471 | 6-amino-3-piridil-etilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
1472 | 6-amino-3-piridil-etilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
1473 | 6-amino-3-piridil-etilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1474 . | 6-amino-3-piridil-etilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1475 | 6-amino-3-piridil-etilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1476 | 6-amino-3-piridil-etilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1477 | 6-amino-3 -piridil-etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1478 | 6-amino-3-piridil-etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
1479 | 6-amino-3-piridil-etilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1480 | 6-amino-3-piridil-etilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
1481 | 6-amino-3 -piridil-etilas | 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe |
1482 | 6-amino-3-piridi]-etilas | 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas | OH |
1483 | 6-amino-3-piridil-etilas | 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas | OMe |
1484 | 6-amino-3-piridil-etilas | benzilsulfonilas | OH |
1485 ' | 6-amino-3-piridil-etilas | benzilsulfonilas | OMe |
1486 | 6-amino-3-piridil-etilas | stirilsulfonilas | OH |
1487 | 6-amino-3-piridil-etilas | stirilsulfonilas | OMe |
1488 | 6-araino-4-piridil-etilas | 2-benzotiofenesulfonilas | OH |
1489 | 2-amidino-4-piridil- etilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
1490 | 2-amidino-4-piridil- etilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
1491 | 2-amidino-4-pirid.il- etilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1492 | 2-amidino-4-piridil- | n-butiloksikarbonilas | OH |
230
etilas | ||
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridiI- etilas | 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 3,5-dimetilizoksazolil- . sulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas | OMe |
2-amidino-4- piridietilas | benzilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | benzilsulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | stirilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | stirilsulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- etilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
6-amidino-3-piridiI- etilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
6-amidino-3-piridiI- etilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
6-amidino-3-piridil- etilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- etilas | 2-metilfenilšulfonilas | OH |
6-amidino-3 -piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
6-amidino-3 -piridil etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
6-amidino-3-piri- diletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
231
1515 | 6-amidino-3-piridil- etilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
1516 | 6-amidino-3-piridil- etilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
1517 | 6-amidino-3-piridil- etilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
1518 | 6-amidino-3-piridil- etilas | 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas | OH |
1519 | 6-amidino-3-piridil- etilas | 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas | OMe |
1520 | 6-amidino-3-piridil- etilas | benzilsulfonilas | OH |
1521 | 6-amidino-3-piridil- etilas | benzilsulfonilas | Me |
1522 | 6-amidino-3-piridil- etilas | stirilsulfonilas | OH |
1523 | 6-amidino-3-piridil- etilas | stirilsulfonilas | OMe |
1524 | 6-amidino-3-piridil- etilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
1525 | suanidinoetilas | benziloksikarbonilas | OH |
448
1541 4-amidinofenilas
1542 4-amidinofenilas
1543 4-amidinofenilas
1544 4-amidinofenilas
1545 4-amidinofenilas
1546 4-amidinofenilas
1547 4-amidinofenilas
1548 4-amidinofenilas
1549 4-amidinofenilas
1 3-metilfenilsulfonilas OH
1 benziloksikarbonilas OMe
1 (2-metilfenil)metoksi- OH karbonilas
1 (3-metilfenil)metoksi- OH karbonilas i-butiloksikarbonilas ' OMe 2 4-metilfenilsulfonilas OH
2-metilfenilsulfonilas OH
3,5-dimetilpirazolil- OH sulfonilas
3,5-dimetilizoksazolil- OH sulfonilas
232
1550 | 4-amidinofenilas | 2 | 1 | i-butilaminosulfonilas | OH |
1551 | 4-amidinofenilas | 2 | 1 | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1552 | 4-piperidiniletilas | 1 | 1 | n-propiloksikarbonilas | OMe |
1553 | 4-piperidiniletilas | i | 2 | n-butilsulfonilas | OH |
1554 | 4-piperidiniletilas | 1 | 2 | (3-bromfenil)metii- sulfonilas | OH |
1555 | 4-piperidiniletilas | 2 | 1 | (3-metilfenil)metoksi- karbonilas | OMe |
1556 | 4-piperidiniletilas | 2 | 1 | 2-feniletoksikarbonilas | OH |
1557 | 4-(N-benzilamidi- no)fenilas | 1 | 1 | n-butiloksikarbonilas | OH |
155S | 4-[N-(2-metilfenil)- metilamidinoj-fenilas | 1 | 1 | 3-metiifeniisulfonilas | OH |
1559 | 4-[N-(2-bromfenil)- metilamidinoj-fenilas | 1 | 2 | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1560 | 4-(N-butilamidino)- fenilas | 2 | 1 | 3,5-dimetiipirazolil- sulfonilas | OH |
1561 | 4-[N-(2-metoksife- nil)metilamidino]- fenilas | 2 | 1 | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1562 | 4-[N-(3-[trifluor- metil]fenil)metil- amidinojfenilas | 2 | 1 | 2,5-dimetiltiazolil- sulfonilas | OH |
1563 | 4-amidino-2-fluor- fenilas | 1 | 1 | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1564 | 4-amidino-2-fluor- fenilas | 1 | 2 | i-butilaminosulfonilas | OH |
1565 | 4-amidino-2-fluor- fenilas | 2 | 1 | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
1566 | 5-amidino-2-piridilas | 1 | 1 | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1567 | 5-amidino-2-piridilas | 1 | 2 | 2-metilfeniisulfonilas | OH |
1568 | 5-amidino-2-piridilas | 1 | 2 | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
1569 | 5-amidino-2-piridilas | 2 | 1 | n-butilsulfonilas | OH |
1570 | 5-amidino-2-piridilas | 2 | 1 | 3,5-dimetiIizoksazolilsulfonilas | OH |
1571 | 2-amidino-5-piridilas | 1 | 1 | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1572 | 2-amidino-5-piridilas | 1 | 1 | 2-(trifluormetiI)fenil- sulfonilas | OMe |
1573 | 2-amidino-5-piridilas | 1 | 2 | n-propilamino-karbonilas | OMe |
1574 | 2-amidino-5-piridilas | 1 | 2 | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1575 | 2-amidino-5-piridilas | 2 | 1 | 2-fluorfenilsulfonilas | OH |
lentelė
233
NHR16
R'-V | R16 | Y | MS (M+H)' |
4-piperidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | 441 |
4-piperidinilmetilas | n-butiloksikarbonilas | OH | 427 |
4-piperidiniletilas | benziloksikarbonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | n-propiloksikarbonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | izobutiloksikarbonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 3 -bromfenilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 2-metoksifenilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 3-metoksifenilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 3-trifluormetilfenil-sulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | n-propilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | n-butilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | izopropilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | izobutilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe | |
4-piperidinilpropilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | 455 |
4-piperidinilpropilas | n-propiloksikarbonilas | OMe | |
4-piperidinilpropilas | benziloksikarbonilas | OMe | |
4-piperidinilpropilas | izobutiloksikarbonilas | OMe | |
4-piperidinilpropilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-piperidinilpropilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe - | |
4-piperidinilpropilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | 509 |
4-piperidinilpropilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe | |
4-piperidinilpropilas | n-butilsulfonilas | OMe | |
4-piperidinilpropilas | izobutilsulfonilas | OMe | |
4-piperidinilpropilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe | |
4-piperidinilpropilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe | |
4-piperidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OH | |
4-piperidiniletilas | n-propiloksikarbonilas | OH | |
4-piperidiniletilas | benziloksikarbonilas | OH | |
4-piperidiniletilas | izobutiloksikarbonilas | OH | |
4-piperidiniletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH | 481 |
234
4-piperidiniletilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH | 481 |
4-piperidiniletilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH | 481 |
4-piperidiniletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH | 545 |
4-piperidiniletilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OH | 486 |
4-piperidiniletilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH | 502 |
4-piperidiniletilas | n-butilsulfonilas | OH | 447 |
4-piperidiniletilas | izobutilsulfonilas | OH | |
4-piperidinilpropilas | n-butiloksikarbonilas | OH | 441 |
4-piperidinilpropilas | n-propiloksikarbonilas | OH | |
4-piperidinilpropilas | izobutiloksikarbonilas | OH | |
4-piperidinilpropilas | 2-metilfenilkarbonilas | OH | |
4-piperidinilpropilas | 4-metilfenilkarbonilas | OH | 495 |
4-piperidinilpropilas | 2-bromfenilkarboniIas | OH | |
4-piperidinilpropilas | 3,5-dimetiiizoksazolil- sulfonilas | OH | |
4-piperidinilpropilas | n-butilsulfonilas | OH | |
4-piperidinilpropilas | izobutilsulfonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | izobutiloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | n-propiloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | benziloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | n-butilsulfonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | izobutilsulfonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | n-propilsulfonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | benzilsulfonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | 3,5-dimetilizoksazoIilsulfonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe | |
4-amidinopiperidinilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | n-butiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | izobutiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | n-propiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | benziloksikarbonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | n-butilsulfonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | izobutilsulfonilas | OH | |
4-amidmopiperidinilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH | 495 |
4-amidinopiperidinilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH | 495 |
4-amidinopiperidinilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | 3 -bromfenilsulfonilas | OH | |
4-amidinopiperidinilas | 3,5-dimetilizoksazolil- | OH |
sulfonilas
235
1661 | 4-amidinopiperidinilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
1662 | 4-amidinopiperidinil- metilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1663 | 4-amidinopiperidinil- metilas | n-propiloksikarbonilas | OMe |
1664 | 4-amidinopiperidinil- metilas | benziloksikarbonilas | OMe |
1665 | 4-amidinopiperidinil- metilas | n-butilsulfonilas | OMe |
1666 | 4-amidinopiperidinil- metilas | n-propilsulfonilas | OMe |
1667 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1668 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
1669 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
1670 | 4-amidinopiperidinii- metilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
1671 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 3-bromfenilsulfonilas | OMe |
1672 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
1673 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1674 | 4-amidinopiperidinil- metilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1675 | 4-amidinopiperidinil- metilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
1676 | 4-amidinopiperidinil- metilas | benziloksikarbonilas | OH |
1677 | 4-amidinopiperidinil- metilas | n-butilsulfonilas | OH |
1678 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1679 | 4-amidinopiperidiniI- metilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1680 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1681 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 3 -bromfenilsulfonilas | OH |
1682 | 4-amidinopiperidinil- metilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
1683 | 4-chinuklidiniletilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1684 | 4-chinuklidiniletilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
236
4-chinuklidiniletilas | benziloksikarbonilas | OH |
4-chinuklidiniletilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-chinuklidiniletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-chinuklidiniletilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-chinuklidiniletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
4-chinuklidiniletilas | 3-bromfenilsulfoniias | OH |
4-chinuklidiniletilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
guanidinopropilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
guanidinopropilas | n-propiloksikarbonilas | OMe |
guanidinopropilas | benziloksikarbonilas | OH |
guanidinopropilas | n-butilsulfonilas | OMe |
guanidinopropilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
guanidinopropilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
guanidinopropilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
guanidinopropilas | 3-bromfenilsulfonilas | OMe |
guanidinopropilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
guanidinopropilas | benzilsulfonilas | OMe |
guanidinopropilas | stirilsulfonilas | OMe |
guanidinopropilas | 2-benzotiofensulfonilas | OMe |
guanidinopropilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
guanidinopropilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
guanidinopropilas | benziloksikarbonilas | OH |
guanidinopropilas | n-butilsulfonilas | OH |
guanidinopropilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
guanidinopropilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
guanidinopropilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
guanidinopropilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
guanidinopropilas | 3-bromfenilsulfonilas | OH |
guanidinopropilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OH |
guanidinopropilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfoniias | OH |
guanidinopropilas | benzilsulfonilas | OH |
guanidinopropilas | stirilsulfonilas | OH |
guanidinopropilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
guanidinobutilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
guanidinobutilas | n-butilsulfonilas | OH |
guanidinobutilas | ' fenilsulfonilas | . OH |
guanidinobutilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
guanidinobutilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
guanidinobutilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
guanidinobutilas | 3,5-dimetilizoksazoIil- sulfonilas | OH |
guanidinobutilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
237
1726 | guanidinobutilas | benziisulfoniias | OH |
1727 | guanidinobutilas | stirilsulfonilas | OH |
1728 | guanidinobutilas | 3 -fluorfenilsulfonilas | OH |
1729 | guanidinobutilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1730 | guanidinobutilas | n-butilsulfonilas | OMe |
1731 | guanidinobutilas | benziloksikarbonilas | OH |
1732 | guanidinobutilas | fenilsulfonilas | OMe |
1733 | guanidinobutilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1734 | guanidinobutilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
1735 | guanidinobutilas | 3 -bromfenil sulfonilas | OMe |
1736 | guanidinobutilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
1737 | guanidinobutilas | benziisulfoniias | OMe |
1738 | guanidinobutilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1739 | guanidinobutilas | izobutiloksikarbonilas | OH |
1740 | guanidinobutilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
1741 | guanidinobutilas | fenilsulfonilas | OH |
1742 | guanidinobutilas | n-butilsulfonilas | OH |
1743 | guanidinobutilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1744 | guanidinobutilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1745 | guanidinobutilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1746 | guanidinobutilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
1747 | 4-piperidinilmetiJ- aminokarbonilas | n-butil oksikarbonilas | OH |
1748 | 4-piperidiniimetil- aminokarbonilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1749 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | benziloksikarbonilas | OH |
1750 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | benziloksikarbonilas | OMe |
1751 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | n-butilsulfonilas | OH |
1752 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | n-butilsulfonilas | OMe |
1753 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
1754 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
1755 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 3-metilfe'nilsulfonilas | OH |
1756 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1757 | 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
1758 | 4-piperidinilmetil- | 3,5-dimetilizoksazolil- | OH |
238
aminokarbonilas | sulfonilas | |
4-piperidinilmetil- aminokarbonilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | benziloksikarbonilas | OH |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | benziloksikarbonilas | OMe |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | n-butilsulfonilas | OH |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | n-butilsulfonilas | OMe |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
N-(4-piperidinilmetil)·: N-metilamino- karbonilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OH |
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas | 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe |
4-piperidinilamino- karbonilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-piperidinilamino- | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
239
karboniias | ||
4-guanidinofenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-guanidinofenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-guanidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
4-guanidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
4-guanidinofenilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
4-guanidinofenilas | 3,5-dimetilizoksazolil- | OH |
4-guanidinofenilas | sulfonilas 3,5-dimetilizoksazolil- | OMe |
4-guanidinofenilas | sulfonilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
4-guanidinofenilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe |
4-guanidinofenilas | benzilsulfonilas | OH |
4-guanidinofenilas | benzilsulfonilas | OMe |
4-guanidinofenilas | stirilsulfonilas | OH |
4-guanidinofenilas | stirilsulfonilas | OMe |
4-guanidinofenilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
3-guanidinofenilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
3-guanidinofenilas | n-propiloksikarbonilas | OH |
3-guanidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
3-guanidinofenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
3 -guanidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
3-guanidinofenilas | n-butilsulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | n-butilsulfonilas | OMe |
3-guanidinofenilas | stirilsulfonilas | OH |
3-guanidinofenilas | benziloksikarbonilas | OH |
3-guanidinofenilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilmetilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilmetilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilmetilas | fenilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilmetilas | fenilsulfonilas | OMe |
4-amidinofenilmetilas | 3,5 -dimetili'zoksazolil- | OH |
4-amidinofenilmetilas | sulfonilas 3,5-dimetilizoksazolil- | OMe |
4-amidinofenilmetilas | sulfonilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
4-amidinofenilmetilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe |
4-amidinofenilmetilas | p-toluilsulfonilas | OH |
3-amidinofenilmetilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
3 -amidinofenilmetilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
3-amidinofenilmetilas | fenilsulfonilas | OH |
3-amidinofenilmetilas | fenilsulfonilas | OMe |
240
3-amidinofenilmetilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
3-amidinofenilmetilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
3 -amidinofenilmetilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
3-amidinofenilmetilas | 2-metilfeniisulfonilas | OMe |
3-amidinofenilmetilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
3-amidinofenilmetilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
3-amidinofenilmetilas | stirilsulfonilas | OH |
3 -amidinofenilmetilas | stirilsulfonilas | OMe |
3 -amidinofenilmetilas | benziloksikarbonilas | OH |
3 -ami dinofenilmetilas | benziloksikarbonilas | OMe |
3-amidinofenilmetilas | 3,5-dimetilizoksazoIil- sulfonilas | OH |
3-amidinofenilmetilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe |
3-amidinofenilmetilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
3-amidinofenilmetilas | benzilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
4-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
4-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OMe |
4-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OH |
4-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 2 -b romfenilsulfo nitas | OMe |
4-piridiletilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe |
4-piridiletilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
4-piridiletilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe |
4-piridiletilas | benzilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | stirilsulfonilas | OH |
4-piridiletilas | stirilsulfonilas | OMe |
4-piridiletilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
3-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
3-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
3-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OMe |
3-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OH |
3-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
3-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
3-piridiletilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | 3,5-dimetilizoksazolil- | OH |
241 sulfonilas
3-piridiletilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe |
3-piridiletiIas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
3-piridiletilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe |
3-piridiletilas | benzilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | stirilsulfonilas | OH |
3-piridiletilas | stirilsulfonilas | OMe |
3-piridiletilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
2-amino-4-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OMe |
2-amino-4-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | 2-metilfenil sulfonilas | OMe |
2-amino-4-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
2-amino-4-piridiletilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
2-amino-4-piridiletilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe |
2-amino-4-piridiletilas | benzilsulfonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | benzilsulfonilas | OMe |
2-amino-4-piridiletilas | stirilsulfonilas | OH |
2-amino-4-piridiletilas | stirilsulfonilas | OMe |
2-amino-4-piridiletilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
6-amino-3-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
6-amino-3-piridiletilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
6-amino-3-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OMe |
6-amino-3-piridiletilas | n-butiloksioksikarbonilas | OH |
6-amino-3-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
6-amino-3-piridiletilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
6-amino-3-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
6-amino-3-piridiletilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
6-amino-3-piridiletilas | 3 -metilfenijsulfonilas. | OH |
6-amino-3 -pi ridiletil as | 3.5 -dimetilizoksazolilsulfonilas | OH |
6-amino-3-piridiletilas | 3.5-dimetilizoksazoiilsulfonilas | OMe |
6-amino-3-piridiletilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
6-amino-3 -piridi l et ii as | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe |
6-amino-3-piridiletilas | benzilsulfonilas | OH |
242
6-amino-3 -piri dil etilas | benzilsulfonilas | OMe |
6-amino-3-piridiletilas | ' stirilsulfonilas | OH |
6-amino-3-piridiletilas | stirilsulfonilas | OMe |
6-amino-4-piridiletilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
2-amidino-4-piridik etilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | n-butiloksioksikarbonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | n-butiloksioksikarbonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2,4-dimetiItiazolil-sulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | benzilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | benzilsulfonilas | OMe |
2-amidino-4-'piridil- etilas | stirilsulfonilas | OH |
2-amidino-4-piridil- etilas | stirilsulfonilas | OMe |
2-amidino-4-piridil- etilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- etilas | n-benziloksikarbonilas | OMe |
6-amidino-3 -piri dil etilas | n-benziloksikarbonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- | n-butiloksioksikarbonilas | OMe |
243
etilas | ||
6-amidino-3-piridil- etilas | n-butiloksioksikarbonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- etilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- etilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe |
6-amidino-3-piridil- etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- etilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
6-amidino-3-piridil- etilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- etilas | 3,5-dimetilizoksazoliIsulfonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- etilas | 3,5 -dimetilizoksazolilsulfonilas | OMe |
6-amidino-3-piridil- etilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
6-amidino-3-piridiI- etilas | 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas | OMe |
6-amidino-3-piridil- etilas | benzilsulfonilas | OH |
6-amidino-3-piridil- etilas | benzilsulfonilas | Me |
6-amidino-3 -piridil etilas | stirilsulfonilas | OH |
6-amidino-3-piridiI- etilas | stirilsulfonilas | OMe |
6-amidinoj3-piridil- etilas | 2-benzotiofensulfonilas | OH |
4-amidino-2-fluor- fenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidino-2-fluor- | 3.5-dimetilizoksazolil- | OH |
fenilas | sulfonilas | |
2-amidino-5-piridilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
2-amidino-5-piridiIas | 2-bromfenilsulfoniias | OH |
2-amidino-5-piridilas | i-butiloksikarbonilas | OMe |
2-amidino-5-piridilas | 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas | OH |
3-amidino-6-piridilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
3-amidino-6-piridilas | 2-bromfenilsulfonilas | OMe |
3-amidino-6-piridilas | 2.5-dimetiltiazolil-sulfonilas | OH |
3-amidino-6-piridilas | 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas | OH |
244
4-piperidiniletilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH | 481 |
4-(N-2-metoksibenzil)amidinofenilas, HCI | 2-metilfenilsulfonilas | OMe | 622.3 |
4-(N-2-metoksibenzil)amidinofenilas, TFA | 2-metilfeniisulfonilas | OH | 608.3 |
4-(N-n-butil)-amidino- fenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe | 558.4 |
4-(N-n-butil)-amidino- fenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH | 544.4 |
4-(N-etil)-amidino- fenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OMe | 530.3 |
4-(N-etil)-amidino- fenilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH | 516.3 |
4-amidinofenoksi- metilas | benziloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenoksi- metilas | benziloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenoksi- metilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenoksi- metilas | n-butiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenoksi- metilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenoksi- metilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenoksi- metiias | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenoksi- metilas | 4-metilfenilsulfonilas 0 | OH | |
4-amidinofenoksi- metilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenoksi- metilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenoksi- metilas | n-butilsulfonilas | OMe | |
4-amidinofenoksi- metilas | n-butilsulfonilas | OH | |
4-amidinofenoksi-grupė | benziloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenoksi-grupė | benziloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenoksi-grupė | n-butiloksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenoksi-grupė | n-butiloksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenoksi-grupė | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe | |
4-amidinofenoksi-grupė | ciklopropiletoksikarbonilas | OH | |
4-amidinofenoksi-grupė | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
245
1973 | 4-amidinofenoksi-grupė | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1974 | 4-amidinofenoksi-grupė | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
1975 | 4-amidinofenoksi-grupė | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
1976 | 4-amidinofenoksi-grupė | n-butilsulfonilas | OMe |
1977 | 4-amidinofenoksi-grupė | n-butilsulfonilas | OH |
1978 | 4-amidinofenetilas | benziloksikarbonilas | OMe |
1979 | 4-amidinofenetilas | benziloksikarbonilas | OH |
1980 | 4-amidinofenetilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1981 | 4-amidinofenetilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1982 | 4-amidinofenetilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
1983 | 4-amidinofenetilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
1984 | 4-amidinofenetilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
1985 | 4-amidinofenetilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
1986 | 4-amidinofenetilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
1987 | 4-amidinofenetilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
1988 | 4-amidinofenetilas | n-butilsulfonilas | OMe |
1989 | 4-amidinofenetilas | n-butilsulfonilas | OH |
1990 | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | benziloksikarbonilas | OMe |
1991 | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | benziloksikarbonilas | OH |
1993 | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
1994 | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
1995 | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
1996 | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
1997 | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
199S | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
1999 | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
2000 | N-(4-amidinofenil)- aminometilas | n-butilsulfonilas | OMe |
2001 | N-(4-amidinofenil)*- aminometilas | n-butilsulfonilas | OH |
2002 | 4-amidinofenilmetilamino grupė | benziloksikarbonilas | OMe |
2003 | 4-amidinofenilmetilamino grupė | benziloksikarbonilas | OH |
2004 | 4-amidinofenilmetil- | n-butiloksikarbonilas | OMe |
amino grupė
246
4-amidinofenilmetil- | n-butiloksikarbonilas | OH |
amino grupė 4-amidinofenilmetil- | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
amino grupė 4-amidinofenilmetil- | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
amino grupė 4-amidinofenilmetil- | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
amino grupė 4-amidinofenilmetil- | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
amino grupė 4-amidinofenilmetil- | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
amino grupė 4-amidinofenilmetil- | n-butilsulfonilas | OMe |
amino grupė 4-amidinofenilmetil- | n-butilsulfonilas | OH |
amino grupė N-(4-amidinofenil)- | benziloksikarbonilas | OMe |
aminokarbonilas N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | benziloksikarbonilas | OH |
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas | n-butilsulfonilas | OMe |
N-(4-amidinofenil)- | n-butilsulfonilas | OH |
aminokarbonilas | * | |
4-amidinofenil- | benziloksikarbonilas | OMe |
karbonilamino grupė 4-amidinofenil- | benziloksikarbonilas | OH |
karbonilamino grupė 4-amidinofenil- | n-butiloksikarbonilas | OMe |
247 karbonilamino grupė
2030 | 4-amidinofenilkarbonilamino grupė | n-butiloksikarbonilas | OH |
2031 | 4-amidinofenil- | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
2032 | karbonilamino grupė 4-amidinofenil- | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
2033 | karbonilamino grupė 4-amidinofenil- | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
2034 | karbonilamino grupė 4-amidinofenil- | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
2035 | karbonilamino grupė 4-amidinofenil- | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
2036 | karbonilamino grupė 4-amidinofenil- | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
2037 | karbonilamino grupė 4-amidinofenil- | n-butilsulfonilas | OMe |
2038 | karbonilamino grupė 4-amidinofenil- | n-butilsulfonilas | OH |
2039 | karbonilamino grupė N-(4-amidinofenil)- | benziloksikarbonilas | OMe |
2040 | amino grupė N-(4-amidinofeniI)- | benziloksikarbonilas | OH |
2041 | amino grupė N -(4-amidinofenil)- | n-butiloksikarbonilas | OMe |
2042 | amino grupė N-(4-amidinofenil)- | n-butiloksikarbonilas | OH |
2044 | amino grupė N-(4-amidinofenil)- | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
2045 | amino grupė N-(4-amidinofenil)- | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
2046 | amino grupė N-(4-amidinofenil)- | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
2047 | amino grupė N-(4-amidinofenil)- | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
2048 | amino grupė N-(4-amidinofenil)- | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
2049 | amino grupė N-(4-amidinofeml)- | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
2050 | amino grupė N-(4-amidinofenil)- | n-butilsulfonilas | OMe |
2051 | amino grupė N-(4-amidinofenil)- | n-butilsulfonilas | OH |
2052 | amino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | benziloksikarbonilas | OMe |
metilamino grupė
248
N-(4-amidinofenil)-N- | benziloksikarbonilas | OH |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | n-butiloksikarbonilas | OMe |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | n-butiloksikarbonilas | OH |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | n-butilsulfonilas | OMe |
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- | n-butilsulfonilas | OH |
metilamino grupė 4-amidinobenzoilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-amidinobenzoilas | benziloksikarbonilas | OH |
4-amidinobenzoilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinobenzoilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-amidinobenzoilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
4-amidinobenzoilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
4-amidinobenzoilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinobenzoilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinobenzoilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinobenzoilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinobenzoilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-amidinobenzoilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-amidinofenilmetil- | benziloksikarbonilas | OMe |
karbonilas 4-amidinofenilmetil- | benziloksikarbonilas | OH |
karbonilas 4-amidinofeniimetiI- | n-butiloksikarbonilas | OMe |
karbonilas 4-amidinofenilmetil- | n-butiloksikarbonilas | OH |
karbonilas 4-amidinofenilmetil- | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe |
karbonilas 4-amidinofenilmetil- | ciklopropiletoksikarbonilas | OH |
249
karbonilas | ||||
2084 | 4-amidinofenilmetil- karbonilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | |
2085 | 4-amidinofenilmetil- karbonilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH | |
2086 | 4-amidinofenilmetil- karbonilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe | |
2087 | 4-amidinofenilmetil- karbonilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH | |
2088 | 4-amidinofenilmetil- karbonilas | n-butilsulfonilas | OMe | |
2089 | 4-amidinofenilmetil- karbonilas | n-butilsulfonilas | OH | |
2090 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | benziloksikarbonilas | OMe | |
2091 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | benziloksikarbonilas | OH | |
2092 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | |
2093 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | n-butiloksikarbonilas | OH | |
2094 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OMe | |
2095 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | ciklopropiletoksikarbonilas | OH | |
2096 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | |
2097 | 4-amidinofeniI- karbonilmetilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH | |
2098 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe | |
2100 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH | |
2101 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | n-butilsulfonilas | OMe | |
2102 | 4-amidinofenil- karbonilmetilas | n-butilsulfonilas | OH | |
2103 | 4-amidinofenilas HOAc druska, 5(R),N:(S)izomeras | 3.5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas | OMe | H BMR |
2104 | 4-amidinofenilas TFA druska. 5(R),N2(S)izomeras | 3,5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas | OH | 493 |
2105 | 4-amidinofenilas HOAc druska, 5(S),N2(S)- | 3,5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas | OMe | H BMR |
250
izomeras | ||||
2106 | 4-amidinofenilas TFA druska, 5(S),N2(S)izomeras | 3,5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonilas | OH | |
2107 | 4-amidinofenilas HOAc druska, 5(R),N2(R)izomeras | 3,5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas | OMe | |
2108 | 4-amidinofenilas HOAc druska, 5(S),N2(R)izomeras | 3,5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas | OMe | |
2109 | 2-guanidinoetilas | karbobenziloksigrupė | OH | 435 |
2110 | 5-guanidinovalerilas | karbobenziloksigrupė | OH | 477 |
2111 | 4-(N-2-metoksibenzilamidinofenilas .HCI | 2-metilfenilsulfonilas | OMe | 622 |
2112 | 4-(N-2-metoksibenzilamidinofenilas .HCI | 2-metilfenilsulfonilas | OH | 608 |
2113 | 4-(N-n-butil)amidinofenilas .TFA | 2-metilfenilsulfonilas | OMe | 588 |
2114 | 4-(N-n-butil)amidinofenilas .TFA | 2-metilfenilsulfonilas | OH | 544 |
2115 | 4-(N-n-etil)amidinofenilas .TFA | 2-metilfenilsulfonilas | OMe | 530 |
2116 | 4-(N-n-etil)amidinofenilas .TFA | 2-metilfenilsulfonilas | OH | 516 |
2117 | 4-amidinofenilas | 4-metii-2-metilkarbonil- amino-5-tiazolilsulfonilas. TFA | OH | 566 |
2118 | 4-amidinofenilas | 5-fenilsulfonil-2- tienilsulfonilas.TFA | OMe | 634 |
2119 | 4-amidinofenilas | 5-fenilsulfonil-2- tienilsulfonilas.TFA | OMe | 620 |
2120 | N-t-butiloksikarbonil-4- amidinofenilas | 5-fenilsulfonil-2- tienilsulfonilas.TFA | OH | 720 |
lentelė
Eil. | R’-V | R5a | R16 | Y | MS |
Nr. | (M+H) |
2121 4-piperidinilmetilas metilas benziloksikarbonilas OH
2122 4-piperidinilmetilas metilas 2-metilfenilsulfonilas OH
251
4-piperidinilmetilas | metilas | 3,5-dimetiIizoksa- zolilsulfonilas | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-piperidinilmetilas | metilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-piperidinilmetilas | metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | 3-metilfenilsulfonilas | OMe |
4-piperidinilmetilas | metilas | 3,5-dimetilizoksa- | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | zolilsulfonilas 3,5-dimetilizoksa- | OMe |
4-piperidinilmetilas | metilas | zolilsulfonilas stirilsulfonilas | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | benziloksikarbonilas | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-piperidinilmetilas | metilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-piperidinilmetilas | metilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-piperidinilpropilas | metilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | metilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-piperidinilpropilas | metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | metilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | metilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | metilas | 3-metilfenil-sulfonilas | OMe |
4-piperidinilpropilas | metilas | 3,5-dimetilizoksa- | OH |
4-piperidinilpropilas | metilas | zolilsulfonilas 3,5-dimetilizoksa- | OMe |
4-piperidinilpropilas | metilas | zolilsulfonilas stirilsulfonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | metilas | benziloksikarbonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | metilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-piperidinilpropilas | metilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
4-piperidinilpropilas | metilas | n-butiloksikarbanilas | OMe |
4-amidino- | metilas | n-butilsulfonilas | OH |
piperidinilas 4-amidino- | metilas | n-butilsulfonilas | OMe |
piperidinilas 4-amidino- | metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
piperidinilas 4-amidino- | metilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
piperidinilas 4-amidino- | metilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OH |
piperidinilas 4-amidino- | metilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
252
piperidinilas | |||
4-amidino- | metilas | 3,5-dimetil- | OH |
piperidinilas | izoksazolilsulfonilas | ||
4-amidino- | metilas | 3,5-dimetil- | OMe |
piperidinilas | izoksazolilsulfonilas | ||
4-amidino- | metilas | stirilsulfonilas | OH |
piperidinilas 4-amidino- | metilas | benziloksikarbonilas | OH |
piperidinilas 4-amidino- | metilas | benziloksikarbonilas | OMe |
piperidinilas 4-amidino- | metilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
piperidinilas 4-amidino- | metilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
piperidinilas 4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | n-butilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | n-butilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | 2-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | 2-bromfenilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | 3-metilfenilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | 3 -metilfenilsulfonilas | OMe |
4-amidinopiperidi- | metilas | 3,5-dimetiiizoksazo- | OH |
nilmetilas | lilsulfonilas | ||
4-amidinopiperidi- | metilas | 3,5-dimetilizoksazo- | OMe |
nilmetilas | lilsulfonilas | ||
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | stirilsulfonilas | OH |
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | benziloksikarbonilas | . OH |
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | benziloksikarbonilas | OMe |
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | n-butiloksik^rbonilas | OH |
4-amidinopiperidi- nilmetilas | metilas | n-butiloksikarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | metilas | fenilkarbonilas | OMe |
4-amidinofenilas | metilas | fenilkarbonilas | OH |
4-amidinofenilas | metilas | 2,6-metilfenil- | OMe |
karbonilas
253
2181 | 4-amidinofenilas | metilas | 2,6-metilfenil- karbonilas | OH |
2182 | 4-amidinofenilas | metilas | 2-meti!fenil-karbonilas | OMe |
2183 | 4-amidinofenilas | metilas | 2-metilfenil-karbonilas | OH |
2184 | 4-amidinofenilas | metilas | 2-bromfenil-karbonilas | OMe |
2185 | 4-amidinofenilas | metilas | 2-bromfenil-karbonilas | OH |
2186 | 4-amidinofenilas | metilas | 3-metilfenil-karbonilas | OMe |
2187 | 4-amidinofenilas | metilas | 3-metiifenil-karbonilas | OH |
2188 | 4-amidinofenilas | metilas | 3,5-dimetilizoksazoil- karbonilas | OMe |
2189 | 4-amidinofenilas | metilas | 3.5-dimetilizoksazoilkarbonilas | OH |
2190 | 4-piperidiniletilas | metilas | fenilkarbonilas | OMe |
2191 | 4-piperidiniletilas | metilas | fenilkarbonilas | OH |
2192 | 4-piperidiniletilas | metilas | 2,6-metilfenil- karbonilas | OMe |
2193 | 4-piperidiniletilas | metilas | 2,6-metilfenil- karbonilas | OH |
2194 | 4-piperidiniletilas | metilas | 2-metilfenil-karbonilas | OMe |
2195 | 4-piperidiniletilas | metilas | 2-metilfenil-karbonilas | OH |
2196 | 4-piperidiniletilas | metilas | 2-bromfenil-karbonilas | OMe |
2197 | 4-piperidiniletilas | metilas | 2-bromfenil-karbonilas | OH |
2198 | 4-piperidiniletilas | metilas | 3-metilfenil-karbonilas | OMe |
2199 | 4-piperidiniletilas | metilas | 3-metilfenil-karbonilas | OH |
2200 | 4-piperidiniletilas | metilas | 3,5-dimetilizoksazoil- karbonilas | OMe |
2201 | 4-piperidiniletilas | metilas | 3,5-dimetilizoksazoil- karbonilas | OH |
2202 | 4-piperidiniletilas | metilas | n-butiloksikarbonilas | OH |
lentelė
Pav. Nr. | R2 | R8 | Y | MS (M+H)' |
2220 | H . | CH2NHCO2n-C?H7 | OH | |
2221 | H | CH2NHCO2n-C4H9 | OH | |
H | CH2NHCO2n-C5Hn | OH | ||
2223 | H | CH2NHCO2CH2Ph | OH | |
2224 | H | CH2NHCO2CH2CH2Ph | OH | |
2225 | H | CH2NHCO2i-C4H9 | OH | |
2226 | H | CH2NHSO2CH2Ph | OH |
254
H
H
H
H
h3c
OH
OH
OH
OH ch2nhso2h3c
n-Bu | CH2NHCO2n-C?H7 | OH |
n-Bu | CH2NHCO2n-C4H9 | OH |
n-Bu | CH2NHCO2n-C5Hi, | OH |
n-Bu | CH2NHCO2CH2Ph | OH |
n-Bu | CH2NHCO2CH2CH2Ph | OH |
n-Bu | CH2NHCO2i-C4H9 | OH |
n-Bu | CH2NHSO2CH2Ph | OH |
n-Bu | ch2nhso2— | OH |
n-Bu | ch3 ch2nhso2— | OH |
n-Bu | Br ch2nhso2— | OH |
n-Bu | h3c | OH |
# 0
CH7NHSO,-t—I 2 2 \^N
o-metoksibenzilas | h3c -ch2ch5 | OH |
o-metoksibenzilas | -ch=ch2 | OH |
o-metoksibenzilas | -OCH | OH |
o-metoksibenzilas | CH2NHCO2n-C?H7 | OH |
o-metoksibenzilas | CH2NHCO2n-C4H9 | OH |
o-metoksibenzilas | CH2NHCO2n-C5HI1 | OH |
255
2248 | o-metoksibenzilas | CH2NHCO2CH2Ph | OH |
2249 | o-metoksibenzilas | CH2NHCO2CH2CH2Ph | OH |
2250 | o-metoksibenzilas | CH2NHCO2i-C4H9 | OH |
2251 | o-metoksibenzilas | CH2NHSO2CH2Ph | OH |
2252 | o-metoksibenzilas | ch2nhso2—Q | OH |
2253 | o-metoksibenzilas | ch3 CH,NHSO— | OH |
2254 | o-metoksibenzilas | Br ch2nhso2— | OH |
2255 | o-metoksibenzilas | H3Cx | OH |
CH2NHSO2—<
2256 | o-metoksibenzilas | H3C | |
-ch2ch. | OH | ||
2257 | o-metoksibenzilas | -ch=ch2 | OH |
2258 | o-metoksibenzilas | -C=CH | OH |
lentelė
Pav. Nr. | R1 | R16 | m | n | MS (M+H)' |
2280 | guanidtnogrupė | benziloksikarbonilas | 2 | 2 | 449 |
2281 . | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | 1 | 2 | 435 |
2282 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | |||
2283 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | |||
2284 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | |||
2285 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | - |
lentelė
256
Pav. Nr. | R1 | R16 | m | n | MS (M+H)' |
2400 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | 2 | 2 | 449 | |
2401 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | •N J | 0 | 435 | |
2402 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | 5 | 0 | 463 | |
2403 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | <» J | 2 | 463 | |
2404 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | 4 | 2 | 477 | |
2405 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | 2 | 0 | 421 | |
2406 | guanidinogrupė | benziloksikarbonilas | 4 | 0 | 449 |
lentelė
Pav. Nr. | Rl-V | Rlb | Y | MS (M+H)' |
2420 | 4-piperidinilpropilas | n-butiloksikarbonilas | OMe | 441 |
2421 | 4-piperidinilpropilas | 4-metilfenilsulfonilas | OMe | 495 |
2422 | 4-piperidinilpropilas | 4-metilfenilsulfonilas | OH | 48] |
2423 | 4-piperidinilpropilas | n-butiioksikarbonilas | OH | 427 |
PANAUDOJIMAS
Šio išradimo junginiai pasižymi prieštrombocitinių efektyvumu. Tai įrodo jų aktyvumas žemiau aprašytuose standartiniuose agregacijos bandymuose arba fibrinogeno surišimo bandymuose. Laikoma, kad junginys yra aktyvus šiuose bandymuose, jeigu jo IC 5o reikšmė yra mažesnė nei maždaug 1 mM. Trombocitų agregacijos ir fibrinogeno surišimo bandymai, kurie gali būti naudojami šio išradimo junginių prieštrombocitinio aktyvumo nustatymui, yra aprašyti žemiau.
Trombocitu agregacijos bandymas.
Veninis kraujas buvo gautas iš sveiko donoro, kuris nevartojo vaistų ir nevartojo aspirino mažiausiai dvi savaites prieš kraujo paėmimą, rankos. Kraujas buvo suleistas į 10
257 ml citratu apdorotus Vakutainerio vamzdelius. Šis kraujas buvo centrifuguotas 15 min., esant 150 x g, kambario temperatūroje, ir atskirta daug trombocitų turinti plazma (PRP). Likęs kraujas buvo centrifuguotas 15 min., esant 1500 x g, kambario temperatūroje, ir atskirta mažai trombocitų turinti plazma (PPP). Mėginiai buvo tirti agregometru (PAP-4 Platelet Aggregation Profiler), naudojant PPP kaip etaloną (100 % pralaidumas) Į kiekvieną bandymo mikromėgintuvėlį buvo įpilama 200 μΐ PRP ir pralaidumas nustatomas lygus 0 %. 1 kiekvieną vamzdelį įpilama 20 μΐ įvairių agonistų (ADP, kolageno, arachidonato. epinefrino, trombino) ir nubraižoma agregacijos kreivė (pralaidumo % priklausomybė nuo laiko). Rezultatai įvertinami kaip agonisto indukuotos trombocitų agregacijos inhibicijos %. IC50 nustatymui įpilami įvairios koncentracijos tiriamųjų junginių tirpalai prieš trombocitų aktyvaciją.
Provaistiniai esteriai buvo iš pradžių inkubuojami (10'? M F.C.) su 100 IU/ml kiaulės kepenų estesazės (Sigma Chemical Co.. St. Luois, MO, #E-3128) 2 vai. 37 °C temperatūroje. Po to alikvotinės dalys praskiedžiamos 0,1 M Tris buferiu, pH 7,4, iki norimos koncentracijos. 20 μΐ esteraze apdorotų provaistų tirpalo įpilama į 200 μΙ žmogaus didelį trombocitų kiekį turinčios plazmos. Mėginiai įstatomi į trombocitų profilio matuoklį (agregometrą) 8 minutėms 37 °C temperatūroje, po to pridedama 100 μΐ adenozino difosfato (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #A-6521) trombocitų agragacijai sukelti. Tromocitų ageagacija vykdoma 5 min. Inhibicijos procentai išskaičiuojami, panaudojant procentinę agragaciją esant tiriamąjam junginiui, padalintą iš kontrolės procentinės agregacijos, ir padauginant iš 100. Si reikšmė atimama iš 100 ir gaunama procentinė inhibicija IC50 skaičiavimai atliekami Texas Instruments T159. kuris turi IC5(I programą.
Išgryninto GPIIb/IIIa-fibrinogeno surišimo ELISA bandymas
Išgryninto GPIIb/IIĮa-fibrinogeno surišimo ELISA bandymui naudoti šie reagentai:
išgrynintas GPIIb/IIIa (148,8 pg/ml);
biotinilintas fibrinogenas (- 1 mg/ml arba 3000 nM);
anti-biotino šarminės fosfatazės konjugatas (Sigma Nr. A7418);
plokščiadugnės, didelės surišimo gebos 96-duobučių plokštelės (Costar Cat
Nr. 3590);
258 fosfatazės substratas (Sigma 104) (40 mg kapsulės); jaušio serumo albuminas (BSA) (Sigma Nr. A3294); šarminės fosfatazės buferis - 0,1 M glicino-HCl, 1 mM MgCl2.6H2O, 1 mM
ZnCl2, pH 10,4;
surišimo buferis - 20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2.2H2O, 0,02 % NaN3, pH 7,0;
A buferis - 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2.2H2O, 0,02 % NaNj, pH 7,4;
A buferis + 3,5 % BSA (blokavimo buferis);
A buferis + 0,1 % BSA (skiedimo buferis);
2N NaOH.
GPIIb/IIIa-fibrinogeno surišimo ELISA bandyme buvo naudotos tokios stadijos: Plokštelės padengiamos GPIIb/IIIa surišimo buferyje (125 ng/100 μΙ/duobutei) per naktį 4 °C temperatūroje (pirmoji kolonėlė paliekama nepadengta nespecifinio surišimo nustatymui). Plokštelės uždengiamos ir užšaldomos -70 °C temperatūroje iki panaudojimo. Plokštelės atšildomos 1 vai. kambario temperatūroje arba per naktį 4 °C temperatūroje. Nupilamas dengiantis tirpalas ir vieną kartą perplaunama 200 μΐ surišimo buferio 1 duobutei. Plokštelės blokuojamos 2 vai. kambario temperatūroje purtyklėje 200 μΐ A buferio + 3,5 % BSA (blokavimo buferis) 1 duobutei. Nupilamas blokavimo buferis ir vieną kartą perplaunama 200 μΐ A buferio + 0,1 % BSA (skiedimo buferis) 1 duobutei Įleidžiama 11 μΐ tiriamojo junginio (10x didedsnė koncentracija, nei norima ištirti, skiedimo buferyje) į sudvejintas duobutes. Įleidžiama 11 μΐ skiedimo buferio į nespecifinio surišimo ir benrojo surišimo duobutes. Į kiekvieną duobutę pridedama po 1QO μΐ biotinilinto fibrinogeno (1/133 skiedimo buferyje, galutinė koncentracija = 20 nM). Plokštelės inkubuojamos 3 valandas kambario temperatūroje plokštelių purtyklėje. Nupilamas bandomasis tirpalas ir du kartus perplaunama po 300 μΐ surišimo buferio 1 duobutei Į kiekvieną duobutę įpilama 100 μΐ anti-biotino šarminės fosfatazės konjugato (1/1500 skiedimo buferyje). Polkštelės inkubuojamos 1 vai. kambario temperatūroje plokštelių purtyklėje. Nupilamas konjugatas ir du kartus perplaunama po 300 μΐ surišimo buferio 1 duobutei Į kiekvieną duobutę pridedama po 100 μΐ fosfatazės substrato (1,5
259 mg/ml šarminės fosfatazės buferyje). Polkštelės inkubuojamos kambario temperatūroje plokštelių purtyklėje tol, kol atsiranda spalva. Spalvos intensyvėjimas stabdomas, pridedant po 25 μΙ 2N NaOH į guobutę. Plokštelė matuojama, esant 405 nm bangos ilgiui.
Palyginimui naudojama nespecifinio surišimo (NSB) duobutė. Inhibicijos % skaičiuojami iš formulės:
% inhibicija =100- (tiriamojo juna. absol. reikšmė / bendra absol. reikšmė) x 100.
Trombocitu ir fibrinogeno susirišimo bandymas 123I-fibrinogeno susirišimas su trombocitais buvo tirtas pagal Bennett ir kt. (Proc. Natl. Acad. Sci. (JAS, 1983, 80. 2417-2422) aprašytą metodiką su kai kuriomis žemiau aprašytomis modifikacijomis. Žmogaus PRP (h-PRP) buvo perleista per sefarozės kolonėlę, norint atskirti trombocitų frakcijas. Alikvotiniai trombocitų kiekiai (5 χ 10s ląstelių) kartu su 1 mM kalcio chlorido sudedami į pakeičiamas 96 duobučių plokšteles prieš išvalytų per geli žmogaus trombocitų (h-GPP) aktyvavimą. Išvalvti per geli žmogaus trombocitai aktyvuojami ADP, kolagenu, arachidonatu. epinefrinu ir/arba trombinu, esnat ligandui - 125I-fibrinogenui. Prie aktyvuotų trombocitų prisijungęs 12T-fibrinogenas atskiriamas nuo laisvos jo formos centrifugavimo būdu, ir skaičiuojamas gama-skaitikliu. IC50 reikšmei nustatyti, prieš trombocitų aktvvavimą buvo dedami tiriamųjų junginių įvairių koncentracijų tirpalai.
Šio išradimo I formulės junginiai taip pat gali turėti trombolitini poveikį, tai yra jie gali lizuoti (suskaldyti) jau susidariusius daug trombocitų turinčius fibrino kraujo krešulius, ir todėl jie tinka gydant trombų susidarymą. Tai rodo šių junginių aktyvumas žemiau aprašytuose testuose. Tinkamiausi šio išradimo junginiai, kurie gali būti naudojami kaip trombolitikai, yra tie, kurių IC50 reikšmė (t.y. junginio molinė koncentracija, kuri duoda 50 % krešulio ližę) yra mažesnė nei maždaug 1 μΜ. geriau, kai IC50 yra mažesnė nei 0,1 μΜ.
Trombolitinio poveikio bandymas.
\;eninis kraujas buvo gautas iš sveiko donoro, kuris nevartojo vaistų ir nevartojo aspirino mažiausiai dvi savaites prieš kraujo paėmimą, rankos ir suleistas į 10 ml citratu apdorotus Vakutainerio vamzdelius. Šis kraujas buvo centrifuguotas 15 min., esant 1500 x g. kambario temperatūroje, ir aiškina daug trombocitų turinti plazma (PRP). Tada į šią
260
PRP buvo pridėta l x IO'3 M agonisto ADP, epinefrino, kolageno, arachidonato, serotonino arba trombino arba jų mišinio, ir PRP inkubuojama 30 min. Po to ši PRP centrifuguojama 12 min., esant 2500 x g. kambario temperatūroje. Nuopilas buvo išpiltas, o likę mėgintuvėlyje trombocitai resuspenduoti mažai trombocitų turinčioje plazmoje (PPP), kuri buvo plazminogeno šaltinis. Tada ši suspensija buvo tiriama Coulter’io skaitikliu (Coulter Electronics, Ine.. Hialeah, FL), norint nustatyti trombocitų kiekį nuliniame laiko taške. Gavus nulinio laiko tašką, pridedamos įvairios tiriamųjų junginių koncentracijos. Tam tikrais laiko tarpais imami mėginiai ir Coulterio skaitikliu skaičiuojami trombocitai. Norint nustatyti ližės procentus, trombocitų kiekis, gautas laiko taške po tiriamojo junginio pridėjimo, atimamas iš trombocitų kiekio nuliniame laiko taške, ir gautas skaičius padalinamas iš trombocitų kiekio nuliniame laiko taške. Padauginus šį rezultatą iš 100, gaunami krešulio ližės, kurią sukelia tiriamasis junginys, procentai.. Norint nustatyti IC50. dedamos įvairios tiriamųjų junginių koncentracijos, ir skaičiuojami tiriamojo junginio sukeltos ližės procentai
Šio išradimo I formulės junginiai taip pat tinka vartoti kartu su antikoaguliantais, tokiais kaip varfarinas arba heparinas, arba prieštrombocitiniais agentais, tokiais kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas, arba trombino inhibitoriais, tokiais kaip borpeptidai, hirudinas arba argatrobanas, arba trombolitiniais agentais, tokiais kaip audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė, arba jų deriniai
Šio išradimo I formulės junginiai taip pat gali būti tinkami kaip kitų integrinų, tokių kaip. pavyzdžiui. αν/β? arba vibronektino receptorius. α4/βι arba as/βι, antagonistai ir kaipo tokie taip pat gali būti tinkami osteoporozės, vėžio metastazių, diabetinės retinopatijos, reumatinio artrito, uždegimų ir autoimuninių sutrikimų gydymui ir profilaktikai. Šio išradimo I formulės junginiai gali būti panaudoti kitų.ligų, kurios susiję su ląstelių adhezijos procesais, įskaitant (bet neapsiribojant) uždegiminius procesus, kaulų degradaciją, reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusiųjų respiratorinių sutrikimų sindromą, transplantantas-prieš-šeimininką ligą, organų transplantaciją, septinį šoką. psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoporozę, osteoartritą, aterosklerozę.
261 metastazes, žaizdų gydymą diabetinę retinopatiją uždegiminę žarnų ligą ir kitas autoimunines ligas, profilaktikai ir gydymui.
Toliau duodamoje A lentelėje parodytas būdingų šio išradimo junginių prieštrombocitinis aktyvumas. Buvo tirta nurodytų junginių trombocitų agregacijos inhibavimo geba (naudojant daug trombocitų turinčią plazmą (PRP)). Lentelėje duotos IC50 ( antagonisto koncentraciją kuri 50 % inhibuoja trombocitų agregaciją lyginant su kontrole, kurioje nėra antagonisto) reikšmės. Lentelėje duotos IC50 reikšmės yra išreikštos taip. +++ - IC50 < 10 μΜ; ++ — ICjo 10-50 μΜ; + — ICjo 50-100 μΜ (μΜ = mikromoliarinė).
A lentelė
Pav. Nr. | Trombocitų agregacijos bandymas, 1C5O (be esterazės) | Trombocitų agregacijos bandymas, IC50 (su esteraze) |
+++ (A izomeras) ++ (B izomeras) ++ +++ >100 +
(A izomeras) +++ (B izomeras) +++ >100
-H-+
115
119 (3R)
119B (3 S)
120A (3 R)
120B (3 S)
120C (3R)***
166
189 >100
190 +
275
276 278 290 300 312
314A (2S)**
+++
+++
262
14B (2S)*** | +++ | |
323 | +++ | |
324 | +++ | |
326 | +++ | |
327(2S) | +++ | |
328 (2S) | +++ | |
338 (3S) | T | -++ |
339 (3S) | +++ | |
340 (3 S) | + | -H- |
341 (3S) | +++ | |
342 (2S) | +T+ | |
344 (3R) | -τ~Η- | |
345 | +++ |
+++
347 (3R)*** 348 350 359 362 365 368 373 371A 371B
374 (2 S) 375* +++
-Γ++ ++ +++
377 +++
394
394A***
400 +++
413*
415
435
436
437
438
439
440
441 +++
442
443 (2S)
444 (2S)
445(2S)
446
449A
449B
+++
263
450
451
452
453
454
455
456
457
458A
458B
460A
460B
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
473A(2S)** 473B (2S)***
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492 +++ +-r+
-H-+
-r+
-H-+
-H-+ +++
-t-+Ą
264
-H-+ +++ +++ +++ +++
-r-H+++ +++ +++
-H-+ +-Γ-Γ
265
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
587A (2S)*** 588 602 611 612 613 616
642
643
644 651 727 729 798 829 1284 1321 1525 1694 1731 2104
2109
2110 2111 2112 2113 -2114
2115
2116
2117
2118
2119
2120 2280
-++
-Γ-++
-H-+
-Γ++
266
2281 | +++ |
2400 | +++ |
2401 | +++ |
2402 | -r-F-r |
2403 | +++ |
2404 | +++ |
2405 | +++ |
2406 | +++ |
* Atskiras izomeras, raceminis ** S izomeras prie izoksazolino žiedo C5 atomo *** R izomeras prie izoksazolino žiedo C> atomo
Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti kitų ligų, kurios susiję su ląstelių adhezijos procesais, įskaitant (bet neapsiribojant) uždegiminius procesus, kaulų degradaciją, trombozę, reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusiųjų respiratorinių sutrikimų sindromą, “transplantantas-prieš-šeimininką” ligą, organų transplantaciją, septinį šoką. psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoartritą, aterosklerozę, metastazes, žaizdų gydymą, diabetinę retinopatiją, uždegiminę žarnų ligą ir kitas angiogenines ligas, profilaktikai ir gydymui.
(Ie) ir (If) formulių junginiai pasižymi selektyvumu kaip integrinų, tokių kaip αν/β? vitronektino receptorius, antagonistai.
O—N O (lf)
Šio išradimo junginių intregrino antagonistinis aktyvumas yra parodytas, panaudojant bandymus, kuriuose matuojama specifinio integrino susirišimas su gamtiniu ligandų, pavyzdžiui, naudojant žemiau aprašytą vitronektino susirišimo su αν/β?
267 receptoriumi ELISA bandymą. Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai ir reagentai, nustatant potencialių vaistų sugebėjimą inhibuoti integrino ir ligando susirišimą.
Tokie junginiai gali būti pateikiami kaip komerciniai rinkiniai, i kuriuos įeina šio išradimo junginys.
Išgryninto α,./β? (iš žmogaus placentos)-vitronektino ELISA bandymas αν/β; receptorius buvo išskirtas iš žmogaus placentos ekstraktų, pagamintų naudojant oktilgiukozidą. Ekstraktai buvo supilti į afininę kolonėlę, susidedančią iš antiα,ν/β? monokloninio antikūno (LM609) ir Affigelio. Po to kolonėlė buvo ilgai plaunama, esant pH 7 ir pH 4,5, o po to eliuuojama, esant pH 3. Gautas mėginys buvo koncentruojamas, panaudojant kviečių gemalų aglutinino chromatografiją, ir gautas preparatas davė dvi juosteles SDS gelio elektroforezėje, kurios vesterno blotingo metodu buvo identifikuotos kaip αν/β?.
Afininės chromatografijos būdu išvalytas baltymas buvo praskiestas, pagaminant įvairių koncentracijų tirpalus, ir išpilstytas į 96 duobučių plokšteles. ELISA bandymas buvo atliekamas, naudojant apibrėžtas biotinilinto vitronektino koncentracijas (apie 80 nM/duobutei). Šiame receptoriaus preparate yra αν/β? be detektuojamų αν/βί kiekių pagal gelio elektroforezę (αν/β?) ir pagal antikūnų αν/β? arba αν/β< blokavimą ELISA bandyme.
Buvo pasirinkta submaksimali biotinilinto vitronektino koncentracija, remiantis koncentracijos-atsako kreive, esant fiksuotai receptoriaus koncentracijai ir kintamoms biotinilinto vitronektino koncentracijoms.
αν/β? ir vitronektino susirišimo bandymas
Išgrynintas receptorius praskiedžiamas padengimo buferiu (20 mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2,0 mM CaCb. 1,0 mM MgCh čTLO, 1,0 mM MnCk^fLO) ir supilstomas (100 μΙ/duobutei) į Costar (3590) didelės surišimo gebos plokšteles, kurios paliekamos per . naktį 4 °C temperatūroje. Padengimo tirpalas nupilamas, o pjokštelės vieną kaną perplaunamos blokavimo/surišimo buferiu (B/B buferis, 50 mM Tris HCI, 100 mM NaCl. 2.0 mM CaCh. 1,0 mM MgCl2.6H2O, 1,0 mM MnChA^O). Tada receptorius blokuojamas (200 μΙ/duobutei) 3,5 % BSA B/B buferyje, palaikant 2 vai. kambario temepratūroje. Perplovus vieną kartą 1,0 % BSA B/B buferyje, į kiekvieną duobutę įpilama biotinilinto vitronektino (100 μΐ) ir arba inhibitoriaus (11 μΐ) arba B/B buferio / 1,0
268 % BSA (11 μΐ). Plokštelės inkubuojamos 2 vai. kambario temperatūroje. Po to plokštelės perplaunamos du kartus B/B buferiu ir inkubuojamos 1 vai. kambario temperatūroje su anti-biotino šarmine fosfataze (100 μΙ/duobutei) B/B buferyje, kuriame yra 1,0 % BSA. Plokštelės perplaunamos du kartus B/B buferiu ir pridedama šarminės fosfatazės substrato (100 μΐ). Kambario temperatūroje atsiranda spalva. Spalvos intensyvėjimas stabdomas, pridedant 2N NaOH (25 μΙ/duobutei), ir matuojamas optinis tankis, esant 405 nm bangos ilgiui. IC50 reikšmė yra tiriamosios medžiagos koncentracija, kuri 50 % blokuoja vitronektino susirišimą su receptoriumi.
Integrino tarpininkaujamas ląstelių adhezijos bandymas
Adhezijos bandymuose 96 duobučių plokštelės padengiamos ligandų (t.y. fibrinogenu) ir inkubuojamos per naktį 4 °C temperatūroje. Kitą dieną ląstelės surenkamos, plaunamos ir paveikiamos fluorescenciniu dažu. Junginiai ir ląstelės sudedamos kartu ir tuoj pat uždedamos ant padengtos plokštelės. Po inkubavimo, laisvos ląstelės pašalinamos nuo plokštelės, o plokštelė (su prikibusiomis ląstelėmis) matuojama fluorimetru. Tiriamojo junginio sugebėjimas inhibuoti ląstelių adheziją 50 % išreiškiama jo IC50 reikšme, kuri yra integrino tarpininkaujamo surišimo inhibicijos potencijos matas. Buvo tiriamas junginių sugebėjimas blokuoti ląstelių adheziją. naudojant bandymus, būdingus αν/β3, αν/β> ir as/βι integrino sąveikoms.
Dozės ir kompozicijos
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokių peroralinio vartojimo formų, kaip tabletės, kapsulės (jos gali būti pailginto išsiskyrimo arba išsiskyrimo po apibrėžto laiko receptūrose), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos, pavidalu. Be to, jie gali būti vartojami intraveninės (boliusas arba infuzija), intraperitoninės, subkutaninės arba intraraumeninės formos pavidalu, naudojant dozuotas formas, kurios yra gerai žinomos farmacijos specialistams. Efektyvus, bet netoksiškas norimo junginio kiekis gali būti vartojamas kaip priešagregacinis agentas. Pagaliau, šio išradimo junginiai gali būti vartojami ir per nosį.
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami bet kokiais būdais, kurie leidžia veikliajam agentui kontaktuoti su agento poveikio vieta (glikoproteinu Ilb/IIla
269 (GPIIb/IIla)) žinduolio organizme. Jie gali būti vartojami įprastais būdais, tinkamais vartoti kartu su vaistais, tiek kaip atskiri terapiniai agentai, tiek ir kartu su terapiniais agentais, tokiais kaip antrasis prieštrombocitinis agentas, pvz. aspirinas arba tiklopidinas, kurie yra specifiniai agonistui. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirinktu remiantis norimu vartojimo būdu ir įprasta farmacine praktika
Šio išradimo junginių dozavimo režimas, žinoma, keisis priklausomai nuo žinomų faktorių, tokių kaip tam tikro agento farmakodinaminės charakteristikos, ir jo vartojimo būdo; recipiento rūšies, amžiaus, lyties, sveikatos, medicininės būklės ir svorio; simptomų prigimties ir laipsnio; konkurentinio gydymo rūšies; gydymo dažnio; vartojimo būdo, paciento inkstų ir kepenų veiklos ir norimo efekto. Eilinis patyręs terapeutas arba veterinorius gali nesunkiai nustatyti ir paskirti vaisto, reikalingo būklės profilaktikai, gydymui arba progresavimo sulaikymui, efektyvų kiekį.
Vadovaujantis bendru patyrimu, kiekvieno veikliojo ingrediento, jeigu jis naudojamas nurodytiems tikslams, peroralinio vartojimo dienos dozės bus maždaug 0,0011000 mg/kg kūno masės, geriau maždaug 0,01-100 mg/kg kūno masės, per dieną, visų geriausia - maždaug 1,0-20 mg/kg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės bus maždaug 1-10 mg/kg/min. pastovaus greičio infuzijos metu. Palankiausiu atveju, šio išradimo junginiai gali būti vartojami kaip vienkartinė dienos dozė, arba bendra dienos dozė gali būti padalinta į du, tris arba keturis kartus per dieną vartojamas dozes.
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami per nosį, panaudojant topinio vartojimo tinkamas priemones, arba transderminius būdus, panaudojant specialistams gerai žinomas transderminių aplikacijų ant odos priemones. Vartojant transdermines įvedimo sistemas, aišku, kad pageidautinas dozavimas režimo metu yra nepertraukiamas dozavimas, o ne su pertrūkiais.
Netikėtai buvo rasta, kad šio išradimo junginiai gali būti naudojami, įvedant juos į nosį 323 pavyzdžio junginio (ir jo 300 pavyzdžio laisvos rūgšties) vartojimas, įvedant į nosį. duoda labai didelį bioaktyvumą (trombocitų agregacijos inhibavimą), kuris yra panašus į bioaktyvumą. suleidus tą pačią dozę į veną. Be to, bioaktyvumas labai mažai skyrėsi atskiriems šunims. Pavyzdžiui, įvedus 0,025 mg/kg dozę per nosį ir suleidus tą
270 pačią dozę į veną, buvo gautas panašus trombocitų agregacijos inhibicijos vaizdas, tuo tarpu kai panašų efektą, įvedus peroraliniu būdu, buvo galima stebėti tik esant 0,4 mg/kg arba didesnėms dozėms. Taigi, 327 pavyzdžio junginio vartojimo. įvedant jį per nosį, privalumai yra bioprieinamumo padidėjimas ir efekto nepastovumo sumažėjimas. Pastarasis faktorius yra labai svarbus, nes šiems junginiams yra būdinga staigiai kylanti dozės-atsako priklausomybė.
Žinduoliams skiriant šį veiklųjį ingredientą per nosį. dozės gali būti maždaug 0,0ΙΟ,5 mg/kg ribose, o tinkamiausias intervalas yra maždaug 0.01-0, l mg/kg
Veikliojo ingrediento kompozicijos gali būti vartojamos per nosį, pagaminant tinkamą veikliojo ingrediento receptūrą šios srities specialistams gerai žinomais būdais. Geriausia tokias kompozicijas gaminti su tinkamais netoksiškais farmaciškai priimtinais ingredientais. Tokie ingredientai yra gerai žinomi specialistams, gaminantiems dozuotas, skirtas vartoti į nosį formas; kai kurias iš jų galima rasti Remington ’s Pharmaceutica! Sciences, Mack Publishing Company, 17th edition, 1985, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis. Tinkamo nešiklio pasirinkimas labai priklauso nuo tikslios dozuotos norimos vartojimo per nosį formos prigimties, pvz., tirpalo, suspensijos, tepalo arba gelio. Be veikliojo ingrediento, tokiose formose paprastai yra daug vandens. Taip pat gali būti nedideli kiekiai kitų ingredientų, tokių kaip pH sureguliavimo medžiagos, emulgikliai arba disperguojančios medžiagos, konservantai, paviršiaus aktyviosios medžiagos, gelį sudarančios medžiagos, buferinimo priedai, kiti stabilizatoriai ir tirpimą skatinančios medžiagos. Geriau, kai vartojimo į nosį dozuota forma yra izotoninė su nosies išskyromis
Šio išradimo tirpalo, vartojamo per nosį, kompozicijos pavyzdys yra:
Veiklusis vaistas | 0,2-2 g |
Sorbitolis | 0,6 g |
Benzalkonio chloridas | 0,002 g |
Druskos rūgštis | pH sureguliavimui |
Natrio hidroksidas | pH sureguliavimui |
Distiliuotas vanduo | iki 10 ml |
271 LT 4416 B
Šiame pavyzdyje veiklusis vaistas gali būti viename inde, o likusioji kompozicijos dalis - kitame. Kai reikia, vaistas gali būti ištirpinamas likusioje dalyje.
Šio išradimo kompozicijos gali būti keičiamos, ir į jas gali įeiti. (1) kitos rūgštys ir bazės pH sureguliavimui; (2) kiti toniškumą suteikaintys agentai, tokie kaip glicerolis ir dekstrozė; (3) kiti priešmikrobiniai konservantai, tokie kaip kiti parahidroksibenzenkarboksirūgšties esteriai, sorbatas, benzoatas, propionatas, chlorbutanolis. fenetilo alkoholis ir merkurialiai, (4) kiti klampumą suteikiantys agentai, tokie kaip natrio karboksimetilceliuliozė, mikrokristalinė celiuliozė, polivinilpirolidonas, polivinilo alkoholis ir kiti polimerai; (5) tinkamosabsorbciją didinančios medžiagos; (6) stabilizuojančios medžiagos, tokios kaip antioksidantai, pvz., bisulfitas ir askorbatas, metalų chelatus sudarančios medžiagos, tokios kaip natrio EDTA-tas. ir vaisto tirpumą didinančios medžiagos, tokios kaip polietilenglikoliai.
Aukščiau aprašytos kompozicijos gali būti vartojamos kaip lašai. įpurškiami preparatai, aerozoliai arba bet kokių kitų vartojamų per nosį dozuotų vaistinių formų pavidalu. Tirpalo arba suspensijos vienkartinės dozės tūris gali būti maždaug 5-400 μΐ, geriau - 50-150 μΐ. Šių įvairių duozuotų formų įvedimo sistemos gali būti įlašinimo buteliukai, plastikiniai įspaudimo įtaisai, purkštuvai, pulverizatoriai arba farmaciniai aerozoliai vienkartinei dozei arba daugkartinių dozių pakuotės.
Šio išradimo būduose aprašyti junginiai gali sudaryti veiklųjį ingredientą, ir jie paprastai yra vartojami, sumaišius juos su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (bendrai paėmus, čia vadinamomis nešikliais), kurie pasirenkami atsižvelgiant į numatomą vartojimo būdą., t.y. peroralinio vartojimo tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan.. ir atitinka įprastą farmacinę praktiką.
Pavyzdžiui, peroralinio vartojimo tabletėje arba kapsulėje veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišytas su peroralinių, netoksišku, farmaciškai tinkamu, inertiniu nešikliu, tokiu kaip laktozė, krakmolas, sacharozė, gliukozė, metilceliulidzė, magnio stearatas, dikalcio fosfatas, kalcio sulfatas, manitolis. sorbitolis ir pan.; peroralinio vartojimo skystoje formoje veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišytas su peroralinių, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, tokiu kaip etanolis, glicerolis, vanduo ir pan. Be to, jeigu pageidaujama arba reikia, į mišinį gali būti pridėta
272 tinkamų rišiklių, tepalų, tabletes ardančių medžiagų ir spalvą suteikiančių agentų. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, gamtiniai cukrus, tokie kaip gliukozė arba beta-laktozė, grūdų saldžiosios medžiagos, gamtiniai arba sintetiniai polimerai, tokie kaip sumiarabikas, tragakantas arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, polietilenalikolis, vaškai ir pan. Tepalais, naudojamais tokiose dozuotose formose, yra natrio oleatas. natrio stearatas, magnio stearatas. natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan Ardančiomis medžiagomis yra (bet neapsiribojama) krakmolas, metilceliuliozė, agaras, bentonitas, ksantano derva ir pan.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami liposominių įvedimo sistemų formoje, tokioje kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir multilamelinės pūslelės. Liposomos gali būti sudarytos iš įvairių fosfolipidų. tokių kaip cholesterolis, stearilaminas arba fosfatidilcholinai
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sumaišyti su tirpiais polimerais, kaip vaisto nešikliais į reikiamą vietą. Tokiais polimerais gali būti polivinilpirolidonas. pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamido-fenolis. polihidroksietil-aspartamidfenolis arba polietieloksidas-polilizinas su palmitoilo liekanos pakaitais. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sumaišyti su bioskaldomos klasės polimerais, kurie tinka, norint gauti kontroliuojamo išsiskyrimo vaistą, pavyzdžiui, su polipieno rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, polipieno ir poliglikolio rūgšties kopolimerais. poli-epsilon-kaprolaktonu. polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polihidropiranais, policianoacilatais ir hidrogelių tinklinės struktūros arba amfifiliniais blokiniais kopolimerais.
Tinkamose vartoti dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo maždaug 1 mg iki maždaug 100 mg veikliojo ingrediento viename dozuotame vienete Šiose farmacinėse kompozicijose veiklusis ingredientas paprastai sudaro maždaug 0,5-95 masės %, skaičiuojant nuo bendros kompozicijos masės.
Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai, arba skystose dozuotose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir suspensijos. Taip pat jis gali būti vartojamas parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.
273
Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir miltelių pavidalo nešikliai, tokie kaip laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami, gaminant presuotas tabletes. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip sulėtinto vaisto išsiskyrimo produktai, kad būtų gaunamas ilgalaikis vaisto išsiskyrimas, trunkantis tam tikrą valandų skaičių. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skoni ir apsaugoti tabletę nuo atmosferos poveikio, arba gali turėti enterinį apvalkalą, norint išgauti selektyvų jos suirimą virškinimo trakte.
Skystose dozuotose peroralinio vartojimo formose gali būti spalvą ir skoni suteikiančių medžiagų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.
Bendru atveju, vanduo, tinkamas aliejus, fiziologinis druskos tirpalas, vandeninė dekstrozė (gliukozė) ir giminingų cukrų tirpalai bei glikoliai. tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikoliai, yra tinkami nešikliai parenteriniams tirpalams. Geriauia, kai parenterinio vartojimo tirpaluose yra vandenyje tirpi aktyviojo ingrediento druska, tinkami stabilizavimo agentai ir. jeigu reikia, buferio medžiagos. Tinkami stabilizavimo agentai yra antioksidantai, tokie kaip natrio bisulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, atskirai paimti arba jų mišiniai. Taip pat galima naudoti citrinos rūgštį ir jos druskas arba natrio EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti konservantų, tokių kaip banzalkonio chloridas, metil- arba propilparabenas ir chlorbutanolis.
Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti Remington ’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company. kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.
Būdingos tinkamos farmacinės dozuotos formos, skirtos šio išradimo junginių vartojimui, gali būti pailiustruotos taip:
Kapsulės
Daug vienetinių kapsulių pagaminama; užpildant standartines dviejų dalių kietas kapsules. į kiekvieną iš jų įdecfant 1-20 mg miltelių pavidalo veikliojo ingrediento, 150 mg laktozės. 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.
Minkštos želatinos kapsulės
Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys su valgomu aliejumi, tokiu kaip sojos pupelių aliejus, medvilnės sėklų aliejus arba alyvų aliejus, ir suleidžiamas į želatiną
274 konstruktyviai reguliuojamu siurbliu, pagaminant minkštas želatinos kapsules, kuriose yra
1-20 mg veikliojo ingrediento. Kapsulės perplaunamos ir išdžiovinamos.
Tabletės
Daug tablečių pagaminama pagal įprastas metodikas taip, kad dozuotame vienete būtų 1-20 mg veikliojo ingrediento, 0.2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Skonio pagerinimui arba absorbcijos uždelsimui gali būti uždedamos tinkamos tablečių dangos.
Tirpalas injekcijoms
Tinkamos injekcijoms parenterinio vartojimo kompozicijos pagaminamos maišant 1,5 masės % veikliojo ingrediento 10-je tūrio % propilenglikolio ir vandens. Tada tirpalas padaromas izotoniniu, pridedant natrio chlorido, ir sterilizuojamas.
Suspensija
Peroralino vartojamo suspensija pagaminama taip, kad 5 ml būtų 1-20 mg smulkiai susmulkinto veikliojo ingrediento, 200 mg natrio karboksimetilceliuliozės, 5 mg natrio benzoato. 1,0 g sorbitolio tirpalo, U.S.P. ir 0.025 ml vanilino.
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami su antru terapiniu agentu, pasirinktu iš: antikoagulianto, tokio kaip varfarinas arba heparinas; prieštromocitinio agento, tokio kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas; trombino inhibitoriaus, tokio kaip borpeptidinis trombino inhibitorius arba hirudinas; arba trombolitinio agento, tokio kaip plazminogeno aktyvatoriai, kaip antai audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė. I formulės junginiai ir tokie antrieji terapiniai agentai gali būti vartojami atskirai arba kaip fizinė kombinacija atskirame dozuotame vienete, esant bet kokiai dozuotai formai ir bet kokiems vartojimo būdams kaip aprašyta aukščiau.
I formulės junginiai gali būti sudėti į kompoziciją kartu su antruoju terapiniu agentu, sudarant atskirą dozuotą vienetą (t.y. jie yra kartu vienoje kapsulėje, tabletėje, milteliuose, skystyje ir t.t). Jeigu I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas (antikoaguliantas, prieštrombocitinis agentas, trombino inhibitorius ir/arba trombolitinis agentas) nėra sudėti į vieną kompoziciją, jie gali būti vartojami iš esmės tuo pačiu metu arba bet kokia tvarka; pavyzdžiui, I formulės junginys gali būti vartojamas pirmas, o po to
275 antrasis agentas (antikoaguliantas, prieštrombocitinis agentas, trombino inhibitorius ir/arba trombolitinis agentas). Jeigu jie nėra vartojami kartu, tai geriausia, kai tarpas tarp 1 formulės junginio ir antrojo terapinio junginio suvartojimo yra mažesnis nei viena valanda.
Tinkamiausias I formulės junginių vartojimo būdas yra peroralinis. Nors pageidautina I formulės junginį ir antrąjį terapini agentą (antikoaguliantą, prieštrombocitiniį agentą, trombino inhibitorių ir/arba trombolitini agentą) vartoti tuo pačiu būdu (t.y. pavyzdžiui, abu peroraliniu būdu), jeigu norima, kiekvieną iš jų galima vartoti skirtingais būdais ir skirtingomis dozuotomis formomis (t.y. vieną kombinacijos produktą galima vartoti peroraliniu būdu, o antrąjį komponentą intraveniniu būdu) formulės komponento, jeigu jis vartojamas vienas arba kombinacijoje su antruoju terapiniu agentu, dozės gali kisti priklausomai nuo įvairių faktorių, tokių kaip tam tikro agento farmakodinaminės charakteristikos ir jo forma arba vartojimo būdas, recipiento amžius, sveikata ir svoris, simptomų laipsnis ir prigimtis, konkurentinio gydymo rūšis, gydymo dažnis ir norimas efektas, kaip aprašyta aukščiau.
Nors konkrečią I formulės junginio, vartojamo kombinacijoje su antruoju terapiniu agentu, dozę gali nesunkiai parinkti praktikuojantis, patyręs, susipažinęs su šiuo išradimu gydytojas pagal bendrus principus, jeigu šio išradimo junginiai yra sumaišyti su antikoaguliantais, dienos dozės gali būti, pavyzdžiui, nuo maždaug 0,1 iki 100 mg I formulės junginio ir nuo maždaug 1 iki 7,5 mg antikoagulianto kilogramui paciento kūno svorio. Tablečių dozuotoje formoje naujųjų šio išradimo junginių paprastai gali būti 1-10 mg dozuotame vienete, o antikoagulianto - 1-5 mg dozuotame vienete
Jeigu šio išradimo junginiai yra vartojami kombinacijoje su antruoju prieštrombocitiniu agentu, remiantis bendrais principais, tipiška dienos dozė gali būti nuo maždaug 0.01 iki 25 mg I formulės junginio ir nuo maždaug 5 iki 150 mg papildomo prieštrombocitinio agento, geriau apie 0,1-1 mg I formulės junginio ir apie 1-3 mg antitrombocitinių agentų kilogramui paciento kūno svorio.
Taip pat išeinant iš bendrųjų principų, jeigu šio išradimo junginiai yra vartojami kombinacijoje su trombolitiniu agentu, tipiška dienos dozė gali būti nuo maždaug 0.1 iki 1 mg I formulės junginio kilogramui paciento kūno svorio ir trombolitiniu agentų atveju
276 įprasta trombolitinio agento dozė, jeigu jis yra vartojamas vienas, gali būti sumažinta maždaug 70-80 %, vartojant jį su I formulės junginiu.
Kai du iš aukščiau minėtų antrųjų terapinių agentų yra vartojami kartu su I formulės junginiu, paprastai kiekvieno komponento dozė tipiškoje dienos dozėje ir tipiška dozuota forma gali būti sumažinta, lyginant su tipiška agento doze, kai jis vartojamas vienas, dėl terapinių agentų sumarinio arba sinergetinio efektų, kai agentai vartojami kombinacijoje.
Tuo atveju, jeigu kompozicija pateikiama kaip atskiras dozuotas vienetas, galima cheminės sąveika tarp sumaišytų veikliųjų ingredientų. Dėl šios priežasties, kai I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra sujungti viename dozuotame vienete, agentai sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra kartu viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp veikliųjų ingredientų yra minimizuotas (t.y. sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingredientas gali būti padengtas enteriniu apvalkalėliu. Padengus enteriniu apvalkalėliu vieną iš veikliųjų ingredientų, galima ne tik sumažinti kontaktą tarp sumaišytų ingredientų, bet taip pat galima kontroliuoti vieno iš šių komponentų išskyrimą iš preparato virškinimo trakte; tokiu būdu vienas iš šių komponentų neišsiskiria skrandyje, bet išsiskiria žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų taip pat gali būti padengtas prolonguotą išskyrimą užtikrinančia medžiaga, kuri sudaro galimybę prolonguotam išsiskyrimui virškinimo trakte ir taip pat minimizuoja fizinį kontaktą tarp sumaišytų veikliųjų ingredientų. Be to, prolonguoto išskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalėliu, taigi šis komponentas išsiskiria tiktai žarnyne. Dar kitas metodas apmtų kompozicijos arba kombinacijos produktą, kuriame vienas komponentas yra padengtas prolonguoto išskyrimo ir/arba enterinio išskyrimo polimeru, o kitas komponentas taip pat yra padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC) arba kitokia žinoma medžiaga, norint dar labiau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimeru sudaro papildomą sąveikos su kitu komponentu barjerą.
Šie bei kiti kontakto tarp komponentų šio išradimo kombinuotuose produktuose minimizavimo būdai, kai komponentai vartojami vienoje dozuotoje formoje arba vartojami
277 atskirose formose bet tuo pačiu laiku ir tuo pačiu būdu, bus suprantami specialistams, susipažinusiems su šiuo aprašymu.
Šis išradimas taip pat apima farmacinius rinkinius, tinkamus, pavyzdžiui, trombocitų agregacijai inhibuoti, kraujo krešuliams gydyti ir/arba tromboemboliniams sutrikimams gydyti, į kuriuos įeinavienas arba daugiau konteinerių, kuriuose yra farmacinė kompozicija, turinti efektyvų I formulės junginio kiekį. Tokiuose rinkiniuose taip pat gali būti. jeigu pageidaujama, vienas arba daugiau įvairių įprastų farmacinių rinkinių komponentų, tokių kaip, pavyzdžiui, konteinerių su vienu arba daugiau farmaciškai tinkamų nešiklių, papaildomų konteinerių ir t.t., kuriuos žino šios srities specialistai. Rinkinyje taip pat gali būti instrukcijos (įdėtiniai lapeliai arba kaip etiketės), nurodančios komponentų kiekius, kuriuos reikia vartoti, kaip juos vartoti ir/arba kaip sumaišyti komponentus.
Šiame išradimo aprašyme reikėtų suprasti, kad smulkiai aprašytos medžiagos ir sąlygos yra svarbios išradimo praktikai, o smulkiai neaprašytos medžiagos ir sąlygos neturi būti kol kas atmetamos, nes jos netrukdo išradimo realizavimo naudingumui.
Claims (52)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys, kurio formulė I:kurioje:b yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ- arba ;Z yra pasirinktas iš O, S, S(=O), arba S(=O)2;R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ci0-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Ci0alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, C6-Cio-arilo, C7Cii-arilalkilo, C2-C7-alkilkarbonilo, Ce-Cio-arilkarbonilo, C2-Ci0 alkoksikarbonilo, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo,C7-Cn-biciklalkoksikarbonilo, C6-Ci0-ariloksikarbonilo, aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, Ci.C6-arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi) karbonilo, C6-Cio-arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo, C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo;U yra pasirinktas iš: viengubos jungties;-(Ci-C7-alkilo)-,-(C2-C7-alkenilo)-,-(C2-C7-alkinilo)-,-(arilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba -(piridilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;V yra pasirinktas iš: viengubos jungties;-(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;279-(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;-(arilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(piridilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba -(piridazinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;W yra pasirinktas iš: viengubos jungties,-(Ci-C7-alkilo)-,-(C2-C7-alkenilo)-,-(C2-C7-alkinilo)-, arba -(C(R5)2)aC(=O)N(R5a)-;X yra pasirinktas iš: viengubos jungties;-(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4, R8 arba R14;-(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4,R8 arba R14;-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4,R8 arba R14; arbaOY yra pasirinktas iš hidroksilo, Cj-Cio-alkoksi-, C3-Cn-clkloalkiloksi-, C6-Ci0ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-C10-alkoksikarbonilalkiloksi-, C5-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,Cs-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-,280C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cg-C|2-arilkarboniloksialkiloksi-, Cs-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-C10 (5-alkil-1,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi-, C10-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-; arba (R2)(R3)N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;R4 ir R4b yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cto-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės, nitrogrupes, Cj-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R,2)R13;R5 yra pasirinktas iš H, Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Cj-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo, C4Cn-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6-Ci0-arilo, heteroarilo, hetrparilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;kitu atveju, R5 ir R5a kartu paimti yra 3-azabiciklononilas, 1-piperidinilas, 1morfolinilas arba 1-piperazinilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, C6-Ci0-arilas, heteroarilas, C7-Cn-arilalkilas, Ci-C6-alkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Ce-alkoksikarbonilas, C7-Cn- arilalkoksikarbonilas, Ci-C6-alkilsulfonilas arba C6-Ci0-arilsulfonilas;R5b yra pasirinktas iš Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R6 yra pasirinktas iš H, CpCio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupes, Ci-C10-aIkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR3R5a, OC(=O)R5a, 0C(=O)ORSa, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b,NR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6alkenilo, C3-Cn-cikloąlkilo, C4-Cn-> cikoalkilmetilo;C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Cį-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;C7-Cu-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, CrC6-alkoksigrupės, C[.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba2815-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra0-2 pakaitai R7;R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkiIo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2 arba NR12R13;R7 yra pasirinktas iš H, Ci-Ct0-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ct-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)ORSa, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b,NR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn- cikoalkilmetilo, C6-Ci0-arilo arba C7-Cnarilalkilo;R8 yra pasirinktas iš:H;R6;Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;C3-Cg-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;Cs-Cį-cikloalkenilo su 0-2 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;R12 ir R13 yra nepriklausomai H, H, Cj-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-CI0alkilkarbonilas, Ci-Ci0-alkilsulfonilas„ ąril(Ci-Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cn-cikloalkilas, C4-C(i-cikloalkilalkilas, C7-Cnarilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas, C7-Cn-arilkarbonilas, C2-Ci0-aIkoksikarbonilas, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilsulfonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Ci0-alkoksi)karbonilas;282R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Cto-aIkiniIo, C4-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C( = O)N(R5)R5a;R15 yra pasirinktas iš:Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;C2-C10-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;Ci-Cio-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;-CO2R5; arba -C(=O)N(R5)R5a;su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;n yra 0-4;q yra 2-7;r yra 0-3;su sąlyga, kad n, q ir r yra parinkti taip, kad grandinėje esančių atomų tarp R1 ir Y skaičius yra 8-18 ribose, arba šio junginio farmaciškai tinkama druska.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra II:R1—VR14N-0 (II) kurioje: R1 yra pasirinktas iš R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-,283R2R8R2N\>)r piperazinil-(CH2)qO- arba ;yra pasirinktas iš H, aril(C[-Cio-alkoksi)karbonilo, Ci-Cjo-alkoksikarbonilo; yra pasirinktas iš H, CpCio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C3-Cg-cikloalkilo, C5-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus;R6 ir R7 yra pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(RI2)R13, cianogrupės arba halogeno.
- 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:X yra pasirinktas iš: viengubos jungties;-(CrCv-alkilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14;-(C2-C7-alkenilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14;-(C2-C7-alkinilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14;R8 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-aIkilo, C2-C6-alkenilo, C3-C8- cikloalkilo, C5-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus.
- 4. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:R1V nX yra fenilenas arba piridilenas; yra 1 arba 2;yra -(Ci-C2)-alkilas- su 0-2 pakaitais R4;284Y yra pasirinktas iš: hidroksilo;Ci-Cio-alkoksigrupės;metilkarboniloksimetoksigrupės;etilkarboniloksimetoksigrupės;t-butilkarboniloksimetoksigrupės;cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(t-butilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;7-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;r-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(i-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;dietilaminoetoksigrupės;(5-metiI-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;l,3-dioksa-5-feniIciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;R4 yra -NR12R13;R12 yra H, C(-C4-alkoksikarbonilas, C-i-C4-alkilkarbonilas, C[-C4-alkilsulfonilas, arilalkilsulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilsulfonilas, benzilas, benzoilas, fenoksikarbonilas, benziloksikarbonilas, arilalkilsulfonilas, piridiikarboniias arba piridilmetilkarbonifas;R13 yra H.
- 5. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:5(7?,S)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il]acto rūgšties;5(7?,5)-N-(butansulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino;2855(7<5)-N-(a-toluensulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino; 5(/<5)-N-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5ii } glicino;5(/?,5)-N-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino; 5(R,5)-3-{[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties; 2(/?,5)-5(7?,5)-N-(butansulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5ii}propano rūgšties;2(R,5)-5(J?,5)-N-(a-toluensulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]-izoksazolin-5il}propano rūgšties;2(R,5)-5(7?,5)-N-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties;2(7?,5)-5(/?,5)-N-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5ilįpropano rūgšties.
- 6. Junginys, kurio formulė I:R15R14 V* b3$į? ς?5 oR1-U-V |\1—θ' W-X—<Y (l) kurioje:b yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;R1 yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;R2aR3NZ yra pasirinktas iš: jungties, O, S, S(=O), S(=O)2;R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Cj-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6286 alkilo, CF3, S(O)axCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-ariIalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cu-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, C|-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkiIo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cnbicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C|-Ci0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C]-C4-halogenalkilo, etilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C6-alkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; C6-Ci0arilkarboniloksi(C|-C4-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-aIkoksigrupės, Ci-C6alkilo, CF3, S(O)fflCH3, -N(CH3)2, CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cu-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2,CrC4- halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(CĮ- C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C]-C6-alkilo,CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R3 gili būti hidroksilas; R2a yra R2 arba R2(R3)N(R2N=)C-;U yra pasirinktas iš: viengubos jungties,-(C,-C7-alkilo)-,-(C2-C7-alkenilo)-,287
-(C2-C7-alkinilo)-, -(arilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba -(piridilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; V yra pasirinktas iš: viengubos jungties; -(Cj-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; r -(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(piridilas)-Q-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba -(piridazinilas)-Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; Q yra pasirinktas iš: viengubos jungties, -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)NR5a-, -CH2O-, -OCHr, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- arba -S(O)mCH2-, su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R*-U-V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5-nario žiedo C5 atomo, Q nėra -O-, -S(O)m-, -N(R12)- -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- arba -CH^įO^-; w r yra pasirinktas iš: -(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2)n; X yra pasirinktas iš: viengubos jungties, -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, su sąlyga, kad kai n yra 0 arba 1, tada bent vienas iš R4a arba R8 yra kitoks nei H arba metilas; 288Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cl0-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, C6-Ci0ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-C10-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Cjo-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-C10 (5-alkil-l,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi-, C10-Ci4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- iljmetiloksi; (R2)(R3)N-(CrCio-alkoksi)-grupių;R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;kitu atveju, dvi R4 grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos, sudarydamos dvigubą arba trigubą jungtį tarp šių gretimų anglies atomų;R4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cjo-alkoksigrupės, nitrogrupės, N(R5)R5a,-N(Rl2)R13, -N(R16)R17, Ci-C,0-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;R4b yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-Cfi-alkinilo, C3-C7cikloalkilo, C7-Ci4-bicikloalkilo, hidroksilo, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6alkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo, Ci-C6-alkilsulfonilo, nitrogrupės, C[-C6alkilkarbonilo, C6-Ci0-arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF3, CN, Cj-C6alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridinilo;R5 yra pasirinktas iš H, Ci-C8-alkilo, C3-C6-alkeniIo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cucikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7:CĮĮ-arilalkilo arba Ci-Ci0-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R3a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, CrC8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cu- cikloalkilo, C4-CH-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės,C6-Cio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba C|-Ci0-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;kitu atveju, R5 ir RSa, kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip NR5R5a), kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-l-chinolinilą, l,2,3,4-tetrahidro-2289 izochinolinilą, 1-piperidinilą, 1-morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, C6-CI0-arilas, heterorarilas, Cv-Cn-arilalkilas, Ci-C6alkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Ce-alkokskarbonilas, C7-Cnarilalkoksikarbonilas, Ci-C6-alkilsulfonilas arba C6-Ci0-arilsulfonilas;R5b yra pasirinktas iš Ci-C8-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cu-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba CpCio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R6 yra pasirinktas iš H, CpCio-alkilo, hidroksilo, Ci-C10-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, SiMe3, C2-C6-alkenilo, C3-Ci[-cikloalkilo, C4-Cn-cikoalkilmetilo;C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;C7-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7;R6a yra pasirinktas iš CrC4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2, arba NR12R13;R7 yra pasirinktas iš H, %-Cio-alkilo, h'droksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(Rl2)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=Oi)R5a,‘CONR5R5a, OC(=O)RSa, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cu- cikoalkilmetilo, C6-Ci0-ariIo arba C7-Cnarilalkilo;R8 yra pasirinktas iš:290R6;Ci-Cto-alkilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkeniIo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;C5-C6-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6;5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;R12 ir R13 yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas, Cj-Cio-alkoksikarbonilas, C1-C10alkilkarbonilas, Ci-C10-alkilsuIfonilas, aril(Ci-Ci0-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, aril(C2-C6-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilas, C2-Ce-alkenilas, C3-Cncikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas, C7-Cn-arilkarbonilas, Czj-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloakloksikarbonilas, C7-Cnariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilsulfonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cto-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2;R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cjo-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, Ci-Ci0alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C(=O)N(R5)R5a;R15 yra pasirinktas iš: H; R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a;Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-2 pakaitais R6;Cj-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;Cf-Cio-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6; arba5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;291R16 yra pasirinktas iš:-C( = O)-O-R18a,-C( = O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2,-C( = O)NHSO2R18a,-C( = O)NHC(=O)R18b, -C( = O)NHC(=O)OR18a, -C( = O)NHSO2NHR18b, -C( = S)-NH-RI8b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-RI8b, -NH-C(=O)-NH-Rlsb, -SO2-O-R18a,-SO2-R18a,-SO2-N(R18b)2,-SO2-NHC(=O)OR18b,-P(=S)(OR18a)2,-P(=O)(OR18a)2,-P(=S)(R18a)2,-P(=O)(Rl8a)2, arbaR17 yra pasirinktas iš: H, Cj-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cif-cikloalkilo, C4-Ci5cikloalkilalkilo, arilo, aril(C|-Ci0-alkilo)-;R18a yra pasirinktas iš:Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;C3-Cg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19;292 aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;Ci-C6-alkiIo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;R18b yra pasirinktas iš R18a arba H;R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R13, Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C6alkilo)-; C|-C6-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;n yra 0-4;q yra 1-7;r yra 0-3;su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų 8-18 ribose;arba šio junginio farmaciškai tinkama druska. - 7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra la:r,4jX /0 r1-V N-w-x—<Y (la)J kurioje:Z yra pasirinktas iš jungties, O arba S;R2 yra pasirinktas iš H, aril(Ci-C10-alkoksi)karbonilo arba C[-Ci0alkoksikarbonilo;W yra-(CH2)nC(=O)N(R5a)-;X yra -(C(R4)2)O-C(R4)(R8)-CH(R4)-, su sąlyga, kad kai n yra 0 arba 1, bent vienas iš R4a arba R8 yra kitoks nei H arba metilas; ir/arbaR’ yra pasirinktas iš H arba Ci-Cio-alkilo, kuriame yra 0-6 pakaitai R4b;R6 yra pasirinktas iš H, Cj-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, CO2R5, S(O)mR5, OR5, cianogrupės,293 halogeno;C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Cj-Cealkoksigrupės, C[.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;C7-C1 [-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7;R7 yra pasirinktas iš H, Ci-C[0-alkilo, hidroksilo, Ci-Ct0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno;R8 yra pasirinktas iš:-CONR5NR5a; -CO2R5;C[-C10-alkilo su 0-3 pakaitais R6;C2-C[0-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;C2-C10-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;C5-C6-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, C1-C10alkoksikarbonilo, C[-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Ci0alkiljsulfonilo, arilsulfonilo, arilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilsulfoniloarba heteroarilalkilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C[-C4-alkilės, C[-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2.
- 8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Z yra pasirinktas iš jungties ir O;W yra-(CH2)nC(=O)N(R12)-;X yra -C(R4)(R8)-C(R4)r.
- 9. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:294R1 yra R2NHC(=NR2)-, R2NHC(=NR2)NH-, o V yra fenilenas arba piridilenas, n yra 1 arba 2;X -CHR8CH2-;Y yra pasirinktas iš:hidroksilo;Ci-Cjo-alkoksigrupės;metilkarboniloksimetoksigrupės;etilkarboniloksimetoksigrupės;t-butilkarboniloksimetoksigrupės;cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;1 -(eti lkarboniloksi)etoksigrupės;l-(r-butilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;z'-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;i-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(f-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;dietilaminoetoksigrupės;(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(5-(r-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;R6 yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, hidroksilo, CrC4-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, -NR5R5a, -CO2R5, -S(O)mR5,OR5, cianogrupės, halogeno;295Ce-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indoliniio, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indoliniio, izoksazolilo, izoksazolinilo arba morfolinilo;R8 yra pasirinktas iš:-CONR5NR5a; -CO2R5;Cj-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indoliniio, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indoliniio arba morfolinilo;ir šiuose heterocikliniuose žieduose yra 0-2 pakaitai R6;R12 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, Ci-C4-alkoksikarbonilo, Ci-C6-alkilkarbonilo, C[-C6-alkilsulfonilo, aril(Ci-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, heteroarilsulfonilo, piridilkarbonilo arba piridilmetilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C[-C4-alkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2; irR13 yra H.
- 10. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš:3(R5)-{5f7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropano rūgšties; 3(A,5j-{5(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}pentano rūgšties; 3(A,5j-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}heptano rūgšties;2963(R,5)-{5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5-ilacetil]amino}-4-(feniltio)butano rūgšties;3(R,5)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4(fenilsulfonamido)butano rūgšties;3(R,5)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(nbutilsulfonamido)butano rūgšties;3(5)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3(adamantilmetilaminokarbonil)propano rūgšties;3(5)-{5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(lazabiciklo[3.2.2]nonilkarbonil)propano rūgšties;3(5)- {5( R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-iIacetil]amino}-3(feniletilaminokarbonil)propano rūgšties;3(/?)-{5(/?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(3-piridiletil)propano rūgšties;3(R)-{5(R,5)-N-[3-(4-arnidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(2-piridiletil)propano rūgšties;3(R)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(fenilpropil)propano rūgšties.
- 11. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra Ic:.0 b yra vienguba jungtis anglis-anglis;R1 yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-;,(CH2)nZ— .(CH2)nZ—C:arba AA),R2aR3N-(CH2)nN'R2aN. T)r R2aNZ yra pasirinktas iš jungties, O arba S;297R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C6-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6- alkoksigrupės, Ci-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C,-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cio-alkoksikarbonilo; aril(C7-Cio- alkoksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2,Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci- Csj-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3,S(O)mCH3,N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;R2a yra R2 arba R2(R3)N(R2N=)C-;U yra vienguba jungtis,V yra pasirinktas iš:viengubos jungties;-(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;-(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;-(piridilas)-Q-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba-(piridazinilas)-Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;Q yra pasirinktas iš: viengubos jungties,-O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C( = O)NR5a-,-CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(Rl2)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- arba -S(O)mCH2-,298 su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R'-U-V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5-nario žiedo C5 atomo, Q nėra -O-, -S(O)m-, -N(R12)-,-C(=O)N(R5a)-,-CH2O-, -CH2N(R12)- arba -CH2S(O)m-;W yra pasirinktas iš:-(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2);X yra pasirinktas iš:-C(R4)2-CHR4a-;R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, CrCio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;R4a yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(Rlb)R17, Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Ci0-alkilkarbonilo;R4b yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, hidroksilo, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6- alkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo, Ci-C6alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C^-alkilkarbomlo, C^-Cio- arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF3, CN, Ci-C6-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridilo;R5 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo su 0-6 pakaitais R4b;R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cg-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo,Cj-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6-Cio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-C10-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;kitu atveju, R5 ir R5a kartu gali sudaryti 3-azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-lchinolinilą, l,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolinilą, 1-piperidinilą, 1- morfolinilą,1 -pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, CbCio-arilas, heterorarilas, C7-Cn-arilalkilas, C|-C6-alkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, CrC6- alkokskarbonilas arba C7-Cnariiakloksikarbonilas;299R5b yra pasirinktas iš Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkiIo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-C|0-arilo, C7-Cu-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, C6-C]0ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, Ci-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-Ci0-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,C5-C[0-cikloaIkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cu-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cg-Cn-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cg-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-Ci0(5-alkil-l,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi- arba Cl0-Ci4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksigrupių;R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C,0-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės arba halogeno;R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Ci0-alkilo, C1-C10alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Ci0alkiljsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C[-C4-alkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2;R13 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C4-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba C|-Ci0-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C(=O)N(R5)R5a;R16 yra pasirinktas iš:-C(=O)-O-Rl8a,-C(=O)-Rl8b,-C(=O)N(R18b)2,-SO2-R18a arba -SO2-N(Rl8b)?;R17 yra pasirinktas iš: H arba Ci-C4-alkilo;300Rl8a yra pasirinktas iš:Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;C3-C8-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo,benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;Ci-C6-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;R18b yra pasirinktas iš R18a arba H;R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R13, Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, Ci-C6-alkoksigrupės, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilalkilo, arilo, heteroarilo, aril(Ci-C6-alkilo)-, (Ci-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo arba Ci-C4-aJkoksikarbonilo;n yra 0-4;q yra 1-7;r yra 0-3;su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų8-17 ribose.
- 12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra Ib:301 (lb) kurioje:b yra vienguba jungtis anglis-anglis;R1 yra pasirinktas iš: R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)P·Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p-Z-, R2(R3)NC(O)-,R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;n yra 0-1;p’ yra 4-6;p” yra 2-4;Z yra pasirinktas iš jungties arba O;V yra vienguba jungtis, -(fenilas)- arba -(piridilas)-;W yra pasirinktas iš:-(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)-,-C(=O)N(R5a)-CH2-;X yra pasirinktas iš:-CH2-CHN(R16)R17- arba -CH2-CHNR5R5a-;Y yra pasirinktas iš: hidroksilo;C|-C[0-alkoksigrupės;metilkarboniloksimetoksigrupės;etilkarboniloksimetoksigrupės;t-butilkarboniloksimetoksigrupės;cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;302 l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(z-butilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;z'-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;z-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;l-(i'-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(z-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;dietilaminoetoksigrupės;(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;R16 yra pasirinktas iš:-C(=O)-O-R18a;-C( = O)-R18b;-S(=O)2-R18b arba -SO2-N(R18b)2;R17 yra pasirinktas iš H arba Cj-Cs-alkilo;R18a yra pasirinktas iš:Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;C3-C8-cikIoalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)-su 0-4 pakaitais R19;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo,303 pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;Cj-C6-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19.
- 13. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:R1 yra R2NH(R2N=)C- arba R2NH(R2N=)CNH-, o V yra fenilenas arba piridilenas; arba yra , o V yra vienguba jungtis;n yra 1 arba 2;R1Sa yra pasirinktas iš:Ci-C4-alkilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C4-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C4-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;C3-C7-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C4-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, rr šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;C[-C4-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,304LT 4 416 B piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19.
- 14. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš:N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(fenilsulfoniI)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R, 5)-il}acetil]-N2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R, 5)-il}acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R, 5)-il }acetil]-N2-(metiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(etiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetilJ-N2-(l-propiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R5)-il}ace til]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(R)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(R)diaminopropano rūgšties;305N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(l-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-iI}acetil]-N2-(2-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-iI}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?)-il }acetil]-N2-(be nziloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-metilbenzil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-metoksibenziloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-chlorbenzil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-brombenzil-oksikarboniI)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-fluorbenzil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-fenoksibenziloksikarboniI)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofeml)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(2-(metiloksietil)oksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-piridinilkarboniI)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksaziIin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-piridinilkarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;306N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-(2-piridinil)acetil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(2-(3-piridinil)acetil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-(4-piridinil)acetil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenii)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-piridilmetil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(3-piridilmetil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-piridilmetil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(jR,5)-il}acetil]-N2-(4-butiloksifęniI-sulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetiI]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3(R,5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?, 5)-il}acetil]-N2-(3-metiifeniIsulfoniI)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(7?)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(jR)-il }acetil]-N2-(3-metilfeniIsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetiI]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(7?)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(7?)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-jodfenilsulfonil)-2,3-(5)' diaminopropano rūgšties;307N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-trifIuormetilfenil-suIfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-chlorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-(2metoksikarbonil)fenilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetiI]-N2-(2,4,6-trimetilfenil-suIfoml)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetiI]-N2-(2-chlorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-trifluormetilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-trifluormetilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-fluorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(J?,5)-il}acetil]-N2-(4-metoksifenil-sulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?, 5)-il}acetil]-N2-(2,3,5,6tetrametilfenilsulfoniI)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-cianofeniIsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-chlorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-prQpiIfeniisulfoniI)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-izopropilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;308N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(benzilaminosulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(n-butil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(jR,5)-iI}acetil]-N2-(3-metilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N‘’-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(7?,5)-iI}acetiI]-N2-(n-butil-oksikarbonii)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(feniIaminokarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilamino-karbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-iI}acetil]-N2-(l-naftilamino-karbonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(benzilaminokaibonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-brom-2-tienil-sulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metiI-2benzotienilsuIfoniI)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;309N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(izobutiIoksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksi-karbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksi-karbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksaziIin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(rt-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-guanidinofeniI)izoksazilin-5(7?)-il}ace til]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}ace til]-N2-(3-metilfenilsuIfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;N3-[2-{5-(4-formamidinofenil)izoksazilin-3(/?,5)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties.
- 15. Junginio pagal 14 punktą provaistinis esteris, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš grupės, susidedančios iš:metilo;etilo;izopropilo;metilkarboniloksimetilo;etilkarboniloksimetilo;i-butilkarboniloksimetilo;cikloheksilkarboniloksimetilo;l-(metilkarboniloksi)etilo;l-(etilkarboniloksi)etilo;l-(f-butilkarboniloksi)etilo;310 l-(cikloheksilkarboniloksi)etilo;z-propiloksikarboniloksimetilo;cikloheksilkarboniloksimetilo;i-butiloksikarboniloksimetilo;l-(z-propiloksikarboniloksi)etilo;l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo;l-(i-butiloksikarboniloksi)etilo;dimetilaminoetilo;dietilaminoetilo;(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo; (5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo; (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metilo; l-(2-(2-metoksipropiI)karboniloksi)etilo esterių.
- 16. Junginys, kurio formulė Id:R15 'TV x°R1-U-V^n-o^W-X-<Y (Id) kurioje:R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N= )C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N= )CN(R2)-(CH2)qZpiperazinil-(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-,R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;arbaR2N |KVZ,Z yra pasirinktas iš jungties, O, S, S( = O) arba S( = O)2;R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, CĮ-C6-aIkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7311CtĮ-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C[C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3,N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cu-arilkarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3,N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cioalkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-bicikloalkoksi-karbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ci-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; ariI(Ci-Ci0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, C[-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C6-alkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo; C6-C10-arilkarboniloksi(C|-C4-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn- cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C[-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci-C5)alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R3 gali būti hidroksilas;U yra pasirinktas iš:viengubos jungties,Ci-C7-alkileno,C2-C7-alkenileno,C2-C7-alkinileno, arileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;V yra pasirinktas iš:312 viengubos jungties;Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7; C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; yra pasirinktas iš:viengubos jungties;-(CH2)nC( = O)N(R12)-;Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15; yra pasirinktas iš:hidroksilo,Ci-Cio-alkoksi-,C3-Cn-cikloalkiloksi-,C6-Cio-ariloksi-,C7-Cn-aralkiloksi-,C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-,C3-Cio-aIkokskarboniloksialkiloksi-,C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-,Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,Cj-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-,C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,Cg-Cn-arilkarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksiaIkiloksi-,C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi-, Cio-Cl4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-, (R2)(R3)N-(C1-Cio-alkoksi)-grupių;313R14 ir W yra prijungti prie to paties anglies atomo ir kartu paimti sudaro spirokondensuotą 5-7 narį žiedą, kurio formulė:kuriojeD, E, F ir G yra nepriklausomai pasirinkti iš:C(R6a)2;karbonilo;heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, N(R12), O, su sąlyga, kad ne daugiau nei du iš D, E, F ir G būtų N, N(R12), O, S arba C( = O); kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spiro-kondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis-anglis;R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13;R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, CrCio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Ci0-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)RSa, CONHR5a, CON(R12)2; OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NRl2C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikoalkilmetilo;C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;Cy-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ct-C6-alkoksigrupės, C].C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;, metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje;R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-Ci-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2, arba NR12R13;R8 yra pasirinktas iš:H;314R6;Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;C2-Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;C2-Cio-alkinilo su 0-6 pakaitais R6;C3-C8-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R6;C5-C6-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;R12 ir R13 yra nepriklausomai H, Ci-Ci0-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-Cioalkilkarbonilas, C[-C|0-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cn-cikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-C11arilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas, C7-C1 [-arilkarbonilas, C2-Ci0-alkoksikarbonilas, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloakloksikarbonilas, C7-C11ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilsulfonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci_Cio-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš: Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3 arba NO2;R3 i r R5ayra nepriklausomai pasirinkti iš H, Cj-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cncikloalkilo, C4-Ct[-cikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R4;R13 yra pasirinktas iš:H;R6;C[-C[o-alkilo su 0-8 pakaitais R6;C2-Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;C[-Cio-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;315Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6; CO2R5; arba C( = O)N(R12)R13;n yra 0-4;p yra 1-3;q yra 1-7;r yra 0-3;su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y būtų 8-17 intervale;arba šio junginio farmaciškai tinkama druska.
- 17. Junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra III:kurioje:R1 yra pasirinktas iš R2HN-, H2N(R2N= )C-, H2N(R2N=)CNH-,R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, R2(R3)NC(O)R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;R2 ir R3 yra pasirinkti iš: H, Ci-C6-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Cį-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci-Ci0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-C6-alkoksigrupės, Cr C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; heteroaril(Ci-C5-alkilo), kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno,316C[-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba Ci-C10-alkoksikarbonilo;R4 yra pasirinktas iš H, Cj-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13;V yra pasirinktas iš: viengubos jungties,Ci-C7-alkileno su 0-6 pakaitais R6 arba R7;C2-C7-alkenileno su 0-4 pakaitais R6 arba R7;C2-C7-alkinileno su 0-4 pakaitais R6 arba R7; fenileno su 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridileno su 0-3 pakaitais R6 arba R7; piridazinileno su 0-3 pakaitais R6 arba R7;X yra pasirinktas iš -(CH2)nC(=O)N(R12)-, Ci-C7-alkileno su 0-1 pakaitu R4, C2-C7-alkenileno arba C2-C7-alkinileno;Y yra pasirinktas iš: hidroksilo,Cj-Cio-alkoksi-,C3-Cn-cikloalkiloksi-,C6-Ci0-ariloksi-,C7-Cn-aralkiloksi-,C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-,C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,C2-C10-alkoksikarbonilalkiloksi-,C5-C10-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-CI0-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,C5-C10-cikIoalkoksikarbonilaIkiIoksi-,C7-Cn-ariloksikarbonilalkiIoksi-,C8-C12-ariloksikarboniloksialkiloksi-,C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,C5-C10(5-alkil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi- arba Cio-CĮ4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksigrupių;317Z yra pasirinktas iš O arba CH2;D, E, F ir G yra nepriklausomai pasirinkti iš:CH2;karbonilo;heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, NH, O, su sąlyga, kad ne daugiau nei du iš D, E, F ir G būtų N, ΝΉ, O arba S; kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spirokondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis-anglis;R6 ir R7yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, CĮ-Cjo-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13 cianogrupės arba halogeno;R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, C1-C10alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Ci0-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cioalkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;n yra 0-4;p yra 1-3;q yra 1-7;r yra 0-3;su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų tarp R1 ir Y sksičius būtų 8-17 ribose.
- 18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:R1 yra R2NHC(=NR2)-, o V yra fenilas arba piridilas, arba R2aR1 yra , o V yra vienguba jungtis;n yra 1 arba 2;X Ci-C4-alkilenas su 0-1 pakaitu R4;Y yra pasirinktas iš:hidroksilo;C,-C10-alkoksigrupės;metilkarboniloksimetoksigrupės;318 etilkarboniloksimetoksigrupės;t-butilkarboniloksimetoksigrupės;cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(r-butilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;ž-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;i-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(z-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;dietilaminoetoksigrupės;(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C6-aIkilo, Ci-C4-aIkoksikarboniIo, C1-C4-alkilkarbonilo, Ci-C4-alkilsulfonilo, aril(Ci-C4-alkil)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo; irR13 yra H.
- 19. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-diono;5(R,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9diono;5(R,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-ono;5(R,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-ono;5(R,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-ono;3195(7?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5ono;5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-diono;5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9diono;5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-ono;5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-ono;5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietiI)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5-ono;5(/?,5')-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5-ono;5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietiI)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9diono;5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9diono;5(7?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-ono;5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5ono;5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien-5-ono;5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien-5ono;5(7?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9diono;5(7?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non- 2-en7,9-diono;5(/?,5)-3'[2-(piperidin-4-iI)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5ono;5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5ono;5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5ono;5(A,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5ono;3205(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9diono;5(A,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]deC’2-en7,9-diono;5(A,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-ono;5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5ono;5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5ono;5(7?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5ono;5(A,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9diono;5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en7,9-diono;5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5ono;5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropiI)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en5-ono;5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien-5ono;5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8dien-5-ono;5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-[2-(benziIoksikarbonilamino)-2-karboksietil]-l-oksa-2,8diazaspiro[4.5]dec-2-eno.
- 20. Junginys, kurio formulė I:(i) kurioje:321 yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;yra pasirinktas iš R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ- arbaR1 NZ yra pasirinktas iš O, S(=O), S(=O)2;R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ci0-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cncikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo, C2-C7alkilkarbonilo, C7-Cn-arilkarbonilo, C2-Ci0-alkoksikarbonilo, C4-Cucikloalkoksikarbonilo, C7-Cn-biciklalkoksikarbonilo, C7-CH-ariloksikarbonilo arba aril(Ci-Cio-alkoksi)karboniIo, Ci.C6- alkilkarboniloksi(C]-C4-alkoksi)karbonilo, C6-Cio-arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksikarbonilo, C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi (CrC4-alkoksi)karbonilo;U esant reikalui gali būti, ir yra pasirinktas iš Ci-C7-alkileno, C2-C7alkenileno,C2-C7-alkinileno, arileno arba piridileno;V yra pasirinktas iš: viengubos jungties;CĮ-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7;C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-5 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R-7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;W yra -(arilas)-Z1-, kuriame arilas turi 0-6 pakaitus R6 arba R7;Z1 ' yra pasirinktas iš viengubos jungties, -CH2-, O arba S;X yra pasirinktas iš: viengubos jungties;Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R4, R8 arba R13;Ci-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;322Ci-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;Y yra pasirinktas iš hidroksilo, CrCio-alkoksi-, C3-Cu-cikloalkiloksi-, C6-Ci0ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-C|0-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C5-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-Ci0-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,Cs-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, C8-Ci2-ariIoksikarboniloksialkiloksi-, Cg-C^-arilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-C10(5-alkil-l,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Ci0-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-, (R2)(R3)N-(C|-Cio-alkoksi)-grupių;R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13;R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, C|-Ci0-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Ci0-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2; OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NRl2C( = O)R5a, NRI2C(=O)OR5a, NR12C( = O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-C6-alkenilo, C3-Ci,-cikloalkilo, C4-C„cikoalkilmetilo;C6-Cio-arilo, kuriame gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno, alkoksigrupės, alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; arbaC7-C1 i-arilalkilo, kurio arilo grupėje gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno, alkoksigrupės, alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;R8 yra pasirinktas iš:H;R6;CrCio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;C2-Cl0-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;C2-Ci0-alkinilo su 0-6 pakaitais R6;C3-C8-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R6;C5-C6-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R6;323 arilo su 0-5 pakaitais R6;5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;R12 ir R13 yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-Ci0alkilkarbonilas, Ci-Ci0-alkilsulfonilas, aril(Ci-Ci0-alkil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cncikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas,C7-Cii-arilalkilas,C2-C7-alkilkarbonilas, C7Cn-arilkarbonilas, C2-Cio-alkoksikarbonilas, C4-Cu-cikIoalkoksikarbonilas, C7-Cnbicikloakloksikarbonilas, C7-Cu-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cio-alkoksi)karbonilas;R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CChR3 arba -C(=O)N(R,2)R13;R5 ir R5a yra nepriklausomai pasirinkti iš H, CpCg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cncikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Ci0 -alkilo su 0-8 pakaitais R4;Rk yra pasirinktas iš:H;R6;Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;C2-Cl0-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;Ci-Cl0-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;CO2R5; arba C( = O)N(R12)R13;n yra 0-4;q yra 2-7;324 r yra 0-3;su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y būtų 8-17 intervale;arba jo farmaciškai tinkama druska.
- 21. Junginys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IV:kurioje:b yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;R1 yra pasirinktas iš R2HN(CH2)qO-, R2HM(R2N=C)NH(CH2)qO-,R2N\>J)r piperazinil-(CH2)qO- arba ;Z yra O;R2 yra pasirinktas iš H, aril(Ci-Cio)alkoksikarbonilo, Ci-Ci0-alkoksikarbonilo;V viengubos jungties;CrC7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7;C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;Z1 yra pasirinktas iš viengubos jungties, O arba S;X yra pasirinktas iš: viengubos jungties;Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R13;C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R4, R8 arba R13;325Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Cj-Cio-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, Ce-Ctoariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C5-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,Cs-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilaIkiloksi-, C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-C10 (5-alkil-l,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi- arba Ci0-Cį4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-grupių;R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupes, Ci-Cto-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13;R6 ir R7 yra pasirinkti iš H, CpCio-alkilo, hidroksilo, Ci-C10-alkoksigrupės, nitrogrupes, C[-Cio-alkilkarbonilo, -N(Rl2)R13, cianogrupes arba halogeno;R8 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C3-C8-cikloalkilo, C5-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus;R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Cį-Cio-alkilo, C1-C10alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Cj-Cio-alkilsulfonilo, aril(CrCioalkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cjo-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Cj-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C( = O)N(R12)R13;R3 yra pasirinktas iš H arba Ci-C10-alkilo su 0-6 pakaitais R4;n yra 0-4;q yra 2-7;su sąlyga, kad n ir q yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R* ir Y yra 8-17 ribose.
- 22. Junginys pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:yra R2NH(CH2)qO- arbaR2 NIV yra Ci-C2-alkilenas;Z1 yra vienguba jungtis arba O;X yra CrC2-alkilenas su 0-1 pakaitu R4;Y yra pasirinktas iš:hidroksilo;CfCio-alkoksigrupės;metilkarboniloksimetoksigrupės;etilkarboniloksimetoksigrupės;t-butilkarboniloksimetoksigrupės;cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(z-butilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;t-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(i-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;dietilaminoetoksigrupės;(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(5-(i-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;l-(2-(2-metoksipropi!)karboniloksi)etoksigrupės;R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C6-alkilo, Ci-C4-alkoksikarboniIo, Ci-C4alkilkarbonilo, CrC^alkilsulfonilo, aril(C|-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;R13 yra H.
- 23. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:5(7?,5)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgšties;3275(7?,5)-4-[3-(2-aminoetoksimetii)izoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgšties; 5(R,5)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgšties; 5(7?,5)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgšties; 5(7?,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgšties; 5(7?,5)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgšties.
- 24. Junginys, kurio formulė I:R15W (D kurioje:bR1 yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)CR2aN (CH^hZR2aNN' (CH^hZarbaR2aR3N-(CH2)nΠ, (ch2)7Z yra pasirinktas iš jungties, O, S, S(=O) arba S(=O)2;R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-C( (-cikloalkilalkilo; C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-Ce-alkoksigrupės, C(-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C(-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Cv-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C(-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, . N(CH3)2, C(-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cii-ariikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C(-C6-aIkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3,S(O)mCH3,328N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Cj-Cioalkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; Cy-Cn-bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkiIo, CF3, S(O)mCH3, - N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; ariI(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C1-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C|-C6-alkilkarboniloksi(C[-C4-alkoksi)karbonilo; C6-Cloarilkarboniloksi(C[-C4-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, Cj-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Cfi-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci-C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R3 gali būti hidroksilas;R2a yra R2 arba R2(R3)N(R2N=)C;U yra pasirinktas iš viengubos jungties,-(C|-C7-alkilo)-,-(C2-C7-alkenilo)-,-(C2-C7-alkinilo)-,-(arilo)-, kuriameyra 0-3 pakaitai R6a; arba-(piridilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;V yra pasirinktas iš:viengubos jungties;-(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;329-(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;-(fenilo)-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;-(piridilo)-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba-(piridazinilo)-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;W yra pasirinktas iš:O
R20 R20 F V r .R21 'V Z-L / N Z2FAR20Ύν VX yra pasirinktas iš: viengubos jungties,-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, su sąlyga, kad kai n yra 0, tada bent vienas iš R4a arba R8 yra kitoks nei H arba metilas;Y yra pasirinktas iš hidroksilo,Ci-Cio-alkoksi-,C-į-Cn-cikloalkiloksi-,C6-Cio-ariloksi-,C7-Ci raralkiloksi-,C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-,330C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-,C5-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,Cj-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,C7-Cirariloksikarbonilalkiloksi-,C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi-,C10-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-; (R2)(R3)N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;Z1 yra -C-, -O- arba -NR22-;Z2 yra -O- arba -NR22-;R4 yra pasirinktas iš H, Ci-C10-alkilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkileno, cikloalkilo arba cikloalkilalkileno;kitu atveju, dvi R4 grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos, sudarydamos jungtį dvigubą arba trigubą jungtį tarp šių gretimų anglies atomų);R4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, Ci-C10-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;R4b yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkiIo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, hidroksilo, C]-C6-alkoksigrupės, C[-C6-alkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo,Ci-C6- alkilsulfonilo, nitrogrupės, Cj-Ce-alkilkarbonilo, C6-Ci0-arilo, -N(Rl2)R13; halogeno, CF3, CN, Ci-Ce-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo arba piridilo;R5 yra pasirinktas iš H, CrC8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkiio arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R3a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, C[-C8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo,C4-Cu-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6-Cio-arilo, heteroarilo, C7-C|[-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais331R4b;kitu atveju, R5 ir R5a, kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip-NR5R5a), kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-l-chinolinilą, l,2,3,4-tetrahidro-2izochinolinilą, l-piperidinilą, l-morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, C6-Ci0-arilas, heterorarilas, C7-Cu-arilalkilas, Ci-C6alkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Ce-alkokskarbonilas, C7-Cnarilakloksikarbonilas, C[-C6-alkilsulfonilas arba C6-Cio-arilsulfonilas;R5b yra pasirinktas iš Ci-C8-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-C[[-cikloalkilo, C4-C11cikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba CpCio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupes, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R3, C(=O)R5a, CONR3R3a, OC(=O)R3a, OC(=O)OR5a, ORSa, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2Rs, NO2, NR3aC(=O)R5a, NR3aC(=O)OR3b, NR5aC(=O)NR3R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikoalkiImetilo;C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C1-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;C7-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S. heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7;R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2 arba NR12R13;R7 yra pasirinktas iš H, C|-C[0-alkilo, hidroksilo, Ci-C]0-alkoksigrupės, nitrogrupes,Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5,C(=O)R5a, CONR5R5a, OC( = O)R5a, OC(=O)OR3a, OR5a, OC(=O)NR3R3a,332OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, C2-C6alkenilo, C3-Cu-cikloalkilo, C4-Cn-cikoalkilmetilo, Ce-Cio-arilo arba C7-C11arilalkilo;R8 yra pasirinktas iš:R6;C2-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Ci0-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;C2-C[o-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;C5-C6-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6;5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;R12 ir R13 yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas, Cj-Cio-alkoksikarbonilas, C1-C10alkilkarbonilas, Ci-Cio-alkilsulfonilas, ari^CrCio-alkiljsulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cticikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-C[i-arilalkilas, C7-Cn-arilkarbonilas, C4Cn- cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloalkoksikarbonilas, C7-C11ariloksikarbonilas arba aril(Ci.Ci0-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2;R14 yra pasirinktas iš H, Ci-C10-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cic-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C( = O)N(R5)R5a;Rli ‘ yra pasirinktas iš:H;R6;Ct-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;Ci-Cm-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R6;333 arilo su 0-3 pakaitais R6; arba5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-2 pakaitais R6;-CO2R5; arba -C(=O)N(R5)R5a;su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;R16 yra pasirinktas iš:-C(=O)-O-R18a,-C(=O)-R18b,-C(=O)N(R18b)2,-C(=O)NHSO2R18a,-C(=O)NHC(=O)R18b,-C(=O)NHC(=O)OR18a,-C(=O)NHSO2NHR18b,-C(=S)-NH-R18b,-NH-C(=O)-O-R18a,-NH-C(=O)-R18b,-NH-C(=O)-NH-R18b,-SO2-O-RI8a,-SO2-R18a,-SO2-N(R18b)2, :SO2-NHC(=O)OR18b,-P( = S)(ORl8a)2,-P(=O)(ORl8a)2,-P(=S)(R18aj2,-P(=O)(R18a)2 arbaOΙΙχ°>^IR17 yra pasirinktas iš: H, Ci-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Ci5cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-Cio-alkilo)-;R18“ yra pasirinktas iš:Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;C3-C8-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;Ci-C6-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;R18b yra pasirinktas iš Rl8a arba H;R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R13, Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cu-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C6-alkilo)-; Ci-C6-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;R20 ir R21 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Ci0-alkilo, CO2R:>, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NRl2R13, C2-C6-alkenilo, C3-C„-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo arba Cz-Cn-arilalkilo;R22 yra pasirinktas iš Ci-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo,C4-Ci5-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C[-Cio-alkilo)-, C(=O)R5a, CO2R5, -C(=O)N(R;’)R:’il arba jungties su X;m yra 0-2;n yra 0-2;p yra 1-2;q yra 1-7;r yra 0-3;su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų 8-17 ribose;335 arba šio junginio farmaciškai tinkama druska. - 25. Junginys pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra Ic:kurioje:Z yra pasirinktas iš jungties, O arba S;R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ce-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6- alkoksigrupės, C,-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C,-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cio-alkoksikarbonilo; aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci- C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C^-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;U yra vienguba jungtis,X yra -CHR4a-;R5 yra pasirinktas iš H arba Ci-C10-alkilo su 0-6 pakaitais R4b;R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Ci0-aIkilo, hidroksilo, Cj-Cioalkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės arba halogeno;R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cw-alkilo, Ci-Cio-alkoksikarbonilo,Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-C[0-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilp arba arilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C[-C4-aIkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 arba NO2;R1’ yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C[-Ci0alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C( = O)N(R5)R5a;R16 yra pasirinktas iš:I336-C(=O)-O-Rl8a,-C(=O)-R18b,-SO2-Rl8a;R17 yra pasirinktas iš: H arba Ci-C4-aIkilo;Rl8a yra pasirinktas iš:Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;C3-Cg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-2 pakaitais R19; aril(Ct-C6-alkilo)- su 0-2 pakaitais R19;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;Ci-C6-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19.
- 26. Junginys pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra Ib:N-0 (lb) kurioje:yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)p- Z-, R2NH(R2N= )CNH(CH2)p Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,337R2aN (CH2)nZarbaR2aN /(CH2)nZn yra O-l;p’ yra 2-4;p” yra 4-6;Z yra pasirinktas iš jungties arba O;R3 yra H arba Ci-C5-alkilas;V yra vienguba jungtis arba -(fenilas)-;X yra pasirinktas iš:-CHr,-CHN(R16)R17- arba -CHNR5R5a-; yra pasirinktas iš:hidroksilo;Ci-Cio-alkoksigrupės;metilkarboniloksimetoksigrupės;etilkarboniloksimetoksigrupės;t-butilkarboniloksimetoksigrupės;cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(z-butilkarboniloksi)etoksigrupės;1 -(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;.z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;i-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;l-(/-propiloksikarbonil'oksi)etoksigrupės;l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(f-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;dietilaminoetoksigrupės;I338 (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-ii)metoksigrupės;l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;R18a yra pasirinktas iš:Ci-C4-alkilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C4-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C4-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;C3-C4-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-2 pakaitais R19; aril(Ci-C4-alkilo)- su 0-2 pakaitais R19;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;Ci-Cft-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19.
- 27. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:R1 yra R2NH(R2N=)C- arba R2NH(R2N=)CNH-, o V yra fenilas arba piridilas;n yra 1-2;R3 yra H arba Ci-C5-alkilas;339X yra pasirinktas iš: -CHr,-CHN(R16)R17- arba -CHNR5R5a-;W yra pasirinktas iš:m yra 1-3;Y yra pasirinktas iš:hidroksilo;Ci-Cio-alkoksigrupės;metilkarboniloksimetoksigrupės;etilkarboniloksimetoksigrupės;t-butilkarboniloksimetoksigrupės;cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(t-butilkarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;t-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;l-(z'-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;l-(i-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;340 dietilaminoetoksigrupės;(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;R19 yra H, halogenas, C|-C4-alkilas, C3-C7-cikloalkilas, ciklopropilmetilas, arilas arba benzilas;R20 ir R21 yra H;R22 yra H, CrC4-alkilas arba benzilas.
- 28. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:2-(/?,5)-2-karboksimetil-l-{5-(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-piperidino;2-(7?,5)-2-karboksimetil-l-{5-(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-azepino;2- (/?,5)-2-karboksimetil-l-{5-(/?,5)-N-[3-(4-amidinofeniI)izoksazolin-5-ilacetil)-pirolidino;3- (R,5)-karboksimetil-4-{5-(/?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-piperazin-2ono;6- (7?,5)-karboksimetil-l-{5-(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5-ilacetil)-piperidin-2ono;5-(/?,5)-karboksimetil-l-{5-(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-pirolidin-2ono;7- (7?,5')-karboksimetil-l-{5-(JR,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-azetidin-2ono;2- (/?,5)-karboksimetil-l-{5-(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-pirazolidino;3- (7?,S)-karboksimetil-4-{5-(/?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-morfolino.
- 29. Junginys pagal 1, 6, 11, 16, 20 arba 24 punktą , skirtas panaudoti trombozės profilaktikai arba gydymui.
- 30. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuū, kad joje yra junginio pagal 1, 6, 11,16, 20 arba 24 punktą terapiškai efektyvus kiekis ir farmaciškai tinkamas nešiklis.
- 31. Junginys pagal 1, 6, 11, 16, 20 arba 24 punktą, skirtas panaudoti trombocitų agregacijos inhibavimui.
- 32. Junginys pagal 6 punktą, skirtas panaudoti tromboembolinių sutrikimų,341 pasirinktų iš trombo arba embolo susidarymo, kenksmingos trombocitų agregacijos, trombolizę lydinčios reokliuzijos, reperfuzinių pažeidimų, restenozės, aterosklerozės, paralyžiaus, miokardo infarkto ir nepastovios anginos, gydymui.
- 33. Junginys pagal 6 punktą kombinacijoje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų, pasirinktų iš: trombolitinio agento, antikoagulianto arba prieštrombocitinio agento, skirtas panaudoti trombozės gydymui.
- 34. Junginys pagal 6 punktą, skirtas panaudoti reumatinio artrito, astmos, alergijų, suaugusiųjų respiratorinio sutrikimo sindromo, transplantuoto organo atmetimo, septinio šoko, psoriazės, kontaktinio dermatito, osteoporozės, osteoartrito, auglių metastazių, diabetinės retinopatijos, uždegiminių būsenų ir uždegiminės žarnų ligos gydymui.
- 35. Junginys pagal 6 punktą, jo enantiomerinės arba diastereomerinės formos, jo enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišinys arba jo farmaciškai tinkama druska, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazoIin-5-il}acetil]-N2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3diaminopropa.no rūgšties;NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(metiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolirt-5-il}acetil]-N2-(etiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(l-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;342N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(zi-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(l-(2-metil)-propiloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(2-metil)-propiloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benziIoksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(4-metilbenziloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metoksibenziloksi-karbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-chlorbenziloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-brombenziloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(4-fluorbenziloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fenoksibenziloksi-karbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(metiloksietil)-oksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropanorūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N,J-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(2-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(3-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;343N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(4-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-piridil)metiloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridilmetiloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-piridilmetiloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-butiloksifenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-jodfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-trifluormetilfenil-sulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-chlorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-(2-metoksikarbonil)fenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(2,4,6-trimetilfenil-sulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-chloifenilsulfoni!)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-if}acetil]-N2-(4-trifluormetil-fenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-trifluormetil-fenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-fluorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;344N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(4-metoksifenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2,3,5,6-tetrametil-fenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-chlorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-izopropilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazoIin-5-il}acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N'’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benzilaminosulfoniI)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(2-fluor-4-form‘amidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenil-sulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;NJ-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(«-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;345N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilaminokarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilamino-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(l-naftilaminokarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benzilaminokarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-brom-2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metil-2-benzotienil-sulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-cilkopropiletoksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{5-(4-formamidinofenil)izoksazolin-3-il}aceti!]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-bromfenilsulfoni!)-2,3diaminopropano rūgšties;NJ-Į2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-metilfeniIsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfeniIsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;I346N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenil-sulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;N3-{2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;ir jų enantiomerines ir diastereomerines formas pasirenka iš:(R,S), (R,S);(R) , (R,S);(S) , (R,S);(R) , (R);(S) , (R);(R) , (S);(S) , (S).
- 36. Junginys pagal 35 punktą, jo enantiomerinės arba diastereomerinės formos, jo enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai arba jo farmaciškai tinkama druska, besiskiriantis tuo, kad enantiomerinė ir diastereomerinė forma yra (R), (S).
- 37. Junginio pagal 35 punktą provaistinis esteris, jo enantiomerinės arba diastereomerinės formos, jo enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai arba jo farmaciškai tinkama druska, besiskiriantis tuo, kad šį esterį pasirenka iš grupės, susidedančios iš:metilo;etilo;izopropilo;metilkarboniloksimetilo;etilkarboniloksimetilo;č-butilkarboniloksimetilo;cikloheksilkarboniloksimetilo;l-(metilkarboniloksi)etilo;l-(etilkarboniloksi)etilo;347 l-(f-butilkarboniloksi)etilo;l-(cikloheksilkarboniloksi)etilo;z-propiloksikarboniloksimetilo;cikloheksilkarboniloksimetilo;Z-butiloksikarboniloksimetilo;l-(z'-propiloksikarboniloksi)etilo;l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo;l-(z-butiloksikarboniloksi)etilo;dimetilaminoetilo;dietilaminoetilo;(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo; (5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metilo; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etilo esterių.
- 38. Junginio pagal 36 punktą provaistinis esteris, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš grupės, susidedančios iš:metilo;etilo;izopropilo esterių.
- 39. Junginio, kurio formulė X:kurioje:RJ yra pasirinktas iš: H, Ci-C)0-alkilo, Ci-Ci0-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;R4a yra pasirinktas iš: hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a,-N(Rl2)Rlj, -N(R16)R17, Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba C|-C10-alkilkarbonilo;348R4b yra pasirinktas iš H, CrC6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-C7cikloalkilo, CT-Cu-bicikloalkilo, hidroksilo, C[-C6-alkoksigrupės, Ci-C6alkiltiogrupės, C[-C6-alkilsulfinilo, Ci-C6-alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C6alkilkarbonilo, C6-Ci0-arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF3, CN, C]-C6alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridinilo;R3 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R3a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-C8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo,Cų-Cu-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6-Ci0-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-C[i-arilalkilo, adamantilmetilo arbaCi-C|0-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R5b yra pasirinktas iš C]-C8-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cu-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, Cb-Cl0-arilo, C7-Cu-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R6 yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, hidroksilo, Ci-C4-alkoksigrupės, nitrogrupės, C]-C10-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, cianogrupės, halogeno;C6-C10-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra arilo pakaitas; arba heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo, izoksazolilo,'izoksazolinilo arba morfolinilo;R8 yra pasirinktas iš:-CONR5NR5a; -CO2R5;C[-Cl0-alkilo su 0-3 pakaitais R6; 'C2-Ci0-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;C2-CI0-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo,349 pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;R12 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, Ci-C4-alkoksikarbonilo, Ci-C6-alkilkarbonilo, Ci-C6-alkilsulfonilo, aril(Ci-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, heteroarilsulfonilo, piridilkarbonilo arba piridilmetilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkiIas, Cj-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2; irR13 yra H;R16 yra pasirinktas iš:-C(=O)-O-R18a,-C(=O)-Rlsb,-C(=O)N(Rl8b)2,-SO2-R18a arba -SO2-N(R18b)2;R17 yra pasirinktas iš: H arba CrC4-alkilo;RI8a yra pasirinktas iš:CrC8-alkilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;C3-C8-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;350C|-C6-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;Rl8b yra pasirinktas iš RISa arba H;R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NRI2R13, C]-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-CįĮ-cikloalkilalkilo, arilo, aril(CiC6-alkilo)-, Ct-C6-alkoksigrupės arba CĮ-C4-alkoksikarbonilo;m yra 0-2;n yra 0-4;q yra 1-7; ir r yra 0-3;gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio formulė IX:kurioje:R1 yra HR2N-C( = NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH- arba HR2N-;R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, C2-C7-alkilkarboniIo; C7-Cįįarilkarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno. Ci-C6-alkoksigrupės, C]-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH2, -N(CH3)2, C[-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cioalkoksikarbonilo; C4-Cu-cikloalkilkarbonilo; C7-Cnbicikloalkoksikarbonilo; C7-Cu-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CĮ-C6-alkoksigrupės, Ci-Cį-alkilo, CF3, 5(0)ωΟ-Ι3,-Ν(ΟΗ3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C|-CĮo-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai,351 pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; CiC6-alkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; C6-Ci0-arilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi (Ci-C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci-C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;Y yra pasirinktas iš Ci-Ci0-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, Ce-Cio- ariloksi-, C7Cu-aralkiloksi-, C3-Cto-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-C10-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,Cį-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, C8-Ci2-ariloksikąrboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, Cs-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-Ci0(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Ci0-Ci4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- iljmetiloksi; (R2)(R3)N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;m yra 0-2;n yra 0-4; ir visi kiti pakaitai yra tokie, kaip nurodyta aukščiau, deblokavimą rūgštinėse, bazinėse, katalitinėse ir/arba fermentinėse sąlygose, susidarant aukščiau nurodytos X formulės junginiui.
- 40. Būdas pagal 39 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jj jeina dar ir junginio, kurio formulė VII:352OH (VII) sąveika su junginiu, kurio formulė VIII:peptidinės jungties susidarymo sąlygose, kuriose susidaro peptidinė jungtis ir gaunamas IX formulės junginys, kuriame visi pakaitai yra tokie, kaip nurodyta 39 punkte.
- 41. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad j jį įeina dar ir junginio, kurio formulė V:kurioje X yra chloras, bromas arba jodas, sąveikos, dalyvaujant blokuotam aminui, su junginiu, kurio formulė VI:kurioje R yra alkilas arba kita bazinėse sąlygose atskylanti grupė, stadija, susidarant junginiui, kurio formulė Vila:353 kurioje visi kiti pakaitai yra tokie, kaip nurodyta 40 punkte; ir junginio, kurio formulė Vila, hidrolizės bazinėse sąlygose stadija, susidarant VII formulės junginiui.
- 42. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dar ir VII formulės junginio, kuriame R4 yra H, abiejų stereoizomerų atskyrimas, panaudojant cheminį atskyrimą su tinkamu optiškai grynu chiraliniu aminu, kuriame susidaro atskiriami VII formulės junginio (+) ir (-) izomerai
- 43. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dar ir VII formulės junginio abiejų stereoizomerų atskyrimas chiralinės chromatografijos metodu, gaunant atskiriamus VII formulės junginio (+) ir (-) izomerus.
- 44. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dar ir Vila formulės junginio abiejų stereoizomerų atskyrimas chiralinės chromatografijos metodu, gaunant atskiriamus Vila formulės junginio (+) ir (-) izomerus.
- 45. Junginys, kurio formulė IX:kurioje:Y yra pasirinktas iš Ci-Ci0-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, C6-Cio-ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiIoksi-, C5-C[0-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,Cs-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,C5-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-,354C8-C12-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-C[2-arilkarboniloksiaIkiloksi-, C5-Cl0-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, C|0-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-grupių;R1 yra NC-;R4 yra pasirinktas iš: H, Ci-Cl0-alkilo, Ci-C10-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;R4a yra pasirinktas iš:H, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės,-N(R3)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, C,-CI0-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;R4b yra pasirinktas iš: H, C(-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-C7cikloalkilo, C7-C(4-bicikloalkilo, hidroksilo, Ci-C6-alkoksigrupės, C[-C6alkiltiogrupės, C(-C6-alkilsulfinilo, C[-C6-alkilsulfonilo, nitrogrupės, C[-C6alkilkarbonilo, C6-Ci0-arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF3, CN, C(-C6alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridinilo;R3 yra pasirinktas iš H arba Ci-Ci0-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, CrC8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo, C4G (-cikloalkilmetilo, C(-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, Ce-Cio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-C10-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;R6 yra pasirinktas iš H, C(-C4-alkilo, hidroksilo, C(-C4-alkoksigrupės, nitrogrupės, C(-C10-alkilkarbonilo, -N(Ri2)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR3, cianogrupės, halogeno;Cft-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C(-C6alkoksigrupės, CrC6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra arilo pakaitas; arba heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo arba morfolinilo;R8 yra pasirinktas iš:-CONR3NR3a; -CO2R5;355CrCio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;C3-C8-cikloalkiIo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indoliniio, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indoIiIo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indoliniio arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;R12 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, CrC4-aIkoksikarbonilo, Ci-C6- alkilkarbonilo, Ci-Ce-alkilsulfonilo, aril(Ci-C4-alkil)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, arilo, piridilkarbonilo arba piridilmetilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, CrC4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2; irR13 yra H;R16 yra pasirinktas iš:-C(=O)-O-R18a,-C(=O)-R18b,-C(=O)N(R18b)2,-SO2-R18a arba -SO2-N(R18b)2;R17 yra pasirinktas iš: H arba C]-C4-alkilo;R18a yra pasirinktas iš:Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;C3-C8-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo,I356 pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indoliIo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;Ci-Cį-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, izokazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;R18b yra pasirinktas iš R1Sa arba H;R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R13, Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C6alkilo)-, Ci-C6-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;m yra 0-2;n yra 0-4;q yra 1-7; ir r yra 0-3.
- 46. Junginys, kurio formulė VII arba Vila, kuriame:R yra H, alkilas, arba kita bazinėse sąlygose atskylanti grupė;R1 yra HR2N-C( = NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH- arba HR2N-;R2 yra H, C2-C7-alkilkarbonilas; C7-Cn-arilkarbonilas, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cs-alkoksigrupės, CrC6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Ci0-alkoksikarbonilas; C4-Cn-cikloalkilkarbonilas;C7-C[[-bicikloalkoksikarbonilas; C7-Cn-ariloksikarbonilas', kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės,C|-C6- alkilo, CF3, S(O)mCI-I3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo. etilendioksidiilo; aril(Ci-Ci0-alkoksi)karbonilas, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno,Ct-C6-alkoksigrupės, C’i-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4357 halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C6-alkilkarboniloksi(Ci-C<ialkoksi)karbonilas; C6-Ci0-ariIkarbonifoksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilas, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C[-C6alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)niCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksijkarbonilas; heteroarilas, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4- halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril (Ci-Cs)-alkilas, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-aIkoksigrupės, Ci-C6-alkiIo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;R4 yra pasirinktas iš: H, Ci-C10-alkilo, Ci-C10-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;m yra 0-2;n yra 0-4.
- 47. Junginys, formulė yra Ie arba If:jo enantiomerinės arba diastereomerinės formos arba jo enantjomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai, arba jo farmaciškai tinkama druska, kuriuose:R1 yra R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2) arba R2(R3)N-;R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ci0-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-C[0-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-C6-alkoksigrupės, Ci-C6358 alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C|-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3,N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkiIo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cu-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C(-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cioalkoksikarbonilo; C4-Cu-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-bicikloalkoksi-karbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C!-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-Cealkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; CrC6-alkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksijkarbonilo; C6-Ci0-arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, SfOjmCFL, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksijkarbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci-C5)alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R3 gali būti hidroksilas;R12 ir R13 yra nepriklausomai H, C|-C10-alkilas, C|-Ci0-aIkoksikarbonilas, C1-C10alkilkarbonilas, CrCio-alkilsulfonilas, aril(Ci-C]o-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, aril(C2-Cio-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cncikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas,C7-Cn-arilkarbonilas, C4-Cu-cikloalkoksikarbonilas, C7-C11bicikloakloksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Ci0-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje359 gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-aIkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2;R16 yra pasirinktas iš: -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b,-C( = O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a,-C( = O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC( = O)OR1Sa, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C( = S)-NH-RI8b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-RI8a,-SO2-R18a,-SO2-N(R18b)2,-SO2-NHC(=O)OR18b,-P(=S)(OR18a)2,-P( = O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2, arbaIIR18a yra pasirinktas iš:Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19; C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19; C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19; C3-C8-cikIoalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19;360 aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;C|-C6-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;R18b yra pasirinktas iš R18a arba H;R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NOŽ, NR12R13, Cj-Cg-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, ariI(Ci-C6alkilo)-; C[-C6-alkoksigrupės arba C(-C4-alkoksikarbonilo;Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cio-alkoksi-, C3-Cti-cikloalkiloksi-, Ce-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Ci0alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C5-C10cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-Ci0-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-, C5-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,C5-C10 (5-alkil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi-,Cio-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiIoksi-, (R2)(R3)N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;m yra 0-2;n yra 0-2; ir p yra 1-5.
- 48. Junginys pagal 47 punktą, skirtas panaudoti reumatinio artrito, astmos, alergijų, suaugusiųjų respiratorinio nepakankamumo sindromo, transplantuotų organų atmetimo, septinio šoko, psoriazės, kontaktinio dermatito, osteoporozės, osteoartrito, auglių metastazių, diabetinės retinopatijos, uždegiminių būsenų ir uždegiminės vidurių ligos gydymui.
- 49. Farmacinė kompozicija, skirta vartoti per nosį, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginio pagal 1-28 arba 45-47 punktą terapiškai efektyvus kiekis, farmaciškai tinkama pagalbinė medžiaga ir vanduo.361
- 50. Junginys pagal 1-28 arba 45-47 punktą , skirtas vartoti per nosį.
- 51. Junginys pagal 35 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai tinkamą druską pasirenka iš: hidrochlorido, benzensulfonato, metansulfonato arba para-toluensulfonato.
- 52. Junginio pagal 37 punktą provaistinis esteris, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai tinkamą druską pasirenka iš: acetato, metansulfonato, hidrochlorido, benzensulfonato arba para-toluensulfonato.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/455,436 US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1995-05-31 | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LT97182A LT97182A (lt) | 1998-07-27 |
LT4416B true LT4416B (lt) | 1998-12-28 |
Family
ID=23808800
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LT97-182A LT4416B (lt) | 1995-05-31 | 1997-11-24 | Nauji izoksazolinai ir izoksazolo fibrinogeno receptoriaus antagonistai |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5849736A (lt) |
EP (1) | EP0832076B1 (lt) |
JP (1) | JPH11504651A (lt) |
KR (1) | KR19990022198A (lt) |
CN (1) | CN1202893A (lt) |
AT (1) | ATE245150T1 (lt) |
AU (1) | AU723577B2 (lt) |
BR (1) | BR9609151A (lt) |
CA (1) | CA2222147A1 (lt) |
CZ (1) | CZ374397A3 (lt) |
DE (1) | DE69629116T2 (lt) |
EA (1) | EA000924B1 (lt) |
EE (1) | EE9700312A (lt) |
ES (1) | ES2198483T3 (lt) |
HU (1) | HUP9900102A3 (lt) |
IL (1) | IL118262A (lt) |
LT (1) | LT4416B (lt) |
LV (1) | LV12046B (lt) |
NZ (1) | NZ309944A (lt) |
PL (1) | PL323835A1 (lt) |
RO (1) | RO117324B1 (lt) |
SI (1) | SI9620071A (lt) |
SK (1) | SK162097A3 (lt) |
TW (1) | TW454007B (lt) |
WO (1) | WO1996038426A1 (lt) |
ZA (1) | ZA964486B (lt) |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU713235B2 (en) * | 1995-09-29 | 1999-11-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
US6004955A (en) * | 1996-08-15 | 1999-12-21 | Dupont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists |
US6187797B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-02-13 | Dupont Pharmaceuticals Company | Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors |
AU6645998A (en) * | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors |
US6022977A (en) * | 1997-03-26 | 2000-02-08 | Dupont Pharmaceuticals Company | Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids |
US6214834B1 (en) | 1997-03-28 | 2001-04-10 | Dupont Pharmaceuticals Company | Integrin inhibitor prodrugs |
WO1998056408A2 (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Inhibitors of microbial adherence or invasion as therapeutic agents and broad-spectrum enhancers of antibiotic therapy |
HRP980291A2 (en) * | 1997-06-16 | 1999-04-30 | Lin-Hua Zhang | Crystalline roxifiban |
PL337831A1 (en) * | 1997-06-19 | 2000-09-11 | Du Pont Pharm Co | Inhibitors of factor xa containing a specificity giving p1 group |
US5998424A (en) | 1997-06-19 | 1999-12-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group |
ZA988735B (en) * | 1997-10-06 | 2000-03-23 | Du Pont Pharm Co | An efficient method for the conversion of nitriles to amidines. |
AU736026B2 (en) * | 1997-12-17 | 2001-07-26 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
US6136833A (en) * | 1998-01-16 | 2000-10-24 | Dupont Pharmaceuticals Company | Pharmaceutical formulations and process for their preparation |
WO1999050255A2 (en) | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors |
WO2000000481A1 (en) | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
WO2000008001A1 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators |
CA2346396C (en) | 1998-10-09 | 2009-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use |
US6331640B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminopropionic acid derivatives |
EP1131306A2 (en) | 1998-11-18 | 2001-09-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists |
US6319937B1 (en) | 1998-11-18 | 2001-11-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists |
ES2197092T3 (es) | 1999-04-02 | 2004-01-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa. |
DE60041584D1 (de) * | 1999-07-28 | 2009-04-02 | Aventis Pharma Inc | Substituierte oxoazaheterozyclische verbindungen |
US6849639B2 (en) | 1999-12-14 | 2005-02-01 | Amgen Inc. | Integrin inhibitors and their methods of use |
US7182953B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
TWI290136B (en) * | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
UY26780A1 (es) * | 2000-06-15 | 2002-01-31 | Pharmacia Corp | Cicloalquil avb3 antagonistas |
PE20020382A1 (es) * | 2000-06-15 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Derivados de acido heteroarilalcanoico como antagonistas de la integrina |
US6906046B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-06-14 | Celltech R & D Inc. | Pharmaceutical uses and synthesis of benzobicyclooctanes |
CA2450589C (en) * | 2001-06-08 | 2011-12-20 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Isoxazoline compounds having mif antagonist activity |
US20040043988A1 (en) * | 2001-06-15 | 2004-03-04 | Khanna Ish Kurmar | Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists |
US7365205B2 (en) * | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
DE10130020A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
WO2003059251A2 (en) | 2001-10-22 | 2003-07-24 | The Scripps Research Institute | Antibody targeting compounds |
UA81235C2 (en) * | 2001-11-26 | 2007-12-25 | Genentech Inc | Catheter composition and uses thereof |
US20070014779A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-01-18 | Genentech, Inc. | Plasminogen activator variant formulations |
BR0317600A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-11-29 | Pharmacia Corp | ácidos heteroarilalcanóicos como derivados de antagonistas de receptor de integrina |
AU2003297408A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Pharmacia Corporation | Thiazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
MXPA05006588A (es) * | 2002-12-20 | 2005-08-16 | Pharmacia Corp | Compuestos de pirazol como derivados antagonistas del receptor de la integrina. |
RU2333203C2 (ru) * | 2002-12-25 | 2008-09-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Диаминовые производные |
US7250415B2 (en) * | 2003-06-04 | 2007-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
CA2558848C (en) | 2004-03-05 | 2013-11-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide |
EP1727542A4 (en) * | 2004-03-26 | 2009-08-05 | Cytokine Pharmasciences Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS, METHODS OF MANUFACTURE, AND METHODS OF USE FOR INHIBITING MACROPHAGE MIGRATION INHIBITION FACTOR |
KR101324451B1 (ko) * | 2005-03-15 | 2013-10-31 | 가니얼 이뮤노테라퓨틱스 인코포레이티드 | 면역 조절제 활성을 갖는 화합물 |
DE102005044813A1 (de) | 2005-05-19 | 2007-10-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
BRPI0617076B1 (pt) | 2005-09-02 | 2021-07-06 | Nissan Chemical Corporation | Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1) ou sal do mesmo; composto benzamida substituido por 4-hidroxiiminametila da fórmula (2) ou sal do mesmo; pesticida; agente agroquímico; parasiticida interno ou externo para mamíferos ou aves; inseticida ou acaricida |
EP1945262A2 (en) * | 2005-10-20 | 2008-07-23 | The Scripps Research Institute | Fc labeling for immunostaining and immunotargeting |
TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
CN103265495B (zh) | 2005-12-29 | 2016-11-16 | 莱西肯医药有限公司 | 多环氨基酸衍生物及其使用方法 |
TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
US8916148B2 (en) | 2006-11-07 | 2014-12-23 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator variant uses |
WO2008154528A2 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Isoxazoline insecticides |
TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
MX2009013748A (es) | 2007-06-27 | 2010-01-26 | Du Pont | Metodo de control de plagas en animales. |
TWI600639B (zh) | 2007-08-17 | 2017-10-01 | 杜邦股份有限公司 | 製備5-鹵烷基-4,5-二氫異唑衍生物之化合物 |
KR20100075996A (ko) | 2007-10-03 | 2010-07-05 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 무척추 해충의 방제를 위한 나프탈렌 이속사졸린 화합물 |
US8084477B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production |
TWI583664B (zh) | 2008-04-09 | 2017-05-21 | 杜邦股份有限公司 | 羰基化合物及其製備方法 |
WO2010093706A2 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | The Scripps Research Institute | Chemically programmed vaccination |
US8765735B2 (en) * | 2009-05-18 | 2014-07-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
US9149465B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-10-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
US8927551B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
US20130172553A1 (en) * | 2009-11-25 | 2013-07-04 | Cpsi Stockholder Trust | Chiral synthesis of isoxazolines, isoxazoline compounds, and uses thereof |
UA108881C2 (xx) | 2010-05-27 | 2015-06-25 | Кристалічна форма 4-$5-$3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-n-$2-оксо-2-$(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксаміду | |
US20150064221A1 (en) | 2012-04-17 | 2015-03-05 | Niranjan Y. Sardesai | Compounds having immunomudulator activity |
LT3538525T (lt) | 2016-11-08 | 2022-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Propiono rūgštys, pakeistos 3 padėtyje, kaip alfa v integrino inhibitoriai |
US10745384B2 (en) | 2016-11-08 | 2020-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Indazole derivatives as αv integrin antagonists |
MA46746A (fr) * | 2016-11-08 | 2019-09-18 | Bristol Myers Squibb Co | Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v |
US10717736B2 (en) * | 2016-11-08 | 2020-07-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrole amides as alpha V integrin inhibitors |
CN110167934B (zh) | 2016-11-08 | 2022-06-10 | 百时美施贵宝公司 | 作为αV整联蛋白抑制剂的含有环丁烷和含有氮杂环丁烷的单环和螺环化合物 |
MX2020004455A (es) | 2017-11-07 | 2020-07-24 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de pirrolopirazina como inhibidores de integrina alfa v. |
AR114489A1 (es) * | 2018-04-12 | 2020-09-09 | Morphic Therapeutic Inc | ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA |
MX2022004406A (es) | 2019-10-16 | 2022-08-25 | Morphic Therapeutic Inc | INHIBICIÓN DE INTEGRINA A4ß7 HUMANA. |
CN111323570B (zh) * | 2020-03-25 | 2021-11-05 | 天津市宝坻区人民医院 | 基于血栓弹力图的阿司匹林药物抵抗检测方法 |
CA3228242A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Anas M. Fathallah | Compositions and methods for reducing immune intolerance and treating autoimmune disorders |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0478363A2 (en) | 1990-09-27 | 1992-04-01 | Merck & Co. Inc. | Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists |
CA2074685A1 (en) | 1991-07-27 | 1993-01-28 | Frank Himmelsbach | 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
WO1993007867A1 (en) | 1991-10-15 | 1993-04-29 | G.D. Searle & Co. | SUBSTITUTED β-AMINO ACID DERIVATIVES USEFUL AS PLATELET AGGREGATION INHIBITORS |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2811190A1 (de) * | 1978-03-15 | 1979-09-20 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolinen |
DE2852924A1 (de) * | 1978-12-07 | 1980-06-26 | Bayer Ag | Substituierte spiro-derivate von 3- (3,5-dihalogenphenyl)-oxazolidin-2,4-dionen (thion-onen), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
NZ239876A (en) * | 1990-09-27 | 1993-12-23 | Merck & Co Inc | Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof. |
IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
DE4107857A1 (de) * | 1991-03-12 | 1992-09-17 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
UA39849C2 (uk) * | 1991-03-26 | 2001-07-16 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ |
US5321034A (en) * | 1991-05-07 | 1994-06-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1992019595A1 (en) * | 1991-05-07 | 1992-11-12 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5220050A (en) * | 1991-05-17 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
DE4126277A1 (de) * | 1991-08-08 | 1993-02-11 | Cassella Ag | Hydantoinderivate |
US5227490A (en) * | 1992-02-21 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4207254A1 (de) * | 1992-03-07 | 1993-09-09 | Cassella Ag | 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate |
DE4212304A1 (de) * | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE4213634A1 (de) * | 1992-04-24 | 1993-10-28 | Cassella Ag | 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate |
DE4213931A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
PT649843E (pt) * | 1992-07-15 | 2000-12-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado do tiazolino |
US5478945A (en) * | 1992-07-15 | 1995-12-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazoline derivatives |
DE4224414A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Cassella Ag | Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
SK94393A3 (en) * | 1992-09-11 | 1994-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those |
DE69327536T2 (de) * | 1992-10-14 | 2000-07-06 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogenrezeptor-antagonisten |
US5786373A (en) * | 1992-10-14 | 1998-07-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
JPH08504194A (ja) * | 1992-12-01 | 1996-05-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト |
DE4302051A1 (de) * | 1993-01-26 | 1994-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
NZ262664A (en) * | 1993-02-22 | 1997-04-24 | Merck & Co Inc | Heterocyclic substituted derivatives, and medicaments thereof |
US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5430043A (en) * | 1993-08-24 | 1995-07-04 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors |
US5446056A (en) * | 1993-11-24 | 1995-08-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists |
JPH09505589A (ja) * | 1993-11-24 | 1997-06-03 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | フィブリノーゲン受容体アンタゴニストとして有用なイソオキサゾリン化合物 |
ATE198748T1 (de) * | 1993-11-24 | 2001-02-15 | Du Pont Pharm Co | Isoxazoline und isoxazole derivate als fibrinogen rezeptor antagonisten |
-
1995
- 1995-05-31 US US08/455,436 patent/US5849736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-15 IL IL11826296A patent/IL118262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 AU AU60243/96A patent/AU723577B2/en not_active Ceased
- 1996-05-30 SI SI9620071A patent/SI9620071A/sl unknown
- 1996-05-30 WO PCT/US1996/007692 patent/WO1996038426A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-30 ES ES96917833T patent/ES2198483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-30 PL PL96323835A patent/PL323835A1/xx unknown
- 1996-05-30 HU HU9900102A patent/HUP9900102A3/hu unknown
- 1996-05-30 JP JP8536579A patent/JPH11504651A/ja active Pending
- 1996-05-30 CA CA002222147A patent/CA2222147A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-30 SK SK1620-97A patent/SK162097A3/sk unknown
- 1996-05-30 CZ CZ973743A patent/CZ374397A3/cs unknown
- 1996-05-30 RO RO97-02195A patent/RO117324B1/ro unknown
- 1996-05-30 DE DE69629116T patent/DE69629116T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-30 CN CN96195931A patent/CN1202893A/zh active Pending
- 1996-05-30 KR KR1019970708677A patent/KR19990022198A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-30 EP EP96917833A patent/EP0832076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-30 BR BR9609151A patent/BR9609151A/pt unknown
- 1996-05-30 NZ NZ309944A patent/NZ309944A/en unknown
- 1996-05-30 EA EA199700452A patent/EA000924B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 AT AT96917833T patent/ATE245150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 EE EE9700312A patent/EE9700312A/xx unknown
- 1996-05-31 ZA ZA9604486A patent/ZA964486B/xx unknown
- 1996-06-14 TW TW085107183A patent/TW454007B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-24 LT LT97-182A patent/LT4416B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 US US08/978,295 patent/US6114328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-29 LV LVP-97-239A patent/LV12046B/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0478363A2 (en) | 1990-09-27 | 1992-04-01 | Merck & Co. Inc. | Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists |
CA2074685A1 (en) | 1991-07-27 | 1993-01-28 | Frank Himmelsbach | 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
EP0525629A2 (de) | 1991-07-27 | 1993-02-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
WO1993007867A1 (en) | 1991-10-15 | 1993-04-29 | G.D. Searle & Co. | SUBSTITUTED β-AMINO ACID DERIVATIVES USEFUL AS PLATELET AGGREGATION INHIBITORS |
Non-Patent Citations (12)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1996038426A1 (en) | 1996-12-05 |
CN1202893A (zh) | 1998-12-23 |
EA000924B1 (ru) | 2000-06-26 |
ES2198483T3 (es) | 2004-02-01 |
NZ309944A (en) | 1999-10-28 |
EA199700452A1 (ru) | 1998-10-29 |
TW454007B (en) | 2001-09-11 |
CA2222147A1 (en) | 1996-12-05 |
SK162097A3 (en) | 1999-04-13 |
DE69629116D1 (de) | 2003-08-21 |
EP0832076B1 (en) | 2003-07-16 |
US6114328A (en) | 2000-09-05 |
DE69629116T2 (de) | 2004-04-08 |
AU6024396A (en) | 1996-12-18 |
HUP9900102A2 (hu) | 1999-05-28 |
LV12046B (en) | 1998-09-20 |
IL118262A0 (en) | 1996-09-12 |
PL323835A1 (en) | 1998-04-27 |
JPH11504651A (ja) | 1999-04-27 |
BR9609151A (pt) | 1999-06-29 |
SI9620071A (sl) | 1998-12-31 |
EP0832076A1 (en) | 1998-04-01 |
LT97182A (lt) | 1998-07-27 |
US5849736A (en) | 1998-12-15 |
ATE245150T1 (de) | 2003-08-15 |
RO117324B1 (ro) | 2002-01-30 |
AU723577B2 (en) | 2000-08-31 |
LV12046A (lv) | 1998-05-20 |
IL118262A (en) | 2003-02-12 |
CZ374397A3 (cs) | 1998-12-16 |
KR19990022198A (ko) | 1999-03-25 |
ZA964486B (en) | 1997-12-01 |
EE9700312A (et) | 1998-06-15 |
HUP9900102A3 (en) | 2001-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LT4416B (lt) | Nauji izoksazolinai ir izoksazolo fibrinogeno receptoriaus antagonistai | |
RU2149871C1 (ru) | Изоксазолины и изоксазолы, способ подавления агрегации тромбоцитов, фармацевтическая композиция, подавляющая агрегацию тромбоцитов | |
US5710159A (en) | Integrin receptor antagonists | |
AU5876296A (en) | Isoxazoline and isoxazole derivatives as integrin receptor antagonists | |
CA2249733A1 (en) | Spirocycle integrin inhibitors | |
US5811441A (en) | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists | |
US6319937B1 (en) | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists | |
DE69617010T2 (de) | Isazole derivate als fibrinogen-rezeptor-antagonisten | |
US6004955A (en) | Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists | |
WO1998006707A1 (en) | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD9A | Change of patent owner |
Free format text: DUPONT PHARMACEUTICALS COMPANY,CHESTNUT RUN PLAZA, 974 CENTRE ROAD, WILMINGTON, DELAWARE 19805,US,19990306, |
|
PD9A | Change of patent owner |
Free format text: 20020712 * BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY,US |
|
MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20030530 |