LT4416B - Nauji izoksazolinai ir izoksazolo fibrinogeno receptoriaus antagonistai - Google Patents

Nauji izoksazolinai ir izoksazolo fibrinogeno receptoriaus antagonistai Download PDF

Info

Publication number
LT4416B
LT4416B LT97-182A LT97182A LT4416B LT 4416 B LT4416 B LT 4416B LT 97182 A LT97182 A LT 97182A LT 4416 B LT4416 B LT 4416B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
alkoxy
acetyl
Prior art date
Application number
LT97-182A
Other languages
English (en)
Other versions
LT97182A (lt
Inventor
John Wityak
Gary Avonn Cain
Douglas Guy Batt
Donald Pinto
Munir Alwan Hussain
Chu-Biao Xue
Thais Motria Sielecki-Dzurdz
Richard Eric Olson
William Frank Degrado
Shaker Ahmed Mousa
Original Assignee
The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Du Pont Merck Pharmaceutical Company filed Critical The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Publication of LT97182A publication Critical patent/LT97182A/lt
Publication of LT4416B publication Critical patent/LT4416B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su naujais izoksazolinais ir izoksazolais, kurie yra naudingi kaip trombocitų glikoproteino Ilb/IIIa fibrinogeno receptoriaus komplekso antagonistai, su farmacinėmis kompozicijomis, įskaitant kompozicijas, skirtas vartoti per nosį, į kurias įeina tokie junginiai, tokių junginių gavimo būdais, šių junginių, vienų arba kartu su kitais terapiniais agentais, kaip trombolitikų, panaudojimu trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboembolinių sutrikimų gydymui.
Išradimo kilmė
Hemostazė yra normalus fiziologinis procesas, kuriame sustabdomas kraujavimas iš pažeistos kraujagyslės. Tai yra dinamiškas ir sudėtingas procesas, kuriame pagrindinį vaidmenį vaidina trombocitai. Praėjus tik kelioms sekundėms po kraujagyslės sužeidimo, ramybės- būsenoje esantys trombocitai pasidaro aktyvuoti ir prisiriša prie pažeisto ploto išskirtos matricos: šis reiškinys yra vadinamas trombicitų adhezija. Aktyvuoti trombocitai taip pat susiriša tarpusavyje procese, kuris yra vadinamas trombocitų agregacija, ir susidaro trombocitų kamštis. Trombocitų kamštis gali greitai sustabdyti kraujavimą, tačiau jį turi papildyti fibrinas, kad būtų ilgalaikis efektyvumas, kol kraujagyslės pažeidimas bus pastoviai užgydytas.
Trombozė gali būti laikoma patologine būkle, kurioje neteisingas hemostatinio mechanizmo aktyvumas sukelia trombų susidarymą kraujagyslėse.. Trombocitų aktyvavimas ir dėl jo atsirandanti trombocitų agregacija ir trombocitų faktoriaus sekrecija buvo siejama su įvairiomis patofiziologinėmis būklėmis, įskaitant širdies kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių tromboembolinius sutrikimus, pavyzdžiui, tromboembolinius sutrikimus, susijusius su nestabilia angina, miokardo infarktu, trumpalaikiu išeminiu priepuoliu, paralyžiumi, ateroskleroze ir diabetu. Trombocitų įnašas į šiuos patologinius procesus atsiranda dėl jų sugebėjimo sudaryti agregatus arba trombocitinius trombus, ypatingai arterijos sienelėje po jos sužalojimo.
Trombocitus aktyvuoja daugybė agonistų, kurie sukelia trombocitų formos pakitimus, grūdelių sekreciją ir agregaciją. Trombocitų agregacija tarnauja tolesniam židinio krešulio susiformavimui, sukoncentruojant aktyvuotus krešėjimo faktorius sužeidimo vietoje. Buvo nustatyta keletas endogeninių agonistų, įskaitant adenozino difosfatą (ADP), serotoniną, arachidono rūgštį, trombiną ir kolageną. Dėl keleto endogeninių agonistų įjungimo į trombocitų aktyvavimo funkciją ir agregaciją, inhibitorius, kuris veiktų prieš visus agonistus, būtų daug veiksmingesnis prieštrombocitinis agentas, negu dabar prieinami prieštrombocitiniai vaistai, kurie yra specifiški agonistui.
Dabartiniai prieštrombocitiniai vaistai yra veiksmingi tik prieš vieną agonisto tipą; toks vaistas yra aspirinas, kuris veikia prieš arachidono tūgštį; tiklopidinas, kuris veikia prieš ADP, troboksano A; sintetazės inhibitoriai arba receptoriaus antagonistai, kurie veikia prieš tromboksaną A?, ir hirudinas, kuris veikia prieš trombiną.
Neseniai buvo nustatytas bendras visų žinomų agonistų veikimo kelias, būtent trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa kompleksas (GPIIb/IIla), kuris yra membraninis baltymas, tarpininkaujantis trombocitų agregacijoje. Naują GPIIb/IIla apžvalgą duoda Phillips ir kt. Cell (1991) 65:359-362. GPIIb/IIla antagonistų suradimas atstovauja daug žadanti naują požiūrį prieštrombocitinėje terapijoje.
GPII/IIIa neprijungia tirpių baltymų prie nestimuliuotų trombocitų, bet yra žinoma, kad aktyvuotuose trombocituose GPIIb/IIla prijungia keturis tirpius adhezinius baltymus, būtent fibrinogeną, von Willebrand faktorių, fibronektiną ir vitronektiną. Fibrinogeno ir von Willebrand faktoriaus prisijungimas prie GPIIb/IIla sukelia trombocitų agregaciją. Fibrinogeno prisijungime dalinai tarpininkauja Arg-Gly-Asp (RGD) atpažinimo seka, kuri yra bendra adheziniams baltymams, prijungiantiems GPIIb/IIla.
Apart GPIIb/IIla, buvo nustatytas vis didėjantis skaičius kitų ląstelės paviršiaus receptorių, kurie prisijungia prie ekstraląstelinės matricos ligandų arba kitų ląstelės ligandų, tokiu būdu tarpininkaudami ląstelės-ląstelės ir ląstelės-matricos adhezijos procesuose Šie receptoriai priklauso genų superšeimai, vadinamai integrinais, ir yra sudaryti iš heterodimerinių transmembraninių glikoproteinų, turinčių a- ir β-subvienetus.
Integrinų pošeimės turi bendrą β-subvienetą, sujungtą su skirtingais α-subvienetais, ir taip susidaro unikalaus specifiškumo receptoriai. Iki šiol buvo klonuoti ir sekvenuoti astuoni atskiri β-subvienetai. Du βι pošeimės nariai - α4/βι ir α5/βι - yra susiję su įvairiais uždegiminiais procesais. Antikūnai prieš a4 trukdo limfocitų prilipimui prie sinovinių endotelinių ląstelių in vitro, šis procesas gal būti svarbus reumatinio artrito atveju (VanDinther-Janssen ir kt. J. Immunol., 1991, 147:4207). Papildomi tyrimai su monokloniniais anti-ct4 antikūnais duoda pagrindą manyti, kad α^βι taip pat gali vaidinti vaidmenį alergijoje, astmoje ir autoimuninėse ligose (Walsh ir kt., J. Immunol., 1991, 146:3419; Bochner ir kt. J. Exp. Med., 1991, 173:1553; Yednock ir kt., Nature, 1992, 356:63). Anti-a4 antikūnai taip pat blokuoja leukocitų migraciją į uždegimo vietą (Issedutz ir kt., J. Immunol., 1991, 147:4178).
Heterodimeras αν/β3, paprastai vadinamas vitronektino receptoriumi, yra kitas β? integrino pošeimės narys, ir jis buvo nustatytas trombocituose, endotelinėse ląstelėse, melanomoje, lygiųjų raumenų ląstelėse ir ant osteoklastų paviršiaus (Horton and Davies, J. Bone Min. Res., 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71:741-759). Kaip ir GPIIb/IIIa, vitronektino receptorius jungiasi su įvairiais RGD-turinčiais adheziniais baltymais, tokiais kaip vitronektinas, fibronektinas, VWF, fibrinogenas, osteopontinas, kaulų seilių baltymas II ir trombospondinaš, RGD-sekos tarpininkaujamu būdu. Manoma, kad οίν/β; vaidina vaidmenį angiogenezėje, auglių augime ir naujų kraujagyslių susidaryme (Brooks ir kt., Science, 1994, 264:569-571). Svarbiausias įvykis kaulų rezorbcijoje yra osteoklastų prilipimas prie kaulo matricos. Tyrimai su monokloniniais antikūnais parodė, kad αγ/β;, receptorius dalyvauja šiame procese, ir jie leidžia manyti, kad selektyvus αν/β, antagonistas galėtų būti panaudojamas kaulų rezorbcijai blokuoti (Horton ir kt., J. Bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Helfrich ir kt., J. Bone Miner. Res., 1992, 7:335-343).
Buvo aprašyta keletas RGD-peptidą imituojančių junginių, kurie blokuoja fibrinogeno prisijungimą ir leidžia išvengti trombocitų trombo susidarymo.
EP paraiškoje Nr.478363 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
R’ - (CH2)m\ χΥχ
R7
R3 ! l /N (CH2)p
I
R5
S02— R4
EP paraiškoje Nr.478328 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
R3 n 2 ?6 (CH2)n·
R4
R1 - (CH.
2'm
R7 (CH2)p
R5
EP paraiškoje Nr.525629 (atitinka Kanados patentinę paraišką Nr. 2,074,685) aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
X5 x2
A-B-C -χ4_χ^ D-E-F
PCT patentinėje paraiškoje 9307867 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
H2N
Z R2
EP patentinėje paraiškoje Nr.4512831 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:
R
I
X -(CH2)rn-Y-(CH2)k-C -NH-CH-CH-Z
I
R1
Nei viename iš aukščiau minėtų literatūros šaltinių nėra aprašomi arba siūlomi šio išradimo junginiai, kurie smulkiai aprašyti žemiau.
Dauguma peptidų ir peptidų imitatorių pasižymi labai mažu peroralinių bioprieinamumu dėl jų blogos absorbcijos ir/arba degradacijos virškinimo trakte ir kepenyse. Todėl jų panaudojimas yra apribotas parenteriniu vartojimo būdu.
Vaistai, turintys mažą bioprieinamumą, dažnai turi kintamą farmakologinį atsaką, susijusį su kintamu vaisto perdavimu. Sis didelis vaisto perdavimo kintamumas gali atsirasti tada, kai yra mažas bioprieinamumas, kadangi tokiomis sąlygomis net ir maži bioprieinamumo pokyčiai sukelia didelius vaisto koncentracijos plazmoje pokyčius ( W.K. Sietsema, The Absolute Orai Bioavailability of Selected Drug, International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 1989, Vol.27, No.4, p. 179-211).
Peptidai ir peptidų imitatoriai, kaip yra žinoma, turi taip pat palyginus mažą bioprieinamumą, vartojant juos per nosį. Pavyzdžiui, luteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio hormono (LHRH) analogo - nafarelino acetato - tyrimai parodė, kad bioprieinamumas, vartojant jį per nosį, yra tik « 2 % (S.T. Anik, G McRae, C. Nereberg,
A. Worden, J. Foreman, J. Hwang, S. Kushinsky, R.E. Jonės, and B. Vickery, J. Pharm. Sci., 73: 684-685 (1984)). Taigi, peptidų ir peptidų imitatorių vartojimas per nosį paprastai yra nerekomenduojamas.
Išradimo santrauka
Šiame išradime aprašomi nauji nepeptidiniai junginiai, kurie susijungia su integrino receptoriais ir tokiu būdu pakeičia ląstelės-matricos ir ląstelės-ląstelės adhezijos procesus. Šie išradimo junginiai yra tinkami uždegimų, kaulų degradacijos, auglių, metastazių, trombozės ir su ląstelių agregacija susijusių žinduolių būklių_ gydymui.
Vienas šio išradimo aspektas yra pateikti naujus I formulės (duota žemiau) junginius, kurie yra naudingi kaip- trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa komplekso antagonistai. Šio išradimo junginiai inhibuoja fibrinogeno susirišimą su trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa kompleksu ir inhibuoja trombocitų agregaciją. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurias įeina I formulės'junginiai, ir tokių junginių, kaip trombolitikų, panaudojimą trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboembolinių sutrikimų gydymui.
Šis išradimas taip pat apima širdies-kaujagyslių ligos, trombozės arba kenksmingos trombocitų agregacijos, trombolizę lydinčios reokliuzijos, reperfuzijos pažeidimų arba restenozės gydymo būdus, skiriant I formulės junginį - vieną arba kartu su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų, pasirinktų iš: antikoaguliantų, tokių kaip varfarinas arba heparinas; prieštrombocitinių agentų, tokių kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas; trombino inhibitorių, tokių kaip borarginino dariniai, hirudinas arba argatrobanas; arba trobolitinių agentų, tokių kaip audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė; arba jų derinių.
Šiame išradime taip pat pateikiami nauji junginiai, farmacinės kompozicijos ir metodai, kurie gali būti panaudoti gydymui ir profilaktikai ligų, kurios susiję su ląstelių adhezijos procesais, įskaitant (bet neapsiribojant) reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusiųjų respiratorinių sutrikimų sindromą, “transplantantas-prieš-šeimininką” ligą, organų transplantaciją, septinį šoką, psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoporozę, osteoartritą, aterosklerozę, metastazes, žaizdų gydymą, diabetinę retinopatiją uždegiminę žarnų ligą ir kitas autoimunines ligas.
Į šį išradimą taip pat įeina farmaciniai rinkiniai, kuriuose yra vienas arba daugiau konteinerių su farmaciniais dozuotais vienetais, turinčiais savyje I formulės junginio, skirti susijusių su ląstelių adhezija sutrikimų, įskaitant (bet neapsiribojant) tromboembolinius sutrikimus, gydymui.
Smulkus išradimo aprašymas
Šiame išradime aprašomi nauji nepeptidiniai I formulės (duota žemiau) junginiai, kurie susijungia su integrino receptoriais ir tokiu būdu pakeičia ląstelės-matricos ir ląstelės-ląstelės adhezijos procesus. Šie išradimo junginiai yra tinkami uždegimų, kaulų degradacijos, auglių, metastazių, trombozės ir su ląstelių agregacija susijusių žinduolių būklių gydymui.
Vienas šio išradimo aspektas yra pateikti naujus I formulės (duota žemiau) junginius, kurie yra naudingi kaip trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa komplekso antagonistai. Šio išradimo junginiai inhibuoja fibrinogeno susirišimą su trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa kompleksu ir inhibuoja trombocitų agregaciją. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurias įeina I formulės junginiai, ir tokių junginių, kaip trombolitikų, panaudojimą trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboemboiinių sutrikimų gydymui.
Šis išradimas yra susijęs su naujais junginiais, kurių formulė I:
R15
O
R1-U-V N-O W-X-€
Y
d) jų farmaciškai tinkamomis druskomis arba jų provaisto formomis.
[1] Pirmąjame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė I:
R15 R14\X^ 0
R1-U-V N-O^ W-XY (D kurioje:
b yra vienguba arba dviguba jungtis;
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N(CH2),Z-, R2(R3)N(R2N-)CN(R2)(CH2)^-,
piperaziml-(CH2)qZ- arba ;
Z yra pasirinktas iš O, S, S(=O), arba S(=O)2;
·) , *
R ir R' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-C10-- alkilo, C2-C6-alkenilo, Ci-Cn-cikloalkilo, C4-C1]-cikloalkilalkilo, Ce-Cio-arilo, C7-C11arilalkilo, C2-C7-alkilkarbonilo, Ce-Cio-arilkarbonilo, C2-C10- alkoksikarbonilo, C4Cn-cikloalkoksikarbonilo, C7-Cn-biciklalkoksikarbonilo, Ce-Cio-ariloksikarbonilo, aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, Ci.C6- arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo, C6-Ci0arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksijkarbonilo, C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksijkarbonilo;
U yra pasirinktas iš.
viengubos jungties, t.y. nėra U;
-(C,-C7-alkilo)-,
-(C2-C7-alkenilo)-,
-(C2-C7-alkinilo)-,
-(arilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba -(piridilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6’;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
-(Cj-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(arilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(piridilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
arba
-(piridazinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
W yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra W),
-(C,-C7-alkilo)-,
-(C2-C7-alkenilo)-,
-(C2-C7-alkinilo)-, arba -(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-;
X yra pasirinktas iš.
viengubos jungties (t.y. nėra X);
-(C i-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4, R8 arba R14;
-(C2-C7-aIkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4,
R8 arba R14;
-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4,
R8 arba R14; arba )r
O i
Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cio-alkoksi-, C?-Cn-cikloalkiloksi-, Ce-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, Cj-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, Ci-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cj-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
C5-C10-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
Cf-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilaIkiloksi-, Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cs-C^-arilkarboniloksialkiloksi-,
Cs-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Cįo-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-; arba (R2)(R3)N-(C,-Cio-alkoksi)-grupių;
R4 ir R4b yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cm-alkilo, hidroksilo, Ci-Cioalkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-C10-alkilkarbonilo arba -N(R12)RL';
R5 yra pasirinktas iš H, Cj-Cs-alkilo, C2-C6-alkenilo, Cs-Cn-cikloalkilo, C4-C1]cikloalkilmetilo, Ce-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cj-alkilo, C2-Ce-alkenilo, C3-C11cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, CįCio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-C1 i-arilalkilo, adamantilmetilo arba
Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
f
t · f ' ·
o ·· » ·* 1 ·*«!>!
••t’· •f......
..f.. ·* IIHI
··*·· •f ··'»’
··*·· **l f ·«> 1
-*» •f'··»·
• flIOIII
• 1*11 • *110411
• ^1 1041 1
I oao • oao *, oao ·, 030 ·. 030
• IKI • «··
44··
HO a tavo lino K ISO IICO IICO IICO IIC
H >
•K l>
Kll I • 4 OI I • 4 OI K • I OI c
1101 c 3101 C šiai ς 910 i 9101 C
f (
i (
r
dfl
• «••Ml
9NOOI
OOOŪI ouodi ooępĮ
0000
C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Cg-alkoksikarbonilas, C7-Cn-arilalkoksikarbonilas, Ci-C6alkilsulfonilas arba C6-Cio-arilsulfonilas;
R5b yra pasirinktas iš Ci-Cs-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, Co-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5\ OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a,
OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6-alkenilo, C3-C n-cikloalkilo, C4-C„cikoalkilmetilo,
C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
C7-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-aIkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7;
R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2, arba NR12R13;
R7 yra pasirinktas iš H. Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R'',-cianogrupės, halogeno, CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(-O)OR5a, OR5a,
OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R; NO2, NR5aC(=O)R5a, * NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)pR5a, SO2NR5R5a. C2-C6-alkenilo, C3-Ci,-cikloalkilo, C4-Cncikoalkilmetilo, C6-Cio-arilo arba C7-Cn-arilalkilo;
Rs yra pasirinktas iš:
H;
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cz-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
CL-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cs-Ce-cikloalkenilo su 0-2 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus, šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
R12 ir R1' yra nepriklausomai H, H, Ci-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-Cjoalkilkarbonilas, Cj-Cio-alkilsulfonilas,, aril(Ci-Ci0-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C:-C6-alkenilas, C?-Cn-cikloalkilas,
C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-Cu-arilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas, C7-C11arilkarbonilas, C2-Ci0-alkoksikarbonilas, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-C11bicikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cio- alkoksi)karbonilas;
R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Cj-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)R5a;
R15 yra pasirinktas iš:
H;
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
Ci-Cio-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;
-CO2R5; arba -C(=O)N(R5)R5a;
n yra 0-4;
q yra 2-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;
su sąlyga, kad n, q ir r yra parinkti taip, kad grandinėje esančių atomų tarp R1 ir Y skaičius yra 8-18 ribose, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos.
[2] Tinkamiausi šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai, yra junginiai, kurių formulė II (kurioje W yra vienguba jungtis, t.y. W nėra, ir U yra vienguba jungtis, t.y. U nėra):
R2 N
piperazinil-(CH2)qO- arba kurioje:
R1 yra pasirinktas iš R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, ; ir/arba
R2 yra pasirinktas iš H, ariI(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, Cj-Cio-alkoksikarbonilo ir/arba
R8 yra pasirinktas iš H, Cj-Cίο-alkilo, C2-Cw-alkenilo, Cj-Cs-cikloalkilo, Ci-Cecikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1 -2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus; ir/arba
R6 ir R7 yra pasirinkti iš H, C i-C ιο-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksilo, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(Rl2)Rb, cianogrupės arba halogeno.
[3] Kiti tinkami šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė II (kurioje W yra vienguba jungtis, t.y. W nėra, ir U yra vienguba jungtis, t.y. U nėra):
R,-Vri\ /
N-0 (II) kurioje:
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X);
-(Ci-C7-alkilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14;
-(C2-C7-alkenilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 • n i·» ir R ;
-(C2-C7-alkinilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14; ir/arba
R8 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C?-C8- cikloalkilo, C5-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus.
[4] Kiti tinkami šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai yra II formulės junginiai, kuriuose:
V yra fenilenas arba piridilenas;
n yra 1 arba 2;
X yra -(Ci-C2)-alkilas- su 0-2 pakaitais R4;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo;
Ci-Cio-alkoksigrupės;
metilkarboniloksimetoksigrupės;
etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(t-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
Abutiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(Abutiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(z-butil)-L3-dioksaęiklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės, l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R4 vra -NR12R1?:
R12 yra H, Ci-C4-alkoksikarbonilas, Ci-C4-alkilkarbonilas, CrC4-alkilsulfonilas, arilalkilsulfonilas, arilsulfonilas, benzilas, benzoilas, fenoksikarbonilas, benziloksikarbonilas, arilalkilsulfonilas, piridilkarbonilas arba piridilmetilkarbonilas; ir
RI? yra H.
[5] Ypatingai tinkami šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, pasirinkti iš:
5(7?,Y)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il]acto rūgšties;
5(R, 5)-N-(butansulfonil)-L-{ 3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino; 5(7?,5)-N-(a-toluensulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5il} glicino;
5(7?.5)-N-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5il }glicino;
5(7?.5)-N-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino;
5(7?,5)-3-([4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il} propano rūgšties; 2(7?,Y)-5(7?)5)-N-(butansulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifeniI]izoksazolin5-il}propano rūgšties;
2(7?, S)-5(R, 5)-N-(a-toluensulfonil)amino- {3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties;
2(7?,5)-5(7?,Y)-N-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties;
2(7?,S)-5(7?,Y)-N-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5ii}propano rūgšties.
jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos.
[6] Antrąjame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė I: '
R15
R14
Ri-U-V N—C> W-X— jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose: b yra vienguba arba dviguba jungtis;
R1 yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)„Z-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-;
R2aN
arba
R2aR3N-(CH2)n
(ch2)7Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O, S, S(=O), S(=O)2;
R2 ir R'' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH:„ -N(CH3)2, Ci-Cj-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo. halogeno, Ci-Cč-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-Ci-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cn-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-C11bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo/halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Cj-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo,-metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci-Ci0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 03 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ci-alkoksigrupės, C]-C6- alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Cr
Cc-alkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; Cc-C)0- arilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(C]C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ci-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci- C5)alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cs-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cr C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R' gali būti hidroksilas;
R2a yra R2 arba R2(R5)N(R2N=)C-;
U yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra U),
-(Ci-C7-alkilo)-,
-(C2-C7-alkenilo)-,
-(C2-C7-alkinilo)-,
-(arilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba -(piridilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
-(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(C2-C7-alkenilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(piridilas)-Q-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba
-(piridazinilas)-Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
Q yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra Q),
-0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=0)-, -N(RSa)C(=O)-, -C(=O)NR5a-,
-CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- arba -S(O)mCH2-, su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R‘-U-V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5-nario žiedo C5 atomo, Q nėra -0-, -S(0)m-, -N(R12)-C(=0)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- arba -CH2S(O)m-;
W yra pasirinktas iš:
-(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2)„;
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X),
-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, su sąlyga, kad kai n yra O arba 1, tada bent vienas iš R4a arba Rs yra kitoks nei H arba metilas;
Y vra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cm-alkoksi-, Cj-Cn-cikloalkiloksi-, Cg-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C?-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, C?-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-, C<-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-, . '
Cj-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C;-Cio-alkoksialkiIkarboniIoksialkiloksi-, C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Cio-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi; arba (R2)(R')N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;
R4 yra pasirinktas iš H, Cj-Cio-alkilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;
kitu atveju, dvi R4 grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos, sudarydamos jungtį (t.y. dvigubą arba trigubą jungtį tarp anglies atomų);
R4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a, -N(R12)R1?, -N(R16)R17, C,-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6, heteroarilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;
R4b yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-C7cikloalkilo, C7-Ci4-bicikloalkilo, hidroksilo, Ci-Cg-alkoksigrupės, Ci-Cealkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo, Ci-Cfi-alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C6alkilkarbonilo, C6-Cio-arilo, -N(RI2)RL; halogeno, CF?. CN, Ci-Cealkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridinilo;
R5 yra pasirinktas iš H, Ci-Cs-alkilo, C^-Ce-alkenilo, C?-Cn-cikloaIkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cm-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R33 vra pasirinktas iš H. hidroksilo, Cj-Cs-alkilo, C—Ce-alkenilo, C?-Cncikloalkilo, Cj-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-Ce-alkoksigrupės, beziloksigrupės, CeCio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
kitu atveju, R5 ir R5a. kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip NR5R5a), kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-1 -chinolinilą. 1,2,3,4-tetrahidro-2izochinolinilą. 1 -piperidinilą. l-morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti C)-C6-alkilas, Ce-Cio-arilas, heterorarilas, C7-Cn-arilalkilas, Ci-Cealjdlkarbonilas, C.'-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Ci-alkokskarbonilas, C7-C11arilakloksikarbonilas, Ci-Cg-alkilsulfonilas arba Cg-Cio-arilsulfonilas;
R5b yra pasirinktas iš Ci-Cj-alkilo, C—Cį-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C.7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cw-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cm-alkilkarbonilo, -N(Rl2)Rk\ cianogrupės, halogeno, CF:„ CHO, CO2R5, C(=O)Rs\ CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)0RSa, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)mRSa, SO2NR5R5a, SiMe2„ C2-C6-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikoalkilmetilo;
C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Cj-Cealkoksigrupės, Ci.Ce-alkilo, CF;„ S(O)mMe arba -NMe2;
C7-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R';
R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF;, NO2, arba NR12R15;
R7 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(RI2)RI?, cianogrupės, halogeno, CF5, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)mR5a, SO2NR5R5a, C2-C6-alkenilo, Cs-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikoalkilmetilo, C6-Cio-arilo arba C7-Cn-arilalkilo;
R8 yra pasirinktas iš:
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cjo-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
Cj-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cj-Ce-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
R1* ir Rk' yra nepriklausomai H, Ci-Cιο-alkilas, Cj-Cjo-alkoksikarbonilas, Ci-Cioalkilkarbonilas, Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, aril(C2-C6-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilas, C2-C6- alkenilas, C?-Cucikloalkilas, Cj-Cn-cikloalkilalkilas, C7-Cn-ariIalkilas,
C2-C7-alkilkarbonilas, C7-Cn-arilkarbonilas, C2-Ci0-alkoksikarbonilas, Ci-Cu-cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloakloksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cio-alkoksi)karbonilas. kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF? ir NO2;
R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkiio, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Cj-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)R5a;
R15 yra pasirinktas iš: H; R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a;
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-2 pakaitais R6;
Cj-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
Ci-Cio-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6; arba
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2-pakaitai R6;
su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;
R16 yra pasirinktas iš:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R1Sb,
-C(=O)N(R18b)2,
-C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b,
-C(=O)NHC(=O)OR18a,
-C(=O)NHSO2NHR18b,
-C(=S)-NH-RI8b,
-NH-C(=O)-O-R1Sa,
-NH-C(=O)-R18b,
-NH-C(=O)-NH-R1Sb,
-SO2-O-Rl8a,
-SO2-R18\
-SO2-N(R18b)2,
-SO2-NHC(=O)OR18b,
-P(=S)(ORI8a)2,
-P(=O)(OR1Sa)2,
-P(=S)(RI8a)2,
-P(=O)(R18a)2, arba
O
R17 yra pasirinktas iš: H, Ct-Cio-aIkilo, C2-C6-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C4-C15cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-Cio-alkilo)-;
R1Sa - yra pasirinktas iš:
Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
CrCg-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
Cj-Cg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
C[-Cc-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
R18b yra pasirinktas iš R18a arba H;
R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12RL', Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkiio, arilo, aril(CiC6-alkilo)-; Ci-Ce-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;
m yra 0-2;
n yra 0-4;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų 8-18 ribose.
[7] Tinkamiausi šio antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė la:
R1-V N-O W-X— (la) kurioje:
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O arba S; ir/arba
R2 yra pasirinktas iš H, aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo arba C1-C10alkoksikarbonilo; ir/arba
W yra -(CH2)„C(=O)N(R5a)-; ir/arba
X yra -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, su sąlyga, kad kai n yra 0 arba 1, bent vienas iš R43 arba R8 yra kitoks nei H arba metilas; ir/arba
R5 yra pasirinktas iš H arba C i-Cio-alkilo, kuriame yra 0-6 pakaitai R4b; ir/arba
R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, C]-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R1'J1 CO2R5, S(O)mR5, OR5, cianogrupės, halogeno;
Cs-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-Cialkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CFj, S(O)mMe arba -NMe2;
Cv-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Cj-Ce-alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7; ir/arba
R7 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ct-Ci0-alkilkarbonilo, -N(Rl2)RL', cianogrupės, halogeno; ir/arba
R8 yra pasirinktas iš:
-CONR5NR5a; -CO2R5;
Ci-CI0-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
C;,-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cj-Ce-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6; ir/arba
R.12 ir R1-' yra nepriklausomai H, Cj-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, C1-C10alkilkarbonilas, Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)suifonilas, arilsulfonilas, arilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C1-C4- alkilas, Ci-Ci-alkoksigrupė, halogenas, CFj ir NO2.
[8] Kiti tinkami šio antrojo realizavimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė la.
kurioje:
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), ir O; ir/arba W yra -(CH2)„C(=O)N(R12)-; ir/arba
X yra -C(R4)(RX)-C(R4)2-.
[9] Dar kiti tinkami šio antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra la formulės junginiai, kuriuose:
R1 yra R2NHC(=NR2)-, R2NHC(=NR2)NH-, o V yra fenilenas arba piridilenas,
R2a arba R1 yra , o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);
n yra 1 arba 2,
X -CHRsCH2-;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo;
C i -C lo-alkoksigrupės; metilkarboniloksimetoksigrupės; etilkarboniloksimetoksigrupės; t-butilkarboniloksimetoksigrupės; cikloheksilkarboiiiloksimetoksigrupės; l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(etilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
/-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(/-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(1,3 -dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės, l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R6 yra pasirinktas iš H, C]-C4-alkilo, hidroksilo, Ci-C4-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(RI2)R13, -NR5R5a, -CO2R5, -S(O)mR5, - OR5, cianogrupės, halogeno;
Ce-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci-Ci-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -Nme2;
metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo. pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3Hindolilo. karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo;
R yra pasirinktas iš:
-CONR5NR3a;-CO2R5;
Ci-Cίο-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Ci0-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cia-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
C3-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
heterociklinio žiedo sistema yra pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo;
ir šiuose heterocikliniuose žieduose yra 0-2 pakaitai R6;
R12 yra pasirinktas iš H, Ci-CG-alkilo, CrC4-alkoksikarboni]o, Ci-C6- alkilkarbonilo, Ci-Ce-alkilsulfonilo, aril(CrC4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, piridilkarbonilo arba piridilmetilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4- alkoksigrupė, halogenas, CF? ir NO2; ir R1? yra H.
[10], [35] Ypatingai tinkami šio antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, jų enantiomerinės arba diastereomerinės formos, jų enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos, pasirinkti iš: 3<ftS>-{56R,Sy-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropano rūgšties;
3(7?,S)-{5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}pentano rūgšties; 3(7?.5)-{5(A,Y)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksa2olin-5-ilacetil]amino}heptano rūgšties; 3<A,5)-{5<A.5>-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(feniltio)butano rūgšties, (R, S)-{5 |7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino }-4(fenilsulfonamido)butano rūgšties;
(R. S)-(5 (R S)-N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino} -4-(z?butilsulfonamido)butano rūgšties;
36S)-{567?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3(adamantilmetilaminokarbonil)propano rūgšties;
(S) -{5(R. 5)-N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5 -ilacetiljamino }-3 -(1 azabiciklo[3,2.2]nonilkarbonil)propano rūgšties;
(S)-(5 (R. S)-N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin- 5 -ilacetiljamino} -3 (feniletilaminokarbonil)propano rūgšties;
(R)-{5 (R, $-Ν-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5 -ilacetiljamino} -3 -(3 piridiletil)propano rūgšties;
3(7?>-{5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(2piridiletil)propano rūgšties;
3(7?>-{5/K,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5-ilacetil]amino}-3- (fenilpropil)propano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties,
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(metiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(etiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(l-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N?-[2-[3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(»-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(l-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metilbenziioksikarbonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metoksibenziloksikarbonil)-2,3- diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-chlorbenziloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-brombenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazoIin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorbenziloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fenoksibenziloksikarbonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazofin-5-il}acetil]-N2-(2-(metiloksieti])-oksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N‘'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(3-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(2-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N*-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il} acetii]-N2-(2-(3 -piridinil)acetil)-2,3 diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-fbrmamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(4-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-piridil)metiloksikarboniI)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-butiloksifenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il }acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-jodfenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-trifluormetilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-chlorfenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-(2-metoksikarbonil)fenilsuJfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-fbrmamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-chlorfenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-trifluormetil- fenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetilJ-N2-(2-trifluormetil- fenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;.
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-fluorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metoksifenilsulfonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N''-[2-f3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-chlorfenilsulfoniI)-2,3diaminopropano rūgšties;
N‘-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il)acetil]-N2-(4-izopropilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benzilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-0?-butiloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(w-butiloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N:’.[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilaminokarbonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilaminokarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3 -(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il} acetil]-N2-( 1 -naftilaminokarbonil)- 2,3 diaminopropano rūgšties;
N‘-[2- {3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il} acetil]-N2-(benzilaminokarbonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-brom-2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metil-2-benzotienilsu!fonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)- 2,3diaminopropano rūgšties;
N''-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazoIin-5-iI}acetil]-N2-(2-ciIkopropiietoksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N‘-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(/?-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'\[2-,f3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{5-(4-formamidinofenil)izoksazolin-3-iI}acetil]-N2-(/?-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}aceti!]-N2-(2-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
NJ-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(4-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
kurių enantiomerinės ir diastereomerinės formos yra pasirinktos iš:
(R.S), (R.S);
(R) , (R.S);
(S) . (R,S);
(R) . (R);
(S) , (R):
(R) , (S);
(S) , (S).
Antrojo įgyvendinimo varianto provaistų formos apima šiuos esterius:
metilo;
etilo;
izopropilo;
metilkarboniloksimetilo;
etilkarboniloksimetilo;z-butilkarboniloksimetilo;
cikloheksilkarboniloksimetilo;
l-(metilkarboniloksi)etilo;
1-(etilkarboniloksi)etilo;
-(Z-butilkarboniloksi)etilo; l-(cikloheksilkarboniloksi)etilo;
/-propiloksikarboniloksimetilo;
cikloheksilkarboniloksimetilo;
/-butiloksikarboniloksimetilo;
l-(/'-propiloksikarboniloksi)etilo;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etilo;
dimetilaminoetilo;
dietilaminoetilo;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo; (5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;
l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metilo; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etilo.
[11] Taip pat tinkami antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė Ic:
R1-U-V N—0 (lc)
W-X
-f kurioje b
R1 yra vienguba arba dviguba jungtis;
yra pasirinktas iš R^jN-, R2(R3)N(R2N=)C-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R0N(R5ON=)C-;
R2aN
)r (CH2)hZR23 N 'N'
-(ch2)7arba J\^)r
R2aR3N-(CH2)„
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O arba S;
R2 ir R'' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ce-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce- alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cio-alkoksikarbonilo; aril(C7-Cio- alkoksikarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2,
C]-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(CiCs)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)„,CH3,
N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
R23 yra R2 arba R2(R3)N(R2N=)C-;
U yra vienguba jungtis (t.y. nėra U),
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties;
-(Ci-Ci-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C?-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(piridilas)-Q-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba
-(piridazinilas)-Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
Q yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėraQ),
-O-. -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-,'-N(R5a)C(=O)-, -C(-O)NR5\
-CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- arba -S(O)mCH2-, su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R’-U-V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5-nario žiedo C5 atomo, Q nėra -0-, -S(0)m-, -N(R12)-,
-C(=0)N(R53)-, -CH20-, -CH2N(R12)- arba -CH2S(O)m-;
W yra pasirinktas iš:
-(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2);
yra pasirinktas iš:
-C(R4)2-CHR4a-;
yra pasirinktas iš H. Ci-Cjo-alkilo, Cj-Cio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;
4a yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a,
N(R12)Rl\ -N(R16)R , Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R\ arilo su 0-3 heteroarilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cm-alkilkarbonilo;
pakaitais R6,
R'
4b
R5
5a yra pasirinktas iš H. Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkiniio, hidroksilo, Ci-Cg-alkoksigrupės, C1-C6- alkiltiogrupės, Ci-Cg-alkilsulfinilo, Ci-C6alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-Ce-alkilkarbonilo, Cg-Cio- arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF?, CN, Ci-Ce-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridilo;
yra pasirinktas iš H. Ci-Cio-alkilo su 0-6 pakaitais R4b; yra pasirinktas iš H. hidroksilo, Ci-Cg-alkilo, C^-Ce-alkenilo, C?-Cncikloalkilo, Ci-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-Ce-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6Cio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, Ci-C n -arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-Cto-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
kitu atveju, R5 ir R3a kartu gali sudaryti 3-azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-lchinolinilą, l,2,3.4-tetrahidro-2-izochinoIinilą, 1 -piperidinilą, 1- morfolinilą,
-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, C6-Cio-arilas, heterorarilas, C7-C n-arilalkilas, C]-C6-alkilkarbonilas, C2-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-C6alkokskarbonilas arba C7-Cn-arilakloksikarbonilas;
R5b yra pasirinktas iš Ci-Cg-alkilo, C2-Cc-alkenilo, C.i-Cn-cikloalkilo, C4-Cucikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-C n-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Cj-Cm-alkoksi-, Cs-Cn-cikloalkiloksi-, Ce-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, Cj-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cj-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
Cs-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cu-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cg-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cg-C^-arilkarbonil oksi alkil oksi-, C-5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, Cs-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Cio-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-grupių;
R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)Rb, cianogrupės arba halogeno;
R12 ir R1' yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, Ci-Cio-alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C1-C4- alkilas, C1-C4alkoksigrupė, halogenas, CF? ir NO2:
R15 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, Ci-C]0alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)R5a;
R16 yra pasirinktas iš:
-C(=O)-O-R1Sa,
-C(=O)-RI8b,
-C(=O)N(Rt8b)2,
-SO2-RI8a,
-SO2-N(R18b)2;
R17 yra pasirinktas iš: H arba Ci-C4-alkilo;
R18a yra pasirinktas iš:
Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C?-Cs-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; arilfCrCe-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, bertzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
Cj-Ce-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo. tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo. piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
R1Sb yra pasirinktas iš R1Sa arba H;
R19 yra pasirinktas iš H. halogeno, CF?, CN, NO2, NR12Rk', Cj-Cs-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, Ci-C6-alkoksigrupės, C?-Cn-cikloalkilo, C4-Cucikloalkilalkilo. arilo. heteroarilo, aril(Ci-C6-alkilo)-; arba C1-C4alkoksikarbonilo;
n yra 0-4;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų
8-17 ribose.
[ 12] Kiti tinkami antrojo įgyvendinimo varianto lc formulės junginiai yra junginiai, kurių formulė lb:
N-0 (lb)
W
kurioje:
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)PZ-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p-Z-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-;
(CH2)nZ~ (CH2)nZ(CH2)nZR2aN
R2aN arba
R2aR3N-(CH2)n n yra 0-1;
p’ yra 4--6;
p” yra 2-4;
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z) arba O;
V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V), -(fenilas)- arba -(piridilas)-;
W yra pasirinktas iš:
-(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R3a)-CH2.-;
X yra pasirinktas iš:
-CH2-CHN(R16)R17-, arba -CH2-CHNR5R5a-;
Y yra pasirinktas iš: hidroksilo;
Cj-Cio-alkoksigrupės;
metilkarboniloksimetoksigrupės;
etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
z-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(z-butil)-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(1.3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R16 yra pasirinktas iš:
-C(=O)-O-R1S\
-C(=O)-R1Sb;
-S(=O);-R1Sb:
-SO;-N(R1Sb):;
R1' yra pasirinktas iš H arba Ci-Cj-alkilo;
R1Sa yra pasirinktas iš.
C i-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C?-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
CrCs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
Cs-Cs-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3Hindolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
Ci-Cc-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
[13] Kiti tinkami Ib formulės junginiai yra tokie, kuriuose:
R1 yra R2NH(R2N=)C- arba R2NH(R2N=)CNH-, o V yra fenilenas arba piridilenas; arba yra , o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);
n yra 1 arba 2;
R18'1 yra pasirinktas iš.
Ci-C4-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-C4-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-C4-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C3-C7-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C4-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, * indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
Ci-C4-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indoienilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H- indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
[14] Ypatingai tinkami lb formulės junginiai yra junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro:
N'-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A, 5)-iI }acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A.5)-il}acetil]-N2-(4-metilfeniIsulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5,5)-il}acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgštis;
N'-[2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksaziIin-5(/?, 5)-il} acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3 (5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-forrnamidinofenil)izoksazilin-5(5,5)-il}acetil]-N2-(etansulfonil)-2.3-(5)diaminopropano rūgštis;
N'-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(K5)-il}acetil]-N2-(metiloksikarbonil)- 2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il} acetil]-N2-(etiloksikarbonil)- 2,3(S'j-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofen'.i)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(l-propiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksaziIin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,0’)-il}acetil]-N2-(«-butiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?)-il}acetil]-N2-(z7-butiloksikarbonil)- 2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(S’)-il}acetil]-N2-(/?-buti!oksikarbonil)- 2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(/?-butiloksikarbonil)- 2,3(7?)-diaminopropano rūgštis;
N5-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(0)-il}acetil]-N2-(w-butiloksikarbonil)- 2,3(7?)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,0')-il}acetil]-N2-(2-butiloksikarboni])2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,0^-il}acetil]-N2-(l-(2-metil)propiloksikarboniI)-2,3-(5')-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-(2-metil)propiloksikarboniI)-2,3-(Y}-diaminopropano rūgštis;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-iI}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)- 2,3(5j-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}aceti[]-N2-(benziioksikarbonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7L5)-il}acetil]-N2-(4-metiIbenziloksikarboni])-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-metoksibenziloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetii]-N2-(4-chlorbenziloksikarbonil)-2,3 -(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7L5)-il}acetil]-N2-(4-brombenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-fluorbenziloksikarboni])-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(4-fenoksibenziloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
K'.[2-{3-(4-formatnidinofenil)izoksazilin-5(/?,uS>il}acetil]-N2-(2-(metiloksietil)oksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2- [ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?.S)-il }acetil]-N2-(2-piridinilkarbonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N:'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,.ę)-il}acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(A,S)-il}acetii]-N2-(4-piridinilkarbonil)- 2,3CSJ-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-i]}acetil]-N2-(2-(2-piridinil)acetil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(2-(3-piridinil)acetil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?.0’)-il}acetil]-N2-(2-(4-piridinil)acetil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2- (3-(4-formamidinofenil)izoksaziiin-5(A.<V)-il }acetiI]-N2-(3-piridilmetiloksikarbonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-į3-(4-formamidinofeni])izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(4-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(4-butiloksifenilsulfonil)-2.3-(,S’)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,0T)-il.}acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-Į3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A.5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (/?,5)-diarninopropano rūgštis;
N?-[2-(3-(4-formamidinofenii)izoksaziIin-5(7?.5)-i!}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (7?>-diaminopropano rūgštis;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)- 2,3CSydiaminopropano rūgštis;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(.S)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3<R>-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7^-il}acetil]-N‘-(3-metilfenilsulfonil)- 2,3(7?J-diaminopropano rūgštis;
NJ- [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin- 5 (R, 5)-il} acetil]-N2-(4-jodfenilsulfonil)-2,3 (5)-diaminopropano rūgštis;
N'’- [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin- 5 (R, 5)-il} acetil] -N2-(3 -trifluormetilfenil sulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(3-chlorfenilsulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N' - [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5 (R, 5)-il} acetil] -N2-(3 -(2 metoksikarbonil)fenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,0)-i! }acetil]-N2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonil)-2.3-(0’)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,S)-il}acetil]-N2-(2-chlorfenilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-trifluormetilfenilsulfonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-trifluormetilfenilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofeml)izoksazilin-5(A,S)-il}acetil]-N2-(2-fluorfenilsulfonil)2.3- (5’)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il }acetil]-N2-(4-fluorfemlsulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N:'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-metoksifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?.5)-il}acetil]-N*-(2,3,5,6tetrametilfenilsulfonil)-2.3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-!3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,S)-il}acetil]-N2-(4-cianofenilsulfoniI)2.3- (1S)-diaminopropano rūgštis;
N’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N-(4-chlorfenilsulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N:'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R5’)-il}acetil]-N2-(4-izopropilfenilsulfonil)-2.3-(5’)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,S)-il}acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?.5)-il}acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofeni!)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis:
N''-[2-f3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,0’)-il}acetil]-N2-(benzilaminosulfonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R5)-il}acetil]-N2-(dimetilaminosulfonil)2.3- (S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{ 3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2.3-(0’)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-(3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N‘-(z?- butiloksikarbonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(KS)-il}acetil]-N2-(3-metilfemlsulfoniI)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(/?,S)-il}acetil]-N2-(/i- butiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N?'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R5)-il}acetil]-N2-(fenilaminokarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/GV)-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N'- [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5 (R, 5)-il} acetil] -N‘-( 1 -naftilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,S)-il }acetil]-N2-(benzilaminokarbonil)2.3- (5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-brom-2-tienilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metil-2benzotienilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A, S)-il} acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)2.3- (0j-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5/7?)-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)- 2,3(5)-diaminopropano rūgštis;
N''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)- 2,3(S)-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(y)-diaminopropabo rūgštis;
N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(Ą)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis ir
N?-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis.
N'-[2- {3-(4-guanidinofenil)izoksazilin-5(jR, S)-il} acetil]-N2-(»-butiloksikarbonil)-2,3 (.Sj-diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazilin-5(T?J-il}acetil]-N2-(?7-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgštis;
N'-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3- (5)diaminopropano rūgštis;
N?-[2-{5-(4-formamidinofenil)izoksazilin-3(/?,5’)-il}acetil]-N2-(//-butiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgštis.
[15] Taip pat ypatingai tinkami yra provaistai - ypatingai tinkamų Ib formulės junginių esteriai, kurie pasirenkami iš grupės, į kurią įeina:
metilo;
etilo;
izopropilo;
metilkarboniloksimetilo;
etilkarboniloksimetilo;
z-butilkarboniloksimetilo;
cikloheksilkarboniloksimetilo;
-(metilkarboniloksi)etilo;
-(etilkarboni 1 o ksi )eti lo;
-(Z-butilkarbonil oksi )etilo;
-(cikloheksilkarboniloksi)etilo;
z-propiioksikarboniloksimetilo;
cikloheksilkarboniloksimetilo;
z-butiloksikarboniloksimetilo;
l-(/-propiloksikarboniloksi)etilo;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etilo; * dimetilaminoetilo;
dietilaminoetilo;
(5-metil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;
(5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;
(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metilo; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etilo esteriai.
[16] Trečiame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė 1d:
R15
jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos, kuriuose:
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
R2(R3)N(CH2)qZ-,R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
zZ yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O, S, S(=O) arba S(=O)2;
R2 ir R' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ci-alkoksigrupės, Ci-Cū-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-Cj-halogenalkilo, metilendioksidiilo, . etilendioksidiilo, C7-Cu-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-C7alkilkarbonilo; C7-Cn-arilkarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Cj-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C]-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C]- Cioalkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, - N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cg- alkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo; C6-Cio-arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksikarbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ct-Ci-alkoksigrupės, Ci-Cgalkilo, CF3, S(O)mCH?, - N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn- cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo;
heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno,
Ci-C6-alkoksigrupės, Ci- Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroarilfCi-Csj-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės,
Cj- Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R? gali būti hidroksilas;
U yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra U).
C]-C7-alkileno,
C2-C7-alkenileno,
C2-C.7-alkinileno, arileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;
Y yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
Ci-C7-alkilfeno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7;
C2-C7-alkenileno. kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;
C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
X yra pasirinktas iš;
viengubos jungties (t.y. nėra X);
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
Y yra pasirinktas iš: hidroksilo,
Ci-Cio-alkoksi-,
C?-Cn-cikloalkiloksi-,
C6-Cio-ariloksi-,
C7-Cn-aralkiloksi-,
C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-,
C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,
C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-,
Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Cs-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
C5-C10-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,
C7-Cn-ariloksikarbonilaIkiloksi-,
Cg-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,
Cs-C.i2-arilkarboniloksialkiloksi-,
C5-Cw-aIkoksialkiIkarboniloksialkiloksi-,
C5-C10 (5-alkil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi-,
Cio-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-, (R2)(R3)N-(C,-C,0-alkoksi)-grupių;
R14 ir W yra prijungti prie to paties anglies atomo ir kartu paimti sudaro spirokondensuotą 5-7 narį žiedą, kurio formulė:
kurioje
D. E, F ir G yra nepriklausomai pasirinkti iš:
C(R6a)2;
karbonilo;
heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, N(R12), O, su sąlyga, kad ne daugiau nei du iš D, E, F ir G būtų N, N(R12), O, S arba C(=O);
kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spiro-kondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis- anglis;
R4 yra pasirinktas iš H. Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cm-alkilkarbonilo arba -N(RU)R1?;
Rb ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-C]0alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)RL', cianogrupės, halogeno, CF?, CHO, CO2R3a, C(=O)R3a, CONHR3a, CON(RI2)2; OC(=O)R3a,
OC(=O)OR3a, OR3'1. OC(=O)N(R12)2. OCH2CO2R3a, CO2CH2CO2R3a, N(RI2)2,
NO2. NR12C(=O)R3a, NR12C(=O)OR3a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2,
NR12SO2R3a, S(O)pR5a. SO2N(R12)2, C2-C6-alkenilo, C.-C,,-cikloalkilo, C4-C,,cikoalkilmetilo;
C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės. Cj.Ce-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
C7-Cn-arilalkilo. kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-alki!o, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės. kai R6 yra pakaitas arilo grupėje;
R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2, arba
NR12R1?;
Rs yra pasirinktas iš:
H:
R6,
Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
C2-Cio-alkinilo su 0-6 pakaitais R6;
C.?-Cs-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R6;
Cs-Cs-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
R12 ir R1' yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-Cioalkilkarbonilas, Ci-Cjo-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C?-Cn-cikloalkilas, C4-C11- cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas, C7-C11-arilkarbonilas, C2-Ci0-alkoksikarbonilas, C4-C11cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloakloksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cioalkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CFj arba NO2;
R~ ir R5a yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cs-alkilo, C2-C6-alkenilo, C?-Cncikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Cj-Cio -alkilo su 0-8 pakaitais R4;
R1' yra pasirinktas iš:
H;
R6;
Ci-C 10-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-6 p'akaitais R6;
Ci-Cjo-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;
CO2R5; arba C(=O)N(R12)R13;
n yra 0-4;
p yra 1-3;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y būtų 8-17 intervale.
[47] Taip pat tinkami antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulės yra Ie arba If:
H NHR16
N—O O (le) H NHR16 c<°>Y
O-N O (If) šių junginių enantiomerinės arba diastereomerinės formos arba jų enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai, arba jų farmaciškai tinkamos druskos, kuriuose:
R1 yra R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2) arba R2(R3)N-;
R2 ir R yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cjo-alkilo; C?-C6-alkenilo; C3-Cucikloalkilo; Cj-Cn-cikloalkilalkilo; Ce-Cio-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-haloaenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Cc-alkilo, CF3, S(O)mCH3,
N(CH3)2, Ci-Cj-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cn-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-C6-alkoksigrupės, Cj-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Cj-C-t-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; Cj-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cu-bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cč-alkoksigrupės, Ci-Cc-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, C]-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci- C10alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-Cc-alkoksigrupės. Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, - N(CH3)2. C1-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C6- alkilkarboniloksi(C]-C4alkoksi)karbonilo; C6-Cip-arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksikarbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C1-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, - N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-C11- cikloalkilkarboniioksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo;
heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno. Ci-C6-alkoksigrupės, Cj- C6-alkilo, CF3. S(O)mCH3, -N(CH3)2. Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(C]-Cj)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C]-C6-alkoksigrupės,
Ci- Ce-alkilo. CF3. S(O)mCH3, -N(CH3)2. Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R'' gali būti hidroksilas;
R12 ir R1' yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas. Ci-Cio-alkoksikarboriilas, C1-C10alkilkarbonilas. Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cjo-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas.
aril(C2-C,o-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilas, CyCe- alkenilas, C3-Cncikloalkilas. C4-Cii-cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas,
C7-Cn-arilkarbonilas, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-C11bicikloakloksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cio-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF? arba NO2;
R16 yra pasirinktas iš: -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(RI8b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R1Sa, -NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a,
-SO2-RI8a,
-SO2-N(R18b)2,
-SO2-NHC(=O)OR18b,
-P(=S)(OR18a)2,
-P(=O)(OR18a)2,
-P(=S)(R18a)2,
-P(=O)(R18a)2, arba
R1Sa yra pasirinktas iš:
Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C?-Cs-cikioalkilo su 0-2 pakaitais R19;
arilo su 0-4 pakaitais R19, aril( C ι-Cf,-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
Ci-Cfi-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti
1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
Rl8h yra pasirinktas iš R1Sa arba H;
R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R1?, Cj-Cs-alkilo, C2-C6alkenilo, CrCs-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cu-cikloalkilalkilo, arilo, aril(CiCe-alkilo)-; Ci-Ce-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;
Y yra pasirinktas iš: hidroksilo. Ci-Cio-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, C6-Cioariloksi-, C.7-Cii-aralkiloksi-, C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-. C3-Cmalkokskarboniloksialkiloksi-. C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-. C5-C10cikloalkilkarboniloksialkiloksi-.Cs-Cm-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cu-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cs-Ci2-arilkarboniloksialkiIoksi-, Cj-Cin-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,
C?-C 10 (5-alkil-1,3 -dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi-,
Cjo-Cu (5-aril-1.3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-, (R2)(R',)N-(Ci-Ci,i-alkoksi)-gnjpių;
m yra 0-2:
n yra 0-2;
p yra 1-5.
[17] Tinkami šio trečiojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė
III:
kurioje:
R1 yra pasirinktas iš R2HN-, H2N(R2N=)C-, H2N(R2N=)CNH-,
R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, R2(R3)NC(O), R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
R2N
arba R2 N
R2 ir R? yra pasirinkti iš: H, Ci-Ce-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-Ca-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 03 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Cj-Ce- alkilo,
CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-Ci-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; heteroarilįCi-Cj-alkilo), kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo,
CF3. S(O)mCH3, -N(CH3)2. CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo;
RJ yra pasirinktas iš H, Ci-C]0-alkilo, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba-N(R12)Rk;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V),
Ci-C7-alkileno su 0-6 pakaitais R6 arba R7;
C2-C7-alkenileno su 0-4 pakaitais R6 arba R7;
C2-C7-alkinileno su 0-4 pakaitais R6 arba R7; fenileno su 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridileno su 0-3 pakaitais R6 arba R7; piridazinileno su 0-3 pakaitais R6 arba R7;
X yra pasirinktas iš -(CH2)nC(=O)N(R!2)-, Ci-C7-alkileno su O-l pakaitu R4, C2-C7alkenileno arba C2-C7-alkinileno;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo,
Ci-Cm-alkoksi-,
C3-C1 i-cikloalkiloksi-,
C6-Cio-ariloksi-,
C7-Cn-aralkiloksi-,
C?-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-.
C?-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,
C.2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,
C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-,
Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,
Cs-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-,
C;-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C;-Cio(5-alkil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi- arba C]0C u (5 -aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksigrupių;
Z yra pasirinktas iš O arba CH2;
D, E, F ir G yra nepriklausomai pasirinkti iš:
CH2;
karbonilo:
heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, NH, O, su sąlyga, kad ne daugiau nei du iš D, E. F ir G būtų N, NH, O arba S;
kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spiro-kondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis- anglis;
R6 ir R7yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)RL' cianogrupės arba halogeno;
R12 ir R1-' yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Cj-Cio-alkilo, Ci-Ci0alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Cj-Cioalkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;
n yra 0-4;
p yra 1-3;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų tarp R1 ir Y skaičius būtų 8-17 ribose.
[18] Kiti tinkami trečiojo įgyvendinimo varianto junginiai yra II formulės junginiai, kuriuose:
R1 yra R2NHC(=NR2)-, o V yra fenilas arba piridilas, arba
R2a
R1 yra , o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);
n yra 1 arba 2;
X C]-C4-alkilenas su 0-1 pakaitu R4;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo;
Ci-Cio-alkoksigrupės; metilkarboniloksimetoksigrupės; etilkarboniloksimetoksigrupės; t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(Z-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
]-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
/-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(Z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R12 ir R1'' yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C6-alkilo, Ci-C4-alkoksikarbonilo, Ci-C4alkilkarbonilo, Ci-Cj-alkilsulfonilo. aril(C[-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo. heteroarilalkilkarbonilo arba arilo; ir
R1' yra H.
[19] Ypatingai tinkami šio trečiojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro:
5(R.5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9dionas,
5(A,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en7.9-dionas;
5(R,Y)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5onas;
5(7<S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en5-onas;
5(A,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8-dien5-onas;
5(/<5j-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8dien-5-onas;
5(A,6’)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en- 7,9dionas;
5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en7,9-dionas;
5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en- 5-onas; 5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en5-onas;
5(A,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien- 5-onas; 5(R5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien5-onas;
5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en7,9-dionas;
5(A,0j-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,S-diazaspiro[4.4]undec-2-en7,9-dionas;
5(7?.5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en5-onas;
5(7?.5')-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en5-onas;
5(7?.S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien5-onas;
5(7?,5)-3-(4-amjdinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8- dien-5onas;
5(7?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-7,9-dionas;
(R. 5)-3 - [2-(piperidin-4-il )etil] - 8-(3 -karboksipropil)-1 -oksa-2,8-diazaspiro [4.4] non2-en-7,9-dionas;
5(7?, S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-5-onas;
5(7?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropiI)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-5-onas;
5(7?.5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5onas;
5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-S-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8dien-5-onas;
5(7?, S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l -oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2en-7,9-dionas,
5(7?. S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2en-7,9-dionas,
5(7?, 5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2en-5-onas;
5(7?.5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2en-5-onas;
5(7?.S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5onas;
5(7?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8dien-5-onas;
5(7?. S)-3-[2-(piperidin-4-il)etiI]-8-(2-karboksietil),-l-oksa-2,S-diazaspiro[4.4]undec-2en-7.9-dionas;
5(7?. 5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l -oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec2-er!-7,9-dionas;
5(7?, 5)-3 - [2-(pip eridin-4-il)etiI]-8-(2-karboksi etil)-1 -oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2en-5-onas,
5(7?.5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec2-en-5-onas,
5(7?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8dien-5-onas;
5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etiI]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka2,8-dien-5-onas,
5(R5)-3-(4-amidinofenil)-8-[2-(benziloksikarbonilamino)-2-karboksietil]-l-oksa-2.8diazaspiro[4.5]dec-2-enas.
[20] Ketvirtame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė
R’-U-V n-θ' W-X(i) jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose:
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-,
PPzR'N^>)r
R2(R5)N(R2N=)CN(R2)(CH2),Z-, piperaz,nil-fCH2),Z- arba
Z yra pasirinktas iš O, S(=O), arba S(=O)2;
R2 ir R' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C]0-alkilo, C2-C6-alkenilo-, C?-Cncikloalkilo, C4-Cu-cikloalkilalkilo, C6-Cio-arilo. C7-Cn-arilalkilo, C2-C7alkilkarbonilo, C7-Cn-arilkarbonilo, C2-Cio-alkoksikarbonilo, C4-Cncikloalkoksikarbonilo, C7-Cn-biciklalkoksikarbonilo, C7-C11ariloksikarbonilo arba aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, C1.C6- alkilkarboniloksi(CiC4-alkoksi)kąrbonilo, C6-Ci0-arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksi)karbonilo, C4-Cncikloalkilkarbonilok$i(Ci-C4-alkoksi)karbonilo;
U esant reikalui gali būti ir yra pasirinktas iš: C]-C7-alkileno, C2-C7-alkenileno, C2-C7-alkinileno, arileno arba piridileno;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
C i-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7;
C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;
C2-C7-aIkinileno, kuriame yra 0-5 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
W yra -(arilas)-Z1-, kuriame arilas turi 0-6 pakaitus R6 arba R7;
Z1 yra pasirinktas iš viengubos jungties (t.y. nėra Z1), -CH2-, O arba S;
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X);
Ci-C7-alkileno. kuriame yra 0-6 pakaitai R4, R8 arba R15;
Ci-C7-aIkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
Ci-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
λ’ yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-C10-alkoksi-, C?-Cn-cikloalkiloksi-, C6-C10ariloksi-, C7-Cn-araIkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C?-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C-i-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Ci-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-.
Cj-Cic-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, Cri-Cn-ariioksikarbonilalkiloksi-, Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C;-Cio-alkoksialkilkarboniioksiaIkiloksi-, C5-C10 (5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-. Cio-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- iljmetiloksi-, (R2)(R‘')N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;
R4 yra pasirinktas iš H. Cj-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cjo-alkoksigrupės, nitrogrupes. Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)RH;
R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H. Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės. nitrogrupes, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)Rk', cianogrupes, halogeno, CF?. CHO, CO2R5\ C(=O)R5\ CONHR5a. CON(R12)2; OC(=O)R5\
OC(=O)ORS\ OR5a. OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5\ CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2. NR12C(O)R5\ NRi2C(=O)OR3\ NRi2C(O)N(R12)2, NRi2SO2N(R12)2,
NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-C6-alkenilo, C?-Ci,-cikloalkilo, C4-Cncikoalkilmetilo,
C6-Cio-arilo, kuriame gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno, alkoksigrupės, alkilo, CF;„ S(O)mMe arba -NMe2;
C7-Cu-arilalkilo, kurio arilo grupėje gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno, alkoksigrupės, alkilo, CF?, S(O)mMe arba -NMe2;
R8 yra pasirinktas iš:
H:
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Ci()-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
C2-CiQ-alkinilo su 0-6 pakaitais R6;
C.'-Cs-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R6;
Cs-Cs-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6:
R12 ir R1’ yra nepriklausomai H, Ct-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Cį-C10alkilkarbonilas. Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril/Cj-Cio-alkiljsulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-aIkenilas. C?-Cn-cikloalkilas, C4-C11- cikloalkilalkilas, C7-Cu-arilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas. C7-C11-arilkarbonilas, C2-Cio-alkoksikarbonilas, C4-Cncikloalkoksikarbonilas, C7-Cu-bicikloakloksikarbonilas, C7-Cir-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cwalkoksi)karbonilas;
R14 yra pasirinktas iŠ H, Ci-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, Ci-CI0alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-C!0-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C(=O)N(R12)R1?;
R5 ir R53 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cs-alkilo, C2-C6-alkenilo, Cj-Cucikloalkilo, Cj-Cu-cikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cm -alkilo su 0-8 pakaitais R4;
R15 yra pasirinktas iš:
H;
R6;
Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
C2-Cw-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
Ci-Cio-alkoksisrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6:
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;
CO2R:; arba C(=O)N(RI2)R1?;
n yra 0-4;
q yra 2-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n. q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y būtų 8-17 intervale.
[21] Tinkami šio ketvirtojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formule IV:
kurioje:
R1 yra pasirinktas iš R2HN(CH)qO-, R2HM(R2N=C)NH(CH2)qO-.
nz.
R2N^>)r piperazinil-(CH2)q0- arba ;
Z yra O;
R2 yra pasirinktas iš H, aril(CrCio)alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkoksikarbonilo;
V viengubos jungties (t.y. nėra V);
Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;
C2-C?-alkenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
C2-C?-alkinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridileno. kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
Z1 yra pasirinktas iš viengubos jungties (t.y. nėra Z1). O arba S;
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X);
Cj-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R4, Rs arba R1?;
C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, Rs arba R15;
C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksi-, Cj-Cn-cikloalkiloksi- . Ce-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C?-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, C?-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-,
C;-C io-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
C5-C Įo-cikloajkoksikarboniloksialkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-. C7-CH-ariloksikarbonilalkiloksi-, C$-Ci2-ariloksikarboniIoksialkiloksi-, Cs-Ct2-arilkarboniloksialkiloksi-, . Cj-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi- arba C10-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2- onil)metiloksi-grupių;
R4 yra pasirinktas iš H, Ci-C]0-alkilo, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)R''';
R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cm-alkilo, hidroksilo, Ci-Cioalkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(Rl2)R’'', cianogrupės arba halogeno,
Rs yra pasirinktas iš: H, Ci-Cιο-alkilo, C2-Cm-alkenilo, Cj-Cg-cikloalkilo, C<-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio l-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus,
R12 ir R1? yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cm-alkilo, C]-C]0-alkoksikarbonilo, Ci-Ciu-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;
R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, Cj-Cioalkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C(=O)N(R12)R13;
R' yra pasirinktas iš H arba C i-C ιο-alkilo su 0-6 pakaitais R4;
n yra 0-4;
q yra 2-7;
su sąlyga, kad n ir q yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y yra 8-17 ribose.
[22] Kiti tinkami šio ketvirtojo įgyvendinimo varianto junginiai yra IV formulės junginiai, kuriuose:
O, yra R2NH(CH2)qO- arba
R2 N
R1
V Z1 X
Y yra Ci-C2-alkilenas;
yra vienguba jungtis (t.y. nėra Z1) arba O; yra Ci-C2-alkilenas su 0-1 pakaitu R4; yra pasirinktas iš:
hidroksilo:
Ci-Cio-alkoksigrupės, metilkarboniloksimetoksigrupės, etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
/-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
z-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(z-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksisrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R12 ir R1? yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C6-alkiio, C]-C4-alkoksikarbonilo, Cj-C4alkilkarbonilo, Ci-C4-alkilsulfonilo, aril(C]-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo. heteroarilkarbonilo. heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;
R13 vra H [23] Ypatingai tinkami šio ketvirtojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: 5(7?.5)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgštis; 5(/?,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-iI]hidrocinamono rūgštis;
5(7?.5)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgštis;
5(/LS’)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgštis;
5(/?,5)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgštis;
5(7?,5)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgštis;
[24]
Penktame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė I:
W
jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose:
b yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;
R1 yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R?)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-, (CH^~ pN.(CH2)r2- ^CH^R2aN ) arba X J
R2=R3N-(CH2)X
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O, S, S(=O) arba S(=O)2;
R2 ir R' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Cj-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; Cj-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Cio-arilo. kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C]-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CFj, S(O)mCHj, -N(CHj)2, Ci-Cj-halogenalkilo. metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Cc-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2. Ci-C4-halogenalkrlo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-C7alkilkarbomio; C7-Cn-arilkarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupes, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2. Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo. etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; C4-C. 1 i-cikloalkoksikarbonilo; C7-C1 i-bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno. Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo. CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, C]-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci- C1072 alkoksikarbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF5, S(O)mCH3, - N(CH3)2, Cį-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-CG- alkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo; Cf,-Cio-arilkarboniloksi(Ci-C4- alkoksikarbonilo. kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo. halogeno, Ci-CG-alkoksigrupės, Cj-C6alkilo, CF:„ S(O)mCH3, - N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn- cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės. Ci- CG-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril/Ci-Csj-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-CG-alkoksigrupės, C]C6-alkilo, CF3, S(O)raCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R'' gali būti hidroksilas;
R23 yra R2 arba R2(R5)N(R2N=)C;
U yra pasirinktas iš viengubos jungties (t.y. nėra U),
-(C,-C7-alkilo)-,
-(C2-C7-alkenilo)-.
-(C2-C7-alkinilo)-.
-(arilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai R63; arba -(piridilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai R63;
V yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra V);
-(C i-C7-alkilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7; '
-(C2-C7-alkenilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba
R7;
-(fenilo)-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
-(piridilo)-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba
-(piridazinilo)-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
W yra pasirinktas iš:
X yra pasirinktas iš:
viengubos jungties (t.y. nėra X),
-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, su sąlyga, kad kai n yra 0, tada bent vienas iš R4a arba R8 yra kitoks nei H arba metilas:
Y yra pasirinktas iš hidroksilo,
Cj-Cip-alkoksi-,
C3-C1 i-cikloalkiloksi-,
C6-Cip-ariloksi-,
C.7-Ci]-aralkiloksi-,
C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-,
C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,
C2-C 10-alkoksikarbonilalkiloksi-,
C;-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,
C7-Cii-ariloksikarbonilalkiloksi-.
Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,
Cs-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-,
Cj-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,
C<-Cio (5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi-,
Cin-Ci4 (5-aril-1.3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-; (R2)(R3)N-(C,-C,o-alkoksi)-grupių;
Z1 yra -C-, -O- arba -NR2-;
Z2 yra -O- arba -NR22-;
R4 yra pasirinktas iš H, Cj-Cio-alkilo, Ci-Cm-alkilkarbonilo, arilo, arilalkileno, cikloalkilo arba cikloalkilalkileno;
kitu atveju, dvi R4 grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos, sudarydamos jungti (t.y. dvigubą arba trigubą jungti tarp anglies atomų);
R4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a, -N(R12)R13. -N(R16)R17, C,-C]0-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;
R4b yra pasirinktas iš H, Ci-Cc-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, hidroksilo, Ci-Ce-alkoksigrupės, Ci-Cč-alkiltiogrupės, C]-C6- alkilsulfinilo, Cj-Cgalkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C6-alkilkarbonilo, Ci-Cio-arilo, -N(R12)Rk'; halogeno, CF3, CN, Ci-C6-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo arba piridilo;
R' yra pasirinktas iš H. Ci-Cs-alkilo, C3-C6-alkenilo. C3-Cu-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, Cg-Cio-arilo. C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, C,-Cs-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cucikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, CeCm-arilo. heteroarilo, C7-Cn-arilalkilo arba Cj-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
kitu atveju, R5 ir R5a, kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip NR5R:a). kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3azabiciklononilą. 1.2,3,4-tetrahidro-l-chinolinilą, l,2,3,4-tetrahidro-2izochinolinilą, 1 -piperidinilą, 1-morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1 -piperaziniią. ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti CrCc-alkilas, C6-Cio-arilas, heterorarilas, C7-Cn-arilalkilas, Ci-Cealkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-C6-alkokskarbonilas. C7-C11arilakloksikarbonilas, Ci-C6-alkilsulfonilas arba C6-Cio-arilsulfonilas;
RSb yra pasirinktas iš Cj-Cs-alkilo. C2-C<;-alkenilo, C3-Cu-cikloalkilo, C4-C11cikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Cj-Cip-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cjo-alkilkarbonilo, -N(R12)Rl?, cianogrupės. halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR’R5-1, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5h, NRSaC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C5-alkenilo, C3-Ci,-cikloalkilo, C4-C„cikoalkilmetilo;
Ce-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-Cealkoksigrupės, C i-Cc-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
C.7-Cu-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės. Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N. O arba S heteroatomus, šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame . yra 0-2 pakaitai R7;
R6a yra pasirinktas iš C]-C4-alkilo. Ci-C4-alkoksigrupės. halogeno, CF;, NO2, arba NR12R1?;
R' yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo. -N(R12)R1?, cianogrupės. halogeno, CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5\ OC(=O)R5\ OC(=O)OR5\ or5\
OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,
NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a. NR5aSO2R5,
S(O)mR5a, SChNR’R5. C2-C(.-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C4-C11cikoalkilmetilo, C6-Cio-arilo arba C7-Cn-arilalkilo;
Rs yra pasirinktas iš.
R6;
C2-C 10-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cm-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
C?-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
Cs-C6-cikloaIkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6:
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6:
R12 ir RI? yra nepriklausomai H. Ci-Cw-alkilas,,Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Cj-Cioalkilkarbonilas, Ci-Cio-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)sulfbnilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C?-Cu-cikloalkilas, C4-C11- cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas, C7-Cn-arilkarbonilas. C4-C11- cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloalkoksikarbonilas.
C7-Cn-ariloksikarbonilas arba aril(Ci.Cip-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-Cj-alkilas, C1-C4alkoksigrupė. halogenas, CF? ir NO2:
R1J yra pasirinktas iš H, C]-C 10-alkilo, C2-Cto-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cjo-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)Ria;
R15 yra pasirinktas iš:
H,
R6;
Ci-C 10-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
C2-Cia-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
Ci-Cio-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6; arba
5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-2 pakaitais R6;
-CO2R·; arba -C(=O)N(R5)R5a;
su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R12;
R16 yra pasirinktas iš;
-C(=O)-O-R1Sa,
-C(=O)-R1Sb,
-C(=O)N(RI8b)2.
-C(=O)NHSO2Rl8a,
-C(=O)NHC(=O)R1Sb,
-C(=0)NHC(=0)0R1Sa,
-C(=O)NHSO2NHR18b,
-C(=S)-NH-R18b,
-NH-C(=0)-0-R1Sa,
-NH-C(=0)-R18b,
-NH-C(=O)-NH-RISb,
-so2-o-r18\
-so2-r18\
-SO2-N(R18b)2,
-SO2-NHC(=0)0R18b,
-P(=S)(OR18a)2,
-P(=O)(OR18a)2.
-P(=S)(R18a)2.
-P(=O)(R18a)2, arba
R17 yra pasirinktas iš: H, Ci-Cm-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-C15cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-Cio-alkilo)-;
R183 yra pasirinktas iš:
Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C3-Cg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Cj-C6-alkiIo)- su 0-4 pakaitais R19;
5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
Cj-Cg-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti
1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
R1Sh yra pasirinktas iš R1Sa arba H;
R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12RL', Ci-Cg-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, aril(CjC6-alkilo)-; Ci-C6-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;
R20 ir R21 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Cj-Cio-alkilo, CO2R5. C(=O)R'a,
CONR5R5a. NRsC(=O)R5a, NR12R13, C2-C6-alkenilo, C3-Ci,-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo arba C7-C,,-arilalkilo;
R22 yra pasirinktas iš Ci-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Ci5-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-Cio-alkilo)-, C(=O)R5a, CO2R5, -C(=O)N(R5)R5a arba jungties su X;
m yra 0-2;
n yra 0-2;
p yra 1-2;
q yra 1-7;
r yra 0-3;
su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R’ ir Y skaičius būtų 8-18 ribose.
[25] Tinkami Šio įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė lc:
.0 kurioje:
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O arba S;
R2 ir R'' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C6-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C1-C6- alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CFj. S(O)n,CH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cio-alkoksikarbonilo; aril(Ci-Cio- alkoksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C]-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF5,
S(O)mCH;„ -N(CH?)2,
Ci-C4-haiogenalkilo. metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Cr Cs)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cį-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(0)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo,
U yra vienguba jungtis (t.y. nėra U),
X yra -CHR4a-;
R5 yra pasirinktas iš H arba Ci-Cio-alkilo su 0-6 pakaitais R4b;
R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cιο-alkilo, hidroksilo. Cj-Cioalkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(RI2)RL', cianogrupės arba halogeno;
R12 ir R1? yra nepriklausomai pasirinkti iš H. Cj-Cm-alkilo, Ci-Cip-alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo arba arilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4- alkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF;, arba NO2;
R15 yra pasirinktas iš H. Cj-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, Ci-Ci«alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba C]-Cm-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba C(=O)N(R5)R5\
R16 yra pasirinktas iš:
-C(=O)-O-R18\
-C(=O)-R1Sb,
-SO2-R18a;
R1' yra pasirinktas iš: H arba Ci-C4-alkilo;
, ĮSa
R yra pasirinktas iš:
Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cg-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
Cj-Cs-cikioalkilo su 0-2 pakaitais R19;
arilo su 0-2 pakaitais R19;
aril(Ci-Ce-alkilo)- su 0-2 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo. tienilo, pirolilo. pirazolilo, triazolilo. imidazolilo. benzofuranilo, indolilo, indoliniio, chinolinilo. izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo. piridinilo, 3H- indolilo. karbazolilo, pirolidinilo. piperidinilo, indoliniio, arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19:
Ci-C6-aIkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš iš piridinilo, furanilo. tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolilo. izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo. tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, indolilo. karbazolilo, pirolidinilo, indoliniio arba morfolinilo; heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
3H-indolilo, šiuose ir [26] Kiti tinkami šio įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė lb:
(lb) kurioje
R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)P- Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p-Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-;
n yra 0-1;
p’ yra 2-4;
p” yra 4-6;
Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z) arba O,
R' yra H arba Ci-Cs-alkilas;
Y yra vienguba jungtis (t.y. nėra V) arba -(fenilas)-;
X yra pasirinktas iš:
-CH2-,
-CHN(R16)R17-, arba -CHNR5R3a-;
Y yra pasirinktas iš: hidroksilo;
C i -C io-alkoksigrupės;
metilkarboniloksimetoksigrupės;' etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės:
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
t-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(z-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
I-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R1Sa yra pasirinktas iš:
Ci-C4-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-C4-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
C2-C4-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
C?-C4-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-2 pakaitais R19; aril(Ci-C4-alkilo)- su 0-2 pakaitais R19;
heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo. tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo. triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo', piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo. piridinilo. 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
Cj-Ce-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo. tiazolilo. tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo. indolilo. indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo. tetrahidrofuranilo. piranilo. piridinilo, 3H- indolilo, indolilo, karbazolilo, s3 LT 4416 B pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
[27] Kiti tinkami šio penktojo įgyvendinimo varianto junginiai yra lb formulės junginiai, kuriuose:
R1 yra R2NH(R2N=)C- arba R2NH(R2N=)CNH-, o Y yra fenilas arba piridilas;
yra o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);
n yra 1-2;
X yra pasirinktas iš:
-CH-CHN(Rl6)R17-, arba -CHNR5R5,1-;
W yra pasirinktas iš:
m yra 1-3;
Y yra pasirinktas iš:
hidroksilo;
C į -C io-alkoksigrupės;
metilkarboniloksimetoksigrupės;
etilkarboniloksimetoksigrupės;
t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
/-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
z-butiloksikarboniioksimetoksigrupės;
l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
l-(/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
dimetilaminoetoksigrupės;
dietilaminoetoksigrupės;
(5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(5-(Z-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
(1,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės, l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
R19 yra H, halogenas, Ci-Cj-alkilas. Cb-C^-cikloalkilas, ciklopropilmetilas. arilas arba benzilas;
R211 ir R21 yra H;
R22 yra H, Ci-C4-alkilas arba benzilas.
[28] Ypatingai tinkami šio penktojo įgyvendinimo varianto junginiai yra lb formules junginiai arba jų farmaciškai tinkamos druskos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro:
2-(A,5)-2-karboksimetil-l-{5-(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)piperidinas;
2-(R. 5)-2-karboksimetil-l-{ 5-(R, 5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)azepinas;
2-(7?,5)-2-karboksimetil-l-{5-(7?.5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)pirolidinas;
3-(/?,0')-karboksimetil-4-{5-(A,0’)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)piperazin-2-onas;
6- (/i,5’)-karboksimetil-l-{5-(A,0’)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)piperidin-2-onas;
5-(/Ū..S)-karboksimetil-l-!5-(/?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)pirolidin-2-onas;
7- (/?,5)-karboksimetil-l-{5-(A,0)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)azetidin-2-onas;
2- (A,5T)-karboksimetil-l-{5-(7?,5')-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)pirazolidinas;
3- (/?,uV)-karboksimetil-4-{5-(7?,*S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)morfolinas.
Siame išradime buvo atrasta, kad aukščiau duotos I formulės junginiai yra ląstelėsmatricos ir ląstelės-ląstelės adhezijos procesų inhibitoriai. Sis išradimas apima naujus I formulės junginius ir tokių junginių panaudojimą ligų, atsirandančių dėl nenormalios ląstelių adhezijos prie ekstraląstelinės matricos, profilaktikai ir gydymui, kuris apima I formulės junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą pacientui, kuriam reikia tokio gydymo.
Šiame išradime taip pat buvo atrasta, kad aukščiau duotos I formules junginiai yra naudingi kaip glikoproteino Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) inhibitoriai Šio išradimo junginiai inhibuoja trombocitų aktyvaciją ir agegaciją. sukeltą visokių žinomų endogeninių trombocitų agonistų.
Šiame išradime taip pat pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias įeina I formulės junginys ir farmaciškai tinkamas nešiklis.
Šio išradimo I formulės junginiai yra tinkami tromboembolinių sutrikimų gydymui (įskaitant profilaktiką). Čia naudojamas terminas “tromboembolmiai sutrikimai’’ apima būkles, kurios yra susiję su trombocitų aktyvacija ir agregacija, tokias kaip arteriniai arba veniniai kardiovaskuliariniai arba cerebrovaskuliariniai tromboemboliniai sutrikimai, įskaitant, pavyzdžiui, trombozę, nepastovią anginą, pirmąjį arba recidyvinį miokardo infarktą, išeminę staigią mirtį, trumpalaikį išeminį priepuolį, paralyžių, aterosklerozę, veninę trombozę, giluminių venų trombozę, tromboflebitą, arterinę emboliją, miokardo infarktą, smegenų emboliją, inkstų emboliją, plaučių emboliją, arba tokius sutrikimus, susijusius su diabetu. Jų gydymui vartojamas aukščiau duotos I formules junginio efektyvus kiekis
Šio išradimo 1 formulės junginiai gali būti naudingi kitų ligų. kurios apima ląstelių adhezijos procesus, įskaitant (bet neapsiribojant) uždegiminius procesus, kaulų degradaciją, reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusių respiratorinio sutrikimo sindromą, “transplantantas prieš šeimininką” ligą, transplantuoto organo atmetimą, septinį šoką. psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoporozę, osteoartritą, aterosklerozę, auglius, metastazes, diabetinę retinopatiją, uždegiminę žarnų ligą ir kitokias autoimunines ligas, gydymui ir profilaktikai. Šio išradimo I formulės junginiai taip pat gali būti naudingi žaizdų gydymui.
Šio išradimo junginiai yra tinkami fibrinogeno prisijungimo prie kraujo trombocitų inhibavimui, kraujo trombocitų agregacijos inhibavimui, trombų arba embolų susidarymo gydymui arba trombų arba embolų susidarymo profilaktikai žinduolių organizme Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti kaip vaistas fibrinogeno veikimo jo receptoriaus vietoje žinduolių organizme blokavimui.
Šio išradimo junginiai gali būti skiriami pacientams, kuriems reikalinga apsauga nuo trombozės, inhibuojant fibrinogeno prisijungimą prie trombocitų membraninio glikoproteinų komplekso Ilb/IIIa receptoriaus. Jie yra naudingi periferinių arterijų (arterinių implantantų, karotidinės endarterokomijos) chirurgijoje ir kardiovaskuliarinėje chirurgijoje, kurioje atliekamos manipuliacijos su arterijomis ir organais, ir kurioje trombocitų sąveika su dirbtiniais paviršiais sukelia trombocitų agregaciją ir išsekimą, ir kur sukibę trombocitai gali sudaryti trombą arba trombinį embolį.
Kardiovaskuliarinėje chirurgijoje deguonies įvedimui į kraują papraštai naudojamaekstrakarporinė cirkuliacija. Trombocitai prilimpa prie ekstrakarporinio kontūro paviršių.
Ši adhezija priklauso nuo sąveikos tarp GPIIb/IIIa ant trombocitų membranų ir fibrinogeno. adsorbuoto ant ekstrakarporinio kontūro paviršiaus. Atsiskyrę nuo dirbtinių paviršių trombocitai turi susilpnintą homeostatinę funkciją. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami norint apsisaugoti nuo tokios ex vivo adhezijos.
Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti ir kitokiems ex vivo pritaikymams, norint išvengti ląstelių adhezijos biologiniuose mėginiuose.
Kitos šių junginių pritaikymo galimybės apima trombocitų trombozes, tromboembolijos ir reokliuzijos profilaktiką trombolitinės terapijos metu ir po jos. trombocitų trombozės, tromboembolijos ir reokiuzijos profilaktiką po koronarinės ir kitų arterijų angioplastikos ir po koronarinės arterijos šuntavimo procedūrų. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti miokardo infarkto profilaktikai. Šio išradimo junginiai yra tinkami kaip trombolitikai tromboembolinių sutrikimų gydymui.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami kombinacijoje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų, pasirinktų iš: antikoaguliantų arba koaguliacijos inhibitorių, tokių kaip heparinas arba varfarinas; prieštrombocitinių agentų arba trombocitų inhibitorių, tokių kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas; trombino inhibitorių, tokių kaip borpeptidai, hirudinas arba argatrobanas; arba trombolitinių arba fibrinolitinių agentų, tokių kaip plazminogeno aktyvatoriai, anisteplazė. urokinazė arba streptokinazė.
Šio išradimo I formulės junginiai gali būti vartojami kartu su vienu arba daugiau aukščiau minėtų pridėtinių terapinių agentų, tokiu būdu sumažinant kiekvieno vaisto dozes, kurių reikia norimam terapiniam efektui pasiekti. Taigi, kombinuotas gydymas, panaudojant šio išradimo junginius, duoda galimybę panaudoti mažesnes kiekvieno komponento dozes, o tuo pačiu sumažinti kiekvieno komponento žalingus, toksinius poveikius. Mažesnės dozės sumažina šių junginių pašalinių efektų potencialą, ir taip susidaro padidintos saugumo ribos, lyginant su kiekvieno atskiro komponento, jeigu jis naudojamas kaip vienintelis agentas, saugumo ribomis. Tokia kombinuota terapija gali būti panaudota sinergetiniam arba papildomam terapiniam efektui pasiekti tromboembolinių sutrikimų gydyme. , ·
Terminas ‘‘terapiškai efektyvus kiekis” reiškia tokį I formulės junginio kiekį, kuris, vartojant jį vieną arba kombinacijoje su papildomu terapiniu agentu, ląstelėje arba žinduolio organizme yra veiksmingas, pagerinant tromboembolinės ligos būklę arba apsaugant nuo jos. arba neleidžiant ligai progresuoti.
Terminas “vartojamas kombinacijoje” arba “kombinuota terapija” reiškia, kad I formulės junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų yra skiriami kartu gydomam žinduoliui Vartojant kombinacijoje, kiekvienas komponentas gali būti vartojamas tuo pačiu metu arba nuosekliai bet kokia tvarka skirtingu laiku. Taigi, norint pasiekti pageidaujamą terapini efektą, kiekvienas komponentas gali būti vartojamas atskirai, bet laiko tarpas tarp šių komponentų vartojimo turi būti pakankamai trumpas.
Čia naudojamas terminas “antikoaguliantai” (arba koaguliacijos inhibitoriai) reiškia agentus, kurie inhibuoja kraujo koaguliaciją. Tokiais agentais yra varfarinas (parduodamas kaip Coumadin™) ir heparinas
Čia naudojamas terminas “prieštrombocitiniai agentai” (arba trombocitų inhibitoriai) reiškia agentus, kurie inhibuoja trombocitų funkciją, pavyzdžiui, inhibuodami trombocitų agregaciją, adheziją arba granuliarinę sekreciją. Tokiais agentais yra įvairūs žinomi nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSPUV), tokie kaip aspirinas, ibuprofenas. naproksenas, sulindakas, indometacinas. mefenamatas, droksikamas. diklofenakas, sulfinpirazonas ir piroksikamas, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistus. Iš NSPUV paminėtini aspirinas (acetilsalicilo rūgštis arba ASR) ir piroksikamas. Piroksikamą galima nusipirkti iš Pfizer Ine. (Nevv York, ΝΎ) kaip Feldane™ Kitais tinkamais antitrombocitiniais agentais yra tiklopidinas. įskaitant jo farmaciškai tinkamas druskas ir provaistus. Pirmenybė yra teikiama tiklopidinui. kadangi yra žinoma, kad jis turi nedidelį poveikį virškinimo traktui. Dar kiti tinkami trombocitų inhibitoriai yra tromboksan-A2-receptoriaus antagonistai ir tromboksan-A2-sintetazės inhibitoriai, o taip pat ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistai.
-Čia naudojamas terminas “trombino inhibitoriai (arba prieštrombininiai agentai)” reiškia trombino serinproteazės inhibitorius ir kitus trombino sintezės inhibitorius, tokius kaip faktorius XA. Inhibuojant trombiną, nutraukiami įvairūs procesai, kuriuose tarpininkauja trombinas, tokie kaip trombocitų aktyvacija, kurioje tarpininkauja trombinas (t.y. pavyzdžiui, trombocitų agregacija ir/arba plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 ir/arba serotonino granuiiarinė sekrecija), ir/arba fibrino susidarymas Tokiais inhibitoriais yra borarginino dariniai ir borpeptidai, hirudinas ir argatrobanas, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistus. Borarginino dariniai ir borpeptidai apima boro rūgšties
N-acetilo ir peptidų darinius, tokius kaip lizino, ornitino, arginino, homoarginino C-galiniai α-aminoboro rūgšties dariniai ir atitinkami jų izotiouronio analogai Čia naudojamas terminas “hirudinas” apima tinkamus hirudino darinius arba analogus, vadinamus hirulogais, tokius kaip disulfatohirudinas. Boropeptidiniai trombino inhibitoriai apima junginius, aprašytus Kettner ir kt., US patente Nr 5187157 ir EP paraiškoje publ. Nr. 2938S1 A2. Kitais tinkamais borarginino dariniais ir borpeptidiniais trombino inhibitoriais yra dariniai, aprašyti PCT paraiškoje publ. Nr. 92/07869 ir EP paraiškoje publ. Nr. 471651 A2.
Čia naudojamas terminas “trombolitiniai (arba fibrinolitiniai) agentai (arba trombolitikai, arba fibrinolitikai)” reiškia agentus, kurie tirpina kraujo krešulius (trombus). Tokiais agentais yra audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė ir streptokinazė, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaistus. Audinių plazminogeno aktyvatorių (tPA) galima nusipirkti iš Genentech Ine., South San Francisco, California. Čia naudojamas terminas ‘‘anistreplazė” reiškia anizoilintą plazminogeno streptokinazės aktyvatoriaus kompleksą, aprašytą, pavyzdžiui. EP paraiškoje Nr. 028489. Prekyboje anistreplazė yra žinoma kaip Eminase™ Čia naudojamas terminas ‘ urokinazė” reiškia tiek dvigubos, tiek viengubos grandines urokinazę; pastaroji dar vadinama prourokinaze.
Šio išradimo I formulės junginių vartojimas kombinacijoje su tokiais papildomais terapiniais agentais gali duoti didesnę naudą, lyginant su šių agentų ir šių junginių vartojimu atskirai, kadangi tai ieidžia panaudoti kiekvieno iš jų mažesnes dozes Mažesnės dozės sumažina pašalinių efektų atsiradimo galimybę ir tuo būdu išplečia saugumo ribas.
Yra žinoma, kad metastazinio auglio ląstelėse vyksta padidinta GPIIb/IIIa ekspresija. Šio išradimo junginiai arba kombinuoti produktai taip pat gali būti naudingi vėžio metastazių gydymui ir profilaktikai.
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartiniai arba etaloniniai junginiai, pavyzdžiui, kaip kokybės standartas arba kontrolė testuose arba bandymuose, kuriuose vyksta fibrinogeno susijungimas su trombocitų GPIIb/IIIa. Tokie junginiai gali būti pateikiami kaip prekybinis rinkinys, pavyzdžiui, skirtas farmaciniams tyrimams.
kuriuose dalyvauja GPIIb/IIla. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti diagnostiniuose bandymuose, kuriuose dalyvauja trombocitų GPIIb/IIla.
Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Jeigu nenurodyta kitaip, visos chiralinės. diastereomerinės ir raceminės formos įeina į šį išradimą. Čia aprašytai junginiai gali turėti daug olefininės, C=N dvigubos jungties ir pan. geometrinių izomerų, ir šis išradimas apima visus jų stabilius izomerus Reikia turėti galvoje, kad šio išradimo junginiai, kuriuose yra asimetriškai pakeisti anglies atomai, gali būti išskirti optiškai aktyvių arba raceminių formų pavidalu Šios srities specialistams yra žinoma, kaip galima gauti optiškai aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų būdu. Išradimas apima visas chiralinės, diastereomerines, racemines formas ir visas geometrinių izomerų struktūrines formas, jeigu nėra nurodyta specifinė stereocheminė arba izomerinė forma
Jeigu koks nors kintamasis (pavyzdžiui, R2, R4, R6, R', R8, R12 ir R14, n ir t.t., bet jais neapsiribojama) atsiranda daugiau nei vieną kartą kokioje nors grupėje arba kurioje nors formulėje, jo reikšme kiekvienoje vietoje yra nepriklausoma nuo jo reikšmės kokioje nors kitoje vietoje. Pavyzdžiui, jeigu nurodyta, kad grupė yra su 0-2 pakaitais R4, tai šioje grupėje gail būti iki 2-jų pakaitų R4, o R4 kiekvienoje vietoje yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R4 sąrašo. Taigi, imant kaip pavyzdį -N(R5l)2 grupę, kiekvienas iš dviejų R pakaitų prie N yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R'1 sąrašo Panašiai, imant kaip pavyzdi -C(R7)2-grupę, kiekvienas iš dviejų R7 pakaitų prie C yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R7 sąrašo.
Jeigu parodyta, kad jungtis prie pakaito kerta jungtį, jungiančią du žiedo atomus, tai toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Jeigu nėra aiškai parodyta jungtis, jungianti pakaitą prie kitos grupės, arba jeigu nėra aiškiai parodytas atomas kitoje grupėje, prie kurio jungiasi jungtis, tai toks pakaitas gali sudaryti jungtį su bet kuriuo tokios kitos grupės atomu
Jeigu pakaitas sąraše yra duotas nenurodant atomo, per kurį šis pakaitas jungiasi prie I formulės junginio liekanos, tai toks pakaitas gali būti prijungtas per bet kurį šio pakaito atomą. Pavyzdžiui, jeigu pakaitas yra piperazinilas, piperidinilas arba tetrazoliias, jeigu kitaip nepažymėta, tai ši piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo grupe gali būti prijungta prie I formulės junginio liekanos per bet kurį šios piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo grupės atomą.
Yra leistinos tik tokios pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos, kurios duoda stabilius junginius. Stabiliu junginiu arba stabilia struktūra laikomas toks junginys, kuris yra pakankamai atsparus ir gali išsilaikyti jo išskyrimo iš reakcijos mišinio ir išvalymo iki reikiamo grynumo laipsnio metu ir jo pavertimo į terapiškai efektyvią kompoziciją metu.
Čia naudojamas terminas “pakeistas” reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilio atomų prie nurodyto atomo yra pakeisti grupe, pasirinkta iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas yra neviršytas ir toks pakeitimas duoda stabilų junginį. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie tam tikro atomo yra pakeisti du vandenilio atomai.
Čia naudojamas terminas “alkilas” apima tiek šakotos, tiek ir tiesios grandinės sočių alifatinių angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių (pavyzdžiui, “Ci-Cio” reiškia alkilą, turintį 1-10 anglies atomų); “halogenalkilas” reiškia tiek šakotos, tiek ir tiesios grandinės sotaus alifatinio angliavandenilio grupes, turinčias nurodytą skaičių anglies atomų, kuriose pakaitais yra 1 arba daugiau halogeno atomų (pavyzdžiui, -CvFw, kurioje v = 1-3, o w = 1 - (2v+l); “alkoksigrupė” reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tiltelį; “cikloalkilas” apima sočias žiedines grupes, įskaitant mono-, bi- arba poilciklines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ciklooktilas ir adamantilas; o “bicikloalkilas” apima sočias biciklines žiedines grupes, tokias kaip [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas). [2.2.2]biciklooktanas ir t.t “Alkenilas” reiškia arba tiesią, arba šakotą angliavandenilio grandinę ir vieną arba daugiau nesočių jungčių anglis-anglis, kuri gali būti bet kurioje grandinės stabilioje vietoje, tokį kaip etenilas, propenilas ir pan.; o “alkinilas” reiškia arba tiesią, arba.šakotą angliavandenilio grandinę ir vieną arba daugiau trigubų jungčių'anglisanglis, kuri gali būti bet kurioje grandinės stabilioje vietoje, tokį kaip etinilas, propinilas ir pan.
Terminas “alkilenas”, “alkenilenas”, “fenilenas” ir pan. reiškia atitinkamai alkilo, alkenilo ir fenilo grupes, kurios yra prijungtos dviem jungtimis prie I formulės junginio liekanos. Toks “alkilenas”, “alkenilenas”, “fenilenas” ir pan. kitaip ir ekvivalentiškai gali būti pažymėtas kaip “-(alkilas)-”, “-(alkenilas)-”, “-(fenilas)-” ir pan.
Čia naudojamas terminas “hal” arba “halogenas” reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o terminas “priešjonis” reiškia mažas neigiamo krūvio daleles, tokias kaip chloridas, bromidas, hidroksidas, acetatas, sulfatas ir pan.
Terminas “arilas” arba “aromatinė liekana” reiškia fenilą arba naftilą. kuriuose gali būti 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš metilo, metoksigrupės, aminogrupės, hidroksilo, halogeno, Ci-Cc-alkoksigrupės. Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C]C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; terminas “arilalkilas” reiškia arilo grupę prijungtą per alkilo tiltelį.
Čia naudojamas terminas “karbociklas” arba “karbociklinė liekana” reiškia bet kokį stabilų 3-7-narį monociklinį arba biciklinį. arba 7-14-narį biciklinį arba triciklinį, arba iki 26-nario policiklinį žiedą iš anglies atomų, ir bet kuris iš šių žiedų gali būti sotus, dalinai nesotus arba aromatinis. Tokių žiedų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) ciklopropilas, ciklopentilas, cikloheksilas, fenilas, bifenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftilas (tetralinas).
Čia naudojamas terminas “heterociklas” arba “heterociklinis” reiškia stabilų 5-7nari monociklinį arba biciklinį, arba 7-10-narį biciklinį heterociklinį žiedą, kuris gali būti sotus, dalinai nesotus arba aromatinis, ir kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir jame azoto ir sieros atomai gali būti oksiduoti, o azoto atomas gali būti kvatemizuotas; jis apima ir bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas prie jo jungiančiosios grupės, esančios prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, kurie duoda stabilią struktūrą. Čia aprašyti heterocikliniai žiedai gali turėti pakaitus prie anglies arba azoto atomo, jeigu susidarantis junginys yra stabilus. Tokių heterociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) piridilas (piridinilas), pirimidinilas, furanilas (furilas), tiazolilas. tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, tetrazolilas, benzofuranilas, benzotiofenilas, indolilas, indolenilas, izoksazolinilas, chinolinilas, izochinolinilas, benzimidazolilas, piperidinilas, 4-piperidonilas, pirolidinilas, 2-pirolidonilas, pirolinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidrochinolinilas, tetrahidroizochinolinilas, dekahidrochinolinilas arba oktahidroizochinolinilas, azocinilas, triazinilas, 6H-l,2,5-tiadiazinilas, 2H,6H-1,5,2ditiazinilas, tiantrenilas, piranilas, izobenzofuranilas, chromenilas, ksantenilas, fenoksantinilas, 2H-pirolilas, pirolilas, imidazolilas, pirazolilas, izotiazolilas, izoksazolilas, oksazolilas, pirazinilas, piridazinilas, indolizinilas, izoindolilas, 3H-indolilas, 1Hindazolilas, purinilas, 4H-chinolizinilas, ftalazinilas, naftiridinilas, chinoksalinilas, chinazolinilas, cinolinilas, pteridinilas, 4aH-karbazolas, karbazolas, β-karbolinilas, fenantridinilas, akridinilas, perimidinilas, fenantrolinilas, fenazinilas, fenarsazinilas, fenotiazinilas, furazanilas. fenoksazinilas, izochromanilas, chromanilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, piperazinilas, indolinilas, izoindolinilas, chinuklidinilas, morfolinilas arba oksazolidinilas. Čia taip pat įeina kondensuoti žiedai ir spirojunginiai, kuriuose yra. pavyzdžiui, aukščiau paminėti heterociklai.
Čia naudojamas terminas “heteroarilas” reiškia aromatines heterociklines grupes. Tinkamiausios heteroarilinės grupės yra 5-6-narės monociklinės grupės arba 8-10-narės kondensuotos biciklinės grupės. Tokių heteroarilinių grupių pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) piridilas (piridinilas), pirimidinilas, furanilas (furilas), tiazolilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, indolilas, izoksazolilas, oksazolilas, pirazinilas, piridazinilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzimidazolilas, chinolinilas arba izochinolinilas.
Čia naudojamas terminas “chiralinis aminas” reiškia bet kokį aminogrupę turintį junginį, kuris turi ir chiralinį centrą. Tokie junginiai apima (jie yra kaip pavyzdžiai, bet ne kaip apribojimas) bet kurį cinchonidino, efedrino, 2-fenilglicinolio, 2-amino-3-metoksi-lpropanolio, chinidino ir pseudoefedrino enantiomerą.
Čia naudojamas terminas “farmaciškai tinkamos druskos” reiškia išradime aprašomų junginių darinius, kuriuose pagrindinis I formulės junginys yra modifikuojamas, pagaminant I formulės junginio druskas su rūgštimis arba-su bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminai, druskos su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksirūgštys, druskos su šarminiais metalais arba organiniais katijonais; ir pan.
Laikoma, kad “provaistai” yra bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie atpalaiduoja aktyvų pagrindinį I formulės junginį in vivo, kai tokį provaistą gauna žinduolis. 1 formulės junginių provaistai pagaminami, modifikuojant junginyje esančias funkcines grupes taip, kad modifikuotą junginį galima suskaldyti arba įprastu būdu. arba jis suskyla in vivo į pradinius junginius. Provaistai apima 1 formules junginius, kurių hidroksilo, amino-, sulfhidrilo arba karboksigrupės yra prijungtos prie bet kokios kitos grupės taip, kad įvedus šiuos junginius į žinduolio organizmą, ši grupė atskyla ir vėl susidaro atitinkamai laisvos hidroksilo, amino-, sulfhidrilo arba karboksigrupės. Provaistų pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) 1 formulės junginio alkoholinės arba amino funkcinių grupių acetato, formiato arba benzoato dariniai ir pan. Būdingi karboksigrupės ir aminogrupės pagrindu galimų provaistų pavyzdžiai duoti aprašant R2, R' ir Y.
I formulės junginių farmaciškai tinkamos druskos apima įprastas netoksiškas druskas arba I formulės junginių ketvirtines amonio druskas, pavyzdžiui, sudarytas su netoksiškomis neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis. Pavyzdžiui, tokios įprastos netoksiškos druskos yra druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip hidrochlorido, hidrobromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskos su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksi-, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksi-, fumaro, toluensulfon-, metansulfon-, etandisulfon-, oksalo, izetiono rūgštys ir pan.
Šio išradimo farmaciškai tinkamos druskos gali būti susintetintos iš I formulės junginių, kuriuose yra bazinė arba rūgštinė liekana, įprastais cheminiais metodais. Paprastai druskos gaminamos, veikiant laisvą bazę arba rūgštį stechiometriniu kiekiu arba pertekliumi norimą druską sudarančios neorganinės arba organinės rūgšties arba bazės tinkamame tirpiklyje arba įvairiose tirpiklių kombinacijose.
I formulės rūgščių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagamintos, veikiant jas atitinkamu kiekiu bazės, tokios kaip šarminio arba žemės Šarminio metalo, pvz. natrio, kalio, ličio, kalcio arba magnio, hidroksidas, arba organinės bazės, pvz., dibenziletilendiamino, trimetilamino, piperidino, pirolidino, benzilamino ir pan., arba ketvirtinio amonio hidroksido, tokio kaip tetrametilamonio hidroksidas ir pan.
Kaip aukščiau minėta, šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagamintos, veikiant šių junginių bazines arba rūgštines formas stechiometriniu atitinkamos rūgšties arba bazės kiekiu vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriausiai tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remingtun '.s Phcirmaceittical Sciences. 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985. p. 1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.
SINTEZĖ
Šio išradimo junginius galima pagaminti daugybe organinės sintezės specialistams žinomų būdų. Šio išradimo junginiai gali būti susintetinti, panaudojant žemiau aprašytus būdus kartu su organinės sintezės specialistams žinomais būdais arba jų variacijomis, kurias gali pasirinkti patyręs specialistas. Tinkamais būdais yra (bet jais neapsiribojama) PCT patentinėje paraiškoje publ. Nr. WO 95/14683 aprašyti būdai ir žemiau aprašyti būdai.
Čia naudojami tokie sutrumpinimai: β-Ala 3-aminopropiono rūgštis
Boc ft-ez-butiloksikarbonilas
Boc2O di-P-c/-butildikarbonatas
BOP benzotriazolil-N-oksitris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatas
BSTFA N,O-bis(trimetilsilil)trifluormetilacetamidas
Cbz benziloksikarbonilas
DCC 1,3-dicikloheksilkarbodiimidas
DEAD dietilazodikarboksilatas 'DEC - l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas
DEEA diizopropiletilaminas
DCHA dicikloheksilaminas
DCM dichlormetanas
DMAP 4-dimetilaminopiridinas
DMF N, N-dimetilformamidas
EtOAc etilacetatas
EtOH etilo alkoholis
HOBt 1 -hidroksibenzotriazolas
EBCF izobutilchlorformiatas
LAH ličio aliuminio hidridas
NCS N-chlorsukcinimidas
NMM N-metilmorfolinas
PPh3 trifenilfosfinas
pyr piridinas
TBTU 2-( lH-benzotriazol-1 -ii)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluorboratas
TFA trifluoracto rūgštis
THF tetrahidrofuranas
Šio išradimo junginius yra patogu sintezuoti, panaudojant nitrilo oksidų dipoliarinį cikloprijungimą prie atitinkamų dipoliarofilų, pagaminant izoksazolino žiedus, kurie yra 1 formulės junginiuose (1,3-dipoliarinio cikloprijungimo chemijos apžvalgą galima rasti 1,3Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa and Tsuge, Heterocycles, 1990. 30, 719).
I schemoje pavaizduota viena reakcijų seka šio išradimo antrojo įgyvendinimo varianto junginiams gauti. Atitinkamai pakeistas hidroksilaminas yra veikiamas NCS DMF pagal Liu ir kt. (J. Org. Chem., 1980, 45, 3916) metodiką. Po to, gautas hidroksiminoilo chloridas dehidrohalogeninamas in situ. panaudojant TEA ir gaunamas nitrilo oksidas, kuris dalyvauja 1,3-dipoliariniO ciklinio prijungimo reakcijoje su reikiamai pakeistu alkenu, susidarant izoksazolinui Sintezuojant kitu būdu, oksimą galima chlorinti oksidacijos sąlygomis, po to dehidrochlorinti, ir gautą nitrilą'sujungti su tinkamu alkenu. tarpfazinės sintezės sąlygomis pagal Lee (Synthesis, 1982, 508) metodiką. Esterio hidrolizė, panaudojant įprastus organinės sintezės specialistams žinomus metodus, duoda norimas rūgštis. Tarpiniai junginiai, turintys šarmams jautrias funkcines grupes, tokias kai nitrilo grupę, gali būti deesterinti esant puikiam chemoselektyvumui, panaudojant natrio trimetilsilanolatą pagal Laganis ir Ehenard (Tetrahedron Lett., 1984, 25, 5831) metodiką.
Kopuliuojant gautas rūgštis su atitinkamai pakeistu a- arba β-aminoesteriu, panaudojant standartinius kopuliavimo reagentus, tokius kaip DCC/HOBt, gaunamas nitril-amidas. Po to šis nitrilas paverčiamas į amidiną per imidatą arba tioimidatą standartinėmis sąlygomis, o po to vykdomas esterio muilinimas (LiOH, THF/H2O).
I schema
H
1) HjNOH + HCI EtOH/pyr
2) NCS, DMF
co2r
R’5 R4
1)TEA, PhH
2)NaOTMS, THF
CO2Et
R2 3 4 H2N
1) DCC, HOBt, R8
2) (a) H2S, (b) Mel, (c) NH4OAc arba (a) HCI/MeOH (b)NH, /MeOH
3) LiOH, THF (vand.)
COOH
Panašus šio išradimo antrojo įgyvendinimo varianto junginių gavimo būdo pavyzdys parodytas Ia schemoje. 3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5-ilacto rūgštis paverčiama į atitinkamą amidiną, po to blokuojama, pagaminant Boc-darinį, ir po muilinimo reakcijos gauta 3-(4-Boc-amidinofenil)izoksazoli-5-ilacto rūgštis kopuliuojama su β-aminorūgšties esteriais, kaip parodyta schemoje. Deblokavus, gaunami norimi izoksazolinilacetil-β98 aminoalaninilo esteriai. Atlikus muilinimo reakciją, kaip aprašyta aukščiau, gaunamos laisvos rūgštys.
Ia schema
CO2Me
Kitas antrojo įgyvendinimo varianto junginių sintezės pavyzdys yra parodytas lb schemoje. Prekyboje esančio 4-cianostireno erkloprijungimas prie t-butil-3-oksopropionato oksimo, panaudojant Gree ir kt. (Bioorganic and Med. Chem. Lett., 1994, 253) aprašytą metodiką, duoda t-butil[5-(4-cianofenil)izoksazolin-3-iI]acetatą. Panaudojant aukščiau aprašytas metodikas, šis tarpinis junginys paverčiamas į I formulės junginius, kuriuose izoksazolino žiedas yra orientuotas atvirkščiai, lyginant su junginiais, pagamintais pagal I ir Ia schemas.
Ib schema
1. HCl/MeOH
2. NH3/MeOH
3. Boc20, DMF/Et3N
1. LiOH/vand.MeOH
EtOAc arba DMF 3. TFA
CO2Me
Kiti izoksazolinilacetatai, tinkami kaip pradinės medžiagos I formulės junginiams, kuriuose V yra -(fenilas)-Q-, o Q nėra vienguba jungtis, gauti, gali būti pagaminti, panaudojant reikiamai pakeisto chlor- arba bromoksimo ciklinio prijungimo prie vinilacto rūgšties esterio reakciją, parodytą lc schemoje, kuri vykdoma pagal literatūroje aprašytas metodikas arba jų modifikacijas (D.P. Čurran & J. Chao, J. Org. Chem., 1988, -53, 536971; J.N. Kim &. E.K. Ryu, Heterocycles, 1990, 31, 1693-97).
100
1c schema
^OH CO2Me r? PhQ\^\
N Λ PhQ Br(CI) Λ CO2Me
XOH Q = S(O)0-2, 0 CO2tBu (T1 R°C\^\
N
Ii ROC^Br(CI) - N-V A CO2tBu
R = Ph arba Et
Šio išradimo junginiai, kuriuose R2 arba R'' yra pvz., alkoksikarbonilas, gali būti pagaminami, veikiant laisvus amidinus, aminus arba guanidinus aktyvuotu karbonilo dariniu, tokiu kaip alkilchlorformiatu. Antrojo įgyvendinimo varianto junginių atveju laisvų amino-, amidino ir guanidino grupių pavertimais tokiomis N-acilo grupėmis gali būti įvykdytas prieš kopuliaciją į izoksazolinacto rūgštį su pvz., β-aminorūgštimis, kaip parodyta Ia schemoje.
Šio išradimo junginiai, kuriuose Y yra oksialkoksigrupė, pvz. alkoksikarboniloksialkoksigrupė, gali būti gaunami, veikiant tinkamai blokuotą 1 formulės karboksirūgštį alkoksikarboniloksialkilchloridu, esant jodo šaltiniui, tokiam kaip tetrabutilamonio jodidas arba kalio jodidas, ir rūgšties surišikliui, tokiam kaip trietilaminas arba kalio karbonatas, panaudojant šios srities specialistams žinomas metodikas.
Atitinkamos,pakeistos raceminės β-aminorūgštys gali būti gautos iš prekybininkų arba, kaip parodyta II schemos 1 bude, pagamintos iš atitinkamo aldehido, malono rūgšties ir amonio acetato pagal Johnson ir Livak (J. Am. Chem. Soc., 1936, 58. 299) metodiką. Raceminiai β-pakeisti β-aminoesteriai gali būti pagaminti dialkilkupratus arba aUdlličio junginius veikiant 4-benzoiloksi-2-azetidinonu, o po to bevandene rūgštimi etanolyje (II schema, 2 būdas), arba β-ketoesterių redukcinio amininimo reakcijoje kaip aprašyta WO 9316038. (Taip pat žr. Rico ir kt., J. Org. Chem., 1993, 58, 7948-51). Enantiomeriškai grynos β-pakeistos β-aminorūgštys gali būti gautos, išskiriant optinius izomerus iš
101 raceminio mišinio, arba gali būti pagamintos įvairiais būdais, įskaitant: atitinkamų aaminorūgščių Amto-Aišterto homologizaciją, kaip parodyta II schemos 3 būde (žr. Meier ir Zeller, Angev. Chem. Int. Ed. Eng., 1975, 14, 32; Rodriguez ir kt. Tetrcihedron Lett., 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med Chem., 1985, 28, 434 ir juose cituojamą literatūrą); ir enantioselektyviai hidrinant dehidroaminorūgštį, kai parodyta II schemos 4 būde (žr. Asymmetric Synthesis, Vol.5, (Morrison, ed) Academic Press, New York, 1985). Platų βaminorūgščių darinių gavimo būdų aprašymą galima rasti patentinėje paraiškoje WO 9307867, kuri čia duodama kaip literatūros šaltinis).
II schema būdas:
HO,C\ /CO,H
R4
1) NH,OAc R8/^H 2) MeOH, HCI
H2NCO2Me
R4
R8 būdas:
pv 0 N
1) (R8)2Cu, R8Li H2N' 2) EtOH, HCI
CO2Et
R8 būdas:
Nepakeistų diaminopropano rūgšties darinių sintezę galima atlikti, panaudojant labai įvairių asparagino darinių Hofmano persigrupavimą aprašytą Synthesis, 266-267 (1981).
102
Atitinkamas pakeistas pirolidin-, piperidin- ir heksahidroazepinacto rūgštis galima pagaminti įvairiais būdais. Pirolidinus galima nesunkiai pagaminti, panaudojant atitinkamo prolino Arnto-Aišterto homologizaciją, kaip parodyta III schemos 1 būde (žr. Meier ir Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1975, 14, 32; Rodriguez ir kt., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem., 1985, 28, 434 ir juose cituojamus literatūros šaltinius). Piperidinus galima gauti redukuojant atitinkamus piridinus, kaip parodyta III schemos 2 būde. Heksahidroazepinai pagaminami redukuojant atitinkamus viniloginius amdus, panaudojant natrio cianoborhidridą, kaip parodyta III schemos 3 būde.
III schema būdas;
\_J
H2, Pto2
M . . CO2Me HOAc M H L^xCO2Me
būdas:
/ CO2Me NaBH3QNj
NH
MeOH
CO2Me
NH
Daug kitų tinkamai pakeistų heterociklų galima gauti iš prekybininkų, arba galima nesunkiai juos modifikuoti pagal šios srities specialistams žinomas metodikas Tinkamai pakeistus morfolinus galima pasigaminti iš aminorūgščių, atliekant Illa schemos 1 būde pavaizduotą stadijų seką (žr. Brown ir kt. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1987, 547; Bettoni ir kt., Tetrahedron. 1980, 36, 409; Clarke F.H. J. Org. Chem., 1962, 27. 3251 ir juose cituojamus literatūros šaltinius). N-etoksikarbonilmetil-l,2-diazaheterociklai yra gaminami, kondensuojant reikiamai pakeistus dibromidus su benzilhidrazinu, o po to
103 atliekant Mitsunobu reakciją su etilhidroksiacetatu ir deblokavimą, kaip parodyta Illa schemos 2 būde (žr. Komet ir kt., J. Pharm. Sci., 1979, 68. 377; Barcza ir kt., J. Org. Chem., 1976,41, 1244 ir juose duodamus literatūros šaltinius).
Illa schema
Cl
Cl
TEA t-BuOK toluenas
DEųAI benzenas
2) [Ox]
3) HyPd
būdas:
NH,
A .
Br Br r
Ph
NH
1) HOCH2CO2Et Ph,P, DEAD, THF
2) HyPd
NH
-N
CO2Et
Pagrindinis šio išradimo pirmojo įgyvendinimo varianto junginių sintezės kelias pavaizduotas IV schemoje. Po tinkamo Boc-blokuoto aminoalkoholio kopuliavimo su atitinkamai pakeistu fenoliu Mitsunobi sąlygomis (žr. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1) yra vykdoma oksiminimo reakcija, panaudojant hidroksilamino hidrochloridą etanolio/piridino (1:1) mišinyje. Atlikus izoksazolino pagaminimo, esterio muilinimo ir Boc atskėlimo (33 % TFA/DMC) reakcijas, gaunami šio išradimo junginiai, kurių bendros išeigos yra geros.
104
Šio išradimo trečiojo įgyvendinimo varianto spirokondensuotų izoksazolinilimidų bendro sintezės kelio pavyzdys atvaizduotas V schemoje. Oksiminoilo chlorido dipoliarinis ciklinis jungimasis su a-metilendiesteriu duoda izoksazolinlo diesterį, kuris deesterinamas, panaudojant silanolatų metodą. Atlikus dehidrataciją iki anhidrido pagal Ishihara ir kt. (Chem. Pharm. BulL, 1992, 40. 1177-85), po to pavertus į imidą, panaudojant atitinkamai pakeistą aminoesterį, gaunamas spirociklas. Kitu būdu, imidą galima pagaminti tiesiogiai iš izoksazolino diesterio pagal Culbertson ir kt. Ų. Med. Chem.. 1990, 33. 2270-75). Tada amidino susidarymas arba Boc atskėlimas ir po jų einantis esterio muilinimas duoda šio išradimo junginius, kurių bendra išeiga yra gera
Y schema
105
co2h
Šio išradimo trečiojo įgyvendinimo varianto spirokondensuotų izoksazolinilamidų bendro sintezės kelio pavyzdys atvaizduotas VI schemoje. Oksiminoilo chlorido dipoliarinis ciklinis jungimasis su cc-metiienlaktonu duoda izoksazolinlo laktoną, kurį paveikus atitinkamu aminoesteriu, gaunamas amidas (žr. The Chemistry of the Amides (Zabicky, ed.), p.96, Interscience, New York, 1970; Prelog ir kt., Helv. Chim. Actą, 1959, 42, 1301; Inubushi ir kt., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 1252). Tada amidino susidarymas arba Boc atskėlimas ir po jų einantis esterio muilinimas duoda šio išradimo junginius, kurių bendra išeiga yra gera.
Šio išradimo trečiojo įgyvendinimo varianto spirokondensuotų cikloalkenų bendro sintezės kelio pavyzdys atvaizduotas VII schemoje. Oksiminoilo chlorido dipoliarinis ciklinis jungimasis su tinkamai pakeistu cc-metilenlaktonu duoda izoksazolinlo laktoną. Po to šis laktonas yra veikiamas atitinkamu ličio dimetilalkilfosfonatu, o po to oksidinama PCC. Gautas diketofosfonatas dalyvauja intramolekulinėje Vitigo reakcijoje, esant K2CO;/18-kraun-6, atliekamoje pagal Lim ir Marąuez (Tetrahedron Lėti., 1983, 24, 5559)
106 aprašytą metodiką. Tada amidino susidarymas arba Boc atskėlimas ir po jų einantis esterio muilinimas duoda šio išradimo junginius, kurių bendra išeiga yra gera.
VU schema
Šio išradimo junginiams gauti naudojami dipoliarofilai gali būti pagaminami Įvairiais būdais. ω-Alkeninių esterių klasės dipoliarofilus galima gauti iš prekybininkų arba pasigaminti oksidinant atitinkamus ω-alkenolius pagal Corey ir Schmidt (Tetrahedron Lett., 1979, 399, VIII schema, 1 būdas) metodiką. α-Metilendiesterių ir ametilenlaktonų klasės dipoliarofilus galima gauti iš prekybininkų arba pasigaminti Įvairiais būdais iš atitinkamų diesterių (žr. Osbond, J. Chem. Soc., 1951, 3464; Ames ir Dvey, J. Chem. Soc. 1958, 1794; Vig ir kt., Ind. J. Chem., 1968, 6, 60; Grieco ir Hiroi, J. Chem. Soc.. Chem. Commun., 1972, 1317, VIII schema, 2 būdas). 3-(Stiril)propiono esterių klasės dipoliarofilus galima pagaminti, panaudojant atitinkamai pakeistų brom- arba jodcinamono rūgščių paladžio katalizuojamą kroskopuliavimą su metalų viniliniais junginiais pagal Mitchell (Synthesis, 1992, 803) cituojamas metodikas ir Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1986, 25, 508, VIII schema, 3 būdas).
107
VIII schema būdas:
būdas:
MeO2C
CO2Me
Pd(PPh)4
B(OR)2
I formulės junginiai, kuriuose b yra dviguba jungtis, gali būti pagaminti, panaudojant vieną iš iš IX schemoje pavaizduotų sintezės kelių. Brominant, o po to dehidrobrominant reikiamai pakeistą 3-(cianofenil)izoksazolin-5-ilo metilacetatą, pagamintą aukščiau aprašytu būdu, panaudojant Elkasby & Salem (Indian J. Chem. 1980, 19B, 571-575) metodiką, gaunamas atitinkamas tarpinis izoksazolo darinys. Kitu būdu šį tarpinį darinį galima gauti cianofenilnitrilo oksido (pagaminto iš atitinkamo chloroksimo pagal I schemą) dipoliarinio cikloprijungimo prie atitinkamo alkino, tiesiogiai gaunant izoksazolą. Esterio hidrolizė, panaudojant organinės sintezės specialistams žinomus būdus, duoda acto rūgštis. Kopuliuojant gautas rūgštis su atitinkamai pakeistu a- arba βaminoesteriu, panaudojant standartinius kopuliavimo reagentus, tokius kaip TBTU, gaunamas nitrilamidas. Tada šis nitrilas paverčiamas į amidiną per imidatą arba tioimidatą standartinėmis sąlygomis, ir' gaunami provaistiniai esteriai. Atlikus muilinimą, gaunamos rūgštys.
IX schema
108
I formulės junginiai, kuriuose R1 yra (R2)(R')N(R2N:=)CN(R2)-, o V yra fenilenas, gaminami pagal X schemoje parodytą reakcijų seką. Atitinkamai N-blokuoto aminofenilaldoksimo ciklinis jungimasis su vinilacto rūgšties t-butilo esteriu, naudojant aukščiau aprašytas reakcijos sąlygas, duoda t-butilo [3-(4-tbutiloksikarbonilaminofenil)izoksazolin-5-il]acetatą. Šio esterio hidrolizė ličio hidroksidu duoda laisvą rūgštį, kurią galima kopuliuoti su reikiamai pakeistu metil-3-aminopropionatu pagal aukščiau minėtą metodiką. Deblokavus, šis anilinas paverčiamas atitinkamu guanidinu, panaudojant Kim ir kt. (Tetrahedron Lett., 1993, 48. 7677) aprašytą metodiką Paskutinėje deblokavimo stadijoje pašalinus BOC grupes, gaunami 1 formulės guanidino dariniai.
X schema
109
Antrojo įgyvendinimo varianto junginių, kuriuose R’-U yra benzamidas, gavimo pavyzdys yra pailiustruotas XI schemoje. 3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5-il-p-aminoalaninilo esterius paversti amidais galima veikiant nitrilą atitinkamu alkoholiu rūgštinėmis sąlygomis (J. Med. Chem., 1991, 34, 851). Pakeistus amidus galima gauti veikiant 3-(4cianofenil)izoksazolin-5-il-P-aminoalaninilo esterius atitinkamais halogeniniais junginiais (Synthesis, 1978, 303). Atlikus aukščiau aprašytą muilinimo reakciją, gaunamos laisvos rūgštys.
XI schema
A:
110
B:
Šio išradimo junginiai, kuriuose U yra piridilas, gali būti pagaminti keliais būdais.
2- Amino-4-piridilo analogai gali būti lengvai gaunami iš lengvai prieinamo 2-brom-4piridilkarboksaldehido (Corey E. J. ir kt., Tetrahedron Lett., 1983, 32, 3291). Norimas aminodarinys gali būti įvestas, pakeičiant bromą tinkamu amonio šaltiniu arba, kitu būdu, natrio azidu, ir po to redukuojant pagal standartines žinomas metodikas. 2-Amidin-5piridilo analogai gali būti gaunami iš 2-brom-5-piridilkarboksaldehido, atitinkamoje sintezės -stadijoje pakeičiant bromą su KCN. Pavertus šį nitrilą į reikiamą amidiną. gaunami norimi produktai. 6-Amino-3-piridilo analogus gaiima nesunkiai gauti (pagal 2-amino-5piridilo analogų gavimo metodikas) iš 6-chlor-3-piridilkarboksaldehido. Šį aldehidą galima gauti, pavyzdžiui, iš 6-chlor-3-piridilkarboksirūgšties (Aldrich) žinomais būdais. 6-Amidin3- piridilo analogus galima nesunkiai gauti iš 6-chlor-3-piridilkarboksaldehido pagal metodikas, aprašytas 2-amidin-5-piridilo analogams.
Pradinės chinuklidino karboksaldehido medžiagos gali būti gaunamos taip: 4cianochinuklidiną, pagamintą pagal Kanai T. ir kt. (Het., 1992, 34. 2137) metodiką, galima
111 paversti į chinukIidin-4-karboksaldehidą standartinėmis sąlygomis ir homologizuoti į norimą aldehidą pagal (Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1847) aprašytą metodiką. Pavertus šį aldehidą į oksimą, po to atlikus jo chlorinimą į chloroksimą, galima gauti pagrindinį chinuklidino chloroksimą. iš kurio galima pasigaminti norimus junginius.
Šio išradimo trečiojo įgyvendinimo varianto spirokčndensuotų izoksazolinilaminų sintezės pavyzdys parodytas XII schemoje. Tinkamo oksimo dipoliarinis ciklinis prijungimas prie tinkamai blokuoto metilencikloamino, pagaminto literatūroje žinomais būdais (De Amici, M.; Frolund, B.; Hjeds, H.; Krogsgaard-Larson, P., Eur. J. Med. Chem., 1991, 26. 625; Mimura, M. ir kt., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41. 1971; Labouta 1 M.; Jacobsen, P.; Thorbek, P.; Krogsgaard-Larson, P.; Hjeds, H., Actą Chem. Scand.. Ser. B., 1982, 36, 669), po deblokavimo duoda spirociklinį aminą. Šį aminą galima funkcionalizuoti serino beta-laktonu (Arnold, L.D.; Kalantar, T.H.; Vederas, J.C., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107. 7105) ir gauti optiškai aktyvų produktą. Kitu būdu, šį aminą galima veikti 3-jod- arba 3-chloranilino dariniu (I; Marki, W.; Schwyzer, R., Helv. Chim. Actą, 1975, 58. 1471; Cl: Bigge, C. F.; Wu J.-P.; Drummond, J. R., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7659; Benoiton. L., Can. J. Chem., 1968, 46, 1549) ir gauti raceminį produktą.
XII schema
Cikloprijungimo reakciją galima vykdyti ir po šoninės propionilo grandinės įvedimo, kaip parodyta XIII schemoje.
112
XIII schema
o
NR15R17
2) esterinimas arba
COOCH 3
NR16R17
NR16R17
1) R1
-Ux XOH V N
NaOCI, CH2CI2
2) hidrolize
Junginiai, duoti 12 ir 13 lentelėse, buvo pagaminti, naudojant kombinuotą sintezės metodologiją, parodytą XIV schemoje. Pagal šią schemą, buvo pagamintas dervos darinys ir prie jo kopuliuotas blokuotas 2,3-diaminopropionatas. Po N'-deblokavimo, norima izoksazolino karboksirūgštis buvo kopuliuojama prie N'. Kai galinis izoksazolino karboksirūgšties aminas paverčiamas į jo norimą formą, atskiriamas galutinis produktas.
XIV schema
113
FMocHN *Taip pat gali būti:
\ // O-N
Šio išradimo junginiai ir jų gavimas geriau paaiškės iš toliau duodamų metodikų ir pavyzdžių, kurie pateikiami tik kaip pavyzdžiai ir nėra šio išradimo apribojimas.
· 43 pavyzdys
N-[3-(4-Amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-f7?,5)-3-amino-3-feniipropano rūgštis
A dalis: 4-Cianobenzaldoksimas
114
Ši medžiaga buvo pagaminta iš 4-cianobenzaldehido pagal Kawase ir Kikugawa Ų. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1979, 643). Į 4-cianobenzaldehido (1,31 g, 10 mmol) tirpalą EtOH:piridine (1:1) (10 ml) pridedama hidroksilamino hidrochlorido (0,70 g, 10 mmol). Gautas mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir sukoncentruojamas vakuume iki pusės tūrio. Į šį tirpalą įpilama ledinio vandens, kuris sukelia produkto išsikristalinimą iš tirpalo. Perkristalinus iš EtOH-vandens ir išdžiovinus virš P2O3, gaunama 1,46 g (100 %) norimo oksimo; lyd. temp.: 167,8-169,4 °C.
B dalis: Metilo 3-f3-butenoil)amino-3-fenilpropionatas
Į vinilacto rūgšties (861 mg, 10,0 mmol), metilo 3-amino-3-fenilpropionato hidrochlorido (2,37 g, 11,0 mmol) ir TEA (1,6 ml, 12 mmol) tirpalą DCM (20 ml)-10 C temperatūroje pridedama DEC (2,11 g, 11,0 mmol). Gautas mišinys maišomas -10 °C temperatūroje 15 vai. Po to mišinys plaunamas vandeniu, 0,1 M HCI, sočiu NaHCO?, sočiu NaCl ir džiovinamas bevandeniu MgSO4. Po sukoncentravimo vakuume ir vakuumavimo iki pastovaus svorio, gaunama 2,36 g (95 %) norimo aukso spalvos alyvos pavidalo amido, kurio grynumas yra tinkamas tolimesnei reakcijai; 'H BMR (300 MHz, CDCl?) δ 7,28 (m, 5H), 6,86 (pl.d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,43 (dt, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 5,25 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,88 (dkv, J = 15,0, 5,9 Hz, 2H).
C dalis: Metilo 3(R,S)-\5<7?,07-N-r3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetillamino}-3fenilpropanoatas
Į metilo 3-(3-butenoil)amino-3-fenilpropionato (816 mg. 3,30 mmol) ir 4cianobenzaldoksimo (pagaminto pagal 1 pavyzdžio A dalies metodiką, 438 mg, 3,00 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) pridedama 5 % natrio hipochlorito tirpalo (“Clorox”, 5,3 ml, 3,5 'mmol). Gautas mišinys intensyviai maišomas per naktį (15 vai.), atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH2C12. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami vakuume. Negrynas produktas gryninamas, panaudojant sparčiąją chromatografiją (70 % EtOAc/heksanuose), ir gaunama 731 mg (62 %) norimo izoksazolino, kuris yra 1:1 diastereomerų mišinys, 'H BMR (300 MHz, CDCl?) δ 7,74 (m,
115
8H), 7,29 (m, 10 H), 6,92 (pl.m, 2H), 5,42 (m, 2H), 5,16 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 17,3, 7,7 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,69 (m, 2H).
D dalis: Metilo 3(7?,5)-!5(7?.5)-N-i3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetilĮamino}-3fenilpropanoatas
Į metilo 3(7?,5>-{5(7?,0)-N-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3fenilpropanoato (587 mg, 1,50 mmol) tirpalą 10 % DCM/metanolyje (55 ml) burbuliukais leidžiamos sausos HCl dujos 2 vai. Mišinys pamaišomas 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Nevalytas imidatas ištirpinamas metanolyje (20 ml) ir pridedama amonio karbonato. Gautas mišinys maišomas 18 vai., po to nufiltruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, ir liekana gryninama, panaudojant sparčiąją chromatografiją (CHCl· - 20 % metanolis/CHCb). Sukoncentravus reikiamas frakcijas vakuume ir palaikius jas vakuume iki pastovaus svorio, gaunama 193 mg (32 %) norimų amidinų; CIMS (NH?, e/z, santykinis kiekis): 409 (M+H)’, 100 %.
E dalis: 3(R,S)-( 5ffl.5i-N-r3-f4-amidinofenil')izoksazolin-5-ilacetillamino}-3fenilpropano rūgštis (trifluoracto rūgšties druska)
Metilo 3(7?,0)-{5(7?.S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3fenilpropanoatas (45 mg, 0,113 mmol) muilinamas 0,5 M LiOH (0,6 ml, 0,3 mmol) pagal 1 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką ir gaunama 28 mg (49 %) rūgšties; CIMS (NH;, e/z. santykinis kiekis): 412 (M+H)', 100 %.
43A pavyzdys
5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropano rūgštis
A dalis: Etilo 3-(3-butenoil)aminopropionatas
Į ledu atšaldytą vinilacto rūgšties (4,39 g, 51,0 mmol), etilo 3-aminopropionato hidrochlorido (8,49 g, 55,3 mmol) ir TEA (7,8 ml, 56 mmol) tirpalą DCM (50 ml) pridedama DEC (10,54 g, 55,0 mmol). Gautas mišinys sušildomas iki kambario
116 temperatūros ir laikomas per naktį (l 8 vai). Tada mišinys plaunamas vandeniu, 0,1 M HCI, sočiu NaHCOj, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Po sukoncentravimo vakuume ir vakuumavimo iki pastovaus svorio, gaunama 6,34 g (67 %) norimo aukso spalvos alyvos pavidalo amido, kurio grynumas yra tinkamas tolimesnei reakcijai; 'H BMR (300 MHz. CDCU) δ 6,26 (pl.s, 1H). 5,98-5,85 (m. 1H), 5,25-5,17 (m, 2H), 4,16 (kv, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (kv, J = 5,9 Hz, 2H), 2,99 (dt, J = 7,0, 1,1 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
B dalis: Etilo 5<7?,0'>>-N-[3-('4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropanoatas
Į etilo 3-(3-butenoil)aminopropionato (556 mg, 3,00 mmol) ir 4cianobenzaldoksimo (pagaminto pagal 1 pavyzdžio A dalies metodiką, 292 mg, 2,00 mmol) tirpalą CH2C12 (7 ml) pridedama 5 % natrio hipochlorito tirpalo (“Clorox”, 4,2 ml, 2,8 mmol). Gautas mišinys intensyviai maišomas per naktį (15 vai.), atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH2C12. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami vakuume. Negrynas produktas gryninamas, panaudojant sparčiąją chromatografiją (EtOAc). ir gaunama 386 mg (58 %) norimo izoksazolino; lyd. temp : 102,0-102,9 °C.
C dalis: Etilo 56R.07-3-i3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetirįaminopropanoatas
Į etilo 5(7č,S)-3-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropanoato (1,65 g,
5.00 mmol) tirpalą 10 % DCM/EtOH (165 ml) burbuliukais leidžiamos sausos HCI dujos 2 vai. Po 18 vai. tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama EtOH (100 ml) ir pridedama amonio karbonato (14.14 g. 150 mmol). Gauta suspensija maišoma kambario temperatūroje 18 vai., po to nufiltruojama, ir gautas filtratas sukoncentruojamas vakuume. Liekana perkristalinama iš EtOH/eterio, ir gaunama 713 mg (41 %) norimo amidino; 'H BMR (300 MHz, CD-OD) δ 7,88 (AB kvartetas, Δ = 16.8 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,13 (m, 1H). 4,12 (kv, J = 7,3 Hz. 2H), 3,58 (d, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,44‘(m, 2H), 3,26 (dd, J = 17.2, 7,3 Hz, 1H, sutampa su tirpikliu), 2,57 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
H dalis. 5/7?.5'>-3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil1aminopropano rūgštis
117
Į etilo 5f7?,3)-3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropanoato (346 mg, 1,00 mmol) tirpalą EtOH (6 ml) pridedama 0,5 M LiOH. Maišant tirpalą, pradeda darytis cviterjoninio produkto nuosėdos. Pamaišius kambario temperatūroje 18 valandų, kieta medžiaga nufiltruojama ir gaunama 356 mg norimo junginio; ‘H BMR (300 MHz, CD?OD) δ 7,86 (AB kvartetas, Δ = 18,3 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,21 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H, sutampa su tirpikliu), 2,64 (dd, J = 14,6, 6,8 Hz, 1H), 2,52 (m, 3H).
278a pavyzdys
Metilo N:-n-butiloksikarboniI-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(JR)-ilacetil]-(iS')2,3-diaminopropionato mezilato druska
Metilo N2-n-butiloksikarbonil-N‘-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?)-ilacetil] -(S)2,3-diaminopropionatas (500 mg, 1,03 mmol) ištirpinamas 20 ml metanolio ir pridedama metansulfonrūgšties (0,335 ml, 5 mmol). Tirpalas palaikomas kambario temperatūroje per naktį, ir nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama 20 ml metanolio, ir tirpalas paliekamas stovėti kambario temperatūroje per naktį. Tada nugarinamas tirpiklis, o liekana trinama su 8 ml 2-propanolio. Kietas produktas nufiltruojamas ir šildant ištirpinamas 12 ml 2propanolio. Atšaldžius iki kambario temperatūros, susidaro kieta kristalinė medžiaga. Mišinys paliekamas stovėti šaldytuve per naktį Kristalai nufiltruojami, perplaunami šaltu 2-propanoliu ir išdžiovinami. Išeiga 230 mg (41 %). ES-MS (M+l): išskaičiuota 448,3; rasta 448,3. Analizė pagal C22H33N5O9S: išskaičiuota C 48,61, H 6.13, N 12,88; rasta C 48.38, H 5,91, N 12,65.
278b pavyzdys
N'-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(/?)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Į atšaldytą ledo vonioje metilo N2-n-butiloksikarbonil-N'-[3-(4amidinofenil)izoksazolin-5(/?)-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (600 mg,
1,24 mmol) tirpalą 20 ml MeOH ir 20 ml vandens per 5 min. pridedama IN LiOH (1,3 ml,
1,3 mmol), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 5 vai. Tirpikliai nugarinami,
118 koncentruojant 25 °C temperatūroje. Liekana ištirpinama 3 ml vandens, 3 ml acetonitrilo ir
0,2 ml TFA. Išvalius atvirkštinių fazių chromatografijos metodu, gaunama 610 mg (89 %) produkto. ES-MS (M+l): išskaičiuota 434,3; rasta 434,3.
298 pavyzdys
N2-n-butansulfonil-N3-(3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(/?.^)-ilacetil]-Gę)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 454 (M+H)', (100 %).
299 pavyzdys
N2-fenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 474 (M+H)', (100%).
317 pavyzdys
N'-(2-feniletilsulfonii)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5(7?,5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 502 (M+H)*. (100 %).
445a pavyzdys
N-(P-stirilsulfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7i, Sj-ilacetilj-OSj^^diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 49Qa pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 500 (M+H)*, (100 %).
478a pavyzdys
119
N:-2,4,6-trimetiIfenilsuIfonil-N3-|3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(A,0,)-ilacetil]-(0T)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska ‘H BMR (DMSO-ds) δ: 9,37 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 8,10 (kv. J = 6,22 Hz, 1H), 7,98 (d. J = 9,52 Hz, 1H). 7,87 s, 4H), 6,98 (d, J = 4,40 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,59-3,0 (m, 4H), 2,55 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H) m.d.; masių spektras (ESI), m/z, (M+H) 516,3 (100 %); didelės skiriamosios gebos masių spektras (M+H)* išskaičiuota 516,190344, rasta 516,189999.st.nukr.088.
479a pavyzdys
N*-2-chlorfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-(iy)-2,3diaminopropano rūgštis
Lyd. temp.: 138-140 °C; Ή BMR (DMSO-d6) δ: 9,39 (s, 2H), 9,27 (s, 2H), 8,30 (dd. J = 4,40, 9,15 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,96 (d, J = 6,95 Hz, 1H), 7,88 s, 4H), 7,88 (s, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 5,04 (m, 1H).4,O3 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 6,22, 14,28 Hz, 1H), 2,43 (m, lH)m.d.; masių spektras (ESI), m/z, (M+H) 508,1 (100 %); didelės skiriamosios gebos masių spektras (M+H) išskaičiuota 508,107096 rasta 508,106929.st.nukr.089.
485a pavyzdys
N“-2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(/i.S)-ilacetil](5)-2.3-diaminopropano rūgšties TFA druska
Lyd. temp.: 148-150 °C; Ή BMR (DMSO-d6) δ: 9,38 (s, 2H), 9,29 (s, 2H). 8.09 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 4,40, 9,15 Hz, 1H), 7,85 (s, 4H), 7,15 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,88 (kv, J = 6.96, 15,75 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,34-3,08 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) m.d.; masių spektras (ESI) m/z (M+H) 530,2 (100 %); didelės skiriamosios gebos masių spektras (M+H)' išskaičiuota 530,208668, rasta 530,208357.st.nukr.090.
490a pavyzdys
120
N*-n-propansulfonil-N3-f3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(/?,5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Metilo N^n-propansulfonil-N^'-Boc-ffl^.S-diaminopropionatas
Į metilo N'-Boc-(5')-2.3-diaminopropionato (pagaminto pagal 20 pavyzdžio C dalį.
410 mg, 1,88 mmol) tirpalą CH2C12 (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama propansulfonilo chlorido (0,21 ml, 1,9 mmol) ir Et?N (0,35 ml, 2,5 mmol), ir gautas mišinys paliekamas kambario temperatūroje per naktį (18 vai ). Tada mišinys plaunamas 0,1 M HCį sočiu NaHCO;, ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus, gaunama 530 mg (87 %) norimo sulfonamido, kuris yra klampi alyva; CIMS (e/z, santykinis intensyvumas): 342 (M+H)’, 100 %.
B dalis: Metilo N2-n-propansulfonil-N'-(y)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
Į gryną metilo N2-n-propansulfonil-N'-Boc-(lS’)-2,3-diaminopropionatą (520 mg.
1,60 mmol) pridedama 4N HCl/dioksane (5 ml, 20 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to koncentruojamas vakuume, ir gaunama alyva. Ištrynus su eteriu (3x10 ml), o po to išdžiovinus vakuume, gaunama 383 mg (92 %) norimo amino; CIMS (e/z, santykinis intensyvumas): 225 (M+H)’, 100 %.
C dalis: Metilo N2-n-propansulfonil-N--r3-(4-fN-/-butoksikarbonilamidino)fenil)izoksazolin-5('A,5)-ilacetil1-ffl-2.3-diaminopropionatas
Į 3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacto rūgšties (pagamintos pagal 32 pavyzdį. 252 mg, 0,725 mmol) ir metilo N2-n-propansulfonil-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (189 mg, 0,726 mmol) suspensiją DMF (5 ml) pridedama Et?N (0,30 ml, 2,2 mmol) ir TBTU (233 mg, 0,726 mmol). Gautas mišinys maišomas 4 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas EtOAc (30 ml). Mišinys plaunamas vandeniu (4 x 20 ml), sočiu NaHCO? (30 ml), sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Sukoncentravus vakuume, o po to palaikius vakuume iki pastovaus svorio, gaunama 292 mg (73 %) norimo amido; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 554 (M+H)’, 100 %.
121
D dalis: Metilo Nl 2-n-propansulfonii-NJ-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,y)ilacetill-6S)-2,3-diaminopropionato TFA druska
Į metilo N2-n-propansulfonil-N'-[3-(4-(N-/-butoksikarbonilamidino)fenil)izoksazolin-5(7?.5)-ilacetilj-60į)-2,3-diaminopropionato (284 mg, 0,513 mmol) tirpalą CH2CI2 (4 ml) pridedama TFA (2 ml, 26 mmol). Palaikius 2 vai. kambario temperatūroje, tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir liekana trinama su eteriu (3x5 ml). Gauti balti milteliai laikomi vakuume iki pastovaus svorio, ir gaunama 260 mg (89 %) norimo benzamidino; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 454 (M+H)*, 100 %.
E dalis: N2-n-propansulfonil-NJ-r3-f4-amidinofenil)izoksazolin-5fA,tSr)-ilacetil1-6S’)- 2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Į metilo N2-n-propansulfonil-N''-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-6S’)2.3-diaminopropionato (100 mg, 0,176 mmol) tirpalą MeOH (1 ml) pridedama 0,5 M LiOH (0,5 ml, 0,25 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį (18 vai.). Gautas mišinys koncentruojamas vakuume, liekana ištirpinama vandenyje ir naudojant 1M HCI, parūgštinama iki pH 4. Išgryninus atvirkščiųjų fazių didelio slėgių skysčių chromatografijos metodu, gaunama 10 mg (10 %) norimos karboksirūgšties; MS (ESI, e/z. santykinis intensyvumas): 440 (M+H)’, 100 %.
492a pavyzdys
N'-p-izopropiIfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetil]-(5)-2.3diaminopropano rūgšties TFA druska lH BMR (DMSO) δ: 9,37 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,15 (2H, m), 8,78 (4H, d, J =
1,46 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,44 (2H, m), 4,98 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,59 (2H,
m). 3,50 (2H, m), 3,22 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,45 (2H, m), 1,22 (6H, m) m.d.; ESI MS 516.3 (M+H, 100)’laisva bazė.
512 pavyzdys
122
Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(4-amidino-2-fluorfenil)izoksazolin-5-ilacetil]-(S)2,3-diaminopropionato hidrochloridas
A dalis: 3-Fluor-4-metilbenzamidas
3-Fluor-4-metilbenzenkarboksirūgštis (10 g, 65 mmol) virinama tionilo chloride (100 ml) 2 vai., prijungus džiovinimo vamzdelį. SOCĘ perteklius nudistiliuojamas. Alyvos pavidalo chloranhidridas praskiedžiamas CH2CI2 (100 ml), ir tirpalas atšaldomas ledo vonioje. Sulašinamas vandeninis NH? (20 ml), ir maišoma 0 °C temperatūroje dar 0,5 vai. CH2CI2 nugarinamas vakuume, o liekana praskiedžiama EtOAc. Šis mišinys ekstrahuojamas sočiu vandeniniu Na2CO? (2x), H2O ir sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (MgSO-O ir sukoncentravus, gaunama 9,9 g gelsvos kietos medžiagos; lyd. temp.: 161-163 °C; IR (KBr) 3382, 1654 cm'1. Analizė: išskaičiuota pagal CsHsFNO. C 62,74, H 5,27, N 9,15, F 12,40; rasta C 62,66, H 5,17, N 9,12, F 12,28.
B dalis: 3-Fluor-4-metilbenzonitrilas
Į A dalyje aprašyto amido (9,0 g, 59 mmol) ir Et;,N (17 ml, 120 mmol) tirpalązsuspensiją CH2C12 (80 ml) 0 °C , temperatūroje per 0,5 vai. sulašinamas trichloracetilchlorido (7,3 ml, 65 mmol) tirpalas CH2CI2 (20 ml). Po 40 min. mišinys sukoncentruojamas vakuume, po to praskiedžiamas Et2O. Šis tirpalas ekstrahuojamas IM HCI, sočiu vandeniniu NaHCO;,, H2O ir sočiu NaCl tirpalu džiovinamas (MgSOĄ ir sukoncentravus gaunama 7,8 g gelsvai rudos kietos medžiagos; lyd. temp.: 45-47 C; IR (KBr) 2232 cm'1; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 135.0484; rasta: 135,0482.
C dalis. 2-Fluor-4-cianobenzilbromidas
N-Brom&ukcinimidas (9,6 g, 54 mmol) ir B dalyje aprašyta medžiaga (7,3 g, 54 mol) kaitinama su grįžtamu šaldytuvu CCL (100 ml) N2 atmosferoje, apspinduliuojant didelio intensyvumo matomos šviesos lempa 2 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir sukoncentruojamas vakuume. Negrynas produktas perkristalinamas iš karšto heksano (4x), ir gaunama 4,5 g nelabai baltų adatų
123 pavidalo kristalų; lyd. temp.: 75-77 °C; IR (KBr) 2236 cm'1; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)+: 150,0355; rasta: 150,0341.
E dalis: 2-Fluor-4-cianobenzaldoksimas
D dalyje aprašytas aldehidas (1,1 g, 7,4 mmol), hidroksilamino hidrochloridas (1,0 g, 15 mmol), K2C0j (1,0 g. 7,4 mmol), vanduo (1 ml) ir MeOH (10 ml) kaitinami su grįžtamu šaldytuvu 2,25 vai. Greitai atšaldžius, mišinys praskiedžiamas vandeniu, netirpi medžiaga nufiltruojama ir perplaunama vandeniu. Išdžiovinus giliame vakuume, gaunama 0,94 g gelsvos amorfinės kietos medžiagos; lyd. temp.: 179-182 °C; IR (KBr) 3256, 2236, 1556 cm'1; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 165,0464; rasta: 165,0455.
F dalis: Metilo 3-f4-ciano-2-fluorfenil)izoksazoli-5-ilacetatas
E dalyje aprašytas oksimas veikiamas “Clorox” ir metilvinilacetatu įprastu būdu, ir gaunamas izoksazolinas, kuris yra geltona kieta medžiaga (išeiga 32 %); lyd. temp.: 92-94 °C; IR (KBr) 2240, 1746 cm'1; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 263,0832; rasta: 263,0818. Analizė: išskaičiuota pagal Ci?HhFN2Oj: C 59,54, H 4,23. N 10,68 F 7,24; rasta: C 59,84, H 4,31, N 10.53, F 7,26.
G dalis: Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N?-r3-(4-tret-butiloksikarbonilamidino-2fluorfenil)izoksazolin-6A..S',)-5-ilacetill-('0’)-2.3-diaminopropionatas F dalyje aprašyta tarpinė medžiaga paverčiama į norimą junginį, panaudojant įprastą stadijų seką: Pinerio amidino sintezė, amidino blokavimas Boc, esterio muilinimas ir kondensacija su 2,3-diaminopropionato sulfonamido esteriu: MS (DCI, NH?) 620 (M+H). 520.
H dalis: Metilo N2-fm-toluensulfonil)-N'-13-f4-amidino-2-fluorfenil)izoksazolin- CR,S)~ 5-ilacetil1-(5)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
124
Iš G dalyje aprašytos tarpinės medžiagos pašalinus BOC grupę, veikiant 4M HCI dioksane, gaunama geltona dervos pavidalo medžiaga; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 520,1666, rasta: 520,1675.
512A pavyzdys
N:-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(4-amidino-2-fluorfenil)izoksazolin-(/i)-5-ilacetil]-(A)2,3-diaminopropionato hidrochloridas
A dalis: N2-(m-toluensulfonil)-NJ-r3-(4-tret-butiloksikarbonilamidino-2fluorfenil~)izoksazolin-/7<0')-5-ilacetill-(.Sr)-2,3-diaminopropionatas 512 pavyzdžio G dalyje gauta tarpinė medžiaga (0,60 g, 0,97 mmol) muilinama, naudojant ličio hidroksidą hidratą (61 mg, 1,45 mmol) vandenyje (1 ml) ir metanolyje (1 ml) kambario temperatūroje 3 dienas. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, vandeninis sluoksnis parūgštinamas buferiu, kurio pH 4, ir ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai džiovinami ir sukoncentravus gaunama 0,427 g skaidraus stiklo pavidalo medžiagos. Ši medžiaga chromatografuojama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant metanolio/chloroformo tirpiklių sistemos gradientą, pradedant nuo chloroformo ir keičiant į 2 %. 10%, 15 % ir 20 % metanolio/chloroforme, ir gaunama 0,360 g (57 %) skaidraus stiklo pavidalo medžiagos. lH BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,9 (pl.s, IH), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 5,00-4,97 (m, IH), 3,62-3,57 (m, IH), 3,293,16 (m, 4H), 2,58-2,43 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Didelės skiriamosios gebos MS (FAB,glicerolis), išskaičiuota pagal (M+H)*: 606,2034; rasta: 606,2043.
B dalis: N~-fm-toluensulfonil)-N~'-!'3-(4-amidino-2-f!uorfenil)izoksazolin-fflJ-5ilacetill-f5r)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
A dalyje aprašyta tarpinė medžiaga (0,344 g, 0,57 mmol) ištirpinama 4M HCI· dioksane ir maišoma kambario temperatūroje 21,5 vai. Tirpalas praskiedžiamas eteriu, iškritusi į nuosėdas balta kieta medžiaga surenkama, išdžiovinama ir gaunama 0,367 g. Izoksazolino izomerams atskirti ši medžiaga chromatografuojama superkritinės fluidinės chiralinės preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Chiral OG 2x25
125 cm kolonėlę, eliuentu naudojant 0,1 % TFA, 25 % metanolio, 75 % anglies dioksido mišinį, esant 20 ml/min. srauto greičiui. Antrąjame eliuavime (R,S) izomeras gaunamas baltos kietos medžiagos pavidalu. ]H BMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 12,81 (pl.s, 1H), 9,53 (s, 1,5H), 8,17 (m, 2H), 7,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 4,97-4,93 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,42-3,14 (m, 3H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 4H) Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis), išskaičiuota pagal (M+H)*: 606,2034; rasta: 606,2043.
513 pavyzdys
Metilo N2-(n-butiloksikarbonil)-N3-[3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetilj(5)-2,3-diaminopropionato hidrochloridas
Pagamintas panaudojant 514 pavyzdyje aprašytas metodikas. Gauti gelsvi milteliai; lyd. temp.: 90-110 °C (skyla); Didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 449,2149, rasta: 449,2140.
514 pavyzdys
Metilo N'-(m-toluensulfonil)-N3-{3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropionato hidrochloridas
A dalis: 3-Ciano-6-piridaldoksimas
5-Ciano-2-pikolinas (25 g, 0,21 mol) ir I2 virinami su grįžtamu šaldytuvu DMSO (200 ml) 1 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridedama hidroksilamino hidrochlorido (16 g, 0,23 mol), K2COj (29 g, 0,21 mol) ir vandens (21 ml). Gautas mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 2,5 vai., atšaldomas, praskiedžiamas vandeniu (100 ’ ml) ir acetonu ir koncentruojant adsorbuojamas ant silikagelio. Po chromatografavimo per silikagelj, eliuuojant nuo 0 % iki 50 % EtOAc heksane, gaunama 12,2 g gelsvai rudos kietos medžiagos; lyd. temp.: 204-207 °C (skyla); didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 148,0511; rasta: 148,0516.
126
B dalis: Metilo 3-(3-cianopirid-6-il)izoksazilin-5-ilacetatas
514 pavyzdžio A dalyje gautas oksimas paverčiamas į izoksazoliną pagal 516 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, susidarant geltonai kietai medžiagai (76 % išeiga); lyd. temp.: 97-98 °C; didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)': 246.0879, rasta: 246,0881. Analizė: išskaičiuota pagal CnHjiN-O;: C 58,77, H 4,52, N 17,13; rasta: C 58,74, H 4,51, N 17,11.
C dalis: Metilo 3-(3-t-butiloksikarbonilamidinopirid-6-il)izoksazoli-5-ilacetatas
514 pavyzdžio B dalyje aprašytas nitrilas paverčiamas į amidiną pagal 516 pavyzdžio D ir E dalyse aprašytas metodikas (išskyrus tai, kad reikia 0,6 ekv. NaOMe) ir blokavus BOC standartiniu būdu ir išgryninus, gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp.: 143 °C (skiriasi dujos); didelės skiriamosios gebos MS e/z. išskaičiuota pagal (M+H)*: 363,1668; rasta: 363,1675. Analizė: išskaičiuota pagal C17H22N4O5: C 56,35, H 6,12, N 15,46; rasta: C 56,35, H 6,10, N 15,39.
D dalis: Ličio S-O-t-butiloksikarbonilamidinopirid-ė-iDizoksazoli-S-ilacetatas
514 pavyzdžio C dalyje aprašytas esteris muilinamas ir iiofilizuojamas pagal 516 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką. Gaunama bespalvė amorfinė kieta medžiaga (kiekybinė išeiga); lyd. temp.; >230 °C; didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal konjuguotą rūgšti (M+H)*: 349,1512; rasta: 349,1527.
E dalis: Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N2-r3-f3-tret-butiloksikarbonilamidinopirid-6il)izoksazolin-(7?,5)-5-ilacetil1-f5)-2,3-diaminopropionatas D dalyje aprašytas ličio karboksilatas kondensuojamas su metilo N2-(mtoluensulsonil)-(5)-2,3-diammopropionato hidrochloridu aukščiau aprašytomis sąlygomis, ir gaunama geltona putų pavidalo medžiaga. Didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 603,2237; rasta: 603,2223.
127
F dalis: Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N2-i3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-(7?.5)-5ilacetill-f5)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
E dalyje aprašytas blokuotas amidinas veikiamas 4M HCI dioksane ir gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp.: 90 °C (skyla); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 503,1713; rasta: 503,1718.
514A pavyzdys
N'-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-(jR)-5-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties trifluoracto rūgšties druska
A dalis: Ličio N2-(m-toluensulfonil)-N'-Į3-(3-tret-butiloksikarbonilamidinopirid-6il)izoksazolin-(R.5)-5-ilacetill-(5)-2.3-diaminopropionatas 514 pavyzdžio A dalyje aprašytas metilo esteris (0,16 g, 0,27 mmol) muilinamas, maišant su 0,5 M LiOH (0,54 ml, 0,27 mmol) metanolyje (2 ml) kambario temperatūroje. Mišinys sukoncentruojamas vakuume ir gaunama 0,16 g (99 %) geltonai rudos kietos medžiagos; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)’: 589,2081; rasta: 589,2086.
B dalis: N2-(m-toluensulfonil)-N'-f3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-<7?)-5-ilacetil1(5)-2,3-diaminopropano rūgšties trifluoracto rūgšties druska A dalyje aprašyta ličio druska veikiama 4M HCI dioksane ir gaunama gelsvai rudų putų pavidalo medžiaga. Ši medžiaga gryninama preparatinės atvirkščiųjų fazių didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Vydac Cl8 2x25 cm kolonėlę, naudojant gradiento tirpiklių sistemą, pradedant nuo 0,05 % TFA vandenyje ir pereinant į 80:20 0,05 % TFA vandenyje: 0.05 % TFA acetonitrile per 50 min ; izoksazolino izomerams atskirti ši išgryninta medžiaga chromatografuojama superkritinės Jluidinės chiralinės preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Chirat OG 2x25 cm kolonėlę, eliuentu naudojant 0,1 % TFA, 25 % metanolio, 75 % anglies dioksido mišinį, esant 20 ml/min. srauto greičiui. Antrąjame eliuavime (R, S j izomeras vėl leidžiamas į atvirkščiųjų fazių preparatinę didelio slėgio skysčių chromatografijos kolonėlę, kaip aprašyta aukščiau, ir
128 gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. *H BMR (DMSO-d&, 300 MHz) δ 2,31 (dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H, dalinai uždengtas), 2,37 (s, 3H), 2,48-2,59 (m, 1H, po DMSO signalu), 3,02-3,15 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H), 3,323,42 (m, 1H, po vandens signalu), 3,55 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 4,98-5,11 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,54-7,61 (m, 2H), 8,08-8,15 (m, 3H), 8.25 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9.24 (pl.s, 2H), 9,53 (pl.s, 2H), 12,78 (lpl.s, 1H). MS (ESI) 489 (M+H, 65) 288 (100). 245 (27).
515 pavyzdys
Metilo N;-(n-butiloksikarbonil)-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetil]-(S')2.3- diaminopropionato hidrochloridas
Pagal metodiką, panašią j aprašytą 516 pavyzdyje, 514 pavyzdžio E dalyje aprašytas junginys kopuliuojamas su metilo N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropionato hidrochloridu, naudojant aukščiau aprašytas sąlygas, po to atskeliama BOC grupė 4M HCl/dioksane, ir gaunama gelsvų miltelių pavidalo medžiaga; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)': 449,2149; rasta: 449,2154.
516 pavyzdys
Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetil]-(5)2.3- diaminopropionato hidrochloridas
A dalis: 2-Chlor-5-piridaldoksimas
2-Chlor-5-formilpiridinas (2,1 g, 15 mmol) kondensuojamas su hidroksilamino hidrochloridu įprastu būdu, ir gaunama 1,5 g oksimo, kuris yra geltona kristalinė medžiaga; lyd. temp.; 171-175 °C (skyla); didelės,skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 157,0169; rasta: 157,0175.
B dalis: Metilo 3-f2-chlorpirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetatas
Į A dalyje aprašyto oksimo (1,13 g. 7,2 mmol), metilvinilacetato (70 % grynumo,
3,0 g, 21 mmol), CH2CI2 (40 ml) ir DMF (4 ml) mišinį, maišant kambario temperatūroje,
129 per 1,75 vai. sulašinamas natrio hipochloritas (5 masės %, 20 ml). CH2CI2 nugarinamas, mišinys praskiedžiamas EtOAc, ekstrahuojamas vandeniu (5x) ir sočiu NaCl tirpalu, po to džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas ir koncentruojamas. Po chromatografavimo per silikagelį, eliuuojant nuo 0 % iki 70 % EtOAc heksane, gaunama 1,4 g kietos medžiagos; lyd. temp.: 94-96 °C; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)': 255,0536; rasta: 255,0531.
C dalis: Metilo 3-f2-cianopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetatas
B dalyje aprašytas chlorpiridinas (0,51 g, 2,0 mmol), cinko cianidas (0,23 g, 2,0 mmol), Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,10 mmol) ir DMF (2 ml) kaitinami 80 °C temperatūroje N2 atmosferoje 3 dienas. Atšaldžius ir sukoncentravus, mišinys adsorbuojamas ant silikagelio, koncentruojant iš CHCk. Po chromatografavimo per silikagelį. eliuuojant nuo 0 % iki 90 % EtOAc heksane, gaunama 0,28 g gelsvos kietos medžiagos; lyd. temp.: 115-116 °C; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 246,0879; rasta: 246,0880; analizė: išskaičiuota pagal CnHijNjO?: C 58.77, H 4,52, N 17,13; rasta: C 58.68, H 4,48, N 16,90.
D dalis: Metilo 3-f2-amidinopirid-5-il')izoksazoli-5-ilacetato skruzdžių rūgšties druska
C dalyje aprašytas cianopiridinas (0,47 g, 1,9 mmol) ir natrio metoksidas (pagamintas in sitn iš metai. Na, 4 mg, 0,2 mmol) maišomas sausame metanolyje kambario temperatūroje 16 vai.; po to buvo atlikta reakcijos mišinio mėginio *H BMR analizė, kuri parodė pilną metilimidato susidarymą (pagal 9,25 (s. 1H) ir 3,92 (s, 3H) signalus). Į reakcijos mišinį pridedama amonio formiato (0,60 g, 9,5 mmol) ir maišoma dar 7 vai. Mišinys adsorbuojamas ant silikagelio, koncentruojant vakuume Po chromatografavimo per silikagelį, eliuuojant nuo 0 % iki 20 % MeOH chloroforme, ir sukoncentravus, gaunama 0,61 g amidino. kuris yra nelabai balta kieta medžiaga; lyd. temp.: 180-182 °C (skyla); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)*: 263,1144; rasta: 263.1148.
E dalis: Metilo 3-(2-t-butiloksikarbonilamidinopirid-5-il)izoksazoli-5-ilacetatas
130
D dalyje aprašytas amidinas blokuojamas BOC standartiniu būdu ir po chromatografinio gryninimo per silikagelį gaunama bespalvė putų pavidalo medžiaga (41 % išeiga); didelės skiriamosios gebos MS; e/z, išskaičiuota pagal (M+H)'; 363,1668;
rasta: 363,1682.
F dalis: Ličio 3-(2-t-butiloksikarbonilamidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetatas
E dalyje aprašytas metilo esteris (0,37 g, 1,0 mmol) muilinamas, maišant su 0,5 M LiOH MeOH kambario temperatūroje. MeOH nugarinamas vakuume, po to vandeninis mišinys užšaldomas ir liofilizuojamas. Gaunama gelsva kieta medžiaga (kiekybinė išeiga); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal konjuguotą rūgštį (M+H)': 349,1512; rasta: 349,1531.
G dalis: Metilo N2-(m-toluensulfonil)-N'-i3-('2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5ilacetill-CSr)-2.3-diaminopropionato hidrochloridas
F dalyje aprašytas ličio karboksilatas kondensuojamas su metilo N2-(mtoluensulfonil)-2,3-diaminopropionato hidrochloridu, naudojant aukščiau aprašytas sąlygas, po to standartiniu būdu atskeliamas BOC 4M HCl/dioksane, ir gaunama geltona amorfinė kieta medžiaga: didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)': 503,1713; rasta: 503,1707.
516A pavyzdys
N'-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazoIin-(/?.5)-5-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties trifluoracto rūgšties druska
516 pavyzdžio G dalyje aprašytas metilo esteris ištirpinamas 6M vandeninėje hidrochlorido rūgštyje (1 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 44 vai. Geltonas tirpalas sukoncentruojamas ir chromatografuojamas preparatinės atvirkščiųjų fazių didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu kaip aprašyta 514A pavyzdžio B dalyje. Gaunama 25,0 mg (75 %) baltos kietos medžiagos; lyd temp.: 158,5-161.5 C 'H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,31-2,44 (m, 1H), 2,37, 2,38 (singletai, 3H), 2,50-2,60
131 (m, 1H, po DMSO signalu), 3,00-3,10 (m, 0,5H), 3,12-3,36 (m, 2H), 3,38-3,48 (m, 0,5H), 3,60 (ddd, J = 17,2, 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,95-5,11 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 2H), 8,10-8,22 (m, 2H), 8,28-8,40 (m, 2H), 9,06 (s, 1H). 9,37 (pl.s, 2H), 9,60 (pl.s, 2H). MS (ESI) 489 (M+H, laisva bazė, 100), 214 (17).
528a pavyzdys
N2-o-bromfenilkarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-fR,5J-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgštis
Šis junginys buvo gautas kaip jo TFA druska iš lengvai gaunamo N:-amino-3-[(4tret-butiloksikarbonilamidino)fenilizoksazolin-5-(/?,0’)-ilacetil]-(5)-2,3-diamino-tretbutilpropionato, panaudojant įprastą acilinimo 2-brombenzoilchloridu metodiką. Atskėlus apsauginę tret-butilo grupę su TFA gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalviai kristalai. Lyd. temp.: 172-174 °C; *H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51-7,63 (m, 3H)„ 7,28 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,81 (kv, 1H), 3,80 (d, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,53 (s, 9H) m.d.; ESI MS 516 (M +H, 100, laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C^j^jBrNjCT 516.088255; rasta 516,086811 (laisva bazė).st.p.729.
536 pavyzdys
N‘-(2,5-dimetil-4-chlorbenzensulfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(7?,0)ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 536 (M+H)', (100 %).
540 pavyzdys
N:-metilfeniIkarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(7?,5j-ilacetilJ-(5)-2,3diaminopropano rūgštis
132
Gauti bespalviai kristalai; lyd. temp.; I66-168 °C; ’HBMR (DMSO-de) δ: 9,38 (pi,
2H), 9,18 (pi, 2H), 8,42 (t, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,21 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 5,00 (m, 1H),
4,50 (m, 1H), 3,30-3,73 (m, 3H), 2,58-2,65 (dd, 1H), 2,41-2,50 (dd, 1H). 2,34 (s, 3H)
m.d.; ESI MS 452 (M +H, 100, laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal CzjHieNjOs 452,193394; rasta 452,1922251 (laisva bazė).st.p.728.
540a pavyzdys
N:-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-fR,5)-ilacetiIj-(5)-2,3diaminopropano rūgštis
Gauti bespalviai kristalai; lyd. temp.: 136-138 °C; ’H BMR (DMSO-dg) δ: 9,39 (pi, 2H). 9,27 (pi, 2H). 8,18 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t 1H), 7,32 (kv, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,90 (pi, 1H), 3,81 (kv, 1H), 3,40-3.60 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,24 (dd, J = 7,7 ir 15,6 Hz) m.d.; ESI MS 488 (M +H, 100, laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C22H25NJSO6 488,160381; rasta 488,16292 (laisva bazė).
606 pavyzdys
Metilo N'-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-guanidinofenil)izoksazoIin-5-(7?,5)-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Metilo di-Boc-guanidino-oc-toluilo esteris buvo pagamintas pagal 602 pavyzdyje aprašytą metodiką. Atskėlus Boc-blokuojančias grupes, gaunamas 602 pavyzdžio junginys, kuris yra TFA druska. ’H BMR (DMSO-de) δ: 8,30 (dd, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,88 (m, IH), 4,00 (m, 1H),.3,42 (dt, 1H), 3,38 (d, 3H), 3,05-3,33 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (m, 1H) m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C23H29NJO6S 517,186930; rasta 517,18691 l.st.p.710.
B dalis. Atlikus A dalyje gautos medžiagos muilinimą ličio hidroksidu (39 % išeiga) ir perkristalinus iš dichlormetano ir eterio, gaunama 605 pavyzdžio medžiaga. ’H
133
BMR (CD3OD) 6: 8,29 (pl.s, 2H), 8,05 (pl.s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, 4H), 5,02 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H); didelės skiriamosios gebos MS:
išskaičiuota pagal C22H27N6C>6S 503.171280; rasta 503,170531.st.p.760.
625 pavyzdys
N:-p-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenilmetil)izoksazolin-5-(7?,5)-ilacetil]-(5')2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: l-P-nitroeten-4-benzonitrilas (Bourgvignon J. ir kt., Can. J. C.hem., 1985, 63, 2354) (0,9 g, 5,17 mmol) redukuojamas pagal Nakamura ir kt. (Chem. Lėti., 1985, 523) metodiką ir gaunama 0,73 g (80 %) norimo produkto. 'H BMR (CDCI3) δ: 7,73 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,96 Hz, 2H) m.d.; MS (CH4-CI) m/z (M +H)* 177 (100 %).
B dalis: l-P-nitroetan-4-benzonitrilas (1,38 g, 7,8 mmol) kondensuojamas su tretbutilakrilatu (1,4 ml, 9,4 mmol) pagal Curran D.P. ir kt. (J. Org. Chem., 1988, 53, 5369) metodiką, ir gaunamas negrynas esteris. Šį esterį yra sunku išgryninti, todėl jis yra hidrolizuojamas 30 ml 30 % TFA/CH2C12 48 vai. Negyna rūgštis išekstrahuojama vandeniniu NaHCCF. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas, ekstrahuojamas CH2C12, džiovinamas (MgSCL) ir gaunama 1,48 g (80 %) oranžinės kietos medžiagos. *H BMR (CDClj) δ: 7,97 (pl.s, 1H), 7,64 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 6,59, 10,98 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,20 (m, 2H) m.d.
C dalis: B dalyje aprašytas produktas (366 mg, 1,6 mmol) kopuliuojamas su metilL-Na-p-toluilsulfonil-2,3-diaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką Po chromatografijos per silikagelį (2 % MeOH/CH2Cl2) gaunama 388 mg (50 %) medžiagos; lyd. temp.: 141-144 °C; *H BMR (CDC1?) δ: 7,75-7,65 (m, 2H). 7,60 (d, 2H), 7*45 (d, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,20 (m,lH), 5,50 (dd, 1H), 4,99 (m, 1H). 4,20-3,99 (m, 1H), 3,903,70 (m. 3H), 3,55 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 2,42 (s, 3H) m.d.; MS (NH?-CI) m/z (M +H)' 485.2 (100 %); IR (KBr) 3276, 1738, 1666, 1538, 1338, 1162, 862, 822 cm'1.
134
D dalis: C dalies produktas veikiamas aukščiau aprašytos Pinerio reakcijos sąlygomis. Po chromatografavimo per silikagelį (5-15 % MeOH/CIŲCU) gaunama 313 mg (75 %) medžiagos; lyd. temp.: 133-137 °C; lH BMR (DMSO-d0) δ; 9,20 (pi. 2H). 8,26 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8,06 Hz, 2H). 7,51 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,87-4,34 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,34-3,31 (m, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 6,23, 17,21 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z (M +H)’ 502.2 (100 %).
E dalis: Į D dalyje aprašytą produktą (182 mg. 0,338 mmol) pridedama 1 ml MeOH, o po to ličio hidroksido (31 mg, 0,74 mmol). Mišinys maišomas 18 vai., vakuume nugarinamas tirpiklis ir pridedama vandens. Pilamas HCI tol, kol darosi nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama ir maišoma 2 ml HCI 1 vai. Vakuume nugarinus rūgštį, gaunama 72 mg produkto, kuriame yra 15 % metilo esterio. Išgryninus standartinės didelio slėgio chromatografijos metodu, gaunamas norimas produktas. 'H BMR (DMSO-dfi) δ: 9,35 (s, 2H). 9,08 (s, 2H), 8,14-8,07 (m, 2H). 7,78 (d. J = 7.32 Hz. 2H), 7.66 (dd, J = 2.19, 8.42 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,86-4.69 (m, 1H), 3,923,80 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,49 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z (M +H)' 488.3 (100 %).
666 pavyzdys
N2-(metiI)-N'-m-toluilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(R.5/-ilacetil]-(^)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Metilo N'-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-(^,0)-ilacetil]-N-m-toluil-(5)diaminopropionatas, gautas kaip pradinė medžiaga 300 pavyzdžiui, veikiamas selektyvaus Mitsonubo sulfonamido N-metilinimo sąlygomis (Actą Chem. Scand., 1994, 48, 324-333), ir gaunamas metilo N2-(metil)-N2-m-toluil-N''-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-(/?,5); ilacetil]-2,3-diaminopropionatas, kuris yra bespalviai kristalai. Lyd. temp.: 148-149 °C. lH BMR (CDCk) δ: 7,77 (d, 2H), 7,60 (m, 2H). 7.46 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 6.07 (t, 1H), 5,21 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 4,8, 10,6 Hz, 1H). 3,81 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,4, 17,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8. 17.1 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,56 (dd, J =
135
7,7, 15,1 Hz, lH),2,44(s, 1H) m.d ; IR (KBr) 3340,2224, 1726, 1644, 1610, 1596, 1534,
1440, 1414, 1402, 1366, 1336, 1284, 1258, 1212, 1144, 1012, 934, 918, 896, 844, 812,
784. 690 cm·'. MS (ESI) (M +H, 48), 359 (63) 279 (53), 198 (100). Dideles skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C^H^NjOr.S 499,165132; rasta
499,164946.st.nukr.267.
B dalis: A dalyje gautas pradinis cianodarinys veikiamas Pinerio amidino reakcijos sąlygomis kaip ir 275E pavyzdyje, ir gaunamas norimas junginys metilo esterio formoje sc758, kurio bendra išeiga yra 60 %. Muilinimas 6N HCI, o po to gryninimas didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu [tirpiklis A: CH?CN: H2O: TFA / 2 %: 98 %: 0,05 %, tirpiklis B: CH?CN: H2O: TFA/ 80 %: 20 %:0,05 %] duoda norimą amidino rūgštį (666 junginį) TFA druskos formoje. *H BMR (CDClj) δ: 9,35 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,20 (pi, 2H), 7,89 (pi, 4Η), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H). 4,67 (m, 1H), 3,50-3,66 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,35 (m/s, 4H) m.d.; MS (ESI) 502 (M+H, 100); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C2?H27N5O6S 502,176031: rasta 502,176612.
717 pavyzdys
N'-fenilmetilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(7?,5)-ilacetiIJ-(S)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Pagaminta pagal 490 a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 488 (M+H), (100%).
816 pavyzdys
N'-p-toluilsulfonil-N3-[5-(4-amidinofenil)izoksazolin-3-(7?,5)-iIacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
Sis junginys pagamintas panašiu būdu. kaip ir 829 pavyzdyje. Metilo esterio muilinimas pagal standartines metodikas davė negryną 816 junginį, kuris buvo gryninamas didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu [gradiento srautas, tirpiklis A: CH3CN (2
136
%): H20 (98 %); TFA (0,05 %), tirpiklis B: CH3CN (80 %); H2O (20 %): TFA (0,05 %)], ir gauti bespalviai 816 junginio, kuris yra TFA druskos formoje, kristalai. ’H BMR (CDCk) δ: 9,30 (pi., 4H), 8,34 (t, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d. J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60 (dt, 1H), 3,81 (kv, 1H), 3,43 (dt, 1H), 3,25 (m. 1H), 3.20 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,03 (m, 1H). 2,89 (m, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) 488 (M+H, 100); dideles skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C22H26N5O6S 488,160381; rasta 488,158785.
952 pavyzdys
Metilo N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-N-izopropilamidofenil)izoksazolin-5/?-ilacetiI](5)-2,3-diaminopropionatas
Metilo N2-m-toluensulfono-N'-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5R-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropionatas (pagamintas pagal aukščiau duoto 473 pavyzdžio C dalį) (0,098 g, 0,0002 mol) maišomas su izopropilo alkoholiu (0,018 ml, 0,0002 mol) ir sieros rūgštimi (5 ml) 12 valandų. Reakcijos mišinys išpilamas ant ledo ir praskiedžiamas iki jo trijų tūrių vandeniu. Šis junginys nufiltruojamas, ir gaunama rusva kieta medžiaga. ’H BMR (CDCb) δ: 7,79-7,61 (m, 6H), 7,38-7,36 (m, 2H), 6,49-6,40 (m, 1H), 6,01-5,99 (m, 1H). 5,625,55 (m, 1H), 5,19-5,08 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3,72-3,48 (m, 4H). 3,24-3,16 (dd. 1H, J = 7.3, 17,0), 2,41 (s, 3H), 1,29-1.27 (d, 6 H, J = 6,59 Hz). MS (ESI) išskaičiuota pagal C26H32N4O7S 545,3 rasta 545,2 (M+H).
954 pavyzdys
N2-3-(n-butilkarbamoil)-N3-[3-(4'amidofeniI)izoksazolin-5/?-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgštis
Pagal 1945 pavyzdyje aprašytą metodiką iš metilo N2-3-(n-butilkarbamoil)-N'-[3(4-cianofenil)izoksazolin-57?-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato (0,87 g, 0,002 mol) gauta
N2-3-(n-butilkarbamoil)-N'-[3-(4-amidofenil)izoksazolin-57?-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgštis (66 % išeiga). ’H BMR (CDC13) δ: 12,7 (pl.s, 1H), 8,12-8,09 ir
137
7,28-7,26 (2m, 1H), 8,05 ir 7,43 (2s, 1H), 7,94-7,92 (d, 2H, J = 8,54), 7,87 (s, 1H), 7,737,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,51-6,49 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,583,47 (m, 2H), 3,29-3,13 (m, 2H). 2,72-2,38 (m, 4H). 1,52-1,46 (m, 2H), 1,34-1,25 (m,
2H), 0,87-0,85 (t, 3H, J = 4,3 Hz). MS (ESI) išskaičiuota pagal C2oH26N407 435,2 rasta
435,2 (M+H).
956 pavyzdys
N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidofenil)izoksazolin-57?-ilacetil]-(Y)-2,3diaminopropano rūgštis
A dalis: Metilo N2-m-toluensulfono-N?-r3-(4-amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3diaminopropionato hidrochloridas
Metilo N2-m-toluensulfono-N'-[3-(4-cianofeniI)-5R-ilacetil]-S-2,3diaminopropionatas (0,19 g, 0,00039 mol) ištirpinamas 10 ml kone. sieros rūgšties. Pamaišius 12 valandų, reakcijos mišinys išpilamas ant 10 g ledo ir pridedama 20 ml vandens. Balta kieta medžiaga nufiltruojama, vieną kartą perplaunama vandeniu ir džiovinama vakuume per naktį. Gaunamas metilo N2-m-toluensulfono-N'-[3-(4amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionatas, kuris yra balti milteliai. IR (gryna medžiaga) cm'1: 3404, 3340, 3274, 3202, 2930, 1710. 1652, 1612, 1526, 1320, 1286, 1238, 1174, 1100, 1086. 1070, 886, 850, 614, 574. MS (ESI) išskaičiuota pagal C2?H26N4O7S 503,2, rasta 503.3 (M+H).
B dalis: N2-m-toluensulfono-N~-r3-f4-amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropano rūgštis
Metilo N2-m-toluensulfono-N'-[3-(4-amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionato hidrochloridas (0,146 g. 0,29 mmol) ištirpinamas MeOH (5 ml), pridedama LiOH (0,013 g, 0,32 mmol) vandenyje (5 ml), ir reakcijos mišinys maišomas per naktį. Gryninama didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Vyadek kolonėlę, naudojant gradientą iš 0,05 % TFA/vandenyje į 0,05 % TFA/acetonitrile 45 minutes. Srauto greitis - 10 ml/min.. detektoriaus bangos ilgis - 254 nm. Maksimumas eliuavosi per
138 min.; lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir vakuume išdžiovinama kieta medžiaga. MS (ESI) išskaičiuota pagal C22H24N4O7S 489,2, rasta 489,2.
978 pavyzdys
Metilo N2-m-toluensuIfono-N3-[3-(5-amidopirid-2-il)izoksazoIin-50'-ilacetilj-(.V)-2,3diaminopropionatas
Lyd. temp.: 192-195,5 °C (skyla). ‘H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2,28 (dd, J =
14.6, 7,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,44-2,54 (m, 1H, po DMSO signalu), 3,04-3,15 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 17,6, 7,3 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H, po vandens signalu), 3,53 (dd, J =
17.6, 10,6 Hz, 1H), 3,80-3,89 (m, 1H), 4,92-5,05 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,54-7.61 (m, 2Η), 7,68 (pl.s, 1H), 7.98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04-8,10 (m, 2H), 8,23 (pl.s, 1H). 8,27 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 12,76 (pl.s, 1H). IR (KBr) 3388, 3314, 3274. 3186, 1712, 1662, 1584, 1546, 1418, 1344, 1160, 934, 794, 712, 688, 620, 576 cm’1. MS (ESI) 490 (M+H, 100).
979 pavyzdys
IV'-[(p-etil)fenilsulfoniI]-N'’-[3-(4-karboksatnidofeniI)izoksazolin-5-(JR,5)-ilacetilJ-(5’)2,3-diaminopropionatas. selOl
Ή BMR (DMSO) δ: 8,12 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,423 Hz), 7,74 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8,423 Hz). 7,46 (1H, s), 7,40 (2H, m), 4,94 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,56 (2H, m). 3,37 (3H, m), 2,70 (2H, m), 2,45 (3H, m), 1,22 (3H,m) m.d.; MS (ESI) m/z 503.3 (M+H)‘.
996 pavy zdys
N2-o-toluensulfonil-N3-[S-(4-amidinofenil)izoksazoIin-3-(R,5)-ilformil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska. se730
139
Standartinės cikloprijungimo metodikos, naudojant etilchloroksimidoacetatą (Aldrich) ir 4-cianostireną, duoda norimą pirmtaką - etil-5-(4-cianofenil)izoksazolino karboksilatą. Atlikus muilinimą, o po to kopuliuojant su metilo N2-o-toluilsulfonil-(5)-2,3diaminopropionatu pagal standartines metodikas, gaunamas norimas ciano-pirmtakas. Amidinui gauti panaudojamos standartinės Pinerio reakcijos sąlygos, ir gaunamas norimas junginys, kuris, išgryninus didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu, yra bespalviai kristalai. Lyd. temp.: 84-86 °C. ‘H BMR (DMSO-d6) δ: 9,45 (pi., 1H), 9,35 (pi, 1H), 8,40 (kv, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,81 (t, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38-7,49 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,89 (kv, 1H), 3,23-3,71 (m, 3H), 2,98 (kv, 1H), 2,57 (s, 3H) m.d. MS (ESI): 474 (M+H, 100 laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C2iH24NjO6S 474,144731, rasta 474,143847.
1540 pavyzdys
2-(n-Butiloksikarbonilamino)-3-[3-(4-amidinofeniI)-l-okso-2,8-diazaspiro|4.5]dec-2en-8-il]propano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska
A dalis: 3-f4-Cianofenil)-8-benziloksikarbonil-l-okso-2,8-diazaspiroi4.51dec-2-enas
Ši medžiaga buvo pagaminta iš 4-cianobenzaldoksimo (7,0 g, 48 mmol) ir 1benziloksikarbonil-4-metilenpiperidino (De Amici, M., Frolund, B., Hjeds, H. KrogsgaardLarsen, P., Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 625), kaip aprašyta 4 pavyzdžio B dalyje. Negrynas aduktas buvo gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę heksano/etilacetato tirpiklių sistemą, pradedant nuo heksano ir 5 % inkrementais didinant iki 65 % etilacetato heksane. Gaunama 14,4 g (86 %) gelsvos dervos pavidalo medžiagos. ‘H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) d: 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d. J = 8 Hz, 2H), 7,37-7,29 (m, 5Η), 5,15 (s, 2H), 3,95-3,83 (m, 2Η), 3.51-3,44 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 2H). IR (KBr) 2228, 1698 cm'1. Didelės skiriamosios gebos MS (DEP, NH?): išskaičiuota pagal (M+H)*: 376,1661, rasta 376,1646.
B dalis: 3-(4-Amidinofenil)-l-okso-2.8-diazaspiror4.5Įdec-2-eno dihidrochloridas
140
A dalyje aprašyta tarpinė medžiaga (4,18 g, 11,1 mmol) veikiama standartinėse Pinerio sąlygose, ir gaunama negryna amidino-amino druska, kuri gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir einant iki 30 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 1,8 g (48 %) norimo junginio. lH BMR (DMSO-d&, 300 MHz) δ: 9,56 (pl.s, 1,5H), 9,36 (pl.s, 1,5 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15-4,14 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,36 (s, 4H), 2,05-2,04 (m, 4H). Didelės skiriamosios gebos MS (DEP, NHj): išskaičiuota pagal (M+H)': 259,1559, rasta 259,1562.
C dalis: Metilo 2-(7?,,S’)-fbenziloksikarbonilamino)-3-[3-('4-amidinofenil)-l-okso-2.8diazaspiror4.5Įdec-2-en-8-ilĮpropionato dihidrojodidas
B dalyje gauta tarpinė medžiaga (1,67 g, 5,0 mmol) ištirpinama dimetilformamide (20 ml) ir pridedama natrio bikarbonato (1,27 g, 15,1 mmol). Tada pridedamas Nbenziloksikarbonil-3-jod-L-alanino metilo esterio (Marki, W., Schwyzer, R., Helv. Chim. Actą, 1975, 58, 1471) (2,0 g, 5,5 mmol) tirpalas dimetilformamide (6 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 7 dienas. Tirpiklis nugarinamas, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą pradedant nuo chloroformo ir 5 % intervalais einant iki 20 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 1,78 g negrynos medžiagos. Atlikus chromatografiją antrą kartą taip kaip aprašyta aukščiau, gaunama 1,72 g (45 %) grynos medžiagos. *H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9,16 (pl.s, 4H), 7,87 (s, 4H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 5,105,05 (m, 2H), 4,29-4,27 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 2,66-2,60 (m, 4H), 2,46 (m, 2H). 1,75 (m, 4H). IR (KBr) 3300-2950 (pi.), 1718, 1674 cm'1. Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M+H)': 494,2403, rasta 494,2401.
D dalis: Metilo 2-f7?,5)-amino-3-[3-(4-amidinofe*nil)-l-okso-2,8-diazaspiror4.5Įdec-2en-8-illpropionato trihidrobromidas
C dalies tarpinė medžiaga (1,2 g, 1,6 mmol) ištirpinama 30 % vandenilio bromido tirpale acto rūgštyje (10 ml), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 17,5 vai. Mišinys praskiedžiamas eteriu ir nufiltruojamas. Kieta medžiaga plaunama eteriu ir
141 išdžiovinus gaunama 0,872 g (89 %) pilkos kietos medžiagos. ’H BMR (DMSO-d6+ TFAd, 300 MHz) δ: 9,43 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 7,94-7,85 (m, 4H), 4,84 (m, 1H), 3,84 (s, 4H),
3,55-3,42 (m, 6H), 2,16 (pl.m, 4H). MS (ESI): 360 (M+H).
E dalis: Metilo 2-(n-butiloksikarbonilamino)-3-r3-(4-amidinofenil)-l-okso-2.8diazaspiro[4.5Įdec-2- en-8-inpropionato hidrobromidas
Į D dalyje aprašytos tarpinės medžiagos (0,200 g, 0,33 mmol) ir trietilamino (0,14 ml, 1,0 mmol) tirpalą dimetilformamide (2 ml) pridedama n-butilchlorformiato (45 μΐ, 0,35 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Tirpalas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir 5 % intervalais einant iki 20 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 0,249 g norimo junginio. MS (ESI) 460 (M+H).
F dalis: 2-(n-Butiloksikarbonilamino)-3-r3-f4-amidinofenil')- l-okso-2,8diazaspiror4,5Įdec-2- en-8-ilĮpropano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska E dalyje aprašyta tarpinė medžiaga (229 mg, 0,33 mmol) ištirpinama metanolyje (7 ml), vandenyje (7 ml) ir ličio hidroksido hidrate (33 mg, 0,79 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to pridedama dar ličio hidroksido hidrato (18 mg, 0,43 mmol). Mišinys pamaišomas dar 24 valandas, ir nugarinamas metanolis. Vandeninė liekana praskiedžiama trifluoracto rūgštimi (0,15 ml), ir mišinys gryninamas preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu, kaip aprašyta 514 A pavyzdžio B dalyje. Gaunama 31 mg (11 %) norimo junginio. *H BMR (DMSO-d6. 300 MHz) δ: 9,40 (pl.s, 2H), 9,12 (pl.s, 2H), 7,91-7.86 (m, 4H), 7,61 (pi., 1H), 6,56 (pi. 1H), 4,44 (pi., 1H), 4,00 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,38 (m, 6H, po vandens signalu), 2,03 (pi. 4H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,36-11,34 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M +H)’: 446,2403; rasta: 446, 2394.
1541 pavyzdys
2-ęR,5)-(3-metilfenilsulfonilamino)-3-[3-(4-amidinofenil)-l-okso-2,8diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-iI]propano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska
142
A dalis: Metilo 2-(R,S)-(m-toluensulfonilamino)-3-i3-(4-amidinofenil)-1 -okso-2,8diazaspiro[4.5Įdec-2-en-8-illpropionato hidrobromidas
Į tarpinės medžiagos, gautos SP1 pavyzdžio D dalyje (0,200 g, 0.33 mmol), ir trietilamino (0,14 ml, 1,0 mmol) mišinį dimetilformamide (2 ml) pridedama mtoluensulfonilchlorido (63 mg, 0,33 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 19 vai. Pridedama dar m-toluensulfonilchlorido (14 mg, 0,07 mmol), ir mišinys maišomas dar 24 vai. Tirpalas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir einant iki 30 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 0,309 g gelsvai rudos kietos medžiagos. Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M+H) : 514,2124, rasta: 514.2137.
B dalis. 2-(R, S)-(m-toluensulfonilamino)-3 -r3-(4-amidinofenil)-1 -okso-2,8diazaspiro[4.5Įdec-2-en-8-ilĮpropano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska
A dalies tarpinė medžiaga (0,277 g, 0,46 mmol) suspenduojama 6M hidrochlorido rūgštyje, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Mišinys sukoncentruojamas, ir liekana valoma preparatinės didelio slėgio chromatografijos metodu, kaip aprašyta 514A pavyzdžio B dalyje Gaunama 16 mg norimo junginio. Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M+H)': 500,1968, rasta: 500,1956.
1552 pavyzdys
5-(Ą.0’)-(2-piperidin-4-il)etil-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-7,9-dionas
Si medžiaga buvo pagaminta, naudojant 189 pavyzdyje aprašytas metodikas, ir gautas norimas junginys; lyd. temp.: 133,4-135,1 °C; ’H BMR (400 MHz, CD?OD, 55 °C) δ. 3.59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,38 (pl.d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (m, 1H, sutampa su DMSO-ds),
143
2,45 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,98 (pentupletas, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (m, 2H).
1585A pavyzdys
N:-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-piperidiniImetiI)izoksazoIin-5-(7?,0)-iIacetiIJ-(5')-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska ’H BMR (DMSO) δ. 8,5 (pl.d, 1H), 8,2 (pl.d, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 3,9 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H),
2,4 (m, 2H), 2,2 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 4H), 0,9 (t, 3H) m.d.; MS (ESI) 427,1 (M+H)’ laisva bazė.sc577.
1603 pavyzdys
Metilo N3-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-piperidiniIpropiI)izoksazolin-5-(7?,5)-ilacetil](5)-2,3-diaminopropionato TFA druska 'H BMR (CDCk) 5: 6,29 (pl.d, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,1 (m, 1H). 2,96 (m, 2H), 2,78 (m. 1H), 2,55 (m, 2H), 2,36 (m, 2H). 1.95 (m, 2H). 1,6 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1.35 (m, 5H), 0,94 (m. 3H) m.d.; MS (ESI) 455 (M+H)’ laisva bazė.xw923.
1609 pavyzdys
Metilo N3-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-piperidinilpropil)izoksazolin-5-(7?,5)-ilacetil]-(0')2,3-diaminopr'opionato TFA druska sc569
Ή BMR (CDCk) δ: 7,7 (2H, d), 7,3 (2H, d), 7,18 (1H, m) 6,4 (1H. m), 4,92 (1H, m), 4,0 (2H, m), 3,7 (1H. m), 3,58 (3H. d), 3,35 (2H, m), 3,1 (1H, m), 2,9 (2H, m), 2,75 (1H. m), 2,55 (1H, m). 2,4 (6H, m), 1,9 (2H, m), 1,6 (5H, m), 1,35 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 509,3(M+H)’ laisva bazė.
144
1619 pavyzdys
N:-(2-metilfenilsuIfonil)-N3-[3-(4-piperidiniIetil)izoksazoIin-5-(/?, ^-ilacetilJ-įS')-!, 3diaminopropano rūgšties TFA druska 'H BMR (DMSO) δ: 8,5 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,05 (1H, m) 7,79 (1H, d, J = 8,05 Hz), 7,51 (1H, t, J = 6,958 ir 7,324 Hz), 7,37 (2H, m), 4,65 (1H, m), 3,83 (1H, m).
3,4 (1H, m), 3,27 (3H, m), 3,07 (1H, m). 2,84 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,4 (1H. m), 2,32 (3H, m), 2,08 (IR m), 1,83 (2H, m), 1,45 (3H, m), 1,26 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 481,4 (M+H)* laisva bazė.se632.
1621 pavyzdys
N:-p-toluensulfonil-N3-f3-(4-piperidiniletil)izoksazolin-5-(/?,5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska.sc575
Ή BMR (DMSO) δ: 7,73 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,85 (2H, m) 4,05 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,0 (4H, m), 2,6 (1H, m), 2,4 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,0 (2H, m).
1,7 (1H. d), 1,6 (3H, m), 1,4 (3H, m) m.d.; MS (ESI) 481 (M+H, 100)* laisva bazė.
1622 pavyzdys
N:-(2-bromfenilsulfonil)-N3-[3-(4-piperidiniletil)izoksazolin-5-(/?.5)-ilacetil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska 'H BMR (DMSO) δ: 8,5 (1H, pl.d), 8,2 (1H, m), 8,1 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7.8 (1H, m), 7,5 (2H, m), 4,7 (1H, m), 3,9 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,2 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,8 (2H, m). 2,7 (1H, m), 2,4 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,2 (1H, m), 1,8 (2H. m), 1,5 (2H, m), 1,2 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 545,2 (M+H, 100)* laisva bazė.se631.
1623 pavyzdys
N:-(3,5dimetilizoksazoilsulfonil)-N3-[3-(4-piperidiniletil)izoksazolin-5-(7?,5>)-ilacetiI](5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
145 lH BMR (DMSO) 5: 8,5 (IH, d), 8,08 (1H, m), 4,65 (1H, m) 3,9 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,25 (3H, m), 3,15 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,4 (1H,
m), 2,3 (3H, m), 2,2 (3H, m), 1,8 (2H, pl.d), 1,45 (3H, m), 1,25 (2H, m) m.d.; MS (ESI)
486 (M+H, 100)* laisva bazė.se634.
1624 pavyzdys
N:-(3,4-dimetiltiazoIilsulfonil)-N3-[3-(4-piperidiniletil)izoksazolin-5-(/?,5)-ilacetiI](5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska 'H BMR (DMSO) δ: 8,6 (1H, d), 8,45 (1H, pl.d), 8,1 (1H, m), 4,65 (1H, m) 3,9 (1H. m), 3,5 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,9 (3H, m), 2,6 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,4 (5H, m),
1,8 (2H, pl.d), 1,5 (2H, m), 1,2 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 502,4 (M+H, 100)* laisva bazė. se 104.
1625 pavyzdys
N2-n-butilsuIfonil-N3-[3-(4-piperidiniletil)izoksazoIin-5-(jR,5)-ilacetiI]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska.sc576 *H BMR (DMSO) δ: 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, m), 7,55 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,9 (1H. m), 3,4 (1H, m), 3,2 (3H, pl.d), 3,1 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,9 (4H, m), 2,4 (1H, d), 2,3 (3H, m), 1,8 (2H, pl.d), 1,7 (2H, m), 1,5 (6H, m), 0,9 (3H, t) m.d.; MS (ESI) 447,3 (M+H, 100)* laisva bazė.
1627 pavyzdys
N:-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-piperidinilpropiI)izoksazolin-5-(/?,5)-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska ‘H BMR (DMSO) δ: 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, pl.d), 7,3 (1H, m), 4,7 (1H, m), 4,04 (1H. m), 3,9 (2H, t), 3,5 (1H, m), 3,2 (3H, pl.d), 3,0 (1H, m), 2,8 (2H, m), 2,7 (1H, m).
146
2,4 (1H, d), 2,25 (3H, m), 1,8 (2H, d), 1,6 (6H, m), 1,4 (7H, m), 0,9 (3H, t) m.d.; MS (ESI) 441,3 (M+H, 100)* laisva bazė.sc574.
1631 pavyzdys
N'-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-piperidinilpropil)izoksazolin-5-(/?,5)-ilacetil]-(.S’)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska.sc572
Ή BMR (CD,OD) δ: 7,7 (2H, m), 7,35 (2H, m), 4,85 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,94 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,4 (3H, m), 2,35 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,62 (3H, m), 1,32 (4H, m) m.d.; MS (ESI) 495,3 (M+H)+ laisva bazė.
1656 pavyzdys
N:-m-toluensulfonil-N3-[3-(4-amidinopiperidiniI)izoksazolin-5-(7?.5)-iIacetiI]-(5)-2,3diaminopropano rūgštis se534
Lyd. temp.: 70-74 °C; *H BMR (DMSO-d6) δ: 8,13 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,447,38 (5H, m), 4,74 (1H. m), 3,88-3,80 (5H, m), 3,40 (1H, m). 3,14-2,99 (4H, m), 2.74 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2.17 (dd, J = 7,32, 14,28 Hz), 1,88 (2H, d, J = 13,18 Hz), 1,53 (2H, kv, J = 11,35 Hz), m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal (M+H)* 495.202580, rasta (M+H)* 495,200904.
1657 pavyzdys «i 2
N*-p-toluensulfonil-N -[3-(4-amidinopiperidinil)izoksazoIin-5-(R,5)-ilacetil]-(0r)-2,3diaminopropano rūgštis
A dalis: Izoksazolinacto rūgštis buvo pagaminta iš l-t-butilkarbamat-4-piperidino karboksaldehido (Jacobs R. ir kt., EP 532177) anksčiau aprašytais būdais. LH BMR (CDC1?) δ: 4,94 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 10,25, 17,20 Hz, 1H), 2,902,67 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56-1,45 (s, 9H), 1,46 (s, 9H) m.d.; MS
147 (NHj-CI) m/z (M +ΝΗ,)' 330 (100 %); IR (KBr) 3100, 1734, 1690, 1648, 1430, 1276, 1168, 758 cm'1.
B dalis: A dalyje aprašyta rūgštis (360 mg, 1,2 mmol) buvo kopuliuojama su metilo L-N2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu, naudojant 43D pavyzdyje aprašytą metodiką. Negrynas produktas buvo chromatografuojamas per silikagelį (2 % MeOH/CILCh) ir gaunama 270 mg (41 %) baltos putų pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 55-60 “C; Ή BMR (CDCU) δ: 7,72 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 6,45 (m, 1H), 5,73 (dd, J = 8,42, 16,11 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,55-1,46 (pl.m, 2H), 1,46 (s, 9H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+NH4)* 584 (100 %); IR (KBr) pi 3300, 1746, 1688, 1428, 1238, 1164 cm'1.
C dalis. Į B dalyje aprašytą produktą (230 mg, 0,41 mmol) pridedama 10 ml 30 % TFA/CH2CI2, ir mišinys maišomas 3 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume. Į liekaną įpilama 2 ml DMF, trietilamino (0,39 ml, 2,8 mmol) ir bis-tret-butiloksikarbonil-3,5-dimetilpirazol1-karboksamidino (165 mg. 0,49 mmol) (Kim ir kt., Tetrahedr. Lett.. 1993, 34. 7677), ir mišinys maišomas 24 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas iš pradžių vandeniu, po to sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (MgSO4). Po chromatografavimo per silikagelį (2 % MeOH/CH2Cl2), gaunama 203 mg (71 %) baltos putų pavidalo medžiagos. Lyd. temp.. 69-75 °C. 'H BMR (CDCb) δ: 10,18 (pl.m, 1H), 7,72 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8Hz, 2H), 6,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,30 (pl„ 1H), 4,05 (pi., 1H), 3,60-3,51 (s+m, 5H), 3,09 (m, 3H), 2,78 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1.89 (m. 2H), 1,73 (m, 2H), 1,63 (pl.m, 2H), 1,49 (s, 18H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)’709,5 (100 %); IR (KBr) 3300-2800,.2210, 1742, 11660, 1600, 1546, 1446, 1332, 1162, 1092 cm'1.
D dalis: Į C dalyje aprašytą produktą (160 mg, 0,23 mmol) įpilama 6 ml 1:1 MeOH/vandens ir įdedama ličio hidroksido (28 mg, 0,67 mmol). Mišinys pamaišomas 18 valandų, ir vakuume nugarinami tirpikliai. Liekana ištirpinama vandenyje, parūgštinama IN HCI ir ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama 118 mg (76 %) rūgšties. Į šią rūgštį įpilama 10 ml 30 % TFA/CH2CI2, ir mišinys maišomas 24 vai. Nugarinami tirpikliai, ir TFA druska
148 gryninama didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu. Gaunama 20 mg produkto. Lyd. temp.: 134-140 °C; ‘H BMR (DMSO-d6) δ: 7,9 (kv, 1H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,46 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,80 (d, J = 13,18 Hz, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,41-3,18 (m, 5H), 3,13-2,99 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H) m.d.; MS (SEI) m/z 495,2 (100 %), didelės skiriamosios gebos MS (M+H)* išskaičiuota 495,20256, rasta 495,202476.
1673 pavyzdys
N2-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-amidinopiperidinilmetil)izoksazolin-5-(7i,5)-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska 'H BMR (DMSO) δ: 8,1 (2H, d), 7,35 (2H,d), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, m), 3,4 (2H, m), 3,1 (1H, m), 3,0 (3H, m), 2,7 (1H, m), 2,4 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 (1H, m), 2,2 (3H, m), 1,85 (1H, m), 1,7 (2H, m), 1,6 (1H, m), 1,2 (3H, m) m.d.; MS (ESI) 509,4 (M+H, 100)* laisva bazė.selOS.
1704 pavyzdys
N:-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(guanidinopropil)izoksazolin-5-(/?,S)-ilacetiI]-(S)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Šis junginys buvo pagamintas pagal [3+2] cikloprijungimo metodologiją, panaudotą 4 pavyzdyje, iš lengvai gaunamo Boc-aminopropilchloroksimo (gauto iš prekybinio (Aldich) aminopropanolio, panaudojant stadijų seką, (aldehidas gautas pagal Moffat ir kt., J. Chem. Soc. Perkin Trems. J, 1991, 5, 1041-1051 aprašytu metodu) ir butilvinilo esterio. Atlikus muilinimą LiOH metanolio:vandens (9:1) mišinyje, gaunamas norimas acto rūgšties darinys, kurio išeiga yra 90 %. 'H BMR (CDC1?) δ: 4,90 (rn, 1H), 4,70 (pl.s, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,34 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,41 (s. 9H) m.d.; MS (ESI) 287 (M+H, 100).sd266.
B dalis: Po to A dalyje gautas produktas kopuliuojamas su metilo N2-nbutiloksikarbonii-(5)-2,3-diaminopropionatu pagal 4 pavyzdyje panaudotą metodiką, ir
149 gaunamas metilo N2-n-butiloksikarbonil-N''-[3-(Boc-aminopropil)izoksazolin-5-(A*S)ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionatas, kurio išeiga yra 50 %. Apdorojus trifluoracto rūgštimi dichlormetane ir nugarinus tirpiklį, gaunamas tarpinis anilino darinys TFA druskos formoje. Tada panaudojus standartinę guanidinų gavimo metodiką, gaunamas diBoc-guanidinopropil-analogas, kurio išeiga yra 90 %. Atskėlus Boc-blokuojančią grupę TFA, gaunamas 601 pavyzdyje aprašytas junginys TFA druskos formoje. Kitu būdu, atlikus metilo esterio muilinimą ir po to pašalinus Boc-blokuojančias grupes TFA taip pat gaunamas norimas produktas TFA druskos formoje, esant bendrai 80 % išeigai. *H BMR (CDjOD) δ: 4,93 (m, 1H), 4,29 (pl.m, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m. 2H), 3,09 (dd, J= 10,2 ir 17,6 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7,32 ir 17,1 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 2,2 ir 8,8 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,9 (t, 3H) m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota ESI masių spektrui 529 (M+H, 100) laisvai bazei.sc761.
1756 pavyzdys
N‘-p-toluilsuIfoniI-N3-[3-(4-piperidinilmetilaminokarbonil)izoksazoIin-5-(7?,5)ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropano rūgštis se533
A dalis: Į tret-butilvinilacto rūgšties (11,2 g, 0,079 mol) ir etilchloroksimidoacetato (11,37 g, 0,079 mol, Adrich) mišinį 2:1 TFAvandens mišinyje 0 °C temperatūroje pridedama natrio bikarbonato (19,9 g, 0,237 mol). Reakcijos mišinys maišomas 3 dienas kambario temperatūroje, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCl tirpalu ir džiovinami MgSO4 Negryna alyva chromatografuojama per silikagelį (7:1 heksanai/EtOAc), ir gaunama 7,46 g (39 %) produkto, kuris yra bespalvė alyva; lH BMR (CDC1?) δ: 5,15 (m, 1H), 4,39 (kv,
J = 7,32 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 10,99, 17,58 Hz, 1H), 3,03 (dd, J*= 7,69, 17,58 Hz, 1H),' 2.81 (dd. J = 5,86, 16,11 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 7,69. 16,11 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (t. J = 7.32 Hz, 3H); MS (NH?-CI) m/z (M+H)* 258 (12 %). M+NH,)* 275 (100 %).
B dalis: 1A dalyje gautas etilo esteris (3 g, 0,012 mol) selektyviai hidrolizuojamas LiOH (0,64 g, 0,015 mol) 1,5:1 metanolio/vandens mišinyje 0 °C temperatūroje 1,5 vai.
150
Metanolis nugarinamas vakuume, o vandeninė liekana parūgštinama 10 % citrinos rūgštimi, ekstrahuojama EtOAc ir džiovinama MgSO4. Negryna kieta medžiaga perkristalinama iš CHįCh/heksanų ir gaunama 2 g (75 %) baltų kristalų. Lyd. temp.: 83-86 °C; ‘H BMR (CDClj) δ: 5,23 (m, IH). 3,44 (dd, J = 10.98, 17,58 Hz, IH). 3,05 (dd, J = 8.05, 17,95 Hz, lH), 2,82 (dd, J = 5,85, 16,11 Hz, IH), 2,64 (dd, J = 7.32, 16,11 Hz, IH), 1,46 (s, 9H) m.d.; MS (NHj-CI) m/z (M+NH4)*247 (90 %).
C dalis: 4-Aminometilpiperidinas (3,8 g, 0,034 mol, Aldrich) selektyviai blokuojamas (68 % išeiga) karbobenzoksiimidazolu, panaudojant Sharma ir kt. (7. Med. Chem., 1989, 32. 357) metodiką. Į negryną 4-Cbz-aminometilpiperidiną (3 g, 0,012 mol) 30 ml dioksano 0 °C temperatūroje įpilama 13 ml IN natrio hidroksido ir pridedama di-tbutildikarbonato (2,7 g, 0,013 mol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 48 vai. Dioksanas nugarinamas vakuume, liekana suspenduojama EtOAc, ir tirpalas plaunamas iš eilės 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHCOj, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Perkristalinus iš CH^CL/heksano, gaunama 1 g baltų kristalų (24 %); lyd. temp.: 91-96 °C; ‘H BMR (CDCl;) δ: 7,32 (s. 5H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (t. IH), 4,20 (pi., 2H), 3,0 (pi., 2H), 2,75 (pi., 2H), 1,65 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,12 (pi., 2H) md.; MS (NH3-CI) m/z (M+H)* 349 (31 %), M+H-56)* 293 (100 %); IR (KBr) 1698, 1530 cm’1; Analizė: išskaičiuota pagal C19H2SN2O4: C 65,49. H 8,10, N 8,04; rasta: C 65,78, H 7,82. N 8,06.
D dalis: Į C dalyje aprašytą junginį (94 mg, 2,7 mmol) įpilama 50 ml EtOH, pridedama 100 mg 10 % Pd/C. ir mišinys hidrinamas, esant 40 psi (275,8 kPa) slėgiui, 18 vai. Nufiltravus ir nugarinus tirpiklį, gaunama 569 mg (98 %) kietos medžiagos. Lyd. temp.: 84-88 °C; Ή BMR (CDCl·,) δ: 4,70 (pi., IH), 3,10 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,95 (pi., 2H), 2,64 (t, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,20 (m, 2H) m.d.;
MS (NH3-CI) m/z (M+H)* 215 (100 %); IR (KBr): 2972-2800. 1694 cm*1.
E dalis: Į B dalyje aprašytą rūgštį (360 mg, 1,6 mmol) 5 ml EtOAc pridedama trietilamino (0,67 ml, 4,80 mmol), o po to TBTU (560 mg, 1,73 mmol). Po 15 min,. pridedama D dalyje aprašyto amino (370 mg. 1,7 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 24 vai. Po to reakcijos mišinys plaunamas iš eilės 10 % citrinos rūgštimi, vandeniu, sočiu NaHCOs, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Nugarinamas tirpiklis, liekana chromatografuojama per silikagelį (3:2 heksanai/EtOAc) ir gaunama 0,41 g (61 %) baltos
151 putų pavidalo medžiagos. lH BMR (CDCl3) δ: 5,04 (m, 1H), 4,63 (d, J = 13,18 Hz, 2H),
4.53 (d, J = 13,18 Hz, 1H), 3,52-3,38 (m, 1H), 3,15-2,99 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,592.49 (m, 5H), 1,78 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 2H); MS (NHj-CI) m/z (M+H)* 426,3 (29 %), M+H-56)* 370,2 (43 %); IR (KBr): 2976, 2930, 1714, 1632, 1592, 1522, 1476, 1452, 1392, 1366, 1168 cm'1.
F dalis: Į E dalyje aprašytą produktą (380 mg. 0,89 mmol) įpilama 10 ml 30 % TFA/CH2CI2 ir maišoma 4 vai. Tirpikliai nugarinami, ir įpilama 10 ml dioksano. Mišinys atšaldomas iki 0 °C, įpilama 2 ml IN NaOH, o po to pridedama di-t-butildikarbonato (0,22 g. 0,98 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 48 vai. kambario temperatūroje. Mišinys sukoncentruojamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas 10 % citrinos rūgštimi, ekstrahuojamas EtOAc ir džiovinamas (MgSO4). Negyna liekana chromatografuojama per silikagelį (10 % MeOH/CH2Cl2) ir gaunama 0,23 g (69 %) baltos putų pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 159-165 °C. ‘H BMR (DMSO-dū) δ: 6.95 (t, J = 5.86 Hz. 1H). 4,87 (m. 1H), 4,33 (d, J = 13,18 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,90 Hz. 1H), 3,31 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12,82 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,66, 8,05 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 3,66, 7,70 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 12,82 Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 7.69, 14,6 Hz, 1H), 1,67-1,60 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,04 (t, J = 13.5Hz. 1H) m.d.; MS (NH?-CI) m/z (M+NFL)* 387 (100 %); IR (KBr): 3352, 1692. 1630, 1588, 1518, 1448. 1210, 1176, 1140 cm’1.
G dalis: F dalyje aprašytas produktas (217 mg, 0,59 mmol) kopuliuojamas su metilo L-N2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį (2 % MeOH/CH^Cb) ir gaunama 230 mg (63 %) putų pavidalo medžiagos. *H BMR (CDCk) δ: 7,72 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,40-6,32 (m, 1H), 5,1 (m. 1H), 4,70 (pi., 2H), 4,50 (d, 1H), 3,99 (pi., 1H), 3,65 (s, 3H),
3.50 (m, 2H), 3,15-2,99 (m. 3H), 2,85-2,55 (m, 2H). 2,45 (s, 3H), 1.85 (pi., 4H), 1,46 (s, 9H). 1,29 (m, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)* 624,5 (72 %), (M+H-56)' 568,3 (98 %).
H dalis: G dalyje aprašytas produktas (200 mg, 0,32 mmol) hidrolizuojamas ličio hidroksidu (20 mg, 0.48 mmol) 1:1 MeOH/vandenyje 48 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume, liekana ištirpinama vandenyje, parūgštinama 10 % citrinos rūgštimi, ekstrahuojama EtOAc ir džiovinama (MgSO4). Negryna rūgštis veikiama 15 ml 30 %
152
TFA/CH2CI2 24 vai. Negryna TFA druska gryninama didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu ir gaunama 21 mg (11 %) putų pavidalo kietos medžiagos. 'H BMR (DMSO-dr,) δ: 8,15 (m, 1H). 7,73 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 4,90 (m. 1H), 4,37 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,14 (d. J = 10,9 Hz, 2H), 3.83 (kv, J = 9 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,12-2,90 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,502,20 (m, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,35 (m, 2H) m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: (M+H) išskaičiuota 510,202246, rasta 510,203464.
1769 pavyzdys
N:-p-toluensulfonil-N3-[3-(N-(4-piperidinilmetiI)-N(metil)aminokarboniI)izoksazolin-5-(./?,S)-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska se536
A dalis: Į aukščiau aprašyto 4-tret-butiloksikarbonipiperidinilmetilamino (1,93 g, 0,009 mol) tirpalą 20 ml CH2CI2 0 °C temperatūroje pridedama piridino (1,1 ml, 0,014 mol), o po to lėtai pridedama trifluoracto rūgšties anhidrido (1,4 ml, 0,009 mol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai, po to praskiedžiamas CH2C12, plaunamas iš eilės 10 % citrinos rūgštimi, vandeniu, sočiu NaHCO;, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Perkristalinus iš CH2Cl2/heksanų, gaunama 2,4 g (86 %) ryškiai geltonos spalvos kietos medžiagos. Lyd. temp.: 123-125 °C; bH BMR (CDCI3) δ. 4,74 (m, 1H), 4,56 (d. J = 13 Hz, 1H), 4,0 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,14 (m, 3H), 2,75 (t, J = 13 Hz, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (m, 2H) m.d.; MS (ΝΗ,-CI) m/z (M+NH4)* 328 (100 %). (M+NHj-56) 272,1 (100 %); IR (KBr): 3354, 1686, 1526, 1200, 1140 cm'1.
B dalis: Į A dalyje aprašyto produkto (400 mg. 1,29 mmol) tirpalą 2 ml DMF pridedama NaH (62 mg, 1,6 mmol). Po 1 vai. pridedama metilo jodido (0.1 ml, 1,6 mmol), ir reakcijos mišinys patalpinamas į 60 °C temperatūros alyvos vonią 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCl tirpalu ir džiovinamas (MgSO4). Reakcija pilnai neįvyko, todėl ji dar kartą kartojama aukščiau minėtomis sąlygomis, ir apdorojus, gaunama 322 mg (77 %) geltonos alyvos. Negrynas trifluoracetatas ištirpinamas 20 ml 1:1 MeOH/vandens mišinio,
153 pridedama K2CO3 (150 mg, 1,1 mmol), ir mišinys maišomas 36 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana paskirstoma tarp EtOAc ir vandens. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, ir sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCl tirpalu, džiovinami (MgSO4), nufiltruojama ir sukoncentravus gaunama 194 mg (89 %) alyvos. ’H BMR(CDC13)č: 3,15 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,80 (pl.s, 1H), 2,61 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,87 (m, 1H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+H)’ 229 (100 %), (M+NH4)* 246 (15 %); IR (KBr): 2924, 1696, 1160 cm’1.
C dalis: B dalyje aprašytas produktas (173 mg, 0,76 mmol) kopuliuojamas su rūgštimi (iš ankstesnio pavyzdžio B dalies) pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką ir gaunama 177 mg (54 %) geltonos alyvos. *H BMR (CDCI3) δ: 5,02 (m, 1H), 4,59-4,50 (pl.m, 2H), 3,48 (dd, J= 10,62, 17,58 Hz, 1H), 3,15-3,02 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,0-1,91 (pl.m, 1H), 1,73 (t, J = 11,72 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,28 (m, 2H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+H)’ 440,2 (100 %), (M+NH4)’ 457,3 (23 %), (M+NH4-56)' 384,2 (73 %); IR (KBr): 2976, 2932, 1730, 1694, 1634, 1162 cm’1.
D dalis: C dalyje aprašytas produktas (170 mg, 0,387 mmol) deblokuojamas ir selektyviai vėl blokuojamas, kaip ir 1F dalyje, ir gaunama geltona putų pavidalo medžiaga.
*H BMR (CDCI3) δ: 5,10 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,90 (pl.m, 1H), 1,75 (pl.m, 2H). 1,45 (s, 9H), 1,25 (pl.m, 2H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+NH,)* 401 (100 %).
E dalis: D dalyje aprašytas produktas (148 mg. 0,386 mmol) kopuliuojamas su metilo L-N2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį (3 % MeOH/C^CU) ir gaunama 230 mg skaidraus stiklo pavidalo medžiagos, kurioje yra nedidelis kiekis priemaišų. 'H BMR (CDCI3) δ: 7,72 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,35 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,61 (pl.m, 1H), 4,45 (pl.m, 1H), 3,97 (pl.m, 1H), 3,63-3,54 (s+m, 5H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,15 (pl.m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,75-2,5 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,78 (pl.m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (m, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)’ 638 (100 %).
F dalis: E dalyje aprašytas produktas (230 mg, 0,36 mmol) hidrolizuojamas, deblokuojamas, ir išgryninus didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu, gaunama 134 mg (58 %) baltų miltelių pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 69-72 °C. 'H BMR
154 (DMSO-de) δ: 8,35 (pl.m, 2H), 8,10 (pl.m, 2H), 7,65 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 7,35 (d, J =
8,05 Hz, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,0-3,5 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 3,14 (t, J = 10,98 Hz, 1H), 2,83 (m,lH), 2,59 (s, 3H), 2,55 (m,
1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,0 (pl.m, 1H), 1,80-1,74 (pl.m, 2H), 1,18 (m, 2H) m.d.;
MS (ESI) m/z (M+H)* 524 (100 %); IR (KBr): 3300-2800 pi., 1736, 1632, 1202, 1162
1774 pavyzdys
N2-p-toluilsulfonil-N3-[3-(4-piperidinilaminokarbonil)-izoksazolin-5-(JR,5)-ilacetil](5)-2,3-diaminopropionatas se535
A dalis: Rūgštis (iš anksčiau aprašytos B dalies, 225 mg, 0,98 mmol) kopuliuojama su l-tret-butiloksikarbonil-4-aminopiperidinu (Obase, H. ir kt., J. Het. Chem., 1983, 20. 565) kaip aprašyta 43D pavyzdyje. Gaunama balta putų pavidalo medžiaga, kurios išeiga yra 78 %. *H BMR (CDC13) δ: 6,50 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 10,62, 17,95 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 7,69, 18,3 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 2,76 (dd, J = 6,22, 16,11 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 6,95, 16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 9,88 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,41 (m, 2H) m.d.; MŠ (NH3-CI) m/z (M+H)* 412,2 (69 %), (M+NHj)* 429,3 (50 %), (M+NH4-56)* 373,2 (100 %); IR (KBr): 3424, 2866, 1728, 1692, 1536, 1426, 1368, 1238, 1162 cm’1.
B dalis: A dalyje aprašytas produktas (300 mg, 0,73 mmol) buvo deblokuotas TFA ir selektyviai vėl blokuotas di-t-butildikarbonatu ir gauta 270 mg baltos putų pavidalo medžiagos. 'H BMR (CDC13) δ: 6,64 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 3H). 3,47 (dd, J - 10,99, 17,96 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 7,69, 17,95 Hz, 1H), 2,89 (t+dd, 3H). 2.72 (dd, J = 6,95, 16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,82 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46 (pl.m, 2H) m.d.; MS (NH3-CI) m/z (M+NFE)* 373 (100 %).
C dalis: B dalyje aprašytas produktas (260 mg, 0,73 mmol) buvo kopuliuojamas su metilo L-N2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką. Negryna putų pavidalo medžiaga buvo chromatografuojama per silikagelį (2 % MeOH/CH2Cl2) ir gaunama 289 mg (65 %) baltos putų pavidalo medžiagos. ‘H BMR
155 (CDCl3) 6: 7,71 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 6,59 Hz,
1H), 6,36 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,10-3,96 (m, 4H), 3,63-3,56 (s+m, 5H),
3,45-3,35 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,85 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 2,62 (m, 2,57 (dd, J = 6,95,
16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 9,88 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,41 (mH), 2,43 (s, 3H), 1,94 (d,
J = 12,82 Hz, 2H), 1,45 (s+m, 9+2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)’ 610,3 (100 %).
D dalis: C dalyje aprašytas produktas (289 mg, 0,47 mmol) buvo hidrolizuojamas ir deblokuojamas taip kaip aprašyta aukščiau, ir gauta 224 mg (78 %) baltų miltelių. Lyd. temp.: 88-91 °C. ‘H BMR (DMSO-d6) δ: 8,66-8,57 (d+m, J = 7,69 Hz, 2H), 8,30 (pl.m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (kv, J = 6,95 Hz, 1H), 3,30-3,24 (m, 4H), 3,07-2,89 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,73 (kv, J = 10,6 Hz, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)' 496,3 (100 %); IR (KBr): 3300-2800 pi., 1736. 1666. 1544, 1162 cm’1.
1945 pavyzdys
N;-3-metilfenilsuIfoniI-N3-[3-(2-piperidin-4-il)etil]izoksazolin-5-(JR,5)-ilacetil]-(5)2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
A dalis: Metilo (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil)izoksazolin-5(7?,5)ilacetatas
Į metilvinilacetato (352 g, 0,35 mol) tirpalą CH2C12 (175 ml) pridedama 5 % natrio hipochlorito tirpalo (210 ml, 0,15 mol). Mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje, ir per 15 vai. pridedamas (3N-t-butilo.ksikarbonilpiperidm-4-il)propanalio oksimo (189 pavyzdžio B dalis, 17,60 g, 68,6 mmol) tirpalas CH2C12 (50 ml). Mišinys praskiedžiamas vandeniu ir CH2C12, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH2C12. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami' (MgSCL), koncentruojami vakuume, ir alyvos pavidalo liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (1050 % EtOAc/heksanuose laipsniškas gradientas). Gaunama 10,35 g (42 %) norimo izoksazolino, kuris yra aukso spalvos alyva. Analizė, išskaičiuota pagal CigHjobLOj: C 61.00, H 8,53, N 7,90; rasta: C 61,07, H 8,50, N 7,80.
156
B dalis: (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil')izoksazolin-5(7?.5)-ilacto rūgštis
Į metilo (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)eti!)izoksazolin-5(7?,5)-ilacetato (10,35 g. 29,20 mmol) tirpalą THF (100 ml) pridedama 0,5 M LiOH (80 ml, 40 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktį (18 vai.), po to vakuume sukoncentruojamas iki pusės jo tūrio. Tirpalas parūgštinamas iki pH 4, ir gautas šiek tiek drumstas tirpalas plaunamas CH2C12 (4 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgSOj), koncentruojami vakuume, ir liekana laikoma vakuume tol, kol pasiekia pastovų svorį. Gaunama 9,74 g (98 %) norimos rūgšties. Analizė: išskaičiuota pagal CI7H2gN2O5: C 59,98, H 8,29, N 8,23; rasta: C 60,19, H 8,42, N 7,87.
C dalis: t-Butilo N2-3-metilfenilsulfonil-N'-r3-fN-t-butiloksikarbonil-2-piperidin-4il)etil1izoksazolin-5-(7?.5)-ilacetin-(5)-2,3-diaminopropionatas Į (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil)izoksazolin-5(7?,5)-ilacto rūgšties (165 mg, 0,485 mmol) ir t-butilo N2-3-metilfenilsulfonil-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (170 mg, 0.485 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama Et?N (0,2 ml, 1,4 mmol), o po to TBTU (160 mg, 0,498 mmol). Gautas mišinys maišomas 4 vai. kambario temperatūroje, praskiedžiamas EtOAc (50 ml), plaunamas vandeniu (4 x 20 ml), sočiu NaHCO? (30 ml), sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO4). Sukoncenravus vakuume ir palaikius vakuume iki pastovaus svorio, gaunama 271 mg (88 %) norimo amido; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 637 (M+H), 20 %. 537 (M+H-C4H9CO2), 51 %.
D dalis: N2-3-metilfenilsulfonil-N~-i3-(2-piperidin-4-il)etilĮizoksazolin-5-f7?,5lilacetill-(5)-2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
Į t-butilo N2-3-metilfenilsulfonil-N'-[3~(N-t-butiloksikarbonil-2-piperidin-4il)etiljizoksazolin-5-(7?,5j-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato (261 mg, 0,410 mmol) tirpalą CH2C12 (2 ml) pridedama TFA (2 ml/ 26 mmol). Palaikius 2 vai. kambario temperatūroje, tirpalas koncentruojamas vakuume, ir liekana trinama su eteriu (3x5 ml). Gauti balti milteliai gryninami atvirkščiųjų fazių didelio slėgio chromatografijos metodu, ir gaunama 202 mg (83 %) norimo piperidino; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 481 (M+H), 100%.
157
2103 pavyzdys
N:-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(/?..S’)ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato TFA druska
A dalis: Metilo N;-('3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N?-r3-(4-N-t-butiloksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5-f^,5)-ilacetilĮ-(y)-2.3-diaminopropionatas
Metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'-Boc-(5)-2,3-diaminopropiona-tas (1,40 mmol) maišomas su 4M HCl/dioksane (10 ml, 40 mmol) 25 °C temperatūroje. Po 2,5 vai. lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o likęs HCl/dioksanas pašalinamas vis pridedant tolueno ir nugarinat. Į liekaną pridedama 3-(4-N-tbutoksikarbonilamidinofenil)izoksazoli-5(/?,S)-ilacto rūgšties (510 mg, 1,47 mmol), TBTU (480 mg, 1,50 mmol) ir DMF (15 ml). Pridedama trietilamino (0,830 ml, 603 mg, 5,97 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje per naktį. Sis mišinys praskiedžiamas vandeniu (70 ml) ir ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu (2 x), 5 % kalio hidroftalato buferiu (pH 4) (25 ml). 5 % vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu (25 ml) ir sočiu NaCl tirpalu. Išdžiovinus MgSO4. nugarinus lakias medžiagas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (etilacetatas), gaunama 0,598 g norimo produkto, kurio grynumas yra 96 % (pagal analitinės didelio slėgio skysčių chromatografijos duomenis (4,6 mm x 25 cm, C18 atvirkščioji fazė, 1 ml/min, 0,05 % TFA/10-90 % AcCN/vanduo gradientas per 20 min., produkto pikas yra ties 12,9 min.)). ]H BMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,84 (m, 2H), 7,63 (m,'2H). 6,52 (pl.m, 1H), 6,07 (pl.d, 1H), 5,11 (pl.m, 1H), 4,02 (pl.m, 1H), 3,66/6,67 (2s, diastereomerai, metilo esteris), 3,67-3,45 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,60/2,61 (2s, 3H,diastereomerai, izoksazolo metilas), 2,76-2,55 (m, 2H), 2,38/2,41 (2s, 3H, diastereomerai, izoksazolo metilas), 1,56 (s, 9H, t-Bu); MS (EŠI): m/e 607,2 (M+H)’.
B dalis: N:-(3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N?-[3-(4-N-t-butiloksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5-(7?..S/-ilacetin-CSj-2.3-diaminopropionatas
158
Į 200 mg (0,329 mmol) metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N''-[3-(4-N-tbutiloksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5-(/?,S)-ilacetiIj-(.V)-2,3-diamino-propionato tirpalą 15 ml THF/MeOH/vandens 1:1:1 pridedama 138 mg (3,29 mmol) LiOH. Po 2 vai. analitinė didelio slėgio skysčių chromatografija (jos sąlygos duotos A dalyje, produkto išėjimo laikas - 11,7 min.) parodė, kad reakcija įvyko 97 %. Nugarinus lakias medžiagas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gauta 0,164 g 91 % grynumo (chromatografijos sąlygos nurodytos A dalyje) norimo produkto, kuris yra laisvos rūgšties ir jos ličio druskos mišinys (rasta 0,55 % Li pagal elementinės analizės duomenis). ’H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 2H)) 5,02 (m, 1H), 3,58-3,08 (m, 5H), 2,55 (s, 3H, izoksazolo metilas), 2,60-2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H, izoksazolo metilas), 1,45 (s, 9H, t-Bu); MS (ESI): m/e 593,3 (M+H)*, m/e 493,2 (M-Boc)’.
C dalis: N2-(3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N?-F3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(A,0’/ilacetill-(5r)-2.3-diaminopropionato trifluoracto rūgšties druska
N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'-[3-(4-N-t-butiloksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5-(7?,5>-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato (137 mg, 0,231 mmol) tirpalas 4 ml CH2CI2 ir 2 ml TFA maišomas 4 vai., po to praskiedžiamas 60 ml eterio. Išdžiovinus nuosėdas, gaunama 0,103 g norimo produkto, kuris yra balta kieta medžiaga. Jos grynumas, nustatytas iš analitinės didelio slėgio skysčių chromatografijos duomenų (chromatografijos sąlygos nurodytos A dalyje) yra 96 %. ’H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,79 (pl.s, 1H), 9,72 (pl.s, 1H), 9,29 (pl.s, 2H), 8,25 (pl.s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,87 (s, 4H), 5,02 (pl.m, 1H), 3,78 (pl.s, 1H), 3,60-3,08 (m, 4H), 2,54 (s, 3H, izoksazolo metilas), 2,34 (s, 3H, izoksazolo metilas), 2,62-2,34 (m, 2H); MS (ESI): m/e 493,3 (M+H)’; didelės skiriamosios gebos MS (FAB): m/e išskaičiuota pagal C20H25N6O7S (M+H)* 493,150544, rasta 493,148681.
2103a pavyzdys
N'-(3,5-dimetilizoksazol-4-suIfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(/?)-ilacetil](A)-2,3-diaminopropionato TFA druska (kita hidrolizės metodika)
159
Metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'’-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(A)-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochloridas (B dalyje amonio acetatas pakeičiamas amonio chloridu, 1,3 g, 2,6 mmol) maišomas 6N HCI (150 ml) kambario temperatūroje 20 valandų. Nugarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gaunamas negrynas hidrochloridas, kuris yra balta kieta medžiaga (1,1 g, 87 %). Išgryninus 0,17 g negryno produkto preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu (Vydac C18 atvirkščiųjų fazių kolonėlė; 2 x 25 cm; 10 ml/min srauto greitis; 254 nm; gradientas: nuo 100 % H2O su 0,05 % TFA iki 20 % H2O ir 80 % CH?CN su 0,05 % TFA per 50 min.), gaunama 0,12 g (70,6 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. Chiralinė didelio slėgio skysčių chromatografinė analizė (SFC, Chiralce! OD, 0,46 x 25 cm; 30 °C; 2,0 ml/min. srauto greitis; 0,1 % TFA/22 % MeOH/78 % CO2; 280 nm; 150 atm) parodė, kad medžiagoje yra >99 % d.e., lyginant su (5.5)-diastereomeru, o cheminis grynumas yra >98 %. MS (ESI): m/e 493 (M+H)*; didelės skiriamosios gebos MS (FAB): m/e išskaičiuota pagal C2oH24N607S (M+H)* 493,150649, rasta 493,150544.
2103b pavyzdys
N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-suIfonil)-N3-[3-(4-amidinofeniI)izoksazolin-5-(7?)-ilacetil](5)-2,3-diaminopropano rūgšties metansulfonatas
A dalis: Metilo N2-f3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-NT~-r3-(4-cianofenil)izoksazoIin-5-(7?lilacetil)-f5)-2,3-diammopropionatas
Į 3-(4-cianofenil)izoksazoli-5(R)-ilacto rūgšties (252 mg, 0,725 mmol) ir metilo N'-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (28.24 g, 70 % grynumo, 63,0 mmol) suspensiją DMF (200 ml) pridedama TBTU (28,90 g 90 mmol). Mišinys atšaldomas iki 0 °C, ir sulašinamas Et?N (31,4 ml, 225 mmol). Gautas mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros per naktį (18 vai), po to praskiedžiamas EtOAc (500 ml). plaunamas vandeniu (4 x 200 ml), sočiu NaHCO? (100 ml), sočiu NaCl ( 100 ml) ir džiovinamas (MgSO4). Sukoncentravus vakuume ir išlaikius vakuume tol, kol pasiekiamas pastovus svoris, gaunama 25,06 g (81 %) norimo amido; 'H BMR (300 MHz,
160
CDCb) δ: 8,77 (pl.s, 1H), 8,22 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,98 (t, J = 7,0 Hz, 1H),
3,55 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,54 (s, 3H, sutampa su m. 1H. DMSO-dj), 2,37 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H).
B dalis: Metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N?-r3-(4-arnidinofenil)-izoksazolin-5(A)-ilacetill-(5)-2,3-diaminopropionato acetatas
Į metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-(/?>ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato (25,06 g, 51,17 mmol) tirpalą bevandeniame MeOH (750 ml) 0 °C temperatūroje burbuliukais leidžiamos HCI dujos 3 valandas. Tada gautas tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros per naktį (18 vai), po to nugarinamas tirpiklis, ir gaunama alyva. Ši alyva trinama su eteriu (3 x 100 ml), ir gauta kieta medžiaga laikoma vakuume tol, kol pasiekia pastovų svorį. Tada negrynas imidatas ištirpinamas MeOH (1 1) ir pridedama amonio acetato (20,0 g, 259 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Perkristalinus liekaną iš EtOH, gaunama 21,75 g negryno amidino. Dalis šios medžiagos (8,5 g) gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (20 % MeOH-EtOAc) ir gaunama 3,77 g (33 %) 97,6 % grynumo amidino (analitinė didelio slėgio skysčių chromatografija: 4.6 mm x 25 cm, 0 8 atvirkščioji fazė, 1 ml/min, 0,05 % TFA/10-90 % AcCN/vandens gradientas per 20 min). Ή BMR (300 MHz, DMSO-d0) δ: 8.26 (pLt, 1H), 7,86 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H, sutampa su m, 1H). 3,18 (m, 2H). 2,53 (s. 3H, sutampa su m, 1H, DMSO-d5). 2,54 (s, 3H), 2,36 (dd, J = 14,6. 7,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI): m/e 507,3 (M+H)*.
C dalis: N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N~-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(7?)ilacetilĮ-(S)-2.3-diaminopropano rūgštis (fermentinė hidrolizė)
Į metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'-[3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5(/?>-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato HOAc druskos (1,866 g, 3,29 mmol) tirpalą 0,4 N Hepes buferyje (pH 7,1, 220 ml, 15 mmol) pridedama triušio kepenų esterazės (3,6 M kristalinė suspensija amonio sulfate, 2000 vienetų, Sigma). Gautas tirpalas inkubuojamas 37 °C temperatūroje 60 valandų. Ultrafiltracijos (Amicon YM-10 membrana) būdu iš
161 reakcijos mišinio pašalinamas baltymas, o filtratas koncentruojamas vakuume ir liofilizuojamas. Gryninama naudojant atvirkščiųjų fazių silikagelio kolonėlę (5 x 9,5 cm vandenyje; negryna medžiaga įkraunama į kolonėlę ištirpinta vandenyje, po to eliuuojama vandeniu (1200 ml) ir 5, 10, 20 ir 30 % CH?CN-H2O tirpalų porcijomis po 500 ml.). Frakcijos, kuriose yra norimas produktas, supilamos kartu, pašalinamas acetonitrilas, o vandeninis tirpalas liofilizuojamas. Gaunama 1,5 g (93 %) gryno cviterjono. ’H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,93 (t, 1H), 7,76 (s, 4H), 4,98 (m, 1H), 3,17-3,50 (m, 5H, sutampa su vandens signalu), 2,66 (dd, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (dd, 1H); MS (ESI); m/e 493,3 (M+H) .
D dalis; N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N3-Į3-f4-amidinofenii)izoksazolin-5-f7?>)ilacetil1-0?)-2.3-diaminopropano rūgšties metansulfonrūgšties druska Į cviterjono (2,75 g, 5,43 mmol) tirpalą 50 % CH?CN-H2O (135 ml) pridedama metansulfonrūgšties (0,57 g, 5,97 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. ir gaunamas skaidrus tirpalas. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana palaikoma vakuume keletą valandų. Negrynas mezilatas tirpinamas karštame acetone ir vandenyje tol, kol tirpalas pasidaro skaidrus (bendras tūris - 120 ml). Nufiltravus karštą tirpalą, tirpalas lėtai atšaldomas ir padedamas į šaldytuvą 24 vai. Susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinus vakuume, gaunama 1,72 g (52 %) norimo junginio. 'H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ; 9,37 (pl.s, 2H), 9,03 (pl.s, 2H), 8,57 (d. J = 9,5 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 4H), 5,03 (m, 1H), 3,91 (m, 2H). 3,57 (dd, J= 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 17,6, 7,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3.21 (dd. J = 17,6, 7,7 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 14,6, 6,6 Hz, 1H),
2,54 (s. 3H). 2,38 (dd. J = 14,6, 7,3 Hz, 1H). 2.33 (s, 3H. MsOH); MS (ESI), m/e 493.2 (M+H)’. Analizė: išskaičiuota pagal C21H28N6O10S2: C 42,85, H 4,79, N 14,05, S 10.89; rasta: C 42,45, H 4.74, N 14,05, S 11,19.
2420 pavyzdys
Metilo N:-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-piperidinilpropil)izoksazolin-5-(7?,5)ilformil]-(5)-2,3-diaminopropionato TFA druska. sc568
162 ‘H BMR (CDCl3 δ: 7,38 (1H, pi), 6,95 (1H, pi.) 5,65 (1H, m), 4,98 (1H, m), 4,42 (1H. m), 4,06 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,65 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,95 (2H,
m), 2,4 (2H, m), 1,95 (2H, pi.), 1,6 (5H, m), 1,48 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,94 (3H, m)
m.d.; MS (ESI): 441 (M+H)* laisva bazė.
2421 pavyzdys
Metilo N:-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-piperidinilpropil)izoksazolin-5-(jR,5)-ilformil](5)-2,3-diaminopropionato TFA druska. sc570 lH BMR (CDCĘ δ: 7,8 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,3 (3H, m), 5,7 (1H, m), 4,92 (1H, m), 4,1 (1H, m), 4,0 (1H, m), 3,7 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,45 (3H, m), 2,9 (2H, pi.), 2,4 (3H, s), 2,38 (2H, m). 1,9 (3H, m), 1,65 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,35 (2H, m) m.d.; MS (ESI): 495,3 (M+H)* laisva bazė.
2422 pavyzdys
N2-p-toluensulfonil-N3-[3-(4-piperidiniIpropiI)izoksazoIin-5-(/?,5)-ilformil]-(5)-2,3diaminopropano rūgšties TFA druska. sc571
Ή BMR (CD3OD) δ: 7,7 (2H, m), 7,32 (2H, m), 6,95 (1H, pi.) 4,85 (1H, m), 4,1 (1H, m), 3,75 (1H, m). 3,65 (2H, m), 3,32 (3H, m), 3,2 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,4 (5H, m). 1,95 (2H, m), 1,62 (3H, m), 1,48 (2H, m), 1,35 (4H, m) m.d.; MS (ESI): 481,3 (M+H)* laisva bazė.
2423 pavyzdys
N2-n-butiloksikarbonil-N3-Į3-(4-piperidinilpropil)izoksazoiin-5-(7?,5)-ilformil]-(5')2,3-diaminopropano rūgšties TFA druska
163 ‘H BMR (CD?OD) δ: 4,92 (1H, m), 4,3 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,6 (2H, m), 3,38 (3H, m), 3,15 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,6 (5H, m), 1,35 (6H, m), 0,95 (3H, m) m.d.; MS (ESI): 427,3 (M+H)* laisva bazė.sc573.
2500 pavyzdys
Metilo N3-Boc-(5)-2,3-diaminopropionatas
A dalis: Metilo N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionato HCI druska
Į N2-Cbz-L-2,3-diaminopropano rūgšties (Bachem, 220 g, 0,923 mol) tirpalą
MeOH (2 1) 0 °C temperatūroje per 20 min. pridedama tionilo chlorido (76 ml, 1,04 mol). Tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros per naktį (18 vai.) ir sukoncentravus, gaunama kieta medžiaga. Perkristalinus šią kietą medžiagą iš CHCl?-MeOH, gaunama 172 g (64 %) norimo esterio; ‘H BMR (DMSO-d6) δ: 8,38 (pi., 3H), 7,96 (d, 1H), 7,38 (m. 5H). 5,05 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,14 (m, 2H).
B dalis: Metilo N2-Cbz-N~-Boc- L-2,3-diaminopropionatas
Į metilo N2-Cbz-(S)-2,3-diaminopropionato HCI druskos (172 g, 0,596 mol) ir ditret-butildikarbonato (129,05 g, 0,591 mol) tirpalą CH2C12 (2 1), atšaldytą ledo vonioje, pridedama sotaus NaHCO? tirpalo (1200 ml, 0.96 mol), ir tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros per naktį (18 vai.). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH2C12 (2 x 500 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCl tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami. Gauta balta kieta medžiaga trinama su heksanais (3 x 500 ml) ir išdžiovinus vakuume, gaunama 195,99 g (93 %) norimos medžiagos; 'H BMR (DMSO-d6) δ: 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 5H). 6,88 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
C dalis: Metilo N--Boc-(Y)-2.3-diaminopropionatas
Į metilo N2-Cbz-N'-Boc-(5)-2,3-diaminopropionato (54,7 g. 0,155 mol) tirpalą
EtOH (300 ml) pridedama 10 % Pd/C (4,0 g). Mišinys supilamas į Paro aparatą ir hidrinamas, esant 50 psi (344,7 kPa) slėgiui, per naktį (18 vai.). Katalizatorius
164 nufiltruojamas, perplaunamas EtOH (3 x 50 ml) ir filtratą sukoncentravus vakuume ir liekaną palaikius vakuume, gaunama 32,63 g (96 %) laisvos aminobazės, kuri yra aukso spalvos klampus skystis; 'H BMR (DMSO-d6) δ: 8,20 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,36 (pi., 3H),
3,61 (s, 3H), 3,51 (t, 1H), 3,18 (t, 2H), 1,38 (s, 9H).
2502 pavyzdys
3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5(jR,5)-ilacto rūgšties izomerų atskyrimas kristalinimo būdu
3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5(/?,Sj-ilacto rūgštis (127 g, 0,55 ml) ir (+)cinchonidinas (180,37 g, 0,55 mol) sudedami į acetoną (2,0 1), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje mažiausiai 1,5 vai. Gautos nuosėdos (169,21 g) nufiltruojamos. Šios nuosėdos, maišant, ištirpinamos karštame acetone (4,0 1). Kai jos pilnai ištirpsta, tirpalas paliekamas stovėti per naktį. Susidarę kristalai nufiltruojami, ir vėl perkristalinus iš acetono, gaunama 3-(4-cianofenil)izoksazolin-5(5)-ilacto rūgšties / (+)-cinchonidino druska, kurios bendra išeiga yra 33 %, ir joje yra >99 % vieno diastereomero. 3-(4Cianofenil)izoksazolin-5(5)-ilacto rūgštis išskiriama iš jos cinchonidino druskos komplekso, suspendavus druską eteriniame HCI (IN). nufiltravus kietą medžiagą, kai susidaro pusiausvyra, ir nugarinus eterini tirpalą, gaunama kieta 3-(4cianofenil)izoksazolin-5(5)-ilacto rūgštis. R izomeras gali būti gautas iš pokristalizacinio tirpalo. Kitos naudotinos chiralinės bazės yra: efedrinas, 2-fenilglicinolis, 2-amino-3metoksi-l-propanolis, chinidinas ir pseudoefedrinas.
2503 pavyzdys
Bendroji (Ie) ir (If) formulių junginių gavimo metodika
A dalis. Z-2,3-diaminopropano rūgštis (2,5 g, Fluka) sumaišoma su Fmoc-Nhidroksisukcinimidu (1,1 ekv., 3.89 g) ir NaHCO? (3 ekv., 2,65 g) dioksane (24 ml) ir
H2O (21 ml). Pamaišius kambario temperatūroje per naktį, su Na^CO? nustatomas tirpalo pH lygus 9. Tirpalas ekstrahuojamas tris kartus etilo eteriu, po to maišant vandeninis
165 sluoksnis parūgštinamas kone. HCI. Esant pH 4-5, iškrenta kieta medžiaga. Ši medžiaga nufiltruojama, perplaunama IN HCI ir išdžiovinama (93 % išeiga).
B dalis. Į trifenilfosfino (5 ekv., 3,0 g) tirpalą 20 ml DMF pridedama Wango dervos (2,0 g, 1,16 mmol/g, Advanced Chem. Tech.). Po to pridedama CBr4 (5 ekv., 3,85 g), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Derva nufiltruojama ir perplaunama DMF. Fmoc-Z-2,3-diaminopropano rūgštis (1,60 g, 1,5 ekv.) ištirpinama 20 ml DMF ir pridedama aukščiau aprašyta derva su 1,5 ekv. DIEA (0,60 ml) ir 1,0 ekv. Csl (0,60 g), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Derva nufiltruojama ir perplaunama DMF ir MeOH Dervos pakeitimo laipsniui nustatyti matuojamas masės padidėjimas, IR, elementinė analizė ir atliekamas piktino rūgšties testas, kurie duoda apytikriai 0,8 mmol/g.
C dalis. Aukščiau aprašytas dervos darinys (150 mg) deblokuojamas, maišant 10 min. su 20 % piperidinu/DMF. Fmoc-izoksazolino darinys (1,5 ekv., 0,18 mmol) ištirpinamas 1,5 ml DMF ir pridedamas į dervą su HBTU (1,5 ekv., 68 mg) ir DIEA (1,5 ekv.. 32 μΐ). Vamzdeliai maišomi per naktį, po to džiovinami, perplaunami DMF ir MeOH, ir derva padalinama į dvi dalis. Viena dalis deblokuojama 20 % piperidinu/DMF ir skaldoma, norint gauti pirminio amino analogus. Antroji dalis deblokuojama 20 % piperidinu/DMF ir po to kopuliuojama per naktį su bis-Boc-S-etilizotiokarbamidu (2 ekv., 37 mg) ir DEA (2 ekv., 21 μΐ) DMF.
D dalis. Perplovus, junginiai atskeliami nuo dervos, maišant su 1:1 TFATH^CF dvi valandas. Filtratas nugarinamas vakuume su rotoriniu garintuvu, susidarant alyvai, kuri ištirpinama 1:1 acetonitrilo/vandens mišinyje ir liofilizuojama. Negryna medžiaga analizuojama masių spektroskopijos ir didelio slėgio skysčių chromatografijos metodais. Po to, medžiagos gryninamos atvirkščiųjų fazių didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu (ACN:H2O:0,l % TFA, C18 kolonėlė).
Naudojant aukščiau aprašytus metodus ir organinės sintezės specialistams žinomas jų variacijas, gali būti pagaminami kiti junginiai, duoti 1-2, 2A-2D. 3-14 lentelėse.
166 lentelė
O
R2N\ \ R14 . II \ \ Lan J-L
Y
0 W y \ o— 34 (V)
Pav Nr. R2 R4 Y n R14 n?
1 H H OH 2 H 0
n H NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
O 3 H NHSO2CH2Ph OH 2 H 0
4 H NHCO2CH2Ph OH H 0
5 H NHCOnC4H9 OH 2 H 0
6 H H OH 1 H 1
7 H H OH 1 H 0
8 H H OH 2 H 1
9 H NHSO2nC4H9 OH 1 H 1
10 H NHSO2CH2Ph OH 1 H 1
11 H NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
12 H NHCOnC4H9 OH 1 H 1
13 H NHSCĘnCJį OMe 2 H 0
14 H NHCO2CH2Ph OMe 2 H 0
15 H NHSO2nC4H9 OMe 1 H 1
16 H NHCO2CH2Ph OMe 1 H 1
17 H NHSOznCjHs, OEt 2 H 0
18 H NHCO2CH2Ph OEt 2 H 0
19 H NHSO2nC4H9 OEt 1 H 1
20 ' H NHCO2CH2Ph . OEt 1 H 1
21 Boc NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
22 Boc NHC.O2CH2Ph OH 2 H 0
23 Boc NHSO2nC4H9 OH 1 H 1
24 Boc NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
167
25 Cbz NHSO2nC4H9
26 Cbz NHCO2CH2Ph
27 Cbz NHSO2nC4H9
28 Cbz NHCO2CH2Ph
29 H NHSO2nC4H9
30 H NHSO2nC.{H9
31 H NHSO2nC4H9
32 H NHSO2nC4H9
OH 2 H 0
OH 2 H 0
OH l H l
OH l H 1
2 H 0
c/'yAA/
0 O 0 0 2 H 0
o—\ f——^~Me O ..O—Me Y O 2 H 0
°Yf0EI 2 H 0
31 H NHSOjnCJE 0^^NEt2 2 H 0
-» «> JJ H H OH 2 CO2Me 0
34 H H OMe 2 H 0
35 H NHSO2CH2Ph OMe 2 H 0
36 H NHCO2nC4H9 OMe 2 H 0
37 H H OMe 1 H 1
38 H H OMe 1 H 0
39 H H OMe 2 H 1
40 H NHSO2CH2Ph OMe 1 H 1
41 H NHCO2nC4H9 OMe 1 H 1
42 H H OMe 2 CO2Me 0
lentelė
168
OPh
169
OMe
170
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Cbz
MeO OMe
-O
Et z?-Pr
-C=CH
CO2H
CH2Ph
CH2CH2Ph
-C=CH2
Ph
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
171
\Ί2
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
173
174
1 H n Ό
1 15 H Et OMe 361
116 H n-Pr OMe
117 H -OCH OMe
11S H co2h OMe
119 H CH2Ph OMe 423
120 H CH2CH2Ph OMe 437
121 H -C=CH2 OMe
175
Cl
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
176
H
H
H
H
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
U s
L//
Et n-Pr
-OCH
OEt
OEt
OEt
177
159 H co2h OEt
160 H CH2Ph OEt
161 H CH2CH2Ph OEt
162 H -c=ch2 OEt
\—i/ 0
163 H t/ \ J 0 x' OEt
164 H CH2N(Me)Ph OEt
165 H CH2NEt2 OEt
166 H CH2NMe2 OEt
167 Cbz Ph OEt
/N=\
16S Cbz OEt
169 Boc Ph OEt
/N=\
170 Boc OEt
338 H CO2Me OMe lyd.temp.I60'
339 H CO2Me H 363
340 H CONMe2 OMe 404
0
341 H OMe 524
343 H n-butilas OH -
344 H n-butilas OMe 389
345 H n-butilas OEt
346 H izobutilas OH
347 H izobutilas OMe 389
348 H izobutilas OEt 403
349 H CH2SPh OH
178
H CH2SPh OMe 455
H CH2SPh OEt
H CH2OPh OH
H CH2OPh OMe
H CH2OPh OEt
H CH2SO2Ph OH
H CH2SO2Ph OMe
H CH2SO2Ph OEt
H CH2NHSO2Ph OH
H CH2NHSO2Ph OMe 502
H CH2NHSO2Ph OEt
H CH2NHSO2n-Bu OH
H CH2NHSO2n-Bu OMe 482
H CH2NHSO2n-Bu OEt
H CH2COOH OH 377
H CH2COOMe OMe 405
H CH2COOEt OEt
H CH2CH2COOH OH
H CH2CH2COOMe OMe 419
H CH2CH2COOEt OEt
H CH2NMe2 OH
H CH2NMe2 OMe 390
H CH2NMe2 OEt
OC -C(=O)NH-(CH)2C6H5 OtBu 622
H -C(=O)NH-(CH)2C6H< OH 466
H -C(=O)OC2H5 V/7 OEt 419
H y— n : OH 484
H (CH2)?Ph OMe
179
447 H CH2-(2-pyr) OMe
448 H (CH2)2-(2-pyr) OMe
449 H (CH2)2-(3-pyr) OMe 438
450 H (CH2)2-(4-pyr) OMe 438
452 H -C(=O)NH-(CH)2C6Hj OMe 480
453 BOC C(O) — f/ CH2Ph OMe 635
454 H -C(=O)N(CH3)- (CH)2C6H5 OMe
455 H C(O) —N CH,Ph \_/ OMe
456 H i-heksilas OEt 431
457 H -C-CSiMe; OMe 429
458 H -(CH2)2-(3-pyr) OH 424
459 H -(CH2)2-(2-pyr) OH 424
460 H -(CH2)3-C6H5 OH 437
461 H -(CH2)3-C6H5 OMe 451
o
180
465
466
467
468
469
587
611
612
H
H
H
H
H
H
H
H
N
-(CH2),-(4-pyr)
-CH2NHSO2NMe2
-CH-N >
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OH
OMe
OMe
492
510
510
462
448
424
469
416
2A lentelė
275
334
4-amidinofenilas H
4-amidinofenilas benziloksikarbonilas
OH
OH
276
468
ĮSI
4-amidinofenilas t-butiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH 434
4-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe 448
4-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH 434
4-amidinofenilas etiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas metiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas feniletilkarbonilas OH 510
4-amidinofenilas 2,2-dimetilpropllkarbonilas OH
4-amidinofenilas n-pentilkarbonilas OH
4-amidinofenilas n-butilkarbonilas OH
4-amidinofenilas propionilas OH
4-amidinofenilas acetilas OH
4-amidinofenilas metilsulfonilas OH
4-amidinofenilas etilsulfonilas OH
4-amidinofenilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinofenilas fenilsulfonilas OH 474
4-amidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OH 488
4-amidinofenilas benzilsulfonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 3-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 3-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofet)ilas 2-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas 3-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas H OMe
4-amidinofenilas benziloksikarbonilas OMe 482
4-amidinofenilas t-butiloksikarbonilas OMe
182
4-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe 448
4-amidinofenilas etiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas metiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas feniletilsulfonilas OH 502
4-amidinofenilas 2.2-dimetilpropilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-pentilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas propionilas OMe
4-amidinofenilas acetilas OMe
4-amidinofenilas metilsulfonilas OMe 426
4-amidinofenilas etilsulfonilas OMe 440
4-amidinofenilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas fenilsulfonilas OMe 488
4-amidinofenilas 4-metilfenilsuIfonilas OMe 502
4-amidinofenilas benzilsulfonilas OMe 502
4-amidinofenilas 2-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3 -pi rid i l m et ilkarbonil as OMe
4-amidinofenilas 4-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilmetoksikarbonilas . OMe
4-amidinofenilas 4-piridilmetoksikarbonilas OMe
benziloksikarbonilas OMe 475
4-(BOC-amidi- no)fenilas benziloksikarbonilas OMe 582
4-(BOC-amidi- no)fenilas n-butiloksikarbonilas OMe 594
4-amidinofenilas l -naftilsulfonilas OMe 538
183
444 4-amidinofenilas 2-naftilsulfonilas OMe 538
445 4-amidinofenilas stirilsulfonilas OMe 514
445a 4-amidinofenilas stirilsulfonilas OH 500
451 hnC^ n-butiloksikarbonilas OMe 441
471 4-amidinofenilas 4-butiloksifenilsulfonilas OMe 560
472 4-amidinofenilas 2-tienilsulfonilas OMe 494
473 4-amidinofenilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe 502
474 4-amidinofenilas 4-jodfenilas OMe 614
475 4-amidinofenilas 3 -trifluormetilfenilsulfonilas OMe 556
476 4-amidinofenilas 3-chlorfenilsulfonilas OMe 522
477 4-amidinofenilas 2-metoksikarbonil-fenilsulfonilas OMe 546
478 4-amidinofenilas 2,4,6-trimetilfenilsulfonilas OMe 530
478a 4-amidinofenilas 2,4,6-trimetilfenilsulfonilas OH 516
479 4-amidinofenilas 2-chlorfenilsulfonilas OMe 522
479a 4-amidinofenilas 2-chlorfenilsulfonilas OH 508
480 4-amidinofenilas 2-trifluormetilfeniisulfonilas OMe 556
481 4-amidinofenilas 2-trifluormetilfenilsulfonilas OMe 556
482 4-amidinofenilas 2-fluorfenilsulfonilas OMe 506
483 4-amidinofenilas 4-fluorfenilsulfonilas OMe 506
484 4-amidinofenilas 4-metoksifenilsulfonilas OMe 518
485 4-amidinofenilas 2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonilas OMe 544
485a 4-amidinofenilas 2,3,5.6-tetrametilfenilsulfonilas OH .5.30
486 4-amidinofenilas 4-cianofenilsulfonilas OMe 513
4S7 4-amidinofenilas 4-chlorfenilsulfonilas OMe 522
488 4-amidinofenilas 4-etilfenilsulfonilas OMe 516
489 4-amidinofenilas 4-propilfenilsulfonilas OMe 530
490 4-amidinofenilas n-propilsulfonilas OMe 454
490a 4-amidinofenilas n-propilsulfonilas OH 440
491 4-amidinofenilas 2-feniletilsulfonilas OMe 516
184
4-amidinofenilas 4-izopropilfenilsulfonilas OMe 530
4-amidinofenilas 4-izopropilfenilsulfonilas OH 516
4-amidinofenilas 3-fenilpropilsulfonilas OMe 530
4-amidinofenilas 3-piridilsulfonilas OMe 489
4-amidinofenilas 2-piridilsulfonilas OMe 489
4-amidinofenilas 2.2-difenii-1 -etenilsulfonilas OMe 590
4-amidinofenilas 2-pirimidinilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-metil-2-pirimidinilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4,6-dimetil-2-pirimidinilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 1,2,4-triazol-3-ilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 1 -metil-1,3,4-triazol-5- OMe
ilsulfonilas
4-amidinofenilas 3.5-dimetil-4-pirazolilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 1 -feni 1 -4-pirazolil sulfonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilaminosulfonilas OMe 483
4-amidinofenilas i-butilaminosulfonilas OMe 483
4-amidinofenilas t-butilaminosulfonilas OMe 483
4-amidinofenilas i-propilaminosulfonilas OMe 469
4-amidinofenilas cikloheksilaminosulfonilas OMe 509
4-amidinofenilas fenilaminosulfonilas OMe 503
4-amidinofenilas benzilaminosulfonilas OMe 517
4-amidinofenilas dimetilaminosulfonilas OMe 455
4-amidino-2- 3-metilfenilsulfonilas OMe 520
fluorofenilas
4-amidino-2- 3-metilfenilsulfonilas - OH 506
fluorofenilas
2-amidino-5- 3 -metiifenilsulfonilas OMe 503
piridilas
2-amidino-5- 3-metiifenilsulfonilas OH 489
piridilas
3-amidino-6- 3-metilfenilsulfoniias OMe 503
piridilas
3-amidino-6- 3-metilfenilsulfonilas OH 489
piridilas
4-amidinofenilas 4-fluorofenilaminokarbonilas OMe 485
185
4-amidinofenilas 1 -naftilaminokarbonilas OMe 517
4-amidinofenilas benzilaminokarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilaminokarbonilas OMe 435
4-amidinofenilas 4-etilfenilkarbonilas OMe 480
4-amidinofenilas bifenilkarbonilas OMe 528
4-amidinofenilas 2-naftilkarbonilas OMe 502
4-amidinofenilas (2-chlorfenil)-metoksikarbonilas OMe 516
4-amidinofenilas (2-chlorfenil)-metoksikarbonilas OH 502
4-amidinofenilas (2-bromfenil)-metoksikarbonilas OMe 562
4-amidinofenilas (2-bromfenii)-metoksikarbonilas OH 548
4-amidinofenilas (2-bromfenil)karbonilas OH 516
4-amidinofenilas n-heksiloksikarbonilas OMe 476
4-amidinofenilas n-heksiloksikarbonilas OH 460
4-amidinofenilas izobutiloksikarbonilas OMe 448
4-amidinofenilas izobutiloksikarbonilas OH 434
4-amidinofenilas 2-ciklopropiletoksikarbonilas OMe 460
4-amidinofenilas 2-ciklopropiletoksikarbonilas OH 446
4-amidinofenilas 2-ciklopentiletoksikarbonilas OMe 488
4-amidinofenilas 2-ciklopentiletoksikarbonilas OH 474
4-amidinofenilas 4,4,4-trifluorbutil-oksikarbonilas OMe 502
4-amidinofenilas 4,4,4-trifluorbutil-oksikarbonilas OH 488
4-amidinofenilas n-propilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-metilfenilkarbonilas OH 452
4-amidinofenilas 2-metilfenilsulfonilas OH 488
4-amidinofenilas 4-chlor-2,5-dimetilfenilsulfonilas OMe 550
4-amidinofenilas 4-chlor-2.5 -dimetilfenilsulfonilas OMe' 536
4-amidinofenilas 2.3 -dichlorfenilsulfonilas OMe 556
4-amidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas OMe 568
4-amidinofenilas 3 -bromfenii sulfonilas OMe 568
4-amidinofenilas 4-bromfenilsulfonilas OMe 568
186
4-amidinofenilas bifenilsulfonilas OMe 564
4-amidinofenilas 5-chlor-1,3-dimetil-4-pirazolilas OMe 540
4-amidinofenilas 3-brom-2-tienilsulfonilas OMe 574
4-amidinofenilas 5-brom-2-tienilsulfonilas OMe 574
4-amidinofenilas 5-[ 1 -metil-5-trifluormetil-3pirazolil]-2-tienilsulfonilas OMe 642
4-amidinofenilas 5-(3-izoksazolil)-2- tienilsulfonilas OMe 561
4-amidinofenilas 5-(2-piridinil)-2-tienilsulfonilas OMe 571
4-amidinofenilas 4-metil-2-metilkarbonilamino-5- tiazolilsulfonilas OMe 566
4-amidinofenilas 2-benzotienilsulfonilas OMe 628
4-amidinofenilas 2-benzotienilsulfonilas OMe 544
4-amidinofenilas 3-metil-2-benzotienilsulfonilas OMe 558
4-amidinofenilas 8-chinolinilsulfonilas OMe 539
4-amidinofenilas 8-chinolinilsulfonilas OH 525
4-amidinofenilas 2,l,3-benzotiadiazoI-4- ilsulfonilas OMe 546
4-amidinofenilas 2, l,3-benzotiadiazol-4ilsulfonilas OH 532
4-amidinofenilas 4-N.N-dimetilamino-1 naftilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-N.N-dimetilamino-1 naftilsulfonilas OH
4-amidinofenilas 2,l,3,-benzoksadiazol-4-il- sulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2,1,3 ,-benzoksadiazol-4-ilsulfonilas OH
4-amidinofenilas 2.2.5.7,8-pentametil 3,4-dihidro2H-benzopiran-6-ilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2,2.5.7.8-pentametil 3,4-dihidro2H-benzopiran-6-ilsulfonilas OH
4-N-metil- amidinofenilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
4-N-etil- amidinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OMe 530
4-N-n-propil- amidinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
4-N-benzil- amidinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
187
4-N-n-butil- 3-metilfonilsulfonilas OMe
amidinofenilas
4-N-metil- amidinofonilas 3-metilfonilsulfonilas OH
4-N-etil- amidinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-N-n-propil- amidinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-N-benzil- amidinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-N-n-butil- amidinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-N-metil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-etil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-n-propil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-n-butil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-benzil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-metil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-N-etil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-N-n-propil- arrūdinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-N-n-butil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-N-benzil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-(acetoksi- n-butiloksikarbonilas OMe
amidino)-fenilas
4-(acetoksi- amidinoj-fonilas n-butiloksikarbonilas OH
4-(acetoksi- amidino)-fenilas izobutįloksikarbonilas OMe
4-(acetoksi- amidino)-fenilas izobutiloksikarbonilas OH
4-(acetoksi- amidino)-fenilas ciklopropiletoksikarbonilas OMe
4-(acetoksi- amidino)-fenilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
558
516
544
504
188
4-(acetoksi- benziloksikarbonilas OMe
amidino)-fenilas 4-(acetoksi- benziloksikarbonilas OH
amidino)-fenilas 4-facetoksi- 4-metilfenilsulfonilas OMe
amidino)-fenilas 4-(acetoksi- 4-metilfenilsulfonilas OH
amidino)-fenilas 4-(acetoksi- 3 -metilfenilsulfonilas OMe
amidino)-fenilas 4-(acetoksi- 3-metilfenilsulfonilas OH
amidino)-fenilas 4-guanidino- fenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-guanidino- n-butiloksikarbonilas OMe 463
fenilas
4-guanidino- benziloksikarbonilas OH
fenilas 4-guanidino- fenilas benziloksikarbonilas OMe
4-guanidino- 4-metilfenilsulfonilas OH 503
fenilas 4-guanidino- fenilas 4-metilfenilsulfonilas OMe 517
4-guanidino- fenilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-guanidino- 3 -metilfenilsulfonilas OMe
fenilas 4-guanidino- fenilas n-butilsulfonilas OH
4-guanidino- fenilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidino-2- n-butiloksikarbonilas OMe 466
fluorfenilas 4-piperidinilas n-butiloksikarbonilas OMe 412
4-piperidin.il- metilas n-butiloksikarbonilas OMe 426
4-piperidinil- propilas n-butiloksikarbonilas OMe 454
4-guanidino- n-butiloksikarbonilas OH 449
fenilas 4-amidinofenil- benziloksikarbonilas OMe
metilas 4-amidinofenil- benziloksikarbonilas OH
metilas
189
4-amidinofenil- metilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenil- metilas n-butiloksikarbonilas OH
4-amidinofenil- metilas ciklopropiletoksikarbonilas OMe
4-amidinofenil- metilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
4-amidinofenil- metilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenil- metilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinofenil- metilas 3-metilfenilsulfbnilas OMe
4-amidinofenil- metilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinofenil- metilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinofenil- metilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinofenil- metoksilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinofenil- metoksilas benziloksikarbonilas OH
4-amidinofenil- metoksilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenil- metoksilas n-butiloksikarbonilas OH
4-amidinofenil- metoksilas ciklopropiletoksikarbonilas OMe
4-amidinofenil- metoksilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
4-amidinofenil- metoksilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenil- metoksilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinofenil- metoksilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenil- metoksilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinofenil- metoksilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinofenil- n-butilsulfonilas OH
metoksilas -
4-amidinofenilas 5-chlor-l,3-dimetil-4-pirazolilas OMe
190
643 4-amidinofenilas 1 -metilimidazol-4-ilsulfonilas OH 478
644 4-amidinofenilas 3,5-dimetil-l,3-tioimidazol-2- ilsulfonilas OH 509
645 N-t-butiloksi- karbonil-4- amidinofenilas 5-(2-piridinil)-2-tienil-sulfonilas OMe 671
646 N-t-butiloksi- karbonil-4- amidinofenilas 3,5-dimetil-l,3-tio-imidazol-2- ilsulfonilas OMe 623
647 N-t-butiloksi- karbonil-4- 3,5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonilas OMe 607
amidinofenilas, TFA druska, 5(R),N2(S)izomeras
2B lentelė
R5a MHR16
Pav. Nr. R’-V R53 R16 Y 1s 1
651 4-amidinofenilas metilas benziloksikarbonilas OMe 496
652 4-amidinofenilas metilas n-butiloksikarbonilas OMe
653 4-amidinofenilas metilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
654 4-amidinofenilas metilas benziloksikarbonilas OH
655 4-amidinofenilas metilas n-butiloksikarbonilas OH
656 4-amidinofenilas metilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
657 4-amidinofenilas metilas 4-metilfenilsulfonilas OH
658 4-amidinofenilas metilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
659 4-amidinofenilas metilas n-butilsulfonilas OH
660 4-amidinofenilas metilas n-butilsulfonilas OMe
191
2C lentelė
662 4-amidinofenilas
663 4-amidinofenilas
664 4-amidinofenilas
665 4-amidinofenilas
666 4-amidinofenilas
667 4-amidinofenilas
668 4-amidinofenilas
669 4-amidinofenilas
670 4-amidinofenilas nilas benziloksikarbo- metilas OH nilas n-butiloksi- metilas OMe karbonilas n-butiloksi- metilas OH karbonilas
3-metilfenil- metilas OMe sulfonilas
3- metilfenil- metilas OH sulfonilas
4- metilfenil- metilas OMe sulfonilas
4-metilfenil- metilas OH sulfonilas n-butilsulfonilas metilas OMe n-butilsulfonilas metilas OH
502
2D lentelė
192
(M+H)’
4-amidinofenilas benziloksikarbonilas OH 496
4-amidinofenilas t-butiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas etiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas metiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas feniletilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 2,2-dimetilpropilkarbonilas OH
4-amidinofenilas n-pentilkarbonilas OH
4-amidinofenilas n-butilkarbonilas OH
4-amidinofenilas propionilas OH
4-amidinofenilas acetilas OH
4-amidinofenilas metilsulfonilas OH
4-amidinofenilas etilsulfonilas OH
4-amidinofenilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinofenilas fenilsulfonilas OH
4-amidinofenilas 4-metilfenilsulfo'nilas OH
4-amidinofenilas benzilsulfonilas OH 488
4-amidinofenilas 2-piridilkarbonilas OH
4-amidinofeniias 3-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 3-piridiįmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas 3-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas benziloksikarbonilas OMe 480
4-amidinofenilas t-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butiioksikarbonilas OMe 446
193
4-amidinofenilas etiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas metiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas feniletilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2,2-dimetilpropilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-pentilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas propionilas OMe
4-amidinofenilas acetilas OMe
4-amidinofenilas metilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas etilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas fenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas benzilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-piperidinil-etilas benzilkarbonilas OMe
4-(BOCamidino)- fenilas benziloksikarbonilas OMe
4-(BOCamidino)- fenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 1 -naftilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-naftilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-butiloksikarbonilas OMe
440
194
4-amidinofenilas 2-tienilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 3-metilfeniisulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-fluorfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-metoksifenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas n-propiisulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-feniletilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-izopropilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 3-fenilpropilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas i-butilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas t-butilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas i-propilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas cikloheksilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas fenilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas benzilamino sulfonilas OMe
4-amidinofenilas dimetilaminosulfonilas OMe
2-fluor-4-ami- 3 -metilfenilsulfonilas OMe
dinofenilas 5-amidino-2- n-butiloksikarbonilas OMe
piridilas 5-amidino-2- 3 -metilfenilsulfonilas OMe
piridilas 6-amidino-3- n-butiloksikarbonilas OMe
piridilas 6-amidino-3- 3-metilfenilsulfonilas OMe
piridilas 4-amidinofenilas fenilaminokarbonilas OMe
4-amidinofenilas benzilaminokarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilaminokarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-heksiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-heksiloksikarbonilas OH
195
787 4-amidinofenilas izobutiloksikarbonilas OMe
788 4-amidinofenilas izobutiloksikarbonilas OH
789 4-amidinofenilas 2-ciklopropiletoksikarbonilas OMe
790 4-amidinofenilas 2-ciklopropiletoksikarbonilas OH
791 4-amidinofenilas 2-ciklopentiletoksikarbonilas OMe
792 4-amidinofenilas 2-ciklopentiletoksikarbonilas OH
793 4-amidinofenilas n-propilsulfonilas OMe
794 4-amidinofenilas 2-metiifenilsulfonilas OMe
795 4-amidinofenilas 2-benzotienilsulfonilas OMe
796 4-amidinofenilas 2-benzotienilsulfonilas OMe
797 4-amidinofenilas 2,2.5,7,8-pentametil 3,4-dihidro2Hbenzopiran-6-il-sulfonilas OH
798 4-amidinofenilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
2E lentelė
H NHR16
Pav.Nr. R'-V R16 Y MS (M+H)'
801 4-amidinofenilas benziloksikarbonilas OH
802 4-amidinofenilas t-butiloksikarbonilas OH
803 4-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
804 4-amidinofenilas etiloksikarbonilas OH
805 4-amidinofenilas metiLoksikarbonilas OH
806 4-amidinofenilas feniletilkarbonilas OH
807 4-amidinofenilas 2,2-dimetilpropilkarbonilas OH
808 4-amidinofenilas n-pentilkarbonilas OH
809 4-amidinofenilas n-butilkarbonilas OH
196
4-amidinofenilas propionilas OH
4-amidinofenilas acetilas OH
4-amidinofenilas metilsulfonilas OH
4-amidinofenilas etilsulfonilas OH
4-amidinofenilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinofenilas fenilsulfonilas OH
4-amidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinofenilas benzilsulfonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 3-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 3 -piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas 3 -piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas t-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas etiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas metiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas feniletilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2,2-dimetilpropilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-pentilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas propionilas OMe
4-amidinofenilas acetilas OMe
4-amidinofenilas metilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas etilsulfonilas OMe
197
4-amidinofenilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas fenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas benzilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofeniias 3-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas benzilkarbonilas OMe
4-(BOCamidino)- fenilas benziloksikarbonilas OMe
4-(BOCamidino)- fenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas l-naftilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-naftilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-tienilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-fluorofenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-metoksifenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas n-propilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-feniletilsulfonilas . OMe .
4-amidinofenilas 4-įzopropilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 3-fenilpropilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilsulfonilas OMe
198
4-amidinofenilas n-butilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas i-butilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas t-butilaminosulfoniias OMe
4-amidinofenilas i-propilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas cikloheksilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas fenilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas benzilaminosulfonilas OMe
4-amidinofenilas dimetilaminosulfonilas OMe
2-fluor-4-ami- dinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
5-amidino-2-piri- dilas n-butiloksikarbonilas OMe
5-amidino-2-piri- dilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
6-amidino-3-piridilas n-butiloksikarbonilas OMe
6-amidino-3-piridilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas fenilaminokarbonilas OMe
4-amidinofenilas benzilaminokarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilaminokarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-heksiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-heksiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas izobutiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas izobutiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas 2-ciklopropiletoksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-ciklopropiletoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas 2-ciklopentiletoksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas .2-ciklopentiletoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas n-propilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-benzotienilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-benzotienilsulfonilas OMe
199
897 4-amidinofenilas 2,2,5,7,8-pentametil 3,4- OH dihidro-2Hbenzopiran-6ilsulfonilas lentelė
Pav. Nr. R2 r!-v -F-E< P n’ Y
171 H „,MŽb -C(=O)-N< 1 1 OH
172 H -C(=O)-N< 1 2 OH
173 H —N /τ==\ -C(=H2)-N< 1 1 OH
174 H —N /=\ Jv -C(=H2)-N< 1 2 OH
175 H -C(H)=C< 1 1 OH
176 H -C(H)=C< 1 2 OH
177 H -C(=O)N< 2 1 OH
178 H —N /=\ ηΚγ -C(O)=N< 2 2 OH
179 H -N Λ=\ -C(H2)-N< 2 1 OH
18Θ H h2n '—' -C(H2)-N< 2 2 OH
181 H —N /=X H-N ' 1J -C(H)=C< 2 1 OH
182 H —N Z=\ H-N -f -C(H)=C< 2 2 OH
MS (M+H)'
200
H H:N '-f -C(=0)-N< 3 1 OH
H — N r=\ KA k2n '—' -C(=0)-N< n 3 2 OH
H —N /=\ h2n '-' -C(H2)-N< n J 1 OH
H “KA H3N '-' -C(H2)-N< J 2 OH
H h2n '—' -C(H)=C< —t J 1 OH
H —N r=\ HjN '-' -C(H)=C< J 2 OH
H -C(=0)-N< 1 1 OH
H _rCX_ -C(=0)-N< 1 2 OH
H -C(H2)-N< 1 1 OH
H _nCXa_ -C(H2-N< 1 2 OH
H _O“Y_ -C(H)=C< 1 1 OH
H -C(H)=C< 1 2 OH
H ~Oa_ -C(=0)-N< 2 1 OH
H -C(=0)-N< 2 2 OH
H -C(H2)-N< 2 1 OH
H ~O~A_ -C(H2)-N< 2 2 OH
H -C(H)=C< 2 1 OH
H _N0^A_ -C(H)=C< 2 2 OH
338
352
201
H O-v -C(=O)-N< o J 1 OH
H -C(=O)-N< 3 2 OH
H -C(H2)-N< o J 1 OH
H -C(H2)-N< n J 2 OH
H -C(H)=C< o J 1 OH
H -O-V -C(H)=C< -i J 2 OH
Boc -C(=O)-N< 1 1 OH
Cbz -O-v -C(=O)-N< 1 1 OH
H -C(=O)-N< 1 1
H ~CH_ -C(=O)-N< 1 1 0 0 0 Me
H -C(=O)-N< 1 1 Me °Λ—< i- Me 0 O-Me n 0
H -C(=O)-N< 1 1 o-'V* 0
H _O~Y_ -C(=O)-N< 1 1 ^neu
H h2n '—f -C(=O)-N< 1 1 OEt
H -C(=O)-N< 1 2 OEt
H —N Z=\ KjN -· ' -C(H2)-N< 1 1 OEt
H ~\-Q- -C(H2)-N< 1 2 OEt
202
H h2n '—' -C(H)=C< 1 1 OEt
H HjN '-’ -C(H)=C< 1 2 OEt
H H.N '-' -C(=O)-N< 2 1 OEt
H H2N '-' -C(=O)-N< 2 2 OEt
H H:N '-f -C(H2)-N< 2 1 OEt
H — N /=\ H2N '-' -C(H2)-N< 2 2 OEt
H h2n '—f -C(H)=C< 2 1 OEt
H —N /=\ 8Ά_τ -C(H)=C< 2 2 OEt
H h2n '—f -C(=O)-N< 3 1 OEt
H h2n '—f -C(=O)-N< :> 2 OEt
H — N /=\ -C(H2)-N< 3 1 OEt
H -C(H2)-N< o J 2 OEt
H —N Z=\ H:N '-' -C(H)=C< J 1 OEt
H —N /=\ -C(H)=C< *» J 2 OEt
H -fCh_ -C(=O)-N< 1 1 OEt
H “Oa_ -C(=0)-N< 1 2 OEt
H —8 < -C(H2)-N< 1 1 OEt
203
235 H -C(H2)-N< 1 2 OEt
236 H -C(H)=C< 1 1 OEt
237 H -C(H)=C< 1 2 OEt
238 H -C(=0)-N< 2 1 OEt
239 H -C(=0)-N< 2 2 OEt
240 H -C(H2)-N< 2 1 OEt
241 H -C(H2)-N< 9 2 OEt
242 H -C(H)=C< 2 1 OEt
243 H -C(H)=C< 2 2 OEt
244 H -C(=0)-N< n J 1 OEt
245 H -o^ -C(=0)-N< n J 2 OEt
246 H -C(H2)-N< ·*> J 1 OEt
247 H -o^ -C(H2)-N< ·*» J 2 OEt
248 H _\Ιλ^ -C(H)=C< n J 1 OEt
249 H Όν -C(H)=C< ** J 2 OEt
250 Boc _CFa_ -C(=0)-N< 1 1 OEt
251 Cbz -C(=0)-N< 1 1 OEt
373 H —NZ )-, -C(=0)-N< 1 2 OH
366
204 lentelė
Y
OH
H -NH(CH2)2- CH2
H -NH(CH2)3- CH2
H
H
Boc
-NH(CH2)2-NH(CH2)3OH
OH
OH
Cbz
H
H
H
H
o o
CH7
OH
OH
OH
CH2
OH
CH2 ch2 ch2 ch2 o
Ii
O'
Me ____ Me °^=<
I Me
0^,0-Me
O
OEt
205
264
265
266
267
CH2 ch2
CH,
CH,
OEt
OEt
OEt
268 H -NH(CH2)2- ch2 OEt
269 H -NH(CH2)3- ch2 OEt
270 H -o 0 OEt
271 H -NH(CH,)2- 0 OEt
272 H -NH(CH2)j- 0 OEt
273 Boc ch2 OEt
OEt
274
Cbz
lentelė
Pav. Nr. R Y MS(ESI)
* (M+H)*
CH2C(=O)Y
206
376 p
CH2C(=O)Y
OH
377
OH
387
378
OH
379
380
OH
OH
38]
382
OH
OH
CH2C(=O)Y
207
383
384
385
/
CH2C(=O)Y
OH
OH
OH
386
387
/
CH2C(=O)Y
OH
OH
388
OH
389
415
CH2C(=O)Y
OH
CH2C(=O)Y
208
394
395
CH2C(=O)Y '9
CH2C(=O)Y
OMe 387
OMe
396
CH2C(=O)Y o
OMe
397
OMe
398
399
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
OMe
CH2C(=O)Y / \ —N NH
OMe
OMe 402
YC(=O)CH2 O
400
209
401
O
-N
N
OMe
402
CH2C(=O)Y o
OMe
NCH2C(=O)Y
403
OMe
404
405
406
CH2C(=O)Y NO
N—' /
CH2C(=O)Y
-o yN—7 CH2C(=O)Y .o
N—/ /
CH2C(=O)Y
OMe
OMe
OMe
407
OMe
-N
CH2C(=O)Y
210
408
413
414
CH2C(=O)Y
OMe
OEt 401
OEt
415
s'
CH2C(=O)Y
OEt 415
416
OEt
417
418
OEt
OEt
CH2C(=O)Y
211
419
OEt
420
421
422
423
424
425 —N NH
/
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
/
CH2C(=O)Y
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
CH2C(=O)Y
212
426
OEt
427
432
433
436
437
438
899
900 —N O
CH2C(=O)Y
OEt
-NHC(CH?)2-CH2C(=O)Y
-N(CH2C6H3)-(CH2)2C(=O)Y
o.
>-N
CH2C(=O)Y
tN N^CO2H
YC(=O)CH2 •τΝ N CO2H
YC(=O)CHOEt
OEt
OEt
OEt
OMe
OMe
OH
387
387
387 lentelė
213
Pav. Nr. R2 R? R4a X Y (M+H)’ ESI
950 H H 3-metilfenilsul- fonilas 2-fluorfen-l,4- diilas OCH;, 521
951 H H 3-metilfenilsul- fonilas 2-fluorfen-l,4- diilas OH 507
952 H 3-metilfenilsul- fonilas -fen-l,4-diilas OCH;, 545
953 H 3-metilfenilsul- fonilas -fen-l,4-diilas OH 532
954 H H n-butoksikarbo- nilas -fen-1,4-diilas OH 435
955 H H 3-metilfenilsul- fonilas -fen-l,4-diilas OCH;, 503
956 H H 3-metilfenilsul- fonilas -fen-l,4-diilas OH 489
957 H H -fen-l,4-diilas OH 527
958 H H 4-CF3-fenilsul- fonilas -fen-1,4-diilas OH 543
959 H H -fen-l,4-diilas OH
960 o-CH;,O-, benzilas H 3-metilfenil- sulfonilas -fen-1 · 4-diilas OH
961 o-CHjO- benzilas H T? -fen-l,4-diilas OH
214
962 o-CH3O- benzilas ch3
963 O-CH3O- benzilas. ch3
964 H H
965 H H
966 H H
967 H H
3- metilfenilsulfonilas 2-fluorfenilsulfonilas
4- CF3-fenilsulfonilas
4-CI-fenilsulfonilas
968 3-(CF3)- benzilas H
969 3-(CF3)- benzilas H
970 3-(CF3)- benzilas CH3
971 3-(CF3)- benzilas ch3
972 n-Bu- H
973 n-Bu- H'
3-metilfenilsulfonilas
3-metiifenilsulfonilas
974 n-Bu- ch3
975 n-Bu- ch3
3-metiifenilsulfonilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
-fen-l,4-diilas
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
493
543
509
525
215
ch3 ch3 o, i -fen-l,4-diilas OH
Y :N
CH; CH;, 3-metilfenil- sulfonilas -fen-1,4-diilas OH
H H 3-metilfenil- 5-karboksami- OMe 490
sulfonilas dopirid-2-ilas
H H 4-etilfenil- sulfonilas -fen- 1.4-diilas OH 503
UJ lentelė
NHR16 Y
O
R1
-V
O-N o
R’-V R16 Y
4-amidinofenilas H OH
4-amidinofenilas benziloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas t-butiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas etiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas metiloksikarbonilas OH
4-amidinofenilas feniletilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 2.2-dimetilpropilkarbonilas OH
4-amidinofenilas n-pentilkarbonilas OH
4-amidinofenilas n-butilkarbonilas OH
4-amidinofenilas propionilas OH
4-amidinofenilas acetilas OH
4-amidinofenilas metilsulfonilas OH
4-amidinofenilas etilsulfonilas OH
4-amidinofenilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinofenilas fenilsulfonilas OH
4-amidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinofenilas benzilsulfonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 3-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 3-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilmetilkarbonilas OH
4-amidinofenilas 2-piridilmetoksikarbonilas OH
MS (M+H)'
474
216
4-amidinofenilas 3-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas 4-piridilmetoksikarbonilas OH
4-amidinofenilas H OMe
4-amidinofenilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas t-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas etiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas metiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas feniletilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2.2-dimetilpropilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-pentilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas propionilas OMe
4-amidinofenilas acetilas OMe
4-amidinofenilas metilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas etilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas fenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas benzilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilmetilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas 2-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 3-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-piridilmetoksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas benzilkarbonilas OMe
4-(BOCamidino)-fenilas benziloksikarbonilas OMe
4-(BOCamidino)-fenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 1 -naftilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-naftilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas stirilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas 4-butiloksifenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-tienilsulfonilas OMe
4-amidinofeniias 3-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 4-jodfenilas OMe
4-amidinofenilas 3 -trifluormetilfenil-sulfonilas OMe
4-amidinofenilas 3-chlorfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2-metoksikarbonilfenil- sulfonilas OMe
4-amidinofenilas 2.4.6-trimetilfenilsulfonilas OMe
217
1051 4-amidinofenilas 2-chlorfenilsulfonilas OMe
1052 4-amidinofenilas 2-trifluormetilfenil-sulfonilas OMe
1053 4-amidinofenilas 4-trifluormetilfenil-sulfonilas
1054 4-amidinofenilas 2-fiuorfenilsulfonilas OMe
1055 4-amidinofeniias 4-fluorfeniisulfonilas OMe
1056 4-amidinofenilas 4-metoksifenilsulfonilas OMe
1057 4-amidinofenilas 2.3,5,6-tetrametilfenil- sulfonilas OMe
1058 4-amidinofenilas 4-cianofenilsulfonilas OMe
1059 4-amidinofenilas 4-chIorfeniisulfonilas OMe
1060 4-amidinofenilas 4-etilfenilsulfonilas OMe
1061 4-amidinofenilas 4-propilfenilsulfonilas OMe
1062 4-amidinofenilas n-propilsulfonilas OMe
1063 4-amidinofenilas 2-feniletilsulfonilas OMe
1064 4-amidinofenilas 4-izopropilfenilsulfonilas OMe
1065 4-amidinofeniias 3 -fenil p rop ii sulfonil as OMe
1066 4-amidinofenilas 3-piridiisulfonilas OMe
106S 4-amidinofenilas 2-piridilsulfonilas OMe
1069 4-amidinofenilas 2,2-difenil-1 -etenil-sulfonilas OMe
1070 4-amidinofenilas 2-pirimidinilsulfonilas OMe
1071 4-amidinofenilas 4-metil-2-pirimidinil- sulfonilas OMe
1072 4-amidinofenilas 4,6-dimetil-2-pirimidinil- sulfonilas OMe
1073 4-amidinofenilas l,2,4-triazol-3-ilsulfonilas OMe
1074 4-amidinofenilas 1-metil-1.3,4-triazol-5ilsulfonilas OMe
1075 4-amidinofenilas 3,5-dimetil-4-pirazolil- sulfonilas OMe
1076 4-amidinofenilas 1 -fenil-4-pirazolilsulfonilas OMe
1077 4-amidinofenilas n-butilaminosulfonilas OMe
1078 4-amidinofenilas i-butilaminosulfonilas OMe
1079 4-amidinofenilas t-butilaminosulfonilas OMe
1080 4-amidinofenilas i-propilaminosulfonilas OMe
1081 4-amidinofeniias cikloheksiiaminosulfonilas OMe
1082 4-amidinofeniias fenilaminosulfonilas OMe
1083 4-amidinofeniias bertzilaminosulfonilas OMe
1084 4-amidinofenilas dimetilaminosulfonilas OMe
1085 4-amidino-2- fluorfenilas •3 -metilfenilsulfonilas OMe
1086 2-amidino-5-piridilas n-butiloksikarbonilas OMe
1088 2-amidino-5-piridilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
1089 3 -amidino-6-piridilas n-butiloksikarbonilas OMe
1090 3-amidino-6-piridilas 3-metilfenilsulfoniIas OMe
1091 4-amidinofenilas fenilaminokarboniias OMe
218
1092 4-amidinofenilas 4-fluorfenilamino-karbonilas OMe
1093 4-amidinofenilas 1 -naftilaminokarbonilas OMe
1094 4-amidinofenilas benzilaminokarbonilas OMe
1095 4-amidinofenilas n-butilaminokarbonilas OMe
1096 4-amidinofenilas 4-etilfenilkarbonilas OMe
1097 4-amidinofenilas bifenilkarbonilas OMe
I09S 4-amidinofenilas 2-naftilkarbonilas OMe
1099 4-amidinofenilas (2-chlorfenil)metoksi- karbonilas OMe
1100 4-amidinofenilas (2-chlorfenil)metoksi- karbonilas OH
1101 4-amidinofenilas (2-bromfenil)metoksi- karbonilas OMe
1102 4-amidinofenilas (2-bromfenil)metoksi- karbonilas OH
1103 4-amidinofenilas n-heksiloksikarbonilas OMe
1104 4-amidinofenilas n-heksiloksikarbonilas OH
1105 4-amidinofenilas izobutiloksikarbonilas OMe
1106 4-amidinofenilas izobutiloksikarbonilas OH
1107 4-amidinofenilas 2-ciklopropiletoksi- karbonilas OMe
UOS 4-amidinofenilas 2-ciklopropiletoksi- karbonilas OH
1110 4-amidinofenilas 2-ciklopentiletoksi- karbonilas OMe
1111 4-amidinofenilas 2-ciklopentiletoksi- karbonilas OH
1112 4-amidinofenilas 4,4,4-trifluorobutiloksi- karbonilas OMe
1113 4-amidinofenilas 4,4,4-trifluorobutiloksi- karbonilas OH
1114 4-amidinofenilas n-propilsulfonilas OH
1115 4-amidinofenilas 2-metiIfeniisulfonilas OMe
1116 4-amidinofenilas 4-chlor-2,5-dimetilfeniI- sulfonilas OH
1117 4-amidinofenilas 2.3-dichlorfenilsulfonilas OMe
111S 4-amidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
1119 4-amidinofenilas 3-bromfenilsulfonilas OMe
1120 4-amidinofenilas 4-bromfenilsulfonilas OMe
1121 4-amidinofenilas bifenilsulfonilas OMe
1122 4-amidinofenilas 5-chlor-1.3-dimetil-4- pirazolilas OMe
1123 4-amidinofenilas 3-brom-2-tienilsulfonilas OMe
1124 4-amidinofenilas 5-brom-2-tienilsulfonilas OMe
1125 4-amidinofenilas 5-[ 1 -metil-5-trifluormetil-3- OMe
219
4-amidinofenilas pirazolil]-2-tienil-sulfonilas 5-(3-izoksil)-2-tienil- OMe
4-amidinofenilas sulfonilas 5-(2-piridinil)-2-tienil- OMe
4-amidinofenilas sulfonilas 4-metil-2-metilkarbonil- OMe
4-amidinofenilas amino-5-tiazolil-sulfonilas 2-benzotienilsulfoniias OMe
4-amidinofenilas 2-benzotienilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 3-metil-2-benzotienil- OMe
4-amidinofenilas sulfonilas 8-chinolinilsulfonilas OMe
4-amidinofenilas 8-chinolinilsulfonilas OH
4-amidinofenilas 2.1.3-benzotiadiazol-4-il- OMe
4-amidinofenilas sulfonilas 2.1.3-benzotiadiazol-4-il- OH
4-amidinofenilas sulfonilas 4-N,N-dimetilamino-1 - OMe
4-amidinofenilas naftilsulfonilas 4-N.N-dimettlamino-1 - OH
4-amidinofeniias naftilsulfonilas 2.1,3-benzoksadiazol-4-il- OMe
4-amidinofenilas sulfonilas 2.1.3-benzoksadiazol-4-il- OH
4-amidinofenilas sulfonilas . 2.2.5.7,8-pentametil 3.4- OMe
4-amidinofenilas dihidro-2H-benzopiran-6- ilsulfonilas 2.2.5.7.8-pentametil 3.4- OH
4-N-metil- dihidro-2H-benzopiran-6- ilsulfonilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
amidinofenilas 4-N-etil-amidinofenilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
4-N-n-propil- 3-metilfenilsulfonilas OMe
amidinofenilas 4-N-benzil- 3 -metilfenilsulfonilas OMe
amidinofenilas 4-N-n-butil- 3-metilfenilsulfonilas OMe
amidinofenilas 4-N-metil- 3-metilfenilsulfonilas OH
amidinofenilas 4-N-etil-amidinofenilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
4-N-n-propil- 3 -metilfenilsulfonilas OH
amidinofenilas
220
4-N-benzil- amidinofenilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
4-N-n-butil- amidinofenilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
4-N-metil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-etil-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-n-propil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-n-butil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-benzil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-metil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-N-etil-amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-N-n-propil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-N-n-butil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-N-benzil- amidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-(acetoksi-amidino)- fenilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-(acetoksi-amidino)- fenilas n-butiloksikarbonilas OH
4-(acetoksi-amidino)- fenilas izobutiloksikarbonilas OMe
4-(acetoksi-amidino)- fenilas izobutiloksikarbonilas OH
4-(acetoksi-amidino)- fenilas ciklopropiletoksikarbonilas OMe
4-(acetoksi-amidino)- fenilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
4-(acetoksi-amidino)- fenilas benziloksikarbonilas OMe
4-(acetoksi-amidino)- fenilas benziloksikarbonilas OH
4-(acetoksi-amidino)- fenilas 4-metilfenilsuIfonilas OMe
4-(acetoksi-amidino)- fenilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-piperidiniletilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas benziloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas n-propiloksikarbonilas OMe
221
4-piperidiniletilas izobutiloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3-bromfenilsulfoniias OMe
4-piperidiniletilas 2-metoksifenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3-metoksifenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3-trifluormetilfenil-sulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-propilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-butilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas izopropilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas izobutilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3.5-dimetilizoksalil- sulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas n-propiloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas benziloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas izobutiloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas 2-metilfenilsulfoniias OMe
4-piperidiniletilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-butilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas izobutilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-butiloksikarbonilas OH
4-piperidiniletilas n-propiloksikarbonilas OH
4-piperidiniletilas benziloksikarbonilas OH
4-piperidiniletilas izobutiloksikarbonilas OH
4-piperidiniletilas 2-metjlfenilsulfonilas OH
4-piperidiniletilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-piperidiniletilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-piperidiniletilas 2-bromofenilsulfonilas OH
4-piperidiniletilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
4-piperidiniletilas 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas OH
4-piperidiniletilas n-butilsulfonilas OH
4-piperidiniletilas izobutilsulfonilas OH
4-piperidinilpropilas n-butiloksikarbonilas OH
4-piperidinilpropilas n-propiloksikarbonilas OH
4-piperidinilpropilas izobutiloksikarbonilas OH
222
4-piperidinilpropilas 2-metiIfenilkarbonilas OH
4-piperidinilpropilas 4-metilfenilkarbonilas OH
4-piperidinilpropilas 2-bromfenilkarbonilas OH
4-piperidinilpropilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
4-piperidinilpropilas n-butilsulfonilas OH
4-piperidinilpropilas izobutilsulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas izobutiloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas n-propiloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas izobutilsulfonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas n-propilsulfonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas benzilsulfonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas 2,4-dimetilitiazolil-sulfonilas OMe
4-amidinopiperi-dinilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas n-butiloksikarbonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas izobutiloksikarbonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas n-propiloksikarbonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas benziloksikarbonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas izobutilsulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas 2-bromfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas 3-bromfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
4-amidinopiperi-dinilas 2,4-dimetilitiazolil-sulfonilas OH
4-amidinopiperi- dinilmetilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperi- n-propiloksikarbonilas OMe
dinilmerilas
4-amidinopiperi- dinilmerilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperi- dinilmetilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinopiperi- n-propilsulfonilas OMe
dinilmetilas
223
1257 4-amidinopiperi- dinilmetilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1258 4-amidinopiperi- dinilmetilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
1259 4-amidinopiperi- dinilmetilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
1260 4-amidinopiperi- dinilmetilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
1261 4-amidinopiperi- dinilmetilas 3-bromfeniisulfonilas OMe
1262 4-amidinopiperi- dinilmetilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
1263 4-amidinopiperi- dinilmetilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1264 4-amidinopiperi- dinilmetilas n-butiloksikarbonilas OH
1265 4-amidinopiperi- dinilmetilas n-propiloksikarbonilas OH
1266 4-amidinopiperi- dinilmetilas benziloksikarbonilas OH
1267 4-amidinopiperi- dinilmetilas n-butilsulfonilas OH
1268 4-amidinopiperi- dinilmetilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1269 4-amidinopiperi- dinilmetilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
1270 4-amidinopiperi- dinilmetilas 2-bromfenilsulfonilas OH
1271 4-amidinopiperi- dinilmetilas 3-bromfenilsulfonilas OH
1272 4-amidinopiperi- dinilmetilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OH
1273 4-chinuklidiniletilas n-butiloksikarbonilas OH
1274 4-chinuklidiniletilas n-propiloksikarbonilas OH
1275 4-chinuklidiniletilas benziloksikarbonilas OH
1276 4-chinuklidiniletilas n-butilsulfonilas OH
1277 4-chinuklidiniletilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1278 4-chinuklidiniletilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1279 4-chinuklidiniletilas 2-bromfenilsulfonilas OH
1280 4-chinuklidiniletilas 3-bromfenilsulfonilas OH
1281 4-chinuklidiniletilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
1282 guanidinopropilas n-butiloksikarbonilas OMe
1283 guanidinopropilas n-propiloksikarbonilas OMe
1284 guanidinopropilas benziloksikarbonilas OH
435
224
1285 guanidinopropilas n-butilsulfonilas OMe
1286 guanidinopropilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1287 guanidinopropilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
1288 guanidinopropilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
1289 guanidinopropilas 3-bromfenilsulfonilas OMe
1290 guanidinopropilas 3,5-dimetilizoksazoliI- sulfonilas OMe
1291 guanidinopropilas benzilsulfonilas OMe
1292 guanidinopropilas stirilsulfonilas OMe
1293 guanidinopropilas 2-benzotiofenesulfonilas OMe
1294 guanidinopropilas n-butiloksikarbonilas OH
1295 guanidinopropilas n-propiloksikarbonilas OH
1296 guanidinopropilas benziloksikarbonilas OH
1297 guanidinopropilas n-butilsulfonilas OH
1298 guanidinopropilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1299 guanidinopropilas 3-metilfenilsulfonilas OH
1300 guanidinopropilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1301 guanidinopropilas 2-bromfenilsulfonilas OH
1302 guanidinopropilas 3 -bromfenilsulfonilas OH
1303 guanidinopropilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
1304 guanidinopropilas 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas OH
1305 guanidinopropilas benzilsulfonilas OH
1306 guanidinopropilas stirilsulfonilas OH
1307 guanidinopropilas 2-benzotiofenesulfonilas OH
1308 guanidinobutilas n-butiloksikarbonilas OH
1309 guanidinoburilas n-butilsulfonilas OH
1310 guanidinobutilas fenilsulfonilas OH
1311 guanidinobutilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1312 guanidinobutilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1313 guanidinobutilas 2-bromfenilsulfonilas OH
1314 guanidinobutilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfoniias OH
1315 guanidinobutilas 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas OH
'1316 guanidinobutilas benzilsulfonilas OH
1317 guanidinobutilas stirilsulfonilas OH
1318 guanidinobutilas 3-fluorfenilsulfonilas OH
1319 guanidinobutilas n-butiloksikarbonilas OMe
1320 guanidinobutilas n-butilsulfonilas OMe
1321 guanidinobutilas benziloksikarbonilas OH
1322 guanidinobutilas fenilsulfonilas OMe
1323 guanidinobutilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1324 guanidinobutilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
1325 guanidinobutilas 3-bromfenilsulfonilas OMe
1326 guanidinobutilas 3,5-dimetilizoksazolil- OMe
449
225 sulfonilas
1327 guanidinobutilas benzilsulfonilas OMe
1328 guanidinobutilas n-butiloksikarbonilas OH
1329 guanidinobutilas izobutiloksikarbonilas OH
1330 guanidinobutilas n-propiloksikarbonilas OH
1331 guanidinobutilas fenilsulfonilas OH
1332 guanidinobutilas . n-butilsulfonilas OH
1333 guanidinobutilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1334 guanidinobutilas 3-metilfenilsulfonilas OH
1335 guanidinobutilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1336 guanidinobutilas 2-bromfenilsulfonilas OH
1337 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas n-butiloksikarbonilas OH
1338 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas n-butiloksikarbonilas OMe
1339 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas benziloksikarbonilas OH
1340 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas benziloksikarbonilas OMe
1341 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas n-butilsulfonilas OH
1342 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas n-butilsulfonilas OMe
1343 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1344 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1345 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 3-metilfenilsulfonilas OH
1346 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1347 4-piperidiniImetil- aminokarbonilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
1348 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 3.5-dimetilizoksązolil- sulfonilas OH
1349 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas, OMe
1350. N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas n-butiloksikarbonilas OH
1351 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas n-butiloksikarbonilas OMe
1352 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- benziloksikarbonilas OH
226
aminokarbonilas
1353 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas benziloksikarbonilas OMe
1354 N-(4-pįperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas n-butilsulfonilas OH
1355 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas n-butilsulfonilas OMe
1356 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1357 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1358 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas 3-metilfenilsulfonilas OH
1359 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1360 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
1361 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
1362 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonilas 3,5-dimetiIizoksazolil- sulfonilas OMe
1363 4-piperidinil- aminokarbonilas n-butiloksikarbonilas OH
1364 4-piperidinil- aminokarbonilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1365 4-guanidinofenilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1366 4-guanidinofenilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1367 4-guanidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas . OH
1368 4-guanidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
1369 4-guanidinofenilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
1370 4-guanidinofenilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
1371 4-guanidinofenilas 3,5-dimetiIizoksazolilsulfonilas OMe
1372 4-guanidinofenilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
227
4-guanidinofenilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
4-guanidinofenilas benzilsulfonilas OH
4-guanidinofenilas benzilsulfonilas OMe
4-guanidinofenilas stirilsulfonilas OH
4-guanidinofenilas stirilsulfonilas OMe
4-guanidinofenilas 2-benzotiofenensulfonilas OH
3 -guanidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
3-guanidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
3-guanidinofenilas n-propiloksikarbonilas OH
3-guanidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas OH
3-guanidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
3-guanidinofenilas 2-metilfenilsulfonilas OH
3-guanidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OH
3-guanidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
3-guanidinofenilas n-butilsulfonilas OH
3-guanidinofenilas n-butilsulfonilas OMe
3-guanidinofenilas stirilsulfonilas OH
3-guanidinofenilas benziloksikarbonilas OH
3-guanidinofenilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinofenil-metilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinofenil-metilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenil-metilas fenilsulfonilas OH
4-amidinofenil-metilas fenilsulfonilas OMe
4-amidinofenil-metilas 3,5-dimetiIizoksazolil- sulfonilas OH
4-amidinofenil-metilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
4-amidinofenil-metilas 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas OH
4-amidinofenil-metilas 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas OMe
4-amidinofenil-metilas p-toluilsulfonilas OH
3-amidinofenil-metilas n-butiloksikarbonilas OH
3 -amidinofenil-metilas n-butiloksikarbonilas OMe
3 -amidinofenil-metilas fenilsulfonilas OH
3 -amidinofenil-metilas fenilsulfonilas OMe
3-amidinofenil-metilas 2-bromfenilsulfonilas - OH
3 -amidinofenil-metilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
3-amidinofenil-metilas 2-metilfenilsulfonilas OH
3-amidinofenil-metilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
'3-amidinofenil-metilas 4-metilfenilsulfonilas OH
3-amidinofenil-metilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
3-amidinofenil-metilas stirilsulfonilas OH
3 -amidinofenil-metilas stirilsulfonilas OMe
3 -amidinofenil-metilas benziloksikarbonilas OH
3-amidinofenil-metilas benziloksikarbonilas OMe
3-amidinofenil-metilas 3.5 -dimetiiizoksazolil- OH
228
L· J UJ
sulfonilas
3-amidinofenil-metilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
3-amidinofenil-metilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
3-amidinofenil-metilas benzilsulfonilas OH
4-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OMe
4-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OH
4-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OMe
4-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OH
4-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OH
4-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
4-piridiletilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-piridiletilas 3.5-dimetiIizoksazoIil- sulfonilas OH
4-piridiletilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
4-piridiletilas 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas OH
4-piridiletilas 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas OMe
4-piridiletilas benzilsulfonilas OH
4-piridiletilas stirilsulfonilas OH
4-piridiletilas stirilsulfonilas OMe
4-piridiletilas 2-benzotiofenesulfonilas OH
3-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OMe
3-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OH
3-piridiletilas n-butiloksikarbonilas OMe
3-piridiletilas n-butiloksikarbonilas OH
3-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OH
3-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
3-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OH
3-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
3-piridiletilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
3-piridiletilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OH
3-piridiletilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
3-piridiletilas 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas OH
3-piridiletilas 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas OMe
3-piridiletilas benzilsulfonilas OH
3-piridiletilas stirilsulfonilas OH
3-piridiletilas stirilsulfonilas OMe
3-piridiletilas 2-benzotiofenesulfonilas OH
2-amino-4-piridil-etilas n-benziloksikarbonilas OMe
2-amino-4-piridil-etilas n-benziloksikarbonilas OH
229
1455 2-amino-4-piridil-etilas n-butiloksikarbonilas OMe
1456 2-amino-4-piridil-etilas n-butiloksikarbonilas OH
1457 2-amino-4-piri-diletilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1458 2-amino-4-piridil-etilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1459 2-amino-4-piridil-etilas 2-bromfenilsulfonilas OH
1460 2-amino-4-piridil-etilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
1461 2-amino-4-piridil-etilas 3-metilfenilsulfonilas OH
1462 2-amino-4-piridil-etilas 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas OH
1463 2-amino-4-piridil-etilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
1464 2-amino-4-piridil-etilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
1465 2-amino-4-piridil-etilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
1466 2-amino-4-piridil-etilas benzilsulfonilas OH
1467 2-amino-4-piridil-etilas benzilsulfonilas OMe
1468 2-amino-4-piridil-etilas stirilsulfonilas OH
1469 2-amino-4-piridil-etilas stirilsulfonilas OMe
1470 2-amino-4-piridil-etilas 2-benzotiofenensulfonilas OH
1471 6-amino-3-piridil-etilas n-benziloksikarbonilas OMe
1472 6-amino-3-piridil-etilas n-benziloksikarbonilas OH
1473 6-amino-3-piridil-etilas n-butiloksikarbonilas OMe
1474 . 6-amino-3-piridil-etilas n-butiloksikarbonilas OH
1475 6-amino-3-piridil-etilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1476 6-amino-3-piridil-etilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1477 6-amino-3 -piridil-etilas 2-bromfenilsulfonilas OH
1478 6-amino-3-piridil-etilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
1479 6-amino-3-piridil-etilas 3-metilfenilsulfonilas OH
1480 6-amino-3-piridil-etilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
1481 6-amino-3 -piridil-etilas 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
1482 6-amino-3-piridi]-etilas 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas OH
1483 6-amino-3-piridil-etilas 2.4-dimetiltiazolilsulfonilas OMe
1484 6-amino-3-piridil-etilas benzilsulfonilas OH
1485 ' 6-amino-3-piridil-etilas benzilsulfonilas OMe
1486 6-amino-3-piridil-etilas stirilsulfonilas OH
1487 6-amino-3-piridil-etilas stirilsulfonilas OMe
1488 6-araino-4-piridil-etilas 2-benzotiofenesulfonilas OH
1489 2-amidino-4-piridil- etilas n-benziloksikarbonilas OMe
1490 2-amidino-4-piridil- etilas n-benziloksikarbonilas OH
1491 2-amidino-4-pirid.il- etilas n-butiloksikarbonilas OMe
1492 2-amidino-4-piridil- n-butiloksikarbonilas OH
230
etilas
2-amidino-4-piridil- etilas 2-metilfenilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas 2-bromfenilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridiI- etilas 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 3,5-dimetilizoksazolil- . sulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas OMe
2-amidino-4- piridietilas benzilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas benzilsulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas stirilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas stirilsulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas 2-benzotiofensulfonilas OH
6-amidino-3-piridil- etilas n-benziloksikarbonilas OMe
6-amidino-3-piridiI- etilas n-benziloksikarbonilas OH
6-amidino-3-piridiI- etilas n-butiloksikarbonilas OMe
6-amidino-3-piridil- etilas n-butiloksikarbonilas OH
6-amidino-3-piridil- etilas 2-metilfenilšulfonilas OH
6-amidino-3 -piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
6-amidino-3 -piridil etilas 2-bromfenilsulfonilas OH
6-amidino-3-piri- diletilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
231
1515 6-amidino-3-piridil- etilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
1516 6-amidino-3-piridil- etilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
1517 6-amidino-3-piridil- etilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
1518 6-amidino-3-piridil- etilas 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas OH
1519 6-amidino-3-piridil- etilas 2,4-dimetiltiazolilsulfonilas OMe
1520 6-amidino-3-piridil- etilas benzilsulfonilas OH
1521 6-amidino-3-piridil- etilas benzilsulfonilas Me
1522 6-amidino-3-piridil- etilas stirilsulfonilas OH
1523 6-amidino-3-piridil- etilas stirilsulfonilas OMe
1524 6-amidino-3-piridil- etilas 2-benzotiofensulfonilas OH
1525 suanidinoetilas benziloksikarbonilas OH
448
1541 4-amidinofenilas
1542 4-amidinofenilas
1543 4-amidinofenilas
1544 4-amidinofenilas
1545 4-amidinofenilas
1546 4-amidinofenilas
1547 4-amidinofenilas
1548 4-amidinofenilas
1549 4-amidinofenilas
1 3-metilfenilsulfonilas OH
1 benziloksikarbonilas OMe
1 (2-metilfenil)metoksi- OH karbonilas
1 (3-metilfenil)metoksi- OH karbonilas i-butiloksikarbonilas ' OMe 2 4-metilfenilsulfonilas OH
2-metilfenilsulfonilas OH
3,5-dimetilpirazolil- OH sulfonilas
3,5-dimetilizoksazolil- OH sulfonilas
232
1550 4-amidinofenilas 2 1 i-butilaminosulfonilas OH
1551 4-amidinofenilas 2 1 2-bromfenilsulfonilas OH
1552 4-piperidiniletilas 1 1 n-propiloksikarbonilas OMe
1553 4-piperidiniletilas i 2 n-butilsulfonilas OH
1554 4-piperidiniletilas 1 2 (3-bromfenil)metii- sulfonilas OH
1555 4-piperidiniletilas 2 1 (3-metilfenil)metoksi- karbonilas OMe
1556 4-piperidiniletilas 2 1 2-feniletoksikarbonilas OH
1557 4-(N-benzilamidi- no)fenilas 1 1 n-butiloksikarbonilas OH
155S 4-[N-(2-metilfenil)- metilamidinoj-fenilas 1 1 3-metiifeniisulfonilas OH
1559 4-[N-(2-bromfenil)- metilamidinoj-fenilas 1 2 2-bromfenilsulfonilas OH
1560 4-(N-butilamidino)- fenilas 2 1 3,5-dimetiipirazolil- sulfonilas OH
1561 4-[N-(2-metoksife- nil)metilamidino]- fenilas 2 1 3-metilfenilsulfonilas OH
1562 4-[N-(3-[trifluor- metil]fenil)metil- amidinojfenilas 2 1 2,5-dimetiltiazolil- sulfonilas OH
1563 4-amidino-2-fluor- fenilas 1 1 3-metilfenilsulfonilas OH
1564 4-amidino-2-fluor- fenilas 1 2 i-butilaminosulfonilas OH
1565 4-amidino-2-fluor- fenilas 2 1 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
1566 5-amidino-2-piridilas 1 1 n-butiloksikarbonilas OMe
1567 5-amidino-2-piridilas 1 2 2-metilfeniisulfonilas OH
1568 5-amidino-2-piridilas 1 2 3 -metilfenilsulfonilas OMe
1569 5-amidino-2-piridilas 2 1 n-butilsulfonilas OH
1570 5-amidino-2-piridilas 2 1 3,5-dimetiIizoksazolilsulfonilas OH
1571 2-amidino-5-piridilas 1 1 2-bromfenilsulfonilas OH
1572 2-amidino-5-piridilas 1 1 2-(trifluormetiI)fenil- sulfonilas OMe
1573 2-amidino-5-piridilas 1 2 n-propilamino-karbonilas OMe
1574 2-amidino-5-piridilas 1 2 4-metilfenilsulfonilas OH
1575 2-amidino-5-piridilas 2 1 2-fluorfenilsulfonilas OH
lentelė
233
NHR16
R'-V R16 Y MS (M+H)'
4-piperidiniletilas n-butiloksikarbonilas OMe 441
4-piperidinilmetilas n-butiloksikarbonilas OH 427
4-piperidiniletilas benziloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas n-propiloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas izobutiloksikarbonilas OMe
4-piperidiniletilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3 -bromfenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 2-metoksifenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3-metoksifenilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3-trifluormetilfenil-sulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-propilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-butilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas izopropilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas izobutilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
4-piperidiniletilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
4-piperidinilpropilas n-butiloksikarbonilas OMe 455
4-piperidinilpropilas n-propiloksikarbonilas OMe
4-piperidinilpropilas benziloksikarbonilas OMe
4-piperidinilpropilas izobutiloksikarbonilas OMe
4-piperidinilpropilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidinilpropilas 3-metilfenilsulfonilas OMe -
4-piperidinilpropilas 4-metilfenilsulfonilas OMe 509
4-piperidinilpropilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
4-piperidinilpropilas n-butilsulfonilas OMe
4-piperidinilpropilas izobutilsulfonilas OMe
4-piperidinilpropilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
4-piperidinilpropilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
4-piperidiniletilas n-butiloksikarbonilas OH
4-piperidiniletilas n-propiloksikarbonilas OH
4-piperidiniletilas benziloksikarbonilas OH
4-piperidiniletilas izobutiloksikarbonilas OH
4-piperidiniletilas 2-metilfenilsulfonilas OH 481
234
4-piperidiniletilas 3 -metilfenilsulfonilas OH 481
4-piperidiniletilas 4-metilfenilsulfonilas OH 481
4-piperidiniletilas 2-bromfenilsulfonilas OH 545
4-piperidiniletilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OH 486
4-piperidiniletilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH 502
4-piperidiniletilas n-butilsulfonilas OH 447
4-piperidiniletilas izobutilsulfonilas OH
4-piperidinilpropilas n-butiloksikarbonilas OH 441
4-piperidinilpropilas n-propiloksikarbonilas OH
4-piperidinilpropilas izobutiloksikarbonilas OH
4-piperidinilpropilas 2-metilfenilkarbonilas OH
4-piperidinilpropilas 4-metilfenilkarbonilas OH 495
4-piperidinilpropilas 2-bromfenilkarboniIas OH
4-piperidinilpropilas 3,5-dimetiiizoksazolil- sulfonilas OH
4-piperidinilpropilas n-butilsulfonilas OH
4-piperidinilpropilas izobutilsulfonilas OH
4-amidinopiperidinilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperidinilas izobutiloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperidinilas n-propiloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperidinilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperidinilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinopiperidinilas izobutilsulfonilas OMe
4-amidinopiperidinilas n-propilsulfonilas OMe
4-amidinopiperidinilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinopiperidinilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinopiperidinilas benzilsulfonilas OMe
4-amidinopiperidinilas 3,5-dimetilizoksazoIilsulfonilas OMe
4-amidinopiperidinilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
4-amidinopiperidinilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperidinilas n-butiloksikarbonilas OH
4-amidinopiperidinilas izobutiloksikarbonilas OH
4-amidinopiperidinilas n-propiloksikarbonilas OH
4-amidinopiperidinilas benziloksikarbonilas OH
4-amidinopiperidinilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinopiperidinilas izobutilsulfonilas OH
4-amidmopiperidinilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperidinilas 3-metilfenilsulfonilas OH 495
4-amidinopiperidinilas 4-metilfenilsulfonilas OH 495
4-amidinopiperidinilas 2-bromfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperidinilas 3 -bromfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperidinilas 3,5-dimetilizoksazolil- OH
sulfonilas
235
1661 4-amidinopiperidinilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
1662 4-amidinopiperidinil- metilas n-butiloksikarbonilas OMe
1663 4-amidinopiperidinil- metilas n-propiloksikarbonilas OMe
1664 4-amidinopiperidinil- metilas benziloksikarbonilas OMe
1665 4-amidinopiperidinil- metilas n-butilsulfonilas OMe
1666 4-amidinopiperidinil- metilas n-propilsulfonilas OMe
1667 4-amidinopiperidinil- metilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1668 4-amidinopiperidinil- metilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
1669 4-amidinopiperidinil- metilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
1670 4-amidinopiperidinii- metilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
1671 4-amidinopiperidinil- metilas 3-bromfenilsulfonilas OMe
1672 4-amidinopiperidinil- metilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
1673 4-amidinopiperidinil- metilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1674 4-amidinopiperidinil- metilas n-butiloksikarbonilas OH
1675 4-amidinopiperidinil- metilas n-propiloksikarbonilas OH
1676 4-amidinopiperidinil- metilas benziloksikarbonilas OH
1677 4-amidinopiperidinil- metilas n-butilsulfonilas OH
1678 4-amidinopiperidinil- metilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1679 4-amidinopiperidiniI- metilas 3-metilfenilsulfonilas OH
1680 4-amidinopiperidinil- metilas 2-bromfenilsulfonilas OH
1681 4-amidinopiperidinil- metilas 3 -bromfenilsulfonilas OH
1682 4-amidinopiperidinil- metilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
1683 4-chinuklidiniletilas n-butiloksikarbonilas OH
1684 4-chinuklidiniletilas n-propiloksikarbonilas OH
236
4-chinuklidiniletilas benziloksikarbonilas OH
4-chinuklidiniletilas n-butilsulfonilas OH
4-chinuklidiniletilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-chinuklidiniletilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-chinuklidiniletilas 2-bromfenilsulfonilas OH
4-chinuklidiniletilas 3-bromfenilsulfoniias OH
4-chinuklidiniletilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
guanidinopropilas n-butiloksikarbonilas OMe
guanidinopropilas n-propiloksikarbonilas OMe
guanidinopropilas benziloksikarbonilas OH
guanidinopropilas n-butilsulfonilas OMe
guanidinopropilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
guanidinopropilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
guanidinopropilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
guanidinopropilas 3-bromfenilsulfonilas OMe
guanidinopropilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
guanidinopropilas benzilsulfonilas OMe
guanidinopropilas stirilsulfonilas OMe
guanidinopropilas 2-benzotiofensulfonilas OMe
guanidinopropilas n-butiloksikarbonilas OH
guanidinopropilas n-propiloksikarbonilas OH
guanidinopropilas benziloksikarbonilas OH
guanidinopropilas n-butilsulfonilas OH
guanidinopropilas 2-metilfenilsulfonilas OH
guanidinopropilas 3-metilfenilsulfonilas OH
guanidinopropilas 4-metilfenilsulfonilas OH
guanidinopropilas 2-bromfenilsulfonilas OH
guanidinopropilas 3-bromfenilsulfonilas OH
guanidinopropilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OH
guanidinopropilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfoniias OH
guanidinopropilas benzilsulfonilas OH
guanidinopropilas stirilsulfonilas OH
guanidinopropilas 2-benzotiofensulfonilas OH
guanidinobutilas n-butiloksikarbonilas OH
guanidinobutilas n-butilsulfonilas OH
guanidinobutilas ' fenilsulfonilas . OH
guanidinobutilas 2-metilfenilsulfonilas OH
guanidinobutilas 4-metilfenilsulfonilas OH
guanidinobutilas 2-bromfenilsulfonilas OH
guanidinobutilas 3,5-dimetilizoksazoIil- sulfonilas OH
guanidinobutilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
237
1726 guanidinobutilas benziisulfoniias OH
1727 guanidinobutilas stirilsulfonilas OH
1728 guanidinobutilas 3 -fluorfenilsulfonilas OH
1729 guanidinobutilas n-butiloksikarbonilas OMe
1730 guanidinobutilas n-butilsulfonilas OMe
1731 guanidinobutilas benziloksikarbonilas OH
1732 guanidinobutilas fenilsulfonilas OMe
1733 guanidinobutilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1734 guanidinobutilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
1735 guanidinobutilas 3 -bromfenil sulfonilas OMe
1736 guanidinobutilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
1737 guanidinobutilas benziisulfoniias OMe
1738 guanidinobutilas n-butiloksikarbonilas OH
1739 guanidinobutilas izobutiloksikarbonilas OH
1740 guanidinobutilas n-propiloksikarbonilas OH
1741 guanidinobutilas fenilsulfonilas OH
1742 guanidinobutilas n-butilsulfonilas OH
1743 guanidinobutilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1744 guanidinobutilas 3-metilfenilsulfonilas OH
1745 guanidinobutilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1746 guanidinobutilas 2-bromfenilsulfonilas OH
1747 4-piperidinilmetiJ- aminokarbonilas n-butil oksikarbonilas OH
1748 4-piperidiniimetil- aminokarbonilas n-butiloksikarbonilas OMe
1749 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas benziloksikarbonilas OH
1750 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas benziloksikarbonilas OMe
1751 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas n-butilsulfonilas OH
1752 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas n-butilsulfonilas OMe
1753 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 2-metilfenilsulfonilas OH
1754 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
1755 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 3-metilfe'nilsulfonilas OH
1756 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1757 4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
1758 4-piperidinilmetil- 3,5-dimetilizoksazolil- OH
238
aminokarbonilas sulfonilas
4-piperidinilmetil- aminokarbonilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas n-butiloksikarbonilas OH
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas n-butiloksikarbonilas OMe
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas benziloksikarbonilas OH
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas benziloksikarbonilas OMe
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas n-butilsulfonilas OH
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas n-butilsulfonilas OMe
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas 2-metilfenilsulfonilas OH
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas 4-metilfenilsulfonilas OH
N-(4-piperidinilmetil)·: N-metilamino- karbonilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OH
N-(4-piperidinilmetil)- N-metilamino- karbonilas 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
4-piperidinilamino- karbonilas n-butiloksikarbonilas OH
4-piperidinilamino- 4-metilfenilsulfonilas OH
239
karboniias
4-guanidinofenilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-guanidinofenilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-guanidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas OH
4-guanidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
4-guanidinofenilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
4-guanidinofenilas 3,5-dimetilizoksazolil- OH
4-guanidinofenilas sulfonilas 3,5-dimetilizoksazolil- OMe
4-guanidinofenilas sulfonilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
4-guanidinofenilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
4-guanidinofenilas benzilsulfonilas OH
4-guanidinofenilas benzilsulfonilas OMe
4-guanidinofenilas stirilsulfonilas OH
4-guanidinofenilas stirilsulfonilas OMe
4-guanidinofenilas 2-benzotiofensulfonilas OH
3-guanidinofenilas n-butiloksikarbonilas OH
3-guanidinofenilas n-butiloksikarbonilas OMe
3-guanidinofenilas n-propiloksikarbonilas OH
3-guanidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas OH
3-guanidinofenilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
3-guanidinofenilas 2-metilfenilsulfonilas OH
3 -guanidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OH
3-guanidinofenilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
3-guanidinofenilas n-butilsulfonilas OH
3-guanidinofenilas n-butilsulfonilas OMe
3-guanidinofenilas stirilsulfonilas OH
3-guanidinofenilas benziloksikarbonilas OH
3-guanidinofenilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilmetilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinofenilmetilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilmetilas fenilsulfonilas OH
4-amidinofenilmetilas fenilsulfonilas OMe
4-amidinofenilmetilas 3,5 -dimetili'zoksazolil- OH
4-amidinofenilmetilas sulfonilas 3,5-dimetilizoksazolil- OMe
4-amidinofenilmetilas sulfonilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
4-amidinofenilmetilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
4-amidinofenilmetilas p-toluilsulfonilas OH
3-amidinofenilmetilas n-butiloksikarbonilas OH
3 -amidinofenilmetilas n-butiloksikarbonilas OMe
3-amidinofenilmetilas fenilsulfonilas OH
3-amidinofenilmetilas fenilsulfonilas OMe
240
3-amidinofenilmetilas 2-bromfenilsulfonilas OH
3-amidinofenilmetilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
3 -amidinofenilmetilas 2-metilfenilsulfonilas OH
3-amidinofenilmetilas 2-metilfeniisulfonilas OMe
3-amidinofenilmetilas 4-metilfenilsulfonilas OH
3-amidinofenilmetilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
3-amidinofenilmetilas stirilsulfonilas OH
3 -amidinofenilmetilas stirilsulfonilas OMe
3 -amidinofenilmetilas benziloksikarbonilas OH
3 -ami dinofenilmetilas benziloksikarbonilas OMe
3-amidinofenilmetilas 3,5-dimetilizoksazoIil- sulfonilas OH
3-amidinofenilmetilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
3-amidinofenilmetilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
3-amidinofenilmetilas benzilsulfonilas OH
4-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OMe
4-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OH
4-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OMe
4-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OH
4-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
4-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OH
4-piridiletilas 2 -b romfenilsulfo nitas OMe
4-piridiletilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-piridiletilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OH
4-piridiletilas 3.5-dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
4-piridiletilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
4-piridiletilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
4-piridiletilas benzilsulfonilas OH
4-piridiletilas stirilsulfonilas OH
4-piridiletilas stirilsulfonilas OMe
4-piridiletilas 2-benzotiofensulfonilas OH
3-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OMe
3-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OH
3-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OMe
3-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OH
3-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OH
3-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
3-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OH
3-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
3-piridiletilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
3-piridiletilas 3,5-dimetilizoksazolil- OH
241 sulfonilas
3-piridiletilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
3-piridiletiIas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
3-piridiletilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
3-piridiletilas benzilsulfonilas OH
3-piridiletilas stirilsulfonilas OH
3-piridiletilas stirilsulfonilas OMe
3-piridiletilas 2-benzotiofensulfonilas OH
2-amino-4-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OMe
2-amino-4-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OH
2-amino-4-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OMe
2-amino-4-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OH
2-amino-4-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OH
2-amino-4-piridiletilas 2-metilfenil sulfonilas OMe
2-amino-4-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OH
2-amino-4-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
2-amino-4-piridiletilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
2-amino-4-piridiletilas 3.5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
2-amino-4-piridiletilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
2-amino-4-piridiletilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
2-amino-4-piridiletilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
2-amino-4-piridiletilas benzilsulfonilas OH
2-amino-4-piridiletilas benzilsulfonilas OMe
2-amino-4-piridiletilas stirilsulfonilas OH
2-amino-4-piridiletilas stirilsulfonilas OMe
2-amino-4-piridiletilas 2-benzotiofensulfonilas OH
6-amino-3-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OMe
6-amino-3-piridiletilas n-benziloksikarbonilas OH
6-amino-3-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OMe
6-amino-3-piridiletilas n-butiloksioksikarbonilas OH
6-amino-3-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OH
6-amino-3-piridiletilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
6-amino-3-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OH
6-amino-3-piridiletilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
6-amino-3-piridiletilas 3 -metilfenijsulfonilas. OH
6-amino-3 -pi ridiletil as 3.5 -dimetilizoksazolilsulfonilas OH
6-amino-3-piridiletilas 3.5-dimetilizoksazoiilsulfonilas OMe
6-amino-3-piridiletilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
6-amino-3 -piridi l et ii as 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
6-amino-3-piridiletilas benzilsulfonilas OH
242
6-amino-3 -piri dil etilas benzilsulfonilas OMe
6-amino-3-piridiletilas ' stirilsulfonilas OH
6-amino-3-piridiletilas stirilsulfonilas OMe
6-amino-4-piridiletilas 2-benzotiofensulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas n-benziloksikarbonilas OMe
2-amidino-4-piridik etilas n-benziloksikarbonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas n-butiloksioksikarbonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas n-butiloksioksikarbonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 2-metilfenilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas 2-bromfenilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas 2,4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas 2,4-dimetiItiazolil-sulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas benzilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas benzilsulfonilas OMe
2-amidino-4-'piridil- etilas stirilsulfonilas OH
2-amidino-4-piridil- etilas stirilsulfonilas OMe
2-amidino-4-piridil- etilas 2-benzotiofensulfonilas OH
6-amidino-3-piridil- etilas n-benziloksikarbonilas OMe
6-amidino-3 -piri dil etilas n-benziloksikarbonilas OH
6-amidino-3-piridil- n-butiloksioksikarbonilas OMe
243
etilas
6-amidino-3-piridil- etilas n-butiloksioksikarbonilas OH
6-amidino-3-piridil- etilas 2-metilfenilsulfonilas OH
6-amidino-3-piridil- etilas 2-metilfenilsulfonilas OMe
6-amidino-3-piridil- etilas 2-bromfenilsulfonilas OH
6-amidino-3-piridil- etilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
6-amidino-3-piridil- etilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
6-amidino-3-piridil- etilas 3,5-dimetilizoksazoliIsulfonilas OH
6-amidino-3-piridil- etilas 3,5 -dimetilizoksazolilsulfonilas OMe
6-amidino-3-piridil- etilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
6-amidino-3-piridiI- etilas 2.4-dimetiltiazolil-sulfonilas OMe
6-amidino-3-piridil- etilas benzilsulfonilas OH
6-amidino-3-piridil- etilas benzilsulfonilas Me
6-amidino-3 -piridil etilas stirilsulfonilas OH
6-amidino-3-piridiI- etilas stirilsulfonilas OMe
6-amidinoj3-piridil- etilas 2-benzotiofensulfonilas OH
4-amidino-2-fluor- fenilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-amidino-2-fluor- 3.5-dimetilizoksazolil- OH
fenilas sulfonilas
2-amidino-5-piridilas 2-metilfenilsulfonilas OH
2-amidino-5-piridiIas 2-bromfenilsulfoniias OH
2-amidino-5-piridilas i-butiloksikarbonilas OMe
2-amidino-5-piridilas 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonilas OH
3-amidino-6-piridilas 2-metilfenilsulfonilas OH
3-amidino-6-piridilas 2-bromfenilsulfonilas OMe
3-amidino-6-piridilas 2.5-dimetiltiazolil-sulfonilas OH
3-amidino-6-piridilas 3,5-dimetilizoksazolilsulfonilas OH
244
4-piperidiniletilas 3-metilfenilsulfonilas OH 481
4-(N-2-metoksibenzil)amidinofenilas, HCI 2-metilfenilsulfonilas OMe 622.3
4-(N-2-metoksibenzil)amidinofenilas, TFA 2-metilfeniisulfonilas OH 608.3
4-(N-n-butil)-amidino- fenilas 2-metilfenilsulfonilas OMe 558.4
4-(N-n-butil)-amidino- fenilas 2-metilfenilsulfonilas OH 544.4
4-(N-etil)-amidino- fenilas 2-metilfenilsulfonilas OMe 530.3
4-(N-etil)-amidino- fenilas 2-metilfenilsulfonilas OH 516.3
4-amidinofenoksi- metilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinofenoksi- metilas benziloksikarbonilas OH
4-amidinofenoksi- metilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenoksi- metilas n-butiloksikarbonilas OH
4-amidinofenoksi- metilas ciklopropiletoksikarbonilas OMe
4-amidinofenoksi- metilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
4-amidinofenoksi- metiias 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenoksi- metilas 4-metilfenilsulfonilas 0 OH
4-amidinofenoksi- metilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinofenoksi- metilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinofenoksi- metilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinofenoksi- metilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinofenoksi-grupė benziloksikarbonilas OMe
4-amidinofenoksi-grupė benziloksikarbonilas OH
4-amidinofenoksi-grupė n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenoksi-grupė n-butiloksikarbonilas OH
4-amidinofenoksi-grupė ciklopropiletoksikarbonilas OMe
4-amidinofenoksi-grupė ciklopropiletoksikarbonilas OH
4-amidinofenoksi-grupė 4-metilfenilsulfonilas OMe
245
1973 4-amidinofenoksi-grupė 4-metilfenilsulfonilas OH
1974 4-amidinofenoksi-grupė 3-metilfenilsulfonilas OMe
1975 4-amidinofenoksi-grupė 3-metilfenilsulfonilas OH
1976 4-amidinofenoksi-grupė n-butilsulfonilas OMe
1977 4-amidinofenoksi-grupė n-butilsulfonilas OH
1978 4-amidinofenetilas benziloksikarbonilas OMe
1979 4-amidinofenetilas benziloksikarbonilas OH
1980 4-amidinofenetilas n-butiloksikarbonilas OMe
1981 4-amidinofenetilas n-butiloksikarbonilas OH
1982 4-amidinofenetilas ciklopropiletoksikarbonilas OMe
1983 4-amidinofenetilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
1984 4-amidinofenetilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
1985 4-amidinofenetilas 4-metilfenilsulfonilas OH
1986 4-amidinofenetilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
1987 4-amidinofenetilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
1988 4-amidinofenetilas n-butilsulfonilas OMe
1989 4-amidinofenetilas n-butilsulfonilas OH
1990 N-(4-amidinofenil)- aminometilas benziloksikarbonilas OMe
1991 N-(4-amidinofenil)- aminometilas benziloksikarbonilas OH
1993 N-(4-amidinofenil)- aminometilas n-butiloksikarbonilas OMe
1994 N-(4-amidinofenil)- aminometilas n-butiloksikarbonilas OH
1995 N-(4-amidinofenil)- aminometilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
1996 N-(4-amidinofenil)- aminometilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
1997 N-(4-amidinofenil)- aminometilas 4-metilfenilsulfonilas OH
199S N-(4-amidinofenil)- aminometilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
1999 N-(4-amidinofenil)- aminometilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
2000 N-(4-amidinofenil)- aminometilas n-butilsulfonilas OMe
2001 N-(4-amidinofenil)*- aminometilas n-butilsulfonilas OH
2002 4-amidinofenilmetilamino grupė benziloksikarbonilas OMe
2003 4-amidinofenilmetilamino grupė benziloksikarbonilas OH
2004 4-amidinofenilmetil- n-butiloksikarbonilas OMe
amino grupė
246
4-amidinofenilmetil- n-butiloksikarbonilas OH
amino grupė 4-amidinofenilmetil- ciklopropiletoksikarbonilas OMe
amino grupė 4-amidinofenilmetil- ciklopropiletoksikarbonilas OH
amino grupė 4-amidinofenilmetil- 4-metilfenilsulfonilas OMe
amino grupė 4-amidinofenilmetil- 4-metilfenilsulfonilas OH
amino grupė 4-amidinofenilmetil- 3-metilfenilsulfonilas OMe
amino grupė 4-amidinofenilmetil- n-butilsulfonilas OMe
amino grupė 4-amidinofenilmetil- n-butilsulfonilas OH
amino grupė N-(4-amidinofenil)- benziloksikarbonilas OMe
aminokarbonilas N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas benziloksikarbonilas OH
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas n-butiloksikarbonilas OMe
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas n-butiloksikarbonilas OH
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas ciklopropiletoksikarbonilas OMe
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas 4-metilfenilsulfonilas OH
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
N-(4-amidinofenil)- aminokarbonilas n-butilsulfonilas OMe
N-(4-amidinofenil)- n-butilsulfonilas OH
aminokarbonilas *
4-amidinofenil- benziloksikarbonilas OMe
karbonilamino grupė 4-amidinofenil- benziloksikarbonilas OH
karbonilamino grupė 4-amidinofenil- n-butiloksikarbonilas OMe
247 karbonilamino grupė
2030 4-amidinofenilkarbonilamino grupė n-butiloksikarbonilas OH
2031 4-amidinofenil- ciklopropiletoksikarbonilas OMe
2032 karbonilamino grupė 4-amidinofenil- ciklopropiletoksikarbonilas OH
2033 karbonilamino grupė 4-amidinofenil- 4-metilfenilsulfonilas OMe
2034 karbonilamino grupė 4-amidinofenil- 4-metilfenilsulfonilas OH
2035 karbonilamino grupė 4-amidinofenil- 3 -metilfenilsulfonilas OMe
2036 karbonilamino grupė 4-amidinofenil- 3 -metilfenilsulfonilas OH
2037 karbonilamino grupė 4-amidinofenil- n-butilsulfonilas OMe
2038 karbonilamino grupė 4-amidinofenil- n-butilsulfonilas OH
2039 karbonilamino grupė N-(4-amidinofenil)- benziloksikarbonilas OMe
2040 amino grupė N-(4-amidinofeniI)- benziloksikarbonilas OH
2041 amino grupė N -(4-amidinofenil)- n-butiloksikarbonilas OMe
2042 amino grupė N-(4-amidinofenil)- n-butiloksikarbonilas OH
2044 amino grupė N-(4-amidinofenil)- ciklopropiletoksikarbonilas OMe
2045 amino grupė N-(4-amidinofenil)- ciklopropiletoksikarbonilas OH
2046 amino grupė N-(4-amidinofenil)- 4-metilfenilsulfonilas OMe
2047 amino grupė N-(4-amidinofenil)- 4-metilfenilsulfonilas OH
2048 amino grupė N-(4-amidinofenil)- 3-metilfenilsulfonilas OMe
2049 amino grupė N-(4-amidinofeml)- 3-metilfenilsulfonilas OH
2050 amino grupė N-(4-amidinofenil)- n-butilsulfonilas OMe
2051 amino grupė N-(4-amidinofenil)- n-butilsulfonilas OH
2052 amino grupė N-(4-amidinofenil)-N- benziloksikarbonilas OMe
metilamino grupė
248
N-(4-amidinofenil)-N- benziloksikarbonilas OH
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- n-butiloksikarbonilas OMe
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- n-butiloksikarbonilas OH
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- ciklopropiletoksikarbonilas OMe
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- ciklopropiletoksikarbonilas OH
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- 4-metilfenilsulfonilas OMe
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- 4-metilfenilsulfonilas OH
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- 3-metilfenilsulfonilas OMe
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- 3 -metilfenilsulfonilas OH
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- n-butilsulfonilas OMe
metilamino grupė N-(4-amidinofenil)-N- n-butilsulfonilas OH
metilamino grupė 4-amidinobenzoilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinobenzoilas benziloksikarbonilas OH
4-amidinobenzoilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinobenzoilas n-butiloksikarbonilas OH
4-amidinobenzoilas ciklopropiletoksikarbonilas OMe
4-amidinobenzoilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
4-amidinobenzoilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinobenzoilas 4-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinobenzoilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinobenzoilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
4-amidinobenzoilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinobenzoilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinofenilmetil- benziloksikarbonilas OMe
karbonilas 4-amidinofenilmetil- benziloksikarbonilas OH
karbonilas 4-amidinofeniimetiI- n-butiloksikarbonilas OMe
karbonilas 4-amidinofenilmetil- n-butiloksikarbonilas OH
karbonilas 4-amidinofenilmetil- ciklopropiletoksikarbonilas OMe
karbonilas 4-amidinofenilmetil- ciklopropiletoksikarbonilas OH
249
karbonilas
2084 4-amidinofenilmetil- karbonilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
2085 4-amidinofenilmetil- karbonilas 4-metilfenilsulfonilas OH
2086 4-amidinofenilmetil- karbonilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
2087 4-amidinofenilmetil- karbonilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
2088 4-amidinofenilmetil- karbonilas n-butilsulfonilas OMe
2089 4-amidinofenilmetil- karbonilas n-butilsulfonilas OH
2090 4-amidinofenil- karbonilmetilas benziloksikarbonilas OMe
2091 4-amidinofenil- karbonilmetilas benziloksikarbonilas OH
2092 4-amidinofenil- karbonilmetilas n-butiloksikarbonilas OMe
2093 4-amidinofenil- karbonilmetilas n-butiloksikarbonilas OH
2094 4-amidinofenil- karbonilmetilas ciklopropiletoksikarbonilas OMe
2095 4-amidinofenil- karbonilmetilas ciklopropiletoksikarbonilas OH
2096 4-amidinofenil- karbonilmetilas 4-metilfenilsulfonilas OMe
2097 4-amidinofeniI- karbonilmetilas 4-metilfenilsulfonilas OH
2098 4-amidinofenil- karbonilmetilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
2100 4-amidinofenil- karbonilmetilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
2101 4-amidinofenil- karbonilmetilas n-butilsulfonilas OMe
2102 4-amidinofenil- karbonilmetilas n-butilsulfonilas OH
2103 4-amidinofenilas HOAc druska, 5(R),N:(S)izomeras 3.5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas OMe H BMR
2104 4-amidinofenilas TFA druska. 5(R),N2(S)izomeras 3,5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas OH 493
2105 4-amidinofenilas HOAc druska, 5(S),N2(S)- 3,5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas OMe H BMR
250
izomeras
2106 4-amidinofenilas TFA druska, 5(S),N2(S)izomeras 3,5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonilas OH
2107 4-amidinofenilas HOAc druska, 5(R),N2(R)izomeras 3,5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas OMe
2108 4-amidinofenilas HOAc druska, 5(S),N2(R)izomeras 3,5-dimetilizoksazol-4-il- sulfonilas OMe
2109 2-guanidinoetilas karbobenziloksigrupė OH 435
2110 5-guanidinovalerilas karbobenziloksigrupė OH 477
2111 4-(N-2-metoksibenzilamidinofenilas .HCI 2-metilfenilsulfonilas OMe 622
2112 4-(N-2-metoksibenzilamidinofenilas .HCI 2-metilfenilsulfonilas OH 608
2113 4-(N-n-butil)amidinofenilas .TFA 2-metilfenilsulfonilas OMe 588
2114 4-(N-n-butil)amidinofenilas .TFA 2-metilfenilsulfonilas OH 544
2115 4-(N-n-etil)amidinofenilas .TFA 2-metilfenilsulfonilas OMe 530
2116 4-(N-n-etil)amidinofenilas .TFA 2-metilfenilsulfonilas OH 516
2117 4-amidinofenilas 4-metii-2-metilkarbonil- amino-5-tiazolilsulfonilas. TFA OH 566
2118 4-amidinofenilas 5-fenilsulfonil-2- tienilsulfonilas.TFA OMe 634
2119 4-amidinofenilas 5-fenilsulfonil-2- tienilsulfonilas.TFA OMe 620
2120 N-t-butiloksikarbonil-4- amidinofenilas 5-fenilsulfonil-2- tienilsulfonilas.TFA OH 720
lentelė
Eil. R’-V R5a R16 Y MS
Nr. (M+H)
2121 4-piperidinilmetilas metilas benziloksikarbonilas OH
2122 4-piperidinilmetilas metilas 2-metilfenilsulfonilas OH
251
4-piperidinilmetilas metilas 3,5-dimetiIizoksa- zolilsulfonilas OH
4-piperidinilmetilas metilas n-butilsulfonilas OH
4-piperidinilmetilas metilas n-butilsulfonilas OMe
4-piperidinilmetilas metilas n-butilsulfonilas OH
4-piperidinilmetilas metilas n-butilsulfonilas OMe
4-piperidinilmetilas metilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-piperidinilmetilas metilas 2-bromfenilsulfonilas OH
4-piperidinilmetilas metilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-piperidinilmetilas metilas 3-metilfenilsulfonilas OMe
4-piperidinilmetilas metilas 3,5-dimetilizoksa- OH
4-piperidinilmetilas metilas zolilsulfonilas 3,5-dimetilizoksa- OMe
4-piperidinilmetilas metilas zolilsulfonilas stirilsulfonilas OH
4-piperidinilmetilas metilas benziloksikarbonilas OH
4-piperidinilmetilas metilas benziloksikarbonilas OMe
4-piperidinilmetilas metilas n-butiloksikarbonilas OH
4-piperidinilmetilas metilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-piperidinilpropilas metilas n-butilsulfonilas OH
4-piperidinilpropilas metilas n-butilsulfonilas OMe
4-piperidinilpropilas metilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-piperidinilpropilas metilas 2-bromfenilsulfonilas OH
4-piperidinilpropilas metilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-piperidinilpropilas metilas 3-metilfenil-sulfonilas OMe
4-piperidinilpropilas metilas 3,5-dimetilizoksa- OH
4-piperidinilpropilas metilas zolilsulfonilas 3,5-dimetilizoksa- OMe
4-piperidinilpropilas metilas zolilsulfonilas stirilsulfonilas OH
4-piperidinilpropilas metilas benziloksikarbonilas OH
4-piperidinilpropilas metilas benziloksikarbonilas OMe
4-piperidinilpropilas metilas n-butiloksikarbonilas OH
4-piperidinilpropilas metilas n-butiloksikarbanilas OMe
4-amidino- metilas n-butilsulfonilas OH
piperidinilas 4-amidino- metilas n-butilsulfonilas OMe
piperidinilas 4-amidino- metilas 2-metilfenilsulfonilas OH
piperidinilas 4-amidino- metilas 2-bromfenilsulfonilas OH
piperidinilas 4-amidino- metilas 3 -metilfenilsulfonilas OH
piperidinilas 4-amidino- metilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
252
piperidinilas
4-amidino- metilas 3,5-dimetil- OH
piperidinilas izoksazolilsulfonilas
4-amidino- metilas 3,5-dimetil- OMe
piperidinilas izoksazolilsulfonilas
4-amidino- metilas stirilsulfonilas OH
piperidinilas 4-amidino- metilas benziloksikarbonilas OH
piperidinilas 4-amidino- metilas benziloksikarbonilas OMe
piperidinilas 4-amidino- metilas n-butiloksikarbonilas OH
piperidinilas 4-amidino- metilas n-butiloksikarbonilas OMe
piperidinilas 4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas n-butilsulfonilas OH
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas n-butilsulfonilas OMe
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas 2-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas 2-bromfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas 3-metilfenilsulfonilas OH
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas 3 -metilfenilsulfonilas OMe
4-amidinopiperidi- metilas 3,5-dimetiiizoksazo- OH
nilmetilas lilsulfonilas
4-amidinopiperidi- metilas 3,5-dimetilizoksazo- OMe
nilmetilas lilsulfonilas
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas stirilsulfonilas OH
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas benziloksikarbonilas . OH
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas benziloksikarbonilas OMe
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas n-butiloksik^rbonilas OH
4-amidinopiperidi- nilmetilas metilas n-butiloksikarbonilas OMe
4-amidinofenilas metilas fenilkarbonilas OMe
4-amidinofenilas metilas fenilkarbonilas OH
4-amidinofenilas metilas 2,6-metilfenil- OMe
karbonilas
253
2181 4-amidinofenilas metilas 2,6-metilfenil- karbonilas OH
2182 4-amidinofenilas metilas 2-meti!fenil-karbonilas OMe
2183 4-amidinofenilas metilas 2-metilfenil-karbonilas OH
2184 4-amidinofenilas metilas 2-bromfenil-karbonilas OMe
2185 4-amidinofenilas metilas 2-bromfenil-karbonilas OH
2186 4-amidinofenilas metilas 3-metilfenil-karbonilas OMe
2187 4-amidinofenilas metilas 3-metiifenil-karbonilas OH
2188 4-amidinofenilas metilas 3,5-dimetilizoksazoil- karbonilas OMe
2189 4-amidinofenilas metilas 3.5-dimetilizoksazoilkarbonilas OH
2190 4-piperidiniletilas metilas fenilkarbonilas OMe
2191 4-piperidiniletilas metilas fenilkarbonilas OH
2192 4-piperidiniletilas metilas 2,6-metilfenil- karbonilas OMe
2193 4-piperidiniletilas metilas 2,6-metilfenil- karbonilas OH
2194 4-piperidiniletilas metilas 2-metilfenil-karbonilas OMe
2195 4-piperidiniletilas metilas 2-metilfenil-karbonilas OH
2196 4-piperidiniletilas metilas 2-bromfenil-karbonilas OMe
2197 4-piperidiniletilas metilas 2-bromfenil-karbonilas OH
2198 4-piperidiniletilas metilas 3-metilfenil-karbonilas OMe
2199 4-piperidiniletilas metilas 3-metilfenil-karbonilas OH
2200 4-piperidiniletilas metilas 3,5-dimetilizoksazoil- karbonilas OMe
2201 4-piperidiniletilas metilas 3,5-dimetilizoksazoil- karbonilas OH
2202 4-piperidiniletilas metilas n-butiloksikarbonilas OH
lentelė
Pav. Nr. R2 R8 Y MS (M+H)'
2220 H . CH2NHCO2n-C?H7 OH
2221 H CH2NHCO2n-C4H9 OH
H CH2NHCO2n-C5Hn OH
2223 H CH2NHCO2CH2Ph OH
2224 H CH2NHCO2CH2CH2Ph OH
2225 H CH2NHCO2i-C4H9 OH
2226 H CH2NHSO2CH2Ph OH
254
H
H
H
H
h3c
OH
OH
OH
OH ch2nhso2h3c
n-Bu CH2NHCO2n-C?H7 OH
n-Bu CH2NHCO2n-C4H9 OH
n-Bu CH2NHCO2n-C5Hi, OH
n-Bu CH2NHCO2CH2Ph OH
n-Bu CH2NHCO2CH2CH2Ph OH
n-Bu CH2NHCO2i-C4H9 OH
n-Bu CH2NHSO2CH2Ph OH
n-Bu ch2nhso2— OH
n-Bu ch3 ch2nhso2— OH
n-Bu Br ch2nhso2— OH
n-Bu h3c OH
# 0
CH7NHSO,-t—I 2 2 \^N
o-metoksibenzilas h3c -ch2ch5 OH
o-metoksibenzilas -ch=ch2 OH
o-metoksibenzilas -OCH OH
o-metoksibenzilas CH2NHCO2n-C?H7 OH
o-metoksibenzilas CH2NHCO2n-C4H9 OH
o-metoksibenzilas CH2NHCO2n-C5HI1 OH
255
2248 o-metoksibenzilas CH2NHCO2CH2Ph OH
2249 o-metoksibenzilas CH2NHCO2CH2CH2Ph OH
2250 o-metoksibenzilas CH2NHCO2i-C4H9 OH
2251 o-metoksibenzilas CH2NHSO2CH2Ph OH
2252 o-metoksibenzilas ch2nhso2—Q OH
2253 o-metoksibenzilas ch3 CH,NHSO— OH
2254 o-metoksibenzilas Br ch2nhso2— OH
2255 o-metoksibenzilas H3Cx OH
CH2NHSO2—<
2256 o-metoksibenzilas H3C
-ch2ch. OH
2257 o-metoksibenzilas -ch=ch2 OH
2258 o-metoksibenzilas -C=CH OH
lentelė
Pav. Nr. R1 R16 m n MS (M+H)'
2280 guanidtnogrupė benziloksikarbonilas 2 2 449
2281 . guanidinogrupė benziloksikarbonilas 1 2 435
2282 guanidinogrupė benziloksikarbonilas
2283 guanidinogrupė benziloksikarbonilas
2284 guanidinogrupė benziloksikarbonilas
2285 guanidinogrupė benziloksikarbonilas -
lentelė
256
Pav. Nr. R1 R16 m n MS (M+H)'
2400 guanidinogrupė benziloksikarbonilas 2 2 449
2401 guanidinogrupė benziloksikarbonilas •N J 0 435
2402 guanidinogrupė benziloksikarbonilas 5 0 463
2403 guanidinogrupė benziloksikarbonilas <» J 2 463
2404 guanidinogrupė benziloksikarbonilas 4 2 477
2405 guanidinogrupė benziloksikarbonilas 2 0 421
2406 guanidinogrupė benziloksikarbonilas 4 0 449
lentelė
Pav. Nr. Rl-V Rlb Y MS (M+H)'
2420 4-piperidinilpropilas n-butiloksikarbonilas OMe 441
2421 4-piperidinilpropilas 4-metilfenilsulfonilas OMe 495
2422 4-piperidinilpropilas 4-metilfenilsulfonilas OH 48]
2423 4-piperidinilpropilas n-butiioksikarbonilas OH 427
PANAUDOJIMAS
Šio išradimo junginiai pasižymi prieštrombocitinių efektyvumu. Tai įrodo jų aktyvumas žemiau aprašytuose standartiniuose agregacijos bandymuose arba fibrinogeno surišimo bandymuose. Laikoma, kad junginys yra aktyvus šiuose bandymuose, jeigu jo IC 5o reikšmė yra mažesnė nei maždaug 1 mM. Trombocitų agregacijos ir fibrinogeno surišimo bandymai, kurie gali būti naudojami šio išradimo junginių prieštrombocitinio aktyvumo nustatymui, yra aprašyti žemiau.
Trombocitu agregacijos bandymas.
Veninis kraujas buvo gautas iš sveiko donoro, kuris nevartojo vaistų ir nevartojo aspirino mažiausiai dvi savaites prieš kraujo paėmimą, rankos. Kraujas buvo suleistas į 10
257 ml citratu apdorotus Vakutainerio vamzdelius. Šis kraujas buvo centrifuguotas 15 min., esant 150 x g, kambario temperatūroje, ir atskirta daug trombocitų turinti plazma (PRP). Likęs kraujas buvo centrifuguotas 15 min., esant 1500 x g, kambario temperatūroje, ir atskirta mažai trombocitų turinti plazma (PPP). Mėginiai buvo tirti agregometru (PAP-4 Platelet Aggregation Profiler), naudojant PPP kaip etaloną (100 % pralaidumas) Į kiekvieną bandymo mikromėgintuvėlį buvo įpilama 200 μΐ PRP ir pralaidumas nustatomas lygus 0 %. 1 kiekvieną vamzdelį įpilama 20 μΐ įvairių agonistų (ADP, kolageno, arachidonato. epinefrino, trombino) ir nubraižoma agregacijos kreivė (pralaidumo % priklausomybė nuo laiko). Rezultatai įvertinami kaip agonisto indukuotos trombocitų agregacijos inhibicijos %. IC50 nustatymui įpilami įvairios koncentracijos tiriamųjų junginių tirpalai prieš trombocitų aktyvaciją.
Provaistiniai esteriai buvo iš pradžių inkubuojami (10'? M F.C.) su 100 IU/ml kiaulės kepenų estesazės (Sigma Chemical Co.. St. Luois, MO, #E-3128) 2 vai. 37 °C temperatūroje. Po to alikvotinės dalys praskiedžiamos 0,1 M Tris buferiu, pH 7,4, iki norimos koncentracijos. 20 μΐ esteraze apdorotų provaistų tirpalo įpilama į 200 μΙ žmogaus didelį trombocitų kiekį turinčios plazmos. Mėginiai įstatomi į trombocitų profilio matuoklį (agregometrą) 8 minutėms 37 °C temperatūroje, po to pridedama 100 μΐ adenozino difosfato (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #A-6521) trombocitų agragacijai sukelti. Tromocitų ageagacija vykdoma 5 min. Inhibicijos procentai išskaičiuojami, panaudojant procentinę agragaciją esant tiriamąjam junginiui, padalintą iš kontrolės procentinės agregacijos, ir padauginant iš 100. Si reikšmė atimama iš 100 ir gaunama procentinė inhibicija IC50 skaičiavimai atliekami Texas Instruments T159. kuris turi IC5(I programą.
Išgryninto GPIIb/IIIa-fibrinogeno surišimo ELISA bandymas
Išgryninto GPIIb/IIĮa-fibrinogeno surišimo ELISA bandymui naudoti šie reagentai:
išgrynintas GPIIb/IIIa (148,8 pg/ml);
biotinilintas fibrinogenas (- 1 mg/ml arba 3000 nM);
anti-biotino šarminės fosfatazės konjugatas (Sigma Nr. A7418);
plokščiadugnės, didelės surišimo gebos 96-duobučių plokštelės (Costar Cat
Nr. 3590);
258 fosfatazės substratas (Sigma 104) (40 mg kapsulės); jaušio serumo albuminas (BSA) (Sigma Nr. A3294); šarminės fosfatazės buferis - 0,1 M glicino-HCl, 1 mM MgCl2.6H2O, 1 mM
ZnCl2, pH 10,4;
surišimo buferis - 20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2.2H2O, 0,02 % NaN3, pH 7,0;
A buferis - 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2.2H2O, 0,02 % NaNj, pH 7,4;
A buferis + 3,5 % BSA (blokavimo buferis);
A buferis + 0,1 % BSA (skiedimo buferis);
2N NaOH.
GPIIb/IIIa-fibrinogeno surišimo ELISA bandyme buvo naudotos tokios stadijos: Plokštelės padengiamos GPIIb/IIIa surišimo buferyje (125 ng/100 μΙ/duobutei) per naktį 4 °C temperatūroje (pirmoji kolonėlė paliekama nepadengta nespecifinio surišimo nustatymui). Plokštelės uždengiamos ir užšaldomos -70 °C temperatūroje iki panaudojimo. Plokštelės atšildomos 1 vai. kambario temperatūroje arba per naktį 4 °C temperatūroje. Nupilamas dengiantis tirpalas ir vieną kartą perplaunama 200 μΐ surišimo buferio 1 duobutei. Plokštelės blokuojamos 2 vai. kambario temperatūroje purtyklėje 200 μΐ A buferio + 3,5 % BSA (blokavimo buferis) 1 duobutei. Nupilamas blokavimo buferis ir vieną kartą perplaunama 200 μΐ A buferio + 0,1 % BSA (skiedimo buferis) 1 duobutei Įleidžiama 11 μΐ tiriamojo junginio (10x didedsnė koncentracija, nei norima ištirti, skiedimo buferyje) į sudvejintas duobutes. Įleidžiama 11 μΐ skiedimo buferio į nespecifinio surišimo ir benrojo surišimo duobutes. Į kiekvieną duobutę pridedama po 1QO μΐ biotinilinto fibrinogeno (1/133 skiedimo buferyje, galutinė koncentracija = 20 nM). Plokštelės inkubuojamos 3 valandas kambario temperatūroje plokštelių purtyklėje. Nupilamas bandomasis tirpalas ir du kartus perplaunama po 300 μΐ surišimo buferio 1 duobutei Į kiekvieną duobutę įpilama 100 μΐ anti-biotino šarminės fosfatazės konjugato (1/1500 skiedimo buferyje). Polkštelės inkubuojamos 1 vai. kambario temperatūroje plokštelių purtyklėje. Nupilamas konjugatas ir du kartus perplaunama po 300 μΐ surišimo buferio 1 duobutei Į kiekvieną duobutę pridedama po 100 μΐ fosfatazės substrato (1,5
259 mg/ml šarminės fosfatazės buferyje). Polkštelės inkubuojamos kambario temperatūroje plokštelių purtyklėje tol, kol atsiranda spalva. Spalvos intensyvėjimas stabdomas, pridedant po 25 μΙ 2N NaOH į guobutę. Plokštelė matuojama, esant 405 nm bangos ilgiui.
Palyginimui naudojama nespecifinio surišimo (NSB) duobutė. Inhibicijos % skaičiuojami iš formulės:
% inhibicija =100- (tiriamojo juna. absol. reikšmė / bendra absol. reikšmė) x 100.
Trombocitu ir fibrinogeno susirišimo bandymas 123I-fibrinogeno susirišimas su trombocitais buvo tirtas pagal Bennett ir kt. (Proc. Natl. Acad. Sci. (JAS, 1983, 80. 2417-2422) aprašytą metodiką su kai kuriomis žemiau aprašytomis modifikacijomis. Žmogaus PRP (h-PRP) buvo perleista per sefarozės kolonėlę, norint atskirti trombocitų frakcijas. Alikvotiniai trombocitų kiekiai (5 χ 10s ląstelių) kartu su 1 mM kalcio chlorido sudedami į pakeičiamas 96 duobučių plokšteles prieš išvalytų per geli žmogaus trombocitų (h-GPP) aktyvavimą. Išvalvti per geli žmogaus trombocitai aktyvuojami ADP, kolagenu, arachidonatu. epinefrinu ir/arba trombinu, esnat ligandui - 125I-fibrinogenui. Prie aktyvuotų trombocitų prisijungęs 12T-fibrinogenas atskiriamas nuo laisvos jo formos centrifugavimo būdu, ir skaičiuojamas gama-skaitikliu. IC50 reikšmei nustatyti, prieš trombocitų aktvvavimą buvo dedami tiriamųjų junginių įvairių koncentracijų tirpalai.
Šio išradimo I formulės junginiai taip pat gali turėti trombolitini poveikį, tai yra jie gali lizuoti (suskaldyti) jau susidariusius daug trombocitų turinčius fibrino kraujo krešulius, ir todėl jie tinka gydant trombų susidarymą. Tai rodo šių junginių aktyvumas žemiau aprašytuose testuose. Tinkamiausi šio išradimo junginiai, kurie gali būti naudojami kaip trombolitikai, yra tie, kurių IC50 reikšmė (t.y. junginio molinė koncentracija, kuri duoda 50 % krešulio ližę) yra mažesnė nei maždaug 1 μΜ. geriau, kai IC50 yra mažesnė nei 0,1 μΜ.
Trombolitinio poveikio bandymas.
\;eninis kraujas buvo gautas iš sveiko donoro, kuris nevartojo vaistų ir nevartojo aspirino mažiausiai dvi savaites prieš kraujo paėmimą, rankos ir suleistas į 10 ml citratu apdorotus Vakutainerio vamzdelius. Šis kraujas buvo centrifuguotas 15 min., esant 1500 x g. kambario temperatūroje, ir aiškina daug trombocitų turinti plazma (PRP). Tada į šią
260
PRP buvo pridėta l x IO'3 M agonisto ADP, epinefrino, kolageno, arachidonato, serotonino arba trombino arba jų mišinio, ir PRP inkubuojama 30 min. Po to ši PRP centrifuguojama 12 min., esant 2500 x g. kambario temperatūroje. Nuopilas buvo išpiltas, o likę mėgintuvėlyje trombocitai resuspenduoti mažai trombocitų turinčioje plazmoje (PPP), kuri buvo plazminogeno šaltinis. Tada ši suspensija buvo tiriama Coulter’io skaitikliu (Coulter Electronics, Ine.. Hialeah, FL), norint nustatyti trombocitų kiekį nuliniame laiko taške. Gavus nulinio laiko tašką, pridedamos įvairios tiriamųjų junginių koncentracijos. Tam tikrais laiko tarpais imami mėginiai ir Coulterio skaitikliu skaičiuojami trombocitai. Norint nustatyti ližės procentus, trombocitų kiekis, gautas laiko taške po tiriamojo junginio pridėjimo, atimamas iš trombocitų kiekio nuliniame laiko taške, ir gautas skaičius padalinamas iš trombocitų kiekio nuliniame laiko taške. Padauginus šį rezultatą iš 100, gaunami krešulio ližės, kurią sukelia tiriamasis junginys, procentai.. Norint nustatyti IC50. dedamos įvairios tiriamųjų junginių koncentracijos, ir skaičiuojami tiriamojo junginio sukeltos ližės procentai
Šio išradimo I formulės junginiai taip pat tinka vartoti kartu su antikoaguliantais, tokiais kaip varfarinas arba heparinas, arba prieštrombocitiniais agentais, tokiais kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas, arba trombino inhibitoriais, tokiais kaip borpeptidai, hirudinas arba argatrobanas, arba trombolitiniais agentais, tokiais kaip audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė, arba jų deriniai
Šio išradimo I formulės junginiai taip pat gali būti tinkami kaip kitų integrinų, tokių kaip. pavyzdžiui. αν/β? arba vibronektino receptorius. α4/βι arba as/βι, antagonistai ir kaipo tokie taip pat gali būti tinkami osteoporozės, vėžio metastazių, diabetinės retinopatijos, reumatinio artrito, uždegimų ir autoimuninių sutrikimų gydymui ir profilaktikai. Šio išradimo I formulės junginiai gali būti panaudoti kitų.ligų, kurios susiję su ląstelių adhezijos procesais, įskaitant (bet neapsiribojant) uždegiminius procesus, kaulų degradaciją, reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusiųjų respiratorinių sutrikimų sindromą, transplantantas-prieš-šeimininką ligą, organų transplantaciją, septinį šoką. psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoporozę, osteoartritą, aterosklerozę.
261 metastazes, žaizdų gydymą diabetinę retinopatiją uždegiminę žarnų ligą ir kitas autoimunines ligas, profilaktikai ir gydymui.
Toliau duodamoje A lentelėje parodytas būdingų šio išradimo junginių prieštrombocitinis aktyvumas. Buvo tirta nurodytų junginių trombocitų agregacijos inhibavimo geba (naudojant daug trombocitų turinčią plazmą (PRP)). Lentelėje duotos IC50 ( antagonisto koncentraciją kuri 50 % inhibuoja trombocitų agregaciją lyginant su kontrole, kurioje nėra antagonisto) reikšmės. Lentelėje duotos IC50 reikšmės yra išreikštos taip. +++ - IC50 < 10 μΜ; ++ — ICjo 10-50 μΜ; + — ICjo 50-100 μΜ (μΜ = mikromoliarinė).
A lentelė
Pav. Nr. Trombocitų agregacijos bandymas, 1C5O (be esterazės) Trombocitų agregacijos bandymas, IC50 (su esteraze)
+++ (A izomeras) ++ (B izomeras) ++ +++ >100 +
(A izomeras) +++ (B izomeras) +++ >100
-H-+
115
119 (3R)
119B (3 S)
120A (3 R)
120B (3 S)
120C (3R)***
166
189 >100
190 +
275
276 278 290 300 312
314A (2S)**
+++
+++
262
14B (2S)*** +++
323 +++
324 +++
326 +++
327(2S) +++
328 (2S) +++
338 (3S) T -++
339 (3S) +++
340 (3 S) + -H-
341 (3S) +++
342 (2S) +T+
344 (3R) -τ~Η-
345 +++
+++
347 (3R)*** 348 350 359 362 365 368 373 371A 371B
374 (2 S) 375* +++
-Γ++ ++ +++
377 +++
394
394A***
400 +++
413*
415
435
436
437
438
439
440
441 +++
442
443 (2S)
444 (2S)
445(2S)
446
449A
449B
+++
263
450
451
452
453
454
455
456
457
458A
458B
460A
460B
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
473A(2S)** 473B (2S)***
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492 +++ +-r+
-H-+
-r+
-H-+
-H-+ +++
-t-+Ą
264
-H-+ +++ +++ +++ +++
-r-H+++ +++ +++
-H-+ +-Γ-Γ
265
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
587A (2S)*** 588 602 611 612 613 616
642
643
644 651 727 729 798 829 1284 1321 1525 1694 1731 2104
2109
2110 2111 2112 2113 -2114
2115
2116
2117
2118
2119
2120 2280
-++
-Γ-++
-H-+
-Γ++
266
2281 +++
2400 +++
2401 +++
2402 -r-F-r
2403 +++
2404 +++
2405 +++
2406 +++
* Atskiras izomeras, raceminis ** S izomeras prie izoksazolino žiedo C5 atomo *** R izomeras prie izoksazolino žiedo C> atomo
Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti kitų ligų, kurios susiję su ląstelių adhezijos procesais, įskaitant (bet neapsiribojant) uždegiminius procesus, kaulų degradaciją, trombozę, reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusiųjų respiratorinių sutrikimų sindromą, “transplantantas-prieš-šeimininką” ligą, organų transplantaciją, septinį šoką. psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoartritą, aterosklerozę, metastazes, žaizdų gydymą, diabetinę retinopatiją, uždegiminę žarnų ligą ir kitas angiogenines ligas, profilaktikai ir gydymui.
(Ie) ir (If) formulių junginiai pasižymi selektyvumu kaip integrinų, tokių kaip αν/β? vitronektino receptorius, antagonistai.
O—N O (lf)
Šio išradimo junginių intregrino antagonistinis aktyvumas yra parodytas, panaudojant bandymus, kuriuose matuojama specifinio integrino susirišimas su gamtiniu ligandų, pavyzdžiui, naudojant žemiau aprašytą vitronektino susirišimo su αν/β?
267 receptoriumi ELISA bandymą. Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai ir reagentai, nustatant potencialių vaistų sugebėjimą inhibuoti integrino ir ligando susirišimą.
Tokie junginiai gali būti pateikiami kaip komerciniai rinkiniai, i kuriuos įeina šio išradimo junginys.
Išgryninto α,./β? (iš žmogaus placentos)-vitronektino ELISA bandymas αν/β; receptorius buvo išskirtas iš žmogaus placentos ekstraktų, pagamintų naudojant oktilgiukozidą. Ekstraktai buvo supilti į afininę kolonėlę, susidedančią iš antiα,ν/β? monokloninio antikūno (LM609) ir Affigelio. Po to kolonėlė buvo ilgai plaunama, esant pH 7 ir pH 4,5, o po to eliuuojama, esant pH 3. Gautas mėginys buvo koncentruojamas, panaudojant kviečių gemalų aglutinino chromatografiją, ir gautas preparatas davė dvi juosteles SDS gelio elektroforezėje, kurios vesterno blotingo metodu buvo identifikuotos kaip αν/β?.
Afininės chromatografijos būdu išvalytas baltymas buvo praskiestas, pagaminant įvairių koncentracijų tirpalus, ir išpilstytas į 96 duobučių plokšteles. ELISA bandymas buvo atliekamas, naudojant apibrėžtas biotinilinto vitronektino koncentracijas (apie 80 nM/duobutei). Šiame receptoriaus preparate yra αν/β? be detektuojamų αν/βί kiekių pagal gelio elektroforezę (αν/β?) ir pagal antikūnų αν/β? arba αν/β< blokavimą ELISA bandyme.
Buvo pasirinkta submaksimali biotinilinto vitronektino koncentracija, remiantis koncentracijos-atsako kreive, esant fiksuotai receptoriaus koncentracijai ir kintamoms biotinilinto vitronektino koncentracijoms.
αν/β? ir vitronektino susirišimo bandymas
Išgrynintas receptorius praskiedžiamas padengimo buferiu (20 mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2,0 mM CaCb. 1,0 mM MgCh čTLO, 1,0 mM MnCk^fLO) ir supilstomas (100 μΙ/duobutei) į Costar (3590) didelės surišimo gebos plokšteles, kurios paliekamos per . naktį 4 °C temperatūroje. Padengimo tirpalas nupilamas, o pjokštelės vieną kaną perplaunamos blokavimo/surišimo buferiu (B/B buferis, 50 mM Tris HCI, 100 mM NaCl. 2.0 mM CaCh. 1,0 mM MgCl2.6H2O, 1,0 mM MnChA^O). Tada receptorius blokuojamas (200 μΙ/duobutei) 3,5 % BSA B/B buferyje, palaikant 2 vai. kambario temepratūroje. Perplovus vieną kartą 1,0 % BSA B/B buferyje, į kiekvieną duobutę įpilama biotinilinto vitronektino (100 μΐ) ir arba inhibitoriaus (11 μΐ) arba B/B buferio / 1,0
268 % BSA (11 μΐ). Plokštelės inkubuojamos 2 vai. kambario temperatūroje. Po to plokštelės perplaunamos du kartus B/B buferiu ir inkubuojamos 1 vai. kambario temperatūroje su anti-biotino šarmine fosfataze (100 μΙ/duobutei) B/B buferyje, kuriame yra 1,0 % BSA. Plokštelės perplaunamos du kartus B/B buferiu ir pridedama šarminės fosfatazės substrato (100 μΐ). Kambario temperatūroje atsiranda spalva. Spalvos intensyvėjimas stabdomas, pridedant 2N NaOH (25 μΙ/duobutei), ir matuojamas optinis tankis, esant 405 nm bangos ilgiui. IC50 reikšmė yra tiriamosios medžiagos koncentracija, kuri 50 % blokuoja vitronektino susirišimą su receptoriumi.
Integrino tarpininkaujamas ląstelių adhezijos bandymas
Adhezijos bandymuose 96 duobučių plokštelės padengiamos ligandų (t.y. fibrinogenu) ir inkubuojamos per naktį 4 °C temperatūroje. Kitą dieną ląstelės surenkamos, plaunamos ir paveikiamos fluorescenciniu dažu. Junginiai ir ląstelės sudedamos kartu ir tuoj pat uždedamos ant padengtos plokštelės. Po inkubavimo, laisvos ląstelės pašalinamos nuo plokštelės, o plokštelė (su prikibusiomis ląstelėmis) matuojama fluorimetru. Tiriamojo junginio sugebėjimas inhibuoti ląstelių adheziją 50 % išreiškiama jo IC50 reikšme, kuri yra integrino tarpininkaujamo surišimo inhibicijos potencijos matas. Buvo tiriamas junginių sugebėjimas blokuoti ląstelių adheziją. naudojant bandymus, būdingus αν/β3, αν/β> ir as/βι integrino sąveikoms.
Dozės ir kompozicijos
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokių peroralinio vartojimo formų, kaip tabletės, kapsulės (jos gali būti pailginto išsiskyrimo arba išsiskyrimo po apibrėžto laiko receptūrose), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos, pavidalu. Be to, jie gali būti vartojami intraveninės (boliusas arba infuzija), intraperitoninės, subkutaninės arba intraraumeninės formos pavidalu, naudojant dozuotas formas, kurios yra gerai žinomos farmacijos specialistams. Efektyvus, bet netoksiškas norimo junginio kiekis gali būti vartojamas kaip priešagregacinis agentas. Pagaliau, šio išradimo junginiai gali būti vartojami ir per nosį.
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami bet kokiais būdais, kurie leidžia veikliajam agentui kontaktuoti su agento poveikio vieta (glikoproteinu Ilb/IIla
269 (GPIIb/IIla)) žinduolio organizme. Jie gali būti vartojami įprastais būdais, tinkamais vartoti kartu su vaistais, tiek kaip atskiri terapiniai agentai, tiek ir kartu su terapiniais agentais, tokiais kaip antrasis prieštrombocitinis agentas, pvz. aspirinas arba tiklopidinas, kurie yra specifiniai agonistui. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirinktu remiantis norimu vartojimo būdu ir įprasta farmacine praktika
Šio išradimo junginių dozavimo režimas, žinoma, keisis priklausomai nuo žinomų faktorių, tokių kaip tam tikro agento farmakodinaminės charakteristikos, ir jo vartojimo būdo; recipiento rūšies, amžiaus, lyties, sveikatos, medicininės būklės ir svorio; simptomų prigimties ir laipsnio; konkurentinio gydymo rūšies; gydymo dažnio; vartojimo būdo, paciento inkstų ir kepenų veiklos ir norimo efekto. Eilinis patyręs terapeutas arba veterinorius gali nesunkiai nustatyti ir paskirti vaisto, reikalingo būklės profilaktikai, gydymui arba progresavimo sulaikymui, efektyvų kiekį.
Vadovaujantis bendru patyrimu, kiekvieno veikliojo ingrediento, jeigu jis naudojamas nurodytiems tikslams, peroralinio vartojimo dienos dozės bus maždaug 0,0011000 mg/kg kūno masės, geriau maždaug 0,01-100 mg/kg kūno masės, per dieną, visų geriausia - maždaug 1,0-20 mg/kg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės bus maždaug 1-10 mg/kg/min. pastovaus greičio infuzijos metu. Palankiausiu atveju, šio išradimo junginiai gali būti vartojami kaip vienkartinė dienos dozė, arba bendra dienos dozė gali būti padalinta į du, tris arba keturis kartus per dieną vartojamas dozes.
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami per nosį, panaudojant topinio vartojimo tinkamas priemones, arba transderminius būdus, panaudojant specialistams gerai žinomas transderminių aplikacijų ant odos priemones. Vartojant transdermines įvedimo sistemas, aišku, kad pageidautinas dozavimas režimo metu yra nepertraukiamas dozavimas, o ne su pertrūkiais.
Netikėtai buvo rasta, kad šio išradimo junginiai gali būti naudojami, įvedant juos į nosį 323 pavyzdžio junginio (ir jo 300 pavyzdžio laisvos rūgšties) vartojimas, įvedant į nosį. duoda labai didelį bioaktyvumą (trombocitų agregacijos inhibavimą), kuris yra panašus į bioaktyvumą. suleidus tą pačią dozę į veną. Be to, bioaktyvumas labai mažai skyrėsi atskiriems šunims. Pavyzdžiui, įvedus 0,025 mg/kg dozę per nosį ir suleidus tą
270 pačią dozę į veną, buvo gautas panašus trombocitų agregacijos inhibicijos vaizdas, tuo tarpu kai panašų efektą, įvedus peroraliniu būdu, buvo galima stebėti tik esant 0,4 mg/kg arba didesnėms dozėms. Taigi, 327 pavyzdžio junginio vartojimo. įvedant jį per nosį, privalumai yra bioprieinamumo padidėjimas ir efekto nepastovumo sumažėjimas. Pastarasis faktorius yra labai svarbus, nes šiems junginiams yra būdinga staigiai kylanti dozės-atsako priklausomybė.
Žinduoliams skiriant šį veiklųjį ingredientą per nosį. dozės gali būti maždaug 0,0ΙΟ,5 mg/kg ribose, o tinkamiausias intervalas yra maždaug 0.01-0, l mg/kg
Veikliojo ingrediento kompozicijos gali būti vartojamos per nosį, pagaminant tinkamą veikliojo ingrediento receptūrą šios srities specialistams gerai žinomais būdais. Geriausia tokias kompozicijas gaminti su tinkamais netoksiškais farmaciškai priimtinais ingredientais. Tokie ingredientai yra gerai žinomi specialistams, gaminantiems dozuotas, skirtas vartoti į nosį formas; kai kurias iš jų galima rasti Remington ’s Pharmaceutica! Sciences, Mack Publishing Company, 17th edition, 1985, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis. Tinkamo nešiklio pasirinkimas labai priklauso nuo tikslios dozuotos norimos vartojimo per nosį formos prigimties, pvz., tirpalo, suspensijos, tepalo arba gelio. Be veikliojo ingrediento, tokiose formose paprastai yra daug vandens. Taip pat gali būti nedideli kiekiai kitų ingredientų, tokių kaip pH sureguliavimo medžiagos, emulgikliai arba disperguojančios medžiagos, konservantai, paviršiaus aktyviosios medžiagos, gelį sudarančios medžiagos, buferinimo priedai, kiti stabilizatoriai ir tirpimą skatinančios medžiagos. Geriau, kai vartojimo į nosį dozuota forma yra izotoninė su nosies išskyromis
Šio išradimo tirpalo, vartojamo per nosį, kompozicijos pavyzdys yra:
Veiklusis vaistas 0,2-2 g
Sorbitolis 0,6 g
Benzalkonio chloridas 0,002 g
Druskos rūgštis pH sureguliavimui
Natrio hidroksidas pH sureguliavimui
Distiliuotas vanduo iki 10 ml
271 LT 4416 B
Šiame pavyzdyje veiklusis vaistas gali būti viename inde, o likusioji kompozicijos dalis - kitame. Kai reikia, vaistas gali būti ištirpinamas likusioje dalyje.
Šio išradimo kompozicijos gali būti keičiamos, ir į jas gali įeiti. (1) kitos rūgštys ir bazės pH sureguliavimui; (2) kiti toniškumą suteikaintys agentai, tokie kaip glicerolis ir dekstrozė; (3) kiti priešmikrobiniai konservantai, tokie kaip kiti parahidroksibenzenkarboksirūgšties esteriai, sorbatas, benzoatas, propionatas, chlorbutanolis. fenetilo alkoholis ir merkurialiai, (4) kiti klampumą suteikiantys agentai, tokie kaip natrio karboksimetilceliuliozė, mikrokristalinė celiuliozė, polivinilpirolidonas, polivinilo alkoholis ir kiti polimerai; (5) tinkamosabsorbciją didinančios medžiagos; (6) stabilizuojančios medžiagos, tokios kaip antioksidantai, pvz., bisulfitas ir askorbatas, metalų chelatus sudarančios medžiagos, tokios kaip natrio EDTA-tas. ir vaisto tirpumą didinančios medžiagos, tokios kaip polietilenglikoliai.
Aukščiau aprašytos kompozicijos gali būti vartojamos kaip lašai. įpurškiami preparatai, aerozoliai arba bet kokių kitų vartojamų per nosį dozuotų vaistinių formų pavidalu. Tirpalo arba suspensijos vienkartinės dozės tūris gali būti maždaug 5-400 μΐ, geriau - 50-150 μΐ. Šių įvairių duozuotų formų įvedimo sistemos gali būti įlašinimo buteliukai, plastikiniai įspaudimo įtaisai, purkštuvai, pulverizatoriai arba farmaciniai aerozoliai vienkartinei dozei arba daugkartinių dozių pakuotės.
Šio išradimo būduose aprašyti junginiai gali sudaryti veiklųjį ingredientą, ir jie paprastai yra vartojami, sumaišius juos su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (bendrai paėmus, čia vadinamomis nešikliais), kurie pasirenkami atsižvelgiant į numatomą vartojimo būdą., t.y. peroralinio vartojimo tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan.. ir atitinka įprastą farmacinę praktiką.
Pavyzdžiui, peroralinio vartojimo tabletėje arba kapsulėje veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišytas su peroralinių, netoksišku, farmaciškai tinkamu, inertiniu nešikliu, tokiu kaip laktozė, krakmolas, sacharozė, gliukozė, metilceliulidzė, magnio stearatas, dikalcio fosfatas, kalcio sulfatas, manitolis. sorbitolis ir pan.; peroralinio vartojimo skystoje formoje veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišytas su peroralinių, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, tokiu kaip etanolis, glicerolis, vanduo ir pan. Be to, jeigu pageidaujama arba reikia, į mišinį gali būti pridėta
272 tinkamų rišiklių, tepalų, tabletes ardančių medžiagų ir spalvą suteikiančių agentų. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, gamtiniai cukrus, tokie kaip gliukozė arba beta-laktozė, grūdų saldžiosios medžiagos, gamtiniai arba sintetiniai polimerai, tokie kaip sumiarabikas, tragakantas arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, polietilenalikolis, vaškai ir pan. Tepalais, naudojamais tokiose dozuotose formose, yra natrio oleatas. natrio stearatas, magnio stearatas. natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan Ardančiomis medžiagomis yra (bet neapsiribojama) krakmolas, metilceliuliozė, agaras, bentonitas, ksantano derva ir pan.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami liposominių įvedimo sistemų formoje, tokioje kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir multilamelinės pūslelės. Liposomos gali būti sudarytos iš įvairių fosfolipidų. tokių kaip cholesterolis, stearilaminas arba fosfatidilcholinai
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sumaišyti su tirpiais polimerais, kaip vaisto nešikliais į reikiamą vietą. Tokiais polimerais gali būti polivinilpirolidonas. pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamido-fenolis. polihidroksietil-aspartamidfenolis arba polietieloksidas-polilizinas su palmitoilo liekanos pakaitais. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sumaišyti su bioskaldomos klasės polimerais, kurie tinka, norint gauti kontroliuojamo išsiskyrimo vaistą, pavyzdžiui, su polipieno rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, polipieno ir poliglikolio rūgšties kopolimerais. poli-epsilon-kaprolaktonu. polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polihidropiranais, policianoacilatais ir hidrogelių tinklinės struktūros arba amfifiliniais blokiniais kopolimerais.
Tinkamose vartoti dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo maždaug 1 mg iki maždaug 100 mg veikliojo ingrediento viename dozuotame vienete Šiose farmacinėse kompozicijose veiklusis ingredientas paprastai sudaro maždaug 0,5-95 masės %, skaičiuojant nuo bendros kompozicijos masės.
Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai, arba skystose dozuotose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir suspensijos. Taip pat jis gali būti vartojamas parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.
273
Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir miltelių pavidalo nešikliai, tokie kaip laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami, gaminant presuotas tabletes. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip sulėtinto vaisto išsiskyrimo produktai, kad būtų gaunamas ilgalaikis vaisto išsiskyrimas, trunkantis tam tikrą valandų skaičių. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skoni ir apsaugoti tabletę nuo atmosferos poveikio, arba gali turėti enterinį apvalkalą, norint išgauti selektyvų jos suirimą virškinimo trakte.
Skystose dozuotose peroralinio vartojimo formose gali būti spalvą ir skoni suteikiančių medžiagų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.
Bendru atveju, vanduo, tinkamas aliejus, fiziologinis druskos tirpalas, vandeninė dekstrozė (gliukozė) ir giminingų cukrų tirpalai bei glikoliai. tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikoliai, yra tinkami nešikliai parenteriniams tirpalams. Geriauia, kai parenterinio vartojimo tirpaluose yra vandenyje tirpi aktyviojo ingrediento druska, tinkami stabilizavimo agentai ir. jeigu reikia, buferio medžiagos. Tinkami stabilizavimo agentai yra antioksidantai, tokie kaip natrio bisulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, atskirai paimti arba jų mišiniai. Taip pat galima naudoti citrinos rūgštį ir jos druskas arba natrio EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti konservantų, tokių kaip banzalkonio chloridas, metil- arba propilparabenas ir chlorbutanolis.
Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti Remington ’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company. kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.
Būdingos tinkamos farmacinės dozuotos formos, skirtos šio išradimo junginių vartojimui, gali būti pailiustruotos taip:
Kapsulės
Daug vienetinių kapsulių pagaminama; užpildant standartines dviejų dalių kietas kapsules. į kiekvieną iš jų įdecfant 1-20 mg miltelių pavidalo veikliojo ingrediento, 150 mg laktozės. 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.
Minkštos želatinos kapsulės
Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys su valgomu aliejumi, tokiu kaip sojos pupelių aliejus, medvilnės sėklų aliejus arba alyvų aliejus, ir suleidžiamas į želatiną
274 konstruktyviai reguliuojamu siurbliu, pagaminant minkštas želatinos kapsules, kuriose yra
1-20 mg veikliojo ingrediento. Kapsulės perplaunamos ir išdžiovinamos.
Tabletės
Daug tablečių pagaminama pagal įprastas metodikas taip, kad dozuotame vienete būtų 1-20 mg veikliojo ingrediento, 0.2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Skonio pagerinimui arba absorbcijos uždelsimui gali būti uždedamos tinkamos tablečių dangos.
Tirpalas injekcijoms
Tinkamos injekcijoms parenterinio vartojimo kompozicijos pagaminamos maišant 1,5 masės % veikliojo ingrediento 10-je tūrio % propilenglikolio ir vandens. Tada tirpalas padaromas izotoniniu, pridedant natrio chlorido, ir sterilizuojamas.
Suspensija
Peroralino vartojamo suspensija pagaminama taip, kad 5 ml būtų 1-20 mg smulkiai susmulkinto veikliojo ingrediento, 200 mg natrio karboksimetilceliuliozės, 5 mg natrio benzoato. 1,0 g sorbitolio tirpalo, U.S.P. ir 0.025 ml vanilino.
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami su antru terapiniu agentu, pasirinktu iš: antikoagulianto, tokio kaip varfarinas arba heparinas; prieštromocitinio agento, tokio kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas; trombino inhibitoriaus, tokio kaip borpeptidinis trombino inhibitorius arba hirudinas; arba trombolitinio agento, tokio kaip plazminogeno aktyvatoriai, kaip antai audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė. I formulės junginiai ir tokie antrieji terapiniai agentai gali būti vartojami atskirai arba kaip fizinė kombinacija atskirame dozuotame vienete, esant bet kokiai dozuotai formai ir bet kokiems vartojimo būdams kaip aprašyta aukščiau.
I formulės junginiai gali būti sudėti į kompoziciją kartu su antruoju terapiniu agentu, sudarant atskirą dozuotą vienetą (t.y. jie yra kartu vienoje kapsulėje, tabletėje, milteliuose, skystyje ir t.t). Jeigu I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas (antikoaguliantas, prieštrombocitinis agentas, trombino inhibitorius ir/arba trombolitinis agentas) nėra sudėti į vieną kompoziciją, jie gali būti vartojami iš esmės tuo pačiu metu arba bet kokia tvarka; pavyzdžiui, I formulės junginys gali būti vartojamas pirmas, o po to
275 antrasis agentas (antikoaguliantas, prieštrombocitinis agentas, trombino inhibitorius ir/arba trombolitinis agentas). Jeigu jie nėra vartojami kartu, tai geriausia, kai tarpas tarp 1 formulės junginio ir antrojo terapinio junginio suvartojimo yra mažesnis nei viena valanda.
Tinkamiausias I formulės junginių vartojimo būdas yra peroralinis. Nors pageidautina I formulės junginį ir antrąjį terapini agentą (antikoaguliantą, prieštrombocitiniį agentą, trombino inhibitorių ir/arba trombolitini agentą) vartoti tuo pačiu būdu (t.y. pavyzdžiui, abu peroraliniu būdu), jeigu norima, kiekvieną iš jų galima vartoti skirtingais būdais ir skirtingomis dozuotomis formomis (t.y. vieną kombinacijos produktą galima vartoti peroraliniu būdu, o antrąjį komponentą intraveniniu būdu) formulės komponento, jeigu jis vartojamas vienas arba kombinacijoje su antruoju terapiniu agentu, dozės gali kisti priklausomai nuo įvairių faktorių, tokių kaip tam tikro agento farmakodinaminės charakteristikos ir jo forma arba vartojimo būdas, recipiento amžius, sveikata ir svoris, simptomų laipsnis ir prigimtis, konkurentinio gydymo rūšis, gydymo dažnis ir norimas efektas, kaip aprašyta aukščiau.
Nors konkrečią I formulės junginio, vartojamo kombinacijoje su antruoju terapiniu agentu, dozę gali nesunkiai parinkti praktikuojantis, patyręs, susipažinęs su šiuo išradimu gydytojas pagal bendrus principus, jeigu šio išradimo junginiai yra sumaišyti su antikoaguliantais, dienos dozės gali būti, pavyzdžiui, nuo maždaug 0,1 iki 100 mg I formulės junginio ir nuo maždaug 1 iki 7,5 mg antikoagulianto kilogramui paciento kūno svorio. Tablečių dozuotoje formoje naujųjų šio išradimo junginių paprastai gali būti 1-10 mg dozuotame vienete, o antikoagulianto - 1-5 mg dozuotame vienete
Jeigu šio išradimo junginiai yra vartojami kombinacijoje su antruoju prieštrombocitiniu agentu, remiantis bendrais principais, tipiška dienos dozė gali būti nuo maždaug 0.01 iki 25 mg I formulės junginio ir nuo maždaug 5 iki 150 mg papildomo prieštrombocitinio agento, geriau apie 0,1-1 mg I formulės junginio ir apie 1-3 mg antitrombocitinių agentų kilogramui paciento kūno svorio.
Taip pat išeinant iš bendrųjų principų, jeigu šio išradimo junginiai yra vartojami kombinacijoje su trombolitiniu agentu, tipiška dienos dozė gali būti nuo maždaug 0.1 iki 1 mg I formulės junginio kilogramui paciento kūno svorio ir trombolitiniu agentų atveju
276 įprasta trombolitinio agento dozė, jeigu jis yra vartojamas vienas, gali būti sumažinta maždaug 70-80 %, vartojant jį su I formulės junginiu.
Kai du iš aukščiau minėtų antrųjų terapinių agentų yra vartojami kartu su I formulės junginiu, paprastai kiekvieno komponento dozė tipiškoje dienos dozėje ir tipiška dozuota forma gali būti sumažinta, lyginant su tipiška agento doze, kai jis vartojamas vienas, dėl terapinių agentų sumarinio arba sinergetinio efektų, kai agentai vartojami kombinacijoje.
Tuo atveju, jeigu kompozicija pateikiama kaip atskiras dozuotas vienetas, galima cheminės sąveika tarp sumaišytų veikliųjų ingredientų. Dėl šios priežasties, kai I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra sujungti viename dozuotame vienete, agentai sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra kartu viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp veikliųjų ingredientų yra minimizuotas (t.y. sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingredientas gali būti padengtas enteriniu apvalkalėliu. Padengus enteriniu apvalkalėliu vieną iš veikliųjų ingredientų, galima ne tik sumažinti kontaktą tarp sumaišytų ingredientų, bet taip pat galima kontroliuoti vieno iš šių komponentų išskyrimą iš preparato virškinimo trakte; tokiu būdu vienas iš šių komponentų neišsiskiria skrandyje, bet išsiskiria žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų taip pat gali būti padengtas prolonguotą išskyrimą užtikrinančia medžiaga, kuri sudaro galimybę prolonguotam išsiskyrimui virškinimo trakte ir taip pat minimizuoja fizinį kontaktą tarp sumaišytų veikliųjų ingredientų. Be to, prolonguoto išskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalėliu, taigi šis komponentas išsiskiria tiktai žarnyne. Dar kitas metodas apmtų kompozicijos arba kombinacijos produktą, kuriame vienas komponentas yra padengtas prolonguoto išskyrimo ir/arba enterinio išskyrimo polimeru, o kitas komponentas taip pat yra padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC) arba kitokia žinoma medžiaga, norint dar labiau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimeru sudaro papildomą sąveikos su kitu komponentu barjerą.
Šie bei kiti kontakto tarp komponentų šio išradimo kombinuotuose produktuose minimizavimo būdai, kai komponentai vartojami vienoje dozuotoje formoje arba vartojami
277 atskirose formose bet tuo pačiu laiku ir tuo pačiu būdu, bus suprantami specialistams, susipažinusiems su šiuo aprašymu.
Šis išradimas taip pat apima farmacinius rinkinius, tinkamus, pavyzdžiui, trombocitų agregacijai inhibuoti, kraujo krešuliams gydyti ir/arba tromboemboliniams sutrikimams gydyti, į kuriuos įeinavienas arba daugiau konteinerių, kuriuose yra farmacinė kompozicija, turinti efektyvų I formulės junginio kiekį. Tokiuose rinkiniuose taip pat gali būti. jeigu pageidaujama, vienas arba daugiau įvairių įprastų farmacinių rinkinių komponentų, tokių kaip, pavyzdžiui, konteinerių su vienu arba daugiau farmaciškai tinkamų nešiklių, papaildomų konteinerių ir t.t., kuriuos žino šios srities specialistai. Rinkinyje taip pat gali būti instrukcijos (įdėtiniai lapeliai arba kaip etiketės), nurodančios komponentų kiekius, kuriuos reikia vartoti, kaip juos vartoti ir/arba kaip sumaišyti komponentus.
Šiame išradimo aprašyme reikėtų suprasti, kad smulkiai aprašytos medžiagos ir sąlygos yra svarbios išradimo praktikai, o smulkiai neaprašytos medžiagos ir sąlygos neturi būti kol kas atmetamos, nes jos netrukdo išradimo realizavimo naudingumui.

Claims (52)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, kurio formulė I:
    kurioje:
    b yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;
    R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ- arba ;
    Z yra pasirinktas iš O, S, S(=O), arba S(=O)2;
    R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ci0-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Ci0alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, C6-Cio-arilo, C7Cii-arilalkilo, C2-C7-alkilkarbonilo, Ce-Cio-arilkarbonilo, C2-Ci0 alkoksikarbonilo, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo,C7-Cn-biciklalkoksikarbonilo, C6-Ci0-ariloksikarbonilo, aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, Ci.C6-arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi) karbonilo, C6-Cio-arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo, C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo;
    U yra pasirinktas iš: viengubos jungties;
    -(Ci-C7-alkilo)-,
    -(C2-C7-alkenilo)-,
    -(C2-C7-alkinilo)-,
    -(arilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba -(piridilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;
    V yra pasirinktas iš: viengubos jungties;
    -(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    279
    -(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    -(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    -(arilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(piridilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba -(piridazinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    W yra pasirinktas iš: viengubos jungties,
    -(Ci-C7-alkilo)-,
    -(C2-C7-alkenilo)-,
    -(C2-C7-alkinilo)-, arba -(C(R5)2)aC(=O)N(R5a)-;
    X yra pasirinktas iš: viengubos jungties;
    -(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4, R8 arba R14;
    -(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4,
    R8 arba R14;
    -(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R4,
    R8 arba R14; arba
    O
    Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Cj-Cio-alkoksi-, C3-Cn-clkloalkiloksi-, C6-Ci0ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-C10-alkoksikarbonilalkiloksi-, C5-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    Cs-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-,
    280
    C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cg-C|2-arilkarboniloksialkiloksi-, Cs-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-C10 (5-alkil-1,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi-, C10-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-; arba (R2)(R3)N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;
    R4 ir R4b yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cto-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės, nitrogrupes, Cj-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R,2)R13;
    R5 yra pasirinktas iš H, Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Cj-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo, C4Cn-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6-Ci0-arilo, heteroarilo, hetrparilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    kitu atveju, R5 ir R5a kartu paimti yra 3-azabiciklononilas, 1-piperidinilas, 1morfolinilas arba 1-piperazinilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, C6-Ci0-arilas, heteroarilas, C7-Cn-arilalkilas, Ci-C6-alkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Ce-alkoksikarbonilas, C7-Cn- arilalkoksikarbonilas, Ci-C6-alkilsulfonilas arba C6-Ci0-arilsulfonilas;
    R5b yra pasirinktas iš Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R6 yra pasirinktas iš H, CpCio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupes, Ci-C10-aIkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR3R5a, OC(=O)R5a, 0C(=O)ORSa, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b,
    NR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6alkenilo, C3-Cn-cikloąlkilo, C4-Cn-> cikoalkilmetilo;
    C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Cį-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
    C7-Cu-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, CrC6-alkoksigrupės, C[.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba
    281
    5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra
    0-2 pakaitai R7;
    R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkiIo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2 arba NR12R13;
    R7 yra pasirinktas iš H, Ci-Ct0-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ct-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)ORSa, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b,
    NR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn- cikoalkilmetilo, C6-Ci0-arilo arba C7-Cnarilalkilo;
    R8 yra pasirinktas iš:
    H;
    R6;
    Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
    C3-Cg-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
    Cs-Cį-cikloalkenilo su 0-2 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
    5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai H, H, Cj-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-CI0alkilkarbonilas, Ci-Ci0-alkilsulfonilas„ ąril(Ci-Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cn-cikloalkilas, C4-C(i-cikloalkilalkilas, C7-Cnarilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas, C7-Cn-arilkarbonilas, C2-Ci0-aIkoksikarbonilas, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilsulfonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Ci0-alkoksi)karbonilas;
    282
    R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Cto-aIkiniIo, C4-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C( = O)N(R5)R5a;
    R15 yra pasirinktas iš:
    Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
    C2-C10-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
    Ci-Cio-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
    5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
    Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;
    -CO2R5; arba -C(=O)N(R5)R5a;
    su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;
    n yra 0-4;
    q yra 2-7;
    r yra 0-3;
    su sąlyga, kad n, q ir r yra parinkti taip, kad grandinėje esančių atomų tarp R1 ir Y skaičius yra 8-18 ribose, arba šio junginio farmaciškai tinkama druska.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra II:
    R1—V
    R14
    N-0 (II) kurioje: R1 yra pasirinktas iš R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-,
    283
    R2
    R8
    R2N\>)r piperazinil-(CH2)qO- arba ;
    yra pasirinktas iš H, aril(C[-Cio-alkoksi)karbonilo, Ci-Cjo-alkoksikarbonilo; yra pasirinktas iš H, CpCio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C3-Cg-cikloalkilo, C5-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus;
    R6 ir R7 yra pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(RI2)R13, cianogrupės arba halogeno.
  3. 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    X yra pasirinktas iš: viengubos jungties;
    -(CrCv-alkilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14;
    -(C2-C7-alkenilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14;
    -(C2-C7-alkinilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R4, R8 ir R14;
    R8 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-aIkilo, C2-C6-alkenilo, C3-C8- cikloalkilo, C5-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus.
  4. 4. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    R1
    V n
    X yra fenilenas arba piridilenas; yra 1 arba 2;
    yra -(Ci-C2)-alkilas- su 0-2 pakaitais R4;
    284
    Y yra pasirinktas iš: hidroksilo;
    Ci-Cio-alkoksigrupės;
    metilkarboniloksimetoksigrupės;
    etilkarboniloksimetoksigrupės;
    t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
    cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
    l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(t-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
    7-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    r-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(i-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    dimetilaminoetoksigrupės;
    dietilaminoetoksigrupės;
    (5-metiI-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    l,3-dioksa-5-feniIciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
    R4 yra -NR12R13;
    R12 yra H, C(-C4-alkoksikarbonilas, C-i-C4-alkilkarbonilas, C[-C4-alkilsulfonilas, arilalkilsulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilsulfonilas, benzilas, benzoilas, fenoksikarbonilas, benziloksikarbonilas, arilalkilsulfonilas, piridiikarboniias arba piridilmetilkarbonifas;
    R13 yra H.
  5. 5. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
    5(7?,S)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il]acto rūgšties;
    5(7?,5)-N-(butansulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino;
    285
    5(7<5)-N-(a-toluensulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino; 5(/<5)-N-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5ii } glicino;
    5(/?,5)-N-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino; 5(R,5)-3-{[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties; 2(/?,5)-5(7?,5)-N-(butansulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5ii}propano rūgšties;
    2(R,5)-5(J?,5)-N-(a-toluensulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]-izoksazolin-5il}propano rūgšties;
    2(R,5)-5(7?,5)-N-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties;
    2(7?,5)-5(/?,5)-N-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5ilįpropano rūgšties.
  6. 6. Junginys, kurio formulė I:
    R15
    R14 V* b
    3$į? ς?5 o
    R1-U-V |\1—θ' W-X—<
    Y (l) kurioje:
    b yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;
    R1 yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
    R2aR3NZ yra pasirinktas iš: jungties, O, S, S(=O), S(=O)2;
    R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Cj-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6286 alkilo, CF3, S(O)axCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-ariIalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cu-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, C|-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkiIo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C1-C10alkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cnbicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C|-Ci0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C]-C4-halogenalkilo, etilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C6-alkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; C6-Ci0arilkarboniloksi(C|-C4-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-aIkoksigrupės, Ci-C6alkilo, CF3, S(O)fflCH3, -N(CH3)2, CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cu-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2,
    CrC4- halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(CĮ- C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C]-C6-alkilo,
    CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
    su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R3 gili būti hidroksilas; R2a yra R2 arba R2(R3)N(R2N=)C-;
    U yra pasirinktas iš: viengubos jungties,
    -(C,-C7-alkilo)-,
    -(C2-C7-alkenilo)-,
    287
    -(C2-C7-alkinilo)-, -(arilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba -(piridilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; V yra pasirinktas iš: viengubos jungties; -(Cj-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; r -(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(piridilas)-Q-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba -(piridazinilas)-Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; Q yra pasirinktas iš: viengubos jungties, -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)NR5a-, -CH2O-, -OCHr, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- arba -S(O)mCH2-, su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R*-U-V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5-nario žiedo C5 atomo, Q nėra -O-, -S(O)m-, -N(R12)- -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- arba -CH^įO^-; w r yra pasirinktas iš: -(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2)n; X yra pasirinktas iš: viengubos jungties, -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, su sąlyga, kad kai n yra 0 arba 1, tada bent vienas iš R4a arba R8 yra kitoks nei H arba metilas;
    288
    Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cl0-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, C6-Ci0ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-C10-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Cjo-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-C10 (5-alkil-l,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi-, C10-Ci4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- iljmetiloksi; (R2)(R3)N-(CrCio-alkoksi)-grupių;
    R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;
    kitu atveju, dvi R4 grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos, sudarydamos dvigubą arba trigubą jungtį tarp šių gretimų anglies atomų;
    R4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cjo-alkoksigrupės, nitrogrupės, N(R5)R5a,-N(Rl2)R13, -N(R16)R17, Ci-C,0-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;
    R4b yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-Cfi-alkinilo, C3-C7cikloalkilo, C7-Ci4-bicikloalkilo, hidroksilo, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6alkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo, Ci-C6-alkilsulfonilo, nitrogrupės, C[-C6alkilkarbonilo, C6-Ci0-arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF3, CN, Cj-C6alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridinilo;
    R5 yra pasirinktas iš H, Ci-C8-alkilo, C3-C6-alkeniIo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cucikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7:CĮĮ-arilalkilo arba Ci-Ci0-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R3a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, CrC8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cu- cikloalkilo, C4-CH-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės,
    C6-Cio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba C|-Ci0-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    kitu atveju, R5 ir RSa, kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip NR5R5a), kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-l-chinolinilą, l,2,3,4-tetrahidro-2289 izochinolinilą, 1-piperidinilą, 1-morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, C6-CI0-arilas, heterorarilas, Cv-Cn-arilalkilas, Ci-C6alkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Ce-alkokskarbonilas, C7-Cnarilalkoksikarbonilas, Ci-C6-alkilsulfonilas arba C6-Ci0-arilsulfonilas;
    R5b yra pasirinktas iš Ci-C8-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cu-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba CpCio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R6 yra pasirinktas iš H, CpCio-alkilo, hidroksilo, Ci-C10-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, SiMe3, C2-C6-alkenilo, C3-Ci[-cikloalkilo, C4-Cn-cikoalkilmetilo;
    C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
    C7-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7;
    R6a yra pasirinktas iš CrC4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2, arba NR12R13;
    R7 yra pasirinktas iš H, %-Cio-alkilo, h'droksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(Rl2)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5, C(=Oi)R5a,‘CONR5R5a, OC(=O)RSa, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cu- cikoalkilmetilo, C6-Ci0-ariIo arba C7-Cnarilalkilo;
    R8 yra pasirinktas iš:
    290
    R6;
    Ci-Cto-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkeniIo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C5-C6-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6;
    5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas, Cj-Cio-alkoksikarbonilas, C1-C10alkilkarbonilas, Ci-C10-alkilsuIfonilas, aril(Ci-Ci0-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, aril(C2-C6-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilas, C2-Ce-alkenilas, C3-Cncikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas, C7-Cn-arilkarbonilas, Czj-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloakloksikarbonilas, C7-Cnariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilsulfonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cto-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2;
    R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cjo-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, Ci-Ci0alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C(=O)N(R5)R5a;
    R15 yra pasirinktas iš: H; R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a;
    Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-2 pakaitais R6;
    Cj-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
    Cf-Cio-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6; arba
    5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
    su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;
    291
    R16 yra pasirinktas iš:
    -C( = O)-O-R18a,
    -C( = O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2,
    -C( = O)NHSO2R18a,
    -C( = O)NHC(=O)R18b, -C( = O)NHC(=O)OR18a, -C( = O)NHSO2NHR18b, -C( = S)-NH-RI8b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-RI8b, -NH-C(=O)-NH-Rlsb, -SO2-O-R18a,
    -SO2-R18a,
    -SO2-N(R18b)2,
    -SO2-NHC(=O)OR18b,
    -P(=S)(OR18a)2,
    -P(=O)(OR18a)2,
    -P(=S)(R18a)2,
    -P(=O)(Rl8a)2, arba
    R17 yra pasirinktas iš: H, Cj-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cif-cikloalkilo, C4-Ci5cikloalkilalkilo, arilo, aril(C|-Ci0-alkilo)-;
    R18a yra pasirinktas iš:
    Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
    C3-Cg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19;
    292 aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
    5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
    Ci-C6-alkiIo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
    R18b yra pasirinktas iš R18a arba H;
    R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R13, Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C6alkilo)-; C|-C6-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;
    n yra 0-4;
    q yra 1-7;
    r yra 0-3;
    su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų 8-18 ribose;
    arba šio junginio farmaciškai tinkama druska.
  7. 7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra la:
    r,4jX /0 r1-V N-w-x—<
    Y (la)
    J kurioje:
    Z yra pasirinktas iš jungties, O arba S;
    R2 yra pasirinktas iš H, aril(Ci-C10-alkoksi)karbonilo arba C[-Ci0alkoksikarbonilo;
    W yra-(CH2)nC(=O)N(R5a)-;
    X yra -(C(R4)2)O-C(R4)(R8)-CH(R4)-, su sąlyga, kad kai n yra 0 arba 1, bent vienas iš R4a arba R8 yra kitoks nei H arba metilas; ir/arba
    R’ yra pasirinktas iš H arba Ci-Cio-alkilo, kuriame yra 0-6 pakaitai R4b;
    R6 yra pasirinktas iš H, Cj-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, CO2R5, S(O)mR5, OR5, cianogrupės,
    293 halogeno;
    C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Cj-Cealkoksigrupės, C[.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
    C7-C1 [-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7;
    R7 yra pasirinktas iš H, Ci-C[0-alkilo, hidroksilo, Ci-Ct0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno;
    R8 yra pasirinktas iš:
    -CONR5NR5a; -CO2R5;
    C[-C10-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-C[0-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-C10-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C5-C6-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
    5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, C1-C10alkoksikarbonilo, C[-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Ci0alkiljsulfonilo, arilsulfonilo, arilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilsulfoniloarba heteroarilalkilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C[-C4-alkilės, C[-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2.
  8. 8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    Z yra pasirinktas iš jungties ir O;
    W yra-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
    X yra -C(R4)(R8)-C(R4)r.
  9. 9. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    294
    R1 yra R2NHC(=NR2)-, R2NHC(=NR2)NH-, o V yra fenilenas arba piridilenas, n yra 1 arba 2;
    X -CHR8CH2-;
    Y yra pasirinktas iš:
    hidroksilo;
    Ci-Cjo-alkoksigrupės;
    metilkarboniloksimetoksigrupės;
    etilkarboniloksimetoksigrupės;
    t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
    cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
    l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
    1 -(eti lkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(r-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
    z'-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    i-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(f-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    dimetilaminoetoksigrupės;
    dietilaminoetoksigrupės;
    (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (5-(r-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
    R6 yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, hidroksilo, CrC4-alkoksigrupės, nitrogrupės, Cj-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, -NR5R5a, -CO2R5, -S(O)mR5,OR5, cianogrupės, halogeno;
    295
    Ce-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indoliniio, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indoliniio, izoksazolilo, izoksazolinilo arba morfolinilo;
    R8 yra pasirinktas iš:
    -CONR5NR5a; -CO2R5;
    Cj-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indoliniio, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indoliniio arba morfolinilo;
    ir šiuose heterocikliniuose žieduose yra 0-2 pakaitai R6;
    R12 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, Ci-C4-alkoksikarbonilo, Ci-C6-alkilkarbonilo, C[-C6-alkilsulfonilo, aril(Ci-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, heteroarilsulfonilo, piridilkarbonilo arba piridilmetilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C[-C4-alkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2; ir
    R13 yra H.
  10. 10. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš:
    3(R5)-{5f7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropano rūgšties; 3(A,5j-{5(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}pentano rūgšties; 3(A,5j-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}heptano rūgšties;
    296
    3(R,5)-{5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5-ilacetil]amino}-4-(feniltio)butano rūgšties;
    3(R,5)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4(fenilsulfonamido)butano rūgšties;
    3(R,5)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(nbutilsulfonamido)butano rūgšties;
    3(5)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3(adamantilmetilaminokarbonil)propano rūgšties;
    3(5)-{5(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(lazabiciklo[3.2.2]nonilkarbonil)propano rūgšties;
    3(5)- {5( R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-iIacetil]amino}-3(feniletilaminokarbonil)propano rūgšties;
    3(/?)-{5(/?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(3-piridiletil)propano rūgšties;
    3(R)-{5(R,5)-N-[3-(4-arnidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(2-piridiletil)propano rūgšties;
    3(R)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(fenilpropil)propano rūgšties.
  11. 11. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra Ic:
    .0 b yra vienguba jungtis anglis-anglis;
    R1 yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- arba R2(R3)N(R5ON=)C-;
    ,(CH2)nZ— .(CH2)nZ—
    C:
    arba AA),
    R2aR3N-(CH2)n
    N'
    R2aN. T)r R2aN
    Z yra pasirinktas iš jungties, O arba S;
    297
    R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C6-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6- alkoksigrupės, Ci-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C,-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cio-alkoksikarbonilo; aril(C7-Cio- alkoksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2,
    Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci- Csj-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3,
    S(O)mCH3,
    N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
    R2a yra R2 arba R2(R3)N(R2N=)C-;
    U yra vienguba jungtis,
    V yra pasirinktas iš:
    viengubos jungties;
    -(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; -(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    -(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    -(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    -(piridilas)-Q-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba
    -(piridazinilas)-Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    Q yra pasirinktas iš: viengubos jungties,
    -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C( = O)NR5a-,
    -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(Rl2)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- arba -S(O)mCH2-,
    298 su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R'-U-V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5-nario žiedo C5 atomo, Q nėra -O-, -S(O)m-, -N(R12)-,
    -C(=O)N(R5a)-,
    -CH2O-, -CH2N(R12)- arba -CH2S(O)m-;
    W yra pasirinktas iš:
    -(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)- arba -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2);
    X yra pasirinktas iš:
    -C(R4)2-CHR4a-;
    R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, CrCio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;
    R4a yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(Rlb)R17, Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Ci0-alkilkarbonilo;
    R4b yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, hidroksilo, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6- alkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo, Ci-C6alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C^-alkilkarbomlo, C^-Cio- arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF3, CN, Ci-C6-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridilo;
    R5 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo su 0-6 pakaitais R4b;
    R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cg-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo,
    Cj-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6-Cio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-C10-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    kitu atveju, R5 ir R5a kartu gali sudaryti 3-azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-lchinolinilą, l,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolinilą, 1-piperidinilą, 1- morfolinilą,
    1 -pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, CbCio-arilas, heterorarilas, C7-Cn-arilalkilas, C|-C6-alkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, CrC6- alkokskarbonilas arba C7-Cnariiakloksikarbonilas;
    299
    R5b yra pasirinktas iš Ci-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkiIo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-C|0-arilo, C7-Cu-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, C6-C]0ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, Ci-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Ci0-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    C5-C[0-cikloaIkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cu-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cg-Cn-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cg-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-Ci0(5-alkil-l,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi- arba Cl0-Ci4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksigrupių;
    R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C,0-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės arba halogeno;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Ci0-alkilo, C1-C10alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Cio-alkilsulfonilo, aril(Ci-Ci0alkiljsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C[-C4-alkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2;
    R13 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C4-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba C|-Ci0-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C(=O)N(R5)R5a;
    R16 yra pasirinktas iš:
    -C(=O)-O-Rl8a,
    -C(=O)-Rl8b,
    -C(=O)N(R18b)2,
    -SO2-R18a arba -SO2-N(Rl8b)?;
    R17 yra pasirinktas iš: H arba Ci-C4-alkilo;
    300
    Rl8a yra pasirinktas iš:
    Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo,benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
    Ci-C6-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
    R18b yra pasirinktas iš R18a arba H;
    R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R13, Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, Ci-C6-alkoksigrupės, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilalkilo, arilo, heteroarilo, aril(Ci-C6-alkilo)-, (Ci-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo arba Ci-C4-aJkoksikarbonilo;
    n yra 0-4;
    q yra 1-7;
    r yra 0-3;
    su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų
    8-17 ribose.
  12. 12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra Ib:
    301 (lb) kurioje:
    b yra vienguba jungtis anglis-anglis;
    R1 yra pasirinktas iš: R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)P·
    Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p-Z-, R2(R3)NC(O)-,
    R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
    n yra 0-1;
    p’ yra 4-6;
    p” yra 2-4;
    Z yra pasirinktas iš jungties arba O;
    V yra vienguba jungtis, -(fenilas)- arba -(piridilas)-;
    W yra pasirinktas iš:
    -(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)-,
    -C(=O)N(R5a)-CH2-;
    X yra pasirinktas iš:
    -CH2-CHN(R16)R17- arba -CH2-CHNR5R5a-;
    Y yra pasirinktas iš: hidroksilo;
    C|-C[0-alkoksigrupės;
    metilkarboniloksimetoksigrupės;
    etilkarboniloksimetoksigrupės;
    t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
    cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
    l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
    302 l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(z-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
    z'-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    z-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    l-(i'-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(z-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    dimetilaminoetoksigrupės;
    dietilaminoetoksigrupės;
    (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
    R16 yra pasirinktas iš:
    -C(=O)-O-R18a;
    -C( = O)-R18b;
    -S(=O)2-R18b arba -SO2-N(R18b)2;
    R17 yra pasirinktas iš H arba Cj-Cs-alkilo;
    R18a yra pasirinktas iš:
    Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
    C3-C8-cikIoalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)-su 0-4 pakaitais R19;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo,
    303 pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
    Cj-C6-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19.
  13. 13. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    R1 yra R2NH(R2N=)C- arba R2NH(R2N=)CNH-, o V yra fenilenas arba piridilenas; arba yra , o V yra vienguba jungtis;
    n yra 1 arba 2;
    R1Sa yra pasirinktas iš:
    Ci-C4-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C4-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C4-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
    C3-C7-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C4-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, rr šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
    C[-C4-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
    304
    LT 4 416 B piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19.
  14. 14. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš:
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(fenilsulfoniI)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R, 5)-il}acetil]-N2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R, 5)-il}acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R, 5)-il }acetil]-N2-(metiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(etiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetilJ-N2-(l-propiloksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R5)-il}ace til]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(R)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(R)diaminopropano rūgšties;
    305
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(l-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-iI}acetil]-N2-(2-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-iI}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?)-il }acetil]-N2-(be nziloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-metilbenzil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-metoksibenziloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-chlorbenzil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-brombenzil-oksikarboniI)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-fluorbenzil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-fenoksibenziloksikarboniI)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofeml)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(2-(metiloksietil)oksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-piridinilkarboniI)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksaziIin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-piridinilkarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    306
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-(2-piridinil)acetil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(2-(3-piridinil)acetil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-(4-piridinil)acetil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenii)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-piridilmetil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(A,5)-il}acetil]-N2-(3-piridilmetil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-piridilmetil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(jR,5)-il}acetil]-N2-(4-butiloksifęniI-sulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetiI]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3(R,5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?, 5)-il}acetil]-N2-(3-metiifeniIsulfoniI)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(7?)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(jR)-il }acetil]-N2-(3-metilfeniIsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetiI]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(7?)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(7?)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-jodfenilsulfonil)-2,3-(5)' diaminopropano rūgšties;
    307
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-trifIuormetilfenil-suIfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-chlorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-(2metoksikarbonil)fenilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetiI]-N2-(2,4,6-trimetilfenil-suIfoml)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetiI]-N2-(2-chlorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-trifluormetilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-trifluormetilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-fluorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(J?,5)-il}acetil]-N2-(4-metoksifenil-sulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?, 5)-il}acetil]-N2-(2,3,5,6tetrametilfenilsulfoniI)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-cianofeniIsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(4-chlorfenilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-prQpiIfeniisulfoniI)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-izopropilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    308
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(benzilaminosulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(n-butil-oksikarbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(jR,5)-iI}acetil]-N2-(3-metilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N‘’-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(7?,5)-iI}acetiI]-N2-(n-butil-oksikarbonii)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metilfenil-sulfonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(feniIaminokarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilamino-karbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-iI}acetil]-N2-(l-naftilamino-karbonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(benzilaminokaibonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-brom-2-tienil-sulfonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(3-metiI-2benzotienilsuIfoniI)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    309
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N2-(izobutiIoksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R,5)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(R)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksi-karbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksi-karbonil)2,3-(5)-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksaziIin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(rt-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-guanidinofeniI)izoksazilin-5(7?)-il}ace til]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}ace til]-N2-(3-metilfenilsuIfonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{5-(4-formamidinofenil)izoksazilin-3(/?,5)-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(5)diaminopropano rūgšties.
  15. 15. Junginio pagal 14 punktą provaistinis esteris, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš grupės, susidedančios iš:
    metilo;
    etilo;
    izopropilo;
    metilkarboniloksimetilo;
    etilkarboniloksimetilo;
    i-butilkarboniloksimetilo;
    cikloheksilkarboniloksimetilo;
    l-(metilkarboniloksi)etilo;
    l-(etilkarboniloksi)etilo;
    l-(f-butilkarboniloksi)etilo;
    310 l-(cikloheksilkarboniloksi)etilo;
    z-propiloksikarboniloksimetilo;
    cikloheksilkarboniloksimetilo;
    i-butiloksikarboniloksimetilo;
    l-(z-propiloksikarboniloksi)etilo;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo;
    l-(i-butiloksikarboniloksi)etilo;
    dimetilaminoetilo;
    dietilaminoetilo;
    (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo; (5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo; (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metilo; l-(2-(2-metoksipropiI)karboniloksi)etilo esterių.
  16. 16. Junginys, kurio formulė Id:
    R15 'TV x°
    R1-U-V^n-o^W-X-<
    Y (Id) kurioje:
    R1 yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
    R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N= )C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N= )CN(R2)-(CH2)qZpiperazinil-(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-,
    R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
    arba
    R2N |
    KV
    Z,
    Z yra pasirinktas iš jungties, O, S, S( = O) arba S( = O)2;
    R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, CĮ-C6-aIkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7311
    CtĮ-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C[C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3,
    N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cu-arilkarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3,
    N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cioalkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-bicikloalkoksi-karbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ci-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; ariI(Ci-Ci0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, C[-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C6-alkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo; C6-C10-arilkarboniloksi(C|-C4-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn- cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C[-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci-C5)alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
    su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R3 gali būti hidroksilas;
    U yra pasirinktas iš:
    viengubos jungties,
    Ci-C7-alkileno,
    C2-C7-alkenileno,
    C2-C7-alkinileno, arileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a; arba piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;
    V yra pasirinktas iš:
    312 viengubos jungties;
    Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7; C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; yra pasirinktas iš:
    viengubos jungties;
    -(CH2)nC( = O)N(R12)-;
    Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15; yra pasirinktas iš:
    hidroksilo,
    Ci-Cio-alkoksi-,
    C3-Cn-cikloalkiloksi-,
    C6-Cio-ariloksi-,
    C7-Cn-aralkiloksi-,
    C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-,
    C3-Cio-aIkokskarboniloksialkiloksi-,
    C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-,
    Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    Cj-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,
    C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-,
    C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,
    Cg-Cn-arilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksiaIkiloksi-,
    C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi-, Cio-Cl4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-, (R2)(R3)N-(C1-Cio-alkoksi)-grupių;
    313
    R14 ir W yra prijungti prie to paties anglies atomo ir kartu paimti sudaro spirokondensuotą 5-7 narį žiedą, kurio formulė:
    kurioje
    D, E, F ir G yra nepriklausomai pasirinkti iš:
    C(R6a)2;
    karbonilo;
    heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, N(R12), O, su sąlyga, kad ne daugiau nei du iš D, E, F ir G būtų N, N(R12), O, S arba C( = O); kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spiro-kondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis-anglis;
    R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13;
    R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, CrCio-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Ci0-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)RSa, CONHR5a, CON(R12)2; OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NRl2C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikoalkilmetilo;
    C6-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
    Cy-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ct-C6-alkoksigrupės, C].C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;, metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje;
    R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-Ci-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2, arba NR12R13;
    R8 yra pasirinktas iš:
    H;
    314
    R6;
    Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkinilo su 0-6 pakaitais R6;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R6;
    C5-C6-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
    5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai H, Ci-Ci0-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-Cioalkilkarbonilas, C[-C|0-alkilsulfonilas, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cn-cikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-C11arilalkilas, C2-C7-alkilkarbonilas, C7-C1 [-arilkarbonilas, C2-Ci0-alkoksikarbonilas, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloakloksikarbonilas, C7-C11ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilsulfonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci_Cio-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš: Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3 arba NO2;
    R3 i r R5ayra nepriklausomai pasirinkti iš H, Cj-Cg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cncikloalkilo, C4-Ct[-cikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R4;
    R13 yra pasirinktas iš:
    H;
    R6;
    C[-C[o-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
    C[-Cio-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
    5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
    315
    Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6; CO2R5; arba C( = O)N(R12)R13;
    n yra 0-4;
    p yra 1-3;
    q yra 1-7;
    r yra 0-3;
    su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y būtų 8-17 intervale;
    arba šio junginio farmaciškai tinkama druska.
  17. 17. Junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra III:
    kurioje:
    R1 yra pasirinktas iš R2HN-, H2N(R2N= )C-, H2N(R2N=)CNH-,
    R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, R2(R3)NC(O)R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
    R2 ir R3 yra pasirinkti iš: H, Ci-C6-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Cį-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci-Ci0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-C6-alkoksigrupės, Cr C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; heteroaril(Ci-C5-alkilo), kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno,
    316
    C[-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba Ci-C10-alkoksikarbonilo;
    R4 yra pasirinktas iš H, Cj-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13;
    V yra pasirinktas iš: viengubos jungties,
    Ci-C7-alkileno su 0-6 pakaitais R6 arba R7;
    C2-C7-alkenileno su 0-4 pakaitais R6 arba R7;
    C2-C7-alkinileno su 0-4 pakaitais R6 arba R7; fenileno su 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridileno su 0-3 pakaitais R6 arba R7; piridazinileno su 0-3 pakaitais R6 arba R7;
    X yra pasirinktas iš -(CH2)nC(=O)N(R12)-, Ci-C7-alkileno su 0-1 pakaitu R4, C2-C7-alkenileno arba C2-C7-alkinileno;
    Y yra pasirinktas iš: hidroksilo,
    Cj-Cio-alkoksi-,
    C3-Cn-cikloalkiloksi-,
    C6-Ci0-ariloksi-,
    C7-Cn-aralkiloksi-,
    C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-,
    C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,
    C2-C10-alkoksikarbonilalkiloksi-,
    C5-C10-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-CI0-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    C5-C10-cikIoalkoksikarbonilaIkiIoksi-,
    C7-Cn-ariloksikarbonilalkiIoksi-,
    C8-C12-ariloksikarboniloksialkiloksi-,
    C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-C10(5-alkil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi- arba Cio-CĮ4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksigrupių;
    317
    Z yra pasirinktas iš O arba CH2;
    D, E, F ir G yra nepriklausomai pasirinkti iš:
    CH2;
    karbonilo;
    heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, NH, O, su sąlyga, kad ne daugiau nei du iš D, E, F ir G būtų N, ΝΉ, O arba S; kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spirokondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis-anglis;
    R6 ir R7yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, CĮ-Cjo-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13 cianogrupės arba halogeno;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cio-alkilo, C1-C10alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-Ci0-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cioalkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;
    n yra 0-4;
    p yra 1-3;
    q yra 1-7;
    r yra 0-3;
    su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų tarp R1 ir Y sksičius būtų 8-17 ribose.
  18. 18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    R1 yra R2NHC(=NR2)-, o V yra fenilas arba piridilas, arba R2a
    R1 yra , o V yra vienguba jungtis;
    n yra 1 arba 2;
    X Ci-C4-alkilenas su 0-1 pakaitu R4;
    Y yra pasirinktas iš:
    hidroksilo;
    C,-C10-alkoksigrupės;
    metilkarboniloksimetoksigrupės;
    318 etilkarboniloksimetoksigrupės;
    t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
    cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
    l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(r-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
    ž-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    i-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(z-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    dimetilaminoetoksigrupės;
    dietilaminoetoksigrupės;
    (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C6-aIkilo, Ci-C4-aIkoksikarboniIo, C1-C4-alkilkarbonilo, Ci-C4-alkilsulfonilo, aril(Ci-C4-alkil)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo; ir
    R13 yra H.
  19. 19. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
    5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-diono;
    5(R,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9diono;
    5(R,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-ono;
    5(R,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-ono;
    5(R,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-ono;
    319
    5(7?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5ono;
    5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-diono;
    5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9diono;
    5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-ono;
    5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-ono;
    5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietiI)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5-ono;
    5(/?,5')-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5-ono;
    5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietiI)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9diono;
    5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9diono;
    5(7?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-ono;
    5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5ono;
    5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien-5-ono;
    5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien-5ono;
    5(7?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9diono;
    5(7?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non- 2-en7,9-diono;
    5(/?,5)-3'[2-(piperidin-4-iI)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5ono;
    5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5ono;
    5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5ono;
    5(A,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5ono;
    320
    5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9diono;
    5(A,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]deC’2-en7,9-diono;
    5(A,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-ono;
    5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5ono;
    5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5ono;
    5(7?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5ono;
    5(A,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9diono;
    5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en7,9-diono;
    5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5ono;
    5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropiI)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en5-ono;
    5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien-5ono;
    5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8dien-5-ono;
    5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-[2-(benziIoksikarbonilamino)-2-karboksietil]-l-oksa-2,8diazaspiro[4.5]dec-2-eno.
  20. 20. Junginys, kurio formulė I:
    (i) kurioje:
    321 yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;
    yra pasirinktas iš R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ- arba
    R1 N
    Z yra pasirinktas iš O, S(=O), S(=O)2;
    R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ci0-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cncikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo, C2-C7alkilkarbonilo, C7-Cn-arilkarbonilo, C2-Ci0-alkoksikarbonilo, C4-Cucikloalkoksikarbonilo, C7-Cn-biciklalkoksikarbonilo, C7-CH-ariloksikarbonilo arba aril(Ci-Cio-alkoksi)karboniIo, Ci.C6- alkilkarboniloksi(C]-C4-alkoksi)karbonilo, C6-Cio-arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksikarbonilo, C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi (CrC4-alkoksi)karbonilo;
    U esant reikalui gali būti, ir yra pasirinktas iš Ci-C7-alkileno, C2-C7alkenileno,
    C2-C7-alkinileno, arileno arba piridileno;
    V yra pasirinktas iš: viengubos jungties;
    CĮ-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7;
    C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;
    C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-5 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R-7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
    W yra -(arilas)-Z1-, kuriame arilas turi 0-6 pakaitus R6 arba R7;
    Z1 ' yra pasirinktas iš viengubos jungties, -CH2-, O arba S;
    X yra pasirinktas iš: viengubos jungties;
    Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R4, R8 arba R13;
    Ci-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
    322
    Ci-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R15;
    Y yra pasirinktas iš hidroksilo, CrCio-alkoksi-, C3-Cu-cikloalkiloksi-, C6-Ci0ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-C|0-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C5-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Ci0-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    Cs-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, C8-Ci2-ariIoksikarboniloksialkiloksi-, Cg-C^-arilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-C10(5-alkil-l,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Ci0-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-, (R2)(R3)N-(C|-Cio-alkoksi)-grupių;
    R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13;
    R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, C|-Ci0-alkilo, hidroksilo, C1-C10alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Ci0-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2; OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NRl2C( = O)R5a, NRI2C(=O)OR5a, NR12C( = O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-C6-alkenilo, C3-Ci,-cikloalkilo, C4-C„cikoalkilmetilo;
    C6-Cio-arilo, kuriame gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno, alkoksigrupės, alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; arba
    C7-C1 i-arilalkilo, kurio arilo grupėje gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno, alkoksigrupės, alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
    R8 yra pasirinktas iš:
    H;
    R6;
    CrCio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
    C2-Cl0-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
    C2-Ci0-alkinilo su 0-6 pakaitais R6;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R6;
    C5-C6-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R6;
    323 arilo su 0-5 pakaitais R6;
    5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas, Ci-Cio-alkoksikarbonilas, Ci-Ci0alkilkarbonilas, Ci-Ci0-alkilsulfonilas, aril(Ci-Ci0-alkil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cncikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas,C7-Cii-arilalkilas,C2-C7-alkilkarbonilas, C7Cn-arilkarbonilas, C2-Cio-alkoksikarbonilas, C4-Cu-cikIoalkoksikarbonilas, C7-Cnbicikloakloksikarbonilas, C7-Cu-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cio-alkoksi)karbonilas;
    R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CChR3 arba -C(=O)N(R,2)R13;
    R5 ir R5a yra nepriklausomai pasirinkti iš H, CpCg-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cncikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba Ci-Ci0 -alkilo su 0-8 pakaitais R4;
    Rk yra pasirinktas iš:
    H;
    R6;
    Ci-Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R6;
    C2-Cl0-alkenilo su 0-6 pakaitais R6;
    Ci-Cl0-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R6; arilo su 0-5 pakaitais R6;
    5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R6;
    Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R6;
    CO2R5; arba C( = O)N(R12)R13;
    n yra 0-4;
    q yra 2-7;
    324 r yra 0-3;
    su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R1 ir Y būtų 8-17 intervale;
    arba jo farmaciškai tinkama druska.
  21. 21. Junginys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IV:
    kurioje:
    b yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;
    R1 yra pasirinktas iš R2HN(CH2)qO-, R2HM(R2N=C)NH(CH2)qO-,
    R2N\>J)r piperazinil-(CH2)qO- arba ;
    Z yra O;
    R2 yra pasirinktas iš H, aril(Ci-Cio)alkoksikarbonilo, Ci-Ci0-alkoksikarbonilo;
    V viengubos jungties;
    CrC7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R6 arba R7;
    C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7;
    C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R6 arba R7; fenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7; piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R7;
    Z1 yra pasirinktas iš viengubos jungties, O arba S;
    X yra pasirinktas iš: viengubos jungties;
    Ci-C7-alkileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R4, R8 arba R13;
    C2-C7-alkenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R4, R8 arba R15; C2-C7-alkinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R4, R8 arba R13;
    325
    Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Cj-Cio-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, Ce-Ctoariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C5-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    Cs-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilaIkiloksi-, C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-C10 (5-alkil-l,3-dioksa- ciklopenten-2on-il)metiloksi- arba Ci0-Cį4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-grupių;
    R4 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupes, Ci-Cto-alkilkarbonilo arba -N(R12)R13;
    R6 ir R7 yra pasirinkti iš H, CpCio-alkilo, hidroksilo, Ci-C10-alkoksigrupės, nitrogrupes, C[-Cio-alkilkarbonilo, -N(Rl2)R13, cianogrupes arba halogeno;
    R8 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C3-C8-cikloalkilo, C5-C6cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Cį-Cio-alkilo, C1-C10alkoksikarbonilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, Cj-Cio-alkilsulfonilo, aril(CrCioalkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;
    R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cjo-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Cj-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C( = O)N(R12)R13;
    R3 yra pasirinktas iš H arba Ci-C10-alkilo su 0-6 pakaitais R4;
    n yra 0-4;
    q yra 2-7;
    su sąlyga, kad n ir q yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R* ir Y yra 8-17 ribose.
  22. 22. Junginys pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    yra R2NH(CH2)qO- arba
    R2 N
    I
    V yra Ci-C2-alkilenas;
    Z1 yra vienguba jungtis arba O;
    X yra CrC2-alkilenas su 0-1 pakaitu R4;
    Y yra pasirinktas iš:
    hidroksilo;
    CfCio-alkoksigrupės;
    metilkarboniloksimetoksigrupės;
    etilkarboniloksimetoksigrupės;
    t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
    cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
    l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(z-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
    z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    t-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    l-(z-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(i-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    dimetilaminoetoksigrupės;
    dietilaminoetoksigrupės;
    (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (5-(i-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    l-(2-(2-metoksipropi!)karboniloksi)etoksigrupės;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C6-alkilo, Ci-C4-alkoksikarboniIo, Ci-C4alkilkarbonilo, CrC^alkilsulfonilo, aril(C|-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;
    R13 yra H.
  23. 23. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
    5(7?,5)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgšties;
    327
    5(7?,5)-4-[3-(2-aminoetoksimetii)izoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgšties; 5(R,5)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgšties; 5(7?,5)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgšties; 5(7?,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgšties; 5(7?,5)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgšties.
  24. 24. Junginys, kurio formulė I:
    R15
    W (D kurioje:
    b
    R1 yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis;
    yra pasirinktas iš R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)CR2aN (CH^hZR2aN
    N' (CH^hZarba
    R2aR3N-(CH2)n
    Π, (ch2)7Z yra pasirinktas iš jungties, O, S, S(=O) arba S(=O)2;
    R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Cio-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-C( (-cikloalkilalkilo; C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-Ce-alkoksigrupės, C(-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C(-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Cv-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C(-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, . N(CH3)2, C(-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cii-ariikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C(-C6-aIkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3,
    S(O)mCH3,
    328
    N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Cj-Cioalkoksikarbonilo; C4-Cn-cikloalkoksikarbonilo; Cy-Cn-bicikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkiIo, CF3, S(O)mCH3, - N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; ariI(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C1-C6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C|-C6-alkilkarboniloksi(C[-C4-alkoksi)karbonilo; C6-Cloarilkarboniloksi(C[-C4-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, Cj-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Cfi-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci-C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
    su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R3 gali būti hidroksilas;
    R2a yra R2 arba R2(R3)N(R2N=)C;
    U yra pasirinktas iš viengubos jungties,
    -(C|-C7-alkilo)-,
    -(C2-C7-alkenilo)-,
    -(C2-C7-alkinilo)-,
    -(arilo)-, kuriameyra 0-3 pakaitai R6a; arba
    -(piridilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R6a;
    V yra pasirinktas iš:
    viengubos jungties;
    -(Ci-C7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    329
    -(C2-C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    -(C2-C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    -(fenilo)-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    -(piridilo)-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; arba
    -(piridazinilo)-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7;
    W yra pasirinktas iš:
    O
    R20 R20 F V r .R21 'V Z-L /
    N Z2
    FA
    R20
    Ύν V
    X yra pasirinktas iš: viengubos jungties,
    -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, su sąlyga, kad kai n yra 0, tada bent vienas iš R4a arba R8 yra kitoks nei H arba metilas;
    Y yra pasirinktas iš hidroksilo,
    Ci-Cio-alkoksi-,
    C-į-Cn-cikloalkiloksi-,
    C6-Cio-ariloksi-,
    C7-Ci raralkiloksi-,
    C3-Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-,
    330
    C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-,
    C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-,
    C5-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    Cj-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,
    C7-Cirariloksikarbonilalkiloksi-,
    C8-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-,
    C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi-,
    C10-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-; (R2)(R3)N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;
    Z1 yra -C-, -O- arba -NR22-;
    Z2 yra -O- arba -NR22-;
    R4 yra pasirinktas iš H, Ci-C10-alkilo, Ci-Cio-alkilkarbonilo, arilo, arilalkileno, cikloalkilo arba cikloalkilalkileno;
    kitu atveju, dvi R4 grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos, sudarydamos jungtį dvigubą arba trigubą jungtį tarp šių gretimų anglies atomų);
    R4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupės, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, Ci-C10-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;
    R4b yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkiIo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, hidroksilo, C]-C6-alkoksigrupės, C[-C6-alkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo,
    Ci-C6- alkilsulfonilo, nitrogrupės, Cj-Ce-alkilkarbonilo, C6-Ci0-arilo, -N(Rl2)R13; halogeno, CF3, CN, Ci-Ce-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo arba piridilo;
    R5 yra pasirinktas iš H, CrC8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, C6-Cio-arilo, C7-Cn-arilalkiio arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R3a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, C[-C8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo,
    C4-Cu-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6-Cio-arilo, heteroarilo, C7-C|[-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais
    331
    R4b;
    kitu atveju, R5 ir R5a, kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip
    -NR5R5a), kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-l-chinolinilą, l,2,3,4-tetrahidro-2izochinolinilą, l-piperidinilą, l-morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-C6-alkilas, C6-Ci0-arilas, heterorarilas, C7-Cu-arilalkilas, Ci-C6alkilkarbonilas, C3-C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-Ce-alkokskarbonilas, C7-Cnarilakloksikarbonilas, C[-C6-alkilsulfonilas arba C6-Cio-arilsulfonilas;
    R5b yra pasirinktas iš Ci-C8-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-C[[-cikloalkilo, C4-C11cikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo, C7-Cn-arilalkilo arba CpCio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R6 yra pasirinktas iš H, Ci-Ci0-alkilo, hidroksilo, Ci-Ci0-alkoksigrupės, nitrogrupes, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R3, C(=O)R5a, CONR3R3a, OC(=O)R3a, OC(=O)OR5a, ORSa, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2Rs, NO2, NR3aC(=O)R5a, NR3aC(=O)OR3b, NR5aC(=O)NR3R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikoalkiImetilo;
    C6-Ci0-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C1-C6alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2;
    C7-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C[-C6-alkoksigrupės, Ci.C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S. heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R7;
    R6a yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkoksigrupės, halogeno, CF3, NO2 arba NR12R13;
    R7 yra pasirinktas iš H, C|-C[0-alkilo, hidroksilo, Ci-C]0-alkoksigrupės, nitrogrupes,
    Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės, halogeno, CF3, CHO, CO2R5,
    C(=O)R5a, CONR5R5a, OC( = O)R5a, OC(=O)OR3a, OR5a, OC(=O)NR3R3a,
    332
    OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, C2-C6alkenilo, C3-Cu-cikloalkilo, C4-Cn-cikoalkilmetilo, Ce-Cio-arilo arba C7-C11arilalkilo;
    R8 yra pasirinktas iš:
    R6;
    C2-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Ci0-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-C[o-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C5-C6-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-3 pakaitais R6;
    5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai H, Ci-Cio-alkilas, Cj-Cio-alkoksikarbonilas, C1-C10alkilkarbonilas, Ci-Cio-alkilsulfonilas, ari^CrCio-alkiljsulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cticikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-C[i-arilalkilas, C7-Cn-arilkarbonilas, C4Cn- cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloalkoksikarbonilas, C7-C11ariloksikarbonilas arba aril(Ci.Ci0-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2;
    R14 yra pasirinktas iš H, Ci-C10-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C1-C10alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cic-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C( = O)N(R5)R5a;
    Rli ‘ yra pasirinktas iš:
    H;
    R6;
    Ct-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
    Ci-Cm-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R6;
    333 arilo su 0-3 pakaitais R6; arba
    5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R6;
    Ci-Cio-alkoksikarbonilo su 0-2 pakaitais R6;
    -CO2R5; arba -C(=O)N(R5)R5a;
    su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R14 arba R15;
    R16 yra pasirinktas iš:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -C(=O)N(R18b)2,
    -C(=O)NHSO2R18a,
    -C(=O)NHC(=O)R18b,
    -C(=O)NHC(=O)OR18a,
    -C(=O)NHSO2NHR18b,
    -C(=S)-NH-R18b,
    -NH-C(=O)-O-R18a,
    -NH-C(=O)-R18b,
    -NH-C(=O)-NH-R18b,
    -SO2-O-RI8a,
    -SO2-R18a,
    -SO2-N(R18b)2, :SO2-NHC(=O)OR18b,
    -P( = S)(ORl8a)2,
    -P(=O)(ORl8a)2,
    -P(=S)(R18aj2,
    -P(=O)(R18a)2 arba
    O
    ΙΙχ°>^
    I
    R17 yra pasirinktas iš: H, Ci-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Ci5cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-Cio-alkilo)-;
    R18“ yra pasirinktas iš:
    Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
    5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
    Ci-C6-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
    R18b yra pasirinktas iš Rl8a arba H;
    R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R13, Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cu-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C6-alkilo)-; Ci-C6-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;
    R20 ir R21 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Ci0-alkilo, CO2R:>, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NRl2R13, C2-C6-alkenilo, C3-C„-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, C6-Ci0-arilo arba Cz-Cn-arilalkilo;
    R22 yra pasirinktas iš Ci-Cio-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cn-cikloalkilo,
    C4-Ci5-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C[-Cio-alkilo)-, C(=O)R5a, CO2R5, -C(=O)N(R;’)R:’il arba jungties su X;
    m yra 0-2;
    n yra 0-2;
    p yra 1-2;
    q yra 1-7;
    r yra 0-3;
    su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R1 ir Y skaičius būtų 8-17 ribose;
    335 arba šio junginio farmaciškai tinkama druska.
  25. 25. Junginys pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra Ic:
    kurioje:
    Z yra pasirinktas iš jungties, O arba S;
    R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ce-alkilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6- alkoksigrupės, C,-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C,-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cio-alkoksikarbonilo; aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci- C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C^-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
    U yra vienguba jungtis,
    X yra -CHR4a-;
    R5 yra pasirinktas iš H arba Ci-C10-alkilo su 0-6 pakaitais R4b;
    R6 ir R7 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Ci0-aIkilo, hidroksilo, Cj-Cioalkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-Cio-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, cianogrupės arba halogeno;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cw-alkilo, Ci-Cio-alkoksikarbonilo,
    Ci-Cio-alkilkarbonilo, Ci-C[0-alkilsulfonilo, aril(Ci-Cio-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilp arba arilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C[-C4-aIkilas, Ci-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 arba NO2;
    R1’ yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C[-Ci0alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, CO2R5 arba -C( = O)N(R5)R5a;
    R16 yra pasirinktas iš:
    I
    336
    -C(=O)-O-Rl8a,
    -C(=O)-R18b,
    -SO2-Rl8a;
    R17 yra pasirinktas iš: H arba Ci-C4-aIkilo;
    Rl8a yra pasirinktas iš:
    Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
    C3-Cg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-2 pakaitais R19; aril(Ct-C6-alkilo)- su 0-2 pakaitais R19;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
    Ci-C6-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19.
  26. 26. Junginys pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra Ib:
    N-0 (lb) kurioje:
    yra pasirinktas iš R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)p- Z-, R2NH(R2N= )CNH(CH2)p Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
    337
    R2aN (CH2)nZarba
    R2aN /(CH2)nZn yra O-l;
    p’ yra 2-4;
    p” yra 4-6;
    Z yra pasirinktas iš jungties arba O;
    R3 yra H arba Ci-C5-alkilas;
    V yra vienguba jungtis arba -(fenilas)-;
    X yra pasirinktas iš:
    -CHr,
    -CHN(R16)R17- arba -CHNR5R5a-; yra pasirinktas iš:
    hidroksilo;
    Ci-Cio-alkoksigrupės;
    metilkarboniloksimetoksigrupės;
    etilkarboniloksimetoksigrupės;
    t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
    cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
    l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(z-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
    1 -(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;.
    z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    i-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    l-(/-propiloksikarbonil'oksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(f-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    dimetilaminoetoksigrupės;
    dietilaminoetoksigrupės;
    I
    338 (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (5-(z-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-ii)metoksigrupės;
    l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
    R18a yra pasirinktas iš:
    Ci-C4-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C4-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C4-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
    C3-C4-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-2 pakaitais R19; aril(Ci-C4-alkilo)- su 0-2 pakaitais R19;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
    Ci-Cft-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19.
  27. 27. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    R1 yra R2NH(R2N=)C- arba R2NH(R2N=)CNH-, o V yra fenilas arba piridilas;
    n yra 1-2;
    R3 yra H arba Ci-C5-alkilas;
    339
    X yra pasirinktas iš: -CHr,
    -CHN(R16)R17- arba -CHNR5R5a-;
    W yra pasirinktas iš:
    m yra 1-3;
    Y yra pasirinktas iš:
    hidroksilo;
    Ci-Cio-alkoksigrupės;
    metilkarboniloksimetoksigrupės;
    etilkarboniloksimetoksigrupės;
    t-butilkarboniloksimetoksigrupės;
    cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;
    l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(t-butilkarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;
    z-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    t-butiloksikarboniloksimetoksigrupės;
    l-(z'-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    l-(i-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;
    dimetilaminoetoksigrupės;
    340 dietilaminoetoksigrupės;
    (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;
    l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;
    R19 yra H, halogenas, C|-C4-alkilas, C3-C7-cikloalkilas, ciklopropilmetilas, arilas arba benzilas;
    R20 ir R21 yra H;
    R22 yra H, CrC4-alkilas arba benzilas.
  28. 28. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
    2-(/?,5)-2-karboksimetil-l-{5-(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-piperidino;
    2-(7?,5)-2-karboksimetil-l-{5-(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-azepino;
    2- (/?,5)-2-karboksimetil-l-{5-(/?,5)-N-[3-(4-amidinofeniI)izoksazolin-5-ilacetil)-pirolidino;
    3- (R,5)-karboksimetil-4-{5-(/?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-piperazin-2ono;
    6- (7?,5)-karboksimetil-l-{5-(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5-ilacetil)-piperidin-2ono;
    5-(/?,5)-karboksimetil-l-{5-(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-pirolidin-2ono;
    7- (7?,5')-karboksimetil-l-{5-(JR,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-azetidin-2ono;
    2- (/?,5)-karboksimetil-l-{5-(7?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-pirazolidino;
    3- (7?,S)-karboksimetil-4-{5-(/?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-morfolino.
  29. 29. Junginys pagal 1, 6, 11, 16, 20 arba 24 punktą , skirtas panaudoti trombozės profilaktikai arba gydymui.
  30. 30. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuū, kad joje yra junginio pagal 1, 6, 11,
    16, 20 arba 24 punktą terapiškai efektyvus kiekis ir farmaciškai tinkamas nešiklis.
  31. 31. Junginys pagal 1, 6, 11, 16, 20 arba 24 punktą, skirtas panaudoti trombocitų agregacijos inhibavimui.
  32. 32. Junginys pagal 6 punktą, skirtas panaudoti tromboembolinių sutrikimų,
    341 pasirinktų iš trombo arba embolo susidarymo, kenksmingos trombocitų agregacijos, trombolizę lydinčios reokliuzijos, reperfuzinių pažeidimų, restenozės, aterosklerozės, paralyžiaus, miokardo infarkto ir nepastovios anginos, gydymui.
  33. 33. Junginys pagal 6 punktą kombinacijoje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų, pasirinktų iš: trombolitinio agento, antikoagulianto arba prieštrombocitinio agento, skirtas panaudoti trombozės gydymui.
  34. 34. Junginys pagal 6 punktą, skirtas panaudoti reumatinio artrito, astmos, alergijų, suaugusiųjų respiratorinio sutrikimo sindromo, transplantuoto organo atmetimo, septinio šoko, psoriazės, kontaktinio dermatito, osteoporozės, osteoartrito, auglių metastazių, diabetinės retinopatijos, uždegiminių būsenų ir uždegiminės žarnų ligos gydymui.
  35. 35. Junginys pagal 6 punktą, jo enantiomerinės arba diastereomerinės formos, jo enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišinys arba jo farmaciškai tinkama druska, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazoIin-5-il}acetil]-N2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3diaminopropa.no rūgšties;
    NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(metiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolirt-5-il}acetil]-N2-(etiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(l-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    342
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(zi-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(l-(2-metil)-propiloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(2-metil)-propiloksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benziIoksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(4-metilbenziloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metoksibenziloksi-karbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-chlorbenziloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-brombenziloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(4-fluorbenziloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fenoksibenziloksi-karbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(metiloksietil)-oksikarbonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropanorūgšties;N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N,J-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(2-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(3-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    343
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(4-piridinil)acetil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-piridil)metiloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridilmetiloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-piridilmetiloksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-butiloksifenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-jodfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-trifluormetilfenil-sulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-chlorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-(2-metoksikarbonil)fenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(2,4,6-trimetilfenil-sulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-chloifenilsulfoni!)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-if}acetil]-N2-(4-trifluormetil-fenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-trifluormetil-fenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-fluorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    344
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(4-metoksifenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2,3,5,6-tetrametil-fenilsulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-chlorfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-izopropilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazoIin-5-il}acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N'’-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benzilaminosulfoniI)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(2-fluor-4-form‘amidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenil-sulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    NJ-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(«-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    345
    N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilaminokarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorfenilamino-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(l-naftilaminokarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(benzilaminokarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-brom-2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metil-2-benzotienil-sulfonil)2,3-diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-cilkopropiletoksi-karbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{5-(4-formamidinofenil)izoksazolin-3-il}aceti!]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-bromfenilsulfoni!)-2,3diaminopropano rūgšties;
    NJ-Į2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-metilfeniIsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfeniIsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    I
    346
    N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-metilfenil-sulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    N3-{2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-bromfenilsulfonil)-2,3diaminopropano rūgšties;
    ir jų enantiomerines ir diastereomerines formas pasirenka iš:
    (R,S), (R,S);
    (R) , (R,S);
    (S) , (R,S);
    (R) , (R);
    (S) , (R);
    (R) , (S);
    (S) , (S).
  36. 36. Junginys pagal 35 punktą, jo enantiomerinės arba diastereomerinės formos, jo enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai arba jo farmaciškai tinkama druska, besiskiriantis tuo, kad enantiomerinė ir diastereomerinė forma yra (R), (S).
  37. 37. Junginio pagal 35 punktą provaistinis esteris, jo enantiomerinės arba diastereomerinės formos, jo enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai arba jo farmaciškai tinkama druska, besiskiriantis tuo, kad šį esterį pasirenka iš grupės, susidedančios iš:
    metilo;
    etilo;
    izopropilo;
    metilkarboniloksimetilo;
    etilkarboniloksimetilo;
    č-butilkarboniloksimetilo;
    cikloheksilkarboniloksimetilo;
    l-(metilkarboniloksi)etilo;
    l-(etilkarboniloksi)etilo;
    347 l-(f-butilkarboniloksi)etilo;
    l-(cikloheksilkarboniloksi)etilo;
    z-propiloksikarboniloksimetilo;
    cikloheksilkarboniloksimetilo;
    Z-butiloksikarboniloksimetilo;
    l-(z'-propiloksikarboniloksi)etilo;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo;
    l-(z-butiloksikarboniloksi)etilo;
    dimetilaminoetilo;
    dietilaminoetilo;
    (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo; (5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;
    l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metilo; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etilo esterių.
  38. 38. Junginio pagal 36 punktą provaistinis esteris, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš grupės, susidedančios iš:
    metilo;
    etilo;
    izopropilo esterių.
  39. 39. Junginio, kurio formulė X:
    kurioje:
    RJ yra pasirinktas iš: H, Ci-C)0-alkilo, Ci-Ci0-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;
    R4a yra pasirinktas iš: hidroksilo, Ci-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5a,
    -N(Rl2)Rlj, -N(R16)R17, Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba C|-C10-alkilkarbonilo;
    348
    R4b yra pasirinktas iš H, CrC6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-C7cikloalkilo, CT-Cu-bicikloalkilo, hidroksilo, C[-C6-alkoksigrupės, Ci-C6alkiltiogrupės, C[-C6-alkilsulfinilo, Ci-C6-alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C6alkilkarbonilo, C6-Ci0-arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF3, CN, C]-C6alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridinilo;
    R3 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R3a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-C8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo,
    Cų-Cu-cikloalkilmetilo, Ci-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C6-Ci0-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-C[i-arilalkilo, adamantilmetilo arbaCi-C|0-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R5b yra pasirinktas iš C]-C8-alkilo, C2-C6-alkenilo, C3-Cu-cikloalkilo, C4-Cncikloalkilmetilo, Cb-Cl0-arilo, C7-Cu-arilalkilo arba Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R6 yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, hidroksilo, Ci-C4-alkoksigrupės, nitrogrupės, C]-C10-alkilkarbonilo, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, cianogrupės, halogeno;
    C6-C10-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra arilo pakaitas; arba heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo, izoksazolilo,'izoksazolinilo arba morfolinilo;
    R8 yra pasirinktas iš:
    -CONR5NR5a; -CO2R5;
    C[-Cl0-alkilo su 0-3 pakaitais R6; '
    C2-Ci0-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-CI0-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo,
    349 pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
    R12 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, Ci-C4-alkoksikarbonilo, Ci-C6-alkilkarbonilo, Ci-C6-alkilsulfonilo, aril(Ci-C4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, heteroarilsulfonilo, piridilkarbonilo arba piridilmetilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkiIas, Cj-C4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2; ir
    R13 yra H;
    R16 yra pasirinktas iš:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-Rlsb,
    -C(=O)N(Rl8b)2,
    -SO2-R18a arba -SO2-N(R18b)2;
    R17 yra pasirinktas iš: H arba CrC4-alkilo;
    RI8a yra pasirinktas iš:
    CrC8-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
    350
    C|-C6-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
    Rl8b yra pasirinktas iš RISa arba H;
    R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NRI2R13, C]-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-CįĮ-cikloalkilalkilo, arilo, aril(CiC6-alkilo)-, Ct-C6-alkoksigrupės arba CĮ-C4-alkoksikarbonilo;
    m yra 0-2;
    n yra 0-4;
    q yra 1-7; ir r yra 0-3;
    gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio formulė IX:
    kurioje:
    R1 yra HR2N-C( = NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH- arba HR2N-;
    R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, C2-C7-alkilkarboniIo; C7-Cįįarilkarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno. Ci-C6-alkoksigrupės, C]-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH2, -N(CH3)2, C[-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cioalkoksikarbonilo; C4-Cu-cikloalkilkarbonilo; C7-Cnbicikloalkoksikarbonilo; C7-Cu-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CĮ-C6-alkoksigrupės, Ci-Cį-alkilo, CF3, 5(0)ωΟ-Ι3,-Ν(ΟΗ3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C|-CĮo-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai,
    351 pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; CiC6-alkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo; C6-Ci0-arilkarboniloksi(Ci-C4alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi (Ci-C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci-C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
    Y yra pasirinktas iš Ci-Ci0-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, Ce-Cio- ariloksi-, C7Cu-aralkiloksi-, C3-Cto-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cs-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-C10-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    Cį-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, C8-Ci2-ariloksikąrboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, Cs-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-Ci0(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, Ci0-Ci4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- iljmetiloksi; (R2)(R3)N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;
    m yra 0-2;
    n yra 0-4; ir visi kiti pakaitai yra tokie, kaip nurodyta aukščiau, deblokavimą rūgštinėse, bazinėse, katalitinėse ir/arba fermentinėse sąlygose, susidarant aukščiau nurodytos X formulės junginiui.
  40. 40. Būdas pagal 39 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jj jeina dar ir junginio, kurio formulė VII:
    352
    OH (VII) sąveika su junginiu, kurio formulė VIII:
    peptidinės jungties susidarymo sąlygose, kuriose susidaro peptidinė jungtis ir gaunamas IX formulės junginys, kuriame visi pakaitai yra tokie, kaip nurodyta 39 punkte.
  41. 41. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad j jį įeina dar ir junginio, kurio formulė V:
    kurioje X yra chloras, bromas arba jodas, sąveikos, dalyvaujant blokuotam aminui, su junginiu, kurio formulė VI:
    kurioje R yra alkilas arba kita bazinėse sąlygose atskylanti grupė, stadija, susidarant junginiui, kurio formulė Vila:
    353 kurioje visi kiti pakaitai yra tokie, kaip nurodyta 40 punkte; ir junginio, kurio formulė Vila, hidrolizės bazinėse sąlygose stadija, susidarant VII formulės junginiui.
  42. 42. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dar ir VII formulės junginio, kuriame R4 yra H, abiejų stereoizomerų atskyrimas, panaudojant cheminį atskyrimą su tinkamu optiškai grynu chiraliniu aminu, kuriame susidaro atskiriami VII formulės junginio (+) ir (-) izomerai
  43. 43. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dar ir VII formulės junginio abiejų stereoizomerų atskyrimas chiralinės chromatografijos metodu, gaunant atskiriamus VII formulės junginio (+) ir (-) izomerus.
  44. 44. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dar ir Vila formulės junginio abiejų stereoizomerų atskyrimas chiralinės chromatografijos metodu, gaunant atskiriamus Vila formulės junginio (+) ir (-) izomerus.
  45. 45. Junginys, kurio formulė IX:
    kurioje:
    Y yra pasirinktas iš Ci-Ci0-alkoksi-, C3-Cn-cikloalkiloksi-, C6-Cio-ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Ci0-alkoksikarbonilalkiIoksi-, C5-C[0-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,
    Cs-Cio-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,
    C5-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-,
    354
    C8-C12-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-C[2-arilkarboniloksiaIkiloksi-, C5-Cl0-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi-, C|0-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-grupių;
    R1 yra NC-;
    R4 yra pasirinktas iš: H, Ci-Cl0-alkilo, Ci-C10-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;
    R4a yra pasirinktas iš:H, hidroksilo, Cj-Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės,
    -N(R3)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, C,-CI0-alkilo su 0-3 pakaitais R6, arilo su 0-3 pakaitais R6 arba Ci-Cio-alkilkarbonilo;
    R4b yra pasirinktas iš: H, C(-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-C7cikloalkilo, C7-C(4-bicikloalkilo, hidroksilo, Ci-C6-alkoksigrupės, C[-C6alkiltiogrupės, C(-C6-alkilsulfinilo, C[-C6-alkilsulfonilo, nitrogrupės, C[-C6alkilkarbonilo, C6-Ci0-arilo, -N(R12)R13; halogeno, CF3, CN, C(-C6alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridinilo;
    R3 yra pasirinktas iš H arba Ci-Ci0-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, CrC8-alkilo, C3-C6-alkenilo, C3-Cn- cikloalkilo, C4G (-cikloalkilmetilo, C(-C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, Ce-Cio-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci-C10-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;
    R6 yra pasirinktas iš H, C(-C4-alkilo, hidroksilo, C(-C4-alkoksigrupės, nitrogrupės, C(-C10-alkilkarbonilo, -N(Ri2)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR3, cianogrupės, halogeno;
    Cft-Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C(-C6alkoksigrupės, CrC6-alkilo, CF3, S(O)mMe arba -NMe2; metilendioksigrupės, kai R6 yra arilo pakaitas; arba heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo arba morfolinilo;
    R8 yra pasirinktas iš:
    -CONR3NR3a; -CO2R5;
    355
    CrCio-alkilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R6;
    C2-Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R6;
    C3-C8-cikloalkiIo su 0-3 pakaitais R6; arilo su 0-2 pakaitais R6;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indoliniio, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indoIiIo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indoliniio arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R19;
    R12 yra pasirinktas iš H, Ci-C6-alkilo, CrC4-aIkoksikarbonilo, Ci-C6- alkilkarbonilo, Ci-Ce-alkilsulfonilo, aril(Ci-C4-alkil)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, arilo, piridilkarbonilo arba piridilmetilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, CrC4-alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2; ir
    R13 yra H;
    R16 yra pasirinktas iš:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -C(=O)N(R18b)2,
    -SO2-R18a arba -SO2-N(R18b)2;
    R17 yra pasirinktas iš: H arba C]-C4-alkilo;
    R18a yra pasirinktas iš:
    Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19;
    C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19;
    C3-C8-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19; aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
    heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo,
    I
    356 pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indoliIo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
    Ci-Cį-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, izokazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R19;
    R18b yra pasirinktas iš R1Sa arba H;
    R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NO2, NR12R13, Ci-C8-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C6alkilo)-, Ci-C6-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkoksikarbonilo;
    m yra 0-2;
    n yra 0-4;
    q yra 1-7; ir r yra 0-3.
  46. 46. Junginys, kurio formulė VII arba Vila, kuriame:
    R yra H, alkilas, arba kita bazinėse sąlygose atskylanti grupė;
    R1 yra HR2N-C( = NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH- arba HR2N-;
    R2 yra H, C2-C7-alkilkarbonilas; C7-Cn-arilkarbonilas, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cs-alkoksigrupės, CrC6alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Cj-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Ci0-alkoksikarbonilas; C4-Cn-cikloalkilkarbonilas;
    C7-C[[-bicikloalkoksikarbonilas; C7-Cn-ariloksikarbonilas', kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės,
    C|-C6- alkilo, CF3, S(O)mCI-I3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo. etilendioksidiilo; aril(Ci-Ci0-alkoksi)karbonilas, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno,
    Ct-C6-alkoksigrupės, C’i-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4357 halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C6-alkilkarboniloksi(Ci-C<ialkoksi)karbonilas; C6-Ci0-ariIkarbonifoksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilas, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C[-C6alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)niCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksijkarbonilas; heteroarilas, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4- halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril (Ci-Cs)-alkilas, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-aIkoksigrupės, Ci-C6-alkiIo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
    R4 yra pasirinktas iš: H, Ci-C10-alkilo, Ci-C10-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo, cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;
    m yra 0-2;
    n yra 0-4.
  47. 47. Junginys, formulė yra Ie arba If:
    jo enantiomerinės arba diastereomerinės formos arba jo enantjomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai, arba jo farmaciškai tinkama druska, kuriuose:
    R1 yra R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2) arba R2(R3)N-;
    R2 ir R3 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-Ci0-alkilo; C3-C6-alkenilo; C3-Cncikloalkilo; C4-Cn-cikloalkilalkilo; C6-C[0-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-C6-alkoksigrupės, Ci-C6358 alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C|-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3,
    N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkiIo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7alkilkarbonilo; C7-Cu-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, C(-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cioalkoksikarbonilo; C4-Cu-cikloalkoksikarbonilo; C7-Cn-bicikloalkoksi-karbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C!-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(Ci-Cio-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Cj-Cealkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; CrC6-alkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksijkarbonilo; C6-Ci0-arilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, SfOjmCFL, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4alkoksijkarbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci-C5)alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C6-alkoksigrupės, Ci-C6-alkilo, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;
    su sąlyga, kad tik vienas iš R2 ir R3 gali būti hidroksilas;
    R12 ir R13 yra nepriklausomai H, C|-C10-alkilas, C|-Ci0-aIkoksikarbonilas, C1-C10alkilkarbonilas, CrCio-alkilsulfonilas, aril(Ci-C]o-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, aril(C2-Cio-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilas, C2-C6-alkenilas, C3-Cncikloalkilas, C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas,
    C7-Cn-arilkarbonilas, C4-Cu-cikloalkoksikarbonilas, C7-C11bicikloakloksikarbonilas, C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Ci0-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje
    359 gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-aIkilas, Ci-C4alkoksigrupė, halogenas, CF3 ir NO2;
    R16 yra pasirinktas iš: -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b,
    -C( = O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a,
    -C( = O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC( = O)OR1Sa, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C( = S)-NH-RI8b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-RI8a,
    -SO2-R18a,
    -SO2-N(R18b)2,
    -SO2-NHC(=O)OR18b,
    -P(=S)(OR18a)2,
    -P( = O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2, arba
    II
    R18a yra pasirinktas iš:
    Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R19; C2-C8-alkenilo su 0-2 pakaitais R19; C2-C8-alkinilo su 0-2 pakaitais R19; C3-C8-cikIoalkilo su 0-2 pakaitais R19; arilo su 0-4 pakaitais R19;
    360 aril(Ci-C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R19;
    5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
    C|-C6-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R19;
    R18b yra pasirinktas iš R18a arba H;
    R19 yra pasirinktas iš H, halogeno, CF3, CN, NOŽ, NR12R13, Cj-Cg-alkilo, C2-C6alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, ariI(Ci-C6alkilo)-; C[-C6-alkoksigrupės arba C(-C4-alkoksikarbonilo;
    Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cio-alkoksi-, C3-Cti-cikloalkiloksi-, Ce-Cioariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, C3-Ci0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C3-Ci0alkokskarboniloksialkiloksi-, C2-Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C5-C10cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,C5-Ci0-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-, C5-Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cs-Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C8-Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C5-Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,
    C5-C10 (5-alkil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi-,
    Cio-C14 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiIoksi-, (R2)(R3)N-(Ci-Cio-alkoksi)-grupių;
    m yra 0-2;
    n yra 0-2; ir p yra 1-5.
  48. 48. Junginys pagal 47 punktą, skirtas panaudoti reumatinio artrito, astmos, alergijų, suaugusiųjų respiratorinio nepakankamumo sindromo, transplantuotų organų atmetimo, septinio šoko, psoriazės, kontaktinio dermatito, osteoporozės, osteoartrito, auglių metastazių, diabetinės retinopatijos, uždegiminių būsenų ir uždegiminės vidurių ligos gydymui.
  49. 49. Farmacinė kompozicija, skirta vartoti per nosį, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginio pagal 1-28 arba 45-47 punktą terapiškai efektyvus kiekis, farmaciškai tinkama pagalbinė medžiaga ir vanduo.
    361
  50. 50. Junginys pagal 1-28 arba 45-47 punktą , skirtas vartoti per nosį.
  51. 51. Junginys pagal 35 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai tinkamą druską pasirenka iš: hidrochlorido, benzensulfonato, metansulfonato arba para-toluensulfonato.
  52. 52. Junginio pagal 37 punktą provaistinis esteris, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai tinkamą druską pasirenka iš: acetato, metansulfonato, hidrochlorido, benzensulfonato arba para-toluensulfonato.
LT97-182A 1995-05-31 1997-11-24 Nauji izoksazolinai ir izoksazolo fibrinogeno receptoriaus antagonistai LT4416B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/455,436 US5849736A (en) 1993-11-24 1995-05-31 Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT97182A LT97182A (lt) 1998-07-27
LT4416B true LT4416B (lt) 1998-12-28

Family

ID=23808800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT97-182A LT4416B (lt) 1995-05-31 1997-11-24 Nauji izoksazolinai ir izoksazolo fibrinogeno receptoriaus antagonistai

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5849736A (lt)
EP (1) EP0832076B1 (lt)
JP (1) JPH11504651A (lt)
KR (1) KR19990022198A (lt)
CN (1) CN1202893A (lt)
AT (1) ATE245150T1 (lt)
AU (1) AU723577B2 (lt)
BR (1) BR9609151A (lt)
CA (1) CA2222147A1 (lt)
CZ (1) CZ374397A3 (lt)
DE (1) DE69629116T2 (lt)
EA (1) EA000924B1 (lt)
EE (1) EE9700312A (lt)
ES (1) ES2198483T3 (lt)
HU (1) HUP9900102A3 (lt)
IL (1) IL118262A (lt)
LT (1) LT4416B (lt)
LV (1) LV12046B (lt)
NZ (1) NZ309944A (lt)
PL (1) PL323835A1 (lt)
RO (1) RO117324B1 (lt)
SI (1) SI9620071A (lt)
SK (1) SK162097A3 (lt)
TW (1) TW454007B (lt)
WO (1) WO1996038426A1 (lt)
ZA (1) ZA964486B (lt)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ320963A (en) * 1995-09-29 1999-08-30 Lilly Co Eli Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
ATE236890T1 (de) * 1996-12-23 2003-04-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer
US6022977A (en) * 1997-03-26 2000-02-08 Dupont Pharmaceuticals Company Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids
AU6780398A (en) 1997-03-28 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
WO1998056408A2 (en) * 1997-06-10 1998-12-17 Regents Of The University Of Minnesota Inhibitors of microbial adherence or invasion as therapeutic agents and broad-spectrum enhancers of antibiotic therapy
HRP980291A2 (en) * 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EE9900584A (et) * 1997-06-19 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Neutraalse P1 spetsiifilisusrühmaga faktori Xa inhibiitorid
ZA988735B (en) 1997-10-06 2000-03-23 Du Pont Pharm Co An efficient method for the conversion of nitriles to amidines.
WO1999030709A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6136833A (en) * 1998-01-16 2000-10-24 Dupont Pharmaceuticals Company Pharmaceutical formulations and process for their preparation
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
EP1102755B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
AU763460B2 (en) * 1998-10-09 2003-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000029406A2 (en) * 1998-11-18 2000-05-25 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6319937B1 (en) 1998-11-18 2001-11-20 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
CA2368630A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Ruth R. Wexler Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
HUP0203375A3 (en) * 1999-07-28 2005-03-29 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US7119098B2 (en) * 2000-06-15 2006-10-10 Pharmacia Corporation Heteroarylakanoic acids as intergrin receptor antagonists
AU2001269821A1 (en) * 2000-06-15 2001-12-24 Barbara Chen Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
US6906046B2 (en) 2000-12-22 2005-06-14 Celltech R & D Inc. Pharmaceutical uses and synthesis of benzobicyclooctanes
CA2450589C (en) 2001-06-08 2011-12-20 Cytokine Pharmasciences, Inc. Isoxazoline compounds having mif antagonist activity
US20040043988A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-04 Khanna Ish Kurmar Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
DE10130020A1 (de) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
JP4750360B2 (ja) 2001-10-22 2011-08-17 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート 抗体ターゲッティング化合物
AU2002365408B2 (en) * 2001-11-26 2008-04-24 Genentech, Inc. Catheter composition and uses thereof
US20070014779A1 (en) * 2002-11-14 2007-01-18 Genentech, Inc. Plasminogen activator variant formulations
US20050043344A1 (en) * 2002-12-20 2005-02-24 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives
EP1572691A1 (en) * 2002-12-20 2005-09-14 Pharmacia Corporation Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives
AU2003297408A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Thiazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives
CA2511493A1 (en) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
US7250415B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
EA011764B1 (ru) 2004-03-05 2009-06-30 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Изоксазолинзамещённое производное бензамида и пестицид
CA2557166C (en) * 2004-03-26 2015-06-30 Cytokine Pharmasciences, Inc. Compounds, compositions, processes of making, and methods of use related to inhibiting macrophage migration inhibitory factor
WO2006097273A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Ganial Immunotherapeutics Inc. Compounds having immunomodulator activity
DE102005044813A1 (de) * 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU2006285613B2 (en) 2005-09-02 2011-11-17 Nissan Chemical Corporation Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
CA2630415A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
EP2386547B1 (en) 2005-12-29 2018-06-20 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
JP5871449B2 (ja) 2006-11-07 2016-03-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 組織プラスミノゲン活性化因子バリアントの使用
EP2155701B1 (en) 2007-06-13 2013-12-11 E. I. Du Pont de Nemours and Company Isoxazoline insecticides
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
CN101743000A (zh) 2007-06-27 2010-06-16 杜邦公司 动物虫害控制方法
TWI600639B (zh) 2007-08-17 2017-10-01 杜邦股份有限公司 製備５-鹵烷基-４，５-二氫異唑衍生物之化合物
CN101809004B (zh) 2007-10-03 2012-12-26 杜邦公司 用于控制无脊椎害虫的萘异噁唑啉化合物
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
TWI518076B (zh) 2008-04-09 2016-01-21 杜邦股份有限公司 製備雜環化合物之方法
EP2395992A2 (en) 2009-02-10 2011-12-21 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
US9149465B2 (en) * 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8927551B2 (en) * 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8765735B2 (en) * 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20130172553A1 (en) * 2009-11-25 2013-07-04 Cpsi Stockholder Trust Chiral synthesis of isoxazolines, isoxazoline compounds, and uses thereof
ES2566402T3 (es) 2010-05-27 2016-04-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Forma cristalina de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
EP2854805B1 (en) 2012-04-17 2019-06-12 GeneOne Life Science Inc. Compounds having immunomodulator activity
EA201991123A1 (ru) 2016-11-08 2019-11-29 ИНДАЗОЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ИНТЕГРИНА αV
MA46746A (fr) * 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v
EA038164B1 (ru) 2016-11-08 2021-07-16 Бристол-Маерс Сквибб Компани 3-замещенные пропановые кислоты в качестве ингибиторов интегрина v
DK3538528T3 (da) 2016-11-08 2021-02-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolamider som alpha v-integrinhæmmere
MA46744A (fr) 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Composés mono et spirocycliques contenant du cyclobutane et de l'azétidine en tant qu'inhibiteurs de l'intégrine alpha v
KR20200084879A (ko) 2017-11-07 2020-07-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 알파 v 인테그린 억제제로서의 피롤로피라진 유도체
TW202003466A (zh) * 2018-04-12 2020-01-16 美商莫菲克醫療股份有限公司 人類整合素α４β７拮抗劑
UY38926A (es) 2019-10-16 2021-05-31 Morphic Therapeutic Inc INHIBICIÓN DE INTEGRINA alfa4beta7 HUMANA
CN111323570B (zh) * 2020-03-25 2021-11-05 天津市宝坻区人民医院 基于血栓弹力图的阿司匹林药物抵抗检测方法
KR20240046882A (ko) * 2021-08-13 2024-04-11 라픽스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 면역 불내성의 감소 및 자가면역 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0478363A2 (en) 1990-09-27 1992-04-01 Merck & Co. Inc. Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists
CA2074685A1 (en) 1991-07-27 1993-01-28 Frank Himmelsbach 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
WO1993007867A1 (en) 1991-10-15 1993-04-29 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED β-AMINO ACID DERIVATIVES USEFUL AS PLATELET AGGREGATION INHIBITORS

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811190A1 (de) * 1978-03-15 1979-09-20 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolinen
DE2852924A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Bayer Ag Substituierte spiro-derivate von 3- (3,5-dihalogenphenyl)-oxazolidin-2,4-dionen (thion-onen), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5478945A (en) * 1992-07-15 1995-12-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazoline derivatives
WO1994002472A1 (en) * 1992-07-15 1994-02-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazoline derivative
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2144762A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
EP0673247A4 (en) * 1992-12-01 1996-05-01 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
DE4302051A1 (de) * 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ262664A (en) * 1993-02-22 1997-04-24 Merck & Co Inc Heterocyclic substituted derivatives, and medicaments thereof
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
BR9408137A (pt) * 1993-11-24 1997-08-12 Du Pont Merck Pharma Composto éster de prodroga método de tratamento composição farmacêutica e método de inibição
DE69411584T2 (de) * 1993-11-24 1998-12-17 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline derivate anwendbar als fibrinogen rezeptor antagonisten
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0478363A2 (en) 1990-09-27 1992-04-01 Merck & Co. Inc. Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists
CA2074685A1 (en) 1991-07-27 1993-01-28 Frank Himmelsbach 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0525629A2 (de) 1991-07-27 1993-02-03 Dr. Karl Thomae GmbH 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1993007867A1 (en) 1991-10-15 1993-04-29 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED β-AMINO ACID DERIVATIVES USEFUL AS PLATELET AGGREGATION INHIBITORS

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANIK ST ET AL.: "Nasal absorption of nafarelin acetate, the decapeptide [D-Nal(2)6)]LHRH, in rhesus monkeys. I.", J PHARM SCI., 1984, pages 684 - 685
BOCHNER BS ET AL.: "Adhesion of human basophils, eosinophils, and neutrophils to interleukin 1-activated human vascular endothelial cells: contributions of endothelial cell adhesion molecules", J. EXP. MED., 1991, pages 1553
DAVIES J ET AL.: "Warwick J, Tatty N, Philip R, Helfrich M, Horton M. The osteoclast functional antigen, implicated in the regulation of bone resorption, is biochemically related to vitronectin receptor", J. CELL BIOL., 1989, pages 1817 - 1826
G M WALSH: "Human eosinophil, but not neutrophil, adherence to IL-1-stimulated human umbilical vascular endothelial cells is alpha 4 beta 1 (very late antigen-4) dependent", J IMMUNOL., 1991, pages 3419
HELFRICH MH ET AL.: "Rat osteoclasts adhere to a wide range of RGD (Arg-Gly-Asp) peptide-containing proteins, including the bone sialoproteins and fibronectin, via a beta 3 integrin", J BONE MINER RES., 1992, pages 335 - 343
HORTON MA ET AL.: "Modulation of vitronectin receptor-mediated osteoclast adhesion by Arg-Gly-Asp peptide analogs: a structure-function analysis", J BONE MINER RES., 1993, pages 239 - 247
ISSEKUTZ TB.: "Inhibition of in vivo lymphocyte migration to inflammation and homing to lymphoid tissues by the TA-2 monoclonal antibody. A likely role for VLA-4 in vivo", J IMMUNOL., 1991, pages 4178
PC BROOKS, RA CLARK, DA CHERESH: "Requirement of vascular integrin alpha v beta 3 for angiogenesis", SCIENCE, pages 569-571
PHILLIPS DR, CHARO IF, SCARBOROUGH RM.: "GPIIb-IIIa: the responsive integrin", CELL, 1991, pages 359 - 362, XP023908336, DOI: doi:10.1016/0092-8674(91)90451-4
SIETSEMA W.K.: "The absolute oral bioavailability of selected drugs", INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY THERAPY AND TOXICOLOGY, 1989, pages 179 - 211
TED A. YEDNOCK ET AL.: "Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against α4βl integrin", NATURE, 1992, pages 63
VAN DINTHER-JANSSEN AC ET AL.: "The VLA-4/VCAM-1 pathway is involved in lymphocyte adhesion to endothelium in rheumatoid synovium", J IMMUNOL., 1991, pages 4207

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900102A3 (en) 2001-11-28
TW454007B (en) 2001-09-11
EE9700312A (et) 1998-06-15
LV12046A (lv) 1998-05-20
EA199700452A1 (ru) 1998-10-29
IL118262A (en) 2003-02-12
LV12046B (en) 1998-09-20
ES2198483T3 (es) 2004-02-01
EP0832076B1 (en) 2003-07-16
CZ374397A3 (cs) 1998-12-16
WO1996038426A1 (en) 1996-12-05
PL323835A1 (en) 1998-04-27
US6114328A (en) 2000-09-05
DE69629116T2 (de) 2004-04-08
LT97182A (lt) 1998-07-27
AU6024396A (en) 1996-12-18
US5849736A (en) 1998-12-15
ZA964486B (en) 1997-12-01
EA000924B1 (ru) 2000-06-26
DE69629116D1 (de) 2003-08-21
SI9620071A (sl) 1998-12-31
JPH11504651A (ja) 1999-04-27
SK162097A3 (en) 1999-04-13
RO117324B1 (ro) 2002-01-30
CA2222147A1 (en) 1996-12-05
IL118262A0 (en) 1996-09-12
CN1202893A (zh) 1998-12-23
ATE245150T1 (de) 2003-08-15
EP0832076A1 (en) 1998-04-01
NZ309944A (en) 1999-10-28
BR9609151A (pt) 1999-06-29
KR19990022198A (ko) 1999-03-25
AU723577B2 (en) 2000-08-31
HUP9900102A2 (hu) 1999-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4416B (lt) Nauji izoksazolinai ir izoksazolo fibrinogeno receptoriaus antagonistai
RU2149871C1 (ru) Изоксазолины и изоксазолы, способ подавления агрегации тромбоцитов, фармацевтическая композиция, подавляющая агрегацию тромбоцитов
US5668159A (en) 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists
US5710159A (en) Integrin receptor antagonists
AU5876296A (en) Isoxazoline and isoxazole derivatives as integrin receptor antagonists
CA2249733A1 (en) Spirocycle integrin inhibitors
US6476226B2 (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US5811441A (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6319937B1 (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
EP0832077B1 (en) Improved isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6004955A (en) Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
EP0922039A1 (en) Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Free format text: DUPONT PHARMACEUTICALS COMPANY,CHESTNUT RUN PLAZA, 974 CENTRE ROAD, WILMINGTON, DELAWARE 19805,US,19990306,

PD9A Change of patent owner

Free format text: 20020712 * BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY,US

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20030530