KR19990022198A - 신규한 이속사졸린 및 이속사졸 피브리노겐 수용체 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈소판 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 복합체 또는 비트로넥틴 수용체의 길항제로서 유용한 것인 신규한 이속사졸린 및 이속사졸, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 이들 화합물을 단독으로, 또는 혈소판 응집의 억제를 위한 혈전용해제로서 및(또는) 혈전색전중 장애의 치료를 위한 기타 치료제와 함께 혼합 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
지혈은 출혈이 손상된 혈관으로부터 포착되는 정상적인 생리 과정이다. 그것은 혈소판이 중요한 역할을 하는 동적이고 복잡한 과정이다. 제2의 혈관 외상내에서, 나머지 혈소판은 활성화하게 되며 혈소판 접착으로 불리는 현상에 의해 외상 영역의 노출 매트릭스에 결합된다. 활성화된 혈소판은 또한, 혈소판 응집으로 불리는 과정으로 서로에게 결합되어 혈소판 플러그를 형성한다. 혈소판 플러그는 출혈을 신속하게 중단시킬 수 있지만, 그것은 혈관 외상을 영구적으로 복구할 수 있을 때까지 장시간 효능을 위한 피브린에 의해 보강되어야 한다.
혈전증은 지혈 기전의 부적절한 활성이 혈관내 혈전 형성을 초래하는 병리학적 상태로서 간주될 수 있다. 혈소판의 활성화 및 생성되는 혈소판 응집 및 혈소판 인자 분비는 심혈관 및 뇌혈관 혈전색전증 장애, 예를 들면 불안정한 앙기나, 심근경색증, 일시적 국소 빈혈 침범, 발작, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨를 포함하는 다양한 병리학적 상태와 관련있어 왔다. 이들 질병에 대한 혈소판의 기여는 특히, 외상을 수반하는 동맥 벽에서 응집물, 또는 혈소판 혈전을 형성시킬 수 있는 그들의 능력으로부터인 제동을 포함한다.
혈소판은 광범위하게 다양한 아고니스트에 의해 활성화되어, 혈소판 형태 변화, 입상 내용물의 분비 및 응집을 초래한다. 혈소판의 응집은 활성화된 혈병 인자를 외상 부위에서 농축시킴으로써 혈병 형성에 대한 추가의 관심을 제공한다. 아데노신 이인산염(ADP), 세로토닌, 아라키돈산, 트롬빈 및 콜라겐을 포함하는 몇몇의 내인성 아고니스트는 확인되었다. 혈소판 기능 및 응집의 활성화시 수개의 내인성 아고니스트를 수반할 수 있기 있기 때문에, 모든 아고니스트에 대해 작용하는 억제제는 통상적으로 유용한 항혈소판제보다 효과적인 항혈소판제를 나타낼 것이었고, 이것은 아고니스트 특이성이다.
통상의 항혈소판제는 유일한 하나의 아고니스트 유형에 대해 효과적이고; 이들은 아라킨돈산에 대해 작용하는 아스피린, ADP에 대해 작용하는 티클로피딘, 트롬복산 A2에 대해 작용하는 트롬복산 A2신테타제 억제제 또는 수용체 길항제, 및 트롬빈에 대해 작용하는 히루딘을 포함한다.
최근, 공지된 모든 아고니스트에 대한 통상의 경로, 즉 혈소판 응집을 매개하는 막 단백질인 혈소판 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 복합체(GPⅡb/Ⅲa)가 확인되었다. GPⅡb/Ⅲa에 대한 최근 검토는 문헌(참조:Phillips 등, Cell(1991) 65:359-362)에 의해 제공된다. GPⅡb/Ⅲa 길항제에 대한 개발은 항혈소판 치료에 대한 신규한 접근 방법의 제안을 나타낸다.
GPⅡb/Ⅲa는 비자극된 혈소판 상에서 가용성 단백질을 결합하지 않지만, 활성화된 혈소판 중의 GPⅡb/Ⅲa는 4가지 가용성 접착성 단백질, 즉 피브리노겐, 본 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 피브로넥틴 및 비트로넥틴을 결합하는 것으로 공지된다. 피리보겐 및 본 빌레브란트 인자의 GPⅡb/Ⅲa에의 결합으로 인해 혈소판이 응집하게 된다. 피브리노겐의 결합은 부분적으로, GPⅡb/Ⅲa를 결합하는 접착성 단백질에 대해 통상적인 Arg-Gly-Asp(RGD) 인지 서열에 의해 매개된다.
GPⅡb/Ⅲa에 더하여, 증진하는 개수의 기타 세포 표면 수용체가 세포외 매트릭스 리간드 또는 기타 세포 접착 리간드에 결합함으로써 세포-세포 및 세포-매트릭스 접착 과정을 매개하는 것으로 확인되었다. 이들 수용체는 상과(上科)적으로 인테그린으로 불린 유전자에 속하며, 또한 α- 및 β-서브유니트를 포함하는 헤테로 이량체성 막 통과(transmembrane) 당 단백질로 구성된다. 인테그린 아과(亞科)류는 상이한 α-서브유니트와 혼합된 통상의 β-서브유니트를 포함하여 특이성이 독특한 접착 수용체를 형성한다. 8가지의 명백한 β-서브유니트에 대한 유전자는 클론화되었고 현재까지 연속한다.
β1아과, α4/β1및 α5/β1의 2가지 성분은 다양한 염증 과정에 포함되었다. α4에 대한 항체는 백혈구의 시험관내 활액 내피 세포에의 접착, 즉 류마티스성 관절염에서 중요한 것일 수 있는 과정을 예방한다(참조:VanDinther-Janssen 등, J. Immunol., 1991, 147:4207). 모노클로날 항-α4항체에 대한 추가 연구 결과, α4/β1가 또한 앨러지, 천식 및 자체 면역 장애에서 작용할 수 있다고 입증된다(참조:Walsh 등, J. Immunol., 1991, 146:3419; Bochner 등, J. Exp. Med., 1991, 173:1553; Yednock 등, Nature, 1992, 356:63). 항-α4항체도 역시 백혈구의 염증 부위로의 이동을 차단한다(참조:Issedutz등, J., Immunol., 1991, 147:4178).
통상적으로 비트로넥틴 수용체로서 언급된 αv/β3헤테로이량체는 β3인테그린 아류의 또다른 성분이고, 또한 혈소판, 내피 세포, 흑종, 평활근 세포에서 및 파골세포 표면에 대해 기술되어 있다(참조:Horton 및 Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4:803-808; Davies 등, J. Cell. Biol. 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71:741-759). GPⅡb/Ⅲa와 유사하게는, 비트로넥틴 수용체는 RGD 서열에 의해 매개된 방식으로 비트로넥틴, 피브로넥틴, VWF, 피브리노겐, 오스테오폰틴, 골 타액 단백질 Ⅱ 및 트롬보스폰딘과 같은 RGD 함유의 다양한 접착성 단백질과 결합한다. 맥과 형성, 종양 진행 및 혈관신생시 αv/β3에 대해 가능한 역할은 제시되어 왔다(참조:Brooks 등, Science, 1994, 264:569-571). 골 재흡수시 중요한 사건은 파골세포의 골수에의 접착이다. 모노클로날 항체에 대한 연구 결과, 상기 과정 중에서 αv/β3수용체를 포함하였고, 또한 선택성 αv/β3길항제가 골 재흡수의 차단시 유용할 수 있다는 것을 제안한다(참조:Horton 등, J. bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Helfrich 등, J. Bone Miner. Res., 1992, 7:335-343).
몇몇 RGD-펩티도미메틱 화합물은 피브리노겐 결합을 차단시키고 혈소판 혈전 형성을 예방하는 것으로 보고되어 왔다.
유럽 특허원 공개 제478363호는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
유럽 특허원 공개 제478328호는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
유럽 특허원 공개 제525629호(캐나다 특허원 공보 제2,074,685호에 대응함)는 하기 화학식의 화합물을 기재하고 있다:
PCT 특허원 제9307867호는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
유럽 특허원 공개 제4512831호는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
상기 참조 중 어느 것도 하기에 상세히 기술되는 본 발명의 화합물을 교시 또는 제안하지 않는다.
대부분의 펩티드 및 펩티도미메틱 GI관 및 간에서의 불량한 흡수 및(또는) 분해 때문에 상당히 낮은 경구 생체유용성을 나타낸다. 따라서, 그들의 사용은 비경구적 투여 경로로 제한된다.
생체유용성이 낮은 약제는 종종, 약제 운반시와 관련된 변이성으로 인하여, 약제학적 반응시 변이성이 크다. 약제 운반에서의 이처럼 큰 변이성은 생체 유용성이 낮은 경우 상기 조건 하에서, 생체 유용성을 작게만 변화시켜 혈장내 약제 농도를 크게 변화시키기 때문에 발생할 수 있다(참조:W.K. Sietsema, The Absolute Oral Bioavailability of Selected Drug, International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, Vol. 27, No. 4, 1989(179-211)).
펩티드 및 펩티도미메틱은 또한 통상적으로 비교적 낮은 비(nasal) 생체 유용성이 비교적 낮은 것으로 나타났다. 예를 들면, 루테인화 호르몬 방출형 호르몬(SHRH) 동족체, 나파렐린 아세테이트와 연구 결과, 비 생체 유용성이 단지 ~2%이었던 것으로 나타났다(참조:S.T. Anik, g. McRae, C. Nerenberg, A. Worden, J. Foreman, J. Hwang, S. Kushinsky, R.E. Jones 및 B. Vickery; J. Pharm., Sci. 73:684-685(1984)). 따라서, 펩티드 및 펩티도미메틱의 비내 투여는 통상적으로 추천되지 않는다.
[발명의 개요]
본 발명은 인테그린 수용체와 결합하여 세포-매트릭스 및 세포-세포 접착과정을 변경시키는 신규한 비펩티드 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 염증, 골 분해, 종양, 전이, 혈전증, 및 포유류의 세포 응집 관련 상태의 치료 용으로 유용하다.
본 발명의 한 국면은 혈소판 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 복합체의 길항제로서 유용한(하기 기술된) 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 피브리노겐의 혈소판 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 복합체에의 결합을 억제하고 혈소판의 응집을 억제한다. 본 발명은 또한, 화학식 Ⅰ의 상기한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그러한 화합물은 혈소판 응집의 억제를 위한 혈전용해제로서 및(또는) 혈전색전증 장애의 치료를 위해 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물을 단독으로, 또는 와파린 또는 헤파린과 같은 항응고제; 아스피린, 피록시캄 또는 티클로피딘과 같은 항혈소판제; 보로아르기닌 유도체, 히루딘 또는 아르가트로반과 같은 트롬빈 억제제; 및 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라세, 유로키나제 또는 스트렙토키나제와 같은 혈전용해제; 및 그들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제와 혼합하여 투여하여, 심혈관 질병, 혈전증 또는 유해한 혈소판 응집, 혈전용해 수반 재폐색, 재관류 이상 또는 협착증의 치료 방법을 포함하다.
본 발명은 또한 신규한 화합물, 제약 조성물, 및 이들로 제한되지 않지만 류마티스성 관절염, 천식, 앨러지, 성인 호흡 곤란증, 그래프트 대 숙주 질병, 기관 이식, 패혈증, 쇼크, 건선, 습진, 접촉성 피부증, 골다공증, 골관절염, 동맥경화증, 전이, 상처 출혈, 당뇨성 망막증, 염증성 내장 질병 기타 자체 면역 질병을 포함하는 세포 접착 과정을 수반하는 질병의 치료 또는 억제에 이용할 수 있는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에는 혈전색전증 장애로 제한되지 않지만 포함하는 세포 접착 관련 장애 치료를 위한, 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 제약 투여량을 포함하는 1종이상의 용기를 포함하는 제약 키트가 포함한다.
본 발명은 혈소판 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 피브리노겐 수용체 복합체의 길항제로서 유용한 것인 신규한 이속사졸린 및 이속사졸, 상기 화합물을 포함하는, 비내 투여 용의 것을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 이들 화합물을 단독으로 또는 혈전용해제로서 혈소판 응집의 억제를 위한 및(또는) 혈전색전증 장애의 치료를 위한 기타 치료제와 혼합하여 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 인테그린 수용체에 결합하여 세포-매트릭스 및 세포-세포 접착과정을 변경시키는 (하기 기술된) 화학식 Ⅰ의 신규한 비펩티드 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 염증, 골 분해, 종양, 전이, 혈전증, 및 포유류의 세포 응집 관련 상태의 치료 용으로 유용하다.
본 발명의 한 국면은 혈소판 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 복합체의 길항제로서 유용한(하기 기술된) 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 피브리노겐의 혈소판 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 복합체에의 결합을 억제하고, 또한 혈소판의 응집을 억제한다. 본 발명은 또한, 화학식 Ⅰ의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 혈소판 응집 억제를 위해 혈전용해제로서, 및(또는) 혈전색전증 장애의 치료를 위한 상기 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태로 관한 염 또는 프로드러그 형태에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
(1) 본 발명의 제1양태는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서,
b는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1은 R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, 피페라지닐-(CH2)qZ- 및
로 선택되고;
Z는 O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;
R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C2-5알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C6-10아릴카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C6-10아릴옥시카르보닐, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐 및 C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐로부터 선택되고;
U는 단일 결합, -(C1-7알킬)-, -(C2-7알케닐)-, -(C2-7알키닐)-, 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(아릴)- 및 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(피리딜)-로부터 선택되고;
V는 단일 결합, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(아릴)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리딜)-, 및 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리다지닐)-로부터 선택되고;
W는 단일 결합, -(C1-7알킬)-, -(C2-7알케닐)-, -(C2-7알키닐)- 및 -(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-로부터 선택되고;
X는 단일 결합; R4, R8, 및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-; R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-; R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-; 및
로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-알릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;
R4및 R4b는 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로 선택되고;
R5는 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11알릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7-11아릴알킬, 아다만틸메틸, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되거나; 또는
R5및 R5a가 함께 3-아자비시클로노닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐 또는 1-피페라지닐일 수 있고(이때, 각각은 C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-7시클로알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C7-11아릴알콕시카르보닐, C1-6알킬술포닐 또는 C6-10알릴술포닐에 의해 임의 치환됨);
R5b는 C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R6은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)PR5a, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬 및 C4-11시클로알킬메틸;
할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;
C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨);
R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및
1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R7에 의해 치환됨)
로부터 선택되고;
R6a는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3, NO2및 NR12R13으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-10알킬,히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴 및 C7-11아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 H, R6, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 N,O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)
로부터 선택되고;
R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C7-11아릴카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 또는 아릴(C1-10알콕시)카르보닐이고;
R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;
R15는 H, R6, 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 아릴, 1 내지 2개의 N,O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨), 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고; 단,
b가 이중 결합인 경우, R14및 R15중 1개만이 존재하고;
n은 0 내지 4이고;
q는 2 내지 7이고;
r은 0 내지 3이고; 단
n, q 및 r은 R1과 Y사이의 쇄 내부 원자 개수가 8 내지 18이 되도록 선택된다.
(2) 본 발명의 제1양태의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅱ(이때, W는 단일 결합(즉, 없음)이고, U는 단일 결합(즉, 없음)임)의 화합물이다.
[화학식 Ⅱ]
상기 식에서
R1은 R2HN(CH2)qO-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)qO-, 피페라지닐-(CH2)qO- 및
로부터 선택되고;
R2는 H, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐 및 C1-10알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R8은 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-8시클로알킬, C5-6시클로알케닐, 아릴, 및 1 내지 2개의 N,O 또는 S헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있음)로부터 선택되고;
R6및 R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택된다.
(3) 본 발명의 제1양태의 추가로 바람직한 화합물은 하기 화학식 1Ⅰ(이때, W는 결합/부재이고, U는 결합/부재임)의 화합물이다.
[화학식 Ⅱ]
X는 단일 결합; R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-; R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 치환된 -(C2-7알케닐)-; 및 R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-로부터 선택되고;
R8은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-8시클로알킬, C5-6시클로알케닐, 아릴, 및 1 내지 2개의 N,O 또는 S헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있음)로부터 선택된다.
(4) 본 발명의 제1양태의 추가로 바람직한 화합물은
R1이이고;
V가 페닐렌 또는 피리딜렌이고;
n이 1 또는 2이고;
X가 0 내지 2개의 R4에 의해 치환된 -(C1-2)알킬-이고;
Y가 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;
R4가 -NR12R13이고;
R12가 H, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 벤질, 벤조일, 페녹시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아릴알킬술포닐, 피리딜카르보닐 또는 피리딜메틸카르보닐이고;
R13인 H인 화학식 Ⅱ의 화합물이다.
(5) 본 발명의 제1양태의 특히 바람직한 화합물은
5(R,S)-3-[[4-(2-피페리딘-4-일)에톡시페닐]이속사졸린-5-일]아세트산;
5(R,S)-N-(부탄술포닐)-L-｛3-[4-(2-피페리딘-4-일)에톡시페닐]이속사졸린-5-일｝글리신,
5(R,S)-N(α-톨루엔술포닐)-L-｛3[4-(2-피페리딘-4-일)에톡시페닐])이속사졸린-5-일｝글리신,
5(R,S)-N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-｛3-[4-(2-피페리딘-4-일]에톡시페닐)이속사졸린-5-일｝글리신,
5(R,S)-N-(펜타노일)-L-｛3(4-(2-피페리딘-4-일)에톡시페닐)이속사졸린-5-일｝글리신,
5(R,S)-3-｛[4-피페리딘-4-일)메톡시페닐]이속사졸린-5-일｝프로파노산,
2(R,S)-5(R,S)-N-(부탄술포닐)아미노-｛3-[4-(피페리딘-4-일)메톡시페닐]이속사졸린-5-일｝프로파노산,
2(R,S)-5(R,S)-N-(α-톨루엔술포닐)아미노-｛3-[4-(피페리딘-4-일)메톡시페닐]이속사졸린-5-일｝프로파노산,
2(R,S)-5(R,S)-N-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-｛3-[4-(피페리딘-4-일)메톡시페닐]이속사졸린-5-일｝프로파노산 및
2(R,S)-5(R,S)-N-(펜타노일)아미노-｛3-(4-(피페리딘-4-일)메톡시페닐)이속사졸린-5-일｝프로파노산
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.
(6) 본 발명의 제2양태는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서,
b는 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합이고;
R1은 R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
로부터 선택되고;
Z는 결합, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;
R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C2-7알킬카르보닐; 히드록시,할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의치환된 C7-11아릴카르보닐; C1-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(상기 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(상기 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴; 및 헤테로아릴(C1-5)알킬(상기 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고; 단,
R2및 R3중 1개의 히드록시일 수 있고;
R2a는 R2또는 R2(R3)N(R2N=)C-이고;
U는 단일 결합, -(C1-7알킬)-, -(C2-7알케닐)-, -(C2-7알키닐)-, 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(아릴)-, 및 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(피리딜)-로부터 선택되고;
V는 단일 결합, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-, 페닐이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(페닐)-Q-, 피리딜이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리딜)-Q-, 피리다지닐이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리다지닐)-Q-로부터 선택되고;
Q는 단일 결합, -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2H(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- 및 -S(O)mCH2-로부터 선택되고; 단,
b가 단일 결합이고 R1-U-V-가 화학식 Ⅰ의 5원 중심 고리의 C5상의 치환체인 경우, Q는 -O-, -S(O)m-, N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, CH2N(R12)- 또는 -CH2S(O)m-이 아니고;
W는 -(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)- 및 -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-으로부터 선택되고;
X는 단일 결합 및 -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-(단, n이 0 또는 1인 경우, R4a및 R8중 적어도 1개의 H 또는 메틸이 아님)로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알콕옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되거나, 또는
인접 탄소 원자 상의 2개의 R4기가 결합하여 결합을 형성함으로써, 상기 인접 탄소 원자들 사이에서 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 형성할 수 있고;
R4a는 H, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 C1-10알킬카르보닐로부터 선택되고;
R4b는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C7-14비시클로알킬, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 니트로, C1-6알킬카르보닐, C6-10아릴, -N(R12)(R13), 할로, CF3, CN, C1-6알콕시카르보닐, 카르복시, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
R5는 H, C1-8알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7-11아릴알킬, 아다만틸메틸, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되거나; 또는
R5및 R5a는 (-NR5R5a에서와 같이) 둘다 동일한 질소 원자 상의 치환체인 경우 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 3-아자비시클로노닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐 또는 1-피페라지닐일 수 있고(이때, 각각은 C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-7시클로알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C7-11아릴알콕시카르보닐, C1-6알킬술포닐 또는 C6-10아릴술포닐에 의해 임의 치환됨);
R5b는 C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R6은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, SiMe3, C2-6알케닐, C1-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸;
할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;
C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨);
R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시;및
1 내지 3개의 N, O 또는S 헤테로원자를 포함하는 5원자 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R7에 의해 치환됨)
로부터 선택되고;
R6a는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3, NO2및 NR12R13으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=P)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5a, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴 및 C7-11아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 R6, 0 내지 3개의 R6에 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 N,O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)
로부터 선택되고;
R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴(C2-10알케닐)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C7-11아릴카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로 아릴알킬카르보닐 또는 아릴(C1-10알콕시)카르보닐이고(상기 아릴기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨);
R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;
R15는 H, R6, -CO2R5, -C(=O)N(R5)R5a, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고; 단,
b가 이중결합인 경우, R14및 R15중 1개만이 존재하고;
R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b,-C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b,-C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C-(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2및로부터 선택되고;
R17은 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-15시클로알킬알킬, 아릴 및 아릴(C1-10알킬)-로부터 선택되고;
R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)
로부터 선택되고;
R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;
R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-6알킬)-, C1-6알콕시 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 4이고;
q는 1 내지 7이고;
r은 0 내지 3이고, 단,
n, q 및 r은 R1과 Y를 연결하는 쇄 내부 원자 개수가 8 내지 18이 되도록 선택된다.
(7) 본 발명의 제2양태의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅰa의 화합물이다.
[화학식 Ⅰa]
상기 식에서,
Z는 결합, O 및 S로부터 선택되고;
R2는 H, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐 및 C1-10알콕시카르보닐로부터 선택되고;
W는 -(CH2)nC(=O)N(R5a)-이고;
X는 -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-(단, n이 또는 1인 경우, R4a및 R8중 적어도 1개의 H 또는 메틸이 아님)이고;
R5는 H, 및 0 내지 6개의 R4b에 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R6은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, 시아노, 할로;
할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및-NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;
C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨);
R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및
1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R7에 의해 치환됨)
로부터 선택되고;
R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택되고;
R8은 -CONR5NR5a, -CO2R5, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 및 헤테로아릴알킬카르보닐(상기 아릴기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택된다.
(8) 본 발명의 제2양태의 추가로 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅰa의 화합물이다.
[화학식 Ⅰa]
Z는 결합(즉 없음) 및 O로부터 선택되고(거나);
W는 -(CH2)nC(=O)N(R12)-이고(거나);
X는 -C(R4)(R8)-C(R4)2-이다.
(9) 본 발명의 제2양태의 추가로 바람직한 화합물은
R1이 R2NHC(=NR2)- 또는 R2NHC(=NR2)NH-이고, V가 페닐렌 또는 피리딜렌이거나, 또는
R1이이고, V가 단일 결합이고; n이 1 또는 2이고;
X가 -CHR8CH2-이고;
Y가 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디올사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;
R6이 H, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, 시아노, 할로;
할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;
R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 파라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐, 이속사졸릴,이속사졸리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계
로부터 선택되고;
R8이 -CONR5NR5a, -CO2R5; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알킬닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;
R12가 H, C1-6알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴(C1-4알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴, 헤테로아릴술포닐, 피리딜카르보닐 및 피리딜메틸카르보닐(상기 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;
R13이 H인 화학식 Ⅰa의 화합물이다.
(10) 및 (35) 본 발명의 제2양태의 특히 바람직한 화합물은
3(R,S)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-3-페닐프로파노산;
3(R,S)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝펜타노산;
3(R)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝헵타노산;
3(R,S)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-4-(페닐티오)부타노산;
3(R,S)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-4-(페닐술폰아미도)부타노산;
3(R,S)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-4-(n-부틸술폰아미도)부타노산;
3(S)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-3-(아다만틸메틸아미노카르보닐)프로파노산;
3(S)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-3-(1-아자비시클로(3.2.2)노닐카르보닐)프로파노산;
3(S)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-3-(펜에틸아미노카르보닐)프로파노산;
3(R)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-3-(3-피리딜에틸)프로파노산;
3(R)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-3-(2-피리딜에틸)프로파논산;
3(R)-｛5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노｝-3-(페닐프로필)프로파논산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-메틸-페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(부탄술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(프로판술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(에탄술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(메틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(에틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(1-프로필옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-프로필옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(1-(2-메틸)프로필옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-(2-메틸)프로필옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-메틸벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-클로로벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-브로모벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-플루오로벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-페녹시벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-(메틸옥시에틸)옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-피리디닐카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-피리디닐카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-피리디닐카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-(2-피리디닐)아세틸)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-(3-피리디닐)아세틸)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-(4-피리디닐)아세틸)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-부틸옥시페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-티에틸술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-요오도페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-클로로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-메톡시카르보닐페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-클로로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-플루오로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-플루오로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2,3,5,6-테트라메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-시아노페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-클로로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-프로필페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-페닐에틸술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-이소프로필페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-페닐프로필술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-피리딜술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(페닐아미노술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(벤질아미노술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(디메틸아미노술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(2-플루오로-4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(3-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(3-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(페닐아미노카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(1-나프틸아미노카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(벤질아미노카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-브로모-2-티에닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸-2-벤조티에닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(이소부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-시클로프로필에톡시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛5-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-3-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-브로모-페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(2-메틸-페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(3-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산;
N3-[2-｛3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산;
N3-[2-｛3-(2-플루오로-4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(3-브로모페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산; 및;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일｝-아세틸]-N2-(4-브로모페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산(상기 에난티오머성 및 부분입체 이성체 형태의 (R,S), (R,S); (R), (R,S); (S), (R,S); (R), (R); (S), (R); (R), (S); 및 (S), (S)로부터 선택됨)
으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 에난티오머성 또는 부분입성 이성체 형태, 또는 그의 에난티오머성 또는 부분입체 이성체 형태의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.
본 발명의 제2양태의 화합물의 프로드러그 형태로는 하기 에스테르를 포함한다: 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸카르보닐옥시메틸-, 에틸카르보닐옥시메틸-, 3급 부틸카르보닐옥시메틸-, 시클로헥실카르보닐옥시메틸-, 1-(메틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(에틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸, i-프로필옥시카르보닐옥시메틸-, 시클로헥실카르보닐옥시메틸-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메틸-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에틸-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에틸-, 디메틸아미노에틸-, 디에틸아미노에틸-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메틸-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메틸-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메틸- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에틸-.
(11) 본 발명의 제2양태의 역시 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이다.
[화학식 Ⅰc]
상기 식에서,
b는 탄소-탄소 단일 결합이고;
R1은 R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-,R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
로부터 선택되고;
Z는 결합, O 및 S로부터 선택되고;
R2및 R3은 독립적으로 H, C1-6알킬; 하드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C1-10알콕시카르보닐, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환됨); 및 헤테로아릴(C1-5)알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;
R2a는 R2또는 R2(R3)N(R2N=)C이고;
U는 단일 결합이고;
V는 단일 결합, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-, 페닐이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(페닐)-Q-, 피리딜이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리딜)-Q-, 피리다지닐이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리다지닐)-Q-로부터 선택되고;
Q는 단일 결합, -O-, -S(O)m-, N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- 및 -S(O)mCH2-로부터 선택되고; 단,
b가 단일 결합이고, R1-U-V가 화학식 Ⅰc의 5원 중심 고리의 C5의 치환체인 경우, Q는 -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, CH2N(R12)- 또는 -CH2S(O)m-이 아니고;
W는 -C(R4)2-C(=O)-N(R5a) 및 -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2)-로부터 선택되고;
X는 -C(R4)2-CHR4a-이고;
R4는 H, C1-10알킬, C1-10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되고;
R4a는 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 C1-10 알킬카르보닐로부터 선택되고;
R4b는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 니트로, C1-6알킬카르보닐, C6-10아릴, -N(R12)R13, 할로, CF3, CN, C1-6알콕시카르보닐, 카르복시, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피리딜로부터 선택되고;
R5는 H, 및 0 내지 6개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7-11아릴알킬, 아다만틸메틸, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로로부터 선택되거나; 또는
R5및 R5a는 함께 3-아자비시클로노닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐 또는 1-피페라지닐일 수 있고(이때, 각각은 C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-7시클로알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 또는 C7-11아릴알콕시카르보닐에 의해 임의 치환됨);
R5b는 C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터 선택되고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택되고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴(상기 아릴기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;
R15는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;
R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18a, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a및 -SO2-NR(R18b)2로부터 선택되고;
R17은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 카르바졸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)
로부터 선택되고;
R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;
R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-6알킬)-, (C1-4알킬)술포닐, 아릴-술포닐 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
q는 1 내지 7이고;
r은 0 내지 3이고; 단,
n, q 및 r은 R1과 Y 사이의 쇄 내부 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
(12) 본 발명의 제2양태의 추가로 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅰb의 화합물이다.
[화학식 Ⅰb]
상기 식에서,
R1은 R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)p'Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)pZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
로부터 선택되고;
n은 0 내지 1이고;
p'은 4 내지 6이고;
p은 2 내지 4이고;
Z는 결합 및 O로부터 선택되고;
V는 단일 결합, -(페닐)- 또는 -(피리딜)-이고;
W는 -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a) 및 -C(=O)-N(R5a)-CH2-로부터 선택되고;
X는 -CH2-CHN(R16)R17- 및 -CH2-CHNR5R5a-로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;
R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2-R18a및 -SO2-N(R18b)2로부터 선택되고;
R17은 H 및 C1-5알킬로부터 선택되고;
R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인도리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 페트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌리, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 카르바졸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)
로부터 선택된다.
(13) 화학식 Ⅰb에의 추가로 바람직한 화합물은
R1이 R2NH(R2N=)C- 또는 R2NH(R2N=)CNH-이고, V가 페닐렌 또는 피리딜렌이거나, 또는
R1이이고, V가 단일 결합이고, n이 1 또는 2이고;
R18a가 0 내지 R19에 의해 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치화된 C3-7시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-4알킬)-;
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리게(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 카르바졸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-4알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)
로부터 선택된 화합물이다.
(14) 화학식 Ⅰb의 특히 바람직한 화합물은
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-메틸-페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(부탄술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(프로판술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(에탄술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(메틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(에틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(1-프로필옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-프로필옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(1-(2-메틸)프로필옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-(2-메틸)프로필옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일｝-아세틸]-N2-(벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일｝-아세틸]-N2-(벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-메틸벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-클로로벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-브로모벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-플루오로벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-페녹시벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-(메틸옥시에틸)옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-피리디카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-피리디닐카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-피리디닐카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-(2-피리디닐)아세틸)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-(3-피리디닐)아세틸)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-(4-피리디닐)아세틸)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-부틸옥시페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-티에닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(R,S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-요오드페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-클로로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-2-메톡시카르보닐페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-클로로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-플루오로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-플루오로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2,3,5,6-테트라메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-시아노페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-클로로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-프로필페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-페닐에틸술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-이소프로필페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-페닐프로필술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-피리딜술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(페닐아미노술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(벤질아미노술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(디메틸아미노술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(2-플루오로-4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(3-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(3-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(페닐아미노카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(1-나프틸아미노카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(벤질아미노카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-브로모-2-티에닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸-2-벤조티에닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(이소부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일｝-아세틸]-N2-(이소부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일｝-아세틸]-N2-(이소부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(2-시클로프로필에톡시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일｝-아세틸]-N2-(2-시클로프로필에톡시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일｝-아세틸]-N2-(2-시클로프로필에톡시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5(R)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5(R)-일｝-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
N3-[2-｛5-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-3(R,S)-일｝-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
(15) 또한, 에스테르가 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸카르보닐옥시메틸-, 에틸카르보닐옥시메킬-, 3급 부틸카르보닐옥시메틸-, 시클로헥실카르보닐옥시메틸-, 1-(메틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(에틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸-, i-프로필옥시카르보닐옥시메틸-, 시클로헥실카르보닐옥시메틸-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메틸-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에틸-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에틸-, 디메틸아미노에틸-, 디에틸아미노에틸-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메틸-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메틸-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메틸- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에틸-
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰb의 특히 바람직한 화합물의 프로드러그 에스테르는 특히 바람직하다.
(16) 본 발명의 제3양태는 하기 화학식 Ⅰd의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다.
[화학식 Ⅰd]
상기 식에서,
R1은 R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, 피페라지닐-(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
로부터 선택되고;
Z는 결합, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;
R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11알릴알킬; C2-7알킬카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴카르보닐; C1-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(이때, 이릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴; 및 헤테로아릴(C1-5) 알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로 부터 선택되고; 단,
R2및 R3중 1개만이 히드록시일 수 있고;
U는 단일 결합, C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌, C2-7알키닐렌, 0 내지 3개의 R6a에 치환된 아릴렌, 및 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 피리딜렌으로부터 선택되고;
V는 단일 결합, 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C1-7알킬렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알케닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알키닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 페닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리딜렌, 및 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리다지닐렌으로부터 선택되고;
X는 단일 결합, -(CH2)nC(=O)N(R12)-; 0 내지 6개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C1-7알킬렌; 0 내지 4개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알케닐렌; 및 0 내지 4개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알키닐렌으로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;
R14및 W는 동일한 탄소에 결합되어, 함께 하기 화학식
의 5원 내지 7원 스피로-융합 고리 구조를 형성하고;
D, E, F 및 G는 각각 독립적으로 C(R6a)2, 카르보닐; 및 N, N(R12) 및 O로부터 선택된 헤테로원자 잔기로부터 선택되며, 단 D, E, F 및 G중 2개 이하가 N, N(R12), O, S 또는 C(=O)이거나; 또는
상기 스피로-융합 고리 내의 D와 E, E와 F, 또는 F와 G 사이의 결합은 탄소-질소 이중 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합일 수 있고,
R4는 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로부터 선택되고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸;
할로겐 C1-8알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;
C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); 및
R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시로부터 선택되고;
R6a는 C1-4아릴, C1-4알콕시, 할로, CF3, NO2및 NR12R13으로부터 선택되고;
R8은 H, R6; 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;
R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C7-11알킬카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;
R5및 R5a는 독립적으로 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 8개의 R4에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R15는 H, R6; 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 아릴; 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원에 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨); 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐; CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로 부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
p는 1 내지 3이고;
q는 1 내지 7이고;
r은 0 내지 3이고; 단,
n, p, q 및 r은 R1과 Y 사이의 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
(47) 본 발명의 제2 양태의 역시 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 에난티오머성 또는 부분입체 이성체 형태, 또는 그의 에난티오머성 또는 부분입체 이성체 형태의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
[화학식 Ie]
[화학식 If]
상기 식에서,
R1은 R2(R3)N(R2N=)C-. R2(R3)N(R2N=)CN(R2)- 또는 R2(R3)N-이고;
R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C2-7알킬카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴카르보닐; C1-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CH3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C4-1알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴; 및 헤테로아릴(C1-5)알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고; 단,
R2및 R3중 1개만이 히드록시일 수 있고;
R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴(C2-10알케닐)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C7-11아릴카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 또는 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(상기 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)이고;
R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18a, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)R18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2-P(=O)(R18a)2및
로부터 선택되고;
R18a은 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)
로부터 선택되고;
R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;
R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-6알킬)-, C1-6알콕시 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시일킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
p는 1 내지 5이다.
(17) 본 발명의 제3양태의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
[화학식 Ⅲ]
상기 식에서,
R1은 R2NH-, H2N(R2N=)C-, H2N(R2N=)CNH-, R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, 피페라지닐-(CH2)qO-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
로부터 선택되고;
R2및 R3은 H, C1-6알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); 헤테로아릴(C1-5)알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨); 및 C1-10알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R4는 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로부터 선택되고;
V는 단일결합, 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C1-7알킬렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알케닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알키닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 페닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리딜렌, 및 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리다지닐렌으로 부터 선택되고;
X는 -(CH2)nC(=O)N(R12)-, 0 내지 1개의 R4에 의해 치환된 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌 및 C2-7알키닐렌으로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10 알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터 선택되고;
Z는 O 및 CH2로부터 선택되고;
D,E,F 및 G는 각각 독립적으로 CH2, 카르보닐; 및 N, NH 및 O로부터 선택된 헤테로원자 잔기로부터 선택되며, 단 D, E, F 및 G중 2개 이하가 N, NH, O 또는 S이거나; 또는
상기 스피로-융합 고리 내의 D와 E, E와 F, 또는 F와 G 사이의 결합은 탄소-질소 이중 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합일 수 있고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택되고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
p는 1 내지 3이고;
q는 1 내지 7이고;
r은 0 내지 3이고; 단,
n, p, q 및 r은 R1과 Y사이의 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
[18] 본 발명의 제3양태의 추가로 바람직한 화합물은
R1이 R2NHC(=NR2)-이고, V가 페닐 또는 피리딜이거나, 또는
R1이이고, V가 단일 결합이고, n이 1 또는 2이고;
X가 0 내지 1개의 R4에 의해 치환된 C1-4알킬렌이고;
Y가 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;
R12및 R13이 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬술포닐, 아릴(C1-4알킬)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴로부터 선택되고;
R13이 H인 화학식 Ⅱ의 화합물이다.
[19]본 발명의 제3양태의 특히 바람직한 화합물은
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]노나-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]노나-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]데카-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]데카-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]운데카-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]운데카-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]노나-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]노나-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-5,7-디온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]데카-2,8-디엔-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-아자스피로[4.4]데카-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-7,9-디온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]운데카-2,8-디엔-5-온,
5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]운데카-2,8-디엔-5-온 및
5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-[2-[벤질옥시카르보닐아미노)-2-카르복시에틸]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.
[20] 본 발명의 제4양태는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서,
R1은 R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, 피페라지닐-(CH2)qZ- 및
로부터 선택되고;
Z는 O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;
R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C7-11아릴카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐 및 C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐로부터 선택되고;
U는 임의 존재하고, 또한 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌, C2-7알키닐렌, 아릴렌 및 피리딜렌으로부터 선택되고;
V는 단일 결합, 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C1-7알킬렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알케닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알키닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 페닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리딜렌, 및 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리다지닐렌으로부터 선택되고;
W는 -(아릴)-Z1-(상기 아릴은 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환됨)이고;
Z1은 단일 결합, -CH2-, O 및 S로부터 선택되고;
X는 단일결합; 0 내지 6개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C1-7알킬렌; 0 내지 4개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알케닐렌; 및 0 내지 4개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알키닐렌으로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알코시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시), C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;
R4는 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로부터 선택되고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, OCN(R12)2, OC(=O)R5b, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸;
할로겐, 알콕시, 알킬, -CF3, S(O)mMe 또는 -NMe2에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 및
C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, 알콕시, 알킬, -CF3, S(O)mMe 또는 -NMe2에 의해 임의 치환됨)
로부터 선택되고;
R8은 H, R6; 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및 1 내지 2개의 N,O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨)
로부터 선택되고;
R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C7-11아릴카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴칼보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴(C1-10알콕시)카르보닐부터 선택되고;
R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로부터 선택되고;
R5및 R5a는 독립적으로 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 8개의 R4에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R15는 H, R6; 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 5개의 R에 의해 치환된 아릴; 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨); 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐; CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
q은 2 내지 7이고;
r은 0 내지 3이고; 단,
n, q 및 r은 R1과 Y 사이의 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
[21] 본 발명의 제4양태의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물이다.
[화학식 Ⅳ]
상기 식에서,
R1은 R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=C)NH(CH2)qO-, 피페라지닐-(CH2)qO- 및
로부터 선택되고;
Z는 O이고;
R2는 H, 아릴(C1-10)알콕시카르보닐 및 C1-10알콕시카르보닐로부터 선택되고;
V는 단일 결합, 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C1-7알킬렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알케닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알키닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 페닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리딜렌, 및 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리다지닐렌으로부터 선택되고;
Z1은 단일 결합, O 및 S로부터 선택되고;
X는 단일 결합; 0 내지 4개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C1-7알킬렌; 0 내지 3개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알케닐렌; 및 0 내지 3개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알키닐렌으로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-13-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터 선택되고;
R4는 H, C1-10알킬, 히드록시 C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로부터 선택되고;
R6R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택되고;
R8은 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-8시클로알킬, C5-6시클로알케닐, 아릴, 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있음)로부터 선택되고;
R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴로부터 선택되고;
R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로부터 선택되고;
R5는 H, 및 0 내지 6개의 R4에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
q는 2 내지 7이고; 단,
n 및 q는 R1과 Y 사이의 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
[22] 본 발명의 제4 양태의 추가로 바람직한 화합물은
R1이 R2HN(CH)qO- 또는이고;
V가 C1-3알킬렌이고;
Z1이 단일 결합 또는 O이고;
X가 0 내지 1개의 R4에 의해 치환된 C1-3알킬렌이고;
Y가 히드록시 C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시- 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급부틸)-1,3-디옥사시클로로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;
R12및 R13이 독립적으로 H , C1-6알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴(C1-4알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴로부터 선택되고;
R13이 H인 화학식 Ⅳ의 화합물이다.
[23] 본 발명의 제4 양태의 특히 바람직한 화합물은
5(R,S)-4-[3-(피페리딘-4-일)옥시메틸이속사졸린-5-일]히드로신남산,
5(R,S)-4-[3-(2-아미노에톡시메틸)이속사졸린-5-일]히드로신남산,
5(R,S)-4-[3-(3-아미노프로필옥시메틸)이속사졸린-5-일]히드로신남산,
5(R,S)-4-[3-(피페리딘-4-일)옥시메틸이속사졸린-5-일]페녹시아세트산,
5(R,S)-4-[3-(2-아미노에톡시메틸)이속사졸린-5-일]페녹시아세트산 및
5(R,S)-4-[3-(3-아미노프로필옥시메틸)이속사졸린-5-일]페녹시아세트산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.
[24] 본 발명의 제5 양태는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서,
b는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1은 R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
로 부터 선택되고;
Z는 결합, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;
R2및 R3은 독립적으로, H, C1-10알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C2-7알킬카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴카르보닐; C1-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-3할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴; 및 헤테로아릴(C1-5)알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로 부터 선택되고; 단,
R2및 R3중 1개 만이 히드록시일 수 있고;
R2a는 R2또는 R2(R3)N(R2N=)C이고;
U는 단일 결합, -(C1-7알킬)-, -(C2-7알케닐)-, -(C2-7알키닐)-, 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(아릴)-, 및 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(피리딜)-로부터 선택되고;
V는 단일 결합, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(페닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리딜)-, 및 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리다지닐)-로부터 선택되고;
W는
로부터 선택되고;
X는 단일 결합 및 -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-로부터 선택되고, 단 n이 0 또는 1인 경우, R4a및 R8중 적어도 1개는 H 또는 메틸이 아니고;
Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C1-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;
Z1은 -C-, -O- 또는 -NR22-이고;
Z2은 -O- 또는 -NR22-이고;
R4는 H, C1-10알킬, C1-10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬렌 시클로알킬 및 시클로알킬알킬렌으로부터 선택되거나, 또는
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4기는 결합하여 결합을 형성함으로써, 상기 인접한 탄소 원자들 사이에 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 형성할 수 있고;
R4a는 H, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 C1-10알킬카르보닐로부터 선택되고;
R4b는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 니트로, C1-6알킬카르보닐, C6-10아릴, -N(R12)R13, 할로, CF3, CN, C1-6알콕시카르보닐, 카르복시, 피페리디닐 및 피리딜로부터 선택되고;
R5는 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알키로부터 선택되거나, 또는
R5및 R5a는 둘다가 (-NR5R5a에서 처럼) 동일한 질소 원자 상의 치환체인 경우, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 3-아자비시클로닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 1-피폐리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐 또는 1-피페라지닐(각각은 C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-7시클로알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C7-11아릴알콕시카르보닐, C1-6알킬술포닐 또는 C6-10아릴술포닐에 의해 임의 치환됨)을 형성할 수 있고;
R5b은 C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R6은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸;
할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;
C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨);
R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및
1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R7에 의해 치환됨)로부터 선택되고;
R6a는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3, NO2및 NR12R13으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)R5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴 및 C7-11아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 R6, 0 내지 3개의 의해 R6에 의해 치환된 C2-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;
R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아릴 C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C7-11아릴카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐 및 아릴(C1-10알콕시)카르보닐이고(상기 아릴은 C1-4아킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨);
R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;
R15는 H, R6; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴; 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨); 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐, -CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로부터 선택되고; 단,
b가 이중 결합인 경우, R14및 R15중 1개만이 존재하고;
R16은 -C(=O)-C-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)R18b, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(R18a)2및로부터 선택되고;
R17은 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-15시클로알킬알킬, 아릴 및 아릴(C1-10알킬)-로부터 선택되고;
R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및
O, S 및 N으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택되고;
R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;
R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-6알킬)-, C1-6알콕시 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R20및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴 및 C7-11아릴알킬로부터 선택되고;
R22는 C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-15시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-10알킬)-, C(=O)R5a, CO2R5b, -C(=O)N(R5)R5a, 및 X에의 결합으로부터 선택되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
p는 1 내지 2이고;
q는 1 내지 7이고;
r은 0 내지 3이고; 단,
n, q 및 r은 R1과 Y를 연결하는 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
[25] 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이다.
[화학식 Ic]
상기 식에서,
Z는 결합, O 및 S로부터 선택되고;
R2및 R3은 독립적으로 H, C1-6알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C1-10알콕시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-16알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); 및 헤테로아릴(C1-5)알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;
U는 단일 결합이고;
X는 -CHR4a-이고;
R5는 H, 및 0 내지 6개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로 부터 선택되고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐 및 아릴(상기 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;
R15는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로 부터 선택되고;
R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b및 -S(=O)2-R18a로부터 선택되고;
R17은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환됨); 및
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 카르바졸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택된다.
[26] 본 발명의 추가로 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
[화학식 Ib]
상기 식에서,
R1은 R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)pZ-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p'Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C, R2(R3)N(R5ON=)C,
로부터 선택되고;
n은 0 내지 1 이고;
p'는 2 내지 4이고;
p는 4 내지 6이고;
Z는 결합 및 O로부터 선택되고;
R3은 H 또는 C1-5알킬이고;
V는 단일 결합 또는 -(페닐)-이고;
X는 -CH2-, -CHN(R16)R17- 및 -CHNR5R5a-로부터 선택되고;
Y는 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헤실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;
R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-4시클로알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-4알킬)-;
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환됨); 및
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 카르바졸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택된다.
[27] 본 발명의 제5 양태의 추가의 바람직한 화합물은
R1이 R2NH(R2N=)C- 또는 R2NH(R2N=)CNH-이고, V가 페닐 또는 피리딜이거나, 또는
R1이이고, V가 단일 결합이고, n이 1 또는 2이고;
R3이 H 또는 C1-5알킬이고;
X가 -CH2-, -CHN(R16)R17- 및 -CHNR5R5a-로부터 선택되고;
W가
로부터 선택되고;
m이 1 내지 3이고;
Y가 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-1, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜테-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급부틸)-1,3-디옥사시클로로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;
R19가 H, 할로겐, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 시클로프로필메틸, 아릴 또는 벤질이고;
R20및 R21이 둘다 H이고;
R22가 H, C1-4알킬 또는 벤질인 화합물이다.
[28] 본 발명의 제5 양태의 특히 바람직한 화합물은
2-(R,S)-2-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피페리딘,
2-(R,S)-2-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아제핀,
2-(R,S)-2-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피롤리딘,
3-(R,S)-카르복시메틸-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피페라진-2-온,
6-(R,S)-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피페리딘-2-온,
5-(R,S)-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피롤리딘-2-온,
7-(R,S)-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아제티딘-2-온,
2-(R,S)-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피라졸리딘 및
3-(R,S)-카르복시메틸-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]모르폴린
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에서는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 세포-매트릭스 및 세포-세포 접접착 과정의 억제제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물, 및 화학식 Ⅰ의 상기 화합물 치료 유효량을 하기 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것을 포함하여, 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물을 비정상 세포의 세포외 매트릭스에의 접착을 초래하는 질병의 예방 또는 치료를 위해 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 당단백질 Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)의 억제제로서 유용하다는 것을 밝혀내었다. 본 발명의 화합물은 공지의 모든 내인성 혈소판 아고니스트에 의해 유도된 혈소판의 활성화 및 응집을 억제한다.
본 발명은 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 기술한 화학식 Ⅰ의 화합물 치료 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 혈전색전증 장애의 치료(예방을 포함함) 용으로 유용하다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 혈전 색전중 장애는 예를 들면, 혈전증, 불안정한 앙기나, 제1 또는 재관류 심근 경색증, 국소 빈혈 급사, 일시적 국소 빈혈 침범, 발작, 아테롬성 동맥경화증, 정맥 혈전증, 심재 정맥 혈전증, 혈전성 정맥염, 동액 색전증, 관상 및 뇌 동맥 색전증, 심근 경색증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 페동맥 색전증, 또는 당뇨와 관련된 상기 장애를 포함하는, 동맥 또는 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전증 장애와 같은 혈소판 활성화 및 응집을 수반하는 상태를 포함한다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 이들로 제한하지 않지만, 염증성, 골 분해, 류마티스성 관절염, 천식, 앨러지, 성인 호흡 곤란증, 그래프트 대 숙주 질병, 기관이식 거부, 패혈증 쇼크, 건선, 습진, 접촉성 피부염, 골다공증, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 종양, 전이, 당뇨성 망막증, 염증성 내장 질병 및 기타 자체 면역 질병을 포함하는, 세포 접착 과정을 수반하는 기타 질병의 치료 또는 예방을 위해 유용할 수 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 또한, 외상 치료 용으로 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 피브리노겐의 혈소판에의 결합, 혈소판 응집의 억제, 혈전 형성 또는 색전 형성의 치료, 또는 포유류의 혈전 또는 색전 형성의 억제 용으로 유용한다. 본 발명의 화합물은 포유류의 그의 수용체 부위에서 작용함으로부터 피브리노겐을 차단하는 매개체로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 피브리노겐의 혈소판 막 당단백질 복합체 Ⅱb/Ⅲa 수용체에의 결합을 억제함에 의한 혈전증의 예방을 목적으로 하는 경우 환자에게 투여할 수 있다. 이들은 말초 관절염(동백 그래프트, 경동맥혈관 내막절제술)에 대한 외과술 및 심혈관 외과술에서 인조 표면을 갖는 혈소판의 상호 작용이 혈소판 응집 및 소모를 유도하는 경우, 및 응집된 혈소판이 혈전 및 혈전색전을 형성할 수 있는 경우 유용하다.
체외 순환은 상투적으로는, 혈액을 산소화시키기 위해 심혈관 외과술 동안 사용된다. 혈소판은 체외 회로의 표면에 접착한다. 접착은 체외 회로의 표면에 흡착된 혈소판 막 및 피브리노겐 상의 GPⅢb/Ⅲa 사이의 상호 작용에 의존한다. 인조 표면으로부터 방출된 혈소판은 손상된 항상성 기능을 나타낸다. 본원 발명의 화합물은 그러한 생체외(ex vivo) 접착을 방지하기 위해 투여될 수 있다.
본원 발명의 화합물은 생물학적 시료의 세포 접착을 방지하기 위해 기타 생체외 적용을 위해 사용될 수 있다.
이들 화합물의 기타 적용으로는 혈전용해 치료의 예방 동안 및 그 후의 혈소판 혈전증, 혈전색전증 및 재폐색의 예방, 및 관상 및 기타 동맥의 혈관형성술 후 및 관상 동맥 측로 과정 후의 혈소판 혈전증, 혈전색전증 및 재폐색의 예방을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 심근경색을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 혈전색전 장애의 치료용 혈전용해제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 헤파린 또는 와파린과 같은 항응고제 또는 응고 억제제; 아스피린, 피록시캄 또는 티클로피딘과 같은 항혈소판제 또는 혈소판 억제제; 브로펩티드, 히루딘 또는 아르가트로반과 같은 트롬빈 억제제; 및 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 유로키나제 또는 스트렙토키나제와 같은 혈전용해제 또는 섬유소 용해제로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제와 혼합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 1종 이상의 상기 추가의 치료제와 혼합하여 투여되어, 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구된 약제 각각의 투여량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 혼합 치료는 각 성분의 부작용, 독성 효과가 저하된 각 성분의 투여량을 보다 적게 사용하도록 허용한다. 보다 낮은 투여량은 화합물의 부작용의 잠재능을 최소화시켜, 단독 성분으로서 사용된 경우 각 성분에 대한 안전성의 여지에 대한 안전성의 여지를 상승시킨다. 그러한 혼합 치료법은 혈전색전 장애의 치료를 위한 상승 또는 추가의 치료 효과를 달성하기 위해 이용될 수 있다.
치료적 유효량이란 그가 세포 또는 포유류에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 혼합하여 투여한 경우, 혈전색전 질병 상태 또는 질병의 진행을 예방 또는 개선하기 위해 효과적인 화학식 Ⅰ의 화합물 양을 의미한다.
혼합하여 투여함 또는 혼합 치료란 그가 화학식 Ⅰ의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제를 치료할 포유류에게 동시 투여되는 것을 의미한다. 혼합하여 투여한 경우, 각 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의 순서로 연속하여 투여될 수 있다. 따라서, 각 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하기 위해서는 적시에 충분히 근접하게 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 항응고제(또는 응고억제제)는 성분이 혈액응집을 억제하는 것을 나타낸다. 그러한 성분으로는 와파린(판매사:Coumadin상표) 및 헤파린이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 항혈소판제(또는 혈소판 억제제)는 같은 혈소판의 응집, 접착 또는 입상 분비를 억제함으로써와 같이, 혈소판 기능을 억제하는 성분을 나타낸다. 그러한 성분으로는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하여, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존 및 피록시캄과 같은 다양한 공지의 비스테로이드성 항염증성 약제(NASIDS)이 포함된다. NSAIDS 중에서, 아스피린(아세틸살리시클산 또는 ASA) 및 피록시캄이 있다. 피록시캄은 Pfizer Inc.(미국 뉴욕주 뉴욕소재)가 Feldane상표로서 시판한다. 기타 적합한 항혈소판제로는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하여, 티클로피딘이 포함된다. 티클로피딘은 또한 바람직한 화합물인데, 그 이유는 사용할 때 위장관에 대해 온화한 것으로 공지되기 때문이다. 여전히 적합한 기타 혈소판 억제제로는 트롬복산-A2-수용체 길항제 및 트롬복산-A2-신테타제 억제제 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 트롬빈 억제제(또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제 및 인자 XA와 같은 트롬빈 합성의 기타 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 트롬빈 매개된 혈소판 활성화(즉, 예를 들면 혈소판의 응집, 및(또는) 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및(또는) 세로토닌의 입상 분비) 및 (또는) 피브린 형성과 같은 다양한 트롬빈 매개된 과정이 방해된다. 그러한 억제제로는 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드, 히루딘 및 아르가트로반이 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그를 포함하여 포함된다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드로는 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 동족체의 C 말단 α-아미노보론산 유도체와 같은 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체가 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 히루딘은 디술페이토히루딘과 같이, 본원에서 히루로그로서 언급된 히루딘의 적합한 유도체 또는 동족체를 포함한다. 보로펩티드 트롬빈 억제제는 그의 내용이 본원에서 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,187,157호(Kettner) 및 유럽 특허원 공보 제293 881 A2호에 기술된 화합물을 포함한다. 기타 적합한 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드 트롬빈 억제제는 그의 내용이 완전히 본원에서 참조로서 인용되는 PCT 출원 공보 제 92/07869호 및 유럽 특허원 공보 제471 651 A2에 기재된 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 혈전용해(또는 섬유소 용해)제 (또는 혈전용해제 또는 섬유소 용해제)는 혈병(혈전)을 라이징(lvse)시키는 성분을 나타낸다. 그러한 성분으로는 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 유로키나제 또는 스트랩토키나제를 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하여, 포함된다. 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)는 Genentech Inc.(미국 캘리포니아주 사우스 샌 프란시스코 소재)가 시판한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 아니스트레플라제는 예를 들면 그의 내용이 완전히 본원에서 참조로서 인용되는 유럽 특허원 제028,489호에 기술된 바와 같은 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 의미한다. 아니스트레플라제 Eminase상표로서 시판된다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 유로키나제는 이중 및 단일 고리 유로키나제 둘다를 나타내기 위해 사용되며, 후자는 또한 본원에서 프로유로키나제로서 언급되고 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 추가의 상기 치료제와 혼합한 투여 방법은 화합물 및 성분 단독에 걸쳐 유리한 효능을 제공할 수 있고, 각 성분의 보다 낮은 투여량의 사용을 허용하는 동안과 같이 할 수 있다. 보다 낮은 투여량은 부작용의 잠재능을 최소화시켜, 증진된 안전성 여지를 제공한다.
GPⅡb/Ⅲa는 전이 종양 세포에서 과표현되는 것으로 공지된다. 본 발명의 화합물 또는 혼합 제품은 또한 전이성 암의 예방을 포함하는 치료를 위해 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 피브리노겐의 혈소판 GPⅡb/Ⅲa에의 결합을 수반하는 시험 또는 분석시, 표준 또는 참조 화합물로서, 예를 들면 양질의 표준군 또는 대조군으로서 유용하다. 그러한 화합물은 예를 들면, GPⅡb/Ⅲa를 수반하는 제약학적 조사시 사용하기 위한 시판의 키트에 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 혈소판 GPⅡb/Ⅲa를 수반하는 진단 분석시 사용될 수 있다.
본원에서 기술된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 별다른 언급이 없는 한, 키랄, 부분입체 이성체 및 라세미 형태는 모두 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 기하이성체 다수는 또한, 본원에 기술된 화합물 내에 존재할 수 있고, 그러한 안정한 이성체는 모두 본 발명에서 고려된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물이 광학적 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 광학적 활성 출발 물질로부터 라세미 형태의 분리 또는 합성과 같은 광학적 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 구체적으로 지시되지 않는 한은, 키랄, 부분입체 이성체, 라세미 형태 모두 및 구조의 기하이성체 형태 모두는 구체적 입체화학 또는 이성체 형태를 의도한다.
임의의 변수(예를 들면, 이로만 제한되지 않지만, R2, R4, R6, R7, R8, R12, 및 R14, n 등)가 임의의 성분에서 또는 임의의 화학식에서 1회 이상 출현하는 경우, 매출현에 대한 그의 정의는 기타 각 출현마다의 그의 정의와는 비의존적이다. 따라서, 예를 들면, 기가 0 내지 2개의 R4에 의해 치환되는 것으로 나타낸 경우, 상기 기는 2개 이하의 R4에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각 출현에서의 R4는 가능한 R4의 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 예시로서, 기 -N(R5a)2에 대해서는, N상의 2개의 R5a치환기는 각각 가능한 R5a의 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 유사하게는, 예시로서, 기 -C(R7)2-에 대해, C 상의 2개의 R7치환체는 각각 독립적으로 가능한 R7의 정의된 목록으로부터 선택된다.
치환체에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타나는 경우, 그러한 치환체는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체를 또다른 기에 연결시키는 결합이 구체적으로 나타나지 않거나, 결합이 연결하는 그러한 기타 기 내의 원자가 구체적으로 나타나지 않는 경우, 그러한 치환체는 그러한 기타 기 상의 임의의 원자와 결합을 형성할 수 있다.
그러한 치환체가 화학식 Ⅰ 나머지 화합물에 결합되는 원자를 지시하지 않고도 치환체가 기재되는 경우, 그러한 치환체는 그러한 치환체 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환체가 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴인 경우, 구체적 언급이 없는 한은, 상기 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라졸릴기는 그러한 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라졸릴기 내의 임의의 원자를 통해 화학식 Ⅰ의 나머지 화합물에 결합될 수 있다.
치환체 및(또는) 변수의 혼합은 그러한 혼합이 안정한 화합물을 결과하는 경우에서만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조란, 본원에서는 반응 혼합물로부터 유용한 순도까지의 단리, 및 유효한 치료제로의 제제화를 생존시키기에 충분히 확고한 화합물을 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 치환된이란 지정된 원자 또는 기의 정상 원자가가 초과하지 않는 경우, 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미하고, 치환이 안정한 화합물을 결과하는 것을 의미한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소는 대체된다.
본원에서 사용한 바와 같은 알킬은 구체화된 탄소 원자수의 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 둘다를 포함하려고 의도하고(예를 들면, C1-10는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함); 할로알킬은 1개 이상의 할로겐에 의해 치환된 구체적 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방산 탄화수소기를 둘다 포함하는 것을 의도하고(예를 들면, -CVFW(이때, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임; 알콕시는 산소 다리를 통해 결합된 지시된 수의 탄소 원자의 알킬기를 나타내고; 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 아다만틸과 같은 일- 이- 또는 다환식 고리계를 포함하는 포화 고리기를 포함하려고 의도하고; 비시클로알킬은 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0] 비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄 등과 같은 이환식 포화 고리 기를 포함하려고 의도한다. 알케닐은 직쇄 또는 분지쇄 배열 중 하나의 탄화수소 쇄, 및 에테닐, 프로페닐 등과 같은 쇄를 따르는 임의의 안정한 지점에서 출현할 수 있는 1개 이상의 불포화 탄소-탄소 결합의 탄화수소 쇄를 포함하려는 의도이고; 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄 배열 중 하나의 탄화수소 쇄, 및 에티닐, 프로피닐 등과 같은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 출현할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하려는 의도이다.
용어 알킬렌, 알케닐렌, 페닐렌 등은 각각 화학식 Ⅰ의 나머지 구조의 2개의 결합에 의해 연결되는 알킬, 알케닐 및 페닐기를 의미한다. 그러한, 알킬렌, 알케닐렌, 페닐렌 등은 별법으로는 및 동등하게는 본원에서 -(알킬)-, -(알케닐)- 및 -(페닐)- 등으로서 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; 대 이온은 염화물, 브롬화물, 수산화물, 아세트산염, 황산염 등과 같은 음전하의 작은 종류를 나타내기 위해 사용된다.
본원에서 사용한 바와 같은 아릴 또는 방향족 잔기는 메틸, 메톡시, 아미노, 히드록시, 할로겐 C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하려는 의도이고; 용어 아릴알킬은 알킬 다리를 통해 결합된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은, 카르보사이클 또는 카르보사이클릭 잔기는 임의의 각각이 포화 또는 부분적 불포화될 수 있거나 또는 방향족일 수 있는 임의의 안정한 3원 내지 7원 일환식 또는 이환식, 또는 7원 내지 14원 이환식 또는 삼환식, 또는 26원 이하의 다환식 탄소 고리를 의미하려는 의도이다. 그러한 카르보사이클의 예로는 이로 제한하지는 않지만, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸(테트랄린)이 포함된다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭은 포화 또는 부분적 불포화될 수 있거나 또는 방향족일 수 있고, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어지고, 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있고, 질소가 임의로 4급화될 수 있고, 상기 정의된 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리와 융합되는 임의의 이환식 기를 포함하는 안정한 5원 내지 7원 일환식 또는 이환식 또는 7원 내지 10원 이환식 헤테로시클릭 고리를 의미하려고 의도한다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 결과하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 결합할 수 있다. 본원에서 기술한 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소원자 상에서 치환될 수 있다. 그러한 헤테로사이클의 예로는 이들로만 제한하지 않지만, 피리딜(피리디닐), 피리미디닐, 푸라닐(푸릴), 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라조릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌레닐, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사조릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프로테리디닐, 4aH-카르바졸, 카르바졸, β-카르볼리닐, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 펜아르사지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐 또는 옥사졸리디닐이 포함된다. 또한, 융합된 고리 및 예를 들면, 상기 헤테로사이클을 포함하는 스피로 화합물도 포함된다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 헤테로아릴은 방향족 헤테로시클릭 기를 의미한다. 그러한 헤테로아릴기는 바람직하게는, 5원 내지 6원 일환식 기 또는 8원 내지 10원 융합 이환식 기이다. 그러한 헤테로아릴기의 예는 그로만 제한되지 않지만, 피리딜(피리디닐), 피리미디닐, 푸라닐(푸릴), 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사조릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 키랄 아민은 키랄 중심을 또한 포함하는 화합물을 포함하는 임의의 아민을 의미한다. 그러한 화합물은 예시로서 및 제한하지 않으면서, 신코니딘, 에페드린, 2-페닐글리신올, 2-아미노-3-메톡시-1-프로판올, 퀴니딘 및 슈도에페드린의 에난티오머를 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같은 옹어 제약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Ⅰ의 모 화합물이 화학식 Ⅰ의 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질되는 기재된 화합물의 유도체를 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 염의 예로는 그로만 제한하지는 않지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다.
프로드러그는 그러한 프로드러그를 생체내 포유류 실험체에게 투여하는 경우, 화학식 Ⅰ에 따른 활성 모 약제를 방출하는 임의의 공유 결합된 담체인 것으로 간주된다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 프로드러그는 변형물을 상투적 조작으로 또는 생체 내에서 중 하나로 모 화합물로 분해되는 방식으로 화합물에 존재한 관능기를 개질함으로써 제조된다. 프로드러그는 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실기가 포유류 실험체에게 투여된 경우 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실기를 각각 형성하도록 분해되는 임의의 기에 결합되는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 그로만 제한하지는 않지만, 화학식 Ⅰ의 화합물 내의 알콜 및 아민 관능기의 아세트산염, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 포함된다. 전형적인 카르복실 및 아미노 프로드러그의 예는 R2, R3및 Y의 정의 하에 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 종래의 무독성 염, 또는 예를 들면 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 화학식 Ⅰ의 화합물의 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 종래의 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염으로부터 유도된 것을 포함한다.
본 발명의 제약학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 합성될 수 있다. 통상적으로, 염은 유리 염기 또는 산을 적합한 용매 또는 용매의 다양한 혼합물 중에서 화학당량론적 양 또는 과량의 목적하는 염 형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜 제조한다.
화학식 Ⅰ의 산의 제약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 또는 알칼리 토금속수산화물(예:나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘)과 같은 염기, 또는 아민(예: 디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등)과 같은 유기염기, 또는 4급 암모늄 수산화물(예: 수산화테트라메틸암모늄 등) 적절량을 갖는다.
상기에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산 각각과, 또는 그 둘의 혼합물로 반응시켜 제조할 수 있고; 통상적으로는, 에테르, 에틸 아세트산염, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질은 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그의 내용이 본원에서 참조로서 인용되는 문헌[참조:Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에 밝혀져 있다.
본원에서 인용된 모든 참조의 내용은 본원에서 그 전체를 참조로서 인용한다.
[합성]
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게는 널리 공지된 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 기술한 방법을 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당해 분야의 숙련가들이 이해하는 바와 같은 그에의 변법과 함께 이용하여 합성할 수 있다. 이들로 한정하지 않는 바람직한 방법에는 PCT 특허 출원 국제 공보 제WO 95/14683호에 기술된 방법, 및 하기 기술한 방법이 포함된다. 본원에서 인용한 모든 참조는 이로써 그의 전문이 본원에서 참조로서 인용된다.
하기 약어를 본원에서 사용한다:
β-Ala3-아미노프로피온산
Boc3급 부틸옥시카르보닐
Boc2o디-3급 부틸 이탄산염
BOP벤조트리아졸릴-N-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로인산염
BSTFAN,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로메틸아세트아미드
Cbz벤질옥시카르보닐
DCC1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DEAD디에틸 아조디카르복실레이트
DEC1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
DIEA디이소프로필에틸아민
DCHA디시클로헥실아민
DCM디클로로메탄
DMAP4-디메틸아미노피리딘
DMFN,N-디메틸포름아미드
EtOAc에틸 아세테이트
EtOH에틸 알콜
HOBt1-히드록시벤조트리아졸
IBCF이소-부틸클로로포르메이트
LAH수소화알루미늄리튬
NCSN-클로로숙신이미드
NMMN-메틸모르폴린
PPh3트리페닐포스핀
pyr피리딘
TBTU2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로붕산염
TFA트리플루오로아세트산
THF테트라히드로푸란
본 발명의 화합물의 편리한 합성 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물 내에 존재한 이속사졸린 고리를 제조하기 위한 적절한 친쌍극자체를 사용하는 산화니트릴의 쌍극자 시클로부가를 이용한다(1,3-쌍극자 시클로부가 화학의 검토를 위해서는, 문헌[참조: 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984, Kanemasa 및 Tsuge, Heterocvcles 1990, 30, 719]을 참조한다).
반응식 Ⅰ은 본 발명의 제2 양태의 화합물에 대한 하나의 합성 순서를 나타낸다. 적절하게 치환된 히드록실아미는 문헌[참조: Liu 등, I. Org. Chem. 1980, 45, 3916]의 방법에 따라 DMF 중에서 NCS를 사용하여 처리한다. 이어서, 생성되는 염화히드록시미노일은 동일반응계 내에서 TEA를 사용하여 탈히드로할로겐화시켜 산화니트릴을 수득하고, 이것을 적합하게 치환된 알켄으로 1,3-쌍극자 시클로부가시켜 이속사졸린을 수득한다. 별법으로는, 옥심을 산화적으로 염소화, 탈염화수소화시키고, 생성되는 산화니트릴은 문헌[참조:Lee, Synthesis 1982, 508]의 방법에 따라 상 전이 조건 하에서 적합한 알켄으로 트래킹시킬 수 있다. 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 종래의 방법을 이용하는 에스테르의 가수분해는 목적하는 산을 제공한다. 니트릴과 같은 알칼리 민감성 관능기를 포함하는 중간체는 문헌[참조:Lagains 및 Ehenard, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5831]의 공정에 따라 나트륨 트리메틸실라놀레이트를 사용하여 화학 선택성이 탁월하게 탈에스테르화시킬 수 있다. 생성되는 산을 DCC/HOBt와 같은 표준 커플링 시약을 사용하여 적절하게 치환된 α- 또는 β-아미노 에스테르에 커플링시켜 니트릴-아미드를 수득한다. 이어서, 니트릴은 표준 조건 하에서 이미데이트 또는 티오이미데이트를 통해 아미딘으로 전환시킨 다음 에스테르 검화시킨다(LiOH, THF/H2O).
[반응식 Ⅰ]
본 발명의 제2 양태 내의 화합물에 대한 관련 제조 방법의 예는 반응식 Ia에 도시된다. 3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5-일아세트산의 상응 아미딘으로의 전환, 이어서 Boc 유도체로서의 보호 및 검화로 3-(4-Boc-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세트산을 수득하고, 이것을 도시한 바와 같은 β-아미노산 에스테르와 커플링시킨다. 탈보호로 목적하는 이속사졸리닐아세틸-β-아미노알라니닐 에스테르를 수득한다. 상기 기술된 바와 같은 검화로 유리 산을 수득한다.
[반응식 Ia]
제2 양태 내의 화합물의 합성의 추가 예는 반응식 Ib에 도시된다. 시판되는 4-시아노스티렌 및 3급 부틸-3-옥소프로프리오네이트 옥심의 문헌[참조:Gree 등, Bioorganic and Med. Chem. Lett. 1994, 253]에 기술된 방법을 이용하는 시클로부가로 3급 부틸 [5-(4-시아노페닐)이속사졸린-3-일]아세테이트를 수득한다. 상기 기술된 공정을 이용하여, 본 중간체를, 이속사졸린 고리가 반응식 I 및 Ia를 통해 제조된 화합물에 대한 역배향으로 존재하는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시킨다.
[반응식 Ib]
V가 -(페닐)-Q-이고, Q가 단일 결합이 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 출발 물질로서 유용한 추가의 이속사졸리닐 아세트산염은 적합하게 치환된 클로로 또는 브로모옥심을 문헌 방법 또는 그의 개선 방법을 이용하여 반응식 Ic에 도시된 바와 같은 비닐 아세트산의 에스테르를 사용하여 시클로부가하여 제조할 수 있다(참조:D.P. Curran 및 J. Chao, J. Org. Chem. 1988, 53, 5369-71; J.N. Kim 및 E.K. Ryu, Heterocycles 1990, 31, 1693-97).
[반응식 Ic]
R2또는 R3이 예를 들면, 알콕시카르보닐인 본 발명의 화합물은 유리 아미딘, 아민 또는 구아니딘을 알킬 클로로포르메이트와 같은 활성화된 카르보닐 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 제2 양태의 화합물에서, 유리 아민, 아미딘 및 구아니딘의 그러한 아실-질소기로의 전환은 반응식 Ia에 도시된 바와 같은, 이속사졸린 아세트산의 예를 들면, β-아미노산에 의한 커플링 이전에 임의로 수행할 수 있다.
Y가 옥시알콕시기, 예를 들면 알콕시카르보닐옥시알콕시인 본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공정을 이용하여, 화학식 Ⅰ의 적합하게 보호된 카르복실산을 요오드화테트라부틸암모늄 또는 요오드화칼륨과 같은 요오드화물 원, 및 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 산 스캐빈저의 존재 하에서 염화알콕시카르보닐옥시알킬과 반응시켜 제조할 수 있다.
적절하게 치환된 라세미 β-아미노산은 시판될 수 있거나, 또는 반응식 Ⅱ, 방법 1에 도시되는 바와 같이, 문헌[참조: Johnson 및 Livak, I. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299]에 따라 적절한 알데히드, 말론산 및 아세트산암모늄으로부터 제조할 수 있다. 라세미 β-치환된-β-아미노 에스테르는 디알킬쿠프레이트 또는 알킬리튬의 4-벤조일옥시-2-아제티디논과의 반응을 통해, 이어서 에탄올 중의 무수산에 의한 처리에 의해(반응식 Ⅰ, 방법 2) 또는 WO9316038에 기술되는 바와 같은 β-케토에스테르의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다.(또한, 문헌[참조:Rico 등, J. Org. Chem. 1993, 58, 7948-51]을 참조함). 에난티오머적으로 순수한 β-치환된-β-아미노산은 라세미 혼합물의 광학적 분해를 통해 수득될 수 있거나, 또는 반응식 Ⅱ, 방법 3에 도시된 바와 같은 상응 α-아미노산의 Arndt-Eistert 동족화(문헌[참조:Meier 및 Zeller, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez 등, Ttrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 및 내부에 인용한 참조]을 참조함)을 포함하는 다수의 방법을 이용하여 제조할 수 있고; 반응식 Ⅱ, 방법 4에 도시되는 바와 같이 탈히드로아미노산의 에난티오선택성 수소첨가를 통해 제조할 수 있다(문헌[참조: Asymmetric Synthesis, Vol. 5, (Morrison, ed.) Academic Press, New York, 1985]을 참조함). β-아미노산 유도체의 제조에 관한 포괄적인 시도는 그의 내용이 본원에서 참조로서 인용되는, 특허원 제WO9307867호에 밝혀질 수 있다.
[반응식 Ⅱ]
N2-치환된 다아미노프로피온산 유도체의 합성은 문헌[참조:Sythesis 266-267, (1981)]에 기술된 바와 같은 광범위게 다양한 아스피라긴 유도체의 Hoffman 재배열을 통해 수행할 수 있다.
적절하게 치환된 피롤리딘-, 피페리딘- 및 헥사히드로아제핀아세트산은 다수의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 피롤리딘은 편리하게는, 반응식 Ⅲ, 방법 1에 도시된 바와 같이 상응 프롤린의 Arndt-Eistert 동족화를 이용하여 제조된다(문헌[참조:Meier 및 Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez 등, Tetahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 및 내부에 인용한 참조]을 참조함). 피페리딘은 반응식 Ⅲ, 방법 1에 도시된 바와 같이 상응 피리딘의 환원에 의해 제조될 수 있다. 헥사히드로아제핀은 반응식 Ⅲ, 방법 3에 도시된 바와 같은 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용하여 상응 비닐로거스 아미드의 환원에 의해 제조된다.
[반응식 Ⅲ]
적절하게 치환된 다수의 추가의 헤테로사이클은 시판될 수 있거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공정에 의해 용이하게 개선될 수 있다. 적절하게 치환된 모르폴린은 반응식 Ⅲ, 방법 1에 도시된 단계의 순서로 아미노산으로부터 제조될 수 있다(문헌[참조: Brown 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1987, 547; Bettoni 등, Tetrahedron 1980, 36, 409; Clarke, F. H. J. Org. Chem. 1962, 27, 3251 및 내부의 참조]을 참조함). N-에톡시카르보닐메틸-1,2-디아자헤테로사이클은 적합하게 치환된 이브롬화물의 벤질히드라진에 의한 축합, 이어서 에틸 히드록시아세트산염에 의한 Mitsunobu 반응 및 반응식 Ⅲa, 방법 2에 도시된 바와 같은 탈보호에 의해 제조된다(문헌[참조: Kornet 등, J. Pharm. Sci. 1979, 68, 377; Barcza 등, J. Org. Chem. 1976, 41, 1244 및 내부의 참조]을 참조함).
[반응식 Ⅲa]
본 발명의 제1양태의 화합물에 대한 일반적인 합성 초안은 반응식 Ⅳ에 도시된다. 적합한 Boc-보호된 아미노 알콜의 Mitsunobu 조건(문헌[참조: Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1]을 참조함) 하에서 적절히 치환된 페놀과의 커플링에 이어, 1:1 에탄올/피리딘 중의 히드록실아민 염산염을 사용하는 옥심화를 수행한다. 이어서, 이속사졸린 형성, 에스테르 검화 및 Boc-탈보호(33% TFA/DCM)로 본 발명의 화합물을 양호한 전체 수율로 수득한다.
[반응식 Ⅳ]
본 발명의 제3 양태의 스피로 유압 이속사졸리닐 이미드의 합성은 반응식 Ⅴ에 도시된 일반적인 초안에 의해 예시된다. 염화옥시미노일의 α-메틸렌 디에스테르에 의한 쌍극자 시클로부가로 이속사졸리닐 디에스테르를 수득하고, 이것은 실라놀레이트 방법을 이용하여 탈에스테르화시킨다. 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1177-85]에 따라 무수물로 탈수시킨 다음, 적절히 치환된 아미노 에스테르를 사용하여 이미드를 형성시켜 스피로사이클을 수득한다. 별법으로는, 이미드를 문헌[참조: Cubertson 등, J. Med. Chem. 1990, 33, 2270-75]에 따라 이속사졸린 디에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 이어서, 아미딘 형성 또는 Boc 탈보호 후 에스테르 검화시켜 본 발명의 화합물을 양호한 전체 수율로 수득한다.
[반응식 Ⅴ]
본 발명의 제3 양태의 스피로 융합된 이속사졸리닐 아미드의 합성은 반응식 Ⅵ에 도시된 일반적인 초안에 의해 예시된다. 염화옥시미노일의 α-메틸렌 락톤에 의한 쌍극자 시클로부가는 이속사졸리닐 락톤을 수득하며, 이것을 적절한 아미노 에스테르와 반응시켜 아미드를 수득한다(문헌[참조: The Chemistry of the Amides(Zabicky, ed.), p 96, Interscience, New York, 1970; Prelog 등, Hely. Chem. Acta, 1959, 42, 1301; Inubushi 등, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 1252]을 참조함). 아미딘 형성 또는 Boc 탈보호에 이어 에스테르 검화한 다음 본 발명의 화합물을 양호한 전체 수율로 수득한다.
[반응식 Ⅵ]
본 발명의 제3 양태의 스피로 융합된 이속사졸리닐 시클로알켄의 합성은 반응식 Ⅶ에 도시된 일반적인 초안에 의해 예시된다. 염화옥시미노일의 적절히 치환된 α-메틸렌 락톤에 의한 쌍극자 시클로부가로 이속사졸리닐 락톤을 수득한다.
이어서, 락톤을 적절한 리튬 디메틸 알킬포스포네이트와 반응시킨 다음, PCC 산화시킨다. 생성되는 디케토포스포네이트는 문헌[참조: Lim 및 Marquez, Terahedron Lett. 1983, 24, 5559]에 기술된 방법에 따라 K2CO3/18-크라운-6의 존재 하에서 분자내 비티히 반응시킨다. 이어서, 아미딘 형성 또는 Boc 탈보호에 이어 에스테르 검화시켜 본 발명의 화합물을 양호한 전체 수율로 수득한다.
[반응식 Ⅶ]
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된 친쌍극자체는 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 친쌍극자체의 ω-알케노산 에스테르 종류는 시판될 수 있거나, 또는 문헌[참조:Corey 및 Schmidt, Tetrahedron Lett. 1979, 399, 반응식 Ⅷ, 방법 1]의 방법으로 상응 ω-알케놀의 산화로 제조할 수 있다. 친쌍극자체의 α-메틸렌 디에스테르 및 α-메틸렌 락톤 종류는 시판될 수 있거나, 또는 상응 디에스테르로부터 다수의 방법으로 제조할 수 있다(문헌[참조: Osbond, J. Chem. Soc. 1951, 3464; Ames 및 Davey, J. Chem. Soc. 1958, 1974; Vig 등, Ind. J. Chem. 1968, 6, 60; Grieco 및 Hiroi, I. Chem. Soc., chem. Commun. 1972, 1317, 반응식 Ⅷ, 방법 2]을 참조함). 친쌍극자체의 3-(스티릴)프로피온산 에스테르 종류는 문헌[참조: Mitchell, Synthesis, 1992, 803; 및 Stille, Angrew, Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508, 반응식 Ⅷ, 방법 3]에 인용된 방법에 따라 적절히 치환된 브로모- 또는 요오도히드로신남산의 비닐금속 종류로의 팔라듐 촉매 교차 커플링으로 제조할 수 있다.
[반응식 Ⅷ]
b가 이중 결합인 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 Ⅸ에 도시된 경로 중 하나를 이용하여 제조할 수 있다. 브롬화에 연속하여, 문헌[참조: Elkasaby 및 Salem, Indian J. Chem. 1980, 19B, 571-575]의 방법을 이용하여 상기 기술된 바와 같이 제조된, 적합하게 치환된 메틸 3-(시아노페닐)이속사졸린-5-일아세트산염의 탈브롬화 수소화로 상응 이속사졸 중간체를 수득한다. 별법으로는, 본 중간체를(반응식 Ⅰ에 기술된 바와 같이 상응하는 클로로옥심으로부터 제조된) 산화시아노페닐니트릴의 적절한 알킨에 의한 1,3-쌍극자 시클로부가시켜 이속사졸을 직접 수득할 수 있다. 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 종래의 방법을 이용하여 에스테르의 가수분해하여 아세트산을 수득한다. 생성되는 산을 TBTU와 같은 표준 커플링 시약을 사용하여 적절히 치환된 α- 또는 β-아미노 에스테르로 커플링시켜 니트릴-아미드를 수득한다. 이어서, 니트릴은 표준 조건 하에서 이미데이트 또는 티오이미데이트를 통해 아미딘으로 전환되어 프로드러그 에스테르를 수득한다. 검화로 산을 수득한다.
[반응식 Ⅸ]
R1이 (R2)(R3)N(R2N=)CN(R2)-이고, V가 페닐렌인 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 Ⅹ에 도시된 바와 같이 제조한다. 적절히 N-보호된 아미노페닐알독심의 상기 기술된 조건을 이용하는, 비닐 아세트산, 3급 부틸 에스테르에 의한 시클로부가로 3급 부틸[3-(4-3급 부틸옥시카르보닐아미노페닐)이속사졸린-5-일]아세테이트를 수득한다. 에스테르의 수산화리튬에 의한 가수분해로 유리 산을 수득하고, 이것을 이미 기술한 바와 같은 적합하게 치환된 메틸-3-아미노프로피온산염으로 커플링시킬 수 있다. 탈보호된 후, 아닐린은 문헌[참조: Kim 등, Tetahedron Lett. 1993, 48, 7677]에 기술된 방법을 이용하여 상응 구아니딘으로 전환시킨다. BOC 기의 제거를 위한 최종 탈보호 단계로 화학식 Ⅰ의 구아니디노 화합물을 수득한다.
[반응식 Ⅹ]
R1-U가 벤즈아미드인 제2 양태의 화합물의 제조예는 반응식 ⅩⅠ에 도시된다. 3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5-일-β-아미노알라니닐 에스테르의 아미드로의 전환은 니트릴을 산성 조건 하에서 적절한 알콜과 반응시켜 수행할 수 있다(문헌[참조: J. Med. Chem. 1991, 34, 851]을 참조). 치환된 아미드는 3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5-일-β-아미노알라니닐 에스테르를 할로겐화된 적절한 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다(문헌[참조: Synthesis, 1978, 303]을 참조함). 상기 기술한 바와 같은 검화로 유리 산을 수득한다.
[반응식 ⅩⅠ]
U가 피리딜인 본 발명의 화합물은 몇가지 방법으로 제조할 수 있다. 2-아미노-4-피리딜 동족체는 용이하게 입수가능한 2-브로모-4-피리딜카르복스알데히드로부터 용이하게 수득할 수 있다(참조: Corey, E. J. 등, Tetrahedron Lett. 1983, 32, 3291). 목적하는 아미노 화합물은 적합한 암모니아 원에 의한 별법적으로는 나트륨 아지드에 의한 브로모 치환체의 치환에 이어, 당해 분야에 공지된 표준 기술을 통해 환원에 의해 적합하게 도입될 수 있다. 2-아미디노-5-피리딜 동족체는 KCN에 의한 합성시 적절한 단계에서의 브롬화물의 치환에 의해 2-브로모-5-피리딜카르복스알데히드로부터 수득할 수 있다. 이어서, 니트릴의 필수적인 아미딘으로의 전환에 의해 목적 생성물을 수득하게 된다. 6-아미노-3-피리딜 동족체는 (2-아미노-5-피리딜 동족체의 제조에 대해 기술된 방법에 따라) 6-클로로-3-피리딜카르복스알데히드로부터 용이하게 수득할 수 있다. 이는 당해 분야에 공지된 기술을 통해 6-클로로-3-피리딜카르복실산(Aldrich)으로부터 부분적으로 수득되었다. 6-아미디노-3-피리딜 동족체는 2-아미디노-5-피리딜 동족체에 대해 기술된 기술을 통해 6-클로로-3-피리딜카르복스알데히드로부터 용이하게 수득할 수 있다.
퀴누클리딘 카르복스알데히드 출발 물질의 제조는 하기와 같이 수행할 수 있다. 문헌[참조: Kanai, T. 등, Het. 1992, 34, 2137]의 방법으로 제조된 4-시아노퀴누클리딘은 표준 조건에 의해 및 문헌[참조: Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1847]의 방법으로 동족화되어 목적하는 알데히드로 전환될 수 있다. 알데히드의 옥심으로의 전환에 이어 클로로옥심으로 염소화된 다음, 중요한 퀴누클리딘 클로로옥심을 수득한 다음, 이것을 목적하는 화합물로 추가로 수득할 수 있다.
본 발명의 제3 양태의 스피로 융합 이속사졸리닐 아민의 합성은 반응식 ⅩⅡ에 도시된 일반적인 초안에 의해 예시된다. 문헌[참조: De Amici, M.; Froelund, B.; Hjeds, J.; Krogsgaard-Larson, P. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 625; Mimura, M. 등, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1971; Labouta, I. M.; Jacobsen, P.,; Thorbek, P.; Krogsgaard-Larson, P.; Hjeds, H. Acta Chem. Scand., Ser. B. 1982, 36, 669]에 공지된 방법으로 제조된 적합하게 보호된 메틸렌 시클로아민에 의한 적합한 옥심의 쌍극자 시클로부가로 탈보호 후의 스피로사이클릭 아민을 수득한다. 상기 아민은 세린 β-락톤을 사용하여 관능화시켜(문헌[참조: Arnold, L. D.; Kalantar, T. H.; Vederas, J. c., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105]) 광학적으로 활성인 생성물을 수득할 수 있다. 별법으로는, 아민을 3-요오도 또는 3-클로로알라닌 유도체와 반응시켜(문헌[참조: I:, Maerki, W.; Schwyzer, R. Helv. Chim. Acta 1975, 58, 1471; C1: Bigge, C. F.; Wu J.-P.; Drummond, J. R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7659; Benoiton, L. Can. J. Chem. 1968, 46, 1549]) 라세미 생성물을 수득할 수 있다.
[반응식 ⅩⅡ]
시클로부가는 또한, 반응식 ⅩⅢ에 도시된 바와 같이 프로피오닐 측쇄의 도입후에 수행할 수 있다.
[반응식 ⅩⅢ]
표 12 및 표 13의 화합물은 반응식 ⅩⅣ에 도시된 바와 같은 혼합 합성 방법을 이용하여 제조하였다. 따라서, 수지가 유도되었고, 여기에 보호된 2,3-디아미노프로프리온산염을 커플링시켰다. N3의 탈보호 후, 목적하는 이속사졸릴 카르복실산을 N3과 커플링시켰다. 최종 생성물은 일단 이속사졸린 카르복실산의 말단 아민이 그의 목적하는 형태로 전환된 후 제거하였다.
[반응식 ⅩⅣ]
본 발명의 화합물 및 그의 제법은 그의 발명의 한계를 구성하지는 않지만 예시하는, 하기 공정 및 실시예로 추가로 이해될 수 있다.
[실시예 43]
N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(R,S)-3-아미노-3-페닐프로파노산
파트 A:4-시아노벤즈알독심
상기 물질은 카와제 및 키쿠가와(Kawase and Kikugawa)(J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1979, 643)에 따라 4-시아노벤즈알데히드로부터 제조하였다. 1:1 EtOH: 피리딘(10ml) 중의 4-시아노벤즈알데히드(1.31g, 10mmol)의 용액에 히드록시아민 염산염(0.70g, 10mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고 진공하에서 농축시켜 1/2 부피가 되게 하였다. 이 용액에 빙수를 첨가하여 생성물이 용액으로부터 결정화되게 하였다. EtOH-물로 재결정하고 P2O5상에서 건조하여 목적하는 옥심 1.46g(100%)를 얻었다. 융점:167.8-169.4℃
파트 B:메틸 3-(3-부테노일)아미노-3-페닐프로피오네이트
DCM(20ml) 중의 비닐아세트산(861mg, 10.0mmol), 메틸 3-아미노-3-페닐프로피오네이트 염산염(2.37g, 11.0mmol) 및 TEA(1.6ml, 12mmol)의 용액에 -10℃에서 DEC(2.11g, 11.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물, 0.1 M HCl, 포화 NaHCO3, 포화 NaCL로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공하에서 농축하고 일정 중량이 얻어질 때까지 펌핑하여 추가의 반응에 맞는 적당한 순도를 지닌 금색 유상물로서 목적하는 아미드 2.36g(95%)을 얻었다.
파트 C: 메틸 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-페닐프로파노에이트
CH2Cl2(10ml) 중의 메틸 3-(3-부테노일아미노-3-페닐프로피오네이트(816mg, 3.30mmol) 및 4-시아노벤즈알독심(실시예 1), 파트 A에 따라 제조함, 438mg, 3.00mmol)의 용액에 나트륨 히포크로리트(Clorox, 5.3ml, 3.5mmol)의 5% 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록(15시간) 빠르게 교반하여 층이 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(70% EtOAc/헥산)로 정제하여 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 목적하는 이속사졸린 731mg(62%)를 얻었다.
파트 D: 메틸 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사조-린-5-일아세틸]아미노}-3-페닐프로파노에이트
10% DCM/메탄올(55ml) 중의 메틸 3(R,S)-[5(R,S)-N-[3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-페닐프로파노에이트(587mg, 1.50mmol)의 용액에 2시간 동안 건식 HCl 기체를 버블링시켰다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후 진공하에서 농축시켰다. 조 이미데이트를 메탄올(20ml) 중에 용해시키고 탄산암모늄을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반시킨 후 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CHCl3-20% 메탄올/CHCl3)를 이용하여 정제하였다. 진공하에서 적절한 분획물을 농축하고 일정 중량이 목적하는 아미딘계 193mg(32%)을 제공할 때까지 진공하에서 잔류물을 방치하였다. CIMS(NH3, e/z, 상대 존재비): 409(M+H)+, 100%.
파트 E: 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-페닐프로파노산, 트리플루오로아세트산 염
메틸 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-페닐프로파노에이트(45mg, 0.113mmol)을 실시예 1의 파트 F에 따라 0.5 MLiOH(0.6ml, 0.3mmol)을 이용하여 비누화반응시켜 28mg(49%)를 얻었다. CIMS(NH3, e/z, 상대 존재비):412(M+H)+, 100%.
[실시예 43A]
5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노프로파노산
파트 A: 에틸 3-(3-부테노일)아미노프로피오네이트
DCM(50ml) 중의 비닐아세트산(4.39g, 5.10mmol), 에틸 3-아미노프로피오네이트 염산염(8.49g, 55.3mmol) 및 TEA(7.8ml, 56mmol)의 빙냉 용액에 DEC(10.54g, 55.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록(18시간) 실온으로 가온하였다. 이어서 혼합물을 물, 0.1 M HCl, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, (MgSO4) 건조하였다. 진공하에서 농축하고 일정 중량이 달성될 때까지 펌핑시켜 추가의 반응에 적합한 순도를 갖는 금색 유상물로서 목적하는 아미드 6.34g(67%)를 얻었다.
파트 B: 에틸 5(R,S)-N-[3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노프로파노에이트
CH2Cl2(7ml) 중의 에틸 3-(3-부테노일)아미노프로피오네이트(556mg, 3.00mmol) 및 4-시아노벤즈알독심(실시예 1의 파트 A에 따라 제 조함, 292 mg, 2.00mmol)의 용액에 나트륨 히포크로리트(Clorox, 4.2ml, 2.8mmol)의 5% 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록(15시간) 빠르게 교반하여 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 목적하는 이속사졸린 386mg(58%)를 얻었다. 융점:102.0-102.9℃.
파트 C: 에틸 5(R,S)-3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노프로파노에이트
10% DCM/EtOH(165ml) 중의 에틸 5(R,S)-3-[3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노프로파노에이트(1.65mg, 5.00mmol)의 용액에 2시간 동안 HCl 기체를 버블링시켰다. 18 시간 후에, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOH(100ml) 중에 용해시키고, 탄산암모늄(14.41g, 150mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후 여과하고 생성된 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH/에테르로 결정화시켜 목적하는 아미딘 713mg(41%)를 얻었다.
파트 H: 5(R,S)-3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노]-3-페닐프로파노산
EtOH(6ml) 중의 에틸 5(R,S)-3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노프로파노에이트(346mg, 1.00mmol)의 용액에 0.5M LiOH를 첨가하였다. 혼합시, 쌍극성 이온 생성물의 침전물이 형성되기 시작하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 고상물을 여과에 의해 모아 표제 화합물 365mg을 얻었다.
[실시예 278a]
[메틸]
N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 메실레이트 염.
메틸 N2-n-뷰틸옥시카르보닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(500mg, 1.03mmol)을 메탄올 20ml 중에 용해시키고 메탄술폰산(0.335ml, 5mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새도록 정치시키고, 용매를 농축에 의해 제거하였다. 잔류물을 20ml 메탄올 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새도록 정치시켰다. 용매를 농축에 의해 제거하고, 잔류물을 8ml 2-프로판올로 저작시켰다. 고체 생성물을 여과에 의해 단리하고 가온하면서 12ml 2-프로판올 중에 용해시켰다. 실온으로 냉각한 후, 결정성 고체가 형성되었다. 혼합물을 냉장고에서 밤새도록 정치시켰다. 결정을 여과하고, 찬 2-프로판올로 세척하고 건조시켰다. 수율:230mg(41%). ES-MS (M+1):계산치 448.3; 실측치 448.3. C22H33N5O9S에 대한 원소 분석: 계산치 C 48.61, H 6.13, N 12.88; 실측치 C 48.38, H 5.91, N 12.65.
[실시예 278b]
N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염.
빙욕조 내의 냉각된 20ml MeOH 및 20ml 물 중의 메틸 N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염(600mg, 1.24mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 1N LiOH(1.3ml, 1.3mmol)를 첨가하고, 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 25℃에서 농축하여 제거하였다. 잔류물을 3ml 물, 3ml 아세토니트릴 및 0.2ml TFA 중에 용해시켰다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 610mg(89%)를 얻었다. ES-MS(M+1): 계산치 434.3; 실측치 434.3.
[실시예 298]
N3-n-부탄술포닐-N3-[3-(4-아미디노-페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
실시예 490a에 따라 제조함. MS (ESI, e/z, 상대 강도):454(M+H)+, (100%).
[실시예 299]
N2-페닐술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
실시예 490a에 따라 제조함. MS (ESI, e/z, 상대 강도): 474 (M+H)+, (100%).
[실시예 317]
N2-(2-페닐에틸술포닐)-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
실시예 490a에 따라 제조함. MS (ESI, e/z, 상대 강도): 502(M+H)+, (100%).
[실시예 445a]
N2-(β-스틸일술포닐)-N3-[3-(4-아미디노-페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
실시예 490a에 따라 제조함. MS (ESI, e/z, 상대 강도): 500(M+H)+, (100%).
[실시예 478a]
N2-2,4,6-트리메틸페닐술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
[실시예 479a]
N2-2-클로로페닐술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산
[실시예 485a]
Nα-2,3,5,6-테트라메틸페닐술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
[실시예 490a]
N2-n-프로판술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
파트 A: 메틸 N2-n-프로판술포닐-N3-Boc-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
CH2Cl2(5ml) 중의 메틸 N3-Boc-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(실시예 20의 파트 C에서 제조함, 410mg, 1.88mmol) 용액에 0℃에서 프로판술포닐 클로라이드(0.21ml, 1.9mmol) 및 Et3N(0.35ml, 2.5mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새도록(18시간)실온으로 가온시켰다. 혼합물을 0.1 M HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축하여 점성의 유상물로서 목적하는 술폰아미드 530mg(87%)를 얻었다. CIMS(e/z, 상대 강도): 342(M+H)+, 100%.
파트 B: 메틸 N2-n-프로판술포닐-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
시선한 메틸 N2-n-프로탄술포닐-N3-Boc-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(520mg, 1.60mmol)에 4M HCl/디옥산(5ml, 20mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이를 진공하에서 농축시켜 유상물을 얻었다. 에테르(3×10ml)로 저작하고 진공하에서 건조시켜 목적하는 아민 383mg(92%)를 얻었다. CIMS(e/z, 상대 강도):225(M+H)+, 100%.
파트 C: 메틸 N2-n-프로판술포닐-N3-[3-(4-(N-t-부톡시카르보닐아미디노)페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
DMF(5ml) 중의 3-(4-N-Boc-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세트산(실시예 32에서 제조함, 252mg, 0.725mmol), 메틸 N2-n-프로판술포닐-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염(189mg, 0.726mmol)의 현탁액에 Et3N(0.30ml, 2.2mmol) 및 TBTU(233mg, 0.726mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시킨 후, EtOAc(30ml)으로 희석하였다. 이를 물(4×20ml), 포화 NaHCO3(30ml), 포화 NaCl로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에서 농축하고 일정 중량이 달성될 때까지 진공하에서 방치하여 목적하는 아미드 292mg(73%)를 얻었다. MS(ESI, e/z, 상대 강도):554(M+H)+, 100%.
파트 D: 메틸 N2-n-프로판술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 TFA 염
CH2Cl2(4ml) 중의 메틸 N2-n-프로판술포닐-N3-[3-(4-(N-t-부톡시카르보닐아미디노)페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸)-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(284mg, 0.513mmol) 용액에 TFA(2ml, 26mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에테르(3×5ml)로 저작시켰다. 이어서 생성된 백색 분말을 일정 중량이 얻어질 때까지 진공하에 방치하여 목적하는 벤즈아미딘 260mg(89%)을 얻었다. MS(ESI, e/z, 상대 강도): 454(M+H)+, 100%.
파트 E: N2-n-프로판술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
MeOH(1ml) 중의 메틸 N2-n-프로판술포닐-N3-[3-(4-이미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(100mg, 0.176mmol)의 용액에 0.5M LiOH(0.5ml, 0.25mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새도록(18시간) 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물에 재용해시키고, 1M HCl를 사용하여 pH를 4로 조절하였다. 역상 PHLC로 정제하여 목적하는 카르복실산 10mg(10%)를 얻었다. MS(ESI, e/z, 상대 강도): 440(M+H)+, (100%).
[실시예 492a]
N2-p-이소프로필페닐술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
[실시예 512]
[메틸]
N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(4-아미디노-2-플루오로페닐)이속사졸린-5-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
파트 A:3-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-플루오로-4-메틸벤조산(10g,65mmol)을 2.5시간 동안 건조 튜브 하에서 티오닐 클로라이드(100ml) 중에 비등시켰다. 과량의 SOCl2를 증류에 의해 제거하였다. 오일성 산 클로라이드 생성물을 CH2Cl2(100ml)로 희석시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. 진한 NH3수용액(20ml)을 적가하고, 0.5시간 동안 0℃에서 교반을 계속하였다. CH2Cl2를 진공하에서 제거한 후 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 Na2CO3포화 수용액(2x), H2O, 및 염수로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축하여 담황색 고상물 9.9g을 얻었다. 융점:161-163℃. IR(KBr) 3382, 1654cm-1. C8H8FNO 원소 분석 계산치:C, 62.74; H, 5.27; N, 9.15; F, 12.40. 실측치:C, 62.66; H, 5.17; N, 9.12; F, 12.28.
파트 B:3-플루오로-4-메틸벤조니트릴
CH2Cl2(20ml) 중의 트리클로로아세틸 클로라이드(7.3ml, 65mmol)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2(80ml) 중의 파트 A 아미드(9.0g, 59mmol) 및 Et3N(17ml, 120mmol)의 용액/현탁액에 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 40분 후에, 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, Et2O로 희석시켰다. 이 용액을 1M HCl, NaHCO3포화수용액, H2O 및 염수로 추출하고 (MgSO4) 건조시키고, 농축하여 황갈색 고상물 7.8g을 얻었다. 융점 45-47℃; IR(KBr) 2232cm-1; HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:135.0484. 실측치:135.0482.
파트 C:2-플루오로-4-시아노벤질브로미드
N-브로모숙신이미드(9.6g, 54mmol) 및 파트 B 기질(7.3g, 54mmol)을 고강도 가시광선 램프로 2시간 동안 광조사하면서 N2하 및 CCl4(100ml) 중에서 환류하에 가열시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 세리트(Celite) 패드를 통하여 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 고온 시클로헥산(4x)으로부터 재결정하여 회백색 침상물 4.5g을 얻었다. 융점:75-77℃; IR(KBr) 2236cm-1; HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:213.9668. 실측치:213.9660.
파트 D:2-플루오로-4-시아노벤즈알데히드
파트 C 벤질 브로미드(3.68g, 17mmol), N-산화트리메틸아민 이수화물(7.6g, 68mmol), CH2Cl2(15ml), 및 DMSO(30ml)를 몇 시간 동안 0℃에서 교반하고, 밤새도록 주위 온도로 천천히 가온하였다. 혼합물을 물(30ml) 및 염수(30ml)로 희석시키고, Et2O(4x)로 추출시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 농축하여 황색 고상물 1.1g을 얻었다. IR(KBr) 2238, 1706cm-1; HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:150.0355. 실측치:150.0341.
파트 E:2-플루오로-4-시아노벤즈알독심
파트 D 알데히드(1.1g, 7.4mmol), 히드록실아민 염산염(1.0g, 15mmol), K2CO3(1.0g, 7.4mmol), 물(1ml) 및 MeOH(10ml)를 2.25시간 동안 환류하에 가열하였다. 짧은 냉각 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 불용성 생성물을 여과에 의해 모은 후, 여분의 물로 세정하였다. 고 진공 하에 건조하여 담황색 무정형 고상물 0.94g을 얻었다. 융점:179-182℃; IR(KBr) 3256, 2236, 1556cm-1; HRMS, (M+H)+에 대한 계산치:165.0464. 실측치:165.0455.
파트 F:메틸 3-(4-시아노-2-플루오로페닐)이속사졸린-5-일아세테이트
파트 E 옥심을 통상의 방식으로 클로록스 및 메틸 비닐아세테이트와 반응시켜 황색 고상물로서 32% 수율로 이속사졸린을 얻었다. 융점:92-94℃; IR(KBr) 2240, 1746cm-1; HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:263.0832. 실측치:263.0818. C13H11FN2O3에 대한 원소 분석 계신치:C, 59.54; H, 4.23; N, 10.68; F, 7.24. 실측치:C, 59.84; H, 4.31; N, 10.53; F, 7.26.
파트 G:메닐 N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미디노-2-플루오로페닐)이속사졸린-(R,S)-5-일아세틸-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
파트 F 중간 물질을 피너 아미딘 합성, 아미딘 BOC 보호, 에스테르 비누화 반응 및 2,3-디아미노프로피오네이트 술폰아미드 에스테르와의 축합 단계들의 통상 순서에 의해 표제 화합물로 전환시켰다. MS(DCI, NH3) 620(M+H), 520.
파트 H:메틸 N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(4-아미디노-2-플루오로페닐)이속사졸린-(R,S)-5-일아세틸-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 파트 G 중간 물질로부터 BOC기를 제거하여 황색 검을 얻었다. HRMS, (M+H)+에 대한 계산치:520.1666, 실측치:520.1675.
[실시예 512A]
N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(4-아미디노-2-플루오로페닐)이속사졸린-(R)-5-일아세틸-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
파트 A:N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미디노-2-플루오로페닐)이속사졸린-(R,S)-5-일아세틸-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
실시예 512, 파트 G에서 얻은 중간 물질(0.60g, 0.97mmol)을 물(1ml) 및 메탄올(1ml) 중의 수산화리튬 수화물(61mg, 1.45mmol)을 사용하여 3시간 동안 실온에서 비누화반응시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 수성층을 pH 4 완충액으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 건조시키고 농축시켜, 투명한 유리상 0.427g이 되게 하였다. 이 물질을 클로로포름으로 출발하여 2%, 10%, 15% 및 20% 메탄올/클로로포름을 통하여 진행하는 메탄올/클로로포름 구배 용매계를 이용하여 플래시 크로마토그래피시켜 투명한 유리상물 0.360g(57%)를 얻었다.
[실시예 512A]
파트 B:N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(4-아미디노-2-플루오로페닐)이속사졸린-(R)-5-일아세틸-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
파트 A로부터 얻은 중간 물질(0.344g, 0.57mmol)을 디온산 중의 4M HCl 중에 용해시키고, 실온에서 21.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 에테르로 희석시키고, 침전된 백색 고상물을 모으고, 건조하여 0.367g을 얻었다. 이 물질을 유속 20ml/분으로 용출액으로서 0.1% TFA, 25% 메탄올, 75% 이산화탄소를 사용하여 키랄 OG 2인치×25cm 컬럼 상에서 초 임계 유체 키랄 Prep HPLC를 행하여 이속사졸린 이성체를 분리하였다. 제2의 용출을 하여 (R,S) 이성체를 백색 고상물로서 얻었다.
[실시예 513]
메틸
N2-(n-부틸옥시카르보닐)-N3-[3-(3-아미디노피리드-6-일)이속사졸린-5-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
실시예 514에서 기술된 방법을 이용하여 제조하여 담황색 분말을 제공하였다. 융점:90-110℃(분해); HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:449.2149. 실측치:449.2140.
[실시예 514]
[메틸]
N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(3-아미디노피리드-6-일)이속사졸린-5-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
파트 A:3-시아노-6-피리드알독심
5-시아노-2-피콜린(25g, 0.21mol) 및 I2를 DMSO(200ml) 중에서 환류하에 1시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각한 후, 히드록시아민 염산염(16g, 0.23mol), K2CO3(29g, 0.21mol), 및 물(21ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각하고, 물(100ml) 및 과량의 아세톤으로 희석시키고, 농축에 의해 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 황갈색 고상물 12.2g을 얻었다. 융점:204-207℃(분해); HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:148.0511. 실측치:148.0516.
파트 B:메틸 3-(3-시아노피리드-6-일)이속사졸린-5-일아세테이트
실시예 514, 파트 A의 옥심을 실시예 516의 파트 B에서 기술된 바와 같이 76% 수율로 황색 고상물인 이속사졸린으로 전환시켰다. 융점:97-98℃; HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:246.0879. 실측치:246.0881. C12H11N3O3에 대한 원소 분석 계산치:C, 58.77, H, 4.52: N, 17.13, 실측치:C, 58.74; H:, 4.51; N, 17.11.
파트 C:메틸 3-(3-t-부틸옥시카르보닐아미디노피리드-6-일)이속사졸린-5-일 아세테이트
실시에 514, 파트 B의 니트릴을 실시예 516의 파트 D E의 방법(0.6당량 NaMe가 필요한 것을 제외함)에서 기술된 바와 같이 아미딘으로 전환시키고, BOC를 표준 방식으로 보호하고, 정제 후 황색 고상물을 얻었다. 융점:143℃(기체 전개); HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:363.1668, 실측치:363.1675. C17H22N4O5에 대한 원소 분석 계산치:C, 56.35; H, 6.12; N, 15.46, 실측치:C, 56.35; H, 6.10; N, 15.39.
파트 D:리튬 3-(3-t-부틸옥시카르보닐아미디노피리드-6-일)이속사졸린-5-일아세테이트
실시예 514, 파트 C의 에스테르를 실시예 516의 파트 F의 방법에서 기술된 바와 같이 비누화 반응을 시키고 냉동건조시켜 정량적으로 무색의 무정형 고상물을 얻었다. 융점:230℃ 초과; HRMS, 공액상(M+H)+에 대한 e/z 계산치:349.1512. 실측치:349.1527.
파트 E:메틸 N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미디노 피리드-6-일)이속사졸린-(R,S)-5-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
상기에서 기술된 조건을 이용하여 파트 D 리튬 카르복실레이트를 메틸 N2-(m-톨루엔술포닐)-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염과 축합시켜 황색 발포물을 얻었다. HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:603.2237. 실측치:603.2223.
파트 F:메틸 N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(3-아미노피리드-6-일)이속사졸린-(R,S)-5-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
파트 E의 보호된 아미딘을 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 황색 고상물을 얻었다. 융점:90℃(분해); HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:503.1713. 실측치:503.1718.
[실시예 514A]
N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(3-아미디노피리드-6-일)이속사졸린-(R)-5-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 트리플루오로아세트산 염
파트 A:리튬 N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미디노피리드-6-일)이속사졸린-(R,S)-5-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
실시예 514, 파트 E의 메틸 에스테르(0.16g, 0.27mmol)을 실온에서 메탄올(2ml) 중의 0.5M LiOH와 교반에 의해 비누화반응시켰다. 혼합물을 진공하에서 농축시켜 황갈색 고상물 0.16g(99%)를 얻었다. HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:589.2081. 실측치:589.2086.
파트 B:N2-(m-톨루엔술폰닐)-N3-[3-(3-아미디노피리드-6-일)이속사졸린-(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 트리풀루오로아세트산 염
파트 A의 리튬염을 디온산 중의 4M HCl로 처리하여 황갈색 발포물을 얻었다. 이 물질을 50m에 걸쳐 물 중의 0.05% TFA로 출발하여 물 중의 0.05% TFA:아세토이트릴 중의 0.05% TFA 80:20으로 진행하는 구배 용매계를 이용하여 Vydac C18 2×25cm 컬럼 상에서 Prep 역상 HPLC에 의해 정제하였으며, 정제된 물질을 유속 20ml/분으로 용출액으로서 0.1% TFA, 25% 메탄올, 75% 이산화탄소를 사용하여 키랄 OG 2인치×25cm 컬럼 상에서 초임계 유체 Prep 키랄 HPLC를 행하여 이속사졸린 이성체를 분리하였다. 제2의 용출로 (R,S)이성체를 상기한 바와 같이 역상 Prep HPLC를 다시 행하여 황갈색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 515]
메틸
N2-(n-부틸옥시카르보닐)-N3-[3-(2-아미디노피리드-5-일)이속사졸린-5-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
실시예 516에서 기술된 방법과 유사한 형식으로, 상술한 조건을 이용하여 실시예 514, 파트 E의 화합물을 메틸 N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염과 커플링시키고 4M HCl/디옥산을 이용하여 BOC 탈보호하여 담황색의 분말상을 얻었다. HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:449.2149. 실측치:449.2154.
[실시예 516]
메틸
N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(2-아미노피리드-5-일)이속사졸린-5-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
파트 A:2-클로로-5-피리드알독심
2-클로로-5-포르밀피리딘(2.1g, 15mmol)을 통상의 방식으로 히드록실아민 염산염과 축합시켜 황색 결정질 고상물로서 옥심 1.5g을 얻었다. 융점:171-175℃. HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:157.0169. 실측치:157.0175.
파트 B:메틸 3-(2-클로로피리드-5-일)이속사졸린-5-일아세테이트
나트륨 히포크로리트(5중량%, 20ml)를 주위 온도에서 교반하면서 파트 A 옥심(1.13g, 7.2mmol), 메틸 비닐아세테이트(70% 순도, 3.0g, 21mmol), CH2Cl2(40ml) 및 DMF(4ml)의 혼합물에 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. CH2Cl2를 증발시키고, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(5x) 및 염수로 추출한 후 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출하면서 실리카 겔 상에 크로마토그래피하여 고상물 1.4g을 얻었다. 융점:94-96℃.
HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:255.0536. 실측치:255.0531.
파트 C:메틸 3-(2-시아노피리드-5-일)이속사졸린-5-일아세테이트
파트 B 클로로피리딘(0.51g, 2.0mmol), 시안화아연(0.23g, 2.0mmol), Pd(PPh3)4(0.12g, 0.10mmol), 및 DMF(2ml)를 3일 동안 질소 하에서 80℃로 가열하였다. 냉각 및 농축 후에, 혼합물을 CHCl3으로부터의 농축에 의해 실리카 겔상에 예비흡수시켰다. 핵산 중의 0 내지 90% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 담황색 고상물 0.28g을 얻었다. 융점:115-116℃; HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:246.0879. 실측치:246.0880. C12H11N3O3에 대한 원 분석 계산치:C, 58.77; H, 4.52; N, 17.13. 실측치:C, 58.68; H, 4.48; N, 16.90.
파트 D:메틸 3-(2-아미디노피리드-5-일)이속사졸린-5-일아세테이트 포름산염
파트 C 시아노피리딘(0.47g, 1.9mmol) 및 메톡시화나트륨(Na 금속으로부터 동일 용기에서 제조함, 4mg, 0.2mmol)을 건식 MeOH(6ml) 중에서 주위 온도로 16시간 동안 교반한 후, 반응물 부분표본의1H NMR 분석이 메틸 이미데이트가 완전하게 형성되었음[9.25(s, 1H) 및 3.92(s, 3H)를 주목]을 나타내었다. 암모늄 포르메이트(0.60g, 9.5mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 7시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공 하에서의 농축에 의해 실리카 겔 상에 흡수시켰다. CHCl3중의 0 내지 20% MeOH로 용출하면서 실리카 겔 상에 크로마토그래피시키고 농축하여 회백색 고상물로서 아미딘 0.61g을 얻었다. 융점:180-182℃(분해); HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:263.1144. 실측치:263.1148.
파트 E:메틸 3-(2-t-부틸옥시카르보닐아미디노피리드-5-일)이속사졸린-5-일 아세테이트
파트 D 아미딘을 표준 방식으로 BOC 보호시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 정제를 한 후 수율 41%로 무색 발포물을 얻었다. HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:363.1668. 실측치:363.1682.
파트 F:리튬 3-(2-t-부틸옥시카르보닐아미디노피리드-5-일)이속사졸린-5-일 아세테이트
파트 E 메틸 에스테르(0.37g, 1.0mmol)을 실온에서 교반하면서 메탄올 중의 0.5M LiOH와 비누화 반응시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거한 다음 수성 혼합물을 냉동시키고 냉동건조하여 담황색의 고상물을 정량적으로 생성하였다. HRMS, 공액상 (M+H)+에 대한 e/z 계산치:349.1512. 실측치:349.1531.
파트 G:메틸 N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(2-아미디노피리드-5-일)이속사졸린-5-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
파트 F 리튬 카르복실레이트를 상기한 조건을 이용하여 메틸 N2-(m-톨루엔술포닐)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염으로 축합시키고, 4M HCl/ 디옥산으로 표준 BOC 탈보호를 하여 황색의 무정형 고상물을 얻었다. HRMS, (M+H)+에 대한 e/z 계산치:503.1713. 실측치:503.1707.
[실시예 516A]
N2-(m-톨루엔술포닐)-N3-[3-(2-아미디노피리드-5-일)이속사졸린-(R,S)-5-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 트리플루오로아세트산 염
실시예 516, 파트 G의 메틸 에스테르(31.4mg, 54.6nmol)를 6M 염산 수용액 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 농축시키고 실시예 514A의 파트 B에 기술한 바와 같이 Prep 역상 HPLC를 행하여 백색 고상물 25.0mg(75%)를 얻었다.
[실시예 528a]
N2-o-브로모페닐카르보닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산
표제 화합물을 2-브로모벤조일 클로라이드와의 통상의 아실화 기법에 의해 용이하게 접근가능한 N2-아미노-3-[(4-터트부틸옥시카르보닐아미디노)페닐이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노-터트부틸프로피오네이트로부터 그의 TFA염으로서 얻었다. TFA로 tert-부틸 보호기를 제거하여 무색 결정으로서 목적 생성물을 얻었다. 융점:172-174℃.
[실시예 536]
N2-(2,5-디메틸-4-클로로벤젠술포닐)-N3-[3-(4-아미디페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
실시예 490g에 따라 제조하였다. MS(ESI, e/z, 상대 강도):536(M+H)+, (100%)
[실시예 540]
N2-메틸페닐카르보닐-N3-[3-(4- 아미디노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산
무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 540a]
N2-메틸페닐술포닐-N3-[3-(4-아미노펜리)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산
무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 606]
메틸
N2-p-톨루일술포닐-N3-[3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
파트 A:메틸 디-Boc-구아니디노-α-톨루일 에스테르를 실시예 602의 과정에 따라 제조하였다. 이어서 Boc-보호기를 탈보호시켜 TFA염으로서 실시예 606의 화합물을 제공하였다.
파트 B:파트 A의 생성물에 대한 수산화리튬 비누화반응 후 디클로로메탄 및 에테르로 재결정하여 39% 수율로 실시예 605의 화합물을 제공하였다.
[실시예 625]
N2-p-메틸페닐술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐메틸)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
파트 A:1-β-니트로에텐-4-벤조니트릴(Bougvignon, J. 등., Can, J. Chem. 1985, 63, 2354)(0.9g, 5.17mmol)을 나카무라 등의 방법(Chem. Lett., 1985, 523)에 따라 환원시켜 목적 생성물 0.73g(80%)를 얻었다.
파트 B:1-β-니트로에탄-4-벤조니트리(1.38g, 7.8mmol)을 쿠란 디. 피.(Curran, D. P.)등의 방법(J. Org. Chem., 1988, 53, 5369)에 따라 tert-부틸 아크릴레이트(1.4ml, 9.4mmol)와 축합시켜 조 에스테르를 얻었다. 에스테르는 정제하기에 곤란하여 에스테르를 30% TFA/CH2Cl230ml 중에서 48시간 동안 가수분해시켰다. 조 산(crude acid)을 수성 NaHCO3가 되게 추출시켰다. 수성층을 산성화하고 CH2Cl2로 추출하고 (MgSO4) 건조시켜 오렌지색 고상물 1.48g(80%)를 얻었다.
파트 C:파트 B의 생성물(366mg, 1.6mmol)을 실시예 43D에 기술된 과정에 따라 메틸-L-Nα-p-톨루일술포닐-2,3-디아미노프로프리오네이트로 커플링시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)하여 388mg(50%)를 얻었다.
파트 D:파트 C의 생성물(360mg, 0.74mmol)에 이전에 기술된 피너 반응(Pinner reaction)을 행하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(5-15% MeOH/CH2Cl2)하여 313mg(75%)를 얻었다.
파트 E:파트 D의 생성물(182mg, 0.338mmol)에 1ml MeOH를 첨가하고, 수산화리튬(31mg, 0.74mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하고 물을 첨가하였다. HCl을 침전물이 형성될때까지 첨가하였다. 고상물을 여과하고 1시간 동안 2ml HCl 중에서 교반하였다. 산을 진공하에서 제거하여 15% 메틸 에스테르를 포함하는 생성물 72mg을 얻었다. 표준 HPLC 기법을 통하여 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
[실시예 666]
N2-(메틸)-N2-m-톨루일술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-(R.S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
파트 A:실시예 300에 대한 전구체로서 얻은 메틸 N3-[3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-N2-m-톨루일-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트를 술폰아미드의 선택적인 미트소누보-N-메틸화(Acta. Chem. Scand. 1994, 48, 324333)를 행하여 무색 결정으로서 메틸 N2-(메틸)-N2-m-톨루일-N3-[3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트를 얻었다.
파트 B:이어서 파트 A로부터 얻는 시아노 전구체에 실시예 275E와 같은 피너 아미딘 반응 조건을 가하여 60% 전수율로서 메틸 에스테르 sc758로 목적 화합물을 얻었다. 6N HCl과의 비누화 반응을 하고 HPLC 정제[용매 A:CH3CN:H2O:TFA/2%:98%:0.05%, 용매 B:CH3CN:H2O:TFA/80%:20%:0.05%]를 하여 그의 TFA 염으로서 목적하는 아미딘 산 화합물을 666을 얻었다.
[실시예 717]
N2-페닐메틸술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
실시예 490a에 따라 제조함. MS(ESI, e/z, 상대 강도):488(M+H)+, (100%).
[실시예 816]
N2-p-톨루엔술포닐-N3-[5-(4-아미디노페닐)이속사졸린-3-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
표제 화합물을 실시예 829와 유사한 방식으로 제조하였다. 표준 기법을 통한 메틸 에스테르의 비누화 반응 후 조 화합물을 816을 제공하고, HPLC(구배 유동, 용매 A CH3CN(2%):H2O(98%):TFA(0.05%), 용매 B:CH3CN(80%):H2O(20%):TFA(0.05%)]를 통하여 정제하여 화합물 816의 무색 결정을 그의 TFA 염으로서 얻었다.
[실시예 952]
메틸
N2-m-톨루엔술포노-N3-[3-(4-N-이소프로필아미도페닐)이속사졸린-5R-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트
메틸 N2-m-톨루엔술포노-N3-[3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5R-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트(상기 실시예 473 파트 C에서와 같이 제조함)(0.098g, 0.0002mol)을 이소프로필 알코올(0.018ml, 0.0002mol) 및 황산(5ml)과 함께 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 물로 그의 부피의 3배로 희석시켰다. 표제 화합물을 여과하여 담갈색 고상물을 얻었다.
[실시예 954]
N2-3-(n-부틸카르바모일)-N3-[3-(4-아미도페닐)이속사졸린-5R-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피온산
상기 실시예 1945에서 개략 설명된 과정을 따라, 메틸 N2-3-(n-부틸카르바모일)-N3-[3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5R-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트(0.87g, 0.002mol)은 66% 수율로 N2-3-(n-부틸카르바모일)-N3-[3-(4-아미도페닐)이속사졸린-5R-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피온산을 제공하였다.
[실시예 956]
N2-3-메틸페닐술포닐-N3-[3-(4-아미도페닐)-5R-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피온산
파트 A:메틸 N2-m-톨루엔술포노-N3-[3-(4-아미도페닐)-5S-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염
메틸 N2-m-톨루엔술포노-N3-[3-(4-시아노페닐)-5R-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트(0.19g, 0.00039mol)을 10ml 진한 황산에 용해하였다. 12시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 얼음 10g 상에 붓고 물 20ml를 첨가하였다. 백색 고상물을 여과하고, 일단 물로 세척하고, 진공하에서 밤새도록 건조하여 백색 분말로서 메틸- N2-m-톨루엔술포노-N3-[3-(4-아미도페닐)-5S-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트를 얻었다. IR(순수함)cm-1:3404, 3340, 3274, 3202, 2930, 1710, 1652, 1612, 1526, 1320, 1286, 1238, 1174, 1100, 1086, 1070, 886, 850, 614, 574.
MS(ESI):C23H26H4O7S에 대한 계산치 503.2, 실측치 503.3(M+H)+.
파트 B:N2-m-톨루엔술포노-N3-[3-(4-아미도페닐)-5R-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피온산
메틸 N2-m-톨루엔술포노-N3-[3-(4-아미도페닐)-5R-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염(0.146g, 0.29mmol)을 MeOH(5ml) 중에 용해시키고, H2O(5ml)중의 LiOH(0.013g, 0.32mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 45분 동안 0.05% TFA/몰 내지 0.05% TFA/아세토니트릴의 구배를 이용하여 Vyadek 컬럼 상에서 HPLC에 의해 정제하였다. 유동을 10ml/분으로 고정시키고, 검출기는 245nm에서 고정하였다. 픽크가 25분에서 나타났으며, 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고 고상물을 진공하에서 건조시켰다. C22H24N4O7S에 대한 계산한 MS(ESI):489.2, 실측치 489.2.
[실시예 978]
메틸
N2-m-톨루엔술포노-N3-[3-(5-아미도피리드-2-일)이속사졸린-5S-일아세틸]-S-2,3-디아미노프로피오네이트
[실시예 979]
N2-[(p-에틸)페닐술포닐]-N3-[3-(4-카르복스아미도페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 SE101
[실시예 996]
N2-o-톨루엔술포닐-N3-[5-(4-아미디노페닐)이속사졸린-3(R,S)-일포르밀]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염 se730
에틸클로로옥시미도 아세테이트(알드리치) 및 4-시아노스티렌을 사용하는 표준 고리화첨가 기법은 목적하는 전구체 에틸-5-(4-시아노페닐)이속사졸린 카르복실레이트를 제공하였다. 비누화 반응을 시키고, 표준 기법을 통하여 메틸 N2-o-톨루일술포닐-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트와 커플링시켜 목적하는 시아노전구체를 얻었다. 표준 피너 반응 조건을 통하여 아미딘의 포름화 후 HPLC 정제를 하여 무색 결정으로서 목적 화합물을 얻었다.
[실시예 1540]
2-(n-부틸옥시카르보닐아미노)-3-[3-(4-아미디노펜닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-일]프로피온산 비스트리플루오로아세트산 염
파트 A:3-(4-시아노페닐)-8-벤질옥시카르보닐-1-옥시-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔
표제 물질을 실시예 4의 파트 B에서 기술된 바와 같이 4-시아노벤즈알독심(7.0g, 48mmol) 및 1-벤질옥시카르보닐-4-메틸렌피페리딘(De Amici, M.; Frφlund, B.; Hieds, H. Krogsgaard-Larsen, P. Eur. J. Med. Cem. 1991, 26, 625)(11.0g, 48mmol)으로부터 제조하였다. 헥산으로부터 출발하여 5% 증분으로 65% 에틸 아세테이트/헥산까지 진행시키는 헥산/에틸 아세테이트 구배 용매계를 이용하여 조 부가물을 플래시 클로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고무질 14.4g(86%)를 얻었다.
파트 B:3-(4-아미디노페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데크-2-엔 이염산염
파트 A의 중간 물질(4.18g, 11.1mmol)을 표준 피너 조건에 가하여 조 아미딘-아민 염을 얻었으며, 이를 클로로포름에서 출발하여 클로로포름 중의 30% 메탄올까지 진행시키는 구배 용매계를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.8g(48%)를 얻었다.
파트 C:메틸 2-(R,S)-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-[3-(4-아미디노페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데크-2-엔-8-일]프로피오네이트 이 요오드화수소산염
파트 B의 중간 물질(1.67g, 5.0mmol)을 디메틸포름아미드(20ml) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨(1.27g, 15.1MMOL)을 첨가하엿다. 디메틸포름아미드(6ml) 중의 N-벤질옥시카르보닐-3-요오도-L-알라닌 메틸 에스테르(Maerkim, W.;Schwyzer, R. Helv. Chim. Acta 1975, 58, 1471)(2.0g, 5.5mmol)의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로부터 출발하여 5% 간격으로 20% 메탄올/클로로포름까지 진행하는 구배 용매계를 사용하여 플래시 크로마토그래하여 불순한 물질 1.78g을 얻었다.
이를 상기와 같이 두번째로 크로마토그래피하여 순수 물질 1.72g(45%)를 얻었다.
파트 D:메틸 2-(R,S)-아미노-3-[3-(4-아미디노페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데크-2-엔-8-일]프로피오네이트 삼브롬화수소산염
파트 C의 중간 물질(1.2g, 1.6mmol)을 아세트산(10ml) 중의 30% 브롬화 수소 중에 용해시키고, 용액을 17.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석시키고 여과하였다. 고상물을 에테르로 세척하고 건조하여 회색 고상물 0.872g(89%)를 얻었다.
파트 E:메틸 2-(n-부틸옥시카르보닐아미노)-3-[3-(4-아미디노페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데크-2-엔-8-일]프로피오네이트 부롬화수소산염
n-부틸클로로포르메이트(45μℓ, 0.35mmol)을 디메틸포름아미드(2ml) 중의 파트 D의 중간 물질(0.200g, 0.33mmol)과 트리에틸아민(0.14ml, 1.0mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 클로로포름에서 출발하여 5% 간격으로 20% 메탄올/클로로포름까지 진행하는 구배 용매계를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.249g을 얻었다. MS(ESI) 460(M+H).
파트 F:2-(n-부틸옥시카르보닐아미노)-3-[3-(4-아미디노페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데크-2-엔-8-일]프로피온산 비스 트리플루오로아세트산염
파트 E의 중간 물질(229mg, 0.33mmol)을 메탄올(7ml) 및 물(7ml) 및 수산화리튬 수화물(33mg, 0.79mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 추가의 수산화리튬 수화물(18mg, 0.43mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 메탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 트리플루오로아세트산(0.15ml)로 희석시키고, 혼합물을 실시예 514A, 파트 B에서 기술된 바와 같이 Prep HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 31mg(11%)를 얻었다.
[실시예 1541]
2-(R,S)-(3-메틸페닐술포닐아미노)-3-[3-(4-아미디노페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데크-2-엔-8-일]프로피온산 비스 트리플루오로아세트산 염
파트 A:메틸 2-(R,S)-(m-톨루엔술포닐아미노)-3-[3-(4-아미디노페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데크-2-엔-8-일]프로피오네이트 브롬화수소산염
m-톨루엔술포닐 클로라이드(63mg, 0.33mmol)을 디메틸포름아미드(2ml) 중의 실시예 SP1, 파트 D의 중간 물질(0.200g, 0.33mmol) 및 트리에틸아민(0.14ml, 1.0mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 부가적인 m-톨루엔술포닐 클로라이드(14mg, 0.07mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용액을 클로로포름에서 출발하여 30% 메탄올/클로로포름까지 진행하는 구배 용매계를 사용하여 플래시 크로마토그래피시켜 황갈색 고상물 0.309g을 얻었다. HRMS(FAB, 글리세롤), (M+H)+에 대한 계산치:514.2124. 실측치:514.2137.
파트 B:2-(R,S)-(m-톨루엔술포닐아미노)-3-[3-(4-아미디노페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데크-2-엔-8-일]프로피온산 비스 트리플루오로아세트산 염
파트 A의 중간 물질(0.277g, 0.46mmol)을 6M 염산 중에 현탁시키고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실시예 514A, 파트 B에서 기수된 바와 같이 Prep HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 16mg을 얻었다. HRMS(FAB, 글리세롤), (M+H)+에 대한 계산치:500.1968. 실측치:500.1956.
[실시예 1552]
5(R,S)-(2-피페리딘-4-일)에틸-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4,4]논-2-엔-7,9-디온
본 물질을 실시예 189에서 개략적으로 설명된 과정을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1585A]
N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(4-피페리디닐메틸)-이속사졸린-5-(R.S)-일-아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA염
메틸
N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(4-피페리디닐프로필)-이속사졸린-5-(R,S)-일-아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 TFA 염
[실시예 1609]
메틸
N2-p-톨루엔술포닐-N3-[3-(4-피페리디닐프로필)-이속사졸린-5-(R,S)-일-아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 TFA 염. sc569
[실시예 1619]
N2-(2-메틸페닐술포닐)-N3-[3-(4-피페리디닐에틸)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
[실시예 1621]
N2-p-톨루엔술포닐-N3-[3-(4-피페리디닐에틸)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세트]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염. sc575
[실시예 1622]
N2-(2-브로모페닐술포닐)-N3-[3-(4-피페리디닐에틸)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
[실시예 1623]
N2-(3,5-디메틸이속사조일술포닐)-N3-[3-(4-피페리디닐에틸)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
[실시예 1624]
N2-(3,4-디메틸티아조일술포닐)-N3-[3-(4-피페리디닐에틸)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA염
[실시예 1625]
N2-n-부틸술포닐-N3-[3-(4-피페리디닐에틸)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA염. sc576
[실시예 1627]
N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(4-피페리디닐프로필)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA염
[실시예 1631]
N2-p-톨루엔술포닐-N3-[3-(4-피페리디닐프로필)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA염, sc572
[실시예 1656]
N2-m-톨루엔술포닐-N3-[3-(4-아미디노피페리디닐)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로프리온산 se534
[실시예 1657]
N2-p-톨루엔술포닐-N3-[3-(4-아미디노피페리디닐)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로프리온산
파트 A:이속사졸린 아세트산을 이전에 기술된 방법을 통하여 1-t-부틸카르바메이트-4-피페리딘 카르복스알데히드로부터 출발하여 제조하였다(Jacobs, R., 등, EP 532177호).
파트 B:파트 A에서 얻은 산(360mg, 1.2mmol)을 실시예 43D에서 기술된 과정을 이용하여 메틸 L-N2-p-톨루엔술포닐디아미노프로피오네이트로 커플링시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)하여 백색발포물 270g(41%)을 얻었다.
파트 C:파트 B에서 얻은 생성물(230mg, 0.41mmol)에 30% TFA/CH2Cl210ml를 첨가하고, 그 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물에 2ml DMF, 트리에틸아민(0.39ml, 2.8mmol), 및 비스-터트부틸옥시카르보닐-3,5-디메틸피라졸-1-카르복스아미딘(165mg, 0.49mmol)(Kim 등, Tet Lett., 1993, 34, 7677)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc/물로 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고, (MgSO4) 건조시켰다. 실리카 겔 상에 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)하여 백색 발포물 203mg(71%)를 얻었다.
파트 D:파트 C에서 얻은 생성물(160mg, 0.23mmol)에 1:1 MeOH/물 6ml 및 수산화리튬(28mg, 0.67mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출시켰다. 유기층을 (MgSO4) 건조시키고, 여과하고 농축하여 산 118mg(76%)를 얻었다. 산에 30% TFA/CH2Cl210ml를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, TFA염을 HPLC에 의해 정제하여 20mg 생성물을 얻었다.
[실시예 1673]
N2-p-톨루엔술포닐-N3-[3-(4-아미디노피페리디닐메틸)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
[실시예 1704]
N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(구아니디노프로필)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA염
파트 A:표제 화합물을 용이하게 접근가능한 Boc-아미노프로필클로로옥심(시판되는(알드리치사) 아미노프로판올로부터 일련의 단계로 얻음(알데히드는 Moffat 등. J.C.S. Perk. Trans. 1. 1991, 5, 1041-1051을 통하여 얻음)) 및 부틸비닐에스테르로부터 실시예 4에서 사용된 [3+2] 고리화첨가 방법론을 따라 제조하였다.
이어서 메탄올:물 중의 LiOH 비누화반응은 90% 수율로 목적하는 아세트산 화합물을 제공하였다.
파트 B:그 다음 실시예 6에서 사용한 과정을 통하여 파트 A에서 얻은 생성물을 메틸 N2-n-부틸옥시카르보닐-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트로 커플링시켜 메틸 N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(Boc-아미노프로필)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트를 50% 수율로 얻었다. 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리한 후, 용매를 증발시켜 TFA 염으로서 아닐리노 중간 물질을 얻었다. 이어서 표준 구아니딘 형성 기법은 90% 수율로 디-Boc 구아니디노프로필 유사체를 얻었다. Boc-보호기를 TFA로 제거하여 TFA 염으로서 실시예 601의 화합물을 얻었다. 별법으로, 메틸 에스테르를 비누화반응시키고, Boc-보호기를 TFA로 제거하여 전체 80% 수율로 TFA 염으로서 목적 생성물을 얻었다.
[실시예 1756]
N2-p-톨루일술포닐-N3-[3-(4-피페리디닐메틸아미노카르보닐)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로프리온산 se523
파트 A:2:1 TFA/물의 혼합물 중의 tert-부틸 비닐아세트산(11.2g, 0.079mol) 및 에틸클로로옥시미도아세테이트(11.37g, 0.075mol, 알드리치)의 혼합물에 0℃에서 중탄산나트룸(19.9g, 0.237mol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조 유상물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(7:1 헥산/EtOAc)시켜 무색 유상물로서 생성물 7.46g(39%)를 얻었다.
파트 B:파트 1A로부터 얻은 에틸 에스테르(3g, 0.012mol)를 0℃에서 1.5시간 동안 1.5:1 메탄올/물 중의 LiOH(0.64g, 0.015mol)로 선택적으로 가수분해시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 10% 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 조 고상물을 CH2Cl2/헥산으로 재결정하여 백색 결정 2g(75%)를 얻었다.
파트 C:4-아미노메틸 피페리딘(3.8g, 0.034mol, 알드리치)을 샤르마(Sharma) 등의 방법(J. Med. Chem. 1989, 32, 357)을 이용하여 카르보벤족시이미다졸을 사용하여 60% 수율로 선택적으로 보호하였다. 30ml 디옥산 중의 조 4-Cbz-아미노메틸 피페리딘(3g, 0.012mol)에 0℃에서 1N 수산화나트륨 및 디-t-부틸 디카르보네이트(2.7g, 0.013mol) 13ml를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 디옥산을 진공하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 염수로 연속적으로 세척하고, (MgSO4) 건조시켰다. CH2Cl2/헥산으로 재결정하여 백색 결정 1g(24%)를 얻었다.
파트 D:파트 C에서 얻은 화합물(94mg, 2.7mmol)에 EtOH 50ml 및 10% Pd/C 100mg를 첨가하고, 혼합물을 40PSI에서 18시간 동안 수소첨가반응시켰다. 여과 및 용매를 제거하여 고상물 569mg(98%)를 얻었다. 융점:84-88℃.
파트 E:5ml EtOAc 중의 파트 B로부터 얻은 산(360mg, 1.6mmol)에 트리에틸아민(0.67ml, 4.80mmol) 및 이어 TBTU(560mg, 1.73mmol)을 첨가하였다. 15분 후에 파트 D에서 얻은 아민(370mg, 1.7mmol)을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 연속적으로 세척하고, (MgSO4) 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(3:2헥산/EtOAc)하여 백색 발포물 0.41g(61%)를 얻었다.
파트 F:파트 E의 생성물(380mg, 0.89mmol)에 30% TFA/CH2Cl210ml를 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 10ml 디옥산을 첨가하였다.
혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH 2ml, 및 이어 디-t-부틸디카르보네이트(0.22g, 0.98mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다.
반응물을 농축시키고, EtOAc 및 물로 분배시켰다. 수성층을 10% 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc로 추출시키고, (MgSO4) 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)하여 백색 발포물 0.23g(69%)를 얻었다.
파트 G:파트 F에서 얻은 생성물(217mg, 0.59mmol)을 실시예 43D의 과정에 따라 메틸 L-N2-p-톨루일술포닐-디아미노프로프리오네이트로 커플링시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)시켜 발포물 230mg(63%)를 얻었다.
파트 H:파트 G의 생성물(200mg, 0.32mmol)을 1:1 MeOH/물 중에서 48시간 동안 수산화리튬(20mg, 0.48mmol)으로 가수분해시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 10% 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, (MgSO4) 건조시켰다. 조 산을 30% TFA/CH2Cl215ml로 24시간 동안 처리하였다. 조 TFA염을 HPLC로 정제하여 발포성 고상물 21mg(11%)를 얻었다.
[실시예 1769]
N2-p-톨루엔술포닐-N3-[3-(N-(4-피페리디닐메틸)-N-(메틸)아미노카르보닐)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로프리온산 트리플루오로아세트산염 se536
파트 A:20ml CH2Cl2중의 미리 기술된 4-터트부틸옥시카르보닐-피페리디닐-메틸아민(1.93g, 0.009mol)에 0℃에서 피리딘(1.1ml, 0.014mol) 및 이어 트리플루오로아세트산 무수물(1.4ml, 0.009mol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, CH2Cl2로 희석시키고, 10% 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 연속적으로 세척하고, (MgSO4) 건조시켰다. CH2Cl2/헥산으로 재결정하여 밝은 황색 고상물 2.4g(86%)를 얻었다.
파트 B:2ml DMF 중의 파트 A의 생성물(400mg, 1.29mmol)에 NaH(62mg, 1.6mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 요오드화메틸(0.1ml, 1.6mml)을 첨가하고, 반응물을 60℃ 유욕조에 24시간 동안 침지시켰다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조시켰다. 반응이 완결되지 않아서 상기 조건을 재수행하고 후속 처리 후에 황색 유상물 322mg(77%)를 얻었다. 조 트리플루오로아세테이트를 1:1 MeOH/물 20ml 중에 놓고 K2CO3(150mg, 1.1mmol)을 첨가하고, 반응물을 36시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc/물로 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출시키고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 (MgSO4) 건조시키고, 여과하고 농축하여 유상물 194mg(89%)를 얻었다.
파트 C:파트 B의 생성물(173mg, 0.76mmol)을 실시예 43D의 과정에 따라 산(직전 실시예 파트 B에서 얻음)으로 커플링시켜 황색 유상물 177mg(54%)를 얻었다.
파트 D:파트 C의 생성물(170mg, 0.387mmol)을 탈보호시키고, 파트 1F에서와 같이 재보호시켜 황색 발포물을 얻었다.
파트 E:파트 D의 생성물(148mg, 0.386mmol)을 실시예 43D의 과정에 따라 메틸 L-N2-p-톨루일술포닐디아미노프로프리오네이트로 커플링시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(3% MeOH/CH2Cl2)시켜 소량의 불순물을 포함하는 투명 유리상 230mg을 얻었다.
파트 F:파트 E의 생성물(230mg, 0.36mmol)을 가수분해하고, 탈보호하고, HPLC에 의해 정제하여 백색 분말 134mg(58%)를 얻었다.
[실시예 1774]
N2-p-톨루일술포닐-N3-[3-(4-피페리디닐아미노카르보닐)-이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로프리오네이트 se535
파트 A:산(직전에 기술된 파트 B에서 얻음)(225mg, 0.98mmol)을 실시예 43D에서 기술된 바와 같이 1-터트부틸옥시카르보닐-4-아미노피페리딘(Obase, H. 등, J. Het. Chem. 1983, 20, 565)으로 커플링시켰다. 백색 발포물을 78% 수율로 얻었다.
파트 B:파트 A의 생성물(300mg, 0.73mmol)을 TFA로 탈보호시키고, 디-t-부틸디카르보네이트로 선택적으로 재보호시켜 백색 발포물 270mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 6.64(d,J=8.05Hz,1H), 5.2(m,1H), 4.10-3.95(m,3H), 3.47(dd,J=10.99, 17.96Hz, 1H), 3.08(dd,J=7.69, 17.95Hz, 1H), 2.89(t+dd, 3H), 2.72(dd, J=6.95, 16.11Hz, 1H), 1.94(d,J=12.82Hz, 2H), 1.46(s,9H), 1.46(brd m,2H)ppm; 질량 스펙트럼(NH3-CI) m/z(M+NH4)+373(100%).
파트 C:파트 B의 생성물(260mg, 0.73mmol)을 실시예 43D의 과정에 따라 메틸 L-N2-p-톨루일술포닐디아미노프로프리오네이트와 커플링시켰다. 조 발포물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)하여 백색 발포물 289mg(65%)를 얻었다.
파트 D:파트 C의 생성물(289g, 0.47mmol)을 이전에 기술된 바와 같이 가수분해하고, 탈보호하고, 정제하여 백색 분말 224mg(78%)를 얻었다.
[실시예 1945]
N2-3- 메틸페닐술포닐-N3-[3-(2-피페리딘-4-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일아세틸)-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA 염
파트 A:메틸 (3-(2-N-t-부틸옥시카르복닐피페리딘-4-일)에틸)이속사졸린-5(R,S)-일아세테이트
CH2Cl2(175ml) 중의 메틸 비닐아세테이트(352g, 0.35mol)의 용액에 나트륨 히포클로리트(210ml, 0.15mol)의 5% 용액을 첨가하였다 혼합물을 실온에서 빠르게 교반시키고, CH2Cl2(50ml) 중의 (3-N-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로판알 옥심(실시예 189, 파트 B, 17.60g, 68.6mmol)의 용액을 15시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석시키고, 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기층을 (MgSO4) 건조하고, 진공하에서 농축시키고, 오일성 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10-50% EtOAc)/헥산 간격 구배)로 정제하여 금색 유상물로서 목적하는 이속사졸린 10.35g(42%)를 얻었다. C18H30N2O5에 대한 원소 분석 계산치:C, 61.00; H, 8.53; N, 7.90. 실측치:C, 61.07; H, 8.50; N, 7.80.
파트 B:(3-(2-N-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)에틸)이속사졸린-5(R,S)-일아세트산
THF(100ml) 중의 메틸(3-(2-N-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)에틸)이속사졸린-5(R,S)-일아세테이트(10.35g, 29.20mmol)의 용액에 0.5M LiOH(80ml, 40mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록(18시간) 교반한 다음 진공하에서 농축하여 부피가 1/2이 되게 하였다. pH를 4로 조절하고, 생성된 뿌연 용액을 CH2Cl2(4×30ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 (MgSO4) 건조하고, 진공하에서 농축하고, 일정 중량이 달성될때까지 진공하에 방치하여 목적하는 산 9.74g(98%)를 얻었다. C17H28N2O5에 대한 원소 분석 계산치:C, 59.98; H, 8.29; N, 8.23, 실측치:C, 60.19; H, 8.42; N, 7.78.
파트 C:t-부틸 N2-3-메틸페닐술포닐-N3-[(3-(N-t-부틸옥시카르보닐-2-피페리딘-4-일)에틸)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
DMF(5ml) 중의 (3-(2-N-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)에틸)이속사졸린-5-(R,S)-일아세트산(165mg, 0.485mmol) 및 t-부틸 N2-3-메틸페닐술포닐-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염(170mg, 0.485mmol)의 용액에 Et3N(0.2ml, 1.4mmol) 및 이어 TBTU(160mg, 0.498mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, EtOAc(50ml)로 희석시켰다. 이를 물(4×20ml), 포화 NaHCO3(30ml), 포화 NaCl로 세척하고, (MgSO4) 건조시켰다. 진공하에서 농축시키고 이 물질을 일정 중량이 얻어질때까지 진공하에 방치하여 목적하는 아미드 271mg(88%)를 얻었다. MS(ESI, e/z, 상대 강도):637(M+H)+, 20%, 537(M+H-C4H9CO2)+, 51%.
파트 D:N2-3-메틸페닐술포닐-N3-[(3-(2-피페리딘-4-일)에틸)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA염
CH2Cl2(2ml) 중의 t-부틸 N2-3-메틸페닐술포닐-N3-[(3-(N-t-부틸옥시카르보닐-2-피페리딘-4-일)에틸)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(261mg, 0.410mmol)의 용액에 TFA(2ml, 26mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에테르(3×5ml)로 저작시켰다. 생성된 백색 분말을 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 피페리딘 202mg(83%)를 얻었다. MS(ESI, e/z, 상대 강도):481(M+H)+, 100%.
[실시예 2103]
N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 트리플루오로아세테이트염
파트 A:메틸 N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-N-t-부톡시카르보닐아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
메틸 N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-Boc-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(1.40mmol)을 4M HCl/디옥산(10ml, 40mmol)과 함께 25℃에서 교반시켰다. 2.5시간 후에, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 톨루엔의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류 HCl/디옥산을 제거하였다. 잔류물에 3-(4-N-t-부톡시카르보닐아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세트산(510mg, 1.47mmol), TBTU(480mg, 1.50mmole) 및 DMF(15ml)를 첨가하였다. 트리에틸아민(0.830ml, 603mg, 5.97mmole)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물(70ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회, 5%의 pH 4인 포타슘 히드로겐 프탈레이트 완충액(25ml), 5% 수성 중탄산나트륨(25ml) 및 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조한 후, 휘발성 물질을 제거하고, 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 순도 96%로 목적하는 생성물 0.598g을 얻었으며, 이는 분석 HPLC(4.6mm×25cm C18 역상, 1ml/분, 20분에 걸친 0.05% TFA/10-90% AcCN/물 구배, 12.9분에서 생성물 나타남)로 평가하였다.
파트 B:N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-N-t-부톡시카르보닐아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
THF/MeOH/물 1:1:1 15ml 중의 메틸 N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-N-t-부톡시카르보닐-아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 200mg(0.329mmole)의 용액에 LiOH 138mg(3.29mmole)을 첨가하였다. 2시간 후에, 분석 HPLC(파트 A의 조건 참조, 11.7분에서 생성물 나타남)는 반응이 97% 완결되었음을 나타내었다. 휘발성 물질을 제거하고, 플래시 크로마토그래피(파트 A의 HPLC 조건 참조)를 하여 유리 산 및 리튬염의 혼합물로서 목적하는 생성물을 91% 순도로 0.164g(원소 분석에 의하면 0.55% Li에서 나타남)을 얻었다.
파트 C:N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 트리플루오로아세테이트 염
CH2Cl24ml 및 TFA 2ml 중의 N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-N-t-부톡시카르보닐아미디노페닐)이속사졸린-5-(R,S)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 137mg(0.231mmol)의 용액을 4시간 동안 교반한 다음, 에테르 60ml로 희석시켰다. 침전물을 건조하여 백색 고상물로서 목적 생성물 0.103g을 얻었으며, 이는 분석 HPLC(파트 A의 HPLC 조건 참조)에 의해 순도가 96%임이 측정되었다.
[실시예 2103a]
N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 트리플루오로아세테이트 염(별법의 가수분해과정)
메틸 N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염(파트 B, 암모늄 아세테이트를 염화암모늄으로 치환, 1.3g, 2.6mmol)을 실온에서 20시간 동안 6N HCl(150ml) 중에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 백색 고상물(1.1g, 87%)로서 조 염산염을 얻었다. 조 생성물 0.17g을 예비 HPLC(Vydac C18 역상 컬럼; 2×25cm; 10ml/분 유속; 254nM; 구배:50분 안에 0.05% TFA를 갖는 100% H2O에서부터 0.05% TFA를 갖는 20% H2O 및 80% CH3CN까지)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 0.12g(70.6%)를 얻었다. 키랄 HPLC 분석(SFC, 키랄셀(Chiralcel) OD; 0.46×25cm; 30℃; 2.0ml/분 유속; 0.1% TFA/22% MeOH/78% CO2; 280nM; 150atm)은 (S,S)-부분입체이성체에 관하여 99%를 넘는 d.e.를 나타내고, 화학적 순도는 98%를 넘었다. MS(ESI):m/e 493(M+H)+.
HRMS(FAB):C20H24N6O7S(M+H)+에 대한 m/e 계산치:493.150649; 실측치:493.150544.
[실시예 2103b]
N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 메탄술포네이트 염
파트 A:메틸 N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-(시아노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트.
DMF(200ml) 중의 3-(4-시아노페닐)이속사조린-5(R)-일아세트산(252mg, 0.725mmol), 메틸 N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 염산염(28.24g, 순도 70%, 63.0mmol)의 현탁액에 TBTU(28.90g, 90mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et3N(31.4ml, 225mmol)을 적가하였다. 결과로서 생성된 혼합물을 밤새도록(18시간) 실온으로 가온하게 한 후, EtOAc(500ml)로 희석시켰다. 이를 물(4×200ml), 포화 NaHCO3(100ml), 포화 NaCl(100ml)로 세척하고, (MgSO4) 건조시켰다. 진공하에서 농축하고 일정 중량이 얻어질때까지 진공하에 상기 물질을 방치하여 목적하는 아미드 25.06g(81%)를 얻었다.
파트 B:메틸 N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미디노프로피오네이트 아세테이트 염
무수 MeOH(750ml) 중의 메틸 N2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-(시아노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(25.06g, 51.17mmol)의 용액에 0℃에서 3시간 동안 HCl 기체를 버블링시켰다. 결과로서 얻은 용액을 밤새도록(18시간) 실온으로 가온시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨 후 유상물을 얻었다. 유상물성 잔류물을 에테르(3×100ml)로 저작시키고, 얻어진 고상물을 일정 중량이 얻어질때까지 진공하에 방치하였다. 그 다음 조 이미데이트를 MeOH(1L)에 용해시키고, 암모늄 아세테이트(20.0g, 259mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 EtOH로부터 결정화하여 조 아미딘 21.75g을 얻었다. 상기 물질 일부(8.5g)를 플래시 크로마토그패피(20% MeOH-EtOAc)를 이용하여 정제하여 순도 97.6%(분석 HPLC:4.6mm×25cm C18 역상, 1ml/분, 20분에 걸쳐 0.05% TFA/10-90% AcCN/물 구배)인 아미딘 3.77g(33%)를 얻었다.
파트 C:N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산(효소 가수분해)
0.4N 헤페스 완충액(pH 7.1, 220ml, 15mmol) 중의 메틸 N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 HOAc염(1.866g, 3.29mmol)의 용액에 토끼 간 에스테라아제(황산암모늄 중의 3.6M 결정질 현탁액, 2000유니트, 시그마사제)를 첨가하였다.
결과로서 생성된 용액을 37℃에서 60시간 동안 배양하였다. 단백질을 울트라 여과법(Amicon YM-10막)에 의해 반응 혼합물로부터 제거한 후, 여액을 진공하에서 농축하고 냉동건조시켰다. 역상 실리카 컬럼(물 중의 5×9.5cm)을 이용하여 정제하고, 조 생성물을 수용액으로서 적재시키고 물로(1200ml) 그리고 5, 10, 20 및 30% CH3CN-H2O의 각각 500ml로 용출시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획물이 모여졌으며, 아세토니트릴을 제거하고, 수용액을 냉동건조시켜 순수한 쌍극성 이온 1.5g(93%)를 얻었다.
파트 D:N2-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-N3-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일아세틸]-(S)-2,3-디아미노프로피온산 메탄술폰산 염
50% CH3CN-H2O(135ml) 중의 쌍극성 이온(2.75g, 5.43mmol)의 용액에 메탄술폰산(0.57g, 5.97mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 수시간 동안 진공하에 놓았다. 조 메실레이트를 용액이 투명해질때까지 고온 아세톤 및 물에 용해시켰다(전체 부피 120ml). 고온 여과 후에, 용액을 천천히 냉각시킨 다음 24시간 동안 냉동하였다. 결과로서 생성된 백색 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물 1.72g(52%)을 얻었다.
[실시예 2420]
메틸
N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(4-피페리디닐프로필)이속사졸린-5-(R,S)-일포르밀)-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 TFA염. sc568
[실시예 2421]
메틸
N2-p-톨루엔술포닐-N3-[3-(4-피페리디닐프로필)이속사졸린-5-(R,S)-일포르밀)-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 TFA염. sc570
[실시예 2422]
N2-p-톨루엔술포닐-N3-[3-(4-피페리디닐프로필)이속사졸린-5-(R,S)-일프르밀)-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA염. sc571
[실시예 2423]
N2-n-부틸옥시카르보닐-N3-[3-(4-피페리디닐프로필)이속사졸린-5-(R,S)-일포르밀)-(S)-2,3-디아미노프로피온산 TFA염
[실시예 2500]
메틸 N3-Boc-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
파트 A:메틸 N2-Cbz-L-2,3-디아미노프로피오네이트 HCl 염
MeOH(2L) 중의 N2-Cbz-L-2,3-디아미노프로피온산(Bachem, 220g, 0.923mol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(76ml, 1.04mol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 밤새도록(18시간) 실온에서 가온시킨 후 농축하여 고상물을 얻었다. 고상물을 CHCl3-MeOH로부터 결정화하여 목적 에스테르 172g(64%)를 얻었다.
파트 B:메틸 N2-Cbz-N3-Boc-L-2,3-디아미노프로피오네이트
빙욕조 중에 냉각된 CH2Cl2(2L) 중의 메틸 N2-Cbz-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트 HCl 염(172g, 0.596mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(129.05g, 0.591mol)의 용액에 NaHCO3(1200ml, 0.96mol)의 포화 용액을 첨가하고, 용액을 밤새도록(18시간) 실온으로 가온하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(2×500ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 농축시켰다.
결과로서 생성된 고상물을 헥산(3×500ml)으로 저작시키고, 진공하에서 건조하여 목적 물질 195.99g(93%)를 얻었다.
파트 C:메틸 N3-Boc-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트
EtOH(300ml) 중의 메틸 N2-Cbz-N3-Boc-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(54.7g, 0.155mol)의 용액에 10% Pd/C(4.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 파 기구(Parr apparatus)에 놓고 50p.s.i.에서 밤새도록(18시간) 수소화반응시켰다. 촉매를 세리트(Celite(등록상표))를 통하여 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH(3×50ml)로 세척하고, 여액을 진공하에서 농축시키고, 진공하에 방치하여 황색의 점성 액상물로서 유리 염기 아민 32.63g(96%)를 얻었다.
[실시예 2502]
결정화에 의한 3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5(R,s)-일아세트산의 분해
3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5(S)-일아세트산(127g, 0.55mole) 및 (+)-신코니딘(180.37g, 0.55mol)을 아세톤(2.0L)에 첨가하고, 주위 온도에서 최소 1.5시간 동안 교반시켰다. 결과로서 생성된 침전물(169.21g)을 여과에 의해 모았다. 교반하면서 침전물을 고온 아세톤(4.0L) 중에 용해시켰다. 완전히 용해시킨 후, 용액을 밤새도록 정치하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 모으고, 아세톤으로 다시 재결정하여 전체 수율 33% 및 99%를 넘는 부분입체이성체적 과량으로 3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5(S)-일아세트산/(+)-신코니딘 염을 얻었다. 3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5(S)-일아세트산을 에테르성 HCl(1N) 중에 염을 현탁함으로써 그의 신코니딘 염 착물로부터 유리시키고, 평형 후에 고상물을 여과하고, 에테르 용액을 증발시켜 3-(4-시아노페닐)이속사졸린-5(S)-일아세트산 고상물을 얻었다. R-이성체를 모액으로부터 얻을 수 있었다. 사용된 다른 키랄 염기는 에피드린, 2-페닐글라이신을, 2-아미노-3-메톡시-1-프로판올, 퀴니딘 및 수도에피드린을 포함한다.
[실시예 2503]
화학식(Ⅰe) 및 (Ⅰf)의 화합물의 제조에 대한 일반 과정
파트 A. Z-2,3-디아미노프로피온산(2.5g, 플루카사제)를 디옥산(24ml) 및 H2O(21ml) 중에서 Fmoc-N-히드록시숙신이미드(1.1당량, 3.89g) 및 NaHCO3(3당량, 2.65g)과 배합였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, pH를 Na2CO3를 사용하여 pH 9로 조절하였다. 용액을 에틸 에스테르로 3회 추출한 후, 수성층을 교반하면서 진한 HCl로 산성화시켰다. pH 4-5에서, 고상물이 침전되었다. 이것을 여과하고, 1N HCl로 세정하고, 건조시켰다(93% 수율).
파트 B. 왕 수지(Wang resin, 2.0g, 1.16mmole/g, 어드밴스드 켐 테크 tkwp)를 DMF 20ml 중의 트리페닐포스핀(5당량, 3.0g)에 첨가하였다. 이어서 CBr4(5당량, 3.85g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF로 세정하였다. Fmoc-Z-2,3-디아미노프로피온산(1.60g, 1.5당량)을 20ml DMF 중에 용해시키고, 상기 수지를 1.5당량 DIEA(0.60ml) 및 1.0당량 CsI(0.60g)과 함께 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF 및 MeOH로 세정하였다. 중량 증가, IR, 원수분석, 및 피크릭산 결정법을 사용하여 대략 0.8mmole/g으로 수지의 치환 정도를 설정하였다.
파트 C. 상기 유도화 수지(150mg)을 10분간 20% 피페리딘/DMF와 혼합하여 탈보화였다. Fmoc-이속사졸린 유도체(1.5당량, 0.18mmole)을 1.5ml DMF 중에 용해시키고, HBTU(1.5당량, 68mg) 및 DIEA(1.5당량, 32μl)와 함께 수지에 첨가하였다. 튜브를 밤새도록 혼합한 후, 배수하고, DMF 및 MeOH로 세정하고, 수지를 2개의 부분으로 분할하였다. 한 부분을 20% 피페리딘/DMF로 탈보호시킨 다른 절단하여 1급 아민 유사체를 생산하였다. 다른 부분을 20% 피페리딘/DMF로 탈보호시킨 다음 DMF 중의 비스 Boc-S-에틸 이소티오우레아(2당량, 37mg) 및 DEA(2당량, 21μl)로 밤새도록 커플링시켰다.
파트 D. 세정후에, 2시간 동안 1:1 TFA:CH2Cl2와 혼합함으로써 화합물을 수지로부터 절단하였다. 여액을 감압하에서 회전 증발시켜 오일상이 되게 하고, 1:1 아세토니트릴:H2O 중에 용해시키고, 냉동건조시켰다. 조 물질을 질량 분광기 및 HPLC로 분석하였다. 그 다음, 이들을 역상 HPLC(ACN:H2O:0.1% TFA, C18컬럼)로 정제하였다.
전술한 방법 및 유기 합성 분야에서 공지된 그의 변형을 이용하여 표 1-2, 2A-2D, 3-14의 추가 실시예를 제조할 수 있다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
[표 2d]
[표 2e]
[표 2f]
[표 2g]
[표 2h]
[표 2Aa]
[표 2Ab]
[표 2Ac]
[표 2Ad]
[표 2Ae]
[표 2Af]
[표 2Ag]
[표 2B]
[표 2C]
[표 2Da]
[표 2Db]
[표 2Dc]
[표 2Ea]
[표 2Eb]
[표 2Ec]
[표 3a]
[표 3b]
[표 3c]
[표 3d]
[표 4a]
[표 4b]
[표 5a]
[표 5b]
[표 5c]
[표 5d]
[표 5e]
[표 5f]
[표 6a]
[표 6b]
[표 7a]
[표 7b]
[표 7c]
[표 7d]
[표 7e]
[표 7f]
[표 7g]
[표 7h]
[표 7i]
[표 7j]
[표 7k]
[표 7l]
[표 7m]
[표 7n]
[표 7o]
[표 8a]
[표 8b]
[표 9a]
[표 9b]
[표 9c]
[표 9d]
[표 9e]
[표 9f]
[표 9g]
[표 9h]
[표 9i]
[표 9j]
[표 9k]
[표 9l]
[표 9m]
[표 9n]
[표 9o]
[표 10a]
[표 10b]
[표 10c]
[표 11a]
[표 11b]
[표 11c]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
유용성
하기에서 기술한 바와 같이, 표준 혈소판 응집 평가분석 또는 혈소판 피브리노겐 결합성 평가분석에서 본 발명의 화합물들의 활성에 의해 입증된 것처럼 본 발명의 화합물은 항혈소판 효능을 가진다. 화합물의 IC50값이 약 1mM 미만이라면 화합물은 이들 평가분석에서 활성이 있는 것으로 간주한다. 하기에 본 발명의 화합물의 항혈판 활성을 입증하기 위해 사용될 수 있는 혈소판 응집 및 피브리노겐 결합성 평가분석에 대해 기술한다.
혈소판 응집 평가분석:혈액을 수집하기 최소한 2주 전부터 약제 및 아스피린을 복용하지 않은 건강한 사람 피실험체의 팔에서 정맥혈을 채취하였다. 혈액을 10ml 구연산염 함유 바큐테이너(citrated Vacutainer) 튜브에 수집하였다. 혈액을 15분 동안 실온 및 150×g에서 원심분리시키고, 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 제거하였다. 남아있는 혈액을 15분 동안 실온 및 1500×g에서 원심분리시키고, 혈소판이 결핍된 혈장(PPP)을 제거하였다. PPP를 블랭크(투과율 100%)로 사용하여 응집측정기(aggregometer)(PAP-4 혈소판 응집 형조기(Platelet Aggregation Profiler))상에서 시료를 평가분석하였다. PRP 200μl를 각 마이크로 시험 튜브에 첨가하고, 투과율을 0%로 맞추었다. 여러가지 주동약(ADP, 콜라겐, 아라키도네이트, 에피네프린, 트롬빈) 20μl를 각 튜브에 첨가하고, 응집 프로필을 도표로 작성하였다(투과율(%)대 시간). 결과를 주동약으로 유발된 혈소판 응집의 억제율(%)로서 표현하였다. IC50평가에 있어서, 혈소판을 활성화하기 전에 시험 화합물을 다양한 농도로 첨가하였다.
에스테르 프로드럭(prodrug)을 37℃에서 2기간 동안 100IU/ml 돼지 간 에스테라아제(시그마 케미칼 캄파니사제, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재, #E-3128)와 함께 미리인큐베이트시켰다(10-3M F.C.). 이어서, 부분표본을 pH 7.4의 0.1M 트리스 중에서 원하는 농도로 희석시켰다. 에스테라아제로 예비처리된 프로드럭의 20μl 부분표본을 200μl의 인체의 혈소판이 풍부한 혈장에 첨가하였다. 시료를 혈소판 형조기(응집측정기)에 37℃에서 8분 동안 방치한 후, 100μm 아데노신 디포스페이트(시그마 케미칼 캄파니사제, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재, #A-6521)를 첨가하여 혈소판 응집을 유발하였다. 혈소판 응집은 5분 동안 진행시켰다. 시험 화합물의 존재 중의 응집율(%)를 대조물의 응집율(%)로 나누고 100을 곱한 값을 이용하여 억제율(%)을 계산한다. 이 값을 100으로부터 감하여 억제율(%)를 얻는다. IC50프로그램이 있는 텍사스 인스트루먼트 T159 상에서 IC50을 계산하였다.
정제된 GPⅡb/Ⅲa-피브리노겐 결합 ELISA
하기 시약들을 GPⅡb/Ⅲa-피브리노겐 결합 ELISA에서 사용하였다;
정제된 GPⅡb/Ⅲa(148.8μg/ml);
비오틴화 피브리노겐(~1mg/ml 또는 3000nM);
항-비오틴 알칼리성 포스파타아제 콘쥬게이트(시그마 번호 A7418);
평평한 저부, 고 결합성의 96-웰 플레이트(Costar Cat. no. 3590);
포스파타아제 기질(시그마 104)(40mg 캡슐);
소과 혈청 알부민(BSA)(시그마 번호 A3294);
알칼리성 포스파타아제 완충액-01.M 글라이신-HCl, 1mM MgCl2·6H2O, 1mM ZnCl2, pH 10.4;
결합성 완충액-20mM 트리스-HCl, 150mM NaCl, 1mM CaCl2·2H2O, 0.02% NaN3, pH 7.0;
완충액 A-50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 2mM CaCl2·2H2O, 0.02% NaN3, pH 7.4;
완충액 A+3.5% BSA(블럭킹 완충액);
완충액 A+0.1% BSA(희석 완충액);
2N NaOH.
하기 방법 단계들을 GPⅡb/Ⅲa-피브리노겐 결합 ELISA에서 사용한다.
플레이트들을 결합성 완충액(125ng/100μl/웰) 중에서 4℃에서 밤새도록(비특이적 결합의 경우 제1컬럼을 미코팅시킨 상태로 남겨놈) GPⅡb/Ⅲa로 코팅시킨다. 플레이트를 사용할때까지 -70℃에서 덮고 냉동시킨다. 1시간 동안 실온에서 또는 밤새도록 4℃에서 플레이트를 해빙시킨다. 코팅 용액을 버리고, 웰당 200μl 결합성 완충액으로 1회 세척한다. 진탕기 상에서 웰당 200μl 완충액 A+3.5% BSA(블럭킹 완충액)로 플레이트를 2시간 동안 실온에서 블럭시킨다. 블럭킹 완충액을 버리고, 웰당 200μl 완충액 A+0.1% BSA(희석 완충액)로 일단 세척한다. 시험 화합물(시험될 농도를 희석 완충액으로 10배로 희석) 11μl를 한쌍의 웰에 피펫으로 옮긴다. 비특이적 및 전체 결합성 웰에 희석 완충액 11μl를 피펫으로 옮긴다. 각 웰에 100μl 비오틴화 피브리노겐(희석 완충액으로 1/133배 희석, 최종 농도=20nM)를 첨가한다. 플레이트 진탕기 상에서 플레이트를 3시간 동안 실온에서 배양한다. 평가분석 용액을 버리고, 웰당 결합성 완충액 300μl로 2회 세척한다. 각 웰에 항비오틴 알칼리성 포스파타아제 콘쥬게이트(희석 완충액으로 1/1500배 희석) 100μl를 첨가한다. 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 플레이트를 배양한다. 콘쥬게이트를 버리고, 웰당 결합성 완충액 300μl로 2회 세척한다. 각 웰에 포스파타아제 기질(1.5mg/알칼리성 포스파타아제 완충액(ml) 100μl를 첨가한다. 발색될 때까지 진탕기 상에서 실온에서 플레이트를 인큐베이트시킨다. 웰당 2N NaOH 25μl를 첨가함으로써 발색을 중지시킨다. 405nm에서 플레이트를 해독한다. 비특이적 결합성(NSB) 웰에 대해 블랭크시킨다. 100-(시험 화합물 흡광도/전체 흡광도)×100으로서 억제율(%)을 계산한다.
혈소판-피브리노겐 결합성 평가분석:혈소판에 대한125I-피브리노겐 결합은 하기 기술한 바처럼 일부 변형을 하면서 문헌[Bennett 등., (1983) Proc. Nat1. Acad. Sci. USA 80:2417-2422)에 기술된 바와 같이 수행하였다. 혈소판 분획물의 정제의 경우 인체 PRP(h-PRP)를 세파로즈 컬럼에 도포하였다. 1mM 염화칼슘과 함께 혈소판의 부분표본(5×108세포)을 인체 겔 정제 혈소판(h-GPP)의 활성화 전에 제거가능한 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 리간드, 즉125I-피브리노겐의 존재 중에서 ADP, 콜라겐, 아라키도네이트, 에피네프린 및(또는) 트롬빈을 이용하여 인체 겔 정제 혈소판을 활성화시켰다. 활성화된 혈소판에 결합된125I-피브리노겐을 원심분리에 의해 유리 형태로부터 분리한 후 감마 카운터에서 수를 세었다. IC50평가를 위하여, 혈소판을 활성화시키기 전에 다양한 농도로 시험 화합물을 첨가하였다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 혈전붕괴(thrombolytic) 효능이 있을 수도 있다. 즉 이들은 미리 형성된 혈소판이 풍부한 피브린 혈병(clot)을 라이징(붕괴)할 수 있으며, 따라서, 하기에서 기술한 시험에서 그의 활성에 의해 입증된 바와 같이 혈전(thrombus) 형성을 치료하는데 유용하다. 혈전붕괴에서 사용하기 위한 본 발명의 바람직한 화합물은 IC50값(즉, 50% 혈병 붕괴(clot lysis)가 50%에 달할 수 있는 화합물의 물농도)이 약 1μm, 보다 바람직하게는 IC50값이 약 0.1μm 미만인 화합물을 포함한다.
혈전붕괴 평가분석:혈액을 수집하기 최소한 2주일 전부터 약제 및 아스피린을 복용하지 않은 건강한 사람 피실험체의 팔에서 정맥혈을 채취하고, 10ml 구연산염 함유 바큐테이너 튜브에 방치하였다. 혈액을 15분 동안 실온 및 1500×g에서 원심분리시키고, 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 제거하였다. 이어서 PRP에 1×10-3M의 주동약 ADP, 에피네프린, 콜라겐, 아라키도네이트 세로토닌 또는 트롬빈, 또는 그의 혼합물을 첨가하고, PRP를 30분 동안 인큐베이트시켰다. PRP를 12분 동안 실온 및 2500×g에서 원심분리시켰다. 그 다음 상청액을 따라내고, 시험 튜브 중에 남아 있는 혈소판을 혈소판이 결핍된 혈장(PPP)에 재현탁시켰으며, 이는 플라스미노겐 공급원으로 기능하였다. 이어서 현탁액을 코울터 카운터(Coulter Counter)(코울터 일렉트로닉스, 인크사제, 미국 플로리다주 하이아레아 소재) 상에서 평가분석하여 0시점에서 혈소판 수를 측정하였다. 0시점을 얻은 후에, 시험 화합물을 다양한 농도로 첨가하였다. 시험 시료를 여러개의 시점에서 취하여 코울터 카운터를 이용하여 혈소판의 수를 세었다. 붕괴의 백분율을 결정하기 위하여, 시험 화합물의 첨가 직후의 시점에서 혈소판 수를 0시점에서의 혈소판 수로부터 감하고, 결과로서 얻은 수를 0시점에서의 혈소판 수로 나누었다. 이 결과에 100을 곱하면 시험 화합물에 의해 달성된 혈병 붕괴의 백분율을 얻었다. IC50평가에 있어서, 시험 화합물을 다양한 농도로 첨가하고, 시험 화합물에 의해 원인된 붕괴의 백분율을 계산하였다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 워어파린 또는 헤파린과 같은 항응고제, 또는 아스피린, 피록시감 또는 티클로피딘과 같은 항혈소판제, 또는 보로펩티드, 히루딘 또는 아르가트로반과 같은 트롬빈 억제제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니수트레플라아제, 우로키나아제 또는 스트레프토키나아제와 같은 혈전붕괴제 또는 그의 조합물과 조합하여 투여하는 경우도 유용하다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물도 예를 들면 αv/β3또는 비트로넥틴 수용체, α4/β1또는 α5/β1과 같은 다른 인테그린의 길항제로서 유용할 수도 있으며, 이러한 것은 골다공증, 종양 전이, 당뇨성 망막증, 류마티스성 관절염, 염증 및 자가면역 질병의 치료 및 진단에서 유용성을 가질 수도 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 염증, 뼈 퇴화, 류마티스성 관절염, 천식, 알레르기, 성인 호흡 지엽 증후군, 조직이식 대 숙주 질환(graft versus host disease), 기관 이식, 패혈증 쇼크, 건선, 습진, 접촉성 피부염, 골다공증, 골관절증, 아테롬성 동맥경화증, 전이, 상처 유합, 당뇨성 망막증, 염증성 자궁 질환 및 다른 자가면역 질환을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 세포 유착(cell adhesion) 진행을 포함하는 다른 질환의 치료 또는 예방에 대해 유용할 수 있다.
하기 표 A는 본 발명의 대표적인 화합물의 항혈소판 활성을 나타낸다. 명기된 화합물들은 혈소판 응집을 억제하는 그의 활성에 대해 시험하였다(혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 이용함). IC50값(길항제가 부족한 대조군과 비교하여 50% 정도 혈소판 응집을 억제하는 길항제의 농도)를 나타낸다. 표 5에서는 IC50값이 +++는 10μm 미만의 IC50; ++는 10-50μm의 IC50; +는 50-100μm(μm은 마이크로몰)의 IC50으로서 표현된다.
[표 Aa]
[표 Ab]
[표 Ac]
[표 Ad]
[표 Ae]
[표 Af]
[표 Ag]
본 발명의 화합물은 염증, 뼈 퇴화, 혈전증, 류마티스성 관절염, 천식, 알레르기, 성인 호흡 지엽 증후군, 조직이식 대 숙주 질환, 기관 이식, 패혈증 쇼크, 건선, 습진, 접촉성 피부염, 골관절증, 아테롬성 동맥경화증, 전이, 상처 유합, 당뇨성 망막증, 염증성 자궁 질환 및 다른 맥관형성 질환을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 세포 유착 진행을 포함하는 다른 질환의 치료 또는 예방에 대해 유용할 수 있다.
하기 화학식(Ⅰe) 및 (Ⅰf)의 화합물들은 αv/β3비트로넥틴 수용체와 같은 인테그린의 길항제로서의 선택성을 갖는다.
[화학식 Ⅰe]
[화학식 If]
본 발명의 화합물의 인테그린 길항제 활성은 고유(native)의 리간드에 대한 특이적 인테그린의 결합도를 측정하는 평가분석법, 예를 들면 αv/β3수용체에 대한 비트로넥틴의 결합에 대해 하기에서 기술한 ELISA 평가분석법을 이용하여 설명된다. 본 발명에 의해 제공된 화합물은 인테그린-리간드 결합을 억제하기 위한 잠재적인 제약학적 성능을 측정하는데 표준물 및 시약으로서도 유용하다. 이들은 본 발명의 화합물을 포함하는 상업적인 키트(kit)로 제공될 수 있다.
정제된 αv/β3(인체 태반)-비트로넥틴 ELISA:
αv/β3수용체를 옥틸글루코시드를 사용하여 제조된 인체의 태반 추출물로부터 단리하였다. 추출물을 아피겔(Affigel)에 대한 항 αv/β3모노클로날 항체(LM609)로 이루어진 친화성 컬럼 상에 통과시켰다. 이어서, 컬럼을 pH 7 및 pH 4.5에서 광범위하게 세척하고, pH 3에서 용출시켰다. 결과로서 생성된 시료를 소맥 세균 응집소(wheat germ agglutinin) 크로마토그래피에 의해 농축시켜 웨스턴 블롯팅(western blotting)에 의해 αv/β3으로 확인된 SDS 겔 상에서 2개의 밴드를 얻었다.
친화성의 정제된 단백질을 상이한 농도로 희석시키고, 96 웰 플레이트에 입혔다. 비오틴화 비트로넥틴의 고정 농도(대략 80nM/웰)을 이용하여 ELISA를 수행하였다. 이 수용체 제조물은 겔(αv/β3)에 따라 그리고 ELISA에서의 αv/β3또는 αv/β5에 대해 항체를 블럭킹하는 효과에 따라 감지할 수 있는 수준의 αv/β5가 없는 αv/β3를 포함한다.
비오틴화 비트로넥틴의 아최고(submaximal) 농도는 고정된 수용체 농도와 비오틴화 비트로넥틴의 가변성 농도에 대한 농도 반응 곡선을 기초로 선택하였다.
αv/β3-비트로넥틴 결합성 평가분석
정제된 수용체를 코팅용 완충액(20mM 트리스 HCl, 150mM NaCl, 2.0mM CaCl2, 1.0mM MgCl2·6H2O, 1.0mM MnCl2·4H2O)으로 희석시키고, 4℃에서 밤새도록 코스타르(3590) 고 성능 결합성 플레이트 상에 코팅시켰다(100μl/웰). 코팅 용액을 버리고, 블럭킹/결합성 완충액(B/B 완충액, 50mM 트리스 HCl, 100mM NaCl, 2.0mM CaCl2, 1.0mM MgCl2·6H2O, 1.0mM MnCl2·4H2O)으로 플레이트를 1회 세척하였다. 그 다음 수용체를 실온에서 2시간 동안 B/B 완충액 중의 3.5% BSA로 블럭킹(200μl/웰)시켰다. B/B 완충액 중의 1.0% BSA로 1회 세척한 후, 비오틴화 비트로넥틴(100μl) 그리고 억제제(11μl) 또는 B/B 완충액 w/1.0% BSA(11μl) 중 하나를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이트시켰다. 플레이트를 B/B 완충액으로 2회 세척하고, 1.0% BSA 함유 B/B 완충액 중의 항비오틴 알칼리성 포스파타아제(100μl/웰)로 실온에서 1시간 인큐베이트시켰다. 플레이트를 B/B 완충액으로 2회 세척하고, 알칼리성 포스파타아제 기질(100μl)을 첨가하였다. 실온에서 발색되었다. 2N NaOH(25μl/웰)을 첨가하여 발색을 중지시키고, 405nm에서 흡광도를 해독하였다. IC50은 수용체에 결합하는 비트로넥틴의 50%를 블럭시키는데 필요한 시험 물질의 농도이다.
인테그린 세포-기재 유착 평가분석
유착 평가분석에서, 96 웰 플레이트를 리간드(즉, 비브리노겐)로 코팅시키고, 4℃에서 밤새도록 인큐베이트시켰다. 그 다음 날, 세포를 거두어 들이고, 세척하고, 형광성 염료를 적재하였다. 화합물 및 세포를 함께 첨가한 후, 즉시 코팅된 플레이트에 첨가하였다. 인큐베이션 후에, 자유로운(loose) 세포를 플레이트로부터 제거하고, 플레이트(유착 세포를 갖는)를 형광계에서 수를 세었다. 50% 정도 세포 유착을 억제하는 시험 화합물의 성능은 IC50값에 의해 주어지고, 인테그린 개입된 결합을 억제하는 효능의 측정치를 나타낸다. αv/β3, αv/β5및 α5/β1인테그린 상호작용에 대한 특이성의 평가분석을 이용하여 세포 유착을 블럭킹하는 화합물의 성능에 대해 시험하였다.
투여량 및 제형
본 발명의 화합물들은 정제, 캡슐(그들 각각은 지속 방출 또는 적시(timed) 방출 제형을 포함함), 환약, 분말상, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액제, 시럽 및 유화제와 같은 경구 투여 형태로서 투여할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물들은 정맥내(거환 또는 주입제(infusion)), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로서 투여할 수도 있으며, 이들 모두는 제약 분야에서의 숙련가에게 널리 알려진 투여 형태를 이용한다. 효과적이나 비독성인 양의 목적 화합물이 항응집제로서 사용될 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 화합물이 또한 코 내로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유류의 몸체에서 시약의 활성 자리, 즉 글리코프로테인 Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)와 활성화제를 접촉하게 하는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 본 화합물들은 주동약-특이성이 있는 아스피린 또는 티클로피딘과 같은 제2의 항혈소판제 등의, 개별적인 치료제 또는 치료제의 조합물로서 제약물질과 함께 사용하기 위해 이용가능한 임의의 종래 수단에 의해 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 선택한 투여 경로 및 표준적인 제약학적 관행에 기초하여 선택된 제약학적 담체와 함께 투여한다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 섭생은 물론 공지된 요소, 예를 들면 구체적인 약제의 약력학적 특성, 및 투여의 방식 및 투여 경로; 피투여체의 종, 연령, 성별, 건강, 의약적 상태(medical condition) 및 체중; 질병의 특성 및 정도; 수반하는 치료의 종류, 치료의 횟수; 투여 경로, 환자의 신장 및 간장 기능, 및 원하는 효과에 따라 변할 것이다. 통상적인 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 질병의 진행을 예방하거나, 대항하거나, 또는 멈추게 하기 위하여 필요한 약제의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
일반적인 지시로서, 지시된 효과를 위하여 사용될때 각각의 활성 성분의 매일의 경구 투여량은 약 0.001 내지 1000mg/체중(kg)/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 100mg/체중(kg)/일, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20mg/kg/일 사이에 있을 것이다. 정맥내 투여의 경우, 가장 바람직한 투여량은 일정율로 주입시 약 1 내지 약 10mg/kg/분일 것이다. 유리하게는, 본 발명의 화합물을 1회의 매일 투여량으로 투여할 수 있거나, 또는 전체 매일의 투여량을 매일 2, 3, 또는 4회로 분할한 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 당업계의 숙련가에게 널리 공지된 경피성 피부 패치의 형태를 이용하여, 적당한 적당한 코내 용 비히클의 국소 사용을 통하여, 또는 경피성 경로를 통하여 코내 형태로 투여할 수 있다. 경피성 전달 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 투여량의 투여는 물론 투여량 섭생을 통하여 단속적이라기 보다 연속적일 수 있을 것이다.
본 발명자들은 예기치 않게 본 발명의 화합물이 코 경로의 투여에 의해 전달될 수 있다는 것을 발견하였다. 코 경로를 통한 실시예 327(및 그의 유리 산인 실시예 300)의 화합물의 전달은 정맥내로 동일한 양을 투여한 후 관찰한 것과 유사한 매우 높은 대생물활성(혈소판 응집의 억제)을 나타내었다. 또한 개 대 개(dog to dog) 변동성은 매우 작았다. 예를 들면, 0.025mg/kg의 코 및 정맥내 투여는 혈소판 응집의 억제율에서 유사한 프로필을 제공하였으나, 경구 투여 후에는 0.4mg/kg과 동일하거나 그 보다 큰 투여량에서만 필적하는 효과가 나타났다. 그러므로, 코로 실시예 327의 물질을 전달하는 이점은 생물유효성을 향상시키고 변동성을 감소시키는 것이다. 상기 종류의 화합물의 가파른 투여량 반응으로 인하여 후자는 매우 중요하다.
활성 성분은 약 0.01 내지 0.5mg/kg의 투여량 범위에서 포유류에 코 내로 투여할 수 있으며, 바람직한 투여량 범위는 약 0.01 내지 0.1mg/kg이다.
활성 성분의 조성물은 당업계의 숙련가에게 널리 알려진 과정에 의해 활성 성분의 적당한 제형을 제조함으로써 코 내로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 제형은 적당한 비독성의 제약학상 허용가능한 성분과 함께 제조한다. 이들 성분들은 코 투여 형태의 제조 분야에서 숙련가에게 알려져 있으며, 이들 중 일부는 당분야에서 표준적인 참고문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 17th edition, 1985]에서 발견할 수 있다. 적당한 담체의 선택은 주로 바람직한 코 투여 형태, 예를 들면, 용액, 현탁액제, 연고, 또는 겔의 정확한 특성에 의존한다. 코 투여 형태는 활성 성분과 함께 일반적으로 대량의 물을 포함한다. pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 방부제, 계면활성제, 젤화제, 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제와 같은 소량의 다른 성분도 존재할 수 있다. 바람직하게는, 코 투여 형태는 코 분비물과 등장액이어야 한다.
본 발명의 코 용액 조성물의 예는 다음을 포함한다:
본 예에서, 활성 약제는 하나의 물약병 안에 있을 수 있으며, 조성물의 나머지는 또다른 물약병 안에 있을 수 있다. 약제는 필요하다면, 재구성될 수 있다.
본 발명의 제형은 (1) pH를 조절하기 위한 다른 산 및 염기, (2) 글리세린 및 덱스트로스와 같은 다른 강장 부여제, (3) 다른 파라히드록시 벤조산 에스테르, 소르베이트, 벤조에이트, 프로피오네이트, 클로르부탄올, 페닐에틸 알코올 및 머큐리얼과 같은 기타 살균 방부제, (4) 나트륨 카르복시-메틸셀룰로스 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 다른 고무질 물질과 같은 기타 점성 부여제, (5) 적당한 흡수 증강제, (6) 중아황산염 및 아스코르베이트와 같은 항산화제, 나트륨 에데테이트와 같은 금속 킬레이트화제, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 약제 용해성 증강제와 같은 안정화제를 포함하도록 변화시킬 수 있다.
전술한 제형은 약제, 분무제, 에어로졸 또는 임의의 다른 코 내의 투여 형태로 투여할 수 있다. 선택적으로는, 전달계는 단위 투여량 전달계일 수 있다. 투여량 당 전달된 용액 또는 현탁액의 부피는 어디에서도 5 내지 400μl, 바람직하게는 50 내지 150μl일 수 있다. 상기 다양한 투여 형태에 대한 전달계는 단위 투여량 또는 다회 투여량 팩키지로서 드로퍼 병, 플라스틱 압착 유니트, 분무기(atomizer), 연무기 또는 제약학상 에어로졸일 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본원에서 상세히 기술된 화합물은 할성 성분을 형성할 수 있으며, 전형적으로는 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등의 면에서 그리고 종래의 제약학적 관행과 일치하여 적절하게 선택된 적당한 제약학상 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서는 집합적으로 담체 물질로서 지칭함)와 혼합하여 투여한다.
이를테면, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여를 위하여, 활성 약제 성분은 경구의 비독성인 제약학상 허용가능한 불황성 담체, 예를 들면, 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 칼루로스, 마그네슘 스테아레이트, 이칼슘 인산염, 칼슘 황산염, 만니톨, 소르비톨 등과 배합할 수 있으며, 액형의 경구 투여를 위해서는, 경구 약제 성분들을 임의의 경구의 비독성인 제약학상 허용가능한 불활성 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합할 수 있다. 또한, 원하거나 필요하다면, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 혼합물 중에 혼입시킬 수도 있다. 적당한 결합제는 전분, 겔라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연당, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들면 아카시아, 트라가칸쓰, 또는 나트륨 알기네이트 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 상기 투여 형태에서 사용된 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤조토나이트, 키산 검 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물들은 리포좀 전달계의 형태로, 예를 들면 소 유니라멜라 비히클, 대 유니라멜라 비히클, 및 다중라멜라 비히클의 형태로 투여할 수 있다. 리포좀들은 다양한 인지질, 예를 들면 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 타겟팅이 가능한 약제 담체로서 가용성 중합체와 커플링시킬 수도 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크롤아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미데페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 약제의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 분류, 예를 들면 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리에프실론 카르로락톤, 폴리히드록시 부틸산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 그리고 히드로겔의 가교 결합된 또는 양쪽성 블럭 공중합체에 커플링시킬 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태(제약 조성물)은 투여 단위 당 약 1mg 내지 약 100mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 제약 조성물에서 활성 성분은 통상적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95중량%의 양으로 존재할 수 있을 것이다.
활성 성분은 고체 투여 형태, 예를 들면, 캡슐, 정제 및 분말로, 또는 액체 투여 형태, 예를 들면 엘릭시르, 시럽 및 현탁액제로 경구 투여할 수 있다. 활성 성분은 또한 살균한 액체 투여 형태로 비경구 투여할 수 있다.
겔라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말상 담체, 예를 들면 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 압착 정제를 제조하기 위하여 유사한 희석제를 사용할 수 있다. 수 시간에 걸쳐 약물을 연속적으로 방출하기 위한 지속 방출 제품으로서 정제 및 캡슐이 제조될 수 있다. 압착 정제는 임의의 불쾌한 미감을 감추기 위하여 그리고 정제를 대기로부터 보호하기 위하여 당을 코팅하거나 또는 필름을 코팅할 수 있으며, 또는 위장 관에서 선택적인 붕해를 위하여 장 코팅할 수 있다.
경구 투여용의 액체 투여 형태는 환자가 수용하는 것을 향상시키기 위하여 착색제 및 향미료를 포함할 수 있다.
일반적으로, 물, 적당한 유상물, 염류, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 당 용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구 용액에 대한 적합한 담체이다. 비경구 투여용의 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요하다면 완충액 물질을 포함한다. 단독으로 또는 배합한 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 적합한 안정화제이다. 또한 시트르산, 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 게다가, 비경구 용액은 방부제, 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 포함할 수 있다.
적당한 제약학상 담체는 이 분야의 표준적인 인용 문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여에 맞는 제약학상 투여 형태에 유용한 방부제는 하기와 같이 예시할 수 있다:
캡슐
다수의 단위 캡슐은 표준적인 2-조각 경질 겔라틴 캡슐 각각에 분말상 활성 성분 1-20mg, 락토스 150mg, 셀룰로스 50mg 및 마그네슘 스테아레이트 6mg으로 충전시켜 제조한다.
경질 겔라틴 캡슐
대두유, 목화씨 유 또는 올리브 유와 같은 소화가능한 오일 중의 활성 성분 혼합물을 제조하고, 포지티브 치환 펌프를 이용하여 주입시켜 활성 성분 1-20mg을 함유하는 연질 겔라틴 캡슐을 형성한다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
정제
다수의 정제를 종래의 과정에 따라 제조하여 투여 단위가 활성 성분 1-20mg, 콜로이드성 이산화실리콘 0.2mg, 마그네슘 스테아레이트 5mg, 미세결정질 셀룰로스 275mg, 전분 11mg, 및 락토스 98.8mg이 되도록 하였다. 적절한 코팅물을 도포하여 맛이 좋게 하는 것(palatability)을 증가시키거나 흡수 작용을 지연시킬 수 있다.
주사 가능 물질
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 프로필렌 글리콜 10체적% 및 물 중의 활성 성분 1.5중량%를 교반하여 제조한다. 염화나트륨을 용액을 사용하여 등장액으로 만들고 살균한다.
현탁액제
수성 현탁액 각 5ml가 미분된 활성 성분 1-20mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 200mg, 나트륨 벤조에이트 5mg, 소르비톨 용액 1.0g, U.S.P, 및 바닐린 0.025ml를 포함하도록 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
본 발명의 화합물들은 워어파린 또는 헤파린과 같은 항응고제, 아스피린, 피록시캄 또는 티클로피딘과 같은 항혈소판제, 보로펩티드 트롬빈 억제제, 또는 히루딘과 같은 트롬빈 억제제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레프라제, 우로키나아제 또는 스트렙토키나아제와 같은 플라스미노겐 활성화제 등의 혈전붕괴제로부터 선택된 제2의 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 상기 제2치료제는 상기에서 기술하는 것과 같이 분리하여 또는 단일 투여 단위 중의 물리적인 조합물로서, 임의의 투여 형태로서 및 다양한 투여 경로에 의해 투여할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 단일 투여 단위에서 제2치료제와 함께(즉, 하나의 캡슐, 정제, 분말제 또는 액체 등으로 함께 배합함) 제형화할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 제2치료제가 단일 투여 단위에서 함께 제형화되지 않을때, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 제2치료제(항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 및(또는) 혈전붕괴제)는 주로 동시에 또는 임의 순서로, 예를 들면 화학식 Ⅰ의 화합물을 먼저 투여하고, 뒤이어 제2약제(항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 및(또는) 혈전붕괴제)를 투여할 수 있다. 동시에 투여하지 않을때, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 제2치료제의 투여 시간 간격을 약 1시간 미만이 하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구이다. 비록 화학식 Ⅰ의 화합물 및 제2치료제(항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 및(또는) 혈전붕괴제)가 동일 경로(즉, 예를 들면 모두 경구로)에 의해 모두 투여하는 것이 바람직할지라도, 필요한 경우 이들은 다른 경로로 그리고 다른 투여 형태(즉, 예를 들면, 조합 제품의 한 성분은 경구로 투여할 수 있으며, 다른 성분은 정맥내로 투여할 수 있음)로 각각 투여할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 단독으로 또는 제2치료제와 조합하여 투여할때 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여량은 상기 기술한 바와 같이 여러가지 인자, 예를 들면 특정 시약의 약력학적 특성 및 투여의 방식 및 경로, 피투여체의 연령, 건강 및 체중, 질병의 특성 및 정도, 수반되는 치료의 종류, 치료 횟수 및 원하는 효과에 따라 변할 수 있다.
제2치료제와 조합하여 투여할때 화학식 Ⅰ의 화합물의 적절한 투여량은 당업계의 숙련된 의사에 의해 쉽게 확정될 수 있으며, 이는 일단 일반적인 지시의 방식으로 본 명세서에서 갖추어져 있으며, 여기에서 본 발명의 화합물은 항응고제와 배합될 수 있고, 예를 들면 매일의 투여량은 환자 체중 1kg 당, 화학식 Ⅰ의 화합물 약 0.1 내지 100mg 및 항응고제 약 1 내지 7.5mg일 수 있다. 정제 투여 형태의 경우, 본 발명의 신규한 화합물들은 일반적으로 투여 단위 당 약 1 내지 10mg의 양으로, 그리고 항응고제는 투여 단위 당 약 1 내지 5mg의 양으로 존재할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 일반적인 지시에 의해 제2항응고제와 조합하여 투여할 때, 전형적으로 매일의 투여량은 환자 체중(kg) 당, 화학식 Ⅰ의 화합물 약 0.01 내지 25mg 및 부가적인 항혈소판제 약 50 내지 150mg, 바람직하게는 화학식 Ⅰ의 화합물 약 0.1 내지 1mg 및 항혈소판제 약 1 내지 3mg일 수 있다.
추가로, 일반적인 지시에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물을 혈전붕괴제와 조합하여 투여할 때, 전형적으로 매일의 투여량은 환자 체중(kg) 당, 화학식 Ⅰ의 화합물 약 0.1 내지 1mg일 수 있고, 혈전붕괴제의 경우에, 단독으로 투여될 때 혈전붕괴제의 통상적인 투여량은 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 투여될 때의 약 70-80% 정도 감소할 수 있다.
2종 이상의 전술한 제2치료제를 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 투여할 때, 조합하여 투여할 때의 치료제의 부가적인 효과 또는 상승 효과로 인하여 일반적으로 전형적인 매일의 투여량 및 전형적인 매일의 투여 형태 중의 각 성분의 양은 단독으로 투여할 때 약제의 통상적인 투여량에 비하여 감소될 수 있다.
구체적으로는 단일 투여 단위로서 제공될 때, 배합된 활성 성분 간의 화학적 상호작용에 대한 잠재성이 존재한다. 이런 이유로, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 제2치료제가 단일 투여 단위에서 배합될 때, 활성 성분이 단일 투여 단위 중에서 배합되더라도 활성 성분 간의 물리적 접촉이 최소화(즉,감소)되도록 이들을 제형화한다. 예를 들면, 하나의 활성 성분은 장 코팅시킬 수 있다. 활성 성분의 하나를 장 코팅하여, 배합된 활성 성분 간의 접촉을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라 상기 성분 중 1종이 위에서 방출되는 것이 아니라 장에서 방출되는 것이 아니라 장에서 방출되도록 위장 관에서의 상기 성분의 1종의 방출을 조절할 수 있다. 활성 성분 중 1종은 위장 관을 통하여 지속-방출을 일으키고 또한 배합된 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화하는데 기능하는 지속 방출 물질로 코팅시킬 수 있다. 추가로, 지속-방출 성분은 상기 성분이 장에서만 방출되도록 부가적으로 장 코팅시킬 수 있다. 여전히 또다른 접근법은 조합 제품중의 한 성분이 지속 및(또는) 장 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분은 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)와 같은 중합체로 또는 당업계에 알려진 적절한 재료로 코팅되어 활성 성분을 추가로 분리할 수 있는 조합 제품의 제형을 포함할 수 있다. 중합체 코팅물은 다른 성분과 상호작용하기 위한 추가적인 배리어를 형성하기 위하여 작용한다.
단일 투여 형태로 투여되거나 또는 별개의 형태로 그러나 동일 방식으로 동시에 투여되더라도, 본 발명의 조합 제품의 성분 간의 접촉을 최소화하는 상기 및 다른 방법들은 당업계의 숙련가에게 쉽게 명백해질 것이며, 이는 본 명세서에서 갖추어져 있다.
본 발명은 또한 예를 들면 혈소판 응집의 억제에, 혈액 혈병의 치료 및(또는) 혈전색전증 질환의 치료에 유용한 제약학상 키트(kit)를 포함할 수도 있으며, 이들은 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 함유하는 제약 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기로 이루어진다. 상기 키트는 추가로, 필요하다면, 하나 이상의 다양한 종래의 제약학적 키트 성분, 예를 들면 하나 이상의 제약학상 허용가능한 담체를 갖는 용기, 부가의 용기 등을 포함할 수 있으며, 이는 당업계의 숙련가에게는 명백하게 용이할 것이다. 삽입물 또는 라벨로서 투여시킬 성분의 양, 투여에 대한 가이드라인, 및(또는) 성분의 혼합에 대한 가이드라인을 나타내는 지시가 키트에 포함될 수도 있다.
본 명세서에서, 특정한 물질 및 조건이 본 발명을 실시하는데 중요하나, 특정하지 않은 물질 및 조건은 이들이 본 발명의 이점이 실현되는 것을 방해하지 않는한 배제되지는 않는다는 것이 이행되어야 한다.
Claims (52)
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.[화학식 Ⅰ]상기 식에서,b는 탄소-탄소 단일 결합 또는 이중 결합이고;R1은 R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, 피페라지닐-(CH2)qZ- 및로부터 선택되고;Z는 O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C6-10아릴카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C6-10아릴옥시카르보닐, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐 및 C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐로부터 선택되고;U는 단일 결합, -(C1-7알킬)-, -(C2-7알케닐)-, -(C2-7알키닐)-, 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(아릴)- 및 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(피리딜)-로부터 선택되고;V는 단일 결합, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(아릴)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리딜)-, 및 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리다지닐)-로부터 선택되고;W는 단일 결합, -(C1-7알킬)-, -(C2-7알케닐)-, -(C2-7알키닐)- 및 -(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-로부터 선택되고;X는 단일 결합; R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-; R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-; R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-; 및로부터 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;R4및 R4b는 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로부터 선택되고;R5는 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7-11아릴알킬, 아다만틸메틸, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되거나; 또는R5및 R5a가 함께 3-아자비시클로노닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐 또는 1-피페라지닐일 수 있고(이때, 각각은 C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-7시클로알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C7-11아릴알콕시카르보닐, C1-6알킬술포닐 또는 C6-10아릴술포닐에 의해 임의 치환됨);R5b는 C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R6은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬 및 C4-11시클로알킬메틸;할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨);R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R7에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R6a는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3, NO2및 NR12R13으로부터 선택되고;R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴 및 C7-11아릴알킬로부터 선택되고;R8은 H, R6, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C7-11아릴카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 또는 아릴(C1-10알콕시)카르보닐이고;R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;R15는 H, R6, 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 아릴, 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨), 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고; 단,b가 이중 결합인 경우, R14및 R15중 1개만이 존재하고;n은 0 내지 4이고;q는 2 내지 7이고;r은 0 내지 3이고; 단,n, q 및 r은 R1과 Y 사이의 쇄 내부 원자 개수가 8 내지 18이 되도록 선택된다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물.[화학식 Ⅱ]상기 식에서,R1은 R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, 피페라지닐-(CH2)qO- 및로부터 선택되고;R2는 H, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐 및 C1-10알콕시카르보닐로부터 선택되고;R8은 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-8시클로알킬, C5-6시클로알케닐, 아릴, 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있음)로부터 선택되고;R6및 R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택된다.
- 제2항에 있어서,X가 단일 결합; R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-; R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 치환된 -(C2-7알케닐)-; 및 R4, R8및 R14로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-로부터 선택되고;R8이 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-8시클로알킬, C5-6시클로알케닐, 아릴, 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있음)로부터 선택된 화합물.
- 제2항에 있어서,R1이이고;V가 페닐렌 또는 피리딜렌이고;n이 1 또는 2이고;X가 0 내지 2개의 R4에 의해 치환된 -(C1-2)알킬-이고;Y가 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;R4가 -NR12R13이고;R12가 H, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 벤질, 벤조일, 페녹시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아릴알킬술포닐, 피리딜카르보닐 또는 피리딜메틸카르보닐이고;R13이 H인 화합물.
- 제1항에 있어서,5(R,S)-3-[[4-(2-피페리딘-4-일)에톡시페닐]이속사졸린-5-일]아세트산;5(R,S)-N-(부탄술포닐)-L-{3-[4-(2-피페리딘-4-일)에톡시페닐]이속사졸린-5-일}글리신,5(R,S)-N(α-톨루엔술포닐)-L-{3-(4-(2-피페리딘-4-일)에톡시페닐]이속사졸린-5-일}글리신,5(R,S)-N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-{3-[4-(2-피페리딘-4-일)에톡시페닐]이속사졸린-5-일}글리신,5(R,S)-N-(펜타노일)-L-{3-[4-(2-피페리딘-4-일)에톡시페닐]이속사졸린-5-일}글리신,5(R,S)-3-{[4-(피페리딘-4-일)메톡시페닐]이속사졸린-5-일}프로파노산,2(R,S)-5(R,S)-N-(부탄술포닐)아미노-{3-[4-(피페리딘-4-일)메톡시페닐]이속사졸린-5-일}프로파노산,2(R,S)-5(R,S)-N-{α-톨루엔술포닐)아미노-{3-[4-(피페리딘-4-일)메톡시페닐]이속사졸린-5-일}프로파노산,2(R,S)-5(R,S)-N-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-{3-[4-(피페리딘-4-일)메톡시페닐]이속사졸린-5-일}프로파노산 및2(R,S)-5(R,S)-N-(펜타노일)아미노-{3-[4-(피페리딘-4-일)메톡시페닐]이속사졸린-5-일}프로파노산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.[화학식 Ⅰ]상기 식에서,b는 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합이고;R1은 R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,로부터 선택되고;Z는 결합, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C2-7알킬카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴카르보닐; C1-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(상기 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(상기 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴; 및 헤테로아릴(C1-5)알킬(상기 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고; 단,R2및 R3중 1개는 히드록시일 수 있고;R2a는 R2또는 R2(R3)N(R2N=)C-이고;U는 단일 결합, -(C1-7알킬)-, -(C2-7알케닐)-, -(C2-7알키닐)-, 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(아릴)-, 및 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(피리딜)-로부터 선택되고;V는 단일 결합, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(페닐)-Q-, 피리딜이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리딜)-Q-, 및 피리다지닐이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리다지닐)-Q-로부터 선택되고;Q는 단일 결합, -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-,-N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- 및 -S(O)mCH2-로부터 선택되고; 단,b가 단일 결합이고 R1-U-V-가 화학식 Ⅰ의 5원 중심 고리의 C5 상의 치환체인 경우, Q는 -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, CH2O-, CH2N(R12)- 또는 -CH2S(O)m-이 아니고;W는 -(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)- 및 -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-으로부터 선택되고;X는 단일 결합 및 -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-(단, n이 0 또는 1인 경우, R4a및 R8중 적어도 1개는 H 또는 메틸이 아님)로부터 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;R4는 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되거나; 또는인접 탄소 원자 상의 2개의 R4기가 결합하여 결합을 형성함으로써 상기 인접 탄소 원자들 사이에서 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 형성할 수 있고;R4a는 H, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 C1-10알킬카르보닐로부터 선택되고;R4b는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C7-14비시클로알킬, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 니트로, C1-6알킬카르보닐, C6-10아릴, -N(R12)(R13), 할로, CF3, CN, C1-6알콕시카르보닐, 카르복시, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피리디닐로부터 선택되고;R5는 H, C1-8알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7-11아릴알킬, 아다만틸메틸, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되거나; 또는R5및 R5a는 (-NR5R5a에서와 같이) 둘다 동일한 질소 원자 상의 치환체인 경우 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 3-아자비시클로노닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐 또는 1-피페라지닐일 수 있고(이때, 각각은 C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-7시클로알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C7-11아릴알콕시카르보닐, C1-6알킬술포닐 또는 C6-10아릴술포닐에 의해 임의 치환됨);R5b는 C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R6은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, SiMe3, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸;할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨);R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R7에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R6a는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3, NO2및 NR12R13으로부터 선택되고;R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴 및 C7-11아릴알킬로부터 선택되고;R8은 R6, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴(C2-10알케닐)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C7-11아릴카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 또는 아릴(C1-10알콕시)카르보닐이고(상기 아릴기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨);R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;R15는 H, R6, -CO2R5, -C(=O)N(R5)R5a, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고; 단,b가 이중결합인 경우, R14및 R15중 1개만이 존재하고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2및로부터 선택되고;R17은 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-15시클로알킬알킬, 아릴 및 아릴(C1-10알킬)-로부터 선택되고;R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-6알킬)-, C1-6알콕시 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;n은 0 내지 4이고;q는 1 내지 7이고;r은 0 내지 3이고; 단,n, q 및 r은 R1과 Y를 연결하는 쇄 내부 원자 개수가 8 내지 18이 되도록 선택된다.
- 제6항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰa의 화합물.[화학식 Ⅰa]상기 식에서,Z가 결합, O 및 S로부터 선택되고;R2가 H, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐 및 C1-10알콕시카르보닐로부터 선택되고;W가 -(CH2)nC(=O)N(R5a)-이고;X가 -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-(단, n이 0 또는 1인 경우, R4a및 R8중 적어도 1개는 H 또는 메틸이 아님)이고;R5가 H, 및 0 내지 6개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R6이 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, 시아노, 할로;할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;C7-10아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨);R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R7에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택되고;R8이 -CONR5NR5a, -CO2R5; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R12및 R13이 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 및 헤테로아릴알킬카르보닐(상기 아릴기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택된 화합물.
- 제7항에 있어서,Z가 결합 및 O로부터 선택되고;W가 -(CH2)nC(=O)N(R12)-이고;X가 -C(R4)(R8)-C(R4)2-인 화합물.
- 제7항에 있어서,R1이 R2NHC(=NR2)- 또는 R2NHC(=NR2)NH-이고, V가 페닐렌 또는 피리딜렌이거나, 또는R1이이고, V가 단일 결합이고; n이 1 또는 2이고;X가 -CHR8CH2-이고;Y가 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;R6이 H, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, 시아노, 할로;할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R8이 -CONR5NR5a, -CO2R5; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R12가 H, C1-6알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴(C1-4알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴, 헤테로아릴술포닐, 피리딜카르보닐 및 피리딜메틸카르보닐(상기 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;R13이 H인 화합물.
- 제6항에 있어서,3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-페닐프로파노산;3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}펜타노산;3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}헵타노산;3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-4(페닐티오)부타노산;3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-4-(페닐술폰아미도)부타노산;3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-4-(n-부틸술폰아미도)부타노산;3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-(아다만틸메틸아미노카르보닐)프로파노산;3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-(1-아자비시클로[3.2.2]노닐카르보닐)프로파노산;3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-(펜에틸아미노카르보닐)프로파노산;3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-(3-피리딜에틸)프로파노산;3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-(2-피리딜에틸)프로파노산; 및3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아미노}-3-(페닐프로필)프로파노산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제6항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰc의 화합물.[화학식 Ⅰc]상기 식에서,b는 탄소-탄소 단일 결합이고;R1은 R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,로부터 선택되고;Z는 결합, O 및 S로부터 선택되고;R2및 R3은 독립적으로 H, C1-6알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C1-10알콕시카르보닐, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); 및 헤테로아릴(C1-5)알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐,C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;R2a는 R2또는 R2(R3)N(R2N=)C이고;U는 단일 결합이고;V는 단일 결합, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-, 페닐이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(페닐)-Q-, 피리딜이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리딜)-Q-, 피리다지닐이 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리다지닐)-Q-로부터 선택되고;Q는 단일 결합, -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-,-N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- 및 -S(O)mCH2-로부터 선택되고; 단,b가 단일 결합이고 R1-U-V-가 화학식 Ⅰc의 5원 중심 고리의 C5 상의 치환체인 경우, Q는 -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, CH2O-, CH2N(R12)- 또는 -CH2S(O)m-이 아니고;W는 -(C(R4)2-C(=O)-N(R5a) 및 -C(=O)N(R5a)-(C(R4)2-로부터 선택되고;X는 -C(R4)2-CHR4a-이고;R4는 H, C1-10알킬, C1-10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되고;R4a는 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 C1-10 알킬카르보닐로부터 선택되고;R4b는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 니트로, C1-6알킬카르보닐, C6-10아릴, -N(R12)(R13), 할로, CF3, CN, C1-6알콕시카르보닐, 카르복시, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피리디닐로부터 선택되고;R5는 H, 및 0 내지 6개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7-11아릴알킬, 아다만틸메틸, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되거나; 또는R5및 R5a는 함께 3-아자비시클로노닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐 또는 1-피페라지닐일 수 있고(이때, 각각은 C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-7시클로알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 또는 C7-11아릴알콕시카르보닐에 의해 임의 치환됨);R5b는 C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터 선택되고;R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택되고;R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴(상기 아릴기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;R15는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a및 -SO2-N(R18b)2로부터 선택되고;R17은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의한 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6일콕시, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-6알킬)-, (C1-4알킬)술포닐, 아릴-술포닐 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;n은 0 내지 4이고;q는 1 내지 7이고;r은 0 내지 3이고; 단,n, q 및 r은 R1과 Y 사이의 쇄 내부 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
- 제11항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰb의 화합물.[화학식 Ⅰb]상기 식에서,b는 탄소-탄소 단일 결합이고;R1은 R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)p'Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)pZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,로부터 선택되고;n은 0 내지 1이고;p'은 4 내지 6이고;p은 2 내지 4이고;Z는 결합 및 O로부터 선택되고;V는 단일 결합, -(페닐)- 또는 -(피리딜)-이고;W는 -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a) 및 -C(=O)-N(R5a)-CH2-로부터 선택되고;X는 -CH2-CHN(R16)R17- 및 -CH2-CHNR5R5a-로부터 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2-R18a및 -SO2-N(R18b)2로부터 선택되고;R17은 H 및 C1-5알킬로부터 선택되고;R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의한 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택된 화합물.
- 제11항에 있어서,R1이 R2NH(R2N=)C- 또는 R2HN(R2N=)CNH-이고, V가 페닐렌 또는 피리딜렌이거나, 또는R1이이고, V가 단일 결합이고, n이 1 또는 2이고;R18a가 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-7시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-4알킬)-;피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의한 치환된 C1-4알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택된 화합물.
- 제6항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-메틸-페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(부탄술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(프로판술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(에탄술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(메틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(에틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(1-프로필옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-프로필옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(1-(2-메틸)프로필옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-(2-메틸)프로필옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일}-아세틸]-N2-(벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일}-아세틸]-N2-(벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-메틸벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-클로로벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-브로모벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-플루오로벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-페녹시벤질옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-(메틸옥시에틸)옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-피리디닐카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-피리디닐카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-피리디닐카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-(2-피리디닐)아세틸)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-(3-피리디닐)아세틸)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-(4-피리디닐)아세틸)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-부틸옥시페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-티에닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(R,S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(R)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-요오도페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-클로로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-2-메톡시카르보닐페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-클로로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-플루오로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-플루오로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2,3,5,6-테트라메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-시아노페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-클로로페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-프로필페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-페닐에틸술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-이소프로필페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-페닐프로필술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-피리딜술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(페닐아미노술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(벤질아미노술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(디메틸아미노술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(2-플루오로-4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(3-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(2-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(페닐아미노카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(1-나프틸아미노카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(벤질아미노카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-브로모-2-티에닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸-2-벤조티에닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(이소부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일}-아세틸]-N2-(이소부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일}-아세틸]-N2-(이소부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(2-시클로프로필에톡시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(R)-일}-아세틸]-N2-(2-시클로프로필에톡시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5(S)-일}-아세틸]-N2-(2-시클로프로필에톡시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5(R,S)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5(R)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5(R)-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산; 및N3-[2-{5-4-포름아미디노페닐)이속사졸린-3(R,S)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로파노산.
- 에스테르가 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸카르보닐옥시메틸-, 에틸카르보닐옥시메틸-, 3급 부틸카르보닐옥시메틸-, 시클로헥실카르보닐옥시메틸-, 1-(메틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(에틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(시클로헥실카르보니옥시)에틸-, i-프로필옥시카르보닐옥시메틸-, 시클로헥실카르보닐옥시메틸-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메틸-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에틸-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에틸-, 디메틸아미노에틸-, 디에틸아미노에틸-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메틸-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시크클펜텐-2-온-4-일)메틸-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메틸- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에틸-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제14항에 따른 화합물의 프로드러그 에스테르.
- 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.[화학식 Id]상기 식에서,R1은 R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, 피페라지닐-(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,로부터 선택되고;Z는 결합, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C2-7알킬카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴카르보닐; C1-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴; 및 헤테로아릴(C1-5) 알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고; 단,R2및 R3중 1개만이 히드록시일 수 있고;U는 단일 결합, C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌, C2-7알키닐렌, 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 아릴렌, 및 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 피리딜렌으로부터 선택되고;V는 단일 결합, 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C1-7알킬렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알케닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알키닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 페닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리딜렌, 및 0 내지 3개의 R6또는 R7의해 치환된 피리다지닐렌으로부터 선택되고;X는 단일 결합, -(CH2)nC(=O)N(R12)-; 0 내지 6개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C1-7알킬렌; 0 내지 4개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알케닐렌; 및 0 내지 4개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알키닐렌으로부터 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알닐카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;R14및 W는 동일한 탄소에 결합되어, 함께 하기 화학식의 5원 내지 7원 스피로 -융합 고리 구조를 형성하고;D, E, F 및 G는 각각 독립적으로 C(R6a)2, 카르보닐; 및 N, N(R12) 및 O로부터 선택된 헤테로원자 잔기로부터 선택되며, 단 D, E, F 및 G 중 2개 이하가 N, N(R12), O, S 또는 C(=O)이거나; 또는상기 스피로-융합 고리 내의 D와 E, E와 F, 또는 F와 G사이의 결합은 탄소-질소 이중 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합일 수 있고;R4는 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로부터 선택되고;R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸;할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); 및R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시로부터 선택되고;R6a는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 CF3NO2및 NR12R13으로부터 선택되고;R8은 H, R6; 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C7-11아릴카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;R5및 R5a는 독립적으로 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 8개의 R4에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R15는 H, R6; 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 아릴; 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨); 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐; CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로부터 선택되고;n은 0 내지 4이고;p는 1 내지 3이고;q는 1 내지 7이고;r은 0 내지 3이고; 단,n, p, q 및 r은 R1과 Y 사이의 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
- 제 16 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물.[화학식 Ⅲ]상기 식에서,R1은 R2NH-, H2N(R2N=)C-, H2N(R2N=)CNH-, R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, 피페라지닐 -(CH2)qO-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R12(R3)N(R5ON=)C-,로부터 선택되고;R2및 R3은 H, C1-6알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); 헤테로아릴(C1-5)알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨); 및 C1-10알콕시카르보닐로부터 선택되고;R4는 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로부터 선택되고;V는 단일 결합, 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C1-7알킬렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알케닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알키닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 페닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리딜렌, 및 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리다지닐렌으로부터 선택되고;X는 -(CH2)nC(=O)N(R12)-, 0 내지 1개의 R4에 의해 치환된 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌 및 C2-7알키닐렌으로 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터 선택되고;Z는 O 및 CH2로부터 선택되고;D, E, F 및 G는 각각 독립적으로 CH2, 카르보닐; 및 N, NH 및 O으로부터 선택된 헤테로원자 잔기로부터 선택되며, 단 D, E, F 및 G중 2개 이하가 N, NH, O 또는 S이거나; 또는상기 스피로-융합 고리 내의 D와 E, E와 F, 또는 F와 G 사이의 결합은 탄소-질소 이중 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합일 수 있고;R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택되고;R12및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴로부터 선택되고;n은 0 내지 4이고;p는 1 내지 3 이고;q는 1 내지 7이고;r은 0 내지 3이고; 단,n, p, q 및 r은 R1과 Y 사이의 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
- 제 17 항에 있어서,R1이 R2NHC(=NR2)-이고, V가 페닐 또는 피리딜이거나, 또는R1이이고, V가 단일 결합이고, n이 1 또는 2이고;X가 0 내지 1개의 R4에 의해 치환된 C1-4알킬렌이고;Y가 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-1, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;R12및 R13이 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬술포닐, 아릴(C1-4알킬)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴로부터 선택되고;R13이 H인 화합물.
- 제 16 항에 있어서 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염;5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-7,9-디온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-7,9-디온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카로복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]노나-2,9-디엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]노나-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]노나-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2엔-7,9-디온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-7,9-디온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데카-2-엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]데카-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]데카-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-7,9-디온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-7,9-디온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]운데카-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-(4-아미디노페닐)-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]운데카-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-7,9-디온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]논-2-엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]노나-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]노나-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-7,9-디온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-5,7-디온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]데크-2-엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]데카-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]데카-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-7,9-디온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-7,9-디온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시프로필)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.4]운데크-2-엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(2-카르복시에틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]운데카-2,8-디엔-5-온,5(R,S)-3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-8-(3-카르복시프로필)-1-옥사-2-아자스피로[4.4]운데카-2,8-디엔-5-온 및,5(R,S)-3-[4-(아미디노페닐)-8-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-카르복시에틸]-옥사-2-디아자스피로[4.5]데크-2-엔.
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.[화학식 Ⅰ]상기 식에서,b는 탄소-탄소 단일 결합 또는 이중 결합이고;R1은 R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-,R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, 피페라지닐 -(CH2)qZ- 및로부터 선택되고;Z는 O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C7-11아릴카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 아릴(C1-10알콕시)카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐 및 C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐로부터 선택되고;U는 임의 존재하고, 또한 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌, C2-7알키닐렌, 아릴렌 및 피리딜렌으로부터 선택되고;V는 단일 결합, 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C1-7알킬렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알케닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알키닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 페닐레, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리딜렌, 및 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리다지닐렌으로부터 선택되고;W는 -(아릴)-Z1-(상기 아릴은 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환됨)이고;Z1은 단일 결합, -CH2-, O 및 S로부터 선택되고;X는 단일 결합; 0 내지 6개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C1-7알킬렌; 0 내지 4개의 R4,R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알케닐렌; 및 0 내지 4개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알키닐렌으로부터 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시아릴옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;R4는 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로부터 선택되고;R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5b, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸;할로겐, 알콕시, 알킬, -CF3, S(O)mMe 또는 -NMe2에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 및C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, 알콕시, 알킬, -CF3, S(O)mMe 또는 -NMe2에 의해 임의 치환됨).로부터 선택되고;R8은 H, R6; 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C2-7알킬카르보닐, C7-11아릴카르보닐, C2-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴(C1-10알콕시)카르보닐로부터 선택되고;R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴 헤테로아릴, C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로부터 선택되고;R5및 R5a는 독립적으로 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 8개의 R4에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R15는 H, R6; 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 6개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환된 아릴; 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 5개의 R6에 의해 치환됨); 0 내지 8개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐; CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로부터 선택되고;n은 0 내지 4이고;q는 2 내지 7이고;r은 0 내지 3이고; 단,n, q 및 r은 R1과 Y 사이의 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
- 제 20 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물.[화학식 Ⅳ]상기 식에서,b는 탄소-탄소 단일 결합 또는 이중 결합이고;R1은 R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=C)NH(CH2)qO-, 피페라지닐-(CH2)qO- 및로부터 선택되고;Z는 O이고;R2는 H, 아릴(C1-10)알콕시카르보닐 및 C1-10알콕시카르보닐로부터 선택되고;V는 단일 결합 0 내지 6개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C1-7알킬렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알케닐렌, 0 내지 4개의 R6또는 R7에 의해 치환된 C2-7알키닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 페닐렌, 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리딜렌, 및 0 내지 3개의 R6또는 R7에 의해 치환된 피리다지닐렌으로부터 선택되고;Z1은 단일 결합, O 및 S로부터 선택되고;X는 단일 결합; 0 내지 4개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C1-7알킬렌; 0 내지 3개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알케닐렌; 및 0 내지 3개의 R4, R8또는 R15에 의해 치환된 C2-7알키닐렌으로부터 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터 선택되고;R4는 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐 및 -N(R12)R13으로부터 선택되고;R6및 R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택되고;R8은 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-8시클로알킬, C5-6시클로알케닐, 아릴, 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있음)로부터 선택되고;R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴로부터 선택되고;R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로부터 선택되고;R5는 H, 및 0 내지 6개의 R4에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;n은 0 내지 4이고;q는 2 내지 7이고; 단,n 및 q는 R1과 Y 사이의 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
- 제 21 항에 있어서,R1이 R2HN(CH2)qO- 또는이고;V가 C1-3알킬렌이고;Z1이 단일 결합 또는 O이고;X가 0 내지 1개의 R4에 의해 치환된 C1-3알킬렌이고;Y가 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;R12및 R13이 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴(C1-4알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴로부터 선택되고;R13이 H인 화합물.
- 제 20 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:5(R,S)-4[3-(피페리딘-4-일)옥시메틸이속사졸린-5-일]히드로신남산,5(R,S)-4[3-(2-아미노에톡시메틸)이속사졸린-5-일]히드로신남산,5(R,S)-4[3-(3-아미노프로필옥시메틸)이속사졸린-5-일]히드로신남산,5(R,S)-4[3-(피페리딘-4-일)옥시메틸이속사졸린-5-일]페녹시아세트산,5(R,S)-4[3-(2-아미노에톡시메틸)이속사졸린-5-일]페녹시아세트산 및5(R,S)-4[3-(3-아미노프로필옥시메틸)이속사졸린-5-일]페녹시아세트산.
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.[화학식 Ⅰ]상기 식에서,b는 탄소-탄소 단일 결합 또는 이중 결합이고;R1은 R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R22(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-로부터 선택되고;Z는 결합, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고;R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2,C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C2-7알킬카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴카르보닐; C1-10알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10알릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴; 및 헤테로아릴(C1-5) 알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고; 단,R2및 R3중 1개만이 히드록시일 수 있고;R2a는 R2또는 R2(R3)N(R2N=)C이고;U는 단일 결합, -(C1-7알킬)-, -(C2-7알케닐)-, -(C2-7알키닐)-, 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(아릴)-, 및 0 내지 3개의 R6a에 의해 치환된 -(피리딜)-로부터 선택되고;V는 단일 결합, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C1-7알킬)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알케닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(C2-7알키닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(페닐)-, R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리딜)-, 및 R6및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 -(피리다지닐)-로부터 선택되고;W는로부터 선택되고;X는 단일 결합 및 -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-로부터 선택되고, 단 n이 0 또는 1인 경우 R4a및 R8중 적어도 1개는 H 또는 메틸이 아니고;Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시), C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;Z1은 -C-, -O- 또는 -NR22-이고;Z2는 -O- 또는 -NR22-이고;R4는 H, C1-10알킬, C1-10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬렌 시클로알킬 및 시클로알킬알킬렌으로부터 선택되거나, 또는인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4기는 결합하여 결합을 형성함으로써, 상기 인접한 탄소 원자를 사이에서 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 형성할 수 있고;R4a는 H, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 C1-10알킬카르보닐로부터 선택되고;R4b는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 니트로, C1-6알킬카르보닐, C6-10아릴, -N(R12)R13, 할로, CF3CN, C1-6알콕시카르보닐, 카르복시, 피페리디닐 및 피리딜로부터 선택되고;R5는 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되거나, 또는R5및 R5a는 둘다가 (-NR5R5a에서 처럼) 동일한 질소 원자 상의 치환체인 경우, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 3-아자비시클로노닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐 또는 1-피폐라지닐(각각은 C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C7-11아릴알킬, C1-6알킬카르보닐, C3-7시클로알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C7-11아릴알콕시카르보닐, C1-6알킬술포닐 또는 C6-10아릴술포닐에 의해 임의 치환됨)을 형성할 수 있고;R5b는 C1-8알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴, C7-11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R6은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=C)R5a, CONR5R5a, OC(-O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸;할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NHe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;C7-11아릴알킬(상기 아릴은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨);R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6월 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R7에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R6a는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3, NO2및 NR12R13으로부터 선택되고;R7은 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 할로, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, C2-6알케닐, C3-11 시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴 및 C7-11아릴알킬로부터 선택되고;R8은 R6, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C3-8사이클로알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C5-6시클로알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알릴, C7-11아릴카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐 및 아릴(C1-10알콕시)카르보닐이고(상기 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨);R14는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;R15는 H, R6; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴; 1 내지 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리(상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분적 포화 또는 완전한 불포화될 수 있으며, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨); 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐, -CO2R5및 -C(=O)N(R12)R13으로부터 선택되고; 단,b가 이중 결합인 경우, R14및 R15중 1개만이 존재하고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)NHSO2NHR18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)R18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2-P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2및로부터 선택되고;R17은 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-15시클로알킬알킬, 아릴 및 아릴(C1-10알킬)-로부터 선택되고;R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-6알킬)-, C1-6알콕시 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;R20및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, C2-16알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C6-10아릴 및 C7-11아릴알킬로부터 선택되고;R22는 C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-15시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-10알킬)-, C(=O)R5a, CO2R5b, -C(=O)N(R5)R5a, 및 X에의 결합으로부터 선택되고;m은 0 내지 2이고;n은 0 내지 2이고;p는 1 내지 2이고;q는 1 내지 7이고;r은 0 내지 3이고; 단,n, q 및 r은 R1과 Y를 연결하는 원자 개수가 8 내지 17이 되도록 선택된다.
- 제 24 항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물[화학식 Ic]상기 식에서,Z는 결합, O 및 S로부터 선택되고;R2및 R3은 독립적으로 H, C1-6알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬; C1-10알콕시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); 및 헤테로아릴(C1-5) 알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;U는 단일 결합이고;X는 -CHR4a-이고;R5는 H, 및 0 내지 6개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, 히드록시, C1-10알콜시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 및 할로로부터 선택되고;R12및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬,1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐 및 아릴(상기 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;R15는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1-10알콕시카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b및 -S(=O)2-R18a로부터 선택되고;R17은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸리, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환됨); 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸리, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택된다.
- 하기 화학식 Ib이 화합물.[화학식 Ib]상기 식에서,R1은 R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)pZ-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p'Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,로부터 선택되고;n은 0 내지 1이고;p'는 2 내지 4이고;p는 4 내지 6이고;Z는 결합 및 O으로부터 선택되고;R3은 H 또는 C1-5알킬이고;V는 단일 결합 또는 -(페닐)-이고;X는 -CH2-, -CHN(R16)R17- 및 -CHNR5R5a-로부터 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 2개의 R19에 치환된 C3-4시클로알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-4알킬-);피리디닐, 푸라닐, 타아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환됨); 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리니릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 카르바졸, 피롤리디닐, 피페리디닐 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택된다.
- 제 26 항에 있어서,R1이 R2NH(R2N=)C- 또는 R2NH(R2N=)CNH-이고, V가 페닐 또는 피리딜이거나, 또는R1이이고, V가 단일 결합이고, n이 1 또는 2이고;R3이 H 또는 C1-5알킬이고;X가 -CH2- -CHN(R16)R17- 및 -CHNR5R5a-로부터 선택되고;W가로부터 선택되고;m이 1 내지 3 이고;Y가 히드록시, C1-10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(3급 부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (1,3-디옥사-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고;R19가 H, 할로겐, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 시클로프로필메틸, 아릴 또는 벤질이고;R20및 R21이 둘다 H이고;R22가 H, C1-4알킬 또는 벤질인 화합물.
- 제 24 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:2-(R,S)-2-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피페리딘,2-(R,S)-2-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아제핀,2-(R,S)-2-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피롤리딘,3-(R,S)-카르복시메틸-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피페라진-2-온,6-(R,S)-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피페리딘-2-온,5-(R,S)-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피페리딘-2-온,7-(R,S)-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]아제티딘-2-온,2-(R,S)-카르복시메틸-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]피라졸리딘 및3-(R,S)-카르복시메틸-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일아세틸]모르폴린.
- 제 1 항, 6항, 11항, 16항, 20항 및 24항 중 어느 한 항의 화합물 치료 유효량을 혈전증 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것으로 이루어지는 혈전증의 예방 또는 치료방법.
- 제 1항, 6항, 11항, 16항, 20항 및 24항 중 어느 한 항의 화합물 치료 유효량 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.
- 제 1항, 6항, 11항, 16항, 20항 및 24항 중 어느 한 항의 화합물 치료 유효량을 혈소판 응집의 억제를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것으로 이루어지는 혈소판 응집의 억제 방법.
- 제 6 항의 화합물 치료 유효량을 혈전 또는 색전 형성, 유해한 혈소판 응집, 혈전용해 수반 재폐색, 재관류 외상, 협착증, 아테롬성 동맥경화증, 발작, 심근경색 및 불안정 앙기나로부터 선택된 혈전색전증 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것으로 이루어지는 상기 장애의 치료 방법.
- 제 6 항의 화합물 치료 유효량을 혈전용해제, 항응고제 및 항혈소판제로부터 선택된 1종 이상의 추가 치료제와 혼합하여, 혈전증 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것으로 이루어지는 혈전증의 치료 방법.
- 제 6 항의 화합물 치료 유효량을 류마티스성 관절염, 천식, 앨러지, 성인 호흡곤란증, 기관 이식 거부, 패혈증 쇼크, 건선, 접촉성 피부염, 골다공증, 골관절염, 종양 전이 , 당뇨성 망막증, 염증 상태 및 염증성 내장 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것으로 이루어지는 상기 질환의 치료 방법.
- 제6항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물, 또는 그의 에난티오머성 또는 부분입체 이성체 형태, 또는 그의 에난티오머성 또는 부분입체 이성체 형태의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-메틸-페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(부탄술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(프로판술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(에탄술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(메틸옥시카르보닐]-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(에틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(1-프로필옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-프로필옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(1-(2-메틸)프로필옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-(2-메틸)프로필옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-메틸벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-클로로벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-브로모벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-플루오로벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-페녹시벤질옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-(메틸옥시에틸)옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-피리디닐카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-피리디니라크보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-피리디닐카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-(2-피리디닐)아세틸)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-(3-피리디닐)아세틸)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-(4-피리디닐)아세틸)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-피리딜-메티옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-피리딜-메틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-부틸옥시페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-티에닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-요오도페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-클로로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-메톡시카르보닐페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-클로로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐]-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-플루오로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-플루오로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-메톡시페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2,3,5,6-테트라메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-시아노페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-클로로페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-프로필페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-페닐에틸술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-이소프로필페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-페닐프로필술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-피리딜술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(페닐아미노술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(벤질아미노술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(디메틸아미노술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(2-플루오로-4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-메틸-페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(3-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(3-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(페닐아미노카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(1-나프틸아미노카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(벤질아미노카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-브로모-2-티에닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-메틸-2-벤조티에닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(이소부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-시클로프로필에톡시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-구아니디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{5-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-3-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-브로모-페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐]이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(2-메틸-페닐술포닐)-2,3-디아미노프로파노산;N3-[2-{3-(3-포름아미디노-6-피리디닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산;N3-[2-{3-(2-포름아미디노-5-피리디닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산;N3-[2-{3-(2-플루오로-4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-메틸페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산;N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(3-브로모페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산; 및N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)이속사졸린-5-일}-아세틸]-N2-(4-브로모페닐술포닐)-2,3-디아미노프로피온산(상기 에난티오머성 및 부분입체 이성체 형태는 (R,S), (R,S); (R), (R,S); (S), (R,S); (R), (R); (S), (R); (R), (S); 및 (S), (S)로부터 선택됨).
- 제35항에 있어서, 에난티오머성 및 부분입체 이성체 형태가 (R),(S)인 화합물, 또는 그의 에난티오머성 및 부분입체 이성체 형태, 또는 그의 에난티오머성 및 부분입체 이성체형태의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 에스테르가 메틸, 에틸, 이소프로필, 메틸카르보닐옥시메틸-, 에틸카르보닐옥시메틸-, 3급 부틸카르보닐옥시메틸-, 시클로헥실카르보닐옥시메틸-, 1-(메틸카르보닐옥시)에틸-, 1-(에틸카르보닐옥시)-에틸, 1-(3급 부틸카르보닐옥시)-에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸-, i-프로필옥시카르보닐옥시메틸-, 시클로헥실카르보닐옥시메틸-, 3급 부틸옥시카르보닐옥시메틸-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에틸-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸-, 1-(3급 부틸옥시카르보닐옥시)에틸-, 디메틸아미노에틸-, 디에틸아미노에틸-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메틸-, (5-(3급부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메틸-, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메틸- 및 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에틸-로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제35항에 따른 화합물의 프로드러그 에스테르, 또는 그의 에난티오머성 및 부분입체 이성체 형태, 또는 그의 에난티오머성 및 부분입체 이성체 형태의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 에스테르가 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제36항에 따른 화합물의 프로드러그 에스테르.
- 하기 화학식 IX의 화합물을 산성, 염기성, 촉매 및(또는) 효소 조건 하에서 탈보호시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법.[화학식 X][화학식 IX]상기식에서,R1은 HR2N-C(=NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH- 또는 HR2N-이고;R2및 R3은 독립적으로 H, C2-7알킬카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴카르보닐; C1-10알콕시카르보닐; C4-11시클로알콕시카르보닐; C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로 부터 선택되고;R4는 H, C1-10알킬, C1-10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되고;R4a는 H, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, N(R5)R5a, -N(R12)13, -N(R16)R17, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 C1-10알킬카르보닐로부터 선택되고;R4b는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C7-14비시클로알킬, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 니트로, C1-6알킬카르보닐, C6-10아릴, -N(R12)R13할로, CF3, CN, C1-6알콕시카르보닐, 카르복시, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피리디닐로부터 선택되고;R5는 H, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7-11아릴 알킬, 아다만틸에틸, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R6은 H, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, 시아노, 할로;할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R8은 -CONR5NR5a, -CO2R5; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R12는 H, C1-6알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴(C1-4알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴, 헤테로아릴술포닐, 피리딜카르보닐 및 피리딜메틸카르보닐(상기 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;R13은 H이고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18a, -C(=O)N(R18a)2, -SO2-R18a및 -SO2-N(R18b)2로부터 선택되고;R17은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-6알킬)-, C1-6알콕시 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;Y는 C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10 알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;m은 0 내지 2이고;n은 0 내지 4이고;q는 1 내지 7이고;r은 0 내지 3이다.
- 제39항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화학물을 펩티드 결합 형성 조건하에서 하기 화학식 VIII의 화합물과 접촉시켜 펩티드 결합을 형성시키고, 모든 치환체에 대한 정의가 제39항에서와 같은 화학식 IX의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.[화학식 VII][화학식 VIII]상기식에서, 모든 치환체에 대한 정의는 제39항에서와 같다.
- 제40항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물을 차단된 아민 염기의 존재하에서 하기 화학식 VI의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식의 VIIa의 화합물을 형성시키는 단계; 및하기 화학식의 VIIa의 화합물을 온화한 염기성 조건 하에서 기수분해하여 화학식 VII의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.[화학식 V][화학식 VI][화학식 VIIa]상기식에서,X는 클로로, 브로모 또는 요오도이고;R은 알킬 또는 염기성 조건하에서 제거가능한 기타 기이고;기타 모든 치환체에 대한 정의는 제40항에서와 같다.
- 제40항에 있어서, R4가 H인 화학식 VII의 화합물의 2가지 입체이성체를 광학적으로 순수한 적절한 키랄 아민을 사용하여 화학적으로 분해시켜 화학식 VII의 화합물의 분리된 (+) 및 (-) 이성체를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제40항에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 2가지 입체이성체를 키랄 크로마토그래피로 분해시켜 화학식 VII의 화합물의 분리된 (+) 및 (-) 이성체를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제40항에 있어서, 화학식 VIIa의 화합물의 2가지 입체이성체를 키랄 크로마토그래피로 분해시켜 화학식 VIIa의 화합물의 분리된 (+) 및 (-) 이성체를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 하기 화학식 IX의 화합물.[화학식 IX]상기 식에서,Y는 C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10 알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터 선택되고;R1은 NC-이고;R4는 H, C1-10알킬, C1-10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되고;R4a는 H, 히드록시, C1-10알콕시, 니트로, N(R5)R5a, -N(R12)13, -N(R16)R17, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 아릴, 및 C1-10알킬카르보닐로부터 선택되고;R4b는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C7-14비시클로알킬, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 니트로, C1-6알킬카르보닐, C6-10아릴, -N(R12)R13할로, CF3, CN, C1-6알콕시카르보닐, 카르복시, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피리디닐로부터 선택되고;R5는 H, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R5a는 수소, 히드록시, C1-8알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬메틸, C1-6알콕시, 벤질옥시, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7-11아릴 알킬, 아다만틸에틸, 및 0 내지 2개의 R4b에 의해 치환된 C1-10알킬로부터 선택되고;R6은 H, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로, C1-10알킬카르보닐, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, 시아노, 할로;할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mMe 및 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴;R6이 아릴 상의 치환체인 경우에는 메틸렌디옥시; 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R8은 -CONR5NR5a, -CO2R5; 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3개의 R6에 의해 치환된 C2-10알키닐, 0 내지 3개의 R6에 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 2개의 R6에 의해 치환된 아릴; 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 2개의 R6에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R12는 H, C1-6알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴(C1-4알킬)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐, 아릴, 피리딜카르보닐 및 피리딜메틸카르보닐(상기 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;R13은 H이고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a및 -SO2-N(R18b)2로부터 선택되고;R17은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 카르바졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-6알킬)-, C1-6알콕시 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;m은 0 내지 2이고;n은 0 내지 4이고;q는 1 내지 7이고;r은 0 내지 3이다.
- R이 H, 알킬, 또는 염기성 조건 하에서 제거가능한 기타 기이고;R1이 HR2N-C(=NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH- 또는 HR2N-이고;R2가 H, C2-7알킬카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴카르보닐; C1-10알콕시카르보닐; C4-11시클로알콕시카르보닐; C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴(C1-5)알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)이고;R4가 H, C1-10알킬, C1-10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되고;m이 0 내지 2이고;n이 0 내지 4인화학식 VII 또는 VIIa의 화합물.
- 하기 화학식 Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 에난티오머성 또는 부분입체 이성체 형태, 또는 그의 에난티오머성 또는 부분입체이성체 형태의 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.[화학식 Ie][화삭식 If]상기식에서,R1은 R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)- 또는 R2(R3)N-이고;R2및 R3은 독립적으로 H, C1-10알킬, C3-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C6-10아릴; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴알킬 C2-7알킬카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴카르보닐, C1-10 알콕시카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C7-11아릴옥시카르보닐; 아릴(C1-10알콕시) 카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C1-6알킬카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐; C6-10아릴카르보닐옥시(C1-4알콕시)카르보닐(이때, 아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 임의 치환됨); C4-11시클로알킬카르보닐(C1-4알콕시)카르보닐; 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴; 및 헤테로아릴(C1-5)알킬(이때, 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, CF3S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-4할로알킬, 메틸렌디옥시디일 및 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고; 단,R2및 R3중 1개만이 히드록시일 수 있고;R12및 R13은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐, C1-10알킬카르보닐, C1-10알킬술포닐, 아릴(C1-10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴(C2-10알케닐)술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴, C2-6알케닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C7-11아릴알킬, C7-11아릴카르보닐, C4-11시클로알콕시카르보닐, C7-11비시클로알콕시카르보닐, C7-11아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 또는 아릴(C1-10알콕시)카르보닐(상기 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환됨)이고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18a)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N-(R18b)2, -SO2-NHC(=O)R18b, -P(=S)(OR18a)2,-P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=S)(R18a)2및로부터 선택되고;R18a는 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C1-8알킬, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C2-8알키닐, 0 내지 2개의 R19에 의해 치환된 C3-8시클로알킬, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴, 0 내지 4개의 R19에 의해 치환된 아릴(C1-6알킬)-;O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨); 및O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계에 의해 치환된 C1-6알킬(상기 헤테로시클릭 고리는 0 내지 4개의 R19에 의해 치환됨)로부터 선택되고;R18b는 R18a및 H로부터 선택되고;R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-8알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-11시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-6알킬)-, C1-6알콕시 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;Y는 히드록시, C1-10알킬옥시, C3-11시클로알킬옥시, C6-10아릴옥시, C7-11아르알킬옥시, C3-10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-10 알콕시카르보닐알킬옥시, C5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시, C10-14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 (R2)(R3)N-(C1-10알콕시)-로부터 선택되고;m은 0 내지 2이고;n은 0 내지 2이고;p는 1 내지 5이다.
- 제47항의 화합물 치료 유효량을 류마티스성 관절염, 천식, 앨러지, 성인 호흡 곤란증, 기관 이식 거부, 패혈증 쇼크, 건선, 접촉성 피부염, 골다공증, 골관절염, 종양 전이, 당뇨성 망막증, 염증 상태 및 염증성 내장 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것으로 이루어지는 상기 질환의 치료 방법.
- 제1항 내지 28항 및 48항 내지 47항 중 어느 한 항의 화합물 치료 유효량, 제약학적으로 허용가능한 부형제 및 물을 함유하는, 비내 투여용 제약 조성물.
- 제1항 내지 28항 및 48항 내지 47항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물 치료 유효량을 상기한 치료를 필요로 하는 환자에게 비내 투여하는 방법.
- 제35항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염이 염산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염 및 파라-톨루엔술폰산염으로부터 선택되는 화합물.
- 제약학적으로 허용가능한 염이 아세트산염, 메탄술폰산염, 염산염, 벤젠술폰산염 및 파라-톨루엔술폰산염으로부터 선택되는 제37항의 화합물의 프로드러그 에스테르.
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| ZA99168B (en) * | 1998-01-16 | 2000-07-11 | Du Pont Pharm Co | Pharmaceutical formulations and processes for their preparation. |
| DE69920888T2 (de) | 1998-03-27 | 2006-02-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren |
| WO2000000481A1 (en) | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
| EP1102755B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
| WO2000021959A1 (en) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use |
| US6331640B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminopropionic acid derivatives |
| US6319937B1 (en) | 1998-11-18 | 2001-11-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists |
| AU1735200A (en) | 1998-11-18 | 2000-06-05 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists |
| DE60003025T2 (de) | 1999-04-02 | 2004-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren |
| MXPA02000888A (es) * | 1999-07-28 | 2002-07-30 | Aventis Pharm Prod Inc | Compuestos de oxoazaheterociclilos substituidos. |
| US6849639B2 (en) | 1999-12-14 | 2005-02-01 | Amgen Inc. | Integrin inhibitors and their methods of use |
| US7182953B2 (en) | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
| TWI288745B (en) * | 2000-04-05 | 2007-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
| AU2001269821A1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Barbara Chen | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists |
| JP2004511434A (ja) * | 2000-06-15 | 2004-04-15 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸 |
| US6906046B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-06-14 | Celltech R & D Inc. | Pharmaceutical uses and synthesis of benzobicyclooctanes |
| AU2002314944B2 (en) * | 2001-06-08 | 2008-03-06 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Isoxazoline compounds having MIF antagonist activity |
| US20040043988A1 (en) * | 2001-06-15 | 2004-03-04 | Khanna Ish Kurmar | Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists |
| US7365205B2 (en) * | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
| DE10130020A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
| KR20040058229A (ko) | 2001-10-22 | 2004-07-03 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 항체 표적화 화합물 |
| EP1455858A4 (en) * | 2001-11-26 | 2006-02-15 | Genentech Inc | CATHETER COMPOSITION AND ITS USES |
| US20070014779A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-01-18 | Genentech, Inc. | Plasminogen activator variant formulations |
| BR0317600A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-11-29 | Pharmacia Corp | ácidos heteroarilalcanóicos como derivados de antagonistas de receptor de integrina |
| WO2004058760A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Thiazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
| WO2004058761A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
| RU2333203C2 (ru) * | 2002-12-25 | 2008-09-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Диаминовые производные |
| US7250415B2 (en) * | 2003-06-04 | 2007-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
| SI1731512T1 (sl) | 2004-03-05 | 2015-01-30 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov |
| JP2007530598A (ja) * | 2004-03-26 | 2007-11-01 | サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド | マクロファージ遊走阻害因子の阻害に関する、化合物、組成物、作製プロセス、および使用方法 |
| US8304442B2 (en) * | 2005-03-15 | 2012-11-06 | Ganial Immunotherapeutics, Inc. | Compounds having immunomodulator activity |
| DE102005044813A1 (de) * | 2005-05-19 | 2007-10-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP1932836B1 (en) | 2005-09-02 | 2013-11-06 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent |
| EP1945262A2 (en) * | 2005-10-20 | 2008-07-23 | The Scripps Research Institute | Fc labeling for immunostaining and immunotargeting |
| TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
| AU2006337137B2 (en) | 2005-12-29 | 2012-06-14 | Tersera Therapeutics Llc | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
| TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
| EP2086571A2 (en) | 2006-11-07 | 2009-08-12 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator variant uses |
| US8623875B2 (en) | 2007-06-13 | 2014-01-07 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Isoxazoline insecticides |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| BRPI0810929B8 (pt) | 2007-06-27 | 2022-12-06 | Du Pont | uso de um composto de fórmula 1 |
| TWI461411B (zh) | 2007-08-17 | 2014-11-21 | Du Pont | 製備５－鹵烷基－４，５－二氫異唑衍生物之方法 |
| US8367584B2 (en) | 2007-10-03 | 2013-02-05 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests |
| US8084477B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production |
| TWI518076B (zh) | 2008-04-09 | 2016-01-21 | 杜邦股份有限公司 | 製備雜環化合物之方法 |
| US8518927B2 (en) | 2009-02-10 | 2013-08-27 | The Scripps Research Institute | Chemically programmed vaccination |
| US8765735B2 (en) * | 2009-05-18 | 2014-07-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US8927551B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US9149465B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-10-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| WO2011066482A2 (en) * | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Chiral synthesis of isoxazolines, isoxazoline compounds, and uses thereof |
| HUE028501T2 (en) | 2010-05-27 | 2016-12-28 | Du Pont | 4- [5- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-5- (trifluoromethyl) -3-isoxazolyl] -N- [2-oxo-2 - [(2.2, 2-Trifluoroethyl) amino] ethyl] -1-naphthalenecarboxamide crystalline form |
| ES2744245T3 (es) | 2012-04-17 | 2020-02-24 | Geneone Life Science Inc | Compuestos que tienen actividad inmunomoduladora |
| MA46744A (fr) | 2016-11-08 | 2019-09-18 | Bristol Myers Squibb Co | Composés mono et spirocycliques contenant du cyclobutane et de l'azétidine en tant qu'inhibiteurs de l'intégrine alpha v |
| DK3538525T3 (da) | 2016-11-08 | 2022-08-29 | Bristol Myers Squibb Co | 3-substituerede propionsyrer som alpha-v-integrinhæmmere |
| HUE053620T2 (hu) | 2016-11-08 | 2021-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Pirrol amidok mint alfa-V integrin inhibitorok |
| WO2018089357A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | INDAZOLE DERIVATIVES AS αV INTEGRIN ANTAGONISTS |
| MA46746A (fr) * | 2016-11-08 | 2019-09-18 | Bristol Myers Squibb Co | Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v |
| US11292802B2 (en) | 2017-11-07 | 2022-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines as alpha v integrin inhibitors |
| WO2019200202A1 (en) * | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Morphic Therapeutic, Inc. | Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7) |
| JP7437490B2 (ja) | 2019-10-16 | 2024-02-22 | モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド | ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害 |
| CN111323570B (zh) * | 2020-03-25 | 2021-11-05 | 天津市宝坻区人民医院 | 基于血栓弹力图的阿司匹林药物抵抗检测方法 |
| CN117940407A (zh) | 2021-08-13 | 2024-04-26 | Lapix生物治疗股份有限公司 | 降低免疫不耐受和治疗自身免疫病症的组合物和方法 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2811190A1 (de) * | 1978-03-15 | 1979-09-20 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolinen |
| DE2852924A1 (de) * | 1978-12-07 | 1980-06-26 | Bayer Ag | Substituierte spiro-derivate von 3- (3,5-dihalogenphenyl)-oxazolidin-2,4-dionen (thion-onen), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
| NZ239876A (en) * | 1990-09-27 | 1993-12-23 | Merck & Co Inc | Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof. |
| DE4107857A1 (de) * | 1991-03-12 | 1992-09-17 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| RU2097378C1 (ru) * | 1991-03-26 | 1997-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ |
| US5321034A (en) * | 1991-05-07 | 1994-06-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| HUT68769A (en) * | 1991-05-07 | 1995-07-28 | Merck & Co Inc | FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE |
| US5220050A (en) * | 1991-05-17 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
| DE4124942A1 (de) * | 1991-07-27 | 1993-01-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4126277A1 (de) * | 1991-08-08 | 1993-02-11 | Cassella Ag | Hydantoinderivate |
| US5239113A (en) * | 1991-10-15 | 1993-08-24 | Monsanto Company | Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof |
| US5227490A (en) * | 1992-02-21 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE4207254A1 (de) * | 1992-03-07 | 1993-09-09 | Cassella Ag | 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate |
| DE4212304A1 (de) * | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4213634A1 (de) * | 1992-04-24 | 1993-10-28 | Cassella Ag | 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate |
| DE4213931A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DK0649843T3 (da) * | 1992-07-15 | 2000-10-09 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Thiazolinderivater |
| US5478945A (en) * | 1992-07-15 | 1995-12-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazoline derivatives |
| DE4224414A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Cassella Ag | Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| SK94393A3 (en) * | 1992-09-11 | 1994-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those |
| AU674553B2 (en) * | 1992-10-14 | 1997-01-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ATE188379T1 (de) * | 1992-10-14 | 2000-01-15 | Merck & Co Inc | Fibrinogenrezeptor-antagonisten |
| AU675689B2 (en) * | 1992-12-01 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE4302051A1 (de) * | 1993-01-26 | 1994-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0684823A4 (en) * | 1993-02-22 | 1997-07-09 | Merck & Co Inc | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS. |
| US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5430043A (en) * | 1993-08-24 | 1995-07-04 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors |
| ATE168106T1 (de) * | 1993-11-24 | 1998-07-15 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline derivate anwendbar als fibrinogen rezeptor antagonisten |
| RU2149871C1 (ru) * | 1993-11-24 | 2000-05-27 | Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани | Изоксазолины и изоксазолы, способ подавления агрегации тромбоцитов, фармацевтическая композиция, подавляющая агрегацию тромбоцитов |
| US5446056A (en) * | 1993-11-24 | 1995-08-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists |
-
1995
- 1995-05-31 US US08/455,436 patent/US5849736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-15 IL IL11826296A patent/IL118262A/xx not_active IP Right Cessation
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-
1997
- 1997-11-24 LT LT97-182A patent/LT4416B/lt not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ309944A (en) | 1999-10-28 |
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| CN1202893A (zh) | 1998-12-23 |
| AU723577B2 (en) | 2000-08-31 |
| ES2198483T3 (es) | 2004-02-01 |
| ATE245150T1 (de) | 2003-08-15 |
| LV12046B (en) | 1998-09-20 |
| US5849736A (en) | 1998-12-15 |
| SI9620071A (sl) | 1998-12-31 |
| EP0832076A1 (en) | 1998-04-01 |
| SK162097A3 (en) | 1999-04-13 |
| BR9609151A (pt) | 1999-06-29 |
| EA000924B1 (ru) | 2000-06-26 |
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