SI9620071A - Novi izoksazolinski in izoksazolni fibrinogenski receptorski antagonisti - Google Patents

Novi izoksazolinski in izoksazolni fibrinogenski receptorski antagonisti Download PDF

Info

Publication number
SI9620071A
SI9620071A SI9620071A SI9620071A SI9620071A SI 9620071 A SI9620071 A SI 9620071A SI 9620071 A SI9620071 A SI 9620071A SI 9620071 A SI9620071 A SI 9620071A SI 9620071 A SI9620071 A SI 9620071A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
substituted
aryl
alkoxy
acetyl
Prior art date
Application number
SI9620071A
Other languages
English (en)
Inventor
John Wityak
Gary Avonn Cain
Douglas Guy Batt
Donald Pinto
Munir Alwan Hussain
Chu-Biao Xue
Thais Motria Sielecki-Dzurdz
Richard Eric Olson
William Frank Degrado
Shaker Ahmed Mousa
Original Assignee
Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dupont Pharmaceuticals Company filed Critical Dupont Pharmaceuticals Company
Publication of SI9620071A publication Critical patent/SI9620071A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ta izum se nanaša na nove izoksazoline in izoksazole, ki so koristni kot antagonisti trombocitnega glikoproteinskega IIb/IIIa fibrinogenskega receptorskega kompleksa ali vitronektinskega receptorja, na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo take spojine, postopke za pripravljanje takih spojin, in na metode uporabljanja teh spojin samih, ali v kombinaciji z drugimi terapevtskimi sredstvi, za inhibicijo agregacije trombocitov, kot trombolitikov, in/ali za zdravljenje tromboemboličnih motenj.ŕ

Description

Novi izoksazolinski in izoksazolni fibrinogenski receptorski antagonisti
PODROČJE IZUMA
Ta izum se nanaša na nove izoksazoline in izoksazole, ki so koristni kot antagonisti trombocitnega glikoproteinskega llb/llla fibrinogenskega receptorskega kompleksa, na farmacevtske sestavke, vključno tiste za intranazalno dajanje, ki vsebujejo take spojine, postopke za pripravljanje takih spojin, in na metode uporabljanja teh spojin samih, ali v kombinaciji z drugimi terapevtskimi sredstvi, za inhibibicijo agregacije trombocitov, kot trombolitikov in/ali za zdravljenje tromboenrlboličnih motenj.
OZADJE IZUMA
Hemostaza je normalen fiziološki proces v katerem se ustavi krvavitev iz poškodovane krvne žile. To je dinamičen in kompleksen proces pri katerem igrajo ključno vlogo trombociti. V trenutku ko se žila poškoduje, se mirujoči trombociti aktivirajo in s fenomenom, imenovanim adhezija trombocitov, vežejo na izpostavljeno matrico poškodovanega področja. Aktivirani trombociti se v procesu, ki se imenuje agregacija trombocitov vežejo tudi drug na drugega, da se tvori trombocitni zamašek (zapora). Trombocitni zamašek lahko krvavitev hitro ustavi, toda za dolgoročno učinkovitost mora biti tako dolgo ojačan s fibrinom, da se lahko poškodba žile trajno pozdravi.
Trombozo se lahko smatra za patološko stanje pri čemer nepravilna aktivnost hemostatskega mehanizma rezultira v intravaskularni trombusni tvorbi. Aktivacija trombocitov in rezultirajoča agregacija trombocitov, ter sekrecija trombocitnih faktorjev so povezane z različnimi patofizioioškimi
-2stanji, vključno kardiovaskularnimi in cerebrovaskularnimi tromboemboličnimi motnjami, na primer, tromboemboličnimi motnjami povezanimi z nestabilno angino (pektoris), miokardijskim infarktom, prehodnim ishemičnim napadom, kapjo, aterosklerozo in diabetesom. Prispevek trombocitov k tem bolezenskim procesom izhaja iz njihove zmožnosti, da posebno v arterijski steni po poškodbi tvorijo agregate, ali trombocitne trombuse.
Trombociti so aktivirani z raznovtstnimi agonisti, kar rezultira v spremembi oblike trombocitov, izločanju granularnih vsebin in agregaciji. Agregacija trombocitov, s koncentriranjem aktiviranih strjevalnih faktorjev na mesto poškodbe, služi za nadaljnjo tvorbo žariščnega strdka. Identificiranih je bilo več endogenih agonistov vključno adenozin difosfat (ADP), serotonin, arahidonska kislina, trombin, in kolagen. Zaradi vpletenosti več endogenih agonistov pri aktiviranju funkcije in agregacije trombocitov, bi inhibitor, ki deluje proti vsem agonistom predstavljal bolj učinkovito antitrombocitno sredstvo kot sedaj razpoložljiva antitrombocitna zdravila, ki so specifična za posamezen agonist.
Sedanja antitrombocitna zdravila so učinkovita proti samo eni vrsti agonista; ta zdravila vključujejo aspirin, ki deluje proti arahidonski kislini; tiklopidin, ki deluje proti ADP; tromboksan A2 sintetazne inhibitorje ali receptorske antagoniste, ki delujejo proti tromboksanu A2; in hirudin, ki deluje proti trombinu.
Nedavno je bila za vse znane agoniste identificirana skupna pot, namreč trombocitni glikoproteinski llb/llla kompleks (GPIIb/llla), kar je z membranskim proteinom posredovana agregacija trombocitov. Novejši pregledni članek GPIIb/llla je prispeval Phillips s sod. Celi (1991) 65: 359-3362. Razvoj GPIIb/llla antagonista predstavlja obetajoč nov pristop za antitrombocitno terapijo.
GPIIb/llla na nestimulirane trombocite ne veže topnih proteinov, toda pri aktiviranih trombocitih je poznano, da GPIIb/llla veže štiri topne adhezivne proteine, namreč fibrinogen, von VVillebrandov faktor, fibronektin, in vitronektin. Vezava fibrinogena in von VViliebrandovega faktorja na GPIIb/llla povzroča, da se trombociti agregirajo. Vezava fibrinogena je deloma posredovana z Arg-Gly-Asp (RGD) razpoznavno sekvenco, ki je skupna adhezivnim proteinom, ki vežejo GPIIb/llla.
Razen GPIIb/llla je bilo identificiranih veliko število drugih celičnih površinskih receptorjev, ki se vežejo na ekstracelularne matrične ligande ali druge celične adhezijske ligande in s tem posredujejo ceiica-celica in celica-matrica adhezijske procese. Ti receptorji pripadajo naddružini genov imenovani integrini in so sestavljeni iz heterodimernih transmembranskih glikoproteinov, ki vsebujejo a- in β-podenote. Poddružine integrinov vsebujejo skupno β-podenoto, povezano z različnimi α-podenotami, da se tvorijo adhezijski receptorji z edinstveno specifičnostjo. Do danes so bili klonirani in sekvencirani geni za osem različnih β-podenot.
Dva člana β1 poddružine, α4/β1 in α5/β1, sta vpletena v različne vnetne procese. Protitelesa za a4 preprečujejo adhezijo limfocitov na sinovialne endotelijske celice in vitro, proces, ki je lahko pomemben pri revmatoidnem artritisu (VanDinther-Janssen s sod., J. Immunol., 1991, 147:4207). Dodatne raziskave z monoklonskimi anti-a4 protitelesi zagotavljajo dokaz, da ima α4/β1 lahko dodatno vlogo pri alergiji, astmi, in avtoimunskih motnjah (VValsh s sod., J. Immunol., 1991, 146:3419; Bochner s sod., J. Exp. Med., 1991, 173:1553; Yednock s sod., Nature, 1992, 356:63). Anti-a4 protitelesa
-4tudi blokirajo migracijo levkocitov na mesto vnetja (Issedutz s sod., J.
Immunol., 1991, 147:4178).
Heterodimer αν/β3, navadno naveden kot vitronektinski receptor, je še en član β3 integrinske poddružine in je bil opisan pri trombocitih, endoteiijskih celicah, melanomu, gladkih mišičnih celicah in na površini osteoklastov (Horton and Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4:803-808; Davies s sod., J. Celi. Biol. 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71:741759). Kakor GPIIb/llla, vitronektinski receptorji vežejo različne RGDvsebujoče adhezivne proteine, kot vitronektin, fibronektin, VWF (von VVillebrandtov faktor), fibrinogen, osteopontin, kostni sialo protein II in trombospondin na način, ki je posredovan z RGD sekvenco. Možne vloge za αν/β3 v angiogenezi, tumorski progresiji, in neovaskularizaciji so bile predlagane (Brooks s sod., Science, 1994, 264:569-571). Ključni dogodek pri kostni resorpciji je adhezija osteoklastov na matrico kosti. Raziskave z monoklonskimi protitelesi so v ta proces vključile αν/β3 receptor in dale slutiti, da bi bii pri blokiranju kostne resorpcije koristen selektiven αν/β3 antagonist (Horton s sod., J. Bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Heifrich s sod., J. Bone Miner. Res., 1992, 7:335-343).
Poročali so o več RGD-peptidomimetičnih spojinah, ki blokirajo vezavo fibrinogena in preprečujejo tvorbo trombocitnih trombusov.
Evropska patentna prijava objavna številka 478363 se nanaša na spojine, ki imajo splošno formulo:
-5Evropska patentna prijava objavna številka 478328 se nanaša na spojine, ki imajo splošno formulo:
R3 □2 | (CH2)nXN.R4
R1-(CH2)m.
(CH2)p
R5
Evropska patentna prijava objavna številka 525629 (ustreza kanadski patentni prijavi objavna številka 2,074,685) razkriva spojine, ki imajo splošno formulo:
X5< *2
A-B-C^4-X^D-E-F
PCT patentna prijava 9307867 se nanaša na spojine, formulo:
ki imajo splošno
Evropska patentna prijava objavna številka 4512831 se nanaša na spojine, ki imajo splošno formulo:
Nobena od zgornjih referenc ne navaja ali predlaga spojin pričujočega izuma, ki so podrobno razložene spodaj.
-6Večina peptidov in peptidomimetikov kaže zelo nizko oralno biodostopnost zaradi slabe absorpcije in/ali razgradnje v Gl (želodčno-črevesnem) traktu in jetrih. Zato je njihova uporaba omejena na parenteralno pot dajanja.
Zdravila z nizko biodostopnostjo imajo pogoste veliko variabilnost v farmakološkem odzivu zaradi pridružene variabilnosti pri dajanju zdravila. Ta velika variabilnost pri dajanju zdravila se lahko, kadar je biodostopnost nizka dogodi zato, ker je pod takimi pogoji potrebna samo majhna sprememba v biodostopnosti, da nastane velika sprememba v plazemski koncentraciji zdravila (W. K. Sietsma, The Absolute Oral Bioavailability of Selected Drug, International Journal of Clinical Pharmacoiogy, Therapy and Toxicology, Vol. 27 No. 4 -1989 (179-211)).
Peptidi in peptidomimetiki so tudi splošno pokazali relativno nizko nazalno biodostopnost. Na primer, raziskave z analogom luteinizirajoči hormon sprostitvenega hormona (LHRH), nafarelin acetatom so pokazale, da je bila nazalna biodostopnost samo ~ 2% (S. T. Anik, G. McRae, C. Nerenberg, A. VVorden, J. Foreman, J. Hwang, S. Kushinsky, R. E. Jones, in B. Vickery; J. Pharm., Sci. 73: 684-685 (1984)). Tako intranazalno dajanje peptidov in peptidomimetikov splošno ni priporočeno.
POVZETEK IZUMA
Pričujoči izum zagotavlja nove nepeptidne spojine, ki se vežejo na integrinske receptorje in s tem spreminjajo celica-matrica in celica-celica adhezijske procese. Spojine pričujočega izuma so koristne za zdravljenje vnetja, degradacije kosti, tumorjev, metastaz, tromboze, in stanj, ki so v zvezi z agregacijo celic pri sesalcu.
-7En vidik tega izuma zagotavlja nove spojine s Formulo I (opisane spodaj), ki so koristne kot antagonisti trombocitnega glikoproteinskega llb/llla kompleksa. Spojine pričujočega izuma inhibirajo vezavo fibrinogena na trombocitni glikoproteinski llb/llla kompleks in inhibirajo agregacijo trombocitov. Pričujoči izum vključuje tudi farmacevtske sestavke, ki vsebujejo take spojine s Formulo I, in metode uporabljanja takih spojin za inhibicijo trombocitne agregacije, kot trombolitikov, in/ali za zdravljenje tromboemboličnih motenj.
Pričujoči izum vključuje tudi metode zdravljenja kardiovaskularne bolezni, tromboze ali škodljive agregacije trombocitov, ponovne zamašitve, ki sledi trombolizi, poškodbe pri ponovnem prehajanju tekočine skozi žile ali organ ali tkivo, ali restenoze z dajanjem spojine s Formulo I same ali v kombinaciji z enim ali več dodatnimi terapevtskimi sredstvi izbranimi izmed: anti-koagulantov, kot sta varfarin aii heparin; anti-trombocitnih sredstev, kot so aspirin, piroksikam ali tiklopidin; trombinskih inhibitorjev, kot so boroargininski derivati, hirudin ali argatroban; ali trombolitskih sredstev, kot so tkivni plazminogenski aktivator, anistreplaza, urokinaza ali streptokinaza; ali njihovih kombinacij.
Pričujoči izum tudi zagotavlja nove spojine, farmacevtske sestavke in metode, ki se lahko uporabijo pri zdravljenju ali preprečitvi bolezni, ki obsegajo procese adhezije celic, vključujoč, toda ne omejeno na, revmatoidni artritis, astmo, alergije, sindrom respiratorne stiske (distress) pri odraslih, stanje pri katerem celice presajenega tkiva reagirajo proti tkivu pacienta (graft versus host disease), transplantacijo organov, septični šok, psoriazo, ekcem, kontaktni dermatitis, osteoporozo, osteoartritis,
-8aterosklerozo, metastaze, zdravljenje ran, diabetično retinopatijo, vnetno črevesno bolezen, in druge avtoimunske bolezni.
V pričujoč izum so vključeni tudi farmacevtski kompleti, ki obsegajo eno ali več kontejnerjev, ki vsebujejo farmacevtske dozirne enote, obsegajoče spojino s Formulo I, za zdravljenje motenj povezanih z adhezijo celic, vključujoč toda ne omejeno na tromboembolične motnje.
PODROBEN OPIS IZUMA
Pričujoči izum zagotavlja nove nepeptidne spojine s Formulo I (opisano spodaj), ki se vežejo na integrinske receptorje ter s tem spreminjajo celica-matrica in celica-celica adhezijske procese. Spojine pričujočega izuma so koristne za zdravljenje vnetja, degradacije kosti, tumorjev, metastaz, tromboze, in stanj, ki so v zvezi z agregacijo celic pri sesalcu.
En vidik tega izuma zagotavlja spojine s Formulo I (opisano spodaj), ki so koristne kot antagonisti trombocitnega glikoproteinskega llb/llla kompleksa. Spojine pričujočega izuma inhibirajo vezavo fibrinogena na trombocitni glikoproteinski llb/llla kompleks in inhibirajo agregacijo trombocitov. Pričujoči izum tudi vključuje farmacevtske sestavke, ki vsebujejo take spojine s Formulo I, in metode uporabljanja takih spojin za inhibicijo agregacije trombocitov, kot trombolitikov, in/ali za zdravljenje tromboemboličnih motenj.
Ta izum se nanaša na nove spojine s Formulo I:
R1—U-
Y (I)
-9ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo obliko soli ali predzdravila.
[1] Prva izvedba tega izuma zagotavlja spojine s Formulo I:
aii njihove farmacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravil, pri čemer: b je enojna ali dvojna vez;
R1 je izbran iz R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ piperazinil-(CH2)qZ- ali
Z je izbran iz O, S, S(=O), ali S(=O)2;
R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H. C1-C-10 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C-11 cikloalkiia, ϋ4-Ο·,·| cikloalkilalkila, C6-C10 arila, Cj-C^ arilalkila, C2-C7 aikilkarbonila, C6-C-|0 arilkarbonila, C2-C10 alkoksikarboniia, C4-C11 cikloalkoksikarbonila, C7-C-11 bicikloalkoksikarbonila, C6-C10 ariloksikarbonila, aril(C-|-Ci0 alkoksi)karbonila, Ci-C6 alkilkarboniIoksi(Ci-C4 alkoksi)karbonila, C6-Ci0 arilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksi)karboniia, C4-Ci·) cikloalkiikarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila;
U je izbran iz:
enojne vezi (to je, U ni prisoten),
-(CrC7 alkil)-,
-(C2-C7 alkenil)-,
-(C2-C7 alkinil)-,
-(aril)- substituiranega z 0-3 R6a, ali -(piridil)- substituiranega z 0-3 R6a;
-10V je izbran iz:
enojne vezi (to je, V ni prisoten);
-(C1-C7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz Rs ali R7;
-(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
-(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
-(aril)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali , R7;
-(piridil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7; ali
-(piridazinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
W je izbran iz:
enojne vezi (to je, W ni prisoten),
-(CrC7 alkil)-,
-(C2-C7 alkenil)-,
-(C2-C7 alkinil)-, ali -(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-;
X je izbran iz:
enojne vezi (to je, X ni prisoten);
-(CrC7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R4, R8 aii R14;
-(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R4, R8 ali R14;
-(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R4, R8 ali R14; aii
Υ je izbran iz hidroksi, C! do Ci0 alkiloksi, C3 do C-n cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do C-ji aralkiloksi, C3 do C10 alkiikarboniloksialkiloksi, C3 do C-|0 aikoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C10 alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C-|0 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do Cw cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do Cw cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do Ci2 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-io alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-|0 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi; ali (R2)(R3)N-(CrC10 alkoksi)-;
R4 in R4b sta neodvisno izbrana iz H, Ci-Ci0 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C-,-Ci0 alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
R5 je izbran iz H, C-i-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C3·^ cikloalkila, C4-C-ii cikloalkilmetila, C6-C-|0 arila, C7-C-ii arilalkila, ali CrC10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
R5a je izbran iz vodika, hidroksi, C-ι do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C-n cikloalkila, C4 do C-n cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziloksi, C6 do C10 arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do C-n arilalkila, adamantilmetila ali CrC10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
izmenično, sta R5 in R5a lahko združena, da nastane 3-azabiciklononil, 1piperidinil, 1-morfolinil ali 1-piperazinil, ki je vsak opcijsko substituiran z CrC6 alkilom, C6-C-|0 arilom, heteroarilom, 0^0^ arilalkilom, CrC6 alkilkarbonilom, C3-C7 cikloalkilkarbonilom, C-|-C6 alkoksikarbonilom, C7-C-|-| arilalkoksikarbonilom, CrC6 alkilsulfonilom ali C6-Ci0 arilsulfonilom;
-12R5b je izbran iz C-|-C8 alkila, C2-C6 alkenila, Ο3-Οηι cikloalkiia, C4-C-11 cikloalkilmetila, C6-C10 arila, Ct-Ch arilalkila, ali C1-C10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
R6 je izbran iz H, C-j-Cig alkila, hidroksi, Ci-C10 alkoksi. nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2-C6 alkenila, Ο^Ο-,-ι cikloalkiia, 04-0-π cikloalkilmetila;
C6 do C10 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
C7 do C-)i arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali
5-10 členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R7;
R6a je izbran iz C-1-C4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ali NR12R13;
R7 je izbran iz H, C-τθιο alkila, hidroksi, C-i-C10 alkoksi, nitro, C-|-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a,
-13C2-C6 alkenila, C3-CH cikloalkila, C^C·,·, cikloalkilmetila, C6-C10 arila, ali Ο7-Ο1Ί arilalkila;
R8 je izbran iz:
H;
R6;
C-i-C-,ο alkila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-C-io alkenila, substituiranega z,0-3 R6;
C2-Cio alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-3 R6;
C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-2 R6; arila, substituiranega z 0-2 R6;
5-10 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
R12 in R13 sta neodvisno K, CrCi0 alkil, CrC-ιο alkoksikarbonil, CrC-,0 alkilkarbonil, C1-C10 alkilsulfonil, ariljCrC-io alkil)sulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C-1-, cikloalkil, C4-C-11 cikloalkilalkil, Cj-C-n arilalkil, C2-C7 alkilkarbonil, C7-C11 arilkarbonil, C2-C10 alkoksikarbonil, C4-C11 cikloalkoksikarbonil, ¢7-0^ bicikloalkoksikarbonil, C7-C-1-1 ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ali aril(C-|-C-|0 alkoksi) karbonil;
R14 je izbran iz H, C-τθ-ιο alkila, C2-Ci0 alkenila, C2-Ci0 alkinila, CrCi0 alkoksi, arila, heteroarila ali CrC10 alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
R15 je izbran iz:
H;
R6;
C-i-C-io alkila, substituiranega z 0-8 R6;
-14C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
C-i-Cio alkoksi, substituiranega z 0-6 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5 R6;
C-|-Ci0 aikoksikarbonila substituiranega z 0-8 R6;
CO2R5; ali -C(=O)N(R5)R5a;
n je 0-4;
q je 2-7;
r je 0-3;
pod pogojem, da ko je b dvojna vez, je prisoten samo eden od R14 ali
R15;
pod pogojem, da so n, q, in r izbrani tako, da je število atomov v verigi med R1 in Y v območju od 8-18.
[2] Prednostne spojine te prve izvedbe so tiste s Formulo II (kjer je W enojna vez (to je, odsoten) in je U enojna vez (to je, odsoten)):
R1—V
(H) pri čemer:
R1 je izbran iz R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, ali
; in/ali
R2 je izbran iz H, ariKC-i-C^ alkoksi)karbonila, CrCio alkoksikarbonila; in/ali
R8 je izbran iz H, CrC10 alkila, C2-C10 alkenila, C3-C8 cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen; in/ali
R6 in R7 sta izbrana iz H, CrC10 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, Cr C-io alkilkarbonila, -N(R(II) 12)R13, ciano, ali halo.
[3] Nadaljnje prednostne spojine te prve izvedbe so tiste s Formulo II (kjer je W vez/odsoten in je U vez/odsoten):
(II) pri čemer:
X je izbran iz:
enojne vezi (to je, X ni prisoten);
-(CrC7 alkil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R4, R8 ali R14;
-(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R4, R8 ali R14;
-(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R4, R8 ali R14; in/ali
-16R8 je izbran iz H, CrC6 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C8 cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6 členskega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen.
[4] Nadaljnje prednostne spojine te prve izvedbe so spojine s Formulo II, pri čemer:
R1 je
V je fenilen ali piridilen;
n je 1 ali 2;
X je -(Ci-C2)alkil- substituiran z 0-2 R4;
Y je izbran iz:
hidroksi;
C-ι do Cjg alkoksi;
metilkarboniloksimetoksi-;
etilkarboniloksimetoksi-;
f-butilkarboniloksimetoksi-;
cikioheksilkarboniloksimetoksi-;
-(metilkarboniloksi)etoksi-; l-(etilkarboniloksi) etoksi-;
-(t-butilkarboniioksi)etoksi-;
1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;
/-propiloksikarboniloksimetoksi-;
f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-;
-171-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
dimetilaminoetoksi-;
dietilaminoetoksi-;
(5-metii-1,3-dioksacikiopenten-2-on-4-il)metoksi-;
(5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
(1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
R4 je -NR12R13;
R12 je H, C-|-C4 alkoksikarbonil, Ci-C4 alkilkarbonil, CrC4 alkilsulfonil, arilalkilsulfonil, arilsulfonil, benzil, benzoil, fenoksikarbonil, benziloksikarbonil, arilalkilsulfonil, piridilkarbonil, ali piridilmetilkarbonil; in
R13 je H.
[5] Specifično prednostne spojine te prve izvedbe so spojine, ali njihove farmacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravil, izbrane iz:
5(fl,S)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil)izoksazolin-5-il]ocetne kisline:
5(fl,S)-/V-(butansulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-it)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicina;
5(fi,S)-/V-(a-toluensulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5iljglicina;
5(fl,S)-A/-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5il}glicina;
S^Sj-N-ipentanoilJ-L-IS-^-^-piperidin^-iOetoksifeniljizoksazolin-S-iljglicina; 5(fl,S)-3-{[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanojske kisline; 2(fl,S)-5(fl,S)-/V-(butansulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin5-il}propanojske kisline;
2(ft,$)-5(R,S)-W-(a-toluensulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanojske kisline;
-182(fl,S)-5(R,S)-/V-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanojske kisline;
2(fl,S)-5(/?,S)-/V-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5iljpropanojske kisiine.
[6] Druga izvedba tega izuma zagotavlja spojino s Formulo I:
(l) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo obliko soli ali predzdravila, pri čemer: b je enojna ali dvojna vez;
R1 je izbran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, ali R2(R3)N(R5ON=)C-;
(CH2)nZZ je izbran iz vezi (to je, je odsoten), O, S, S(=O), S(=O)2;
R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; CrCi0 alkila; C3-C6 alkenila; C3-C11 cikloalkila; C4-C-f, cikloalkilalkila; C6-C-|0 arila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, Cr C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne,
-19metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C7-C11 arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Cr C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, meiilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C2-C7 alkilkarbonila; C7-C11 arilkarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-,-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C-iC10 alkoksikarbonila; cikloalkoksikarbonila; 07-0^ bicikloalkoksikarbonila; C7-C11 ariloksikarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Cr C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(CrC-|0 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Ci-C6 alkoksi, Ci-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrC6 alkilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksi)karbonila; C6-C-|0 arilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C^-Ce alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C4-C-ii cikloalkilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksi) karbonila; heteroarila opcijsko substituiranega z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, C-|-C6 alkoksi, C-i-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril(Ci-C5)alkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, Ci-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
pod pogojem, da je lahko samo eden od R2 in R3 hidroksi;
R2a je R2 a|j R2(R3)N(R2N=)C.;
-20U je izbran iz:
enojne vezi (to je, U ni prisoten),
-(CrC7 alkil)-,
-(C2-C7 alkenil)-,
-(C2-C7 alkinil)-,
-(aril)- substituiranega z 0-3 R6a, ali -(piridil)- substituiranega z 0-3 R6a;
V je izbran iz:
enojne vezi (to je, V ni prisoten);
-(CrC7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 aii R7;
-(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
-(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
-(fenil)-Q-, navedeni fenil je substituiran z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
-(piridil)-Q-, navedeni piridil je substituiran z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7; ali
-(piridazinill)-Q-, navedeni piridazinil je substituiran z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7,
Q je izbran iz:
enojne vezi (to je, Q ni prisoten), -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m-, ali -S(O)mCH2-, t
pod pogojem da, ko je b enojna vez, in je R1-U-V- substituent na C5 centralnega 5-členskega obroča Formule I, potem Q ni -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, CH2N(R'2)- aii -CH2S(O)m-;
-21W je izbran iz:
-(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)-, ali -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-;
X je izbran iz:
enojne vezi (to je, X je odsoten)
-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-> s pogojem da, ko je n 0 ali 1, potem je vsaj eden od R4a ali R8 drugačen kot H ali metil;
Y je izbran iz hidroksi, C-ι do ΟΊ0 alkiloksi, C3 do C-ι-ι cikloalkiloksi, C6 do C-io ariloksi, C7 do C-n aralkiloksi, C3 do Ci0 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C-to alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-io cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do Cu ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C-|2 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-|0 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, C-|Q do C-|4 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi, (R2)(R3)N-(CrCi0 alkoksi)-;
R4 je izbran iz H, CrCio alkila, C-|-C1Q alkilkarbonila, arila, arilalkila, cikloalkila, ali cikloalkilalkila;
izmenično, se dve R4 skupini na sosednjih ogljikih lahko združita, da se tvori vez (to je, ogljik-ogljik dvojna ali trojna vez);
R4a je izbran iz H, hidroksi, C-|-C10 alkoksi, nitro, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17,
C-|-C10 alkila substituiranega z 0-3 R6, arila substituiranega z 0-3 R6, heteroarila substituiranega z 0-3 R6 ali C-i-C-io alkilkarbonila;
-22R4b je izbran iz H, CrC6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C7 cikloalkila, C7-C14 bicikloalkila, hidroksi, CrC6 alkoksi, C-|-Cg alkiltio, CrC6 alkilsulfinila, CrC6 alkilsulfonila, nitro, CrC6 alkilkarbonila, C6C-io arila, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, CrC6 alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila, morfolinila ali piridinila;
R5 je izbran iz H, CrC8 alkila, C3-C6 alkenila, C3-Cn cikloalkila, C4-Ci-j cikloalkilmetila, C6-C10 arila, C7-Cn arilalkila, ali C1-C10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
R5a je izbran iz vodika, hidroksi, C-t do C8 alkila, C3-C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C4i cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziloksi, C6 do C10 arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do arilalkila, adamantilmetila, ali CrCio alkila substituiranega z 0-2 R4b;
izmenično, ko sta oba, R5 in R5a, substituenta na istem dušikovem atomu (kot v -NR5R5a) sta lahko združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, da se tvori 3-azabiciklononil, 1,2,3,4-tetrahidro-1kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil, 1-piperidinil, 1-morfolinil, 1pirolidinil, tiamorfolinil, tiazolidinil ali 1-piperazinil, ki je vsak opcijsko substituiran z CrC6 alkilom, C6-C10 arilom, heteroarilom, CrC-n arilalkilom, CrC6 alkilkarbonilom, C3-C7 cikloalkilkarbonilom, CrC6 alkoksikarbonilom, C7-Cn ariialkoksikarbonilom, CrC6 alkilsulfonilom ali C6-C10 arilsulfonilom;
R5b je izbran iz CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C^C^ cikloalkila, C4-C11 cikloalkilmetila, C6-C10 arila, C7-Cn arilalkila, ali C1-C10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
R6 je izbran iz H, C-|-C-io alkila, hidroksi, CrCio alkoksi, nitro, CrCi0 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a,
-23SO2NR5R5a, SiMe3, C2 do C6 alkenila, C3 do C-n cikloalkila, C4 do C-n cikloalkilmetila;
C6 do C10 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
C7 do C14 arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, C-|-C6 alkoksi, C-i-Cs alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali
5-10 členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R7;
R6a je izbran iz C1-C4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ali NR12R13;
R7 je izbran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C-|-C10 alkoksi, nitro, CrCio alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR8R5a, OCH2CO2R5. CO2CH2CO2R5, NO2i NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do Cn cikloalkila, C4 do C-n cikloalkilmetila, C6 do C10 arila, ali C7 do arilalkila;
R8 je izbran iz:
R6;
CrC10 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-Ci0 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-Cio alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
-24C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-3 R6;
C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-3 R6;
5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
R12 in R13 sta neodvisno H, C1-C-10 alkil, C-i-C-io alkoksikarbonil, CrC10 alkilkarbonil, CrCi0 alkilsulfonil, aril(Ci-C10 alkil)sulfonil, arilsulfonil, aril(C2-C10 alkeniljsulfonil, heteroarilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C-1-1 cikloalkil, C4-C-|-, cikioalkilalkil, C7-Cin arilalkil, C7-C11 arilkarbonil, C4-C-I-, cikloalkoksikarbonil, C7-C-|i bicikloalkoksikarbonil, C7-C-1-, ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil, ali aril(CrC10 alkoksikarbonil, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 03 substituenti izbranimi iz skupine sestavljene iz: CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
R14 je izbran iz H, CrC10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C-i-C-io alkoksi, arila, heteroarila ali CrC10 alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
R15 je izbran iz:
H; R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a;
CrC10 alkoksikarbonila substituiranega z 0-2 R6;
C-i-C-io alkila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-Cio alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
C-|-C10 alkoksi, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-3 R6; ali
5-10 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko
-25nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
pod pogojem da je, kadar je b dvojna vez, prisoten samo eden od R14 ali R15;
R16 je izbran iz:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b,
-C(=O)N(R18b)2,
-C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b,
-C(=O)NHC(=O)OR18a
-C(=O)NHSO2NHR18b,
-C(=S)-NH-R18b,
-NH-C(=O)-O-R18a,
-NH-C(=O)-R18b,
-NH-C(=O)-NH-R18b,
-SO2-O-R18a,
-SO2-R18a,
-SO2-N(R18b)2,
-SO2-NHC(=O)OR18b,
-P(=S)(OR18a)2,
-P(=O)(OR18a)2,
-P(=S)(R18a)2,
-P(=O)(R18a)2, ali
R17 je izbran iz: H, Ci-C10 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C-H cikloalkila, C4-C15 cikloalkilalkila, arila, aril(CrC10 alkil)-;
-26R18a je izbran iz:
C-i-Cg alkila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
C3-C8 cikloalkiia substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril (C-ι-C6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19,
5-10 členskega heterocikličnega obročnega sistema, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19,
CrC6 alkila substituiranega s 5-10 členskim heterocikličnim obročnim sistemom, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
R18b je izbran iz R18a ali H;
R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, θ3θ11 cikloalkiia, C4-C11 cikloalkilalkila, arila, aril(CrC6 alkil)-, Ci-C6 alkoksi, ali CrC4 alkoksikarboniia;
m je 0-2;
n je 0-4;
q je 1-7;
r je 0-3;
pod pogojem, da so n, q in r izbrani tako, da je število atomov, ki povezujejo R1 in Y v območju od 8-18.
[7] Prednostne spojine te druge izvedbe so tiste spojine s Formulo la:
pri čemer:
Z je izbran iz vezi (to je, je odsoten), O, ali S; in/ali
R2 je izbran iz H, ariKCrC^ alkoksi)karboniia, ali CrC10 alkoksikarbonila; in/ali
W je -(CH2)nC(=O)N(R5a)-; in/ali
X je -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, s pogojem da, ko je n 0 ali 1, potem je vsaj eden od R4a ali R8 drugačen kot H ali metil; in/ali
R5 je izbran iz H ali θ1-θ10 alkila substituiranega z 0-6 R4b; in/ali
R6 je izbran iz H, CrC10 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, Ct-C-io alkilkarbonila, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, ciano, halo;
C6 do C10 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
C7 do C-n arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali
5-10 čienski heterociklični obroč, ki ima 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R7; in/ali
-28R7 je izbran iz H, C-|-C10 alkila, hidroksi, θνθιο alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo; in/ali
R8 je izbran iz:
-CONR5NR5a; -CO2R5;
C-|-Ci0 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-C10 alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-3 R6;
C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-2 R6;
5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6; in/ali
R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz H, Ci-C10 alkila, θνθιο alkoksikarbonila, C-|-C10 alkilkarbonila, C-|-C10 alkilsulfonila, aril(CrC10 alkil)sulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarilkarboniia, ali heteroarilalkilkarbonila, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo, CF3, in NO2.
[8] Nadaljnje prednostne spojine te druge izvedbe so tiste spojine s Formulo la:
pri čemer:
Z je izbran iz vezi (to je, je odsoten) ali O; in/ali
-29W je -(CH2)nC(=O)N(R12)-; in/ali
X je -C(R4)(R8)-C(R4)2-.
[9] Nadaljnje prednostne spojine te druge izvedbe so spojine s Formulo la, pri čemer:
R1 je R2NHC(=NR2)-, R2NHC(=NR2)NH- in V je fenilen ali piridilen, ali
R1 je in V je enojna vez (to je, V je odsoten);
n je 1 ali 2;
X je -CHR8CH2-;
Y je izbran iz: hidroksi;
C-, do C10 alkoksi;
metilkarboniloksimetoksi-;
etilkarboniloksimetoksi-;
f-butilkarboniloksimetoksi-;
cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
-(metilkarboniloksi)etoksi-;
- (etilkarboniloksi) etoksi-;
-(t-butilkarboniloksi)etoksi-;
1-(cikioheksiikarboniloksi)etoksi-;
/-propiloksikarboniloksimetoksi-;
f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
1-(/-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
dimetilaminoetoksi-;
-30dietilaminoetoksi-;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
(5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
(1,3-dioksa-5-feniI-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
R6 je izbran iz H, CrC4 alkila, hidroksi, CrC4 alkoksi, nitro, C1-C10 aikilkarbonila, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, ciano, halo;
C6 do C-ι o aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, C-|-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali heterociklični obročni sistem izbran iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, izoksazoiinila ali morfolinila;
R8 je izbran iz:
-CONR5NR5a; -CO2R5;
C-1-C10 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-Cio alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-C10 alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
C3-C8 cikloalkiia, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-2 R6;
heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazoiinila, benzimidazoliia,
-31piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3W-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
R12 je izbran iz H, CrC6 alkila, CrC4 alkoksikarbonila, CrC6 alkiikarbonila, CrC6 alkilsulfonila, aril(C-,-C4 aikil)sulfonila, arilsulfonila, arila, piridilkarbonila ali piridilmetilkarbonila, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 aikila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2; in
R13 je H.
[10], [35] Specifično prednostne spojine te druge izvedbe so spojine, ali njihove enantiomerne ali diastereomerne oblike, ali mešanice njihovih enantiomernih ali diastereomernih oblik, ali njihove fermacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravil, izbrane iz:
3(fl,S)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3fenilpropanojske kisline;
3(H,S)-{5(ft,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-pentanojske kisline;
3(fl)-{5(fi,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-heptanojske kisline;
3(ft,S)-{5(fi,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4(feniltio)butanojske kisline;
3(fl,S)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofeniI)izoksazolin-5-ilacetil]aminoH(fenilsulfonamido)butanojske kisline;
3(fl,S)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenii)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(nbutilsulfonamido)butanojske kisline;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3(adamantilmetilaminokarbonil)propanojske kisline;
-323(S)-{5(ft,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(1azabiciklo[3.2.2.]nonilkarbonil)propanojske kisline;
3(S)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3(fenetiiaminokarbonil)propanojske kisline;
3(fl)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(3-piridiletil) propanojske kisline;
3(fi)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(2-piridiletil) propanojske kisline;
3(ft)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(fenilpropil) propanojske kislina;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-metil-fenii-suifonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazoiin-5-il}-acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofeniI)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(metiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(etiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(1-propiloksikarbonil)-2,3 diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)-2,3 diaminopropanojske kisline;
-33N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3 diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(1-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3· diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4metilbenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4metoksibenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4klorobenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4bromobenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4fluorobenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4fenoksibenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-(metiloksietil)oksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-piridinil-karbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
-34N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-(2-piridinil)-acetil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-(3-piridinil)-acetil)-2,3diaminopropanojske kisiine;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-(4-piridinil)-acetil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-butiloksifenilsulfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-jodofenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-klorofenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-2metoksikarbonilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonil)
2,3-diaminopropanojske kisline;
-35N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-klorofenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4trifluorometilfeniisulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-fluorofenilsulfonil)-2,3 diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-fluorofenilsulfonil)-2,3 diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-metoksifenilsulfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2,3,5,6tetrametilfenilsulfoniI)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3· diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-klorofenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)-2,3 diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-izopropilfenilsulfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3 diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
-36N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(benzilaminosulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3· diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(2-fluoro-4-formamidinofenil)-izoksazoiin-5-il}-acetil]-N2-(3metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(n-buti!oksikarbonil)
2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)·
2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)
2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsiilfonil)·
2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(fenilaminokarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4fluorofenilaminokarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(1-naftilaminokarbonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(benziIaminokarboni!)-2,3 diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-bromo-2-tienilsulfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metil-2benzotienilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
-37N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{5-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-3-il}-acetil]-N2-(n-biitiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-bromo-fenilsulfonil)2,3-diaminopropionske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-metil-fenilsulfonil)-2,3diaminopropionske kisline;
N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)
2,3-diaminopropionske kisline;
N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)
2,3-diaminopropionske kisline;
N3-[2-{3-(2-fluoro-4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropionske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-bromo-fenilsiilfonil)2,3-diaminopropionske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofeni!)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-bromo-fenilsulfonil)2,3-diaminopropionske kisline;
navedene enantiomerne in diastereomerne oblike so izbrane iz:
(R,S), (R,S);
(R) , (R,S);
(S) . (R,S);
-38(R) , (fl);
(S) , (fl);
(fl). (S);
(S), (S).
Oblike predzdravil spojin druge izvedbe vključujejo sledeče estre: metil; etil;
izopropil;
metilkarboniloksimetil-;
etilkarboniloksimetil-;
t-butilkarboniloksimetil-;
cikloheksilkarboniloksimetil-;
1-(metilkarboniloksi)etil-;
-(etil karboniloksi) etil-;
-(t-butilkarboniloksi) etil-;
-(cikloheksilkarboniloksi)etil-;
i-propiloksikarboniloksimetil-;
t-butiloksikarboniloksimetil-;
-(i-propiloksikarboniloksi)etil-;
-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil-;
1-(t-butiloksikarboniloksi)etil-;
dimetilaminoetil-;
dietilaminoetil-;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metil-;
(5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metil-;
(1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il) metil-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etil-.
-39[11] Tudi prednostne spojine druge izvedbe so tiste spojine s Formulo le:
R15 b n
Χχν-χ-Α
R^U-V^o (le) pri čemer:
b je enojna ali dvojna vez;
R1 je izbran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C-, ali R2(R3)N(R5ON=)C-;
Z je izbran iz vezi (to je, je odsoten), O, ali S;
R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; C-|-C6 alkila; C7-CH arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metiiendioksidiilne, etilendioksidiilne; C1-C10 alkoksikarbonila; aril(CrCi0 alkoksi) karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-|-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metiiendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroariKC-i-Csjalkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko
-40substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, C-|C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
R2a je R2 ali R2(R3)N(R2N=)C;
U je enojna vez (to je, U ni prisoten),
V je izbran iz:
enojne vezi (to je, V ni prisoten);
-(CrC7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
-(C2-C7 alkenil)- substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
-(C2-C7 alkinil)- substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
-(fenil)-O-, navedeni fenil je substituiran z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
-(piridil)-Q-, navedeni piridil je substituiran z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7; ali
-(piridazinil)-Q-, navedeni piridazinil je substituiran z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
Q je izbran iz enojne vezi (to je, Q ni prisoten),
-O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-,
-C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m-, ali -S(O)mCH2-, pod pogojem, da ko je b enojna vez, in je R1-U-V substituent na C5 centralnega 5-čienskega obroča v Formuli I, potem Q ni -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, CH2N(R12)- ali -CH2S(O)m-;
W je izbran iz:
-(0^)2)-0(=0)-1^)-: ali
-41-C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-;
X je -C(R4)2-CHR4a-;
R4 je izbran iz H, CrC10 alkila, C-i-C10 alkilkarbonila, arila, arilalkila, cikloalkila, ali cikloalkilalkila;
R4a je izbran iz hidroksi, C-pC-io alkoksi, nitro, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, ali -N(R16)R17,
CrC-i0 alkila substituiranega z 0-3 R6, arila substituiranega z 0-3 R6, heteroarila substituiranega z 0-3 R6, ali Ci-C-,ο alkilkarbonila;
R4b je izbran iz H, CrC6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, hidroksi, CrC6 alkoksi, CrC6 alkiltio, CrC6 alkilsulfinila, CrC6 alkilsulfonila, nitro, CrC6 alkilkarbonila, C6-C10 arila, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, Cr C6 alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila, morfolinila ali piridila;
R5 je izbran iz H ali CrCi0 alkila substituiranega z 0-6 R4b;
R5a je izbran iz vodika, hidroksi, C1 do C8 alkila, C2 do C8 alkenila, C3 do Cii cikloalkila, C4 do C^ cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziloksi, C6 do C10 arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do C-n arilalkila, ali adamantilmetila, θτθ-ιο alkila substituiranega z 0-2 R4b;
izmenično, sta R5 in R5a lahko združena, da nastane 3-azabiciklononil, 1,2,3,4-tetrahidro-1 -kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil, 1 -piperidinil, 1-morfolinil, 1-pirolidinil, tiamorfolinil, tiazolidinil ali 1-piperazinil, ki je vsak opcijsko substituiran z C-i-C6 alkilom, C6-C-i0 arilom, heteroarilom, CrC^ arilalkilom, CrC6 alkilkarbonilom, C3-C7 cikloalkilkarbonilom, C-|-C6 alkoksikarbonilom ali CrC-n arilalkoksikarbonilom;
R5b je izbran iz CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C-1-, cikloalkilmetila, C6-C-|0 arila, Ct-C^ arilalkila, ali C-i-C-io alkila substituiranega z 0-2 R4*’;
-42Υ je izbran iz hidroksi, C1 do C10 alkiloksi, C3 do Cn cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do Cn aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do Ci0 aikoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkilcksi, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do Cn ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C-|2 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do Ci2 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do Ci0 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do Cw (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, ali Ci0 do C14 (5-aril-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi;
R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CfC-io alkila, hidroksi, C-|-Ci0 alkoksi, nitro, CnC-to alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo;
R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrCi0 alkila, CrC10 alkoksikarbonila, C^Cio alkilkarbonila, C-i-C10 alkilsulfonila, aril(C-i-Cio alkil)sulfonila, arilsulfonila, heteroarilkarbonila, heteroarilalkilkarbonila ali arila, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 0-3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
R15 je izbran iz H, C1-C10 alkila, C2-C-io alkenila, C2-C-i0 alkinila, C-,-C10 alkoksi, arila, heteroarila ali CrCio alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
R16 je izbran iz:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b,
-C(=O)N(R18b)2,
-SO2-R18a, ali -SO2-N(R18b)2;
R17 je izbran iz: H ali CrC4 alkila;
R18a je izbran iz:
-43CrC8 alkila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, ariliC-i-Ce alkil)- substituiranega z 0-4 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3/7-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
CrC6 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3/7-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
Rietj je jzbran iz R18a ali H;
R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, C-|-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, Ci-C6 alkoksi, θ3'θ11 cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, heteroarila, aril(C-|-C6 alkil)-, ali CrC4 alkoksikarbonila;
n je 0-4;
q je 1-7;
je 0-3;
-44pod pogojem, da so n, q, in r izbrani tako, da je število atomov med R1 in Y v območju od 8-17.
[12] Nadaljnje prednostne spojine druge izvedbe s Formulo le so tiste spojine s Formulo Ib:
(Ib) pri čemer:
R1 je izbran iz: R2<R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)p*Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p..Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, ali R2(R3)N(R5ON=)C-;
n je 0-1;
p’ je 4-6;
p” je 2-4;
Z je izbran iz vezi (to je, je odsoten) ali O;
V je enojna vez (to je, V ni prisoten), -(fenil)- ali -(piridil)-; W je izbran iz:
-45-(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)-,
-C(=O)-N(R5a)-CH2-;
X je izbran iz:
-CH2-CHN(R16)R17-, ali -CH2-CHNR5R5a-;
Y je izbran iz: hidroksi;
C-ι do C-io alkoksi;
metilkarboniloksimetoksi-;
etiikarboniloksimetoksi-;
f-butilkarboniloksimetoksi-;
cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
-(metil karboniloksi)etoksi-;
- (etilkarboniloksi) etoksi-;
-(f-butilkarboniloksi)etoksi-;
1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;
/-propiloksikarboniloksimetoksi-;
f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-;
- (ί-buti loksikarbon i loksi) etoksi-;
dimetilaminoetoksi-;
dietilaminoetoksi-;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(f-b uti I) -1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metoksi (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi) etoksi-;
R16 je izbran iz:
-C(=O)-O-R18a,
-46-C(=O)-R18b,
-S(=O)2-R18a ali -SO2-N(R18b)2;
R17 je izbran iz H aii C1-C5 alkila;
R18a je izbran iz:
C-|-C8 alkila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(C-|-C6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
CrC6 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19.
[13] Nadaljnje prednostne spojine s Formulo Ib so tiste spojine, pri katerih:
R1 je R2NH(R2N=)C- ali R2HN(R2N=)CNH- in V je fenilen ali piridilen; ali
-47R1 je
R2aN in V je enojna vez (to je, V je odsoten);
n je 1 ali 2;
Risa je jzbran iz:
C-|-C4 alkila substituiranega z 0-2 R19, C2-C4 alkenila substituiranega z 0-2 R19, C2-C4 alkinila substituiranega z 0-2 R19, C3-C7 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(Ci-C6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazoliia, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, izoksazolinila ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
CrC4 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazoliia, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, izoksazolinila ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19.
[14] Specifično prednostne spojine s formulo Ib so spojine, ali njihove fermacevtsko sprejemljive oblike soli, izbrane iz:
-48N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3-(S)· diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(4-metii-fenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/:?,S)-il}-acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3-(S) diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(metiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetilj-N2-(etiloksikarbonil)-2,3 (S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(1propiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2propiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonii)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-ii}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2.3- (S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/?)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2.3- (R)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2,3-(R)-diaminopropanojske kisline;
A
-49N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(A,S)-il}-acetil]-N2-(2-butiloksikarbonil)
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(1-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(benziloksikarbonil)
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl)-il}-acetil]-N2-(benziloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(benziloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/:?,S)-il}-acetil]-N2-(4metilbenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,$)-il}-acetil]-N2-(4metoksibenziloksikarbonii)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4klorobenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4bromobenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4fluorobenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4fenoksibenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/?,S)-ii}-acetil]-N2-(2-(metiloksietil)oksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-piridinilkarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
-50N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kislin&j)
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4-piridinil-karbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-(2-piridinil)-acetil)
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-forrnarnidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-(3-piridinil)-acetil)
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/:?,S)-il}-acetil]-N2-(2-(4-piridinil)-acetil)
2.3- (S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4butiloksifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fi,S)-il}-acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-iI}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)
2.3- (R,S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)
2.3- (S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenii)-izoksazolin-5(R,S)-ii}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)
2.3- (R)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropanojske kisline;
-51N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfoniI)2.3- (S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (R)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (R)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4-jodofenilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fi,S)-il}-acetil]-N2-(3trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-klorofenilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-2metoksikarbonilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2,4,6trimetilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-klorofenilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-fluorofenilsulfonil)
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4-fiuorofenilsulfonil)
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4metoksifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
-52N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2,3,5,6tetrametilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4-cianofenilsulfonil)·
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4-klorofenilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetiI]-N2-(2-feniletilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4izopropilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetii]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetii]-N2(benzilaminosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2(dimetilaminosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(2-fluoro-4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(nbutiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
-53N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(nbutiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3metilfeniisulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(fenilaminokarbonil)
2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/:?,S)-il}-acetil]-N2-(4fluorofenilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(1naftilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(F?,S)-il}-acetil]-N2(benzilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/:?,S)-il}-acetil]-N2-(3-bromo-2tienilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/:?,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-2benzotienilsuifonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetilJ-N2(izobutiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl)-il}-acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin~5(S)-il}-acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft)-il}-acetil]-N2-(2ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline, in
N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(2ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
-54N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5(H,S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5(fl)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
N3-[2-{5-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-3(ft,S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline.
[15] Specifično prednostni so tudi estri predzdravil specifično prednostnih spojin s Formulo Ib, navedeni estri so izbrani iz skupine, ki je sestavljena iz:
metil;
etil;
izopropil;
metilkarboniloksimetil-;
etilkarboniloksimetil-;
t-butilkarboniloksimetil-;
cikloheksilkarboniloksimetil-;
-(metilkarboniioksi)etil-;
-(etilkarboniloksi)etil-;
-(t-butil karboniloksi) etil-;
-(cikloheksilkarboniloksi)etil-; i-propiloksikarboniloksimetil-; t-butiloksikarboniloksimetil-; t-(i-propiloksikarboniloksi)etil-;
1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil-;
1-(t-butiloksikarboniloksi)etil-;
dimetilaminoetil-;
-55dietilaminoetil-;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metil-; (5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metil-;
(1,3-dioksa-5-feniI-ciklopenten-2-on-4-il)metil-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etil-.
[16] Tretja izvedba tega izuma zagotavlja spojino s Formulo Id:
γ (Id) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo obliko soli ali predzdravila, pri čemer:
R1 je izbran iz R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)N(CH2)pZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
Z je izbran iz vezi (to je, je odsoten), O, S, S(=O), ali S(=O)2;
R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: K; C-1-C10 alkila; C3-Cg alkenila, C3-C·,·, cikloalkila; C^-C-n cikloalkilalkila; C6-C-|0 arila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, Cr Cg alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-,-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; Cj-C^ arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Cr
-56C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C2-C7 aikilkarbonila; C7-C-ii arilkarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; Ct-Ci0 alkoksikarboniia; C4-C-ii cikloalkoksikarbonila; C7-Cii bicikloalkoksikarbonila; C7-C11 ariloksikarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-|C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(CrC10 alkoksi)karboni!a, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C^-Ce alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; Ο-ι-Οθ alkilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksikarboniia; C6-C10 arilkarboniloksi(Ci-C4 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Ci-C6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C4-C-|-| cikloalkilkarboniloksi(CrC4 alkoksi)karbonila; heteroarila opcijsko substituiranega z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril (Ci-C5)alkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, Ci-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(Q)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
pod pogojem, da je samo eden od R2 in R3 lahko hidroksi;
U je izbran iz:
enojne vezi (to je, U je odsoten),
CrC7 alkilena,
-57C2-C7 alkenilena,
C2-C7 alkinilena, arilena substituiranega z 0-3 R6a, ali piridilena substituiranega z 0-3 R6a;
V je izbran iz:
enojne vezi (to je, V je odsoten);
CrC7 alkilena substituiranega z 0-6 R6 ali R7;
C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; fenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; piridilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridazinilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7;
X je izbran iz:
enojne vezi (to je, X je odsoten);
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
CrC7 alkilena substituiranega z 0-6 R4, R8 ali R15; C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15; C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15;
Y je izbran iz: hidroksi,
C-ι do C10 alkiloksi,
C3 do Οη1 cikloalkiloksi,
C6 do C10 ariloksi,
C7 do C-n aralkiloksi,
C3 do C-io alkilkarboniloksialkiloksi,
C3 do C-io alkoksikarboniloksialkiloksi,
C2 do C-io alkoksikarbonilalkiloksi,
C5 do C-|Q cikloalkilkarboniloksialkiloksi,
C5 do C-io cikloalkoksikarboniloksialkiloksi,
-58C5 do C1o cikloalkoksikarbonilalkiloksi,
C7 do C11 ariloksikarbonilalkiloksi,
C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi,
C8 do C-|2 arilkarboniloksialkiloksi,
C5 do C-io alkoksialkilkarboniloksialkiloksi,
C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi,
C-io do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi; (R2)(R3)N-(CrC10 alkoksi)-;
R14 in W sta vezana na na isti ogljik in združena, da se tvori spirozdružena, 5-7 členska obročna struktura s formulo:
D, E, F in G so vsak neodvisno izbrani iz: C(R6a)2;
karbonila;
heteroaromskega dela izbranega iz N, N(R12), O, pod pogojem, da sta ne več kot 2 od D, E, F in G N, N(R12), O, S, ali C(=O); alternativno, je vez med D in E, E in F, ali F in G v takem spirozdruženem obroču lahko ogljik-dušik dvojna vez ali ogljik-ogljik dvojna vez;
R4 je izbran iz H, CrCi0 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, CrC-io alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrC10 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO,
-59CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, 0R5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, N02, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2> C2 do C6 alkenila, C3 do cikloalkila, C4 do Cu cikloalkilmetila;
Cg do C-io aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
C7 do C-j-i arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, C-|-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu;
R6a je izbran iz CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ali NR12R13;
R8 je izbran iz:
H;
R6:
CrCio alkila, substituiranega z 0-8 R6;
C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
C2-C10 alkinila, substituiranega z 0-6 R6;
C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-6 R6;
C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-5 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko
-60nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5 R6;
R12 in R13 sta neodvisno H, C-|-C10 alkil, Ci_C-,q alkoksikarbonil, C-i-C-ιθ alkilkarbonil, CrCio alkilsulfonil, aril(C-|-Ci0 alkii)sulfonil, arilsulfonil, aril, C2 _Cg alkenil, Ο3-ΟΊ1 cikloalkil, C4-C11 cikloalkilalkil, C7-C11 arilalkil, C2-C7 alkilkarbonil, C7-C-ii arilkarbonil, C2-C-i0 alkoksikarbonil, C4-C-I-, cikloalkoksikarbonil, Ογ-Ο-π bicikloalkoksikarbonil, C^C-n ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ali aril(Ci-C10 alkoksi)karbonil, pri čemer so navedeni arili ali heteroarili opcijsko substituirani z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: C-1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
R5 in R5a sta neodvisno izbrana iz H, C-ι do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do Cii cikloalkila, C4 do C-,-, cikloalkilmetila, C6 do C-|0 arila, C7 do C11 arilalkila, ali C-|-C10 alkila substituiranega z 0-8 R4;
R15 je izbran iz:
H;
R6;
C-i-C-,ο alkila, substituiranega z 0-8 R6;
C2-C-io alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
C-1-C10 alkoksi, substituiranega z 0-6 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5 R6;
C-|-Ci0 alkoksikarbonila substituiranega z 0-8 R6;
-61CO2R5; ali -C(=O)N(R12)R13;
n je 0-4;
P je 1-3;
q je 1-7;
r je 0-3;
pod pogojem, da so n, p, q in r izbrani tako, da je število atomov med R1 in Y v območju med 8-17.
[47] Tudi prednostne spojine te druge izvedbe so tiste spojine s Formulama le ali If;
H NHR16 r’'BB<WNA:(0)y
N-0 o <te) H NHR16
O-N O (If) ali njihove enantiomerne ali diastereomerne oblike, ali mešanice njihovih enantiomernih ali diastereomernih oblik, ali njihove farmacevtsko sprejemljive oblike soli, pri čemer;
R1 je R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, ali R2(R3)N-;
R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; CrCi0 alkila; C3-C6 alkenila; C3-Cfi cikloalkiia; C4-C-ii cikloalkilalkila; C6-C10 arila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-|-C6 alkoksi, Cr C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C7-Cn arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C·)-62C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C2-C7 alkilkarbonila; C7-C-ii arilkarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrCe alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C-,-C10 alkoksikarbonila; C4-Cn cikloaikoksikarbonila; C7-Cii bicikloalkoksikarbonila; C7-C-ii ariloksikarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Cr C6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(C-j-C10 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-,-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; Ci-C6 aIkilkarboniloksi(Ci-C4 alkoksi)karbonila; C6-C10 arilkarboniloksi(C-i-C4 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz, hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; cikloalkilkarboniloksi(C-i-C4 alkoksi)karbonila; heteroarila opcijsko substituiranega z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril(CrC5)alkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, C^Cg alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-|-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
pod pogojem, da je samo eden od R2 in R3 lahko hidroksi;
R12 in R13 sta neodvisno H, CrC1Q alkil, C-|-Ci0 alkoksikarbonil, CrCi0 alkilkarbonil, C-|-C10 alkilsulfonil, aril(Ci-Ci0 alkil)sulfonil, arilsulfonil, aril(C2-C-io alkenil)sulfonil, heteroarilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C-ii
-63cikloalkil, C4-Cn cikloalkilalkil, Ογ-Ο-ι-ι arilalkil, Cj-C-n arilkarbonil, C4Ο1Ί cikloalkoksikarbonil, Cj-Cn bicikloalkoksikarbonil, Ct-C-h ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil, ali aril(Ci-C10 alkoksi)karbonil, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 03 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
R16 je izbran iz:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b,
-C(=O)N(R18b)2,
-C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b,
-C(=O)NHC(=O)OR18a,
-C(=O)NHSO2NHR18b,
-C(=S)-NH-R18b,
-NH-C(=O)-O-R18a,
-NH-C(=O)-R18b,
-NH-C(=O)-NH-R18b,
-SO2-O-R18a,
-SO2-R18a,
-SO2-N(R18b)2,
-SO2-NHC(=O)OR18b,
-P(=S)(OR18a)2,
-P(=O)(OR18a)2, _p(=S)(R18a)2j -P(=O)(R18a)2, ali
R-iea je jzbran jz:
-64CrC8 alkila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(C-|-C6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19,
5-10 členskega heterocikličnega obročnega sistema, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19,
C-|-C6 alkila substituiranega s 5-10 členskim heterocikličnim obročnim sistemom, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
R18b je izbran iz R18a ali H;
R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C^Cn cikloalkila, C^C^ cikloalkilalkila, arila, aril(C-|-C6 alkil)-, C-|-C6 alkoksi, ali CrC4 alkoksikarbonila;
Y je izbran iz hidroksi, C-ι do C10 alkiloksi, C3 do C-n cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do C-n aralkiloksi, C3 do. C10 alkiikarboniloksialkiloksi, C3 do Cio aikoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C-|0 alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do Ci0 cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C-|0 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C-n ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-io alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, C10 do C-|4 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi, (R^R^N-iC-i-C-io alkoksi)-;
m je 0-2;
-65n je 0-2; in p je 1-5.
[17] Prednostne spojine te tretje izvedbe so spojine s Formulo III:
(lil) pri čemer:
R1
R2 je izbran iz R2HN-, H2N(R2N=)C-, H2N(R2N=)CNH-, R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperaziniHCH^O-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
[Ο<Β·ηζ. RiM ) r M
in R3 sta izbrana iz H; C-|-C6 alkila; C7-Cii arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CiC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-i-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(CrC10 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne,, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; heteroaril(Ci-C5)alkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, Cr C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali C-,-C10 alkoksikarbonila;
-66R4 je izbran iz H, C-i-C-io alkila, hidroksi, Cj-C-io alkoksi, nitro, C-|-C10 alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
V je izbran iz:
enojne vezi (to je, V je odsoten);
C-]-C7 alkilena substituiranega z 0-6 R6 ali R7;
C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7;
C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; fenilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridazinilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7;
X je izbran iz -(CH2)nC(=O)N(R12)-, CrC7 alkilena substituiranega z 0-1 R4, C2-C7 alkenilena, ali C2-C7 alkinilena;
Y je izbran iz: hidroksi,
C-ι do C10 alkiloksi,
C3 do C-,-} cikloalkiloksi,
C6 do C-io ariloksi,
C7 do aralkiloksi,
C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi,
C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi,
C2 do C10 alkoksikarbonilalkiloksi,
C5 do C|q cikloalkilkarboniloksialkiloksi,
C5 do C-ιο cikloalkoksikarboniloksialkiloksi,
C5 do Ci0 cikloalkoksikarbonilalkiloksi,
C7 do Cn ariloksikarbonilalkiloksi,
C3 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi,
C8 do Ci2 arilkarboniloksialkiloksi,
C5 do Cw alkoksialkilkarboniloksialkiloksi,
C5 do Ci0 (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, ali
-67C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi;
Z je izbran iz O ali CH2;
D, E, F in G so vsak neodvisno izbrani iz:
CH2;
karbonila;
heteroatomskega dela izbranega iz N, NH, O, pod pogojem, da sta ne več kot 2 od D, E, F in G N, NH, O ali S;
alternativno, je vez med D in E, E in F, ali F in G v takem spiro združenem obroču lahko ogljik-dušik dvojna vez ali ogljik-ogljik dvojna vez;
R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrCi0 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, θτθιο alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo;
R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrCi0 alkila, Ci-C10 alkoksikarbonila, CrC-|0 alkilkarbonila, C-i-Ci0 alkilsulfonila, aril(Ci-Ci0 alkil)sulfonila, arilsulfonila, heteroarilkarboniia, heteroarilalkilkarbonila ali arila;
n je 0-4;
P je 1-3;
q je 1-7;
r je 0-3;
pod pogojem, da so n, p, q in r izbrani tako, da je število atomov med R1 in Y v območju od 8-17.
[18] Nadaljnje prednostne spojine te tretje izvedbe so spojine s Formulo II, pri čemer:
-68R1 je R2NHC(=NR2)- in V je fenil ali piridil ali
R1 je in V je enojna vez (to je, V je odsoten);
n je 1 ali 2;
X je CrC4 alkilen substituiran z 0-1 R4;
Y je izbran iz: hidroksi;
C-i do C10 alkoksi;
metilkarboniloksimetoksi-;
etilkarboniloksimetiksi-;
f-butilkarboniloksimetoksi-;
cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
-(metilkarboniloksi)etoksi-;
-(etilkarboniloksi)etoksi-;
1-(t-butilkarboniloksi) etoksi-;
1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;
/-propiloksikarboniloksimetoksi-;
f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
l-(cikloheksiloksikarboniloksi) etoksi-;
1-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
dimetilaminoetoksi-;
dietilaminoetoksi-;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
-69(5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
(1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrC6 alkila, CrC4 alkoksikarboniia, CrC4 aikilkarbonila, CrC4 alkilsulfonila, aril (CrC4 alkil) sulfonila, arilsulfonila, heteroarilkarbonila, heteroarilalkilkarbonila ali arila; in
R13 je H.
[19] Specifično prednostne spojine te tretje izvedbe so spojine, ali njihove fermacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravil, izbrane iz:
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en7,9-diona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en7,9-diona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5ona;
5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en5-ona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5ona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8dien-5-ona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2-en7,9-diona;
-705(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazasp'iro[4.4]dek-2-en·
7,9-diona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2-en-5ona;
5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2-en·
5-ona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5 ona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8dien-5-ona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek-2-en7,9-diona;
5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek-2en-7,9-diona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofeni!)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek-2-en5-ona;
5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2l8-diazaspiro[4.4]undek-2en-5-ona;
5(fi,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8dien-5-ona;
5(ff,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8dien-5-ona;
5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-7,9-diona;
5(ft,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-{3-karboksipropil)-1-oksa-2I8-diazaspiro[4.4]non2-en-7,9-diona;
5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-5-ona;
-715(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non2-en-5-ona;
5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8dien-5-ona;
5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]nona2,8-dien-5-ona;
5(ft,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2en-7,9-diona;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etii]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek2-en-5,7-diona;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2en-5-ona;
5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek2-en-5-ona;
5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8dien-5-ona;
5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]deka2,8-dien-5-ona;
5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek2-en-7,9-diona;
5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8diazaspiro[4.4]undek-2-en-7,9-diona;
5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek2-en-5-ona;
5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8diazaspiro[4.4]undek-2-en-5-ona;
5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8 dien-5-ona;
-725(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1 -oksa-2-azaspiro[4.4]undeka
2.8- dien-5-ona;
5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-[2-(benziloksikarbonilamino)-2-karboksietil]-1-oksa2.8- diazaspiro[4.5]dek-2-ena.
[20] Četrta izvedba tega izuma zagotavlja spojine s Formulo I:
R1—U-V
R15 x h
O
W—X— ali njihove farmacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravil, pri čemer:
R1 je izbran iz:
R2(R3)N(CH2)qZ-J R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ- ali
Z je izbran iz O, S, S(=O), S(=O)2;
R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H, CrC10 alkila, C2-C6 alkenila, Cg-C^ cikloalkila, cikloalkilalkila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C7-C-,-| arilkarbonila, C2-C10 alkoksikarbonila, Ο4-Οη cikloalkoksikarbonila, CrCn bicikloalkoksikarbonila, Ct-C^ ariloksikarbonila, ali aril(CrCio alkoksi) karbonila, CrC6 alkilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksi)karbonila, C6-C10 arilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C4-Cn cikloalkilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksi)karbonila;
-73U je opcijsko prisoten in je izbran izmed C-|-C7 alkilena, C2-C7 alkenilena, C2-C7 alkinilena, arilena, ali piridilena;
V je izbran iz:
enojne vezi (to je, V je odsoten);
CrC7 alkilena substituiranega z 0-6 R6 ali R7;
C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7;
C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; fenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; piridilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridazinilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7;
W je -(aril)-Z1-, pri čemer je navedeni aril substituiran z 0-6 R6 ali R7;
Z1 je izbran iz enojne vezi (to je, Z1 je odsoten), -CH2-, O ali S;
X je izbran iz:
enojne vezi (to je, X je odsoten);
CrC7 alkilena substituiranega z 0-6 R4, R8 ali R15;
C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15;
C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15;
Y je izbran iz hidroksi, C-ι do C10 alkiloksi, C3 do C-,-, cikloalkiloksi, C6 do C-io ariloksi, C7 do Cu aralkiloksi, C3 do C-|0 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C-io alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-io cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do Ci0 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C-h ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do Cj2 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do Ci0 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-|0 (5-alkil-1,3-dioksa-74ciklopenten-2-on-il)metiloksi, C-|0 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi; (R2)(R3)N-(CrCio alkoksi)-;
R4 je izbran iz H, C-i-C-io alkila, hidroksi, CrCi0 alkoksi, nitro, CrCi0 alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2 do C6 alkenila, C3 do Ο„ cikloalkila, C4 do Cn cikloalkilmetila;
C6 do C-jo aril opcijsko substituiran s halogenom, alkoksi, alkilom, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2; ali
C7 do C11 arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran s halogenom, alkoksi, alkilom, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
R8 je izbran iz:
H;
R6;
C-|-C10 alkila, substituiranega z 0-8 R6;
C2-Cio alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
C2-C10 alkinila, substituiranega z 0-6 R6;
C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-6 R6;
C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-5 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
-755-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5 R6;
R12 in R13 sta neodvisno H, CrCi0 alkil, CrCio alkoksikarbonil, CrC-|0 alkilkarbonil, C-,-Ο-ιο alkilsulfonil, aril(CrC10 alkilsulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C1-1 cikloalkil, C4-Cn cikloalkilalkil, C7-C-11 arilalkil, C2-C7 alkilkarbonil, C7-Cn arilkarbonil, C2-C10 alkoksikarbonil, C4-C-11 cikloalkoksikarbonil, C7-C11 bicikloalkoksikarbonil, C-7-G^ ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ali aril(C-|-C10 alkoksi) karbonil;
R14 je izbran iz H, C-i-C10 alkila, C2-Ci0 alkenila, C2-C10 alkinila, Ci-C10 alkoksi, arila, heteroarila ali CrCio alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R12)R13;
R5 in R5a sta neodvisno izbrana iz H, C-ι do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do Cn cikloalkila, C4 do Cn cikloalkilmetila, C6 do Ci0 arila, C7 do Cn arilalkila, ali C1-C10 alkila substituiranega z 0-8 R4;
R15 je izbran iz:
H;
R6;
C-i-C-,0 alkila, substituiranega z 0-8 R6;
C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
CrC10 alkoksi, substituiranega z 0-6 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
-765-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5 R6;
CrC10 alkoksikarbonila substituiranega z 0-8 R6;
CO2R5; ali
-C(=O)N(R12)R13;
n je 0-4;
q je 2-7;
r je 0-3;
pod pogojem, da so n, q, in r izbrani tako, da je število atomov med R1 in Y okoli 8-17.
[21]
Prednostne spojine te četrte izvedbe so tiste spojine s Formulo IV:
(IV) pri čemer:
R1 je izbran iz R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=C)NH(CH2)qO-, piperazinil(CH2)qO-, ali
Z je O;
R2 je izbran iz H, aril(C-i-C10)alkoksikarbonila, C-,-C10 alkoksikarbonila;
-77V je izbran iz:
enojne vezi (to je, V je odsoten);
C-|-C7 alkilena substituiranega z 0-6 R6 ali R7;
C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7;
C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; fenilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridazinilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7;
Z1 je izbran iz enojne vezi (to je, Z1 je odsoten), O, ali S;
X je izbran iz:
enojne vezi (to je, X je odsoten);
CrC7 alkilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15;
C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-3 R4, R8 ali R15;
C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-3 R4, R8 ali R15;
Y je izbran iz hidroksi, do Ci0 alkiloksi, C3 do C-π cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C-|0 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C-ιο alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C-|0 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkiioksi, C5 do Ci0 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C-h ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C-|2 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-ιο alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-i0 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, ali C-|0 do C14 (5-ari1-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi;
-78R4 je izbran iz H, C-|-Ci0 alkila, hidroksi, Ci-C10 alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
R6 in R7 sta izbrana iz H, Ci-C10 alkiia, hidroksi, CrCi0 alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo;
R8 je izbran iz H, Ο-,-Οιο alkila, C2-C10 alkenila, C3-C0 cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S, kjer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen;
R12 in R13 sta neodvisno izbrana iz H, C-i-C-io alkila, C-,-C-,o alkoksikarbonila, C-|-C10 alkilkarbonila, CrCi0 alkilsulfonila, aril(Ci-C10 alkil)sulfonila, arilsulfonila, heteroarilkarbonila, heteroarilalkilkarbonila ali arila;
R14 je izbran iz H, CrCi0 alkila, C2-Ci0 alkenila, C2-C-|Q alkinila, C-|-C10 alkoksi, arila, heteroarila ali C1-C10 alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R12)R13;
R5 je izbran iz H ali C1-C10 alkila substituiranega z 0-6 R4;
n je 0-4;
q je 2-7;
pod pogojem, da sta n in q izbrana tako, da je število atomov med R1 in Y v območju od 8-17.
[22] Nadaljnje prednostne spojine te četrte izvedbe so spojine s Formulo
IV, pri čemer:
-79R1 je R2HN(CH2)qO- ali
V je C-|-C3 alkilen;
Z1 je enojna vez (to je, Z1 je odsoten) ali O;
X je C-|-C3 alkilen substituiran z 0-1 R4;
Y je izbran iz; hidroksi;
C-ι do C-io alkoksi;
metilkarboniloksimetoksi-;
etilkarboniloksimetoksi-;
f-butilkarboniloksimetoksi-;
cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
-(metilkarboniloksi)etoksi-;
-(etilkarboniloksi)etoksi-;
1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-;
1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;
/-propiloksikarboniloksimetoksi-;
f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
dimetilaminoetoksi-;
dietilaminoetoksi-;
-80(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
(1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
1-(2-(2-metoksipropii)karboniloksi)etoksi-;
R12 in R13 sta neodvisno izbrana iz H, CrC6 alkila, CrC4 alkoksikarbonila, C-i-C4 alkilkarbonila, CrC6 alkilsulfonila, aril(Ci-C4 alkilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilkarbonila, heteroarilalkilkarbonila ali arila;
R13 je H.
[23] Specifično prednostne spojine te četrte izvedbe so spojine, ali njihove farmacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravil, izbrane iz:
5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]hidrocimetne kisline; 5(ft,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocimetne kisline; 5(fl,S)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocimetne kisline; 5(fi,S)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]fenoksiocetne kisline; 5(fl,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiocetne kisline; 5(fl,S)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiocetne kisline.
[24] Peta izvedba tega izuma zagotavlja spojino s Formulo I:
Y
d) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo obliko soli ali predzdravila, pri čemer:
b je enojna ali dvojna vez;
-81R1 je izbran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
(CH2)nZ(CH2)nZali
(CHzJn
(CH2)nZZ je izbran iz vezi (to je, je odsoten), O, S, S(=O), S(=O)2;
R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; C-i-C10 alkila; C3-C6 alkenila;
cikloalkila; C4-Cn cikloalkilalkila; C6-C10 arila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Ci-C6 alkoksi, Cr C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C7-C-,i arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Cr C6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C2-C7 alkilkarbonila; C7-C11 arilkarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-|-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, , etilendioksidiilne;
C1-C10 alkoksikarbonila; C4-Cn cikloalkoksikarbonila; C7-C-H bicikloalkoksikarbonila; C7-C-1-1 ariloksikarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-|C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(C-|-C10 alkoksi)karbonila, kjer
-82je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-|-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrC6 alkilkarboniloksi(CrC4 alkoksi)karbonila; C6-C10 arilkarboniloksi(CrC4 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C^Cg alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C4-Cn cikloalkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila; heteroarila opcijsko substituiranega z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, C^Cg alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril (C!-C5)alkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
pod pogojem, da je samo eden od R2 in R3 lahko hidroksi;
R2a je R2 ali R2(R3)N(R2N=)C;
U je izbran iz:
enojne vezi (to je, U ni prisoten),
-(CrC7 alkil)-,
-(C2-C7 alkenil)-,
-(C2-C7 alkinil)-,
-(aril)- substituiranega z 0-3 R6a, ali -(piridil)- substituiranega z 0-3 R6a;
V je izbran iz:
enojne vezi (to je, V ni prisoten);
-(CrC7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
-83-(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
-(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
-(fenil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
-(piridil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7; ali
-(piridazinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
W je izbran iz:
X je izbran iz:
enojne vezi (to je, X je odsoten)
-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)·. s pogojem, da ko je n 0 ali 1, potem je vsaj eden od R43 ali R8 drugačen kot H ali metil;
Y je izbran iz:
-84hidroksi,
C-ι do C-io alkiloksi,
C3 do C11 cikloalkiloksi,
C6 do C-i g ariloksi,
C7 do C-t-, aralkiloksi,
C3 do C-,0 alkilkarboniloksialkiloksi,
C3 do C-ι o alkoksikarboniloksialkiloksi,
C2 do C-i o alkoksikarbonilalkiloksi,
C5 do C-i o cikloalkilkarboniloksialkiloksi,
C5 do C-i o cikloalkoksikarboniloksialkiloksi,
C5 do C-io cikloalkoksikarbonilalkiloksi,
C7 do C-,-ι ariloksikarbonilalkiloksi,
C8 do C-12 ariloksikarboniloksialkiloksi,
C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi,
C5 do C1o alkoksialkilkarboniloksialkiloksi,
C5 do C-io (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi,
C-io do C-14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, (R2)(R3)N-(CrCi0 alkoksi)-;
Z1 je -C-, -0-, ali -NR22-;
Z2 je -0-, ali -NR22-;
R4 je izbran iz H, θ1_θ10 alkila, C-|-C-|0 alkilkarbonila, arila, arilaikilen cikloalkila, ali cikloalkilalkiiena;
izmenično se dve R4 skupini na sosednjih ogljikih lahko združita, da se tvori vez (to je, ogljik-ogljik dvojna ali trojna vez);
R4a je izbran iz H, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17,
CrC10 alkila substituiranega z 0-3 R6, arila substituiranega z 0-3 R6, ali Ci-C10 alkilkarbonila;
-85R4b je izbran iz H, CrC6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, hidroksi, CrC6 alkoksi, CrC6 alkiltio, CrC6 alkiisulfinila, C-|-C6 alkilsulfonila, nitro, CrC6 alkilkarbonila, C6-C-i0 arila, -N(R12)R13; halo, CF3, CN, Cr C6 aikoksikarbonila, karboksi, piperidinila, ali piridila;
R5 je izbran iz H, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C-ii cikloalkila, C4-C1-1 cikloalkilmetila, C6-Ci0 arila, arilalkila, ali C1-C10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
R5a je izbran iz vodika, hidroksi, Cj do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C-π cikloalkila, C4 do C-j-j cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziloksi, C6 do C10 arila, heteroarila, C7 do Cn arilalkila, ali C-|C10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
izmenično, sta R5 in R5a, kadar sta oba substituenta na istem dušikovem atomu (kot v -NR5R5a) lahko združena z dušikovim atomom na katerega sta vezana, da se tvori 3-azabiciklononil, 1,2,3,4-tetrahidro-1kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil, 1 -piperidinil, 1-morfolinil, 1pirolldinil, tiamorfolinil, tiazolidinil ali 1 -piperazinil, ki je vsak opcijsko substituiran z CrC6 alkilom, C6-C-|0 arilom, heteroarilom, CrC-n arilalkilom, CrCg alkilkarbonilom, C3-C7 cikloalkilkarbonilom, CrC6 alkoksikarbonilom, C7-Ci-i arilalkoksikarbonilom, CrC6 alkilsulfonilom ali Cg-Ci0 arilsulfonilom;
R5b je izbran iz C-i-Cg alkila, C2-C6 alkenila, C3-C-11 cikloalkila, C4-Cn cikloalkilmetila, C6-Ci0 arila, CrC-ι-ι arilalkila, ali CrCi0 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
R6 je izbran iz H, θι-θιο alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, CrC-|0 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2i NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b,
-86NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do C-n cikloalkila, C4 do ΟΊ1 cikloalkilmetila;
C6 do Ci0 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
C7 do C-ι-ι arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali
5-6 členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R7;
R6a je izbran iz CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ali NR12R13;
R7 je izbran iz H, C-i-C-io alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, C-|-C-|0 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2i NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do C-h cikloalkila, C4 do C-,1 cikloalkilmetila, C6 do C10 arila, ali C7 do C-ι-ι arilalkila;
R8 je izbran iz:
R8;
C2-C-|0 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-C-io alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-C-|0 alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
-87C3-C8 cikloalkiia, substituiranega z 0-3 R6;
C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-3 R6;
5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
R12 in R13 sta neodvisno H, C-|-Ci0 alkil, CrC10 alkoksikarbonil, CrC10 alkilkarbonil, C-i-C-io alkilsulfonil, aril(C-|-C-|0 alkiljsulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C-ii cikloalkil, C4-C11 cikloalkilalkil, C7-C11 arilalkil, C^C^ arilkarbonil, C4-C-|-| cikloaikoksikarbonil, C7-C-|-| bicikloalkoksikarbonil, C7-C·,·, ariloksikarbonil, ali aril(C-|-C10 alkoksi)karbonil, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 03 skupinami izbranimi iz: CrC4 alkilne, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
R14 je izbran iz H, C-i-C-io alkila, C2-C-|0 alkenila, C2-Ci0 alkinila, C-|-Ci0 alkoksi, arila, heteroarila ali Ci-C-|0 alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
R15 je izbran iz:
H;
R6;
C-i-Cjo alkila, substituiranega z 0-3 R6;
C2-C-io alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
C-|-C-|0 alkoksi, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-3 R6;
5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
-88C-j-C-io alkoksikarbonila substituiranega z 0-2 R6;
-CO2R5; ali -C(=O)N(R12)R13;
pod pogojem, da je kadar je b dvojna vez, prisoten samo eden od R14 ali R15;
R16 je izbran iz:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b,
-C(=O)N(R18b)2,
-C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b,
-C(=O)NHC(=O)OR18a,
-C(=O)NHSO2NHR18b,
-C(=S)-NH-R18b,
-NH-C(=O)-O-R18a,
-NH-C(=O)-R18b,
-NH-C(=O)-NH-R18b,
-SO2-O-R18a,
-SO2-R18a,
-SO2-N(R18b)2,
-SO2-NHC(=O)OR18b,
-P(=S)(OR18a)2,
-P(=O)(OR18a)2,
-P(=S)(R18a)2,
-P(=O)(R18a)2, ali
R17 je izbran iz: H, CrC10 alkila, C2-C6 alkenila, Ο3-Οη cikloalkila, C4-C15 cikloalkilalkila, arila, aril(C1-C10 alkil)-;
-89R18a je izbran iz:
C-i-Cg alkila substituiranega z 0-2 R19,
C2-Cg alkenila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(C1-C6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19
5-10 členskega heterocikličnega obročnega sistema, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19,
C-|-C6 alkila substituiranega s 5-10 členskim heterocikličnim obročnim sistemom, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
R18b je izbran iz R18a ali H;
R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-Ci-, cikloalkila, Ο4-Ο-,ι cikloalkilalkila, arila, aril(CrC6 alkil)-, CrC6 alkoksi, ali CrC4 alkoksikarbonila;
R20 in R21 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrC-|0 alkila, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, C2-C6 alkenila, Ca-C^ cikloalkila, C4-Cn cikloalkilmetila, C6-Ci0 arila, ali arilalkila;
R22 je izbran iz C-τθιο alkila, C2-C6 alkenila, C3-Cn cikloalkila, C4-C15 cikloalkilalkila, arila, ariI(G-|-Ci0 alkil)-, C(=O)R5a, CO2R5b, -C(=O)N(R5)R5a, ali vezi do X;
m je 0-2;
n je 0-2;
P je 1-2;
-90q je 1-7;
r je 0-3;
pod pogojem, da so n, q in r izbrani tako, da je število atomov, ki povezujejo R1 in Y v območju od 8-17.
[25] Prednostne spojine te izvedbe so tiste spojine s Formulo lc:
Ri-U-V^N-O (lc) pri čemer:
Z je izbran iz vezi (to je, je odsoten), O, ali S;
R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; CrC6 alkila; C7-Cn arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrCi0 alkoksikarbonila; aril(Ci-C10 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril (C-i-Csjalkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, Cr Cg alkoksi, CrCg alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, , CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
U je enojna vez (to je, U ni prisoten);
X je -CHR4a-;
R5 je izbran iz H ali C1-C10 alkila substituiranega z 0-6 R4b;
-91R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, θι·θιο alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo;
R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz iz H, CrC10 alkila, CrC10 alkoksikarbonila, CrC10 alkilkarbonila, Ci-C10 alkilsulfonila, aril(C1-C-|0 alkil)sulfonila, arilsulfonila, ali arila, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 0-3 substituenti izbranimi jz skupine, ki jo sestavljajo: C1-C4 alkil, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
R15 je izbran iz H, C1-C10 alkila, C2-C-,q alkenila, θ2θιο alkinila, Cj-CjQ alkoksi, arila, heteroarila ali θτθιο alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
R16 je izbran iz:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b,
-S(=O)2-R18a;
R17 je izbran iz: H ali C-1-C4 alkila;
R18a je izbran iz:
C-i-C8 alkila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-2 R19, aril(C-|-C6 alkil)- substituiranega z 0-2 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazoiila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinoiinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R19;
-92Ci-C6 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazoiinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R19.
[26] Nadaljnje prednostne spojine te izvedbe so spojine s Formulo Ib:
O •w-xA,
N'O (Ib) pri čemer:
R1 je izbran iz: R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)p..Z-,
R2NH(R2N=)CNH(CH2)p-Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
(CH2)nZ/(CH2)nZali n je 0-1;
p' je 2-4;
p” je 4-6;
Z je izbran iz vezi (to je, je odsoten) ali O;
R3 je H ali C-1-C5 alkil;
V je enojna vez (to je, V ni prisoten), ali -(fenil)-; X je izbran iz:
-93-čh2-,
-CHN(R18)R17-, ali -CHNRsRša-:
Ϋ je izbran iz: hidroksi;
C-ι do Č-io alkoksi;
metilkarboniloksimetoksi-;
etiikarboniioksimetoksi-;
f-butilkarboniloksimetoksi-;
cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
-(metilkarboniloksi)etoksi-;
- (etil karboniloksi) etoksi-;
1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-;
1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;
/-propiloksikarboniloksimetoksi-;
f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
dimetilaminoetoksi-;
dietilaminoetoksi-;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
(5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
R18a je izbran iz:
CrC4 alkila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C4 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
C2-C4 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
-94C3-C4 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-2 R19, aril(Ci-C4 alkil)- substituiranega z 0-2 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R19;
CrC6 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R19.
[27] Nadaljnje prednostne spojine te pete izvedbe so spojine s Formulo Ib, pri čemer:
R1 je R2NH(R2N=)C- ali R2NH(R2N=)CNH- in V je fenil ali piridil; ali R1 je K , in V je enojna vez (to je, V je odsoten) n je 1-2;
X je izbran iz:
-CH2-,
-95-CHN(R16)R17-, ali -CHNR5R5a-;
W je izbran iz:
ali m je 1-3;
Y je izbran iz: hidroksi;
Ci do C10 alkoksi;
metilkarboniloksimetoksi-;
etilkarboniloksimetoksi-;
i-butilkarboniloksimetoksi-;
cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
1-(metilkarboniloksi)etoksi-;
-(etilkarboniloksi)etoksi-;
-(t-butilkarboniloksi) etoksi-; 1-(cik1oheksilkarboniloksi)etoksi-;
-96/-propiloksikarboniloksimetoksi-;
f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-;
1-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
dimetilaminoetoksi-;
dietilaminoetoksi-;
(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
(5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-ii)metoksi-;
(1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-ii)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
R19 je H, halogen, C1-C4 alkil, C3-C7 cikloalkil, ciklopropilmetil, aril, ali benzil;
R20 in R21 sta oba H;
R22 je H, CrC4 alkil ali benzil.
[28] Specifično prednostne spojine te pete izvedbe so spojine s Formulo Ib, ali njihove farmacevtsko sprejemljive oblike soli, izbrane iz:
2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetiljpiperidina;
2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetiljazepina;
2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-iI] acetiljpirolidina;
-973-(R,S)-karboksimetil-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetil}piperazin-2-ona;
6- (R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetil}piperidin-2-ona;
5-(R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetil}pirolidin-2-ona;
7- (R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetilJazetidin-2-ona;
2- (R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetiljpirazolidina;
3- (R,S)-karboksimetil-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetiljmorfolina.
V pričujočem izumu je bilo razkrito, da so spojine z zgornjo Formulo I koristne kot inhibitorji celica-matrica in ceiica-celica adhezijskih procesov. Pričujoči izum vključuje nove spojine s Formulo I in metode za uporabljanje takih spojin za preprečitev ali zdravljenje bolezni, ki so posledica patološke adhezije celic na ekstracelularno matrico, ki obsegajo dajanje terapevtsko učinkovite količine take spojine s Formulo I gostitelju, ki potrebuje tako zdravljenje.
V pričujočem izumu je bilo tudi razkrito, da so spojine z zgorno Formulo I koristne kot inhibitorji glikoproteinskega llb/llla kompleksa (GPIIb/llla). Spojine pričujočega izuma inhibirajo aktivacijo in agregacijo trombocitov, povzročeno z vsemi poznanimi endogenimi trombocitnimi agonisti.
Pričujoči izum tudi zagotavlja farmacevtske sestavke, ki obsegajo spojino s
Formulo I in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
-98Spojine s Formulo I pričujočega izuma so koristne za zdravljenje (vključno preprečitev) tromboemboličnih motenj. Izraz tromboembolične motnje, kot je tu uporabljen, vključuje stanja, ki obsegajo aktivacijo in agregacijo trombocitov, kot arterialne ali venozne kardiovaskularne ali cerebrovaskularne tromboembolične motnje, vključno, na primer tromboza, nestabilna angina, prvi ali ponavljajoč se miokardijski infarkt, ishemična nenadna smrt, prehodni ishemični napad, kap, ateroskleroza, venozna tromboza, globoko venska tromboza, tromboflebitis, arterialna embolija, koronarna in cerebralna arterialna tromboza, miokardijski infarkt, cerebralna embolija, embolije ledvic, pljučne embolije, ali take motnje, povezane z diabetesom, ki obsegajo dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine s Formulo I, ki je bila opisana zgoraj, sesalcu, ki potrebuje tako zdravljenje.
Spojine s Formulo I pričujočega izuma so lahko koristne za zdravljenje ali preprečitev drugih bolezni, ki obsegajo procese adhezije celic, vključujoč, toda na omejeno na, vnetje, degradacijo kosti, revmatoidni artritis, astmo, alergije, sindrom respiratorne stiske pri odraslih, stanje pri katerem celice presajenega tkiva reagirajo proti tkivu pacienta, zavrnitev transplantiranega organa, septični šok, psoriazo, ekcem, kontaktni dermatitis, osteoporozo, osteoartritis, aterosklerozo, tumorje, metastaze, diabetično retinopatijo, vnetno bolezen črevesja in druge avtoimunske bolezni. Spojine s Formulo I pričujočega izuma so tudi lahko koristne za zdravljenje ran.
Spojine pričujočega izuma so koristne za inhibiranje vezaye fibrinogena na krvne trombocite, inhibiranje agregacije krvnih trombocitov, zdravljenje trombusne tvorbe ali embolusne tvorbe, ali preprečevanje tvorjenja trombusa ali embolusa v sesalcu. Spojine izuma se lahko uporabijo kot zdravilo za blokiranje fibrinogena pred delovanjem na njegovem receptorskem mestu v sesalcu.
-99Spojine izuma se lahko dajo pacientom pri katerih je zaželena preprečitev tromboze z inhibiranjem vezave fibrinogena na trombocitni membranski glikoproteinski llb/llla receptorski kompleks. Te spojine so koristne pri kirurškem posegu na perifernih arterijah (arterialni transplantati, karotidna endarterektomija) in kardiovaskularni kirurgiji, kjer manipulacija arterij in organov, in/aii interakcija trombocitov z umetnimi površinami, vodi do agregacije in propadanja trombocitov, in kjer agregirani trombociti lahko tvorijo trombuse in tromboemboluse. Spojine pričujočega izuma se lahko dajo takim operiranim pacientom, da se prepreči tvorjenje trombusov in tromboembolusov.
Med kardiovaskularnim kirurškim posegom se za dovajanje kisika v kri rutinsko uporablja izventelesna cirkulacija krvi. Trombociti se lepijo na površine izventelesnega obtoka. Adhezija je odvisna od interakcije med GPIIb/llla na trombocitnih membranah in fibrinogenom, ki se absorbira na površino izventelesnega obtoka. Trombociti, ki se sprostijo iz umetnih površin kažejo oslabljeno homeostatsko funkcijo. Spojine izuma se lahko dajo, da se prepreči taka ex vivo adhezija.
Spojine pričujočega izuma se lahko uporabijo za druge ex vivo aplikacije, da se prepreči celična adhezija v bioloških vzorcih.
Druge uporabe teh spojin vključujejo preprečitev trombocitne tromboze, tromboemboiizma, in ponovne zamašitve med in po trombolitski terapiji in preprečitev trombocitne tromboze, tromboemboiizma in ponovne zamašitve po angiopiastiji koronarnih in drugih arterij in po bypass postopkih koronarnih arterij. Spojine pričujočega izuma se lahko uporabljajo tudi za
-100preprečitev miokardijskega infarkta. Spojine pričujočega izuma so koristne kot trombolitiki za zdravljenje tromboemboličnih motenj.
Spojine pričujočega izuma so lahko dane tudi v kombinaciji z enim ali več dodatnimi terapevtskimi sredstvi izbranimi iz: anti-koagulantov ali sredstev za inhibiranje koagulacije, kot sta heparin ali varfarin; anti-trombocitnih ali sredstev za inhibiranje trombocitov, kot so aspirin, piroksikam, ali tiklopidin; trombinskih inhibitorjev, kot so boropeptidi, hirudin ali argatroban; ali trombolitskih ali fibrinolitskih sredstev, kot so plazminogenski aktivatorji, anistreplaza, urokinaza, ali streptokinaza.
Spojine s Formulo I pričujočega izuma so lahko dane v kombinaciji z enim ali več zgoraj omenjenih dodatnih terapevtskih sredstev, da se s tem zmanjša doze vsakega zdravila, ki je potrebno, da se doseže želen terapevtski učinek. Tako kombinirano zdravljenje po pričujočem izumu dovoljuje uporabo nižjih doz vsake komponente, z zmanjšanimi škodljivimi, toksičnimi učinki vsake komponente. Nižja doza minimizira potencial stranskih učinkov spojin in s tem zagotavlja povečano mejo varnosti, relativno na mejo varnosti za vsako komponento, kadar je uporabljena kot posamezno sredstvo. Take kombinirane terapije se lahko uporabijo, da se za zdravljenje tromboemboličnih motenj doseže sinergistične ali dodatne terapevtske učinke.
S terapevtsko učinkovito količino je mišljena količina spojine s Formulo I, ki je, ko je dana v celico ali sesalca sama ali v kombinaciji z dodatnim terapevtskim sredstvom tako učinkovita, da prepreči ali izboljša tromboembolično bolezensko stanje ali napredovanje bolezni.
-101Z dano v kombinaciji ali kombinirana terapija je mišljeno, da so spojina s Formulo I in eno aii več dodatnih terapevtskih sredstev hkrati dani sesalcu, ki se zdravi. Ko je dana v kombinaciji je vsaka komponenta lahko dana istočasno ali zaporedno v kateremkoli vrstnem redu pri različnih časih. Tako je vsaka komponenta lahko dana ločeno, toda časovno dovolj skupaj, tako da se zagotovi želen terapevtski učinek.
Izraz anti-koagulacijska sredstva (ali sredstva za inhibicijo koagulacije), kot je tu uporabljen, označuje sredstva, ki inhibirajo koagulacijo krvi. Taka sredstva vključujejo varfarin (razpoložljiv kot Coumadin™) in heparin.
Izraz anti-trombocitna sredstva (ali sredstva za inhibicijo trombocitov), kot je tu uporabljen, označuje sredstva, ki inhibirajo trombocitno funkcijo, kot z inhibiranjem agregacije, adhezije ali granularnega izločanja trombocitov. Taka sredstva vključujejo različna dobro poznana ne-steroidna proti-vnetna zdravila (NASAIDS) kot aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, in piroksikam, vključno z njihovimi farmacevtsko sprejemljivimi solmi ali predzdravili. Od NASAIDS, aspirin (acetilsalicilna kislina ali ASA), in piroksikam. Piroksikam je komercialno razpoložljiv iz Pfizer Inc. (New York, NY), kot Feldane™. Druga primerna anti-trombocitna sredstva vključujejo tiklopidin, vključno z njegovimi farmacevtsko sprejemljivimi solmi ali predzdravili. Tiklopidin je tudi prednostna spojina, ker je poznano, da pri uporabi blago deluje na želodčno-črevesni trakt. Še druga primerna trombocitna inhibitorna sredstva vključujejo tromboksan-A2-receptorske antagoniste in tromboksan-A2sintetazne inhibitorje, kakor tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali predzdravila.
-102Izraz trombinski inhibitorji (ali anti-trombinska sredstva), kot je tu uporabljen, označuje inhibitorje serinske proteaze trombina in druge inhibitorje trombinske sinteze, kot je Faktor XA. Z inhibiranjem trombina so moteni različni s trombinom posredovani procesi, kot s trombinom posredovana aktivacija trombocitov (to je, na primer, agregacija trombocitov, in/ali granularna sekrecija plazminogenskega aktivacijskega inhibitorja-1 in/ali serotonina) in/ali tvorba fibrina. Taki inhibitorji vključujejo boroargininske derivate in boropeptide, hirudin in argatroban, vključno z njihovimi farmacevtsko sprejemljivimi solmi in predzdravili. Boroargininski derivati in boropeptidi vključujejo N-acetilne in peptidne derivate borove kisline, kot so C-terminalni α-aminoboro kislinski derivati lizina, ornitina, arginina, homoarginina in njihovi odgovarjajoči izotiouronijevi analogi. Izraz hirudin, kot je tu uporabljen vključuje ustrezne derivate ali analoge hirudina, tu navedene kot hiruloge, kot je disulfatohirudin. Boropeptidni trombinski inhibitorji vključujejo spojine opisane v Kettner s sod., U.S.
patent št. 5,187,157 in evropski patentni prijavi objavna številka 293 881
A2, katerih razkritja so s tem tu vključena z referenco. Drugi primerni boroargininski derivati in boropeptidni trombinski inhibitorji vključujejo tiste, razkrite v PCT prijavi objavna številka 92/07869 in evropski patentni prijavi objavna številka 471 651 A2, katerih razkritja so s tem v njihovi celoti tu vključena z referenco.
Izraz trombolitska (ali fibrinolitska) sredstva (ali trombolitiki aii fibrinolitiki), kot je tu uporabljen označuje sredstva, ki razkrajajo krvne strdke (trombuse). Taka sredstva vključujejo tkivni plazminogenski aktivator, anistreplazo, urokinazo aii streptokinazo, vključno z njihovimi farmacevtsko sprejemljivimi solmi ali predzdravili. Tkivni fibrinogenski aktivator (tPA) je komercialno razpoložljiv iz Genentech Inc., South San Francisco, California. Izraz anistreplaza, kot je tu uporabljen, se nanaša na anizoliran
-103plazminogenski streptokinazni aktivatorski kompleks, kot je npr. opisan v evropski patentni prijavi št. 028,489, katere razkritja so s tem v njihovi celoti tu vključena z referenco. Anistreplaza je komercialno razpoložljiva kot Eminase™. Izraz urokinaza, kot je tu uporabljen, je mišljeno, da označuje obe, dvojno in enojno verižno urokinazo, zadnja je tu tudi navedena kot prourokinaza.
Dajanje spojin izuma s Formulo I, v kombinaciji s takim dodatnim terapevtskim sredstvom, lahko daje učinkovito prednost pred spojinami in sredstvi samimi, in to prednost lahko nudi medtem ko dovoljuje uporabo nižjih doz vsake uporabljene spojine in sredstva. Nižja doza minimizira možnost stranskih učinkov, ter s tem zagotavlja povečano mejo varnosti.
GPIIb/llla je poznan, da je prekomerno izražen v metastaznih tumorskih celicah. Spojine ali kombinirani produkti pričujočega izuma so lahko tudi koristni za zdravljenje, vključno s preprečitvijo metastaznega raka.
Spojine pričujočega izuma so tudi koristne kot standardne ali referenčne spojine, na primer kot standard kvalitete ali kontrola, pri testih ali preizkusih, ki vključujejo vezavo fibrinogena na trombocitni GPIIb/llla. Take spojine so lahko zagotovljene v komercialnih kompletih, na primer, za uporabo pri farmacevtskih raziskavah, ki vključujejo GPIIb/llla. Spojine pričujočega izuma se lahko uporabljajo tudi pri diagnostičnih testih, ki vključujejo trombocitni GPIIb/llla.
Tu opisane spojine imajo lahko asimetrične centre. Razen, če je pokazano drugače, so v pričujoči izum vključene vse kiralne, diastereomerne in racemne oblike. Mnoge geometrijske izomere olefinov, C=N dvojne vezi, in podobno so tudi lahko prisotni v tu opisanih spojinah, in vse take stabilne
-104izomere so premotrene v pričujočem izumu. Upoštevano bo, da so spojine pričujočega izuma, ki vsebujejo asimetrično substituirane ogljikove atome lahko izolirane v optično aktivnih ali racemnih oblikah. V stroki je dobro poznano kako pripraviti optično aktivne oblike, kot npr. z raztopitvijo racemnih oblik ali s sintezo iz optično aktivnih izhodnih materialov. Predvidene so vse kiralne, diastereomerne, racemne oblike in vse geometrijske izomerne oblike strukture, razen če je specifično pokazana specifična stereokemija ali izomerna oblika.
Kadar se katerakoli spremenljivka (na primer, toda ne omejeno na, R2, R4, R6, R7, R8, R12, in R14, n, itd.) pojavlja več kot enkrat v katerikoli komponenti ali v katerikoli formuli, je njena definicija ob vsakem pojavu neodvisna od njene definicije ob vsakem drugem pojavu. Tako, na primer, če je pokazano, da je skupina substituirana z 0-2 R4, potem je navedena skupina lahko substituirana z do dvema R4 in je R4 ob vsakem pojavu neodvisno izbran iz definiranega seznama možnih R4. Tudi, kot primer za spojino -N(R5a)2, je vsak od dveh R5a substituentov na N neodvisno izbran iz definiranega seznama možnih R5a. Podobno, kot primer za skupino -C(R7)2-, je vsak od dveh R7 substituentov na C neodvisno izbran iz definiranega seznama možnih R7.
Kadar je pokazano, da vez k substituentu leži poprek čez vez, ki povezuje dva atoma v obroču, potem je tak substituent lahko povezan na katerikoli atom na obroču. Kadar vez, ki povezuje substituent na drugo skupino ni specifično pokazana ali atom v taki drugi skupini na katerega se vez povezuje ni specifično pokazan, potem tak substituent lahko tvori vez s katerimkoli atomom na taki drugi skupini.
-105Kadar je substituent naveden brez da bi bil pokazan atom preko katerega je tak substituent povezan na ostalo spojino s Formulo I, potem je tak substituent lahko vezan preko kateregakoli atoma v takem substituentu. Na primer, kadar je substituent piperazinil, piperidinil, ali tetrazolil, razen, če je drugače specificirano, so navedene piperazinilna, piperidinilna, tetrazoliina skupina lahko povezane na ostalo spojino s Formulo I preko kateregakoli atoma v taki piperazinilni, piperidinilni, tetrazolilni skupini.
Kombinacije substituent in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah. S stabilno spojino ali stabilno strukturo je tu mišljena spojina, ki je dovolj robustna, da do uporabne stopnje čistosti prestane izolacijo iz reakcijske mešanice, in formulacijo v učinkovito terapevtsko sredstvo.
Izraz substituiran, kot je tu uporabljen pomeni, da je katerikoli eden ali več vodikov na navedenem atomu zamenjan z izborom iz pokazane skupine, pod pogojem, da normalna valenca navedenega atoma ni presežena, in da substitucija rezultira v stabilni spojini. Kadar je substituent keto (to je, =0), potem sta na atomu zamenjana dva vodika.
Kot je tu uporabljeno, je mišljeno, da alkil vključuje oboje, razvejane in ravne verige nasičenih alifatskih skupin ogljikovodikov, ki imajo specificirano število ogljikovih atomov (na primer, C1-C10 pomeni alkil, ki ima 1 do 10 ogljikovih atomov); haloalkil je mišljeno, da vključuje oboje, razvejane in ravne verige nasičenih alifatskih skupin ogljikovodikov, ki imajo specificirano število ogljikovih atomov, substituiranih z 1 ali več halogenov (na primer -CVFW, kjer v=1 do 3 in w=1 do (2v+1)); alkoksi predstavlja alkilno skupino s pokazanim številom ogljikovih atomov vezanih preko kisikovega mostička; cikloalkil je mišljeno, da vključuje nasičene obročne skupine,
-106vključno mono-, bi-, ali poli-ciklične obročne sisteme, kot ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, in adamantil; in bicikloalkil” je mišljeno, da vključuje nasičene biciklične obročne skupine kot [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, in tako dalje. Alkenil je mišljeno, da vključuje verige ogljikovodikov z bodisi ravno ali razvejano konfiguracijo in eno ali več nenasičenih ogljik-ogljik vezi, ki se lahko pojavijo na katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot etenil, propenil, in podobni; in alkinil je mišljeno, da vključuje verige ogljikovodikov z bodisi ravno ali razvejano konfiguracijo in eno ali več trojnimi ogljik-ogljik vezmi, ki se lahko pojavijo na katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot etinil, propinil in podobni.
Izrazi alkilen, alkenilen, fenilen, in podobni se nanašajo na alkilne, alkenilne, oziroma fenilne skupine, ki so z dvema vezema povezane na ostalo strukturo s Formulo I. Taki alkilen, alkenilen”, fenilen, in podobni so lahko alternativno in ekvivalentno tu označeni kot -(alkil)-1', -(alkenil)- in -(fenil)-, in podobno.
Halo ali halogen, kot je tu uporabljen se nanaša na fluoro, kloro, bromo in jodo; in nasprotni ion je uporabljen, da predstavlja majhen, negativno nabit delec, kot so klorid, bromid, hidroksid, acetat, sulfat in podobni.
Kot je tu uporabljeno je mišljeno, da aril ali aromatski ostanek pomeni fenil ali naftil, opcijsko substituiran z 0-3 skupinami, ki so neodvisno izbrane iz metilne, metoksi, amino, hidroksi, halogenske, C-|-C6 alkoksi, Cr C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; izraz “arilalkil11 predstavlja arilno skupino vezano preko alkilnega mostička.
-107Kot je tu uporabljen, je mišljeno da karbocikel ali karbociklični ostanek pomeni katerikoli stabilen 3- do 7- členski monociklični ali biciklični ali 7do 14-členski biciklični ali triciklični ali do 26-členski policiklični ogljikov obroč, katerikoli od njih je lahko nasičen, deloma nenasičen, ali aromatski. Primeri takih karbociklov vključujejo, toda niso omejeni na, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, bifenil, naftil, indanil, adamantil, ali tetrahidronaftil (tetralin).
Kot je uporabljen tu, je mišljeno, da izraz heterocikel ali heterocikličen pomeni stabilen 5- do 7- členski monociklični ali biciklični ali 7- do 10členski biciklični heterociklični obroč, ki je lahko nasičen, deloma nenasičen, ali aromatski, in ki je sestavljen iz ogljikovih atomov in 1 do 4 heteroatomov neodvisno izbranih iz skupine, sestavljene iz N, O in S in pri čemer so dušikovi in žveplovi heteroatomi lahko opcijsko oksidirani, in je dušik lahko opcijsko kvaterniziran, in ki vključuje katerokoli biciklično skupino v kateri je katerikoli od zgoraj definiranih heterocikličnih obročev združen (spojen) z benzenovim obročem. Heterociklični obroč je lahko na privesno skupino vezan na kateremkoli heteroatomu ali ogljikovem atomu, ki rezultira v stabilni strukturi. Tu opisani heterociklični obroči so lahko substituirani na ogljikovem ali na dušikovem atomu, če je rezultirajoča spojina stabilna. Primeri takih heterociklov vključujejo, toda niso omejeni na, piridil (piridinii), pirimidinil, furanil (furil), tiazolil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, indolenil, izoksazolinil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil, dekahidrokinolinil ali oktahidroizokinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2/-/,6/-/-1,5,2-ditiazinil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatiinil, 2H-pirolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, 1H-indazolil, purinil, 4H-kinolizinil, ftalazinil,
-108naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-karbazol, karbazol, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenarsazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izokromanii, kromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, kinuklidinil, morfolinil ali oksazolidinil. Vključeni so tudi združen obroč in spiro spojine, ki vsebujejo zgornje heterocikle.
Kot je tu uporabljen se izraz heteroaril nanaša na aromatske heterociklične spojine. Take heteroarilne skupine so prednostno 5-6 členske monociklične skupine ali 8-10 členske združene biciklične skupine. Primeri takih heteroarilnih skupin vključujejo, toda niso omejeni na piridil (piridinil), pirimidinil, furanil (furil), tiazolil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, indolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, piridazinil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, kinolinii, ali izokinolinil.
Kot je tu uporabljen, se izraz kiralni amin nanaša na katerokoli amin vsebujočo spojino, ki vsebuje tudi kiralni center. Take spojine vključujejo, kot primer in brez omejitve, eno od obeh enantiomer cinhonidina, efedrina, 2-fenilglicinola, 2-amino-3-metoksi-1-propanola, kinidina in psevdoefedrina.
Kot je tu uporabljeno, se farmacevtsko sprejemljive soli nanaša na derivate razkritih spojin pri čemer je prvotna spojina s Formulo I modificirana s tvorjenjem soli kislin ali baz spojine s Formulo I. Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo, toda niso omejeni na, soli mineralnih ali organskih kislin baznih ostankov kot so amini; alkalijske ali organske soli kislih ostankov kot so karboksilne kisline; in podobno.
Predzdravila se smatrajo, da so katerikoli kovalentno vezani nosilci, ki in vivo sprostijo aktivno prvotno zdravilo po Formuli I, ko je tako predzdravilo
-109dano sesalskemu subjektu. Predzdravila spojin s Formulo I so pripravljena z modificiranjem funkcionalnih skupin, ki so prisotne v spojinah na tak način, da se modifikacije odcepijo do prvotnih spojin, bodisi v rutinski manipulaciji ali in vivo. Predzdravila vključujejo spojine s Formulo I, pri čemer so hidroksilne, amino, sulfhidrilne, ali karboksilne skupine vezane na katerokoli skupino, ki se potem, ko so predzdravila dana sesalskemu subjektu, odcepi, da se tvori prosta hidroksilna, amino, sulfhidrilna, oziroma karboksilna skupina. Primeri predzdravil vključujejo, toda niso omejeni na acetatne, formatne in benzoatne derivate alkoholnih in aminskih funkcionalnih skupin v spojinah s Formulo I, in podobne. Primeri značilnih karboksilnih in amino predzdravil so vključeni v definiciji za R2, R3, in Y.
Farmacevtsko sprejemljive soli spojin s Formulo I vključujejo konvencionalne ne-toksične soli ali kvartarne amonijeve soli spojin s
Formulo I, tvorjene npr. iz ne-toksičnih anorganskih ali organskih kislin. Na primer, take konvencionalne ne-toksične soli vključujejo tiste dobljene iz anorganskih kislin kot so klorovodikova, bromovodikova, žveplena, sulfamska, fosforna, dušikova in podobne; in soli pripravljene iz organskih kislin kot so ocetna, propionska, jantarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabolčna, vinska, citronska, askorbinska, pamojska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilocetna, glutaminska, benzojska, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzojska, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska, in podobne.
Farmacevtsko sprejemljive soli pričujočega izuma so lahko iz spojin s Formulo I, ki vsebujejo bazični ali kislinski del, sintetizirane s konvencionalnimi kemijskimi metodami. Običajno so soli pripravljene z reagiranjem proste baze ali kisline s stehiometrijskimi količinami ali s
-110presežkom želene anorganske ali organske kisline ali baze, ki tvori sol, v primernem topilu ali različnih kombinacijah topil.
Farmacevtsko sprejemljive soli kislin s Formulo I, s primerno količino baze, kot je alkalijski hidroksid ali hidroksid zemeljskih alkalijskih kovin npr. natrija, kalija, litija, kalcija, ali magnezija, ali organske baze kot je amin, npr., dibenziletilendiamin, trimetilamin, piperidin, pirolidin, benzilamin in podobni, ali kvartarni amonijev hidroksid kot je tetrametilamonijev hidroksid in podobno.
Kot je bilo razloženo zgoraj, so farmacevtsko sprejemljive soli spojin izuma lahko pripravljene z reagiranjem prostih kislinskih ali baznih oblik teh spojin s stehiometrijsko količino primerne baze oziroma kisline, v vodi ali v organskem topilu, ali v mešanici obeh; običajno so prednostni nevodni mediji kot eter, etil acetat, etanol, izopropanol, ali acetonitril. Sezname ustreznih topil se lahko najde v Remington’s Pharmaceutical Science. 17th ed., Mačk Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, katerih razkritje je s tem vključeno z referenco.
Razkritja vseh tu navedenih referenc so s tem tu v njihovi celoti vključena z referenco.
-111Sinteza
Spojine pričujočega izuma so lahko pripravljene na številne načine, ki so nekomu, ki je strokovnjak na področju organske sinteze dobro poznani. Spojine pričujočega izuma so lahko, kot so ocenili strokovnjaki na tem področju, sintetizirane z uporabljanjem metod, ki so opisane spodaj, skupaj s sinteznimi metodami, ki so poznane na področju organske sintezne kemije, aii variacijami na te metode. Prednostne metode vključujejo, toda niso omejene na tiste, ki so opisane v PCT patentni prijavi mednarodna objavna številka WO 95/14683 in metode opisane spodaj. Vse tu navedene reference so s tem v njihovi celoti tu vključene z referenco.
Tu so uporabljene sledeče okrajšave:
β-Ala 3-aminopropionska kislina
Boc ferc-butiloksikarbonil
Boc2O di-ferc-butil-dikarbonat
BOP benzotriazotil-N-oksitris(dimetilamino)- fosfonijev heksafluorofosfat
BSTFA A/,O-bis(trimetilsilil)trifluorometil-acetamid
Cbz benziloksikarbonil
DCC 1,3-dicikloheksilkarbodiimid
DEAD dietil azodikarboksilat
DEC I^S-dimetilaminopropilJ-S-etilkarbodiimid hidroklorid
DIEA diizopropiletilamin
DCHA dicikloheksilamin
DCM diklorometan
DMAP 4-dimetilaminopiridin
-112-
DMF /V,/\/-dimetilformamid
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
HOBt 1 -hidroksibenzotriazol
IBCF /zo-butil kloroformat
LAH litijev aluminijev hidrid
NCS N-klorosukcinimid
NMM /V-metilmorfolin
PPh3 trifenilfosfin
pyr piridin
TBTU 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-
tetrametiluronijev tetrafluoroborat
TFA trifluoroocetna kislina
THF tetrahidrofuran
Ustrezna metoda za sintezo spojin tega izuma uporablja dipolarno cikloadicijo nitrit oksidov s primernimi dipolarofili, da se pripravi izoksazolinske obroče, ki so prisotni v spojinah s Formulo I (za pregledne članke iz 1,3-dipolarne cikloadicijske kemije glej 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa and Tsuge, Heterocycles 1990, 30, 719).
Shema l opisuje eno sintezno sekvenco do spojin druge izvedbe tega izuma. Primerno substituiran hidroksilamin je obdelan z NCS v DMF po metodi Liuja s sod. (J. Org. Chem. 1980, 45, 3916). Nastali hidroksiminoil klorid je potem in situ dehidrohalogeniran z uporabljanjem TEA, da nastane nitril oksid, ki je podvržen 1,3-dipolarni cikloadiciji do primerno substituiranega alkena, da nastane izoksazolin. Alternativno je oksim lahko oksidativno kloriran, dehidrokloriran in nastali nitril oksid pod pogoji
-113faznega prenosa ujet s primernim alkenom po metodi Leeja (Svnthesis 1982, 508). Hidrotiza estra z uporabljanjem konvencionalnih metod, ki so strokovnjaku na področju organske sinteze poznane, daje želene kisline. Intermediati, ki vsebujejo na alkalije občutljivo funkcionalnost, kot je nitrit, so lahko z odlično kemoselektivnostjo deesterificirani z uporabljanjem natrijevega trimetilsilanolata po postopku Laganisa in Ehenarda (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5831). Spajanje nastalih kislin na primerno substituiran očali β-amino ester z uporabljanjem standardnih spajainih reagentov, kot DCC/HOBt, daje nitril-amid. Nitril je potem do amidina pretvorjen preko imidata ati tioimidata pod standardnimi pogoji, čemur sledi esterska saponifikacija (LiOH, THF/H2O).
C0j£t h2n
1)
DCC, HOBt, R®
2) (a) H2S, (b) MeJ, (c) NH4OAc ali (a) HCI/MeOH, (b) NHg/MeOH
3) LiOH, THF (voda)
Primer sorodne metode priprave za spojine znotraj druge izvedbe pričujočega izuma je ponazorjen v Shemi ia. Pretvorba 3-(4-114cianofenil)izoksazolin-5-ilocetne kisline v odgovarjajoč amidin, ki ji sledi zaščita kot nastanek Boc-derivata in saponifikacija dajo 3-(4-Bocamidinofenil)izoksazolin-5-ilocetno kislino, ki je spojena z β-aminokislinskimi estri, kot je pokazano. Odstranitev zaščite daje želene izoksazolinilacetil-βaminoalaninil estre. Saponifikacija, kot je opisano zgoraj daje proste kisline.
Shema la
Nadaljnji primer sinteze spojin znotraj druge izvedbe je prikazan v Shemi Ib. Cikloadicija komercialno razpoložljivega 4-cianostirena in t-butil-3oksopropionat oksima z uporabljanjem metode, ki jo je opisal Gree s sod. (Bioorganic and Med. Chem. Lett. 1994, 253) daje t-butil [5-(4cianofenil)izoksazolin-3-il]acetat. Z uporabljanjem zgoraj opisanih postopkov je ta intermediat pretvorjen v spojine s Formulo I, pri čemer je izoksazolinski obroč obratno obrnjen glede na spojine pripravljene preko Shem I in la.
-115Shema Ib
1. HCI/MeOH
2. NHa/MeOH
3. BOC2O DMF/Et3N
EtOAc ali DMF 3. TFA
Dodatni izoksazolinil acetati, ki so koristni kot izhodni materiali za pripravo spojin s Formulo l, pri čemer je V, -(fenil)-Q- in je Q drugačen kot enojna vez, so lahko pripravljeni s cikloadicijo primerno substituiranega klora ali bromooksima z estrom vinil ocetne kisline, kot je prikazano v Shemi lc, z uporabljanjem literaturnih metod ali njihovih modifikacij. (D. P. Curran & J. Chao, J. Org. Chem. 1988, 53, 5369-71; J. N. Kirn & E. K. Ryu, Heterocycles 1990, 31, 1693-97).
-116Shema le
CCbMe
Q = S(0)o-2, O
COotBu
R=Ph ali Et
Spojine pričujočega izuma, kjer je R2 ali R3 npr. alkoksikarbonil, so lahko pripravljene z reagiranjem prostih amidinov, aminov ali gvanidinov z aktiviranim karbonilnim derivatom, kot je alkil kloroformat. V spojinah iz druge izvedbe je pretvorba prostih aminov, amidinov in gvanidinov v take acil-dušikove skupine lahko opcijsko izvedena pred spajanjem izoksazolin ocetne kisline z npr. β-aminokislinami, kot je ponazorjeno v Shemi la.
Spojine pričujočega izuma pri katerih je Y oksialkoksi skupina, npr. alkoksikarboniloksialkoksi, so lahko pripravljene z reagiranjem primerno zaščitene karboksilne kisline s Formulo I, z alkoksikarboniloksialkil kloridom v prisotnosti izvora jodida, kot sta tetrabutilamonijev jodid ali kalijev jodid, in kislinskega odstranjevalca oziroma nevtralizatorja, kot sta trietilamin ali kalijev karbonat, z uporabljanjem postopkov, ki so poznani strokovnjakom na tem področju.
-117Primerno substituirane racemne β-aminokisline se lahko kupijo komercialno ali pa so, kot je prikazano v Shemi II, Metoda 1, pripravljene iz primernega aldehida, malonske kisline in amonijevega acetata po postopku Johnsona in Livaka (J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299). Racemni βsubstituirani^-amino estri so lahko pripravljeni preko reakcije dialkilkupratov ali alkillitijev s 4-benzoiloksi-2-azetidinonom, čemur sledi obdelava z brezvodno kislino v etanolu (Shema I, Metoda 2) ali z reduktivnim aminiranjem β-keto estrov kot je opisano v WO 9316038. (Glej tudi Rico s sod., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948-51.) Enantiomemo čiste β-substituiraneβ-aminokisline so lahko dobljene preko optičnega razcepa racemne mešanice ali pa so lahko pripravljene z uporabljanjem številnih metod, vključno: Arndt-Eistertove homologacije odgovarjajočih α-aminokislin kot je prikazano v Shemi II, Metoda 3 ( glej Meier, in Zeller, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez, s sod., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J, Med. Chem. 1985, 28, 434 in znotraj navedene reference); in preko enantioselektivnega hidriranja dehidroaminokisline kot je prikazano v Shemi II, Metoda 4 (glej Asymmetric Synthesis, Vol. 5, (Morrison, ed.) Academic Press, New York, 1985). Obsežno razpravo o pripravi β-aminokislinskih derivatov se lahko najde v patentni prijavi WO 9307867, katere razkritje je s tem vključeno z referenco.
-118Shema
Metoda 1
R4
HOjC^COjH
R4 o
α'λη
1) NH*OAc h,N
2) MeOH. HCI
C Oj M e
Metoda 2
Ύ°
Ο HN
1) (R^jCuLi H2N
2) EtOH, HCI 2Y^CO2Et R’
Metoda 3
BocHN^COjH
R8
1) IBCF, NMM
2) CHjN2
BocHN
CHN,
1)Ag*. MeOH H N xfx^'CO2M«
Metoda 4
BocHN ^^COjMe r’ hidriranje enantioselektivno BocHN
V^COjMe
R«
Sinteza N2-substituiranih derivatov diaminopropionske kisline je lahko izvedena preko Hoffmanove prerazporeditve vrste asparaginskih derivatov, kot je opisano v Synthesis, 266-267, (1981).
Primerno substituirane pirolidin-, piperidin- in heksahidroazepinocetne kisline so lahko pripravljene z uporabljanjem številnih metod. Pirolidini so ustrezno pripravljeni z uporabljanjem Arndt-Eistertove homologacije odgovarjajočega protina, kot je prikazano v Shemi III, Metoda 1 (glej Meier, in Zeller, Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez, s sod. Tetrahedron Lett. 1990, 31. 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 in znotraj navedene reference). Piperidini so lahko pripravljeni z redukcijo odgovarjajočega piridina kot je prikazano v Shemi III, Metoda 2.
-119Heksahidroazepini so pripravljeni z redukcijo odgovarjajočega vinilognega amida z uporabljanjem natrijevega cianoborohidrida, kot je predstavljeno v Shemi III, Metoda 3.
Shema III
Metoda 1
1) I8CF. NMM „ 1)Ag*. MeOH „
BocN-^^z*»^^^ BocN ocN-jAC
2) CHjN2 ^j^CO^e
Metoda 2
Cu COjMe
Hj. PtO2. HOAc cx COjMe
Metoda 3
C^COjMe NaBHjCN,
N H u.nw
H*. Z^COjMe
Mnogi dodatni primerno substituirani heterocikli so komercialno razpoložljivi ali pa so lahko hitro modificirani s postopki, ki so poznani strokovnjaku na tem področju. Primerno substituirani morfolini so lahko pripravljeni iz aminokislin preko zaporedja stopenj predstavljenih v Shemi lila, Metoda 1 (glej Brown, s sod. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1987, 547; Bettoni, s sod. Tetrahedron 1980, 36, 409; Clarke, F.H. J. Org. Chem. 1962, 27, 3251 in tamkajšnje reference). N-Etoksikarbonilmetil-1,2-diazaheterocikli so pripravljeni s kondenzacijo primerno substituiranih dibromidov z benzilhidrazinom čemur sledi Mitsunobujeva reakcija z etil hidroksiacetatom in odstranitev zaščite, kot je prikazano v Shemi lila, Metoda 2 (glej Kornet, s sod. J. Pharm. Sci. 1979, 68, 377; Barcza, s sod. J. Org. Chem. 1976, 41, 1244 in tamkajšnje reference).
-120Shema lila
Ph
TEA
1-BuOK r toluen
O*. JOEt
1) EtaAI benzen
2) |Oxl
3) hfe/Pd
Metoda 2
A
Br Br n=1,2,3
Ph nh2 ^NH NaH J Benzen
DHOCHzCOzEt PtHP, DEAD, THF
2) Hj/Pd
COjEt
Splošen sintezni protokol do spojin prve izvedbe tega izuma je predstavljen v Shemi IV. Spajanju ustrezno Boc-zaščitenega amino alkohola na primerno substituiran fenol pod Mitsunobujevimi pogoji (glej Mitsunobu, Svnthesis 1981, 1) sledi oksimiranje z uporabljanjem hidroksilamin hidroklorida v 1:1 etanol/piridinu. Tvorba izoksazolina, esterska saponifikacija in odstranjevanje Boc zaščite (33% TFA/DCM) potem daje spojine tega izuma v dobrem celotnem dobitku.
-121Shema IV
Sinteza spiro-združenih izoksazolinil imidov tretje izvedbe pričujočega izuma je ponazorjena s splošnim protokolom predstavljenim v Shemi V. Dipolarna cikloadicija oksiminoil klorida z α-metilen diestrom daje izoksazolinil diester, ki je deesterificiran z uporabljanjem silanolatne metode. Dehidracija do anhidrida po Ishiharaju, s sod. (Chem. Pharm. Buli. 1992, 40. 1177-85), ki ji sledi tvorba imida z uporabljanjem primerno substituiranega amino estra daje spirocikle. Alternativno je imid lahko pripravljen direktno iz izoksazolinskega diestra po Culbertsonu, s sod. (J. Med. Chem. 1990, 33, 2270-75). Tvorba amidina ali odstranitev Boc zaščite, ki ji sledi esterska saponffikacija potem daje spojine tega izuma v dobrem celotnem dobitku.
-122Shema V
Sinteza spiro-združenih izoksazolinil amidov tretje izvedbe pričujočega izuma je ponazorjena s splošnim protokolom predstavljenim v Shemi VI. Dipolarna cikloadicija oksiminoil klorida z α-metilen laktonom daje izoksazolinil lakton, ki zreagira s primernim amino estrom, da nastane amid (glej The Chemistry of the Amides (Zabicky, ed.), p 96, Interscience, New York, 1970; Prelog, s sod., Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1301; Inubushi, s sod., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 1252). Tvorba amidina ali odstranitev Boc zaščite, ki ji sledi esterska saponifikacija potem daje spojine tega izuma v dobrem celotnem dobitku.
Shema VI
-123Sinteza spiro-združenih izoksazolinil cikloalkenov tretje izvedbe pričujočega izuma je ponazorjena s splošnim protokolom predstavljenim v Shemi VII. Dipolarna cikloadicija oksiminoil klorida s primerno substituiranim a-metilen laktonom daje izoksazolinil lakton. Lakton potem zreagira s primernim litijevim dimetil alkilfosfonatom, čemur sledi oksidacija s PCC (piridinijev klorokromat). Nastali diketofosfonat je podvržen intramolekularni VVittigovi reakciji v prisotnosti K2CO3/18-krona-6 po metodi, ki sta jo opisala Lim in Marquez (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5559). Tvorba amidina ali odstranitev Boc zaščite, čemur sledi esterska saponifikacija potem daje spojine tega izuma v dobrem celotnem dobitku.
Shema VII
COaH
-124Dipolarofili, ki so bili uporabljeni za pripravljanje spojin tega izuma so lahko pripravljeni po številnih metodah. ω-Alkenojska esterska vrsta dipolarofila je lahko kupljena komercialno ali pripravljena z oksidacijo odgovarjajočih ω-alkenolov po metodi Coreya in Schmidta ΓΓetrahedron Lett. 1979, 399, Shema Vlil, Metoda 1). α-Metilen diesterska in a-metilen laktonska vrsta dipolarofila sta lahko kupljeni komercialno ali pa sta lahko pripravljeni s številnimi metodami iz odgovarjajočega diestra (glej Osbond, J. Chem. Soc. 1951, 3464; Ames in Davey, J. Chem. Soc. 1958, 1794; Vig, s sod., Ind. J. Chem. 1968, 6, 60; Grieco in Hiroi, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 1317, Shema Vlil, Metoda 2). 3-(Stiril)propionska esterska vrsta dipolarofila je lahko pripravljena s paladijem kataliziranim navzkrižnim spajanjem primerno substituirane bromo- ali jodohidrocimetne kisline na vinilkovinske vrste po metodah navedenih v Mitchell (Synthesis 1992, 803) in Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508, Shema Vlil, Metoda 3).
Shema Vlil
Metoda 1
CrOj · 2 pyr OH -
OH
O
Metoda 2
CHjO,
MeO2C^vX~x^C°2M HOAc
MeOjC
COjMe
Metoda 3 jZCs^v^zCOjH <^B(OR)2 ^^s^COjH
Pd(PPh)4
Spojine s Formulo I, pri čemer je b dvojna vez so lahko pripravljene z uporabljanjem ene od poti predstavljene v Shemi IX. Bromiranje, ki mu sledi poznejše dehidrobromiranje primerno substituiranega metil 3-125(cianofenii)izoksazoiin-5-ilacetata, pripravljenega kot je opisano zgoraj, z uporabljanjem metode Elkasabya & Salerna (Indian J. Chem. 1980, 19B, 571-575) daje odgovarjajoč izoksazolni intermediat. Alternativno je ta intermediat lahko dobljen z 1,3-dipolamo cikloadicijo cianofenilnitril oksida (pripravljenega iz odgovarjajočega klorooksima kot je bilo opisano v Shemi I) z ustreznim alkinom, da direktno nastane izoksazol. Hidroliza estra z uporabljanjem konvencionalnih metod, ki so strokovnjaku na področju organske sinteze poznane, daje ocetne kisline. Spajanje nastalih kislin na primerno substituiran a- ali β- amino ester z uporabljanjem standardnih spajalnih reagentov kot je TBTU, daje nitril-amid. Nitril je potem pretvorjen v amidin preko imidata ali tioimidata pod standardnimi pogoji, da nastanejo estri predzdravil. Saponifikacija daje kisline.
Shema IX
-126-
Spojine s Formulo I, pri čemer je R1 (R2)(R3)N(R2N=)CN(R2)- in je V fenilen, so pripravljene kot je ponazorjeno v shemi X. Cikloadicija primerno N-zaščitenega aminofenilaldoksima s t-butil estrom vinil ocetne kisline, z uporabljanjem pogojev opisanih zgoraj, daje t-butil [3-(4-tbutiloksikarbonilaminofenil)izoksazolin-5-il]acetat. Hidroliza estra z litijevim hidroksidom daje prosto kislino, ki je lahko spojena s primerno substituiranim metil 3-aminopropionatom, kot je bilo prej opisano. Po odstranitvi zaščite je anilin pretvorjen v odgovarjajoči gvanidin z uporabljanjem metode, ki jo je opisal Kirn s sod. (Tetrahedron Lett. 1993, 48, 7677). Končna stopnja odstranjevanja zaščite, da se odstrani BOC skupine zagotavlja gvanidino spojine s Formulo I.
-127Shema X
1. UOH. vodni MeOH
-► BOCNH
2. R8 •HCI R4®
TBTU/Et3N
COOMe2. S
1.TFA
BOCNH
3. TFA
NHBOC
EtOAc ati DMF
Primer priprave spojin druge izvedbe, pri čemer je R1-U benzamid, je ponazorjen v Shemi XI. Pretvorba 3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-il-paminoalaninil estrov v amide je lahko izvedena z reakcijo nitrita, s primernim alkoholom pod kislimi pogoji. (J. Med. Chem. 1991, 34, 851.) Substituirane amide se lahko dobi tako, da se dopusti, da 3-(4cianofenil)izoksazolin-5-il-p-aminoalaninil estri reagirajo s primerno halogenirano spojino (Synthesis, 1978, 303). Saponifikacija, kot je razložena zgoraj, daje proste kisline.
-128Shema XI
A:
*CO2R Η2θ°4Γ r8 ali
H2SO4/R2OH >4a
razpoložljivega 2-bromo-4-piridilkarboksaldehida (Corey, E.J. s sod. Tetrahedron Lett. 1983, 32, 3291). Želena amino spojina je lahko primerno vpeljana z nadomestitvijo bromo substituenta s primernim virom amoniaka ali alternativno z natrijevim azidom, čemur sledi redukcija po standardnih tehnikah, ki so strokovnjakom na tem področju dobro poznane. 2-Amidino5-piridilni analogi so lahko dosegljivi iz 2-bromo-5-piridilkarboksaldehida z nadomestitvijo bromida na primerni stopnji v sintezi s KCN. Pretvorba nitrila v potreben amid potem daje želene produkte. 6-Amino-3-piridilni analogi so lahko brez težav dostopni (po metodi, ki je bila opisana za pripravo 2amino-5-piridilnih analogov) iz 6-kloro-3-piridilkarboksaldehida. Ta je bil
-129amino-5-piridilnih analogov) iz 6-kloro-3-piridilkarboksaldehida. Ta je bil deloma dobljen iz 6-kloro-3-piridilkarboksilne kisline (Aldrich) s pomočjo tehnik, ki so v stroki poznane. 6-Amidino-3-piridiIni analogi so lahko hitro dostopni iz 6-kloro-3-piriditkarboksaldehida s pomočjo tehnik opisanih za 2amidino-5-piridilne analoge.
Za pripravo kinuklidin karboksaldehida so izhodni materiali lahko narejeni kot sledi. 4-Cianokinuklidin pripravljen po metodi Kanaija, T. s sod., (Het., 1992, 34, 2137), je lahko pretvorjen v kinuklidin-4-karboksaldehid s standardnimi pogoji in homologiran z metodo iz (Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1847) do želenega aldehida. Pretvorba aldehida v oksim, ki ji sledi kloriranje v klorooksim, bi morala potem dati ključni kinuklidin klorooksim, ki je potem lahko dalje obdelan do želenih spojin.
Sinteza spiro-združenih izoksazolinil aminov tretje izvedbe pričujočega izuma je ponazorjena s splošnim protokolom predstavljenim v Shemi XII. Dipolarna cikloadicija primernega oksima s primerno zaščitenim metilenciktoaminom, pripravljenim po metodah, ki so v literaturi poznane (De Arniči, M.; Fralund, B.; Hjeds, H.; Krogsgaard-Larson, P. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 625; Mimura, M., s sod. Chem. Pharm. Buli. 1993, 41, 1971; Labouta, I. M.; Jacobson, P.; Thorbek, P.; Krogsgaard-Larson, P.; Hjeds, H. Acta Chem. Scand., Ser. B 1982, 36, 669), po odstranitvi zaščite daje spirociklični amin. Ta amin je lahko funkcionaliziran s serinskim betalaktonom (Arnold, L.D.; Kalantar, T.H.; Vederas, J. C. J. ,Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105), kar daje optično aktiven produkt. Alternativno amin lahko zreagira s 3-jodo ali 3-kloroalaninskim derivatom (I; Marki, W.; Schwyzer, R. Helv. Chim. Acta 1975, 58, 1471; C1: Bigge, C.F.; Wu J.-P.; Drummond, J. R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7659; Benoiton, L. Can. J. Chem. 1968, 46, 1549), da nastane racemni produkt.
-130-
Cikloadicija je lahko izvedena tudi po vpeljavi propionilne stranske veriga, kot je prikazano v Shemi XIII.
Shema XHI ru
1. D1-U
OH
R1-'V 'M NaOCI, CH2CI2 γΛ
2. hidroliza
R'-U_ COOH νΛτ° nr16r17
Spojine iz Tabel 12 in 13 so bile narejene z uporabljanjem kombinatorne sintezne metodologije, kot je prikazana v Shemi XIV. Tako je bila smola derivatizirana in na to derivatizirano smolo je bil spojen zaščiten 2,3-131derivatizirana in na to derivatizirano smolo je bil spojen zaščiten 2,3diaminopropionat. Po odstranitvi zaščite iz N3 je bila želena izoksazolinska karboksilna kislina spojena na N3. Končni produkt je bil odstranjen potem, ko je bil terminalni amin izoksazolinske karboksilne kisline pretvorjen v njegovo želeno obliko.
Shema XIV
-132-
ekv. 5 ekv.
ΖΗΝ
HCh -OH + Fmoc -Oeuc t'·' o
A
1.5 eq.
1.5 ekv. DIEA,
1.0 ekv. CsJ/DMF, preko noči
1) piperidin /DMF FM“HN^<ViTf0H
N-0 O 1.5 eq
1.5 ekv. DIEA,
1.5 ekv. HBTU v DMF, preko noči
ZHN
ZHN
O O—N
1) 20% piperidine/DMF (2) TFA:CH£I2 (1:1) 2h H°ir<^NVi<v^NHFMoe
O o—N •Lahko je tudi:
FMocHN
NHFMoc
OH
1) 20% piperidin /DMF
2) 2 ekv. S 2
BocNH NBoc ekv. DIEA/DMF
3) TFArCH^CIj (1:1)
2h
ZHN H N.H H0Tr^NVk>4|A
O o o—N h
NHZ
Spojine tega izuma in njihova priprava bodo lahko nadalje razumljeni s sledečimi postopki in primeri, ki pojasnjujejo toda ne omejujejo njihovega izuma.
-133Primer 43
N-r3-(4-Amidinofenil)izoksazolin-5(ft.S)-ilacetin-(ft.S)-3-amino-3-fenilpropanoiska kislina
Del A: 4-Cianobenzaldoksim
Ta material smo pripravili iz 4-cianobenzaldehida po Kavvaseju in Kikugavvaju (J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1979, 643). K raztopini 4cianobenzaldehida (1.31 g, 10 mmol) v 1:1 EtOH:piridinu (10 ml) smo dodali hidroksilamin hidroklorid (0.70 g, 10 mmol). Nastalo raztopino smo 18 h mešali pri sobni temperaturi in jo v vakuumu koncentrirali na polovico volumna. K tej raztopini smo dodali ledeno vodo, ki je povzročila, da je produkt kristaliziral iz raztopine. Prekristalizacija iz EtOH-voda, ki ji je sledilo sušenje preko P2O5 sta dala 1.46 g (100%) želenega oksima; tališče: 167.8-169.4 °C.
Del B: Metil 3-(3-butenoil)amino-3-fenilpropionat
K raztopini vinilocetne kisline (861 mg, 10.0 mmol), metil 3-amino-3fenilpropionat hidroklorida (2.37 g, 11.0 mmol) in TEA (1,6 mL, 12 mmol) v DCM (20 mL) smo pri -10 °C dodali DEC (2.11 g, 11.0 mmol). Nastalo zmes smo 15 ur mešali pri -10 °C. Zmes smo potem sprali z vodo, 0.1 M HCI, nasičenim NaHCO3, nasičenim NaCl in jo posušili preko brezvodnega MgSO4. Koncentriranje v vakuumu, ki mu je sledilo črpanje do konstantne teže sta dala 2.36 g (95%) želenega amida, kot zlatorumeno olje s primerno čistostjo za nadaljnjo reakcijo; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.28 (m, 5H), 6.78 (bd, J=7.7 Hz, 1H), 5.95 (m, IH), 5.43
-134(dt, J=8.4, 5.9 Hz, 1H), 5.25 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.88 (dq, J=15.0, 5.9 Hz, 2H).
Del C: Metil 3(fl.$)-{5(R.S)-N-(3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetinamino}-3fenilpropanoat
K raztopini metil 3-(3-butenoil)amino-3-fenilpropionata (816 mg, 3.30 mmol) in 4-cianobenzaldoksima (pripravljenega po Primeru 1, Del A, 438 mg, 3.00 mmol) v CH2CI2 (10 mL) smo dodali 5% raztopino natrijevega hipoklorita (ΟΙογοχ, 5.3 mL, 3.5 mmol). Nastalo zmes smo preko noči (15 h) hitro mešali, ločili plasti in vodno sprali s CH2CI2. Združeno organsko smo posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Surovi produkt smo potem očistili z uporabljanjem flash kromatografije (70% EtOAc/heksan), ki je dala 731 mg (62%) želenega izoksazolina kot 1:1 zmes diastereomer; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.74 (m, 8H), 7.29 (m, 10H), 6.92 (bm, 2H), 5.42 (m, 2H), 5.16 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (dd, J=17.3, 7.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (m, 2H).
Del D: Metil 3(R,S)-f5(R.S)-N-i3-(4-amidinofeninizoksazolin-5-ilacetinamino)-3feniloropanoat
V raztopino metil 3(/?,S)-{5(fl,S)-N-[3-(4-cianofeni!)izoksazolin-5-ilacetil]amino}3-fenilpropanoata (587 mg, 1.50 mmol) v 10% DCM v metanolu (55 mL) smo 2 h upihavali suh plin HCI. Zmes smo mešali 18 ur, nato smo jo koncentrirali v vakuumu. Surovi imidat smo raztopili v metanolu (20 mL) in dodali amonijev karbonat. Nastalo zmes smo mešali 18 ur, nato smo jo filtrirali. Filtrat smo potem koncentrirali v vakuumu in ostanek očistili z uporabljanjem flash kromatografije (CHCI3 - 20% metanol/CHCI3).
-135Koncentriranju ustreznih frakcij v vakuumu je sledila namestitev ostanka pod vakuum, dokler dobljena konstantna teža ni dala 193 mg (32%) želenih amidinov; CIMS (NH3, e/z, relativno razmerje deležev (izotopov)): 409 (M + H)+, 100%.
Del E: 3(fl.S)-{5(R.S)-N-r3-(4-Amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetinamino}-3fenilpropanoiske kisline, trifluoroocetnokislinska sol
Metil 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3fenilpropanoat (45 mg, 0.113 mmol) smo saponificirali z uporabljanjem 0.5 M LiOH (0.6 mL, 0.3 mmol) po Primeru 1, Del F, kar je dalo 28 mg (49%); CIMS (NH3, e/z, relativno razmerje deležev): 412 (M + H)+, 100%.
Primer 43A
5(ft.S)-N-f3-(4-Amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetinaminopropanojska kislina
Part A: Etil 3-(3-butenoil)aminopropionat
K ledeno hladni raztopini vinilocetne kisline (4.39 g, 51.0 mmol), etil 3aminopropionat hidroklorida (8.49 g, 55.3 mmol) in TEA (7.8 mL, 56 mmol) v DCM (50 mL) smo dodali DEC (10.54 g, 55.0 mmol). Nastala zmes se je čez noč segrela na sobno temperaturo (18 ur). Zmes smo potem sprali z vodo, 0.1 M HCI, nasičenim NaHCO3, nasičenim NaCl in posušili (MgSO4). Koncentriranje v vakuumu, ki mu je sledilo črpanje dokler ni bila dosežena konstantna teža je dalo 6.34 g (67%) želenega amida, kot zlatorumeno olje, s primerno čistostjo za nadaljnjo reakcijo; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 6.26 (bs, 1H), 5.98-5.85 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.52 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.99 (dt, J=7.0, 1.1 Hz, 2H), 2.53 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H).
-136Del B: Etil 5(R.S)-N-r3-(4-cianofeniBizoksazolin-5-ilacetil1aminopropanoat
K raztopini etil 3-(3-butenoil)aminopropionata (556 mg, 3.00 mmol) in 4cianobenzaldoksima (pripravljenega po Primeru 1, Del A, 292 mg, 2.00 mmol) v CH2CI2 (7 mL) smo dodali 5% raztopino natrijevega hipoklorita (Clorox, 4.2 mL, 2.8 mmol). Nastalo zmes smo preko noči (15 h) hitro mešali, ločili plasti in vodno sprali s CH2CI2. Združeno organsko plast smo posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Surovi produkt smo potem očistili z uporabljanjem flash kromatografije (EtOAc), kar je dalo 386 mg (58%) želenega izoksazolina; tališče: 102.0-102.9 °C.
Del C: Etil 5(R.S)-3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetinaminopropanoat
V raztopino etil 5(fl,S)-3-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropanoata (1.65 mg, 5.00 mmol) v 10% DCM/EtOH (165 mL) smo 2 uri upihavali HCI plin. Po 18 urah smo topilo evaporirali v vakuumu, ostanek raztopili v EtOH (100 mL) in dodali amonijev karbonat (14.41 g, 150 mmol). Nastalo suspenzijo smo 18 ur mešali pri sobni temperaturi, jo potem filtrirali in dobljeni filtrat koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo potem kristalizirali iz zmesi EtOH/eter, kar je dalo 713 mg (41%) želenega amidina; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (AB kvartet, Δ=16.8 Hz, J=8.4 Hz, 4H), 5.13 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=17.2, 10.6 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.26 (dd, J=17.2, 7.3 Hz, 1H, hkrati s topilom), 2.57 , (m, 4H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 2H).
Del H: 5(fl.S)-3-r3-(4-Amidinofenihizoksazolin-5-ilacetinaminopropanoiska kislina
-137K raztopini etil 5(fl,S)-3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5ilacetil]aminopropanoata (346 mg, 1.00 mmol) v EtOH (6 mL) smo dodali 0.5 M LiOH. Pri mešanju se je začel tvoriti precipitat pozitivno in negativno nabitega ionskega produkta. Po 18 urah mešanja pri sobni temperaturi, smo trdno snov zbrali s filtracijo, ki je dala 365 mg naslovne spojine; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.86 (AB kvartet, Δ=18.3 Hz, J=8.4 Hz, 4H), 5.21 (m, 1H), 3.57 (dd, J=17.2, 10.6 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.25 (dd, J=17.2, 7.3 Hz, 1H, hkrati s topilom), 2.64 (dd, J=14.6, 6.8 Hz, 1H), 2.52 (m, 3H).
Primer 278a
Metil A/2-n-butiloksikarbonil-/V3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R)-ilacetil]-(S)-2.3diaminopropionat mezilatna sol.
Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R)-ilacetil]-(S)-2,3diaminopropionat (500 mg, 1.03 mmol) smo raztopili v 20 mL metanola in dodali metansulfonsko kislino (0.335 mL, 5 mmol). Raztopino smo čez noč pustili stati pri sobni temperaturi in topilo odstranili s koncentriranjem. Ostanek smo dali v 20 mL metanola in raztopino čez noč pustili stati pri sobni temperaturi. Topilo smo odstranili s koncentriranjem in ostanek uprašili (zdrobili v prah) z 8 mL 2-propanola. Trden produkt smo izolirali s filtracijo in ob segrevanju raztopili v 12 mL 2-propanola. Po ohladitvi na sobno temperaturo se je tvorila kristalinična trdna snov. Zmes smo čez noč pustili stati v hladilniku. Kristal smo filtrirali, sprali s hladnim 2propanolom in posušili. Dobili smo 230 mg (41%). ES-MS (Μ+1): izračunano 448.3; ugotovljeno 448.3. Analiza za C22H33N5O9S: izrač. C 48.61, H 6.13, N 12.88; ugotovljeno C 48.38, H 5.91, N 12.65.
-138Primer 278b
N2-n-Butiloksikarbonil-N3-i3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R)-ilacetin-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol.
K raztopini metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R)ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat hidrokloridne soli (600 mg, 1.24 mmol) v 20 mL MeOH in 20 mL vode ohlajene v ledeni kopeli, smo v teku 5 min dodali 1 N LiOH (1.3 mL, 1.3 mmol) in raztopino 5 ur mešali pri sobni temperaturi. Topila smo odstranili s koncentriranjem pri 25 °C. Ostanek smo dali v 3 mL vode, 3 mL acetonitrila, in 0.2 mL TFA. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi je dalo 610 mg (89%) produkta. ES-MS (Μ+1): izrač. 434.3; ugotovljeno 434.3.
Primer 298 /V2-/7-Butansulfonil-A/3-f3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(fl.S)-ilacetil1-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA soi
Pripravljena po Primeru 490a. MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost): 454 (M+H)+, (100%).
Primer 299 /V2-Fenilsulfonil-N3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(fl.S)-ilacetin-(S)-2.3diaminooropionske kisline TFA sol
Pripravljena po Primeru 490a. MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost): 474 (M+H)+, 100%.
Primer 317
-139/V2-(2-Feniletilsulfonil)-/V3-i3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(ff.S)-ilacetill-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol
Pripravljena po Primeru 490a. MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost): 502 (M+H)+, 100%.
Primer 445a
N2-(B-Stirilsulfonil)-N3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R.S)-ilacetin-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol
Pripravljena po Primeru 490a. MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost): 500 (M+H)+, 100%.
Primer 478a
N2-2.4.6-Trimetilfenilsulfonil-/V3-r3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5-(fl.S)-ilacetill-(S)2,3-diaminopropionske kisline TFA sol.
1H NMR (DMSO-dg) δ: 9.37 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 8.10 (q, J=6.22 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.52 Hz, 1H), 7.87 (s, 4H), 6.98 (d, J=4.40 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.59-3.0 (m, 4H), 2.55 (S, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H) ppm; masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 516.3 (100%), visoko ločljivostni masni spekter (M+H)+ izračunano 516.190344, ugotovljeno 516.189999.sd088
Primer 479a
N2-2-Klorofenilsulfonil-A/3-r3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5-(fl.S)-ilacetin-(S)-2.3diaminopropionska kislina
-140Tališče 138-140°C 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 8.30 (dd, J=4.40, 9.15 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.96 (d, J=6.95 Hz, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.58 (m, 1H),
3.38 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.59 (dd, J=6.22, 14.28 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H) ppm. Masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 508.1 (100%), visoko ločljivostni masni spekter (M+H)+ izračunano 508.107096, ugotovljeno 508.106929. sd089
Primer 485a
Na-2.3.5.6-Tetrametilfenilsulfonil-N3-r3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetin(S)-2.3-diaminoprooionske kisline TFA sol.
Tališče 148-150°C, 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 2H), 9.29 (s, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.97 (dd, J=4.40, 9.15 Hz, 1H), 7.85 (s, 4H), 7.15 (d, J=7.32 Hz,
1H), 4.98 (m, 1H), 3.88 (q, J=6.96, 15.75 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.34-3.08 (m, 4H), 2.43 (s, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm. Masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 530.2 (100%); visoko ločljivostni masni spekter (M+H)+ izračunano 530.208668; ugotovljeno 530.208357. sd090
Primer 490a
N2-n-Propansulfonil-A/3-i3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R.S)-ilacetin-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol
Del A: Metil N2-n-propansulfonil-/V3-Boc-(S)-2.3-diaminopropionat
K raztopini metil bP-Boc-tS}^,3-diaminopropionata (pripravljenega v Primeru 20, Del C, 410 mg, 1.88 mmol) v CH2Cl2 (5 mL) smo pri 0°C dodali propansulfonil klorid (0.21 mL, 1.9 mmol) in Et3N (0.35 mL, 2.5 mmol) in nastalo zmes pustili, da se je preko noči (18 h) segrela na sobno
-141temperaturo. Zmes smo sprali z 0.1 M HCI, nasičenim NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4), in koncentrirali, da je nastalo 530 mg (87%) želenega sulfonamida, kot viskozno olje; CIMS (e/z, relativna intenzivnost); 342 (M+H)+, 100%.
Del B; Metil /V2-n-propansulfonil-(S)-2.3-diaminopropionat hidrokloridna sol
K čistemu metil N2-n-propansulfonil-A/3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionatu (520 mg, 1.60 mmol) smo dodali 4 M HCI v dioksanu (5 mL, 20 mmol). Nastalo raztopino smo pri sobni temperaturi mešali 4 h, potem smo jo koncentrirali v vakuumu, kar je dalo olje. Uprašitev z etrom (3x10 mL), ki ji je sledilo sušenje v vakuumu sta dala 383 mg (92%) želenega amina; CIMS (e/z, reletivna intenzivnost); 225 (M+H)+, 100%.
Del C: Metil A/2-n-propansulfonil-A/3-i3-(4-(N-fbutoksikarbonilamidino)feninizoksazolin-5ffl.S)-ilacetin-iS)-2.3-diaminopropionat
K suspenziji 3-(4-A/-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-ilocetne kisline (pripravljene v Primeru 32, 252 mg, 0.725 mmol), metil A/2-n-propansulfonil-(S)-2,3diaminopropionat hidroklorida (189 mg, 0.726 mmol) v DMF (5 mL) smo dodali Et3N (0.30 mL, 2.2 mmol) in TBTU (233 mg, 0.726 mmol). Nastalo zmes smo 4 h mešali pri sobni temperaturi, potem smo jo razredčili z EtOAc (30 mL). Sprali smo jo z vodo (4 x 20 mL), nas. NaHCO3 (30 mL), nas. NaCI in posušili (MgSO4). Koncentriranje v vakuumu, ki mu je sledila postavitev materiala v vakuum dokler ni bila dosežena konstantna teža, sta dala 292 mg (73%) želenega amida; MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost; 554 (M+H)+, 100%.
-142Del D: Metil /V2-n-propansulfonil-A/3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R.S)ilacetin-(S)-2.3-diaminopropionat TFA sol
K raztopini metil N2-n-propansulfonil-N3-[3-(4-(A/-fbutoksikarbonilamidino)fenil)izoksazolin-5(fl,S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionata (284 mg, 0.513 mmol) v CH2CI2 (4 mL) smo dodali TFA (2 mL, 26 mmol). Po 2 h pri sobni temperaturi smo raztopino koncentrirali v vakuumu in ostanek uprašili z etrom (3x5 mL). Nastali beli prah smo potem namestili pod vakuum, dokler ni bila dosežena konstantna teža, ki je dala 260 mg (89%) želenega benzamidina; MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost): 454 (M+H)+, 100%.
Del E: /V2-n-Propansulfonil-A/3-r3-(4-amidtnofenil)izoksazoiin-5(fl.S)-ilacetill-(S)2,3-diaminopropionske kisline TFA sol
K raztopini metil A/2-n-propansulfonil-A/3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(fl,S)ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionata (100 mg, 0.176 mmol) v MeOH (1 mL) smo dodali 0.5 M LiOH (0.5 mL, 0.25 mmol) in reakcijo preko noči (18 h) mešali pri sobni temperaturi. Nastalo zmes smo koncentrirali v vakuumu, ponovno raztopili v vodi in pH naravnali na 4 z uporabljanjem 1 M HCl. Čiščenje na reverzno fazni HPLC je dalo 10 mg (10%) želene karboksilne kisline; MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost): 440 (M+H)+, 100%).
Primer 492a
N2-D-izopropilfenilsulfonil-N3-r3-(4-amidinofeninizoksazolin-5-(R.S)-ilacetill-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol.
1H NMR (DMSO) δ: 9.37 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.15 (2H, m), 8.78 (4H, d,
J=1.465 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.423 Hz), 7.44 (2H, m), 4,98 (1H, m), 3.93
-143(1Η, m), 3.59 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.45 (2H,
m), 1.22 (6H, m)ppm; ESI masni spekter 516.3 (M+H, 100)+ prosta baza.
Primer 512
Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-r3-(4-amidino-2-fluorofeninizoksazolin-5-ilacetill-S2.3-diaminopropionatna sol klorovodikove kisline
Del A: 3-Fluoro-4-metilbenzamid
3-Fluoro-4-metilbenzojsko kislino (10 g, 65 mmol) smo pod sušilno cevjo 2.5 h kuhali v tionil kloridu (100 mL). Presežek SOCI2 smo odstranili z destilacijo. Oljnat produkt kislinskega klorida smo razredčili s CH2CI2 (100 mL) in ohladili v ledeni kopeli. Po kapljicah smo dodali konc. vodni NH3 (20 mL), in pri 0 °C nadaljevali z mešanjem 0.5 h. V vakuumu smo odstranili CH2CI2, nato smo ostanek razredčili z EtOAc. Zmes smo ekstrahirali z nas. vodnim Na2CO3 (2X), H2O, in slanico, posušili (MgSO4), ter koncentrirali, da smo dobili 9.9 g bledo rumene trdne snovi; tališče 161-163 °C; IR(KBr) 3382, 1654 cm·1; Anal. izrač. za C8H8FNO: C, 62.74; H, 5.27; N, 9.15; F, 12.40.
Ugotovljeno: C, 62.66; H, 5.17; N, 9.12; F, 12.28.
Del B: 3-Fluoro-4-metilbenzonitril
Raztopino trikloroacetil klorida (7.3 mL, 65 mmol) v CH2CI2 (20 mL) smo pri 0 °C po kapljicah v teku 0.5 h dodali k raztopini/suspenziji amida (9.0 g, 59 mmol) iz Dela A in Et3N (17 mL, 120 mmol) v CH2CI2 (80 mL). Po 40 min smo zmes koncentrirati v vakuumu, nato pa smo jo razredčili z Et2O. To raztopino smo ekstrahirali z 1 M HCI, nas. vodnim NaHCO3, H2O, in slanico, jo potem posušili (MgSO4), in koncentrirali, da je nastalo 7.8 g
-144rumeno rjave trdne snovi; tališče 45-47 °C; IR (KBr) 2232 cm'1; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 135.0484. Ugotovljeno; 135.0482.
Del C; 2-Fluoro-4-cianobenzilbromid
N-Bromosukcinimid (9.6 g, 54 mmol) in substrat iz dela B (7.3 g, 54 mmol) smo pri refluksu pod dušikom 2 h segrevali v CCI4 (100 mL) z obsevanjem z lučjo visoke jakosti, ki je sevala vidno svetlobo. Po ohladitvi na sobno temperaturo, smo zmes filtrirali skozi plast celita in jo koncentrirali v vakuumu. Surovi produkt smo prekristalizirali iz vročega cikloheksana (4x), da je nastalo 4.5 g neizrazito belih iglic; tališče 75-77 °C; IR(KBr) 2236 cm'1; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+; 213.9668.
Ugotovljeno: 213.9660.
Del D: 2-Fluoro-4-cianobenzaldehid
Benzil bromid (3.68 g, 17 mmol) iz dela C, trimetilamin N-oksid dihidrat (7.6 g, 68 mmol), CH2Ct2 (15 mL), in DMSO (30 mL) so se nekaj ur mešali pri 0 °C, in počasi preko noči segreli na ambientno temperaturo. Zmes smo razredčili z vodo (30 mL) in slanico (30 mL), in ekstrahirali z Et2O (4x). Združene organske plasti smo sprali s slanico, posušili (MgSO4), in koncentrirali, da je nastal 1.1 g rumene trdne snovi; IR(KBr) 2238, 1706 cm'1; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 150.0355. Ugotovljeno: 150.0341.
Del E: 2-Fluoro-4-cianobenzaldoksim
Aldehid (1.1 g, 7.4 mmol) iz dela D, hidroksilamin hidroklorid (1.0 g, 15 mmol), K2CO3 (1.0 g, 7.4 mmol), vodo (1 mL), in MeOH (10 mL) smo pod refluksom segrevali 2.25 h. Po hitri ohladitvi smo zmes razredčili z
-145vodo in netopen produkt zbrali s filtracijo, ter ga potem sprali z več vode. Sušenje pod visokim vakuumom je dalo 0.94 g bledo rumene amorfne trdne snovi; tališče 179-182 °C; IR(KBr) 3256, 2236, 1556 cm'1; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 165.0464. Ugotovljeno: 165.0455.
Del F: Metil 3-(4-ciano-2-fluorofenil)izoksazolin-5-ilacetat
Oksim iz dela E smo pustili, da je na običajen način reagiral s Clorox-om in metil vinilacetatom, da je nastal izoksazolin kot rumena trdna snov v 32% dobitku; tališče 92-94 °C; IR(KBr) 2240, 1746 cm-1; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 263.0832. Ugotovljeno: 263.0818. Anal. izrač. za C13H11FN2O3: C, 59.54; H, 4.23; N, 10.68; F, 7.24. Ugotovljeno: C, 59.84; H, 4.31; N, 10.53; F, 7.26.
Del G: Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-i3-(4-terc-butiloksikarbonilamidino-2fluorofenil)izoksazolin-(ft.S)-5-ilacetil-(Sl·2.3-diaminoprop^onat
Intermediat iz dela F smo pretvorili v naslovno spojino z običajnim zaporedjem stopenj: Pinnerjevo sintezo amidina, BOC zaščito amidina, estersko saponifikacijo, in kondenzacijo z 2,3-diaminopropionat sulfonamidnim estrom; MS (DCI, NH3) 620 (M+H), 520.
Del H: Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-f3-(4-amidino-2-fluorofeninizoksazolin(fl.S)-5-ilacetil-(S)-2.3-diaminopropionatna sol klorovodikove kisline.
Intermediatu iz dela G smo z obdelavo s 4M HCl v dioksanu odstranili BOC skupino, da je nastala rumena guma; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 520.1666. Ugotovljeno: 520.1675.
-146Primer 512A
N2-(m-Toluensulfonil)-N3-r3-(4-amidino-2-fluorofenil)izoksazolin-(ffl-5-ilacetil-(S)2.3-diaminopropionatna sol klorovodikove kisline
Del A; N2-(ro-Toluensulfonil)-N3-r3-(4-terc-butiloksikarbonilamidino-2fluorofenil)izoksazolin-(fl.S)-5-ilacetil-(S)-2.3-diaminopropionat
Intermediat iz Primera 512, Del G (0.60 g, 0.97 mmol) smo pri sobni temperaturi 3 dni saponificirali z uporabljanjem litijevega hidroksid hidrata (61 mg, 1.45 mmol) v vodi (1 mL) in metanolu (1 mL). Zmes smo ekstrahirali z etil acetatom, vodno plast smo nakisali s pufrom pH 4, in jo ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakte smo posušili in koncentrirali do 0.427 g prozornega stekla. Ta material je bil kromatografiran s flash kromatografijo z uporabljanjem metanol/kloroform gradientnega sistema topil, zagnanega s kloroformom in stopnjujočega preko 2%, 10%, 15%, in 20% metanola v kloroformu, da je nastalo 0.360 g (57%) prozornega stekla. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9.09 (br, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). HRMS (FAB, glicerol) Izrač. za (M+H)+: 606.2034. Ugotovljeno: 606.2043.
Del B: N2-(m-Toluensulfonil)-N3-r3-(4-amidino-2-fluorofenil)izoksazolin-(ffl-5ilacetil-(S)-2.3-diaminopropionatna sol klorovodikove kisline
Intermediat iz Dela A (0.344 g, 0.57 mmol) smo raztopili v 4M HCl v dioksanu in 21.5 h mešali pri sobni temperaturi. Raztopino smo razredčili z etrom in oborjeno belo trdno snov zbrali in posušili, da smo dobili 0.367 g. Ta material smo podvrgli super kritični tekočinski kiralni preparativni HPLC na kiralni OG 5.08 cm x 25 cm koloni z uporabljanjem 0.1% TFA,
-14725% metanola, 75% ogljikovega dioksida kot eluenta pri pretoku 20 mL/min, da so se ločile izoksazolinske izomere. Druga eluirana, (R,S) izomera je bila dobljena kot bela trdna snov. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.81 (br, 1H), 9.53 (s, 1.5H), 9.29 (s, 1.5H), 8.17 (m, 2H), 7.95 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.607.56 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.42-3.14 (m, 3H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 4H). HRMS (FAB, glicerol) Izrač. za (M+H)+: 506.1510. Ugotovljeno: 506.1494.
Primer 513
Metil N2-(n-butiloksikarbonil)-N3-r3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetiH-S2.3-diaminopropionatna sol klorovodikove kisline
Pripravljena je bila z uporabljanjem metod opisanih v Primeru 514, da je nastal bledo rumen prah; tališče 90-110 °C (razkroj); HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 449.2149. Ugotovljeno: 449.2140.
Primer 514
Metil N2-(n?-toluensulfoni0-N3-r3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetin-S-2.3diaminopropionatna sol klorovodikove kisline
Del A: 3-Ciano-6-piridaldoksim
5-Ciano-2-pikolin (25 g, 0.21 mol) in J2 smo pod refluksom 1 h segrevali v DMSO (200 mL). Po ohladitvi na sobno temperaturo smo dodali hidroksilamin hidroklorid (16 g, 0.23 mol), K2CO3 (29 g, 0.21 mol), in vodo (21 mL). Nastalo zmes smo 2.5 h segrevali pri 80 °C, ohladili, razredčili z vodo (100 mL) in veliko acetona, in s koncentriranjem absorbirali na
-148silikagel. Kromatografija na silikagelu, pri eluiranju z 0% do 50% EtOAc v heksanu, je dala 12.2 g rumeno rjave trdne snovi; tališče 204-207 °C (razkroj); HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 148.0511. Ugotovljeno: 148.0516.
Del B: Metil 3-(3-cianopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetat
Oksim iz Primera 514, Del A smo konvertirali v izoksazolin, kot je opisano v Primeru 516, Del B, v 76% dobitku, kot rumeno trdno snov; tališče 9798 °C; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 246.0879. Ugotovljeno: 246.0881. Anal. izrač. za Ο12Η11Ν3Ο3: C, 58.77; H, 4.52; N, 17.13. Ugotovljeno: C, 58.74; H, 4.51; N, 17.11.
Del C: Metil 3-(3-f-butiloksikarbonilamidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetat
Nitril iz Primera 514, del B smo konvertirali v amidin kot je opisano v metodi Primera 516, dela D & E (razen, da je bilo potrebnih 0.6 ekvivalentov NaOMe), in ga na standarden način zaščitili z BOC skupino, da je po čiščenju nastala rumena trdna snov; tališče 143 °C (razvija se plin); HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 363.1668. Ugotovljeno: 363.1675. Anal. izrač za C^H^N^: C, 56.35; H, 6.12; N, 15.46. Ugotovljeno: C, 56.35; H, 6.10; N, 15.39.
Del D: Litijev 3-(3-f-butiloksikarbonilamidinoDirid-6-iBizoksazolin-5-ilacetat
Ester iz Primera 514, del C smo saponificirali in liofilizirali, kot je opisano v metodi Primera 516, del F, da je kvantitativno nastala brezbarvna amorfna trdna snov; tališče >230 °C; HRMS, e/z Izrač. za konjugirano kislino (M+H)+: 349.1512. Ugotovljeno: 349.1527.
-149Del E: Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-i3-(3-terc-butiloksikarbonilamidinopirid-6il)izoksazolin-(R,S)-5-ilacetin-(S)-2,3-diaminopropionat·
Litijev karboksilat iz dela D smo kondenzirali z metil N2-(n?-toluensulfonil)(S)-2,3-diaminopropionat hidrokloridom z uporabljanjem pogojev opisanih zgoraj, da je nastala rumena pena. HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 603.2237. Ugotovljeno: 603.2223.
Del F: Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-i3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-(fl.S)-5ilacetilI-(S)-2.3-diaminopropionatna sol klorovodikove kisline.
Zaščiten amidin iz Dela E smo obdelali s 4M HCI v dioksanu, da je nastala rumena trdna snov; tališče 90 °C (razkroj); HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 503.1713. Ugotovljeno: 503.1718.
Primer 514 A
N2-(/n-Toluensulfonil)-N3-i3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-(fl)-5-iiacetil1-(S)-2,3diaminopropionske kisline triftuoroocetnokislinska sol
Del A: Litijev N2-(m-toluensulfonil)-N3-r3-(3-terc-butiloksikarbonilamidinopirid-6il)izoksazolin-(R.S)-5-ilacetin-(S)-2.3-diaminoDropionat.
Metil ester iz Primera 514, Del E (0.16 g, 0.27 mmol) smo pri sobni temperaturi saponificirali z mešanjem z 0.5 M LiOH (0.54 mL, 0.27 mmol) v metanolu (2 mL), Zmes smo koncentrirali v vakuumu, da je nastalo 0.16 g (99 %) rumeno rjave trdne snovi; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 589.2081. Ugotovljeno: 589.2086.
-150Del B: N2-(m-Toluensulfonil)-N3-r3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-(R)-5-ilacetil1(S)-2.3-diaminopropionske kisline trifluorocetnokislinska sol.
Litijevo sol iz Dela A smo obdelali s 4M HCI v dioksanu, da je nastala rumeno rjava pena. Ta material smo očistili s preparativno HPLC z reverzno fazo na Vydac C18 2 x 25 cm koloni z uporabljanjem gradientnega sistema topil, zagnanega z 0.05% TFA v vodi in tekom 50 min stopnjujočega do 80:20 0.05% TFA v vodi: 0.05% TFA v acetonitrilu, očiščen material smo podvrgli super kritični tekočinski preparativni kiralni HPLC na kiralni OG 5.08 cm x 25 cm koloni z uporabljanjem 0.1% TFA, 25% metanola, 75% ogljikovega dioksida kot eluent pri hitrosti toka 20 mL/min, da so se ločile izoksazolinske izomere. Druga eluirana, (R,S) izomera je bila kot zgoraj ponovno podvržena reverzno fazni preparativni HPLC, da je nastala naslovna spojina kot rumeno rjava trdna snov. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.31 (dd, J=15.0, 7.0 Hz, 1H, delno zakrit), 2.37 (s, 3H), 2.48-2.59 (m, 1H, pod DMSO), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.22 (dd, J=17.6, 10.6 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H, pod vodnim vrhom), 3.55 (dd, J=17.6, 10.6 Hz, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.98-5.11 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 8.08-8.15 (m, 3H), 8.25 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.24 (br s, 2H), 9.53 (br s, 2H), 12.78 ( zelo br s, 1H). MS (ESI) 489 (M+H, 65), 288 (100), 245 (27).
Primer 515
Metil N2-(n-butiloksikarbonil)-N3-f3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetil1-S2.3-diaminopropionatna sol klorovodikove kisline
Na podoben način kot v metodi opisani v Primeru 516 je bila spojina iz Primera 514, del E spojena z metil N2-(n-butiloksikarbonii)-2,3diaminopropionat hidrokloridom z uporabljanjem pogojev opisanih zgoraj,
-151čemur je sledila odstranitev zaščite s 4 M HCI v dioksanu, da je nastal bledo rumen prah; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 449.2149. Ugotovljeno: 449.2154.
Primer 516
Metil N2-(zn-toluensulfonil)-N3-r3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetill-S-2.3diaminopropionatna sol klorovodikove kisline
Del A: 2-Kloro-5-piridaldoksim
2-Kloro-5-formilpiridin (2.1 g, 15 mmol) smo na običajen način kondenzirali s hidroksilamin hidrokloridom, da je nastal oksim, 1.5 g, kot kristalinična trdna snov; tališče 171-175 °C (razkroj); HRMS, e/z Izrač za (M+H)+: 157.0169. Ugotovljeno: 157.0175.
Del B: Metil 3-(2-kloropirid-5-iDizoksazolin-5-ilacetat
Natrijev hipoklorit (5 utežnih %, 20 mL) smo ob mešanju pri ambientni temperaturi po kapljicah v teku 1.75 h dodali v zmes oksima (1.13 g, 7.2 mmol) iz dela A, metil vinilacetata (70% čistost, 3.0 g, 21 mmol), CH2CI2 (40 mL), in DMF (4 mL). CH2Ct2 smo evaporirali, in zmes razredčili z EtOAc, ekstrahirali z vodo (5x) in slanico, jo potem posušili (MgSO4), filtrirali, in koncentrirali. Kromatografija na silikagelu pri eluiranju z 0% do 70% EtOAc v heksanu je dala 1.4 g trdne snovi; tališče 94-96 °C; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 255.0536. Ugotovljeno: 255.0531.
Del C: Metil 3-(2-cianopirid-5-ihizoksazolin-5-ilacetat
-152Kloropiridin (0.51 g, 2.0 mmol) iz dela B, cinkov cianid (0.23 g, 2.0 mmol), Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.10 mmol), in DMF (2 mL) smo pod dušikom 3 dni segrevali na 80 °C. Po hlajenju in koncentriranju, smo zmes preabsorbirali na silikagelu s koncentriranjem iz CHCI3. Kromatografija na silikagelu pri eluiranju z 0% do 90% EtOAc v heksanu je dala 0.28 g bledo rumene trdne snovi; tališče 115-116 °C; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 246.0879. Ugotovljeno: 246.0880. Anal. izrač. za 0-,2^^3()3: C, 58.77; H, 4.52; N, 17.13. Ugotovljeno: C, 58.68; H, 4.48; N, 16.90.
Del D: Metil 3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetatna sol mravliinčne kisline
Cianopiridin (0.47 g, 1.9 mmol) iz dela C in natrijev metoksid (pripravljen in situ iz kovinskega Na, 4 mg, 0.2 mmol) smo pri ambientni temperaturi 16 h mešali v suhem MeOH (6 mL), po tem času je 1H NMR analiza reakcijskega alikvota pokazala končano tvorbo metil imidata [zapis 9.25 (s, 1H) in 3.92 (s, 3H)]. Reakcijski zmesi smo dodali amonijev format (0.60 g, 9.5 mmol) in nadaljevali z mešanjem 7 h. Zmes smo s koncentriranjem v vakuumu absorbirali na silkagei. Kromatografija na silikagelu pri eluiranju z 0% do 20% MeOH v CHCI3, in koncentriranje sta dala 0.61 g amidina, kot neizrazito belo trdno snov; tališče 180-182 °C (razkroj); HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 263.1144. Ugotovljeno: 263.1148.
Del E: Metil 3-(2-f-butiloksikarbonilamidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetat
Amidin iz dela D smo na standarden način zaščitili z BOC skupino, da je dal, po kromatografskem čiščenju na silikagelu, 41% dobitek brezbarvne pene; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 363.1668. Ugotovljeno: 363.1682.
-153Del F: Litijev 3-(2-f-butiloksikarbonilamidinooirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetat
Metil ester (0.37 g, 1.0 mmol) iz dela E smo pri sobni temperaturi saponificirali z mešanjem z 0.5 M LiOH v MeOH. MeOH smo odstranili v vakuumu, potem smo vodno zmes zamrznili in liofilizirali, da je kvantitativno nastala bledo rumena trdna snov; HRMS, e/z Izrač. za konjugirano kislino (M+H)+: 349.1512. Ugotovljeno: 349.1531.
Del G: Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-i3-(2-amidinooirid-5-iBizoksazolin-5ilacetiri-5-2.3-diaminopropionatna sol klorovodikove kisline
Litijev karboksilat iz dela F smo kondenzirali z metil N2-(m-toluensulfonil)2,3-diaminopropionat hidrokloridom z uporabljanjem pogojev opisanih zgoraj, čemur je sledila standardna odstranitev BOC zaščite s 4 M HCI v dioksanu, da je nastala rumena amorfna trdna snov; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+: 503.1713. Ugotovljeno: 503.1707.
Primer 516A
N2-(ro-Toluensulfonil)-N3-r3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-(fl,S)-5-ilacetin-(S)-2.3diaminopropionske kisline trifluoroocetnokislinska sol.
Metil ester iz Primera 516, Del G (31.4 mg, 54.6 nmol) smo raztopili v 6M vodni klorovodikovi kislini (1 mL) in zmes pri sobni temperaturi mešali 44 h. Rumeno raztopino smo koncentrirali in podvrgli preparativni reverzno fazni HPLC kot je opisano v Primeru 514A, Det B, da je nastalo 25.0 mg (75 %) bele trdne snovi. Tališče 158.5-161.5 °C. 1H NMR (DMSO-cf6, 300 MHz) δ: 2.31-2.44 (m, 1H), 2.37, 2.38 (singleti, 3H), 2.50-2.60 (m, 1H, pod DMSO), 3.00-3.10 (m, 0.5H), 3.12-3.36 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 0.5H), 3.60 (ddd, J=17.2, 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.95-5.11 (m, 1H),
-1547.39-7.45 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H), 8.10-8.22 (m, 2H), 8.28-8.40 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.37 (br s, 2H), 9.60 (br s, 2H). MS (ESI) 489 (M+H, prosta baza, 100), 214 (17).
Primer 528a
N2-o-Bromofenilkarbonil-N3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(fi.S)-ilacetill-(S)-2.3diaminopropionska kislina.
Naslovno spojino smo dobili kot njeno TFA sol iz hitro dosegljivega N2amino-3-[(4-tercbutiloksikarbonilamidino)fenilizoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-(S)-2,3diamino-tercbutilpropionata po običajnih tehnikah aciiiranja z 2-bromobenzoil kloridom. Odstranitev terc-butil zaščitnih skupin s TFA je dala želen produkt, kot brezbarvne kristale. Tališče 172-174 °C; 1H NMR (DMSO c/6) δ: 7.80 (d, J=8 Hz, 2H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.81 (q, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)ppm; ESI masni spekter 516 (M+H, 100, prosta baza); HRMS izrač. za C22H23BrN5O5 516.088255, ugotovljeno 516.086811 (prosta baza).se729
Primer 536
N2-(2.5-Dimetil-4-klorobenzensulfoniB-N3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(fl.S)ilacetin-(S)-2.3-diaminopropionske kisiine TFA sot
Pripravljena po Primeru 490a. MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost); 536 (M+H)+, (100%).
Primer 540
N2-Metilfenilkarbonil-N3-r3-(4-amidinofeniBizoksazolin-5-(fl.S)-ilacetill-(S)-2.3diaminopropionska kislina.
-155Dobljena kot brezbarvni kristali, tališče 166-168°C; 1H NMR (DMSO c/6) δ:
9.38 (b, 2H), 9.18 (b, 2H), 8.42 (t, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.21 (d, J=10.2 Hz, 4H), 5.00 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.30-3.73 (m, 3H), 2.58-2.65 (dd, 1H), 2.41-2.50 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H)ppm; ESI masni spekter 452 (M+H, 100, prosta baza); HRMS izrač. za C23H26N5O5 452.193394, ugotovljeno 452.1922251 (prosta baza).se728
Primer 540a
N2-Metilfenilsulfonil-N3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(ft.S)-ilacetin-iS)-2.3diaminopropionska kislina.
Dobljena kot brezbarvni kristali, tališče 136-138°C; 1H NMR (DMSO c/6) δ:
9.39 (b, 2H), 9.27 (s, 2H), 8.18 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.32 (q, 2H), 4.96 (m, 1H), 3.90 (b, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.24 (dd, J=7.7 in 15.6 Hz)ppm; ESI masni spekter 488 (M+H, 100, prosta baza). HRMS izrač. za C22H25N5SO6 488.160381, ugotovljeno 488.16292 (prosta baza).
Primer 606
Metil N2-p-toluilsultonil-N3-i3-(4-Qvanidinofenil)izoksazolin-5-(ff.S)-ilacetil1-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol
Del A: Metil di-Boc-gvanidino-a-toluil ester smo pripravili po postopku za Primer 602. Odstranjevanje zaščite Boc-zaščitnih skupin je potem dalo primer 606 kot TFA sol. 1H NMR (DMSO) δ: 8.30 (dd, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.42 (dt, 1H), 3.38 (d,
-1563Η), 3.05-3.33 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (m, 1H)ppm;
HRMS izrač. za 517.186930; Ugotovljeno 517.186911.sa710
Del B: Saponifikacija produkta iz dela A z litijevim hidroksidom je potem, po prekristalizaciji iz diklorometana in etra, dala primer 605 v 39% dobitku. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.29 (brd, s, 2H), 8.05 (brd, s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, 4H), 5.02 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H),
2.40 (s, 3H); HRMS izrač za C22H27N6O6S 503.171280; Ugotovljeno 503.170531. sa760
Primer 625
N2-p-metilfenilsulfonil-N3-r3-(4-amidinofenilmetil)izoksazolin-5“(fl.S)-ilacetil1-(S)2,3-diaminopropionske kisline TFA sol.
Del A: 1-p-Nitroeten-4-benzonitril (Bourgvignon, J. s sod., Can. J. Chem., 1985, 63, 2354) (0.9 g, 5.17 mmol) smo reducirali po metodi Nakamura s sod. (Chem. Lett., 1985, 523), da je nastalo 0.73 g (80%) želenega produkta. 1H NMR (CDCI3) δ: 7.73 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.42 Hz, 2H), 4.75 (d, J=6.96 Hz, 2H), 3.48 (d, J=6.96 Hz, 2H) ppm; Masni spekter (CH4-CI) m/z (M+H)+ 177 (100%).
Del B: 1-p-Nitroetan-4-benzonitril (1.38 g, 7.8 mmol) smo kondenzirali s terc-butil akrilatom (1.4 ml, 9.4 mmol) po metodi Currana, D.P., s sod. (J. Org. Chem., 1988, 53, 5369), da je nastal surovi ester. Ester se je težko čistil, tako da smo ester 48 h hidrolizirali v 30 ml 30% TFA/CH2CI2. Surovo kislino smo ekstrahirali v vodni NaHCO3. Vodno plast smo nakisali in ekstrahirali s CH2CI2 in posušili (MgSO4), da je nastalo 1.48 g (80%) oranžne trdne snovi. 1H NMR (CDCI3) δ: 7.97 (brd, 1H), 7.64 (d, J=8.42
-157Ηζ, 2Η), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2H), 5.07 (dd, J=6.59, 10.98 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.20 (m, 2H) ppm.
Del C: Produkt iz Dela B (366 mg, 1.6 mmol) smo spojili z metil-L-N“-ptoluilsulfonil-2,3-diaminopropionatom z uporabljanjem postopka opisanega v Primeru 43D. Kromatografija na silikagelu (2% MeOH/C^CI^ je dala 388 mg (50%). Tališče 141-144°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 7.75-7.65 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.20 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.20-3.99 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 2.42 (s, 3H) ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+H)+ 485.2 (100%); IR (KBr) 3276, 1738, 1666, 1538, 1338, 1162, 862, 822 cm-1.
Del D: Produkt iz Dela C (360 mg, 0.74 mmol) smo podvrgli prej opisani Pinnerjevi reakciji. Kromatografija na silikagelu (5-15% MeOH/CH2CI2 je dala 313 mg (75%). Tališče 133-137°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (brd, 2H), 8.26 (t, J=5.86 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.06 Hz, 2H), 4.87-4.73 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.34-3.31 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.98 (dd, J=6.23, 17.21 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)ppm; Masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 502.2 (100%).
Del E: K produktu iz Dela D (182 mg, 0.338 mmol) smo dodali 1 ml MeOH, ki mu je sledil litijev hidroksid (31 mg, 0.74 mmol). Zmes smo mešali 18 h in topilo odstranili v vakuumu, ter dodali vodo. HCI smo dodajali dokler se ni tvorila oborina. Trdno snov smo odfiltrirali in 1 h mešali v 2 ml HCI. Kislino smo odstranili v vakuumu, da je nastalo 72 mg produkta, ki je vseboval 15% metil estra. Čiščenje s pomočjo standardnih HPLC tehnik je potem dalo želen produkt. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.32 Hz, 2H), 7.66 (dd,
-158J=2.19, 8.42 Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.69 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2H), 4.86-4.69 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, IH), 3.79 (s, 2H), 3.30-2.90 (m, 4H), 2.49 (s, 3H)ppm; Masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 488.3 (100%).
Primer 666
N2-(metil)-N2-m-toluilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(fl.S)-ilacetill-(S)2.3-diaminoproDionske kisline TFA sol.
Del A: Metil N3-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-N2-m-toluil-(S)-2,3diaminopropionat, dobljen kot prekurzor k Primeru 300 smo podvrgli selektivni Mitsonubo-N-metilaciji sulfonamida (Acta. Chem. Scand. 1994, 48, 324333), da je nastal metil N2-(metil)-N2-m-toluil-N3-[3-(4cianofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat, kot brezbarvni kristali. Tališče=148-149°C. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.77 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 6.07 (t, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.80 (dd, J=4.8 &
10.6 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.25 (dd, J=7.4 &
17.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=8 & 17.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.56 (dd, J=7.7 & 15.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H)ppm; IR (KBr) 3340, 2224, 1726, 1644, 1610, 1596, 1534, 1440, 1414, 1402, 1366, 1336, 1284, 1258, 1212, 1144, 1012, 934, 918, 896, 844, 812, 784, 690, cm-1. ESI masni spekter 499 (M+H, 48), 359(63), 279(53), 198(100). HRMS izrač. za C24H27N4O6S 499.165132, ugotovljeno 499.164946. sd267
Del B: Ciano prekurzor iz dela A smo potem podvrgli Pinnerjevim reakcijskim pogojem za tvorjenje amidina, kot na primer 275E, da smo želeno spojino dobili kot metil ester sc758 v 60% celotnem dobitku. Saponifikacija s 6N HCI, ki ji je sledilo HPLC čiščenje [topilo A:
CH3CN:H2O:TFA / 2%:98%:0.05%, topilo B: CH3CN:H2O:TFA /
80%:20%:0.05%] je dala želeno amidinsko kislino, spojino 666, kot njeno
-159TFA sol. 1H NMR (CDCI3) δ: 9.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.20 (brd, 2H), 7.89 (brd, 4H), 7.57 (d, J=8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 3H), 3.20-3.40 (m 2H), 2.80 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (m/s, 4H)ppm; ESI masni spekter 502 (M+H, 100), HRMS izrač. za C23H27N5SO6 502.176031 ugotovljeno 502.176612.
Primer 717
N2-Fenilmetilsulfonil-A/3-r3-(4-amidinofeninizoksazolin-5-(R.S)-ilacetill-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol
Pripravljena po Primeru 490a. MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost): 488 (M+H)+, (100%).
Primer 816
N2-p-Toiuilsultonil-N3-r5-(4-amidinofenil)izoksazolin-3-(R.S)-ilacetill-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol.
Naslovno spojino smo pripravili na podoben način kot v Primeru 829. Saponifikacija metil estra s pomočjo standardnih tehnik je potem dala surovo spojino 816, ki je bila očiščena s HPLC [gradientni tok, topilo A: CH3CN(2%) : H2O(98%) : TFA(0.05%), topilo B: CH3CN(80%) : H2O(20%) : TFA(0.05%)], da so nastali brezbarvni kristali spojine 816, kot njena TFA sol. 1H NMR (CDCI3) δ: 9.30 (brds, 4H), 8.34 (t, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.43 (dt, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)ppm; ESI masni spekter 488 (M+H, 100), HRMS izrač. za C&H^NsOeS 488.160381; ugotovljeno 488.158785.
Primer 952
-160Metil N2-m-toluensulfono-N3-r3-(4-N-izoproDilamidofenil)izoksazolin-5R-ilacetin-S2.3-diaminopropionat
Metil N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5R-ilacetil]-S-2,3diaminopropionat (pripravljen kot v primeru 473, del C zgoraj) (0.098 g, 0.0002 mol) smo 12 ur mešali z izopropil alkoholom (0.018 ml, 0.0002 mol) in žvepleno kislino (5 ml). Reakcijsko zmes smo zlili preko ledu in jo do njenega trikratnega volumna razredčili z vodo. Naslovno spojino smo filtrirali kot bledo rjavo trdno snov. 1H NMR (CDCI3) δ: 7.79-7.61 (m, 6H); 7.38-7.36 (m, 2H); 6.49-6.40 (m, 1H); 6.01-5.99 (m, 1H); 5.62-5.55 (m, 1H); 5.19-5.08 (m, 1H); 4.31-4.28 (m, 1H); 4.11-3.99 (m, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.723.48 (m, 4H); 3.24-3.16 (dd, 1H, J=7.3, 17.0 Hz); 2.41 (s, 3H); 1.29-1.27 (d, 6H, J=6.59 Hz). MS(ESl) izrač. za C26H32N4SO7 545.3 ugotovljeno 545.2 (M+H)+.
Primer 954
N2-3-(n-Butilkarbamoil)-N3-r3-(4-amidofenil)izoksazolin-5R-ilacetin-S-2.3diaminooropionska kislina
Sledeč postopku opisanem za primer 1945 zgoraj, je metil N2-3-(nbutilkarbamoil)-N3-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat (0.87 g, 0.002 mol) dal 66% dobitek N2-3-(n-butilkarbamoil)-N3-[3-(4amidofenil)izoksazolin-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionske kisline. 1H NMR (CDCI3) δ: 12.7 (bs, 1H); 8.12-8.09 in 7.28-7.26 (2m, 1 H); 8.05 in 7.43 (2s, 1H); 7.94-7.92 (d, 2H, J=8.54 Hz); 7.87 (S, 1H); 7.73-7.70 (d, 2H, J=8.5
Hz); 6.51-6.49 (m, 1H); 5.02-4.95 (m, 1H); 3.95-3.90 (m, 1H); 3.58-3.47 (m,
2H); 3.29-3.13 (m, 2H); 2.72-2.38 (m, 4H); 1.52-1.46 (m, 2H); 1.34-1.25 (m,
2H); 0.87-0.85 (t, 3H, J=4.3 Hz). MS(ESI): Izrač. za C20H26N4O7 435.2 ugotovljeno 435.2 (M+H)+.
-161Primer 956
N2-3-Metilfenilsulfonil-N3-r3-(4-amidofenil)-5R-ilacetin-S-2.3-diaminoproDionska kislina
Del A: Metil N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3diaminopropionat hidroklorid.
Metil N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-cianofenil)-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat (0.19 g, 0.00039 mol) smo raztopili v 10 ml koncentrirane žveplene kisline. Po 12 urah mešanja smo reakcijsko zmes zlili preko 10 g ledu in dodali 20 ml vode. Belo trdno snov smo filtrirali, enkrat sprali z vodo in preko noči sušili v vakuumu, da je nastal metil-N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat, kot bel prah. IR (čist film) cm-1: 3404, 3340, 3274, 3202, 2930, 1710, 1652, 1612, 1526, 1320, 1286, 1238, 1174, 1100, 1086, 1070, 886, 850, 614, 574. MS(ESI): izrač. za c23h26n4°7s 503.2 ugotovljeno 503.3 (M+H)+.
Del B: N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-amidofenil)-5R-ilacetil]-S-2,3diaminopropionska kislina.
Metil N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-amidofenil)-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat hidroklorid (0.146 g, 0.29 mmol) smo raztopili v MeOH (5 ml), dodali LiOH (0.013 g, 0.32 mmol) v vodi (5 ml) in reakcijsko zmes pustili mešati čez noč. Čiščenje smo izvedli s HPLC na Vyadek koloni z uporabljanjem gradienta 0.05%TFA v vodi do 0.05%TFA v acetonitrilu, v času 45 min. Pretok smo naravnali na 10 ml/min in detektor na 254 nm. Vrh se je eluiral pri 25 min, hlape smo evaporirali v vakuumu in trdno snov posušili v vakuumu. MS(ESI) izrač. za C22H24N4O7S: 489.2 ugotovljeno: 489.2.
Primer 978
-162Metil N2-m-toluensulfono-N3-r3-(5-amidopirid)-2-il)izoksazolin-5S-ilacetin-S-2.3diaminopropionat
Tališče 192-195.5°C (razkroj). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.28 (dd, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.44-2.54 (m, 1H, pod DMSO), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.20 (dd, J=17.6, 7.3 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H, pod vodo), 3.53 (dd, J=17.6, 10.6 Hz, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.048.10 (m, 2H), 8.23 (br s, 1H), 8.27 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H). IR (KBr) 3388, 3314, 3274, 3186, 1712, 1662, 1584, 1546, 1418, 1344, 1160, 934, 794, 712, 688, 620, 576 cnrr1. MS (ESI) 490 (M+H, 100).
Primer 979
N2-r(p-etil)fenilsulfonin-N3-r3-(4-karboksamidofenil)izoksazolin-5-(R.S)-ilacetin-(S)2.3-diaminopropionatSE101 1H NMR (DMSO) δ: 8.12 (2H, m), 7.94 (2H, d, J=8.423 Hz), 7.74 (2H, m), 7.70 (2H, d, J=8.423 Hz), 7.46 (1H, s), 7.40 (2H, m), 4.94 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.56 (2H, m), 3.37 (3H, m), 2.70 (2H, m), 2.45 (3H, m), 1.22 (3H, m), 1.22 (3H, m)ppm; MS (ESI) m/z 503.3 (M+H)+.
Primer 996
N2-o-toluensulfonil-N3-r5-(4-amidinofeninizoksazolin-3(R.S)-ilformill-(S)-2,3diaminopropionske kisline TFA sol.se730
Standardne cikloadicijske tehnike z uporabljanjem etilklorooksimido acetata (Aldrich) in 4-cianostirena so dale želen prekurzor etil-5-(4-cianofenil)izoksazolin karboksilat. Saponifikacija, ki ji je preko standardnih tehnik
-163sledilo spajanje z metil N2-o-toluilsulfonil-(S)-2,3-diaminopropionatom, sta dala želen ciano prekurzor. Tvorba amidina preko standardnih Pinnerjevih reakcijskih pogojev je po HPLC čiščenju dala želeno spojino kot brezbarvne kristale; tališče 84-86°C; 1H NMR(DMSO d6) δ: 9.45 (b, 1H), 9.35 (b, 1H), 8.40 (q, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.81 (t, 2H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38-7.49 (t, IH), 7.25 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.89 (q, 1H), 3.23-3.71 (m, 3H), 2.98 (q, 1H), 2.57 (s, 3H)ppm; ESI masni spekter 474 (M=H, 100 prosta baza); HRMS izrač za C21H24N5O6S 474.144731, ugotovljeno 474.143847.
Primer 1540
2-(/?-Butiloksikarbonilamino)-3-[3-(4-amidinofenil)-1-okso-2.8-diazaspirof4.51dek2-en-8-illpropionske kisline bis trifluoroocetnokislinska sol
Del A: 3-(4-Cianofenil)-8-benziloksikarbonil-1-okso-2,8-diazaspiro[4.51dek-2-en.
Naslovni material smo pripravili iz 4-cianobenzaldoksima (7.0 g, 48 mmol) in 1-benziioksikarbonil-4-metilenpiperidina (De Arniči, M.; Fralund, B.; Hjeds, H. Krogsgaard-Larsen, P. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 625) (11.0 g, 48 mmol), kot je bilo opisano v Primeru 4, Del B. Surovi spojeni material smo očistili s flash kromatografijo z uporabljanjem gradientnega heksan/etil acetat sistema topil, zagnanega s heksanom in rastočega do 65% etil acetata v heksanu v 5 % porastih, da je nastalo 14.4 g (86 %) bledo rumene gume. 1H NMR (DMSO-cfe, 300 MHz) δ: 7.75 (d, J=8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H). IR (KBr) 2228, 1698 cnr1. HRMS (DEP, NH3) Izrač. za (M+H)+: 376.1661. Ugotovljeno: 376.1646.
-164Del B: 3-(4-Amidinofenil)-1-okso-2.8-diazaspirof4.5]dek-2-en diklorovodikove kisline sol.
Intermediat iz Dela A (4.18 g, 11.1 mmol) smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem, da je nastala surova amidin-aminska sol, ki je bila očiščena s flash kromatografijo z uporabljanjem stopenjskega sistema topil, začeli smo s kloroformom in nadaljevali do 30 % matanola v kloroformu, da je nastalo 1.8 g (48 %) naslovne spojine. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9.56 (br s, 1.5 H), 9.36 (br s, 1.5 H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.36 (s, 4H), 2.052.04 (m, 4H). HRMS (DEP, NH3) Izrač. za (M+H)+: 259.1559. Ugotovljeno: 259.1562.
Del C: Metil 2-(ff.S)-(benziloksikarbonilamino)-3-f3-(4-amidinofenil)-1-okso-2.8diazaspirof4.5)dek-2-en-8-illpropionatna sol diiodovodikove kisline.
Intermediat iz Dela B (1.67 g, 5.0 mmol) smo raztopili v dimetilformamidu (20 mL) in dodali natrijev bikarbonat (1.27 g, 15.1 mmol). Dodali smo raztopino N-benziloksikarbonil-3-jodo-L-alanin metil estra (Marki, W.; Schwyzer, R. Helv. Chim. Acta 1975, 58, 1471) (2.0 g, 5.5 mmol) v dimetilformamidu (6 mL) in zmes pri sobni temperaturi mešali 7 dni. Topilo smo evaporirali in ostanek flash kromatografirali z uporabljanjem stopenjskega sistema topil, začeli smo s kloroformom in nadaljevali do 20 % metanola v kloroformu v 5 % porastih, da je nastalo 1.78 g nečistega materiala. Ta material je bil drugič kromatografiran, kot je navedeno zgoraj, da je nastalo 1.72 g (45 %) čistega materiala. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9.16 (br s, 4H), 7.87 (s, 4H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10-5.05 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 1.75 (m, 4H). IR (KBr) 3300-2950 (br),
-1651718, 1674 cm’1. HRMS (FAB, glicerol) Izrač. za (M+H)+: 494.2403. Ugotovljeno: 494.2401.
Del D: Metil 2-(fl.S)-amino-3-r3-(4-amidinofeniD-1-okso-2.8-diazasoiror4.5)dek2-en-8-inpropionatna sol tribromovodikove kisline,
Intermediat iz Dela C (1.2 g, 1.6 mmol) smo raztopili v 30 % vodikovega bromida v ocetni kislini (10 mL) in raztopino 17.5 h mešali pri sobni temperaturi. Zmes smo razredčili z etrom in jo filtrirali. Trdno snov smo sprali z etrom in posušili, da je nastalo 0.872 g (89 %) sive trdne snovi. 1H NMR (DMSO-b6 + TFA-c/, 300 MHz) δ: 9.43 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 7.947.85 (m, 4H), 4.84 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.55-3.42 (m, 6H), 2.16 (br m,
4H). MS (ESI) 360 (M+H).
Del E: Metil 2-(n-butiloksikarbonilamino)-3-r3-(4-amidinofenil)-1-okso-2.8diazasoirol4.51dek-2-en-8-iHpropionatna sol bromovodikove kisline.
n-Butilkloroformat (45 gL, 0.35 mmol) smo dodali k raztopini intermediata iz Dela D (0.200 g, 0.33 mmol) in trietilamina (0.14 mL, 1.0 mmol) v dimetilformamidu (2 mL) in zmes 2 h mešali pri sobni temperaturi. Raztopino smo flash kromatografirali z uporabljanjem gradientnega sistema topil, začeli smo s kloroformom in nadaljevali do 20 % metanola v kloroformu v 5 % porastih, da je nastalo 0.249 g naslovne spojine. MS (ESI) 460 (M+H).
Del F: 2-(n-Butiloksikarbonilamino)-3-f3-(4-amidinofenil)-1-okso-2.8diazasoiror4.51dek-2-en-8-illpropionske kisline bis trifluoroocetnokislinska sol.
-166Intermediat iz Dela E (229 mg, 0.33 mmol) smo raztopili v metanolu (7 mL) in vodi (7 mL) in litijevem hidroksid hidratu (33 mg, 0.79 mmol). Zmes smo pri sobni temperaturi mešali 24 h in dodali dodaten litijev hidroksid hidrat (18 mg, 0.43 mmol). Zmes smo mešali 24 h in metanol evaporirali. Vodni ostanek smo razredčili s trifluoroocetno kislino (0.15 mL) in zmes očistili s preparativno HPLC kot je bilo opisano v Primeru 514A, Del B, da je nastalo 31 mg (11 %) naslovne spojine. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9.40 (br s, 2H), 9.12 (br s, 2H), 7.91-7.86 (m, 4H), 7.61 (br, 1H), 6.56 (br, 1H), 4.44 (br, 1H), 4.00 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.38 (m, 6H, pod vodnim vrhom), 2.03 (br, 4H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H). HRMS (FAB, glicerol) Izrač. za (M+H)+: 446.2403. Ugotovljeno: 446.2394.
Primer 1541
2-(fl.S)-(3-Metilfenilsulfonilamino)-3-f3-(4-amidinofenil)-1-okso-2.8diazaspirof4.5)dek-2-en-8-illpropionske kisline bis trifluoroocetnokislinska sol
Del A: Metil 2-ffl.S)-(m-toluensulfonilamino)-3-f3-(4-amidinofenil)-1-okso-2.8diazasDirof4.5]dek-2-en-8-inpropionatna sol bromovodikove kisline.
m-Toluensulfonil klorid (63 mg, 0.33 mmol) smo dodali k zmesi intermediata v Primeru SP1, Del D (0.200 g, 0.33 mmol) in trietitamina (0.14 mL, 1.0 mmol) v dimetilformamidu (2 mL) in zmes pri sobni temperaturi mešali 19 h. Dodali smo dodatni m-toluensulfonil klorid (14 mg, 0.07 mmol) in zmes mešali 24 h. Raztopino smo flash kromatografirali z uporabljanjem stopenjskega sistema topil, začeli smo s kloroformom in nadaljevali do 30 % metanola v kloroformu, da je nastalo 0.309 g rumeno rjave trdne snovi. HRMS (FAB, glicerol) Izrač. za (M+H)+: 514.2124. Ugotovljeno: 514.2137.
-167Del B: 2-(fl.S)-(m-Toluensulfonilamino)-3-r3-(4-amidinofenil)-1-okso-2.8diazaspiroi4.51dek-2-en-8-illpropionske kisline bis trifluoroocetnokislinska sol.
Intermediat iz Dela A (0.277 g, 0.46 mmol) smo suspendirali v 6M klorovodikovi kislini in zmes 2 dni mešali pri sobni temperaturi. Zmes smo koncentrirali in ostanek očistili s preparativno HPLC, kot je bilo opisano v Primeru 514A, Del B, da je nastalo 16 mg naslovne spojine. HRMS (FAB, glicerol) Izrač. za (M+H)+: 500.1968. Ugotovljeno: 500.1956.
Primer 1552
5(fl.S)-(2-Piperidin-4-il)etil-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2.8-diazaspiror4.4]non-2en-7,9-dion
Ta material smo pripravili z uporabljanjem postopkov opisanih v Primeru 189, kar je dalo naslovno spojino; tališče 133.4-135.1 °C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 55 °C) δ: 3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.50 (d, J=17.7 Hz, 1H),
3.38 (bd, J=12.9 Hz, 2H), 3.18 (d, J=17.7 Hz, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (m, 1H, hkrati z DMSO-d5), 2.45 (m, 2H), 2.31 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.98 (pentuplet, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (m, 2H).
Primer 1585A
N2-n-butiloksikarbonil-N3-r3-(4-piperidinitmetiD-izoksazolin-5-(R.S)-il-acetill-(S)2.3-diaminopropionske kisline TFA sol.
1H NMR (DMSO) δ: 8.5 (1H, brd), 8.2 (1H, brd), 8.0 (1H, m), 7.4 (1H, d),
4.7 (1H, m), 3.9 (3H, m), 3.6 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.1 (3H, m), 2.9 (2H,
m), 2.7 (1H, m), 2.4 (2H, m), 2.2 (3H, m), 1.8 (2H, m), 1.7 (1H, m), 1.5
-168(2Η, m), 1.3 (4H, m), 0.9 (3H, t)ppm; ESI masni spekter 427.1 (M+H)+ prosta baza.sc577
Primer 1603
Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-r3-(4-piperidinilpropiO-izoksazolin-5-(R.S)-il-acetin(S)-2.3-diaminoprooionatna TFA sol.
1H NMR (CDCI3) δ: 6.29 (1 H, brd), 4.9 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.05 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3.5 (3H, m), 3.1 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.36 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.6 (6H, m), 1.5 (2H, m), 1.35 (5H, m), 0.94 (3H, m) ppm; ESI masni spekter 455 (M+H)+ prosta baza.xw923
Primer 1609
Metil N2-p-toluensulfonil-N3-f3-(4-piperidinilpropil)-izoksazolin-5-(R.S)-il-acetill(S)-2.3-diaminooropionatna TFA sol.sc569 1H NMR (CDCI3) δ: 7.7 (2H, d), 7.3 (2H, d), 7.18 (1H, m), 6.4 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.0 (2H, m), 3.7 (1H, m), 3.58 (3H, d), 3.35 (2H, m), 3.1 (1H, m), 2.9 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.4 (6H, m), 1.9 (2H, m), 1.6 (5H, m), 1.35 (2H, m)ppm; ESI masni spekter 509.3 (M+H)+ prosta baza
Primer 1619
N2-(2-metilfenilsulfonil)-N3-i3-(4-piperidiniletil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetin-(S)-2.3diaminooropionske kisline TFA sol.
1H NMR (DMSO) δ: 8.5 (1H, m), 8.18 (1H, m), 8.05 (1H, m), 7.79 (1H, d
J=8.057 Hz), 7.51 (1H, t, J=6.958 & 7.324 Hz), 7.37 (2H, m), 4.65 (1H,
-169m), 3.83 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.27 (3H, m), 3.07 (1H, m), 2.84 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.4 (1H, m), 2.32 (3H, m), 2.08 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.45 (3H, m), 1.26 (2H, m)ppm; ESI masni spekter 481.4 (M+H, 100)+ prosta baza. se632
Primer 1621
N2-D-toluensulfonil-N3-r3-(4-Diperidiniletil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetin-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol.sc575 1H NMR (DMSO) δ: 7.73 (2H, d), 7.35 (2H, d), 4.85 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.2 (2H, m), 3.0 (4H, m), 2.6 (1H, m), 2.4 (3H, s), 2.42 (2H, m), 2.0 (2H, m), 1.7 (1H, d), 1.6 (3H, m), 1.4 (3H, m)ppm; ESI masni spekter 481 (M+H, 100)+ prosta baza.
Primer 1622
N2-(2-bromofenilsulfoniD-N3-r3-(4-piperidiniletil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetin-(S)2.3-diaminooropionske kisline TFA sol.
1H NMR (DMSO) δ: 8.5 (1H, brd), 8.2 (1H, m), 8.1 (1H, m), 7.95 (1H, m),
7.8 (1H, m), 7.5 (2H, m), 4.7 (1H, m), 3.9 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.2 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.8 (2H, m), 2.7 (1H, m), 2.4 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.2 (1H, m), 1.8 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.2 (2H, m)ppm; ESI masni spekter 545.2 (M+H, 100)+ prosta baza. se631
Primer 1623
N2-(3.5-dimetilizoksazoilsulfonil)-N3-r3-i4-pioeridiniletil)-izoksazolin-5-iR.S)ilacetin-(S1-2.3-diaminooropionske kisline TFA sol.
-1701H NMR (DMSO) δ: 8.5 (1H, d), 8.08 (1H, m), 4.65 (1H, m), 3.9 (1H, m),
3.4 (1H, m), 3.25 (3H, m), 3.15 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.7 (1 H, m), 2.52 (3H, s), 2.4 (1H, m), 2.3 (3H, m), 2.2 (3H, m), 1.8 (2H, brd, d), 1.45 (3H, m), 1.25 (2H, m)ppm; ESI masni spekter 486.3 (M+H, 100)+ prosta baza. se634
Primer 1624
N2-(3.4-dimetiltiazoilsulfoni0-N3-[3-(4-piperidinileti0-izoksazolin-5-(R,S)-ilacetin(S)-2.3-diaminopropionske kisline TFA sol.
1H NMR (DMSO) δ: 8.6 (1H, d), 8.45 (1H, brd), 8.1 (1H, m), 4.65 (1H, m),
3.9 (1H, m), 3.5 (4H, m), 3.05 (2H, m), 2.9 (3H, m), 2.6 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.4 (5H, m), 1.8 (2H, brd, d), 1.5 (2H, m), 1.2 (2H, m)ppm; ESI masni spekter 502.4 (M+H, 100)+ prosta baza. se104
Primer 1625
N2-n-butilsulfonil-N3-r3-(4-piperidiniletil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetin-(S)-2.3diaminoorooionske kisline TFA sol.sc576 1H NMR (DMSO) δ: 8.5 (1H, m), 8.2 (2H, m), 7.55 (1H, m), 4.7 (1H, m),
3.9 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.2 (3H, brd, d), 3.1 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.9 (4H, m), 2.4 (1H, d), 2.3 (3H, m), 1.8 (2H, brd, d), 1.7 (2H, m), 1.5 (6H, m), 0.9 (3H, t)ppm; ESI masni spekter 447.3 (M+H, 100)+ prosta baza.
Primer 1627
N2-n-butiloksikarbonil-N3-r3-(4-pioeridinilpropiB-izoksazolin-5-(R.S)-il-acetill-(S)2.3-diaminoprooionske kisline TFA sol
-1711H NMR (DMSO) δ: 8.5 (1H, m), 8.2 (2H, brd), 7.3 (1H, m), 4.7 (1H, m),
4.05 (1H, m), 3.9 (2H, t), 3.5 (1H, m), 3.2 (3H, brd, d), 3.0 (1H, m), 2.8 (2H, m), 2.7 (1H, m), 2.4 (1H, d), 2.25 (3H, m), 1.8 (2H, d), 1.6 (6H, m),
1.4 (7H, m), 0.9 (3H, t)ppm; ESI masni spekter 441.3 (M+H, 100)+ prosta baza. sc574
Primer 1631
N2-p-toluensulfonil-N3-i3-(4-piperidinilpropil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetin-(S)-2.3diaminoprooionske kisline TFA sol.sc572 1H NMR (CD3OD) δ: 7.7 (2H, m), 7.35 (2H, m), 4.85 (1H, m), 4.05 (2H,
m), 3.72 (1H, m), 3.66 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.25 (1H, m),
3.14 (1H, m), 2.94 (2H, m), 2.84 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.4 (3H, m), 2.35 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.62 (3H, m), 1.32 (4H, m)ppm; ESI masni spekter
495.3 (M+H)+ prosta baza.
Primer 1656
N2-m-toluensulfonil-N3-r3-(4-amidinopiperidinil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetill-(S)2.3-diaminoprooionska kislina se534
Tališče 70-74°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.13 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.447.38 (m, 5H), 4.74 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 5H), 3.40 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (dd, J=7.32, 14.28 Hz), 1.88 (d, J=13.18 Hz, 2H), 1.53 (q, J=11.35 Hz, 2H) ppm; Visoko ločljivostni masni spekter izračunano (M+H)+ 495.202580; ugotovljeno (M+H)+ 495.200904.
Primer 1657
N2-p-toluensulfonil-N3-r3-(4-amidinopiDeridinil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetill-(S)-2.3diaminopropionska kislina
-172Del A: Izoksazolin ocetno kislino smo pripravili izhajajoč iz 1-tbutilkarbamat-4-piperidin karboksaldehida (Jacobs, R., s sod., EP 532177) po prej opisanih metodah. 1H NMR (CDCI3) δ: 4.94 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.18 (dd, J=10.25, 17.20 Hz, 1H), 2.90-2.67 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.56-1.45 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm; masni spekter (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 330 (100%); IR (KBr) 3100, 1734, 1690, 1648, 1430, 1276, 1168, 758 cm'1.
Del B: Kislino iz Dela A (360 mg, 1.2 mmol) smo spojili z metil L-N2-ptoluilsulfonil-diaminopropionatom z uporabljanjem postopka opisanega v Primeru 43D. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (2% MeOH/CH2Cl2), da je nastalo 270 mg (41%) bele pene. Tališče 55-60°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 7.72 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.06 Hz, 2H), 6.45 (m, 1H), 5.73 (dd, J=8.42, 16.11 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.85 (d, 2H), 1.55-1.46 (brd m, 2H), 1.46 (s, 9H)ppm; masni spekter (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 584 (100%); IR (KBr) brd 3300, 1746, 1688, 1428, 1238, 1164 cm-1.
Del C: K produktu iz Dela B (230 mg, 0.41 mmol) smo dodali 10 ml 30%
TFA/CH2CI2 in zmes mešali 3 h. Topila smo odstranili v vakuumu. K ostanku smo dodali 2 ml DMF, trietilamin (0.39 ml, 2.8 mmol), in bistercbutiloksikarbonil-3,5-dimetilpirazol-1-karboksamidin (165 mg, 0.49 mmol) (Kirn, s sod., Tet. Lett., 1993, 34, 7677) in zmes mešali 24 h. Reakcijo smo razdelili z EtOAc/voda. Organsko plast smo zaporedoma sprali z vodo, slanico in posušili (MgSO4). Kromatografija na silikagelu (2% MeOH/C^CI^ je dala 203 mg (71%) bele pene. Tališče 69-75°C; 1H NMR (CDCI3) δ; 10.18 (brd m, 1H), 7.72 (d, J=8.05 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8 Hz,
-1732Η), 6.40 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.30 (brd, 1H), 4.05 (brd, 1H), 3.60-3.51 (s+m, 5H), 3.09 (m, 3H), 2.78 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (brd m, 2H), 1.49 (s, 18H)ppm, masni spekter (ESi) m/z (M+H)+ 709.5 (100%); IR (KBr) 3300-2800, 2210, 1742, 1660, 1600, 1546, 1446, 1332, 1162, 1092 cm-1.
Del D: K produktu iz Dela C (160 mg, 0.23 mmol) smo dodali 6 ml 1:1 MeOH/voda in litijev hidroksid (28 mg, 0.67 mmol). Zmes smo mešali 18 h in topila odstranili v vakuumu. Ostanek smo dali v vodo in nakisali z 1N HCI ter ekstrahirali z EtOAc. Organsko plast smo posušili (MgSO4), filtrirali in koncentrirali, da je nastalo 118 mg (76%) kisline. K kislini smo dodali 10 ml 30% TFA/CH2CI2 in zmes mešali 24 h. Topila smo odstranili in TFA sol očistili s HPLC, da je nastalo 20 mg produkta. Tališče 134-140°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.9 (q, 1H), 7.66 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.46 (s, 3H), 7.36 (d, J=8.06 Hz, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.80 (d, J=13.18 Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.41-3.18 (m, 5H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.36 (S, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.88 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H) ppm; masni spekter (ESI) m/z 495.2 (100%), visoko ločljivostni masni spekter (M+H)+ izračunano 495.20258, ugotovljeno 495.202476
Primer 1673
N2-p-toluensulfonil-N3-r3-(4-amidinopiperidiniimetiB-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetill(S)-2.3-diamžnopropionske kisline TFA sol.
1H NMR (DMSO) δ: 8.1 (2H, m), 7.65 (2H, d), 7.35 (2H, d), 4.7 (1H, m),
3.8 (3H, m), 3.4 (2H, m), 3.1 (1H, m), 3.0 (3H, m), 2.7 (1H, m), 2.4 (1H,
m), 2.35 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.2 (3H, m), 1.85 (1H, m), 1.7 (2H, m), 1.6 (1H, m), 1.2 (3H, m)ppm; ESI masni spekter 509.4 (M+H, 100)+ prosta baza.se103
-174Primer 1704
N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(gvanidinopropin-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetil1-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol.
Del A: Naslovno spojino smo pripravili tako, da smo sledili [3+2] cikloadicijski metodologiji, uporabljeni za primer 4, iz hitro dosegljivega Boc-aminopropilklorooksima (dobljenega iz zaporedja stopenj iz komercialnega (Atdrich) aminopropanola (aldehid dobljen po Moffat s sod. J.C.S. Perk. Trans. 1. 1991, 5, 1041-1051) in butilvinil estra. LiOH saponifikacija v metanokvoda (9:1), je potem dala želeno ocetno kislinsko spojino v 90% dobitku. 1H NMR (CDCI3) δ: 4.90 (m, 1H), 4.70 (brd, s, 1H), 3.08 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.34 (t, 2H), 1.75 (m, 2H),
1.41 (s, 9H)ppm; ESI masni spekter 287 (M+H, 100).sd266
Del B: Produkt iz dela A smo potem spojili z metil N2-n-butiioksikarbonil(S)-2,3-diaminopropionatom po postopku uporabljenem v primeru 4, da smo dobili metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(Boc-aminopropil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat v 50% dobitku. Obdelava s trifluoroocetno kislino v diklorometanu, in evaporacija topila sta potem dala anilino intermediat, kot TFA sol. Standardne tehnike tvorbe gvanidina so potem dale di-Bocgvanidinopropilni analog v 90% dobitku. Odstranitev Boczaščitnih skupin s TFA je dala primer 601, kot TFA sol. Alternativno je saponifikacija metil estra, ki ji je sledila odstranitev Boc-zaščitnih skupin s TFA, tudi dala želeni produkt kot TFA sol v 80% celotnem dobitku. 1H NMR (CD3OD) δ: 4.93 (m, 1H), 4.29 (brd.m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.09 (dd, J=10.2 & 17.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=7.32 & 17.1 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=2.2 & 8.8 Hz, 1H), 1.84 (m, 2H),
-1752.39 (m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)ppm; HRMS izrač. za ESI masni spekter 529 (M+H, 100) za prosto bazo. sc761
Primer 1756
N2-p-toluilsulfonil-N3-r3-(4-piperidinilmetilaminokarbonil)-izoksazorin-5-(R.S)ilacetill-(S)-2.3-diaminopropionska kislina.se533
Del A: V zmes terc-butil vinilocetne kisline (11.2 g, 0.079 mol) in etilklorooksimidoacetata (11.37 g, 0.075 mol, Aldrich) v zmesi 2:1 THF/voda smo pri 0°C dodali natrijev bikarbonat (19.9 g, 0.237 mol). Reakcijo smo mešali 3 dni pri sobni temperaturi, ločili plasti in vodno plast ekstrahirali z EtOAc. Združene organske plasti smo sprali s slanico in posušili z MgSO4. Surovo olje smo kromatografirali na silikagelu (7:1 heksan/EtOAc), da je nastalo 7.46 g (39 %) produkta kot brezbarvno olje; 1H NMR (CDCI3) δ:
5.15 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.32 Hz, 2H), 3.43 (dd, J=10.99, 17.58 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=7.69, 17.58 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=5.86, 16.11 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=7.69, 16.11 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (t, J=7.32 Hz, 3H); masni spekter (NH3-CI) m/z (M+H)+ 258 (12%), (M+NH4)+ 275 (100%).
Del B: Etil ester (3 g, 0.012 mol) iz Dela 1A smo pri 0°C 1.5 h selektivno hidrolizirali z LiOH (0.64 g, 0.015 mol) v 1.5:1 metanol/voda. Metanol smo odstranili v vakuumu. Vodni ostanek smo nakisali z 10% citronsko kislino in ekstrahirali z EtOAc ter posušili z MgSO4. Surovo trdno snov smo prekristalizirali s ΟΗ2ΟΙ2 v heksanu, da je nastalo 2 g (75%) belih kristalov. Tališče 83-86°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 5.23 (m, 1H), 3.44 (dd, J=10.98, 17.58 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=8.05, 17.95 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=5.85, 16.11 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=7.32, 16.11 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)ppm; masni spekter (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 247 (90%).
-176Del C: 4-Aminometil piperidin (3.8 g, 0.034 mol, Aldrich) smo selektivno v 68% dobitku zaščitili s karbobenzoksiimidazolom z uporabljanjem metode Sharma, s sod. (J. Med. Chem. 1989, 32, 357). K surovemu 4-Cbzaminometil piperidinu (3 g, 0.012 mol) v 30 ml dioksana smo pri 0°C dodali 13 ml 1N natrijevega hidroksida in di-t-butil dikarbonat (2.7 g, 0.013 mol). Reakcijo smo pri sobni temperaturi mešali 48 h. Dioksan smo odstranili v vakuumu in ostanek suspendirali v EtOAc in zaporedoma sprali z 10% citronsko kislino, nasičenim NaHCO3, slanico in posušili (MgSO4). Prekristalizacija s CH2CI2 v heksanu je dala 1 g belih kristalov (24%), tališče 91-96°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 7.32 (s, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.20 (brd, 2H), 3.0 (brd, 2H), 2.75 (brd, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (brd, 2H)ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+H)+ 349 (31%), (M+H-56)+ 293 (100%); IR (KBr) 1698, 1530 cm'1; Anaiiza za C19H28N2O4 izračunano C:65.49, H:8.10, N:8.04; ugotovljeno C:65.78, H.7.82, N.8.06.
Del D: K raztopini iz dela C (94 mg, 2.7 mmol) smo dodali 50 ml EtOH in 100 mg 10% Pd/C in zmes 18 h hidrirali pri 2.75 bar. Filtracija in odstranitev topila sta dala 569 mg (98%) trdne snovi. Tališče 84-88°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 4.70 (brd, 1H), 3.10 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.95 (brd, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (m, 2H) ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+H)+ 215 (100%); IR (KBr) 2972-2800, 1694 cm-1.
Del E: K kislini iz Dela B (360 mg, 1.6 mmol) v 5 ml EtOAc smo dodali trietilamin (0.67 ml, 4.80 mmol), ki mu je sledil TBTU (560 mg, 1.73 mmol). Po 15 minutah smo dodali amin iz Dela D (370 rhg, 1.7 mmol) in reakcijo smo mešali 24 ur. Reakcijsko zmes smo zaporedoma sprali z 10% citronsko kislino, vodo, nasičenim NaHCO3, slanico in posušili (MgSO4). Ostanek smo kromatografirali na silikagelu (3:2 heksan/EtOAc), da je nastalo 0.41 g (61%) bele pene. 1H NMR (CDCI3) δ: 5.04 (m, 1H), 4.63
-177(d, J=13.18 Hz, 2H), 4.53 (d, J=13.18 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 3.152.99 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 5H), 1.78 (t, J=10.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 2H); Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+H)+ 426.3 (29%), (M+H-56)+ 370.2 (43%); IR (KBr) 2976, 2930, 1714, 1632, 1592, 1522, 1476, 1452, 1392, 1366, 1168 cm·1.
Del F; K produktu iz Dela E (380 mg, 0.89 mmol) smo dodali 10 ml 30% TFA/CH2CI2 in mešali 4 h. Topila smo odstranili in dodali 10 ml dioksana. Zmes smo ohladili na 0°C in dodali 2 ml 1N NaOH, ki mu je sledil di-tbutildikarbonat (0.22 g, 0.98 mmol). Reakcijo smo pri sobni temperaturi mešali 48 h. Reakcijo smo koncentrirali in porazdelili z EtOAc in vodo. Vodno plast smo nakisali z 10% citronsko kislino, ekstrahirali z EtOAc in posušili (MgSO4). Surovi ostanek smo kromatografirali na silikagelu (10% MeOH/CH^I^, da je nastalo 0.23 g (69%) bele pene. Tališče 159-165°C 1H NMR (DMSO-dg) δ: 6.95 (t, J=5.86 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.33 (d, J=13.18 Hz, 1H), 4.09 (d, J=13.90 Hz, 1 H), 3.31 (m, 1H), 3.07 (t, J=12.82 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=3.66, 8.05 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=3.66, 7.70 Hz, 1H), 2.82 (t, J=5.86 Hz, 2H), 2.69 (t, 12.82 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.27 (dd, J=7.69, 14.6 Hz, 1H), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.04 (t, J=13.5 Hz, 1H)ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 387 (100%); IR (KBr) 3352, 1692, 1630, 1588, 1518, 1448, 1210, 1176, 1140 cm·1.
Del G: Produkt iz Dela F (217 mg, 0.59 mmol) smo spojili z metil L-N2-ptoluilsuifonil-diaminopropionatom po postopku v Primeru 43D. Surovi material smo kromatografirali na silikagelu (2% MeOH/CH^I^, da je nastalo 230 mg (63%) pene. 1H NMR (CDCI3) δ: 7.72 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.40-6.32 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.70 (brd, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.99 (brd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 3H), 2.85-2.55 (m, 2H),
-1782.45 (s, 3H), 1.85 (brd, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (m, 2H)ppm; Masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 624.5 (72%), (M+H-56)+ 568.3 (98%).
Del H; Produkt iz Dela G (200 mg, 0.32 mmol) smo 48 h hidrolizirati z litijevim hidroksidom (20 mg, 0.48 mmol) v 1:1 MeOH/voda. Topila smo odstranili v vakuumu in ostanek raztopili v vodi, nakisali z 10% citronsko kislino, ekstrahirali z EtOAc in posušili (MgSO4). Surovo kislino smo 24 h obdelovali s 15 ml 30% TFA/CH2CI2. Surovo TFA sol smo očistili s HPLC, da je nastalo 21 mg (11%) penaste trdne snovi. 1H NMR (DMSO-d6) δ:
8.15 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.05 Hz,
2H), 4.90 (m, 1H), 4.37 (d, J=13.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J=2H, J=10.9 Hz),
3.83 (q, J=9 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.12-2.90 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.20 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.35 (m, 2H) ppm; Visoko ločljivostni masni spekter (M+H)+ izračunano 510.202246, ugotovljeno
510.203464.
Primer 1769
N2-p-toluensulfonil-N3-r3-(N-(4-piDeridinilmetiO-N-(metil)aminokarbonil)izoksazolin-5-(R.S)-ilacetin-(S)-2.3-diaminopropionske kisline trifluoroocetnokislinska sol.se536
Del A: K prej opisanem 4-terc-butiloksikarbonil-piperidinil-metil aminu (1.93 g, 0.009 mol) v 20 ml CH2CI2 smo pri 0°C dodali piridin (1.1 ml, 0.014 mol), ki mu je sledil počasen dodatek trifluoroocetnega anhidrida (1.4 ml, 0.009 mol). Reakcijo smo pri 0°C mešali 1 h, potem smo jo razredčili s CH2CI2, zaporedoma sprali z 10% citronsko kislino, vodo, nasičenim NaHCO3, slanico in posušili (MgSO4). Prekristalizacija iz CH2Ct2 v heksanu je dala 2.4 g (86%) svetlo rumene trdne snovi. Tališče 123-125 °C; 1H NMR (CDCI3) 5: 4.74 (m, 1H), 4.56 (d, J=13 Hz, 1H), 4.0 (d, J=12 Hz,
-1791Η), 3.14 (m, 3H), 2.75 (t, J=13 Hz, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.45 {s, 9H), 1.28 (m, 2H) ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 328 (100%), (M+NH4 -56)+ 272.1 (100%); IR (KBr) 3354, 1686, 1526, 1200, 1140 cnr1.
Del B: K produktu iz Dela A (400 mg, 1.29 mmol) v 2 ml DMF smo dodali NaH (62 mg, 1.6 mmol). Po 1 h smo dodali metil jodid (0.1 ml,
l. 6 mmol) in reakcijo smo za 24 h potopili v 60°C oljno kopel. Reakcijo smo ohladili in porazdelili med EtOAc in vodo. Organsko plast smo sprali z vodo, slanico in posušili (MgSO4). Reakcija ni bila dokončana in je bila ponovno podvržena zgornjim pogojem in ko je bila končana je dala 322 mg (77%) rumenega olja. Surovi trifluoroacetat smo dali v 20 ml 1:1 MeOH/voda in dodali K2CO3 (150 mg, 1.1 mmol) in reakcijo mešali 36 h. Topila smo odstranili v vakuumu in ostanek porazdelili z EtOAc/voda. Vodno plast smo ekstrahirali z EtOAc in združene organske plasti sprali s slanico ter posušili (MgSO4), filtrirali in koncentrirali, da je nastalo 194 mg (89%) olja. 1H NMR (CDCI3) δ: 3.15 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.80 (brd s, 1H), 2.61 (t, J=12 Hz, 2H), 1.63 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (m, 1H)ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+H)+ 229 (100%), (M+NH4)+ 246 (15%); IR (KBr) 2924, 1696, 1160 cm-1.
Del C: Produkt iz Dela B (173 mg, 0.76 mmol) smo spojili s kisino (iz Dela B prejšnjega primera) po postopku v Primeru 43D, da je nastalo 177 mg (54%) rumenega olja. 1H NMR (CDCI3) δ: 5.02 (m, 1H), 4.59-4.50 (brd m, 2H), 3.48 (dd, J=10.62, 17.58 Hz, 1H), 3.15-3.02 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.0-1.91 (brd m, 1H), 1.73 (t, J=11.72 Hz, 2H), 1.46 (s, 18 H), 1.28 (m, 2H) ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+H)+ 440.2 (100%), (M+NH4)+ 457.3 (23%), (M+H-56)+ 384.2 (73%); IR (KBr) 2976, 2932, 1730, 1694, 1634, 1162 cnr1.
-180Del D: Produktu iz Dela C (170 mg, 0.387 mmol) smo odstranili zaščito in ga ponovno selektivno zaščitili kot v Delu 1F, da je nastala rumena pena. 1H NMR (CDCI3) δ: 5.10 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.90 (brd m, 1H), 1.75 (brd m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (brd m, 2H)ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 401 (100%).
Del E: Produkt iz Dela D (148 mg, 0.386 mmol) smo spojili z metil L-N2p-toluilsulfonil-diaminopropionatom po postopku v Primeru 43D. Surovi material smo kromatografirali na silikagelu (3% MeOH/CH2CI2), da je nastalo 230 mg prozornega stekla, ki je vseboval manjše nečistoče. 1H NMR (CDCI3) δ:7.72 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.10 (m, 1H),
4.61 (brd m, 1H), 4.45 (brd m, 1H), 3.97 (brd m, 1H), 3.63-3.54 (s+m,
5H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.15 (brd m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.75-2.5 (m, 4H),
2.45 (s, 3H), 1.78 (brd m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (m, 2H) ppm; Masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 638.5 (100%).
Del F: Produkt iz Dela E (230 mg, 0.36 mmol) smo podvrgli hidrolizi in odstranitvi zaščite in čiščenju s HPLC, da je nastalo 134 mg (58%) belega praška. Tališče 69-72°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (brd m, 2H), 8.10 (brd m, 2H), 7.65 (d, J=6.96 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.05 Hz, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.36 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J=10 Hz, 1H), 4.0-3.5 (m, 6H), 3.35 (m, 1H), 3.14 (t, J=10.98 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.0 (brd m, 1H), 1.80-1.74 (brd m, 2H), 1.18 (m, 2H) ppm; Masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 524.4 (100%); IR (KBr) 3300-2800 brd, 1736, 1632, 1202, 1162 cm1.
Primer 1774
-181N2-D-Toluilsulfonil-N3-r3-(4-Diperidinilaminokarbonil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetiH(S)-2.3-diaminopropionatse535
Del A: Kislino (iz prej opisanega Dela B, 225 mg, 0.98 mmol) smo spojili z 1-tercbutiloksikarbonil-4-aminopiperidinom (Obase, H. s sod., J. Het. Chem. 1983, 20, 565) kot je bilo opisano v Primeru 43D. Dobili smo belo peno v 78% dobitku. 1H NMR (CDCI3) δ: 6.50 (d, J=8.05 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.43 (dd, J=10.62, 17.95 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=7.69, 18.3 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.45 Hz, 2H), 2.76 (dd, J=6.22, 16.11 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=6.95, 16.11 Hz, 1H), 1.94 (d, J=9.88 Hz, 2H), 1.46 (s, 18H), 1.41 (m, 2H)ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+H)+ 412.2 (69%), (M+NH4)+ 429.3 (50%), (M+NH4-56)+ 373.2 (100%); IR (KBr) 3424, 2866, 1728, 1692, 1536, 1426, 1368, 1238, 1162 cm1.
Del B: Produktu iz Dela A (300 mg, 0.73 mmol) smo odstranili zaščito s TFA in ga ponovno selektivno zaščitili z di-t-butildikarbonatom, da je nastalo 270 mg bele pene. 1H NMR (CDCI3) δ: 6.64 (d, J=8.05 Hz, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.47 (dd, J=10.99, 17.96 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=7.69, 17.95 Hz, 1H), 2.89 (t+dd, 3H), 2.72 (dd, J=6.95, 16.11 Hz, 1H), 1.94 (d, J=12.82 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46 (brd m, 2H)ppm; Masni spekter (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 373 (100%).
Del C: Produkt iz Dela B (260 mg, 0.73 mmol) smo spojili z metil L-N2-ptoluilsulfonil-diaminopropionatom po postopku v Primeru 43D. Surovo peno smo kromatografirali na silikagelu (2% MeOH/CH2CI2), da je nastalo 289 mg (65%) bele pene. 1H NMR (CDCI3) δ: 7.71 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.42 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=6.59 Hz, 1H), 6.36 (t, J=5.86 Hz, 1H),
5.15 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 4H), 3.63-3.56 (s+m, 5H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.85 (t, J=12.45 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.94
-182(d, J=12.82 Hz, 2H), 1.45 (s+m, 9+2H)ppm; Masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 610.3 (100%).
Del D: Produkt iz Dela C (289 mg, 0.47 mmol) smo podvrgli hidrolizi in odstranitvi zaščite ter čiščenju kot je bilo prej opisano, da je nastalo 224 mg (78%) belega prahu. Tališče 88-91 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.66-8.57 (d+m, J=7.69 Hz, 2H), 8.30 (brd m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.06 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.87 (q, J=6.95 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 4H), 3.08-2.89 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 2.37 (S, 3H), 2.37 (m, 1H), 1,87 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.73 (q, J=10.6 Hz, 2H) ppm; Masni spekter (ESI) m/z (M+H)+ 496.3 (100%); IR (KBr) 3300-2800 brd, 1736, 1666, 1544, 1162 cm*1.
Primer 1945 /V2-3-Metilfenilsulfonil-N3-r3-(2-(piperidin-4-il)etil)izoksazolin-5(fl.S)-ilacetill-(S)-2.3diaminooropionske kisline TFA sol
Del A: Metil (3-(2-A/-f-butiloksikarbonilpiperidin-4-i0etihizoksazolin-5(ff.S)-ilacetat
K raztopini metil vinilacetata (352 g, 0.35 mol) v CH2CI2 (175 mL) smo dodali 5% raztopino natrijevega hipoklorita (210 mL, 0.15 mol). Zmes smo pri sobni temperaturi hitro mešali in v teku 15 h dodali raztopino (3-N-tbutiloksikarbonilpiperidin-4-il)propanal oksim (Primer 189, Del B, 17.60 g, 68.6 mmol) v CH2CI2 (50 mL). Zmes smo razredčili z vodo in CH2CI2, plasti smo ločili, in vodno sprali s CH2CI2. Združeno organsko plast smo posušili (MgSO4), koncentrirali v vakuumu, in oljnat ostanek očistili s flash kromatografijo (10-50% EtOAc v heksanu, stopenjski gradient), kar je dalo 10.35 g (42%) želenega izoksazolina kot zlatorumeno olje; Anal izrač. za
-183C18H30N2O5: C, 61.00; H, 8.53; N, 7.90. Ugotovljeno: C, 61.07; H, 8.50; N, 7.80.
Del B: (3-(2-A/-f-ButiloksikarbonitpiDeridin-4-il)etil)izoksazolin-5(ff.S)-iiocetna kislina
K raztopini metil (3-(2-/V-i-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil)izoksazolin-5(ft,S)ilacetata (10.35 g, 29.20 mmol) v THF (100 mL) smo dodali 0.5 M LiOH (80 ml_ 40 mmoi). Nastalo raztopino smo čez noč (18 h) mešali pri sobni temperaturi in jo potem v vakuumu koncentrirali na polovico volumna. pH smo naravnali na 4, in nastalo motno raztopino sprali s CH2Cl2 (4 x 30 mL). Združene organske plasti smo posušili (MgSO4), koncentrirali v vakuumu, in namestili pod vakuum, dokler nismo dosegli konstantne teže, ki je dala 9.74 g (98%) želene kisline; Anal. izračunano za Οι7Η28Ν2Ο5: C, 59.98; H, 8.29; N, 8.23. Ugotovljeno; C, 60.19; H, 8.42; N, 7.87.
Del C: f-Butil /V2-3-metilfenilsulfonil-/V3-r(3-W-f-butiloksikarbonil-2-Diperidin-4iBetil)izoksazolin-5(fl.S)-ilacetin-(S)-2.3-diaminoprooionat
K raztopini (3-(2-A/-i-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil)izoksazolin-5(fl,S)-ilocetne kisline (165 mg, 0.485 mmol) in ί-butil A/Z-S-metilfenilsulfonil-iS)^diaminopropionat hidroklorida (170 mg, 0.485 mmol) v DMF (5 mL) smo dodali Et3N (0.2 mL, 1.4 mmol), ki mu je sledil TBTU (160 mg, 0.498 mmol). Nastalo zmes smo 4 h mašali pri sobni temperaturi, potem smo jo razredčili z EtOAc (50 mL). Sprali smo jo z vodo (4 x 20 mL), nasičenim NaHCO3 (30 mL), nasičenim NaCl in jo posušili (MgSO4). Koncentriranje v vakuumu, ki mu je sledila namestitev materiala pod vakuum dokler ni bila dosežena konstantna teža, sta dala 271 mg (88%) želenega amida; MS
-184(ESI, e/z, relativna intenzivnost); 637 (M+H)+, 20%, 537 (M+H-C4H9CO2)+, 51%.
Del D: A/2-3-Metilfenilsulfonil-A/3-i(3-(2-pioeridin-4-inetinizoksazolin-5(fl.S)ilacetin-(S)-2.3-diaminooropionske kisline TFA sol
K raztopini t-butil A^-S-metilfenilsulfonil-A^-fiS-OV-i-butiloksikarbonil-Z-piperidin4-il)etil)izoksazolin-5(fl,S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionata (261 mg, 0.410 mmol) v CH2CI2 (2 mL) smo dodali TFA (2 mL, 26 mmol). Po 2 h pri sobni temperaturi smo raztopino koncentrirali v vakuumu in ostanek uprašili z etrom (3x5 mL). Nastali beli prah smo očistili z uporabljanjem reverzno fazne HPLC, kar je dalo 202 mg (83%) želenega piperidina; MS (ESI, e/z, relativna intenzivnost): 481 (M+H)+, 100%.
Primer 2103
N2-(3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(ft.S)ilacetill-(S1-2.3-diaminopropionat trifluoroacetatna sol
Del A: Metil N2-(3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-A/3-r3-(4-/V-fbutoksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5ffl.S)-ilacetin-(S)-2.3-diaminooropionat
Meti, Λ/2-(3,S-dimetilizoksazoM-sulfonilJ-AP-Boc-iS^.S-diaminopropionat (1.40 mmol) smo mešali s 4 M HCI v dioksanu (10 mL, 40 mmol) pri 25°C. Po
2.5 h smo hlape odstranili v vakuumu in preostalo HC, v dioksanu odstranili s ponovljeno adicijo toluena in evaporacijo. K ostanku smo dodali 3-(4-N-f-butoksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilocetno kislino (510 mg, 1.47 mmol), TBTU (480 mg, 1.50 mmol) in DMF (15 mL). Dodali smo trietilamin (0.830 mL, 603 mg, 5.97 mmol) in reakcijsko zmes čez noč mešali pri 25°C. Zmes smo razredčili z vodo (70 mL) in 3 X ekstrahirali z
-185etil acetatom. Združene organske ekstrakte smo 2 X sprali z vodo, 5% kalijevim hidrogen ftalatnim pufrom pH 4 (25 mL), 5% vodnim natrijevim bikarbonatom (25 mL) in slanico. Po sušenju preko MgSO4 sta odstranitev hlapov in čiščenje s flash kromatografijo (etil acetat) zagotovila 0.598 g želenega produkta v 96% čistosti, kot je bilo določeno z analitsko HPLC (4.6 mm X 25 cm C18 reverzna faza, 1 mL/min, 0.05% TFA/10-90% AcCN/voda gradient v teku 20 min, produkt pri 12.9 min); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.84 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 6.52 (bm, 1H), 6.07 (bd, 1H), 5.11 (bm, 1H), 4.02 (bm, 1H), 3.66/3.67 (2s, 3H, diastereomere, metil ester), 3.67-3.45 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.60/2.61 (2s, 3H, diastereomere, izoksazol metil), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.38/2.41 (2s, 3H, diastereomere, izoksazol metil), 1.56 (s, 9H, f-Bu); MS (ESI): m/e 607.2 (M+H)+.
Del B: /V2-(3.5-Dimetilizoksazol-4-sulfonil)-/V3-f3-(4-/V-fbutoksikarbonilamidinofeniΠizoksazoΓm-5(fl.S^ilacetill-(S^2.3-diaminopropionat
K raztopini 200 mg (0.329 mmol) metil A/2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-/V3[3-(4-/V-f-butoksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5(fl,S)-ilacetil]-(S)-2,3diaminopropionata v 15 mL THF/MeOH/voda 1:1:1 smo dodali 138 mg (3.29 mmol) LiOH. Po 2 h je analitska HPLC (glej pogoje v Delu A, produkt pri 11.7 min) pokazala, da je bila reakcija 97% dokončana. Odstranitev hlapov in čiščenje s flash kromatografijo sta dala 0.164 g 91% čistost (glej HPLC pogoje v Delu A) želenega produkta kot zmes proste kisline in litijeve soli (s 55% Li kot je bilo pokazano z elementno analizo); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.75 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 3.58-3.08 (m, 5H), 2.55 (s, 3H, izoksazol metil), 2.60-2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 3H, izoksazol metil), 1.45 (s, 9H, t-Bu); MS (ESI): m/e 593.3 (M+H)+, m/e 493.2 (M-Boc)+.
-186Del C: N^O.S-Dimetilizoksazol-A-sulfonih-N^fS-fA-amidinofenilVizoksazolin5(fl.S)-ilacetin-(S)-2.3-diaminoproDionat trifluoroacetatna soi
Raztopino 137 mg (0.231 mmol) /^-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)W3-[3-(4-A/f-butoksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5(fl,S)-ilacetil]-(S)-2,3diaminopropionata v 4 mL CH2CI2 in 2 mL TFA smo mešali 4 h, potem smo jo razredčili s 60 mL etra. Oborino smo posušili, da je nastalo 0.103 g želenega produkta kot bela trdna snov, za katero smo z analitsko HPLC določili, da je 96% čista (glej HPLC pogoje v Delu A); 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 9.79 (bs, 1H), 9.72 (bs, 1H), 9.29 (bs, 2H), 8.25 (bs, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.87 (s, 4H), 5.02 (bm, 1H), 3.78 (bs, 1H), 3.60-3.08 (m, 4H), 2.54 (s, 3H, izoksazol metil), 2.34 (s, 3H, izoksazol metil), 2.62-2.34 (m, 2H); MS (ESI); m/e 493.3 (M+H)+; HRMS (FAB); m/e izračunano za C20H25N6O7S (M+H)+ 493.150544; ugotovljeno 493.148681.
Primer 2103a
N2-(3.5-Dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N3-r3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5ffl)-ilacetin(S)-2.3-diaminopropionat trifluoroacetatna sol (alternativni hidrolizni postopek)
Metil N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-/V3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R)ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat hidrokloridno sol (Del B, nadomestitev amonijevega acetata z amonijevim kloridom, 1.3 g, 2.6 mmol) smo v 6N HCl (150 ml) pri sobni temperaturi mešali 20 ur. Topilo smo evaporirali pod znižanim tlakom, da je nastala surova hidrokloridna sol kot bela trdna snov (1.1 g, 87%). Čiščenje 0.17 g surovega produkta s preparativno HPLC (Vydac C18 kolona z reverzno fazo; 2 x 25 cm; 10 ml/min pretoka; 254 nm; gradient: od 100% H20 z 0.05% TFA do 20% H20 in 80% CH3CN z 0.05% TFA v 50 minutah) je dalo 0.12 g (70.6%) naslovne spojine kot bel prah. Kiralna HPLC analiza (SFC, Chiralcel OD; 0.46 x 25 cm; 30°C;
-1872.0 ml/min pretoka; 0.1% TFA/22% MeOH/78% CO2; 280 nm; 151.8 bar) je pokazala >99% diastereomerni presežek z ozirom na (S,S)-diastereomer in >98% kemijsko čistost. MS (ESI): m/e 493 (M+H)+. HRMS (FAB): m/e izračunano za C2oH24N607S (M+H)+ 493.150649; Ugotovljeno 493.150544.
Primer 2103b /72-(3.5-Dimetilizoksazol-4-sulfonin-/V3-[3-(4-amidinofeninizoksazolin-5(ffl-ilacetin(S)-2.3-diaminoprooionske kisline metansulfonatna sol
Del A: Metil A/2-(3.5-dimetilizoksazol-4-sulfoniB-/V3-r3-(4-cianofenil)izoksazolin5(ffl-ilacetin-(S)-2,3-diaminoproDionat
K suspenziji 3-(4-cianofenil)izoksazolin-5(R)-ilocetne kisline (252 mg, 0.725 mmol), metil /72-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil-(S)-2,3-diaminopropionat hidroklorida (28.24 g, 70% čistost, 63.0 mmol) v DMF (200 mL) smo dodali TBTU (28.90 g, 90 mmol). Zmes smo ohladili na 0°C in po kapljicah dodali Et3N (31.4 mL, 225 mmol). Nastalo zmes smo čez noč (18 h) pustili, da se je segrela na sobno temperaturo, potem smo jo razredčili z EtOAc (500 mL). Sprali smo jo z vodo (4 x 200 mL), nasič. NaHCO3 (100 mL), nasič. NaCl (100 mL) in posušili (MgSO4). Koncentriranje v vakuumu, ki mu je sledila namestitev materiala v vakuum, dokler ni bila dosežena konstantna teža, sta dala 25.06 g (81%) želenega amida; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8.77 (bs, 1H), 8.22 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.98 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=17.2, 10.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.54 (s, 3H, hkrati z m, 1H, DMSO-d5), 2.37 (dd, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
Del B: Metil A/2-(3.5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-A/3-r3-(4amidinofeniBizoksazolin-5(ffl-ilacetil1-iS)-2.3-diaminopropionat acetatna sol
-188V raztopino metil /V2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-/V3-[3-(4cianofenil)izoksazolin-5(fl)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionata (25.06 g, 51.17 mmol) v brezvodnem MeOH (750 mL) smo pri 0°C 3 ure upihavali HCI plin. Nastalo spojino smo potem pustili, da se je čez noč (18 h) segrela na sobno temperaturo, nakar smo topilo evaporirali v vakuumu, da je nastalo olje. Oljnat ostanek smo uprašili z etrom (3 x 100 mL) in nastalo trdno snov dali v vakuum dokler ni bila dosežena konstantna teža. Surovi imidat smo potem raztopili v MeOH (1 L) in dodali amonijev acetat (20.0 g, 259 mmol). Nastalo zmes smo pri sobni temperaturi mešali 18 h, potem smo jo koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo potem kristalizirali iz EtOH, kar je dalo 21.75 g surovega amidina. Del tega materiala (8.5 g) smo očistili z uporabljanjem flash kromatografije (20% MeOH-EtOAc), da je nastalo 3.77 g (33%) 97.6% čistega amidina (analitska HPLC: 4.6 mm X 25 cm C18 reverzna faza, 1 mL/min, 0.05% TFA/10-90% AcCN/voda, gradient v teku 20 min); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26 (bt, 1H), 7.86 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=17.2, 10.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H, hkrati z m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.53 (s, 3H, hkrati z m, 1H, DMSO-d5), 2.54 (s, 3H), 2.36 (dd, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.74 (s, 3H); MS (ESI): m/e 507.3 (M+H)+.
Del C: A/2-f3.5-Dimetilizoksazol-4-sulfonil)-A/3-i3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(fflilacetil1-(S)-2.3-diaminopropionska kislina (encimska hidroliza)
K raztopini metil A/2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonii)-/V3-[3-(4amidinofenil)izoksazolin-5(fl)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat HOAc soli (1.866 g, 3.29 mmol) v 0.4 N Hepes pufru (pH 7.1, 220 mL, 15 mmol) smo dodali kunčjo jetrno esterazo (3.6 M kristalinična suspenzija v amonijevem sulfatu, 2000 enot, Sigma). Nastalo raztopino smo 60 ur inkubirali pri 37
-189°C. Protein smo iz reakcijske zmesi odstranili z ultra filtracijo (Amicon, YM10 membrana), in filtrat potem koncentrirali v vakuumu ter ga liofilizirali. Čiščenje z uporabljanjem reverzno fazne kolone polnjene s silicijevim dioksidom (5 x 9.5 cm v vodi), surovi produkt je bil nanešen kot vodna raztopina, nakar je sledilo eluiranje z vodo (1200 mL) in s 500 mL vsake od 5, 10, 20 in 30% CH3CN-H2O raztopin. Frakcije, ki so vsebovale želeni produkt smo združili, odstranili acetonitril in vodno raztopino liofilizirali, da je nastalo 1.5 g (93%) čistega iona s pozitivnim in negativnim nabojem (zvvitterion); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (t, 1H), 7.76 (s, 4H), 4.98 (m, 1H), 3.17-3.50 (m, 5H, hkrati z vodo), 2.66 (dd, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.36 (dd, 1H); MS (ESI): m/e 493.3 (M+H)+.
Del D: A/2-(3.5-Dimetilizoksazol-4-sulfonil)-/V3-f3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R)ilacetin-(S)-2.3-diaminopropionske kisline metansulfonsko kislinska sol
K raztopini iona s pozitivnim in negativnim nabojem (2.75 g, 5.43 mmol) v 50% CH3CN-H2O (135 mL) smo dodali metansulfonsko kislino (0.57 g, 5.97 mmol). Reakcijsko zmes smo 1 h mešali pri sobni temperaturi, pri čemer je nastala bistra raztopina. Topila smo odstranili v vakuumu in ostanek za več ur namestili v vakuum. Surovi mezilat smo raztapljali v vročem acetonu in vodi, dokler raztopina ni postala bistra (120 mL celoten volumen). Po vroči filtraciji smo raztopino pustili, da se je počasi ohladila in smo jo nato za 24 h postavili v hladilnik. Nastalo belo oborino smo filtrirali in posušili v vakuumu, kar je dalo 1.72 g (52%) naslovne spojine; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 9.37 (bs, 2H), 9.03 (bs, 2H), 8.67 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.23 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 4H), 5.03 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.57 (dd, J=17.2, 10.6 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.21 (dd, J=17.6, 7.7 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.58 (dd, J=14.6, 6.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (dd, J=14.6, 7.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H, MsOH); MS (ESI): m/e δ: 493.2 (M+H)+;
-190anal. izrač. za C21H28N6O10S2: C, 42.85; H, 4.79; N, 14.05; S, 10.89. Ugotovljeno: C, 42.45; H, 4.74; N, 14.05; S, 11.19.
Primer 2420
Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-i3-(4-piperidinilpropinizoksazolin-5-(RS)-ilformin(S)-2.3-diaminopropionatna TFA sol.sc568 1H NMR (CDCI3) δ: 7.38 (1H, brd), 6.95 (1H, brd), 5.65 (1H, m), 4.98 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.06 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.65 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.25 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.4 (2H, m), 1.95 (2H, brd), 1.6 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.35 (4H, m), 0.94 (3H, m)ppm; ESI masni spekter 441 (M+H) + prosta baza.
Primer 2421
Metil N2-p-toluensulfonil-N3-r3-(4-piperidinilpropi0izoksazolin-5-(fl.S)-ilformin-(S)2.3-diaminopropionatna TFA sol.sc570 1H NMR (CDCI3) δ: 7.8 (1H, m), 7.68 (2H, m), 7.3 (3H, m), 5.7 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.1 (1H, m), 4.0 (1H, m), 3.7 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.45 (3H, m), 2.9 (2H, brd), 2.4 (3H, s), 2.38 (2H, m), 1.9 (3H, m), 1.65 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.35 (2H, m)ppm; ESI masni spekter 495.3 (M+H)+ prosta baza.
Primer 2422
N2-p-toluensulfonil-N3-r3-(4-piperidinilpropinizoksazolin-5-(fl.S)-ilformin-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sot.sc571 1H NMR (CD3OD) δ: 7.7 (2H, m), 7.32 (2H, m), 4.85 (1H, m), 4.1 (1H, m),
3.75 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.32 (3H, m), 3.2 (2H, m), 2.9 (2H, m), 2.4
-191(5Η, m), 1.95 (2H, m), 1.62 (3H, m), 1.35 (4H, m),ppm; ESI masni spekter
481.3 (M+H)+ prosta baza.
Primer 2423
N2-n-butiloksikarbonil-N3-r3-(4-piperidinilpropinizoksazolin-5-(fl.S)-ilformill-(S)-2.3diaminopropionske kisline TFA sol, 1H NMR (CD3OD) δ: 4.92 (1H, m), 4.3 (1H, m), 4.05 (2H, m), 3.6 (2H, m), 3,38 (3H, m), 3.15 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.35 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.6 (5H, m), 1.35 (6H, m), 0.95 (3H, m) ppm; ESI masni spekter 427.3 (M+H)+ prosta baza.sc573
Primer 2500
Metil /V3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat
Del A: Metil /V2-Cbz-/--2.3-diaminopropionatna HCI sol
K raztopini A^-Cbz-L^^-diaminopropionske kisline (Bachem, 220 g, 0.923 mol) v MeOH (2 L) smo pri 0 °C v teku 20 min dodali tionil klorid (76 mL, 1.04 mol). Raztopina se je čez noč (18 h) segrela na sobno temperaturo, potem smo jo koncentrirali, da je nastala trdna snov. Trdno snov smo kristalizirali iz CHCI3-MeOH, da je nastalo 172 g (64%) želenega estra; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (b, 3H), 7.96 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.14 (m, 2H).
Del B: Metil ft^-Cbz-Aft-Boc-L^.S-diaminopropionat
K raztopini A^-Cbz-jSj^^-diaminopropionatne HCI soli (172 g, 0.596 mol) in di-terc-butil dikarbonata (129.05 g, 0.591 mol) v CH2CI2 (2 L), ohlajeni v
-192ledeni kopeli, smo dodali nasičeno raztopino NaHCO3 (1200 mL, 0.96 mol) in raztopina se je čez noč (18 h) segrela na sobno temperaturo. Plasti smo ločili in vodno plast sprali s CH2CI2 (2 x 500 mL). Združeno organsko plast smo sprali s slanico, posušili (MgSO4), in koncentrirali. Nastalo belo trdno snov smo uprašili s heksanom (3 x 500 mL) in posušili v vakuumu, kar je dalo 195.99 g (93% želenega materiala; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.88 (t, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.60 (S, 3H), 3.28 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Del C: Metil /V3-Boc-(S)-2.3-diaminoprooionat
K raztopini metil A^-Cbz-A^-Boc-iSJ^.S-diaminopropionata (54.7 g, 0.155 mol) v EtOH (300 mL) smo dodali 10% Pd/C (4.0 g). Zmes smo namestili na Parrov aparat in jo čez noč (18 h) hidrirali pri 3.44 bar. Katalizator smo filtrirali skozi Celite®, filterno pogačo smo sprali z EtOH (3 x 50 mL) in filtrat koncentrirali v vakuumu ter ga namestili pod vakuum, da je nastalo 32.63 g (96%) proste baze amina, kot zlatorumene, viskozne tekočine; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.36 (b, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (t, 1H), 3.18 (t, 2H), 1.38 (s, 9H).
Primer 2502
Ločitev 3-(4-cianofenil)izoksazolin-5(R.S)-ilocetne kisline s kristalizacijo
3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5(S)-ilocetno kislino (127 g, 0.55 mol) in (+)-cinhonidin (180.37 g, 0.55 mol) smo dodali k acetonu (2.0 L) in na okoliški temperaturi mešali vsaj 1.5 ure. Nastalo oborino (169.21 g) smo zbrali s filtracijo. Oborino smo med mešanjem raztopili v vročem acetonu (4.0 L). Po končani raztopitvi smo raztopino pustili stati čez noč. Tvorjene kristale smo zbrali s filtracijo in jih ponovno prekristalizirali z acetonom, da
-193je nastala 3-(4-cianofenil)izoksazolin-5(S)-ilocetna kislina / (+)-cinhonidinska sol v 33% celotnem dobitku in >99 % diastereomernem presežku. 3-(4Cianofenil)izoksazolin-5(S)-ilocetno kislino smo sprostili iz njenega kompleksa s cinhonidinsko soljo s suspendiranjem soli v eterski raztopini HCI (1 N), filtriranjem trdne snovi po vzpostavitvi ravnotežja in evaporiranjem eterske raztopine, da je nastala trdna 3-(4cianofenil)izoksazolin-5(S)-ilocetna kislina. R-izomera je lahko dobljena iz lužne usedline. Druge uporabljene kiralne baze vključujejo efedrin, 2fenilglicinol, 2-amino-3-metoksi-1-propanol, kinidin in psevdoefedrin.
Primer 2503
Splošen postopek za pripravo spojin s Formulo (le) in (lf).
Del A. Z-2,3-diaminopropionsko kislino (2.5 g, Fluka) smo združili s FmocN-hidroksicukcinimidom (1.1 ekv., 3,89 g) in NaHCO3 (3 ekv., 2.65 g), v dioksanu (24 ml) in H2O (21 ml). Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi, smo pH naravnali z Na2CO3 na pH 9. Raztopino smo trikrat ekstrahirali z etil etrom, potem smo vodno plast ob mešanju nakisali s konc. HCI. Trdna snov se je izoborila pri pH 4-5. To snov smo filtrirali, sprali z 1 N HCI, in posušili. (93% dobitek)
Del B. VVangovo smolo (2.0 g, 1.16 mmol/g, Advanced Chem Tech) smo dodali k trifenilfosfinu (5 ekv., 3.0 g) v 20 ml DMF. Potem smo dodali CBr4 (5 ekv., 3.85 g) in raztopino 3 ure mešali pri sobni temperaturi. Smolo smo filtrirali in sprali z DMF. Fmoc-Z-2,3-diaminopropionsko kislino (1.60 g, 1.5 ekv.) smo raztopili v 20 ml DMF in dodali zgornjo smolo, z
1.5 ekv. DIEA (0.60 ml) in 1.0 ekv. CsJ (0.60 g) ter preko noči mešali pri sobni temperaturi. Smolo smo filtrirali in sprali z DMF in MeOH. Dobljeno
-194težo, IR, elementno analizo, in določitev pikrinove kisline smo uporabili, da smo ugotovili substitucijski nivo smole kot pribl. 0.8 mmol/g.
Del C: Zgoraj derivatizirani smoli (150 mg) smo zaščito odstranili z 10 min mešanjem z 20% piperidina v DMF. Fmoc-izoksazolinski derivat (1.5 ekv., 0.18 mmol) smo raztopili v 1.5 ml DMF in ga dodali k smoli s HBTU (O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev heksafluorofosfat) (1.5 ekv, 68 mg) in DIEA (1.5 ekv., 32 μΙ). Epruvete smo čez noč mešali, odlili tekočino, sprali z DMF in MeOH, in smolo razdelili v dva dela. Enemu delu smo odstranili zaščito z 20% piperidina v DMF in ga potem razcepili, da so bili proizvedeni primarni aminski analogi. Drugemu delu smo odstranili zaščito z 20 % piperidina v DMF in ga potem čez noč spojili z bis Boc-S-etil izotiosečnino (2 ekv., 37 mg) in DEA (2 ekv., 21 μΙ) v DMF.
Del D. Po izpiranju smo spojine od smole odcepili z dve urnim mešanjem z 1 : 1 TFA:CH2CI2. Filtrat smo pod zmanjšanim pritiskom rotavapirali do olja, raztopili v 1:1 acetonitril:H2O in liofilizirali. Surovi material smo analizirali z masno spektroskopijo in HPLC. Spojine smo potem očistili z reverzno fazno HPLC (ACN:H2O:0.1% TFA, C18 kolona).
Z uporabljanjem zgornjih metod in njihovih variacij, ki so poznane na področju organske sinteze, se lahko pripravi dodatne primere v Tabelah 12, 2A-2D, 3-14.
-195Tabeta 1
R2 R4 Y n R14 n
H H OH 2 H 0
H NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
H NHSO2CH2Ph OH 2 H 0
H NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
H NHCO12C4H9 OH 2 H 0
H H OH 1 H 1
H H OH 1 H 0
H H OH 2 H 1
H NHSO2nC4H9 OH 1 H 1
H NHSO2CH2Ph OH 1 H 1
H NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
H NHCO12C4H9 OH 1 H 1
H NHSO2JJC4H9 OMe 2 H 0
H NHCO2CH2Ph OMe 2 H 0
H NHSO2nC4H9 OMe 1 H 1
H NHCO2CH2Ph OMe 1 H 1
H NHSO2J2C4H9 OEt 2 H 0
H NHCO2CH2Ph OEt 2 H 0
H NHSO2nC4H9 OEt 1 H 1
H NHCO2CH2Ph OEt 1 H 1
Boc NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
Boc NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
Boc NHSO2nC4H9 OH - 1 H 1
Boc NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
Cbz NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
Cbz NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
Cbz NHSO2nC4H9 OH 1 H 1
-196-
R2 R4 Y n Rl<
Cbz NHCO2CH2PI1 OH 1 H 1
H NHSO2nC4H9 2 H 0
H NHSO2nC4H9 0 ο'^ο'^'μ· M* 2 H 0
H NHSO2nC4Hg v 0 2 H 0
H NHSO2nC4H9 o^rOE1 0 2 H 0
H NESO2nC4H9 2 H 0
H H OH 2 CO2Me 0
H H OMe 2 H 0
H NHSO2CH2Ph OMe 2 H 0
H NHCOnC4H9 OMe 2 H 0
H K OMe 1 H 1
H H OMe 1 H 0
H H OMe 2 H 1
H NKSO2CH2Ph OMe 1 H 1
H NHCOnC4H9 OMe 1 H 1
H H OMe 2 CO2Me 0
-197Tabela 2
(VI)
MS (M+H) +
H Ph OK
H Ph OH
OH
H -0 OH
H -o-» OH
H -b OH
H -ύ OH
H -o OH
OM·
H <5 OH
OEt
H -0 OH
H OH
OPh
H -0 OH
H OH
CN
H OH
H -θ'« OH
CF,
H -0 OH
H -O·. OH
H Cl -b Cl OH
H Cl -0- OH
OM«
H —/VOM» OH
412
HNMR
-198Primer števika
R2 r8 γ
MS (M+H) +
OM«
61 H A OM· M«O OM« OH
62 H -b OH
63 H HO OH
64 H -0— OH
65 H OH
66 H OH
67 H OH
68 H OH
69 H Et OH
70 H n-Pr OH
71 H -CsCH OH
72 H co2h OH
73 H CH2Ph OH
74 H CH2CH2Ph OH
75 H -c=ch2 OH
76 H O 0 OH
80 Cbz Ph OH
81 Cbz -D OH
82 Boc Ph OH
83 Boc O OH
84 H -o ο^Λ-Ο
85 H -o o οΛο\.
86 H -o Ox_C(CH3)3 o;o 0
87 H o O^‘ 0
-199R2 R8
H -O
H Ph
OM.
OM«
M«O OM«
-b
-d3
HO —^~y~oM«
Y MS {M+H) + ox^N(Et)s
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
-200-
R2 R8 Y MS (M+H)+
H -O-rt OMe
H -c OMe
H -o OMe
H OMe
H Et OMe 361
H n-Pr OMe
H -CCH OMe
H co2h OMe
H CH2Ph OMe 423
H CH2CH2Ph OMe 437
H -c=ch2 OMe
H ύο 0 OMe
Cbz Ph OMe
Cbz -£> OMe
Boc Ph OMe
Boc “0 OMe
H Ph OH OEt
H -6 OEt
H -O-* OEt
H -b OEt
H -0 OEt
H -O OM· OEt
H -6 OSt OEt
H -<5 OEt
H -θ-ΟΗ, OPh OEt
H -6 OEt
H -o-* OEt
-201Primer številka
R2 R8 Y
MS (M+H) +
CN
141 H <5 OEt
142 H —^~y~cN OEt
143 H -3” OEt
144 H 4>’· OEt
145 H Cl Cl OEt
146 H Cl 45- OEt
OMe
147 H OEt
OMe
148 - H OEt
OMe MeO OMe
149 H OEt
150 H · br OEt
HO
151 H “0°M· OEt
152 H —Q-cqH OEt
153 H -0 OEt
154 H -c OEt
155 H 4) OEt
156 H Et OEt
157 H n-Pr OEt
158 H -OCH OEt
159 H co2h OEt
160 H CH2Ph OEt
161 H CH2CH2Ph OEt
162 H -c=ch2 OEt
163 H O 0 OEt
164 H CH2N(Me)Ph OEt
165 H CH2NEt2 OEt
166 H CH2NMe2 OEt
-202-
R2 R8 Y MS (M+H) +
Cbz Ph OEt
Cbz O OEt
Boc Ph OEt
Boc -C OEt
H C02Me OMe mp 160
H C02Me H 363
H C0NMe2 OMe 404
H 0 OMe 524
H n-butil OH
H n-butil OMe 389
H n-butil OEt
H izobutil OH
H izobutil OMe 389
H izobutil OEt 403
H CH2SPh OH
H CH2SPh OMe 455
H CH2SPh OEt
H CH2OPh OH
H CH2OPh OMe
H CH2OPh OEt
H CH2SO2Ph OH
H CH2SO2Ph OMe
H CH2SO2Ph OEt
H CH2NHSO2Ph OH
H CH2NHSO2Ph OMe , 502
H CH2NHSO2Ph OEt
H CH2NHSO2n-Bu OH
H CH2NHSO2n-Bu OMe 482
H CH2NHSO2n-Bu OEt
H CH2COOH OH 377
H CH2COOMe OMe 405
-203-
Primer števika R2 R8 Y MS (M+H)
366 H CH2COOEt OEt
367 H CH2CH2COOH OH
368 H CH2CH2COOMe OMe 419
369 H CH2CH2COOEt OEt
370 H CH2NMe2 OH
371 H CH2NMe2 OMe 390
372 H CH2NMe2 OEt
434 BOC -C(=O)NH- (CH2)2C6H5 OtBu 622
435 H -C(=O)NH- (CH2)2C6H5 - OH 466
439 H -C(=O)OC2H5 OEt 419
441 H o f'?! OH 484
446 H (CH2)3Ph OMe
447 H CH2-(2-pyr) OMe
448 H (CH2)2-(2-pyr) OMe
449 H (CH2)2-(3-pyr) OMe 438
450 H (CH2)2“(4-pyr) OMe 438
452 H -C(=O)NH- (CH2)2C6H5 OMe 480
453 BOC C(O)-N^_N-CH2Ph OMe 635
454 H C(=O)N(CH3)- (CH2)2C6H5 OMe
455 H Ο(Ο)·Ν~Ν·ΟΗ2ΡΗ OMe
456 H i- heksil OEt 431
457 H -C=CSiMe3 OMe 429
458 H -(CH2)2-(3- pyr) OH 424
459 H -(CH2)2-(2- pyr) OH 424
460 H -(CH2)3-C6H5 OH 437
-204Primer številka
R2 R8
MS (M+H) +
468 H 0 λ' OMe
469 H OMe
587 H -(CH2)3-(4- pyr) OH
611 H -CH2NHSO2NMe2 OMe
612 H OMe
451
538
510
492
492
510
510
462
448
424
469
416
-205Tabela 2A ’_ν-<ΥΎ
N-0 O
H
N
O
Primer številka R1-V R16 Y MS (m+H)
275 4-amidinofenil H OH 334
276 4-amidinofenit benziloksikarbonil OH 468
277 4-amidinofenil t-butiloksikarbonil OH
278 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OH 434
278a 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OMe 448
278b 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OH 434
279 4-amidinofenil etiloksikarbonil OH
280 4-amidinofenil metiloksikarbonil OH
290 4-amidinofenil feniletilkarbonil OH 510
291 4-amidinofenil 2,2-dimetiipropiikarbonil OH
292 4-amidinofenil n-pentilkarbonil OH
293 4-amidinofenil n-butilkarbonil OH
294 4-amidinofenil propionil OH
295 4-amidinofenil acetil OH
296 4-amidinofenil metilsulfonil OH
297 4-amidinofenil etilsulfonil OH
298 4-amidinofenil n-butilsulfonil OH
299 4-amidinofenil feniisulfonii OH 474
300 4-amidinofenil 4-metilfenii-sulfonil OH 488
301 4-amidinofenil benzilsulfonil OH
302 4-amidinofenil 2-piridilkarbonil OH
-206-
303 4-amidinofenil 3-piridilkarbonil OH
304 4-amidinofenil 4-piridilkarbonil OH
305 4-amidinofenil 2-piridilmetil-karbonil OH
306 4-amidinofenil 3-piridilmetil-karbonil OH
Primer R1-V R16 Y MS
številka (m+H)
307 4-amidinofenil 4-piridilmetii-karbonil OH
308 4-amidinofenil 2-piridilmetoksi-karbonii OH
309 4-amidinofenil 3-piridilmetoksi-karbonil OH
310 4-amidinofenil 4-piridilmetoksi-karbonil OH
311 4-amidinofenil H OMe
312 4-amidinofenil benziloksikarbonil OMe 482
313 4-amidinofenil t-butiloksikarbonil OMe
314 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OMe 448
315 4-amidinofenil etiloksikarbonil OMe
316 4-amidinofenil metiloksikarbonil OMe
317 4-amidinofenil feniletilsulfonil OH 502
318 4-amidinofenil 2,2-dimetil-propilkarbonil OMe
319 4-amidinofenil n-pentilkarbonil OMe
320 4-amidinofenil n-butilkarbonil OMe
321 4-amidinofenil propionil OMe
322 4-amidinofenil acetil OMe
323 4-amidinofenil metilsulfonil OMe 426
324 4-amidinofenil etilsulfonil OMe 440
325 4-amidinofenil n-butilsulfonil OMe
326 4-amidinofenil fenilsulfonil OMe 488
327 4-amidinofenil 4-metilfenil-sulfonil OMe 502
328 4-amidinofenil benzilsulfonil OMe 502
329 330 331 Primer številka -207- MS (m+H)+
4-amidinofenil 4-amidinofenil 4-amidinofenil R1-V 2- piridilkarbonil 3- piridilkarbonil 4- piridilkarbonil R16 OMe OMe OMe Y
332 4-amidinofenil 2-piridilmetil-karbonil OMe
333 4-amidinofenil 3-piridilmetil-karbonil OMe
334 4-amidinofenil 4-piridilmetil-karbonil OMe
335 4-amidinofenil 2-piridilmetoksi-karbonil OMe
336 4-amidinofenil 3-piridilmetoksi-karbonil OMe
337 4-amidinofenil 4-piridilmetoksi-karbonil OMe
374 benziloksikarbonil OMe 475
440 4-(BOCamidino)fenil benziloksikarbonil OMe 582
442 4-(BOCamidino)fenil n-butiloksikarbonil OMe 594
443 4-amidinofenil 1-naftilsulfonil OMe 538
444 4-amidinofenil 2-naftilsulfonil OMe 538
445 4-amidinofenil stirilsulfonii OMe 514
445a 4-amidinofenil stirilsuifonil OH 500
451 hQ-^ n-butiloksikarbonil OMe 441
471 4-amidinofenil 4-butiloksifenil-sulfonit OMe 560
472 4-amidinofenil 2-tienilsulfonil OMe 494
473 4-amidinofenil 3-metilfenil-sulfonil OMe 502
474 4-amidinofenil 4-jodofenil OMe 614
475 4-amidinofenil 3-trifluorometiI-fenilsulfonil OMe 556
476 4-amidinofenil 3-klorofenil-sulfonil OMe 522
-208-
477 4-amidinofenil 2-metoksikarbonil- fenilsulfonil OMe 546
Primer številka R1-V R16 Y MS (m+H)
478 4-amidinofenil 2,4,6-trimetii-fenilsulfonil OMe 530
478a 4-amidinofenil 2,4,6-trimetil-fenilsulfonil OH 516
479 4-amidinofenil 2-klorofenil-sulfonil OMe 522
479a 4-amidinofenil 2-klorofenil-sulfonil OH 508
480 4-amidinofenil 2-trifluorometil-fenilsulfonil OMe 556
481 4-amidinofenil 4-trifluorometil-fenilsulfonil OMe 556
482 4-amidinofenil 2-fluorofenil-sulfonil OMe 506
483 4-amidinofenil 4-fluorofenil-sulfonil OMe 506
484 4-amidinofenil 4-metoksifenil-sulfonil OMe 518
485 4-amidinofenil 2,3,5,6,-tetrametil- fenilsulfonil OMe 544
485a 4-amidinofenil 2,3,5,6,-tetrametil- fenilsulfonil OH 530
486 4-amidinofenil 4-cianofenil-sulfonil OMe 513
487 4-amidinofenil 4-klorofenil-sulfonil OMe 522
488 4-amidinofenil 4-etilfenil-sulfonil OMe 516
489 4-amidinofenil 4-propilfenil-sulfonil OMe 530
490 4-amidinofenil n-propilsulfonil OMe 454
490a 4-amidinofenil n-propilsulfonil OH 440
491 4-amidinofenil 2-feniletil-sulfonil OMe 516
492 4-amidinofenil 4-izopropilfenil-sulfonil OMe 530
492a 4-amidinofenil 4-izopropilfenil-sulfonil OH 516
493 4-amidinofenil 3-fenilpropil-sulfonil OMe 530
494 4-amidinofenil 3-piridilsulfonil OMe 489
-209-
R1-V R16 Y MS (m+H)
4-amidinofenil 2-piridilsulfonil OMe 489
4-amidinofenil 2,2-d ifen il-1 -etenilsulfonil OMe 590
4-amidinofenil 2-pirimidinil-sulfonil OMe
4-amidinofenil 4-rnetil-2-pirimidinilsulfonil OMe
4-amidinofenil 4,6-dimetii-2- pirimidinilsulfonil OMe
4-amidinofenil 1,2,4-triazol-3-ilsulfonil OMe
4-amidinofenil 1-metil-1,3,4-triazol-5- ilsulfonil OMe
4-amidinofenil 3,5-dimetil-4-pirazolilsulfonil OMe
4-amidinofenil 1 -f enil-4-pirazolilsulfonil OMe
4-amidinofenil n-butilaminosulfonil OMe 483
4-amidinofenil i-butilaminosulfonil OMe 483
4-amidinofenil t-butilaminosulfonil OMe 483
4-amidinofenil i-propilaminosulfonil OMe 469
4-amidinofenil cikloheksilamino-sulfonil OMe 509
4-amidinofenil fenilaminosulfonil OMe 503
4-amidinofenil benzilaminosulfonil OMe 517
4-amidinofenil dimetilamino-sulfonil OMe 455
4-amidino-2-fluoro- fenil 3-metilfenil-sulfonil OMe 520
4-amidino-2-fluoro- fenil 3-metilfenilsulfonil OH 506
R1-V R16 Y MS (m+H)
-210-
514 4-amidino-5-piridil 3-metilfenit-sulfonil OMe 503
514a 4-amidino-5-piridil 3-metilfenilsulfonil OH 489
516 4-amidino-6-piridil 3-metilfenil-sulfonil OMe 503
516a 4-amidino-6-piridil 3-metilfenilsulfonil OH 489
518 4-amidinofenil 4-fluorofenilamino-karbonil OMe 485
519 4-amidinofenil 1 -naftilamino-karbonil OMe 517
520 4-amidinofenil benzilaminokarbonil OMe
521 4-amidinofenil n-butilaminokarbonil OMe 435
522 4-amidinofenil 4-etilfenil-karbonil OMe 480
523 4-amidinofenil bifenilkarbonil OMe 528
524 4-amidinofenil 2-naftilkarbonil OMe 502
525 4-amidinofenil (2-klorofenil) metoksikarbonil OMe 516
526 4-amidinofenil (2-klorofenil) metoksikarbonil OH 502
527 4-amidinofenil (2-bromofenil) metoksikarbonil OMe 562
528 4-amidinofenil (2-bromofenil) metoksikarbonil OH 548
528a 4-amidinofenil (2-bromofenit) karbonil OH 516
529 4-amidinofenil n-heksiioksikarbonil OMe 476
530 4-amidinofenil n-heksiloksikarbonil OH 460
531 4-amidinofenil izobutiioksikarbonil OMe 448
532 4-amidinofenil izobutiloksikarbonil OH 434
533 4-amidinofenil 2-ciklopropiletoksi-karbonil OMe 460
534 4-amidinofenil 2-ciklopropiletoksi-karbonil OH 446
Primer številka R1-V R16 Y MS (m+H)
-211-
535 4-amidinofenil 2-ciklopentiletoksi-karbonil OMe 488
536 4-amidinofenil 2-ciklopentiletoksi-karbonil OH 474
537 4-amidinofenil 4,4,4-trifluoro- butiloksikarbonil OMe 502
538 4-amidinofenil 4,4,4-trifluoro- butiloksikarbonil OH 488
539 4-amidinofenil n-propilsulfonil OMe
540 4-amidinofenil 2-metilfenil-karbonil OH 452
540a 4-amidinofenil 2-metilfenil-sulfonil OH 452
541 4-amidinofenil 4-kloro-2,5-dimetil- fenilsulfonil OMe 550
541 a 4-amidinofenil 4-kloro-2,5-dimetil- fenilsulfonil OH 536
542 4-amidinofenil 2,3-diklorofenil-sulfonil OMe 556
543 4-amidinofenil 2-bromofenil-sulfonil OMe 568
544 4-amidinofenil 3-bromofenil-sulfonil OMe 568
545 4-amidinofenil 4-bromofenil-sulfonil OMe 568
546 4-amidinofenil bifenilsulfonil OMe 564
547 4-amidinofenil 5-kloro-1,3-dimetil-4- pirazolil OMe 540
548 4-amidinofenil 3-bromo-2-tienilsulfonil OMe 574
549 4-amidinofenil 5-bromo-2-tienilsulfonil OMe 574
550 4-amidinofenil 541 -metil-5-trifluorometil-3- pirazolil]-2-tienilsulfonil OMe 642
Primer številka R1-V R16 Y MS (m+H)
551 4-amidinofenil 5-(3-izoksazolil)-2- tienilsulfonil OMe 561
-212-
552 4-amidinofenil 5-(2-piridinil)-2-tienilsulfonil OMe 571
553 4-amidinofenil 4-metil-2- metilkarbonilamino-5- tiazoli,sulfonil OMe 566
554 4-amidinofenil 2-benzotienil-sulfonil OMe 628
555 4-amidinofenil 2-benzotienil-sulfonil OMe 544
556 4-amidinofenil 3-metil-2-benzotienilsulfonil OMe 558
557 4-amidinofenil 8-kinolinilsulfonil OMe 539
558 4-amidinofenil 8-kinolinilsulfonil OH 525
559 4-amidinofenil 2,1,3-benzo-tiadiazoi-4- ilsulfonil OMe 546
560 4-amidinofenil 2,1,3-benzo-tiadiazol-4- ilsulfonil OH 532
561 4-amidinofenil 4-N,N-dimetilamino-1 - naftilsulfonil OMe
562 4-amidinofenil 4-N,N-dimetilamino-1- naftilsulfonil OH
563 4-amidinofenil 2,1,3-benzoksadiazol-4- ilsulfonil OMe
564 4-amidinofenil 2,1,3-benzoksadiazol-4- ilsulfonil OH
565 4-amidinofenil 2,2,5,7,8-pentametil 3,4- dihidro-2Hbenzopiran-6- ilsulfonil OMe
Primer številka R1-V R16 Y MS (m+H)
-2134-amidinofenil
4-N-metilamidino fenil
4-N-etilamidino fenil
4-N-n-propilamidino fenil
4-N-benzilamidino fenil
4-N-n-butilamidino fenil
4-N-metilamidino fenil
4-N-etilamidino fenil
4-N-n-propilamidino fenil
4-N-benzilamidino fenil
4-N-n-butilamidino fenil
4-N-metilamidinofenil
4-N-etilamidinofenil
4-N-npropilamidino-fenil
2,2,5,7,8-pentametil 3,4 dihidro-2Hbenzopiran-6ilsulfonil
3-metilfenilsulfonil
3-metilfenilsulfonil
3-metilfenilsulfonil
3-metilfenilsulfonil
3-metilfenilsulfonil
3-metilfenilsulfonil
3-metilfenilsulfonil
3-metilfenilsulfonil
3-metilfenilsulfonil
3-metilfenilsulfonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil
OH
OMe
OMe 530
OMe
OMe
OMe 558
OH
OH 516
OH
OH
OH 544
OMe
OMe
OMe
504
-214-
580 4-N-n-butilamidino- fenil n-butiloksikarbonil OMe
581 4-N-benzilamidino- fenil n-butiloksikarbonil OMe
Primer številka R1-V R16 Y
582 4-N-metilamidino- fenil n-butiloksikarbonil OH
583 4-N-etilamidino-fenil n-butiloksikarbonil OH
584 4-N-n- propilamidino-fenil n-butiloksikarbonil OH
585 4-N-n-butilamidino- fenil n-butiloksikarbonil OH
586 4-N-benzilamidino- fenil n-butiloksikarbonil OH
589 4- (acetoksiamidino)- fenil n-butiloksikarbonil OMe
590 4- (acetoksiamidino)- fenil n-butiloksikarbonil OH
591 4- (acetoksiamidino)- fenil izobutiloksikarbonil OMe
592 4- (acetoksiamidino)- fenil izobutiloksikarbonil OH
MS (m+H)+
-2154(acetoksiamidino)fenil
4(acetoksiamidino)fenil
4(acetoksiamidino)fenil
4(acetoksiamidino)fenil
4(acetoksiamidino)fenil
4(acetoksiamidino)fenil
R1-V ciklopropiletoksi-karbonil ciklopropiletoksi-karbonil benziloksikarbonil benziloksikarbonil
4-metilfenilsulfonil
4-metilfenilsulfonil
R16
OMe
OH
OMe
OH
OMe
OH
Y MS (m+H)+
4- (acetoksiamidino)- fenil 3-metilfenilsulfonil OMe
4- (acetoksiamidino)- fenil 3-metilfenilsulfonil OH
4-gvanidinofenil n-butiloksikarbonil OH
4-gvanidinofenil n-butiloksikarbonil OMe
4-gvanidinofenil
4-gvanidinofenil
4-gvanidinofenil
4-gvanidinofenil
4-gvanidinofenil
4-gvanidinofenil
4-gvanidinofenil
4-gvanidinofenil
4-amidino-2-fluorofenil
4-pipiridinil
4-pipiridinilmetil
4-pipiridinilpropil
4-gvanidinofenil
4-amidinofenilmetil
4-amidinofenilmetil
4-amidinofenilmetil
4-amidinofenifmetil
4-amidinofenilmetil
4-amidinofenilmetil
4-amidinofenilmetil
4-amidinofenilmetil
4-amidinofenilmetil
4-amidinofenilmetil
R1-V
4-amidinofenilmetil
4-amidinofenilmetil
-216-
benziloksikarbonil OH
benziloksikarbonil OMe
4-metilfenilsulfonil OH 503
4-metilfenilsulfonil OMe 517
3-metilfenilsulfonil OH
3-metilfenilsulfonil OMe
n-butilsulfonil OH
n-butilsulfonil OMe
n-butiloksikarbonil OMe 466
n-butiloksikarbonil OMe 412
n-butiloksikarbonil OMe 426
n-butiloksikarbonil OMe 454
n-butiloksikarbonil OH 449
benziloksikarbonil OMe
benziloksikarbonil OH
n-butiloksikarbonil OMe
n-butiloksikarbonil OH
ciklopropiletoksi karbonil OMe
ciklopropiletoksi karbonil OH
4-metilfenilsulfonil OMe
4-metilfenilsulfonil OH 488
3-metilfenilsulfonil OMe
3-metilfenilsulfonil OH
R16 Y MS (m+H)
n-butilsulfonil OMe
n-butilsulfonil OH
-217-
630 4- amidinofenilmetoksi benziloksikarbonil OMe
631 4- amidinofenilmetoksi benziloksikarbonil OH
632 4- amidinofenilmetoksi n-butiloksikarbonii OMe
633 4- amidinofenilmetoksi n-butiloksikarbonil OH
634 4- amidinofenilmetoksi ciklopropiletoksi karbonil OMe
635 4- amidinofenilmetoksi ciklopropiletoksi karbonil OH
636 4- amidinofenilmetoksi 4-metilfenilsulfonil OMe
637 4- amidinofenilmetoksi 4-metilfenilsulfonil OH
638 4- amidinofenilmetoksi 3-metilfenilsulfonil OMe
639 4- amidinofenilmetoksi 3-metilfenilsulfonil OH
640 4- amidinofenilmetoksi n-butilsulfonil OMe
641 4- amidinofenilmetoksi n-butilsulfonil OH
642 4-amidinofenil 5-kloro-1,3-dimetil-4- pirazolil OMe 526
643 4-amidinofenil 1 -metilimidazol-4-ilsulfonil OH 478
644 4-amidinofenil 3,5-dimetil-1,3-tioimidazol-2- ilsulfoni! OH 509
-218-
645 N-t- butiloksikarbonil-4- amidinofenil 5-kloro-1,3-dimetil-4- OMe pirazolil 671
646 N-t- butiloksikarbonil-4- amidinofenil 3,5-dimetil-1,3-tioimidazol-2- OMe ilsulfonil 623
647 N-t- butiloksikarbonil-4- amidinofenil TFA sol, 5(R), N2(S) izomera 3,5-dimetilizoksazol-4- OMe ilsulfonil 607
-219Tabela 2B
Primer številka R1-V R5a R16 Y MS (M+H)+
651 4-amidinofenil metil benziloksikarbonil OMe 496
652 4-amidinofenil metil n-butiloksikarbonil OMe
653 4-amidinofenil metil 3-metilfeniIsulfonil OMe
654 4-amidinofenil metil benziloksikarbonil OH
655 4-amidinofenil metil n-butiloksikarbonil OH
656 4-amidinofenil metil 3-metilfenilsulfonil OH
657 4-amidinofenil metil 4-metilfenilsulfonil OH
658 4-amidinofenil metil 4-metilfenilsulfonil OMe
659 4-amidinofenil metil n-butilsulfonil OH
660 4-amidinofenil metil n-butilsulfonil OMe
Tabela 2C
R1 R’k ^R’6
N-0 0 0
Primer R1-V R16 R17 Y MS
številka (M+H)+
661 4-amidinofenil benziloksikarbonil metil OMe
662 4-amidinofenil benziloksikarbonil metil OH
-220-
663 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil metil OMe
664 4-amidinofeni, n-butiloksikarbonil metil OH
665 4-amidinofenil 3-metilfenilsulfonil metil OMe
666 4-amidinofenil 3-meti, fenilsulfonil metil OH
667 4-amidinofenil 4-metilfenilsulfonil metil OMe
668 4-amidinofenil 4-metilfenilsulfonil metil OH
669 4-amidinofenil n-butilsulfonil metil OMe
670 4-amidinofenil n-butilsulfoni, metil OH
502
-221Tabela 2D
Primer R1-V R16 Y MS številka (M+H)+
701 4-amidinofenil benziloksikarbonil OH
702 4-amidinofenil t-butitoksikarbonil OH
703 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OH
704 4-amidinofenil etitoksikarbonil OH
705 4-amidinofenil metiloksikarbonil OH
706 4-amidinofenil feniletilkarbonil OH
707 4-amidinofenil 2,2-dimetilpropilkarbonil OH
708 4-amidinofenil n-pentilkarbonil OH
709 4-amidinofenil n-butilkarbonil OH
710 4-amidinofenil propionil OH
711 4-amidinofenil acetil OH
712 4-amidinofenil metilsulfonil OH
713 4-amidinofenil etilsulfonil OH
714 4-amidinofenil n-butilsulfonil OH
715 4-amidinofenil fenilsulfonil OH
716 4-amidinofenil 4-metilfenil-sulfonif OH
717 4-amidinofenil benzilsulfonil OH
718 4-amidinofenil 2-piridilkarbonil OH
719 4-amidinofenil 3-piridilkarbonil OH
720 4-amidinofenil 4-piridilkarbonil OH
721 4-amidinofenil 2-piridilmetil-karbonil OH
-222-
722 4-amidinofenil 3-piridilmetil-karbonil OH
Primer R1-V R16 Y
številka
723 4-amidinofenil 4-piridilmetil-karbonil OH
724 4-amidinofenil 2-piridilmetoksi-karbonil OH
725 4-amidinofenil 3-piridilmetoksi-karbonil OH
726 4-amidinofenil 4-piridilmetoksi-karbonil OH
727 4-amidinofenil benziloksikarbonil OMe
728 4-amidinofenil t-butiloksikarbonil OMe
729 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OMe
730 4-amidinofenil etiloksikarbonil OMe
731 4-amidinofenil metiloksikarbonil OMe
732 4-amidinofenil feniletilkarbonil OMe
733 4-amidinofenil 2,2-dimetil-propilkarbonil OMe
734 4-amidinofenil n-pentilkarbonil OMe
735 4-amidinofenil n-butilkarbonil OMe
736 4-amidinofenil propionil OMe
737 4-amidinofenil acetil OMe
738 4-amidinofenil metilsulfonil OMe
739 4-amidinofenil etilsulfonil OMe
740 4-amidinofenil n-butilsulfonil OMe
741 4-amidinofenil fenilsulfonil OMe
742 4-amidinofenil 4-metilfenil-sulfonil , OMe
743 4-amidinofenil benzilsulfonit OMe
744 4-amidinofenil 2-piridilkarbonil OMe
745 4-amidinofenil 3-piridilkarbonil OMe
746 4-amidinofenil 4-piridilkarbonil OMe
MS (M+H)+
480
446
-223-
R1-V R16 Y MS (M+H)
4-amidinofenil 2-piridilmetil-karbonil OMe
4-amidinofenil 3-piridilmetil-karbonii OMe
4-amidinofenil 4-piridilmetil-karbonil OMe
4-amidinofenil 2-piridilmetoksi-karbonil OMe
4-amidinofenil 3-piridilmetoksi-karbonil OMe
4-amidinofenil 4-piridilmetoksi-karbonil OMe
4-pipiridiniletil benziloksikarbonil OMe
4-(BOCamidino)fenil benziloksikarbonil OMe
4-(BOCamidino)fenil n-butiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil 1-naftilsulfonil OMe
4-amidinofenil 2-naftilsulfonil OMe
4-pipiridiniletil n-butiloksikarbonil OMe 440
4-amidinofenil 2-tienilsulfonil OMe
4-amidinofenil 3-metilfenil-sulfonil OMe
4-amidinofenil 4-fluorofenil-sulfonil OMe
4-amidinofenil 4-metoksifenil-sulfonil OMe
4-amidinofenil n-propilsulfonil OMe
4-amidinofenil 2-feniletil-sulfonil OMe
4-amidinofenil 4-izopropilfenil-sulfonil OMe
R1-V R16 Y MS (M+H)
4-amidinofenil 3-fenilpropil-sulfonil OMe
4-amidinofenil 3-piridilsulfonil OMe
4-amidinofenil 2-piridilsulfonil OMe
4-amidinofenil n-butilaminosulfonil OMe
-224-
770 4-amidinofenil i-butilaminosulfonil OMe
771 4-amidinofenit t-butilaminosulfonil OMe
772 4-amidinofenil i-propilaminosulfonil OMe
773 4-amidinofenil cikloheksilamino-sulfonil OMe
774 4-amidinofenil fenilaminosiilfonil OMe
775 4-amidinofenil benzilaminosulfonil OMe
776 4-amidinofenil dimetilamino-sulfonil OMe
777 2-fluoro-4- amidinofenil 3-metilfenil-sulfonil OMe
778 5-amidino-2-piridil n-butiloksikarbonil OMe
779 5-amidino-2-piridil 3-metilfenil-sulfonil OMe
780 6-amidino-3-piridil n-butiloksikarbonil OMe
781 6-amidino-3-piridil 3-metilfenil-sulfonil OMe
782 4-amidinofenil fenilaminokarbonil OMe
783 4-amidinofenil benzilaminokarbonil OMe
784 4-amidinofenil n-butilaminokarbonil OMe
785 4-amidinofenil n-heksiloksikarbonil OMe
786 4-amidinofenil n-heksitoksikarbonil OH
787 4-amidinofenil izobutiioksikarbonil OMe
788 4-amidinofenil izobutiloksikarbonil OH
789 4-amidinofenil 2-ciklopropiletoksi-karbonil OMe
Primer številka R1-V R16 Y
790 4-amidinofenil 2-ciktopropiletoksi-karbonil OH
791 4-amidinofenil 2-ciklopentiletoksi-karbonil OMe
792 4-amidinofenil 2-ciklopentiletoksi-karbonil OH
793 4-amidinofenil n-propilsulfonil OMe
794 4-amidinofenil 2-metilfenil-sulfonii OMe
MS (M+H)+
-225795 4-amidinofenil
796 4-amidinofenil
797 4-amidinofenil
798 4-amidinofenil
2-benzotienil-sulfonil
2- benzotienil-sii,fonil
2,2,5,7,8-pentametil 3,4dihidro-2Hbenzo-piran-6ilsulfonil
3- metilfenilsulfonil
OMe
OMe
OH
OH 486
-226Tabela 2E
Primer R1-V R16 Y MS številka (M+H)+
801 4-amidinofenil benziloksikarbonil OH
802 4-amidinofenil t-butiloksikarbonil OH
803 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OH
804 4-amidinofenil etiloksikarbonil OH
805 4-amidinofenil metiloksikarbonil OH
806 4-amidinofenil feniletilkarbonil OH
807 4-amidinofenil 2,2-dimetilpropilkarbonil OH
808 4-amidinofenil n-pentilkarbonil OH
809 4-amidinofenil n-butilkarbonil OH
810 4-amidinofenil propionil OH
811 4-amidinofenil acetil OH
812 4-amidinofenil metilsulfonil OH
813 4-amidinofenil etilsulfonil OH
814 4-amidinofenil n-butilsulfonil OH
815 4-amidinofenil fenilsulfonil OH
816 4-amidinofenil 4-metilfenil-sulfonil , OH
817 4-amidinofenil benzilsulfonil OH
818 4-amidinofenil 2-piridilkarbonil OH
819 4-amidinofenil 3-piridilkarbonil OH
820 4-amidinofenil 4-piridilkarbonil OH
821 4-amidinofenil 2-piridilmetil-karbonil OH
-227-
4-amidinofenil 3-piridilmetil-karbonil OH
R1-V R16 Y
MS (M+H) +
4-amidinofenil 4-piridiimetil-karbonil OH
4-amidinofenil 2-piridilmetoksi-karbonil OH
4-amidinofenil 3-piridilmetoksi-karbonil OH
4-amidinofenil 4-piridilmetoksi-karbonil OH
4-amidinofenil benziloksikarbonil OMe
4-amidinofenil t-butiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil etiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil metiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil feniletilkarbonil OMe
4-amidinofenil 2,2-dimetil-propilkarbonil OMe
4-amidinofenil n-pentilkarbonil OMe
4-amidinofenil n-butilkarbonil OMe
4-amidinofenil propionil OMe
4-amidinofenil acetil OMe
4-amidinofenil metilsulfonil OMe
4-amidinofenil etilsulfonil OMe
4-amidinofenil n-butilsulfonil OMe
4-amidinofenil fenilsulfonil OMe
4-amidinofenil 4-metilfenil-sulfonil OMe
4-amidinofenil benzilsulfonil OMe
4-amidinofenil 2-piridilkarbonil OMe
4-amidinofenil 3-piridilkarbonil OMe
4-amidinofenil 4-piridilkarbonil OMe
448
-228-
Primer številka R1-V R16 Y MS (M+H)
847 4-amidinofenil 2-piridilmetil-karbonil OMe
848 4-amidinofenil 3-piridilmetil-karbonil OMe
849 4-amidinofenil 4-piridilmetil-karbonil OMe
850 4-amidinofenil 2-piridilmetoksi-karbonil OMe
851 4-amidinofenil 3-piridilmetoksi-karbonil OMe
852 4-amidinofenil 4-piridilmetoksi-karbonil OMe
853 4-piperidiniletil benziloksikarbonil OMe
854 4-(BOCamidino)fenil benziloksikarbonil OMe
855 4-(BOCamidino)fenil n-butiloksikarbonil OMe
856 4-amidinofenil 1-naftilsulfonil OMe
857 4-amidinofenil 2-naftilsulfonil OMe
858 4-pipiridiniletil n-butiloksikarbonil OMe
859 4-amidinofenil 2-tienilsulfonil OMe
860 4-amidinofenil 3-metilfenil-sulfonil OMe
861 4-amidinofenil 4-fluorofenil-sulfonil OMe
862 4-amidinofenil 4-metoksifenil-sulfonil OMe
863 4-amidinofenil n-propilsulfonil OMe
864 4-amidinofenil 2-feniletil-sulfonil OMe
865 4-amidinofenil 4-izopropilfenil-sulfonil OMe
Primer R1-V R16 Y MS
številka (M+H)
866 4-amidinofenil 3-fenilpropil-sulfonil OMe
867 4-amidinofenil 3-piridilsulfonil OMe
868 4-amidinofenil 2-piridilsulfonil OMe
869 4-amidinofenil n-butilaminosulfonil OMe
-229-
870 4-amidinofenil i-butilaminosulfonil OMe
871 4-amidinofenil t-butilaminosulfonil OMe
872 4-amidinofenil i-propilaminosulfonil OMe
873 4-amidinofenil cikloheksilamino-sulfonil OMe
874 4-amidinofenil fenilaminosulfonil OMe
875 4-amidinofenil benzilaminosulfonil OMe
876 4-amidinofenil dimetilamino-sulfonil OMe
877 2-fluoro-4- amidinofenil 3-metilfenil-sulfonil OMe
878 5-amidino-2-piridil n-butiloksikarbonil OMe
879 5-amidino-2-piridil 3-metilfenil-sulfonil OMe
880 6-amidino-3-piridil n-butiloksikarbonil OMe
881 e-amidino-3-piridil 3-metilfenil-sulfonil OMe
882 4-amidinofenil fenilaminokarbonil OMe
883 4-amidinofenil benzilaminokarbonil OMe
884 4-amidinofenil n-butilaminokarbonil OMe
885 4-amidinofenil n-heksiloksikarbonil OMe
886 4-amidinofenil n-heksiloksikarbonil OH
887 4-amidinofenil izobutiloksikarbonil OMe
888 4-amidinofenil izobutiloksikarbonil OH
889 4-amidinofenil 2-ciklopropiletoksi-karbonil OMe
Primer številka R1-V R16 Y
890 4-amidinofenil 2-ciklopropiletoksi-karbonil OH
891 4-amidinofenil 2-ciklopentiletoksi-karbonil OMe
892 4-amidinofenil 2-ciklopentiletoksi-karbonil OH
893 4-amidinofenil n-propilsulfonil OMe
894 4-amidinofenil 2-metilfenil-sulfonil OMe
MS (M+H)+
-230-
895 4-amidinofenil 2-benzotienil-sulfonil OMe
896 4-amidinofenil 2-benzotienil-sulfonil OMe
897 4-amidinofenil 2,2,5,7,8-pentametil 3,4- dihidro-2Hbenzo-piran-6- ilsulfonil OH
-231Tabela 3
N-o j? ° r2.r1_ P (VII)
R2 Rx-V -F-E< P n' Y
H -C(=O)-N< 1 1 OH
H -C(=O)-N< 1 2 OH
H -C(H2)-N< 1 1 OH
H -C(H2)-N< 1 2 OH
H -C(H)=C< 1 1 OH
H -C(H)=C< 1 2 OH
H -C(=O)-N< 2 1 OH
H -C(=O)-N< 2 2 OH
H /~O~ -C(H2)-N< 2 1 OH
H -c(h2)-n< 2 2 OH
H -C(H)=C< 2 1 OH
H »/-O- -C(H)=C< 2 2 OH
H «/“O- -C(=0)-N< 3 1 OH
H ao- -C(=O)-N< 3 2 OH
H h2~O~ -C(H2)-N< 3 1 OH '
H ζ?~Ο“ -C(H2)-N< 3 2 OH
H μ/Ό- -C(H)=C< 3 1 OH
H J-O- -C(H)=C< 3 2 OH
R2 r!-V -F-E< P n' Y
MS (M+H)
-232-
H -C(=0)-N< 1 1 OH 3
H -C(=0)-N< 1 2 OH 3
H ΚΚ_ -C (H2) -n< 1 1 OH
H <K_ -cih2)-n< 1 2 OH
H -\K_ -C(H)=C< 1 1 OH
H _nCK_ -C(H)=C< 1 2 OH
H ΚΚ_ -C(-O)-N< 2 1 OH
H -CK -C(=0)-N< 2 2 OH
H KK_ -C(H2)-N< 2 1 OH
H -CK -C(H2)-N< 2 2 OH
H -CK_ -C(H)=C< 2 1 OH
H -C(H)=C< 2 2 OH
H -<K_ -C(=0)-N< 3 1 OH
H -K -C(=0)-N< 3 2 OH
H KKv -C(H2)-N< 3 1 OH
H -<X_ -C(H2)-N< 3 2 OH
H KK_ -C(H)=C< 3 1 OH
H KK_ -C(H)=C< 3 2 OH
BOC -CK -C(=0)-N< 1 1 OH
Cbz KK_ -C(=O)-N< 1 1 OH
H KK_ -C(=0)-N< 1 1
H -K -C (=0) -N< 1 1 0 il
H -K -C(=O)-N< 1 1 M· v 0
H KK_ -C(=O)-N< 1 1 0
H -CK -C(=O)-N< 1 1
H kq- -C(=O)-N< 1 1 OEt
R2 Rl-V -F-E< P n' Y
H JO- -C(=O)-N< 1 2 OEt
-233-
H -C(H2)-N< 1 1 OEt
H d~O~ -C(H2)-N< 1 2 OEt
H 5-0 -C(H)=C< 1 1 OEt
H -C(H)=C< 1 2 OEt
H -C(=0)-N< 2 1 OEt
H -C(=0)-N< 2 2 OEt
H J-O- -C(H2)-N< 2 1 OEt
H 5-o- -C(H2)-n< 2 2 OEt
H h7~0- -C(H)=C< 2 1 OEt
H -C(H)=C< 2 2 OEt
H 5-o- -C(=0)-N< 3 1 OEt
H -C(=0)-N< 3 2 OEt
H :o -C(H2)-N< 3 1 OEt
H Č~O- -C(H2)-N< 3 2 OEt
H h/O- -C(H)=C< 3 1 OEt
H 5-0- -C(H)=C< 3 2 OEt
H -0^ -C(=0)-N< 1 1 OEt
H o_ -C(=0)-N< 1 2 OEt
H 4Χ. -C(H2)-N< 1 1 OEt
H -Ch_ -C(H2)-N< 1 2 OEt
H -o^ -C(H)=C< 1 1 OEt
H Όλ_ -C<H)=C< 1 2 OEt
H -C(=0)-N< 2 1 OEt
H -CH- -C(=0)-N< 2 2 OEt
H -C(H2)-N< 2 1 OEt
R2 R^V -F-E< P n' Y
H O·^ -C(H2)-N< 2 2 OEt
H -CK -C(H)=C< 2 1 OEt
-234-
Η ‘Ον -C(H)=C< 2 2 OEt
Η -Ον -C(=0)-Ν< 3 1 OEC
Η -“Ολ_ -C(=0)-Ν< 3 2 OEt
Η -Ον -C(H2)-N< 3 1 OEt
Η Ον -c(h2)-n< 3 2 OEt
Η -Ον -C(H)=C< 3 1 OEt
Η -Ον -C(H)=C< 3 2 OEt
BOC -Ον -C(=0)-N< 1 1 OEt
Cbz -Ο~ν -C(=0)-N< 1 1 OEt
Η -Οο -C(=0)-N< 1 2 OH
366
-235Tabela 4
Y
R\ .0. R1a R2 Λ (VIII) Y
Rla z1
H -O ch2 ,0H
H -NHCH2)2- ch2 OH
H -NHCH2)3- ch2 OH
H -0- 0 OH
H -NHCH2)2- 0 OH
H -NHCH2)3- 0 OH
Boc -»o ch2 OH
Cbz -o ch2 OH
H -O ch2
H -Ό- ch2 0 O^O^M.
H -O- ch2 M· v 0
H -O ch2 o-V0* 0
H -O ch2
H -O ch2 OEt
H o- ch2 OEt
H -o- ch2 OEt
H -NH(CH2)2- ch2 OEt '
H -NH(CH2)3- ch2 OEt
H 0 OEt
H -NH(CH2)2- 0 OEt
H -nh(ch2)3- 0 OEt
-236-
Primer R2 Rla z1 Y
številka
273 Boc -Ό- ch2 OEt
274 Cbz -o- ch2 OEt
-237Tabela 5
H2n /= //
W n-°
HN
Primer R Y MS(ESI)
številka (M+H)+
375 —N
OH
373
376
377
CH2C(=O)Y
O
OH
OH
387
378
OH
379
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
OH
380
CH2C(=O)Y
OH
381
OH
382 /—K —N NH
OH
CH2C(=O)Y
-238-
CH2C(=O)Y
-nQ
N'
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OMe
OMe
OMe
415
387
CH2C(=O)Y
-239ν’
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y /-Λ —N NH
CH2C(=O)Y —N \ zNCH2C(=O)Y
T)
N—7
CH2C(=O)Y
-O
CH2C(=O)Y
-Ό zN—' CH2C(=O)Y •N
N
CH2C(=O)Y
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
402
-240OMe
CH2C(=O)Y
-N Ο
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
-p
CH2C(=O)Y
Q
CH2C(=O)Y o
d
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y —N NH
OMe
OEt 401
OEt
OEt 415
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
CH2C(=O)Y
-241-
CH2C(=O)Y
-nQ
CH2C(=O)Y
-o xN—' CH2C(=O)Y
-O
N—J
CH2C(=O)Y —N \>
CH2C(=O)Y —N O y-/
CH2C(=O)Y
-nhc(ch3)2CH2C(=O)Y
-N(CH2C6H5)(CH2)2C(=O)Y
o.
—N
CH2C(=O)Y
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt.
OEt
OEt
OEt
OMe
387
387
387
CH2C(=O)Y
-242899
900
4.ν^ν-οο2η 5 ο
YC(=0)CH2
N^CO2H
YC(=0)CH2
OMe
OH
-243Table 6
Prim. št. R2 R3 R4a X Y (M+H) + ESI
950 H H 3-metil-fenil- sulfonil 2-fluoro-fen- 1,4-diil OCH3 521
951 H H 3-metil-fenil- sulfonii 2-fluoro-fen- 1,4-diil OH 507
952 >!- H 3-metil-fenil- suifonil -fen-1,4-diil och3 545
953 >l- H 3-metil-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil OH 532
954 H H n-butoksi- karbonil -fen-1,4-diil OH 435
955 H H 3-metil-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil och3 503
956 H H 3-metil-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil OH 489
957 H H -fen-1,4-diil OH 527
958 H H 4-CF3-fenil- -fen-1,4-diil OH 543
sulfonil
-fen-1,4-diil OH
-244-
o-CH3O- benzil H 3-metil-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil OH
o-CH30- benzil H yUL -fen-1,4-diil OH
O-CH3O- ch3 -fen-1,4-diil OH
benzil
o-CH3O- benzil ch3 3-metil-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil OH
H H 2-fluoro-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil OH
H H 4-CF3-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil OH
H H 4-CI-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil OH
H H -fen-1,4-diil OH
3-(CF3)- benzil H 'B· -fen-1,4-diil OH
3-(CF3)- H Oi -fen-1,4-diil OH
benzil
3-(CF3)- benzil CH3 3-metil-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil OH
3-(CF3)- benzil CHg -fen-1,4-diil OH
NBu- H 3-metil-fenil- sulfonil -fen-1,4-diil OH
nBu- H -fen-1,4-diil OH
493
543
509
525
-245974 nBu975 nBu976 CH3 ch3 ch3 ch3
3-metil-fenilsulfonil
-fen-1,4-diil OH
-fen-1,4-diil OH
-fen-1,4-diil OH
977 CH3 CH3
978 H H
979 H H
3-metil-fenilsulfonil
3-metil-fenilsulfonil
4-etil-fenilsulfonil
-fen-1,4-diil OH
5-karboksa- OH mido pirid-2-il
-fen-1,4-diil OH
490
503
-246Tabela 7
Prim. št. R1-V R16 Y MS (M+H)
980 4-amidinofenil H OH
981 4-amidinofenil benziloksikarbonil OH
982 4-amidinofenil t-butiloksikarbonil OH
983 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OH
984 4-amidinofenil etiloksikarbonil OH
985 4-amidinofenil metiloksikarbonil OH
986 4-amidinofenil feniletilkarbonil OH
987 4-amidinofenil 2,2-dimetilpropilkarbonil OH
988 4-amidinofenil n-pentilkarbonil OH
989 4-amidinofenil n-butilkarbonil OH
990 4-amidinofenil propionil OH
991 4-amidinofenil acetil OH
992 4-amidinofenil metilsulfonil OH
993 4-amidinofenil etilsulfonil OH
994 4-amidinofenil n-butilsulfonil OH
995 4-amidinofenil fenilsulfonil OH
996 4-amidinofenil 4-metilfenil-sulfonil OH
997 4-amidinofenil benzilsulfonil OH
998 4-amidinofenil 2-piridilkarbonil OH
999 4-amidinofenil 3-piridilkarbonil OH
1000 4-amidinofenil 4-piridilkarbonil OH
1001 4-amidinofenil 2-piridilmetil-karbonil OH
-247-
4-amidinofenil 3-piridilmetil-karbonil OH
R1-V R16 Y
4-amidinofenil 4-piridilmetil-karbonil OH
4-amidinofenil 2-piridilmetoksi-karbonil OH
4-amidinofenil 3-piridilmetoksi-karbonil OH
4-amidinofenil 4-piridilmetoksi-karbonil OH
4-amidinofenil H OMe
4-amidinofenil benziloksikarbonil OMe
4-amidinofenil t-butiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil etiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil metiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil feniletilkarbonil OMe
4-amidinofenil 2,2-dimetil-propilkarbonil OMe
4-amidinofenil n-pentilkarbonil OMe
4-amidinofenil n-butilkarbonil OMe
4-amidinofenil propionil OMe
4-amidinofenil acetil OMe
4-amidinofenil metilsulfonil OMe
4-amidinofenil etilsulfonil OMe
4-amidinofenil n-butilsulfonil OMe
4-amidinofenil fenilsulfonil OMe
4-amidinofenil 4-metilfenit-suIfonil OMe
4-amidinofenil benzilsulfonil OMe
4-amidinofenil 2-piridilkarbonil OMe
4-amidinofenil 3-piridilkarbonil OMe
4-amidinofenil 4-piridilkarbonil OMe
MS (M+H)+
-248-
Prim. št. R1-V R16 Y MS
1029 4-amidinofenil 2-piridilmetil-karbonil OMe (M+H)
1030 4-amidinofenil 3-piridilmetil-karbonil OMe
1031 4-amidinofenil 4-piridilmetil-karbonil OMe
1032 4-amidinofenil 2-piridilmetoksi-karbonil OMe
1033 4-amidinofenil 3-piridilmetoksi-karbonil OMe
1034 4-amidinofenil 4-piridilmetoksi-karbonil OMe
1035 4-piperidiniletil benzilkarbonil OMe
1036 4-(BOCamidino)fenil benziloksikarbonil OMe
1037 4-(BOCamidino)fenil n-butiloksikarbonil OMe
1038 4-amidinofenil 1 -naftilsulfonil OMe
1039 4-amidinofenil 2-naftilsulfonil OMe
1040 4-amidinofenil stirilsulfonil OMe
1041 4-pipiridinitetil n-butiloksikarbonil OMe
1042 4-amidinofenil 4-butiloksifenil-sulfonil OMe
1043 4-amidinofenil 2-tienilsulfonil OMe
1044 4-amidinofenil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1045 4-amidinofenil 4-jodofenil OMe
1046 4-amidinofenil 3-trifluorometil-fenilsulfonil OMe
1047 4-amidinofenil 3-klorofenil-sulfonil OMe
1048 4-amidinofenil 2-metoksikarbonil- OMe
Prim. št. R1-V fenilsulfonil R16 Y MS
1050 4-amidinofenil 2,4,6-trimetil-fenilsulfonil OMe (M+H)
1051 4-amidinofenil 2-klorofenil-sulfonil OMe
1052 4-amidinofenil 2-trifluorometil-fenilsulfonil OMe
1053 4-amidinofenil 4-trifluorometil-fenilsuifonil OMe
-249-
1054 4-amidinofenil 2-fluorofenil-sulfonil OMe
1055 4-amidinofenil 4-fluorofenil-sulfonil OMe
1056 4-amidinofenil 4-metoksifenil-sulfonil OMe
1057 4-amidinofenil 2,3,5,6-tetrametil- fenilsulfonil OMe
1058 4-amidinofenil 4-cianofenil-sulfonil OMe
1059 4-amidinofenil 4-klorofenil-sulfonil OMe
1060 4-amidinofenil 4-etilfenil-sulfonil OMe
1061 4-amidinofenil 4-propilfenil-sulfonil OMe
1062 4-amidinofenil n-propilsulfonil OMe
1063 4-amidinofenil 2-feniletil-sulfonil OMe
1064 4-amidinofenil 4-izopropilfenil-sulfonil OMe
1065 4-amidinofenil 3-fenilpropil-sulfonil OMe
1066 4-amidinofenil 3-piridilsulfonil OMe
Prim. št. R1-V R16 Y MS (M+H)
1068 4-amidinofenil 2-piridilsulfonil OMe
1069 4-amidinofenil 2,2-dif enil-1 -etenilsulfonil OMe
1070 4-amidinofenil 2-pirimidinii-sulfonil OMe
1071 4-amidinofenil 4-metil-2-pirimidiniIsulfonil OMe
1072 4-amidinofenil 4,6-dimetil-2- pirimidinilsulfonil OMe
1073 4-amidinofenil 1,2,4-triazol-3-ilsi Ifonil OMe
1074 4-amidinofenil 1 -metii-1,2,4-triazol-5- ilsilfonil OMe
1075 4-amidinofenil 3,5-dimetil-4-pirazolilsulfonil OMe
1076 4-amidinofenil 1 -fenil-4-pirazol ilsulfonil OMe
1077 4-amidinofenil n-butilaminosulfonil OMe
1078 4-amidinofenil i-butilaminosulfonil OMe
-250-
1079 4-amidinofenil t-butilaminosulfonil OMe
1080 4-amidinofenil i-propilamino-sulfonil OMe
1081 4-amidinofenil cikloheksilamino-sulfonil OMe
1082 4-amidinofenil fenilaminosulfonil OMe
1083 4-amidinofenil benzilaminosulfonil OMe
1084 4-amidinofenil dimetilamino-sulfonil OMe
1085 4-amidino-2- fluorofenil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1086 2-amidino-5-piridil n-butiloksikarbonil OMe
Prim. št. R1-V R16 Y MS (M+H)
1087 2-amidino-5-piridil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1089 3-amidino-6-piridil n-butiloksikarbonil OMe
1090 3-amidino-6-piridil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1091 4-amidinofenil fenilaminokarbonil OMe
1092 4-amidinofenil 4-fluorofenilamino-karbonil OMe
1093 4-amidinofenil 1 -naftilamino-karbonil OMe
1094 4-amidinofenil benzilaminokarbonil OMe
1095 4-amidinofenil n-butilaminokarbonil OMe
1096 4-amidinofenil 4-etilfenil-karbonil OMe
1097 4-amidinofenil bifenilkarbonil OMe
1098 4-amidinofenil 2-naftilkarbonil OMe
1099 4-amidinofenil (2-klorofenil) metoksikarbonil OMe
1100 4-amidinofenil (2-klorofenil) metoksikarbonil OH
1101 4-amidinofenil (2-bromofenil) metoksikarbonil OMe
-251-
4-amidinofenil (2-bromofenil) metoksikarbonil OH
4-amidinofenil n-heksiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil n-heksiloksikarbonil OH
4-amidinofenil izobutiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil izobutiloksikarbonil OH
4-amidinofenil 2-ciklopropiletoksi-karbonil OMe
4-amidinofenil 2-ciklopropiletoksi-karbonil OH
R1-V R16 Y MS (M+H)
4-amidinofenil 2-ciklopentiletoksi-karbonil OMe
4-amidinofenil 2-ciklopentiletoksi-karbonil OH
4-amidinofenil 4,4,4-trifluoro- butiloksikarbonil OMe
4-amidinofenil 4,4,4-trifluoro- butiloksikarbonil OH
4-amidinofenil n-propilsulfonil OH
4-amidinofenil 2-metilfenil-sulfonil OMe
4-amidinofenii 4-kloro-2,5-dimetil- fenilsulfonil OH 536
4-amidinofenil 2,3-diklorofenil-sulfonil OMe
4-amidinofenil 2-bromofenil-sulfonil OMe
4-amidinofenil 3-bromofenil-sulfonil OMe
4-amidinofenil 4-bromofenil-sulfonil OMe
4-amidinofenil bifenilsulfonil OMe
4-amidinofenil 5-kloro-1,3-dimetil-4- pirazolil OMe
4-amidinofenil 3-bromo-2-tienilsulfonil OMe
4-amidinofenii 5-bromo-2-tienilsulfonil OMe
-2524-amidinofenil 5-[1-metil-5-trifluorometil-3- OMe pirazolil]-2-tienilsulfonil
R1-V R16 Y MS (M+H)
4-amidinofenil 5-(3-izoksazolil)-2- tienilsulfonil OMe
4-amidinofenil 5-(2-piridinil)-2-tienilsulfonil OMe
4-amidinofenil 4-metil-2- metilkarbonilamino-5- tiazolilsulfonil OMe
4-amidinofenil 2-bezotienil-sulfonil OMe
4-amidinofenil 2-bezotienil-sulfonil OH
4-amidinofenil 3-metil-2-bezotienilsulfonil OMe
4-amidinofenil 8-kinolinilsulfonil OMe
4-amidinofenil 8-kinolinilsulfonil OH
4-amidinofenil 2,1,3-benzo-tiadiazol-4- ilsulfonil OMe
4-amidinofenil 2,1,3-benzo-tiadiazol-4- ilsulfonil OH
4-amidinofenil 4-N,N-dimetilamino-1 - naftilsuifonil OMe
4-amidinofenii 4-N,N-dimetilamino-1 - naftilsuifonil OH
4-amidinofenil 2,1,3-benzoksadiazol-4- ilsulfonil OMe
4-amidinofenil 2,1,3-benzoksadiazol-4- ilsulfonil OH
-253-
4-amidinofenil 2,2,5,7,8-pentametil 3,4- dihidro-2Hbenzo-piran-6- iisulfonil OMe
R1-V R16 Y
4-amidinofenil 2,2,5,7,8-pentametil 3,4- dihidro-2Hbenzo-piran-6- ilsulfonil OH
4-N-metilamidino fenil 3-metilfenilsulfonil OMe
4-N-etilamidino fenil 3-metilfenilsulfonil OMe
4-N-n-propilamidino fenil 3-metilfenilsulfonil OMe
4-N-benzilamidino fenil 3-metilfenilsulfonil OMe
4-N-n-butilamidino fenil 3-metilfenilsulfonil OMe
4-N-metilamidino fenil 3-metilfenilsulfonil OH
4-N-etilamidino fenil 3-metilfenilsulfonil OH
4-N-n-propilamidino 3-metilfenilsulfonil OH
fenil
4-N-bezilamidino fenil 3-metilfenilsulfonil OH
4-N-n-butilamidino 3-metilfenilsulfonii OH
fenil
MS (M+H)+
4-N-metilamidino fenil
4-N-etilamidino fenil
4-N-n-propilamidino fenil
4-N-n-butilamidino fenil
4-N-benzilamidino fenil
R1-V
4-N-metilamidino fenil
4-N-etilamidino fenil
4-N-n-propilamidino fenil
4-N-n-butilamidino fenil
4-N-bezilamidino fenil
4(acetoksiamidino)fenil
4(acetoksiamidino)fenil
-254n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil
R16 n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil n-butiloksikarbonil
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
Y MS (M+H)+
OH
OH
OH
OH
OH
OMe
OH
-255-
1167 4- (acetoksiamidino)- fenil izobutiloksikarbonil OMe
1168 4- (acetoksiamidino)- fenil izobutiloksikarbonil OH
1169 4- (acetoksiamidino)- fenil ciklopropiletoksi-karbonil OMe
1170 4- (acetoksiamidino)- fenil ciklopropiletoksi-karbonil OH
1171 4- (acetoksiamidino)- fenil benziloksikarbonil OMe
1172 4- (acetoksiamidino)- fenil benziloksikarbonil OH
1173 4- (acetoksiamidino)- fenil 4-metilfenilsulfonil OMe
1174 4- (acetoksiamidino)- fenil 4-metilfenilsulfonil OH
1175 4-piperidiniletil n-butiloksikarbonil OMe
1176 4-piperidiniletil benziloksikarbonil OMe
1177 4-piperidiniletil n-propiloksikarbonil OMe
1178 4-piperidiniletil izobutiloksikarbonil OMe
1179 4-piperidiniletil 2-metilfenilsulfonil OMe
-256-
1180 4-piperidiniletil 3-metilfenilsulfonil OMe
1181 4-piperidiniletil 4-metilfenilsulfonil OMe
1182 4-piperidiniletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1183 4-piperidiniletil 3-bromofenilsulfonil OMe
1184 4-piperidiniletil 2-metoksifenilsulfonil OMe
1185 4-piperidiniletil 3-metoksifenilsulfonil OMe
1186 4-piperidiniletil 3-trifluorometilfenil sulfonil OMe
1187 4-piperidiniletil n-propilsulfonil OMe
1188 4-piperidiniletil n-butilsulfonil OMe
1189 4-piperidiniletil izopropilsufonil OMe
1190 4-piperidiniletil izobutilsulfonil OMe
1191 4-piperidiniletil 3,5-dimetil- izoksazolilsufonil OMe
1192 4-piperidiniletil 2,4-dimetil-tiazolilsufonil OMe
1193 4-piperidiniletil n-butiloksikarbonil OMe
1194 4-piperidiniletil n-propiloksikarbinil OMe
1195 4-piperidiniletil benziloksikarbonil OMe
1196 4-piperidiniletil izobutiloksikarbonil OMe
1197 4-piperidiniletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1198 4-piperidiniletil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1199 4-piperidiniletil 4-metilfenil-sulfonil OMe
1200 4-piperidiniletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1201 4-piperidiniletil n-butilsulfonil OMe
1202 4-piperidiniletil izobutilsulfonil OMe
1203 4-piperidiniletil 3,5-dimetil- izoksazolilsufonil OMe
1204 4-piperidiniletil 3,4-dimetil-tiazoilsufonil OMe
1205 4-piperidiniletil n-butiloksikarbonil OH
1206 4-piperidiniletil n-propiloksikarbonil OH
-257-
1207 4-piperidiniletil benziloksikarbonil OH
1208 4-piperidiniletil izobutiloksikarbonil OH
1209 4-piperidiniletil 2-metilfenil-sulfonil OH
1210 4-piperidiniletil 3-metilfenil-sulfonil OH
1211 4-piperidiniletil 4-metilfenil-sulfonil OH
1212 4-piperidiniletil 2-bromofenilsulfonil OH
1213 4-piperidiniletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1214 4-piperidiniletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1215 4-piperidiniletil n-butiloksikarbonil OH
1216 4-piperidiniletil izobutilsulfonil OH
1217 4-piperidinilpropil n-butiloksikarbonil OH
1218 4-piperidinilpropil n-propiloksikarbonil OH
1219 4-piperidinilpropil izobutiloksikarbonil OH
1220 4-piperidinilpropil 2-metilfenil-karbonil OH
1221 4-piperidinilpropil 4-metilfenil-karbonil OH
1222 4-piperidinilpropil 2-bromofenil-karbonil OH
1223 4-piperidinilpropil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1224 4-piperidinilpropil n-butilsulfonil OH
1225 4-piperidinilpropil izobutilsulfonil OH
1226 4-amidinopiperidinil n-butiloksikarbonil OMe
1227 4-amidinopiperidinil izobutiloksikarbonil OMe
1228 4-amidinopiperidinil n-propiloksikarbonil OMe
1229 4-amidinopiperidinil benziloksikarbonil OMe
1230 4-amidinopiperidinil n-butilsulfonil OMe
1231 4-amidinopiperidinil izobutilsulfonil OMe
1232 4-amidinopiperidinil n-propilsulfonil OMe
1233 4-amidinopiperidinil 2-metilfenil-sulfonil OMe
-258-
1234 4-amidinopiperidinil 4-metilfenil-sulfonil OMe
1235 4-amidinopiperidinil benzilsulfonil OMe
1236 4-amidinopiperidinil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1237 4-amidinopiperidinil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1238 4-amidinopiperidinil 4-metilfenil-sulfonil OH
1239 4-amidinopiperidinil n-butiloksikarbonil OH
1240 4-amidinopiperidinil izobutiloksikarbonil OH
1241 4-amidinopiperidinil n-propiloksikarbonil OH
1242 4-amidinopiperidinil benziloksikarbonil OH
1243 4-amidinopiperidinil n-butilsulfonil OH
1244 4-amidinopiperidinil izobutilsulfonil OH
1245 4-amidinopiperidinil 2-metilfenil-sulfonil OH
1246 4-amidinopiperidinil 3-metilfenil-sulfonil OH
1247 4-amidinopiperidinil 4-metilfenil-sulfonil OH
1248 4-amidinopiperidinil 2-bromofenilsulfonil OH
1249 4-amidinopiperidinil 3-bromofenilsulfonil OH
1250 4-amidinopiperidinil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1251 4-amidinopiperidinil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1252 4-amidino- piperidinilmetil n-butrloksikarbonil OMe
1253 4-amidino- piperidinilmetil n-propiloksikarbonil OMe
1254 4-amidino- piperidinilmetil benziloksikarbonil OMe
1255 4-amidino- piperidinilmetil n-butilsulfonil OMe
1256 4-amidino- -259- n-propilsulfonil OMe
1257 piperidinilmetil 4-amidino- 2-metilfenil-sulfonil OMe
1258 piperidinilmetil 4-amidino- 3-metilfenil-sulfonil OMe
1259 piperidinilmetil 4-amidino- 4-metilfenil-sulfonil OMe
1260 piperidiniimetii 4-amidino- 2-bromofenilsulfonil OMe
1261 piperidiniimetil 4-amidino- 3-bromofenilsulfonil OMe
1262 piperidinilmetil 4-amidino- 3,5-dimetil- OMe
1263 piperidinilmetil 4-amidino- izoksazolilsulfonil 4-metilfenil-sulfonil OH
1264 piperidinilmetil 4-amidino- n-butiloksikarbonil OH
1265 piperidiniimetii 4-amidino- n-propiloksikarbonil OH
1266 piperidinilmetil 4-amidino- benziloksikarbonil OH
1267 piperidiniimetii 4-amidino- n-butilsulfonil OH
1268 piperidinilmetil 4-amidino- 2-metilfenil-sulfonil OH
1269 piperidinil metil 4-amidino- 3-metilfenil-sulfonil OH
piperidinilmetil
-260-
1270 4-amidino- piperidinilmetil 2-bromofenil-sulfonil OH
1271 4-amidino- piperidinilmetil 3-bromofenil-sulfonil OH
1272 4-amidino- piperidinilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1273 4-kinuklidiniletil n-butiloksikarbonil OH
1274 4-kinuklidiniletil n-propiloksikarbonil OH
1275 4-kinuklidiniletil benziloksikarbonil OH
1276 4-kinuklidiniletil n-butilsulfonil OH
1277 4-kinuklidiniletil 2-metilfenil-sulfonil OH
1278 4-kinuklidiniletil 4-metilfenil-sulfonil OH
1279 4-kinuklidiniletil 2-bromofenil-sulfonil OH
1280 4-kinuklidiniletil 3-bromofenil-sulfonil OH
1281 4-kinuklidiniletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1282 gvanidinopropil n-butiloksikarbonil OMe
1283 gvanidinopropil n-propiloksikarbonil OMe
1284 gvanidinopropil benziloksikarbonil OH
1285 gvanidinopropil n-butilsulfonil OMe
1286 gvanidinopropil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1287 gvanidinopropil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1288 gvanidinopropil 2-bromofenilsulfonil OMe
1289 gvanidinopropil 3-bromofenilsulfonil OMe
1290 gvanidinopropil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1291 gvanidinopropil benzilsulfonil OMe
1292 gvanidinopropil stirilsulfonil OMe
1293 gvanidinopropil 2-benzotiofen-sulfonii OMe
435
-261-
1294 gvanidinopropil n-butiloksikarbonil OH
1295 gvanidinopropil n-propiloksikarbonil OH
1296 gvanidinopropil benziloksikarbonil OH
1297 gvanidinopropil n-butilsulfonil OH
1298 gvanidinopropil 2-metilfenil-sulfonil OH
1299 gvanidinopropil 3-metilfenil-sulfonil OH
1300 gvanidinopropil 4-metilfenil-sulfonil OH
1301 gvanidinopropil 2-bromofenilsulfonil OH
1302 gvanidinopropil 3-bromofenilsulfonil OH
1303 gvanidinopropil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1304 gvanidinopropil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1305 gvanidinopropil benzilsulfonil OH
1306 gvanidinopropil stirilsulfonil OH
1307 gvanidinopropil 2-benzotiofen-sulfonil OH
1308 gvanidinobutil n-butiloksikarbonil OH
1309 gvanidinobutil n-butilsulfonil OH
1310 gvanidinobutil fenilsulfonil OH
1311 gvanidinobutil 2-metilfenil-sulfonil OH
1312 gvanidinobutil 4-metilfenil-sulfonil OH
1313 gvanidinobutil 2-bromofenilsulfonil OH
1314 gvanidinobutil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1315 gvanidinobutil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1316 gvanidinobutil benzilsulfonil ' OH
1317 gvanidinobutil stirilsulfonil OH
1318 gvanidinobutil 3-fluorofenil-sulfonil OH
1319 gvanidinobutil n-butiloksikarbonil OMe
1320 gvanidinobutil n-butilsulfonil OMe
-262449
1321 gvanidinobutil benziloksikarbonil OH
1322 gvanidinobutil fenilsulfonil OMe
1323 gvanidinobutil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1324 gvanidinobutil 2-bromofenilsulfonil OMe
1325 gvanidinobutil 3-bromofenilsulfonil OMe
1326 gvanidinobutil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1327 gvanidinobutil benzilsulfonil OMe
1328 gvanidinobutil n-butiloksikarbonil OH
1329 gvanidinobutil izobutiloksikarbonil OH
1330 gvanidinobutil n-propiloksikarbonil OH
1331 gvanidinobutil fenilsulfonil OH
1332 gvanidinobutil n-butilsulfonil OH
1333 gvanidinobutil 2-metilfenil-sulfonil OH
1334 gvanidinobutil 3-metilfenil-sulfonil OH
1335 gvanidinobutil 4-metilfenil-sulfonil OH
1336 gvanidinobutil 2-bromofenilsulfonil OH
1337 4-piperidinilmetil- aminokarbonil n-butiloksikarbonil OH
1338 4-piperidinilmetil- aminokarbonil n-butiloksikarbonil OMe
1339 4-piperidinilmetil- aminokarbonil benziloksikarbonil OH
1340 4-piperidinilmetil- aminokarbonil benziloksikarbonil OMe
1341 4-piperidinilmetil- aminokarbonil n-butilsulfonil OH
1342 4-piperidinilmetil- aminokarbonii n-butilsulfonil OMe
-263-
1343 4-piperidinilmetil- aminokarbonil 2-metilfenil-sulfonil OH
1344 4-piperidinilmetil- aminokarbonil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1345 4-piperidinilmetil- aminokarbonil 3-metilfenil-sulfonil OH
1346 4-piperidinilmetil- aminokarbonil 4-metilfenil-sulfonil OH
1347 4-piperidinilmetil- aminokarbonil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1348 4-piperidinilmetil- aminokarbonil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1349 4-piperidinilmetil- aminokarbonil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1350 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil n-butiloksikarbonil OH
1351 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil n-butiloksikarbonil OMe
1352 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil benziloksikarbonil OH
1353 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil benziloksikarbonil OMe
1354 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil n-butilsulfonii OH
-264-
1355 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil n-butilsulfonil OMe
1356 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil 2-metilfenil-sulfonil OH
1357 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1358 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil 3-metilfenil-sulfonil OH
1359 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil 4-metilfenil-sulfonil OH
1360 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1361 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1362 N-(4-piperidinil- metil)-N-metil- aminokarbonil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1363 4-piperidinil- aminokarbonil n-butiloksikarbonil OH
1364 4-piperidinil- aminokarbonil 4-metilfenil-sulfonil OH
1365 4-gvanidinofenil 2-metilfenil-sulfonil OH
-265-
4-gvanidinofenil 2-metilfenil-sulfonil OMe
4-gvanidinofenil 2-bromofenilsulfonil OH
4-gvanidinofenil 2-bromofenilsulfonil OMe
4-gvanidinofenil 3-metilfenil-sulfonil OH
4-gvanidinofenil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
4-gvanidinofenil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
4-gvanidinofenil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
4-gvanidinofenil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
4-gvanidinofenil benzilsulfonil OH
4-gvanidinofenil benzilsulfonil OMe
4-gvanidinofenil stirilsulfonil OH
4-gvanidinofenil stirilsulfonil OMe
4-gvanidinofenil 2-benzotiofen-sulfonil OH
3-gvanidinofenil n-butiloksikarbonil OH
3-gvanidinofenil n-butiloksikarbonil OMe
3-gvanidinofenil n-propiloksikarbonil OH
3-gvanidinofenil 2-bromofenilsulfonil OH
3-gvanidinofenil 2-bromofenilsulfonil OMe
3-gvanidinofenil 2-metilfenil-sulfonil OH
3-gvanidinofenil 4-metilfenil-sulfonil OH
3-gvanidinofenil 4-metilfenil-sulfonil OMe
3-gvanidinofenil n-butilsufonil OH
3-gvanidinofenil n-butilsufonil OMe
3-gvanidinofenil stirilsufonil OH
3-gvanidinofenil benziloksikarbonil OH
3-gvanidinofenil benziloksikarbonil OMe
4-amidinofenilmetil 2-metilfenil-sulfonil OH
-266-
1393 4-amidinofenilmetil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1394 4-amidinofenilmetil fenilsulfonil OH
1395 4-amidinofenilmetil fenilsulfonil OMe
1396 4-amidinofenilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1397 4-amidinofenilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1398 4-amidinofenilmetil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1399 4-amidinofenilmetil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1400 4-amidinofenilmetil p-toluilsulfonil OH
1401 3-amidinofenilmetil n-butiloksikarbonil OH
1402 3-amidinofenilmetil n-butiloksikarbonil OMe
1403 3-amidinofenilmetil fenilsulfonil OH
1404 3-amidinofenilmetil fenilsulfonil OMe
1405 3-amidinofenilmetil 2-bromofenilsulfonil OH
1406 3-amidinofenilmetil 2-bromofenilsulfonil OMe
1407 3-amidinofenilmetil 2-metilfenil-sulfonil OH
1408 3-amidinofenilmetil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1409 3-amidinofenilmetil 4-metilfenil-sulfonil OH
1410 3-amidinofenilmetil 4-metilfenil-sulfonil OMe
1411 3-amidinofenilmetil stirilsulfonil OH
1412 3-amidinofenilmetil stirilsulfonil OMe
1413 3-amidinofenilmetil benziloksikarbonil OH
1414 3-amidinofenilmetil benziloksikarbonil OMe
1415 3-amidinofenilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1416 3-amidinofenilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1417 3-amidinofenilmetil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
-267-
1418 3-amidinofenilmetil benzilsulfonil OH
1419 4-piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
1420 4-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
1421 4-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
1422 4-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
1423 4-piridiletil 2-metilfeniisulfonil OH
1424 4-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1425 4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
1426 4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1427 4-piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
1428 4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1429 4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1430 4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1431 4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1432 4-piridiletil benzilsulfonil OH
1433 4-piridiletil stirilsulfonil OH
1434 4-piridiletil stirilsulfonil OMe
1435 4-piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
1436 3-piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
1437 3-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
1438 3-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
1439 3-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
1440 3-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OH
1441 3-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1442 3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
1443 3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1444 3-piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
-268-
3-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
3-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
3-piridiletil benzilsulfonil OH
3-piridiletil stirilsulfonil OH
3-piridiletil stirilsulfonil OMe
3-piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
2-amino-4-piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
2-amino-4-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
2-amino-4-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
2-amino-4-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
2-amino-4-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OH
2-amino-4-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
2-amino-4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
2-amino-4-piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
2-amino-4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
2-amino-4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
2-amino-4-piridiletil benzilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil benzilsulfonil OMe
2-amino-4-piridiletil stirilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil stirilsulfonil OMe
-269-
1470 2-amino-4-piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
1471 6-amino-3-piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
1472 6-amino-3-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
1473 6-amino-3-piridi!etil n-butiloksioksikarbonil OMe
1474 6-amino-3-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
1475 6-amino-3-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OH
1476 6-amino-3-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1477 6-amino-3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
1478 6-amino-3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1479 6-amino-3-piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
1480 6-amino-3-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1481 6-amino-3-piridileti! 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1482 6-amino-3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1483 6-amino-3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1484 6-amino-3-piridiletil benzilsulfonil OH
1484 6-amino-3-piridiletil benzilsulfonil OMe
1486 6-amino-3-piridiletil stirilsulfonil OH
1487 6-amino-3-piridiletil stirilsulfonil OMe
1488 6-amino-4-piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
1489 2-amidino-4- piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
1490 2-amidino-4- piridiletil n-benziloksikarbonil OH
1491 2-amidino-4- piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMa
1492 2-amidino-4- piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
-270-
1493 2-amidino-4- piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OH
1494 2-amidino-4- piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1495 2-amidino-4- piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
1496 2-amidino-4- piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1497 2-amidino-4- piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
1498 2-amidino-4- piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1499 2-amidino-4- piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1500 2-amidino-4- piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1501 2-amidino-4- piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1502 2-amidino-4- piridiletil benzilsulfonil OH
1503 2-amidino-4- piridiletil benzilsulfonil OMe
1504 2-amidino-4- piridiletil stirilsulfonil OH
1505 2-amidino-4- piridiletil stirilsulfonil OMe
1506 2-amidino-4- piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
-271-
1507 6-amidino-3- piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
1508 6-amidino-3- piridiletil n-benziloksikarbonil OH
1509 6-amidino-3- piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
1510 6-amidino-3- piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
1511 6-amidino-3- piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OH
1512 6-amidino-3- piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1513 6-amidino-3- piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
1514 6-amidino-3- piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1515 6-amidino-3- piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
1516 6-amidino-3- piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1517 6-amidino-3- piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1518 6-amidino-3- piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1519 6-amidino-3- piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1520 6-amidino-3- piridiletil benzilsulfonil OH
1521 6-amidino-3- -272- benzilsulfonil OMe
1522 piridiletil 6-amidino-3- stirilsulfonil OH
1523 piridiletil 6-amidino-3- stirilsulfonil OMe
1524 piridiletil 6-amidino-3- 2-benzotiofen-sulfonil OH
1525 piridiletil gvanidinoetil benziloksikarbonil OH
421
-273Tabela 8
Γ^Ν )—c°Y
NHR16
R1-V—o N
Prim. R1-V P1 P2 R16 Y MS
št. M+H
1540 t f-amidinofenil 2 1 n-butiloksikarbonil OH 446
1541 4-amidinofenil 2 1 3-metilfenilsulfonil OH 448
1542 4-amidinofenil 1 1 benziloksikarbnil OMe
1543 4-amidinofenil 1 1 (2-metilfenil)- OH
1544 4-amidinofenil 1 1
1545 4-amidinofenil 1 2
1546 4-amidinofenil 1 2
1547 4-amidinofenil 1 2
1548 4-amidinofenil 2 1
1549 4-amidinofenil 2 1
1550 4-amidinofenil 2 1
1551 4-amidinofenil 2 1
1552 4-piperidiniletil 1 1
1553 4-piperidiniletil 1 2
1554 4-piperidiniletil 1 2
1555 4-piperidiniletil 2 1
1556 4-piperidiniletil 2 1
metoksikarbonil
(3-metilfenil)- OH
metoksikarbonil
/-butiloksikarbonil OMe
4-metilfenilsulfonii OH
2-metilfenilsulfonil OH
3,5-dimetilpirazoil-sulfonil OH
3,5-dimetilizoksazoil- OH
sulfonil
/-butilaminosulfonil OH
2-bromofenilsulfonil OH
n-propiloksikarbonil OMe
n-butilsulfonil OH
(3-bromofenil)-metilsulfonil OH
(3-metilfenil)- OMe
metoksikarbonil
2-feniletoksikarbonil OH
-274-
1557 4-(N-benzilamidino)- fenil 1 1 n-butiloksikarbonil OH
1558 4-[N-(2-metilfenil)- metilamidinojfenil 1 1 3-meti, fenilsulfonil OH
1559 4-[N-(2-bromofenil)- metilamidino]fenil 1 2 2-bromofenilsulfonil OH
1560 4-(N-butilamidino)-fenil 2 1 3,5-dimetilpirazoil-sulfonil OH
1561 4-[N-(2-metoksifenil)- metilamidino]fenil 2 1 3-metilfenilsulfonil OH
1562 4-[N-(3- [trif!uorometil]fenil)- metilamidino]fenil 2 1 2,5-dimetiltiazolil-sulfonil OH
1563 4-amidino-2-fluoro- fenil 1 1 3-metilfenilsulfonil OH
1564 4-amidino-2-fluoro- fenil 1 2 i-butilaminosulfonil OH
1565 4-amidino-2-fluoro- fenil 2 1 3,5-dimetilizoksazoil- sulfonil OH
1566 5-amidino-2-piridil 1 1 n-butiloksikarbonil OMe
1567 5-amidino-2-piridil 1 2 2-metilfenilsulfonil OH
1568 5-amidino-2-piridil 1 2 3-metilfenilsulfonil OMe
1569 5-amidino-2-piridil 2 1 n-butilsulfonil OH
1570 5-amidino-2-piridil 2 1 3,5-dimetilizoksazoil- sulfonil OH
1571 2-amidino-5-piridil 1 1 2-bromofenilsulfonil OH
1572 2-amidino-5-piridil 1 1 2-(trifluorometil)- fenilsulfonil OMe
1573 2-amidino-5-piridil 1 2 n-propilaminokarbonil OMe
1574 2-amidino-5-piridil 1 2 4-metilfenilsulfonil OH
-2751575 2-amidino-5-piridil 2 1 2-fluorofenilsulfonil
OH
-276Tabela 9
NHR16 Y
N-0 O O
Primer R1-V R16 Y MS
številka (M+H)
441
427
1585 4-piperidiniletil n-butiloksikarbonil OMe
1585A 4-piperidinilmetil n-butiloksikarbonil OH
1586 4-piperidiniletil benziloksikarbonil OMe
1587 4-piperidiniletil n-propiloksikarbonil OMe
1588 4-piperidiniletil izobutiloksikarbonil OMe
1589 4-piperidiniletil 2-metilfenilsulfonil OMe
1590 4-piperidiniletil 3-metilfenilsulfonil OMe
1591 4-piperidiniletil 4-metilfenilsulfonil OMe
1592 4-piperidiniletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1593 4-piperidiniletil 3-bromofenilsulfonil OMe
1594 4-piperidiniletil 2-metoksifenilsulfonil OMe
1595 4-piperidiniletil 3-metoksifenilsulfonil OMe
1596 4-piperidiniletil 3-trifluorometil-fenilsulfonil OMe
1597 4-piperidiniletil n-propilsulfonii OMe
1598 4-piperidiniletil n-butilsuifonil OMe
1599 4-piperidiniletil izopropilsulfonii OMe
1600 4-piperidiniletil izobutilsulfonit OMe
1601 4-piperidiniletil 3,5-dimetil- OMe
izoksazoliisuifonil
1602 4-piperidiniletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1603 4-piperidinilpropil n-butiloksikarbonil OMe
1604 4-piperidinilpropil n-propiloksikarbinil OMe
455
-277-
1605 4-piperidinilpropil benziloksikarbonil OMe
1606 4-piperidinilpropil izobutiloksikarbonil OMe
1607 4-piperidinilpropil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1608 4-piperidinilpropil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1609 4-piperidinilpropil 4-metilfenil-sulfonil OMe 509
1610 4-piperidinilpropil 2-bromofenilsulfonil OMe
1611 4-piperidinilpropil n-butilsulfonil OMe
1612 4-piperidinilpropil izobutilsulfonit OMe
1613 4-piperidinilpropil 3,5-dimetil- OMe
1614 4-piperidinilpropil izoksazoiilsulfonil 2,4-dimetil-tiazoilsulfonil OMe
1615 4-piperidiniletil n-butiloksikarbonil OH
1616 4-piperidiniletil n-propiloksikarbonil OH
1617 4-piperidiniletil benziloksikarbonil OH
1618 4-piperidiniletil izobutiloksikarbonil OH
1619 4-piperidiniletil 2-metilfenil-sulfonil OH 481
1620 4-piperidiniletil 3-metilfenil-sulfonil OH 481
1621 4-piperidiniletil 4-metilfenil-sulfonil OH 481
1622 4-piperidiniletil 2-bromofenilsulfonil OH 545
1623 4-piperidiniletil 3,5-dimetil- OH 486
Primer R1-V izoksazolilsulfonil R16 Y MS
številka 1624 4-piperidiniletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH (M+H) 502
1625 4-piperidiniletil n-butilsulfonil OH 447
1626 4-piperidiniletil izobutilsulfonit OH
1627 4-piperidinilpropil n-butiloksikarbonil OH 441
1628 4-piperidinilpropil n-propiloksikarbonil OH
1629 4-piperidinilpropil izobutiloksikarbonil OH
-278-
1630 4-piperidinilpropil 2-metilfenil-karbonil OH
1631 4-piperidinilpropil 4-metilfenil-karbonil OH
1632 4-piperidinilpropil 2-bromofenil-karbonil OH
1633 4-piperidinitpropil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1634 4-piperidinilpropil n-butilsulfonil OH
1635 4-piperidinilpropil izobutilsulfonil OH
1636 4-amidinopiperidinil n-butiloksikarbonil OMe
1637 4-amidinopiperidinil izobutiloksikarbonil OMe
1638 4-amidinopiperidinil n-propiloksikarbonil OMe
1639 4-amidinopiperidinil benziloksikarbonil OMe
1640 4-amidinopiperidinii η-butHsulfonil OMe
1641 4-amidinopiperidinil izobutilsulfonil OMe
1642 4-amidinopiperidinil n-propilsulfonil OMe
1643 4-amidinopiperidinil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1644 4-amidinopiperidinil 4-metilfenil-sulfonil OMe
1645 4-amidinopiperidinil benzilsulfonil OMe
1646 4-amidinopiperidinil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1647 4-amidinopiperidinil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1648 4-amidinopiperidinil 4-metilfenil-sulfonil OH
1649 4-amidinopiperidinil n-butiloksikarbonil OH
1650 4-amidinopiperidinil izobutiloksikarbonil OH
1651 4-amidinopiperidinil n-propiloksikarbonil OH
1652 4-amidinopiperidinil benziloksikarbonil OH
1653 4-amidinopiperidinil n-butilsulfonil OH
1654 4-amidinopiperidinil izobutilsulfonil OH
1655 4-amidinopiperidinil 2-metilfenil-sulfonil OH
1656 4-amidinopiperidinil 3-metilfenil-sulfonil OH
-279-
1657 4-amidinopiperidinil 4-metilfenil-sulfonil OH
1658 4-amidinopiperidinil 2-bromofenilsulfonil OH
1659 4-amidinopiperidinil 3-bromofenilsulfonil OH
1660 4-amidinopiperidinil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1661 4-amidinopiperidinil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1662 4-amidino- piperidinilmetil n-butiloksikarbonil OMe
1663 4-amidino- piperidinilmetil n-propiloksikarbonil OMe
1664 4-amidino- piperidinilmetil benziloksikarbonil OMe
1665 4-amidino- piperidinilmetil n-butilsulfonil OMe
1666 4-amidino- piperidinilmetil n-propilsulfonil OMe
1667 4-amidino- piperidinilmetil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1668 4-amidino- piperidinilmetil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1669 4-amidino- piperidinilmetil 4-metilfenil-sulfonil OMe
1670 4-amidino- piperidinilmetil 2-bromofenilsulfonil OMe
1671 4-amidino- piperidinilmetil 3-bromofenilsulfonil OMe
1672 4-amidino- piperidinilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
-280509
1673 4-amidino- 4-metilfenil-sulfonil OH
1674 piperidinilmetil 4-amidino- n-butiloksikarbonil OH
1675 piperidinilmetil 4-amidino- n-propiloksikarbonil OH
1676 piperidinilmetil 4-amidino- benziloksikarbonil OH
1677 piperidinilmetil 4-amidino- n-butilsulfonil OH
1678 piperidinilmetil 4-amidino- 2-metilfenil-sulfonil OH
1679 piperidinilmetil 4-amidino- 3-metilfenil-sulfonil OH
1680 piperidinilmetil 4-amidino- 2-bromofenil-sulfonil OH
1681 piperidinilmetil 4-amidino- 3-bromofenil-sulfonil OH
1682 piperidinilmetil 4-amidino- 3,5-dimetil- OH
1683 piperidinilmetil 4-kinuklidiniletil izoksazolilsulfonil n-butiloksikarbonil OH
1684 4-kinuklidiniletil n-propiloksikarbonil OH
1685 4-kinuklidiniletil benziloksikarbonil OH
1686 4-kinuklidiniletil n-butilsulfonil OH
1687 4-kinuklidiniletil 2-metilfenil-sulfonil OH
1688 4-kinuklidiniletil 4-metilfenil-sulfonil OH
1689 4-kinuklidiniletil 2-bromofenil-sulfonil OH
1690 4-kinuklidiniletil 3-bromofenil-sulfonil OH
-281-
1691 4-kinuklidiniletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1692 gvanidinopropil n-butiloksikarbonil OMe
1993 gvanidinopropil n-propiloksikarbonil OMe
1694 gvanidinopropil benziloksikarbonil OH 449
1695 gvanidinopropil n-butilsulfonil OMe
1696 gvanidinopropil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1697 gvanidinopropil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1698 gvanidinopropil 2-bromofenilsulfonil OMe
1699 gvanidinopropil 3-bromofenilsulfonil OMe
1700 gvanidinopropil 3,5-dimetil- OMe
izoksazolilsulfonil
Primer R1-V R16 Y MS
številka (M+H)
1701 gvanidinopropil benzilsulfonil OMe
1702 gvanidinopropil stirilsulfonil OMe
1703 gvanidinopropil 2-benzotiofen-sulfonil OMe
1704 gvanidinopropil n-butiloksikarbonil OH 529
1705 gvanidinopropil n-propiloksikarbonil OH
1706 gvanidinopropil benziloksikarbonil OH
1707 gvanidinopropil n-butilsulfonil OH
1708 gvanidinopropil 2-metilfenil-sulfonil OH
1709 gvanidinopropil 3-metilfenil-sulfonil OH
1710 gvanidinopropil 4-metilfenil-sulfonil OH
1711 gvanidinopropil 2-bromofenilsulfonil OH
1712 gvanidinopropil 3-bromofenilsulfonil OH
1713 gvanidinopropil 3,5-dimetil- OH
izoksazolilsulfonil
1714 gvanidinopropil 2,4-dimetil-tiazolilsuifonil OH
-282-
1715 gvanidinopropil benzilsulfonil OH
1716 gvanidinopropil stirilsulfonil OH
1717 gvanidinopropil 2-benzotiofen-sulfonil OH
1718 gvanidinobutil n-butiloksikarbonil OH
1719 gvanidinobutil n-butilsulfonil OH
1720 gvanidinobutil fenilsulfonil OH
1721 gvanidinobutil 2-metilfenil-sulfonil OH
1722 gvanidinobutil 4-metilfenil-sulfonil OH
1723 gvanidinobutil 2-bromofenilsulfonil OH
1724 gvanidinobutil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1725 gvanidinobutil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1726 gvanidinobutil benzilsulfonil OH
1727 gvanidinobutil stirilsulfonil OH
1728 gvanidinobutil 3-fluorofenil-sulfonil OH
1729 gvanidinobutil n-butiloksikarbonil OMe
1730 gvanidinobutil n-butilsulfonil OMe
1731 gvanidinobutil benziloksikarbonil OH
1732 gvanidinobutil fenilsulfonil OMe
1733 gvanidinobutil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1734 gvanidinobutil 2-bromofenilsulfonil OMe
1735 gvanidinobutil 3-bromofenilsulfonil OMe
1736 gvanidinobutil 3,5-dimetil-izoksazolil sulfonil OMe
1737 gvanidinobutil benzilsulfonil OMe
1738 gvanidinobutil n-butiloksikarbonil OH
1739 gvanidinobutil izobutiloksikarbonil OH
1740 gvanidinobutil n-propiloksikarbonil OH
1741 gvanidinobutil fenilsulfonil OH
463
-283-
1742 gvanidinobutil n-butilsulfonil OH
1743 gvanidinobutil 2-metilfenil-sulfonil OH
1744 gvanidinobutil 3-metilfenil-sulfonil OH
1745 gvanidinobutil 4-metilfenil-sulfonil OH
1746 gvanidinobutil 2-bromofenilsulfonil OH
1747 4-piperidinilmetil- aminokarbonil n-butiloksikarbonii OH
1748 4-piperidinilmetil- amino-karbonil n-butiloksikarbonii OMe
1749 4-piperidinilmetil- amino-karbonil benziloksikarbonil OH
1750 4-piperidinilmetil- amino-karbonil benziloksikarbonil OMe
1751 4-piperidinilmetil- amino-karbonil n-butilsulfonil OH
1752 4-piperidinilmetil- amino-karbonil n-butilsulfonil OMe
1753 4-piperidinilmetii- amino-karbonil 2-metilfenil-sulfonil OH
Primer številka R1-V R16 Y MS (M+H)
1754 4-piperidinilmetil- amino-karboni! 2-metilfenil-sulfonil OMe
1755 4-piperidiniimetil- amino-karbonil 3-metilfenil-sulfonil OH
1756 4-piperidinilmetil- amino-karbonil 4-metilfenil-sulfonil OH 510
1757 4-piperidinilmetil- amino-karbonii 3-metilfenil-sulfonil OMe
-284-
1758 4-piperidinilmetiI- amino-karbonil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1759 4-piperidinilmetil- amino-karbonil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1760 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil n-butiloksikarbonil OH
1761 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil n-butiloksikarbonil OMe
1762 N-(4-piperidinil-metil)- N-metii-aminokarbonil benziloksikarbonil OH
1763 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil benziloksikarbonil OMe
1764 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil n-butilsulfonil OH
1765 N-(4-piperidiniI-metil)- N-metil-aminokarbonil n-butilsulfonil OMe
1766 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil 2-metilfenil-sulfonil OH
1767 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1768 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil 3-metilfenil-sulfonil OH
1769 N-(4-piperidiniI-metil)- N-metil-aminokarbonil 4-metilfenil-sulfonil OH
1770 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil 3-metilfenil-sulfonil OMe
1771 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
524
-285-
1772 N-(4-piperidinil-metil)- N-metil-aminokarbonil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1773 4-piperidinil- n-butiloksikarbonil OH
aminokarbonil
1774 4-piperidinil- 4-metilfenil-sulfonil OH 496
aminokarbonil
Primer R1-V R16 Y MS
številka (M+H)
1775 4-gvanidinofenil 2-metilfenil-sulfonil OH
1776 4-gvanidinofenil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1777 4-gvanidinofenil 2-bromofenilsulfonil OH
1778 4-gvanidinofenil 2-bromofenilsulfonil OMe
1779 4-gvanidinofenil 3-metilfenil-sulfonil OH
1780 4-gvanidinofenil 3,5-dimetil- OH
izoksazolilsulfonil
1781 4-gvanidinofenil 3,5-dimetil- OMe
izoksazolilsulfonil
1782 4-gvanidinofenil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1783 4-gvanidinofenil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1784 4-gvanidinofenil benzilsulfonil OH
1785 4-gvanidinofenil benzilsulfonil OMe
1786 4-gvanidinofenil stirilsulfonil OH
1787 4-gvanidinofenil stirilsulfonil OMe
1788 4-gvanidinofenil 2-benzotiofen-sulfonil OH
1789 3-gvanidinofenil n-butiloksikarbonil OH
1790 3-gvanidinofenil n-butiloksikarbonil OMe
1791 3-gvanidinofenil n-propiloksikarbonil OH
1792 3-gvanidinofenil 2-bromofenilsulfonil OH
1793 3-gvanidinofenil 2-bromofenilsulfonil OMe
-286-
1794 3-gvanidinofenil 2-metilfenil-sulfonil OH
1795 3-gvanidinofenil 4-metilfenil-sulfonil OH
1796 3-gvanidinofenil 4-metilfenil-sulfonil OMe
1797 3-gvanidinofenil n-butilsufonil OH
1798 3-gvanidinofenil n-butilsufonil OMe
1799 3-gvanidinofenil stirilsufonil OH
1800 3-gvanidinofenil benziloksikarbonil OH
1801 3-gvanidinofenil benziloksikarbonil OMe
1802 4-amidinofenilmetil 2-metilfenil-sulfonil OH
1803 4-amidinofenilmetil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1804 4-amidinofenilmetil fenilsulfonil OH
1805 4-amidinofenilmetil fenilsulfonil OMe
1806 4-amidinofenilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1807 4-amidinofenilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1808 4-amidinofenilmetil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1809 4-amidinofenilmetil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1810 4-amidinofenilmetil p-toluilsulfonil OH
Primer številka R1-V R16 Y
1811 3-amidinofenilmetil n-butiloksikarbonil OH
1812 3-amidinofenilmetil n-butiloksikarbonil OMe
1813 3-amidinofenilmetil fenilsulfonil OH
1814 3-amidinofenilmetil fenilsulfonil OMe
1815 3-amidinofenilmetil 2-bromofenilsulfonil OH
1816 3-amidinofenilmetil 2-bromofenilsulfonil OMe
1817 3-amidinofenilmetil 2-metilfenil-sulfonil OH
1818 3-amidinofenilmetil 2-metilfenil-sulfonil OMe
MS (M+H)+
-287-
1819 3-amidinofenilmetil 4-metilfenil-sulfonil OH
1820 3-amidinofenilmetil 4-metilfenil-sulfonil OMe
1821 3-amidinofenilmetil stirilsulfonil OH
1822 3-amidinofenilmetil stirilsulfonil OMe
1823 3-amidinofenilmetil benziloksikarbonil OH
1824 3-amidinofenilmetil benziloksikarbonil OMe
1825 3-amidinofenilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1826 3-amidinofenilmetil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1827 3-amidinofenilmetil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1828 3-amidinofenilmetil benzilsulfonil OH
1829 4-piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
1830 4-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
1831 4-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
1832 4-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
1833 4-piridiletil 2-metilfenilsulfonil OH
1834 4-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1835 4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
1836 4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1837 4-piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
1838 4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1839 4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1840 4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1841 4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1842 4-piridiletil benzilsulfonil OH
1843 4-piridiletil stirilsulfonil OH
-288-
1844 4-piridiletil stirilsulfonil OMe
1845 4-piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
1846 3-piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
1847 3-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
1848 3-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
1849 3-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
Primer številka R1-V R16 Y
1850 3-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OH
1851 3-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
1852 3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
1853 3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
1854 3-piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
1855 3-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
1856 3-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
1857 3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
1858 3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
1859 3-piridiletil benzilsulfonil OH
1860 3-piridiletil stirilsulfonil OH
1861 3-piridiletil stirilsulfonil OMe
1862 3-piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
1863 2-amino-4-piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
1864 2-amino-4-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
1865 2-amino-4-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
1866 2-amino-4-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
1867 2-amino-4-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OH
1868 2-amino-4-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
MS (M+H)+
-289-
2-amino-4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
2-amino-4-piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
2-amino-4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
2-amino-4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
2-amino-4-piridiletiI benzilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil benzilsulfonil OMe
2-amino-4-piridiletil stirilsulfonil OH
2-amino-4-piridiletil stirilsulfonil OMe
2-amino-4-piridiIetiI 2-benzotiofen-sulfonil OH
6-amino-3-piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
6-amino-3-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
6-amino-3-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
6-amino-3-piridiIetil n-butiloksioksikarbonil OH
6-amino-3-piridiletiI 2-metilfenil-sulfonil OH
6-amino-3-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
6-amino-3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
6-amino-3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
6-amino-3-piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
6-amino-3-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
R1-V R16 Y
6-amino-3-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
MS (M+H)+
-290-
6-amino-3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
6-amino-3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
6-amino-3-piridiletil benzilsulfonil OH
6-amino-3-piridiletil benzilsulfonil OMe
6-amino-3-piridiletil stirilsulfonil OH
6-amino-3-piridiletil stirilsulfonil OMe
6-amino-4-piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
2-amidino-4-piridiletil n-benziloksikarbonil OMe
2-amidino-4-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
2-amidino-4-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
2-amidino-4-piridiletil n-butiloksioksikarbonii OH
2-amidino-4-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OH
2-amidino-4-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OMe
2-amidino-4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
2-amidino-4-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
2-amidino-4-piridi!etil 3-metilfenil-sulfonil OH
2-amidino-4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
2-amidino-4-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
2-amidino-4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
2-amidino-4-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
2-amidino-4-piridiletil benzilsulfonil OH
2-amidino-4-piridiletil benzilsulfonil OMe
2-amidino-4-piridiletil stirilsulfonil OH
2-amidino-4-piridiletil stirilsulfonil OMe
2-amidino-4-piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
6-amidino-3-piridiletil n-benziioksikarbonil OMe
6-amidino-3-piridiletil n-benziloksikarbonil OH
-291-
6-amidino-3-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OMe
6-amidino-3-piridiletil n-butiloksioksikarbonil OH
6-amidino-3-piridiletil 2-metilfenil-sulfonil OH
6-amidino-3-piridiletil 2-metilfenil-sulfonii OMe
6-amidino-3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OH
R1-V R16 Y
6-amidino-3-piridiletil 2-bromofenilsulfonil OMe
6-amidino-3-piridiletil 3-metilfenil-sulfonil OH
6-amidino-3-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
6-amidino-3-piridiletil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OMe
6-amidino-3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OH
6-amidino-3-piridiletil 2,4-dimetil-tiazolilsulfonil OMe
6-amidino-3-piridiletil benzilsulfonil OH
6-amidino-3-piridiletil benzilsulfonil OMe
6-amidino-3-piridiletil stirilsulfonil OH
6-amidino-3-piridiletil stirilsulfonil OMe
6-amidino-3-piridiletil 2-benzotiofen-sulfonil OH
4-amidino-2-fluoro- fenil 2-metilfenilsulfonil OH
4-amidino-2-fluoro- fenil 2,5-dimetilizoksazolil- sulfonil OH
2-amidino-5-piridil 2-metilfenilsulfonil OH
2-amidino-5-piridil 2-bromofenilsulfonil OH
2-amidino-5-piridil /-butiloksikarbonil OMe
2-amidino-5-piridil 3,5-dimetil- izoksazolilsulfonil OH
MS (M+H)+
-292-
1941 3-amidino-6-piridil 2-metilfenilsulfonil OH
1942 3-amidino-6-piridil 2-bromofenilsulfonil OMe
1943 3-amidino-6-piridil 2,5-dimetiltiazoliI-sulfonil OH
1944 3-amidino-6-piridil 3,5-dimetilizoksazolil- sulfonil OH
1945 4-piperidiniletiI 3-metilfenilsulfonil OH 481
1946 4-(N-2-metoksibenzil)- amidinofenil HCl 2-metilfenilsulfonil OMe 622.3
1947 4-(N-2-metoksibenzil)- amidinofenil TFA 2-metilfenilsulfonil OH 608.3
1948 4-(N-n-butil)- amidinofenil 2-metilfenilsulfonil OMe 558.4
1949 4-(N-n-butil)- amidinofenil 2-metilfenilsulfonil OH 544.4
1950 4-(N-n-etil)- amidinofenil 2-metilfenilsulfonil OMe 530.3
1951 4-(N-n-etil)- amidinofenil 2-metilfenilsulfonil OH 516.3
1952 4-amidinofenoksimetil benziloksikarbonil OMe
1953 4-amidinofenoksimetil benziloksikarbonil OH
1954 4-amidinofenoksimetil n-butiloksikarbonil OMe
1955 4-amidinofenoksimetil n-butiloksikarbonil OH
1956 4-amidinofenoksimetil ciklopropiletoksi karbonil OMe
1957 4-amidinofenoksimetil ciklopropiletoksi karbonil OH
1958 4-amidinofenoksimetil 4-metilfenilsulfonil OMe
1959 4-amidinofenoksimetil 4-metilfenilsulfonil OH
1960 4-amidinofenoksimetil 3-metilfenilsulfonil OMe
1961 4-amidinofenoksimetil 3-metilfenilsulfonil OH
1962 4-amidinofenoksimetil n-butilsulfonil OMe
-293-
1963 4-amidinofenoksimetil n-butilsulfonil OH
1964 4-amidinofenoksi benziloksikarbonil OMe
1965 4-amidinofenoksi benziloksikarbonil OH
Primer R1-V R16 Y MS
številka (M+H)
1967 4-amidinofenoksi n-butiloksikarbonil OMe
1968
1969 4-amidinofenoksi n-butiloksikarbonil OH
1970 4-amidinofenoksi ciklopropiletoksi karbonil OMe
1971 4-amidinofenoksi ciklopropiletoksi karbonil OH
1972 4-amidinofenoksi 4-metilfenilsulfonil OMe
1973 4-amidinofenoksi 4-metilfenilsulfonil OH
1974 4-amidinofenoksi 3-metilfenilsulfonil OMe
1975 4-amidinofenoksi 3-metilfenilsulfonil OH
1976 4-amidinofenoksi n-butilsulfonil OMe
1977 4-amidinofenoksi n-butilsulfonil OH
1978 4-amidinofenetil benziloksikarbonil OMe
1979 4-amidinofenetil benziloksikarbonil OH
1980 4-amidinofenetil n-butiloksikarbonil OMe
1981 4-amidinofenetil n-butiloksikarbonil OH
1982 4-amidinofenetil ciklopropiletoksi karbonil OMe
1983 4-amidinofenetil ciklopropiletoksi karbonil OH
1983 4-amidinofenetil 4-metilfenilsulfonil OMe
1984 4-amidinofenetil 4-metilfenilsulfonil OH
1985 4-amidinofenetil 3-metilfenilsulfonil OMe
1986 4-amidinofenetil 3-metilfenilsulfonil OH
1987 4-amidinofenetil n-butilsulfonil OMe
1989 4-amidinofenetil n-butilsulfonil OH
-294-
1990 N-(4-amidinofenil) aminometil benziloksikarbonil OMe
1991 N-(4-amidinofenil) aminometil benziloksikarbonil OH
1992 N-(4-amidinofenil) aminometil n-butiloksikarbonil OMe
1993 N-(4-amidinofenil) aminometil n-butiloksikarbonil OH
1994 N-{4-amidinofenil) aminometil ciklopropiletoksi karbonil OMe
1995 N-(4-amidinofenil) aminometil ciklopropiletoksi karbonil OH
1996 N-(4-amidinofenil) aminometil 4-metilfenilsulfonil OMe
1997 N-(4-amidinofenil) aminometil 4-metilfenilsulfonil OH
1998 N-(4-amidinofenil) aminometil 3-metilfenilsulfonil OMe
1999 N-(4-amidinofenil) aminometil 3-metilfenilsulfonil OH
2000 N-(4-amidinofenil) aminometil n-butilsulfonil OMe
2001 N-(4-amidinofenil) aminometil n-butilsulfonil OH
2002 N-amidinofenil metilamino benziloksikarbonil OMe
2003 N-amidinofenil metilamino benziloksikarbonil OH
-295-
2004 N-amidinofenil metilamino n-butiloksikarbonil OMe
2005 N-amidinotenil metilamino n-butiloksikarbonil OH
2006 N-amidinofenil metilamino ciklopropiletoksi karbonil OMe
2007 N-amidinofenil metilamino ciklopropiletoksi karbonil OH
2008 N-amidinofenil metilamino 4-metilfenilsulfonil OMe
Primer številka R1-V R16 Y MS (M+H)+
2010 N-amidinofenil metilamino 4-metilfenilsulfonil OH
2011 N-amidinofenil metilamino 3-metilfenilsulfonil OMe
2012 N-amidinofenil metilamino n-butilsulfonil OMe
2013 N-amidinofenil metilamino n-butilsulfonil OH
2014 N-(4-amidinofenil) aminokarbonil benziloksikarbonil OMe
2015 N-(4-amidinofenil) aminokarbonil benziloksikarbonil OH
2016 N-(4-amidinofenil) aminokarbonil n-butiloksikarbonil OMe
2017 N-(4-amidinofenil) aminokarbonil n-butiloksikarbonil OH
-296-
2018 N-(4-amidinofenil) ciklopropiletoksi karbonii OMe
2019 aminokarbonil N-(4-amidinofenil) ciklopropiletoksi karbonii OH
2020 aminokarbonil N-(4-amidinofenil) 4-metilfenilsulfonil OMe
2021 aminokarbonil N-(4-amidinofenil) 4-metilfenilsulfonil OH
2022 aminokarbonil N-(4-amidinofenil) 3-metilfenilsulfonil OMe
2023 aminokarbonil N-(4-amidinofenil) 3-metilfenilsulfonil OH
2024 aminokarbonil N-(4-amidinofeni!) n-butilsulfonil OMe
2025 aminokarbonil N-(4-amidinofenil) n-butilsulfonil OH
Primer aminokarbonil R1-V R16 Y MS
številka 2027 4-amidinofenil benziloksikarbonil (M+H)+ OMe
2028 karbonilamino 4-amidinofenil benziloksikarbonil OH
2029 karbonilamino 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OMe
2030 karbonilamino 4-amidinofenil n-butiloksikarbonil OH
2031 karbonilamino 4-amidinofenil ciklopropiletoksi karbonii OMe
karbonilamino
-297-
2032 4-amidinofenil karbonilamino ciklopropiletoksi karbonil OH
2033 4-amidinofenil karbonilamino 4-metilfenilsulfonil OMe
2034 4-amidinofenil karbonilamino 4-metilfenilsulfonil OH
2035 4-amidinofenil karbonilamino 3-metilfenilsulfonil OMe
2036 4-amidinofenil karbonilamino 3-metilfenilsulfonil OH
2037 4-amidinofenil karbonilamino n-butilsulfonil OMe
2038 4-amidinofenil karbonilamino n-butilsulfonil OH
2039 N-(4-amidinofenil) amino benziloksikarbonil OMe
2040 N-(4-amidinofenil) amino benziloksikarbonil OH
2041 N-(4-amidinofenil) amino n-butiloksikarbonil OMe
2042 N-(4-amidinofenil) amino n-butiloksikarbonil OH
Primer številka R1-V R16 Y MS (M+H)+
2044 N-(4-amidinofenil) amino ciklopropiletoksi karbonil OMe
2045 N-(4-amidinofenil) amino ciklopropiletoksi karbonil OH
-298-
2046 N-(4-amidinofenil) amino 4-metilfenilsulfonil OMe
2047 N-(4-amidinofenil) amino 4-metilfenilsulfonil OH
2048 N-(4-amidinofenil) amino 3-metilfenilsulfonil OMe
2049 N-(4-amidinofenil) amino 3-metilfenilsulfonil OH
2050 N-(4-amidinofenil) amino n-butilsulfonil OMe
2051 N-(4-amidinofenil) amino n-butilsulfonil OH
2052 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino benziloksikarbonil OMe
2053 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino benziloksikarbonil OH
2054 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino n-butiloksikarbonil OMe
2055 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino n-butiloksikarbonil OH
2056 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino ciklopropitetoksi karbonii OMe
2057 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino ciklopropiletoksi karbonii OH
2058 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino 4-metilfenilsulfonil OMe
2059 N-(4-amidlnofenil)-N- 4-metilfenilsulfonil OH
metilamino
-299-
Primer R1-V R16 Y
številka
2061 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino 3-metilfenilsulfonil OMe
2062 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino 3-metilfenilsulfonil OH
2063 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino n-butilsulfonil OMe
2064 N-(4-amidinofenil)-N- metilamino n-butilsulfonil OH
2065 4-amidinobenzoil benziloksikarbonil OMe
2066 4-amidinobenzoil benziloksikarbonil OH
2067 4-amidinobenzoil n-butiloksikarbonil OMe
2068 4-amidinobenzoil n-butiloksikarbonil OH
2069 4-amidinobenzoil ciklopropiletoksi karbonil OMe
2070 4-amidinobenzoil ciklopropiletoksi karbonil OH
2071 4-amidinobenzoil 4-metilfenilsulfonil OMe
2072 4-amidinobenzoil 4-metilfenilsulfonil OH
2073 4-amidinobenzoil 3-metilfenilsulfonil OMe
2074 4-amidinobenzoil 3-metilfenilsulfonil OH
2075 4-amidinobenzoil n-butilsulfonil OMe
2076 4-amidinobenzoil n-butilsulfonil OH
2077 4-amidinofenil metilkarbonil benziloksikarbonil OMe
2078 4-amidinofenil metilkarbonil benziloksikarbonil OH
2079 4-amidinofenil metilkarbonil n-butiloksikarbonil OMe
MS (M+H)+
2080 4-amidinofenil -300- n-butiloksikarbonil OH
2081 metilkarbonil 4-amidinofenil ciklopropiletoksi karbonil OMe
Primer metilkarbonil R1-V R16 Y MS
številka 2083 4-amidinofenil ciklopropiletoksi karbonil OH (M+H)+
2084 metilkarbonil 4-amidinofenil 4-metilfenilsulfonil OMe
2085 metilkarbonil 4-amidinofenil 4-metilfenilsulfonil OH
2086 metilkarbonil 4-amidinofenil 3-metilfenilsulfonil OMe
2087 metilkarbonil 4-amidinofenil 3-metilfenilsulfonil OH
2088 metilkarbonil 4-amidinofenil n-butilsulfonil OMe
2089 metilkarbonil 4-amidinofenil n-butilsulfonil OH
2090 metilkarbonil 4-amidinofenil- benziloksikarbonil OMe
2091 karbonilmetil 4-amidinofenil- benziloksikarbonil OH
2092 karbonilmetil 4-amidinofenil- n-butiloksikarbonil OMe
2093 karbonilmetil 4-amidinofenil- n-butiloksikarbonil OH
karbonilmetil
-301-
2094 4-amidinofenil- karbonilmetil ciklopropiletoksi karbonil OMe
2095 4-amidinofenil- karbonilmetil ciklopropiletoksi karbonil OH
2096 4-amidinofenil- karbonilmetil 4-metilfenilsulfonil OMe
2097 4-amidinofenil- karbonilmetil 4-metilfenilsulfonil OH
2098 4-amidinofenil- karbonilmetil 3-metilfenilsulfonil OMe
Primer številka R1-V R16 Y MS (M+H)+
2100 4-amidinofenil- karbonilmetil 3-metilfenilsulfonil OH
2101 4-amidinofenil- karbonilmetil n-butilsulfonil OMe
2102 4-amidinofenil- karbonilmetil n-butilsulfonil OH
2103 4-amidinofenii HOAc sol, 5(R), N2 (S) izomera 3,5-dimetilizoksazol-4- ilsulfonil OMe HNMR
2104 4-amidinofenil TFA sol, 5(R), N2 (S) izomera 3,5-dimetilizoksazol-4- ilsulfonil OH 493
2105 4-amidinofenil HOAc sol, 5(S), N2 (S) izomera 3,5-dimetilizoksazol-4- tlsulfonil OMe HNMR
-302-
2106 4-amidinofenil TFA sol, 5(S), N2 (S) izomera 3,5-dimetilizoksazol-4- ilsulfonif OH
2107 4-amidinofenil HOAc sol, 5(R), N2 (R) izomera 3,5-dimetilizoksazol-4- ilsulfonil OMe
2108 4-amidinofenif TFA sol, 5(S), N2 (R) izomera 3,5-dimetilizokksazot-4- ilsulfonil OMe
2109 2-gvanidinoetil karbobenziloksi OH 435
2110 5-gvanidinovaleril karbobenziloksi OH 477
2111 4-(N-2-metoksibenizil)- amidinofenil ·ΗΟΙ 2-metilfenilsulfonil OMe 622
2112 4-(N-2-metoksibenizil)- amidinofenil ·ΗΟΙ 2-metilfenilsulfonil OH 608
2113 4-(N-n-butil)- amidinofenil »TFA 2-metilfenilsulfonil OMe 558
2114 4-{N-n-butil)- amidinofenil »TFA 2-metilfenilsulfonil OH 54 Λ O t 1
2115 4-(N-n-etil)- amidinofenil »TFA 2-metilfenilsulfonit OMe 530
2116 4-(N-n-etil)- amidinofenil »TFA 2-metilfenilsulfonil OH 516
2117 4-amidinofenil 4-metil-2- OH 566
2118 4-amidinofenil metilkarbonilamino-5tiazolilsulfonil «TFA
5-fenilsulfonil-2-tienilsulfonil OMe 634 •TFA
-3032119
4-amidinofenil
5-fenilsulfonil-2-tienilsulfonil OH •TFA
620
2120 N-t-butiloksikarbonil-4- 5-fenilsulfonil-2-tieniisulfonil amidinofenil «TFA
OH 720
-304Tabela 10
Prim. št. R3-V R5a R16 Y MS (M+H)
2121 4-piperidiniletil metil benziloksikarbonil OH
2122 4-piperidiniletil metil 2-metilfenilsulfonil OH
2123 4-piperidiniletil metil 3,5-dimetilizoksazolil sulfonil OH
2124 4-piperidinitetil metil n-butilsulfonil OH
2125 4-piperidiniletil metil n-butilsulfonil OMe
2126 4-piperidinilmetil metil n-butilsulfonil OH
2127 4-piperidinilmetil metil n-butilsulfonil OMe
2128 4-piperidinilmetil metil 2-metilfenilsulfonil OH
2129 4-piperidinilmetil metil 2-bromofenilsulfonil OH
2130 4-piperidinilmetil metil 3-metilfenilsulfonil OH
2131 4-piperidinilmetil metil 3-metilfenilsulfonil OMe
2132 4-piperidinilmetil metil 3,5-dimetilizoksazolil sulfonil OH
2133 4-piperidinilmetil metil 3,5-dimetilizoksazolil sulfonil OMe
2134 4-piperidinilmetil metil stjrilsulfonil OH
2135 4-piperidinilmetil metil benziloksikarbonil OH
2136 4-piperidinilmetil metil benziloksikarbonil OMe
2137 4-piperidinilmetil metil n-butiloksikarbonil OH
2138 4-piperidinilmetil metil n-butiloksikarbonil OMe
2139 4-piperidinilpropil metil n-butilsulfonil OH
-305-
2140 4-piperidinilpropil metil n-butilsulfonil OMe
2141 4-piperidinilpropil metil 2-metilfenilsulfonil OH
2142 4-piperidinilpropil metil 2-bromofenilsulfonil OH
2143 4-piperidinilpropil metil 3-metilfenilsulfonil OH
2144 4-piperidinilpropil metil 3-metilfenilsulfonil OMe
2145 4-piperidinilpropil metil 3,5-dimetilizoksazolil sulfonil OH
2146 4-piperidinilpropil metil 3,5-dimetilizoksazolil sulfonil OMe
2147 4-piperidinilpropil metil stirilsulfonil OH
2148 4-piperidinilpropil metil benziloksikarbonil OH
2149 4-piperidinilpropil metil benziloksikarbonil OMe
2150 4-piperidinilpropil metil n-butiloksikarbonil OH
2151 4-piperidinilpropil metil n-butiloksikarbonil OMe
2152 4-amidinopiperidinil metil n-butilsulfonil OH
2153 4-amidinopiperidinil metil n-butilsulfonil OMe
2154 4-amidinopiperidinil metil 2-metilfenilsulfonil OH
2155 4-amidinopiperidinil metil 2-bromofenilsulfonil OH
2156 4-amidinopiperidinil metil 3-metilfenilsulfonil OH
2157 4-amidinopiperidinil metil 3-metilfenilsulfonil OMe
2158 4-amidinopiperidinil metil 3,5-dimetilizoksazolil sulfonil OH
2159 4-amidinopiperidinil metil 3,5-dimetilizoksazolil sulfonil OMe
2160 4-amidinopiperidinil metil stirilsulfonil OH
2161 4-amidinopiperidinil metil benziloksikarbonil OH
2162 4-amidinopiperidinil metil benziloksikarbonil OMe
2163 4-amidinopiperidinil metil n-butiloksikarbonil OH
2164 4-amidinopiperidinil metil n-butiloksikarbonil OMe
-306-
2165 4-amidinopiperidinil- metil metil n-butilsulfonil OH
2166 4-amidinopiperidinil- metil metil n-butilsulfonil OMe
2167 4-amidinopiperidinil- metil metil 2-metilfenilsulfonil OH
2168 4-amidinopiperidinil- metil metil 2-bromofenilsulfonil OH
2169 4-amidinopiperidinil- metil metil 3-metilfenilsulfonil OH
2170 4-amidinopiperidinil- metil metil 3-metilfenilsulfonil OMe
2171 4-amidinopiperidinil- metil metil 3,5-dimetilizoksazolil sulfonil OH
2172 4-amidinopiperidinil- metil metil 3,5-dimetilizoksazolil sulfonil OMe
2173 4-amidinopiperidinil- metil metil stirilsulfonil OH
2174 4-amidinopiperidinil- metil metil benziloksikarbonil OH
2175 4-amidinopiperidinil- metil metil benziloksikarbonil OMe
2176 4-amidinopiperidiniI- metil metil n-butiloksikarbonil OH
2177 4-amidinopiperidinil- metil metil n-butiloksikarbonil OMe
2178 4-amidinofenil metil fenilkarbonil OMe
2179 4-amidinofenil metil fenilkarbonil OH
2180 4-amidinofenil metil 2,6-metilfenilkarbonil OMe
-307-
2181 4-amidinofenil metil 2,6-metilfenilkarbonil OH
2182 4-amidinofenil metil 2-metilfenilkarbonil OMe
2183 4-amidinofenil metil 2-metilfenilkarbonil OH
2184 4-amidinofenil metil 2-bromofenilkarbonil OMe
2185 4-amidinofenil metil 2-bromofenilkarbonil OH
2186 4-amidinofenil metil 3-metilfenilkarbonil OMe
2187 4-amidinofenil metil 3-metilfenilkarbonil OH
2188 4-amidinofenil metil 3,5-dimetil- izoksazoilkarbonil OMe
2189 4-amidinofenil metil 3,5-dimetil- izoksazoilkarbonil OH
2190 4-piperidiniletil metil fenilkarbonil OMe
2191 4-piperidiniletil metil fenilkarbonil OH
2192 4-piperidiniletil metil 2,6-metilfenilkarbonil OMe
2193 4-piperidiniletil metil 2,6-metilfenilkarbonil OH
2194 4-piperidiniletil metil 2-metilfenilkarbonil OMe
2195 4-piperidiniletil metil 2-metilfenilkarbonil OH
2196 4-piperidiniletil metil 2-bromofenilkarbonil OMe
2197 4-piperidiniletil metil 2-bromofenilkarbonil OH
2198 4-piperidiniletil metil 3-metilfenilkarbonil OMe
2199 4-piperidiniletil metil 3-metilfenilkarbonil OH
2200 4-piperidiniletil metil 3,5-dimetil- izoksazoilkarbonil OMe
2201 4-piperidiniletil metil 3,5-dimetil- izoksazoilkarbonil OH
2202 4-piperidiniletil metil n-butiloksikarbonil OH
-308Tabela 11
R2N h2n (VI)
Primer števika R2 R8 Y MS (M+H) +
2220 H CH2NHCO2Z2-C3H7 OH
2221 H CH2NHCO233-C4H9 OH
2222 H CH2NHCO2/3-C5H11 OH
2223 H CH2NHCO2CH2Ph OH
2224 H CH2NHCO2CH2CH2Ph OH
2225 H CH2NHCO2i-C4H9 OH
2226 H CH2NHSO2CH2Ph OH
2227 H ch2khsc2 —Q-ch3 OH
2228 H CH3 ch2khso2 OH
2229 H Br CH2MHSO2 OH
2230 H K3C OH
ch2nhso2
H,,C
2231 n-Bu CH2NHCO2n-C3H7 OH
2232 n-Bu CH2NHCO2n-C4H9 OH
2233 ZJ-BU CH2NHCO2n-C5Hn OH
2234 n-Bu CH2NHCO2CH2Ph OH
2235 n-Bu CH2NHCO2CH2CH2Ph OH
2236 zi-Bu CH2NHCO2A-C4H9 OH
2237 n-Bu CH2NHSO2CH2Ph OH
2238 n-Bu CH2NHSO2 — OH
2239 n-Bu ch3 CH2NHSO2“(^ OH
2240 13-Bu Br CH2NHSO2H^ OH
-309-
2241 n-Bu h-a ch2nhso2 K3C OH
2242 o-metoksi-benzil -CH2CH3 OH
2243 o-metoksi-benzil -ch=ch2 OH
2244 o-metoksi-benzil -CiCH OH
2245 o-metoksi-benzil -CH2NHCO2n-C3H7 OH
2246 o-metoksi-benzil -CH2NHCO2n-C4H9 OH
2247 o-metoksi-benzil -CH2NHCO2n-C5H11 OH
2248 o-metoksi-benzil -CH2NHCO2CH2Ph OH
2249 o-metoksi-benzil -CH2NHCO2CH2CH2Ph OH
2250 o-metoksi-benzil -CH2NHCO2/-C4H9 OH
2251 o-metoksi-benzil -CH2NHSO2CH2Ph OH
2252 o-metoksi-benzil ch2nhso2 -£>ch3 OH
2253 o-metoksi-benzil ch2nhso2-£_) OH
2254 o-metoksi-benzil ch2nhso2-^ OH
2255 o-metoksi-benzil ch2nhso2 h3c OH
2256 o-metoksi-benzil -ch2ch3 OH
2257 o-metoksi-benzil -ch=ch2 OH
2258 o-metoksi-benzil -CiCH OH
-310Tabela 12
NHR16 OH
N O
Prim. št. R1 R16 m n MS (M+H)
2280 gvanidino benziloksikarbonil 2 2 449
2281 gvanidino benziloksikarbonil 1 2 435
2282 gvanidino benziloksikarbonil
2283 gvanidino benziloksikarbonil
2284 gvanidino benziloksikarbonil
2285 gvanidino benziloksikarbonil
-311Tabela 13 r,^MV
N'O O
NHR16 OH
Prim. št. R1 R16 m n MS (M+H)
2400 gvanidino benziloksikarbonil 2 2 449
2401 gvanidino benziloksikarbonil 3 0 435
2402 gvanidino benziloksikarbonil 5 0 463
2403 gvanidino benziloksikarbonil 3 2 463
2404 gvanidino benziloksikarbonil 4 2 477
2405 gvanidino benziloksikarbonil 2 0 421
2406 gvanidino benziloksikarbonil 4 0 449
-312Tabela 14
NHR16 »'-''νΥι-'Ά·-' n~o O o
Prim. št. R1-V R16 Y MS (M+H)+
2420 4-piperidinilpropil n-butiloksikarbonil OMe 441
2421 4-piperidinilpropil 4-metilfenilsulfonil OMe 495
2422 4-piperidinilpropil 4-metilfenilsulfonil OH 481
2423 4-piperidinilpropil n-butiloksikarbonil OH 427
-313Koristnost
Spojine tega izuma imajo antitrombocitno učinkovitost, kot je razvidno iz njihove aktivnosti pri standardnih trombocitnih agregacijskih testih ali trombocitnih fibrinogenskih vezavnih testih, kot je opisano spodaj. Spojina se smatra, da je pri teh testih aktivna, če ima IC50 vrednost manjšo kot okoli 1 mM. Trombocitni agregacijski in fibrinogenski vezavni testi, ki se lahko uporabljajo za prikazovanje antitrombocitne aktivnosti spojin izuma so opisani spodaj.
Trombocitni agregacijski test: Venozno kri smo dobili iz roke zdravega človeškega darovalca, ki vsaj dva tedna pred zbiranjem krvi ni vzel zdravila in aspirina. Kri smo zbrali v 10 mL citrirane Vacutainerjeve epruvete. Kri smo pri sobni temperaturi 15 minut centrifugirali pri 150 x g in odstranili s trombociti bogato plazmo (PLP-platetet rich plasma). Preostalo kri smo pri sobni temperaturi 15 minut centrifugirali pri 1500 x g, ter odstranili s trombociti siromašno plazmo (PPP-platelet poor plasma). Vzorce smo preizkušali na agregometru (PAP-4 Platelet Aggregation Profiler), z uporabljanjem PPP kot slepe probe (100% transmisija). V vsako mikro epruveto smo dali 200 μί PRP in transmisijo naravnali na 0%. V vsako epruveto smo dodali 20 μί različnih agonistov (ADP, kolagen, arahidonat, epinefrin, trombin), ter grafično beležili agregacijske profile (% transmisije proti času). Rezultati so izraženi kot % inhibicije z agonistom povzročene agregacije trombocitov. Za določitev vrednosti, IC5O smo testne spojine dodali v različnih koncentracijah pred aktivacijo trombocitov.
Esterska predzdravila smo predhodno pri 37°C 2 uri inkubirali (10*3 M F.C.) s 100 IU/ml prašičje jetrne esteraze (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO #E-3128). Alikvote smo potem razredčili v 0.1 M Tris, pH 7.4, na
-314želene koncentracije. Alikvote 20 μΙ predzdravil, ki so bila predhodno obdelana z esterazo, smo dodali k 200 μΙ človeške s trombociti bogate plazme. Vzorce smo za 8 minut pri 37 °C namestili na aparat za merjenje profila trombocitov (agregometer), nakar je sledil dodatek 100 μΜ adenozin difosfata, (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #A-6521), da je bila sprožena agregacija trombocitov. Pustili smo, da se je agregacija trombocitov nadaljevala 5 minut. Procent inhibicije je izračunan z uporabljanjem procenta agregacije v prisotnosti testne spojine, deljenega s procentom agregacije kontrole, krat 100. Ta vrednost je odšteta od 100, kar daje procent inhibicije. Izračun IC50 je bil izveden na Texas Instruments TI59 z IC50 programom.
ELISA za vezavo fibrinogena na očiščen GPIIb/llla
Pri ELISA testu za vezavo fibrinogena na GPIIb/llla smo uporabili sledeče reagente:
očiščen GPIIb/llla (148.8 μg/mL);
biotiniliran fibrinogen (~ 1 mg/mL ali 3000 nM);
konjugat anti-biotinske alkalne fosfataze (Sigma št. A7418);
ravno dno, visoko vezavne, 96-vdolbinske plošče (Costar kataloška št. 3590);
fosfatazni substrat (Sigma 104) (40 mg kapsule);
bovinski serumski albumin (BSA) (Sigma št. A3294);
pufer alkalne fosfataze - 0.1 M glicin-HCI, 1 mM MgCI2«6H2O, 1 mM
ZnCI2, pH 10.4;
vezavni pufer - 20 mM Tris-HCI, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2*2H2O, 0.02% NaN3, pH 7.0;
-315pufer A - 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCI, 2 mM CaCI2*2H2O, 0.02% NaN3, pH 7.4;
pufer A + 3.5% BSA (blokirni pufer); pufer A + 0.1% BSA (redčilni pufer);
N NaOH.
Pri ELISA metodi za vezavo fibrinogena na GPIIb/llla uporabimo sledeče stopnje:
Plošče premažemo z GPIIb/llla v vezavnem pufru (125 ng/100 gL/vdolbino) preko noči pri 4 °C (prvo kolono pustimo nepremazano za ne-specifično vezanje). Do uporabe plošče pokrijemo in zamrznemo pri -70°C. Ploščo odtajujemo 1 uro pri sobni temperaturi ali čez noč pri 4°C. Premazno raztopino zavržemo in ploščo enkrat speremo z 200 μί vezavnega pufra na vdolbina. Ploščo na stresalniku 2 uri pri sobni temperaturi blokiramo z 200 μί pufra A + 3.5% BSA (blokirni pufer) na vdolbino. Blokirni pufer zavržemo in enkrat speremo z 200 μί pufra A + 0.1% BSA (redčilni pufer) na vdolbino. V dvojne vdolbine odpipetiramo 11 μί testne spojine (10Χ koncentracija tiste za testiranje v redčilnem pufru). Odpipetiramo 11 μί redčilnega pufra v vdolbine za ne-specifično in celotno vezavo. V vsako vdolbino dodamo 100 μί biotiniliranega fibrinogena (1/133 v redčilnem pufru, končna koncentracija=20 nM). Plošče inkubiramo 3 ure pri sobni temperaturi na stresalniku za plošče. Testno raztopino zavržemo in dvakrat speremo s 300 μί vezavnega pufra na vdolbino. K vsaki vdolbini dodamo 100 μί konjugata anti-biotinske alkalne fosfataze (1/1500 v redčilnem pufru). Plošče inkubiramo 1 uro pri sobni temperaturi na stresalniku za plošče. Konjugat zavržemo in dvakrat speremo s 300 μΙ vezavnega pufra na vdolbino. K vsaki vdolbini dodamo 100 μί fosfataznega substrata (1.5 mg/mL v pufru alkalne fosfataze). Plošče inkubiramo pri sobni temperaturi
-316na stresalniku za plošče, dokler se ne razvije barva. Razvijanje barve ustavimo z dodajanjem 25 μΙ_ 2N NaOH na vdolbino. Plošče odčitavamo pri 405 nm. Slepa proba proti vdolbini za ne-specifično vezavo (NSB). % inhibicije je izračunan kot
100-(absorbcija testne spojine/celotna absorbeija) x 100.
Test za vezavo fibrinogena na trombocite: Vezavo 125J-fibrinogena na trombocite smo izvedli kot je opisal Bennett s sod. (1983) Proč. Natl. Acad. Sci. USA 80: 2417-2422, z nekaterimi modifikacijami, kot je opisano spodaj. Človeško PRP (h-PRP) smo nanesli na sefarozno kolono za čiščenje trombocitnih frakcij. Alikvote trombocitov (5 X 108 celic), skupaj z 1 mA4 kalcijevim kloridom smo pred aktivacijo človeškega gela očiščenih trombocitov (h-GPP) dodali na zamenljive 96 vdolbinske plošče. Aktivacijo človeškega gela očiščenih trombocitov smo dosegli z uporabljanjem ADP, kolagena, arahidonata, epinefrina, in/ali trombina v prisotnosti liganda, 125Jfibrinogena. Na aktivirane trombocite vezan 125J-fibrinogen smo od proste oblike ločili s centrifugacijo in ga potem prešteli na gama števcu. Za določitev vrednosti IC5O smo pred aktivacijo trombocitov dodali različne koncentracije testnih spojin.
Spojine pričujočega izuma s Formulo I imajo lahko tudi trombolitsko učinkovitost, to je, te spojine so zmožne razkrojiti že tvorjene s trombociti bogate fibrinske krvne strdke, in so tako koristne pri zdravljenju trombusne tvorbe, kot je razvidno po njihovi aktivnosti v spodaj opisanih testih. Prednostne spojine pričujočega izuma za uporabo pri trombolizi vključujejo tiste spojine, ki imajo IC50 vrednost (to je, molarna koncentracija spojine, ki je zmožna doseči 50% razpad strdka) manjšo kot okoli 1 μΜ, bolj prednostno IC50 vrednost manjšo kot okoli 0.1 μΜ.
-317Trombolitski test: Venozno kri smo dobili iz roke zdravega človeškega darovalca, ki vsaj dva tedna pred zbiranjem krvi ni vzel zdravila ali aspirina in jo dali v 10 ml citrirane Vacutainerjeve epruvete. Kri smo pri sobni temperaturi 15 minut centrifugirali pri 150 x g in odstranili s trombociti bogato plazmo (PRP). K PRP smo potem dodali 1 χ 10'3 M agonistnega ADP, epinefrina, kolagena, arahidonata, serotonina ali trombina, ali njihove mašanice, in PRP inkubirali 30 minut. PRP smo pri sobni temperaturi 12 minut centrifugirali pri 2500 x g. Supernatant smo potem odlili in trombocite, ki so ostali v epruveti ponovno suspendirali v s trombociti siromašni plazmi (PPP), ki je služila kot vir ptazminogena. Suspenzijo smo potem testirali na Coulter-jevem števcu (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL), da smo določili število trombocitov pri času nič. Potem, ko smo dobiti vrednost za čas nič smo dodali testne spojine v različnih koncentracijah. Testne vzorce smo jemali pri različnih časih in z uporabljanjem Coulter števca šteli trombocite. Da smo določili procent razpada smo število trombocitov pri času po dodatku testne spojine odšteli od števila trombocitov pri času nič in dobljeno število delili s številom trombocitov pri času nič. Množenje tega rezultata s 100 je dalo procent razpada strdka, doseženega s testno spojino. Za določitev vrednosti IC50 smo testne spojine dodali v različnih koncentracijah in izračunali procent razpada, ki je bil povzročen s testnimi spojinami.
Spojine pričujočega izuma s Formulo I so koristne tudi za dajanje v kombinaciji z anti-koagulacijskimi sredstvi, kot sta varfarin ali heparin, ali antitrombocitnimi sredstvi, kot so aspirin, piroksikam ali tiklopidin, ali trombinskimi inhibitorji, kot so boropeptidi, hirudin ali argatroban, ali trombotitskimi sredstvi, kot so tkivni plazminogenski aktivator, anistreplaza, urokinaza ali streptokinaza, ali njihove kombinacije.
-318Spojine pričujočega izuma s Formulo I so lahko koristne tudi kot antagonisti drugih integrinov, kot na primer, αν/β3 ali vitronektinskega receptorja, α^β-ι ali in kot take so lahko koristne tudi pri zdravljenju in diagnozi osteoporoze, rakavih metastaz, diabetične retinopatije, revmatoidnega artritisa, vnetja, in avtoimunskih motenj. Spojine pričujočega izuma s Formulo I so lahko koristne za zdravljenje ali preprečitev drugih bolezni, ki vključujejo celične adhezijske procese, vključujoč, toda ne omejeno na, vnetje, degradacijo kosti, revmatoidni artritis, astmo, alergije, sindrom respiratorne stiske pri odraslih, stanje pri katerem celice presajenega tkiva reagirajo proti tkivu pacienta, transplantacijo organov, septični šok, psoriazo, ekcem, kontaktni dermatitis, osteoporozo, osteoartritis, aterosklerozo, metastazo, zdravljenje ran, diabetično retinopatijo, vnetno bolezen črevesja, in druge avtoimunske bolezni.
Spodnja Tabela A prikazuje antitrombocitno aktivnost reprezentativnih spojin pričujočega izuma. Pokazane spojine smo testirali glede na njihovo zmožnost, da inhibirajo agregacijo trombocitov (z uporabljanjem s trombociti bogate plazme (PRP)). Prikazana je vrednost IC50 (koncentracija antagonista, ki inhibira agregacijo trombocitov s 50% relativno na kontrolo, ki nima antagonista). V Tabeli 5 so vrednosti IC50 izražene kot: +++=IC50 <10 μΜ; + +=IC50 10-50 μΜ; +=IC50 50-100 μΜ ^M=mikromolarna).
-319Tabela A
Številka primera
Trombocitni agregaciiski test
ΙΟδο (brez esteraze)
Trombocitni agregaciiski test
IC50 (z esterazo)
1 +++
4 (izomera A) ++
4 (izomera B) ++
6 +++
7 >100
8 +
9 (izomera A) ++ +
9 (izomera B) +++
33 >100
43 +++
89 +++
115 +++
119A (3R) ++ +
119B <3S) +++
120A (3R) +++
120B (3S) +++
120C (3R)tt +++
166 +++
189 >100
190 +
-320-
275 +++
276 +++
278 +++
290 +++
300 +++
312 +++
314Α (2S)t +++
314B (2S)tt +++
323 +++
324 ++ +
326 +++
327 (2S) +++
328 (2S) +++
338 (3S) + +++
339 (3S) +++
340 (3S) + ++
341 (3S) +++
342 (2S) +++
344 (3R) +++
345 +++
347 (3R)tt +++
348 (3R) +++
350 +++
359 +++
362 +++
365 +++
368 +++
373 ++
371A +++
371B +++
374 (2S) + +++
375* +++
377 +++
394 +++
394Att +++
400 +++
413* +++
-321415 +++
435 +++
436 +++
437 +++
438 +++
439 +++
440 +++
441 +++
442 +++
443 (2S) +++
444 (2S) +++
445 (2S) +++
446 +++
449A +++
449B +++
450 +++
451 +++
452 +++
453 +++
454 +++
455 +++
456 ++
457 +++
458A +++
458B +++
460A +++
460B +++
462 +++
463 +++
464 +++
465 +++
466 +++
467 +++
468 +++
469 +++
470 +++
471 +++
-322472
473
473Α (2S) t 473B (2S) tt
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513 ++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ + +++ +++ +++ +++ +++ ++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++' +++ +++ +++ +++ +++ +++
-323
514
515
516
517
518
519
520
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
534
535
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551 +++ +++ ++ + +++ ++ + +++ +++ ++ + +++ +++ ++ + +++ +++ ++ + ++ + +++ ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
-324-
552 ++ +
553 +++
554 +++
555 ++ +
556 +++
587Α (2S)++ +++
588 +++
602 +++
611 +++
612 +++
613 +++
616 +++
642 +++
643 + + +
644 +++
651 ++ +
727 +++
729 +++
798 +++
829 +++
1234 +++
1321 +++
1525 +++
1694 +++
1731 +++
2104 +++
2109 +++
2110 +++
2111 +++
2112 +++
2113 +++
2114 +++
2115 +++
2116 +++
2117 +++
2113 +++
2119 +++
-325♦ + +
T+ + +++ *++
-Γ+ + ♦+ + ++ + + + + *+ +
-Γ + +
2120 2280 2281
2400
2401
2402
2403
2404
2405
2406 * enojna diastereomera, racemna t S izomera pri C5 izoksazolinskega obroča tt R izomera pri C5 izoksazolinskega obroča
Spojine pričujočega izuma so lahko koristne za zdravljenje ali preprečitev drugih bolezni, ki vključujejo celične adhezijske procese, vključujoč, toda ne omejeno na, vnetje, degradacijo kosti, trombozo, revmatoidni artritis, astmo, alergije, sindrom respiratorne stiske pri odraslih, stanje pri katerem celice presajenega tkiva reagirajo proti tkivu pacienta, transplantacijo organov, septični šok, psoriazo, ekcem, kontaktni dermatitis, osteoartritis, aterosklerozo, metastazo, zdravljenje ran, diabetično retinopatijo, vnetno bolezen črevesja in druge angiogenske motnje.
Spojine s formulama (le) in (If) imajo selektivnost kot antagonisti integrinov, kot je αν/β3 vitronektinski receptor.
NHR16 P N-0 O (le)
NHR16 HO-N o (lf)
-326Integrinska antagonistna aktivnost spojin pričujočega izuma je pojasnjena z uporabljanjem testov, ki merijo vezavo specifičnega integrina na prvoten ligand, na primer z uporabljanjem ELISA testa, opisanega spodaj, za vezavo vitronektina na θν/β3 receptor. S tem izumom zagotovljene spojine so koristne tudi kot standardi in reagenti pri določanju zmožnosti potencialnega farmacevtika, da inhibira integrin-ligand vezavo. To bi bilo zagotovljeno v komercialnih kompletih, ki bi obsegali spojino tega izuma.
ELISA za vezavo vitronektina na očiščen ou./B2 (človeška placenta):
Iz ekstraktov človeške placente, ki so bili pripravljeni z uporabljanjem oktilglukozida, smo izolirali αν/β3 receptor. Ekstrakte smo spustili čez afinitetno kolono narejeno iz anti-av/p3 monoklonskega protitelesa (LM609) na Affigelu. Kolono smo potem temeljito sprali pri pH 7 in pH 4.5, sledila je elucija pri pH 3. Dobljen vzorec smo koncentrirali s kromatografijo aglutinina pšeničnih kalčkov, da je na SDS (natrijev dodecil sulfat) gelu dal dva trakova, ki sta bila z VVestern blottingom potrjena kot θν/β3.
Afinitetno očiščen protein smo razredčili na različne nivoje in nanesli na 96 vdolbinske plošče. ELISA test smo izvedli z uporabljanjem določene koncentracije biotiniiiranega vitronektina (približno 80 nM/vdolbino). Ta priprava receptorja vsebuje θν/β3 brez določljivih nivojev αν/β5 glede na gel (αν/β3) >n glede na učinke blokirnih protiteles za αν/β3 ali αν/β5 pri ELISA.
Submaksimalno koncentracijo biotiniiiranega vitronektina smo izbrali glede na koncentracijo odzivne krivulje z določeno koncentracijo receptorja in variabilnimi koncentracijami biotiniiiranega vitronektina.
Test za vezavo vitronektina na α,/βη
-327Očiščen receptor razredčimo s premaznim pufrom (20 mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2.0 mM CaCI2, 1.0 mM MgCI2*6H2O, 1.0 mM MnCI2*4H2O) in ga čez noč pri 4°C namažemo (100 μΙ/vdolbino) na Costar (3590) visoko kapacitetne vezavne plošče. Premazno raztopino zavržemo in plošče enkrat speremo z blokirnim/vezavnim pufrom (B/B pufer, 50 mM Tris HCI, 100 mM NaCl, 2.0 mM CaCl2, 1.0 mM MgCI2*6H2O, 1.0 mM MnCI2*4H2O). Receptor potem pri sobni temperaturi 2 uri blokiramo (200 μΙ/vdolbino) s 3.5% BSA v B/B pufru. Po enkratnem spiranju z 1.0% BSA v B/B pufru, v vsako vdolbino dodamo biotiniliran vitronektin (100 μΙ) in bodisi inhibitor (11 μΙ) ati B/B pufer z 1.0% BSA (11 μΙ). Plošče 2 uri inkubiramo pri sobni temperaturi. Plošče dvakrat speremo z B/B pufrom in pri sobni temperaturi 1 uro inkubiramo z anti-biotinsko alkalno fosfatazo (100 μΙ/vdolbino) v B/B pufru, ki vsebuje 1.0% BSA. Plošče dvakrat speremo z B/B pufrom in dodamo substrat alkalne fosfataze (100 μΙ). Barva se razvija pri sobni temperaturi. Razvijanje barve ustavimo z dodatkom 2N NaOH (25 μΙ/vdolbino) in odčitamo absorbanco pri 405 nm. IC50 je koncentracija testne substance, ki je potrebna, da se blokira 50% vezave vitronektina na receptor.
Integrinski na celicah osnovani adheziiski testi
Pri adhezijskih testih smo 96 vdolbinsko ploščo premazali z ligandom (to je, fibrinogenom) in jo preko noči inkubirali pri 4°C. Naslednji dan smo celice pobrali, sprali in jih napolnili s fluorescentnim barvilom. Spojine in celice smo dali skupaj in jih potem takoj dodali na premazano ploščo. Po inkubaciji smo proste celice odstranili iz plošče in ploščo (s sprijetimi celicami) prešteli na fluorometru. Zmožnost testnih spojin, da inhibirajo adhezijo celic s 50% je podana z lC50 vrednostjo in predstavlja merilo
-328učinkovitosti inhibicije integrinsko posredovane vezave. Spojine smo testirali na njihovo zmožnost, da blokirajo celično adhezijo z uporabljanjem testov, ki so specifični za αν/β3, αν/β5 in 015/βι integrinske interakcije.
Doziranje in formulacija
Spojine pričujočega izuma so lahko dane v takih oralnih dozirnih oblikah kot so tablete, kapsule (od katerih vsaka vključuje formulacije s trajnim sproščanjem ali formulacije s časovno določenim sproščanjem), pilule, praški, granule, eliksirji, tinkture, suspenzije, sirupi, in emulzije. Prav tako so lahko dane tudi v intravenozni (velika pilula aii infuzija), intraperitonealni, podkožni aii intramuskularni obliki, vseh dozirnih oblikah ki se uporabljajo in so strokovnjakom na farmacevtskih področjih dobro poznane. Učinkovita toda ne-toksična količina želene spojine je lahko uporabljena kot antiagregacijsko sredstvo. Končno, spojine izuma so lahko dane tudi intranazalno.
Spojine tega izuma so lahko dane na kakršenkoli način, ki v telesu sesalca ustvarja kontakt aktivnega sredstva z mestom delovanja sredstva, glikoproteinskim Itb/llta kompleksom (GPIIb/Hla). Spojine so lahko dane na kakršenkoli konvencionalen način, ki je primeren za uporabo skupaj s farmacevtiki, bodisi kot individualno terapevtsko sredstvo ali v kombinaciji terapevtskih sredstev, kot drugo antitrombocitno sredstvo, takšno kot sta aspirin ali tiklopidin, ki sta specifična za posamezen agonist. Lahko so dane same, toda običajno so dane s farmacevtskim nosilcem, izbranim na osnovi izbrane poti dajanja in standardne farmacevtske prakse.
Dozirni režim bo za spojine pričujočega izuma seveda zelo odvisen od poznanih faktorjev, kot farmakodinamične karakteristike določenega sredstva
-329in njegovega načina in poti dajanja; vrste, starosti, spola, zdravja, zdravstvenega stanja, in teže prejemnika; narave in obsega simptomov; vrste hkrati potekajočega zdravljenja; pogostosti zdravljenja; poti dajanja, ledvične in jetrne funkcije pacienta, in želenega učinka. Običajno izkušen zdravnik ali veterinar lahko hitro določi in predpiše učinkovito količino zdravila, ki je potrebno, da se prepreči, odvrne ali ustavi napredovanje bolezenskega stanja.
Kot splošno navodilo se bo dnevna oralna doza vsake aktivne sestavine, kadar bo uporabljena za navedene učinke, gibala med okoli 0.001 do 1000 mg/kg telesne teže, prednostno med okoli 0.01 do 100 mg/kg telesne teže na dan, in najbolj prednostno med okoli 1.0 do 20 mg/kg/dan. Intravenozno se bodo, med infuzijo s konstantno hitrostjo, najbolj prednostne doze gibale od okoli 1 do okoli 10 mg/kg/minuto. Prednostno so spojine pričujočega izuma lahko dane v enojni dnevni dozi, ali pa je celotna dnevna doza lahko dana v razdeljenih dozah dvakrat, trikrat, ali štirikrat dnevno.
Spojine pričujočega izuma so lahko dane v intranazalni obliki preko lokalne uporabe primernih intranazalnih sredstev, ali preko transdermalnih poti z uporabljanjem tistih oblik transdermalnih kožnih obližev, ki so dobro poznani običajnim strokovnjakom na tem področju. Da bi bile dane v obliki transdermalnega sistema dajanja, bo dajanje doz skozi ves dozirni režim seveda prej kontinuirno kot prekinjeno.
Nepričakovano smo odkrili, da so spojine pričujočega izuma lahko dane po nazalni poti dajanja. Dajanje Primera 327 (in njegove proste kisline Primer 300) po nazalni poti je zagotavilo zelo visoko bioaktivnost (inhibicija agregacije trombocitov), ki je bila podobna tisti, ki smo jo opazili po
-330dajanju enake doze intravenozno. Tudi variabilnost med psi je bila zelo majhna. Na primer, nazalno in intravenozno dajanje 0.025 mg/kg je dalo podobne profile inhibicije agregacije trombocitov, vendar je bil primerljiv učinek po oralnem dajanju viden samo pri dozah enakih ali večjih kot 0.4 mg/kg. Zato sta prednosti dajanja Primera 327 nazalno, da se poveča biodostopnost in zmanjša variabilnost. Zadnja je zelo pomembna zaradi hitrega odziva na dozo teh tipov spojin.
Aktivna sestavina je lahko sesalcu dana intranazalno v dozirnem območju okoli 0.01 do 0.05 mg/kg, medtem ko je prednostno dozirno območje okoli 0.01-0.1 mg/kg.
Sestavki aktivnih sestavin so lahko dani intranazalno s pripravljanjem ustrezne formulacije aktivne sestavine s postopki, ki so strokovnjakom na tem področju dobro poznani. Prednostno so formulacije pripravljene s primernimi netoksičnimi farmacevtsko sprejemljivimi sestavinami. Te sestavine so poznane strokovnjakom v pripravi nazalnih dozirnih oblik in nekatere od teh se lahko najde v Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mačk Publishing Company, 17th edition, 1985, standardni referenci na tem področju. Izbira primernih nosilcev je močno odvisna od točne narave želene nazalne dozirne oblike, npr., raztopin, suspenzij, mazil ali gelov. Nazalne dozirne oblike splošno razen aktivne sestavine vsebujejo velike količine vode. Prisotne so lahko tudi manjše količine drugih sestavin, kot pH regulatorji, emulgatorji ali disperzijska sredstva, preservativi, površinsko aktivne snovi, želima sredstva, ali pufri in druga stabilizacijska sredstva in sredstva za raztapljanje. Prednostno bi nazalna dozirna oblika morala biti izotonična z nazalnimi izločki.
Primer nazalnega raztopinskega sestavka tega izuma vključuje:
-331-
Aktivno zdravilo 0.2-2 g
Sorbitol 0.6 g
Benzalkonijev klorid 0.002 g
Klorovodikova kislina za naravnavo pH
Natrijev hidroksid za naravnavo pH
Očiščena voda do 10 mL
V tem primeru je aktivno zdravilo lahko v eni steklenički (vialu) in preostanek formulacije je lahko v drugi steklenički. Zdravilo je lahko rekonstituirano kadar je to potrebno.
Formulacija tega izuma je lahko spremenjena, da vključuje: (1) druge kisline in baze za naravnanje pH; (2) druga sredstva za dajanje tonusa, kot sta glicerin in dekstroza; (3) druge antimikrobne preservative, kot druge estre parahidroksi benzojske kisiine, sorbat, benzoat, propionat, klorbutanot, feniletil alkohol, in spojine živega srebra; (4) druga sredstva, ki dajejo viskoznost, kot mikrokristalinična celuloza natrijeve karboksi-metilceluioze, polivinil-pirolidon, polivinil alkohol in druge gume; (5) primerna sredstva za povečanje absorpcije; (6) stabilizacijska sredsta, kot so antioksidanti, kakršna sta bisulfit in askorbat, kovinska kelatorska sredstva, kot natrijev edetat in sredstva za povečanje topnosti zdravila, kot polietilen gtikoti.
Zgornja formulacija je lahko dana kot kapljice, spreji, aerosoli ali s katerokoli drugo intranazalno dozirno obliko. Opcijsko je sistem dajanja lahko sistem dajanja enotne doze. Volumen raztopine ali suspenzije, ki je dana na dozo je lahko nekje od 5 do 400 μ!_ in prednostno med 50 in 150 μΙ_. Sistemi dajanja za te različne dozirne oblike so lahko kapalne
-332stekleničke, plastične enote za stiskanje, razprševalci, razpršilci ali farmacevtski aerosoli v bodisi enotni dozi ali paketih z več dozami.
V metodah pričujočega izuma, lahko spojine, ki so tu podrobno opisane tvorijo aktivno sestavino in so tipično dane v dodatku s primernimi farmacevtskimi razredčili, polnili, ali nosilci (tu skupaj navedenimi kot nosilni materiali) primerno izbranimi z ozirom na nameravano obliko dajanja, to je, oralne tablete, kapsule, eliksirje, sirupe in podobno, in v skladu s konvencionalno farmacevtsko prakso.
Na primer, za oralno dajanje v obliki tablete ali kapsule je aktivna zdravilna komponenta lahko združena z oralnim, ne-toksičnim, farmacevtsko sprejemljivim, inertnim nosilcem, kot laktozo, škrobom, sukrozo, glukozo, metil celulozo, magnezijevim stearatom, dikalcijevim fosfatom, kalcijevim sulfatom, manitolom, sorbitolom, in podobnimi; za oralno dajanje v tekoči obliki so oralne zdravilne komponente lahko združene s katerimkoli oralnim ne-toksičnim, farmacevtsko sprejemljivim inertnim nosilcem, kot etanolom, glicerolom, vodo, in podobnimi. Nadalje, kadar je želeno ali potrebno so lahko v mešanico pomešana tudi primerna veziva, maziva, dezintegracijska sredstva, in barvila. Primerna veziva vključujejo škrob, želatino, naravne sladkorje, kot glukozo ali beta-laktozo, žitna sladila, naravne in sintetične gume kot akacijevo, tragakant, ati natrijev alginat, karboksimetilcelulozo, polietilen glikol, voske in podobno. V teh dozirnih oblikah uporabljena maziva vključujejo natrijev oleat, natrijev stearat, magnezijev stearat, natrijev benzoat, natrijev acetat, natrijev klorid, in tako dalje. Dezintegratorji vključujejo, brez omejitve, škrob, metil celulozo, agar, bentonit, ksantansko gumo, in tako dalje.
-333Spojine pričujočega izuma so lahko dane tudi v obliki liposomskih sistemov dajanja, kot majhni enotamelarni mehurčki, veliki enoiametarni mehurčki, in multilamelarni mehurčki. Liposomi so lahko tvorjeni iz različnih fosfolipidov, kot holesterola, stearilamina, ali fosfatidilholinov.
Spojine pričujočega izuma so tudi lahko povezane s topnimi polimeri kot nosilci zdravila, ki lahko zadanejo tarčo. Taki polimeri lahko vključujejo polivinilpirolidon, piranski kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol, ali polietilenoksid-polilizin substituiran s palmitoilnimi ostanki. Nadalje, so spojine pričujočega izuma lahko povezane na skupino biološko razgradljivih polimerov, ki so koristni pri doseganju kontroliranega sproščanja zdravila, na primer, polimlečno kislino, poliglikolno kislino, kopolimere polimlečne in poligtikolne kisline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi masleno kislino, poliortoestre, poliacetale, polidihidropirane, policianoacilate, in premrežene ali amfipatske blok kopolimere hidrogelov.
Dozirne oblike (farmacevtski sestavki), ki so primerne za dajanje, lahko vsebujejo od okoli 1 miligrama do okoli 100 miligramov aktivne sestavine na dozirno enoto. V teh farmacevtskih sestavkih bo aktivna sestavina navadno prisotna v količini od okoli 0.5-95 ut.% glede na celotno težo sestavka.
Aktivna sestavina je lahko oralno dana v trdnih dozirnih oblikah, kot kapsule, tablete, in praški, ali v tekočih dozirnih oblikah, kot eliksirji, sirupi, in suspenzije. Lahko je dana tudi parenteralno, v sterilnih tekočih dozirnih oblikah.
Želatinske kapsule lahko vsebujejo aktivno sestavino in praškaste nosilce, kot laktozo, škrob, celulozne derivate, magnezijev stearat, stearinsko kislino,
-334in podobne. Podobna razredčila se lahko uporabi za izdelavo stisnjenih tablet. Oboje, tablete in kapsule so lahko izdelani kot produkti s trajnim sproščanjem, da je zagotovljeno kontinuirno sproščanje zdravila prek določenega časovnega razdobja. Stisnjene tablete so lahko prevlečene s sladkorjem ali filmom, da se maskira kakršenkoli neprijeten okus in zaščiti tableto pred atmosfero, ali pa imajo prevleko, ki omogoča sprostitev zdravila v črevesju, za selektivno dezintegracijo v želodčno-črevesnem traktu.
Tekoče dozirne oblike za oralno dajanje lahko vsebujejo barvila in sredstva za izboljšanje arome, da jih pacienti bolje sprejmejo.
Na splošno so primerni nosilci za parenteralne raztopine, voda, primerno olje, raztopina vode in soli, vodna dekstroza (glukoza), in sorodne sladkorne raztopine in glikoli, kot propifen glikol ali polietilen glikoli. Raztopine za parenteralno dajane prednostno vsebujejo v vodi topno sol aktivne sestavine, primerno stabilizacijsko sredstvo, in če je potrebno puferne substance. Antioksidacijska sredstva kot natrijev bisulfit, natrijev sulfit, ati askorbinska kislina, bodisi sama ali kombinirana so primerna stabilizacijska sredstva. Uporabljajo se tudi citronska kislina in njene soli in natrijeva EDTA (etilen diamin tetraocetna kislina). Poleg tega parenteralne raztopine lahko vsebujejo preservative, kot benzalkonijev klorid, metil- ali propil-paraben, in klorobutanol.
Primerni farmacevtski nosilci so opisani v Reminqton‘s Pharmaceutical Sciences. Mačk Publishing Company, standardnem referenčnem tekstu na tem področju.
-335Reprezentativne koristne farmacevtske dozirne oblike za dajanje spojin tega izuma so lahko ponazorjene kot sledi:
Kapsule
Veliko število enotnih kapsul pripravimo s polnjenjem vsake standardne dvodelne trde želatinske kapsule z 1-20 miligrami uprašene aktivne sestavine, 150 miligrami laktoze, 50 miligrami celuloze, in 6 miligrami magnezijevega stearata.
Mehke želatinske kapsule
Pripravimo zmes aktivne sestavine v prebavljivem olju, kot sojinem olju, olju iz semena bombaževca ali olivnem olju in jo s pomočjo črpalke s pozitivnim izpodrivom injiciramo v želatino, da se tvorijo mehke želatinske kapsule, ki vsebujejo 1-20 miligramov aktivne sestavine. Kapsule speremo in posušimo.
Tablete
Veliko število tablet pripravimo s konvencionalnimi postopki, tako da je dozirna enota 1-20 miligramov aktivne sestavine, 0.2 miligrama koloidnega silicijevega dioksida, 5 miligramov magnezijevega stearata, 275 miligramov mikrokristalinične celuloze, 11 miligramov škroba in 98.8 miligramov laktoze. Za povečanje okusnosti tablet ali preprečevanje absorpcije se lahko uporabi primerne prevleke.
Injekcijska
-336Parenteralni sestavek, ki je primeren za dajanje z injekcijo, pripravimo z mešanjem 1.5 ut.% aktivne sestavine v 10 vol.% propilen glikola in vode. Raztopino naredimo izotonično z natrijevim kloridom in jo steriliziramo.
Suspenzija
Vodno suspenzijo pripravimo za oralno dajanje tako, da vsakih 5 mL vsebuje 1-20 mg fino razdeljene aktivne sestavine, 200 mg natrijeve karboksimetil celuloze, 5 mg natrijevega benzoata, 1.0 g sorbitolne raztopine, U.S.P. (ameriška farmakopeja), in 0.025 mL vanilina.
Spojine pričujočega izuma so lahko dane v kombinaciji z drugim terapevtskim sredstvom izbranim iz: anti-koagulacijskega sredstva, kot sta varfarin ali heparin; anti-trombocitnega sredstva, kot so aspirin, piroksikam ali tiklopidin; trombinskega inhibitorja, kot sta boropeptidni trombinski inhibitor, ali hirudin; ali trombolitskega sredstva, kot so plazminogenski aktivatorji, kot tkivni plazminogenski aktivator, anistreplaza, urokinaza ali streptokinaza. Spojina s Formulo I in tako drugo terapevtsko sredstvo sta lahko dana ločeno ali kot fizikalna kombinacija v posamezni dozirni enoti, v kakršnikoli dozirni obliki in po različnih poteh dajanja, kot so bile opisane zgoraj.
Spojina s Formulo I je lahko formulirana skupaj z drugim terapevtskim sredstvom v posamezni dozirni enoti (to je, združena sta skupaj v eni kapsuli, tableti, prašku, ali tekočini, itd.). Kadar spojina s Formulo I in drugo farmacevtsko sredstvo nista formulirana skupaj v posamezni dozirni enoti, sta spojina s Formulo I in drugo terapevtsko sredstvo (antikoagulacijsko sredstvo, anti-trombocitno sredstvo, trombinski inhibitor, in/ali trombolitsko sredstvo) lahko pravzaprav dana istočasno, ali v kateremkoli
-337vrstnem redu; na primer spojina s Formulo I je lahko dana prva, nato sledi dajanje drugega sredstva (anti-koagulacijskega sredstva, antitrombocitnega sredstva, trombinskega inhibitorja in/ali trombolitskega sredstva). Kadar nista dana istočasno se prednostno dajanje spojine s Formulo I in drugega terapevtskega sredstva dogodi v razmiku manj kot okoli ene ure.
Prednostna pot dajanja spojin s Formulo I je oralna. Čeprav je prednostno, da sta spojina s Formulo I in drugo terapevtsko sredstvo (anti-koagulacijsko sredstvo, anti-trombocitno sredstvo, trombinski inhibitor, in/ali trombolitsko sredstvo) oba dana po isti poti (to je, na primer, oba oralno) sta lahko, če je zaželeno, dana vsak po drugi poti in v različnih dozirnih oblikah (to je, na primer, ena komponenta kombiniranega produkta je lahko dana oralno, in druga komponenta je lahko dana intravenozno).
Doza spojine s Formulo I, kadar je dana sama ati v kombinaciji z drugim terapevtskim sredstvom, se lahko spreminja odvisno od različnih faktorjev, kot farmakodinamičnih karakteristik posameznega sredstva in njegovega načina in poti dajanja, starosti, zdravja in teže recipienta, narave in obsega simptomov, vrste spremljajočega zdravljenja, pogostosti zdravljenja in želenega učunka, kot je opisano zgoraj.
Čeprav bo primerno dozo spojine s Formulo I, kadar bo dana v kombinaciji z drugim terapevtskim sredstvom poklicni zdravnik z izkušnjami na tem področju, ko bo enkrat oskrbljen s pričujočim razkritjem, kot splošnim navodilom, hitro dotočil je, kjer so spojine tega izuma združene z anti-koagulacijskimi sredstvi, na primer dnevna doza lahko okoli 0.1 do 100 miligramov spojine s Formulo l in okoli 1 do 7.5 miligramov antikoagulanta, na kilogram pacientove telesne teže. Za tabletno dozirno
-338obliko so nove spojine tega izuma splošno lahko prisotne v količini od okoli 1 do 10 miligramov na dozirno enoto, in anti-koagulant v količini od okoli 1 do 5 miligramov na dozirno enoto.
Kjer so spojine s Formulo I dane v kombinaciji z drugim anti-trombocitnim sredstvom je, kot splošno navodilo, dnevna doza tipično lahko okoli 0.01 do 25 miligramov spojine s Formulo t in okoli 50 do 150 miligramov dodatnega anti-trombocitnega sredstva, prednostno okoli 0.1 do 1 miligram spojine s Formulo I in okoli 1 do 3 miligrame anti-trombocitnega sredstva, na kilogram pacientove telesne teže.
Nadalje, kot splošno navodilo, kjer so spojine s Formulo I dane v kombinaciji s trombolitskim sredstvom, je dnevna doza tipično lahko okoli 0.1 do 1 miligram spojine s Formulo I, na kilogram pacientove telesne teže in je v primeru trombolitskih sredstev običajna doza trombolitskega sredstva, kadar je dano samo, lahko zmanjšana za okoli 70-80%, ko je dano s spojino s Formulo I.
Kadar sta s spojino s Formulo l dana dva ali več zgornjih drugih terapevtskih sredstev je splošno količina vsake komponente v tipični dnevni dozi in tipični dozirni obliki lahko zmanjšana glede na običajno dozo sredstva, kadar je dano samo, z ozirom na povečan ali sinergističen učinek terapevtskih sredstev, kadar so dana v kombinaciji.
Posebno kadar so zagotovljena kot posamezna dozirna enota, obstaja možnost za kemijsko interakcijo med združenimi aktivnimi sestavinami. Zaradi tega, kadar sta spojina s Formulo I in drugo terapevtsko sredstvo združena v posamezni dozirni enoti sta tako formulirana, da čeprav so aktivne sestavine v posamezni dozirni enoti združene je fizični kontakt med
-339aktivnimi sestavinami minimiziran (to je, zreduciran). Na primer, ena aktivna sestavina ima lahko prevleko za sproščanje zdravila v črevesju. S tako prevleko ene od aktivnih sestavin je možno ne samo minimizirati kontakt med združenimi aktivnimi sestavinami, ampak je možno tudi kontrolirati sproščanje ene od teh komponent v želodčno-črevesnem traktu, tako da ena od teh komponent ni sproščena v želodcu ampak je rajši sproščena v črevesju. Ena od teh aktivnih sestavin je tudi lahko prevlečena z materialom za trajno sproščanje, ki na trajno sproščanje učinkuje skozi ves želodčno črevesni trakt in tudi služi za minimiziranje fizičnega kontakta med združenimi aktivnimi sestavinami. Nadalje je komponenta za trajno sproščanje lahko dodatno prevlečena za sproščanje v črevesju, tako da se sprostitev te komponente dogodi samo v črevesju. Spet drugi pristop bi vključeval formulacijo kombiniranega produkta pri čemer je ena komponenta prevlečena s polimerom za trajno sproščanje in/ali polimerom za sproščanje v črevesju, in druga komponenta je tudi prevlečena s polimerom kot hidroksipropil metilcelulozo (HPMC) z nizko viskoznostjo ali drugimi primernimi materiali, ki so poznani na tem področju, da bi dalje ločili aktivne komponente. Polimerna prevleka služi zato, da se tvori dodatna ovira pred interakcijo z drugo komponento.
Ti, kakor tudi drugi načini minimiziranja kontakta med komponentami kombiniranih produktov pričujočega izuma, bodisi danih v posamezni dozirni obliki ali danih v ločenih oblikah toda istočasno na enak način, bodo zlahka razvidni strokovnjakom na tem področju, ko bodo enkrat oskrbljeni s pričujočim razkritjem.
Pričujoči izum vključuje tudi farmacevtske komplete (kite), ki so na primer koristni pri inhibiciji agregacije trombocitov, zdravljenju krvnih strdkov, in/ali zdravljenju tromboemboličnih motenj, ki obsegajo enega ali več
-340kontejnerjev, ki vsebujejo farmacevtski sestavek, ki obsega terapevtsko učinkovito količino spojine s Formulo I. Taki kompleti lahko, če je to zaželeno, dalje vključujejo eno ali več različnih konvencionalnih komponent farmacevtskega kompleta, kot na primer kontejnerje z enim ali več farmacevtsko sprejemljivih nosilcev, dodatne kontejnerje, itd., kot bo zlahka razvidno strokovnjakom na tem področju. Navodila bodisi kot priloge ali nalepke, ki prikazujejo količine komponent, ki jih je potrebno dati, navodila za dajanje in/ali navodila za mešanje komponent so tudi lahko vključena v komplet.
V pričujočem razkrilju je potrebno razumeti, da so specificirani materiali in pogoji pomembni pri izvajanju izuma, toda, da nespecificirani materiali in pogoji tako dolgo niso izključeni, dokler ne preprečujejo realiziranja prednosti izuma.

Claims (7)

  1. ZAHTEVKI
    1. Spojina s Formulo I:
    Y (0 ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, pri čemer:
    b je ogljik-ogljik enojna ali dvojna vez;
    R1 je izbran iz R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil (CH2)qZ- ali
    R
    Z je izbran iz O, S, S(=O), ali S(=O)2;
    R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H, Ci-C10 alkila, C2-C6 alkenila, C3-Cii cikloalkila, C4-C-11 cikloalkilalkila, C6-Ci0 arila, C7-C-ii arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C6-C-|0 arilkarbonila, C2-C-i0 alkoksikarbonila, cikloalkoksikarbonila, CrC^ bicikloalkoksikarbonila, C6-C10 ariloksikarbonila, artl(CrCio alkoksikarbonila, C-|-C6 alkilkarboniloksi(CrC4 alkoksi)karbonila, C6-Ci0 arilkarboniloksi(CrC4 alkoksikarbonila, C4-Cn cikloalkilkarboniloksi(CrC4 alkoksikarbonila;
    U je izbran iz: enojne vezi,
    -(CrC7 alkil)-,
    -(C2-C7 alkenil)-,
    -(C2-C7 alkinil)-,
    -(aril)- substituiranega z 0-3 R63, ali -(piridil)- substituiranega z 0-3 R6a;
    -342V je izbran iz: enojne vezi;
    -(C-1-C7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
    -(aril)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
    -(piridil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7; ali
    -(piridazinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
    W je izbran iz: enojne vezi,
    -(CrC7 alkil)-,
    -(C2-C7 alkenil)-,
    -(C2-C7 alkinil)-, ali -(C(R5)2)nC(=O)N(RSa).;
    X je izbran iz: enojne vezi;
    -(CrC7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R4, R8 ali R14;
    -(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R4, R8 ali R14;
    -343-(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R4, R8 ali R14; ali
    O
    Y je izbran iz hidroksi, C-i do C-|0 alkiloksi, C3 do cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do C-π aralkiloksi, C3 do C-|0 alkilkarboniloksiaikiloksi, C3 do C-|0 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C10 alkoksikarbonilaikiloksi, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C-i0 cikloalkoksikarbonilalkiioksi, C7 do C11 ariloksikarbonilalkiioksi, C8 do Ci2 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)meti!oksi, C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi; ali (R2)(R3)N-(CrC10 alkoksi)-;
    R4 in R4b sta neodvisno izbrana iz H, CrC-io alkila, hidroksi, CrCi0 alkoksi, nitro, C-i-C-io alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
    R5 je izbran iz H, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C-|-| cikloalkila, C4-C-|-| cikloalkilmetila, C6-C-|0 arila, C7-Cii arilalkila, ali θ1“θ10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    R5a je izbran iz vodika, hidroksi, C-ι do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C-π cikloalkila, C4 do C-n cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziioksi, C6 do Ci0 arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do C^ arilalkila, adamantilmetila ali CrC10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    -344izmenično sta R5 in R5a lahko združena, da nastane 3-azabiciklononil, 1piperidinil, 1-morfolinil ali 1-piperazinil, ki je vsak opcojsko substituiran s CrC6 alkilom, C6-Ci0 arilom, heteroarilom, C7-Cn arilalkilom, CrC6 alkilkarbonilom, C3-C7 cikloalkilkarbonilom, CrC6 alkoksikarbonilom, C7-Ci-| arilalkoksikarbonilom, C-pCe alkilsulfonilom ali Cg-C-io arilsulfonilom;
    R5b je izbran iz CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-CH cikloalkila, C4-C11 cikloalkilmetila Cs-Ci0 arila, C^C^ arilalkila, ali Ci-Cio alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    R6 je izbran iz H, CrC10 alkila, hidroksi, C-pC-io alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do Cn cikloalkila, C4 do C-n cikloalkilmetila;
    C6 do C10 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrCs alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    C7 do C11 arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali
    5-10 členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko
    -345nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R7;
    R6a je izbran iz CrC4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo, CF3, NO2> ali NR12R13;
    R7 je izbran iz H, CrCi0 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, CrCi0 aikilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do cikloalkiia, C4 do Cn cikloalkilmetila, C6 do C10 arila, ali C7 do C-^ arilalkila;
    R8 je izbran iz:
    H;
    R8;
    C1-C10 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-Ciq alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-Cio alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
    C3-C8 cikloalkiia, substituiranega z 0-3 R6;
    C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-2 R6; arila, substituiranega z 0-2 R6;
    5-10 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-3 N, O ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
    R12 in R13 sta neodvisno H, C1-C10 alkil, CrCw alkoksikarbonil, CrC10 alkilkarbonil, C-|-C10 alkilsulfonil, aril(Ci-C10 alkil)sulfonil, arilsulfonil,
    -346aril, C2-C6 alkenil, €3-(^1 cikloalkil, cikfoalkilalkil, arilalkil, C2-C7 alkilkarbonil, C7-C11 arrlkarbonil, C2-Ci0 alkoksikarbonil, C4-C-H cikloalkoksikarbonil, Ο7-Ο1Ί bicikloalkoksikarbonil, C7-Cn ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heteroarilalkilkarbonil ali aril(CrCi0 alkoksi)karbonil;
    R14 je izbran iz H, CrCi0 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, arila, heteroarila ali CrC10 alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
    R15 je izbran iz:
    H;
    R6;
    Ci-Ci0 alkila, substituiranega z 0-8 R6;
    C2-Ci0 alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
    Ci-C10 alkoksi, substituiranega z 0-6 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
    5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5 R6;
    Cj-C10 alkoksikarbonila substituiranega z 0-8 R6;
    CO2R5; ali -C(=O)N(R5)R5a;
    pod pogojem, da kadar je b dvojna vez je prisoten samo eden od R14 ali
    R15;
    je 0-4;
    -347q je 2-7;
    r je 0-3;
    pod pogojem, da so n, q, in r izbrani tako, da je število atomov v verigi med R1 in Y v območju od 8-18.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1 s Formulo ll:
    /V1’
    R1—V—< P-Ri
    N-0 >14 (II) pri čemer:
    R1 je izbran iz R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, ali
    R2 je izbran iz H, arii(CrCi0 alkoksi)karbonila, CrCio alkoksikarbonila;
    R® je izbran iz H, C-i-C-io alkila, C2-C10 alkenila, C3-C8 cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen;
    R6 in R7 sta izbrana iz H, CrCi0 alkila, hidroksi, CrCi0 alkoksi, nitro, CrC-|0 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo.
    -3483. Spojina po zahtevku 2, pri čemer:
    X je izbran iz: enojne vezi;
    -(Ο-,-Ογ alkil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R4, R8 ali R14;
    -(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R4, R8 ali R14;
    -(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R4, R8 ali R14;
    R8 je izbran iz H, CrC6 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C8 cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen.
    4. Spojina po zahtevku 2, pri čemer:
    R1 je
    V je fenilen ali piridilen;
    n je 1 ali 2;
    X je -(C-|-C2)alkil- substituiran z 0-2 R4;
    Y je izbran iz:
    -349hidroksi;
    C-ι do C10 alkoksi;
    metilkarboniloksimetoksi-;
    etilkarboniloksimetoksi-;
    f-butilkarboniloksimetoksi-;
    cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
    1 -(metilkarboniloksi) etoksi-;
    1 -(etilkarboniloksi)etoksi-;
    1-(f-butilkarboniloksi) etoksi-;
    1-(cikioheksilkarboniloksi)etoksi-;
    /-propiloksikarboniloksimetoksi-;
    f-butiloksikarboniJoksimetoksi-;
    1-(/-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
    1-(cikloheksiloksikarboniloksi) etoksi-;
    l-(f-butiloksikarboniloksi) etoksi-;
    dimetilaminoetoksi-;
    dietilaminoetoksi-;
    (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metoksi-; (5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
    R4 je -NR12R13;
    R12 je H, C-|-C4 alkoksikarbonil, CrC4 alkilkarbonil, arilalkilsulfonil, heteroarilsulfonil, arilsulfonil, fenoksi karbonil, benziloksikarbonil, arilalkilsulfonil, piridilmetilkarbonil;
    Ci-C4 alkilsulfonil, benzil, benzoil, piridilkarbonil, ali
    -350R13 je H.
    5. Spojina po zahtevku 1, ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, izbrana iz:
    5(R,S)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il]ocetne kisline;
    5(R,S)-/V-(butansulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicina;
    5(fl,S)-/V-(a-toluensulfoni!)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5iljglicina;
    5(fl,S)-/V-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5iljglicina;
    5(fl,S)-/V-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicina; 5(R,S)-3-{[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanojske kisline; 2(R,S)-5(fl,S)-/V-(butansulfoni!)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin5-il}propanojske kisline;
    2(fl,S)-5(fl,S)-A/-(a-toluensulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4ii)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanojske kisline;
    2(R,S)-5(fl,S)-A/-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanojske kisline;
    2(fl,S)-5(fl,S)-/V-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5iljpropanojske kisline.
    6. Spojina s Formulo I:
    R (D ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, pri čemer: b je ogljik-ogljik enojna ali dvojna vez;
    -351R1 je izbran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
    R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
    ali
    Z je izbran iz: vezi, O, S, S(=O), S(=O)2;
    R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; CrC10 alkila; C3-C6 alkenila; C3-C-)-) cikloalkila; cikloalkilalkila; C6-C-|0 arila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C^Cg alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metiiendioksidiilne, etilendioksidiilne; C7-C11 arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-j-Cg alkoksi, C-j-Cg alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-)-C4 haloalkilne, metiiendioksidiilne, etilendioksidiilne; C2-C7 alkilkarbonila; C7-C11 arilkarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Ci-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metiiendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrC-|0 alkoksikarbonila; C4-Cn cikloalkoksikarbonila; Ο7-Ο1Ί bicikloalkoksikarbonila; C7-C-,i ariloksikarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-,-Cg alkoksi, Ci-Cg alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-,-C4 haloalkilne, metiiendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(CrCi0
    -352alkoksi) karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-|-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrC6 alkilkarboniloksi(CrC4 alkoksi)karbonila; C6-Ci0 arilkarboniloksi(Ci-C4 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-(-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    C4-C-,-, cikloalkilkarboniloksi(CrC4 alkoksi) karbonila; heteroarila opcijsko substituiranega z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, C-|-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroarilfCrCsjalkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    pod pogojem, da je samo eden od R2 in R3 lahko hidroksi;
    R2a je R2 ali R2(R3)N(R2N=)C-;
    U je izbran iz: enojne vezi,
    -(CrC7 alkil)-,
    -(C2-C7 alkenil)-,
    -(C2-C7 alkinil)-,
    -(aril)- substituiranega z 0-3 R6a, ali -(piridil)- substituiranega z 0-3 R6a;
    V je izbran iz: enojne vezi;
    -(CrC7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -353-(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(fenil)-Q-, navedenega fenila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
    -(piridil)-Q-, navedenega piridila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7; ali
    -(piridazinil)-Q-, navedenega piridazinila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7,
    Q je izbran iz enojne vezi,
    -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-,
    -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m-, ali -S(O)mCH2-, pod pogojem, da kadar je b enojna vez, in je R1-U-V substituent na C5 centralnega 5-členskega obroča Formule I, potem Q ni -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, CH2N(R12)- ali -CH2S(O)m-;
    W je izbran iz:
    -(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)-, ali -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-;
    X je izbran iz: enojne vezi,
    -(C(R4)2)n-G(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, s pogojem, da ko je n 0 ali 1, potem je vsaj eden od R4a ali R8 drugačen kot H ali metil;
    Y je izbran iz hidroksi, Ct do C10 alkiloksi, C3 do C14 cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do C11 aralkiloksi, C3 do C-|0 aikiikarboniioksiaikiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do
    -354C10 alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-ιο cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do Ο1Ί ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, C-|0 do C-|4 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi, (R2)(R3)N-(CrC10 alkoksi)-;
    R4 je izbran iz H, CrC10 alkila, C-|-C10 alkilkarbonila, arila, arilalkila, cikloalkiia, ali cikloalkilalkila;
    izmenično sta dve R4 skupini na sosednjih ogljikovih atomih lahko združeni, da se tvori vez in na ta način se tvori ogljik-ogljik dvojna ali trojna vez med takima sosednjima ogljikovima atomoma;
    R4a je izbran iz H, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17,
    C-i-C-io alkila substituiranega z 0-3 R6, arila substituiranega z 0-3 R6, ali CrC10 alkilkarbonila;
    R4b je izbran iz H, CrC6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C7 cikloalkiia, C7-C14 bicikloalkila, hidroksi, C-|-C6 alkoksi, CrC6 alkiltio, C-|-C6 alkilsulfinila, CrC6 alkilsulfonila, nitro, CrC6 alkilkarbonila, C6C10 arila, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, CrC6 alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila, morfolinila ali piridinila;
    R5 je izbran iz H, C-|-C8 alkila, C3-C6 alkenila, C3-C11 cikloalkiia, C4-Cii cikloalkilmetila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, ali C-|-Ci0 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    R5a je izbran iz vodika, hidroksi, Cj do C8 alkila, C3-C6 alkenila, C3 do Cn cikloalkiia, C4 do C^ cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziloksi, C6 do C-ιο arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do C-11 arilalkila, adamantilmetila, ali θ1-θ10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    -355izmenično sta R5 in R5a, kadar sta oba substituenta na istem dušikovem atomu (kot v -NR5R5a), lahko združena z ogljikovim atomom na katerega sta vezana, da se tvori 3-azabiciklononil, 1,2,3,4-tetrahidro-1kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil, 1-piperidinil, 1-morfolinil, 1pirolidinil, tiamorfolinil, tiazolidinil ali 1-piperazinil, ki je vsak opcijsko substituiran s CrC6 alkilom, C6-C10 arilom, heteroarilom, Ct-C^ arilalkilom, CrC6 alkilkarbonilom, C3-C7 cikloalkilkarbonilom, CrC6 alkoksikarbonilom, Ct-C-h arilalkoksikarbonilom, CrC6 alkilsulfonilom ali Cg-C-jo arilsulfonilom;
    R5b je izbran iz CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, cikloalkila, C4-C1t cikloalkilmetila, C6-C10 arila, C^Cj-i arilalkila, ali C-|-C10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    R6 je izbran iz H, C-j-C-jo alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, 0R5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, SiMe3, C2 do C6 alkenila, C3 do C-π cikloalkila, C4 do C-,-, cikloalkilmetila;
    C6 do C10 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    C7 do Cn arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali
    -3565-10 členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R7;
    R6a je izbran iz C-1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ali NR12R13;
    R7 je izbran iz H, CrC10 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do ϋ1Ί cikloalkila, C4 do ΟΊ1 cikloalkilmetila, C6 do C10 arila, ali C7 do C-n arilalkila;
    R8 je izbran iz:
    R6;
    CrC10 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-Cio alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
    C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-3 R6;
    5-10 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-3 N, O ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
    R12 in R13 sta neodvisno H, C-j-C-io alkil, C-|-C10 alkoksikarbonil, C-i-Cnj alkilkarbonil, C-|-C10 alkilsulfonil, aril^-Cio alkil)sulfonil, arilsulfonil, aril(C2-Ci0 alkenii)sulfonil, heteroarilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-Cii cikloalkil, C^C-n cikioalkilalkil, C7-C-ii arilalkil, CrC-π arilkarbonil, C4-C-H cikloalkoksikarbonil, C7-C-,-, bicikloalkoksikarbonil, C^C-i-i
    -357ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heteroarilalkilkarbonil, ali aril(CrC10 alkoksi)karbonil, pri čemer so navedene arilne skupine opcijsko substituirane z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: C-|-C4 alkija, C-|-C4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
    R14 je izbran iz H, CrC10 aikila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C-|-Ci0 alkoksi, arila, heteroarila ali C1-C-10 alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
    R15 je izbran iz:
    H; R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a;
    CrC10 alkoksikarbonila substituiranega z 0-2 R6;
    CrC10 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-Ci0 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
    C-|-C10 alkoksi, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-3 R6; ali
    5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
    pod pogojem, da ko je b dvojna vez, je prisoten samo eden od R14 ali
    R15;
    R16 je izbran iz:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -C(=O)N(R18b)2,
    -C(=O)NHSO2R18a,
    -C(=O)NHC(=O)R18b,
    -C(=O)NHC(=O)OR18a,
    -C(=O)NHSO2NHR18b,
    -358-C(=S)-NH-R18b,
    -NH-C(=O)-O-R18a,
    -NH-C(=O)-R18b,
    -NH-C(=O)-NH-R18b,
    -SO2-O-R18a,
    -SO2-R18a
    -SO2-N(R18b)2,
    -SO2-NHC(=O)OR18b,
    -P(=S)(OR18a)2,
    -P(=O)(OR18a)2,
    -P(=S)(R18a)2,
    -P(=O)(R18a)2, ali
    R17 je izbran iz: H, CrC10 alkila, C2-C6 alkenila, θ3'θ11 cikloalkila, C4-Ci5 cikloalkilalkila, arila, aril(CrC10 alkil)-;
    R18a je izbran iz:
    C-i-Cg alkila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
    C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(C-|-C6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19,
    5-10 členskega heterocikličnega obročnega sistema, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19,
    -359CrC6 alkila substituiranega s 5-10 členskim heterocikličnim obročnim sistemom, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    R18b je izbran iz R18a ali H;
    R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C-n cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, arila, aril(C-|-C6 alkil)-, CrC6 alkoksi, ali CrC4 alkoksikarbonila;
    n je 0-4;
    q je 1-7;
    r je 0-3;
    pod pogojem, da so n, q in r izbrani tako, da je število atomov v verigi, ki povezujejo R1 in Y v območju od 8-18. 7
    7. Spojina po zahtevku 6 s Formulo la:
    (la) pri čemer:
    Z je izbran iz vezi, O, ali S;
    R2 je izbran iz H, aril(C-|-C10 alkoksi)karbonila, ali C-pC-io alkoksikarbonila; W je -(CH2)nC(=O)N(R8a)-;
    X je -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, s pogojem, da ko je n 0 ali 1, potem je vsaj eden od R4a ali R8 drugačen kot H ali metil;
    R5 je izbran iz H ali C1-C10 alkila substituiranega z 0-6 R4b;
    R6 je izbran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, CrCio alkoksi, nitro, CrCio alkilkarbonila, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, ciano, halo;
    -360Cg do C10 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, C-|-C6 alkoksi, C-f-Cg alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    C7 do Cii arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali
    5-10 členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R7;
    R7 je izbran iz H, Ci-C10 alkila, hidroksi, C-pC-io alkoksi, nitro, C-i-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo;
    R8 je izbran iz:
    -CONR5NR5a; -CO2R5;
    C-i-C-io alkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-Ci0 alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
    C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-2 R6;
    5-10 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-3 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
    -361R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz H, C1-C10 alkila, C-,-Ciq alkoksikarbonila, CrC10 alkilkarbonila, C-|-Ci0 alkilsulfonila, arilCC-j-Cto alkilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarilkarbonila, heteroarilsulfonila, ali heteroarilalkilkarbonila, pri čemer so navedene arilne skupine opcijsko substituirane z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 alkila, C-|-C4 alkoksi, halo, CF3, in NO2.
    8. Spojina po zahtevku 7, pri čemer:
    Z je izbran iz vezi ali O;
    W je -(CH2)nC(=O)N(R12)-;
    X je -C(R4)(R8)-C(R4)2-.
    9. Spojina po zahtevku 7, pri čemer:
    R1 je R2NHC(=NR2)- ali R2NHC(=NR2)NH- in V je fenilen ali piridilen, ali
    R1 je in je V enojna vez;
    n je 1 ali 2;
    X je -CHR8CH2-;
    Y je izbran iz: hidroksi;
    C-ι do C!o alkoksi;
    metilkarboniloksimetoksi-;
    etilkarboniloksimetoksi-;
    f-butilkarboniloksimetoksi-;
    cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
    1 -(metilkarboniloksi) etoksi-;
    -3621 - (etilkarboniloksi) etoksi-;
    1 - (ί-butil karboniloksi) etoksi-;
    1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;
    /-propiloksikarboniloksimetoksi-;
    f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
    1-(/'-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
    1-(cikloheksiioksikarboniloksi)etoksi-;
    1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
    dimetilaminoetoksi-;
    dietilaminoetoksi-;
    (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
    R6 je izbran iz H, C-i-C4 alkila, hidroksi, CrC4 alkoksi, nitro, CrC10 aikilkarbonila, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, ciano, halo;
    C6 do C10 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali heterociklični obročni sistem izbran iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, izoksazoliia, izoksazoiinila ali morfolinila;
    R8 je izbran iz:
    -CONR5NR5a; -CO2R5;
    -363CrC10 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C10 alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
    C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-2 R6;
    heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3Hindolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
    R12 je izbran iz H, CrC6 alkila, CrC4 alkoksikarbonila, C-pCg alkilkarbonila, CrC6 alkilsulfonila, aril(CrC4 alkil)sulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarilsulfonila, piridilkarbonila ali piridilmetilkarbonila, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2; in
    R13 je H.
    10. Spojina po zahtevku 6, ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, izbrana iz:
  3. 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(
  4. 4-amidinofenil)izoksazolin-5-iiacetil]amino}-3fenilpropanojske kisline:
    3(fl,S)-{5(fi,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-pentanojske kisline;
    3(fl)-{5(ft,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}heptanojske kisline;
    -3643(ft,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4(feniltio)butanojske kisline;
    3(fl,S)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4(fenilsulfonamido)butanojske kisiine;
    3(fl,S)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(n butilsulfonamido)butanojske kisline;
    3(S)-{5(fi,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetii]amino}-3(adamantilmetilaminokarbonii)propanojske kisline;
    3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(1azabiciklo[3.2.2jnonilkarbonil)propanojske kisline;
    3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3(fenetilaminokarbonii)propanojske kisline;
    3(fl)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(3piridiletil)propanojske kisline;
    3(fl)-{5(fl,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(2piridiletil)propanojske kisiine;
    3(ft)-{5(ft,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3(fenilpropil)propanojske kisline.
    11. Spojina po zahtevku 6 s Formulo le:
    R15 h h
    R’-U-V—^„0 (le) pri čemer:
    b je ogljik-ogljik enojna vez;
    -365R1 je izbran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)pZ-,
    R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
    Z je izbran iz vezi, O, ali S;
    R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; CrC6 alkila; C7-C-11 arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Ci-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrCio alkoksikarbonila; aril(CrC10 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-|-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3) S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril(Ci-C5)alkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, Cr C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    R2a je R2 a|j R2(R3)N(R2N=)C;
    U je enojna vez,
    V je izbran iz:
    enojne vezi;
    -366-(C-1-C7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(fenil)-Q-, navedeni fenil je substituiran z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
    -(piridil)-Q-, navedeni piridil je substituiran z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7; ali
    -(piridazinil)-Q-, navedeni piridazinil je substituiran z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
    Q je izbran iz enojne vezi,
    -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-,
    -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCHjr, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m-, ali -S(O)mCH2-, pod pogojem, da kadar je 'b enojna vez, in je R1-U-V- substituent na C5 centralnega 5-členskega obroča Formule le, potem Q ni -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, CH2N(R12)- ali -CH2S(O)m-;
    W je izbran iz:
    -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)-, ali -C(=O)-N(R5a).(C(R4)2)-;
    X je -C(R4)2-CHR4a-;
    R4 je izbran iz H, CrCio alkila, C-|-C10 alkilkarbonila, arila, arilalkila, cikloalkila, ali cikioalkilalkila;
    R4* je izbran iz hidroksi, CrCi0 alkoksi, nitro,
    -N(R5)R5a, -N(R12)R13 a,j .N(Rl6)R17f
    -367C-|-C10 alkila substituiranega z 0-3 R6, arila substituiranega z 0-3 R6, ali CrC10 alkilkarbonila;
    R4b je izbran iz H, Ci-C6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, hidroksi, CrC6 alkoksi, CrC6 alkiltio, CrC6 alkilsulfinila, C-pCg alkilsulfonila, nitro, Ci-C6 alkilkarbonila, C6-C10 arila, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, G-,-Cg alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila, morfolinila ali piridila;
    R5 je izbran iz H ali CrC-i0 alkila substituiranega z 0-6 R4b;
    R5a je izbran iz vodika, hidroksi, C·] do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do Cfi cikloalkila, C4 do C-n cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziloksi, C6 do C-|0 arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do C41 arilalkila, ali adamantilmetila, CrC10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    izmenično sta R5 in R5a lahko združena, da nastane 3-azabiciklononil, 1,2,3,4-tetrahidro-1 -kinolinii, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil, 1 -piperidinil, 1 -morfolinil, 1 -pirolidinil, tiamorfolinil, tiazolidinil ali 1 -piperazinil, ki je
    vsak opcijsko substituiran s CrC6 alkilom, θ6_θ10 ariiom, heteroarilom, C7-Cn ariialkilom, CrC6 alkilkarbonilom, C3-C7 cikloalkiikarbonilom, CrC6 alkoksikarbonilom ali C7-Cii arilalkoksikarbonilom; R5b je izbran iz CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-Cn cikloalkila, C4-C-H
    cikloalkilmetila, C6-C10 arila, CrC-π arilalkila, ali CrCi0 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    Y je izbran iz hidroksi, C-ι do C-|0 alkiloksi, C3 do C-n cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do Cn aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C-io alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10 cikloaikilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-ιο cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do Ci0 cikloaikoksikarbonilalkiloksi, C7 do C-π ariioksikarboniialkiloksi, C8 do Ct2 ariloksikarboniioksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5
    -368do C-io alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do Ci0 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, ali Ci0 do C-|4 (5-aril-l ,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi;
    R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrC10 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo;
    R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz H, C-)-C10 alkila, Ct-C10 alkoksikarbonila, C-i-C-ιο aikiikarbonila, CrC10 alkiisulfonila, aril(CrCi0 alkiisulfonila, arilsulfonila, heteroarilsuifonila, heteroarilkarbonila, heteroarilalkilkarbonila ali arila, pri čemer so navedene ariine skupine opcijsko substituirane z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
    R15 je izbran iz H, CrC10 alkila, C2-C-|0 alkenila, C2-C10 alkinila, CrC10 alkoksi, arila, heteroarila ali CrC-io alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
    R16 je izbran iz:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -C(=O)N(R18b)2,
    -SO2-R18a, ali -SO2-N(R18b)2;
    R17 je izbran iz: H ali CrC4 alkila;
    R18a je izbran iz:
    Ci-C8 alkila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
    C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(CrC6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19,
    -369heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3Hindolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    Ο-ι-Οθ alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    R18b je izbran iz R18a ali H;
    R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, C-|-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, CrC6 alkoksi, C^Cn cikloalkila, C4-C1-, cikloalkilalkila, arila, heteroarila, aril(Ci-C6 alkil)-, (C1-C4 alkil)sulfonila, aril-sulfonila, ali C-1-C4 alkoksikarbonila;
    n je 0-4;
    q je 1-7;
    r je 0-3;
    pod pogojem, da so n, q, in r izbrani tako, da je število atomov v verigi med R1 in Y v območju od 8-17.
    12. Spojina po zahtevku 11 s Formulo lb:
    -370r1 v<>Lw-xN-0 (ib) pri čemer:
    b je ogljik-ogljik enojna vez;
    R1 je izbran iz: R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)p.Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p„Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R50)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
    R2aR3N n je 0-1;
    P’ je 4-6;
    P” je 2-4;
    Z je izbran iz vezi aii O;
    V je enojna vez, -(fenil)- ali -(piridil)-; W je izbran iz:
    -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)-,
    -C(=O)-N(R5a)-CH2-;
    X je izbran iz:
    -CH2-CHN(R16)R17-, ali -CH2-CHNR5R5a-;
    -371Υ je izbran iz: hidroksi;
    Ct do C10 alkoksi;
    metilkarboniloksimetoksi-;
    etilkarboniloksimetoksi-;
    f-butilkarboniloksimetoksi-;
    cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
    1 -(metilkarboniloksi)etoksi-;
    1 -(etilkarboniloksi) etoksi-;
    1 -(i-butilkarboniloksi)etoksi-;
    1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;
    /'-propiloksikarboniloksimetoksi-;
    i-butiloksikarboniloksimetoksi-;
    1-(/-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
    1-(cikloheksiloksikarboniioksi)etoksi-;
    1-(f-butiloksikarboniloksi) etoksi-;
    dimetilaminoetoksi-;
    dietilaminoetoksi-;
    (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metoksi-; (5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metoksi (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi) etoksi-;
    R16 je izbran iz:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -S(=O)2-R18a ali -SO2-N(R18b)2;
    R17 je izbran iz H ali CrC5 alkila;
    R18a je izbran iz:
    -372CrC8 alkila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
    C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(C-|-C6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, piroiila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuraniia, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazoiinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3Hindolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    CrC6 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, piroiila, pirazolila, imidazolila, izoksazolila, izoksazoiinila, benzofuraniia, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19.
    13. Spojina po zahtevku 11, pri čemer:
    R1 je R2NH(R2N=)C- ali R2HN(R2N=)CNH- in V je fenilen ali piridilen, ali R1 je in je V enojna vez;
    -373n je 1 ali 2;
    R18a je izbran iz:
    CrC4 alkila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C4 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C4 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
    C3-C7 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(CrC4 alkil)- substituiranega z 0-4 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazoliia, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3Hindolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, izoksazolinila ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    CrC4 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazoliia, imidazolila, izoksazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, izoksazolinila ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19.
    14. Spojina po zahtevku 6, ali njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli, izbrane iz:
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/?,S)-il}-acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3-(S)diaminopropanojske kisline;
    -374N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-metil-fenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[243-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(propansijlfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3-(S) diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(metiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/?,S)-il}-acetil]-N2-(etiloksikarbonil)-2,3 (S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(1propiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2propiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)·
    2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2.3- (S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2.3- (R)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2.3- (R)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2~{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-butiloksikarbonil)
    2.3- (S)-diaminopropanojske kisline;
    -375N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(1-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-(2-metil)propiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(benziloksikarbonil)
    2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-tormamidinofenil)-izoksazolin-5(fi)-il}-acetil]-N2-(benziloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(benziloksikarbonii)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazo!in-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(4metilbenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4metoksibenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4klorobenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(4bromobenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4fluorobenziioksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4fenoksibenziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-(metiloksietil)oksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofeni!)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(2-piridini!karbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    -376N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-piridinil-karbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-(2-piridinil)-acetil)
    2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-(3-piridinil)-acetil)
    2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(2-(4-piridinil)-acetil)
    2.3- (S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/:?,S)-il}-acetil]-N2-(2-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(4-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4butiloksifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(44ormamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-rnetilfenilsulfonil)2.3- (R,S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(flIS)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (R)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-fornnamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    -377N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-(R)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl)-il}-acefil]-N2-(3-metilfenilsi»lfonil)2.3- (R)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(/?,S)-il}-acetil]-N2-(4-jodofenilsulfonil)2.3- (S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-klorofenilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-2metoksikarbonilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2,4,6trimetilfeniisulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-klorofenilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formarnidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4trifluorometilfeniisulfonii)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-fluorofenilsulfonil)
    2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(4-fluorofenilsiilfonil)
    2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4metoksifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2,3,5,6tetrametilfeniIsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    -378N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(4-cianofenilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-klorofenilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)
    2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazoiin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4izopropilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)
    2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridilsulfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2(benziiaminosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2(dimetilaminosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(2-fluoro-4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(nbutiloksikarbonii)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(3metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(nbutiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    -379N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3rnetiifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(fenilaminokarbonil)
    2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il)-acetil]-N2-(4fluorofenilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(1naftilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2(benzilaminokarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-bromo-2tienilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(ft,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-2benzotienilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2(izobutiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-ii}-acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(2cikloprapiletoksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(fl)-il}-acetil]-N2-(2ciklopropiletoksikarbonii)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(2ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5(fl,S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline;
    -380N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5(fl)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3(S)-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{5-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-3(fl,S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)2,3-(S)-diaminopropanojske kisline.
    15. Ester predzdravila spojine po zahtevku 14, navedeni ester je izbran iz skupine, ki je sestavljena iz:
    metila;
    etila;
    izopropila;
    metil karboniloksimetil-; etilkarboniloksimetil-; f-butilkarboniloksimetil-; cikloheksilkarboniloksimetil-;
    1 -(metilkarboniloksi)etil-;
    1-(etilkarboniloksi)etil-;
    1 -(f-butilkarboniloksi) etil-;
    1-(cikloheksilkarboniloksi)etil-;
    /-propiloksikarboniloksimetil-;
    f-butiloksikarboniloksimetil-;
    1-(/-propiloksikarboniloksi)etil-;
    1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil-;
    1-(i-butiloksikarboniloksi)etil-;
    dimetilaminoetil-;
    dietilaminoetii-;
    (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metil-;
    (5- (f-buti I)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metil-;
    -381(1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il) metil-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etil-.
    16. Spojina s Formulo Id:
    R1-U-V (Id) ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli pri čemer:
    R1 je izbran iz R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
    Z je izbran iz vezi, O, S, S(=O), ali S(=O)2;
    R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; θ1'θ10 alkila; C3-C6 alkenila; C3-C11 cikloalkila; cikloalkilalkila; C6-C10 arila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-)-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C7-C-11 arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4
    -382haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C2-C7 alkiikarbonila; C7-Cii ariikarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, Ct-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloaikilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C1-C10 alkoksikarbonila; C^C-n cikloalkoksikarbonila; C7-C-t-| bicikloalkoksikarbonila; ariloksikarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloaikilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(C-i-Ci0 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-|-C6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, . S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloaikilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; Ci-C6 alkilkarboniloksi(CrC4 alkoksikarbonila; C6-C10 arilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksi)karboniia, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-|-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloaikilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C4-C-it cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4 alkoksi)karbonila; heteroarila opcijsko substituiranega z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloaikilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril(C-|-C5)alkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, C-,-Cg alkoksi, C-j-Cg alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-j-C4 haloaikilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    pod pogojem, da je samo eden od R2 in R3 lahko hidroksi;
    U je izbran iz: enojne vezi,
    C-i-C7 alkilena,
    -383C2-C7 alkenilena,
    C2-C7 alkinilena, arilena substituiranega z 0-3 R6a, ali piridilena substituiranega z 0-3 R6a;
    je izbran iz:
    enojne vezi;
    C-|-C7 alkilena substituiranega z 0-6 R6 ali R7;
    C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; fenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; piridilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridazinilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; je izbran iz:
    enojne vezi;
    -(CH2)nC(=O)N(R12)-;
    CrC7 alkilena substituiranega z 0-6 R4, R8 ali R15; C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15; C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15; je izbran iz:
    hidroksi,
    C-ι do C10 alkiioksi,
    C3 do C-,-ι cikloalkiloksi,
    C6 do C10 ariloksi,
    C7 do Cii aralkiloksi,
    C3 do C-io alkiikarboniloksialkiioksi,
    C3 do C-io alkoksikarboniloksialkiloksi,
    C2 do C1Q alkoksikarbonilalkiloksi,
    C5 do Ci0 cikloalkilkarboniloksialkiloksi,
    C5 do C10 cikloalkoksikarboniioksialkiloksi,
    -384C5 do C10 cikloalkoksikarbonilalkiloksi,
    C7 do Cii ariloksikarbonilalkiloksi,
    C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi,
    C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi,
    Gg do C10 alkoksialkilkarboniloksialkilokst,
    C5 do C-io (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi,
    C-io do C-,4 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi; (R^iR^N-iC-i-C-io alkoksi)-;
    R14 in W sta vezana na isti ogljik in združena, da se tvori spiro-združena,
  5. 5-7 členska obročna struktura s formulo:
    D, E, F in G so vsak neodvisno izbrani iz: C(R6a)2; karbinrla;
    heteroatomskega dela izbranega iz N, N(R12), O, pod pogojem, da sta ne več kot dva od D, E, F in G N, N(R12), O, S, ali C(=O);
    alternativno je vez med D in E, E in F, ali F in G v takem spirozdruženem obroču lahko ogljik-dušik dvojna vez ali ogljik-ogljik dvojna vez;
    R4 je izbran iz H, C-i-C-io alkila, hidroksi, C-j-Cio alkoksi, nitro, θ1θ10 alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
    -385R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrC10 alkila, hidroksi, CrCi0 alkoksi, nitro, C-|-Ci0 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2 do C6 alkenila, C3 do Cn cikloalkila, C4 do C^ cikloalkilmetila;
    C6 do C-io aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    C7 do C-n arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu;
    R6a je izbran iz CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ali NR12R13;
    R8 je izbran iz:
    H;
    R6;
    C-|-C10 alkila, substituiranega z 0-8 R6;
    C2-C-io alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
    C2-C-|0 alkinila, substituiranega z 0-6 R6;
    C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-6 R6;
    C5-C5 cikloalkenila, substituiranega z 0-5 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
    -3865-10 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5 R6;
    R12 in R13 sta neodvisno H, CrC10 alkil, CvC^ alkoksikarbonil, CrC10 aikilkarbonil, C1-C10 alkilsulfonil, arii(Ci-C10 aikil)sulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C11 cikloalkil, C4-Cn cikloalkilalkil, C7-C-i-| arilalkil, C2-C7 aikilkarbonil, C7-C14 arilkarbonil, C2-C-|0 alkoksikarbonil, C4-Cv cikloalkoksikarbonil, Ο7-Ο·,·| bicikloalkoksikarbonil, C7-Ci-, ariloksikarbonii, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heteroarilalkilkarbonil ali aril(CrC10 alkoksi)karbonil, pri čemer so navedene ariine skupine in heteroarilne skupine opcijsko substituirane z 0-3 substituenti izbranimi iz: CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
    R5 in R5a sta neodvisno izbrana iz H, C1 do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C-ι-] cikloalkila, C4 do cikloalkilmetila, C6 do C10 arila, C7 do C-i-i arilalkila, ali C-]-C10 alkila substituiranega z 0-8 R4;
    R15 je izbran iz:
    H;
    R5;
    G-j-C-io alkila, substituiranega z 0-8 R6;
    C2-Ci0 alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
    CrC10 alkoksi, substituiranega z 0-6 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
    5-6 členskega heterocikličnega obročnega sistema, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični
    -387obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5
    C-|-C10 alkoksikarbonila substituiranega z 0-8 R6;
    CO2R5; ali -C(=O)N(R12)R13;
    n je 0-4;
    P je 1-3;
    q je 1-7;
    r je 0-3;
    pod pogojem, da so n, p, q in r tako izbrani, da je število atomov med R1 in Y v območju od 8-17.
    17. Spojina po zahtevku 16 s Formulo lil:
    (III) pri čemer;
    R1 je izbran iz R2HN-, H2N(R2N=)C-, H2N(R2N=)CNH-, R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil-iCH^O-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
    -388R2 in R3 sta izbrana iz H; CrC6 alkila; Cj-C-h arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, Cr C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(CrC10 alkoksikarbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    heteroaril (Ci-C5)alkila, pri čemer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, Cr C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali θ1’θ10 alkoksikarbonila;
    R4 je izbran iz H, CrC10 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, Ci-C10 alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
    V je izbran iz: enojne vezi;
    CrC7 alkilena substituiranega z 0-6 R6 ali R7;
    C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7;
    C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R6 aii R7; fenilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridazinilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7;
    X je izbran iz -(CH2)nC(=O)N(R12)-, CrC7 alkilena substituiranega z 0-1 R4, C2-C7 alkenilena, ali C2-C7 alkinilena;
    Y je izbran iz: hidroksi,
    C1 do C10 alkiloksi,
    C3 do C-h cikloalkiioksi,
    C6 do C10 ariloksi,
    C7 do C-π aralkiloksi,
    -389C3 do C-,0 alkiikarboniloksialkiioksi,
    C3 do C-io alkoksikarboniloksialkiloksi,
    C2 do C-io alkoksikarbonilalkiloksi,
    C5 do C-io cikloalkilkarboniloksialkiloksi,
    C5 do C-io cikloalkoksikarboniloksialkiloksi,
    C5 do C10 cikloalkoksikarboniialkiloksi,
    C7 do C11 ariloksikarbonilalkiloksi,
    C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi,
    Cg do C12 arilkarboniloksialkiloksi,
    C5 do C-io alkoksialkilkarboniloksialkiloksi,
    C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, ali C-,0 do C-,4 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi;
    Z je izbran iz O ali CH2;
    D, E, F in G so vsak neodvisno izbrani iz:
    CH2;
    karbonila;
    heteroatomskega dela izbranega iz N, NH, O, pod pogojem, da sta ne več kot 2 od D, E, F in G N, NH, O ali S;
    alternativno, je vez med D in E, E in F, ali F in G v takem spirozdruženem obroču lahko ogljik-dušik dvojna vez ali ogljik-ogljik dvojna vez;
    R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrC10 alkila, hidroksi, C-|-C10 alkoksi, nitro, C-|-C-,o alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo;
    R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrC10 alkila, CrC10 alkoksikarbonila, C-|-C10 alkilkarbonila, C-,-C10 alkilsulfonila, aril(C-,-C10
    -390alkil)sulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, heteroarilkarbonila, heteroarilalkilkarbonila aii arila;
    n je 0-4;
    P je 1-3;
    q je 1-7;
    r je 0-3;
    pod pogojem, da so n, p, q in r tako izbrani, da je število atomov med R1 in Y v območju od 8-17.
    18. Spojina po zahtevku 17, pri čemer:
    R1 je R2NHC(=NR2)- in V je fenil ali piridil ali
    R1 je in V je enojna vez;
    n je 1 ali 2;
    X je C1-C4 alkilen substituiran z 0-1 R4;
    Y je izbran iz: hidroksi;
    C-, do C-io alkoksi; metilkarboniloksimetoksi-; etilkarboniloksimetoksi-; f-butilkarboniioksimetoksi-;
    -391cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
    1 -(metilkarboniloksi)etoksi-;
    1 - (etil karboniloksi) etoksi-;
    1 -(f-butilkarboniloksi) etoksi-;
    1 -(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;
    /-propiloksikarboniloksimetoksi-;
    f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
    1-(/-propiioksikarboniloksi) etoksi-;
    1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-;
    1-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
    dimetilaminoetoksi-;
    dietilaminoetoksi-;
    (5-metil- 1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metoksi-; (5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il) metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
    R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrC6 alkila, CrC4 aikoksikarbonila, CrC4 alkilkarbonila, CrC4 alkilsulfonila, aril(CrC4 alkilsulfonila, heteroarilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilkarbonila, heteroarilalkilkarbonila ali arila; in
    R13 je H.
    19. Spojina po zahtevku 16, ali njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli, izbrane iz:
    5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en7,9-diona;
    -3925(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en7,9-diona;
    5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5ona;
    5(R,S)-3-(4-amidinofenii)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en·
    5-ona;
    5(fl,S)-3-(4-arnidinofenii)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5 ona;
    5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8dien-5-ona;
    5(fl,S)-3-(4-amidinofeni!)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiiO[4.4]dek-2-en7,9-diona;
    5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2-en7,9-diona;
    5(ft,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2-en-5ona;
    5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2-en5-ona;
    5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5 ona;
    5(/?,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8dien-5-ona;
    5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiiO[4.4]undek-2-en7,9-diona;
    5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek-2en-7,9-diona;
    5(R,S)-3-(4-amtdinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek-2-en5-ona;
    -3935(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek-2en-5-ona;
    5(R,S)-3-(4-amidinofenii)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8dien-5-ona;
    5(fl,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipiOpil)-1-oksa-2-azaspirc>[4.4]undeka-2,8dien-5-ona;
    5(ft,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nori-2en-7,9-diona;
    5(ff,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non
    2-en-7,9-diona;
    5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2en-5-ona;
    5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-iI)eti!]-8-(3-karboksipropi!)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non
    2-en-5-ona;
    5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8dien-5-ona;
    5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiiO[4.4]nona2,8-dien-5-ona;
    5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2en-7,9-diona;
    5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etii]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek
    2-en-5,7-diona;
    5(ft,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietii)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek-2en-5-ona;
    5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropii)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dek
    2-en-5-ona;
    5(ft,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8dien-5-ona;
    -3945(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]deka2,8-dien-5-ona;
    5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek2-en-7,9-diona;
    5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8diazaspiro[4.4]undek-2-en-7,9-diona;
    5(H,S)-3-[2-(piperidinA-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undek2-en-5-ona;
    5(fl,S)-3-[2-(piperidin-4-il)eti!]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2,8diazaspiro[4.4]undek-2-en-5-ona;
    5(fi,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8 dien-5-ona;
    5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka2.8- dien-5-ona;
    5(fl,S)-3-(4-amidinoienii)-8-[2-(benziloksikarboniiarnino)-2-karboksietil]-1-oksa2.8- diazaspiro[4.5]dek-2-ena.
    20. Spojina s Formulo I:
    O (I) ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, pri čemer: b je ogljik-ogljik enojna vez ali dvojna vez;
    R1 je izbran iz:
    R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-iCH^Z- ali
    -395-
    Z je izbran iz O, S, S(=O), S(=O)2;
    R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H, CrC10 alkila, C2-C6 alkenila, C3-Cn cikloalkila, C4-Cn cikloalkilalkila, C6-Ci0 arila, C7-C-,·, arilalkila, C2-C7 alkiikarbonila, C^C-,-ι ariikarbonila, C2-C10 alkoksikarbonila, C4-C-1·, cikloalkoksikarbonila, C7-Ci-| bicikloalkoksikarbonila, CrC^ ariloksikarbonila, ali aril(Ci-C10 alkoksi)karboniia, CrC6 alkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C6-Ci0 arilkarboniloksi(Ci-C4 alkoksi)karbonila, C4-C11 cikloalkilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksi) karboniia;
    U je opcijsko prisoten in je izbran iz C-|-C7 alkilena, C2-C7 alkenilena, C2-C7 alkiniiena, arilena, ali piridilena;
    V je izbran iz: enojne vezi;
    CrC7 alkilena substituiranega z 0-6 R6 ali R7;
    C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7;
    C2-C7 alkiniiena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; fenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; piridilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridazinilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7;
    W je -(aril)-Z1-, pri čemer je navedeni aril substituiran z 0-6 R6 ali R7;
    Z1 je izbran iz enojne vezi, -CH2-, O ali S;
    -396X je izbran iz: enojne vezi;
    C-|-C7 alkilena substituiranega z 0-6 R4, R8 ali R15;
    C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15;
    C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15;
    Y je izbran iz hidroksi, C-ι do C10 alkiloksi, C3 do Cn cikloalkiloksi, C6 do Ci0 ariloksi, C7 do Cn aralkiloksi, C3 do Ci0 alkilkarboniloksiaikiloksi, C3 do Cw alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C! o alkoksikarbonilaikiloksi, C5 do Ci0 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do Ci0 cikloalkoksikarboniiaikiioksi, C7 do Cn ariloksikarbonilalkiioksi, C8 do Ci2 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do Ci2 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 aikoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, C10 do Ci4 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi; (R2)(R3)N-(C-|-C10 alkoksi)-;
    R4 je izbran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, θ1θ10 alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
    R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrCi0 alkila, hidroksi, CrCi0 alkoksi, nitro, Ci-Ci0 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR53, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2 do C6 alkenila, C3 do Cn cikloalkila, C4 do Cn cikloalkilmetila;
    -397C6 do Ci0 aril opcijsko substituiran s halogenom, alkoksi, alkilom, -CF3, S(O)mMe, ali -NMe2; ali
    C7 do Cn arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran s halogenom, alkoksi, alkilom, -CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    R8 je izbran iz:
    H;
    R6;
    CrCio alkila, substituiranega z 0-8 R6;
    C2-Cio alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
    C2-Ci0 alkinila, substituiranega z 0-6 R6;
    C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-6 R6;
    C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-5 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
    5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5 R6;
    R12 in R13 sta neodvisno H, CrC10 alkil, CrC10 alkoksikarbonil, CrCio aikilkarbonil, CrCi0 alkilsulfonil, aril(Ci-Ci0 alkil)sulfonil, heteroarilsulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-Cn cikloalkil, C4Cn cikloalkilalkil, C7-Cn arilalkil, C2-C7 aikilkarbonil, C7-Cn arilkarbonil, C2-Ci0 alkoksikarbonil, C4-Cn cikloalkoksikarbonil, C^Cn bicikloalkoksikarbonil, C7-C11 ariloksikarbonii, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ali aril(CrCi0 alkoksi)karbonil;
    -398R14 je izbran iz H, CrCi0 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, CrC^ alkoksi, arila, heteroarila ali C1-C10 alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R12)R13;
    R5 in R5a sta neodvisno izbrana iz H, C-ι do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C-ι-, cikloalkila, C4 do C-,-, cikloalkilmetila, C6 do C-|0 arila, C7 do C-i-i arilalkila, ali CrC10 alkila substituiranega z 0-8 R4;
    R15 je izbran iz:
    H;
    R8;
    CrC10 alkila, substituiranega z 0-8 R6;
    C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-6 R6;
    CrC10 alkoksi, substituiranega z 0-6 R6; arila, substituiranega z 0-5 R6;
    5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-5 R6;
    C1-Ci0 alkoksikarbonila substituiranega z 0-8 R6;
    CO2R5; ali -C(=O)N(R12)R13;
    n je 0-4;
    q je 2-7;
    r je 0-3;
    pod pogojem, da so n, q, in r izbrani tako, da je število atomov med R1 in Y okoli 8-17.
    -39921. Spojina po zahtevku
    20 s Formulo IV;
    pri čemer:
    b je ogljik-ogljik enojna vez ali dvojna vez;
    R1 je izbran iz R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=C)NH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, ali z je O;
    R2 je izbran iz H, aril(CrC10)alkoksikarbonila, CrC10 alkoksikarbonila; V je izbran iz:
    enojne vezi;
    CrC7 alkilena substituiranega z 0-6 R6 ali R7;
    C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7;
    C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-4 R6 ali R7; fenilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7; piridazinilena substituiranega z 0-3 R6 ali R7;
    Z1 je izbran iz enojne vezi, O ali S;
    X je izbran iz:
    -400enojne vezi;
    C1-C7 alkilena substituiranega z 0-4 R4, R8 ali R15;
    C2-C7 alkenilena substituiranega z 0-3 R4, R8 ali R15;
    C2-C7 alkinilena substituiranega z 0-3 R4, R8 ali R15;
    Y je izbran iz hidroksi, C-ι do C-,o alkiloksi, C3 do Cu cikloalkiloksi, C6 do C-10 ariloksi, C7 do C-,·, aralkiloksi, C3 do C-(0 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do Ci0 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do Ci0 alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C-,-, ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do Ci2 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C·,o alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C-i0 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, ali C10 do C-|4 (5-aril-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi;
    R4 je izbran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, CvCio alkoksi, nitro, θνθιο alkilkarbonila, ali -N(R12)R13;
    R6 in R7 sta izbrana iz H, CrCi0 alkila, hidroksi, C-1-C10 alkoksi, nitro, C-|-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo;
    R8 je izbran iz H, CrCi0 alkila, C2-C10 alkenila, C3-C8 cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S, kjer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen;
    R12 in R13 sta neodvisno izbrana iz H, CrCi0 alkila, CrCio alkoksikarbonila, CrC10 alkilkarbonila, CrC10 alkilsulfonila, aril(Ci-C10
    -401alkil)sulfonila, arilsuifonila, heteroarilkarbonila, heteroarilsulfonila, heteroarilalkiikarbonila ali arila;
    R14 je izbran iz H, CrCio alkila, C2-Ci0 alkenila, C2-C10 alkinila, C-|-Ci0 alkoksi, arila, heteroarila ali C-t-C-io alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R12)R13;
    R5 je izbran iz H ali Ci-Ci0 alkila substituiranega z 0-6 R4;
    n je 0-4;
    q je 2-7;
    pod pogojem, da sta n in q tako izbrana, da je število atomov med R1 in Y v območju od 8-17.
    22. Spojina po zahtevku 21, pri čemer:
    V je CrC3 alkilen;
    Z1 je enojna vez ali O;
    X je CrC3 alkilen substituiran z 0-1 R4;
    Y je izbran iz: hidroksi;
    C-ι do C10 alkoksi;
    metilkarboniloksimetoksi-;
    etiikarboniioksimetoksi-;
    -402f-butilkarboniloksimetoksi-;
    cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
    1 -(metilkarboniloksi)etoksi-;
    1 -(etilkarboniloksi) etoksi-;
    1 -(f-butilkarboniloksi) etoksi-;
    1-(cikloheksilkarboniioksi)etoksi-;
    /-propiloksikarboniloksimetoksi-;
    f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
    1-(/-propiloksikarboniloksi)etoksi-; l-(cikloheksiloksikarboniloksi) etoksi-;
    1-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
    dimetilaminoetoksi-;
    dietilaminoetoksi-;
    (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metoksi-; (5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-it)metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
    R12 in R13 sta neodvisno izbrana iz H, CrC6 alkila, CrC4 alkoksikarbonila, CrC4 alkiikarbonila, CrC6 alkilsulfonila, aril(Ci-C4 alkil)sulfonila, arilsulfonila, heteroarilkarbonila, heteroarilsulfonila, heteroarilalkilkarbonila ali arila;
    R13 je H.
    23. Spojina po zahtevku 20, ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, izbrana iz:
    5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]hidrocimetne kisline;
    -4035(fl,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocimetne kisline; 5(R,S)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocimetne kisline; 5(fl,S)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]fenoksiocetne kisline; 5(fl,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiocetne kisline; 5(fl,S)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiocetne kisline.
    24. Spojina s Formulo I;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli pri čemer:
    b je ogljik-ogljik enojna ali dvojna vez;
    R1 je izbran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
    Z je izbran iz vezi, O, S, S(=O), S(=O)2;
    R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; CrC-i0 alkila; C3-C6 alkenila; C3-C-11 cikloalkila; C4-C11 ciktoalkilalkila; C6-Ci0 arila opcijsko substituiranega
    -404ζ 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, 0-,-Cg alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C7-C11 arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-j-Cg alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C2-C7 alkilkarbonila; C7-C11 arilkarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-|-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    CrCi0 alkoksikarbonila; 04-C^ cikloalkoksikarbonila; C7-C-n bicikloalkoksikarbonila; Ct-C-ι-, ariloksikarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-|-Cg alkoksi, C-j-Cg alkilne, CF3, S(O)|-nCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(CrCio alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrC6 alkilkarboniloksi(CrC4 alkoksikarbonila; C6-Ci0 arilkarboniloksi(CrC4 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrCg alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-|-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    C4-C1-1 cikloalkilkarboniloksi(C-|-C4 alkoksi) karbonila; heteroarila opcijsko substituiranega z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrCg alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril(CrC5)alkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske,
    -405CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    pod pogojem, da je samo eden od R2 in R3 lahko hidroksi;
    R2a je R2 a|j R2(R3)N(R2N=)C-;
    U je izbran iz: enojne vezi,
    -(C,-C7 alkil)-,
    -(C2-C7 alkenil)-,
    -(C2-C7 alkinil)-,
    -(aril)- substituiranega z 0-3 R6a, ali -(piridil)- substituiranega z 0-3 R6a;
    V je izbran iz: enojne vezi;
    -(C-|-C7 alkil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(C2-C7 alkenil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(C2-C7 alkinil)-, substituiranega z 0-3 skupinami neodvisno izbranimi iz R6 ali R7;
    -(fenii)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
    -(piridil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7; ali
    -(piridazinil)-, substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz R6 ali R7;
    W je izbran iz:
    -406-
    X je izbran iz: enojne vezi,
    -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, s pogojem, da kadar je n 0 ali 1, potem je vsaj eden od R4a aii R8 drugačen kot H ali metil;
    Y je izbran iz: hidroksi,
    C1 do C10 alkiloksi,
    C3 do Cn cikloalkiioksi,
    C6 do C10 ariloksi,
    C7 do C-π aralkiloksi,
    C3 do C10 aikilkarboniloksialkiioksi,
    C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi,
    C2 bo Cw alkoksikarboniiaikiloksi,
    -407C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi,
    C5 do C-io cikloalkoksikarboniloksialkiloksi,
    C5 do C-,Q cikloalkoksikarboniialkiloksi,
    C7 do C-j-t ariloksikarbonilalkiloksi,
    C8 do C-12 ariloksikarboniloksialkiloksi,
    C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi,
    C5 do C-io alkoksialkilkarboniloksialkiloksi,
    C5 do C-io (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi,
    C-,0 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi; (R2)(R3)N-(C1-C10 alkoksi)-;
    Z1 je -C-, -0-, ali -NR22-;
    Z2 je -0-, ali -NR22-;
    R4 je izbran iz H, CrC10 alkila, CrC10 alkilkarbonila, arila, arilalkilen cikloalkila, ali cikloalkilalkilena;
    izmenično se dve R4 skupini na sosednjih ogljikovih atomih lahko združita, da se tvori vez, na ta način se med takima sosednjima ogljikovima atomoma tvori ogljik-ogljik dvojna ali trojna vez;
    R4a je izbran iz H, hidroksi, C-i-C-io alkoksi, nitro,
    NiRSjR5®, -N(R12)R13, -N(R16)R17,
    CrCio alkila substituiranega z 0-3 R6, arila substituiranega z 0-3 R6, ali C-i-C-io alkilkarbonila;
    -408R4b je izbran iz H, CrC6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, hidroksi, C-|-C6 alkoksi, CrC6 alkiltio, C-|-C6 alkilsulfinila, CrC6 alkilsulfonila, nitro, CrC6 alkilkarbonila, C6-Ci0 arila, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, C-j-Cg alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila, ali piridiia;
    R5 je izbran iz H, C-|-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-Cn cikloalkiia, C4-C11 cikloalkilmetila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, ali Ci-Ci0 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    R5a je izbran iz vodika, hidroksi, Ct do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do Cti cikloalkiia, C4 do C-n cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziloksi, C6 do C10 arila, heteroarila, C7 do C-n arilalkila, ali Cr C-io alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    izmenično sta R5 in R5a, kadar sta oba substituenta na istem dušikovem atomu (kot v -NR5R5a), lahko združena z ogljikovim atomom na katerega sta vezana, da se tvori 3-azabiciklononif, 1,2,3,4-tetrahidro-1kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil, 1-piperidinil, 1-morfolinil, 1pirolidinil, tiamorfoiinil, tiazolidinil ali 1-piperazinil, ki je vsak opcijsko substituiran s C-|-C6 alkilom, C6-C10 arilom, heteroarilom, C7-C-n arilalkilom, C-|-C6 alkilkarbonilom, C3-C7 cikloalkilkarbonilom, CrC6 alkoksikarbonilom, C7-Ci-| arilalkoksikarbonilom, CrC6 alkilsulfonilom ali C6-C10 arilsuifonilom;
    R5b je izbran iz CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C-j-, cikloalkiia, C4-Cn cikloalkilmetila, C8-C10 arila, Ct-C^ arilalkila, ali CrCw alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    -409R6 je izbran iz H, CrC-|0 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do Cn cikloalkila, C4 do Cn cikloalkilmetila;
    C6 do C10 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrCg alkoksi, CrC6 alkilne, CF3> S(O)mMe, ali -NMe2;
    C7 do Cn arilalkil, navedeni aril je opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali
    5-6 členski heterociklični obroč, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R7;
    R6a je izbran iz CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ali NR12R13;
    R7 je izbran iz H, CrCi0 alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a,
    -410SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do cikloalkila, C4 do Cn cikloalkilmetila, C6 do C10 arila, ali C7 do C14 arilalkila;
    R8 je izbran iz:
    R8;
    C2-C10 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-Ci0 alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
    C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C5-C6 cikloalkenila, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-3 R6;
    5-10 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
    R12 in R13 sta neodvisno H, CrC10 alkil, CrCi0 alkoksikarbonil, CrC10 alkilkarbonil, CrC-|0 alkilsulfonil, aril(CrC10 alkil)sulfonil, heteroarilsulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-Cn cikloalkil,
    C4-Cn cikloalkilalkil, Ct-Ch arilalkil, C7-C-11 arilkarbonil, C4-Ci-j cikloalkoksikarbonil, CrC-n bicikloalkoksikarbonil, Ct-Ch ariloksikarbonil, ali ariI(C-,-C10 alkoksikarbonil, pri čemer so navedene arilne skupine opcijsko substituirane z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
    R^4 je izbran iz H, C-j-C-jg alkila, C2-C-,g alkenila, C2-C-|g alkinila, Cj-C-,θ alkoksi, arila, heteroarila ali CrC10 aikoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
    -411R15 je izbran iz:
    H;
    R6;
    C-|-C10 alkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
    CrC10 alkoksi, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-3 R6;
    5-6 členskega heterocikličnega obroča, ki vsebuje 1-2 N, O, ali S heteroatome, pri čemer je navedeni heterociklični obroč lahko nasičen, deloma nasičen, ali popolnoma nenasičen, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
    CrC10 alkoksikarbonila substituiranega z 0-2 R6;
    -CO2R5; ali -C(=O)N(R12)R13;
    pod pogojem, da ko je b dvojna vez, je prisoten samo eden od R14 ali
    R15:
    R16 je izbran iz:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -C(=O)N(R18b)2,
    -C(=O)NHSO2R18a,
    -C(=O)NHC(=O)R18b,
    -C(=O)NHC(=O)OR18a,
    -C(=O)NHSO2NHR18b,
    -C(=S)-NH-R18b,
    -NH-C(=O)-O-R18a,
    -NH-C(=O)-R18b,
    -412-NH-C(=O)-NH-R18b,
    -SO2-O-R18a,
    -SO2-R18a,
    -SO2-N(R18b)2,
    -SO2-NHC(=O)OR18b,
    -P(=S)(OR18a)2,
    -P(=O)(OR18a)2,
    -P(=S)(R18a)2,
    -P(=O)(R18a)2, ali
    R17 je izbran iz: H, CrC10 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C-|i cikloalkila, C4-C15 cikloalkilalkila, arila, aril(Ci-C10 alkil)-;
    R18a je izbran iz:
    C-|-C8 alkila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
    C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, arilfCrCe alkil)- substituiranega z 0-4 R19,
    5-10 členskega heterocikličnega obročnega sistema, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19,
    -413CrC6 alkila substituiranega s 5-10 členskim heterocikličnim obročnim sistemom, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    R18b je izbran iz R18a ali H;
    R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C8 alkinila, θ3θ11 cikloalkiia, C4-C-,-, cikloalkilalkila, arila, aril(C-j-C6 alkil)-, C-pCg alkoksi, ali CrC4 alkoksikarboniia;
    R20 in R21 sta vsak neodvisno izbrana iz H, CrC10 alkila, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, C2-C6 alkenila, C3-Cn cikloalkiia, C4-Cn cikloalkilmetila, C6-C10 arila, ali Ct-C-h arilalkila;
    R22 je izbran iz C-|-C10 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C-|i cikloalkiia, C4-C15 cikloalkilalkila, arila, ari^CvC^ alkil)-, C(=O)R5a, CO2R5b, -C(=O)N(R5)R5a, ali vezi do X;
    m je 0-2;
    n je 0-2;
    P je 1-2;
    q je 1-7;
    r je 0-3;
    pod pogojem, da so n, q in r izbrani tako, da je število atomov, ki povezujejo R1 in Y v območju od 8-17.
    25. Spojina po zahtevku 24 s Formulo Ic:
    -414R\ h 0 ^>^-w-x-XY
    R1-U-V^n-0 (IC) pri čemer:
    Z je izbran iz vezi, O, ali S;
    R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; CrC6 alkila; C7-C11 arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CpC-to alkoksikarbonila; aril(Ci-Ci0 alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril(CrC5)alkila, pri čemer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, C-|C6 alkoksi, C-pCe alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    U je enojna vez;
    X je -CHR4a-;
    R5 je izbran iz H ali C1-C10 alkila substituiranega z 0-6 R4*3;
    R6 in R7 sta vsak neodvisno izbrana iz H> θι_θιο alkila, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro, C-i-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, ciano, ali halo;
    -415R12 in R13 sta vsak neodvisno izbrana iz H, alkila, CrC10 alkoksikarbonila, Cj-C-ιο alkilkarbonila, C-,-C10 alkilsulfonila, aril(Ci-C10 alkilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, ali arila, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: C-,-04 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
    R15 je izbran iz H, C-]-Cio alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C-,-Ο-,0 alkoksi, arila, heteroarila ali Ο^-Ο-,ο alkoksikarbonila, CO2R5 ali -C(=O)N(R5)R5a;
    R16 je izbran iz:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -S(=O)2-R18a;
    R17 je izbran iz: H ali C-,-C4 alkila;
    R18a je izbran iz:
    C-|-C8 alkila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
    C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-2 R19, aril(C-,-C6 alkil)- substituiranega z 0-2 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila,
    -416indolita, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidiniia, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3Hindolila, karbazoliia, pirolidinila, piperidiniia, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R19;
    CrC6 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, piroiila, pirazoiila, imidazoliia, izoksazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolita, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidiniia, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidiniia, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R19.
    26. Spojina po zahtevku 24 s Formulo Ib:
    (Ib) pri čemer:
    R1 je izbran iz: R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)p.>Z-,
    R2NH(R2N=)CNH(CH2)p.Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-;
    (CH2)nZ, ali (CH2)nZn je 0-1;
    -417
    P’ je 2-4;
    P je 4-6;
    Z je izbran iz vezi ali O;
    R3 je H ali CrC5 alkil;
    V je enojna vez, ali -(feni!)-;
    X je izbran iz:
    -CH2-,
    -CHN(R16)R17-, ali -CHNR5R5a-;
    Y je izbran iz: hidroksi;
    C-ι do C-io alkoksi;
    metilkarboniloksimetoksi-;
    etilkarboniloksimetoksi-;
    t-butilkarboniloksimetoksi-;
    cikioheksilkarboniloksimetoksi-;
    1 -(metilkarboniloksi)etoksi-;
    1 -(etilkarboniloksi)etoksi-;
    1 -(f-butilkarboniloksi)etoksi-;
    1-(cikloheksilkarboniloksi) etoksi-; /-propiloksikarboniloksimetoksi-; f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
    1-(/-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
    -4181-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-;
    1-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
    dimetilaminoetoksi-;
    dietilaminoetoksi-;
    (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-ii)metoksi-;
    (5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;
    (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il) metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;
    R18a je izbran iz:
    CrC4 alkila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C4 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C4 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
    C3-C4 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-2 R19, aril(CrC4 alkil)- substituiranega z 0-2 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3Hindolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R19;
    CrC6 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazola, pirolidinila,
    -419piperidinila, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R19.
    27. Spojina po zahtevku 26, pri čemer:
    R1 je R2NH(R2N=)C- ali R2NH(R2N=)CNH- in V je fenil ali piridil; ali
    R1 je , in V je enojna vez;
    n je 1-2;
    R3 je H ali CrC5 alkil;
    X je izbran iz:
    -CH2-,
    -CHN(R16)R17-, ali -CHNR5R5a-;
    W je izbran iz:
    O
    -4200, ali m je 1-3;
    Y je izbran iz: hidroksi;
    Cj do Cio alkoksi;
    metilkarboniloksimetoksi-;
    etiikarboniioksimetoksi-;
    f-butilkarboniloksimetoksi-;
    cikloheksilkarboniloksimetoksi-;
    1 -(metilkarboniloksi)etoksi-;
    1 -(etilkarboniloksi)etoksi-;
    1 -(f-butilkarboniloksi)etoksi-;
    1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;
    /-propiloksikarboniloksimetoksi-;
    f-butiloksikarboniloksimetoksi-;
    1-(/-propiloksikarboniloksi)etoksi-;
    l-(cikloheksiloksikarboniloksi) etoksi-;
    1-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-;
    dimetilaminoetoksi-;
    dietilaminoetoksi-;
    (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il) metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniioksi)etoksi-;
    -421R19 je H, halogen, CrC4 alkil, C3-C7 cikloalkil, ciklopropilmetil, aril, ali benzil;
    R20 in R21 sta oba H;
    R22 je H, C-|-C4 alkil ali benzil.
    28. Spojina po zahtevku 24, ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, izbrana iz:
    2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetiljpiperidina;
    2-(R,S)-2-karboksimetiI-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetiljazepina;
    2- (R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetiljpirolidina;
    3- (R,S)-karboksimetil-4-{5-(R>S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetil}piperazin-2-ona;
  6. 6- (R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetil}piperidin-2-ona;
    5-(R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetil}pirolidin-2-ona;
  7. 7- (R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetil}azetidin-2-ona;
    2- (R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetil}pirazolidina;
    3- (R,S)-karboksimetil-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il] acetiljmorfolina.
    -42229. Farmacevtski sestavek, ki obsega terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1, 6, 11, 16, 20, ali 24 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
    -42330. Spojina po zahtevku 6, ali njene anantiomerne ali diastereomerne oblike, ali mešanice njenih anantiomernih ali diastereomernih oblik, ali njena fermacevtsko sprejemljiva oblika soli, izbrana iz:
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-metil-fenil-sulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(butansulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(etansulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(rnetiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(etiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(1-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-propiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    -424N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(1-(2-metil)propiloksikarboniI)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-(2-metil)propiioksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(benziloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil3-N2-(4metilbenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinoienil)-izaksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4metoksibenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-iI}-acetil]-N2-(4klorobenziloksikarbonil)-2,3-dianninopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4bromobenziioksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-forrnamidinofeni!)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4fluorobenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formarnidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4fenoksibenziioksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-(metiloksietil)oksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    z
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]>N2-(2-piridinilkarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)-2I3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetii]-N2-(4-piridinil-karbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetilj-N2-(2-(2-piridinil)-acetil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    -425N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-(3-piridinil)-acetil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-(4-piridinil)-acetil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-piridilmetiloksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenii)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-butiloksifenilsulfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-tienilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-jodofenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-klorofenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazoIin-5-il}-acetil]-N2-(2metoksikarbonilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2,416-trimetilfenilsulfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-klorofenilsiilfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    -426N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-tormamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-fluorofenilsulfonil)-2,3· diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-fluorofenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-metoksifenilsulfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2,3,5,6tetrametilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-klorofenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)-2,3· diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenit)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-izopropilfenilsiilfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3 diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetiI]-N2-(3-piridilsiilfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    -427N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(benzilaminosulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(2-fluoro-4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)
    2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsiilfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)
    2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetii]-N2-(fenilaminokarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4fluorofenilaminokarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazoiin-5-il}-acetil]-N2-(1-naftilaminokarbonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(benzilaminokarbonil)-2,3 diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil)-N2-(3-bromo-2-tienilsulfonil)2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metil-2benzotienilsulfonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-{4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    -428N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-gvanidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{5-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-3-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3diaminopropanojske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-bromo-fenilsulfonil)2,3-diaminopropionske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(2-metil-fenilsulfonil)-2,3diaminopropionske kisline;
    N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinii)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)
    2,3-diaminopropionske kisline;
    N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinii)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)
    2,3-diaminopropionske kisline;
    N3-[2-{3-(2-fluoro-4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(3metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropionske kisline;
    N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-il)-acetil]-N2-(3-bromo-fenilsulfonil)2,3-diaminopropionske kisline;
    N3-[2-{3-(4-iormamidinofenil)-izoksazolin-5-il}-acetil]-N2-(4-bromo-fenilsulfonil)2,3-diaminopropionske kisline;
    navedene enantiomerne in diastereomerne oblike so izbrane iz;
    (R,S), (R,S);
    (A). (A,S);
    (S). (fl,S);
    (fl). (fl);
    (S), (fl);
    -429- -..- : ----(H), (S);
    (S), (S).
    31. Spojina po zahtevku 30, ali njene enantiomerne ali diastereomerne oblike, ali mešanice njenih anantiomernih ali diastereomernih oblik, ali njihova farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, navedena enantiomerna in diastereomerna oblika je: (/?), (S).
    32. Ester predzdravila spojine po zahtevku 30, ali njegove enantiomerne ali diastereomerne oblike, ali mešanice njegovih enantiomernih ali diastereomernih oblik, ali njegova farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, navedeni ester je izbran iz skupine, ki je sestavljena iz:
    metila;
    etila;
    izopropila;
    metilkarboniloksimetil-;
    etilkarboniloksimetil-;
    f-butilkarboniloksimetil-;
    cikloheksilkarboniloksimetil-;
    1 -(metil karboniloksi) etik;
    1 -(etil karboniloksi) etil-;
    1-(f-butilkarboniloksi)etil-;
    1-(cikloheksilkarboniloksi)etil-;
    /'-propiloksikarboniloksimetil-;
    t-butiloksikarboniloksimetil-;
    1 - (/-p ro pi loksikarbo n i l o ksi) etil-;
    1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil-;
    1 -(f-butiloksikarboniloksi)etil-;
    -430dimetilaminoetil;
    dietilaminoetil-;
    (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metil-; (5-(f-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metil-;
    (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metil-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etil-.
    33. Ester predzdravila spojine po zahtevku 31, navedeni ester je izbran iz skupine, ki je sestavljena iz:
    metila;
    etila;
    izopropila.
    34. Postopek za pripravljanje spojine s formulo X
    N-0 O Fi (X) pri čemer;
    R4 je izbran iz: H, CrCi0 alkila, CrC^j alkilkarbonila, arila, arilalkila, cikloalkiia, ali cikloalkilalkila;
    R4a je izbran iz: H, hidroksi, CrC10 alkoksi, nitro,
    N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17,
    CrC-io alkila substituiranega z 0-3 R6, arila substituiranega z 0-3 R6, ali CrCi0 alkilkarbonila;
    R4b je izbran iz H, CrC6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C7 cikloalkiia, C7-C14 bicikloalkila, hidroksi, CrC6 alkoksi, CrC6 alkiltio,
    -431CrC6 alkilsulfinila, CrC6 alkilsulfonila, nitro, CrC6 alkilkarbonila,
    C6-C10 arila, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, CrC6 alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila, morfolinila ali piridinila;
    R5 je izbran iz H ali C-,-Ο-,ο alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    R5a je izbran iz vodika, hidroksi, C-j do C8 alkila, C3-C6 alkenila, C3 do
    Cn cikloalkila, C4 do Cn cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziloksi, C6 do C-io arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do Ο1Ί arilalkila, adamantilmetila, ali CrC10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    R6 je izbran iz H, Ci-C4 alkila, hidroksi, CrC4 alkoksi, nitro, CrCio alkilkarbonila, -N(R12)R13 -NR5R5a CO2R5, S(O)mR5, OR5, ciano, halo;
    C6 do C10 aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali heterociklični obročni sistem izbran iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, izoksazolila, izoksazolinila ali morfolinila;
    R8 je izbran iz:
    -CONR5NR5a; -CO2R5;
    CrCio alkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C-|0 alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
    C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-3 R6; arila, substituiranega z 0-2 R6;
    -432heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3/7indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
    R12 je izbran iz H, CrC6 alkila, CrC4 alkoksikarbonila, CrC6 alkilkarbonila, Ci-C6 alkilsulfonila, aril(CrC4 alkilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarilsulfonila, piridilkarbonila ali piridilmetilkarbonila, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2; in
    R13 je H;
    R16 je izbran iz:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -C(=O)N(R18b)2,
    -SO2-R18a ali -SO2-N(R18b)2;
    R17 je izbran iz: H ali CrC4 alkila;
    R18a je izbran iz:
    C-pCg alkila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
    C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(CrC6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19,
    -433heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazoiila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinoiinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3Hindolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    CrC6 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazoiila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinoiinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3tf-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    R18b je izbran iz R18a ali H;
    R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-Cn cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, arila, aril(C-|-C6 alkil)-, CrC6 alkoksi, ali CrC4 alkoksikarbonila;
    m je 0-2;
    n je 0-4;
    q je 1-7; in r je 0-3;
    navedeni postopek obsega stopnje:
    odstranjevanje zaščite spojine s formulo IX (IX) pri čemer:
    -434R1 je HR2N-C(=NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH-, ali HR2N-;
    R2 in R3 sta neodvisno H, C2-C7 aikilkarbonil; C7-C11 arilkarbonil opcijsko substituiran z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrCio alkoksikarbonil; C4-Cn cikloalkoksikarbonil; C7-Cn bicikloalkoksikarbonil; CrCn ariloksikarbonii opcijsko substituiran z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    aril(Ci-C10 alkoksi) karbonil, kjer je arilna skupina opcijsko substituitana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrC6 alkilkarboniloksi(CrC4 alkoksi)karbonil; C6-Ci0 arilkarboniloksi(Ci-C4 alkoksi)karbonil, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-i-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C4C-n cikloaikiikarboniloksi(C1-C4 alkoksikarbonil; heteroaril opcijsko substituiran z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, Ci-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril(CrC5)alkil, pri čemer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    Y je izbran iz hidroksi, C! do C10 alkiloksi, C3 do Cn cikloalkiloksi, C6 do Cio ariloksi, C7 do Cn aralkiloksi, C3 do ΟΊ0 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C10 alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do ϋΊ0 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do
    -435C10 cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do Ci0 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do ariloksikarbonilalkiloksi, C0 do C-J2 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi, (R2)(R3)N-(CrC10 alkoksi)-;
    m je 0-2;
    n je 0-4; in vsi drugi substituenti so kot je definirano zgoraj;
    pod kislimi, bazičnimi, katalitskimi, in/ali encimatskimi pogoji, da nastane spojina s formulo (X), kot je definirana zgoraj.
    35. Postopek po zahtevku 34, ki nadalje obsega stopnjo: kontaktiranje spojine s formulo Vil s spojino s formulo Vlil pod pogoji tvorjenja peptidne vezi, da se izvrši tvorba peptidne vezi in tvori spojina s formulo (IX), pri čemer so vsi substituenti takšni, kot je definirano v zahtevku 34.
    36. Postopek po zahtevku 35, ki dalje obsega stopnji: kontaktiranje spojine s formulo V
    -436X (V) pri čemer je X kloro, bromo ali jodo, v prisotnosti ovirane aminske baze, s spojino s formulo VI
    R4
    O , (VI) pri čemer je R alkil ali druga skupina, ki je odstranljiva pod pri čemer so vsi drugi substituenti, kot je definirano v zahtevku 35;
    in hidroliziranje spojine s formulo Vila pod milimi bazičnimi pogoji, da se tvori spojina s formulo Vil.
    37. Postopek po zahtevku 35, ki dalje obsega stopnjo:
    ločevanje dveh stereoizomer spojine s formulo VII, pri čemer R4 je H, s kemično ločitvijo s primernim optično čistim kiralnim aminom, da se tvorita ločeni (+) in (-) izomeri spojine s formulo Vil.
    38. Postopek po zahtevku 35, ki dalje obsega stopnjo:
    ločevanja dveh stereoizomer spojine s formulo VII s kiralno kromatografijo, da se tvorita ločeni (+) in (-) izomeri spojine s formulo VII.
    -43739. Postopek po zahtevku 35, ki dalje obsega stopnjo:
    ločevanja dveh stereoizomer spojine s formulo Vila s kiralno kromatografijo, da se tvorita ločeni (+) in (-) izomeri spojine s formulo Vila.
    40. Spojina s formulo IX pri čemer:
    Y je izbran iz Ct do C10 alkiloksi, C3 do Ctt cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do Cr aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do Cto alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C10 alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do Cto cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C1o cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do Ctt ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do Cto alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do Cto (5-alktl-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi;
    R1 je NC-;
    R4 je izbran iz: H, Ct-C10 alkila, Ct-Ct0 alkiikarbonila, arila, arilalkila, cikloalkila, ali cikloalkilalkila;
    R4a je izbran iz: H, hidroksi, Ct-Cto alkoksi, nitro,
    N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17,
    Ct-Cto alkila substituiranega z 0-3 R6, arila substituiranega z 0-3 R6, ali Ct-Cto alkiikarbonila;
    -438R4b je izbran iz: H, CrC6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C7 cikloalkila, C7-Ci4 bicikloalkila, hidroksi, CrC6 alkoksi, CrC6 alkiltio, C-|-Cg alkilsulfinila, CrCg alkilsulfonila, nitro, CrC6 alkilkarbonila, C6Ciq arila, -N(R12)R13, halo CF3, CN, CrCg alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila, morfolinila ali piridinila;
    R5 je izbran iz H ali Ci-C10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    R5a je izbran iz vodika, hidroksi, C! do C8 alkila, C3-C6 alkenila, C3 do Cn cikloalkila, C4 do Cn cikloalkilmetila, CrC6 alkoksi, benziloksi, C6 do C10 arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do Cn arilalkila, adamantilmetila, ali CrC10 alkila substituiranega z 0-2 R4b;
    R6 je izbran iz H, CrC4 alkila, hidroksi, CrC4 alkoksi, nitro, CrC10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, ciano, halo;
    C6 do C-io aril opcijsko substituiran z 1-3 skupinami izbranimi iz halogenske, CrC6 alkoksi, C-|-C6 alkilne, CF3, S(O)mMe, ali -NMe2;
    metilendioksi, kadar je R6 substituent na arilu; ali heterociklični obročni sistem izbran iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, izoksazolila, izoksazolinila ali morfolinila;
    R8 je izbran iz:
    -CONR5NR5a; -CO2R5;
    CrCio alkila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C10 alkenila, substituiranega z 0-3 R6;
    C2-C10 alkinila, substituiranega z 0-3 R6;
    C3-C8 cikloalkila, substituiranega z 0-3 R6;
    -439arila, substituiranega z 0-2 R6;
    heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, piroiila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuraniia, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazoiinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3Hindolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-2 R6;
    R12 je izbran iz H, CrC6 alkila, CrC4 aikoksikarbonila, CrC6 alkilkarbonila, CrC6 alkilsulfonila, aril(C-|-C4 alkilsulfonila, heteroarilsulfonila, arilsulfonila, arila, piridilkarbonila ali piridilmetilkarbonila, pri čemer so navedeni ariti opcijsko substituirani z 0-3 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz: CrC4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2; in
    R13 je H.
    R16 je izbran iz:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -C(-O)N(R18b)2,
    -SO2-R18a, ali -SO2-N(R18b)2;
    R17 je izbran iz: H ali CrC4 alkila
    R18a je izbran iz:
    C-i-C8 alkila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19,
    C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19,
    C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19,
    -440aril(CrC6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19, heterocikličnega obročnega sistema izbranega iz piridinila, furanila, tiazoiila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinoiinila, izokinolinila, izoksazolila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3/7indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    CrC6 alkila substituiranega s heterocikličnim obročnim sistemom izbranim iz piridinila, furanila, tiazoiila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinoiinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3/7-indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, ali morfolinila, navedeni heterociklični obroč je substituiran. z 0-4 R19;
    R18b je izbran iz R18a ali H;
    R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C-J-, cikloalkila, C4-Cqi cikloalkilalkila, arila, aril(C-i-C6 alkil)-, Ci-C6 alkoksi, ali Cq-C4 alkoksikarbonila;
    m je 0-2;
    n je 0-4;
    q je 1-7; in r je 0-3.
    41. Spojina s formulama VII ali Vila, pri čemer:
    R je H, alkil, ali druga pod bazičnimi pogoji odstranljiva spojina;
    R1 je HR2N-C(=NR2)-, NC-, HR2N-C(=NHR2)-NH-, ali HR2N-;
    -441R2 je H, C2-C7 alkilkarbonil; Ct-C^ arilkarbonil opcijsko substituiran z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-i-C6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrC10 alkoksikarbonil; C4-C11 cikloalkoksikarbonil; C7-C11 bicikloalkoksikarbonil; C7-C11 ariloksikarbonil opcijsko substituiran z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(Ci-C10 alkoksi)karbonil, kjer je arilna skupina opcijsko substituitana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3) -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrC6 alkilkarboniloksi(CrC4 alkoksi)karbonil; C6-C10 arilkarboniloksi(CrC4 alkoksi)karbonil, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C4Cn cikloalkilkarboniloksi(CrC4 alkoksikarbonil; heteroaril opcijsko substituiran z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, C-]-C8 alkilne, CF3, S(O)mCH3l -N(CH3)2, C-,-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril (C-|-C5) alkil, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, Ci-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    R4 je izbran iz: H, CrC10 alkila, CrC10 alkilkarbonila, arila, arilalkila, cikloalkila, ali cikloalkilalkila;
    m je 0-2;
    n je 0-4.
    42. Spojina s formulama le ali If
    -442NHR16
    Η4ή<ΑΝνΛ(!'Ο>Υ μ N-0 O (le)
    NHR16 o-N O (If) ali njene anantiomerne ali diastereomerne oblike, ali mešanice njenih enantiomernih ali diastereomernih oblik, ali njena farmacevtsko sprejemljiva oblika soli, pri čemer:
    R1 je R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, ali R2(R3)N-;
    R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz: H; C-i-C-io alkila; C3-C6 alkenila; C3-Cn cikloalkila; 04-01Ί cikloalkilalkila; C6-C10 arila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrCe alkoksi, C-]-C3 alkilne, CF3, S(O)mOH3« -N(CH3)2l C-j-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrCu arilalkila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-j-Cg alkoksi, C-j-Cg alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C-j-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C2-C7 alkilkarbonila; C7-C-n arilkarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C-i-Cio alkoksikarbonila; cikloalkoksikarbonila; Ct-C^ bicikloalkoksikarbonila; ariloksikarbonila opcijsko substituiranega z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, C-|-Cg alkoksi, G-j-Cg alkilne, CF3, S(O)fpCH3, -N(CH3)2i C-j-C4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; aril(CrC10
    -443alkoksi)karbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; CrC6 alkilkarboniloksi(CrC4 alkoksikarbonila; C6-C-i0 arilkarboniloksi(C1-C4 alkoksikarbonila, kjer je arilna skupina opcijsko substituirana z 0-3 skupinami izbranimi iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; C4-C-H cikloalkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksikarbonila; heteroarila opcijsko substituiranega z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, halogenske, CrC6 alkoksi, CrC6 alkilne, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, CrC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne; ali heteroaril(Ci-C5)alkila, kjer je heteroarilna skupina opcijsko substituirana z 0-2 skupinama izbranima iz hidroksi, , halogenske, CpCg alkoksi, C-,-C3 alkilne, CF3, S(O)jnCH3, -N(CH3)2, CpC4 haloalkilne, metilendioksidiilne, etilendioksidiilne;
    pod pogojem, da je samo eden od R2 in R3 lahko hidroksi;
    R12 in R13 sta neodvisno H, CrC10 alkil, CrC10 alkoksikarbonil, CrC10 alkilkarbonil, CrCi0 alkilsulfonil, aril(CrC10 alkil)sulfonil, arilsulfonil, aril(C2-C-i0 alkenil)sulfonil, heteroarilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C^-Cn cikloalkil, 04-0·ιι cikloalkilalkil, C7-C-H arilalkil, Cj-Cp arilkarbonil, C4C-n cikloalkoksikarbonil, CpCp bicikloalkoksikarbonil, C7-Cn ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil, ali aril(CrC10 alkoksi)karbonil, pri čemer so navedeni arili opcijsko substituirani z 03 substituenti izbranimi iz skupine, ki je sestavljena iz; C-|-C4 alkila, CrC4 alkoksi, halo, CF3, in NO2;
    R16 je izbran iz:
    -C(=O)-O-R18a,
    -C(=O)-R18b,
    -444-C(=O)N(R18b)2,
    -C(=O)NHSO2R18a,
    -C(=O)NHC(=O)R18b,
    -C(=O)NHC(=O)OR18a,
    -C(=O)NHSO2NHR18b,
    -C(=S)-NH-R18b,
    -NH-C(=O)-O-R18a,
    -NH-C(=O)-R18b
    -NH-C(=O)-NH-R18b,
    -SO2-O-R18a,
    -SO2-R18a,
    -SO2-N(R18b)2,
    -SO2-NHC(=O)OR18b,
    -P(=S)(OR18a)2,
    -P(=O)(OR18a)2,
    -P(=S)(R18a)2,
    -P(=O)(R18a)2, ali
    R18a je izbran iz:
    Ci-C8 alkila substituiranega z 0-2 R19, C2-C8 alkenila substituiranega z 0-2 R19, C2-C8 alkinila substituiranega z 0-2 R19, C3-C8 cikloalkila substituiranega z 0-2 R19, arila substituiranega z 0-4 R19, aril(Ci-C6 alkil)- substituiranega z 0-4 R19,
    -4455-10 členskega heterocikličnega obročnega sistema, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19,
    CrC6 alkila substituiranega s 5-10 členskim heterocikličnim obročnim sistemom, ki ima 1-3 heteroatome neodvisno izbrane iz O, S, in N, navedeni heterociklični obroč je substituiran z 0-4 R19;
    R18b je izbran iz R18a ali H;
    R19 je izbran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, CrC8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-Ctt cikloalkiia, C4-Cq1 cikloalkilalkila, arila, aril(CrC6 alkil)-, C-|-C6 alkoksi, ali CrC4 alkoksikarbonila;
    Y je izbran iz hidroksi, Ct do ϋΊ0 alkiloksi, C3 do Ctt cikloalkiloksi, C6 do Cto ariloksi, C7 do Cqq aralkiloksi, C3 do Cq0 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do Ct0 alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do Ct0 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do Cto cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do Ctt ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi, C1Q do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2on-il)metiloksi, (R2)(R3)N-(Ct-Ct0 alkoksi)-;
    m je 0-2;
    n je 0-2; in p je 1-5.
    -44643. Farmacevtski sestavek za intranazalno dajanje, navedeni sestavek obsega terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1-28 ali 40-42, farmacevtsko sprejemljiv nosilec, in vodo.
    44. Spojina po zahtevku 30, pri čemer je farmacevtsko sprejemljiva oblika soli izbrana iz: hidroklorida, benzensulfonata, metansulfonata, ali para-toluensulfonata.
    45. Ester predzdravila spojine po zahtevku 32, pri čemer je farmacevtsko sprejemljiva oblika soli izbrana iz: acetata, metansulfonata, hidroklorida, benzensulfonata, ali para-toluensulfonata.
SI9620071A 1995-05-31 1996-05-30 Novi izoksazolinski in izoksazolni fibrinogenski receptorski antagonisti SI9620071A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/455,436 US5849736A (en) 1993-11-24 1995-05-31 Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
PCT/US1996/007692 WO1996038426A1 (en) 1995-05-31 1996-05-30 Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9620071A true SI9620071A (sl) 1998-12-31

Family

ID=23808800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9620071A SI9620071A (sl) 1995-05-31 1996-05-30 Novi izoksazolinski in izoksazolni fibrinogenski receptorski antagonisti

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5849736A (sl)
EP (1) EP0832076B1 (sl)
JP (1) JPH11504651A (sl)
KR (1) KR19990022198A (sl)
CN (1) CN1202893A (sl)
AT (1) ATE245150T1 (sl)
AU (1) AU723577B2 (sl)
BR (1) BR9609151A (sl)
CA (1) CA2222147A1 (sl)
CZ (1) CZ374397A3 (sl)
DE (1) DE69629116T2 (sl)
EA (1) EA000924B1 (sl)
EE (1) EE9700312A (sl)
ES (1) ES2198483T3 (sl)
HU (1) HUP9900102A3 (sl)
IL (1) IL118262A (sl)
LT (1) LT4416B (sl)
LV (1) LV12046B (sl)
NZ (1) NZ309944A (sl)
PL (1) PL323835A1 (sl)
RO (1) RO117324B1 (sl)
SI (1) SI9620071A (sl)
SK (1) SK162097A3 (sl)
TW (1) TW454007B (sl)
WO (1) WO1996038426A1 (sl)
ZA (1) ZA964486B (sl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291469B1 (en) * 1995-09-29 2001-09-18 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
EP0946528B1 (en) * 1996-12-23 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6022977A (en) * 1997-03-26 2000-02-08 Dupont Pharmaceuticals Company Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids
AU6780398A (en) * 1997-03-28 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
AU7958098A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Regents Of The University Of Minnesota Inhibitors of microbial adherence or invasion as therapeutic agents and broad-spectrum enhancers of antibiotic therapy
HRP980291A2 (en) * 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
ES2239806T3 (es) * 1997-06-19 2005-10-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1.
ZA988735B (en) * 1997-10-06 2000-03-23 Du Pont Pharm Co An efficient method for the conversion of nitriles to amidines.
CA2315370A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6136833A (en) * 1998-01-16 2000-10-24 Dupont Pharmaceuticals Company Pharmaceutical formulations and process for their preparation
CA2321538A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
WO2000000481A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
AU5467699A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
JP2002527438A (ja) * 1998-10-09 2002-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール誘導体及びそれらの製薬学的使用
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
CA2345210A1 (en) 1998-11-18 2000-05-25 Prabhakar Kondaji Judhav Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6319937B1 (en) 1998-11-18 2001-11-20 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
ATE241621T1 (de) 1999-04-02 2003-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
CN1420882A (zh) * 1999-07-28 2003-05-28 阿温蒂斯药物公司 取代的氧代氮杂杂环基化合物
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2001096334A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
UY26780A1 (es) 2000-06-15 2002-01-31 Pharmacia Corp Cicloalquil avb3 antagonistas
US6906046B2 (en) 2000-12-22 2005-06-14 Celltech R & D Inc. Pharmaceutical uses and synthesis of benzobicyclooctanes
EP1411930B1 (en) 2001-06-08 2013-01-16 Cytokine Pharmasciences, Inc. Isoxazoline compounds having mif antagonist activity
US20040043988A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-04 Khanna Ish Kurmar Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
WO2003000657A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
DE10130020A1 (de) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
WO2003059251A2 (en) 2001-10-22 2003-07-24 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
EP1455858A4 (en) * 2001-11-26 2006-02-15 Genentech Inc CATHETER COMPOSITION AND ITS USES
US20070014779A1 (en) * 2002-11-14 2007-01-18 Genentech, Inc. Plasminogen activator variant formulations
JP2006518333A (ja) * 2002-12-20 2006-08-10 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸
BR0316876A (pt) * 2002-12-20 2005-10-25 Pharmacia Corp Compostos de tiazol e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
WO2004058761A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives
JP4109288B2 (ja) * 2002-12-25 2008-07-02 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
US7250415B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
PL1731512T3 (pl) 2004-03-05 2015-03-31 Nissan Chemical Ind Ltd Związek benzamidowy podstawiony izoksazoliną i środek do kontroli szkodliwych organizmów
MXPA06010793A (es) * 2004-03-26 2006-12-19 Cytokine Pharmasciences Inc Compuestos composiciones, procesos de elaboracion, y metodos de uso relacionados a la inhibicion del factor inhibidor de migracion de macrofago.
WO2006097273A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Ganial Immunotherapeutics Inc. Compounds having immunomodulator activity
DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2621228C (en) 2005-09-02 2014-05-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
CA2630415A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
PT1984344E (pt) 2005-12-29 2012-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminoácidos multicíclicos e métodos para a sua utilização
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
US8916148B2 (en) 2006-11-07 2014-12-23 Genentech, Inc. Tissue plasminogen activator variant uses
JP5473906B2 (ja) 2007-06-13 2014-04-16 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー イソキサゾリン殺虫剤
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
PT2957284T (pt) 2007-06-27 2018-04-23 Du Pont Método de controlo de pragas em animais
TWI649303B (zh) 2007-08-17 2019-02-01 杜邦股份有限公司 製備４-乙醯基-ｎ-〔２-側氧基-２-〔（２，２，２-三氟乙基）胺基〕乙基〕-１-萘甲醯胺之化合物及方法
AU2008308907B2 (en) 2007-10-03 2014-08-14 Corteva Agriscience Llc Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
US8084477B2 (en) * 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
TWI518076B (zh) 2008-04-09 2016-01-21 杜邦股份有限公司 製備雜環化合物之方法
US8518927B2 (en) 2009-02-10 2013-08-27 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
US8765735B2 (en) * 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8927551B2 (en) * 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9149465B2 (en) * 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2011066482A2 (en) * 2009-11-25 2011-06-03 Cytokine Pharmasciences, Inc. Chiral synthesis of isoxazolines, isoxazoline compounds, and uses thereof
DK2576523T3 (en) 2010-05-27 2016-04-18 Du Pont A crystalline form of 4- [5- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-5- (trifluoromethyl) -3-isoxazolyl] -N- [2-oxo-2 - [( 2,2,2-trifluoroethyl) amino] ethyl] - 1-naphthalenecarboxamide
EP2854805B1 (en) 2012-04-17 2019-06-12 GeneOne Life Science Inc. Compounds having immunomodulator activity
PT3538525T (pt) 2016-11-08 2022-08-16 Bristol Myers Squibb Co Ácidos propiónicos 3-substituídos por inibidores de alfa v integrina
LT3538528T (lt) * 2016-11-08 2021-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Pirolo amidai, kaip alfa v integrino inhibitoriai
MA46746A (fr) * 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v
AU2017359027A1 (en) 2016-11-08 2019-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Indazole derivatives as αV integrin antagonists
BR112019009129A2 (pt) 2016-11-08 2019-07-16 Bristol-Myers Squibb Company compostos mono e espirocíclicos contendo ciclobutano e azetidina como inibidores de alfa v integrina
WO2019094319A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors
WO2019200202A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
KR20220102669A (ko) 2019-10-16 2022-07-20 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드 인간 인테그린 α4β7의 억제
CN111323570B (zh) * 2020-03-25 2021-11-05 天津市宝坻区人民医院 基于血栓弹力图的阿司匹林药物抵抗检测方法
US11648225B2 (en) 2021-08-13 2023-05-16 Lapix Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing immune intolerance and treating autoimmune disorders

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811190A1 (de) * 1978-03-15 1979-09-20 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolinen
DE2852924A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Bayer Ag Substituierte spiro-derivate von 3- (3,5-dihalogenphenyl)-oxazolidin-2,4-dionen (thion-onen), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5478945A (en) * 1992-07-15 1995-12-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazoline derivatives
JP3079570B2 (ja) * 1992-07-15 2000-08-21 大正製薬株式会社 チアゾリン誘導体
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
US5786373A (en) * 1992-10-14 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH08502484A (ja) * 1992-10-14 1996-03-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4302051A1 (de) * 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ210895A3 (en) * 1993-02-22 1996-02-14 Merck & Co Inc Fibrinogen receptors antagonizing matters and pharmaceutical compositions containing thereof
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
ES2120713T3 (es) * 1993-11-24 1998-11-01 Du Pont Merck Pharma Compuestos de isoxazolinas utiles como antagonistas de receptores del fibrinogeno.
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
HUT74690A (en) * 1993-11-24 1997-01-28 Du Pont Merck Pharma Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE69629116T2 (de) 2004-04-08
LT97182A (en) 1998-07-27
ES2198483T3 (es) 2004-02-01
TW454007B (en) 2001-09-11
US5849736A (en) 1998-12-15
LV12046A (lv) 1998-05-20
AU6024396A (en) 1996-12-18
HUP9900102A2 (hu) 1999-05-28
JPH11504651A (ja) 1999-04-27
EE9700312A (et) 1998-06-15
SK162097A3 (en) 1999-04-13
RO117324B1 (ro) 2002-01-30
EA199700452A1 (ru) 1998-10-29
PL323835A1 (en) 1998-04-27
ZA964486B (en) 1997-12-01
IL118262A0 (en) 1996-09-12
US6114328A (en) 2000-09-05
KR19990022198A (ko) 1999-03-25
CZ374397A3 (cs) 1998-12-16
DE69629116D1 (de) 2003-08-21
WO1996038426A1 (en) 1996-12-05
BR9609151A (pt) 1999-06-29
EP0832076B1 (en) 2003-07-16
NZ309944A (en) 1999-10-28
CA2222147A1 (en) 1996-12-05
CN1202893A (zh) 1998-12-23
EP0832076A1 (en) 1998-04-01
AU723577B2 (en) 2000-08-31
IL118262A (en) 2003-02-12
EA000924B1 (ru) 2000-06-26
ATE245150T1 (de) 2003-08-15
LV12046B (en) 1998-09-20
LT4416B (lt) 1998-12-28
HUP9900102A3 (en) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9620071A (sl) Novi izoksazolinski in izoksazolni fibrinogenski receptorski antagonisti
EP0730590B1 (en) isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
CA2249733A1 (en) Spirocycle integrin inhibitors
US5710159A (en) Integrin receptor antagonists
US6319937B1 (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
EP0832077B1 (en) Improved isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
WO1998006707A1 (en) Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists