JP3079570B2 - チアゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はチアゾリン誘導体に関し、更に詳しくはフィ
ブリノーゲン受容体拮抗作用、細胞接着因子拮抗作用を
有する新規なチアゾリン誘導体に関する。
ブリノーゲン受容体拮抗作用、細胞接着因子拮抗作用を
有する新規なチアゾリン誘導体に関する。
背景技術 血小板は各種血小板凝集惹起物質の刺激により、血小
板膜糖蛋白GP II b/III a複合体上にフィブリノーゲン
の結合部位が発現し、その結果血小板が相互にフィブリ
ノーゲンを介して結合し凝集するといわれている。従っ
て、フィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有する
化合物は、血小板凝集抑制作用を有する可能性がある。
このような化合物のうち、現実に血小板凝集抑制作用を
有することが知られているものとして、フィブリノーゲ
ンの受容体との結合部位であるといわれているArg−Gly
−Aspを含むArg−Gly−Asp−Ser（以下RGDSと記す）等
のペプチド誘導体［Thrombosys Res,第56巻，第６号，
第687ページ（1989年）］や分子内にアミジノ基を有す
る化合物（特開平２−223543号公報に記載）などがあ
る。
板膜糖蛋白GP II b/III a複合体上にフィブリノーゲン
の結合部位が発現し、その結果血小板が相互にフィブリ
ノーゲンを介して結合し凝集するといわれている。従っ
て、フィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有する
化合物は、血小板凝集抑制作用を有する可能性がある。
このような化合物のうち、現実に血小板凝集抑制作用を
有することが知られているものとして、フィブリノーゲ
ンの受容体との結合部位であるといわれているArg−Gly
−Aspを含むArg−Gly−Asp−Ser（以下RGDSと記す）等
のペプチド誘導体［Thrombosys Res,第56巻，第６号，
第687ページ（1989年）］や分子内にアミジノ基を有す
る化合物（特開平２−223543号公報に記載）などがあ
る。
しかし、上記化合物の作用は未だ充分ではない。
本発明の目的は、優れたフィブリノーゲン受容体拮抗
作用、細胞接着因子拮抗作用を有する化合物、すなわ
ち、優れた血小板凝集抑制剤を提供することにある。
作用、細胞接着因子拮抗作用を有する化合物、すなわ
ち、優れた血小板凝集抑制剤を提供することにある。
発明の開示 本発明者らは鋭意検討した結果、フィブリノーゲン受
容体拮抗作用、細胞接着因子拮抗作用を有する新規なチ
アゾリン誘導体を見出し、本発明を完成した。
容体拮抗作用、細胞接着因子拮抗作用を有する新規なチ
アゾリン誘導体を見出し、本発明を完成した。
本発明は、式 ［式中、R1はシアノ基、カルバモイル基、チオカルバモ
イル基、モルホリノチオカルボニル基、炭素原子数２〜
７個のアルキルチオイミドイル基、式 （式中、R11及びR12は同一または異なって水素原子、炭
素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜７個の
アルコキシカルボニル基、炭素原子数４〜８個のシクロ
アルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のアル
キル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハ
ロゲン原子」で置換されたフェニル基、アラルキル基ま
たは「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１
〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくは
ハロゲン原子」で置換されたアラルキル基を示すか、ま
たはR11とR12は一緒になって隣接する窒素原子と共に複
素環式化合物の１価基を示す。）で表される基またはイ
ミダゾリン−２−イル基を示し、R2は炭素原子数１〜10
個のアルキル基またはアラルキル基を示し、ｎは１〜３
の整数を示し、R3はカルボキシル基、水酸基、炭素原子
数２〜７個のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基またはピリジルメチルオキシカルボニル基
を示す。］で表されるチアゾリン誘導体およびその塩で
ある。
イル基、モルホリノチオカルボニル基、炭素原子数２〜
７個のアルキルチオイミドイル基、式 （式中、R11及びR12は同一または異なって水素原子、炭
素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜７個の
アルコキシカルボニル基、炭素原子数４〜８個のシクロ
アルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のアル
キル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハ
ロゲン原子」で置換されたフェニル基、アラルキル基ま
たは「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１
〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくは
ハロゲン原子」で置換されたアラルキル基を示すか、ま
たはR11とR12は一緒になって隣接する窒素原子と共に複
素環式化合物の１価基を示す。）で表される基またはイ
ミダゾリン−２−イル基を示し、R2は炭素原子数１〜10
個のアルキル基またはアラルキル基を示し、ｎは１〜３
の整数を示し、R3はカルボキシル基、水酸基、炭素原子
数２〜７個のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基またはピリジルメチルオキシカルボニル基
を示す。］で表されるチアゾリン誘導体およびその塩で
ある。
本発明において、アルキル基、アルコキシ基及びアル
コキシカルボニル基とは直鎖状または分枝鎖状のものを
いい、アラルキル基とは、アリール基（例えばフェニル
基、ナフチル基など）でその末端が置換された炭素原子
数１〜３個のアルキル基であり、例えばベンジル基、フ
ェネチル基、ナフチルメチル基などである。また、複素
環式化合物とは、環内に少なくとも１個以上の窒素原子
を含む４員環〜７員環の脂環式のものをいい、その１価
基として例えばピペリジノ基、１−ピロリジニル基、モ
ルホリノ基、４位に置換基（例えばアルキル基、フェニ
ル基、ベンジル基など）を有していてもよい１−ピペラ
ジニル基などを挙げることができる。
コキシカルボニル基とは直鎖状または分枝鎖状のものを
いい、アラルキル基とは、アリール基（例えばフェニル
基、ナフチル基など）でその末端が置換された炭素原子
数１〜３個のアルキル基であり、例えばベンジル基、フ
ェネチル基、ナフチルメチル基などである。また、複素
環式化合物とは、環内に少なくとも１個以上の窒素原子
を含む４員環〜７員環の脂環式のものをいい、その１価
基として例えばピペリジノ基、１−ピロリジニル基、モ
ルホリノ基、４位に置換基（例えばアルキル基、フェニ
ル基、ベンジル基など）を有していてもよい１−ピペラ
ジニル基などを挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物の塩とは、アルカリ金属類、アルカ
リ土類金属類、アンモニア、アルキルアミン類、鉱酸、
カルボン酸、スルホン酸などとの塩であり、たとえばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム
塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩などが挙げられる。
リ土類金属類、アンモニア、アルキルアミン類、鉱酸、
カルボン酸、スルホン酸などとの塩であり、たとえばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム
塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩などが挙げられる。
本発明において好ましい化合物は、R1が式（II）の基
であり、ｎが２であり、R3が水酸基以外の基である化合
物である。
であり、ｎが２であり、R3が水酸基以外の基である化合
物である。
本発明化合物は、例えば以下に示す方法によって製造
することができる。
することができる。
すなわち、まず、式 （式中、R4はR1のシアノ基またはモルホリノチオカルボ
ニル基を示し、R5は低級アルキル基、ベンジル基または
２−シアノエチル基を示す。）で表わされる化合物と式 R2−Ｘ （式中、R2は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を
示す。）で表わされるハロゲン化物（例えばヨウ化メチ
ル、ベンジルクロリドなど）を塩基の存在下に反応させ
て、式 （式中、R2、R4及びR5は前記と同意義である。）の化合
物に導く。
ニル基を示し、R5は低級アルキル基、ベンジル基または
２−シアノエチル基を示す。）で表わされる化合物と式 R2−Ｘ （式中、R2は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を
示す。）で表わされるハロゲン化物（例えばヨウ化メチ
ル、ベンジルクロリドなど）を塩基の存在下に反応させ
て、式 （式中、R2、R4及びR5は前記と同意義である。）の化合
物に導く。
ここで、R2がアラルキル基以外の基である式（IV）の
化合物は、式 R6 2−SO4 （式中、R6はアラルキル基以外のR2である。）で表わさ
れるジアルキル硫酸（例えばジメチル硫酸など）、式 R7SO3R6 （式中、R7は任意のアルキル基またはアリール基であ
り、R6は前記と同意義である。）で表わされるスルホン
酸エステル（例えばメタンスルホン酸メチルなど）など
のアルキル化剤と式（III）の化合物を反応させること
によっても得ることができる。
化合物は、式 R6 2−SO4 （式中、R6はアラルキル基以外のR2である。）で表わさ
れるジアルキル硫酸（例えばジメチル硫酸など）、式 R7SO3R6 （式中、R7は任意のアルキル基またはアリール基であ
り、R6は前記と同意義である。）で表わされるスルホン
酸エステル（例えばメタンスルホン酸メチルなど）など
のアルキル化剤と式（III）の化合物を反応させること
によっても得ることができる。
次に、式（IV）の化合物のエルテル部分を通常用いら
れる方法を用いて加水分解して、式 （式中、R2及びR4は前記と同意義である。）で表される
化合物またはそれらの塩類とした後、式 H2N−（CH2）ｎ−R3 （式中、ｎ及びR3は前記と同意義である）で表されるア
ミン類を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によ
りアミド化することによって、R1がシアノ基またはモル
ホリノチオカルボニル基である本発明化合物を製造する
ことができる。
れる方法を用いて加水分解して、式 （式中、R2及びR4は前記と同意義である。）で表される
化合物またはそれらの塩類とした後、式 H2N−（CH2）ｎ−R3 （式中、ｎ及びR3は前記と同意義である）で表されるア
ミン類を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によ
りアミド化することによって、R1がシアノ基またはモル
ホリノチオカルボニル基である本発明化合物を製造する
ことができる。
また、R1がシアノ基である本発明化合物を、たとえば
塩基を触媒として用いて硫化水素と反応させる方法、Na
BH2S3と反応させる方法等によってR1がチオカルバモイ
ル基である本発明化合物に導くことができる。また、R1
がシアノ基である本発明化合物を塩基の存在下、過酸化
水素と反応させる通常の方法を用いてR1がカルバモイル
基である本発明化合物に導くことができる。
塩基を触媒として用いて硫化水素と反応させる方法、Na
BH2S3と反応させる方法等によってR1がチオカルバモイ
ル基である本発明化合物に導くことができる。また、R1
がシアノ基である本発明化合物を塩基の存在下、過酸化
水素と反応させる通常の方法を用いてR1がカルバモイル
基である本発明化合物に導くことができる。
更にここで得られた、R1がチオカルバモイル基である
本発明化合物を、式 R8−Ｘ （式中、R8は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表わされる低級アルキルハライドで処理し
てR1が炭素原子数２〜７個のアルキルチオイミドイル基
である本発明の化合物に導くことができ、更にアンモニ
ア、炭素原子数１〜６個のモノアルキルアミン、炭素原
子数１〜６個のジアルキルアミン、炭素原子数４〜８個
のモノシクロアルキルアミン、アニリン、置換アニリ
ン、アラルキルアミン、置換アラルキルアミン、環内に
２級の窒素原子１個以上を有する複素環式化合物、1,2
−ジアミノエタンまたはこれらの塩と反応させることに
よって、R1がそれぞれ式（II）の基（R11またはR12が炭
素原子数２〜７個のアルコキシカルボニル基である場合
を除く。）またはイミダゾリン−２−イル基である本発
明化合物に導くことができる。
本発明化合物を、式 R8−Ｘ （式中、R8は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表わされる低級アルキルハライドで処理し
てR1が炭素原子数２〜７個のアルキルチオイミドイル基
である本発明の化合物に導くことができ、更にアンモニ
ア、炭素原子数１〜６個のモノアルキルアミン、炭素原
子数１〜６個のジアルキルアミン、炭素原子数４〜８個
のモノシクロアルキルアミン、アニリン、置換アニリ
ン、アラルキルアミン、置換アラルキルアミン、環内に
２級の窒素原子１個以上を有する複素環式化合物、1,2
−ジアミノエタンまたはこれらの塩と反応させることに
よって、R1がそれぞれ式（II）の基（R11またはR12が炭
素原子数２〜７個のアルコキシカルボニル基である場合
を除く。）またはイミダゾリン−２−イル基である本発
明化合物に導くことができる。
さらに、R1が式（II）の基であり、R11および／また
はR12が炭素原子数２〜７個のアルコキシカルボニル基
である本発明化合物は、上記で得たR1が式（II）の基で
あり、R11およびR12が炭素原子数２〜７個のアルコキシ
カルボニル基以外の基である本発明化合物［以下、これ
を式（I a）の化合物という］を、式 R9−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ または式 R9−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−R9 （式中、R9は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表される化合物と塩基の存在下に反応させ
ることによって製造することができる。
はR12が炭素原子数２〜７個のアルコキシカルボニル基
である本発明化合物は、上記で得たR1が式（II）の基で
あり、R11およびR12が炭素原子数２〜７個のアルコキシ
カルボニル基以外の基である本発明化合物［以下、これ
を式（I a）の化合物という］を、式 R9−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ または式 R9−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−R9 （式中、R9は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表される化合物と塩基の存在下に反応させ
ることによって製造することができる。
別法として、R3がカルボキシル基である本発明化合物
またはその塩を製造する場合、R3がカルボキシル基また
は水酸基以外の本発明化合物からエステルの加水分解を
行うことによっても得ることができる。エステルの加水
分解はアルカリ処理、鉱酸処理等の一般的な方法を用い
ることができる。
またはその塩を製造する場合、R3がカルボキシル基また
は水酸基以外の本発明化合物からエステルの加水分解を
行うことによっても得ることができる。エステルの加水
分解はアルカリ処理、鉱酸処理等の一般的な方法を用い
ることができる。
また、R3が炭素原子数２〜７個のアルコキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基またはピリジルメチ
ルオキシカルボニル基である本発明化合物はR3がカルボ
キシル基である本発明化合物またはその塩と、式 R10−OH または R10−Ｘ （式中、R10は低級アルキル基、ベンジル基またはピリ
ジルメチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わ
される化合物を、たとえば４−ジメチルアミノピリジン
存在下にジシクロヘキシルカルボジイミドで処理する等
の一般的なカルボン酸のエステル化の条件で反応するこ
とによって製造することができる。また、R3が炭素原子
数２〜７個のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基またはピリジルメチルオキシカルボニル基
である本発明化合物は酸処理等の一般的なエステル交換
の条件を用いて相互に変換することによって製造するこ
ともできる。
ル基、ベンジルオキシカルボニル基またはピリジルメチ
ルオキシカルボニル基である本発明化合物はR3がカルボ
キシル基である本発明化合物またはその塩と、式 R10−OH または R10−Ｘ （式中、R10は低級アルキル基、ベンジル基またはピリ
ジルメチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わ
される化合物を、たとえば４−ジメチルアミノピリジン
存在下にジシクロヘキシルカルボジイミドで処理する等
の一般的なカルボン酸のエステル化の条件で反応するこ
とによって製造することができる。また、R3が炭素原子
数２〜７個のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基またはピリジルメチルオキシカルボニル基
である本発明化合物は酸処理等の一般的なエステル交換
の条件を用いて相互に変換することによって製造するこ
ともできる。
さらに、式（I a）の化合物はR1がシアノ基である本
発明化合物から例えばイミノクロリドやイミノエーテル
を経由するシアノ基をアミジノ基に変換する一般的な方
法を用いて合成することもできる。
発明化合物から例えばイミノクロリドやイミノエーテル
を経由するシアノ基をアミジノ基に変換する一般的な方
法を用いて合成することもできる。
R1がイミダゾリン−２−イル基である本発明化合物
は、R1がモルホリノチオカルボニル基である本発明化合
物を、式 R8−Ｘ （式中、R8及びＸは前記と同意義である）で表される低
級アルキルハライドと反応させた後、1,2−ジアミノエ
タンまたはその塩と反応させることによっても製造する
ことができる。
は、R1がモルホリノチオカルボニル基である本発明化合
物を、式 R8−Ｘ （式中、R8及びＸは前記と同意義である）で表される低
級アルキルハライドと反応させた後、1,2−ジアミノエ
タンまたはその塩と反応させることによっても製造する
ことができる。
上記の反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジムシルナトリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、第３ブチル
カリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類また
はその塩等を用いることができ、アミン類の塩とは例え
ば酢酸アンモニウム等の有機酸塩等である。
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジムシルナトリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、第３ブチル
カリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類また
はその塩等を用いることができ、アミン類の塩とは例え
ば酢酸アンモニウム等の有機酸塩等である。
反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、第３ブチルアルコール等のアルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン等の反
応に不活性な溶媒を用いることができる。
プロピルアルコール、第３ブチルアルコール等のアルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン等の反
応に不活性な溶媒を用いることができる。
産業上の利用可能性 このようにして得た式（Ｉ）の化合物は、血小板上の
フィブリノーゲン受容体（GP II b/III a）に対するフ
ィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォンヴィルブラ
ント因子等の各種粘着性タンパク質の結合を阻害し、血
小板の凝集、粘着に対する抑制作用を有する。また式
（Ｉ）の化合物は各種細胞表面への上記粘着性タンパク
質及びヴィトロネクチン、コラーゲン等の細胞間マトリ
ックスを形成する粘着性タンパク質の結合を阻害し、細
胞間の相互作用、細胞−細胞間マトリックス間の相互作
用に作用する。
フィブリノーゲン受容体（GP II b/III a）に対するフ
ィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォンヴィルブラ
ント因子等の各種粘着性タンパク質の結合を阻害し、血
小板の凝集、粘着に対する抑制作用を有する。また式
（Ｉ）の化合物は各種細胞表面への上記粘着性タンパク
質及びヴィトロネクチン、コラーゲン等の細胞間マトリ
ックスを形成する粘着性タンパク質の結合を阻害し、細
胞間の相互作用、細胞−細胞間マトリックス間の相互作
用に作用する。
従って本発明の化合物は血栓症、脳梗塞、心筋梗塞等
の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防よび治療剤、
悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いることができる。
の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防よび治療剤、
悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いることができる。
この目的のためには、式（Ｉ）の化合物を常用の賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、pH調節剤、溶解剤などを
添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに
調製し、経口的にまたは非経口的に投与することができ
る。
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、pH調節剤、溶解剤などを
添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに
調製し、経口的にまたは非経口的に投与することができ
る。
投与量は、成人の患者に対して、通常経口投与の場合
１〜1000mg、非経口投与の場合0.01〜100mgを１日１回
または数回に分けて投与することができる。この投与量
は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減
することができる。
１〜1000mg、非経口投与の場合0.01〜100mgを１日１回
または数回に分けて投与することができる。この投与量
は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減
することができる。
以下、試験例を挙げて式（Ｉ）の化合物の効果を説明
する。
する。
試験例１［ヒト血小板 フィブリノーゲン結合試験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこ
とが知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘
静脈よりクエン酸採血（3.13％クエン酸ナトリウム液１
容：血液９容）を行い、この血液を室温で120gで15分間
遠沈して得た上清を多血小板血漿（PRP）とした。
とが知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘
静脈よりクエン酸採血（3.13％クエン酸ナトリウム液１
容：血液９容）を行い、この血液を室温で120gで15分間
遠沈して得た上清を多血小板血漿（PRP）とした。
上記のPRPに1/5量のACD溶液（ACD溶液；クエン酸：ク
エン酸ナトリウム：デキストロース＝68.7mM:85mM:11.1
mM）を加え、1200gで15分間遠沈した。沈澱物をタイロ
ード液（20％ウシ胎児血清、2mM Mg2+）に懸濁した後
セファロース2Bカラムを用いてゲル濾過を行いフィブリ
ノーゲン除去血小板懸濁液（１×109個/ml）を得た。こ
のフィブリノーゲン除去血小板懸濁液に被験薬として式
（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理
食塩水で所要濃度に調整した液及びADP（終濃度10μ
Ｍ）と125Iでラベルしたヒトフィブリノーゲンを用いて
結合実験を行い被検薬の結合阻害率を算出した。
エン酸ナトリウム：デキストロース＝68.7mM:85mM:11.1
mM）を加え、1200gで15分間遠沈した。沈澱物をタイロ
ード液（20％ウシ胎児血清、2mM Mg2+）に懸濁した後
セファロース2Bカラムを用いてゲル濾過を行いフィブリ
ノーゲン除去血小板懸濁液（１×109個/ml）を得た。こ
のフィブリノーゲン除去血小板懸濁液に被験薬として式
（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理
食塩水で所要濃度に調整した液及びADP（終濃度10μ
Ｍ）と125Iでラベルしたヒトフィブリノーゲンを用いて
結合実験を行い被検薬の結合阻害率を算出した。
また、比較薬としてRGDS（シグマ社製）、及び３−
［３−（４−アミジノベンゾイル）ベンズアミド］プロ
ピオン酸（特開平２−223543に記載された化合物、以
下、対照薬と記す）を用い、前記と同様に試験液を調製
し、これについて前記と同様の試験を行った。
［３−（４−アミジノベンゾイル）ベンズアミド］プロ
ピオン酸（特開平２−223543に記載された化合物、以
下、対照薬と記す）を用い、前記と同様に試験液を調製
し、これについて前記と同様の試験を行った。
その結果を表１に示した。ただし、表中の化合物番号
は後記実施例に示す化合物番号と同一である。
は後記実施例に示す化合物番号と同一である。
試験例２［ヒトin vitro血小板凝集抑制試験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこ
とが知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘
静脈よりクエン酸採血（3.13％クエン酸ナトリウム液１
容：血液９容）を行い、この血液を室温で120gで15分間
遠沈して得た上清を多血小板血漿（PRP）とし、1500gで
10分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿（PPP）とし
た。PRPの血小板数をPPPで希釈することにより50〜60×
104個／μｌに調整した。
とが知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘
静脈よりクエン酸採血（3.13％クエン酸ナトリウム液１
容：血液９容）を行い、この血液を室温で120gで15分間
遠沈して得た上清を多血小板血漿（PRP）とし、1500gで
10分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿（PPP）とし
た。PRPの血小板数をPPPで希釈することにより50〜60×
104個／μｌに調整した。
血小板凝集測定は、ボーンの方法［Born,G.V.R.,Natu
re,第194巻，第927ページ（1962年）］に基づいて、凝
集惹起物質としてアデノシン２燐酸（シグマ社製：以下
ADPと称する）を用いて行った。すなわち、被験薬とし
て式（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、
生理食塩水で所要濃度に調整した液25μｌをPRP250μｌ
に加え、37℃で３分間インキュベートし、これにADP
（終濃度７μＭ）25μｌを添加し、血小板凝集能測定装
置（アグリコーダTM・PA−3210,京都第一科学製）によ
り５分間測定し、最大凝集を50％抑制する被験薬濃度
（IC50）を算出した。
re,第194巻，第927ページ（1962年）］に基づいて、凝
集惹起物質としてアデノシン２燐酸（シグマ社製：以下
ADPと称する）を用いて行った。すなわち、被験薬とし
て式（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、
生理食塩水で所要濃度に調整した液25μｌをPRP250μｌ
に加え、37℃で３分間インキュベートし、これにADP
（終濃度７μＭ）25μｌを添加し、血小板凝集能測定装
置（アグリコーダTM・PA−3210,京都第一科学製）によ
り５分間測定し、最大凝集を50％抑制する被験薬濃度
（IC50）を算出した。
その結果を表２に示した。ただし、表中の化合物番号
は後記実施例に示す化合物番号と同一である。
は後記実施例に示す化合物番号と同一である。
発明を実施するための最良の形態 実施例１ （１）４−シアノベンゾイルクロリド（166.5g）、２−
アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル 塩酸塩（224.0g）及びピリジン（2000ml）の
混合物を室温で70分攪拌した。析出した結晶を濾取し、
30％塩酸及び水で洗浄して、２−（４−シアノベンゾイ
ルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エ
チルエステル（262.0g）を得た。
アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル 塩酸塩（224.0g）及びピリジン（2000ml）の
混合物を室温で70分攪拌した。析出した結晶を濾取し、
30％塩酸及び水で洗浄して、２−（４−シアノベンゾイ
ルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エ
チルエステル（262.0g）を得た。
融点 293〜295℃ （２）60％油性水素化ナトリウム（3.08g）のN,N−ジメ
チルホルムアミド（以下DMFと略す）（300ml）懸濁液
に、氷冷下、（１）で得た化合物（22.07g）を加え、室
温で１時間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル（4.8m
l）のDMF（50ml）溶液を滴下し、さらに室温で１時間攪
拌した。反応混合物を３％塩酸にあけ、析出した結晶を
濾取し、得られた粗結晶を塩化メチレンとメタノールの
混液で再結晶して２−（４−シアノベンゾイルイミノ）
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボン酸エ
チルエステル（15.97g）を得た。
チルホルムアミド（以下DMFと略す）（300ml）懸濁液
に、氷冷下、（１）で得た化合物（22.07g）を加え、室
温で１時間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル（4.8m
l）のDMF（50ml）溶液を滴下し、さらに室温で１時間攪
拌した。反応混合物を３％塩酸にあけ、析出した結晶を
濾取し、得られた粗結晶を塩化メチレンとメタノールの
混液で再結晶して２−（４−シアノベンゾイルイミノ）
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボン酸エ
チルエステル（15.97g）を得た。
融点 244〜245℃ （３）（２）で得た化合物（9.88g）、塩化メチレン（2
50ml）、メタノール（250ml）の混合物に10％水酸化ナ
トリウム水溶液（48ml）を加え、室温で17時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮して析出した結晶を濾取して
２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル
−3H−チアゾリン−５−カルボン酸ナトリウム塩（10.0
g）を得た。
50ml）、メタノール（250ml）の混合物に10％水酸化ナ
トリウム水溶液（48ml）を加え、室温で17時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮して析出した結晶を濾取して
２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル
−3H−チアゾリン−５−カルボン酸ナトリウム塩（10.0
g）を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 2.66（3H,s）,3.75（3H,s）， 7.91（2H,d,J＝8Hz）,8.33（2H,d,J＝8Hz） （４）（３）で得た化合物（9.85g）のDMF懸濁液に攪拌
下β−アラニンメチルエステル塩酸塩（4.68g）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（9.34g）、１
−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
カルボジイミド塩酸塩（6.43g）を順次加え室温で14時
間攪拌した。反応混合物を水にあけ、析出した結晶を濾
取、塩化メチレンとヘキサンの混合液で再結晶してＮ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−シアノ
ベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−５−カルボキサミド（化合物１）（9.9g）を得た。
下β−アラニンメチルエステル塩酸塩（4.68g）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（9.34g）、１
−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
カルボジイミド塩酸塩（6.43g）を順次加え室温で14時
間攪拌した。反応混合物を水にあけ、析出した結晶を濾
取、塩化メチレンとヘキサンの混合液で再結晶してＮ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−シアノ
ベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−５−カルボキサミド（化合物１）（9.9g）を得た。
融点 187.5〜189.5℃ 実施例２ 化合物１（9.66g）、ピリジン（500ml）、トリエチル
アミン（8.7ml）の混合物に攪拌下室温で硫化水素を３
時間通じた後16時間放置した。反応混合物を溶媒留去
し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄してＮ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモ
イルベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド（化合物２）（10.56g）を得
た。
アミン（8.7ml）の混合物に攪拌下室温で硫化水素を３
時間通じた後16時間放置した。反応混合物を溶媒留去
し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄してＮ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモ
イルベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド（化合物２）（10.56g）を得
た。
融点 215.5〜216.5℃ 実施例３ 化合物２（6.31g）のアセトン（1600ml）懸濁液に加
熱還流下ヨウ化メチル28mlを４回に分けて30分間隔で加
え、４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して析出し
た結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）−ベンゾイ
ルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３）（7.69g）
を得た。
熱還流下ヨウ化メチル28mlを４回に分けて30分間隔で加
え、４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して析出し
た結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）−ベンゾイ
ルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３）（7.69g）
を得た。
融点 203.5〜204℃ 実施例４ 化合物３（7.31g）、酢酸アンモニウム（4.0g）、メ
タノール（150ml）の混合物を加熱還流下70分攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮して析出した結晶を濾取して
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−ア
ミジノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チア
ゾリン−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物４）（4.
96g）を得た。
タノール（150ml）の混合物を加熱還流下70分攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮して析出した結晶を濾取して
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−ア
ミジノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チア
ゾリン−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物４）（4.
96g）を得た。
融点 223〜224.5℃ 実施例５ 化合物４（100mg）、水（0.5ml）および47％HBr水溶
液（0.5ml）の混合物を80℃で1.5時間攪拌した。反応混
合物を氷冷して析出した結晶を濾取してＮ−（２−カル
ボキシエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミ
ノ）−3,4−ジメチルチアゾリン−５−カルボキサミド
・臭化水素酸塩（化合物５）（63mg）を得た。
液（0.5ml）の混合物を80℃で1.5時間攪拌した。反応混
合物を氷冷して析出した結晶を濾取してＮ−（２−カル
ボキシエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミ
ノ）−3,4−ジメチルチアゾリン−５−カルボキサミド
・臭化水素酸塩（化合物５）（63mg）を得た。
融点 272〜273.5℃ 実施例６ 40％メチルアミン−メタノール溶液（2.0ml）および
メタノール（15ml）、酢酸（1.2ml）の混合物に化合物
３（1.12g）を加え、加熱還流下1.5時間攪拌した。反応
混合物を減圧留去して得た残渣をメタノールで洗浄して
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（Ｎ−メチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジ
メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化
水素酸塩（化合物６）（0.84g）を得た。
メタノール（15ml）、酢酸（1.2ml）の混合物に化合物
３（1.12g）を加え、加熱還流下1.5時間攪拌した。反応
混合物を減圧留去して得た残渣をメタノールで洗浄して
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（Ｎ−メチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジ
メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化
水素酸塩（化合物６）（0.84g）を得た。
融点 225〜227℃ 実施例７ 化合物６（417mg）を用いて実施例５と同様の操作を
行い、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ
−メチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチ
ル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド・臭化水素酸
塩（化合物７）（289mg）を得た。
行い、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ
−メチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチ
ル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド・臭化水素酸
塩（化合物７）（289mg）を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 2.50（2H,t,J＝6Hz）,2.61（3H,s）， 3.03（3H,d,J＝5Hz）,3.43（2H,q,J＝6Hz）， 3.85（3H,s）,7.85（2H,d,J＝8Hz）， 8.30（1H,t,J＝6Hz）,8.38（2H,d,J＝8Hz）， 9.02（1H,brs）,9.55（1H,brs）， 9.88（1H,d,J＝5Hz）,12.3（1H,brs） 実施例８ 実施例１〜５と同様の操作を行い、対応する出発物質
から次の表３に示す化合物を得た。
から次の表３に示す化合物を得た。
実施例９ アニリン（0.18ml）およびメタノール（20ml）の混合
物に化合物３（1.0g）を加え、加熱還流下1.5時間攪拌
した。反応混合物を減圧留去して得た残渣をメタノール
で洗浄してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２
−［４−（Ｎ−フェニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド ヨウ化水素酸塩（化合物30）（0.68g）を得た。
物に化合物３（1.0g）を加え、加熱還流下1.5時間攪拌
した。反応混合物を減圧留去して得た残渣をメタノール
で洗浄してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２
−［４−（Ｎ−フェニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド ヨウ化水素酸塩（化合物30）（0.68g）を得た。
融点 211〜212℃（分解） 実施例10 化合物30を用いて実施例５と同様の操作を行い、Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ−フェニル
アミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−
チアゾリン−５−カルボキサミド・臭化水素酸塩（化合
物31）を得た。
（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ−フェニル
アミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−
チアゾリン−５−カルボキサミド・臭化水素酸塩（化合
物31）を得た。
融点 202〜204℃ 実施例11 化合物４（0.463g）、メタンスルホン酸（0.1ml）、
エタノール（20ml）の混合物を６時間加熱還流した。反
応混合物を放冷後析出した結晶を濾取してＮ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−２−（４−アミジノベンゾ
イルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−
カルボキサミド メタンスルホン酸塩（化合物32）（0.
408g）を得た。
エタノール（20ml）の混合物を６時間加熱還流した。反
応混合物を放冷後析出した結晶を濾取してＮ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−２−（４−アミジノベンゾ
イルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−
カルボキサミド メタンスルホン酸塩（化合物32）（0.
408g）を得た。
融点 252〜253℃ 実施例12 化合物４（0.463g）、メタンスルホン酸（0.1ml）、
２−プロパノール（20ml）の混合物を50時間加熱還流し
た。反応混合物を放冷後析出した結晶を濾取してＮ−
（２−イソプロポキシカルボニルエチル）−２−（４−
アミジノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
（化合物33）（0.42g）を得た。
２−プロパノール（20ml）の混合物を50時間加熱還流し
た。反応混合物を放冷後析出した結晶を濾取してＮ−
（２−イソプロポキシカルボニルエチル）−２−（４−
アミジノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
（化合物33）（0.42g）を得た。
融点 253〜253.5℃ 実施例13 化合物３（1.0g）、Ｎ−メチルベンジルアミン（1.15
ml），酢酸（1.21ml）、メタノール（25ml）の混合物を
加熱還流下90分間攪拌した。反応混合物に水を加え析出
した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミジ
ノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物3
4）（0.36g）を得た。
ml），酢酸（1.21ml）、メタノール（25ml）の混合物を
加熱還流下90分間攪拌した。反応混合物に水を加え析出
した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミジ
ノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物3
4）（0.36g）を得た。
融点 205〜206℃ 実施例14 化合物34（0.3g）、水（0.9ml）、47％臭化水素酸水
溶液（0.9ml）の混合物を80℃で1.5時間攪拌した。反応
混合物を氷冷して析出した結晶を濾取してＮ−（２−カ
ルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド臭化水素酸塩（化
合物35）（0.202g）を得た。
溶液（0.9ml）の混合物を80℃で1.5時間攪拌した。反応
混合物を氷冷して析出した結晶を濾取してＮ−（２−カ
ルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド臭化水素酸塩（化
合物35）（0.202g）を得た。
融点 259.5〜260℃ 実施例15 化合物３（1.0g）、ジメチルアミン酢酸塩（1.26
g）、メタノール（25ml）の混合物を加熱還流下90分間
攪拌した。反応混合物を減圧留去して析出した結晶をメ
タノール及びアセトンで洗浄してＮ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−［４−（N,N−ジメチルアミジ
ノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物3
6）（0.42g）を得た。
g）、メタノール（25ml）の混合物を加熱還流下90分間
攪拌した。反応混合物を減圧留去して析出した結晶をメ
タノール及びアセトンで洗浄してＮ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−［４−（N,N−ジメチルアミジ
ノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物3
6）（0.42g）を得た。
融点 254〜256℃ 実施例16 化合物36を用いて実施例14と同様の反応操作を行いＮ
−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（N,N−ジメ
チルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩
（化合物37）を得た。
−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（N,N−ジメ
チルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩
（化合物37）を得た。
融点 275〜275.5℃ 実施例17 化合物４（1.0g）、トリエチルアミン（0.66ml）、水
（10ml）及びテトラヒドロフラン（10ml）の混合物にク
ロロ炭酸メチル（0.18ml）を滴下した後室温で２時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して析出した結晶を
濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
［４−（Ｎ−メトキシカルボニルアミジノ）ベンゾイル
イミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カル
ボキサミド（化合物38）（0.722g）を得た。
（10ml）及びテトラヒドロフラン（10ml）の混合物にク
ロロ炭酸メチル（0.18ml）を滴下した後室温で２時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して析出した結晶を
濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
［４−（Ｎ−メトキシカルボニルアミジノ）ベンゾイル
イミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カル
ボキサミド（化合物38）（0.722g）を得た。
融点 280〜281℃ 実施例18 化合物４（1.48g）、ジ−tert−ブチルジカーボネー
ト（1.05g）、水（30ml）及びテトラヒドロフラン（30m
l）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（0.9ml）を滴下
した後室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃
縮して析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル
−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物39）
（1.47g）を得た。
ト（1.05g）、水（30ml）及びテトラヒドロフラン（30m
l）の混合物に氷冷下トリエチルアミン（0.9ml）を滴下
した後室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃
縮して析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル
−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物39）
（1.47g）を得た。
融点 202〜203℃ 実施例19 化合物39（0.906g）、10％水酸化ナトリウム液（0.88
ml）及びメタノール（10ml）の混合物を室温下で１時間
攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後ジオキサン
を加え析出した結晶を濾取してＮ−（２−カルボキシエ
チル）−２−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルア
ミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド ナトリウム塩（化合物
40）（0.58g）を得た。
ml）及びメタノール（10ml）の混合物を室温下で１時間
攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後ジオキサン
を加え析出した結晶を濾取してＮ−（２−カルボキシエ
チル）−２−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルア
ミジノ）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド ナトリウム塩（化合物
40）（0.58g）を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 1.45（9H,s）,2.09（2H,t,J＝6Hz）， 2.62（3H,s）,3.43（2H,q,J＝6Hz）， 3.83（3H,s）,8.03（2H,d,J＝8Hz）， 8.26（2H,d,J＝8Hz）,9.00（1H,t,J＝6Hz）， 9.12（2H,brs） 実施例20 実施例１（２）で得た化合物（7.26g）のDMF（150m
l）懸濁液に攪拌下β−アラニンベンジルエステル ｐ
−トルエンスルホン酸塩（8.68g）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール一水和物（6.88g）、１−エチル−３
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミ
ド塩酸塩（4.73g）を順次加え室温で14時間攪拌した。
反応混合物を水にあけ、析出した結晶を濾取、塩化メチ
レンとヘキサンの混合液で再結晶してＮ−（２−ベンジ
ルオキシカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物41）（9.37g）を得た。
l）懸濁液に攪拌下β−アラニンベンジルエステル ｐ
−トルエンスルホン酸塩（8.68g）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール一水和物（6.88g）、１−エチル−３
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミ
ド塩酸塩（4.73g）を順次加え室温で14時間攪拌した。
反応混合物を水にあけ、析出した結晶を濾取、塩化メチ
レンとヘキサンの混合液で再結晶してＮ−（２−ベンジ
ルオキシカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物41）（9.37g）を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 2.68（2H,t,J＝7Hz）,2.70（3H,s）， 3.69（2H,q,J＝7Hz）,3.85（3H,s）， 5.16（2H,s）,6.40（1H,t,J＝7Hz）， 7.3〜7.4（5H,m）,7.75（2H,m）,8.42（2H,m） 実施例21 化合物41を用いて実施例２〜４と同様の反応操作を行
い以下の化合物を得た。
い以下の化合物を得た。
Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−２−
（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−3,4−ジ
メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物
42） 融点 179〜180.5℃ Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−２−
［４−（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド ヨウ化水素酸塩（化合物43） 融点 174.5〜175℃ Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−２−
（４−アミジノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物4
4） 融点 221〜221.5℃ 実施例22 化合物18（5.0g）、10％水酸化ナトリウム液（21m
l）、塩化メチレン（50ml）及びメタノール（100ml）の
混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃
縮した後３％塩酸水に注ぎ、析出した結晶を濾取してＮ
−（２−カルボキシエチル）−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−３−ブチル−４−メチル−3H−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（化合物45）（4.34g）を得
た。
（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−3,4−ジ
メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物
42） 融点 179〜180.5℃ Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−２−
［４−（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］
−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド ヨウ化水素酸塩（化合物43） 融点 174.5〜175℃ Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−２−
（４−アミジノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物4
4） 融点 221〜221.5℃ 実施例22 化合物18（5.0g）、10％水酸化ナトリウム液（21m
l）、塩化メチレン（50ml）及びメタノール（100ml）の
混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃
縮した後３％塩酸水に注ぎ、析出した結晶を濾取してＮ
−（２−カルボキシエチル）−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−３−ブチル−４−メチル−3H−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド（化合物45）（4.34g）を得
た。
融点 201〜206℃ 実施例23 化合物45（4.14g）、２−ヒドロキシメチルピリジン
（1.18g）、４−ジメチルアミノピリジン（0.24g）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（3.06g）及
びDMF（50ml）の混合物に１−エチル−３−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（2.
13g）を加え室温で16時間攪拌した。反応混合物を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）に付してＮ−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ
カルボニル）エチル］−２−（４−シアノベンゾイルイ
ミノ）−３−ブチル−３−メチル−3H−チアゾリン−５
−カルボキサミド（化合物46）（2.98g）を得た。
（1.18g）、４−ジメチルアミノピリジン（0.24g）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（3.06g）及
びDMF（50ml）の混合物に１−エチル−３−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（2.
13g）を加え室温で16時間攪拌した。反応混合物を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）に付してＮ−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ
カルボニル）エチル］−２−（４−シアノベンゾイルイ
ミノ）−３−ブチル−３−メチル−3H−チアゾリン−５
−カルボキサミド（化合物46）（2.98g）を得た。
融点 127〜129℃ 実施例24 化合物46を用いて実施例２〜４と同様の反応操作を行
い以下の化合物を得た。
い以下の化合物を得た。
Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルメトキシカルボニル）
エチル］−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミ
ノ）−３−ブチル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物47） 融点 134〜135℃ Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルメトキシカルボニル）
エチル］−２−［４−（メチルチオイミドイル）−ベン
ゾイルイミノ］−３−ブチル−４−メチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩 一アセト
ン溶媒和物（化合物48） 融点 150.5〜152℃ Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルメトキシカルボニル）
エチル］−２−［４−（アミジノベンゾイルイミノ）−
３−ブチル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボ
キサミド 酢酸塩（化合物49） 融点 202〜204℃ 実施例25 実施例１（２）で得た化合物（0.5g）のDMF（10ml）
懸濁液に攪拌下３−アミノプロパノール（0.13ml）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.473g）、
１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−カルボジイミド塩酸塩（0.326g）を順次加え室温で14
時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、析出した結晶を
濾取、酢酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶してＮ−
（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物50）（0.43g）を得た。
エチル］−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミ
ノ）−３−ブチル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物47） 融点 134〜135℃ Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルメトキシカルボニル）
エチル］−２−［４−（メチルチオイミドイル）−ベン
ゾイルイミノ］−３−ブチル−４−メチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩 一アセト
ン溶媒和物（化合物48） 融点 150.5〜152℃ Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルメトキシカルボニル）
エチル］−２−［４−（アミジノベンゾイルイミノ）−
３−ブチル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボ
キサミド 酢酸塩（化合物49） 融点 202〜204℃ 実施例25 実施例１（２）で得た化合物（0.5g）のDMF（10ml）
懸濁液に攪拌下３−アミノプロパノール（0.13ml）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.473g）、
１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−カルボジイミド塩酸塩（0.326g）を順次加え室温で14
時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、析出した結晶を
濾取、酢酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶してＮ−
（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物50）（0.43g）を得た。
融点 210〜212.5℃ 実施例26 化合物50を用いて実施例２〜４と同様の反応操作を行
い以下の化合物を得た。
い以下の化合物を得た。
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−チオカル
バモイルベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド（化合物51） 融点 226.5〜227.5℃ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（メチル
チオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチ
ル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素
酸塩（化合物52） 融点 206〜207.5℃ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−アミジノ
ベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物53） 融点 230〜230.5℃ 実施例27 実施例１（２）で得た化合物（2.5g）のDMF（45ml）
懸濁液に攪拌下グリシンメチルエステル塩酸塩（1.07
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（2.3
7g）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−カルボジイミド塩酸塩（1.63g）を順次加え室
温で14時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、析出した
結晶を濾取、塩化メチレンとヘキサンの混合液で再結晶
してＮ−（メトキシカルボニルメチル）−２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド（化合物54）（2.25g）を得
た。
バモイルベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド（化合物51） 融点 226.5〜227.5℃ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（メチル
チオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチ
ル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素
酸塩（化合物52） 融点 206〜207.5℃ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−アミジノ
ベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物53） 融点 230〜230.5℃ 実施例27 実施例１（２）で得た化合物（2.5g）のDMF（45ml）
懸濁液に攪拌下グリシンメチルエステル塩酸塩（1.07
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（2.3
7g）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−カルボジイミド塩酸塩（1.63g）を順次加え室
温で14時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、析出した
結晶を濾取、塩化メチレンとヘキサンの混合液で再結晶
してＮ−（メトキシカルボニルメチル）−２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾ
リン−５−カルボキサミド（化合物54）（2.25g）を得
た。
融点 238〜238.5℃ 実施例28 化合物54を用いて実施例２〜４と同様の反応操作を行
い以下の化合物を得た。
い以下の化合物を得た。
Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−（４−チオカ
ルバモイルベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−
チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物55） 融点 235〜235.5℃ Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−［４−（メチ
ルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメ
チル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水
素酸塩（化合物56） 融点 216.5〜217℃ Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−（４−アミジ
ノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物57） 融点 236.5〜237℃ 実施例29 化合物57（0.15g）、10％水酸化ナトリウム液（0.3m
l）及びメタノール（5ml）の混合物を50℃で３時間攪拌
した。反応混合物に３％塩酸を加え析出した結晶を濾取
してＮ−（カルボキシメチル）−２−（４−アミジノベ
ンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
５−カルボキサミド 塩酸塩（化合物58）（0.072g）を
得た。
ルバモイルベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−
チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物55） 融点 235〜235.5℃ Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−［４−（メチ
ルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメ
チル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水
素酸塩（化合物56） 融点 216.5〜217℃ Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−（４−アミジ
ノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物57） 融点 236.5〜237℃ 実施例29 化合物57（0.15g）、10％水酸化ナトリウム液（0.3m
l）及びメタノール（5ml）の混合物を50℃で３時間攪拌
した。反応混合物に３％塩酸を加え析出した結晶を濾取
してＮ−（カルボキシメチル）−２−（４−アミジノベ
ンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−
５−カルボキサミド 塩酸塩（化合物58）（0.072g）を
得た。
融点 289〜289.5℃ 実施例30 実施例１（２）で得た化合物（3.0g）のDMF（55ml）
懸濁液に攪拌下４−アミノ酪酸メチル塩酸塩（1.57
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（2.8
4g）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−カルボジイミド塩酸塩（1.96g）を順次加え室
温で14時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、析出した
結晶を濾取、塩化メチレンとヘキサンの混合液で再結晶
してＮ−（４−メトキシカルボニルプロピル）−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H
−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物59）（3.27
g）を得た。
懸濁液に攪拌下４−アミノ酪酸メチル塩酸塩（1.57
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（2.8
4g）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−カルボジイミド塩酸塩（1.96g）を順次加え室
温で14時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、析出した
結晶を濾取、塩化メチレンとヘキサンの混合液で再結晶
してＮ−（４−メトキシカルボニルプロピル）−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H
−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物59）（3.27
g）を得た。
融点 182〜184.5℃ 実施例31 化合物59を用いて実施例２〜４と同様の反応操作を行
い以下の化合物を得た。
い以下の化合物を得た。
Ｎ−（４−メトキシカルボニルプロピル）−２−（４−
チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル
−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物60） 1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 1.76（2H,m）,2.36（2H,t,J＝7Hz）， 2.60（3H,s）,3.23（2H,q,J＝7Hz）， 3.60（3H,s）,3.82（3H,s）， 7.95（2H,d,J＝8Hz）,8.22（2H,d,J＝8Hz）， 9.62（1H,s）,9.98（1H,s） Ｎ−（４−メトキシカルボニルプロピル）−２−［４−
（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−3,4
−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨ
ウ化水素酸塩（化合物61） 融点 188〜189℃ Ｎ−（４−メトキシカルボニルプロピル）−２−（４−
アミジノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩（化合物
62） 融点 234.5〜237℃ 実施例32 （１）60％油性水素化ナトリウム（0.76g）のDMF（60m
l）懸濁液に、氷冷下２−（４−シアノベンゾイルアミ
ノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（5.0g）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混
合物に１−クロロメチルナフタレン（3.37g）のDMF（5m
l）溶液を滴下し、さらに室温で14時間攪拌した。反応
混合物を３％塩酸にあけ、析出した結晶を濾取し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）に付
して得られた粗結晶を塩化メチレンとメタノールの混液
で再結晶して２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３
−（１−ナフチルメチル）−４−メチル−3H−チアゾリ
ン−５−カルボン酸エチルエステル（1.86g）を得た。
チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル
−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物60） 1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 1.76（2H,m）,2.36（2H,t,J＝7Hz）， 2.60（3H,s）,3.23（2H,q,J＝7Hz）， 3.60（3H,s）,3.82（3H,s）， 7.95（2H,d,J＝8Hz）,8.22（2H,d,J＝8Hz）， 9.62（1H,s）,9.98（1H,s） Ｎ−（４−メトキシカルボニルプロピル）−２−［４−
（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−3,4
−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨ
ウ化水素酸塩（化合物61） 融点 188〜189℃ Ｎ−（４−メトキシカルボニルプロピル）−２−（４−
アミジノベンゾイルイミノ）−3,4−ジメチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩（化合物
62） 融点 234.5〜237℃ 実施例32 （１）60％油性水素化ナトリウム（0.76g）のDMF（60m
l）懸濁液に、氷冷下２−（４−シアノベンゾイルアミ
ノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（5.0g）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混
合物に１−クロロメチルナフタレン（3.37g）のDMF（5m
l）溶液を滴下し、さらに室温で14時間攪拌した。反応
混合物を３％塩酸にあけ、析出した結晶を濾取し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）に付
して得られた粗結晶を塩化メチレンとメタノールの混液
で再結晶して２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３
−（１−ナフチルメチル）−４−メチル−3H−チアゾリ
ン−５−カルボン酸エチルエステル（1.86g）を得た。
融点 229〜229.5℃ （２）２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−（１
−ナフチルメチル）−４−メチルチアゾリン−５−カル
ボン酸エチルエステルを用いて実施例１（２）及び
（３）と同様の反応操作を行いＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）
−３−（１−ナフチルメチル）−４−メチル−3H−チア
ゾリン−５−カルボキサミド（化合物63）を得た。
−ナフチルメチル）−４−メチルチアゾリン−５−カル
ボン酸エチルエステルを用いて実施例１（２）及び
（３）と同様の反応操作を行いＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）
−３−（１−ナフチルメチル）−４−メチル−3H−チア
ゾリン−５−カルボキサミド（化合物63）を得た。
融点 230〜231℃ 実施例33 化合物63を用いて実施例２〜３と同様の反応操作を行
い以下の化合物を得た。
い以下の化合物を得た。
Ｎ−（４−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−チ
オカルバモイルベンゾイルイミノ）−３−（１−ナフチ
ルメチル）−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボ
キサミド（化合物64） 融点 217〜218℃ Ｎ−（４−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−３−
（１−ナフチルメチル）−４−メチル−3H−チアゾリン
−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物65） 融点 166〜169℃ 実施例34 （１）60％油性水素化ナトリウム（0.76g）のDMF（60m
l）懸濁液に、氷冷下２−（４−シアノベンゾイルアミ
ノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（5.0g）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混
合物に１−ヨードヘキサン（8.46ml）を滴下し、さらに
室温で14時間攪拌した。反応混合物を３％塩酸にあけ塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を減圧留去後ヘ
キサンで結晶化して２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−ヘキシル−４−メチル−3H−チアゾリン−５
−カルボン酸エチルエステル（3.86g）を得た。
オカルバモイルベンゾイルイミノ）−３−（１−ナフチ
ルメチル）−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボ
キサミド（化合物64） 融点 217〜218℃ Ｎ−（４−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−３−
（１−ナフチルメチル）−４−メチル−3H−チアゾリン
−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物65） 融点 166〜169℃ 実施例34 （１）60％油性水素化ナトリウム（0.76g）のDMF（60m
l）懸濁液に、氷冷下２−（４−シアノベンゾイルアミ
ノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（5.0g）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混
合物に１−ヨードヘキサン（8.46ml）を滴下し、さらに
室温で14時間攪拌した。反応混合物を３％塩酸にあけ塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を減圧留去後ヘ
キサンで結晶化して２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−ヘキシル−４−メチル−3H−チアゾリン−５
−カルボン酸エチルエステル（3.86g）を得た。
融点 125〜126℃ （２）２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−ヘキ
シル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボン酸エ
チルエステルを用いて実施例１（２）及び（３）と同様
の反応操作を行いＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−ヘキ
シル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド（化合物66）を得た。
シル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボン酸エ
チルエステルを用いて実施例１（２）及び（３）と同様
の反応操作を行いＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−ヘキ
シル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド（化合物66）を得た。
融点 100〜104℃ 実施例35 化合物66を用いて実施例２〜４と同様の反応操作を行
い以下の化合物を得た。
い以下の化合物を得た。
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−チ
オカルバモイルベンゾイルイミノ）−３−ヘキシル−４
−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合
物67） 融点 176.5〜178℃ Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−３−
ヘキシル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキ
サミド ヨウ化水素酸塩（化合物68） 融点 192.5〜194℃ Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−ア
ミジノベンゾイルイミノ）−３−ヘキシル−４−メチル
−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合
物69） 融点 190.5〜192℃ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノベ
ンゾイルイミノ）−３−ヘキシル−４−メチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩（化合物
70） 融点 186.5〜190℃ 実施例36 （１）４−ホルミル安息香酸メチル（11.5g）、硫黄
（2.28g）及びモルホリン（140ml）の混合物を20分間加
熱還流した。反応混合物を放冷後不溶物を濾過した後濾
液を３％塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を５％重曹水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥後減圧留去した後含水メタノールで再結晶して
４−（モルホリノチオカルボニル）安息香酸メチル（1
5.7g）を得た。
オカルバモイルベンゾイルイミノ）−３−ヘキシル−４
−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合
物67） 融点 176.5〜178℃ Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］−３−
ヘキシル−４−メチル−3H−チアゾリン−５−カルボキ
サミド ヨウ化水素酸塩（化合物68） 融点 192.5〜194℃ Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−ア
ミジノベンゾイルイミノ）−３−ヘキシル−４−メチル
−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合
物69） 融点 190.5〜192℃ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノベ
ンゾイルイミノ）−３−ヘキシル−４−メチル−3H−チ
アゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩（化合物
70） 融点 186.5〜190℃ 実施例36 （１）４−ホルミル安息香酸メチル（11.5g）、硫黄
（2.28g）及びモルホリン（140ml）の混合物を20分間加
熱還流した。反応混合物を放冷後不溶物を濾過した後濾
液を３％塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を５％重曹水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥後減圧留去した後含水メタノールで再結晶して
４−（モルホリノチオカルボニル）安息香酸メチル（1
5.7g）を得た。
融点 123.5〜125℃ （２）（１）で得た化合物（6.1g）、10％水酸化ナトリ
ウム液（18ml）及びメタノール（100ml）の混合物を室
温下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後３
％塩酸に注ぎ析出した結晶を濾過して４−（モルホリノ
チオカルボニル）安息香酸（5.29g）を得た。
ウム液（18ml）及びメタノール（100ml）の混合物を室
温下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後３
％塩酸に注ぎ析出した結晶を濾過して４−（モルホリノ
チオカルボニル）安息香酸（5.29g）を得た。
融点 227〜230℃ （３）（２）で得た化合物（5.0g）、２−アミノ−４−
メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩（4.43g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物（6.09g）、１−エチル−３−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（4.22g）とD
MF（100ml）の混合物にトリエチルアミン（3.1ml）を滴
下した後、室温で14時間攪拌、続いて60℃で３時間攪拌
した。反応混合物を水にあけ、析出した結晶を濾取、酢
酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶して２−［４−
（モルホリノチオカルボニル）ベンゾイルアミノ］−４
−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
（8.34g）を得た。
メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩（4.43g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物（6.09g）、１−エチル−３−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（4.22g）とD
MF（100ml）の混合物にトリエチルアミン（3.1ml）を滴
下した後、室温で14時間攪拌、続いて60℃で３時間攪拌
した。反応混合物を水にあけ、析出した結晶を濾取、酢
酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶して２−［４−
（モルホリノチオカルボニル）ベンゾイルアミノ］−４
−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
（8.34g）を得た。
融点 265℃（分解） （４）（３）で得た化合物を用いて実施例１と同様の反
応操作を行い以下の化合物を得た。
応操作を行い以下の化合物を得た。
２−［４−（モルホリノチオカルボニル）ベンゾイルイ
ミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボ
ン酸エチルエステル 融点 203〜206℃ Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（モルホリノチオカルボニル）ベンゾイルイミノ］−3,
4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド
（化合物71） 融点 227.5〜231℃ 実施例37 （１）化合物71を用いて実施例３と同様の反応操作を行
いヨウ化 α−メチルチオ−４−［［５−［２−（メト
キシカルボニル）エチルアミノカルボニル］−3,4−ジ
メチル−3H−チアゾリン−２−デン］アミノカルボニ
ル］ベンジリデンモルホリニウムを得た。
ミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボ
ン酸エチルエステル 融点 203〜206℃ Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（モルホリノチオカルボニル）ベンゾイルイミノ］−3,
4−ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド
（化合物71） 融点 227.5〜231℃ 実施例37 （１）化合物71を用いて実施例３と同様の反応操作を行
いヨウ化 α−メチルチオ−４−［［５−［２−（メト
キシカルボニル）エチルアミノカルボニル］−3,4−ジ
メチル−3H−チアゾリン−２−デン］アミノカルボニ
ル］ベンジリデンモルホリニウムを得た。
融点 202.5〜205℃ （２）ヨウ化 α−メチルチオ−４−［［５−［２−
（メトキシカルボニル）エチルアミノカルボニル］−3,
4−ジメチル−3H−チアゾリン−２−デン］アミノカル
ボニル］ベンジリデンモルホリニウム（3.02g）,1,2−
ジアミノエタン（0.3g）及びメタノール（100ml）の混
合物を室温下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮
して析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−２−［４−（イミダゾリン−２−イル）
ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物72）を得た。
（メトキシカルボニル）エチルアミノカルボニル］−3,
4−ジメチル−3H−チアゾリン−２−デン］アミノカル
ボニル］ベンジリデンモルホリニウム（3.02g）,1,2−
ジアミノエタン（0.3g）及びメタノール（100ml）の混
合物を室温下２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮
して析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−２−［４−（イミダゾリン−２−イル）
ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3H−チアゾリン
−５−カルボキサミド 酢酸塩（化合物72）を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 2.58（2H,t,J＝6Hz）,2.60（3H,s）， 3.46（2H,q,J＝6Hz）,3.61（4H,m）， 3.85（6H,s）,7.98（2H,m）， 8.32（1H,t,J＝6Hz）,8.34（2H,m） 実施例38 化合物72を用いて実施例29と同様の反応操作を行いＮ
−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（イミダゾリ
ン−２−イル）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド 塩酸塩（化合物7
3）を得た。
−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（イミダゾリ
ン−２−イル）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド 塩酸塩（化合物7
3）を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 2.27（3H,s）,2.63（2H,t,J＝6Hz）， 3.50（2H,t,J＝6Hz）,3.58（3H,s）， 4.08（4H,brs）,7.69（2H,m）,8.06（2H,m） 実施例39 化合物３及び対応する原料を用いて実施例４及び実施
例５と同様の反応操作を行い次の表４に示す化合物を得
た。
例５と同様の反応操作を行い次の表４に示す化合物を得
た。
実施例40 実施例37（１）で得た化合物を用い、実施例４及び実
施例５と同様の反応操作を行い、以下の化合物を得た。
施例５と同様の反応操作を行い、以下の化合物を得た。
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−3,4−
ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ
化水素酸塩（化合物106） 融点 247〜248℃ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（モルホリ
ノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩
（化合物107） 融点 258.5〜260℃
（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−3,4−
ジメチル−3H−チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ
化水素酸塩（化合物106） 融点 247〜248℃ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（モルホリ
ノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−3,4−ジメチル−3
H−チアゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩
（化合物107） 融点 258.5〜260℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/48 C07D 417/12 A61K 31/426 A61K 31/4439 A61P 7/02 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 ［式中、R1はシアノ基、カルバモイル基、チオカルバモ
イル基、モルホリノチオカルボニル基、炭素原子数２〜
７個のアルキルチオイミドイル基、式 （式中、R11及びR12は同一または異なって水素原子、炭
素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜７個の
アルコキシカルボニル基、炭素原子数４〜８個のシクロ
アルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のアル
キル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハ
ロゲン原子」で置換されたフェニル基、アラルキル基ま
たは「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１
〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくは
ハロゲン原子」で置換されたアラルキル基を示す。）で
表される基またはイミダゾリン−２−イル基を示し、R2
は炭素原子数１〜10個のアルキル基またはアラルキル基
を示し、ｎは１〜３の整数を示し、R3はカルボキシル
基、水酸基、炭素原子数２〜７個のアルコキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基またはピリジルメチ
ルオキシカルボニル基を示す。］で表されるチアゾリン
誘導体およびその塩。
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| AU6369196A (en) * | 1995-07-13 | 1997-02-10 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-(substituted aminomethyl)thiazoline derivatives |
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