PT649843E - Derivado do tiazolino - Google Patents
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Description
V
DESCRIÇÃO "DERIVADO DO TIAZOLINO"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se aos derivados do tiazolino, e mais particularmente aos derivados do tiazolino tendo antagonismo receptor fibrinogénico e antagonismo ao factor de adesão da célula.
BASE DA TÉCNICA
Considera-se que as plaquetas do sangue se ligam umas às outras através de fibrinogénio e agregam-se como resultado do aparecimento do local de ligação do fibrinogénio no complexo glicoproteina GPIIb/IIIa da membrana das plaquetas do sangue provocado pela estimulação de vários indutores de agregação das plaquetas do sangue. Desta forma, esperava-se que os compostos tendo o antagonismo contra o. receptor fibrinogénio tivessem a acção inibidora de agregação das plaquetas do sangue. Entre os compostos conhecidos tendo a acção inibidora de agregação das plaquetas do sangue têm-se os derivados dos peptideos como o Arg-Gli-Asp-Ser contendo Arg-Gli-Asp (daqui para a frente referido como RGDS) que é considerado ser um local ligante do receptor fibrinogénio (Thrombosis Res., vol. 56, N° 6, página 687 (1989)) e os compostos tendo um grupo amidino na molécula (descrito na Patente Japonesa Kokai 2-223 543).
Contudo, os compostos acima são insuficientemente efectivos.
Um objectivo da presente invenção é a obtenção de compostos tendo um antagonismo receptor fibrogénico e antagonismo para o factor de adesão da célula, excelentes, i.e., agentes inibidores excelentes da agregação das plaquetas do sangue.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Como resultado de várias investigações, os inventores presentes criaram derivados de tiazolino tendo antagonismo para o receptor fibrinogénio e antagonismo para o factor de adesão da célula e completaram a presente invenção. A presente invenção é um derivado de tiazolino representado pela fórmula:
C—N-(CH2) —R3 (I) [em que R1 é um grupo ciano, um grupo carbamoilo, um grupo tiocarbamoílo, um grupo morfolinotiocarbonilo, um grupo alquiltioimidoilo tendo 2 a 7 átomos de carbono, um grupo representado pela fórmula:
NH (II) ct /R11 ^r12 (em que- R11 e R12 são iguais ou diferentes e são cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo tendo 2 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo 4 a 8 átomos de carbono, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de halogéneo, um grupo aralquilo sendo um 2 4 grupo alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono substituídos por um grupo fenilo ou naftilo na extremidade deste, ou o grupo aralquilo substituído por um grupo alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo ou um átomo de halogéneo ou R11 e R12 em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um grupo univalente de um anel heterocíclico de 4 a 7 membros tendo pelo menos um átomo de azoto no anel que pode ter um substituinte seleccionado entre o alquilo, o fenilo ou o benzilo na posição 4) ou um grupo imidazolin-2-il; n é um inteiro entre 1 e 3, R2 é um grupo alquilo tendo 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo aralquilo sendo um grupo alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono substituídos por um grupo fenilo ou um naftilo na extremidade deste, e R3 é um grupo carboxilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxicarbonilo tendo 2 a 7 átomos de carbono, um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo piridilmetiloxicarbonilo] ou um sal deste.
Na presente invenção, o grupo alquilo, o grupo alcoxi e o grupo alcoxicarbonilo são cadeias lineares ou ramificadas. O grupo aralquilo refere-se a um grupo alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono substituídos por um grupo arilo (e.g. um grupo fenilo ou um grupo naftilo) na extremidade desta como, por exemplo, um grupo benzilo, um grupo fenetilo ou um grupo naftilmetilo. O composto heterocíclico refere-se a um anel heterocílcico com 4 a 7 membros tendo pelo menos um átomo de azoto no anel, e os exemplos de um grupo univalente destes são um grupo piperidino, um grupo 1-pirrolidinilo, um grupo morfolino e um grupo 1-pipe-razinilo que pode ter um substituinte (e.g. um grupo alquilo, um grupo fenilo ou um grupo benzilo) na posição 4. O sal dos compostos com a Fórmula (I) refere-se aos sais com metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, amónia, 3 Γ u alquilaminas, ácidos minerais ácidos carboxilicos ou ácidos sulfónicos como, por exemplo, o sal de sódio, o sal de potássio, o sal de cálcio, o sal de amónio, o sal de alumínio, o sal de trietilamónio, o cloridrato, o bromidrato, o iodidrato, o sulfato, o nitrato, o fosfato, o acetato, o fumarato, o maleato ou o metanossulfonato.
Entre os compostos preferidos da presente invenção temos os compostos em que R1 é um grupo com a Fórmula (II), n é 2, e R3 é diferente de um grupo hidroxilo.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, pelos processos seguintes.
Primeiro, um composto representado pela fórmula: 0 li
(III) (em que R4 é um grupo ciano ou um grupo morfolinotiocarbonilo, como definido para R1, e R5 é um grupo alquilo inferior, um grupo benzilo ou um grupo 2-cianoetilo) se faz reagir com um haleto (e.g. iodeto de metilo ou cloreto de benzilo) representado pela fórmula: r2-x (em que R2 é definido como acima, e X é um átomo de halogéneo) na presença de uma base para conduzir a um composto representado pela.fórmula: 4
Sr Γ
(IV) Ο composto com a Fórmula (IV) em que R2 é diferente de um grupo aralquilo pode também ser obtido pela reacção de um agente alquilante como o sulfato de dialquilo . (e.g. sulfato de dimetilo) representado pela fórmula: r62-so4 (em que R6 é R2 diferente de um grupo aralquilo) , ou um sulfonato (e.g. metanossulfonato de metilo) representado pela fórmula: R7S03R6 (em que R7 é um grupo alquilo ou um grupo arilo, e R6 é definido como acima) com um composto com a Fórmula (III) .
Em seguida, a metade éster do composto com. a Fórmula (IV) é hidrolisada por utilização de um processo convencional para dar um compostp representado pela fórmula.: o fí
,C—OH R4 r Me R2 (em que R2 e R4 são definidos como acima) ou um sal deste, e faz-se reagir utilizando uma amina representada pela fórmula: 5
V
V
^ H2N-(CH2)n-R3 (em que n e R3 são definidos como acima) de acordo com um processo de formulação convencional de ligação da amida para dar um composto da presente invenção com a Fórmula (I) em que R1 é um grupo ciano ou um grupo morfolinotiocarbonilo. 0 composto da presente invenção em que R1 é um grupo ciano é sujeito, por exemplo, a uma reacção com sulfito de hidrogénio utilizando uma base como catalisador, ou uma reacção com NaBH2S3 para dar um composto da presente invenção em que R1 é um grupo tiocarbamoilo. 0 composto da presente invenção em que R1 é um grupo ciano pode reagir com um peróxido de hidrogénio na presença de uma base de acordo com um processo corrente para conduzir a um composto da presente invenção em que R1 é um grupo carbamoilo. 0 composto resultante da presente invenção em que R1 é um grupo tiocarbamoilo é tratado com um haleto de alquilo inferior representado pela fórmula:
R8-X (em que R8 é um grupo alquilo inferior, e X é um átomo de halogéneo) para dar um composto da presente invenção em que R1 é um grupo alquiltioimidoílo tendo 2 a 7 átomos de carbono, e faz--se reagir com amónia, uma monoalquilamina tendo 1 a 6 átomos de carbono, uma dialquilamina tendo 1 a 6 átomos de carbono, uma monocicloalquilamina tendo 4 a 8 átomos de carbono, anilina, uma anilina substituída, uma aralquilamina, uma aralquilamina substituída, um composto heterocíclico tendo um ou mais átomos de azoto secundários no anel, 1,2-diaminoetano ou um sal deste 6 (r Li para dar um composto da presente invenção em que R1 é um grupo com a Fórmula (II) (em que R11 ou R12 são diferentes de um grupo alcoxicarbonilo tendo 2 a 7 átomos de carbono) ou um grupo imidazolin-2-il. 0 composto da presente invenção em que R1 é um grupo com a Fórmula (II), R11 e/ou R12 é um grupo alcoxicarbonilo tendo 2 a 7 átomos de carbono pode ser obtido por reacção do composto acima resultante da presente invenção em que R1 é um grupo com a Fórmula (II), e R11 e R12 são diferentes de um grupo alcoxicarbonilo tendo 2 a 7 átomos de carbono (daqui para a frente referido como um composto com a Fórmula (Ia)) com um composto representado pela fórmula: R9-0-(C=0)-X ou R9-0(C=0)-0-(C=0)0-R9 (em que R9 é um grupo alquilo inferior, e. X é um átomo de halogéneo) na presença de uma base.
Alternativamente, o composto da presente invenção em que R3 é um grupo carboxilo ou um sal deste pode também ser preparado por uma hidrólise do éster do composto com a Fórmula (I) em que R3 é diferente de um grupo carboxilo ou de um grupo hidroxilo. A hidrólise do éster a ser utilizada é um processo vulgar como um tratamento alcalino ou um tratamento por ácido mineral. 0 composto da presente invenção em que R3 é um grupo alcoxicarbonilo tendo 2 a 7 átomos de carbono, um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo piridilmetiloxicarbonilo pode ser preparado por reacção de um composto da presente invenção em que R3 é um grupo carboxilo ou um sal deste com um composto representado pela fórmula: 7
| --ç, R10-OH ou
R10-X (em que R10 é um grupo alquilo inferior, um grupo benzilo ou um grupo piridilmetilo, e X é um átomo de halogéneo) sob as condições normais de esterificação de um ácido carboxilico, por exemplo, por tratamento com dicilohexilcarbodiimida na presença de 4-dimetilaminopiridina. 0 composto da presente invenção em que R3 é um grupo alcoxicarbonilo tendo 2 a 7 átomos de carbono, um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo piridilmetiloxicarbonilo pode também ser preparado interpermutação sob as condições normais de interpermuta do éster, por exemplo, por tratamento com um ácido. 0 composto com a Fórmula (Ia) pode também ser sintetizado a partir do composto da presente invenção em que R1 é um grupo ciano por utilização de um processo vulgar de conversão de um grupo ciano num grupo amidino através de iminocloreto ou imino éter. 0 composto da presente invenção em que R1 é um grupo imidazolin-2-il pode também ser preparado por reacção de um composto da presente invenção em que R1 é um grupo morfolinotiocarbonilo com um haleto de alquilo inferior representado pela fórmula:
R8-X (em que R8 e X são definidos como acima) , e fazendo reagir o composto resultante com 1,2-diaminoetano ou um sal deste. f u
Os exemplos da base a ser utilizada nas reacções acima são os sais de metais alcalinos (e.g. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, dimsilsódio, hidreto de sódio, amida sódio ou terc--butóxido de potássio), aminas (e.g. trietilamina, disopro-piletilamina ou piridina) e um sal deste (e.g. sais de ácidos orgânicos como o acetato de amónio).
Os exemplos do solvente da reacção a ser utilizado são solventes inertes para a reacção como a água, os álcoois (e.g. metanol, etanol, álcool isopropilico ou álcool terc-butílico), éteres (e.g. dioxano ou tetrahidrofurano), dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, piridina, cloreto de metileno, clorofórmio e acetona.
UTILIZAÇÃO INDUSTRIAL
Os compostos assim obtidos com a Fórmula (I) inibem a ligação de várias proteínas adesivas como o fibrinogénio, a fibronectina ou o factor von Willebrand contra o receptor fibrinogénio (GpIIb/IIIa) nas plaquetas do sangue, e tem uma acção inibidora da agregação e adesão das plaquetas do sangue. Para além disso, os compostos com a Fórmula (I) inibem a ligação das proteínas adesivas acima mencionadas e de outras proteínas adesivas como a vitronectina e o colagénio que formam uma matriz intercelular nas várias superfícies das células, e actuam na biotaxia e na interacção intercelular das células.
Em conformidade, os compostos da presente invenção podem ser utilizados como agentes preventivos ou terapêuticos em doenças isquémicas (e.g. tromboses, enfarte cerebral ou enfarte do miocárdio) e no problema da aterosclerose, ou agentes inibidores de metastases nos tumores malignos. 9
misturados com, por exemplo, enchimentos convencionais, ligantes, desintegradores, lubrificantes, moderadores de pH e solubilizadores, e preparados em formas como os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, os grânulos, os pós, as soluções, as emulsões, as suspensões ou as soluções injectáveis por técnicas farmacêuticas convencionais, que podem ser administradas oral ou parenteralmente. A dose para os doentes adultos é de 1 a 1000 mg no caso da administração oral, e 0,01 a 100 mg no caso da administração parenteral, que pode ser administrada numa dose única ou em várias doses divididas ao longo do dia. Esta dose pode ser aumentada ou reduzida dependendo do tipo de doença e da idade, do peso do corpo e do estado do doente. 0 efeito dos compostos com a Fórmula (I) é ilustrada pelas experiências seguintes.
Experiência 1 (ensaio de ligação do fibrinogénio das plaquetas de sangue humano)
Recolheu-se sangue citratado (a proporção em volume de solução de citrato de sódio a 3,13% e sangue é 1:9) da veia cubital de um humano saudável que não tomou quaisquer medicamentos conhecidos por afectarem a função das plaquetas sanguíneas nas duas semanas antes do início do ensaio, e centrifugou-se a 120 x g à temperatura ambiente durante 15 minutos para dar plasma rico em plaquetas (PRP) como sobrenadante.
Ao PRP acima adicionou-se um quinto do volume de solução ACD (ácido cítrico : citrato de sódio : dextrose = 68,7 mM : 10
V
U t 85 mM : 11,1 mM), seguido de centrifugação a 1200 x g durante 15 minutos. Suspendeu-se o precipitado numa solução de Tyrode (soro fetal de bovino 20%, 2 mM Mg2+) , seguido de filtração em gel utilizando uma coluna de Sepharose 2B para dar uma suspensão de plaquetas de sangue (1 x 109/ml) em separado do fribrinogénio. 0 ensaio de ligação foi realizado utilizando uma suspensão de plaquetas de sangue em separado do fibrinogénio, uma solução do composto com a Fórmula I como ensaio de medicamento em dimetil sulfóxido que foi ajustada para a concentração desejada por diluição com uma solução fisiológica salina, ADP (concentração
final: 10 μΜ) , e fibrinogénio humano marcado com 125I. A velocidade de inibição da ligação do medicamento em ensaio foi em seguida calculada.
Utilizaram-se como medicamentos comparativos RGDS (produzido pela Sigma Co.) e ácido 3-(3-(4-amidinobenzoíl)ben-zamida)propiónico (descrito na patente Japonesa Kokai 2-223 543; daqui para a frente referido como "controlo") , e as soluções de ensaio destes medicamentos foram preparadas da mesma forma que descrito acima, e ensaiadas como descrito acima.
Os resultados são mostrados na Tabela I na qual os números dos compostos são como definidos nos exemplos seguintes.
V
ΐ
Tabela I
Composto N° IC50 (nM) Composto 5 5,1 Composto 7 2,7 Composto 23 6,3 Composto 29 7,9 Composto 35 1,0 Composto 37 1,3 Controlo 84,4 RGDS 180 000
Experiência 2 (Ensaio de Inibição da Agregação das
Plaquetas Humanas In Vitro)
Recolheu-se sangue citratado (a proporção em volume de solução de citrato de sódio a 3,13% e sangue é 1:9) da veia cubital de um humano saudável que não tomou quaisquer medicamentos conhecidos por afectarem a função das plaquetas sanguíneas nas duas semanas antes do início do ensaio, e centrifugou-se a 120 x g à temperatura ambiente durante 15 minutos para dar plasma rico em plaquetas (PRP) como sobrenadante, e foi centrifugado a 1500 x g durante 10 minutos para dar plasma pobre em plaquetas (ppp). 0 número das plaquetas de sangue de PRP foram ajustadas para (50 a 60) x 104/μ1 por diluição com PPP. A agregação das plaquetas do sangue foi determinada de acordo com o método de Born G.V.R., (Nature, vol. 194, página 927 (1962)) utilizando adenosina difosfato (produzida pela Sigma
Co.; daqui para a frente referida como "ADP") como indutor da agregação. Isto é, a solução do composto com a Fórmula (I) como um medicamento de ensaio em dimetil sulfóxido foi ajustado para 12
t a concentração desejada com uma solução salina fisiológica. Adicionaram-se 25 μΐ da solução a 250 μΐ de PRP e incubou-se a 37°C durante 3 minutos, e adicionou-se a isto 25 μΐ de ADP (concentração final : 7 μΜ). Mediu-se a mistura durante 5 minutos utilizando um dispositivo de medição da capacidade de agregação das plaquetas do sangue (Aggricoda TM.PA-3210; feito por Kyoto Daiichi Kagaku Co.) para dar a agregação máxima, e calculou-se a concentração do medicamento em ensaio que provoca 50% de inibição da agregação máxima (IC50).
Os resultados são mostrados na Tabela 2 em que o número dos compostos são como definidos nos exemplos seguintes.
Tabela 2
Composto N° IC50 (nM) Composto 5 17 Composto 17 19 Composto 22 18 Composto 27 15 Composto 29 14 Composto 31 20 Controlo 105 MELHOR FORMA DE REALIZAR A INVENÇÃO Exemplo 1 (1) Agitou-se à temperatura ambiente durante 70 minutos uma mistura de cloreto de 4-cianobenzoílo (166,5 g), cloridrato de 2-amino-4-metiltiazolo-5-carboxilat.o de etilo (224.0 g) e piridina (2000 ml) . Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, e lavou-se com ácido clorídrico a 30% e água para dar 13
2-(4-cianobenzoílamino)-4-metiltiazolo-5-carboxilato de etilo (262,0 g). p.f. 293 - 295°C (2) Adicionou-se o composto obtido em (1) (22,07 g) a uma suspensão de hidreto de sódio a 60% em óleo (3,08 g) em N,N-di-metilformamida (daqui para a frente referida como "DMF") (300 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de iodeto de metilo (4,8 ml) em DMF (50 ml) à mistura reaccional, seguido de mais . agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Pôs-se a mistura reaccional em ácido clorídrico a 3%, recolheram-se os cristais precipitados por filtração, e os cristais resultantes em bruto foram recristalizados a partir de uma mistura de cloreto de metileno e metanol para dar 2-(4-cianobenzoilçimino)-3,4-dimetil-3H-tiazo-lino-5-carboxilato de etilo (15,97 g).
p.f. 244 - 245°C (3) Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (48 ml) a uma mistura do composto obtido em (2) (9,88 g), cloreto de metileno (250 ml) e metanol (250 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 17 horas, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recolheram os cristais precipitados por filtração para dar 2-(4-cianobenzoíli-mino)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxilato de sódio (10,0 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,66 (3H, s), 3,75 (3H, s), 7,91 (2H, d, J=8 Hz), 8,33 (2H, d, J=8 Hz) (4) Cloridrato do éster metílico da β-alanina (4,68 g) , 1-hidroxibenzotriazolo monohidratado (9,34 g) e cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino) propil]-carbodiimida (6,43 g) foram sucessivamente adicionados com agitação a uma suspensão do composto obtido em (3) (9,85 g) em DMF, seguido de agitação à 14
t temperatura ambiente durante 14 horas. Pôs-se a mistura reaccional em água, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração, a recristalizou-se a partir de uma mistura de cloreto de metileno e hexano para dar N- (2-metoxicarboniletil)-2-(4-cianobenzoílimi-no)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 1) (9,9 g).
p.f. 187,5 - 189,5°C
Exemplo 2
Passou-se sulfito de hidrogénio através de uma mistura do Composto 1 (9,66 g), piridina (500 ml) e trietilamina (8,7 ml) à temperatura ambiente com agitação durante 3 horas, seguido de repouso durante 16 horas. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e lavaram-se os cristais em bruto resultantes com acetato de etilo para dar N-(2-metoxicarboniletil)-2-(4-tio-carbamoílbenzoilimino)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 2) (10,56 g).
p.f. 215,5 - 216,5°C
Exemplo 3
Dividiu-se iodeto de metilo (28 ml) em 4 porções, que se adicionaram por sua vez a uma suspensão do Composto 2 (6,31 g) em acetona (1600 ml) sob aquecimento em refluxo com intervalos de 30 minutos, seguido de agitação durante 4 horas. Concentrou--se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar iodidrato de N-- (2-metoxicarboniletil) —2—[4— (metiltioimidoil) -benzoílimino]-3,4--dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 3) (7,69 g).
p.f. 203,5 - 204°C
Exemplo 4 15
V
U t
Aqueceu-se sob refluxo com agitação durante 70 minutos uma mistura do Composto 3 (7,31 g), acetato de amónio (4,0 g) e metanol (150 ml) . Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar acetato de N-(2-metoxicarboniletil)-2-(4-amidinobenzoí-limino)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 4) (4, 96 g) .
p.f. 223 - 224,5°C
Exemplo 5
Agitou-se a 80°C durante 1,5 horas uma mistura do Composto 4 (100 mg), água (0,5 ml) e solução de HBr aquosa a 47%. Arrefeceu-se a mistura reaccional com gelo, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar bromidrato de N-(2--carboxietil)-2-(4-amidinobenzoilimino)-3,4-dimetiltiazolino-5--carboxamida (Composto 5) (63 mg).
p.f. 272 - 273,5°C
Exemplo 6
Adicionou-se o composto 3 (1,12 g) a uma mistura de solução de metilamina a 40% em metanol (2,0 ml), metanol (15 ml) e ácido acético (1,2 ml), seguido de aquecimento sob refluxo com agitação durante 1,5 horas. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e lavou-se o resíduo resultante com metanol para dar iodidrato de N-(2-metoxicarboniletil)-2-[4-(N-metilami-dino) benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 6) (0,84 g).
p.f. 225 - 227°C 16
ί :
V
Exemplo 7
Seguindo o procedimento similar ao do Exemplo 5 utilizando 0 Composto 6 (417 mg), obteve-se bromidrato de N-(2-carboxi- etil) -2-[4- (N-metilamidino) benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazoli-no-5-carboxamida (Composto 7) (289 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm) : 2,50 (2H, t, J=6Hz), 2,61 (3H, s), 3,03 (3H, d, J=5Hz) , 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,85 (3H, s) , 7,85 (2H, d, J=8Hz) , 8,30 (1H, t, J=6Hz.) , 8,38 (2H, d, J=8Hz) , 9,02 (1H, brs), 9,55 (1H, brs), 9,88 (1H, d, J=5Hz), 12,3 (1H, brs)
Exemplo 8
Seguindo o procedimento similar ao de cada um dos Exemplos 1 a 5, obtiveram-se os compostos mostrados na Tabela 3 a partir dos materiais de partida correspondentes. 17
Tabela 3
Composto N° R1 OZ tv. R11 Sal p.f. (°C) Composto 8 -CN Et Me - 153,5-155 Composto 9 rrniTTT “ 2M.M Π2 m j-Cil Me - 1-7.0 ΓΓ. 7 0 0 i í Ο , .LO<J Composto 10 -C(NH)SMe Et Me Hl 191 -192,5 Composto 11 -C{NH)NH2 Et Me AcOH 231 -232,5 Composto 12 -C(NH)NH2 Et H HBr 243 -245 Composto 13 -CN PhCH2 Me - 191,5-194,5 Composto 14 -csnh2 PhCH2 Me - 187 -189,5 Composto 15 -C(NH)SMe PhCH2 Me Hl 197 -199 Composto 16 -C(NH)NH2 PhCH2 Me AcOH 230,5-233 Composto 17 -C(NH)NH2 PhCH2 H HCl 246, 5-247,5 Composto 18 -CN Bu Me - 155,5-157,5 Composto 19 -csnh2 Bu Me - 177 -179,5 Composto 20 -C(NH)SMe Bu Me Hl 156 -159 Composto 21 -C (NH)NH2 Bu Me AcOH 226 -228 Composto 22 -C(NH)NH2 Bu H HBr 247 -248 Composto 23 -CN i-Pr Me - 139,5-141 Composto 24 -csnh2 i-Pr Me - 172,5-174 Composto 25 -C(NH)SMe i-Pr Me Hl 193,5-196 Composto 26 -C(NH)NH2 i-Pr Me AcOH 222,5-224 Composto 27 -C(NH)NH2 i-Pr H HBr 233 -235 Composto 28 -C (NH) NHCH2Ph Me Me Hl 250 -251,5 Composto 29 -C(NH)NHCH2Ph Me H HBr 274 -275,5 p U, ^^
Exemplo 9
Adicionou-se ο composto 3 (1,0 g) a uma mistura de anilina (0,18 ml) e metanol (20 ml), seguido de aquecimento sob refluxo com agitação durante 1,5 horas. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e lavou-se o resíduo resultante com metanol para dar iodidrato de N-{2-metoxicarboniletil)-2-[4-(N--fenilamidino) -benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxa-mida (Composto 30) (0,68 g). p.f. 211 - 212°C (decomposição)
Exemplo 10
Seguindo o procedimento similar ao do Exemplo 5 utilizando o Composto 30, obteve-se bromidrato de N-(2-carboxietil)-2-[4-(N--fenilamidino) benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxami-da (Composto 31).
p.f. 202 - 204°C
Exemplo 11
Aqueceu-se sob refluxo durante 6 horas uma mistura do Composto 4 (0,463 g), ácido metanossulfónico (0,1 ml) e etanol (20 ml) . Deixou-se a mistura reaccional repousar para arrefecimento, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar metanossulfonato de N-(2-etoxicarboniletil)--2- ( 4-amidinobenzoílimino) -3, 4-dime.tíl-3H-tiazolino-5-carboxami-da (Composto 32) (0,408 g).
p.f. 252 - 253°C 19 P U κ
Exemplo 12
Aqueceu-se sob refluxo durante 50 horas uma mistura do Composto 4 (0,463 g), ácido metanossulfónico (0,1 ml) e 2-pro- panol (20 ml) . Deixou-se a mistura reaccional repousar para arrefecimento, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar metanossulfonato de N-(2-isopropoxicarbo-niletil)-2-(4-amidinobenzoílimino)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5--carboxamida (Composto 33) (0,42 g) .
p.f. 253 - 253,5°C
Exemplo 13
Aqueceu-se sob refluxo com agitação durante 90 minutos uma mistura do Composto 3 (1,0 g), N-metilbenzilamina (1,15 ml), ácido acético (1,21 ml) e metanol (25 ml). Adicionou-se água à mistura reaccional, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar iodidrato de N-(2-metoxicarboniletil)-2-[4-(N--metil-N-benzilamidino) benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5--carboxamida (Composto 34) (0,36 g).
p.f. 205 - 206°C
Exemplo 14
Agitou-se a 80°C durante 1,5 horas uma mistura do Composto 34 (0,3 g), água (0,9 ml) e solução aquosa de ácido bromidrico (0,9 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional com gelo, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar bromidrato de N-(2-carboxietil)-2-[4-(N-metil-N-benzilamidi-no) benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 35) (0,202 g).
p.f. 259,5 - 260°C 20
Exemplo 15
Aqueceu-se sob refluxo com agitação durante 90 minutos uma mistura do Composto 3 (1,0 g), acetato de dimetilamina (1,26 g) e metanol (25 ml) . Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e lavaram-se os cristais precipitados com metanol e acetona para dar iodidrato de N-(2-metoxicarboniletil)-2-[4-(N,N--dimetilamidino) benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxa-mida (Composto 36) (0,42 g).
p.f. 254 - 256°C
Exemplo 16
Seguindo o procedimento similar ao do Exemplo 14 utilizando o Composto 36, obteve-se bromidrato de N-(2-carboxietil)-2-[4--(N,N-dimetilamidino)benzoilimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5--carboxamida (Composto 37).
p.f. 275 - 275,5°C
Exemplo 17
Adicionou-se gota-a-gota clorocarbonato de metilo (0,18 ml) a uma mistura do Composto 4 (1,0 g), trietilamina (0,66 ml), água (10 ml) e tetrahidrofurano (10 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração para dar N-(2-metoxicarbonil-etil) -2-[4- (N-metoxicarbonilamidino) benzoí limino]-3, 4-dimetil-3H--tiazolino-5-carboxamida (Composto 38) (0,722 g).
p.f. 280 - 281°C 21
Exemplo 18
Adicionou-se gota-a-gota trietilamina (0,9 ml) e uma mistura do Composto 4 (1,48 g), o dicarbonato de di-terc-butilo (1,05 g) , água (30 ml) e tetrahidrofurano (30 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar N-(2-metoxicarboniletil)-2-[4-(N-terc-butoxicarbonilamidino) -ben-zoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 39) (1,47 g).
p.f. 202 - 203°C
Exemplo 19
Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora uma mistura do Composto 39 (0,906 g), solução de hidróxido de sódio (0,88 ml) e metanol (10 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se a esta dioxano, e recolheram--se os cristais precipitados por filtração para dar N-(2-car-boxietil) —2—[4— (N-terc-butoxicarbonilamidino)'benzoilimino']-3, 4--dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 40) (0,58 g). ^-H-RMN (DMSO-ds) δ (ppm) : 1,45 (9H, s), 2,09 (2H, t, J=6Hz), 2,62 (3H, s), 3,43 (2Η, q, J=6Hz), 3,83 (3H, s) , 8,03 (2H, d, J=8Hz), 8,26 (2H, d, J=8Hz), 9,00 (1H, t, J=6Hz), 9,12 (2H, brs)
Exemplo 20 p-Toluenossulfonato do éster benzilico de β-alanina (8,68 g), 1-nidroxibenzotriazolo monohidratado (6,88 g) e cloridrato de l-etil-3-[3- (dime ti lamino) propil]carbodiimida (4,73 g) foram sucessivamente adicionados a uma suspensão do composto obtido no 22
Exemplo 1(2) (7,26 g) em DMF (150 ml) com agitação, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 14 horas. Levou-se a mistura reaccional para água, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração e recristalizaram-se a partir de uma mistura de cloreto de metileno e hexano para dar. N-(2-ben-ziloxicarboniletil)-2-(4-cianobenzoílimino)-3,4-dimetil-3H-tia-zolino-5-carboxamida (Composto 41) (9,37 g). XH RMN RMN (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,68. (2H, t, J=7Hz) , 2,70 (3H, s), 3,69 (2H, q, J=7Hz), 3,85 (3H, s), 5,16 (2H, s) , 6,40 (1H, t, J=7Hz), 7,3-7,4 (5H, m), 7,75 (2H, m), 8,42 (2H, m)
Exemplo 21
Seguindo o procedimento da reacção similar a cada um dos Exemplos 2 a 4 utilizando o Composto 41, obtiveram-se os compostos seguintes. N- (2-Benziloxicarbon.iletil) -2- (4-tiocarbamoílbenzoílimino) --3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 42)
p.f. 179 - 180,5°C
Iodidrato de N- (2-benziloxicarboniletil) —2—[4 — (metiltioimi-doíl) -benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 43)
p.f. 174,5 - 175°C
Acetato de N- (2-benziloxi.carboniletil)-2-(4-amidinoben-zoílimino)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 44)
p.f. 221 - 221,5°C
Exemplo 22
Agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos uma mistura do Composto 18 (5,0 g) , solução de hidróxido de sódio a 10% (21 ml), cloreto de metileno (50 ml) e metanol (100 ml).
Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e 23 p Lc, ^^ despejou-se em solução aquosa de ácido clorídrico a 3%, e os cristais de precipitado foram recolhidos por filtração para dar N-(2-carboxietil)-2-(4-cianobenzoílimino)-3-butil-4-metil-3H--tiazolino-5-carboxamida (Composto 45) (4,34 g).
p.f. 201 - 206°C
Exemplo 23
Adicionou-se cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)pro-pil] -carbodiimida (2,13 g) a uma mistura do Composto 45 (4,14 g), 2-hidroximetilpiridina (1/18 g) , 4-dimetilamino piridina (0,24 g) , 1-hidroxibenzotiazolo monohidratado (3,06 g) e DMF (50 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. Despejou-se a mistura reaccional para água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada de acetato de etilo com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo numa coluna de sílica gel com acetato de etilo para dar N-[2-(piridin-2-ilmetoxicarbonil)etil]--2- (4-cianoben.zoílimino) -3-butil-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxa-mida (Composto 46) (2,98 g).
p.f. 127 - 129°C
Exemplo 24
Seguindo o procedimento da reacção similar ao de cada um dos Exemplos 2 a 4 utilizando o Composto 46, obtiveram-se os compostos seguintes. N-[2-(Piridin-2-ilmetoxicarbonil)etil]-2-(4-tiocarbamoílben-zoílimino)-3-butil-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 47)
p.f. 134 - 135°C 24
Iodidrato de N-[2- (piridin-2-ilmetoxicarbonil·) etil]-2-[4-- (metiltioimidoíl) -benzoílimino]-3-butil-4-metil-3H-tiazolino-5--carboxamida solvato de acetona (Composto 48) p.f. 150, 5 - 152 ° C
Acetato de. N-[2-(piridin-2-ilmetoxicarbonil) etil]-2-(4-ami-dinobenzoílimino)-3-butil-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 49)
p.f. 202 - 204°C
Exemplo 25
Adicionaram-se sucessivamente 3-aminopropanol (0,13. ml), 1-hidroxibenzotriazolo momohidratado (0,473 g) e cloridrato de l-et.il-3-[3- (dimetilamino) propilj-carbodiimida (0,326 g) a uma suspensão do composto obtido em 1(2) (0,5 g) em DMF (10 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 14 horas. Pôs-se a mistura reaccional em água, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração, e recristalizaram-se a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar N-(3-hi-droxipropil)-2-(4-cianobenzoílimino)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5--carboxamida (Composto 50) (0,43 g).
p.f. 210 - 212,5°C
Exemplo 26
Seguindo õ~ procedimento da reacção similar ao de cada um dos Exemplos 2 a 4 utilizando o Composto 50, obtiveram-se os compostos seguintes.
Ν'- {3-ffidroxipropil) -2 - (4'-tiOcarbamoílbenzoílimino) -3, 4-di-metil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 51) p.f. 226,5 - 227,5°C
V
Iodidrato de N- (3-hidroxipropil) —2—[4— (metiltioimidoil) -ben-zoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 52) p.f. 206 - 207,5°C
Acetato de N-(3-hidroxipropil)-2-(4-amidinobenzoilimino)--3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 53) p.f. 230 - 230,5°C
Exemplo 27
Adicionou-se sucessivamente cloridrato do éster metilico da glicina (1,07 g), 1-hidroxibenzotriazolo monohidratado (2,37 g) e cloridrato l-etil-3-[3- (dimetilamino) propil]-carbodimida (1,63 g) a uma suspensão do composto obtido no Exemplo 1(2) (2,5 g) em DMF (45 ml) com agitação, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 14 horas. Levou-se a mistura reaccional para água, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração e recristalizaram-se a partir de uma mistura de cloreto de metileno e hexano para dar N-(metoxicarbonilmetil)-2-(4-ciano-benzoílimino)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 54) (2,25 g).
p.f. 238 -238,5°C
Exemplo 28
Seguindo o procedimento da reacçâo similar ao de cada um dos Exemplos 2 a 4 utilizando o Composto 54, obtiveram-se os compostos seguintes.
N-(Metoxicarbonilmetil)-2-(4-tiocarbamoílbenzoílimino)-3,4--dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 55) p.f. 235 - 235,5°C
Iodidrato de N-(metoxicarbonilmetil)-2-[4-(metiltioimidoil) --benzoílimino]-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 56) 26 f u
p.f. 216,5 - 217°C
Acetato de N-(metoxicarbonilmetil)-2-(4-amidinobenzoíli-mino)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 57)
p.f. 236,5 - 237°C
Exemplo 29
Agitou-se a 50°C durante 3 horas uma mistura do Composto 57 (0,15 g) , solução de hidróxido de sódio a 10% (0,3 ml) e metanol (5 ml). Adicionou-se ácido clorídrico a 3% à mistura reaccional, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar cloridrato de N-(carboximetil)-2-(4-amidinobenzoílimino)-3,4-di-metil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 58) (0,072 g).
p.f. 289 - 289,5°C
Exemplo 30
Adicionaram-se sucessivamente cloridrato de 4-aminobutirato de metilo (1,57 g) , 1-hidroxibenzotriazolo monohidratado (2,84 g) e cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-car-bodimida (1,96 g) a uma suspensão do composto obtido no Exemplo 1(2) (3,0 g) em DMF (55 ml) com agitação, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 14 horas. Pôs-se a mistura reaccional em água, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração e recristalizaram-se a partir de uma mistura de cloreto de metileno e hexano para dar N-(4-metoxicarbonil-propil)-2-(4-cianobenzoílimino)-3,4-diemtil-3H-tiazolino-5-car-boxamida (Composto 59) (3,27 g).
p.f. 182 - 184,5°C 27 Γ
Exemplo 31
Seguindo o procedimento da reacção similar a cada um dos Exemplos 2 a 4 utilizando o Composto 59, obtiveram-se os compostos seguintes. N-(4-Metoxicarbonilpropil)-2-(4-tiocarbamoílbenzoílimino)--3,4-diemtil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 60) 1H RMN RMN (DMSO-de) δ (ppm) : 1,76 (2H, m) , 2,36 (2H, t, J=7Hz) , 2,60 (3H, s), 3,23 (2H, q, J=7Hz), 3,60 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,95 (2H, d, J=8Hz), 8,22 (2H, d, J=8Hz), 9,62 (1H, s), 9,98 (1H, s)
Iodidrato de N- (4-metoxicarbonilpropil) —2—£4— (metiltioimi-doíl) -benzoílimino]-3, 4-diemtil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Compsto 61)
p.f. 188 - 189°C
Bromidrato de N-(4-metoxicarbonilpropil)-2-(4-amidinoben-zoílimino)-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 62) p.f. 234,5 - 237°C
Exemplo 32 (1) Adicionou-se 2-(4-cianobenzoílamino)-4-metil-tiazolo-5--carboxilato de etilo (5,0 g) a uma suspensão de hidreto de sódio a 60% em óleo (0,76 g) em DMF (60 ml) sob arrefecimento em gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de 1-clorometil-naftaleno (3,37 g) em DMF (5 ml) à mistura reaccional, seguido de mais agitação à temperatura ambiente durante 14 horas. Pôs-se a mistura reaccional em ácido clorídrico a 3%, recolheram-se os cristais precipitados por filtração e procedeu-se à cromatografia em coluna de sílica gel com cloreto de metileno, e os cristais resultantes em bruto foram recristalizados a partir de uma mistura de cloreto de metileno e metanol para dar 2— (4 — 28
V
t
-cianobenzoílimino)-3-(1-naftilmetil)-4-metil-3H-tiazolino-5--carboxilato de etilo (1,86 g) p.f. 229 - 2.29, 5°C
(2) Seguindo os procedimentos da reacção similares aos dos Exemplos 1(2) e 1(3) utilizando 2-(4-cianobenzoilimino)-3-(1-na-ftilmetil)-4-metiltiazolino-5-carboxilato de etilo, obteve-se N--(2-metoxicarboniletil)-2-(4-cianobenzoilimino)-3-(1-naftilme-til)-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxami.da (Composto 63). p.f. 230 - 231°C
Exemplo 33
Seguindo o procedimento da reacção similar ao de cada um dos exemplos 2 e 3 utilizando o Composto 63, obtiveram-se os compostos seguintes. N-(4-Metoxicarboniletil)-2-(4-tiocarbamoilbenzoílimino)-3--(1-naftilmetil)-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 64)
p.f. 217 - 218°C
Iodidrato de N-(4-metoxicarboniletil)-2-[4-(metiltioimi-doíl) -benzoilimino]-3- (1-naftilmetil) -4-metil-3H-tiazolino-5-car-boxamida (Composto 65)
p.f. 166 - 169°C
Exemplo 34 (1) Adicionou-se 2-(4-cianobenzoílamino)-4-metil-tiazolo-5--carboxilato de etilo (5,0 g) a uma suspensão de hidreto de sódio a 60% em óleo (0,76 g) em DMF (60 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se gota-a-gota à. mistura reaccional 1-iodohexano (8,46 ml), seguido de mais agitação à temperatura ambiente 29 (Ρ ^ ^ durante 14 horas. Pôs-se a mistura reaccional em ácido clorídrico a 3% e extraiu-se com cloreto de metileno. Evaporou--se a camada de cloreto de metileno sob pressão reduzida e cristalizou-se a partir de hexano para dar 2-(4-cianoben-zoílimino)-3-hexil-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxilato de etilo (3,86 g) .
p.f. 125 - 126°C
(2) Seguindo os procedimentos da reacção similares aos dos Exemplos 1(2) e 1(3) utilizando 2-(4-cianobenzoílimino)-3-hexil--4-metil-3H-tiazolino-5-carbox:ilato de etilo, obteve-se N-(2-me-toxicarboniletil)-2-(4-cianobenzoílimino)-3-hexi1-4-meti1-3H--tiazolino-5-carboxamida (Composto 66). p.f. 100 - 104 °C
Exemplo 35
Seguindo os procedimentos da reacção similares a cada um dos Exemplos 2 a 4 utilizando o Composto 66, obtiveram-se os compostos seguintes.
N-(2-Metoxicarboniletil)-2-(4-tiocarbamoílbenzoílimino)-3--hexil-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 67) p.f. 176.5 - 178°C
Iodidrato de N-(2-metoxicarboniletil)-2-[4-(metiltioimi-doíl) -benzoílimino]-3-hexil-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 68)
p.f. 192,5 - 194°C
Acetato de N-(2-metoxicarboniletil)-2-(4-amidinobenzoílimi-no)-3-hexil-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 69) p.f. 190,5 - 192°C
Bromidrato de N-(2-carboxietil)-2-(4-amidinobenzoílimino)--3-hexil-4-metil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 70) p.f. 186,5 - 190°C 30
V
t
Exemplo 36 (1) Aqueceu-se sob refluxo durante 20 minutos uma mistura de 4-formilbenzoato de metilo (11,5 g), enxofre (2,28 g) e morfolino (140 ml) . Deixou-se a mistura reaccional repousar para arrefecer, filtraram-se os insolúveis, e despejou-se o filtrado para ácido clorídrico a 3% e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada de acetato de etilo com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se sob pressão reduzida, e recristalizou-se a partir de metanol aquoso para dar 4-(morfolinotiocarbonil)benzoato de metilo (15,7 g).
p.f. 123,5 - 125°C (2) Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas uma mistura do composto obtido em (1) (6,1 g), solução de hidróxido de sódio a 10% (18 ml) e metanol (100 ml) . Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e despejou-se para ácido clorídrico a 3%, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar ácido 4-(morfolinotiocarbonil)benzóico (5,29 g) .
p.f. 227 - 230°C (3) Adicionou-se gota-a-gota trietilamina (3,1 ml) a uma mistura de composto obtido em (2) (5,0 g), cloridrato de 2-a- mino-4-metiltiazolo-5-carboxi.lato de etilo (4,43 g), 1-hidroxi-benzotriazolo monohidratado (6,09 g), cloridrato de l-etil-3-[3-- (dimetilamino) propilj-carbodiimida (4,22 g) e DMF (100 ml), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 14 horas e em seguida a 60°C durante 3 horas. Pôs-se a mistura reaccional em água, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração 31 r .*·
Γ U e recristalizaram-se a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 2—[4 — (morfolinotiocarbonil)benzoílaminó]-4-me-tiltiazolo-5-carboxilato de etilo (8,34 g) . p.f. 265°C (decomposição) (4) Seguindo o procedimento da reacção similar ao do
Exemplo 1 utilizando o composto obtido em (3), obtiveram-se os compostos seguintes. 2—£4 — (Morfolinotiocarbonil) benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H--tiazolino-5-carboxilato de etilo
p.f. 203 - 206°C N-(2-Metoxicarboniletil)-2-[4- (morfolinotiocarbonil)ben-zoílimino]-3, 4-diemtil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 71)
p.f. 227,5 - 231°C
Exemplo 37 (1) Seguindo o procedimento da reacção similar ao do
Exemplo 3 utilizando o Composto 71, obteve-se iodeto de a-me-tiltio-4-{[5-[2- (metoxicarbonil) etilaminocarbonil]-3, 4-dimetil-3H--tiazolino-2-dene]aminocarbonil}benzilideno morfolino.
p.f. 202,5 - 205°C (2) Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas uma mistura de a-metiltio-4- {[5-[2- (metoxicarbonil)etilaminocarbonil]--3,4-dimetil-3H-tiazolino-2-dene]aminocarbonil}benzilideno morfolino (3,02 g), 1,2-diaminoetano (0,3 g) e metanol (100 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração para dar acetato de N-(2-metoxicarboniletil)-2-[4-(imidazolin-2-il)ben-zoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 72) . 32 λΕ RMN RMN (DMSO-d6) δ (ppm) : 2,58 (2H, t, J=6Hz) , 2,60 (3H, s), 3,46 (2H, q, J=6Hz), 3,61 (4H, m), 3,85 (6H, s), 7,98 (2H, m), 8,32 (1H, t, J=6Hz), 8,34 (2H, m)
Exemplo 38
Seguindo o procedimento da reacção similar ao do Exemplo 29 utilizando o Composto 72, obteve-se cloridrato de N-(2-car-boxietil) -2-[4- (imidazolin-2-il) benzoílimino]-3, 4-dimetil-3H-tia-zolino-5-carboxamida (Composto 73). ΧΗ RMN (DMSO-de) δ (ppm): 2,27 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=6Hz) , 3,50 (2H, t, J=6Hz), 3,58 (3H, s), 4,08 (4H, brs), 7,69 (2H, m), 8,06 (2H, m)
Exemplo 39
Seguindo o procedimento da reacção similar ao de cada um dos Exemplos 4 e 5 utilizando o Composto 3 e os materiais correspondentes, obtiveram-se os compostos seguintes na Tabela 4. 33
Tabela 4
34
Tabela 4 (continuação)
Composto 83
Composto 84
Composto 8.5
Composto 86
Composto 87
Composto 88
Composto 89
Composto 90
Composto 91
Composto 92
Composto 93 —C (NH)NH-CH2- .Me.CU -C (N-H) NH-CH2~ MeO -C(NH)NH-CH2
-C(NH)NH-CH2- -C (NH) NH-CH; -C(NH)NH-CH.
CF-
-C{NH)NH·
CF, -OMe H HBr 247,5-249,5 Me Hl 183 -185,5 H HBr 2.3 9,. 5-2 4.0 Me Hl 234 -237 H HBr 264,5-267,5 Me Hl 198 -204 H HBr 239 -240,5 Me Hl 248 -249 H HBr 241 -243 Me Hl 226 -229 H HBr 180 -181 35
V
Tabela 4 (continuação)
Composto 94 -C (NH) NH- Me Hl 242 -245 Composto 95 -C (NH) NH-^ H HBr 244 -246 Composto 96 -C(NH)NH-n-Bu Me Hl 212 -218 Composto 97 -C(NH)NH-N-Bu H HBr 249 -250 Composto 98 -C(NH)N \ w Me Hl 204 -207 Composto 99 -C(NH)l/ H HBr 199, 5-202 Composto 100 -c;nh)n^J 0) fí-A Hl 210 -212,5 Composto 101 H HBr 220 -224,5 Composto 102 MeO —C (NH) NH—^ ^ Me Hl 180,5-183 Composto 103 MeO -C(NH)NH—^ ^ H HBr 186 -192 Composto 104 Me -C (NH) NH-^ J Me Hl 185 -188,5 36
Tabela 4 (continuação)
Composto 105 H HBr 221 -224 -C(NH)NH-‘ζ \
Exemplo 40
Seguindo o procedimento da reacção similar ao de cada um dos Exemplos 4 e 5 utilizando o composto obtido no Exemplo 37(1), obtiveram-se os compostos seguintes.
Iodidrato de N- (2-metoxicarboniletil) —2—[4— (morfolinoimi-doíl) benzoílimino]--3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 106)
p.f. 247 - 248°C
Bromidrato de N- (2-carboxietil) —2—[4- (morfolinoimidoil) -ben-zoílimino]-3,4-dimetil-3H-tiazolino-5-carboxamida (Composto 107) p.f. 258,5 - 260°C
Lisboa, 11 de Setembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL p U, ^^ 37
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES Derivado de tiazolino representado pela fórmula: 0 n •c—N-(CH2>— R3 R2 em que R1 é um grupo ciano, um grupo carbamoílo, um grupo tiocarbamoílo, um grupo morfolinotiocarbonilo, um grupo alquiltioimidoílo tendo 2 a 7 átomos de carbono, um grupo representado pela fórmula: NH -< /Rl1 NC ^R12 em que R11 e R12 são iguais ou diferentes e são cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo tendo 2 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo 4 a 8 átomos de carbono, um grupo fenilo , um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de halogéneo, um grupo aralquilo sendo um grupo alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono substituídos por um grupo fenilo ou um naftilo na extremidade deste, ou o grupo aralquilo substituído por. um grupo alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluorometilo ou um átomo de halogéneo ou R11 e R12 em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um grupo univalente de um anel heterocíclico de 4 a 7 membros tendo pelo menos um átomo de azoto no anel que pode ter um substituinte seleccionado entre o alquilo, o fenilo ou o benzilo na posição 4) ou um grupo imidazolin-2-il, n é um 1 ί· inteiro entre 1 e 3, R2 é um grupo alquilo sendo 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo aralquilo tendo um grupo alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono substituídos por um grupo fenilo ou um naftilo na extremidade deste, e R3 é um grupo carboxilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxicarbonilo tendo 2 a 7 átomos de carbono, um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo piridilmetiloxicarbonilo ou um sal deste.
- 2. Utilização de um derivado de tiazolino de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de agentes preventivos ou terapêuticos nas doenças isquémicas e nas doenças da aterosclerose, ou agentes inibidores de metástases em tumores malignos. Lisboa, 11 de Setembro de 2000 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL Γ2
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