ES2237430T3 - Nuevos derivados carboxamida heterociclicos. - Google Patents
Nuevos derivados carboxamida heterociclicos.Info
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Abstract
Un derivado heterociclocarboxamida representado por la **fórmula** o una sal del mismo donde los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados un alquileno C1-C6 que puede tener substituyente(s), un arileno que puede tener substituyente(s), un heteroarileno que puede tener substituyente(s) o un cicloalquileno que puede tener substituyente(s); X: NR4; una línea discontinua entre Y y Z: presencia (Y=Z) o ausencia (Y-Z) de un enlace; Y-Z: N(R5)-C(O), C(O)-N(R5), N(R5)-N(R5) o C(O)-C(O); Y=Z: N=C(R6), C(R7)=N, N=N o C(R7)=C(R7); R1: H, un alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1- C6 o -SO2-alquilo C1-C6.
Description
Nuevos derivados carboxamida heterocíclicos.
La presente invención se relaciona con un
derivado heterociclocarboxamida útil como medicamento,
particularmente un inhibidor de la Syk.
Es sabido que la reacción alérgica de tipo I
(tipo inmediato), que tiene un papel principal en enfermedades
alérgicas tipificadas por el asma bronquial, la rinitis alérgica o
la dermatitis atópica, se inicia por la interacción entre un
antígeno extrínseco, tal como polen o polvo doméstico, e
inmunoglobulina E (IgE) específica para el mismo. La IgE es
capturada sobre la superficie celular de la célula cebada y del
basófilo, que manifiestan el receptor de IgG (Fc \varepsilon RI),
que tiene una alta afinidad. Cuando el antígeno se une a la misma y
se entrecruza con el receptor, la célula se activa y se liberan
mediadores inflamatorios, tales como histamina o serotonina, que
inducen una reacción de anafilaxia, de los gránulos secretores
citoplasmáticos. Además, es sabido que se acelera la producción de
citokina, que toma parte en el progreso de las reacciones
inflamatorias.
Es sabido que al menos dos tipos de tirosina
kinasa citoplásmica, es decir, Lyn (Eiseman, E. y Bolen, J.B.,
Nature, 355: 78-80 (1992)) y tirosina kinasa
esplénica (Syk) (Tanaguchi, T. y col., J. Biol. Chem., 266:
15790-15796 (1991)) están implicados en la
transducción de señal intracelular que acompaña a esta activación de
Fc \varepsilon RI. Es sabido que la Syk sufre fosforilación de la
tirosina por la acción de Lyn tras el entrecruzamiento de Fc
\varepsilon RI por un antígeno, mediante lo cual aumenta la
actividad de la tirosina kinasa (Hutchcroft, J.E. y col., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 89: 9107-9111 (1992)). Se ha
mostrado también que la activación de la Syk, necesaria para la
desgranulación y la aceleración de la producción de citokina, es
inducida por la activación de Fc \varepsilon RI (Rivera, V.M. y
Brugge, J.S., Mol. Cell. Biol., 15: 1582-1590
(1995)).
Más aún, es sabido que la Syk es esencial para
una señal prolongadora de vida de los eosinófilos mediada por el
receptor GM-CSF, ya que el oligonucleótido
antisentido de Syk inhibe la acción prolongadora de vida de los
eosinófilos de GM-CSF (Yousefi, S. y col., J. Exp.
Med., 183: 1407-1414 (1996)).
Tal como se ha descrito antes, se espera que la
Syk tome parte en la reacción alérgica o inflamatoria a través del
control de las funciones de la célula cebada, del basófilo y del
eosinófilo.
Además, se sugiere que la Syk está implicada en
diversas enfermedades, como se describe a continuación.
Se ha descrito que la Syk está profundamente
implicada en el metabolismo del fosfatidilinositol y en el aumento
de concentración del calcio intracelular causado por estimulación
del receptor de antígeno de las células B y que, por lo tanto, tiene
un portante papel en la activación de las células B (Hutchcroft,
J.E. y col., J. Biol. Chem., 267: 8613-8619 (1992),
y Takata, M. y col., EMBO J., 13: 1341-1349 (1994)).
Por consiguiente, un inhibidor de la Syk puede controlar la función
de la célula B y, por lo tanto, se espera como agente terapéutico
para las enfermedades en las cuales está implicado el anticuerpo
producido por la célula B.
Además, se ha descrito que la Syk se asocia con
un receptor de antígeno de la célula T y sufre rápidamente
fosforilación de la tirosina y se activa a través de
entrecruzamiento del receptor. En consecuencia, se muestra una
posibilidad de que la Syk actúe sinérgicamente en combinación con
una tirosina kinasa, tal como Lck o ZAP-70, para
tomar parte en la señal de activación de la célula T (Couture, C. y
col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 5301-5305
(1994), y Couture, C. y col., Mol. Cell. Biol., 14:
5249-5258 (1994)).
Más aún, se ha descrito que la fosforilación de
la tirosina de la proteína intracelular y la fagocitosis inducida
por estimulación del receptor de la inmunoglobulina G (IgG) (Fc
\gamma R) están considerablemente inhibidas en macrófagos
derivados de ratones deficientes en Syk (Crowley, M.T. y col., J.
Exp. Med., 186: 1027-1039 (1997)). Por lo tanto, la
Syk juega un papel extremadamente importante en la fagocitosis
mediada por Fc deficientes en Syk (Crowley, M.T. y col., J. Exp.
Med., 186: 1027-1039 (1997)). Por lo tanto, la Syk
juega un papel extremadamente importante en la fagocitosis mediada
por Fc \gamma R del macrófago y la Syk muestra estar implicada en
la lesión de tejidos inducida por citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos (CCDA).
Más aún, se ha descrito que la liberación de
ácido araquidónico y serotonina y la agregación de plaquetas
inducidas por colágeno están marcadamente inhibidas en plaquetas
derivadas de ratones deficientes en Syk (Poole, A. y col., EMBO J.,
16: 2333-2341 (1997)), de tal forma que también se
muestra la participación en la anticoagulación.
Y, como compuestos que tienen una acción
inhibidora de la Syk, se han descrito un derivado
2-anilinopirimidina (WO98/18782) representado por la
siguiente fórmula:
(donde Ar representa un grupo
cíclico aromático que puede estar substituido y R^{2} representa
H, un halógeno o un grupo representado por
-X^{1}-R^{2a}. Hágase referencia a la
publicación para otros símbolos) y un producto natural derivado de
una planta, el Piceatannol (Oliver, J.M. y col., J. Biol. Chem.,
269: 29697-29703
(1994)).
Más aún, como derivados heterociclocarboxamida
que tienen un grupo amino substituido, se describe el siguiente
compuesto en Indian J. Chem., Sección B, 16B(10),
932-933 (1978):
el siguiente compuesto en EP475206
y
US5104877:
y el siguiente compuesto en la
Patente Japonesa Abierta al Público Nº
94677/1974:
pero no se describe ni sugiere la
acción sobre la Syk de estos
compuestos.
Como resultado de los extensos estudios sobre los
compuestos que inhiben la Syk, los presentes inventores han visto
que un derivado heterociclocarboxamida tiene una actividad
inhibidora de la Syk satisfactoria y es útil como agente para
prevenir, tratar o diagnosticar enfermedades en las que participa la
Syk y, de este modo, han llevado a cabo la invención.
A saber, la invención se relaciona con un nuevo
derivado heterociclocarboxamida representado por la siguiente
fórmula general (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
y con un medicamento que lo contiene como componente activo.
(donde los símbolos de la fórmula
tienen los significados definidos en la reivindicación 1
adjunta).
A propósito, cuando Y=Z representa
N=C(R^{6}), C(R^{7})=N, N=N o
C(R^{7})=C(R^{7}) en la fórmula, la parte
heterocíclica central:
representa cualquiera de las
fórmulas
siguientes:
y, cuando Y-Z
representa N(R^{5})-C(O),
C(O)-N(R^{5}),
N(R^{5})-N(R^{5}) o
C(O)-C(O) en la fórmula, la parte
heterocíclica central representa cualquiera de las fórmulas
siguientes:
En las fórmulas anteriores, hay un caso en el que
hay presencia de tautómeros, como es el caso del compuesto en el que
R^{6} de N=C(R^{6}) es OH y del compuesto en el que
R^{5} de C(R^{5})-C(O) es H, o el
caso del compuesto en el que R^{7} de C(R^{7})=N es OH y
del compuesto en el que R^{5} de
C(O)-N(R^{5}) es H. La invención
incluye también estos isómeros.
Según la invención, se proporciona también una
composición farmacéutica, particularmente un inhibidor de la
tirosina kinasa Syk, que incluye el derivado heterociclocarboxamida
anterior o una sal del mismo.
Lo que sigue explicará la invención con
detalle.
En esta descripción, el término "inferior"
significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono. El "grupo alquilo inferior" es
preferiblemente un grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono
y es más preferido un grupo metilo, etilo o isopropilo. El
"alquileno inferior" es preferiblemente un alquileno inferior
de 1 a 4 átomos de carbono y es particularmente preferido metileno,
etileno o butileno.
El "halógeno" incluye F, Cl, Br y I. El
"alquilo inferior substituido por halógeno(s)" es
preferiblemente un grupo fluorometilo, trifluorometilo o
trifluoroetilo.
El "arileno", "heteroarileno" y
"cicloalquileno" significan grupos divalentes formados por
eliminación del átomo de hidrógeno en cualquiera posición del
"grupo arilo", del "grupo heteroarilo" y del "grupo
cicloalquilo", respectivamente.
El "grupo arilo" es preferiblemente un grupo
arilo de monocíclico a tricíclico de 6 a 14 átomos de carbono, más
preferiblemente un grupo fenilo o un grupo naftilo. Además, el grupo
fenilo puede condensarse con un anillo de cicloalquilo de cinco a
ocho miembros para formar, por ejemplo, un grupo indanilo o un grupo
5,6,7,8-tetrahidrofnaftilo, que se combina por el
anillo aromático. El "arileno" es preferiblemente
1,2-fenileno o 1,4-fenileno.
El "grupo cicloalquilo" es preferiblemente
un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Más preferido como
"cicloalquileno" es el
ciclohexano-1,1-diilo, el
1,2-ciclopentileno, el
1,2-ciclohexileno o el
1,4-ciclohexileno. Además, el grupo cicloalquilo
puede condensarse con un anillo de benceno para formar, por ejemplo,
1- o 2-indanilo o un grupo
1,2,3,4-tetrahidro-naftilo.
El grupo "heteroarilo" es un grupo
heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre O, S y N y es preferiblemente un
grupo piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo o
tiazolilo.
Los substituyentes del "alquileno inferior que
puede tener substituyente(s)", del "arileno que puede
tener substituyente(s)", del "heteroarileno que puede
tener substituyente(s)", del "cicloalquileno que puede
tener substituyente(s)" y del "arilo que puede tener
substituyente(s)" no están particularmente limitados, en
la medida en que puedan ser utilizados como substituyentes de estos
anillos, pero son preferiblemente substituyentes seleccionados entre
el grupo siguiente. Pueden estar presentes de uno a cuatro de estos
substituyentes:
- -alquilo C_{1}-C_{6}, -halógeno, -alquilo C_{1}-C_{6} substituido por halógeno(s), -cicloalquilo,
- -heteroarilo, -heterociclo saturado que contiene nitrógeno, -vinilo, -(1-propenilo),
- -etinilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilen-(C_{1}-C_{6})arilo, -O-arilo, -O-alquilen(C_{1}-C_{6})-aril-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilen(C_{1}-C_{6})arilo, -S-alquilen(C_{1}-C_{6})aril-O-alquilo C_{1}-C_{6},
- -CONHOH, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NO_{2} y -CN.
Más aún, el "-NH_{2} en una forma de
profármaco" significa
(Z)-3-[2-(acetoxi)fenil]-2-propenoilamino-,
(acetoxi)metoxicarbonilamino-,
4-azidobenciloxicarbonil-amino-,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-il)metoxicarbonilamino
y
[(2-hidroxifenil)(fenilmetiliden]amino-.
Entre los compuestos de la invención, A en la
fórmula (I) es preferiblemente un alquileno o cicloalquileno
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente etileno o
ciclohexileno. R^{3} es preferiblemente -CO_{2}H,
-CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-CO_{2}H,
-alileno
C_{1}-C_{6}-CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, -NH_{2},
-(NH_{2} en una forma de profármaco), -alquileno
C_{1}-C_{6}-NH_{2} o
-alquile-no C_{1}-C_{6}-(NH_{2} en una forma de profármaco), más preferiblemente -NH_{2}, -(NH_{2} en una forma de profármaco), -alquileno C_{1}-C_{6}-NH_{2} o -alquileno C_{1}-C_{6}-(NH_{2} en una forma de profármaco), más preferiblemente -NH_{2} o -(NH_{2} en una forma de profármaco). X es preferiblemente NR_{4}. Y-Z e Y=Z son preferiblemente N(R^{5})-C(O), C(O)-N(R^{5}), N=C(R^{6}), C(R^{7})=N o C(R^{7})=C(R^{7}), más preferiblemente N=C(R^{6}), C(R^{7})=N o C(R^{7})=C(R^{7}).
-alquile-no C_{1}-C_{6}-(NH_{2} en una forma de profármaco), más preferiblemente -NH_{2}, -(NH_{2} en una forma de profármaco), -alquileno C_{1}-C_{6}-NH_{2} o -alquileno C_{1}-C_{6}-(NH_{2} en una forma de profármaco), más preferiblemente -NH_{2} o -(NH_{2} en una forma de profármaco). X es preferiblemente NR_{4}. Y-Z e Y=Z son preferiblemente N(R^{5})-C(O), C(O)-N(R^{5}), N=C(R^{6}), C(R^{7})=N o C(R^{7})=C(R^{7}), más preferiblemente N=C(R^{6}), C(R^{7})=N o C(R^{7})=C(R^{7}).
Entre los compuestos de la presente invención,
los siguientes compuestos pueden ser mencionados como los compuestos
más preferidos:
6-(2-aminoetilamino)-2-(3-etilanilino)piridina-3-carboxamida,
6-(2-aminoetilamino)-2-(3-trifluorometilanilino)piridina-3-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida,
6-(cis-2-aminociclohexilamino)-2-(3-metilanilino)piridina-3-carboxamida,
6-(cis-2-aminociclohexilamino)-2-(3,5-dimetilanilino)piridina-3-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-metoxianilino)pirazina-2-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-fenoxianilino)pirazina-2-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(4-metilsulfanilanilino)-pirazina-2-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3,5-dimetoxianilino)pirazina-2-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-bromoanilino)-6-hidroxipirimidina-5-carboxamida
y
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(2-clorofenoxi)-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida.
Dependiendo de los tipos de substituyentes, el
compuesto de la invención puede existir en forma de isómeros
geométricos o tautómeros y se incluyen las formas aisladas o mezclas
de estos isómeros en la invención. Además, el compuesto de la
presente invención puede contener un átomo de carbono asimétrico en
algunos casos, de tal forma que pueden existir isómeros basados en
el átomo de carbono asimétrico. Se incluyen las mezclas o las formas
aisladas de estos isómeros ópticos en la presente invención.
Además, el compuesto de la presente invención
forma a veces una sal de adición de ácido o, dependiendo de los
tipos de substituyentes, una sal con una base. Dichas sales son
sales farmacéuticamente aceptables y como ejemplos ilustrativos de
las mismas se incluyen sales de adición de ácido con ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con
ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico; sales con bases
inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio o aluminio,
o con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina,
etanolamina, lisina u ornitina; o sales de amonio. Además, también
se incluyen en la invención diversos tipos de hidratos y solvatos y
substancias polimórficas del compuesto (I) de la invención y sus
sales.
El compuesto de la presente invención y su sal
farmacéuticamente aceptable pueden ser producidos aplicando diversos
métodos conocidos de síntesis, haciendo uso de sus características
en base a las estructuras básicas o a los tipos de substituyentes.
En ese momento, dependiendo de los tipos de grupos funcionales, es a
veces efectivo, desde el punto de vista de las técnicas de
producción, substituir dicho grupo funcional por un grupo protector
apropiado, a saber, un grupo que pueda convertirse fácilmente en
dicho grupo funcional, en la etapa del material de partida o del
intermediario. A continuación, se puede obtener el compuesto deseado
eliminando el grupo protector según lo requiera la ocasión. Como
ejemplos de dichos grupos funcionales, se incluyen un grupo amino,
un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo. Como ejemplos de los grupos
protectores, se incluyen los grupos protectores descritos en
"Protective Groups in Organic Synthesis (2ª Ed.)", editado por
Greene y Wuts, y estos grupos son eventualmente usados dependiendo
de las condiciones de reacción.
Lo que sigue describe métodos típicos de
producción de los compuestos de la invención.
Primer método de
producción
(donde L representa un grupo
saliente. Otros símbolos tienen los mismos significados que los
descritos
anteriormente).
Este método de producción es un método en el cual
se obtiene el compuesto de la presente invención representado por la
fórmula general (I) por reacción de un compuesto (II) con un
compuesto (III). En el método, como ejemplos del grupo saliente L se
incluyen átomos de halógeno y metilsulfanilo,
1H-benzotriazol-1-iloxi,
metilsulfinilo, metanosulfonilo, metanosulfoniloxi,
p-toluensulfoniloxi y
trifluorometanosulfoniloxi.
La reacción puede ser llevada a cabo desde con
refrigeración hasta con calentamiento a reflujo usando los
compuestos (II) y (III) en cantidades equimolares o en una cantidad
en exceso de uno de ellos, sin solvente o en un solvente inerte a la
reacción, tal como hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno,
tolueno y xileno; éteres, por ejemplo, éter dietílico,
tetrahidrofurano (THF) y dioxano; hidrocarburos halogenados, por
ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y
cloroformo; N,N-dimetilformamida (DMF);
N,N-dimetilacetamida (DMA);
N-metilpirrolidona; acetato de etilo, y
acetonitrilo. La temperatura de reacción puede ser eventualmente
seleccionada dependiendo de los compuestos. Dependiendo de los
compuestos, es ventajoso en algunos casos llevar a cabo la reacción
en presencia de una base orgánica (preferiblemente,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o
4-(N,N-dimetilamino)piridina) o de una base
de sal metálica (preferiblemente, hidruro de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio).
Segundo método de
producción
(donde los símbolos del esquema son
como se ha definido
anteriormente).
Este método de producción es un método en el cual
se obtiene el compuesto (I) de la invención convirtiendo el grupo
nitrilo de un compuesto de nitrilo (IV) en un grupo carboxamido bajo
diversas condiciones. La reacción puede ser llevada a cabo desde la
temperatura ambiente hasta bajo calentamiento a reflujo, sin
solvente o en un solvente inerte a la reacción, tal como
hidrocarburos aromáticos; éteres; hidrocarburos halogenados;
alcoholes, por ejemplo, metanol y etanol; DMF; piridina; agua; o
sulfóxido de dimetilo ("DMSO"), en presencia de un ácido
mineral, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico; de un ácido orgánico, por ejemplo, ácido fórmico o
ácido acético; o de una base, por ejemplo, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o
amoníaco. Es ventajoso en algunos casos llevar a cabo la reacción en
presencia de peróxido de hidrógeno con el fin de que se produzca un
progreso uniforme de la reacción. La temperatura de reacción puede
ser seleccionada eventualmente, dependiendo del compuesto.
Los materiales de partida (II) y (IV) para el
compuesto de la invención pueden ser producidos en la forma
habitual, por ejemplo, aplicando reacciones conocidas mostradas en
el siguiente esquema de ruta sintética.
Método de producción
1
(donde L^{1} representa un grupo
saliente similar a los L anteriores. Otros símbolos son como se ha
definido
anteriormente).
Se puede producir un compuesto de partida (II)
por una reacción de substitución entre un compuesto (VIII) con un
derivado de anilina (IX). Se puede llevar a cabo la reacción en
condiciones similares al anterior primer método de producción.
Se puede producir el intermediario (VIII)
tratando un compuesto de ácido carboxílico (VI) con amoníaco en
presencia de un agente condensante (por ejemplo,
diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC),
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
("WSC") o
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
("CDI")) y, en algunos casos, un aditivo (por ejemplo,
N-hidroxisuccinimi-da (HONSu) o
1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Como ejemplos del
solvente, se incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos
halogenados, DMF y piridina. Estos solventes pueden ser usados solos
o como mezcla de dos o más de ellos.
El intermediario (VI) puede ser producido
introduciendo un ácido carboxílico en un compuesto (V) en diversas
condiciones. La reacción puede ser llevada a cabo desde
-78ºC hasta refrigerando con hielo en un solvente inerte a la
reacción, tal como éteres o hexano, convirtiendo el compuesto en un
anión en condiciones básicas (por ejemplo,
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio, sal lítica de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (LiTMP) o sal lítica de
diisopropilamina ("LDA"), o se pueden añadir
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina,
hexametilfosforamida ("HMPA") o DMA para ayudar a la reacción)
y añadiendo luego hielo seco o insuflando dióxido de carbono en la
solución. La temperatura de reacción puede ser seleccionada
eventualmente, dependiendo del compuesto.
Más aún, el intermediario (VIII) puede ser
también producido hidrolizando un compuesto de nitrilo (VII). Se
pueden adoptar condiciones similares a las del anterior segundo
método de producción como condiciones de reacción.
(donde L^{2} representa un grupo
saliente similar al L anterior o R^{6} o R^{7}; R^{8}
representa -arilo que puede tener
substituyente(s),
-alquilen(C_{1}-C_{6})arilo que
puede tener substituyente(s) o -un grupo arilo
que puede tener substituyente(s), y W representa O o
NR^{1}. Otros símbolos se definen como
antes).
El compuesto de partida (IVb) puede ser producido
por reacción de un compuesto (IVa) con un compuesto (XII). La
reacción puede ser llevada a cabo desde refrigerando hasta
calentando en un solvente inerte a la reacción, tal como
hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF,
DMSO o piridina. Es ventajoso, en algunos casos, llevar a cabo la
reacción en presencia de una base de sal metálica con el fin de que
la reacción progrese uniformemente.
El compuesto de partida (IVa) puede ser producido
por reacción de un compuesto (XI) con el compuesto (III). Se pueden
adoptar condiciones similares a las del anterior primer método de
producción.
El intermediario (XI) puede ser producido por una
reacción de substitución entre un compuesto de nitrilo (X) y un
compuesto de anilina (IX). Se pueden adoptar condiciones similares a
las del anterior primer método de producción.
Más aún, el compuesto en el que el substituyente
R^{1} es un alquilo, -CO-alquilo
C_{1}-C_{6} o
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}
puede ser producido como es habitual usando el compuesto en el que
R^{1} es H. La introducción de un grupo alquilo puede ser llevada
a cabo usando un haluro de alquilo o un éster de alquilo de un modo
similar al anterior primer método de producción. La introducción del
grupo -CO-alquilo
C_{1}-C_{6} o del
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}
puede ser realizada desde refrigerando hasta calentando en un
solvente inerte a la reacción, tal como hidrocarburos halogenados,
éteres o DMF, por un método de haluro de ácido, un método de
anhídrido de ácido mixto o simétrico, un método de éster activo o un
método de agente condensante (DCC, WSC, CDI, etc.). Es ventajoso, en
algunos casos, llevar a cabo la reacción en presencia de una base
con el fin de que el progreso de la reacción sea uniforme.
El producto de reacción obtenido por cada uno de
los métodos de producción antes citados es aislado y purificado como
compuesto libre, como una sal del mismo o como cualquiera de los
diversos tipos de solvato, tal como un hidrato. Se pueden producir
sales por el tratamiento de formación de sales habitual.
Se llevan a cabo el aislamiento y la purificación
empleando operaciones químicas habituales, tales como extracción,
concentración, evaporación, cristalización, filtración,
recristalización y diversas técnicas cromatográficas.
Se pueden aislar diversos isómeros como es
habitual utilizando una diferencia fisicoquímica entre los isómeros.
Por ejemplo, se pueden separar los isómeros ópticos por un método de
resolución óptica general, tal como cristalización fraccionada o una
cromatografía. Además, también se puede producir un isómero óptico a
partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.
El compuesto de la invención es útil como
componente activo para preparaciones farmacéuticas. En particular,
como tiene actividad inhibitoria de la Syk, es útil como agente para
prevenir y tratar las siguientes enfermedades en las que participa
la Syk: enfermedades en las cuales una reacción alérgica o
inflamatoria se convierte en la principal causa (por ejemplo, asma,
rinitis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria,
alergia alimentaria, conjuntivitis y conjuntivitis vernal),
enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus
eritematosus sistémico y psoriasis), cánceres, enfermedades en las
cuales participa la reacción inmune (por ejemplo, rechazo en el
momento de un trasplante de órgano y enfermedad del injerto contra
el huésped), enfermedades en las que participa la CCDA (por ejemplo,
anemia hemolítica autoinmune y miastenia gravis) y enfermedades en
las que participa la aglutinación plaquetaria.
Las acciones del compuesto de la invención han
sido confirmadas por las siguientes pruebas farmacológicas.
Se clonó el gen Syk humano, en una forma en la
que un gen de marcador FLAG consistente en 8 residuos de aminoácidos
estaba ligado al extremo 3', usando el método
"RT-PCR" a partir de ARN total preparado de
células Jurkat. Se incorporó el ADNc amplificado en un vector,
pFASTBAC HT, contenido en el Sistema de Expresión de Baculovirus
(GIBCO BRL Inc.). El pFASTBAC HT está diseñado de tal forma que se
puede fusionar un marcador His consistente en 6 residuos de
histidina al extremo 5' de la Syk. Se introdujo este ADN plasmídico
en células competentes, DH10BAC, contenido en el Sistema de
Expresión en Baculovirus, para preparar ADN de virus recombinante. A
continuación, se obtuvo el virus recombinante (sobrenadante del
cultivo) por transfección del ADN del virus recombinante en células
Sf-9 (ATCC).
Se recuperaron las células Sf-9
infectadas con este virus recombinante y se lisaron usando un tampón
de lisis que contenía un 1% de Triton X-100. Tras la
centrifugación de la fracción soluble, se mezcló el sobrenadante con
resina TALON (CLONTECH) para permitir que la proteína fusionada
His-marcador de Syk se adsorbiera por la resina.
Después de lavar varias veces la resina, se eluyó la proteína
fusionada His-marcador de Syk con un tampón que
contenía imidazol.
Se sintetizó un péptido de 18 residuos de
aminoácido (MEELQDDYEDMMEENLEQ) (Secuencia Nº: 1) que contenía
Tyr-8 de la Banda 3 de eritrocitos humanos
(Harrison, M.L. y col., J. Biol. Chem., 269: 955-959
(1994)) usando un sintetizador de péptidos. Usando un kit de
biotinilación fabricado por Pierce, se biotiniló el extremo N del
péptido en un estado ligado a resina y se llevó a cabo la
purificación usando HPLC.
El SPA (Ensayo de Proximidad de Centelleo) es un
sistema desarrollado por Amersham que hace uso de un fenómeno en el
cual se produce centelleo cuando una molécula que tiene
radiactividad está en proximidad (ligada a) a la superficie de
perlas de plástico que contienen un centelleador incluido en ellas.
Estas perlas son revestidas con antelación con estreptavidina a la
cual se une el resto de biotina del péptido substrato.
Se añadió una porción de 2 \mul de una solución
en DMSO de un compuesto de estudio (concentración final en DMSO: 4%)
por pocillo a 50 \mul de una solución de reacción (composición:
0,2 \mug de Syk, Tris-HCl 50 mM (pH 8), MgCl_{2}
10 mM, NaCl 50 mM, DTT 1 mM, péptido de la Banda 3 0,4 \muM y 0,1
\muCi de [\gamma-^{33}P]ATP (10 mCi/ml,
Amersham)). Se preparó esto en OptiPlate™ (PACKARD) y se dejó
reposar a temperatura ambiente (20 a 25ºC) durante 1 hora para
efectuar la fosforilación de la tirosina.
Se finalizó la reacción añadiendo PBS que
contenía 0,25 mg de perlas SPA, ATP 50 \muM, EDTA 5 mM y Triton
X-100 al 1% (solución finalizadora de la reacción)
en una cantidad de 150 \mul por pocillo.
Se selló la placa, se agitó y se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 15 minutos y se centrifugó después a
1.500 rpm durante 3 minutos para precipitar las perlas SPA. Se midió
la radiactividad de cada pocillo usando TOP COUNT (PACKARD) y se
calculó la actividad de fosforilación de la tirosina por la Syk.
Los compuestos de los Ejemplos de la invención
exhibían una actividad inhibitoria de 0,05 \muM o menos como valor
de CI_{50} frente a la Syk. Sin embargo, compuestos comparativos
que tenían un substituyente en el grupo carboxamido,
2-(2-aminoetilamino)-N-metil-4-(3-tri-fluorometilanilino)pirimidina-5-carboxamida
y
2-(2-amino-etilamino)-N,N-dimetil-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidina-5-carboxamida,
no exhibían ninguna actividad inhibitoria a 1 \muM.
Ésta fue llevada a cabo según el método descrito
por Collado-Escobar y col.
(Collado-Escobar, D. y col., J. Immunol., 144:
3449-3457 (1990)).
Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 8, 10 y 11
exhibían una actividad inhibitoria de 0,1 \muM o menos como valor
de CI_{50} frente a la liberación de serotonina.
Se sensibilizaron ratones ICR
(CD-1) machos de 5 semanas de edad por inyección
subcutánea de 10 \mul de IgE anti-dinitrofenilo
("DNP-IgE") (dilución 1.000 veces de un
producto poco purificado de ascitis de ratones Balb/c a los que se
había administrado un hibridoma productor de DNP-IgE
por inyección intraperitoneal) en la pinna de la oreja derecha
mientras estaban ligeramente anestesiados con éter. Al cabo de 24
horas de la sensibilización, se administraron 200 \mul de solución
de azul de Evans al 0,5% que contenía 50 \mug de seroalbúmina
bovina conjugada a DNP por vía intravenosa y, después de 30 minutos,
se sacrificó cada ratón por exanguinación para aislar ambas orejas.
Se administró cada compuesto de ensayo o el vehículo solo como
control subcutáneamente 30 minutos antes de la inoculación del
antígeno u oralmente 2 horas antes de la inoculación. Se extrajo el
tinte de los tejidos con formamida y se determinó colorimétricamente
a 620 nm. Se usó el valor obtenido restando el contenido en tinte de
la oreja izquierda del contenido en tinte de la oreja derecha como
la cantidad de tinte filtrado a los tejidos por la reacción ACP.
Se calculó la razón de inhibición de la ACP por
el compuesto de ensayo en base a la siguiente ecuación. En la
fórmula, C: cantidad de colorante filtrado al tejido en el momento
de la administración del vehículo solo, y X: cantidad de colorante
filtrado al tejido en el momento de la administración del compuesto
de ensayo.
Razón de inhibición (%) = (C - X) x
100/C
Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 8, 10 y 11
suprimieron excelentemente la reacción ACP.
Por los resultados de los anteriores experimentos
1 a 3, se confirma que el compuesto de la invención inhibe la
liberación de mediador inflamatorio y suprime la reacción de
anafilaxia y especialmente que tiene actividad inhibidora de la Syk.
Así, es obvio que el compuesto es útil como agente para prevenir y
tratar las enfermedades en las que participa la Syk.
La composición farmacéutica que contiene uno o
dos o más de los compuestos representados por la fórmula (I) o de
sus sales como componente activo puede ser preparada por métodos
generalmente empleados usando vehículos farmacéuticos y rellenantes
que son de uso general en este campo. Su forma de administración
puede ser administración oral por tabletas, píldoras, cápsulas,
gránulos, polvos o líquidos, o administración parenteral por
inyecciones intravenosas o intramusculares, supositorios, colirios,
ungüentos oculares, líquidos percutáneos, ungüentos, preparaciones
adhesivas percutáneas, líquidos transmucosales, preparaciones
adhesivas transmucosales o inhalantes.
La composición sólida para uso en la
administración oral según la invención es usada en forma de
tabletas, polvos o gránulos. En dicha composición sólida, se mezclan
una o más substancias activas con al menos un diluyente inerte, tal
como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa
microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o aluminato
metasilicato de magnesio. Según un método convencional, la
composición puede contener otros aditivos aparte del diluyente
inerte, tales como un lubricante, por ejemplo, estearato de
magnesio; un agente desintegrante, por ejemplo, glicolato de calcio
y celulosa; un agente estabilizante, por ejemplo, lactosa, y un
agente para ayudar a la solubilización, por ejemplo, ácido glutámico
o ácido aspártico. Si es necesario, las tabletas o las píldoras
pueden ser revestidas con un azúcar o una película de substancia
gástrica o entérica, tal como sacarosa, gelatina,
hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La composición líquida para administración oral
incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables y contiene un diluyente inerte de uso
general, tal como agua purificada o etanol. Además del diluyente
inerte, esta composición puede contener también agentes auxiliares,
tales como un agente solubilizante, un agente humectante y un agente
suspensor, así como edulcorantes, saborizantes, aromáticos y
antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones asépticas acuosas o
no acuosas. Las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua
destilada para inyección o solución salina fisiológica. Para las
soluciones y suspensiones no acuosas, se pueden usar propilenglicol,
polietilenglicol, aceite vegetal, tal como aceite de oliva,
alcoholes, tales como etanol, y Polysorbate 80 (denominación
comercial). Dicha composición puede contener además agentes
auxiliares, tales como un agente de tonicidad, un antiséptico, un
agente humectante, un agente emulsor, un agente dispersante, un
agente estabilizador (por ejemplo, lactosa) y un agente para ayudar
a la solubilización (por ejemplo, ácido glutámico o ácido
aspártico). Estas composiciones son esterilizadas por filtración a
través de un filtro de retención de bacterias, mediante mezcla de un
germicida o por irradiación. Alternativamente, pueden ser usadas
convirtiéndolas primeramente en composiciones sólidas estériles y
disolviéndolas en agua estéril o en un solvente estéril para
inyección antes de su uso.
Las preparaciones transmucosales, tales como
preparaciones transnasales, están en forma sólida, líquida o
semisólida y pueden ser producidas por métodos conocidos per
se. Por ejemplo, se forman en un estado sólido, líquido o
semisólido añadiendo eventualmente agentes ajustadores del pH,
antisépticos, espesantes y excipientes conocidos. Las preparaciones
transnasales son administradas usando pulverizadores, recipientes de
gotas nasales, tubos o herramientas de inserción en la cavidad nasal
de uso general.
En el caso de la administración oral, la dosis
diaria adecuada es generalmente de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg
de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, que son
administrados en una porción o dividiendo en dos a cuatro dosis. En
el caso de la inyección intravenosa, la dosis diaria adecuada es de
aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, que son
administrados en una porción o dividiendo en varias dosis. En el
caso de las preparaciones transmucosales, se administra una dosis de
aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal una vez al día o
dividiendo en varias dosis. La dosis es generalmente determinada
considerando los síntomas, la edad y el sexo en cada caso
individual.
Lo que sigue describe la invención con más
detalle en base a Ejemplos. Los compuestos de la invención no se
limitan a los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos.
Además, se muestran los métodos para producir los compuestos de
partida como Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de referencia
1
A una solución en THF de
2,2,6,6-tetrametil-piperidina, se
añadió n-butil-litio enfriando con
hielo y se añadió también una solución en THF de
2,6-dicloropirazina a -78ºC. Después de
30 minutos de agitación, se añadió hielo seco a la mezcla de
reacción y, después de agitar durante 30 minutos, se añadió a la
misma ácido clorhídrico 1 M. A continuación, la purificación en la
forma habitual dio ácido
3,5-dicloropirazina-2-carboxílico
(sólido amarillo claro).
FAB-MS: 191
(M-H)^{-}.
Ejemplo de referencia
2
Se añadió cloruro de tionilo a ácido
3,5-dicloropirazina-2-carboxílico,
seguido de calentamiento a reflujo durante 30 minutos. Se eliminó
entonces el solvente por evaporación a presión reducida. Se añadió
diclorometano al residuo y se añadió amoníaco acuoso enfriando con
hielo. Después de 1 hora de agitación, la purificación en la forma
habitual dio
3,5-dicloropirazina-2-carboxamida
(sólido amarillo claro). FAB-MS: 192
(M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia
3
Se añadió ácido clorhídrico concentrado a
monoclorhidrato de
(1'S,1R,2S)-N-[2-(1'-feniletilamino)ciclohexilamino]benzamida
sintetizado según el método descrito en la literatura (W.H.
Schlichter y A.W. Frahm, Arch. Pharm., 326, 429-436
(1993)), seguido de calentamiento a reflujo durante 3 días. A
continuación, se llevó a cabo la purificación en el modo habitual y
se llevó luego a cabo la formación de una sal para obtener
diclorhidrato de
(1'S,1R,2S)-2-(1'-feniletilamino)ciclohexilamina
(sólido incoloro). FAB-MS: 219
(M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia
4
A una solución en acetonitrilo de
3,5-dicloropirazina-2-carboxamida,
se añadieron 3-metilanilina y
N,N-diisopropiletilamina, seguido de calentamiento a
reflujo durante 17 horas. A continuación, la purificación en el modo
habitual dio
5-cloro-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida
(sólido amarillo).
Ejemplo de referencia
5
Se añadieron carbonato de potasio y una solución
acuosa de peróxido de hidrógeno al 31% a una solución en DMSO de
6-(3-bromoanilino)-2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-4-cloropirimidina-5-carbonitrilo,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. A
continuación, la purificación en la forma habitual dio
6-(3-bromoanilino)-2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-4-hidroxipirimidina-5-carboxamida
(sólido amarillo).
Ejemplo de referencia
6
Se añadieron o-clorofenol e
hidruro de sodio al 60% a una mezcla de
2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-4-cloro-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carbonitrilo
y DMF, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30
minutos y a 70ºC durante 5 horas. A continuación, la purificación en
la forma habitual dio
2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-4-(2-clorofenoxi)-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carbonitrilo
(sólido incoloro).
Ejemplo de referencia
7
A una mezcla de alcohol bencílico y DMF, se
añadió hidruro de sodio al 60% enfriando con hielo y se añadió luego
2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-6-cloro-4-(3-metilanilino)pirimidina-5-carbonitrilo,
seguido de agitación a 60ºC durante 40 minutos. Se añadió luego agua
destilada al líquido de reacción y se recogió el precipitado
resultante por filtración. Se trató el producto de la filtración de
un modo similar al del Ejemplo de Referencia 4 para obtener
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-benciloxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida
(sólido incoloro).
En lo que sigue, utilizando compuestos de
disponibilidad comercial o compuestos conocidos en la literatura, se
produjeron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 8 a 23
mostrados en la Tabla 1 de un modo similar al del anterior Ejemplo
de Referencia 4 y se produjeron los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 24 y 25 mostrados en la Tabla 1 de un modo similar al del
Ejemplo de Referencia 5 usando los materiales de partida
correspondientes. En la Tabla 1 se muestran las estructuras y los
datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia
4 a 25.
A una mezcla de 233 mg de
6-cloro-2-(3-metilanilino)piridina-3-carboxamida
y tolueno, se añadieron 486 mg de
cis-1,2-ciclohexanodiamina, seguido
de calentamiento a reflujo durante 5 días. Se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se recogió el precipitado
resultante por filtración para obtener 172 mg de monoclorhidrato de
6-(cis-2-aminohexilamino)-2-3-metilanilino)piridina-3-carboxamida
como un sólido marrón.
A una mezcla de 605 mg de
5-cloro-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida
y 10 ml de acetonitrilo, se añadieron 2,76 ml de
cis-1,2-ciclohexanodiamina, seguido
de calentamiento a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se recogió el precipitado
resultante por filtración. Se disolvió el sólido resultante en un
solvente mixto de cloroformo y 2-propanol. Se lavó
la solución con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y
solución salina saturada, sucesivamente, y se secó sobre sulfato de
sodio. Se concentró entonces la solución a presión reducida y se
recristalizó el residuo con un solvente mixto de
DMF-acetato de etilo, para obtener 230 mg de
5-(cis-2-aminohexilamino)-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida
como cristales amarillos.
A una mezcla de 558 mg de
2-(cis-2-aminohexilamino)-4-benciloxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida,
10 ml de etanol y 20 ml de THF, se añadieron 200 mg de polvo de
paladio al 10%-carbono, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se
añadió agua destilada a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla
resultante y se concentró el filtrado a presión reducida. Se
recristalizó el residuo con un solvente mixto de
etanol-agua, para obtener 267 mg de
2-(cis-2-aminohexilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida
como sólido incoloro.
A una mezcla de 326 mg de
6-(3-bromoanilino)-2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)hexilamino]-4-hidroxi-pirimidina-5-carboxamida
y 10 ml de metanol, se añadieron 5 ml de una solución de ácido
clorhídrico 4 M-acetato de etilo, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la
reacción, se recogió el precipitado resultante por filtración, para
obtener 110 mg de
6-(3-bromoanilino)-2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-hidroxipirimidina-5-carboxamida
(sólido incoloro).
Los compuestos de los Ejemplos 5 a 7 mostrados en
la Tabla 2 fueron producidos de un modo similar al del Ejemplo 1,
los compuestos de los Ejemplos 8 a 11 mostrados en la Tabla 2 fueron
producidos de un modo similar al del Ejemplo 2, los compuestos de
los Ejemplos 12 a 14 mostrados en la Tabla 2 fueron producidos de un
modo similar al del Ejemplo 3 y los compuestos de los Ejemplos 15 y
16 fueron producidos de un modo similar al del Ejemplo 4, usando las
materias primas correspondientes. En la Tabla 2, se muestran las
estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los
Ejemplos 1 a 16.
Además, en las Tablas 3 a 11 se muestran las
estructuras de otros compuestos de la invención. Estos compuestos
pueden ser fácilmente sintetizados según los métodos de producción
antes mencionados y los métodos descritos en los Ejemplos, así como
los métodos que son obvios para los expertos en la técnica o métodos
modificados con respecto a los mismos.
Se usan las siguientes abreviaturas en las
tablas. Además, el número delante de cada grupo substituyente indica
la posición de la substitución y varios números indican múltiples
substituciones. Por ejemplo, 3,5-Me indica
3,5-dimetilo.
Ejr: número del Ejemplo de Referencia, Ej: número
del Ejemplo, Cmp: número del compuesto, Ph: fenilo, Me: metilo, Et:
etilo, tBu: terc-butilo, Boc:
tBuO-CO-, Bn: bencilo, Ac: acetilo, BCA:
cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino,
PEA:
(1'S,1R,2S)-2-(1'-feniletilamino)ciclohexilamino,
CCA: cis-2-aminociclohexilamino,
ACA: (1R,2S)-2-aminociclohexilamino,
Sal: sal (espacio en blanco: forma libre; HCl: clorhidrato), Dat:
datos fisicoquímicos (F: FAB-MS (M+H)^{+};
FN: FAB-MS (M-H)^{-}; M:
punto de fusión (ºC), A: rotación específica [\alpha]_{D}
(MeOH)). Además, un compuesto en el que R^{2} es
3,4-(CH=CH-CH=CH), representa un grupo
2-naftilo junto con el anillo de benceno adyacente y
OCH_{2}O representa un grupo metilendioxi.
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Claims (6)
1. Un derivado heterociclocarboxamida
representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo
[donde los símbolos de la fórmula
tienen los siguientes
significados:
- A:
- un alquileno C_{1}-C_{6} que puede tener substituyente(s), un arileno que puede tener substituyente(s), un heteroarileno que puede tener substituyente(s) o un cicloalquileno que puede tener substituyente(s);
- X:
- NR^{4};
\hskip0,1cmuna línea discontinua entre Y y Z: presencia (Y=Z) o ausencia (Y-Z) de un enlace;
Y-Z:
N(R^{5})-C(O),
C(O)-N(R^{5}),
N(R^{5})-N(R^{5}) o
C(O)-C(O);
Y=Z: N=C(R^{6}),
C(R^{7})=N, N=N o
C(R^{7})=C(R^{7});
- R^{1}:
- H, un alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6} o -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{2}:
- representa uno o más substituyentes seleccionados entre H, un alquilo C_{1}-C_{6}, un halógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} substituido por halógeno(s), -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-arilo, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-arilo, -S-alquileno C_{1}-C_{6}-arilo, nitro, ciano,
- \quad
- -OCH_{2}O-, -CH_{2}OH, -NH_{2}, -COCH_{3} o -(CH=CH-CH=CH)-;
- R^{3}:
- -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno C_{1}-C_{6}-CO_{2}H, -alquileno C_{1}-C_{6}-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -CONHOH, -CONHO-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno C_{1}-C_{6}-CONHOH, -alquileno C_{1}-C_{6}-CONHO-alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -(NH_{2} en forma de profármaco), -alquileno C_{1}-C_{6}-NH_{2} o -alquileno C_{1}-C_{6}-(NH_{2} en forma de profármaco);
- \quad
- donde -(NH_{2} en forma de profármaco) significa un grupo seleccionado entre (Z)-3-[2-(acetoxi)fenil]-2-propenoilamino-, (acetoxi)metoxicarbonilamino-, 4-azido-benciloxicarbonilamino-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-il)metoxicarbonilamino- y [(2-hidroxifenil)-(fenil)metiliden]amino-;
- R^{6}:
- un alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-arilo que puede tener substituyente(s), -O-alquileno C_{1}-C_{6}-arilo que puede tener substituyente(s), -NR^{1}-arilo que puede tener substituyente(s), -CO-alquilo C_{1}-C_{6} o -grupo arilo que puede tener substituyente(s), y
R^{4}, R^{5} y R^{7}:
H].
2. El compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 1, donde X es NR^{4} y A es un alquileno o
cicloalquileno C_{1}-C_{6}.
3. El compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 2, donde Y=Z es N=C(R^{6}),
C(R^{7})=N o C(R^{7})=C(R^{7}).
4. El compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 1, donde el compuesto es seleccionado entre
6-(2-aminoetilamino)-2-(3-etilanilino)piridina-3-carboxamida,
6-(2-aminoetilamino)-2-(3-trifluorometilanilino)piridina-3-carboxamida,
2-(2-aminoetilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida,
6-(cis-2-aminociclohexilamino)-2-(3-metilanilino)piridina-3-carboxamida,
6-(cis-2-aminociclohexilamino)-2-(3,5-dimetilanilino)piridina-3-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-metoxianilino)pirazina-2-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-fenoxianilino)pirazina-2-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(4-metilsulfanilanilino)pirazina-2-carboxamida,
5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3,5-dimetoxianilino)pirazina-2-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida,
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-bromoanilino)-6-hidroxipirimidina-5-carboxamida
y
2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(2-clorofenoxi)-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida.
5. Una composición farmacéutica que consiste en
el compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que consiste en
el compuesto según la reivindicación 1 que es un inhibidor de la Syk
o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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