ES2237430T3 - Nuevos derivados carboxamida heterociclicos. - Google Patents

Nuevos derivados carboxamida heterociclicos.

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ES2237430T3 ES00935619T ES00935619T ES2237430T3 ES 2237430 T3 ES2237430 T3 ES 2237430T3 ES 00935619 T ES00935619 T ES 00935619T ES 00935619 T ES00935619 T ES 00935619T ES 2237430 T3 ES2237430 T3 ES 2237430T3
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Souichirou Yamanouchi Pharma. Co. Ltd. KAWAZOE
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Atsushi Yamanouchi Pharma. Co. Ltd. ICHIKAWA
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Abstract

Un derivado heterociclocarboxamida representado por la **fórmula** o una sal del mismo donde los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados un alquileno C1-C6 que puede tener substituyente(s), un arileno que puede tener substituyente(s), un heteroarileno que puede tener substituyente(s) o un cicloalquileno que puede tener substituyente(s); X: NR4; una línea discontinua entre Y y Z: presencia (Y=Z) o ausencia (Y-Z) de un enlace; Y-Z: N(R5)-C(O), C(O)-N(R5), N(R5)-N(R5) o C(O)-C(O); Y=Z: N=C(R6), C(R7)=N, N=N o C(R7)=C(R7); R1: H, un alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1- C6 o -SO2-alquilo C1-C6.

Description

Nuevos derivados carboxamida heterocíclicos.
Campo técnico
La presente invención se relaciona con un derivado heterociclocarboxamida útil como medicamento, particularmente un inhibidor de la Syk.
Antecedentes de la invención
Es sabido que la reacción alérgica de tipo I (tipo inmediato), que tiene un papel principal en enfermedades alérgicas tipificadas por el asma bronquial, la rinitis alérgica o la dermatitis atópica, se inicia por la interacción entre un antígeno extrínseco, tal como polen o polvo doméstico, e inmunoglobulina E (IgE) específica para el mismo. La IgE es capturada sobre la superficie celular de la célula cebada y del basófilo, que manifiestan el receptor de IgG (Fc \varepsilon RI), que tiene una alta afinidad. Cuando el antígeno se une a la misma y se entrecruza con el receptor, la célula se activa y se liberan mediadores inflamatorios, tales como histamina o serotonina, que inducen una reacción de anafilaxia, de los gránulos secretores citoplasmáticos. Además, es sabido que se acelera la producción de citokina, que toma parte en el progreso de las reacciones inflamatorias.
Es sabido que al menos dos tipos de tirosina kinasa citoplásmica, es decir, Lyn (Eiseman, E. y Bolen, J.B., Nature, 355: 78-80 (1992)) y tirosina kinasa esplénica (Syk) (Tanaguchi, T. y col., J. Biol. Chem., 266: 15790-15796 (1991)) están implicados en la transducción de señal intracelular que acompaña a esta activación de Fc \varepsilon RI. Es sabido que la Syk sufre fosforilación de la tirosina por la acción de Lyn tras el entrecruzamiento de Fc \varepsilon RI por un antígeno, mediante lo cual aumenta la actividad de la tirosina kinasa (Hutchcroft, J.E. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 9107-9111 (1992)). Se ha mostrado también que la activación de la Syk, necesaria para la desgranulación y la aceleración de la producción de citokina, es inducida por la activación de Fc \varepsilon RI (Rivera, V.M. y Brugge, J.S., Mol. Cell. Biol., 15: 1582-1590 (1995)).
Más aún, es sabido que la Syk es esencial para una señal prolongadora de vida de los eosinófilos mediada por el receptor GM-CSF, ya que el oligonucleótido antisentido de Syk inhibe la acción prolongadora de vida de los eosinófilos de GM-CSF (Yousefi, S. y col., J. Exp. Med., 183: 1407-1414 (1996)).
Tal como se ha descrito antes, se espera que la Syk tome parte en la reacción alérgica o inflamatoria a través del control de las funciones de la célula cebada, del basófilo y del eosinófilo.
Además, se sugiere que la Syk está implicada en diversas enfermedades, como se describe a continuación.
Se ha descrito que la Syk está profundamente implicada en el metabolismo del fosfatidilinositol y en el aumento de concentración del calcio intracelular causado por estimulación del receptor de antígeno de las células B y que, por lo tanto, tiene un portante papel en la activación de las células B (Hutchcroft, J.E. y col., J. Biol. Chem., 267: 8613-8619 (1992), y Takata, M. y col., EMBO J., 13: 1341-1349 (1994)). Por consiguiente, un inhibidor de la Syk puede controlar la función de la célula B y, por lo tanto, se espera como agente terapéutico para las enfermedades en las cuales está implicado el anticuerpo producido por la célula B.
Además, se ha descrito que la Syk se asocia con un receptor de antígeno de la célula T y sufre rápidamente fosforilación de la tirosina y se activa a través de entrecruzamiento del receptor. En consecuencia, se muestra una posibilidad de que la Syk actúe sinérgicamente en combinación con una tirosina kinasa, tal como Lck o ZAP-70, para tomar parte en la señal de activación de la célula T (Couture, C. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 5301-5305 (1994), y Couture, C. y col., Mol. Cell. Biol., 14: 5249-5258 (1994)).
Más aún, se ha descrito que la fosforilación de la tirosina de la proteína intracelular y la fagocitosis inducida por estimulación del receptor de la inmunoglobulina G (IgG) (Fc \gamma R) están considerablemente inhibidas en macrófagos derivados de ratones deficientes en Syk (Crowley, M.T. y col., J. Exp. Med., 186: 1027-1039 (1997)). Por lo tanto, la Syk juega un papel extremadamente importante en la fagocitosis mediada por Fc deficientes en Syk (Crowley, M.T. y col., J. Exp. Med., 186: 1027-1039 (1997)). Por lo tanto, la Syk juega un papel extremadamente importante en la fagocitosis mediada por Fc \gamma R del macrófago y la Syk muestra estar implicada en la lesión de tejidos inducida por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA).
Más aún, se ha descrito que la liberación de ácido araquidónico y serotonina y la agregación de plaquetas inducidas por colágeno están marcadamente inhibidas en plaquetas derivadas de ratones deficientes en Syk (Poole, A. y col., EMBO J., 16: 2333-2341 (1997)), de tal forma que también se muestra la participación en la anticoagulación.
Y, como compuestos que tienen una acción inhibidora de la Syk, se han descrito un derivado 2-anilinopirimidina (WO98/18782) representado por la siguiente fórmula:
1
(donde Ar representa un grupo cíclico aromático que puede estar substituido y R^{2} representa H, un halógeno o un grupo representado por -X^{1}-R^{2a}. Hágase referencia a la publicación para otros símbolos) y un producto natural derivado de una planta, el Piceatannol (Oliver, J.M. y col., J. Biol. Chem., 269: 29697-29703 (1994)).
Más aún, como derivados heterociclocarboxamida que tienen un grupo amino substituido, se describe el siguiente compuesto en Indian J. Chem., Sección B, 16B(10), 932-933 (1978):
2
el siguiente compuesto en EP475206 y US5104877:
3
y el siguiente compuesto en la Patente Japonesa Abierta al Público Nº 94677/1974:
4
pero no se describe ni sugiere la acción sobre la Syk de estos compuestos.
Descripción de la invención
Como resultado de los extensos estudios sobre los compuestos que inhiben la Syk, los presentes inventores han visto que un derivado heterociclocarboxamida tiene una actividad inhibidora de la Syk satisfactoria y es útil como agente para prevenir, tratar o diagnosticar enfermedades en las que participa la Syk y, de este modo, han llevado a cabo la invención.
A saber, la invención se relaciona con un nuevo derivado heterociclocarboxamida representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y con un medicamento que lo contiene como componente activo.
5
(donde los símbolos de la fórmula tienen los significados definidos en la reivindicación 1 adjunta).
A propósito, cuando Y=Z representa N=C(R^{6}), C(R^{7})=N, N=N o C(R^{7})=C(R^{7}) en la fórmula, la parte heterocíclica central:
6
representa cualquiera de las fórmulas siguientes:
7
y, cuando Y-Z representa N(R^{5})-C(O), C(O)-N(R^{5}), N(R^{5})-N(R^{5}) o C(O)-C(O) en la fórmula, la parte heterocíclica central representa cualquiera de las fórmulas siguientes:
8
En las fórmulas anteriores, hay un caso en el que hay presencia de tautómeros, como es el caso del compuesto en el que R^{6} de N=C(R^{6}) es OH y del compuesto en el que R^{5} de C(R^{5})-C(O) es H, o el caso del compuesto en el que R^{7} de C(R^{7})=N es OH y del compuesto en el que R^{5} de C(O)-N(R^{5}) es H. La invención incluye también estos isómeros.
Según la invención, se proporciona también una composición farmacéutica, particularmente un inhibidor de la tirosina kinasa Syk, que incluye el derivado heterociclocarboxamida anterior o una sal del mismo.
Lo que sigue explicará la invención con detalle.
En esta descripción, el término "inferior" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. El "grupo alquilo inferior" es preferiblemente un grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono y es más preferido un grupo metilo, etilo o isopropilo. El "alquileno inferior" es preferiblemente un alquileno inferior de 1 a 4 átomos de carbono y es particularmente preferido metileno, etileno o butileno.
El "halógeno" incluye F, Cl, Br y I. El "alquilo inferior substituido por halógeno(s)" es preferiblemente un grupo fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo.
El "arileno", "heteroarileno" y "cicloalquileno" significan grupos divalentes formados por eliminación del átomo de hidrógeno en cualquiera posición del "grupo arilo", del "grupo heteroarilo" y del "grupo cicloalquilo", respectivamente.
El "grupo arilo" es preferiblemente un grupo arilo de monocíclico a tricíclico de 6 a 14 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo fenilo o un grupo naftilo. Además, el grupo fenilo puede condensarse con un anillo de cicloalquilo de cinco a ocho miembros para formar, por ejemplo, un grupo indanilo o un grupo 5,6,7,8-tetrahidrofnaftilo, que se combina por el anillo aromático. El "arileno" es preferiblemente 1,2-fenileno o 1,4-fenileno.
El "grupo cicloalquilo" es preferiblemente un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Más preferido como "cicloalquileno" es el ciclohexano-1,1-diilo, el 1,2-ciclopentileno, el 1,2-ciclohexileno o el 1,4-ciclohexileno. Además, el grupo cicloalquilo puede condensarse con un anillo de benceno para formar, por ejemplo, 1- o 2-indanilo o un grupo 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo.
El grupo "heteroarilo" es un grupo heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y es preferiblemente un grupo piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo o tiazolilo.
Los substituyentes del "alquileno inferior que puede tener substituyente(s)", del "arileno que puede tener substituyente(s)", del "heteroarileno que puede tener substituyente(s)", del "cicloalquileno que puede tener substituyente(s)" y del "arilo que puede tener substituyente(s)" no están particularmente limitados, en la medida en que puedan ser utilizados como substituyentes de estos anillos, pero son preferiblemente substituyentes seleccionados entre el grupo siguiente. Pueden estar presentes de uno a cuatro de estos substituyentes:
-alquilo C_{1}-C_{6}, -halógeno, -alquilo C_{1}-C_{6} substituido por halógeno(s), -cicloalquilo,
-heteroarilo, -heterociclo saturado que contiene nitrógeno, -vinilo, -(1-propenilo),
-etinilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilen-(C_{1}-C_{6})arilo, -O-arilo, -O-alquilen(C_{1}-C_{6})-aril-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilen(C_{1}-C_{6})arilo, -S-alquilen(C_{1}-C_{6})aril-O-alquilo C_{1}-C_{6},
-CONHOH, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NO_{2} y -CN.
Más aún, el "-NH_{2} en una forma de profármaco" significa (Z)-3-[2-(acetoxi)fenil]-2-propenoilamino-, (acetoxi)metoxicarbonilamino-, 4-azidobenciloxicarbonil-amino-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-il)metoxicarbonilamino y [(2-hidroxifenil)(fenilmetiliden]amino-.
Entre los compuestos de la invención, A en la fórmula (I) es preferiblemente un alquileno o cicloalquileno C_{1}-C_{6}, más preferiblemente etileno o ciclohexileno. R^{3} es preferiblemente -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno C_{1}-C_{6}-CO_{2}H, -alileno C_{1}-C_{6}-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -(NH_{2} en una forma de profármaco), -alquileno C_{1}-C_{6}-NH_{2} o
-alquile-no C_{1}-C_{6}-(NH_{2} en una forma de profármaco), más preferiblemente -NH_{2}, -(NH_{2} en una forma de profármaco), -alquileno C_{1}-C_{6}-NH_{2} o -alquileno C_{1}-C_{6}-(NH_{2} en una forma de profármaco), más preferiblemente -NH_{2} o -(NH_{2} en una forma de profármaco). X es preferiblemente NR_{4}. Y-Z e Y=Z son preferiblemente N(R^{5})-C(O), C(O)-N(R^{5}), N=C(R^{6}), C(R^{7})=N o C(R^{7})=C(R^{7}), más preferiblemente N=C(R^{6}), C(R^{7})=N o C(R^{7})=C(R^{7}).
Entre los compuestos de la presente invención, los siguientes compuestos pueden ser mencionados como los compuestos más preferidos: 6-(2-aminoetilamino)-2-(3-etilanilino)piridina-3-carboxamida, 6-(2-aminoetilamino)-2-(3-trifluorometilanilino)piridina-3-carboxamida, 2-(2-aminoetilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida, 6-(cis-2-aminociclohexilamino)-2-(3-metilanilino)piridina-3-carboxamida, 6-(cis-2-aminociclohexilamino)-2-(3,5-dimetilanilino)piridina-3-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-metoxianilino)pirazina-2-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-fenoxianilino)pirazina-2-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(4-metilsulfanilanilino)-pirazina-2-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3,5-dimetoxianilino)pirazina-2-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-bromoanilino)-6-hidroxipirimidina-5-carboxamida y 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(2-clorofenoxi)-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida.
Dependiendo de los tipos de substituyentes, el compuesto de la invención puede existir en forma de isómeros geométricos o tautómeros y se incluyen las formas aisladas o mezclas de estos isómeros en la invención. Además, el compuesto de la presente invención puede contener un átomo de carbono asimétrico en algunos casos, de tal forma que pueden existir isómeros basados en el átomo de carbono asimétrico. Se incluyen las mezclas o las formas aisladas de estos isómeros ópticos en la presente invención.
Además, el compuesto de la presente invención forma a veces una sal de adición de ácido o, dependiendo de los tipos de substituyentes, una sal con una base. Dichas sales son sales farmacéuticamente aceptables y como ejemplos ilustrativos de las mismas se incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico; sales con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio o aluminio, o con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina u ornitina; o sales de amonio. Además, también se incluyen en la invención diversos tipos de hidratos y solvatos y substancias polimórficas del compuesto (I) de la invención y sus sales.
Métodos de producción
El compuesto de la presente invención y su sal farmacéuticamente aceptable pueden ser producidos aplicando diversos métodos conocidos de síntesis, haciendo uso de sus características en base a las estructuras básicas o a los tipos de substituyentes. En ese momento, dependiendo de los tipos de grupos funcionales, es a veces efectivo, desde el punto de vista de las técnicas de producción, substituir dicho grupo funcional por un grupo protector apropiado, a saber, un grupo que pueda convertirse fácilmente en dicho grupo funcional, en la etapa del material de partida o del intermediario. A continuación, se puede obtener el compuesto deseado eliminando el grupo protector según lo requiera la ocasión. Como ejemplos de dichos grupos funcionales, se incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo. Como ejemplos de los grupos protectores, se incluyen los grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (2ª Ed.)", editado por Greene y Wuts, y estos grupos son eventualmente usados dependiendo de las condiciones de reacción.
Lo que sigue describe métodos típicos de producción de los compuestos de la invención.
Primer método de producción
9
(donde L representa un grupo saliente. Otros símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente).
Este método de producción es un método en el cual se obtiene el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) por reacción de un compuesto (II) con un compuesto (III). En el método, como ejemplos del grupo saliente L se incluyen átomos de halógeno y metilsulfanilo, 1H-benzotriazol-1-iloxi, metilsulfinilo, metanosulfonilo, metanosulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi.
La reacción puede ser llevada a cabo desde con refrigeración hasta con calentamiento a reflujo usando los compuestos (II) y (III) en cantidades equimolares o en una cantidad en exceso de uno de ellos, sin solvente o en un solvente inerte a la reacción, tal como hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno y xileno; éteres, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo; N,N-dimetilformamida (DMF); N,N-dimetilacetamida (DMA); N-metilpirrolidona; acetato de etilo, y acetonitrilo. La temperatura de reacción puede ser eventualmente seleccionada dependiendo de los compuestos. Dependiendo de los compuestos, es ventajoso en algunos casos llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica (preferiblemente, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina) o de una base de sal metálica (preferiblemente, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio).
Segundo método de producción
10
(donde los símbolos del esquema son como se ha definido anteriormente).
Este método de producción es un método en el cual se obtiene el compuesto (I) de la invención convirtiendo el grupo nitrilo de un compuesto de nitrilo (IV) en un grupo carboxamido bajo diversas condiciones. La reacción puede ser llevada a cabo desde la temperatura ambiente hasta bajo calentamiento a reflujo, sin solvente o en un solvente inerte a la reacción, tal como hidrocarburos aromáticos; éteres; hidrocarburos halogenados; alcoholes, por ejemplo, metanol y etanol; DMF; piridina; agua; o sulfóxido de dimetilo ("DMSO"), en presencia de un ácido mineral, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; de un ácido orgánico, por ejemplo, ácido fórmico o ácido acético; o de una base, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o amoníaco. Es ventajoso en algunos casos llevar a cabo la reacción en presencia de peróxido de hidrógeno con el fin de que se produzca un progreso uniforme de la reacción. La temperatura de reacción puede ser seleccionada eventualmente, dependiendo del compuesto.
Método de producción de los compuestos de partida
Los materiales de partida (II) y (IV) para el compuesto de la invención pueden ser producidos en la forma habitual, por ejemplo, aplicando reacciones conocidas mostradas en el siguiente esquema de ruta sintética.
Método de producción 1
11
(donde L^{1} representa un grupo saliente similar a los L anteriores. Otros símbolos son como se ha definido anteriormente).
Se puede producir un compuesto de partida (II) por una reacción de substitución entre un compuesto (VIII) con un derivado de anilina (IX). Se puede llevar a cabo la reacción en condiciones similares al anterior primer método de producción.
Se puede producir el intermediario (VIII) tratando un compuesto de ácido carboxílico (VI) con amoníaco en presencia de un agente condensante (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ("WSC") o 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol ("CDI")) y, en algunos casos, un aditivo (por ejemplo, N-hidroxisuccinimi-da (HONSu) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Como ejemplos del solvente, se incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, DMF y piridina. Estos solventes pueden ser usados solos o como mezcla de dos o más de ellos.
El intermediario (VI) puede ser producido introduciendo un ácido carboxílico en un compuesto (V) en diversas condiciones. La reacción puede ser llevada a cabo desde -78ºC hasta refrigerando con hielo en un solvente inerte a la reacción, tal como éteres o hexano, convirtiendo el compuesto en un anión en condiciones básicas (por ejemplo, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, sal lítica de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (LiTMP) o sal lítica de diisopropilamina ("LDA"), o se pueden añadir N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, hexametilfosforamida ("HMPA") o DMA para ayudar a la reacción) y añadiendo luego hielo seco o insuflando dióxido de carbono en la solución. La temperatura de reacción puede ser seleccionada eventualmente, dependiendo del compuesto.
Más aún, el intermediario (VIII) puede ser también producido hidrolizando un compuesto de nitrilo (VII). Se pueden adoptar condiciones similares a las del anterior segundo método de producción como condiciones de reacción.
12
(donde L^{2} representa un grupo saliente similar al L anterior o R^{6} o R^{7}; R^{8} representa -arilo que puede tener substituyente(s), -alquilen(C_{1}-C_{6})arilo que puede tener substituyente(s) o -un grupo arilo que puede tener substituyente(s), y W representa O o NR^{1}. Otros símbolos se definen como antes).
El compuesto de partida (IVb) puede ser producido por reacción de un compuesto (IVa) con un compuesto (XII). La reacción puede ser llevada a cabo desde refrigerando hasta calentando en un solvente inerte a la reacción, tal como hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF, DMSO o piridina. Es ventajoso, en algunos casos, llevar a cabo la reacción en presencia de una base de sal metálica con el fin de que la reacción progrese uniformemente.
El compuesto de partida (IVa) puede ser producido por reacción de un compuesto (XI) con el compuesto (III). Se pueden adoptar condiciones similares a las del anterior primer método de producción.
El intermediario (XI) puede ser producido por una reacción de substitución entre un compuesto de nitrilo (X) y un compuesto de anilina (IX). Se pueden adoptar condiciones similares a las del anterior primer método de producción.
Más aún, el compuesto en el que el substituyente R^{1} es un alquilo, -CO-alquilo C_{1}-C_{6} o -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} puede ser producido como es habitual usando el compuesto en el que R^{1} es H. La introducción de un grupo alquilo puede ser llevada a cabo usando un haluro de alquilo o un éster de alquilo de un modo similar al anterior primer método de producción. La introducción del grupo -CO-alquilo C_{1}-C_{6} o del -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} puede ser realizada desde refrigerando hasta calentando en un solvente inerte a la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, éteres o DMF, por un método de haluro de ácido, un método de anhídrido de ácido mixto o simétrico, un método de éster activo o un método de agente condensante (DCC, WSC, CDI, etc.). Es ventajoso, en algunos casos, llevar a cabo la reacción en presencia de una base con el fin de que el progreso de la reacción sea uniforme.
El producto de reacción obtenido por cada uno de los métodos de producción antes citados es aislado y purificado como compuesto libre, como una sal del mismo o como cualquiera de los diversos tipos de solvato, tal como un hidrato. Se pueden producir sales por el tratamiento de formación de sales habitual.
Se llevan a cabo el aislamiento y la purificación empleando operaciones químicas habituales, tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización y diversas técnicas cromatográficas.
Se pueden aislar diversos isómeros como es habitual utilizando una diferencia fisicoquímica entre los isómeros. Por ejemplo, se pueden separar los isómeros ópticos por un método de resolución óptica general, tal como cristalización fraccionada o una cromatografía. Además, también se puede producir un isómero óptico a partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la invención es útil como componente activo para preparaciones farmacéuticas. En particular, como tiene actividad inhibitoria de la Syk, es útil como agente para prevenir y tratar las siguientes enfermedades en las que participa la Syk: enfermedades en las cuales una reacción alérgica o inflamatoria se convierte en la principal causa (por ejemplo, asma, rinitis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, alergia alimentaria, conjuntivitis y conjuntivitis vernal), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematosus sistémico y psoriasis), cánceres, enfermedades en las cuales participa la reacción inmune (por ejemplo, rechazo en el momento de un trasplante de órgano y enfermedad del injerto contra el huésped), enfermedades en las que participa la CCDA (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune y miastenia gravis) y enfermedades en las que participa la aglutinación plaquetaria.
Las acciones del compuesto de la invención han sido confirmadas por las siguientes pruebas farmacológicas.
1. Prueba de inhibición de la tirosina kinasa Syk 1) Preparación de proteína Syk
Se clonó el gen Syk humano, en una forma en la que un gen de marcador FLAG consistente en 8 residuos de aminoácidos estaba ligado al extremo 3', usando el método "RT-PCR" a partir de ARN total preparado de células Jurkat. Se incorporó el ADNc amplificado en un vector, pFASTBAC HT, contenido en el Sistema de Expresión de Baculovirus (GIBCO BRL Inc.). El pFASTBAC HT está diseñado de tal forma que se puede fusionar un marcador His consistente en 6 residuos de histidina al extremo 5' de la Syk. Se introdujo este ADN plasmídico en células competentes, DH10BAC, contenido en el Sistema de Expresión en Baculovirus, para preparar ADN de virus recombinante. A continuación, se obtuvo el virus recombinante (sobrenadante del cultivo) por transfección del ADN del virus recombinante en células Sf-9 (ATCC).
Se recuperaron las células Sf-9 infectadas con este virus recombinante y se lisaron usando un tampón de lisis que contenía un 1% de Triton X-100. Tras la centrifugación de la fracción soluble, se mezcló el sobrenadante con resina TALON (CLONTECH) para permitir que la proteína fusionada His-marcador de Syk se adsorbiera por la resina. Después de lavar varias veces la resina, se eluyó la proteína fusionada His-marcador de Syk con un tampón que contenía imidazol.
2) Preparación del péptido de la Banda 3
Se sintetizó un péptido de 18 residuos de aminoácido (MEELQDDYEDMMEENLEQ) (Secuencia Nº: 1) que contenía Tyr-8 de la Banda 3 de eritrocitos humanos (Harrison, M.L. y col., J. Biol. Chem., 269: 955-959 (1994)) usando un sintetizador de péptidos. Usando un kit de biotinilación fabricado por Pierce, se biotiniló el extremo N del péptido en un estado ligado a resina y se llevó a cabo la purificación usando HPLC.
3) Medición de la actividad tirosina kinasa de la Syk usando un sistema "SPA"
El SPA (Ensayo de Proximidad de Centelleo) es un sistema desarrollado por Amersham que hace uso de un fenómeno en el cual se produce centelleo cuando una molécula que tiene radiactividad está en proximidad (ligada a) a la superficie de perlas de plástico que contienen un centelleador incluido en ellas. Estas perlas son revestidas con antelación con estreptavidina a la cual se une el resto de biotina del péptido substrato.
Se añadió una porción de 2 \mul de una solución en DMSO de un compuesto de estudio (concentración final en DMSO: 4%) por pocillo a 50 \mul de una solución de reacción (composición: 0,2 \mug de Syk, Tris-HCl 50 mM (pH 8), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 50 mM, DTT 1 mM, péptido de la Banda 3 0,4 \muM y 0,1 \muCi de [\gamma-^{33}P]ATP (10 mCi/ml, Amersham)). Se preparó esto en OptiPlate™ (PACKARD) y se dejó reposar a temperatura ambiente (20 a 25ºC) durante 1 hora para efectuar la fosforilación de la tirosina.
Se finalizó la reacción añadiendo PBS que contenía 0,25 mg de perlas SPA, ATP 50 \muM, EDTA 5 mM y Triton X-100 al 1% (solución finalizadora de la reacción) en una cantidad de 150 \mul por pocillo.
Se selló la placa, se agitó y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos y se centrifugó después a 1.500 rpm durante 3 minutos para precipitar las perlas SPA. Se midió la radiactividad de cada pocillo usando TOP COUNT (PACKARD) y se calculó la actividad de fosforilación de la tirosina por la Syk.
4) Resultados
Los compuestos de los Ejemplos de la invención exhibían una actividad inhibitoria de 0,05 \muM o menos como valor de CI_{50} frente a la Syk. Sin embargo, compuestos comparativos que tenían un substituyente en el grupo carboxamido, 2-(2-aminoetilamino)-N-metil-4-(3-tri-fluorometilanilino)pirimidina-5-carboxamida y 2-(2-amino-etilamino)-N,N-dimetil-4-(3-trifluorometilanilino)pirimidina-5-carboxamida, no exhibían ninguna actividad inhibitoria a 1 \muM.
2. Prueba de liberación de serotonina
Ésta fue llevada a cabo según el método descrito por Collado-Escobar y col. (Collado-Escobar, D. y col., J. Immunol., 144: 3449-3457 (1990)).
Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 8, 10 y 11 exhibían una actividad inhibitoria de 0,1 \muM o menos como valor de CI_{50} frente a la liberación de serotonina.
3. Prueba de la anafilaxia cutánea pasiva (ACP) en ratón
Se sensibilizaron ratones ICR (CD-1) machos de 5 semanas de edad por inyección subcutánea de 10 \mul de IgE anti-dinitrofenilo ("DNP-IgE") (dilución 1.000 veces de un producto poco purificado de ascitis de ratones Balb/c a los que se había administrado un hibridoma productor de DNP-IgE por inyección intraperitoneal) en la pinna de la oreja derecha mientras estaban ligeramente anestesiados con éter. Al cabo de 24 horas de la sensibilización, se administraron 200 \mul de solución de azul de Evans al 0,5% que contenía 50 \mug de seroalbúmina bovina conjugada a DNP por vía intravenosa y, después de 30 minutos, se sacrificó cada ratón por exanguinación para aislar ambas orejas. Se administró cada compuesto de ensayo o el vehículo solo como control subcutáneamente 30 minutos antes de la inoculación del antígeno u oralmente 2 horas antes de la inoculación. Se extrajo el tinte de los tejidos con formamida y se determinó colorimétricamente a 620 nm. Se usó el valor obtenido restando el contenido en tinte de la oreja izquierda del contenido en tinte de la oreja derecha como la cantidad de tinte filtrado a los tejidos por la reacción ACP.
Se calculó la razón de inhibición de la ACP por el compuesto de ensayo en base a la siguiente ecuación. En la fórmula, C: cantidad de colorante filtrado al tejido en el momento de la administración del vehículo solo, y X: cantidad de colorante filtrado al tejido en el momento de la administración del compuesto de ensayo.
Razón de inhibición (%) = (C - X) x 100/C
Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 8, 10 y 11 suprimieron excelentemente la reacción ACP.
Por los resultados de los anteriores experimentos 1 a 3, se confirma que el compuesto de la invención inhibe la liberación de mediador inflamatorio y suprime la reacción de anafilaxia y especialmente que tiene actividad inhibidora de la Syk. Así, es obvio que el compuesto es útil como agente para prevenir y tratar las enfermedades en las que participa la Syk.
La composición farmacéutica que contiene uno o dos o más de los compuestos representados por la fórmula (I) o de sus sales como componente activo puede ser preparada por métodos generalmente empleados usando vehículos farmacéuticos y rellenantes que son de uso general en este campo. Su forma de administración puede ser administración oral por tabletas, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos o líquidos, o administración parenteral por inyecciones intravenosas o intramusculares, supositorios, colirios, ungüentos oculares, líquidos percutáneos, ungüentos, preparaciones adhesivas percutáneas, líquidos transmucosales, preparaciones adhesivas transmucosales o inhalantes.
La composición sólida para uso en la administración oral según la invención es usada en forma de tabletas, polvos o gránulos. En dicha composición sólida, se mezclan una o más substancias activas con al menos un diluyente inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o aluminato metasilicato de magnesio. Según un método convencional, la composición puede contener otros aditivos aparte del diluyente inerte, tales como un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio; un agente desintegrante, por ejemplo, glicolato de calcio y celulosa; un agente estabilizante, por ejemplo, lactosa, y un agente para ayudar a la solubilización, por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico. Si es necesario, las tabletas o las píldoras pueden ser revestidas con un azúcar o una película de substancia gástrica o entérica, tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables y contiene un diluyente inerte de uso general, tal como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, esta composición puede contener también agentes auxiliares, tales como un agente solubilizante, un agente humectante y un agente suspensor, así como edulcorantes, saborizantes, aromáticos y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones asépticas acuosas o no acuosas. Las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para inyección o solución salina fisiológica. Para las soluciones y suspensiones no acuosas, se pueden usar propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, tal como aceite de oliva, alcoholes, tales como etanol, y Polysorbate 80 (denominación comercial). Dicha composición puede contener además agentes auxiliares, tales como un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsor, un agente dispersante, un agente estabilizador (por ejemplo, lactosa) y un agente para ayudar a la solubilización (por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico). Estas composiciones son esterilizadas por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mediante mezcla de un germicida o por irradiación. Alternativamente, pueden ser usadas convirtiéndolas primeramente en composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o en un solvente estéril para inyección antes de su uso.
Las preparaciones transmucosales, tales como preparaciones transnasales, están en forma sólida, líquida o semisólida y pueden ser producidas por métodos conocidos per se. Por ejemplo, se forman en un estado sólido, líquido o semisólido añadiendo eventualmente agentes ajustadores del pH, antisépticos, espesantes y excipientes conocidos. Las preparaciones transnasales son administradas usando pulverizadores, recipientes de gotas nasales, tubos o herramientas de inserción en la cavidad nasal de uso general.
En el caso de la administración oral, la dosis diaria adecuada es generalmente de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, que son administrados en una porción o dividiendo en dos a cuatro dosis. En el caso de la inyección intravenosa, la dosis diaria adecuada es de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, que son administrados en una porción o dividiendo en varias dosis. En el caso de las preparaciones transmucosales, se administra una dosis de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal una vez al día o dividiendo en varias dosis. La dosis es generalmente determinada considerando los síntomas, la edad y el sexo en cada caso individual.
Mejor modo de poner en práctica la invención
Lo que sigue describe la invención con más detalle en base a Ejemplos. Los compuestos de la invención no se limitan a los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos. Además, se muestran los métodos para producir los compuestos de partida como Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de referencia 1
A una solución en THF de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina, se añadió n-butil-litio enfriando con hielo y se añadió también una solución en THF de 2,6-dicloropirazina a -78ºC. Después de 30 minutos de agitación, se añadió hielo seco a la mezcla de reacción y, después de agitar durante 30 minutos, se añadió a la misma ácido clorhídrico 1 M. A continuación, la purificación en la forma habitual dio ácido 3,5-dicloropirazina-2-carboxílico (sólido amarillo claro).
FAB-MS: 191 (M-H)^{-}.
Ejemplo de referencia 2
Se añadió cloruro de tionilo a ácido 3,5-dicloropirazina-2-carboxílico, seguido de calentamiento a reflujo durante 30 minutos. Se eliminó entonces el solvente por evaporación a presión reducida. Se añadió diclorometano al residuo y se añadió amoníaco acuoso enfriando con hielo. Después de 1 hora de agitación, la purificación en la forma habitual dio 3,5-dicloropirazina-2-carboxamida (sólido amarillo claro). FAB-MS: 192 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 3
Se añadió ácido clorhídrico concentrado a monoclorhidrato de (1'S,1R,2S)-N-[2-(1'-feniletilamino)ciclohexilamino]benzamida sintetizado según el método descrito en la literatura (W.H. Schlichter y A.W. Frahm, Arch. Pharm., 326, 429-436 (1993)), seguido de calentamiento a reflujo durante 3 días. A continuación, se llevó a cabo la purificación en el modo habitual y se llevó luego a cabo la formación de una sal para obtener diclorhidrato de (1'S,1R,2S)-2-(1'-feniletilamino)ciclohexilamina (sólido incoloro). FAB-MS: 219 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia 4
A una solución en acetonitrilo de 3,5-dicloropirazina-2-carboxamida, se añadieron 3-metilanilina y N,N-diisopropiletilamina, seguido de calentamiento a reflujo durante 17 horas. A continuación, la purificación en el modo habitual dio 5-cloro-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida (sólido amarillo).
Ejemplo de referencia 5
Se añadieron carbonato de potasio y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 31% a una solución en DMSO de 6-(3-bromoanilino)-2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-4-cloropirimidina-5-carbonitrilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. A continuación, la purificación en la forma habitual dio 6-(3-bromoanilino)-2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-4-hidroxipirimidina-5-carboxamida (sólido amarillo).
Ejemplo de referencia 6
Se añadieron o-clorofenol e hidruro de sodio al 60% a una mezcla de 2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-4-cloro-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carbonitrilo y DMF, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 70ºC durante 5 horas. A continuación, la purificación en la forma habitual dio 2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-4-(2-clorofenoxi)-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carbonitrilo (sólido incoloro).
Ejemplo de referencia 7
A una mezcla de alcohol bencílico y DMF, se añadió hidruro de sodio al 60% enfriando con hielo y se añadió luego 2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino]-6-cloro-4-(3-metilanilino)pirimidina-5-carbonitrilo, seguido de agitación a 60ºC durante 40 minutos. Se añadió luego agua destilada al líquido de reacción y se recogió el precipitado resultante por filtración. Se trató el producto de la filtración de un modo similar al del Ejemplo de Referencia 4 para obtener 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-benciloxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida (sólido incoloro).
En lo que sigue, utilizando compuestos de disponibilidad comercial o compuestos conocidos en la literatura, se produjeron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 8 a 23 mostrados en la Tabla 1 de un modo similar al del anterior Ejemplo de Referencia 4 y se produjeron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 24 y 25 mostrados en la Tabla 1 de un modo similar al del Ejemplo de Referencia 5 usando los materiales de partida correspondientes. En la Tabla 1 se muestran las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia 4 a 25.
Ejemplo 1
A una mezcla de 233 mg de 6-cloro-2-(3-metilanilino)piridina-3-carboxamida y tolueno, se añadieron 486 mg de cis-1,2-ciclohexanodiamina, seguido de calentamiento a reflujo durante 5 días. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se recogió el precipitado resultante por filtración para obtener 172 mg de monoclorhidrato de 6-(cis-2-aminohexilamino)-2-3-metilanilino)piridina-3-carboxamida como un sólido marrón.
Ejemplo 2
A una mezcla de 605 mg de 5-cloro-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida y 10 ml de acetonitrilo, se añadieron 2,76 ml de cis-1,2-ciclohexanodiamina, seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se recogió el precipitado resultante por filtración. Se disolvió el sólido resultante en un solvente mixto de cloroformo y 2-propanol. Se lavó la solución con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y solución salina saturada, sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró entonces la solución a presión reducida y se recristalizó el residuo con un solvente mixto de DMF-acetato de etilo, para obtener 230 mg de 5-(cis-2-aminohexilamino)-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida como cristales amarillos.
Ejemplo 3
A una mezcla de 558 mg de 2-(cis-2-aminohexilamino)-4-benciloxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida, 10 ml de etanol y 20 ml de THF, se añadieron 200 mg de polvo de paladio al 10%-carbono, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se añadió agua destilada a la mezcla de reacción, se filtró la mezcla resultante y se concentró el filtrado a presión reducida. Se recristalizó el residuo con un solvente mixto de etanol-agua, para obtener 267 mg de 2-(cis-2-aminohexilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida como sólido incoloro.
Ejemplo 4
A una mezcla de 326 mg de 6-(3-bromoanilino)-2-[cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)hexilamino]-4-hidroxi-pirimidina-5-carboxamida y 10 ml de metanol, se añadieron 5 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 M-acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la reacción, se recogió el precipitado resultante por filtración, para obtener 110 mg de 6-(3-bromoanilino)-2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-hidroxipirimidina-5-carboxamida (sólido incoloro).
Los compuestos de los Ejemplos 5 a 7 mostrados en la Tabla 2 fueron producidos de un modo similar al del Ejemplo 1, los compuestos de los Ejemplos 8 a 11 mostrados en la Tabla 2 fueron producidos de un modo similar al del Ejemplo 2, los compuestos de los Ejemplos 12 a 14 mostrados en la Tabla 2 fueron producidos de un modo similar al del Ejemplo 3 y los compuestos de los Ejemplos 15 y 16 fueron producidos de un modo similar al del Ejemplo 4, usando las materias primas correspondientes. En la Tabla 2, se muestran las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos 1 a 16.
Además, en las Tablas 3 a 11 se muestran las estructuras de otros compuestos de la invención. Estos compuestos pueden ser fácilmente sintetizados según los métodos de producción antes mencionados y los métodos descritos en los Ejemplos, así como los métodos que son obvios para los expertos en la técnica o métodos modificados con respecto a los mismos.
Se usan las siguientes abreviaturas en las tablas. Además, el número delante de cada grupo substituyente indica la posición de la substitución y varios números indican múltiples substituciones. Por ejemplo, 3,5-Me indica 3,5-dimetilo.
Ejr: número del Ejemplo de Referencia, Ej: número del Ejemplo, Cmp: número del compuesto, Ph: fenilo, Me: metilo, Et: etilo, tBu: terc-butilo, Boc: tBuO-CO-, Bn: bencilo, Ac: acetilo, BCA: cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilamino, PEA: (1'S,1R,2S)-2-(1'-feniletilamino)ciclohexilamino, CCA: cis-2-aminociclohexilamino, ACA: (1R,2S)-2-aminociclohexilamino, Sal: sal (espacio en blanco: forma libre; HCl: clorhidrato), Dat: datos fisicoquímicos (F: FAB-MS (M+H)^{+}; FN: FAB-MS (M-H)^{-}; M: punto de fusión (ºC), A: rotación específica [\alpha]_{D} (MeOH)). Además, un compuesto en el que R^{2} es 3,4-(CH=CH-CH=CH), representa un grupo 2-naftilo junto con el anillo de benceno adyacente y OCH_{2}O representa un grupo metilendioxi.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
13
TABLA 2
14
TABLA 3
15 
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TABLA 4
16
TABLA 5
17
TABLA 6
18 
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TABLA 7
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TABLA 8
20
TABLA 9
21 
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TABLA 10
22
TABLA 11
23

Claims (6)

1. Un derivado heterociclocarboxamida representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo
24
[donde los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados:
A:
un alquileno C_{1}-C_{6} que puede tener substituyente(s), un arileno que puede tener substituyente(s), un heteroarileno que puede tener substituyente(s) o un cicloalquileno que puede tener substituyente(s);
X:
NR^{4};
\hskip0,1cm
una línea discontinua entre Y y Z: presencia (Y=Z) o ausencia (Y-Z) de un enlace;
Y-Z: N(R^{5})-C(O), C(O)-N(R^{5}), N(R^{5})-N(R^{5}) o C(O)-C(O);
Y=Z: N=C(R^{6}), C(R^{7})=N, N=N o C(R^{7})=C(R^{7});
R^{1}:
H, un alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6} o -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2}:
representa uno o más substituyentes seleccionados entre H, un alquilo C_{1}-C_{6}, un halógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} substituido por halógeno(s), -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-arilo, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-arilo, -S-alquileno C_{1}-C_{6}-arilo, nitro, ciano,
\quad
-OCH_{2}O-, -CH_{2}OH, -NH_{2}, -COCH_{3} o -(CH=CH-CH=CH)-;
R^{3}:
-CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno C_{1}-C_{6}-CO_{2}H, -alquileno C_{1}-C_{6}-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -CONHOH, -CONHO-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno C_{1}-C_{6}-CONHOH, -alquileno C_{1}-C_{6}-CONHO-alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -(NH_{2} en forma de profármaco), -alquileno C_{1}-C_{6}-NH_{2} o -alquileno C_{1}-C_{6}-(NH_{2} en forma de profármaco);
\quad
donde -(NH_{2} en forma de profármaco) significa un grupo seleccionado entre (Z)-3-[2-(acetoxi)fenil]-2-propenoilamino-, (acetoxi)metoxicarbonilamino-, 4-azido-benciloxicarbonilamino-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-il)metoxicarbonilamino- y [(2-hidroxifenil)-(fenil)metiliden]amino-;
R^{6}:
un alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-arilo que puede tener substituyente(s), -O-alquileno C_{1}-C_{6}-arilo que puede tener substituyente(s), -NR^{1}-arilo que puede tener substituyente(s), -CO-alquilo C_{1}-C_{6} o -grupo arilo que puede tener substituyente(s), y
R^{4}, R^{5} y R^{7}: H].
2. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, donde X es NR^{4} y A es un alquileno o cicloalquileno C_{1}-C_{6}.
3. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 2, donde Y=Z es N=C(R^{6}), C(R^{7})=N o C(R^{7})=C(R^{7}).
4. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, donde el compuesto es seleccionado entre 6-(2-aminoetilamino)-2-(3-etilanilino)piridina-3-carboxamida, 6-(2-aminoetilamino)-2-(3-trifluorometilanilino)piridina-3-carboxamida, 2-(2-aminoetilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida, 6-(cis-2-aminociclohexilamino)-2-(3-metilanilino)piridina-3-carboxamida, 6-(cis-2-aminociclohexilamino)-2-(3,5-dimetilanilino)piridina-3-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-metilanilino)pirazina-2-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-metoxianilino)pirazina-2-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3-fenoxianilino)pirazina-2-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(4-metilsulfanilanilino)pirazina-2-carboxamida, 5-(cis-2-aminociclohexilamino)-3-(3,5-dimetoxianilino)pirazina-2-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-hidroxi-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida, 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(3-bromoanilino)-6-hidroxipirimidina-5-carboxamida y 2-(cis-2-aminociclohexilamino)-4-(2-clorofenoxi)-6-(3-metilanilino)pirimidina-5-carboxamida.
5. Una composición farmacéutica que consiste en el compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que consiste en el compuesto según la reivindicación 1 que es un inhibidor de la Syk o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2130541A3 (en) * 2002-07-29 2013-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US20040253178A1 (en) * 2002-12-20 2004-12-16 Shane Atwell Crystals and structures of spleen tyrosine kinase SYKKD
DE602004022633D1 (de) 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
BR122019017579B8 (pt) 2003-08-15 2021-07-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas, seus usos, combinação e composição farmacêutica
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
CA2571937A1 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
KR101364277B1 (ko) 2006-12-08 2014-02-21 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
CA2673965A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine compound
CL2008000197A1 (es) 2007-01-26 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de 2,4-diamino pirimidina, inhibidores de antranilamida de cinasa aurora; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer.
MX2010011463A (es) 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2728893C (en) * 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk protein kinase
ES2433109T3 (es) * 2009-01-13 2013-12-09 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidin-carboxamida como inhibidores de la Syk cinasa
JP5487692B2 (ja) 2009-04-10 2014-05-07 国立大学法人京都大学 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法
CA2760061C (en) * 2009-05-08 2017-02-28 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
AU2010333804B2 (en) 2009-12-23 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors
PL2589592T3 (pl) * 2010-06-30 2019-03-29 Fujifilm Corporation Nowe pochodne nikotynamidu lub ich sole
JP2014005206A (ja) * 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
US20130317029A1 (en) * 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
AU2011323484B2 (en) * 2010-11-01 2016-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
WO2012061428A2 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
AU2012245387C1 (en) 2011-04-22 2016-05-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Diaminocarboxamide and Diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP2014513687A (ja) 2011-05-10 2014-06-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｙｋ阻害薬としてのピリジルアミノピリジン
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
EP2706853B1 (en) 2011-05-10 2017-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2012177714A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
US9145414B2 (en) 2011-09-30 2015-09-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
EP2763976B1 (en) * 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
WO2013052391A1 (en) * 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2013066729A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
SG11201402570QA (en) * 2011-11-23 2014-06-27 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
RU2576623C2 (ru) 2011-12-28 2016-03-10 Фуджифилм Корпорэйшн Новое производное никотинамида или его соль
WO2013104573A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors
UY34807A (es) * 2012-05-16 2013-12-31 Novartis Ag Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9040530B2 (en) * 2012-06-22 2015-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors
US20140113931A1 (en) * 2012-06-22 2014-04-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted picolinamide kinase inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2897950A1 (en) 2012-09-18 2015-07-29 Ziarco Pharma Ltd 2-(2-aminocyclohexyl)amino-pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinasei(syk) inhibitors
EP2900665B1 (en) 2012-09-28 2018-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
WO2014060371A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of syk
EP2922846B1 (en) * 2012-11-08 2018-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn-alpha
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
CN104870437A (zh) * 2013-01-17 2015-08-26 四川恒康发展有限责任公司 三嗪化合物、其药用盐、异构体或水合物及其药物组合物
JP2016113366A (ja) * 2013-03-29 2016-06-23 大鵬薬品工業株式会社 アセトアミド基を有する１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLSUBSTITUTED AMINOHETEROARYLE AS MILZTYROSINKINASE INHIBITOR
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
RU2019131017A (ru) * 2013-10-21 2019-11-25 Мерк Патент Гмбх Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
JP6345786B2 (ja) 2013-12-05 2018-06-20 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
WO2015094997A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9834548B2 (en) 2014-02-14 2017-12-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyridazine compounds as JAK inhibitors
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
ES2877642T3 (es) 2014-12-16 2021-11-17 Signal Pharm Llc Formulaciones de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida
WO2016100308A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
US20180022710A1 (en) 2015-01-29 2018-01-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
EP3310776A4 (en) * 2015-06-02 2019-01-16 Pharmacyclics LLC BRUTON TYROSINE KINASE HEMMER
EP3795553B1 (en) 2015-07-24 2024-05-15 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10899745B2 (en) * 2017-03-30 2021-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 6-(cyclopropaneamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
CA3079292A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Bayer Animal Health Gmbh Use of fused heteroaromatic pyrrolidones for treatment and prevention of diseases in animals
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1405308A (en) 1972-12-13 1975-09-10 Basf Ag Amino-pytidines as coupling components for azo dyes
US4442095A (en) * 1982-12-27 1984-04-10 Merck & Co., Inc. N-[(5-Halo-2,6-(substituted)pyrazinyl)methylene]amine antimicrobial compounds, compositions and use
EP0600832A1 (de) * 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Diaminobenzoe- und Diaminophthalsäurederivate und ihre Verfahren als Proteinkinase-Inhibitoren
AU1441195A (en) * 1993-12-30 1995-07-17 Smithkline Beecham Corporation Phenylmethyl hexanamides, and the use thereof
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69839735D1 (de) * 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP1184376A1 (en) 2002-03-06
WO2000075113A8 (en) 2001-03-15
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DE60017898T2 (de) 2006-01-12
EP1184376A4 (en) 2002-10-09
EP1184376B1 (en) 2005-02-02
ATE288420T1 (de) 2005-02-15
WO2000075113A1 (en) 2000-12-14
DE60017898D1 (de) 2005-03-10
PT1184376E (pt) 2005-04-29
US6797706B1 (en) 2004-09-28

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