WO2000075113A1 - Nouveaux derives carboxamide heterocycliques - Google Patents

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carboxamide
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Souichirou Kawazoe
Kazuhito Tanabe
Atsushi Ichikawa
Akiko Orita
Takayuki Suzuki
Kenichi Onda
Makoto Takeuchi
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to heterocyclic carboxamide derivatives useful as medicaments, especially Syk inhibitors.
  • Type I (immediate type) allergic reactions which play a central role in allergic diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis, are based on foreign antigens such as pollen and house dust and their specific immunogens. It is known to be initiated by interaction with globulin E (igE). IgE is captured on the cell surfaces of mast cells and basophils that express the high-affinity IgE receptor (FcRI), and when the antigen binds and cross-links the receptor, the cells are activated.
  • FcRI high-affinity IgE receptor
  • Intracellular signaling following Fc ⁇ RI activation involves at least two types of cytoplasmic tyrosine kinases: Lyn (Eiseman, E. and Bolen, JB, Nature 355: 78-80 (1992)), and Spleen tyrosine It is known that kinase (Syk) (Taniguchi, T. et al., J. Biol. Chem. 266: 15790-15796 (1991)) is involved.
  • Syk is tyrosine phosphorylated by Lyn after cross-linking Fc ⁇ RI with an antigen, and its tyrosine kinase activity is increased (Hutchcroft, J, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 : 9107-9111 (1992)). Furthermore, it has been shown that Syk activity is essential for degranulation and enhanced cytokine production caused by Fc ⁇ RI activation (Rivera, VM and Brugge, JS, Mol. Cell. Biol. 15: 1582). -1590 (1995)).
  • Syk is essential for elongation of eosinophil life-spanning signal via GM-CSF receptor, because antisense oligonucleotide of Syk inhibits GM-CSF's eosinophil survival effect. (Yousefi, S. et al., J. Exp. Med. 183: 1407-1414 (1996)). As described above, Syk is considered to be involved in allergic or inflammatory reactions by controlling the functions of mast cells, basophils and eosinophils.
  • Syk is deeply involved in phosphatidylinositol metabolism and increase of intracellular calcium concentration by stimulation of B cell antigen receptor, and plays an important role in activation of B cells (Hutchcroft, JE et al., J. Am. Biol. Chem. 267: 8613-8619 (1992) and Takata, M. et al., EMBO J. 13: 1341-1349 (1994)). Therefore, it is considered that the Syk inhibitor suppresses the function of B cells and can be used as a therapeutic agent for diseases associated with antibodies produced by B cells.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds that inhibit Syk, and as a result, have found that heterocyclic carboxamide derivatives have good Syk inhibitory activity and are useful as preventive, therapeutic or diagnostic agents for diseases involving Syk. And completed the present invention.
  • the present invention relates to a novel heterocyclic carboxamide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing these as an active ingredient.
  • X NR 4 , CONR 4 , NR 4 CO, O or S,
  • RR 4 H, lower alkyl, -CO- lower alkyl or - S0 2 - lower alkyl,
  • R 2 H, lower alkyl, halogen, lower alkyl substituted with halogen, 10-lower alkyl, —S—lower alkyl, —0—aryl, —0—lower alkylene-aryl, —S— Lower alkylene aryl, nitro or cyano group,
  • R 3 - C0 2 H, - C0 2 - lower alkyl, - lower alkylene - C0 2 H, one lower alkylene emissions - C0 2 - lower alkyl, - CONHOH, - CONHO- lower alkyl, - lower alkylene one CONHOH, —Lower alkylene—CONHO—lower alkyl, —NH 2 , — (prodrugated NH 2 ), —lower alkylene-NH 2 or —lower alkylene-one (pro-drugated NH 2 ),
  • R 5 H or a lower alkyl group
  • R 6 lower alkyl, —OH, —0—lower alkyl, —0—aryl optionally having a substituent, —0—lower alkylene—aryl optionally having a substituent, one NR 1 — An aryl group which may have a substituent, --CO--lower alkyl or an aryl group which may have a substituent,
  • R 7 the same or different and the same group as H or R 6 .
  • C (R 7 ) N
  • Y—Z is N (R 5 ) —C (0), C (O) —N (R 5 ), N (R 5 ) —N (R 5 ) or C (0) —C (0)
  • the central heterocyclic ring represents one of the following formulae.
  • a tautomer such as a compound of the formula (1) and C (O) —N (R 5 ) wherein R 5 is H.
  • the present invention also includes those isomers.
  • a pharmaceutical composition particularly a Syk tyrosine kinase inhibitor, comprising the heterocyclic carboxamide derivative or a salt thereof.
  • lower means a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkyl group” is preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl, ethyl and isopropyl group.
  • the “lower alkylene” is preferably an alkylene having 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably methylene, ethylene and butylene.
  • Halogen refers to F, C and Br and I.
  • the “lower alkyl substituted with halogen” is preferably a fluoromethyl, trifluoromethyl or trifluoromethyl group.
  • “Arylene,” “heteroarylene,” and “cycloalkylene” are each formed by removing a hydrogen atom at any position from an “aryl group,” a “heteroaryl group,” and a “cycloalkyl group,” respectively. Represents a valence group.
  • the “aryl group” is preferably a monocyclic to tricyclic aryl group having 6 to 14 carbon atoms. More preferred are phenyl and naphthyl groups. Further, a 5- to 8-membered cycloalkyl ring may be condensed with the phenyl group to form, for example, an indanyl or a 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl group bonded from an aromatic ring.
  • arylene 1,2-phenylene and 1,4-phenylene are preferred.
  • Cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and more preferably “cycloalkylene” is cyclohexane-1,1-diyl, 1,2-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene and 1,4-cyclohexylene. Further, a benzene ring may be condensed with the cycloalkyl group to form, for example, 1- or 2-indanyl ⁇ 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group.
  • heteroaryl group is a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N, and is preferably pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, chenyl , Furyl and thiazolyl groups.
  • prodrugized NH 2 means a group known to those skilled in the art to be —NH 2 under physiological conditions.
  • a in formula (I) is preferably lower alkylene and cycloalkylene, more preferably ethylene and cyclohexylene.
  • the R 3, preferably, - C0 2 H, - C0 2 - lower alkyl, - lower alkylene one C0 2 H, one lower alkylene one C0 2 - lower alkyl, - NH 2 is one (prodrug NH 2 ), one lower alkylene—NH 2 or —lower alkylene one (prodrugated NH 2 ), more preferably one NH 2 , one (prodrugated NH 2 ), —lower alkylene— NH 2 or —lower alkylene— (prodrugated NH 2 ), more preferably one NH 2 or one (prodrugized NH 2 ).
  • As the X is preferably NR 4.
  • the most preferred compounds include the following compounds: 6- (2-aminoethylamino) -2- (3-ethylanilino) pyridine-3-carboxamide, 6- (2-aminoethyla Mino) -2- (3-trifluoromethylanilino) pyridine-3-carboxamide, 2- (2-aminoethylamino) -4-hydroxy-6- (3-methylanilino) pyrimidine-5-force Lupoxamide, 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -2- (3-methylanilino) pyridin-3-carboxamide, 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -2- (3,5-dimethylanily G) Pyridine-3-carboxamide, 5- (ds-2-aminocyclohexylamino) -3- (3-methylanilino) pyrazine-2-carboxamide, 5- (cis-2-
  • the compound of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer depending on the type of the substituent, and the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom. The present invention includes mixtures and isolated forms of these optical isomers.
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent.
  • Such salts are pharmaceutically acceptable salts, specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid Acid addition salts with organic acids such as, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, lingic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, sodium And salts with inorganic bases such as potassium, magnesium, calcium, and aluminum; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, and ordinine; and ammonium salts.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates, and polymorphic
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents. At that time, depending on the type of the functional group, it is effective in manufacturing technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the stage of a raw material or an intermediate, that is, a group that can be easily converted to the functional group. It may be. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like.
  • Examples of such a protecting group include, for example, I Protective Groups in Organic Synthesis (2nd fesu) by Greene and Wuts. The protecting group described in J can be mentioned, and these may be appropriately used according to the reaction conditions.
  • a typical production method of the compound of the present invention will be described.
  • This production method is a method of reacting the compound (II) with the compound (III) to obtain the compound of the present invention represented by the general formula (I).
  • the leaving group of L include, for example, halogen, methylsulfanyl, 7H-benzotriazol-1-yloxy, methylsulfinyl, methanesulfonyl, methanesulfonyloxy, P-toluenesulfonyloxy, trifluoromethane And a sulfonyloxy group.
  • reaction is carried out in the absence of a solvent or in the presence of aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; and halogenated carbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane
  • halogenated carbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • (II) can be carried out under cooling or heating to reflux using an equimolar amount or an excess amount of one of them.
  • the reaction temperature can be appropriately set according to the compound.
  • an organic base preferably, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
  • a metal salt base preferably, sodium hydride, potassium carbonate, It may be advantageous to carry out in the presence of sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide).
  • the nitrile group of the nitrile compound (IV) is converted into a carboxamide group under various conditions to obtain the compound (I) of the present invention.
  • the reaction can be carried out without solvent or in an inert solvent such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols such as methanol and ethanol, DMF, pyridine, water, dimethylsulfoxide (DMSO), sulfuric acid,
  • the reaction can be carried out in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, an organic acid such as formic acid or acetic acid or a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate or ammonia, at room temperature or under heating to reflux. .
  • the reaction temperature can be appropriately set depending on the compound.
  • the starting compounds (II) and (IV) of the compound of the present invention can be produced by a conventional method using, for example, a known reaction shown in the following synthesis scheme.
  • L 1 represents the same leaving group as L described above. Other symbols are as defined above.
  • the starting compound ( ⁇ ) can be produced by a substitution reaction between the compound (vm) and the aniline derivative (IX).
  • the conditions can be performed in the same manner as in the first production method.
  • the intermediate (Vm) is obtained by condensing a carboxylic acid compound (VI) with a condensing agent (eg, dicyclohexyl carbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide ( WSC), 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole (CDI), etc., and in some cases, further additives (eg, ⁇ -hydroxy It can be produced by treating with ammonia in the presence of succinimide (HONSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), etc.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, pyridine and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • Intermediate (VI) can be produced by introducing carboxylic acid into compound (V) under various conditions.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as ethers or hexane, under basic conditions (eg, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, 2,2,6,6-tetramethyl Piperidine lithium salt (LiTMP), diisopropylamine lithium salt (LDA), etc., or ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylethylenediamine (TMEDA), hexamethylphosphoramide which assists the reaction ( ⁇ ), DMA, etc. may be added), and then anionization is performed, and then dry ice is added or carbon dioxide is blown in, so that the temperature can be reduced to 178 to under ice cooling.
  • the reaction temperature can be appropriately set depending on the compound.
  • L 2 represents the same leaving group as R described above or R 6 or R 7
  • R 8 represents an aryl which may have a monosubstituent, —lower alkylene—may have a substituent
  • a good aryl or an aryl group which may have one substituent, W represents 0 or NR 1.
  • Other symbols are as defined above.
  • the starting compound (IVb) is produced by reacting the compound (IVa) with the compound ( ⁇ ). Can be built. The reaction is performed under cooling or heating using an inert solvent for the reaction of aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, DMSO, pyridine and the like. In some cases, the reaction in the presence of a metal salt base is advantageous for smoothly proceeding the reaction.
  • Starting compound (IVa) can be produced by reacting compound (XI) with compound (II). The conditions can be performed in the same manner as in the first production method.
  • Intermediate (XI) can be produced by a substitution reaction between nitrile compound (X) and aniline derivative (IX). The conditions can be performed in the same manner as in the first production method.
  • a compound in which the substituent R 1 is alkyl, mono-CO-lower alkyl or —SO 2 —lower alkyl group can be produced by a conventional method using a compound in which R 1 is H.
  • the introduction of the alkyl group can be carried out in the same manner as in the first production method, using an alkyl halide or an alkyl ester.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof or a hydrate.
  • the salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt formation treatment.
  • Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optical isomer can also be produced from a suitable optically active starting compound.
  • the compounds of the present invention are useful as active ingredients in pharmaceutical preparations.
  • it since it has Syk inhibitory activity, it is useful as a preventive and therapeutic agent for the following diseases involving Syk. Diseases caused mainly by allergies or inflammatory reactions (asthma, rhinitis, atopic dermatitis, contact Diseases involving immune response (rejection at organ transplantation) Reactions, graft-versus-host disease, etc.), diseases involving ADCC (autoimmune hemolytic anemia, myasthenia gravis, etc.), and thrombus involving platelet aggregation.
  • the human Syk gene was cloned from the to1 RNA prepared from Jurkat cells using the RT-PCR method, with the FLAG tag gene consisting of 8 amino acid residues linked to the 3'-end.
  • the amplified cDNA was incorporated into pFASTBAC HT, a vector contained in the baculovirus expression system (GIBCO BRL).
  • pFASTBAC HT is designed to fuse a 6-histidine His fragment to the 5'-end of Syk.
  • This plasmid DNA was transduced into DH10BAC, a competent cell contained in the baculovirus expression system, to produce recombinant virus DNA.
  • recombinant virus (culture supernatant) was obtained by transfection of the DNA of the recombinant virus into Sf-9 cells (ATCC).
  • Sf-9 cells infected with the recombinant virus were collected and lysed with a lysis buffer containing 1% Triton X-100. After centrifuging the soluble fraction, the supernatant was mixed with TALON resin (CLONTECH), and the Syk His-tag fusion protein was adsorbed to the resin. After washing the resin several times, the Syk His fusion protein was eluted with a buffer containing imidazole.
  • Human Erythrocyte Band 3 (Harrison, ML, et al., J. Biol. Chem. 269: 955-959 (1994)) peptide of 18 amino acid residues including Tyr-8 (MEELQDDYEDMMEENLEQ) (SEQ ID NO: 1) It was synthesized using a synthesizer. The peptide was biotinylated at the N-terminus while bound to the resin using Pierce's biotinylation kit, and purified using HPLC.
  • SPA Scintillation Proximity Assay
  • the reaction solution (composition: 0.2 ⁇ ig Syk, 50 mM Tris-HCl (H 8), 10 mM MgCl 2, 50 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.4 M Band 3 peptide and 0.1 ⁇ Ci [r - 33 P ] ATP ( 10 mCi / ml, Amersham) 50/1 was added with 2 n ⁇ (final DMSO concentration: 4%) of a DMSO solution of the test compound per 1 ⁇ l. This was prepared in OptiPlate TM (PACKARD). Tyrosine phosphorylation was performed by allowing to stand at room temperature (at 20 to 25) for 1 hour.
  • reaction was stopped by adding PBS (reaction stop solution) containing 0.25 mg SPA beads, 50 M ⁇ , 5 mM EDTA and 1% Triton X-100 at 150 1 per well.
  • the compounds of Examples of the present invention have an IC 5 against Syk. It exhibited an inhibitory activity of a value of 0.05 M or less. Comparative compounds having a substituent at the carboxamide group (2- (2-aminoethylamino) -N-methyl-4- (3-trifluoromethylanilino) pyrimidine-5-carboxamide and 2- (2-Aminoethylamino) -N, N-dimethyl-4- (3-trifluoromethylarilino) pyrimidine-5-carboxamide) did not show any inhibitory action at 1 wM.
  • Example 2 8, 1 0 and 1 1 of a compound to release of serotonin, IC 5.
  • the inhibitory activity was 0.1 ii M or less.
  • a 5-week-old male ICR (CD-I) mouse was lightly anesthetized with ether, and anti-dinit phenyl-IgE (DNP-IgE) (DNP-IgE-producing hybridoma was intraperitoneally administered subcutaneously to the right auricle under the right auricle.
  • Subcutaneous administration of 10: 1 diluted ascites crude product from I was sensitized. Twenty-four hours after the sensitization, a 0.5% Evansbru solution containing 200 Hg of DNP-modified bovine serum albumin was administered intravenously, and 30 minutes later, the mice were exsanguinated and killed, and both ears were collected.
  • the test compound and vehicle alone were administered subcutaneously 30 minutes before the antigen challenge or orally 2 hours before the control.
  • the pigment in the tissue was extracted with formamide and colorimetrically determined at 620 nm. The amount of pigment leaked into the tissue by the PCA reaction was obtained by dividing the pigment content of the left ear by the pigment content of the
  • the PCA inhibition rate by the test compound was calculated by the following equation.
  • C the amount of the dye leaked to the tissue by the PCA reaction when only the vehicle was administered
  • X the amount of the dye leaked to the tissue by the PCA reaction when the test compound was administered.
  • Inhibition rate (%) (C-X) X 100 / C
  • the compound of the present invention inhibits the release of inflammatory mediators and suppresses the anaphylactic reaction, and particularly has a Syk inhibitory effect, and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for Syk-related diseases It is clear that
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient can be prepared using a pharmaceutical carrier, excipient, etc., which are generally used in the art. It can be prepared by a commonly used method.
  • a pharmaceutical carrier excipient, etc.
  • injections such as intravenous injections, intramuscular injections, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, ointments
  • parenteral administration such as transdermal patches, transmucosal solutions, transmucosal patches, inhalants and the like.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium aluminate and the like.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate; a disintegrant such as calcium fiber glycolate; a stabilizer such as lactose; A solubilizing agent such as minic acid or aspartic acid may be contained.
  • Tablets or pills may be sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxy It may be coated with a sugar coating such as propylmethylcellulose phthalate or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Containing ethanol.
  • the compositions may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as solubilizing agents, wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions examples include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may also contain adjuvants such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be included.
  • adjuvants such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be included.
  • stabilizing agents eg, lactose
  • solubilizing agents eg, glutamic acid, aspartic acid.
  • Transmucosal agents such as nasal agents are solid, liquid and semi-solid, and can be produced according to a method known per se. For example, known pH adjusters, preservatives, thickeners and excipients are appropriately added, and the mixture is formed into a solid, liquid or semi-solid form.
  • Nasal preparations are administered using conventional spray devices, nasal drops, tubes, intranasal inserts, and the like.
  • the daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight, which is divided into single doses or divided into 2 to 4 doses.
  • the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is to be administered once or more than once a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 10 mg kg per body weight is administered once or more than once a day.
  • the dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, sex, and the like.
  • a mixture of 326 mg of methanol and 10 ml of methanol is treated with 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution 5 ml was added and stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction, the precipitate was collected by filtration to obtain 110 mg of 6- (3-bromoanilino) -2- (cis-2-aminocyclohexylamino) -4-hydroxypyrimidine-5-carboxamide (colorless crystals). .
  • Tables 3 to 11 show the structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-mentioned production methods, the methods described in the examples, methods obvious to those skilled in the art, or modifications thereof.
  • Rex reference example number
  • Ex example number
  • Cmpd compound number
  • Ph phenyl, Me: methyl
  • Et ethyl
  • tBu tert-butyl
  • Boc tBuO-CO-
  • Bn benzyl
  • Ac case Cyl
  • BCA cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino
  • PEA (rS, lR, 2S) -2-il, -phenylethylamino) cyclohexylamino
  • CCA cis- 2-amino Cyclohexylamino
  • ACA (lR, 2S) -2-aminocyclohexylamino.

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Description

明 細 書 新規なへテ'口環力ルポキサミド誘導体 技術分野
本発明は、 医薬、 特に Syk阻害剤として有用なヘテロ環カルポキサミド誘導体に 関する。 背景技術
気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎に代表されるアレルギー疾患 において中心的な役割を果たす I型 （即時型） アレルギー反応は、 花粉やハウスダ スト等の外来性抗原とそれに特異的なィムノグロブリン E (igE) との相互作用に よって開始される事が知られている。 IgEは高親和性の IgE受容体 （Fc £ RI) を発 現している肥満細胞及び好塩基球の細胞表面に捕獲されており、 これに抗原が結合 し受容体を架橋すると細胞が活性化され、アナフィラキシ一反応を惹起するヒス夕 ミン、 セロトニン等の炎症性メディエーターが細胞内分泌顆粒から放出され、 また 炎症反応の進展に寄与する種々のサイ卜力イン産生が宂進する事が知られている。 この Fc ε RI活性化に伴う細胞内シグナル伝達には、少なくとも 2種類の細胞質 チロシンキナーゼ、 すなわち、 Lyn (Eiseman, E. 及び Bolen, J. B.， Nature 355： 78-80 (1992)) 、 及び Spleen tyrosine kinase (Syk) (Taniguchi, T. 等、 J. Biol. Chem. 266： 15790-15796 (1991)) が関与している事が知られている。 Sykは抗原による Fc ε RI の架橋後に Lynによりチロシンリン酸化され、そのチロシンキナーゼ活性が上昇す る事が知られている (Hutchcroft, J, E. 等、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89： 9107-9111 (1992)) 。 さらに Fc ε RI活性化により惹起される脱顆粒やサイトカイン産生亢進 には Sykの活性が必要不可欠である事が示されている（Rivera, V. M. 及び Brugge, J. S.， Mol. Cell. Biol. 15： 1582-1590 (1995)) 。
また、 Sykのアンチセンスオリゴヌクレオチドは GM-CSFの好酸球延命作用を抑 制することから、 Sykが GM-CSF受容体を介する好酸球の寿命延長シグナルに必須 である事が知られている （Yousefi，S.等、 J. Exp. Med. 183:1407-1414 (1996)) 。 以上のように、 Sykは肥満細胞、 好塩基球及び好酸球の機能を制御することで、 アレルギー若しくは炎症反応に関与しているとされている。
その他にも、 下記の如く Sykは種々の疾患への関与が示唆されている。
Sykは B細胞抗原受容体刺激によるホスファチジルイノシトール代謝及び細胞内 カルシウム濃度の上昇に深く関与し、 B細胞の活性化に重要な役割を果たしている 事が報告されている （Hutchcroft, J. E. 等、 J. Biol. Chem. 267:8613-8619 (1992)及び Takata, M. 等、 EMBO J. 13:1341-1349 (1994)) 。 従って、 Syk阻害剤は B細胞の機 能を抑制し、 B細胞が産生する抗体が関与する疾患の治療剤となりうると考えられ る。
また、 Sykは T細胞抗原受容体に会合し、 受容体の架橋により速やかにチロシン リン酸化され活性化される事が報告されている。 従って、 Lckや ZAP-70等の他の チロシンキナーゼと協同的に働き、 T細胞活性化シグナルに関与する可能性が示さ れている （Couture, C. 等、 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:5301-5305 (1994)及び Couture, C. 等、 Mol. Cell. Biol. 14:5249-5258 (1994)) 。
また、 Syk欠損マウス由来マクロファージでは、 ィムノグロブリン G (igG) 受 容体（Fc r R)刺激により惹起される細胞内タンパクのチロシンリン酸化と貪食反 応が著しく抑制される事が報告されている （Crowley, M. T. 等、 J. Exp. Med. 186:1027-1039 (1997)) 。 従って、 Sykは Fc r Rを介するマクロファージの貪食作 用に極めて重要な役割を果たしており、 抗体依存性細胞性細胞障害反応 （ADCC) により引き起こされる組織障害への関与が示されている。
更に、 Syk欠損マウス由来の血小板では、 コラーゲンにより誘発されるァラキド ン酸ゃセロト二ンの遊離及び血小板凝集が顕著に抑制されていることが報告されて おり （Poole, A.等、 EMBO J. 16:2333-2341 (1997)) 、 血栓への関与が示されている。 そして、 Syk阻害作用を有する化合物として、 下式で示される 2—ァニリノピリ ミジン誘導体 （W098 18782号公報） 、
Figure imgf000004_0001
(式中、 ATは、 置換されてもよい芳香環基を、 R2は、 H、 ハロゲン又は- X1-!^で 表わされる基をそれぞれ示す。 その他の記号は当該公報を参照。 ） 及び、 植物由来の天然物である Piceatannol (Oliver, J. M. 等、 J. Biol. Chem. 269
29697-29703 (1994)) が報告されている。
また、 置換アミノ基を有するヘテロ環カルボキサミ ド誘導体として、 Indian Chem., Sect. B, 16B(10)， 932-933 (1978)に下記化合物が
Figure imgf000005_0001
EP475206及び US5104877に下記化合物が、
Figure imgf000005_0002
特開昭 49-94677に下記化合物が
Figure imgf000005_0003
開示されている力 これらの化合物の Sykへの作用については開示も示唆もない c 発明の開示
本発明者等は、 Sykを阻害する化合物につき、 鋭意検討した結果、 ヘテロ環カル ボキサミド誘導体が良好な Syk阻害作用を有し、 Sykの関与する疾患の予防、 治療 若しくは診断剤として有用であることを見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （ I ) で示される新規なヘテロ環カルボキサミド誘 導体又はその製薬学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として含む医薬に 関する。
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
A：置換基を有していてもよい低級アルキレン、 置換基を有していてもよいァリ一 レン、置換基を有していてもよいへテロアリーレン及び置換基を有していてもよい シクロアルキレン又は H、
X： NR4、 CONR4、 NR4CO, O又は S、
Y及び Z間の点線：結合の存在 （Y=Z) 又は非存在 （Υ— Ζ) 、
Υ— Ζ： N(R5)— C(0)、 C(0) _ N(R5)、 N(R5)— N(R5)又は C(O)— C(0)、
Y=Z : N=C(R6)、 C(R7)= N、 N=N又は C(R7)=C(R7)、
R R4 : H、 低級アルキル、 —CO—低級アルキル又は— S02—低級アルキル、
R2 : H、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロゲンで置換された低級アルキル、 一 0—低 級アルキル、 —S—低級アルキル、 —0—ァリール、 —0—低級アルキレン—ァリ一 ル、 —S—低級アルキレンーァリール、 ニトロ又はシァノ基、
R3： — C02H、 — C02—低級アルキル、 —低級アルキレン— C02H、 一低級アルキレ ン— C02—低級アルキル、 — CONHOH、 — CONHO—低級アルキル、 —低級アルキ レン一 CONHOH, —低級アルキレン— CONHO—低級アルキル、 — NH2、 - (プロ ドラッグ化された NH2) 、 —低級アルキレン一 NH2又は—低級アルキレン一 （プロ ドラッグ化された NH2) 、
R5： H又は低級アルキル基、
R6 :低級アルキル、 — OH、 —0—低級アルキル、 —0—置換基を有していてもよい ァリール、 —0—低級アルキレン—置換基を有していてもよいァリール、 一 NR1— 置換基を有していてもよいァリール、 一 CO—低級アルキル又は一置換基を有して いてもよいァリール基、
R7：同一あるいは互いに異なって、 H又は R6と同一の基。 以下同様。 ） 尚、 式中 Y = Zが N= C(R6)、 C(R7)=N、 N = N又は C(R7) = C(R7)の場合、 中心へテ 口環部
Figure imgf000007_0001
は次式のいずれかを表し、
Figure imgf000007_0002
式中 Y— Zが N(R5)— C(0)、 C(O)— N(R5)、 N(R5)— N(R5)又は C(0)— C(0)の場合、 中 心へテロ環部は次式のいずれかを表す。
Figure imgf000007_0003
上記式において、 例えば、 N=C(R6)の が OHの化合物と N(R5)— C(O)の R5が Hの化合物や、 C(R7)=Nの R7が OHの化合物と C(O)— N(R5)の R5が Hの化合物の ように、 互変異性体の存在する場合がある。 本発明はそれらの異性体も包含する。 また、 本発明によれば、 上記へテロ環カルボキサミド誘導体又はその塩を含有す ることを特徴とする医薬組成物、 殊に Sykチロシンキナーゼ阻害剤が提供される。 以下、 本発明を詳細に説明する。
本明細書中、 「低級」 なる語は、 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭化水素 鎖を意味する。 「低級アルキル基」 としては、 好ましくは炭素数 1〜4の低級アル キル基であり、 より好ましくは、 メチル、 ェチル及びイソプロピル基である。 「低 級アルキレン」 としては、 好ましくは炭素数 1〜4個のアルキレンであり、 特に好 ましくはメチレン、 エチレン及びプチレンである。
「ハロゲン」 は、 F、 Cし B r及び Iを示す。 「ハロゲンで置換された低級アル キル」 としては、 好ましくは、 フルォロメチル、 トリフルォロメチル及びトリフルォ 口ェチル基である。
「ァリ一レン」 、 「ヘテロァリーレン」 及び 「シクロアルキレン」 とは、 それぞ れ 「ァリール基」 、 「ヘテロァリール基」 及び 「シクロアルキル基」 より任意の位 置の水素原子を除去してなる 2価基を示す。 「ァリール基」 として、 好ましくは炭素数 6乃至 1 4個の単環乃至 3環式ァリー ル基である。 更に好ましくは、 フエニル及びナフチル基である。 また、 フエニル基 に 5乃至 8員のシクロアルキル環が縮環し、例えば芳香環より結合するィンダニル や 5，6，7，8-テトラヒドロナフチル基を形成していても良い。 「ァリ一レン」 として、 好ましくは 1,2-フエ二レン及び 1，4-フエ二レンである。
「シクロアルキル基」 は、 好ましくは炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基であ り、 「シクロアルキレン」 として更に好ましくは、 シクロへキサン- 1,1-ジィル、 1，2- シクロペンチレン、 1,2-シクロへキシレン及び 1,4-シクロへキシレンである。 また、 シクロアルキル基にベンゼン環が縮環し、例えば 1-もしくは 2-ィンダニルゃ 1，2，3，4- テトラヒドロナフチル基を形成していても良い。
「ヘテロァリール基」 としては、 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員の単環へテロァリール基であり、 好ましくは、 ピリジル、 ピ リミジニル、 イミダゾリル、 チェニル、 フリル及びチアゾリル基である。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」 、 「置換基を有していてもよいァ リーレン」 、 「置換基を有していてもよいへテロァリ一レン」 、 「置換基を有して いてもよいシクロアルキレン」 及び 「置換基を有していてもよいァリール」 におけ る置換基は、 これらの環の置換基として用いることができる基であれば特に制限は ないが、 好ましくは下記の群より選択される基であり、 これらの置換基を 1〜4個 有していてもよい。
一低級アルキル、 —ハロゲン、 一ハロゲンで置換された低級アルキル、 —シク 口アルキル、 —ヘテロァリール、 —含窒素飽和へテロ環、 —ビニル、 —（1-プロ ベニル)、 —ェチニル、 一 OH、 _0—低級アルキル、 —0 -低級アルキレン—ァ リール、 —0—ァリール、 —0—低級アルキレン—ァリール— 0—低級アルキル、 —S—低級アルキレンーァリール、 —S—低級アルキレン—ァリ一ルー O—低級 アルキル、 — CONHOH、 — CONH—低級アルキル、 一 CON (低級アルキル )2、 - N02及び— CN。
また、 「プロドラッグ化された NH2」 とは、 生理学的条件下において— NH2とな る当業者に公知の基を意味し、 例えば、 Prog. Med.， 5， 2157-2161 (1985)や 「医薬品の 開発」 （廣川書店、 1990年） 第 7巻 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。 好ましくは、 （Z)-3-[2- (ァセトキシ）フエニルト 2-プロぺノィルァミノ、 （ァセトキシ） メトキシカルボニルァミノ、 4-アジドベンジルォキシカルポニルァミノ、 （5-メチル -2-ォキソ -1，3-ジォキソル- 4-ェン -4-ィル)メトキシカルボニルァミノ及び [(2-ヒドロ キシフエニル) (フエニル)メチリデン]ァミノであり、 他のこの種の当業者に知られ た基を包含する。 また、 OH、 COOH等の基のプロドラッグも本発明に包含する。 本発明化合物の内、 式 （ I ) における Aとしては、 好ましくは、 低級アルキレン 及びシクロアルキレンであり、 更に好ましくは、 エチレン及びシクロへキシレンで ある。 R3としては、 好ましくは、 — C02H、 — C02—低級アルキル、 —低級アルキ レン一 C02H、 一低級アルキレン一 C02—低級アルキル、 — NH2、 一 （プロドラッグ 化された NH2) 、 一低級アルキレン— NH2又は—低級アルキレン一 （プロドラッグ 化された NH2) であり、 更に好ましくは、 一 NH2、 一 （プロドラッグ化された NH2) 、 —低級アルキレン—NH2又は—低級アルキレン— （プロドラッグ化された NH2) で あり、 より好ましくは、 一 NH2又は一 （プロドラッグ化された NH2) である。 Xと しては好ましくは NR4である。 Y— Z及び Y=Zとしては、好ましくは、 N(R5)_C(0)、 C(0)-N(R5)> N=C(R6)、 C(R7)=N及び C(R7)=C(R7)であり、 更に好ましくは、 N =C(R6)、 C(R7)=N及び C(R7)=C(R7)である。
本発明化合物の内、 最も好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる： 6-(2-アミノエチルァミノ) -2-(3-ェチルァニリノ）ピリジン- 3-カルボキサミド、 6-(2- アミノエチルァミノ) -2-(3-トリフルォロメチルァニリノ）ピリジン- 3-カルボキサミ ド、 2-(2-アミノエチルァミノ) -4-ヒドロキシ -6-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-力 ルポキサミド、 6-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -2-(3-メチルァニリノ）ピリジ ン -3-カルボキサミド、 6-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -2-(3，5-ジメチルァニリ ノ）ピリジン- 3-カルボキサミド、 5-(ds-2-アミノシクロへキシルァミノ） -3-(3-メチル ァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミド、 5-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -3-(3- メトキシァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミド、 5-(cis-2-アミノシクロへキシルアミ ノ） -3-(3-フエノキシァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミド、 5-(cis-2-アミノシクロへ キシルァミノ) -3-(4-メチルスルファ二ルァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミド、 5- (cis-2-ァミノシクロへキシルァミノ）-3-(3，5-ジメトキシァニリノ）ピラジン- 2-カルボ キサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -4-ヒドロキシ -6-(3-メチルァニリ ノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -4-(3-プロ モアニリノ） -6-ヒドロキシピリミジン- 5-カルボキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキ シルァミノ )-4-(2-クロロフエノキシ) -6-(3-メチルァニリノ）ピリミジン -5-力ルボキ サミド。
本発明化合物は置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場 合があるが、 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは混合物を包含す る。 更に本発明化合物は、 不斉炭素原子を有する場合があり、 不斉炭素原子に基づ く異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包 含する。
また、 本発明化合物は、 酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成 する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マイレン酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン 酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノー ルァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられ る。 さらに、 本発明は、 本発明化合物 （ I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和物 及び結晶多形の物質をも包含する。
(製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基 の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができ る。 その際、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適 当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製 造技術上効果的な場合がある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の 化合物を得ることができる。 このような官能基としては例えばアミノ基、 水酸基、 カルボキシル基等を挙げることができ、 それらの保護基としては例えばグリーン (Greene)及びゥッッ (Wuts)著、 I Protective Groups in Organic Synthesis (第 2 fesu J に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。 以下本発明化合物の代表的な製造法を説明する，
第 1製法
Figure imgf000011_0001
(式中、 Lは脱離基を示す。 他の記号は前記の意味を有する。 ）
本製法は化合物 （Π) と化合物 （III) を反応させ一般式 （I ) で示される本発明 化合物を得る方法である。 ここで、 Lの脱離基としては、 例えばハロゲン、 メチル スルファニル、 7H-ベンゾトリアゾ一ル -1-ィルォキシ、 メチルスルフィニル、 メタ ンスルホニル、 メタンスルホニルォキシ、 P-トルエンスルホニルォキシ、 トリフル ォロメ夕ンスルホニルォキシ基等が挙げられる。
反応は無溶媒中もしくはベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン等のエーテル類、 ジクロ ロメタン、 1，2-ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 N，N-ジメ チルホルムアミド （DMF) 、 N，N-ジメチルァセトアミド (DMA)、 N-メチルピロリドン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、 化合物 （II) と化合物 （ΙΠ) を等モル乃至一方を過剰量用い、 冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。 反応温 度は化合物に応じて適宜設定できる。 化合物によっては、 有機塩基 （好ましくは、 ジ イソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4-(N，N-ジメチルァミノ） ピリジン） 又は金属塩塩基 （好ましくは、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム） の存在下に行 うのが有利な場合がある。
第 2製法
Figure imgf000011_0002
(式中の記号は前記同様。 ）
本製法は二トリル化合物 （IV) の二トリル基を種々の条件下においてカルボキサ ミド基へと変換し、 本発明化合物 （ I ) を得る方法である。 反応は無溶媒若しくは 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタノール 等のアルコール類、 DMF、 ピリジン、 水、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 等反応 に不活性な溶媒中、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸等の有機酸又は 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムあるいはアン モニァ等の塩基存在下、 室温乃至加熱還流下行うことが出来る。 さらに過酸化水素 等の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 反 応温度は化合物により適宜設定できる。
原料化合物の製法
本発明化合物の原料化合物 （II) 及び （IV) は、 例えば下記合成経路図に示され る公知の反応を用いて常法により製造できる。
製法 1
Figure imgf000012_0001
(式中、 L1は前記 Lと同様の脱離基を示す。 他の記号は前記同様。 ）
原料化合物 （Π) は、 化合物 （vm) とァニリン誘導体 （IX) との置換反応によ り製造できる。 条件は前記第 1製法と同様に行うことができる。
中間体 （Vm) は、 カルボン酸化合物 （VI) を縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシ ルカルポジイミド （DCC) 、 ジイソプロピルカルボジイミド （DIPC) 、 1-ェチル- 3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミ ド （WSC) 、 1，1'-カルボニルビス- 1H- イミダゾ一ル （CDI) 等） 、 場合によっては、 更に添加剤 （例えば、 Ν-ヒドロキシ スクシンイミド （HONSu) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （HOBt) 等） の存 在下、 アンモニアで処理することにより製造することができる。 溶媒としては、 例 えば、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 ピリジン等 が挙げられる。 これらの溶媒は単独で、 又は 2種以上混合して用いられる。
中間体 （VI) は、 化合物 （V) に種々の条件下においてカルボン酸を導入するこ とにより製造できる。 反応はエーテル類、 へキサン等の反応に不活性な溶媒中、 塩 基性条件下 （例えば、 n-ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリチウム、 2，2，6，6-テトラメチルピペリジンリチウム塩 （LiTMP) 、 ジイソプロピルアミンリチ ゥム塩 （LDA) 等、 あるいはこれに反応を補助する Ν,Ν,Ν',Ν'-テトラメチルェチレ ンジァミン （TMEDA) 、 へキサメチルフォスフオラミド （ΗΜΡΑ) 、 DMA等を添 加しても良い） においてァニオン化したのち、 ドライアイスを加えるもしくは二酸 化炭素を吹き込むことにより、 一 78 乃至氷冷下行うことが出来る。 反応温度は化 合物により適宜設定できる。
また、 中間体 （Vm) は、 二トリル化合物 （VII) の加水分解によっても製造でき る。 条件は、 前記第 2製法と同様の条件を適用することができる。
Figure imgf000013_0001
(式中、 L2は前記 Lと同様の脱離基又は R6もしくは R7を、 R8は一置換基を有して いてもよいァリール、 —低級アルキレン—置換基を有していてもよいァリール又は 一置換基を有していてもよいァリール基を、 Wは 0又は NR1をそれぞれ示す。 他 の記号は前記同様。 ）
原料化合物 （IVb) は、 化合物 （IVa) と化合物 （ΧΠ) を反応させることにより製 造できる。 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMSO、 ピリジン等の反応に不活性な溶媒を用い、 冷却下乃至加熱下に反応を行う。 金属塩 塩基存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 原料化合物 （IVa) は、 化合物 （XI) を化合物 （ΙΠ) と反応させることによって製 造できる。 条件は、 前記第 1製法と同様に行うことができる。
中間体 （XI) は、 二トリル化合物 （X) とァニリン誘導体 （IX) との置換反応に より製造できる。 条件は前記第 1製法と同様に行うことができる。
また、 置換基 R1がアルキル、 一 CO—低級アルキル又は— S02—低級アルキル基 である化合物は、 R1が Hである化合物を用い常法により製造できる。 アルキル基 の導入は、 ハロゲン化アルキルやアルキルエステルを用い、 前記第 1製法と同様に 行うことができる。 —CO—低級アルキル又は— S02—低級アルキル基の導入は、 1ヽ ロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 DMF等の不活性溶媒中、 冷却下乃至加熱下、 酸ハライド法、 混合あるいは対称酸無水物法、 活性エステル法、 縮合剤 （DCC、 WSC、 CDI等） 法等により行うことができる。 塩基の存在下に反応させるのが、 反 応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
上記各製法により得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩あるいは水和物な ど各種の溶媒和物として単離され、 精製される。 塩は通常の造塩処理に付すことに より製造できる。
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例え ば、 光学異性体は一般的な光学分割法、 例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー 等により分離できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活性な原料化合物より製造 することもできる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。 特に Syk阻害作用を有す るため、 Sykの関与する以下の疾患の予防 ·治療薬として有用である。 アレルギー 若しくは炎症反応が主たる病因となる疾患 （喘息、 鼻炎、 アトピー性皮虜炎、 接触 性皮膚炎、 蓴麻疹、 食物アレルギー、 結膜炎、 春季カタル等） 、 自己免疫疾患 （慢 性関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 乾せん等） 、 癌等、 免疫反応が関与す る疾患 （臓器移植時の拒絶反応、 移植片対宿主病等） 、 ADCCが関与する疾患 （自 己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症等） 及び血小板凝集が関与する血栓等。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
1 . Sykチロシンキナーゼ阻害試験
1 ) Syk蛋白質作製：
ヒト Syk遺伝子は、 Jurkat細胞より調製した to 1 RNAから、 3'-末端に 8ァミノ 酸残基から成る FLAGタグの遺伝子を結合させた形で、 RT-PCR法を用いてクロ一 ニングした。 増幅させた cDNAをバキュロウィルス発現システム （GIBCO BRL社） に含まれるベクター、 pFASTBAC HTに組み込んだ。 pFASTBAC HTは Sykの 5'- 末端にヒスチジン 6残基から成る His夕グを融合できる設計になっている。 このプ ラスミド DNA をバキュロウィルス発現システムに含まれるコンビテントセル、 DH10BACに形質導入し、 組み換えウィルスの DNAを作製した。 さらに組み換え ウィルスの DNAを Sf-9細胞 （ATCC社） にトランスフエクシヨンすることにより 組み換えウィルス （培養上清） を得た。
この組み換えウィルスを感染させた Sf-9細胞を回収し 1 %Triton X-100を含む溶 菌バッファーで細胞を溶解した。 可溶性画分を遠心分離した後、 上清を TALONレ ジン （CLONTECH社） と混合し、 レジンに Sykの Hisタグ融合蛋白質を吸着させた。 レジンを数回洗浄した後、 ィミダゾールを含むバッファ一で Sykの His夕グ融合蛋白 質を溶出した。
2 ) Band 3ペプチド作製：
ヒ卜赤血球 Band 3 (Harrison, M. L. 等、 J. Biol. Chem. 269： 955-959 (1994)) の Tyr-8を含む 18アミノ酸残基のぺプチド（MEELQDDYEDMMEENLEQ) (配列番号： 1 ) をペプチド合成機を用いて合成した。 Pierce社のピオチン化キットを用いて、 レジンに結合した状態でぺプチドの N-末端をピオチン化し、 HPLCを用いて精製し た。
3 ) SPA系を用いた Sykのチロシンキナーゼ活性の測定：
SPA (Scintillation Proximity Assay) とは、 Amersham社により開発された、 シン チレ—ターを封入したプラスチックビーズの表面に放射活性を有する分子が近接
(結合） した場合にシンチレーシヨンが起こる事を利用したシステムである。 この ビーズには予めストレプトアビジンがコーティングしてあり、基質ペプチドのピオ チン部分がこれに結合するものである。
反応液 （組成： 0.2 ^i g Syk、 50 mM Tris-HCl ( H 8)、 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl、 1 mM DTT、 0.4 M Band 3ペプチド及び 0.1 ^ Ci [ r -33P]ATP (10 mCi/ ml, Amersham社） 50 / 1に、 被験化合物の DMSO溶液を、 1ゥエル当たり 2 n \ (最 終 DMSO濃度は 4%) 添加した。 これを OptiPlate™ (PACKARD社） に調製し、 室温 (20〜25で） で 1時間静置しチロシンリン酸化を行った。
0.25 mg SPAビーズ、 50 M ΑΤΡ、 5 mM EDTA及び 1% Triton X-100を含む PBS (反応停止液） を 1ゥエル当たり 150 1添加して反応を停止させた。
プレートをシールして攪拌し、室温で 1 5分間静置した後、 プレートを 1,500回転 で 3分間遠心し、 SPAビーズを沈降させた。 TOP COUNT (PACKARD社） を用い て各ゥエルの放射活性を測定し、 Sykによるチロシンリン酸化活性を算出した。
4 ) 結果：
本発明の実施例化合物は Sykに対し、 I C5。値 0. 05 ^ M以下の阻害活性を示した。 ま た、 カルボキサミド基に置換基を有する比較化合物 （2- (2 -アミノエチルァミノ） - N-メチル -4- (3-卜リフルォロメチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド及び 2 -（2-ァミノェチルァミノ） -N， N -ジメチル- 4- (3-トリフルォロメチルァ二リノ）ピ リミジン- 5-カルボキサミド） は、 l w Mで全く阻害作用を示さなかった。
2 . セロトニン遊離試験
Collado-Escobar (Collado-Escobar, D. 等、 J. Immunol. 144： 3449-3457 (1990)) らに より報告された方法に従つた。
実施例 2、 8、 1 0及び 1 1の化合物はセロトニンの遊離に対し、 I C5。値 0. 1 ii M以下の阻害活性を示した。
3 . マウス受身皮虜アナフィラキシー反応 （PCA) 試験
5週齢雄性 ICR (CD-I) マウスをエーテルによる軽麻酔下、 右耳介皮下に抗ジニ ト口フエニル -IgE(DNP-IgE) (DNP-IgE産生ハイブリドーマを腹腔内投与した Balb/c マウスの腹水粗精製品を 1,000倍希釈したもの） を 10 1皮下投与することによ り感作した。感作の 24時間後に 50 H gの DNP化牛血清アルブミンを含む 0.5%ェ バンスブル一溶液、 200 1を静脈内投与し、 さらにその 30分後にマウスを放血 致死させ両耳を採取した。被験化合物およびコントロールとしてべヒクルのみを抗 原チャレンジの 30分前に皮下投与あるいは 2時間前に経口投与した。 組織中の色 素はホルムアミドにより抽出し、 620 nmで比色定量した。 PCA反応により組織に 漏出した色素量は右耳の色素含量より左耳の色素含量を除した値を用いた。
被験化合物による PCA抑制率は次式により計算した。 なお、 式中、 C :べヒクル のみ投与時 PCA反応により組織に漏出した色素量、 X：被験化合物投与時 PCA反 応により組織に漏出した色素量を示す。
抑制率 （％) = (C-X) X 100/ C
実施例 2、. 8、 1 0及び 1 1の化合物は PCA反応を良好に抑制した。
上記の 1〜 3実験結果より、本発明化合物は炎症性メディエーターの遊離を阻害 し、 アナフィラキシー反応を抑制、 特に Syk阻害作用を有する事が確認され、 Syk の関与する疾患の予防 ·治療薬として有用である事が明らかである。
一般式 （I ) で示された化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として 含有する医薬組成物は、 当分野において通常用いられている薬剤用担体、 賦形剤等 を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。 投与は錠剤、 丸 剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 又は、 静注、 筋注等の注 射剤、 坐剤、 点眼剤、 眼軟膏、 経皮用液剤、 軟膏剤、 経皮用貼付剤、 経粘膜液剤、 経粘膜貼付剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用 いられる。 このような固体組成物においては、 ひとつ又はそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒド ロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不 活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤ゃ繊 維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトースのような安定化剤、 グル 夕ミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は 丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質 のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば 精製水、エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を含有する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理 食塩液が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのような アルコール類、 ポリソルベート 80 (商品名） 等がある。 このような組成物は、 さら に等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでも よい。 これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照 射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌 水又は無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤としては固体、 液体、 半固体状のものであり、 自体公知の方 法に従って製造することができる。 例えば公知の pH調整剤、 防腐剤、 増粘剤ゃ賦形 剤が適宜添加され、 固体、 液体若しくは半固体状に成形される。 経鼻剤は通常のス プレー器具、 点鼻容器、 チューブ、 鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は、 体重当たり約 0.001から 100 mg/kg、 好ま しくは 0.1〜10 mg/kgが適当であり、 これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投 与する。 静脈投与される場合は、 1日の投与量は、 体重当たり約 0.0001から 10 mg/ kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。 また、 経粘膜剤としては、 体 重当たり約 0.001から 10 mg kgを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。 投与量は 症状、 年令、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記実施例 に記載の化合物に限定されるものではない。 また原料化合物の製法を参考例に示す。 参考例 1
2,2，6，6-テトラメチルビペリジンの THF溶液に氷冷下 π-ブチルリチウムを加え、 更に、 2,6-ジクロロビラジンの THF溶液を- 78でで加えた。 30分攪拌後、 反応溶液 にドライアイスを加え 30分攪拌後、 1M塩酸を加え、以下常法により精製して、 3,5- ジクロロビラジン- 2-カルボン酸を得た （淡黄色固体） 。 FAB-MS: 191 (M-H) -。
参考例 2
3,5-ジクロロビラジン- 2-カルボン酸に塩化チォニルを加え、 30分加熱還流し、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣にジクロロメタンを加え、 アンモニア水を氷冷下加え 1 時間攪拌後、 以下常法により精製して、 3，5-ジクロロビラジン- 2-カルボキサミドを 得た （淡黄色固体） 。 FAB-MS: 192 (M+H)+。
参考例 3
文献 （W. Η· Schlichter及び A. W. Frahm、 Arch. Pharm. , 326, 429-436 ( 1993) ) に記載の方法により合成した (l，S，lR，2S)-N-[2-(l，-フエニルェチルァミノ）シクロへ キシルァミノ]ベンズアミド 一塩酸塩に濃塩酸を加え、 3日間加熱還流した。 以下 '常法により精製後造塩して、 （1，S，lR，2S)-2-(l '-フエニルェチルァミノ）シクロへキシ ルァミン 二塩酸塩を得た （無色固体） 。 FAB-MS: 219 (M+H)+。
参考例 4
3，5-ジクロロビラジン- 2-カルボキサミドのァセトニトリル溶液に 3-メチルァニ リン及び N，N-ジィソプロピルェチルァミンを加え Π時間加熱還流後、 以下常法に より精製して、 5-クロ口- 3- (3-メチルァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミドを得た
(黄色固体） 。
参考例 5
6-(3-ブロモア二リノ）-2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキシルァ ミノ] -4-クロ口ピリミジン- 5-カルボ二トリルの DMSO 溶液に炭酸カリウム及び、 31%過酸化水素水を加え、 室温下 13 時間攪拌後、 常法により精製して、 6-(3-プロ モアニリノ） -2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキシルアミノト 4-ヒ ドロキシピリミジン- 5-カルボキサミドを得た （黄色固体） 。
参考例 6 2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキシルァミノ] -4-クロ口 -6-(3-メ チルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボ二卜リル及び DMFの混合物に 0-クロロフエノ ール及び 60%水素化ナトリウムを氷冷下加え、 室温下 3 0分間、 7 0でで 5時間攪 拌後、 常法により精製して、 2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキシ ルアミノト 4-(2-クロ口フエノキシ )-6-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボ二卜 リルを得た （無色結晶） 。
参考例 7
ベンジルアルコールと DMFの混合物に 60%水素化ナトリゥムを氷冷下加え、 こ の混合物に 2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキシルァミノ] -6-クロ 口- 4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボ二トリルを加え、 60でにて 40分間攪 拌し、 反応液に蒸留水を加え生じた沈殿物を濾取した。 この濾物を以下参考例 4と 同様に処理して、 2-(cis-2-ァミノシクロへキシルァミノ） -4-ベンジルォキシ -6-(3-メチ ルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミドを得た （無色固体） 。
以下、 市販の化合物あるいは文献等で公知の化合物を用い、 上記の参考例 4の方 法と同様にして表 1に示す参考例 8〜 2 3の化合物を、参考例 5の方法と同様にし て表 1に示す参考例 2 4及び 2 5の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製 造した。 参考例 4〜2 5の化合物の構造及び物理化学的データを表 1に示す。 実施例 1
6-クロ口- 2-(3-メチルァニリノ）ピリジン- 3-カルボキサミド 223 mgとトルエンの 混合物に cis-l，2-シクロへンキサンジァミン 486 mgを加え、 5日間加熱還流した。 反応混合液を室温に戻し生じた沈殿物を濾取し、 6-(cis-2-ァミノへキシルァミノ;) - 2-(3-メチルァニリノ）ピリジン- 3-カルボキサミド 一塩酸塩 172 mg を褐色固体と して得た。
実施例 2
5-クロ口- 3-(3-メチルァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミド 605 mgとァセトニト リル 10 mlの混合物に cis-l，2-シクロへキサンジァミン 2.76 mlを加え、 4時間加熱 環流した。 反応混合液を室温に戻し生じた沈殿物を濾取した。 得られた固体をクロ 口ホルム及び 2-プロパノールの混合溶媒に溶解し、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を DMF 767
—酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して、 5-(cis-2-ァミノへキシルァミノ) -3-(3-メチ ルァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミド 230 mgを黄色結晶として得た。
実施例 3
2-(cis-2-ァミノへキシルァミノ） -4-ベンジルォキシ -6-(3-メチルァニリノ）ピリミジ ン -5-カルボキサミド 558 mg、 エタノール 10 ml及び THF 20 mlの混合物に 10%パ ラジウム—炭素粉末 200 mgを加え、 常圧水素雰囲気下、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合液に蒸留水を加え濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をエタノール一水の 混合溶媒から再結晶して、 2-(cis-2-ァミノへキシルアミノ) -4-ヒドロキシ -6-(3-メチル ァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド 267 mgを無色固体として得た。
実施例 4
6-(3-ブロモアニリノ） -2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシルアミノト 4-ヒドロキシピリミジン -5-力ルポキサミド 326 mgとメタノール 10 mlの混合物に 4M塩酸—酢酸ェチル溶液 5 mlを加えて室温にて 12時間攪拌した。 反応後、 析出 物を濾取することにより 6-(3-ブロモアニリノ） -2-(cis-2-アミノシクロへキシルアミ ノ) -4-ヒドロキシピリミジン- 5-カルボキサミド 110 mgを得た （無色結晶） 。
以下、 上記の実施例 1の方法と同様にして表 2に示す実施例 5〜 7の化合物を、 実施例 2の方法と同様にして表 2に示す実施例 8〜1 1の化合物を、 実施例 3の方 法と同様にして表 2に示す実施例 1 2〜 1 4の化合物を、 実施例 4の方法と同様に して表 2に示す実施例 1 5及び 1 6の化合物を、 それぞれ対応する原料を使用して 製造した。 実施例 1〜1 6の化合物の構造及び物理化学的データを表 2に示す。
また、 表 3〜1 1に本発明の別の化合物の構造を示す。 これらは、 上記の製造法 や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用 いることにより、 容易に合成することができる。
表中、 次に示す略号を用いる。 また、 置換基の前の数字は置換位置を示し、 数字 が複数個あるものは複数の置換を示す。 例えば 3，5-Meは 3,5-ジメチルを示す。
Rex：参考例番号、 Ex：実施例番号、 Cmpd：化合物番号、 Ph： フエニル、 Me： メチル、 Et：ェチル、 tBu： tert-ブチル、 Boc： tBuO-CO-、 Bn：ベンジル、 Ac：ァセ チル、 BCA： cis-2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキシルァミノ、 PEA : (rS，lR，2S)-2-il，-フエニルェチルァミノ）シクロへキシルァミノ、 CCA : cis-2-ァミノ シクロへキシルァミノ、 ACA : (lR，2S)-2-アミノシクロへキシルァミノ。 Sal :塩（空 欄：フリー体； HC1：塩酸塩） 、 Dat：物理化学的データ （F： FAB-MS(M+H)+； FN： FAB-MS(M-H)"； M：融点 （で） ； A：比旋光度 [ a〗D (MeOH) ) 。 また、 R2力^ 3,4-(CH)4の化合物は隣接するベンゼン環と一体となって 2-ナフチル基を、 OCH20 はメチレンジォキシ基をそれぞれ示す。
Figure imgf000023_0001
:£1卜
5o
〇
Figure imgf000024_0001
表 3
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0003
表 4
Figure imgf000025_0002
Cmpd R2 Cmpd R2 Cmpd R2 Cmpd R2
37 2-Br 46 2-H2N 55 2-PhO 64 3-Et
38 3-Br 47 3-H2N 56 3-PhO 65 4-Et
39 4-Br 48 4-H2N 57 4-PhO 66 3-Pr
40 2-C1 49 2-Ac 58 2-MeO 67 3-Bu
41 3-C1 50 3-Ac 59 3-MeO 68 3,5-Cl
42 4-C1 51 4-Ac 60 4-MeO 69 3,5-MeO
43 2-HOCH2 52 2-MeS 61 2-Me 70 2,3-OCH20
44 3-HOCH2 53 3-MeS 62 4-Me 71 3,4-OCH20
45 4-HOCH2 54 4-MeS 63 2-Et 72 3，4-(CH)4 o/oo £s.nS,.卜
Figure imgf000026_0001
表 6
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0003
表 7
Figure imgf000027_0002
Cmpd R2 Cmpd R2 Cmpd R2 Cmpd R2
157 2-Br 166 2-HOCH2 175 2-MeS 184 4-Me
158 3-Br 167 3-HOCH2 176 3-MeS 185 2-Et
159 4-Br 168 4-HOCH2 177 4-MeS 186 3-Et
160 2-C1 169 2-H2N 178 2-PhO 187 4-Et
161 3-C1 170 3-H2N 179 3-PhO 188 3,5-MeO
162 4-C1 171 4-H2N 180 4-PhO 189 3,5-Me
163 2-F 172 2-Ac 181 2-MeO 190 2,3-OCH20
164 3-F 173 3-Ac 182 4-MeO 191 3,4-OCH20
165 4-F 174 4-Ac 183 2-Me 192 3，4-(CH)4 表 8
Figure imgf000028_0001
表 9
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0003
表 1 0
Figure imgf000029_0002
Cmpd R2 Cmpd R2 Cmpd R2 Cmpd R2
277 2-F 286 2-H2N 295 2-PhO 304 2-Bu
278 3-F 287 3-H2N 296 3-PhO 305 3-Bu
279 4-F 288 4-H2N 297 4-PhO 306 4-Bu
280 2-C1 289 2-Ac 298 2-MeO 307 3,5-Cl
281 3-C1 290 3-Ac 299 3-MeO 308 3,5-MeO
282 4-C1 291 4-Ac 300 4-MeO 309 3,5-Me
283 2-HOCH2 292 2-MeS 301 2-Et 310 2,3-OCH20
284 3-HOCH2 293 3-MeS 302 3-Et 311 3，4-OCH20
285 4-HOCH2 294 4-MeS 303 4-Et 312 3，4-(CH)4
Figure imgf000030_0001
Cmpd R1 Y Z Cmpd R1 Y Z
313 Me 319 C(NHPh)
314 Ac CH CH 320 C(NMePh)
315 MeS02 321 H N C-Me
316 Me 322 C-Ph
317 Ac CH N 323 C-OMe
318 MeSQ2

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 （I ) で示されるヘテロ環カルボキサミド誘導体又はその塩。
Figure imgf000031_0001
[式中の記号は以下の意味を有する。
A：置換基を有していてもよい低級アルキレン、 置換基を有していてもよいァリ一 レン、置換基を有していてもよいへテロアリーレン又は置換基を有していてもよい シクロアルキレン、
X : NR4、 CONR4、 NR4CO、 O又は S、
Y及び Z間の点線：結合の存在 （Y=Z) 又は非存在 （Υ— Ζ) 、
Υ— Ζ： N(R5)— C(0)、 C(O)— N(R5)、 N(R5)— N(R5)又は C(O)— C(0)、
Y=Z : N=C(R6)、 C(R7)=N、 N=N又は C(R7)=C(R7)、
R1, R4 : H、 低級アルキル、 —CO—低級アルキル又は— S02—低級アルキル、 R2 : H、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロゲンで置換された低級アルキル、 — 0—低 級アルキル、 一 S—低級アルキル、 —0—ァリール、 —0—低級アルキレン—ァリ一 ル、 一S—低級アルキレンーァリール、 ニトロ又はシァノ基、
R3 :— C02H、 —C02—低級アルキル、 —低級アルキレン— C02H、 —低級アルキレ ン— C02—低級アルキル、 一 CONHOH、 — CONHO—低級アルキル、 —低級アルキ レン— CONHOH、 一低級アルキレン— CONHO—低級アルキル、 — NH2、 - (プロ ドラッグ化された NH2) 、 —低級アルキレン一 NH2又は—低級アルキレン— （プロ ドラッグ化された NH2) 、
R5：同一あるいは互いに異なって、 H又は低級アルキル基、
R6 :低級アルキル、 一 OH、 一 0—低級アルキル、 —0—置換基を有していてもよい ァリール、 一 0—低級アルキレン—置換基を有していてもよいァリール、 — NR1— 置換基を有していてもよいァリール、 —CO—低級アルキル又は一置換基を有して いてもよいァリール基、
R7：同一あるいは互いに異なって、 H又は R6と同一の基。 ]
2 . Xが NR4かつ Aが低級アルキレン又はシクロアルキレンである請求の範囲 1 記載の化合物又はその塩。
3 . Y=Zが、 N=C(R6)、 C(R7)=N又は C(R7)=C(R7)である請求の範囲 2記載の化 合物又はその塩。
4 . 6-(2-アミノエチルァミノ） -2-(3-ェチルァニリノ）ピリジン- 3-カルボキサミド、 6-(2-アミノエチルァミノ） -2-(3-トリフルォロメチルァニリノ）ピリジン- 3-カルボキ サミド、 2-(2-アミノエチルァミノ） -4-ヒドロキシ -6-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-力ルポキサミド、 6-(cis-2-ァミノシクロへキシルァミノ )-2-(3-メチルァニリノ）ピリ ジン- 3-カルボキサミド、 6-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -2-(3,5-ジメチルァニ リノ）ピリジン- 3-カルボキサミド、 5-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -3-(3-メチ ルァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミド、 5-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -3- (3-メトキシァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミド、 5-(cis-2-アミノシクロへキシルァ ミノ )-3-(3-フエノキシァニリノ）ピラジン -2-力ルポキサミド、 5-(cis-2-アミノシクロ へキシルアミノ) -3-(4-メチルスルファニルァニリノ）ピラジン- 2-カルボキサミド、 5-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ )-3-(3，5-ジメトキシァニリノ）ピラジン- 2-カル ポキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -4-ヒドロキシ -6-(3-メチルァニリ ノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ) -4-(3-プロ モア二リノ) -6-ヒドロキシピリミジン- 5-カルボキサミド及び 2-(cis-2-アミノシクロ へキシルァミノ） -4-(2-クロロフエノキシ) -6-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カル ボキサミドから選択される請求の範囲 1記載の化合物又はその塩。
5 . 請求の範囲 1記載の化合物又はその塩と、 製薬学的に許容される担体とからな る医薬組成物。
6 . Syk阻害剤である請求の範囲 1記載の化合物又はその塩と、 製薬学的に許容さ れる担体とからなる医薬組成物。
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Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008081928A1 (ja) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾロピリミジン化合物
US7550473B2 (en) 2003-01-30 2009-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
US7601714B2 (en) 2004-07-08 2009-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
WO2010128659A1 (ja) 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
WO2012002577A1 (ja) 2010-06-30 2012-01-05 富士フイルム株式会社 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
WO2012053606A1 (ja) * 2010-10-22 2012-04-26 アステラス製薬株式会社 アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
WO2013047813A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
WO2013078466A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
WO2013099041A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 富士フイルム株式会社 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
WO2014157687A1 (ja) * 2013-03-29 2014-10-02 大鵬薬品工業株式会社 アセトアミド基を有する１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
JP2015091806A (ja) * 2008-04-16 2015-05-14 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋ又はｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド類
US9290481B2 (en) 2012-05-16 2016-03-22 Novartis Ag Monocyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9505748B2 (en) 2012-11-08 2016-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNα responses
US9579320B2 (en) 2008-04-16 2017-02-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US9868729B2 (en) 2008-04-16 2018-01-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2316459B1 (en) * 2002-07-29 2013-11-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in methods of treating or preventing autoimmune diseases
US20040253178A1 (en) * 2002-12-20 2004-12-16 Shane Atwell Crystals and structures of spleen tyrosine kinase SYKKD
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
DK1660458T3 (da) * 2003-08-15 2012-05-07 Irm Llc 2, 4-pyrimidindiaminer egnede i behandling af neoplastiske sygdomme, in-flammatoriske lidelser og lidelser i immunsystemet.
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
MY148427A (en) 2006-12-08 2013-04-30 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
JP2012515148A (ja) 2009-01-13 2012-07-05 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋキナーゼ阻害剤としてのピリミジンカルボキサミド誘導体
JP5487692B2 (ja) 2009-04-10 2014-05-07 国立大学法人京都大学 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法
CN102458402B (zh) * 2009-06-12 2013-10-02 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的烟酰胺化合物
MA33909B1 (fr) 2009-12-23 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Pyrrolidinones accoles en tant d'inhibiteurs de syk
EP2975027A1 (en) 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US8846928B2 (en) 2010-11-01 2014-09-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
WO2012061415A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
CN105001165B (zh) 2011-04-22 2020-06-23 西格诺药品有限公司 取代的二氨基嘧啶其组合物，和用其治疗的方法
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
EP2707357B1 (en) 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
JP2014513686A (ja) 2011-05-10 2014-06-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｙｋ阻害薬としてのアミノピリミジン
EP2723739B1 (en) 2011-06-22 2016-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9006444B2 (en) 2011-10-05 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
KR20140108594A (ko) 2012-01-10 2014-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리다진 아미드 화합물 및 syk 저해제로서의 이의 용도
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US20140113931A1 (en) * 2012-06-22 2014-04-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted picolinamide kinase inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9376418B2 (en) 2012-06-22 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
US9040530B2 (en) * 2012-06-22 2015-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
US9533989B2 (en) 2012-09-18 2017-01-03 Ziarco Pharma Ltd. Substituted pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2909174A1 (en) 2012-10-19 2015-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of syk
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
US9598405B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
CN104870437A (zh) * 2013-01-17 2015-08-26 四川恒康发展有限责任公司 三嗪化合物、其药用盐、异构体或水合物及其药物组合物
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
BR112016008632A8 (pt) 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
WO2015095444A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015095445A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015094997A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9834548B2 (en) 2014-02-14 2017-12-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyridazine compounds as JAK inhibitors
WO2015138273A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
JP6903577B2 (ja) 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
CA3210612A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US20180022710A1 (en) 2015-01-29 2018-01-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
AU2016270907B2 (en) * 2015-06-02 2020-09-17 Pharmacyclics Llc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2017019487A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
RS61816B1 (sr) * 2017-03-30 2021-06-30 Bristol Myers Squibb Co Postupak za pripremu 6-(ciklopropanamido)-4-((2-metoksi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-n-(metil-d3)piridazin-3-karboksamida
WO2019076817A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Bayer Animal Health Gmbh USE OF FUSED HETEROAROMATIC PYRROLIDONES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES IN ANIMALS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0776562A (ja) * 1992-11-27 1995-03-20 Ciba Geigy Ag ジアミノ安息香酸誘導体
WO1995017888A1 (en) * 1993-12-30 1995-07-06 Smithkline Beecham Corporation Phenylmethyl hexanamides, and the use thereof
WO1999031073A1 (fr) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1405308A (en) 1972-12-13 1975-09-10 Basf Ag Amino-pytidines as coupling components for azo dyes
US4442095A (en) * 1982-12-27 1984-04-10 Merck & Co., Inc. N-[(5-Halo-2,6-(substituted)pyrazinyl)methylene]amine antimicrobial compounds, compositions and use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0776562A (ja) * 1992-11-27 1995-03-20 Ciba Geigy Ag ジアミノ安息香酸誘導体
WO1995017888A1 (en) * 1993-12-30 1995-07-06 Smithkline Beecham Corporation Phenylmethyl hexanamides, and the use thereof
WO1999031073A1 (fr) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide

Cited By (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550473B2 (en) 2003-01-30 2009-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
US7601714B2 (en) 2004-07-08 2009-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
WO2008081928A1 (ja) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾロピリミジン化合物
US9868729B2 (en) 2008-04-16 2018-01-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2015091806A (ja) * 2008-04-16 2015-05-14 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋ又はｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド類
US9579320B2 (en) 2008-04-16 2017-02-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US11414410B2 (en) 2008-04-16 2022-08-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US10533001B2 (en) 2008-04-16 2020-01-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9487491B2 (en) 2009-05-08 2016-11-08 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
JP5364159B2 (ja) * 2009-05-08 2013-12-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
EP3009428A1 (en) 2009-05-08 2016-04-20 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
US8969336B2 (en) 2009-05-08 2015-03-03 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
WO2010128659A1 (ja) 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
KR101789129B1 (ko) 2010-06-30 2017-11-20 후지필름 가부시키가이샤 신규 니코틴아미드 유도체 또는 그 염
WO2012002577A1 (ja) 2010-06-30 2012-01-05 富士フイルム株式会社 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
US8895585B2 (en) 2010-06-30 2014-11-25 Fujifilm Corporation Nicotinamide derivative or salt thereof
JP5744021B2 (ja) * 2010-06-30 2015-07-01 富士フイルム株式会社 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
WO2012053606A1 (ja) * 2010-10-22 2012-04-26 アステラス製薬株式会社 アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
US9145414B2 (en) 2011-09-30 2015-09-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
WO2013047813A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
JPWO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2015-03-30 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
US9359308B2 (en) 2011-11-23 2016-06-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
EP2782579A4 (en) * 2011-11-23 2015-08-26 Portola Pharm Inc PYRAZINKINASEINHIBITOREN
WO2013078466A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
KR102019530B1 (ko) * 2011-11-23 2019-09-06 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피라진 키나아제 저해제
JP2014533731A (ja) * 2011-11-23 2014-12-15 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
KR20140093285A (ko) * 2011-11-23 2014-07-25 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피라진 키나아제 저해제
CN104024226A (zh) * 2011-12-28 2014-09-03 富士胶片株式会社 新型的烟酰胺衍生物或其盐
US9051310B2 (en) 2011-12-28 2015-06-09 Fujifilm Corporation Nicotinamide derivative or salt thereof
EP2799431A4 (en) * 2011-12-28 2015-05-13 Fujifilm Corp NEW DERIVATIVE OF NICOTINAMIDE OR SALT THEREOF
CN104024226B (zh) * 2011-12-28 2016-06-01 富士胶片株式会社 新型的烟酰胺衍生物或其盐
WO2013099041A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 富士フイルム株式会社 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
RU2576623C2 (ru) * 2011-12-28 2016-03-10 Фуджифилм Корпорэйшн Новое производное никотинамида или его соль
US9290481B2 (en) 2012-05-16 2016-03-22 Novartis Ag Monocyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives
US11021475B2 (en) 2012-11-08 2021-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
US9505748B2 (en) 2012-11-08 2016-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNα responses
US10000480B2 (en) 2012-11-08 2018-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
US10526321B2 (en) 2012-11-08 2020-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
USRE47929E1 (en) 2012-11-08 2020-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNα responses
WO2014157687A1 (ja) * 2013-03-29 2014-10-02 大鵬薬品工業株式会社 アセトアミド基を有する１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
US9656988B2 (en) 2013-12-05 2017-05-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

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