WO2012002577A1 - 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩 - Google Patents

新規なニコチンアミド誘導体またはその塩 Download PDF

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秀安 藤原
佐藤 公彦
真介 水本
雄一朗 佐藤
秀樹 栗原
羊平 久保
飛翼 中田
康隆 馬場
田村 崇
栄喜 国吉
真二 萩原
真理 山本
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Definitions

  • the present invention relates to a nicotinamide derivative having a Syk inhibitory action or a salt thereof.
  • Spleen Tyrosine Kinase a non-receptor type intracellular tyrosine kinase, plays an essential role in B cell activation and intracellular signal transduction system via Fc receptor.
  • Syk is involved in Fc ⁇ RI signal which is an immunoglobulin E receptor in mast cells and basophils, and regulates inflammatory mediators such as histamine and leukotriene and cytokine production from these cells, while monocytes And dendritic cells have a role of transmitting activation signals by Fc ⁇ receptor stimulation into cells (Non-patent Documents 1 and 2).
  • Syk has also been reported to be involved in cytokine signaling by integrins, IL-13, IL-15, and the like (Non-patent Documents 3 and 4).
  • B cells In B cells, signals are transmitted into cells via BCR (B cell antigen receptor) expressed on the cell membrane, thereby causing cell activation and differentiation, leading to antibody production.
  • BCR B cell antigen receptor
  • Non-patent Documents 5 and 6 It is expected to suppress various cellular responses by inhibiting Syk (Non-patent Documents 5 and 6).
  • type I allergy which is an immediate allergic reaction
  • immunoglobulin E binds to Fc ⁇ RI, which is a high affinity IgE receptor, and allergen binds to it to activate Fc ⁇ RI.
  • Allergic symptoms are manifested by promoting the release of mediators.
  • Inhibiting the activity of Syk is useful for the treatment of bronchial asthma, allergic rhinitis, urticaria, atopic dermatitis and the like, which are typical diseases of type I allergy, by suppressing the activation of Fc ⁇ RI. Be expected.
  • inhibiting Syk activity is considered to be able to control immune reactions other than type I allergy through suppressing activation and maturation of immune B cells and antibody production. Therefore, it is expected to be effective for autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, etc.), autoimmune hemolytic anemia, nephrotic syndrome, contact dermatitis and the like. Moreover, since inhibiting Syk activity can also suppress macrophage activation, it is expected to be effective for idiopathic thrombocytopenic purpura.
  • Syk activity inhibition can be used not only for immune / inflammatory diseases, but also for the treatment of proliferative diseases of various lymphomas and lymphocytic leukemias through the suppression of proliferation and proliferation of lymphocytes including B cells. Expected to be effective. It is also expected to be effective for acute myeloid leukemia by controlling the proliferation and differentiation of bone marrow cells.
  • Syk is known to be involved in signals via integrin, which is a cell adhesion molecule. Since Syk is expressed in platelets and is involved in its activation, its inhibitors are expected to be effective as therapeutic agents for diseases associated with platelet activation.
  • Patent Documents 1 to 4 Many compounds having Syk inhibitory activity have been reported (Patent Documents 1 to 4). In clinical trials targeting rheumatoid arthritis and idiopathic thrombocytopenic purpura (Non-Patent Document 7), Compounds having Syk and / or JAK inhibitory activity have been reported (Patent Documents 5 to 8).
  • a nicotinamide derivative having a specific structure or a salt thereof has excellent Syk inhibitory activity, and has completed the present invention. That is, the nicotinamide derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is represented by the following general formula (I).
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 may be a C 1-12 alkyl group which may have at least one substituent, a C 2-12 alkenyl group which may have at least one substituent, or at least one substituent.
  • R 3 represents an aryl group which may have at least one substituent or a heterocyclic group which may have at least one substituent;
  • R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, a C 1-12 alkyl group which may have at least one substituent, a C 2-12 alkenyl group which may have at least one substituent, Or the C2-12 alkynyl group which may have at least one substituent is shown.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the above nicotinamide derivative or a salt thereof, in particular, a pharmaceutical composition for treatment of a Syk-related disease containing the above nicotinamide derivative or a salt thereof, and the above nicotine.
  • a method for treating a Syk-related disease the treatment of the nicotinamide derivative or a salt thereof
  • a method comprising the step of administering an effective amount to a mammal, including a human; a method of treating a disease selected from the group consisting of rheumatism and idiopathic thrombocytopenic purpura, comprising the nicotinamide derivative or
  • a method comprising administering a therapeutically effective amount of a salt to a mammal, including a human.
  • the nicotinamide derivative of the present invention or a salt thereof has excellent Syk inhibitory activity and is useful as a pharmaceutical composition for the treatment of Syk-related diseases.
  • FIG. 1 shows the results of an intracellular phosphorylation signaling assay.
  • FIG. 2 shows the results of the osteoclast differentiation assay.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C 1-12 alkyl group is a straight chain or branched chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl groups.
  • the C 1-6 alkyl group is a linear or branched C 1-6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl groups.
  • An alkyl group is meant.
  • the C 2-12 alkenyl group is a linear or branched C 2 -2 group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octenyl groups.
  • a 12 alkenyl group is meant.
  • the C 2-6 alkenyl group means a linear or branched C 2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups. means.
  • the C 2-12 alkynyl group means a linear or branched C 2-12 alkynyl group such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl and octynyl.
  • the C 2-6 alkynyl group means a linear or branched C 2-6 alkynyl group such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl.
  • a C3-8 cycloalkyl group means a C3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • C 5-7 cycloalkyl means a cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
  • An aryl group means a phenyl, naphthyl, indanyl or indenyl group.
  • the Al C 1-6 alkyl group means benzyl, 2-phenyl-2-yl, diphenylmethyl, trityl, Al C 1-6 alkyl groups such as phenethyl and naphthylmethyl.
  • the C 1-6 alkylene group means a linear or branched C 1-6 alkylene group such as methylene, ethylene, propylene, butylene and hexylene.
  • the C 2-6 alkenylene group means a linear or branched C 2-6 alkenylene group such as vinylene, propenylene, butenylene and pentenylene.
  • the C 2-6 alkynylene group means a linear or branched C 2-6 alkynylene group such as ethynylene, propynylene, butynylene and pentynylene.
  • the C 1-6 alkoxy group is linear or branched C 1-6 such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • An al C 1-6 alkoxy group means an al C 1-6 alkyloxy group such as benzyloxy, phenethyloxy and naphthylmethyloxy.
  • An aryloxy group means a phenoxy or naphthyloxy group.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl.
  • An al C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means an al C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl.
  • the C 2-12 alkanoyl group means a linear or branched C 2-12 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl.
  • An aroyl group means a benzoyl or naphthoyl group.
  • the heterocyclic carbonyl group means nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl or furoyl group.
  • the ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group is an amino acid (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine. , Tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline, and the like.) N-terminal derived from ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group which may be protected.
  • Acyl group means formyl group, succinyl group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group, C 2-12 alkanoyl group, aroyl group, heterocyclic carbonyl group or ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group.
  • An acyl C 1-6 alkyl group means an acyl C 1-6 alkyl group such as acetylmethyl, benzoylmethyl and 1-benzoylethyl groups.
  • the C 2-6 alkanoyloxy group means a linear or branched C 2-6 alkanoyloxy group such as acetyloxy and propionyloxy.
  • An aroyloxy group means a benzoyloxy or naphthoyloxy group.
  • the acyloxy group means a C 2-6 alkanoyloxy group or an aroyloxy group.
  • acyloxy C 1-6 alkyl group means acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, a benzoyloxy methyl and 1- acyloxy C 1-6 alkyl group such as (benzoyloxy) ethyl.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group (where C 1-6 means the carbon number of the alkoxy group) means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl
  • a linear or branched C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as Al C 1-6 alkoxycarbonyl group (where C 1-6 means the number of carbon atoms of the alkoxy group) means an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
  • An aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.
  • An arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • a silyl group means a trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl group.
  • Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, homopiperidinyl, octahydroazosinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, pyrazylyl
  • a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring such as pyridazinyl, pyrimidinyl, homopiperazinyl, triazolyl and tetrazolyl groups.
  • a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group means a tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl or pyranyl group.
  • the monocyclic sulfur-containing heterocyclic group means a thienyl group.
  • the monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group is a monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic ring containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as hetero atoms forming the ring, such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and morpholinyl groups. Means a formula group.
  • a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group is a heterocycle that forms the ring such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl and 1,1-dioxidethiomorpholinyl groups.
  • a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group containing only nitrogen and sulfur atoms as atoms.
  • the monocyclic heterocyclic group is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, a monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, or a monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group. It means a group or a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group includes indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, quinolyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, quinolidinyl, Cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, indolizinyl, dihydrocyclopentapyridyl, triazolopyridyl, pyrazolopyridyl, pyridopyrazyl, purinyl, pteridinyl and quinuclidinyl groups Means a bicyclic nitrogen-containing hetero
  • Bicyclic oxygen-containing heterocyclic groups are 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromanyl, chromenyl, isochromanyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,3-benzodi It means a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a hetero atom forming the ring, such as oxanyl and 1,4-benzodioxanyl group.
  • the bicyclic sulfur-containing heterocyclic group is a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group containing only a sulfur atom as a hetero atom forming the ring, such as 2,3-dihydrobenzothienyl and benzothienyl groups. Means.
  • Bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic groups include benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxynopyridyl, 1,3- It means a bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group containing only nitrogen and oxygen atoms as the hetero atoms forming the ring, such as dioxolopyridyl and dihydropyridoxazinyl groups.
  • Bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic groups are those containing nitrogen and sulfur atoms as heterogeneous atoms forming the ring, such as benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiadiazolyl, and thiazopyridyl groups. It means a cyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • a bicyclic heterocyclic group is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, or a bicyclic nitrogen-containing group. -An oxygen heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • the heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group.
  • Cyclic amino groups include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzomorpholinyl, dihydropyridoxazinyl and quinuclidinyl 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered ring, condensed ring or bridged ring containing one or more nitrogen atoms as hetero atoms forming the ring, and further containing one or more oxygen atom or sulfur atom
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, Inc.) Sons, INC.). Specifically, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an al C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a silyl group.
  • the hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, 16-299, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, Inc.). Sons, INC.).
  • C 1-6 alkyl group C 2-6 alkenyl group, ar C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, ar C 1-6 alkoxy C 1- 6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, al C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, silyl group, tetrahydrofuranyl group or tetrahydropyranyl group .
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, Inc.) Sons, INC.). Specifically, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an ar C 1-6 alkoxy C 1 Examples include a -6 alkyl group, an acyl C 1-6 alkyl group, an acyloxy C 1-6 alkyl group, and a silyl group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group.
  • Aliphatic hydrocarbons include pentane, hexane or cyclohexane.
  • halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform or dichloroethane.
  • alcohols include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, and 2-methyl-2-propanol.
  • glycols include ethylene glycol, propylene glycol, and diethylene glycol.
  • ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol diethyl ether.
  • ketones include acetone, 2-butanone, and 4-methyl-2-pentanone.
  • Esters include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate.
  • amides include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • Nitriles include acetonitrile and propionitrile.
  • the sulfoxides include dimethyl sulfoxide.
  • Aromatic hydrocarbons include benzene, toluene or xylene.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a salt of a commonly known basic group such as amino group or acidic group such as hydroxyl or carboxyl group.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid , Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid Is mentioned.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid
  • formic acid acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid
  • Salts with organic carboxylic acids
  • salts in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N- Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the nicotinamide derivative of the present invention has the following general formula (I) It is characterized by being represented by.
  • R 1 is a halogen atom.
  • R 1 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and most preferably a fluorine atom.
  • Each R 2 may have at least one substituent, C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, al C 1-6; An alkyl or heterocyclic group.
  • R 2 may have at least one substituent selected from the following substituent group ⁇ 1-1 , C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 3.
  • the substituent group ⁇ 1-1 includes a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group; C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, which may have at least one substituent A C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl or a heterocyclic group; or a general formula —Q 1 -Q 2 —NR 6 R 7 (R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom; an amino protecting group; the substituent may be at least one has, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, aryl Or heterocyclic
  • a C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, aryl or heterocyclic group may have Although it does not restrict
  • the substituent that the cyclic amino group may have is not particularly limited, but a halogen atom Are preferred, and a fluorine atom is preferred.
  • the substituent bonded to the C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene group is not particularly limited, but a halogen atom can be preferably mentioned, and a fluorine atom is preferable.
  • the substituent that C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl or C 1-6 alkoxy group may have is not particularly limited.
  • a halogen atom can be preferably mentioned, and a fluorine atom is preferred.
  • each R 2 may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 1-2 , C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C More preferably, it is a 3-8 cycloalkyl, aryl, alC 1-6 alkyl or heterocyclic group.
  • Substituent group ⁇ 1-2 includes a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group; C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, which may have at least one substituent selected from substituent group ⁇ 1-1 C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl or heterocyclic group; or a general formula —Q 1 -Q 2 —NR 6 R 7 (Q 1 , Q 2 , R 6 and R 7 is the same as described above).
  • Substituent group ⁇ 1-1 includes a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group;
  • Each is a C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, aryl or heterocyclic group which may have at least one halogen atom.
  • each R 2 may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 1-3 , C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C More preferably, it is a 3-8 cycloalkyl, aryl, alC 1-6 alkyl or heterocyclic group.
  • Substituent group ⁇ 1-3 comprises at least a substituent selected from cyano group; oxo group; optionally protected hydroxyl group; optionally protected amino group; and each of substituent group ⁇ 1-2.
  • each R 2 is a C 1-12 alkyl or C 3-8 cycloalkyl having, as a substituent, a heterocyclic group which may have at least one amino group or substituent which may be protected.
  • the group is more preferably a C 1-12 alkyl or C 3-8 cycloalkyl group having an amino group as a substituent.
  • R 2 include substituents represented by the following formulas (II) to (V) and (VII), and preferably represented by the formula (II), (III) or (VII) And more preferably a substituent represented by the formula (II) or (III).
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 16 , R 17 , R 18 , R 20 and R 21 each independently have at least one hydrogen atom or each has a substituent.
  • R 14 , R 15 , R 19 and R 30 are each independently a hydrogen atom, or a C 1-12 alkyl or acyl group, each of which may have at least one substituent
  • One may have a C 3-8 cycloalkyl or heterocyclic group.
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 16 , R 17 , R 18 , R 20 and R 21 are each independently selected from a hydrogen atom or each of the following substituent groups ⁇ 1-1.
  • substituent groups ⁇ 1-1 optionally having at least one substituent, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, A C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl or heterocyclic group is preferred.
  • Substituent group ⁇ 1-1 includes a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group;
  • Q 5 is, -NH-; each may have at least one substituent, C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2- Alkynylene group; or a bond;
  • a C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, aryl or heterocyclic group may have Although it does not restrict
  • the substituent that the C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene group may have is not particularly limited, but a halogen atom can be preferably mentioned as a fluorine atom. Is preferred.
  • R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are each independently, preferably a hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1, respectively.
  • R 10 and R 11 , R 12 and R 13 may be taken together to form a C 3-8 cycloalkyl or heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 10 and R 11 each independently have a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, C 2-6 , each of which may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1. It is preferably alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl or heterocyclic group, each independently Each having at least one hydrogen atom or a substituent selected from the following substituent group ⁇ 1-2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, is C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl or heterocyclic group Preparative more preferably, a hydrogen atom, or a substituent selected from respectively
  • heterocyclic group examples include imidazolyl, pyridyl, thienyl, triazolyl, furanyl, and pyrazolyl groups, and an imidazolyl, pyridyl, or thienyl group is preferable.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • Substituent group ⁇ 1-2 is a C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heterocyclic group which may have at least one halogen atom or substituent.
  • preferable examples of the heterocyclic group include imidazolyl, pyridyl, thienyl, triazolyl, furanyl, and pyrazolyl groups.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • the C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or substituents which may be possessed by the heterocyclic group is not particularly limited and may be a halogen atom suitably a fluorine atom is preferable.
  • any one of R 10 and R 11 is a hydrogen atom, and the other, preferably R 10, is at least 1 substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1.
  • preferable examples of the heterocyclic group include imid
  • R 12 and R 13 each independently have a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, C 2-6 , each of which may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1. It is preferably an alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl or heterocyclic group, and a hydrogen atom Or C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 each having at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 1-2.
  • cycloalkyl aryl, C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl, more favorable it is arylsulfonyl or heterocyclic group
  • a hydrogen atom, or a substituent selected from respectively the substituent group gamma 1-2 may be at least one has, it is more preferably C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl .
  • R 14 is a hydrogen atom, or a C 1-12 alkyl or acyl group, each of which may have at least one substituent, preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or acyl group, More preferably, it is a hydrogen atom.
  • R 32 , R 33 , R 96 , R 97 , R 34 and R 35 each independently have at least one substituent selected from a hydrogen atom or the substituent group ⁇ 1-2.
  • C 1-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aryl A sulfonyl or heterocyclic group.
  • R 32 , R 96 and R 34 each independently have at least one substituent selected from a hydrogen atom or substituent group ⁇ 1-2 , C 1-6 alkyl, C 3 -8 is preferably a cycloalkyl, aryl or heterocyclic group, and has a total carbon number of 3 to 5, an alkyl group; an alkyl group substituted by a cycloalkyl group; a cycloalkyl group; or an alkyl group substituted A cycloalkyl group or an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms in total is more preferable.
  • substituent By using the substituent, toxicity can be reduced.
  • alkyl group having a total carbon number of 3 to 5; an alkyl group substituted with a cycloalkyl group; a cycloalkyl group; or a cycloalkyl group substituted with an alkyl group include, for example, linear or branched pentyl, n- Preferable examples include butyl, i-butyl, t-butyl, n-propyl, i-propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl and cyclopropylethyl, among which n-butyl, i-butyl, n-propyl and A preferred example is cyclopropyl.
  • alkoxyalkyl having 2 to 4 carbon atoms include methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl and ethoxyethyl.
  • R 32 , R 96 and R 34 are also preferably a methyl group or an ethyl group substituted with a heterocyclic group, and more preferably a methyl group substituted with a heterocyclic group.
  • Preferred examples of the heterocyclic group include imidazolyl, pyridyl, thienyl, triazolyl, furanyl, and pyrazolyl groups. By using the substituent, toxicity can be further reduced.
  • R 33 , R 97 and R 35 are each independently preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl or a C 3-8 cycloalkyl group, more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and C 1-3 More preferred is an alkyl group.
  • a methyl group and an ethyl group can be preferably exemplified.
  • the total number of carbon atoms of R 32 and R 33 , the total number of carbon atoms of R 96 and R 97 , or the total number of carbon atoms of R 34 and R 35 is preferably 4 to 6, respectively. By using the substituent, toxicity can be further reduced.
  • the substituent represented by the formula (III) is preferably a substituent represented by the following formulas (III-1) to (III-3).
  • R 15 , R 16 , m1 and n are the same as described above.
  • R 16 is preferably at least one hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1.
  • a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl or heterocyclic group which may have, more preferably a hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1 , respectively. It is a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or aryl group which may have at least one group, and a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or aryl group is more preferable.
  • n is an integer of 0 to 4, preferably 1.
  • n is an integer of 0 to 4, and when n is 2 to 4, R 16 may be different from each other, and preferable n is an integer of 0 to 2, more preferably 0.
  • R 15 is a hydrogen atom, or a C 1-12 alkyl or acyl group, each of which may have at least one substituent, preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or an acyl group, More preferably, it is a hydrogen atom.
  • R 2 is a substituent represented by the formula (III), (III-4) is preferable, (III-5) is more preferable, and (III-6) is more preferable.
  • R 17 and R 18 are each independently preferably a hydrogen atom or at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1.
  • a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl or heterocyclic group which may have, more preferably a hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1 , respectively. It is a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or aryl group which may have at least one group, and a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or aryl group is more preferable.
  • R 17 and R 18 may together form a C 3-8 cycloalkyl or heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 17 is a hydrogen atom.
  • Preferred R 18 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl or a heterocyclic group which may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1 . More preferably, it is a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or aryl group which may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1 , and is a C 1-6 alkyl. More preferred are C 1-6 alkoxy or aryl groups.
  • R 19 is a hydrogen atom, or a C 1-12 alkyl or acyl group, each of which may have at least one substituent, preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or an acyl group. More preferably a hydrogen atom.
  • R 20 and R 21 are each independently preferably a hydrogen atom or at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1.
  • a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl or heterocyclic group which may have, more preferably a hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group ⁇ 1-1 , respectively.
  • a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or aryl group which may have at least one group, more preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or an aryl group. .
  • R 20 and R 21 may be taken together to form an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl or heterocyclic group. Preferably, it is a C 5-7 cycloalkyl or oxygen-containing heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 22 is a heterocyclic group which may have a substituent.
  • m2 is an integer of 1 or 2, and when m2 is 2, R 20 and R 21 may be different from each other, and preferable m2 is 1.
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl or C 2-12 alkynyl group, each of which may have at least one substituent.
  • Preferred R 4 and R 5 are a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, a C 2-6 alkenyl or a C 2-6 alkynyl group, more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, Further preferred.
  • R 30 is a hydrogen atom, or a C 1-12 alkyl or acyl group, each of which may have at least one substituent, preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or an acyl group, More preferably, it is a hydrogen atom.
  • X 9 and X 10 are each independently an oxygen atom, —NR 31 — (R 31 is a hydrogen atom or C 1-12 alkyl which may have at least one substituent, C 2 ⁇ 12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, acyl or C 1-6 alkoxycarbonyl group) or methylene group (provided that any one of X 9 and X 10 is a methylene group, when m3 is 0, X 10 is a methylene group).
  • R 31 is a hydrogen atom or C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1 -C, which may have at least one substituent.
  • 6 alkoxy group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl or heterocyclic oxycarbonyl, hydrogen atom or, respectively, may have at least one substituent, C 1-12 alkyl C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl or heterocyclic oxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or a substituent, respectively.
  • the nicotinamide derivative of the present invention is preferably represented by the following general formula (I-1).
  • R 3 is the same substituent as described above, and the preferred range is also the same.
  • R 26 is a substituent represented by the above formulas (II) to (V) and (VII), and the preferred range is also the same.
  • each R 3 is an aryl or heterocyclic group which may have at least one substituent.
  • Preferred R 3 is an aryl group or a heterocyclic group, each of which may have at least one substituent selected from substituent group ⁇ 2-1 .
  • Substituent group ⁇ 2-1 includes a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group;
  • R 24 and R 25 C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, ar C 1-6 alkyl, aryl or heterocyclic
  • the substituent that the group may have is not particularly limited, but a halogen atom can be preferably mentioned, and a fluorine atom is preferable.
  • the substituent that the cyclic amino group may have is not particularly limited, but a halogen atom Are preferable, and a fluorine atom is preferable.
  • the substituent that the C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene group may have is not particularly limited, but a halogen atom can be preferably mentioned, and a fluorine atom Is preferred.
  • R 3 is more preferably an aryl or heterocyclic group, each of which may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 2-2 .
  • Substituent group ⁇ 2-2 includes a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group; C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, which may have at least one substituent selected from substituent group ⁇ 2-1 C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl or a heterocyclic group; or a general formula —Q 3 -Q 4 —NR 24 R 25 (Q 3 , Q 4 , R 24 And R 25 is as defined above.
  • Substituent group ⁇ 2-1 is a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group;
  • Each is a C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, al C 1-6 alkyl, aryl or heterocyclic group which may have at least one halogen atom.
  • R 3 is more preferably an aryl or heterocyclic group, each of which may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 2-3 .
  • Substituent group alpha 2-3 is a halogen atom; a cyano group; a nitro group; oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected amino group
  • Substituent group ⁇ 2-2 is a halogen atom; an optionally protected hydroxyl group, or each of which may have at least one halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, aryl or heterocyclic groups.
  • R 3 is an aryl or heterocyclic group which may have at least one substituent, and examples of the aryl or heterocyclic group preferably include monocyclic and bicyclic groups. .
  • Preferred examples of the aryl group include phenyl, naphthyl and indanyl groups.
  • Preferable examples of the aryl group include a phenyl group.
  • Preferable examples of the monocyclic heterocyclic group include pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl and thienyl groups.
  • a pyridyl and pyridazinyl group is preferable, and a pyridyl group is more preferable.
  • Bicyclic heterocyclic groups include, for example, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, imidazolpyridyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolyl, pyrrolopyridyl, pyrazolopyridyl , Pyridopyrazyl, thiazolopyridyl, naphthyridinyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and dihydropyridoxazinyl groups it can.
  • the bicyclic heterocyclic group is preferably a quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, indolyl, pyrrolopyridyl, indazolyl and imidazolpyridyl group, more preferably a quinoxalinyl and indazolyl group, and even more preferably an indazolyl group.
  • R 3 is an aryl or heterocyclic group which may have at least one substituent, and the aryl or heterocyclic group may be a phenyl, pyridyl, pyridazinyl group, quinoxalinyl or indazolyl group.
  • the aryl or heterocyclic group is more preferably a pyridyl, quinoxalinyl or indazolyl group, more preferably a pyridyl or indazolyl group.
  • toxicity can be further reduced.
  • a monocyclic heterocyclic group is preferably a 5-membered or 6-membered ring.
  • a preferred 6-membered ring is a pyridyl or pyrimidinyl group.
  • the pyridyl and pyrimidinyl groups include a pyridin-5-yl group which may have a substituent at the 2 and / or 3 position and a pyridine-4- which may have a substituent at the 2 and / or 6 position.
  • An yl group, a pyrimidin-4-yl group optionally having a substituent at the 2- and / or 6-position, and a pyrimidin-5-yl group optionally having a substituent at the 2-position are preferred.
  • R 3 is preferably a phenyl, pyridyl, pyridazinyl, quinoxalinyl or indazolyl group, each of which may have at least one substituent, and each of the substituents selected from the substituent group ⁇ 2-1 More preferably, it may be at least one phenyl, pyridyl, pyridazinyl group, quinoxalinyl or indazolyl group, and each may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 2-2.
  • a phenyl, pyridyl, pyridazinyl group, quinoxalinyl or indazolyl group each of which may have at least one substituent selected from the substituent group ⁇ 2-3 , phenyl, pyridyl, pyridazinyl More preferably, it is a group, quinoxalinyl or indazolyl group.
  • R 3 is a pyridyl group that may have at least one substituent
  • the substituent that the pyridyl group may have is preferably a substituent selected from the substituent group ⁇ 2-1.
  • a substituent selected from substituent group ⁇ 2-4 is more preferable, a substituent selected from substituent group ⁇ 2-5 is more preferable, and a substituent selected from substituent group ⁇ 2-6 is further selected. preferable.
  • Substituent group ⁇ 2-4 is a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group; C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, which may have at least one substituent selected from substituent group ⁇ 2-3 C 1-6 alkoxy, aryloxy, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl or a heterocyclic group; or a general formula —Q 3 -Q 4 —NR 24 R 25 (Q 3 , Q 4 , R 24 And R 25 is as defined above.
  • Substituent group ⁇ 2-3 includes a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group; C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, —Q 5 m4-R 36 (Q 5 is a C 1-6 alkyleneoxy group (R 36 side is alkylene), each of which may have at least one halogen atom.
  • R 36 is a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heterocyclic group, m4 represents an integer of 1 to 3, and m4 is 2 or 3 Are Q 5 may be different from each other), or an aryl or heterocyclic group.
  • the substituent group ⁇ 2-5 includes a halogen atom; a cyano group; a nitro group; an oxo group; an optionally protected carboxyl group; an optionally protected amino group; or a substituent group ⁇ 2-4, respectively.
  • Substituent group ⁇ 2-4 is a halogen atom; a hydroxyl group that may be protected; or C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, each of which may have at least one halogen atom, -Q 5 m4-R 36 is a (Q 5, R 36, m4 is the same), aryl or heterocyclic group.
  • Substituent group ⁇ 2-6 may have a halogen atom; or C 1-6 alkyl, C 3-8 cyclo, each of which may have at least one substituent selected from substituent group ⁇ 2-5. Alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy or heterocyclic group.
  • Substituent group ⁇ 2-5 is a halogen atom; or C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 and m4 are the same as defined above), an aryl group or a heterocyclic group.
  • R 3 is a pyridyl group which may have at least one substituent, it is preferably a pyridyl group represented by the following formula (VIII-1) or (VIII-2). It is more preferable that it is a pyridyl group represented by VIII-1). (Wherein R 37 , R 38 , R 39 , R 40 , R 41 , R 42 , R 43 and R 44 are each independently a hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group ⁇ 2-6 above) Base)
  • R 37 and R 38 are each independently preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, and still more preferably a hydrogen atom.
  • R 39 represents a hydrogen atom, a halogen atom; or, independently, a halogen atom, a C 1-6 alkyl, a C 3-8 cycloalkyl group, and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , m4 are the same as the above It is more preferably a C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy or heterocyclic group which may have at least one substituent selected from: a halogen atom; Independently, it has at least one substituent selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , and m4 are as defined above).
  • the 5-membered heterocyclic group is a C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy, or 5-membered heterocyclic group.
  • preferred examples of the 5-membered heterocyclic group include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl and furanyl groups, and triazolyl and furanyl groups are more preferred.
  • the 5-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • a phenyl group is preferable.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • R 40 represents a hydrogen atom, a halogen atom; or each independently a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 32 , m3, Q 6 Is more preferably a C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy or heterocyclic group which may have at least one substituent selected from the above, and a halogen atom; or Each independently a substituent selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , m4 and Q 6 are as defined above) Is more preferably C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy, or a 5- or 6-membered heterocyclic group.
  • the 5-membered heterocyclic group examples include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl and furanyl groups, and triazolyl and furanyl groups are more preferred.
  • the 5-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • Preferred examples of the 6-membered heterocyclic group include a morpholinyl group.
  • the 6-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, more preferably unsubstituted, or a fluorine atom or a methyl group is substituted, and more preferably unsubstituted.
  • a phenyl group is preferable.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • R 39 represents at least one substituent selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , and m4 are as defined above).
  • R 40 is preferably a halogen atom, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy group.
  • preferred examples of the 5-membered heterocyclic group include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl and furanyl groups, and triazolyl and furanyl groups are more preferred.
  • the 5-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group. It is more preferable that a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • each R 40 independently represents a halogen atom, And may have at least one substituent selected from C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , and m4 are the same as defined above). It is preferably a membered ring or a 6-membered heterocyclic group.
  • the 5-membered heterocyclic group examples include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl and furanyl groups, and triazolyl and furanyl groups are more preferred.
  • the 5-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • Preferred examples of the 6-membered heterocyclic group include a morpholinyl group.
  • the 6-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, more preferably unsubstituted, or a fluorine atom or a methyl group is substituted, and more preferably unsubstituted.
  • a phenyl group is preferable.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • R 39 is a fluorine atom, methyl, or ethyl group and R 40 is a morpholinyl group can also be suitably exemplified.
  • R 41 and R 42 are each independently preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, and still more preferably a hydrogen atom.
  • R 43 and R 44 are each a hydrogen atom, a halogen atom; or each independently a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and —Q 5 m4-R 36
  • Q 5 , R 36 M4 is the same as defined above, and is preferably a C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy or heterocyclic group which may have at least one substituent selected from Each independently selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , m4 are as defined above) It is more preferably a C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy group which may have at least one substituent, a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl or C More preferably, it is a 1-6 alkoxy group.
  • heterocyclic group examples include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, and furanyl group, and triazolyl and furanyl group are more preferable.
  • the heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group, and is unsubstituted or substituted with a fluorine atom, a methyl group and It is more preferable that the substituent selected from the ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • a phenyl group is preferable.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • a pyridyl group represented by the following formula (VIII-3) is more preferred, and among the pyridyl groups represented by the formula (VIII-2)
  • the pyridyl group represented by the following formula (VIII-4) is more preferred, and among them, the pyridyl group represented by the following formula (VIII-3) is more preferred.
  • R 45 , R 46 , R 47 and R 48 are each independently a hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group ⁇ 2-6
  • R 45 represents a hydrogen atom, a halogen atom; or, independently, a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , m4 are as defined above.
  • the 5-membered heterocyclic group examples include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl and furanyl groups, and triazolyl and furanyl groups are more preferred.
  • the 5-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • R 46 represents a hydrogen atom, a halogen atom; or each independently a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 32 , m3, Q 6 Is more preferably a C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy or heterocyclic group which may have at least one substituent selected from the above, and a halogen atom; or Each independently a substituent selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , m4, Q 6 are as defined above) Is more preferably C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy, or a 5- or 6-membered heterocyclic group.
  • the 5-membered heterocyclic group examples include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl and furanyl groups, and triazolyl and furanyl groups are more preferred.
  • the 5-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • Preferred examples of the 6-membered heterocyclic group include a morpholinyl group.
  • the 6-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, more preferably unsubstituted, or a fluorine atom or a methyl group is substituted, and more preferably unsubstituted.
  • a phenyl group is preferable.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • R 45 represents at least one substituent selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , and m4 are as defined above).
  • R 46 is preferably a halogen atom, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy group.
  • preferred examples of the 5-membered heterocyclic group include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl and furanyl groups, and triazolyl and furanyl groups are more preferred.
  • the 5-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group. It is more preferable that a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • each R 46 is independently a halogen atom, And may have at least one substituent selected from C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , and m4 are the same as defined above). It is preferably a membered ring or a 6-membered heterocyclic group.
  • the 5-membered heterocyclic group examples include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl and furanyl groups, and triazolyl and furanyl groups are more preferred.
  • the 5-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • Preferred examples of the 6-membered heterocyclic group include a morpholinyl group.
  • the 6-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, more preferably unsubstituted, or a fluorine atom or a methyl group is substituted, and more preferably unsubstituted.
  • a phenyl group is preferable.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • Preferable examples include those in which R 45 is a fluorine atom, methyl, or ethyl group, and R 46 is a morpholinyl group.
  • R 47 and R 48 are each a hydrogen atom, a halogen atom; or, independently, a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and —Q 5 m4-R 36
  • Q 5 , R 36 M4 is the same as defined above, and is preferably a C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy or heterocyclic group which may have at least one substituent selected from Or a halogen atom; or each independently selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , and m4 are as defined above).
  • C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy which may have at least one substituent, is more preferable, and a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl or C 1 More preferably, it is a -6 alkoxy group.
  • preferred examples of the heterocyclic group include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, and furanyl group, and triazolyl and furanyl group are more preferable.
  • the heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group, and is unsubstituted or substituted with a fluorine atom, a methyl group and It is more preferable that the substituent selected from the ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • a phenyl group is preferable.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • R 3 is an indazolyl group which may have at least one substituent, it is preferably an indazolyl group represented by the following formulas (IX-1) to (IX-6), An indazolyl group represented by 1) or (IX-2) is more preferred, and an indazolyl group represented by (IX-1) is more preferred.
  • R 49 , R 50 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 , R 59 , R 60 , R 61 , R 62 , R 63 , R 64 , R 65 , R 66 , R 67 , R 68 , R 69 , R 70 , R 71 , R 72 , R 73 , R 74 , R 75 , R 76 , R 77 and R 78 are each independently a hydrogen atom Or a substituent selected from the substituent group ⁇ 2-6 )
  • R 49 , R 50 , R 54 , R 55 , R 59 , R 60 , R 64 , R 65 , R 69 , R 70 , R 74 and R 75 are preferably each independently a hydrogen atom or a halogen atom, A hydrogen atom or a fluorine atom is more preferable, and a hydrogen atom is still
  • R 53 , R 58 , R 61 , R 68 , R 73 and R 76 are each independently preferably a halogen atom, C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy, a hydrogen atom or a halogen atom It is more preferable that it is a hydrogen atom or a fluorine atom, and a hydrogen atom is still more preferable.
  • R 51 , R 57 , R 63 , R 66 , R 72 and R 78 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or each independently C 1-6 which may have at least one halogen atom.
  • C 1-6 alkyl which may have at least one substituent selected from alkyl, C 3-8 cycloalkyl, —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 32 and m4 are the same as above).
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • R 52 , R 56 , R 62 , R 67 , R 71 and R 77 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or each independently, C 1-6 which may have at least one halogen atom.
  • C 1-6 alkyl which may have at least one substituent selected from alkyl, C 3-8 cycloalkyl, —Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , m4 are the same as above) , C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy or aryl group.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • R 51 and R 52 , R 56 and R 57 , R 62 and R 63 , R 66 and R 67 , R 71 and R 72 , R 77 and R 78 is halogenated.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • an indazolyl group represented by the formula (IX-7) is more preferred, and among the indazolyl groups represented by the formula (IX-2), An indazolyl group represented by the following formula (IX-8) is more preferable. Among these, an indazolyl group represented by the formula (IX-7) is more preferable.
  • R 79 , R 80 , R 81 and R 82 are each independently a hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group ⁇ 2-6 )
  • R 79 is the same substituent as R 51 , and the preferred range is also the same.
  • R 80 is the same substituent as R 52 , and the preferred range is also the same.
  • R 81 is the same substituent as R 56 , and the preferred range is also the same.
  • R 82 is the same substituent as R 57, a suitable range is also similar.
  • R 3 is a phenyl group that may have at least one substituent
  • the substituent that the phenyl group may have includes a halogen atom; or, independently, a halogen atom
  • C 1- 6 may have at least one substituent selected from 6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and -Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 32 , m3, and Q 6 are as defined above), More preferably, it is a 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 alkoxy or heterocyclic group, a halogen atom; or each independently a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and — C 1-6 alkyl, aryl, C 1-6 may have at least one substituent selected from Q 5 m4-R 36 (Q 5 , R 36 , m4, and Q 6 are the same as described above).
  • 5-membered heterocyclic group preferably a 5- or 6-membered heterocyclic group ring.
  • preferred examples of the 5-membered heterocyclic group include pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl and furanyl groups, and triazolyl and furanyl groups are more preferred.
  • the 5-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, and it is more preferable that the substituent is unsubstituted or a fluorine atom or a methyl group is substituted.
  • Preferred examples of the 6-membered heterocyclic group include a morpholinyl group.
  • the 6-membered heterocyclic group is preferably unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • a substituent selected from a methyl group and an ethyl group is substituted, more preferably unsubstituted, or a fluorine atom or a methyl group is substituted, and more preferably unsubstituted.
  • a phenyl group is preferable.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • R 3 is a quinoxalinyl group that may have at least one substituent
  • the substituent that the quinoxalinyl group may have includes a halogen atom, or each independently has at least one halogen atom.
  • the substituent that the quinoxalinyl group may have includes a halogen atom, or each independently has at least one halogen atom.
  • It is preferably a C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy or aryl group.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a C 1-2 alkoxy group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably a cyclopropyl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • Q 5 is preferably a C 1-3 alkyleneoxy group, and more preferably a C 1-2 alkyleneoxy group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or cyclopropyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group.
  • m4 is preferably an integer of 1 or 2.
  • the nicotinamide derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferably one represented by the following formula (I-2), more preferably one represented by (I-3), Those represented by 4) are more preferred, and those represented by the formula (I-5) are more preferred.
  • R 83 is the same substituent as R 10 , and the preferred range is also the same.
  • R 84 is the same substituent as R 11 , and the preferred range is also the same.
  • R 85 is the same substituent as R 12 , and the preferred range is also the same.
  • R 86 is the same substituent as R 13 , and the preferred range is also the same.
  • R 88 is the same substituent as R 32 , and the preferred range is also the same.
  • R 89 is the same substituent as R 33 , and the preferred range is also the same.
  • R 91 is the same substituent as R 96 , and the preferred range is also the same.
  • R 92 is the same substituent as R 97 , and the preferred range is also the same.
  • R 98 is the same substituent as R 34 , and the preferred range is also the same.
  • R 99 is the same substituent as R 35 , and the preferred range is also the same.
  • R 87 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • R 90 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • R 93 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • R 100 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • R 87 , R 90 , R 93 and R 100 are preferably an indazolyl group or a pyridyl group, which may have at least one substituent.
  • it is a pyridyl group which may have at least one substituent, it is preferably a pyridyl group represented by the above formula (VIII-1) or (VIII-2), and the following formula (VIII-1) ) Is more preferable.
  • the preferred range of the pyridyl group represented by the formulas (VIII-1) and (VIII-2) is the same as described above.
  • an indazolyl group which may have at least one substituent it is preferably an indazolyl group represented by the above formulas (IX-1) to (IX-6), (IX-1) or (IX-2) is more preferable, and (IX-1) is more preferable.
  • the preferred range of the indazolyl group represented by the formulas (IX-1) to (IX-6) is the same as described above.
  • the nicotinamide derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferably one represented by the following formula (I-6), more preferably one represented by (I-7), What is represented by -8) is more preferable.
  • R 94 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • R 95 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • R 101 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • the substituents may be at least one has, more preferably a pyridyl group, the formula (VIII-1) or (VIII -
  • the pyridyl group represented by 2) is more preferred, and the pyridyl group represented by the following formula (VIII-1) is more preferred.
  • the preferred range of the pyridyl group represented by the formulas (VIII-1) and (VIII-2) is the same as described above.
  • the nicotinamide derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferably one represented by the following formula (I-9), more preferably one represented by (I-10), What is represented by -11) is still more preferable.
  • R 96 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • R 97 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • R 102 is the same substituent as R 3 , and the preferred range is also the same.
  • X 11 is the same substituent as X 9 , and the preferred range is also the same.
  • X 12 is the same substituent as X 10 , and the preferred range is also the same.
  • R 96 , R 97 and R 102 are each preferably a pyridyl group which may have at least one substituent, and is represented by the formula (VIII-1) or (VIII- The pyridyl group represented by 2) is more preferred, and the pyridyl group represented by the following formula (VIII-1) is more preferred.
  • the preferred range of the pyridyl group represented by the formulas (VIII-1) and (VIII-2) is the same as described above.
  • preferable compounds include the following compounds: 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -5-fluoro-2- (5-phenylpyridin-3-ylamino) nicotinamide; 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -5-fluoro-2- (3-methylphenylamino) nicotinamide; 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -5-fluoro-2- (4- (morpholin-4-yl) phenylamino) nicotinamide; 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -5-fluoro-2- (3,4,5-trimethoxyphenylamino) nicotinamide; 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -5-fluoro-2- (2-methoxypyridin-4-ylamino) nicotinamide; 6- (cis-2-aminocyclo
  • 6- (3-aminopropylamino) -2- (3,5-dimethoxyphenylamino) -5-fluoronicotinamide; 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -2- (3,5-dimethoxyphenylamino) -5-fluoronicotinamide; 6-((1R, 2S) -2-aminocyclohexylamino) -2- (3,5-dimethoxyphenylamino) -5-fluoronicotinamide;
  • the compound of the general formula [1] of the present invention is preferably a compound having an IC50 of syk inhibitory activity of 50 nM or less and an IC50 of TNF ⁇ production assay of 130 nM or less. More specifically, in Table 21 showing the results of testing by the test method described in “Syk enzyme assay” of Test Example 1 below, the IC 50 of the Syk inhibitory activity is 50 nM or less (that is, the evaluation criteria are A and B). In Table 22 showing the results of testing by the test method described in “TNF ⁇ production assay” of Test Example 2 below, compounds having an IC 50 of 130 nM or less (that is, the evaluation criteria are A and B) Can be mentioned.
  • Example 4-17 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -5-fluoro-2- (6-methylpyridin-3-ylamino) nicotinamide
  • Example 4-228 6-((cis-2- Aminocyclohexyl) amino) -2-((5-cyano-6-morpholinopyridin-3-yl) amino) -5-fluoronicotinamide
  • Example 6-49 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -5 -Fluoro-2- (5-methylpyridin-3-ylamino) nicotinamide
  • Example 6-117 (R) -6-((1-amino-4-methylpentan-2-yl) amino) -5-fluoro 2-((Quinolin-6-yl) amino) nicotinamide
  • Example 6-157 (R) -6-((1-amino-4-methylpentan-2-yl) amino) -5-fluoro 2-(
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the nicotinamide derivative of the present invention or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be suitably used as a pharmaceutical composition for the treatment of Syk-related diseases.
  • Syk-related diseases include diseases selected from the group consisting of rheumatism and idiopathic thrombocytopenic purpura.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be suitably used as a pharmaceutical composition for the treatment of these diseases.
  • the present invention when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers and the like), the present invention includes those isomers.
  • the present invention also encompasses solvates, hydrates and crystals of various shapes.
  • the compound of the present invention is produced by combining methods known per se, and can be produced, for example, according to the production method shown below.
  • R 2a is C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl having at least one amino group protected by an amino protecting group.
  • Aryl ar C 1-6 alkyl or heterocyclic group;
  • R a is an amino protecting group;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • the compound of the general formula [1] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [2] in the presence of an acid. This reaction is described in, for example, W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • acids used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen chloride and hydrogen bromide; organic carboxylic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and methanesulfonic acid and p -Organic sulfonic acids such as toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid used may be 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol, per mol of the compound of the general formula [2].
  • An acid may be used as a solvent.
  • This reaction may be carried out in the presence of a solvent, if necessary.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones, esters Amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like, and these may be used as a mixture.
  • an acid or an aqueous solution of an acid as a solvent. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 10 to 40 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [1] can be produced by reacting the compound of the general formula [3] with ammonia or an ammonium salt in the presence of a condensing agent and in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include amides.
  • carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide and N-ethyl-N ′-(3-di
  • Examples of the base used in this reaction include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, Examples include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine.
  • ammonium salts include ammonium chloride, ammonium bromide, and ammonium acetate.
  • the amount of ammonia or ammonium salt used may be 1 to 100 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of general formula [3].
  • the condensing agent and the base may be used in an amount of 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of general formula [3].
  • This reaction may be performed in the presence of a reaction accelerator.
  • the reaction accelerator include 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction accelerator may be used in an amount of 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of the general formula [3]. This reaction may be carried out at ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [1] can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula [4] in the presence of a base and in the presence of a hydrogen peroxide solution.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include alcohols and water.
  • Examples of the base used in this reaction include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, Examples include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine.
  • the base may be used in an amount of 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of the general formula [4].
  • the amount of hydrogen peroxide to be used may be 1 mol or more, preferably 1 to 10 mol per mol of the compound of the general formula [4]. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 10 to 40 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of general formula [1] can be produced by reacting the compound of general formula [5] with the compound of general formula [6] in the presence of a base.
  • a base for example, tryptophan is known as a compound of the general formula [6].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction, but N-methylmorpholine is preferable.
  • Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate
  • pyridine 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • An organic base is mentioned.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [5].
  • the amount of the compound of the general formula [6] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol for the compound of the general formula [5]. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at 0 to 150 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [2] reacts with the compound of the general formula [Ab] in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand. Can be manufactured.
  • the compound of the general formula [Aa] can be produced, for example, by the production method A2 described later.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • organic bases such as The amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Aa].
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include metal palladium such as palladium-carbon and palladium black; inorganic palladium salt such as palladium chloride; organic palladium salt such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • Polymer-immobilized organic palladium complexes such as bis (acetate) triphenylphosphinepalladium (II) and polymer-supported di (acetate) dicyclohexylphenylphosphinepalladium (II), etc. These may be used in combination.
  • the amount of the palladium catalyst used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol, of the compound of the general formula [Aa].
  • the ligands optionally used in this reaction include trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triarylphosphines such as triphenylphosphine and tritolylphosphine Phosphines; trialkyl phosphites such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite and tributyl phosphite; tricycloalkyl phosphites such as tricyclohexyl phosphite; triaryl phosphites such as triphenyl phosphite; 1,3 Imidazolium salts such as bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazolium chloride; such as acetylacetone and octafluoroacetylacetone Diketones; amines such as
  • the amount of the compound of the general formula [Ab] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol for the compound of the general formula [Aa].
  • This reaction is preferably carried out in an inert gas (eg, nitrogen, argon) atmosphere at 40 to 170 ° C. for 1 minute to 96 hours.
  • an inert gas eg, nitrogen, argon
  • the compound of the general formula [A2c] can be produced by reacting the compound of the general formula [A2a] with the compound of the general formula [A2b] in the presence of a base.
  • a base for example, 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate is known.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include amides and ethers.
  • Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate
  • pyridine 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • An organic base is mentioned.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [A2a].
  • the amount of the compound of the general formula [A2b] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol for the compound of the general formula [A2a]. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 10 to 40 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [A2c] can also be produced by reacting the compound of the general formula [A2a] with ethylenediamine or cyclohexanediamine in the presence of a base, and then protecting the amino group. be able to. Methods for protecting amino groups are described, for example, in W.W. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, Inc.) Sons, INC.).
  • the compound of the general formula [A2d] can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula [A2c] in the presence of an acid or a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include alcohols and water.
  • Examples of the acid used in this reaction include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid.
  • the amount of the acid used may be 1 to 1000 times mol, preferably 1 to 100 times mol, of the compound of the general formula [A2c].
  • Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride.
  • the amount of the base used may be 1 to 1000 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [A2c]. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at 0 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [Aa] can be produced by reacting the compound of the general formula [A2d] with the compound of the general formula [A2d] according to the production method 2.
  • the compound of the general formula [A2e] for example, 2-phenyl-2-propanamine and the like are known.
  • the compound of the general formula [Bb] can be produced by reacting the compound of the general formula [Aa] with the compound of the general formula [Ba] according to the production method A1.
  • the compound of the general formula [Ba] for example, benzylamine is known.
  • the compound of the general formula [Bc] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [Bb]. This reaction is described, for example, in W.W. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, Inc.) Sons, INC.).
  • R c is, for example, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group or a 2,4-dimethoxybenzyl group
  • the compound of the general formula [Bc] reduces the compound of the general formula [Bb] in the presence of a metal catalyst. Can be manufactured.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include alcohols and ethers.
  • Examples of the metal catalyst used in this reaction include palladium metal such as palladium-carbon and palladium black; palladium salts such as palladium oxide and palladium hydroxide; nickel metal such as Raney nickel; and platinum salts such as platinum oxide. It is done.
  • the amount of the metal catalyst used may be 0.001 to 5 times (W / W), preferably 0.01 to 1 times (W / W) of the compound of the general formula [Bb].
  • Examples of the reducing agent include hydrogen; formic acid; formate salts such as sodium formate, ammonium formate and triethylammonium formate; cyclohexene and cyclohexadiene.
  • the amount of the reducing agent used may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the general formula [Bb]. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 10 to 40 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [2] can be produced by reacting the compound of the general formula [Bc] with the compound of the general formula [Bd] according to the production method A1.
  • a compound of the general formula [Bd] for example, 2-methyl-5-chloropyridine and the like are known.
  • the compound of the general formula [B2c] can be produced by reacting the compound of the general formula [B2a] with the compound of the general formula [B2b] according to the production method A2-1.
  • the compound of the general formula [B2b] for example, benzylamine and the like are known.
  • the compound of the general formula [B2e] can be produced by reacting the compound of the general formula [B2c] with the compound of the general formula [B2d] in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction, but N-methylmorpholine is preferable.
  • Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate
  • pyridine 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • An organic base is mentioned.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [B2c].
  • the amount of the compound of the general formula [B2d] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol for the compound of the general formula [B2c]. This reaction is preferably carried out at 100 to 200 ° C. for 1 minute to 48 hours.
  • the compound of the general formula [B2e] can also be produced by reacting the compound of the general formula [B2c] with ethylenediamine or cyclohexanediamine in the presence of a base, and then protecting the amino group. be able to. Methods for protecting amino groups are described, for example, in W.W. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, Inc.) Sons, INC.).
  • the compound of general formula [B2f] can be produced from the compound of general formula [B2e] according to production methods A2-2 and A2-3.
  • the compound of general formula [B2g] can be manufactured by deprotecting the compound of general formula [B2f] according to manufacturing method B1-2.
  • the compound of the general formula [B2h] can be produced by halogenating the compound of the general formula [B2g] in the presence of a halogenating agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include amides.
  • halogenating agent used in this reaction examples include halogen alone such as chlorine and bromine; imides such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorophthalimide and N-bromophthalimide; And hydantoins such as dibromo-5,5-dimethylhydantoin and 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin; and sulfuryl chloride.
  • Preferable halogenating agents include imides.
  • the amount of the halogenating agent to be used is 1 mol or more, preferably 1 to 3 mol per mol of the compound of the general formula [B2g].
  • the radical generator is not particularly limited as long as it is a conventional radical generator.
  • dialkyl peroxides such as ditert-butyl peroxide, ditert-amyl peroxide and di (2-methyl-2-pentyl) peroxide
  • Diacyl peroxides such as dibenzoyl peroxide, dicumyl peroxide and diphthaloyl peroxide
  • alkyl hydroperoxides such as tert-butyl hydroperoxide and cumyl hydroperoxide
  • perbenzoic acid monoperoxyphthalic acid, performic acid and peracetic acid Peroxy compounds of inorganic acids such as persulfuric acid
  • 2,2′-azobisisobutyronitrile 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2′-azobis (2-Mech Butyronitrile), 2,2′-azobisisovaleronitrile, 1,1′-azobis (cycl
  • Preferred radical generators include organic azo compounds, such as 2,2′-azobisisobutyronitrile, 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) and 2,2′-azobis (4 -Methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile) is more preferred.
  • the amount of the radical generator used is not particularly limited, but is 0.01 times mol or more, preferably 0.05 to 1 times mol for the compound of the general formula [B2g]. This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 20 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [Cc] can be produced by reacting the compound of the general formula [Ca] with the compound of the general formula [Cb] according to the production method A2-1.
  • the compound of general formula [Ca] can be manufactured by the manufacturing method C4 mentioned later.
  • the compound of general formula [3] can be manufactured by hydrolyzing the compound of general formula [Cc] in presence of an acid or a base according to manufacturing method A2-2.
  • R d represents a C 1-6 alkyl group
  • L d represents a chlorine atom or a bromine atom
  • M represents a potassium atom or a sodium atom
  • R 1 , R 2a , R 3 , R 4 , R 5 and R b have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [C2c] can be produced by reacting the compound of the general formula [C2a] with the compound of the general formula [C2b].
  • a compound of general formula [C2b] for example, 6-aminoquinoline and the like are known.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include amides.
  • the amount of the compound of the general formula [C2b] used may be 1 mole or more, preferably 1 to 2 moles compared to the compound of the general formula [C2a]. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 10 to 40 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [C2e] can be produced by reacting the compound of the general formula [C2c] with the compound of the general formula [C2d].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include alcohols.
  • the amount of the compound of the general formula [C2d] used may be 1 mole or more, preferably 1 to 2 moles compared to the compound of the general formula [C2c]. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at 40 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [C2f] can be produced by halogenating the compound of the general formula [C2e] in the presence of a phosphine and a halogenating agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers.
  • Examples of the phosphines used in this reaction include trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; And reel phosphines.
  • Preferable phosphines include triarylphosphines, and triphenylphosphine is more preferable.
  • the amount of phosphine used is 1 mol or more, preferably 1 to 3 mol per mol of the compound of general formula [C2e].
  • halogenating agent used in this reaction examples include halogen alone such as chlorine and bromine; imides such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorophthalimide and N-bromophthalimide; And hydantoins such as dibromo-5,5-dimethylhydantoin and 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin; and sulfuryl chloride.
  • halogenating agents include imides, and N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide is more preferable.
  • the amount of the halogenating agent to be used is 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of the general formula [C2e]. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 60 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of general formula [Cc] can be manufactured by making the compound of general formula [C2f] react with general formula [C2g] according to manufacturing method A2-1.
  • the compound of general formula [C3c] can be produced by reacting the compound of general formula [C3a] with the compound of general formula [C3b] according to production method A2-1.
  • the compound of the general formula [C3a] can be produced by the production method C4 described later.
  • the compound of the general formula [Cc] can be produced by reacting the compound of the general formula [C3d] with the compound of the general formula [C3e] according to the production method A1.
  • a compound of the general formula [C3e] for example, 2-methyl-5-chloropyridine and the like are known.
  • the compound of the general formula [Ca] can be produced by reacting the compound of the general formula [C4a] with the compound of the general formula [C4b] according to the production method A2-1.
  • the compound of the general formula [Db] can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula [Da] in the presence of an acid or a base according to the production method A2-2.
  • the compound of the general formula [Da] can be produced, for example, according to the production method C4.
  • the compound of the general formula [Dc] can be produced from the compound of the general formula [Db] according to the production method 2.
  • the compound of the general formula [Dd] can be produced by reacting the compound of the general formula [Dc] with a dehydrating agent in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include halogenated hydrocarbons.
  • Examples of the base used in this reaction include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, Examples include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine.
  • Examples of the dehydrating agent used in this reaction include acid anhydrides such as acetylformyl oxide, acetic anhydride, trichloroacetic anhydride and trifluoroacetic anhydride; organic carboxylic acids such as acetic acid and ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate. Mixed acid anhydride with carbonic acid monoalkyl ester; Mixed acid anhydride of organic carboxylic acid such as acetic acid and organic acid such as pivalic acid; Acid chloride such as acetyl chloride, trichloroacetyl chloride and trifluoroacetyl chloride, and acetyl bromide And acid bromide.
  • acid anhydrides such as acetylformyl oxide, acetic anhydride, trichloroacetic anhydride and trifluoroacetic anhydride
  • organic carboxylic acids such as acetic acid and ethyl chlorocarbonate and isobut
  • the base and the dehydrating agent may be used in an amount of 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of the general formula [Dc]. This reaction may be carried out at -20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [4] can be produced by reacting the compound of the general formula [Dd] with the compound of the general formula [De] according to the production method A2-1.
  • the compound of the general formula [D2c] can be produced by reacting the compound of the general formula [D2a] with the compound of the general formula [D2b] according to the production method C2-1.
  • the compound of the general formula [D2b] for example, 6-aminoquinoline and the like are known.
  • the compound of the general formula [D2e] can be produced by reacting the compound of the general formula [D2c] with the compound of the general formula [D2d] according to the production method C2-2.
  • the compound of the general formula [D2f] can be produced by halogenating the compound of the general formula [D2e] according to the production method C2-3.
  • the compound of general formula [4] can be manufactured by making the compound of general formula [D2f] react with general formula [D2g] according to manufacturing method A2-1.
  • the compound of the general formula [D2g] for example, ethylenediamine and cyclohexanediamine are known.
  • R e represents an amino protecting group
  • L e represents a C 1-6 alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group
  • R 1 , R 3 , R 5 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and L d have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [D3b] can be produced by reacting the compound of the general formula [D3a] with sulfonyl chlorides.
  • a compound of the general formula [D3a] for example, tert-butyl (1-hydroxypropan-2-yl) carbamate is known.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers.
  • sulfonyl chlorides used in this reaction include methylsulfonyl chloride, ethylsulfonyl chloride, propylsulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, naphthalenesulfonyl chloride, and the like.
  • Preferred sulfonyl chlorides include methylsulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride, and methylsulfonyl chloride is more preferred.
  • the amount of sulfonyl chlorides to be used is 1 mol or more, preferably 1 to 3 mols per mol of the compound of the general formula [D3a].
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine. And organic bases such as The amount of the base to be used is 1 mol or more, preferably 1 to 3 mol per mol of the compound of the general formula [D3a]. This reaction may be carried out at ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [D3c] can be produced by reacting the compound of the general formula [D3b] with phthalimides.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include amides.
  • phthalimides used in this reaction include sodium phthalimide and potassium phthalimide. Phthalimides can also be produced in the reaction system using phthalimide as a raw material. Preferred phthalimides include potassium phthalimide.
  • the amount of phthalimides to be used is 1 mol or more, preferably 1 to 3 mols per mol of the compound of the general formula [D3b]. This reaction may be carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at 0 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [D3d] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [D3c]. This reaction is described, for example, in W.W. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, Inc.) Sons, INC.). In this reaction, it is preferable to deprotect using hydrazine.
  • the compound of the general formula [4a] can be produced by reacting the compound of the general formula [D3d] with the general formula [D3e] according to the production method A2-1.
  • the compound of general formula [D4a] can be manufactured by deprotecting the compound of general formula [D3c] according to manufacturing method B1-2.
  • the compound of the general formula [4b] can be produced by reacting the compound of the general formula [D4a] with the general formula [D3e] according to the production method A2-1.
  • the compound of the general formula [D5c] can be produced by reacting the compound of the general formula [D5a] with the compound of the general formula [D5b] according to the production method A2-1.
  • a compound of the general formula [D5a] for example, 2,6-dichloro-3-cyano-5-fluoropyridine and the like are known.
  • the compound of the general formula [D5b] for example, tert-butyl ((1R, 2S) -1-cyclopropyl-1-hydroxypropan-2-yl) carbamate is known.
  • the compound of the general formula [4c] can be produced by reacting the compound of the general formula [D5c] with the compound of the general formula [D5d] according to the production method A2-1.
  • the compound of the general formula [Eb] can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula [Ea] in the presence of an acid or a base according to the production method A2-2.
  • the compound of the general formula [5] can be produced by reacting the compound of the general formula [Eb] with ammonia or an ammonium salt in the presence of a reaction accelerator, in the presence of a condensing agent and in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, glycols, ethers, ketones , Esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, water and the like may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include amides.
  • carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide and N-ethyl-N ′-(3-di
  • Examples of the base used in this reaction include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, Examples include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine.
  • ammonium salts include ammonium chloride, ammonium bromide, and ammonium acetate.
  • the amount of ammonia or ammonium salt used may be 1 to 100 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of general formula [Eb].
  • reaction accelerator used in this reaction include 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide.
  • the amount of the condensing agent, base and reaction accelerator used may be 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of the general formula [Eb].
  • This reaction may be carried out at ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound obtained by the above-described production method can be subjected to a reaction known per se such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or the reaction can be appropriately performed. In combination, it can be derived into other compounds.
  • the reaction when amino, hydroxyl and / or carboxyl groups are present, the reaction can be carried out by appropriately combining those protecting groups. Moreover, when there are two or more protecting groups, they can be selectively deprotected by subjecting them to a reaction known per se.
  • a compound that can take the form of a salt can also be used as a salt.
  • examples of such salts include the same salts as the salts of the compound of the general formula [1].
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, It can be administered orally or parenterally in the form of a patch, ointment or injection.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, 0.01 to 1000 mg / kg is administered in 1 to several divided doses a day by oral or parenteral (for example, injection, infusion, administration to rectal site, etc.) do it.
  • Test Example 1 Syk enzyme assay
  • GST glutathione S-transferase
  • a 15 ⁇ l reaction solution (1.2 ng Syk, 20 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.05% BSA, pH 7.0) containing the Syk protein and a predetermined concentration of the test compound was shaken for 2 minutes, It was allowed to stand at room temperature for 13 minutes.
  • Biotin-EDPDYEWPSA-NH2 final concentration 0.4 ⁇ M
  • 5 ⁇ l ATP final concentration 27 ⁇ M
  • reaction stop solution [5 ⁇ g / ml Streptavidin, 0.18 ⁇ g / ml PT66-K, 30 mM HEPES (pH 7.0), 150 mM KF, 75 mM containing Streptavidin-Xlent (Cisbio) and Mab PT66-K (Cisbio) 50 ⁇ l of EDTA, 0.15% BSA, 0.075% Tween 20] was added to stop the enzyme reaction, and at the same time, left at room temperature for 1 hour to carry out an antigen-antibody reaction. Thereafter, time resolution fluorescence at 615 nm and 665 nm was measured using EnVision (PerkinElmer), and phosphorylation of the substrate peptide was measured. As a result, the Syk inhibitory activity (IC 50 ) of the following compound groups was 1 ⁇ M or less. These compound groups showed excellent Syk inhibitory activity.
  • Example 1 Example 1, Examples 2-1 to 2-7, Example 2-9, Example 2-10, Examples 2-13 to 2-21, Example 3, Examples 4-1 to 4 -42, Examples 4-44 to 4-64, Example 5, Example 6-2, Examples 6-6 to 6-11, Example 6-18, Example 6-20, Example 6-21 Example 6-23, Example 6-24, Example 6-26, Example 6-27, Examples 6-29 to 6-65, Example 6-67, Example 6-68, Example 6 -70 to 6-88, Example 7, Example 8-1, Example 8-2, Examples 8-4 to 8-11, Example 9, Example 10-1, Example 10-2, Implementation Example 11, Examples 12-1 to 12-6, Example 12-8, Example 12-9, Examples 12-12 to 12-21, Example 12-25, Example 12-27, Example 12 -28, Example 12-31 ⁇ 2-34, Example 13, Examples 14-1 to 14-10, Example 15, Example 16-8, Example 16-9, Example 16-17, Example 16-18, Example 17, Example 19, Example 21, Example 22-3, Examples 22-5 to 22-7, Example 23, Example 24, Example 26, Examples 27-1 to 27-6, Example 28, Example 29-1, Examples 29-3 to 29-8, Example 29
  • Test Example 2 TNF ⁇ Production Assay THP-1 cells (2 ⁇ 10 5 cells / ml), a human monocyte-like cell line, were cultured in the presence of 10 ng / ml IFN- ⁇ (Roche) for differentiation into macrophage-like cells. Guidance was performed. Differentiated THP-1 cells were collected, and 1 ⁇ 10 6 cells / ml were reacted with a test compound at a predetermined concentration at room temperature for 30 minutes.
  • Example 1 Example 2-1, Example 2-3, Example 2-5, Example 2-7, Examples 2-13 to 2-15, Example 2-20, Example 3 Examples 4-2 to 4-8, Examples 4-11 to 4-13, Examples 4-16 to 4-18, Example 4-22, Example 4-23, Example 4-25, Example 4-26, Example 4-28, Example 4-35 to 4-37, Example 4-40, Example 4-42, Example 4-53 to 4-55, Example 4-58 to 4 -62, Example 4-64, Example 5, Example 6-26, Example 6-34, Example 6-35, Example 6-40, Example 6-43, Example 6-44, Implementation Example 6-46, Examples 6-49 to 6-58, Examples 6-60 to 6-63, Example 6-65, Example 6-70, Example 6-72, Example 6-75, Implementation Example 6-76, Example 6-82 Example 6-83, Example 6-87, Example 7, Example 8-4, Example 8-6, Example 8-8, Example 8-11, Example 9, Example 10-1, Example 10-2, Example 11, Example 12-8, Example 12-9, Example 12-31, Example 13, Example 14-1, Example 14-2, Example 14-5, Example 14-6, Example 14-9, Example 14-10
  • the compound of the present invention showed excellent Syk inhibitory activity and TNF ⁇ production inhibitory activity.
  • LC / MS analysis was performed under the following conditions.
  • Measuring equipment Waters SQD Column: BEHC18 1.733 ⁇ m, 2.1 ⁇ 30 mm manufactured by Waters Solvent: Liquid A: 0.1% formic acid-water Liquid B: 0.1% formic acid-acetonitrile
  • Flow rate 0.5 mL / min, column temperature is room temperature, and temperature control is not performed.
  • Ionization method Electron spray ionization method (Detection of ESI positive and negative ion peaks) UV detection: UV 220 nm MS analysis was performed under the following conditions. Measuring instrument: Hitachi, Ltd. M-8000 type solvent: Methanol ionization method: Electron spray ionization method (Detecting ESI positive and negative ion peaks) The NMR spectrum showed proton NMR, measured with JEOL JNM-AL400 type (400 MHz type spectrometer) or BRUKER AVANCE 300 (300 MHz type spectrometer), and the ⁇ value was expressed in ppm.
  • the carrier in silica gel column chromatography is Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., PSQ100B (spherical), and the PLC glass plate is Merck Ltd., PLC glass plate silica gel 60 F 254 .
  • the compound represented by the general formula [1a] is a mixture of the compound of the general formula [1b] and the compound of the general formula [1c].
  • Second Step To a solution of the yellow oil obtained in the first step (28.3 g) in tetrahydrofuran (200 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate (19.5 g) and N, N-dimethylaminopyridine (1.10 g). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Second Step 6- (cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino) -2-chloro-5-fluoronicotinic acid solution obtained in the first step was added to a solution of cumylamine (1.97 ml) in DMF (60 ml). , WSC ⁇ HCl (2.62 g) and HOBt ⁇ H 2 O (2.10 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture.
  • Second Step A 20% sodium ethoxide / ethanol solution (0.5 ml) was added to a solution of the yellow oil (167 mg) obtained in the first step in tetrahydrofuran (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • To the reaction mixture was added formic acid (1 ml) and ethyl orthoformate (2 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes and then stirred at 100 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Second Step 6- (cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino) -2-chloro-5-fluoronicotinic acid (2.00 g) in DMF (40 ml) solution in ammonium chloride (1.10 g), WSC ⁇ HCl (2.97 g), HOBt ⁇ H 2 O (2.37 g) and diisopropylethylamine (7.06 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture.
  • Second Step Pd / C (106 mg) was added to a solution of N 2 -benzyloxycarbonyl-D-leucinamide (529 mg) in ethanol (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. Insoluble material was removed by filtration, and 1,4-dioxane (2 ml) and 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane were added. The solid was collected by filtration to obtain D-leucinamide hydrochloride (308 mg) as a white solid.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (100 ml) was added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 1 hr.
  • the solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain white solid ethyl 3- (3,5-dimethoxyphenyl) amino-3-iminopropionate hydrochloride (60.8 g).
  • Reference Example 105 The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 103. 4- (2- (5-Bromo-6-fluoro-1H-indol-1-yl) ethyl) morpholine MS (ESI m / z): 327,329 (M + H) RT (min): 1.01
  • N-dimethylformamide dimethyl acetal (7.7 g) was added to a DMF (20 ml) solution of the pale yellow oil obtained in the first step under a nitrogen atmosphere, and the mixture was refluxed for 30 minutes.
  • the reaction solution was returned to room temperature, water, ethyl acetate and 1M hydrochloric acid were added, and then the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with 1M hydrochloric acid (x3) and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a dark brown oily substance.
  • Reference Example 139 First Step 5-To a toluene solution (20 ml) of chloroindole (1.52 g), p-toluenesulfonyl chloride (2 g) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (250 mg) were added and stirred at room temperature for 11 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water (x3) and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference Example 147 Microwave was irradiated to a 55% sulfuric acid (420 ml) solution of a part (33 mg) of the mixture obtained in the second step of the first step reference example 146 (Initiator TM, 220 ° C., 1 hour, 2.45 GHz, 0 ⁇ 240W). Ice water was added to the reaction solution, neutralized with 28% aqueous ammonia, extracted with ethyl acetate (x2), washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Subsequently, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3-bromoquinolin-7-ol (21 mg) as a light brown solid.
  • Reference Example 156 A mixture of 3-bromoquinolin-8-amine (38 mg), 48% aqueous fluoroboric acid (0.5 ml) and sodium nitrite (16 mg) was stirred at room temperature for 1 hour. Water was poured into the reaction solution, and the precipitated insoluble material was collected by filtration. Furthermore, the solid collected by filtration was dissolved in 1,2-dichlorobenzene (1 ml) and stirred at 130 ° C. for 1 hour and at 190 ° C. for 0.5 hour. 1M Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water (x2) and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Fourth Step TFA (2 ml) was added to tert-butyl (5-fluoro-2-methylpyridin-4-yl) carbamate (20 mg) obtained in the third step, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Reference Example 280 The following compounds were obtained in the same manner as in the second and third steps of Reference Example 275. 1- (2-Fluoroethyl) -1H-indazole-6-amine MS (ESI m / z): 180 (M + H) RT (min): 0.38
  • Reference Example 307 First Step 4- To a solution of nitroindazole (50 mg) in dichloroethane (1 ml) under a nitrogen atmosphere, cyclopropylboronic acid monohydrate (52 mg), copper acetate (55 mg), sodium carbonate (64 mg), and pyridine ( 24 ⁇ l) was added and stirred at 70 ° C. for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, the precipitated insoluble material was removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 358 First Step To a tetrahydrofuran solution (50 ml) of sodium hydride (60% in oil, 51 mg), 2-methoxyethanol (133 ⁇ l) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, the mixture was ice-cooled again, 3-bromo-2-chloro-5-nitropyridine (200 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Second Step Water (1 ml), iron powder (344 mg) and ammonium chloride (172 mg) were added to an ethanol solution (5 mL) of the crude product (344 mg) obtained in the first step, followed by stirring at 90 ° C. for 1 hour. After returning the reaction solution to room temperature, water and ethyl acetate were added, the insoluble material was filtered off, the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Left.
  • Methyl 6-ethoxy-5-fluoronicotinate MS (ESI m / z): 200 (M + H) RT (min): 1.44 6-Ethoxy-5-fluoronicotinic acid MS (ESI m / z): 1.10 (M + H) RT (min): 186 tert-Butyl (6-ethoxy-5-fluoropyridin-3-yl) carbamate MS (ESI m / z): 257 (M + H) RT (min): 1.59 6-Ethoxy-5-fluoropyridin-3-amine MS (ESI m / z): 157 (M + H) RT (min): 0.76
  • Reference Example 374-1 The following compounds were synthesized with reference to WO2010 / 097248. tert-Butyl ((3R, 4R) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-yl) carbamate Reference Example 374-2 The following compounds were synthesized with reference to WO2010 / 097248. tert-Butyl ((3R, 4R) -4-azidotetrahydro-2H-pyran-3-yl) carbamate
  • Step 3 (cis) -Benzyl 3-azido-4-((tert-butoxycarbonyl) amino) piperidine-1-carboxylate (123 mg) in tetrahydrofuran / water (4.95 / 0.05 ml) solution with triphenyl Phosphine (172 mg) was added and stirred at 100 ° C. for 6 hours. Water and 2M hydrochloric acid were added to the reaction solution to adjust to pH 1 and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was adjusted to pH 13 by adding 5M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 378 The following compounds were synthesized as in Reference Example 377. ns) -benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl) amino) -4-((methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate (cis) -benzyl 4-azido-3-((tert-butoxycarbonyl) amino ) Piperidine-1-carboxylate (cis) -benzyl 4-amino-3-((tert-butoxycarbonyl) amino) piperidine-1-carboxylate
  • Second step (S) -2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) butyl methanesulfonate obtained in the first step was added to potassium phthalimide (650 mg) in a DMF (10 ml) solution at 70 ° C. for 1 hour. Stir. The reaction solution was returned to room temperature and then added dropwise to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 ml), and the precipitated solid was collected by filtration.

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Abstract

 本発明の目的は、優れたSyk阻害活性を有する化合物および医薬組成物の提供である。本発明によれば、一般式(I)(式中、R1はハロゲン原子を示し、R2は、夫々置換基を有していてもよいC1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、アリール基、アルC1-6アルキル基または複素環式基を示し、R3は、置換基を有していてもよい、アリール基または複素環式基を示し、R4およびR5は水素原子等を示し、R2およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよい。)で表されるニコチンアミド誘導体またはその塩、および前記ニコチンアミド誘導体またはその塩を含むSyk関連疾患の治療のための医薬組成物が提供される。

Description

新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
 本発明は、Syk阻害作用を有するニコチンアミド誘導体またはその塩に関する。
 非受容体型細胞内チロシンリン酸化酵素であるSpleen Tyrosine Kinase(Syk)は、B細胞の活性化やFc受容体を介した細胞内シグナル伝達系において不可欠な役割を果たしている。例えば、Sykは、肥満細胞や好塩基球等において、免疫グロブリンE受容体であるFcεRIシグナルに関与し、これらの細胞からのヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターやサイトカイン産生を調節する一方、単球や樹状細胞等において、Fcγ受容体刺激による活性化シグナルを細胞内に伝達する役割を担っている(非特許文献1および2)。また、Sykは、インテグリンやIL−13或いはIL−15等によるサイトカイン・シグナル伝達にも関与していることが報告されている(非特許文献3および4)。
 B細胞においては、細胞膜上に発現しているBCR(B細胞抗原受容体)を介して細胞内にシグナルが伝達されることにより、細胞の活性化および分化が引き起こされ、抗体産生へとつながる。Sykは、その活性化および分化過程に必須であることが報告されている(非特許文献5)。
 Sykを阻害することで、様々な細胞応答を抑制することが期待される(非特許文献5および6)。
 例えば、即時型のアレルギー反応であるI型アレルギーでは、免疫グロブリンE(IgE)と高親和性IgE受容体であるFcεRIが結合し、そこにアレルゲンが結合することにより、FcεRIを活性化、炎症性メディエーターの放出を促すことにより、アレルギー症状を発現する。Sykの活性を阻害することは、FcεRIの活性化を抑制することを通して、I型アレルギーの代表的疾患である気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の治療に有用であると期待される。
 また、Sykの活性を阻害することは、免疫B細胞の活性化・成熟化及び抗体産生を抑制することを通して、I型アレルギー以外の免疫反応も制御できると考えられる。したがって、自己免疫疾患(関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等)、自己免疫性溶血性貧血、ネフローゼ症候群、接触性皮膚炎等に有効であることが期待される。また、Sykの活性を阻害することは、併せてマクロファージの活性化も抑制することが考えられるため、特発性血小板減少性紫斑病にも有効であることが期待される。
 更に、Sykの活性阻害は、免疫・炎症性疾患のみならず、B細胞を初めとしたリンパ球の活性化、増殖の抑制を通して、種々のリンパ腫やリンパ球性白血病の増殖性疾患の治療にも有効であることが期待される。また、骨髄細胞の増殖及び分化を制御することにより、急性骨髄性白血病等にも有効であると期待される。
 一方、Sykは細胞接着分子であるインテグリンを介したシグナルにも関与することが知られている。Sykは、血小板において発現し、その活性化に関与することから、その阻害剤は血小板の活性化に伴う疾患の治療薬としても有効であると期待される。
 Syk阻害活性を有する化合物が、数多く報告されており(特許文献1~4)、関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病を対象とした臨床試験において、有効な化合物(非特許文献7)や、Sykおよび/またはJAK阻害活性を有する化合物が報告されている(特許文献5~8)。
国際公開第00/75113号パンフレット 特開2008−013499号公報 国際公開第07/120980号パンフレット 国際公開第07/124221号パンフレット 国際公開第09/026107号パンフレット 国際公開第09/131687号パンフレット 国際公開第09/136995号パンフレット 国際公開第09/145856号パンフレット
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biological Chemistry)、第266巻、15790~15796頁、1991年 インタナショナル・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー(International Journal of Hematology)、第75巻、第4号、357~362頁、2002年 ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biological Chemistry)、第270巻、16189~16197頁、1995年 ジャーナル・オブ・イムノロジー(The Journal of Immunology)、第167巻、第11号、6292~6302、2001年 エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグス(Expert Opinion on Investigational Drugs)、第13巻、第7号、743~762頁、2004年 エキスパート・オピニオン・オン・セラピューテック・ターゲッツ(Expert Opinion on Therapeutic Targets)、第9巻、第5号、901~921頁、2005年 アイドラッグス(IDrugs)第12巻、第3号、174~185頁、2009年
 これまでに様々なSyk阻害剤が報告されているが、上市には至っているものはない。優れたSyk阻害活性を有する化合物および医薬組成物が望まれている。
 本発明者らは、前記課題に対し鋭意検討した結果、特定の構造を有するニコチンアミド誘導体またはその塩が、優れたSyk阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
 即ち、本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上許容される塩は、下記一般式(I)で表されることを特徴とするものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
(上記式中、
は、ハロゲン原子を示し;
は、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアルC1−6アルキル基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;
は、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;
およびRは、夫々独立に、水素原子、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルケニル基、または置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルキニル基を示す。)
 本発明はまた、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物、特に、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、Syk関連疾患の治療のための医薬組成物、ならびに上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
 本発明のさらに別の観点からは、上記医薬組成物の製造のための上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の使用;Syk関連疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
 本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩は、優れたSyk阻害活性を有し、Syk関連疾患の治療のための医薬組成物として有用である。
図1は、細胞内リン酸化シグナル伝達アッセイの結果を示す。 図2は、破骨細胞分化アッセイの結果を示す。
 以下、本発明の化合物について詳述する。
 なお、本明細書において、特にことわらない限り、以下のように定義する。
 ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
 C1−12アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−12アルキル基を意味する。
 C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
 C2−12アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3−ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−12アルケニル基を意味する。
 C2−6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニル基を意味する。
 C2−12アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−12アルキニル基を意味する。
 C2−6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニル基を意味する。
 C3−8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC3−8シクロアルキル基を意味する。
 C5−7シクロアルキルとは、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を意味する。
 アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルまたはインデニル基を意味する。
 アルC1−6アルキル基とは、ベンジル、2−フェニルプロパン−2−イル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルC1−6アルキル基を意味する。
 C1−6アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレンなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキレン基を意味する。
 C2−6アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレンなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニレン基を意味する。
 C2−6アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレンなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニレン基を意味する。
 C1−6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシ基を意味する。
 アルC1−6アルコキシ基とは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシおよびナフチルメチルオキシなどのアルC1−6アルキルオキシ基を意味する。
 アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
 C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチルなどのC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
 アルC1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
 C2−12アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−12アルカノイル基を意味する。
 アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
 複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。
 (α−置換)アミノアセチル基とは、アミノ酸(グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。)から誘導されるN末端が保護されていてもよい(α−置換)アミノアセチル基を意味する。
 アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、C2−12アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または(α−置換)アミノアセチル基を意味する。
 アシルC1−6アルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび1−ベンゾイルエチル基などのアシルC1−6アルキル基を意味する。
 C2−6アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルカノイルオキシ基を意味する。
 アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシ基を意味する。
 アシルオキシ基とは、C2−6アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基を意味する。
 アシルオキシC1−6アルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび1−(ベンゾイルオキシ)エチルなどのアシルオキシC1−6アルキル基を意味する。
 C1−6アルコキシカルボニル基(ここで、C1−6はアルコキシ基の炭素数を意味する)とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
 アルC1−6アルコキシカルボニル基(ここで、C1−6はアルコキシ基の炭素数を意味する)とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニルなどのアルC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
 アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
 C1−6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのC1−6アルキルスルホニル基を意味する。
 アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
 シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
 単環の含窒素複素環式基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
 単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
 単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
 単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
 単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルおよび1,1−ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
 単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
 二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、インドリジニル、ジヒドロシクロペンタピリジル、トリアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
 二環式の含酸素複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
 二環式の含硫黄複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
 二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、1,3−ジオキソロピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
 二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびチアゾロピリジル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
 二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
 複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
 環状アミノ基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピリドオキサジニルおよびキヌクリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい4員、5員、6員もしくは7員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を意味する。
 アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルC1−6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
 ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第16~299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アルC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アルC1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルC1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
 カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533~643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アリール基、アルC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、アルC1−6アルコキシC1−6アルキル基、アシルC1−6アルキル基、アシルオキシC1−6アルキル基またはシリル基が挙げられる。
 脱離基としては、ハロゲン原子、C1−6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
 脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンが挙げられる。
 ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
 アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノールまたは2−メチル−2−プロパノールが挙げられる。
 グリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールが挙げられる。
 エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
 ケトン類としては、アセトン、2−ブタノンまたは4−メチル−2−ペンタノンが挙げられる。
 エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
 アミド類としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたは1−メチル−2−ピロリドンが挙げられる。
 ニトリル類としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。
 スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
 芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
 一般式[1]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
 塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
 酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN、N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
 上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
 本発明のニコチンアミド誘導体は、下記一般式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表されることを特徴とするものである。
 Rは、ハロゲン原子である。好ましいRは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、フッ素原子が最も好ましい。
 Rは、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アルC1−6アルキルまたは複素環式基である。
 Rは、夫々、下記置換基群α1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アルC1−6アルキルまたは複素環式基であることが好ましい。
 置換基群α1−1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル基、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または一般式−Q−Q−NR(RおよびRは、夫々独立に水素原子;アミノ保護基;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基;または、RおよびRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基;Qは、−NH−;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンもしくはC2−6アルキニレン基;または結合手;Qは、−C(=X)−(Xは、酸素原子、硫黄原子または=NR29(R29は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキルもしくはC1−6アルコキシ基))、C1−6アルキレン基または結合手である);である。
 RおよびRに関し、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 RおよびRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって環状アミノ基の形成する際の、当該環状アミノ基が有してもよい置換基をとしては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 Qに関し、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンもしくはC2−6アルキニレン基に結合する置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 R29に関し、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキルもしくはC1−6アルコキシ基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 また、Rは、夫々、置換基群α1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アルC1−6アルキルまたは複素環式基であることがより好ましい。
 置換基群α1−2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または一般式−Q−Q−NR(Q、Q、RおよびRは前記と同様);である。
 置換基群β1−1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基である。
 更に、Rは、夫々、置換基群α1−3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アルC1−6アルキルまたは複素環式基であることが更に好ましい。
 置換基群α1−3は、シアノ基;オキソ基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基;または一般式−Q−Q−NR(Q、Q、RおよびRは前記と同様)であり、置換基群β1−2は、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である。
 更にまた、Rが、夫々、保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を置換基として有するC1−12アルキルまたはC3−8シクロアルキル基であることが更に好ましく、アミノ基を置換基として有するC1−12アルキルもしくはC3−8シクロアルキル基が更に好ましい。
 Rとして、下記式(II)~(V)、および(VII)で表される置換基を好適に挙げることができ、好ましくは、式(II)、(III)または(VII)で表される置換基であり、より好ましくは、式(II)または(III)で表される置換基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
式中、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R20および、R21は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、R14、R15、R19およびR30は夫々独立に水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキルもしくはアシル基、Xは酸素原子、硫黄原子または=NR23(R23は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキルもしくはC1−6アルコキシ基)、R22は、置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基、XおよびX10は、夫々独立に、酸素原子、−NR31−(R31は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基を示す)またはメチレン基(但し、XおよびX10のうち、いずれか一方はメチレン基であり、m3が0である場合には、X10がメチレン基である)、m1またはm3は、夫々独立に、0~2の整数、m2は1または2の整数であり、m2が2である場合には、R20およびR21は夫々異なっていてもよく、nは0~4の整数であり、nが2~4である場合には、R16は夫々異なっていてもよく、R10およびR11、R12およびR13、R17およびR18、R20およびR21とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。
 R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R20およびR21は、夫々独立に、水素原子、または、夫々下記置換基群γ1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましい。
 置換基群γ1−1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルもしくは複素環式基;または一般式−Q−Q−NR2728(R27およびR28は、夫々独立に水素原子;アミノ保護基;または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基;Qは、−NH−;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンもしくはC2−6アルキニレン基;または結合手;Qは、−C(=O)−、C1−6アルキレン基または結合手である。)である。
 R27およびR28に関し、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 Qに関し、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンもしくはC2−6アルキニレン基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 前記式(II)で表される置換基に関し、R10、R11、R12およびR13は夫々独立に、好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基である。
 R10およびR11、R12およびR13は、夫々一緒になって、置換基を有してもよいC3−8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。好ましくは、置換基を有してもよいC5−7シクロアルキル、単環の含酸素複素環式基または二環式の含酸素複素環式基である。
 R10およびR11は夫々独立に、水素原子、または、夫々前記置換基群γ1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましく、夫々独立に、水素原子、または、夫々下記置換基群γ1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、または、夫々下記置換基群γ1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基であることが更に好ましい。
 ここで、複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができ、イミダゾリル、ピリジルまたはチエニル基が好ましい。また、アリール基としてはフェニル基が好ましい。
 置換基群γ1−2は、ハロゲン原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基である。
 ここで、複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができる。また、アリール基としてはフェニル基が好ましい。C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 また、R10およびR11は、いずれか一方、好ましくはR11が水素原子であり、もう一方、好ましくは、R10が、前記置換基群γ1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましく、前記置換基群γ1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることがより好ましい。ここで、複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができる。
 R12およびR13は夫々独立に、水素原子、または、夫々前記置換基群γ1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましく、水素原子、または、夫々前記置換基群γ1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、または、夫々前記置換基群γ1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキルもしくはC3−8シクロアルキルであることが更に好ましい。
 R14は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、C1−6アルキルまたはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。
 前記式(II)で表される置換基のうち、下記式(II−1)で表される置換基が好ましく、(II−2)で表される置換基がより好ましく、下記式(II−3)で表される置換基が更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
上記式中、R32、R33、R96、R97、R34およびR35は、夫々独立に、水素原子または前記置換基群γ1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基である。
 R32、R96およびR34は、夫々独立に、水素原子、または、置換基群γ1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基であることが好ましく、炭素数の合計が3~5である、アルキル基;シクロアルキル基が置換したアルキル基;シクロアルキル基;もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基、または、炭素数の合計が2~4のアルコキシアルキル基がより好ましい。当該置換基とすることにより、毒性も低減し得る。
 炭素数の合計が3~5である、アルキル基;シクロアルキル基が置換したアルキル基;シクロアルキル基;もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分岐のペンチル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロプロピルエチル等を好適に挙げることができ、中でもn−ブチル、i−ブチル、n−プロピルおよびシクロプロピルを好適に挙げることができる。
 炭素数の合計が2~4のアルコキシアルキルとしては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルおよびエトキシエチルを好適に挙げることができる。
 また、R32、R96およびR34は、複素環式基が置換しているメチル基もしくはエチル基も好ましく、複素環式基が置換しているメチル基が、より好ましい。その際の複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができる。当該置換基とすることにより、毒性もより低減し得る。
 R33、R97およびR35は、夫々独立に、水素原子、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキル基が好ましく、水素原子またはC1−6アルキル基がより好ましく、C1−3アルキル基が更に好ましい。例えば、メチル基およびエチル基を好適に挙げることができる。
 なお、R32およびR33の炭素数の合計、R96およびR97の炭素数の合計、またはR34およびR35の炭素数の合計が、夫々、4~6であることが好ましい。当該置換基とすることにより、毒性もより低減し得る。
 前記式(III)で表される置換基に関し、好ましくは、下記式(III−1)~(III−3)で表される置換基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 式中、R15、R16、m1およびnは、前記と同様である。
 好ましくは、(III−1)または(III−2)であり、より好ましくは、(III−1)である。
 前記式(III)および前記式(III−1)~(III−3)において、R16は好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基であり、より好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1−1でから選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C1−6アルコキシもしくはアリール基であり、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはアリール基が更に好ましい。
 m1は0~2の整数であり、好ましくは1である。
 nは0~4の整数であり、nが2~4である場合には、R16は夫々異なっていてもよく、好ましいnは0~2の整数であり、より好ましくは0である。
 R15は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、C1−6アルキルまたはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。
 Rが前記式(III)で表される置換基である場合、(III−4)が好ましく、(III−5)がより好ましく、(III−6)が更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 前記式(IV)で表される置換基に関し、R17およびR18は、夫々独立に、好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基であり、より好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1−1でから選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C1−6アルコキシもしくはアリール基であり、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはアリール基が更に好ましい。
 R17およびR18は、夫々一緒になって、置換基を有してもよいC3−8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。好ましくは、置換基を有してもよいC5−7シクロアルキルまたは含酸素複素環式基である。
 好ましいR17は水素原子である。また、好ましいR18は前記置換基群γ1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリールまたは複素環式基であり、より好ましくは、前記置換基群γ1−1でから選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはアリール基であり、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはアリール基が更に好ましい。
 R19は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、C1−6アルキル基またはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。
 前記式(V)で表される置換基に関し、R20およびR21は、夫々独立に、好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基であり、より好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1−1でから選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C1−6アルコキシもしくはアリール基であり、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはアリール基が更に好ましい。
 R20およびR21は、夫々一緒になって、置換基を有してもよいC3−8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。好ましくは、置換基を有してもよいC5−7シクロアルキルまたは含酸素複素環式基である。
 R22は置換基を有してもよい複素環式基である。
 m2は1または2の整数であり、m2が2である場合には、R20およびR21は夫々異なっていてもよく、好ましいm2は1である。
 RおよびRは、夫々独立に、水素原子または夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニルもしくはC2−12アルキニル基である。好ましいRおよびRは水素原子、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル基であり、より好ましくは、水素原子またはC1−6アルキル基であり、水素原子が更に好ましい。
 前記式(VII)で表される置換基に関し、m3は0~2の整数であり、好ましくは1である。
 R30は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、C1−6アルキルまたはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。
 XおよびX10は、夫々独立に、酸素原子、−NR31−(R31は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アシルもしくはC1−6アルコキシカルボニル基)またはメチレン基(但し、XおよびX10のうち、いずれか一方はメチレン基であり、m3が0である場合には、X10がメチレン基)である。
 R31は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニルであり、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基であることが好ましく、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニルであることがより好ましく、水素原子、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルまたは複素環式オキシカルボニルであることが更に好ましい。
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記一般式(I−1)で表されるものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
式中、Rは、前記と同様の置換基であり、好ましい範囲も同様である。R26は、前記式(II)~(V)および(VII)で表される置換基であり、好ましい範囲も同様である。
 前記式(I)および(I−1)中、Rは、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリールまたは複素環式基である。
 好ましいRは、夫々、置換基群α2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリールまたは複素環式基である。
 置換基群α2−1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または一般式−Q−Q−NR2425(R24およびR25は、夫々独立に水素原子;アミノ保護基;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アルC1−6アルキル、アリールもしくは複素環式基;またはR24およびR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基;Qは、−NH−;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンもしくはC2−6アルキニレン基;または結合手;Qは、−C(=O)−、C1−6アルキレン基または結合手である)である。
 R24およびR25に関し、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アルC1−6アルキル、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 R24およびR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって環状アミノ基の形成する際の、当該環状アミノ基が有してもよい置換基をとしては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 Qに関し、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンもしくはC2−6アルキニレン基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
 また、Rが、夫々、置換基群α2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリールまたは複素環式基であることがより好ましい。
 置換基群α2−2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または、一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は前記と同様);である。
 置換基群β2−1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基、または;夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アルC1−6アルキル、アリールもしくは複素環式基である。
 更に、Rが、夫々、置換基群α2−3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリールまたは複素環式基であることが更に好ましい。
 置換基群α2−3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニルもしくは複素環式基;または一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は前記と同様)である。
 置換基群β2−2は、ハロゲン原子;保護されていてもよいヒドロキシル基、または夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基である。
 Rは、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールまたは複素環式基であるが、当該アリールまたは複素環式基としては、単環および二環式のものを好適に挙げることができる。
 アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルおよびインダニル基を好適に挙げることができる。アリール基としては、フェニル基を好適に挙げることができる。
 単環の複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびチエニル基を好適に挙げることができる。単環の複素環式基としては、ピリジルおよびピリダジニル基が好ましく、ピリジル基がより好ましい。
 二環式の複素環式基としては、例えば、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、チアゾロピリジル、ナフチリジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および、ジヒドロピリドオキサジニル基を好適に挙げることができる。二環式の複素環式基としては、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、ピロロピリジル、インダゾリルおよびイミダゾピリジル基が好ましく、キノキサリニルおよびインダゾリル基がより好ましく、インダゾリル基が更に好ましい。
 Rは、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールまたは複素環式基であるが、当該アリールまたは複素環式基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが好ましく、アリールまたは複素環式基としては、ピリジル、キノキサリニルまたはインダゾリル基がより好ましく、ピリジルまたはインダゾリル基が更に好ましい。当該置換基とすることにより、毒性もより低減し得る。
 単環の複素環式基として、5員環または6員環のものが好適に挙げられる。
 好ましい6員環としては、ピリジルまたはピリミジニル基である。ピリジルおよびピリミジニル基としては、2および/または3位に置換基を有していてもよいピリジン−5−イル基、2および/または6位に置換基を有していてもよいピリジン−4−イル基、2および/または6位に置換基を有していてもよいピリミジン−4−イル基、2位に置換基を有していてもよいピリミジン−5−イル基が好ましい。
 Rは、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが好ましく、夫々、置換基群α2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることがより好ましく、夫々、置換基群α2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが更に好ましく、夫々、置換基群α2−3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが更に好ましい。
 Rが、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基である場合、ピリジル基が有してもよい置換基としては、置換基群α2−1から選択される置換基が好ましく、置換基群α2−4から選択される置換基がより好ましく、置換基群α2−5から選択される置換基が更に好ましく、置換基群α2−6から選択される置換基が更に好ましい。
 置換基群α2−4は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β2−3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または、一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は前記と同様);である。
 置換基群β2−3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基、または;夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(QはC1−6アルキレンオキシ基(R36側がアルキレン基)、R36は水素原子、または、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基、m4は1~3の整数を示し、m4が2または3である場合には、Qは夫々異なっていてもよい)、アリールもしくは複素環式基である。
 置換基群α2−5は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいアミノ基、または;夫々、置換基群β2−4から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニルもしくは複素環式基;または一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は前記と同様)である。
 置換基群β2−4は、ハロゲン原子;保護されていてもよいヒドロキシル基;または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)、アリールもしくは複素環式基である。
 置換基群α2−6は、ハロゲン原子;または、夫々、置換基群β2−5から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基である。
 置換基群β2−5は、ハロゲン原子;または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)、アリールもしくは複素環式基である。
 Rが、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基である場合、下記式(VIII−1)または(VIII−2)で表されるピリジル基であることが好ましく、下記式(VIII−1)で表されるピリジル基であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
(式中、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43およびR44は、夫々独立に、水素原子、または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
 R37およびR38は、夫々独立に、水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子が更に好ましい。
 R39は、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル基および−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは5員環の複素環式基であることがより好ましい。
 ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 アリール基としては、フェニル基が好ましい。
 C1−6アルキル基は、C1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 R40は、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R32、m3、Qは前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4、Qは前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシ、もしくは、5員環もしくは6員環の複素環式基であることがより好ましい。
 ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
 アリール基としては、フェニル基が好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 R39が、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環の複素環式基である場合には、R40は、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ基が好ましい。
 ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 R39が、ハロゲン原子;または、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ基である場合には、R40は、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環もしくは6員環の複素環式基であることが好ましい。
 ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
 アリール基としては、フェニル基が好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 なお、R39が、フッ素原子、メチル、またはエチル基であり、R40がモルホルニル基であるものも好適に挙げることができる。
 R41よびR42は、夫々独立に水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子が更に好ましい。
 R43およびR44は、夫々、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ基であることが更に好ましく、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ基であることが更に好ましい。
 ここで、複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 アリール基としては、フェニル基が好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 また、前記式(VIII−1)で表されるピリジル基のうち、下記式(VIII−3)で表されるピリジル基がより好ましく、前記式(VIII−2)で表されるピリジル基のうち、下記式(VIII−4)で表されるピリジル基がより好ましく、中でも、下記式(VIII−3)で表されるピリジル基が更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
(式中、R45、R46、R47およびR48は、夫々独立に、水素原子、または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
 R45は、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは5員環の複素環式基であることがより好ましい。
 ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 R46は、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R32、m3、Qは前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4、Qは前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシ、もしくは、5員環もしくは6員環の複素環式基であることがより好ましい。
 ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
 アリール基としては、フェニル基が好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 R45が、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環の複素環式基である場合には、R46は、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ基が好ましい。
 ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 R45が、ハロゲン原子;または、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ基である場合には、R46は、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環もしくは6員環の複素環式基であることが好ましい。
 ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
 アリール基としては、フェニル基が好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 なお、R45が、フッ素原子、メチル、またはエチル基であり、R46がモルホルニル基であるものを好適に挙げることができる。
 R47およびR48は、夫々、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであることが更に好ましく、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ基であることが更に好ましい。
 ここで、複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 アリール基としては、フェニル基が好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 Rが、置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリル基である場合、下記式(IX−1)~(IX−6)で表されるインダゾリル基であることが好ましく、(IX−1)または(IX−2)で表されるインダゾリル基がより好ましく、(IX−1)で表されるインダゾリル基が更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
(式中、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77およびR78は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
 R49、R50、R54、R55、R59、R60、R64、R65、R69、R70、R74およびR75は夫々独立に水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子が更に好ましい。
 R53、R58、R61、R68、R73およびR76は、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシであることが好ましく、水素原子またはハロゲン原子であることがより好ましく、水素原子またはフッ素原子であることが更に好ましく、水素原子が更に好ましい。
 R51、R57、R63、R66、R72およびR78は、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子、または;夫々独立、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(Q、R32、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシもしくはアリール基であることが好ましい。
 ここで、C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 R52、R56、R62、R67、R71およびR77は、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子、または;夫々独立、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシもしくはアリール基であることが好ましい。
 ここで、C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 アリール基はフェニル基であることが好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 なお、R51とR52、R56とR57、R62とR63、R66とR67、R71とR72、R77とR78の夫々の組合せについて、少なくともいずれか一方は、ハロゲン原子、または;夫々独立に、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルもしくはC1−6アルコキシであることが好ましい。
 ここで、C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 また、前記式(IX−1)で表されるインダゾリル基のうち、下記式(IX−7)で表されるインダゾリル基がより好ましく、前記式(IX−2)で表されるインダゾリル基のうち、下記式(IX−8)で表されるインダゾリル基がより好ましい。中でも、式(IX−7)で表されるインダゾリル基が更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(式中、R79、R80、R81およびR82は、夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
79はR51と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
80はR52と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
81はR56と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
82はR57と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 Rが、置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル基である場合、フェニル基が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R32、m3、Qは前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4、Qは前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシ、もしくは、5員環もしくは6員環の複素環式基であることがより好ましい。
 ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
 6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
 アリール基としては、フェニル基が好ましい。
 C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 Rが、置換基を少なくとも1つ有してもよい、キノキサリニル基である場合、キノキサリニル基が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、または;夫々独立、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(Q、R32、m4は前記7と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシもしくはアリール基であることが好ましい。
 ここで、C1−6アルキル基はC1−3アルキル基が好ましく、C1−2アルキル基がより好ましい。
 C1−6アルコキシ基はC1−3アルコキシ基が好ましく、C1−2アルコキシ基がより好ましい。
 ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
 C3−8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
 アリール基はフェニル基であることが好ましい。
 QはC1−3アルキレンオキシ基が好ましく、C1−2アルキレンオキシ基がより好ましい。
 R36は水素原子、C1−3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1−2アルキル基がより好ましい。
 m4は1または2の整数であることが好ましい。
 本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上、許容される塩は、下記式(I−2)で表されるものが好ましく、(I−3)で表されるものがより好ましく、(I−4)で表されるものが更に好ましく、式(I−5)で表されるものが更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
式中、
 R83はR10と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R84はR11と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R85はR12と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R86はR13と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R88はR32と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R89はR33と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R91はR96と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R92はR97と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R98はR34と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R99はR35と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R87はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R90はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R93はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R100はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 なお、上記式中、R87、R90、R93およびR100は、置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリル基もしくはピリジル基であること好ましい。置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基である場合は、前記式(VIII−1)または(VIII−2)で表されるピリジル基であることが好ましく、下記式(VIII−1)がより好ましい。前記式(VIII−1)および(VIII−2)で表されるピリジル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリル基である場合は、前記式(IX−1)~(IX−6)で表されるインダゾリル基であることが好ましく、(IX−1)または(IX−2)がより好ましく、(IX−1)が更に好ましい。前記式(IX−1)~(IX−6)で表されるインダゾリル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。
 本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上、許容される塩は、下記式(I−6)で表されるものが好ましく、(I−7)で表されるものがより好ましく、式(I−8)で表されるものが更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
式中、
 R94はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R95はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R101はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 なお、上記式中、R94、R95およびR101は、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基であることがより好ましく、前記式(VIII−1)または(VIII−2)で表されるピリジル基であることが更に好ましく、下記式(VIII−1)で表されるピリジル基であることが更に好ましい。式(VIII−1)および(VIII−2)で表されるピリジル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。
 本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上、許容される塩は、下記式(I−9)で表されるものが好ましく、(I−10)で表されるものがより好ましく、式(I−11)で表されるものが更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
式中、
 R96はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R97はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 R102はRと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 X11はXと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 X12はX10と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 X13はXと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 X14はX10と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 X15はXと同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 X16はX10と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
 なお、上記式中、R96、R97およびR102は、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基であることがより好ましく、前記式(VIII−1)または(VIII−2)で表されるピリジル基であることが更に好ましく、下記式(VIII−1)で表されるピリジル基であることが更に好ましい。式(VIII−1)および(VIII−2)で表されるピリジル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。
 本発明の一般式[1]の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる:
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(3−メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(4−(モルホリン−4−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(2−メトキシピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(ピリミジン−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1,5−ナフチリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1,6−ナフチリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1,6−ナフチリジン−8−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(8−ニトロキノリン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
2−(8−アセチルアミノキノリン−3−イルアミノ)−6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−(アニリノカルボニル)ピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
メチル 5−(3−アミノカルボニル−6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ニコチナート;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(2−メチルピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(1−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(1−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−(1H−ピロール−2−イル)ピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−(2−チエニル)ピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(5−シクロプロピルピリジン−3−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−(2−フリル)ピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(8−アミノキノリン−3−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
2−(8−(アミノカルボニル)アミノキノリン−3−イルアミノ)−6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(2−アミノエチルアミノ)−5−フルオロ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(2−アミノエチルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(2−アミノエチルアミノ)−2−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(6−メトキシキノリン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノキサリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(2−アミノエチルアミノ)−5−フルオロ−2−(イソキノリン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(2−アミノエチルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キナゾリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キナゾリン−7−イルアミノ)ニコチンアミド;
cis−6−(2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(2−メチルキノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−7−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(2−メチルキノキサリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2H−インダゾール−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(2−アミノエチルアミノ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(3−クロロフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(2−アミノエチルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(イソキノリン−4−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(1,8−ナフチリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
5−フルオロ−6−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチルアミノ)−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−((1R)−2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−((2R)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−((2R)−1−アミノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−((2S)−2−アミノブチルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−((2S)−2−アミノ−3−メチルブチルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−((2S)−2−アミノ−2−フェニルエチルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−((2R)−2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−((2S)−2−アミノプロピルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−((2S)−2−アミノ−4−メチルペンチルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(3−アミノプロピルアミノ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−クロロ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−ブロモ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−クロロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド;
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド;および
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−ブロモ−2−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド。
 本発明の一般式[1]の化合物において、好ましくは、syk阻害活性のIC50が50nM以下、かつ、TNFα産生アッセイのIC50が130nM以下である化合物である。より具体的には、以下の試験例1の「Syk酵素アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を示す表21において、Syk阻害活性のIC50が50nM以下(即ち、評価基準がA及びB)であり、かつ以下の試験例2の「TNFα産生アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を示す表22において、IC50が130nM以下(即ち、評価基準がA及びB)である化合物が挙げられる。
[0116]
 本発明の一般式[1]の化合物において、以下の化合物を好適に挙げることができる。
実施例4−17;6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド
実施例4−228;6−((cis−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−((5−シアノ−6−モルホリノピリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−49;6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド
実施例6−117;(R)−6−((1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((キノリン−6−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−157;(R)−6−((1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−165;6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−((6−モルホリノピリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−168;2−((5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−177;(R)−6−((1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−2−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−211;6−(((2S,3R)−2−アミノペンタン−3−イル)アミノ)−2−((1−エチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−249;6−(((2S,3R)−2−アミノヘキサン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((2−メトキシピリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−257;6−(((2S,3R)−2−アミノペンタン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−263;6−(((2S,3R)−2−アミノペンタン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((1−メトキシイソキノリン−6−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−268;6−(((2S,3R)−2−アミノペンタン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((1−メチル−1H−インダゾ−ル−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−296;6−(((2S,3R)−2−アミノヘキサン−3−イル)アミノ)−2−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−301;6−(((2S,3R)−2−アミノヘキサン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−フルオロピリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−311;6−(((2S,3R)−2−アミノヘキサン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((2−プロポキシピリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−322;(R)−6−((1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−2−((1−エチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−342;6−(((2R,3S)−3−アミノ−1−シクロプロピルブタン−2−イル)アミノ)−2−((1−エチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−368;6−(((1R,2S)−2−アミノ−1−シクロプロピルプロピル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド
実施例6−375;6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−((6−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−377;6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−((6−メトキシ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−383;6−(((2S,3R)−2−アミノ−5−メチルヘキサン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−384;6−(((2S,3R)−2−アミノ−5−メチルヘキサン−3−イル)アミノ)−2−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−395;6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−フルオロ−6−モルホリノピリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例6−433;6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−((2−エトキシ−3−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−435;6−(((2R,3S)−3−アミノ−1−シクロプロピルブタン−2−イル)アミノ)−2−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
実施例6−468;6−(((2S,3S)−3−アミノ−1−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド
実施例8−1;6−(2−アミノエチルアミノ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
 本発明の医薬組成物は、前記本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有することを特徴とするものである。本発明の医薬組成物は、Syk関連疾患の治療のための医薬組成物として好適に使用することができる。
 Syk関連疾患としては、例えば、リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患が挙げられる。本発明の医薬組成物は、これらの疾患の処置のための医薬組成物として好適に使用することができる。
 一般式[1]の化合物またはその塩において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含する。また、本発明は、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
 次に、本発明化合物の製造法について説明する。
 本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
[製造法1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
「式中、R2aは、アミノ保護基によって保護されているアミノ基を少なくとも1つ有しているC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アルC1−6アルキルまたは複素環式基を;Rは、アミノ保護基を;R、R、R、RおよびRは、前記と同様の意味を示す。」
 一般式[1]の化合物は、酸の存在下、一般式[2]の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法などによって行うことができる。
 この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸;酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸;ならびにメタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。
 酸の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。また、酸を溶媒として用いてもよい。
 この反応は、必要に応じて溶媒の共存下に実施してもよい。使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 酸または酸の水溶液を溶媒として用いることが好ましい。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10~40℃で1分間~24時間実施すればよい。
[製造法2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
「式中、R、R、R、RおよびRは、前記と同様の意味を示す。」
 一般式[1]の化合物は、縮合剤の存在下、塩基の存在下、一般式[3]の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることによって製造することができる。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
 この反応に使用される縮合剤としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどのカルボジイミド類;カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類;ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類;ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類;2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン;O−ベンゾトリアゾール−1−イル−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェート;ならびにO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。
 この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドおよびナトリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
 アンモニウム塩としては、例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられる。
 アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式[3]の化合物に対して1~100倍モル、好ましくは1~10倍モルであればよい。
 縮合剤および塩基の使用量は、一般式[3]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。
 この反応は、反応促進剤の存在下で行ってもよい。
 反応促進剤としては、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。
 反応促進剤の使用量は、一般式[3]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。
 この反応は、−20~150℃、好ましくは0~100℃で1分間~24時間実施すればよい。
[製造法3]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
「式中、R、R、R、RおよびRは、前記と同様の意味を示す。」
 一般式[1]の化合物は、塩基の存在下、過酸化水素水の存在下、一般式[4]の化合物を加水分解することによって製造することができる。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。
 この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドおよびナトリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
 塩基の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。
 過酸化水素の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~10倍モルである。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10~40℃で1分間~24時間実施すればよい。
[製造法4]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
「式中、Lは、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ基またはスクシンイミド−1−イルオキシ基を;R、R、R、RおよびRは、前記と同様の意味を示す。」
 一般式[1]の化合物は、塩基の存在下、一般式[5]の化合物を一般式[6]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[6]の化合物としては、例えば、トリプトファンなどが知られている。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、N−メチルモルホリンが好ましい。
 この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
 塩基の使用量は、一般式[5]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。
 一般式[6]の化合物の使用量は、一般式[5]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0~150℃で1分間~24時間実施すればよい。
 次に、本発明化合物の製造の原料である一般式[2]、[3]、[4]および[5]の化合物の製造法について説明する。
[製造法A1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
「式中、Lは、脱離基を;R、R2a、R、R、RおよびRは、前記と同様の意味を示す。」
 一般式[2]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[Aa]の化合物を一般式[Ab]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[Aa]の化合物は、例えば、後述の製造法A2によって製造することができる。
 一般式[Ab]の化合物としては、例えば、6−アミノキノリンなどが知られている。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
 この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
 塩基の使用量は、一般式[Aa]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。
 この反応に使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス(アセタート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)およびポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
 パラジウム触媒の使用量は、一般式[Aa]の化合物に対して、0.00001~1倍モル、好ましくは、0.001~0.1倍モルであればよい。
 この反応に所望により使用されるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよびトリ−tert−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類;トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類;トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類;トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類;トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類;トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類;1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩;アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類;4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルならびに2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
 リガンドの使用量は、一般式[Aa]の化合物に対して0.00001~1倍モル、好ましくは、0.001~0.5倍モルであればよい。
 一般式[Ab]の化合物の使用量は、一般式[Aa]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。
 この反応は、好ましくは、不活性気体(例えば、窒素、アルゴン)雰囲気下、40~170℃で1分間~96時間実施すればよい。
[製造法A2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
「式中、Rは、カルボキシル保護基を;Lは、脱離基を;R、R2a、R、RおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(A2−1)
 一般式[A2c]の化合物は、塩基の存在下、一般式[A2a]の化合物を一般式[A2b]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[A2a]の化合物としては、例えば、メチル=2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナートなどが知られている。
 一般式[A2b]の化合物としては、例えば、tert−ブチル=(2−アミノエチル)カルバマートおよびtert−ブチル=(2−アミノシクロヘキシル)カルバマートなどが知られている。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アミド類およびエーテル類が挙げられる。
 この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
 塩基の使用量は、一般式[A2a]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。
 一般式[A2b]の化合物の使用量は、一般式[A2a]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10~40℃で1分間~24時間実施すればよい。
 一般式[A2c]の化合物は、塩基の存在下、上記製造法に準じて、一般式[A2a]の化合物をエチレンジアミンまたはシクロヘキサンジアミンなどと反応させた後、アミノ基を保護することによっても製造することができる。
 アミノ基を保護する方法は、例えば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法などによって行うことができる。
(A2−2)
 一般式[A2d]の化合物は、酸または塩基の存在下、一般式[A2c]の化合物を加水分解することによって製造することができる。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。
 この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸が挙げられる。
 酸の使用量は、一般式[A2c]の化合物に対して1~1000倍モル、好ましくは、1~100倍モルであればよい。
 この反応に使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
 塩基の使用量は、一般式[A2c]の化合物に対して1~1000倍モル、好ましくは、1~10倍モルであればよい。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0~100℃で1分間~24時間実施すればよい。
(A2−3)
 一般式[Aa]の化合物は、製造法2に準じて、一般式[A2d]の化合物を一般式[A2d]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[A2e]の化合物としては、例えば、2−フェニル−2−プロパンアミンなどが知られている。
[製造法B1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
「式中、Rは、アミノ保護基を;Lは、脱離基を;R、R2a、R、R、R、RおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(B1−1)
 一般式[Bb]の化合物は、製造法A1に準じて、一般式[Aa]の化合物を一般式[Ba]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[Ba]の化合物としては、例えば、ベンジルアミンなどが知られている。
(B1−2)
 一般式[Bc]の化合物は、一般式[Bb]の化合物を脱保護することによって、製造することができる。この反応は、例えば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法などによって行うことができる。
 Rが、例えば、ベンジル基、4−メトキシベンジル基または2,4−ジメトキシベンジル基の場合、一般式[Bc]の化合物は、金属触媒の存在下、一般式[Bb]の化合物を還元することによって、製造することができる。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アルコール類およびエーテル類が挙げられる。
 この反応に使用される金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩;ラネーニッケルなどのニッケル金属ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。
 金属触媒の使用量は、一般式[Bb]の化合物に対して0.001~5倍量(W/W)、好ましくは、0.01~1倍量(W/W)であればよい。
 還元剤としては、例えば、水素;ギ酸;ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩;シクロヘキセンならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。
 還元剤の使用量は、一般式[Bb]の化合物に対して2~100倍モル、好ましくは、2~10倍モルであればよい。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10~40℃で1分間~24時間実施すればよい。
(B1−3)
 一般式[2]の化合物は、製造法A1に準じて、一般式[Bc]の化合物を一般式[Bd]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[Bd]の化合物としては、例えば、2−メチル−5−クロロピリジンなどが知られている。
[製造法B2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
「式中、R1aは、塩素原子または臭素原子を;R2a、R、R、R、R、R、LおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(B2−1)
 一般式[B2c]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[B2a]の化合物を一般式[B2b]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[B2a]の化合物としては、例えば、エチル=2,6−ジクロロニコチナートなどが知られている。
 一般式[B2b]の化合物としては、例えば、ベンジルアミンなどが知られている。
(B2−2)
 一般式[B2e]の化合物は、塩基の存在下、一般式[B2c]の化合物を一般式[B2d]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[B2d]の化合物としては、例えば、tert−ブチル=(2−アミノエチル)カルバマートおよびtert−ブチル=(2−アミノシクロヘキシル)カルバマートなどが知られている。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、N−メチルモルホリンが好ましい。
 この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
 塩基の使用量は、一般式[B2c]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。
 一般式[B2d]の化合物の使用量は、一般式[B2c]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。
 この反応は、好ましくは100~200℃で1分間~48時間実施すればよい。
 一般式[B2e]の化合物は、塩基の存在下、上記製造法に準じて、一般式[B2c]の化合物をエチレンジアミンまたはシクロヘキサンジアミンなどと反応させた後、アミノ基を保護することによっても製造することができる。
 アミノ基を保護する方法は、例えば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法などによって行うことができる。
(B2−3)
 一般式[B2f]の化合物は、製造法A2−2およびA2−3に準じて、一般式[B2e]の化合物から製造することができる。
(B2−4)
 一般式[B2g]の化合物は、製造法B1−2に準じて、一般式[B2f]の化合物を脱保護することによって、製造することができる。
(B2−5)
 一般式[B2h]の化合物は、ハロゲン化剤の存在下、一般式[B2g]の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
 この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素および臭素などのハロゲン単体;N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロフタルイミドおよびN−ブロモフタルイミドなどのイミド類;1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインおよび1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントインなどのヒダントイン類;ならびに塩化スルフリルなどが挙げられる。
 好ましいハロゲン化剤としては、イミド類が挙げられる。
 ハロゲン化剤の使用量は、一般式[B2g]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。
 この反応は、ラジカル発生剤の存在下で行うことが好ましい。
 ラジカル発生剤としては、慣用のラジカル発生剤であれば特に限定されないが、例えば、ジtert−ブチルペルオキシド、ジtert−アミルペルオキシドおよびジ(2−メチル−2−ペンチル)ペルオキシドなどのジアルキルペルオキシド類;ジベンゾイルペルオキシド、ジクミルペルオキシドおよびジフタロイルペルオキシドなどのジアシルペルオキシド類;tert−ブチルヒドロペルオキシドおよびクミルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド類;過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸および過酢酸などの過カルボン酸類;過硫酸などの無機酸のペルオキソ化合物;ならびに2,2’−アゾビスイソブチロニトリル、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)、2,2’−アゾビスイソバレロニトリル、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)、2,2’−アゾビス(4−メトキシ−2,4−ジメチルバレロニトリル)、2,2’−アゾビス(2−アミジノプロパン)二塩酸塩およびジメチル=2,2’−アゾビスイソブチラートなどの有機アゾ化合物などが挙げられる。
 好ましいラジカル発生剤としては、有機アゾ化合物が挙げられ、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)および2,2’−アゾビス(4−メトキシ−2,4−ジメチルバレロニトリル)がより好ましい。
 ラジカル発生剤の使用量は、特に限定されないが、一般式[B2g]の化合物に対して、0.01倍モル以上、好ましくは、0.05~1倍モルである。
 この反応は、0~200℃、好ましくは20~100℃で1分間~24時間実施すればよい。
[製造法C1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
「式中、R、R2a、R、R、R、RおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(C1−1)
 一般式[Cc]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[Ca]の化合物を一般式[Cb]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[Ca]の化合物は、後述の製造法C4によって製造することができる。
 一般式[Cb]の化合物としては、例えば、6−アミノキノリンなどが知られている。
(C1−2)
 一般式[3]の化合物は、製造法A2−2に準じて、酸または塩基の存在下、一般式[Cc]の化合物を加水分解することによって製造することができる。
[製造法C2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
「式中、Rは、C1−6アルキル基を;Lは、塩素原子または臭素原子を;Mは、カリウム原子またはナトリウム原子を;R、R2a、R、R、RおよびRは、前記と同様の意味を示す。」
(C2−1)
 一般式[C2c]の化合物は、一般式[C2a]の化合物を一般式[C2b]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[C2a]の化合物としては、例えば、メチル=3−アミノ−3−エトキシアクリラートなどが知られている。
 一般式[C2b]の化合物としては、例えば、6−アミノキノリンなどが知られている。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
 一般式[C2b]の化合物の使用量は、一般式[C2a]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~2倍モルである。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10~40℃で1分間~24時間実施すればよい。
(C2−2)
 一般式[C2e]の化合物は、一般式[C2c]の化合物を一般式[C2d]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[C2d]の化合物としては、例えば、メチル=2−フルオロ−3−ヒドロキシアクリラートのカリウム塩などが知られている。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられる。
 一般式[C2d]の化合物の使用量は、一般式[C2c]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~2倍モルである。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは40~100℃で1分間~24時間実施すればよい。
(C2−3)
 一般式[C2f]の化合物は、ホスフィン類の存在下、ハロゲン化剤の存在下、一般式[C2e]の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
 この反応に使用されるホスフィン類としては、例えば、トリメチルホスフィンおよびトリ−tert−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類;トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類;トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類などが挙げられる。
 好ましいホスフィン類としては、トリアリールホスフィン類が挙げられ、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
 ホスフィン類の使用量は、一般式[C2e]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。
 この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素および臭素などのハロゲン単体;N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロフタルイミドおよびN−ブロモフタルイミドなどのイミド類;1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインおよび1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントインなどのヒダントイン類;ならびに塩化スルフリルなどが挙げられる。
 好ましいハロゲン化剤としては、イミド類が挙げられ、N−クロロスクシンイミドまたはN−ブロモスクシンイミドがより好ましい。
 ハロゲン化剤の使用量は、一般式[C2e]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~5倍モルである。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは60~100℃で1分間~24時間実施すればよい。
(C2−4)
 一般式[Cc]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[C2f]の化合物を一般式[C2g]と反応させることによって製造することができる。
[製造法C3]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
「式中、R、R2a、R、R、R、R、R、LおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(C3−1)
 一般式[C3c]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[C3a]の化合物を一般式[C3b]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[C3a]の化合物は、後述の製造法C4によって製造することができる。
 一般式[C3b]の化合物としては、例えば、ベンジルアミンなどが知られている。
(C3−2)
 一般式[C3d]の化合物は、製造法B1−2に準じて、一般式[C3c]の化合物を脱保護することによって、製造することができる。
(C3−3)
 一般式[Cc]の化合物は、製造法A1に準じて、一般式[C3d]の化合物を一般式[C3e]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[C3e]の化合物としては、例えば、2‐メチル‐5‐クロロピリジンなどが知られている。
[製造法C4]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
「式中、R、R2a、R、R、LおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
 一般式[Ca]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[C4a]の化合物を一般式[C4b]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[C4a]の化合物としては、例えば、メチル=2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナートなどが知られている。
 一般式[C4b]の化合物としては、例えば、例えば、tert−ブチル=(2−アミノエチル)カルバマートおよびtert−ブチル=(2−アミノシクロヘキシル)カルバマートなどが知られている。
[製造法D1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
「式中、R、R、R、R、R、RおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(D1−1)
 一般式[Db]の化合物は、製造法A2−2に準じて、酸または塩基の存在下、一般式[Da]の化合物を加水分解することによって製造することができる。
 一般式[Da]の化合物は、例えば、製造法C4に準じて、製造することができる。
(D1−2)
 一般式[Dc]の化合物は、製造法2に準じて、一般式[Db]の化合物から製造することができる。
(D1−3)
 一般式[Dd]の化合物は、塩基の存在下、一般式[Dc]の化合物を脱水剤と反応させることによって製造することができる。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
 この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドおよびナトリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
 この反応に使用される脱水剤としては、例えば、アセチルホルミルオキシド、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物;酢酸などの有機カルボン酸とクロロ炭酸エチルおよびクロロ炭酸イソブチルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物;酢酸などの有機カルボン酸とピバル酸などの有機酸との混合酸無水物;アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリドおよびトリフルオロアセチルクロリドなどの酸クロリドならびにアセチルブロミドなどの酸ブロミドなどが挙げられる。
 塩基および脱水剤の使用量は、一般式[Dc]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。
 この反応は、−20~100℃、好ましくは0~50℃で1分間~24時間実施すればよい。
(D1−4)
 一般式[4]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[Dd]の化合物を一般式[De]の化合物と反応させることによって製造することができる。
[製造法D2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
「式中、R、R、R、R、R、R、R、MおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(D2−1)
 一般式[D2c]の化合物は、製造法C2−1に準じて、一般式[D2a]の化合物を一般式[D2b]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[D2a]の化合物としては、例えば、メチル=2−シアノアセトイミダートなどが知られている。
 一般式[D2b]の化合物としては、例えば、6−アミノキノリンなどが知られている。
(D2−2)
 一般式[D2e]の化合物は、製造法C2−2に準じて、一般式[D2c]の化合物を一般式[D2d]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[D2d]の化合物としては、例えば、メチル=2−フルオロ−3−ヒドロキシアクリラートのカリウム塩などが知られている。
(D2−3)
 一般式[D2f]の化合物は、製造法C2−3に準じて、一般式[D2e]の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
(D2−4)
 一般式[4]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[D2f]の化合物を一般式[D2g]と反応させることによって製造することができる。
 一般式[D2g]の化合物としては、例えば、エチレンジアミンおよびシクロヘキサンジアミンなどが知られている。
[製造法D3]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
「式中、Rは、アミノ保護基を;Lは、C1−6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を;R、R、R、R10、R11、R12、R13およびLは、前記と同様の意味を示す。」
(D3−1)
 一般式[D3b]の化合物は、一般式[D3a]の化合物をスルホニルクロリド類と反応させることによって製造することができる。
 一般式[D3a]の化合物としては、例えば、tert−ブチル(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマートなどが知られている。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
 この反応に使用されるスルホニルクロリド類としては、例えば、メチルスルホニルクロリド、エチルスルホニルクロリド、プロピルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドおよびナフタレンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
 好ましいスルホニルクロリド類としては、メチルスルホニルクロリドおよびp−トルエンスルホニルクロリドが挙げられ、メチルスルホニルクロリドがより好ましい。
 スルホニルクロリド類の使用量は、一般式[D3a]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。
 この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
 塩基の使用量は、一般式[D3a]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。
 この反応は、−78℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0~80℃で1分間~24時間実施すればよい。
(D3−2)
 一般式[D3c]の化合物は、一般式[D3b]の化合物をフタルイミド類と反応させることによって製造することができる。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
 この反応に使用されるフタルイミド類としては、例えば、フタルイミドナトリウムおよびフタルイミドカリウムなどが挙げられる。
 フタルイミド類は、フタルイミドを原料に反応系内で製造することもできる。
 好ましいフタルイミド類としては、フタルイミドカリウムが挙げられる。
 フタルイミド類の使用量は、一般式[D3b]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。
 この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0~100℃で1分間~24時間実施すればよい。
(D3−3)
 一般式[D3d]の化合物は、一般式[D3c]の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法などによって行うことができる。
 この反応において、ヒドラジンを用いて脱保護することが好ましい。
(D3−4)
 一般式[4a]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[D3d]の化合物を一般式[D3e]と反応させることによって製造することができる。
[製造法D4]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
「式中、R、R、R、R10、R11、R12、R13、RおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(D4−1)
 一般式[D4a]の化合物は、製造法B1−2に準じて、一般式[D3c]の化合物を脱保護することによって、製造することができる。
(D4−2)
 一般式[4b]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[D4a]の化合物を一般式[D3e]と反応させることによって製造することができる。
[製造法D5]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
「式中、R、R2a、R、R、R、LおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(D5−1)
 一般式[D5c]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[D5a]の化合物を一般式[D5b]の化合物と反応させることによって製造することができる。
 一般式[D5a]の化合物としては、例えば、2,6−ジクロロ−3−シアノ−5−フルオロピリジンなどが知られている。
 一般式[D5b]の化合物としては、例えば、tert−ブチル((1R,2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマートなどが知られている。
(D5−2)
 一般式[4c]の化合物は、製造法A2−1に準じて、一般式[D5c]の化合物を一般式[D5d]の化合物と反応させることによって製造することができる。
[製造法E]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
「式中、R、R、R、RおよびLは、前記と同様の意味を示す。」
(E−1)
 一般式[Ea]の化合物は、例えば、製造法C2−2に準じて、製造することができる。
(E−2)
 一般式[Eb]の化合物は、製造法A2−2に準じて、酸または塩基の存在下、一般式[Ea]の化合物を加水分解することによって製造することができる。
(E−3)
 一般式[5]の化合物は、反応促進剤の存在下、縮合剤の存在下、塩基の存在下、一般式[Eb]の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることによって製造することができる。
 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
 好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
 この反応に使用される縮合剤としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどのカルボジイミド類;カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類;ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類;ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類;2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン;O−ベンゾトリアゾール−1−イル−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェート;ならびにO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。
 この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドおよびナトリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
 アンモニウム塩としては、例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられる。
 アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式[Eb]の化合物に対して1~100倍モル、好ましくは1~10倍モルであればよい。
 この反応に使用される反応促進剤としては、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN−ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。
 縮合剤、塩基および反応促進剤の使用量は、一般式[Eb]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。
 この反応は、−20~150℃、好ましくは0~100℃で1分間~24時間実施すればよい。
 上記した製造法で得られた化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
 上記した製造法で得られた化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルおよび/またはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が2以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。
 上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、例えば、一般式[1]の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
 上記した製造法で使用される化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
 本発明の一般式[1]の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口(例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など)投与により、1日、0.01~1000mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。
 次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例1 Syk酵素アッセイ
 Syk酵素アッセイには、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたグルタチオン S−トランスフェラーゼ(GST)融合ヒト全長Syk蛋白質(Carna Biosciences社)を用いた。
 Syk蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む15μl反応液(1.2ng Syk、20mM HEPES、10mM MgCl、50mM NaCl、2mM DTT、0.05% BSA、pH7.0)を2分間振盪した後、13分間室温で静置した。その後、基質ペプチドである5μl Biotin−EDPDYEWPSA−NH2(終濃度0.4μM)及び5μl ATP(終濃度27μM)を添加し、2分間振盪後、さらに40分間室温で静置して酵素反応を行った。
 その後、Streptavidin−Xlent(Cisbio社)とMab PT66−K(Cisbio社)を含む反応停止液[5μg/ml Streptavidin、0.18μg/ml PT66−K、30mM HEPES(pH7.0)、150mM KF、75mM EDTA、0.15% BSA、0.075% Tween20]を50μl添加し、酵素反応を停止させると同時に、室温で1時間静置することにより抗原抗体反応を行った。その後、EnVision(PerkinElmer社)を用いて615nm、665nmの時間分解蛍光を測定し、基質ペプチドのリン酸化を測定した。
 その結果、以下の化合物群のSyk阻害活性(IC50)は、1μM以下であった。これらの化合物群は、優れたSyk阻害活性を示した。
 化合物群:実施例1、実施例2−1~2−7、実施例2−9、実施例2−10、実施例2−13~2−21、実施例3、実施例4−1~4−42、実施例4−44~4−64、実施例5、実施例6−2、実施例6−6~6−11、実施例6−18、実施例6−20、実施例6−21、実施例6−23、実施例6−24、実施例6−26、実施例6−27、実施例6−29~6−65、実施例6−67、実施例6−68、実施例6−70~6−88、実施例7、実施例8−1、実施例8−2、実施例8−4~8−11、実施例9、実施例10−1、実施例10−2、実施例11、実施例12−1~12−6、実施例12−8、実施例12−9、実施例12−12~12−21、実施例12−25、実施例12−27、実施例12−28、実施例12−31~12−34、実施例13、実施例14−1~14−10、実施例15、実施例16−8、実施例16−9、実施例16−17、実施例16−18、実施例17、実施例19、実施例21、実施例22−3、実施例22−5~22−7、実施例23、実施例24、実施例26、実施例27−1~27−6、実施例28、実施例29−1、実施例29−3~29−8、実施例29−12、実施例29−13、実施例30、実施例31−3、実施例31−4、実施例32、実施例33−1、実施例33−4~33−6、実施例34、実施例35−1~35−9。
試験例2 TNFα産生アッセイ
 ヒト単球様細胞株であるTHP−1細胞(2X10細胞/ml)を10ng/ml IFN−γ(Roche社)存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化誘導を行った。分化誘導したTHP−1細胞を回収し、1X10細胞/mlと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。一方、PBSで希釈した100μl ヒトIgG(10μg/ml、SIGMA−ALDRICH社)を96ウェルプレートに添加し、室温で一晩インキュベート、PBSで2回洗浄することにより、ヒトIgGコーティングプレートを作製した。次いで、ヒトIgGコーティングプレートに化合物を含む細胞液(5X10細胞/well)を播種し、7時間培養を行った。その後、培養液を回収し、ELISA法(Roche社/R&D systems社)またはAlphaLISA法(PerkinElmer社)により、培養液中に分泌されたTNFαの量を測定した。
 その結果、以下の化合物群のTNFα産生阻害活性(IC50)は、200nM以下であった。これらの化合物群は、優れたTNFα産生阻害活性を示した。
 化合物群:実施例1、実施例2−1、実施例2−3、実施例2−5、実施例2−7、実施例2−13~2−15、実施例2−20、実施例3、実施例4−2~4−8、実施例4−11~4−13、実施例4−16~4−18、実施例4−22、実施例4−23、実施例4−25、実施例4−26、実施例4−28、実施例4−35~4−37、実施例4−40、実施例4−42、実施例4−53~4−55、実施例4−58~4−62、実施例4−64、実施例5、実施例6−26、実施例6−34、実施例6−35、実施例6−40、実施例6−43、実施例6−44、実施例6−46、実施例6−49~6−58、実施例6−60~6−63、実施例6−65、実施例6−70、実施例6−72、実施例6−75、実施例6−76、実施例6−82、実施例6−83、実施例6−87、実施例7、実施例8−4、実施例8−6、実施例8−8、実施例8−11、実施例9、実施例10−1、実施例10−2、実施例11、実施例12−8、実施例12−9、実施例12−31、実施例13、実施例14−1、実施例14−2、実施例14−5、実施例14−6、実施例14−9、実施例14−10、実施例21、実施例22−3、実施例22−5、実施例34、実施例35−1~35−4、実施例35−7。
 本発明化合物は、優れたSyk阻害活性およびTNFα産生阻害活性を示した。
 本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
LC/MS分析は以下の条件により実施した。
測定機器:ウオーターズ社 SQD
カラム:ウオーターズ社製 BEHC18 1.733μm,2.1x30mm
溶媒:A液:0.1%ギ酸−水
   B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00min(A液/B液=95/5)、2.00min(A液/B液=5/95)、3.00min(A液/B液=5/95)、3.01min(A液/B液=100/0)、3.80min(A液/B液=100/0)
流速:0.5mL/min、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。
イオン化法:電子スプレーイオン化法(Electron Spray Ionization : ESIポジティブおよびネガティブイオンピークを検出)
UV検出:UV220nm
MS分析は以下の条件により実施した。
測定機器:日立社 M−8000型
溶媒: メタノール
イオン化法:電子スプレーイオン化法(Electron Spray Ionization : ESIポジティブおよびネガティブイオンピークを検出)
NMRスペクトルは、プロトンNMRを示し、JEOL JNM−AL400型(400MHz型スペクトロメーター)またはBRUKER AVANCE300(300MHz型スペクトロメーター)で測定し、δ値をppmで表した。
 特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、PSQ100B(球状)、PLCガラスプレートは、メルク株式会社、PLCガラスプレートシリカゲル60 F254である。
 一般式[1a]で表される化合物は、一般式[1b]の化合物および一般式[1c]の化合物の混合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 各参考例と実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ac:アセチル
Bn:ベンジル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Bu:ブチル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
dba:1,3−ジベンジリデンアセトン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d:重ジメチルスルホキシド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
Et:エチル
HOBt・HO:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物
Me:メチル
Ms:メタンスルホニル
Ph:フェニル
RT,rt:retention time
SEM:(2−トリメチルシリルエトキシ)メチル
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIPS:トリイソプロピルシリル
TMS:トリメチルシリル
Ts:p−トルエンスルホニル
WSC・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
参考例1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸(25.0g)のメタノール(50ml)溶液に濃硫酸(5ml)を加え、50~60℃で6時間30分撹拌した。15時間室温で静置した後、濃硫酸(5ml)を加えて50~60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷冷下で2N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のメチル 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート(22.2g)を得た。
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:8.02(d,1H,J=7.3Hz),3.98(s,3H)
参考例2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
第一工程
 メチル 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート(20.0g)のDMF(180ml)溶液に炭酸カリウム(14.8g)、cis−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(12.2g)およびDMF(20ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物(28.3g)を得た。
第二工程
 第一工程で得られた黄色油状物(28.3g)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液にジ‐tert−ブチル ジカルボナート(19.5g)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(1.10g)を加え、室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサン/酢酸エチル(4/1)を加え、固形物をろ取し、白色固体のメチル 6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチナート(15.7g)を得た。
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:7.72(d,1H,J=10.9Hz),5.84(brs,1H),4.89(brs,1H),4.27−4.18(m,1H),4.06−3.99(m,1H),3.87(s,3H),2.03−1.31(m,17H)
参考例3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
第一工程
 メチル 6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチナート(5.00g)のテトラヒドロフラン(50ml)およびメタノール(50ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチン酸を得た。
MS(ESI,m/z):388(M+H),410(M+Na),386(M−H)
第二工程
 第一工程で得られた6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチン酸のDMF(60ml)溶液にクミルアミン(1.97ml)、WSC・HCl(2.62g)およびHOBt・HO(2.10g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のtert−ブチル cis−2−(6−クロロ−3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(4.41g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.46(s,1H),7.53(d,1H,J=10.4Hz),7.45−7.39(m,2H),7.33−7.26(m,2H),7.21−7.15(m,1H),6.71−6.54(m,2H),4.09−3.98(m,1H),3.87−3.77(m,1H),1.84−1.17(m,23H)
MS(ESI,m/z):406(M−Boc+H)
参考例4
 US2009/270405 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
5−フェニルピリジン−3−アミン
参考例5
 US2003/220345 A1またはHelv.Chim.Acta,1964,47,36を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
2,6−ジメトキシピリジン−4−アミン
参考例6
 WO2006/118256 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−アミン
参考例7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
第一工程
 2−クロロ−5−ニトロピリジン(100mg)のメタノール(1ml)懸濁液に1−(2−アミノエチル)ピロリジン(237μl)を加え、室温で3時間30分撹拌後、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(158μl)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10%食塩水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、黄色固体の5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピリジン−2−アミン(27mg)を得た。
MS(ESI,m/z):237(M+H),235(M−H)
第二工程
 5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピリジン−2−アミン(27mg)のメタノール(2ml)溶液に5%Pd/C(8mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去し、赤色油状物のN−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピリジン−2,5−ジアミン(24mg)を得た。
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:7.72−7.66(m,1H),6.99−6.92(m,1H),6.38−6.32(m,1H),4.66(brs,1H),3.36−3.28(m,2H),2.73−2.68(m,2H),2.59−2.50(m,4H),2.03(brs,2H),1.83−1.73(m,4H)
MS(ESI,m/z):207(M+H)
参考例8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 実施例1の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル cis−2−(6−ベンジルアミノ−3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート
MS(ESI,m/z):576(M+H),574(M−H)
参考例9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 tert−ブチル cis−2−(6−ベンジルアミノ−3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(1.43g)のテトラヒドロフラン(7.2ml)およびメタノール(14.3ml)溶液に水酸化パラジウム(0.29g)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のtert−ブチル cis−2−(6−アミノ−3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(870mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.90(d,1H,J=12.7Hz),7.74(s,1H),7.35−7.30(m,2H),7.29−7.22(m,2H),7.17−7.11(m,1H),6.81(s,2H),6.69(d,1H,J=7.7Hz),6.11(d,1H,J=7.8Hz),4.13−4.03(m,1H),3.80−3.72(m,1H),1.84−1.20(m,23H)
MS(ESI,m/z):486(M+H),484(M−H)
参考例10
 EP1375486を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
3−ブロモキノリン−8−アミン
参考例11
 WO2007/5668を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
4−ブロモイソインドリン−1−オン
参考例12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 5−ブロモニコチン酸(200mg)のDMF(5ml)溶液にアニリン(99μl)、WSC・HCl(209mg)およびHOBt・HO(167mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の5−ブロモ−N−フェニルニコチンアミド(268mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:10.50(s,1H),9.07(d,1H,J=2.2Hz),8.92(d,1H,J=2.0Hz),8.55(dd,1H,J=2.0,2.0Hz),7.76(d,2H,J=7.6Hz),7.42−7.35(m,2H),7.14(t,1H,J=7.2Hz)
MS(ESI,m/z):277,279(M+H),275,277(M−H)
参考例13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 5−ブロモ−N−メチルニコチンアミド(100mg)のDMF(2.4ml)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil)(28mg)を加え、45℃で1時間撹拌した後、氷冷下でヨウ化メチル(43μl)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の5−ブロモ−N,N−ジメチルニコチンアミド(42mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.78(d,1H,J=2.2Hz),8.61(d,1H,J=1.8Hz),8.14(dd,1H,J=1.9,2.2Hz),3.00(s,3H),2.92(s,3H)
MS(ESI,m/z):229,231(M+H)
参考例14
 J.Chem.Soc.,1948,17,1389を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
7−ブロモピリド[2,3−b]ピラジン
参考例15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
第一工程
 2−アミノ−5−ブロモ−3−ヨードピリジン(200mg)の1,4−ジオキサン(3.4ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(286μl)、(2−エチルヘキシル)3−メルカプトプロピオナート(167μl)、Pd(dba)(31mg)およびXantphos(39mg)を加え、窒素雰囲気下、95℃で30分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0~65:35)で精製し、黄色油状物(167mg)を得た。
第二工程
 第一工程で得られた黄色油状物(167mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に20%ナトリウムエトキシド/エタノール溶液(0.5ml)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物にぎ酸(1ml)およびオルトぎ酸エチル(2ml)を加え、30分間撹拌した後、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0~2:1)で精製し、黄色固体の6−ブロモ[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン(56mg)を得た。
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:9.28(s,1H),8.84(d,1H,J=2.2Hz),8.48(d,1H,J=2.2Hz)
MS(ESI,m/z):215,217(M+H),
参考例16
 J.Heterocycl.Chem.,1948,32,467を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
参考例17
 J.Heterocycl.Chem.,1948,32,467を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
参考例18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 1H−1,2,3−トリアゾール(117mg)のN−メチルピロリドン(4ml)溶液に3,5−ジブロモピリジン(400mg)および炭酸セシウム(550mg)を加え、100℃で21時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0~2:3)で精製し、白色固体の3−ブロモ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン(55mg)および白色固体の3−ブロモ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン(48mg)を得た。
3−ブロモ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.24(d,1H,J=2.2Hz),8.81−8.78(m,1H),8.60(dd,1H,J=2.1Hz,2.2Hz),8.27(s,2H)
MS(ESI,m/z):225,227(M+H)
3−ブロモ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.21−9.19(m,1H),8.97(d,1H,J=1.2Hz),8.86−8.84(m,1H),8.69(dd,1H,J=2.1Hz,2.2Hz),8.06(d,1H,J=1.2Hz)
MS(ESI,m/z):225,227(M+H)
参考例19
 US2008/15191を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
N−(4−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
参考例20
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 3,5−ジブロモピリジン(200mg)のN−メチルピロリドン(2ml)溶液に炭酸セシウム(275mg)およびピペリジン(83μl)を加え、80℃で2時間撹拌した後、ピペリジン(83μl)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:0~17:3)で精製し、黄色油状物の3−ブロモ−5−(ピペリジン−1−イル)ピリジン(18mg)を得た。
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:8.20(d,1H,J=2.6Hz),8.06(d,1H,J=1.8Hz),7.28(dd,1H,J=2.0Hz,2.5Hz),3.23−3.18(m,4H),1.74−1.57(m,6H)
参考例21
 US2009/69305 A1、2)US2009/181941 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−4−メチルピペラジン
参考例22
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 3,5−ジブロモピリジン(100mg)の1,4−ジオキサン(4ml)溶液に炭酸セシウム(165mg)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イルボロン酸(136mg)およびPd(PPh(24mg)を加え、窒素雰囲気下、4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60(球状)、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、白色固体のtert−ブチル 2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシラート(73mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.64(d,1H,J=2.4Hz),8.57(d,1H,J=1.9Hz),8.14−8.12(m,1H),7.47−7.44(m,1H),6.48−6.45(m,1H),6.36−6.33(m,1H),1.35(s,9H)
MS(ESI,m/z):323(M+H),325(M+H)
参考例23
 参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
3−ブロモ−5−(2−チエニル)ピリジン
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.88(d,1H,J=2.0Hz),8.62(d,1H,2.2Hz),8.36(dd,1H,J=2.0,2.2Hz),7.76(dd,1H,J=1.2,3.8Hz),7.72(dd,1H,J=1.2,5.1Hz),7.21(dd,1H,J=3.8,5.1Hz)
MS(ESI,m/z):240(M+H),242(M+H)
参考例24
 参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
3−ブロモ−5−シクロプロピルピリジン
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.45(d,1H,J=2.2Hz),8.39(d,1H,J=2.0Hz),7.70(dd,1H,J=2.0,2.2Hz),2.01−1.93(m,1H),1.05−0.99(m,2H),0.84−0.78(m,2H)
参考例25
 参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
3−ブロモ−5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)ピリジン
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.83(d,1H,J=2.0Hz),8.63(d,1H,J=2.2Hz),8.28(dd,1H,J=2.0,2.1Hz),7.32(d,1H,J=2.2Hz),7.26(dd,1H,J=2.2,8.5Hz),6.97(d,1H,J=8.5Hz),4.19(s,4H)
MS(ESI,m/z):292(M+H),294(M+H)
参考例26
 参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
3−ブロモ−5−(2−フリル)ピリジン
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.93(d,1H,J=2.0Hz),8.61(d,1H,J=2.2Hz),8.34(dd,1H,J=2.0,2.1Hz),7.88(dd,1H,J=0.7,1.8Hz),7.26(dd,1H,J=0.7,3.4Hz),6.68(dd,1H,J=1.8,3.4Hz)
MS(ESI,m/z):224(M+H),226(M+H)
参考例27
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
第一工程
 メチル 6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチナート(3.00g)のテトラヒドロフラン(30ml)およびメタノール(30ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(3.00g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.80−7.63(m,1H),6.68(d,1H,J=7.7Hz),6.44(brs,1H),4.09−3.97(m,1H),3.87−3.75(m,1H),1.87−1.08(m,17H)
MS(ESI,m/z):410,412(M+Na),386,388(M−H)
第二工程
 6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(2.00g)のDMF(40ml)溶液に塩化アンモニウム(1.10g)、WSC・HCl(2.97g)、HOBt・HO(2.37g)およびジイソプロピルエチルアミン(7.06ml)を加え、室温で7時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のtert−ブチル cis−2−(5−アミノカルボニル−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(1.75g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.72−7.61(m,1H),7.56(d,1H,J=10.8Hz),7.52−7.46(m,1H),6.71−6.59(m,2H),4.08−3.98(m,1H),3.85−3.77(m,1H),1.82−1.14(m,17H)
MS(ESI,m/z):409(M+Na)
第三工程
 tert−ブチル cis−2−(5−アミノカルボニル−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(1.74g)およびトリエチルアミン(1.38ml)のジクロロメタン(17ml)懸濁液に氷冷下でトリクロロアセチルクロリド(0.55ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0~3:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のtert−ブチル cis−2−(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(1.26g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.96(d,1H,J=10.5Hz),7.50(d,1H,J=5.8Hz),6.68(d,1H,J=8.0Hz),4.10−4.00(m,1H),3.89−3.81(m,1H),1.80−1.08(m,17H)
MS(ESI,m/z):367(M−H)
参考例28
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 6−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチナート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.98−7.88(m,2H),7.10−7.00(m,1H),3.91(s,3H),3.56−3.48(m,2H),3.32−3.24(m,2H),1.50(s,9H)
メチル 6−((tert−ブトキシカルボニル)(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチナート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:7.96(d,1H,J=9.3Hz),5.39−5.29(br,1H),3.97−3.90(m,5H),3.41−3.31(m,2H),1.46(s,9H),1.40(s,9H)
メチル 6−((2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチナート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:7.93(d,1H,J=9.3Hz),4.06(t,2H,J=6.0Hz),3.95(s,3H),3.88(t,2H,J=6.0Hz),1.47−1.44(m,27H)
参考例29
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 参考例27と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル 2−(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)エチルカルバマート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.16(brs,1H),7.96(d,1H,J=10.6Hz),6.91(t,1H,J=5.6Hz),3.39(t,2H,J=6.2Hz),3.13(dt,2H,J=5.6,6.2Hz),1.36(s,9H)
MS(ESI,m/z):313(M−H)
参考例30
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 参考例27と同様にして、以下の化合物を得た。
6−((tert−ブトキシカルボニル)(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチン酸
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.73(d,1H,J=8.5Hz),6.80−6.73(m,1H),3.65(t,2H,J=6.6Hz),3.13−3.03(m,2H),1.37(s,9H),1.32(s,9H)
tert−ブチル 2−((5−アミノカルボニル−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチルカルバマート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:8.02(d,1H,J=9.3Hz),6.96(brs,1H),6.69(brs,1H),5.33(brs,1H),3.92(t,2H,J=5.7Hz),3.40−3.32(m,2H),1.45(s,9H),1.40(s,9H)
tert−ブチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)(5−シアノ−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)エチルカルバマート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.65(d,1H,J=9.2Hz),6.82−6.72(br,1H),3.81(t,2H,J=5.9Hz),3.19−3.10(m,2H),1.41(s,9H),1.30(s,9H)
参考例31
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 参考例2の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ジ−tert−ブチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)(5−シアノ−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)エチルイミドジカルバマート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:7.64(d,1H,J=8.8Hz),4.06−4.03(m,2H),3.87−3.83(m,2H),1.45−1.42(m,27H)
参考例32
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 参考例27と同様にして、以下に示す化合物を得た。
2−クロロ−6−エチルアミノ−5−フルオロニコチノニトリル
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.66(d,1H,J=8.4Hz),3.87(q,1H,J=7.2Hz),1.47(s,9H),1.26(t,3H,J=7.2Hz)
参考例33
 J.Org.Chem.,2006,71,5392.を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
1−(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−1H−インダゾール−6−アミン
参考例34
 WO2009/136995 A2を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
6−アミノ−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
参考例35
 J.Org.Chem.,2006,71,5392.を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
2−(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−2H−インダゾール−6−アミン
参考例36
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 2−メチル−5−ニトロ−1,3−ベンゾオキサゾール(500mg)のエタノール溶液に塩化アンモニウム(893mg)、水(3ml)および鉄粉(939mg)を加え、85℃で2時間30分撹拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色油状物の2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−アミン(402mg)を得た。
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.23(d,1H,J=9.0Hz),6.93(d,1H,J=2.4Hz),6.64(dd,1H,J=2.4,9.0Hz),2.57(s,3H)
参考例37
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸(885mg)の1,4−ジオキサン(20ml)溶液にトリエチルアミン(765μl)、tert−ブチルアルコール(10ml)およびDPPA(1.18ml)を加え、100℃で1時間30分撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のtert−ブチル(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)カルバマート(1.00g)を得た。
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.85(brs,1H),7.50(d,1H,J=8.7Hz),7.00(d,1H,J=8.7Hz),6.60(brs,1H),2.60(s,3H)
参考例38
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 tert−ブチル(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)カルバマート(50mg)のクロロホルム(1ml)溶液に0℃でTFA(0.5ml)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−アミン(24mg)を得た。
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.40(d,1H,J=8.7Hz),6.79(d,1H,J=1.8Hz),6.65(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),3.75(brs,2H),2.58(s,3H)
参考例39
 J.Heterocyclic.Chem.,1979,16,1599を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
1−メチル−1H−インダゾール−6−アミン
参考例40
 J.Heterocyclic.Chem.,1979,16,1599を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
1−メチル−2H−インダゾール−6−アミン
参考例41
 J.Med.Chem.,2006,49,4551を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)アニリン
参考例42
 J.Med.Chem.,2006,49,4551を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)アニリン
参考例43
 WO2009/090548を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アニリン
参考例44
 Tetrahedron,2006,62,12351を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
キナゾリン−6−アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
キノキサリン−6−アミン
参考例45
 Tetrahedron,2005,61,8218を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
1−メチル−1H−インダゾール−7−アミン
参考例46
 J.Med.Chem.,2005,48,3417を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
1−メチル−1H−インドール−5−アミン
 参考例47
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 実施例1の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2−ベンジルアミノ−6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロニコチナート
参考例48
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 参考例9と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2−アミノ−6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロニコチナート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.45(d,1H,J=12.0Hz),7.10−6.80(br,2H),6.69(d,1H,J=7.2Hz),6.51(d,1H,J=7.2Hz),4.18−4.09(m,1H),3.82−3.75(m,1H),3.70(s,3H),1.84−1.69(m,2H),1.63−1.18(m,15H)
MS(ESI,m/z):383(M+H),381(M−H)
参考例49
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
第一工程
 マロノニトリル(25.0g)のジイソプロピルエーテル(200ml)、テトラヒドロフラン(50ml)およびメタノール(19.1ml)溶液に氷冷下で4N塩化水素/1,4−ジオキサン(104ml)を滴下し、3時間攪拌した。固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体(12.8g)を得た。
第二工程
 第一工程で得られた白色固体(4.49g)および6−アミノキノリン(4.35g)のDMF(60ml)溶液に酢酸ナトリウム(4.95g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0~20:1)で精製し、黄色油状物の2−シアノ−N−(キノリン−6−イル)アセトアミジン(4.30g)を得た。
第三工程
 水素化ナトリウム(60% in oil,2.4g)のヘキサン(40ml)懸濁液に室温でぎ酸エチル(16.1ml)を加えた後、氷冷下でフルオロ酢酸エチル(3.86ml)を滴下し、室温で15分間撹拌した。反応混合物にエタノール(50ml)を加えた後、2−シアノ−N−(キノリン−6−イル)アセトアミジン(4.20g)のエタノール(50ml)溶液を滴下した後、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の5−フルオロ−6−オキソ−2−(キノリン−6−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(3.71g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.64(dd,1H,J=1.6,4.3Hz),8.51(s,1H),8.19(s,1H),8.16(d,1H,J=2.4Hz),8.13−8.06(m,1H),7.91(dd,1H,J=2.4,9.2Hz),7.80(d,1H,J=9.2Hz),7.38(dd,1H,J=4.2,8.3Hz),7.02(d,1H,J=11.0Hz)
MS(ESI,m/z):279(M−H)
参考例50
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 トリフェニルホスフィン(8.58g)の1,4−ジオキサン(50ml)溶液に50℃でN−クロロコハク酸イミド(4.15g)の1,4−ジオキサン(100ml)溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応混合物に5−フルオロ−6−オキソ−2−(キノリン−6−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(2.61g)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物をろ取し、テトラヒドロフランで洗浄し、灰色固体の6−クロロ−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル(2.34g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.85(s,1H),8.80(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.50(d,1H,J=8.0Hz),8.29−8.23(m,1H),8.02(d,1H,J=2.4Hz),7.98(d,1H,J=9.0Hz),7.90(dd,1H,J=2.4,9.0Hz),7.49(dd,1H,J=4.2,8.3Hz)
MS(ESI,m/z):299(M+H),297(M−H)
参考例51
 参考例49および50と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
2−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−6−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:8.95(s,1H),8.43(d,1H,J=2.3Hz),8.12(d,1H,J=8.8Hz),7.64(d,1H,J=6.8Hz),7.50(dd,1H,J=2.3,8.8Hz),7.18(brs,1H)
MS(ESI,m/z):305(M+H),303(M−H)
参考例52
 参考例49および50と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
6−クロロ−5−フルオロ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチノニトリル
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.94(s,1H),9.04(d,1H,J=2.7Hz),8.52(d,1H,J=8.1Hz),8.37(d,1H,J=2.7Hz),8.02−7.86(m,2H),7.73−7.54(m,2H)
MS(ESI,m/z):299(M+H),297(M−H)
参考例53
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
第一工程
 N−ベンジルオキシカルボニル−D−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩(2.23g)、1,2−ジメトキシエタン(25ml)およびN−メチルモルホリン(687μl)の混合物に氷冷下でクロロぎ酸イソブチル(811μl)を滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で25%アンモニウム水溶液(3.4ml)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のN−ベンジルオキシカルボニル−D−ロイシンアミド(1.47g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.45−7.25(m,7H),6.95(brs,1H),5.02(s,2H),4.05−3.90(m,1H),1.70−1.53(m,1H),1.53−1.30(m,2H),0.96−0.76(m,6H)
第二工程
 N−ベンジルオキシカルボニル−D−ロイシンアミド(529mg)のエタノール(20ml)溶液にPd/C(106mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ去し、1,4−ジオキサン(2ml)および4N塩化水素/1,4−ジオキサンを加えた。固形物をろ取し、白色固
体のD−ロイシンアミド・塩酸塩(308mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.24(brs,3H),8.00(brs,1H),7.52(brs,1H),3.75−3.61(m,1H),1.76−1.61(m,1H),1.61−1.50(m,2H),0.97−0.84(m,6H)
参考例54
 参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 D−フェニルアラニンアミド・塩酸塩
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.13(brs,3H),7.88(brs,1H),7.56(brs,1H),7.40−7.22(m,5H),4.00−3.88(m,1H),3.09(dd,1H,J=6.0,13.9Hz),2.98(dd,1H,J=7.8,13.9Hz)
参考例55
 J.Org.Chem.,2002,67,3687を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
参考例56
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
第一工程
 ベンジル((2R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート(571mg)のジクロロメタン(20ml)溶液にDess−Martin periodinane(849mg)を加え、室温で3時間30分撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1~2:1)で精製し、白色固体のベンジル((2R)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート(501mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.56(s,1H),7.75(d,1H,J=7.8Hz),7.50−7.00(m,10H),5.05−4.80(m,3H),3.14(dd,1H,J=4.3,14.2Hz),2.70(dd,1H,10.4,14.2Hz)
第二工程
 ベンジル((2R)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート(484mg)、グリオキサール(359mg)、2Mアンモニア/メタノール溶液(8.55ml)およびメタノール(1.71ml)の混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物に水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:0~20:1)で精製し、酢酸エチルおよびイソプロパノールの混合液を加え、固形物をろ取し、白色固体のベンジル((1R)−1−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−フェニルエチル)カルバマート(111mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.76(brs,1H),7.69(d,1H,J=8.8Hz),7.38−7.12(m,10H),6.98(s,1H),6.81(s,1H),5.03−4.80(m,3H),3.23(dd,1H,J=5.6,13.6Hz),2.97(dd,1H,J=9.3,13.6Hz)
第三工程
 参考例53の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(1R)−1−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−フェニルエチルアミン
参考例57
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
第一工程
 参考例27の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル((1R)−1−シアノ−3−メチルブチル)カルバマート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:7.42−7.30(m,5H),5.14(s,2H),5.07−4.96(m,1H),4.72−4.57(m,1H),1.90−1.57(m,3H),0.97(d,6H,J=6.8Hz)
MS(ESI,m/z):269(M+Na)
第二工程
 ベンジル((1R)−1−シアノ−3−メチルブチル)カルバマート(303mg)のトルエン(12ml)溶液にトリエチルアミン・塩酸塩(508mg)およびアジ化ナトリウム(241mg)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のベンジル((1R)−3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル)カルバマート(310mg)を得た。
第三工程
 参考例53の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(1R)−3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチルアミン
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.26(brs,1H),4.49−4.38(m,1H),1.90−1.77(m,1H),1.72−1.59(m,1H),1.56−1.41(m,1H),0.88(d,3H,J=6.5Hz),0.83(d,3H,J=6.5Hz)
参考例58
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 参考例56と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル((1R)−1−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−メチルブチル)カルバマート
MS(ESI,m/z):288(M+H)
参考例59
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。
(2R)−2−アミノブタンアミド・塩酸塩
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.22(brs,3H),7.95(brs,1H),7.51(brs,1H),3.68−3.62(m,1H),1.82−1.68(m,2H),0.88(t,3H,J=7.4Hz)
参考例60
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。
D−バリンアミド・塩酸塩
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.09(brs,3H),7.86(brs,1H),7.58(brs,1H),3.53(d,1H,J=5.4Hz),2.16−2.02(m,1H),0.94(dd,6H,J=7.0,10.1Hz)
参考例61
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。
4−フルオロ−D−フェニルアラニンアミド・塩酸塩
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.18(brs,3H),7.95(brs,1H),7.55(brs,1H),7.34−7.26(m,2H),7.20−7.10(m,2H),3.96−3.88(m,1H),3.09(dd,1H,J=6.0,14.0Hz),2.98(dd,1H,J=7.6,14.0Hz)
参考例62
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。
O−メチル−D−チロシンアミド・塩酸塩
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.16(brs,3H),7.93(brs,1H),7.51(brs,1H),7.18(d,2H,J=8.5Hz),6.88(d,2H,J=8.5Hz),3.94−3.83(m,1H),3.72(s,3H),3.02(dd,1H,J=6.2,14.0Hz),2.93(dd,1H,J=7.3,14.0Hz)
参考例63
 WO2009/136995を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
(2S)−tert−ブチル 2−アミノブチルカルバマート
参考例64
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
第一工程
 エチル シアノアセタート(56.6g)およびフェノール(47.1g)の混合物に−15℃で塩化水素を導入し、氷冷下で3時間撹拌した。反応混合物を4℃で40時間静置した。反応混合物にジエチルエーテルを加えた。固形物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体(60.1g)を得た。
第二工程
 第一工程で得られた白色固体(60.1g)および3,5−ジメトキシアニリン(37.8g)の酢酸エチル(300ml)溶液を2時間30分還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(100ml)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体のエチル 3−(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ−3−イミノプロピオナート・塩酸塩(60.8g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.79(brs,1H),9.81(brs,1H),8.97(brs,1H),6.58(t,1H,J=2.2Hz),6.42(d,2H,J=2.2Hz),4.20(q,2H,J=7.1Hz),3.85(s,2H),3.79(s,6H),1.25(t,3H,J=7.1Hz)
第三工程
[1]
 フルオロ酢酸エチル(27.2ml)およびぎ酸エチル(22.7ml)のヘキサン(250ml)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60% in oil、11.3g)を加え、同温度で1時間、続いて室温で1時間撹拌した。固形物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、固形物を得た。
[2]
 エチル 3−(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ−3−イミノプロピオナート・塩酸塩(28.4g)、水(150ml)および酢酸エチル(150ml)の混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性(pH>10)とした。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を得た。
[3]
 [1]および[2]のエタノール(600ml)溶液を4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加えた。固形物をろ取し、酢酸エチルに溶解し、1N塩酸で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、灰色固体のエチル 2−(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ−5−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシラート(24.6g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:10.11(s,1H),7.84(d,1H,J=11.7Hz),6.81−6.72(m,2H),6.26−6.22(m,1H),4.28(q,2H,J=7.1Hz),3.75(s,6H),1.31(t,3H,J=7.1Hz)
参考例65
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 参考例50と同様にして、以下の化合物を得た。
エチル 6−クロロ−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチナート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:10.19(s,1H),8.03(d,1H,J=8.2Hz),6.96(d,2H,J=2.2Hz),6.22(t,1H,J=2.2Hz),4.41(q,2H,J=7.1Hz),3.82(s,6H),1.42(t,3H,J=7.1Hz)
参考例66
 WO2009/18344 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
(E)−tert−ブチル 3−(4−(アミノメチル)フェニル)アクリラート
参考例67
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2−クロロ−6−(ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロニコチナート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:7.89(d,1H,J=9.1Hz),7.32−7.18(m,5H),5.07(s,2H),3.93(s,3H),1.43(s,9H)
参考例68
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 実施例1、参考例9と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 6−アミノ−5−フルオロ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチナート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:10.56(s,1H),9.14(d,1H,J=2.6Hz),8.90(d,1H,J=2.6Hz),7.96−7.90(m,2H),7.74(d,1H,J=11.6Hz),7.61−7.54(m,2H),7.45(brs,2H),3.83(s,3H)
MS(ESI,m/z):313(M+H),311(M−H)
参考例69
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 参考例67と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 6−アミノ−5−フルオロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ニコチナート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:10.42(s,1H),8.07(s,1H),7.78(d,1H,J=11.1Hz),7.76−7.71(m,1H),7.39(dd,1H,J=7.9,7.9Hz),7.29−7.23(m,1H),4.99(brs,2H),3.87(s,3H)
参考例70
 WO2008/49855を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
参考例71
 EP2119706を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
参考例72
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 参考例1と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2,6−ジクロロニコチナート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.33(d,1H,J=8.0Hz),7.73(d,1H,J=8.0Hz),3.89(s,3H)
参考例73
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 参考例2の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2−ベンジルアミノ−6−クロロニコチナート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.57−8.49(m,1H),8.10(d,1H,J=8.0Hz),7.37−7.30(m,4H),7.30−7.22(m,1H),6.69(d,1H,J=8.0Hz),4.64(d,2H,J=5.9Hz),3.82(s,3H)
MS(ESI,m/z):277(M+H),279(M+H)
参考例74
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 メチル 2−ベンジルアミノ−6−クロロニコチナート(6.0g)のN−メチルピロリドン(50ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(7.5ml)およびcis−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(5.0g)を加え、120℃で11時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のテトラヒドロフラン(50ml)溶液にジ‐tert−ブチル ジカルボナート(4.7g)を加え、室温で3日間静置した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60(球状)、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、淡黄色固体のメチル 2−ベンジルアミノ−6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)ニコチナート(7.7g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.50−8.40(br,1H),7.70−7.57(m,1H),7.37−7.18(m,5H),6.80−6.65(br,1H),6.55−6.42(br,1H),5.87−5.77(m,1H),4.71−4.48(m,2H),4.20−4.09(m,1H),3.73−3.64(m,4H),1.70−1.10(m,17H)
MS(ESI,m/z):455(M+H),477(M+Na)
参考例75
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 参考例3と同様にして、以下の化合物を得た。
2−ベンジルアミノ−6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)ニコチン酸
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.86−11.65(br,1H),8.64−8.53(br,1H),7.63(d,1H,J=8.6Hz),7.36−7.26(m,4H),7.26−7.18(m,1H),6.70−6.40(m,2H),5.80(d,1H,J=8.6Hz),4.72−4.50(m,2H),4.15−3.99(m,1H),3.74−3.62(m,1H),1.70−1.13(m,17H)
MS(ESI,m/z):441(M+H),463(M+Na),439(M−H)
tert−ブチル cis−2−(6−ベンジルアミノ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.96−8.88(br,1H),7.85(d,1H,J=8.7Hz),7.73−7.66(br,1H),7.34−7.10(m,10H),6.50−6.42(m,1H),6.37−6.26(m,1H),5.78(d,1H,J=8.7Hz),4.57−4.38(m,2H),4.06−3.95(m,1H),3.70−3.58(m,1H),1.70−1.14(m,23H)
MS(ESI,m/z):558(M+H)
参考例76
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 参考例9と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル cis−2−(6−アミノ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.81(d,1H,J=8.7Hz),7.70−7.63(br,1H),7.35−7.30(m,2H),7.28−7.22(m,2H),7.16−7.10(m,1H),6.82−6.74(br,2H),6.54−6.47(m,1H),6.21−6.13(m,1H),5.80(d,1H,J=8.7Hz),4.05−3.94(m,1H),3.70−3.62(m,1H),1.80−1.20(m,23H)
MS(ESI,m/z):468(M+H)
参考例77
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 tert−ブチル cis−2−(6−アミノ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(60mg)のDMF(5ml)溶液に0℃でN−クロロスクシンイミド(17mg)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60(球状)、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、白色固体のtert−ブチル cis−2−(6−アミノ−3−クロロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(50mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.35−7.30(m,2H),7.28−7.22(m,2H),7.17−7.11(m,1H),7.03−6.95(br,2H),6.95−6.89(m,1H),5.85−5.77(m,1H),4.11−4.02(m,1H),3.85−3.77(m,1H),1.80−1.22(m,23H)
MS(ESI,m/z):502(M+H),504(M+H)
参考例78
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 tert−ブチル cis−2−(6−アミノ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(60mg)のDMF(5ml)溶液に0℃でN−ブロモスクシンイミド(22mg)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60(球状)、ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:1)で精製し、白色固体のtert−ブチル cis−2−(6−アミノ−3−ブロモ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(68mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.36−7.30(m,2H),7.30−7.22(m,2H),7.17−7.11(m,1H),7.10−6.94(m,3H),5.70−5.60(m,1H),4.11−4.00(m,1H),3.87−3.78(m,1H),1.80−1.21(m,23H)
MS(ESI,m/z):546(M+H),548(M+H)
参考例79
 参考例18と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
2−(3−ブロモフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:8.32−8.28(m,1H),8.08−8.02(m,1H),7.83(s,2H),7.52−7.46(m,1H),7.40−7.32(m,1H)
参考例80
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)チアゾール
MS(ESI m/z):241,243 (M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.13(d,1H,J=2.0Hz),8.81(d,1H,J=2.2Hz),8.55−8.53(m,1H),8.04(d,1H,J=3.2Hz),8.00−7.92(m,1H)
参考例81
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
5−(5−ブロモピリジン−3−イル)チアゾール
MS(ESI m/z):241,243 (M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.23−9.21(m,1H),8.93−8.89(m,1H),8.71−8.68(m,1H),8.54(s,1H),8.48−8.45(m,1H)
参考例82
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ブロモピリジン
MS(ESI m/z):312,314 (M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.85(d,1H,J=2.0Hz),8.51−8.49(m,2H),8.32−8.29(m,1H),8.11(s,1H),7.39−7.25(m,5H),5.36(s,2H)
参考例83
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1H−インドール
MS(ESI m/z):273,275 (M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.27(s,1H),8.90(d,1H,J=1.9Hz),8.62(d,1H,J=2.2Hz),8.34−8.31(m,1H),7.96(s,1H),7.54−7.46(m,2H),7.44−7.41(m,1H),6.53−6.50(m,1H)
参考例84
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
3−ブロモ−5−(チオフェン−3−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):240,242 (M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.99(d,1H,J=1.9Hz),8.61(d,1H,J=2.2Hz),8.45−8.43(m,1H),8.20−8.18(m,1H),7.73−7.71(m,2H)
参考例85
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
3−ブロモ−5−(フラン−3−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):224,226 (M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.89(d,1H,J=2.0Hz),8.58(d,1H,J=2.2Hz),8.43−8.40(m,1H),8.37−8.34(m,1H),7.15−7.13(m,1H)
参考例86
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
5−ブロモ−3−(m−トルイル)ピリジン
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.88(d,1H,J=2.1Hz),8.67(d,1H,J=2.1Hz),8.35−8.32(m,1H),7.71−7.66(m,2H),7.35−7.30(m,2H),2.37(s,3H)
参考例87
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
tert−ブチル 2−(4−アミノピリジン−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):260 (M+H)
RT(min):0.83
参考例88
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
2−(フラン−2−イル)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):161 (M+H)
RT(min):0.46
参考例89
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
3−ブロモ−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン
MS(ESI m/z):252,254 (M+H)
RT(min):1.56
参考例90
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
3−ブロモ−5−(3−クロロフェニル)ピリジン
MS(ESI m/z):268,270,272 (M+H)
RT(min):1.70
参考例91
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
3−ブロモ−5−(2−メトキシフェニル)ピリジン
MS(ESI m/z):264,266 (M+H)
RT(min):1.55
参考例92
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
2−(2,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.74
参考例93
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
第一工程
4−ブロモ−7−アザインドール(760mg)のクロロホルム(19ml)溶液に、氷冷下でm−クロロ安息香酸(1.0g)を加え、30分撹拌した。その後、減圧下でクロロホルム(10ml)を留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した不溶物をろ取し、白色固体の4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシドを(1.085g)を得た。
MS(ESI m/z):213,215(M+H)
RT(min):0.75
第二工程
第一工程で得られた白色固体の4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド(1.085g)のアセトニトリル(7.6ml)溶液に、窒素雰囲気下で硫酸ジメチル(410mg)を加え、60℃で25.5時間撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、反応液にアセトニトリル(7.6ml)を加えて希釈した。
MS(ESI m/z):227,229(M+H)
RT(min):0.45
第三工程
第二工程で得られたアセトニトリル溶液の一部(1.2ml)に、窒素雰囲気下、モルホリン(0.22ml)を加え、60℃で30分撹拌した。反応液を室温とした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物を水で洗い、4−(4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)モルホリン(36mg)を得た。
MS(ESI m/z):282,284(M+H)
RT(min):1.30
第四工程
第三工程で得られた4−(4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)モルホリン(36mg)のDMF(1.3ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム(60% in oil)(6mg)を加え、30分撹拌した。その後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(50mg)を加え、室温で1時間撹拌した。更に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1~0:1)で精製し、無色油状物のtert−ブチル 4−ブロモ−6−モルホリノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート(34mg)を得た。
MS(ESI m/z):382,384(M+H)
RT(min):1.98
参考例94
参考例93と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
4−ブロモ−6−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
MS(ESI m/z):227,229(M+H)
RT(min):1.42
tert−ブチル 4−ブロモ−6−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):327,329(M+H)
RT(min):2.12
参考例95
参考例93と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
4−ブロモ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
MS(ESI m/z):264,266(M+H)
RT(min):1.22
4−ブロモ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
MS(ESI m/z):264,266(M+H)
RT(min):1.30
tert−ブチル 4−ブロモ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):264,266(M+H)
RT(min):1.79
tert−ブチル 4−ブロモ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):364,366(M+H)
RT(min):1.79
参考例96
参考例93と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
4−ブロモ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
MS(ESI m/z):264,266(M+H)
RT(min):1.22
tert−ブチル 4−ブロモ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):364,366(M+H)
RT(min):1.79
参考例97
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):274(M+H),272(M−H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.62(s,1H),8.56(d,1H,J=2.4Hz),8.28(d,1H,J=2.0Hz),7.91(s,1H),6.92−6.89(m,1H),6.26−6.23(m,1H),6.11−6.08(m,1H),3.65(s,3H),1.49(s,9H)
第二工程
第一工程で得られたtert−ブチル(5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート(80mg)の酢酸エチル(2ml)溶液に、4M塩化水素/1,4−ジオキサン(1ml)を加え、室温で15時間撹拌した。析出した不溶物をろ取し、淡褐色固体の5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−3−アミン・塩酸塩(42mg)を得た。
MS(ESI m/z):174(M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.13(d,1H,J=1.2Hz),7.91(d,1H,J=2.0Hz),7.71−7.68(m,1H),7.02−7.69(m,1H),6.47−6.43(m,1H),6.16−6.13(m,1H),3.73(s,3H)
参考例98
参考例97と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
tert−ブチル(5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):324(M+H),322(M−H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.64(s,1H),8.56−8.48(m,2H),8.19(s,1H),7.82(d,1H,J=1.2Hz),7.56(d,1H,J=8.8Hz),7.45−7.41(m,1H),7.42−7.38(m,1H),6.53−6.50(m,1H),3.82(s,3H),1.51(s,9H)
5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−アミン・塩酸塩
MS(ESI m/z):224(M+H)
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:8.33(d,1H,J=2.0Hz),8.05(d,1H,J=2.7Hz),7.82−7.80(m,1H),7.45−7.38(m,1H),7.25−7.21(m,1H),7.10(d,1H,J=3.0Hz),6.54(d,1H,J=3.0Hz),3.83(s,3H),3.80−3.70(m,2H)
参考例99
US2006/79522 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
3−ブロモ−2−メチル−5−ニトロピリジン
参考例100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
2−メチル−5−ニトロ−3−フェニルピリジン
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:9.28(d,1H,J=2.6Hz),8.32(d,1H,J=2.7Hz),7.57−7.47(m,5H),2.58(s,3H)
第二工程
第一工程で得られた2−メチル−5−ニトロ−3−フェニルピリジン(40mg)のメタノール/酢酸エチル(1ml/1ml)溶液に10%Pd/C(30mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の2−メチル−5−フェニルピリジン−3−アミン(32mg)を得た。
MS(ESI m/z):185(M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.84(d,1H,J=2.7Hz),7.47−7.30(m,5H),6.76(d,1H,J=2.4Hz),5.15(br,2H),2.22(s,3H),1.97(s,2H)
参考例101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
第一工程
4−クロロ−2−フルオロ−6−ヨードアニリン(542mg)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(4ml)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(70mg)、ヨウ化銅(38mg)、およびトリメチルシリルアセチレン(1.4ml)を加え、室温で30分間撹拌した。その後反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除去した。有機層を合わせて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製して4−クロロ−2−フルオロ−6−((トリメチルシリル)エチニル)アニリンを得た。
MS(ESI m/z):242,244(M+H)
RT(min):2.11
第二工程
第一工程で得られた4−クロロ−2−フルオロ−6−((トリメチルシリル)エチニル)アニリンのメタノール(5ml)溶液に、炭酸カリウム(550mg)を加え、室温で30分間撹拌した。析出した不溶物を取り除いた後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物の4−クロロ−2−エチニル−6−フルオロアニリン(214mg)を得た。
MS(ESI m/z):170,172(M+H)
RT(min):1.48
第三工程
第二工程で得られた4−クロロ−2−エチニル−6−フルオロアニリン(214mg)のDMF(6ml)溶液に、シクロオクタジエンクロリドダイマー(6mg)を加え、窒素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した不溶物をろ取し、水で洗浄した。続いて、得られた固体を酢酸エチルに溶かし、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、緑色油状物質の5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール(124mg)を得た。
MS(ESI m/z):170,172(M+H)
RT(min):1.56
参考例102
参考例101と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
3−ブロモ−2−エチニル−5−(トリフルオロメチル)アニリン
MS(ESI m/z):264,266(M+H)
RT(min):1.65
4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
MS(ESI m/z):264,266(M+H)
RT(min):1.75
参考例103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
水素化ナトリウム(61% in oil)(6mg)のDMF(2ml)懸濁溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール(124mg)および2−メトキシエチルクロリド(17mg)を加え、室温で1時間撹拌した。更に水素化ナトリウム(61% in oil)(6mg)を加え、110℃で30分間撹拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5−クロロ−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドールを(27mg)を得た。
MS(ESI m/z):228,230(M+H)
RT(min):1.71
参考例104
参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
4−(2−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エチル)モルホリン
MS(ESI m/z):283,285(M+H)
RT(min):0.92
参考例105
参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
4−(2−(5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エチル)モルホリン
MS(ESI m/z):327,329(M+H)
RT(min):1.01
参考例106
参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
4−ブロモ−6−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール
MS(ESI m/z):272,274(M+H)
RT(min):1.70
参考例107
参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
4−(2−(4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール 1−イル)エチル)モルホリン
MS(ESI m/z):377,379(M+H)
RT(min):1.20
参考例108
参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
4−ブロモ−(2−メトキシエチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
MS(ESI m/z):322,324(M+H)
RT(min):1.90
参考例110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
第一工程
4−フルオロ−2−ニトロトルエン(2g)のTFA(8ml)溶液に濃硫酸(2.5ml)およびN−ブロモスクシンイミド(3.44g)を室温で15時間撹拌した。続いて、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油状物を得た。
第二工程
第一工程で得られた淡黄色油状物のDMF(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.7g)を加え、30分間還流した。反応液を室温に戻し、水、酢酸エチル、1M塩酸を加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を、1M塩酸(x3)と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下溶媒を留去し、濃褐色油状物質を得た。
第三工程
鉄粉(3.61g)と酢酸(20ml)の混合物に、110℃で、第二工程で得られた濃褐色油状物質の酢酸(20ml)溶液を30分かけて加えた。1時間撹拌後、酢酸エチルで薄め、不溶物をセライトでろ去し、ろ液を水、1M塩酸(x3)で洗浄した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、活性炭を加え、不溶物をセライトでろ去し、減圧下溶媒を留去して淡褐色油状物質の4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール(880mg)を得た。
MS(ESI m/z):214,216(M+H)
RT(min):1.56
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:11.53(br,1H),7.46(t,1H,J=3.0Hz),7.24(dd,1H,J=5.6,3.0Hz),7.19(dd,1H,J=9.2,2.0Hz),6.39(d,1H,J=2.0Hz)
第四工程
参考例2の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル 4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−カルボキシラート
参考例111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
2−(エトキシカルボニル)−5−ブロモインドール(134mg)のDMF(1ml)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(61% in oil)(40mg)を加え、10分間撹拌した。続いてジ−tert−ブチルジカルボナート(108mg)のDMF(1ml)溶液を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、無色油状物のtert−ブチル 2−エチル5−ブロモ−1H−インドール−1,2−ジカルボキシラート(100mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:7.96(t,1H,J=2.6Hz),7.92(d,1H,J=9.2Hz),7.62(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),7.24(s,1H),4.33(q,2H,J=7.0Hz),1.57(s,9H),1.32(t,3H,J=7.0Hz)
参考例112
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
第一工程
4−ニトロ−1H−インダゾール(80mg)のDMF(1.5ml)溶液に、炭酸カリウム(200mg)と2−クロロエチルメチルエーテル(0.1ml)を加え、60℃で4時間撹拌した。続いて析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾールと2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−インダゾールの混合物を得た。
1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.19
2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−2H−インダゾール
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.12
第二工程
第一工程で得られた混合物のエタノール溶液(10ml)に鉄粉(170mg)、塩化アンモニウム(160mg)および水(3ml)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を除去し、ろ液をあわせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアルミナシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−4−アミン(49mg)と2−(2−メトキシエチル)−2H−インドール−4−アミン(40mg)を得た。
1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.72
2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.53
参考例113
参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):188(M+H)
RT(min):1.03
2−(シクロプロピルメチル)−2H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):188(M+H)
RT(min):0.69
参考例114
参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
1−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):0.89
2−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)−2H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):0.71
参考例115
参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール−6−アミン
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.81(s,1H),8.32(s,1H),8.02(d,1H,J=8.6Hz),7.95(dd,1H,J=8.6,1.7Hz),4.49(d,2H,J=7.3Hz),1.32(dd,1H,J=12.2,7.3Hz),0.47(m,4H)
2−(シクロプロピルメチル)−2H−インダゾール−6−アミン
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.69(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,1H,J=9.2Hz),7.82(dd,1H,J=9.2,2.0Hz),4.40(d,2H,J=7.3Hz),1.49−1.37(m,1H),0.63−0.54(m,2H),0.51−0.46(m,2H)
参考例116
参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
6−アミノ−1−(メトキシエチル)−1H−インダゾール
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.74(d,1H,J=2.0Hz),8.33(s,1H),8.01(d,1H,J=8.6Hz),7.95(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),4.75(t,2H,J=5.0Hz),3.77(t,2H,J=5.0Hz),3.18(s,3H)
6−アミノ−2−(メトキシエチル)−2H−インダゾール
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.63(s,1H),7.98(d,1H,J=9.2Hz),7.81(dd,1H,J=9.2,2.0Hz),4.70(t,2H,J=5.0Hz),3.86(t,2H,J=5.0Hz),3.23(s,3H)
参考例117
参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
6−アミノ−1−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)−1H−インダゾール
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.75(s,1H),8.33(s,1H),8.00(d,1H,J=9.2Hz),7.94(dd,1H,J=9.2,1.7Hz),4.75(t,2H,J=5.0Hz),3.84(t,2H,J=5.0Hz),3.45(t,2H,J=4.9Hz),3.32(t,2H,J=4.9Hz),3.24(q,2H,J=7.0Hz),0.94(t,3H,J=7.0Hz)
6−アミノ−2−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)−2H−インダゾール
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.64(s,1H),7.98(d,1H,J=9.2Hz),7.82(dd,1H,J=9.2,2.0Hz),4.70(t,2H,J=5.3Hz),3.95(t,2H,J=5.3Hz),3.51(t,2H,J=5.0Hz),3.40(t,2H,J=5.0Hz),3.28(q,2H,J=6.9Hz),1.02(t,3H,J=6.9Hz)
参考例118
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
5−ブロモ−1H−インダゾール(100mg)のDMF(1.5ml)溶液に、炭酸カリウム(200mg)と1−(ブロモメチル)シクロプロパン(0.1ml)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除去し、有機層を1M塩酸(x2)と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、5−ブロモ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール(63mg)と5−ブロモ−2−(シクロプロピルメチル)−2H−インダゾール(42mg)を得た。
5−ブロモ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):251,253(M+H)
RT(min):1.65
5−ブロモ−2−(シクロプロピルメチル)−2H−インダゾール
MS(ESI m/z):251,253(M+H)
RT(min):1.50
参考例119
参考例118と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
5−ブロモ−1−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):313,315(M+H)
RT(min):1.49
5−ブロモ−2−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)−2H−インダゾール
MS(ESI m/z):313,315(M+H)
RT(min):1.39
参考例120
参考例118と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
5−ブロモ−1−(メトキシエチル)−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):255,257(M+H)
RT(min):1.37
5−ブロモ−2−(メトキシエチル)−2H−インダゾール
MS(ESI m/z):255,257(M+H)
RT(min):1.25
参考例121
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2001,vol.11,#11 p.1401−1406を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
2−ベンジル−2H−インダゾール−5−アミン
参考例122
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
第一工程
5−ブロモ−ニコチン酸(10g)のトルエン(100ml)溶液に、トリエチルアミン(8.3ml)、DPPA(12.8ml)、そしてtert−ブタノール(7.6ml)を加え、100℃で2.5時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、n−ヘキサン:酢酸エチル(=10:1)を加え、析出した不溶物をろ取し、白色固体のベンジル(5−ブロモピリジン−3−イル)カルバマート(10.8g)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:10.25(s,1H),8.59(d,1H,J=2.2Hz),8.34(d,1H,J=2.2Hz),8.20−8.15(m,1H),7.46−7.33(m,5H),5.19(s,2H)
第二工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル(5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):269(M+H),267(M−H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:10.02(s,1H),8.57−8.54(m,1H),8.39(d,1H,J=2.0Hz),8.00(s,1H),7.46−7.32(m,5H),5.46(s,1H),5.22−5.20(m,1H),5.18(s,2H),2.10(s,3H)
第三工程
第二工程で得られたベンジル(5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート(64mg)のメタノール/酢酸エチル(2ml/2ml)溶液に、10%Pd/C(106mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。セライトで不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物質のイソプロピルピリジン−3−アミン(30mg)を得た。
MS(ESI m/z):137(M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:7.74(d,1H,J=2.7Hz),7.65−7.63(m,1H),6.78−6.75(m,1H),5.17(br,2H),2.80−2.71(m,1H),1.17(s,3H),1.15(s,3H)
参考例123
US2003/125267 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
[2,2’−ビピリジン]−4−アミン
参考例124
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
3,5−ジブロモピリジン(100mg)の1,4−ジオキサン(4ml)溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム(213mg)、ピロリジン−2−オン(45mg)、Xantphos(76mg)およびPd(dba)(60mg)を加え、4時間還流した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1~1:1)で精製し、白色固体の1−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(45mg)を得た。
MS(ESI m/z):241,243(M+H)
RT(min):0.91
参考例125
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
第一工程
参考例124と同様にして、以下の化合物を得た。
2−メチル−5−ニトロ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):208(M+H)
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.79(d,1H,J=2.3Hz),7.70(d,1H,J=2.3Hz),3.38−3.32(m,4H),2.67(s,3H),2.05−2.00(m,4H)
第二工程
2−メチル−5−ニトロ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(16mg)のメタノール/酢酸エチル(2ml/2ml)溶液に、10%Pd/C(15mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。セライトで不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物質の6−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−アミン(15mg)を得た。
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:7.58(d,1H,J=2.4Hz),6.47(d,1H,J=2.4Hz),3.47(br,2H),3.21−3.15(m,4H),2.45(s,3H),1.96−1.91(m,4H)
参考例126
参考例124と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
1−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピペリジン−2−オン
MS(ESI m/z):255,257(M+H)
RT(min):0.88
参考例127
参考例124と参考例97の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
tert−ブチル(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):278(M+H)
RT(min):0.89
1−(4−アミノピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オン
MS(ESI m/z):178(M+H)
RT(min):0.21,0.30
参考例128
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
3−(5−ブロモピリジン3−イル)フェノール
MS(ESI m/z):250,252(M+H)
RT(min):1.23
第二工程
第一工程で得られた3−(5−ブロモピリジン3−イル)フェノール(20mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(2ml)溶液に炭酸カリウム(17mg)と2−クロロエチルメチルエーテル(9mg)加え、80℃で、6時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:1~3:1)で精製し、無色油状物の3−ブロモ−5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン(18mg)を得た。
MS(ESI m/z):308,310(M+H)
RT(min):1.62
参考例129
参考例128と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェノール
MS(ESI m/z):250,252(M+H)
RT:1.20min
3−ブロモ−5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン
MS(ESI m/z):308,310(M+H)
RT:1.50min
参考例130
参考例128と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェノール
MS(ESI m/z):250,252(M+H)
RT(min):1.20
4−(2−(4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン
MS(ESI m/z):363,365(M+H)
RT(min):0.90
参考例131
参考例128の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
4−(2−(3−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン
MS(ESI m/z):363,365(M+H)
RT(min):0.95
参考例132
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
2−クロロピリジン−4−アミン(300mg)のイソプロパノール(2ml)溶液と水酸化ナトリウム(467mg)を加えて封管し、170℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)で精製し、淡黄色油状物質の2−イソプロポキシピリジン−4−アミン(168mg)を得た。
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.46
参考例133
参考例132と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.21
参考例134
参考例132と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
2−(2−メトキシエトキシ)−6−フェニルピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):245(M+H)
RT(min):0.69
参考例135
Tetrahedron,2004,vol.60,p.5487を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
エチル 8−ブロモ−2−フルオロインドリジン−3−カルボキシラート
エチル 6−ブロモ−2−フルオロインドリジン−3−カルボキシラート
参考例136
US2009/270405 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
5−フェニルピリジン−3−アミン
参考例137
964/202−143/中
Journal of the American Chemical Society,1946,vol.68,p.1544を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
3−ブロモキノリン−8−アミン
参考例138
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
3−ブロモキノリン−8−アミン(223mg)のDMF(2ml)溶液に、硫酸ジメチル(189mg)、炭酸カリウム(415mg)、そしてヨウ化ナトリウム(20mg)を封管し、95℃で17時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除去し、有機層を1M塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。続いて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:1)で精製し、黄色固体の3−ブロモ−N−メチルキノリン−8−アミン(52mg)を得た。
MS(ESI m/z):237,239(M+H)
RT(min):1.76
参考例139
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
第一工程
5−クロロインドール(1.52g)のトルエン溶液(20ml)に、p−トルエンスルホニルクロリド(2g)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(250mg)を加え、室温で11時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水(x3)、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:1)で精製し、無色固体の5−クロロ−1−トシル−1H−インドール(3.18g)を得た。
第二工程
第一工程で得られた5−クロロ−1−トシル−1H−インドール(1.98g)のテトラヒドロフラン(65ml)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2Mテトラヒドロフラン溶液)(3.41ml)をゆっくり加え、反応液を室温に戻した後、引き続きトリメチルスズクロリド(1.36g)を加え、17時間撹拌した。反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、減圧下テトラヒドロフランを留去した。酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:1)で精製し、無色粘性油状物の5−クロロ−1−トシル−2−(トリメチルスタニル)−1H−インドール(2.05g)を得た。
第三工程
第二工程で得られた5−クロロ−1−トシル−2−(トリメチルスタニル)−1H−インドール(2.05g)のアセトニトリル(88ml)溶液に、窒素雰囲気下、N−フルオロ−N’−(クロロメチル)トリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロボラート)(2.33g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:100)で精製し、淡黄色固体の5−クロロ−2−フルオロ−1−トシル−1H−インドール(520mg)を得た。
第四工程
第三工程で得られた5−クロロ−2−フルオロ−1−トシル−1H−インドール(520mg)のテトラヒドロフラン/エタノール溶液(3ml/6ml)に水酸化カリウム(246mg)を加え、50℃で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し(x2)、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:1)で精製し、淡黄色油状物の5−クロロ−2−フルオロ−1H−インドール(69mg)を得た。
第五工程
第四工程で得られた5−クロロ−2−フルオロ−1H−インドール(45mg)のDMF(1ml)溶液に、室温で水素化ナトリウム(60% in oil)(16mg)を加え、10分間撹拌した後、硫酸ジメチル(50mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水(x3)と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をPLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、5−クロロ−2−フルオロ−1−メチル−1H−インドール(18mg)を得た。
参考例140
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
5−ブロモ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(100mg)のジクロロメタン(4ml)溶液に、室温で、トルエンスルホニルメチルイソシアニド(126mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(122mg)を加え、5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~5:2)で精製し、白色固体の5−(5−ブロモピリジン−3−イル)オキサゾール(96mg)を得た。
MS(ESI m/z):225,227(M+H)
RT(min):1.00
参考例141
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル(5−(5−メチルフラン−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):275(M+H)
RT(min):1.46
第二工程
第一工程で得られたtert−ブチル(5−(5−メチルフラン−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート(61mg)のクロロホルム(2ml)溶液にTFA(1ml)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムで溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。続いて水層を合わせ、クロロホルムで抽出(x2)し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層に対し、減圧下で溶媒を留去して白色固体の5−(5−メチルフラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(46mg)を得た。
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.63
参考例142
参考例141と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
tert−ブチル(2−(5−メチルフラン−2−イル)ピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):275(M+H)
RT(min):1.10
2−(5−メチルフラン−2−イル)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.59
参考例143
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
第一工程
3−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)ピロール(200mg)の1,4−ジオキサン(4ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(200mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(127mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(100mg)、ビス(アセトニトリル)パラジウムジクロリド(17mg)を加え、10時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:1~10:1)で精製し、淡黄色油状物の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール(58mg)を得た。
MS(ESI m/z):350(M+H)
RT(min):2.56
第二工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
5−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):316(M+H)
RT(min):1.43
参考例144
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
3−ブロモ−5−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−3−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):379,381(M+H)
RT(min):2.38
第二工程
3−ブロモ−5−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−3−イル)ピリジン(71mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液 1ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1~2:1)で精製し、白色個体の3−ブロモ−5−(1H−ピロール−3−イル)ピリジン(28mg)を得た。
MS(ESI m/z):223,225(M+H)
RT(min):1.06
第三工程
3−ブロモ−5−(1H−ピロール−3−イル)ピリジン(28mg)のDMF(1ml)溶液に、水素化ナトリウム(60% in oil)(6mg)を加え攪拌後、ヨウ化メチル(9μl)を加え室温で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=30:1~3:1)で精製し、白色個体の3−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン(18mg)を得た。
MS(ESI m/z):237,239(M+H)
RT(min):1.29
参考例145
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
第一工程
4−アミノ−2,6−ジクロロピリジン(100mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム(300mg)、フェニルボロン酸(82mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(43mg)を加え、8.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1~6:1)で精製し、無色油状物質の2−クロロ−6−フェニルピリジン−4−アミン(26mg)を得た。
MS(ESI m/z):205,207(M+H)
RT(min):1.02
第二工程
第一工程得られた2−クロロ−6−フェニルピリジン−4−アミン(26mg)のメタノール(2ml)溶液に、室温でナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液)(1ml)を加え、150℃で6.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:1~6:1)で精製し、2−メトキシ−6−フェニルピリジン−4−アミン(6mg)を得た。
MS(ESI m/z):201(M+H)
RT(min):0.64
参考例146
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
第一工程
7−ニトロキノリン(700mg)の酢酸(6ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(360mg)を加え、110℃で3時間撹拌した。再びN−ブロモスクシンイミド(360mg)を加え、110℃で10分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した不溶物をろ取し、淡褐色の3−ブロモ−7−ニトロキノリン(660mg)を得た。
MS(ESI m/z):253,255(M+H)
RT(min):1.44
第二工程
鉄粉(3.61g)、エタノール(33ml)、水(2ml)懸濁液に、12M塩酸(2ml)と第一工程で得られた3−ブロモ−7−ニトロキノリン(660mg)を加え、4時間還流した。続いて6M塩酸(4ml)を加え、2.5時間還流した後、減圧下溶媒を留去し、析出した不溶物をろ過して酢酸エチルで洗浄した。続いてろ液を集め、再び減圧下溶媒を留去し、得られた油状物質に28%アンモニア水溶液を加え、析出した固体をろ過して水で洗浄した。続いて得られた固体を酢酸エチルに溶かし、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。更に得られた固体にジイソプロピルエーテルを加え、析出した不溶物をろ取し、淡褐色固体の3−ブロモ−7−ニトロキノリンと3−ブロモキノリン−7−アミンの混合物(170mg)を得た。
MS(ESI m/z):223,225(M+H)
RT(min):0.65
第三工程
第二工程で得られた混合物の一部(50mg)のDMF(0.5ml)溶液に、炭酸カリウム(92mg)、ヨウ化ナトリウム(10mg)、そしてビス(2−クロロエトキシ)エタン(64mg)を加えて封管し、130℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水(x3)と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、黄色固体の4−(3−ブロモキノリン−7−イル)モルホリン(15mg)を得た。
MS(ESI m/z):278,280(M+H)
RT(min):1.45
参考例147
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
第一工程
参考例146の第二工程で得られた混合物の一部(33mg)の55%硫酸(420ml)溶液に、マイクロ波を照射(InitiatorTM、220℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応液に氷水を加え、28%アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出(x2)、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の3−ブロモキノリン−7−オール(21mg)を得た。
第二工程
第一工程で得られた3−ブロモキノリン−7−オール(21mg)のDMF(0.5ml)溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(61% in oil)と2−クロロエチルメチルエーテル(6mg)を加え、120℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をろ取し、淡褐色の3−ブロモ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン(17mg)を得た。
MS(ESI m/z):282,284(M+H)
RT(min):1.33
参考例148−1
Monatshefte fuer Chemie,1991,vol.122,#11 p.935−942を参考にして以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
3−ブロモキノリン−8−オール
参考例148−2
参考例147の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
3−ブロモ−8−(2−メトキシエトキシ)キノリン
MS(ESI m/z):282,284(M+H)
RT(min):1.25
参考例149
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
3−ブロモキノリン−8−アミン(50mg)のDMF(0.5ml)溶液に、炭酸カリウム(92mg)と2−クロロエチルメチルエーテル(32mg)を加え封管し、110−130℃で22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水(x3)と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、淡黄色油状物の3−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)キノリン−8−アミン(15mg)を得た。
MS(ESI m/z):281,283(M+H)
RT(min):1.86
参考例150
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
参考例146の第二工程で得られた混合物の一部(50mg)のDMF(0.5ml)溶液に、炭酸カリウム(92mg)および硫酸ジメチル(100mg)を加え、60℃で5時間、80℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで薄め、不溶物を除き、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~9:1)で精製し、淡黄色固体の3−ブロモ−N,N−ジメチルキノリン−7−アミン(25mg)を得た。
MS(ESI m/z):251,253(M+H)
RT(min):1.42
参考例151
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
2−クロロ−6−フェニルピリジン−4−アミン(30mg)にモルホリン(1ml)を加え、130℃で2時間、170℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1~1:2)で精製し、無色油状物の2−モルホリノ−6−フェニルピリジン−4−アミン(24mg)を得た。
MS(ESI m/z):256(M+H)
RT(min):0.71
参考例152
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
5−ブロモピリジン−3−アミン(100mg)のテトラヒドロフラン(4.5ml)溶液に、窒素雰囲気下、水(0.5ml)、炭酸ナトリウム(92mg)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(203mg)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(30mg)を加え、2.75時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0~30:1)で精製し、白色固体のtert−ブチル 4−(5−アミノピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(52mg)を得た。
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):0.75
参考例153
参考例152と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):0.74
参考例154
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
3−ブロモキノリン−8−アミン(223mg)のDMF(2ml)溶液に、炭酸カリウム(69mg)、ヨウ化ナトリウム(20mg)、そして2−(2−エトキシエトキシ)エチル−4−メチルベンゼンスルホナート(Tetrahedron Letters,2009,vol.50,#37 p.5231−5234)を加えて封管し、130℃で7時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水(x3)と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:7)で精製し、淡黄色油状物の3−ブロモ−N−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)キノリン−8−アミン(40mg)を得た。
MS(ESI m/z):339,341(M+H)
RT(min):1.82
参考例155
参考例154と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
3−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)キノリン−8−アミン
MS(ESI m/z):277,279(M+H)
RT(min):2.05
参考例156
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
3−ブロモキノリン−8−アミン(38mg)、48%フルオロホウ酸水溶液(0.5ml)、亜硝酸ナトリウム(16mg)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、析出した不溶物をろ取した。更に、ろ取した固体を1,2−ジクロロベンゼン(1ml)に溶かし、130℃で1時間、190℃で0.5時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水(x2)と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、3−ブロモ−8−フルオロキノリン−8−アミン(32mg)を得た。
MS(ESI m/z):226,228(M+H)
RT(min):1.34
参考例157−1
Monatshefte fuer Chemie,1994,vol.125,#6/7 p.723−730を参考にして以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
6−ブロモキノリン−8−アミン
参考例157−2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
6−ブロモキノリン−8−アミン(37mg)のDMF(1ml)溶液に、炭酸カリウム(69mg)、ヨウ化ナトリウム(5mg)、そして硫酸ジメチル(31mg)、を加え、100℃で14時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水(x3)と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、6−ブロモ−N−メチルキノリン−8−アミン(17mg)を得た。
MS(ESI m/z):237,239(M+H)
RT(min):1.68
参考例158
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
6−ブロモキノリン−8−アミン(37mg)のDMF(1ml)溶液に炭酸カリウム(69mg)、ヨウ化ナトリウム(5mg)、そして2−メトキシエチルクロリド(24mg)を加え、140℃で12時間撹拌した。更に炭酸セシウム(160mg)、ヨウ化ナトリウム(20mg)、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(100mg)、2−メトキシエチルクロリド(120mg)を追加し、160℃で4.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水(x3)と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1)で精製し、6−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)キノリン−8−アミン(10mg)を得た。
MS(ESI m/z):281,283(M+H)
RT(min):1.68
参考例159
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
第一工程
tert−ブチル(5−ブロモピリジン−3−イル)カルバマート(100mg)の1,4−ジオキサン溶液(5mL)に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム(214mg)、ピロール(30mg)、Xantphos(63mg)およびPd(dba)(50mg)を加え、100℃で8時間撹拌した反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1~1:1)で精製し、淡黄色固体のtert−ブチル(5−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート(36mg)を得た。
MS(ESI m/z):260(M+H)
RT(min):1.38
第二工程
第一工程で得られたtert−ブチル(5−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート(36mg)のクロロホルム(1ml)溶液に、TFA(1ml)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム、水および1M水酸化ナトリウム水溶液に加えた。続いてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の5−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−3−アミン(23mg)を得た。
MS(ESI m/z):160(M+H)
RT(min):0.52
参考例160
参考例159と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
tert−ブチル(2−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):260(M+H)
RT(min):1.55
2−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):160(M+H)
RT(min):0.48
参考例161
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
第一工程
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(300mg)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、トリエチルアミン(191mg)およびモルホリン(120mg)を加え、40分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0~3:1)で精製し、黄色固体の4−(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン(346mg)を得た。
MS(ESI m/z):288,290(M+H)
RT(min):1.37
第二工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
4−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン
MS(ESI m/z):224(M+H)
RT(min):1.20
第三工程
4−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン(67mg)をメタノール(20ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(室温、1bar、流速1ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−アミン(52.4mg)を得た。
MS(ESI m/z):194(M+H)
RT(min):0.46
参考例162
参考例161と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
4−(3−(フラン−3−イル)−5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン
MS(ESI m/z):276(M+H)
RT(min):1.42
5−(フラン−3−イル)−6−モルホリノピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):0.68
参考例163
参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
6−(1H−ピラゾ−ル−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.67
参考例164
参考例161の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
3−メチル−5−ニトロ−2−ビニルピリジン
MS(ESI m/z):165(M+H)
RT(min):1.36
6−エチル−5−メチルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):137(M+H)
RT(min):0.47
参考例165
参考例161の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
2−シクロプロピル−3−メチル−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):179(M+H)
RT(min):1.56
6−シクロプロピル−5−メチルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):149(M+H)
RT(min):0.52
参考例166
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
第一工程
2−クロロ−5−ニトロピリジン(100mg)のDMF(2ml)溶液に、炭酸カリウム(262mg)、ビス(2−メトキシエチル)アミン(840mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水(15ml)を加え、室温で1時間撹拌後、不溶物をろ取し、白色固体のN,N−ビス(2−メトキシエチル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(117mg)を得た。
MS(ESI m/z):256(M+H)
RT(min):1.26
第二工程
第一工程で得られたN,N−ビス(2−メトキシエチル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(20mg)を酢酸エチル/メタノール(10ml/5ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(室温、1bar、流速1ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、淡桃色油状物のN,N−ビス(2−メトキシエチル)ピリジン−2,5−ジアミン(18mg)を得た。
MS(ESI m/z):226(M+H)
RT(min):0.47
参考例167
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
第一工程
1−(5−ブロモピリジン−3−イル)エタノン(100mg)(WO2009/87224 A1)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2ml)溶液を、100℃で5時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オンを得た。
MS(ESI m/z):255,257(M+H)
RT(min):0.89
第二工程
第一工程で得られた1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オンのメタノール(2ml)溶液にヒドロキシアミン・塩酸塩(42mg)を加え、2時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:3)で精製し、白色固体の5−(5−ブロモピリジン−3−イル)イソキサゾール(59.5mg)を得た。
MS(ESI m/z):225,227(M+H)
RT(min):1.10
参考例168
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
2−クロロピリジン−4−アミン(500mg)のDMF(2ml)溶液に炭酸セシウム(1.9g)と1H−1,2,3−トリアゾール(540mg)を加えて封管し、180℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3~0:1)で精製し、白色固体の2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−4−アミン(75.7mg)と褐色油状物質の2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−4−アミン(25.1mg)を得た。
2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−4−アミン
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.06(s,2H),7.95(d,1H,5.4Hz),7.12(d,1H,J=1.8Hz),6.54(dd,1H,J=1.8,5.4Hz),6.49(br,2H)
2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−4−アミン
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.70(s,1H),7.97(d,1H,J=5.4Hz),7.91(s,1H),7.23(d,1H,J=2.1Hz),6.60(br,2H),6.57(dd,1H,J=2.1,5.4Hz)
参考例169
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
5−ブロモピリジン−3−アミン(90mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(2ml)溶液に、窒素雰囲気下、イミダゾール(42mg)、炭酸セシウム(340mg)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(74mg)、そしてヨウ化銅(50mg)を加えて封管し、150℃で14.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0~10:1)で精製し、褐色固体の5−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン(25.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.19
参考例170
参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.38
参考例171
US6133253 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン
参考例172
参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
6−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.44
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.11(s,2H),7.96(d,1H,J=2.7Hz),7.25(d,1H,J=2.7Hz),5.52(br,2H),2.32(s,3H)
6−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.20,0.27
参考例173
参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.36
参考例174
参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
6−メチル−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.42
参考例175
参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):162(M+H)
RT(min):0.27
参考例176
参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
6−メチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.27
参考例178
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
2−クロロピリジン−4−アミン(200mg)のn−プロパノール(2ml)溶液に、水酸化ナトリウム(311mg)を加えて封管し、150℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3~2:3)で精製し、黄色油状物質の2−プロポキシピリジン−4−アミン(200mg)を得た。
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.48
参考例179
参考例178と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
2−ブトキシピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):167(M+H)
RT(min):0.59
参考例180
参考例178と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
2−イソブトキシピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):167(M+H)
RT(min):0.58
参考例181
参考例178と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
2−(3−メトキシブチル)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):197(M+H)
RT(min):0.51
参考例182
参考例178と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
2−(ベンジルオキシ)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):201(M+H)
RT(min):0.65
参考例183
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
4−ニトロ 2−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−3−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):346(M+H)
RT(min):2.26
第二工程
参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):316(M+H)
RT(min):1.42
参考例184
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
第一工程
7−ニトロキノリン(39mg)の酢酸(0.5ml)溶液に、N−クロロスクシンイミド(45mg)を加え、160℃で0.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、3−クロロ−7−ニトロキノリン(12mg)を得た。
MS(ESI m/z):209,211(M+H)
RT(min):1.37
第二工程
3−クロロ−7−ニトロキノリン(12mg)のエタノール溶液に塩化アンモニウム(19mg)と鉄粉(19mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~0:1)で精製し、3−クロロキノリン−7−アミンを(7mg)を得た。
MS(ESI m/z):179,181(M+H)
RT(min):0.61
参考例185
Journal of Medicinal Chemistry,1988,vol.31,#7 p.1347−1351参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
2−クロロ−7−ニトロキノリン
参考例186
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
第一工程
2−クロロ−7−ニトロキノリン(42mg)のDMF(1ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液)(50mg)を加え、0℃で5分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物を水で洗浄し2−メトキシ−7−ニトロキノリン(33m)を得た。
第二工程
第一工程で得られた2−メトキシ−7−ニトロキノリン(33mg)をメタノール(10ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(60℃、50bar、流速1ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の2−メトキシキノリン−7−アミン(28mg)を得た。
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.55
参考例187
参考例186と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
4−メトキシキノリン−7−アミン
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.54
参考例188
参考例186の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
4−ブロモ−1−メトキシイソキノリン
MS(ESI m/z):238,240(M+H)
RT(min):1.82
参考例189
参考例186の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
5−ブロモ−1−メトキシイソキノリン
MS(ESI m/z):238,240(M+H)
RT(min):1.76
参考例190
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
第一工程
2−クロロ−7−ニトロキノリン(30mg)のDMF(1.3ml)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(61% in oil)(4mg)とメトキシエタノール(30μl)を加え、0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。
第二工程
第一工程で得られた固体をメタノール(10ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(60℃、50bar、流速2ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、2−(2−メトキシエトキシ)キノリン−7−アミン(24mg)を得た。
MS(ESI m/z):219(M+H)
RT(min):0.64
参考例191
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
2−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)キノリン−7−アミン
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.72
参考例192
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
2−(3−メトキシブトキシ)−キノリン−7−アミン
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.81
参考例193
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
2−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)−キノリン−7−アミン
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):0.79
参考例194
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
2−(2−メトキシエトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):219(M+H)
RT(min):0.67
参考例195
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
2−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.82
参考例196
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
2−(3−メトキシブトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):1.68
参考例197
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
2−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):0.82
参考例198
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
4−ブロモ−1−(2−メトキシエトキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):282,284(M+H)
RT(min):2.25
参考例199
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
4−ブロモ−1−(3−メトキシブトキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):310(M+H)
RT(min):2.00
参考例200
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
4−ブロモ−1−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):340,342(M+H)
RT(min):1.82
参考例201
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
5−ブロモ−1−(2−メトキシエトキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):282,284(M+H)
RT(min):1.67
参考例202
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
5−ブロモ−1−(2−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):296,298(M+H)
RT(min):1.87
参考例203
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
5−ブロモ−1−(2−メトキシプロポキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):209,210(M+H)
RT(min):1.37
参考例204
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
5−ブロモ−1−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):340,342(M+H)
参考例205
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
4−ブロモ−1−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):296,298(M+H)
RT(min):1.93
参考例206
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
6−ブロモ−1−イソプロポキシイソキノリン
MS(ESI m/z):266,268(M+H)
RT(min):2.07
参考例207
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
6−ブロモ−1−イソブトキシイソキノリン
MS(ESI m/z):280,282(M+H)
RT(min):2.18
参考例208
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
6−ブロモ−1−(2−メトキシエトキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):282,284(M+H)
RT(min):1.64
参考例209
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
6−ブロモ−1−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):340,342(M+H)
RT(min):1.73
参考例210
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
6−ブロモ−1−(2−イソブトキシエトキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):324,326(M+H)
RT(min):2.11
参考例211
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
6−ブロモ−1−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)イソキノリン
MS(ESI m/z):308,310(M+H)
RT(min):1.73
参考例212
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
2−エトキシキノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):189(M+H)
RT(min):0.77
参考例213
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
2−イソプロポキシキノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):203(M+H)
RT(min):0.92
参考例214
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
(S)−2−(2−メチルブトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):1.34
参考例215
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
2−(2−エトキシエトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.80
参考例216
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
2−(2−ブトキシエトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):1.19
参考例217
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
2−(2−イソブトキシエトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):1.21
参考例218
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):263(M+H)
RT(min):0.70
参考例219
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
2−(2−(2−ブトキシエトキシ)エトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):305(M+H)
RT(min):1.17
参考例220
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
2−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)キノリン−6−アミン
MS(ESI m/z):245(M+H)
RT(min):0.78
参考例221
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
1−(2−((6−アミノキノリン−2−イル)オキシ)エチル)ピロリジン−2−オン
MS(ESI m/z):272(M+H)
RT(min):0.64
参考例222
参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
1−(2−((6−クロロキノキサリン−2−イル)オキシ)エチル)ピロリジン−2−オン
MS(ESI m/z):292,294(M+H)
RT(min):1.25
参考例223
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
5−ブロモピリジン−2,3−ジオール(100mg)のDMF(4ml)溶液にジブロモメタン(91mg)と炭酸セシウム(380mg)を加えて封管し、100−110℃で8時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:1~4:1)で精製し、褐色固体の5−ブロモ−[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン(13.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):202,204(M+H)
RT(min):1.09
参考例224
参考例223と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン
MS(ESI m/z):216,218(M+H)
RT(min):1.08
参考例225
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
6−ブロモ−1−クロロイソキノリン(40mg)のDMF(0.5ml)溶液とし、ナトリウムエトキシド(20% エタノール溶液、112mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、6−ブロモ−1−エトキシイソキノリン(31mg)を得た。
MS(ESI m/z):252,254(M+H)
RT(min):1.91
参考例226
Chem.Abstr.1960,p.17397を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
2−プロポキシキノリン−6−アミン
参考例227
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
2−クロロピリジン−4−アミン(500mg)のDMF(5ml)溶液に、1H−1,2,4−トリアゾール(540mg)、炭酸セシウム(1.9g)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(74mg)、そしてヨウ化銅(50mg)を封管し、150℃で14.5時間撹拌した。室温とし、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0~10:1)で精製し、褐色固体の2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−4−アミン(25.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):162(M+H)
RT(min):0.30
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:9.20(s,1H),8.21(s,1H),7.92(d,1H,J=5.1Hz),7.00(d,1H,J=1.8Hz),6.55(br,2H),6.51(dd,1H,J=1.8,5.1Hz)
参考例228
参考例227と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
6−メトキシ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.58
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.87(s,2H),7.77(d,1H,J=2.4Hz),7.39(d,1H,J=2.4Hz),3.98(s,3H),3.53(br,2H)
6−メトキシ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.56
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:8.36−8.33(m,1H),7.82(s,1H),7.77−7.72(m,2H),3.98(s,3H),3.60(br,2H)
参考例229
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
第一工程
3−ブロモ−N−メチル−5−ニトロピリジン−2−アミン(45mg)のDMF(3ml)溶液に、トリエチルアミン(32μl)、アクリル酸n−ブチル(33μl)、トリ(o−トルイル)ホスフィン(24mg)、そして酢酸パラジウム(5mg)を加えて封管し、100℃で8時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、アクリル酸n−ブチル(33μl)、トリ(o−トルイル)ホスフィン(24mg)、酢酸パラジウム(5mg)を再び加えて封管し、100℃で9時間撹拌した。更に反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=16:1~3:1)で精製し、黄色固体のn−ブチル 3−(2−(メチルアミノ)−5−ニトロピリジン−3−イル)アクリラート(44mg)を得た。
MS(ESI m/z):280(M+H),278(M−H)
RT(min):1.62
第二工程
第一工程で得られたn−ブチル 3−(2−(メチルアミノ)−5−ニトロピリジン−3−イル)アクリラート(43mg)のメタノール溶液(2ml)に、5Mナトリウムメトキシド(メタノール溶液)(0.5ml)を加え、3.5時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1)で精製し、白色固体の1−メチル−6−ニトロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(24mg)を得た。
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.94
第三工程
参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.49
参考例230
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
第一工程
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(60mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にトリエチルアミン(53μl)、2−メトキシエチルアミン(23mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1~3:1)で精製し、淡黄色固体の3−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(93.5mg)を得た。
MS(ESI m/z):276,278(M+H)
RT(min):1.30
第二、三、四工程
参考例229の第一、二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ブチル 3−(2−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−ニトロピリジン−3−イル)アクリラート
MS(ESI m/z):324(M+H)
RT(min):1.67
1−(2−メトキシエチル)−6−ニトロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):1.01
6−アミノ−1−(2−メトキシエチル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.57
参考例231
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノール(34mg)のDMF(0.9ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(61% in oil)(11mg)を加え、1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(17μl)を加え、室温で13時間撹拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)で精製し、淡黄色固体の3−ブロモ−5−(メトキシメチル)ピリジン(26.5mg)を得た。
MS(ESI,m/z):202,204(M+H)
RT(min):0.97
参考例232
Journal of the American Chemical Society,2005,vol.127,#1 p.74−75を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
6−ブロモキノリン−8−オール
参考例233
参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
6−ブロモ−8−メトキシキノリン
MS(ESI m/z):238,240(M+H)
RT(min):1.68
参考例234
参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
6−ブロモ−8−(2−メトキシエトキシ)キノリン
MS(ESI m/z):281,283(M+H)
RT(min):0.98
参考例235
参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモキノリン
MS(ESI m/z):314,316(M+H)
RT(min):1.49
参考例236
参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
3−((ベンジルオキシ)メチル)−5−ブロモピリジン
MS(ESI,m/z):278,280(M+H)
RT(min):1.55
参考例237
参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
4−クロロ−2−(メトキシメチル)ピリジン
MS(ESI,m/z):158,160(M+H)
RT(min):0.84
参考例238
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
3−(5−ブロモピリジン−3−イル)アニリン(50mg)のDMF(2ml)溶液に、トリエチルアミン(70μl)、ビス(2−ブロモエチル)エーテル(28μl)を加え、80℃で3.5時間撹拌した。ビス(2−ブロモエチル)エーテル(30μl)を加え、80℃で3時間、再びビス(2−ブロモエチル)エーテル(30μl)を加え、80℃で4.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1)で精製し、無色油状物の4−(3−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)モルホリン(12.3mg)を得た。
MS(ESI m/z):319,321(M+H)
RT(min):1.47
参考例239
参考例238と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
4−(4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)モルホリン
MS(ESI m/z):319,321(M+H)
RT(min):1.45
参考例240
参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
tert−ブチル(4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)メチルカルバマート
MS(ESI m/z):363,365(M+H)
RT(min):1.78
参考例241
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−ピロリドン(52mg)のDMF(0.5ml)溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(61% in oil、14mg)と6−ブロモ−2−クロロキノリン(80mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~0:1)で精製し、1−(3−((6−ブロモキノリン−2−イル)オキシ)プロピル)ピロリジン−2−オン(46mg)を得た。
MS(ESI m/z):349,351(M+H)
RT(min):1.48
参考例242
参考例241と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
3−(2−(6−ブロモキノリン−2−イル)オキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
MS(ESI m/z):337,339(M+H)
RT(min):1.42
参考例243
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
第一工程
7−ニトロキノリン(93mg)を酢酸(1ml)溶液とし、N−ヨードスクシンイミド(132mg)を加え、110℃で1.5時間撹拌した。再び、N−ヨードスクシンイミド(400mg)酢酸(1ml)を加え、110℃で1時間撹拌した。反応液に水と25%アンモニア水溶液を加え、析出した不溶物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1)で精製し、3−ヨード−7−ニトロキノリン(90mg)を得た。
MS(ESI m/z):301(M+H)
RT(min):1.48
第二工程
3−ヨード−7−ニトロキノリン(45mg)のN,N−ジメチルプロピレンウレア(2ml)溶液に、ピラゾール(20mg)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(24μl)、ヨウ化銅(14mg)、炭酸セシウム(73mg)、を加え、窒素雰囲気下、70℃で2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~0:1)で精製し、淡黄色固体の7−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)キノリン(36mg)を得た。
MS(ESI m/z):241(M+H)
RT(min):1.26
第三工程
7−ニトロ−3−(1H−ピラゾ−ル−1−イル)キノリン(36mg)をメタノール(10ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(80℃、50bar、流速1ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の3−(1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−7−アミン(20mg)を得た。
MS(ESI m/z):211(M+H)
RT(min):0.61
参考例244
参考例243の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
3−ブロモ−7−(1H−ピラゾール−1−イル)キノリン
MS(ESI m/z):274,276(M+H)
RT(min):1.39
参考例245
参考例243の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
1−エチル−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):162(M+H)
RT(min):0.92
参考例246
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
3−(2−フルオロフェニル)−2−メトキシ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):249(M+H)
RT(min):1.62
第二工程
参考例161の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
5−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):219(M+H)
RT(min):0.96
参考例247
参考例246と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
3−(フラン−2−イル)−2−メトキシ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):221(M+H)
RT(min):1.60
5−(フラン−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):191(M+H)
RT(min):0.85
参考例248
参考例246と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
3−(フラン−3−イル)−2−メトキシ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):221(M+H)
RT(min):1.53
5−(フラン−3−イル)−6−メトキシピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):191(M+H)
RT(min):0.85
参考例249
参考例246と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
3−シクロプロピル−2−メトキシ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):195(M+H)
RT(min):1.53
5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):165(M+H)
RT(min):0.67
参考例250
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
2,6−ジクロロキノキサリン(100mg)のDMF(1ml)溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(61% in oil、30mg)とピラゾール(68mg)を加え、100℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をろ取し、6−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)キノキサリン(109mg)を得た。
MS(ESI m/z):230,232(M+H)
RT(min):1.62
参考例251
参考例250と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
6−ブロモ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン
MS(ESI m/z):275,277(M+H)
RT(min):1.49
参考例252
参考例250と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
6−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)キノリン
MS(ESI m/z):274,276(M+H)
RT(min):1.79
参考例253
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
第一、二工程
参考例146の第一、二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3−ブロモ−7−ニトロキノリン
MS(ESI m/z):253,255(M+H)
RT(min):1.42
3−ブロモキノリン−7−アミン
MS(ESI m/z):223,225(M+H)
RT(min):0.65
第三工程
3−ブロモキノリン−7−アミン(440mg)の1,2−ジメトキシエタン(5.6ml)溶液に、ヨウ化セシウム(564mg)、ヨウ化銅(94mg)、ヨウ素(250mg)そして硝酸イソアミル(1.23ml)を加え、65℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出(x2)し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~10:1)で精製し、3−ブロモ−7−ヨードキノリン(440mg)を得た。
MS(ESI m/z):334,336(M+H)
RT(min):1.75
第四工程
参考例243の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3−ブロモ−7−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン
MS(ESI m/z):275,277(M+H)
RT(min):1.50
参考例254
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
第一工程
2−クロロ−5−ニトロピリジン(200mg)の1,4−ジオキサン(10ml)溶液に、窒素雰囲気下、ピロリジン−2−オン(129mg)、炭酸セシウム(412mg)、Pd(dba)(116mg)、そしてXantphos(146mg)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1)で精製し、淡赤色固体の1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オン(261mg)を得た。
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:9.23−9.20(m,1H),8.67−8.62(m,1H),8.46(dd,1H,J=2.8,9.4Hz),4.17(t,2H,J=7.3Hz),2.73(t,2H,J=8.3Hz),2.26−2.13(m,2H)
第二工程
1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オン(31mg)をメタノール(20ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(30℃、1bar、流速1ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の1−(5−アミノピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オン(29mg)を得た。
MS(ESI m/z):178(M+H)
RT(min):0.38
参考例255
参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
4−(5−ニトロピリジン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:9.46−9.43(m,1H),8.68(dd,1H,J=2.8,8.8Hz),7.79−7.74(m,1H),7.15−7.07(m,2H),6.99−6.91(m,1H),6.64−6.58(m,1H),4.77(s,2H)
4−(5−アミノピリジン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
MS(ESI m/z):242(M+H)
RT(min):0.88
参考例256
参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
2,2−ジメチル−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:9.49(d,1H,J=2.6Hz),8.67(dd,1H,J=3.0,8.6Hz),7.96(dd,1H,J=1.7,5.0Hz),7.57(d,1H,J=8.6Hz),7.02(dd,1H,J=5.0,7.9Hz),1.66(s,6H)
4−(5−アミノピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):0.85
参考例257
参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
4−(5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン−3−オン
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:9.27−9.24(m,1H),8.60−8.54(m,1H),8.48(dd,1H,J=2.6,9.2Hz),4.41(s,2H),4.23−4.15(m,2H),4.12−4.04(m,2H)
4−(5−アミノピリジン−2−イル)モルホリン−3−オン
MS(ESI,m/z):194(M+H)
RT(min):0.38
参考例258
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
3,5−ジブロモピリジン(200mg)のDMF(4ml)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン−1−オール(96mg)、炭酸セシウム(412mg)、ヨウ化銅(50mg)を封管し、120℃で11時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:5~1:1)で精製し、褐色固体の5’−ブロモ−2H−[1,3’−ビピリジン]−2−オン(25.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):251,253(M+H)
RT(min):0.76
参考例259
Roczniki Chemii,1967,vol.41,#2 p.279を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−アミン
参考例260
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
第一工程
リチウムN,N−ジイソプロピルアミド(2Mテトラヒドロフラン/エチルベンゼン/ヘプタン溶液)(2.9ml)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、−75℃で2−クロロ−5−フルオロピリジン(500mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加え、−75℃で3時間撹拌した。続いてヨウ素(1.16g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加え、−75℃で1時間撹拌した。続いて反応液に−75℃で水/テトラヒドロフラン(2ml/8ml)、−50℃で水(10ml)、−35℃で3Mチオ硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1~10:1)で精製し、白色固体の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(457mg)得た。
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:8.14(s,1H),7.77(d,1H,J=4.3Hz)
第二工程
参考例124と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル(2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):247,249(M+H)
RT(min):1.51
第三工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル(5−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):227(M+H)
RT(min):0.79
第四工程
第三工程で得られたtert−ブチル(5−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)カルバマート(20mg)に、TFA(2ml)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えて共沸(x2)し、5−フルオロ−2−メチルピリジン−4−アミン(32mg)を得た。
MS(ESI m/z):127(M+H)
RT(min):0.23
参考例261
参考例124と参考例260の四工程と同様にして、以下の化合物を得た
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
tert−ブチル(5−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):298(M+H)
RT(min):1.08
5−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.40
参考例262
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
第一、二工程
参考例260の第一、二工程と同様にして、以下の化合物を得た
2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.87(d,1H,J=5.3Hz),7.66(dd,1H,J=4.0,5.0Hz)
tert−ブチル(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):247,249(M+H)
RT(min):1.46
第三工程
参考例124と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル(3−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):298(M+H)
RT(min):1.21
第四工程
参考例260の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.43
参考例263
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
第一工程
参考例260の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):147,149(M+H)
RT(min):0.60
第二工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
3−フルオロ−2−フェニルピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):189(M+H)
RT(min):0.61
参考例264
参考例263と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):147,149(M+H)
RT(min):0.56
5−フルオロ−2−フェニルピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):189(M+H)
RT(min):0.55
参考例265
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
4−(5−ブロモピリジン−3−イル)−アニリン
MS(ESI m/z):249,251(M+H)
RT(min):1.02
第二工程
参考例2の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル(4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)カルバマート
MS(ESI m/z):349,351(M+H)
RT(min):1.71
参考例266
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
3−(5−ブロモピリジン−3−イル)アニリン
MS(ESI m/z):249,251(M+H)
RT(min):1.00
第二工程
参考例2の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル(3−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)カルバマート
MS(ESI m/z):349,351(M+H)
RT(min):1.72
第三工程
参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル(3−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)(メチル)カルバマート
MS(ESI m/z):363,365(M+H)
RT(min):1.77
参考例268
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
3−(5−ブロモピリジン−3−イル)アニリン(50mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、無水酢酸(18μl)を加え、室温で5.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、白色固体のN−(4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)アセトアミド(56.6mg)を得た。
MS(ESI m/z):291,293(M+H)
RT(min):1.14
参考例269
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
3−(5−ブロモピリジン−3−イル)アニリン(50mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、トリエチルアミン(70μl)、4−クロロブチリルクロリド(25μl)を加え、室温で3.5時間撹拌した。続いて、水素化ナトリウム(61% in oil、12mg)を加え、3時間攪拌した。再び水素化ナトリウム(61% in oil、12mg)を加え、2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1)で精製し、無色油状物の1−(3−(5 ブロモピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン(12.3mg)を得た。
MS(ESI m/z):317,319(M+H)
RT(min):1.28
参考例270
参考例269と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
1−(4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン
MS(ESI m/z):317,319(M+H)
RT(min):1.28
参考例271
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
3−(5−ブロモピリジン−3−イル)アニリン(50mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(1ml)溶液に、炭酸カリウム(83mg)、ヨウ化メチル(62μl)を加え、80℃で4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1)で精製し、白色固体の3−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルアニリン(7.1mg)を得た。
MS(ESI m/z):277,279(M+H)
RT(min):1.45
参考例272
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
2−モルホリノニコチノニトリル(100mg)のDMF(3ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(141mg)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1~7:3)で精製し、淡黄色固体の5−ブロモ−2−モルホリノニコチノニトリル(120mg)を得た。
MS(ESI m/z):268,270(M+H)
RT(min):1.37
参考例273
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
第一工程
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(100mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(1ml)溶液に、炭酸カリウム(87mg)とフェノール(47mg)を加え、70℃で3時間撹拌した。窒素雰囲気下、酢酸パラジウム(20mg)を加え、100℃で3.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をヘキサンと酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、淡黄色固体の3−ニトロベンゾフロ[2,3−b]ピリジン(47.1mg)を得た。
MS(ESI m/z):215(M+H)
RT(min):1.48
第二工程
参考例166の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンゾフロ[2,3−b]ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):185(M+H)
RT(min):0.94
参考例274
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
第一工程
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(10.2ml)のジクロロメタン(10ml)溶液に、−78℃で2,2−ジフルオロエタノール(5.0g)とトリエチルアミン(8.44ml)のジクロロメタン(10ml)溶液をゆっくり加え、45分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物質の2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(9.04g)を得た。
第二工程
第一工程で得られた2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(642mg)と5−ニトロインダゾール(407mg)の1,4−ジオキサン(2.5ml)溶液に、窒素雰囲気下、室温で、炭酸カルシウム(517mg)を加え、100℃で3時間撹拌した。酢酸エチルを加え、不溶物を除き、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1~1:1)で精製した。更にヘキサンと酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール(173mg)を得た。
MS(ESI m/z):228(M+H)
RT(min):1.18
第三工程
参考例243の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−5−アミン
参考例275
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
第一工程
5−ニトロインダゾール(615mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に、Select flour(173mg)と酢酸(2.5ml)を加え、マイクロ波を照射(InitiatorTM、150℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、3−フルオロ−5−ニトロ−1H−インダゾール(404mg)を得た。
第二工程
3−フルオロ−5−ニトロ−1H−インダゾール(100mg)の1,4−ジオキサン(2.5ml)溶液に、ヨウ化メチル(41μl)と炭酸カリウム(114mg)を加え、100℃で2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、3−フルオロ−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾールを得た。
第三工程
参考例243の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):166(M+H)
RT(min):1.32
参考例276
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
1−エチル−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.57
参考例277
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
3−フルオロ−1−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):196(M+H)
RT(min):1.38
3−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−アミン
参考例278
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
1−エチル−3−フルオロ−6−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):1.54
1−エチル−3−フルオロ−1H−インダゾール−6−アミン
参考例279
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
1−(2−フルオロエチル)−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.28
参考例280
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
1−(2−フルオロエチル)−1H−インダゾール−6−アミン
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.38
参考例281
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
3−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.89
参考例282
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
3−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1H−インダゾール−6−アミン
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.50
参考例283
Journal of Organic Chemistry,1966,vol.31,p.677−681を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−アミン
参考例284−1
US2009/312314 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
1−エチル−3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
参考例284−2
参考例275の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
US2009/312314 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
1−エチル−3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.51
参考例285
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.79
参考例286
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
1−(2−フルオロエチル)−3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):194(M+H)
RT(min):0.45
参考例287
Organic Letters,2008,vol.10,#5 p.1021−1023を参考して、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
参考例288
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):212(M+H)
RT(min):0.49
参考例289
Organic Letters,2008,vol.10,#5 p.1021−1023を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
3−エチル−1H−インダゾール
参考例290
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
第一工程
3−エチル−1H インダゾール(730mg)の50%硫酸水溶液(2.5ml)に氷冷下で硝酸ナトリウム(430mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1)で精製し、3−エチル−5−ニトロ−1H−インダゾール(197mg)を得た。
第二、第三工程
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3−エチル−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.53
参考例291
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
1,3−ジエチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):190(M+H)
RT(min):0.62
参考例292
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.58
参考例293
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
3−エチル−1−(2−フルオロエチル)−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.57
参考例294
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−エチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):226(M+H)
RT(min):0.65
参考例295
European Journal of Organic Chemistry,2009,#19 p.3184−3188を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
3−プロピル−1H−インダゾール
参考例296
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
参考例290と同様にして、以下の化合物を得た。
1−メチル−3−プロピル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):190(M+H)
RT(min):0.62
参考例297
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
1−エチル−3−プロピル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):0.74
参考例298
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
1−(2−メトキシエチル)−3−プロピル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):234(M+H)
RT(min):0.70
参考例299
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
1−(2−フルオロエチル)−3−プロピル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):0.69
参考例300
第一工程
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−プロピル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):0.76
参考例301−1
US2008/139558 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
3−イソプロピル−5−ニトロ−1H−インダゾール
参考例301−2
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
3−イソプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):190(M+H)
RT(min):0.63
参考例302
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
1−エチル−3−イソプロピル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):0.74
参考例303
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
3−イソプロピル−1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):234(M+H)
RT(min):0.70
参考例304
Journal of Organic Chemistry,2008,vol.73,#16 p.6441−6444を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
1−シクロプロピル−5−ニトロ−1H−インダゾール
参考例305
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
1−シクロプロピル−5−ニトロ−1H−イミダゾール(60mg)をメタノール(15ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(80℃、50bar、流速2ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−アミン(20mg)を得た。
参考例306
2009/122180 A1,2009を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
1−シクロプロピル−1H−インダゾール−6−アミン
参考例307
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
第一工程
4−ニトロインダゾール(50mg)のジクロロエタン(1ml)溶液に、窒素雰囲気下、シクロプロピルボロン酸・一水和物(52mg)、酢酸銅(55mg)、炭酸ナトリウム(64mg)、そしてピリジン(24μl)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。続いて、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、1−シクロプロピル−4−ニトロ−1H−インダゾール(30mg)を得た。
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):1.37
第二工程
参考例305と同様にして、以下の化合物を得た。
1−シクロプロピル−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):174(M+H)
RT(min):0.87
参考例308
参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
1−シクロプロピル−3−フルオロ−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.46
1−シクロプロピル−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.63
参考例309
参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
1−シクロプロピル−3−フルオロ−6−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.50
1−シクロプロピル−3−フルオロ−1H−インダゾール−6−アミン
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.97
参考例311
参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
1−シクロプロピル−3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.36
1−シクロプロピル−3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):188(M+H)
RT(min):0.54
参考例312
参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
1−シクロプロピル−3−エチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.59
1−シクロプロピル−3−エチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):202(M+H)
RT(min):0.64
参考例313
参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
1−シクロプロピル−5−ニトロ−3−プロピル−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):1.72
1−シクロプロピル−3−プロピル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.73
参考例314
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
1,3−ジメチル−6−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):1.37
1,3−ジメチル−1H−インダゾール−6−アミン
MS(ESI m/z):162(M+H)
RT(min):0.52
参考例315
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
1−エチル−3−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):1.34
1−エチル−3−メチル−1H−インダゾール−6−アミン
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.60
参考例316
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):1.40
1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−アミン
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.58
参考例317
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
1−(2−フルオロエチル)−3−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):224(M+H)
RT(min):1.30
1−(2−フルオロエチル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−アミン
MS(ESI m/z):194(M+H)
RT(min):0.59
参考例318
参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−アミン
MS(ESI m/z):212(M+H)
RT(min):0.75
参考例319
参考例275と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
3−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):1.39
3−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):0.93
参考例320
参考例319と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
3−フルオロ−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):1.30
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−フルオロ−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):1.58
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.57
参考例321
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
第一工程
3−フルオロ−4−ニトロ−1H−インダゾール(20mg)の1,4−ジオキサン(0.4ml)溶液に、窒素雰囲気下、2−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(30μl)および炭酸カリウム(31mg)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。続いて、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、3−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾール(13mg)を得た。
MS(ESI m/z):228(M+H)
RT(min):1.40
第二工程
参考例305と同様にして、以下の化合物を得た。
3−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.95
参考例322
参考例321と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−フルオロ−4−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):1.45
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−フルオロ−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.06
参考例323
参考例22と参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
第一工程
5−ブロモ−2’−クロロ−3,4’−ビピリジン
MS(ESI m/z):269,271,273(M+H)
RT(min):1.33
第二工程
5−ブロモ−2’−メトキシ−3,4’−ビピリジン
MS(ESI m/z):265,267(M+H)
RT(min):1.35
参考例324
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
第一工程
2−ヒドロキシ−3−ヨード−5−ニトロピリジン(300mg)のジメチルスルホキシド(3ml)溶液に炭酸セシウム(550mg)、L−プロリン(65mg)、1H−1,2,3−トリアゾール(92mg)を加え、窒素雰囲気下、ヨウ化銅(106mg)を加えて、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加え、1M塩酸でpH7とし、不溶物をろ過、酢酸エチルで抽出(x3)、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0~10:1)で精製し、橙色固体の5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾ−ル−2−イル)ピリジン−2−オールおよび5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−オールの混合物(184mg)を得た。
第二工程
第一工程で得られた5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オールおよび5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−オールの混合物(184mg)のクロロホルム(10ml)溶液に、遮光下、炭酸銀(377mg)およびヨウ化メチル(366μl)を加え、2時間還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:5~2:3)で精製し、白色固体の1−メチル−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(28.1mg)および白色固体の1−メチル−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(23.3mg)を得た。
第三工程
参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
5−アミノ−1−メチル−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
MS(ESI m/z):129(M+H)
RT(min):0.21,0.26
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.00(s,2H),7.41(d,1H,J=2.4Hz),7.13(d,1H,J=2.4Hz),4.53(br,2H),3.51(s,3H)
5−アミノ−1−メチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.29
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:8.85−8.83(m,1H),7.89−7.87(m,1H),7.85(d,1H,J=2.7Hz),7.12(d,1H,J=2.7Hz),1.82(br,2H),3.51(s,3H)
参考例325
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
第一工程
tert−ブチル(2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)カルバマート(100mg)に、TFA(1ml)を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し次の工程に用いた。
第二工程
第一工程で得られた残渣とナトリウムメトキシド溶液(5Mメタノール溶液)(5ml)を封管し、170℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水酸化ナトリウム(49mg)を加え、170℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)で精製し黄色油状物の3−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−アミン(27mg)を得た。
MS(ESI m/z):143(M+H)
RT(min):0.41
参考例326
参考例325と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
2−エトキシ−3−フルオロピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):157(M+H)
RT(min):0.53
参考例327
Journal of Medicinal Chemistry,2007,vol.50,#15 p.3730−3742を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
4−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)モルホリン
参考例328
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
第一工程
2,3−ジクロロ−5−ニトロピリジン(50mg)のメタノール(1ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(5Mメタノール溶液)(0.5ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して3−クロロ−2−メトキシ−5−ニトロピリジンの無色油状物(45.8mg)を得た。
第二工程
参考例112の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):159,161(M+H)
RT(min):0.74
参考例329
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
第一工程
参考例18と同様にして、以下の化合物を得た。
3−クロロ−5−ニトロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):225,227(M+H)
RT(min):1.15
第二工程
参考例112の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
5−クロロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):195,197(M+H)
RT(min):0.80
参考例330
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
第一工程
参考例18と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチナート
MS(ESI m/z):256,258(M+H)
RT(min):1.26
第二工程
第一工程で得られたメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチナート(42mg)のメタノール(10ml)溶液に10%Pd/C(40mg)およびギ酸アンモニウム(210mg)を加え、70℃で1.5時間撹拌した。不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去した。
メチル 5−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチナート
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.08
第三工程
第二工程で得られた残渣のメタノール/テトラヒドロフラン(1ml/1ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、1.5時間還流した。更に2M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、0.5時間還流した。不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去した。反応液に水を加え、1M塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出(x3)し、飽和食塩水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の5−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(45.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):1.08
第四工程
5−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(330mg)のトルエン(5ml)溶液に、トリエチルアミン(193μl)、tert−ブタノール(227μl)、DPPA(525μl)を加え、3時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1)で精製し、白色固体のtert−ブチル(5−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート(210mg)を得た。
MS(ESI m/z):279(M+H)
RT(min):1.37
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:10.03(s,1H),8.37(d,1H,J=2.1Hz),8.30(d,1H,J=2.7Hz),8.05(dd,1H,J=2.1,12.3Hz),7.79(d,1H,J=1.2Hz),6.57−6.53(m,1H),1.50(s,3H)
第五工程
参考例141の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
5−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):179(M+H)
RT(min):0.71
参考例331
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
第一工程
参考例18の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3−ヨード−5−ニトロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):1.30
第二工程
第一工程で得られた残渣のエタノール溶液(4ml)に鉄粉(160mg)および塩化アンモニウム(50mg)を加え、5時間還流した。不溶物を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の5−ヨード−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン(210mg)を得た。
MS(ESI m/z):287(M+H)
RT(min):0.86
第三工程
5−ヨード−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン(35mg)のジメチルスルホキシド(1ml)溶液に、窒素雰囲気下、L−プロリン(7mg)、炭酸セシウム(60mg)、ヨウ化銅(12mg)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1~1:1)で精製し、黄色固体の5,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン(4mg)を得た。
MS(ESI m/z):227(M+H)
RT(min):0.75
参考例332
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
参考例331の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):228(M+H)
RT(min):0.70
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:8.10−8.00(m,1H),7.90−7.80(m,1H),7.76(s,2H),7.55−7.47(m,1H),7.44−7.36(m,1H),6.41−6.33(m,1H),4.06(br,2H)
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):228(M+H)
RT(min):0.59
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:8.08(d,1H,J=2.7Hz),7.67(d,1H,J=1.5Hz),7.64−7.62(m,2H),7.49(d,1H,J=2.7Hz),7.27−7.25(m,1H),6.39−6.36
参考例333
WO2006/95159 A1を参考にし、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
5−クロロ−6−モルホリノピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):214,216(M+H)
RT(min):0.77
参考例334
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
第一工程
2−クロロ−5−ニトロピリジン(30mg)のメタノール/DMF(1ml/2ml)溶液に、炭酸カリウム(78mg)、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(30mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1~1:4)で精製し、白色固体の6−(5−ニトロピリジン−2−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(23mg)得た。
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):0.88
第二工程
参考例263の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
 6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.30
参考例335
参考例347の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
4−(4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)モルホリン
MS(ESI m/z):282,284(M+H)
RT(min):0.74
参考例336
WO2007/120729 A2,2007を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
5−フルオロ−6−メトキシニコチン酸
参考例337
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
第一工程
5−フルオロ−6−メトキシニコチン酸(275mg)のトルエン(5ml)溶液に、トリエチルアミン(267μl)、tert−ブタノール(230μl)、DPPA(413μl)を加え、3時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1)で精製し、無色油状物のtert−ブチル(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)カルバマート(279mg)を得た。
MS(ESI m/z):243(M+H)
RT(min):1.46
第二工程
参考例141の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):143(M+H)
RT(min):0.56
参考例338
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−アミン(25g)のジメチルスルホキシド(25ml)溶液に、N,N−ジメチルグリシン(1.27g)、ヨウ化銅(1.88g)、カリウム tert−ブトキシド(4.1g)、1H−1,2,3,−トリアゾール(1.7g)を加え、130℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、4M塩酸でpH4とし、酢酸エチルで抽出(x5)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、黄色油状物の6−メトキシ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン(1g)と、淡黄色固体の6−メトキシ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン(525mg)を得た。
(Chemical data:参考例280を参照)
参考例339
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
第一工程
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−エトキシ−3−ヨ−ド−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):295(M+H)
RT(min):1.68
第二工程
参考例331の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−エトキシ−5−ヨ−ドピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):265(M+H)
RT(min):1.09
第三工程
参考例337と同様にして、以下の化合物を得た。
6−エトキシ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):205(M+H)
RT(min):0.91
参考例340
参考例338と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
6−エトキシ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.75
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.85(s,2H),7.76(d,1H,J=3.3Hz),7.34(d,1H,J=3.3Hz),4.41(q,2H,J=7.2Hz),3.51(br,2H),1.36(t,3H,J=7.2Hz)
6−エトキシ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.78
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:8.39(s,1H),7.83−7.80(m,1H),7.77(d,1H,J=2.7Hz),7.72(d,1H,J=2.7Hz),4.43(q,2H,J=7.2Hz),3.60(br,2H),1.40(t,3H,J=7.2Hz)
参考例341
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
第一工程
参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−エトキシ−3−メチル−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):183(M+H)
RT(min):1.64
第二工程
参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−エトキシ−5−メチルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.67
参考例342
参考例341と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
第一工程
2−(メトキシエトキシ)−3−メチル−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):213(M+H)
RT(min):1.38
第二工程
6−(メトキシエトキシ)−5−メチルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):183(M+H)
RT(min):0.58
参考例343
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
第一工程
6−クロロ−5−メチルピリジン−3−アミン(12mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)溶液に、炭酸セシウム(75mg)およびピラゾール(12mg)を加え、3.5時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0~10:1)で精製し、淡黄色固体の3−メチル−5−ニトロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(12mg)を得た。
MS(ESI m/z):205(M+H)
RT(min):1.39
第二工程
参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
5−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.71
参考例344
参考例343と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
第一工程
3−メチル−5−ニトロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):1.08
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:9.28(d,1H,J=2.7Hz),8.56(d,1H,J=2.7Hz),7.99(s,2H),2.74(s,3H)
3−メチル−5−ニトロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):1.01
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:9.21(d,1H,J=2.7Hz),8.59(d,1H,J=2.7Hz),8.57−8.54(m,1H),7.89−7.86(m,1H),2.87(s,3H)
第二工程
5−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.67
5−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.58
参考例345
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
工程
2−ヒドロキシ−3−ヨード−5−ニトロピリジン(1.00g)のN−メチルピロリドン(10ml)溶液に、炭酸セシウム(2.45g)、1H−1,2,3−トリアゾール(0.52g)、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン(0.39ml)、ヨウ化銅(I)(0.72g)を加え、170℃で30分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、析出した不溶物を除いた後、6M塩酸(1.5ml)、塩化ナトリウム(10.0g)を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1~1:4)で原点成分を除去し、黄色固体の2−ヒドロキシ−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンと2−ヒドロキシ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジンの混合物(385mg)を得た。
第二工程
2−ヒドロキシ−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンと2−ヒドロキシ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジンの混合物(385mg)に塩化チオニル(3.9ml)およびDMF(0.39ml)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、氷水にゆっくり加え、氷冷下で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1~2:1)で精製し、黄色固体の2−クロロ−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン(177mg)と黄色固体の2−クロロ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン(83mg)を得た。
2−クロロ−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):226,228(M+H)
RT(min):1.10
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:9.32(d,1H,J=2.5Hz),8.85(d,1H,J=2.5Hz),8.01(s,2H)
2−クロロ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):226 228(M+H)
RT(min):0.84
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:9.38(d,1H,J=2.3Hz),8.90(d,1H,J=2.3Hz),8.26(d,1H,J=1.0Hz),7.97(d,1H,J=1.0Hz).
参考例346
参考例341と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
2−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):266(M+H)
RT(min):1.26
6−(2−メトキシエトキシ)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):0.69
参考例347
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
一工程
2−ヒドロキシ−3−ヨード−5−ニトロピリジン(2.00g)のN,N−ジメチルアセトアミド(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、ピラゾール(0.60g)、炭酸セシウム(3.6g)、N,N−ジメチルグリシン(0.76g)、ヨウ化銅(I)(0.76g)を加え、90℃で2.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および酢酸エチルを加えて、析出した不溶物を除いた後、6M塩酸を加えpH2とした。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、緑色固体の2−ヒドロキシ−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(0.35g)を得た。その後、ろ液を集め、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1~0:1)で精製し、淡緑色固体の2−ヒドロキシ−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(1.02g)を得た。
MS(ESI m/z):207 (M+H)
RT(min):0.94
第二工程
2−ヒドロキシ−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(1.37g)に塩化チオニル(6ml)、DMF(0.1ml)を加え、80℃で2.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、氷水にゆっくり加えた後、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1~3:1)で精製し、黄色固体の2−クロロ−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(0.12g)を得た。
MS(ESI m/z):225,227 (M+H)
RT(min):1.14
第三工程
2−クロロ−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(30mg)のテトラヒドロフラン溶液(1ml)にモルホリン(50μl)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の2−モルホリノ−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(37mg)を得た。
MS(ESI m/z):276(M+H)
RT(min):1.13
第四工程
2−モルホリノ−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(37mg)をメタノール(5ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(室温、1bar、流速1ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の6−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン(3mg)を得た。
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):0.70
参考例348
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
一工程
2−ヒドロキシ−3−ヨード−5−ニトロピリジン(2.00g)の1,4−ジオキサン(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム(3.6g)、シクロプロピルボロン酸・一水和物(1.0g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.87g)および水(0.2ml)を加え、10時間撹拌した。その後、反応液にN,N−ジメチルアセトアミド(10ml)を加え、120℃で7.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および6M塩酸を加えpH2とした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1~0:1)で精製し、白色固体の2−ヒドロキシ−5−ニトロ−3−シクロプロピルピリジン(0.41g)を得た。
MS(ESI m/z):181(M+H)
RT(min):1.04
第二、第三、第四工程
参考例347の第二、第三、第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−クロロ−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):199,201(M+H)
RT(min):1.44
2−モルホリノ−5−ニトロ−3−シクロプロピルピリジン
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):1.44
6−モルホリノ−5−シクロプロピルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.63
参考例349
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
第一工程
2−クロロ−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン(30mg)の1,4−ジオキサン溶液(1ml)に、モルホリン(0.5ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の5−ニトロ−2−モルホリノ3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン(33mg)を得た。
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):1.15
第二工程
5−ニトロ−2−モルホリノ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン(33mg)をメタノール(15ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(室温、1bar、流速1ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の6−モルホリノ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−4−アミン(30mg)を得た。
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.60
参考例350
参考例349と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
5−ニトロ−2−モルホリノ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):0.97
6−モルホリノ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.61
参考例351
参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
2−(イミダゾール−1−イル)−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):191(M+H)
RT(min):0.48
6−(イミダゾール−1−イル)−ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.28
参考例352
参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):205(M+H)
RT(min):0.44
6−(2−メチルイミダゾール1−イル)−ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.28
参考例353
参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
2−((オキサゾリジン−2−オン)−3−イル)−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):0.95
6−((オキサゾリジン−2−オン)−1−イル)−ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.36
参考例354
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
5−(ニトロベンゼン−3−イル)−ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.68
参考例355
Synthesis,1990,#6,p.499−501.を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン
参考例356
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
第一工程
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(100mg)のメタノール溶液(2ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液)(2ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の3−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロピリジン(96mg)を得た。
MS(ESI m/z):233,235(M+H)
RT(min):1.43
第二工程
3−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロピリジン(96mg)の1,4−ジオキサン(3ml)溶液に、窒素雰囲気下、モルホリン(54μl)、炭酸セシウム(336mg)、Pd(dba)(57mg)、Xantphos(72mg)を加え、100℃で10時間撹拌した。反応液を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1)で精製し、黄色固体の2−メトキシ−3−モルホリノ−5−ニトロピリジン(54mg)を得た。
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):1.21
第三工程
2−メトキシ−3−モルホリノ−5−ニトロピリジン(27mg)をメタノール(15ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(室温、1bar、流速1ml/min、10%Pd/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−アミン(28mg)を得た。
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):0.53
参考例357
参考例356と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
3−ブロモ−2−エトキシ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):247 249(M+H)
RT(min):1.62
2−エトキシ−3−モルホリノ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):254(M+H)
RT(min):1.39
6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):224(M+H)
RT(min):0.65
参考例358
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
第一工程
水素化ナトリウム(60% in oil,51mg)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に、氷冷下2−メトキシエタノール(133μl)を加え、室温で30分間撹拌した。その後再び氷冷し、3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(200mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)で精製し、黄色固体の2−(2−メトキシエトキシ)−3−モルホリノ−5−ニトロピリジン(97mg)を得た。
MS(ESI,m/z):277,279(M+H)
RT(min):1.40
第二、第三工程
参考例356の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−(2−メトキシエトキシ)−3−モルホリノ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):284(M+H)
RT(min):1.23
6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):254(M+H)
RT(min):0.58
参考例359
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
第一工程
参考例358の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)−フルオロニコチナート
MS(ESI m/z):264,266(M+H)
RT(min):1.38
第二、第三、第四、第五工程
参考例330の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 6−(2−メトキシエトキシ)−フルオロニコチナート
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.23
6−(2−メトキシエトキシ)−5−フルオロニコチン酸
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.93
tert−ブチル(5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):287(M+H)
RT(min):1.45
6−(2−メトキシエトキシ)−5−フルオロピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):187(M+H)
RT(min):0.64
参考例360
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2−クロロ−6−シクロプロピル−5−フルオロニコチナート
MS(ESI m/z):230,232(M+H)
RT(min):1.62
第二、第三、第四、第五工程
参考例330の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 6−シクロプロピル−5−フルオロニコチナート
MS(ESI m/z):196(M+H)
RT(min):1.46
6−シクロプロピル−5−フルオロニコチン酸
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):1.10
tert−ブチル(6−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):253(M+H)
RT(min):1.64
6−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.57
参考例361
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
第一工程
参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−ビニルニコチナート
MS(ESI m/z):216,218(M+H)
RT(min):1.49
第二、第三、第四、第五工程
参考例330の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 6−エチル−5−フルオロニコチナート
MS(ESI m/z):184(M+H)
RT(min):1.27
6−エチル−5−フルオロニコチン酸
MS(ESI m/z):170(M+H)
RT(min):0.93
tert−ブチル(6−エチル−5−フルオロピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):241(M+H)
RT(min):1.48
6−エチル−5−フルオロピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):141(M+H)
RT(min):0.46
参考例362
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
第一工程
2,3−ジクロロ−5−ニトロピリジン(100mg)の1,4−ジオキサン溶液(3ml)溶液に、炭酸セシウム(338mg)、メチルボロン酸(47mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60mg)を加え、100℃で6時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、3−クロロ−2−メチル−5−ニトロピリジン(344mg)を得た。
第二工程
第一工程で得られた粗生成物(344mg)のエタノール溶液(5mL)に水(1ml)、鉄粉(344mg)、塩化アンモニウム(172mg)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)で精製し、黄色油状物の5−クロロ−6−メチルピリジン−3−アミン(53mg)を得た。
MS(ESI m/z):143,145(M+H)
RT(min):0.42
参考例363
参考例362と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
5−クロロ−6−エチルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):157 159(M+H)
RT(min):0.59
参考例364
参考例362と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
5−クロロ−6−シクロプロピルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):169,171(M+H)
RT(min):0.75
参考例365
参考例356の第一工程および参考例362の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
5−クロロ−6−エトキシピリジン−3アミン
MS(ESI m/z):173,175(M+H)
RT(min):1.08
参考例366
参考例358の第一工程および参考例362の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
5−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3アミン
MS(ESI m/z):203,205(M+H)
RT(min):0.83
参考例367
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
第一工程
参考例358の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 2−クロロ−6−エトキシ−5−フルオロニコチナート
MS(ESI,m/z):234,236(M+H)
RT(min):1.58
第二、第三、第四、第五工程
参考例330の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 6−エトキシ−5−フルオロニコチナート
MS(ESI m/z):200(M+H)
RT(min):1.44
6−エトキシ−5−フルオロニコチン酸
MS(ESI m/z):1.10(M+H)
RT(min):186
tert−ブチル(6−エトキシ−5−フルオロピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):257(M+H)
RT(min):1.59
6−エトキシ−5−フルオロピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):157(M+H)
RT(min):0.76
参考例368
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
第一工程
参考例358の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3−シクロプロピル−2−エトキシ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):209(M+H)
RT(min):1.72
第二工程
参考例330の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−エトキシ−3−シクロプロピルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):179(M+H)
RT(min):0.83
参考例369
参考例368と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
第一工程
3−シクロプロピル−2−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):239(M+H)
RT(min):1.50
第二工程
6−(2−メトキシエトキシ)−3−シクロプロピルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):209(M+H)
RT(min):0.73
参考例370
参考例368と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
第一工程
2−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):265(M+H)
RT(min):1.34
第二工程
6−(2−メトキシエトキシ)−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):235(M+H)
RT(min):0.80
参考例371
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
第一工程
5−ニトロインダゾール(5.0g)のDMF(60ml)溶液に、水酸化カリウム(6.45g)およびヨウ素(15.6g)を加え、65℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した固体をろ取し、黄色固体の3−ヨード−5−ニトロ−1H−インダゾール(6.83g)を得た。
MS(ESI m/z):290(M+H)
RT(min):1.28
第二工程
参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。
3−ヨード−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):304(M+H)
RT(min):1.41
第三工程
参考例338と同様にして、以下の化合物を得た。
1−メチル−5−ニトロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):244(M+H)
RT(min):1.41
第四工程
参考例190の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1−メチル−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):214(M+H)
RT(min):1.61
参考例372
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
第一工程
メチル 2−ブロモ−5−ニトロベンゾアート(3.41g)のエタノール(5ml)溶液に、ヒドラジン・一水和物(6.38ml)を加え、1時間還流した反応液を室温に戻した後、水および1M塩酸を加え、析出した不溶物をろ取し、淡褐色固体の5−ニトロ−1H−インダゾール−3−オール(1.15g)を得た。
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.73
第二工程
参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。
3−メトキシ−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):1.33
第三工程
参考例190の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3−メトキシ−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):178(M+H)
RT(min):0.44
参考例373
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
参考例372の第二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
第一工程
3−エトキシ−1−エチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):1.66
第二工程
3−エトキシ−1−エチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.64
参考例374−1
WO2010/097248を参考に、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
tert−ブチル((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カルバマート
参考例374−2
WO2010/097248を参考に、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
tert−ブチル((3R,4R)−4−アジドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カルバマート
参考例375
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
第一工程
tert−ブチル((3R,4R)−4−アジドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カルバマート(60mg)のクロロホルム溶液(1ml)に、TFA(1ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水、クロロホルムおよび5M水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12とした。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の(3R,4R)−4−アジドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(22mg)を得た。
参考例376
WO2005/066176を参考に、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
(trans)−ベンジル 4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
参考例377
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
第一工程
(trans)−ベンジル 4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(350mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(209μl)およびメタンスルホニルクロリド(93μl)を加え、室温で5時間撹拌した。再び反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:2)で精製し、無色油状物の(trans)−ベンジル 4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(535mg)を得た。
第二工程
(trans)−ベンジル 4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(532mg)のDMF(5mL)溶液に、酢酸ナトリウム(204mg)およびアジ化ナトリウム(161mg)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応液に水および2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH=12とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1)で精製し、白色固体の(cis)−ベンジル 3−アジド−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(124mg)を得た。
第三工程
(cis)−ベンジル 3−アジド−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(123mg)のテトラヒドロフラン/水(4.95/0.05ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(172mg)を加え、100℃で6時間撹拌した。反応液に水、2M塩酸を加えてpH1とし酢酸エチルで洗浄した。水層に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH13とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の(cis)−ベンジル 3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(61mg)を得た。
参考例378
参考例377と同様にして、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
ns)−ベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート
(cis)−ベンジル 4−アジド−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
(cis)−ベンジル 4−アミノ−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例379
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
第一工程
(S)−tert−ブチル(1−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバマート(600mg)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、氷浴下、トリエチルアミン(640mg)、およびメタンスルホニルクロリド(470mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を減圧留去し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル メタンスルホナートを得た。
第二工程
第一工程で得られた(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル メタンスルホナートのDMF(10ml)溶液に、フタルイミドカリウム(650mg)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300ml)に滴下し、析出した固体をろ取した。続いて得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、白色固体の(S)−tert−ブチル(2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバマート(560mg)を得た。
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.46
第三工程
 (S)−tert−ブチル(2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバマート(250mg)のエタノール(6ml)溶液に、ヒドラジン・一水和物(0.076ml)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、不溶成分を除去した。得られた溶液に、4M塩化水素/1,4−ジオキサン(1ml)を加え、析出した固体をろ取し、白色固体の(S)−tert−ブチル(1−アミノブタン−2−イル)カルバマート(160mg)を得た。
MS(ESI m/z):190(M+H)
参考例380
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
(S)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):1.35
(S)−ter−ブチル(1−アミノプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):175(M+H)
参考例381
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
(R)−tert−ブチル(2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.46
(R)−tert−ブチル(1−アミノブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):190(M+H)
参考例382
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
(S)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.56
(S)−tert−ブチル(1−アミノ−3−メチルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):203(M+H)
参考例383
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
(S)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.65
(S)−tert−ブチル(1−アミノ−3,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):217(M+H)
RT(min):0.82
参考例384
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
(R)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−メトキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):335(M+H)
RT(min):1.35
(R)−tert−ブチル(1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):205(M+H)
参考例385
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
(S)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.67
参考例386
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
(S)−tert−ブチル(1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート(76mg)の1,4−ジオキサン(2ml)溶液に、炭酸カリウム(139mg)および6−クロロ−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル(60mg)を加えて封管し、140℃で13.5時間加熱撹拌した。反応液を室温とし、析出した不溶物を除去した。続いて溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、白色固体の(S)−tert−ブチル(1−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート(50mg)を得た。
MS(ESI m/z):479(M+H)
RT(min):1.39
参考例387
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
(S)−tert−ブチル(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−フェニルエチル)カルバマート
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.62
(S)−tert−ブチル(2−アミノ−1−フェニルエチル)カルバマート
MS(ESI m/z):237(M+H)
RT(min):0.79
参考例388
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
(R)−tert−ブチル(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)カルバマート
MS(ESI m/z):368(M+H)
RT(min):1.35
(R)−tert−ブチル(2−アミノ−1−(ピリジン−2−イル)エチル)カルバマート
MS(ESI m/z):238(M+H)
RT(min):0.67
参考例389
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
(S)−tert−ブチル(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)エチル)カルバマート
MS(ESI m/z):368(M+H)
RT(min):1.00
(S)−tert−ブチル(2−アミノ−1−(ピリジン−3−イル)エチル)カルバマート
MS(ESI m/z):238(M+H)
RT(min):0.47
参考例390
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
(S)−tert−ブチル(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(チオフェン−3−イル)エチル)カルバマート
MS(ESI m/z):373(M+H)
RT(min):1.56
(S)−tert−ブチル(2−アミノ−1−(チオフェン−3−イル)エチル)カルバマート
MS(ESI m/z):243(M+H)
RT(min):0.77
参考例391
参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
(S)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):381(M+H)
RT(min):1.64
(S)−tert−ブチル(1−アミノ−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):251(M+H)
参考例392
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
第一工程
 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸(500mg)のDMF(5ml)溶液に、室温で、HOBt・HO(353mg)、WSC・HCl(460mg)、ジイソプロピルエチルアミン(986mg)、そして塩化アンモニウム(500mg)を加え、室温で3間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、白色固体のtert−ブチル(2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)カルバメート(500mg)を得た。
MS(ESI m/z):215(M+H)
第二工程
tert−ブチル(2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)カルバメート(200mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体(1.1Mテトラヒドロフラン、1.69ml)をゆっくり加え、2時間還流した。反応液を室温に戻した後、発泡しなくなるまで反応液にメタノールをゆっくり加えた。更に、クロロホルムを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、そのまま次の反応に用いた。
MS(ESI m/z):201(M+H)
参考例393
参考例392と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000439
(R)−tert−ブチル(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):241(M−H)
(R)−tert−ブチル(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229(M+H)
参考例394
参考例392と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000440
tert−ブチル(1−カルバモイルシクロプロピル)カルバマート
MS(ESI m/z):201(M+H)
tert−ブチル(1−(アミノメチル)シクロプロピル)カルバマート
MS(ESI m/z):187(M+H)
参考例395
参考例2の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000441
(S)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−フェニルエチル)カルバマート
MS(ESI m/z):391(M+H)
RT(min):1.71
参考例396
参考例379の第一、二工程と参考例97の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000442
−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):1.35
(R)−2−(2−アミノプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.49
参考例397
参考例396と同様にして以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000443
(R)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.46
(R)−2−(2−アミノブチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):219(M+H)
RT(min):0.59
参考例398
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000444
第一工程
(R)−2−(2−アミノブチル)イソインドリン−1,3−ジオン(60mg)の1,4−ジオキサン(2ml)溶液に、炭酸カリウム(146mg)および6−クロロ−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル(63mg)を加えて封管し、140℃で13時間加熱撹拌した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、黄色固体の(R)−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル(20mg)を得た。
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):1.13
第二工程
実施例379の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
(R)−6−((1−アミノブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル
MS(ESI m/z):351(M+H)
RT(min):0.68
第三工程
参考例2の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。
(R)−tert−ブチル(2−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ブチル)カルバマート
MS(ESI m/z):451(M+H)
RT(min):1.21
参考例399
参考例396と同様にして以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000445
(R)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.65
(R)−2−(2−アミノ−4−メチルペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.75
参考例400
参考例398と同様にして以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000446
(R)−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル
MS(ESI m/z):509(M+H)
RT(min):1.28
(R)−6−((1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル
MS(ESI m/z):379(M+H)
RT(min):0.83
(R)−tert−ブチル(2−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルペンチル)カルバマート
MS(ESI m/z):479(M+H)
RT(min):1.34
参考例401
参考例396と同様にして以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
(R)−tert−ブチル(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−フェニルエチル)カルバマート
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.61
(R)−2−(2−アミノ−2−フェニルエチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):267(M+H)
RT(min):0.73
参考例402
参考例398と同様にして以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000448
(R)−6−((2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−フェニルエチル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):1.29
(R)−6−((2−アミノ−1−フェニルエチル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル
MS(ESI m/z):399(M+H)
RT(min):0.76
(R)−tert−ブチル(2−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−フェニルエチル)カルバマート
MS(ESI m/z):499(M+H)
RT(min):1.34
参考例403
参考例396と同様にして以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000449
(S)−tert−ブチル(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)カルバマート
MS(ESI m/z):368(M+H)
RT(min):1.35
(S)−2−(2−アミノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):268(M+H)
RT(min):0.62
参考例404
参考例398と同様にして以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000450
(S)−6−((2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.14
(S)−6−((2−アミノ−1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル
MS(ESI m/z):400(M+H)
RT(min):0.66
(S)−tert−ブチル(2−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−(ピリジン−2−イル)エチル)カルバマート
MS(ESI m/z):500(M+H)
RT(min):1.15
参考例405
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000451
第一工程
 (R)−2−(2−アミノプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン・塩酸塩(690mg)のDMF(5ml)溶液に、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジンカルボニトリル(3.3g)および炭酸カリウム(1.1g)を加えて、60℃で5.5時間加熱撹拌した。反応液を室温にした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製し、黄色固体の(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル(300mg)を得た。
MS(ESI m/z):359(M+H)
RT(min.):1.46
第二工程
 (R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル(300mg)のエタノール/テトラヒドロフラン(5ml/1ml)溶液に、ヒドラジン・一水和物(0.124ml)を加え、室温で14時間撹拌した。更にヒドラジン・一水和物(0.062ml)を加え、室温で8.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、クロロホルムを加え、不溶成分を除去した。続けて減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の(R)−6−((1−アミノプロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル(38mg)を得た。
MS(ESI m/z):229(M+H)
RT(min):0.65
第三工程
 (R)−6−((1−アミノプロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル(190mg)のテトラヒドロフラン/水(8ml/1.5ml)溶液に、炭酸カリウム(127mg)およびジ−tert−ブチル ジカルボナート(220mg)を加え、室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、黄色油状物の(R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)プロピル)カルバマート(160mg)を得た。
MS(ESI m/z):329(M+H)
RT(min):1.54
参考例406
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000452
(R)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.54
(R)−2−(2−アミノ−3−メチルブチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.67
(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):387(M+H)
RT(min):1.63
(R)−6−((1−アミノ−3−メチルブタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):257(M+H)
RT(min):0.88
(R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−メチルブチル)カルバマート
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.71
参考例407
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000453
(R)−tert−ブチル(1−シクロプロピル−2−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)エチル)カルバマート
MS(ESI m/z):331(M+H)
RT(min):1.48
(R)−2−(2−アミノ−2−シクロプロピルエチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.62
(R)−2−クロロ−6−((1−シクロプロピル−2−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):385(M+H)
RT(min):1.57
(R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−シクロプロピルエチル)カルバマート
MS(ESI m/z):355(M+H)
RT(min):1.64
参考例408
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000454
(R)−2−(2−アミノ−3,3−ジメチルブチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.63
(R)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.73
(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):401(M+H)
RT(min):1.70
(R)−6−((1−アミノ−3,3−ジメチルブタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):0.97
(R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3,3−ジメチルブチル)カルバマート
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT(min):1.78
参考例409
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000455
(R)−tert−ブチル(1−ヒドロキシペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.56
(R)−2−(2−アミノペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.64
(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):387(M+H)
RT(min):1.65
(R)−6−((1−アミノペンタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):257(M+H)
RT(min):0.86
(R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンチル)カルバマート
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.73
参考例410
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000456
(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ヘキサン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):401(M+H)
RT(min):1.79
(R)−6−((1−アミノヘキサン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):1.02
(R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキシル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.27(d,1H,J=9.3Hz),5.90(d,1H,J=7.3Hz),4.79(br,1H),4.30−4.13(m,1H),3.45−3.26(m,2H),1.51−1.28(m,15H),0.99−0.80(m,3H)
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.83
参考例411
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000457
(R)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):387(M+H)
RT(min):1.58
 (R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):441(M+H)
RT(min):1.64
 (R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−5,5,5−トリフルオロペンチル)カルバマート
MS(ESI m/z):412(M+H)
RT(min):1.72
参考例412
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000458
(R)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.65
(R)−2−(2−アミノ−4−メチルペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.75
(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):401(M+H)
RT(min):1.73
(R)−6−((1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):0.96
(R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルペンチル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.27(d,1H,J=9.3Hz),5.74(d,1H,J=5.9Hz),4.79(br,1H),4.42−4.24(m,1H),3.42−3.22(m,2H),1.72−1.30(m,12H),1.00−0.92(m,6H)
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.81
参考例413
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000459
(S)−tert−ブチル(1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.67
(S)−2−(2−アミノ−4−メチルペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.76
(S)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):401(M+H)
RT(min):1.73
(S)−6−((1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):0.98
(S)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルペンチル)カルバマート
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.81
参考例414
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000460
(R)−tert−ブチル(1−シクロプロピル−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):345(M+H)
RT(min):1.57
(R)−2−(2−アミノ−3−シクロプロピルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):245(M+H)
RT(min):0.68
(R)−2−クロロ−6−((1−シクロプロピル−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):399(M+H)
RT(min):1.66
 (R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−シクロプロピルプロピル)カルバマート
MS(ESI m/z):369(M+H)
RT(min):1.73
参考例415
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000461
(R)−tert−ブチル(2−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−1−フェニルエチル)カルバマート
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.61
(R)−2−(2−アミノ−2−フェニルエチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):267(M+H)
RT(min):0.73
(R)−2−クロロ−6−((2−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−1−フェニルエチル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):421(M+H)
RT(min):1.68
(R)−6−((2−アミノ−1−フェニルエチル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):291(M+H)
RT(min):0.93
(R)−tert−ブチル(2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−フェニルエチル)カルバマート
MS(ESI m/z):391(M+H)
RT(min):1.72
参考例416
参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000462
tert−ブチル(1−((1,3−ジオキソインドリン−2−イル)メチル)シクロプロピル)カルバマート
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):1.39
2−((1−アミノシクロプロピル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):217(M+H)
RT(min):0.58
2−クロロ−6−((1−((1,3−ジオキソインドリン−2−イル)メチル)シクロプロピル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.52
tert−ブチル((1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロプロピル)メチル)カルバマート
MS(ESI m/z):341(M+H)
RT(min):1.53
参考例417
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000463
第一工程
 (S)−tert−ブチル(1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート(5g)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に、水冷下、n−プロピルマグネシウムブロミド(2Mテトラヒドロフラン溶液)(100ml)を30分間かけて滴下し、室温で5時間撹拌した。反応液を氷冷後、反応溶液を1M塩酸に滴下し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、黄色油状物の(S)−tert−ブチル(3−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート(3.7g)を得た。
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.37
第二工程
 (S)−tert−ブチル(3−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート(17.5g)のメタノール/イソプロパノール(30ml/30ml)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(3.7g)を少量ずつ加え、1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して白色固体のtert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート(17g)を得た。
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.27
第三工程
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート(17g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、4−ニトロ安息香酸(16.3g)、トリフェニルホスフィン(32g)、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(40% トルエン溶液)(64ml)を30分間かけて滴下し、室温で14時間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5.5:1)で精製し、黄色固体の(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン−3−イル 4−ニトロベンゾアート(17g)を得た。
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.86
第四工程
 (2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン−3−イル 4−ニトロベンゾアート(17g)のテトラヒドロフラン/メタノール(50ml/100ml)溶液に、室温で、1M水酸化リチウム水溶液(60ml)を加え、30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して無色油状物のtert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート(9g)を得た。
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.27
第五工程
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート(17g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、フタルイミド(8.2g)、トリフェニルホスフィン(18g)、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(40%トルエン溶液)(37ml)を30分間かけて滴下し、室温で13.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5.5:1およびヘキサン:アセトン=9:1)で精製し、黄色油状物のtert−ブチル((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ヘキサン−2−イル)カルバマート(6g)を得た。
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.88−7.79(m,2H),7.76−7.65(m,2H),4.62−4.42(m,1H),4.33−4.00(m,2H),2.40−2.20(m,1H),1.81−1.62(m,1H),1.44(s,9H),1.35−1.20(m,2H),1.11(d,3H,J=6.6Hz),0.89(t,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.70
第六工程
tert−ブチル((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ヘキサン−2−イル)カルバマート(6g)のエタノール(20ml)溶液に、ヒドラジン・一水和物(2.6g)を加え、80℃で6時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムを加え、析出した不溶物を除いた。更に減圧下で溶媒を留去し、tert−ブチル((2S,3R)−3−アミノヘキサン−2−イル)カルバマート(6g)を得た。
MS(ESI m/z):217(M+H)
RT(min):0.79
第七工程
tert−ブチル((2S,3R)−3−アミノヘキサン−2−イル)カルバマート(6g)のDMF(10ml)溶液に、炭酸カリウム(4.8g)および2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジンカルボニトリル(3.3g)を加えて、60℃で1時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4.5:1)で精製し、橙色油状物のtert−ブチル((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート(3.8g)を得た。
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.3Hz),5.76(d,1H,J=7.3Hz),4.67(d,1H,J=6.6Hz),4.36−4.20(m,1H),3.96−3.80(m,1H),1.70−1.29(m,13H),1.17(d,3H,J=6.6Hz),0.94(t,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.78
参考例418
Tetrahedron:Asymmetry,Vol.8,No,14,pp.2381−2401,1997を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000464
tert−ブチル((2S,3R)−3−アミノブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):189(M+H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000465
tert−ブチル((2S,3S)−3−アミノブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):189(M+H)
RT(min):0.62
参考例419
参考例417の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000466
tert−ブチル((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):343(M+H)
参考例420
参考例417の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000467
tert−ブチル((2S,3S)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):343(M+H)
RT(min):1.63
参考例421
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000468
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):1.12
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):353(M+H)
RT(min):1.75
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):1.13
tert−ブチル((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ペンタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.84(dd,2H,J=3.3,5.4Hz),7.72(dd,2H,J=3.3,5.4Hz),4.60−4.50(m,1H),4.35−4.20(m,1H),4.10−3.95(m,1H),2.38−2.17(m,1H),1.93−1.80(m,1H),1.43(s,9H),1.11(d,3H,J=6.6Hz),0.86(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.56
tert−ブチル((2S,3R)−3−アミノペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):203(M+H)
RT(min):0.69
tert−ブチル((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz),5.76(d,1H,J=6.6Hz),4.68(d,1H,J=6.6Hz),4.26−4.14(m,1H),3.98−3.84(m,1H),1.80−1.62(m,1H),1.49−1.36(m,10H),1.17(d,3H,J=7.2Hz),0.97(t,3H,J=7.7Hz)
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.67
参考例422
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000469
tert−ブチル((2S,3S)−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ペンタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.85(dd,2H,J=3.3,5.4Hz),7.73(dd,2H,J=3.3,5.4Hz),5.50(d,1H,J=9.3Hz),4.12−4.09(m,2H),2.19−2.03(m,1H),1.87−1.73(m,1H),1.31(s,9H),1.12(d,3H,J=6.6Hz),0.87(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.56
tert−ブチル((2S,3S)−3−アミノペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):203(M+H)
RT(min):0.67
tert−ブチル((2S,3S)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.72
参考例423
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000470
tert−ブチル((2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.14
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルプロピル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):365(M+H)
RT(min):1.76
tert−ブチル((2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.14
tert−ブチル((1R,2S)−1−シクロプロピル−1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.87−7.68(m,4H),4.62(br,1H),4.45−4.28(m,1H),3.31(dd,1H,J=10.7,6.8Hz),2.25−1.75(m,1H),1.40(s,9H),1.18(t,3H,J=6.9Hz),0.85−0.72(m,1H),0.52−0.38(m,2H),0.16−0.04(m,1H)
MS(ESI m/z):345(M+H)
RT(min):1.60
tert−ブチル((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロプロピルプロパン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.32−7.28(m,1H),6.20(br,1H),4.90−4.74(m,1H),4.12−3.98(m,1H),3.68−3.50(m,1H),1.44(s,9H),1.27(t,3H,J=3.3Hz),0.98−0.85(m,1H),0.73−0.40(m,4H)
MS(ESI m/z):369(M+H)
RT(min):1.72
参考例424
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000471
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロブチルプロピル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):379(M+H)
RT(min):1.91
tert−ブチル((1R,2S)−1−シクロブチル−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):359(M+H)
RT(min):1.71
tert−ブチル((1R,2S)−1−アミノ−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229(M+H)
RT(min.:0.85
tert−ブチル((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):384(M+H)
RT(min):1.83
参考例425
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000472
tert−ブチル((2S)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.32
(3S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルブタン−2−イル)4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):379(M+H)
RT(min):1.89
tert−ブチル((2S)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.32
tert−ブチル((2S,3R)−4−シクロプロピル−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.87−7.69(m,4H),5.81−5.66(m,1H),5.00−4.82(m,2H),4.58−4.46(br,1H),4.33−4.06(m,2H),2.55−1.80(m,2H),1.44(s,9H),1.34−1.26(m,2H),1.11(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):359(M+H)
RT(min):1.70
tert−ブチル((2S,3R)−3−アミノ−4−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229(M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz),5.94−5.74(m,1H),5.06−4.95(m,2H),4.62(br,1H),4.34−4.25(m,1H),3.96−3.87(m,1H),2.17−2.08(m,2H),1.78−1.67(m,1H),1.55−1.46(m,2H),1.44(s,9H),1.18(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):383(M+H)
RT(min):1.77
参考例426
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000473
(S)−tert−ブチル(3−オキソヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.53
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.40
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):381 (M+H)
RT(min):1.96
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.43
tert−ブチル((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ヘプタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.87−7.79(m,2H),7.76−7.68(m,2H),4.53(br,1H),4.32−3.99(m,2H),2.40−2.17(m,1H),1.86−1.69(m,1H),1.44(s,9H),1.36−1.04(m,7H),0.83(t,3H,J=7.2Hz)
MS(ESI m/z):361(M+H)
RT(min):1.81
tert−ブチル((2S,3R)−3−アミノヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘプタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz),5.74(d,1H,J=7.3Hz),4.68(d,1H,J=6.6Hz),4.34−4.18(m,1H),3.97−3.80(m,1H),1.71−1.22(m,15H),1.17(t,3H,J=6.6Hz),0.89(t,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z):385(M+H)
RT(min):1.87
参考例427
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000474
(S)−tert−ブチル(5−メチル−3−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.53
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.42
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチルヘキサン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):381 (M+H)
RT(min):1.95
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.42
tert−ブチル((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.86−7.77(m,2H),7.75−7.66(m,2H),4.55(br,1H),4.32−4.12(m,2H),2.48−2.30(m,1H),1.51−1.36(s,10H),1.32−1.22(m,1H),1.11(d,3H,J=6.6Hz),0.92−0.84(m,6H)
MS(ESI m/z):361(M+H)
RT(min):1.80
tert−ブチル((2S,3R)−3−アミノ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz),5.69(d,1H,J=7.9Hz),4.67(d,1H,J=6.6Hz),4.46−4.28(m,1H),3.96−3.80(m,1H),1.70−1.32(m,12H),1.16(d,3H,J=6.6Hz),0.94(dd,6H,J=6.6,2.0Hz)
MS(ESI m/z):385(M+H)
RT(min):1.86
参考例428
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000475
(S)−tert−ブチル(5−メチル−3−オキソヘキサ−5−エン−2−イル)カルバマート
MS(ESI,m/z):228(M+H)
RT(min):1.40
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−5−エン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.30
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチルヘキサン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):379 (M+H)
RT(min):1.85
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.30
tert−ブチル((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−5−メチルヘキサ−5−エン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):359(M+H)
RT(min):1.71
tert−ブチル((2S,3R)−3−アミノ−5−メチルヘキサ−5−エン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229(M+H)
RT(min):0.90
tert−ブチル((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−5−メチルヘキサ−5−エン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):383(M+H)
RT(min):1.77
参考例429
参考例417の第一、二、五、六、七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000476
tert−ブチル((2S)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):252(M+H)
RT(min):1.34
tert−ブチル((1R,2S)−1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):381(M+H)
RT(min):1.67
tert−ブチル((1R,2S)−1−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):251
RT(min):0.86
tert−ブチル((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.95(br,1H),7.42−7.19(m,6H),5.04(d,1H,J=6.3Hz),4.37−4.20(m,2H),1.49(s,9H),1.13(d,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z):405(M+H)
RT(min):1.96
参考例430
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000477
tert−ブチル((2S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.57
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロピル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):419(M+H)
RT(min):1.85
tert−ブチル((2S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.57
tert−ブチル((1R,2S)−1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):399(M+H)
RT(min):1.74
tert−ブチル((1R,2S)−1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):269(M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:8.07(br,1H),7.25−7.16(m,3H),7.09−6.98(m,2H),4.99(d,1H,J=5.9Hz),4.36−4.16(m,2H),1.50(s,9H),1.12(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):423(M+H)
RT(min):1.81
参考例431
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000478
(S)−tert−ブチル(2−オキソペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):202 (M+H)
RT(min):1.19
tert−ブチル((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204 (M+H)
RT(min):1.09
(3S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン−2−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):353 (M+H)
RT(min):1.75
tert−ブチル((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204 (M+H)
RT(min):1.09
tert−ブチル((2R,3S)−2−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ペンタン−3−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.89−7.75(m,2H),7.76−7.66(m,2H),4.46(d,1H,J=8.6Hz),4.36−4.02(m,2H),1.41(s,9H),1.37−1.22(m,5H),0.92(t,3H,J=7.2)
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.58
tert−ブチル((2R,3S)−2−アミノペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):203(M+H)
RT(min):0.69
tert−ブチル((2R,3S)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.25(d,1H,J=9.9Hz),6.79(d,1H,J=5.4Hz),4.46(d,1H,J=7.9Hz),4.30−4.15(m,1H),3.80−3.68(m,1H),1.71−1.30(m,11H),1.17(d,3H,J=6.6Hz),1.02(t,3H,J=7.6Hz)
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.72
参考例432
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000479
(S)−tert−ブチル(4−オキソヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.36
tert−ブチル((3S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.26
(4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):367 (M+H)
RT(min):1.85
tert−ブチル((3S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.26
tert−ブチル((3S,4R)−4−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ヘキサン−3−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.89−7.78(m,2H),7.76−7.66(m,2H),4.46(d,1H,J=8.6Hz),4.36−3.90(m,2H),2.39−2.15(m,1H),1.96−1.76(m,1H),1.67−1.40(m,10H),1.34−1.16(m,1H),0.96−0.80(m,6H)
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.68
tert−ブチル((3S,4R)−4−アミノヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):217(M+H)
RT(min):0.75
tert−ブチル((3S,4R)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.28(d,1H,J=9.9Hz),5.80(d,1H,J=7.9Hz),4.43(d,1H,J=8.6Hz),4.29−4.05(m,1H),3.74−3.60(m,1H),1.78−1.27(m,13H),1.00(t,3H,J=7.7Hz),0.96(t,3H,J=7.5Hz)
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min.):1.77
参考例433
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000480
(S)−tert−ブチル(4−オキソヘプタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.53
tert−ブチル((3S)−4−ヒドロキシヘプタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.39
(3S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン−4−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):381(M+H)
RT(min):1.95
tert−ブチル((3S)−4−ヒドロキシヘプタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.42
tert−ブチル((3S,4R)−4−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)ヘプタン−3−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.86−7.78(m,2H),7.77−7.65(m,2H),4.42(d,1H,J=9.3Hz),4.20−4.00(m,2H),2.42−2.12(m,1H),1.80−1.58(m,1H),1.43(s,9H),1.38−1.08(m,4H),0.96−0.84(m,6H)
MS(ESI m/z):361(M+H)
RT(min):1.79
tert−ブチル((3S,4R)−4−アミノヘプタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル((3S,4R)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘプタン−3−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.27(d,1H,J=9.9Hz),5.80(d,1H,J=7.9Hz),4.43(d,1H,J=8.6Hz),4.37−4.21(m,1H),3.75−3.61(m,1H),1.70−1.19(m,15H),1.05−0.87(m,6H)
MS(ESI m/z):385(M+H)
RT(min):1.88
参考例434
参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000481
第一工程
氷浴下、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メトキシプロピオン酸(2g)のジクロロメタン溶液(10ml)に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.9g)を加え、30分間撹拌した。続いてトリエチルアミン(1.2g)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.2g)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応溶液を4M塩酸に滴下し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の(R)−tert−ブチル(1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバマート(1.8g)を得た。
MS(ESI m/z):263 (M+H)
RT(min):1.03
第二、第三、第四、第五、第六、第七工程
参考例417の第一、第二、第三、第四、第五、および参考例97の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−tert−ブチル(1−メトキシ−3−オキソブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.07
tert−ブチル((2R)−3−ヒドロキシ−1−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI,m/z):220 (M+H)
RT(min):0.92
 (3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メトキシブタン−2−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):369 (M+H)
RT(min):1.67
tert−ブチル((2R)−3−ヒドロキシ−1−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.92
tert−ブチル((2S,3S)−3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.85−7.78(m,2H),7.74−7.66(m,2H),5.08−4.92(m,1H),4.54−4.34(m,2H),3.44−3.26(m,2H),3.22(s,3H),1.52(d,3H,J=6.6Hz),1.45(s,9H)
MS(ESI m/z):349 (M+H)
RT(min):1.50
2−((2S,3S)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):249 (M+H),
RT(min):0.64
参考例435
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000482
第一工程
参考例405の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−クロロ−6−(((2S,3S)−3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−1−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):403 (M+H),
RT(min):1.59
第二工程
参考例379の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(((2S,3S)−3−アミノ−1−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):273 (M+H),
RT(min):0.72
第三工程
参考例395と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル((2S,3S)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.31(d,1H,J=9.6Hz),6.10(d,1H,J=7.6Hz),5.17(d 1H,J=8.9Hz),4.36−4.19(m,1H),4.12−3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.84−3.75(m,1H),3.58−3.48(m,1H),1.44(s,9H),1.24(d,3H,J=7.2Hz)
MS(ESI m/z):373(M+H)
RT(min):1.60
参考例436
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000483
第一工程
meso−2,3−ジアミノブタン(690mg)のDMF(6ml)溶液に、室温で2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジンカルボニトリル(300mg)、炭酸カリウム(1.1g)加え、3.5時間撹拌した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、NHシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:2)で精製し、黄色固体の6−(((cis)−3−アミノブタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル(150mg)を得た。
MS(ESI m/z):243(M+H)
第二工程
参考例395と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル((cis)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ブタン−2−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.26(d,1H,J=9.9Hz),6.88(br,1H),4.59(d,1H,J=6.6Hz),4.26−4.10(m,1H),4.06−3.90(m,1H),1.46(s,9H),1.24−1.14(m,6H)
MS(ESI m/z):343(M+H)
RT(min):1.62
参考例437
参考例436と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000484
6−(((cis)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.05
tert−ブチル((cis)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1,2−ジフェニルエチル)カルバマート
MS(ESI m/z):467(M+H)
RT(min):1.87
参考例438
参考例386の第一工程と参考例396の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000485
第一工程
参考例386と同様にして以下の化合物を得た。
6−(((cis)−3−アミノブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル
MS(ESI m/z):351(M+H)
RT(min):0.59
第二工程
参考例395と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル((cis)−3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):451(M+H)
RT(min):1.21
参考例439−1
Tetrahedron:Asymmetry,Vol.8,No,14,pp.2381−2401,1997を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000486
tert−ブチル((2R,3S)−3−アミノブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):343(M+H),341(M−H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000487
tert−ブチル((2R,3R)−3−アミノブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):343(M+H),341(M−H)
参考例439−2
参考例417の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000488
tert−ブチル((2R,3S)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):343(M+H),341(M−H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000489
tert−ブチル((2R,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):343(M+H),341(M−H)
参考例440
Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),2004,vol.337,#12 p.654−667を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000490
(S,Z)−N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチリジン)−1−フェニルメタンアミンオキシド
参考例441
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000491
第一工程
(S,Z)−N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチリジン)−1−フェニルメタンアミンオキシド(250mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、−50℃でメチルマグネシウムブロミド(3Mジエチルエーテル溶液、0.86ml)を滴下し、−50~−35℃で2時間撹拌した。さらに反応液にメチルマグネシウムブロミド(3Mジエチルエーテル溶液、0.86ml)を滴下し、−45~−40℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1~4:1)で精製し、tert−ブチル((3S,4R)−4−(ベンジル(ヒドロキシ)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート(39mg)を得た。
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.39−7.18(m,5H),6.70(s,1H),4.43(d,1H,J=10.2Hz),4.11(d,1H,J=13.9Hz),4.10−3.97(m,1H),3.64(d,1H,J=13.9Hz),2.78−2.68(m,1H),1.47(s,9H),1.44−1.26(m,2H),1.03−0.94(m,9H)
第二工程
tert−ブチル((3S,4R)−4−(ベンジル(ヒドロキシ)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート(39mg)をメタノール(20ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(45℃、100bar、流速1ml/min、20%Pd(OH)/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のtert−ブチル((3S,4R)−4−アミノペンタン−3−イル)カルバマート(27mg)を得た。
第三工程
参考例417の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((2R,3S)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):357(M+H),355(M−H)
参考例442
参考例441と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000492
tert−ブチル((3S,4R)−4−(ベンジル(ヒドロキシ)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.40−7.20(m,5H),5.88(s,1H),4.62(d,1H,J=9.6Hz),4.07(d,1H,J=13.9Hz),4.01−3.88(m,1H),3.73(d,1H,J=13.9Hz),2.59−2.50(m,1H),1.69−1.32(m,4H),1.45(s,9H),1.05(t,3H,J=7.6Hz),0.98(t,3H,J=7.3Hz)
tert−ブチル((3S,4R)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):371(M+H),369(M−H)
参考例443
参考例441と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000493
tert−ブチル((3S,4R)−4−(ベンジル(ヒドロキシ)アミノ)ヘプタン−3−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.39−7.20(m,5H),5.96(s,1H),4.60(d,1H,J=9.9Hz),4.05(d,1H,J=13.9Hz),4.01−3.88(m,1H),3.72(d,1H,J=13.9Hz),2.63−2.55(m,1H),1.69−1.20(m,1H),1.46(s,9H),0.97(t,3H,J=7.6Hz),0.93(t,3H,J=6.9Hz)
tert−ブチル((3S,4R)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘプタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):385(M+H),383(M−H)
参考例444
参考例441と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000494
tert−ブチル((3S,4R)−4−(ベンジル(ヒドロキシ)アミノ)−6−メチルヘプタン−3−イル)カルバマート
H−NMR(CDCl,300MHz)δ:7.39−7.23(m,5H),5.85(s,1H),4.59(d,1H,J=9.9Hz),4.04(d,1H,J=13.5Hz),4.01−3.88(m,1H),3.73(d,1H,J=13.5Hz),2.72−2.63(m,1H),1.81−1.69(m,1H),1.50−1.13(m,4H),1.46(s,9H),1.02−0.89(m,9H)
tert−ブチル((3S,4R)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−6−メチルヘプタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):399(M+H),397(M−H)
参考例445
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000495
第一工程
9−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン(0.5Mテトラヒドロフラン溶液)(225ml)に、氷浴下、(S)−tert−ブチル(3−オキソヘキサ−5−エン−2−イル)カルバマート(8g)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応液に、氷浴下で、6M水酸化ナトリウム水溶液(50ml)、続いて30%過酸化水素水(50ml)を加えた。析出した不溶物を除去し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を減圧留去し、無色油状物のtert−ブチル((2S)−3,6−ジヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート(4.4g)を得た。
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):0.85
第二工程
tert−ブチル((2S)−3,6−ジヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート(4.4g)のDMF(10ml)溶液に、イミダゾール(1.4g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(3g)のDMF溶液(5ml)を加え、室温で40分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を1Mクエン酸水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製し、無色油状物のtert−ブチル((2S)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−ヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート(4.9g)を得た。
MS(ESI m/z):348(M+H)
RT(min):1.94
第三、第四、第五、第六、七工程
参考例417の第三、第四、第五、第六、七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((2S)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(4−ニトロベンゾイル)オキシヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):497(M+H)
RT(min):2.29
tert−ブチル((2S,3R)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキソ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):2.22
tert−ブチル((2S,3R)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキソ)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):502(M+H)
RT(min):2.26
参考例446
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000496
第一工程
実施例5の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((2S,3R)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキソ)−3−((5−シアノ−6−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):588(M+H)
RT(min):1.58
第二工程
実施例5の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((2S,3R)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−((5−カルバモイル−6−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):606(M+H)
RT(min):1.57
参考例447
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000497
第一工程
tert−ブチル((2S,3R)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−((5−カルバモイル−6−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート(60mg)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液,150μl)を加え、30分間撹拌した。その後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M inテトラヒドロフラン,300μl)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0~97:3)で精製し、次の反応に用いた。
第二、第三工程
参考例417の第五、第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((2S,3R)−3−((5−カルバモイル−6−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−6−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):621(M+H)
RT(min):1.16
tert−ブチル((2S,3R)−6−アミノ−3−((5−カルバモイル−6−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):491(M+H)
RT(min):0.80
参考例447
参考例386と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000498
tert−ブチル(2−((5−シアノ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチルプロピル)カルバマート
MS(ESI m/z):451(M+H)
RT(min):1.27
参考例448
参考例386と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000499
tert−ブチル(1−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):451(M+H)
RT(min):1.26
実施例1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000500
第一工程
 tert−ブチル cis−2−(6−クロロ−3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(20mg)の1,4−ジオキサン(0.8ml)溶液に5−フェニルピリジン−3−アミン(10mg)、炭酸セシウム(32mg)、Pd(dba)(5mg)およびXantphos(7mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をPLCガラスプレート(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡黄色油状物のtert−ブチル cis−2−(3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)−6−(5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(11mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.30(s,1H),8.59(d,1H,J=2.3Hz),8.38(d,1H,J=2.0Hz),8.35(s,1H),8.19(d,1H,J=13.3Hz),8.14(s,1H),7.72−7.66(m,2H),7.52−7.45(m,2H),7.44−7.36(m,3H),7.32−7.26(m,2H),7.20−7.14(m,1H),6.67−6.60(m,2H),4.03−3.94(m,1H),3.84−3.76(m,1H),1.74−1.10(m,23H)
MS(ESI,m/z):639(M+H),637(M−H)
第二工程
 tert−ブチル cis−2−(3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)−6−(5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(10mg)およびTFA(0.2ml)の混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去(40℃以下)し、酢酸エチルおよび4N塩化水素/1,4−ジオキサン(20μl)を加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−フェニルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩(8mg)を得た。
H−NMRデータ、MSデータは、表1に記載)
実施例2
 実施例1と同様にして、表1の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000501
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000502
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000503
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000504
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000505
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000506
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000507
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000508
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000509
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000510
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000511
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000512
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000513
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000514
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000515
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000516
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000517
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000518
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000519
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000520
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000521
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000522
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000523
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000524
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000525
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000526
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000527
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000528
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000529
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000530
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000531
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000532
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000533
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000534
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000535
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000536
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000537
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000538
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000539
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000540
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000541
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000542
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000543
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000544
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000545
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000546
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000547
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000548
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000549
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000550
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000551
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000552
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000553
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000554
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000555
実施例3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000556
第一工程
 tert−ブチル cis−2−(6−アミノ−3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(25mg)の1,4−ジオキサン(0.5ml)溶液に5−ブロモ−2−ピコリン(13mg)、炭酸セシウム(42mg)、Pd(dba)(7mg)およびXantphos(9mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をPLCガラスプレート(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のtert−ブチル cis−2−(3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)−6−(6−メチルピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(14mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.07(s,1H),8.50(d,1H,J=2.5Hz),8.15(d,1H,J=12.7Hz),8.08(s,1H),7.92(dd,1H,J=2.5Hz,8.4Hz),7.40−7.34(m,2H),7.31−7.25(m,2H),7.19−7.13(m,1H),7.10(d,1H,J=8.4Hz),6.72−6.60(m,2H),4.06−3.87(m,2H),2.37(s,3H),1.88−1.10(m,23H)
MS(ESI,m/z):577(M+H),575(M−H)
第二工程
 tert−ブチル cis−2−(3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)−6−(6−メチルピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(13mg)およびTFA(0.26ml)の混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去(40℃以下)し、酢酸エチルおよび4N塩化水素/1,4−ジオキサン(28μl)を加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩(11mg)を得た。
H−NMRデータ、MSデータは表2に記載)
実施例4
 実施例3と同様にして、表2の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000557
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000558
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000559
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000560
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000561
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000562
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000563
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000564
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000565
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000566
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000567
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000568
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000569
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000570
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000571
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000572
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000573
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000574
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000575
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000576
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000577
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000578
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000579
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000580
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000581
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000582
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000583
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000584
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000585
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000586
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000587
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000588
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000589
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000590
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000591
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000592
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000593
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000594
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000595
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000596
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000597
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000598
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000599
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000600
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000601
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000602
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000603
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000604
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000605
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000606
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000607
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000608
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000609
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000610
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000611
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000612
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000613
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000614
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000615
実施例5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000616
第一工程
 tert−ブチル cis−2−(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(500mg)の1,4−ジオキサン(14ml)溶液に5−メチル−3−ピリジンアミン(191mg)、炭酸セシウム(1.10g)、Pd(dba)(186mg)およびXantphos(235mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0~1:4)で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のtert−ブチル cis−2−(6−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(523mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:8.90(s,1H),8.55−8.51(m,1H),8.05−8.02(m,1H),7.78(s,1H),7.67(d,1H,J=11.1Hz),7.00−6.94(m,1H),6.67−6.62(m,1H),3.95−3.80(m,2H),2.28(s,3H),1.82−1.10(m,17H)
MS(ESI,m/z):441(M+H),439(M−H)
第二工程
 tert−ブチル cis−2−(6−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(520mg)のジメチルスルホキシド(10ml)およびエタノール(10ml)溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液(1.18ml)および30%過酸化水素水(0.70ml)を加え、34℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えた。固形物をろ取し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランに溶解した後、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、淡黄色固体のtert−ブチル cis−2−(5−アミノカルボニル−3−フルオロ−6−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(506mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.72(s,1H),8.59(d,1H,J=2.2Hz),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.89(d,1H,J=12.6Hz),7.76(brs,1H),7.26(brs,1H),6.74−6.64(m,2H),4.14−4.04(m,1H),3.95−3.86(m,1H),2.31(s,3H),1.87−1.10(m,17H)
MS(ESI,m/z):459(M+H),457(M−H)
第三工程
 tert−ブチル cis−2−(5−アミノカルボニル−3−フルオロ−6−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(500mg)およびTFA(5ml)の混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去(40℃以下)した。得られた残留物のテトラヒドロフラン/メタノール(10/1)(50ml)懸濁液に4N塩化水素/1,4−ジオキサン(1.36ml)を加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、テトラヒドロフラン/メタノール(10/1)で洗浄し、淡黄色固体の6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩(498mg)を得た。
H−NMRデータ、MSデータは表3に記載)
実施例6
 実施例5と同様にして、表3の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000617
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000618
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000619
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000620
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000621
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000622
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000623
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000624
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000625
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000626
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000627
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000628
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000629
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000630
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000631
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000632
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000633
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000634
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000635
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000636
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000637
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000638
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000639
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000640
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000641
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000642
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000643
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000644
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000645
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000646
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000647
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000648
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000649
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000650
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000651
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000652
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000653
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000654
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000655
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000656
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000657
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000658
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000659
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000660
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000661
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000662
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000663
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000664
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000665
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000666
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000667
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000668
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000669
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000670
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000671
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000672
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000673
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000674
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000675
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000676
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000677
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000678
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000679
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000680
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000681
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000682
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000683
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000684
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000685
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000686
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000687
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000688
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000689
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000690
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000691
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000692
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000693
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000694
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000695
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000696
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000697
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000698
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000699
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000700
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000701
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000702
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000703
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000704
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000705
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000706
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000707
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000708
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000709
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000710
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000711
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000712
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000713
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000714
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000715
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000716
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000717
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000718
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000719
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000720
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000721
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000722
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000723
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000724
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000725
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000726
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000727
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000728
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000729
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000730
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000731
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000732
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000733
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000734
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000735
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000736
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000737
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000738
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000739
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000740
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000741
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000742
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000743
実施例7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000744
第一工程
 参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 6−(cis−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチナート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:7.69(d,1H,J=10.7Hz),7.32(brs,1H),4.34(dt,1H,J=3.7Hz,13.0Hz),4.30−4.24(m,1H),3.86(s,3H),2.51−2.43(m,1H),2.31−2.17(m,1H),1.90−1.82(m,1H),1.65−1.30(m,5H),1.47(s,18H)
第二工程
 実施例1の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 6−(cis−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチナート
MS(ESI,m/z):610(M+H),608(M−H)
第三工程
 参考例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(cis−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチン酸
MS(ESI,m/z):596(M+H),594(M−H)
第四工程
 6−(cis−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチン酸(65mg)、HOBt・HO(67mg)、WSC・HCl(84mg)およびDMF(3ml)の混合物を室温で2時間撹拌した後、25%アンモニア水(1ml)を加え、40℃で30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0~1:1)で精製し、淡黄色固体のジ−tert−ブチル cis−2−(5−アミノカルボニル−3−フルオロ−6−(キノリン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルイミドジカルバマート(41mg)を得た。
MS(ESI,m/z):595(M+H)
第五工程
 実施例1の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチンアミド
H−NMRデータ、MSデータは表4に記載)
実施例8
 実施例7と同様にして、表4の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000745
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000746
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000747
実施例9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000748
第一工程
 メチル 2−アミノ−6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロニコチナート(80mg)の1,4−ジオキサン(2.1ml)溶液に4−ブロモイソキノリン(65mg)、炭酸セシウム(170mg)、Pd(dba)(29mg)およびXantphos(36mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0~1:2)で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のメチル 6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(イソキノリン−4−イルアミノ)ニコチナート(77mg)を得た。
MS(ESI,m/z):510(M+H),508(M−H)
第二工程
 メチル 6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(イソキノリン−4−イルアミノ)ニコチナート(75mg)のテトラヒドロフラン(2ml)およびメタノール(2ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、固形物をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(イソキノリン−4−イルアミノ)ニコチン酸(67mg)を得た。
MS(ESI,m/z):496(M+H),494(M−H)
第三工程
 6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(イソキノリン−4−イルアミノ)ニコチン酸(65mg)のDMF(1.3ml)懸濁液に塩化アンモニウム(28mg)、WSC・HCl(75mg)、HOBt・HO(60mg)およびジイソプロピルエチルアミン(180μl)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。固形物をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体のtert−ブチル cis−2−(5−アミノカルボニル−3−フルオロ−6−(イソキノリン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(47mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:12.39(s,1H),9.56(s,1H),8.95(s,1H),8.18(d,1H,J=8.8Hz),8.13(d,1H,J=8.2Hz),7.96(d,1H,J=12.6Hz),7.91−7.81(m,2H),7.74−7.68(m,1H),7.40−7.28(br,1H),6.82−6.75(m,1H),6.72−6.65(m,1H),4.12−4.01(m,1H),3.99−3.92(m,1H),1.89−1.03(m,17H)
MS(ESI,m/z):495(M+H),493(M−H)
第四工程
 tert−ブチル cis−2−(5−アミノカルボニル−3−フルオロ−6−(イソキノリン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(45mg)およびTFA(0.9ml)の混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去(40℃以下)し、得られた残留物に酢酸エチルおよび4N塩化水素/1,4−ジオキサン(34μl)を加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−2−(イソキノリン−4−イルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩(47mg)を得た。
H−NMRデータ、MSデータは表5に記載)
実施例10
 実施例9と同様にして、表5の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000749
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000750
実施例11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000751
第一工程
 6−クロロ−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル(30mg)の1,4−ジオキサン(1ml)溶液に炭酸カルシウム(138mg)およびD−ロイシンアミド・塩酸塩(83mg)を加え、15時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の(2R)−2−(5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド(33mg)を得た。
MS(ESI,m/z):393(M+H),391(M−H)
第二工程
 (2R)−2−(5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド(20mg)のエタノール(1ml)溶液に炭酸カリウム(35mg)および30%過酸化水素水(29μl)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に30%過酸化水素水(29μl)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加えた。固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色固体の6−((2R)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド(8mg)を得た。
H−NMRデータ、MSデータは表6に記載)
実施例12
 実施例11と同様にして、以下の表6に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000752
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000753
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000754
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000755
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000756
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000757
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000758
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000759
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000760
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000761
実施例13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000762
第一工程
 6−クロロ−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル(60mg)の1,4−ジオキサン(2ml)溶液にtert−ブチル((2S)−1−アミノプロパン−2−イル)カルバマート(63mg)および炭酸カリウム(139mg)を加え、13時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(50mg)を得た。
第二工程
 第一工程で得られた無色油状物(50mg)のエタノール(1ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(573μl)および30%過酸化水素水(65μl)を加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、固形物をろ取し、淡黄色固体を得た。
第三工程
 第二工程で得られた淡黄色固体のメタノール(1ml)およびクロロホルム(1ml)懸濁液に4N塩化水素/1,4−ジオキサンを加え、室温で3時間30分撹拌した。反応混合物にメタノ
ールおよび酢酸エチルを加えた。固形物をろ取し、橙色固体の6−((2S)−2−アミノプロピルアミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド(28mg)を得た。
H−NMRデータ、MSデータは表7に記載)
実施例14
 実施例13と同様にして、表7の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000763
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000764
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000765
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000766
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000767
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000768
実施例15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000769
第一工程
 参考例2の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
エチル 2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−6−エチルアミノ−5−フルオロニコチナート
H−NMR(CDCl,400MHz)δ:10.47(s,1H),7.67(d,1H,J=11.7Hz),6.99(d,2H,J=2.3Hz),6.16(t,1H,J=2.3Hz),5.02−4.96(m,1H),4.30(q,2H,J=7.2Hz),3.79(s,6H),3.68−3.59(m,2H),1.37(t,3H,J=7.2Hz),1.31(d,3H,J=7.2Hz)
第二、第三工程
 実施例7の第三、第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−6−(エチルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMR,ESI−MSデータは表8に記載。)
実施例16
 実施例15と同様にして、表8の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000770
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000771
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000772
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000773
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000774
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000775
実施例17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000776
 第一、二、三工程
 実施例15と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((3R)−1−(5−カルバモイル−6−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバマート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.66(s,1H),7.89(d,1H,J=14.8Hz),7.76(brs,1H),7.30−7.14(m,2H),6.89−6.83(m,2H),6.10−6.05(m,1H),4.14−4.03(m,1H),3.91−3.73(m,3H),3.72(s,6H),3.55−3.49(m,1H),2.15−2.01(m,1H),1.94−1.82(m,1H),1.39(s,9H)
MS(ESI,m/z):476(M−H),474(M−H)
 実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−((3R)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMR,ESI−MSデータは表9に記載。)
実施例18
 実施例17と同様にして、表9の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000777
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000778
実施例19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000779
第一工程
 参考例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:10.37(s,1H),7.81(d,1H,J=11.0Hz),6.80−6.70(br,2H),6.26−6.20(br,1H),3.75(s,6H)
MS(ESI,m/z):309(M+H),331(M+Na),307(M−H)
第二工程
 2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(200mg)、WSC・HCl(312mg)、HOBt・HO(249mg)およびDMF(2ml)の混合物を室温で45分間撹拌し、25%アンモニア水(1ml)を加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3~1:1)で精製し、黄色固体の6−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド(109mg)を得た。H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.30(s,1H),8.52(d,1H,J=11.0Hz),8.30(brs,1H),8.18(d,1H,J=8.6Hz),7.90−7.76(m,2H),7.66−7.58(m,1H),7.56−7.48(m,1H),5.96−5.91(m,1H),5.88(d,2H,J=2.2Hz),3.51(s,6H)
MS(ESI,m/z):425(M+H),423(M−H)
第三工程
 6−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド(41mg)のN−メチルピロリドン(1ml)溶液に炭酸カリウム(27mg)およびトリプタミン(32mg)を加え、90℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム(14mg)およびトリプタミン(16mg)を加え、90℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:0~20:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロ−6−(2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミノ)ニコチンアミド(19mg)を得た。
H−NMR,ESI−MSデータは表10に記載。)
実施例20
 実施例19と同様にして、以下の表10に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000780
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000781
実施例21
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000782
第一工程
 実施例15の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
エチル 6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチナート
MS(ESI,m/z):533(M+H),531(M−H)
第二、三、四工程
 実施例15の第二、三工程、実施例の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMR,ESI−MSデータは表11に記載。)
実施例22
 実施例21と同様にして、表11の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000783
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000784
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000785
実施例23
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000786
 参考例9と同様にして、以下の化合物を得た。
2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロ−6−(メチルアミノ)ニコチンアミド
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.72(s,1H),7.82(d,1H,J=12.7Hz),7.31−7.25(m,1H),6.93(t,2H,J=2.2Hz),6.08(t,1H,J=2.2Hz),3.72(s,6H),2.95(d,3H,J=4.5Hz)
MS(ESI,m/z):321(M+H)
実施例24
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000787
 実施例1の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た
メチル 5−フルオロ−6−(ピリジン−3−イルアミノ)−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチナート
 参考例27の第一、二工程または実施例7の第三、四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
5−フルオロ−6−(ピリジン−3−イルアミノ)−2−(キノリン−3−イルアミノ)ニコチンアミド
H−NMR,ESI−MSデータは表12に記載。)
実施例25
 実施例24と同様にして、表12の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000788
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000789
実施例26
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000790
第一工程
 実施例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル(5−(6−(cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−フルオロ−3−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)カルバマート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.18(s,1H),9.88(s,1H),8.39(d,1H,J=2.1Hz),8.20−8.08(m,4H),7.44−7.25(m,9H),7.19−7.14(m,1H),6.69−6.61(m,2H),5.16(s,2H),4.16−4.08(m,1H),3.92−3.84(m,1H),1.80−1.10(m,23H)
MS(ESI,m/z):712(M+H),710(M−H)
第二工程
 参考例53第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル cis−2−(6−(5−アミノピリジン−3−イルアミノ)−3−フルオロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:10.99(s,1H),8.16−8.04(m,3H),7.51(d,1H,J=2.3Hz),7.39−7.34(m,2H),7.32−7.25(m,2H),7.19−7.13(m,1H),7.04(s,1H),6.72−6.65(m,1H),6.59−6.53(m,1H),4.16−4.06(m,1H),3.96−3.87(m,1H),1.84−1.11(m,23H)
MS(ESI,m/z):578(M+H),576(M−H)
第三、四工程
 参考例3の第二工程、実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(5−ベンゾイルアミノピリジン−3−イルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMRデータ、MSデータは表13に記載)
実施例27
 実施例26と同様にして、以下の表13示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000791
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000792
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000793
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000794
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000795
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000796
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000797
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000798
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000799
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000800
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000801
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000802
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000803
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000804
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000805
実施例28
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000806
第一、第二、第三工程
 実施例3の第一工程、参考例27の第一、第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル cis−2−(6−(5−(アミノカルボニル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−(tert−ブチルアミノカルボニル)−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート
H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ:11.59(s,1H),8.89(s,1H),8.60−8.52(m,2H),8.13(s,1H),7.98(d,1H,J=12.8Hz),7.58(s,1H),7.49(s,1H),6.70−6.56(m,2H),4.20−4.10(m,1H),3.92−3.84(m,1H),1.80−1.05(m,26H)
MS(ESI,m/z):544(M+H),542(M−H)
第四工程
 実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−(5−アミノカルボニルピリジン−3−イルアミノ)−6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMRデータ、MSデータは表14に記載)
実施例29
 実施例28と同様にして、表14の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000807
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000808
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000809
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000810
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000811
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000812
実施例30
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000813
 実施例5の第一、二工程、参考例3の第二工程、参考例3の第一工程、実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(2−アミノエチルアミノ)−2−(3−(アニリノカルボニル)フェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMRデータ、MSデータは表15に記載)
実施例31
 実施例30と同様にして、表15の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000814
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000815
実施例32
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000816
参考例2の第一工程、参考例27の二工程または実施例7の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(1−アミノカルボニル−2−メチルプロピルアミノ)−2−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMR,ESI−MSデータは表16に記載。)
実施例33
 実施例32と同様にして、表16の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000817
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000818
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000819
実施例34
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000820
第一工程
 tert−ブチル cis−2−(6−アミノ−3−クロロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(20mg)、炭酸セシウム(20mg)および3−ブロモ−5−メチルピリジン(9mg)および1,4−ジオキサン(2ml)の混合物に窒素雰囲気下でXantphos(5mg)およびPd(dba)(4mg)を加え、窒素雰囲気下、3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60(球状)、ヘキサン・酢酸エチル=2:1~3:1)で精製し、白色固体のtert−ブチル cis−2−(3−クロロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)−6−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(13mg)を得た。
MS(ESI,m/z):593(M+H),595(M+H)
第二工程
 tert−ブチル cis−2−(3−クロロ−5−(2−フェニルプロパン−2−イルアミノカルボニル)−6−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(12mg)およびTFA(0.5ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去(40℃以下)し、酢酸エチルおよび4N塩化水素/1,4−ジオキサン(25μl)を加え、室温で終夜静置した。固形物をろ取し、白色固体の6−(cis−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−クロロ−2−(5−メチルピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩(8mg)を得た。
H−NMR,ESI−MSデータは表17に記載)
実施例35
 実施例34と同様にして、表17の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000821
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000822
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000823
実施例36
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000824
第一工程
2−クロロ−6−(((1R,2S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル(40mg)の1,4−ジオキサン(0.4ml)溶液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム(32mg)、5−アミノキノリン(30mg)、Xantphos(11mg)およびPd(dba)(9mg)を加え、100℃で12時間撹拌した。室温に戻し、酢酸エチルを加え、ろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1)で精製し、6−(((1R,2S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−5−イルアミノ)ニコチノニトリル(30mg)を得た。
MS(ESI m/z):508(M+H)
RT(min):1.37
第二工程
 6−(((1R,2S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−5−イルアミノ)ニコチノニトリル(30mg)のエタノール/テトラヒドロフラン((1ml/0.2ml)溶液に、ヒドラジン・一水和物(50μl)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−5−イルアミノ)ニコチノニトリル(20mg)を得た。
MS(ESI m/z):377(M+H)
RT(min):0.73
第三工程
 6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−5−イルアミノ)ニコチノニトリル(20mg)のジメチルスルホキシド(1ml)およびエタノール溶液(0.5ml)に5M水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、30%過酸化水素水(0.1ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に4M塩化水素/1,4−ジオキサン(0.5ml)を加え、生じた沈殿をろ取し、赤色固体の6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−5−イルアミノ)ニコチンアミド(12mg)を得た。
MS(ESI m/z):395(M+H)
RT(min):0.70
実施例37
 実施例36と同様にして、表18の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000825
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000826
実施例38
工程
 (R)−2−(2−アミノプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(52mg)の1,4−ジオキサン(2ml)溶液に、炭酸カリウム(115mg)および6−クロロ−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル(50mg)を加えて封管し、140℃で13時間加熱撹拌した。反応溶液室温とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、黄色固体の(R)−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル(57mg)を得た。
MS(ESI m/z):467(M+H)
RT(min):1.03
第二工程
参考例379と第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
(R)−6−((1−アミノプロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチノニトリル
MS(ESI m/z):337(M+H)
RT(min):0.60
第三工程
参考例2の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。
(R)−tert−ブチル(2−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロピル)カルバマート
MS(ESI m/z):437(M+H)
RT(min):1.14
第四、第五工程
実施例5の第二、三工程と同様にして以下の化合物を得た。
(R)−tert−ブチル(2−((5−カルバモイル−3−フルオロ−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロピル)カルバマート
MS(ESI m/z):455(M+H)
RT(min):1.02
(R)−6−((1−アミノプロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−(キノリン−6−イルアミノ)ニコチンアミド
MS(ESI m/z):355(M+H)
RT(min):0.56
実施例39
実施例38と同様にして、表19の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000828
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000829
実施例40
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000830
第一工程
tert−ブチル((cis)−2−((6−アミノ−3−フルオロ−5−((2−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(118mg)の1,4−ジオキサン溶液(2ml)に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム(238mg)、3−ブロモ−8−ニトロキノリン(92mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(23mg)およびPd(dba)(22mg)を加え、100℃で45分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:7)で精製し、tert−ブチル((cis)−2−((3−フルオロ−6−((8−ニトロキノリン−3−イル)アミノ)−5−((2−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(98mg)を得た。
MS(ESI m/z):658(M+H)
RT(min):2.08
第二工程
 参考例186の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((cis)−2−((6−((8−アミノキノリン−3−イル)アミノ)−3−フルオロ−5−((2−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
MS(ESI m/z):629(M+H),627(M−H)
RT(min):1.98
第三工程
 第二工程で得られたtert−ブチル((cis)−2−((6−((8−アミノキノリン−3−イル)アミノ)−3−フルオロ−5−((2−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(10mg)のジクロロメタン(1ml)溶液にトリエチルアミン(4μl)、メタンスルホニルクロリド(1.4μl)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に再びトリエチルアミン(12μl)、メタンスルホニルクロリド(5μl)を加え室温で1時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、tert−ブチル((cis)−2−((3−フルオロ−6−((8−(メチルスルホンアミド)キノリン−3−イル)アミノ)−5−((2−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(12mg)を得た。
MS(ESI m/z):707(M+H)
RT(min):2.06
第四工程
 実施例1の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
6−(((cis)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−((8−(メチルスルホンアミド)キノリン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
MS(ESI m/z):488(M+H),486(M−H)
RT(min):0.97
実施例41
 実施例40と同様にして、表20の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000831
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000832
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000833
実施例42
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000834
第一工程
 実施例40の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((cis)−2−((6−((8−(ベンジルオキシ)キノリン−6−イル)アミノ)−3−フルオロ−5−((2−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
MS(ESI m/z):720(M+H),718(M−H)
RT(min):1.75
第二工程
 実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(((cis)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−((8−(ベンジルオキシ)キノリン−6−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
MS(ESI m/z):502(M+H)
RT(min):0.87
第三工程
 6−(((cis)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−((8−(ベンジルオキシ)キノリン−6−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド(20mg)をメタノール(5ml)溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応(室温、1bar、流速1ml/min、20%Pd(OH)/C)を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルに溶かし、4M塩化水素/1,4−ジオキサン(50μl)を加え、生じた沈殿をろ取し、黄色固体の6−(((cis)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−((8−ヒドロキシキノリン−6−イル)アミノ)ニコチンアミド(12mg)を得た。
6−(((cis)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−((8−ヒドロキシキノリン−6−イル)アミノ)ニコチンアミド
MS(ESI m/z):411(M+H)
RT(min):0.66
実施例43
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000835
第一工程
 実施例5の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((1S,2R)−2−((5−シアノ−3−フルオロ−6−((5−(3−ニトロフェニル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
MS(ESI m/z):548 (M+H)
RT(min):1.69
第二工程
 tert−ブチル((1S,2R)−2−((5−シアノ−3−フルオロ−6−((5−(3−ニトロフェニル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(87mg)のメタノール(10ml)溶液に、ギ酸アンモニウム(0.2g)、10%Pd/C(0.2g)を加え、30分間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のtert−ブチル((1S,2R)−2−((6−((5−(3−アミノフェニル)ピリジン−3−イル)アミノ)−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(90mg)を得た。
MS(ESI m/z):518(M+H)
RT(min):1.32
第三工程
 実施例5の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((1S,2R)−2−((6−((5−(3−アミノフェニル)ピリジン−3−イル)アミノ)−5−カルバモイル−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
MS(ESI m/z):536(M+H)
RT(min):1.18
第四工程
 実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−((5−(3−アミノフェニル)ピリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
MS(ESI m/z):436(M+H)
RT(min):0.70
実施例44
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000836
実施例5の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(((2S,3R)−2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン−3−イル)アミノ)−2−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMR(DMSO−d,300MHz)δ:12.20(d,1H,J=6.6Hz),9.38(s,1H),8.25−7.86(m,6H),7.55−7.43(m,1H),7.40−7.25(m,1H),4.45−4.25(m,2H),3.49−3.34(m,1H),2.82−2.67(m,2H),2.63(s,3H),2.39(s,3H),1.80−1.32(m,4H),1.25(d,3H,J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):391(M+H)
RT(min):0.51
実施例45
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000837
第一工程
tert−ブチル((2S,3R)−6−アミノ−3−((5−カルバモイル−6−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート(7mg)にテトラヒドロフラン溶液(1ml)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.4ul)およびジ−tert−ブチル ジカルボナート(4.4mg)を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、次の反応に用いた。
第二工程
実施例5の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(((2S,3R)−2−アミノ−6−アミノヘキサン−3−イル)アミノ)−2−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMR(DMSO−d)δ:12.20(s,1H),9.40(s,1H),8.26−7.34(m,11H),4.40(s,2H),3.49−3.34(m,1H),2.62(s,3H),2.39(s,3H),1.86−1.50(m,4H),1.26(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):390(M+H)
RT(min):0.35
実施例46
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000838
第一工程
tert−ブチル((2S,3R)−6−アミノ−3−((5−カルバモイル−6−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート(7mg)、クロロホルム(1ml)および35%ホルムアルデヒド水溶液(6.0ul)の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(10.6mg)を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、次の反応に用いた。
第二工程
実施例5の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(((2S,3R)−2−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ヘキサン−3−イル)アミノ)−2−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMR(DMSO−d)δ:12.17(s,1H),9.95−9.70(m,1H),9.45−9.25(m,1H),8.30−7.84(m,5H),7.55−7.25(m,2H),4.45−4.35(m,1H),3.49−3.34(m,1H),3.07−2.95(m,2H),2.73−2.62(m,9H),2.39(s,3H),1.82−1.58(m,4H),1.26(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):417(M+H)
RT(min):0.43
実施例47
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000839
第一工程
tert−ブチル((2S,3R)−6−アミノ−3−((5−カルバモイル−6−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート(7mg)、ジクロロメタン(1ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.4ul)の混合物に、塩化アセチル(1.2μl)を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、次の反応に用いた。
第二工程
実施例5の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(((2S,3R)−6−アセトアミド−2−アミノヘキサン−3−イル)アミノ)−2−((5,6−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド
H−NMR(DMSO−d)δ:12.19(s,1H),9.38(s,1H),8.20−7.78(m,7H),7.55−7.25(m,2H),4.45−4.30(m,1H),3.49−3.34(m,1H),3.05−2.90(m,2H),2.65(s,3H),2.39(s,3H),1.80−1.30(m,7H),1.24(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):432(M+H)
RT(min):0.53
試験例1 Syk酵素アッセイ
 前記試験例1「syk酵素アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を下記表21に示す。なお、表中、Syk阻害活性のIC50の評価基準は以下の通りである。
A:~10nM
B:10~50nM
C:50~100nM
D:100~1000nM
表中、実施例の番号の欄に記載されている数値(XYZ−xyz)は、実施例の番号(実施例XYZ−xyz)を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000840
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000841
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000842
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000843
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000844
 試験化合物の濃度を100nMとし、Sykを除く170種類のキナーゼに対する活性を、Profiler Pro kit(Caliper社)を用いて測定した。その結果、0−2種類のキナーゼのみに対して、75%以上の抑制率を示す高選択性化合物(実施例6−296,実施例6−368,実施例6−395)から、12種類のキナーゼに対して75%以上の抑制率を示す化合物(実施例6−157),さらには24種類のキナーゼに対して75%以上の抑制を示す阻害剤(実施例6−373)を得た。
試験例2 TNFα産生アッセイ
 前述の試験例2の「TNFα産生アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を下記表22に示す。なお、表中、TNFα産生アッセイのIC50の評価基準は以下の通りである。
A:~65nM
B:65~130nM
C:130~200nM
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000845
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000846
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000847
試験例3 細胞内リン酸化シグナル伝達アッセイ
試験例2のように、IFNγにより分化誘導したTHP−1細胞を回収し、試験化合物と30分間インキュベーションした。その後、化合物を添加した細胞をヒトIgGコーティングプレートに播種した。続いて37℃にて45分間インキュベーションした後、AlphaScreen SureFire Lysis buffer(PerkinElmer社)にて細胞溶解液を調製した。その後、ImmunoPure Lane Marker Reducing Sample Buffer(Thermo社)を加えて、95℃で5分間処理し、ウェスタンブロット用試料を作製し、SDS電気泳動によりタンパク質分離を行った後、Immobilon FL PVDF membrane(Millipore社)へと転写した。タンパク質を転写したメンブレンは、Odyssey Blocking buffer(LI−COR社)中で、室温にて1時間インキュベーションし、ブロッキング処理を行った後、一次抗体[SLP76 Antibody、AKT Antibody、Phospho−AKT(Ser473)Antibody、MEK Antibody、Phospho−MEK(Tyr128)Antibody、Phospho−p38(Thr180/Tyr182)Antibody、Phospho−JNK(Thr183/Tyr185)Antibody(Cell Signaling Technology 社)、Phospho−SLP76(Tyr128)Antibody、p38 Antibody、JNK Antibody(BD Biosciences社)]と4℃にて終夜反応を行った。
 翌日、蛍光標識二次抗体[IRDye 680 donkey anti−rabbit IgG、IRDye 680 donkey anti−mouse IgG、IRDye 800CW donkey anti−rabbit IgG、IRDye 800CW donkey anti−mouse IgG(LI−COR社)]と、室温にて1時間反応を行った後、Odyssey Infrared Imaging Systemにて検出を行った。その結果、図1に示すように化合物添加によりSykの下流分子であるSLP76,Akt,Mek,p38MAPK,JNK2のリン酸化が阻害されることが明らかとなった。
試験例4 破骨細胞分化アッセイ
 マウスマクロファージ様細胞株であるRAW264細胞をRANKL(R&D社)150ng/ml(最終濃度)および試験化合物を含む96ウェルプレートに3,000細胞/ウェルで播種、4日間培養し、破骨細胞マーカーである酒石酸耐性酸性ホスファターゼ(tartrate−resistant acid phosphatase;TRAP)染色を行った。破骨細胞分化を抑制した化合物の一例を図2に示す。
試験例5 抗体依存性貪食アッセイ
 ヒト単球様細胞株であるTHP−1細胞(2X10細胞/ml)を10ng/ml IFN−γ存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化誘導を行った。分化誘導したTHP−1細胞を回収し、5X10細胞/ウェルと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。その後、pH感受性色素pHrodoでラベルされた大腸菌(Life Technologies社)を抗大腸菌抗体(Molecular Probes社)によりオプソニン化した後、試験化合物を含む分化誘導したTHP−1細胞に添加し、37℃3時間インキュベートした。オプソニン化大腸菌と同時に細胞透過性蛍光色素Calcein AMを加え、生細胞におけるオプソニン化大腸菌の貪食をIN Cell Analyzerを用いて定量した。
 上記試験方法により試験した結果を下記表23に示す。なお、表中、貪食抑制のIC50の評価基準は以下の通りである。
A:~1μM
B:1~3μM
C:3~6μM
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000848
試験例6 Ames試験
 Ames試験には、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)4菌株(TA100、TA1535、TA98、TA1537)および大腸菌(Escherichia coli)1菌株(WP2uvrA)を用いた。
 試験化合物を含む0.1ml溶液を試験管に添加し、代謝活性化なし(S9(−))の場合には0.1MNa−リン酸緩衝液を、代謝活性化あり(S9(+))の場合にはS−9ミックス(キッコーマン)を0.5ml添加し、更に前培養した菌懸濁液0.1mlを加え、37℃で20分間振とうさせた。その後、2mlのトップアガー(BactoTM Agar水溶液にサルモネラ菌用として5mM L−ヒスチジンおよび5mM D−ビオチン調製液を容量比99.1で混合したものを、また大腸菌用として5mM L−トリプトファン水溶液および5mM D−ビオチン調製液を容量比99:1で混合した溶液)を加え、よく攪拌してから最少グルコース寒天平板培地上に注ぎ、37℃で48時間培養した。
 自動コロニーカウンターにてコロニー数を計測した。また、それぞれ2枚のプレートにおけるコロニー数の平均値を測定値とした。
 用量ごとの試験結果に関しては、プレート当たりの復帰変異コロニー数の平均値が陰性対照(DMSO溶媒のみ)の復帰変異コロニー数の平均値の2倍以上に増加した場合に陽性とし、2倍に達しない場合は陰性とした。また、用量ごとの復帰変異コロニー数の平均値の増加に用量依存性が認められるか、あるいは再現性が認められる場合に総合的に被験物質を陽性と判定した。
 表24に示す化合物について、上記試験方法により試験した結果、陰性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000849
試験例7 培養細胞を用いた小核試験
 CHL細胞(チャイニーズハムスター肺由来)細胞を、96ウェルプレートに播種し(5000個/well)、37℃、5%COで24時間培養した。その後、CHL細胞を代謝活性化なし(S9(−)と代謝活性化ありS9(+)に分け、それぞれにリン酸バッファー(以下、PBS(−)と略称)、或いは融解した染色体異常試験用凍結S−9ミックス(キッコーマン)を加えるとともに、試験物質を添加、37℃、5%COで6時間培養した。その後、PBS(−)で洗浄し、再び100μlの培養液を添加し、更に37℃、5%COで18時間培養した。細胞をエタノールで固定した後、PBS(−)を除去し、2μg/mLヘキスト33342(インビトロジェン)および2μg/mL CellMask(インビトロジェン)を含むPBS(−)を100μLずつ添加して室温で30分間染色した後、PBS(−)で1回洗浄し、100μLのPBS(−)を添加してIN Cell Analyzer(GE)で画像解析を実施し、小核をもつ細胞の検出を実施した。1ウェルにつき1000個以上の細胞を解析し、小核出現率を算出した。また、小核試験と同時にCellTiter−GloBuffer(プロメガ)を用いた細胞毒性試験を実施し、下記の基準で被験物質の変異原性について判定した。有意差検定にはDunnetの統計解析を実施した。
 表25に示す化合物について、上記試験方法により試験した結果、陰性を示した。判定基準は以下の通りである。
陽性:統計的に有意な増加と用量相関性あり
陰性:有意な増加なし
疑陽性:有意な増加あり、用量相関性なし
    または、有意な増加あり、細胞毒性強い(生存率50%以下)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000850
試験例8 マウスII型コラーゲン抗体誘発関節炎
 マウスのII型コラーゲン抗体誘発関節炎に対する実施例8−1にて合成した化合物の効果を試験した。7週齢の雌性BALB/cマウス(日本チャールス・リバー)に1匹あたり1.5mgの抗II型コラーゲン抗体混合品(コンドレックス)を腹腔内注射した後(day0)、3日後(day3)にLPS溶液0111:B4(コンドレックス)を50μg腹腔内注射し、関節炎を惹起した。Day3よりday14まで1日1回、各マウスの四肢について、腫脹スコアを判定した。すなわち、変化なしを0点、手根あるいは足根・踵部の軽い紅斑、腫脹を1点、手根あるいは足根・踵部の明らかな腫脹を2点、前肢又は後肢全体に及ぶ重度の腫脹を3点とし、マウス四肢の合計を12点満点として評価した。実施例8−1にて合成した化合物をday0よりday13まで30mg/kg/day、1日2回、連日腹腔内投与した。Day14に採取した四肢の軟X線撮影像については、骨破壊スコアを判定した。すなわち、前肢は第2−5指節間関節、第1−5中手指節関節及び手根部、後肢は第2−5指節間関節、第1−5中足指節関節、足根部及び踵骨を評価部位とし、評価部位のそれぞれにつき、骨粗鬆スコア(0:変化なし、0.5:関節及び関節近傍の骨粗鬆像)及び骨びらんスコア(0:変化なし、1:関節及び関節近傍の部分的な骨破壊像、2:関節及び関節近傍の完全な骨破壊像)を判定し、両スコアの合計を骨破壊スコアとして、四肢の合計スコアを算出した(マウスあたりの最高骨破壊スコア105点)。実施例8−1にて合成した化合物は、腫脹スコア及び骨破壊スコアの上昇をほぼ完全に抑制した。
[規則91に基づく訂正 29.09.2011] 
試験例9 マウスII型コラーゲン誘発関節炎(予防投与試験及び治療投与試験)
 マウスのII型コラーゲン関節炎に対する実施例8−1、実施例4−17、実施例6−49にて合成した化合物の効果を試験した。0.1mol/L酢酸に溶解した2mg/mLウシII型コラーゲン溶液(高研)に等量のフロインド完全アジュバント(和光純薬)を加えて、エマルジョンを作製し、day0とday21の2回、7または8週齢の雄性DBA/1Jマウス(日本チャールス・リバー)1匹あたり0.2mLずつ(抗原量:0.2mg/匹)尾根部皮内に注射することにより関節炎を誘発した。化合物は、予防投与試験(1~30mg/kg/day)ではday21からday34まで、治療投与試験(25mg/kg/day)ではday27からday35まで1日1回投与した。day21より、各マウスの四肢の関節炎スコアを判定した。すなわち、スコア0:変化なし、スコア1:1、2指関節の腫脹もしくは手根部・足根部のみの軽い腫脹、スコア2:3指以上の関節に腫脹、または手根部・足根部の明らかな腫脹、スコア3:前肢または後肢全体にわたる明らかな腫脹とし、四肢の合計スコアを個体の関節炎スコアとした(マウス1匹あたり最高12点)。
 実施例8−1、実施例4−17、実施例6−49にて合成した化合物は、発症に伴う関節炎の進展を強く抑制し、実施例6−49にて合成した化合物は治療投与試験においても関節炎の進展を強く抑制した。
[規則91に基づく訂正 29.09.2011] 
試験例10 ラットII型コラーゲン誘発関節炎
 ラットII型コラーゲン関節炎に対する効果を試験した。0.05mol/L酢酸に溶解した3mg/mLウシII型コラーゲン(コラーゲン技術研修会)溶液に等量のフロインド不完全アジュバント(和光純薬)を加え、エマルジョンを作製し、0.5mlを7または8週齢の雌性Lewisラット(日本チャールス・リバー)尾根部皮内に注射した(day0)。初回接種時から7日目(day7)に同様の処置を行い関節炎を誘発した。化合物は、day7からday20まで1日1回経口投与した。Day7からday21の任意の時点において、ラット後肢容積を足容積測定装置(ウゴバジレ)にて測定し、関節炎の指標とした。以下に示す化合物群は、10mg/kg/day経口投与において後肢腫脹を対照群と比較して85%以上抑制した。
 実施例4−17、実施例6−49、実施例6−117、実施例6−157、実施例6−249、実施例6−322、実施例6−375、実施例6−395
試験例11 マウス血小板減少モデル
 マウスの血小板減少に対する試験化合物の効果を試験した。5−7週齢の雌性CD1マウス(日本チャールス・リバー)に試験化合物を投与し、その1時間後に1μg(200μl)の抗マウスCD41(Integrin αIIb)抗体(SCB)を静脈内投与し、血小板減少を惹起した。抗CD41抗体投与4時間後に伏在静脈より採血を行い、自動血球分析装置を用いて血小板数を測定した。
 下記化合物について、上記試験方法により試験した結果、血小板数の回復(50%以上の回復)がみられた。
実施例4−228、実施例6−165、実施例6−168、実施例6−177、実施例6−211、実施例6−249、実施例6−257、実施例6−263、実施例6−268、実施例6−296、実施例6−301、実施例6−311、実施例6−322、実施例6−342、実施例6−368、実施例6−375、実施例6−377、実施例6−383、実施例6−384、実施例6−395、実施例6−433、実施例6−435、実施例6−468
 本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩は、優れたSyk阻害活性を有し、Syk関連疾患の治療のための医薬組成物として有用である。
 本発明の特許請求の範囲の態様を以下に記載する。
(1) 下記一般式(I)で表されるニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000851
(上記式中、
は、ハロゲン原子を示し;
は、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアルC1−6アルキル基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;
は、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;
およびRは、夫々独立に、水素原子、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルケニル基、または置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルキニル基を示す。)
(2) Rにおいて、C1−12アルキル基、C2−12アルケニル基、C2−12アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基、アルC1−6アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α1−1から選択される(1)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α1−1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR(RおよびRは、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示すか、または、RおよびRは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよい;Qは、−NH−、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニレン基、または結合手を示し;Qは、−C(=X)−(Xは、酸素原子、硫黄原子または=NR29(R29は水素原子、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基を示す)で表される基を示す)で表される基、C1−6アルキレン基または結合手を示す)で表される基からなる。
(3) RにおいてC1−12アルキル基、C2−12アルケニル基、C2−12アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基、アルC1−6アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α1−2から選択される(1)または(2)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α1−2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR(Q、Q、RおよびRは、夫々請求項2に記載の定義と同じである)で表される基からなり;
前記置換基群β1−1は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい複素環式基からなる。
(4) Rにおいて、C1−12アルキル基、C2−12アルケニル基、C2−12アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基、アルC1−6アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α1−3から選択される(1)~(3)のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α1−3は、シアノ基;オキソ基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基群β1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR(Q、Q、RおよびRは、夫々請求項2に記載の定義と同じである)で表される基からなり;
前記置換基群β1−2は、ハロゲン原子および保護されていてもよいアミノ基からなる。
(5) Rが、保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を置換基として有するC1−12アルキル基、または保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を置換基として有するC3−8シクロアルキル基である(1)~(4)のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(6) Rが、下記式(II)~(V)および(VII)のいずれかで表される置換基である(1)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000852
(式中、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R20および、R21は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、R14、R15、R19およびR30は夫々独立に水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキルもしくはアシル基、Xは酸素原子、硫黄原子または=NR23(R23は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキルもしくはC1−6アルコキシ基)、R22は、置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基、XおよびX10は、夫々独立に、酸素原子、−NR31−(R31は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基を示す)またはメチレン基(但し、XおよびX10のうち、いずれか一方はメチレン基であり、m3が0である場合には、X10がメチレン基である)、m1またはm3は、夫々独立に、0~2の整数、m2は1または2の整数であり、m2が2である場合には、R20およびR21は夫々異なっていてもよく、nは0~4の整数であり、nが2~4である場合には、R16は夫々異なっていてもよく、R10およびR11、R12およびR13、R17およびR18、R20およびR21とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。)
(7) Rが、下記式(II−1)で表される置換基である(6)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000853
(式中、R32およびR33は、夫々独立に、水素原子または下記置換基群γ1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であり、置換基群γ1−2はハロゲン原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基である)
(8) R32が、炭素数の合計が3~5である、アルキル基;シクロアルキル基が置換したアルキル基;シクロアルキル基;もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基、または、炭素数の合計が2~4のアルコキシアルキルである(7)記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(9) R32が、複素環式基が置換しているメチルもしくはエチル基である(7)記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(10)R33が、水素原子、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキル基である請求項7~9のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(11) Rが(III−4)で表される置換基である(6)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000854
(12) RおよびRが水素原子である(1)~(11)のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(13) 下記一般式(I−1)で表される(1)~(6)のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000855
(上記式中、R26は、前記式(II)~(V)および(VII)のいずれかで表される置換基、Rは前記請求項1に記載の定義と同様である)
(14) Rの置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である(1)~(13)のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(15) Rの置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、ピリジル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である(14)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(16) Rにおいて、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α2−1から選択される(1)~(15)のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α2−1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR2425(R24およびR25は、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアルC1−6アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示すか、またはR24およびR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよく;Qは、−NH−、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニレン基、または結合手を示し;Qは、−C(=O)−、C1−6アルキレン基、または結合手を示す。)で表される基からなる。
(17) Rにおいて、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α2−2から選択される(16)記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
置換基群α2−2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および、一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は夫々請求項9に記載の定義と同じである)で表される基からなり;
前記置換基群β2−1は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアルC1−6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい複素環式基からなる。
(18) Rにおいて、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α2−3から選択される(17)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α2−3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は夫々請求項9に記載の定義と同じである)で表される基からなり;
前記置換基群β2−2は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアリール基、およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい複素環式基からなる。
(19) Rが、下記置換基群α2−4から選択される置換基を有してもよいピリジル基である(1)~(18)のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
 置換基群α2−4は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β2−3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または、一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は前記と同様の定義);
 置換基群β2−3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基、または;夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(QはC1−6アルキレンオキシ基(R36側がアルキレン基)、R36は水素原子、または、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基、m4は1~3の整数を示し、m4が2または3である場合には、Qは夫々異なっていてもよい)、アリールもしくは複素環式基である。
(20) Rが、下記式(VIII−1)または(VIII−2)で表されるピリジル基である(19)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000856
(式中、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43およびR44は、夫々、独立に、水素原子、または下記置換基群α2−6から選択される置換基;
 置換基群α2−6は、ハロゲン原子;または、夫々、置換基群β2−5から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基;
 置換基群β2−5は、ハロゲン原子;または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様の定義)、アリールもしくは複素環式基である)
(21) Rが、下記式(VIII−3)または(VIII−4)で表されるピリジル基である(20)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000857
(式中、R45、R46、R47およびR48は、夫々、独立に、水素原子、または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
(22) R45が、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環の複素環式基であり、R46は、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ基である(21)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(23) R45が、ハロゲン原子;または、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ基であり、R46は、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環もしくは6員環の複素環式基である(21)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(24) R47およびR48が、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基である(21)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
(25) Rが、下記式(IX−1)~(IX−6)で表されるインダゾリル基である(19)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000858
(式中、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77およびR78は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
(26) Rが、下記式(IX−7)または(IX−8)で表されるインダゾリル基である(25)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000859
(式中、R79、R80、R81およびR82は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
(27) 前記一般式(I)が、下記式(I−2)で表される(1)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000860
(式中、R83、R84、R85およびR86は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、R87は前記請求項1に記載のRと同様の定義であり、なお、R83およびR84、R85およびR86とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。)
(28) 前記一般式(I)が、下記式(I−6)で表される(1)に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000861
(式中、R94は、前記請求項1に記載のRと同様の定義である)
(29) (1)~(28)のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
(30) Syk関連疾患の治療のための(29)に記載の医薬組成物。
(31) リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための(29)に記載の医薬組成物。

Claims (31)

  1.  下記一般式(I)で表されるニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    (上記式中、
    は、ハロゲン原子を示し;
    は、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアルC1−6アルキル基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;
    は、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;
    およびRは、夫々独立に、水素原子、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルケニル基、または置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルキニル基を示す。)
  2. において、C1−12アルキル基、C2−12アルケニル基、C2−12アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基、アルC1−6アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α1−1から選択される請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
    前記置換基群α1−1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR(RおよびRは、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示すか、または、RおよびRは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよい;Qは、−NH−、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニレン基、または結合手を示し;Qは、−C(=X)−(Xは、酸素原子、硫黄原子または=NR29(R29は水素原子、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−12アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基を示す)で表される基を示す)で表される基、C1−6アルキレン基または結合手を示す)で表される基からなる。
  3. においてC1−12アルキル基、C2−12アルケニル基、C2−12アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基、アルC1−6アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α1−2から選択される請求項1または2に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
    前記置換基群α1−2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基群β1−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR(Q、Q、RおよびRは、夫々請求項2に記載の定義と同じである)で表される基からなり;
    前記置換基群β1−1は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい複素環式基からなる。
  4. において、C1−12アルキル基、C2−12アルケニル基、C2−12アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基、アルC1−6アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α1−3から選択される請求項1~3のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
    前記置換基群α1−3は、シアノ基;オキソ基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基群β1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR(Q、Q、RおよびRは、夫々請求項2に記載の定義と同じである)で表される基からなり;
    前記置換基群β1−2は、ハロゲン原子および保護されていてもよいアミノ基からなる。
  5. が、保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を置換基として有するC1−12アルキル基、または保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を置換基として有するC3−8シクロアルキル基である請求項1~4のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  6. が、下記式(II)~(V)および(VII)のいずれかで表される置換基である請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    (式中、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R20および、R21は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、R14、R15、R19およびR30は夫々独立に水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキルもしくはアシル基、Xは酸素原子、硫黄原子または=NR23(R23は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキルもしくはC1−6アルコキシ基)、R22は、置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基、XおよびX10は、夫々独立に、酸素原子、−NR31−(R31は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基を示す)またはメチレン基(但し、XおよびX10のうち、いずれか一方はメチレン基であり、m3が0である場合には、X10がメチレン基である)、m1またはm3は、夫々独立に、0~2の整数、m2は1または2の整数であり、m2が2である場合には、R20およびR21は夫々異なっていてもよく、nは0~4の整数であり、nが2~4である場合には、R16は夫々異なっていてもよく、R10およびR11、R12およびR13、R17およびR18、R20およびR21とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。)
  7. が、下記式(II−1)で表される置換基である請求項6に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    (式中、R32およびR33は、夫々独立に、水素原子または下記置換基群γ1−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であり、置換基群γ1−2はハロゲン原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基である)
  8. 32が、炭素数の合計が3~5である、アルキル基;シクロアルキル基が置換したアルキル基;シクロアルキル基;もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基、または、炭素数の合計が2~4のアルコキシアルキルである請求項7記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  9. 32が、複素環式基が置換しているメチルもしくはエチル基である請求項7記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  10. 33が、水素原子、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキル基である請求項7~9のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  11. が(III−4)で表される置換基である請求項6に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  12. およびRが水素原子である請求項1~11のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  13. 下記一般式(I−1)で表される請求項1~6のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    (上記式中、R26は、前記式(II)~(V)および(VII)のいずれかで表される置換基、Rは前記請求項1に記載の定義と同様である)
  14. の置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である請求項1~13のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  15. の置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、ピリジル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である請求項14に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  16. において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α2−1から選択される請求項1~15のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
    前記置換基群α2−1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR2425(R24およびR25は、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアルC1−6アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示すか、またはR24およびR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよく;Qは、−NH−、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニレン基、または結合手を示し;Qは、−C(=O)−、C1−6アルキレン基、または結合手を示す。)で表される基からなる。
  17. において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α2−2から選択される請求項16記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
    置換基群α2−2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルケニル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2−6アルキニル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基群β2−1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および、一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は夫々請求項9に記載の定義と同じである)で表される基からなり;
    前記置換基群β2−1は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアルC1−6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい複素環式基からなる。
  18. において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α2−3から選択される請求項17に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
    前記置換基群α2−3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキルスルホニル基;置換基群β2−2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は夫々請求項9に記載の定義と同じである)で表される基からなり;
    前記置換基群β2−2は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC3−8シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアリール基、およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい複素環式基からなる。
  19. が、下記置換基群α2−4から選択される置換基を有してもよいピリジル基である請求項1~18のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
     置換基群α2−4は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β2−3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または、一般式−Q−Q−NR2425(Q、Q、R24およびR25は前記と同様の定義);
     置換基群β2−3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基、または;夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(QはC1−6アルキレンオキシ基(R36側がアルキレン基)、R36は水素原子、または、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基、m4は1~3の整数を示し、m4が2または3である場合には、Qは夫々異なっていてもよい)、アリールもしくは複素環式基である。
  20. が、下記式(VIII−1)または(VIII−2)で表されるピリジル基である請求項19に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    (式中、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43およびR44は、夫々、独立に、水素原子、または下記置換基群α2−6から選択される置換基;
     置換基群α2−6は、ハロゲン原子;または、夫々、置換基群β2−5から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基;
     置換基群β2−5は、ハロゲン原子;または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様の定義)、アリールもしくは複素環式基である)
  21. が、下記式(VIII−3)または(VIII−4)で表されるピリジル基である請求項20に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    (式中、R45、R46、R47およびR48は、夫々、独立に、水素原子、または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
  22.  R45が、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環の複素環式基であり、R46は、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ基である請求項21に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  23.  R45が、ハロゲン原子;または、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ基であり、R46は、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環もしくは6員環の複素環式基である請求項21に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  24.  R47およびR48が、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび−Qm4−R36(Q、R36、m4は前記と同様)から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシもしくは複素環式基である請求項21に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
  25. が、下記式(IX−1)~(IX−6)で表されるインダゾリル基である請求項19に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    (式中、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77およびR78は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
  26. が、下記式(IX−7)または(IX−8)で表されるインダゾリル基である請求項25に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    (式中、R79、R80、R81およびR82は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2−6から選択される置換基である)
  27. 前記一般式(I)が、下記式(I−2)で表される請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    (式中、R83、R84、R85およびR86は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、R87は前記請求項1に記載のRと同様の定義であり、なお、R83およびR84、R85およびR86とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C3−8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。)
  28. 前記一般式(I)が、下記式(I−6)で表される請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    (式中、R94は、前記請求項1に記載のRと同様の定義である)
  29. 請求項1~28のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
  30. Syk関連疾患の治療のための請求項29に記載の医薬組成物。
  31. リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための請求項29に記載の医薬組成物。
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