TW202412773A - 雜芳基衍生化合物及其用途 - Google Patents

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李雪熙
李恩定
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Abstract

本發明係關於稠合雜芳基衍生物及其用途。本發明之稠合雜芳基衍生物可對安諾特明-6 (anoctamin-6，ANO6)展現出極佳的抑制活性，其可有效地用作針對血栓或血栓相關疾病之治療劑。

Description

雜芳基衍生化合物及其用途
本發明係關於一種雜芳基衍生化合物及其醫療用途。特定言之，本發明係關於一種對安諾特明-6 (ANO6)具有抑制活性之雜芳基衍生化合物。
安諾特明-6 (ANO6/TMEM16F)由TMEM16F基因編碼，係屬於安諾特明家族之跨膜蛋白家族中之一員，且表現於各種細胞中。安諾特明-6蛋白對於存在於細胞膜內之磷脂醯絲胺酸依賴鈣離子暴露於細胞膜外從而參與凝血、骨形成及T細胞活化等係至關重要的。特定言之，當血小板活化時，安諾特明-6暴露磷脂醯絲胺酸以活化凝血系統。此外，磷脂醯絲胺酸藉由安諾特明-6暴露於細胞膜外從而在各種細胞中充當細胞活化信號且參與細胞增殖及死亡，因此在包括出血性疾病及癌症之各種疾病的發展及進展中起重要作用。
因此，需要經由安諾特明-6活性抑制劑之研發來研發一種能夠有效改良或治療疾病的組合物，該等疾病諸如血栓栓塞疾病、發炎性疾病或涉及安諾特明-6用作離子通道及磷脂混雜酶之癌症。
[先前技術文獻] [非專利文獻] Kim 等人, TMEM16F forms a Ca2+-activated cation channel required for lipid scrambling in platelets during blood coagulation. Cell. 2012;151(1):111-122； Schreiber 等人, Expression and function of epithelial anoctamins. J. Biol. Chem. 2010;285(10):7838-45； van Kruchten 等人, Calcium-activated and apoptotic phospholipid scrambling induced by Ano6 can occur independently of Ano6 ion currents. Cell Death Dis. 2013;4(4):e611； Xuan 等人, ANO6 promotes cell proliferation and invasion in glioma through regulating the ERK signaling pathway. Onco Targets Ther. 2019;12:6721-6731；及 Fan 等人, Blockade of phospholipid scramblase 1 with its N-terminal domain antibody reduces tumorigenesis of colorectal carcinomas in vitro and in vivo. J Transl Med。2012;10:254
[技術問題] 本發明之目標係提供一種具有新穎結構之雜芳基衍生物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標係提供一種製備雜芳基衍生化合物之方法。
本發明之另一目標係提供一種雜芳基衍生化合物之醫藥用途；特定言之，提供一種用於治療或預防血栓或血栓相關疾病之醫藥組合物，該醫藥組合物包含作為活性成分之雜芳基衍生化合物，該化合物治療或預防血栓或血栓相關疾病之用途；或提供一種用於治療或預防血栓或血栓相關疾病之方法，該方法包含投與該化合物。
[技術解決方案] 在一個通用態樣中，本發明之一個特定實施例提供一種具有抑制安諾特明-6 (ANO6)活性之特定結構的雜芳基衍生化合物。
雜芳基衍生化合物本發明提供一種由以下化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式1] 在以上化學式1中， 環X為5-6員雜芳基、5-6員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中該5-6員雜芳基、5-6員雜環烷基或5-6員雜環烯基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-苯甲基、-C 1 - 6鹵烷基、-(CH 2)n-R e、-O-(CH 2)n-R e或-鹵基取代； Y 1至Y 4各自獨立地為CR Y或N； R Y為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-(CH 2)n-R e、-O-(CH 2)n-R e、-S(=O) 2-C 1 - 6烷基、-鹵基或5-6員雜芳基，其中5-6員雜芳基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； 環A及環B各自獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基為單環或多環，且芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-(CH 2)n-R e、-O-(CH 2)n-R e、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； L為-CH 2-、-NR L-、-C≡C-NR L、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NR L-、-NR LC(=O)-、-S-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-NR L-或-NR L-S(=O) 2-； R L為-H或-C 1 - 6烷基； Z為-H、-C 1 - 6烷基、-CN、-C 2炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中-C 2炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-ORc、-C(=O)-R d、-(CH 2)n-R e、-O-(CH 2)n-R e、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； R a及R b各自獨立地為-H、-C 1 - 6烷基或-苯甲基； R c為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-(CH 2)n-R e、-苯甲基或雜環烷基，其中雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； R d為-H、-OH、-O-C 1 - 6烷基、-NH 2、-NH-C 1 - 6烷基、-N(C 1 - 6烷基)(C 1 - 6烷基)、-NH-C 3 - 6環烷基或-NH-芳基； R e為-C 1 - 6胺烷基、-NH 2、-NH-C 1 - 6烷基、-N(C 1 - 6烷基)(C 1 - 6烷基)、雜芳基、雜環烷基或雜環烯基，其中雜芳基、雜環烷基或雜環烯基為單環或多環，且雜芳基、雜環烷基或雜環烯基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代；及 n為0、1、2、3或4。
根據本發明之一實施例， 可為以下範圍： 環X為5員雜芳基，其中5員雜芳基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代；及 Y 1及Y 4各自獨立地為CR Y，且Y 2及Y 3各自獨立地為CR Y或N，其中當環X為呋喃、噻吩或噻唑時，Y 2及Y 3中之一者為N。
根據本發明之一實施例， 可例如在以下範圍內： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
根據本發明之一實施例，L可例如在以下範圍內： 。
根據本發明之一實施例，環A可例如在以下範圍內： ； A 1至A 4各自獨立地為CR或N；及 R為-CF 3、-N(CH 3)(CH 3)、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 2-N(CH 3)(CH 3)、-鹵基、 、 或 。
根據本發明之一實施例，環B可例如在以下範圍內： ；及 R為-甲基、-NO 2、-NH 2、-OCH 3、-OH或-鹵基。
根據本發明之一實施例，Z可例如在以下範圍內： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ；及 R為-H、-甲基、-CF 3、-CN、-CH 2-NH(CH 3)、-CH 2-N(CH 3)(CH 3)、-OCH 3、-OH、-C(=O)-CH 3、-C(=O)-OCH 3、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-三級丁基、-鹵基或 。
根據本發明之一實施例，R e可例如在以下範圍內： 。
根據本發明之一實施例，由化學式1表示之化合物可為由以下化學式1-1表示之化合物： [化學式1-1] 在以上化學式1-1中， X 1為CR 1R 2、NR 3、O或S； X 2為CR 4或N； R 1至R 4各自獨立地為-H或-C 1 - 6烷基； Y 1至Y 4各自獨立地為CR Y或N； R Y為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-S(=O) 2-C 1 - 6烷基、-鹵基或5-6員雜芳基，其中5-6員雜芳基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； 環A及環B各自獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中5-6員雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； L為-CH 2-、-NR L-、-C≡C-NR L、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NR L-、-NR L-C(=O)-、-S-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-NR L-或-NR L-S(=O) 2-； R L為-H或-C 1 - 6烷基； Z為-H、-CN、-C 2炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中-C 2炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-O-(CH 2)n-R e、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； R a及R b各自獨立地為-H、-C 1 - 6烷基或-苯甲基； R c為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-(CH 2)n-R e、-苯甲基或雜環烷基，其中雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； R d為-H、-OH、-O-C 1 - 6烷基、-NH 2、-NH-C 1 - 6烷基、-N(C 1 - 6烷基)(C 1 - 6烷基)、-NH-C 3 - 6環烷基或-NH-芳基；及 R e為-C 1 - 6胺烷基、-NH 2、-NH-C 1 - 6烷基、-N(C 1 - 6烷基)(C 1 - 6烷基)、雜芳基、雜環烷基或雜環烯基，其中雜芳基、雜環烷基或雜環烯基為單環或多環，且雜芳基、雜環烷基或雜環烯基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代；及 n為0、1、2、3或4。
根據本發明之一實施例， 可在以下範圍內： X 1為NR 3或O； X 2為CR 4或N； R 3及R 4各自獨立地為-H或-C 1 - 6烷基； Y 1及Y 4各自獨立地為CR Y，Y 2及Y 3各自獨立地為CR Y或N，其中當環X 1為S時，Y 2及Y 3中之一者為N，當X 1為O且X 2為CR 4時，Y 2及Y 3中之一者為N；及 R Y為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-S(=O) 2-C 1 - 6烷基、-鹵基或5-6員雜芳基，其中5-6員雜芳基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代。
根據本發明之一實施例，環A可在以下範圍內： 環A為苯基、5-6員雜芳基或5-6員環烷基，其中苯基、5-6員雜芳基或5-6員環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6鹵烷基、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代。
根據本發明之一實施例，L可在以下範圍內： L為-NR L-、-C≡C-NR L、-O-或-S(=O) 2-；及 R L為-H或-C 1 - 6烷基。
根據本發明之一實施例，環B可在以下範圍內： 環B為苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基，其中苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-NO 2、-NR aR b、-OR c或-鹵基取代。
根據本發明之一實施例，Z可在以下範圍內： Z為-CN、苯基、5-6員雜芳基、5-6員環烷基或5-6員雜環烷基，其中苯基、5-6員雜芳基、5-6員環烷基或5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-OR c、-C(=O)-R d、-(CH 2)n-R e、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代，其中當環B為苯基、6員雜芳基或6員雜環烷基時，Z連接至相對於L之對位。
根據本發明之一實施例，由化學式1表示之化合物可選自由下文所述之表1中所列之化合物組成之群。 [表1]
1 6-苯基- N-{3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嗒𠯤-3-胺
2 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺
3 N-[3-(6-三級丁基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺
4 N-[3-(6-溴-5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺
5 5,6-二氯-2-{3-[(4-苯基哌𠯤-1-基)甲基]苯基}-1 H-苯并[ d]咪唑
6 6-苯基- N-{3-[6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嗒𠯤-3-胺
7 N-[3-(5,6-二氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺
8 N-{3-[6-氯-5-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-6-苯基嗒𠯤-3-胺
9 N-{3-[6-溴-5-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-6-苯基嗒𠯤-3-胺
10 N-{3-[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-6-苯基嗒𠯤-3-胺
11 N-[3-(7-溴-5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺
12 N-[3-(6-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺
13 N-[3-(5,6-二氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-苯基吡啶-2-胺
14 5-苯基- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嘧啶-2-胺
15 5-苯基- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-胺
16 N-[3-(5,6-二氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]嘧啶-2-胺
17 5-(3-氟苯基)- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嘧啶-2-胺
18 5-(3-氟苯基)- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-胺
19 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[1,1'-聯苯基]-4-胺
20 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基)苯胺
21 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
22 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(嘧啶-4-基)苯胺
23 N-[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
24 N-[4-(嘧啶-4-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
25 3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]苯胺
26 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(嘧啶-2-基)苯胺
27 N-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
28 N-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
29 N-[4-(吡𠯤-2-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
30 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(嘧啶-5-基)苯胺
31 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-3-基)苯胺
32 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(吡𠯤-2-基)苯胺
33 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-4-基)苯胺
34 6-苯基- N-[(1s,4s)-4-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)雙環[2.2.1]庚-1-基]嗒𠯤-3-胺
35 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)金剛烷-1-基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺
36 6-苯基- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]金剛烷-1-基}嗒𠯤-3-胺
37 6-苯基- N-[(1s,4s)-4-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]雙環[2.2.1]庚-1-基]嗒𠯤-3-胺
38 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(3-氟苯基)- N-甲基嘧啶-2-胺
39 N-[5-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基]-5-(3-氟苯基)嘧啶-2-胺
40 4-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-{[5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯酚
41 5-(3-氟苯基)- N-{2-甲氧基-5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嘧啶-2-胺
42 2-{[5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基]胺基}-4-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯酚
43 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(4-甲基噻吩-3-基)嘧啶-2-胺
44 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
45 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
46 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
47 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺
48 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
49 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
50 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)吡啶-2-胺
51 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
52 5-(嗒𠯤-3-基)- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嘧啶-2-胺
53 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
54 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-6-苯基嗒𠯤-3-胺
55 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嗒𠯤-3-基)吡啶-2-胺
56 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嗒𠯤-3-基)吡啶-2-胺
57 N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺
58 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺
59 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺
60 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-4-(嘧啶-5-基)苯胺
61 2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
62 2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸
63 N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺
64 N-(3-{6-氯-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
65 N-(丙-2-基)-2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺
66 N-環己基-2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺
67 N-環戊基-2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺
68 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
69 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-胺
70 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[5,5'-聯嘧啶]-2-胺
71 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺
72 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
73 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(4-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
74 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[1,1'-聯苯基]-3-胺
75 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)苯胺
76 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺
77 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-2-苯基嘧啶-5-胺
78 2-(3-{[4-(嘧啶-2-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
79 N-[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基]苯胺
80 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基-吡啶-3-胺
81 3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
82 N-[3-(6-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(2-吡啶基)嘧啶-2-胺
83 5-(2-吡啶基)- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]嘧啶-2-胺
84 3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
85 N,N-二甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺
86 N-(4-嘧啶-4-基苯基)-3-[6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基]苯胺
87 N-甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺
88 5-嘧啶-4-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]吡啶-2-胺
89 5-嘧啶-4-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-胺
90 3-(1 H-吲哚-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
91 3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
92 3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-[4-(2-吡啶基)苯基]苯胺
93 3-[6-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
94 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-4-基苯基)苯胺
95 3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嘧啶-4-基苯基)苯胺
96 3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嘧啶-4-基苯基)苯胺
97 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-環己基苯基)苯胺
98 N-[4-(2-吡啶基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
99 N-[3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺
100 5-嘧啶-2-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]吡啶-2-胺
101 3-(7-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
102 3-(5-氯-6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
103 5-嗒𠯤-3-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基]苯基]嘧啶-2-胺
104 3-[6-氟-5-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
105 3-(6-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
106 3-(6-甲磺醯基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
107 3-(6-三級丁基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
108 N-[3-(6-甲氧基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺
109 N-(4-嘧啶-4-基苯基)-3-[6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
111 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異丙酯
112 4-[4-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺基]苯基]苯甲腈
113 6-(1-甲基-4-哌啶基)- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]嗒𠯤-3-胺
114 3-(6-氟-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
115 3-(7-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺
116 3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-(4-嘧啶-2-基苯基)苯胺
117 3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-(4-嘧啶-4-基苯基)苯胺
118 5-(2-吡啶基)- N-[3-[6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]嘧啶-2-胺
119 3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-[4-(2-吡啶基)苯基]苯胺
120 N-[3-[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺
121 N-[3-(6-氟-5-甲氧基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺
122 2-[3-(4-嗒𠯤-3-基苯基)磺醯基苯基]-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑
123 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-嗒𠯤-3-基-1,3,4-㗁二唑-2-胺
124 N-(4-嗒𠯤-3-基環己基)-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
125 1-嗒𠯤-3-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]哌啶-4-胺
126 3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯胺
150 3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]苯胺
151 N-[3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-胺
152 N-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
153 5-(4-甲基哌𠯤-1-基)- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]吡啶-2-胺
154 N-[4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
155 3-(5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-[4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基]苯基]苯胺
156 5-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)- N-(4-嘧啶-5-基苯基)苯胺
157 (1R,2R)-2-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)環丙烷甲醯胺
158 (1R,2R)-2-(5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)環丙烷甲醯胺
159 (1R,2R)-2-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嘧啶-5-基苯基)環丙烷甲醯胺
160 (1R,2R)-2-(5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嘧啶-5-基苯基)環丙烷甲醯胺
161 5-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺
162 5-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺
163 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(3-呋喃基)嘧啶-2-胺
164 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(3-噻吩基)嘧啶-2-胺
165 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-㗁唑-2-基苯基)苯胺
166 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-噻唑-4-基苯基)苯胺
167 2-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N 1, N 1-二甲基- N 4-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯-1,4-二胺
168 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺
169 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺
170 2-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N 1, N 1-二甲基- N 4-(4-嘧啶-5-基苯基)苯-1,4-二胺
171 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-㗁唑-2-基-嘧啶-2-胺
172 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺
173 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-噻唑-4-基-嘧啶-2-胺
174 2-[2-(二甲胺基)乙氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
175 2-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺
176 N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺
177 N-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺
178 N-[3-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺
179 N-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺
200 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-6-(嘧啶-2-基)嗒𠯤-3-胺
201 N-(3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-6-(嘧啶-2-基)嗒𠯤-3-胺
202 6-(嘧啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嗒𠯤-3-胺
203 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2-甲基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
204 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
205 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2-硝基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
206 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3-硝基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
207 N 1-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-4-(嗒𠯤-3-基)苯-1,3-二胺
208 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
209 5-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)-2-(嗒𠯤-3-基)苯酚
210 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
211 2-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)-5-(嗒𠯤-3-基)苯酚
212 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(苯并呋喃-2-基)苯基)苯胺
213 2-(3-(4-(嗒𠯤-3-基)苯氧基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑
214 5-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)噻唑-2-胺
215 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(N-𠰌啉基)苯基)苯胺
216 3-(苯并[ d]㗁唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
217 N,N-二甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺
218 3-(6-溴-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
219 3-(1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
220 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酸甲酯
221 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酸
222 3-(6-(苯甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
223 3-(6-甲氧基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
224 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-醇
225 3-(5,6-二氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
226 3-(6-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
227 3-(6-硝基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
228 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺
229 N-苯甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺
230 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺
231 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲腈
232 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯胺
234 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯胺
235 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯胺
238 N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺
242 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
243 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
244 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(5-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
247 N-(3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺
249 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-5-甲基- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
250 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯胺
251 N-(4-(3-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺
252 N-(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺
253 N-(4-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺
254 5-(嗒𠯤-3-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺
255 N-(3-(1 H-苯并[ d] 咪唑-2-基)苯基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-3-胺
256 6-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嗒𠯤-3-胺
257 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-6-(嘧啶-4-基)嗒𠯤-3-胺
258 5-(6-氟吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
259 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
260 5-(5-氟吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
261 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-4-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺
262 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-5-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-3-胺
263 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-4-胺
264 N-(4-(6-氟嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺
265 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(6-氟嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
266 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
267 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(5-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
268 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
269 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2-氟-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
270 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3-氟-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺
271 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-6-苯基-1,2,4-三𠯤-3-胺
272 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-胺
273 6-(4-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)苯基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯
274 6-(4-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)苯基)嗒𠯤-4-甲酸
275 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
276 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺
277 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嘧啶-4-基)吡𠯤-2-胺
278 N-(4-(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺
279 N-甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺
280 N-苯甲基- N-甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺
281 N-(3-(6-氟-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺
282 N-(3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺
283 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶] -6'-胺
284 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺
285 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
286 N-(3-(6-氟-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
287 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
288 N-(3-(6-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
289 5-(嗒𠯤-3-基)- N-(3-(7-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
290 N-(3-(7-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
291 N-(3-(7-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
292 N-(3-(5,7-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
293 N-(3-(6,7-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
294 N-(3-(6-氯-5-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺
295 5-(嗒𠯤-3-基)- N-(3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
296 6-(嘧啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嗒𠯤-3-胺
297 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嘧啶-4-基)吡𠯤-2-胺
298 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺
299 N-(3-(6-甲氧基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺
300 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺
301 N-(3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺
302 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺
303 N-(3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(噻唑-4-基)嘧啶-2-胺
304 5-(噻唑-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
305 N-(4-(4-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺
306 5-(吡啶-2-基)- N-(4-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
307 5-(吡啶-2-基)- N-(5-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺
308 3-(6-溴-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
309 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嘧啶-4-基)吡𠯤-2-胺
310 5-(嘧啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c] 吡啶-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺
311 5-(5-((甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
312 5-(5-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
313 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
314 6-((3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)菸鹼腈
315 4-((3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)苯甲腈
316 4-(6-((3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)嗒𠯤-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
317 6-(哌啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嗒𠯤-3-胺
320 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-胺
321 4'-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基苯基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸甲酯
322 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2'-氟-[1,1'-聯苯基]-4-胺
323 N-(3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺
324 N-(3-(6-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺
325 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺
326 5-(嘧啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺
327 5-(嘧啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺
328 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺
329 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
330 N-(3-(6-氟-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺
331 3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c] 吡啶-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
332 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(噻唑-4-基)嘧啶-2-胺
333 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
334 5-(6-氟吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
335 3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺
336 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺
除非另外規定，否則如本文所用之術語「烷基」可指碳原子連接之直鏈或分支鏈非環狀、環狀或飽和烴。舉例而言，「C 1 - 6烷基」可意謂含有1至6個碳原子之烷基，「C 1 - 4烷基」可意謂含有1至4個碳原子之烷基，且「C 1 - 3烷基」可意謂含有1至3個碳原子之烷基。非環狀烷基可包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、二級丁基、異丁基、三級丁基及其類似基團，但不限於此。在本說明書中，環狀烷基(cyclic alkyl)可與「環烷基(cycloalkyl)」互換使用且可包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及其類似基團，但不限於此。
在本發明中，「烷氧基」可指-(O-烷基)作為烷基醚基，其中烷基與上文所定義相同。舉例而言，「C 1 - 6烷氧基」可意謂含有C 1 - 6烷基之烷氧基，亦即-(O-C 1 - 6烷基)，「C 1 - 4烷氧基」可意謂含有C 1 - 4烷基之烷氧基，亦即-(O-C 1 - 4烷基)及「C 1 - 3烷氧基」可意謂含有C 1 - 3烷基之烷氧基，亦即-(O-C 1 - 3烷基)。舉例而言，烷氧基可包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及其類似基團。
在本發明中，「鹵基」可為F、Cl、Br或I。
在本發明中，術語「鹵烷基」可意謂具有經至少一種如本文所定義之鹵基取代之碳原子的直鏈或分支鏈烷基(烴)。鹵烷基之實例包括(但不限於)獨立地經至少一種鹵素(諸如F、Cl、Br或I)取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或正丁基。
在本說明書中，術語「羥烷基」可指代具有經羥基(OH)取代之碳原子的直鏈或分支鏈烷基(烴)。羥烷基之實例包括(但不限於)獨立地經至少一個-OH取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或正丁基。
在本說明書中，術語「胺烷基」可指具有經胺基-(NR'R")取代之碳原子的直鏈或分支鏈烷基(烴)。在此，R'及R"可各自獨立地選自由氫、C 1 - 6烷基及N保護基(例如Boc)組成之群，且所選R'及R"可各自獨立地經取代或未經取代。
在本發明中，「環烷基」可指環中不含雜原子(N、O、P、P(=O)、S或其類似基團)之烴環且可為飽和或部分不飽和的。此處，當不飽和時，環烷基可稱為環烯基。除非另外說明，否則環烷基可為單環或多環，諸如螺環、橋連環或稠合環。
在本發明中，「雜環烷基」可指環中含有選自N、O、P、P(=O)及S中之至少一者之環且可為飽和或部分不飽和的。在本文中，當不飽和時，雜環烷基可稱為雜環烯烴。除非另外說明，否則雜環烷基可為單環或多環，諸如螺環、橋連環或稠合環。此外，「3至12員雜環烷基」可意謂含有3至12個形成環之原子之雜環烷基。雜環烷基之實例可包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二㗁烷、𠰌啉、硫代𠰌啉、硫代𠰌啉-S-氧化物、硫代𠰌啉-S,S-氧化物、哌𠯤、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、哌喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、奎寧環、䓬烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷或(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及其類似基。
在本發明中，「芳烴」可意謂芳族烴環。芳烴可為單環或多環。芳烴中之環碳原子之數目可為5或更大及30或更小、5或更大及20或更小或5或更大及15或更小。芳烴之實例可包括(但不限於)苯、萘、茀、蒽、菲、聯苯、三苯、四苯、五苯、六苯、聯伸三苯、芘、苯并丙二烯合茀、䓛及其類似基團。在本說明書中，藉由自以上「芳烴」移除一個氫原子獲得的部分稱為「芳基」。
在本發明中，「雜芳烴」可為含有O、N、P、Si及S中之一或多者作為異質元素之環。雜芳烴可為單環或多環。雜芳烴之環碳原子之數目可為2或更大及30或更小，或2或更大及20或更小。雜芳烴可為單環雜芳烴或多環雜芳烴。多環雜芳烴可具有例如雙環或三環結構。雜芳烴之實例可包括(但不限於)噻吩、嘌呤、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、㗁唑、異噻唑、㗁二唑、三唑、吡啶、聯吡啶、三𠯤、吖啶基、嗒𠯤、吡𠯤、喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、啡㗁𠯤、呔𠯤、嘧啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡𠯤、吡𠯤并吡𠯤、異喹啉、吲哚、咔唑、咪唑并嗒𠯤、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡𠯤或吡唑并吡啶、N-芳基咔唑、N-雜芳基咔唑、N-烷基咔唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并咔唑、苯并噻吩、二苯并噻吩、噻吩并噻吩、苯并呋喃、啡啉、異噁唑、噁二唑、噻二唑、苯并噻唑、四唑、啡噻𠯤、二苯并矽咯、二苯并呋喃及其類似基團。若雜芳烴可為互變異構體，則雜芳烴可包括互變異構體。在本發明之一實施例中，雜芳烴亦可包括含有稠合至雜環烷基環之芳烴環或稠合至環烷基環之雜芳烴的雙環雜環芳烴。在本說明書中，藉由自以上「雜芳烴」移除一個氫原子而獲得的部分稱為「雜芳基」。
在本發明中，術語「互變異構體」意謂彼此處於平衡且其分子結構藉由質子轉移轉換之異構體。
在本發明中，術語「立體異構體」意謂具有相同化學式或分子式但在空間排列方面不同的本發明之化合物。在本說明書中，立體異構體包括光學異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體、順/反異構體、旋轉異構體及滯轉異構體。此等異構體、外消旋體及其混合物中之各者亦包括在本發明之範疇內。舉例而言，因為未指定立體化學，所以本發明之化學式I可包括化學式1之立體異構體。除非另外規定，否則連接至不對稱碳原子之實線鍵( )可包括楔形實線鍵 或楔形虛線鍵 ，其表示立體中心之絕對排列。
本發明之由化學式1表示之化合物可以「醫藥學上可接受之鹽」形式存在。作為鹽，由醫藥學上可接受之游離酸形成之酸加成鹽係有用的。如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對患者具有相對無毒且無害的有效作用之濃度，其包括由化學式1表示之化合物之任何有機酸或無機酸加成鹽，其中由此等鹽引起之副作用不降低化合物之有益功效。
酸加成鹽係藉由習知方法製備的，例如藉由將化合物溶解於過量酸水溶液中且使用可與水混溶之有機溶劑(諸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)使鹽沈澱。此處，可將酸或醇水溶液及等莫耳量之化合物加熱且接著可將混合物蒸發至乾燥，或可將經沈澱之鹽抽吸過濾。
此處，可使用有機酸或無機酸作為游離酸，其中無機酸可為鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸或其類似酸，且有機酸可為甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸或氫碘酸或其類似酸。然而，有機酸及無機酸並不限於此。
此外，可使用鹼製備醫藥學上可接受之金屬鹽。例如藉由將化合物溶解於過量鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液中，過濾未溶解的化合物鹽且接著蒸發及乾燥濾液來獲得鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。此處，鈉、鉀或鈣鹽尤其適合作為醫藥態樣之金屬鹽，但金屬鹽不限於此。此外，對應銀鹽可藉由使鹼金屬或鹼土金屬鹽與適合銀鹽(例如硝酸銀)反應來獲得。
除非另外規定，否則本發明之醫藥學上可接受之鹽包括可存在於由以上化學式1表示之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽可包括羥基之鈉鹽、鈣鹽及鉀鹽，且可包括胺基之其他醫藥學上可接受之鹽，諸如氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)及對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate/tosylate)及其類似鹽，其可經由此項技術中已知的鹽製備方法來製備。
雜芳基衍生化合物之用途本發明提供由以下化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途： [化學式1] 化學式1與上文所定義相同。
本發明之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽對安諾特明-6 (ANO6)展現出抑制活性。
根據本發明之一實施例，由化學式1表示之雜芳基衍生物可對安諾特明-6 (ANO6)展現出極佳的抑制活性，由此有效地用於治療或預防血栓或血栓相關疾病。
在本發明中，血栓或血栓相關疾病可為選自由以下組成之群的至少一種疾病：急性心肌梗塞；心房震顫；不穩定型心絞痛；慢性穩定型心絞痛；短暫性缺血發作；中風；周邊血管疾病；子癇前症；子癇；深層靜脈血栓；栓塞；癌症相關血栓；散播性血管內凝血；血栓性血小板減少症；及血管成形術、頸動脈內膜切除術、冠狀動脈繞道移植後(CABG)手術、血管移植手術、支架置入及血管內裝置及假體插入之侵入性程序之後發生的血栓併發症或再狹窄併發症。
根據本發明之一實施例，本發明提供一種用於治療或預防血栓或血栓相關疾病之醫藥組合物，其包含如上文所描述之作為活性成分的由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。血栓或血栓相關疾病之類型如上文所描述。
本發明之醫藥組合物可進一步包含除由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽以外的至少一種展現相同或類似功效的活性成分。
本發明之醫藥組合物可用於臨床投與且可經製備而以各種經口及非經腸劑型投與。
此外，根據本發明之一實施例，提供一種用於治療或預防血栓或血栓相關疾病之方法，其包含：向有需要之個體投與治療有效量之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。個體可為哺乳動物，包括人類。
本發明中所使用之術語「治療有效量」係指有效治療或預防血栓或血栓相關疾病的由化學式1表示之化合物之量。特定言之，「醫藥學上有效量」意謂在適用於醫學治療之合理益處/風險比下足以治療疾病之量，且有效劑量可視個體之類型及嚴重程度、年齡、性別、疾病類型、藥物活性、對藥物之敏感性、投與時間、投與途徑及排泄速率、治療持續時間、包括伴隨藥物及醫學領域中熟知之其他因素來確定。本發明之醫藥組合物可作為單獨治療劑投與或與其他治療劑組合投與，或可與市售治療劑依序或同時投與。此外，本發明之醫藥組合物可單次投與或以多次劑量投與。考慮到所有上述因素，重要的是投與能夠以最小量獲得最大作用且無副作用之量，該量可由熟習此項技術者容易地確定。本發明之醫藥組合物之投與劑量可由專家視各種因素而定，該等因素諸如患者之病況、年齡、性別、併發症及其類似因素。由於本發明之醫藥組合物之活性成分具有極佳安全性，因此可甚至超過預定投與劑量來使用活性成分。
此外，根據本發明之一實施例，本發明提供由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療或預防血栓或血栓相關疾病之藥劑。用於製造藥劑之由化學式1表示之化合物可與可接受之佐劑、稀釋劑、載劑及其類似物混合，且可與其他活性劑製備成組合製劑以與活性成分產生協同效應。
除非內容彼此矛盾，否則本發明之用途、組合物及治療方法中所描述之內容係同樣適用的。
[有利效果] 本發明之雜芳基衍生化合物可對ANO6展現出極佳的抑制活性，其可有效地用於治療或預防血栓或血栓相關疾病。
在下文中，將參考製備實例、實例及實驗實例詳細地描述本發明。然而，以下製備實例、實例及實驗實例僅供用於說明本發明，且本發明之內容不限於此等實例。
[ 製備實例 ] 主要中間化合物之製備 方法 a . 使用鈴木反應 ( Suzuki reaction ) 製備胺衍生物 ( 式 II - a ) 製備實例 1 ： 5-(4- 甲基噻吩 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將(4-甲基噻吩-3-基)硼酸(boronic acid) (902 mg，6.35 mmol)、5-溴嘧啶-2-胺(850 mg，4.88 mmol)、Pd(PPh 3) 4(282 mg，0.244 mmol)及K 2CO 3(2.03 g，14.65 mmol)溶解於H 2O (80 mL)及DMF (10 mL)中，且在微波反應器中在110℃下攪拌35分鐘。經由矽藻土過濾移除Pd，接著殘餘物用鹽水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之混合物用乙酸乙酯及己烷製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈米色固體狀之標題化合物(496 mg，53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 2H), 7.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
製備實例 2 ： 5-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺之合成 將4-氯嘧啶鹽酸鹽(2 g，13.25 mmol)、(6-胺基吡啶-3-基)硼酸(2.2 g，15.9 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.485 g，0.66 mmol)及K 2CO 3(11 g，79.5 mmol)溶解於H 2O (13 mL)及1,4-二㗁烷(26 mL)中，隨後在110℃下在回流下攪拌17小時。經由矽藻土過濾移除Pd，接著殘餘物用鹽水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由MPLC純化經濃縮之溶液，接著用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈灰色固體狀之標題化合物(877 mg，38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.3, 5.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
製備實例 3 ： 5-(4- 氟吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將2-溴-4-氟吡啶(5 g，28.4 mmol)、(2-胺基嘧啶-5-基)硼酸(4.7 g，34.1 mmol)、Pd(PPh 3) 4(1.64 g，1.42 mmol)及K 2CO 3(11.8 g，85.2 mmol)溶解於H 2O (30 mL)及1,4-二㗁烷(60 mL)中，隨後在100℃下在回流下攪拌6小時。經由矽藻土過濾移除Pd，接著殘餘物用鹽水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之混合物用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈米色固體狀之標題化合物(3.84 mg，71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (s, 2H), 8.64-8.60 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 11.2 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.10 (s, 2H)。
製備實例 4 ： 5-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將2-溴吡啶(1.7 mL，18.0 mmol)、(2-胺基嘧啶-5-基)硼酸(2.08 g，15.0 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.05 g，1.5 mmol)及Na 2CO 3(4.77 g，45.0 mmol)溶解於H 2O (18.75 mL)及1,4-二㗁烷(56.25 mL)中，隨後在回流下在110℃下攪拌23小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應混合物。經濃縮之溶液用鹽水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。用乙酸乙酯將經濃縮之混合物製成漿料且過濾，獲得呈淡黃色固體狀之呈濾餅形式之標題化合物(1.71 g，66.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 2H), 8.61-8.58 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.97 (s, 2H)。
製備實例 5 ： 4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯胺之合成 將2-溴吡啶(1.16 mL，12 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.19 g，10 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.70 g，1 mmol)及Na 2CO 3(3.18 g，30 mmol)溶解於H 2O (12.5 mL)及1,4-二㗁烷(37.5 mL)中，且在回流下在100℃下攪拌混合物21小時。在經由矽藻土及MgSO 4過濾移除Pd及H 2O之後，濃縮反應混合物。藉由MPLC純化經濃縮之溶液，獲得呈橙色固體狀之標題化合物(1.57 g，92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54-8.51 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 5.44 (s, 2H)。
製備實例 6 ： 4-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺之合成 將5-溴嘧啶(1.91 g，12 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.19 g，10 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.70 g，1 mmol)及Na 2CO 3(3.18 g，30 mmol)溶解於H 2O (12.5 mL)及1,4-二㗁烷(37.5 mL)中，且在100℃下在回流下攪拌混合物16小時。在經由矽藻土及MgSO 4過濾移除Pd及H 2O之後，濃縮反應混合物。藉由MPLC純化經濃縮之溶液，獲得呈淡褐色固體狀之標題化合物(1.50 g，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 2H), 5.49 (s, 2H)。
製備實例 7 ： 4-( 吡啶 -4- 基 ) 苯胺之合成 將4-溴吡啶鹽酸鹽(2.33 g，12 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.19 g，10 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.70 g，1 mmol)及Na 2CO 3(3.18 g，30 mmol)溶解於H 2O (12.5 mL)及1,4-二㗁烷(37.5 mL)中，且在100℃下在回流下攪拌混合物16小時。在經由矽藻土及MgSO 4過濾移除Pd及H 2O之後，濃縮反應混合物。藉由MPLC純化經濃縮之溶液，獲得呈淡褐色固體狀之標題化合物(1.16 g，67%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49-8.47 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 4H), 6.69-6.64 (m, 2H), 5.53 (s, 2H)。
製備實例 8 ： 6- 苯基嗒 𠯤 -3- 胺之合成 6-氯嗒𠯤-3-胺(50.0 g，386 mmol)、苯基硼酸(70.6 g，579 mmol)、XPhos (73.6 g，154 mmol)及Na 2CO 3(69.5 g，656 mmol)溶解於H 2O (25 mL)及1,4-二㗁烷(250 mL)中，且將經溶解之溶液脫氣且用N 2吹掃。將Pd 2(dba) 3(21.2 g，23.2 mmol)添加至混合溶液中，且在100℃下在回流下攪拌反應混合物12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，反應混合物用H 2O (500 mL)洗滌，用乙酸乙酯(250 mL×4)萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化經濃縮之混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(35.0 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H)。
製備實例 9 ： 4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯胺之合成 將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(63.8 g，291 mmol)、3-氯嗒𠯤(30.0 g，262 mmol)及Cs 2CO 3(30 M，29.1 mL，873 mmol)水溶液溶解於甲苯(180 mL)、H 2O (40 mL)及EtOH (60 mL)中，且接著添加Pd(dppf)Cl 2(6.39 g，8.73 mmol)。將混合溶液脫氣且用N 2吹掃，且在110℃下在回流下攪拌反應混合物12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，用H 2O (100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物，且過濾懸浮液。在真空下乾燥濾餅，獲得呈黑色固體狀之標題化合物(42.0 g，84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H)。
製備實例 10 ： 5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶-2-胺(199.0 mg，0.9 mmol)、3-氯嗒𠯤(114.5 mg，1.0 mmol)及Cs 2CO 3(963.2 mg，3.0 mmol)溶解於甲苯(3 mL)、H 2O (0.7 mL)及EtOH (1 mL)中，且接著添加Pd(dppf)Cl 2(5.17 mg，0.04 mmol)。在110℃下在回流下攪拌反應混合物16小時。藉由LC-MS確認反應完成後，經由矽藻土過濾移除Pd且濃縮反應混合物。藉由MPLC純化經濃縮之混合物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(41 mg，24%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (dd, J = 1.4, 4.9 Hz, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.9, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H)。
製備實例 11 ： [2,5'- 聯嘧啶 ]-2'- 胺之合成 將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶-2-胺(5.2 g，23.7 mmol)、2-氯嘧啶(2.8 g , 24.9 mmol)及K 2CO 3(9.8 g，71.1 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(40 mL)及H 2O (10 mL)中，且接著添加Pd(dppf)Cl 2(867 mg，1.18 mmol)。將反應混合物在90℃下在回流下攪拌64小時。藉由LC-MS確認反應完成後，反應混合物用H 2O稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經MgSO 4乾燥且濃縮，接著殘餘物用二氯甲烷製成漿料且過濾。藉由MPLC純化濾液，獲得呈米色固體狀之標題化合物(520 mg，13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.15 (dd, J = 1.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 1H), 7.14 (s, 2H)。
製備實例 12 ： 5-(3- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 胺之合成 將5-溴吡啶-2-胺(900 mg，5.2 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(873 mg，6.24 mmol)及K 2CO 3(2.2 g，15.6 mmol)溶解於DMF (10.4 mL)及H 2O (10.4 mL)中，接著添加Pd(PPh 3) 4(301 mg，0.26 mmol)，且在140℃下在回流下攪拌混合物12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，反應混合物用H 2O稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，且藉由管柱層析純化。在室溫下用MTBE將殘餘物製成漿料持續1小時，且經由MTBE過濾。在真空下乾燥濾餅，獲得呈白色固體狀之標題化合物(18.8 g，35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H)。
製備實例 13 ： 4-( 嘧啶 -4- 基 ) 苯胺之合成 步驟 1 ： 4- 氯嘧啶之合成將嘧啶-4-醇(10.0 g，104 mmol)溶解於POCl 3(100 mL，1.08 mol)中，且在100℃下在壓力燒瓶中攪拌6小時。濃縮混合物以移除POCl 3，接著將乙酸乙酯緩慢添加至混合物中，攪拌30分鐘，且接著用乙酸乙酯過濾。在真空下乾燥濾餅，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(3.5 g，30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.60 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 4-( 嘧啶 -4- 基 ) 苯胺之合成將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(3.79 g，17.3 mmol)、4-氯嘧啶(1.80 g，15.7 mmol)及Cs 2CO 3(20.5 g，62.9 mmol)溶解於甲苯(12 mL)、H 2O (3.6 mL)及EtOH (4 mL)中，接著添加Pd(dppf)Cl 2(575 mg，0.786 mmol)。在100℃下在回流下攪拌混合溶液12小時。藉由TLC確認反應完成後，反應產物用H 2O及乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，且藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.7 g，63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H)。
製備實例 14 ： 4-(6- 氟嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯胺 之合成 步驟 1 ： 3- 氯 -6- 氟嗒 𠯤 之合成在燒瓶中，在-30℃下，將吡啶(100 mL)緩慢添加至吡啶/HF (200 mL)中且在此溫度下攪拌15分鐘。接著，在-30℃下將溶解於吡啶(100 mL)中之亞硝酸三級丁酯(19.2 g，185.26 mmol)之混合物逐滴添加至以上溶液中且在此溫度下再攪拌15分鐘。將反應混合物倒入冰水(2000 mL)中，接著用EA (200 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(2000 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(6 g，48.88%)。 MS: m/z = 133 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 4-(6- 氟嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯胺之合成向3-氯-6-氟嗒𠯤(3 g，22.64 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(6.47 g，29.53 mmol)於二㗁烷/H 2O (40 mL/8 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(12.95 g，45.30 mmol)及Pd(PPh 3) 4(2.61 g，2.26 mmol)。接著在N 2下在100℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(200 mL)中，接著用EA (50 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3.52 g，82.24%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 7.91-7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.71-6.62 (m, 2H), 5.62 (s, 2H)。 MS: m/z = 190 (M+1, ESI+)。
製備實例 15 ： 4-(4- 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯胺之合成 步驟 1 ： 3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 之合成向4-(三氟甲基)嗒𠯤-3( 2H)-酮(4 g，24.38 mmol)於POCl 3(40 mL)中之混合物中添加DMF (0.5 mL)，且在120℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰水(400 mL)中，接著用DCM (50 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3 g，67.87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。 MS: m/z = 183 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 4-(4-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯胺之合成向3-氯-4-(三氟甲基)嗒𠯤(3 g，16.44 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(4.38 g，21.47 mmol)於二㗁烷/H 2O (60 mL/12 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(16.19 g，49.64 mmol)及Pd(PPh 3) 4(1.92 g，1.64 mmol)，在N 2下在100℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(500 mL)中，接著用EA (100 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3 g，76.92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76-6.57 (m, 2H), 5.57 (s, 2H)。 MS: m/z = 240 (M+1, ESI+)。
製備實例 16 ： 6-(4- 胺基苯基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯之合成 步驟 1 ： 6-(4- 胺基苯基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸之合成向6-氯嗒𠯤-4-甲酸甲酯(6 g，34.77 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(9.14 g，41.72 mmol)於二㗁烷/H 2O (500 mL/100 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(33.98 g，104.31 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.26 g，1.74 mmol)，在N 2下在100℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(500 mL)中，接著用EA (80 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(12.1 g，粗產物)。 MS: m/z = 216 (M+1, ESI+)
步驟 2 ： 6-(4- 胺基苯基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸甲酯之合成在0℃下，向6-(4-胺基苯基)嗒𠯤-4-甲酸(12.1 g，56.28 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(13.39 g，112.56 mmol)，接著在70℃下攪拌反應混合物5小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，殘餘物用NaHCO 3(水溶液，500 mL)酸化至pH 8，接著用EA (80 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(400 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4 g，31.05%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。 MS: m/z = 230 (M+1, ESI+)。
製備實例 17 ： 4-(2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺之合成 向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(500 mg，2.3 mmol)、5-溴-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶(593 mg，2.3 mmol)於H 2O/甲苯/EtOH (3 mL/ 12 mL/ 6 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.9 g，5.7 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(130 mg，0.07 mmol)，在90℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物倒入水中，接著用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮且藉由MPLC純化。使用DCM及己烷固化粗混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(232 mg，38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58-8.54 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。
方法 b. 使用布赫瓦爾德反應 ( Buchwald reaction ) 製備羧酸衍生物 ( 式 III - a ) 製備實例 18 ： 3-((5-(4- 甲基噻吩 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((5-(4- 甲基噻吩 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將5-(4-甲基噻吩-3-基)嘧啶-2-胺(490 mg，2.56 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(661 mg，3.07 mmol)、Pd 2(dba) 3(235 mg , 0.0256 mmol)、BrettPhos (275 mg，0.512 mmol)及Cs 2CO 3(1.67 g，5.12 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(13 mL)中，且在微波反應器中在120℃下攪拌90分鐘。藉由LC-MS確認反應完成後，混合物用鹽水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之混合物用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈白色固體狀之標題化合物(364 mg，44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.45 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((5-(4- 甲基噻吩 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成將上文步驟1中製備之3-((5-(4-甲基噻吩-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯(350 mg，1.08 mmol)及LiOH∙H 2O (451 mg，10.8 mmol)溶解於H 2O (4.5 mL)及1,4-二㗁烷(21.5 mL)中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由LC-MS確認反應完成後，用1N-HCl (水溶液)將反應產物酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。接著，有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之混合物用乙酸乙酯及己烷製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈白色固體狀之標題化合物(311 mg，93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)。
製備實例 19 ： 3-((5-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((5-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(861 mg，5.0 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(2.69 g，12.5 mmol)、Pd 2(dba) 3(366 mg，0.4 mmol)、XPhos (405 mg，0.85 mmol)及Cs 2CO 3(3.26 g，10.0 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(25 mL)中，且在110℃下在回流下攪拌混合物19.5小時。藉由LC-MS確認反應完成後，經由矽藻土過濾移除Pd且濃縮反應混合物。經濃縮之溶液藉由MPLC純化，濃縮，用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈淡黃色固體狀之標題化合物(829 mg，54.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.49 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((5-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成將上文步驟1中製備之3-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯(820 mg，0.59 mmol)及LiOH∙H 2O (449 mg，10.7 mmol)溶解於H 2O (8.9 mL)及THF (17.8 mL)中，且在室溫下攪拌反應混合物22小時。向反應混合物中添加1N-HCl (水溶液)以結晶且過濾，獲得呈濾餅形式之呈白色固體狀之標題化合物(763 mg，97.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H)。
製備實例 20 ： 3-((4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將4-(吡啶-2-基)苯胺(1.52 g，8.93 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(2.88 g，13.4 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.82 g，0.89 mmol)、BrettPhos (0.96 g , 1.79 mmol)及Cs 2CO 3(11.64 g，35.7 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(45 mL)中，且在100℃下在回流下攪拌混合物15小時。在經由矽藻土過濾移除Pd之後，濃縮反應產物，且藉由MPLC純化經濃縮之溶液，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.36 g，49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成將上文步驟1中製備之3-((4-(吡啶-2-基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(1.35 g，4.43 mmol)及LiOH∙H 2O (0.75 g，17.74 mmol)溶解於H 2O (15 mL)及THF (30 mL)中，且在室溫下攪拌反應混合物117小時。用1N-HCl (水溶液)將反應產物酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。接著，有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。藉由MPLC純化經濃縮之混合物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(321 mg，25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H)。
製備實例 21 ： 3-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將4-(嘧啶-5-基)苯胺(1.45 g，8.47 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(2.0 g，9.32 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.62 g，0.68 mmol)、XPhos (0.69 g，1.44 mmol)及Cs 2CO 3(5.52 g，16.94 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(43 mL)中，且在100℃下在回流下攪拌混合物16小時。經由矽藻土過濾移除Pd，且濃縮反應混合物。經濃縮之溶液藉由MPLC純化，濃縮，接著用丙酮製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.93 g，36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 3H), 8.75 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成將上文步驟1中製備之3-((4-(嘧啶-5-基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(0.90 g，2.95 mmol)及LiOH∙H 2O (0.5 g，11.8 mmol)溶解於H 2O (10 mL)及THF (20 mL)中，且在室溫下攪拌反應混合物64小時。在用1N-HCl (水溶液)酸化至pH 3之後，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌萃取物，且有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。藉由MPLC純化經濃縮之混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(706 mg，82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (br s, 1H), 9.12-9.11 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.49-7.33 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H)。
製備實例 22 ： 3-((4-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((4-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將4-(吡啶-4-基)苯胺(1.12 g，6.58 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(1.56 g，7.24 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.48 g，0.53 mmol)、XPhos (0.53 g，1.12 mmol)及Cs 2CO 3(4.29 g，18.44 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(33 mL)中，且在100℃下在回流下攪拌16小時。經由矽藻土過濾移除Pd，且濃縮反應混合物。經濃縮之溶液藉由MPLC純化，濃縮，接著用丙酮製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈白色固體狀之標題化合物(0.79 g，40%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79-8.77 (m, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 2H), 3.86-3.85 (m, 3H)。
步驟 2 ： 3-((4-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成將上文步驟1中製備之3-((4-(吡啶-4-基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(0.76 g，2.5 mmol)及LiOH∙H 2O (0.42 g，10 mmol)溶解於H 2O (8.5 mL)及THF (17 mL)中，且在室溫下攪拌反應混合物40小時。用1N-HCl (水溶液)將反應產物酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。接著，有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之混合物用乙酸乙酯及丙酮製成漿料且過濾，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(244 mg，34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.23-8.16 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 7.26 (d, J = 42.4 Hz, 2H)。
製備實例 23 ： 3-((6- 苯基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((6- 苯基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將3-溴苯甲酸甲酯(35.9 g，167 mmol)、6-苯基嗒𠯤-3-胺(30.0 g，175 mmol)、BrettPhos (18.0 g，33.4 mmol)及Cs 2CO 3(136 g，417 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(150 mL)中，且將經溶解之溶液脫氣且用N 2吹掃。將Pd 2(dba) 3(4.58 g，5.01 mmol)添加至混合溶液中，且在100℃下在回流下攪拌反應混合物6小時。藉由LC-MS確認反應完成後，過濾反應溶液。在真空下乾燥濾餅且在25℃下用THF (300 mL)及MeOH (60 mL)製成漿料持續12小時。過濾懸浮液且濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(30.0 g，98.3 mmol，59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 4H), 7.44-7.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((6- 苯基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成將上文步驟1中製備之3-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(20.0 g，65.5 mmol)及NaOH (2 M, 131 mL，262 mmol)溶解於THF (100 mL)及MeOH (20 mL)中，且在50℃下攪拌反應混合物12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，在真空下乾燥反應溶液，且添加H 2O，隨後用1N-HCl(水溶液)酸化至pH 3。用H 2O過濾懸浮液，且在真空下乾燥濾餅，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(10.0 g，34.3 mmol，52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H)。
製備實例 24 ： 3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將3-溴苯甲酸甲酯(57.1 g，265 mmol)、4-(嗒𠯤-3-基)苯胺(45.0 g，263 mmol)、BrettPhos (9.88 g，18.4 mmol)、Cs 2CO 3(214 g，657 mmol)及Pd 2(dba) 3(12.0 g，13.1 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(350 mL)中，且將經溶解之溶液脫氣且用N 2吹掃，隨後在90℃下在回流下攪拌12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，反應溶液用H 2O稀釋，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。接著，有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化經濃縮之混合物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(32.0 g，40%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 3H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成將步驟1中製備之3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(30.0 g，98.3 mmol)及LiOH∙H 2O (8.25 g，197 mmol)溶解於H 2O (60 mL)及MeOH (120 mL)中，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，在真空下乾燥反應溶液，且添加H 2O，隨後用0.5N-HCl (水溶液)酸化至pH 5至6。用H 2O過濾懸浮液，且在真空下乾燥濾餅，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(25 g，95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 9.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
製備實例 25 ： 3-((5-(3- 氟苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((5-(3- 氟苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將5-(3-氟苯基)嘧啶-2-胺(30.0 g，158 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(31.0 g，144 mmol)、XPhos (20.6 g，43.3 mmol)及Cs 2CO 3(141 g，432 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(210 mL)中，且將經溶解之溶液脫氣且用N 2吹掃。將Pd 2(dba) 3(3.96 g，4.32 mmol)添加至混合溶液中，且在100℃下在回流下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC確認反應完成後，用H 2O稀釋反應溶液且用H 2O過濾懸浮液。在真空下乾燥濾餅，接著添加THF且用THF過濾懸浮液。藉由管柱層析純化濾液，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10.0 g，22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.43 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((5-(3- 氟苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成將上文步驟1中製備之3-((5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯(10 g，30.9 mmol)及NaOH (2 M, 30.9 mL)溶解於THF (70 mL)及MeOH (50 mL)中，且接著在50℃下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC確認反應完成後，在真空下乾燥反應溶液，且添加H 2O，隨後用1N-HCl (水溶液)酸化至pH 1至2。用H 2O過濾懸浮液，且在真空下乾燥濾餅，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.0 g，52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.50 (m, 4H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H)。
製備實例 26 ： 3-((5-(3- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((5-(3- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成5-(3-氟苯基)吡啶-2-胺(20.0 g，93.0 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(18.4 g，97.6 mmol)、XPhos (13.30 g，27.9 mmol)及Cs 2CO 3(90.9 g，279 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(100 mL)中，且將經溶解之溶液脫氣且用N 2吹掃。將Pd 2(dba) 3(2.55 g，2.79 mmol)添加至混合溶液中，且在100℃下在回流下攪拌反應混合物12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，用乙酸乙酯過濾反應溶液，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在室溫下用MTBE將殘餘物製成漿料持續1小時，且經由MTBE過濾。在真空下乾燥濾餅，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16.5 g，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((5-(3- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成將上文步驟1中製備之3-((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯(18 g，55.8 mmol) 及NaOH (2 M, 55.8 mL)溶解於THF (18 mL)及MeOH (90 mL)中，接著在室溫下攪拌反應混合物8小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液且接著添加H 2O。用6N-HCl (水溶液)將殘餘物酸化至pH 5。過濾懸浮液且在真空下乾燥濾餅，獲得呈亮黃色固體狀之標題化合物(10.0 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 5H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
製備實例 27 ： 3-((4-( 嘧啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((4-( 嘧啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將4-(嘧啶-4-基苯胺) (1.70 g，9.93 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(2.14 g，9.93 mmol)、BrettPhos (1.07 g，1.99 mmol)、Cs 2CO 3(8.09 g，24.8 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(15 mL)中，且將經溶解之溶液脫氣且用N 2吹掃。將Pd 2(dba) 3(909 mg 0.993 mmol)添加至混合溶液中，隨後在100℃下在回流下攪拌12小時。藉由TLC確認反應完成後，反應溶液用H 2O稀釋，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。接著，有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.30 g，43%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((4-( 嘧啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成將上文步驟1中製備之3-((4-(嘧啶-4-基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(1.30 g，4.26 mmol) 及KOH (478 mg，8.52 mmol)溶解於H 2O (5 mL)及EtOH (7 mL)中，且在100℃下攪拌反應混合物4小時。藉由TLC確認反應完成後，將H 2O添加至反應溶液中，隨後用2-MeTHF萃取且用0.5N-HCl (水溶液)酸化至pH 5至6。用2-MeTHF萃取混合溶液，用鹽水洗滌，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在室溫下用CH 3CN將殘餘物製成漿料持續12小時，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.01 g，81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.80 Hz, 2H)。
製備實例 28 ： 3-((5-(3- 氟苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4- 甲氧基苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((5-(3- 氟苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4- 甲氧基苯甲酸甲酯之合成將5-(3-氟苯基)嘧啶-2-胺(1.13 g，6.0 mmol)、3-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.81 g，9.00 mmol)、XPhos (572 mg，1.2 mmol)、Cs 2CO 3(3.90 g，12.0 mmol)及Pd 2(dba) 3(824 mg，0.90 mmol)添加至1,4-二㗁烷(50 mL)中，且在100℃下在回流下攪拌12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，將NaHCO 3飽和溶液添加至反應溶液中，隨後用乙酸乙酯萃取且濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈橙色固體狀之標題化合物(1.43 g，68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 3H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((5-(3- 氟苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4- 甲氧基苯甲酸之合成將上文步驟1中製備之3-((5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(706 mg，2.00 mmol)及LiOH∙H 2O (1.68 g，40.0 mmol)溶解於H 2O (10 mL)及THF (20 mL)中，且接著在60℃下攪拌反應混合物48小時。藉由LC-MS確認反應完成，且用1N-HCl (水溶液)將反應產物酸化至pH 2。用H 2O過濾懸浮液，且在真空下乾燥，獲得呈橙色固體狀之標題化合物(540 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.56 (s, 3H)。
製備實例 29 ： 3-((5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺(2.34 g，13.5 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(3.05 g，14.2 mmol)、BrettPhos (870 mg，1.6 mmol)、Cs 2CO 3(11.0 g，33.8 mmol)及Pd 2(dba) 3(1.09 g，1.35 mmol)添加至1,4-二㗁烷(40 mL)中，且在90℃下在回流下攪拌12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，用H 2O稀釋反應溶液，用MeOH製成漿料且過濾。所得濾餅用二氯甲烷製成漿料且在真空中乾燥，獲得呈米色固體狀之標題化合物(2.19 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.22 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.49 (t, = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成將上文步驟1中製備之3-((5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯(2.18 g，7.09 mmol)及LiOH∙H 2O (1.20 g，28.38 mmol)溶解於H 2O (20 mL)及THF (40 mL)中，且在60℃下攪拌反應混合物13.5小時。藉由LC-MS確認反應完成，且用1N-HCl (水溶液)中和反應產物。用H 2O過濾懸浮液，獲得呈米色固體狀之標題化合物(1.8 g，84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 9.25-9.21 (m, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H)。
製備實例 30 ： 3-([2,5'- 聯嘧啶 ]-2'- 基胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-([2,5'- 聯嘧啶 ]-2'- 基胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成將[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺(500 mg，2.9 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(627 mg，2.91 mmol)、BrettPhos (108 mg，0.2 mmol)、Cs 2CO 3(2.35 g，7.21 mmol)及Pd 2(dba) 3(116 mg，0.14 mmol)添加至1,4-二㗁烷(60 mL)中，且在90℃下在回流下攪拌23小時。藉由LC-MS確認反應完成後，將H 2O添加至反應溶液中且用乙酸乙酯萃取反應溶液。有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(180 mg，20%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-([2,5'- 聯嘧啶 ]-2'- 基胺基 ) 苯甲酸之合成將上文步驟1中製備之3-([2,5'-聯嘧啶]-2'-基胺基)苯甲酸甲酯(180 mg，0.59 mmol)及LiOH∙H 2O (49 mg，1.17 mmol)溶解於H 2O (3 mL)及MeOH (6 mL)中，且在40℃下攪拌反應混合物16小時。藉由LC-MS確認反應完成，且用1N-HCl (水溶液)將反應產物酸化至pH 2。用H 2O過濾懸浮液，用H 2O將所得濾餅製成漿料，且在真空中乾燥濾餅，獲得呈米色固體狀之標題化合物(110 mg，64%)。 MS: m/z = 294 (M+1,ESI+)。
方法 a+b. 使用鈴木反應及布赫瓦爾德反應製備羧酸衍生物 ( 式 III - a ) 製備實例 31 ： 3-((3- 硝基 -4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3- 硝基 -4(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯胺之合成向4-溴-3-硝基苯(5 g，23.04 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (8.78 g，34.5 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加KOAc (5.65 g，57.60 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.67 g，2.30 mmol)，在N 2下在100℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(300 mL)中，接著用EA (60 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3 g，49.3%)。 MS: m/z = 265 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 3- 硝基 -4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯胺之合成向3-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(3 g，11.36 mmol)及3-溴嗒𠯤(2.35 g，14.77 mmol)於二㗁烷/H 2O (50 mL/ 10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(7.40 g，22.72 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(921 mg，1.14 mmol)，在N 2下在100℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(300 mL)中，接著用EA (60 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，44.8%)。 MS: m/z = 217 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 3-((3- 硝基 -4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成向3-硝基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺(1.1 g，5.09 mmol)及3-溴苯甲酸甲酯(1.29 g，6.62 mmol)於二㗁烷/DMSO (50 mL/ 4 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(3.02 g，10.18 mmol)、Brettphos (745 mg，1.53 mmol)及Pd 2(dba) 3(636 mg，0.76 mmol)，在N 2下在120℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(300 mL)中，接著用EA (60 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(800 mg，44.9%)。 MS: m/z = 351 (M+1, ESI+)。
步驟 4 ： 3-((3- 硝基 -4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成向3-((3-硝基-4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(800 mg，2.29 mmol)於THF/H 2O (20 mL/ 4 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (480 mg，11.45 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用2N-HCl (水溶液) (30 mL)酸化至pH 2，接著用EA (10 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，91.14%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 3H)。 MS: m/z = 337 (M+1, ESI+)。
製備實例 32 ： 3-((3- 甲氧基 -4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3- 甲氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯胺之合成向4-溴-3-甲氧基苯胺(5 g，24.74 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2.2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (9.43 g，37.11 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加KOAc (6.06 g，61.87 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(898 mg，1.21 mmol)，在N 2下在100℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(300 mL)中，接著用EA (60 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(2.4 g，38.96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15-6.07 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 12H)。 MS: m/z = 250 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 3- 甲氧基 -4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯胺之合成向3-溴嗒𠯤(1.99 g，12.53 mmol)及3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2,4 g，9.64 mmol)於二㗁烷/H 2O (50 mL/ 10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6.28 g，19.28 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(697 mg，0.96 mmol)，在N 2下在100℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(300 mL)中，接著用EA (60 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.4 g，72.27%)。 MS: m/z = 202 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 3-((3- 甲氧基 -4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成向3-甲氧基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺(1.4 g，6.97 mmol)及3-溴苯甲酸甲酯(1.95 g，9.05 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(4.54 g，13.94 mmol)、Brettphos (697 mg，1.30 mmol)及Pd 2(dba) 3(595 mg，0.65 mmol)，在N 2下在120℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(300 mL)中，接著用EA (60 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，47.21%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.84-8.68 (m, 1H), 8.15-7.94 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 6.89-6.81 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。 MS: m/z = 336 (M+1, ESI+)。
步驟 4 ： 3-((3- 甲氧基 -4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成向3-((3-甲氧基-4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(1.1 g，3.28 mmol)於THF/H 2O (20 mL/ 4 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (689 mg，16.42 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用2N-HCl (水溶液) (20 mL)酸化至pH 2，接著用EA (10 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，85.71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H)。 MS: m/z = 322 (M+1, ESI+)。
製備實例 33 ： 3-((5-(6- 氟吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成 步驟 1 ： 5-(6- 氟吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 之合成向2-溴-6-氟吡啶(3 g，17.05 mmol)及(2-胺基嘧啶-5-基)硼酸(2.26 g，16.23 mmol)於二㗁烷/H 2O (50 mL/ 10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(10.58 g，32.46 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.18 g，1.62 mmol)，在N 2下在100℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(100 mL)中，接著用EA (60 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(3.10 g，92.50%)。 MS: m/z = 191 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 3-((5-(6- 氟吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 之合成向5-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(3 g，15.70 mmol)及3-溴苯甲酸甲酯(3.39 g，15.70 mmol)於二㗁烷(80 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(10.26 g，31.40 mmol)、Brettphos (847 mg，1.57 mmol)及Pd 2(dba) 3(723 mg，1.57 mmol)，在N 2下在120℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(200 mL)中，接著用EA (80 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(3.8 g，71.96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 8.53-8.41 (m, 1H), 8.15-8.01 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)。 MS: m/z = 325 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 3-((5-(6- 氟吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成向3-((5-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯(3.8 g，11.73 mmol)於THF/H 2O (50 mL/ 10 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (2.46 g，58.64 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用2N-HCl (水溶液) (80 mL)酸化至pH 2，接著用EA (40 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(80 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(3.2 g，88.89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 9.22-9.08 (m, 2H), 8.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.06 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H)。 MS: m/z = 311 (M+1, ESI+)。
製備實例 34 ： 3-((4-(6- 氟吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成 步驟 1 ： 4-(6- 氟吡啶 -2- 基 ) 苯胺 之合成向2-氯-6-氟吡啶(1 g，7.60 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.0 g，9.12 mmol)於二㗁烷/H 2O (50 mL/ 10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(4.95 g，15.20 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(616 mg，0.76 mmol)，在N 2下在100℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(100 mL)中，接著用EA (60 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(1.4 g，88.60%)。 MS: m/z = 189 (M+1, ESI+)
步驟 2 ： 3-((4-(6- 氟吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸酯 之合成向4-(6-氟吡啶-2-基)苯胺(1.4 g，7.45 mmol)及3-溴苯甲酸甲酯(1.92 g，8.94 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(4.84 g，14.90 mmol)、Brettphos (403 mg，0.75 mmol)及Pd 2(dba) 3(687 mg，0.75 mmol)，在N 2下在120℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(100 mL)中，接著用EA (40 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(1.1 g，45.83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.8 Hz, 3H)。 MS: m/z = 323 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 3-((4-(6- 氟吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成向3-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(1.1 g，3.42 mmol)於THF/H 2O (25 mL/ 5 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (718 mg，17.10 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用2N-HCl (水溶液) (40 mL)酸化至pH 2，接著用EA (15 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(60 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，85.70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.13-8.00 (m, 3H), 7.90 (ddd, J = 21.2, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.28-7.10 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H)。 MS: m/z = 309 (M+1, ESI+)。
製備實例 35 ： 2-( 二甲胺 )-5-((4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 2-( 二甲胺 )-5-((4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 之合成向4-(吡𠯤-2-基)苯胺(150 mg，0.88 mmol)，5-溴-2-(二甲胺基)苯甲酸甲酯(271 mg，1.05 mmol)於1,4-二㗁烷(9 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(71 mg，0.0876 mmol)、Brettphos (235 mg，0.438 mmol)及Cs 2CO 3(563 mg，1.75 mmol)。在150℃下在微波中攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中，接著用DCM萃取，經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物。使用EA及己烷固化粗混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(173 mg，57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62-8.57 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.72 (s, 6H)。
步驟 2 ： 2-( 二甲胺 )-5-((4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成向2-(二甲胺基)-5-((4-(吡𠯤-2-基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(130 mg，0.37 mmol)於H 2O/THF/MeOH (1 mL/ 3 mL/ 1 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (94 mg，2.24 mmol)，在60℃下攪拌反應混合物5小時。用1N-HCl (水溶液)將反應混合物酸化至pH 3。接著藉由使用H 2O過濾固體。使用DCM及MeOH固化濾液，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(82 mg，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 2.96 (s, 6H)。
製備實例 36 ： 4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3-((5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成 步驟 1 ： 4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3-((5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯 之合成向5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺(400 mg，2.31 mmol)、3-溴-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸乙酯(907 mg，2.77 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(467 mg，0.58 mmol)、Brettphos (620 mg，1.15 mmol)及Cs 2CO 3(1483 mg，4.62 mmol)，在150℃下在微波中攪拌反應混合物6小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中，接著用DCM萃取，經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物。使用EA及己烷固化粗混合物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(388 mg，40%)。 MS: m/z = 420 (M+1,ESI+)。
步驟 2 ： 4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3-((5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 之合成向4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-((5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸乙酯(387 mg，0.95 mmol)於H 2O/THF/MeOH (1.5 mL/ 9 mL/ 3 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (240 mg，5.73 mmol)，在60℃下攪拌反應混合物6小時。用1N-HCl (水溶液)將反應混合物酸化至pH 3，接著用DCM萃取，在減壓下濃縮經合併之有機層。過濾殘餘物且用MeOH洗滌，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(285 mg，78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.79 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.24 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.38-3.11 (m, 8H), 2.84 (m, 3H)。
方法 c. 使用其他方法製備羧酸衍生物 ( 式 III - a ) 製備實例 37 ： (1s,4s)-4-((6- 苯基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸之合成 步驟 1 ： (1s,4s)-4-((6- 苯基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯之合成在密封管中，將3-氯-6-苯基嗒𠯤(0.5 g，2.6 mmol)及(1s,4s)-4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(0.578 g，3.4 mol)溶解於正丁醇(10 mL)中，且將三氟乙酸(0.148 g，13 mmol)添加至溶液中。接著，在150℃下在回流下攪拌所得混合物72小時。藉由TLC確認反應完成後，在室溫下冷卻反應溶液，用H 2O稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，20%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.6, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9.6, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 6H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H)。
步驟 2 ： (1s,4s)-4-((6- 苯基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸之合成將上文步驟1中製備之(1s,4s)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(1.4 g，4.3 mol)及LiOH∙H 2O (0.541 g，12.9 mol)溶解於H 2O (5 mL)及THF (10 mL)中，且在室溫下攪拌6小時。藉由TLC確認反應完成，且用2N-HCl (水溶液)將反應產物酸化至pH 4。用H 2O過濾懸浮液，且在真空下乾燥濾餅，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1.05 g，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。
製備實例 38 ： 3-((6- 苯基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 金剛烷 -1- 甲酸之合成 步驟 1 ： 3- 胺基金剛烷 -1- 甲酸乙酯鹽酸鹽之合成向3-胺基金剛烷-1-甲酸鹽酸鹽(20.0 g，86.3 mmol)溶解於EtOH (140 mL)中之溶液中添加SOCl 2(10.3 g，86.3 mmol)，且在80℃下在回流下攪拌4小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液。將石油醚添加至殘餘物中且減小壓力直至發生沈澱。在重複此過程三次之後，在室溫下用石油醚將所得產物製成漿料持續30分鐘且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(21.0 g，94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 3-((6- 氯嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 金剛烷 -1- 甲酸乙酯之合成將上文步驟1中製備之3-胺基金剛烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(21.0 g，80.8 mmol)及K 2CO 3(33.5 g，243 mmol)添加至3,6-二氯嗒𠯤(24.1 g，162 mmol)溶解於DMF (147 mL)中之溶液中，隨後在135℃下在回流下攪拌12小時。藉由TLC確認反應完成後，反應溶液用H 2O稀釋，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。接著，有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.80 g，7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 3-((6- 苯基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 金剛烷 -1- 甲酸乙酯之合成向上文步驟2中製備之3-((6-氯嗒𠯤-3-基)胺基)金剛烷-1-甲酸乙酯(1.80 g，5.36 mmol)溶解於DME (9 mL)及H 2O (1.8 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(719 mg，5.90 mmol)及Na 2CO 3(2.84 g，26.8 mmol)。將Pd(PPh 3) 2Cl 2(376 mg，0.536 mmol)添加至混合溶液中，隨後脫氣且用N 2吹掃，且在80℃下在回流下攪拌混合物12小時。藉由TLC確認反應完成後，反應溶液用H 2O稀釋，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。接著，有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析及製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，40%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m 2H), 7.42 - 7.40 (m 1H), 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (q, J = 12 Hz, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 3H)。
步驟 4 ： 3-((6- 苯基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 金剛烷 -1- 甲酸之合成將上文步驟3中製備之3-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)金剛烷-1-甲酸乙酯(800 mg，2.12 mmol) 及LiOH∙H 2O (445 mg，10.6 mmol)溶解於H 2O (1.6 mL)及EtOH (3.2 mL)中，且在45℃下在回流下攪拌反應混合物12小時。藉由LC-MS確認反應完成後，藉由濃縮移除EtOH。用檸檬酸(水溶液)將殘餘物酸化至pH 5。用H 2O過濾懸浮液，且在真空下乾燥濾餅，獲得呈白色固體狀之標題化合物(450 mg，60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 4H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (s, 4H), 1.66 - 1.63 (m, 2H)。
製備實例 39 ： 3-((4- 苯基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3-((4- 苯基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯之合成將1-苯基哌𠯤(648 mg，4.0 mmol)、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(458 mg，2.0 mmol)及K 2CO 3(552 mg，4.0 mmol)溶解於THF (18 mL)中，且在室溫下攪拌39.5小時。藉由TLC確認反應完成後，濃縮反應溶液。用乙酸乙酯將殘餘物製成漿料且過濾，且藉由MPLC純化濾餅，獲得呈白色固體狀之標題化合物(532 mg，85%)。 MS: m/z = 311 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 3-((4- 苯基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酸之合成向上文步驟1中製備之3-((4-苯基哌𠯤-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(310 mg，1.0 mmol)溶解於MeOH (10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (422 mg，10.0 mmol)，且在65℃下攪拌2小時。藉由LC-MS確認反應完成，且用6N-HCl (水溶液)將反應產物中和至pH 6。用H 2O將懸浮液製成漿料且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(221 mg，75%)。 MS: m/z = 297 (M+1, ESI+)。
製備實例 40 ： 3-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯氧基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯酚之合成向(4-羥苯基)硼酸(2.5 g，18.13 mmol)及3-溴嗒𠯤(3.75 g，23.56 mmol)於二㗁烷/H 2O (50 mL/ 10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(11.81 g，36.26 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.31 g，1.81 mmol)，在N 2下在100℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(300 mL)中，接著用EA (60 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.9 g，61.29%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65-7.31 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 15.2, 5.7 Hz, 2H), 6.97-6.76 (m, 2H)。 MS: m/z = 173 (M+1, ESI+).
步驟 2 ： 3-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯氧基 ) 苯甲酸甲酯之合成向4-(嗒𠯤-3-基)苯酚(1.6 g，9.30 mmol)及(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(2.17 g，12.09 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加Cu(CF 3SO 3) 2(6.73 g，18.60 mmol)及TEA (2.82 g，27.90 mmol)，在N 2下在40℃下攪拌反應混合物72小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(150 mL)中，接著用DCM (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(150 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(650 mg，22.41%)。 MS: m/z = 307 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 3-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯氧基 ) 苯甲酸之合成向3-(4-(嗒𠯤-3-基)苯氧基)苯甲酸甲酯(650 mg，2.12 mmol)於THF/H 2O (20 mL/ 4 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (445 mg，10.62 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用2N-HCl (水溶液) (20 mL)酸化至pH 2，接著用EA (10 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，96.77%)。 MS: m/z = 293 (M+1, ESI+)。
方法 d. 使用環化製備苯并咪唑衍生物 ( 式 IV - a ) 製備實例 41 ： 2-(3- 溴苯基 )-6- 氟 -1H- 苯并 [ d ] 咪唑之合成 將3-溴苯甲酸(10.0 g，49.8 mmol)及4-氟苯-1,2-二胺(6.27 g，49.8 mmol)溶解於聚磷酸(75 mL)中，且在190℃下在回流下攪拌5小時。藉由TLC確認反應完成，且將反應產物冷卻至室溫且用2N-KOH(水溶液)鹼化至pH 9。用H 2O將懸浮液製成漿料，過濾且在真空中乾燥，獲得呈紫色固體狀之標題化合物(10.5 g，71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.2 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 4H), 7.09 (s, 1H)。
製備實例 42 ： 3-(5,6- 二氯 -1H- 苯并 [ d ] 咪唑 -2- 基 ) 苯胺之合成 將3-胺基苯甲酸(411 mg，3.0 mmol)及4,5-二氯苯-1,2-二胺(531 mg，3.0 mmol)溶解於聚磷酸(10 mL)中，且在200℃下在回流下攪拌1小時。藉由LC-MS確認反應完成，且將反應產物冷卻至室溫且用2N-NaOH (水溶液)中和至pH 6。用H 2O稀釋懸浮液且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮，藉由MPLC分離，用乙酸乙酯及二乙醚製成漿料且過濾，獲得呈深粉色固體狀之標題化合物(190 mg，68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 5.37 (s, 2H)。
方法 e. 使用施蒂勒反應 ( Stille reaction ) 製備胺衍生物 ( 式 II - a ) 方法 e+b. 使用施蒂勒反應及布赫瓦爾德反應製備羧酸衍生物 ( 式 III - a ) 製備實例 43 ： 3-((5-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 5-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺之合成向4-(三丁基錫烷基)嘧啶(4 g，10.84 mmol)及5-溴吡啶-2-胺(1.55 g，7.06 mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(1.25 g，1.08 mmol)，在N 2下在120℃下攪拌反應混合物48小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.10 g，58.9%)。 MS: m/z = 173 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 3-((5-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成向5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(1 g，5.81 mmol)及3-溴苯甲酸甲酯(1.63 g，7.56 mmol)於二㗁烷/DMSO (15 mL/ 3 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(3.79 g，11.62 mmol)、Brettphos (936 mg，1.74 mmol)及Pd 2(dba) 3(1.59 g，1.74 mmol)，在N 2下在120℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(800 mg，44.9%)。 MS: m/z = 307 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 3-((5-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成向3-((5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯(800 mg，2.61 mmol)於THF/H 2O (10 mL/ 2 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (547 mg，13.04 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用2N-HCl (水溶液) (20 mL)酸化至pH 2，接著用EA (10 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(700 mg，91.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 9.25-9.13 (m, 1H), 9.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48-8.28 (m, 3H), 8.11-7.96 (m, 2H), 7.54 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。 MS: m/z = 293 (M+1, ESI+)。
製備實例 44 ： 3-((6-( 吡啶 -2- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成 步驟 1 ： 3- 氯 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 嗒 𠯤 之合成向2-(三丁基錫烷基)吡啶(14 g，38.03 mmol)及3,6-二氯嗒𠯤(7.4 g，49.44 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(2.2 g，1.90 mmol)，在N 2下在120℃下攪拌反應混合物48小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(500 mL)中，接著用EA (100 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3.2 g，43.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 19.6, 8.5 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 2H), 7.66-7.54 (m, 1H)。 MS: m/z = 192 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 6-( 吡啶 -2- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 胺 之合成將3-氯-6-(吡啶-2-基)嗒𠯤(3.2 g，16.7 mmol)於NH 3∙H 2O (35 mL)中之混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體狀之標題化合物(3 g，粗產物)。 MS: m/z = 173 (M+1, ESI+)
步驟 3 ： 3-((6-( 吡啶 -2- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯之合成向6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-3-胺(2 g，11.62 mmol)及3-溴苯甲酸甲酯(5 g，23.23 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(7.6 g，23.23 mmol)、Brettphos (623 mg，1.16 mmol)及Pd 2(dba) 3(532 mg，0.58 mmol)，在N 2下在120℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(500 mL)中，接著用EA (80 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，30.38%)。 MS: m/z = 307 (M+1, ESI+)。
步驟 4 ： 3-((6-( 吡啶 -2- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸之合成向3-((6-(吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(1.1 g，3.59 mmol)於THF/H 2O (12 mL/ 3 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (301 mg，7.18 mmol)，在40℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用2N-HCl (水溶液) (100 mL)酸化至pH 2，接著用EA (40 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，85.71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.59-8.43 (m, 2H), 8.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12-7.92 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 39.6, 7.6 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H)。 MS: m/z = 293 (M+1, ESI+)。
方法 f. 使用環化反應製備苯并咪唑衍生物 ( 乙酸 ) ( 式 IV - a ) 製備實例 45 ： 2-(2- 溴吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑之合成 向2-溴異菸酸(5.00 g，24.75 mmol)及TBTU (11.92 g，37.12 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(5.67 g，32.18 mmol)及DIEA (9.60 g，74.25 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(200 mL)中，接著用DCM (50 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-2-溴異菸鹼醯胺(4.4 g，49.4%)。MS: m/z = 362 (M+1, ESI+)。且在110℃下將 N-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-2-溴異菸鹼醯胺(4.4 g，12.22 mmol)於AcOH(50 mL)中之混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.0 g，71.56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。 MS: m/z = 343 (M+1, ESI+)。
製備實例 46 ： 2-(3- 溴苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑之合成 向3-溴苯甲酸(16.5 g，82.09 mmol)及HATU (37.4 g，98.51 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(15.17 g，86.20 mmol)及DIEA (31.77 g，246.27 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(800 mL)中，接著用DCM (100 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(800 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之 N-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)-3-溴苯甲醯胺(21 g，71.19%)。MS: m/z = 360 (M+1, ESI+)。且在110℃下將N-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)-3-溴苯甲醯胺(21 g，58.50 mmol)於AcOH(200 mL)中之混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(16 g，80.21%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。 MS: m/z = 341 (M+1, ESI+)。
方法 g. 使用光延反應 ( Mitsunobu reaction ) 及環化反應製備苯并咪唑衍生物 ( 乙酸 ) ( 式 IV - b ) 製備實例 47 ： 2-(2-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )-4- 溴苯氧基 )- N, N- 二甲基乙 -1- 胺之合成 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(2-( 二甲胺 ) 乙氧基 ) 苯甲酸甲酯之合成向5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.30 mmol)，2-(二甲胺基)乙-1-醇(0.13 mL，1.30 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加PPh 3(375 mg，1.43 mmol)及DIAD (0.28 mL，1.43 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物7小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中，接著用DCM萃取，經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(258 mg，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H)。
步驟 2 ： 5- 溴 -2-(2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲酸之合成向5-溴-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.662 mmol)於H 2O/THF (1 mL/ 4 mL)中之溶液中添加1N-NaOH (2 mL)，在60℃下攪拌反應混合物5小時。反應混合物用1N-HCl (水溶液)酸化至pH 3，接著用DCM萃取，經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體狀之標題化合物(245 mg，＞100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.87 (s, 6H)。
步驟 3 ： 2-(2-(1H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )-4- 溴苯氧基 )- N, N- 二甲基乙 -1- 胺之合成向5-溴-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯甲酸(130 mg，0.451 mmol)，苯-1,2-二胺(54 mg，0.496 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加EDCI (95 mg，0.496 mmol)、HOBt (122 mg，0.902 mmol)及TEA (0.189 mL，1.354 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物96小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加AcOH (5 mL)，且在100℃下攪拌殘餘物8小時。反應混合物用NaHCO 3(水溶液)洗滌，接著用DCM萃取，經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(69 mg，42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.26 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.52 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H)。
製備實例 48 ： 2-(5- 溴 -2-(2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑之合成 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酸甲酯之合成向5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.30 mmol)、2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙-1-醇(0.187 mL，1.30 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加PPh 3(375 mg，1.43 mmol)及DIAD (0.28 mL，1.43 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物7小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中，接著用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(341 mg，73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47-2.21 (m, 8H), 2.14 (s, 3H)。
步驟 2 ： 5- 溴 -2-(2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酸之合成向5-溴-2-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(290 mg，0.812 mmol)於H 2O/THF (2 mL/ 8 mL)中之溶液中添加1N-NaOH (2.4 mL)，在60℃下攪拌反應混合物5小時。反應混合物用1N-HCl (水溶液)酸化至pH 3，接著用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體狀之標題化合物(223 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.33-3.05 (m, 10H), 2.79 (s, 3H)。
步驟 3 ： 2-(5- 溴 -2-(2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑之合成向5-溴-2-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基)苯甲酸(130 mg，0.379 mmol)、苯-1,2-二胺(45 mg，0.417 mmol)於DCM中之溶液中添加EDCI (80 mg，0.417 mmol)、HOBt (102 mg，0.758 mmol)及TEA (0.158 mL，1.136 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物96小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加AcOH (5 mL)，且在100℃下攪拌殘餘物8小時。反應混合物用NaHCO 3(水溶液)洗滌，接著用DCM萃取，經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(67 mg，43%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 3H), 4.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。
製備實例 49 ： 2-(5- 溴 -2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑之合成 步驟 1 ： 5- 溴 -2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯之合成向5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.30 mmol)、1-甲基哌啶-4-醇(0.153 mL，1.30 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加PPh 3(375 mg，1.43 mmol)及DIAD (0.28 mL，1.43 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中，接著用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(224 mg，52%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 4H)。
步驟 2 ： 5- 溴 -2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸 之合成向5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(223 mg，0.680 mmol)於H 2O/THF (1.5 mL/ 6 mL)中之溶液中添加1N-NaOH (2.0 mL)，在60℃下攪拌反應混合物5小時。反應混合物用1N-HCl (水溶液)酸化至pH 3，接著用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈褐色油狀之標題化合物(121 mg，56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.95-4.70 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 4H)。
步驟 3 ： 2-(5- 溴 -2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 之合成向5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酸(65 mg，0.207 mmol)，苯-1,2-二胺(25 mg，0.228 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加EDCI (44 mg，0.228 mmol)、HOBt (56 mg，0.414 mmol)及TEA (0.087 mL，0.621 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物93小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加AcOH (5 mL)，且在100℃下攪拌殘餘物8小時。反應混合物用NaHCO 3(水溶液)洗滌，接著用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(23 mg，28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.86 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 3H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.66-4.48 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 3H), 2.24-2.11 (m, 4H), 2.03-1.85 (m, 4H)。
方法 h. 使用醯胺偶合反應合成羧酸衍生物 製備實例 50 ： (1R,2R)-2-((4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸之合成 步驟 1 ： (1R,2R)-2-((4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯之合成向(1 R,2 R)-2-(甲氧基羰基)環丙烷-1-甲酸(0.060 mL，0.449 mmol)、4-(吡𠯤-2-基)苯胺(64 mg，0.374 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HBTU (213 mg，0.561 mmol)及DIPEA (0.326 mL，1.869 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用NaHCO 3(水溶液)洗滌，接著用DCM萃取，經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。使用EA及己烷固化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(100 mg，90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.64 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 1H)。
步驟 2 ： (1R,2R)-2-((4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸之合成向(1 R,2 R)-2-((4-(吡𠯤-2-基)苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸酯(89 mg，0.299 mmol)於H 2O/THF (1 mL/ 3 mL)中之溶液中添加1N-NaOH (0.9 mL)，在室溫下攪拌反應混合物5小時。反應混合物用1N-HCl (水溶液)酸化至pH 3，接著用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在壓力下濃縮，獲得呈米色固體狀之標題化合物(61 mg，71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 2H)。
[ 實例 ] 製備由根據本發明之化學式 1 表示之化合物 方法 A. 經由醯胺反應及環化反應製備 實例 1 ： 6- 苯基 -N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 胺之合成 將3-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲酸(1.75 g，6.0 mmol)、4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1.11 g，6.3 mmol)及TBTU (2.89 g，9.0 mmol)溶解於DMF (20 mL)中，接著向其中添加DIPEA (2.09 mL，12.0 mmol)，隨後在室溫下攪拌隔夜。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮所得混合物以移除DMF，且向其中添加乙酸(20 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌3小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(154 mg，42%)。
實例 2 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-6- 苯基嗒 𠯤 -3- 胺之合成 將3-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲酸(524 mg，1.8 mmol)、苯-1,2-二胺(162 mg，1.5 mmol)及TBTU (963 mg，3.0 mmol)溶解於DMF (20 mL)中，接著添加DIPEA (0.784 mL，4.5 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LC-MS確認反應完成後，所得混合物用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以移除DMF，接著添加乙酸(20 mL)，且在120℃下在回流下攪拌混合物5小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(154 mg，42%)。
實例 5 ： 5,6- 二氯 -2-(3-((4- 苯基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑之合成 將3-((4-苯基哌𠯤-1-基)甲基)苯甲酸(221 mg，0.747 mmol)、4,5-二氯苯-1,2-二胺(217 mg，0.821 mmol)及TBTU (360 mg，1.12 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加DIPEA (0.260 mL，1.49 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。藉由LC-MS確認反應完成後，所得混合物用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以移除DMF，接著添加乙酸(5 mL)，且在120℃下在回流下攪拌混合物1.5小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由MPLC純化經濃縮之溶液，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(190 mg，43%)。
實例 6 ： 6- 苯基 -N-(3-(6-( 三氟甲氧基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 胺之合成 將3-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲酸(73 mg，0.25 mmol)、4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺(48 mg，0.25 mmol)及TBTU (160 mg，0.5 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，且向其中添加DIPEA (0.130 mL，0.75 mmol)，隨後在室溫下攪拌隔夜。藉由LC-MS確認反應完成後，所得混合物用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以移除DMF，接著添加乙酸(5 mL)，且在120℃下在回流下攪拌混合物2小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16 mg，14%)。
實例 7 ： N-(3-(5,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-6- 苯基嗒 𠯤 -3- 胺之合成 將3-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲酸(96 mg，0.33 mmol)、4,5-二氯苯-1,2-二胺(53 mg，0.3 mmol)及TBTU (193 mg，0.6 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加DIPEA (0.157 mL，0.9 mmol)，且在50℃下攪拌混合物隔夜。藉由LC-MS確認反應完成後，所得混合物用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以移除DMF，接著添加乙酸(5 mL)，且在120℃下在回流下攪拌混合物隔夜。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由MPLC純化經濃縮之溶液，獲得呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，35%)。
實例 11 ： N-(3-(7- 溴 -5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-6- 苯基嗒 𠯤 -3- 胺之合成 將3-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲酸(250 mg，0.859 mmol)、3-溴-5-氟苯-1,2-二胺(176 mg，0.859 mmol)及TBTU (551 mg，1.72 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，且接著添加DIPEA (0.450 mL，2.58 mmol) ，且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC確認反應完成後，所得混合物用5% LiCl水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以移除DMF，接著添加乙酸(5 mL)，且在120℃下在回流下攪拌混合物2小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷過濾，且經乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，11%)。
實例 14 ： 5- 苯基 -N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將3-((5-苯基嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(873 mg，3.0 mmol)、4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(528 mg，3.0 mmol)及TBTU (1.93 g，6.0 mmol)溶解於DMF (30 mL)中，且接著向其中添加DIPEA (1.569 mL，9.0 mmol)，隨後在室溫下攪拌隔夜。反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以移除DMF，接著添加乙酸(5 mL)，且在120℃下在回流下攪拌混合物4小時。藉由TLC確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷過濾，且經乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(475 mg，37%)。
實例 18 ： 5-(3- 氟苯基 )-N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 胺之合成 將3-((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲酸(616 mg，2.0 mmol)、4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(352 mg，2.0 mmol)及TBTU (1.28 g，4.0 mmol)溶解於DMF (20 mL)中，且接著向其中添加DIPEA (1.045 mL，6.0 mmol)，隨後在室溫下攪拌隔夜。反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以移除DMF，接著添加乙酸(20 mL)，且在120℃下在回流下攪拌混合物2小時。藉由TLC確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷過濾，且經乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(69 mg，8%)。
實例 20 ： 3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N-(4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(吡啶-2-基)苯基)胺基)苯甲酸(100 mg，0.34 mmol)、苯-1,2-二胺(37 mg，0.34 mmol)及TBTU (133 mg，0.41 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，接著添加DIPEA (0.180 mL，1.03 mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且濃縮有機層以移除DMF，且向其中添加乙酸(10 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌1小時。藉由TLC確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷及乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(51 mg，41%)。
實例 21 ： 3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(437 mg，1.5 mmol)、苯-1,2-二胺(162 mg，1.5 mmol)及TBTU (722 mg，1.5 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，接著添加DIPEA (0.523 mL，3.0 mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且濃縮有機層以移除DMF，且向其中添加乙酸(10 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌1小時。藉由TLC確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷製成漿料，且經過濾，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(103 mg，19%)。
實例 23 ： N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 )-3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(232 mg，0.8 mmol)、4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(141 mg，0.8 mmol)及TBTU (283 mg，0.88 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，接著添加DIPEA (0.279 mL，1.6 mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且濃縮有機層以移除DMF，且向其中添加乙酸(10 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌1小時。藉由TLC確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷/乙酸乙酯製成漿料，且經過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(190 mg，55%)。
實例 24 ： N-(4-( 嘧啶 -4- 基 ) 苯基 )-3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(嘧啶-4-基)苯基)胺基)苯甲酸(437 mg，1.5 mmol)、4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(264 mg，1.5 mmol)及TBTU (578 mg，1.8 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，接著添加DIPEA (0.523 mL，3.0 mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且濃縮有機層以移除DMF，且向其中添加乙酸(10 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌1小時。藉由TLC確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷製成漿料，且經過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(167 mg，26%)。
實例 25 ： 3-(6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(437 mg，1.5 mmol)、4-氟苯-1,2-二胺(246 mg，1.5 mmol)及TBTU (530 mg，1.65 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，接著添加DIPEA (0.523 mL，3.0 mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且濃縮有機層以移除DMF，且向其中添加乙酸(10 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌1小時。藉由TLC確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷及乙酸乙酯製成漿料，且經過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(250 mg，44%)。
實例 30 ： 3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N-(4-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(嘧啶-5-基)苯基)胺基)苯甲酸(146 mg，0.5 mmol)、苯-1,2-二胺(54 mg，0.5 mmol)及TBTU (177 mg，0.55 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加DIPEA (0.174 mL，1.0 mmol)，在室溫下攪拌混合物隔夜。反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且濃縮有機層以移除DMF，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌2小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷/乙酸乙酯製成漿料，且經過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(35 mg，19%)。
實例 32 ： 3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N-(4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(吡𠯤-2-基)苯基)胺基)苯甲酸(146 mg，0.5 mmol)、苯-1,2-二胺(54 mg，0.5 mmol)及TBTU (177 mg，0.55 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，隨後添加DIPEA (0.174 mL，1.0 mmol)，在室溫下攪拌混合物隔夜。反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且濃縮有機層以移除DMF，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌2小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷/乙酸乙酯製成漿料，且經過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(19 mg，10%)。
實例 34 ： N-((1s,4s)-4-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-6- 苯基嗒 𠯤 -3- 胺之合成 在DMF (5 mL)中，溶解(1s,4s)-4-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸(102 mg，0.33 mmol)、苯-1,2-二胺(36 mg，0.33 mmol)及TBTU (116 mg，0.36 mmol)，且接著向其中添加DIPEA (0.115 mL，0.66 mmol)，隨後在室溫下攪拌隔夜。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌4小時。藉由TLC確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷/二乙醚/乙酸乙酯製成漿料，且經過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(41 mg，33%)。
實例 35 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 金剛烷 -1- 基 )-6- 苯基嗒 𠯤 -3- 胺之合成 將3-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)金剛烷-1-甲酸(115 mg，0.33 mmol)、苯-1,2-二胺(36 mg，0.33 mmol)及TBTU (116 mg，0.36 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，且接著向其中添加DIPEA (0.115 mL，0.66 mmol)，隨後在室溫下攪拌隔夜。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌4小時。經由TLC確認反應完成後，濃縮反應溶液，用二氯甲烷/乙酸乙酯製成漿料，且經過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，72%)。
實例 38 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-(3- 氟苯基 )-N- 甲基嘧啶 -2- 胺之合成 將3-((5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)苯甲酸(162 mg，0.5 mmol)、苯-1,2-二胺(54 mg，0.5 mmol)及TBTU (177 mg，0.5 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加DIPEA (0.174 mL，1.0 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。經由LC-MS確認反應完成後，反應溶液用5% LiCl水溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取，且濃縮有機層以移除DMF。接著，向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌2小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。藉由MPLC純化經濃縮之溶液，獲得呈米色固體狀之標題化合物(80 mg，42%)。
實例 39 ： N-(5-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-2- 甲氧基苯基 )-5-(3- 氟苯基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將3-((5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯甲酸(170 mg，0.5 mmol)、苯-1,2-二胺(54 mg，0.5 mmol)及TBTU (177 mg，0.5 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加DIPEA (0.174 mL，1.0 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌2小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷製成漿料，且經過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(80 mg，39%)。
實例 43 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-(4- 甲基噻吩 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將3-((5-(4-甲基噻吩-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(100 mg，0.32 mmol)、苯-1,2-二胺(38 mg，0.35 mmol)及TBTU (124 mg，0.39 mmol)溶解於DMF (2.1 mL)中，接著添加DIPEA (67μL，0.39 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮所得混合物以移除DMF，且向其中添加乙酸(2.9 mL)，隨後在100℃下在回流下攪拌3小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由MPLC純化經濃縮之溶液，獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(91 mg，74%)。
實例 44 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將3-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(130 mg，0.44 mmol)、苯-1,2-二胺(48 mg，0.44 mmol)及TBTU (171 mg，0.53 mmol)溶解於DMF (4 mL)中，接著添加DIPEA (0.155 mL，0.89 mmol)，且在60℃下攪拌混合物20小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌1小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(86 mg，54%)。
實例 46 ： 3-(1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 )-N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(291 mg，1.0 mmol)、吡啶-3,4-二胺(109 mg，1.0 mmol)及TBTU (385 mg，1.2 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加DIPEA (0.348 mL，2.0 mmol)，且在60℃下攪拌混合物7.5小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌16小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。反應溶液用飽和NaHCO 3溶液洗滌，用1N-HCl (水溶液)酸化至pH 2，用二氯甲烷萃取且濃縮。用二氯甲烷/二乙醚/乙酸乙酯將經濃縮之溶液製成漿料且過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(84 mg，23%)。
實例 48 ： N-(3-(1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 之合成 將3-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(100 mg，0.34 mmol)、吡啶-3,4-二胺(37 mg，0.34 mmol)及TBTU (132 mg，0.41 mmol)溶解於DMF (3.4 mL)中，接著添加DIPEA (0.12 mL，0.68 mmol)，且在室溫下攪拌混合物21小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮所得混合物以移除DMF，且向其中添加乙酸(2 mL)，隨後在100℃下在回流下攪拌18小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮混合物以移除乙酸。所得產物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，且有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。濃縮溶液藉由MPLC純化，濃縮，接著用少量MeOH製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈米色固體狀之標題化合物(7 mg，5.6%)。
實例 51 ： N-(3-(6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將3-((5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(146 mg，0.5 mmol)、4-氟苯-1,2-二胺(63 mg，0.5 mmol)及TBTU (176 mg，0.55 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加DIPEA (0.174 mL，1.0 mmol)，且在60℃下攪拌混合物16小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌19小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用1N-NaOH溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(77 mg，40%)。
實例 52 ： 5-( 嗒 𠯤 -3- 基 )-N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將3-((5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(200 mg，0.68 mmol)、4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(120 mg，0.68 mmol)及TBTU (263 mg，0.82 mmol)溶解於DMF (7 mL)中，接著添加DIPEA (238 μL，1.36 mmol)，且混合物在室溫下攪拌2小時且在50℃下攪拌17小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮所得混合物以移除DMF，且向其中添加乙酸(8 mL)，隨後在110℃下在回流下攪拌18小時。藉由LC-MS確認反應完成後，將混合物冷卻至室溫且濃縮以移除乙酸。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈褐色固體狀之標題化合物(91 mg，31%)。
實例 54 ： N-(3-(1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-6- 苯基嗒 𠯤 -3- 胺之合成 將3-((6-苯基嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲酸(200 mg，0.68 mmol)、吡啶-3,4-二胺(75 mg，0.69 mmol)及TBTU (263 mg，0.82 mmol)溶解於DMF (7 mL)中，接著添加DIPEA (238 μL，1.36 mmol)，且在室溫下攪拌混合物67小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮所得混合物以移除DMF，且向其中添加乙酸(6 mL)，隨後在110℃下在回流下攪拌17小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫且濃縮。所得濃縮物用飽和NaHCO 3溶液、1N-HCl (水溶液)及水調節至pH 8，用乙酸乙酯萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液用乙酸乙酯製成漿料且過濾，將所得濾餅凍乾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(144 mg，58%)。
實例 55 ： N-(3-(6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺之合成 將3-((5-(嗒𠯤-3-基)吡啶-2-基)胺基)苯甲酸(100 mg，0.34 mmol)、4-氟苯-1,2-二胺(48 mg，0.38 mmol)及TBTU (132 mg，0.41 mmol)溶解於DMF (4 mL)中，接著添加DIPEA (119 μL，0.68 mmol)，且在室溫下攪拌混合物17小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮所得混合物以移除DMF，且向其中添加乙酸(4 mL)，隨後在110℃下在回流下攪拌4小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。所得固體用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈褐色固體狀之標題化合物(48 mg，37%)。
實例 58 ： N-(3-(6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6'- 胺之合成 將3-([2,3'-聯吡啶]-6'-基胺基)苯甲酸(190 mg，0.65 mmol)、4-氟苯-1,2-二胺(82 mg，0.65 mmol)及TBTU (230 mg，0.72 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加DIPEA (0.227 mL，1.3 mmol)，且在60℃下攪拌混合物1小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌1小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用1N-NaOH溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，32%)。
實例 61 ： 2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯之合成 將3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(500 mg，1.72 mmol)、3,4-二胺基苯甲酸甲酯(314 mg，1.89 mmol)及TBTU (661 mg，2.06 mmol)溶解於DMF (17 mL)中，接著添加DIPEA (0.6 mL，3.4 mmol)，且在室溫下攪拌混合物17小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮所得混合物以移除DMF，且向其中添加乙酸(17 mL)，隨後在110℃下在回流下攪拌2小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。所得固體用乙酸乙酯製成漿料且過濾，且將所得濾餅凍乾，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(476 mg，65%)。
實例 64 ： N-(3-(6- 氯 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將3-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(146 mg，0.5 mmol)、6-氯吡啶-3,4-胺(72 mg，0.5 mmol)及TBTU (177 mg，0.55 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，接著添加DIPEA (0.174 mL，1.0 mmol)，且在60℃下攪拌混合物18小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液，且向其中添加乙酸(5 mL)，隨後在130℃下在回流下攪拌25小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液。將MeOH添加至殘餘物中，且濃縮所得混合物，藉由MPLC分離，用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，32%)。
實例 78 ： 2-(3-((4-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯之合成 將3-((4-(嘧啶-2-基)苯基)胺基)苯甲酸(3.5 g，12.0 mmol)、3,4-二胺基苯甲酸甲酯(2.2 g，13.2 mmol)及TBTU (4.6 g，14.4 mmol)溶解於DMF (40 mL)中，接著添加DIPEA (3.1 mL，24.0 mmol)，且在60℃下攪拌混合物3小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮反應溶液，且向其中添加乙酸(40 mL)，隨後在120℃下在回流下攪拌1小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。所得混合物用飽和NaHCO 3溶液及乙酸乙酯製成漿料且過濾。所得濾餅用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(4.5 g，89%)。
實例 79 ： N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 )-3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(200 mg，0.69 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3,4-二胺(134 mg，0.76 mmol)及TBTU (265 mg，0.83 mmol)溶解於DMF (7 mL)中，接著添加DIPEA (239 μL，1.37 mmol)，且混合物在室溫下攪拌362小時且在40℃下攪拌16小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮所得混合物以移除DMF，且向其中添加乙酸(7 mL)，隨後在110℃下在回流下攪拌111小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液用乙酸乙酯製成漿料且過濾，且所得濾餅進一步用含10% MeOH之DCM溶液製成漿料，獲得呈濾餅形式之呈深米色固體狀之標題化合物(79 mg，27%)。
實例 91 ： 3-(1- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )- N-(4-( 吡 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 將3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(200 mg，0.69 mmol)、 N 1 -甲基苯-1,2-二胺(92 mg，0.76 mmol)及TBTU (265 mg，0.83 mmol)溶解於DMF (7 mL)中，接著添加DIPEA (239 μL，1.37 mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。藉由LC-MS確認反應完成後，濃縮所得混合物以移除DMF，且向其中添加乙酸(7 mL)，隨後在110℃下在回流下攪拌30小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO 3溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液藉由MPLC分離，用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(92 mg，36%)。
實例 200 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-6-( 嘧啶 -2- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 胺之合成 向3-((6-(嘧啶-2-基)嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲酸(350 mg，1.19 mmol)及T 3P (760 mg，2.39 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加苯-1,2-二胺(167 mg，1.55 mmol)及DIEA (461 mg，3.57 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(2-胺基苯基)-3-((6(嘧啶-2-基)嗒𠯤-3-基)胺基)苯甲醯胺(400 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (5 mL)中且在120℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用EA使殘餘物再結晶，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(35 mg，8.04%)。
實例 213 ： 2-(3-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑之合成 向3-(4-(嗒𠯤-3-基)苯氧基)苯甲酸(600 mg，2.05 mmol)及HATU (1.17 g，3.44 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加苯-1,2-二胺(288 mg，2.67 mmol)及DIEA (1.32 g，10.25 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(2-胺基苯基)-3-(4-(嗒𠯤-3-基)苯氧基)苯甲醯胺(600 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (10 mL)中且在50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用EA再結晶殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，47.97%)。
實例 214 ： 5-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 胺之合成 向2-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)噻唑-5-甲酸(950 mg，3.18 mmol)及HATU (1.45 g，3.82 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加苯-1,2-二胺(379 mg，3.50 mmol)及DIEA (1.23 g，9.55 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(400 mg，30.77%)。
實例 218 ： 3-(6- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 )-N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 向3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(900 mg，4.80 mmol)及TBTU (1.85 g，5.76 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加6-溴吡啶-3,4-二胺(1.46 g，1.03 mmol)及DIEA (1.86 g，14.4 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(150 mL)中，接著用EA (40 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(150 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(4-胺基-6-溴吡啶-3-基)-3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲醯胺(1.6 g，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (30 mL)中且在120℃下攪拌36小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用EA使殘餘物再結晶，獲得呈米色固體狀之標題化合物(80 mg，5.33%)。
實例 222 ： 3-(6-( 苯甲氧基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 向3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(300 mg，1.03 mmol)及TBTU (397 mg，1.24 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加4-(苯甲氧基)苯-1,2-二胺(232 mg，1.08 mmol)及DIEA (402 mg，3.09 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(150 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(150 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(3-胺基吡啶-2-基)-3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲醯胺(400 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (10 mL)中且在120℃下攪拌36小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(35 mg，17.5%)。
實例 232 ： N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 )-3-(6-( 三氟甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 苯胺之合成 步驟 1 ： 2- 氯 -6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 1- 氧化物之合成在0℃下向2-氯-6-(三氟甲氧基)吡啶(10 g，58.94 mmol)於DCM (500 mL)中之攪拌溶液中添加過氧化脲(19.41 g，206.31 mmol)及TFAA (24.76 g，117.89 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(500 mL)中，接著用DCM(80 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(600 mg，4.78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H)。 MS: m/z = 214 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 2- 氯 -4- 硝基 -6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 1- 氧化物之合成在0℃下向2-氯-6-(三氟甲氧基)吡啶1-氧化物(550 mg，2.58 mmol)於H 2SO 4/HNO 3(8 mL/4 mL)中之溶液中添加KNO 3(391 mg，3.86 mmol)，接著在100℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(50 mL)中，接著用EA (15 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(445 mg，66.83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H)。 MS: m/z = 259 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 2- 氯 -6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 胺之合成向2-氯-4-硝基-6-(三氟甲氧基)吡啶1-氧化物(445 mg，1.72 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加Fe (288 mg，5.16 mmol)。接著在45℃下攪拌混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(50 mL)中，接著用EA (15 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，43.73%)。 MS: m/z = 213 (M+1, ESI+).
步驟 4 ： 2- 氯 -3- 硝基 -6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 胺之合成向2-氯-6-(三氟甲氧基)吡啶-4-胺(160 mg，0.75 mmol)於H 2SO 4(5 mL)中之溶液中添加KNO 3(152 mg，1.51 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物5小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(50 mL)中，接著用EA (15 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(175 mg，90.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (s, 2H), 6.59 (s, 1H)。 MS: m/z = 257 (M+1, ESI+)。
步驟 5 ： 6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -3,4- 二胺之合成向2-氯-3-硝基-6-(三氟甲氧基)吡啶-4-胺(175 mg，0.68 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (36 mg，0.34 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。過濾且藉由管柱層析純化濾液，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(60 mg，45.72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.64 (s, 2H)。 MS: m/z = 194 (M+1, ESI+)。
步驟 6 ： N -(4-( 吡 𠯤 -3- 基 ) 苯基 )-3-(6-( 三氟甲氧基 )-1 H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 苯胺之合成向3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(82 mg，0.28 mmol)及HATU (129 mg，0.34 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加6-(三氟甲氧基)吡啶-3,4-二胺(60 mg，0.31 mmol)及DIEA (110 mg，0.85 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用DCM (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈褐色固體狀之 N-(4-胺基-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲醯胺(95 mg，78.68%)。MS: m/z = 467 (M+1, ESI+)。將上述所獲得之褐色固體溶解於AcOH (2 mL)中且在微波下在120℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用MeOH再結晶殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(10 mg，12.24%)。
實例 234 ： N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 )-3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯胺之合成 向3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(550 mg，1.89 mmol)及HATU (862 mg，2.27 mmol)於DMF (50 ml)中之溶液中添加5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(368 mg，2.08 mmol)及DIEA (732 mg，5.66 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物48小時。將反應混合物倒入水(500 mL)中，接著用EA (80 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈褐色固體狀之 N-(2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲醯胺(700 mg，粗產物)。MS: m/z =451 (M+1, ESI+)。將此粗產物溶解於AcOH (10 mL)中且在120℃下攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由逆相管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(45 mg，5.51%)。
實例 244 ： 5-( 吡啶 -2- 基 )-N-(3-(5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 向3-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(650 mg，2.21 mmol)及T 3P (850 mg，2.67 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(414 mg，2.34 mmol)、DIEA (863 mg，6.68 mmol)及DMAP (134 mg，1.11 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用DCM (40 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(2-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(800 mg，粗產物)。MS: m/z = 452 (M+1, ESI+)。將此粗產物溶解於AcOH (8 mL)中且在120℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用MeOH再結晶殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(330 mg，34.23%)。
實例 250 ： 3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯胺之合成 向3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(940 mg，2.62 mmol)及HATU (1.19 g，3.14 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加苯-1,2-二胺(340 mg，3.14 mmol)及DIEA (1.01 g，7.86 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(150 mL)中，接著用EA (40 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(150 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈灰白色固體狀之 N-(2-胺基苯基)-3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2 g，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (25 mL)中且在120℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用EA使殘餘物再結晶，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(190 mg，16.52%)。
實例 252 ： N-(4-(6- 氟吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯胺之合成 向3-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)胺基)苯甲酸(500 mg，1.70 mmol)及HATU (775 mg，2.05 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(300 mg，2.05 mmol)及DIEA (665 mg，5.11 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(150 mL)中，接著用EA (50 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(150 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈褐色固體狀之 N-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)胺基)苯甲醯胺(800 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (20 mL)中且在120℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用EA/MeOH再結晶殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，16.95%)。
實例 279 ： N- 甲基 -2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 胺之合成 步驟 1 ： N1- 甲基 -4- 硝基苯 -1,3- 二胺之合成向5-氟-2-硝基苯胺(5 g，32.03 mmol)及甲胺鹽酸鹽(4.33 g，64.06 mmol)於NMP (100 mL)中之溶液中添加DIEA (20.66 g，160.14 mmol)，在100℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(500 mL)中，接著用EA (100 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4 g，74.77%)。 MS: m/z = 168 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： N4- 甲苯 -1,2,4- 三胺之合成向 N 1-甲基-4-硝基苯-1,3-二胺(500 mg，2.99 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg)，在H 2下在25℃下攪拌反應混合物6小時。過濾且在減壓下濃縮濾液，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(500 mg，粗產物)。 MS: m/z = 138 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： N- 甲基 -2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 胺之合成向3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(817 mg，2.81 mmol)及HATU (1.60 g，4.21 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加 N 4-甲苯-1,2,4-三胺(500 mg，3.65 mmol)及DIEA (1.09 g，8.42 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(200 mL)中，接著用EA (50 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(2-胺基-5-(甲胺基)苯基)-3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲醯胺(250 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (20 mL)中且在90℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用MeOH使殘餘物再結晶，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(8 mg，0.56%)。
實例 280 ： N - 苯甲基 - N- 甲基 -2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 胺之合成 步驟 1 ： N - 苯甲基 - N- 甲基 -3,4- 二硝基苯胺之合成向4-氟-1,2-二硝基苯(10 g，53.73 mmol)及 N-甲基-1-苯基甲胺(8.47 g，69.85 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加TEA (10.86 g，107.46 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(300 mL)中，接著用EA (100 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(300 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(9 g，58.44%)。 MS: m/z = 288 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： N4 - 苯甲基 - N4- 甲苯 -1,2,4- 三胺之合成向 N-苯甲基- N-甲基-3,4-二硝基苯胺(9 g，31.35 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g)，在H 2下在25℃下攪拌反應混合物16小時。過濾且在減壓下濃縮濾液，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(1.2 g，16.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31-7.20 (m, 5H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。 MS: m/z = 228 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： N - 苯甲基 - N- 甲基 -2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 胺 之合成向3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲酸(1.40 g，4.81 mmol)及T 3P (2.74 g，7.21 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加 N 4-苯甲基- N 4-甲苯-1,2,4-三胺(1.2 g，5.28 mmol)及DIEA (1.86 g，14.42 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(200 mL)中，接著用EA (50 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 N-(2-胺基-5-(苯甲基(甲基)胺基)苯基)-3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯甲醯胺(1.4 g，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (20 mL)中且在90℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用EA使殘餘物再結晶，得到呈灰白色固體狀之 N-苯甲基-N-甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺(36 mg，6.8%)。
實例 288 ： N -(3-(6-(2-(N-𠰌啉 基 ) 乙氧基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 步驟 1 ： 4-(2-(N-𠰌啉 基 ) 乙氧基 )-2- 硝基苯胺 之合成在室溫下向4-胺基-3-硝基苯酚(2 g，12.98 mmol)及2-(N-𠰌啉基)乙-1-醇(1.87 g，14.27 mmol)於EA (150 mL)中之溶液中添加PPh 3(4.08 g，15.57 mmol)及DEAD (3.39 g，19.47 mmol)，接著在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(800 mL)中，接著用EA (300 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(800 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黑色油狀之標題化合物(2 g，55.5%)。
步驟 2 ： 4-(2-(N-𠰌啉 基 ) 乙氧基 ) 苯 -1,2- 二胺之合成向4-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)-2-硝基苯胺(1 g，3.74 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(800 mg，85.83%)。
步驟 3 ： N -(3-(6-(2-(N-𠰌啉 基 ) 乙氧基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成向3-((5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(300 mg，1.02 mmol)及HATU (467 mg，1.23 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯-1,2-二胺(316 mg，1.33 mmol)及DIEA (397 mg，3.07 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈褐色固體狀之 N-(2-胺基-5-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-3-((5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(600 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (5 mL)中且在120℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由逆相管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，21.95%)。
實例 300 ： N -(3-(6-( 二氟甲氧基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 胺之合成 向3-((5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)胺基)苯甲酸(270 mg，0.92 mmol)及HATU (422 mg，1.11 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-(二氟甲氧基)苯-1,2-二胺(177 mg，1.02 mmol)及DIEA (358 mg，2.77 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(2-胺基-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-((5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)胺基)苯甲醯胺(500 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (5 mL)中且在120℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用MeOH使殘餘物再結晶，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(170 mg，38.55%)。
實例 303 ： N -(3-(6- 氯 -1 H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 噻唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 向3-((5-(噻唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(600 mg，2.05 mmol)及HATU (935 mg，2.45 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加6-氯吡啶-3,4-二胺(353 mg，2.45 mmol)及DIEA (793 mg，6.15 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(5-胺基-2-氯吡啶-4-基)-3-((5-(噻唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(700 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (10 mL)中且在120℃下攪拌72小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用EA使殘餘物再結晶，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，6.13%)。
實例 158 ： (1 R,2 R)-2-(6- 氟 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )- N-(4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺之合成 向(1 R,2 R)-2-((4-(吡𠯤-2-基)苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸(20 mg，0.0706 mmol)、4-氟苯-1,2-二胺(10 mg，0.0777 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HBTU (40 mg，0.106 mmol)及DIPEA (0.037 mL，0.212 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物22小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加AcOH (1 mL)，且在100℃下攪拌殘餘物22小時。反應混合物用NaHCO 3(水溶液)洗滌，接著用DCM萃取，經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4.4 mg，17%)。
實例 167 ： 2-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )- N1, N1- 二甲基 - N4-(4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 苯 -1,4- 二胺之合成 向2-(二甲胺基)-5-((4-(吡𠯤-2-基)苯基)胺基)苯甲酸(50 mg，0.150 mmol)、苯-1,2-二胺(16 mg，0.150 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加HBTU (68 mg，0.179 mmol)及DIPEA (0.052 mL，0.299 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物7小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加AcOH (1.5 mL)，且在100℃下攪拌殘餘物20小時。反應混合物用NaHCO 3(水溶液)洗滌，接著用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(25 mg，41%)。
實例 176 ： N -(2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-5-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 向4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-((5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(150 mg，0.383 mmol)、4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(67 mg，0.383 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HBTU (174 mg，0.460 mmol)及DIPEA (0.134 mL，0.766 mmol)，在60℃下攪拌反應混合物22小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加AcOH (1.5 mL)，且在100℃下攪拌殘餘物7小時。反應混合物用NaHCO 3(水溶液)洗滌，接著用DCM萃取，經合併之有機層經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由MPLC純化殘餘物。使用EA及己烷固化粗混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(61 mg，30%)。
實例 328 ： 5-( 吡啶 -2- 基 )- N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 咪唑并 [4,5- c] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 胺之合成 向3-((5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)胺基)苯甲酸(300 mg，1.03 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3,4-二胺(182 mg，1.13 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (472 mg，1.24 mmol)及DIEA (399 mg，3.09 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(5-胺基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-((5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)胺基)苯甲醯胺(350 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (5 mL)中且在微波下在150℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，用MeOH再結晶殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(78 mg，16.46%)。
實例 329 ： N -(3-(6-( 二氟甲氧基 )-1 H- 咪唑并 [4,5- c] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 向3-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(300 mg，1.03 mmol)及6-(二氟甲氧基)吡啶-3,4-二胺(198 mg，1.13 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (472 mg，1.24 mmol)及DIEA (399 mg，3.09 mmol)，在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中，接著用EA (30 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之 N-(5-胺基-2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-3-((5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(400 mg，粗產物)。將此粗產物溶解於AcOH (6 mL)中且在微波下在160℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由逆相管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(34 mg，7.2%)。
方法 B. 使用布赫瓦爾德反應製備 實例 69 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺之合成 將5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-胺(100 mg，0.58 mmol)、2-(3-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑(174 mg，0.64 mmol)、Pd 2(dba) 3(53 mg，0.058 mmol)、BrettPhos (62 mg，0.116 mmol)及Cs 2CO 3(378 mg，1.16 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中，且接著在120℃下在微波反應器中攪拌混合物2小時。藉由LC-MS確認反應完成後，反應溶液藉由MPLC純化，濃縮，用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈米色固體狀之標題化合物(85 mg，40.2%)。
實例 72 ： N-(3-(6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺之合成 將5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(100 mg，0.58 mmol)、2-(3-溴苯基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(186 mg，0.64 mmol)、Pd 2(dba) 3(53 mg，0.058 mmol)、BrettPhos (62 mg，0.116 mmol)及Cs 2CO 3(378 mg，1.16 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中，且接著在120℃下在微波反應器中攪拌混合物2小時。添加Pd 2(dba) 3(106 mg，0.116 mmol)及BrettPhos (124 mg，0.232 mmol)，且在120℃下在微波反應器中進一步攪拌混合物1小時。藉由LC-MS確認反應完成後，藉由MPLC純化反應溶液，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(37 mg，17%)。
實例 73 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-(4- 氟吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將5-(4-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(100 mg，0.53 mmol)、2-(3-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑(158 mg，0.58 mmol)、Pd 2(dba) 3(241 mg，0.26 mmol)、BrettPhos (282 mg，0.53 mmol)及Cs 2CO 3(343 mg，1.05 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中，且接著在120℃下在微波反應器中攪拌混合物1小時。添加Pd 2(dba) 3(120 mg，0.13 mmol)及BrettPhos (141 mg，0.26 mmol)，且在120℃下在微波反應器中進一步攪拌混合物1小時。藉由LC-MS確認反應完成後，藉由MPLC純化反應溶液，獲得呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，15%)。
實例 16 ： N-(3-(5,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 將2-氯嘧啶(334 mg，3.0 mmol)、3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺(831 mg，3.0 mmol)、Pd 2(dba) 3(275 mg，0.3 mmol)、BrettPhos (242 mg，0.45 mmol)及Cs 2CO 3(2.9 g，9.0 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中，且接著在150℃下在微波反應器中攪拌混合物40分鐘。藉由TLC確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。經由矽藻土過濾移除Pd後，所得混合物藉由MPLC分離，用二氯甲烷/乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(180 mg，17%)。
實例 75 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-3-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺之合成 將3-(嘧啶-5-基)苯胺(99 mg，0.58 mmol)、2-(3-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑(174 mg，0.64 mmol)、Pd 2(dba) 3(53 mg，0.058 mmol)、BrettPhos (62 mg，0.116 mmol)及Cs 2CO 3(378 mg，1.16 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中，且接著在120℃下在微波反應器中攪拌2小時。藉由LC-MS確認反應完成後，反應溶液藉由MPLC純化，濃縮，用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈白色固體狀之標題化合物(115 mg，54.5%)。
實例 77 ： N-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-2- 苯基嘧啶 -5- 胺之合成 將2-苯基嘧啶-5-胺(103 mg，0.60 mmol)、2-(3-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑(164 mg，0.60 mmol)、Pd 2(dba) 3(49 mg，0.053 mmol)、BrettPhos (64 mg，0.12 mmol)及Cs 2CO 3(391 mg，1.2 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3 mL)中，且接著在120℃下在微波反應器中攪拌1.5小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。混合物用H 2O洗滌且用乙酸乙酯萃取，且接著有機層經MgSO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由MPLC分離，用二氯甲烷/己烷製成漿料且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(21 mg，9%)。
實例 113 ： 6-(1- 甲基 -4- 哌啶基 )- N-[3-[6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ] 苯基 ] 嗒 𠯤 -3- 胺之合成 向6-(1-甲基-4-哌啶基)嗒𠯤-3-胺(100 mg，0.52 mmol)及2-(3-溴苯基)-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑(213 mg，0.62 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(47.6 mg，0.052 mmol)、BrettPhos (69.8 mg，0.13 mmol)及NaOtBu (100 mg，1.04 mmol)，在微波下在150℃下攪拌反應混合物1.5小時。經由LC-MS確認反應完成後，將所得混合物冷卻至室溫。反應混合物用鹽水洗滌，接著用含10% MeOH之DCM溶液萃取，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯/己烷製成漿料且在減壓下濃縮。殘餘物用DCM製成漿料且過濾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(81 mg，34%)。
實例 261 ： N -(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 )-4-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺之合成 向2-(2-溴吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑(1.45 g，4.24 mmol)及4-(嗒𠯤-3-基)苯胺(943 mg，5.51 mmol)於二㗁烷/DMSO (30 mL/6 mL)中之溶液中添加t-BuOK (950 mg，8.48 mmol)及Ruphos-Pd G 3(706 mg，0.85 mmol)，在N 2下在120℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(200 mL)中，接著用DCM (50 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(48 mg，2.6%)。
實例 265 ： 3-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )- N-(4-(6- 氟嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 向4-(6-氟嗒𠯤-3-基)苯胺(100 mg，0.53 mmol)及2-(3-溴苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑(188 mg，0.69 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(346 mg，1.06 mmol)、Brettphos (142 mg，0.27 mmol)及Pd 2(dba) 3(247 mg，0.27 mmol)，在微波下在120℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(50 mL)中，接著用DCM (15 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(20 mg，9.90%)。
實例 154 ： N -(4-(2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯胺之合成 向4-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)苯胺(56 mg，0.206 mmol)、2-(3-溴苯基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(85 mg，0.248 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(42 mg，0.0516 mmol)、BrettPhos (55 mg，0.103 mmol)及Cs 2CO 3(133 mg，0.413 mmol)。在150℃下在微波中攪拌反應混合物2小時。藉由MPLC純化反應混合物。使用DCM及己烷固化粗混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(10 mg，9%)。
實例 168 ： 3-(1H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )-4-(2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 )- N-(4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 向4-(吡𠯤-2-基)苯胺(15 mg，0.0916 mmol)、2-(2-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-4-溴苯氧基)- N, N-二甲基乙-1-胺(30 mg，0.0833 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)添加中之溶液中Pd 2(dba) 3(7 mg，0.0083 mmol)、BrettPhos (22 mg，0.0416 mmol)及Cs 2CO 3(53 mg，0.167 mmol)，在150℃下在微波中攪拌反應混合物2小時。藉由MPLC純化反應混合物。使用EA及己烷固化粗混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(6 mg，16%)。
實例 169 ： 3-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )-4-(2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 )- N-(4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 向4-(吡𠯤-2-基)苯胺(14 mg，0.0795 mmol)、2-(5-溴-2-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[ d]咪唑(30 mg 0.0722 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(6 mg，0.0072 mmol)、BrettPhos (19 mg，0.0361 mmol)及Cs 2CO 3(46 mg，0.145 mmol)，在150℃下在微波中攪拌反應混合物2小時。純化反應混合物。使用EA及己烷固化粗混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(12 mg，31%)。
實例 172 ： 3-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )-4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 )- N-(4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 向4-(吡𠯤-2-基)苯胺(11 mg，0.0626 mmol)，2-(5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑(22 mg，0.0570 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(5 mg，0.0057 mmol)、BrettPhos (15 mg，0.0285 mmol)及Cs 2CO 3(37 mg，0.114 mmol)，在150℃下在微波中攪拌反應混合物2小時。藉由MPLC純化反應混合物。使用EA及己烷固化粗混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4 mg，16%)。
實例 177 ： N -(2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 向5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺(77 mg，0.444 mmol)、2-(3-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑(184 mg，0.404 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(33 mg，0.0404 mmol)、BrettPhos (108 mg，0.202 mmol)及Cs 2CO 3(259 mg，0.808 mmol)，在150℃下在微波中攪拌反應混合物2小時。藉由MPLC純化反應混合物。使用EA及己烷固化粗混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(6 mg，16%)。
實例 178 ： N -(3-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-5-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 吡 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 向5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺(39 mg，0.223 mmol)、2-(3-溴-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑(92 mg，0.203 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(16 mg，0.0203 mmol)、BrettPhos (54 mg，0.101 mmol)及Cs 2CO 3(130 mg，0.405 mmol)，在150℃下在微波中攪拌反應混合物3小時。藉由MPLC純化反應混合物。使用EA及己烷固化粗混合物，獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物(10 mg，9%)。
實例 179 ： N -(3-(2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 )-5-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 向5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺(111 mg，0.642 mmol)、2-(3-溴-5-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺(250 mg，0.584 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(47 mg，0.0584 mmol)、BrettPhos (157 mg，0.292 mmol)及Cs 2CO 3(375 mg，1.168 mmol)，在160℃下在微波中攪拌反應混合物3小時。藉由MPLC純化反應混合物。使用EA及己烷固化粗混合物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(58 mg，19%)。
實例 311 ： 5-(5-(( 甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )- N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 步驟 1 ：甲基 ((6-(2-((3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯之合成向((6-(2-胺基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(320 mg，1.86 mmol)及2-(3-溴苯基)-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑(395 mg，1.77 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(146 mg，0.16 mmol)、Brettphos (170 mg，0.32 mmol)及t-BuONa (305 mg，3.17 mmol)，在微波下在130℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(30 mL)中，接著用DCM (10 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，粗產物)。 MS: m/z = 576 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 5-(5-(( 甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )- N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成向甲基((6-(2-((3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(320 mg，1.86 mmol)於EA (8 mL)中之混合物中添加含3M HCl之乙酸乙酯(2 mL)中，在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物，藉由逆向管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，8.93%)。
實例 321 ： 4 ' -((3-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-[1,1 ' - 聯苯 ]-3- 甲酸甲酯之合成 步驟 1 ： 4'-((3-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲酸之合成向4'-胺基-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯(320 mg，1.41 mmol)及2-(3-溴苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑(571 mg，1.93 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(128 mg，0.141 mmol)、Brettphos (75 mg，0.141 mmol)及t-BuONa (269 mg，2.82 mmol)，在微波下在130℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(20 mL)中，接著用DCM (10 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，19.30%)。
步驟 2 ： 4'-((3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲酸甲酯之合成在0℃下向4'-((3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(110 mg，0.27 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(64 mg，0.54 mmol)，在70℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，32.26%)。
方法 C. 經由水解反應製備羧酸衍生物 實例 62 ： 2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸之合成 將上文實例61中製備之2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50 mg，0.12 mmol)及LiOH∙H 2O (50 mg，1.186 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.2 mL)中，在室溫下攪拌1.5小時，且在50℃下在回流下攪拌19小時。藉由LC-MS確認反應完成後，反應溶液用1N-HCl溶液調節至pH 5，用乙酸乙酯萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之溶液用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈黃色固體狀之標題化合物(13 mg，27%)。
方法 D. 經由醯胺鍵聯反應製備醯胺衍生物 實例 65 ： N- 異丙基 -2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺之合成 將上文實例62中製備之2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(50 mg，0.12 mmol)、丙-2-胺(9 mg，0.013 mmol)及TBTU (47 mg，0.15 mmol)溶解於DMF (2 mL)中，接著添加DIPEA (13 μL，0.69 mmol)，且在室溫下攪拌混合物67小時。藉由LC-MS確認反應完成後，混合物用鹽水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。用乙酸乙酯將經濃縮之混合物製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈米色固體狀之標題化合物(8.4 mg，15%)。
實例 66 ： N- 環己基 -2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺之合成 將上文實例62中製備之2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(50 mg，0.12 mmol)、環己胺(15 mg，0.017 mmol)及TBTU (47 mg，0.15 mmol)溶解於DMF (2 mL)中，接著添加DIPEA (13 μL，0.69 mmol)，且在室溫下攪拌混合物17小時。藉由LC-MS確認反應完成後，混合物用鹽水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮之混合物用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈濾餅形式之呈米色固體狀之標題化合物(41 mg，68%)
方法 E. 經由醯胺反應及環化再進一步反應製備 實例 40 ： 4-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-2-((5-(3- 氟苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯酚之合成 將上文實例39中製備之N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟苯基)嘧啶-2-胺(41 mg，0.10 mmol)溶解於二氯甲烷中，且在0℃下添加含BBr 3之己烷(1M，0.2 mL，0.2 mmol)中。接著，在室溫下攪拌混合物8小時。經由LC-MS確認反應完成後，殘餘物用二氯甲烷製成漿料且過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(21 mg，9%)。
實例 93 ： 3-(6-(3- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 )- N-(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 苯胺之合成 向實例61中製備之2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(102 mg，0.24 mmol)及 N-羥基乙脒(24 mg，0.32 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液中添加NaOH (16 mg，0.45 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物49小時。經由LC-MS確認反應完成後，用鹽水洗滌所得混合物。在用含10% MeOH之DCM中之溶液萃取之後，經沈澱之固體再次用乙酸乙酯製成漿料且過濾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(16 mg，22%)。
方法 F. 藉由其他反應製備 實例 122 ： 2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑之合成 步驟 1 ： 2-(3- 碘苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [d] 咪唑之合成向3-碘苯甲醛( 1-1，3 g，12.9 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺( 1-2，2.06 g，11.7 mmol)及過硫酸氫鉀(5.03 g，8.19 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時之後，在真空中移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=10:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物( 1 - 3，3.7 g，81%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.45 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05-7.75 (m, 3H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。 19F-NMR (377 MHz, DMSO-d 6): δ -58.91。
步驟 2 ： 2-(3-((4- 溴苯基 ) 硫基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑之合成將2-(3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[d]咪唑( 1-3，1 g，2.57 mmol)、4-溴苯硫酚( 1-4，400 mg，2.14 mmol)、CuI (408 mg，2.14 mmol)、L-脯胺酸(246 mg，2.14 mmol)及K 3PO 4(1.36 g，6.42 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2回填(三次)。將混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌隔夜。冷卻後，過濾反應混合物且濃縮濾液，獲得粗產物，藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=4:1)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物( 1 - 5，1.02 g，88%)。 MS: m/z = 449 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 2-(3-((4- 溴苯基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑之合成向2-(3-((4-溴苯基)硫基)苯基)-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑( 1-5，800 mg，1.78 mmol)於CHCl 3(20 mL)中之溶液中添加mCPBA (645 mg，3.75 mmol)及在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=4:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物( 1 - 6，652 mg，76%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.68 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 0.5H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90-7.85 (m, 4H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.60-7.55 (m, 1H)。 19F-NMR (377 MHz, DMSO-d 6): δ -58.94, -59.01。
步驟 4 ： 2-(3-((4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 -[ d] 咪唑之合成將2-(3-((4-溴苯基)磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑( 1-6，350 mg，0.73 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) ( 1-7，278 mg，1.1 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(22 mg，0.03 mmol)及KOAc (214 mg，2.19 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2回填(三次)。將混合物加熱至100℃隔夜。LCMS顯示反應完成。在冷卻之後，產物直接用於下一步驟中。 MS: m/z = 529 (M+1, ESI+)。
步驟 5 ： 2-(3-((4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑之合成向前一步驟中製備之2-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑於1,4-二㗁烷(10 mL) ( 1-8，0.73 mmol)中之溶液中添加3-溴嗒𠯤( 1-9，139 mg，0.87 mmol)、H 2O (1 mL)、K 2CO 3(302 mg，2.19 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(22 mg，0.03 mmol)。將混合物脫氣且用N 2回填(三次)，且接著加熱至100℃隔夜。冷卻後，過濾反應混合物且濃縮濾液，獲得粗產物，藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=1:2)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，42%)。
實例 123 ： N -(3-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基 )-1,3,4- 咢二唑 -2- 胺之合成 步驟 1 ：嗒 𠯤 -3- 甲醯肼之合成在0℃下將嗒𠯤-3-甲酸( 2-0) (1.0 g，8 mmol)溶解於DCM (20 mL)中。將SOCl 2(1.2 g，9.6 mmol)及一滴DMF添加至溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM (20 mL)中，接著添加NH 2NHBoc (1.2 g，8.8 mmol)及DIEA (2 g，16 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯(100 mL)與NaHCO 3水溶液(50 mL)之間。用乙酸乙酯萃取水相且經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。接著將粗產物溶解於乙酸乙酯(10 mL)中。添加HCl/1,4-二㗁烷(4 mol/L, 10 mL)且在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯(100 mL)與NaHCO 3水溶液(100 mL)之間。用乙酸乙酯萃取水相且經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物( 2 - 1，790 mg，71%)。 MS: m/z = 139 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 2-(3- 硝苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑之合成將苯-1,2-二胺( 2-2，3.2 g，30 mmol)溶解於DMF (30 mL)中。添加3-硝基苯甲醛( 2 - 3，5 g，33 mmol)，隨後添加過硫酸氫鉀(12.8 g，21 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，其後HPLC分析指示反應完成。藉由K 2CO 3水溶液(1 M，10 mL)淬滅反應物，隨後在劇烈攪拌下逐滴添加H 2O (120 mL)至混合物中。所得沈澱藉由過濾收集，用H 2O洗滌且乾燥，獲得標題化合物( 2 - 4，7.5 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 MS: m/z = 240 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 3-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯胺之合成在H 2氛圍下在室溫下將2-(3-硝苯基)-1H-苯并[d]咪唑( 2-4，7.5 g，粗產物)與含750 mg Pd/C於MeOH (100 mL)中之混合物攪拌16小時。接著，反應混合物經矽藻土過濾，隨後用MeOH洗滌。濃縮經合併之濾液，且藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=60:1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物( 2 - 5，3.8 g，61%)。 MS: m/z = 210 (M+1, ESI+)
步驟 4 ： 2-(3- 異硫氰基苯基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑之合成向3-(1 H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺( 2-5，0.7 g，3.3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加O-硫代氯甲酸苯酯( 2-6，633 mg，3.7 mmol)。在N 2氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌2小時且接著添加1N NaOH溶液(10 mL)。在N 2氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌16小時，接著用H 2O稀釋，用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=3:1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物( 2 - 7，180 mg，22%)。 MS: m/z = 252 (M+1, ESI+)。
步驟 5 ： N -(3-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 嗒 𠯤 -3- 羰基 ) 肼 -1- 硫代碳醯胺之合成在N 2氛圍下在室溫下將2-(3-異硫氰基苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑( 2 -7，180 mg，0.7 mmol)及嗒𠯤-3-甲醯肼( 2-1，97 mg，0.7 mmol)於EtOH (30 mL)中之混合物攪拌16小時。所得沈澱物藉由過濾收集，用EtOH洗滌且乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物( 2 - 8，190 mg，70%)。 MS: m/z = 390 (M+1, ESI+)。
步驟 6 ： N -(3-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 胺之合成向 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2-(嗒𠯤-3-羰基)肼-1-硫代碳醯胺( 2-8，100 mg，0.25 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加EDCI (72 mg，0.37 mmol)。在N 2氛圍下在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應物用H 2O稀釋，用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，56%)。
實例 124 ： N -(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 環己基 )-3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯胺之合成 步驟 1 ： 2-(3- 硝苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑之合成向4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺( 3-2，821 mg，4.7 mmol)溶解於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-硝基苯甲醛( 3-1，774 mg，5.1 mmol)，隨後添加過硫酸氫鉀(2.0 g，3.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，其後LCMS分析指示反應完成。藉由K 2CO 3水溶液(1 M，25 mL)淬滅反應物，隨後在劇烈攪拌下逐滴添加H 2O (60 mL)至混合物中。所得沈澱物藉由過濾收集，用H 2O洗滌且乾燥，獲得標題化合物( 3 - 3，1.5 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 MS: m/z = 308 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯胺之合成在H 2氛圍下在室溫下將2-(3-硝苯基)-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑( 3-3，1.5 g，粗產物)及150 mg Pd/C於MeOH (30 mL)中之混合物攪拌2小時。接著，反應混合物經矽藻土過濾，隨後用MeOH洗滌。濃縮經合併之濾液，且藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=60:1)純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物( 3 - 4，410 mg，31%)。 MS: m/z = 278 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 3- 氯 -6-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -8- 基 ) 嗒 𠯤 之合成向直火烘乾之燒瓶中裝入PdCl 2(dppf) (250 mg，0.3 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷( 3-5，2.1 g，8.0 mmol)、3,6-二氯嗒𠯤( 3-6，1.0 g，6.7 mmol)及K 2CO 3(2.8 g，20.1 mmol)。將燒瓶抽空且用N 2回填。經由注射器添加1,4-二㗁烷/H 2O (3:1，30 mL)。將反應混合物在80℃下加熱16小時。在起始物質完全耗盡之後，使混合物冷卻至室溫，經藉由用TLC監測來確定。反應混合物用H 2O稀釋且用EtOAc萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用(PE:EtOAc=2:1)溶離，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物( 3 - 7，1.2 g，71%)。 MS: m/z = 253 (M+1, ESI+)。
步驟 4 ： 3-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 基 ) 嗒 𠯤 之合成在H 2氛圍下在室溫下將3-氯-6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嗒𠯤( 3-7，1.2 g，4.7 mmol )及200 mg Pd/C於MeOH (20 mL)中之混合物攪拌16小時。接著反應混合物經矽藻土過濾，隨後用MeOH洗滌。濃縮經合併之濾液，獲得呈黃色固體狀之標題化合物( 3 - 8，0.95 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 MS: m/z = 221 (M+1, ESI+)。
步驟 5 ： 4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 環己酮之合成在室溫下向3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)嗒𠯤( 3-8，0.95 g，粗產物)於THF (20 mL)中之經攪拌之溶液中添加1N-HCl (水溶液) (10 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由TLC確認起始物質消失之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=60:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物( 3 - 9，480 mg，57%)。 MS: m/z = 177 (M+1, ESI+)。
步驟 6 ： N -(4-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 環己基 )-3-(6-( 三氟甲基 )-1 H - 苯并 [ d ] 咪唑 -2- 基 ) 苯胺之合成向3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺( 3-4，150 mg，0.54 mmol)、4-(嗒𠯤-3-基)環己酮( 3-9，95 mg，0.54 mmol)及HOAc (65 mg，1.1 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(229 mg，1.1 mmol)。在N 2氛圍下在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應物藉由NaHCO 3水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(78 mg，兩種異構體之混合物，31%)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6): δ -58.78。
實例 125 ： 1-( 嗒 𠯤 -3- 基 )- N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 胺之合成 步驟 1 ： 8-( 嗒 𠯤 -3- 基 )-1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷之合成在100℃下將1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷( 4 -1，1.4 g，9.8 mmol)、3-溴嗒𠯤( 4-2，2.3 g，14.7 mmol)及K 2CO 3(2.7 g，19.6 mmol)於30 mL DMF中之混合物攪拌16小時且藉由TLC偵測。在反應完成後，冷卻混合物且添加100 mL水。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得標題化合物( 4 - 3，2.5 g，粗產物)，其不經進一步純化即使用。 MS: m/z = 222 (M+1, ESI+)。
步驟 2 ： 1-( 嗒 𠯤 -3- 基 ) 哌啶 -4- 酮之合成在室溫下向8-(嗒𠯤-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷( 4-3，2.5 g，粗產物)於THF (20 mL)中之經攪拌之溶液中添加1N-HCl (水溶液) (10 mL)。將所得混合物在70℃下攪拌2小時。藉由TLC確認反應完成後，用乙酸乙酯萃取混合物三次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=60:1)純化殘餘物，獲得呈褐色油狀之標題化合物( 4 - 4，490 mg，27%)。 MS: m/z = 178 (M+1, ESI+)。
步驟 3 ： 1-( 嗒 𠯤 -3- 基 )- N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 胺之合成向1-(嗒𠯤-3-基)哌啶-4-酮( 4-4，100 mg，0.56 mmol)、3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺( 4-5，155 mg，0.56 mmol)及HOAc (67 mg，1.1 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(239 mg，1.1 mmol)。在N 2氛圍下在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應物藉由NaHCO 3水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(77 mg，31%)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6): δ -58.81。
實例 312 ： 5-(5-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )- N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 胺之合成 向實例311中製備之5-(5-((甲胺基)甲基)吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺(100 mg，0.17 mmol)於甲酸(5 mL)中之混合物中添加甲醛(5 mL)，在100℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由逆向管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(17 mg，13.82%)。
實例 317 ： 6-( 哌啶 -4- 基 )- N-(3-(6-( 三氟甲基 )-1 H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 胺之合成 向4-(6-((3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)嗒𠯤-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.37 mmol)於EA (8 mL)中之混合物中添加含3M-HCl之乙酸乙酯(4 mL)，在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物，藉由逆向管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(23 mg，8.07%)。
使用如上文所描述之方法A至F製備除上文所描述之實例以外的化合物。
實例1至336之化合物的化學結構式、NMR及LC-MS分析結果概述於下表2中。 [表2]
實例編號 結構式 1 H NMR ； 19 F NMR LCMS [m/z] 方法
1 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.35 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 4H), 7.96-7.85 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H). 432 A
2 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.91 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17-8.04 (m, 3H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H). 364 A
3 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.79 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20-7.97 (m, 3H), 7.84 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.40 (m, 6H), 7.37-7.26 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). 420 A
4 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.23 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 3H), 7.90-7.72 (m, 3H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H). 460 A
5 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.77 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.56 (s, 4H). 437 A
6 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.23 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 3H), 7.88 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 5H), 7.29 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H). 448 A
7 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.29 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.81 (dd, J= 1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.18-8.06 (m, 3H), 8.06-7.65 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.29 (d, J= 9.4 Hz, 1H). 432 A
8 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.55 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.22-7.76 (m, 7H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H). 466 A
9 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.52 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.27-8.05 (m, 5H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.29 (d, J= 9.4 Hz, 1H). 511 A
10 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 3H), 7.90-7.73 (m, 4H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.47 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 9.4 Hz, 1H). 482 A
11 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.41 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, J= 9.3 Hz, 1H). 462 A
12 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.12 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24-7.97 (m, 3H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.58-7.41 (m, 5H), 7.41-7.16 (m, 2H). 398 A
13 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.24 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.60-8.48 (m, 2H), 8.01-7.72 (m, 4H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H). 431 A
14 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.35 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.05-7.93 (m, 2H), 7.92-7.64 (m, 4H), 7.64-7.45 (m, 4H), 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 1H). 432 A
15 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.33 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.57-8.51 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.61-7.42 (m, 4H), 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H). 431 B
16 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.22 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59-8.41 (m, 2H), 7.96-7.76 (m, 3H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 4.8 Hz, 1H). 356 A
17 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.34 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.38-7.90 (m, 2H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.25-7.18 (t, J= 2.4 Hz, 1H). 450 A
18 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.35 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.70-7.44 (m, 5H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.00 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, 1H). 449 A
19 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.90 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93-7.50 (m, 8H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.37-7.07 (m, 6H). 362 A
20 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (dd, J= 0.9, 3.9 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 3H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.77-7.50 (m, 3H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.11 (m, 6H). 363 A
21 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 3H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.66-7.46 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.21-7.05 (m, 2H). 364 A
22 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.92 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H). 364 A
23 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.37 (s, 1H), 9.13 (dd, J= 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20-8.04 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.66 (m, 3H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H). 432 A
24 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.75 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.07-7.87 (m, 2H), 7.87-7.67 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 2H). 432 A
25 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.04 (s, 1H), 9.12 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44-8.09 (m, 3H), 8.05 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.00-7.54 (m, 2H), 7.50-7.19 (m, 6H), 7.11-7.04 (m, 1H). 382 A
26 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.91 (s, 1H), 8.90-8.75 (m, 3H), 8.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.72-7.48 (m, 4H), 7.33 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.30-7.14 (m, 5H). 364 A
27 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.36 (s, 1H), 8.86-8.83 (m, 3H), 8.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.09 (dd, J= 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.60 (m, 3H), 7.60-7.39 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 2H). 432 A
28 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.37 (s, 1H), 9.22-9.10 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.95-7.71 (m, 4H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.64-7.27 (m, 3H). 432 A
29 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.39-13.33 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67-8.63 (m, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 8.14-7.81 (m, 4H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 3H). 432 A
30 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.90 (s, 1H), 9.20-9.08 (m, 3H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.26-7.14 (m, 3H). 364 A
31 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.89 (s, 1H), 8.89 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (dd, J= 1.6, 4.7 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 4H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 1.8, 7.8 Hz, 3H). 363 A
32 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 5H). 364 A
33 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.47 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 2H), 7.33-7.10 (m, 3H). 363 A
34 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.28 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.55 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (t, J= 4.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.28 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 1.95 (d, J= 7.8 Hz, 4H). 382 A
35 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.93 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.32-2.14 (m, 4H), 2.14-2.12 (m, 2H), 2.05 (s, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H). 422 A
36 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.62 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 7.39 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.37-2.30 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.83-1.77 (m, 2H). 490 A
37 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.77 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.95-7.44 (m, 6H), 7.40 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.37-2.28 (m, 4H), 2.12-1.74 (m, 4H). 450 A
38 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.00 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93-7.44 (m, 7H), 7.43-7.02 (m, 3H), 3.62 (s, 3H). 396 A
39 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.77 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.84 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.78-7.57 (m, 3H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.05 (m, 3H), 3.95 (s, 3H). 412 A
40 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 14.90 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.80-8.75 (m, 2H), 7.88 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.63-7.44 (m, 4H), 7.35-7.18 (m, 2H). 398 E
41 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.24 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.75 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 3.96 (s, 3H). 480 A
42 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.12 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 1H), 7.82-7.61 (m, 4H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H). 466 A
43 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.88 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.63 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.64 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). 384 A
44 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.93 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.73-8.61 (m, 2H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31-7.13 (m, 2H). 365 A
45 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 10.13 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.51 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H). 383 A
46 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.36 (s, 1H), 9.12 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.19-8.02 (m, 4H), 7.79-7.66 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H). 365 A
47 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 14.67 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J= 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.05-7.91 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 365 A
48 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.46 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.76 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.35 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H). 366 A
49 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 14.15 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.32-9.31 (m, 2H), 9.23 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 9.19-9.15 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.59 (t, J= 8.0 Hz, 1H). 367 A
50 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.99 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.26-9.06 (m, 2H), 9.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53-8.37 (m, 2H), 8.25 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.87-7.73 (m, 3H), 7.56 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H). 366 A
51 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 10.18 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.21 (dd, J= 1.4, 4.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (dd, J= 1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.93-7.66 (m, 3H), 7.52 (dd, J= 5.0, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.9, 10.1 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H). 384 A
52 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.34 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.22 (dd, J= 1.9, 5.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.98-7.77 (m, 5H), 7.57 (t, J= 7.9 Hz, 2H). 434 A
53 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 10.45 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.24 (dd, J= 1.5, 5.0 Hz, 1H), 8.76-8.73 (m, 1H), 8.32 (dd, J= 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 4H), 7.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H). 366 A
54 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.37-13.33 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.14-8.04 (m, 3H), 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.61-7.43 (m, 5H), 7.30 (d, J= 9.4 Hz, 1H). 365 A
55 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 9.20 (dd, J= 1.7, 5.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J= 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 1H). 383 A
56 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 9.19 (dd, J= 1.5, 4.9 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.72 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.83-7.73 (m, 4H), 7.65 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 365 A
57 ¹H NMR (400 MHz, (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.36 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.66-8.61 (m, 2H), 8.33 (dd, J= 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.60-7.39 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 432 A
58 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.00 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J= 0.9, 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.58-7.41 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H). 382 A
59 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.56 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.98-7.83 (m, 3H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 364 A
60 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.50 (s, 1H), 9.14-9.11 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00-7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 1H), 7.36-7.15 (m, 3H). 365 A
61 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.15 (dd, J= 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.08 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.54 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 3.90 (s, 3H). 422 A
62 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.22 (s, 1H), 12.73 (s, 1H), 9.12 (dd, J= 1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25-8.07 (m, 5H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H). 408 C
63 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.36 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 8.91 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.56 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 4.9 Hz, 1H). 434 A
64 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.56-13.50 (m, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.80-8.75 (m, 2H), 8.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.83-7.61 (m, 2H), 7.55 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H). 400 A
65 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.11 (s, 1H), 9.13 (dd, J= 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.23-8.08 (m, 6H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.69-7.46 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 4.19-4.09 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 6H). 449 D
66 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.12 (dd, J= 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24-8.00 (m, 6H), 7.79-7.47 (m, 5H), 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 4H), 1.24-1.11 (m, 1H). 489 D
67 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.10 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 9.12 (dd, J= 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32-8.00 (m, 6H), 7.78-7.47 (m, 5H), 7.32-7.27 (m, 3H), 4.30-4.23 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H). 475 D
68 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.88 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.18 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.58 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.69-7.47 (m, 3H), 7.22 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H). 365 B
69 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.91 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.54 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.80-7.53 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 365 B
70 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.87 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.69 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H) 366 B
71 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.88 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 8.91 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.64 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.52 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 4.9 Hz, 2H). 366 B
72 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.01 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 1.2, 5.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.75-7.31 (m, 4H), 7.13-7.01 (m, 2H). 383 B
73 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.87 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.02 (dd, J= 2.4, 11.0 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 3H). 383 B
74 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 4H), 7.53-7.35 (m, 7H), 7.25-7.16 (m, 5H). 362 B
75 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.88 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.31-7.16 (m, 5H). 364 B
76 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.88 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 9.23 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.69 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 1.4, 5.4 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H). 384 B
77 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.36-8.33 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.29-7.17 (m, 3H). 364 B
78 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.36 (s, 1H), 8.87-8.82 (m, 3H), 8.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.51 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 9.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). 422 A
79 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.86 (s, 1H), 9.13 (dd, J= 1.3, 4.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.19-7.96 (m, 5H), 7.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 4.9, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H). 433 A
80 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.08-8.00 (m, 3H), 7.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.53 (dd, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H). 363 B
81 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.15 (s, 1H), 9.12 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.19-8.09 (m, 3H), 8.04 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.56 (m, 4H), 7.48 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H). 400 A
82 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.08 (d, J =14.1 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H). 400 B
83 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.33 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.73 (d, J =7.3 Hz, 1H), 8.69-8.67 (m, 1H), 8.08-7.89 (m, 4H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.37 (ddd, J =1.0, 4.8, 7.4 Hz, 1H). 433 B
84 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.55 (s, 1H), 9.13 (dd, J =1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (d, J =29.4 Hz, 1H), 8.18-8.12 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.52 (dd, J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H). 400 A
85 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.10 (s, 1H), 9.13 (dd, J =1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 3H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 3.02 (s, 6H). 435 D
86 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.76 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J =1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J =8.8 Hz, 2H). 433 A
87 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.13 (d, J =6.9 Hz, 1H), 9.13-9.11 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48-8.40 (m, 1H), 8.19-8.11 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 4H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 2.82 (d, J =3.8 Hz, 3H). 421 D
88 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.79 (s, 1H), 9.15 (dd, J =1.9, 28.6 Hz, 2H), 8.80 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.63 (t, J =1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J =2.7, 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J =1.4, 5.5 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.55 (t, J =7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J =8.8 Hz, 1H). 433 A
89 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.83 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.19 (d, J =1.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J =2.5 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J =1.5, 5.6 Hz, 2H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.9 Hz, 1H). 434 A
90 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 11.53 (s, 1H), 9.11 (dd, J =1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 3H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.27 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.85 (d, J =1.5 Hz, 1H). 363 B
91 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.12 (dd, J =1.4, 4.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 3H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.51 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 6H), 3.93 (s, 3H). 378 A
92 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.67-8.61 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 3H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.69-7.23 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H). 381 A
93 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.38 (s, 1H), 9.13 (dd, J =1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 4H), 7.96 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.53 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 2.44 (s, 3H). 446 E
94 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.89 (s, 1H), 9.63 (dd, J =1.2, 2.6 Hz, 1H), 9.18 (dd, J =1.3, 5.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.07 (dd, J =1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.73 (td, J =1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J =1.6, 6.9 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 5H). 364 B
95 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.15 (s, 1H), 9.14 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.75 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 8.05 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J =1.4, 5.6 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H). 400 A
96 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.04 (s, 1H), 9.14 (d, J =1.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.75 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 8.06 (t, J =1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J =1.4, 5.6 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.66-7.24 (m, 6H), 7.07 (t, J =8.6 Hz, 1H). 382 A
97 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 7.12-7.07 (m, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 1.82 (d, J =8.3 Hz, 4H), 1.72 (d, J =12.3 Hz, 1H), 1.46-1.18 (m, 5H). 368 B
98 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (ddd, J =1.0, 1.8, 4.9 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 3H), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.78 (d, J =10.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 4H). 431 A
99 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.14 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.30-9.19 (m, 3H), 8.67 (t, J =1.7 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.84-7.72 (m, 3H), 7.61-7.41 (m, 2H). 402 A
100 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.33 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.23 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J =4.9 Hz, 2H), 8.61 (td, J =2.1, 8.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J =2.3, 8.8 Hz, 1H), 8.06-7.73 (m, 4H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.39 (t, J =5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J =8.8 Hz, 1H). 433 B
101 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.12 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.19-8.05 (m, 4H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.51 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.16 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H). 378 A
102 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.13 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.05 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.67 (m, 3H), 7.64 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H). 416 A
103 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.84 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.22 (dd, J =1.5, 4.9 Hz, 1H), 9.09 (d, J =40.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (dd, J =1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.22-7.95 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.59 (t, J =7.9 Hz, 1H). 435 A
104 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.56 (s, 1H), 9.13 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20-8.06 (m, 4H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.77-7.64 (m, 3H), 7.51 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H). 450 A
105 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.13 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19-8.09 (m, 3H), 8.04 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H). 378 A
106 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.13 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20-8.07 (m, 5H), 7.85-7.69 (m, 4H), 7.53 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 3.25 (s, 3H). 442 A
107 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.14 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.21-8.10 (m, 3H), 8.03 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.55 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.33 (dd, J= 9.0, 2.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H). 420 A
108 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.21 (dd, J =1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.64 (t, J =1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J =1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =4.9, 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J =8.1 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.86 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). 396 A
109 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.19 (s, 1H), 9.14 (d, J =1.1 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (dd, J =1.4, 5.6 Hz, 1H), 7.75-7.47 (m, 4H), 7.32-7.19 (m, 4H). 448 A
111 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.15 (dd, J =1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.07 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J =1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J =4.9, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 5.22-5.12 (m, 1H), 1.36 (d, J =6.3 Hz, 6H). 450 A
112 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.33 (d, J =4.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.06-7.68 (m, 10H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H). 455 B
113 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.00-7.76 (m, 3H), 7.73 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.15 (d, J =9.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J =11.4 Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (dt, J =3.0, 11.6 Hz, 2H), 1.90-1.71 (m, 4H). 453 B
114 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.13 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 3H), 8.02 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.39 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 2.36 (d, J= 2.1 Hz, 3H). 396 A
115 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 9.12 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20-8.06 (m, 4H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 5H). 398 A
116 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.52 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (d, J =4.9 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 8.09 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J =8.8 Hz, 2H). 400 A
117 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.56 (d, J =26.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J =1.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79-8.69 (m, 2H), 8.18 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J =1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.79-7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.26 (td, J =2.5, 9.8 Hz, 2H). 400 A
118 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 10.16 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.72-8.64 (m, 2H), 8.03 (dt, J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.76 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.52 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H). 449 A
119 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.54 (s, 1H), 8.76-8.60 (m, 3H), 8.06 (d, J =8.4 Hz, 3H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.70 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H). 399 A
120 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.36 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.22 (dd, J =1.7, 5.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J =7.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J =1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.55 (t, J =7.9 Hz, 1H). 485 A
121 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ d 10.28 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.23-9.18 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (dd, J =1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J =7.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). 414 A
122 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.68 (s, 1H), 9.28 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.53 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 3H), 7.57 (d, J =8.0 Hz, 1H). 19F-NMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ -58.97. 481 F
123 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.94 (s, 1H), 11.19 (br, 1H), 9.39-9.38 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J =8.4 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.81 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H). 356 F
124 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.98-7.70 (m, 4H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.46-7.24 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H ), 5.97-5.82 (m, 1H), 3.79-3.33 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H ), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.06-1.78 (m, 4H), 1.44-1.23 (m, 1H) 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -58.78. 438 F
125 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.19 (br, 1H), 8.53 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.00-7.76 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -58.81. 439 F
126 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.84-8.80 (m, 3H), 8.32 (d, J =9.3 Hz, 2H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H). 400 A
150 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.91 (s, 1H), 8.02 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.85-7.69 (m, 1H), 7.68-7.21 (m, 4H), 7.13-6.84 (m, 6H), 3.13-3.08 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). 402 B
151 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.94 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.66-7.24 (m, 5H), 7.12-7.00 (m, 1H), 6.84 (d, J =8.9 Hz, 1H), 3.17-2.95 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). 403 B
152 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02-7.65 (m, 3H), 7.55-7.31 (m, 3H), 7.10-6.91 (m, 5H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). 452 B
153 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.32-13.24 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52-8.43 (m, 1H), 8.05-7.69 (m, 4H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.86 (d, J =9.0 Hz, 1H), 3.19-3.03 (m, 4H), 2.82-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). 453 B
154 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.33 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.07-7.68 (m, 3H), 7.65 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 3.81-3.73 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). 530 B
155 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.98 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.52 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.68-7.47 (m, 4H), 7.47-7.15 (m, 5H), 7.11-6.95 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). 480 B
156 ¹H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.16 (s, 1H), 8.94-8.86 (m, 2H), 8.10 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.71-7.51 (m, 3H), 7.46 (t, J =8.0 Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 5H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.09-2.96 (m, 4H), 2.73-2.54 (m, 4H), 2.40 (s, 3H). 462 A
157 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.49 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.22 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.68 (dd, J =1.5, 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.54-7.37 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 2H), 2.61 – 2.54 (m, 2H), 1.66 – 1.58 (m, 2H). 356 A
158 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.61 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.23 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 8.57 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 7.78 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H). 374 A
159 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.47 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.16-9.11 (m, 3H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H). 356 A
160 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.60 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.21-9.10 (m, 3H), 7.85-7.73 (m, 4H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.29 (dd, J =2.5, 9.8 Hz, 1H), 6.99 (td, J =2.5, 9.4 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H). 374 A
161 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.76 (s, 1H), 9.18 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.63 (dd, J =1.5, 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.80 (dd, J =2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63- 7.45 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 3.05-2.91 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). 462 A
162 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.05-12.69 (m, 1H), 9.17 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.12-8.04 (m, 3H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.37 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.03 (t, J =9.5 Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). 480 A
163 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.84 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.69 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.74-7.43 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H). 354 B
164 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.85 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.68 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J =1.4, 2.9 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.75-7.45 (m, 6H), 7.25-7.16 (m, 2H). 370 B
165 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.69-7.45 (m, 3H), 7.32-7.14 (m, 6H). 353 B
166 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.16 (d, J =1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.68-7.47 (m, 4H), 7.43 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H). 369 B
167 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.87 (s, 1H), 9.18 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.71-8.60 (m, 2H), 8.48 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.12-8.03 (m, 3H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.31-7.14 (m, 5H), 2.72 (s, 6H). 407 A
168 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.38 (s, 1H), 9.17 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.63 (dd, J =1.5, 2.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.15 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.47-2.39 (m, 6H) 451 B
169 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.07 (s, 1H), 9.17 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.18-7.04 (m, 2H), 4.38 (t, J =5.4 Hz, 2H), 2.99-2.57 (m, 10H), 2.40-2.28 (m, 3H). 506 B
170 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.65 (s, 1H), 9.13-9.07 (m, 3H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.64 (t, J =8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 5H), 2.67 (s, 6H). 407 A
171 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.87 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.60 (t, J =1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H). 355 B
172 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 11.78 (s, 1H), 9.15 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 3H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J =8.6 Hz, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 4H). 477 B
173 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.85 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.27 (d, J =1.9 Hz, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.67 (t, J =1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.71-7.45 (m, 3H), 7.21 (s, 2H). 371 B
174 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.16 (s, 1H), 9.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 8.49 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.14-8.00 (m, 3H), 7.92-7.79 (m, 2H), 7.71 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 4.22 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.23 (s, 6H). 519 B
175 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.18 (s, 1H), 9.18 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.49 (d, J =2.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.92-7.81 (m, 3H), 7.72 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J =1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 4.24 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.47-2.19 (m, 8H), 2.09 (s, 3H). 574 B
176 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.29 (d, J =6.6 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.22 (dd, J =1.6, 4.9 Hz, 1H), 9.04-8.98 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.36-8.26 (m, 1H), 8.06-7.67 (m, 4H), 7.52 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 4H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). 532 A
177 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 12.72 (s, 1H), 9.30-9.17 (m, 4H), 8.31-8.22 (m, 1H), 8.08-7.77 (m, 5H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.74-1.49 (m, 6H), 1.38-1.09 (m, 2H). 547 B
178 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.07 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.30 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 9.22 (dd, J= 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.87-7.63 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 5H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H). 547 B
179 ¹H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆) δ 13.63-13.50 (m, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.36-9.29 (m, 2H), 9.23 (dd, J= 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 8.08-7.70 (m, 4H), 7.63-7.49 (m, 2H), 4.53-4.36 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.81 (s, 6H). 521 B
200 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.01 (s, 1H), 9.00 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.67 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J= 9.6 Hz, 1H). 366 A
201 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 9.00 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 9.4 Hz, 1H). 384 A
202 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.42 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.05 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.40 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.39 (d, J=9.6 Hz, 1H). 434 A
203 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 9.13 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 3H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.19 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H). 378 A
204 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 4H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). 378 A
205 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.20 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H). 409 A
206 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 9.21-9.17 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.34 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 2H). 409 A
207 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.86 (s, 1H), 9.00 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.02 (s, 2H), 6.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H). 379 A
208 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 9.08 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.92-6.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H). 394 A
209 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 2H). 380 A
210 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.85 (s, 1H), 9.14 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 4H), 7.51 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.00 (s, 3H). 394 A
211 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.11 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.55 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.25 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 4.8 Hz, 2H). 380 A
212 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.71-7.58 (m, 5H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 8H). 402 A
213 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 3H), 8.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.16 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 2H). 365 A
214 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.16 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 2H). 371 A
215 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 4H), 7.17 (s, 3H), 7.03 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.12 (s, 4H). 371 A
216 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 3H), 8.02 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 2H). 365 A
217 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.45 (s, 1H), 9.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15-7.99 (m, 4H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.47-7.19 (m, 5H), 6.96-6.70 (m, 2H), 2.93 (s, 6H). 407 A
218 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.54 (bs, 1H), 9.13 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 4H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H). 443 A
219 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.44 (bs, 1H), 9.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 4H), 8.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H). 365 A
220 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.70 (s, 1H), 9.12 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 4H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 3.90 (s, 3H). 423 A
221 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.71 (s, 1H), 9.12 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34-8.12 (m, 5H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.54 (t, d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H). 409 A
222 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.74 (s, 1H), 9.11 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 6H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.04 (bs, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). 470 A
223 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.73 (s, 1H), 9.11 (dd, J= 1.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 394 A
224 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.52 (s, 1H), 9.11 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 4.8, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H). 380 A
225 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (dd, J= 4.8, 1.2Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (bs, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H). 432 A
226 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.10 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 9.12 (dd, J= 4.8, 1.2Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 4H). 398 A
227 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16-8.11 (m, 5H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H). 409 A
228 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (d, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.19 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H). 379 A
229 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.38 (s, 1H), 9.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.27-7.16 (m, 4H), 6.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.32 (s, 2H). 469 A
230 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.18 (s, 1H), 9.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 4H), 7.73-7.47 (m, 5H), 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H). 448 A
231 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (dd, J= 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 5H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.61 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H). 389 A
232 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 4H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H). 449 A
234 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.98 (s, 1H), 9.12 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 4H), 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H). 433 A
235 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.01 (s, 1H), 9.12 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 5H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H). 433 A
238 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.70-8.64 (m, 2H), 8.33 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 2H),  7.88-7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 433 A
242 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H),8.09-7.83 (m, 5H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H). 434 A
243 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.06 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.79-8.23 (m, 3H), 8.51 (s, 1H), 8.04-7.86 (m, 4H), 7.56 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 5.8 Hz, 1H). 434 A
244 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.07 (s, 1H), 13.63 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 6.4, 4.8 Hz, 1H), 434 A
247 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.24 (bs, 1H), 9.36 (s, 2H), 8.90 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 8.8 Hz, 1H). 384 A
249 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). 378 A
250 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.13 (s, 1H), 9.16-9.10 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H). 432 A
251 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.33 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.08 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H). 449 A
252 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.08-7.72 (m, 8H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.01 (dd, J= 2.8, 8.0 Hz, 1H). 449 A
253 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.33 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07-7.86 (m, 5H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H). 449 A
254 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.17-9.02 (m, 3H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.56 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H). 434 A
255 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 4H). 365 A
256 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.36 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.71 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.08-7.93 (m, 3H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 3H),7.35 (d, J= 9.6 Hz, 1H). 433 A
257 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.91 (s, 1H), 9.94 (s, 1H),9.31 (s, 1H), 8.96 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49-8.39 (m, 2H), 7.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 6.6 Hz, 2H). 366 A
258 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 16.0, 8.0 Hz, 1H), 8.00-7.91 (m, 3H), 7.81 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.14 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H). 451 A
259 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 16.0, 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H). 383 A
260 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.30 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.68 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 8.11 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.95-7.78 (m, 5H), 7.56-7.52 (m, 2H). 451 A
261 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.62 (bs, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.14 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.18-8.13 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H). 433 B
262 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.55 (s, 1H), 9.14 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H). 433 B
263 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.43 (bs, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.18 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 8.06-7.87 (m, 2H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.19 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H). 433 B
264 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.34 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 3H), 7.85-7.71 (m, 4H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H). 450 B
265 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 3H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.20-7.19 (m, 2H). 382 B
266 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H). 432 B
267 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 9.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.09 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 5H). 432 B
268 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.21 (d, J=5.2 Hz, 2H). 432 B
269 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.17 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 13.2, 2.0 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H). 382 B
270 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.91 (s, 1H), 9.17 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.30 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.12 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 14.4, 2.0 Hz, 1H). 382 B
271 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.89 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 2H). 365 B
272 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 7H). 430 B
273 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.91 (bs, 1H), 9.43 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.08 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (bs, 2H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.97 (s, 3H). 422 B
274 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.02 (bs, 1H), 9.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (bs, 2H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 2H). 408 B
275 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11-8.00 (m, 4H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 6H), 4.06 (s, 3H). 394 B
276 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.89 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H). 365 B
277 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.91 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.22 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.59 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H). 366 B
278 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.26 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 4H), 4.06 (s, 3H). 462 B
279 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.38 (d, J= 46.8 Hz, 1H), 9.11 (dd, J= 4.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 3H), 7.98 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.43-7.17 (m, 5H), 6.67-6.48 (m, 2H), 5.61-5.34 (m, 1H), 2.72 (d, J= 4.4 Hz, 3H). 393 A
280 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.45 (d, J= 55.6 Hz, 1H), 9.11 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 3H), 7.98 (d,  J= 15.6 Hz, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.33-7.17 (m, 8H), 6.93-6.65 (m, 2H), 4.58 (d, J= 20.4 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 26 Hz, 3H) 483 A
281 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.44 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.64-8.48 (m, 3H), 8.33 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 3H), 7.72 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 2H), 7.00 (t, J= 8.8 Hz, 1H). 383 A
282 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.32 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 3H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 399 A
283 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H). 400 A
284 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.64-8.63 (m, 1H), 8.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 3H), 7.71-7.39 (m, 4H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 2H). 430 A
285 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.67 (s, 2H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.76-7.21 (m, 6H), 7.09-7.02 (m, 1H). 431 A
286 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.18 (s, 1H), 9.213 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H). 384 A
287 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.22 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.54-7.22 (m, 4H), 7.05 (t, J= 7.6 Hz, 1H). 432 A
288 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.71 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 10.23 (d,  J= 4.4 Hz, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.21 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.72 (m, 3H), 7.56-7.39 (m, 2H), 7.12 (d,  J= 87.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.60 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 2.74 (t, J= 5.2 Hz, 2H). 495 A
289 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.39 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 1H). 434 A
290 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.19 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.21 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.4, 4.8 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.03 (t, J= 9.8 Hz, 1H). 384 A
291 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.21 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H). 400 A
292 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.39 (d, J= 52.8 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.30-9.21 (m, 3H), 8.71-8.67 (m, 1H), 8.31 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.95-7.75 (m, 3H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.05 (m, 2H). 402 A
293 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.28 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.21 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H). 402 A
294 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.23 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.57 (t, J= 7.6 Hz, 1H). 468 A
295 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.22 (dd,  J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.71 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H). 450 A
296 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.00 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 16.4, 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H). 434 A
297 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.17 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.21 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 8.88 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 17.6, 7.6 Hz, 2H), 7.56 (dd, J= 15.6, 7.6 Hz, 2H). 402 A
298 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 5.6 Hz, 1H). 401 A
299 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.74 (d,  J= 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.37 (m, 3H), 7.19-7.02 (m, 1H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). 395 A
300 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7.77-7.22 (m, 6H), 7.07 (s, 1H). 431 A
301 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.56 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.79-8.66 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.81-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J= 6.0 Hz, 1H). 400 A
302 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.35 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66-8.62 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05-7.90 (m, 3H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 6.8, 5.6 Hz, 1H). 433 A
303 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.79-8.69 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.53 (m, 3H). 406 A
304 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.33 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.77 (m, 4H), 7.56-7.51 (m, 2H). 439 A
305 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (dd, J= 9.2, 4.2 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 3H), 7.95-7.71 (m, 4H), 7.51 (dd, J= 18.0, 10.0 Hz, 2H), 7.31-7.17 (m, 4H). 449 B
306 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.67 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.85 (m, 4H), 7.76 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.6, 5.6 Hz, 1H). 434 B
307 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.55 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.12 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 9.05 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.06-7.80 (m, 4H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H). 434 B
308 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.08 (d, J=18 Hz, 1H), 9.12 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.67 (m, 3H), 7.63-7.46 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 4H). 442 A
309 1H NMR (400 MHz,  DMSO- d 6) δ 13.10 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.22 (d, J =1.2 Hz, 1H), 9.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J =5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.65-7.41 (m, 3H), 7.22-7.04 (m, 2H). 432 A
310 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.86 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.22 (dd, J =11.2, 1.2 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.89 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J =5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (dd, J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J =7.8 Hz, 1H) 435 A
311 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.15 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). 476 B
312 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.32 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05-7.73 (m, 6H), 7.54 (t, J =7.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.19 (s, 6H). 490 F
313 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.68-8.65 (m, 2H), 8.02 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.73 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.36 (dd, J =6.4, 4.4 Hz, 1H). 401 A
314 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03-7.72 (m, 5H), 7.55 (t, J =7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J =8.8 Hz, 1H). 380 B
315 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.08-7.65 (m, 6H), 7.55 (t, J =7.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J =8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 2H) 379 B
316 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.30 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07-7.72 (m, 4H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.15 (t, J =9.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J =12.0 Hz, 2H), 2.99-2.86 (m, 3H), 1.87 (d, J =11.2 Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 539 B
317 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.15 (d, J =9.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J =11.6 Hz, 2H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.66 (t, J =11.2 Hz, 2H), 1.80-1.61 (m, 4H). 439 F
320 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.73-7.58 (m, 7H), 7.47-7.20 (m, 6H). 430 B
321 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 5H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 5H), 3.90 (s, 3H). 420 B
322 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66-7.49 (m, 6H), 7.44 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.38-7.18 (m, 8H). 380 B
323 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.01 (s, 1H), 9.12 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.57 (t, J =3.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.75 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H). 383 A
324 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.12 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.68 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H). 399 A
325 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.12 (d, J =1.2 Hz,1H), 8.66 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (d, J =0.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.78-7.52 (m, 4H), 7.39 (dd, J =6.4, 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.8 Hz, 1H). 449 A
326 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.30 (s, 1H), 9.23 (d, J =1.2 Hz, 1H), 9.20 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J =5.2 Hz,1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J =5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J =8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.58 (dd, J =16.0, 7.6 Hz, 2H). 434 A
327 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 (s, 1H), 9.23 (d, J =1.2 Hz, 1H), 9.20 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J =5.2 Hz,1H), 8.62 (t, J =1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J =5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H). 450 A
328 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.69 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.97 (dd, J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J =6.0 Hz, 1H). 434 A
329 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.75-8.56 (m, 3H), 8.04-7.52 (m, 6H), 7.38-7.14 (m, 2H). 432 A
330 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.15 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.04 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J =5.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H). 384 A
331 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.44 (d, J =16.4 Hz, 1H), 9.12 (dd, J =4.4, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17-8.08 (m, 4H), 7.91-7.49 (m, 4H), 7.35-7.14 (m, 4H). 431 A
332 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.15 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.26 (d, J =2.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.49 (t, J =8.0 Hz, 1H). 407 A
333 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (dd, J =16.0, 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J =7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.72-7.52 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H). 450 A
334 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.88 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.99 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J =8.0 Hz, 1H). 452 A
335 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.03 (s, 1H), 9.12 (dd, J =4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.21 (m, 6H), 7.07-7.02 (m, 1H). 430 A
336 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.45 (d, J =16.8 Hz, 1H), 10.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 9.13 (d, J =0.8 Hz, 1H), 8.67-8.57 (m, 3H), 8.38 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.97-7.54 (m, 5H), 7.39 (dd, J =6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.33-7.16 (m, 1H). 432 A
實驗實例 1 ： 抗血栓物質之功效測試 ( 氯化鐵誘發之頸動脈血栓模型 ) 1. 實驗材料及設備異氟醚(Hana Pharm，目錄號9008)、氯化鐵(III) (Sigma-Aldrich，目錄號157740)、二甲亞碸(Sigma-Aldrich，目錄號D5879)、聚(乙二醇)、平均Mn為400之聚乙二醇400 (PEG400，Sigma-Aldrich，目錄號202398)、羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD，TCI，目錄號H0979) 2. 實驗動物實驗動物採用8週齡雄性SD大鼠(ORIENT BIO.)，馴化兩週，獲取時確認動物數目，進行一般症狀觀察及體重量測，且保存動物供應商提供之檢驗報告作為基本測試資料。在隔離及適應時段期間一天一次觀測所有動物之一般症狀。大鼠在無菌條件下飼養於聚碳酸酯飼養籠中，溫度(22±3℃)，相對濕度為30-70%，通風頻率為10至15次/小時且晝夜循環12小時(光照度為150至300勒克司(Lux))。每週更換一次飼養籠且每週至少更換兩次飲用水。用飼餵器不限量餵食動物實驗室級固體食物(Teklad Certified Irradiated Global 18% Protein Rodent Diet 2918C, Envigo RMS, Inc., U.S.A.)。
最終檢驗之後，根據定等級體重量測結果分成各組，以確保各組之平均體重儘可能均勻分佈，且將分開後剩餘的動物排除在研究之外且藉由吸入二氧化碳(CO 2)氣體實施安樂死。
3. 實驗程序3-1. 製備對照物質及測試物質 將對照物質1 (利伐沙班(Rivaroxaban))、對照物質2 (依度沙班(Edoxaban))及測試物質稱量出所需量，添加所需溶液之5%之量的DMSO，隨後音波處理2分鐘以確認物質溶解。此後，添加50%之量的PEG400，且所得混合物經音波處理2分鐘。向其中添加45%之量的20%含HP-β-CD蒸餾水溶液且藉由音波處理2分鐘完全溶解。製備測試物質且在即將投與測試動物之前使用。
3-2. 製備誘導物質(50% FeCl₃溶液) 稱取所需量之誘導物質，且添加注射用水且渦旋。此後添加注射用水以製備所需液體量。
3-3. 測試物質投與 藉由將投與量設定為10 mL/kg且將經口投與探頭與拋棄式注射器連接，在誘導血栓前2小時經口投與測試物質。藉由將投與量設定為10 mL/kg且將經口投與探頭與拋棄式注射器連接，在誘導血栓形成前25分鐘經口投與對照物質。正常對照組及陰性對照組經口服用等量賦形劑(5% DMSO、50% PEG400、45% (含20% HP-β-CD之蒸餾水溶液))。
3-4. 血栓誘發及血管重量量測 用異氟醚麻醉測試動物且暴露頸動脈。將浸泡於50% FeCl 3中之Whatman No.1濾紙(4.2 mm 2)置放於頸動脈上10分鐘。在10分鐘之後移除紙，用PBS洗滌殘留在血管中之FeCl 3，且使血管靜置20分鐘且分離。G1組同樣用浸泡於PBS中之Whatman No.1濾紙(4.2 mm 2)處理。移除Whatman No.1濾紙20分鐘之後，用4-0結紮絲線將血管兩端綁在一起，且分離血管。此時，血管長度與結紮線長度相同。移除結紮線，接著用Kimwipes輕觸血管兩端以移除血管內之血液，且量測重量。隨後，拍攝影像且使用Image J程式來量測長度。
3-5. 測試結束 量測血管重量及血管長度且進行攝影，且終止測試。藉由如下使用指標值(血管重量( mg)/血管長度(mm))計算抑制率(%)來表示測試結果。
抑制率(%)=[(誘導對照平均指標值-正常對照平均指標值)-(測試組平均指標值-正常對照平均指標值)]/(誘導對照平均指標值-正常對照平均指標值)×100
各實例化合物處理組之測試結果(抑制率%)展示於圖1至圖6，且各圖中投與之例示性化合物展示於下表3中。 [表3]
圖 化合物編號 圖 化合物編號
1 20，24 4 23，58，45
2 25，1 5 21
3 27，28 6 52，223
實驗實例 2 ： Lact C2 分析 ( 量測磷脂醯絲胺酸外部化混雜酶功能 ) 1. 材料及設備離子黴素(Alomonelab，目錄號I-700)、DAPI (Sigma-Aldrich，目錄號D8417)、多聚甲醛(Biosesang，目錄號P2031)、Lionheart FX自動式螢光顯微鏡(BioTek)、Gen5™軟體程式(BioTek)及Image J分析軟體程式。
2. 細胞培養表現人類ANO6 (變型5；GenBank寄存編號NP_001191732.1)之費舍爾大鼠甲狀腺(Fisher rat thyroid，FRT)細胞在37℃，5% CO 2條件下在補充有10%胎牛血清、2 mM L-549麩醯胺酸、100單位/mL青黴素及100 μg/mL鏈黴素之DMEM/Ham's F-12 (1:1)培養基中培養。
3. 測試方法在96孔微量培養盤中培養表現人ANO6 (變型5)之費舍爾大鼠甲狀腺(FRT)細胞(2×10 4個細胞/孔)24小時。在培育之後，用溶解於DMSO至1 v/v%之化合物處理細胞，各孔中之各濃度為50 nM、100 nM及1 μM且反應時間為10分鐘。其後，各孔用離子黴素處理至10 μM之最終濃度，使其反應10分鐘，且接著用200 μL PBS洗滌。洗滌之後，各孔用50 μL混合於DMEM培養基中之Lactadherin-C2 (Lact-C2)-GFP處理，最終濃度為500 nM，以染色磷脂醯絲胺酸，且在37℃下培養10分鐘。在反應完成之後，用200 μL PBS洗滌細胞，且在室溫下用4%多聚甲醛固定5分鐘。為進行形態分析，添加DAPI溶液，且培育細胞15分鐘，隨後用PBS洗滌。使用自動式螢光顯微鏡量測與細胞表面上之磷脂醯絲胺酸結合的Lact-C2-GFP之螢光強度。為了對Lact-C2-GFP之螢光強度進行定量分析，使用BioTek Gen5 TM軟體及Image J分析軟體程式。
經由以下分析方法計算化合物之磷脂醯絲胺酸外部化抑制活性(%)。特定言之，自所量測之Lact-C2-GFP螢光值減去背景螢光值，且計算同一列中之離子黴素非處理組及離子黴素處理組之螢光值，其中各測試組位於96孔微量培養盤中。為了計算化合物之抑制活性(%)，藉由將化合物及離子黴素非處理組設定為100%抑制活性且將僅離子黴素處理組設定為0%抑制活性來計算相對抑制活性。為得到結果，重複進行三次測試，且根據以下範圍對結果之平均值進行分類且展示於下表4中(A：＞60%之抑制，B：30至60%之抑制，N/A：無測試)。 [表4]
化合物編號 1 µM 之抑制 % 100 nM 之抑制 % 50 nM 之抑制 %
1 A A B
2 A A N/A
3 A A A
4 A A B
6 A A N/A
7 A A A
8 A A A
9 A A A
10 A A A
11 A B N/A
12 A A A
13 A A A
14 A A A
15 A A A
17 A A A
18 A A A
19 A A B
20 A A A
21 A A A
22 A A A
23 A A A
24 A A A
25 A A A
26 A A A
27 A A A
28 N/A A A
29 N/A A A
30 N/A B B
31 N/A A B
32 N/A B B
33 N/A B B
43 N/A A A
44 N/A A A
45 N/A A A
51 N/A A B
52 N/A A A
53 N/A B B
55 N/A A A
56 N/A A B
57 N/A A A
58 N/A A A
59 N/A A A
61 N/A A A
63 N/A A A
64 N/A B B
68 N/A A A
69 N/A B N/A
72 N/A A A
76 N/A A B
78 A N/A N/A
79 N/A N/A A
81 N/A N/A A
82 N/A N/A A
83 N/A N/A A
84 A N/A N/A
86 A N/A N/A
88 A N/A A
89 A N/A B
92 A N/A A
93 A N/A B
94 A N/A N/A
95 A N/A A
96 A N/A A
97 A N/A N/A
98 A N/A A
99 A N/A B
100 A N/A A
101 A N/A A
102 A N/A A
103 A N/A N/A
104 A N/A A
105 A N/A A
107 A N/A B
108 B N/A N/A
109 A N/A A
111 A N/A B
114 A N/A B
115 A N/A N/A
117 A N/A N/A
118 A N/A A
119 A N/A B
120 A N/A A
163 A N/A N/A
164 A N/A B
165 A N/A B
166 A N/A A
171 B N/A N/A
174 B N/A N/A
175 A N/A N/A
176 B N/A N/A
203 A N/A B
204 A N/A N/A
207 A N/A N/A
208 A N/A N/A
210 B N/A N/A
217 A N/A B
218 N/A N/A B
219 A N/A N/A
222 A N/A A
223 A N/A A
225 N/A N/A A
226 N/A N/A A
227 A N/A A
229 A N/A N/A
230 A N/A A
231 A N/A N/A
232 A N/A A
234 A N/A B
235 A N/A B
238 A N/A A
242 A N/A A
243 A N/A B
244 A N/A B
247 B N/A N/A
251 A N/A N/A
252 A N/A A
253 A N/A A
254 A N/A A
255 A N/A N/A
256 A N/A N/A
257 B N/A N/A
258 A N/A A
259 A N/A B
260 A N/A B
261 A N/A B
262 N/A N/A A
263 B N/A N/A
264 N/A N/A A
265 N/A N/A A
269 A N/A B
270 N/A N/A A
271 B N/A N/A
272 A N/A N/A
275 A N/A N/A
276 N/A N/A A
277 N/A N/A A
278 N/A N/A A
279 B N/A N/A
280 A N/A B
281 A N/A A
282 A N/A B
283 A N/A A
284 A N/A A
285 A N/A A
286 A N/A N/A
287 B N/A N/A
289 B N/A N/A
290 B N/A N/A
292 B N/A N/A
294 A N/A B
295 A N/A B
296 B N/A N/A
297 A N/A A
298 A N/A B
299 A N/A N/A
300 A N/A B
301 A N/A N/A
302 A N/A A
303 A N/A N/A
304 A N/A B
305 A N/A B
306 B N/A N/A
307 B N/A N/A
308 A N/A A
314 A N/A A
315 A N/A N/A
322 A N/A N/A
圖1為顯示根據實驗實例1之化合物20及24處理組之抑制率的圖式。 圖2為顯示根據實驗實例1之化合物25及1處理組之抑制率的圖式。 圖3為顯示根據實驗實例1之化合物27及28處理組之抑制率的圖式。 圖4為顯示根據實驗實例1之化合物23、58及45處理組之抑制率的圖式。 圖5為顯示根據實驗實例1之化合物21處理組之抑制率的圖式。 圖6為顯示根據實驗實例1之化合物52及223處理組之抑制率的圖式。

Claims (13)

  1. 一種由以下化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式1] 在以上化學式1中， 環X為5-6員雜芳基、5-6員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中該5-6員雜芳基、5-6員雜環烷基或5-6員雜環烯基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-苯甲基、-C 1 - 6鹵烷基、-(CH 2)n-R e、-O-(CH 2)n-R e或-鹵基取代； Y 1至Y 4各自獨立地為CR Y或N； R Y為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-(CH 2)n-R e、-O-(CH 2)n-R e、-S(=O) 2-C 1 - 6烷基、-鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； 環A及環B各自獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基為單環或多環，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-(CH 2)n-R e、-O-(CH 2)n-R e、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中該5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； L為-CH 2-、-NR L-、-C≡C-NR L、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NR L-、-NR LC(=O)-、-S-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-NR L-或-NR L-S(=O) 2-； R L為-H或-C 1 - 6烷基； Z為-H、-C 1 - 6烷基、-CN、-C 2炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該-C 2炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-(CH 2)n-R e、-O-(CH 2)n-R e、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中該5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； R a及R b各自獨立地為-H、-C 1 - 6烷基或-苯甲基； R c為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-(CH 2)n-R e、-苯甲基或雜環烷基，其中該雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； R d為-H、-OH、-O-C 1 - 6烷基、-NH 2、-NH-C 1 - 6烷基、-N(C 1 - 6烷基)(C 1 - 6烷基)、-NH-C 3 - 6環烷基或-NH-芳基； R e為-C 1 - 6胺烷基、-NH 2、-NH-C 1 - 6烷基、-N(C 1 - 6烷基)(C 1 - 6烷基)、雜芳基、雜環烷基或雜環烯基，其中該雜芳基、雜環烷基或雜環烯基為單環或多環，且該雜芳基、雜環烷基或雜環烯基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代；及 n為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中 由化學式1表示之化合物為由以下化學式1-1表示之化合物； [化學式1-1] 在以上化學式1-1中， X 1為CR 1R 2、NR 3、O或S； X 2為CR 4或N； R 1至R 4各自獨立地為-H或-C 1 - 6烷基； Y 1至Y 4各自獨立地為CR Y或N； R Y為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-S(=O) 2-C 1 - 6烷基、-鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； 環A及環B各自獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基為單環或多環，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺基烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中該5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； L為-CH 2-、-NR L-、-C≡C-NR L、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NR L-、-NR L-C(=O)-、-S-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-NR L-或-NR L-S(=O) 2-； R L為-H或-C 1 - 6烷基； Z為-H、-CN、-C 2炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該-C 2炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6胺烷基、-C 1 - 6羥烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-O-(CH 2)n-R e-、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中該5-6員雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； R a及R b各自獨立地為-H、-C 1 - 6烷基或-苯甲基； R c為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-(CH 2)n-R e、-苯甲基或雜環烷基，其中該雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代； R d為-H、-OH、-O-C 1 - 6烷基、-NH 2、-NH-C 1 - 6烷基、-N(C 1 - 6烷基)(C 1 - 6烷基)、-NH-C 3 - 6環烷基或-NH-芳基； R e為-NH 2、-NH-C 1 - 6烷基、-N(C 1 - 6烷基)(C 1 - 6烷基)、雜芳基、雜環烷基或雜環烯基，其中該雜芳基、雜環烷基或雜環烯基環之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代；及 n為0、1、2、3或4。
  3. 如請求項2之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 1為NR 3或O； X 2為CR 4或N； R 3及R 4各自獨立地為-H或-C 1 - 6烷基； Y 1及Y 4各自獨立地為CR Y； Y 2及Y 3各自獨立地為CR Y或N，其中當環X 1為S時，Y 2及Y 3中之一者為N，當環X 1為O且X 2為CR 4時，Y 2及Y 3中之一者為N； R Y為-H、-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-C(=O)-R d、-S(=O) 2-C 1 - 6烷基、-鹵基或5-6員雜芳基，其中該5至6員雜芳基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代。
  4. 如請求項2之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為苯基、5-6員雜芳基或5-6員環烷基，其中該苯基、5-6員雜芳基或5-6員環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6鹵烷基、-NO 2、-NR aR b、-OR c、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中該5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代。
  5. 如請求項2之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為-NR L-、-C≡C-NR L、-O-或-S(=O) 2-；及 R L為-H或-C 1 - 6烷基。
  6. 如請求項2之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基，其中該苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-NO 2、-NR aR b、-OR c或-鹵基取代。
  7. 如請求項2之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Z為-CN、苯基、5-6員雜芳基、5-6員環烷基或5-6員雜環烷基，其中該苯基、5-6員雜芳基、5-6員環烷基或5-6員雜環烷基環中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基、-C 1 - 6鹵烷基、-CN、-OR c、-C(=O)-R d、-(CH 2)n-R e、-鹵基或5-6員雜環烷基取代，其中該5-6員雜環烷基中之至少一個H可經-C 1 - 6烷基取代，其中當該環B為苯基、6員雜芳基或6員雜環烷基時，Z連接至相對於L之對位。
  8. 如請求項1之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中 由以上化學式1表示之化合物係選自由以下化合物組成之群： 1 6-苯基- N-{3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嗒𠯤-3-胺   2 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺   3 N-[3-(6-三級丁基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺   4 N-[3-(6-溴-5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺   5 5,6-二氯-2-{3-[(4-苯基哌𠯤-1-基)甲基]苯基}-1 H-苯并[ d]咪唑   6 6-苯基- N-{3-[6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嗒𠯤-3-胺   7 N-[3-(5,6-二氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺   8 N-{3-[6-氯-5-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-6-苯基嗒𠯤-3-胺   9 N-{3-[6-溴-5-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-6-苯基嗒𠯤-3-胺   10 N-{3-[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-6-苯基嗒𠯤-3-胺   11 N-[3-(7-溴-5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺   12 N-[3-(6-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺   13 N-[3-(5,6-二氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-苯基吡啶-2-胺   14 5-苯基- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嘧啶-2-胺   15 5-苯基- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-胺   16 N-[3-(5,6-二氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]嘧啶-2-胺   17 5-(3-氟苯基)- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嘧啶-2-胺   18 5-(3-氟苯基)- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}吡啶-2-胺   19 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[1,1'-聯苯基]-4-胺   20 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基)苯胺   21 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   22 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(嘧啶-4-基)苯胺   23 N-[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   24 N-[4-(嘧啶-4-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   25 3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]苯胺   26 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(嘧啶-2-基)苯胺   27 N-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   28 N-[4-(嘧啶-5-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   29 N-[4-(吡𠯤-2-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   30 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(嘧啶-5-基)苯胺   31 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-3-基)苯胺   32 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(吡𠯤-2-基)苯胺   33 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-4-基)苯胺   34 6-苯基- N-[(1s,4s)-4-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)雙環[2.2.1]庚-1-基]嗒𠯤-3-胺   35 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)金剛烷-1-基]-6-苯基嗒𠯤-3-胺   36 6-苯基- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]金剛烷-1-基}嗒𠯤-3-胺   37 6-苯基- N-[(1s,4s)-4-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]雙環[2.2.1]庚-1-基]嗒𠯤-3-胺   38 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(3-氟苯基)- N-甲基嘧啶-2-胺   39 N-[5-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基]-5-(3-氟苯基)嘧啶-2-胺   40 4-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-{[5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯酚   41 5-(3-氟苯基)- N-{2-甲氧基-5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嘧啶-2-胺   42 2-{[5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基]胺基}-4-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯酚   43 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(4-甲基噻吩-3-基)嘧啶-2-胺   44 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   45 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   46 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   47 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺   48 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   49 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   50 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)吡啶-2-胺   51 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   52 5-(嗒𠯤-3-基)- N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}嘧啶-2-胺   53 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   54 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-6-苯基嗒𠯤-3-胺   55 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嗒𠯤-3-基)吡啶-2-胺   56 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嗒𠯤-3-基)吡啶-2-胺   57 N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺   58 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺   59 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺   60 N-(3-{1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-4-(嘧啶-5-基)苯胺   61 2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯   62 2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸   63 N-{3-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基}-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺   64 N-(3-{6-氯-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基}苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   65 N-(丙-2-基)-2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺   66 N-環己基-2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺   67 N-環戊基-2-(3-{[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺   68 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-胺   69 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-胺   70 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[5,5'-聯嘧啶]-2-胺   71 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺   72 N-[3-(6-氟-1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-胺   73 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(4-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   74 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[1,1'-聯苯基]-3-胺   75 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)苯胺   76 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺   77 N-[3-(1H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-2-苯基嘧啶-5-胺   78 2-(3-{[4-(嘧啶-2-基)苯基]胺基}苯基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯   79 N-[4-(嗒𠯤-3-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基]苯胺   80 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-6-苯基-吡啶-3-胺   81 3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   82 N-[3-(6-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(2-吡啶基)嘧啶-2-胺   83 5-(2-吡啶基)- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]嘧啶-2-胺   84 3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   85 N,N-二甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺   86 N-(4-嘧啶-4-基苯基)-3-[6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基]苯胺   87 N-甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺   88 5-嘧啶-4-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]吡啶-2-胺   89 5-嘧啶-4-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基]苯基]吡啶-2-胺   90 3-(1 H-吲哚-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   91 3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   92 3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-[4-(2-吡啶基)苯基]苯胺   93 3-[6-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   94 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-4-基苯基)苯胺   95 3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嘧啶-4-基苯基)苯胺   96 3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嘧啶-4-基苯基)苯胺   97 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-環己基苯基)苯胺   98 N-[4-(2-吡啶基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   99 N-[3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺   100 5-嘧啶-2-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]吡啶-2-胺   101 3-(7-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   102 3-(5-氯-6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   103 5-嗒𠯤-3-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基]苯基]嘧啶-2-胺   104 3-[6-氟-5-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   105 3-(6-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   106 3-(6-甲磺醯基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   107 3-(6-三級丁基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   108 N-[3-(6-甲氧基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺   109 N-(4-嘧啶-4-基苯基)-3-[6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   111 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異丙酯   112 4-[4-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺基]苯基]苯甲腈   113 6-(1-甲基-4-哌啶基)- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]嗒𠯤-3-胺   114 3-(6-氟-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   115 3-(7-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嗒𠯤-3-基苯基)苯胺   116 3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-(4-嘧啶-2-基苯基)苯胺   117 3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-(4-嘧啶-4-基苯基)苯胺   118 5-(2-吡啶基)- N-[3-[6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]嘧啶-2-胺   119 3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-[4-(2-吡啶基)苯基]苯胺   120 N-[3-[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺   121 N-[3-(6-氟-5-甲氧基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺   122 2-[3-(4-嗒𠯤-3-基苯基)磺醯基苯基]-6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑   123 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-嗒𠯤-3-基-1,3,4-㗁二唑-2-胺   124 N-(4-嗒𠯤-3-基環己基)-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   125 1-嗒𠯤-3-基- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]哌啶-4-胺   126 3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯胺   150 3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]苯胺   151 N-[3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-胺   152 N-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   153 5-(4-甲基哌𠯤-1-基)- N-[3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]吡啶-2-胺   154 N-[4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   155 3-(5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-[4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基]苯基]苯胺   156 5-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)- N-(4-嘧啶-5-基苯基)苯胺   157 (1R,2R)-2-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)環丙烷甲醯胺   158 (1R,2R)-2-(5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)環丙烷甲醯胺   159 (1R,2R)-2-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嘧啶-5-基苯基)環丙烷甲醯胺   160 (1R,2R)-2-(5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-嘧啶-5-基苯基)環丙烷甲醯胺   161 5-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺   162 5-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺   163 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(3-呋喃基)嘧啶-2-胺   164 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-(3-噻吩基)嘧啶-2-胺   165 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-㗁唑-2-基苯基)苯胺   166 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-噻唑-4-基苯基)苯胺   167 2-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N 1, N 1-二甲基- N 4-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯-1,4-二胺   168 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺   169 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺   170 2-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N 1, N 1-二甲基- N 4-(4-嘧啶-5-基苯基)苯-1,4-二胺   171 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-㗁唑-2-基-嘧啶-2-胺   172 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)苯胺   173 N-[3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基]-5-噻唑-4-基-嘧啶-2-胺   174 2-[2-(二甲胺基)乙氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   175 2-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]- N-(4-吡𠯤-2-基苯基)-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯胺   176 N-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺   177 N-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺   178 N-[3-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺   179 N-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5-[6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基]苯基]-5-嗒𠯤-3-基-嘧啶-2-胺   200 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-6-(嘧啶-2-基)嗒𠯤-3-胺   201 N-(3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-6-(嘧啶-2-基)嗒𠯤-3-胺   202 6-(嘧啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嗒𠯤-3-胺   203 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2-甲基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   204 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   205 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2-硝基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   206 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3-硝基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   207 N 1-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-4-(嗒𠯤-3-基)苯-1,3-二胺   208 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   209 5-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)-2-(嗒𠯤-3-基)苯酚   210 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   211 2-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)-5-(嗒𠯤-3-基)苯酚   212 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(苯并呋喃-2-基)苯基)苯胺   213 2-(3-(4-(嗒𠯤-3-基)苯氧基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑   214 5-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)噻唑-2-胺   215 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(N-𠰌啉基)苯基)苯胺   216 3-(苯并[ d]㗁唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   217 N,N-二甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺   218 3-(6-溴-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   219 3-(1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   220 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酸甲酯   221 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酸   222 3-(6-(苯甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   223 3-(6-甲氧基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   224 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-醇   225 3-(5,6-二氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   226 3-(6-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   227 3-(6-硝基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   228 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺   229 N-苯甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺   230 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺   231 2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲腈   232 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯胺   234 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯胺   235 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯胺   238 N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺   242 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   243 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   244 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(5-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   247 N-(3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺   249 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)-5-甲基- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   250 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯胺   251 N-(4-(3-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺   252 N-(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺   253 N-(4-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺   254 5-(嗒𠯤-3-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)吡啶-2-胺   255 N-(3-(1 H-苯并[ d] 咪唑-2-基)苯基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-3-胺   256 6-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嗒𠯤-3-胺   257 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-6-(嘧啶-4-基)嗒𠯤-3-胺   258 5-(6-氟吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   259 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   260 5-(5-氟吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   261 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-4-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺   262 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-5-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-3-胺   263 N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-4-胺   264 N-(4-(6-氟嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺   265 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(6-氟嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   266 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   267 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(5-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   268 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   269 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2-氟-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   270 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3-氟-4-(嗒𠯤-3-基)苯胺   271 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-6-苯基-1,2,4-三𠯤-3-胺   272 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-胺   273 6-(4-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)苯基)嗒𠯤-4-甲酸甲酯   274 6-(4-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)苯基)嗒𠯤-4-甲酸   275 3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   276 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺   277 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嘧啶-4-基)吡𠯤-2-胺   278 N-(4-(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺   279 N-甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺   280 N-苯甲基- N-甲基-2-(3-((4-(嗒𠯤-3-基)苯基)胺基)苯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-胺   281 N-(3-(6-氟-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺   282 N-(3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺   283 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶] -6'-胺   284 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺   285 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   286 N-(3-(6-氟-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   287 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   288 N-(3-(6-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   289 5-(嗒𠯤-3-基)- N-(3-(7-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   290 N-(3-(7-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   291 N-(3-(7-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   292 N-(3-(5,7-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   293 N-(3-(6,7-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   294 N-(3-(6-氯-5-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嗒𠯤-3-基)嘧啶-2-胺   295 5-(嗒𠯤-3-基)- N-(3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   296 6-(嘧啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嗒𠯤-3-胺   297 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嘧啶-4-基)吡𠯤-2-胺   298 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺   299 N-(3-(6-甲氧基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺   300 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺   301 N-(3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺   302 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺   303 N-(3-(6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(噻唑-4-基)嘧啶-2-胺   304 5-(噻唑-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   305 N-(4-(4-氟吡啶-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯胺   306 5-(吡啶-2-基)- N-(4-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   307 5-(吡啶-2-基)- N-(5-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺   308 3-(6-溴-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   309 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(嘧啶-4-基)吡𠯤-2-胺   310 5-(嘧啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c] 吡啶-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺   311 5-(5-((甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   312 5-(5-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   313 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   314 6-((3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)菸鹼腈   315 4-((3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)苯甲腈   316 4-(6-((3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)胺基)嗒𠯤-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯   317 6-(哌啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)嗒𠯤-3-胺   320 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-胺   321 4'-((3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基苯基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸甲酯   322 N-(3-(1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-2'-氟-[1,1'-聯苯基]-4-胺   323 N-(3-(6-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺   324 N-(3-(6-氯-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺   325 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺   326 5-(嘧啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺   327 5-(嘧啶-4-基)- N-(3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺   328 5-(吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)吡𠯤-2-胺   329 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   330 N-(3-(6-氟-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺   331 3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c] 吡啶-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   332 N-(3-(5,6-二氟-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)苯基)-5-(噻唑-4-基)嘧啶-2-胺   333 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-胺   334 5-(6-氟吡啶-2-基)- N-(3-(6-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)嘧啶-2-胺   335 3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)- N-(4-(嗒𠯤-3-基)苯基)苯胺   336 N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-基)苯基)-5-(吡啶-2-基)吡𠯤-2-胺 。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  10. 一種用於治療或預防血栓或血栓相關疾病之醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該血栓或血栓相關疾病係至少一種選自由以下組成之群之疾病： 急性心肌梗塞；心房震顫；不穩定型心絞痛；慢性穩定型心絞痛；短暫性缺血發作；中風；周邊血管疾病；子癇前症；子癇；深層靜脈血栓；栓塞；癌症相關血栓；散播性血管內凝血；血栓性血小板減少症；及血管成形術、頸動脈內膜切除術、冠狀動脈繞道移植後(CABG)手術、血管移植手術、支架置入及血管內裝置及假體插入之侵入性程序之後發生的血栓併發症或再狹窄併發症。
  12. 一種如請求項1至8中任一項之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以預防或治療該等血栓或血栓相關疾病之藥劑。
  13. 一種用於預防或治療該等血栓或血栓相關疾病之方法，其包含投與治療有效量之如請求項1至8中任一項之由化學式1表示之化合物、其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
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