JPWO2013047813A1 - 1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
なお、Syk阻害剤は、がんの他に、自己免疫疾患(関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等)、アレルギー疾患(気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんましん、食物アレルギー、結膜炎等)や慢性閉塞性肺疾患(COPD)などに対する治療剤となり得ることも報告されている(非特許文献3)。
また、その他のSyk阻害剤として、ヘテロ芳香族−カルボキサミド誘導体が報告されているが(特許文献1)、Syk阻害活性は十分なものではなかった。また、特許文献2には、1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド誘導体が報告されているが、Syk阻害活性は記載がない。
従って、本発明の課題は、選択的かつ強力にSykを阻害する新規化合物又はその塩を提供することにある。
Aは、Raが置換していてもよいC1−C8アルキル基、Raが置換していてもよいC2−C6アルケニル基、Raが置換していてもよいC2−C6アルキニル基、Rbが置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基、Rbが置換していてもよいC6−C14芳香族炭化水素基、Rbが置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基又はRbが置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基を示すか、R1及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜10員の飽和複素環若しくは4〜10員の不飽和複素環を形成してもよく;
Raは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−C(=O)ORx、−C(=O)SRx、−C(=S)ORx、−N(Rx)(Ry)、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−NRxC(=O)ORy、−NRxC(=O)N(Ry)(Rz)、−NRxSO2N(Ry)(Rz)、−N(Rx)−ORy、=NRx、=N−ORx、−ORx、−OC(=O)Rx、−OC(=S)Rx、−OC(=O)ORx、−OC(=O)N(Rx)(Ry)、−OC(=S)ORx、−SRx、−SO2Rx、−SO2N(Rx)(Ry)、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の飽和複素環基又は4〜10員の不飽和複素環基を示し(ここでC3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の飽和複素環基及び4〜10員の不飽和複素環基は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、オキシド基、イミノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルケニル基、及びC2−C6アルキニル基からなる群から選ばれるそれぞれ独立した1〜3個の基が置換していてもよい);
Rbは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、−C(=O)ORx、−C(=O)SRx、−C(=S)ORx、−N(Rx)(Ry)、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−NRxC(=O)ORy、−NRxC(=O)N(Ry)(Rz)、−NRxSO2N(Ry)(Rz)、−N(Rx)−ORy、=NRx、=N−ORx、−ORx、−OC(=O)Rx、−OC(=S)Rx、−OC(=O)ORx、−OC(=O)N(Rx)(Ry)、−OC(=S)ORx、−SRx、−SO2Rx、−SO2N(Rx)(Ry)、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基、又はC2−C6アルキニル基を示し;
R2は、水素原子又はRaが置換していてもよいC1−C6アルキル基を示し;
Bは、Rcが置換していてもよい不飽和複素環基を示し;
Rcは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)N(Rx)(Ry)、−C(=O)SRx、−C(=S)ORx、−N(Rx)(Ry)、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−NRxC(=O)ORy、−NRxC(=O)N(Ry)(Rz)、−NRxSO2N(Ry)(Rz)、−N(Rx)−ORy、=NRx、=N−ORx、−ORx、−OC(=O)Rx、−OC(=S)Rx、−OC(=O)ORx、−OC(=O)N(Rx)(Ry)、−OC(=S)ORx、−SRx、−SO2Rx、−SO2N(Rx)(Ry)、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の飽和複素環基又は4〜10員の不飽和複素環基を示し(ここでC1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基及びC2−C6アルキニル基は、シアノ基、ニトロ基、−N(Rx)(Ry)、及び−ORxからなる群から選ばれるれぞれ独立した1〜3個の基が置換していてもよく、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の飽和複素環基及び4〜10員の不飽和複素環基は、Rd、オキソ基、オキシド基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基、及びC2−C6アルキニル基からなる群から選ばれるそれぞれ独立した1〜3個の基が置換していてもよい);
Rdは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)N(Rx)(Ry)、−C(=O)SRx、−C(=S)ORx、−N(Rx)(Ry)、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−NRxC(=O)ORy、−NRxC(=O)N(Ry)(Rz)、−NRxSO2N(Ry)(Rz)、−N(Rx)−ORy、=NRx、=N−ORx、−ORx、−OC(=O)Rx、−OC(=S)Rx、−OC(=O)ORx、−OC(=O)N(Rx)(Ry)、−OC(=S)ORx、−SRx、−SO2Rx、又は−SO2N(Rx)(Ry)を示し;
Rx、Ry及びRzは、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基4〜10員の飽和複素環基又は4〜10員の不飽和複素環基を示す。)で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物を有効成分とするSyk阻害剤、抗腫瘍剤等の医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物又はその塩を含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、腫瘍治療用の、上記一般式(1)で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、抗腫瘍剤製造のための、一般式(1)で表される化合物又はその塩の使用を提供するものである。
又、本発明は、一般式(1)で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法を提供するものである。
本発明化合物又はその塩は、優れたSyk阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。また、Sykに対する優れた選択性から他のキナーゼによる副作用が少ないという利点を有する。従って、本発明化合物又はその塩は、腫瘍、特に癌の予防及び/又は治療剤として有用である。
本願明細書において「C1−C8アルキル基」とは、炭素数1〜8の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。
本願明細書において「C1−C6アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
本願明細書において「C1−C6ハロアルキル基」とは、前記のC1−C6アルキル基の1個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1−フルオロエチル基、2−フルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
本願明細書において「C1−C6アルキルアミノ基」とは、アミノ基の1個又は2個の水素原子が前記のC1−C6アルキル基で置換した基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。
本願明細書において「C2−C6アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む炭素数2〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキニル基を示し、具体的にはエチニル基、2−プロピニル基等が挙げられる。
本願明細書において「C1−C6アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基等が挙げられる。
本願明細書において「C2−C7アルカノイル基」とは、カルボニル基の水素原子が前記のC1−C6アルキル基で置換した基を示し、具体的にはアセチル基、n−プロパノイル基、イソプロパノイル基、n一ブチロイル基、tert−ブチロイル基等が挙げられる。
本願明細書において「C6−C14芳香族炭化水素基」とは、炭素数6〜14の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基を示し、具体的にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
一般式(I)中、Aで表される「Raが置換していてもよいC1−C8アルキル基」におけるRaとしては、ハロゲン原子、−N(Rx)(Ry)、−ORx、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基又は4〜10員の飽和複素環基(ここでC3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基及び4〜10員の飽和複素環基は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、オキシド基、イミノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルケニル基、及びC2−C6アルキニル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい)が好ましく:
ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基)、C6−C14芳香族炭化水素基、又は4〜10員の飽和複素環基(ここでC3−C10シクロアルキル基及び4〜10員の飽和複素環基は、アミノ基で置換されていてもよい)がさらに好ましく:
ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)がさらに好ましく:
アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)が特に好ましい。
ここでRaの個数は、特に制限されず、1〜5個が好ましい。
ハロゲン原子、−N(Rx)(Ry)、−ORx、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基及び4〜10員の飽和複素環基(ここでC3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基及び4〜10員の飽和複素環基は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、オキシド基、イミノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルケニル基、及びC2−C6アルキニル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;−N(Rx)(Ry)又は−ORxからなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C1−C6アルキル基、−N(Rx)(Ry)又は−ORxからなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基がより好ましく、
ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基及び4〜10員の飽和複素環基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基又はC1−C6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基又はアミノ基から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基がより好ましく:
ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基及び4〜10員の飽和複素環基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基又はC1−C6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;ヒドロキシル基又はアミノ基から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基がより好ましく:
ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;ヒドロキシル基又はアミノ基から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基がより好ましく:
アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基がより好ましく:
アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC5−C7シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよいN及びOから選ばれる1個のヘテロ原子を有する4〜6員の単環式の飽和複素環基がより好ましく:
アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC5−C7シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよいテトラヒドロピラニル基又はピペリジニル基が特に好ましい。
R1が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、Aがハロゲン原子、−N(Rx)(Ry)、−ORx、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基及び4〜10員の飽和複素環基(ここでC3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基及び4〜10員の飽和複素環基は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、オキシド基、イミノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルケニル基、及びC2−C6アルキニル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;−N(Rx)(Ry)又は−ORxからなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C1−C6アルキル基、−N(Rx)(Ry)又は−ORxからなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であるか、R1、A及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜10員の飽和複素環を形成する場合(ここで4〜10員の飽和複素環は、−N(Rx)(Ry)及び−ORxからなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい)がより好ましく:
R1が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、Aがハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基及び4〜10員の飽和複素環基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基又はC1−C6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基又はアミノ基から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であるか、R1、A及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜10員の飽和複素環を形成する場合(ここで4〜10員の飽和複素環は、アミノ基及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい)がより好ましく:
R1が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、Aがハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基及び4〜10員の飽和複素環基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基又はC1−C6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;ヒドロキシル基又はアミノ基から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であるか、R1、A及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜10員の飽和複素環を形成する場合(ここで4〜10員の飽和複素環は、アミノ基及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい)がより好ましく:
R1が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、Aがハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;ヒドロキシル基又はアミノ基から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であるか、R1、A及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜10員の飽和複素環を形成する場合がより好ましく:
R1が水素原子であり、Aがアミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基である場合がより好ましく:
R1が水素原子であり、Aがアミノ基又はC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基である場合がより好ましく:
R1が水素原子であり、Aがアミノ基又はC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC5−C7シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよいN及びOから選ばれる1個のヘテロ原子を有する4〜6員の単環式の飽和複素環基である場合がより好ましく:
R1が水素原子であり、Aがアミノ基又はC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC5−C7シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよいテトラヒドロピラニル基又はピペリジニル基である場合が特に好ましい。
ハロゲン原子;シアノ基;オキシド基;重水素原子、ハロゲン原子、−ORx、C6−C14芳香族炭化水素基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;C1−C6アルキル基及び−ORxからなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、−C(=O)Rx及び−ORxからなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基がより好ましく:
ハロゲン原子;シアノ基;オキシド基;重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基がより好ましく:
ハロゲン原子;シアノ基;重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基がより好ましく:
ハロゲン原子;シアノ基;重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基がより好ましく:
ハロゲン原子;重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又は4〜10員の飽和複素環基がより好ましく:
ハロゲン原子;重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;1〜3個のヒドロキシル基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;1〜3個のC1−C6アルキル基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又は4〜10員の飽和複素環基が特に好ましい。
Rcが置換していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環性の完全不飽和又は部分飽和である不飽和複素環基(ただし、3,4−メチレンジオキシフェニル基を除く)、又はN、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する9〜10員の2環性の完全不飽和又は部分飽和である不飽和複素環基(ただし、3,4−メチレンジオキシフェニル基を除く)がさらに好ましく:
Rcが置換していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環性の完全不飽和である不飽和複素環基、又はN、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する9〜10員の2環性の完全不飽和である不飽和複素環基(ただし、3,4−メチレンジオキシフェニル基を除く)がさらに好ましく:
ハロゲン原子、シアノ基、オキシド基、C1−C6アルキル基、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)N(Rx)(Ry)、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基、又は4〜10員の飽和複素環基(ここでC1−C6アルキル基は、Rdが置換していてもよく、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基及び4〜10員の飽和複素環基は、Rd、オキソ基、オキシド基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルケニル基、及びC2−C6アルキニル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった基が置換していてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環性の完全不飽和である不飽和複素環基、又はN、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する9〜10員の2環性の完全不飽和である不飽和複素環基がさらに好ましく:
ハロゲン原子;シアノ基;オキシド基;重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、イミダゾピリジル基、チエノピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、又はナフチリジル基がさらに好ましく:
ハロゲン原子;シアノ基;重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、イミダゾピリジル基、チエノピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基又はキノリル基がさらに好ましく:
ハロゲン原子;シアノ基;重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、チエノピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基又はキノリル基がさらに好ましく:
ハロゲン原子;重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;1〜3個のヒドロキシル基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;1〜3個のC1−C6アルキル基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又は4〜10員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、チエニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基が特に好ましい。
一般式(I)中、R1が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、Aがハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基及び4〜10員の飽和複素環基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基又はC1−C6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基又はアミノ基から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であるか、R1、A及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜10員の飽和複素環を形成し(ここで4〜10員の飽和複素環は、アミノ基及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい)、R2が水素原子であり、Bがハロゲン原子;シアノ基;オキシド基;重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、イミダゾピリジル基、チエノピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、又はナフチリジル基である化合物が好ましく:
一般式(I)中、R1が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、Aがハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;ヒドロキシル基又はアミノ基から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であるか、R1、A及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜10員の飽和複素環を形成し、R2が水素原子であり、Bがハロゲン原子;シアノ基;重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C14芳香族炭化水素基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、イミダゾピリジル基、チエノピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基又はキノリル基である化合物が好ましく:
一般式(I)中、R1が水素原子であり、Aがアミノ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C10シクロアルキル基又はC6−C14芳香族炭化水素基(ここでC3−C10シクロアルキル基は、アミノ基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であり、R2が水素原子であり、Bがハロゲン原子;シアノ基;重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基及び4〜10員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;−C(=O)Rx;−C(=O)ORx;−C(=O)N(Rx)(Ry);−ORx;ヒドロキシル基及びC1−C6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC2−C7アルカノイル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜3個の基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又はオキソ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、チエノピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基又はキノリル基である化合物が好ましく:
一般式(I)中、R1が水素原子であり、Aがアミノ基又はC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であり、R2が水素原子であり、Bがハロゲン原子;重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;1〜3個のヒドロキシル基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;1〜3個のC1−C6アルキル基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又は4〜10員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、チエニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基である化合物が特に好ましい。
(1)3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−シクロブチル−2H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例11化合物)
(2)3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例61化合物)
(3)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−(ジフルオロメチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例62化合物)
(4)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例67化合物)
(5)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((4−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−2−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例76化合物)
(6)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例78化合物)
(7)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例93化合物)
(8)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例97化合物)
(9)3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−7−クロロ−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例100化合物)
(10)3−(((2R,3R)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−((1,6−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例256化合物)
(11)3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−メチル−7−フェニル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例257化合物)
(12)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((8−メチルキノリン−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例259化合物)
(13)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例265化合物)
(14)3−(((2R,3R)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−((1−エチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例311化合物)
(15)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘプチル)アミノ)−5−((2−エチル−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド(実施例316化合物)
(16)3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((7−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例359化合物)
本発明化合物(I)は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物(I)の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
また、上記反応は必要に応じて塩基あるいは酸を用いることができる。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブチラート等の無機塩基を使用することができ、当該酸としては、例えば塩酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、フェノール等を使用することができる。
当該酸の使用量は、通常、一般式(II)で表される化合物1モルに対して、0.01モルないし過剰モル、好ましくは0.1ないし3モルである。
反応温度は、通常、0℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常、1分間ないし7日間、好ましくは5分間ないし24時間である。
このようにして得られる化合物(IV)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、通常、等モルないし過剰モルである。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、0℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、通常、5分間ないし7日間、好ましくは1分間ないし24時間である。
また、上記反応は必要に応じて塩基を用いることができる。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブチラート等の無機塩基を使用することができる。
反応温度は、通常、0℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
反応時間は、通常、1分間ないし7日間、好ましくは5分間ないし24時間である。
もしくは、一般式(IV)又は(VI)で表される化合物の脱離基が有機チオ基の場合、公知の方法により、ハロゲン基に変換し反応に用いることができる。例えば、無溶媒かベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等の不活性溶媒中、例えば一般式(IV)又は(VI)で表される化合物の1モルに対して、0.5モルないし過剰モル、好ましくは3モルないし10モルの塩化スルフリル等のクロル化剤を用いて行うことができる。
このようにして得られる有機スルフィニル基、有機スルホニル基もしくはハロゲン基を有する化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
本工程は、前記工程3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、上記反応は必要に応じて塩基を用いることができる。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブチラート等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基の使用量は、通常、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは1ないし3モルである。
反応温度は、通常、0℃ないし200℃、好ましくは室温ないし130℃である。
反応時間は、通常、1分間ないし7日間、好ましくは5分間ないし24時間である。
(工程5)本工程は、一般式(VIII)で表される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、一般式(I)で表される化合物を製造する方法である。
本工程は、前記工程2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
当該アンモニア又はその塩の量は、通常、一般式(VIII)で表される化合物1モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは過剰モルである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、0℃ないし200℃、好ましくは室温ないし160℃である。
反応時間は、通常、10分間ないし12時間、好ましくは5分間ないし2時間である。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩;例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人(体重50kg)1日あたり約0.05〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mgとすればよく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。
またLCMSスペクトルはWaters社製SQDを用いて下記条件にて測定した。
MS検出:ESI positive
UV検出:254及び210nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
A法
グラディエント
Time(min) Water Acetonitrile
0 95 5
0.1 95 5
1.1 5 95
2.0 STOP
B法
グラディエント
Time(min) Water Acetonitrile
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
カラム:YMC社製YMC−Actus Triart C18,30X50mm,5μm
UV検出:254nm
カラム流速:40mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1.0mL
グラディエント 水/アセトニトリル 10%→60%(7分)
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
NMP:N−メチル−ピロリジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
WSC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾ−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルヘキサウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
m−CPBA:3−クロロ過安息香酸
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(キノリン−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
エチル 5−クロロ−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 234mg、6−アミノキノリン 173mgのアセトニトリル 3ml溶液に、ジイソプロピルエチルアミン 0.53mlを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、100℃にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、エチル 3−(メチルチオ)−5−(キノリン−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを白色固体として得た。
上記工程1で得られたエチル 3−(メチルチオ)−5−(キノリン−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 150mgのTHF 0.5ml溶液に、2M アンモニア−メタノール溶液 3mlを加えた後、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、130℃にて30分間撹拌した。沈殿物を濾取することで、3−(メチルチオ)−5−(キノリン−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミドを白色固体の粗精製物として得た。
上記工程2で得られた3−(メチルチオ)−5−(キノリン−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド 45mgのDMF 1.5ml溶液に、m−CPBA 55mgのTHF 0.5ml溶液を加え、反応液を室温にて20分間撹拌した。さらに反応液にm−CPBA 55mgのTHF 0.5ml溶液を加え、反応液を室温にて20分間撹拌した後、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメート 60mg、ジイソプロピルエチルアミン 0.20mlを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、100℃で10分間加熱した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(キノリン−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカーバメートを白色固体として得た。
上記工程3で得られたtert−ブチル(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(キノリン−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカーバメート 40mgに、トリフルオロ酢酸 0.6mLを加えた後、反応液を室温にて5分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
エチル 5−クロロ−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 70mg、及びベンゾ[b]チオフェン−4−アミン 70mgのTHF 1ml溶液に、ジイソプロピルエチルアミン 0.10mlを加え、反応液を室温にて35分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、白色固体のエチル 5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを得た。
上記工程1で得られたエチル 5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 33mgのクロロホルム 1.5ml溶液に、m−CPBA 65mgのクロロホルム 1.5ml溶液を加え、反応液を室温にて10分間撹拌した後、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメート 60mg、ジイソプロピルエチルアミン 0.10mlを加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、エチル 5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−3−((1R,2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを得た。
上記工程2で得られたエチル 5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−3−((1R,2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 71.8mgに7M アンモニア−メタノール溶液2mlを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて130℃にて1時間反応させた。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にトリフルオロ酢酸 0.5mlを加え、反応液を室温にて5分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−メチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
エチル 5−クロロ−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 466mgに塩化スルフリル 500μlを加え、反応液を70℃にて2時間撹拌した後、塩化スルフリル150μlを追加し、さらに30分間撹拌した。反応液をTHFで希釈した後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF 10mlに溶解し、1−メチル−1H−インドール−4−アミン 470mg、ジイソプロピルエチルアミン 0.85mlを順次加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、エチル 3−クロロ−5−(1−メチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを白色固体として得た。
上記工程1で得られたエチル 3−クロロ−5−(1−メチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 390mgのTHF 10ml溶液に、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメート 302mg、ジイソプロピルエチルアミン 0.40mlを順次加え、反応液を70℃にて2時間反応させた。反応液を酢酸エチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、エチル 3−((1R,2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−(1−メチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを黄色固体として得た。
上記工程2で得られたエチル 3−((1R,2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−5−(1−メチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 596mgに、7M アンモニア−メタノール溶液 10mlを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて130℃にて90分間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にエタノールを加え、析出した沈殿物を濾取することにより、tert−ブチル (1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカーバメートを黄色固体として得た。
上記工程3で得られたtert−ブチル (1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカーバメート 575mgのエタノール 3ml溶液に、濃塩酸 3mlを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、5N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性にした後、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノールを加え、析出した沈殿物を濾取することにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−(エチル−d5)−2H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
5−ニトロ−1H−インダゾール 210mg及び臭化エチル−d5 170mgのDMF 4.2ml溶液に、60%水素化ナトリウム(40%流動パラフィン添加) 60mgを加え、反応液を室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5−ニトロ−1−(エチル−d5)−1H−インダゾール及び5−ニトロ−2−(エチル−d5)−2H−インダゾールをそれぞれ白色固体として得た。
上記工程1で得られた5−ニトロ−2−(エチル−d5)−2H−インダゾール 65mgをメタノール 3mlに溶解し、展開ラネーニッケル 20mg、及びヒドラジン一水和物 0.15mlを加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。不溶物をセライトにより濾去し、溶媒を減圧留去することで、2−(エチル−d5)−2H−インダゾール−5−アミンを黄色固体として得た。
実施例1(工程1〜4)に準じ、6−アミノキノリンの代わりに、上記工程2で得られた2−(エチル−d5)−2H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(エチル−d5)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例4(工程2)に準じ、5−ニトロ−2−(エチル−d5)−2H−インダゾールの代わりに、実施例4(工程1)で得られた5−ニトロ−1−(エチル−d5)−1H−インダゾールを用いることにより、1−(エチル−d5)−1H−インダゾール−5−アミンを黄色固体として得た。
エチル 5−クロロ−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 60mgのTHF 1ml溶液に、上記工程1で得られた1−(エチル−d5)−1H−インダゾール−5−アミン 40mgを加え、反応液を50℃にて15分間反応させた。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、沈殿物を濾取することにより、エチル 3−(メチルチオ)−5−(1−(エチル−d5)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを黄色固体として得た。
実施例1(工程3〜4)に準じ、3−(メチルチオ)−5−(キノリン−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミドの代わりに、上記工程2で得られた3−(メチルチオ)−5−(1−(エチル−d5)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミドを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−(ジメチルアミノ)シクロへキシルアミノ)−5−(1−(エチル−d5)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド・二ギ酸塩
実施例5で得られた3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(エチル−d5)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド 2mgのメタノール 1ml溶液に、50%ホルムアルデヒド水溶液 0.01ml及び既知の方法で調製した0.3M Zn(BH3CN)2−メタノール溶液 0.1mlを加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
(S)−5−(1−(エチル−d5)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−3−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド・二ギ酸塩
実施例5(工程2)で得られた3−(メチルチオ)−5−(1−(エチル−d5)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド 4mgのTHF 0.5mL溶液に、m−CPBA 3.3mgを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。(S)−tert−ブチル 3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート 5mgを加え、50℃にて終夜反応させた後、反応液の溶媒を留去した。残渣にトリフルオロ酢酸 0.2mlを加え、反応液を室温にて10分間撹拌した後、逆相分取HPLCにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
3−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
エチル 5−クロロ−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 234mgに塩化スルフリル 0.30mlを加え、反応液を室温にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をTHF 5mlに溶解し、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミン 179mg、ジイソプロピルエチルアミン 0.51mlを加え、反応液を室温にて5分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル 3−クロロ−5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを白色固体として得た。
上記工程1で得られたエチル 3−クロロ−5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 34mgのTHF 1mL溶液に、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメート 26mg、ジイソプロピルエチルアミン 0.050mlを加え、反応液を80℃にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル 5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−3−((3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを得た。
上記工程2で得られたエチル 5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−3−((3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 50mgに、7M アンモニア−メタノール溶液 2mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中130℃にて1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した沈殿物を濾取することで、tert−ブチル(3R,4R)−4−(5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−6−カルバモイル−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカーバメートを得た。
上記工程3で得られたtert−ブチル(3R,4R)−4−(5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−6−カルバモイル−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカーバメート 46mgにトリフルオロ酢酸 0.5mLを加え、反応液を室温にて5分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(エチル−d5)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
4−ニトロ−1H−インドール 320mg及び臭化エチル−d5 250mgのDMF 2ml溶液に、60%水素化ナトリウム(40%流動パラフィン添加) 100mgを加え、反応液を室温にて10分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、4−ニトロ−1−(エチル−d5)−1H−インドールを白色固体として得た。
上記工程1で得られた4−ニトロ−1−(エチル−d5)−1H−インドール 100mgをメタノール 5mlに溶解し、展開ラネーニッケル 50mg、及びヒドラジン一水和物 0.2mlを加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。不溶物をセライトにより濾去し、溶媒を減圧留去することで、1−(エチル−d5)−1H−インドール−4−アミンを黄色油状物質として得た。
エチル 5−クロロ−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 60mgのTHF 2ml溶液に、上記工程2で得られた1−(エチル−d5)−1H−インドール−4−アミン 40mgを加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、エチル 5−(1−(エチル−d5)−1H−インドール−4−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを黄色固体として得た。
上記工程3で得られたエチル 5−(1−(エチル−d5)−1H−インドール−4−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 47mgに7M アンモニア−メタノール溶液 1mlを加え、反応液を80℃にて5分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のTHF 2ml溶液に、m−CPBA 45mgを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した後、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメート 50mgを加え、反応液を50℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に4M 塩酸−ジオキサン 2mlを加え、反応液を室温にて10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取HPLCにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−シクロプロピル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
4−ニトロ−1H−インドール 0.96gの1,2−ジクロロエタン 60ml溶液に、シクロプロピルボロン酸 1.0g、炭酸水素ナトリウム 0.99g、酢酸銅(II) 1.1g、2,2’−ビピリジン 0.92gを加え、反応液を室温にて7日間撹拌した後、さらに60℃にて2時間撹拌した。不溶物をセライトにより濾去した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1−シクロプロピル−4−ニトロ−1H−インドールを黄色固体として得た。
上記工程1で得られた1−シクロプロピル−4−ニトロ−1H−インドール 190mgをメタノール 5mlに溶解し、展開ラネーニッケル 100mg、及びヒドラジン一水和物 0.2mlを加え、反応液を室温にて20分間撹拌した。不溶物をセライトにより濾去し、溶媒を減圧留去することで、1−シクロプロピル−1H−インドール−4−アミンを淡黄色固体として得た。
実施例9(工程3〜4)に準じ、1−(エチル−d5)−1H−インドール−4−アミンの代わりに、上記工程2で得られた1−シクロプロピル−1H−インドール−4−アミンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−シクロブチル−2H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
5−ニトロ−1H−インダゾール 490mgのTHF 10ml溶液に、シクロブタノール 260mg、トリフェニルホスフィン 1.1g、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート 790mgを室温にて順次加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5−ニトロ−1−(シクロブチル)−1H−インダゾール及び5−ニトロ−2−(シクロブチル)−2H−インダゾールをそれぞれ黄色油状物質として得た。
実施例4(工程2〜3)に準じ、5−ニトロ−2−(エチル−d5)−2H−インダゾールの代わりに、5−ニトロ−2−(シクロブチル)−2H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
6−(3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)6−カルバモイル−1,2,4−トリアジン−5−イルアミノ)キノリン 1−オキシド
実施例1(工程3〜4)に準じ、m−CPBAを過剰量用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
6−ブロモ−4−ニトロ−1H−インダゾール 901mgのDMF19ml溶液に、氷浴下、60%水素化ナトリウム(40%流動パラフィン添加) 213mgを加えた。反応液を0℃にて15分攪拌した後、ヨウ化メチル 0.35mlを加え、反応液を室温にて11時間反応させた。反応液を水に注ぎ、析出した沈殿物を濾取することで粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、6−ブロモ−1−メチル−4−ニトロ−1H−インダゾール及び6−ブロモ−2−メチル−4−ニトロ−2H−インダゾールをそれぞれ黄色固体として得た。
上記工程1で得られた6−ブロモ−1−メチル−4−ニトロ−1H−インダゾール 51.0mg、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール 65mgに、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル 4.9mg、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II) 10mg、2M 炭酸ナトリウム水溶液 0.2ml、およびジオキサン 0.8mlを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて110℃にて1.5時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、黄色固体の1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−インダゾールを得た。
上記工程2で得られた1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−ニトロ−1H−インダゾール 46mgをメタノール−酢酸エチル混合溶媒(1:2) 13.5mlに溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素 10mgを加え、反応液を水素雰囲気下、室温で5時間反応させた。不溶物をセライトにより濾去し、溶媒を減圧留去することで、1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−4−アミンを黄色油状物として得た。
実施例2(工程1〜3)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに、上記工程3で得られた1−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−4−アミンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
5−(5−アセチル−2,3’−ビチオフェン−5’ −イルアミノ)−3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例13(工程2〜4)に準じ、6−ブロモ−1−メチル−4−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、tert−ブチル 4−ブロモチオフェン−2−イルカーバメートを用い、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに、5−アセチルチオフェン−2−イルボロン酸を用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
5−(5−(5−アセチルチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例13(工程2〜4)に準じ、6−ブロモ−1−メチル−4−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、5−ブロモピリジン−3−アミンを用い、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに、5−アセチルチオフェン−2−イルボロン酸を用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(5−シクロプロピルピリジン−3−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
5−ブロモピリジン−3−アミン 500mgにシクロプロピルボロン酸 497mg、酢酸パラジウム(II) 65mg、トリシクロヘキシルホスフィン 162mg、リン酸カリウム 2.5gのトルエン 9mL、水 0.45mL溶液を100℃にて11時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、3−アミノ−5−シクロプロピルピリジンを得た。
エチル 5−クロロ−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 70mgのDMF溶液 1mlに、上記工程1で得られた3−アミノ−5−シクロプロピルピリジン 67mg、パラトルエンスルホン酸1水和物 10mgを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、100℃にて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、エチル 5−(5−シクロプロピルピリジン−3−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを白色固体として得た。
実施例2(工程3〜4)に準じ、エチル 5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートの代わりに、エチル 5−(5−シクロプロピルピリジン−3−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−エチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例9(工程1〜4)に準じ、臭化エチル−d5の代わりに、臭化エチルを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(6−(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン−3−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
エチル 5−クロロ−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレート 70mgのジメチルスルホキシド 1.5ml溶液に、5−アミノピコリン酸 44mgを加え、反応液を室温にて10分間撹拌した後、シクロプロピルアミン 0.017ml、ジイソプロピルエチルアミン 0.079ml、HATU 125mgを順次加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、エチル 5−(6−(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを得た。
実施例2(工程2〜3)に準じ、エチル 5−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートの代わりに、上記工程1で得られたエチル 5−(6−(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン−3−イルアミノ)−3−(メチルチオ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例18(工程1〜2)に準じ、シクロプロピルアミンの代わりに、メチルアミンを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−インダゾール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例13(工程2〜4)に準じ、6−ブロモ−1−メチル−4−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、実施例13(工程1)で得られた6−ブロモ−2−メチル−4−ニトロ−2H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(6−メチルベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
2,6−ジブロモ−4−メチルベンズアルデヒド 153mgのジメチルスルホキシド 1.7mL溶液に、チオグリコール酸メチル 0,060ml、炭酸カリウム 190mgを加え、反応液を120℃にて7時間撹拌した。反応液を2M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のTHF−メタノール混合溶液(1:1) 3.2mlに、5M 水酸化ナトリウム水溶液 0.8mlを加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、2M 塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のジメチルスルホキシド 1.1mL溶液に、炭酸銀 30mg、酢酸 0.005mlを加え、反応液を120℃にて6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−ブロモ−6−メチルベンゾ[b]チオフェンを得た。
上記工程1で得られた4−ブロモ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン 106mgの1,4−ジオキサン 2.3mL溶液に、tert−ブチル カーバメート 109mg、炭酸セシウム 456mg、酢酸パラジウム 5.0mg、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル 22mgを加え、反応液を100℃にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル 6−メチルベンゾ[b]チオフェン−4−イルカーバメートを得た。
上記工程2で得られたtert−ブチル 6−メチルベンゾ[b]チオフェン−4−イルカーバメート 100mgにトリフルオロ酢酸 2.0mLを加え、反応液を室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、6−メチルベンゾ[b]チオフェン−4−アミンを得た。
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに、上記工程3で得られた6−メチルベンゾ[b]チオフェン−4−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
エチル 4−(3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−6−カルバモイル−1,2,4−トリアジン−5−イルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレート
(工程1)
WO2005/007635記載の方法にて合成したエチル 4−アセトキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレート 760mgのエタノール 6ml溶液に、炭酸カリウム 400mgを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル 4−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレートを白色固体として得た。
上記工程1で得られたエチル 4−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレート 100mg及びトリエチルアミン 0.160mlの塩化メチレン 2.3ml溶液に、氷浴下、無水トリフルオロメタンスルホン酸 0.091mlを加え、反応液を0℃にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル 4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレートを得た。
上記工程2で得られたエチル 4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレート 120mgのジオキサン 2ml溶液に、tert−ブチル カーバメート 81mg、酢酸パラジウム 4mg、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル 17mg、炭酸セシウム 340mgを加え、反応液を100℃にて3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル 4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレートを得た。
実施例21(工程3〜4)に準じ、tert−ブチル 6−メチルベンゾ[b]チオフェン−4−イルカーバメートの代わりに、上記工程3で得られたエチル 4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(6−(メチルカルバモイル)ベンゾ[b]チオフェン−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例22(工程3)で得られたエチル 4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレート 110mgに、40%メチルアミン−メタノール溶液 3mlを加え、反応液を90℃にて終夜撹拌した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸 0.5mlを加え、反応液を室温にて15分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−アミノ−N−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミドを得た。
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに、上記工程1で得られた4−アミノ−N−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミドを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾール−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
6−ニトロ−1H−インダゾール 5.90g、及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム 9.15gのN−メチルピロリジノン 100ml溶液に、60%水素化ナトリウム(40%流動パラフィン添加) 1.2gを加え、反応液を室温にて15分間撹拌し、さらに100℃にて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、1−(ジフルオロメチル)−6−ニトロ−1H−インダゾールおよび2−(ジフルオロメチル)−6−ニトロ−2H−インダゾールを混合物として得た。
上記工程1で得られた1−(ジフルオロメチル)−6−ニトロ−1H−インダゾールおよび2−(ジフルオロメチル)−6−ニトロ−2H−インダゾールの混合物 7.05gの酢酸エチル 60ml溶液に、窒素気流下、10%パラジウム−炭素 4.0gを加え、反応液を、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにて濾去後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、1−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−アミン及び2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾール−6−アミンをそれぞれ白色固体として得た。
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程2で得られた2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾール−6−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
4−ニトロ−1H−インドール 660mg、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール 853mg、リン酸三カリウム 864mg、ヨウ化銅(I) 775mgの混合物に、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン (ラセミ体) 0.643ml、及びトルエン 10mlを加え、反応液を100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、28% アンモニア水および飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−1H−インドールを得た。
上記工程1で得られた1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−1H−インドール 625mgの酢酸エチル 20ml溶液に、窒素気流下、10%パラジウム−炭素 500mgを加えた後、反応液を、水素雰囲気下、室温にて2時間半撹拌した。不溶物をセライトにより濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することで、1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−4−アミンを得た。
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに、上記工程2で得られた1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−4−アミンを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例24(工程1〜3)に準じ、6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、4−ニトロ−1H−インドールを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−シクロブチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例4(工程2〜3)に準じ、5−ニトロ−2−(エチル−d5)−2H−インダゾールの代わりに、実施例11(工程1)で得られた5−ニトロ−1−(シクロブチル)−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−エチル−2H−インダゾール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例4(工程1〜2)に準じ、5−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、臭化エチル−d5の代わりに、2−ヨードエタンを用いることにより、2−エチル−2H−インダゾール−4−アミンを得た。
実施例1(工程1〜4)に準じ、6−アミノキノリンの代わりに、上記工程1で得られた2−エチル−2H−インダゾール−4−アミンを用いることにより、3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−エチル−2H−インダゾール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミドを黄色固体として得た。
3−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−5−(3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−6−カルバモイル−1,2,4−トリアジン−5イルアミノ)ピリジン 1−オキシド
実施例15で得られた3−(メチルチオ)−5−(5−(5−アセチルチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミドに対し、過剰量のm−CPBAを用いて、実施例1(工程3)及び(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−エチル−1H−インドール−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例9(工程1〜4)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに、6−ニトロ−1H−インドールを用い、臭化エチル−d5の代わりに、臭化エチルを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−シクロプロピル−1H−インダゾール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例10(工程1〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに、4−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−エチル−2−メチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
3−ニトロアニリン 1.38gのジメチルスルホキシド 20ml溶液に、アセトン 1.0mL、tert−ブトキシカリウム 2.7gを加え、反応液を室温にて3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、2−メチル−4−ニトロ−1H−インドールを得た。
実施例9(工程1〜4)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに、上記工程1で得られた2−メチル−4−ニトロ−1H−インドールを用い、臭化エチル−d5の代わりに、臭化エチルを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−シクロプロピル−2−メチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例10(工程1〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに、実施例32(工程1)で得られた2−メチル−4−ニトロ−1H−インドールを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例9(工程1〜2)に準じ、臭化エチル−d5の代わりに、3−臭化オキセタンを用いることにより、1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−4−アミンを得た。
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに、上記工程1で得られた1−(オキセタン−3−イル)−1H−インドール−4−アミンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、3−臭化オキセタンの代わりに、1−ヨード−2−フルオロエタンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに、2−ブロモピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−フェニル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜2)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに、ヨードベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例24(工程1〜2)に準じ、6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、4−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより、1−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−4−アミン及び2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾール−4−アミンをそれぞれ得た。
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに、上記工程1で得られた1−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−4−アミンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、3−臭化オキセタンの代わりに、1−ヨード−2−メチルプロパン−2−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、3−臭化オキセタンの代わりに、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、3−臭化オキセタンの代わりに、2,2−ジフルオロ−ヨードエタノールを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(メチル−d3)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、3−臭化オキセタンの代わりに、ヨウ化メタン−d3を用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
3,5−ジブロモ−4−ピリジンカルボキシアルデヒド 1.6gのDMF 12ml溶液に、チオグリコール酸メチル 0.653ml、炭酸カリウム 2.1gを加え、反応液を120℃にて2時間撹拌した。反応液に2M 塩酸を加え、弱酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のTHF−メタノール混合溶液(1:1) 24mlに、5M 水酸化ナトリウム水溶液 2.4mlを加え、反応液を室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、2M 塩酸を加え、析出した沈殿物を濾取することで、4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸を得た。
上記工程1で得られた4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸 258mgのDMF 2.0ml溶液に、炭酸銀 28mg、酢酸 0.006mlを加え、反応液を120℃にて24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジンを得た。
実施例21(工程2〜4)に準じ、4−ブロモ−6−メチルベンゾ[b]チオフェンの代わりに、上記工程2で得られた4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−プロピル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、3−臭化オキセタンの代わりに、1−ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−イソプロピル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、3−臭化オキセタンの代わりに、2−ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、3−臭化オキセタンの代わりに、1−ブロモ−2−メトキシエタンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−シクロブチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、3−臭化オキセタンの代わりに、臭化シクロブタンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(5−メトキシ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
メチル 3−クロロ−5−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート 257mgの1,4−ジオキサン 3.0ml溶液に、メチルボロン酸 120mg、リン酸カリウム 849mg、水 0.30ml、酢酸パラジウム 22mg、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル 95mgを加え、反応液を100℃にて12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、メチル 5−メトキシ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートを得た。
上記工程1で得られたメチル 5−メトキシ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート 250mgのTHF−メタノール(1:1)混合溶液 6.0mlに、5M 水酸化ナトリウム水溶液 1.5mlを加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。反応液を2N 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のtert−ブタノール 2.0ml溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン 0.184ml、ジフェニルリン酸アジド 0.248mlを加え、反応液を100℃にて5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル 5−メトキシ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イルカーバメートを得た。
上記工程2で得られたtert−ブチル 5−メトキシ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イルカーバメート 210mgに4M 塩酸−1,4−ジオキサン溶液を加え、反応液を室温にて3時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した沈殿物を濾取することで、5−メトキシ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−アミン 一塩酸塩を得た。
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに、上記工程3で得られた5−メトキシ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−アミン塩酸塩を用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−メチル−6−フェニル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例13(工程1〜4)に準じ、6−ブロモ−4−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、6−ブロモ−4−ニトロ−1H−インドールを用い、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに、フェニルボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−エチル−3−メチル−1H−インダゾール−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例4(工程1〜3)に準じ、5−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、6−ニトロ−3−メチル−1H−インダゾールを用い、臭化エチル−d5の代わりに、ヨードエタンを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1,3−ジメチル−1H−インドール−4−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例34(工程1〜2)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに、3−メチル−4−ニトロ−1H−インドールを用い、3−臭化オキセタンの代わりに、ヨウ化メチルを用いることにより、表題化合物を得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例4(工程1〜3)に準じ、5−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、6−ニトロ−1H−インダゾールを用い、臭化エチル−d5の代わりに、2−ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−イソプロピル−2H−インダゾール−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例4(工程2〜3)に準じ、5−ニトロ−2−(エチル−d5)−1H−インダゾールの代わりに、実施例52において副生成物として得られる6−ニトロ−2−イソプロピル−2H−インダゾールを用い、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例4(工程1〜3)に準じ、5−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、6−ニトロ−1H−インダゾールを用い、臭化エチル−d5の代わりに、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−(2−フルオロエチル)−1H−インダゾール−6−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例4(工程1〜3)に準じ、5−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、6−ニトロ−1H−インダゾールを用い、臭化エチル−d5の代わりに、1−フルオロ−2−ヨードエタンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(1−エチル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例4(工程1〜3)に準じ、5−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、5−ニトロ−3−メチル−1H−インダゾールを用い、臭化エチル−d5の代わりに、ヨードエタンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例24(工程1〜3)に準じ、6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、5−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
5−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
1H−1,2,3−トリアゾール 518mg、2−フルオロ−4−ヨードピリジン 892mg、炭酸セシウム 1.63mgのNMP 10mL溶液を100℃にて、4時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、4−ヨード−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンを白色固体として得た。
(工程2)
上記工程1で得られた4−ヨード−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン 394mg、酸化銅(I) 40mgに濃アンモニア水溶液 2mLとNMP 2mLの混合溶液を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、100℃にて12時間反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−4−アミンを白色固体として得た。
(工程3)
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに、2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−4−アミンを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−2H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例24(工程1〜3)に準じ、6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1,6−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例9(工程1〜2)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに6−メチル−4−ニトロ−1H−インドールを用い、臭化エチル−d5の代わりにヨウ化メチルを用いることにより、1,6−ジメチル−1H−インドール−4−アミンを得た。
(工程2)
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに、上記工程1で得られた1,6−ジメチル−1H−インドール−4−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾール 35.9gにトルエン 150mL、酢酸tert−ブチルエステル 360mL、メタンスルホン酸 22mLを加え、反応液を80℃にて28時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水 500mLを加え、トルエン 500mLと200mLで抽出した。有機層を分離後、水にて2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にヘキサンを加えて不溶物を濾別した。濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5−ブロモ−2−(tert−ブチル)−7−メチル−2H−インダゾールを淡赤色油状物として得た。
(工程2)
上記工程1で得られた5−ブロモ−2−(tert−ブチル)−7−メチル−2H−インダゾール 40.3gに酸化銅(I) 2.7g、NMP 150mL、濃アンモニア水 150mLを加え、反応液をポータブルリアクターにて95℃にて10時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル 500mLとヘキサン 200mLおよび水 300mLを加えた。有機層を分離後、水にて4回、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、2−(tert−ブチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを紫色固体として得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに、上記工程で得られた2−(tert−ブチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−(ジフルオロメチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾール 2.11gの酢酸エチル 50mL溶液に炭酸カリウム 2.76gと2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸 2.06mLを加え、反応液を室温にて3時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた生成物に酸化銅(I) 143mg、NMP 6mL、濃アンモニア水 6mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置にて100℃にて5時間反応させた。酢酸エチル 500mLおよび水 300mLを加え、有機層を分離後、水にて4回、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−(ジフルオロメチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを白色固体として得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程1で得られた2−(ジフルオロメチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((2R,3R)−3−アミノ−4−エトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−((2−(ジフルオロメチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
Bioorganic Chemistry 36(2008)4−15の記載の方法で合成可能な(4S,5S)−tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)−2,2,5−トリメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート 1.23gのDMF 10mL溶液にヨードエタン 0.80mLを加え、氷冷下にて水素化ナトリウム(60% in oil) 300mgを加え、氷浴を外し、反応液を室温にて1時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分離後、水にて2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(4S,5S)−tert−ブチル 4−(エトキシメチル)−2,2,5−トリメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして得た。
(工程2)
上記工程1で得られた(4S,5S)−tert−ブチル 4−(エトキシメチル)−2,2,5−トリメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート 1.34gにメタノール 130mL、パラトルエンスルホン酸1水和物 134mgを加え、反応液を室温にて終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去し、水と酢酸エチルを加え有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル ((2S,3S)−1−エトキシ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カーバメートを無色アモルファスとして得た。
(工程3)
上記工程2で得られたtert−ブチル ((2S,3S)−1−エトキシ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カーバメート 1.06gのTHF 20mL溶液にトリエチルアミン 1.25mL、メタンスルホニルクロライド 0.457mLを加え、反応液を室温にて20分間攪拌した。反応液に10%リン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にDMF 10mL、テトラブチルアンモニウムアジド 2gを加え、反応液を70℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、ジエチルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にTHF 5mL、エタノール 5mLを加え、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素 600mgを加えた。反応液を室温、水素雰囲気下にて終夜攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去することで、tert−ブチル ((2R,3R)−3−アミノ−1−エトキシブタン−2−イル)カーバメートを無色油状物質として得た。
(工程4)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに実施例62(工程1)で得られた2−(ジフルオロメチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりに上記工程3で得られたtert−ブチル ((2R,3R)−3−アミノ−1−エトキシブタン−2−イル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((2R,3R)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−((1−イソプロピル−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例63(工程1〜3)に準じ、実施例63(工程1)のヨードエタンの代わりにヨードメタンを用いることにより、tert−ブチル ((2R,3R)−3−アミノ−1−メトキシブタン−2−イル)カーバメートを白色アモルファスとして得た。
(工程2)
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに実施例45で得られた1−イソプロピル−1H−インドール−4−アミンを用い、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートの代わりに上記工程1で得られたtert−ブチル ((2R,3R)−3−アミノ−1−メトキシブタン−2−イル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−メチル−7−フェニル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
7−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール 1.21gの酢酸エチル 12mL溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート 1.5gを加え、反応液を室温にて6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルとイソプロピルエーテルを加え、析出した沈殿物を濾取することにより、7−ブロモ−2−メチル−5−ニトロ−2H−インダゾールを淡黄色固体としてを得た。
(工程2)
上記工程1で得られた7−ブロモ−2−メチル−5−ニトロ−2H−インダゾール 256mgにフェニルボロン酸 244mg、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1) 40mg、ジオキサン 4mL、2M炭酸ナトリウム水溶液 1mL、反応液をを加えマイクロウェーブ反応装置を用い130℃にて1時間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−メチル−5−ニトロ−7−フェニル−2H−インダゾールを得た。
(工程3)
上記工程2で得られた2−メチル−5−ニトロ−7−フェニル−2H−インダゾール 260mgに酢酸エチル 5mL、THF 2mLを加えた後、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素 300mgを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて終夜攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−メチル−7−フェニル−2H−インダゾール−5−アミンを褐色アモルファスとして得た。
(工程4)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程3で得られた2−メチル−7−フェニル−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
7−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール 484mgに2−メチル−2−プロパノール 5mL、濃硫酸 0.1mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて100℃にて1時間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、7−ブロモ−2−(tert−ブチル)−5−ニトロ−2H−インダゾールを淡黄色固体として得た。
(工程2)
上記工程1で得られた7−ブロモ−2−(tert−ブチル)−5−ニトロ−2H−インダゾール 438mg、ピラゾール 200mg、酸化銅(I) 42mg、炭酸セシウム 960mgにDMF 6mLを加え、反応液を120℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾去した。有機層を分離した後、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−(tert−ブチル)−5−ニトロ−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−2H−インダゾールを無色アモルファスとして得た。
(工程3)
上記工程2で得られた2−(tert−ブチル)−5−ニトロ−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−2H−インダゾール 255mgの酢酸エチル 5mLに、10%パラジウム炭素 300mgを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて終夜攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−(tert−ブチル)−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−2H−インダゾール−5−アミンを褐色アモルファスとして得た。
(工程4)
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに、上記工程3で得られた2−(tert−ブチル)−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−2H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
(S)−テトラヒドロフラン−3−オ−ル 1.0gのトルエン 10mL溶液にトリエチルアミン 2.05mL、メタンスルホニルクロライド 1.05mLを加え、反応液を室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、トルエンにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートを無色オイル状物質として得た。
(工程2)
4−ニトロ−1H−インドール 980mgのDMF 10mL溶液に炭酸カリウム 2.5g、上記工程で得られた(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナート 1.01g加え、反応液を100℃にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した後、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた残渣にTHF 10mLを加え、10%パラジウム炭素 100mgを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて14時間攪拌した。不溶物をセライトにて濾去し、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−インドール−4−アミンを白色固体として得た。
(工程3)
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに上記工程で得られた1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−インドール−4−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに4−ヨード−2−ピコリンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−エチル−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾール 844mgのDMF 10mL溶液に水素化ナトリウム(60% in oil) 240mg、ヨードエタン 0.64mLを加え、反応液を室温にて15分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5−ブロモ−1−エチル−7−メチル−1H−インダゾールおよび5−ブロモ−2−エチル−7−メチル−2H−インダゾールを得た。
(工程2)
上記工程1で得られた5−ブロモ−2−エチル−7−メチル−2H−インダゾール 446mgに酸化銅(I) 60mg、NMP 2mL、濃アンモニア水 2mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて100℃にて10時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水にて4回、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−エチル−7−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程2で得られた2−エチル−7−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(6−メチルピリダジン−3−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに3−クロロ−6−メチルピリダジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに5−ブロモピリミジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程2〜3)に準じ、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりにWO2004/050024に記載されている方法に準じて合成できる4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル メタンスルホナートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−イソプロピル−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例70(工程1〜3)に準じ、ヨードエタンの代わりに2−ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程1〜3)に準じ、(S)−テトラヒドロフラン−3−オールの代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((4−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−2−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 460mg、2‐(ジシクロヘキシルホシフィノ)‐2’,4’,6’‐トリイソプロピル‐1,1’‐ビフェニル 960mg、3−チオフェンボロン酸 9.60g、2−クロロピリミジン 5.72g、リン酸カリウム 21.2g、モレキュラーシーブ4A 12.5gにtert−アミルアルコール 100mLを加え、反応液を100℃にて終夜攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−(チオフェン−3−イル)ピリミジンを白色固体として得た。
(工程2)
濃硫酸 35mLに氷冷下、上記の工程1で得られた2−(チオフェン−3−イル)ピリミジン 6.99gを加え、さらに発煙硝酸(1.5) 1.81mLと濃硫酸 35mLの混合液を氷冷下でゆっくりと加えた後、氷浴を外しゆっくりと室温まで昇温した。反応液を室温にて1時間攪拌後、氷に注ぎ込み、析出した固体を濾取することで2−(5−ニトロチオフェン−3−イル)ピリミジンを得た。
(工程3)
上記の工程2で得られた2−(5−ニトロチオフェン−3−イル)ピリミジン 7.23g、二炭酸ジ−tert−ブチル 9.90g、炭酸水素ナトリウム 3.52gのTHF 100mLとエタノール 50mLにパールマン触媒(Pd20%)(約50%水湿潤品) 6.0gを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて終夜攪拌した。反応液に、二炭酸ジ−tert−ブチル 5.5gのTHF 50mLを加えた後、不溶物を濾去し、濾液を60℃に加温し30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−クロロホルム(1:1)混合溶媒/酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル (4−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−2−イル)カーバメートを得た。
(工程4)
上記の工程3で得られたtert−ブチル (4−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−2−イル)カーバメートに4N塩酸−ジオキサン溶液 20mLを加え、反応液を室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、イソプロピルエーテルを加えた。析出した沈殿物を濾取し、4−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−2−アミン塩酸塩を得た。
(工程5)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程4で得られた4−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−2−アミン 塩酸塩を用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((4−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
tert−ブチル (4−ブロモチオフェン−2−イル)カーバメート 5.4g、ビス(ピナコラト)ジボロン 9.86g、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1) 800mg、酢酸カリウム 3.39gのDMF 40mLの反応液を80℃にて90分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル (4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−2−イル)カーバメートを得た。
(工程2)
上記工程で得られたtert−ブチル (4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−2−イル)カーバメート 2.33gのジオキサン 30mLの溶液に、2−ブロモピリジン 2.26g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 414mg、2M 炭酸ナトリウム水溶液 7mLを加え、反応液を100℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、得られた残渣に4N 塩酸−ジオキサン 8mLを加え、反応液を室温にて3時間放置した。溶媒を減圧留去した後、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した沈殿物を濾取し、4−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−アミン 2塩酸塩を得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた4−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−アミン 2塩酸塩を用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例9(工程1〜4)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに6−メチル−4−ニトロ−1H−インドールを用い、臭化エチル−d5の代わりにWO2004/050024に記載されている方法に準じて合成できる4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル メタンスルホナートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−エチル−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例65(工程1)に準じ、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートの代わりにトリエチルチルオキソニウムテトラフルオロボレートを用いることにより、7−ブロモ−2−エチル−5−ニトロ−2H−インダゾールを得た。
(工程2)
実施例66(工程2〜3)に準じ、7−ブロモ−2−(tert−ブチル)−5−ニトロ−2H−インダゾールの代わりに上記工程1で得られた7−ブロモ−2−エチル−5−ニトロ−2H−インダゾールを用いることにより、2−エチル−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−2H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに、上記工程2で得られた2−エチル−7−(1H−ピラゾール−1−イル)−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
5−((1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((7−クロロ−2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
5−ブロモ−7−クロロ−1H−インダゾール 1.38gの酢酸エチル 15mL溶液にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート 2.5gを加え、反応液を室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5−ブロモ−7−クロロ−2−エチル−2H−インダゾール得た。
(工程2)
上記工程1で得られた5−ブロモ−7−クロロ−2−エチル−2H−インダゾール 1.43gに酸化銅(I) 200mg、NMP 7mL、濃アンモニア水 7mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて80℃にて10時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、水にて4回、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、7−クロロ−2−エチル−2H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた7−クロロ−2−エチル−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例81(工程1〜3)に準じ、5−ブロモ−7−クロロ−1H−インダゾールの代わりに5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾールを用い、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの代わりにトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((7−メチル−2−(1−メチルシクロブチル)−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾール 633mgに1−メチル−1−シクロブタノール 3mL、濃硫酸 0.1mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて100℃にて30分間反応させた後、さらに120℃にて30分間反応させた。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5−ブロモ−7−メチル−2−(1−メチルシクロブチル)−2H−インダゾールを得た。
(工程2)
上記工程1で得られた5−ブロモ−7−メチル−2−(1−メチルシクロブチル)−2H−インダゾール 536mgに酸化銅(I) 50mg、NMP 2.5mL、濃アンモニア水 2.5mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて100℃にて5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、水にて3回、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、7−メチル−2−(1−メチルシクロブチル)−2H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程2で得られた7−メチル−2−(1−メチルシクロブチル)−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ピラジン−2−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに2−ブロモピラジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((7−シクロプロピル−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例65(工程1)で得られた7−ブロモ−2−メチル−5−ニトロ−2H−インダゾール 361mgにシクロプロピルボロン酸 347mg、酢酸パラジウム(II) 31mg、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート 99mg、リン酸カリウム 1gのトルエン 20mL、水 1mLを加え、反応液を100℃にて11時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、7−シクロプロピル−2−メチル−5−ニトロ−2H−インダゾールを得た。
(工程2)
上記工程1で得られた7−シクロプロピル−2−メチル−5−ニトロ−2H−インダゾール 311mgの酢酸エチル 5mL溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素 300mgを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて終夜攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、7−シクロプロピル−2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを褐色アモルファスとして得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた7−シクロプロピル−2−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ジフルオロメチル)−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例24(工程1〜2)に準じ、6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに4−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾール 934mgを用いることにより1−(ジフルオロメチル)−4−メチル−1H−インダゾール−6−アミン 112mgおよび2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−2H−インダゾール−6−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた1−(ジフルオロメチル)−4−メチル−1H−インダゾール−6−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例24(工程1〜2)に準じ、6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに5−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより表題化合物1−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−5−アミンおよび2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−2H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程2)
実施例1(工程1〜4)に準じ、6−アミノキノリンの代わりに上記工程で得られた1−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−エチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例70(工程2)に準じ、5−ブロモ−2−エチル−7−メチル−2H−インダゾールの代わりに実施例70(工程1)で得られた5−ブロモ−1−エチル−7−メチル−1H−インダゾール 374mgを用いることにより1−エチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた1−エチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た
3−(((2S,3R)−2−アミノ−5−メチルヘキサン−3−イル)アミノ)−5−((2−シクロブチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
メチル 3−ホルミル−4−ニトロベンゾエート 5.00gにトルエン 30mL、シクロブチルアミン 2.25mLを加え、室温にて5分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に亜リン酸トリエチル 11.3mLを加え、反応液を100℃にて7時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた粗生成物にエタノール 2mL、5N水酸化ナトリウム水溶液 5.0mLを加え、反応液を室温にて1時間攪拌した。10%リン酸水溶液を加え反応溶液を酸性にし、さらに水を加え、析出した沈殿物を濾取し、2−シクロブチル−2H−インダゾール−5−カルボン酸を白色固体として得た。
(工程2)
上記工程1で得られた2−シクロブチル−2H−インダゾール−5−カルボン酸 3.26gの1,4−ジオキサン50mL溶液にジフェニルホスホリルアジド 4.15mL、トリエチルアミン 3.76mLを加え、反応液を室温にて2時間20分間攪拌した後、反応液に1N 塩酸 100mLを加えた後、100℃にて30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、炭酸カリウム 14gをゆっくりと加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−シクロブチル−2H−インダゾール−5−アミンを淡黄色固体として得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた2−シクロブチル−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりに特許(WO2012/002577)に記載されている方法にて合成したtert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノ−5−メチルヘキサン−2−イル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(3−メチルピラジン−2−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに2−ブロモ−3−メチルピラジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2,4−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド 2ギ酸塩
(工程1)
実施例24(工程1〜2)に準じ、6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに4−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾールを用い、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりにヨードメタンを用いることにより、1、4−ジメチル−1H−インダゾール−6−アミンおよび2、4−ジメチル−2H−インダゾール−6−アミンを得た。
(工程2)
実施例1(工程1〜4)に準じ、6−アミノキノリンの代わりに2,4−ジメチル−2H−インダゾール−6−アミンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程1〜3)に準じ、用いる4−ニトロ−1H−インドールの代わりに6−メチル−4−ニトロ−1H−インドールを用い、(S)−テトラヒドロフラン−3−オールの代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程1〜3)に準じ、(S)−テトラヒドロフラン−3−オールの代わりに2−(tert−ブチルジメチルシロキシ)エタノールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘプチル)アミノ)−5−((1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
(1S,2S)−アミノシクロヘプタノール1gのメタノール 20mLに、二炭酸ジ−tert−ブチル 2.16gを加え、反応液を室温にて10分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にヘキサンを加え、沈殿物を濾取し、tert−ブチル ((2S,3S)−(2−ヒドロキシシクロヘプチル))カーバメートを白色固体として得た。
(工程2)
実施例63(工程3)に準じ、tert−ブチル ((2S,3S)−1−エトキシ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カーバメートの代わりに、上記工程で得られたtert−ブチル ((2S,3S)−(2−ヒドロキシシクロヘプチル))カーバメート1.74gを用いることにより、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘプチル)カーバメートを得た。
(工程3)
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに実施例46で得られた1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−4−アミンを用い、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートの代わりに上記工程で得られたtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘプチル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1,7−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例70(工程1)に準じ、ヨードエタンの代わりにヨードメタンを用いることにより、5−ブロモ−2、7−ジメチル−2H−インダゾールを得た。
(工程2)
実施例88(工程1〜2)に準じ、5−ブロモ−1−エチル−7−メチル−1H−インダゾールの代わりに上記工程で得られた5−ブロモ−2、7−ジメチル−2H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((7−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例70(工程1)に準じ、ヨードエタンの代わりに1−ヨード−2,2,2−トリフルオロエタンを用いることにより、5−ブロモ−7−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾールおよび5−ブロモ−7−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾールを得た。
(工程2)
実施例70(工程2、3)に準じ、5−ブロモ−2−エチル−7−メチル−2H−インダゾールの代わりに、上記工程で得られた5−ブロモ−7−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾールを用いることにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
特許(WO2009/084695)に記載の方法で合成可能な4−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾール 1.77gのDMF 17mL溶液にヨードエタン 1.2mL、水素化ナトリウム(60% in oil) 600mgを加え、反応液を室温にて15分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水にて2回洗浄後、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1−エチル−4−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾールおよび2−エチル−4−メチル−6−ニトロ−2H−インダゾールをそれぞれ淡黄色固体として得た。
(工程2)
上記の工程1で得られた1−エチル−4−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾール 975mgの酢酸エチル 10mLに10%パラジウム炭素 1.0gを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて終夜攪拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し、1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−アミンを得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに、上記工程2で得られた1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((1−エチル−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例4(工程1〜2)に準じ、5−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに、メチル 4−ブロモ−1H−インダゾール−6−カルボキレートを用い、臭化エチル−d5の代わりに、2−ヨードエタンを用いることにより、メチル 4−ブロモ−1−エチル−1H−インダゾール−6−カルボキレートを得た。
(工程2)
上記工程1で得られたメチル 4−ブロモ−1−エチル−1H−インダゾール−6−カルボキレート 0.70gのTHF 20mL溶液にメチルマグネシウムクロリド (3M THF溶液)を2.5mlを加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−(4−ブロモ−1H−インダゾール−6−イル)プロパン−2−オールを得た。
(工程3)
実施例58(工程2)に準じ、4−ヨード−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジンの代わりに、上記工程2で得られた2−(4−ブロモ−1H−インダゾール−6−イル)プロパン−2−オールを用いることにより、1−エチル−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−4−アミンを得た。
(工程4)
実施例1(工程1〜4)に準じ、6−アミノキノリンの代わりに上記工程3で得られた1−エチル−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−4−アミンを用い、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾール 2.11gのDMF 20mL溶液に炭酸セシウム 6.52g、エチル 2−ブロモイソブチレート 2.2mLを加え、反応液を室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、エチル 2−(5−ブロモ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロパノエートを得た。
(工程2)
上記工程で得られたエチル 2−(5−ブロモ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロパノエート 2.77gのTHF 30mLに、氷冷下、0.99M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液を34.4mL加えた。反応液を氷冷下にて30分間攪拌した後、反応液に5N塩酸 30mLをゆっくりと加えた。反応液を水で希釈した後、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を2N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−(5−ブロモ−7−メチル−2H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを得た。
(工程3)
実施例61(工程2〜3)に準じ、5−ブロモ−2−(tert−ブチル)−7−メチル−2H−インダゾールの代わりに上記工程2で得られた2−(5−ブロモ−7−メチル−2H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−7−クロロ−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例83(工程1〜2)に準じ、5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾール代わりに5−ブロモ−7−クロロ−1H−インダゾールを用い、1−メチル−1−シクロブタノールの代わりに2−メチル−2−プロパノールを用いることにより2−(tert−ブチル)−7−クロロ−2H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた2−(tert−ブチル)−7−クロロ−2H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−エチル−4−メチル−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例97(工程2〜3)に準じ、1−エチル−4−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに実施例97(工程1)で得られた2−エチル−4−メチル−6−ニトロ−2H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((4−(4−メチルピリミジン−2−イル)チオフェン−2−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例77(工程2〜3)に準じ、2−ブロモピリジンの代わりに2−クロロ−4−メチルピリミジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例70(工程1)に準じ、ヨードエタンの代わりに2−ヨードプロパンを用いることにより5−ブロモ−1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾール450mgおよび5−ブロモ−2−イソプロピル−7−メチル−2H−インダゾール479mgを得た。
(工程2)
実施例70(工程2〜3)に準じ、5−ブロモ−2−エチル−7−メチル−2H−インダゾールの代わりに5−ブロモ−1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物をオレンジ色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例89(工程1〜3)に準じ、シクロブチルアミンの代わりにtert−ブチルアミンを用い、tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノ−5−メチルヘキサン−2−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程2〜3)に準じ、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりにJournal of Organic Chemistry;1988;53(3);507−15で合成される (3−ブロモ−2,2−ジメチルプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1−アミノシクロブチル)メチル)アミノ)−5−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例63(工程3)に準じ、tert−ブチル ((2S,3S)−1−エトキシ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル (1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)カーバメート 2.01gを用いることによりtert−ブチル (1−(アミノメチル)シクロブチル)カーバメートを得た。
(工程2)
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに実施例25(工程2)で得られた1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−4−アミンを用い、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートの代わりに上記工程で得られたtert−ブチル (1−(アミノメチル)シクロブチル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−エチル−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例68(工程2)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりにヨードエタンを用いることにより1−エチル−1H−インダゾール−4−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた1−エチル−1H−インダゾール−4−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−シクロペンチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例89(工程1〜3)に準じ、シクロブチルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用い、tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノ−5−メチルヘキサン−2−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−エチル−4−メトキシ−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例70(工程1)に準じ、5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾールの代わりに6−ブロモ−4−メトキシ−1H−インダゾール 329mgを用いることにより、6−ブロモ−1−エチル−4−メトキシ−1H−インダゾール 210mgおよび6−ブロモ−2−エチル−4−メトキシ−2H−インダゾールを得た。
(工程2)
実施例70(工程2〜3)に準じ、5−ブロモ−2−エチル−7−メチル−2H−インダゾールの代わりに、上記工程で得られた6−ブロモ−2−エチル−4−メトキシ−2H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−エチル−4−メトキシ−1H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例70(工程2〜3)に準じ、5−ブロモ−2−エチル−7−メチル−2H−インダゾールの代わりに、実施例109(工程1)で得られた6−ブロモ−1−エチル−4−メトキシ−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((5−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−3−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
チオフェン−3−カルボン酸 9.8gの酢酸 40mL溶液に、臭素 4.4mLの酢酸 30mL溶液を室温にて30分間かけて加えた。反応液を室温にて7時間攪拌後、水 200mLを加えて析出した沈殿物を濾取し、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸と2.5−ジブロモチオフェン−3−カルボン酸とのおよそ5対1混合物を得た。
(工程2)
上記工程で得られた2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸の混合物 14.48gのトルエン 250mL溶液に室温にてトリエチルアミン 15mL、ジフェニルホスホリルアジド 16.5mLを加え2時間攪拌した。反応液に2−メチル−2−プロパノール 40mLを加え、100℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル (5−ブロモチオフェン−3−イル)カーバメートを白色固体として得た。
(工程3)
上記工程で得られたtert−ブチル (5−ブロモチオフェン−3−イル)カーバメート 1.4g、ビス(ピナコラト)ジボロン 2.54gに、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1) 204mg、酢酸カリウム 3.39g、DMF 10mLを加え、反応液を80℃にて1時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルおよび水を加え、不溶物を濾去した後、有機層を分離し、水にて2回および飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に2−クロロピリミジン 1g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 300mg、ジオキサン 50mL、2M炭酸ナトリウム水溶液 5mLを加え、反応液を85℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル (5−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−3−イル)カーバメート を得た。
(工程4)
上記工程で得られたtert−ブチル (5−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−3−イル)カーバメート 544mgに4N塩酸−ジオキサン溶液 8mLを加え、反応液を室温にて90分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、5−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−3−アミン 塩酸塩を褐色固体として得た。
(工程5)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた5−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−3−アミン 塩酸塩を用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((7−メチル−2−(tert−ペンチル)−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例83(工程1〜2)に準じ、1−メチル−1−シクロブタノールの代わりに、2−メチルブタン−2−オールを用いることにより7−メチル−2−(tert−ペンチル)−2H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに、上記工程で得られた7−メチル−2−(tert−ペンチル)−2H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリミジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例24(工程1〜2)に準じ、6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに特許(WO2009/064695)で得られた4−(トリフルオロメチル)−6−ニトロ−1H−インダゾールを用い、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりにヨードメタンを用いることにより、1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−アミンおよび2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−6−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−6−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((7−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例70(工程2、3)に準じ、5−ブロモ−2−エチル−7−メチル−2H−インダゾールの代わりに実施例96(工程1)で得られた5−ブロモ−7−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例11(工程1〜2)に準じ、シクロブタノールの代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用いることにより、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミンおよび2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程2)
実施例1(工程1〜4)に準じ、6−アミノキノリンの代わりに上記工程で得られた2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((2R,3R)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−((2−エチル−4−メチル−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例97(工程2〜3)に準じ、1−エチル−4−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに実施例97(工程1)で得られた2−エチル−4−メチル−6−ニトロ−2H−インダゾールを用い、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートの代わりに、実施例64(工程1)で得られたtert−ブチル ((2R,3R)−3−アミノ−1−メトキシブタン−2−イル)カーバメートを用いることにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに2−クロロピリミジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−フェニル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例89(工程1〜3)に準じ、シクロブチルアミンの代わりにアニリンを用い、tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノ−5−メチルヘキサン−2−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに3−ヨードピリジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−シクロブチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド 2塩酸塩
(工程1)
実施例24(工程1〜2)に準じ、6−ニトロ−1H−インダゾールの代わりに4−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾールを用い、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりにブロモシクロブタンを用いることにより、1−シクロブチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−アミンおよび2−シクロブチル−4−メチル−2H−インダゾール−6−アミンを得た。
(工程2)
実施例1(工程1〜4)に準じ、6−アミノキノリンの代わりに上記工程で得られた1−シクロブチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−アミンを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例68(工程2)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに5−ニトロベンゾイミダゾ−ルを用い、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりにヨードエタンを用いることにより、1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン 317mgおよび1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例62(工程1)に準じ、5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾールの代わりに5−ニトロ−1H−インダゾールを用いることによって得られた2−(ジフルオロメチル)−5−ニトロ−2H−インダゾール 429mgに酢酸エチル20mLを加え、10%パラジウム炭素 300mgを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて4時間攪拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧留去し、2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾール−5−アミンを白色固体として得た。
(工程2)
実施例1(工程1〜4)に準じ、6−アミノキノリンの代わりに上記工程で得られた2−(ジフルオロメチル)−2H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程1〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程1〜3)に準じ、(S)−テトラヒドロフラン−3−オールの代わりに(R)−テトラヒドロフラン−3−オールを用い、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−7−エチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例83(工程1〜2)に準じ、5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾール代わりに5−ブロモ−7−エチル−1H−インダゾールを用い、1−メチル−1−シクロブタノールの代わりに2−メチル−2−プロパノールを用いることにより2−(tert−ブチル)−7−エチル−2H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに、上記工程で得られた2−(tert−ブチル)−7−エチル−2H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程1〜3)に準じ、(S)−テトラヒドロフラン−3−オールの代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用い、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程1〜3)に準じ、(S)−テトラヒドロフラン−3−オールの代わりに2−ヨードプロパンを用い、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに2−ブロモピリジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
2,4−ジニトロベンズアルデヒド 1.96gのエタノール 10mLにtert−ブチルアミン 2mLを加え、反応液を40℃にて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にtert−ブチルアミン 1mLを加え、50℃にて30分間加熱した。溶媒を減圧留去した後、亜リン酸トリメチル6mLを加え、反応液を110℃にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取し、2−(tert−ブチル)−6−ニトロ−2H−インダゾールを白色固体として得た。
(工程2)
上記工程で得られた2−(tert−ブチル)−6−ニトロ−2H−インダゾール 1.1gの酢酸エチル 12mLの溶液に10%パラジウム炭素 1gを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて4時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、2−(tert−ブチル)−2H−インダゾール−6−アミンを白色固体として得た。
(工程3)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた2−(tert−ブチル)−2H−インダゾール−6−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程2〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりに4−(クロロメチル)ピリジン 塩酸塩を用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(2−エトキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程2〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりにブロモエチル エチル エーテルを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2,7−ジエチル−3−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例81(工程1〜3)に準じ、5−ブロモ−7−クロロ−2−エチル−2H−インダゾールの代わりに5−ブロモ−7−エチル−3−メチル−1H−インダゾールを用いることにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例68(工程1〜2)に準じ、(S)−テトラヒドロフラン−3−オールの代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用い、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに6−メチル−4−ニトロ−1H−インドールを用いることにより、6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−4−アミンを得た。
(工程2)
実施例3(工程1〜4)に準じ、1−メチル−1H−インドール−4−アミンの代わりに上記工程で得られた6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−4−アミンを用い、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートの代わりtert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−7−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例128(工程1〜2)に準じ、5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾール代わりに5−ブロモ−7−メトキシ−1H−インダゾールを用いることにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((7−クロロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例70(工程1〜2)に準じ、5−ブロモ−7−メチル−1H−インダゾールの代わりに5−ブロモ−7−クロロ−1H−インダゾールを用い、ヨードエタンの代わりに1−ヨード−2−メチルプロパンを用いることで、7−クロロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに、上記工程で得られた7−クロロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((1−(ジフルオロメチル)−7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例70(工程1〜2)に準じ、ヨードエタンの代わりにクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いることにより、1−(ジフルオロメチル)−7−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに、上記工程で得られた1−(ジフルオロメチル)−7−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ピラジン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに2−ブロモピラジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例68(工程1〜3)に準じ、(S)−テトラヒドロフラン−3−オールの代わりに2−オキソテトラヒドロフラン−3−オ−ルを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−((1−エチル−d5−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例4(工程2)に準じ、5−ニトロ−2−(エチル−d5)−2H−インダゾールの代わりに、実施例4(工程1)で得られた5−ニトロ−1−(エチル−d5)−1H−インダゾールを用いることにより、1−エチル−d5−1H−インダゾール−5−アミンを白色固体として得た。
(工程2)
実施例1(工程1〜4)に準じ、6−アミノキノリンの代わりに上記工程で得られた1−エチル−d5−1H−インダゾール−5−アミンを用い、tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートの代わりにtert−ブチル (2−(メチルアミノ)エチル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに3−ヨードピリジンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(チアゾール−2−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに2−ブロモチアゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例25(工程1〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの代わりに2−ブロモチアゾールを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−フェニル−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(工程1)
実施例133(工程1〜2)に準じ、tert−ブチルアミンの代わりにアニリンを用いることにより、2−フェニル−2H−インダゾール−6−アミンを白色固体として得た。
(工程2)
実施例8(工程1〜4)に準じ、ベンゾ[b]チオフェン−4−アミンの代わりに上記工程で得られた2−フェニル−2H−インダゾール−6−アミンを用い、tert−ブチル ((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメートの代わりにtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)カーバメートを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−シクロペンチル−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程2〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりにブロモシクロペンタンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−シクロヘキシル−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程2〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりにブロモシクロヘキサンを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程2〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりにベンジルブロミドを用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
実施例68(工程2〜3)に準じ、4−ニトロ−1H−インドールの代わりに4−ニトロ−1H−インダゾールを用い、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル メタンスルホナートの代わりに3−ピコリルクロライド 塩酸塩を用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
本発明の生物活性は以下の試験法を用いて評価した。
試験例1 Sykキナーゼ阻害試験
Sykキナーゼ活性に対する本発明化合物のインビトロでの阻害活性測定を以下の条件で実施した。試験に用いた精製ヒトSyk蛋白質はカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した。次に、反応用緩衝液(20mM Tris−HCl pH7.5,20mM NaCl,2.5mM DTT,0.02% Tween−20,1% Glycerol,0.01mM Pefabloc)中に精製ヒトSyk蛋白質、FL−Peptide 22(終濃度は1uM)(キャリパーライフサイエンス社)、塩化マグネシウム(終濃度は5mM)、ATP(終濃度は30uM)と本発明化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で30分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへSeparation Buffer(キャリパーライフサイエンス社)にて希釈したEDTA(終濃度は30mM)を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、LabChipTM3000システム(キャリパーライフサイエンス社、励起波長488nm、検出波長530nm)でリン酸化体ペプチドと非リン酸化体ペプチドを分離し各々の量を測定し、その量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(μM)と定義した。
また、対照化合物として、既知の1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド誘導体 A、B及びC(それぞれWO2000/075113(A:化合物番号121,B:化合物番号154)及びWO2000/076980(C:化合物番号39))を合成し、同様にIC50値(μM)を算出し、本発明化合物と比較した。
SU−DHL−6細胞(びまん性大細胞型リンパ腫細胞株)に対するin vitro細胞増殖抑制試験を以下の条件で実施した。
10%のFBSを含むRPMI1640培地(ATCC、Cat#:30−2001)中に浮遊させたSU−DHL−6細胞(ATCC、Cat#:CRL−2959)を、96ウェル平底マイクロプレート(NUNC、Cat#:165305)の各ウェルに8×103個(100μl)ずつ播種し、37℃、5%炭酸ガス含有の培養器中で1日培養した。本発明化合物をジメチルスルホキシドにて段階稀釈し、10%のFBSを含むRPMI1640培地に添加した。これを先に述べたSU−DHL−6細胞の培養プレートの各ウェルに100μlずつ加えて化合物の最終濃度がそれぞれ10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003μMになるようにし、37℃、5%炭酸ガス含有の培養器中で3日間培養した。培養後、室温に30分間放置し、遠心機(日立、himac CF7D2)にて1500rpmで3分間遠心し、各ウェルから上清を100μlずつ除き、100μlの細胞培養液が残るようにした。残った細胞培養液100μlに対し、等量のCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega、Cat#:G7573)を添加し、1分間プレートミキサーで振とうした。10分間暗所で放置した後、マイクロプレートリーダー(PerkinElmer、ARVOsx)にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。以下の式より細胞増殖抑制率を算出し、50%抑制する本発明化合物の濃度(IC50値(μM))を求めた。
細胞増殖抑制率(%)=(C−T)/C×100
T:被検化合物を添加したウェルの発光量(count per second)
C:被検化合物を添加しなかったウェルの発光量(count per second)
KDRキナーゼ活性に対する上記化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、キャリパーライフサイエンス社のLabChipTMシリーズ試薬消耗品価格表にFL−Peptide 22がKDRキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので参考にした。試験に用いた精製リコンビナントヒトKDR蛋白質は自社精製品である。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した。次に、脱リン酸化酵素阻害剤カクテル(PhosSTOP,Roche)及びタンパク分解酵素阻害剤カクテル(Complete Mini,EDTA−free,Roche)を推奨濃度で添加した反応用緩衝液(100mM HEPES pH7.5,1mM DTT, 0.003% Briji35,0.04% Tween−20,0.05% CHAPSO)中に精製ヒトKDR蛋白質、FL−Peptide 22(終濃度は1.5uM)、塩化マグネシウム(終濃度は10mM)、ATP(終濃度は200uM)と本発明化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて30℃で180分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへキャリパーライフサイエンス社のSeparation Bufferにて希釈したEDTA(終濃度は30mM)を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、LabChipTM3000システム(キャリパーライフサイエンス社、励起波長488nm、検出波長530nm)でリン酸化体ペプチドと非リン酸化体ペプチドを分離し各々の量を測定し、その量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義し以下の表97に示した。また、同様に、対照化合物として既存のSyk阻害剤であるR406(Rigel社)のIC50値(μM)も算出し、本発明化合物と比較した。
AuroraBキナーゼ活性に対する上記化合物のインビトロでの阻害活性測定法は、公開特許公報(特開2008−81492)に記載されている方法を参考にした。試験に用いた精製リコンビナントヒトAuroraB蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した。次に、反応用緩衝液(20mM HEPES pH7.4,2mM DTT, 0.01% Tween−20)中に精製ヒトAuroraB蛋白質、FL−Peptide 21(キャリパーライフサイエンス社、終濃度は100nM)、塩化マグネシウム(終濃度は1mM)、ATP(終濃度は40uM)と本発明化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で60分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへモレキュラーデバイス社のIMAPTMProgressive Binding Buffer Aにて500倍希釈したIMAPTMProgressive Binding Reagentを加えてキナーゼ反応を停止させた。室温で暗所に120分間静置後に、PHERAstar(BMG LABTECH社、励起波長485nm、検出波長520nm)で測定して得られた蛍光偏光度よりリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義し以下の表97に示した。また、同様に、対照化合物として既存のSyk阻害剤であるR406(Rigel社)のIC50値(μM)も算出し、本発明化合物と比較した。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
NMP:N−メチル−ピロリジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
WSC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
m−CPBA:3−クロロ過安息香酸
本発明の生物活性は以下の試験法を用いて評価した。
試験例1 Sykキナーゼ阻害試験
Sykキナーゼ活性に対する本発明化合物のインビトロでの阻害活性測定を以下の条件で実施した。試験に用いた精製ヒトSyk蛋白質はカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した。次に、反応用緩衝液(20mM Tris−HCl pH7.5,20mM NaCl,2.5mM DTT,0.02% Tween−20,1% Glycerol,0.01mM Pefabloc)中に精製ヒトSyk蛋白質、FL−Peptide 22(終濃度は1μM)(キャリパーライフサイエンス社)、塩化マグネシウム(終濃度は5mM)、ATP(終濃度は30μM)と本発明化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で30分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへSeparation Buffer(キャリパーライフサイエンス社)にて希釈したEDTA(終濃度は30mM)を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、LabChipTM3000システム(キャリパーライフサイエンス社、励起波長488nm、検出波長530nm)でリン酸化体ペプチドと非リン酸化体ペプチドを分離し各々の量を測定し、その量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(μM)と定義した。
また、対照化合物として、既知の1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド誘導体 A、B及びC(それぞれWO2000/075113(A:化合物番号121,B:化合物番号154)及びWO2000/076980(C:化合物番号39))を合成し、同様にIC50値(μM)を算出し、本発明化合物と比較した。
KDRキナーゼ活性に対する上記化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、キャリパーライフサイエンス社のLabChipTMシリーズ試薬消耗品価格表にFL−Peptide 22がKDRキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので参考にした。試験に用いた精製リコンビナントヒトKDR蛋白質は自社精製品である。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した。次に、脱リン酸化酵素阻害剤カクテル(PhosSTOP,Roche)及びタンパク分解酵素阻害剤カクテル(Complete Mini,EDTA−free,Roche)を推奨濃度で添加した反応用緩衝液(100mM HEPES pH7.5,1mM DTT, 0.003% Briji35,0.04% Tween−20,0.05% CHAPSO)中に精製ヒトKDR蛋白質、FL−Peptide 22(終濃度は1.5μM)、塩化マグネシウム(終濃度は10mM)、ATP(終濃度は200μM)と本発明化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて30℃で180分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへキャリパーライフサイエンス社のSeparation Bufferにて希釈したEDTA(終濃度は30mM)を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、LabChipTM3000システム(キャリパーライフサイエンス社、励起波長488nm、検出波長530nm)でリン酸化体ペプチドと非リン酸化体ペプチドを分離し各々の量を測定し、その量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義し以下の表97に示した。また、同様に、対照化合物として既存のSyk阻害剤であるR406(Rigel社)のIC50値(μM)も算出し、本発明化合物と比較した。
AuroraBキナーゼ活性に対する上記化合物のインビトロでの阻害活性測定法は、公開特許公報(特開2008−81492)に記載されている方法を参考にした。試験に用いた精製リコンビナントヒトAuroraB蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した。次に、反応用緩衝液(20mM HEPES pH7.4,2mM DTT, 0.01% Tween−20)中に精製ヒトAuroraB蛋白質、FL−Peptide 21(キャリパーライフサイエンス社、終濃度は100nM)、塩化マグネシウム(終濃度は1mM)、ATP(終濃度は40μM)と本発明化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で60分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへモレキュラーデバイス社のIMAPTMProgressive Binding Buffer Aにて500倍希釈したIMAPTMProgressive Binding Reagentを加えてキナーゼ反応を停止させた。室温で暗所に120分間静置後に、PHERAstar(BMG LABTECH社、励起波長485nm、検出波長520nm)で測定して得られた蛍光偏光度よりリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義し以下の表97に示した。また、同様に、対照化合物として既存のSyk阻害剤であるR406(Rigel社)のIC50値(μM)も算出し、本発明化合物と比較した。
Claims (14)
- 下記一般式(I)
Aは、Raが置換していてもよいC1−C8アルキル基、Raが置換していてもよいC2−C6アルケニル基、Raが置換していてもよいC2−C6アルキニル基、Rbが置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基、Rbが置換していてもよいC6−C14芳香族炭化水素基、Rbが置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基又はRbが置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基を示すか、R1及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜10員の不飽和複素環若しくは4〜10員の飽和複素環を形成してもよく(ここで4〜10員の不飽和複素環及び4〜10員の飽和複素環は、Rbが置換していてもよい);
Raは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−C(=O)ORx、−C(=O)SRx、−C(=S)ORx、−N(Rx)(Ry)、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−NRxC(=O)ORy、−NRxC(=O)N(Ry)(Rz)、−NRxSO2N(Ry)(Rz)、−N(Rx)−ORy、=NRx、=N−ORx、−ORx、−OC(=O)Rx、−OC(=S)Rx、−OC(=O)ORx、−OC(=O)N(Rx)(Ry)、−OC(=S)ORx、−SRx、−SO2Rx、−SO2N(Rx)(Ry)、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基又は4〜10員の飽和複素環基を示し(ここでC3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基及び4〜10員の飽和複素環基は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、オキシド基、イミノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルケニル基、及びC2−C6アルキニル基からなる群から選ばれるそれぞれ独立した基が置換していてもよい);
Rbは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、−C(=O)ORx、−C(=O)SRx、−C(=S)ORx、−N(Rx)(Ry)、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−NRxC(=O)ORy、−NRxC(=O)N(Ry)(Rz)、−NRxSO2N(Ry)(Rz)、−N(Rx)−ORy、=NRx、=N−ORx、−ORx、−OC(=O)Rx、−OC(=S)Rx、−OC(=O)ORx、−OC(=O)N(Rx)(Ry)、−OC(=S)ORx、−SRx、−SO2Rx、−SO2N(Rx)(Ry)、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基、又はC2−C6アルキニル基を示し;
R2は、水素原子又はRaが置換していてもよいC1−C6アルキル基を示し;
Bは、Rcが置換していてもよい不飽和複素環基を示し;
Rcは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)N(Rx)(Ry)、−C(=O)SRx、−C(=S)ORx、−N(Rx)(Ry)、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−NRxC(=O)ORy、−NRxC(=O)N(Ry)(Rz)、−NRxSO2N(Ry)(Rz)、−N(Rx)−ORy、=NRx、=N−ORx、−ORx、−OC(=O)Rx、−OC(=S)Rx、−OC(=O)ORx、−OC(=O)N(Rx)(Ry)、−OC(=S)ORx、−SRx、−SO2Rx、−SO2N(Rx)(Ry)、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基又は4〜10員の飽和複素環基を示し(ここでC1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基及びC2−C6アルキニル基は、シアノ基、ニトロ基、−N(Rx)(Ry)、及び−ORxからなる群から選ばれるれぞれ独立した基が置換していてもよく、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基及び4〜10員の飽和複素環基は、Rd、オキソ基、オキシド基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基、及びC2−C6アルキニル基からなる群から選ばれるそれぞれ独立した基が置換していてもよい);
Rdは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)N(Rx)(Ry)、−C(=O)SRx、−C(=S)ORx、−C(=O)ON(Rx)(Ry)、−N(Rx)(Ry)、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−NRxC(=O)ORy、−NRxC(=O)N(Ry)(Rz)、−NRxSO2N(Ry)(Rz)、−N(Rx)−ORy、=NRx、=N−ORx、−ORx、−OC(=O)Rx、−OC(=S)Rx、−OC(=O)ORx、−OC(=O)N(Rx)(Ry)、−OC(=S)ORx、−SRx、−SO2Rx、又は−SO2N(Rx)(Ry)を示し;
Rx、Ry及びRzは、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基又は4〜10員の飽和複素環基を示す。
ただし、Bの不飽和複素環基が、3,4−メチレンジオキシフェニル基である場合を除く)で表される化合物又はその塩。 - R1が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、R2が水素原子である請求項1記載の化合物又はその塩。
- Aが、同一又は相異なった1〜5個のRaが置換していてもよいC1−C8アルキル基;同一又は相異なった1〜3個のRbが置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;又は同一又は相異なった1〜3個のRbが置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であるか、又はR1及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜10員の不飽和複素環又は4〜10員の飽和複素環を形成するものである(ここで4〜10員の不飽和複素環及び4〜10員の飽和複素環は、Rbが置換していてもよい)である請求項1又は2記載の化合物又はその塩。
- Bが、Rcが置換していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環性の不飽和複素環基、又はN、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する9〜10員の2環性の不飽和複素環基である請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- Bが、ハロゲン原子、シアノ基、オキシド基、C1−C6アルキル基、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)N(Rx)(Ry)、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基、又は4〜10員の飽和複素環基(ここでC1−C6アルキル基は、Rdが置換していてもよく、C3−C10シクロアルキル基、C6−C14芳香族炭化水素基、4〜10員の不飽和複素環基及び4〜10員の飽和複素環基は、Rd、オキソ基、オキシド基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6重水素化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C2−C6アルケニル基、及びC2−C6アルキニル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった基が置換していてもよい)からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環性の不飽和複素環基、又はN、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する9〜10員の2環性の不飽和複素環基である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- R1が水素原子であり、
Aがアミノ基又はC1−C6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C8アルキル基;アミノ基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;アミノ基が置換していてもよい4〜10員の飽和複素環基であり、
R2が水素原子であり、
Bがハロゲン原子;重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよいC1−C6アルキル基;1〜3個のヒドロキシル基が置換していてもよいC3−C10シクロアルキル基;C6−C14芳香族炭化水素基;1〜3個のC1−C6アルキル基が置換していてもよい4〜10員の不飽和複素環基;又は4〜10員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった1〜5個の基が置換していてもよい、チエニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩。 - 化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
(1)3−((1R,2S)−2−アミノシクロへキシルアミノ)−5−(2−シクロブチル−2H−インダゾール−5−イルアミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(2)3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(3)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−(ジフルオロメチル)−7−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(4)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(5)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((4−(ピリミジン−2−イル)チオフェン−2−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(6)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(7)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(8)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(9)3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−(tert−ブチル)−7−クロロ−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(10)3−(((2R,3R)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−((1,6−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(11)3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((2−メチル−7−フェニル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(12)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((8−メチルキノリン−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(13)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−((2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(14)3−(((2R,3R)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−((1−エチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(15)3−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘプチル)アミノ)−5−((2−エチル−2H−インダゾール−6−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド
(16)3−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−((7−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1,2,4−トリアジン−6−カルボキサミド - 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とするSyk阻害剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
- 腫瘍治療用の請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 抗腫瘍剤製造のための、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
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