CN104628648A - 一种吲唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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陈芳军
邓泽平
李书耘
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

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Abstract

本发明公开了一种吲唑衍生物7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，以4-溴-2,6-二甲基苯胺为起始原料，经过乙酰化、关环、胺化、上Boc保护反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种吲唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种吲唑衍生物7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
技术背景
化合物7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯，结构式为：
本化合物7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种吲唑衍生物7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，以4-溴-2,6-二甲基苯胺为起始原料，经过乙酰化、关环、胺化、上Boc保护反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以4-溴-2,6-二甲基苯胺为起始原料，经过乙酰化反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行胺化反应得到4；
(4)把4进行上Boc保护反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的试剂选自乙酰氯；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自亚硝酸异戊酯；所述的胺化反应制备化合物4所用的试剂选自氨水；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的试剂选自二碳酸二叔丁酯。
在一优选的实施方式中，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲苯；所述的胺化反应制备化合物4所用的溶剂选自氨水中的一种或几种的混合物；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～室温；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的胺化反应制备化合物4所用的温度是120℃；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰胺的合成
把20g 4-溴-2,6-二甲基苯胺加入到250ml二氯甲烷中，冷却至0℃,滴加18ml乙酰氯，搅拌并自然升温至室温，继续搅拌过夜,加入饱和碳酸氢钠水溶液，再加入乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到23g N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰胺。
(2)5-溴-7-甲基-1H-吲唑的合成
把23g N-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙酰胺加入到300ml甲苯中，再加入25ml醋酸，接着滴加17g亚硝酸异戊酯，加热搅拌回流4小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到16g 5-溴-7-甲基-1H-吲唑。
(3)7-甲基-1H-吲唑-5-胺的合成
把16g 5-溴-7-甲基-1H-吲唑加入到160ml氨水中，加热至120℃搅拌6小时，冷却至室温，加入二氯甲烷，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得12g 7-甲基-1H-吲唑-5-胺。
(4)7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯的合成
把12g 7-甲基-1H-吲唑-5-胺加入到80ml二氯甲烷中，加入20g二碳酸二叔丁酯，再加入5ml三乙胺，室温搅拌12小时，加入水萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱得到14g 7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯。

Claims (6)

1.一种制备吲唑衍生物7-甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，以4-溴-2,6-二甲基苯胺为起始原料，经过乙酰化、关环、胺化、上Boc保护反应得到目标产物5，合成路线如下,
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以4-溴-2,6-二甲基苯胺为起始原料，经过乙酰化反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行胺化反应得到4；
(4)把4进行上Boc保护反应得到5；
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的试剂选自乙酰氯、乙酸酐、乙酰溴、乙酸中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自亚硝酸异戊酯；所述的胺化反应制备化合物4所用的试剂选自氨气、氨水、液氨中的一种或两种的混合物；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的试剂选自二碳酸二叔丁酯。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的胺化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷、氨水中的一种或几种的混合物；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的乙酰化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的胺化反应制备化合物4所用的温度是室温～200℃；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的乙酰化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～室温；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的胺化反应制备化合物4所用的温度是120℃；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的温度是室温。
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