JP5389785B2 - キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール - Google Patents
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Description
(項目1)
下記式Iの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
X 1 はNまたはCHであり、
X 2 はNまたはCHであり、
X 3 はNまたはCR x であり、
ただし、X 3 がCR x である場合、X 1 およびX 2 の一方のみがNであり、ただし、X 1 、X 2 およびX 3 の少なくとも1つがNであり、
Htがチアゾールまたはピラゾールであり、各環が任意選択で、また独立にR 2 およびR 2’ で置換されており、
Qが−O−、−NR’−、−S−、−C(=O)−または−C(R’) 2 −であり、
R X がHまたはFであり、
R Y が−Z−R 10 であり、
R 1 がT−(環D)であり、
環Dが、5〜7員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dは任意選択で環D’と縮合させることができ、
環D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個の環ヘテロ原子を含む5〜8芳香族環、部分的に飽和した環、または完全に不飽和の環であり、
環Dおよび環D’が、それぞれ独立に、また任意選択でオキソまたは−W−R 5 の0〜4個の存在で置換されており、
各Tが独立にC 1−4 アルキリデン鎖であり、または存在せず、
R 2 がH、C 1−3 アルキルまたはシクロプロピルであり、
R 2’ がHであり、
各ZおよびWが独立に、結合であり、またはC 1−10 アルキリデン鎖であり、アルキリデン鎖の最大6個のメチレン単位が任意選択でVにより置き換えられており、
各Vが、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−S−または−N(R 4 )−から選択され、
各R 5 が独立に、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、COCH 2 COR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−S(O) 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 7 ) 2 、−SO 2 N(R 7 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 7 )COR、−N(R 7 )CO 2 (C 1−6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−C=NN(R 4 ) 2 、−C=N−OR、−N(R 7 )CON(R 7 ) 2 、−N(R 7 )SO 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 Rまたは−OC(=O)N(R 7 ) 2 であり、
各Rが水素、C 1−6 脂肪族基、C 6−10 アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環であり、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、Rが任意選択で、0〜6個のR 9 で置換されており、
各R 4 が、−R 7 、−COR 7 、−CO 2 R 7 、−CON(R 7 ) 2 または−SO 2 R 7 であり、
各R 6 が独立に、水素またはC 1−6 アルキルであり、
各R 7 が独立に、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族基であり、または同じ窒素上の2つのR 7 がその窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された4〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各R 9 が−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO 2 R’、−COCOR’、COCH 2 COR’、−NO 2 、−CN、−S(O)R’、−S(O) 2 R’、−SR’、−N(R’) 2 、−CON(R’) 2 、−SO 2 N(R’) 2 、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO 2 (C 1−6 脂肪族)、−N(R’)N(R’) 2 、−N(R’)CON(R’) 2 、−N(R’)SO 2 N(R’) 2 、−N(R’)SO 2 R’、−OC(=O)N(R’) 2 、=NN(R’) 2 、=N−OR’、または=Oであり、
各R 10 が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を1個含む4員複素環であり、各R 10 が、任意選択でJの0〜6個の存在により置換されており、
各Jが独立にR、−ハロ、−OR、オキソ、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、COCH 2 COR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−S(O) 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 7 ) 2 、−SO 2 N(R 7 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 7 )COR、−N(R 7 )CO 2 (C 1−6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、=NN(R 4 ) 2 、=N−OR、−N(R 7 )CON(R 7 ) 2 、−N(R 7 )SO 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R、−OC(=O)N(R 7 ) 2 または−OP(=O)(OR”) 2 であり、あるいは
同じ原子または異なる原子上の2つのJ基が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和した、または不飽和環を形成し、2つのJ基によって形成されている環の1〜4個の水素原子が、任意選択でハロ、C 1−3 アルキルまたは−O(C 1−3 アルキル)で置き換えられ、または該環の2個の水素原子が、任意選択でオキソまたはスピロ結合C 3−4 シクロアルキルで置き換えられており、上記C 1−3 アルキルが任意選択で1〜3個のフッ素で置換されており、
各R’が独立に水素またはC 1−6 脂肪族基であり、または2つのR’が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜1個のヘテロ原子を含む3〜6員カルボシクリルまたは3〜6員ヘテロシクリルを形成し、
各R”が独立にHまたはC 1−2 アルキルである化合物。
(項目2)
X 3 がCR x である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
X 3 がNである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
X 1 がNである、項目2または項目3に記載の化合物。
(項目5)
X 1 がCHである、項目2または項目3に記載の化合物。
(項目6)
X 2 がNである、項目2から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
X 2 がCHである、項目2から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
下記式I−b、I−c、またはI−fの化合物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
式I−bの化合物から選択される、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Htが、
である、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Qが−S−である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
Qが−O−である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 2 がHまたはC 1−3 アルキルである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R x がHである、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
環Dが5〜6員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、環Dが環D’と縮合している、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
環D−D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む8〜12員二環式アリールまたはヘテロアリールである、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
環D−D’が6:6環系である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
環D−D’がキノリンである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
環D−D’が6:5環系である、項目16に記載の化合物。
(項目20)
上記6:5環系が2個の窒素原子を含む、項目19に記載の化合物。
(項目21)
環D−D’がベンズイミダゾール、インダゾールまたはイミダゾピリジン環である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
環D−D’がベンズイミダゾール環である、項目21に記載の化合物。
(項目23)
環Dが5〜6員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、DがD’と縮合していない、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
環Dが6員単環式アリールまたはヘテロアリール環である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
環Dがフェニルまたはピリジルである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
環Dがフェニルである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
環Dがフェニルであり、上記フェニルが、−ハロおよび−N(R 7 )CO 2 (C 1−6 脂肪族)から選択される1つまたは2つの置換基で独立に置換されている、項目26に記載の化合物。
(項目28)
環Dがフェニルであり、上記フェニルが、−Fおよび−NHCO 2 (C 1−3 脂肪族)で独立に置換されている、項目26に記載の化合物。
(項目29)
環Dがフェニルであり、上記フェニルが、−Fおよび−NHCO 2 (シクロプロピル)で独立に置換されている、項目26に記載の化合物。
(項目30)
環Dが、
である、項目26に記載の化合物。
(項目31)
R Y が−Z−R 10 である、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
Zが存在しない、項目31に記載の化合物。
(項目33)
ZがC 1−6 アルキリデン鎖であり、Zの1〜2個のメチレン単位が、O、−N(R 6 )−またはSに任意選択で置き換えられている、項目31に記載の化合物。
(項目34)
R 10 が、任意選択で置換されているアゼチジンである、項目31から33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
R Y が下記式iで表される、項目31に記載の化合物。
(項目36)
R Y が下記式ii−aで表され、
式中、R 11 が−HまたはC 1−3 脂肪族である、項目31から33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
下記式Iの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む組成物であって、上記変数が、項目1から36のいずれか一項に従って定義されている組成物。
(項目38)
生体試料におけるオーロラタンパク質キナーゼ活性を抑制する方法であって、上記生体試料を、下記式Iの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含み、上記変数が、項目1から36のいずれか一項に従って定義されている方法。
(項目39)
患者の増殖性障害を治療する方法であって、上記患者に下記式Iの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含み、上記変数が、項目1から36のいずれか一項に従って定義されている方法。
(項目40)
上記増殖性障害が癌である、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記増殖性障害が、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫から選択される、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系(CNS)癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、すい臓癌、脳癌(神経膠腫)、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、甲状腺癌から選択される癌である、項目39に記載の方法。
(項目42)
別の治療薬の連続投与または同時投与をさらに含む、項目40に記載の方法。
(項目43)
上記治療薬が、タキサン類、bcr−ablの阻害剤、EGFRの阻害剤、DNA損傷薬および代謝拮抗物質から選択される、項目42に記載の方法。
(項目44)
上記治療薬が、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、AraCおよび5−FUから選択される、項目42に記載の方法。
(項目45)
上記治療薬が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、MEK阻害剤、U0126、KSP阻害剤、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、項目42に記載の方法。
(項目46)
上記治療薬がダサチニブである、項目42に記載の方法。
(項目47)
上記治療薬がニロチニブである、項目42に記載の方法。
(項目48)
下記式から選択される、項目1に記載の化合物:
N−(4−[4−{3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル}−6−{5−メチルチアゾール−2−イルアミノ}ピリジン−2−イルチオ]フェニル)プロパンアミド;
N−(4−[4−{3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル}−6−{5−メチルチアゾール−2−イルアミノ}ピリジン−2−イルチオ]フェニル)シクロプロパンアミド; および
4−(4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリジン−2−イルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド。
本発明は、オーロラタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物およびその薬学的に許容可能な組成物を提供する。これらの化合物は、下記式Iによって表され、
X1はNまたはCHであり、
X2はNまたはCHであり、
X3はNまたはCRxであり、
ただし、X3がCRxである場合、X1およびX2の一方のみがNであり、ただし、X1、X2およびX3の少なくとも1つがNであり、
Htがチアゾールまたはピラゾールであり、各環が任意選択で、また独立にR2およびR2’で置換されており、
Qが−O−、−NR’−、−S−、−C(=O)−または−C(R’)2−であり
RXがHまたはFであり、
RYが−Z−R10であり、
R1がT−(環D)であり、
環Dが、5〜7員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dは任意選択で環D’と縮合させることができ、
環D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個の環ヘテロ原子を含む5〜8芳香族環、部分的に飽和した環、または完全に不飽和の環であり、
環Dおよび環D’が、それぞれ独立に、また任意選択でオキソまたは−W−R5の0〜4個の存在で置換されており、
各Tが独立にC1−4アルキリデン鎖であり、または存在せず、
R2がH、C1−3アルキルまたはシクロプロピルであり、
R2’がHであり、
各ZおよびWが独立に、結合、またはC1−10アルキリデン鎖であり、アルキリデン鎖の最大6個のメチレン単位が任意選択でVにより置き換えられており、
各Vが、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−または−N(R4)−から選択され、
各R5が独立に、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2であり、
各Rが水素、C1−6脂肪族基、C6−10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、Rが任意選択で、0〜6個のR9で置換されており、
各R4が、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2または−SO2R7であり、
各R6が独立に、水素またはC1−6アルキルであり
各R7が独立に、Hまたは任意選択で置換されたC1−6脂肪族基であり、同じ窒素上の2つのR7がその窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された4〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各R9が−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’または=Oであり、
各R10が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を1個含む4員複素環であり、各R10が、任意選択でJの0〜6個の存在により置換されており、
各Jが独立にR、−ハロ、−OR、オキソ、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、−OC(=O)N(R7)2または−OP(=O)(OR”)2であり、あるいは
同じ原子または異なる原子上の2つのJ基が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和した、または不飽和環を形成し、2つのJ基によって形成されている環の1〜4個の水素原子が、任意選択でハロ、C1−3アルキルまたは−O(C1−3アルキル)で置き換えられ、またはこの環の2個の水素原子が、オキソまたはスピロ結合C3−4シクロアルキルで置き換えられており、前記C1−3アルキルが任意選択で1〜3個のフッ素で置換されており、
各R’が独立に水素またはC1−6脂肪族基であり、2つのR’が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜1個のヘテロ原子を含む3〜6員カルボシクリルまたは3〜6員ヘテロシクリルを形成し、
各R”が独立にHまたはC1−2アルキルである。
一部の諸実施形態においては、前記方法を使用して、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性骨髄性白血病(CML)または急性リンパ性白血病(ALL)を治療または予防する。
登録商標));トシツモマブ(Tositumomab)/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トラスツズマブ(Trastuzumab)(Herceptin(登録商標));トレチノイン(tretinoin)、ATRA(Vesanoid(登録商標));ウラシルマスタード(Uracil Mustard)(Uracil Mustard Capsules(登録商標));バルルビシン(valrubicin)(Valstar(登録商標));ビンブラスチン(vinblastine)(Velban(登録商標));ビンクリスチン(vincristine)(Oncovin(登録商標));ビノレルビン(vinorelbine)(Navelbine(登録商標));ゾレドロナート(zoledronate)(Zometa(登録商標))およびボリノスタット(vorinostat)(Zolinza(登録商標))。
グラジエント:0〜100% アセトニトリル+メタノール 60:40(20mM三リン酸エステル)
流量:1.5mL/分
検出:225nm
質量分析の試料は、エレクトロスプレーイオン化を伴う単一MSモードで作動するMicroMass Quattro Micro質量分析計で分析した。クロマトグラフィーを用いて質量分析計に試料を導入した。質量分析すべてについての移動相が、pH7の酢酸アンモニウム10mMと、1:1のアセトニトリル−メタノール混合物で構成され、カラムグラジエント条件は、ACE C8 3.0×75mmカラムで、グラジエント時間3.5分および実行時間5分にわたって5%〜100%アセトニトリル−メタノールであった。流量は1.2ml/分であった。
N−(4−[4−{3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル}−6−{5−メチルチアゾール−2−イルアミノ}ピリジン−2−イルチオ]フェニル)プロパンアミド
2,6−ジクロロ−4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン
2,4,6−トリクロロピリジン(3.0g、16.4mmol)と、3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン塩酸塩(2.49g、16.4mmol)と、DIPEA(7.09ml、41.0mmol)とのエタノール(40ml)溶液を、1時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、その後真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc:ガソリン)によって精製して、白い固体(1.56g、36%)として標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 0.52−0.48 (2 H, m), 0.72−0.67 (2 H,
m), 1.42−1.31 (1 H, m), 3.91 (2 H, ddd), 4.05 (2 H, ddd), 6.20 (2 H, s). ES+ 261.30.
方法B
N−(6−クロロ−4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチルチアゾール−2−アミン
2,6−ジクロロ−4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン(0.300g、1.15mmol)と、2−アミノ−5−メチルチアゾール(145mg、1.27mmol)と、Pd2(dba)3(0.053g、0.0575mmol)と、キサントホス(0.050g、0.0863mmol)と、Na2CO3(0.171g、1.61mmol)との1,4−ジオキサン(10ml)懸濁液を、6時間還流加熱した。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をその後、EtOAc(100ml)に再度溶解させ、水(2×30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中でろ過し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%、その後10〜100%のEtOAc:ガソリン)によって精製して、クリーム固体(0.207g、53%)として標記化合物を得た。1H NMR (DMSO−d6) 0.47−0.44 (2 H, m), 0.64−0.60 (2 H, m), 1.48−1.38 (1 H, m), 2.31 (3 H, s), 4.00−3.88 (4 H, m), 5.94 (1 H, d), 6.13 (1 H, d), 7.00 (1 H, s). ES+ 339.41.
方法C
N−(4−(4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルチオ)フェニル)プロパンアミド
N−(6−クロロ−4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−5−メチルチアゾール−2−アミン(0.080g、0.23mmol)と、Pd(PPh3)4(0.011g、0.0092mmol)、N−(4−メルカプトフェニル)プロピオンアミド(0.042g、0.23mmol)と、K2CO3(0.064g、0.46mmol)とのn−ブタノール(1.5ml)懸濁液を、電子レンジ内110℃で1時間加熱した。その後、反応混合物をNMP(1.5ml)で希釈し、電子レンジ内200℃で30分間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50ml)で希釈し、水(3×20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中でろ過し蒸発乾固した。粗生成物を分取LCMSによって精製し、その後凍結乾燥して(MeCN\H2O\TFA)、白い固体(7.0mg、4%)として標記化合物を得た。1H NMR (DMSO−d6) 0.46−0.42 (2 H, m), 0.63−0.60 (2 H, m), 1.09
(3 H, t), 1.46−1.37 (1 H, m), 2.12 (3 H, s), 2.35 (2 H, q), 3.93−3.80 (4 H, m),
5.75 (1 H, d), 5.89 (1 H, d), 7.28 (1 H, s), 7.50 (2 H, d), 7.72 (2 H, d), 10.15 (1 H, s), 11.08 (1 H, br s). ES+ 484.43.
(実施例2)
N−(4−[4−{3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル}−6−{3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ}ピリジン−2−イルチオ]フェニル)シクロプロパンアミド
6−クロロ−4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(2b)
2,6−ジクロロ−4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン(1.0g、3.83mmol)と、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.7g、3.85mmol)と、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、180mg、0.2mmol)と、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)キサンテン(キサントホス、220mg、0.38mmol)と、Na2CO3(570mg、5.4mmol)と、1,4−ジオキサン(12mL)との混合物を通して、マイクロ波バイアル内で約15分間窒素を泡立てた。このバイアルに蓋をし、電子レンジ内で140℃まで45分間加熱し、その後170℃まで15分間加熱した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、1,4−ジオキサンですすいだ。減圧下で溶媒を除去し、残分をメタノール/CH2Cl2(1:1、50mL)に溶解させた。シリカ(2.5g)を添加し、減圧下で溶媒を除去し、残分をカラム(CH2Cl2/3%2−プロパノール中の100mLシリカ)に移した。CH2Cl2中の2−プロパノールのグラジエント(3〜5%)によりカラムを溶出させた。生成物(TLC RF=0.4(SiO2、CH2Cl2/5%2−プロパノール)により稼働)を含む留分を滞留させ濃縮して、純度84/90%(HPLC、215/254nm)の標記化合物を450mg(37%)得た。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): d 11.74 (s, 1H); 9.02 (s, 1H); 6.38 (s, 1H); 5.88 (s, 1H); 5.84 (s, 1H); 3.94−3.78 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.42−1.03 (m, 1H); 0.62−0.57 (m, 2H); 0.44−0.40 (m, 2H) ppm.
方法E
N−(4−[4−{3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル}−6−{3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ}ピリジン−2−イルチオ]フェニル)シクロプロパンアミド
6−クロロ−4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(150mg、0.47mmol)と、N−(4−メルカプトフェニル)シクロプロピオンアミド(116mg、0.56mmol)と、炭酸カリウム(143mg、1.0mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(55mg)と、1−メチル−2−ピロリジオン(NMP)(2mL)との混合物を通して、マイクロ波バイアル内で15分間窒素を泡立てた。この混合物を170℃まで1時間加熱した後、追加のスルフィドN−(4−メルカプトフェニル)シクロプロピオンアミド(100mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(30mg)を添加し、この混合物を通して窒素を15分間泡立てた。混合物を電子レンジ内で190℃まで1時間加熱した。混合物をセライトによりろ過し、メタノールですすいだ。蒸発によってメタノールを除去し、残分(NMP中)を分取HPLCによって精製した。生成物含有留分を減圧下で蒸発させ、凍結乾燥して、オフホワイトの固体として純度94〜99%(HPLC Rf=8.690分)の標記化合物を30mg(13%)得た。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): d 10.39 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H); 5.95 (s, 1H); 5.57−5.55 (m, 2H); 3.83−3.72 (m, 4H); 2.05 (s, 3H); 1.83−1.75 (m, 1H); 1.42−1.35 (m, 1H); 0.82−0.79 (m, 4H); 0.60−0.55 (m, 2H); 0.44−0.39 (m, 2H) ppm.
(実施例3)
4−(4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリジン−2−イルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
4−(4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリジン−2−イルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
6−クロロ−4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(150mg、0.47mmol)と、3,3,3−トリフルオロ−N−(4−メルカプトフェニル)プロパンアミド(132mg、0.56mmol)と、炭酸カリウム(143mg、1.0mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(55mg)との、NMP(2mL)中混合物を通して、15分間窒素を泡立てた。この混合物を、電子レンジ内で170℃まで1時間加熱した。追加のスルフィド(30mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(25mg)を添加し、その後さらに窒素を流し、電子レンジ内で200℃まで1時間加熱した。この混合物を、セライトを通してろ過し、メタノールですすぎ、蒸発によりメタノールを除去した。残分を分取HPLCによって精製して、蒸発および凍結乾燥の後、純度97+%の標記化合物を11mg得た(HPLC:Rf=9.027分)。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): d11.58 (s, 1H); 9.16 (m, 1H); 8.89 (s, 1H); 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2H); 8.89 (d, J=7.9 Hz, 2H); 6.09 (s, 1H); 5.87 (s, 1H); 5.49 (s, 1H); 4.15−4.07 (m, 2H); 3.90−3.80 (m, 4H); 1.99 (s, 3H); 1.45−1.38 (m, 1H); 0.62−0.60 (m, 2H); 0.45−0.40 (m, 2H) ppm.
(実施例4):オーロラ−2(オーロラA)阻害アッセイ
標準的な共役酵素アッセイを用いて、化合物を、それら化合物のオーロラ−2を阻害する能力についてふるいにかけた(Foxら、Protein Sci.、(1998年)7、2249頁)。100mMのヘペス(pH7.5)と、10mMのMgCl2と、1mMのDTTと、25mMのNaClと、2.5mMのエノールピルビン酸二リン酸塩と、300μMのNADHと、30μg/mlのピルビン酸キナーゼと、10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼとの混合物において、アッセイを行った。このアッセイにおける最終的な基質濃度は、ATP400μM(Sigma Chemicals)およびペプチド570μM(Kemptide、American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。30℃で、また40nMのオーロラ−2の存在下でアッセイを行った。
25mMのヘペス(pH7.5)と、10mMのMgCl2と、0.1%のBSAと、10%のグリセロールで構成されるアッセイ緩衝液を調製した。1.7mMのDTTも1.5mMのKemptide(LRRASLG)も含有する22nMのオーロラ−B溶液を、アッセイ緩衝液中で調製した。オーロラ−B溶液22μlに、96ウェルプレートにおいて、DMSOの化合物原液2μlを添加し、この混合物を25℃で10分間かけて平衡に達するようにする。アッセイ緩衝液中で調製した[γ−33P]−ATP原液(約20nCi/μL)を16μl添加することによって、酵素反応を開始し、800μMの最終アッセイ濃度まで行った。この反応を、500mMのリン酸を16μL添加することによって3時間後に停止し、ペプチド基質への33Pの取込みレベルを以下の方法によって決定した。
化合物を、ECACCから得られるColo205細胞を用い、また以下に示すアッセイを用い、それら化合物の細胞増殖を阻害する能力について、またそれら化合物の細胞生存性への影響についてふるいにかけた。
Claims (32)
- 下記式Iの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
X1はNであり、
X2はCHであり、
X3はCRxであり、
Htがチアゾールまたはピラゾールであり、各環が任意選択で、また独立にR2およびR2’で置換されており、
Qが−S−であり、
RXがHまたはFであり、
RYが下記式i
R1がT−(環D)であり、
環Dが、5〜7員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dは任意選択で環D’と縮合させることができ、
環D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個の環ヘテロ原子を含む5〜8芳香族環、部分的に飽和した環、または完全に不飽和の環であり、
環Dおよび環D’が、それぞれ独立に、また任意選択でオキソまたは−W−R5の0〜4個の存在で置換されており、
各Tが独立にC1−4アルキリデン鎖であり、または存在せず、
R2がH、C1−3アルキルまたはシクロプロピルであり、
R2’がHであり、
各Wが独立に、結合であり、またはC1−10アルキリデン鎖であり、アルキリデン鎖の最大6個のメチレン単位が任意選択でVにより置き換えられており、
各Vが、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−または−N(R4)−から選択され、
各R5が独立に、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2であり、
各Rが水素、C1−6脂肪族基、C6−10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、Rが任意選択で、0〜6個のR9で置換されており、
各R4が、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2または−SO2R7であり、
各R7が独立に、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族基であり、または同じ窒素上の2つのR7がその窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された4〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各R9が−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、または=Oであり、
各Jが独立にR、−ハロ、−OR、オキソ、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、−OC(=O)N(R7)2または−OP(=O)(OR”)2であり、あるいは
同じ原子または異なる原子上の2つのJ基が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和した、または不飽和環を形成し、2つのJ基によって形成されている環の1〜4個の水素原子が、任意選択でハロ、C1−3アルキルまたは−O(C1−3アルキル)で置き換えられ、または該環の2個の水素原子が、任意選択でオキソまたはスピロ結合C3−4シクロアルキルで置き換えられており、前記C1−3アルキルが任意選択で1〜3個のフッ素で置換されており、
各R’が独立に水素またはC1−6脂肪族基であり、または2つのR’が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜1個のヘテロ原子を含む3〜6員カルボシクリルまたは3〜6員ヘテロシクリルを形成し、
各R”が独立にHまたはC1−2アルキルである化合物。 - R2がHまたはC1−3アルキルである、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- RxがHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Dが5〜6員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、環Dが環D’と縮合している、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 環D−D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む8〜12員二環式アリールまたはヘテロアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 環D−D’が6:6環系である、請求項6に記載の化合物。
- 環D−D’がキノリンである、請求項7に記載の化合物。
- 環D−D’が6:5環系である、請求項6に記載の化合物。
- 前記6:5環系が2個の窒素原子を含む、請求項9に記載の化合物。
- 環D−D’がベンズイミダゾール、インダゾールまたはイミダゾピリジン環である、請求項10に記載の化合物。
- 環D−D’がベンズイミダゾール環である、請求項11に記載の化合物。
- 環Dが5〜6員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、DがD’と縮合していない、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Dが6員単環式アリールまたはヘテロアリール環である、請求項13に記載の化合物。
- 環Dがフェニルまたはピリジルである、請求項14に記載の化合物。
- 環Dがフェニルである、請求項15に記載の化合物。
- 環Dがフェニルであり、前記フェニルが、−ハロおよび−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)から選択される1つまたは2つの置換基で独立に置換されている、請求項16に記載の化合物。
- 環Dがフェニルであり、前記フェニルが、−Fおよび−NHCO2(C1−3脂肪族)で独立に置換されている、請求項16に記載の化合物。
- 環Dがフェニルであり、前記フェニルが、−Fおよび−NHCO2(シクロプロピル)で独立に置換されている、請求項16に記載の化合物。
- 前記増殖性障害が癌である、請求項23に記載の組成物。
- 前記増殖性障害が、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫から選択される、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系(CNS)癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、すい臓癌、脳癌(神経膠腫)、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、甲状腺癌から選択される癌である、請求項23に記載の組成物。
- 別の治療薬との連続投与または同時投与のために処方されている、請求項24に記載の組成物。
- 前記治療薬が、タキサン類、bcr−ablの阻害剤、EGFRの阻害剤、DNA損傷薬および代謝拮抗物質から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記治療薬が、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、AraCおよび5−FUから選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記治療薬が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、MEK阻害剤、U0126、KSP阻害剤、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記治療薬がダサチニブである、請求項26に記載の組成物。
- 前記治療薬がニロチニブである、請求項26に記載の組成物。
- 下記式から選択される、請求項1に記載の化合物:
N−(4−[4−{3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル}−6−{5−メチルチアゾール−2−イルアミノ}ピリジン−2−イルチオ]フェニル)プロパンアミド;
N−(4−[4−{3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル}−6−{3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ}ピリジン−2−イルチオ]フェニル)シクロプロパンアミド; および
4−(4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリジン−2−イルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド。
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