KR20010041905A - 디펩티드 카스파제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

디펩티드 카스파제 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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죤 드류
얀 왕
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 디펩티드에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 N-말단 보호기이고; AA는 비천연 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기이며; R2는 임의 치환된 알킬 또는 H이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물이 카스파제 및 고사성 세포 사멸의 강력한 억제제라는 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 억제제는 세포, 조직 또는 전체적인 장기의 소실이 발생하는 여러가지 임상적인 증상에서 세포 사멸을 지연 또는 차단시킬 수 있다.

Description

디펩티드 카스파제 억제제 및 이의 용도{DIPEPTIDE CASPASE INHIBITORS AND THE USE THEREOF}
〈110〉 Cytovia Inc.
〈120〉 Dipeptide Caspase Inhibitors and the Use Thereof
〈130〉 1735.001KR01
〈140〉 US 09/270,735
〈141〉 1999-03-16
〈150〉 US 60/078,051
〈151〉 1998-03-16
〈160〉 2
〈170〉 PatentIn Ver. 2.1
〈210〉 1
〈211〉 5
〈212〉 PRT
〈213〉 Artificial Sequence
〈220〉
〈223〉 Description of Artificial Sequence: peptide
〈400〉 1
Ala Tyr Val His Asp
1 5
〈210〉 2
〈211〉 4
〈212〉 PRT
〈213〉 Artificial Sequence
〈220〉
〈223〉 Description of Artificial Sequence: peptide
〈400〉 2
Asp Glu Val Asp
1
유기체는 조절된 세포 사멸, 프로그램된 세포 사멸 또는 고사라는 여러 가지 명칭으로 알려진 과정에 의해 원하지 않는 세포를 제거한다. 이러한 세포 사멸은 동물의 발육 뿐만 아니라 조직 항상성 및 노화에서 보편적으로 일어나는 일이다[참조: Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59-86 (1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419-437 (1965); Ellis 등, Dev. 112: 591-603 (1991); Vaux 등, Cell 76: 777-779 (1994)]. 고사는 세포 수를 조절하고, 형태발생을 용이하게 하며, 해로운 세포 또는 해롭지 않지만 비정상적인 세포를 제거하고, 이미 그 기능을 수행한 세포를 제거한다. 또한, 고사는 여러가지 생리적인 스트레스, 예를 들어 저산소증 또는 빈혈에 반응하여 일어난다(국제공개 WO96/20721).
조절된 세포 사멸을 경험하는 세포에 의해 공유되는 다수의 형태적 변화로는 세포질막 및 핵막 수포 형성, 세포 수축(핵질과 세포질의 응축), 기관 재편 및 압축, 염색사 응축 및 고사체 형성(내세포성 물질을 함유하는 막포함 입자)을 들 수 있다[참조: Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529-536 (1995)].
고사는 세포 자살의 내인성 기작을 통해 이루어진다[참조: Wyllie, A. H., in Cell Death in Biology and Pathology, Bowen and Lockshin, eds., Chapman and Hall, pp. 9-34 (1981)]. 세포는 내부 또는 외부 신호의 결과로 내적으로 암호화된 그의 자살 프로그램을 활성화시킨다. 이 자살 프로그램은 주의깊게 조절된 유전 프로그램의 활성화를 통해 수행된다[참조: Wylie 등, Int. Rev. Cyt. 68: 251 (1980); Ellis 등, Ann. Rev. Cell Bio. 7: 663 (1991)]. 고사성 세포 및 고사체는 보통 용해이전에 인접 세포 또는 거식세포에 의해 인식되고, 제거된다. 이러한 제거 기작때문에, 다수의 세포 제거에도 불구하고 염증은 포함되지 않는다[참조: Orrenius, S, J. Internal Medicine 237: 529-536 (1995)].
포유류 인터류킨-1β(IL-1β)는 여러가지 병리학적 과정, 예를 들어 만성 및 급성 염증과 자가면역 질병에서 중요한 역할을 수행한다[참조: Oppenheim, J. H. 등, Immunology Today, 7, 45-56 (1986)]. IL-1은 IL-1 수용체에 결합할 수 없으며, 생물학적으로 불활성인 세포 관련 전구체 폴리펩티드(프로 IL-1)로 합성된다[참조: Mosley 등, J. Biol. Chem. 262: 2941-2944 (1987)]. 전구체 IL-1β에서 성숙한 IL-1β로의 전환을 억제함으로써, 인터류킨-1의 활성을 억제할 수 있다. 인터류킨-1β 전환 효소(ICE)는 인터류킨-1β(IL-1β)의 활성화를 담당하는 프로테아제이다[참조: Thornberry, N.A. 등, Nature 356: 768 (1992); Yuan, J. 등, Cell 75: 641 (1993)]. ICE는 기질 특이성 시스테인 프로테아제이며, 불활성 프로인터류킨-1을 절단하여 성숙한 IL-1을 생성한다. ICE 및 CPP32를 암호화하는 유전자들은 현재 12개 이상의 구성원을 포함하는 포유류 ICE/Ced-3 유전자족의 구성원들이다: ICE, CPP32/Yama/Apopain, mICE2, ICE4, ICH1, TX/ICH-2, MCH2, MCH3, MCH4, FLICE/MACH/MCH5, ICE-LAP6 및 ICErelIII. 활성 부위(시스테인 잔기)가 ICE-매개된 고사에 필수적인 이런 족의 시스테인 프로테아제의 단백질 분해 활성은 세포 사멸을 매개하는데 결정적인 것으로 보인다[참조: Miura 등, Cell 75: 653-660 (1993)]. 이 유전자 족은 최근에 카스파제로 명명되었으며[참조: Alnernri, E. S. 등, Cell, 87, 171 (1996) 및 Thornberry, N. A. 등, J. Biol. Chem. 272, 17907-17911 (1997)], 그의 공지된 작용에 따라 3개의 그룹으로 나누어진다. 하기 표 I에 이들 공지된 카스파제를 요약하였다.
효소*
그룹 I: 염증의 중재자
카스파제-1(ICE)
카스파제-4(ICErel-II, TX, ICH-2)
카스파제-5(ICErel-III, TY)
그룹 II: 고사의 효과기
카스파제-2(ICH-1, mNEDD2)
카스파제-3(아포파인, CPP-32, YAMA)
카스파제-7(Mch-3, ICE-LAP3, CMH-1)
그룹 III: 고사의 활성제
카스파제-6(Mch2)
카스파제-8(MACH, FLICE, Mch5)
카스파제-9(ICE-LAP6, Mch6)
카스파제-10
또한, IL-1은 염증, 패혈성 쇼크, 상처 치료, 조혈 및 임의의 백혈병의 성장을 포함하는 광범위한 생물학적 반응을 중재하는데 관련된 시토킨이다[참조: Dinarello, C.A., Blood 77: 1627-1652 (1991); diGiovine 등, Immunology Today 11:13 (1990)].
다수의 강력한 카스파제 억제제는 카스파제의 펩티드 기질 구조에 기초하여 제조되어 왔다. 그러나, 시험관 내에서 그들의 능력에 비해 고사의 전체 세포 모델에서 양호한 효능(IC50〈1M)을 가진 억제제는 보고된 바 없다[참조: Thornberry, N.A. Chem. Biol. 5: R97-103 (1998)]. 따라서, 고사의 전체 세포 모델에서 효능이 있고, 고사의 동물 모델에서 활성인 세포 사멸 억제제에 대한 요구가 존재한다. 따라서, 이들 억제제는 조절된 세포 사멸 및 IL-1의 시토킨 활성이 일정 역할을 수행하는 질병 상태를 치료하는 치료제로서 사용할 수 있다.
WO93/05071은 하기 일반식의 디펩티드 ICE 억제제를 개시하고 있다:
Z-Q2-Asp-Q1
상기 식에서, Z는 N-말단 보호기이며; Q2는 0 내지 4개의 아미노산을 의미하는데, 서열 Q2-Asp는 서열 Ala-Tyr-Val-His-Asp의 적어도 일부분에 상응하며; Q1은 전기적으로 음성인 이탈기를 포함한다. 디펩티드의 예로는 Boc-His-Asp-CH2F, Boc-Tyr-Asp-CH2F, Boc-Phe-Asp-CH2F, Ac-His-Asp-CH2F, Ac-Tyr-Asp-CH2F, Ac-Phe-Asp-CH2F, Cbz-His-Asp-CH2F, Cbz-Tyr-Asp-CH2F 및 Cbz-Phe-Asp-CH2F를 들 수 있다.
WO 96/03982는 하기 일반식의 ICE 억제제로서 아스파르트산 유사체를 개시하고 있다:
상기 식에서,
R2는 H 또는 알킬이며; R3은 할로겐과 같은 이탈기이며; R1은 헤테로아릴-CO 또는 아미노산 잔기이다.
미국 특허 제5,585,357호는 하기 일반식의 ICE 억제제로서 펩티드성 케톤을 개시하고 있다:
상기 식에서,
n은 0-2 이고; 각각의 AA는 개별적으로 L-발린 또는 L-알라닌이고; R1은 N-벤질옥시카르보닐 및 기타 기들로 구성되는 군으로부터 선택되며; R8, R9, R10은 각각 개별적으로 수소, 저급 알킬 및 기타 기이다.
Revesz 등(Tetrahedron Lett. 35, 9693-9696, 1994)은 강력한 ICE 억제제인 상응하는 산의 약물전구체인 하기 일반식의 에틸 에스테르 트리펩티드의 제조에 관해 기술하고 있다.
본 발명은 약리 화학 분야의 발명이다. 구체적으로, 본 발명은 카스파제의 강력한 억제제인 디펩티드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고사(枯死)성(apoptotic) 세포 사멸을 감소 또는 치료하기 위한 이들 디펩티드의 용도 및/또는 인터류킨 1-β생성을 감소시키기 위한 이들 디펩티드의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 디펩티드에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 N-말단 보호기이고; AA는 비천연 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기이며; R2는 임의 치환된 알킬 또는 H이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표현되는 화합물이 카스파제의 강력한 억제제라는 발견에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고사성 세포 사멸이 원인 인자 또는 결과인 질병을 완화, 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 디펩티드의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 용도의 예로는 병소 국소빈혈 및 전체 국소빈혈 후의 신경계의 보호; 알츠하이머병, 헌팅톤병, 프리온병, 파킨스씨병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 운동실조, 모세관확장증 및 척수연수 아트로피와 같은 신경퇴화성 장애의 치료; 심근경색, 울혈성 심장 장애 및 심근증을 포함하는 심장 장애의 치료; 망막 질환의 치료; 루프스 낭창, 류마티스성 관절염, 타입 I 당뇨병, 쇼그렌 증후군 및 사구체신염을 포함하는 자가면역 질환의 치료; 다낭성 신장 질환 및 빈혈증/적혈구생성의 치료; AIDS 및 SCIDS를 포함하는 면역계 장애; 이식중 세포, 조직 및 장기 손상의 감소 또는 예방; 산업적 생물공학에서 세포주 사멸의 감소 또는 예방; 탈모(모발 소실)의 감소 또는 예방; 및 피부 세포의 미성숙 사멸의 감소를 들 수 있다.
본 발명은 동물에서 고사성 세포 사멸을 감소시키기에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유류 장기 또는 조직을 위한 보존 또는 저장 용액,포유류 세포 또는 효모 세포을 위한 성장 배지를 제공하는데, 이때 유효량의 화학식 I의 화합물이 상기 용액 또는 배지 내에 포함되어 상기 장기, 조직 또는 세포에서 고사성 세포 사멸을 감소시킨다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 카스파제 및 고사성 세포 사멸의 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 t-부틸옥시카르보닐, 아세틸 및 벤질옥시카르보닐을 포함하는 N-말단 보호기이며; AA는 비천연 아미노산 또는 아미노산의 잔기이며; R2는 임의 치환된 알킬 또는 H이다.
R2에 있어서, 바람직한 알킬기는 C1-6알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 펜틸 및 헥실기;및 치환된 C1-6알킬기, 예를 들어 CH2OCH3및 CH2OCOCH3(AM)이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표현되는 화합물이 카스파제의 강력한 억제제라는 발견에 관한 것이다. 이들 억제제는 세포, 조직 또는 완전한 장기의 상실이 발생하는 여러가지 임상 질환 및 산업적 적용에서 세포 사멸을 둔화시키거나 차단시킨다. 따라서, 본 발명은 고사가 일정 역할을 수행하는 증상을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이들 증상은 상세하게 후술될 것이다.
상기 방법은 이러한 치료가 필요한 동물에게 고사성 세포 사멸을 억제하기에 효과적인 양의 본 발명의 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체를 투여하는 단계를 포함한다.
카스파제의 억제제로 사용할 수 있는 화학식 I의 화합물의 바람직한 구체예는 하기 화학식 II로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 화학식 I에서 이미 정의하였으며, R3및 R4는 개별적으로 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, C1-10알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 및 히드록시알킬이다.
바람직한 R1은 t-부틸옥시카르보닐, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐이다. 바람직한 R2는 H, Me, Et, t-Bu 또는 AM이다. 바람직한 R3은 C1-10알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 바람직한 R4는 Me이다.
카스파제의 억제제로 사용할 수 있는 화학식 I의 화합물의 다른 구체예는 하기 화학식 III으로 표현되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체이다:
상기식에서,
R1및 R2는 화학식 I에서 이미 정의하였으며, R5,R6, R7, 및 R8은 개별적으로 수소, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 헤테로아릴, C1-10알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 히드록시알킬이며; 단 R5내지 R8중 하나 이상은 수소 이외의 기이다.
바람직한 R1은 t-부틸옥시카르보닐, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐이다. 바람직한 R2는 H, Me, Et, t-Bu 또는 AM 이다. 바람직한 R5는 수소, C1-10알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 바람직한 R6은 수소 또는 Me 이다. 바람직한 R7은 C1-10알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 바람직한 R8은 수소 또는 Me이다.
카스파제의 억제제로서 사용할 수 있는 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구체예는 하기 화학식 IV로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 화학식 I에서 이미 정의하였으며;
R12는 수소 또는 C1-10알킬이며;
B 는 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 카르보시클 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클인데, 이들 중 임의의 것은 수소, 할로, C1-6할로알킬, C6-10아릴, C4-7시클로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴(C1-6)알킬, C6-10아릴(C2-6)알케닐, C6-10아릴(C2-6)알키닐, C1-6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6아실아미노, 히드록시, C1-6아실옥시, C1-6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 것이다.
바람직한 R1은 t-부틸옥시카르보닐, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐이다. 바람직한 R2는 H, Me, Et, t-Bu 또는 AM이다. 바람직한 R12는 수소 또는 Me이다. 바람직한 B는 임의 치환된 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필이다.
카스파제의 억제제로 사용할 수 있는 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구체예는 하기 화학식 V로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체이다:
상기 식에서,
R1, R2및 R12는 화학식 I 및 IV에서 이미 정의하였으며;
R9, R10및 R11은 개별적으로 수소, C1-10알킬, 할로겐, 할로알킬, 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 카르보시클 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클이며; 단, R9내지 R11중 하나 이상은 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 포화 또는 부분 불포화 카르보시클 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클이다.
바람직한 R1은 t-부틸옥시카르보닐, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐이다. 바람직한 바람직학 R2는 H, Me, Et, t-Bu 또는 AM이다. 바람직한 R12는 수소 또는 Me이다. 바람직한 R9, R10및 R11은 개별적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 및 시클로프로필이다.
화학식 I의 카스파제 및 고사의 바람직한 억제제의 예로는 다음과 같은 것들을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다:
Boc-Phg-Asp-fmk
Boc-(2-F-Phg)-Asp-fmk
Boc-(F3-Val)-Asp-fmk
Boc-(3-F-Val)-Asp-fmk
Ac-Phg-Asp-fmk
Ac-(2-F-Phg)-Asp-fmk
Ac-(F3-Val)-Asp-fmk
Ac-(3-F-Val)-Asp-fmk
Z-Phg-Asp-fmk
Z-(2-F-Phg)-Asp-fmk
Z-(F3-Val)--Asp-fmk
Z-Chg-Asp-fmk
Z-(2-Fug)-Asp-fmk
Z-(4-F-Phg)-Asp-fmk
Z-(4-Cl-Phg)-Asp-fmk
Z-(3-Thg)-Asp-fmk
Z-(2-Fua)-Asp-fmk
Z-(2-Tha)-Asp-fmk
Z-(3-Fua)-Asp-fmk
Z-(3-Tha)-Asp-fmk
Z-(3-Cl-Ala)-Asp-fmk
Z-(3-F-Ala)-Asp-fmk
Z-(F3-Ala)-Asp-fmk
Z-(3-F-3-Me-Ala)-Asp-fmk
Z-(3-Cl-3-F-Ala)-Asp-fmk
Z-(2-Me-Val)-Asp-fmk
Z-(2-Me-Ala)-Asp-fmk
Z-(2-i-Pr-β-Ala)-Asp-fmk
Z-(3-Ph-β-Ala)-Asp-fmk
Z-(3-CN-Ala)-Asp-fmk
Z-(1-Nal)-Asp-fmk
Z-Cha-Asp-fmk
Z-(3-CF3-Ala)-Asp-fmk
Z-(4-CF3-Phg)-Asp-fmk
Z-(3-Me2N-Ala)-Asp-fmk
Z-(2-Abu)-Asp-fmk
Z-Tle-Asp-fmk
Z-Cpg-Asp-fmk
Z-Cbg-Asp-fmk
Z-Thz-Asp-fmk
Z-(3-F-Val)-Asp-fmk 및
Z-(2-Thg)-Asp-fmk 이다.
상기 식에서, Z는 벤질옥시카르보닐이며, BOC는 3차-부톡시카르보닐이며, Ac는 아세틸이며, Phg는 페닐글리신이며, 2-F-Phg는 (2-플루오로페닐)글리신이며, F3-Val은 4,4,4-트리플루오로발린이며, 3-F-Val은 3-플루오로-발린이며, 2-Thg는 (2-티에닐)글리신이며, Chg는 시클로헥실글리신이며, 2-Fug는 (2-푸릴)글리신이며, 4-F-Phg는 (4-플루오로페닐)글리신이며, 4-Cl-Phg는 (4-클로로페닐)글리신이며, 3-Thg는 (3-티에닐)글리신이며, 2-Fua는 (2-푸릴)알라닌이며, 2-Tha는 (2-티에닐)알라닌이며, 3-Fua는 (3-푸릴)알라닌이며, 3-Tha는 (3-티에닐)알라닌이며, 3-Cl-Ala는 3-클로로알라닌이며, 3-F-Ala는 3-플루오로알라닌이며, F3-Ala는 3,3,3-트리풀루오로알라닌이며, 3-F-3-Me-Ala는 3-플루오로-3-메틸알라닌이며, 3-Cl-3-F-Ala는 3-클로로-3-플루오로알라닌이며, 2-Me-Val은 2-메틸발린이며, 2-Me-Ala는 2-메틸알라닌이며, 2-i-Pr-β-Ala는 3-아미노-2-이소프로필프로피온산이며, 3-Ph-β-Ala는 3-아미노-3-페닐프로피온산이며, 3-CN-Ala는 3-시아노알라닌이며, 1-Nal는 3-(1-나프틸)-알리닌이며, Cha는 시클로헥실알라닌이며, 3-CF3-Ala는 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산이며, 4-CF3-Phg는 4-트리플루오로메틸페닐글리신이며, 3-Me2N-Ala는 3-디메틸아미노알라닌이며, 2-Abu는 2-아미노부티르산이며, Tle는 3차-루신이며, Cpg는 시클로펜틸글리신이며, Cbg는 시클로부틸글리신이며, Thz은 티오프롤린이다. 이들 아미노산 유도체는 거울상이성질체적으로 순수하거나 라세미 혼합물일 수 있다.
유용한 아릴기는 C6-14아릴, 특히 C6-10아릴이다. 전형적인 C6-14아릴기로는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐에닐 및 풀루오레닐기를 들 수 있다.
유용한 시클로알킬기는 C3-8시클로알킬이다. 전형적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 및 시클로헵틸을 들 수 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 카르보시클릭기는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기 뿐만아니라 시클로알케닐, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이다.
유용한 할로 또는 할로겐 기로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 들 수 있다.
유용한 알킬기로는 직쇄 또는 분지된 C1-10알킬기, 더 바람직하게는 C1-6알킬기를 들 수 있다. 전형적인 C1-10알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기를 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 벤젠 고리 위의 2개의 인접 위치에 치환된 트리메틸렌기도 고려된다.
유용한 알케닐기로는 C2-6알케닐기, 바람직하게는 C2-4알케닐이다. 전형적인 C2-4알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 및 2차-부테닐을 들 수 있다.
유용한 알키닐기는 C2-6알키닐기, 바람직하게는 C2-4알키닐이다. 전형적인 C2-4알키닐기로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 2-부티닐기를 들 수 있다.
유용한 아릴알킬기로는 상기한 C6-14아릴기중 임의의 것으로 치환된 상기한 임의의 C1-10알킬기를 들 수 있다. 유용한 기로는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸을 들 수 있다.
유용한 아릴알케닐기로는 상기한 임의의 C6-14아릴기에 의해 치환된 상기한 임의의 C2-4알케닐기를 들 수 있다.
유용한 아릴알키닐기로는 상기한 임의의 C6-14아릴기에 의해 치환된 상기한 임의의 C2-4알키닐기를 들 수 있다. 유용한 기로는 페닐에티닐 및 페닐프로피닐을 들 수 있다.
유용한 할로알킬기로는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 치환된 C1-10알킬기, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 프리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸 및 트리클로로메틸기를 들 수 있다.
유용한 히드로시알킬기로는 히드록시에 의해 치환된 C1-10알킬기, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸기를 들 수 있다.
유용한 알콕시기로는 상기한 C1-10알킬기중 하나에 의해 치환된 산소를 들 수 있다.
유용한 알킬티오기로는 상기한 C1-10알킬기중 하나에 의해 치환된 황을 들 수 있다. 또한, 설폭사이드 및 이러한 알킬티오기의 설폭사이드도 포함된다.
유용한 아실아미노기는 아미노질소에 부착된 임의의 C1-6아실(알카노일), 예를 들어 아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도, 헥사노일아미도 및 아릴-치환된 C2-6치환된 아실기이다.
유용한 이실옥시기는 옥시(-O-) 기에 부착된 임의의 C1-6아실(알카노일), 예를 들어 아세트옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시등이다.
유용한 아미노기로는 -NH2-, -NHR14및 -NR14R15를 들 수 있는데, 여기서 R14및 R15는 상기 정의한 바와 같은 C1-10알킬 또는 시클로알킬기이다.
유용한 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 기로는 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐 및 피라졸리닐기를 들 수 있다.
유용한 헤테로아릴기로는 하기 기들중 임의의 기일 수 있다: 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페노잔티닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디오닐, 7-아미노이소쿠마리린-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-오닐, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴 및 2-옥소벤즈이미다졸릴을 들 수 있다. 헤테로아릴기가 고리 내에 질소 원자를 함유하는 경우, 이러한 질소 원자는 N-옥사이드 형태, 예를 들어 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드 등일 수 있다.
본 발명의 화합물중 어떤 화합물은 광학 이성질체를 포함하는 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 입체이성질체 및 이러한 입체이성질체의 라세미 혼합물뿐만 아니라 당업계에 널리 알려진 방법에 따라 분리할 수 있는 개별적인 거울상이성질체를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는 무기 또는 유기산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 만델리에이트 및 옥살레이트; 및 예를 들어, 수산화나트륨, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(트리스, 트로메탄) 및 글루코사민을 이용하는 무기 및 유기 염기 부가염을 들 수 있다.
약물전구체의 예로는 R2가 알킬기 또는 치환된 알킬기, 예를 들어 CH2OCH3및 CH2OCOCH3(AM 에스테르)인 화학식 I-V의 화합물을 들 수 있다. 또한, AA가 카르복실산기를 함유하는 경우에서, R2가 H인 화학식 I 내지 V의 약물전구체의 예로는 카르복실기중 하나 또는 둘 다가 에스테르화되거나(예를 들어, C1-6알콜을 이용), 상응하는 아미드 형태(예를 들어, C1-6아민을 이용)인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 다른 약물전구체는 R3, R4, R7, R8, R12또는 B 기중 하나가 히드록시, 티오 또는 아미노기로 치환된 본 발명의 화합물의 C1-6에스테르, 티오에스테르 및 아미드를 포함한다. 에스테르, 티오에스테르 및 아미도 유도체는 모 화합물 보다 더 친지성이며, 생체내에서 세포에 의해 용이하게 흡수될 수 있을 것으로 생각된다. 또한, 상기 에스테르 및 티오에스테르는 생체 내에서 내인성 에스테라제의 의해 절단되어 히드록시- 또는 머캅토-치환된 모 화합물을 생성할 것이다.
또한, 본 발명은 고사의 억제에 반응하는 장애를 앓고 있는 동물에서 이 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물의 특히 바람직한 구체예는 이미 정의한 화학식 I-V로 나타냈다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 화학식 I-V의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 반응으로 제조할 수 있다. 중간체 1은 문헌[참조: Revesz 등, Tetrahedron Lett. 35, 9693-9696 (1994)]에 따라 제조된다. 상기 중간체 1과 시판되거나, 시판되는 화합물, 예를 들어 Z-페닐글리신-OH(Z-Phg-OH)로부터 제조할 수 있는 N-보호된 아미노산과의 결합은 아미드 2를 생성한다. 문헌[참조: Revesz 등, Tetrahedron Lett. 35, 9693-9696 (1994)]에 따라 Dess-Martin 시약에 의한 아미드 2의 산화는 거울상이성질체 혼합물 3을 생성한다. 상기 에스테르의 산 촉매된 절단은 유리산 4를 생성한다.
상기 반응에 사용할 수 있는 비천연 아미노산의 다른 예로는 거울상이성질체 또는 라세미 형태의 2-메틸발린, 2-메틸알라닌, (2-i-프로필)-β-알라닌, 페닐글리신, 4-메틸페닐글리신, 4-이소프로필페닐글리신, 3-브로모페닐글리신, 4-브로모페닐글리신, 4-클로로페닐글리신, 4-메톡시페닐글리신, 4-에톡시페닐글리신, 4-히드록시페닐글리신, 3-히드록시페닐글리신, 3,4-디히드록시페닐글리신, 3,5-디히드록시페닐글리신, 2,5-디히드로페닐글리신, 2-플루오로페닐글리신, 3-플루오로페닐글리신, 4-플루오로페닐글리신, 2,3-디플루오로페닐글리신, 2,4-디플루오로페닐글리신, 2,5-디플루오로페닐글리신, 2,6-디플루오로페닐글리신, 3,4-디플루오로페닐글리신, 3,5-디플루오로페닐글리신, 2-(트리플루오로메틸)페닐글리신, 3-(트리플루오로메틸)페닐글리신, 4-(트리플루오로메틸)페닐글리신, 2-(2-티에닐)글리신, 2-(3-티에닐)글리신, 2-(2-푸릴)글리신, 3-피리딜글리신, 4-플루오로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 2-브로모페닐알라닌, 3-브로모페닐알라닌, 4-브로모페닐알라닌, 2-나프틸알라닌, 3-(2-퀴노일)알라닌, 3-(9-안트라세닐)알라닌, 2-아미노-3-페닐부타노산, 3-클로로페니릴알라닌, 3-(2-티에닐)알라닌, 3-(3-티에닐)알라닌, 3-페닐세린, 3-(2-피리딜)세린, 3-(3-피리딜)세린, 3-(4-피리딜)세린, 3-(2-티에닐)세린, 3-(2-푸릴)세린, 3-(2-티아졸릴)알라닌, 3-(4-티아졸릴)알라닌, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-알라닌, 3-(1,2,4-트리아졸-3-일)-알라닌, 헥사플루오로발린, 4,4,4-트리플루오로발린, 3-플루오로발린, 5,5,5-트리플루오로루신, 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, 3-클로로알라닌, 3-플루오로알라닌, 2-아미노-3-플루오로부티르산, 3-플루오로노르루신, 4,4,4-트리플루오로트레오닌, L-알릴글리신, 3차-루신, 프로파르길글리신, 비닐글리신, S-메틸시스테인, 시클로페틸글리신, 시클로헥실글리신, 3-히드록시노르발린, 4-아자루신, 3-히드록시루신, 2-아미노-3-히드록시-3-메틸부타노산, 4-티아이소루신, 아시비신, 이보텐산, 퀴스콸산, 2-인다닐글리신, 2-아미노이소부티르산, 2-시클로부틸-2-페닐글리신, 2-이소프로필-2-페닐글리신, 2-메틸발린, 2,2-디페닐글리신, 1-아미노-1-시클로프로판카르복실산, 1-아미노-1-시클로펜탄카르복실산, 1-아미노-1-시클로헥산카르복실산, 3-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, 3-페닐이소세린, 3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥사노산, 3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산, 3-아미노-3-(4-브로모페닐)프로피온산, 3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피온산, 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로피온산, 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산, 3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피온산, 3-아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온산 및 3-아미노-3-(1-나프틸)프로피온산을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 이들 비천연 아미노산은 알드리찌, 시그마, 플루카, 랜카스터, ICN, TCI, 어드밴스트 켐테크, 오크우드 프로덕츠, 인도파인 케미칼 컴퍼니, NSC 테크놀로지, PCR 리서치 케미칼스, 바켐, 어크로스 로그가닉스, 셀진, 바이오넷 리서치, 타이거 사이언티픽, 토크리스, 리서치 플러스, 애쉬 스티븐스, 칸토, 키로사이언스 및 페닌슐라 랩을 포함하는 공급업자들에 의해 시판된다. 다음 아미노산은 문헌에 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다: 3,3,3-트리플루오로알라닌(Sakai, T. 등, Tetrahedron 1996, 52, 233) 및 3,3,-디플루오로알라닌(D'Orchymont, H. Synthesis 1993, 10, 961). Z를 대신하여 사용할 수 있는 기타 N-보호기로는 아세틸(Ac), 3차-부톡시카르보닐(Boc), 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 들 수 있다.
본 발명의 중요한 관점은 화학식 I-V의 화합물이 카스파제의 강력한 억제제라는 발견이다. 따라서, 이들 억제제는 전체, 조직 또는 전체 장기의 상실이 발생하는 여러가지 임상적인 증상에서 세포 사멸을 둔화시키거나 차단시키는 것으로 기대된다.
본 발명의 세포 사멸 억제제는 발작이 원인인 병소 국소빈혈 및 심장 발작이 원인인 전체 국소빈혈을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 빈혈과 독성촉진(excitotoxicity) 및 척수 손상의 여러가지 증상에서, 신경계(뇌, 척수, 및 말초신경계)의 세포 사멸을 감소시키거나 예방한다[참조: Emery 등, J. Neurosurgery, 89: 911-920 (1998))]. 한가지 특별한 용법은 위험이 큰 진통중의 신생아의 출산 또는 익사 중에 발생할 수 있는 산소 결핍의 효과를 치료하는 것이다. 또한, 세포 사멸 억제제는 외상적 손상(예를 들어, 두부 외상), 비루스 감염 또는 방사선-유도된 신경 세포 사멸(예를 들어, 암 방사능 요법의 부작용)을 원인으로 하는 신경계에서의 세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 또한, 상기 세포 사멸 억제제는 알츠하이머병[참조: Mattson 등, Brain Res. 807: 167-176 (1998)], 헌팅톤병, 파킨슨씨병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 척수연수 아트로피를 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 일정 범위의 신경퇴화성 장애에서 세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 세포 사멸 억제제의 생체내 신경보호 특성은 래트의 일시적인 국소 뇌 빈혈 모델에서 테스트할 수 있다[참조: Xue 등, Stroke 21: 166 (1990)].
본 발명의 세포 사멸 억제제는 잠재적으로 심장 근육의 사멸로 귀착될 임의의 증상에서 세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다[참조: Black 등, J. Mol. Cel. Card. 30: 733-742 (1998) 및 Maulik 등, Free Radic. Biol. Med. 24: 869-875 (1998)]. 이는 심근 허혈과 재관류가 원인인 심근 경색, 울혈성 심장 장애 및 심근증을 포함한다. 한가지 특별한 적용은 심장에서 어떤 비루스 감염이 일어날 때 심근 세포 사멸을 감소 또는 예방하는 것이다.
본 발명의 세포 사멸 억제제의 생체내 활성은 문헌[참조: Rodriguez 등, J. Exp. Med., 184: 2067-2072 (1996)]에 기재되어 있는 "생쥐 간 고사" 모델을 이용하여 테스트할 수 있다. 이 모델에서, 생쥐는 간 및 기타 장기에서 대량의 고사를 발생시키는 항Fas 항체를 이용하여 정맥내 처리하여 일반화된 장기 장애 및 사망을 유도한다. 이 모델은 본 발명의 세포 사멸 억제제의 전신성 생체이용률 및 그들의 생체내 항-고사 특성을 간접적으로 테스트할 수 있다. 따라서, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 패혈증[참조: Jaeschke 등, J. Immunol. 160: 3480-3486 (1998)] 및 타입 1 유전성 티로신혈증(HT1)[참조: Kubo 등, Prov. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 9552-9557 (1998)]에서와 같이 간세포의 고사를 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다[참조: Jones 등, Hepatology 27: 1632-42 (1998)].
본 발명의 세포 사멸 억제제는 눈 내부 압력을 증가시키는 장애(예를 들어, 녹내장) 또는 노화와 관련된 망막 질환(예를 들어, 나이와 관련이 있는 반점이 있는 퇴화)에서 일어날 수 있는 망막 뉴우런의 세포 사멸을 감소 또는 예방시키는데 사용할 수 있다[참조: Kermer 등, J. Neurosci. 18: 4656-4662 (1998) 및 Miller 등, Am. J. Vet. Res. 59: 149-152 (1998)]. 또한, 본 발명의 억제제는 색소성 망막염과 같은 망막의 유전성 퇴화성 장애를 치료하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 신장에서의 세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 이는 신장 아밀로이드증[참조: Hiraoka 등, Nippon Jinzo Gakkai Shi, 40: 276-83 (1998)], 급성 신장 장애[참조: Lieberthal 등, Semin Nephrol. 18: 505-518 (1998)], 시클로스포린 A에 의해 유도된 쥐의 관상 상피 세포 사멸[참조: Ortiz 등, Kidney International Supp. 68: S25-S29 (1998)] 및 HIV-유도된 신장병증[참조: Conaldi 등, J. Clin. Invest. 102: 2041-2049 (1998)]를 포함한다.
또한, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 만성 음주로 인한 구강 점막의 세포 사멸을 감소 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다[참조: Slomiany 등, Biochem. Mol. Int. 45: 1199-1209 (1998)].
또한, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 병원균에 의한 식물 세포 사멸[참조: Pozo 등, Curr. Biol. 8: 1129-1132 (1998) 및 Greenberg 등, Cell, 77: 551-563 (1994)]과 같은, 식물에서의 세포 사멸을 감소 또는 억제하기 위해 사용할 수 있다[참조: Richberg 등, Curr. Plant Biol. 1: 480-485 (1998)].
또한, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 방사능 및 자외선 조사에 기인한 세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다[참조: Sheikh 등, Oncogene, 17: 2555-2563 (1998)].
또한, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 골수이형성 증후군(MDS)에서 골수세포의 고사성 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다[참조: Mundle 등, Am. J. Hematol. 60: 36-47 (1999)].
또한, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 면역 시스템의 세포의 조기 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있으며, 특히 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 중증의 연합된 면역 결핍 증후군(SCIDS) 및 관련 질병과 같은 면역 결핍 증후군을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 방사능-유도된 면역 억제를 치료하는데 사용할 수 있다.
인간 장기 및 조직의 이식은 장기 장애에 대한 통상적인 치료법이다. 그러나, 이식 과정중, 공여체 장기 또는 조직은 세포 사멸의 위험성이 있는데, 그 이유는 숙주 내에 이식되기 이전에 정상적인 혈액 공급이 중단되기 때문이다. 이러한 빈혈 상태는 공여체 장기 또는 조직내로 본 발명의 세포 사멸 억제제를 주입하거나, 상기 장기/조직 저장 배지에 본 발명의 세포 사멸 억제제를 직접 첨가함으로써 치료할 수 있다. 또한, 세포 사멸 억제제는 공여체 장기/조직에서 세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있는데, 이식이 완료된 후, 고사를 촉발시키므로써 표적을 사멸시키는 숙주 면역 세포의 효과로부터 공여체 장기/조직을 보호하기 위해 사용할 수 있다. 또한, 세포 사멸 억제제의 세포보호성 효과는 시험관내 수정 과정에서 사용된 인간 또는 동물 정자 및 난자의 사멸을 예방하는데 사용할 수 있다. 이들 억제제는 수확 과정에서 사용할 수 있으며, 저장 배지 내에 포함시킬 수도 있다.
포유류 세포주, 곤충 세포 및 효모 세포를 이용하여 산업적 용도 또는 의학적 용도를 위해 재조합 단백질(예를 들어, 항체, 효소 또는 호르몬)을 다량으로 생성할 수 있다. 이들 몇몇 세포주의 수명은 성장 조건, 발현되는 재조합 단백질의 특성(일부는 독성이 있다) 및 기타 미지의 요인에 따라 제한된다. 산업용 세포주의 수명은 성장 배지내에 1 내지 100 M의 농도로 이들 세포 사멸 억제제를 포함시키므로써 연장시킬 수 있다.
모발 성장 및 소실을 지배하는 요인들은 거의 알려져 있지 않다. 그러나, 모발 소낭 퇴화(카타겐이라 칭함)가 적어도 부분적으로 고사에 기인할 수 있다는 몇몇 증거가 있다. 따라서, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 남성형 대머리, 방사능-유도된 또는 화합요법-유도된 모발 소실 및 정신적 스트레스가 원인인 모발 소실을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 여러 가지 상황에 기인할 수 있는 모발 소실을 치료하는데 사용할 수 있다. 또한, 고사가 모발의 탈색에도 일정 역할을 수행하고 있다는 증거도 있다. 따라서, 본 발명의 세포 사멸 억제제는 모발의 조기 백화(premature graying)를 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
피부 상피 세포의 사멸은 높은 수준의 방사능, 열 또는 화학물질에 노출된 후에 일어날 수 있다. 본 발명의 세포 사멸 억제제는 이러한 타입의 피부 손상을 치료, 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다고 생각된다. 한가지 특별한 적용에서, 세포 사멸 억제제는 태양에 대한 갑작스러운 과다 노출을 치료하거나 피부의 물집 생성이나 벗겨짐을 예방하기 위한 국소 제제, 예를 들어 연고의 일부로 사용할 수 있다.
최근 문헌[참조: Goldberg 등, Nature Genetics 13: 442-449 (1996)]에는 헌팅톤병(HD) 유전자의 단백질 생성물인 헌팅틴(huntingtin)은 ICE가 아니라 CPP32에 의해 절단될 수 있음이 기재되어 있다. HD를 일으키는 돌연변이는 HD 유전자의 5' 단부에 있는 CAG 트리뉴클레오티드 연장부이다. 36 반복부를 초과하는 상기 트리뉴클레오티드 연장부는 HD의 임상적 증상과 관련되어 있다. 상기 CAG 연장부는 CPP32에 의한 헌팅틴의 절단을 촉진시키는데, 이는 HD에서 고사성 세포 사멸에 CPP32의 역할과 연계되어 있다. CPP32 억제 활성을 가진 본 발명의 화합물 CPP32 유도된 고사성 세포 사멸를 차단하는데 유용할 것이며, HD, 및 근긴장성 영양실조, 취약성 X 정신 박약, 척수연수 근위축증, 타입 I 척수소뇌 무독증 및 덴타토-루브로 팔리도루지안 위축증(Dentato-Rubro pallidoluysian atrophy)과 같은 트리뉴클레오티드 반복부의 연장을 특징으로 하는 기타 질병의 예방 및 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 범위 내에 있는 조성물은 본 발명의 화합물이 그의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 포함된 모든 조성물을 포함한다. 개별적으로 요구되는 양이 다르므로, 각 성분의 유효량의 최적 범위는 당업자에 의해 정해질 것이다. 전형적으로, 상기 화합물은 포유류, 예를 들어 인간에게 0.0025 내지 50 mg/kg 또는 동량의 약학적으로 허용가능한 염을 경구 투여하는데, 이 양은 고사-매개된 장애, 예를 들어 신경 세포 사멸, 심장 질환, 망막 질환, 다낭성 신장 질환 및 면역계 장애를 치료하려는 포유류의 체중 1 kg을 기준한 것이며, 1일 투여량이다. 이러한 질환을 치료 또는 예방하기 위해 경구 투여되는 바람직한 양은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 이다. 근육내 주사하는 경우, 투여량은 일반적으로 경구 투여량의 약 1/2이다. 예를 들어, 신경 세포 사멸의 치료 또는 예방을 위해, 적합한 근육내 투여량은 약 0.0025 내지 약 25 mg/kg이며, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg이 가장 바람직하다.
단위 경구 투여는 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 투여는 화합물 또는 그의 용해물 약 0.1 내지 약 10, 용이하게 약 0.25 내지 50 mg을 포함하는 하나 이상의 정제를 매일 수회 투여할 수 있다.
국소 제제에서, 상기 화합물은 담체 1 g 당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다.
생 화학물질로 상기 화합물을 투여하는 것 외에, 본 발명의 화합물은 이 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 적합한 담체를 함유하는 약학적 제제의 일부로 투여할 수 있다. 상기 제제, 특히 경구 투여할 수 있는 제제 및 바람직한 투여 형태로 사용할 수 있는 제제, 예를 들어 정제, 드라기스 및 캡슐 및 직장으로 투여할 수 있는 제제, 예를 들어 좌약, 및 주사 또는 경구 투여용으로 적합한 용액은 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물과 함께 부형제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 비독성 염도 본 발명의 범위내에 포함된다. 산부가염은 본 발명의 특정 세포 사멸 억제제 용액과 약학적으로 허용가능한 비독성 산, 예를 들어 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카르본산, 인산, 옥살산 등의 용액과 혼합하여 형성한다. 염기성 염은 본 발명의 특정 세포 사멸 억제제 용액과 약학적으로 허용가능한 비독성 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, 트리스 등의 용액과 혼합하여 형성한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 가장 적합한 동물로는 포유동물, 예를 들어 인간이나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 그들의 의도된 목적을 달성하기 위한 임의의 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강, 포막내, 두개골내 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 투여량은 수용체의 연령, 건강 및 체중, 동시에 이루어지는 치료의 종류, 필요에 따라 치료 빈도, 소정의 효과의 성질에 따라 결정된다.
본 발명의 약학 제제는 자체로 알려진 방법, 예를 들어 전통적인 혼합, 과립화, 드라기-제조, 용해 또는 동결건조법으로 제조된다. 따라서, 경구용 약학 제제는 활성 화합물과 고형 부형제를 혼합하고, 필요에 따라 생성된 생성물을 연마하고, 과립 혼합물을 처리하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 혼합하여 정제 또는 드라기 코어를 얻는다.
적합한 부형제는 특히, 사카라이드, 예를 들어 락토오즈 또는 수크로오즈, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트와 같은 충전제 뿐만 아니라 전분 페이스트, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 겔라틴, 트라가칸스, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈같은 결합제이다. 필요에 따라, 상기한 바와 같은 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트 같은 붕해제를 첨가할 수 있다. 무엇보다도, 보조제는 유동조절제 및 윤할제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 드라기 코어는 필요에 따라 위장액에 대해 저항성인 적합한 코팅을 가진다. 이러한 목적으로, 농축 사카라이드 용액을 사용하는데, 이는 필요에따라 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위장액에 대해 저항성인 코팅을 제조하기 위해, 적합한 셀룰로즈 제제, 예를 들어 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트의 용액을 사용한다. 염료 원료 또는 색소를 정제 또는 드라기 코팅에 첨가할 수 있는데, 이는 예를 들어 활성 화합물을 식별하거나, 활성 화합물의 연합 사용을 특정화하기 위해 사용하는 것이다.
경구적으로 사용할 수 있는 기타 약학 제제는 겔라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 겔라틴과 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 상기 푸시-핏 캡슐은 락토오즈 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 필요에 따라 안정화제와 혼합할 수 있는 과립의 형태로 활성 화합물을 함유한다. 연질 캡슐에서, 할성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일 또는 액상 파라핀에 용해 또는 현탁시키는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 첨가할 수도 있다.
직장으로 사용할 수 있는 가능한 약학 제제는 예를 들어 하나 이상의 활성 화합물과 좌약 베이스를 혼합물로 구성된 좌약을 들 수 있다. 적합한 좌약 베이스는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 또는 파라핀 히드로카본이다. 또한, 활성 화합물과 베이스의 혼합물로 구성된 겔라틴 직장 캡슐을 이용할 수도 있다. 가능한 베이스 재료는 예를 들어, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 또는 파라핀 히드로카본을 들 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리 용액을 포함한다. 또한, 적합한 유성 주사 현탁액으로서의 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수도 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(상기 화합물은 PEG-400내에 가용성이다)을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 필요에 따라, 상기 현탁액은 안정화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 한 관점에 따라, 본 발명의 화합물은 국소 제제 및 비경구 제제에 사용되며, 높은 수준의 방사능, 예를 들어 자외선 조사, 열 및 화학물질에 대한 노출에 의해 야기된 피부 손상의 치료를 위해 사용된다.
피부에 대한 치료 효과를 갖는 하나 이상의 추가 물질이 상기 조성물내에 포함될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 피부에서 환상 AMP(cAMP) 레벨을 증가시킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 화합물은 조성물의 중량을 기준으로 아데노신 또는 핵산 가수분해물 약 0.1 내지 1 중량% 및 파파베린 약 0.5 내지 5 중량%를 포함한다. 또한, β-아드레날린성 작용물질, 예를 들어 이소프로테레놀을 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 2 중량% 또는 cAMP 약 0.1 내지 1 중량%가 적합하다. 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있는 다른 적합한 타입의 추가 활성 성분은 피부에 대해 이로운 효과를 나타내는 것으로 알려진 임의의 화합물일 수 있다. 적합한 화합물로는 조성물의 중량을 기준으로 비타민 A와 같은 레티노이드 약 0.003 내지 0.3 중량% 및 비타민 E와 같은 크로마놀 또는 이의 유도체 약 0.1 내지 10 중량%를 들 수 있다. 또한, 항염증성 제제와 각막이식제가 화장용 조성물에 혼입될 수 있다. 전형적인 항염증성 제제는 히드로코티손과 같은 코르티코스테로이드 또는 그의 아세테이트 약 0.25 내지 5 중량%, 또는 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드 약 0.025 내지 0.5 중량%(둘다 조성물의 중량을 기준함)을 들 수 있다. 전형적인 각막이식제는 조성물의 중량을 기준하여 석탄 타르 약 0.1 내지 20 중량% 또는 안트랄린 약 0.05 내지 2 중량%이다.
본 발명의 국소 제제는 사용하는 담체에 따라 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 조성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 식물성 오일 또는 광물유, 백색 석유(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜(C12이상)을 들 수 있다. 바람직한 담체는 활성 성분을 용해시킬 수 있는 것이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 산화방지제도 포함될 수 있으며, 필요에 따라 조성물에 색상이나 향기를 부여하는 제제가 포함될 수도 있다. 또한, 경피 투과 증강제가 이들 국소 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 증강제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에 기재되어 있다.
크림은 광물유, 자가 유화성 밀납 및 물을 혼합하여 제조하는데, 이 혼합물에 아몬드유와 같은 소량의 오일내에 용해된 활성 성분을 혼합한다. 이러한 전형적인 크림은 예를 들어, 물 약 40부, 밀납 약 20부, 광물유 약 40부 및 아몬드유 약 1부를 포함한다.
연고는 아몬드유와 같은 식물성 기름 내의 활성 성분과 따뜻한 연질 파라핀의 용액을 혼합하고, 이 혼합물을 냉각하여 제조할 수 있다. 이러한 전형적인 연고는 예를 들어 아몬드유 약 30 중량%와 백색 연질 파라핀 약 70 중량%를 포함한다.
로션은 적합한 고분자량 알콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜내에 활성 성분을 용해시켜 제조할 수 있다.
또한, 이들 조성물은 당업자에게 명백하게 알려진 기타 의학 제제, 성장 인자, 상처 봉합제, 담체 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 피부 손상, 예를 들어 화상을 입은 온혈동물, 예를 들어 인간에게 이 숙주를 치료하지 않는 경우보다 치료 과정을 더 신속하게 하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 이러한 용도로 효과적인 양은 피부 손상의 경중 및 치료하려는 환자의 일반적인 건강 상태에 따라 달라질 것이다. 연장된 기간 동안의 유지 투여량은 필요에 따라 조정할 수 있다. 수의학적 용도로는 필요에 따라 더 높은 수준으로 투여할 수 있다.
감소된 모발 성장으로 고생하는 동물의 경우, 본 발명의 조성물은 모발 성장 속도를 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도를 위해 효과적인 양은 감소된 모발 성장의 정도 및 치료하려는 환자의 일반적인 건강 상태에 따라 달라질 것이다. 연장된 기간 동안의 유지 투여량은 필요에 따라 조정할 수 있다. 수의학적 용도를 위해서는 필요에 따라 더 높은 수준으로 투여할 수 있다.
상기 화합물이 식물에게 투여되는 경우, 이들 화합물은 잎 및/또는 줄기 및/또는 꽃에게 도포할 수 있는데, 예를 들어 분무하여 도포한다. 상기 화합물은 특정 형태로 분무되거나 적합한 담체, 예를 들어 물 또는 오일-물 에멀젼 내에 용해 또는 현탁된다. 또한, 상기 화합물들은 식물의 토양과 함께 혼합될 수 있다. 이 구체예에서, 상기 화합물은 식물의 뿌리에 의해 흡수된다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물과 방법을 예시하기 위한 것이며, 제한하려는 것은 아니다. 기타 적합한 변형 및 여러 가지 다양한 상태의 적응 및 임상 치료에서 보통 조우하며 당업자에게 명백한 변수들은 본 발명의 정신과 범위내에 있는 것이다.
실시예 1
Z-[(S)-Phg]-Asp-fmk
A 단계. A-(S)-페닐글리신. 2 N NaOH 수용액(30 ml)중의 (S)-(+)-페닐글리신(2.0 g, 13.2 mmol) 용액에 실온에서 벤질 클로로포르메이트(2.3 ml, 16.2 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액은 실온에서 5시간 동안 교반하고, pH 1로 산성화하였다. 생성되는 백색 고체는 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제의 화합물을 얻었다(2.5 g, 8.8 mmol, 67%).1H NMR(CDCl3): δ8.05(d, J=8.4, 1H), 7.40-7.28(m, 10H), 5.12(d, J=8.4, 1H), 5.03(s, 2H).
B 단계. 3차-부틸 5-플루오로-3-[Z-(S)-페닐-글리신-아미도]-4-히드록시펜타노에이트. THF(10 ml) 내의 Z-(S)-페닐글리신(205 mg, 0.72 mmol)의 용액에 1-(2-디메틸아미노프로필)-3-에틸크로보디이미드(EDCI)(148 mg, 0.77 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBT)(112 mg, 0.73 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)(61 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물은 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 THF(5 ml) 내의 3차-부틸 3-아미노-5-플루오로-4-히드록시펜타노에이트(98 mg, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 THF는 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻고, 에틸 아세테이트 50 ml 내에 용해시켰다. 용액은 2N 염산, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 농축하고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산 6/5) 무색 오일로 표제의 화합물을 얻었다(200 mg, 0.42 mmol, 90%).1H NMR(CDCl3): δ7.36-7.26(m, 10H), 6.74-6.49(m, 1H), 5.98(m, 1H), 5.14-5.02(m, 3H), 4.50-3.91(m, 4H), 2.68-2.51(m, 2H), 1.41-1.33(m, 9H).
C 단계. Z-[(S)-Phg]-Asp(Ot-Bu)-fmk. 디클로로메탄(15 ml) 내의 데스-마틴 페리오디난(0.67 g, 1.59 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄(5 ml)내의 3차-부틸 5-플루오로-3-(Z-페닐-글리신-아미도)-4-히드록시펜타노에이트(150 mg, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, Na2S2O31.0 g을 함유하는 중탄산 나트륨 포화 수용액 25 ml를 첨가하였다. 생성되는 혼합물은 1시간 동안 교반하고, 1:1 헥산/EtOAc(3 x 25 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기상은 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 습윤성 백색 고체로 표제의 화합물을 수득하였다(140 mg, 0.30 mmol, 94%).1H NMR(CDCl3): δ7.37-7.31(m, 10H), 6.84(d, J=6.9, 1H), 6.03-5.96(m, 1H), 5.23-4.65(m, 6H), 3.03-2.58(m, 2H), 1.40, 1.29(2s, 9H).
D 단계. Z-[(S)-Phg]-Asp-fmk. CH2Cl25 ml 내의 Z-[(S)-Phg]-Asp(Ot-Bu)-fmk(140 mg, 0.30 mmol)의 용액에 TFA 1 ml를 첨가하였다. 생성되는 용액은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매는 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고, 플래쉬 크로마토그래피(아세톤)로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(110 mg, 0.26 mmol, 87%).1H NMR(DMSO-d6): δ 8.80(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.97-7.67(m, 1H), 7.47-7.20(m, 10H), 5.26-4.94(m, 2H), 5.03(s, 2H), 4.54(s, 1H), 2.68-2.56(m, 2H).
실시예 2
Z-(2-Me-Val)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1의 4개의 단계에 따라 DL-2-메틸발린으로부터 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6): δ8.00(brs, 1H), 7.35(s, 5H), 4.99(s, 2H), 5.10-4.53(m, 3H), 2.88-2.48(m, 2H), 1.95(s, 1H), 1.30, 1.27(2s, 3H), 0.86-0.80(m, 6H).
실시예 3
Z-(2-Me-Ala)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술한 바와 같은 3개의 단계에서 Z-DL-2-메틸알라닌으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.00(brs, 1H), 7.35(s, 5H), 4.99(s, 2H), 5.10-4.53(m, 3H), 2.88-2.48(m, 2H), 1.95(s, 1H), 1.30, 1.27(2s, 3H), 0.86-0.80(m, 6H).
실시예 4
Z-(2-i-Pr-β-Ala)-Asp-fmk
A 단계. 에틸 2-이소프로필시아노아세테이트. 아세톤(30 ml)내의 에틸 시아노아세테이트(2.0 ml, 18.7 mmol), K2CO3(4.0 g, 28.9 mmol) 및 2-요오도프로판(3.2 ml, 32.0 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 1:1 헥산/EtOAc(120 ml)를 이용하여 희석하고, 물과 염수로 희석하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하에서 농축하여 옅은 황색 오일로 표제의 화합물을 수득하였다(2.7 g, 17.4 mmol, 93%).1H NMR(CDCl3): δ4.27(q, J=7.2, 2HH), 3.39(d, J=5.7, 1H), 2.42(m, 1H), 1.32(t, J=7.2, 3H), 1.13(d, J=7.2, 3H), 1.10(d, J=6.6, 3H).
B 단계. 3-아미노-2-이소프로필프로피온산 히드로클로라이드. 에탄올(50 ml) 내의 에틸 2-이소프로필시아노아세테이트(2.7 g, 17.4 mmol), 농축 염산(3.0 ml) 및 PtO2(107 mg)의 혼합물을 수소 대기(48.5 psi) 하에서 24 시간 동안 진탕하였다. 촉매는 여과 제거하였다. 여과물은 진공하에서 농축하여 약 5 ml로 만들고, 2N 염산(15 ml)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액은 1:1 헥산/EtOAc(2 x 25 ml)로 세척하였다. 이어서 수성 용액은 24시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 1:1 헥산/EtOAc(25 ml)로 세척하고, 진공하에서 농축하여 점성 액체로 생성물을 수득하였다(1.8 g, 10.7 mmol, 61%).1H NMR(DMSO-d6): δ12.74(s, 1H), 8.03(s, 2H), 3.01-2.79(m, 2H), 2.55-2.48(m, 1H), 2.00(m, 1H), 0.90-0.87(m, 6H).
이어서, 표제의 화합물은 실시예 1의 4단계를 이용하여 3-아미노-2-이소프로필프로피온산 히드로클로라이드(2-i-Pr-β-알라닌)으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.33(br s, 1H), 7.31(s, 5H), 7.21(br s, 1H), 4.98(s, 2H), 5.22-4.97(m, 1H), 4.64-4.50(m, 1H), 3.16(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.70(m, 1H), 0.89-0.82(m, 6H).
실시예 5
Z-(F3-Val)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 4,4,4-트리플루오로-DL-발린(F3-Val)으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ12.53(br s, 1H), 8.74-7.76(m, 2H), 7.34(s, 5H), 5.24-4.32(m, 4H), 5.05(s, 2H), 2.92-2.58(m, 3H), 1.24-0.85(m, 3H).
실시예 6
Z-(2-Thg)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 2-티에닐-DL-글리신(2-Thg)으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.80(m, 1H), 8.08(br s, 1H), 7.45-6.94(m, 8H), 5.51(d, J=7.8, 1H), 5.04(s, 2H), 5.20-4.80(m, 2H), 4.55(m, 1H), 2.62(m, 2H).
실시예 7
Z-(2-F-Phg)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 2-플루오로페닐-DL-글리신(2-F-Phg)으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ12.45(br s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.33-7.16(m, 9H), 5.46(d, J=6.9, 1H), 5.04(s, 2H), 5.20-4.32(m, 3H), 2.70-2.40(m, 2H).
실시예 8
Z-(L-2-Thg)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 3-(2-티에닐)-L-알라닌(2-Tha)으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.62(br s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.33-6.90(m, 7H), 4.99(s, 2H), 5.20-4.85(m, 1H), 4.85(br s, 1H), 4.23(br s, 1H), 3.19-2.96(m, 3H), 2.66(br s, 2H).
실시예 9
Z-[(R)-Phg]-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (R)-페닐글리신((R)-Phg)으로부터 백색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.80(s, 1H), 8.00(m, 1H), 7.39-7.33(m, 10H), 5.27(m, 1H), 5.03(s, 2H), 4.55(s, 1H).
실시예 10
Z-(3-Ph-β-Ala)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (DL)-3-아미노-3-페닐프로피온산(3-ph-β-Ala)으로부터 백색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.54(s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.30(m, 10H), 5.04-4.45(m, 6H), 2.60-2.58(m, 2H).
실시예 11
Z-(4-Cl-Phg)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (DL)-2-(4-클로로페닐)글리신(4-Cl-Phg)으로부터 갈색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.78(s, 1H), 8.06(m, 1H), 7.40-7.33(m, 9H), 5.28-5.26(m, 2H), 5.03(s, 2H), 4.54(s, 1H), 2.64(m, 2H).
실시예 12
Z-(4-F-Phg)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (DL)-2-(4-플루오로페닐)글리신(4-F-Phg)으로부터 갈색 고체로 제조하였다(109 mg, 0.25 mmol).1H NMR(DMSO-d6): δ8.04(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.43-7.33(m, 9H), 5.27(m, 2H), 5.07(s, 2H), 4.54(s, 1H), 2.88-2.72(m, 2H).
실시예 13
Z-[(L)-2-Thg]-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (L)-(2-티에닐)글리신((L)-2-Thg)으로부터 갈색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.80(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.87-7.85(m, 1H), 7.34(m, 5H), 7.05-6.97(m, 2H), 5.51-5.49(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.59-4.56(m, 1H), 2.78-2.56(m, 2H).
실시예 14
Z-(3-Thg)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (DL)-(3-티에닐)글리신(3-Thg)으로부터 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.79(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.34(m, 5H), 7.13(s, 1H), 5.33(m, 2H), 5.04(s, 2H), 4.56-4.36(m, 1H), 2.70-2.59(m, 2H).
실시예 15
Z-[(L)-3-Thg]-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (L)-(3-티에닐)글리신((L)-3-Thg)으로부터 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.77(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.34(m, 5H), 7.14(s, 1H), 5.33(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.56(m, 1H).
실시예 16
Z-[(L)-3-CN-Ala]-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (L)-3-시아노-알라닌((L)-3-CN-Ala)으로부터 갈색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.59(s, 1H), 7.97-7.82(m, 1H), 7.34(m, 5H), 5.06(s, 2H), 4.54(s, 1H), 4.38(s, 1H), 2.93-2.81(m, 2H), 2.61(m, 2H).
실시예 17
Z-[(L)-1-Nal]-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (L)-3-(1-나프틸)-알라닌으로부터 갈색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.19-8.17(m, 1H), 7.93-7.29(m, 14H), 4.92(s, 2H), 4.61-4.36(s, 3H), 3.45(m, 2H), 2.72(m, 2H).
실시예 18
Z-[(L)-Cha]-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (L)-3-시클로헥실알라닌으로부터 갈색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ7.33(m, 5H), 5.02(s, 2H), 4.02(s, 1H), 2.73(m, 2H), 1.61-1.12(m, 13H).
실시예 19
Z-[(L)-3-Cl-Ala]-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (L)-3-클로로알라닌으로부터 갈색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ7.92(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.34(m, 5H), 5.04(s, 2H), 2.72(m, 2H).
실시예 20
Z-(3-F-Ala)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (DL)-3-플루오로알라닌으로부터 갈색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ7.95-7.66(m, 1H), 7.35(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.63-4.47(m, 1H).
실시예 21
Z-(3-CF3-Ala)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산(3-CF3-Ala)으로부터 갈색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ7.86-7.84(d, 1H), 7.62-7.59(d, 1H), 7.34(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.57(s, 1H), 2.72-2.65(m, 2H).
실시예 22
Z-(4-CF3-Phg)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 4-트리플루오로메틸페닐글리신(4-CF3-Phg)으로부터 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.86(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.70-7.64(m, 4H), 7.34(m, 5H), 5.42(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.55(s, 1H).
실시예 23
Z-(3-Me2N-Ala)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (DL)-디메틸아미노-알라닌(3-Me2N-Ala)으로부터 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ7.40-7.34(m, 5H), 5.06-4.99(m, 3H), 4.57-4.37(m, 1H), 2.60(s, 10H).
실시예 24
Z-[3-F-3-Me-Ala]-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 2-아미노-3-플루오로부티르산(3-F-3-Me-Ala)으로부터 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.54(s, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.34(m, 5H), 5.03(s, 2H), 4.54(s, 1H), 2.55(m, 2H), 1.39-1.22(m, 3H).
실시예 25
Z-[(L)-Chg]-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 (L)-시클로헥실글리신((L)-Chg)으로부터 황색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.38(s, 1H), 7.33(m, 5H), 5.00(s, 2H), 4.56-4.44(m, 1H), 3.86-3.80(m, 1H), 2.67(m, 2H), 1.62-1.56(m, 11H).
실시예 26
Z-(2-Fug)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 2-푸릴-글리신으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.59(br s, 1H), 8.09-7.47(m, 3H), 7.32-7.26(m, 5H), 6.94(m, 1H),6.41-6.33(m, 2H), 5.36(m, 1H), 5.20-4.95(m, 2H), 5.04(s, 2H),5.46(m, 1H), 5.46(m, 1H), 2.56-2.40(m, 2H).
실시예 27
Z-(3-F-Val)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 3-플루오로-발린으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.57(br s, 1H), 7.85-7.57(m, 1H), 7.39(s, 5H), 7.08(s, 2H),4.59(m, 1H),4.33(m, 1H), 2.65(m, 2H), 1.35(d, J=21.9, 6H).
실시예 28
Z-(2-Abu)-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 2-아미노부티르산(Abu)으로부터 백색 고체로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ0.831(t, 3H, J=7), 1.60(m, 2H), 2.90(m, 1H),4.47(m, 1H), 5.01(m, 2H), 5.20(m, 1H), 7.34(s, 5H), 7.48(m, 1H), 8.23(m, 1H).
실시예 29
Z-Tle-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 3차-루신(Tle)으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.51(br s, 1H), 7.36(br s, 5H), 5.04(br s, 2H), 5.30-4.95(m, 2H), 4.63(br s, 1H), 3.89(s, 1H), 2.80-2.50(m, 2H), 0.91(s, 9H).
실시예 30
Z-Cpg-Asp-fmk
표제의 화합물은 실시예 1에 기술된 4개의 단계로 시클로펜틸글리신(Cpg)으로부터 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ7.37-7.28(m, 5H), 6.85(d, J=7.5, 1H), 5.12-5.03(m, 2H), 5.09(s, 2H), 4.84(br s, 1H), 4.07(m, 1H), 2.90-2.75(m, 2H), 2.28(m, 1H), 1.80-1.30(m, 8H).
실시예 31
효소 활성
카스파제-3(CPP32)의 억제제로서 Cbz-Phg-Asp-fmk의 활성은 형광 측정 효소 분석으로 측정하였다. 재조합 카스파제-3 단백질은 벡터로 배큘로비루스를 이용하는 곤충 숙주 세포(sf9 세포)내에서 이들 효소를 암호화하는 DNA 클론을 발현하므로써 제조하였다[참조: Webb, N.R.등, "Expression of proteins using recombinant Baculovirus", Techniques 2: 173-188 (1990)]. 효소활성은 형광을 발생하는 이탈기에 부착된 합성 펩티드 기질을 이용하여 측정하였다. 효소에 의한 합성 기질의 절단은 분광형광계 또는 형광측정 미량역가 평판 판독기에서 판독되는 형광 신호로 나타난다.
카스파제-3 활성은 하기 완충 조건을 이용하여 측정하였다: 10% 수크로즈와 1% CHAPS를 함유하는 100 mM HEPES pH 7.5. 카스파제-3을 위한 상기 펩티드 기질은 Asp-Glu-Val-Asp-AMC이다. 기질은 Km농도 5 μM에서 사용하였다. 효소 활성을 위한 분석은 일반적으로 30℃에서 30분 동안 수행하였다.
하기 표 II는 카스파제-3의 억제제로서 Cbz-Phg-Asp-fmk 및 기타 디펩티드의 IC50을 나타내고 있다.
카스파제-3의 억제제로서 디펩티드의 활성
명칭 카스파제-3 IC50(μM)
Z-[(S)-Phg]-Asp-fmk 0.10
Z-(2-Me-Val)-Asp-fmk 2.3
Z-(2-Me-Ala)-Asp-fmk 1.4
Z-(2-i-Pr-β-Ala)-Asp-fmk 1.4
Z-(F3-Val)-Asp-fmk 0.60
Z-(2-Thg)-Asp-fmk 0.28
Z-(2-F-Phg)-Asp-fmk 0.36
Z-(L-Tha)-Asp-fmk 0.15
Z-[(R)-Phg]-Asp-fmk 0.39
Z-(2-Fug)-Asp-fmk 0.44
Z-(3-Ph-β-Ala)-Asp-fmk 4.7
Z-(4-Cl-Phg)-Asp-fmk 0.27
Z-(4-F-Phg)-Asp-fmk 1.2
Z-[(L)-Chg]-Asp-fmk 0.10
Z-(3-F-Val)-Asp-fmk 0.44
Z-[(L)-2-Thg]-Asp-fmk 0.51
Z-(3-Thg)-Asp-fmk 0.34
Z-[(L)-3-Thg]-Asp-fmk 0.26
Z-[(L)-3-CN-Ala]-Asp-fmk 0.53
Z-[(L)-1-Nal]-Asp-fmk 1.0
Z-[(L)-3-Cl-Ala]-Asp-fmk 1.0
Z-[(L)-Chg]-Asp-fmk 0.90
Z-(3-F-Ala)-Asp-fmk 0.9
Z-(3-CF3-Ala)-Asp-fmk 2.6
Z-(4-CF3-Phg)-Asp-fmk 1.2
Z-(3-Me2N-Ala)-Asp-fmk 9.6
Z-(3-F-3-Me-Ala)-Asp-fmk 0.48
Z-2-Abu-Asp-fmk 0.10
실시예 32
생체내 활성
Cbz-Phg-Asp-fmk는 항-Fas 항체(클론 Jo2)에 의해 야기된 생쥐에서의 치사에 대한 보호제로서 조사하였다[참조: Rodriguez, I. 등, J. Exp. Med 184: 2067-2072 (1996)]. 체중이 16-20 g인 스위스 웹스터 암컷 생쥐를 사용하였다. 음식과 물은 무제한 공급하였다. 인산염 완충처리된 염수 내의 정제된 햄스터 항-생쥐 Fas 모노클로날 항체(클론 Jo2, 시판됨) 1 mg/ml를 6 ㎍/생쥐(80 ㎕)로 정맥내 투여하였다.
Cbz-Phg-Asp-fmk는 염산을 이용하여 pH 8.5로 조정한 0.05M 트리스 염기 내에 용해시켰다. Cbz-Phg-Asp-fmk의 농도는 1-5 ㎕/g 체중의 부피에 정맥내 투여되는 단일 환으로 1-10 mg/ml 였다. 5개의 생쥐 그룹에 생쥐당 Fas 항체 6 ㎍을 주사하였다. 항체를 주사하고 5분이 경과한 후, 대조용으로 트리스 비히클을 투여하거나, Cbz-Phg-Asp-fmk 1, 2.5, 10 또는 50 mg/kg을 투여하였다. 생쥐의 생존은 24 시간 계속되었다.
표 III은 Cbz-Phg-Asp-fmk로 처리한 생쥐의 생존율을 나타내고 있다.
Cbz-Phg-Asp-fmk의 투여에 기인한 시간에 따른 생존율
비히클 대조용 1mg/kg/i.v. 2.5mg/kg/i.v. 10mg/kg/i.v. 50mg/kg/i.v.
1 시간 0% 100% 100% 100% 100%
2 시간 - 14.3% 28.6% 42.9% 100%
3 시간 - 0% 0% 14.3% 42.9%
상기 표 III의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 생쥐에서 항Fas 유도된 치사의 강력한 억제제이다.
이상과 같이 본 발명을 기술하였으며, 당업자에게는 동일한 내용이 본 발명의 범위 또는 임의의 구체예에 영향을 미치지 않으면서 넓은 범위 및 균등한 범위의 조건, 조성 및 기타 매개변수 내에서 수행될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 본 명세서에 인용한 모든 특허 및 공보는 순전히 참고용으로 인용한 것임을 밝혀둔다.

Claims (48)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 N-말단 보호기이고; AA는 비천연 아미노산 또는 아미노산의 잔기이고, R2는 임의로 치환된 알킬 또는 H이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 t-부틸옥시키르보닐, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2가 H, Me 또는 아세톡시메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체인 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1은 N-말단 보호기이며; R2는 임의로 치환된 알킬 또는 H이고; R3및 R4는 개별적으로 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-10알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 히드록시알킬이다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체인 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1은 N-말단 보호기이며; R2는 임의로 치환된 알킬 또는 H이고; R5, R6, R7및 R8은 개별적으로 수소, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, C1-10알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 히드록시알킬이며; 단, R5내지 R8중 하나 이상은 수소 이외의 기이다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체인 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R1은 N-말단 보호기이며; R2는 임의로 치환된 알킬 또는 H이고; R12는 수소 또는 C1-10알킬이며; B 는 수소, 할로, C1-6할로알킬, C6-10아릴, C4-7시클로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴(C1-6)알킬, C6-10아릴(C2-6)알케닐, C6-10아릴(C2-6)알키닐, C1-6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6아실아미노, 히드록시, C1-6아실옥시, C1-6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시에 의해 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 카르보시클 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R1이 t-부틸옥시카르보닐, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 R2가 H, Me 또는 아세톡시메틸인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 B가 임의로 치환된 페닐 또는 시클로헥실인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 R12가 H인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약물전구체인 화합물;
    화학식 V
    상기 식에서,
    R1은 N-말단 보호기이며; R2는 임의로 치환된 알킬 또는 H이고; R12는 수소 또는 C1-10알킬이고; R9, R10및 R11은 개별적으로 수소, C1-10알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 카르보시클 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클이며; 단, R9내지 R11중 하나 이상은 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 카르보시클 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R1은 t-부틸옥시카르보닐, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 R2가 H, Me 또는 아세톡시메틸인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 R12가 H인 화합물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 R12및 R9가 H이고, R10이 알킬 또는 할로알킬이고, R11이 CF3인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, 상기 R12는 H이고, R9및 R10은 개별적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, R11은 F 또는 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Boc-Phg-Asp-fmk
    Boc-(2-F-Phg)-Asp-fmk
    Boc-(F3-Val)-Asp-fmk
    Boc-(3-F-Val)-Asp-fmk
    Ac-Phg-Asp-fmk
    Ac-(2-F-Phg)-Asp-fmk
    Ac-(F3-Val)-Asp-fmk
    Ac-(3-F-Val)-Asp-fmk
    Z-Phg-Asp-fmk
    Z-(2-F-Phg)-Asp-fmk
    Z-(3-F-Val)-Asp-fmk
    Z-Chg-Asp-fmk
    Z-(2-Fug)-Asp-fmk
    Z-(4-F-Phg)-Asp-fmk
    Z-(4-Cl-Phg)-Asp-fmk
    Z-(3-Thg)-Asp-fmk
    Z-(2-Fua)-Asp-fmk
    Z-(2-Tha)-Asp-fmk
    Z-(3-Fua)-Asp-fmk
    Z-(3-Tha)-Asp-fmk
    Z-(3-Cl-Ala)-Asp-fmk
    Z-(3-F-Ala)-Asp-fmk
    Z-(F3-Ala)-Asp-fmk
    Z-(3-F-3-Me-Ala)-Asp-fmk
    Z-(3-Cl-3-F-Ala)-Asp-fmk
    Z-(2-Me-Val)-Asp-fmk
    Z-(2-Me-Ala)-Asp-fmk
    Z-(2-i-Pr-β-Ala)-Asp-fmk
    Z-(3-Ph-β-Ala)-Asp-fmk
    Z-(3-CN-Ala)-Asp-fmk
    Z-(1-Nal)-Asp-fmk
    Z-Cha-Asp-fmk
    Z-(3-CF3-Ala)-Asp-fmk
    Z-(4-CF3-Phg)-Asp-fmk
    Z-(3-Me2N-Ala)-Asp-fmk
    Z-(2-Abu)-Asp-fmk
    Z-Tle-Asp-fmk
    Z-Cpg-Asp-fmk
    Z-Cbg-Asp-fmk
    Z-Thz-Asp-fmk
    Z-(F3-Val)-Asp-fmk 및
    Z-Thg-Asp-fmk으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 세포 또는 조직의 세포 사멸을 억제하는 방법으로서, 상기 세포 또는 조직과 유효량의 제1항의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  20. 동물의 중추신경계 또는 말초신경계, 망막 뉴우런, 심장 근육 또는 면역계 세포의 세포 사멸을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 개선이 필요한 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 세포 사멸이 중추신경계 또는 말초신경계에 있고,
    (a) 발작이 원인인 병소 국소빈혈 및 심장 발작이 원인인 전체 국소빈혈로 이루어진 군으로부터 선택된 국소빈혈 및 독성촉진;
    (b) 외상성 상해;
    (c) 비루스 감염;
    (d) 방사능-유도된 신경 세포 사멸;
    (e) 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 프리온병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수연수 아트로피로 구성되는 군으로부터 선태된 신경퇴화성 장애; 또는
    (f) 척수 장애
    중 하나가 원인인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 세포 사멸이 중추신경계 또는 말초신경계에 있고, 특정 유전자의 트리뉴클레오티드 반복부의 신장에 기인한 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 세포 사멸이 헌팅톤병에 기인한 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 세포 사멸이 심장 근육 조직에 있고, 심근 경색, 울혈성 심장 장애, 심근증 또는 심장의 비루스 감염에 기인한 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 세포 사멸이 망막 뉴우런에 있고, 증가된 눈내 압력, 노화-관련된 반점이 있는 퇴화 또는 색소성 망막염에 기인한 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 세포 사멸이 면역계에 있고, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 중증의 연합된 면역 결핍 증후군(SCIDS) 및 방사능-유도된 면역 억제로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 결핍 장애에 기인한 방법.
  27. 제20항에 있어서, 상기 세포 사멸이 루푸스 낭창, 류마티스성 관절염 및 타입 I 당뇨병으로 구성되는 군으로부터 선택되는 자가면역질환에 기인한 방법.
  28. 제20항에 있어서, 상기 세포 사멸이 타입 I 당뇨병에 기인한 방법.
  29. 동물에서 다낭성 신장 질환, 신장 아밀로이드증, 급성 신장 장애, 시클로스포린 A 유도된 뮤린 관상(murine tubular) 상피 세포 사멸, HIV-유도된 신장장애 또는 빈혈증/적혈구생성을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 정상적인 혈액 공급의 결핍에 기인한 세포 사멸로부터 포유류 장기 또는 조직을 보호하는 방법으로서, 상기 장기 또는 조직과 유효량의 제1항의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 장기 또는 조직이 포유류에게 이식전에 저장 배지 내에 존재하는 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 접촉 단계가 상기 화합물의 장기 또는 조직 내로의 주입, 또는 상기 화합물을 포함하는 저장 배지내에서 상기 장기 또는 조직의 배쓰(bath)를 포함하는 방법.
  33. 숙주 내로 이식된 후, 숙주 면역 세포의 효과에 기인한 공여체 장기 또는 조직에서 세포 사멸을 감소 또는 예방하는 방법으로서, 상기 숙주에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 시험관내 수정 과정에서 사용된 포유류 정자 또는 난자의 사멸을 감소 또는 예방하는 방법으로서, 상기 정자 또는 난자와 유효량의 제1항의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  35. 포유류 또는 효모 세포주의 수명을 연장시키는 방법으로서, 상기 세포주와 제1항의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 접촉 단계가 세포 성장 배지내에 상기 화합물을 포함시키는 것을 포함하는 방법.
  37. 포유류에서 모발 소실 또는 모발의 조기 백화(premature graying)를 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 치료 또는 개선이 필요한 포유류의 모발 또는 모낭과 제1항의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 모발 소실이 치료되고, 상기 모발 소실이 남성형 대머리, 조사, 화학요법 또는 정신적 스트레스에 기인한 방법.
  39. 과다한 수준의 방사능, 열 또는 화학물질에 대한 노출에 기인한 포유류의 피부 손상을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 치료 또는 개선이 필요한 포유류의 피부에 제1항의 화합물을 도포하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 화합물이 연고의 일부로 도포되는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 피부 손상이 태양에 대한 갑작스러운 과다노출에 기인한 것이고, 상기 치료가 피부의 물집 형성 및 벗겨짐을 감소시키는 방법.
  42. 동물에서 패혈증을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 치료 또는 개선이 필요한 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  43. 동물에서 간염을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 치료 또는 개선이 필요한 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 동물에서 타입 1 유전성 티로신혈증을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 치료 또는 개선이 필요한 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 동물에서 만성적인 음주로 인한 구강 점막 세포 사멸을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 치료 또는 개선이 필요한 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  46. 식물 또는 꽃에서 세포 사멸을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 치료 또는 개선이 필요한 식물 또는 꽃에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 동물에서 방사능 또는 자외선-조사 유도된 세포 사멸을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 치료 또는 개선이 필요한 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 골수이형성 증후군(MDS)에서 골수 세포의 고사성 사멸을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 치료 또는 개선이 필요한 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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