JP2010526096A - キナーゼ阻害として有用なチアゾールおよびピラゾール - Google Patents

Abstract

オーロラタンパク質は、細胞周期の分裂期の進行にとって不可欠である３種の関連セリン／スレオニンキナーゼ群（オーロラ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃと称される）である。オーロラ−Ａ、−Ｂまたは−Ｃ過剰発現が、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌および浸潤性腺癌を含めた様々なヒト癌において観測されている。本発明は、オーロラタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、それらの化合物を含む薬学的に許容可能な組成物、様々な疾患、状態、および障害の治療においてこれらの化合物および組成物を使用する方法も提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するためのプロセスも提供する。

Description

本発明は、オーロラタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物、様々な疾患の治療においてこれらの化合物および組成物を使用する方法、ならびにこれらの化合物を調製するためのプロセスにも関する。

オーロラタンパク質は、細胞周期の分裂期の進行にとって不可欠である３種の関連セリン／スレオニンキナーゼ群（オーロラ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃと称される）である。具体的には、オーロラＡは、中心体成熟および分離、有糸分裂紡錘体の形成ならびに染色体の忠実な分離おいて重要な役割を担う。オーロラＢは、中期板上の染色体の整列を調節する際に、紡錘体集合チェックポイントを調節する際に、また細胞質分裂の正確な完了に中心的役割を担う染色体パッセンジャータンパク質である。

オーロラ−Ａ、−Ｂまたは−Ｃ過剰発現が、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌および浸潤性腺癌を含めた様々なヒト癌において観測されている。

現在では多くの研究により、ｓｉＲＮＡによるヒト癌細胞株におけるオーロラ−Ａまたは−Ｂの枯渇または抑制、ドミナントネガティブ抗体または中和抗体が、４ＮのＤＮＡを有する細胞の蓄積による有糸分裂の進行を妨害し、場合によってはこの後、核内倍加および細胞死が起こることが実証されている。

オーロラキナーゼは、それらオーロラキナーゼが数多くのヒト癌に関連しているため、またそれらオーロラキナーゼがこれら癌細胞の増殖において役割を果たすため、魅力的な標的である。したがって、オーロラキナーゼを阻害する化合物が必要である。

本発明は、オーロラタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物およびその薬学的に許容可能な組成物を提供する。これらの化合物は、下記式Ｉによって表され、

またはその薬学的に許容可能な塩であり、変数は本明細書中に定義されているとおりである。

これらの化合物およびその薬学的に許容可能な組成物は、インビトロ、インビボおよびエキソビボでキナーゼを阻害するために有用である。このような使用には、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、癌などの骨髄増殖性障害および増殖性障害の治療または予防が含まれる。他の使用には、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって仲介される細胞内情報伝達経路の研究、新たなキナーゼ阻害剤の比較評価が含まれる。

本発明の一実施形態は、下記式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。式中、
Ｘ^１はＮまたはＣＨであり、
Ｘ^２はＮまたはＣＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＲ^ｘであり、
ただし、Ｘ^３がＣＲ^ｘである場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方のみがＮであり、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の少なくとも１つがＮであり、
Ｈｔがチアゾールまたはピラゾールであり、各環が任意選択で、また独立にＲ^２およびＲ^２’で置換されており、
Ｑが−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ’）_２−であり
Ｒ^ＸがＨまたはＦであり、
Ｒ^Ｙが−Ｚ−Ｒ^１０であり、
Ｒ^１がＴ−（環Ｄ）であり、
環Ｄが、５〜７員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄは任意選択で環Ｄ’と縮合させることができ、
環Ｄ’が、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含む５〜８芳香族環、部分的に飽和した環、または完全に不飽和の環であり、
環Ｄおよび環Ｄ’が、それぞれ独立に、また任意選択でオキソまたは−Ｗ−Ｒ^５の０〜４個の存在で置換されており、
各Ｔが独立にＣ_１−４アルキリデン鎖であり、または存在せず、
Ｒ^２がＨ、Ｃ_１−３アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ^２’がＨであり、
各ＺおよびＷが独立に、結合、またはＣ_１−１０アルキリデン鎖であり、アルキリデン鎖の最大６個のメチレン単位が任意選択でＶにより置き換えられており、
各Ｖが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^４）−から選択され、
各Ｒ^５が独立に、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ^４）_２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２であり、
各Ｒが水素、Ｃ_１−６脂肪族基、Ｃ_６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、Ｒが任意選択で、０〜６個のＲ^９で置換されており、
各Ｒ^４が、−Ｒ^７、−ＣＯＲ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２または−ＳＯ_２Ｒ^７であり、
各Ｒ^６が独立に、水素またはＣ_１−６アルキルであり
各Ｒ^７が独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、同じ窒素上の２つのＲ^７がその窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された４〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ^９が−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、＝ＮＮ（Ｒ’）_２、＝Ｎ−ＯＲ’または＝Ｏであり、
各Ｒ^１０が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１個含む４員複素環であり、各Ｒ^１０が、任意選択でＪの０〜６個の存在により置換されており、
各Ｊが独立にＲ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、＝ＮＮ（Ｒ^４）_２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”）_２であり、あるいは
同じ原子または異なる原子上の２つのＪ基が、それらが結合している（１個または複数個の）原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和した、または不飽和環を形成し、２つのＪ基によって形成されている環の１〜４個の水素原子が、任意選択でハロ、Ｃ_１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）で置き換えられ、またはこの環の２個の水素原子が、オキソまたはスピロ結合Ｃ_３−４シクロアルキルで置き換えられており、前記Ｃ_１−３アルキルが任意選択で１〜３個のフッ素で置換されており、
各Ｒ’が独立に水素またはＣ_１−６脂肪族基であり、２つのＲ’が、それらが結合している（１個または複数個の）原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を含む３〜６員カルボシクリルまたは３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ”が独立にＨまたはＣ_１−２アルキルである。

一部の諸実施形態においては、Ｘ^１がＮである。他の諸実施形態においては、Ｘ^１がＣＨである。一部の諸実施形態においては、Ｘ^２がＮである。他の諸実施形態においては、Ｘ^２がＣＨである。一部の諸実施形態においては、Ｘ^３がＣＲ^ｘである。他の諸実施形態においては、Ｘ^３がＮである。一部の諸実施形態においては、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がすべてＮである。他の諸実施形態においては、Ｘ^１がＮで、Ｘ^２がＣＨで、Ｘ^３がＣＲ^ｘである。さらに他の諸実施形態においては、Ｘ^１がＣＨで、Ｘ^２がＮで、Ｘ^３がＣＲ^ｘである。一部の諸実施形態においては、Ｘ^１がＮで、Ｘ^２がＣＨで、Ｘ^３がＮである。他の諸実施形態においては、Ｘ^１がＣＨで、Ｘ^２がＣＨで、Ｘ^３がＮである。

一部の諸実施形態では、式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｆの化合物が提供され、変数は本明細書中に定義されているとおりである。

本発明の一態様においては、Ｈｔが、

であり、各環が任意選択で、また独立にＲ^２およびＲ^２’で置換されている。一部の諸実施形態においては、Ｈｔが、

である。

一部の諸実施形態においては、Ｑが−Ｓ−である。他の諸実施形態においては、Ｑが−Ｏ−である。さらに他の諸実施形態においては、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の諸実施形態においては、Ｑが−Ｃ（Ｒ’）_２−である。

一部の諸実施形態においては、Ｒ^２がＨまたはＣ_１−３アルキルである。

別の実施形態においては、環Ｄが５〜６員単環式アリールまたはヘテロアリール環である。一部の諸実施形態においては、環Ｄが６員単環式アリールまたはヘテロアリール環である。一部の諸実施形態においては、環Ｄが環Ｄ’と縮合している。

本発明の一態様においては、環Ｄ−Ｄ’が、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む８〜１２員二環式アリールまたはヘテロアリールである。

一部の諸実施形態においては、環Ｄ−Ｄ’が６：６環系である。一部の諸実施形態においては、環Ｄ−Ｄ’がキノリンである。

他の諸実施形態においては、環Ｄ−Ｄ’が６：５環系である。一部の諸実施形態においては、前記６：５環系は２個の窒素原子を含有する。

一部の諸実施形態においては、環Ｄ−Ｄ’がベンズイミダゾール、インダゾールまたはイミダゾピリジンン環である。他の諸実施形態においては、環Ｄ−Ｄ’がベンズイミダゾール環である。

本発明の別の態様においては、環Ｄが５〜６員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、ＤがＤ’と縮合していない。

一部の諸実施形態において、環Ｄはフェニルである。一実施形態においては、環Ｄがフェニルであり、このフェニルは、−ハロ、および−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）から選択される１つまたは２つの置換基で独立に置換されている。別の実施形態においては、環Ｄがフェニルであり、このフェニルが、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−３脂肪族）で独立に置換されている。さらに別の実施形態において、環Ｄがフェニルであり、このフェニルが、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ_２（シクロプロピル）で独立に置換されている。一実施形態においては、環Ｄが、

である。

他の諸実施形態においては、環Ｄがピリジニルである。

一部の諸実施形態においては、Ｔが存在しない。

一部の諸実施形態においては、Ｒ^Ｙが−Ｚ−Ｒ^１０である。

他の諸実施形態においては、Ｚが存在しない。一部の諸実施形態においては、ＺがＣ_１−６アルキリデン鎖であり、Ｚの１〜２個のメチレン単位が、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^６）−またはＳに任意選択で置き換えられている。他の諸実施形態においては、ＺがＣ_１−４アルキリデン鎖である。

本発明の一態様においては、Ｒ^１０が、任意選択で置換したアゼチジンである。一部の諸実施形態においては、Ｒ^Ｙが下記式ｉによって表される。

他の諸実施形態においては、Ｒ^Ｙが下記式ｉｉ−ａによって表される。

Ｒ^１１がＨまたはＣ_１−３脂肪族である。

本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、同定される。加えて、有機化学の一般的な原理は、例えば、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編者：Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年を含めた当業者に公知のテキストに記載されており、これらの内容はすべて、参照により本明細書中に援用される。

本明細書中に記載されている指定の原子数範囲には、任意の整数が含まれる。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有することができる。

本明細書中に記載されている本発明の化合物は、任意選択で、上で一般的に示したような置換基、または本発明の特定の綱、亜綱および種によって例示されているような置換基など、１つまたは複数の置換基で置換することができる。句「任意選択で置換されている」は、句「置換されている、または無置換である」と交換可能に使用されていることが理解されよう。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が先行しているかどうかにかかわらず、所与の構造における水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。特に明記しない限り、任意選択で置換される基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置を特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換することができる場合には、位置ごとに置換基は同じであっても異なっていてもよい。本発明によって構想される置換基の組合せは、好ましくは、安定または化学的に実行可能な化合物が形成される組合せである。

本明細書中で使用する用語「安定」とは、本明細書中に開示されている目的の１つまたは複数のための生成、検出、好ましくは回収、精製および使用を可能にするための条件にさらした場合に実質的には変化しない化合物を指す。一部の実施形態においては、安定化合物または化学的に可能な化合物は、水分がない場合に、または他の化学的反応性の高い条件において、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持した場合に実質的には変化しない化合物である。

本明細書中で使用する用語「脂肪族」または「脂肪族基」等は、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含み、分子の残りとの単一の結合点を有する、枝分かれしてないかまたは枝分かれした、直鎖または環状の、置換または無置換炭化水素を意味する。適切な脂肪族基として、線状または枝分かれした、置換または無置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」または「シクロアルキル」等）とは、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りとの単一の結合点を有する単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素（前記二環系内の個々のいずれの環も３〜７員である）を指す。適切な脂環式基として、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する用語「アルキル」は、完全に飽和し、分子の残りとの単一の結合点を有する枝なしまたは枝分かれした直鎖炭化水素を意味する。アルキル基の具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「シクロアルキル」とは、完全に飽和し、分子の残りとの単一の結合点を有する単環式炭化水素を指す。適切なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物において、環には、線形縮合環、架橋環、またはスピロ環状の環が含まれる。架橋脂環式基の例として、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」等は、１つまたは複数の環員が独立に選択されたヘテロ原子である非芳香族、単環式または二環式の環を意味する。一部の諸実施形態においては、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は３〜１０個の環員を有し、１つまたは複数の環員が酸素、硫黄、窒素またはリンから独立に選択されたヘテロ原子である。この系における各環は、３〜７個の環員を含む。架橋複素環の例として、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。

適切な複素環として、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する用語「Ｈｔ」は、「Ｈｅｔ」と交換可能で、

である。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコン（窒素、硫黄、リンまたはシリコンの任意の酸化形状、任意の塩基性窒素の四級化形状、複素環の置換可能窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニル中においてのように）を含めて）を意味する。

用語「アリール」は、合計５〜１２個の環員を有する単環式または二環式の環を指し、ここで、この系内の少なくとも１つの環が芳香族で、この系内の各環は３〜７個の環員を含む。この用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。用語「アリール」はまた、以下で定義するヘテロアリール環系も指す。

用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１２個の環員を有する単環式または二環式の環を指し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、ここでこの系内の各環は、３〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用することができる。適切なヘテロアリール環として、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する用語「不飽和」は、ある部分が１個または複数個の不飽和単位を有することを意味する。

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

本明細書中で使用する用語「保護基」は、多官能性化合物における１つまたは複数の所望の反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施態様においては、保護基は、以下の特徴の１つもしくは複数、または好ましくは、すべてを有する：ａ）良好な収率で選択的に反応して、他の反応部位の１つまたは複数で起こる反応に対して安定である保護された基質を生じさせる；およびｂ）再生された官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で選択的に除去可能である。例示的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年およびこの本の他の諸版に詳述されており、その内容はすべて、参考により本明細書中に援用される。本明細書中で使用する用語「窒素保護基」は、多官能性化合物における１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を意味する。好ましい窒素保護基もまた、上で例示した特徴を有し、一部の例示的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年の第７章に詳述されており、その内容はすべて、参考により本明細書中に援用される。

特に明記しない限り、本明細書中で示す構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。

特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形状が、本発明の範囲内である。当業者には理解されるように、ピラゾール基を様々な形で表すことができる。例えば、

と表される構造は、

など他の可能性のある互変異性体も示している。同様に、

と表される構造は、

など他の可能性のある互変異性体も示している。

特に明記しない限り、置換基は、任意の回転可能結合の周りを自由に回転することができる。例えば、

と表される置換基は、

も示している。同様に、

と表される置換基は、

も示している。

加えて、特に明記しない限り、本明細書中で示す構造はまた、１つまたは複数の同位体的に富んだ原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換える、あるいは炭素を^１３Ｃまたは^１４Ｃに富んだ炭素で置き換えること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。

本発明の化合物は、一般的に当業者に公知であるステップを用いて本明細書を考慮して調製することができる。それらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むがこれらに限定されない公知の方法によって分析することができる。以下に示す具体的な条件はほんの一例にすぎず、本発明の化合物を作製するために使用することができる条件の範囲を限定するものではないことを理解されたい。代わりに本発明は、本発明の化合物を作製するために本明細書を考慮すると当業者には明らかであろう条件も含む。特に明記しない限り、以下のスキーム中の変数はすべて本明細書中で定義しているとおりである。

以下の略語を使用する。

ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである。

ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析である。

^１Ｈ ＮＭＲは核磁気共鳴である。

上記スキームＩは、本発明の化合物を作製するための一般的な方法を示している。ここでは、Ｘ^１がＮで、Ｘ^２がＣＨで、Ｘ^３がＣＲ^ｘである。上記スキームにおいて、ＬＧ１はＣｌまたはＮＯ_２であり、ＬＧ２はＣｌまたはＢｒである。

上記スキームＩＩは、本発明の化合物を作製するための一般的な方法を示している。ここでは、Ｘ^１がＣＨで、Ｘ^２がＮで、Ｘ^３がＣＲ^ｘである。上記スキームにおいて、ＬＧ１はＣｌまたはＮＯ_２であり、ＬＧ２はＣｌまたはＢｒである。

上記スキームＩＩＩは、本発明の化合物を作製するための一般的な方法を示している。ここでは、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＮである。

トリアジン出発材料に添加される３種類の主な基がある。これらの基を添加する順序は異なることがある。関与する３つの反応は、アゼチジンの添加、アミノ−ヘテロアリールの添加および−Ｑ−Ｒ^１の添加である。これらアゼチジン、アミノ−ヘテロアリールおよび−Ｑ−Ｒ^１は、様々な異なる順序で添加することができる。例えば、アミノ−ヘテロアリールを最初に添加し、その後アゼチジンを添加し、最後に−Ｑ−Ｒ^１を添加することができる。あるいは代わりに、−Ｑ−Ｒ^１の添加を最初に行い、その後アミノ−ヘテロアリールを添加し、最後にアゼチジンを添加することもできる。上に示す様々な反応が当業者には理解されよう。

上記スキームにおいて、ＬＧ２はＣｌまたはＢｒである。

上記スキームＩＶは、本発明の化合物を作製するための一般的な方法を示している。ここでは、Ｘ^１がＣＨで、Ｘ^２がＮで、Ｘ^３がＮである。

上記スキームＶは、本発明の化合物を作製するための一般的な方法を示している。ここでは、Ｘ^１がＣＨで、Ｘ^２がＮで、Ｘ^３がＮである。上記スキームＶにおいて、最後の２つの工程の順序を逆にすることができる。例えば、ＨＱ−Ｒ^１を添加する前にアミノ−ヘテロアリールを添加することができる。

加えて、本発明の化合物は、その内容が参照により援用される国際公開第２００２／０５７２５９号パンフレットに示される方法に従って調製することができる。

したがって、本発明は、本発明の化合物を作製するためのプロセスに関する。

本発明の化合物の活性を評価するための方法（例えば、キナーゼアッセイ）は当該技術分野で公知であり、上記の例にも記載されている。

タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系で分析することができる。インビトロアッセイとしては、キナーゼ活性または活性化キナーゼのＡＴＰアーゼ活性の阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイでは、阻害剤がタンパク質キナーゼに結合する能力を定量するが、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ錯体を分離し、結合している放射性標識（ｒａｄｉｏｌａｂｅｌ）の量を決定することによって、または既知の放射性リガンドに結合しているキナーゼで新しい阻害剤をインキュベートする競争実験を行うことによって測定することができる。

本発明の別の態様は、生体試料におけるキナーゼ活性の抑制に関する。この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物に前記生体試料を接触させることを含む。本明細書中で使用する用語「生体試料」は、細胞培養またはその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物、ならびに血液、だ液、尿、大便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含むがこれらに限定されないインビトロまたはエキソビボ試料を意味する。

生体試料におけるキナーゼ活性の阻害は、当業者には公知である様々な目的に有用である。このような目的の例として、輸血、臓器移植、生体標本保存および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

生体試料におけるキナーゼ活性の阻害は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって仲介される細胞内情報伝達経路の研究、新たなキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。

オーロラタンパク質キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を、動物または人間への投与のために処方して医薬組成物とすることができる。オーロラ介在状態を治療または予防するために有効なある量のオーロラタンパク質阻害剤と、薬学的に許容可能なキャリアとを含むこれらの医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。

本明細書中で使用する用語「オーロラ介在状態」または「オーロラ介在疾患」は、オーロラ（オーロラＡ、オーロラＢおよびオーロラＣ）が一因となることが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態として、癌、増殖性障害および骨髄増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。

骨髄増殖性障害の例として、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性マスト細胞疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「癌」には、以下の癌：類表皮 口腔：口腔前庭部癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌；噴門：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道癌（扁平上皮癌、喉頭癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、すい臓癌（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ）または小腸（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ）肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ）または大腸（ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸癌、結腸−直腸癌、結腸直腸癌、直腸癌；泌尿生殖器官：腎臓癌（腺癌、ビルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道の癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、精巣癌（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭骨腫瘍（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜腫瘍（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮癌（子宮内膜癌）、頸癌（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣癌（卵巣悪性腫瘍［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒層包膜細胞腫瘍、セルトーリ−ライディヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管癌（癌腫）、乳癌；血液：血液癌（骨髄性白血［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリーセル；リンパ球系疾患；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ）肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、蟹足腫、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌；甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腺腫症２Ａ型、多発性内分泌腺腫症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫も含まれるが、これらに限定されない。したがって、本明細書中に規定されている用語「癌性細胞」には、上で特定した状態のいずれか１つに苦しめられている細胞が含まれる。一部の諸実施形態においては、癌は、直腸結腸癌、甲状腺癌または乳癌から選択される。

一部の諸実施形態において、本発明の化合物は、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、肺癌などの癌、および真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性マスト細胞疾患などの骨髄増殖性障害の治療に有用である。

一部の諸実施形態において、本発明の化合物は、造血障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療に有用である。

本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグを、上記疾患を治療または予防するために組成物中で使用することもできる。

「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、任意の薬学的に許容可能なエステル、受容体に投与すると、本発明の化合物またはその抑制的に活性な代謝物もしくは残分を直接または間接的に提供することができる、本発明の化合物のエステルまたは他の誘導体の塩を意味する。このような誘導体またはプロドラッグとしては、このような化合物を患者に投与した場合に、（例えば、経口投与された化合物がより容易に血液中に吸収されることを可能にすることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させる、または親種に対して生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を高める誘導体またはプロドラッグが挙げられる。

本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグの例としては、エステル類、アミノ酸エステル類、リン酸エステル類、金属塩およびスルホン酸エステル類が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、治療用に自由な形で、または適切な場合には、薬学的に許容可能な塩として存在することができる。

本明細書中で使用する用語「薬学的に許容可能な塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などがなく人間および下等動物の組織と接触させて使用するために適しており、また妥当なベネフィット／リスク比に見合った化合物の塩を指す。

本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩として、適切な無機および有機の酸および塩基から得られる塩が挙げられる。これらの塩は、化合物の最終的な分離および精製中に原位置で（ｉｎ ｓｉｔｕ）調製することができる。酸付加塩は、１）遊離塩基（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄ）形態の精製化合物を適切な有機または無機酸と反応させ、２）このようにして形成された塩を分離することによって調製することができる。

適切な酸性塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体では薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物およびそれら化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において使用することができる。

塩基付加塩は、１）その酸性型の精製化合物を適切な有機または無機塩基と反応させ、２）このようにして形成された塩を分離することによって調製することができる。

適切な塩基から得られる塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明により、本明細書中に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化が構想される。このような四級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物を得ることができる。

塩基付加塩には、アルカリまたはアルカリ土類金属塩も含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。他の酸および塩基は、それら自体では薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物およびそれら化合物の薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において使用することができる。

これらの医薬組成物において使用することができる薬学的に許容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールならびに羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の組成物は、経口投与することも、非経口で投与することも、吸入噴霧によって投与することも、局所的に投与することも、直腸内に投与することも、経鼻的に投与することも、口腔投与することも、経膣的に投与することも、または埋め込まれた貯蔵器を介して投与することもできる。本明細書中で使用する用語「非経口的」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、腹腔内、肝臓内、病変内局注ならびに頭蓋内注射または注入技法が含まれる。

本発明の組成物の無菌注射可能剤型は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用いて、当該技術分野で公知の技法に従って処方することができる。無菌注射可能製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液のように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒における無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。許容可能なビヒクルおよび溶媒の中で、水、リンゲル液および等張食塩水を使用することができる。加えて、無菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒として従来から使用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む無刺激不揮発油を使用することができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が、オリーブ油やヒマシ油など薬学的に許容可能な天然油のように、特に、それら天然油をポリオキシエチル化したものにおいては、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁液は、カルボキシメチルセルロースや、エマルションおよび懸濁液を含めた薬学的に許容可能な剤形の処方において一般的に使用されている類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、他の乳化剤など、一般的に使用されている他の界面活性剤、または薬学的に許容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用されているバイオアベイラビリティーエンハンサーも、処方の目的のために使用することができる。

本発明の医薬組成物は、カプセル、タブレット、水性懸濁液または溶液が含まれるがこれらに限定されない経口的に許容可能な任意の剤形で、経口投与することができる。経口使用のためのタブレットの場合、一般的に使用するキャリアとして、ラクトースおよびコーンスターチを挙げることができる。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤を添加することもできる。カプセルの形における経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを挙げることができる。水性懸濁液が経口使用に必要となる場合には、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせることができる。必要であれば、一部の甘味剤、着香剤または着色剤を添加することもできる。

あるいは、本発明の医薬組成物を、直腸投与向けの坐薬の形で投与することもできる。これらは、室温で固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と作用薬を混合することによって調製することができ、したがって直腸内で溶融して薬剤を放出することになる。このような材料として、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールを挙げることができる。

本発明の医薬組成物は、特に、治療の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含めた、局所的適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合には、局所的に投与することもできる。これらの領域または器官の各々に対して適切な局所製剤を調製することができる。

下部腸管のための局所適用は、肛門坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤によって達成できる。局所経皮パッチを使用することもできる。

局所適用では、１種または複数種のキャリア中に懸濁または溶解させた有効成分を含む適切な軟膏中に本医薬組成物を処方することができる。本発明の化合物を局所投与するためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、１種または複数種の薬学的に許容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた有効成分を含む適切なローション剤またはクリーム中に本医薬組成物を処方することができる。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼科用では、ｐＨ調整した等張の無菌食塩水の微粉化懸濁剤として、またはｐＨ調整した等張の無菌食塩水の溶液として、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの防腐剤の有無にかかわらず医薬組成物を処方することができる。あるいは、眼科用では、ワセリンなどの軟膏中で医薬組成物を処方することができる。

本発明の医薬組成物を、経鼻エアロゾルまたは鼻孔吸入によって投与することもできる。このような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用する生理食塩水溶液として調製することができる。

単一剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができるキナーゼで阻害剤の量は、処理するホスト、特定の投与形態および指標に応じて異なる。一実施形態においては、阻害剤の投与量０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、これらの組成物を受け取る患者に投与することができるように、組成物を処方すべきである。別の実施形態においては、阻害剤の投与量０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、これらの組成物を受け取る患者に投与することができるように、組成物を処方すべきである。

任意の特定の患者用の具体的な投与量および治療計画は、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、ならびに治療する医師の判断および治療する特定の疾患の重症度を含めた様々な要因に依存することになることも理解されたい。阻害剤の量も、組成物中の特定の化合物に依存する。

別の実施形態によれば、本発明は、癌、増殖性障害または骨髄増殖性障害を治療または予防する方法を提供する。この方法は、本明細書中に記載されている化合物または医薬組成物の１つを患者に投与するステップを含む。

本発明で使用する用語「患者」は、人間を含めた動物を意味する
一部の諸実施形態においては、前記方法を使用して、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療または予防する。

他の諸実施形態においては、前記方法を使用して、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性マスト細胞疾患などの骨髄増殖性障害を治療または予防する。

さらに他の諸実施形態においては、前記方法を使用して、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、すい臓癌、脳腫瘍、尿生殖器官の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌、肺小細胞癌および肺非小細胞癌を含めた肺癌などの癌を治療または予防する。

別の実施形態は、癌を治療または予防する方法を提供する。この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の別態様は、患者におけるキナーゼ活性の抑制に関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。一部の諸実施形態においては、前記キナーゼがオーロラキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）、Ａｂｌ、Ａｒｇ、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、ＲｅｔまたはＴｒｋＡである。

治療または予防しようとする特定の状態に応じて、追加の薬剤を本発明の化合物と共に投与することができる。症例によっては、これら追加の薬剤は通常、同じ状態を治療または予防するために投与される。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患を治療することができる。

本発明の別の態様は、治療を必要とする被験者における癌を治療する方法を対象とし、この方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の治療薬との連続投与または同時投与を含む。一部の諸実施形態においては、前記追加の治療薬が、抗癌剤、抗増殖剤または化学治療剤から選択される。

一部の諸実施形態においては、前記追加の治療薬が、カンプトテシン、ＭＥＫ抑制剤：Ｕ０１２６、ＫＳＰ（キネシンスピンドルタンパク質）抑制剤、アドリアマイシン、インターフェロンおよびシスプラチンなどの白金誘導体から選択される。

他の諸実施形態においては、前記追加の治療薬が、タキサン類、ｂｃｒ−ａｂｌの抑制剤（グリベック、ダサチニブ、ニロチニブなど）、ＥＧＦＲの阻害剤（タルセバやイレッサなど）、ＤＮＡ損傷薬（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン）および代謝拮抗物質（ＡｒａＣや５−ＦＵなど）から選択される。

一実施形態においては、前記追加の治療薬がダサチニブまたはニロチニブである。

別の実施形態においては、前記追加の治療薬がダサチニブである。

別の実施形態においては、前記追加の治療薬がニロチニブである。

さらに他の諸実施形態においては、前記追加の治療薬が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される。

別の実施形態においては、前記追加の治療薬が、Ｈｅｒ−２抑制剤（ハーセプチンなど）、ＨＤＡＣ抑制剤（ボリノスタットなど）、ＶＥＧＦＲ抑制剤（アバスチンなど）、ｃ−ＫＩＴおよびＦＬＴ−３抑制剤（スニチニブなど）、ＢＲＡＦ抑制剤（Ｂａｙｅｒ社のＢＡＹ ４３−９００６など）、ＭＥＫ抑制剤（Ｐｆｉｚｅｒ社のＰＤ０３２５９０１など）、ならびに紡錘体阻害剤（エポシロンなど）およびパクリタキセル蛋白結合粒子（アブラキサン（登録商標）など）から選択される。

本発明の発明抗癌剤と組み合わせて使用することができる他の療法または抗癌剤として、外科手術、放射線治療（少ない例ではあるがほんの数例を挙げると、γ線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、プロトン治療、ブラキセラピーおよび全身性放射線アイソトープ治療）、内分泌療法、生物学的反応変性剤（ほんの数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、加温療法あるいは寒冷治療、任意の悪影響を弱める作用薬（例えば、制吐剤）、および他の認可された化学治療薬が挙げられる。化学治療薬としては、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、抗代謝物（メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錐体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、デキサメタゾンおよびシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、下記治療薬と組み合わせて癌治療に有用となることがある。アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アレデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化砒素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバキュジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ）（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ ｇｅｌ）（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブサルファン静脈内（ｂｕｓｕｌｆａｎ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブサルファン経口（ｂｕｓｕｌｆａｎ ｏｒａｌ）（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；キャペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０ Ｉｍｐｌａｎｔ付きのカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標），２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標），Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シトラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シトラビンリポソーマル（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシン・リポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキン・ジフチトックス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標），Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシン・リポソーマル（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；ドロモスタノロン・プロピオナート（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；ドロモスタノロン・プロピオナート（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンα（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドホスファート（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ）（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブ・メシラート（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標），Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸リュープロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ Ａｃｅｔａｔｅ）（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトクサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロン・フェンプロピオナート（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｏｕｎｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））； パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーセ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ ｓｏｄｉｕｍ）（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（ｔａｌｃ）（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（

登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロナート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。

最新の癌治療のより包括的な議論に関しては、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡが認可した腫瘍薬剤のリスト、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照のこと。これらの内容はすべて参照により本明細書に援用される。

別の実施形態は、組み合わせた製剤の同時、別個または連続使用を提供する。

それら追加の作用薬は、キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物とは別に、反復投与法の一部として投与することができる。あるいは、それらの作用薬は、単一剤形の一部であっても、単一組成物中でキナーゼ阻害剤と共に混ぜ合わせてもよい。

本発明をより十分に理解するために、以下の調製および試験の実施例について説明する。これらの実施例は、単に説明のためにすぎず、決して本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。ここで引用する文献はすべて、参照により本明細書中に援用される。

本明細書中で使用する用語「Ｒｔ（分）」は、化合物に関連する分単位のＨＰＬＣ保持時間を指す。特に明記しない限り、報告されている保持時間を得るために利用したＨＰＬＣ法は以下のとおりである。

カラム：ＡＣＥ Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
グラジエント：０〜１００％ アセトニトリル＋メタノール ６０：４０（２０ｍＭ三リン酸エステル）
流量：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ
質量分析の試料は、エレクトロスプレーイオン化を伴う単一ＭＳモードで作動するＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。クロマトグラフィーを用いて質量分析計に試料を導入した。質量分析すべてについての移動相が、ｐＨ７の酢酸アンモニウム１０ｍＭと、１：１のアセトニトリル−メタノール混合物で構成され、カラムグラジエント条件は、ＡＣＥ Ｃ８ ３．０×７５ｍｍカラムで、グラジエント時間３．５分および実行時間５分にわたって５％〜１００％アセトニトリル−メタノールであった。流量は１．２ｍｌ／分であった。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社のＤＰＸ ４００機器を用いて４００ＭＨで記録した。下記式Ｉの化合物を調製し、以下のとおり分析した。

実施例１〜３の化合物を以下のように調製し分析する。

（実施例１）
Ｎ−（４−［４−｛３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル｝−６−｛５−メチルチアゾール−２−イルアミノ｝ピリジン−２−イルチオ］フェニル）プロパンアミド

方法Ａ
２，６−ジクロロ−４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン
２，４，６−トリクロロピリジン（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）と、３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２．４９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７．０９ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）とのエタノール（４０ｍｌ）溶液を、１時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、その後真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ガソリン）によって精製して、白い固体（１．５６ｇ、３６％）として標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．５２−０．４８ （２ Ｈ， ｍ）， ０．７２−０．６７ （２ Ｈ， ｍ）， １．４２−１．３１ （１ Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２ Ｈ， ｄｄｄ）， ４．０５ （２ Ｈ， ｄｄｄ）， ６．２０ （２ Ｈ， ｓ）． ＥＳ＋ ２６１．３０．
方法Ｂ
Ｎ−（６−クロロ−４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチルチアゾール−２−アミン
２，６−ジクロロ−４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン（０．３００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５３ｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．０５０ｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１７１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）懸濁液を、６時間還流加熱した。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をその後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に再度溶解させ、水（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中でろ過し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％、その後１０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ガソリン）によって精製して、クリーム固体（０．２０７ｇ、５３％）として標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ０．４７−０．４４ （２ Ｈ， ｍ）， ０．６４−０．６０ （２ Ｈ， ｍ）， １．４８−１．３８ （１ Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３ Ｈ， ｓ）， ４．００−３．８８ （４ Ｈ， ｍ）， ５．９４ （１ Ｈ， ｄ）， ６．１３ （１ Ｈ， ｄ）， ７．００ （１ Ｈ， ｓ）． ＥＳ＋ ３３９．４１．
方法Ｃ
Ｎ−（４−（４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）フェニル）プロパンアミド
Ｎ−（６−クロロ−４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルチアゾール−２−アミン（０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１１ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メルカプトフェニル）プロピオンアミド（０．０４２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０６４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とのｎ−ブタノール（１．５ｍｌ）懸濁液を、電子レンジ内１１０℃で１時間加熱した。その後、反応混合物をＮＭＰ（１．５ｍｌ）で希釈し、電子レンジ内２００℃で３０分間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中でろ過し蒸発乾固した。粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製し、その後凍結乾燥して（ＭｅＣＮ＼Ｈ_２Ｏ＼ＴＦＡ）、白い固体（７．０ｍｇ、４％）として標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ０．４６−０．４２ （２ Ｈ， ｍ）， ０．６３−０．６０ （２ Ｈ， ｍ）， １．０９ （３ Ｈ， ｔ）， １．４６−１．３７ （１ Ｈ， ｍ）， ２．１２ （３ Ｈ， ｓ）， ２．３５ （２ Ｈ， ｑ）， ３．９３−３．８０ （４ Ｈ， ｍ）， ５．７５ （１ Ｈ， ｄ）， ５．８９ （１ Ｈ， ｄ）， ７．２８ （１ Ｈ， ｓ）， ７．５０ （２ Ｈ， ｄ）， ７．７２ （２ Ｈ， ｄ）， １０．１５ （１ Ｈ， ｓ）， １１．０８ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）． ＥＳ＋ ４８４．４３．
（実施例２）
Ｎ−（４−［４−｛３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル｝−６−｛５−メチルチアゾール−２−イルアミノ｝ピリジン−２−イルチオ］フェニル）シクロプロパンアミド

方法Ｄ
６−クロロ−４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２ｂ）
２，６−ジクロロ−４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）と、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）と、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２ｄｂａ_３、１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（キサントホス、２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ_２ＣＯ_３（５７０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）との混合物を通して、マイクロ波バイアル内で約１５分間窒素を泡立てた。このバイアルに蓋をし、電子レンジ内で１４０℃まで４５分間加熱し、その後１７０℃まで１５分間加熱した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、１，４−ジオキサンですすいだ。減圧下で溶媒を除去し、残分をメタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、５０ｍＬ）に溶解させた。シリカ（２．５ｇ）を添加し、減圧下で溶媒を除去し、残分をカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／３％２−プロパノール中の１００ｍＬシリカ）に移した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−プロパノールのグラジエント（３〜５％）によりカラムを溶出させた。生成物（ＴＬＣ Ｒ_Ｆ＝０．４（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／５％２−プロパノール）により稼働）を含む留分を滞留させ濃縮して、純度８４／９０％（ＨＰＬＣ、２１５／２５４ｎｍ）の標記化合物を４５０ｍｇ（３７％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： d １１．７４ （ｓ， １Ｈ）； ９．０２ （ｓ， １Ｈ）； ６．３８ （ｓ， １Ｈ）； ５．８８ （ｓ， １Ｈ）； ５．８４ （ｓ， １Ｈ）； ３．９４−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； １．４２−１．０３ （ｍ， １Ｈ）； ０．６２−０．５７ （ｍ， ２Ｈ）； ０．４４−０．４０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
方法Ｅ
Ｎ−（４−［４−｛３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル｝−６−｛３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ｝ピリジン−２−イルチオ］フェニル）シクロプロパンアミド
６−クロロ−４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−メルカプトフェニル）シクロプロピオンアミド（１１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５ｍｇ）と、１−メチル−２−ピロリジオン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）との混合物を通して、マイクロ波バイアル内で１５分間窒素を泡立てた。この混合物を１７０℃まで１時間加熱した後、追加のスルフィドＮ−（４−メルカプトフェニル）シクロプロピオンアミド（１００ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３０ｍｇ）を添加し、この混合物を通して窒素を１５分間泡立てた。混合物を電子レンジ内で１９０℃まで１時間加熱した。混合物をセライトによりろ過し、メタノールですすいだ。蒸発によってメタノールを除去し、残分（ＮＭＰ中）を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有留分を減圧下で蒸発させ、凍結乾燥して、オフホワイトの固体として純度９４〜９９％（ＨＰＬＣ Ｒｆ＝８．６９０分）の標記化合物を３０ｍｇ（１３％）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： d １０．３９ （ｓ， １Ｈ）； ８．８２ （ｓ， １Ｈ）； ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）； ５．９５ （ｓ， １Ｈ）； ５．５７−５．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８３−３．７２ （ｍ， ４Ｈ）； ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）； １．８３−１．７５ （ｍ， １Ｈ）； １．４２−１．３５ （ｍ， １Ｈ）； ０．８２−０．７９ （ｍ， ４Ｈ）； ０．６０−０．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ０．４４−０．３９ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
（実施例３）
４−（４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

方法Ｆ
４−（４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
６−クロロ−４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−メルカプトフェニル）プロパンアミド（１３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５ｍｇ）との、ＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を通して、１５分間窒素を泡立てた。この混合物を、電子レンジ内で１７０℃まで１時間加熱した。追加のスルフィド（３０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５ｍｇ）を添加し、その後さらに窒素を流し、電子レンジ内で２００℃まで１時間加熱した。この混合物を、セライトを通してろ過し、メタノールですすぎ、蒸発によりメタノールを除去した。残分を分取ＨＰＬＣによって精製して、蒸発および凍結乾燥の後、純度９７＋％の標記化合物を１１ｍｇ得た（ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝９．０２７分）。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： d１１．５８ （ｓ， １Ｈ）； ９．１６ （ｍ， １Ｈ）； ８．８９ （ｓ， １Ｈ）； ７．９２ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）； ８．８９ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）； ６．０９ （ｓ， １Ｈ）； ５．８７ （ｓ， １Ｈ）； ５．４９ （ｓ， １Ｈ）； ４．１５−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９０−３．８０ （ｍ， ４Ｈ）； １．９９ （ｓ， ３Ｈ）； １．４５−１．３８ （ｍ， １Ｈ）； ０．６２−０．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ０．４５−０．４０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
（実施例４）：オーロラ−２（オーロラＡ）阻害アッセイ
標準的な共役酵素アッセイを用いて、化合物を、それら化合物のオーロラ−２を阻害する能力についてふるいにかけた（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．、（１９９８年）７、２２４９頁）。１００ｍＭのヘペス（ｐＨ７．５）と、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２と、１ｍＭのＤＴＴと、２５ｍＭのＮａＣｌと、２．５ｍＭのエノールピルビン酸二リン酸塩と、３００μＭのＮＡＤＨと、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼと、１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼとの混合物において、アッセイを行った。このアッセイにおける最終的な基質濃度は、ＡＴＰ４００μＭ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびペプチド５７０μＭ（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。３０℃で、また４０ｎＭのオーロラ−２の存在下でアッセイを行った。

オーロラ−２および対象の試験化合物を除く上記試薬をすべて含有するアッセイ緩衝原液を調製した。この原液５５μｌを９６ウェルプレートに入れ、その後試験化合物の段階希釈溶液を含むＤＭＳＯストック２μｌを添加した（典型的には、最終濃度７．５μＭから開始する）。プレートは３０℃で１０分間プレインキュベートし、オーロラ−２を１０μｌ添加することによって反応を開始する。初期反応速度は、１０分の時間にわたって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダを用いて決定した。ＩＣ５０およびＫｉデータは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ マッキントッシュ用バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用い、非線形回帰分析により算出した。

実施例１〜３の化合物は、Ｋｉ値＜０．１０μＭでオーロラＡを阻害することがわかった。

（実施例５）：オーロラ−１（オーロラＢ）阻害アッセイ（放射測定）
２５ｍＭのヘペス（ｐＨ７．５）と、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２と、０．１％のＢＳＡと、１０％のグリセロールで構成されるアッセイ緩衝液を調製した。１．７ｍＭのＤＴＴも１．５ｍＭのＫｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）も含有する２２ｎＭのオーロラ−Ｂ溶液を、アッセイ緩衝液中で調製した。オーロラ−Ｂ溶液２２μｌに、９６ウェルプレートにおいて、ＤＭＳＯの化合物原液２μｌを添加し、この混合物を２５℃で１０分間かけて平衡に達するようにする。アッセイ緩衝液中で調製した［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰ原液（約２０ｎＣｉ／μＬ）を１６μｌ添加することによって、酵素反応を開始し、８００μＭの最終アッセイ濃度まで行った。この反応を、５００ｍＭのリン酸を１６μＬ添加することによって３時間後に停止し、ペプチド基質への^３３Ｐの取込みレベルを以下の方法によって決定した。

酵素反応混合物（４０μＬ）を加える前に、ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ ｎｏ．ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００ｍＭリン酸１００μＬで前処理する。この溶液を、ホスホセルロース膜に浸けたまま３０分間放置し、引き続いて、このプレートを、１００ｍＭリン酸２００μＬで４回洗浄した。シンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ Ｗａｌｌａｃ）の前に、この乾燥プレートの各ウェルに、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を３０μＬを加える。［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液を添加する前に、（酵素を分解するように作用する）すべてのアッセイ成分を含有する対照ウェルに、５００ｍＭのリン酸１６μＬを添加することによって、非酵素触媒バックグラウンド放射能のレベルを決定した。各阻害剤濃度で測定したものから平均バックグラウンド計数を差し引くことによって、酵素触媒^３３Ｐ取込みのレベルを算出した。各Ｋｉ決定のために、典型的には０〜１０μＭの化合物濃度範囲に及ぶ８つのデータ点を２回得た（１０ｍＭの初期化合物ストックから、引き続いて１：２．５の段階希釈をして、ＤＭＳＯストックを調製した）。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ ３．０、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用い、非線形回帰によって初期速度データからＫｉ値を計算した。

実施例１〜３の化合物は、Ｋｉ値＜１．０μＭでオーロラＢを阻害することがわかった。

（実施例６）：細胞増殖および生存性の分析
化合物を、ＥＣＡＣＣから得られるＣｏｌｏ２０５細胞を用い、また以下に示すアッセイを用い、それら化合物の細胞増殖を阻害する能力について、またそれら化合物の細胞生存性への影響についてふるいにかけた。

Ｃｏｌｏ２０５細胞を９６ウェルプレートにまき、これらのウェルに段階希釈した化合物を２回添加した。対照群は、未処理細胞と、化合物希釈剤（０．１％のＤＭＳＯのみ）と、細胞なしの培地とを含んでいた。その後、これらの細胞を、５％ＣＯ２／湿度９５％の雰囲気中３７℃で７２時間インキュベートした。

増殖を測定するために、実験の終了３時間前に、各ウェルに３Ｈチミジンを０．５μＣｉ添加した。その後、細胞を採取し、Ｗａｌｌａｃ社のマイクロプレートベータカウンタで取り込まれた放射能を計数した。Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ＡＱを用いて細胞生存性を評価して、ＭＴＳ変換を測定した。Ｐｒｉｓｍ ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）またはＳｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏ ４．３．１ ＬＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）ソフトウェアを用いて、用量反応曲線を算出した。

本発明の多くの諸実施形態を説明してきたが、基本的な実施例に変更を加えて、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用または包含する他の諸実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。

Claims (48)

1. 下記式Ｉの化合物、
   

   

   またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
   Ｘ^１はＮまたはＣＨであり、
   Ｘ^２はＮまたはＣＨであり、
   Ｘ^３はＮまたはＣＲ^ｘであり、
   ただし、Ｘ^３がＣＲ^ｘである場合、Ｘ^１およびＸ^２の一方のみがＮであり、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の少なくとも１つがＮであり、
   Ｈｔがチアゾールまたはピラゾールであり、各環が任意選択で、また独立にＲ^２およびＲ^２’で置換されており、
   Ｑが−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ’）_２−であり、
   Ｒ^ＸがＨまたはＦであり、
   Ｒ^Ｙが−Ｚ−Ｒ^１０であり、
   Ｒ^１がＴ−（環Ｄ）であり、
   環Ｄが、５〜７員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄは任意選択で環Ｄ’と縮合させることができ、
   環Ｄ’が、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含む５〜８芳香族環、部分的に飽和した環、または完全に不飽和の環であり、
   環Ｄおよび環Ｄ’が、それぞれ独立に、また任意選択でオキソまたは−Ｗ−Ｒ^５の０〜４個の存在で置換されており、
   各Ｔが独立にＣ_１−４アルキリデン鎖であり、または存在せず、
   Ｒ^２がＨ、Ｃ_１−３アルキルまたはシクロプロピルであり、
   Ｒ^２’がＨであり、
   各ＺおよびＷが独立に、結合であり、またはＣ_１−１０アルキリデン鎖であり、アルキリデン鎖の最大６個のメチレン単位が任意選択でＶにより置き換えられており、
   各Ｖが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^４）−から選択され、
   各Ｒ^５が独立に、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ^４）_２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２であり、
   各Ｒが水素、Ｃ_１−６脂肪族基、Ｃ_６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、Ｒが任意選択で、０〜６個のＲ^９で置換されており、
   各Ｒ^４が、−Ｒ^７、−ＣＯＲ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２または−ＳＯ_２Ｒ^７であり、
   各Ｒ^６が独立に、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
   各Ｒ^７が独立に、水素または任意選択で置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、同じ窒素上の２つのＲ^７がその窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された４〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
   各Ｒ^９が−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、＝ＮＮ（Ｒ’）_２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり、
   各Ｒ^１０が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１個含む４員複素環であり、各Ｒ^１０が、任意選択でＪの０〜６個の存在により置換されており、
   各Ｊが独立にＲ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、＝ＮＮ（Ｒ^４）_２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”）_２であり、あるいは
   同じ原子または異なる原子上の２つのＪ基が、それらが結合している（１個または複数個の）原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に飽和した、または不飽和環を形成し、２つのＪ基によって形成されている環の１〜４個の水素原子が、任意選択でハロ、Ｃ_１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）で置き換えられ、または該環の２個の水素原子が、任意選択でオキソまたはスピロ結合Ｃ_３−４シクロアルキルで置き換えられており、前記Ｃ_１−３アルキルが任意選択で１〜３個のフッ素で置換されており、
   各Ｒ’が独立に水素またはＣ_１−６脂肪族基であり、２つのＲ’が、それらが結合している（１個または複数個の）原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を含む３〜６員カルボシクリルまたは３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
   各Ｒ”が独立にＨまたはＣ_１−２アルキルである化合物。
2. Ｘ^３がＣＲ^ｘである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ^３がＮである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｘ^１がＮである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
5. Ｘ^１がＣＨである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
6. Ｘ^２がＮである、請求項２から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｘ^２がＣＨである、請求項２から５のいずれか一項に記載の化合物。
8. 下記式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、またはＩ−ｆの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
   

   
9. 式Ｉ−ｂの化合物から選択される、請求項８に記載の化合物。
10. Ｈｔが、
    

    

    である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｑが−Ｓ−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｑが−Ｏ−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ^２がＨまたはＣ_１−３アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ｒ^ｘがＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. 環Ｄが５〜６員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、環Ｄが環Ｄ’と縮合している、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
16. 環Ｄ−Ｄ’が、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む８〜１２員二環式アリールまたはヘテロアリールである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
17. 環Ｄ−Ｄ’が６：６環系である、請求項１６に記載の化合物。
18. 環Ｄ−Ｄ’がキノリンである、請求項１７に記載の化合物。
19. 環Ｄ−Ｄ’が６：５環系である、請求項１６に記載の化合物。
20. 前記６：５環系が２個の窒素原子を含む、請求項１９に記載の化合物。
21. 環Ｄ−Ｄ’がベンズイミダゾール、インダゾールまたはイミダゾピリジンン環である、請求項２０に記載の化合物。
22. 環Ｄ−Ｄ’がベンズイミダゾール環である、請求項２１に記載の化合物。
23. 環Ｄが５〜６員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、ＤがＤ’と縮合していない、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
24. 環Ｄが６員単環式アリールまたはヘテロアリール環である、請求項２３に記載の化合物。
25. 環Ｄがフェニルまたはピリジルである、請求項２４に記載の化合物。
26. 環Ｄがフェニルである、請求項２５に記載の化合物。
27. 環Ｄがフェニルであり、前記フェニルが、−ハロおよび−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１−６脂肪族）から選択される１つまたは２つの置換基で独立に置換されている、請求項２６に記載の化合物。
28. 環Ｄがフェニルであり、前記フェニルが、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−３脂肪族）で独立に置換されている、請求項２６に記載の化合物。
29. 環Ｄがフェニルであり、前記フェニルが、−Ｆおよび−ＮＨＣＯ_２（シクロプロピル）で独立に置換されている、請求項２６に記載の化合物。
30. 環Ｄが、
    

    

    である、請求項２６に記載の化合物。
31. Ｒ^Ｙが−Ｚ−Ｒ^１０である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
32. Ｚが存在しない、請求項３１に記載の化合物。
33. ＺがＣ_１−６アルキリデン鎖であり、Ｚの１〜２個のメチレン単位が、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^６）−またはＳに任意選択で置き換えられている、請求項３１に記載の化合物。
34. Ｒ^１０が、任意選択で置換されているアゼチジンである、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
35. Ｒ^Ｙが下記式ｉで表される、請求項３１に記載の化合物。
    

    
36. Ｒ^Ｙが下記式ｉｉ−ａで表され、
    

    

    式中、Ｒ^１１が−ＨまたはＣ_１−３脂肪族である、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
37. 下記式Ｉの化合物、
    

    

    またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む組成物であって、前記変数が、請求項１から３６のいずれか一項に従って定義されている組成物。
38. 生体試料におけるオーロラタンパク質キナーゼ活性を抑制する方法であって、前記生体試料を、下記式Ｉの化合物、
    

    

    またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含み、前記変数が、請求項１から３６のいずれか一項に従って定義されている方法。
39. 患者の増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に下記式Ｉの化合物、
    

    

    またはその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含み、前記変数が、請求項１から３６のいずれか一項に従って定義されている方法。
40. 前記増殖性障害が癌である、請求項３９に記載の方法。
41. 前記増殖性障害が、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫から選択される、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、すい臓癌、脳癌（神経膠腫）、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、甲状腺癌から選択される癌である、請求項３９に記載の方法。
42. 別の治療薬の連続投与または同時投与さらに含む、請求項４０に記載の方法。
43. 前記治療薬が、タキサン類、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡ損傷薬および代謝拮抗物質から選択される、請求項４２に記載の方法。
44. 前記治療薬が、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、請求項４２に記載の方法。
45. 前記治療薬が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項４２に記載の方法。
46. 前記治療薬がダサチニブである、請求項４２に記載の方法。
47. 前記治療薬がニロチニブである、請求項４２に記載の方法。
48. 下記式から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ−（４−［４−｛３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル｝−６−｛５−メチルチアゾール−２−イルアミノ｝ピリジン−２−イルチオ］フェニル）プロポンアミド；
    Ｎ−（４−［４−｛３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル｝−６−｛５−メチルチアゾール−２−イルアミノ｝ピリジン−２−イルチオ］フェニル）シクロプロポンアミド； および
    ４−（４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド。