TW202333683A - 化合物、醫藥組成物及製備化合物之方法及其使用方法 - Google Patents

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弗雷德里克 沃里
鮑巴卡 索
莫妮卡 布貝尼
密切爾 蓋藍
菲利普 莫奇里恩
賽門 蘇普里南
馬汀 都伯希斯
丙燦 劉
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加拿大商修復治療公司
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Abstract

本發明揭示了可用於治療有需要之個體之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本文所揭示化合物可為polo樣激酶4之抑制劑。本發明亦揭示了含有該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物及其製備方法及用途。

Description

化合物、醫藥組成物及製備化合物之方法及其使用方法
本發明係關於化合物及醫藥組成物、其製備及其在治療疾病或疾患中之用途，該疾病或疾患為例如癌症，特別是彼等對抑制polo樣激酶-4敏感之疾病或疾患。
蛋白激酶係真核細胞中一大類胞內跨膜傳訊蛋白。該等酶負責將末端(γ)磷酸酯從ATP轉移到目標蛋白之特定胺基酸殘基。靶蛋白中特定胺基酸殘基之磷酸化可以調節其活性，從而導致細胞傳訊及代謝發生極大變化。蛋白激酶可存在於細胞膜、胞質溶膠、細胞器及諸如中心粒等結構中，負責介導多種細胞功能，包括新陳代謝、細胞生長、分化、細胞傳訊、免疫反應調節及細胞死亡。因此，預計所選激酶或激酶家族之抑制劑可用於治療癌症及其他疾病或疾患。
中心粒模板化微管之組裝且募集中心粒周圍物質以形成中心體。中心粒複製受到嚴格控制，正常有絲分裂細胞具有恰好兩個中心體。過剩中心體在癌症中很普遍，並一直視為有助於腫瘤發生。Polo樣激酶4 (PLK4)係中心粒生物發生之主要參與者。耗盡或抑制其激酶活性會阻止中心粒之形成，而過表現會導致多個中心粒之形成。藉助使用中心粒周圍物質組裝微管，細胞可以在沒有中心粒之情況下存活。重要的是，中心粒及中心粒周圍物質二者損失會極大損害細胞活力。因此，中心粒周圍物質水準低之腫瘤細胞對PLK4活性之抑制很敏感。已鑑定出抑制中心粒周圍物質之水準，並使腫瘤細胞對PLK4抑制敏感之所選擇遺傳因素(諸如TRIM37之過表現)。因此，預計PLK4抑制劑通常具有抗癌特性，並且在TRIM37擴增或導致中心粒周圍功能受損之類似細胞環境之特定情況下具有抗癌特性。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物： ， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 n係0、1、2、3或4； m係0、1或2； L係視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 2-9雜芳基、視情況經取代之C 6-10芳基或視情況經取代之C 3-8環烷基，其中L進一步視情況經n次出現之R 3取代； R 1a係氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6烷氧基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、或腈； R 1b係氫；或 R 1a及R 1b連同它們所附接之原子係3-5員環烷基、伸環烷基、環炔基、雜環烷基、芳基或雜芳基； A係O或S，R 2A及R 2B均不存在；或A係N，R 2A不存在，並且R 2B係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、或視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基，或R 2B及L連同它們所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基或視情況經取代之C 2-9雜芳基；或A係C，並且R 2A及R 2B中每一個獨立地係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基或視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基； 每一R 3獨立地係鹵素、氰基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6完基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、-S(O) mR 3A、-N(R 3B) 2或-OR 3B； R 3A係視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-OR 3B或-N(R 3B) 2 。每一R 3B獨立地係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、或視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基；或兩個R 3B基團連同它們所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； X係N，R 4不存在；或X係C，並且R 4係氫、鹵素、氰基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基或視情況經取代之C 1-9雜芳基； R 5係視情況經取代之C1 -6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-CONH 2或-Z-R 5A； Z係視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 2-9伸雜環基、視情況經取代之C 2-9伸雜芳基、視情況經取代之C 6-10伸芳基或視情況經取代之C 3-8伸環烷基； R 5A係氫、鹵素、氰基、視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基或視情況經取代之C 1-9雜芳基； R 6係氫、鹵素、氰基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基或-OR 6A；並且 R 6A係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基或視情況經取代之C 3-8環烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(II)： ， (II) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(III)： ， (III) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(II-A)： ， (II-A) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(III-A)： ， (III-A) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(II-B)： ， (II-B) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(III-B)： ， (III-B) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 2A及R 2B之一係氫。在一些實施例中，R 2A及R 2B之一係視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2A及R 2B之一係視情況經取代之C 1-6雜烷基。
在一些實施例中，R 2B係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，化合物具有式(II-C)： ， (II-C) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(III-C)： ， (III-C) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(II-D)： 。 (II-D)
在一些實施例中，化合物具有式(III-D)： ， (III-D) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 1a及R 1b獨立地係視情況經取代之C 1-6烷基、鹵基、視情況經取代之C 1-6烷氧基、視情況經取代之炔基或視情況經取代之C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 1a及R 1b獨立地係-CH 3-Cl、-OMe、-CH 2OMe、-CN、-CF 2H、-CF 3、-CHF 2、環丙基或環丁基。在一些實施例中，R 1a及R 1b連同它們所附接之原子係環烷基、伸環烷基、環炔基、芳基、雜環基或雜芳基。在一些實施例中，R 1a及R 1b連同它們所附接之原子係：
在一些實施例中，L係視情況經取代之C 6-10芳基。在一些實施例中，視情況經取代之C 6-10芳基係視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，L係視情況經取代之C 2-9雜芳基。在一些實施例中，L係視情況經取代之C 5雜芳基。在更具體的實施例中，視情況經取代之C 5雜芳基含有一個N。在一些實施例中，-L-(R 3) n係： 或 。
在一些實施例中，至少一個R 3係鹵素。在一些實施例中，至少一個R 3係F。在一些實施例中，至少一個R 3係Cl。在一些實施例中，至少一個R 3係Br。在一些實施例中，至少一個R 3係-S(O) mR 3A。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施例中，其中R 3A係視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3A係-CH 3。在一些實施例中，R 3A係視情況經取代之C 3-8環烷基。在一些實施例中，R 3A係視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，至少一個R 3係視情況經取代之C 2-9雜芳基。在一些實施例中，至少一個R 3係-N(R 3B) 2。在一些實施例中，至少一個R 3係-OR 3B。
在一些實施例中，-L-(R 3) n係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、. 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在一些實施例中，-L-(R 3) n係： 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，-L-(R 3) n係： 或 。
在一些實施例中，-L-(R 3) n係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，-L-(R 3) n係： 或 。
在一些實施例中，-L-(R 3) n係： 或 。
在一些實施例中，-L-(R 3) n係： 、 或 。
在一些實施例中，R 4係鹵素。在一些實施例中，R 4係F。在一些實施例中，R 4係Cl。在一些實施例中，R 4係氰基。在一些實施例中，R 4係視情況經取代之胺基。在一些實施例中，R 4係-NH 2或-N(CH 3) 2。在一些實施例中，R 4係氫。在一些實施例中，R 4係-CH 3。
在一些實施例中，R 5係視情況經取代之C 1-9雜芳基。在一些實施例中，R 5係視情況經取代之C 3-C 4雜芳基或視情況經取代之C 4雜環。
在一些實施例中，視情況經取代之C 3-C 4雜芳基或視情況經取代之C 4雜環包含1至2個N原子。在一些實施例中，R 5為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，R 5係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，視情況經取代之C 3雜芳基包含1個N原子及1個S原子或1個O原子。在一些實施例中，R 5為： 、 、 或 。
在一些實施例中，R 5係-Z-R 5A。在一些實施例中，Z係視情況經取代之胺基，且R 5A係 、 、 或 。在一些實施例中，Z係視情況經取代之C 2-9伸雜芳基。
在一些實施例中，R 5係視情況經取代之C 2-9雜環基。在一些實施例中，R 5為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，R 5為： 、 、 、 。
在一些實施例中，R 5A係： 。
在一些實施例中，R 5為：
在一些實施例中，R 6係視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 6為： 、 或 。
在一些實施例中，R 6係-OR 6A。在一些實施例中，R 6A係-CH 3。在一些實施例中，R 6係視情況經取代之C 3-8環烷基。在一些實施例中，R 6係視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R 6為： 。
在一些實施例中，化合物具有式(IV)： 。 (IV)
在一些實施例中，化合物具有式(V)： 。 (V)
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：化合物1至365，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供本文所述之醫藥組成物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該組成物同位素富集氘。
在另一個態樣中，本發明係關於抑制細胞中PLK4表現之方法，該方法包括使細胞與本文所述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，細胞過表現TRIM37。在一些實施例中，細胞處於個體中。
在另一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之方法，該方法包括向個體投與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體患有具有細胞過度增殖症狀之疾病或疾患，並且需要治療。在一些實施例中，疾病係癌症。在一些實施例中，癌症係過表現TRIM37之癌症。
在另一個態樣中，本發明提供治療個體之癌症之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含醫藥學上可接受之賦形劑之本文所述任何化合物之醫藥組成物，其中癌症先前已被鑑定為過表現TRIM37之癌症。
在一些實施例中，過表現TRIM37之癌症係子宮癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、食道癌、肺癌或子宮內膜癌。
在另一個態樣中，本發明提供了一種在過表現TRIM37之癌細胞中誘導細胞死亡之方法，該方法包括使細胞與有效量之PLK4抑制劑接觸。在一些實施例中，PLK4抑制劑係本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，細胞處於個體中。 縮寫
本文使用有機化學、藥物化學、藥理學及醫學領域中常用並且為該等領域之從業者所熟知之縮寫及術語。下文提供代表性縮寫及定義： Ac係乙醯基[CH 3C(O)-]； ACN係乙腈； Ac 2O係乙酸酐； AcOH係乙酸； APC係抗原呈遞細胞； Ar係芳基； aq.係水性； 9-BBN係9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷； BINAP係(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-雙萘基)； Bn係芐基； Boc係第三丁氧基羰基； n-BuLi係正丁基鋰； Br 2係溴； CDI係羰基二咪唑； cmpd係化合物； conc.係濃縮； DCM係二氯甲烷； DIAD係偶氮二甲酸二異丙酯； DIBAL係二異丁基氫化鋁； DIPEA係二異丙基乙胺； DMA係二甲基乙醯胺； DMAP係4-二甲基胺基吡啶； DME係二甲氧基乙烷； DMF係N,N-二甲基甲醯胺； DMSO係二甲基亞碸； dppf係1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵； dtbpf係1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵； EDAC (或EDC)係1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺HCl； ESI係電灑游離質譜； Et 2O係二乙醚； Et 3N係三乙胺； Et係乙基； EtOAc係乙酸乙酯； EtOH係乙醇； (+ESI)係正離子模式電灑游離； 3-F-Ph係3-氟苯基， h係小時； hrs係小時； HATU係1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽； HCl係鹽酸； Het係雜芳基； Hex係己烷； HOBt係1-羥基苯并三唑； HPLC係高效液相層析； IPA或iPrOH係異丙醇； IPAc係乙酸異丙酯； I 2係碘； LCMS係帶有質譜檢測的HPLC； LiHMDS係雙(三甲基矽基)胺基化鋰； LG係脫離基； M係莫耳； mCPBA係間氯過氧苯甲酸； mmol係毫莫耳； Me係甲基； MeI係碘甲烷； MeCN係乙腈； MeMgBr係甲基溴化鎂； MeMgCl係甲基氯化鎂； MeOH係甲醇； min係分鐘； MOM係甲氧基甲基； Ms係甲磺醯基； MS係質譜； MTBE係甲基第三丁基醚； MW係微波； N係正常； NaBH(OAc) 3係三乙醯氧基硼氫化鈉 NaH係氫化鈉； NaHMDS係雙(三甲基矽基)胺基化鈉； NaOAc係乙酸鈉； NaOtBu係第三丁醇鈉； NBS係N-溴琥珀醯亞胺； NCS係N-氯琥珀醯亞胺； NIS係N-碘琥珀醯亞胺； NMO係N-甲基嗎啉N-氧化物； NMP係N-甲基吡咯啶酮； NMR係核磁共振波譜； PdCl 2(dppf)係[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)； PdCl 2(dppf).CH 2Cl 2係[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷複合； Pd 2(dba) 3係參(二亞苄基丙酮)二鈀； PdCl 2(PPh 3) 2係二氯雙(三苯基膦)鈀； Pd-PEPPSI™-SIPr係(1,3-雙(2,6-二异丙基苯基)咪唑亞基) (3-氯吡啶基)二氯鈀(II)； PE係石油醚； PG表示保護基； Ph係苯基； PhMe係甲苯； PIV-Cl係新戊醯氯，三甲基乙醯氯； PPh 3係三苯基膦； PMB係對甲氧基芐基； 試劑醇係90%乙醇、5%異丙醇及5%甲醇之混合物； rt或RT係室溫； RBF係圓底燒瓶； Ruphos係2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯； RuPhos Pd G1係氯-(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)； sat.係飽和； SEM係[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基； SFC係超臨界流體層析； S NAr係親核芳族取代； TBAB係四丁基溴化銨； TBAF係四丁基氟化銨； TBS係第三丁基二甲基矽基； tBu係第三丁基； Tf係三氟甲磺醯基； TFA係三氟乙酸； THF係四氫呋喃； THP係四氫哌喃； TLC係薄層層析； TMAD係四甲基偶氮二甲醯胺； TMS係三甲基矽基； TPAP係四丙基過釕酸銨； Ts係 對甲苯磺醯基； UPLC係超高效液相層析； UPLC-MS係帶有質譜檢測之UPLC； Xantphos係4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸； XPhosPdG 2係氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)。 XPhosPdG3係(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) 定義
如本文所用，術語「異常」指與正常不同。當用於描述活性時，異常指活性高於或低於正常對照或正常無病對照樣品之平均值。異常活性可以指導致疾病之活性量，其中將異常活性恢復到正常或非疾病相關量(例如藉由投與化合物或使用本文所述之方法)導致減少疾病或一或多種疾病症狀。
如本文所用，術語「醯基」表示基團-C(=O)-R，其中R係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜環基。醯基可以如本文針對每一各別R基團所述視情況經取代。
如本文所用，術語「腺癌」表示由在生物體內器官里所形成之一层腺細胞引起之惡性腫瘤。腺癌之非限制性實例包括非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌、食道癌及結直腸癌。
如本文所用，術語「烷醯基」表示經由羰基附接至母體分子基團之氫或烷基，且例示為甲醯基(即甲醛基團)、乙醯基、丙醯基、丁醯基及異丁醯基。未經取代之烷醯基含有1至7個碳。烷醯基可以未經取代或如本文針對烷基所述經取代(例如，視情況經取代之C1-7烷醯基)。词尾「-醯基」可以添加到本文所定義之另一個基團，例如芳基、環烷基及雜環基，以定義「芳醯基」、「環烷醯基」及「(雜環基)醯基」。該等基團表示分別被芳基、環烷基或雜環基取代之羰基。「芳醯基」、「環烷醯基」及「(雜環基)醯基」中每一個可以分別如本文針對「芳基」、「環烷基」或「雜環基」所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「烯基」表示含有一個、兩個或三個碳-碳雙鍵之非環狀單價直鏈或支鏈烴基。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基及1-甲基丙-2-烯基。烯基可以如本文針對烷基所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「伸烯基」指二價烯基。視情況經取代之伸烯基係如本文針對烯基所述視情況經取代之伸烯基。
如本文所用，術語「烷氧基」表示式-OR化學取代基，其中R係C 1-6烷基，除非另有說明。在一些實施例中，烷基可如本文所定義進一步經取代。術語「烷氧基」可與本文定義的其他術語組合，例如芳基、環烷基或雜環基，以定義「芳基烷氧基」、「環烷基烷氧基」及「(雜環基)烷氧基」基團。該等基團表示分別經芳基、環烷基或雜環基取代之烷氧基。「芳基烷氧基」、「環烷基烷氧基」及「(雜環基)烷氧基」中每一個可以如本文針對每個單獨部分所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」表示式-L-O-R化學取代基，其中L係C 1-6伸烷基，R係C 1-6烷基。視情況經取代之烷氧基烷基係如本文針對烷基所述視情況經取代之烷氧基烷基。
如本文所用，術語「烷基」指非環狀直鏈或支鏈飽和烴基，其在未經取代時具有1至12個碳，除非另有說明。在某些較佳的實施例中，未經取代之烷基具有1至6個碳。烷基例示為甲基；乙基；正丙基及異丙基；正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基；新戊基等，並且可以在價允許情況下視情況經一個、兩個、三個或(在具有兩個或更多個碳之烷基之情況下)四個或更多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：胺基；烷氧基；芳基；芳氧基；疊氮基；環烷基；環烷氧基；環烯基；環炔基；鹵基；雜環基；(雜環基)氧基；雜芳基；羥基；硝基；硫醇；矽基；氰基；烷基磺醯基；烷基亞磺醯基；烷基硫基；=O；=S；-C(O)R或-SO 2R，其中R係胺基；及=NR'，其中R'係H、烷基、芳基或雜環基。每一取代基本身可以未經取代或(價允許情況下)經本文針對每一各別基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「伸烷基」指二價烷基。視情況經取代之伸烷基係如本文針對烷基所述視情況經取代之伸烷基。
如本文所用，術語「烷基胺基」指具有式-N(R N1) 2或-NHR N1之基團，其中R N1係如本文所定義之烷基。烷基胺基之烷基部分可以如針對烷基所定義視情況經取代。經取代之烷基胺基上每一視情況存在之取代基本身可以未經取代或(價允許情況下)經本文針對每一各別基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「烷基硫基」表示式–S–(烷基)基團。烷基硫基可以如針對烷基所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「烷基亞磺醯基」表示式–S(O)–(烷基)基團。烷基亞磺醯基可以如針對烷基所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「烷基磺醯基」表示式–S(O)2–(烷基)之基團。烷基磺醯基可以如針對烷基所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「炔基」表示具有含至少一個碳-碳三鍵之二至六個碳原子之一價直鏈或支鏈烴基，且例示為乙炔基、1-丙炔基等。炔基可以未經取代或如針對烷基所定義經取代(例如，視情況經取代之炔基)。
如本文所用，術語「伸炔基」指二價炔基。視情況經取代之伸炔基係如本文針對炔基所述視情況經取代之伸炔基。
如本文所用，術語「胺基」表示-N(R N1) 2，其中若胺基未經取代，則兩個R N1均係H；或者若胺基經取代，則每個R N1獨立地係H、-OH、-NO 2、-N(R N2) 2、-SO 2OR N2、-SO 2R N2、-SOR N2、-C(O) OR N2、N-保護基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、環烷基、環烯基、雜烷基或雜環基，條件係至少一個R N1不為H，並且其中每個R N2獨立地係H、烷基或芳基。每一取代基本身可以未經取代或經本文針對每一各別基團定義之未經取代之取代基取代。在一些實施例中，胺基係未經取代之胺基(即-NH 2)或經取代之胺基(例如-NHR N1)，其中R N1獨立地係-OH、SO 2OR N2、-SO 2R N2、-SOR N2、-COOR N2、視情況經取代之烷基、或視情況經取代之芳基，並且每個R N2可為視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，經取代之胺基可為烷基胺基，其中烷基如本文針對烷基所述視情況經取代。在一些實施例中，胺基係-NHR N1，其中R N1係視情況經取代之烷基。
如本文所用，術語「芳基」表示具有一個或兩個芳族環之單環、雙環或多環碳環環系統。芳基可包括6至10個碳原子。未經取代之碳環芳基內所有原子皆係碳原子。碳環芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、二氫茚基、茚基等。芳基可以未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基；烯基；炔基；烷氧基；烷基亞磺醯基；烷基硫基；烷基磺醯基；胺基；芳基；芳氧基；疊氮基；環烷基；環烷氧基；環烯基；環炔基；鹵基；雜烷基；雜環基；(雜環基)氧基；羥基；硝基；硫醇；矽基；-(CH 2) n-C(O)OR A；-C(O)R；及-SO 2R，其中R係胺基或烷基，R A係H或烷基，n係0或1。每一取代基本身可以未經取代或經本文針對每一各別基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「芳基烷基」表示經芳基取代之烷基。芳基及烷基部分可以如本文所述作為單獨基團視情況經取代。
如本文所用，術語「伸芳基」指二價芳基。視情況經取代之伸芳基係如本文針對芳基所述視情況經取代之伸芳基。
如本文所用，術語「芳氧基」表示式-OR化學取代基，其中R係芳基，除非另有說明。在視情況經取代之芳氧基中，芳基如本文針對芳基所述視情況經取代。
如本文所用，術語「疊氮基」表示-N 3基團。
如本文所用，術語「癌症」指在哺乳動物(例如人類)中發現之所有類型之癌症、贅瘤或惡性腫瘤。
如本文所用，術語「碳環」表示視情況經取代之C3-16單環、二環或三環結構，其中碳原子形成可為芳族或非芳族之環。碳環結構包括環烷基、環烯基、環炔基及某些芳基。
如本文所用，術語「羰基」表示-C(O)-基團。
如本文所用，術語「癌」指由傾向於浸潤周圍組織並引起轉移之上皮細胞所形成之惡性新生長。
如本文所用，術語「氰基」表示-CN基團。
如本文所用，術語「環烯基」指具有至少一個環中雙鍵及三至十個碳之非芳族碳環基團(例如，C 3-10環烯基)，除非另有說明。環烯基之非限制性實例包括環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、降冰片烯-1-基、降冰片烯-2-基、降冰片烯-5-基及降冰片烯-7-基。環烯基可以未經取代或如針對環烷基所述經取代(例如，視情況經取代之環烯基)。
如本文所用，術語「環烯基烷基」表示經環烯基取代之烷基，各自如本文所定義。環烯基及烷基部分可以如本文所定義作為單獨基團經取代。
如本文所用，術語「伸環烯基」表示二價環烯基。視情況經取代之伸環烯基係如本文針對環烷基所述視情況經取代之伸環烯基。
如本文所用，術語「環烷氧基」表示式-OR化學取代基，其中R係環烷基，除非另有說明。在一些實施例中，環烷基可如本文所定義進一步經取代。
如本文所用，術語「環烷基」指具有三至十個碳之環狀烷基(例如，C 3-C10環烷基)，除非另有說明。環烷基可為單環或雙環的。雙環環烷基可為雙環[p.q.0]烷基類型，其中p及q中每一個獨立地係1、2、3、4、5、6或7，條件係p及q之總和係2、3、4、5、6、7或8。替代地，雙環環烷基可包括橋接環烷基結構，例如雙環[p.q.r]烷基，其中r係1、2或3，p及q中每一個獨立地係1、2、3、4、5或6，條件係p、q及r之總和係3、4、5、6、7或8。環烷基可為螺環基團，例如螺[p.q]烷基，其中p及q中每一個獨立地係2、3、4、5、6或7，條件係p及q之總和係4、5，6、7、8或9。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、1-雙環[2.2.1.]庚基、2-雙環[2.2.1.]庚基、5-雙環[2.2.1.]庚基、7-雙環[2.2.1.]庚基及十氫萘基。環烷基可以未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代(例如，視情況經取代之環烷基)：烷基；烯基；炔基；烷氧基；烷基亞磺醯基；烷基硫基；烷基磺醯基；胺基；芳基；芳氧基；疊氮基；環烷基；環烷氧基；環烯基；環炔基；鹵基；雜烷基；雜環基；(雜環基)氧基；雜芳基；羥基；硝基；硫醇；矽基；氰基；=O；=S；-SO 2R，其中R係視情況經取代之胺基；=NR'，其中R'係H、烷基、芳基或雜環基；及-CON(R A) 2，其中每個R A獨立地係H或烷基，或兩個R A與它們所附接之原子一起組合形成雜環基。每一取代基本身可以未經取代或經本文針對每一各別基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「環烷基烷基」表示經環烷基取代之烷基，各自如本文所定義。環烷基及烷基部分可以如本文所述作為單獨基團視情況經取代。
如本文所用，術語「伸環烷基」表示二價環烷基。視情況經取代之伸環烷基係如本文針對環烷基所述視情況經取代之伸環烷基。
如本文所用，術語「環炔基」指具有一個或兩個碳-碳三鍵並具有八至十二個碳之一價碳環基團，除非另有說明。環炔基可包括一個跨環鍵或橋。環炔基之非限制性實例包括環辛炔基、環壬炔基、環癸炔基及環癸二炔基。環炔基可以未經取代或如針對環烷基所定義經取代(例如，視情況經取代之環炔基)。
「疾病」或「疾患」指能夠用本文所提供化合物或方法治療之患者或個體之存在狀態或健康狀態。
如本文所用，術語「鹵基」表示選自溴、氯、碘及氟之鹵素。
如本文所用，術語「雜烷基」指如下烷基、烯基或炔基，其被一個或兩個雜原子間插一次；被一個或兩個雜原子間插兩次，每次皆係獨立地間插；被一個或兩個雜原子間插三次，每次皆係獨立地間插；或被一個或兩個雜原子間插四次，每次皆係獨立地間插。每個雜原子獨立地係O、N或S。在一些實施例中，雜原子係O或N。雜烷基皆不包括兩個連續氧或硫原子。雜烷基可以未經取代或經取代(例如，視情況經取代之雜烷基)。當雜烷基被取代並且取代基與雜原子鍵合時，根據雜原子之性質及價來選擇取代基。因此，價允許情況下，與雜原子鍵合之取代基選自由以下組成之群：=O、-N(R N2) 2、-SO 2OR N3、-SO 2R N2、-SOR N3、-COOR N3、N保護基、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基或氰基，其中每個R N2獨立地係H、烷基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基或雜環基，並且每個R N3獨立地係烷基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基或雜環基。該等取代基中每一者本身可以未經取代或經本文針對每一各別基團定義之未經取代之取代基取代。當雜烷基經取代並且取代基與碳鍵合時，取代基選自針對烷基所描述之彼等，條件係與雜原子鍵合之碳原子上取代基不為Cl、Br或I。應理解碳原子位於雜烷基之末端。
如本文所用，術語「雜芳基烷基」表示經雜芳基取代之烷基，每一個如本文所定義。雜芳基及烷基部分可以如本文所述作為單獨基團視情況經取代。
如本文所用，術語「伸雜芳基」表示二價雜芳基。視情況經取代之伸雜芳基係如本文針對雜芳基所述視情況經取代之伸雜芳基。
如本文所用，術語「雜芳氧基」指結構-OR，其中R係雜芳基。雜芳氧基可以如針對雜環基所定義視情況經取代。
如本文所用，除非另有說明，否則術語「雜環基」表示具有3、4、5、6、7或8員稠環、橋環及/或螺環之單環、雙環、三環或四環環系統，其含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，除非另有說明，否則術語「雜環基」係具有5、6、7或8員稠環或橋環之單環、雙環、三環或四環環系統，其含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。雜環基可為芳族或非芳族。非芳族5員雜環基具有零或一個雙鍵，非芳族6員及7員雜環基具有零至兩個雙鍵，非芳族8員雜環基具有零至兩個雙鍵及/或零或一個碳碳三鍵。除非另有說明，否則雜環基包括1至16個碳原子。某些雜環基可包括多達9個碳原子。非芳族雜環基包括吡咯啉基、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗒嗪基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、哌喃基、二氫哌喃基、二噻唑基等。若雜環環系統具有至少一個芳族共振結構或至少一個芳族互變異構物，則該結構係芳族雜環基(即雜芳基)。雜芳基之非限制性實例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異吲唑基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、㗁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑)、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基等。術語「雜環基」還表示具有橋接多環結構之雜環化合物，其中一或多個碳及/或雜原子橋接單環環中兩個非相鄰成員，例如奎寧環、莨菪烷或二氮雜-雙環[2.2.2]辛烷。術語「雜環基」包括雙環、三環及四環基團，其中任何上述雜環與一個、兩個或三個碳環狀環稠合，例如芳基環、環己烷環、環己烯環、環戊烷環、環戊烯環或另一種單環雜環環。稠合雜環基之實例包括1,2,3,5,8,8a-六氫吲嗪；2,3-二氫苯并呋喃；2,3-二氫吲哚；及2,3-二氫苯并噻吩。雜環基可以未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基；烯基；炔基；烷氧基；烷基亞磺醯基；烷基硫基；烷基磺醯基；胺基；芳基；芳氧基；疊氮基；環烷基；環烷氧基；環烯基；環炔基；鹵基；雜烷基；雜環基；(雜環基)氧基；羥基；硝基；硫醇；矽基；氰基；-C(O)R；-SO 2R，其中R係胺基或烷基；=O；=S；=NR’，其中R’係H、烷基、芳基或雜環基。每一取代基本身可以未經取代或經本文針對每一各別基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「雜環基烷基」表示經雜環基取代之烷基，每一個如本文所定義。雜環基及烷基部分可以如本文所述作為單獨基團視情況經取代。
如本文所用，術語「伸雜環基」表示二價雜環基。視情況經取代之伸雜環基係如本文針對雜環基所述視情況經取代之伸雜環基。
如本文所用，術語「(雜環基)氧基」表示式-OR化學取代基，其中R係雜環基，除非另有說明。(雜環基)氧基可以如針對雜環基所述方式視情況經取代。
如在本文中可互換使用之術語「羥基(hydroxyl)」及「羥基(hydroxy)」表示-OH基團。
如本文所用，術語「同位素富集」指醫藥活性劑在分子內預定位置處一種同位素之同位素含量比該同位素之天然豐度高至少100倍。例如，同位素富集氘之組成物包括如下活性劑，其至少一個氫原子位置之氘豐度比天然氘豐度高至少100倍。較佳地，同位素富集氘比天然氘豐度大至少1000倍。更佳地，同位素富集氘比天然氘豐度大至少4000倍(例如大至少4750倍，例如大多達5000倍)。
如本文所用，術語「白血病」泛指造血器官之進行性惡性疾病，通常以白血球及其前體細胞在血液及骨髓中之異常增殖及發展為特徵。白血病之臨床分類通常基於(1) 急性或慢性疾病持續時間及特徵；(2)所涉及細胞類型：髓樣細胞(髓細胞)、淋巴樣細胞(成淋巴細胞)或單核細胞；(3)白血病性或非白血病性(亞白血病性)血液中異常細胞數量之增加或不增加。
如本文所用，術語「淋巴瘤」指由免疫來源之細胞所引起之癌症。
如本文所用，術語「黑素瘤」應視為意謂由皮膚及其他器官之黑素細胞系統所引起之腫瘤。
如本文所用，術語「硝基」表示-NO 2基團。
如本文所用，術語「側氧基」表示二價氧原子(例如，側氧基之結構可顯示為=O)。
如本文所用，術語「Ph」表示苯基。
如本文所用，術語「醫藥組成物」表示含有本文所述化合物，用醫藥學上可接受之賦形劑調配，且經政府管理機構批准製造或出售作為治療哺乳動物疾病之治療方案之一部分之組成物。醫藥組成物可經調配，例如以單位劑量形式(例如錠劑、膠囊劑、膠囊型錠劑、凝膠囊或糖漿)用於口服投與；用於局部投與(例如以乳霜、凝膠、洗劑或軟膏形式)；用於靜脈內投與(例如以不含顆粒栓塞且於適於靜脈內使用之溶劑系統中之無菌溶液形式)；或以任何其他本文所述之調配物形式。
如在本文中可互換使用之「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」指具有在患者中無毒且不發炎性質之除本文所述化合物外之任何成分(例如能夠懸浮或溶解活性化合物之媒劑)。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(著色劑)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、矯味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑或水合水。例示性賦形劑包括但不限於：丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(磷酸氫鈣)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預膠化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧基甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、乙醇酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示在合理醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應等且與合理益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽闡述於：Berge等人， J. Pharmaceutical Sciences66:1-19, 1977及Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編), Wiley-VCH, 2008中。鹽可在最終分離及純化本文所述化合物期間原位製備，或藉由使游離鹼基團與適宜有機酸反應單獨製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物；以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺及其類似物。
如本文所用，術語「PLK4」指polo樣激酶4，也稱為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶PLK4 (基因名稱PLK4)。
如本文所用，術語「PLK4抑制劑」表示如下化合物，其在接觸酶PLK4後(無論在體外、在細胞培養物中抑或在動物中)降低PLK4活性，使得所測得PLK4 IC 50為10 μM或更小(例如，5 μM或更小，或1 μM或更小)。對於某些PLK4抑制劑，PLK4 IC 50可為100 nM或更小(例如，10 nM或更小，或3 nM或更小)並且可能低至100 pM或10 pM。較佳地，PLK IC 50為1 nM至1 μM(例如，1 nM至750 nM、1 nM至500 nM或1 nM至250 nM)。甚至更佳地，PLK4 IC 50小於20 nm(例如，1 nM至20 nM)。
如本文所用，術語「惡性前」或「癌前」指非惡性但準備變成惡性之病症。
如本文所用，術語「保護基」表示旨在保護羥基、胺基或羰基免於參與化學合成過程中一或多個不期望反應之基團。如本文所用，術語「O-保護基」表示旨在保護羥基或羰基免於參與化學合成過程中一或多個不期望反應之基團。如本文所用，術語「N-保護基」表示旨在保護含氮(例如，胺基、醯胺基、雜環N-H或肼)基團免於參與化學合成過程中一或多個不期望反應之基團。常用O-保護基及N-保護基揭示於Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版(John Wiley & Sons, New York, 1999)中，其係以引用之方式併入本文中。例示性O-保護基及N-保護基包括烷醯基、芳醯基或胺基甲醯基，如甲醯基、乙醯基、丙醯基、新戊醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯二甲醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、第三丁基二甲基矽基、三異丙基矽氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、異丁醯基、苯氧基乙醯基、4-異丙基苯氧基乙醯基、二甲基甲脒基及4-硝基苯甲醯基。
用於保護含羰基基團之例示性O-保護基包括但不限於：乙縮醛、縮羰基(acylal)、1,3-二噻烷、1,3-二㗁烷、1,3-二氧戊環及1,3-二硫戊環。
其他O-保護基包括但不限於：經取代之烷基、芳基及芳基-烷基醚(例如，三苯甲基；甲硫基甲基；甲氧基甲基；芐氧基甲基；矽氧基甲基；2,2,2,-三氯乙氧基甲基；四氫哌喃基；四氫呋喃基；乙氧基乙基；1-[2-(三甲基矽基)乙氧基]乙基；2-三甲基矽基乙基；第三丁基醚；對氯苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、芐基、對甲氧基芐基及硝基芐基)；矽基醚(例如，三甲基矽基；三乙基矽基；三異丙基矽基；二甲基異丙基矽基；第三丁基二甲基矽基；第三丁基二苯基矽基；三芐基矽基；三苯基矽基；及二苯甲基矽基)；碳酸酯(例如，甲基、甲氧基甲基、9-茀基甲基；乙基；2,2,2-三氯乙基；2-(三甲基矽基)乙基；乙烯基、烯丙基、硝基苯基；芐基；甲氧基芐基；3,4-二甲氧基芐基；及硝基芐基)。
其他N-保護基包括但不限於手性助劑諸如經保護或未經保護之D-胺基酸、L-胺基酸、或D,L-胺基酸，諸如丙胺酸、白胺酸、苯丙胺酸等；含磺醯基之基團，諸如苯磺醯基、對甲苯磺醯基等；胺基甲酸酯形成基團，諸如苄基氧基羰基、對氯苄基氧基羰基、對甲氧基苄基氧基羰基、對硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、對溴苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、3,5二甲氧基苄基氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基氧基羰基、4甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄基氧基羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、第三丁基氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基羰基、環戊基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環己基氧基羰基、苯基硫羰基等；芳基-烷基，諸如苄基、對甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、三苯基甲基、苄基氧基甲基等；矽基烷基乙縮醛基團，諸如[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基；及矽基，諸如三甲基矽基等。可用N-保護基係甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、戊醯基、第三丁基乙醯基、丙胺醯基、苯基磺醯基、苄基、二甲氧基苄基、[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基(SEM)、四氫呋喃基(THP)、第三丁基氧基羰基(Boc)及苄基氧基羰基(Cbz)。
術語「互變異構物」指容易相互轉化的結構異構物，通常係藉由質子之重新定位。互變異構物係不同化學物質，其可以藉由不同光譜特徵來識別，但通常不能單獨分離。互變異構物之非限制性實例包括酮-烯醇、烯胺-亞胺、醯胺-亞胺酸、亞硝基-肟、烯酮-炔醇及胺基酸-羧酸銨。
術語「肉瘤」通常指由類似胚胎結締組織之物質形成之腫瘤，並且通常由嵌入纖維狀或均質物質中之緊密堆積細胞構成。
如本文所用，術語「個體」表示患有疾病或疾患或處於疾病或疾患風險中之人類或非人類動物( 例如，哺乳動物)，如在對來自個體之樣品進行或不進行本領域之已知或未知實驗室測試之情況下由合格專業人員(例如，醫生或執業護士)確定。較佳地，個體係人。疾病及病症之非限制性實例包括具有細胞過度增殖症狀之疾病，例如癌症。
如本文所用，「治療(Treatment及treating)」指以改良、改善、穩定、預防或治癒疾病或疾患為目的而對個體進行之醫療管理。該術語包括積極治療(旨在改良疾病或疾患之治療)；因果治療(旨在相關疾病或疾患原因之治療)；姑息治療(旨在緩解疾病或疾患症狀之治療)；預防性治療(旨在最小化或部分或完全抑制相關疾病或疾患發展之治療)；及支持治療(用於補充另一種療法之治療)。
術語「TRIM37」指包含37及其基因之蛋白質三聯模體。
總體而言，本發明提供了化合物、含有該等化合物之醫藥組成物、製備該等化合物之方法及使用方法。本發明化合物可為PLK4抑制劑。該等化合物可用於抑制細胞中之PLK4，例如個體中之細胞(例如，過表現TRIM37或具有經改變之中心體或中心粒功能或數量之 細胞)。個體可能需要治療疾病或疾患，例如具有細胞過度增殖症狀之疾病或疾患，例如癌症。本文所揭示化合物之PLK4抑制活性可用於治療需要治療癌症之個體。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之Polo樣激酶(PLK)家族以存在Polo盒結構域為特徵，在有絲分裂之調節中起著關鍵作用。在迄今為止描述之五個成員PLK1、PLK2、PLK3、PLK4及PLK5中，PLK1係研究最多之成員，並且已經描述了多種PLK1抑制劑。PLK4在結構上係家族中最獨特之成員。與PLK1、PLK2及PLK3不同，PLK4只有一個Polo盒及一個與極光激酶具有高度同源性之活性位點。PLK4之組織分佈有限，僅存在於增殖組織中。PLK4定位於中心體，係中心粒複製之關鍵調節因子。PLK4之失調導致中心體數據完整性之損失並導致染色體不穩定性。已經表明PLK4在乳癌中上調，特別係在基底樣亞型中，並且高PLK4水準與患者結局不良有關。與其在中心粒生物發生中之關鍵作用一致，已表明藉由遺傳手段抑制PLK4活性或使PLK4損失會導致中心粒損失。
PLK4抑制劑可能特別適用於使用合成致死治療策略治療攜帶TRIM37擴增之腫瘤。TRIM37基因座位於17q22及17q23之邊界，即在許多癌症中被放大的染色體區域，最突出的是在大約50%-60%的神經母細胞瘤及大約10%的乳癌中。TRIM37係泛素E3連接酶，在調節中心粒周圍物質之細胞表現中起重要作用。TRIM37之過表現導致中心粒周圍物質之降解增強。成功微管成核係細胞分裂及存活之必要條件。細胞可以在沒有中心體之情況下藉由依賴中心粒周圍物質存活。在中心粒周圍物質之豐度被抑制情況下，諸如藉由TRIM37之過表現，由於無法充分形成微管，細胞在PLK4抑制後無法存活。
本發明化合物可為例如式(I)化合物： ， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 n係0、1、2、3或4； m係0、1或2； L係視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 2-9雜芳基、視情況經取代之C 6-10芳基或視情況經取代之C 3-8環烷基，其中L進一步視情況經n次出現之R 3取代； R 1係氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基或視情況經取代之C 3-8環烷基； A係O或S，R 2A及R 2B均不存在；或A係N，R 2A不存在，並且R 2B係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、或視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基，或R 2B及L連同它們所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基或視情況經取代之C 2-9雜芳基；或A係C，並且R 2A及R 2B中每一個獨立地係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基或視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基； 每一R 3獨立地係鹵素、氰基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6完基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、-S(O) mR 3A、-N(R 3B) 2或-OR 3B； R 3A係視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-OR 3B或-N(R 3B) 2 。每一R 3B獨立地係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C6-10芳基C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之C2-9雜環基、視情況經取代之C1-9雜芳基、視情況經取代之C1-9雜芳基C1-6烷基、或視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基；或兩個R 3B基團連同它們所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C2-9雜環基； X係N，R 4不存在；或X係C，並且R 4係氫、鹵素、氰基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基或視情況經取代之C 1-9雜芳基； R 5係視情況經取代之C1 -6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基或-Z-R 5A； Z係視情況經取代之C 2-9伸雜環基、視情況經取代之C 2-9伸雜芳基、視情況經取代之C 6-10伸芳基或視情況經取代之C 3-8伸環烷基； R 5A係氫、鹵素、氰基、視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基或視情況經取代之C 1-9雜芳基； R 6係氫、鹵素、氰基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基或-OR 6A；並且 R 6A係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基或視情況經取代之C 3-8環烷基。
本發明化合物可為例如下表1中所列化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表 1
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
31 32 33
34 35 36
37 38 39
40 41 42
43 44 45
46 47 48
49 50 51
52 53 54
55 56 57
58 59 60
61 62 63
64 65 66
67 68 69  
70 71 72
73 74 75
76 77 78
79 80 81
82 83 84
85 86 87
88 89 90
91 92 93
94 95 96
97 98 99
100 101 102
103 104 105
106 107 108
109 110 111
112 113 114
115 116 117
118 119 120
121 122 123
124 125 126
127 128 129
130 131 132
133 134 135
136 137 138
139 140 141
142 143 144
145 146 147
148 149 150
151 152 153
154 155 156
157 158 159
160 161 162
163 164 165
166 167 168
169 170 171
172 173 174
175 176 177
178 179 180
181    182 183
184 185 186
187 188 189
190 191 192
193 194 195
196 197 198
199 200 201
202 203 204
205 206 207
208 209 210
211 212 213
214 215 216
217 218 219
220 221 222
223 224 225
226 227 228
229 230 231
232 233 234
235 236 237
238 239 240
241 242 243
244 245 246
247 248 249
250 251 252
253 254 255
256 257 258
259 260 261
262 263 264
265 266 267
268 269 270
271 272 273
274 275 276
277 278 279
280 281 282
283 284 285
286 287 288
289 290 291
292 293 294
295 296 297
298 299 300
301 302 303
304 305 306
307 308 309
310 311 312
313 314 315
316 317 318
319 320 321
322 323 324
325 326 327
328 329 330
331 332 333
334 335 336
337 338 339
340 341 342
343 344 345
346 347 348
349 350 351
352 353 354
355 356 357
358 359 360
361 362 363
364 365   
本發明包括(在可能的情況下)本文所揭示化合物之個別非鏡像異構物、鏡像異構物、差向異構物及阻轉異構物，以及其非鏡像異構物及/或鏡像異構物之混合物，包括外消旋混合物。儘管本文所揭示特定立體化學係較佳的，但其他立體異構物，包括非鏡像異構物、鏡像異構物、差向異構物、阻轉異構物及它們的混合物也可用於治療PLK4介導之疾病。無活性或活性較低之非鏡像異構物及鏡像異構物可用於例如與受體及激活機制相關的科學研究。
應當理解，某些分子可以多種互變異構形式存在。本發明包括所有互變異構物，即使在實例中可能僅指出一種互變異構物。
本發明亦包括化合物之醫藥學上可接受之鹽，以及包含該等化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。該等化合物尤其可用於例如某些種類癌症中，一旦癌症在患者體內發展，便可用於減緩癌症之進展。
本文所揭示化合物可以用於包含(a) 該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及(b) 醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物中。該等化合物可用於包含一或多種其他活性醫藥成分之醫藥組成物中。該等化合物還可以用於其中本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽係唯一活性成分之醫藥組成物中。 光學異構物 - 非鏡像異構物 - 幾何異構物 - 互變異構物
本文所揭示化合物可包含例如一或多個立體中心並且可作為外消旋體、外消旋混合物、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物、以及非鏡像異構物及/或鏡像異構物之混合物存在。本發明包括本文所揭示化合物之所有該等異構形式。意欲將混合物以及純化合物或部分純化化合物情況下所有可能立體異構物(例如，鏡像異構物及/或非鏡像異構物)包括在本發明之範圍內(即，作為純化合物或混合物之立體異構中心之所有可能組合)。
本文所述化合物中一些可能包含旋轉受阻之鍵，使得兩種不同旋轉異構物或阻轉異構物可以被分離並被發現具有不同的生物活性，這可能係有利的。意欲所有可能的阻轉異構物都包括在本發明之範圍內。
本文所化合物中一些可能含有烯屬雙鍵，除非另有說明，否則意在包括E及Z幾何異構物。
本文所化合物中一些可能存在不同氫附接點，稱為互變異構物。一個實例係酮及其烯醇形式，稱為酮-烯醇互變異構物。本發明涵蓋個別互變異構物及其混合物。
本文所揭示具有一或多個不對稱中心之化合物可以藉由本領域所熟知之方法分離成非鏡像異構物、鏡像異構物等。
替代地，可以使用光學純起始材料及/或已知構型之試劑藉由立體定向合成來合成鏡像異構物及其他具有手性中心之化合物。 代謝物 - 前驅藥
本發明包括具有治療活性的代謝物，其中代謝物本身落入申請專利範圍之範圍內。本發明亦包括前驅藥，它們係在投與患者時或在投與患者後轉化為所主張之化合物的化合物。在某些情況下，本申請案所主張之化學結構本身可能係前驅藥。 同位素富集衍生物
本發明包括已在分子內一或多個位置富集同位素之分子。因此，富集氘之化合物落入申請專利範圍之範圍內。 製備本發明化合物之方法
可以使用本領域已知反應及技術以及本文所述之彼等來製備本發明化合物。熟習此項技術者將理解製備本文所述本發明化合物之方法係非限制性的，並且方法中步驟可以互換而不影響終產物之結構。 方法 A
I型化合物，其中A為O或S或A-R 2B為NH且X-R 4為N，可按 方案 A中所述分5個步驟製備。在鹼性條件下適合地經保護之胺基吡唑 IV與經取代之4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶 V之間發生SnAr反應，生成 VI型胺基吡唑嘧啶。氧化甲基硫醇 VI，隨後與適合硼酸(R 5-B(OH) 2)或錫烷(R 5-SnBu 3)發生Suzuki或Stille偶合，提供高級中間體甲基砜嘧啶 VIII。進行適當地經取代之苯胺((R 3) n-L-NH 2)、苯酚((R 3) n-L -OH)或苯硫酚((R 3) n-L-SH)之SnAr型加成，隨後去除保護基PG 1，可最終提供 I型四取代嘧啶。 方案 A 方法 B
I型化合物，其中A-R 2B為N-R 2B且X-R 4為N，可按 方案 B中所述分7個步驟製備。引入方法A中所述 VI型胺基吡唑嘧啶之保護基(例如，SEM、PMB等)，隨後氧化甲基硫醇，可生成經雙保護之胺基-吡唑嘧啶 XI。與適合硼酸(R 5-B(OH) 2)或錫烷(R 5-SnBu 3)發生Suzuki或Stille偶合，提供高級中間體甲基砜嘧啶 XII。SnAr型加成適當地經取代之苯胺((R 3) n-L-NH 2)至 XII，隨後將苯胺烷基化，得到中間體 XIV。去除保護基PG 1及PG 2，可最終提供 方案 B所例示之 I型四取代嘧啶。 方案 B 方法 C
I型化合物，其中A為O或S或A-R 2B為NR 2B，X為C且R 4為H，可按 方案 C中所述分6個步驟製備。適合經取代之硼酸(R 5-B(OH) 2)與4-溴-6-氯-2-氟吡啶-3-醇之間發生Suzuki偶合，產生 XV型區域選擇性吡啶。然後將苯酚部分轉化為相應三氟甲磺酸酯 XVI，隨後進行第二次Suzuki偶合，提供 XVII型吡啶。在氟-氯吡啶 XVII上進行胺基-吡唑 IV之SnAr型加成，區域選擇性地得到氯-吡啶 XVIII。適當地經取代之苯胺((R 3) n-L-NH 2)、苯酚((R 3) n-L-OH)或苯硫酚((R 3) n-L-SH)在氯­吡啶 XVIII上發生第二次SnAr型反應，隨後係PG 1去保護，可最終提供 方案 C所例示之 I型四取代吡啶。 方案 C 方法 D
I型化合物，其中R 6為OMe，A為O或S或A-R 2B為NR 2B，X為C且R 4不為H，可按 方案 D中所述分6個步驟製備。溴化市售 XX型苯酚，隨後將苯酚部分甲基化，可以提供 XXII型中間體二溴-氯吡啶。用胺基-吡唑 IV對 XXI進行Buchwald-Hartwig胺化，隨後用適合經取代之硼酸(R 5-B(OH) 2)進行Suzuki偶合，可以提供 XXIV型氯-吡啶。適當地經取代之苯胺((R 3) n-L-NH 2)、苯酚((R 3) n-L-OH)或苯硫酚((R 3) n-L-SH)在氯­吡啶 XXIV上發生SnAr型反應，隨後係PG 1去保護，可最終提供 方案 D所例示之 I型四取代吡啶。 方案 D 方法 E
I型化合物，其中A為O或S或A-R 2B為NR 2B，並且X-R 4為N，可以替代地由先前描述之 方法 B，如 方案 E所描繪分5個步驟，藉由在三氯嘧啶 XXVI上進行胺基-吡唑 IV加成開始，經由SnAr型反應來製備。保護胺基，隨後係在二氯-嘧啶 XXVIII上適當地經取代之苯胺((R 3) n-L-NHR 2B)、苯酚((R 3) n-L-OH)或苯硫酚((R 3) n-L-SH)之SnAr型反應，可以生成中間體 XXIX。與適合經取代之硼酸(R 5-B(OH) 2)發生Suzuki偶合，可以提供先前描述之 XIV型四取代嘧啶。隨後係PG 1及PG 2去保護，可最終提供 方案 E所例示之所需 I型嘧啶。 方案 E 方法 F
I型化合物，其中A-R 2B為NR 2B，X-R 4為N並且R 5藉由C-N鍵與核心嘧啶連接，可以如 方案 F所描繪從普通中間體 XI分4個步驟製備。首先在氯-嘧啶 XI上進行適當地經取代之苯胺((R 3) n-L-NH 2)之SnAr型反應，生成 XXX型嘧啶。隨後將所得苯胺進行取代提供 XXXI，隨後藉由Buchwald-Hartwig胺化引入R 5生成 XIV型嘧啶。隨後係PG 1及PG 2去保護，可最終提供所需 I型嘧啶，其中R 5藉由碳-氮鍵與核心嘧啶連接。 方案F 方法 G
I型化合物，其中A-R 2B為NR 2B，X-R 4為N並且R 5藉由C-N鍵或C-C鍵與核心嘧啶連接，可以如 方案 G所描繪類似於 方法 B但以另一種反應順序從普通中間體 X分5個步驟製備。在氧化步驟之前首先對硫代甲基嘧啶 XXXII進行Buchwald-Hartwig胺化、Suzuki或Stille偶合，得到 XII。從 XII到 I型最終化合物之其餘三個步驟在 方法 B中進行了描述。 方案 G 方法 H
I型化合物，其中A-R 2B為NR 2B，X-R 4為N並且R 5藉由C-C鍵與核心嘧啶連接，可以如 方案 G所描繪從先前描述之中間體 XXXI分2個步驟製備。將R 5藉由Suzuki或Stille偶合引入氯-嘧啶 XXXI上生成 XXXIII型嘧啶。隨後係PG 1及PG 2去保護，可最終提供所需 I型嘧啶，其中R 5藉由碳-碳鍵與核心嘧啶連接。 方案 H 方法 I
I型化合物，其中A-R 2B為CR 2B，X-R 4為N並且R 5藉由C-C鍵與核心嘧啶連接，可以從先前描述之中間體 XII分2個步驟製備。在鹼性條件下在中間體 XII上進行芳基乙酸甲酯或芳基乙腈SnAr型加成，可提供 XXXIV型嘧啶。酯皂化後進行後續脫羧及PG 1及PG 2去保護，可最終提供所需 I型嘧啶，其中R 2B為H,H。對於 XXXIV型中間體，其中R 2B為腈，直接對PG 1及PG 2去保護，可最終提供所需 I型嘧啶，其中R 2B為腈，A為碳。 方案 I 治療方法
本發明化合物可用於治療依賴於PLK4活性之疾病或疾患(例如，過表現TRIM37之癌症)。
疾病或疾患可具有細胞過度增殖之症狀。例如，疾病或疾患可為癌症(例如，過表現TRIM37之癌症)。
具有過表現TRIM37之高發生率之癌症包括例如子宮癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、食道癌、肺癌及子宮內膜癌。
本發明化合物可以藉由選自由以下組成之群之途徑投與：口服、舌下、經頰、經皮、真皮內、肌內、非經腸、靜脈內、動脈內、顱內、皮下、眼眶內、室內、脊椎內、腹膜內、鼻內、吸入、瘤內及局部投與。 醫藥組成物
本文所述方法中使用之化合物較佳地以適於活體內投與之生物相容性形式調配成醫藥組成物以投與人類個體。醫藥組成物典型地包括如本文所述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。某些醫藥組成物可包含本文所述一或多種額外醫藥活性劑。
本文所述化合物也可以以其游離鹼形式，以其鹽、兩性離子、溶劑化物形式，或作為其前驅藥或醫藥組成物使用。所有形式皆在本發明之範圍內。該等化合物、其鹽、兩性離子、溶劑化物、前驅藥或醫藥組成物可以多種形式投與患者，此端視所選投與途徑而定，如熟習此項技術者應理解。本文所述方法中使用之化合物及相應調配之醫藥組合物可例如藉由口服、非經腸、經頰、舌下、鼻、直腸、貼片、幫浦或經皮投與來投與。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌內、經上皮、鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與模式。非經腸投與可藉由在所選時間段內連續輸注來進行。
對於人類使用，本發明化合物可以單獨投與或與根據預期投與途徑及標準醫藥實踐所選擇之醫藥載劑混合投與。因此，根據本發明使用之醫藥組成物可以使用一或多種生理學上可接受之載劑以常規方式調配，該等載劑包括促進將本發明化合物加工成可在醫藥學上使用之調配物之賦形劑及助劑。
本發明亦包括可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。在製備本發明之醫藥組成物時，典型地將活性成分與賦形劑混合、用賦形劑稀釋或封裝在呈例如膠囊劑、囊剂、紙或其他容器形式之載劑中。當賦形劑用作稀釋劑時，它可為固體、半固體或液體材料(例如，生理鹽水)，作為活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組成物可以呈錠劑、散劑、菱形錠劑、囊剂、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑及軟膠囊及硬明膠膠囊之形式。正如本領域已知的，稀釋劑之類型可以根據預期投與途徑而變化。所得組成物可包含額外劑，例如防腐劑。
根據投與方式及途徑選擇賦形劑或載劑。合適醫藥載劑以及用於醫藥調配物之醫藥必需品描述於本領域中熟知參考文獻Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins (2005)以及USP/NF(美國藥典及國家處方集)中。合適賦形劑之實例係乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，例如苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。其他例示性賦形劑描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版, Rowe等人編, Pharmaceutical Press (2009)中。
該等醫藥組成物可以常規方式製造，例如藉由常規混合、溶解、製粒、糖衣丸製造、研磨、乳化、囊封、包埋或凍乾製程。本領域所熟知之製備調配物之方法可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins (2005)及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick及J. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New York中。適當調配物取決於所選擇之投與途徑。此類組成物之調配及製備對於熟習醫藥調配物領域技術者而言係為熟知的。在製備調配物時，可將活性化合物研磨以提供適合粒度，然後再與其他成分組合。如果活性化合物基本上不溶，可將其研磨至小於200目之粒度。如果活性化合物基本上係水溶性，則可藉由研磨來調整粒度以在調配物中提供基本上均勻的分佈，例如約40目。 劑量
本文所述方法中使用之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前驅藥、或醫藥組成物之劑量可端視例如以下之許多因素而變化：化合物之藥效學性質；投與模式；接受者之年齡、健康狀況及體重；症狀之性質及程度；治療頻率及同步治療(若有)之類型；及化合物在欲治療動物中之清除率。熟習此項技術者可基於上述因素確定適合劑量。本文所述方法中使用之化合物最初可以適宜劑量投與，該適宜劑量可視需要調整，此端視臨床反應而定。一般而言，本發明化合物之合適日劑量將係有效產生治療效果之最低劑量之化合物量。此等有效劑量通常取決於上述因素。
本發明化合物可以單個劑量或多個劑量投與患者。當投與多個劑量時，該等劑量可彼此間隔例如1-24小時、1-7天、1-4週或1-12個月。可以根據時程表投與化合物，或者可以在沒有預定時程表之情況下投與化合物。活性化合物可以投與例如每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次，每2、3、4、5或6天一次，每週1、2、3、4、5、6或7次，每月1、2、3、4、5或6次，或每年1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次。應當理解，對於任何特定個體，具體劑量方案應當根據個體需要及投與或監督組成物投與之人之專業判斷隨時間調整。
雖然主治醫師最終將決定適合量及給藥方案，但本發明化合物之有效量可為例如本文所述任何化合物之每日總劑量，例如介於0.05 mg與3000 mg之間。替代地，劑量量可使用患者之體重來計算。該等劑量範圍可包括例如介於10-1000 mg (例如50-800 mg)之間。在一些實施例中，投與50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg之化合物。
在本發明之方法中，向患者投與多個劑量本發明化合物之時間段可以變化。例如，在一些實施例中，本發明化合物之劑量在1-7天、1-12週或1-3個月時間段內投與患者。在一些實施例中，化合物在例如4-11個月或1-30年時間段內投與患者。在一些實施例中，化合物在症狀發作時投與患者。在該等實施例之任一個中，所投與化合物之量可以在投與時間段期間變化。當每天投與化合物時，投與可以進行例如每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次。 調配物
可以使用本文所述任何方法將鑑定為能夠治療本文所述任何病症之化合物與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑一起以單位劑量形式投與患者或動物。可以藉由藥物化學領域技術人員已知的任何標準技術來生產及分離用於該等療法之化合物。可以採用常規醫藥學實踐來提供合適調配物或組成物以將所鑑定化合物投與患有疾病或疾患之患者。投與可以在患者出現症狀之前開始。
本發明中使用之化合物(例如，本發明化合物)或其醫藥組成物之例示性投與途徑包括口服、舌下、經頰、經皮、真皮內、肌內、非經腸、靜脈內、動脈內、顱內、皮下、眼眶內、室內、脊椎內、腹膜內、鼻內、吸入及局部投與。理想地，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投與。調配用於治療本文所述病症之本文所述化合物之醫藥調配物也係本發明之一部分。 用於口服投與之調配物
本發明所考慮之醫藥組成物包括調配用於口服投與之彼等(「口服劑型」)。口服劑型可以呈例如錠劑、膠囊劑、液體溶液或懸浮劑、散劑或液體或固體晶體之形式，其包含呈與無毒醫藥學上可接受之賦形劑之混合物形式之活性成分。該等賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑或填充劑(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纖維素、澱粉(包括馬鈴薯澱粉)、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉)；造粒劑及崩解劑(例如，纖維素衍生物，包括微晶纖維素，澱粉(包括馬鈴薯澱粉)、交聯羧甲纖維素鈉、海藻酸鹽或海藻酸)；黏合劑(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇)；以及潤滑劑、助流劑及抗黏劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化矽、氫化植物油或滑石粉)。其他醫藥學上可接受之賦形劑可為著色劑、調味劑、增塑劑、濕潤劑、緩衝劑等。
用於口服投與之調配物也可製成咀嚼片；硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如馬鈴薯澱粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。散劑、顆粒劑及丸劑可以使用上文在錠劑及膠囊劑下提及之成分以常規方式使用例如混合器、流化床裝置或噴霧乾燥設備來製備。
用於口服使用之控釋組成物可被構造成藉由控制活性藥物物質之溶解及/或擴散來釋放活性原料藥。可以採用多種策略中任一種以獲得控釋及目標血漿濃度與時間關係之曲線。在一個實例中，控釋係藉由適合地選擇各種調配物參數及成分獲得，包括例如各種類型的控釋組成物及包衣。實例包括单次或多次单位錠劑或膠囊劑組成物、油溶液、懸浮劑、乳劑、微膠囊、微球體、納米顆粒、貼劑及脂質體。在一些實施例中，組成物包括可生物降解的、pH及/或溫度敏感之聚合物塗層。
可藉由化合物之錠劑、膠囊劑、丸劑或顆粒劑調配物之適合包衣，或藉由將化合物摻入適合基質中來實現溶解或擴散控釋。控釋包衣可以包括一或多種上文提及之包衣物質及/或例如蟲膠、蜂蠟、糖蠟、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂，dl-聚乳酸、乙酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羥基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝膠、1,3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯及/或聚乙二醇。在控釋基質調配物中，基質材料還可以包括例如水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟及硬脂醇、卡波姆934、矽酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯及/或鹵化碳氟化合物。
可摻入本發明化合物及組成物用於口服投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮劑及具有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之調味乳劑，以及酏劑及類似醫藥媒劑。 用於非經腸投與之調配物
本文所述用於本發明方法之化合物可以呈如本文所述醫藥學上可接受之非經腸(例如，靜脈內或肌內)調配物形式投與。醫藥調配物也可以呈含有常規、無毒醫藥學上可接受之載劑及佐劑之劑型或調配物形式非經腸(靜脈內、肌內、皮下等)投與。特別地，適合非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；水性及非水性無菌懸浮劑，其可包含助懸劑及增稠劑。例如，為了製備此等組成物，可以將本發明化合物溶解或懸浮在非經腸可接受之液體媒劑中。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水；藉由添加適量鹽酸、氫氧化鈉或適合緩衝液調整至適合pH值之水；1,3-丁二醇；林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。水性調配物還可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。關於非經腸調配物之額外資訊可見於例如美國藥典-國家處方集(USP-NF)中，其以引用之方式併入本文。
非經腸調配物可為由USP-NF所確定之適合非經腸投與之五種一般類型調配物中之任一種： (1) 藥物注射劑：作為原料藥(例如，本發明化合物)或其溶液之液體製劑； (2) 注射用藥物：作為乾固體之原料藥(例如，本發明化合物)，其將與適合無菌媒劑組合以作為藥物注射劑進行非經腸投與； (3) 注射用藥物乳劑：溶解或分散在合適乳液培養基中之原料藥(例如，本發明化合物)之液體製劑； (4) 注射用藥物懸浮劑：懸浮在合適液體培養基中之原料藥(例如，本發明化合物)之液體製劑；及 (5) 注射用藥物懸浮劑：作為乾固體之原料藥(例如，本發明化合物)，其將與適合無菌媒劑組合以作為注射用藥物懸浮劑進行非經腸投與。
用於非經腸投與之調配物包括在水中製備之適當地與表面活性劑例如羥丙基纖維素混合之化合物之溶液。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其含或不含醇之混合物中及於油中製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑可含有防止微生物生長之防腐劑。用於選擇及製備適宜調配物之習用程序及成分闡述於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins (2005)及The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31) (於2013年公開)中。
用於非經腸投與之調配物可例如包含賦形劑、無菌水或鹽水、聚伸烷基二醇例如聚乙二醇、植物油或氫化萘。生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用於控制化合物之釋放。其他可能有用的化合物非經腸遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透壓幫浦、可植入輸注系統及脂質體。用於吸入之調配物可包含賦形劑例如乳糖，或可為包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽及脫氧膽酸鹽之水溶液，或可為用於以滴鼻劑形式或作為凝膠投與之油性溶液。
非經腸調配物可以調配用於化合物之迅速釋放或用於持續/延長釋放。用於非經腸釋放化合物之例示性調配物包括：水溶液、複溶用散劑、助溶劑溶液、油/水乳劑、懸浮劑、油基溶液、脂質體、微球體及聚合物凝膠。 組合
可以將本發明化合物與以下一或多種額外藥劑組合投與個體，例如： (a) 細胞毒素劑； (b) 抗代謝藥； (c) 烷化劑； (d) 蒽環類藥物； (e) 抗生素； (f) 抗有絲分裂劑； (g) 激素療法； (h) 訊息傳遞抑制劑； (i ) 基因表現調節劑； (j) 細胞凋亡誘導劑； (k) 血管生成抑制劑； (l) 免疫治療劑； (m) DNA損傷修復抑制劑； 或 其組合。
細胞毒性劑可為例如放線菌素-D、阿崙單抗、阿利維A酸、別嘌呤醇、六甲蜜胺、胺磷汀、兩性黴素、安吖啶、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗(Bacille Calmette-Guérin，BCG)、苯達莫司汀、貝沙羅汀、貝伐珠單抗、博來黴素、硼替佐米、白消安、卡培他濱、卡鉑、卡非佐米、卡莫司汀、西妥昔單抗、順鉑、苯丁酸氮芥、克拉屈濱、氯法拉濱、秋水仙鹼、克瑞他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環孢菌素、阿糖胞苷、細胞鬆弛素B、達卡巴、更生黴素、阿法達貝泊汀、達沙替尼、柔紅黴素、1-去氫睪酮、地尼白介素、地塞米松、右雷佐生、二羥基炭疽菌素二酮、雙硫崙、多西他賽、多柔比星、依美汀、表柔比星、厄洛替尼、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、阿法依泊汀、雌莫司汀、溴化乙錠、依托泊苷、依維莫司、非格司亭、非那舒酯、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶(5-FU)、氟維司群、更昔洛韋、格爾德黴素、吉西他濱、糖皮質激素、短桿菌肽D、醋酸組瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、伊立替康、干擾素、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊沙匹隆、乳酸脫氫酶A (LDH-A)、來那度胺、來曲唑、亞葉酸、左旋咪唑、利多卡因、洛莫司汀、氮芥、美法崙、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲胺蝶呤、甲氧沙林、氯苯胺啶、甲硝唑、光神黴素、絲裂黴素-C、米托蒽醌、諾龍、奈拉濱、尼羅替尼、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑、紫杉醇、培美曲塞、噴司他丁、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegasparstimase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉、普卡黴素、卟吩姆鈉、普魯卡因、丙卡巴肼、普萘洛爾、嘌呤黴素、奎納克林、根赤殼菌素、放射性同位素、雷替曲塞、雷帕黴素、拉布立酶、鹽孢胺A(salinosporamide A)、沙格司亭、舒尼替尼、替莫唑胺、替尼泊苷、丁卡因、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、托泊替康、托瑞米芬(toremifene)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸(tretinoin)、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、唑來膦酸(zoledronate)、或其組合。
抗代謝藥可為例如甲胺蝶呤、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脫卡巴肼、克拉屈濱、培美曲塞、吉西他濱、卡培他濱、羥基脲、巰基嘌呤、氟達拉濱、普拉曲沙、氯法拉濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟尿苷、奈拉濱、三甲曲沙、硫鳥嘌呤、噴司他丁或其組合。
烷化劑可為例如氮芥、噻替哌、苯丁酸氮芥、美法崙、卡莫司汀(BSNU)、洛莫司汀(CCNU)、環磷醯胺、白消安、二溴甘露糖醇、鏈脲佐菌素、絲裂黴素C、順式二氯二胺鉑(II)(DDP)順鉑、六甲蜜胺、環磷醯胺、異環磷醯胺、六甲基三聚氰胺、六甲蜜胺、丙卡巴肼、達卡巴、替莫唑胺、鏈佐星、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、烏莫司汀、苯達莫司汀、曲貝替定、司莫司汀或其組合。
蒽環類藥物可為例如柔紅黴素、多柔比星、阿柔比星、亞德阿黴素(aldoxorubicin)、胺柔比星、安那黴素(annamycin)、卡柔比星、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌、戊柔比星或其組合。
抗生素可為例如更生黴素、博來黴素、光神黴素、蒽黴素(AMC)、胺芐青黴素、巴胺西林、羧芐西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、哌拉西林、匹胺西林、匹美西林、替卡西林、胺曲南、亞胺培南、多利培南、厄他培南、美羅培南、頭孢菌素、克拉黴素、地紅黴素、羅紅黴素、泰利黴素、林可黴素、普那黴素、奎奴普丁、阿米卡星、慶大霉素、卡那黴素、新黴素、奈替米星、巴龍黴素、妥布黴素、鏈黴素、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲㗁唑、磺胺異㗁唑、地美環素、米諾環素、氧四環素、四環素、青黴素、阿莫西林、頭孢胺芐、紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素、環丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、多西環素、克林黴素、甲硝唑、替加環素、氯黴素、甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因、萬古黴素、替考拉寧、特拉萬星(telavancin)、利奈唑胺、環絲胺酸、利福黴素、多黏菌素B、桿菌肽、紫黴素、捲曲黴素、喹啉酮、柔紅黴素、多柔比星、4'-脫氧多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡黴素、絲裂黴素-c、米托蒽醌或其組合。
抗有絲分裂劑可為例如長春新鹼、長春花鹼、長春瑞濱、多西他賽、雌莫司汀、伊沙匹隆、紫杉醇、美登木素生物鹼、多拉司他汀、念珠藻素或其組合。
信號轉導抑制劑可為例如伊馬替尼、曲妥珠單抗、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、威羅菲尼、拉帕替尼、硼替佐米、西妥昔單抗、帕尼單抗、馬妥珠單抗、吉非替尼、STI 571、雷帕黴素、黃酮吡醇(flavopiridol)、甲磺酸伊馬替尼、瓦他尼布、司馬沙尼(semaxinib)、莫特塞尼(motesanib)、阿西替尼、阿法替尼、博舒替尼、克唑替尼、卡博替尼、達沙替尼、恩曲替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼、凡德他尼或其組合。
基因表現調節劑可為例如siRNA、shRNA、反義寡核苷酸、HDAC抑制劑或其組合。HDAC抑制劑可為例如曲古抑菌素A、曲帕辛B (trapoxin B)、丙戊酸、伏立諾他、貝利司他、LAQ824、帕比司他、恩替司他、泰克地那林(tacedinaline)、莫西司他(mocetionstat)、吉诺司他(givinostat)、瑞米司他(resminostat)、阿貝司他(abexinostat)、奎西諾司他(quisinostat)、rocilinostat、practinostat、CHR-3996、丁酸、苯基丁酸、4SC202、羅米地辛、西丁醇(sirtinol)、cambinol、EX-527、煙醯胺或其組合。反義寡核苷酸可為例如庫司替森(custirsen)、apatorsen、AZD9150、trabadersen、EZN-2968、LErafAON-ETU或其組合。siRNA可為例如ALN-VSP、CALAA-01、Atu-027、SPC2996或其組合。
激素療法可為例如促黃體激素釋放激素(LHRH)拮抗劑。激素療法可為例如firmagon、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、氟他胺、比卡魯他胺、酮康唑、胺魯米特、潑尼松、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、己烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、丙酸睪酮、氟甲睪酮、氟他胺、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、酮昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮、檸檬酸托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、依西美坦、法屈唑、伏羅唑、來曲唑、阿那曲唑、尼魯米特、曲普瑞林(tripterelin)、組胺瑞林、阿比特龍、醋酸甲羥孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睪酮、維甲酸、芬維A胺、曲沙他濱或其組合。
細胞凋亡誘導劑可為例如重組人TNF相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL)、喜樹鹼、硼替佐米、依托泊苷、他莫昔芬或其組合。
血管生成抑制劑可為例如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、依維莫司或其組合。
免疫治療劑可為例如單株抗體、癌症疫苗(例如樹突細胞(DC)疫苗)、溶瘤病毒、細胞介素、過繼性T細胞療法、卡介苗(BCG)、GM-CSF、沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺、咪喹莫特、或其組合。單克隆抗體可為例如抗CTLA4、抗PD1、抗PD-L1、抗LAG3、抗KIR或其組合。單株抗體可為例如阿崙單抗、曲妥珠單抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、本妥昔單抗(brentuximab vedotin)、曲妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine)、博納吐單抗(blinatumomab)、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、帕尼單抗、雷莫蘆單抗、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗、利妥昔單抗、帕妥珠單抗、托西莫單抗、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、托西莫單抗或其組合。癌症疫苗可為例如Sipuleucel-T、BioVaxID、NeuVax、DCVax、SuVaxM、CIMAvax®、Provenge®、hsp110伴侶複合物疫苗、CDX-1401、MIS416、CDX-110、GVAX Pancreas、HyperAcute™ Pancreas、GTOP-99 (MyVax ®)或Imprime PGG®。溶瘤病毒可為例如talimogene laherparepvec。細胞介素可為例如IL-2、IFNα或其組合。過繼性T細胞療法可為例如tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel或其組合。
DNA損傷修復抑制劑可為例如PARP抑制劑、細胞檢查點激酶抑制劑或其組合。PARP抑制劑可為例如奧拉帕尼、盧卡帕尼、維利帕尼(ABT-888)、尼拉帕尼(ZL-2306)、伊尼帕利布(iniparib)(BSI-201)、他拉唑帕尼(talazoparib)(BMN 673)、2X-121、CEP-9722、KU-0059436 (AZD2281)、PF-01367338或其組合。細胞檢查點激酶抑制劑可為例如MK-1775或AZD1775、AZD7762、LY2606368、PF-0477736、AZD0156、GDC-0575、ARRY-575、CCT245737、PNT-737或其組合。 實例
以下實例意在說明本發明。它們並不意欲以任何方式限制本發明。
如果在下文實例中沒有另外描述，反應典型地在室溫(rt或RT)下在氮氣氛下使用無水溶劑(Sure/Seal™)進行。藉由TLC或藉由使用Acquity ®UPLC HSS C18 2.1x30mm管柱用水中之乙腈(15%至98%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度(1.86分鐘)溶析在Waters Acquity-H UPLC ®Class系統上注入小等分試樣來監測反應。除非另有說明，否則藉由製備型HPLC在Teledyne Isco Combi Flash ® EZ Prep系統上使用Phenomenex Gemini® 5μm NX-C18 110Å 150 x 21.2 mm管柱(以12分鐘內40 mL/min之流速(＜100mg或多次注入＜100mg))或HP C18 RediSep ® Rfgold管柱(＞100mg)，用水中之乙腈(兩者均含有0.1%甲酸)之適合梯度溶析進行純化。梯度係根據在Waters Acquity-H UPLC ®Class系統(參見上文)上之反應監測所觀察到之保留時間爾選擇的。合併含有所需化合物之流分，最後凍乾。在Teledyne Isco Combi Flash ® Rf系統上使用適合尺寸之 RediSep ® Rf矽膠管柱進行矽膠層析純化。藉由使用Acquity ®UPLC BEH C18 2.1x50mm管柱用水中之乙腈(2%至98%)(均含有0.1%甲酸)之梯度(7分鐘)溶析在Waters Acquity-H UPLC ®Class系統上注入小等分試樣來評估最終 化合物之純度。 實例 1. 化合物之製備 中間體
使用表2所例示之中間體來製備本文所述 化合物。 表2
中間體 1 中間體 2 中間體 3
中間體 4 中間體 5 中間體 6
中間體 7 中間體 8 中間體 9
中間體 10 中間體 11 中間體 12
中間體 13      
中間體 1/ 5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-胺 步驟1 / 5-甲基-3-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑
向甲苯(1.0 L)中之5-甲基-3-硝基-1 H-吡唑(50.0 g, 393 mmol)中一次性添加TFA (6.0 mL, 78.7 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃3,4-二氫-2 H-哌喃(39.5 mL, 433 mmol)。將反應混合物加熱至90℃。將反應混合物冷卻至rt，然後傾倒在10% KHCO 3(1.0 L)上。分離各相，將水相用EtOAc (2 x 200 mL)反萃取兩次。將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌。添加活性炭(7.5 g, 15% w)並將懸浮液攪拌15分鐘，然後添加無水Na 2SO 4(50 g)，並將懸浮液攪拌30分鐘。將所得懸浮液經Celite®墊過濾，並將濾餅用EtOAc (2 x 100 mL)沖洗兩次。將合併之有機相 在真空中濃縮，以提供5-甲基-3-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑(88.04 g, 89%純, 校正產率95%)。 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ ppm 1.46 - 1.72 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 - 2.45 (m, 1 H), 3.40 - 3.72 (m, 3 H), 3.96 - 4.08 (m, 1 H), 5.03 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1 H), 5.42 (s, 1 H)。 步驟2 / 中間體 1
將5-甲基-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(78.7 g, 373 mmol)懸浮在甲醇(1.25 L)中，然後將懸浮液裝入2加侖帕爾壓力反應器。添加炭載10%鈀(濕載體)(7.9 g, 10%w)，然後用30 PSI氮氣吹掃反應器三次並用20 PSI氫氣吹掃三次。氫氣壓力設置為35 PSI，並將反應在rt下攪拌90分鐘。用甲醇(2 x 500 mL)沖洗反應器及過濾器，然後將溶劑濃縮至乾燥，以得到71.9 g棕色油狀粗製所需化合物。將粗產物重吸收在矽膠(80 g)上，然後藉由矽膠層析純化，用DCM中之MeOH (0-4%)之梯度溶析。將純流分匯集並濃縮至乾燥，以提供琥珀色油狀 中間體 1(57.7 g,藉由215 nm下HPLC為97%純, 校正產率86%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.46 - 1.72 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 - 2.45 (m, 1 H), 3.40 - 3.72 (m, 3 H), 3.96 - 4.08 (m, 1 H), 5.03 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1 H), 5.42 (s, 1 H)。 中間體 2/ N,1-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-胺 步驟1 / 1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-硝基-1 H-吡唑
將5-甲基-3-硝基-1 H-吡唑(19.2 g, 151 mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(21.6 mL, 159 mmol)、K 2CO 3(41.8 g, 302 mmol)在MeCN (200 mL)中之混合物在80 oC下加熱3小時。將反應混合物過濾且將濾液 在真空中濃縮。將所得黃色固體溶解在DCM中並藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-40%)溶析。合併相關流分並蒸發，以得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-硝基-吡唑(23.0 g, 產率62%)。 步驟2 / 1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-胺
在0 oC，向MeOH(550 mL)中之1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-3-硝基-1 H-吡唑(21.5 g, 87.1 mmol)中添加鋅(56.9 g, 871 mmol)及NH 4HCO 2(54.9 g, 871 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，藉由矽藻土過濾，並在 真空中蒸發，以提供1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-胺(15.57 g, 產率82%)，其不經進一步純化即用於下一步。 步驟3 / 中間體 2
將1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-胺(11.67 g, 53.71 mmol)及4-甲氧基苯甲醛(6.53 mL, 53.7 mmol)在DCM (200 mL)中之混合物在rt下攪拌30分鐘。添加NaBH(OAc) 3(12.52 g, 59.08 mmol)，並將反應混合物在rt下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並用DCM萃取。將有機層 在真空中蒸發並藉由矽膠層析純化，用EtOAc溶析。合併相關流分，以得到白色固體狀 中間體 2(12.57 g, 產率69%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 338.3 (M+H) + 中間體 3/ 4,6-二氯-5-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶 中間體 3根據WO2016/166604 A1中所述程序製備 中間體 4/ 4,6-二氯-5-環丙基-2-(甲硫基)嘧啶 步驟1 / 5-環丙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6(1 H,5 H)-二酮
將2-環丙基丙二酸1,3-二乙酯(111 g, 80%純，435 mmol)、硫脲(40.0 g, 526 mmol)在MeOH(420 mL)中之混合物攪拌10分鐘，然後添加NaOMe之MeOH溶液(25% w/w，108 g, 500 mmol)。將最終混合物加熱至50°C保持16小時。將混合物冷卻至rt並添加MeI(74.0 g, 522 mmol)。將最終混合物在rt下攪拌22小時，然後用水(500 mL)淬滅並藉由添加濃HCl溶液(10 mL)酸化至pH約1。將混合物在減壓下濃縮以除去大部分甲醇。將懸浮液冷卻至20℃，並在布氏漏斗上用濾紙過濾。將濾餅用水(2 x 100 mL)沖洗。將固體在真空下乾燥3小時，提供白色粉末狀5-環丙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6(1 H,5 H)-二酮(80.0 g, 產率80%,藉由w/w定量NMR為86%純)，其不經進一步純化即用於下一步。UPLC-MS (+ESI) m/z= 199.1 (M+H) +步驟2 / 中間體 4
向MeCN (300 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(38 mL)中之5-環丙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6(1 H,5 H)-二酮(76.5 g, 332 mmol)中添加POCl 3(60 mL, 644 mmol)，用MeCN (100 mL)稀釋，並在35分鐘內逐步添加。將最終混合物加熱至70°C保持3小時，然後在20°C下加熱16小時。將所得反應混合物在水浴中冷卻，然後在20分鐘內藉由添加水(750 mL)淬滅。將所得固體在布氏漏斗上用濾紙過濾，並用水(2 x 200 mL)沖洗。在抽吸除去大部分水後，將濾餅在50°C下在真空下乾燥45小時，以提供黃色固體狀 中間體4 (77.0 g, 產率89%, 89.0%純度,藉由HPLC，在215 nm下)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 235.0 (M+H) + 中間體 5/ 6-氯-5-甲氧基-N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 6-氯-5-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
在rt及N 2氣氛下，將NaHMDS(159.9 mL, 159.9 mmol)溶液在30分鐘內添加到 中間體 1(9.66 g, 53.3 mmol)在THF(320 mL)中之溶液中。然後添加 中間體 3(12.00 g, 53.31 mmol)並將反應混合物在80°C下攪拌3小時，此時UPLC-MS顯示原始材料完全消耗。使混合物冷卻至rt，然後倒入500 mL飽和NaHCO3水溶液中。用EtOAc (3x)萃取所得混合物。將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用Hep中之EtOAc (0-80%)溶析，以提供淺黃色固體狀6-氯-5-甲氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫- 2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(10.0 g，產率51%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 370.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 2 H), 1.58 - 1.74 (m, 1 H), 1.83 (dd, J = 13.0, 2.2 Hz, 1 H), 1.98 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H)。 步驟2 / 中間體 5
將水中之過氧化氫35% (w/w)(12.0 mL, 124 mmol)添加到6-氯-5-甲氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(6.54 g, 17.7 mmol)、四丁基硫酸氫銨(960.0 mg, 2.83 mmol)及鎢酸鈉二水合物(583 mg, 1.77 mmol)在EtOAc (106 mL)及THF (106 mL)中之混合物中。將混合物在50℃下加熱2小時。然後將反應混合物冷卻至0℃，用EtOAc稀釋並用10% NaHSO3 (260 mL)洗滌。分離各層，將水層用EtOAc (2x)反萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，以得到淺橙色固體狀粗 中間體 5(7.10 g, 88%純度, 藉由HPLC，在254 nm下)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 402.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.45 - 1.57 (m, 2 H), 1.59 - 1.75 (m, 1 H), 1.85 (dd, J = 13.0, 2.4 Hz, 1 H), 1.94 - 2.03 (m, 1 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 3.31 - 3.32 (m, 3 H), 3.64 (td, J = 11.0, 3.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.90 (dd, J = 11.2, 1.7 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H)。 中間體 6/ 6-氯-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
在氮氣氛下，將4-甲氧基芐基氯(5.18 mL, 35.1 mmol)添加到 中間體 5(7.05 g, 17.6 mmol)及K 2CO 3(7.28 g, 52.6 mmol)在MeCN (35 mL)中之混合物中。將混合物在80ºC下攪拌18小時，然後冷卻至rt並用水稀釋。用EtOAc(3x)萃取混合物，將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用Hep / EtOAc (0-100%)溶析，以提供白色固體狀中間體 6(5.90 g, 65 %)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 522.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.46 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.70 (m, 1 H), 1.80 (dd, J = 13.3, 2.8 Hz, 1 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 5.38 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2 H)。 中間體 7/ 6-氯-5-環丙基-N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 6-氯-5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
向溶解在THF (270 mL)中之 中間體 1(10.9 g, 46.4 mmol)之溶液中添加NaHMDS(104 mL, 104 mmol, 1 M於THF中)，然後添加 中間體 4(8.40 g, 46.4 mmol, 校正純度：89%)。將所得溶液加熱至回流保持30分鐘，冷卻至rt並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解在EtOAc(500 mL)中並用水(250 mL)洗滌。將水相用EtOAc(2 x 100 mL)反萃取兩次，然後將匯集之有機相依次用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾。在此階段，將來自先前對1.12 g中 間體 4進行之測試之粗物質添加到該批次中。將合併之有機相分部分地蒸發至80 mL並添加Hep(190 mL)以使產物結晶。藉由過濾收集固體，然後將濾餅用庚烷(100 mL)洗滌。將固體在45℃-50℃下在真空下乾燥，直至觀察到恆重，以提供灰白色固體狀6-氯-5-環丙基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(14.06 g, 校正產率73%)。 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ ppm 0.73 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 1.18 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2 H), 1.42 - 1.81 (m, 5 H), 1.89 (br d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.36 (s, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 3.57 - 3.75 (m, 1 H), 4.11 (br d, J = 11.5 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H)。 步驟2 / 中間體 7
將6-氯-5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(450 mg, 1.2 mmol)溶解在MeOH (10 mL)及水(5 mL)中。在rt下添加Oxone (398 mg, 2.4 mmol)。將所得混合物攪拌16小時。將所得混合物倒入水中，然後用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由Prep-TLC(DCM / MeOH＝15:1)純化，以提供白色固體狀 中間體 7(165 mg, 產率34%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 412.0 (M+H) + 中間體 8/ 6-氯-5-環丙基-N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 6-氯-5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
將6-氯-5-環丙基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶(參見 中間體 7，步驟1)(14.0 g, 36.9 mmol)及K 2CO 3(10.2 g, 73.7 mmol)懸浮於 N,N-二甲基乙醯胺(140 mL)中，然後一次性添加4-甲氧基芐基氯(6.93 g, 44.2 mmol)。將懸浮液加熱至90℃保持9小時。將反應混合物冷卻至rt並倒在EtOAc(100 mL)及水(700 mL)之混合物上。分離各相，將水相用EtOAc (2 x 100 mL)反萃取兩次。將匯集之有機相依次用水(2 x 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮至乾燥。將粗產物懸浮在二異丙醚(100 mL)中並加熱至回流保持30分鐘。將所得漿液緩慢冷卻至rt，然後添加庚烷(150 mL)。將固體藉由過濾收集，用15%二異丙醚在庚烷中之混合物(50 mL)洗滌。將固體在45℃-50℃下在真空下乾燥，直至觀察到恆重，以提供灰白色固體狀6-氯-5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(14.72 g, 產率80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.34 (br d, J= 5.4 Hz, 2 H), 0.53 (td, J= 8.4, 4.9 Hz, 1 H), 0.58 - 0.68 (m, 1 H), 1.02 - 1.12 (m, 1 H), 1.51 - 1.77 (m, 5 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 - 2.39 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.00 (br d, J= 11.5 Hz, 1 H), 5.05 - 5.14 (m, 1 H), 5.18 (dd, J= 9.5, 2.4 Hz, 1 H), 5.21 - 5.29 (m, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 2 H)。 步驟2 / 中間體 8
向6-氯-5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(11.71 g, 23.42 mmol)在EtOAc(210 mL)及THF(210 mL)中之溶液中依次添加四丁基硫酸氫銨(1.27 g, 3.75 mmol)、鎢酸鈉二水合物(772 mg, 3.35 mmol)及水中35%過氧化氫(15.9 g, 164 mmol)。將所得溶液加熱至50℃保持4.5小時。將所得反應混合物冷卻至5℃-10℃並倒在10% NaHSO 3(0.8 L)上。分離各相，然後將水相用乙酸乙酯(2 x 100 mL)反萃取兩次。將匯集之有機相依次用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮至幾乎乾燥。添加庚烷(100 mL)並濃縮至乾燥，以得到淺黃色固體狀12.5 g粗產物。將固體懸浮在二異丙醚(70 mL)中並加熱至回流保持45分鐘。停止加熱並將漿液在rt下攪拌0.5小時。添加庚烷(70 mL)，然後藉由過濾收集固體。將濾餅用庚烷(35 mL)洗滌，最後在45℃-50 °C下在真空下乾燥，以提供灰白色固體狀 中間體 8(11.85 g, 產率94%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.31 - 0.43 (m, 2 H), 0.62 (td, J = 8.5, 4.5 Hz, 1 H), 0.65 - 0.75 (m, 1 H), 1.14 (tt, J = 8.4, 5.8 Hz, 1 H), 1.53 - 1.77 (m, 3 H), 1.85 (br dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.32 (s, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.02 (br d, J = 11.2 Hz, 1 H), 5.05 - 5.13 (m, 1 H), 5.16 - 5.27 (m, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。 中間體 9/ 6-氯-5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 6-氯-5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
將NaHMDS(1 M，6.41 mL, 6.41 mmol)添加到 中間體 2(2.16 g, 6.41 mmol)在THF(10 mL)中之溶液中並在rt下攪拌10分鐘。然後添加 中間體 4(1.37 g, 5.83 mmol)，並將所得混合物在80 oC下攪拌30分鐘。將反應混合物在 真空中濃縮，將殘餘物藉由矽膠層析純化，用Hep中之EtOAc (70%)溶析。將相關流分合併，以提供6-氯-5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(1.47 g, 產率47%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 536.2 (M+H) +步驟2 / 中間體 9
在0℃下，向DCM(10 mL)中之6-氯-5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(1.47 g, 2.74 mmol)中添加mCPBA(946 mg, 5.48 mmol)。將反應溫熱至rt保持1小時。添加額外950 mg mCPBA以完成反應。將反應混合物在 真空中濃縮，將殘餘物藉由矽膠層析純化，用Hep中之EtOAc (70%-100%)溶析。將相關流分合併，以得到 中間體 9(1.13 g, 產率73%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 568.2 (M+H) + 中間體 10/ 6-氯-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 6-氯-5-甲氧基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
將NaHMDS (9.18 mL, 9.18 mmol, 1 M)添加到 中間體 2(3.1 g, 9.19 mmol)在THF (20 mL)中之溶液中並在rt下攪拌10分鐘。將所得混合物在rt下藉由注射器滴加至THF(20 mL)中之 中間體 3(2.07 g, 9.18 mmol)中。在真空中蒸發反 應混合物，並藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(70%)溶析。將相關流分合併，以得到6-氯-5-甲氧基 -N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(1.82 g, 產率38%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 526.2 (M+H) +步驟2 / 中間體 10
在0℃下，向DCM(10 mL)中之6-氯-5-甲氧基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(1.82 g, 3.46 mmol)中添加mCPBA (1.19 g, 6.92 mmol)。將反應溫熱至rt，攪拌4小時並在冰箱中放置過夜。將反應混合物在 真空中濃縮，將殘餘物藉由矽膠層析純化，用Hex中之EtOAc (50%-100%)溶析。將相關流分合併並濃縮，以得到 中間體 10(1.14 g, 產率59%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 558.2 (M+H) +。 中間體 11/ 2,4,6-三氯-5-環丙基嘧啶 步驟1 / 5-環丙基嘧啶-2,4,6(1 H,3 H,5 H)-三酮
將2-環丙基丙二酸二乙酯(15.6 g, 77.9 mmol)及脲(4.68 g, 77.9 mmol)在MeOH(390 mL)中之溶液在23°C下保持20分鐘。然後將甲醇鈉(25%於MeOH中，17.8 mL, 77.9 mmol)添加到反應混合物中。完成添加後，將反應混合物在回流下加熱24小時。將所得混合物在rt下攪拌過夜並濃縮至乾燥。將反應混合物冷卻至0℃並緩慢添加水(25 mL)。將沉澱藉由過濾收集並用水(4 mL)洗滌。然後將白色固體在高真空下乾燥。將仍含有所需產物之濾液濃縮至5 mL並用Me-THF (3 x 20 mL)萃取。將有機層合併並用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾， 在真空中濃縮至乾燥，與藉由過濾收集之沉澱物合併，以提供5-環丙基嘧啶-2,4,6(1 H,3 H,5 H)-三酮(7.40 g, 產率56%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 169.1 [M+H] +。 步驟2 / 中間體 11
將5-環丙基嘧啶-2,4,6(1 H,3 H,5 H)-三酮(7.40 g, 44.0 mmol)及N,N-二甲基苯胺(16.9 mL, 132 mmol)在POCl 3(82.0 mL, 880 mmol)中之混合物在回流下加熱3小時，然後冷卻至rt。在劇烈攪拌下將反應混合物緩慢倒在錐形瓶中之冰上。完成添加後，將混合物用DCM(3x75 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2S0 4乾燥，並在 真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-10%)溶析。將所需流分合併並在 真空中濃縮至乾燥，以提供 中間體 11(6.0 g, 產率61%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 223.9 [M+H] +。 中間體 12/ 2,6-二氯-5-環丙基-N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 2,6-二氯-5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
在-78℃，在惰性氣氛下，向 中間體 11(6.00 g, 26.8 mmol)及 中間體 1(5.35, 29.5 mmol)在無水THF(67 mL)中之溶液中添加NaHMDS溶液(1 M於THF中，26.8 mL, 26.8 mmol)。將所得反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘，然後在0℃下倒入水(100 mL)中並用DCM(100 mL)稀釋。分配各層。將鹽水添加到水層中並用DCM(2x100 mL)反萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並 在真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-30%)溶析。將所需流分合併並在 真空中濃縮至乾燥，以提供2,6-二氯-5-環丙基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3 -基)嘧啶-4-胺(4.10 g, 產率41%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 368.1 [M+H] +。 步驟2 / 中間體 12
向2,6-二氯-5-環丙基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1.70 g, 4.62 mmol)在DMA(10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.91 g, 13.9 mmol)。將混合物在rt下用氮氣吹掃5分鐘。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(1.45 g, 9.23 mmol, 1.25 mL)並將混合物加熱至85℃保持18小時。將所得混合物過濾並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN (10%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾以提供 中間體 12(1.69 g, 產率75%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 488.1 (M+H) +。 中間體 13/ 6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
向 中間體 4(705 mg, 3.00 mmol)在DMF (5 mL)中之溶液中添加5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(517 mg, 4.20 mmol)及NaI (630 mg, 4.20 mmol)。將混合物在60℃下攪拌72小時。將反應藉由添加水淬滅，用EtOAc(3x15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物在矽膠管柱上純化，用庚烷中之EtOAc (50%-100%)溶析。將適合流分合併並在真空中濃縮，以提供白色固體狀6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(586 mg, 產率61%)。 步驟2 / 6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
將6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(530 mg, 1.65 mmol)、4-甲基苯磺酸水合物(60.0 mg, 315 μmol)、3,4-二氫-2 H-哌喃(600 μL, 6.61 mmol)在EtOAc (12 mL)中之混合物回流18小時。將反應混合物用EtOAc(50 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液(2 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由快速層析純化，用庚烷中之EtOAc(10%-70%)之梯度溶析。將適合流分合併並濃縮，以提供灰白色固體狀6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(668 mg, 產率100%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 406.5 [M+H] +。 步驟3 / 6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
在0°C下，向6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(685 mg, 1.69 mmol)在DMF (8 mL)中之溶液中添加NaH(60%分散液)(84.0 mg, 2.19 mmol, 60%純度)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後添加(氯甲基)-4-甲氧基-苯(300 μL, 2.21 mmol)及NEt 4I(31 mg, 84 μmol)。將最終混合物在rt下攪拌18小時。將混合物用EtOAc(100 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物在矽膠管柱上純化，用庚烷中之EtOAc(0-60%)之梯度溶析。將適合流分合併並濃縮，得到半固體狀6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(650 mg, 產率73%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 526.6 [M+H] +。 步驟4 / 中間體 13
將6-氯-5-環丙基-N-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(650 mg, 1.24 mmol)裝入燒瓶中並溶解於THF(10 mL)及EtOAc(10 mL)中。依次添加四丁基硫酸氫銨(67.0 mg, 197 μmol)、鎢酸鈉二水合物(41.0 mg, 124 μmol)及H 2O 2(35%於水中，760 μL, 8.60 mmol)，並將所得溶液加熱至50° C保持5小時。將反應混合物冷卻至5℃-10℃，倒在10% NaHSO 3水溶液(10 mL)上。分離有機相，然後將水相用乙酸乙酯(20 mL)反萃取兩次。將匯集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物在矽膠管柱上純化，用庚烷中之EtOAc(20-80%)之梯度溶析。將適合流分合併並 在真空中濃縮，以提供白色固體狀 中間體 13(432 mg, 產率63%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 558.6 [M+H] +。 化合物 化合物 1/ 方法A / N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基 -N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
向 中間體 5(1.00 g, 2.40 mmol)及1-甲基吡唑-4-基硼酸(454 mg, 3.6 mmol)在1,4-二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加XPhosPdG 2(189 mg, 0.24 mmol)、K 3PO 4(51 mg, 0.24 mmol)及水(3 mL)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌16小時。濾出固體並藉由Prep-TLC(乙酸乙酯/石油醚)純化粗上清液，以提供粉紅色固體狀5-甲氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(562 mg, 產率51%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 448.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 – 8.11 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.33 – 5.36 (m, 1H), 3.82 – 3.95 (m, 4H), 3.67 – 3.77 (m, 3H), 3.37 – 3.62 (m, 1H), 3.31 – 3.37 (m, 3H), 2.50 – 2.51 (m, 4H), 2.20 – 2.33 (m, 1H), 1.97 – 2.00 (m, 1H), 1.84 – 1.87 (m, 1H), 1.74 – 1.84 (m, 2H)。 步驟2 / N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向DMF(0.5 mL)中之4-甲基磺醯基苯胺(13.2 uL, 112 umol)中添加NaH(8.90 mg, 223 umol, 60%純度)並在rt下攪拌10分鐘。向此混合物中添加5-甲氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(50 mg, 112 umol)，並將所得混合物在80 oC下攪拌1小時，然後加熱至120 oC保持15小時以完成反應。將粗反應混合物用水然後用EtOAc及飽和NaHCO 3水溶液稀釋。將有機相分離，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，最後在 真空中蒸發，以提供棕色固體狀 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基 -N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(45 mg, 產率75%)，其不經進一步純化即用於下一步。UPLC-MS (+ESI) m/z= 539.2 (M+H) +步驟3 / 化合物 1
向N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基 ) 苯基)-5-甲氧基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(46 mg, 82 umol)中添加二㗁烷中之4 M鹽酸(2.0 mL)。將反應混合物在rt下攪拌1小時。將粗反應混合物濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(25%-55%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 1(6.0 mg, 產率15%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 473.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 – 7.73 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。 化合物 2/ 方法B / N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-甲氧基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
在rt下，向5-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(參見 化合物 1，步驟1)(5.30 g, 11.8 mmol)在MeCN (20 mL)中之溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(2.40 mL, 17.8 mmol)及K 2CO 3(4.91 g, 35.5 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。將粗反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，然後用EtOAc萃取。將有機層 在真空中蒸發，並將殘餘物藉由矽膠層析純化，用庚烷中之EtOAc(50%-100%)溶析。將相關流分蒸發，以得到灰白色泡沫狀5-甲氧基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(6.40 g, 產率95%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 568.3 (M+H) +步驟2 / N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向5-甲氧基- N-(4-甲氧基芐基) -N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(1.4 g, 2.47 mmol)在DMPU (7 mL)中之溶液中添加2-氟-4-甲基磺醯基-苯胺(933 mg, 4.93 mmol)及NaH (197 mg, 4.93 mmol, 60%純度)。將反應混合物在120℃下攪拌15小時。將粗反應混合物用水淬滅，過濾，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供黃色固體狀所需產物 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(761 mg, 產率46%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 677.3 (M+H) +。 步驟3 / 化合物 2
向 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基 -N 4-(4-甲氧基芐基) -N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(98.0 mg, 145 umol)在DMF (1 mL)中之溶液添加NaH(10.4 mg, 434 umol, 60%分散液)，然後在10分鐘後添加MeI(27 uL, 434 umol)，並將反應混合物在rt下攪拌1小時。將粗反應混合物用水淬滅，過濾，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供棕色固體狀中間體 N 2-(2-氟-4-甲基磺醯基-苯基)-5-甲氧基- N 4-[(4-甲氧基苯基)甲基]- N 2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)- N 4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺。向此中間體中添加TFA (0.5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將粗反應混合物蒸發，在DMSO中稀釋，過濾並藉由製備型HPLC溶析純化，用水中之MeCN(10%-50%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 2(18 mg, 產率24%, 94%純度)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 487.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.79 – 7.73 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.04 (s, 3H) 化合物 3/ 方法B / N 2-乙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基 -N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / N 2-乙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基 -N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(參見 化合物 2，步驟2) (37 mg, 54.67 umol)在DMF(0.5 mL)中之溶液中添加NaH(3.9 mg, 164 µmol)，攪拌10分鐘后添加碘乙烷(8.8 µL, 109 µmol)，並將反應混合物在rt下攪拌1小時。將粗反應混合物用水淬滅，過濾，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供棕色固體狀中間體 N 2-乙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，其不經純化直接用於下一步。 步驟2 / 化合物 3
向粗製 N 2-乙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺中添加TFA (0.5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將粗反應混合物蒸發，在DMSO中稀釋，過濾並藉由製備型HPLC溶析純化，用水中之MeCN(10%-50%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 3(7 mg, 步驟1產率26%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 501.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (ddd, J = 13.2, 8.9, 2.1 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 化合物 4/ 方法B / N2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-(4-氟苄基)-5-甲氧基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-(4-氟苄基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基 -N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(參見 化合物 2，步驟2)(33.0 mg, 48.7 µmol)在DMF(0.5 mL)中之溶液中添加NaH(5.1 mg, 146 µmol, 60%分散液)，攪拌10分鐘后添加1-(溴甲基)-4-氟-苯(18 uL，146 µmol)，並將反應混合物在rt下攪拌15小時。將粗反應混合物用水淬滅，過濾，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供棕色固體狀中間體 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-(4-氟苄基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，其不經進一步純化即用於下一步。 步驟2 / 化合物 4
向來自第一步之粗製 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-(4-氟苄基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺中添加TFA(0.5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將粗反應混合物蒸發，在DMSO中稀釋，過濾並藉由製備型HPLC溶析純化，用水中之MeCN(10%-50%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀所需產物 化合物 4(5.1 mg, 步驟1產率18%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 581.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 – 7.76 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.17 – 7.06 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。 化合物 5/方法A / 5-甲氧基- N-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(5-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 5-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(5-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶-4-胺
向5-甲氧基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(參見 化合物 2，步驟2)(20.0 mg, 35.2 µmol)在DMPU(0.5 mL)中之溶液中添加NaH(2.8 mg, 71 mmol, 60%純度)。將反應混合物在120℃下攪拌15小時。將粗反應混合物用水淬滅，過濾，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(40%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供黃色固體狀5-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(5-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶-4-胺，其不經進一步純化即用於下一步。 步驟2 / 化合物 5
向粗製5-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(5-(甲基磺醯基)吲哚-1-基)嘧啶-4-胺中添加TFA(0.5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將粗反應混合物蒸發，在DMSO中稀釋，過濾並藉由製備型HPLC溶析純化，用水中之MeCN(10%-50%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 5(3.0 mg, 步驟1產率18%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 481.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.30 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 化合物 6/方法B / N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-甲氧基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
向 中間體 10(208 mg, 372 µmol)在二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加三丁基-(1-甲基吡唑-3-基)錫烷(152 mg, 410 µmol)及Pd(PPh 3) 4(43 mg, 37 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌5小時。將粗反應混合物蒸發，溶解在2 mL DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(40%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並蒸發，以提供5-甲氧基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(106 mg, 產率47%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 604.3 (M+H) +。 步驟2 / N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向在DMPU (1 mL)中之2-氟-4-甲基磺醯基-苯胺(37 mg, 193 µmol)中添加NaH(4.4 mg, 193 µmol, 60%分散液)。將混合物在rt下攪拌10分鐘。向此混合物中添加5-甲氧基 -N-(4-甲氧基芐基) -N-(1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(106 mg, 176 umol)，並將反應在130℃下加熱5小時。然後將混合物冷卻至rt並添加MeI(56 uL, 897 umol)，並將混合物在rt下攪拌過夜。將粗混合物過濾並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(40%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並蒸發，以提供 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基 -N 4-(4-甲氧基芐基) -N 4-(1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(10 mg)及非甲基化中間體 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基芐基)- N 4-(1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基 -1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基 -1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(48 mg)。溶解在DMF (1.5 mL)中之後添加NaH (3.2 mg, 135 µmol, 60%分散液)，然後添加MeI (8.4 µL, 135 µmol)。然後將反應在rt下攪拌15分鐘。將粗物質藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(40%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並蒸發，以提供 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，將其與先前分離之10 mg合併。 步驟3 / 化合物 6
將來自上一步之合併之 N 2-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-5-甲氧基 -N 4-(4-甲氧基芐基) -N 4-(1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基) -N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺溶解在TFA (2 mL)中並在120℃加熱過夜。將反應混合物在 真空中蒸發，溶解在DMSO中，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(20%-50%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並蒸發，以提供 化合物 6(1.7 mg, 產率5.2%，對於步驟2及3)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 487.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 – 7.77 (m, 2H), 7.74 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 0H), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 2.01 (s, 3H)。 化合物 7/方法B / N 2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)-5-甲氧基- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / N 2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向DMPU(1 mL)中之5-甲氧基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(參見 化合物 2，步驟1)(87 mg, 153 µmol)中添加4-環丙基磺醯基-2-氟-苯胺(73 mg, 339 µmol)。使氮氣鼓泡5分鐘，然後在rt下添加NaH(22 mg, 550 µmol, 60%純度)。封閉小瓶，將混合物加熱至125℃保持18小時。將混合物冷卻至rt並添加MeI(100µL，1.61 mmol，)，並將混合物在rt下攪拌1小時。添加1 mL MeOH以淬滅反應，並將混合物在矽藻土管柱上過濾。在減壓下除去MeOH。將粗反應混合物過濾並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN (35%-65%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供 N 2-(4-環丙基磺醯基-2-氟-苯基)-5-甲氧基- N 4-[(4-甲氧基苯基)甲基]- N 2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)- N 4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(39 mg, 產率36%)。 步驟2 / 化合物 7
將TFA(3.0 mL, 39.2 mmol)添加到 N 2-(4-環丙基磺醯基-2-氟-苯基)-5-甲氧基- N 4-[(4-甲氧基苯基)甲基]- N 2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)- N 4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(39 mg, 54.4 mmol)中，並將混合物在90℃下攪拌2小時。在減壓下除去揮發物，將殘餘物溶解在DMSO中，藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(25%-55%)(均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾以提供 化合物 7(14.6 mg, 產率19%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 513.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 – 7.62 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.20 – 1.12 (m, 2H), 1.10 – 1.00 (m, 2H)。 化合物 8/ 方法B / N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向5-甲氧基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(參見 化合物 2，步驟1)(50 mg, 88 µmol)及2,6-二氟-4-甲基磺醯基-苯胺(110 mg, 529 µmol)在DMPU(0.5 mL)中之溶液中添加NaH(21 mg, 529 µmol, 60%分散液)。將反應混合物在80℃下攪拌15小時。用水(0.2 mL)淬滅反應。將所得反應混合物過濾並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並蒸發，以提供黃色固體狀 N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(19 mg, 產率31%, 27 µmol)。之後在添加NaH(10 mg, 250 µmol, 60%分散液)之前溶解在DMF (0.5 mL)中，隨後在rt下添加MeI(16.0 µL, 264 µmol)。將反應物攪拌30分鐘，然後用水0.2 mL淬滅。將粗反應混合物過濾並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並蒸發，以提供黃色固體狀 N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(13 mg, 產率53%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 709.3 (M+H) +。 步驟2 / 化合物 8
向 N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(11 mg, 15.5 µmol)中添加TFA(0.5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。濃縮粗反應混合物，將殘餘物溶解在DMSO中，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 8(4.3 mg, 產率55%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 505.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 化合物 9/方法A / 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-5-甲氧基- N-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-5-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
向MeCN (3 mL)中之2-氟-4-甲基磺醯基苯酚(102 mg, 536 umol)中添加NaH(22 mg, 550 µmol, 60%分散液)並將混合物在rt下攪拌15分鐘。向此混合物中添加5-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2 (甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(參見 化 合物 1，步驟1)(120 mg, 268 µmol)，並將反應在微波中於170 oC加熱90分鐘。將反應混合物 在真空中蒸發，溶解在DMSO中，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-5-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(18.6 mg, 產率13%)。 步驟2 / 化合物 9
向二㗁烷(1 mL)中之2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-5-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(18.6 mg, 33.4 µmol)中添加二㗁烷中之HCl(0.1 mL, 4 N)，然後將混合物在50℃下加熱過夜。將反應混合物 在真空中蒸發，以得到所需產物 化合物 9(13.3 mg, 產率81%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 474.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 9.7, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.4, 7.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.16 – 1.95 (m, 3H)。 化合物 10/方法A / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
向 中間體 7(523 mg, 1.27 mmol)在二㗁烷/水(5 mL, 9 / 1)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(396 mg, 1.90 mmol)、K 2CO 3(526 mg, 3.81 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(93 mg, 127 µmol)，並將混合物用氮氣脫氣2分鐘。然後將反應混合物在120℃下攪拌5小時。將粗反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3淬滅，然後用EtOAc萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗混合物藉由矽膠層析純化，用DCM中之MeOH(0-10%)之梯度溶析。將適合流分合併並濃縮，以提供黃色固體狀5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(388 mg, 產率67%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 458.2 (M+H) +。 步驟2、3 / 化合物 10
向5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(20.0 mg, 43.7 µmol)及2-氟-4-甲基磺醯基-苯胺(16.5 mg, 87.4 µmol)在DMPU(0.5 mL)中之溶液中添加NaH(3.5 mg, 87 µmol, 60%純度)。將反應混合物在120℃下攪拌15小時。將粗反應混合物用水淬滅，過濾，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供黃色固體狀中間體5-環丙基- N 2-(2-氟-4-甲基磺醯基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)- N 4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺。之後向其中添加二㗁烷中之HCl(2 mL, 4 M)及MeOH(0.1 mL)。將反應混合物在rt下攪拌5小時。將粗反應混合物濃縮，在DMSO中稀釋，過濾並藉由製備型HPLC溶析純化，用水中之MeCN(15%-45%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 10(8.0 mg, 產率38%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 483.1 (M+H) +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.80 (td, J= 7.8, 3.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 0.23 (d, J= 5.1 Hz, 2H)。 化合物 11/ 方法B / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
向 中間體 8(2.00 g, 3.76 mmol)在二㗁烷(10 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(939 mg, 4.51 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(550 mg, 752 µmol)及Cs 2CO 3(3.06 g, 9.40 mmol)。將所得混合物 在真空中脫氣，然後用氮氣回填。將所得反應混合物在90℃下攪拌3小時，然後冷卻至rt並用EtOAc稀釋。對有機相進行萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮 。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(10%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(1.45 g, 產率51%, 77%純度)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 578.2 (M+H) +步驟2 / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向DMPU(6 mL)中之5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(690 mg, 1.05 mmol)中添加2-氟-4-甲基磺醯基-苯胺(259 mg, 1.37 mmol)。使氮氣在反應混合物中鼓泡5分鐘，然後在rt下緩慢添加LiHMDS(1 M於THF中，3.15 mL, 3.15 mmol)。封閉小瓶，將混合物加熱至80℃保持1小時。將混合物冷卻至rt，添加MeI (327 µL, 5.26 mmol)，並將混合物在rt下攪拌1小時。添加1 mL MeOH以淬滅反應，並將混合物在矽藻土濾筒上過濾並蒸發至乾燥。將濾液藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN (10%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(358 mg, 產率49%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 701.4 (M+H) +。 步驟3 / 化合物 11
向5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(938 mg, 1.34 mmol)中添加TFA(21 mL, 268 mmol)，並將反應混合物在120℃下攪拌6小時。在減壓下除去TFA，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(10%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾以提供 化合物 11(430 mg, 產率65%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 497.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.05 – 1.95 (m, 3H), 1.77 – 1.65 (m, 1H), 1.16 – 1.00 (m, 2H), 0.18 – 0.12 (m, 2H)。 化合物 12/方法B / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
向 中間體 8(312 mg, 586 µmol)在二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加三丁基-(1-甲基吡唑-3-基)錫烷(239 mg, 645 µmol)、Pd(PPh 3) 4(68 mg, 59 µmol)。然後將反應混合物在100℃下攪拌過夜。將粗物質藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(15%-45%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供所需產物5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(142 mg, 產率42%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 578.3 (M+H) +。 步驟2 / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
將2-氟-4-甲基磺醯基-苯胺(70.0 mg, 370 µmol)及NaH(9.0 mg, 391 µmol, 60%分散液)在DMPU(1.5 mL)中之混合物在rt下攪拌10分鐘。添加5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(142 mg, 246 µmol)，並將反應混合物在130℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至rt，用一滴水淬滅，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(50 mg, 產率30%)。 步驟3 / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
向DMF(1.5 mL)中之5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(50 mg, 73 µmol)中添加NaH(9.0 mg, 391 µmol, 60%分散液)及MeI(40 µL, 643 µmol)，並將反應在rt下攪拌過夜。將反應混合物用水(0.2 mL)淬滅，過濾並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(30%-80%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(35 mg, 產率69%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 701.4 (M+H) +。 步驟4 / 化合物 12
向5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(35 mg, 50 µmol)中添加TFA(3 mL)，並將混合物在90℃下加熱2小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解在DMSO中，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(20%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供所需產物 化合物 12(13 mg, 產率52%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 497.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 – 7.77 (m, 2H), 7.77 – 7.62 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.85 – 1.58 (m, 1H), 0.95 – 0.73 (m, 2H), 0.00 (dt, J = 5.7, 3.0 Hz, 2H)。 化合物 13/方法B / 5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
向 中間體 9(1.15 g, 2.02 mmol)在二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加三丁基-(1-甲基吡唑-3-基)錫烷(790 mg, 2.13 mmol)、Pd(PPh 3) 4(240 mg, 208 µmol)。然後將反應混合物在85℃下攪拌過夜。將粗混合物藉由矽膠管柱層析純化，用庚烷中之EtOAc(70%)溶析。將適合流分合併並蒸發，以提供所需產物5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(217 mg, 產率18%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 614.0 (M+H) +。 步驟2 / 5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
將2,6-二氟-4-甲基磺醯基-苯胺(90 mg, 434 µmol)及NaH(18.0 mg, 470 µmol, 60%分散液)在DMPU(1 mL)中之混合物在rt下攪拌10分鐘。向所得混合物中添加5-環丙基 -N-(4-甲氧基芐基) -N-(1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(217 mg, 353 µmol)，並將反應在130 °C下加熱過夜。將反應混合物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN (30%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供中間體5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(65 mg, 產率25%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 741.3 (M+H) +。 步驟3 / 5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)-N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
向DMF(1 mL)中之5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(65 mg, 87 µmol)中添加NaH(4.0 mg, 104 µmol, 60%分散液)、MeI(20 µL, 321 µmol)。將反應混合物在rt下攪拌1.5小時。將反應混合物用水(0.2 ml)淬滅，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(30%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，其直接用於下一步。 步驟4 / 化合物 13
向步驟3之5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺中添加TFA(2 mL)，並將混合物在120℃下加熱15小時。將反應混合物蒸發，在DMSO中稀釋，並藉由製備型HPLC溶析純化，用水中之MeCN(30%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供所需產物 化合物 13(5 mg, 產率3%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 515.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.29 (d, J= 26.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.56 (s, 0.3H), 5.33 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.78 – 1.67 (m, 1H), 0.93 – 0.83 (m, 2H), 0.04 – -0.04 (m, 2H)。 化合物 14/ 方法B / 5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
向 中間體 9(1.60 g, 2.82 mmol)在二㗁烷(40 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(704 mg, 3.38 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(206 mg, 282 µmol)、Cs 2CO 3(1.84 g, 5.63 mmol)及水(10 mL)。然後將反應混合物在80 °C下攪拌1.5小時。添加第二部分1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(250mg, 1.20 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(100 mg, 39 µmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌1.5小時。用EtOAc萃取反應混合物並 在真空中蒸發有機相。將粗物質藉由矽膠層析純化，用EtOAc(100%)溶析。將適合流分合併並蒸發，以提供5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(800 mg, 產率46%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 614.3 (M+H) +。 步驟2 / 5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
將2,6-二氟-4-甲基磺醯基-苯胺(122 mg, 589 µmol)及NaH(24.0 mg, 626 µmol, 60%分散液)在DMPU(1 mL)中之混合物在rt下攪拌10分鐘。向其中添加5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(300 mg, 489 µmol)，並將反應在130℃下加熱過夜。將反應混合物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(30%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(29 mg, 產率8%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 741.3 (M+H) +。 步驟3、4 / 5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向DMF(1 mL)中之5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(29 mg, 39 µmol)中添加NaH(3 mg, 75 µmol, 60%分散液)、MeI(10 µL, 161 µmol)，並將反應在rt下攪拌1小時。將反應混合物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(30%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供中間體5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺。UPLC-MS (+ESI) m/z= 755.9 (M+H) +。之後向中間體中添加TFA(2 mL)，並將混合物在120℃下加熱過夜。將反應混合物蒸發，在DMSO中稀釋，並藉由製備型HPLC溶析純化，用水中之MeCN(20%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾以提供 化合物 14(1.4 mg, 兩個步驟產率7%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 515.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.26 (d, J= 16.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 25.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 0.2H), 5.29 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.72 (tt, J= 7.9, 5.5 Hz, 1H), 1.19 – 0.86 (m, 2H), 0.34 – 0.07 (m, 2H)。 化合物 15/方法B / 5-環丙基- N 2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-環丙基- N 2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(參見 化合物 11，步驟1)(50.0 mg, 86.6 µmol)及4-環丙基磺醯基-2-氟-苯胺(55.9 mg, 260 µmol)在DMPU(0.5 mL)中之溶液中添加NaH(10.4 mg, 260 µmol, 60%分散液)。將反應混合物在120℃下攪拌3小時。将粗反應混合物用水淬滅，用EtOAc稀釋，用饱和NaHCO 3淬滅，然後用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到所需黃色固體狀粗產物5-環丙基- N 2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)-N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(60 mg)，其不經純化即用於下一步。UPLC-MS (+ESI) m/z= 713.4 (M+H) +。 步驟2 / 5-環丙基- N 2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向DMF(0.5 mL)中之粗製5-環丙基- N 2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(60 mg)中添加NaH(10 mg, 240 µmol)，隨後在rt下添加MeI(82 µL, 253 µmol)，保持1小時。將粗反應混合物用水淬滅，過濾，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供米色固體狀5-環丙基- N 2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(23 mg, 步驟1產率37%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 727.4 (M+H) +。 步驟3 / 化合物 15
向5-環丙基- N 2-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(20.0 mg, 27.5 µmol)中添加TFA(0.5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將粗反應混合物蒸發，將殘餘物溶解在DMSO中，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供所需白色固體狀產物 化合物 15(5.2 mg, 產率36%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 523.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.96 (td, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.82 – 1.70 (m, 1H), 1.19 (qd, J = 4.9, 2.3 Hz, 2H), 1.16 – 1.03 (m, 4H), 0.20 (h, J = 4.0 Hz, 2H)。 化合物 16/方法A / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)- N 4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺
向 中間體 7(200 mg, 486 µmol)在二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷(198 mg, 534 µmol)及Pd(PPh 3) 4(337 mg, 291 µmol)。使氮氣在反應混合物中鼓泡，然後將其在100℃下攪拌18小時。將粗反應混合物過濾並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN (10%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(30 mg, 產率14%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 458.3 (M+H) +。 步驟2、3 / 化合物 16
向5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(24 mg, 53 µmol)及2-氟-4-甲基磺醯基-苯胺(12 mg, 63 µmol)在DMPU(0.5 mL)中之溶液中添加NaH(4.2 mg, 115 µmol, 60%分散液)。將反應混合物在120℃下攪拌15小時。將粗反應混合物用水淬滅，過濾，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供黃色固體狀中間體5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺。UPLC-MS (+ESI) m/z= 567.3 (M+H) +。之後向其中添加TFA(0.5 mL)。將反應混合物在rt下攪拌15小時。將粗反應混合物蒸發，在DMSO中稀釋，過濾並藉由製備型HPLC溶析純化，用水中之MeCN(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀所需產物 化合物 16(1.0 mg, 產率3.8%，對於步驟2及3)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 483.2 (M+H) +。 化合物 17/方法B / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 6-氯-5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
在rt下向 中間體 11(390 mg, 798 µmol)在DMPU (3 mL)中之溶液中添加2-氟-4-甲基磺醯基-苯胺(302 mg, 1.60 mmol)，然後添加NaH (96 mg, 2.4 mmol, 60%分散液)。將混合物加熱至120℃保持4小時。將混合物冷卻至rt，添加MeI(500 µL, 7.99 mmol)，並將混合物在rt下攪拌1小時。添加MeOH(1 mL)並將混合物在矽藻土管柱上過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化，使用水中之MeCN(10%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度。將適合流分合併並凍乾，以提供6-氯-5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(255 mg, 產率49%)，作為有利於標題化合物之區域異構物之9/1混合物。原樣用於下一步。UPLC-MS (+ESI) m/z= 655.3 (M) +。 步驟2、3 / 化合物 17
向三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷(203 mg, 547 µmol)在二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加6-氯-5-環丙基 -N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基) -N 4-(4-甲氧基芐基) -N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(112 mg, 171 µmol)及Pd(PPh 3) 4(99 mg, 86 µmol)。將混合物脫氣( 在真空中，然後在氮氣中)並在130℃下攪拌4天。將粗反應混合物過濾，將上清液藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(10%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(45 mg, 產率38%)。之後向其中添加TFA(1.5 mL)並將所得混合物在90℃下攪拌4小時。將混合物濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(10%-25%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾以提供 化合物 17(20 mg, 產率63%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 497.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 – 7.98 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.97 (ddd, J = 19.3, 10.2, 6.0 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。 化合物 18/方法A / 5-環丙基-2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)- N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 5-環丙基-2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
向在MeCN(3 mL)中之2-氟-4-甲基磺醯基-苯酚(42 mg, 221 µmol)中添加NaH(10 mg, 250 µmol, 60%分散液)，並將其在rt下攪拌10分鐘。向此混合物中添加5-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(參見 化合物 10，步驟1)(50 mg, 110 µmol)，將反應混合物在微波中在170℃下加熱75分鐘。將反應混合物 在真空中蒸發，溶解在DMSO中，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(40%-70%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將相關流分合併並凍乾，以得到5-環丙基-2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(9.2 mg, 產率15%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 568.2 (M+H) +。 步驟2 / 化合物 18
向二㗁烷(1 mL)中之5-環丙基-2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(9.2 mg, 16 µmol)中添加HCl/二㗁烷(0.1 mL, 4 N)，並將混合物在rt下攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑，以得到 化合物 18(5.8 mg, 產率74%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 484.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.87 – 7.81 (m, 1H), 7.66 (dd, J= 8.4, 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.01 (d, J= 0.7 Hz, 3H), 1.78 (ddd, J= 13.7, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.25 – 1.08 (m, 2H), 0.19 (dt, J= 6.0, 2.9 Hz, 2H)。 化合物 19/ 方法C / N 6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-3-甲氧基- N 6-甲基- N 2-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺 步驟1 / 4-溴-6-氯-2-氟吡啶-3-醇
將MeCN (50 mL)及水(25 mL)之混合物中之6-氯-2-氟吡啶-3-醇(3.00 g, 20.3 mmol)溶解在圓底燒瓶中。然後滴加Br 2(1.04 mL, 20.3 mmol)，並將反應在rt下攪拌。2小時后，將粗物質蒸發至乾燥，並藉由矽膠層析直接純化，用庚烷中之EtOAc(0-30%)溶析。將適合流分合併並濃縮，以提供橙色油狀4-溴-6-氯-2-氟吡啶-3-醇(5.0 g, 產率99%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 228.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.42 (br s, 1 H), 7.38 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -83.73 (s, 1 F)。 步驟2 / 4-溴-6-氯-2-氟-3-甲氧基吡啶
在圓底燒瓶中，將Cs 2CO 3(411 mg, 1.26 mmol)添加到4-溴-6-氯-2-氟吡啶-3-醇(500 mg, 2.21 mmol)在DMF (14 mL)中之溶液中。然後添加MeI(275 μL, 4.42 mmol)，並將反應混合物在rt下攪拌18小時。將反應混合物在MeTHF中稀釋並用飽和NaHCO 3溶液洗滌。用MeTHF (3x)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗混合物藉由矽膠層析純化，用庚烷中之EtOAc(0-30%)溶析。將適合流分合併並濃縮，以得到淡黃色固體狀4-溴-6-氯-2-氟-3-甲氧基吡啶(500 mg, 產率95%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.00 (d, J= 2.2 Hz, 3 H), 7.42 (s, 1 H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm - 77.15 (s, 1 F)。 步驟3 / 6-氯-2-氟-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
在可密封管中裝入1,4-二㗁烷/水(3/1)中之4-溴-6-氯-2-氟-3-甲氧基吡啶(500 mg, 2.08 mmol)。然後添加(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸(288 mg, 2.29 mmol)及Cs 2CO 3(2.00 g, 6.24 mmol)，並將混合物用氮氣吹掃10分鐘。添加Pd(dppf)Cl 2(170 mg, 0.21 mmol)，並將懸浮液用氮氣再吹掃10分鐘。將反應混合物在90℃下攪拌18小時。將反應經由矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。將合併之上清液在 真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-95%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供黃色固體狀6-氯-2-氟-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(375 mg, 產率75%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 242.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.95 (d, J= 2.2 Hz, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm - 79.93 (s, 1 F)。 步驟4 / 6-氯-3-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
在密封管中，在rt下，將1 M NaHMDS之THF溶液(6.21 mL, 6.21 mmol)添加到6-氯-2-氟-3-甲氧基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶(422 mg, 2.33 mmol)在THF (39 mL)中之溶液中。然後添加中間體 1(375 mg, 1.55 mmol)，並將反應密封並在80°C下攪拌3小時。将反應用H 2O淬滅，並用EtOAc(3x)萃取水層。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-95%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供棕色固體狀6-氯-3-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(484 mg, 產率77%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 403.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.55 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 - 1.79 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.08 - 4.17 (m, 1 H), 5.18 (dd, J= 10.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.90 (d, J= 3.9 Hz, 2 H)。 步驟5 / N 6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-3-甲氧基- N 6-甲基- N 2-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺
在火焰乾燥之密封管中裝入甲苯(1.20 mL)中之6-氯-3-甲氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(50.0 mg, 0.12 mmol)。添加2-氟-4-甲磺醯基 -N-甲基苯胺(37.8 mg, 0.190 mmol)、Cs 2CO 3(121 mg, 0.370 mmol)及+/-BINAP(31 mg, 0.050 mmol)，並將混合物用氮氣吹掃10分鐘。添加Pd(OAc) 2(5.6 mg, 0.025 mmol)，並將懸浮液用氮氣再吹掃10分鐘。將反應混合物在95℃下攪拌18小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。在真空下除去溶劑，將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5~95%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供黃色油狀 N 6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-3-甲氧基- N 6-甲基- N 2-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺(35 mg, 50%產率)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 570.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 5.09 - 5.15 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.87 (s, 2 H)。 步驟6 / 化合物 19
將37% HCl之MeOH溶液(735 μL)添加到 N 6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-3-甲氧基- N 6-甲基- N 2-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺(34.0 mg, 0.060 mmol)在MeOH(1 mL)中之溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌4小時。將反應在真空下濃縮並與MeCN (2x)共蒸發。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-95%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 19(13 mg, 產率45%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 486.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 2.00 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.55 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.66 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -114.57 (br s, 1 F)。 化合物 20/ 方法C / 3-環丙基- N 6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 6-甲基- N 2-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺 步驟1 / 6-氯-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-醇
在氮氣下，将二㗁烷(12 mL)及水(6 mL)中之4-溴-6-氯-2-氟吡啶-3-醇( 化合物 19，步驟1)(600 mg, 2.60 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(607 mg, 2.90 mmol)、三-第三丁基膦(530 µL, 0.50 mmol)及K 3PO 4(1.10 g, 5.30 mmol)溶解在Schlenk燒瓶中。將溶液用氮氣吹掃10分鐘。然後添加Pd(dba) 3(243 mg, 0.260 mmol)。將混合物用氮氣再吹掃10分鐘，將反應密封並在90°C下攪拌。3小時后，將反應冷卻至rt，並藉由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。將有機層濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供淺黃色固體狀6-氯-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-醇(166 mg, 產率28%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 228.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 3.91 (s, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 10.74 (br s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -86.28 (s, 1 F)。 步驟2 / 三氟甲磺酸6-氯-2-氟-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基酯
在氮氣下，將無水DCM (5 mL)中之6-氯-2-氟-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-醇(166 mg, 0.72 mmol)溶解在圓底燒瓶中。然後添加吡啶(176 μL, 2.20 mmol)，隨後滴加Tf 2O(135 μL, 0.80 mmol)。將反應物在rt下攪拌2小時，然後蒸發至乾燥，並在矽膠層析上純化，用庚烷中之EtOAc(0-80%)溶析。將適合流分合併並在真空中濃縮，以提供白色固體狀三氟甲磺酸6-氯-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基酯(126 mg, 產率48%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 360.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.02 (s, 3 H), 7.39 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -76.41 (q, J= 15.9 Hz, 1 F), -72.60 (d, J= 15.0 Hz, 3 F)。 步驟3 / 6-氯-3-環丙基-2-氟-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶
在N 2下，將甲苯(3 mL)及水(1.5 mL)之混合物中之三氟甲磺酸6-氯-2-氟-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基酯(126 mg, 0.35 mmol)、環丙基-BF 3K(62.2 mg, 0.42 mmol)、K 2CO 3(145 mg, 1.05 mmol)及Ruphos(32.7 mg, 0.070 mmol)溶解在Schlenk燒瓶中。將反應混合物用氮氣吹掃10分鐘，然後添加Pd(OAc) 2(7.9 mg, 0.030 mmol)，並將反應再吹掃10分鐘。將燒瓶密封並在90°C下加熱。3小時后，將反應冷卻至rt，藉由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。將上清液濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供灰白色固體狀6-氯-3-環丙基-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(34 mg, 產率39%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 252.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.66 (m, 2 H), 1.00 - 1.07 (m, 2 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -66.57 (s, 1 F)。 步驟4 / 6-氯-3-環丙基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
在氮氣下，將無水THF (3 mL)中之6-氯-3-環丙基-2-氟-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶(47.5 mg, 0.260 mmol)溶解在小瓶中。然後滴加NaHMDS (700 µL, 0.700 mmol)並將其在rt下攪拌5分鐘。然後添加 中間體 1(44.0 mg, 0.17 mmol)，將反應混合物密封並在80℃下攪拌。使反應在1.5小時後停止並蒸發至乾燥。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供黃色固體狀6-氯-3-環丙基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(53 mg, 產率73%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 413.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.34 - 0.40 (m, 2 H), 1.07 - 1.13 (m, 2 H), 1.64 - 1.69 (m, 4 H), 1.86 - 1.92 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.39 - 2.49 (m, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.10 - 4.16 (m, 1 H), 5.18 (dd, J= 10.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H)。 步驟5 / 3-環丙基- N 6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 6-甲基- N 2-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺
將無水甲苯(1.25 mL)中之6-氯-3-環丙基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(53 mg, 0.12 mmol)及2-氟 -N-甲基-4-(甲基磺醯基)苯胺(39 mg, 0.19 mmol)溶解在小瓶中。然後添加Cs 2CO 3(126 mg, 0.38 mmol)及+/-BINAP(32 mg, 0.051 mmol)。將溶液用氮氣吹掃15分鐘。添加Pd(OAc) 2(5.8 mg, 0.02 mmol)並繼續吹掃5分鐘。將燒瓶密封並在95°C下加熱。3小時后，將反應混合物冷卻至rt，藉由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。將上清液濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供淺黃色固體狀3-環丙基- N 6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 6-甲基- N 2-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺(30.0 mg, 產率40%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 580.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.29 - 0.35 (m, 2 H), 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.67 - 1.73 (m, J= 9.5 Hz, 4 H), 1.84 - 1.88 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 5.12 (dd, J= 10.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.65 - 7.73 (m, 3 H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -113.50 (s, 1 F)。 步驟6 / 化合物 20
將3-環丙基- N 6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基) -N 6-甲基 -N 2-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺(27 mg, 0.04 mmol)溶解在MeOH中之3 M HCl溶液(776 µL, 2.32 mmol)中並在rt下攪拌1小時，然後溫熱至50°C保持4小時。將粗混合物蒸發至乾燥，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 20(14.7 mg, 產率65%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 496.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.09 - 0.15 (m, 2 H), 1.03 - 1.10 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H), 2.11 - 2.15 (m, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.78 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 3 H), 8.19 (s, 1 H), 8.95 (br s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -115.14 (s, 1 F)。 化合物 21/方法C / 6-((2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)硫代)-3-甲氧基- N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺 步驟1 / 6-氯-3-甲氧基- N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
將3 M HCl之MeOH溶液(10.7 mL, 42.7 mmol)添加到6-氯-3-甲氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺( 化合物 19，步驟4)(344 mg, 0.85 mmol)在MeOH(8.3 mL, 0.1 M)中之混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮並與MeCN共蒸發兩次。將殘餘物藉由反相製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-95%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供棕色固體狀6-氯-3-甲氧基- N-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(228 mg, 產率84%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 319.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.44 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H)。 步驟2 / 化合物 21
在密封管中，將特戊酸(160 mg, 1.57 mmol)添加到6-氯-3-甲氧基-N-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(100 mg, 0.31 mmol)在二㗁烷(1 mL, 0.3 M)中之溶液中。然後添加2-氟-4-甲磺醯基苯-1-硫醇(97.1 mg, 0.47 mmol)，並將反應混合物在120℃下攪拌6小時。再次添加2-氟-4-甲磺醯基苯-1-硫醇(97.1 mg, 0.47 mmol)，並將反應混合物在120℃下再攪拌18小時。将反應用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，並用MeTHF(3X)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-95%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 21(17 mg, 產率11%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 489.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 2.02 (s, 3 H), 3.29 (br s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.54 (s, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 11.70 - 11.85 (m, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -104.75 (br s, 1 F)。 化合物 22/方法D / 6-((2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)硫代)-3-甲氧基-5-甲基- N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺 步驟1 / 2,4-二溴-6-氯-5-甲基吡啶-3-醇
在rt及氮氣氛下，向6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(4.67 g, 32.5 mmol)在MeCN (103 mL)及水(34 mL)中之溶液中滴加溴(3.74 mL, 72.9 mmol) (10分鐘)。將反應混合物在rt下攪拌20小時。添加10% Na 2S 2O 3水溶液直至紅色消失，在真空下除去揮發物並將所得混合物用DCM(3x)萃取。將合併之有機相用H 2O、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得到淺黃色固體狀2,4-二溴-6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(10.39 g,定量，粗物質)。將產物不經進一步純化即用於下一步。UPLC-MS (+ESI) m/z= 301.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 5.88 (br s, 1 H)。 步驟2 / 2,4-二溴-6-氯-3-甲氧基-5-甲基吡啶
在rt及氮氣氛下，向2,4-二溴-6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(11.24 g, 37.30 mmol)及Cs 2CO 3(24.3 g, 74.6 mmol)在DMF(233 mL)中之懸浮液中滴加MeI(4.64 mL, 74.6 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌15小時，然後倒入水(1000 mL)中。將混合物攪拌5分鐘並藉由過濾收集沉澱物。將濾餅用水洗滌，在布氏漏斗上真空乾燥1小時，以得到濕固體。之後將其溶解在DCM (200 mL)中。將溶液經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得到灰白色固體狀2,4-二溴-6-氯-3-甲氧基-5-甲基吡啶(9.68 g, 粗物質)。將產物不經進一步純化即用於下一步。UPLC-MS (+ESI) m/z= 315.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H)。 步驟3 / 4-溴-6-氯-3-甲氧基-5-甲基- N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
將 中間體 1(1.90 g, 10.5 mmol)、2,4-二溴-6-氯-3-甲氧基-5-甲基吡啶(3.00 g, 9.51 mmol)、Xanthphos (1.65 g, 2.85 mmol)及K 2CO 3(3.94 g, 28.5 mmol)在二㗁烷(51 mL)中之溶液用氮氣吹掃10分鐘，然後將Pd(OAc) 2(320 mg, 1.43 mmol)添加到混合物中。繼續吹掃5分鐘，將小瓶密封並在100°C下攪拌18小時。將反應混合物在矽藻土上過濾，濃縮至乾燥，並藉由矽膠層析純化，用庚烷中之EtOAc(0-60%)溶析。將適合流分合併並 在真空中濃縮，以提供黃色固體狀4-溴-6-氯-3-甲氧基-5-甲基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(2.31 g, 產率58%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 415 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.63 - 1.79 (m, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.31 - 2.38 (m, 4 H), 2.38 - 2.44 (m, 4 H), 3.62 (dt, J= 11.5, 2.2 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.05 - 4.17 (m, 1 H), 5.18 (dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)。 步驟4 / 6-氯-3-甲氧基-5-甲基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
將4-溴-6-氯-3-甲氧基-5-甲基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(2.31 g, 5.56 mmol)、1-甲基吡唑-4-基硼酸(735 mg, 5.83 mmol)、NaHCO 3(1.87 g, 22.2 mmol)在水(11 mL)及二㗁烷(32 mL)中之溶液用氮氣吹掃10分鐘，然後添加Pd(PPh 3) 4(642 mg, 0.56 mmol)並繼續吹掃5分鐘。將小瓶密封並在100°C下加熱18小時。將反應混合物在矽藻土墊上過濾，濃縮至乾燥，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供淺黃色固體狀6-氯-3-甲氧基-5-甲基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(584 mg, 產率25%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 417.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.57 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.33 - 2.45 (m, 4 H), 3.38 (s, 3 H), 3.66 (dt, J= 11.2, 2.0 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.11 (dt, J= 11.6, 1.9 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J= 10.3, 2.4 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.47 (br s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H)。 步驟5 / 化合物 22
在密封管中，將6-氯-3-甲氧基-5-甲基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(220 mg, 0.53 mmol)及2-氟-4-(甲基磺醯基)苯硫醇(163 mg, 0.79 mmol)在iPrOH (1 mL)中之溶液用氮氣吹掃5分鐘。將管密封，並將混合物在120℃下攪拌15小時。將混合物濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供淺黃色固體狀 化合物 22(48 mg, 產率17%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 503.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.93 - 2.03 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 5.29 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.34 (br s, 1 H), 11.58 (br s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -103.61 (br s, 1 F)。 化合物 23/ 方法D / N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基-3-甲基 -N 6-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺 步驟1 / N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基-3-甲基- N 6-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺
將6-氯-3-甲氧基-5-甲基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(參見 化合物 22，步驟3)(100 mg, 0.24 mmol)、2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺(68 mg, 0.36 mmol)、Cs 2CO 3(235 mg, 0.72 mmol)、+/-BINAP (60 mg, 0.096 mmol)在甲苯(2.3 mL)中之溶液用氮氣吹掃15分鐘，然後添加Pd(OAc) 2(11 mg, 0.048 mmol)，並繼續吹掃5分鐘。將小瓶密封並在95°C下加熱18小時。將反應混合物藉由矽藻土墊過濾，濃縮至乾燥，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供橙色油狀 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基-3-甲基- N 6-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺(120 mg, 產率85%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 570.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.59 - 1.63 (m, 1 H), 1.66 - 1.80 (m, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 3.64 - 3.69 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 4.14 - 4.16 (m, 1 H), 5.14 - 5.23 (m, 1 H), 6.46 (br s, 1 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.56 - 7.68 (m, 4 H), 8.43 (s, 1 H)。 步驟2 / 化合物 23
向 N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基-3-甲基- N 6-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺(120 mg, 0.18 mmol)在MeOH (5.4 mL)中之溶液中添加HCl溶液(37%於水中，1.0 mL, 12 mmol)，並將反應混合物在50°C下攪拌直至藉由UPLC-MS分析得出完成( 約1.5小時)。將反應用NaOH(1 M)淬滅，濃縮至乾燥，並藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供淺黃色固體狀 化合物 23(34 mg, 產率98%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 486.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 2.03 - 2.12 (m, J= 2.9 Hz, 6 H), 3.21 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 5.89 (br s, 1 H), 7.40 - 7.66 (m, 3H), 7.70 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.15 (br s, 1 H), 11.73 (br s, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ ppm -123.22 (br s, 1 F)。 化合物 24/方法D / 3-氟- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 2-甲基- N 6-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺 步驟1 / 2,4-二溴-6-氯-5-氟吡啶-3-醇
在rt下，向2-氯-3-氟-5-羥基吡啶(1.35 g, 9.12 mol)在MeCN(30 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加Br 2(1.17 mL, 22.81 mmol)。然後將混合物在rt下攪拌過夜。將混合物用10% Na 2S 2O 3淬滅，用DCM(3x)萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析純化，用庚烷中之EtOAc(0-30%)溶析。將適合流分合併並 在真空中濃縮，以提供白色固體狀2,4-二溴-6-氯-5-氟吡啶-3-醇(2.18 g, 78%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 305.8 (M+H) +。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -110.55 (s, 1 F)。 步驟2 / 2,4-二溴-6-氯-5-氟-3-甲氧基吡啶
在rt下，向2,4-二溴-6-氯-5-氟吡啶-3-醇(2.18 g, 7.14 mmol)及Cs 2CO 3(4.65 g, 14.3 mmol)在DMF (45 mL)中之混合物中添加I 2(0.890 mL, 14.3 mmol)。然後將混合物在rt下攪拌過夜。添加水並藉由使用布氏漏斗過濾收集沉澱物。將固體用水然後用庚烷沖洗並在真空下乾燥，以得到白色固體狀2,4-二溴-6-氯-5-氟-3-甲氧基吡啶(2.02 g, 產率89%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 319.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.97 (s, 3 H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -109.88 (s, 1 F)。 步驟3 / 4-溴-6-氯-5-氟-3-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
在小瓶中裝入二㗁烷(33 mL)中之 中間體 1(1.25 g, 6.89 mmol)、2,4-二溴-6-氯-5-氟-3-甲氧基吡啶(2.00 g, 6.26 mmol)、Xantphos(1.09 g, 1.88 mmol)及K 2CO 3(2.60 g, 18.8 mmol)，並將混合物用氮氣吹掃10分鐘。添加Pd(OAc) 2(211 mg, 0.94 mmol)並繼續吹掃5分鐘。將小瓶密封並在100°C下攪拌過夜。將反應混合物在矽藻土上過濾，濃縮至乾燥，並藉由矽膠層析純化，用庚烷中之EtOAc(0-30%)溶析。將適合流分合併並 在真空中濃縮，以提供淺黃色固體狀4-溴-6-氯-5-氟-3-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(1.19 g, 產率45%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 421 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 4 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 5.18 (dd, J= 10.3, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H)。 步驟4 / 6-氯-5-氟-3-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
在小瓶中裝入二㗁烷(18 mL)及水(6 mL)中之4-溴-6-氯-5-氟-3-甲氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(1.19 g, 2.83 mmol)、(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸(374 mg, 2.97 mmol)、NaHCO 3(950 mg, 11.3 mmol)。將混合物用N 2吹掃10分鐘。添加Pd(PPh 3) 4(490 mg, 0.42 mmol)並繼續吹掃5分鐘。將小瓶密封並在100°C下攪拌過夜。將反應混合物在矽藻土上過濾，濃縮至乾燥，並藉由矽膠層析純化，用庚烷中之EtOAc(0-70%)溶析。將適合流分合併並 在真空中濃縮，以提供淺黃色固體狀6-氯-5-氟-3-甲氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(464 mg, 產率39%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 421.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.69 - 1.79 (m, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.34 - 2.44 (m, 4 H), 3.63 - 3.70 (m, 4 H), 4.01 (s, 3 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 5.18 (dd, J= 10.3, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J= 1.7 Hz, 1 H)。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ ppm -133.84 (s, 1 F)。 步驟5 / 3-氟- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 2-甲基- N 6-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺
在小瓶中裝入甲苯(1.7 mL)中之6-氯-5-氟-3-甲氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(75 mg, 0.18 mmol)、2-氟-4-甲磺醯基- N-甲基苯胺(54.3 mg, 0.27 mmol)、Cs 2CO 3(174 mg, 0.53 mmol)及+/-BINAP(44.4 mg, 0.070 mmol)。將混合物用氮氣吹掃10分鐘。添加Pd(OAc) 2(8.0 mg, 0.040 mmol)並繼續吹掃5分鐘。將小瓶密封並在100℃下攪拌過夜。將反應混合物在矽藻土上過濾，濃縮至乾燥，並藉由製備型HPLC 純化，用水中之MeCN(5%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析，在合併適合流分並凍乾後，提供淺黃色固體狀3-氟- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N 2-甲基- N 6-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺(36 mg, 產率33%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 588.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.55 - 1.60 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H), 1.84 - 1.90 (m, 2 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.60 - 3.69 (m, 4 H), 3.98 (s, 3 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 5.14 (dd, J= 10.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.60 (dd, J= 11.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J= 1.5 Hz, 1 H)。 步驟6 / 化合物 24
向3-氟- N2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-5-甲氧基- N2-甲基- N6-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺(35.0 mg, 0.060 mmol)在MeOH (600 μL)中之溶液中添加HCl溶液(320 μL，1.28 mmol, 4 M於二㗁烷中)。然後將混合物在50℃下加熱2小時。蒸發溶劑，並將粗物質用5 M NaOH中和直至pH 7-8，然後藉由製備型HPLC純化，用10 mM NH 4HCO 3水溶液中之MeCN (5%-100%)溶析，在凍乾適合流分後得到淺橙色固體狀 化合物 24(12 mg, 產率39%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 504.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.07 (br s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 5.89 (br s, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 11.75 (s, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -141.64 (s, 0.8 F), -140.40 (s, 0.2 F), -118.55 (s, 1 F)。在 19F NMR光譜中觀察到旋轉異構物。 化合物 25/方法E / 3-環丙基- N 6-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 6-甲基-4-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)- N 2-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2,6-二胺 步驟1 / 4-氯-3-環丙基- N 6-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-(4-甲氧基苄基)- N 6-甲基- N 2-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2,6-二胺
向DMPU (3 mL)中之 中間體 12(300 mg, 614 umol)中添加2,6-二氟-4-甲基磺醯基-苯胺(191 mg, 921 µmol)。使氮氣鼓泡5分鐘，然後在rt下添加NaH (73 mg, 1.84 mmol, 60%純度)。將小瓶密封，並將混合物加熱至120℃保持4小時。將混合物冷卻至rt，添加MeI(0.38 mL, 6.1 mmol)，並將所得混合物在rt下攪拌1小時。添加1 mL MeOH，並將混合物在矽藻土濾筒上過濾。在減壓下除去揮發物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(10%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供6-氯-5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-甲基磺醯基-苯基)- N 4-[(4-甲氧基苯基)甲基]- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(210 mg, 產率51%)，作為有利於標題化合物之區域異構物之混合物(9/1)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 673.3 (M+H) +。 步驟2 / 5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷(176 mg, 475 µmol)在二㗁烷(1.00 mL)中之溶液中添加6-氯-5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-甲基磺醯基-苯基)- N 4-[(4-甲氧基苯基)甲基]- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(100 mg, 149 µmol)及Pd(PPh 3) 4(86 mg, 74 µmol)。將混合物 在真空中脫氣，然後用氮氣回填，最後在130℃下攪拌48小時。將粗反應混合物冷卻至rt，過濾，將濾液藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(30%-60%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(26 mg, 產率24%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 673.3 (M+H) +。 步驟3 / 化合物 25
向5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(26 mg, 36 µmol)中添加三氟乙酸(6 mL)，並將所得混合物在90℃下攪拌4小時。將反應混合物濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用水中之MeCN(10%-25%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物25 (15 mg, 產率83%)。UPLC-MS (+ESI) m/z= 515.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.74 (td, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 1.10 (s, 2H), 0.19 (d, J = 5.0 Hz, 2H) 化合物 26/方法B(RP-11710) / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-((丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6)磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 3-氟 -N, N-雙(甲基 -d 3)-4-硝基苯磺醯胺
在0℃下，向二甲基 -d- 6-胺HCl(53.7 mg, 0.607 mmol)在DCM(3 mL)中之混合物中添加三乙胺(187 µL, 1.34 mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，之後添加3-氟-4-硝基苯磺醯氯(150 mg, 0.607 mmol)。將反應混合物在0℃下再攪拌30分鐘。 在真空中除去揮發物，以提供143 mg 3-氟 -N, N-雙(甲基 -d 3)-4-硝基苯磺醯胺，其不經進一步純化即原樣用於後續步驟。 1HNMR (DMSO- d 6, 400 MHz): δ 8.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 步驟2 / 4-胺基-3-氟 -N, N-雙(甲基 -d 3)苯磺醯胺
向3-氟 -N, N-雙(甲基 -d 3)-4-硝基苯磺醯胺(143 mg, 0.562 mmol)在EtOH(4 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加NH 4Cl(301 mg, 5.62 mmol)及鋅(263 mg, 3.94 mmol)。將所得反應混合物在80°C下攪拌1小時。然後將反應混合物藉由矽藻土過濾。向濾液中添加EtOAc及飽和NaHCO3水溶液。分配各層，並將有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥， 在真空中濃縮，以提供130 mg 4-胺基-3-氟 -N, N-雙(甲基 -d 3)苯磺醯胺，其不經進一步純化即原樣用於後續步驟。UPLC-MS (+ESI): m/z= 225.1 [M+H] +。 步驟3 / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-((丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6)磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺(參見 化合物 11，步驟1)(180 mg, 0.312 mmol)、4-胺基-3-氟- N, N-雙(甲基- d 3)苯磺醯胺(154 mg, 0.685 mmol)在NMP(1.56 mL)中之溶液中添加NaH(37 mg, 1.6 mmol)。將所得反應混合物在125℃下攪拌16小時。轉換未完成。添加額外NaH(37 mg, 1.6 mmol)，並將反應混合物在125℃下攪拌16小時。在將反應混合物冷卻至rt後，添加MeI(194 µL, 3.12 mmol)並在rt下攪拌18小時。轉換未完成。添加額外NaH(37 mg, 1.6 mmol)，並將反應混合物攪拌5小時。添加碎冰及EtOAc(25 mL)。分配各層，並用EtOAc (25 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，並 在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(40-100%)溶析。將所需流分合併，濃縮至乾燥，以提供5-環丙基- N 2-(2-氟-4-((丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6)磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(71 mg, 產率31%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 736.5 [M+H] +。 步驟4 / 化合物 26
將5-環丙基 -N 2-(2-氟-4-((丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6)磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(71 mg, 97 µmol)溶解在TFA(2.2 mL, 29 mmol)中。將反應混合物在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至rt後， 在真空中除去揮發物。將殘餘物與NEt 3(3x)共蒸發，並將殘餘物藉由矽膠層析純化，用DCM中之MeCN(10%-100%)溶析。將所需流分合併，濃縮至乾燥並藉由重新溶解在MeCN/水中進行凍乾，以提供灰白色固體狀 化合物 26(34 mg, 產率66%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.85 (s; 1 H); 8.22 (s; 2 H); 7.91 (s; 1 H); 7.72 (t; J = 7.94 Hz; 1 H); 7.63-7.65 (m; 2 H); 5.64 (s; 1 H); 3.88 (s; 3 H); 3.47 (s; 3 H); 2.04 (s; 3 H); 1.72-1.75 (m; 1 H); 1.12 (d; J = 7.42 Hz; 2 H); 0.18 (d; J = 5.30 Hz; 2 H)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 532.0 [M+H] + 化合物 108/ 方法B / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5 -a]嘧啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-6-(吡唑并[1,5 -a]嘧啶-3-基)嘧啶-4-胺
將 中間體 8(150 mg, 282 µmol)、Cs 2CO 3(2 M於H 2O中, 423 µL, 846 µmol)、3-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(104 mg, 423 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(26 mg, 31 µmol)在二㗁烷(1.5 mL)中之混合物在微波反應瓶中脫氣(3個真空/氬氣氛循環)。然後將反應混合物在85℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至rt後，添加EtOAc，將混合物在矽藻土上過濾並用EtOAc洗滌。將濾液 在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化，用己烷中之EtOAc(0-100%)溶析。將所需流分合併並 在真空中濃縮至乾燥，以提供5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-6-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)嘧啶-4-胺(65 mg, 產率38%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 615.3 [M+H] +。 步驟2 / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5 -a]嘧啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺。
將氫化鈉(60%於礦物油中，16.9 mg, 423 µmol)添加到5-環丙基 -N-(4-甲氧基芐基) -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-6-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)嘧啶-4-胺(65 mg, 106 µmol)及2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺(46.3 mg, 233 µmol)在NMP (1 mL)中之溶液中。將反應用氮氣吹掃5分鐘並在50°C下加熱1小時。將反應混合物冷卻至rt後，添加碘甲烷(65.8 µL, 1.06 mmol)，並將所得混合物在rt下攪拌1小時。然後將反應混合物倒入水中並用EtOAc(3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-100%)溶析。將所需流分合併並濃縮至乾燥，以提供5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(27 mg, 產率35%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 738.4 [M+H]+。 步驟3 / 化合物 108
將5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5 -a]嘧啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(27.0 mg, 36.6 µmol)在三氟乙酸(2.0 mL, 26.1 mmol)中之溶液在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至rt後， 在真空中除去揮發物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用10 mM NH 4HCO 3水溶液(pH 3.8)中之MeCN(40%-60%)溶析。將所需流分合併並凍乾，以提供化合物108(2.4 mg, 產率12%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.18 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.63 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.28-8.42 (1H, m), 7.77-7.87 (3H, m), 7.08-7.17 (1H, m), 5.69 (1H, s), 3.48 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.94 (1H, s), 0.63 (2H, d, J=4.3 Hz), -0.05 (2H, d, J=3.9 Hz)。4個質子被水峰遮擋 UPLC-MS (+ESI): m/z= 534.3 [M+H] +。 化合物 110/方法F / 5-環丙基-6-(2,3-二氫-4 H-吡啶并[4,3- b][1,4]㗁-4-基)- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 6-氯-5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
將氫化鈉(60%於礦物油中，376 mg, 9.40 mmol)添加到 中間體 8(1.00 g, 1.88 mmol)及2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺(449 mg, 2.26 mmol)在NMP(2 mL)中之溶液中。將反應用氮氣吹掃5分鐘並在125℃下加熱16小時。將反應冷卻至rt后，添加MeI(1.23 mL, 19.7 mmol)，並將所得混合物在rt下攪拌1小時。然後用水、EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。分配各層，將有機層用鹽水(3x)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾並 在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用DCM中之MeCN(0-100%)溶析。將所需流分合併，濃縮至乾燥，以提供6-氯-5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(566 mg, 產率46%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 655.3 [M+H] +。 步驟2 / 5-環丙基-6-(2,3-二氫-4 H-吡啶并[4,3- b][1,4]㗁-4-基)- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
將Xantphos (17.7 mg, 30.5 µmol)添加到6-氯-5-環丙基 -N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基) -N 4-(4-甲氧基芐基) -N 2-甲基 -N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(100 mg, 153 µmol)、3,4-二氫-2 H-吡啶并[4,3- b][1,4]㗁 (54.7 mg, 382 µmol)、Pd 2(dba) 3(14.0 mg, 15.3 µmol)及Cs 2CO 3(149 mg, 0.458 mmol)在甲苯(1.5 mL)中之溶液中。將反應物用氮氣吹掃5分鐘，並加熱至115℃保持16小時。將反應混合物冷卻至rt後， 在真空中除去揮發物。用EtOAc及水稀釋殘餘物。分配各層，將有機層用鹽水(2x)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾並 在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用DCM中之MeCN(0-100%)溶析。將所需流分合併並濃縮至乾燥，以提供5-環丙基-6-(2,3-二氫-4 H-吡啶并[4,3- b][1,4]㗁-4-基)- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(56.1 mg, 產率49%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 755.4 [M+H] +。 步驟3 / 化合物 110
將5-環丙基-6-(2,3-二氫-4 H-吡啶并[4,3- b][1,4]㗁-4-基)- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(56.1 mg, 74.2 µmol)在TFA(0.5 mL)中之溶液在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至rt後，除去揮發物並與三乙胺(3 x 1 mL)共蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析純化，先用DCM中之MeCN(0-100%)溶析，隨後用DCM中之10% MeOH溶析。將所需流分合併並 在真空中濃縮至乾燥。然後將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用10 mM NH 4HCO 3(pH = 10)中之MeCN(35%-55%)溶析。將所需流分合併並凍乾，以提供 化合物 110(10 mg, 產率24%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.84 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.82 (2H, t, J = 9.8 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.86 (1H, s), 5.67 (1H, s), 4.35- 4.44 (2H, m), 3.90 (2H, s), 3.39 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.39 (1H, s), 0.65-0.80 (2H, m), 0.20-0.35 (2H, m)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 551.3 [M+H] +。 化合物 111/ 方法G / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
將 N,N-二異丙基乙胺(190 µL, 1.09 mmol)添加到6-氯-5-環丙基 -N-(4-甲氧基芐基) -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(參見 中間體 8，步驟1)(260 mg, 520 µmol)及3-(甲基磺醯基)哌啶(163 uL, 780 µmol)在DMSO (1 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在140℃下攪拌16小時。冷卻至rt后，將反應混合物用EtOAc及鹽水稀釋。分配各層，將有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮至 乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-100%)溶析。將所需流分合併，濃縮至乾燥，以提供5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(226 mg, 產率69%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 627.4 [M+H] +。 步驟2 / 5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺
將過氧化氫(258 µL, 2.52 mmol)添加到5-環丙基 -N-(4-甲氧基芐基) -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(226 mg, 0.360 mmol)、Na 2WO 4.2H 2O(11.9 mg, 36.0 µmol)及NBu 4(HSO 4)(19.6 mg, 57.6 µmol)在THF(7 mL)及EtOAc(7 mL)中之混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌3小時。冷卻至rt后，将反應混合物用5% NaHSO 3淬滅。用EtOAc及鹽水稀釋所得混合物。分配各層並將有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以提供粗製5-環丙基 -N-(4-甲氧基芐基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(211 mg)，其不經進一步純化即原樣用於下一步。UPLC-MS (+ESI): m/z= 659.4 [M+H] +。 步驟3 / 5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-2,4-二胺
將氫化鈉(60%於礦物油中，27.9 mg, 0.698 mmol)添加到5-環丙基- N-(4-甲氧基苄基)- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(100 mg, 0.152 mmol)及2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺(34.5 mg, 0.182 mmol)在NMP(760 µL)中之溶液中。將反應混合物用氮氣吹掃5分鐘並在125℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至rt后，添加碘甲烷(100 µL, 1.59 mmol)，並將所得混合物在rt下攪拌1小時。用水、EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。分配各層，將有機層用鹽水(3x)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾並 在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用DCM中之MeCN(0-100%)溶析。將所需流分合併，濃縮至乾燥，以提供5-環丙基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-2,4-二胺(21 mg)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 782.3 [M+H]+。 步驟4 / 化合物 111
將5-環丙基- N 2 -(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4 -(4-甲氧基苄基)- N 2 -甲基- N 4 -(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)嘧啶-2,4-二胺(21 mg, 27 µmol)在TFA(2.0 mL)中之溶液在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至rt後， 在真空中除去揮發物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用H 2O中之MeCN(35%-75%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將所需流分合併並凍乾，以提供 化合物 111(2.5 mg, 產率16%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.06 (1H, s), 7.80 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.66 (1H, s), 4.45 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.09 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.41 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.86-2.94 (6H, m), 2.16-2.19 (1H, m), 2.04 (3H, s), 1.78 (1H, d, J = 11.9 Hz), 1.53-1.67 (3H, m), 1.00-1.02 (2H, m), 0.35-0.40 (2H, m)。一個質子被水峰遮擋。UPLC-MS (+ESI): m/z= 578.3 [M+H] +。 化合物 121/方法H / 5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 6-氯-5-環丙基-N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-N 4-(4-甲氧基苄基)-N 2-甲基-N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
在rt下，向2,6-二氟-4-甲基磺醯基-苯胺(2.34 g, 11.3 mmol)及 中間體 8(5.62 g, 10.3 mmol在DMPU(48 mL)中之經氮氣吹掃之溶液中添加NaHMDS(1 M, 22.5 mL, 22.5 mmol)。將反應加熱至160℃保持30分鐘。將反應混合物冷卻至rt並緩慢添加碘甲烷(3.19 mL, 51.2 mmol)。將殘餘混合物在rt下攪拌30分鐘。將所得混合物倒在水(800 mL)及乙酸乙酯(200 mL)之混合物上。分離各相，然後將水相用乙酸乙酯(2 x 200 mL)反萃取兩次。將匯集之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並 在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠層析純化，用庚烷中之EtOAc(5%-10%)溶析。將適合流分匯集並濃縮至乾燥。然後將殘餘物藉由反相快速層析(HP C18 RediSep®Rf gold)純化，用水中之CH 3CN(0至100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並在減壓下濃縮至約20 mL體積。倒入飽和NaHCO 3水溶液中並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在 真空下濃縮，然後在真空幫浦上乾燥，以提供6-氯-5-環丙基-N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-N 4-(4-甲氧基苄基)-N 2-甲基-N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(3.50 g, 產率51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 4H), 5.92 (s, 1H), 5.21 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.80 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 – 3.44 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 – 1.97 (m, 1H), 1.89 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 1.68 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 1.56 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 2H), 0.94 (ddd, J= 13.8, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 0.43 (p, J= 9.2 Hz, 2H), 0.26 – -0.01 (m, 2H). UPLC-MS (+ESI): m/z= 673.7 [M+H] +。 步驟2 / 5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
向二㗁烷(1 mL)及H 2O(250 μL)中之1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(85.8 mg, 386 μmol)中添加6-氯-5-環丙基-N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-N 4-(4-甲氧基芐基)-N 2-甲基-N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(200 mg, 297 μmol), Cs 2CO 3(242 mg, 743 μmol)及PdCl 2(dppf) (43.5 mg, 59.4 μmol)。將混合物 在真空中脫氣，然後用N 2回填，密封，並在120℃下攪拌1小時。將粗反應混合物過濾，將濾液藉由製備型HPLC純化，用水中之CH3CN(55%-85%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供5-環丙基-N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N 4-(4-甲氧基苄基)-N 2-甲基-N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(73.0 mg, 產率34%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 733.0 [M+H] +。 步驟3 / 化合物 121
向DCM(1 mL)中之5-環丙基- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(73.0 mg, 99.6 μmol)中添加三氟乙酸(115 μL, 1.49 mmol)。將所得混合物加熱至90℃保持6小時。 在真空中除去揮發物並將殘餘物與DCM共蒸發兩次。將殘餘物溶解在DCM中，用NaHCO 3洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析純化，用水中之CH 3CN(15%-60%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供 化合物 121(16.0 mg, 產率30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (br s; 1 H); 8.22 (br s; 1 H); 8.01 (s; 1 H); 7.79 (d; J = 6.80 Hz; 2 H) ; 5.27 (br s; 1 H); 3.75 (s; 3 H); 3.33 (s; 3 H); 3.30 (s;3 H); 2.00 (br s; 3H); 1.59-1.67 (m; 1 H); 0.96 (d; J = 7.60 Hz; 2 H); 0.05 (d; J = 5.20 Hz; 2 H)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 528.8 [M+H] +。 化合物 125/方法H / 5-環丙基- N 2-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 6-氯-5-環丙基- N 2-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
向DMPU(60 mL)中之 中間體 8(5.00 g, 9.40 mmol)及2,5-二氟-4-甲基磺醯基-苯胺(2.92 g, 14.1 mmol)中添加NaHMDS(1 M, 21.1 mL, 21.4 mmol)，並將反應混合物加熱至110 oC保持10分鐘。將所得混合物冷卻至rt，然後在15分鐘內添加MeI (5.9 mL, 94 mmol)，並將反應在rt下攪拌45分鐘。將反應混合物倒在水(400 mL)及乙酸乙酯(200 mL)之混合物上。分離有機相，然後将水相用EtOAc(2 x 100 mL)反萃取兩次。將匯集之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，然後經無水MgSO 4乾燥，用多孔玻璃布氏濾器過濾，將濾餅用乙酸乙酯(100 mL)沖洗。將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(5%-10%)溶析，隨後藉由矽膠層析進行第二次純化，用DCM中之MeOH(10%-20%)溶析。將適合流分合併，將殘餘物進一步藉由反相快速層析(HP C18 RediSep®Rf gold)純化，用水中之CH 3CN(10%-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供6-氯-5-環丙基- N 2-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(4.00 g, 產率63%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 674.2 [M+H] +。 步驟2 / 5-環丙基- N 2-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
使氮氣鼓泡通過6-氯-5-環丙基- N 2-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(600 mg, 891 μmol)、三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷(700 mg, 1.89 mmol)在1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液，同時超聲處理15分鐘。然後添加XPhosPdG 2(210 mg, 223 μmol)，並在超聲處理下使氮氣在所得懸浮液中再鼓泡10分鐘。將最終反應混合物密封並在130℃下攪拌2小時。將所得懸浮液用10 mL EtOAc及3 mL 1 M KF稀釋，藉由矽藻土過濾，並將有機相分離，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用DCM中之MeOH(1%-8%)之梯度溶析。將適合流分合併並在真空中濃縮，以提供5-環丙基- N 2-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(525 mg, 產率79%) 步驟3 / 化合物 125
將5-環丙基- N 2-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(525 mg, 730 μmol)及L-半胱胺酸(180 mg, 1.49 mmol)溶解在DCE(5 mL)中，向其中添加TFA(2.25 mL, 29.21 mmol)。將混合物在回流下在80℃下加熱1小時。在 真空中除去揮發物，與CH 3CN共蒸發兩次，溶解在DCM中並用飽和NaHCO 3水溶液中和。將有機層分離並 在真空中濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中，並藉由製備型HPLC純化，用水(含有10 mM NH 4HCO 3，用NH 4OH調整pH至10)中之CH 3CN(15%-45%)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 125(71 mg, 產率19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.45 – 11.67 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.54 – 3.43 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.82 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 0.96 (h, J = 4.3 Hz, 2H), 0.09 (td, J = 6.0, 4.2 Hz, 2H)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 515.2 [M+H] +。 化合物 144/方法I / 2-(5-環丙基-4-((5-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙腈 步驟1 / 2-(5-環丙基-4-((4-甲氧基苄基)(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙腈
在4 mL小瓶中裝入5-環丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-甲基磺醯基-N-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(參見 化合物 11，步驟1)(100 mg, 173 μmol)、2-(4-甲基磺醯基苯基)乙腈(50.0 mg, 256 μmol)及DMPU(500 μL)。添加NaHMDS(1 M，350 μL, 350 μmol)並將混合物在120℃下攪拌30分鐘。將經冷卻之反應混合物用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌，經Na2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用庚烷中之EtOAc(0-10%)之梯度溶析，然後用DCM中之MeOH(0-20%)之梯度溶析。將適合流分合併並 在真空中濃縮，以提供2-(5-環丙基-4-((4-甲氧基苄基)(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙腈(28 mg, 產率23%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 693.0 [M+H] +。 步驟2 / 化合物 144
將2-(5-環丙基-4-((4-甲氧基苄基)(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙腈(28.0 mg, 40.4 μmol)溶解在DCM(1 mL)及TFA(1 mL)中。添加L-半胱胺酸(10.0 mg, 82.5 μmol)，並將混合物在50°C下攪拌90分鐘。將混合物濃縮，然後溶解在DMSO中並用Et 3N中和。過濾反應混合物，將濾液藉由製備型HPLC純化，用水中(含有10 mM NH 4HCO 3，用NH 4OH將pH調整至10)之CH 3CN (25%-55%)溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供 化合物 144(6.0 mg, 產率30%) 1H NMR (DMSO- d 6) δ: 11.98 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 – 7.93 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.85 – 1.75 (m, 1H), 1.20 – 1.11 (m, 2H), 0.23 – 0.15 (m, 2H)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 489.3 [M+H] +。 化合物 158/方法I / 5-環丙基-N-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苄基)嘧啶-4-胺 步驟1 / 2-(5-環丙基-4-((4-甲氧基苄基)(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸甲酯
在4 mL小瓶中裝入5-環丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-甲基磺醯基-N-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(參見 化合物 11，步驟1)(100 mg, 173 μmol)、2-(4-甲基磺醯基苯基)乙酸甲酯(60.0 mg, 263 μmol)及DMPU(500 μL)。添加NaHMDS(1 M，350 μL, 350 μmol)並將混合物在90°C下攪拌90分鐘。將混合物在rt下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，先用庚烷中之EtOAc(30%-100%)之梯度溶析，然後用DCM中之MeOH(0-20%)之梯度溶析，以提供2-(5-環丙基-4-((4-甲氧基芐基)(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸甲酯(62.0 mg, 產率49%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 727.0 [M+H] +。 步驟2 / 化合物 158
將2-(5-環丙基-4-((4-甲氧基苄基)(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸甲酯(62.0 mg, 85.4 μmol)溶解在甲醇(250 μL)及THF(750 μL)中，然後用LiOH(1 M, 250 μL, 250 μmol)處理。將混合物在rt下攪拌2小時。將反應混合物用250 uL 10% HCl水溶液中和，然後 在真空中濃縮至乾燥。將L-半胱胺酸(21.0 mg, 173 μmol)添加到粗產物中，隨後添加DCM (1 mL)及TFA (1 mL)。將混合物在60℃下在回流下攪拌過夜。蒸發揮發物，將粗殘餘物重新溶解在DMSO中並用幾滴Et3N鹼化。將反應混合物過濾，並將濾液藉由製備型HPLC純化，用水(含有10 mM碳酸氫銨，用NH4OH調整pH至10)中之CH 3CN(25%-55%)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾以提供 化合物 158(8 mg, 產率20%)。 1H NMR (DMSO- d6) δ: 11.88 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 – 7.80 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.78 (h, J = 6.2, 5.4 Hz, 1H), 1.16 – 1.08 (m, 2H), 0.20 – 0.13 (m, 2H)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 464.6 [M+H] +。 化合物 228/方法H / 5-環丙基- N 4-(5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-N 2-甲基-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 6-氯-5-環丙基- N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基嘧啶-2,4-二胺
在rt下向2,6-二氟-4-甲基磺醯基-苯胺(100 mg, 483 μmol)在DMPU(1.5 mL)中之溶液中添加NaHMDS(1 M, 900 μL, 900 μmol)。然後添加 中間體 13(223 mg, 400 μmol)並將所得反應混合物在rt下攪拌1小時。滴加CH 3I(125 μL, 2.01 mmol)並將所得混合物在rt下攪拌30分鐘。將反應用EtOAc稀釋，用水、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物在矽膠管柱上純化，用庚烷中之EtOAc(50-100%)之梯度溶析。將適合流分合併並濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini)進一步純化，用水(含有10 mM碳酸氫銨，用NH 4OH調節pH至10)中之CH3CN(25%-100%)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供灰白色固體狀6-氯-5-環丙基- N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基嘧啶-2,4-二胺(128 mg, 產率46%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 699.8 [M+H] +。 步驟2 / 5-環丙基- N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向6-氯-5-環丙基- N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基嘧啶-2,4-二胺(60.0 mg, 85.8 μmol)在二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷(65.0 mg, 175 μmol)及XPhosPdG3(16.0 mg, 17.0 μmol)。將混合物 在真空中脫氣並用N 2回填三次，然後將所得混合物在120℃下攪拌1小時。添加額外XPhosPdG3 (16 mg, 16.99 μmol)，將混合物在120°C下再攪拌1小時。將所得混合物冷卻至rt並濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上純化，用己烷中之EtOAc(60%-100%)之梯度溶析。在矽膠管柱上進行第二次純化，用DCM中之MeOH (0-10%)之梯度溶析。將適合流分合併並濃縮，以提供灰白色固體狀5-環丙基- N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-N 2-(2,6-二氟-4(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(31 mg, 產率49%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 746.0 [M+H] +。 步驟3 / 化合物 228
向5-環丙基- N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-6-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(31.0 mg, 41.6 μmol)在DCE(500 μL)中之溶液中添加TFA(500 μL, 6.49 mmol)及L-半胱胺酸(11.0 mg, 90.8 μmol)。將所得混合物在80°C下在N 2下攪拌4小時。冷卻至rt後， 在真空中除去揮發物，將殘餘物與MeOH共蒸發，然後與MeOH及TEA共蒸發。將殘餘物藉由反相快速層析(HP C18 RediSep®Rf gold)純化，用水(含有10 mM碳酸氫銨，用NH4OH調整pH至10)中之CH 3CN(25%-100%)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供灰白色固體狀 化合物 228(18.0 mg, 產率80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.60 (2s, 2H), 5.58 (bs, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.04 – 0.82 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 0.06 (m, 2H)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 541.3 [M+H] +。 化合物 287/方法H / 4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1 H-吡唑-3-基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-甲腈 步驟1 / 6-(2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-環丙基- N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基嘧啶-2,4-二胺
在配備攪拌棒之2-5 mL微波小瓶中，將6-氯-5-環丙基-N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基) -N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基) -N 4-(4-甲氧基苄基) -N 2-甲基嘧啶-2,4-二胺(參見 化合物 228，步驟1) (170 mg, 243 μmol)溶解在1,4-二㗁烷(2.5 mL)中。將第三丁基-二甲基-[(1-甲基-4-三丁基甲錫烷基-咪唑-2-基)甲氧基]矽烷(360 mg, 489 μmol)添加到反應混合物中。將反應混合物用N 2流脫氣10分鐘，添加Pd(PPh 3) 4(70.2 mg, 60.8 μmol)。將混合物再次用氮氣流脫氣15分鐘，最後將小瓶密封並將反應在130℃下加熱16小時。將所得混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋並用1 M KF洗滌。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，在矽藻土上過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用庚烷中之EtOAc(0-75%)之梯度溶析。將適合流分合併並在真空中濃縮，以提供6-(2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-環丙基- N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基嘧啶-2,4-二胺(124 mg, 產率57%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 889.5 [M+H] +。 步驟2 / (4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲醇
將6-(2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-環丙基 -N 4-(5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)- N 2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 4-(4-甲氧基苄基)- N 2-甲基嘧啶-2,4-二胺(123 mg, 138 μmol)溶解在THF (1.4 mL)中，冷卻至0 °C。添加TBAF溶液(1 M, 166 μL, 166 μmol)並將反應混合物溫熱至rt，然後攪拌1小時。將反應混合物倒入H 2O中並用EtOAc(2x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並 在真空中濃縮，高真空乾燥1小時，以提供(4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)(4-甲氧基芐基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲醇(108 mg)，其不經進一步純化即原樣用於下一步。UPLC-MS (+ESI): m/z= 775.2 [M+H] +。 步驟3 / 4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲氧基芐基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-甲醛
將(4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲醇(108 mg, 139 μmol)溶解在DCM (1.5 mL)中並冷卻至0 oC。添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (70.9 mg, 167 μmol)，並將所得混合物攪拌1小時。為完成反應，添加額外戴斯-馬丁高碘烷(29.6 mg, 69.7 μmol)，並將最終混合物再攪拌1小時。将反應混合物藉由添加iPrOH(250 μL)淬滅並攪拌5分鐘。將Na 2S 2O 3水溶液(10 mL)添加到反應混合物中，然後用CH 2Cl 2(3x)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並 在真空中濃縮，高真空乾燥，以提供4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-甲醛(107 mg)，其不經進一步純化即用於下一步。UPLC-MS (+ESI): m/z= 773.2 [M+H] +。 步驟4 / 4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-甲腈
將4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-甲醛(107 mg, 139 μmol)溶解在MeOH(1 mL)中。以單份添加HONH 2·HCl(20 mg, 288 μmol)及NaOAc(25.0 mg, 305 μmol)。將最終混合物劇烈攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。將粗物質溶解在DCM (1.45 mL)中，添加吡啶(55.8 μL, 692.23 μmol)，隨後添加2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙醯基)酯(78.06 μL, 554 μmol)。將反應混合物在rt下攪拌16小時。添加額外吡啶(22.3 μL, 277 μmol)，將反應混合物加熱至35℃保持2小時，但反應沒有進一步進行。在減壓下蒸發揮發物，將粗殘餘物溶解在DMSO中，並藉由反相快速層析(HP C18 RediSep®Rf gold)純化，用水中之CH3CN(0-100%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-甲腈(45.0 mg, 產率42%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 770.4 [M+H] +。 步驟5 / 化合物 287
將4-(5-環丙基-6-((5-環丙基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1 H-咪唑-2-甲腈(45.0 mg, 58.5 μmol)溶解在1,2-二氯乙烷(1.5 mL)中。添加L-半胱胺酸(21.3 mg, 175 μmol)，隨後添加TFA (313 μL, 4.09 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌6小時。將揮發物蒸發至乾燥。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液中和並用DCM(3x)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並 在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini)純化，用水中之CH 3CN(10%-55%)(兩者均含有0.1%甲酸)之梯度溶析。將適合流分合併並凍乾，以提供 化合物 287(24 mg, 產率73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.85 – 1.72 (m, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.02 – 0.86 (m, 2H), 0.87 – 0.65 (m, 2H), 0.61 – 0.28 (m, 2H), 0.02 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -113.26. 2F。UPLC-MS (+ESI): m/z= 566.2 [M+H] +。 化合物 344/ 方法G / 5-環丙氧基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺 步驟1 / 2-環丙氧基丙二酸二乙酯
將乙酸銠(II)二聚體(563 mg, 1.27 mmol)添加到2-重氮丙二酸二乙酯(4.74 g, 25.5 mmol)在DCM (100 mL)中之溶液中，隨後添加環丙醇(8.41 mL, 129 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌24小時。濃縮揮發物，並將粗物質藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-50%)溶析。將所需流分合併並 在真空中濃縮至乾燥，以提供無色油狀2-環丙氧基丙二酸二乙酯(3.37 g, 產率61%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.56 (s; 1 H); 4.21-4.31 (m; 4 H); 3.55-3.60 (m; 1 H); 1.27-1.31 (m; 6 H); 0.74-0.75 (m; 2 H); 0.49-0.54 (m; 2 H)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 217.1 [M+H] +。 步驟2 / 5-環丙氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6(1 H,5 H)-二酮
將甲醇鈉(25% w/w於MeOH中, 3.56 mL, 15.6 mmol)添加到硫脲(1.19 g, 15.6 mmol)及2-環丙氧基丙二酸二乙酯(3.37 g, 15.6 mmol)在MeOH(62 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至rt，並滴加MeI (1.46 mL, 23.4 mmol)。在rt下攪拌5小時後，將反應混合物用水(最小量)淬滅，在減壓下除去溶劑，以提供3.34 g粗製5-環丙氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6(1 H,5 H)-二酮(黃色泡沫狀固體)，不經進一步純化即原樣用於下一步。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 3.96-3.99 (m; 1 H); 2.35 (s; 3 H); 0.62-0.67 (m; 2 H); 0.27-0.32 (m; 2 H)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 215.1 [M+H] +。 步驟3 / 4,6-二氯-5-環丙氧基-2-(甲硫基)嘧啶
將5-環丙氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6(1 H,5 H)-二酮(3.30 g, 15.4 mmol)在POCl 3(29.0 mL, 308 mmol)中之懸浮液在80°C下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至rt後，在減壓下除去揮發物，並將殘餘物溶解在DCM中。在攪拌之同時將此混合物緩慢添加到冰水中(觀察到放熱)。用DCM (3 x 75 mL)萃取混合物，並将合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以提供粗產物。將粗物質藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-40%)溶析。將所需流分合併並 在真空中濃縮至乾燥。將純化之殘餘物重新溶解在DCM中並用20% Na 2S 2O 3水溶液(20 mL)洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以提供黃色/棕色油狀4,6-二氯-5-環丙氧基-2-(甲硫基)嘧啶(1.40 g)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 251.0 [M+H]+。 步驟4 / 6-氯-5-環丙氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
在rt下，向4,6-二氯-5-環丙氧基-2-(甲硫基)嘧啶(1.15 g, 4.58 mmol)及5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-胺(913 mg, 5.04 mmol)之溶液中滴加NaHMDS (1 M於THF中，5.50 mL, 5.50 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。此時，添加額外NaHMDS(1 M於THF中，3.66 mL, 3.66 mmol)，並將反應在50°C下再攪拌一小時。添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)，並用EtOAc(3 x 50 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-100%)溶析。將所需流分合併並 在真空中濃縮，以提供白色固體狀6-氯-5-環丙氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(1.00 g, 產率55%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.58 (s; 1 H); 6.66 (s; 1 H); 5.17 (dd; J = 10.36; 2.36 Hz; 1 H); 4.15-4.20 (m; 1 H); 4.07-4.13 (m; 1 H); 3.62-3.68 (m; 1 H); 2.55 (s; 3 H); 2.34 (s; 3 H); 2.04-2.12 (m; 1 H); 1.82-1.90 (m; 1 H); 1.63-1.78 (m; 2 H); 0.90-0.98 (m; 2 H); 0.62-0.68 (m; 2 H). .UPLC-MS (+ESI): m/z= 396.2 [M+H] +。 步驟5 / 6-氯-5-環丙氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)- N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺
在rt下，向氫化鈉(60%於礦物油中，40.0 mg, 1.00 mmol)在THF (1 mL)中之混合物中滴加6-氯-5-環丙氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(170 mg, 429 µmol)在THF (2 mL)中之溶液，隨後添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(200 µL, 1.13 mmol)。將所得溶液在rt下攪拌2小時。將反應用H 2O(1 mL)淬滅並用EtOAc(3 mL)稀釋。分離各層，並將水層用EtOAc (3 x 5 mL)反萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-40%)溶析。將所需流分合併並濃縮至乾燥，以提供黏性油狀6-氯-5-環丙氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)- N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(180 mg, 產率80%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 548.2 [M+Na] +。 步驟6 / 5-環丙氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)- N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺
在小瓶中，先將6-氯-5-環丙氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)- N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(175 mg, 333 µmol)、(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸(50.3 mg, 399 µmol)、NaHCO 3(55.9 mg, 665 µmol)及Pd(PPh 3) 4(28.8 mg, 24.9 µmol)在DME (1.4 mL)及H 2O (200 µL)之溶劑混合物中之混合物脫氣，並在85℃下加熱18小時。冷卻至rt後，将反應用1:1鹽水及水之混合物(2 mL)稀釋，将水性混合物用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-80%)溶析。將所需流分合併並濃縮至乾燥，以提供黃色油狀5-環丙氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)- N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(100 mg, 產率53%)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 572.3 [M+H] +。 步驟7 / 5-環丙氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)- N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺
在rt下，向5-環丙氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)- N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(100 mg, 175 µmol)、NEt4(HSO 4) (9.50 mg, 28.0 µmol)及Na 2WO 4.2H 2O (5.77 mg, 17.5 µmol)在EtOAc (1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物中添加H 2O 2(179 µL, 1.75 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱2小時。冷卻至rt后，将反應混合物用5% NaHSO 3(2 mL)淬滅。分配各層，並用EtOAc (3 x 5 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(5 mL)、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾燥，以提供105 mg粗製5-環丙氧基- N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)- N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(泡沫狀固體)，其不經進一步純化即用於下一步。UPLC-MS (+ESI): m/z= 604.3 [M+H] +。 步驟8 / 5-環丙氧基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N 4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
在惰性氣氛下，向5-環丙氧基 -N-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)- N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(105 mg, 174 µmol)及2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺(34.6 mg, 174 µmol)在無水NMP (900 µL)中之溶液中添加LiHMDS(1 M於THF中，522 µL, 522 µmol)，並將所得混合物在80°C下攪拌3小時。然後，將反應冷卻至rt，並添加MeI (54 µL, 869 µmol)。將所得混合物在rt下攪拌1小時。将反應用飽和NH 4Cl(0.5 mL)水溶液淬滅，並用EtOAc(3 x 5 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(5 mL)、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。將粗物質藉由矽膠層析純化，用己烷中之EtOAc(0-100%)溶析。將所需流分合併並濃縮至乾燥，以提供黃色油狀5-環丙氧基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N 4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺(60.0 mg, 48%產率)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 727.4 [M+H] +。 步驟9 / 化合物 344
將5-環丙氧基- N 2-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)- N 2-甲基- N 4-(5-甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N 4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺(60.0 mg, 82.5 µmol)在TFA(400 µL)及DCM(400 µL)中之溶液在rt下攪拌1小時。完成後，將MeCN (1 mL)添加到反應混合物中，並在減壓下除去揮發物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，用H 2O中之MeCN(30%-100%)(兩者均含有0.1% FA)溶析。將所需流分合併並凍乾，以提供白色固體狀 化合物 344(15 mg, 產率36%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.15 (s; 1 H); 8.03 (s; 1 H); 7.76-7.82 (m; 2 H); 7.64 (t; J = 7.70 Hz; 1 H); 7.56 (s; 1 H); 5.80 (s; 1 H); 3.98 (s; 3 H); 3.75-3.78 (m; 1 H); 3.59 (s; 3 H); 3.18 (s; 3 H); 2.19 (s; 3 H); 0.87-0.92 (s; 2 H); 0.53-0.60 (m; 2 H)。UPLC-MS (+ESI): m/z= 513.3 [M+H] +。 結合測定。
為了確定本文所述之化合物在PLK4 NanoBRET靶點接合測定中之親和力，先將使用Opti-MEM無酚紅緩衝液中之Fugene HD轉染試劑用PLK4 NanoLuc融合載體DNA及轉染載劑DNA轉染HEK293 T細胞(ATCC產品編號CRL-3216)。在37 oC / 5% CO 2培育箱中培育過夜後，將經轉染之HEK293 T細胞用胰蛋白酶消化、計數，並以200000個細胞/mL之濃度重懸於Opti-MEM無酚紅緩衝液中。然後將85 uL細胞(17000個細胞/孔)平鋪於白色96孔板中，向其中添加5 uL在示踪劑稀釋緩衝液中稀釋之20X K-5示踪劑溶液。最後，添加10 uL 10X化合物，然後將板在37 oC/5% CO 2培養箱中培育2小時。培育後，將受質/抑制劑混合物之50 uL 3X溶液添加到細胞中。然後將板轉移到Envision讀板器中，在讀板器中測量受體發射(610 nm)及供體發射(450 nm)。
化合物之IC 50如下確定： 1. 計算受體發射(610 nm)/供體發射(450 nm)之間之比率。 2. 然後將此比率乘以1000得到mBRET單位(乘以1000係一個任意步驟，只為讓數據更容易解釋；它對數據集本身沒有影響) 3. 然後將mBRET單位用於Scigilian分析軟件(https://analyze.scigilian.io)中，使用4參數擬合分析來確定IC50值。
例示性製備之化合物及其活性示於下表3中。該等 化合物係根據先前描述之方法A、B、C、D、E、F、G使用本文描述之 中間體及市售試劑製備的，或者容易由文獻先例支持之市售試劑製備的。 m/z(M+H) +列指示藉由UPLC-MS (+ESI)所觀察到之正離子質量。 表3
化合物 方法 m/z(M+H) + PLK4 NanoBRET IC 50(µM)
1 A 473.1 0.22
2 B 487.2 0.053
3 B 501.2 0.068
4 B 581.3 0.72
5 A 481.2 1.1
6 B 487.2 0.049
7 B 513.2 0.065
8 B 505.2 0.006
9 A 474.1 0.40
10 A 483.2 0.095
11 B 497.2 0.014
12 B 497.2 0.016
13 B 515.2 0.005
14 B 515.2 0.005
15 B 523.2 0.021
16 A 483.2 0.20
17 E 497.2 0.020
18 A 484.1 0.25
19 C 486.1 0.056
20 C 496.1 0.069
21 C 489.1 0.053
22 D 503.1 0.096
23 D 486.1 0.21
24 D 504.1 1.1
25 E 515.2 0.003
26 B 532.0 0.005
27 B 498.2 0.018
28 A 503.6 3.7
29 A 494.0 1.3
30 A 539.2 0.40
31 A 485.2 0.62
32 A 471.2 2.8
33 A 536.1 1.1
34 A 490.1 0.90
35 A 473.1 3.1
36 A 483.0 7.0
37 A 455.1 0.55
38 A 474.1 1.2
39 A 456.1 1.2
40 B 501.2 0.010
41 B 515.2 0.68
42 B 471.2 0.014
43 B 498.2 0.18
44 B 514.2 0.24
45 B 514.2 0.14
46 B 490.1 0.11
47 B 483.1 2.3
48 B 513.1 0.050
49 B 505.1 0.054
50 B 556.2 0.77
51 B 497.1 0.22
52 B 556.2 0.29
53 B 559.0 0.063
54 B 484.1 2.1
55 B 511.2 0.32
56 B 493.2 0.13
57 B 513.2 0.029
58 B 470.1 1.1
59 B 471.1 0.28
60 B 499.3 ＞5.0
61 B 458.1 0.10
62 B 616.1 0.028
63 B 434.1 0.28
64 B 489.1 0.059
65 B 453.1 0.82
66 B 470.1 1.6
67 B 527.2 0.27
68 B 481.1 1.0
69 B 490.1 0.70
70 B 483.1 0.17
71 B 480.1 0.74
72 B 473.2 0.82
73 B 511.0 0.086
74 B 439.1 1.2
75 B 489.1 0.60
76 B 529.2 0.046
77 B 544.3 0.58
78 B 469.1 4.5
79 B 453.1 2.3
80 B 474.1 0.91
81 B 507.3 0.073
82 B 521.3 0.065
83 B 469.1 0.19
84 B 515.2 0.14
85 B 544.2 9.2
86 B 511.3 0.12
87 B 497.2 0.16
88 B 531.3 0.29
89 B 479.2 1.7
90 B 545.2 0.37
91 B 531.2 5.4
92 C 514.1 0.053
93 C 496.1 0.078
94 C 499.1 0.11
95 D 507.0 0.17
96 D 482.1 0.67
97 D 532.0 1.2
98 D 511.1 2.0
99 D 500.1 4.8
100 D 523.0 0.24
101 D 514.0 0.12
102 D 504.2 0.84
103 E 501.1 0.009
104 E 516.2 0.015
105 F 483.9 0.74
106 B 501.1 0.006
107 G 497.2 0.12
108 B 534.3 0.016
109 B 498.2 0.049
110 F 551.3 0.16
111 G 578.3 0.043
112 G 497.2 0.11
113 G 497.2 0.15
114 B 529.2 0.010
115 A 540.2 0.022
116 B 521.1 0.068
117 B 521.1 0.22
118 B 531.1 ＞5
119 B 533.2 0.009
120 B 549.1 0.019
121 H 529.2 0.003
122 H 515.2 0.008
123 H 538.2 0.12
124 H 529.2 0.002
125 H 515.2 0.007
126 H 541.2 0.005
127 H 533.1 0.006
128 H 551.2 0.006
129 H 529.2 0.057
130 H 527.2 0.024
131 H 551.1 0.009
132 H 513.2 0.015
133 H 515.2 0.018
134 H 515.2 0.007
135 H 513.2 0.018
136 H 529.2 0.005
137 H 543.2 0.003
138 H 475.1 0.16
139 H 559.2 0.004
140 H 541.2 0.003
141 H 545.2 0.009
142 H 515.0 0.013
143 H 565.5 0.012
144 I 489.6 5.0
145 H 540.5 0.018
146 H 513.2 0.021
147 H 545.2 0.005
148 H 541.2 0.004
149 H 565.2 0.006
150 H 559.5 0.015
151 H 530.6 0.007
152 H 532.6 0.005
153 H 532.6 0.008
154 H 545.2 0.010
155 H 551.6 0.010
156 H 516.6 0.011
157 H 532.5 0.009
158 I 464.6 1.6
159 H 529.6 0.007
160 H 573.6 0.002
161 H 573.6 0.004
162 I 552.1 ＞ 5.0
163 H 565.2 0.011
164 H 559.2 0.008
165 H 565.2 0.004
166 H 559.2 0.004
167 H 545.2 0.030
168 H 529.2 0.041
169 H 545.6 0.004
170 H 586.2 0.011
171 H 572.2 0.023
172 H 607.2 0.006
173 H 540.6 0.36
174 H 557.6 0.003
175 H 541.2 0.004
176 H 569.2 0.013
177 H 589.2 0.038
178 H 545.2 0.011
179 H 478.1 0.26
180 H 571.2 0.004
181 H 530.6 0.029
182 H 557.2 0.011
183 H 541.2 0.013
184 F 547.2 0.033
185 H 599.2 0.021
186 H 605.2 0.017
187 H 528.6 0.013
188 H 573.2 0.008
189 H 501.2 0.15
190 H 545.2 0.021
191 F 520.2 0.016
192 H 621.2 0.61
193 H 599.2 0.003
194 H 551.1 0.063
195 H 523.6 0.028
196 H 539.6 0.044
197 H 541.5 0.024
198 H 555.6 0.004
199 H 525.6 0.017
200 H 543.6 0.008
201 H 559.2 0.007
202 H 559.2 0.006
203 H 557.2 0.006
204 H 540.2 0.008
205 H 542.2 0.022
206 H 540.6 0.004
207 H 541.6 0.006
208 H 523.6 0.009
209 H 541.2 0.005
210 H 557.5 0.008
211 H 556.2 0.040
212 H 598.2 0.053
213 H 573.3 0.006
214 H 555.2 0.008
215 H 516.1 0.069
216 H 516.2 0.19
217 H 559.2 0.019
218 H 545.2 0.053
219 H 555.2 0.018
220 H 555.2 0.038
221 H 573.2 0.012
222 H 573.2 0.015
223 H 599.2 0.009
224 H 573.2 0.013
225 H 545.2 0.089
226 H 621.2 0.006
227 H 621.2 0.005
228 H 541.6 0.003
229 H 561.6 0.003
230 H 545.6 0.026
231 H 558.6 0.004
232 H 559.7 0.026
233 H 556.2 0.045
234 H 557.2 0.049
235 I 528.1 1.1
236 I 556.2 0.087
237 H 562.7 0.005
238 H 545.6 0.034
239 H 599.2 0.004
240 H 557.6 0.004
241 H 555.6 0.004
242 H 555.7 0.005
243 H 557.6 0.016
244 H 573.2 0.010
245 H 582.2 0.005
246 H 529.2 0.020
247 H 573.2 0.006
248 H 558.2 0.033
249 H 559.2 0.002
250 I 556.2 0.021
251 H 558.7 0.31
252 H 586.7 0.048
253 H 571.7 0.007
254 H 571.7 0.004
255 H 585.6 0.002
256 H 584.6 0.004
257 H 571.6 0.033
258 H 529.6 0.005
259 H 627.6 0.007
260 H 586.7 0.005
261 H 572.6 0.008
262 B 495.2 0.018
263 H 598.7 0.009
264 H 634.7 0.025
265 H 571.7 0.005
266 H 541.2 0.006
267 H 552.6 0.006
268 I 560.2 0.048
269 I 570.2 0.014
270 H 518.6 0.006
271 I 556.2 0.060
272 H 585.7 0.003
273 H 583.7 0.002
274 H 586.7 3.1
275 H 516.2 0.006
276 H 599.3 0.004
277 H 599.3 0.003
278 H 569.6 0.060
279 H 551.1 0.046
280 H 612.2 0.001
281 H 558.2 0.34
282 I 570.2 0.006
283 H 529.2 0.045
284 H 501.2 0.096
285 H 541.2 0.15
286 H 568.2 0.024
287 H 566.2 0.006
288 H 552.2 0.022
289 H 559.1 0.66
290 H 535.2 0.030
291 H 553.3 0.007
292 H 531 0.024
293 H 586.2 0.014
294 H 573.1 0.009
295 H 526.2 0.075
296 H 557.2 0.12
297 H 599.3 0.014
298 H 541.2 0.011
299 I 588.2 0.18
300 I 588.2 0.15
301 H 545.2 0.006
302 H 557.2 0.008
303 H 583 0.017
304 H 598.2 0.008
305 H 613.2 0.016
306 H 629.2 0.094
307 H 557.2 0.019
308 H 554.2 0.002
309 H 581.2 0.012
310 H 569.2 0.031
311 H 587.2 0.014
312 H 559.2 0.015
313 I 530.2 0.018
314 H 518.3 0.007
315 H 523.3 0.023
316 H 541.2 0.005
317 H 526.2 0.027
318 H 565.2 0.011
319 H 586.2 0.005
320 H 558.2 0.004
321 H 558.2 0.011
322 H 585.3 0.012
323 H 572.2 0.010
324 H 585.2 0.003
325 I 530.2 0.052
326 H 552.2 0.009
327 H 525.2 0.005
328 I 528.2 0.051
329 H 554.1 0.004
330 H 587.2 0.009
331 H 567.1 0.014
332 I 529.2 0.033
333 H 612.3 0.011
334 I 530.0 0.037
335 B 514.9 0.043
336 H 587.2 0.008
337 B 471.1 0.062
338 B 467.1 0.077
339 B 462.1 0.024
340 H 554.2 0.004
341 H 545.1 0.42
342 H 600.2 0.004
343 B 477.1 0.026
344 G 512.6 0.073
345 H 539.2 0.033
346 I 547.3 0.012
347 B 541.2 0.005
348 B 544.3 0.046
349 B 562.3 0.046
350 B 521.3 0.031
351 B 481.1 0.052
352 H 543.3 0.003
353 B 522.3 0.006
354 B 480.3 0.017
355 B 508.3 0.19
356 B 550.3 0.26
357 B 570.3 0.30
358 B 519.6 0.027
359 B 520.3 0.065
360 B 482.2 0.010
361 B 522.3 ＞ 5.00
362 B 502.0 0.004
363 B 534.3 ＞5
364 B 564.3 ＞5
365 H 585.3 0.004
其他實施例
在不脫離本發明之範圍及精神之情況下，所描述發明之各種修改及變化對於熟習此項技術者而言係顯而易見的。儘管已結合特定實施例闡述了本發明，但應理解，所主張之本發明不應不適當地限於該等特定實施例。實際上，對熟習此項技術者顯而易見之用於實施本發明之所述模式之各種修改意欲在本發明之範圍內。
其他實施例在申請專利範圍中。

Claims (94)

  1. 一种式(I)化合物， ， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 n係0、1、2、3或4； m係0、1或2； L係視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 2-9雜芳基、視情況經取代之C 6-10芳基或視情況經取代之C 3-8環烷基，其中L進一步視情況經n次出現之R 3取代； R 1a係氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6烷氧基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、或腈； R 1b係氫；或 R 1a及R 1b連同它們所附接之原子係3-5員環烷基、伸環烷基、環炔基、雜環烷基、芳基或雜芳基； A係O或S，R 2A及R 2B均不存在；或A係N，R 2A不存在，並且R 2B係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 3- 8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、或視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基，或R 2B及L連同它們所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基或視情況經取代之C 2-9雜芳基；或A係C，並且R 2A及R 2B中每一個獨立地係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基或視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基； 每一R 3獨立地係鹵素、氰基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6完基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、-S(O) mR 3A、-N(R 3B) 2或-OR 3B； R 3A係視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-OR 3B或-N(R 3B) 2 ；每一R 3B獨立地係氫、視情況經取代之C 1-6完基、視情況經取代之C6-10芳基C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、或視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基；或兩個R 3B基團連同它們所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； X係N，R 4不存在；或X係C，並且R 4係氫、鹵素、氰基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基或視情況經取代之C 1-9雜芳基； R 5係視情況經取代之C1 -6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-CONH 2或-Z-R 5A； Z係視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 2-9伸雜環基、視情況經取代之C 2-9伸雜芳基、視情況經取代之C 6-10伸芳基或視情況經取代之C 3-8伸環烷基； R 5A係氫、鹵素、氰基、視情況經取代之C 1-6烷基磺醯基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-6雜烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 3-8環烯基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 2-9雜環基或視情況經取代之C 1-9雜芳基； R 6係氫、鹵素、氰基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之C 3-8環烷基或-OR 6A；並且 R 6A係氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基或視情況經取代之C 3-8環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II)： 。 (II)
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III)： 。 (III)
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II-A)： 。 (II-A)
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III-A)： 。 (III-A)
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II-B)： 。 (II-B)
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III-B)： 。 (III-B)
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2A及R 2B之一係氫。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2A及R 2B之一係視情況經取代之C 1-6烷基。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2A及R 2B之一係視情況經取代之C 1-6雜烷基。
  11. 如請求項9或請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2B係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II-C)： 。 (II-C)
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III-C)： 。 (III-C)
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II-D)： 。 (II-D)
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III-D)： 。 (III-D)
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1a及R 1b獨立地係視情況經取代之C 1-6烷基、鹵基、視情況經取代之C 1-6烷氧基、視情況經取代之炔基或視情況經取代之C 3-6環烷基。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1a及R 1b獨立地係-CH 3-Cl、-OMe、-CH 2OMe、-CN、-CF 2H、-CF 3、-CHF 2、環丙基或環丁基。
  18. 如請求項15之化合物，其中R 1a及R 1b連同它們所附接之原子係環烷基、伸環烷基、環炔基、芳基、雜環基或雜芳基。
  19. 如請求項18之化合物，其中R 1a及R 1b連同它們所附接之原子係： 。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係視情況經取代之C 6-10芳基。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該視情況經取代之C 6-10芳基係視情況經取代之苯基。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係視情況經取代之C 2-9雜芳基。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係視情況經取代之C 5雜芳基。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該視情況經取代之C 5雜芳基含有一個N。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-(R 3) n係： 或 。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R 3係鹵素。
  27. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R 3係F。
  28. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R 3係Cl。
  29. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R 3係Br。
  30. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R 3係-S(O) mR 3A。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係1。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係2。
  33. 如請求項30至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3A係視情況經取代之C 1-6烷基。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3A係-CH 3。
  35. 如請求項30至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3A係視情況經取代之C 3-8環烷基。
  36. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3A係視情況經取代之環丙基。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R 3係視情況經取代之C 2-9雜芳基。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R 3係-N(R 3B) 2。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R 3係-OR 3B。
  40. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-(R 3) n係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、. 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  41. 如請求項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-(R 3) n係： 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  42. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-(R 3) n係： 或 。
  43. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-(R 3) n係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  44. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-(R 3) n係： 或 。
  45. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-(R 3) n係： 或 。
  46. 如請求項1至19及22至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-(R 3) n係： 、 或 。
  47. 如請求項1、3、5、7至11、13、15及16至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係鹵素。
  48. 如請求項47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係F。
  49. 如請求項47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係Cl。
  50. 如請求項1、3、5、7至11、13、15及16至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係氰基。
  51. 如請求項1、3、5、7至11、13、15及16至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係視情況經取代之胺基。
  52. 如請求項51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係-NH 2或-N(CH 3) 2。
  53. 如請求項1、3、5、7至11、13、15及16至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係氫。
  54. 如請求項1、3、5、7至11、13、15及16至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係-CH 3。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係視情況經取代之C 1-9雜芳基。
  56. 如請求項55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係視情況經取代之C 3-C 4雜芳基或視情況經取代之C 4雜環。
  57. 如請求項56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該視情況經取代之C 3-C 4雜芳基或視情況經取代之C 4雜環包含1至2個N原子。
  58. 如請求項57之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  59. 如請求項58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  60. 如請求項56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該視情況經取代之C 3雜芳基包含1個N原子及1個S原子或1個O原子。
  61. 如請求項60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係： 、 、 或 。
  62. 如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係-Z-R 5A。
  63. 如請求項62之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係視情況經取代之胺基，並且R 5A係 、 、 、或 。
  64. 如請求項63之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係視情況經取代之C 2-9伸雜芳基。
  65. 如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係視情況經取代之C 2-9雜環基。
  66. 如請求項65之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  67. 如請求項65之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係： 、 、 、 。
  68. 如請求項64之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A係： 。
  69. 如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係： 。
  70. 如請求項1至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係視情況經取代之C 1-6烷基。
  71. 如請求項70之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係： 、 或 。
  72. 如請求項1至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係-OR 6A。
  73. 如請求項72之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6A係-CH 3。
  74. 如請求項1至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係視情況經取代之C 3-8環烷基。
  75. 如請求項74之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係視情況經取代之環丙基。
  76. 如請求項75之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係： 。
  77. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IV)： 。 (IV)
  78. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(V)： 。 (V)
  79. 一種化合物，其選自由化合物1至365及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  80. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  81. 如請求項80之醫藥組成物，其中該組成物同位素富集氘。
  82. 一種抑制細胞中PLK4表現之方法，該方法包括使該細胞與如請求項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  83. 如請求項82之方法，其中該細胞過表現TRIM37或具有TRIM37擴增。
  84. 如請求項82或請求項83之方法，其中該細胞處於個體中。
  85. 一種治療有需要之個體之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項80或請求項81之醫藥組成物。
  86. 如請求項85之方法，其中該個體患有具有細胞過度增殖症狀之疾病或疾患，並且需要治療。
  87. 如請求項86之方法，其中該疾病係癌症。
  88. 如請求項87之方法，其中該癌症係過表現TRIM37之癌症或具有TRIM37擴增之癌症。
  89. 一種治療個體之癌症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項80或請求項81之醫藥組成物，其中該癌症先前已被鑑定為過表現TRIM37之癌症或具有TRIM37擴增之癌症。
  90. 一種治療個體之癌症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至79中任一項之化合物，或如請求項80或請求項81之醫藥組成物，其中該癌症為過表現TRIM37之癌症或具有TRIM37擴增之癌症。
  91. 如請求項87至90中任一項之方法，其中該癌症係子宮癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、食道癌、肺癌或子宮內膜癌。
  92. 一種在過表現TRIM37之癌細胞或具有TRIM37擴增之癌症中誘導細胞死亡之方法，該方法包括使該細胞與有效量之PLK4抑制劑接觸。
  93. 如請求項92之方法，其中該PLK4抑制劑係如請求項1至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  94. 如請求項92或請求項93之方法，其中該細胞處於個體中。
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