CN104024226B - 新型的烟酰胺衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供具有优异的Syk抑制活性的化合物及医药组合物。根据本发明，可提供下述通式(I)所示的烟酰胺衍生物或其盐。上述式(I)中，R1表示下述式(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的取代基，R2为可具有至少1个取代基的吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并异噁唑基、嘧啶基或喹啉基。(上述式(II-1)、(III-1)、(IV-1)中，R3、R4、R5、n、X1如说明书中所定义)。

Description

新型的烟酰胺衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及具有Syk抑制作用的烟酰胺衍生物或其盐。
背景技术
非受体型细胞内酪氨酸蛋白激酶即SpleenTyrosineKinase(Syk)在B细胞的活化、介由Fc受体的细胞内信号传递体系中发挥不可或缺的作用。例如，Syk在肥胖细胞、嗜碱性粒细胞等中，参与免疫球蛋白E受体即FcsRI信号，调节来自这些细胞的组胺、白细胞三烯等炎性介质、细胞因子的产生，另一方面，在单核白血球、树状细胞等中，担负着将由Fcγ受体刺激产生的活化信号向细胞内传递的作用(非专利文献1及2)。此外，报道了Syk还参与整联蛋白、由IL-13或IL-15等产生的细胞因子·信号传递(非专利文献3及4)。
在B细胞中，通过介由在细胞膜上出现的BCR(B细胞抗原受体)向细胞内传递信号，从而引起细胞的活化及分化，与抗体产生有关。报道了Syk对于其活化及分化过程来说是必须的(非专利文献5)。
可期待通过抑制Syk来抑制各种细胞应答(非专利文献5及6)。
例如，在速发型的过敏反应即I型过敏中，通过免疫球蛋白E(IgE)与高亲和性IgE受体即FcεRI结合，并在其上结合变应原，从而将FcεRI活化，促进炎性介质的释放，由此体现出过敏症状。就抑制Syk的活性而言，可期待通过抑制FcεRI的活化，从而对于I型过敏的代表性疾病即支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎等治疗是有用的。
此外认为，就抑制Syk的活性而言，通过抑制免疫B细胞的活化·成熟化及抗体产生，从而还能控制I型过敏以外的免疫反应。因此，可期待对于自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等)、自身免疫溶血性贫血、肾病变综合症、接触性皮炎等是有效的。此外，由于认为抑制Syk的活性还一并抑制巨噬细胞的活化，所以可期待对于特发性血小板减少性紫癜也是有效的。
进而，Syk的活性抑制不仅对于免疫·炎性疾病有效的，可期待通过以B细胞为首的淋巴细胞的活化、增殖的抑制，对于各种淋巴瘤、淋巴细胞性白血病的增殖性疾病的治疗也是有效的。此外，可期待通过控制骨髓细胞的增殖及分化，对于急性骨髓性白血病等也是有效的。
另一方面，已知Syk还参与介由细胞粘附分子即整联蛋白的信号。Syk由于在血小板中出现，参与其活化，所以可期待其抑制剂作为伴随血小板的活化的疾病的治疗药也是有效的。
报道了许多具有Syk抑制活性的化合物(专利文献1～4)，在以类风湿性关节炎及特发性血小板减少性紫癜为对象的临床试验中，报道了有效的化合物(非专利文献7)、具有Syk和/或JAK抑制活性的化合物(专利文献5～8)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第00/75113号小册子
专利文献2：日本特开2008-013499号公报
专利文献3：国际公开第07/120980号小册子
专利文献4：国际公开第07/124221号小册子
专利文献5：际公开第09/026107号小册子
专利文献6：国际公开第09/131687号小册子
专利文献7：国际公开第09/136995号小册子
专利文献8：国际公开第09/145856号小册子
非专利文献
非专利文献1：TheJournalofBiologicalChemistry、第266卷、第15790～15796页、1991年
非专利文献2：InternationalJournalofHematology、第75卷、第4号、第357～362页、2002年
非专利文献3：TheJournalofBiologicalChemistry、第270卷、第16189～16197页、1995年
非专利文献4：TheJournalofImmunology、第167卷、第11号、6292～6302、2001年
非专利文献5：ExpertOpiniononInvestigationalDrugs、第13卷、第7号、第743～762页、2004年
非专利文献6：ExpertOpiniononTherapeuticTargets、第9卷、第5号、第901～921页、2005年
非专利文献7：IDrugs、第12卷、第3号、第174～185页、2009年
发明内容
发明所要解决的问题
迄今为止报道了各种Syk抑制剂，但没有上市的。希望具有优异的Syk抑制活性的化合物及医药组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等对所述课题进行了深入研究，结果发现，具有特定的结构的烟酰胺衍生物或其盐具有优异的Syk抑制活性，从而完成本发明。
即，本发明的烟酰胺衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于，由下述通式(I)表示。
[化学式1]
上述式(I)中，
R1表示下述式(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的取代基，
[化学式2]
(上述式(II-1)、(III-1)、(IV-1)中，
R3为氢原子或可具有至少1个取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基，
R4为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，
R5为羟基、卤素原子或可具有至少1个取代基的C1-6烷基或C1-6烷氧基，
n为0～2的整数，
n为2时，R5可以相同或不同，此外，2个R5也可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-8环烷环，
X1为氧原子或-N(R6)-(其中，R6为氢原子或酰基)，
*表示键合位置)，
R2为可具有至少1个取代基的吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并异噁唑基、嘧啶基或喹啉基。
本发明还提供含有上述烟酰胺衍生物或其盐的医药组合物、特别是含有上述烟酰胺衍生物或其盐的用于Syk参与的疾病的治疗的医药组合物、及含有上述烟酰胺衍生物或其盐的用于选自由类风湿性关节炎及特发性血小板减少性紫癜组成的组中的疾病的治疗的医药组合物。
从本发明的其它的观点出发，提供用于制造上述医药组合物的上述烟酰胺衍生物或其盐的用途；提供Syk参与的疾病的治疗方法，其是包括将上述烟酰胺衍生物或其盐的治疗有效量对包括人在内的哺乳类动物给药的工序的方法；提供选自由类风湿性关节炎及特发性血小板减少性紫癜组成的组中的疾病的治疗方法，其是包括将上述烟酰胺衍生物或其盐的治疗有效量对包括人在内的哺乳类动物给药的工序的方法。
发明效果
本发明的烟酰胺衍生物或其盐具有优异的Syk抑制活性，作为用于Syk参与的疾病的治疗的医药组合物是有用的。
具体实施方式
以下，对本发明的化合物进行详述。
另外，本说明书中，只要没有特别说明，各用语如下定义。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-3烷基是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
C1-4烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
C1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基及己基等直链状或支链状的C1-6烷基。
C2-4烷基是指乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
C4-6烷基是指丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基及己基等直链状或支链状的C4-6烷基。
C3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基及环己基等C3-8环烷基。
芳C1-6烷基是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳C1-6烷基。
C1-3烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状或支链状的C1-6烷氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基。
C1-3烷硫基是指甲硫基、乙硫基及丙硫基等C1-3烷硫基。
C1-6烷硫基是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基及戊硫基等C1-6烷硫基。
C1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C1-6烷基磺酰基。
芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基。
C1-6烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基及乙基磺酰氧基等C1-6烷基磺酰氧基。
芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
C2-12链烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及特戊酰基等直链状或支链状的C2-12链烷酰基。
芳酰基是指苯甲酰基或萘酰基。
酰基是指甲酰基、C2-12链烷酰基或芳酰基。
C1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1，1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C1-6烷氧基羰基。
芳C1-6烷氧基羰基是指苄氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳C1-6烷氧基羰基。
芳氧基羰基是指苯氧基羰基或萘氧基羰基。
C1-6烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基及己基氨基等直链状或支链状的C1-6烷基氨基。
二C1-6烷基氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二C1-6烷基氨基。
(二)C1-6烷基氨基是指C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基。
甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基。
C3-8环烷环是指环丙烷、环丁烷、环戊烷及环己烷环等C3-8环烷环。
作为氨基保护基，包括可作为通常的氨基的保护基使用的所有基团，例如可列举出W.Greene等、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696～926页、2007年、JohnWiley&Sons，INC.中记载的基团。具体而言，可列举出芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。
作为羟基保护基，包括可作为通常的羟基的保护基使用的所有基团，例如可列举出W.Greene等、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第16～299页、2007年、JohnWiley&Sons，INC.中记载的基团。具体而言，例如可列举出C1-6烷基、芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
作为羧基保护基，包括可作为通常的羧基的保护基使用的所有基团，例如可列举出W.Greene等、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第533～643页、2007年、JohnWiley&Sons，INC.中记载的基团。具体而言，可列举出C1-6烷基、芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳C1-6烷氧基C1-6烷基或甲硅烷基。
作为脱离基，可列举出卤素原子、C1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
作为醇类，可列举出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。
作为脂肪族烃类，可列举出戊烷、己烷或环己烷。
作为卤代烃类，可列举出二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
作为芳香族烃类，可列举出苯、甲苯或二甲苯。
作为二醇类，可列举出乙二醇、丙二醇或二乙二醇。
作为醚类，可列举出二乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。
作为酮类，可列举出丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。
作为酯类，可列举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
作为酰胺类，可列举出N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
作为腈类，可列举出乙腈及丙腈。
作为亚砜类，可列举出二甲基亚砜。
作为通式(1)的化合物的盐，可列举出通常所知的氨基等碱性基团或羟基或羧基等酸性基团中的盐。
作为碱性基团中的盐，例如可列举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天门冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基团中的盐，例如可列举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；及与三甲胺、三乙胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-麻黄胺及N，N′-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
上述盐中，作为优选的盐，可列举出药理学上允许的盐。
本发明的烟酰胺衍生物的特征在于，由下述通式(I)表示。
[化学式3]
R1为下述式(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的取代基，
[化学式4]
(式中，R3、R4、R5、n及X1为与上述相同的定义)，优选为下述式(II-2)、(III-2)或(IV-2)所示的取代基，
[化学式5]
(式中，R3、R4、R5、n及X1为与上述相同的定义)，更优选为式(II-2)或式(III-2)所示的取代基，
[化学式6]
(式中，R3、R4、R5及n为与上述相同的定义)。
R3为氢原子或可具有至少1个取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基，优选为可具有至少1个取代基的C1-6烷基或C3-8环烷基。
R3为可具有至少1个取代基的C1-6烷基或C3-8环烷基时，可进一步降低化合物的毒性。
R3优选可具有至少1个取代基的苯基、吡啶基或噻吩基。R3为可具有至少1个取代基的苯基、吡啶基或噻吩基时，化合物的药理活性提高。
R3的C1-6烷基优选为C1-4烷基，可适宜列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基及异丁基。
R3的C3-8环烷基优选为环丙基或环丁基，更优选为环丙基。
作为R3的C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基及噻吩基的取代基，优选为取代基组α1-1，更优选为取代基组α1-2。具有这些取代基的化合物的毒性可进一步降低。
取代基组α1-1为卤素原子及可具有至少1个卤素原子的C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基及吡唑基。
取代基组α1-2为卤素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
取代基组α1-1及取代基组α1-2的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组α1-1及取代基组α1-2的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
取代基组α1-1的C3-8环烷基优选为环丙基或环丁基，更优选为环丙基。
取代基组α1-1及取代基组α1-2的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
取代基组α1-1的C1-6烷硫基优选为C1-3烷硫基，更优选为甲硫基或乙硫基，进一步优选为甲硫基。
R3为C1-6烷基时，优选未取代或卤素原子或C1-6烷氧基取代，更优选未取代或C1-6烷氧基取代。
R3为C3-8环烷基时，优选未取代或卤素原子或C1-6烷基取代。
R3为噻吩基时，优选未取代或C1-6烷基取代。
R4为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，优选为氢原子或C1-3烷基，更优选为氢原子、甲基或乙基，进一步优选为氢原子或甲基。
R3为C4-6烷基时，R4优选为氢原子。作为R3的C4-6烷基，可适宜列举出异丁基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
R3为C1-3烷基或噻吩基时，R4优选为甲基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
R5为羟基、卤素原子或可具有至少1个取代基的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
n为0～2的整数。n为2时，R5可以相同或不同，此外，2个R5、也可以与它们所结合的碳原子一起形成C3-8环烷环。C3-8环烷环优选为环丙烷或环丁烷环，更优选为环丙烷环。
其中，R5优选为羟基、卤素原子或可具有至少1个苯基的C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选为羟基或卤素原子。
n为0～2的整数，优选为0或1，更优选为0。
X1为氧原子或-N(R6)-(式中，R6为与上述相同的定义)，优选为氧原子。X1为氧原子时，化合物的药理活性提高。
R6为氢原子或酰基，优选为氢原子或乙酰基，更优选为乙酰基。
R2为可具有至少1个取代基的吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并异噁唑基、嘧啶基或喹啉基，优选为可具有至少1个取代基的吡啶基或苯基，更优选为吡啶基。R2为可具有至少1个取代基的吡啶基或苯基时，可进一步降低化合物的毒性。
此外，对于特发性血小板减少性紫癜(以下，也称为“ITP”)，优选为可具有至少1个取代基的吡啶基、苯基、吲唑基或吡唑并吡啶基，更优选为可具有至少1个取代基的吲唑基或吡唑并吡啶基。
作为吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并异噁唑基、嘧啶基或喹啉基上键合的取代基，优选为选自取代基组α2-1中的取代基。
取代基组α2-1为卤素原子及可具有至少1个选自取代基组β2-1中的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷基氨基、酰基、吡唑基、三唑基、吗啉基及吡咯烷基。
取代基组α2-1的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组α2-1的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
取代基组α2-1的C3-8环烷基优选为环丙基或环丁基，更优选为环丙基。
取代基组α2-1的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
取代基组α2-1的(二)C1-6烷基氨基是指单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基，优选为二C1-6烷基氨基。其中，氮原子上键合的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
取代基组α2-1的酰基优选为乙酰基。
取代基组β2-1为卤素原子及氧基、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
取代基组β2-1的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组β2-1的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
取代基组β2-1的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
R2为可具有至少1个取代基的吡啶基时，作为吡啶基上键合的取代基，优选为选自上述取代基组α2-1中的取代基，更优选为选自取代基组α3-1中的取代基，进一步优选为选自取代基组α3-2中的取代基。
取代基组α3-1为卤素原子及可具有至少1个选自下述取代基组β3-1中的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷基氨基、酰基、吡唑基、三唑基、吗啉基及吡咯烷基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组α2-1中记载的范围相同。
取代基组β3-1为卤素原子及C1-6烷基及C1-6烷氧基，取代基的适宜的范围与所述取代基组β2-1中记载的范围相同。
取代基组α3-2为卤素原子及可具有至少1个选自下述取代基组β3-2中的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷基氨基、吡唑基、三唑基及吗啉基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组α2-1中记载的范围相同。
取代基组β3-2为卤素原子及C1-6烷基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组β2-1中记载的范围相同。
R2为可具有至少1个取代基的吡啶基时，吡啶基优选为下述式(V-1)或(V-2)所示的取代基，
[化学式7]
(式中，R7、R8、R9及R10可以相同或不同，为氢原子或选自所述取代基组α3-2中的取代基)，更优选为式(V-1)所示的取代基。
R7为氢原子或选自取代基组α3-2中的取代基，优选为氢原子或选自取代基组α3-3中的取代基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
取代基组α3-3为卤素原子及C1-6烷基及可具有至少1个C1-6烷基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、吡唑基及三唑基。
取代基组α3-3的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组α3-3的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
取代基组α3-3的C3-8环烷基优选环丙基或环丁基，更优选为环丙基。
取代基组α3-3的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
R8为氢原子或选自取代基组α3-2中的取代基，优选为氢原子或选自取代基组α3-4中的取代基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
取代基组α3-4为可具有至少1个卤素原子的C1-6烷基、C1-6烷氧基及吗啉基。
取代基组α3-4的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组α3-4的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
取代基组α3-4的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
另外，R7为吡唑基或三唑基时，优选R8为氢原子或甲基。
R9及R10可以相同或不同，为氢原子或选自取代基组α3-2中的取代基，优选为氢原子或选自取代基组α3-5中的取代基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
取代基组α3-5为可具有至少1个卤素原子的C1-6烷基及C1-6烷氧基。
取代基组α3-5的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组α3-5的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
取代基组α3-5的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
R2为可具有至少1个取代基的吲唑基时，作为吲唑基上键合的取代基，优选为选自取代基组α2-1中的取代基，更优选为选自取代基组α4-1中的取代基，进一步优选为选自取代基组α4-2中的取代基。
取代基组α4-1为卤素原子及可具有至少1个选自取代基组β4-1中的取代基的C1-6烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷基氨基及吡咯烷基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组α2-1中记载的范围相同。
取代基组β4-1为卤素原子及氧基及C1-6烷氧基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组β2-1中记载的范围相同。
取代基组α4-2为卤素原子及可具有至少1个选自取代基组β4-2中的取代基的C1-6烷基、C1-6烷氧基及(二)C1-6烷基氨基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组α2-1中记载的范围相同。
取代基组β4-2为卤素原子及C1-6烷氧基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组β2-1中记载的范围相同。
R2为可具有至少1个取代基的吲唑基时，吲唑基优选为下述式(VI-1)或(VI-2)所示的取代基，
[化学式8]
(式中，R11、R12、R13、R14、R15及R16可以相同或不同，为氢原子或选自取代基组α4-2中的取代基)。
R11及R14为氢原子或选自取代基组α4-2中的取代基，优选为氢原子或选自取代基组α4-3中的取代基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
取代基组α4-3为可具有至少1个卤素原子的C1-6烷基、C1-6烷氧基及(二)C1-6烷基氨基。
取代基组α4-3的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组α4-3的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
取代基组α4-3的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
取代基组α4-3的(二)C1-6烷基氨基是指单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基，优选为二C1-6烷基氨基。其中，氮原子上键合的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
R12及R15为氢原子或选自取代基组α4-2中的取代基，优选为氢原子或选自取代基组α4-4中的取代基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
取代基组α4-4为可具有至少1个选自取代基组β4-4中的取代基的C1-6烷基。
取代基组α4-4的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
取代基组β4-4为卤素原子及C1-6烷氧基。
取代基组β4-4的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组β4-4的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
R13及R16优选为氢原子或卤素原子，卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
R2为可具有至少1个取代基的苯基时，作为苯基上键合的取代基，优选为选自取代基组α2-1中的取代基，更优选为选自取代基组α5-1中的取代基，进一步优选为选自取代基组α5-2中的取代基。
取代基组α5-1为卤素原子及可具有至少1个卤素原子的C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰基及三唑基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组α2-1中记载的范围相同。
取代基组α5-2为卤素原子、C1-6烷氧基及可具有至少1个卤素原子的C1-6烷基及三唑基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组α2-1中记载的范围相同。
R2为可具有至少1个取代基的苯基时，苯基优选为下述式(VII-1)所示的取代基，
[化学式9]
(式中，R17、R18及R19可以相同或不同，为氢原子或选自取代基组α5-2中的取代基)。
R17及R18为氢原子或选自取代基组α5-2中的取代基，优选为氢原子或取代基组α5-3中的选自取代基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
取代基组α5-3为卤素原子、C1-6烷氧基、三唑基及可具有至少1个卤素原子的C1-6烷基。
取代基组α5-3的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组α5-3的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
取代基组α5-3的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
R19为氢原子或选自取代基组α5-2中的取代基，优选为氢原子或选自取代基组α5-4中的取代基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
取代基组α5-4为卤素原子、C1-6烷氧基及可具有至少1个卤素原子的C1-6烷基。
取代基组α5-4的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组α5-4的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
取代基组α5-4的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
R2为可具有至少1个取代基的吡唑并吡啶基时，作为吡唑并吡啶基上键合的取代基，优选为选自取代基组α2-1中的取代基，更优选为选自取代基组α6-1中的取代基。
取代基组α6-1为卤素原子及可具有至少1个选自取代基组β6-1中的取代基的C1-6烷基、C1-6烷氧基及(二)C1-6烷基氨基，各取代基的适宜的范围与所述取代基组α2-1中记载的范围相同。
取代基组β6-1为卤素原子及C1-6烷氧基，取代基的适宜的范围与所述取代基组β2-1中记载的范围相同。
R2为可具有至少1个取代基的吡唑并吡啶基时，吡唑并吡啶基优选为下述式(VIII-1)或(VIII-2)所示的取代基，
[化学式10]
(式中，R20、R21、R22及R23可以相同或不同，为氢原子或选自取代基组α6-1中的取代基)。
R20为氢原子或选自取代基组α6-1中的取代基，具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
R21及R23为氢原子或选自取代基组α6-1中的取代基，优选为氢原子或选自取代基组α6-2中的取代基。具有这些取代基的化合物可进一步降低毒性。
取代基组α6-2为卤素原子及可具有至少1个选自C1-6烷氧基中的取代基的C1-6烷基。
取代基组α6-2的卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
取代基组α6-2的C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
取代基组α6-2的C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
R22为氢原子或选自取代基组α6-1中的取代基，优选为氢原子、卤素原子或C1-6烷基。其中，卤素原子优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。此外，C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
R2为可具有至少1个取代基的苯并异噁唑基时，作为苯并异噁唑基上键合的取代基，优选为选自取代基组α2-1中的取代基，更优选为C1-6烷氧基。其中，C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
R2为可具有至少1个取代基的嘧啶基时，作为嘧啶基上键合的取代基，优选为选自取代基组α2-1中的取代基，更优选为C1-6烷基、C1-6烷氧基、吡唑基、三唑基及吗啉基。其中，C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
R2为可具有至少1个取代基的喹啉基时，作为喹啉基上键合的取代基，优选为选自上述取代基组α2-1中的取代基。
本发明的烟酰胺衍生物优选为下述式(I-1)所示的物质，更优选为下述式(I-2)所示的物质。
[化学式11]
(式中，R2、R3及R4为与上述相同的取代基，适宜的范围也相同)
本发明的烟酰胺衍生物优选为下述式(I-3)所示的物质，更优选为下述式(I-4)所示的物质。
[化学式12]
(式中，R2为与上述相同的取代基，适宜的范围也相同)
本发明的烟酰胺衍生物优选为下述式(I-5)所示的物质，更优选为下述式(I-6)所示的物质。
[化学式13]
(式中，R2为与上述相同的取代基，适宜的范围也相同)
本发明的通式(1)的化合物中，作为优选的化合物，可列举出以下的化合物：
实施例2-1：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-10：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)烟酰胺
实施例2-123：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-125：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-126：6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-130：(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-131：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-133：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-137：(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-138：6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-139：6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-142：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺
实施例2-148：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-149：6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-159：6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-17：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((5，6-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-173：6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-18：6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((5，6-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-182：6-(((2S，3S)-3-氨基-1-乙氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-184：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-186：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-187：6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-188：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-196：6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-20：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-207：6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((6-乙氧基-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-208：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-209：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-210：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-211：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-213：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-214：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺
实施例2-218：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺
实施例2-23：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-230：6-(((1S，2R)-1-氨基-1-环丙基丙烷-2-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-235：6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-氟-2-吗啉代吡啶-4-基)氨基)烟酰胺
实施例2-249：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-253：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-265：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-266：6-(((3R，4S)-4-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-267：6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-27：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基苯基)氨基)烟酰胺
实施例2-270：6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺
实施例2-273：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺
实施例2-28：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-29：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-31：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺
实施例2-316：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-317：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-319：6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-320：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-322：6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-326：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-328：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-329：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-330：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-332：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-362：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丁基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-37：6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)烟酰胺
实施例2-375：6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺
实施例2-376：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺
实施例2-377：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺
实施例2-378：6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺
实施例2-38：6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)烟酰胺
实施例2-381：6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(吡啶-2-基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-39：6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)烟酰胺
实施例2-4：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-40：6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-404：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-(喹啉-5-基氨基)烟酰胺
实施例2-41：6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-2-((5-环丙基吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-410：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-413：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-414：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)丙基)氨基)-2-((2，6-二甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-416：6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(噻吩-2-基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-42：6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)烟酰胺
实施例2-434：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-(间甲苯基氨基)烟酰胺
实施例2-437：2-((3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-438：2-((3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-439：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-氯苯基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-44：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-(间甲苯基氨基)烟酰胺
实施例2-442：2-((3-乙酰基苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-454：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-46：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基苯基)氨基)烟酰胺
实施例2-47：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-472：6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺
实施例2-475：2-((3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)氨基)-6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-476：2-((3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)氨基)-6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-478：2-((3-乙酰基苯基)氨基)-6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-479：2-((3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-48：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-480：2-((3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-481：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3，4-二甲基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-482：2-((3-乙酰基苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-5：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)烟酰胺
实施例2-508：6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(噻吩-2-基)丙基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)烟酰胺
实施例2-518：2-((5-乙酰基-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-521：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺
实施例2-57：6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基苯并[d]异噁唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-7：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)烟酰胺
实施例2-71：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-74：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
实施例2-78：(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-8：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-(喹啉-6-基氨基)烟酰胺
实施例2-80：6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺
实施例2-9：6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺
本发明的通式(1)的化合物中，优选为syk抑制活性的IC50为50nM以下、且TNFα产生检测的IC50为130nM以下的化合物。更具体而言，可列举出在表示通过以下的试验例1的“Syk酶检测”中记载的试验方法试验的结果的表5中，Syk抑制活性的IC50为50nM以下(即，评价基准为A及B)，且在表示通过以下的试验例3的“TNFα产生检测”中记载的试验方法试验的结果的表6中，IC50为130nM以下(即，评价基准为A及B)的化合物。
作为本发明的Syk参与的疾病，可列举出支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫溶血性贫血、肾病变综合症、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、淋巴细胞性白血病或急性骨髓性白血病，优选为类风湿性关节炎或特发性血小板减少性紫癜，更优选为特发性血小板减少性紫癜。
接着，对本发明化合物的制造法进行说明。
本发明化合物通过组合自身公知的方法来制造，例如可以按照下面所示的制造法来制造。
[制造法1]
[化学式14]
“式中，Re为氨基保护基，Ra1及Ra2可以相同或不同，为与所述R3相同的定义，Rb1及Rb2可以相同或不同，为与所述R4相同的定义，R2为与上述相同的定义”
(A1-1)
通式[2]的化合物可以通过在碱的存在下、在过氧化氢的存在下将通式[1]的化合物水解来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类及水等，它们也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出醇类及水。
作为在该反应中使用的碱，例如可列举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾及叔丁醇钠等金属醇盐类；氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠及氢化钾等无机碱及三乙胺、二异丙基乙胺及吡啶等有机碱。
碱的使用量相对于通式[1]的化合物使用1倍摩尔以上即可，优选为1～10倍摩尔。
过氧化氢的使用量相对于通式[1]的化合物使用1倍摩尔以上即可，优选为1～10倍摩尔。
该反应只要在0℃到溶剂的沸点以下、优选在10～40℃下实施1分钟～24小时即可。
(A1-2)
通式[3]的化合物可以通过在酸的存在下将通式[2]的化合物脱保护来制造。该反应可以通过例如W.Greene等、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696～926页、2007年、JohnWiley&Sons，INC.中记载的方法等来进行。
作为在该反应中使用的酸，例如可列举出盐酸、硫酸、磷酸、氯化氢及溴化氢等无机酸；乙酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸；及甲磺酸及对甲苯磺酸等有机磺酸等。
酸的使用量相对于通式[2]的化合物使用1倍摩尔以上即可，优选为1～5倍摩尔。此外，也可以使用酸作为溶剂。
该反应也可以根据需要在溶剂的共存下实施。作为使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，它们也可以混合使用。
该反应只要在0℃到溶剂的沸点以下、优选在10～40℃下实施1分钟～24小时即可。
[制造法2]
[化学式15]
“式中，La及Lb可以相同或不同，为脱离基，Re、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2及R2为与所述相同的定义。”
(A2-1)
通式[6]的化合物可以通过在碱的存在下使通式[4]的化合物与通式[5]的化合物反应来制造。
通式[4]的化合物例如可以通过后述的制造法3来制造。
作为通式[4]的化合物，例如已知有((1R，2S)-1-氨基-1-环丁基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯等。
作为通式[5]的化合物，例如已知有2，6-二氯-5-氟烟腈等。
作为在该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，它们也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出酰胺类及醚类。
作为在该反应中使用的碱，例如可列举出碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及磷酸三钾等无机碱及吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱。
碱的使用量相对于通式[4]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
通式[5]的化合物的使用量相对于通式[4]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～2倍摩尔即可。
该反应只要在0℃到溶剂的沸点以下、优选在10～40℃下实施1分钟～24小时即可。
(A2-2)
通式[1]的化合物可以通过在碱的存在下或不存在下、在钯催化剂的存在下、在配体的存在下或不存在下使通式[6]的化合物与通式[7]的化合物反应来制造。
作为通式[7]的化合物，例如已知有5-氟-6-吗啉代吡啶-3-胺等。
作为在该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，它们也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出醚类。
作为在该反应中根据期望使用的碱，例如可列举出碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及磷酸三钾等无机碱及吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱。
碱的使用量相对于通式[6]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
作为在该反应中使用的钯催化剂，例如可列举出钯-碳及钯黑等金属钯；氯化钯等无机钯盐；乙酸钯等有机钯盐；四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)及三(二苄叉丙酮)二钯(0)等有机钯络合物及聚合物负载双(乙酸酯)三苯基膦钯(II)及聚合物负载二(乙酸酯)二环己基苯基膦钯(II)等聚合物固定化有机钯络合物等，它们也可以组合使用。
钯催化剂的使用量相对于通式[6]的化合物为0.00001～1倍摩尔、优选为0.001～0.1倍摩尔即可。
作为在该反应中根据期望使用的配体，可列举出三甲基膦及三叔丁基膦等三烷基膦类；三环己基膦等三环烷基膦类；三苯基膦及三甲苯基膦等三芳基膦类；亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯及亚磷酸三丁基酯等亚磷酸三烷基酯类；亚磷酸三环己基酯等亚磷酸三环烷基酯类；亚磷酸三苯基酯等亚磷酸三芳基酯类；1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑鎓等咪唑鎓盐；乙酰丙酮及八氟乙酰丙酮等二酮类；三甲胺、三乙胺、三丙胺及三异丙基胺等胺类；4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基咕吨、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁、2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯、2-(二叔丁基膦)-2’，4’，6’-三异丙基联苯及2-(二叔丁基膦)联苯等，它们也可以组合使用。
配体的使用量相对于通式[6]的化合物为0.00001～1倍摩尔、优选为0.001～0.5倍摩尔即可。
通式[7]的化合物的使用量相对于通式[6]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～2倍摩尔即可。
该反应优选在不活泼气体(例如氮气、氩气)气氛下、在40～170℃下实施1分钟～96小时即可。
[制造法3]
[化学式16]
“式中，Le为脱离基，Re、Ra1、Ra2、Rb1及Rb2为与上述相同的定义”
(A3-1)
通式[9]的化合物可以通过在碱的存在下使通式[8]的化合物与磺酰氯类反应来制造。
作为通式[8]的化合物，例如已知有((2S)-1-环丙基-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯等。
作为在该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、腈类、亚砜类及芳香族烃类等，它们也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出醚类。
作为在该反应中使用的磺酰氯类，例如可列举出甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯及萘磺酰氯等。
作为优选的磺酰氯类，可列举出甲基磺酰氯及对甲苯磺酰氯，更优选为甲基磺酰氯。
磺酰氯类的使用量相对于通式[8]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～3倍摩尔。
作为在该反应中使用的碱，例如可列举出碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及磷酸三钾等无机碱及吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱。
碱的使用量相对于通式[8]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～3倍摩尔。
该反应只要在-78℃到溶剂的沸点以下、优选在0～80℃下实施1分钟～24小时即可。
(A3-2)
通式[10]的化合物可以通过使通式[9]的化合物与邻苯二甲酰亚胺类反应来制造。
通式[9]的化合物为非对映体的混合物时，也可以通过将通式[10]的化合物离析的工序来分离非对映体的混合物。
作为在该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，它们也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出酰胺类。
作为在该反应中使用的邻苯二甲酰亚胺类，例如可列举出邻苯二甲酰亚胺钠及邻苯二甲酰亚胺钾等，优选邻苯二甲酰亚胺钾。
邻苯二甲酰亚胺类也可以在反应体系内制备。
邻苯二甲酰亚胺类的使用量相对于通式[9]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～3倍摩尔。
该反应只要在0℃到溶剂的沸点以下、优选在0～100℃下实施1分钟～24小时即可。
(A3-3)
通式[4]的化合物可以通过将通式[10]的化合物脱保护来制造。该反应可以通过例如W.Greene等、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696～926页、2007年、JohnWiley&Sons，INC.中记载的方法等来进行。
该反应中，优选使用肼进行脱保护。
[制造法4]
[化学式17]
“式中，Ra为可具有至少1个取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基，Re、Rb1、Rb2及Le为与上述相同的定义”
(A4-1)
通式[12]的化合物可以通过将通式[11]的化合物的羧基活化后，在碱性条件下与胺类反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，它们也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出卤代烃类及醚类。
作为在该反应中使用的羧基的活化剂，可列举出N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺及N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺等碳化二亚胺类、叠氮磷酸二苯酯等磷酸叠氮类、BOP试剂等磷鎓类、1，1’-羰基二咪唑等羰基二咪唑类及亚硫酰氯等酰卤化物等。
作为在该反应中使用的碱，例如可列举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾及叔丁醇钠等金属醇盐类；氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠及氢化钾等无机碱及三乙胺、二异丙基乙胺及吡啶等有机碱。
作为优选的碱，可列举出有机碱。
作为在该反应中使用的胺类，可列举出甲氧基甲基胺等。
胺类的使用量相对于通式[11]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～3倍摩尔。
羧基的活化剂的使用量相对于通式[11]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～3倍摩尔。
碱的使用量相对于通式[11]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～3倍摩尔。
该反应只要在0℃到溶剂的沸点以下、优选在0～100℃下实施1分钟～24小时即可。
(A4-2)
通式[13]的化合物可以通过使通式[12]的化合物与格氏试剂反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、芳香族烃类及水等，它们也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出醚类。
格氏试剂的使用量相对于通式[12]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～5倍摩尔。
该反应只要在0℃到溶剂的沸点以下、优选在0～100℃下实施1分钟～24小时即可。
(A4-3)
通式[14]的化合物可以通过在具有路易斯酸作用和脱水作用的添加剂的存在下使通式[13]的化合物与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺反应，然后将生成的亚胺类还原来制造。
也可以使用(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺来代替(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺。
作为一连串的反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类等，它们也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出卤代烃类、芳香族烃类及醚类。
作为在该反应中使用的具有路易斯酸作用和脱水作用的添加剂，可列举出乙酸、柠檬酸及甲酸等羧酸类及原钛酸四乙酯等金属醇盐类。
作为优选的添加剂，可列举出乙酸及原钛酸四乙酯。
酸的使用量相对于通式[13]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～10倍摩尔。
(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的使用量相对于通式[13]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～10倍摩尔。
亚胺类的生成反应只要在0℃到溶剂的沸点以下、优选在0～100℃下实施1分钟～24小时即可。
作为在亚胺类的还原反应中使用的还原剂，可列举出氰基硼氢化钠及硼氢化钠等氢化硼类。
氢化硼类的使用量相对于通式[13]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～10倍摩尔。
亚胺类的还原反应只要在-50℃到溶剂的沸点以下、优选在-50～100℃下实施1分钟～24小时即可。
(A4-4)
通式[4]-1的化合物可以通过在酸性条件下进行通式[14]的化合物的脱亚磺酰化来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂则没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，它们也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出醇类及醚类。
作为在该反应中使用的酸，例如可列举出氯化氢、溴化氢及硫酸等无机酸类、甲磺酸及对甲苯磺酸等磺酸类及乙酸、柠檬酸及甲酸等羧酸类。
作为优选的酸，可列举出卤化氢及硫酸等无机酸类。
无机酸类的使用量相对于通式[14]的化合物为1倍摩尔以上，优选为1～5倍摩尔。
该反应只要在-50℃到溶剂的沸点以下、优选在0～100℃下实施1分钟～24小时即可。
[制造法5]
[化学式18]
“式中，Re1及Re2可以相同或不同，为氨基保护基，Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、La及Lb为与上述相同的定义”
(A5-1)
通式[16]的化合物可以通过将通式[15]的化合物脱保护来制造。
(A5-2)
通式[17]的化合物可以通过按照制造法2使通式[16]的化合物与通式[5]反应来制造。
(A5-3)
通式[6]-1的化合物可以通过将通式[17]的化合物使用肼等脱保护后，将氨基保护来制造。
通过上述制造法得到的化合物例如可以通过赋予缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解等自身公知的反应，或将这些反应适当组合，衍生为其它的化合物。
通过上述制造法得到的化合物及它们的中间体中，存在氨基、羟基和/或羧基时，可以将它们的保护基适当替换来进行反应。此外，当具有2个以上保护基时，可以通过赋予自身公知的反应，选择性地进行脱保护。
在上述制造法中使用的化合物中，可采取盐的形态的化合物也可以制成盐使用。作为这些盐，例如可列举出与前述的作为本发明的化合物的通式(I)所示的化合物的盐相同的盐。
在上述制造法中使用的化合物中，存在异构体(例如光学异构体、几何异构体及互变异构体等)时，也可以使用这些异构体。此外，存在溶剂合物、水合物及各种形状的结晶时，也可以使用这些溶剂合物、水合物及各种形状的结晶。
将本发明的通式[1]的化合物作为医药时，也可以适当混合通常用于制剂化的赋型剂、载体及稀释剂等制剂辅助剂。它们可以按照常规方法以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆制剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂或注射剂等形态经口或非经口给药。此外给药方法、给药量及给药次数可以根据患者的年龄、体重及症状适当选择。通常，对于成人，只要通过经口或非经口(例如注射、点滴及对直肠部位的给药等)给药，1天将0.01～1000mg/kg分成1次到数次进行给药即可。
[实施例]
列举出参考例及实施例对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些。
LC/MS分析通过以下条件来实施。
测定设备：Waters公司SQD
柱：Waters公司制BEHC181.7μm，2.1×30mm
溶剂：A液：0.1％甲酸-水
B液：0.1％甲酸-乙腈
梯度循环：0.00min(A液/B液＝95/5)、2.00min(A液/B液＝5/95)、3.00min(A液/B液＝5/95)、3.01min(A液/B液＝100/0)、3.80min(A液/B液＝100/0)
流速：0.5mL/min、柱温度为室温，不进行温度控制。
离子化法：电喷雾离子化法(ElectronSprayIonization：ESI检测正及负离子峰)
UV检测：UV254nm
NMR波谱表示质子NMR，通过BRUKERAVANCE300(300MHz型波谱仪)进行测定，以ppm表示δ值。
在没有特别记载的情况下，硅胶柱色谱法中的载体为FujiSilysiaChemicalLtd.、PSQ100B(球状)，PLC玻璃板为Merck株式会社、PLC玻璃板硅胶60F254。
通式[1a]所示的化合物为通式[1b]的化合物及通式[1c]的化合物的混合物。
[化学式19]
各参考例和实施例中各缩写具有以下的意思。
Boc：叔丁氧基羰基
Bn：苄基
CDI：羰基二咪唑
Cbz：苄氧基羰基
CHCl3：氯仿
CH2Cl2：二氯甲烷
dba：1，3-二苄叉丙酮
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMAc：N，N-二甲基乙酰胺
DMAP：N，N-二甲基氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
Et：乙基
IPE：二异丙醚
mCPBA：间氯过氧苯甲酸
Me：甲基
Ms：甲磺酰基
Ph：苯基
RT，n：保留时间
TBAI：四丁基碘化铵
Tf：三氟甲磺酰基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Py：吡啶
Xantphos：4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基咕吨
参考例1
[化学式20]
第一工序
在2-氯-5-硝基苯甲腈(1.83g)的EtOH(19ml)溶液中，加入肼·1水合物(4.87ml)，在冰冷下搅拌0.5小时。向反应液中加水，滤取析出的固体，用IPE和乙酸乙酯洗涤后，得到红色固体的5-硝基-1H-吲唑-3-胺(1.45g)。
MS(ESIm/z)：179(M+H)
RT(min)：0.77
第二工序
在氢化钠(60％在油中)(171mg)的DMF(3ml)悬浮液中，在冰冷下，加入第一工序中得到的5-硝基-1H-吲唑-3-胺(254mg)及碘甲烷(1ml)，在室温下，搅拌1小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)进行纯化，得到黄色固体的N，N，1-三甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺(132mg)和黄色固体的N，N，2-三甲基-5-硝基-2H-吲唑-3-胺(72mg)。
N，N，1-三甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESIm/z)：221(M+H)
RT(min)：1.24
N，N，2-三甲基-5-硝基-2H-吲唑-3-胺
MS(ESIm/z)：221(M+H)
RT(min)：1.14
第三工序
将第二工序中得到的N，N，1-三甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺(132mg)制成MeOH(10ml)溶液，用H-cubeTM进行氢化反应(70℃、50bar、流速2ml/min、10％Pd/C)。在减压下蒸馏除去溶剂，得到红色固体的N3，N3，1-三甲基-1H-吲唑-3，5-二胺(100mg)。
MS(ESIm/z)：191(M+H)
RT(min)：0.52
参考例2
[化学式21]
第一工序
在氢化钠(60％在油中)(60mg)的DMF(2ml)悬浮液中，加入5-硝基-1H-吲唑-3-醇(112mg)及碘甲烷(0.5ml)，在室温下搅拌10分钟。向反应液中加水，用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)进行纯化，得到黄色固体的3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(31mg)。
3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESIm/z)：208(M+H)
RT(min)：1.33
第二工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESIm/z)：178(M+H)
RT(min)：0.44
参考例3
[化学式22]
第一工序
在氢化钠(60％在油中)(24mg)的DMF(1ml)悬浮液中，在冰冷下加入3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(97mg)、1-溴-2-甲氧基乙烷(70μl)、以及TBAI(2mg)，在100℃下搅拌1小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)进行纯化，得到3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑(50mg)。
MS(ESIm/z)：252(M+H)
RT(min)：1.40
第二工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-胺
参考例4
与参考例3同样地操作，得到以下所示的化合物。
[化学式23]
1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESIm/z)：206(M+H)
RT(min)：0.79
参考例5
[化学式24]
第一工序
在氮气气氛下，在三氟甲磺酸酐(10.2ml)的CH2Cl2(10ml)溶液中，在-78℃下缓慢地加入2，2-二氟乙醇(5.0g)及三乙胺(8.44ml)的CH2Cl2(10ml)溶液，搅拌45分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，得到无色油状物的2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(9.04g)。
第二工序
在氢化钠(60％在油中)(44mg)的DMF(2ml)悬浮液中，在冰冷下加入第一工序中得到的2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(2ml)及5-硝基吲唑(163mg)，在室温下，搅拌1小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)进行纯化，得到1-(2，2-二氟乙基)-5-硝基-1H-吲唑(113mg)。
MS(ESIm/z)：228(M+H)
RT(min)：1.25
第三工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-胺
MS(ESIm/z)：228(M+H)
RT(min)：1.18
参考例6
[化学式25]
与参考例5同样地操作，得到以下所示的化合物。
第一工序
1-(2，2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吲唑
第二工序
1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-胺
MS(ESIm/z)：198(M+H)
RT(min)：0.88
参考例7
[化学式26]
与参考例5同样地操作，得到以下所示的化合物。
第一工序
1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESIm/z)：258(M+H)
RT(min)：1.40
第二工序
1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吲唑-5-胺
参考例8
[化学式27]
与参考例5同样地操作，得到以下所示的化合物。
第一工序
1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-5-硝基-1H-吲唑
第二工序
1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESIm/z)：212(M+H)
RT(min)：0.49
参考例9
[化学式28]
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
N3，N3，1-三甲基-2H-吲唑-3，5-二胺
MS(ESIm/z)：191(M+H)
RT(min)：0.47
参考例10
参考WO2007/126841A2，得到以下的化合物。
[化学式29]
1-乙基-4-硝基-1H-吲唑
参考例11
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
[化学式30]
1-乙基-1H-吲唑-4-胺
MS(ESIm/z)：162(M+H)
RT(min)：0.92
参考例12
参考US2009/76275A1，得到以下的化合物。
[化学式31]
1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑
参考例13
[化学式32]
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-胺
MS(ESIm/z)：192(M+H)
RT(min)：0.39
参考例14
[化学式33]
第一工序
在甲基2-氯5-硝基苯甲酸酯(10g)的EtOH(15ml)溶液中，加入肼·1水合物(19ml)，在90℃下搅拌1小时。将反应液恢复至室温后，滴加水及浓盐酸(32ml)。滤取析出的固体，用水洗涤后，得到褐色固体的5-硝基-1H-吲唑-3-醇(5.42g)。
MS(ESIm/z)：180(M+H)
RT(min)：0.73
第二工序
在第一工序中得到的5-硝基-1H-吲唑-3-醇(5.42g)的吡啶(30ml)溶液中，加入氯甲酸乙酯(5ml)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中滴加水及浓盐酸(32ml)后，滤取析出的固体。将所得到的残留物用水洗涤，得到褐色固体的3-羟基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(7.5g)。
MS(ESIm/z)：252(M+H)
RT(min)：1.17
第三工序
在第二工序中得到的3-羟基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(2.51g)的丙酮(20ml)溶液中，在氮气气氛下，在冰冷下加入碘甲烷(10ml)及碳酸铯(4.89g)，在80℃下搅拌0.5小时。滤出析出的不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～4∶1)进行纯化，得到白色固体的3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.24g)。
MS(ESIm/z)：266(M+H)
RT(min)：1.45
第四工序
在第三工序中得到的3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.24g)的EtOH(20ml)溶液中，加入氢氧化钾(0.6g)，在室温下搅拌0.5小时。在反应液中滴加水及浓盐酸(1ml)，滤取析出的固体后，用水洗涤，得到淡黄色固体的3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(636mg)。
MS(ESIm/z)：194(M+H)
RT(min)：1.15
第五工序
在氢化钠(60％在油中)(23mg)的DMF(1ml)悬浮液中，加入3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(100mg)及碘乙烷(0.1ml)，在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加水，滤取析出的固体，用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)进行纯化，得到1-乙基-3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(80mg)。
MS(ESIm/z)：222(M+H)
RT(min)：1.45
第六工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
1-乙基-3-甲氧基-1H-吲唑-5-胺
参考例15
参考JournalofHeterocyclicChemistry，1979，vol.16，p.1599，1600，1601，得到以下的化合物。
[化学式34]
7-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
参考例16
[化学式35]
在7-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(30mg)的乙醇(2ml)溶液中，加入氯化(II)锡(50mg)，在100℃下搅拌0.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～0∶1)进行纯化，得到7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-胺(10mg)。
MS(ESIm/z)：182(M+H)
RT(min)：0.64
参考例17
参考EP1150962B1，2004，得到以下的化合物。
[化学式36]
3-甲氧基苯并[d]异噁唑-5-胺
参考例18
[化学式37]
第一工序
在2，3-二氟苯甲酸(1.58g)的浓硫酸(7ml)溶液中，加入硝酸钠(1.7g)，在室温下搅拌0.5小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～4∶1)进行纯化，得到淡黄色固体的2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(1.61g)。
MS(ESIm/z)：202(M+H)
RT(min)：0.97
第二工序
在第一工序中得到的2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(1.61g)的CH2Cl2(1.6ml)溶液中加入草酰氯(1ml)及DMF(5μl)，在室温下搅拌15分钟。将反应液注入到MeOH/Py(100ml/1.28ml)混合液中后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～4∶1)进行纯化，得到淡黄色固体的2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.71g)。
第三工序
在第二工序中得到的2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.71g)的EtOH(40ml)溶液中加入肼·1水合物(1.91ml)，在室温下搅拌10分钟。滤取析出的不溶物，用EtOH洗涤，得到7-氟-5-硝基-1H-吲唑-3-醇(956mg)。
MS(ESIm/z)：198(M+H)
RT(min)：0.90
第四工序
与参考例2的第一工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
7-氟-3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESIm/z)：226(M+H)
RT(min)：0.92
第五工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESIm/z)：196(M+H)
RT(min)：0.61
参考例19
[化学式38]
第一工序
在3-羟基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.56g)的DMF(3ml)溶液中加入氯二氟乙酸钠(4.75g)及碳酸钾(8.58g)，在80℃下搅拌1小时。将反应液恢复至室温后，加入乙酸乙酯，除去析出的不溶物。将有机层用饱和氯化铵水溶液、水以及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～4∶1)进行纯化，得到黄色固体的3-(二氟甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.14g)。
MS(ESIm/z)：302(M+H)
RT(min)：1.53
第二工序
在第一工序中得到的3-(二氟甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.14g)的THF(19ml)溶液中，加入水(6ml)及氢氧化锂·1水合物(640mg)，在80℃下回流3小时。在减压下蒸馏除去THF，加入饱和氯化铵水溶液，滤取析出的不溶物。将所得到的残留物用水洗涤，溶解到乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色固体的3-(二氟甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑(921mg)。
MS(ESIm/z)：230(M+H)
RT(min)：1.04
第三工序
与参考例1的第二工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
3-(二氟甲氧基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESIm/z)：244(M+H)
RT(min)：1.51
第四工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESIm/z)：214(M+H)
RT(min)：0.59
参考例20
[化学式39]
与参考例3同样地操作，得到以下所示的化合物。
第一工序
3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESIm/z)：288(M+H)
RT(min)：1.55
第二工序
3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-胺
MS(ESIm/z)：258(M+H)
RT(min)：0.68
参考例21
参考WO2010/114971A1，得到以下的化合物。
[化学式40]
2，3-二氟-5-硝基苯甲腈
参考例22
[化学式41]
与参考例1同样地操作，得到以下所示的化合物。
第一工序
7-氟-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESIm/z)：197(M+H)
RT(min)：0.93
第二工序
7-氟-N，N，1-三甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESIm/z)：239(M+H)
RT(min)：1.66
第三工序
7-氟-N3，N3，1-三甲基-1H-吲唑-3，5-二胺
MS(ESIm/z)：209(M+H)
RT(min)：0.70
参考例23
[化学式42]
第一工序
在5-硝基吲唑(615mg)的乙腈(2.5ml)溶液中加入Selectflour(173mg)及乙酸(2.5ml)，照射微波(InitiatorTM、150℃、0.5小时、2.45GHz、0-240W)。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)进行纯化，得到3-氟-5-硝基-1H-吲唑(404mg)。
第二工序
在3-氟-5-硝基-1H-吲唑(100mg)的1，4-二噁烷(2.5ml)溶液中加入甲基碘(41μl)及碳酸钾(114mg)，在100℃下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯，滤取析出的不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)进行纯化，得到3-氟-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑。
第三工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESIm/z)：166(M+H)
RT(min)：1.32
参考例24
[化学式43]
第一工序
在4-硝基-1H-吲唑(80mg)的DMF(1.5ml)溶液中加入碳酸钾(200mg)及2-氯乙基甲醚(0.1ml)，在60℃下搅拌4小时。滤取析出的不溶物，用乙酸乙酯洗涤，得到1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吲唑与2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吲唑的混合物。
1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吲唑
MS(ESIm/z)：222(M+H)
RT(min)：1.19
2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吲唑
MS(ESIm/z)：222(M+H)
RT(min)：1.12
第二工序
在第一工序中得到的1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吲唑与2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吲唑的混合物的EtOH(10ml)溶液中加入铁粉(170mg)、氯化铵(160mg)、以及水(3ml)，在80℃下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯，滤出不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用氧化铝硅胶柱色谱法纯化，得到1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-胺(49mg)和2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-4-胺(40mg)。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-胺
MS(ESIm/z)：192(M+H)
RT(min)：0.72
2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-4-胺
MS(ESIm/z)：192(M+H)
RT(min)：0.53
参考例25
[化学式44]
第一工序
在硝酸钠(13.1g)的水(12.5ml)溶液中，在50℃下滴加粘溴酸(12.9g)的EtOH(12.5ml)溶液，搅拌0.5小时。将反应液恢复至室温后，滤取析出的固体。将所得到的残留物用EtOH洗涤，得到黄色固体的(1，3-二氧代丙烷-2-亚基)氮酸(azinicacid)钠(3.82g)。
MS(ESIm/z)：116(M-H)
RT(min)：0.31
第二工序
在3-氨基-5-羟基吡唑(495mg)的乙酸(5.5ml)溶液中，加入第一工序中得到的(1，3-二氧代丙烷-2-次基)氮酸钠(864mg)，在封管中，在90℃下搅拌6小时。将反应液恢复至室温后，注入到水中，滤取析出的固体，得到5-硝基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇(691mg)。
MS(ESIm/z)：181(M+H)
RT(min)：0.58
第三工序
与参考例2同样地操作，得到以下的化合物。
3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
MS(ESIm/z)：209(M+H)
RT(min)：1.15
第四工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-胺
MS(ESIm/z)：179(M+H)
RT(min)：0.49
参考例26
[化学式45]
第一工序
在吡唑3，5-二胺(2.41g)的乙酸(14ml)溶液中加入(1，3-二氧代丙烷-2-次基)氮酸钠·1水合物(1.37g)，在封管中，在90℃下搅拌6小时。将反应液恢复至室温，注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，滤取析出的固体。在所得到的固体中加入乙酸乙酯/MeOH/THF(2/1/0.1)的混合溶液，除去不溶物，将有机层用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到橙色固体的5-硝基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(0.91g)。
MS(ESIm/z)：180(M+H)
RT(min)：0.55
第二工序
与参考例1的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
N，N，1-三甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：222(M+H)
RT(min)：1.17
第三工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
N3，N3，1-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，5-二胺
MS(ESIm/z)：192(M+H)
RT(min)：0.49
参考例27
[化学式46]
第一工序
在5-氟-6-甲氧基烟酸(275mg)的甲苯(5ml)溶液中加入三乙胺(267μl)、叔丁醇(230μl)、以及DPPA(413μl)，回流3小时。将反应液恢复至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。接着，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。接着，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1)进行纯化，得到无色油状物的(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(279mg)。
MS(ESIm/z)：243(M+H)
RT(min)：1.46
第二工序
在第一工序中得到的(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(279mg)中加入TFA(2ml)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在0℃下，向残留物中加入5M氢氧化钠水溶液而制成碱性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体的5-氟-6-甲氧基吡啶-3-胺(19mg)。
MS(ESIm/z)：143(M+H)
RT(min)：0.56
参考例28
参考EP1932845A1，2008、EP2070929A1，2009，得到以下的化合物。
[化学式47]
4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
参考例29
[化学式48]
第一工序
与参考例14的第五工序同样地操作，得到以下的化合物。
4-溴-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
MS(ESIm/z)：226(M+H)
RT(min)：1.12
第二工序
在第一工序中得到的4-溴-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(115mg)的二噁烷溶液(2ml)中，加入氨基甲酸叔丁酯(90mg)、碳酸铯(500mg)、Pd2(dba)3(46mg)、以及Xantphos(58mg)，照射微波(InitiatorTM、130℃、1小时、2.45GHz、0-240W)。在反应液中加入乙酸乙酯，滤出不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～3∶1)进行纯化，得到白色固体的(1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(113mg)。
MS(ESIm/z)：263(M+H)
RT(min)：0.84
第三工序
与参考例27的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺
MS(ESIm/z)：163(M+H)
RT(min)：0.42
参考例30
[化学式49]
第一工序
与参考例3的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
MS(ESIm/z)：256(M+H)
RT(min)：1.03
第二工序
与参考例29的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：293(M+H)
RT(min)：0.87
第三工序
与参考例27的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺
参考例31
参考WO2008/110863A1，2008、WO2010/127855A1，2010，得到以下的化合物。
[化学式50]
6-氟-4-硝基-1H-吲唑
参考例32
[化学式51]
第一工序
与参考例14的第五工序同样地操作，得到以下的化合物。
1-乙基-6-氟-4-硝基-1H-吲唑
MS(ESIm/z)：210(M+H)
RT(min)：1.35
第二工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
1-乙基-6-氟-1H-吲唑-4-胺
参考例33
[化学式52]
第一工序
与参考例3的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吲唑
MS(ESIm/z)：240(M+H)
RT(min)：1.31
第二工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-胺
参考例34
[化学式53]
第一工序
与参考例5的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
MS(ESIm/z)：264(M+H)
RT(min)：1.12
与参考例29的第二、三工序同样地操作，得到以下的化合物。
第二工序
(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：299(M+H)
RT(min)：0.96
第三工序
1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺
参考例35
[化学式54]
第一工序
在4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(197mg)的CHCl3(5ml)悬浮液中加入mCPBA(270mg)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中加入IPE(10ml)，滤取析出的固体，得到白色固体的4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶6-氧化物(148mg)。
MS(ESIm/z)：214(M+H)
RT(min)：0.56
第二工序
在第一工序中得到的4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶6-氧化物(148mg)中加入三氯氧磷(2ml)，在室温下搅拌3小时。将反应液注入到水中后，用乙酸乙酯萃取。除去析出的不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色固体的4-溴-7-氯-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(126mg)。
MS(ESIm/z)：232(M+H)
RT(min)：1.09
第三工序
在第二工序中得到的4-溴-7-氯-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(126mg)中加入甲醇钠(28％在MeOH中)(3ml)，在90℃下搅拌5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，滤取析出的不溶物。将所得到的残留物用水洗涤，得到黄色固体的4-溴-7-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(133mg)。
MS(ESIm/z)：228(M+H)
RT(min)：1.12
与参考例29同样地操作，得到以下的化合物。
第四工序
4-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
MS(ESIm/z)：242(M+H)
RT(min)：1.41
与参考例29的第二、三工序同样地操作，得到以下的化合物。
第五工序
(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：279(M+H)
RT(min)：1.30
第六工序
7-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺
MS(ESIm/z)：179(M+H)
RT(min)：0.58
参考例36
[化学式55]
第一工序
在5-硝基吲唑(5g)的DMF(60ml)溶液中加入氢氧化钾(6.45g)及碘(15.6g)，在65℃下搅拌1小时。将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，滤取析出的固体，得到3-碘-5-硝基-1H-吲唑(8g)。
第二工序
与参考例2的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESIm/z)：304(M+H)
RT(min)：1.57
第三工序
在第一工序中得到的3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(303mg)的二噁烷溶液(4ml)中加入吡咯烷(90mg)、碳酸铯(500mg)、Pd2(dba)3(46mg)、以及Xantphos(58mg)，照射微波(InitiatorTM、160℃、15分钟、2.45GHz、0-240W)。然后，在所得到的残留物中加入乙酸乙酯，滤出不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂，得到1-甲基-5-硝基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑(50mg)。
MS(ESIm/z)：247(M+H)
RT(min)：1.37
第四工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-5-胺
参考例37
与参考例36的第三、四工序同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式56]
第一工序
1-(1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-酮
MS(ESIm/z)：261(M+H)
RT(min)：1.13
第二工序
1-(5-氨基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-酮
MS(ESIm/z)：231(M+H)
RT(min)：0.52
参考例38
[化学式57]
第一工序
在5-硝基-1H-吲唑-3-胺(1.45g)的THF(8.2ml)溶液中，在冰冷下加入碳酸二叔丁酯(1.76g)、三乙胺(1.13ml)、以及DMAP(10mg)，搅拌20分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水萃取后，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～3∶2)进行纯化，得到黄色固体的(5-硝基-1H-吲唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g)。
第二工序
在第一工序中得到的(5-硝基-1H-吲唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(680mg)的DMF(5ml)溶液中，在冰冷下加入氢化钠(60％在油中)(250mg)及碘甲烷(458ml)，搅拌5小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，用水及饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～5∶1)进行纯化，直接用于下面的反应中。
第三工序
与参考例27的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
N，1-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
第四工序
与参考例3的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESIm/z)：251(M+H)
RT(min)：1.11
N-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESIm/z)：265(M+H)
RT(min)：1.29
参考例39
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式58]
N3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3，5-二胺
[化学式59]
N3-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-1H-吲唑-3，5-二胺
参考例40
[化学式60]
第一工序
在5-硝基-1H-吲唑-3-胺(1.45g)的THF(8.2ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(1.76g)、三乙胺(1.13ml)、以及DMAP(10mg)，在冰冷下搅拌20分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～3∶2)进行纯化，得到黄色固体的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯、(5-硝基-1H-吲唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯、以及3-氨基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.8g)。
第二工序
与参考例1的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：393(M+H)
RT(min)：1.96
甲基(1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：307(M+H)
RT(min)：1.59
3-(二甲基氨基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：307(M+H)
RT(min)：1.68
第三工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
5-氨基-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：363(M+H)
RT(min)：1.40
(5-氨基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：278(M+H)
RT(min)：0.81
5-氨基-3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：278(M+H)
RT(min)：0.94
参考例41
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式61]
第一工序
与参考例3的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
(1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
第二工序
与参考例27的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
与参考例1的第二、三工序同样地操作，得到以下的化合物。
第三工序
1-(2-甲氧基乙基)-N，N-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
第四工序
1-(2-甲氧基乙基)-N3，N3-二甲基-1H-吲唑-3，5-二胺
MS(ESIm/z)：235(M+H)
RT(min)：0.55
参考例42
[化学式62]
在5-溴吡啶-3-胺(90mg)的DMAc(2ml)溶液中，在氮气气氛下，加入吡唑(42mg)、碳酸铯(340mg)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(74mg)、以及碘化铜(50mg)，在封管中，在150℃下搅拌15小时。将反应液恢复至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(氯仿∶MeOH＝1∶0～10∶1)进行纯化，得到褐色固体的5-(吡唑-1-基)吡啶-3-胺(56.7mg)。
MS(ESIm/z)：161(M+H)
RT(min)：0.38
参考例43
参考US6133253A1，得到以下的化合物。
[化学式63]
5-溴-6-甲基吡啶-3-胺
参考例44
[化学式64]
在5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(100mg)的DMAc(2ml)溶液中，在氮气气氛下，加入1，2，3-三唑(45mg)、碳酸铯(260mg)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(76mg)、以及碘化铜(50mg)，在封管中，在110℃下搅拌8小时。恢复至室温后，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。接着在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(氯仿∶MeOH＝1∶0～20∶1)进行纯化，得到白色固体的6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(12.8mg)和褐色油状物的6-甲基-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-胺(6.7mg)。
6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：176(M+H)
RT(min)：0.44
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.11(s，2H)，7.96(d，1H，J＝2.7Hz)，7.25(d，1H，J＝2.7Hz)，5.52(br，2H)，2.32(s，3H)
6-甲基-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：176(M+H)
RT(min)：0.20，0.27
参考例45
[化学式65]
在5-溴吡啶-3-胺(500mg)的1，4-二噁烷/水(4.5ml/0.5ml)溶液中，在氮气气氛下，加入环丙基硼酸(360mg)、碳酸铯(1.4g)、以及Pd(PPh3)4(166mg)，在封管中，在100℃下搅拌5小时。将反应液恢复至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(氯仿∶MeOH＝1∶0～30∶1)进行纯化，得到褐色固体的5-环丙基吡啶-3-胺(314mg)。
MS(ESIm/z)：135(M+H)
RT(min)：0.39
参考例46
[化学式66]
第一工序
在2，6-二氯-5-氟烟酸甲酯(1g)的DMAc(10ml)溶液中，加入1，2，3-三唑(340mg)及碳酸铯(1.74g)，在70-80℃下搅拌1.5小时。将反应液恢复至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。接着，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2-氯-5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)烟酸甲酯与2-氯-5-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)烟酸甲酯的混合物。
MS(ESIm/z)：257，259(M+H)
RT(min)：1.07，1.13
第二工序
将第一工序中得到的2-氯-5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)烟酸甲酯与2-氯-5-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)烟酸甲酯的混合物溶解到MeOH(5ml)中，加入甲酸铵(300mg)及10％Pd/C(200mg)，回流4.5小时。将反应液恢复至室温后，用硅藻土过滤，收集滤液，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～4∶1)进行纯化，得到白色固体的5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)烟酸甲酯(250mg)和白色固体的5-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)烟酸甲酯(160mg)。
5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)烟酸甲酯
MS(ESIm/z)：223(M+H)
RT(min)：0.90
5-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)烟酸甲酯
MS(ESIm/z)：223(M+H)
RT(min)：0.95
参考例47
[化学式67]
第一工序
在5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)烟酸甲酯(250mg)的THF/MeOH(2ml/2ml)溶液中加入5M氢氧化钾水溶液(2ml)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入6M盐酸而制成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)烟酸(198mg)。
MS(ESIm/z)：209(M+H)
RT(min)：0.70
第二工序
在第一工序中得到的5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)烟酸(198mg)的甲苯(5ml)溶液中加入三乙胺(158μl)、叔丁醇、以及DPPA(246μl)，在100℃下搅拌1小时。将反应液恢复至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)进行纯化，得到白色固体的(5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(94mg)。
MS(ESIm/z)：180(M+H)
RT(min)：0.64
第三工序
在第二工序中得到的(5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg)中加入TFA(1ml)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在0℃下向残留物中加入5M氢氧化钠水溶液而制成碱性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体的5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(19mg)。
MS(ESIm/z)：180(M+H)
RT(min)：0.64
参考例48
[化学式68]
与参考例47同样地操作，得到以下所示的化合物。
第一工序
5-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)烟酸
MS(ESIm/z)：209(M+H)
RT(min)：0.64
第二工序
(5-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：280(M+H)
RT(min)：1.20
第三工序
5-氟-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：180(M+H)
RT(min)：0.59
参考例49
参考HelveticaChimicaActa，1964，vol.47，p.363，376，得到以下的化合物。
[化学式69]
2，6-二甲氧基吡啶-4-胺
参考例50
[化学式70]
在5-溴-6-甲氧基吡啶-3-胺(25g)的DMSO(25ml)溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸(1.27g)、碘化铜(1.88g)、叔丁醇钾(4.1g)、以及1H-1，2，3-三唑(1.7g)，在130℃下搅拌2小时。将反应液恢复至室温并加水后，添加4M盐酸而调节成pH＝4，用乙酸乙酯萃取。接着，将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂后，将残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到黄色油状物的6-甲氧基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1g)和淡黄色固体的6-甲氧基-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-胺(525mg)。
6-甲氧基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：192(M+H)
RT(min)：0.58
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.87(s，2H)，7.77(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39(d，1H，J＝2.4Hz)，3.98(s，3H)，3.53(br，2H)
6-甲氧基-5-(1H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：192(M+H)
RT(min)：0.56
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.36-8.33(m，1H)，7.82(s，1H)，7.77-7.72(m，2H)，3.98(s，3H)，3.60(br，2H)
参考例51
[化学式71]
第一工序
在氮气气氛下，在2，6-二氯-5-氟烟酸甲酯(1g)的THF(10ml)溶液中，在冰冷下加入2-甲氧基乙醇(423μl)及氢化钠(60％在油中)(196mg)，搅拌1.5小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物的2-氯-5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸甲酯(1.07g)。
MS(ESIm/z)：264(M+H)
RT(min)：1.41
第二工序
在第一工序中得到的2-氯-5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸甲酯(1.07g)的MeOH(10ml)溶液中加入10％Pd/C(200mg)及甲酸铵(200mg)，回流1小时。接着，使用硅藻土除去不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂后，将残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶5)进行纯化，得到白色固体的5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸甲酯(264mg)。
MS(ESIm/z)：230(M+H)
RT(min)：1.25
第三工序
在第二工序中得到的5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸甲酯(264mg)的THF/MeOH(2ml/2ml)溶液中加入5M氢氧化钠水溶液(2ml)，在室温下搅拌1小时。接着在5℃以下，在反应液中加入6M盐酸(2ml)而制成酸性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸(197mg)。
MS(ESIm/z)：216(M+H)
RT(min)：0.95
第四工序
与参考例47的第二工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
(5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：287(M+H)
RT(min)：1.47
第五工序
与参考例47的第三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：187(M+H)
RT(min)：0.67
参考例52
[化学式72]
第一工序
与参考例51的第一工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶
MS(ESIm/z)：266(M+H)
RT(min)：1.18
第二工序
在第一工序中得到的2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶(286mg)的MeOH/乙酸乙酯(5ml/5ml)溶液中加入10％Pd/C(200mg)及甲酸铵(200mg)，回流1小时。将不溶物用硅藻土除去，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶5)进行纯化，得到白色固体的6-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(240mg)。
MS(ESIm/z)：236(M+H)
RT(min)：0.69
参考例53
[化学式73]
第一工序
在3-碘-5-硝基吡啶-2-醇(10g)的DMSO(100ml)溶液中，在氮气气氛下，加入碳酸铯(24.4g)、1，2，3-三唑(4.35ml)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮(3.89ml)、以及碘化铜(7.1g)，在155℃下搅拌1小时。将反应液恢复至室温后，加入水，将析出的不溶物过滤并除去。在滤液中加入1M盐酸(110ml)而制成酸性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入乙酸乙酯，滤取不溶物，得到黄色固体的5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-醇与5-硝基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-醇的混合物(4.86g)。
5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-醇
MS(ESIm/z)：208(M+H)
RT(min)：0.69
5-硝基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-醇
MS(ESIm/z)：208(M+H)
RT(min)：0.63
第二工序
在5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-醇与5-硝基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-醇的混合物(5.32g)中加入亚硫酰氯(19ml)及DMF(4ml)，回流1小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～10∶1)进行纯化，得到淡黄色固体的2-氯-5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶(0.72g)和黄色固体的2-氯-5-硝基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶(0.63g)。
2-氯-5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶
MS(ESIm/z)：226(M+H)
RT(min)：1.18
2-氯-5-硝基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶
MS(ESIm/z)：226(M+H)
RT(min)：0.92
参考例54
与参考例52同样地操作，得到以下所示的化合物。
[化学式74]
第一工序
2-乙氧基-5-硝基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶
MS(ESIm/z)：236(M+H)
RT(min)：1.21
第二工序
6-乙氧基-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：206(M+H)
RT(min)：0.78
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.39(s，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.77(d，1H，J＝2.7Hz)，7.72(d，1H，J＝2.7Hz)，4.43(q，2H，J＝7.2Hz)，3.60(br，2H)，1.40(t，3H，J＝7.2Hz)
参考例55
[化学式75]
与参考例47的第二、三工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
第一工序
(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：227(M+H)
RT(min)：1.32
第二工序
5-氟-6-甲基吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：127(M+H)
RT(min)：0.23，0.29
参考例56
[化学式76]
在5-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)烟酸(920mg)的甲苯(10ml)溶液中，加入三乙胺(0.99ml)、苄基醇、以及DPPA(1.53ml)，在100℃下搅拌1小时。将反应液恢复至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)进行纯化，得到白色固体的(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苄基酯(94mg)。
MS(ESIm/z)：261(M+H)
RT(min)：1.35
与参考例46的第二工序同样地操作，得到以下所示的化合物。
5-氟-6-甲基吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：127(M+H)
RT(min)：0.23，0.29
参考例57
[化学式77]
与参考例53同样地操作，得到以下所示的化合物。
第一工序
5-硝基-3-(吡唑-1-基)吡啶-2-醇
MS(ESIm/z)：207(M+H)
RT(min)：0.88
第二工序
2-氯-5-硝基-3-(吡唑1-基)吡啶
MS(ESIm/z)：225，227(M+H)
RT(min)：1.17
与参考例52同样地操作，得到以下所示的化合物。
第三工序
2-乙氧基-5-硝基-3-(吡唑-1-基)吡啶
MS(ESIm/z)：235(M+H)
RT(min)：1.52
第四工序
6-乙氧基-5-(吡唑1-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：205(M+H)
RT(min)：0.93
参考例58
[化学式78]
第一工序
在2，6-二氯-5-氟烟酸甲酯(0.5g)的MeOH(5ml)溶液中，在冰冷下加入甲基胺(9.8M在MeOH中，450μl)，在70℃下搅拌3.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂和甲基胺，得到2-氯-5-氟-6-(甲基氨基)烟酸甲酯。
MS(ESIm/z)：219，221(M+H)
RT(min)：1.20
第二工序
与参考例46的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
5-氟-6-(甲基氨基)烟酸甲酯
MS(ESIm/z)：185(M+H)
RT(min)：0.88
与参考例47的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
第三工序
5-氟-6-(甲基氨基)烟酸
MS(ESIm/z)：171(M+H)
RT(min)：0.50
与参考例56同样地操作，得到以下的化合物。
第四工序
(5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄基酯
MS(ESIm/z)：276(M+H)
RT(min)：1.04
第五工序
3-氟-N2-甲基吡啶-2，5-二胺
MS(ESIm/z)：142(M+H)
RT(min)：0.22
参考例59
[化学式79]
第一工序
在2-氯-3-氟-4-碘吡啶(450mg)的甲苯溶液(9ml)中，加入氨基甲酸叔丁酯(215mg)、碳酸铯(1.14g)、Pd2(dba)3(240mg)、以及Xantphos(303mg)，在100℃下搅拌3小时。将反应液恢复至室温并加水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。接着在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～3∶1)进行纯化，得到黄色油状物的(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(533mg)。
MS(ESIm/z)：247，249(M+H)
RT(min)：1.46
第二工序
与参考例27的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
2-氯-3-氟吡啶-4-胺
MS(ESIm/z)：147，149(M+H)
RT(min)：0.72
第三工序
在第二工序中得到的2-氯-3-氟吡啶-4-胺(133mg)中加入吗啉(3ml)，照射微波(InitiatorTM、180℃、20分钟、2.45GHz、0-240W)。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体的3-氟-2-吗啉代吡啶-4-胺(153mg)。
3-氟-2-吗啉代吡啶-4-胺
MS(ESIm/z)：198(M+H)
RT(min)：0.43
参考例60
[化学式80]
第一工序
将N，N-二异丙基酰胺锂(2MTHF/乙基苯/庚烷溶液)(2.9ml)与THF(20ml)混合，在氮气气氛下，在-75℃下加入2-氯-5-氟吡啶(500mg)的THF(5ml)溶液并搅拌3小时。接着加入碘(1.16g)的THF(5ml)溶液，在-75℃下搅拌1小时。接着，在-75℃下、在反应液中加入水/THF(2ml/8ml)，在-50℃下加入水(10ml)，在-35℃下加入3M硫代硫酸钠水溶液后，将反应液恢复至室温，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)进行纯化，得到白色固体的2-氯-5-氟-4-碘吡啶(457mg)。
2-氯-5-氟-4-碘吡啶
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.14(s，1H)，7.77(d，1H，J＝4.3Hz)
第二工序
在2-氯-5-氟-4-碘吡啶(2g)的甲苯溶液(40ml)中，加入氨基甲酸叔丁酯(960mg)、碳酸铯(5.06g)、Pd2(dba)3(1.07g)、以及Xantphos(1.35g)，在100℃下搅拌3小时。将反应液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～4∶1)进行纯化，得到黄色油状物的(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.53g)。
(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：247，249(M+H)
RT(min)：1.64
第三工序
与参考例27的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。
2-氯-5-氟吡啶-4-胺
MS(ESIm/z)：147，149(M+H)
RT(min)：0.68
第四工序
在第二工序中得到的2-氯-5-氟吡啶-4-胺(262mg)中加入吗啉(3ml)，照射微波(InitiatorTM、235℃、2小时、2.45GHz、0-240W)。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。接着在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体的5-氟-2-吗啉代吡啶-4-胺(311mg)。
5-氟-2-吗啉代吡啶-4-胺
MS(ESIm/z)：198(M+H)
RT(min)：0.40
参考例61
[化学式81]
第一工序
在3-碘-5-硝基吡啶-2-醇(10g)的DMSO(100ml)溶液中，在氮气气氛下，加入碳酸铯(24.4g)及1，2，3-三唑(4.35ml)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮(3.89ml)、以及碘化铜(7.1g)，在155℃下搅拌1小时。将反应液恢复至室温后，加入水，将析出的不溶物过滤并除去。在滤液中加入1M盐酸(110ml)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入少量的乙酸乙酯，滤取不溶物，得到黄色固体的5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-醇与5-硝基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-醇的混合物(4.86g)。
5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-醇
MS(ESIm/z)：208(M+H)
RT(min)：0.69
5-硝基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-醇
MS(ESIm/z)：208(M+H)
RT(min)：0.63
第二工序
在第一工序中得到的5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-醇与5-硝基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-醇的混合物(105mg)的乙腈(2ml)溶液中加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(189μl)，在室温下搅拌21小时。然后，追加硫酸钠(100mg)及2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(126μl)，在70℃下搅拌7小时。将反应液恢复至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～4∶1)进行纯化，得到淡黄色固体的2-(二氟甲氧基)-5-硝基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶(15mg)。
MS(ESIm/z)：258(M+H)
RT(min)：1.29
参考例62
[化学式82]
第一工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
6-(二氟甲氧基)-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：228(M+H)
RT(min)：0.93
参考例63
参考WO2009/90548A2，2009，得到以下的化合物。
[化学式83]
3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯胺
参考例64
参考Tetrahedron，2011，vol.67，#2p.289-292、WO2009/90548A2，2009，得到以下的化合物。
[化学式84]
3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺
参考例65
[化学式85]
在5-溴吡啶-3-胺(200mg)的DMAc(5ml)溶液中，在氮气气氛下，加入4-甲基-1H-吡唑(114mg)、碳酸铯(753mg)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(164mg)、以及碘化铜(110mg)，照射微波(InitiatorTM、170℃、0.5小时、2.45GHz、0-240W)。向反应液中加水，用硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～0∶1)进行纯化，得到5-(4-甲基吡唑1-基)吡啶-3-胺(173mg)。
MS(ESIm/z)：175(M+H)
RT(min)：0.54
参考例66
[化学式86]
与参考例65同样地操作，得到以下的化合物。
5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：189(M+H)
RT(min)：0.60
参考例67
[化学式87]
与参考例65同样地操作，得到以下的化合物。
5-(4-氯吡唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：195，197(M+H)
RT(min)：0.66
参考例68
[化学式88]
第一工序
在3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(100mg)的MeOH(3ml)溶液中加入乙醇钠溶液(28％在MeOH中)(1ml)，在室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，在减压下蒸馏除去MeOH。将析出的不溶物用水洗涤，得到白色固体的3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶(69mg)。
MS(ESIm/z)：233，235(M+H)
RT(min)：1.40
第二工序
在第一工序中得到的3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶(69mg)的DMAc(3ml)溶液中加入Pd(PPh3)4(60mg)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，照射微波(InitiatorTM、180℃、10分钟、2.45GHz、0-240W)。在反应液中加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～3∶7)进行纯化，得到淡黄色固体的1-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酮(72mg)。
MS(ESIm/z)：197(M+H)
RT(min)：1.14
第三工序
与参考例1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
1-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESIm/z)：167(M+H)
RT(min)：0.60
参考例69
参考US2006/79522A1，得到以下的化合物。
[化学式89]
3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶
参考例70
[化学式90]
与参考例68的第二、三工序同样地操作，得到以下的化合物。
第一工序
1-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESIm/z)：181(M+H)
RT(min)：0.90
第二工序
1-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESIm/z)：151(M+H)
RT(min)：0.28
参考例71
[化学式91]
与参考例68同样地操作，得到以下的化合物。
2-甲基氨基-3-溴-5-硝基吡啶
MS(ESIm/z)：288，290(M+H)
RT(min)：1.36
1-(2-甲基氨基-5-硝基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESIm/z)：196(M+H)
RT(min)：1.09
1-(5-氨基-2-甲基氨基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESIm/z)：166(M+H)
RT(min)：0.32
参考例72
[化学式92]
与参考例68同样地操作，得到以下的化合物。
4-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)吗啉
MS(ESIm/z)：288，290(M+H)
RT(min)：1.36
1-(2-吗啉代-5-硝基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESIm/z)：252(M+H)
RT(min)：1.04
1-(5-氨基-2-吗啉代吡啶-3-基)乙酮
MS(ESIm/z)：222(M+H)
RT(min)：0.53
参考例73
[化学式93]
第一工序
在5-溴-2-氯嘧啶(300mg)的DMAc(10ml)溶液中加入吡唑(130mg)及碳酸铯(610mg)，在120℃下搅拌0.5小时。将反应混合物恢复至室温后，加水。接着分取有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色固体的5-溴-2-(吡唑-1-基)嘧啶(440mg)。
MS(ESIm/z)：226(M+H)
RT(min)：0.93
参考例74
[化学式94]
与参考例73同样地操作，得到以下的化合物。
5-溴-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)嘧啶
1H-NMR：1H-NMR(CDCl3)δ：8.93(2H，s)，8.01(2H，s).
MS(ESIm/z)：227(M+H)
RT(min)：0.68
参考例75
参考ChemischeBerichte，1967，vol.100，#11p.3485-3494，得到以下的化合物。
[化学式95]
4-甲基-2H-1，2，3-三唑
参考例76
[化学式96]
与参考例50同样地操作，得到以下的化合物。
5-(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：176(M+H)
RT(min)：0.56
5-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：176(M+H)
RT(min)：0.53
参考例77
[化学式97]
参考ChemischeBerichte，1967，vol.100，#11p.3485-3494，得到以下的化合物。
4，5-二甲基-2H-1，2，3-三唑
参考例78
[化学式98]
与参考例50同样地操作，得到以下的化合物。
5-(4，5-二甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：190(M+H)
RT(min)：0.62
5-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESIm/z)：190(M+H)
RT(min)：0.56
参考例79
[化学式99]
第一工序
在N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(200g)的二氯甲烷(2000ml)溶液中，在5℃以下加入CDI(185.6g)，搅拌1小时。接着，加入三乙胺(115.8g)及N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(111.7g)，在15℃以下搅拌1.5小时。在反应液中加入二氯甲烷(230ml)，将有机层用20％氢氧化钠水溶液洗涤，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得到的残渣中加入庚烷使其悬浮，滤取固体，得到白色固体的(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(237.8g)。
第二工序
在氮气气氛下，将削状镁(7g)和THF(30ml)加入到反应容器中，加入二溴乙烷(10μl)。确认发泡后，在70℃以下用0.5小时滴加溴环丁烷(40g)的THF(150ml)溶液。接着，加入第一工序中得到的(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(27.9g)，在50℃以下搅拌2小时。将反应液恢复至室温后，注入到10％柠檬酸水溶液(300ml)中，分离有机层。将所得到的有机层用无水硫酸氢钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的(S)-(1-环丁基-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36g)。
第三、四工序
在氮气气氛下，在甲苯(90ml)中加入原钛酸四乙酯(90.3g)、第二工序中得到的(S)-(3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36g)、以及(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(23g)，在80℃以下搅拌7小时。在-30℃以下，加入硼氢化钠(11.95g)，搅拌4小时。然后，恢复至室温，加入MeOH，分离有机层。接着，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到褐色油状物((2S)-1-((叔丁基亚磺酰)氨基)-1-环丁基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(38g)。
第五工序
在第四工序中得到的((2S)-1-((叔丁基亚磺酰)氨基)-1-环丁基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(38g)的MeOH(900ml)溶液中，在冰冷下加入4M氯化氢/1，4-二噁烷(100ml)，搅拌30分钟。将反应液恢复至室温，注入到1M氢氧化钠水溶液(600ml)中，用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸馏除去溶剂，用于下面的工序中。
第六工序
在第五工序中得到的((1R，2S)-1-氨基-1-环丁基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯及2，6-二氯-5-氟烟腈(16.2g)的DMF(30ml)溶液中，在70℃下加入DIPEA(17ml)，搅拌3小时。将反应液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)进行纯化，得到白色固体的((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-环丁基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29(1H，d，J＝9.9Hz)，5.59(1H，Br)，4.84(1H，Br)，4.36-4.24(1H，m)，3.90-3.76(1H，m)，2.54-2.43(1H，m)，2.05-1.81(6H，m)，1.45(9H，s)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz).
MS(ESIm/z)：384(M+H)
RT(min)：1.83
参考例80
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式100]
((2S)-1-((叔丁基亚磺酰)亚氨基)-1-(2-氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：273(M+H-Boc)
RT(min)：1.54
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2-氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(1H，s)，7.36-7.22(1H，m)，7.07-6.92(3H，m)，5.00(1H，d，J＝5.9Hz)，4.32-4.24(2H，m)，1.50(9H，s)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)
MS(ESIm/z)：323(M+H-Boc)
RT(min)：1.83
参考例81
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式101]
(S)-(1-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：168(M+H-Boc)
RT(min)：1.52
((1R，2S)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-1-(3-氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：273(M+H-Boc)
RT(min)：1.51
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(3-氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.92(1H，s)，7.24-7.17(2H，m)，7.13-7.06(2H，m)，5.38(1H，d，J＝4.6Hz)，4.39-4.25(2H，m)，1.47(9H，s)，1.16(3H，d，J＝6.6Hz)
MS(ESIm/z)：323(M+H-Boc)
RT(min)：1.83
参考例82
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式102]
(S)-(1-氧代-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：151(M+H-Boc)
RT(min)：1.31
((2S)-1-((叔丁基亚磺酰)亚氨基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：354(M+H)
RT(min)：1.49
((1S，2S)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：356(M+H)
RT(min)：1.13
((1S，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：8.60(1H，d，J＝4.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33-7.28(2H，m)，5.49(1H，s)，5.41-5.35(1H，m)，4.29-4.19(1H，m)，1.45(9H，s)，1.05(3H，d，J＝6.6Hz).
MS(ESIm/z)：406(M+H)
RT(min)：1.53
参考例83
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式103]
(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：180(M+H-Boc)
RT(min)：1.48
((2S)-1-((叔丁基亚磺酰)亚氨基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：283(M+H-Boc)
RT(min)：1.65
((1R，2S)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：385(M+H)
RT(min)：1.50
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.89(1H，s)，7.17(2H，t，J＝8.4Hz)，6.88(2H，t，J＝8.4Hz)，4.98(1H，d，J＝5.3Hz)，4.34-4.20(2H，m)，3.80(3H，s)，1.48(9H，s)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz).
MS(ESIm/z)：433(M+H)
RT(min)：1.81
参考例84
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式104]
((1R，2S)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：323(M+H-Boc)
RT(min)：1.71
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：8.21(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，5.04(1H，d，J＝5.3Hz)，4.38-4.26(2H，m)，1.49(9H，s)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz).
MS(ESIm/z)：373(M+H)
RT(min)：1.91
参考例85
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式105]
(S)-(3-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：164(M+H-Boc)
RT(min)：1.48
((2S，3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：269(M+H-Boc)
RT(min)：1.63
((2S，3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.25-7.15(5H，m)，6.13(1H，s)，4.69(1H，s)，4.56-4.50(1H，m)，4.00-3.90(1H，m)，2.99(1H，dd，J＝13.9，5.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝13.9，5.4Hz)，1.45(9H，s)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz).
MS(ESIm/z)：319(M+H-Boc)
RT(min)：1.79
参考例86
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式106]
(S)-(1-氧代-1-(噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：156(M+H-Boc)
RT(min)：1.36
((2S)-1-((叔丁基亚磺酰)亚氨基)-1-(噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：381(M+Na)
RT(min)：1.69
((1S，2S)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-1-(噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：261(M+H-Boc)
RT(min)：1.52
((1S，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)6：7.87(1H，s)，7.28-7.24(1H，m)，7.06(1H，d，J＝3.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝5.3，3.0Hz)，5.37(1H，d，J＝4.6Hz)，4.52(1H，s)，4.33-4.24(1H，m)，1.47(9H，s)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz).
MS(ESIm/z)：409(M-H)
RT(min)：1.78
参考例87
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式107]
(S)-(1-(3-氯噻吩-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：190(M+H-Boc)
RT(min)：1.59
((2S)-1-((叔丁基亚磺酰)亚氨基)-1-(3-氯噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：293(M+H-Boc)
RT(min)：1.94
((1S，2S)-1-(3-氯噻吩-2-基)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：295(M+H-Boc)
RT(min)：1.59
((1S，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(3-氯噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：433(M-H)
RT(min)：1.92
参考例88
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式108]
((1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：291(M+H-Boc)
RT(min)：1.58
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(3，4-二氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H，s)，6.80-6.72(3H，m)，4.93(1H，d，J＝5.4Hz)，4.32-4.21(2H，m)，1.50(9H，s)，1.16(3H，d，J＝6.6Hz).
MS(ESIm/z)：341(M+H-Boc)
RT(min)：1.83
参考例89
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式109]
((1R，2S)-1-(3，5-二氟苯基)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：291(M+H-Boc)
RT(min)：1.59
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(3，5-二氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：8.20(1H，s)，6.82-6.71(3H，m)，4.95(1H，d，J＝5.4Hz)，4.32-4.18(2H，m)，1.50(9H，s)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz).
MS(ESIm/z)：341(M+H-Boc)
RT(min)：1.83
参考例90
与参考例79同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式110]
(S)-(1-环己基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
MS(ESIm/z)：290(M+H)
RT(min)：1.82
((1R，2S)-1-氨基-1-环己基丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
MS(ESIm/z)：291(M+H-Boc)
RT(min)：1.00
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-环己基丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
MS(ESIm/z)：445(M-H)
RT(min)：1.91
参考例91
[化学式111]
第一工序
与参考例79的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
(S)-(4-甲基-3-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
第二工序
在第一工序中得到的(S)-(4-甲基-3-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16g)的MeOH/异丙醇(20ml/20ml)溶液中加入硼氢化钠(3.4g)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物的((2S)-3-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11.5g)。
MS(ESIm/z)：218(M+H)
RT(min)：1.22
第三工序
在第二工序中得到的((2S)-3-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11.5g)的THF(50ml)溶液中加入对硝基苯甲酸(10.6g)、三苯基膦(20.8g)、以及DIAD(42ml)，在室温下搅拌15小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～5∶1)进行纯化，得到黄色油状物的(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯(10g)。
MS(ESIm/z)：367(M+H)
RT(min)：1.87
第四工序
在第三工序中得到的(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊烷-3-基4-硝基苯甲酸酯(10g)的MeOH(10ml)溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(30ml)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物的((2S)-3-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.3g)。
MS(ESIm/z)：218(M+H)
RT(min)：1.22
第五工序
在第四工序中得到的((2S)-3-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.3g)的THF(40ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(4.3g)、三苯基膦(9.6g)、以及DIAD(19.2ml)，在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～5∶1)进行纯化，得到黄色油状物的((2S，3R)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.89-7.81(2H，m)，7.75-7.71(2H，m)，4.44-4.24(2H，m)，2.77-2.58(1H，m)，1.46(9H，s)，1.12(6H，dd，J＝24.1，6.6Hz)，0.86(3H，d，J＝6.6Hz).
MS(ESIm/z)：347(M+H)
RT(min)：1.73
第六工序
将第五工序中得到的((2S，3R)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3g)及肼·1水合物(12.9ml)的乙醇(10ml)溶液在80～90℃下搅拌48小时。在减压下蒸馏除去溶剂，除去析出的不溶物，将所得到的油状物用于下面的工序。
((2S，3R)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：217(M+H)
RT(min)：0.75
第七工序
与参考例79的第六工序同样地操作，得到以下的化合物。
((2S，3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32(1H，d，J＝9.9Hz)，5.24(1H，d，J＝8.3Hz)，4.74(1H，d，J＝7.6Hz)，4.27-3.91(2H，m)，1.95-1.77(1H，m)，1.44(9H，s)，1.19-0.88(9H，m，).
MS(ESIm/z)：371(M+H)
RT(min)：1.71
参考例92
[化学式112]
第一工序
在(R)-(1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(46.2g)的THF溶液(200ml)中，在冰浴下加入三乙胺(59ml)及甲磺酰氯(25ml)，搅拌0.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊基甲磺酸酯(60g)。
第二工序
在第一工序中得到的(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊基甲磺酸酯(60g)的DMF(100ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(47g)，在70℃下搅拌2小时。将反应液恢复至室温后，滴加到饱和碳酸氢钠水溶液(1500ml)中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(1-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯。
MS(ESIm/z)：347(M+H)
RT(min)：1.65
第三工序
在第二工序中得到的(R)-(1-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)-4-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的CHCl3/MeOH(80ml/40ml)溶液中加入4M氯化氢/1，4-二噁烷(100ml)，在室温下搅拌6小时。在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色固体的(R)-2-(2-氨基-4-甲基戊基)异吲哚啉-1，3-二酮·盐酸盐(21g)。
MS(ESIm/z)：247(M+H)
RT(min)：0.75
第四工序
与参考例91的第七工序同样地操作，得到以下的化合物。
(R)-2-氯-6-((1-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：401(M+H)
RT(min)：1.73
第五工序
与参考例91的第六工序同样地操作，得到以下的化合物。
(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-氯-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：271(M+H)
RT(min)：0.96
第六工序
与参考例38的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
(R)-(2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.27(d，1H，J＝9.3Hz)，5.74(d，1H，J＝5.9Hz)，4.79(br，1H)，4.42-4.24(m，1H)，3.42-3.22(m，2H)，1.72-1.30(m，12H)，1.00-0.92(m，6H)
MS(ESIm/z)：371(M+H)
RT(min)：1.81
参考例93
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式113]
(R)-(1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：281(M+H-Boc)
RT(min)：1.64
(R)-2-(2-氨基-3-苯基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮
MS(ESIm/z)：281(M+H)
RT(min)：0.85
(R)-2-氯-6-((1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：435(M+H)
RT(min)：1.70
(R)-6-((1-氨基-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-2-氯-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：305(M+H)
RT(min)：0.99
(R)-(2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.18(6H，m)，6.55(1H，d，J＝5.3Hz)，4.83-4.70(1H，m)，4.41-4.26(1H，m)，3.43-3.21(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝13.5，5.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝13.7，8.8Hz)，1.42(9H，s).
MS(ESIm/z)：405(M+H)
RT(min)：1.78
参考例94
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式114]
(S)-(1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：371(M+H)
RT(min)：1.34
(S)-2-(2-氨基-3-(吡唑-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮
MS(ESIm/z)：271(M+H)
RT(min)：0.57
(S)-2-氯-6-((1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-基)氨基)-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：425(M+H)
RT(min)：1.38
(S)-6-((1-氨基-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-氯-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：295(M+H)
RT(min)：0.75
(S)-(2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-3-(吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：395(M+H)
RT(min)：1.42
参考例95
参考WO2010/097248，合成以下的化合物。
[化学式115]
((3R，4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
参考例96
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式116]
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-环丙基丁基4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：379(M+H)
RT(min)：1.80
((1R，2S)-1-环丙基-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：359(M+H)
RT(min)：1.69
((1R，2S)-1-氨基-1-环丙基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：229(M+H)
RT(min)：0.79
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-环丙基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32(1H，d，J＝9.9Hz)，6.22(1H，Br)，4.60(1H，Br)，3.84-3.62(2H，m)，1.79-1.57(2H，m)，1.48(9H，t，J＝9.2Hz)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，0.95-0.83(1H，m)，0.70-0.35(4H，m)
MS(ESIm/z)：383(M+H).
RT(min)：1.79
参考例97
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式117]
(S)-(3-氧代己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：216(M+H)
RT(min)：1.37
((2S)-3-羟基己烷-2-基)氨基甲酸酯
MS(ESIm/z)：218(M+H)
RT(min)：1.27
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)己烷-3-基4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：367(M+H)
RT(min)：1.86
((2S)-3-羟基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：218(M+H)
RT(min)：1.27
((2S，3R)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.88-7.79(m，2H)，7.76-7.65(m，2H)，4.62-4.42(m，1H)，4.33-4.00(m，2H)，2.40-2.20(m，1H)，1.81-1.62(m，1H)，1.44(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)，1.11(d，3H，J＝6.6Hz)，0.89(t，3H，J＝7.3Hz)
MS(ESIm/z)：347(M+H)
RT(min)：1.70
((2S，3R)-3-氨基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：217(M+H)
RT(min)：0.79
第七工序
((2S，3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.29(d，1H，J＝9.3Hz)，5.76(d，1H，J＝7.3Hz)，4.67(d，1H，J＝6.6Hz)，4.36-4.20(m，1H)，3.96-3.80(m，1H)，1.70-1.29(m，13H)，1.17(d，3H，J＝6.6Hz)，0.94(t，3H，J＝7.3Hz)
MS(ESIm/z)：371(M+H)
RT(min)：1.78
参考例98
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式118]
((2S)-3-羟基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：204(M+H)
RT(min)：1.12
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：353(M+H)
RT(min)：1.75
((2S)-3-羟基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：204(M+H)
RT(min)：1.13
((2S，3R)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.84(dd，2H，J＝3.3，5.4Hz)，7.72(dd，2H，J＝3.3，5.4Hz)，4.60-4.50(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)，4.10-3.95(m，1H)，2.38-2.17(m，1H)，1.93-1.80(m，1H)，1.43(s，9H)，1.11(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(d，3H，J＝7.3Hz)
MS(ESIm/z)：333(M+H)
RT(min)：1.56
((2S，3R)-3-氨基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：203(M+H)
RT(min)：0.69
((2S，3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.29(d，1H，J＝9.9Hz)，5.76(d，1H，J＝6.6Hz)，4.68(d，1H，J＝6.6Hz)，4.26-4.14(m，1H)，3.98-3.84(m，1H)，1.80-1.62(m，1H)，1.49-1.36(m，10H)，1.17(d，3H，J＝7.2Hz)，0.97(t，3H，J＝7.7Hz)
MS(ESIm/z)：357(M+H)
RT(min)：1.67
参考例99
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式119]
((2S)-1-环丙基-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：216(M+H)
RT(min)：1.14
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-环丙基丙基4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：365(M+H)
RT(min)：1.76
((2S)-1-环丙基-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：216(M+H)
RT(min)：1.14
((1R，2S)-1-环丙基-1-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.87-7.68(m，4H)，4.62(br，1H)，4.45-4.28(m，1H)，3.31(dd，1H，J＝10.7，6.8Hz)，2.25-1.75(m，1H)，1.40(s，9H)，1.18(t，3H，J＝6.9Hz)，0.85-0.72(m，1H)，0.52-0.38(m，2H)，0.16-0.04(m，1H)
MS(ESIm/z)：345(M+H)
RT(min)：1.60
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-环丙基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.32-7.28(m，1H)，6.20(br，1H)，4.90-4.74(m，1H)，4.12-3.98(m，1H)，3.68-3.50(m，1H)，1.44(s，9H)，1.27(t，3H，J＝3.3Hz)，0.98-0.85(m，1H)，0.73-0.40(m，4H)
MS(ESIm/z)：369(M+H)
RT(min)：1.72
参考例100
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式120]
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-环丁基丙基4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：379(M+H)
RT(min)：1.91
((1R，2S)-1-环丁基-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：359(M+H)
RT(min)：1.71
((1R，2S)-1-氨基-1-环丁基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：229(M+H)
RT(min.：0.85
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-环丁基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：384(M+H)
RT(min)：1.83
参考例101
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式121]
((2S)-4-环丙基-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：230(M+H)
RT(min)：1.32
(3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-环丙基丁烷-2-基)4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：379(M+H)
RT(min)：1.89
((2S)-4-环丙基-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：230(M+H)
RT(min)：1.32
((2S，3R)-4-环丙基-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.87-7.69(m，4H)，5.81-5.66(m，1H)，5.00-4.82(m，2H)，4.58-4.46(br，1H)，4.33-4.06(m，2H)，2.55-1.80(m，2H)，1.44(s，9H)，1.34-1.26(m，2H)，1.11(d，3H，J＝6.6Hz)
MS(ESIm/z)：359(M+H)
RT(min)：1.70
((2S，3R)-3-氨基-4-环丙基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：229(M+H)
RT(min)：0.89
((2S，3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-环丙基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.29(d，1H，J＝9.9Hz)，5.94-5.74(m，1H)，5.06-4.95(m，2H)，4.62(br，1H)，4.34-4.25(m，1H)，3.96-3.87(m，1H)，2.17-2.08(m，2H)，1.78-1.67(m，1H)，1.55-1.46(m，2H)，1.44(s，9H)，1.18(d，3H，J＝7.3Hz)
MS(ESIm/z)：383(M+H)
RT(min)：1.77
参考例102
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式122]
(S)-(3-氧代庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：230(M+H)
RT(min)：1.53
((2S)-3-羟基庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：232(M+H)
RT(min)：1.40
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)庚烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：381(M+H)
RT(min)：1.96
((2S)-3-羟基庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：232(M+H)
RT(min)：1.43
((2S，3R)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.87-7.79(m，2H)，7.76-7.68(m，2H)，4.53(br，1H)，4.32-3.99(m，2H)，2.40-2.17(m，1H)，1.86-1.69(m，1H)，1.44(s，9H)，1.36-1.04(m，7H)，0.83(t，3H，J＝7.2Hz)
MS(ESIm/z)：361(M+H)
RT(min)：1.81
((2S，3R)-3-氨基庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：231(M+H)
RT(min)：0.89
((2S，3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.29(d，1H，J＝9.9Hz)，5.74(d，1H，J＝7.3Hz)，4.68(d，1H，J＝6.6Hz)，4.34-4.18(m，1H)，3.97-3.80(m，1H)，1.71-1.22(m，15H)，1.17(t，3H，J＝6.6Hz)，0.89(t，3H，J＝6.3Hz)
MS(ESIm/z)：385(M+H)
RT(min)：1.87
参考例103
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式123]
(S)-(5-甲基-3-氧代己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：230(M+H)
RT(min)：1.53
((2S)-3-羟基-5-甲基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：232(M+H)
RT(min)：1.42
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基己烷-3-基4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：381(M+H)
RT(min)：1.95
((2S)-3-羟基-5-甲基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：232(M+H)
RT(min)：1.42
((2S，3R)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.86-7.77(m，2H)，7.75-7.66(m，2H)，4.55(br，1H)，4.32-4.12(m，2H)，2.48-2.30(m，1H)，1.51-1.36(s，10H)，1.32-1.22(m，1H)，1.11(d，3H，J＝6.6Hz)，0.92-0.84(m，6H)
MS(ESIm/z)：361(M+H)
RT(min)：1.80
((2S，3R)-3-氨基-5-甲基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：231(M+H)
RT(min)：0.89
((2S，3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-5-甲基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.29(d，1H，J＝9.9Hz)，5.69(d，1H，J＝7.9Hz)，4.67(d，1H，J＝6.6Hz)，4.46-4.28(m，1H)，3.96-3.80(m，1H)，1.70-1.32(m，12H)，1.16(d，3H，J＝6.6Hz)，0.94(dd，6H，J＝6.6，2.0Hz)
MS(ESIm/z)：385(M+H)
RT(min)：1.86
参考例104
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式124]
((2S)-1-羟基-1-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：252(M+H)
RT(min)：1.34
((1R，2S)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：381(M+H)
RT(min)：1.67
((1R，2S)-1-氨基-1-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：251
RT(min)：0.86
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.95(br，1H)，7.42-7.19(m，6H)，5.04(d，1H，J＝6.3Hz)，4.37-4.20(m，2H)，1.49(s，9H)，1.13(d，3H，J＝6.3Hz)
MS(ESIm/z)：405(M+H)
RT(min)：1.96
参考例105
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式125]
((2S)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：270(M+H)
RT(min)：1.57
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(4-氟苯基)丙基-4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：419(M+H)
RT(min)：1.85
((2S)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：270(M+H)
RT(min)：1.57
((1R，2S)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(4-氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：399(M+H)
RT(min)：1.74
((1R，2S)-1-氨基-1-(4-氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：269(M+H)
RT(min)：0.89
((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(4-氟苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.07(br，1H)，7.25-7.16(m，3H)，7.09-6.98(m，2H)，4.99(d，1H，J＝5.9Hz)，4.36-4.16(m，2H)，1.50(s，9H)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz)
MS(ESIm/z)：423(M+H)
RT(min)：1.81
参考例106
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式126]
(S)-(2-氧代戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：202(M+H)
RT(min)：1.19
((3S)-2-羟基戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：204(M+H)
RT(min)：1.09
(3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-2-基-4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：353(M+H)
RT(min)：1.75
((3S)-2-羟基戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：204(M+H)
RT(min)：1.09
((2R，3S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.89-7.75(m，2H)，7.76-7.66(m，2H)，4.46(d，1H，J＝8.6Hz)，4.36-4.02(m，2H)，1.41(s，9H)，1.37-1.22(m，5H)，0.92(t，3H，J＝7.2)
MS(ESIm/z)：333(M+H)
RT(min)：1.58
((2R，3S)-2-氨基戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：203(M+H)
RT(min)：0.69
((2R，3S)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，1H，J＝9.9Hz)，6.79(d，1H，J＝5.4Hz)，4.46(d，1H，J＝7.9Hz)，4.30-4.15(m，1H)，3.80-3.68(m，1H)，1.71-1.30(m，11H)，1.17(d，3H，J＝6.6Hz)，1.02(t，3H，J＝7.6Hz)
MS(ESIm/z)：357(M+H)
RT(min)：1.72
参考例107
与参考例91同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式127]
(S)-(4-氧代己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：216(M+H)
RT(min)：1.36
((3S)-4-羟基己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：218(M+H)
RT(min)：1.26
(4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)己烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：367(M+H)
RT(min)：1.85
((3S)-4-羟基己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：218(M+H)
RT(min)：1.26
((3S，4R)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.89-7.78(m，2H)，7.76-7.66(m，2H)，4.46(d，1H，J＝8.6Hz)，4.36-3.90(m，2H)，2.39-2.15(m，1H)，1.96-1.76(m，1H)，1.67-1.40(m，10H)，1.34-1.16(m，1H)，0.96-0.80(m，6H)
MS(ESIm/z)：347(M+H)
RT(min)：1.68
((3S，4R)-4-氨基己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：217(M+H)
RT(min)：0.75
((3S，4R)-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.28(d，1H，J＝9.9Hz)，5.80(d，1H，J＝7.9Hz)，4.43(d，1H，J＝8.6Hz)，4.29-4.05(m，1H)，3.74-3.60(m，1H)，1.78-1.27(m，13H)，1.00(t，3H，J＝7.7Hz)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz)
MS(ESIm/z)：371(M+H)
RT(min.)：1.77
参考例108
[化学式128]
第一工序
与参考例79的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
(R)-(3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：263(M+H)
RT(min)：1.03
与参考例91的第一～五工序同样地操作，得到以下的化合物。
第二工序
(R)-(1-甲氧基-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：218(M+H)
RT(min)：1.07
第三工序
((2R)-3-羟基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESI，m/z)：220(M+H)
RT(min)：0.92
第四工序
(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲氧基丁烷-2-基-4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：369(M+H)
RT(min)：1.67
第五工序
((2R)-3-羟基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：220(M+H)
RT(min)：0.92
第六工序
((2S，3S)-3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.85-7.78(m，2H)，7.74-7.66(m，2H)，5.08-4.92(m，1H)，4.54-4.34(m，2H)，3.44-3.26(m，2H)，3.22(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.6Hz)，1.45(s，9H)
MS(ESIm/z)：349(M+H)
RT(min)：1.50
第七工序
与参考例47的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。
2-((2S，3S)-3-氨基-4-甲氧基丁烷-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮
MS(ESIm/z)：249(M+H)，
RT(min)：0.64
参考例109
[化学式129]
第一工序
与参考例79的第六工序同样地操作，得到以下的化合物。
2-氯-6-(((2S，3S)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：403(M+H)，
RT(min)：1.59
第二工序
与参考例91的第六工序同样地操作，得到以下的化合物。
6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-氯-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：273(M+H)，
RT(min)：0.72
第三工序
与参考例38的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。
((2S，3S)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-甲氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.31(d，1H，J＝9.6Hz)，6.10(d，1H，J＝7.6Hz)，5.17(d1H，J＝8.9Hz)，4.36-4.19(m，1H)，4.12-3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.84-3.75(m，1H)，3.58-3.48(m，1H)，1.44(s，9H)，1.24(d，3H，J＝7.2Hz)
MS(ESIm/z)：373(M+H)
RT(min)：1.60
参考例110
与参考例108同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式130]
第一工序
(R)-(3-乙氧基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：5.38(1H，d，J＝8.6Hz)，4.90-4.78(1H，m)，3.78(3H，s)，3.72-3.43(4H，m)，3.23(3H，s)，1.46(9H，s)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz).
MS(ESIm/z)：117(M+H-Boc)
RT(min)：1.17
第二工序
(R)-(1-乙氧基-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：5.55-5.45(1H，br)，4.37-4.28(1H，m)，3.92-3.41(4H，m)，2.21(3H，s)，1.47(9H，d，J＝7.3Hz)，1.17(3H，q，J＝7.3Hz).
MS(ESIm/z)：132(M+H-Boc)
RT(min)：1.22
第三工序
((2R)-3-羟基-1-乙氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESI，m/z)：234(M+H)
RT(min)：1.07
第四工序
(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-乙氧基丁烷-2-基-4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：383(M+H)
RT(min)：1.71
第五工序
((2R)-3-羟基-1-乙氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：234(M+H)
RT(min)：1.06
第六工序
((2S，3S)-3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-乙氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.86-7.81(2H，m)，7.73-7.67(2H，m)，5.10-4.95(1H，m)，4.54-4.35(2H，m)，3.47-3.25(4H，m)，1.46(9H，s)，1.32(3H，d，J＝6.3Hz)，1.02(3H，t，J＝6.9Hz).
MS(ESIm/z)：363(M+H)
RT(min)：1.63
第七工序
2-((2S，3S)-3-氨基-4-乙氧基丁烷-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮
MS(ESIm/z)：263(M+H)，
RT(min)：0.77
参考例111
与参考例109同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式131]
第一工序
2-氯-6-(((2S，3S)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-乙氧基丁烷-2-基)氨基)-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：417(M+H)
RT(min)：1.41
第二工序
6-(((2S，3S)-3-氨基-1-乙氧基丁烷-2-基)氨基)-2-氯-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：287(M+H)
RT(min)：0.82
第三工序
((2S，3S)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-乙氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31(1H，d，J＝9.6Hz)，6.14(1H，d，J＝6.9Hz)，5.25(1H，d，J＝8.9Hz)，4.33-4.19(1H，dd，J＝7.9，3.6Hz)，4.11-3.93(1H，m)，3.79(1H，dd，J＝9.9，2.6Hz)，3.62-3.43(4H，m)，1.44(9H，s)，1.31-1.19(6H，m).
MS(ESIm/z)：387(M+H)
RT(min)：1.71
参考例112
与参考例108同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式132]
(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：293(M+H)，
RT(min)：1.24
(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(甲硫基)戊烷-2-基4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：399(M+H)，
RT(min)：1.78
((3R，4S)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(甲硫基)戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：379(M+H)，
RT(min)：1.60
2-((2S，3R)-3-氨基-5-(甲硫基)戊烷-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮
MS(ESIm/z)：279(M+H)，
RT(min)：0.75
参考例113
与参考例109同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式133]
第一工序
2-氯-6-(((3R，4S)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(甲硫基)戊烷-3-基)氨基)-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：433(M+H)
RT(min)：1.67
第二工序
6-(((3R，4S)-4-氨基-1-(甲硫基)戊烷-3-基)氨基)-2-氯-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：303(M+H)
RT(min)：0.85
第三工序
((2S，3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-5-(甲硫基)戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：403(M+H)
RT(min)：1.70
参考例114
与参考例108同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式134]
(2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-环丙基丙基-4-硝基苯甲酸酯
MS(ESIm/z)：365(M+H)
RT(min)：1.78
((1S，2R)-1-环丙基-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：399(M+H)
RT(min)：1.73
2-((1S，2R)-2-氨基-1-环丙基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮
MS(ESIm/z)：299(M+H)
RT(min)：0.73
参考例115
与参考例109同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式135]
2-氯-6-(((1S，2R)-1-环丙基-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基)-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：400(M+H)
RT(min)：1.74
6-(((1S，2R)-1-氨基-1-环丙基丙烷-2-基)氨基)-2-氯-5-氟烟腈
MS(ESIm/z)：270(M+H)
RT(min)：0.84
((1S，2R)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-环丙基丙基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：370(M+H)
RT(min)：1.75
参考例116
参考ArchivderPharmazie(Weinheim，Germany)，2004，vol.337，#12p.654-667，得到以下的化合物。
[化学式136]
(S，Z)-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)次丁基)-1-苯基甲烷胺氧化物
参考例117
[化学式137]
第一工序
在(S，Z)-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)次丁基)-1-苯基甲烷胺氧化物(250mg)的THF(5ml)溶液中，在-50℃下滴加甲基溴化镁(3M二乙醚溶液、0.86ml)，在-50～-35℃下搅拌2小时。进一步在反应液中滴加甲基溴化镁(3M二乙醚溶液、0.86ml)，在-45～-40℃下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1～4∶1)进行纯化，得到((3S，4R)-4-(苄基(羟基)氨基)戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(39mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.39-7.18(m，5H)，6.70(s，1H)，4.43(d，1H，J＝10.2Hz)，4.11(d，1H，J＝13.9Hz)，4.10-3.97(m，1H)，3.64(d，1H，J＝13.9Hz)，2.78-2.68(m，1H)，1.47(s，9H)，1.44-1.26(m，2H)，1.03-0.94(m，9H)
第二工序
将((3S，4R)-4-(苄基(羟基)氨基)戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(39mg)的MeOH(20ml)溶液用H-cubeTM进行氢化反应(45℃、100bar、流速1ml/min、20％Pd(OH)2/C)。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到无色油状物的((3S，4R)-4-氨基戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(27mg)。
第三工序
与参考例417的第七工序同样地操作，得到以下的化合物。
((2R，3S)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：357(M+H)，355(M-H)
参考例118
与参考例117同样地操作，得到以下的化合物。
[化学式138]
((3S，4R)-4-(苄基(羟基)氨基)己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.40-7.20(m，5H)，5.88(s，1H)，4.62(d，1H，J＝9.6Hz)，4.07(d，1H，J＝13.9Hz)，4.01-3.88(m，1H)，3.73(d，1H，J＝13.9Hz)，2.59-2.50(m，1H)，1.69-1.32(m，4H)，1.45(s，9H)，1.05(t，3H，J＝7.6Hz)，0.98(t，3H，J＝7.3Hz)
((3S，4R)-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
MS(ESIm/z)：371(M+H)，369(M-H)
参考例119
[化学式139]
第一、二、三工序
在(2-甲基-1-丙烯-1-基)溴化镁(0.5M在THF中)(258.3ml)中加入(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10g)，在50℃下搅拌40分钟。将反应液恢复至室温后，注入到10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入TFA(20ml)，在室温下搅拌30分钟。接着，在减压下蒸馏除去溶剂后，在所得到的残留物中加入DMF(30ml)、碳酸钾(13.8g)、以及苄基溴(10.7ml)，在70℃下搅拌50分钟。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到黄色液体的(S)-2-(二苄基氨基)-5-甲基-4-己烯-3-酮(4.46g)。
MS(ESIm/z)：308(M+H)
RT(min)：1.56
第四工序
在氯化铈(10g)的MeOH(30ml)溶液中加入硼氢化钠(1.5g)及第三工序中得到的(S)-2-(二苄基氨基)-5-甲基-4-己烯-3-酮(4.2g)的甲醇溶液(10ml)，搅拌7小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到黄色液体的(2S)-2-(二苄基氨基)-5-甲基-4-己烯-3-醇(3.5g)。
MS(ESIm/z)：310(M+H)
RT(min)：1.06
第五工序
在二乙基锌(43.6ml)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二碘甲烷(3.5ml)的CH2Cl2(5ml)溶液及第四工序中得到的(2S)-2-氨基-5-甲基-4-己烯-3-醇(2.7g)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入甲醇、碳酸氢钠，进行硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到(2S)-2-(二苄基氨基)-1-(2，2-二甲基环丙基)丙烷-1-醇(2.4g)。
MS(ESIm/z)：324(M+H)
RT(min)：1.13
第六、七工序
在第五工序中得到的(1S，2S)-2-(二苄基氨基)-1-(2，2-二甲基环丙基)丙烷-1-醇(2.4g)的乙醇溶液(60ml)中加入甲酸(2.4ml)及10％Pd/C(0.4g)，在90℃下搅拌5小时。将反应液进行硅藻土过滤，在减压下蒸馏除去滤液。在所得到的残留物的THF(5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(1.5ml)及碳酸二叔丁酯(1.75g)，在室温下搅拌40分钟。在反应液中加入水及10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到黄色液体的((2S)-1-(2，2-二甲基环丙基)-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g)。
MS(ESIm/z)：244(M+H)
RT(min)：1.36
第八工序
在((2S)-1-(2，2-二甲基环丙基)-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g)的THF(5ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(0.147g)、三苯基膦(0.34g)、以及偶氮二甲酸二异丙酯(0.684ml)，在室温下，搅拌1.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到黄色液体的((2S)-1-(2，2-二甲基环丙基)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(22.4mg)。
MS(ESIm/z)：373(M+H)
RT(min)：1.80
第九、十工序
在((2S)-1-(2，2-二甲基环丙基)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(22.4mg)的乙醇溶液(5ml)中加入肼·1水合物(0.4ml)，在90℃下搅拌3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入2，6-二氯-5-氟烟腈(15.3mg)、二异丙基乙胺(0.1ml)，在70℃下搅拌50分钟。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到黄色液体的((1R，2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-1-((S)-2，2-二甲基环丙基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6mg)。
MS(ESIm/z)：397(M+H)
RT(min)：1.89
参考例120
[化学式140]
第一、二工序
在碳酸氢钠(12.6g)和水(75ml)的溶液中，在室温下加入1，4-己二烯(8.0g)的CH2Cl2(125ml)溶液后，在冰冷下加入mCPBA(16.4g)，搅拌1小时后，在室温下搅拌10小时。在反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入正丁醇(20ml)。接着，加入(R)-(-)-1-苯基乙胺，在90℃下搅拌5小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到黄色油状物的(1S，6S)-6-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环己基-3-烯醇(2.6g)。
第三工序
在第二工序中得到的(1S，6S)-6-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环己基-3-烯醇(2.5g)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾(1.9g)及苄基溴(1.53ml)，在90℃下搅拌1小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到黄色油状物的(1S，6S)-6-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-3-醇(1.6g)。
MS(ESIm/z)：308(M+H)
RT(min)：0.98
参考例121
[化学式141]
第一工序
在(1S，6S)-6-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)环己烷-3-醇(1.2g)的THF(50ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(0.63g)、三苯基膦(1.3g)、以及DIAD(1.9M在甲苯溶液中)(2.6ml)，在室温下搅拌15小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～5∶1)进行纯化，得到黄色油状物的2-((1R，6S)-6-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)环己-3-烯-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.5g)。
MS(ESIm/z)：438(M+H)
RT(min)：2.21
第二工序
在二乙基锌(1M在己烷中)(2.47ml)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入二碘甲烷(0.2ml)的二氯甲烷(3ml)溶液、及第一工序中得到的2-((1R，6S)-6-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-环己烯-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.36g)的二氯甲烷溶液(3ml)，搅拌15小时。在反应液中加入甲醇及碳酸氢钠，进行硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到2-((3R，4S)-4-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)二环[4.1.0]庚烷-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.20g)。
MS(ESIm/z)：451(M+H)
RT(min)：2.27
第三、四工序
在第二工序中得到的2-((3R，4S)-4-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)二环[4.1.0]庚烷-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.1g)的乙醇溶液(3ml)中加入甲酸铵(0.084g)和10％Pd/C(0.1g)，在90℃下搅拌8小时。将反应液进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去滤液。在所得到的残留物的二甲基甲酰胺溶液(1ml)中加入二异丙基乙胺(0.2ml)、碳酸二叔丁酯(0.1g)，在室温下搅拌45分钟。在反应液中加入水和10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶0.2)进行纯化，得到黄色油状物的(3S，4R)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)二环[4.1.0]庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.028g)。
MS(ESIm/z)：357(M+H)
RT(min)：1.81
第五、六工序
将第四工序中得到的(3S，4R)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)二环[4.1.0]庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.028g)、及肼·1水合物(0.2ml)的乙醇(5ml)溶液在90℃下搅拌48小时。在减压下蒸馏除去溶剂，除去析出的不溶物后，在所得到的油状物中加入2，6-二氯-5-氟烟腈(0.02g)的DMF(1ml)、DIPEA(0.1ml)，搅拌4小时。将反应液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)进行纯化，得到白色固体的(3S，4R)-4-(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)二环[4.1.0]庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.008g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.23(1H，d，J＝9.9Hz)，6.39(1H，br)，4.48(1H，d，J＝7.9Hz)，3.86-3.72(1H，m)，3.47-3.33(1H，m)，2.75-2.65(1H，m)，2.33(1H，dd，J＝12.6，4.6Hz)，1.80(1H，td，J＝12.6，4.6Hz)，1.38(9H，s)，1.29-0.69(4H，m)，0.20-0.11(1H，m).
MS(ESIm/z)：381(M+H)
RT(min)：1.8
参考例122
[化学式142]
第一工序
在3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯(500mg)的THF(5ml)溶液中加入PPh3(412mg)、邻苯二甲酰亚胺(252mg)以及偶氮二羧酸二乙酯(40％在甲苯溶液中)(0.712ml)，在室温下搅拌4小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～15∶7)进行纯化，得到无色油状物的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(205mg)。
第二工序
在第一工序中得到的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(419mg)的乙酸乙酯/MeOH(4ml/4ml)溶液中加入甲酸铵(419mg)及10％Pd/C(84mg)，在60℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，将不溶物用硅藻土过滤除去，将滤渣用乙酸乙酯及水洗涤。然后，将滤液与洗液合并，加入氯化钠，分离有机层后，用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到白色固体的(4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg)。
MS(ESIm/z)：346(M+H)
RT(min)：0.89
第三工序
在第二工序中得到的(4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg)的THF/水(2ml/2ml)溶液中，在冰冷下加入碳酸氢钠(341mg)及乙酰氯(0.086ml)，在室温下，搅拌0.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。接着在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的(1-乙酰基-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(301mg)。
MS(ESIm/z)：388(M+H)
RT(min)：1.17
第四工序
在第三工序中得到的(1-乙酰基-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(301mg)的乙醇(5ml)溶液中加入肼·1水合物(1ml)，在50℃下加热搅拌0.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。接着，在减压下蒸馏除去溶剂，得到无色油状物的(1-乙酰基-4-氨基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(147mg)。
MS(ESIm/z)：258(M+H)
RT(min)：0.50
第五工序
在第四工序中得到的(1-乙酰基-4-氨基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(147mg)的DMSO(2ml)溶液中加入三乙胺(0.096ml)及2，6-二氯-5-氟烟腈(109mg)，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。接着在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶3)进行纯化，得到淡黄色固体的(1-乙酰基-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(91mg)。
MS(ESIm/z)：412，414(M+H)
RT(min)：1.28
参考例123
参考JournalofMedicinalChemistry，2010，53，7107，得到以下的化合物。
[化学式143]
3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯
参考例124
[化学式144]
第一工序
在3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄基酯(930mg)的THF(9.3ml)溶液中，在冰冷下加入三苯基膦(840mg)、偶氮二羧酸二异丙酯(40％在甲苯中)(1.68ml)、以及DPPA(0.86ml)，在50℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～17∶3)进行纯化，得到淡黄色油状物的4-叠氮-3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(780mg)。
第二工序
在第一工序中得到的4-叠氮-3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(780mg)的THF/水(7.8ml/0.78ml)溶液中加入三苯基膦(820mg)，在80℃下加热搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温后，加入水及2M盐酸水溶液而将反应溶液调节成酸性，用乙酸乙酯洗涤。接着，收集水层，加入5M氢氧化钠水溶液而制成碱性，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物的4-氨基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(470mg)。
第三工序
在第二工序中得到的4-氨基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(470mg)的DMSO(2.4ml)溶液中加入三乙胺(0.22ml)及2，6-二氯-5-氟烟腈(470mg)，在室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯及水进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1～15∶3)进行纯化，得到白色固体的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(500mg)。
MS(ESIm/z)：504，506(M+H)
RT(min)：1.88
第四工序
将第三工序中得到的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(50mg)与TFA(1ml)混合，在室温下搅拌15分钟。在减压下蒸馏除去TFA，在所得到的残留物中加入水(5ml)、5M氢氧化钠水溶液(1ml)、以及氯仿，分取有机层。接着，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。
接着，在所得到的残留物中加入DMF(1ml)及邻苯二甲酸酐(29mg)，在150℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(37mg)。
MS(ESIm/z)：534，536(M+H)
RT(min)：1.75
参考例125
[化学式145]
第一工序
在4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(37mg)的二噁烷(3ml)溶液中加入3-氨基-3-甲基吡啶(9mg)、碳酸铯(45mg)、Pd2(dba)3(10mg)以及Xantphos(12mg)，照射微波(InitiatorTM、160℃、10分钟、2.45GHz、0-240W)。将所得到的残留物用硅藻土过滤，将滤渣用乙酸乙酯洗涤。接着，将滤液在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)进行纯化，得到黄色油状物的4-((5-氰基-3-氟-6-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(28mg)。
MS(ESIm/z)：606(M+H)
RT(min)：1.30
第二工序
在第一工序中得到的4-((5-氰基-3-氟-6-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(37mg)的乙酸乙酯/MeOH(1ml/1ml)溶液中，在氮气气氛下加入甲酸铵(6mg)及10％Pd/C(6mg)，在70℃下加热搅拌1小时。接着，追加甲酸铵(30mg)10％Pd/C(30mg)后，在70℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，将不溶物进行硅藻土过滤，将滤渣用乙酸乙酯洗涤。将滤液与洗液合并，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到白色固体的6-((3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈(15mg)。
第三工序
在第二工序中得到的6-((3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈15mg)的THF/水(0.5ml/0.5ml)溶液中，在冰冷下加入碳酸氢钠(13mg)及乙酰氯(0.005ml)，在室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到黄色油状物的6-((1-乙酰基-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈(12mg)。
MS(ESIm/z)：514(M+H)
RT(min)：0.86
第四工序
在第三工序中得到的6-((1-乙酰基-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈(12mg)的EtOH(1ml)溶液中，在室温下加入肼·1水合物(0.1ml)，在50℃下加热搅拌0.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。接着，向所得到的残渣中加入乙酸乙酯(1ml)及4M盐酸/1，4-二噁烷(0.008ml)，在室温下搅拌0.5小时。在减压下除去溶剂，将所得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体的6-((1-乙酰基-3-氨基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈·盐酸盐(6mg)。
MS(ESIm/z)：384(M+H)
RT(min)：0.54
参考例126
参考J.Org.Chem.，1985，50，4154-4155.及Synth.Commun.，1992，22，3003-3012.，得到以下的化合物。
[化学式146]
((1S，2S)-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯
参考例127
参考US2003/0119855A1，得到以下的化合物。
[化学式147]
((1S，2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯
1HNMR(CDCl3，300Mz)：1.3-1.7(17H，m)，2.9-3.0(1H，m)，3.6-3.7(1H，m)，4.9-5.0(1H，m).
参考例128
[化学式148]
在((1S，2S)-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g)的THF(190ml)溶液中加入三苯基膦(14.3g)进行冰冷。在反应液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(40％在甲苯中)(24.3g)及DPPA(15.3g)，在室温下搅拌1小时后，放置一整夜。在减压下蒸馏除去溶剂，加入水，加入20％氢氧化钠水溶液后，分取有机层。在所得到的有机层中加入水(30ml)并加热至60℃，滴加三苯基膦(14.3g)的THF(40ml)溶液，回流2.5小时。在常压下蒸馏除去溶剂，加入甲苯，用3M盐酸调节成pH＝1以下后，分取水层，加入乙酸乙酯，用20％氢氧化钠水溶液调节成pH12。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，得到淡黄色油状物的((1S，2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.24g)。
参考例129
参考ChemCatChem，2010，2，1215-1218.(利用脂酶的旋光拆开法)，得到以下的化合物。
[化学式149]
参考例130
[化学式150]
在((1S，2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.61g)的THF(50ml)溶液中加入碳酸钾(3.62g)、2，6-二氯-5-氟烟腈(5.00g)，在60℃下回流8小时后，在70℃下蒸馏除去溶剂，加入1，4-二噁烷(100ml)，在100℃下搅拌10小时。恢复至室温，在反应液中加入乙酸乙酯及2M盐酸，分取有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～2∶1)进行纯化。在所得到的油状物中加入二异丙醚，滤取析出的固态物质，得到白色固体的((1S，2R)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.77g)。
参考例131
[化学式151]
在(1R，2R)-2-氨基环己烷-1-醇(47.8g)中加入水(100ml)，滴加二碳酸二叔丁酯(95.1g)的THF(200ml)溶液，在室温下搅拌3小时。在36℃下分取有机层，冷却后滤取析出的固态物质，用己烷及乙酸乙酯洗涤，得到白色固体的((1R，2R)-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(73.7g)。
参考例132
[化学式152]
第一工序
在((1R，2R)-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g)、三苯基膦(21.9g)的THF(190ml)溶液中，在冰冷下滴加偶氮二羧酸二乙酯(40％在甲苯中)(36.4g)及DPPA(23.0g)，在室温下搅拌7小时。在减压下蒸馏除去反应液的溶剂，将所得到的残留物用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，得到淡黄色油状物的((1R，2S)-2-叠氮环己基)氨基甲酸叔丁酯(21.1g)。
第二工序
在((1R，2S)-2-叠氮环己基)氨基甲酸叔丁酯(21.1g)的2-丙醇(100ml)的溶液中加入对甲苯磺酸·1水合物(13.3g)，回流40分钟。冷却后，加入甲苯及水，分取水层。在所得到的水层中加入乙酸异丙酯，加入20％氢氧化钠水溶液而调节成pH12-13后，分取有机层。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(1R，2S)-2-叠氮环己烷-1-胺(8.7g)。
第三工序
在(A液)2，6-二氯-5-氟烟腈(1.00g)的DMSO(5ml)溶液中在室温下加入碳酸钾(0.87g)，升温至50℃，加入(1R，2S)-2-叠氮环己烷-1-胺(0.73g)的DMSO(0.5ml)溶液。接着，加入(1R，2S)-2-叠氮环己烷-1-胺(0.22g)DMSO(0.5ml)溶液，搅拌20分钟，进一步加入(1R，2S)-2-叠氮环己烷-1-胺(0.22g)DMSO(0.5ml)溶液并搅拌20分钟。
在(B液)2，6-二氯-5-氟烟腈((7.3g)的DMSO(15ml)溶液中滴加碳酸钠(4.9g)和(1R，2S)-2-叠氮环己烷-1-胺(7.5g)的甲苯(25ml)溶液，在45℃下搅拌2.5小时。
第四工序
在A液与B液的混合物中加入水、6M盐酸及甲苯，分取有机层。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入THF(25ml)及水(30ml)，加热至60℃，滴加三苯基膦(11.4g)的THF(25ml)溶液，回流3小时。冷却后，加入甲苯、水及6M盐酸，分取水层。在所得到的水层中加入乙酸异丙酯及20％氢氧化钠水溶液，分取有机层，在减压下蒸馏除去溶剂，得到残留物。
第五工序
在第四工序中得到的残留物的乙酸乙酯(50ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(8.1g)的乙酸乙酯(15ml)溶液，在室温下搅拌40分钟。接着，滴加二碳酸二叔丁酯(0.81g)的乙酸乙酯(5ml)溶液，在室温下搅拌9小时。在反应液中加入水、乙酸乙酯，分取有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入2-丙醇，在减压下蒸馏除去溶剂，加入水、籽晶并搅拌。进一步加入2-丙醇及水，滤取析出的固态物质，得到白色固体的((1S，2R)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g)。
在下面的条件下分析参考例132的第五工序中得到的((1S，2R)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，确认合成了光学活性体。
<手性HPLC条件>
装置名SHIMAZU10A系列
柱DAICELCHIRALPAKIC-3
流动相n-Hex/IPA/i-PrNH2＝95/5/0.1
流量1.0mL/min
温度40℃
波长210nm
保留时间(分钟)：(R，S)7.6，(S，R)8.7
参考例133
[化学式153]
第一工序
在顺式-2-(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(354mg)的甲苯(11ml)溶液中加入7-氟-N3，N3，1-三甲基-1H-吲唑-3，5-二胺(200mg)、碳酸铯(625mg)、Pd2(dba)3(132mg)及Xantphos(167mg)，在氮气气氛下，在100℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤除去不溶物，将滤渣用乙酸乙酯洗涤。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶3)进行纯化，得到褐色油状物的((1S，2R)-2-((5-氰基-6-((3-二甲基氨基-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(277mg)。
MS(ESIm/z)：541(M+H)
RT(min)：1.88
参考例134
与参考例133同样地操作，得到表1的化合物。
[表1]
参考例135
[化学式154]
在((1S，2R)-2-((5-氰基-6-((3-二甲基氨基-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(277mg)的DMSO/EtOH(3ml/3ml)混合溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(0.512ml)及30％过氧化氢水(0.29ml)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加水，过滤除去固态物质，得到黄色固体的((1S，2R)-2-((5-氨基甲酰基-6-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(283mg)。
MS(ESIm/z)：559(M+H)
RT(min)：1.72
参考例136
与参考例135同样地操作，得到表2的化合物。
[表2]
实施例1(实施例2-184)
[化学式155]
将((1S，2R)-2-((5-氨基甲酰基-6-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(283mg)及TFA(3ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物的乙酸乙酯(10ml)悬浮液中加入4N氯化氢/1，4-二噁烷(0.253ml)，在室温下搅拌30分钟。过滤除去固态物质，用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色固体的6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺·盐酸盐(241mg)。
(1H-NMR数据、MS数据记载于表3(实施例2-184)中)
实施例2
与实施例1同样地操作，得到表3的化合物。
[表3]
实施例3(实施例4-1)
[化学式156]
在6-((1-乙酰基-3-氨基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈·盐酸盐(6mg)的DMSO/EtOH(0.1ml/0.1ml)溶液中加入5M氢氧化钠水溶液(0.038ml)及30％过氧化氢水(0.008ml)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入乙酸乙酯(0.5ml)及4M盐酸/1，4-二噁烷(0.004ml)，在室温下搅拌0.5小时。在减压下除去溶剂，将所得到的残留物用乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体的6-((1-乙酰基-3-氨基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺·盐酸盐(3.2mg)。
(MS数据记载于表4(实施例4-1)中)
实施例4
与实施例3同样地操作，得到表4的化合物。
[表4]
接着，用以下的试验例说明本发明的代表的化合物的有用性。
试验例1Syk酶检测
在Syk酶检测中，使用利用杆状病毒表达系统产生的谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合人全长Syk蛋白质(CarnaBiosciences公司)。
将含有Syk蛋白质和规定浓度的试验化合物的7.5μL反应液(0.83nMSyk、20mMHEPES、10mMMgCl2、50mMNaCl、2mMDTT、0.05％BSA、pH7.0)振荡2分钟后，在室温下静置13分钟。添加5μL含有0.5μM基质肽(Biotin-EDPDYEWPSA-NH2)和67.5μMATP的溶液，振荡2分钟后，进一步在室温下静置40分钟，进行酶反应。
然后，添加50μL含有Allophycocyanin-Streptavidin(APC-SA；PerkinElmer公司)和Eu-W1024标记抗磷酸化酪氨酸抗体PT66(Eu-PT66；PerkinElmer公司)的反应停止液[60nMAPC-SA、0.45μg/mLEu-PT66、30mMHEPES(pH7.0)、150mMKF、30mMEDTA、0.15％BSA、0.075％Tween20]，停止酶反应，同时在室温下静置1小时，由此进行抗原抗体反应。然后，使用EnVision(PerkinEhner公司)测定615nm、665nm的时间分辨荧光，测定基质肽的磷酸化。
将结果示于下述表5中。另外，表中，Syk抑制活性的IC50的评价基准如下。
A：～10nM
B：10～50nM
C：50～100nM
表中，实施例的编号的栏中记载的数值(XYZ-xyz)为实施例的编号(实施例XYZ-xyz)。
[表5]
试验例2激酶抑制的选择性
将试验化合物的浓度设为100nM，使用ProfilerProkit(Caliper公司)测定相对于除Syk以外的191种激酶的活性。其结果是，得到除了Syk以外仅对0-1种激酶显示75％以上的抑制率的高选择性化合物(实施例2-1、实施例2-28、实施例2-77)、及对8种激酶显示75％以上的抑制率的化合物(实施例2-76)。
试验例3TNFα产生检测
将人单核白血球样细胞株即THP-1细胞(2×105细胞/mL)在10ng/mLIFN-γ(Roche公司)存在下培养2天，诱导分化成巨噬细胞样细胞。回收分化诱导的THP-1细胞，使1×106细胞/mL与规定浓度的试验化合物在室温下反应30分钟。另一方面，将用PBS稀释的100μL人IgG(10μg/mL、SIGMA-ALDRICH公司)添加到96孔板中，在室温下孵育一夜，用PBS洗涤2次，由此制作人IgG包被板。在所得到的人IgG包被板中播种含有化合物的细胞液(5×104细胞/孔)，进行7小时培养。然后，回收培养液，通过AlphaLISA法(PerkinElmer公司)测定培养液中分泌的TNFα的量。
将结果示于下述表6中。另外，表中，TNFα产生抑制活性的IC50的评价基准如下。
A：～65nM
B：65～130nM
C：130～200nM
[表6]
试验例4抗体依赖性吞噬检测
将人单核白血球样细胞株即THP-1细胞(2×105细胞/mL)在10ng/mLIFN-γ存在下培养2天，进行分化诱导为巨噬细胞样细胞。回收分化诱导的THP-1细胞，使5×104细胞/孔与规定浓度的试验化合物在室温下反应30分钟。然后，将用pH敏感性色素pHrodo标记的大肠杆菌(LifeTechnologies公司)通过抗大肠杆菌抗体(LifeTechnologies公司)调理素化后，添加到上述中得到的THP-1细胞中，在37℃下孵育3小时。与调理素化大肠杆菌同时加入细胞穿透性荧光色素CalceinAM，使用INCellAnalyzer对活细胞中的调理素化大肠杆菌的吞噬进行定量。
将结果示于下述表7中。另外，表中，吞噬抑制的IC50的评价基准如下。
A：～1μM
B：1～3μM
C：3～6μM
[表7]
试验例5Ames试验
在Ames试验中，使用鼠伤寒沙门氏杆菌(Salmonellatyphimurium)4菌株(TA100、TA1535、TA98、TA1537)及大肠杆菌(Escherichiacoli)1菌株(WP2uvrA)。
将含有试验化合物的0.1mL溶液添加到试管中，在无代谢活化(S9(-))的情况下，添加0.5mL的0.1MNa-磷酸缓冲液，在有代谢活化(S9(+))的情况下，添加0.5mL的S-9混合物(KIKKOMAN)，进一步加入之前培养的菌悬浮液0.1mL，在37℃下振荡20分钟。然后，加入2mL的顶层琼脂(在BactoTMAgar水溶液中作为鼠伤寒沙门氏杆菌用将5mML-组氨酸及5mMD-生物素制备液以容量比99∶1混合、此外作为大肠杆菌用将5mML-色氨酸水溶液及5mMD-生物素制备液以容量比99∶1混合而成的溶液)，充分搅拌后注入到最少葡萄糖琼脂平板培养基上，在37℃下培养48小时。
用自动菌落计数器测量菌落数，分别将2片板中的菌落数的平均值作为测定值。
在每板的回复突变菌落数的平均值增加至阴性对照(仅DMSO溶剂)的回复突变菌落数的平均值的2倍以上，且见到用量依赖性的情况下判断为阳性。
其结果是，以下所示的化合物为阴性。
实施例2-1、实施例2-28、实施例2-48、实施例2-76、实施例2-77、实施例2-184、实施例2-188、实施例2-213、实施例2-220、实施例2-221、实施例2-235、实施例2-192、实施例2-302、实施例2-358
试验例6使用了培养细胞的微核试验
将CHL细胞(来自中国仓鼠肺)播种(5000个/孔)到96孔板中，在37℃、5％CO2下培养24小时。然后，将CHL细胞分成无代谢活化(S9(-))和有代谢活化(S9(+))，分别加入磷酸缓冲液(以下，简称为PBS(-))、或S-9混合物(KIKKOMAN)，同时添加试验化合物，在37℃、5％CO2下培养6小时。然后，用PBS(-)洗涤，再次添加100μL的培养液，进一步在37℃、5％CO2下培养18小时。将细胞用乙醇固定后，除去上清液，各添加100μL含有2μg/mLHoechst33342(Invitrogen)及2μg/mLCellMask(Invitrogen)的PBS(-)，在室温下染色30分钟。然后，用PBS(-)洗涤，添加100μL的PBS(-)，通过INCellAnalyzer(GE)检测具有微核的细胞。每1个条件分析1000个以上的细胞，算出微核出现率。此外，与微核试验同时实施使用了CellTiter-Glo(Promega)的细胞毒性试验。
关于致突变性按照下述的基准判定试验化合物，显著性检验中实施Dunnett的统计分析。
阳性：有统计学上显著的增加和用量相关性
阴性：没有显著的增加
假阳性：有显著的增加、没有用量相关性
或有显著的增加、细胞毒性强(存活率为50％以下)
关于表8所示的化合物，通过上述基准判定的结果显示阴性。
[表8]
试验例7大鼠II型胶原诱发关节炎
试验对大鼠II型胶原关节炎的效果。在溶解于0.05mol/L乙酸中的3mg/mL牛II型胶原(胶原技术研修会)溶液中加入等量的弗氏不完全佐剂(和光纯药)，制作乳剂，将0.5mL注射到6～8周龄的雌性Lewis大鼠(CharlesRiverLaboratoriesJapan，Inc.)尾根部皮内(day0)。从初次接种时到第7天(day7)进行同样的处置，诱发关节炎。从day7到day20为止1天1次经口给药化合物。在Day7～day21的任意的时刻，利用足容积测定装置(UgoBasile)测定大鼠后肢容积，作为关节炎的指标。以下所示的化合物组在10mg/kg/day经口给药中与对照组相比显著抑制day20时的后肢肿胀(Student的t检验)。
实施例2-1、实施例2-76、实施例2-184
试验例8小鼠血小板减少模型
试验对小鼠的血小板减少的试验化合物的效果。对5-7周龄的雌性BALB/c小鼠(CharlesRiverLaboratoriesJapan，Inc.)给药50mg/kg试验化合物，在其1小时后静脉内给药1μg(200μL)的抗小鼠CD41(IntegrinαIIb)抗体(SCB)，诱发血小板减少。在抗CD41抗体给药4小时后从后大静脉进行采血，使用自动血细胞分析装置测定血小板数。
其结果是，以下所示的化合物的给药组中，与对照组相比，血小板数恢复50％以上。
实施例2-1、实施例2-2、实施例2-18、实施例2-28、实施例2-48、实施例2-76、实施例2-77、实施例2-87、实施例2-89、实施例2-91、实施例2-100、实施例2-123、实施例2-142、实施例2-174、实施例2-184、实施例2-188、实施例2-192、实施例2-193、实施例2-213、实施例2-251、实施例2-252、实施例2-265、实施例2-267、实施例2-302、实施例2-326、实施例2-328、实施例2-330、实施例2-331、实施例2-348、实施例2-352、实施例2-358、实施例2-415、实施例2-456、实施例2-473、实施例2-483。

Claims (4)

1.一种化合物，其选自由6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4S)-4-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-6-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((6-甲氧基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基-1-环丙基丁烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4S)-4-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((5，6-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((5，6-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-乙氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-2-((5，6-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((6-乙氧基-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基-1-环丙基丁烷-2-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((6-乙氧基-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基-1-环丙基丁烷-2-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-氟-2-吗啉代吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、2-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-((1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-(间甲苯基氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3，5-二甲基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4S)-4-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)丙基)氨基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基苯基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1S，2R)-1-氨基-1-环丙基丙烷-2-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙基)氨基)-5-氟-2-(喹啉-6-基氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙基)氨基)-5-氟-2-((6-甲氧基-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4S)-4-氨基-1-(甲硫基)戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基)-2-((2，6-二甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丁基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((1-乙基-6-氟-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-乙基-6-氟-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-6-氟-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-乙基-6-氟-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-2-((1-乙基-6-氟-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-((S)-2，2-二甲基环丙基)丙基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(吡啶-2-基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丁基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-(喹啉-5-基氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-2-((5-环丙基吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)-2-((2，6-二甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)丙基)氨基)-2-((2，6-二甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(噻吩-2-基)丙基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(噻吩-2-基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4S)-4-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3，4-二甲基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-(间甲苯基氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((4-氟苯基)氨基)烟酰胺、2-((3-乙酰基苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((3-异丙氧基苯基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3，4-二氟苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((4-异丙氧基苯基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3，5-二甲基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-乙基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基苯基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-(间甲苯基氨基)烟酰胺、2-((3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)氨基)-6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、2-((3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)氨基)-6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((3，4-二甲基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、2-((3-乙酰基苯基)氨基)-6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、2-((3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、2-((3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3，4-二甲基苯基)氨基)-5-氟烟酰胺、2-((3-乙酰基苯基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((5-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基-1-环丙基丁烷-2-基)氨基)-2-((1-乙基-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(噻吩-2-基)丙基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(噻吩-2-基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(噻吩-2-基)丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1S，2S)-2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、2-((5-乙酰基-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(((1R，2S)-2-氨基环己基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((5-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基-1-环丙基丁烷-2-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丁基)氨基)-2-((1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丁基)氨基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丁基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3，5-二氟苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)丙基)氨基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基戊烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基苯并[d]异噁唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((2，6-二甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)烟酰胺、2-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(((2S，3R)-2-氨基-5-甲基己烷-3-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-乙基-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丙基丙基)氨基)-5-氟-2-((5-氟-6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-3-环丙基丙烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-(喹啉-6-基氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、6-(((2R，3S)-3-氨基戊烷-2-基)氨基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)烟酰胺、(R)-6-((1-氨基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基己烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((1R，2S)-2-氨基-1-环丁基丙基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、6-(((2S，3R)-2-氨基庚烷-3-基)氨基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)氨基)-5-氟烟酰胺、以及6-((1-乙酰基-3-氨基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(3S，4R)(3R，4S)混合物组成的组中。
2.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物。
3.根据权利要求2所述的医药组合物，其用于Syk参与的疾病的治疗。
4.根据权利要求2所述的医药组合物，其用于选自由类风湿性关节炎及特发性血小板减少性紫癜组成的组中的疾病的治疗。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2635556B1 (en) * 2010-11-01 2017-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as syk modulators
KR20160093675A (ko) 2013-12-05 2016-08-08 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
KR101731624B1 (ko) * 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
BR112017021408B1 (pt) 2015-04-08 2022-05-17 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de heterociclo bicíclico condensado, método para controlar pragas animais, e formulação agroquímica
RU2018108149A (ru) 2015-08-07 2019-09-09 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт 2-(гет)арил-замещенные конденсированные гетероциклические производные в качестве средства для борьбы с вредителями
JP6472419B2 (ja) 2015-09-30 2019-02-20 富士フイルム株式会社 芳香族化合物の製造方法
MX2018005115A (es) 2015-10-26 2018-05-28 Bayer Cropscience Ag Derivados de heterociclos biciclicos condensados como agentes de control de plagas.
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN106187899B (zh) * 2016-06-28 2019-07-16 绍兴文理学院 一种氟代氮杂芳烃的合成方法
US10561145B2 (en) 2016-07-19 2020-02-18 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
AU2017314083B2 (en) 2016-08-15 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocycle derivatives as pest control agents
AU2017328614B2 (en) 2016-09-19 2022-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as pesticides
CN107056695A (zh) * 2017-01-26 2017-08-18 青岛辰达生物科技有限公司 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN108689936B (zh) * 2017-04-10 2021-09-10 西华大学 含氮取代基的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2021514949A (ja) 2018-02-21 2021-06-17 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としての縮合二環式ヘテロ環誘導体
CN109503473B (zh) * 2019-01-07 2020-07-07 上海慧川生物医药科技有限公司 2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法
US20220204499A1 (en) 2019-02-26 2022-06-30 Bayer Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocyclic derivatives as pest control agents
CN113710669A (zh) 2019-02-26 2021-11-26 拜耳公司 作为农药的稠合双环杂环衍生物
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use
CN114230490A (zh) * 2021-12-28 2022-03-25 乐威医药（江苏）股份有限公司 一种n-烷基化双胺的制备方法
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物
CN114349691A (zh) * 2022-01-25 2022-04-15 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法
CN116535324A (zh) * 2023-07-07 2023-08-04 广东嘉博制药有限公司 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法
CN117285459B (zh) * 2023-11-24 2024-02-27 上海美迪西生物医药股份有限公司 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075113A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
CN101155800A (zh) * 2005-02-04 2008-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用作激酶抑制剂的吡唑基氨基吡啶衍生物
WO2010144647A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
CN102958918A (zh) * 2010-06-30 2013-03-06 富士胶片株式会社 新型烟酰胺衍生物或其盐

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133253A (en) 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
US6432963B1 (en) * 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
IL144834A0 (en) 1999-02-16 2002-06-30 Basf Ag Process for the preparation of 6-(perfluoroalkyl) uracil compounds from carbamate compounds
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
EP1306372B1 (en) 2000-03-31 2009-11-18 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocycle derivatives and drugs
JP2001302667A (ja) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
US20060079522A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Marzabadi Mohammad R Amino substituted aryloxybenzylpiperidine derivatives
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
KR101411695B1 (ko) 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
EP2007373A4 (en) 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
JP2008013499A (ja) 2006-07-06 2008-01-24 Sankyo Co Ltd ５−シアノニコチンアミド誘導体
US20080020094A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Lager Bernard G Activated cranberry powder
EP1932845A1 (en) 2006-12-15 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
US7705004B2 (en) 2007-08-17 2010-04-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
AR068509A1 (es) 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
US20090076275A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2070929A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2009090548A2 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2009136995A2 (en) 2008-04-16 2009-11-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk protein kinase
CA2960692C (en) 2008-04-16 2019-09-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
US8658159B2 (en) 2008-06-30 2014-02-25 Versitech Limited Method to induce and expand therapeutic alloantigen-specific human regulatory T cells in large-scale
JPWO2010058846A1 (ja) 2008-11-21 2012-04-19 アステラス製薬株式会社 ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物
MX2011007499A (es) 2009-01-13 2011-08-04 Glaxo Group Ltd Derivados de pirimidin-carboxamida como inhibidores de la cinasa syk.
WO2010114971A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Sepracor Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
EP2635556B1 (en) * 2010-11-01 2017-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as syk modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075113A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
CN101155800A (zh) * 2005-02-04 2008-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用作激酶抑制剂的吡唑基氨基吡啶衍生物
WO2010144647A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
CN102958918A (zh) * 2010-06-30 2013-03-06 富士胶片株式会社 新型烟酰胺衍生物或其盐

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