MX2014007785A - Nuevo derivado de nicotinamida o la sal del mismo. - Google Patents

Nuevo derivado de nicotinamida o la sal del mismo.

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Abstract

El objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto y una composición farmacéutica que tenga excelente actividad inhibitoria de Syk. De acuerdo a la presente invención, es proporcionado un derivado de nicotinamida representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo, (ver Fórmula) en donde R1 es un sustituyente representado por las siguientes fórmulas (II-1), (III-1), o (IV-1) (ver Fórmulas (en donde R3, R4, R5, n, y X1 tienen las mismas definiciones que aquellas descritas en la especificación), y R2 es un grupo piridilo, indazolilo, fenilo, pirazolopiridilo, bencisoxazolilo, pirimidinilo, o quinolilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene al menos un sustituyente.

Description

NUEVO DERIVADO DE NICOTINAMIDA O LA SAL DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un derivado de nicotinamida que tiene actividad inhibitoria de Syk o una sal del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La Tirosina-Cinasa del Bazo (Syk, por sus siglas en inglés) , que es una fosfatasa de tirosina intracelular, tipo no receptor, juega papeles esenciales para la activación de las células B y en un sistema de señalización intracelular mediado por un receptor de Fe. Por ejemplo, Syk está asociado con una señal de FceRI que es un receptor de inmunoglobulina E en los mastocitos, basófilos y otras células, y de este modo regula la generación de mediadores inflamatorios, tales como la histamina o leucotrieno, así como la citosina proveniente de estas células. Al mismo tiempo, Syk que juega un papel en la transmisión de las señales de activación provocadas por la estimulación del receptor Fe gamma dentro de los monocitos, las células dendríticas, y otras células (Literaturas no de Patente 1 y 2) . Además, se ha reportado que Syk está también asociado con la señalización de citosina provocada por la integrina, IL-13, IL-15, etc. (Literaturas no de Patente 3 y 4) .
En el caso de una célula B, una señal es REF.248912 transmitida hacia la célula, mediada por un receptor de antígeno de célula B (BCR, por sus siglas en inglés) expresado sobre la membrana celular, de modo que la activación y la diferenciación de la célula es inducida, dando como resultado la generación de un anticuerpo. Se ha reportado que Syk es esencial para tal proceso de activación y diferenciación (Literatura no de Patente 5) .
Se anticipa que es posible suprimir diversas respuestas celulares por la inhibición de Syk (Literaturas no de Patente 5 y 6) .
En el caso de una alergia tipo I, la cual es una reacción alérgica del tipo inmediato, por ejemplo, la inmunoglobulina E (IgE) se enlaza a FCERI, que es un receptor de IgE de alta afinidad, y un alérgeno que se enlaza a éste para promover la activación de FCERI y la activación del mediador inflamatorio. Como resultado, son expresados los síntomas alérgicos. Se anticipa que la inhibición de la actividad de Syk conducirá a la supresión de la actividad de FCERI, y que será útil para el tratamiento de trastornos relacionados a la alergia tipo I, representativos, tales como el asma renal, la rinitis alérgica, urticaria y dermatitis atópica.
Además, se considera que la inhibición de la actividad de Syk conduce a la supresión de la actividad y/o la maduración de las células B inmunitarias y la generación de anticuerpos, y que tal inhibición de la actividad de Syk puede también regular las reacciones inmunitarias diferentes de la alergia de tipo I. En consecuencia, se anticipa también que la inhibición de la actividad de Syc será efectiva para los trastornos autoinmunitarios (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, etc.), anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome nefrótico, dermatitis por contacto y similares. Además, ya que la inhibición de la actividad de Syk también conduce a la supresión de la activación de los macrófagos, se anticipa que la inhibición de Syk será también efectiva para la púrpura trombocitopénica idiopática.
Además, la inhibición de la actividad de Syk suprime no solamente los trastornos inmunitarios y/o inflamatorios, sino también la activación y la proliferación de los linfocitos, incluyendo las células B como ejemplos típicos. De este modo, se anticipa que la inhibición de Syk será también efectivo para el tratamiento de diversos tipos de trastornos proliferativos , tales como el linfoma y la leucemia linfocítica. Adicionalmente , ya que la inhibición de la actividad de Syk regula la proliferación y la diferenciación de las células de la médula ósea, se anticipa que ésta será también efectiva para la leucemia mielocítica aguda.
Por otra parte, se ha sabido que Syk está involucrado en la señalización mediada por la integrina, que es una molécula de adhesión celular. Ya que Syk es expresado en las plaquetas sanguíneas, ésta está involucrada en la activación de las mismas, un inhibidor del tal Syk se anticipa que sea efectivo como un agente terapéutico para trastornos asociados con la activación de las plaquetas sanguíneas .
Un gran número de compuestos que tienen actividad inhibidora de Syk, han sido reportados (Literaturas de Patente 1 a 4) . Los compuestos útiles (Literatura No de Patente 7) y los compuestos que tiene actividad inhibitoria de Syk y/o de JAK (Literaturas de Patente 5 a 8) han sido reportados a partir de pruebas clínicas en las cuales el objetivo ha sido la artritis reumatoide y la púrpura trombocitopénica idiopática.
LITERATURAS DEL ARTE PREVIO Literatura de Patente Literatura de Patente 1: Publicación Internacional WO00/75113 Literatura de Patente 2: Publicación de Patente Japonesa (Kokai) No. 2008-013499 A Literatura de Patente 3: Publicación Internacional WO07/120980 Literatura de Patente 4 : Publicación Internacional WO07/124221 Literatura de Patente 5: Publicación Internacional WO09/026107 Literatura de Patente 6: Publicación Internacional Literatura de Patente 7: Publicación Internacional WO09/136995 Literatura de Patente 8 : Publicación Internacional WO09/145856 Literatura No de Patente Literatura no de Patente 1: The Journal of Biological Chemistry, Vol . 266, pp . 15790-15796, 1991 Literatura no de Patente 2: International Journal of Hematology, Vol. 75, No. 4, pp . 357-362, 2002 Literatura no de Patente 3 : The Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, pp . 16189-16197, 1995 Literatura no de Patente 4 : The Journal of Immunology, Vol. 167, No. 11, p . 6292-6302, 2001 Literatura no de Patente 5 : Expert Opinión on Investigational Drugs, Vol. 13, No. 7, p . 743-762, 2004 Literatura no de Patente 6 : Expert Opinión on Therapeutic Targets, Vol. 9, No. 5, pp. 901-921, 2005 Literatura no de Patente 7: IDrugs, Vol. 12, No. 3, pp. 174-185, 2009 BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION PROBLEMA QUE VA A SER RESUELTO POR LA INVENCION A la fecha, han sido reportados diversos inhibidores de Syk, pero éstos no han sido colocados en el mercado aún. Se ha deseado desarrollar un compuesto y una composición farmacéutica, que tengan excelente actividad inhibitoria de Syk.
MEDIOS PARA LA SOLUCION AL PROBLEMA Como resultado de estudios intensivos dirigidos al logro del objetivo anteriormente mencionado, los presentes inventores han encontrado que un derivado de nicotinamida que tiene una estructura específica o una sal del mismo, tiene excelente actividad inhibidora de Syk, con lo cual se completa la presente invención.
Específicamente, el derivado de nicotinamida de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está caracterizada porque es representada por la siguiente fórmula (I) .
Fórmula 1 en donde, R1 es un sustituyente representado por la siguiente fórmula (II-l) , (Ill-l) o (IV-1): Fórmula 2 (11-1) (111-1) (IV-1) (en donde, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, piridilo o tienilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R5 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente , n es un número entero de 0 a 2, R5 puede ser el mismo o diferente, y dos R5 pueden, junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman un anillo de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono cuando n es 2 , X1 representa un átomo de oxígeno o -N(R6)- (en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo) . representa un sitio de enlace) , y R2 representa un grupo piridilo, indazolilo, fenilo, pirazolopiridilo, bencisoxazolilo, pirimidinilo o quinolilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente .
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el derivado de nicotinamida anteriormente descrito, o una sal del mismo, particularmente, una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de un trastorno relacionado a Syk, la cual comprende el derivado de nicotinamida anteriormente descrito o una sal del mismo, o una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de artritis reumatoide y púrpura trombocitopénica idiopática, que comprende el derivado de nicotinamida anteriormente descrito o una sal del mismo.
Desde un punto de vista adicional, la presente invención proporciona: el uso del derivado de nicotinamida anteriormente descrito o una sal del mismo, para la producción de la composición farmacéutica anteriormente descrita; un método para tratar un trastorno relacionado a Syk, que comprende un paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de nicotinamida anteriormente descrito o una sal del mismo, a mamíferos, incluyendo un humano; y un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de artritis reumatoide y púrpura trombocitopénica idiopática, que comprende un paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de nicotinamida anteriormente descrito o una sal del mismo, a mamíferos incluyendo un humano.
EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCION El derivado de nicotinamida de la presente invención o una sal del mismo tiene excelente actividad inhibitoria del Syk, y es útil como una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de un trastorno relacionado al Syk.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De aquí en adelante, será descrito con detalle el compuesto de la presente invención.
Se debe notar que las siguientes definiciones son aplicadas en la presente especificación, a no ser que se indique de otro modo.
El término "átomo de halógeno" se utiliza en la presente para dar a entender un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El término "grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" es utilizado en la presente para dar a entender un grupo metilo, etilo, propilo, o isopropilo.
El término "grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, o tere-butilo.
El término "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, o hexilo .
El término "grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, o tere-butilo.
El término "grupo alquilo de 4 a 6 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alquilo de 4 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, tal como un grupo butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, o hexilo.
El término "grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
El término "grupo ar- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) " se utiliza en la presente para dar a entender un grupo ar- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) tal como un grupo bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo, o naftilmetilo .
El término "grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo metoxi, etoxi , propoxi, o isopropoxi .
El término "grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, tales como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, o hexiloxi .
El término "grupo (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) " se utiliza en la presente para dar a entender un grupo (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) tal como un grupo metoximetilo o 1-etoxietilo .
El término "grupo alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, tal como un grupo metiltio, etiltio, o propiltio.
El término "grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, o pentiltio.
El término "grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, o propilsulfonilo .
El término "arilsulfonilo" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo bencensulfonilo, p-toluensulfonilo, o naftalensulfonilo .
El término "grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilsulfoniloxi o etilsulfoniloxi .
El término "grupo arilsulfoniloxi " es utilizado en la presente para dar a entender un grupo bencensulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi .
El término "grupo alcanoilo de 2 a 12 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alcanoilo de 2 a 12 átomos de carbono, lineal o ramificado tal como un grupo acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo, o pivaloilo .
El término "grupo aroilo" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo benzoilo o naftoilo.
El término "grupo acilo" es utilizado en la presente para dar a entender un grupo formilo, un grupo alcanoilo de 2 a 12 átomos de carbono o un grupo aroilo.
El término "grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, o 1,1-dimetilpropoxicarbonilo .
El término "ar- (alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) " se utiliza en la presente para dar a entender un grupo ar- (alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , tal como un grupo benciloxicarbonilo o fenetiloxicarbonilo .
El término "grupo ariloxicarbonilo" es utilizado en la presente para dar a entender un grupo feniloxicarbonilo o naftiloxicarbonilo .
El término "grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino, ter-butilamino, pentilamino, o hexilamino.
El término "grupo di- (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) " se utiliza en la presente para dar a entender un grupo di- (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) , lineal o ramificado tal como un grupo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, di (ter-butil)amino, dipentilamino, dihexilamino, (etil) (metil ) amino, o (metil) (propil ) amino .
El término "grupo (di ) alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "grupo sililo" se utiliza en la presente para dar a entender un grupo trimetilsililo, trietilsililo, o tributilsililo .
El término "cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono" es utilizado en la presente para dar a entender un anillo cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono tal como un anillo de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, o ciclohexano .
El grupo protector de amino incluye todos los grupos que pueden ser utilizados como grupos protectores para grupos amino ordinarios. Los ejemplos de tal grupo protector de amino incluyen grupos descritos en . Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol . 4, p . 696 a 926, 2007, John iley & Sons, Inc. Los ejemplos específicos incluyen un grupo ar (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ar (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilsulfonilo, y un grupo sililo.
El grupo protector de hidroxilo incluye todos los grupos que pueden ser utilizados como grupos protectores para grupos hidroxilo ordinarios. Los ejemplos de tal grupo protector de hidroxilo incluyen grupos descritos en W. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol . 4, pp. 16 a 299, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos incluyen un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo ar (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ar (alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidropiranilo y un grupo tetrahidropiranilo.
El grupo protector de carboxilo incluye todos los grupos que pueden ser utilizados como grupos protectores para grupos carboxilo ordinarios. Los ejemplos de tales grupos protectores de carboxilo incluyen los grupos descritos en W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol. 4, pp. 533 a 643, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos incluyen un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ar- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , un grupo (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , un grupo ar- (alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , y un grupo sililo .
Los ejemplos de un grupo saliente incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsufoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo arilsulfoniloxi .
Los alcoholes incluyen metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol y 2-metil-2-propanol .
Los hidrocarburos alifáticos incluyen pentano, hexano y ciclohexano.
Los hidrocarburos halogenados incluyen cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano .
Los hidrocarburos aromáticos incluyen benceno, tolueno y xileno.
Los glicoles incluyen etilenglicol , propilenglicol y dietilenglicol .
Los éteres incluyen éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter dimetílico de etilenglicol , éter dimetílico de dietilenglicol y éter dietílico de dietilenglicol.
Las cetonas incluyen acetona, 2-butanona, y 4-meti1-2 -pentanona .
Los esteres incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo.
Las amidas incluyen ?,?-dimetil ormamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil -pirrolidona .
Los nitrilos incluyen acetonitrilo y propionitrilo . Los sulfóxidos incluyen sulfóxido de dimetilo.
Las sales del compuesto representado por la fórmula (1) incluyen las sales en general conocidas, específicamente, las sales de grupos básicos tales como los grupos amino, y las sales de grupos ácidos tales como los grupos hidroxilo o carboxilo .
Los ejemplos de las sales de grupos básicos incluyen: sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido, acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales con ácidos sulfónicos tales como el ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mesitilensulfónico, y ácido naftalensulfónico .
Los ejemplos de las sales de grupos ácidos incluyen: sales o metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales de amonio, y sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metil-piperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-P-fenetilamina, 1-efenamina, y ?,?' -dibenciletilendiamina .
Entre las sales anteriormente descritas, las sales farmacéuticamente aceptables son preferibles.
El derivado de nicotinamida de la presente invención, está caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula (I) : Fórmula 3 ( R1 es un sustituyente representado por la siguiente fórmula (II-l) , (III-l) , o (IV-1) : Fórmula 4 (en donde R3, R4, R5 y X1 tienen las mismas definiciones que aquellas descritas anteriormente) , preferentemente un sustituyente representado por las siguientes fórmulas (II-2) (III-2) o (IV-2) : Fórmula 5 (en donde R3, R4, R5 y X1 tienen las mismas definiciones que aquellas descritas anteriormente) , y más preferentemente un sustituyente representado por las siguiente fórmula (II-2) o (III-2) : Fórmula 6 (en donde R3, R4, R5 y n tienen las mismas definiciones que aquellas descritas anteriormente) .
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, piridilo o tienilo, cada uno de los cuales tiene al menos opcionalmente un sustituyente y preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente.
Cuando R3 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente tienen al menos un sustituyente , la toxicidad del compuesto puede ser reducida adicionalmente .
R3 es preferentemente un grupo fenilo, piridilo o tienilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente. Cuando R3 es un grupo fenilo, piridilo o tienilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente, la actividad farmacológica del compuesto es mej orada .
Cuando R3 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, éste es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e isobutilo.
Cuando R3 es un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, éste es preferentemente un grupo ciclopropilo o ciclobutilo, y más preferentemente un grupo ciclopropilo.
Un sustituyente sobre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, piridilo, o tienilo representado por R3 se selecciona preferentemente de un grupo sustituyente oti-i y más preferentemente se selecciona de un grupo sustituyente oci-2. La toxicidad del compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida.
El grupo sustituyente oii-i incluye un átomo de halógeno y uno de los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y pirazolilo, cada uno de los cuales tiene al menos un átomo de halógeno .
El grupo sustituyente oci- incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
Un átomo de halógeno en cada uno de los grupos sustituyentes oti-i y oci-2 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en cada uno de los grupos sustituyentes cii-i y a?-2 es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en el grupo sustituyente oii-i es preferentemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo y más preferentemente un grupo ciclopropilo.
Un grupo alcoxi 1 a 6 átomos de carbono en cada uno de los grupos sustituyentes oti-i y cci-2 es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, y además preferentemente un grupo metoxi .
Un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente oti-i es preferentemente un grupo alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metiltio o un grupo etiltio, y aún más preferentemente un grupo metiltio.
Cuando R3 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está preferentemente no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferentemente no sustituido o sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
Cuando R3 es un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono está preferentemente no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Cuando R3 es un grupo tienilo, el grupo tienilo está preferentemente no sustituido o sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un átomos de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, y aún más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo .
Cuando R3 es un grupo alquilo de 4 a 6 átomos de carbono, R4 es preferentemente un átomo de hidrógeno. Cuando R3 es un grupo alquilo de 4 a 6 átomos de carbono, el grupo alquilo de 4 a 6 átomos de carbono es preferentemente un grupo isobutilo. La toxicidad del compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida.
Cuando R3 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o tienilo, R4 es preferentemente un grupo metilo. La toxicidad del compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida.
R5 es un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente.
Aquí, n es un número entero de 0 a 2. Cuando n es 2 , R5 puede ser el mismo o diferente. También, dos R5 pueden, junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman un anillo de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono. El anillo cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono es preferentemente un anillo de ciclopropano o ciclobutano y más preferentemente un anillo de ciclopropano.
Aquí, R5 es preferentemente un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un grupo fenilo y más preferentemente un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno.
Aquí, n es un número entero de 0-2, preferentemente un número entero de 0 ó 1 , y más preferentemente un número entero de 0.
X1 es un átomo de oxígeno o -N(R6)- (en donde R6 tiene la misma definición que aquella descrita anteriormente) y preferentemente un átomo de oxígeno. Cuando X1 es un átomo de oxígeno, la actividad farmacológica del compuesto es mej orada .
R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo, y más preferentemente un grupo acetilo.
R2 es un grupo piridilo, indazolilo, fenilo, pirazolopiridilo, bencisoxazolilo, pirimidinilo, o quinolilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente, preferentemente un grupo piridilo o fenilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente, y más preferentemente un grupo piridilo. Cuando R2 es un grupo piridilo o fenilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente, la toxicidad del compuesto puede ser adicionalmente reducida.
Además, para la púrpura trombocitopénica idiopática (de aquí en adelante también denominada como "ITP"), un grupo piridilo, fenilo, indazolilo, o pirazolopiridilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente, es preferible y un grupo indazolilo o pirazolopiridilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente, es más preferible.
Un sustituyente que se enlaza a un grupo piridilo, indazolilo, fenilo, pirazolopiridilo, bencisoxazolilo, pirimidinilo, o quinolilo es preferentemente un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 2-i.
El grupo sustituyente 2-i incluye: un átomo de halógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, pirazolilo, triazolilo, morfolinilo, y pirrolisilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 2-?· Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente oc2-i es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente a2-i es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en el grupo sustituyente a2-? es referentemente un grupo ciclopropilo o ciclobutilo y más preferentemente un grupo ciclopropilo .
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente a2-i es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi 0 etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi.
Un grupo (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente o2-i es un grupo mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di- (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) y preferentemente un grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) . Aquí, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se enlaza a un átomo de nitrógeno es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Acilo en el grupo sustituyente <x2-i es preferentemente un grupo acetilo.
El grupo sustituyente ß2-? incluye un átomo de halógeno, oxo, y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente ß2-1 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente ß2-? es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en un grupo sustituyente ß2-? es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi o etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi.
Cuando R2 es piridilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, un sustituyente que se enlaza al grupo piridilo es preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes a2-? más preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente 3-?, y aún más preferentemente un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a3-2.
El grupo sustituyente a3-? incluye un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, pirazolilo, triazolilo, morfolinilo y pirrolisilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado del siguiente grupo sustituyente ß3-?· Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el sustituyente 2-?· El grupo sustituyente ß3-1 incluye un átomo de halógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo ß2-?- El grupo sustituyente oc3-2 incluye un átomo de halógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirazolilo, triazolilo y morfolinilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado del siguiente grupo sustituyente 3-2· Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente oc2-i.
El grupo sustituyente ß3-2 incluye un átomo de halógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente ß2-?· Cuando R2 es piridilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, un grupo piridilo es preferentemente un sustituyente representado por la siguiente Fórmula (V-l) o (V-2) : Fórmula 7 (V-1) (V-2) (en donde R7, R8, R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a3-2) y más preferentemente un sustituyente representado por la fórmula (V-l) .
R7 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a3-2 y preferentemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a3-3. La toxicidad de un compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida.
El grupo sustituyente ot3-3 incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, pirazolilo, y triazolilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente a3-3 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente 3-3 es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en el grupo sustituyente oc3-3 es preferentemente un grupo ciclopropilo o ciclobutilo y más preferentemente un grupo ciclopropilo.
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente a3-3 es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi 0 etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi.
R8 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a3-2 y preferentemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 3-4. La toxicidad de un compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida.
El grupo sustituyente <x3-4 incluye los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y morfolinilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un átomo de halógeno.
Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente oc3-4 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente a3-4 es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente cc3-4 es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi o etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi.
Además, donde R7 es un grupo pirazolilo o triazolilo, R es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a3-2 y preferentemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 3-5. La toxicidad de un compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida.
El grupo sustituyente a3-5 incluye los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene al menos opcionalmente un átomo de halógeno.
Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente a3-5 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente a3-5 es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo 0 etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente 3-5 es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono grupo, más preferentemente un grupo metoxi o etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi .
Cuando R2 es un grupo indazolilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, un sustituyente que se enlaza al grupo indazolilo es preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a2-?, más preferentemente un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a4-?, y aún más preferentemente un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 4-2· El grupo sustituyente 4-? incluye un átomo de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y los grupos pirrolisilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 4-?- Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente a2-?· El grupo sustituyente ß4-1 incluye un átomo de halógeno, oxo, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente ß2-?· El grupo sustituyente oc4-2 incluye un átomo de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y los grupos (di) alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente ß4-2· Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente 2-?.
El grupo sustituyente ß4-2 incluye un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente ß2-?· Cuando R2 es un grupo indazolilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, el grupo indazolilo es preferentemente un sustituyente representado por las siguientes fórmulas (VT-1) o (VI-2) : Fórmula 8 (VI-1) (VI-2) (en donde R11, R12, R13, R14, R15 y R16 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente 4.2) R11 y R14 son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a-2 y preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a_3. La toxicidad del compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida .
El grupo sustituyente oc4-3 incluye los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un átomo de halógeno .
Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente oc4-3 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente 4-3 es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente oc4-3 es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi o etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi.
Un grupo (di ) alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente a4_3 es un mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y preferentemente un grupo di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono. Aquí, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se enlaza a un átomo de nitrógeno es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo .
R12 y R15 son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a4_2 y preferentemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a4-4. La toxicidad del compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida .
El grupo sustituyente c4-4 incluye un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente ß4-4.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente a4- es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo 0 etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
El grupo sustituyente ß4-4 incluye un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente ß4-4 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente ß4-4 es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi o etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi.
R13 y R16 son cada uno preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. Un átomo de halógeno es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y más preferentemente un átomo de flúor.
Cuando R2 es un grupo fenilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, un sustituyente que se enlaza al grupo fenilo es preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente 2-?, más preferentemente un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a5-?, y aún más preferentemente un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente oc5-2.
El grupo sustituyente 5-i incluye un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, y triazolilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un átomo de halógeno. Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente a2-? .
El grupo sustituyente a5-2 incluye un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y triazolilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un átomo de halógeno. Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente 0C2-i .
Cuando R2 es fenilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, un grupo fenilo es preferentemente un sustituyente representado por la siguiente fórmula (VII -1) : Fórmula 9 (VIM) (en donde R17,R18, y R19 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a5-2) .
R17 y R18 son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente 5-2 y preferentemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a5-3. La toxicidad del compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida .
El grupo sustituyente a5_3 incluye un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo triazolilo, y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente al menos un átomo de halógeno .
Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente a5-3 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente 5_3 es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi 0 etoxi , y aún más preferentemente un grupo metoxi .
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente a5-3 es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
R19 es un átomo de hidrógeno por un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a5-2 y preferentemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 5- . La toxicidad del compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida.
El grupo sustituyente a5_4 incluye un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente al menos un átomo de halógeno.
Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente a5- es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente a5-4 es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi 0 etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente oc5- es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Cuando 2 es un grupo pirazolopiridilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, un sustituyente que se enlaza al grupo pirazolopiridilo es preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente oc2-i y más preferentemente un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a6-?- El grupo sustituyente 6-i incluye un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (di) alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente ßß-?· Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente ct2-i.
El grupo sustituyente ß6-? incluye un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los intervalos preferidos de los sustituyentes son los mismos que aquellos descritos para el grupo sustituyente ß2-?· Cuando R2 es un grupo pirazolopiridilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, el grupo pirazolopiridilo es preferentemente un sustituyente representado por las siguientes fórmulas (VIII-1) o (VIII-2) : Fórmula 10 (VIII-1) (VIII-2) (en donde R20, R21, R22, y R23 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de grupo sustituyente a6-?) .
R20 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente ?¾-?· La toxicidad del compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida.
R21 y R23 son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente o^-i y preferentemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a6-2. La toxicidad del compuesto que tiene tal sustituyente puede ser adicionalmente reducida.
El grupo sustituyente oc6-2 incluye un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
Un átomo de halógeno en el grupo sustituyente a6-2 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y más preferentemente un átomo de flúor.
Un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente 6-2 es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi o etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi.
Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el grupo sustituyente cc6-2 es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
R22 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente 6-1 y preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Aquí, un átomo de halógeno es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y más preferentemente un átomo de flúor. Además, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Cuando R2 es un grupo bencisoxazolilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, un sustituyente que se enlaza al grupo bencisoxazolilo es preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a2-? y más preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Aquí, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi o etoxi, y aún más preferentemente un grupo metoxi.
Cuando R2 es un grupo pirimidinilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente, un sustituyente que se enlaza al grupo pirimidinilo es preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente 2-? y más preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, pirazolilo, triazolilo, o morfolinilo. Aquí, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es preferentemente un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metoxi o etoxi , y aún más preferentemente un grupo metoxi . Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo, y aún más preferentemente un grupo metilo.
Cuando R2 es un grupo quinolilo que opcionalmente puede tener al menos un sustituyente, un sustituyente que se enlaza al grupo quinolilo es preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente 2-i - El derivado de nicotinamida de la presente invención es representado preferentemente por la siguiente fórmula (1-1) y más preferentemente por la siguiente fórmula (1-2) : Fórmula 11 donde R2, R3, y R4 son los mismos sustituyente que aquellos descritos anteriormente, y los intervalos preferidos de los mismos son también los mismos que aquellos descritos anteriormente) .
El derivado de nicotinamida de la presente invención es representado preferentemente por la siguiente fórmula (1-3) y más preferentemente por la siguiente fórmula (1-4) : Fórmula 12 (en donde R2 es el mismo sustituyente que aquel descrito anteriormente, y el intervalo preferido del mismo es también el mismo que aquel descrito anteriormente) .
El derivado de nicotinamida de la presente invención es representado preferentemente por la siguiente fórmula (1-5) y más preferentemente por la siguiente fórmula (1-6) : Fórmula 13 (en donde R2 es el mismo sustituyente que aquel descrito anteriormente y el intervalo preferido del mismo es también el mismo que aquel descrito anteriormente) .
Los ejemplos preferidos del compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: Ejemplo 2-1: 6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -2- ( (3- (dimetilamino) -1-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-10: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclobutilpropil) amino) -5-fluoro-2- ( (1-metil-lH-indazol-6-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-123: 6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxi-l- (2-metoxietil) -lH-indazol-5-il) amino ) nicotinamida Ejemplo 2-125: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxi-1- (2-methoxietil) -lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-126: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminohexan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxi-l- (2-metoxietil) -lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-130: (R) -6- ( (l-amino-4-metilpentan-2-il) amino) -5-fluoro-2- ( (1- (2-metoxietil) -3-metil-lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-131: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (1- (2- metoxietil) -3-metil-lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-133 : 6- ( ( (IR, 2S) -2 -amino-1-ciclopropilpropil) amino) -5-fluoro-2- ( (1- (2-metoxietil) -3-metil-lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-137: (R) -6- ( (l-amino-4-metilpentan-2-il) amino) -2- ( (1- (2,2-difluoroetil) -3-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-138: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminohexan-3-il) amino) -2- ( (1- (2,2-difluoroetil ) 3-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-139: 6- ( ( (2S, 3S) -3-amino-l-metoxibutan-2-il) amino) -2- ( (1- (2, 2-difluoroetil ) -3-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-142: 6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -5-fluoro-2- ( (5-fluoro-6-metilpiridin-3 -il ) amino) nicotinamida Ejemplo 2-148: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -2- ( (7-cloro-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-149: 6- ( ( (2S, 3S) -3-amino-l-metoxibutan-2-il) amino) -2- ( ( 7-cloro- 1-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-159: 6- ( ( (2S, 3S) -3-amino-l-metoxibutan-2-il) amino) -5-fluoro-2- ( (7-fluoro-3 -metoxi-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) nico inamida Ejemplo 2-17: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -2- ( (5, 6-dimetilpiridin-3-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-173 : 6- ( ( (2S, 3S) -3-amino-l-metoxibutan-2-il) amino) -2- ( (3-(difluorometoxi ) -l-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-18: 6- ( ( (2S, 3R) -2-amino-5-metilhexan-3-il) amino) -2- ( (5, 6-dimetilpiridin-3-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-182: 6- ( ( (2S, 3S) -3-amino-l-etoxibutan-2-il) amino) -2- ( (1-etil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-184 : 6- ( ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexil ) amino) -2- ( (3- (dimetilamino) -7-fluoro-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-186: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -2- ( (3- (dimetilamino) -7-fluoro-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-187: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminohexan-3-il) amino) -2- ( (3- (dimetilamino) -7-fluoro-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-188: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -2- ( (3-(dimetilamino) -7-fluoro-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-196: 6- ( ( (2S, 3S) -3-amino-l-metoxibutan-2-il) amino) -2- ( (1,3-dimeti1 - 1H- indazol - 5 - i1 ) amino) - 5 - fluoronicotinamida Ejemplo 2-20: 6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -2- ( (1- (2, 2-difluoroetil) - 1H- indazol -4 -il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-207: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminohexan-3-il) amino) -2- ( (6-etoxi-5- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) piridin-3-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-208 : . 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -2- ( (1,3-dimetil-lH-indazol-5-il) amino) - 5 - fluoronicotinamida Ejemplo 2-209: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -5-fluoro-2- ( (3-fluoro-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-210: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxi-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-211: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -5-fluoro-2- ( (7-fluoro-3-metoxi-l-metil-lH-indazol-5- il ) amino) nicotinamida Ejemplo 2-213 : 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -2- ( (3-(dimetilamino) -7-fluoro-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-214: 6- ( ( (3R, 4R) -3 -aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -5-fluoro-2- ( (6-metil-5- (2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2 -il ) piridin-3 -il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-218: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -5-fluoro-2- ( (5-metilpiridin-3-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-23: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -2-((l-(2,2-difluoroetil) -1 H-indazol-4-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-230: 6- ( ( (1S, 2R) -l-amino-l-ciclopropilpropan-2-il) amino) -2- ( (1-etil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-235: 6- ( ( (2S, 3R) -2-amino-5-metilhexan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (3-fluoro-2 -morfolinopiridin-4 -il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-249: 6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxi-l-metil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-253 : 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -5-fluoro-2-( (3-metoxi-l-metil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-265: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -5-fluoro-2 -( (1- (2-metoxietil) -lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-266: 6- ( ( (3R, 4S) -4-aminohexan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (1- (2-metoxietil) -lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-267: 6- ( ( (2S, 3S) -3-amino-l-metoxibutan-2-il) amino) -2- ( (3,5-dimetoxifenil) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-27: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclobutilpropil) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxifenil) amino ) nicotinamida Ejemplo 2-270: 6- ( ( (2R, 3S) -3-aminopentan-2-il) amino) -5-fluoro-2- ( (5-fluoro-6-metilpiridin-3-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-273 : 6- ( ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexil ) amino) -5-fluoro-2- ( (5-fluoro-6-(metilamino) piridin-3-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-28: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclobutilpropil) amino) -2- ( (3,5-dimetoxifenil ) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-29: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclobutilpropil) amino) -2- ( (3,4-dimetoxifenil) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-31: 6-(((2S,3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (6-metil-5-(2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2 -il ) piridin-3 - il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-316: 6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -2- ( (1-etil-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-4-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-317: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -2- ( (1-etil-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-4 -il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-319: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminohexan-3-il) amino) -2- ( (1-etil-lH-pirazolo [3 , 4-c] iridin-4-il) mino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-320: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -2- ( (1-etil-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-4 - il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-322: 6- ( ( (2S, 3R) -2-amino-5-metilhexan-3-il) amino) -2- ( (1-etil-lH-pirazolo [3 , 4 -c] piridin-4-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-326: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -2- ( (1-etil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-328: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -2- ( (1-(2 , 2 -difluoroetil) -3-metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-329: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxi-l- (2-metoxietil) -lH-indazol-5-il ) amino) nicotinamida Ejemplo 2-330 : 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -2- ( (1-etil-lH- indazol-4 - il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-332: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -2- ( (1- (2,2 -difluoroetil) - 1H-indazol-4 - il ) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-362: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropil-butil) amino) -2- ( (1-etil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-37: 6- ( ( (2S, 3R) -2-amino-5-metilhexan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (1-metil-lH-indazol-6-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-375: 6- ( ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) amino) -5-fluoro-2- ( (6-fluoro-l- (2-metoxietil) -lH-indazol-4 -il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-376: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (6-fluoro-1- (2-metoxietil) -lH-indazol-4-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-377: 6- ( ( (IR, 2S) -2 -amino-1-ciclopropilpropil) amino) -5-fluoro-2-( (6-fluoro-l- (2-metoxietil) -lH-indazol-4-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-378: 6- ( ( (2R, 3S) -3-aminopentan-2-il) amino) -5-fluoro-2- ( (6-fluoro-i- (2-metoxietil) -lH-indazol-4 -il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-38: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminoheptan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (1-metil-lH-indazol-6-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-381: 6- ( ( (1S, 2S) -2-amino-l- (piridin-2 - il) propil) amino) -2- ( (1-etil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-39: 6- ( ( (2R, 3S) -3-aminopentan-2-il) amino) -5-fluoro-2- ( (1-metil-lH-indazol-6-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-4 : 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -2- ( (3- (dimetilamino) -1-meti1-1H- indazol-5- il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-40: 6- ( ( (2R, 3S) -3-aminopentan-2-il) amino) -5-fluoro-2- ( (1-metil-lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-404 : 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -5-fluoro-2 -(quinolin-5-ilamino) nicotinamida Ejemplo 2-41: 6- ( ( (2R, 3S) -3-aminopentan-2-il) amino) -2- ( (5-ciclopropilpiridin-3-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-410: 6- ( ( (IR, 2S) -2 -amino-1- (2-fluorofenil) propil) amino) -2 - ( (1-etil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-413: 6- ( ( (IR, 2S) -2 -amino-1- (3-fluorofenil) propil) amino) -2- ( (1-etil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-414: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l- (3-fluorofenil) ropil) mino) -2- ( (2 , 6-dimetoxipiridin-4 -il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-416: 6- ( ( (1S, 2S) -2-amino-l- (tiofen-2-il) propil) amino) -2- ( (1-etil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-42: 6- ( ( (2R, 3S) -3-aminopentan-2-il) amino) -5-fluoro-2- ( (2- (2-metoxietoxi ) piridin-4 - l) mino) nicotinamida Ejemplo 2-434: 6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -5-fluoro-2- (m-tolilamino) nicotinamida Ejemplo 2-437: 2- ( (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil ) amino) -6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-438: 2- ( (3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) fenil) amino) -6-(((lR,2S)-2-aminociclohexil) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-439: 6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -2- ( (3-clorofenil) amino) -5 - fluoronicotinamida Ejemplo 2-44: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -5-fluoro-2- (m-tolilamino) nicotinamida Ejemplo 2-442: 2- ( ( 3 -acetilfenil) amino) -6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-454: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l- (3-fluorofenil) ropil) amino) -5-fluoro-2- ( (1- (2-metoxietil) -lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-46: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -5-fluoro-2 - ( (3 -metoxifenil ) amino) nicotinamida Ejemplo 2-47: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -2- ( (3,5-dimetoxifenil ) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-472 : 6- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -5-fluoro-2- ( (5- (4-metil-lH-pirazol-l-il) piridin-3-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-475: 2- ( (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil) amino) -6 - ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3 - il ) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-476: 2- ( (3- (1H- 1,2, 3-triazol-l-il) fenil) amino) -6 - ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-478 : 2 - ( ( 3 -acetilfenil ) amino) -6-(((2S,3R) -2 -aminopentan-3 -il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-479: 2- ( (3- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) fenil) amino) -6-(((lR,2S)-2-amino- 1-ciclopropilpropil) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-48: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -2- ( (3,4-dimetoxifenil ) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-480 : 2- ( (3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) fenil) amino) -6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-481: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -2- ( (3 , 4-dimetilfenil) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-482 : 2- ( (3-acetilfenil) amino) -6- ( ( (IR, 2S) -2 -amino- 1-ciclopropilpropil ) amino) -5- fluoronicotinamida Ejemplo 2-5: 6- ( ( (IR, 2S) -2 -amino-1-ciclobutilpropil) amino) -5-fluoro-2- ( (2-metoxipiridin-4-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-508: 6- ( ( (1S, 2S) -2-amino-l- (tiofen-2-il) propil) amino) -5-fluoro-2-( ( 5-fluoro-6 -morfolino iridin-3 - il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-518: 2- ( (5-acetil-6-metilpiridin-3-il) mino) -6- ( ( (1R,2S) -2-aminociclohexil) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-521: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminopentan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (5- (4-metil-lH-pirazol-l-il) piridin-3-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-57: 6 ( ( (2S, 3R) -2 -aminopentan-3 - il ) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxibenzo [d] isoxazol-5-il) amino) icotinamida Ejemplo 2-7: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclobutilpropil) amino) -5-fluoro-2- ( (2-(2-metoxietoxi)piridin-4-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-71: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -2- ( (1- (2, 2-difluoroetil) -lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-74 : 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclopropilpropil) amino) -2- ( (1- (2,2-difluoroetil) -3-metoxi-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida Ejemplo 2-78: (R) -6- ( (l-amino-4-metilpentan-2-il) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxi-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-8: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclobutilpropil) amino) -5-fluoro-2-(quinolin-6 - ilamino) nicotinamida Ejemplo 2-80: 6- ( ( (2S, 3R) -2-aminohexan-3-il) amino) -5-fluoro-2- ( (3-metoxi-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) nicotinamida Ejemplo 2-9: 6- ( ( (IR, 2S) -2-amino-l-ciclobutilpropil) amino) -2- ( (1-etil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida El compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención es preferentemente un compuesto que tiene una actividad IC50 inhibitoria de Syk, que es 50 nM o menor, y también que tiene una IC50 en un ensayo de generación de TNFo que es 130 nM o menor. Los ejemplos más específicos de tal compuesto incluyen los compuestos en donde, en la Tabla 5 que muestra los resultados de una prueba realizada de acuerdo al método de prueba descrito en un "ensayo enzimático de Syk" en el Ejemplo de Prueba 1 más adelante, la actividad inhibitoria IC50 de Syk es 50 nM o menor (es decir, los estándares de evaluación son A y B) , y en la Tabla 6 que muestra los resultados de una prueba realizada de acuerdo a un método de prueba descrito en un "ensayo de generación de TNFoc" en el Ejemplo de Prueba 3 más adelante, la IC50 es de 130 nM o menor es decir, los estándares de evaluación son A y B) .
Los ejemplos de los trastornos relacionados a Syk de la presente invención incluyen de asma bronquial, rinitis alérgica, urticaria, dermatitis atópica, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome nefrótico, dermatitis por contacto, púrpura trombocitopénica idiopática, leucemia linfocítica, y leucemia mielocítica aguda. La artritis reumatoide o la púrpura trombocitopénica idiopática es preferible. La púrpura trombocitopénica idiopática es más preferida.
En seguida, se describirá un método para producir el compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede ser producido mediante la combinación de métodos bien conocidos. Por ejemplo, el presente compuesto puede ser producido de acuerdo a los métodos de producción como se describen más adelante .
Método de Producción 1 Fórmula 14 [1] [2] [3] "en donde Re representa un grupo protector de amino, Ral y Ra2 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno tiene la misma definición que aquella descrita anteriormente para R3, Rbl y Rb2 pueden ser los mismos o diferentes, y cada uno tienen la misma definición que aquella descrita anteriormente para R4, y R2 tiene la misma definición que aquella descrita anteriormente" .
(Al-1) El compuesto de la fórmula [2] puede ser producido mediante la hidrólisis del compuesto de la fórmula [1] en presencia de una base y en presencia del peróxido de hidrógeno .
El solvente utilizando en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando éste no afecte la reacción. Los ejemplos de tal solvente incluyen los hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, glicoles, éteres, cetonas, ésteres, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, y agua. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Los solventes preferidos son alcoholes y agua.
Los ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen: alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, y ter-butóxido de sodio; bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, y piridina.
La base puede ser utilizada en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 10 veces, mayor que aquella del compuesto de la fórmula [1] .
El peróxido de hidrógeno puede ser utilizado en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 10 veces, mayor que aquella del compuesto de la fórmula [1] .
Esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente, y preferentemente de 10°C hasta 40°C, por 1 minuto a 24 horas .
(Al-2) El compuesto de la fórmula [3] puede ser producido mediante la desprotección del compuesto de la fórmula [2] en presencia de un ácido. Esta reacción puede ser llevada a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito en W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol . 4, pp. 696 a 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
Los ejemplos del ácido utilizado en esta reacción incluyen: ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, ácido tricloroacético, y ácido trifluoroacético; y ácidos sulfónicos orgánicos tales como el ácido metansulfónico y el ácido p-toluensulfónico .
El ácido puedes ser utilizado en una concentración molar de 1 vez o más, y más preferentemente 1 a 5 veces, mayor que aquella del compuesto de la fórmula [2] . Además, tal ácido puede ser utilizado como un solvente.
Esta reacción puede ser llevada a cabo en la coexistencia de un solvente, como sea necesario. El solvente utilizado no está particularmente limitado, siempre y cuando éste no afecte la reacción. Los ejemplos de tal solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, glicoles, éteres, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, y agua. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0°C hasta el punto de ebullición de un solvente, y preferentemente desde 10°C hasta 40°C, por 1 minuto a 24 horas .
Método de Producción 2 Fórmula 15 II en donde La y Lb pueden ser los mismos o diferentes, y un grupo saliente, Re, Ral, Ra2, Rbl, Rb2, y R2 tienen las mismas definiciones que aquellas descritas anteriormente . " (A2-1) El compuesto de la fórmula [6] puede ser producido al permitir que el compuesto de la fórmula [4] reaccione con el compuesto de la fórmula [5] en presencia de una base.
El compuesto de la fórmula [4] puede ser producido mediante, por ejemplo, el Método de Producción 3 descrito más adelante .
Un ejemplo conocido del compuesto de la fórmula [4] es el ( (IR, 2S) -l-amino-l-ciclobutilpropan-2-il) carbamato de tere-butilo.
Un ejemplo conocido del compuesto de la fórmula [5] es el 2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo .
El solvente utilizado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando éste no afecte la reacción. Los ejemplos de tal solvente incluyen los hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, glicoles, éteres, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, y agua. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Los solventes preferidos son las amidas y los éteres .
Los ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen: bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y fosfato tripotásico; y las bases orgánicas tales como piridina, 4 - (dimetilamino) piridina , trietilamina, y diisopropiletilamina .
La base puede ser utilizada en una concentración molar de 1 a 50 veces, y preferentemente 1 a 5 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [4] .
El compuesto de la fórmula [5] puede ser utilizada en una concentración molar 1 a 50 veces, y preferentemente 1 a 2 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [4] .
Esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de o°C hasta el punto de ebullición de un solvente, y preferentemente desde 10°C hasta 40°C, por 1 minuto a 24 horas.
(A2-2) El compuesto de la fórmula [1] puede ser producido al permitir que el compuesto de la fórmula [6] reaccione con el compuesto de la fórmula [7] en presencia o ausencia de una base, en presencia de un catalizador de paladio, y en presencia o ausencia de un ligando.
Un ejemplo conocido del compuesto de la fórmula [7] es la 5-fluoro-6 -morfolinopiridin-3 -amina .
El solvente utilizado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando éste no afecte la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, glicoles, éteres, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, y agua. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Los solventes preferidos son éteres.
Los ejemplos de la base utilizada en esta reacción como se desee incluyen: bases inorgánicas tal como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y fosfato tripotásico; y las bases orgánicas tales como piridina, 4- (dimetilamino) iridina, trietilamina, y diisopropiletilamina .
La base puede ser utilizada en una concentración molar de 1 a 50 veces, y preferentemente 1 a 5 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [6] .
Los ejemplos del catalizador de paladio utilizado en esta reacción incluyen: paladio metálico tal como paladio-carbono y negro de paladio; sales de paladio inorgánicas tales como cloruro de paladio; sales de paladio orgánicas tales como acetato de paladio; complejos orgánicos de paladio tales como tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfinoferroceno-paladio (II), y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0); y complejos de paladio orgánicos enlazados a un polímero, tales como el bis (acetato) trifenilfosfina-paladio (II) soportado en polímero y di (acetato) diciclohexilfenilfosfino-paladio (II) soportado en polímero. Estos compuestos pueden ser utilizados en combinación.
El catalizador de paladio puede ser utilizado en una concentración molar de 0.00001 hasta 1 vez, y preferentemente de 0.001 a 0.1 veces, tan alta como aquella del compuesto de la fórmula [6] .
Los ejemplos del ligando utilizado en esta reacción, como se desee, incluyen: trialquilfosfinas tales como trimetilfosfina y tri -ter-butilfosfina ; tricicloalquilfosfinas tales como triciclohexilfosfina ; triarilfosfinas tales como trifenilfosfina y tritolilfosfina; trialquilfosfitos tales como trimetilfosfito, trietilfosfito, y tributilfosfito ; tricicloalquilfosfitos tales como triciclohexilfosfito ; triarilfosfitos tales como trifenilfosfito; sales de imidazolio tales como cloruro de 1,3-bis (2 , , 6 -trimetilfenil ) imidazolio; dicetonas tales como acetilacetona y octafluoroacetilacetona; aminas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, y triisopropilamina ; y 4 , 5 -bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetil-xanteno, 1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo, 2 -diciclohexilfosfino-21 , 6 ' -dimetoxibifenilo, 2 -diciclohexilfosfino-2 ', 4 ', 61 -triisopropilbifenilo, 2 - (di-ter-butilfosfino) -21 , 41 , 61 -triisopropilbifenilo y 2- (di-ter-butilfosfino)bifenilo. Estos compuestos pueden ser utilizados en combinación.
Tal ligando puede ser utilizado en una concentración molar 0.00001 a 1 vez, y preferentemente 0.001 a 0.5 veces, tan alta como aquella del compuesto de la fórmula [6] .
El compuesto de la fórmula [7] pueden ser utilizadas en una concentración molar 1 a 50 veces, y preferentemente 1 a 2 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [6] .
Esta reacción puede ser llevada a cabo preferentemente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón) a una temperatura de 40°C hasta 170°C por 1 minuto a 96 horas.
Método de Producción 3 Fórmula 16 "en donde Le representa un grupo saliente, y Re, Ral, Ra2, Rbl, y Rb2 tiene las mismas definiciones que aquellos descritos anteriormente." (A3-1) El compuesto de la fórmula [9] puede ser producido al permitir que el compuesto de la fórmula [8] reaccione con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base.
Un ejemplo conocido del compuesto de la fórmula [8] es el ( (2S) -l-ciclopropil-l-hidroxipropan-2-il) carbamato de tere-butilo .
El solvente utilizado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, cetonas, ásteres, nitrilos, sulfóxidos, e hidrocarburos aromáticos. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Los solventes preferidos son los éteres.
Los ejemplos del cloruro de sulfonilo utilizado en esta reacción incluyen cloruro de metilsulfonilo, cloruro de etilsulfonilo, cloruro de propilsulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, y cloruro de naftalensulfonilo .
Los cloruro sulfonilos preferidos incluyen cloruros de metilsulfonilo y cloruro de p-toluensulfónico . Además, el cloruro de metilsulfonilo es más preferible.
El cloruro de sulfonilo es utilizado en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 3 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [8] .
Los ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen: bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y fosfato tripotásico; y bases orgánicas tales como piridina, 4 - (dimetilamino) iridina, trietilamina, y diisopropiletilamina .
La base puede ser utilizada en una concentración molar 1 vez o más, y preferentemente 1 a 3 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [8] .
Esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de -78 °C hasta el punto de ebullición de un solvente, y preferentemente desde 0°C hasta 80°C, por 1 minuto a 24 horas .
(A3-2) El compuesto de la fórmula [10] puede ser producido al permitir que el compuesto de la fórmula [9] reaccione con una ftalimida.
Cuando el compuesto de la fórmula [9] está en la forma de una mezcla diastereomérica, la mezcla diastereomérica puede ser separada en un paso de aislamiento del compuesto de la fórmula [10] .
El solvente utilizado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando éste no afecte la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, glicoles, éteres, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, y agua. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Los solventes preferidos son las amidas.
Los ejemplos de la ftalimida utilizada en esta reacción incluyen ftalimida de sodio y ftalimida de potasio. Una ftalimida preferida es la ftalimida de potasio.
Tal ftalimida puede ser también producida en un sistema de reacción.
Tal ftalimida es utilizada en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 3 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [9] .
Esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0°C hasta el punto de ebullición de un solvente, y preferentemente desde 0°C hasta 100°C, por 1 minuto a 24 horas.
(A3 - 3 ) El compuesto de la fórmula [4] puede ser producido al desproteger el compuesto de la fórmula [10] . Esta reacción puede ser llevada a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito en W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, pp. 696 a 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
En esta reacción, la desprotección es preferentemente llevada a cabo utilizando hidrazina.
Método de Producción 4 Fórmula 17 [14] [4]-1 "en donde Ra representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, piridilo, o tieno, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente , y Re, Rbl, Rb2, y Le tienen las mismas definiciones que aquellas descritas anteriormente." (A4-1) El compuesto de la fórmula [12] puede ser producido mediante la activación de un grupo carboxilo del compuesto de la fórmula [11] y luego permitiendo que el compuesto reaccione con una amina bajo condiciones básicas.
El solvente utilizado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, glicoles, éteres, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, y agua. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Los solventes preferidos son los hidrocarburos halogenados y los éteres.
Los ejemplos de un activador de carboxilo utilizado en esta reacción incluyen: carbodiimidas tales como ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, N, ' -diisopropilcarbodiimida, y N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida; fosfatos de azida tales como azida de difenilfosforilo; fosfonios tales como reactivos BOP; carbonildiimidazoles tales como 1, 11 -carbonildiimidazol; y haluros de ácido tales como cloruro de tionilo.
Los ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluye: alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y ter-butóxido de sodio; bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropilet ilamina, y piridina.
Las bases preferidas son las bases orgánicas.
Los ejemplos de la amina utilizada en esta reacción incluyen metoximetilamina.
La amina es utilizada en una concentración molar 1 vez o más, y preferentemente 1 a 3 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [11] .
El activador de carboxilo es utilizado en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 3 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [11] .
La base es utilizada en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 3 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [11] .
Esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0°C hasta el punto de ebullición de un solvente, y preferentemente desde 0°C hasta 100°C, por 1 minuto a 24 horas.
(A4-2) El compuesto de la fórmula [13] puede ser producido al permitir que el compuesto de la fórmula [12] reaccione con un reactivo de Grignard.
El solvente utilizado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando éste no afecte la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, hidrocarburos aromáticos, y agua. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Los solventes preferidos son los éteres.
El reactivo de Grignard es utilizado en una concentración molar de 1 veces o más, y preferentemente 1 a 5 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [12] .
Esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0°C hasta el punto de ebullición de un solvente, y preferentemente desde 0°C hasta 100°C, por 1 minuto a 24 horas .
(A4-3) El compuesto de la fórmula [14] puede ser producido al permitir que el compuesto de la fórmula [13] reaccione con (R) - (+) -ter-butil-sulfinamida en presencia de un aditivo que tiene la acción de ácido de Lewis y la acción de deshidratación, y luego reduciendo una imina resultante.
La (S) -(-) -ter-butil-sulfinamida puede ser utilizada en vez de la (R) -(+) -ter-butil-sulfinamida .
El solvente utilizado en una serie de reacciones no está particularmente limitado, siempre y cuando éste no afecte la reacción. Los ejemplos de tal solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, e hidrocarburos aromáticos. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Los solventes preferidos son los hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, y éteres.
Los ejemplos del aditivo que tienen la acción del ácido de Lewis y la acción de deshidratación utilizados en esta reacción incluyen: ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido cítrico, y ácido fórmico; y alcóxidos metálicos tales como ortotitanato de tetraetilo.
Los aditivos preferidos son ácido acético y ortotitanato de tetraetilo.
El ácido es utilizado en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 10 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [13] .
La (R) - (+) -ter-butil-sulfinamida es utilizada en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 10 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [13] .
La reacción de generación de una imina puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0°C hasta el punto de ebullición de un solvente, y preferentemente desde 0°C hasta 100°C, por 1 minuto a 24 horas.
Los ejemplos de un agente reductor que va a ser utilizado en una reacción de reducción de una imina incluyen hidruros de boro tales como cianoborohidruro de sodio y borohidrururo de sodio.
El hidruro de boro es utilizado en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 10 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [13] .
La reacción de reducción de una imina puede ser realizada a -50°C hasta el punto de ebullición de un solvente y preferentemente a -50°C hasta 100°C por 1 minuto a 24 horas. (?4-4) El compuesto de la fórmula [4] -1 puede ser producido a través de la desulfinilacion del compuesto de la fórmula [14] bajo condiciones ácidas.
El solvente utilizado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando ésta no afecte la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, glicoles, éteres, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, y agua. Estas sustancias pueden ser utilizadas en combinación.
Los solventes preferidos son los alcoholes y los éteres. Los ejemplos del ácido utilizado en esta reacción incluyen: ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, y ácido sulfúrico; los ácidos sulfónicos tales como el ácido metansulfónico y el ácido p-toluensulfónico; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido cítrico, y ácido fórmico.
Los ácidos preferidos son los ácidos inorgánicos tales como haluro de hidrógeno y ácido sulfúrico.
El ácido inorgánico es utilizado en una concentración molar de 1 vez o más, y preferentemente 1 a 5 veces, más alta que aquella del compuesto de la fórmula [14] .
Esta reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de -50°C hasta el punto de ebullición de un solvente, y preferentemente desde 0°C a 100°C, por 1 minuto a 24 horas.
Método de Producción 5 Fórmula 18 [1 1 [6]-1 "en donde Rel y Re2 pueden ser los mismos o diferentes, un grupo protector de amino, Ral, Ra2, Rbl, Rb2, La, y Lb tienen las mismas definiciones que aquellas descritas anteriormente. " (A5-1) El compuesto de la fórmula [16] puede ser producido mediante la desprotección del compuesto de la fórmula [15] . (A5-2) El compuesto de la fórmula [17] puede ser producido al permitir que el compuesto de la fórmula [16] reaccione con el compuesto de la fórmula [5] de acuerdo con el Método de Producción 2.
(A5-3) El compuesto de la fórmula [6] -1 puede ser producido mediante la desprotección del compuesto de la fórmula [17] con el uso de hidrazina o similar y luego protegiendo un grupo amino.
Los compuestos obtenidos por los Métodos de Producción anteriormente descritos pueden ser inducidos a otros compuestos al someterlos a reacciones bien conocidas tales como condensación, adición, oxidación, reducción, dislocación, sustitución, halogenac i ón , deshidratación e hidrólisis, o mediante la combinación de estas reacciones, como sea aprop i ado .
Cuando los grupos amino, hidroxilo y/o carboxilo están presentes en los compuestos obtenidos por los Métodos de Producción anteriormente descritos y los intermediarios de los mismos, las reacciones pueden ser llevadas a cabo al reemplazar sus grupos protectores con otros grupos, como sea apropiado. Además, cuando dos o más grupos protectores están presentes, tales grupos protectores pueden ser desprotegidos selectivamente al someterlos a reacciones bien conocidas .
Entre los compuestos utilizados en los Métodos de Producción anteriormente descritos, aquellos que pueden estar en la forma de sales pueden ser utilizados como sales. Los ejemplos de tales sales son las mismas que los ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención.
Cuando los isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc.) están presentes para los compuestos utilizados en los Métodos de Producción anteriormente descritos, estos isómeros pueden ser también utilizados. Además, cuando están presentes los solvatos, hidratos, y diversas formas de cristales, estos solvatos, hidratos, y diversas formas de cristales pueden ser también empleados .
Cuando el compuesto representado por la fórmula [1] de la presente invención es utilizado como un medicamento, los aditivos farmacéuticos comúnmente utilizados en la formulación de tal medicamento, tales como un excipiente, un portador, y un diluyente, pueden ser mezclados dentro del compuesto de la presente invención, como sea apropiado. El medicamento formado de este modo puede ser oral o parenteralmente administrado en la forma de una tableta, una cápsula, un medicamento en polvo, un jarabe, un gránulo, una pildora, un agente suspensor, una emulsión, un agente líquido, un agente pulverulento, un supositorio, una gota oftálmica, una gota nasal, una gota ótica, un parche, un ungüento o una inyección, de acuerdo a los métodos ordinarios. Un método de administración, una dosificación, y un número de dosis pueden ser seleccionados, como sea apropiado, dependiendo de la edad, el peso corporal y los síntomas de un paciente. En general, el medicamento puede ser administrado oralmente o parenteralmente (por ejemplo, por medio de inyección, venoclisis por goteo, o administración en un sitio rectal) a una dosis de 0.01 a 1000 mg/kg a un adulto por día, una vez o dividido varias veces. Ej emplos La presente invención es de aquí en adelante descrita con referencia a los Ejemplos de Referencia y a los Ejemplos, aunque el alcance de la presente invención no está limitada a éstos.
Los análisis de LC/MS fueron conducidos bajo las siguientes condiciones.
Analizador LC/MS: Waters SQD Columna: Waters BEHC18 1.7 µp?, 2.1 x 30 mm Solvente: Líquido A: 0.1% de ácido fórmico-agua Líquido B: 0.1% de ácido fórmico-acetonitrilo Ciclo en gradiente: 0.00 min (Líquido A/Líquido B = 95/5), 2.00 min (Líquido A/Líquido B = 5/95), 3.00 min (Líquido A/Líquido B = 5/95), 3.01 min (Líquido A/Líquido B = 100/0) , 3.80 min (Líquido A/Líquido B = 100/0) Velocidad de flujo: 0.5 ml/min (La temperatura de la columna fue la temperatura ambiente, y no se llevó a cabo control de temperatura) .
Método de ionización: Método de Ionización por Rocío de Electrones (se detectaron picos de iones positivos y negativos ESI) .
Detección por UV: UV 254 nm Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) utilizados en la presente son los espectros de RMN de protones. Los espectros de RMN fueron medidos utilizando un instrumento BRUKER AVANCE 300 (espectrómetro a 300 MHz) , y el valor d fue expresado en ppm.
El portador utilizado para la cromatografía en columna de gel de sílice es PSQIOOB (forma esférica) (Fuji Silysia Chemical Ltd.), y la placa de vidrio de PLC utilizada en la presente es una placa de vidrio de PLC con gel de sílice 60 F2s4 (Merck) , a no ser que se especifique de otro modo .
El compuesto de la fórmula [la] es una mezcla del compuesto de la fórmula [Ib] y el compuesto de la fórmula [le] .
Fórmula 19 Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos significan los términos dados enseguida, Boc : terc-butoxicarbonilo Bn: bencilo COI : carbonildiimidazol Cbz : benciloxicarbonilo CHCI3 : cloroformo CH2C12: diclorometano dba : 1, 3-dibencilideneacetona DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA: N, N-diisopropiletilamina DMAc : N, N-dimetilacetamida DMAP: N, -dimetilaminopiridina DMF : N, -dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo DMSO-dg sulfóxido de dimetilo deuterado DPPA: azida de difenilfosforilo Et : etilo IPE: éter diisopropílico mCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico Me: metilo Ms: metansulfonilo Ph: fenilo RT, rt : tiempo de retención TBAI : yoduro de tetrabutilamonio Tf : trifluorometansulfonilo TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano Py: piridina Xantphos : 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno Ejemplo de Referencia 1 Fórmula 20 ler paso Se agregó monohidrato de hidrazina (4.87 mi) a una solución etanólica (19 mi) que contenía 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo (1.83 g) , seguido por la agitación por 0.5 horas bajo enfriamiento con hielo. Se agregó agua a la solución de reacción, y se recolectó un precipitado sólido mediante filtración, y se lavó con IPE y acetato de etilo. Se obtuvo luego un sólido rojo del 5-nitro-lH-indazol-3-amina (1.45 g) .
MS (ESI m/z) : 179 (M+H) RT (min) : 0. 77 2do paso La 5-nitro-lH-indazol-3-amina (254 mg) obtenida en el ler paso y yodometano (1 mi) se agregaron a una suspensión de D F (3 mi) que contenía hidruro de sodio (60% en aceites) (171 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:1) . Se obtuvieron de este modo, un sólido amarillo de la N,N, l-trimetil-5-nitro-lH-indazol-3-amina (132 mg) y un sólido amarillo de la N,N, 2-trimetil-5-nitro-2H-indazol-3 -amina (72 mg) .
N, N, l-trimetil-5-nitro-lH-indazol-3-amina MS (ESI m/z) : 221 (M+H) RT (min) : 1.24 N, , 2-trimetil-5-nitro-2H-indazol-3-amina MS (ESI m/z) : 221 (M+H) RT (min) : 1.14 3er paso Una solución en metanol (10 mi) que contenía ?,?,?-trimetil-5-nitro-lH-indazol-3 -amina (132 mg) obtenida en el 2do paso fue preparada y sometida a una reacción de hidrogenación (70°C; 50 bar; velocidad de flujo: 2 ml/min; 10% de Pd/C) utilizando H-cubeMR. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un sólido rojo de la N3,N3, l-trimetil-lH-indazol-3, 5-diamina (100 mg) .
MS (ESI m/z) : 191 (M+H) RT (min) : 0.52 Ejemplo de Referencia 2 Fórmula 21 ler paso El 5-nitro-lH-indazol-3-ol (112 mg) y el yodometano (0.5 mi) se agregaron a una suspensión en D F (2 mi) que contenía hidruro de sodio (60% en aceite) (60 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:0 a 1:1) . Se obtuvo de este modo un sólido amarillo del 3-metoxi-l-metil-5-nitro-lH-indazol (31 mg) . 3-metoxi-l-metil-5-nitro-lH-indazol MS (ESI m/z) : 208 (M+H) RT (min) : 1.33 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 3 -metoxi - 1-metil - 1H-indazol - 5 -amina MS (ESI m/z) : 178 (M+H) RT (min) : 0.44 Ejemplo de Referencia 3 Fórmula 22 ler paso El 3-metoxi-5-nitro-lH-indazol (97 mg) , el 1-bromo-2 -metoxietano (70 µ?) , y TBAI (2 mg) fueron agregados a una suspensión en DMF (1 mi) que contenía hidruro de sodio (60% en aceite) (24 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por la agitación a 100 °C por 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:0 a 1:1) . Se obtuvo de este modo el 3-metoxi-l- (2-metoxietil) -5-nitro-lH-indazol (50 mg) .
MS (ESI m/z) : 252 (M+H) RT (min) : 1.40 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 3-metoxi-l- (2-metoxietil) -lH-indazol-5-amina
[0133] Ejemplo de Referencia 4 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 3.
Fórmula 23 1- (2-metoxietil) -3 -metil-lH-indazol-5-amina MS (ESI m/z) : 206 (M+H) RT (min) : 0.79 Ejemplo de Referencia 5 Fórmula 24 ler paso Una solución en CH2C12 (10 mi) que contenía 2,2-difluoroetanol (5.0 g) y trietilamina (8.44 mi) se agregó lentamente a una solución en CH2C12 (10 mi) que contenía anhídrido trifluorometansulfónico (10.2 mi) a 78°C en una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación por 45 minutos. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Fue obtenido de este modo un material aceitoso incoloro de sulfonato de 2, 2-difluoroetil-trifluorometaneo (9.04 g) . 2do paso El sulfonato de 2 , 2 -difluoroetil-trifluorometano (2 mi) obtenido en el ler paso y el 5 -nitroindazol (163 mg) fueron agregados a una suspensión en DMF (2 mi) que contenía hidruro de sodio (60% en aceite) (44 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:0 a 1:1). Se obtuvo de este modo el l-(2,2-difluoroetil) -5-nitro-lH-indazol (113 mg) .
MS (ESI m/z) : 228 (M+H) RT (min) : 1.25 3er paso siguiente compuesto fue obtenido como describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 1- (2 , 2 -difluoroetil) -lH-indazol-5-amina MS (ESI m/z) : 228 (M+H) RT (min) : 1.18 Ejemplo de Referencia 6 Fórmula 25 El siguiente compuesto fue obtenido como describe en el Ejemplo de Referencia 5. ler paso 1- (2 , 2-difluoroetil) -4-nitro-lH-indazol 2do paso 1- (2 , 2 -difluoroetil ) - 1H- indazol -4 -amina MS (ESI m/z) : 198 (M+H) RT (min) : 0.88 Ejemplo de Referencia 7 Fórmula 26 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 5. ler paso 1- (2 , 2-difluoroetil) -3-metoxi-5-nitro-lH-indazol MS (ESI m/z) : 258 (M+H) RT (min) : 1.40 2do paso 1- (2 , 2-difluoroetil) -3 -metoxi-lH-indazol-5-amina Ejemplo de Referencia 8 Fórmula 27 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 5.
Ejemplo 5 ler paso 1- (2 , 2-difluoroetil) -3-metil-5-nitro-lH-indazol 2do paso 1- (2 , 2-difluoroetil) -3-metil-lH-indazol-5-amina MS (ESI m/z) : 212 (M+H) RT (min) : 0.49 Ejemplo de Referencia 9 Fórmula 28 El siguiente compuesto fue obtenido como describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1.
N3,N3, l-trimetil-2H-indazol-3 , 5-diamina MS (ESI m/z) : 191 (M+H) RT (min) : 0.47 Ejemplo de Referencia 10 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia al documento O2007/126841 A2.
Fórmula 29 l-etil-4-nitro-lH- indazol Ejemplo de Referencia 11 El siguiente compuesto fue obtenido describe en el 3er paso in Ejemplo de Referencia 1.
Fórmula 30 l-etil-lH-indazol-4-amina MS (ESI m/z) : 162 (M+H) RT (min) : 0.92 Ejemplo de Referencia 12 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia al documento US2009/76275 Al.
Fórmula 31 1- (2 -metoxietil) -5-nitro-lH-indazol Ejemplo de Referencia 13 Fórmula 32 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 1- (2-metoxietil) -1 H-indazol-5-amina MS (ESI m/z) : 192 (M+H) RT (min) : 0.39 Ejemplo de Referencia 14 Fórmula 33 ler paso El monohidrato de hidrazina (19 mi) fue agregado a una solución etanólica (15 mi) que contenía 2-cloro-5- nitrobenzoato de metilo (10 g) , seguido por agitación a 90°C por 1 hora. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente. Se agregaron gota a gota agua y ácido clorhídrico concentrado (32 mi) a la solución de reacción. se recolectó un precipitado sólido mediante filtración y se lavó con agua. Se obtuvo de este modo un sólido café del 5- nitro-lH-indazol-3-ol (5.42 g) .
MS (ESI m/z) : 180 (M+H) RT (min) : 0.73 2do paso Se agregó cloroformiato de etilo (5 mi) a una solución en piridina (30 mi) que contenía 5-nitro-lH-indazol-3-ol (5.42 g) obtenido en el 1er paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1.5 horas . Se agregaron gota a gota agua y ácido clorhídrico concentrado (32 mi) a la solución de reacción y se recolectó mediante filtración un precipitado sólido. El residuo obtenido fue lavado con agua. Se obtuvo de este modo un sólido café del 3-hidroxi-5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de etilo (7.5 g) .
MS (ESI m/z) : 252 (M+H) RT (min) : 1.17 3er paso Se agregó un yodometano (10 mi) y carbonato de cesio (4.89 g) a una solución en acetona (20 mi) que contenía el 3-hidroxi-5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de etilo (2.51 g) obtenido en el 2do paso bajo enfriamiento con hielo en una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a 80°C por 0.5 horas. Se retiró un precipitado insoluble mediante filtración y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 4:1) . Se obtuvo de este modo un sólido blanco del 3-metoxi-5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de etilo (1.24 g) .
MS (ESI m/z) : 266 (M+H) RT (min) : 1.45 4to paso Se agregó hidróxido de potasio (0.6 g) a una solución etanólica (20 mi) que contenía 3-metoxi-5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de etilo (1.24 g) obtenido en el 3er paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas. Se agregaron gota a gota agua y ácido clorhídrico concentrado (1 mi) a la solución de reacción. Se recolectó mediante filtración un precipitado sólido y se lavó con agua. Se obtuvo de este modo un sólido amarillo claro del 3-metoxi-5-nitro-lH-indazol (636 mg) .
MS (ESI m/z) : 194 (M+H) RT (min) : 1.15 5to paso Se agregaron 3-metoxi-5-nitro-lH-indazol (100 mg) y yodoetano (0.1 mi) a una suspensión en DMF (1 mi) que contenía hidruro de sodio (60% en aceite) (23 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas. Se agregó agua a la solución de reacción. Se recolectó un precipitado sólido mediante filtración y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:1). Se obtuvo de este modo el 1-etil -3 -metoxi -5-nitro- 1H- indazol (80 mg) .
MS (ESI m/z) : 222 (M+H) RT (min) : 1.45 6to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. l-etil-3-metoxi-lH-indazol-5-amina Ejemplo de Referencia 15 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia a Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, vol . 16, pp. 1599, 1600, y 1601.
Fórmula 34 7-cloro-l-metil-5-nitro-lH-indazol Ejemplo de Referencia 16 Fórmula 35 Se agregó cloruro de estaño (II) (50 mg) a una solución etanólica (2 mi) que contenía 7-cloro-l-metil-5-nitro- 1H- indazol (30 mg) , seguido por agitación a 100°C por 0.5 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo 1:0 a 0:1).
Se obtuvo de este modo la 7-cloro-l-metil-lH-indazol-5-amina (10 rag) .
MS (ESI m/z) : 182 (M+H) RT (rain) : 0.64 Ejemplo de Referencia 17 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia al documento EP1150962 Bl, 2004 Bl, 2004.
Fórmula 36 3-Metoxibenz [d] isoxazol-5-amina Ejemplo de Referencia 18 Fórmula 37 ler paso Se agregó nitrato de sodio (1.7 g) a una solución concentrada de ácido sulfúrico (7 mi) que contenía ácido 2,3-difluorobenzoico (1.58 g) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas. La solución de reacción fue vaciada dentro de agua con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo 1:0 a 4:1). Se obtuvo de este modo un sólido amarillo claro del ácido 2 , 3-difluoro-5-nitrobenzoico (1.61 g) .
MS (ESI m/z) : 202 (M+H) RT (min) : 0.97 2do paso Se agregaron cloruro de oxalilo (1 mi) y DMF (5 µ?) a una solución de CH2C12 (1.6 mi) que contenía ácido 2,3-difluoro-5-nitrobenzoico (1.61 g) obtenido en el 1er paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución de reacción fue vaciada dentro de una mezcla líquida de MeOH/Py (100 ml/1.28 mi) y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 4:1) . Se obtuvo de este modo un sólido amarillo claro del 2 , 3-difluoro-5-nitrobenzoato de metilo (1.71 g) . 3er paso Se agregó monohidrato de hidrazina (1.91 mi) a una solución etanólica (40 mi) que contenía 2 , 3-difluoro-5- nitrobenzoato de metilo (1.71 g) obtenido en el 2do paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Se retiró un precipitado insoluble mediante filtración y se lavó con etanol . Se obtuvo de este modo el 7-fluoro-5-nitro-lH-indazol-3-ol (956 mg) .
MS (ESI m/z) : 198 (M+H) RT (min) : 0.90 4to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 1er paso en el Ejemplo de Referencia 2. 7-fluoro-3 -metoxi-1-metil-5-nitro- 1H- indazol MS (ESI m/z) : 226 (M+H) RT (min) : 0.92 5to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 7 -fluoro-3 -metoxi- 1-metil-1H- indazol-5-amina MS (ESI m/z) : 196 (M+H) RT (min) : 0.61 Ejemplo de Referencia 19 Fórmula 38 ler paso Se agregaron clorodifluoroacetato de sodio (4.75 g} y carbonato de potasio (8.58 g) a una solución de D F (3 mi) que contenía 3 -hidroxi-5-nitro- 1H-indazol-1-carboxilato de etilo (1.56 g) , seguido por agitación a 80°C por 1 hora. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo para retirar un precipitado insoluble . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, el solvente fue destilado bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 4:1) . Se obtuvo de este modo un sólido amarillo del 3- (difluorometoxi) -5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de etilo (1.14 g) .
MS (ESI m/z) : 302 (M+H) RT (min) : 1.53 2do paso Se agregaron agua (6 mi) e hidróxido de litio monohidratado (640 mg) a una solución de THF (19 mi) que contenía 3- (difluorometoxi) -5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de etilo (1.14 g) obtenido en el 1er paso, seguido por reflujo a 80°C por 3 horas. El THF se destiló bajo presión reducida y se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se retiró un precipitado insoluble mediante filtración. El residuo obtenido fue lavado con agua, disuelto en acetato de etilo, y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un sólido amarillo del 3- (difluorometoxi) -5 -nitro-1H- indazol (921 mg) .
MS (ESI m/z) : 230 (M+H) RT (min) : 1.04 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 1. 3- (difluorometoxi ) -l-metil-5-nitro-lH-indazol MS (ESI m/z) : 244 (M+H) RT (min) : 1.51 4to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 3- (difluorometoxi) -l-metil-lH-indazol-5-amina MS (ESI m/z) : 214 (M+H) RT (min) : 0.59 Ejemplo de Referencia 20 Fórmula 39 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 3.
Ejemplo 3 ler paso 3- (difluorometoxi) -1- (2-metoxietil) -5-nitro-lH-indazol MS (ESI m/z) : 288 (M+H) RT (min) : 1.55 2do paso 3- (difluorometoxi) -1- (2-metoxietil) -lH-indazol-5-amina MS (ESI m/z) : 258 (M+H) RT (min) : 0.68 Ejemplo de Referencia 21 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el documento O2010/114971 Al.
Fórmula 40 2 , 3-difluoro-5-nitrobenzonitrilo Ejemplo de Referencia 22 Fórmula 41 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 1.
Ejemplo 1 ler paso 7-fluoro-5-nitro-lH-indazol-3-amina MS (ESI m/z) : 197 (M+H) RT (min) : 0.93 2do paso 7-fluoro-N, , l-trimetil-5-nitro-lH-indazol-3-amina MS (ESI m/z) : 239 (M+H) RT (min) : 1.66 3er paso 7-fluoro-N3 ,?3 , l-trimetil-lH-indazol-3 , 5 -diamina MS (ESI m/z) : 209 (M+H) RT (min) : 0.70 Ejemplo de Referencia 23 Fórmula 42 ler paso Se agregaron harina selecta (select flour) (173 mg) y ácido acético (2.5 mi) a una solución en acetonitrilo (2.5 mi) que contenía 5-nitroindazol (615 mg) , seguido por irradiación con microondas (InitiatorMR, 150°C, 0.5 horas, 2.45 GHz, 0-240 W) . El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:1). Se obtuvo de este modo el 3-fluoro-5-nitro-lH-indazol (404 mg) . 2do paso Se agregó yoduro de metilo (41 µ?) y carbonato de potasio (114 mg) a una solución en 1,4-dioxano (2.5 mi) que contenía 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol (100 mg) , seguido por agitación a 100°C por 2 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción. Se retiró mediante filtración un precipitado insoluble, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:1). Se obtuvo de este modo el 3-fluoro-l-metil-5-nitro-lH-indazol . 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 3-fluoro-l-metil-lH-indazol-5-amina MS (ESI m/z) : 166 (M+H) RT (min) : 1.32 Ejemplo de Referencia 24 Fórmula 43 ler paso Se agregó carbonato de potasio (200 mg) y éter 2-cloroetilmetílico (0.1 mi) a una solución en DMF (1.5 mi) que contenía 4-nitro-lH-indazol (80 mg) , seguido por agitación a 60°C por 4 horas. Se recolectó un precipitado insoluble mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. Se obtuvo de este modo una mezcla de 1- (2-metoxietil) -4-nitro-??-indazol y del 2- (2-metoxietil) -4-nitro-2H-indazol . i- (2-Metoxietil) -4 -nitro-??- indazol MS (ESI m/z) : 222 (M+H) RT (min) : 1.19 2- (2-metoxietil) -4 -nitro-2H- indazol MS (ESI m/z) : 222 (M+H) RT (min) : 1.12 2do paso Polvo de hierro (170 mg) , cloruro de amonio (160 mg) , y agua (3 mi) fueron agregados a una solución etanólica (10 mi) que contenía la mezcla de 1- (2-metoxietil) -4-nitro-lH-indazol y 2- (2-metoxietil) -4-nitro-2H-indazol obtenida en el 1er paso, seguido por agitación a 80°C por 2 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción, el material insolüble se eliminó mediante filtración, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice-alúmina. Fueron obtenidos de este modo la 1- (2-metoxietil) -lH-indazol-4-amina (49 mg) y la 2- (2-metoxietil) -2H-indazol-4-amina (40 mg) . 1- (2-metoxietil) -lH-indazol-4-amina MS (ESI m/z) : 192 (M+H) RT (min) : 0.72 2- (2-metoxietil) -2H-indazol-4-amina MS (ESI m/z) : 192 (M+H) RT (min) : 0.53 Ejemplo de Referencia 25 Fórmula 44 ler paso Una solución etanólica (12.5 mi) que contenía ácido mucobrómico (12.9 g) fue agregada gota a gota a una solución que comprendía nitrato de sodio (13.1 g) y agua (12.5 mi) a 50 °C, seguido por agitación por 0.5 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente, se recolectó mediante filtración un precipitado sólido. El residuo obtenido fue lavado con etanol . Se obtuvo de este modo un sólido amarillo de (1, 3-dioxopropan-2-iliden) azinato de sodio (3.82 g) .
MS (ESI m/z) : 116 (M-H) RT (min) : 0.31 2do paso El (1, 3-dioxopropan-2-ilidin) azinato de sodio (864 mg) obtenido en el 1er paso, fue agregado a una solución en ácido acético (5.5 mi) que contenía 3 -amino-5 -hidroxipirazol (495 mg) , seguido por agitación en un tubo sellado a 90°C por 6 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se vació en agua. Se recolectó mediante filtración un recolectado sólido. Se obtuvo de este modo el 5-nitro-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-ol (691 mg) .
MS (ESI m/z) : 181 (M+H) RT (min) : 0.58 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 2. 3-metoxi-l-metil-5-nitro-lH-pirazolo [3 , 4-b]piridina MS (ESI m/z) : 209 (M+H) RT (min) : 1.15 4to paso El siguiente compuesto fue obtenido describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 3-metoxi-l-metil-lH-pirazolo [3, 4-b] iridin-5-amina MS (ESI m/z) : 179 (M+H) RT (min) : 0.49 Ejemplo de Referencia 26 Fórmula 45 ler paso El ( 1 , 3 -dioxopropan-2 - ilidin) azinato de sodio monohidratado (1.37 g) fue agregado a una solución de ácido acético (14 mi) que contenía pirazol-3 , 5-diamina (2.41 g) , seguido por agitación en un tubo sellado a 90°C por 6 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y vaciada dentro de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Se recolectó un precipitado sólido mediante filtración. Una mezcla líquida de acetato de etilo/metanol/THF (2/1/0.1) fue agregada al sólido obtenido, se retiró el material insoluble, y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida, se obtuvo este modo un sólido de color naranja de la 5-nitro-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-amina (0.91 g) .
MS (ESI m/z) : 180 (M+H) RT (min) : 0.55 2do paso siguiente compuesto fue obtenido como describe en 2do paso en el Ejemplo de Referencia 1.
N, , 1 -trimetil -5 -nitro-??-pi azólo [3,4 -b] iridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 222 (M+H) RT (min) : 1.17 3er paso siguiente compuesto fue obtenido como describe en 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1.
N3,N3, 1-trimetil -lH-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3 , 5-diamina MS (ESI m/z) : 192 (M+H) RT (min) : 0.49 Ejemplo de Referencia 27 Fórmula 46 ler paso Se agregaron trietilamina (267 µ?) , ter-butanol (230 µ?) , y DPPA (413 µ?) a una solución en tolueno (5 mi) que contenía el ácido 5-fluoro-6-metoxinicot£nico (27 5 mg) , seguido por reflujo por 3 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente, y se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. En seguida, las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Posteriormente, el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10:1 a 3:1). Se obtuvo de este modo un material aceitoso incoloro del (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il) carbamato de terc-butilo (279 mg) .
MS (ESI m/z) : 243 (M+H) RT (rain) : 1.46 2do paso Se agregó TFA (2 mi) al (5-fluoro-6 -metoxipiridin-3 -il) carbamato de terc-butilo (279 mg) obtenido en el 1er paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se destiló bajo presión reducida y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M al residuo obtenido a 0°C, para alcalinizar la mezcla, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un sólido café claro de la 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-amina (19 mg) .
MS (ESI m/z) : 143 ( +H) RT (min) : 0.56.
Ejemplo de Referencia 28 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia a los documentos EP1932845 Al, 2008 y EP2070929 Al, 2009.
Fórmula 47 4 -Bromo-lH-pirazolo [3 , 4 -c] piridina Ejemplo de Referencia 29 Fórmula 48 ler paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 5to paso en el Ejemplo de Referencia 14. 4 -bromo- 1-etil- IH-pirazólo [3 , 4 -c] piridina MS (ESI m/z) : 226 (M+H) RT (min) : 1.12 2do paso Se agregaron carbamato de tere-butilo (90 mg) , carbonato de cesio (500 mg) , Pd2 (dba) 3 (46 mg) , y Xantphos (58 mg) a una solución en dioxano (2 mi) que contenía 4-bromo-l-etil-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridina (115 mg) obtenida en el 1er paso, seguido por irradiación con microondas (InitiatorMR, 130°C, 1 hora, 2.45 GHz, 0-240 W) . Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción, el material insoluble se retiró mediante filtración, y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatogra ía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:0 a 3:1) . Se obtuvo de este modo un sólido blanco del (1-etil-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-4-il) carbamato de tere-butilo (113 mg) .
MS (ESI m/z) : 263 (M+H) RT (min) : 0.84 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 27. 1-etil-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-4 -amina MS (ESI m/z) : 163 (M+H) RT (min) : 0.42 Ej emplo de Referencia 30 Fórmula 49 ler paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el ler paso en el Ej emplo de Referencia 3 . -bromo- 1 - ( 2 -metoxietil ) -lH-pirazolo [3 , 4 -c] piridina MS (ESI m/z ) : 256 (M+H) RT (min) : 1 . 03 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 29. (1- (2-metoxietil) -lH-pirazolo [3, 4-c]piridin-4-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 293 (M+H) RT (min) : 0.87 3 er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 27. 1- (2-metoxietil) -lH-pirazolo [3 ,4-c] piridin-4-amina Ejemplo de Referencia 31 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe documentos WO2008/110863 Al, 2008 y O2010/127855 Al, 2010 .
Fórmula 50 6-fluoro-4-nitro-lH-indazol Ejemplo de Referencia 32 Fórmula 51 ler paso El siguiente compuesto fue obtenido describe en el 5to paso en el Ejemplo de Referencia 1 -etil - 6 - fluoro-4 -nitro- 1H- indazol MS (ESI m/z) : 210 (M+H) . RT (min) : 1.35 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia l-etil-6-fluoro-??- indazol -4 -amina Ejemplo de Referencia 33 Fórmula 52 ler paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe el 1er paso en el Ejemplo de Referencia 3. 6-fluoro-1- (2-metoxietil) -4-nitro-lH-indazol MS (ESI m/z) : 240 (M+H) RT (min) : 1.31 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 6-fluoro-l- (2-metoxietil) -lH-indazol-4-amina Ejemplo de Referencia 34 Fórmula 53 ler paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 5. 4 -bromo- 1- (2 , 2 -difluoroetil ) -??-pirazólo [3 , 4 -c] iridina MS (ESI m/z) : 264 (M+H) RT (min) : 1.12 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do y 3er pasos en el Ejemplo de Referencia 29. 2do paso (1- (2 , 2 -difluoroetil) - lH-pirazolo [3 , 4 -c] piridin-4 -il)carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 299 (M+H) RT (min) : 0.96 3er paso 1- (2 , 2-difluoroetil) -??-pirazólo [3 , 4-c] iridin-4 -amina Ejemplo de Referencia 35 Fórmula 54 ler paso Se agregó mCPBA (270 mg) a una suspensión en CHC13 (5 mi) que contenía 4-bromo-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridina (197 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó IPE (10 mi) a la solución de reacción y un precipitado sólido fue recolectado mediante filtración. Se obtuvo de este modo un sólido blanco del 6 -óxido de 4-bromo-lH-pirazolo [3 , 4-c] iridina (148 mg) .
MS (ESI m/z) : 214 (M+H) RT (min) : 0.56 2do paso Se agregó oxicloruro de fósforo (2 mi) al 6-óxido de 4-bromo-lH-pirazolo [3 , 4-c] iridina (148 mg) obtenido en el ler paso, seguido por agitación temperatura ambiente por 3 horas. La solución de reacción fue vaciada en agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se retiró un precipitado insoluble y luego el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un sólido amarillo de la 4-bromo-7-cloro-lH-pirazolo [3, 4-c] piridina (126 mg) . MS (ESI m/z) : 232 (M+H) RT (min) : 1.09 3er paso Se agregó metóxido de sodio (al 28% en metanol) (3 mi) a la 4-bromo-7-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridina (126 mg) obtenida en el 2do paso, seguido por agitación a 90 °C por 5 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y se recolectó un precipitado insoluble mediante filtración. El residuo obtenido fue lavado con agua y obtenido de este modo un sólido amarillo de la 4-bromo-7-metoxi-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridina (133 mg) .
MS (ESI m/z) : 228 (M+H) RT (min) : 1.12 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 29. 4to paso 4 -bromo- 7 -metoxi - 1-metil-lH-pirazolo [3 , -c] piridina MS (ESI m/z) : 242 (M+H) RT (min) : 1.41 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 2do y 3er pasos en el Ejemplo de Referencia 29. 5to paso (7-metoxi-l-metil-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-4-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 279 (M+H) RT (min) : 1.30 6to paso 7-metoxi-l-metil-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-4 -amina MS (ESI m/z) : 179 (M+H) RT (min) : 0.58 Ejemplo de Referencia 36 Fórmula 55 ler paso Se agregaron hidróxido de potasio (6.45 g) y yodo (15.6 g) a una solución en DMF (60 mi) que contenia 5-nitroindazol (5 g) , seguido por agitación a 65 °C por 1 hora.
La solución de reacción fue vaciada dentro de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se recolectó un precipitado sólido mediante filtración. Se obtuvo de este modo el 3-yodo-5-nitro-lH-indazol (8 g) . 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en ler paso en el Ejemplo de Referencia 2. 3-yodo-l-metil-5-nitro-lH-indazol MS (ESI m/z) : 304 (M+H) RT (min) : 1.57 3er paso Se agregaron pirrolidina (90 mg) , carbonato de cesio (500 mg) , Pd2(dba)3 (46 mg) , y Xantphos (58 mg) a una solución en dioxano (4 mi) que contenía 3-yodo-l-metil-5-nitro-lH-indazol (303 mg) obtenido en el ler paso, seguido por irradiación con micrcondas (Initiator^, 160°C, 15 minutos, 2.45 GHz, 0-240 W) . Posteriormente, se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, el material insoluble se retiró mediante filtración, y el solvente se destiló bajo una presión reducida. Se obtuvo de este modo el l-metil-5-nitro-3- (pirrolidin-l-il) -lH-indazol (50 mg) .
MS (ESI m/z) : 247 (M+H) RT (min) : 1.37 4to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. l-metil-3- (pirrolidin-l-il) -lH-indazol-5-amina Ejemplo de Referencia 37 El siguiente compuesto fue obtenido como describe en 3ro y 4to pasos en el Ejemplo de Referencia 36 Fórmula 56 ler paso 1- (l-metil-5-nitro-lH-indazol-3-il)pirrolidin-2-ona MS (ESI m/z) : 261 (M+H) RT (min) : 1.13 2do paso 1- ( 5 -amino- 1-metil-l H- indazol - 3 - il) pirrolidin- 2 -ona MS (ESI m/z) : 231 (M+H) RT (min) : 0.52 Ejemplo de Referencia 38 Fórmula 57 ler paso Se agregaron carbonato de di -tere-butilo (1.76 g) , trietilamina (1.13 mi), y DMAP (10 mg) a una solución en THF (8.2 mi) que contenía 5-nitro-lH-indazol-3-amina (1.45 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación por 20 minutos. Se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se extrajeron con agua y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 1:0 a 3:2) y se obtuvo de este modo un sólido amarillo del (5-nitro-1H-indazol-3-il) carbamato de tere-butilo (1.8 g) . 2do paso Se agregaron hidruro de sodio (60% en aceite) (250 mg) y yodómetaño (458 mi) a una solución en DMF (5 mi) que contenía el (5-nitro-lH-indazol-3-il) carbamato de tere-butilo (680 mg) obtenido en el 1er paso bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación por 5 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo y lavado con agua y solución salina saturada. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, el solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 5:1) y directamente utilizado en la reacción subsecuente. 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 27. l-metil-5-nitro-lH-indazol-3-amina N, l-dimetil-5-nitro-lH-indazol-3-amina 4 o paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 1er paso en el Ejemplo de Referencia 3.
N- (2-metoxietil) -l-metil-5-nitro-lH-indazol-3-amina MS (ESI m/z) : 251 (M+H) RT (min) : 1.11 N- (2-metoxietil) -N, l-dimetil-5-nitro-lH-indazol-3-amina MS (ESI m/z) : 265 (M+H) RT (min) : 1.29 Ejemplo de Referencia 39 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1.
Fórmula 58 N - (2-metoxietil) -l-metil-lH-indazol-3 , 5-diamina Fórmula 59 N3- (2-metoxietil) -N, l-dimetil-lH-indazol-3 , 5-diamina Ejemplo de Referencia 40 Fórmula 60 ler paso Se agregaron carbonato de di-terc-butilo (1.76 g) , trietilamina (1.13 mi), y D AP (10 mg) a una solución en THF (8.2 mi) que contenía 5-nitro-lH-indazol-3-amina (1.45 g) , seguido por agitación por 20 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo y lavado con agua y solución salina saturada. La solución obtenida fue secada bajo sulfato de sodio y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:0 a 3:2) y se obtuvo de este modo una mezcla sólida amarilla (1.8 g) del 3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de tere-butilo, (5-nitro-lH-indazol-3-il) carbamato de tere-butilo, y 3-amino-5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de tere-butilo. 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 1. 3- ( (terc-butoxicarbonil) (metil) amino) -5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 393 (M+H) RT (min) : 1.96 metil- (l-metil-5-nitro-lH-indazol-3-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 307 (M+H) RT (min) : 1.59 3- (dimetilamino) -5-nitro-lH-indazol-l-carboxilato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 307 (M+H) RT (min) : 1.68 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 5-amino-3- ( (terc-butoxicarbonil) (metil) amino) -lH-indazol-1-carboxilato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 363 (M+H) RT (min) : 1.40 (5-amino-l-metil-lH-indazol-3-il) (metil) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 278 (M+H) RT (min) : 0.81 5-amino-3- (dimetilamino) -lH-indazol-l-carboxilato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 278 (M+H) RT (min) : 0.94 Ejemplo de Referencia 41 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia Fórmula 61 ler paso siguiente compue fue obtenido como se describe en el ler paso en el Ejemplo de Referencia (1- (2-metoxietil) -5-nitro-lH-indazol-3-il) carbamato de terc-butilo 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 27. 1- (2-metoxietil) -5-nitro-lH-indazol-3-amina El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en los 2do y 3er pasos en el Ejemplo de Referencia 1. 3er paso 1- (2-metoxietil) -N,N-dimetil-5-nitro-lH-indazol-3-amina o paso 1- (2-metoxietil) -N3,N3-dimetil-lH-indazol-3, 5 -diamina MS (ESI m/z) : 235 (M+H) RT (min) : 0.55 Ejemplo de Referencia 42 Fórmula 62 Se agregaron pirazol (42 mg) , carbonato de cesio (340 mg) , trans -N, 1 -dimetilciclohexan- 1 , 2 -diamina (74 mg) , y yoduro de cobre (50 mg) a una solución en DMAc (2 mi) que contenía 5-bromopiridin-3-amina (90 mg) en una atmósfera de nitrógeno, seguido por la agitación en un tubo sellado a 150°C por 15 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 1:0 a 10:1) . Se obtuvo de este modo un sólido café de la 5- (pirazol-1-il) piridin-3-amina (56.7 mg) .
MS (ESI m/z) : 161 ( +H) RT (min) : 0.38 Ejemplo de Referencia 43 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia al documento US6133253 Al.
Fórmula 63 5-bromo-6-metilpiridin-3 -amina Ejemplo de Referencia 44 Fórmula 64 agregaron 1 , 2 , 3 - triazol (45 mg) , carbonato cesio (260 mg) , trans-?,?' -dimetilciclohexan- 1 , 2-diamina (76 m9) Y yoduro de cobre (50 mg) a una solución en DMAc (2 mi) que contenía 5-bromo-6-metilpiridin-3-amina (100 mg) en una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación en un tubo sellado a 110°C por 8 horas. La solución de reacción se ajustó a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo y lavado con solución salina satura. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. En seguida, el solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo: metanol : 1:0 a 20:1). Se obtuvo de este modo un sólido blanco de la 6-metil-5- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) piridin-3-amina (12.8 mg) y un material aceitoso café de la 6-metil-5- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) piridin-3 -amina (6.7 mg) . Metil-5- (2H-1, 2, 3 -triazol-2 -il) iridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 176 (M+H) RT (min) : 0.44 1H-NMR (DMS0-d6/ 300MHz) d: 8.11 (s, 2H) , 7.96 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.25 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 5.52 (amplio, 2H) , 2.32 (s, 3H) 6-Metil-5- (1H-1, 2 , 3 -triazol- 1- il ) piridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 176 (M+H) RT (min) : 0.20, 0.27 Ejemplo de Referencia 45 Fórmula 65 Se agregaron ácido ciclopropilborónico (360 mg) , carbonato de cesio (1.4 g) , y Pd(PPh3)4 (166 mg) a una solución en 1 , 4 -dioxano/agua (4.5 mi/O.5 mi) que contenía 5-bromopiridin-3 -amina (500 mg) en una atmósfera de nitrógeno, seguido por la agitación en un tubo sellado a 100°C por 5 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente fue destilado bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo: metano = 1:0 a 30:1) . Se obtuvo de este modo un sólido café de la 5-ciclopropilpiridin-3-amina (314 mg) .
MS (ESI m/z) : 135 (M+H) RT (min) : 0.39 Ejemplo de Referencia 46 Fórmula 66 ler paso Se agregaron 1 , 2 , 3 -triazol (340 mg) y carbonato de cesio (1.74 g) a una solución en DMAc (10 mi) que contenía metil 2, 6-dicloro-5-fluoronicotinato (1 g) , seguido por agitación a 70°C a 80°C por 1.5 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. En seguida, el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo una mezcla del 2 -cloro-5-fluoro-ß- (2H-1 , 2 , 3 -triazol -2 -il) nicotinato de metilo y 2-cloro-5-fluoro-6- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) nicotinato de metilo. MS (ESI m/z) : 257,259 (M+H) RT (min) : 1.07, 1.13 2do paso La mezcla de 2-cloro-5-fluoro-6- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)nicotinato de metilo y de 2-cloro-5-fluoro-6- (1H-1, 2, 3- triazol-l-il) nicotinato de metilo obtenido en el 1er paso se disolvió en metanol (5 mi) y se agregaron a ésta formiato de amonio (300 mg) y 10% de Pd/C (200 mg) , seguido por reflujo por 4.5 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y filtrada a través de Celite, el filtrado fue recolectado, y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 4:1) . Se obtuvieron de este modo un sólido blanco del 5 -fluoro-6 - (2H-1 , 2 , 3 -triazol-2- il) nicotinato de metilo (250 mg) y un sólido blanco del 5-fluoro-6 - ( 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) nicotinato de metilo (160 mg) . 5-fluoro-6- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) nicotinato de metilo MS (ESI m/z) : 223 (M+H) RT (min) : 0.90 5-fluoro-6- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) nicotinato de metilo MS (ESI m/z) : 223 (M+H) RT (min) : 0.95 Ejemplo de Referencia 47 Fórmula 67 ler paso Una solución acuosa de hidróxido de potasio 5M mi) fue agregada a una solución en THF/metanol (2 mi/2 mi) que contenía 5-fluoro-6- (2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2 -il) nicotinato de metilo (250 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó ácido clorhídrico 6M a la solución de reacción para acidificar la solución de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y se obtuvo de este modo un sólido blanco del ácido 5-fluoro-6- (2H-1, 2, 3 -triazol -2 -il ) nicotínico (198 mg) .
MS (ESI m/z) : 209 (M+H) RT (min) : 0.70 2do paso Se agregaron trietilamina (158 µ?) , ter-butanol, y DPPA (246 µ?) a una solución en tolueno (5 mi) que contenía ácido 5-fluoro-6- (2H-1,2, 3-triazol-2-il) nicotínico (198 mg) obtenido en el 1er paso, seguido por agitación a 100°C por 1 hora. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 4:1 a 1:1) y se obtuvo de este modo el (5-fluoro-6- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) piridin-3 - il ) carbamato de terc-butilo (94 mg) .
MS (ESI m/z) : 180 (M+H) RT (min) : 0.64 3er paso TFA (1 mi) fue agregado al (5-fluoro-6 - (2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2-il) iridin-3-il) carbamato de tere-butilo (30 mg) obtenido en el 2do paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue destilado bajo presión reducida, se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M al residuo obtenido a 0°C, para alcalinizar así la mezcla, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y se obtuvo de este modo un sólido café claro de la 5-fluoro-6 - (2H- 1 , 2 , 3-triazol-2 -il) iridin-3 -amina (19 mg) .
MS (ESI m/z) : 180 ( +H) RT (min) : 0.64 Ejemplo de Referencia 48 Fórmula 68 El siguiente compuesto fue obtenido describe en el Ejemplo de Referencia 47. ler paso ácido 5-fluoro-6- (lH-l,2,3-triazol-l-il) nicotínico MS (ESI m/z): 209 (M+H). RT (min): 0.64 2do paso (5-fluoro-6- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il)piridin-3-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 280 (M+H) RT (min) : 1.20 3er paso 5-fluoro-6- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) iridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 180 (M+H) RT (min) : 0.59 Ejemplo de Referencia 49 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe con referencia a Helvética Chimica Acta, 1964, vol . 47, pp. 363,376.
Fórmula 69 2 , 6 -dimetoxipiridin-4 -amina Ejemplo de Referencia 50 Fórmula 70 Se agregaron N, N-dimetilglicina (1.27 g) , yoduro de cobre (1.88 g) , ter-butóxido de potasio (4.1 g), y lH-1,2,3,- triazol (1.7 g) a una solución en DMSO (25 mi) que contenía 5-bromo-6-metoxipiridin-3-amina (25 g) , seguido por agitación a 130°C por 2 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción. Luego, se agregó ácido clorhídrico 4M para ajustar el pH a pH = 4, seguido por extracción con acetato de etilo. En seguida, las capas orgánicas obtenidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:1) . Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo de la 6-metoxi-5- (2H-1, 2, 3 -triazol -2 - il) piridin-3 -amina (1 g) y un sólido amarillo claro de la 6-metoxi-5- (1H-1 , 2 , 3-triazol- 1- il) piridin-3 -amina (525 mg) .
Metoxi-5- (2H-1, 2 , 3 -triazol-2 -il ) iridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 192 ( +H) RT (min) : 0.58 ""¦H-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7.87 (s, 2H) , 7.77 (d, 1H, J = 2.4Hz) , 7.39 (d, 1H, J = 2.4Hz), 3.98 (s, 3H) , 3.53 (amplio, 2H) 6 -Metoxi-5- (1H-1, 2, 3 -triazol-2 -il) piridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 192 (M+H) RT (min) : 0.56 1H-NMR (CDC13 , 300 MHz) d: 8.36-8.33 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.77-7.72 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.60 (amplio, 2H) Ejemplo de Referencia 51 Fórmula 71 ler paso Se agregaron 2 -metoxietanol (423 µ?) e hidruro de sodio (60% en aceite) (196 mg) a una solución en THF (10 mi) que contenía 2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinato de metilo (1 g) bajo enfriamiento con hielo en una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación por 1.5 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el material aceitoso amarillo del 2-cloro-5-fluoro-6- (2- metoxietoxi ) nicotinato de metilo (1.07 g) fue obtenido de este modo.
MS (ESI m/z) : 264 ( +H) RT (min) : 1.41 2do paso Se agregaron 10% de Pd/C (200 mg) y formiato de amonio (200 mg) a una solución etanólica (10 mi) que contenía 2-cloro-5-fluoro-6- (2-metoxietoxi) nicotinato de metilo (1.07g) obtenida en el 1er paso, seguido por reflujo por 1 hora. En seguida, se eliminó el material insoluble utilizando Celite. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Luego, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo 1:0 a 1:5) . Se obtuvo de este modo un sólido blanco de 5-fluoro-6- (2-metoxietoxi) nicotinato de metilo (264 mg) .
MS (ESI m/z) : 230 (M+H) RT (min) : 1.25 3er paso Una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M (2 mi) fue agregada a una solución en THF/metanol (2 mi/2 mi) que contenía 5-fluoro-6- (2-metoxietoxi) nicotinato de metilo (264 mg) obtenida en el 2do paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. En seguida, se agregó ácido clorhídrico 6M (2 mi) a la solución de reacción a 5°C o menos para acidificar así la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y se obtuvo de este modo un sólido blanco del ácido 5-fluoro-6- (2-metoxietoxi) nicotínico (197 mg) .
MS (ESI m/z) : 216 (M+H) RT (min) : 0.95 4to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 2do paso en el Ejemplo de Referencia 47. (5-fluoro-6- (2-metoxietoxi) iridin-3-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 287 (M+H) RT (min) : 1.47 5to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 3er paso en el Ejemplo de Referencia 47. 5-fluoro-6- (2-metoxietoxi) iridin- 3 -amina MS (ESI m/z) : 187 (M+H) RT (min) : 0.67 Ejemplo de Referencia 52 Fórmula 72 ler paso El siguiente compuesto fue obtenido como describe en ler paso en el Ejemplo de Referencia 51. 2 - ( 2 -me oxietoxi) -5 -nitro-3 - (2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2 -il) i idina MS (ESI m/z) : 266 (M+H) RT (min) : 1.18 2do paso Se agregaron 10% de Pd/C (200 mg) y fortniato de amonio (200 mg) a una solución en metanol/acetato de etilo (5 ml/5 mi) que contenía 2 - (2-metoxietoxi) -5-nitro-3- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) piridina (286 mg) obtenida en el 1er paso, seguido por reflujo por 1 hora. El material insoluble se retiró utilizando Celite y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo 1:0 a 1:5) y se obtuvo de este modo un sólido blanco de la 6- (2-metoxietoxi) -5- (2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2 - il) p ridin-3 -amina (240 mg) .
MS (ESI m/z) : 236 (M+H) RT (min) : 0.69 Ejemplo de Referencia 53 Fórmula 73 ler paso Se agregaron carbonato de cesio (24.4 g) , 1,2,3-triazol (4.35 mi), 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-3 , 5 -heptanediona (3.89 mi), y yoduro de cobre (7.1 g) a una solución en DMSO (100 mi) que contenía 3-yodo-5-nitropiridin-2-ol (10 g) en una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a 155°C por 1 hora. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción. Un precipitado insoluble fue removido mediante filtración. Se agregó ácido clorhídrico 1M (110 mi) al filtrado resultante para acidificar así la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo obtenido y el material insoluble fue recolectado mediante filtración. Se obtuvo de este modo una mezcla sólida amarilla (4.86 g) del 5-nitro-3 - (2H-1 , 2 , 3 -triazol-2-il) piridin-2 -ol y 5-nitro-3- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol -1- il) piridin-2-ol. 5-nitro-3- (2H-1 , 2 , 3 -triazol-2 -il) iridin-2 -ol MS (ESI m/z) : 208 (M+H) RT (min) : 0.69 5 -nitro-3- (1H-1, 2, 3 -triazol- 1-il ) iridin-2 -ol MS (ESI m/z) : 208 (M+H) RT (min) : 0.63 2do paso Se agregaron cloruro de tionilo (19 mi) y DMF (4 mi) a una mezcla (5.32 g) del 5-nitro-3 - (2H-1 , 2 , 3 -triazol-2 -il) piridin-2-ol y el 5-nitro-3 - (1H-1 , 2 , 3 -triazol - 1- il) iridin-2-ol , seguido por reflujo por 1 hora. La solución de reacción fue vaciada dentro de agua con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 10:1). Se obtuvo de este modo un sólido amarillo de la 2-cloro-5-nitro-3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)piridina (0.72 g) y un sólido amarillo de la 2 -cloro-5-nitro-3 - ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) piridina (0.63 g) . 2 -cloro- 5 -nitro- 3- (2H-1, 2, 3 -triazol- 2 -il) piridina MS (ESI m/z) : 226 (M+H) RT (min) : 1.18 2 -cloro- 5 -nitro- 3 - (1H-1 , 2 , 3 -triazol- 1- il) iridina MS (ESI m/z) : 226 (M+H) RT (min) : 0.92 Ejemplo de Referencia 54 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia Fórmula 74 ler paso -etoxi-5-nitro-3- (1H-1 , 2 , 3 -triazol-l-il) piridina MS (ESI m/z) : 236 (M+H) RT (min) : 1.21 2do paso 6 -etoxi - 5 - ( 1H- 1, 2, 3-t iazol-l-il) iridin-3 -amina 5 MS (ESI m/z) : 206 (M+H) RT (min) : 0.78 ^- MR (CDCI3 , 300 MHz) d: 8.39 (s, 1H) , 7.83-7.80 (m, 1H) , 7.77 (d, 1H, J = 2.7Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.7Hz), 4.43 (q, 2H, J = 7.2Hz), 3.60 (amplio, 2H) , 1.40 (t, 3H, J = 7.2Hz) 0 Ejemplo de Referencia 55 Fórmula 75 5 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 2do y 3er pasos en el Ejemplo de Referencia 47. ler paso (5-fluoro-6-metilpiridin-3-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 227 (M+H) 2o RT (min) : 1.32 2do paso 5 - fluoro- 6 -metilpiridin- 3 -amina MS (ESI m/z) : 127 (M+H) RT (min) : 0.23, 0.29 -,? Ejemplo de Referencia 56 Fórmula 76 Se agregaron trietilamina (0.99 mi), alcohol bencílico, y DPPA (1.53 mi) a una solución de tolueno (10 mi) que contenía ácido 5-fluoro-6- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) nicotínico (920 mg) , seguido por agitación a 100°C por 1 hora. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo 4:1 a 1:1). Se obtuvo de este modo un sólido blanco del (5-fluoro-6-metilpiridin-3-il) carbamato de bencilo (94 mg) .
MS (ESI m/z) : 261 (M+H) RT (min) : 1.35 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 46. 5-fluoro-6-metilpiridin-3-amina MS (ESI m/z) : 127 (M+H) RT (min) : 0.23, 0.29 Ejemplo de Referencia 57 Fórmula 77 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 53. ler paso 5-nitro-3- (pirazol-l-il) iridin-2-ol MS (ESI m/z) : 207 (M+H) RT (min) : 0.88 2do paso 2 -cloro-5-nitro-3- (pirazol-l-il) iridina MS (ESI m/z): 225,227 (M+H) RT (min) : 1.17 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 52. 3er paso 2-etoxi-5-nitro-3- (pirazol-l-il) piridina MS (ESI m/z) : 235 (M+H) RT (min) : 1.52 4to paso 6-etoxi-5- (pirazol-l-il) piridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 205 (M+H) RT (min) : 0.93 Ejemplo de Referencia 58 Fórmula 78 ler paso Se agregó metilamina (9.8M in MeOH, 450 µ?) a una solución metanólica (5 mi) que contenía 2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinato de metilo (0.5 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 70°C por 3.5 horas. El solvente y metilamina fueron destilados bajo presión reducida y se obtuvo de este modo la 2-cloro-5 -fluoro-6-(metilamino) nicotinato de metilo.
MS (ESI m/z) : 219, 221 (M+H) RT (min) : 1.20 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 46. 5-fluoro-6- (metilamino) nicotinato de metilo MS (ESI m/z) : 185 (M+H) RT (min) : 0.88 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el ler paso en el Ejemplo de Referencia 47. 3er paso Ácido 5 - fluoro-6 - (metilamino) nicotínico MS (ESI m/z) : 171 (M+H) RT (min) : 0.50 El siguiente compuesto fue obtenido como describe en el Ejemplo de Referencia 56. 4to paso (5-fluoro-6- (metilamino) piridin-3 - il ) carbamato de benzozilo MS (ESI m/z) : 276 (M+H) RT (min) : 1.04 5to paso 3-Fluoro-N2-metilpiridin-2 , 5-diamina MS (ESI m/z) : 142 (M+H) RT (min) : 0.22 Ejemplo de Referencia 59 Fórmula 79 ler paso Se agregaron carbamato de tere-butilo (215 mg) , carbonato de cesio (1.14 g) , Pd2(dba) 3 (240 mg) , y Xantphos (303 mg) a una solución con tolueno (9 mi) que contenía 2-cloro-3-fluoro-4 -yodopiridina (450 mg) , seguido por agitación a 100°C por 3 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. En seguida, el solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 9:1 a 3:1) . Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo de (2-cloro-3-fluoropiridin-4 - il ) carbamato de tere-butilo (533 mg) .
MS (ESI m/z) : 247,249 (M+H) RT (min) : 1.46 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 27. 2 -cloro-3 -fluoropiridin-4 -amina MS (ESI m/z) : 147, 149 (M+H) RT (min) : 0.72 3er paso Se agregó morfolina (3 mi) a la 2-cloro-3-fluoropiridin-4-amina (133 mg) obtenida en el 2do paso, seguido por irradiación con microondas ( InitiatorMR, 180°C, 20 minutos, 2.45 GHz, 0-240W) . Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo.
Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un sólido café claro de la 3-fluoro-2-morfolinopiridin-4-amina (153 mg) . 3-fluoro-2 -morfolinopiridin-4 -amina MS (ESI m/z) : 198 ( +H) RT (min) : 0.43 Ejemplo de Referencia 60 Fórmula 80 ler paso La N, -diisopropilamida de litio (solución de THF 2M/etilbenceno/heptano) (2.9 mi) se mezcló con THF (20 mi), y se agregó una solución en THF (5 mi) que contenía la 2-cloro-5-fluoropiridina (500 mg) a la mezcla en una atmósfera de nitrógeno a -75°C, seguido por agitación por 3 horas. Subsecuentemente, se agregó a la mezcla una solución de THF (5 mi) que contenía yodo (1.16 g) , seguido por agitación a -75°C por 1 hora. En seguida, se agregaron agua/THF (2 ml/8 mi) , agua (10 mi) , y una solución acuosa de tiosulfato de sodio 3M a la solución de reacción a -75°C, -50°C, y -35°C, respectivamente. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente, seguido por la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 20:1 a 10:1). Se obtuvo de este modo un sólido blanco de la 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (457 mg) . 2 -cloro- 5 -fluoro-4-yodopiridina ""¦H-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 8.14 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H, J = 4.3Hz) 2do paso Se agregaron carbamato de tere-butilo (960 mg) , carbonato de cesio (5.06 g) , Pd2(dba)3 (1.07 g) , y Xantphos (1.35 g) a la solución de tolueno (40 mi) que contenía la 2-cloro-5-fluoro-4 - iodopiridina (2 g) , seguido por agitación a 100°C por 3 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n- hexano: acetato de etilo = 9:1 a 4:1) . Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo del (2-cloro-5-fluoropiridin-4-il) carbamato de terc-butilo (1.53 g) . (2-cloro-5-fluoropiridin-4 -il ) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 247, 249 ( +H) RT (min) : 1.64 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 2do paso en el Ejemplo de Referencia 27. 2 -cloro-5-fluoropiridin- -amina MS (ESI m/z) : 147, 149 (M+H) RT (min) : 0.68 4to paso Se agregó morfolina (3 mi) a la 2-cloro-5-fluoropiridin-4-amina (262 mg) obtenida en el 2do paso, seguido por irradiación con microondas ( InitiatorMR, 235°C, 2 horas, 2.45 GHz, 0-240 W) . Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. En seguida, el solvente fue destilado bajo presión reducida y se obtuvo de este modo un sólido café claro de la 5-fluoro-2 -morfolinopiridin-4 -amina (311 mg) . 5-fluoro-2-morfolinopiridin-4 -amina MS (ESI m/z) : 198 (M+H) RT (rain) : 0.40 Ejemplo de Referencia 61 Fórmula 81 ler paso Se agregaron carbonato de cesio (24.4 g) , 1,2,3-triazol (4.35 mi), 2 , 2 , 6 , 6-tetrameti1-3 , 5-heptanediona (3.89 mi), y yoduro de cobre (7.1 g) a una solución en DMSO (100 mi) que contenía 3-yodo-5-nitropiridin-2 -ol (10 g) en una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a 155 °C por 1 hora. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción. Un precipitado insoluble fue removido mediante filtración. Se agregó ácido clorhídrico 1M (110 mi) al filtrado resultante, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida, se agregó una pequeña cantidad de acetato de etilo al residuo obtenido, y el material insoluble fue recolectado mediante filtración. Se obtuvo de este modo una mezcla sólida amarilla (4.86 g) del 5-nitro-3- (2H-1, 2, 3 -triazol-2 -il ) iridin-2 -ol y el 5-nitro-3-(1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) piridin-2 -ol . 5 -nitro-3 - (2H-1, 2 , 3 -triazol-2 -il ) iridin-2 -ol MS (ESI m/z) : 208 (M+H) RT (min) : 0.69 5-nitro-3- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) piridin-2-ol MS {ESI m/z) : 208 (M+H) RT (min) : 0.63 2do paso Se agregó ácido 2 , 2-difluoro-2- (fluorosulfonil) acético (189 µ?) a una solución en acetonitrilo (2 mi) que contenía la mezcla (105 mg) del 5-nitro-3 - (2H- 1 , 2 , 3 -triazol-2 - il) iridin-2-ol y el 5-nitro-3-( 1H-1 , 2 , 3 -triazol - 1-il ) piridin-2 -ol obtenido en el 1er paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 21 horas. Subsecuentemente, se agregaron sulfato de sodio (100 mg) y el ácido 2 , 2-difluoro-2- ( fluorosulfonil ) acético (126 µ?) a la solución, seguido por agitación a 70°C por 7 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobr gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 4:1) . S obtuvo de este modo un sólido amarillo claro de la 2 (difluorometoxi) -5 -nitro-3 - (2H-1 , 2 , 3 -triazol -2 - il ) piridina (15 mg) .
MS (ESI m/z) : 258 (M+H) RT (min) : 1.29 Ejemplo de Referencia 62 Fórmula 82 er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 6- (difluorometoxi) -5- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)piridin-3-amina MS (ESI m/z) : 228 (M+H) RT (min) : 0.93 Ejemplo de Referencia 63 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia al documento W02009/90548 A2 , 2009.
Fórmula 83 3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) anilina Ejemplo de Referencia 64 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia a Tetrahedron, 2011, vol . 67, # 2, pp . 289-292, documento W02009/90548 A2 , 2009.
Fórmula 84 3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) anilina
[0309] Ejemplo de Referencia 65 Fórmula 85 Se agregaron 4 -metil - lH-pirazol (114 mg) , carbonato de cesio (753 mg) , trans-?,?' -dimetilciclohexan-1, 2-diamina (164 mg) , y yoduro de cobre (110 mg) a una solución en DMAc (5 mi) que contenía 5-bromopiridin-3-amina (200 mg) en una atmósfera de nitrógeno, seguido por irradiación con microondas ( InitiatorMR, 170°C, 0.5 horas, 2.45 GHz , 0-240 W) . Se agregó agua a la solución de reacción y la solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 4:1 a 0:1) . Se obtuvo de este modo la 5- (4-metilpirazol-l-il)piridin-3-amina (173 mg) . MS (ESI m/z) : 175 (M+H) RT (min) : 0.54 Ejemplo de Referencia 66 Fórmula 86 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 65. 5- (3 , 5-dimetilpirazol-l-il) piridin-3-amina (ESI m/z) : 189 (M+H) RT (min) : 0.60 Ejemplo de Referencia 67 Fórmula 87 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 65. 5 - (4 -cloropirazol -1 -il ) iridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 195, 197 (M+H) RT (min) : 0.66 Ejemplo de Referencia 68 Fórmula 88 ler paso Se agregó una solución de etóxido de sodio (al 28% en metanol) (1 mi) a una solución en metanol (3 mi) que contenía 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (100 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y el metanol se destiló bajo presión reducida. Un precipitado insoluble fue lavado con agua y se obtuvo de este modo un sólido blanco de la 3 -bromo-2 -metoxi - 5-nitropiridina (69 mg) .
MS (ESI m/z) : 233, 235 (M+H) RT (rain) : 1.40 2do paso Se agregaron Pd(PPh3)4 (60 mg) y tributil (1-etoxivinil) estaño a una solución en DMAc (3 mi) que contenía 3-bromo-2-metoxi-5-nitropiridina (69 mg) obtenida en el 1er paso, seguido por irradiación con microondas (InitiatorMR, 180°C, 10 minutos, 2.45 GHz, 0-240 W) . Se agregó carbonato ácido de sodio saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 9: 1 a 3:7) . Se obtuvo de este modo un sólido amarillo claro de la 1- (2-metoxi-5-nitropiridin-3-il) etanona (72 mg) .
MS (ESI m/z) : 197 (M+H) RT (min) : 1.14 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3er paso en el Ejemplo de Referencia 1. 1- (5-amino-2-metoxipiridin-3-il) etanona MS (ESI m/z): 167 (M+H) . RT (min): 0.60 Ejemplo de Referencia 69 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia al documento US2006/79522 Al.
Fórmula 89 3 -bromo-2-metil-5-nitropiridina Ejemplo de Referencia 70 Fórmula 90 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 2do y 3er pasos en el Ejemplo de Referencia 68. 1er paso 1- (2-metil-5-nitropiridin-3-il) etanona MS (ESI m/z) : 181 (M+H) RT (min) : 0.90 2do paso 1- (5-amino-2-metilpiridin-3-il) etanona MS (ESI m/z) : 151 (M+H) RT (min) : 0.28 Ejemplo de Referencia 71 Fórmula 91 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 68. 2 -metilamino-3 -bromo-5-nitropiridina MS (ESI m/z) : 288, 290 (M+H) RT (min) : 1.36 1- (2-metilamino-5-nitropiridin-3-il) etanona MS (ESI m/z) : 196 (M+H) RT (min) : 1.09 1- (5-amino-2-metilaminopiridin-3-il) etanona MS (ESI m/z) : 166 (M+H) RT (min) : 0.32 Ejemplo de Referencia 72 Fórmula 92 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 68. 4 - (3 -bromo-5-nitropiridin-2 -il) morfolina MS (ESI m/z) : 288, 290 (M+H) RT (min) : 1.36 1- (2-morfolino-5-nitropiridin-3-il) etanona MS (ESI m/z) : 252 (M+H) RT (min) : 1.04 1- (5-amino-2-morfolinopiridin-3-il) etanona MS (ESI m/z) : 222 (M+H) RT (min) : 0.53 Ejemplo de Referencia 73 Fórmula 93 ler paso Se agregaron pirazol (130 mg) y carbonato de cesio (610 mg) a una solución en DMAc (10 mi) que contenía 5-bromo-2-cloropirimidina (300 mg) , seguido por agitación a 120°C por 0.5 horas. La mezcla de reacción se ajustó a temperatura ambiente y se agregó agua a la mezcla. En seguida, las capas orgánicas se recolectaron, se lavaron con solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y se obtuvo de este modo un sólido amarillo de la 5-bromo-2- (pirazol- 1-il) pirimidina (440 mg) .
MS (ESI m/z) : 226 (M+H) RT (min) : 0.93 Ejemplo de Referencia 74 Fórmula 94 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 73. 5 -bromo-2 - (2H-l,2,3-triazol-2-il) pirimidina ¦"¦H-NMR : 1H-NMR (CDC13) d: 8.93 (2H, s) , 8.01 (2H, s) .
MS (ESI m/z) : 227 (M+H) RT (min) : 0.68 Ejemplo de Referencia 75 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia a Chemische Berichte, 1967, vol . 100, #11 pp . 3485-3494.
Fórmula 95 4-metil-2H-l, 2 , 3-triazol Ejemplo de Referencia 76 Fórmula 96 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 50. 5- (4-metil-2H-l, 2, 3 -triazol -2 -il ) piridin- 3 -amina MS (ESI m/z) : 176 (M+H) RT (min) : 0.56 5- (4 -metil-lH-1 , 2 , 3 -triazol - 1 - il ) piridin- 3 -amina MS (ESI m/z) : 176 (M+H) RT (min) : 0.53 Ejemplo de Referencia 77 Fórmula 97 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia a Chemische Berichte, 1967, vol . 100, #11 p . 3485-3494. 4 , 5 -cimetil-2H-l , 2 , 3-triazol Ejemplo de Referencia 78 Fórmula 98 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 50. 5- (4 , 5-dimetil-2H-l, 2 , 3 -triazol-2 -il) iridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 190 (M+H) RT (min) : 0.62 5- (4 , 5-dimetil-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) iridin-3 -amina MS (ESI m/z) : 190 (M+H) RT (min) : 0.56 Ejemplo de Referencia 79 Fórmula 99 ler paso Se agregó CDI (185.6 g) a una solución en diclorometano (200 mi) que contenía N- (terc-butoxicarbonil) - L-alanina (200 g) a 5°C o menos, seguido por agitación por 1 hora. Subsecuentemente, se agregaron trietilamina (115.8 g) y clorhidrato de N-metoxi-N-metilamina (111.7 g) a la solución, seguido por agitación hasta 15°C o menor por 1.5 horas. A la solución de reacción se agregó diclorometano (230 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% y el solvente fue destilado bajo presión reducida. Al residuo obtenido se agregó heptano para la suspensión, y se recolectó mediante filtración un sólido. Se obtuvo de este modo un sólido blanco del (1- (metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (S) -tere- butilo (237. 8 g) . 2do paso Se introdujeron virutas de magnesio (7 g) y THF (30 mi) dentro de un recipiente de reacción en una atmósfera de nitrógeno y se agregó dibromoetano (10 µ?) al recipiente de reacción. Después de que se confirmó la formación de espuma, se agregó gota a gota una solución en 1HF (150 mi) que contenía bromociclobutano (40 g) a 70°C o menos por 0.5 horas. En seguida, se agregó el (1- (metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (S) -tere-butilo (27.9 g) obtenido en el 1er paso, seguido por agitación a 50°C o menos por 2 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se vació dentro de una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (300 mi) para separar así las capas orgánicas. Las capas orgánicas obtenidas se secaron sobre sulfato ácido de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un sólido blanco del (l-ciclobutil-3-oxobutan-2-il) carbamato de (S) -tere-butilo (36 g) . 3ro y Ato pasos El ortotitanato de tetraetilo (90.3 g) , el (3-oxobutan-2 -il) carbamato de (S) -tere-butilo (36 g) obtenido en el 2do paso y la sulfinamida de (R) -(+) -tere-butilo (23 g) se agregaron a tolueno (90 mi) en una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a 80°C o menos por 7 horas. Se agregó a ésta hidruro de sodio (11.95 g) a -30°C o menos, seguido por agitación por 4 horas. Subsecuentemente, la mezcla obtenida fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó metanol para separar así las capas orgánicas. En seguida, las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida. El material aceitoso café del ((2 S) -1- ( (terc-butilosulfinil) amino) -l-ciclobutilpropan-2-il) carbamato de terc-butilo fue obtenido de este modo (38 g) . 5to paso Se agregó cloruro de hidrógeno 4M/l,4-dioxano (100 mi) a una solución en metanol (900 mi) que contenía ( (2S) -1- ( (terc-butilosulfinil) amino) -l-ciclcfoutilpropan-2-il) carbamato de terc-butilo (38 g) obtenido en el 4to paso bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación por 30 minutos. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y vaciada dentro de una solución acuosa de hidróxido de amonio 1M (600 mi) , seguido por extracción con acetato de etilo. El solvente se destiló bajo presión reducida y se utilizó en el paso subsecuente. 6to paso Se agregó DIPEA (17 mi) a una solución en DMF (30 mi) que contenía el ( (IR, 2S) -1-amino- 1-ciclobutilpropan-2 -il) carbamato de terc-butilo y el 2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (16.2 g) obtenido en el 5to paso a 70°C, seguido por agitación por 3 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo 10:1 a 1:1). Se obtuvo de este modo un sólido blanco del ( (1R,2S) -1- ( (6- cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il)amino) -1-ciclobut ilpropan-2 - il) carbamato de tere-butilo (16.5 g) . ¦"lí-NMR (CDC13) d: 7.29 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 5.59 (1H, amplio), 4.84 (1H, amplio), 4.36 -4.24. ( 1H, m) , 3.90-3.76 (1H, m) , 2.54-2.43 (1H, m) , 2.05-1.81 (6H, m) , 1.45 (9H, s) , 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz) .
MS (ESI m/z) : 384 ( +H) RT (min) : 1.83 Ejemplo de Referencia 80 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 100 ( (2S) -1- ( (ter-butilsulfinil) imino) -1- (2-fluorofenil) ropan-2- il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 273 (M+H-Boc) RT (min) : 1.54 ( (1R,2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 - il ) amino) -1- (2-fluorofenil)propan-2-il) carbamato de terc-butilo '''H-NMR (CDC13) d: 8.09 (1H, s) , 7.36-7.22 (1H, m) , 7.07-6.92 (3H, m) , 5.00 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 4.32-4.24 (2H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.14 (3H, d, J = 6.6 Hz) MS (ESI m/z): 323 (M+H-Boc) RT (min): 1.83 Ejemplo de Referencia 81 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 101 (1- (3- fluorofenil) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (S) -tere-butilo MS (ESI m/z) : 168 (M+H-Boc) RT (min) : 1.52 ( (1R,2S) -1- ( (R) -1, 1-dimetiletilsulfinamida) -1- (3-fluorofenil ) propan-2- il ) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 273 (M+H-Boc) RT (min) : 1.51 ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 - il ) amino) -1- (3-fluorofenil) ropan-2-il) carbamato de tere-butilo ^-NMR (CDC13) d: 7.92 (1H, s) , 7.24-7.17 (2H, m) , 7.13-7.06 (2H, m) , 5.38 (1H, d, J = 4.6 Hz) , 4.39-4.25 (2H, m) , 1.47 (9H,S) , 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz) MS (ESI m/z) : 323 (M+H-Boc) RT (min) : 1.83 Ejemplo de Referencia 82 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 102 (1-oxo-l- (piridin-2-il)propan-2-il) carbamato de (S) -tere-butilo MS (ESI m/z) : 151 (M+H-Boc) RT (min) : 1.31 ( (2S) -1- ( (terc-butilosulfinil) imino) -1- (piridin-2-il)propan-2 - il ) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 354 (M+H) RT (min) : 1.49 ((1S,2S)-1-((R)-1, 1-dimetiletilsulfinamida) -1- (piridin-2- il) ropan-2-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 356 (M+H) RT (min) : 1.13 ( (1S, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -1- (piridin-2-il) propan-2-il) carbamato de tere-butilo ^- MR (CDCI3) : d: 8.60 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz) , 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.28 (2H, t?) , 5.49 (1H, s) , 5.41-5.35 (1H, m) , 4.29-4.19 (1H, m) , 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
MS (ESI m/z) : 406 (M+H) RT (min) : 1.53 Ejemplo de Referencia 83 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79 Fórmula 103 (1- (4 -metoxifenil) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (S) -tere- butilo MS (ESI m/z) : 180 (M+H-Boc) RT (min) : 1.48 ( (2S) -1- ( (terc-butilosulfinil) imino) -1- (4-metoxifenil) propan-2 -il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 283 (M+H-Boc) RT (min) : 1.65 ((1R,2S)-1-((R)-1, 1-dimetiletilsulfinamida) -1- (4-metoxifenil) ropan- 2- il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 385 (M+H) RT (min) : 1.50 ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 - il ) amino) -1- (4-metoxifenil)propan-2-il) carbamato de tere-butilo 1H-NMR (CDC13) d:7.89 (1H, s) , 7.17 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 6.88 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 4.34-4.20 (2H, m) , 3.80 (3H, s), 1.48 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
MS (ESI m/z) : 433 (M+H) RT (min) : 1.81 Ejemplo de Referencia 84 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 104 ( (1R,2S) -1- ( (R) -1, 1-dimetiletilsulfinamida) -1- (4- (trifluorometil) fenil) ropan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 323 (M+H-Boc) RT (min) : 1.71 ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoro iridin-2 -il) amino) -1-(4- (trifluorometil) fenil)propan-2-il) carbamato de terc-butilo ¦"¦H-NMR (CDC13) d: 8.21 (1H, s) , 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 5.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.38-4.26 (2H, m) , 1.49 (9H, s) , 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
MS (ESI m/z) : 373 (M+H) RT (min) : 1.91 Ejemplo de Referencia 85 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 105 (3-oxo-4-fenilbutan-2-il) carbamato de (S) -terc-butilo MS (ESI m/z) : 164 ( +H-Boc) RT (min) : 1.48 ( (2S, 3R) -3- ( (R) - 1 , 1-dimetilet ilsulfinamida) -4-fenilbutan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 269 (M+H-Boc) RT (min) : 1.63 ( (2S, 3R) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -4-fenilbutan-2 - il ) carbamato de terc-butilo ""¦H-NMR (CDC13) d: 7.25-7.15 (5H, m) , 6.13 (1H, s) , 4.69 (1H, s) , 4.56-4.50 (1H, m) , 4.00-3.90 (1H, m) , 2.99 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz) , 2.76 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz) , 1.45 (9H, s) , 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
MS (ESI m/z) : 319 (M+H-Boc) RT (min) : 1.79 Ejemplo de Referencia 86 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 106 (1-oxo-l- (tiofen-2-il) ropan-2-il) carbamato de (S) -tere-butilo MS (ESI m/z) : 156 ( +H-Boc) RT (min) : 1.36 ( (2S) -1- ( (ter-butilsulfinil) imino) -1- (tiofen-2-il) ropan-2-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 381 (M+Na) R (min) : 1.69 ( ( 1S , 2S) -1- ( (R) - 1 , 1-dimetiletilsulfinamida) -1- (tiofen-2-il ) ropan-2 - il ) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 261 (M+H-Boc) RT (min) : 1.52 ((lS,2S)-l-( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) mino) -1- (tiofen-2-il) propan-2-il) carbamato de terc-butilo ^-NMR (CDCI3) d: 7.87 (1H, s) , 7.28-7.24 (1H, m) , 7.06 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz) , 5.37 (1H, d, J = 4.6 Hz) , 4.52 (1H, s) , 4.33-4.24 (1H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz) MS (ESI m/z) : 409 (M-H) RT (min) : 1.78 Ejemplo de Referencia 87 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 107 (1- (3-clorotiofen-2-il) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (S) -terc-butilo MS (ESI m/z) : 190 (M+H-Boc) RT (min) : 1.59 ( (2S) -1- ( (ter-butilsulfinil) imino) -1- ( 3 -clorotiofen- 2 -il) ropan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 293 (M+ H-Boc) RT (min) : 1.94 ( (1S,2S) -1- (3-clorotiofen-2-il) -1- ( (R) -1, 1- dimetiletilsulfinamida) ropan-2 - il ) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 295 (M+H-Boc) RT (min) : 1.59 ( (1S, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -1- (3 -clorotiofen-2-il) propan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 433 (M-H) RT (min) : 1.92 Ejemplo de Referencia 88 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 108 ( (1R,2S) -1- (3,4-difluorofenil) -1- ( (R) -1,1- dimetiletilsulfinamida) propan-2 - il ) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 291 (M+H-Boc) RT (min) : 1.58 ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -1- (3 , 4-difluorofenil) ropan-2-il) carbamato de terc-butilo Hí-NMR (CDC13) d: 8.18 (1H, s), 6.80-6.72 (3H, m) , 4.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.32-4.21 (2H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz) . MS (ESI m/z) : 341 (M+H-Boc) RT (min) : 1.83 Ejemplo de Referencia 89 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 109 ( (1R,2S) -1- (3, 5-difluorofenil) -1- ( (R) -1, 1-dimetiletilsulfinamida) propan-2 -il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 291 (M+H-Boc) RT (min) : 1.59 ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 - il ) amino) -1- (3, 5-difluorofenil) propan-2 -il) carbamato de terc-butilo !H-NM (CDCI3) d: 8.20 (1H, s) , 6.82-6.71 (3H, m) , 4.95 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.32-4.18 (2H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
MS (ESI m/z) : 341 (M+H-Boc) RT (min) : 1.83 Ejemplo de Referencia 90 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 79.
Fórmula 110 (l-ciclohexil-l-oxopropan-2-il) carbamato de (S) -bencilo MS (ESI m/z) : 290 ( +H) RT (min) : 1.82 ( (IR, 2S) -l-amino-l-ciclohexilpropan-2-il) carbamato de bencilo MS (ESI m/z) : 291 (M+ H-Boc) RT (min) : 1.00 ( (1R,2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -1-ciclohexilpropan-2 - il ) carbamato de bencilo MS (ESI m/z) : 445 (M-H) RT (min) : 1.91 Ejemplo de Referencia 91 Fórmula 111 ler paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el ler paso en el Ejemplo de Referencia 79. (4-metil-3-oxopentan-2-il) carbamato de (S) -tere-butilo 2do paso Se agregó borohidruro de sodio (3.4 g) a una solución en metanol/isopropanol (20 ml/20 mi) que contenía (4-metil-3-oxopentan-2-il) carbamato de (S) -tere-butilo (16 g) obtenido en el ler paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción, con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el material aceitoso amarillo del ( (2S) -3-hidroxi-4-metilpentan-2-il) carbamato de tere-butilo (11.5 g) se obtuvo de este modo.
MS (ESI m/z) : 218 (M+H) RT (min) : 1.22 3er paso Se agregaron ácido p-nitrobenzoico (10.6 g) , trifenilfosfina (20.8 g) , y DIAD (42 mi) a una solución en THF (50 mi) que contenía ( (2S) -3-hidroxi-4-metilpentan-2-il) carbamato de tere-butilo (11.5 g) obtenido en el 2do paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:0 a 5:1). Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo del -nitrobenzoato de (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4 -metilpentan-3 - ilo (10 g) .
MS (ESI m/z) : 367 (M+H) RT (min) : 1.87 4to paso Una solución acuosa de hidróxido de litio 1M (30 mi) fue agregado a una solución en metanol (10 mi) que contenía el 4 -nitrobenzoato de (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4 -metilpentan-3 -ilo (10 g) obtenida en el 3er paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue destilado bajo presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo del ( (2S) -3-hidroxi-4-metilpentan-2 -il) carbamato de tere-butilo (5.3 g) .
MS (ESI m/z) : 218 (M+H) RT (min) : 1.22 5to paso Se agregaron ftalimida (4.3 g) , trifenilfosfina (9.6 g) , y DIAD (19.2 mi) a una solución en THF (40 mi) que contenía ( (2S) -3-hidroxi-4-metilpentan-2-il) carbamato de tere-butilo (5.3 g) obtenida en el 4to paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:0 a 5:1) . El material aceitoso amarillo del ( (2S,3R) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2 - il) -4 -metilpentan-2 -il) carbamato de tere-butilo (3 g) se obtuvo de este modo. 1H-NMR (CDC13) d: 7.89-7.81 (2H, m) , 7.75-7.71 (2H, m) , 4.44-4.24 (2H, m) , 2.77-2.58 (1H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.12 (6H, dd, J = 24.1, 6.6 Hz) , 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
MS (ESI m/z) : 347 (M+H) RT (min) : 1.73 6to paso Una solución etanólica (10 mi) que contenía ( (2S, 3R) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -4 -metilpentan-2 -il) carbamato de terc-butilo (3 g) obtenida en el 5to paso y monohidrato de hidrazina (12.9 mi) se agitó a 80°C a 90°C por 48 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida y se retiró un precipitado insoluble . El material aceitoso obtenido fue utilizado en el paso subsecuente. ( (2S, 3R) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -4 -metilpentan-2 -il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 217 (M+H) RT (min) : 0.75 7mo paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 6to paso en el Ejemplo de Referencia 79. ( (2S,3R) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -4-metilpentan-2-il) carbamato de terc-butilo ""¦H-NMR (CDC13) d: 7.32 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 4.74 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.27-3.91 (2H, m) , 1.95-1.77 (1H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.19-0.88 (9H, m, ) .
MS (ESI m/z) : 371 (M+H) RT (min) : 1.71 Ejemplo de Referencia 92 Fórmula 112 10 ler paso Se agregó trietilamina (59 mi) y cloruro de metansulfonilo (25 mi) a una solución en THF (200 mi) que contenía (l-hidroxi-4-metilpentan-2-il) carbamato de (R) -tere- butilo (46.2 g) en un baño con hielo, seguido por agitación ^cj por 0.5 horas. Se agregó a la solución de reacción una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un 2Q sólido blanco del metansulfonato de (R) -2- ( (terc- butoxicarbonil ) amino) -4 -metillpentilo (60 g) . 2do paso Se agregó ftalimida de potasio (47 g) a una solución en DMF (100 mi) que contenía metansulfonato de (R) -7r 2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4 -metilpentilo (60 g) obtenido en el 1er paso, seguido por agitación a 70°C por 2 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó gota a gota a una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (1500 mi) , seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo el (1-(1,3-dioxoindolin-2-il) -4-metilpentan-2-il) carbamato de (R) -tere-butilo .
MS (ESI m/z) : 347 (M+H) RT (min) : 1.65 3er paso Cloruro de hidrógeno 4M/1 , 4 -dioxano (100 mi) fue agregado a una solución en CHCls/MeOH (80 ml/40 mi) que contenía (1- (1, 3-dioxoindolin-2-il) -4-metilpentan-2-il) carbamato de (R) -tere-butilo en el 2do paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 6 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida y se obtuvo de este modo un sólido amarillo del clorhidrato de (R) -2- (2-amino-4-metilpentil ) isoindolin- 1 , 3 -diona (21 g) .
MS (ESI m/z) : 247 (M+H) RT (min) : 0. 75 4to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 7mo paso en el Ejemplo de Referencia 91.
(R) -2-cloro-6- ( (1- (1, 3-dioxoindolin-2-il) -4-metilpentan-2-il) amino) -5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 401 ( +H) RT (min) : 1.73 5to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 6to paso en el Ejemplo de Referencia 91.
(R) -6- ( (l-amino-4-metilpentan-2-il) amino) -2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 271 (M+H) RT (min) : 0.96 6to paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 1er paso en el Ejemplo de Referencia 38. (2- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -4-metilpentil) carbamato de (R) -tere-butilo Hí-NMR (CDCl3í 300MHz) d: 7.27 (d, 1H, J = 9.3Hz), 5.74 (d, 1H, J = 5.9Hz), 4.79(amplio, 1H) , 4.42-4.24 (m, 1H) , 3.42-3.22 (m, 2H) , 1.72-1.30 (m, 12H) , 1.00-0.92 (m, 6H) MS (ESI m/z) : 371 (M+H) RT (min) : 1.81 Ejemplo de Referencia 93 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 113 (1- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3-fenilpropan-2-il) carbamato de (R) -tere-butilo MS (ESI m/z) : 281 (M+H-Boc) RT (rain) : 1.64 (R) -2- (2-amino-3-fenilpropil) isoindolin-1, 3-diona MS (ESI m/z) : 281 (M+H) RT (min) : 0.85 (R) -2 -cloro-6- ( (1- (1, 3 -dioxoisoindolin-2- il ) -3 -fenilpropan-2 -il) amino) -5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 435 (M+H) RT (min) : 1.70 (R) -6- ( (l-amino-3-fenilpropan-2-il) amino) -2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 305 (M+H) RT (min) : 0.99 (2- ( (6 -cloro- 5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) -3-fenilpropil) carbamato de (R) -ter- butilo XH-NMR (CDC13) d: 7.37-7.18 (6H, m) , 6.55 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 4.83-4.70 (1H, m) , 4.41-4.26 (1H, m) , 3.43-3.21 (2H, m) , 3.10 (1H, dd, J = 13.5, 5.0 Hz) , 2.73 (1H, dd, J Hz) , 1.42 (9H, s) .
MS (ESI m/z) : 405 (M+H) RT (rain) : 1.78 Ejemplo de Referencia 94 El siguiente compuesto fue obtenid describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 114 (1- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (pirazol-l-il) propan-2-il) carbamato de (S) -tere-butilo MS (ESI m/z) : 371 (M+H) RT (min) : 1.34 (S) -2 - (2 -amino-3 - (pirazol-l-il) propil ) isoindolin- 1 , 3 -diona MS (ESI m/z) : 271 (M+H) RT (min) : .0.57 (S) -2-cloro-6- ( (1- (1, 3 -dioxoisoindolin-2- il ) -3- (pirazol-l-il) propan-2-il) amino) -5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 425 (M+H) RT (min) : 1.38 (S) -6- ( (l-amino-3- (pirazol-l-il) ropan-2-il) amino) - 2 -cloro- 5 -fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 295 ( +H) RT (min) : 0.75 (2- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 - il ) amino) -3- (pirazol-l-il )propil) carbamato de (S) -terc-butilo MS (ESI m/z) : 395 (M+H) RT (rain) : 1.42 Ejemplo de Referencia 95 El siguiente compuesto fue sintetizado con referencia al documento O2010/097248.
Fórmula 115 ( (3R, 4R) -4 -aminotetrahidro-2H-piran-3 - il) carbamato de terc-butilo Ejemplo de Referencia 96 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 116 (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -l-ciclopropil-butil-4-nitrobenzoato MS (ESI m/z) : 379 (M+H) RT (min) : 1.80 ( (IR, 2S) -1-ciclopropil-l- (1, 3 -dioxoisoindolin-2 - il) butan-2 -il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 359 (M+H) RT (min) : 1.69 ( (IR, 2S) -l-amino-l-ciclopropilbutan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 229 (M+H) RT (min) : 0.79 ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 - il ) amino) -1-ciclopropilbutan-2 - il ) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDC13) d: 7.32 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.22 (1H, amplio), 4.60 (1H, amplio), 3.84-3.62 (2H, m) , 1.79-1.57 (2H, m) , 1.48 (9H, t, J = 9.2 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.95-0.83 (1H, m) , 0.70-0.35 (4H, m) MS (ESI m/z) : 383 (M+H) .
RT (min) : 1.79 Ejemplo de Referencia 97 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 117 (3- oxohexan- 2 -il) carbamato de (S) -tere-butilo MS (ESI m/z) : 216 (M+H) RT (min) : 1.37 ( (2S) -3-hidroxihexan-2-il) carbamato MS (ESI m/z) : 218 (M+H) RT (min) : 1.27 4 -nitrobenzoato de (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) hexan-3-ilo MS (ESI m/z) : 367 (M+H) RT (min) : 1.86 ( (2S) -3-hidroxihexan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 218 (M+H) RT (min) : 1.27 ( (2S, 3R) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) hexan-2-il) carbamato de terc-butilo ^-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7.88-7.79 (m, 2H) , 7.76-7.65 (m, 2H) , 4.62-4.42 (m, 1H) , 4.33-4.00 (m, 2H) , 2.40-2.20 (m, 1H) , 1.81-1.62 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.35-1.20 (m, 2H) , 1.11 (d, 3H, J = 6.6H2), 0.89 (t, 3H, J = 7.3Hz) MS (ESI m/z) : 347 (M+H) RT (min) : 1.70 ( (2S, 3R) -3 -aminohexan- 2- il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 217 (M+H) RT (min) : 0. 9 7mo paso ( (2S, 3R) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) hexan- 2- il) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDCI3, 300MHz) d: 7.29 (d, 1H, J = 9.3Hz) , 5.76 (d, 1H, J = 7.3Hz), 4.67 (d, 1H, J = 6.6Hz), 4.36-4.20 (m, 1H) , 3.96-3.80 (m, 1H) , 1.70-1.29 (m, 13H) , 1.17 (d, 3H, J = 6.6Hz), 0.94 (t, 3H, J = 7.3Hz) MS (ESI m/z) : 371 (M+H) RT (min) : 1.78 Ejemplo de Referencia 98 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 118 ((2 S) -3-hidroxipentan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 204 (M+H) RT (min) : 1.12 4-nitrobenzoato de (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) pentan-3-ilo MS (ESI m/z) : 353 (M+H) RT (min) : 1.75 ( (2S) -3 -hidroxipentan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 204 (M+H) RT (min) : 1.13 ( (2S, 3R) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) pentan-2-il) carbamato de terc-butilo XH-NMR (CDC13 , 300 MHz) d: 7.84 (dd, 2H, J = 3.3,5.4Hz), 7.72 (dd, 2H, J = 3.3,5.4Hz), 4.60-4.50 (m, 1H) , 4.35-4.20 (m, 1H) , 4.10-3.95 (m, 1H) , 2.38-2.17 (m, 1H) , 1.93-1.80 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.11 (d, 3H, J = 6.6Hz), 0.86 (d, 3H, J = 7.3Hz) MS (ESI m/z) : 333 (M+H) RT (min) : 1.56 ( (2S, 3R) -3-aminopentan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 203 (M+H) RT (min) : 0.69 ( (2S, 3R) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) pentan-2-il) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDC13 , 300MHz) d: 7.29 (d, 1H, J = 9.9Hz) , 5.76 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 4.68 (d, 1H, J = 6.6Hz), 4.26-4.14 (m, 1H) , 3.98-3.84 (ra, 1H) , 1.80-1.62 (m, 1H) , 1.49-1.36 (m, 10H) , 1.17 (d, 3H, J = 7.2Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.7Hz) MS (ESI m/z) : 357 (M+H) RT (min) : 1.67 Ejemplo de Referencia 99 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 119 ( (2S) -l-ciclopropil-l-hidroxipropan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 216 (M+H) RT (min) : 1.14 (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -l-ciclopropilpropil-4-nitrobenzoato MS (ESI m/z) : 365 (M+H) RT(min) : 1.76 ( (2S) -l-ciclopropil-l-hidroxipropan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 216 (M+H) RT (min) : 1.14 ( ( IR, 2S) -1-ciclopropil- 1- ( 1 , 3 -dioxoindolin-2 - il ) propan-2 -il) carbamato de terc-butilo ^-NMR (CDC13, 300MHz) µ: 7.87-7.68 (m, 4H) , 4.62 (amplio, 1H) , 4.45-4.28 (m, 1H) , 3.31(dd, 1H, J = 10.7, 6.8Hz), 2.25-1.75 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 1.18 (t, 3H, J = 6.9Hz), 0.85-0.72 (m, 1H) , 0.52-0.38 (m, 2H) , 0.16-0.04 (m, 1H) MS (ESI m/z) : 345 (M+H) RT (min) : 1.60 ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -1-ciclopropilpropan-2-il) carbamato de terc-butilo ¦"¦H-NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 7.32-7.28 (m, 1H) , 6.20 (amplio, 1H) , 4.90-4.74 (m, 1H) , 4.12-3.98 (m, 1H) , 3.68-3.50 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.27 (t, 3H, J = 3.3Hz), 0.98-0.85 (m, 1H) , 0.73-0.40 (m, 4H) MS (ESI m/z) : 369 (M+H) RT (min) : 1.72 Ejemplo de Referencia 100 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 120 4 -nitrobenzoato de (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -1-ciclobutilpropilo MS (ESI m/z) : 379 (M+H) RT (min) : 1.91 ( ( IR, 2S) -1-ciclobutil- 1- (1 , 3 -dioxoisoindolin-2 - il) ropan-2 -il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 359 (M+H) RT (min) : 1.71 ( (IR, 2S) -l-amino-l-ciclobutilpropan-2-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 229 (M+H) RT (min) : 0.85 ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -1- ciclobutilpropan-2-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 384 (M+H) RT (min) : 1.83 Ejemplo de Referencia 101 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 121 ( (2S) -4-ciclopropil-3-hidroxibutan-2-il) carbamato de terc- butilo MS (ESI m/z) : 230 (M+H) RT (min) : 1.32 4 -nitrobenzoato de (3S) -3- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) -1- ciclopropilbutan-2 -ilo) MS (ESI m/z) : 379 (M+H) RT (min) : 1.89 ( (2S) -4-ciclopropil-3-hidroxibutan-2-il) carbamato de tere- butilo MS (ESI m/z) : 230 (M+H) RT (min) : 1.32 ( (2S , 3R) -4-ciclopropil-3 - ( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 - il) butan-2 -il ) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7.87-7.69 (m, 4H) , 5.81-5.66 (m, 1H) , 5.00-4.82 (m, 2H) , 4.58-4.46 (amplio, 1H) , 4.33-4.06 (m, 2H) , 2.55-1.80 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.34-1.26 (m, 2H) , 1.11 (d, 3H, J = 6.6Hz) MS (ESI m/z) : 359 (M+H) RT (min) : 1.70 ( (2S, 3R) -3-amino-4-ciclopropilbutan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 229 (M+H) RT (min) : 0.89 ( (2S,3R) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) mino) -4-ciclopropilbutan-2 -il) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDCI3 , 300MHz) d: 7.29 (d, 1H, J = 9.9Hz) , 5.94-5.74 (m, 1H) , 5.06-4.95 (m, 2H) , 4.62 (amplio, 1H) , 4.34-4.25 (m, 1H) , 3.96-3.87 (m, 1H) , 2.17-2.08 (m, 2H) , 1.78-1.67 (m, 1H) , 1.55-1.46 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.18 (d, 3H, J = 7.3Hz) MS (ESI m/z) : 383 (M+H) RT (min) : 1.77 Ejemplo de Referencia 102 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 122 (3 -oxoheptan-2 -il) carbamato de (S) -terc-butilo MS (ESI m/z) : 230 (M+H) RT (min) : 1.53 ( (2S) -3-hidroxiheptan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 232 (M+H) RT (min) : 1.40 4-nitro benzoato de (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) heptan-3-ilo MS (ESI m/z) : 381 (M+H) RT (min) : 1.96 ( (2S) -3-hidroxiheptan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 232 (M+H) RT (min) : 1.43 ( (2S, 3R) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) heptan-2-il) carbamato de terc-butilo ¾-NMR (CDC13, 300MHz) d: 7.87-7.79 (m, 2H) , 7.76-7.68 (m, 2H) , 4.53 (amplio, 1H) , 4.32-3.99 (m, 2H) , 2.40-2.17 (m, 1H) , 1.86-1.69 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.36-1.04 (m, 7H) , 0.83 (t, 3H, J = 7.2Hz) MS (ESI m/z) : 361 (M+H) RT (min) : 1.81 ( (2S, 3R) -3-aminoheptan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 231 (M+H) RT (min) : 0.89 ( (2S,3R) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) heptan-2-il) carbamato de terc-butilo XH- MR (CDCl3í 300MHz) d: 7.29 (d, 1H, J = 9.9Hz) , 5.74 (d, 1H, J = 7.3Hz), 4.68 (d, 1H, J = 6.6Hz) , 4.34-4.18 (ra, 1H) , 3.97-3.80 (m, 1H) , 1.71- 1.22 (m, 15H) , 1.17 (t, 3H, J = 6.6 Hz) , 0.89 (t, 3H, J = 6.3Hz) MS (ESI m/z) : 385 (M+H) RT (min) : 1.87 Ejemplo de Referencia 103 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 123 (5-metil-3-oxohexan-2-il) carbamato de (S) -terc-but MS (ESI m/z) : 230 (M+H) RT (rain) : 1.53 ( (2S) -3-hidroxi-5-metilhexan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 232 (M+H) RT (min) : 1.42 4 -nitrobenzoato de (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -5-metilhexan-3 -ilo MS (ESI m/z) : 381 (M+H) RT (min) : 1.95 ( (2S) -3-hidroxi-5-metilhexan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 232 (M+H) RT (min) : 1.42 ( (2S, 3R) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -5-metilhexan-2-il) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7.86-7.77 (m, 2H) , 7.75-7.66 (m, 2H) , 4.55 (amplio,lH), 4.32-4.12 (m, 2H) , 2.48-2.30 (m, 1H) , 1.51-1.36 (s, 10H) , 1.32-1.22 (m, 1H) , 1.11 (d, 3H, J = 6.6Hz) , 0.92-0.84 (m, 6H) MS (ESI m/z) : 361 (M+H) RT (min) : 1.80 ( (2S, 3R) -3-amino-5-metilhexan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 231 (M+H) RT (min) : 0.89 ( (2S, 3R) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -5-metilhexan-2 -il) carbamato de terc-butilo XH-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7.29 (d, 1H, J = 9.9Hz), 5.69 (d, 1H, J = 7.9Hz), 4.67 (d, 1H, J = 6.6Hz), 4.46-4.28 (m, 1H) , 3.96-3.80 (m, 1H) , 1.70-1.32 (ra, 12H) , 1.16 (d, 3H, J = 6.6Hz), 0.94 (dd, 6H, J = 6.6, 2.0Hz) MS (ESI m/z) : 385 (M+H) . RT (min) : 1.86 Ejemplo de Referencia 104 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia Fórmula 124 ( (2S) -l-hidroxi-l-fenilpropan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 252 (M+H) RT (min) : 1.34 ( (IR, 2S) -1- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-fenilpropan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 3 81 (M+H) RT (min) : 1.67 ( (IR, 2S) -l-amino-l-fenilpropan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 251 RT (min) : 0.86 ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -l-fenilpropan-2-il) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDCI3 , 300 MHz) 6 : 7.95 (amplio, 1H) , 7.42-7.19 (m, 6H) , 5.04 (d, 1H, J = 6.3Hz), 4.37-4.20 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.13 (d, 3H, J = 6.3Hz) MS (ESI m/z) : 405 (M+H) RT (min) : 1.96 Ejemplo de Referencia 105 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 125 ( (2S) -1- (4-fluorofenil) -l-hidroxipropan-2-il) carbamato tere-butilo MS (ESI m/z) : 270 (M+H) RT (min) : 1.57 (2S) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -1- (4 -fluorofenil) rop 4-nitrobenzoato MS (ESI m/z) : 419 (M+H) RT (min) : 1.85 ( (2S) -1- (4-fluorofenil) -l-hidroxipropan-2-il) carbamato terc-butilo MS (ESI m/z) : 270 ( +H) RT (rain) : 1.57 ((1R,2S)-1-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1- (4-fluorofenil) ropan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 399 (M+H) RT (min) : 1.74 ( (IR, 2S) -1-amino-l- (4-fluorofenil) propan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 269 (M+H) RT (min) : 0.89 ( (IR, 2S) -1 ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -1- (4-fluorofenil) propan-2-il) carbamato de terc-butilo ""¦H-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 8.07 (amplio, 1H) , 7.25-7.16 (m, 3H) , 7.09-6.98 (m, 2H) , 4.99 (d, 1H, J = 5.9Hz), 4.36-4.16 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) , 1.12 (d, 3H, J = 6.6Hz) MS (ESI m/z) : 423 (M+H) RT (min) : 1.81 Ejemplo de Referencia 106 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 126 (2 -oxopentan-3 -il) carbamato de (S) -terc-butilo MS (ESI m/z) : 202 (M+H) RT (min) : 1.19 ((3 S) -2 -hidroxipentan-3 -il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 204 (M+H) RT (min) : 1.09 (3S) -3- ( (terc-butoxicarbonil) amino)pentan-2-il-4-nitrobenzoato MS (ESI m/z) : 353 (M+H) RT (min) : 1.75 ( (3S) -2-hidroxipentan-3-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 204 (M+H) RT (min) : 1.09 ( (2R, 3S) -2- (1, 3-dioxoisoindolin-2 - il) pentan-3- il ) carbamato de terc-butilo ""¦H-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7.89-7.75 (m, 2H) , 7.76-7.66 (m, 2H) , 4.46 (d, 1H, J = 8.6Hz), 4.36-4.02 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.37-1.22 (m, 5H) , 0.92 (t, 3H, J = 7.2) MS (ESI m/z) : 333 (M+H) RT (min) : 1.58 ( (2R, 3S) -2 -aminopentan- 3 -il} carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 203 (M+H) RT (min) : 0.69 ( (2R, 3S) -2- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) entan-3 -il) carbamato de terc-butilo XH-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7.25 (d, 1H, J = 9.9Hz), 6.79 (d, 1H, J = 5.4Hz), 4.46 (d, 1H, J = 7.9Hz), 4.30-4.15 (m, 1H) , 3.80-3.68 (m, 1H) , 1.71-1.30 (m, 11H) , 1.17 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.6Hz) MS (ESI m/z) : 357 (M+H) RT (min) : 1.72 Ejemplo de Referencia 107 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 91.
Fórmula 127 (4 -oxohexan-3 - il ) carbamato de (S) -terc-but MS (ESI m/z) : 216 (M+H) RT (min) : 1.36 ( (3S) -4-hidroxihexan-3-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 218 (M+H) RT (min) : 1.26 (4S) -4- ( (terc-butoxicarbonil) amino) hexan-3-il-4-nitrobenzoato MS (ESI m/z) : 367 (M+H) RT (rain) : 1.85 ( (3S) -4-hidroxihexan-3-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 218 (M+H) RT (min) : 1.26 ( (3S,4R) -4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) hexan-3 -il) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDC13, 300MHz) d: 7.89-7.78 (m, 2H) , 7.76-7.66 (m, 2H) , 4.46 (d, 1H, J = 8.6Hz), 4.36-3.90 (m, 2H) , 2.39-2.15 (m, 1H) , 1.96-1.76 (m, 1H) , 1.67-1.40 (m, 10H) , 1.34-1.16 (m, 1H) , 0.96-0.80 (m, 6H) MS (ESI m/z) : 347 (M+H) RT (min) : 1.68 ( (3S, 4R) -4 -aminohexan-3-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 217 (M+H) RT (min) : 0.75 ( (3S, 4R) -4 - ( (6-cloro-5-ciano-3 -fluoropiridin-2 -il) amino) hexan-3 -il) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDC13,300 MHz) d: 7.28 (d, 1H, J = 9.9Hz), 5.80 (d, 1H; J = 7.9Hz), 4.43 (d, 1H, J = 8.6Hz), 4.29-4.05 (m, 1H) , 3.74-3.60 (m, 1H) , 1.78-1.27 (m, 13H) , 1.00 (t, 3H, J = 7.7Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.5Hz) MS (ESI m/z) : 371 (M+H) RT (min. ) : 1.77 Ejemplo de Referencia 108 Fórmula 128 ler paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el ler paso en el Ejemplo de Referencia 79. (3-metoxi-l- (metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (R) -tere-butilo MS (ESI m/z) : 263 (M+H) RT (min) : 1.03 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el lero al 5to pasos en el Ejemplo de Referencia 91. 2do paso ( 1-metoxi-3 -oxobutan-2 -il) carbamato de (R) -tere-butilo MS (ESI m/z) : 218 (M+H) RT (min) : 1.07 3er paso ( (2R) -3-hidroxi-l-metoxibutan-2-il) carbamato de terc-butilo (3R) -3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4 -metoxibutan-2 - il -4 -nitrobenzoato M8 (ESI m/z) : 369 (M+H) RT (min) : 1.67 5to paso ( (2R) -3-hidroxi-l-metoxibutan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 220 (M+H) RT (min) : 0.92 6to paso ( (2S, 3S) -3- ( (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) - 1-metoxibutan-2 -il) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) d: 7.85-7.78 (m, 2H) , 7.74-7.66 (m, 2H) , 5.08-4.92 (m, 1H) , 4.54-4.34 (m, 2H) , 3.44-3.26 (m, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 1.52 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.45 (s, 9H) MS (ESI m/z) : 349 (M+H) RT (min) : 1.50 7mo paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 3rd paso en el Ejemplo de Referencia 47. 2- ( (2S, 3S) -3-amino-4-metoxibutan-2-il) isoindolin-1, 3-diona MS (ESI m/z) : 249 (M+H) , RT (min) : 0.64 Ejemplo de Referencia 109 Fórmula 129 ler paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 6to paso en el Ejemplo de Referencia 79. 2 -cloro-6- (((2S,3S)-3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1-metoxibutan-2 - il ) amino) -5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 403 (M+H) , RT (min) : 1.59 2do paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 6to paso en el Ejemplo de Referencia 91. 6- ( ( (2S, 3S) -3-amino-l-metoxibutan-2-il) amino) -2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 273 (M+H) , RT (min) : 0.72 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el 1er paso en el Ejemplo de Referencia 38. ( (2S,3S) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -4-metoxibutan-2-il) carbamato de terc-butilo ^- M (CDC13, 300 MHz) d: 7.31 (d, 1H, J = 9.6Hz), 6.10 (d, 1H, J = 7.6Hz), 5.17 (d, 1H, J = 8.9Hz), 4.36-4.19 (m, 1H) , 4.12-3.94 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84-3.75 (m, 1H) , 3.58-3.48 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.24 (d, 3H, J = 7.2Hz) MS (ESI m/z) : 373 (M+H) RT (min) : 1.60 Ejemplo de Referencia 110 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 108.
Fórmula 130 ler paso (3-etoxil- (metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2 -il) carbamat (R) -terc-butilo ^-NMR (CDCI3) d: 5.38 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 4.90-4.78 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.72-3.43 (4H, m) , 3.23 (3H, s) , 1.46 (9H, s), 1.17 (3H, t , J = 7.1 Hz) .
MS (ESI m/z) : 117 (M+H-Boc) RT (min) : 1.17 2do paso (l-etoxi3-oxobutan-2-il) carbamato de (R) -terc-butilo ¦"¦H-NMR (CDCI3) d: 5.55-5.45 (1H, amplio), 4.37-4.28 (1H, m) , 3.92-3.41 (4H, m) , 2.21 (3H, s) , 1.47 (9H, d, J = 7.3 Hz) , 1.17 (3H, q, J = 7.3 Hz) .
MS (ESI m/z) : 132 (M+H-Boc) RT (min) : 1.22 3er paso ( (2R) -3-hidroxi-l-etoxibutan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI, m/z) : 234 (M+H) RT (min) : 1.07 4to paso (3R) -3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4-etoxibutan-2-il-4-nitrobenzoato MS (ESI m/z) : 383 (M+H) RT (min) : 1.71 5to paso ( (2R) -3-hidroxi-l-etoxibutan-2-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 234 (M+H) RT (min) : 1.06 6to paso ( (2S, 3S) -3- ( (1, 3 -dioxoisoindolin-2 -il) - l-etoxibutan-2 - il) carbamato de terc-butilo 1H-NMR (CDC13) d: 7.86-7.81 (2H, m) , 7.73-7.67 (2H, m) , 5.10- 4.95 (1H, m) , 4.54-4.35 (2H, m) , 3.47-3.25 (4H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 1.02 (3H, t, J = 6.9 Hz) .
MS (ESI m/z) : 363 (M+H) RT (min) : 1.63 7mo paso 2- ( (2S, 3S) -3-amino-4-etoxibutan-2-il) isoindolin- 1 , 3 -diona MS (ESI m/z) : 263 (M+H) , RT (rain) : 0.77 Ejemplo de Referencia 111 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 109.
Fórmula 131 ler paso 2 -cloro- 6- (((2S,3S)-3- ( 1 , 3 -dioxoisoindolin- 2 - il ) -1- etoxibutan-2-il) amino) -5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 417 (M+H) RT (min) : 1.41 2do paso 6- ( ( (2S, 3S) -3-amino-l-etoxibutan-2-il) amino) -2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 287 (M+H) RT (min) : 0.82 3er paso ( (2S,3S) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -4-etoxibutan-2-il) carbamato de terc-butilo ^-NMR (CDC13) d: 7.31 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 6.14 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 5.25 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 4.33-4.19 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz) , 4.11-3.93 (1H, m) , 3.79 (1H, dd, J = 9.9, 2.6 Hz) , 3.62-3.43 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.31-1.19 (6H, m) .
MS (ESI m/z) : 387 ( +H) RT (min) : 1.71 Ejemplo de Referencia 112 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 108.
Fórmula 132 (1- (metoxi (metil) amino) -4- (metiltio) -l-oxobutan-2-il) carbamato de (R) -tere-butilo MS (ESI m/z) : 293 (M+H) RT (min) : 1.24 4-nitrobenzoato de (3R) -3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -5-(metiltio ) pentan-2 -ilo MS (ESI m/z) : 399 (M+H) RT (min) : 1.78 ( (3R,4S) -4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -1- (metiltio) pentan-3-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 379 (M+H) RT (min) : 1.60 2- ( (2S, 3R) -3-amino-5- (metiltio) pentan-2-il) isoindolin- 1 , 3-diona MS (ESI m/z) : 279 (M+H) RT (min) : 0.75 Ejemplo de Referencia 113 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 109. ler paso 2 -cloro-6- ( ( (3R, 4S) -4- ( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 - il ) -1-(metiltio)pentan-3-il) amino) -5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 433 ( +H) RT (min) : 1.67 2do paso 6- ( ( (3R, 4S) -4 -amino- 1- (metiltio) entan- 3 -il) amino) -2 -cloro- 5 -fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 303 (M+H) RT (min) : 0.85 3er paso ( (2S, 3R) -3- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -5- (metiltio ) pentan-2- il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 403 (M+H) RT (min) : 1.70 Ejemplo de Referencia 114 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 108.
Fórmula 134 (2R) -2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) - l-ciclopropilpropil-4 -nitrobenzoato MS (ESI m/z) : 365 (M+H) RT (min) : 1.78 ( (1S, 2R) -1-ciclopropil-l- (1, 3 -dioxoisoindolin- 2 -il) propan-2 -il)carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 399 (M+H) RT (min) : 1.73 2 - ( (1S, 2R) - 2 -amino-1-ciclopropilpropil) isoindolin-1, 3-diona MS (ESI m/z) : 299 (M+H) RT (min) : 0.73 Ejemplo de Referencia 115 El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en el Ejemplo de Referencia 109.
Fórmula 135 2-cloro-6- ( ( (1S, 2R) -1-ciclopropil-l- (1, 3 -dioxoisoindolin-2 -il) propan-2-il) amino) -5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 400 (M+H) RT(min) : 1.74 6- ( ( (1S, 2R) -1 -amino- l-ciclopropilpropan-2-il) amino) -2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo MS (ESI m/z) : 270 (M+H) RT (min) : 0.84 ( (1S, 2R) -2- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) -1-ciclopropilpropil) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 370 (M+H) RT (min) : 1.75 Ejemplo de Referencia 116 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia a Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania) , 2004, vol . 337, # 12 pp. 654-667.
Fórmula 136 Óxido de (S, Z) -N- (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) butilidin) -1- fenilmetanamina Ejemplo de Referencia 117 Fórmula 137 ler paso Se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (solución en éter dietílico 3M, 0.86 mi) a una solución en THF (5 mi) que contenía óxido de (S, Z) -N- (2- ( (terc-butoxicarbonil) amino) butilidin) -1-fenilmetanamina (250 mg) a -50°C, seguido por agitación a -50°C a -35°C por 2 horas. Posteriormente, se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (solución en éter dietílico 3M, 0.86 mi) a la solución de reacción, seguido por agitación a -45°C a -40°C por 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron bajo sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo 19:1 a 4:1). Se obtuvo de este modo el ((3S,4R)-4-(bencil (hidroxi) amino) pentan-3-il) carbamato de tere-butilo (39 mg) . 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 7.39-7.18 (m, 5H) , 6.70 (s, 1H) , 4.43 (d, 1H, J = 10.2Hz), 4.11 (d, 1H, J = 13.9Hz), 4.10-3.97 (m, 1H) , 3.64 (d, 1H, J = 13.9Hz), 2.78-2.68 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) , 1.44-1.26 (m, 2H) , 1.03-0.94 (m, 9H) 2do paso Una solución metanólica (20 mi) que contenía ( (3S,4R) -4- (bencil (hidroxi) amino) pentan-3 -il) carbamato de tere-butilo (39 mg) se sometió a una reacción de hidrogenación (45°C; 100 barias; velocidad de flujo: 1 ml/min; 20% de Pd(0H)2/C) utilizando H-cubeMR.
Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un material aceitoso incoloro del ( (3S, 4R) -4-aminopentan-3-il) carbamato de tere-butilo (27 mg) . 3er paso El siguiente compuesto fue obtenido como se describe en 7mo paso en el Ejemplo de Referencia 417. ( (2R, 3S) -2- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) pentan-3-il) carbamato de tere-butilo MS (ESI m/z) : 357 (M+H) , 355 (M-H) Ejemplo de Referencia 118 El siguiente compuesto fue obtenido como describe en el Ejemplo de Referencia 117.
Fórmula 138 ( (3S, 4R) -4- (bencil (hidroxi) amino) hexan-3-il) carbamato de terc-butilo 1H- MR (CDC13, 300 MHz) d: 7.40-7.20 (m, 5H) , 5.88 (s, 1H) , 4.62 (d, 1H, J = 9.6Hz), 4.07 (d, 1H, J = 13.9Hz), 4.01-3.88 (m, 1H) , 3.73 (d, 1H, J = 13.9Hz), 2.59-2.50 (m, 1H) , 1.69-1.32 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H), 1.05 (t, 3H, J = 7.6Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.3Hz) ( (3S,4R) -4- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) hexan-3-il) carbamato de terc-butilo MS (ESI m/z) : 371 (M+H) , 369 (M-H)
[0412] Ejemplo de Referencia 119 Fórmula 139 ler, 2do, y 3er pasos El (1- (metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-il)carbamato de (S) -tere-butilo (10 g) fue agregado al bromuro de (2 -metil- 1-propen-l-il ) magnesio (0.5 M en THF) (258.3 mi), seguido por agitación a 50°C por 40 minutos. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y vaciada dentro de una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron bajo sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregó TFA (20 mi) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. En seguida, el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se agregaron D F (30 mi), carbonato de potasio (13.8 g) , y bromuro de bencilo (10.7 mi) al residuo obtenido, seguido por agitación a 70°C por 50 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron bajo sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo un líquido amarillo de la (S) -2- (dibencilamino) -5-metil-4-hexen-3-ona (4.46 g) . MS (ESI m/z) : 308 (M+H) RT (min) : 1.56 4to paso Una solución metanólica (10 mi) que contenía borohidruro de sodio (1.5 g) y la (S) -2- (dibencilamino) -5-metil-4-hexen-3-ona (4.2 g) obtenida en el 3er paso, fue agregada a una solución metanólica (30 mi) que contenía cloruro de cerio ( 10 g) , seguido por agitación por 7 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada, y se secaron bajo sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo un líquido amarillo del (2S) -2- (dibencilamino) -5-metil-4-hexen-3-ol (3.5 g) .
MS (ESI m/z) : 310 (M+H) RT (min) : 1.06 5to paso Una solución en CH2C12 (5 mi) que contenía diyodometano (3 .5 mi) y una solución en cloruro de metileno (5 mi) que contenía (2S) -2-amino-5-metil-4-hexen-3-ol (2.7 g) obtenido en el 4to paso se agregaron a una solución en cloruro de metileno (40 mi) que contenía dietil-zinc (43.6 mi) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 horas. Se agregaron metanol y carbonato ácido de sodio a la solución de reacción, seguido por filtración a través de Celite. El filtrado fue extraído con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo el (2S) -2- (dibencilamino) -1- (2, 2-dimetilciclopropil) ropan-l-ol (2.4 g) · MS (ESI m/z) : 324 (M+H) RT (min) : 1.13 6to y 7mo pasos Se agregaron ácido fórmico (2.4 mi) y Pd al 10%/C (0.4 g) a una solución etanólica (60 mi) que contenía ( 1S , 2S) -2 - (dibencilamino) - 1- (2 , 2-dimetilciclopropil) propan-l-ol (2.4 g) obtenido en el 5to paso, seguido por agitación a 90°C por 5 horas. La solución de reacción fue agitada a través de Celite y el filtrado se destiló bajo presión reducida. Se agregaron diisopropil-etilamina (1.5 mi) y carbonato de di-terc-butilo (1.75 g) a una solución en THF (5 mi) que contenía el residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiente por 40 minutos. Se agregaron agua y una solución acuosa de ácido cítrico al 10% a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo un líquido amarillo del ( (2S) -1- (2, 2-dimetilciclopropil) -l-hidroxipropan-2-il) carbamato de tere-butilo (0.45 g) .
MS (ESI m/z) : 244 (M+H) RT (min) : 1.36 8vo paso Se agregaron ftalimida (0.147 g) , trifenilfosfina (0.34 g) , y azodicarboxilato de diisopropilo (0.684 mi) a una solución en THF (5 mi) que contenía el ( (2S) -1- (2 , 2-dimetilciclopropil) -l-hidroxipropan-2-il) carbamato de tere-butilo (0.20 g) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 1.5 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo un líquido amarillo del ( (2S) -1- (2 , 2-dimetilciclopropil) -1- (1, 3 -dioxoisoindolin-2 - il) propan-2-il) carbamato de tere-butilo (22.4 mg) .
MS (ESI m/z) : 373 (M+H) RT (min) : 1.80 9no y lOmo pasos Se agregó monohidrato de hidrazina (0.4 mi) a una solución etanólica (5 mi) que contenía el ( (2S) -1- (2 , 2-dimetilciclopropil ) -1- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)propan-2-il)carbamato de tere-butilo (22.4 mg) , seguido por agitación a 90 °C por 3 horas. A la solución de reacción se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se agregaron al residuo obtenido el 2, 6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (15.3 mg) y diisopropiletilamina (0.1 mi), seguido por agitación a 70 °C por 50 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo un líquido amarillo del ( (IR, 2S) -1- ( (6-cloro-5-ciano-3 -fluoropiridin-2 - il) amino) -1- ( (S) -2 , 2 -dimetilciclopropil) propan-2 - il) carbamato de tere-butilo (6 mg) .
MS (ESI m/z) : 397 (M+H) RT (min) : 1.89 Ejemplo de Referencia 120 Fórmula 140 ler y 2do pasos Una solución en CH2C12 (125 mi) que contenía 1,4-hexadieno (8.0 g) se agregó a una solución que comprendía carbonato ácido de sodio (12.6 g) y agua (75 mi) a temperatura ambiente y se agregó posteriormente mCPBA (16.4 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación por 1 hora y agitación a temperatura ambiente por 10 horas. Se agregó una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5% a la solución de reacción, seguido por extracción con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Se agregó n-butanol (20 mi) al residuo obtenido. En seguida, se agregó (R) - ( - ) -1-feniletilamina, seguido por agitación a 90°C por 5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo del (lS,6S)-6-(((R) -1- feniletil) amino) ciclohexil-3 -enol (2.6 g) . 3er paso Se agregaron carbonato de potasio (1.9 g) y bromuro de bencilo (1.53 mi) a una solución en DMF (5 mi) que contenía (1S, 6S) -6- ( ( (R) -1-feniletil) amino) ciclohexil -3 -enol (2.5 g) obtenido en el 2do paso, seguido por agitación a 90°C por 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron bajo sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo del (1S, 6S) -6- (bencil ( (R) -1-feniletil) amino ) ciclohexan-3 -ol (1.6 g) .
MS (ESI m/z) : 308 (M+H) RT (min) : 0.98 Ejemplo de Referencia 121 Fórmula 141 ler paso Se agregaron ftalimida (0.63 g) , trifenilfosfina (1.3 g) , DIAD (solución 1.9 M en tolueno) (2.6 mi) a una solución en THF (50 mi) que contenía el (lS,6S)-6-(bencil ( (R) -1-feniletil) amino) ciclohexan-3 -ol (1.2 g) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:0 a 5:1). Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo de la 2- ( (IR, 6S) -6-(bencil ( (R) -1-feniletil) amino) ciclohex-3-en-l-il) isoindolin-1, 3-diona (1.5 g) .
MS (ESI m/z) : 438 (M+H) RT (min) : 2.21 2do paso Una solución en cloruro de metileno (3 mi) que contenía diyodometano (0.2 mi) y una solución de cloruro de metileno (3 mi) que contenía 2- ( (IR, 6S) -6- (bencil ( (R) -1-feniletil) amino) -3-ciclohexen-l-il) isoindolin-1, 3-diona (0.36 g) obtenida en el 1er paso, fueron agregadas en una solución en cloruro de metileno (10 mi) que contenía dietil-zinc (1M en hexano) (2.47 mi), seguido por agitación por 15 horas. Se agregaron metanol y carbonato ácido de sodio a la solución de reacción. La solución de reacción fue filtrada a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo la 2- ( (3R, 4S) -4- (bencil ( (R) -1-feniletil) amino) biciclo [4.1.0] heptan-3-il) isoindolin-1 , 3 -diona (0.20 g) .
MS (ESI m/z) : 451 (M+H) RT (min) : 2.27 3er y 4to pasos Se agregaron formiato de amonio (0.084 g) y 10% de Pd/C (0.1 g) a una solución etanólica (3 mi) que contenía 2-( (3R,4S) -4- (bencil ( (R) -1- feniletil) amino) biciclo [4.1.0] heptan-3-il) isoindolin-1 , 3-diona (0.1 g) obtenida en el 2do paso, seguido por agitación 90°C por 8 horas. La solución de reacción fue filtrada a través de Celite y el filtrado se destiló bajo presión reducida. Se agregaron diisopropiletilamina (0.2 mi) y carbonato de di-terc-butilo (0.1 g) a una solución en dimetilformamida (1 mi) que contenía el residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiente por 45 minutos. Se agregaron agua y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la solución de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 a 1:0.2). Se obtuvo de este modo el material aceitoso amarillo del (3S , 4R) -4- ( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 - il) biciclo[4.1.0] heptan-3 -il ) carbamato de tere-butilo (0.028 g) .
MS (ESI m/z) : 357 (M+H) RT (min) : 1.81 5to y 6to pasos El (3S, 4R) -4- (1, -dioxoisoindolin-2-il) biciclo [4.1.0] heptan-3-il) carbamato de tere-butilo (0.028 g) obtenido en el 4to paso y una solución etanólica (5 mi) que contenía monohidrato de hidrazina (0.2 mi) se agitó a 90°C por 48 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida y se retiró el precipitado insoluble. Posteriormente, se agregaron DMF (1 mi) que contenía 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (0.02 g) y DIPEA (0.1 mi) al material aceitoso obtenido, seguido por la agitación por 4 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente y se agregó a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo y lavado con solución salina saturada. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10:1 a 1:1) . Se obtuvo de este modo un sólido blanco del (3S,4R) -4- (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) biciclo [4.1.0] heptan-3 - il ) carbamato de tere-butilo (0.008 g) .
^- MR (CDC13) 6: 7.23 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 6.39 (1H, amplio), 4.48 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 3.86-3.72 (1H, m) , 3.47-3.33 (1H, m) , 2.75-2.65 (1H, m) , 2.33 (1H, dd, J = 12.6, 4.6 Hz) , 1.80 (1H, td, J = 12.6, 4.6 Hz) , 1.38 (9H, s) , 1.29-0.69 (4H, m) , 0.20-0.11 (1H, m) MS (ESI m/z) : 381 (M+H) RT (min) : 1.8 Ejemplo de Referencia 122 Fórmula 142 azodicarboxilato de dietilo (al 40% en solución de tolueno) (0.712 mi) se agregaron a una solución en THF (5 mi) que contenía el 3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de bencilo (500 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 4 horas . Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 9:1 a 15:7). Se obtuvo de este modo un material aceitoso incoloro del 3-( (terc-butoxicarbonil ) mino) -4 - ( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 -il) piperidin-l-carboxilato de bencilo (205 mg) . 2do paso Se agregaron formiato de amonio (419 mg) y 10% de Pd/C (84 mg) a una solución en acetato de etilo/metanol (4 ml/4 mi) que contenía el 3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4-( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 - il) iperidin- 1-carboxilato de bencilo (419 mg) obtenido en el 1er paso, seguido por agitación a 60°C por 1 hora. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el material insoluble fue removido a través de Celite. La torta de filtro prensa fue lavada con acetato de etilo y agua. Subsecuentemente, el filtrado fue mezclado con líquido de lavado y se agregó cloruro de sodio a la mezcla. Las capas orgánicas se separaron y se lavaron con solución salina saturada. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se obtuvo de ese modo un sólido blanco del (4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) piperidin-3-il) carbamato de tere-butilo (280 mg) .
MS (ESI m/z) : 346 ( +H) RT (min) : 0.89 3er paso Se agregaron carbonato ácido de sodio (341 mg) y cloruro de acetilo (0.086 mi) a un solución en THF/agua (2 ml/2 mi) que contenía (4 -( 1 , 3 -dioxoisoindolin-2- il ) piperidin-3 -il) carbamato de tere-butilo (280 mg) obtenido en el 2do paso bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas . Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. En seguida, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un sólido blanco del (l-acetil-4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) piperidin-3-il) carbamato de tere-butilo (301 mg) .
MS (ESI m/z) : 388 (M+H) RT(min) : 1.17 to paso Se agregó monohidrato de hidrazina (1 mi) a una solución etanólica (5 mi) que contenía el (l-acetil-4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) piperidin-3-il) carbamato de tere-butilo (301 mg) obtenida en el 3er paso, seguido por calentamiento y agitación a 50°C por 0.5 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción. La solución de reacción fue lavada con agua y con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. En seguida, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un material aceitoso incoloro del (l-acetil-4-aminopiperidin-3-il) carbamato de tere-butilo ( 147 mg) .
MS (ESI m/z) : 258 (M+H) RT (min) : 0.50 5üo paso Fueron agregados trietilamina (0.096 mi) y 2,6- dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (109 mg) a una solución en DMSO (2 mi) que contenía el (l-acetil-4-aminopiperidin-3-il ) carbamato de terc-butilo (147 mg) obtenido en el 4to paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción. La solución de reacción fue lavada con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. En seguida, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 a 2:3) . Se obtuvo de este modo un sólido amarillo claro del (l-acetil-4- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) piperidin-3-il) carbamato de terc-butilo (91 mg) .
MS (ESI m/z) : 412, 414 (M+H) RT (min) : 1.28 Ejemplo de Referencia 123 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia al Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 7107.
Fórmula 143 3- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de bencilo Ejemplo de Referencia 124 Fórmula 144 ler paso Se agregaron trifenilfosfina (840 mg) , azodicarboxilato de diisopropilo (40% en tolueno) (1.68 mi), y DPPA (0.86 mi) a una solución en THF (9.3 mi) que contenía 3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4 -hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (930 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 50°C por 2 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 a 17:3). Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo claro del 4-azida-3- ( (terc-butoxicarbonil ) amino) piperidin- 1-carboxilato de bencilo (780 mg) . 2do paso Trifenilfosfina (820 mg) se agregó a una solución en THF/agua (7.8 ml/0.78 mi) que contenía 4-azido-3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) iperidin-l-carboxilato de bencilo (780 mg) obtenido en el 1er paso, seguido por calentamiento y se agitó a 80°C por 3 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se agregaron agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2M a la solución de reacción, para acidificar la solución de reacción. La solución de reacción fue lavada con acetato de etilo. En seguida, las capas acuosas se recolectaron y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M para alcalinizar las capas acuosas. Las capas acuosas se sometieron a extracción dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo del 4-amino-3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) piperidin-l-carboxilato de bencilo (470 mg) . 3er paso Se agregaron trietilamina (0.22 mi) y 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (470 mg) a una solución en DMSO (2.4 mi) que contenía 4-amino-3 - ( (tere- butoxicarbonil) amino) piperidin-l-carboxilato de bencilo (470 mg) obtenido en el 2do paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas . Se agregaron acetato de etilo y agua a la solución de reacción para la extracción. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 19:1 a 15:3) y se obtuvo de este modo un sólido blanco de 3 - ( (terc-butoxicarbonil ) amino) -4- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) iperidin-l-carboxilato de bencilo (500 mg) .
MS (ESI m/z) : 504, 506 (M+H) RT (min) : 1.88 o paso 3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -4- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) piperidin-l-carboxilato de bencilo (50 mg) obtenido en el 3er paso fue mezclado con TFA (1 mi) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 minutos. El TFA se destiló bajo presión reducida. Se agregaron agua (5 mi) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M (1 mi) , y cloroformo al residuo obtenido y las capas orgánicas se recolectaron. Subsecuentemente, las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente fue destilado bajo presión reducida.
En seguida, se agregaron DMF (1 mi) y anhídrido ftálico (29 mg) al residuo obtenido, seguido por calentamiento y agitación a 150 °C por 1 hora. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción. La solución de reacción fue lavada con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un sólido blanco del 4- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2 - il ) piperidin-l-carboxilato de bencilo (37 mg) .
MS (ESI m/z) : 534, 536 (M+H) RT (min) : 1.75 Ejemplo de Referencia 125 Fórmula 145 carbonato de cesio (45 mg) , Pd2(dba)3 (10 mg) , y Xantphos (12 mg) a una solución en dioxano (3 mi) que contenía 4- ((6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-il) piperidin-l-carboxilato de bencilo (37 mg) , seguido por irradiación con microondas ( InitiatorMR, 160°C, 10 minutos, 2.45 GHz, 0-240 W) . El residuo obtenido fue filtrado a través de Celite y la torta de filtro prensa fue lavada con acetato de etilo. Subsecuentemente, el solvente fue destilado a partir del filtrado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 a 1:1) . Se obtuvo un material aceitoso amarillo del 4- ( (5-ciano-3-fluoro-6- ( (5-metilpiridin-3-il) amino) piridin-2-il) amino) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) piperidin- 1-carboxilato de bencilo (28 mg) .
MS (ESI m/z) : 606 (M+H) RT (min) : 1.30 2do paso Se agregaron formiato de amonio (6 mg) y 10% de Pd/C (6 mg) a una solución de acetato de etilo/metanol (1 ml/1 mi) que contenía 4- ( (5-ciano-3-fluoro-6- ( (5-metilpiridin-3 -il ) amino) piridin-2 -il ) amino) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-il) piperidin-l-carboxilato de bencilo (37 mg) obtenido en el 1er paso en una atmósfera de nitrógeno, seguido por calentamiento y agitación a 70°C por 1 hora. En seguida, se agregó formiato de amonio (3 0 mg) y 10% de Pd/C (30 mg) a la solución, seguido por calentamiento y agitación a 70°C por 1 hora. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el material insoluble se eliminó mediante filtración a través de Celite. La torta de filtro prensa fue lavada con acetato de etilo. El filtrado resultante se mezcló con el líquido de lavado. Las capas orgánicas obtenidas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un sólido blanco del 6- ( (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) iperidin-4-il)amino) -5-fluoro-2- ( (5-metilpiridin-3 -il ) amino) nicotinonitrilo (15 mg) . 3er paso Se agregaron carbonato ácido de sodio (13 mg) y cloruro de acetilo (0.005 mi) a una solución en THF/agua (0.5 ml/0.5 mi) que contenía el 6- ( (3- (1 , 3-dioxoisoindolin-2- il) iperidin-4 -i1) amino) -5-fluoro-2- ( (5-metilpiridin-3-il) amino) nicotinonitrilo (15 mg) obtenido en el 2do paso bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción. Las capas orgánicas obtenidas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobres sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo del 6- ( (l-acetil-3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) iperidin-4-il) amino) -5-fluoro-2- ( (5-metilpiridin-3-il) amino) nicotinonitrilo (12 mg) .
MS (ESI m/z) : 514 (M+H) RT (min) : 0.86 4to paso Se agregó monohidrato de hidrazina (0.1 mi) a una solución etanólica (1 mi) que contenía el 6- ( (l-acetil-3-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) iperidin-4 -il) amino) -5-fluoro-2-( (5-metilpiridin-3-il) amino) nicotinonitrilo (12 mg) obtenida en el 3er paso a temperatura ambiente, seguido por calentamiento y agitación a 50 °C por 0.5 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción. Las capas orgánicas obtenidas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. En seguida, se agregaron acetato de etilo (1 mi) y ácido clorhídrico 4M/1, 4-dioxano (0.008 mi) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo. Se obtuvo de este modo un sólido amarillo del clorhidrato del 6- ( (l-acetil-3-aminopiperidin-4-il) amino) -5-fluoro-2- ( (5-metilpiridin-3-il) amino) nicotinonitrilo (6 mg) .
MS (ESI m/z) : 384 (M+H) RT (min) : 0.54 Ejemplo de Referencia 126 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia a J. Org. Chem. , 1985, 50, 4154-4155 y Synth. Commun. , 1992, 22, 3003-3012.
Fórmula 146 ( (1S, 2S) -2 -hidroxiciclohexil ) carbamato de terc-butilo Ejemplo de Referencia 127 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia al documento US2003/0119855 Al.
Fórmula 147 ( (1S, 2R) -2 -aminociclohexil) carbamato de terc-butilo ^-NMR (CDC13, 300 Mz) : 1.3-1.7 (17H, m) , 2.9-3.0 (1H, m) , 3.6-3.7 (1H, m) , 4.9-5.0 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 128 Fórmula 148 Se agregó trifenilfosfina (14.3 g) a una solución en THF (190 mi) que contenía ((lS,2S)-2- hidroxiciclohexil) carbamato de terc-butilo (10.0 g) , seguido por enfriamiento con hielo. Se agregaron azodicarboxilato de dietilo (40% en tolueno) (24.3 g) y DPPA (15.3 g) gota a gota a la solución de reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se dejó toda la noche. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregó agua y luego se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%. Posteriormente, las capas orgánicas se recolectaron. Se agregó agua (30 mi) a las capas orgánicas obtenidas, seguido por calentamiento a 60°C. Se agregó gota a gota una solución en THF (40 mi) que contenía trifenilfosfina (14.3 g) , seguido por reflujo por 2.5 horas. El solvente fue destilado bajo presión ordinaria. Se agregó tolueno y el pH se ajustó con ácido clorhídrico 3M a pH 1 o menor. Posteriormente, las capas acuosas resultantes se recolectaron, se agregó acetato de etilo y el pH se ajustó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% a pH 12. Las capas orgánicas se recolectaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo claro del ((lS,2R)-2-aminociclohexil) carbamato de tere-butilo (5.24 g) .
Ejemplo de Referencia 129 El siguiente compuesto fue obtenido con referencia a ChemCatChem, 2010, 2, 1215-1218 (resolución óptica por lipasa) . Fórmula 149 Ejemplo de Referencia Fórmula 150 Se agregaron carbonato de potasio (3.62 g) y 2,6- dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (5.00 g) a una solución en THF (50 mi) que contenía ( (1S, 2R) -2 -aminociclohexil ) carbamato de terc-butilo (5.61 g) , seguido por reflujo a 60°C por 8 horas. Posteriormente, el solvente se destiló a 70°C. Se agregó 1,4-dioxano (100 mi) a la solución resultante, seguido por agitación a 100 °C por 10 horas. La solución de reacción fue ajustada a temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo y ácido clorhídrico 2M a la solución de reacción. Las capas orgánicas se recolectaron. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 9:1 a 2:1) . Se agregó éter diisopropílico al material aceitoso obtenido y el precipitado sólido se recolectó mediante filtración. Se obtuvo de este modo un sólido blanco de ( (1S, 2R) -2- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) ciclohexil) carbamato de terc-butilo (5.77 g) .
Ejemplo de Referencia 131 Fórmula 151 Se agregó agua (100 mi) al (IR, 2R) -2- aminociclohexan-l-ol (47.8 g) y una solución en THF (200 mi) que contenía dicarbonato de di -tere-butilo (95.1 g) gota a gota, seguido por agitación a temperatura ambiente 3 horas. Las capas orgánicas se recolectaron a 36 °C, seguido por enfriamiento. Posteriormente, se recolectó un precipitado sólido mediante filtración y se lavó con hexano y acetato de etilo. Se obtuvo de este modo un sólido blanco del ((1R,2R)-2 -hidroxiciclohexil) carbamato de tere-butilo (73.7 g) .
Ejemplo de Referencia 132 Fórmula 152] ler paso Se agregaron azodicarboxilato de dietilo (40% en tolueno) (36.4 g) y DPPA (23.0 g) gota a gota a una solución en THF (190 mi) que contenía ((lR,2R)-2-hidroxiciclohexil) carbamato de tere-butilo (15.0 g) y trifenilfosfina (21.9 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 7 horas. El solvente de la solución de reacción fue destilado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 4:1). Se obtuvo de este modo un material aceitoso amarillo claro del ((lR,2S)-2-azidociclohexil) carbamato de tere-butilo (21.1 g) . 2do paso Se agregó ácido p-toluensulfónico monohidratado (13.3 g) a una solución en 2 -propanol (100 mi) que contenía ( (IR, 2S) -2-azido-ciclohexil) carbamato de tere-butilo (21.1 g) , seguido por reflujo por 40 minutos. Después del enfriamiento, se agregaron tolueno y agua, y las capas acuosas se recolectaron. Se agregó acetato de isopropilo a las capas acuosas obtenidas. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% para ajustar el pH a pH 12-13. Posteriormente, las capas orgánicas se recolectaron. Las capas orgánicas obtenidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo la (IR, 2S) -2-azido-ciclohexan-l-amina (8.7 g) . 3er paso Líquido A Se agregó carbonato de potasio (0.87 g) a una solución en DMSO (5 mi) que contenía 2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (1.00 g) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 50°C y se agregó una solución en DMSO (0.5 mi) que contenía (IR, 2S) -2-azido-ciclohexan-l-amina (0.73 g) a la solución. Subsecuentemente, se agregó una solución en DMSO (0.5 mi) que contenía la (IR, 2S) -2-azido- ciclohexan- 1-amina (0.22 g) , seguido por agitación por 20 minutos. Posteriormente, se agregó una solución en DMSO (0.5 mi) que contenía (IR, 2S) -2-azido-ciclohexan-l-amina (0.22 g) , seguido por agitación por 20 minutos.
Líquido B Una solución en tolueno (25 mi) que contenía carbonato de sodio (4.9 g) y ( IR, 2S) -2 -azido ciclohexan-1-amina (7.5 g) se agregó gota a gota a una solución en DMSO (15 mi) que contenía 2, 6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (7.3 g) , seguido por agitación a 45°C por 2.5 horas. 4to paso Se agregaron agua, ácido clorhídrico 6M, y tolueno a una mezcla del líquido A y el líquido B. Las capas orgánicas se recolectaron. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Se agregaron THF (25 mi) y agua (30 mi) al residuo obtenido, seguido por calentamiento a 60°C. Se agregó gota a gota una solución en THF (25 mi) que contenía trifenilfosfina (11.4 g) , seguido por reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, se agregaron tolueno, agua y ácido clorhídrico 6M y las capas acuosas se recolectaron. Se agregaron acetato de isopropilo y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% a las capas acuosas obtenidas, y las capas orgánicas se recolectaron. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se obtuvo de este modo un residuo. 5to paso Se agregó gota a gota una solución en acetato de etilo (15 mi) que contenía dicarbonato de di-terc-butilo (8.1 g) a una solución en acetato de etilo (50 mi) que contenía el residuo obtenido en el 4to paso, seguido por agitación a temperatura ambiente por 40 minutos. En seguida, se agregó gota a gota una solución en acetato de etilo (5 mi) que contenía dicarbonato de di-terc-butilo (0.81 g) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 9 horas . Se agregaron agua y acetato de etilo a la solución de reacción, y las capas orgánicas se recolectaron. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregó 2-propanol al residuo obtenido. El solvente fue destilado bajo presión reducida. Se agregaron agua y cristales de siembra, seguidos por agitación. Posteriormente, se agregaron 2 -propanol y agua y se recolectó mediante filtración un precipitado sólido. Se obtuvo de este modo un sólido blanco del ( (1S, 2R) -2- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (7.5 g) . ( (1S,2R) -2- ( (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2 -il) amino) ciclohexil) carbamato de tere-butilo obtenido en el 5to paso en el Ejemplo de Referencia 132 fue analizado bajo las siguientes condiciones: se confirmó que fue sintetizado una sustancia ópticamente activa.
Condiciones de HPLC Quiral Aparato: SHIMAZU serie 10A Columna: Daicel CHIRALPAK IC-3 Fase móvil: n-Hex/lPA/i-PrNH2=95/5/0.1 Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Temperatura: 40°C Longitud de onda: 210 nm Tiempo de retención (minuto): (R,S) 7.6, (S ,R) 8.7 Ejemplo de Referencia 133 Fórmula 153 ler paso La 7-fluoro-N3, 3, l-trimetil-lH-indazol-3, 5-diamina (200 mg) , carbonato de cesio (625 mg) , Pd2(dba)3 (132 mg) , y Xantphos (167 mg) fueron agregados a una solución en tolueno (11 mi) que contenía cis-2- (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (354 mg) , seguido por agitación a 100°C por 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el material insoluble se eliminó mediante filtración, y la torta de filtro prensa se lavó con acetato de etilo. Posteriormente, el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 a 2:3) . Se obtuvo de este modo el material aceitoso café del ( (1S, 2R) -2- ( (5-ciano-6- ( (3- dimetilamino-7-fluoro-l-metil-lH-indazol5-il) amino) -3- fluoropiridin-2-il) amino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (277 mg) .
MS (ESI m/z) : 541 (M+H) RT (min) : 1.88 Ejemplo de Referencia 134 Los compuestos mostrados en la tabla 1 fueron obtenidos como se describe en el Ejemplo de Referencia 133. Tabla 1 Ejemplo de referencia 135 Fórmula 154 Una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N (0.,512 mi) y una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (0.29 mi) se añadieron a una solución mixta de DMSO/EtOH (3 ml/3 mi) que contenía ( (1S, 2R) -2- ( (5-ciano-6- ( (3-dimetilamino-7-fluoro-1-metil-lH-indazol-5-il) amino) -3-fluoropiridin-2 -il) amino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (277 mg) , seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y se recogió un sólido por filtración. Se obtuvo de este modo un sólido de color amarillo de ( (1S, 2R) -2- ( (5-carbamoil-6- ( (3-dimetilamino-7-fluoro- 1-metil - 1H-indazol - 5 -i1 ) amino) -3 -fluoropiridin-2 -il) amino) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (283 mg) .
MS (ESI m/z) : 559 (M+H) RT(min) : 1.72 Ejemplo de referencia 136 Los compuestos que se muestran en la Tabla 2 se obtuvieron como se describe en el Ejemplo de Referencia 135.
TABLA 2 Ejemplo 1 (Ejemplo 2-184) Fórmula 155 A una mezcla de ( (1S, 2R) -2- ( (5-carbamoil-6 ( (3- (dimetilamino) -7-fluoro-l-metil-lH-indazol-5-il) amino) -3- fluoropiridin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (283 mg) y TFA (3 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregó cloruro de hidrógeno 4N/1 , 4 -dioxano (0.253 mi) a una suspensión en acetato de etilo (10 mi) que contenía el residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Se recolectó un sólido mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. Se obtuvo de este modo un sólido amarillo claro de clorhidrato de 6- ( ( (IR, 2S) - 2 -aminociclohexil) amino) -2- ( (3- (dimetilamino) -7-fluoro-1- metil-lH-indazol-5-il) amino) -5-fluoronicotinamida (241 mg) . (La tabla 3 (Ejemplo 2-184) lista los datos de 1H-NMR y los datos de S) .
Ej emplo 2 Los compuestos mostrados en la tabla 3 fueron obtenidos como se describe en el Ejemplo 1.
Tabla 3 Ejemplo 3 (Ejemplo Fórmula 156 Se agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M (0.038 mi) y una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (0.008 mi) a una solución en DMSO/etanol (0.1 ml/0.1 que contenía el clorhidrato de 6- ( (l-acetil-3-aminopiperidin- 4- il) amino) -5-fluoro-2- ( (5-metilpiridin-3-il) amino) nicotinonitrilo (6 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos.. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con una solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo (0.5 mi) y ácido clorhídrico 4M/1 , 4 -dioxano (0.004 mi) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó con acetato de etilo. Se obtuvo de este modo un sólido amarillo de clorhidrato de 6- ( (l-acetil-3-aminopiperidin-4-il) amino) - 5-fluoro-2- ( (5-metilpiridin-3-il) amino) nicotinamida (3.2 mg) . (La tabla 4 (Ejemplo 4-1) lista los datos de MS) . } Ejemplo 4 Los compuestos mostrados en la tabla 4 fueron obtenidos como se describe en el Ejemplo 3 .
Tabla 4 En seguida, será descrita la utilidad de los compuestos representativos de la presente invención en los siguientes Ejemplos de Prueba.
Ejemplo de Prueba 1: Ensayo de Enzima Syk Una proteína Syk humana de longitud completa (GST) enlazada al glutatión S-transferasa (Carna Biosciences) , que había sido generado utilizando un sistema de expresión de Baculovirus, se utilizó en el sistema de enzima Syk. 7.5 µ? de una solución de reacción (Syk 0.83 nM, HEPES 20 mM, cloruro de magnesio 10 mM, cloruro de sodio 50 mM, DTT 2 mM, 0.05% de BSA, pH 7.0) que contenía una proteína Syk y una concentración predeterminada de un compuesto de prueba fue agitada por 2 minutos, y ésta se dejó luego en reposo a temperatura ambiente por 13 minutos. Después de esto, se agregaron el péptido de sustrato 0.5 µ? (Biotina- EDPDYEWPSA-NH2) y 5 de una solución que contenía ATP 67.5 µ? a la solución de reacción, y la mezcla obtenida fue luego agitada por 2 minutos. La solución de reacción se dejó reposar adicionalmente a temperatura ambiente por 40 minutos, para llevar a cabo así una reacción enzimática.
Después de esto, 50 µ??? de una solución de terminación de reacción [60 nM APC-SA, 0.45 pg/ml de Eu-PT66, HEPES 30 mM (pH 7.0), KF 150 mM, EDTA 30 mM, 0.15% de BSA, 0.075% de Tween 20] que contenía Aloficocianina-Estreptavidina (APC-SA; PerkinElmer) y un anticuerpo anti-fosfotirosina PT66 marcado con Eu-W1024 (EU-PT66; PerkinElmer) fue agregado a la solución de reacción para terminar la reacción enzimática. Al mismo tiempo, la solución de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente por 1 hora, para llevar a cabo así una reacción antígeno-anticuerpo. Después de esto, utilizando EnVision (PerkinElmer) , se midió el nivel de fluorescencia resuelto en el tiempo a 615 nm y 665 nm, de modo que se midió la fosforilación del péptido del sustrato.
La Tabla 5 muestra los resultados. Se utilizaron los siguientes en la Tabla 5 para denotar los estándares para evaluar la IC5o de la actividad inhibitoria de Syk.
A: Hasta 10 nM B: 10 a 50 nM C: 50 a 100 nM El grupo de números (XYZ-xyz) dado en cada columna de número de Ejemplo indica el número de Ejemplo correspondiente (Ejemplo XYZ-xyz) en la Tabla 5.
Tabla Ej empl 2-1 A Ej empl 2-150 A Ej emplo 2 -197 B Ej empl 2-10 A Ej empl 2-151 A Ej emplo 2 -199 A Ej empl 2-100 A Ej empl 2-152 A Ej emplo 2 -2 A Ej empl 2-101 A Ej empl 2-153 A Ej emplo 2 -20 A Ej empl 2-102 C Ej empl 2-154 A Ej emplo 2 -200 B Ejempl 2-103 C Ej empl 2-155 A Ejemplo 2 -201 B Ejempl 2-104 C Ejempl 2-156 A Ej emplo 2 -202 C Ej empl 2-105 B Ej empl 2-157 A Ej emplo 2 -203 B Ej empl 2-106 B Ej empl 2-158 A Ej emplo 2 -204 B Ej empl' 2-107 C Ej empl- 2-159 A Ej emplo 2 -205 B Ej empl' 2-108 C Ej empl' 2-16 B Ej emplo 2 -206 B Ej empL 2-11 A Ejempl' 2-160 A Ej emplo 2 -207 A Ej empli 2-111 B Ej empl' 2-161 B Ej emplo 2 -208 A Ejempli 2-112 B Ejemplo 2-162 B Ej emplo 2 -209 A Ej empL 2-113 B Ej empli 2-163 B Ej emplo 2 -21 A Ej empli 2-114 A Ej empli 2-164 B Ej emplo 2--210 A Ej empli 2-115 B Ej empli 2-165 B Ej emplo 2--211 A Ej empl< 2-116 B Ej empli 2-166 B Ej emplo 2· -212 A Ej emplc 2-117 C Ejempli 2-167 B Ej emplo 2· -213 A Ej emplí 2-118 C Ejempli 2-168 B Ej emplo 2--214 A Ejempl< 2-119 B Ejempl< 2-169 A Ejemplo 2--215 B Ej emplc 2-12 A Ejempl( 2-17 A Ej emplo 2--216 B Ej emplc 2-120 A Ejemplí 2-170 A Ej emplo 2--217 C Ejemplo 2-121 A Ejemplo 2-171 A Ejemplo 2-218 B Ejemplo 2-122 B E emplo 2-172 A Ejemplo 2-219 B Ej emplo 2-123 A Ej emplo 2-173 A Ej emplo 2-22 A Ej emplo 2-124 A E emplo 2-174 A Ej emplo 2-220 B Ej emplo 2-125 A Ej emplo 2-175 A Ej emplo 2-221 A Ej emplo 2-126 A Ej emplo 2-176 A Ej emplo 2-222 B Ejemplo 2-127 A Ejemplo 2-177 A Ejemplo 2-223 A Ej emplo 2-128 B Ej emplo 2-178 A Ejemplo 2-224 A Ej emplo 2-129 B Ej emplo 2-179 B Ej emplo 2-225 B Ej emplo 2-13 A Ej emplo 2-18 A Ej emplo 2-226 C Ej emplo 2-130 A Ej emplo 2-180 B Ej emplo 2-228 C Ej emplo 2-131 A Ej emplo 2-182 A Ej emplo 2-229 B Ej emplo 2-132 A Ejemplo 2-183 C Ej emplo 2-23 A Ej emplo 2-133 A Ej emplo 2-184 A Ej emplo 2-230 B Ej emplo 2-134 A Ejemplo 2-185 A Ejemplo 2-231 B Ej emplo 2-135 B Ej emplo 2-186 A Ej emplo 2-233 B Ej emplo 2-136 B Ej emplo 2-187 A Ej emplo 2-234 C Ej emplo 2-137 A Ej emplo 2-188 A Ej emplo 2-235 A Ej emplo 2-138 A Ej emplo 2-189 A Ej emplo 2-236 B Ejemplo 2-139 A Ej emplo 2-19 A Ej emplo 2-237 B Ej emplo 2-14 B Ej emplo 2-190 A Ej emplo 2-238 B Ejemplo 2-140 B Ej emplo 2-191 B Ej emplo 2-239 B Ej emplo 2-141 B Ej emplo 2-192 A Ej emplo 2-24 A Ej emplo 2-142 B Ej emplo 2-193 B Ej emplo 2-240 A Ej empl 2-148 A Ejempl 2-194 A Ejemplo 2 -241 B Ej empl 2-149 A Ej empl 2-195 B Ej emplo 2 -242 B Ej empl 2-15 A Ej empl 2-196 A Ejemplo 2 -243 B Ej empl 2-244 B Ej empl 2-303 A Ej emplo 2 -351 A Ejempl 2-245 A Ej empl 2-304 A Ejemplo 2 -352 A Ejempl 2-248 C Ej empl 2-305 A Ejemplo 2 -353 A EjempL 2-249 A Ejempl 2-306 A Ejemplo 2 -254 B Ej empl 2-25 A Ej empl 2-307 A Ej emplo 2 -355 A Ej ernpL 2-250 A Ejempl 2-308 A Ejemplo 2 -366 B Ejemplo 2-251 B Ejempl' 2-309 B Ejemplo 2 -357 B Ej empL 2-252 A Ejemplo 2-31 A Ejemplo 2 -358 B Ejemplo 2-253 A Ejempl' 2-310 C Ejemplo 2 -359 C Ej empli 2-254 A Ej empli 2-311 A Ej emplo 2 -36 B Ejempli 2-255 A Ej empli 2-312 A Ejemplo 2 -360 B Ej empli 2-256 C Ej empli 2-313 A Ej emplo 2 -361 B Ej empl< 2-257 C Ej empli 2-314 A Ej emplo 2 -362 A Ejempl< 2-258 B Ej empl< 2-315 B Ej emplo 2 -363 B Ej empl< 2-259 C Ej empli 2-316 A Ej emplo 2 -364 C Ej emplc 2-26 A Ej empl< 2-317 A Ej emplo 2· -365 C Ej empl( 2-260 B Ej empli 2-318 A Ej emplo 2--366 B Ej empl< 2-261 B Ejempl< 2-319 A Ej emplo 2--369 A Ej emplc 2-262 B Ejemplt 2-32 A Ejemplo 2--37 A Ej emplc 2-264 B Ej emplc 2-320 A Ej emplo 2--370 A Ejemplo 2 -265 A Ej emplo 2 -321 A Ej emplo 2 -371 A Ej emplo 2 -266 A Ej emplo 2 -322 A Ej emplo 2 -372 A Ej emplo 2 -267 A Ej emplo 2 -323 B Ej emplo 2 -373 A Ej emplo 2 -268 B Ej emplo 2 -324 B Ej emplo 2 -374 A Ejemplo 2 -269 A Ejemplo 2 -325 A Ej emplo 2 -375 A E emplo 2 -27 .h Ej emplo 2 -326 A Ej emplo 2 -376 A Ejemplo 2 -270 B E emplo 2 -327 A Ejemplo 2 -377 A Ej emplo 2 -272 B Ejemplo 2 -328 A Ejemplo 2 -378 A Ej emplo 2 -273 A Ej emplo 2 -329 A Ej emplo 2 -38 A Ejemplo 2 -274 B Ej emplo 2 -33 B Ejemplo 2 -380 A Ejemplo 2 -275 B Ejemplo 2 -330 A Ejemplo 2 -381 A Ejemplo 2 -276 B Ejemplo 2 -331 A Ejemplo 2 -382 B Ej emplo 2 -277 B Ejemplo 2 -332 A Ejemplo 2 -383 A Ej emplo 2 -278 B Ejemplo 2 -333 B Ej emplo 2 -384 A Ej emplo 2 -279 B Ej emplo 2 -334 A Ejemplo 2 -385 B Ej emplo 2 -28 A Ej emplo 2 -335 B Ej emplo 2 -386 A Ejemplo 2 -286 B Ej emplo 2 -336 A Ej emplo 2 -387 B Ej emplo 2 -287 B Ej emplo 2 -337 C Ej emplo 2 -388 A Ej emplo 2 -288 B Ej emplo 2 -338 B Ej emplo 2 -389 B Ej emplo 2 -289 A Ej emplo 2 -339 C Ej emplo 2 -39 A Ej emplo 2 -29 A Ej emplo 2 -34 B Ej emplo 2 -390 A Ejemplo 2 -290 B Ejemplo 2 -341 A Ej emplo 2 -391 A Ej emplo 2 -291 B Ejemplo 2 -342 B Ejemplo 2 -393 A Ej emplo 2 -292 A Ej emplo 2--343 B Ej emplo 2 -394 A Ej empl 2-293 A Ej empl 2-345 B Ej emplo 2 -395 A Ej empl 2-3 A Ej empl 2-346 A Ej emplo 2 -396 A Ej empl 2-30 A Ej empl 2-348 A Ej emplo 2 -397 A Ej empl 2-300 B Ej empl 2-349 A Ej emplo 2 -398 A Ej empl 2-301 C Ej empl 2-35 B Ej emplo 2 -399 A Ejempl 2-302 A Ejempl 2-350 A Ejemplo 2 -4 A Ejempl 2-40 A Ejempl- 2-451 A Ejemplo 2 -502 B Ej empl 2-400 A Ej empl< 2-452 A Ej emplo 2 -503 B Ejempl 2-401 A Ejempl- 2-453 A Ejemplo 2 -504 B Ej empL 2-402 A EjempL 2-454 A Ej emplo 2 -505 B Ej empL 2-403 B Ejemplo 2-455 A Ej emplo 2 -506 B Ejempl- 2-404 A Ej empL 2-456 A Ej emplo 2 -507 C Ej empli 2-405 A Ej empli 2-457 A Ej emplo 2 -508 A Ej empli 2-406 A Ej empli 2-458 A Ej emplo 2 -509 A Ej empli 2-407 B Ej empli 2-459 B Ej emplo 2 -51 A Ej empli 2-408 C Ej empli 2-46 A Ej emplo 2 -510 A Ej empli 2-409 A Ej empl< 2-460 A Ej emplo 2 -511 B Ej empli 2-41 A Ej empli 2-461 B Ej emplo 2 -512 A Ej empl< 2-410 A Ej empl< 2-462 B Ej emplo 2--513 B Ej empl< 2-411 A Ej empl< 2-463 B Ej emplo 2--514 A Ej empl< 2-412 B Ejempl» 2-464 B Ej emplo 2--515 B Ejempl< 2-413 A Ej emplc 2-469 B Ejemplo 2--518 A Ej emplc 2-414 A Ej emplc 2-47 A Ej emplo 2--519 A Ej emplo 2 -415 A Ej emplo 2 -472 A Ej emplo 2 -52 .A Ej emplo 2 -416 A Ej emplo 2 -473 B Ej emplo 2 -520 A Ej etnplo 2 -418 B Ej emplo 2 -474 A Ej emplo 2 -521 B Ej emplo 2 -42 : B Ej emplo 2 -475 A Ej emplo 2 -522 B Ej emplo 2 -421 B Ej emplo 2 -476 A Ej emplo 2 -523 A E emplo 2 -422 B Ej emplo 2 -477 A Ejemplo 2 -524 A Ej emplo 2 -423 A Ej emplo 2 -478 A Ej emplo 2 -525 A Ej emplo 2 -424 A Ej emplo 2 -479 A Ej emplo 2 -526 A Ej emplo 2 -426 B Ej emplo 2 -48 A Ej emplo 2 -528 C Ejemplo 2 -427 B Ej emplo 2 -480 A Ejemplo 2 -53 1h Ej emplo 2 -428 B Ej emplo 2 -481 A Ej emplo 2 -531 B Ejemplo 2 -429 A Ejemplo 2 -482 A Ejemplo 2 -532 A Ejemplo 2 -43 A Ej emplo 2 -483 A Ej emplo 2 -533 C Ej emplo 2 -430 B E emplo 2 -484 B Ej emplo 2 -534 C Ej emplo 2 -431 B Ej emplo 2 -485 B Ej emplo 2 -535 B Ej emplo 2 -434 A Ej emplo 2 -486 B Ej emplo 2 -536 B Ej emplo 2 -435 A Ej emplo 2 -488 A Ej emplo 2 -537 B Ej emplo 2 -436 A Ejemplo 2 -489 B Ej emplo 2 -539 A Ej emplo 2 -437 A Ejemplo 2 -49 A Ej emplo 2 -54 A Ej emplo 2 -438 A Ejemplo 2 -490 B Ej emplo 2 -540 A Ej emplo 2 -439 A Ej emplo 2 -491 B Ej emplo 2 -541 A Ej emplo 2 -44 A Ejemplo 2 -492 A Ej emplo 2 -542 A Ejemplo 2 -440 A Ejemplo 2 -493 A Ej emplo 2 -543 A Ej emplo 2 -441 A Ejemplo 2 -494 A Ej emplo 2 -544 B Ejemplo 2 -442 A Ejemplo 2 -495 A Ejemplo 2 -545 A Ej emplo 2 -444 A Ej emplo 2 -496 A Ej emplo 2 -546 A Ejemplo 2 -445 A Ejemplo 2 -497 C Ej emplo 2 -547 A Ej emplo 2 -446 A Ejemplo 2 -498 A Ej emplo 2 -548 B Ej emplo 2 -447 A Ejemplo 2 -499 B Ej emplo 2 -549 B Ejemplo 2 -448 B Ejemplo 2 -5 A Ejemplo 2 -55 A Ejemplo 2 -449 A Ejemplo 2 -50 A Ejemplo 2 -550 A Ejemplo 2 -45 A Ejemplo 2 -500 B Ej emplo 2 -551 B Ej emplo 2 -450 A Ej emplo 2 -501 B Ej emplo 2 -552 A Ej emplo 2 -553 A Ej emplo 3 -4 C Ej emplo 2 -554 A Ej emplo 2 -555 A Ej emplo 2 -563 C Ejemplo 2-564 B Ejemplo 2-57 A Ejemplo 2-58 B Ejemplo 2-59 B Ejemplo 2-6 A Ejemplo 2-60 B Ejemplo 2-61 B Ejemplo 2-62 B Ejemplo 2-63 B Ejemplo 2-64 B Ej emplo 2 -65 B Ej emplo 2 -66 B Ej emplo 2 -67 B Ej emplo 2 -68 B Ej emplo 2 -69 B Ej emplo 2 -7 A Ejemplo 2 -70 A Ej emplo 2 -71 A Ej emplo 2 -72 A Ejemplo 2 -73 A Ej emplo 2 -74 A Ej emplo 2 -75 A Ejemplo 2 -76 B Ej emplo 2 -77 B Ej emplo 2 -78 A Ej emplo 2 -79 A Ejem lo 2 -8 A Ej emplo 2 -80 A Ej emplo 2 -81 B Ej emplo 2 -82 A Ej emplo 2 -83 A Ej emplo 2--84 A Ejemplo 2--85 B Ejemplo 2--86 A Ejemplo 2 -87 A Ej emplo 2 -89 A Ej emplo 2 -9 , A Ej emplo 2 -90 B Ej emplo 2 -91 B Ej emplo 2 -92 B Ejemplo 2 -96 A Ejemplo 2 -97 C Ej emplo 2 -98 A Ej emplo 2 -99 A E emplo 3 -i : B Ejemplo 3 -3 . A Ejemplo de Prueba 2: Selectividad de la inhibición de cinasa Las concentraciones de los compuestos de prueba fueron ajustadas a 100 nM. Los compuestos de prueba fueron examinados utilizando los kits Profiler Pro (Caliper) en términos de actividad contra cada uno de los 191 tipos de cinasas excluyendo Syk. Como resultado, los compuestos altamente selectivos (Ejemplo 2-1, Ejemplo 2-28, y Ejemplo 2-77) que tenían proporciones inhibitorias de cinasas de 75% o más con respecto a únicamente 0-1 tipo de cinasas diferentes de Syk y un compuesto (Ejemplo 2-76) que tenía una proporción inhibitoria de cinasa de 75% o más con respecto a 8 tipos de cinasas, fueron obtenidos.
Ejemplo de Prueba 3: Ensayo de generación de TNFa Las células THP-1 (2 x 105 células/ml) , las cuales fueron células monocitoides humanas, fueron cultivadas en presencia de 10 ng/ml de IFN-/ (Roche) por 2 días, y éstas fueron inducidas a diferenciarse en células similares a macrófagos . Las células THP-1 inducidas por diferenciación fueron recuperadas, y las células (1 x 106 células/ml) se dejaron luego reaccionar con una concentración predeterminada del compuesto de prueba a temperatura ambiente por 30 minutos. Por otra parte, se agregaron 100 µ? de IgG humana (10 µ?/ml, SIGMA-ALDRICH) diluido con PBS a una placa de 96 pozos, y ésta fue luego incubada a temperatura ambiente toda la noche. Después de esto, el resultante se lavó con PBS dos veces para producir una placa recubierta con IgG humana. Un fluido celular que contenía un compuesto fue sembrado en placas sobre la placa recubierta con IgG humana obtenida (5 x 104 células/pozo), y ésta fue luego cultivada por 7 horas. Después de esto, la solución cultivada fue recuperada, y la cantidad de TNFa secretada dentro de la solución de cultivo fue luego medida mediante el método de AlphaLISA (PerkinElmer) .
La Tabla 6 muestra los resultados. Se utilizan los siguientes en la Tabla 6 para denotar los estándares para evaluar la IC50 de la actividad inhibitoria de generación de TNFOC.
A: Hasta 65 nM B: 65 a 130 nM C: 130 a 200 nM Tabla 6 Ej emplo 2 -1 B Ej emplo 2 -196 B E emplo 2 -28 B Ej emplo 2 -io A Ejemplo 2 -20 : B Ejemplo 2 -29 B Ej emplo 2 -100 C Ej emplo 2 -207 B Ej emplo 2 -302 C Ej emplo 2 -101 C Ej emplo 2 -208 A Ej emplo 2 -306 C Ej emplo 2 -106 C Ej emplo 2 -209 B Ej emplo 2 -31 B Ej emplo 2 -11 < Ej emplo 2 -21 C Ej emplo 2 -311 C Ej emplo 2 -114 C Ej emplo 2 -210 A Ej emplo 2 -316 B Ejemplo 2 -121 c Ej emplo 2 -211 B Ej emplo 2 -317 B Ejemplo 2 -122 c Ej emplo 2 -213 B Ej emplo 2 -319 B Ej emplo 2 -123 B Ej emplo 2 -214 B Ej emplo 2 -32 C Ejemplo 2 -125 B Ej emplo 2 -215 C Ej emplo 2 -320 B Ejemplo 2 -126 B Ej emplo 2 -216 C Ej emplo 2 -321 C Ejemplo 2 -127 C Ej emplo 2 -218 B Ej emplo 2 -322 B Ej emplo 2 -129 C Ejemplo 2 -219 C Ejemplo 2 -325 C Ej emplo 2 -130 B Ej emplo 2 -22 C Ej emplo 2 -326 A Ejemplo 2 -131 B Ej emplo 2 -220 c Ejemplo 2 -327 C Ejemplo 2-132 C Ej empl 2-221 C Ej empl 2-328 A Ej emplo 2-133 B Ej empl 2-222 C Ej empl 2-329 B Ej emplo 2-134 C Ej empl 2-223 C Ej empl 2-33 C Ej emplo 2-135 C Ej empl 2-224 C Ej empl 2-330 B Ej emplo 2-136 C Ej empl 2-225 C Ej empl 2-332 B Ejemplo 2-137 B Ej empl 2-229 C Ejempl 2-334 C Ej emplo 2-138 A E empl 2-23 B Ej empl- 2-348 C Ej emplo 2-139 B Ejempl 2-230 B Ejempl- 2-36 C Ej emplo 2-141 C Ej empl 2-233 C Ejempl' 2-362 B Ejemplo 2-142 B Ejempl- 2-235 B EjempL 2-366 C Ejemplo 2-148 B Ej empl 2-239 C Ej empli 2-37 B Ej emplo 2-149 B Ej empl- 2-24 C Ejempli 2-370 C Ej emplo 2-150 C EjempL 2-240 C Ejempli 2-372 C Ej emplo 2-151 C Ej empl' 2-242 C Ej empli 2-374 C Ej emplo 2-152 C Ej empli 2-243 C Ej empli 2-375 B E emplo 2-153 C Ej empli 2-249 B Ej empli 2-376 B Ej emplo 2-159 B Ej empli 2-25 C Ej empli 2-377 B Ej emplo 2-162 C Ej empli 2-251 C Ej emplc 2-378 B Ej emplo 2-17 B Ej empl< 2-252 C Ej empl< 2-38 B Ej emplo 2-170 C Ej empli 2-253 B Ej empl< 2-381 B Ejemplo 2-172 C Ej empli 2-254 C Ej emplc 2-39 A Ejemplo 2-173 B Ej empl< 2-255 C Ej emplc 2-4 B Ejemplo 2-174 C Ej emplc 2-26 C Ej emplc 2-40 A Ejemplo 2-179 C Ej empl< 2-265 B Ej emplc 2-404 B Ej emplo 2 -18 B E emplo 2-266 B Ejemplo 2 -406 C Ej emplo 2 -180 C Ej emplo 2 -267 B Ej emplo 2 -409 C Ej emplo 2 -182 B Ej emplo 2 -268 C Ej em lo 2 -41 B Ej emplo 2 -184 B Ej emplo 2 -269 B Ej emplo 2 -410 B Ej emplo 2 -185 C Ej emplo 2 -27 ] B Ej emplo 2 -413 B Ejemplo 2 -186 B Ejemplo 2 -270 B Ej emplo 2 -414 B E emplo 2 -187 B Ejemplo 2 -272 C E emplo 2 -415 C Ejemplo 2 -188 A Ejemplo 2 -273 B Ejemplo 2 -416 A Ej emplo 2 -19 C Ej emplo 2 -274 C Ej emplo 2 -42 B Ejemplo 2 -193 C Ejemplo 2 -275 C Ej emplo 2 -428 C Ejemplo 2 -43 C Ejemplo 2 -75 C Ejemplo 2 -434 B Ej emplo 2 -76 C Ej emplo 2 -436 C Ejemplo 2 -77 C Ejemplo 2 -437 B Ejemplo 2 -78 B Ejemplo 2 -438 A Ej emplo 2 -79 C Ej emplo 2 -439 B Ej emplo 2 -8 A Ej emplo 2 -44 B Ejemplo 2 -80 B Ejemplo 2 -440 C Ej emplo 2 -82 C Ejemplo 2 -441 C Ej emplo 2 -83 C Ej emplo 2 -442 B Ej emplo 2 -84 C Ejemplo 2 -45 C Ej emplo 2 -87 C Ejemplo 2 -454 B Ejemplo 2 -9 B Ejemplo 2 -46 B Ejemplo 2 -91 C Ej emplo 2 -47 B Ejemplo 2-96 C Ej emplo 2 -472 A Ejemplo 2-98 C Ej emplo 2 -474 C Ej emplo 2 -475 B Ej eraplo 2 -476 B Ejemplo 2 -477 C Ejemplo 2 -478 B Ejemplo 2 -479 B Ej emplo 2 -48 B Ejemplo 2 -480 B Ej emplo 2 -481 B Ej emplo 2 -482 B Ejemplo 2 -49 C Ej emplo 2 -496 C Ej emplo 2 -5 B Ej emplo 2· -508 B Ej emplo 2--51 C Ej emplo 2--518 B Ej emplo 2--519 C Ej emplo 2--52 C Ejemplo 2--521 B Ejemplo 2--522 C Ejemplo 2-•539 C Ejemplo 2-•54 C Ej emplo 2 -546 C Ej emplo 2 -57 B Ej emplo 2 -58 C Ej emplo 2 -6 C Ejemplo 2 -66 C Ej emplo 2 -67 C Ejemplo 2 -69 c Ejemplo 2 -7 B Ejemplo 2 -70 c Ej emplo 2 -71 A Ej emplo 2 -72 C Ejemplo 2 -73 C Ejemplo 2 -74 B Ejemplo de Prueba 4: Ensayo de fagocitosis dependiente del anticuerpo Células THP-1 (2 X 105 células/ml) , las cuales fueron células monocitoides humanas, fueron cultivadas en presencia de 10 ng/ml de IFNy por 2 días, y éstas fueron inducidas a diferenciarse en células similares a macrófagos. Las células THP-1 inducidas por diferenciación fueron recuperadas, y las células (5 x 104 células/pozo) fueron luego dejadas reaccionar con una concentración predeterminada del compuesto de prueba a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de esto, Escherichia coli (Life Technologies) marcados con un colorante sensible al pH (pHrodo) fueron sometidas a opsonización utilizando un anticuerpo anti-Escherichía coli (Life Technologies) . Posteriormente, el resultante fue agregado a las células THP-1 obtenidas anteriormente, seguido por incubación a 37°C por 3 horas. La Escherichia coli opsonizadas y el colorante fluorescente permeable a las células (Calcein AM) fueron simultáneamente agregados a éste, seguido por la determinación cuantitativa de la fagocitosis de Escherichia coli opsonizadas en células viables utilizando un Analizador de Células IN.
Los resultados de prueba son listados en la Tabla 7 siguiente. Se utilizó lo siguiente en la Tabla 7 para denotar los estándares para la evaluación de la IC50 después de la inhibición de la fagocitosis.
A: Hasta 1 µ? B : 1 a 3 µ? C: 3 a 6 µ? Tabla 7 Ej emplo 2 -1 A Ej emplo 2 -184 A Ej emplo 2 -358 B Ej emplo 2 -2 A Ej emplo 2 -188 A Ej emplo 2 -365 1 Ej emplo 2 -4 B Ejemplo 2 -192 B Ejemplo 2 -375 B Ej emplo 2 -13 A Ej emplo 2 -193 B Ej emplo 2 -376 A Ej emplo 2 -17 A Ej emplo 2 -194 B Ej emplo 2 -380 B Ej emplo 2 -18 A Ej emplo 2 -197 C Ej emplo 2 -393 B Ej emplo 2 -21 A Ej emplo 2 -205 B Ej emplo 2 -394 C Ej emplo 2 -22 A Ej emplo 2 -213 A Ej emplo 2 -397 B Ej emplo 2 -23 A Ej emplo 2 -214 B Ej em lo 2 -399 B Ej emplo 2 -28 A Ej emplo 2 -216 B Ej emplo 2 -405 B Ej emplo 2 -31 A Ej emplo 2 -217 B Ej emplo 2 -406 B Ej emplo 2 -36 B Ejemplo 2 -218 B Ej emplo 2 -409 B Ejemplo 2 -40 A Ejemplo 2 -221 A Ej emplo 2 -420 M Ej emplo 2 -44 A Ej emplo 2 -224 B Ej emplo 2 -427 B Ej emplo 2 -48 A Ej emplo 2 -231 B Ejemplo 2 -50 A Ej emplo 2 -235 A Ejemplo 2 -51 A Ejemplo 2 -236 B Ejemplo 2 -52 A Ej emplo 2 -238 A Ej emplo 2 -70 B Ej emplo 2 -252 A Ej emplo 2 -66 A Ej emplo 2 -265 A Ej emplo 2 -74 A Ej emplo 2 -267 B Ej emplo 2 -76 B Ej emplo 2 -270 B Ej emplo 2 -77 A E emplo 2--272 A Ej emplo 2 -85 A Ej emplo 2--275 B Ej emplo 2 -87 B Ej emplo 2--291 B Ej emplo 2 -89 B Ej emplo 2--292 B Ejemplo 2--91 B Ej emplo 2--302 B Ejemplo 2--96 A Ejemplo 2--305 B Ejemplo 2--98 A Ej emplo 2--306 B Ej emplo 2 -100 B Ejemplo 2 -312 A Ej emplo 2 -113 B Ej emplo 2 -313 C Ej emplo 2 -114 B Ejemplo 2 -316 A Ej emplo 2 -116 B Ej emplo 2 -317 B Ej emplo 2 -121 B Ej emplo 2 -318 B Ej emplo 2 -123 A Ej emplo 2 -319 A Ej emplo 2 -124 A Ejemplo 2 -320 A Ej emplo 2 -126 A Ejemplo 2 -321 B Ej emplo 2 -127 A Ej emplo 2 -322 A Ej emplo 2 -128 B Ej emplo 2 -323 B Ej emplo 2 -135 B Ej emplo 2 -324 A Ej emplo 2 -136 B Ej emplo 2 -325 A Ej emplo 2 -142 A Ej emplo 2 -330 A Ej emplo 2 -158 A Ej emplo 2 -331 B Ej emplo 2 -162 B Ej emplo 2 -332 A Ej emplo 2 -163 B Ej emplo 2 -338 A Ej emplo 2 -166 B Ej emplo 2 -343 B Ej emplo 2 -169 A Ej emplo 2 -346 B Ej emplo 2 -170 B Ej emplo 2 -348 A Ej emplo 2 -174 A Ej emplo 2 -349 B Ej emplo 2 -178 B Ej emplo 2 -352 A Ej emplo de Prueba 5 : Prueba de Ames Cuatro cepas de Salmonella typhimurium (TA100, TA1535, TA98, y TA1537) y una cepa de Escherichia coli (WP2uvrA) fueron utilizadas para la prueba de Ames.
Una solución que contenía un compuesto de prueba (0.1 mi) fue agregada a un tubo de ensayo. Se agregó el amortiguador de fosfato de sodio 0.1 M al tubo para la activación no metabólica (S9(-)) o una mezcla de S-9 (Kikkoman) (0.5 mi) fue agregada al tubo para la activación metabólica (S9(+)). Además, la suspensión celular bacteriana pre-cultivada (0.1 mi) fue agregada al tubo, seguido por agitación a 37°C por 20 minutos. Después de esto, se agregaron 2 mi de agar superior (una solución preparada al mezclar L-histidina 5 m y una solución de preparación de D-biotina 5 mM a una proporción volumétrica de 99:1 en una solución acuosa de Agar BactoMR para salmonella o una solución preparada al mezclar una solución acuosa de L-triptofano 5 mM y una solución de preparación de D-biotina 5 mM a una proporción volumétrica de 99:1 en una solución acuosa de Agar BactoMR para Escherichia coli) , seguido por agitación suficiente. El contenido del tubo fue vaciado dentro de un medio de placa de agar de glucosa mínima y se cultivo a 37°C por 48 horas.
Se realizó la cuenta de las colonias utilizando un contador de colonias automáticas. El promedio de cuentas de las colonias para dos placas fue definido como el valor de la medición .
Cuando el número promedio de colonias revertientes por placas para un compuesto de prueba fue al menos dos veces aquel para un control negativo (solvente DMSO solo) y se incrementó de una manera dependiente de la dosis, se determinó que tal compuesto de prueba produce un resultado de prueba positivo.
Como resultado, se encontró que los siguientes compuestos producen resultados de prueba negativos.
Ejemplo 2-1, Ejemplo 2-28, Ejemplo 2-48, Ejemplo 2-76, Ejemplo 2-77, Ejemplo 2-184, Ejemplo 2-188, Ejemplo 2-213, Ejemplo 2-220, Ejemplo 2-221, Ejemplo 2-235, Ejemplo 2-192, Ejemplo 2-302, Ejemplo 2-358.
Ejemplo de Prueba 6: Prueba de micronúcleo utilizando células en cultivo Células CHL (provenientes de pulmón de hámster Chino) fueron sembradas en una placa de 96 pozos (5000 células/pozo) y cultivadas a 37°C y 5% de C02 por 24 horas. Después de esto, las células CHL fueron divididas en un grupo de activación no metabólica (S9(-)) y un grupo de activación metabólica (S9(+)). Se agregó solución salina amortiguada con fosfato (de aquí en adelante abreviada como PBS(-)) o la mezcla S-9 (Kikkoman) a cada grupo. Las sustancias de prueba fueron separadamente agregadas, seguido por el cultivo a 37°C y 5% de C02 por 6 horas. Posteriormente, cada mezcla fue lavada con PBS(-) y se agregó nuevamente a ésta una solución de cultivo (100 µ?) , seguido por cultivo a 37°C y 5% de C02 por 18 horas. Las células fueron fijadas con etanol, seguido por la eliminación del sobrenadante. Se agregó PBS(-) que contenía 2 pg/ml de Hoechst 33342 (Invitrogen) y 2 pg/ml de CellMask. (Invitrogen) (100 ]iL) para la tinción a temperatura ambiente por 30 minutos. Las células fueron lavadas con PBS(-) , PBS(-) (100 uD fue agregado a éstas, y las células que tenían micronúcleos fueron detectadas utilizando un Analizador Celular IN (GE) . Al menos 1000 células fueron analizadas por condición para el cálculo de las secuencias de los micronúcleos. Además, fue conducida una prueba de toxicidad celular utilizando CellTiter-Glo (Promega) al mismo tiempo que la prueba de micronúcleo.
La mutagenicidad de cada compuesto de prueba fue evaluada de acuerdo a los criterios descritos más adelante. Fue conducido un análisis estadístico de Dunnett para una prueba de significancia estadística.
Positivo: Incremento estadísticamente significativo y relación a la dosis Negativo: Ningún incremento significativo Falso Positivo: Incremento significativo y ninguna relación a la dosis o Incremento significativo y fuerte toxicidad celular (proporción de supervivencia: 50% o menos) .
Los compuestos listados en la Tabla 8 fueron probados de acuerdo a los estándares anteriores. Como resultado, se encontró que cada compuesto produce un resultado de prueba negativo.
Tabla 8 Ejemplo 2 -1 Ejemplo 2 -154 Ejemplo 2 -322 Ej emplo 2 -2 Ej emplo 2 -156 Ej emplo 2 -325 Ej emplo 2 -4 Ej emplo 2 -158 Ej emplo 2 -331 Ejemplo 2 -13 Ejemplo 2 -162 Ejemplo 2 -332 Ejemplo 2 -21 Ejemplo 2 -163 Ej emplo 2 -338 Ejemplo 2 -22 Ejemplo 2 -169 Ej emplo 2 -346 Ej emplo 2 -23 Ej emplo 2 -170 Ej emplo 2 -348 Ej emplo 2 -24 Ej emplo 2 -171 Ej emplo 2 -349 Ej emplo 2 -25 Ej emplo 2 -172 Ej emplo 2 -352 Ej emplo 2 -30 Ej emplo 2 -174 Ej emplo 2 -358 Ej emplo 2 -31 Ej emplo 2 -184 Ej emplo 2 -370 Ej emplo 2 -41 Ej emplo 2 -188 Ej emplo 2 -373 Ej emplo 2 -50 Ej emplo 2 -192 Ej emplo 2 -374 Ej emplo 2 -52 Ej emplo 2 -194 Ej emplo 2 -376 Ejemplo 2 -59 Ejemplo 2 -197 Ejemplo 2 -380 Ej emplo 2 -63 Ej emplo 2 -208 Ej emplo 2 -393 Ej emplo 2 -65 Ej emplo 2 -214 Ej emplo 2 -394 Ejemplo 2 -76 E emplo 2 -216 Ejemplo 2-397 Ej emplo 2 -77 Ej emplo 2 -217 Ejemplo 2-434 Ej emplo 2 -78 Ej emplo 2 -218 Ejemplo 2-435 Ej emplo 2 -83 Ej emplo 2 -223 Ejemplo 2-436 Ej emplo 2 -85 Ej emplo 2 -224 Ejemplo 2-439 Ejemplo 2 -87 Ejemplo 2 -235 Ejemplo 2-441 Ej emplo 2 -89 Ej emplo 2 -236 Ejemplo 2-444 Ej emplo 2 -91 Ejemplo 2 -238 Ejemplo 2-448 Ej emplo 2 -96 Ej emplo 2 -252 Ejemplo 2-473 Ej emplo 2 -98 Ejemplo 2 -265 Ejemplo 2-483 Ej emplo 2 -100 Ejemplo 2 -268 Ej emplo 2 -101 Ej emplo 2 -270 Ejemplo 2 -113 Ejemplo 2 -272 Ej emplo 2 -114 Ej emplo 2 -275 Ejemplo 2 -116 Ej emplo 2 -291 Ej emplo 2 -121 Ej emplo 2 -292 Ejemplo 2 -123 Ej emplo 2 -305 Ej emplo 2 -124 Ej emplo 2 -306 Ejemplo 2 -126 Ej emplo 2 -312 Ejemplo 2 -127 Ej emplo 2 -316 Ej emplo 2 -135 Ej emplo 2 -318 Ejemplo 2 -136 E emplo 2 -319 Ejemplo 2 -142 Ej emplo 2--320 Ejemplo de Prueba 7: Artritis inducida por colágeno tipo II en rata Los compuestos fueron probados para examinar los efectos sobre artritis por colágeno tipo II en rata. Los volúmenes equivalentes de 0.05 mol/L de ácido acético en los cuales se mezclaron 3 mg/ml de solución de colágeno tipo II bovino (Collagen Gijutsu Kenshu-Kai) habían sido disueltos y el adyuvante incompleto de Freund (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) para preparar una emulsión. Una porción de la emulsión (0.5 mi) fue intradérmicamente inyectada dentro de las bases de la cola de ratas Lewis hembra de 6 a 8 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.) (Día 0) . Cada rata fue sometida al mismo tratamiento en el Día 7 después de la inoculación inicial para inducir la artritis. Cada compuesto de prueba fue oralmente administrado desde el Día 7 hasta el Día 20 una vez al día. A un tiempo dado durante el periodo del Día 7 al Día 21, fue determinado el volumen de extremidad posterior en rata utilizando un pletismómetro (UGO BASILE) , y el resultado fue designado como un índice de artritis. El siguiente grupo de compuestos inhibió significativamente la hinchazón de las extremidades posteriores en el Día 20, en comparación con el grupo control en el caso de la administración oral de 10 mg/kg/día (prueba T de Student) : Ejemplo 2-1, Ejemplo 2-76, y Ejemplo 2-184. Ejemplo de Prueba 8: Modelo de trombocitopenia en ratón Los compuestos de prueba fueron probados para examinar los efectos sobre la trombocitopenia en ratón. Cada compuesto de prueba (50 mg/kg) fue administrado a ratones hembra BALB/c de 5 a 7 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.) . Una hora después de esto, un anticuerpo anti-CD41 de ratón (Integrina allb) (SCB) (1 ig (200 µ?) ) fue intravenosamente administrado a cada ratón para inducir así la trombocitopenia. Cuatro horas después de la administración del anticuerpo anti-CD41, se realizó el muestreo de sangre a partir de la post cava. La cuenta de plaquetas fue determinada utilizando un analizador de hematología automatizado.
Como resultado, los grupos a los cuales habían sido administrados los siguientes compuestos mostraron el mejoramiento de la cuenta en plaquetas (50% o más de mejoramiento) en comparación con el grupo control : Ejemplo 2-1, Ejemplo 2-2, Ejemplo 2-18, Ejemplo 2-28, Ejemplo 2-48, Ejemplo 2-76, Ejemplo 2-77, Ejemplo 2-87, Ejemplo 2-89, Ejemplo 2-91, Ejemplo 2-100, Ejemplo 2-123, Ejemplo 2-142, Ejemplo 2-174, Ejemplo 2-184, Ejemplo 2-188, Ejemplo 2-192, Ejemplo 2-193, Ejemplo 2-213, Ejemplo 2-251, Ejemplo 2-252, Ejemplo 2-265, Ejemplo 2-267, Ejemplo 2-302, Ejemplo 2-326, Ejemplo 2-328, Ejemplo 2-330, Ejemplo 2-331, Ejemplo 2-348, Ejemplo 2-352, Ejemplo 2-358, Ejemplo 2-415, Ejemplo 2-456, Ejemplo 2-473, y Ejemplo 2-483.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un derivado de nicotinamida representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo: Fórmula 1 (I) caracterizado porque R1 es un sustituyente representado por la siguiente fórmula (II-l), (III-l) o (IV-1): Fórmula 2 (11-1) (111-1) (IV-1) (en donde, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, piridilo o tienilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R5 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente, n es un número entero de 0 a 2 , cuando n es 2, R5 puede ser el mismo o diferente, y dos R5 pueden, junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman un anillo de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono, X1 representa un átomo de oxígeno o -N(R6)- (en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo) . "*" representa un sitio de enlace) ) , y R2 representa un grupo piridilo, indazolilo, fenilo, pirazolopiridilo, bencisoxazolilo, pirimidinilo o quinolilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente.
2. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un sustituyente representado por las siguientes fórmulas (II-2), (III-2), o (IV-2): Fórmula 3 (||.2) í"1"2) (,V"2> (en donde R3, R4, R5, n, y X1 tienen las mismas definiciones que aquellas descritas de conformidad con la reivindicación 1.
3. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, piridilo o tienilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente < i-i; el grupo sustituyente ( i-i: un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, y pirazolilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene al menos un átomo de halógeno.
4. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
5. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado porque R5 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, o un alquilo del a 6 átomos de carbono o alcoxi de 6 átomos de carbono grupo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene al menos un grupo fenilo.
6. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado porque n es un número entero de 0.
7. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque X1 representa un átomo de oxígeno .
8. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque R2 representa un grupo piridilo, indazolilo, fenilo, pirazolopiridilo, bencisoxazolilo, pirimidinilo, o quinolilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 2-?; el grupo sustituyente a2-?: un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (di) alqui lamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, pirazolilo, triazolilo, morfolinilo, y pirrolisilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 2-1; el grupo sustituyente ß2-?: un átomo de halógeno, oxo, y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
9. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 representa un grupo piridilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a.3-1,. el grupo sustituyente ct3-i: un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (di) alquilamina de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, pirazolilo, triazolilo, morfolinilo, y pirrolisilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene al menos un sustituyente seleccionado de un grupo ß3-?; el grupo sustituyente ß3-?: un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
10. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 es un sustituyente representado por la siguiente fórmula (V-l) o (V-2) : Fórmula 4 (V-1 ) (V-2) (en donde R7, R8, R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 03-2) ; el grupo sustituyente a3-2: un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (di ) alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirazolilo, triazolilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente ß3-2; el grupo sustituyente ß3-2: un átomo de halógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
11. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 representa un grupo indazolilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a4_?; el grupo sustituyente 0C4-1: un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ( di ) alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y pirrolisilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente ß^-? el grupo sustituyente ß _?: un átomo de halógeno, un grupo oxo, y un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
12. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 es un sustituyente representado por las siguientes fórmulas (VI-1) ó (VI-2): Fórmula 5 (en donde R11, R1", Rl RLq , RiS, y Rlb, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 014-2) ; el grupo sustituyente a4_2: un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (di) alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente tiene al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente de $4-2! el grupo sustituyente P -2: un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
13. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente 0.5-1; el grupo sustituyente 0.5-1: un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, y triazolilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene al menos un halógeno.
14. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 es un sustituyente representado por la siguiente fórmula (VII-1) : Fórmula 6 (VII-1) en donde R17, R18, y R19, los cuales pueden ser mismos o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno c sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente a5-2) ; el grupo sustituyente a5-2: un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y triazolilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un átomo de halógeno.
15. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque R2 representa un grupo pirazolopiridilo opcionalmente que tiene al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente oc6-1; el grupo sustituyente oc6-1: un átomo de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (di ) alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de un grupo sustituyente ße-?; El grupo sustituyente p6-i: un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
16. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque R2 representa un sustituyente representado por la siguiente fórmula (VIII-1) o (VIII-2) : Fórmula 7 (en donde R20, R21, R22, y R23, pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente a6_? descrito de conformidad con la reivindicación 15) .
17. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de nicotinamida es representado por la siguiente fórmula (1-1) Fórmula 8 : (en donde R2, R3, y R4 tiene las mismas definiciones que R2, R3, y R4 descritas de conformidad con la reivindicación 1) .
18. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de nicotinamida es representado por la siguiente fórmula (1-3): Fórmula 9 (en donde R2 tiene la misma definición que R2 descrita de conformidad con la reivindicación 1) .
19. El derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de nicotinamida es representado por la siguiente fórmula (1-5) : Fórmula 10 (1-5) (en donde R2 tiene la misma definición que R2 descrita de conformidad con la reivindicación 1) .
20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el derivado de nicotinamida o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque es utilizada para el tratamiento de trastornos relacionados a Syk.
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque es utilizada para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de artritis reumatoide y púrpura trombocitopénica idiopática .
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