KR20140104504A - 신규인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 우수한 Syk 저해 활성을 갖는 화합물 및 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염이 제공된다.
Figure pct00371

상기 식 중,
R1은 하기 식(Ⅱ-1), (Ⅲ-1), 또는 (Ⅳ-1)
Figure pct00372

[상기 식 중, R3, R4, R5, n, X1은 명세서에 정의한 바와 같다]로 나타내어지는 치환기를 나타내고,
R2는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜, 인다졸릴, 페닐, 피라졸로피리딜, 벤즈이소옥사졸릴, 피리미디닐, 또는 퀴놀릴기이다.

Description

신규인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염{NOVEL NICOTINAMIDE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 Syk 저해 작용을 갖는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
비수용체형 세포 내 티로신인산화 효소인 Spleen Tyrosine Kinase(Syk)는 B세포의 활성화나 Fc 수용체를 통한 세포 내 시그널 전달계에 있어서 불가결한 역할을 하고 있다. 예를 들면, Syk는 비만 세포나 호염기구 등에 있어서 면역 글로불린 E 수용체인 FcεRI 시그널에 관여하여 이들 세포로부터의 히스타민, 류코트리엔 등의 염증성 메디에이터나 사이토카인 산생을 조절하는 한편, 단구나 수지상 세포 등에 있어서 Fcγ 수용체 자극에 의한 활성화 시그널을 세포 내로 전달하는 역할을 담당하고 있다(비특허문헌 1 및 2). 또한, Syk는 인테그린이나 IL-13 또는 IL-15 등에 의한 사이토카인·시그널 전달에도 관여하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3 및 4).
B세포에 있어서는 세포막 위에 발현되어 있는 BCR(B세포 항원 수용체)을 통해 세포 내로 시그널이 전달됨으로써 세포의 활성화 및 분화가 야기되고, 항체 산생으로 연결된다. Syk는 그 활성화 및 분화 과정에 필수적인 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5).
Syk를 저해함으로써 여러 가지 세포 응답을 억제하는 것이 기대된다(비특허문헌 5 및 6).
예를 들면, 즉시형 알레르기 반응인 I형 알레르기에서는 면역 글로불린E(IgE)와 고친화성 IgE 수용체인 FcεRI가 결합하고, 거기에 알레르겐이 결합함으로써 FcεRI를 활성화, 염증성 메디에이터의 방출을 촉진함으로써 알레르기 증상을 발현한다. Syk의 활성을 저해하는 것은 FcεRI의 활성화를 억제하는 것을 통해 I형 알레르기의 대표적 질환인 기관지 천식, 알레르기성 비염, 담마진, 아토피성 피부염 등의 치료에 유용한 것으로 기대된다.
또한, Syk의 활성을 저해하는 것은 면역 B세포의 활성화·성숙화 및 항체 산생을 억제하는 것을 통해 I형 알레르기 이외의 면역 반응도 제어할 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 자기면역질환(관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스 등), 자기면역성 용혈성 빈혈, 신장 증후군, 접촉성 피부염 등에 유효한 것이 기대된다. 또한, Syk의 활성을 저해하는 것은 아울러 대식세포의 활성화도 억제하는 것이 고려되기 때문에 특발성 혈소판 감소성 자반병에도 유효한 것이 기대된다.
또한, Syk의 활성 저해는 면역·염증성 질환 뿐만 아니라 B세포를 비롯한 림프구의 활성화, 증식의 억제를 통해 여러 가지 림프종이나 림프구성 백혈병의 증식성 질환의 치료에도 유효한 것이 기대된다. 또한, 골수세포의 증식 및 분화를 제어함으로써 급성골수성 백혈병 등에도 유효한 것으로 기대된다.
한편, Syk는 세포 접착 분자인 인테그린을 통한 시그널에도 관여하는 것이 알려져 있다. Syk는 혈소판에 있어서 발현되어 그 활성화에 관여하는 점에서 그 저해제는 혈소판의 활성화에 수반되는 질환의 치료약으로서도 유효한 것으로 기대된다.
Syk 저해 활성을 갖는 화합물이 수많이 보고되어 있고(특허문헌 1~4), 관절 류머티즘 및 특발성 혈소판 감소성 자반병을 대상으로 한 임상 시험에 있어서 유효한 화합물(비특허문헌 7)이나, Syk 및/또는 JAK 저해 활성을 갖는 화합물이 보고되어 있다(특허문헌 5~8).
국제 공개 제00/75113호 팜플렛 일본 특허 공개 2008-013499호 공보 국제 공개 제07/120980호 팜플렛 국제 공개 제07/124221호 팜플렛 국제 공개 제09/026107호 팜플렛 국제 공개 제09/131687호 팜플렛 국제 공개 제09/136995호 팜플렛 국제 공개 제09/145856호 팜플렛
The Journal of Biological Chemistry, 제 266 권, 15790~15796페이지, 1991년 International Journal of Hematology, 제 75 권, 제 4 호, 357~362페이지, 2002년 The Journal of Biological Chemistry, 제 270 권, 16189~16197페이지, 1995년 The Journal of Immunology, 제 167 권, 제 11 호, 6292~6302, 2001년 Expert Opinion on Investigational Drugs, 제 13 권, 제 7 호, 743~762페이지, 2004년 Expert Opinion on Therapeutic Targets, 제 9 권, 제 5 호, 901~921페이지, 2005년 IDrugs 제 12 권, 제 3 호, 174~185페이지, 2009년
지금까지 여러 가지 Syk 저해제가 보고되어 있지만, 출시에는 이르고 있는 것은 없다. 우수한 Syk 저해 활성을 갖는 화합물 및 의약 조성물이 요망되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제에 대하여 예의 검토한 결과, 특정 구조를 갖는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염이 우수한 Syk 저해 활성을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 니코틴아미드 유도체 또는 그 약리학상 허용되는 염은 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 것이다.
Figure pct00001
상기 식 중,
R1은 하기 식(Ⅱ-1), (Ⅲ-1) 또는 (Ⅳ-1)
Figure pct00002
[상기 식 중,
R3은 수소원자 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 티에닐기,
R4는 수소원자, C1 - 6알킬기 또는 C3 - 8시클로알킬기,
R5는 수산기, 할로겐원자 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시기,
n은 0~2의 정수이며,
n이 2일 경우, R5는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 또한 2개의 R5는 그들이 결합하는 탄소원자와 하나가 되어서 C3 - 8시클로알칸환을 형성해도 좋고,
X1은 산소원자 또는 -N(R6)-(여기에서 R6은 수소원자 또는 아실기이다),
＊은 결합 위치를 나타낸다]으로 나타내어지는 치환기를 나타내고,
R2는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜, 인다졸릴, 페닐, 피라졸로피리딜, 벤즈이소옥사졸릴, 피리미디닐 또는 퀴놀릴기이다.
본 발명은 또한, 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물, 특히 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 Syk가 관여하는 질환의 치료를 위한 의약 조성물 및 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 관절 류머티즘 및 특발성 혈소판 감소성 자반병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 관점으로부터는 상기 의약 조성물의 제조를 위한 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염의 사용; Syk가 관여하는 질환의 치료 방법으로서, 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염의 치료 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법; 관절 류머티즘 및 특발성 혈소판 감소성 자반병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서, 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염의 치료 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
(발명의 효과)
본 발명의 니코틴아미드 유도체 또는 그 염은 우수한 Syk 저해 활성을 갖고, Syk가 관여하는 질환의 치료를 위한 의약 조성물로서 유용하다.
이하, 본 발명의 화합물에 대해서 상세하게 설명한다.
또한, 본 명세서에 있어서 특별히 언급하지 않는 한, 각 용어는 이하와 같이 정의한다.
할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자를 의미한다.
C1 - 3알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필기를 의미한다.
C1 - 4알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸기를 의미한다.
C1 - 6알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬기를 의미한다.
C2 - 4알킬기란 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸기를 의미한다.
C4 - 6알킬기란 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C4 - 6알킬기를 의미한다.
C3 - 8시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실기 등의 C3 - 8시클로알킬기를 의미한다.
아르C1 - 6알킬기란 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸, 및 나프틸메틸기 등의 아르C1-6알킬기를 의미한다.
C1 - 3알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시기를 의미한다.
C1 - 6알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬옥시기를 의미한다.
C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기란 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸기 등의 C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기를 의미한다.
C1 - 3알킬티오기란 메틸티오, 에틸티오, 및 프로필티오기 등의 C1 - 3알킬티오기를 의미한다.
C1 - 6알킬티오기란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 및 펜틸티오기 등의 C1 - 6알킬티오기를 의미한다.
C1 - 6알킬술포닐기란 메틸술포닐, 에틸술포닐, 및 프로필술포닐기 등의 C1 - 6알킬술포닐기를 의미한다.
아릴술포닐기란 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 나프탈렌술포닐기를 의미한다.
C1 - 6알킬술포닐옥시기란 메틸술포닐옥시 및 에틸술포닐옥시기 등의 C1 - 6알킬술포닐옥시기를 의미한다.
아릴술포닐옥시기란 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 의미한다.
C2 - 12알칸오일기란 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 이소발레릴, 및 피발로일기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 12알칸오일기를 의미한다.
아로일기란 벤조일 또는 나프토일기를 의미한다.
아실기란 포르밀기, C2 - 12알칸오일기 또는 아로일기를 의미한다.
C1 - 6알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 및 1,1-디메틸프로폭시카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알콕시카르보닐기를 의미한다.
아르C1 - 6알킬옥시카르보닐기란 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르C1 - 6알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
아릴옥시카르보닐기란 페닐옥시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐기를 의미한다.
C1 - 6알킬아미노기란 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 및 헥실아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬아미노기를 의미한다.
디C1 - 6알킬아미노기란 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, (에틸)(메틸)아미노, 및 (메틸)(프로필)아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 디C1-6알킬아미노기를 의미한다.
(디)C1 - 6알킬아미노기란 C1 - 6알킬아미노기 또는 디C1 - 6알킬아미노기를 의미한다.
실릴기란 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 또는 트리부틸실릴기를 의미한다.
C3 - 8시클로알칸환이란 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 및 시클로헥산환 등의 C3 - 8시클로알칸환을 의미한다.
아미노 보호기로서는 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 696~926 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기, 아실기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 아르C1 - 6알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1 - 6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 또는 실릴기를 들 수 있다.
히드록실 보호기로서는 통상의 히드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 16~299 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 C1 - 6알킬기, 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기, 아실기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 아르C1 - 6알킬옥시카르보닐기, C1 - 6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 테트라히드로푸라닐기, 또는 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
카르복실 보호기로서는 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 W. Greene외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 533~643 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 C1 - 6알킬기, 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시 C1-6알킬기, 아르C1 - 6알킬옥시 C1 - 6알킬기 또는 실릴기를 들 수 있다.
탈리기로서는 할로겐원자, C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다.
알코올류로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 또는 2-메틸-2-프로판올을 들 수 있다.
지방족 탄화수소류로서는 펜탄, 헥산, 또는 시클로헥산을 들 수 있다.
할로겐화 탄화수소류로서는 염화메틸렌, 클로로포름, 또는 디클로로에탄을 들 수 있다.
방향족 탄화수소류로서는 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌을 들 수 있다.
글리콜류로서는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 또는 디에틸렌글리콜을 들 수 있다.
에테르류로서는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니졸, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 또는 디에틸렌글리콜디에틸에테르를 들 수 있다.
케톤류로서는 아세톤, 2-부탄온, 또는 4-메틸-2-펜탄온을 들 수 있다.
에스테르류로서는 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 또는 아세트산 부틸을 들 수 있다.
아미드류로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 1-메틸-2-피롤리돈을 들 수 있다.
니트릴류로서는 아세토니트릴 및 프로피오니트릴을 들 수 있다.
술폭시드류로서는 디메틸술폭시드를 들 수 있다.
일반식(1)의 화합물의 염으로서는 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 히드록실 또는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 및 황산 등의 광산과의 염; 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산, 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산, 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서 바람직한 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명의 니코틴아미드 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)
Figure pct00003
으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 것이다.
R1은 하기 식(Ⅱ-1), (Ⅲ-1), 또는 (Ⅳ-1)
Figure pct00004
[식 중, R3, R4, R5, n, 및 X1은 상기와 같은 정의이다]으로 나타내어지는 치환기이며, 하기 식(Ⅱ-2), (Ⅲ-2), 또는 (Ⅳ-2)
Figure pct00005
[식 중, R3, R4, R5, n, 및 X1은 상기와 같은 정의이다]으로 나타내어지는 치환기인 것이 바람직하고, 식(Ⅱ-2) 또는 식(Ⅲ-2)
Figure pct00006
[식 중, R3, R4, R5, 및 n은 상기와 같은 정의이다]으로 나타내어지는 치환기인 것이 보다 바람직하다.
R3은 수소원자 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, 페닐, 피리딜, 또는 티에닐기이며, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬 또는 C3 - 8시클로알킬기가 바람직하다.
R3이 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬 또는 C3 - 8시클로알킬기인 경우, 화합물의 독성을 보다 저감할 수 있다.
R3이 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐, 피리딜, 또는 티에닐기가 바람직하다. R3이 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐, 피리딜, 또는 티에닐기일 경우, 화합물의 약리활성이 향상된다.
R3의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 4알킬기이며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 이소부틸기를 적합하게 들 수 있다.
R3의 C3 - 8시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸기이며, 보다 바람직하게는 시클로프로필기이다.
R3의 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, 페닐, 피리딜, 및 티에닐기의 치환기로서는 바람직하게는 치환기군 α1-1이며, 보다 바람직하게는 치환기군 α1-2이다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
치환기군 α1-1은 할로겐원자 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 페닐, 및 피라졸릴기이다.
치환기군 α1-2는 할로겐원자, C1 - 6알킬기, 및 C1 - 6알콕시기이다.
치환기군 α1-1 및 치환기군 α1-2의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 α1-1 및 치환기군 α1-2의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 α1-1의 C3 - 8시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이며, 보다 바람직하게는 시클로프로필기이다.
치환기군 α1-1 및 치환기군 α1-2의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
치환기군 α1-1의 C1 - 6알킬티오기는 바람직하게는 C1 - 3알킬티오기이며, 보다 바람직하게는 메틸티오기 또는 에틸티오기이며, 더욱 바람직하게는 메틸티오기이다.
R3이 C1 - 6알킬기일 경우, 무치환이거나 또는 할로겐원자 또는 C1 - 6알콕시기가 치환되어 있는 것이 바람직하고, 무치환이거나 또는 C1 - 6알콕시기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하다.
R3이 C3 - 8시클로알킬기일 경우, 무치환이거나 또는 할로겐원자 또는 C1 - 6알킬기가 치환되어 있는 것이 바람직하다.
R3이 티에닐기일 경우, 무치환이거나 또는 C1 - 6알킬기가 치환되어 있는 것이 바람직하다.
R4는 수소원자, C1 - 6알킬기 또는 C3 - 8시클로알킬기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기이다.
R3이 C4 - 6알킬기일 경우, R4는 수소원자인 것이 바람직하다. R3의 C4 - 6알킬기로서는 이소부틸기를 적합하게 들 수 있다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
R3이 C1 - 3알킬 또는 티에닐기일 경우, R4는 메틸기인 것이 바람직하다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
R5는 수산기, 할로겐원자 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시기이다.
n은 0~2의 정수이다. n이 2일 경우, R5는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 또한 2개의 R5, 그들이 결합하는 탄소원자와 하나가 되어서 C3 - 8시클로알칸환을 형성해도 좋다. C3 - 8시클로알칸환은 바람직하게는 시클로프로판 또는 시클로부탄환이며, 보다 바람직하게는 시클로프로판환이다.
여기에서, R5는 수산기, 할로겐원자, 또는 페닐기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6알킬 또는 C1 - 6알콕시기인 것이 바람직하고, 수산기 또는 할로겐원자인 것이 보다 바람직하다.
n은 0~2의 정수이며, 0 또는 1인 것이 바람직하고, 0인 것이 보다 바람직하다.
X1은 산소원자 또는 -N(R6)-(식 중, R6은 상기와 같은 정의이다)이며, 산소원자인 것이 바람직하다. X1이 산소원자일 경우, 화합물의 약리활성이 향상된다.
R6은 수소원자 또는 아실기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 아세틸기이며, 보다 바람직하게는 아세틸기이다.
R2는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜, 인다졸릴, 페닐, 피라졸로피리딜, 벤즈이소옥사졸릴, 피리미디닐, 또는 퀴놀릴기이며, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜 또는 페닐기가 바람직하고, 피리딜기가 보다 바람직하다. R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜 또는 페닐기일 경우, 화합물의 독성을 보다 저감할 수 있다.
또한, 특발성 혈소판 감소성 자반병(이하, 「ITP」라고도 칭한다)에 대하여는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜, 페닐, 인다졸릴, 또는 피라졸로피리딜기가 바람직하고, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 인다졸릴 또는 피라졸로피리딜기가 보다 바람직하다.
피리딜, 인다졸릴, 페닐, 피라졸로피리딜, 벤즈이소옥사졸릴, 피리미디닐, 또는 퀴놀릴기에 결합하는 치환기로서는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기가 바람직하다.
치환기군 α2-1은 할로겐원자 및 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, (디)C1 - 6알킬아미노, 아실, 피라졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 및 피롤리딜기이다.
치환기군 α2-1의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 α2-1의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 α2-1의 C3 - 8시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸기이며, 보다 바람직하게는 시클로프로필기이다.
치환기군 α2-1의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
치환기군 α2-1의 (디)C1 - 6알킬아미노기는 모노C1 - 6알킬아미노 또는 디C1 - 6알킬아미노기를 의미하고, 바람직하게는 디C1 - 6알킬아미노기이다. 여기에서, 질소원자에 결합하는 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 α2-1의 아실은 바람직하게는 아세틸기이다.
치환기군 β2-1은 할로겐원자 및 옥소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시기이다.
치환기군 β2-1의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 β2-1의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 β2-1의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜일 경우, 피리딜기에 결합하는 치환기로서는 바람직하게는 상기 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기이며, 보다 바람직하게는 치환기군 α3-1로부터 선택되는 치환기이며, 더욱 바람직하게는 치환기군 α3-2로부터 선택되는 치환기이다.
치환기군 α3-1은 할로겐원자 및 하기 치환기군 β3-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, (디)C1 - 6알킬아미노, 아실, 피라졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 및 피롤리딜기이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 α2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
치환기군 β3-1은 할로겐원자 및 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시기이며, 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 β2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
치환기군 α3-2는 할로겐원자 및 하기 치환기군 β3-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, (디)C1 - 6알킬아미노, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 모르폴리닐이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 α2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
치환기군 β3-2는 할로겐원자 및 C1 - 6알킬기이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 β2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜일 경우, 피리딜기는 바람직하게는 하기 식(Ⅴ-1) 또는 (Ⅴ-2)
Figure pct00007
[식 중, R7, R8, R9, 및 R10은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 수소원자 또는 상기 치환기군 α3-2로부터 선택되는 치환기이다]으로 나타내어지는 치환기이며, 보다 바람직하게는 식(Ⅴ-1)으로 나타내어지는 치환기이다.
R7은 수소원자 또는 치환기군 α3-2으로부터 선택되는 치환기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 치환기군 α3-3으로부터 선택되는 치환기이다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
치환기군 α3-3은 할로겐원자 및 C1 - 6알킬기 및 C1 - 6알킬기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, 피라졸릴, 및 트리아졸릴기이다.
치환기군 α3-3의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 α3-3의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 α3-3의 C3 - 8시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸기이며, 보다 바람직하게는 시클로프로필기이다.
치환기군 α3-3의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
R8은 수소원자 또는 치환기군 α3-2로부터 선택되는 치환기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 치환기군 α3-4로부터 선택되는 치환기이다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
치환기군 α3-4는 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 모르폴리닐이다.
치환기군 α3-4의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 α3-4의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 α3-4의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
또한, R7이 피라졸릴 또는 트리아졸릴기일 경우에는 바람직하게는 R8은 수소원자 또는 메틸기이다.
R9 및 R10은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 수소원자 또는 치환기군 α3-2로부터 선택되는 치환기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 치환기군 α3-5로부터 선택되는 치환기이다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
치환기군 α3-5는 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕실기이다.
치환기군 α3-5의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 α3-5의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 α3-5의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 인다졸릴기일 경우, 인다졸릴기에 결합하는 치환기로서는 바람직하게는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기이며, 보다 바람직하게는 치환기군 α4-1로부터 선택되는 치환기이며, 더욱 바람직하게는 치환기군 α4-2로부터 선택되는 치환기이다.
치환기군 α4-1은 할로겐원자 및 치환기군 β4-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, (디)C1 - 6알킬아미노 및 피롤리딜기이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 α2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
치환기군 β4-1은 할로겐원자 및 옥소 및 C1 - 6알콕시기이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 β2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
치환기군 α4-2는 할로겐원자 및 치환기군 β4-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 및 (디)C1 - 6알킬아미노기이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 α2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
치환기군 β4-2는 할로겐원자 및 C1 - 6알콕시기이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 β2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 인다졸릴기일 경우, 인다졸릴기는 바람직하게는 하기 식(Ⅵ-1) 또는 (Ⅵ-2)
Figure pct00008
[식 중, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 수소원자 또는 치환기군 α4-2로부터 선택되는 치환기이다]으로 나타내어지는 치환기이다.
R11 및 R14는 수소원자 또는 치환기군 α4-2로부터 선택되는 치환기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 치환기군 α4-3으로부터 선택되는 치환기이다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
치환기군 α4-3은 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 및 (디)C1 - 6알킬아미노기이다.
치환기군 α4-3의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 α4-3의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 α4-3의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
치환기군 α4-3의 (디)C1 - 6알킬아미노기는 모노C1 - 6알킬아미노 또는 디C1 - 6알킬아미노기를 의미하고, 바람직하게는 디C1 - 6알킬아미노기이다. 여기에서, 질소원자에 결합하는 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R12 및 R15는 수소원자 또는 치환기군 α4-2로부터 선택되는 치환기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 치환기군 α4-4로부터 선택되는 치환기이다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
치환기군 α4-4는 치환기군 β4-4로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬기이다.
치환기군 α4-4의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 β4-4는 할로겐원자 및 C1 - 6알콕시기이다.
치환기군 β4-4의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 β4-4의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
R13 및 R16은 수소원자 또는 할로겐원자가 바람직하고, 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐기일 경우, 페닐기에 결합하는 치환기로서는 바람직하게는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기이며, 보다 바람직하게는 치환기군 α5-1로부터 선택되는 치환기이며, 더욱 바람직하게는 치환기군 α5-2로부터 선택되는 치환기이다.
치환기군 α5-1은 할로겐원자 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아실, 및 트리아졸릴기이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 α2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
치환기군 α5-2는 할로겐원자, C1 - 6알콕시기 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬 및 트리아졸릴기이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 α2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐일 경우, 페닐기는 바람직하게는 하기 식(Ⅶ-1)
Figure pct00009
[식 중, R17, R18, 및 R19는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 수소원자 또는 치환기군 α5-2로부터 선택되는 치환기이다]으로 나타내어지는 치환기이다.
R17 및 R18은 수소원자 또는 치환기군 α5-2로부터 선택되는 치환기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 치환기군 α5-3으로부터 선택되는 치환기이다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
치환기군 α5-3은 할로겐원자, C1 - 6알콕시기, 트리아졸릴기 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬기이다.
치환기군 α5-3의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 α5-3의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
치환기군 α5-3의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R19는 수소원자 또는 치환기군 α5-2로부터 선택되는 치환기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 치환기군 α5-4로부터 선택되는 치환기이다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
치환기군 α5-4는 할로겐원자, C1 - 6알콕시기 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬기이다.
치환기군 α5-4의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 α5-4의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
치환기군 α5-4의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피라졸로피리딜기일 경우, 피라졸로피리딜기에 결합하는 치환기로서는 바람직하게는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기이며, 보다 바람직하게는 치환기군 α6-1로부터 선택되는 치환기이다.
치환기군 α6-1은 할로겐원자 및 치환기군 β6-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 및 (디)C1 - 6알킬아미노기이며, 각 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 α2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
치환기군 β6-1은 할로겐원자 및 C1 - 6알콕시기이며, 치환기의 적합한 범위는 상기 치환기군 β2-1에 기재한 것과 마찬가지이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피라졸로피리딜기일 경우, 피라졸로피리딜기는 바람직하게는 하기 식(Ⅷ-1) 또는 (Ⅷ-2)
Figure pct00010
[식 중, R20, R21, R22, 및 R23은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 수소원자 또는 치환기군 α6-1로부터 선택되는 치환기이다]으로 나타내어지는 치환기이다.
R20은 수소원자 또는 치환기군 α6-1로부터 선택되는 치환기이며, 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
R21 및 R23은 수소원자 또는 치환기군 α6-1로부터 선택되는 치환기이며, 바람직하게는 수소원자 또는 치환기군 α6-2로부터 선택되는 치환기이다. 이들 치환기를 갖는 화합물은 독성을 보다 저감할 수 있다.
치환기군 α6-2는 할로겐원자 및 C1 - 6알콕시기로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬기이다.
치환기군 α6-2의 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.
치환기군 α6-2의 C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
치환기군 α6-2의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R22는 수소원자 또는 치환기군 α6-1로부터 선택되는 치환기이며, 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, 또는 C1 - 6알킬기이다. 여기에서, 할로겐원자는 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다. 또한, C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 벤즈이소옥사졸릴기일 경우, 벤즈이소옥사졸릴기에 결합하는 치환기로서는 바람직하게는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 6알콕시기이다. 여기에서, C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리미디닐기일 경우, 피리미디닐기에 결합하는 치환기로서는 바람직하게는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 모르폴리닐이다. 여기에서, C1 - 6알콕시기는 바람직하게는 C1 - 3알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다. C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1-3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R2가 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 퀴놀릴기인 경우, 퀴놀릴기에 결합하는 치환기로서는 바람직하게는 상기 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기이다.
본 발명의 니코틴아미드 유도체는 하기 식(Ⅰ-1)으로 나타내어지는 것이 바람직하고, 하기 식(Ⅰ-2)으로 나타내어지는 것이 보다 바람직하다.
Figure pct00011
[식 중, R2, R3, 및 R4는 상기와 마찬가지의 치환기이며, 적합한 범위도 마찬가지이다]
본 발명의 니코틴아미드 유도체는 하기 식(Ⅰ-3)으로 나타내어지는 것이 바람직하고, 하기 식(Ⅰ-4)으로 나타내어지는 것이 보다 바람직하다.
Figure pct00012
[식 중, R2는 상기와 마찬가지의 치환기이며, 적합한 범위도 마찬가지이다]
본 발명의 니코틴아미드 유도체는 하기 식(Ⅰ-5)으로 나타내어지는 것이 바람직하고, 하기 식(Ⅰ-6)으로 나타내어지는 것이 보다 바람직하다.
Figure pct00013
[식 중, R2는 상기와 마찬가지의 치환기이며, 적합한 범위도 마찬가지이다]
본 발명의 일반식(1)의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다:
실시예 2-1: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-10: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로부틸프로필)아미노)-5-플루오로-2-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-123: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-125: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-126: 6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-130: (R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-131: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-133: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로-2-((1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-137: (R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-138: 6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-139: 6-(((2S,3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-142: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-148: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-2-((7-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-149: 6-(((2S,3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-2-((7-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-159: 6-(((2S,3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((7-플루오로-3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-17: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-2-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-173: 6-(((2S,3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-2-((3-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-18: 6-(((2S,3R)-2-아미노-5-메틸헥산-3-일)아미노)-2-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-182: 6-(((2S,3S)-3-아미노-1-에톡시부탄-2-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-184: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-186: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-187: 6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-188: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-196: 6-(((2S,3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-2-((1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-20: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-207: 6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-2-((6-에톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-208: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-209: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-210: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-211: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((7-플루오로-3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-213: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-214: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-218: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-23: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-230: 6-(((1S,2R)-1-아미노-1-시클로프로필프로판-2-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-235: 6-(((2S,3R)-2-아미노-5-메틸헥산-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((3-플루오로-2-모르폴리노피리딘-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-249: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-253: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-265: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로-2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-266: 6-(((3R,4S)-4-아미노헥산-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-267: 6-(((2S,3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-27: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로부틸프로필)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시페닐)아미노)니코틴아미드
실시예 2-270: 6-(((2R,3S)-3-아미노펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-273: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-28: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로부틸프로필)아미노)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-29: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로부틸프로필)아미노)-2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-31: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-316: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((1-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-317: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-319: 6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-320: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-2-((1-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-322: 6-(((2S,3R)-2-아미노-5-메틸헥산-3-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-326: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-328: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-329: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-330: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-332: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-362: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필부틸)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-37: 6-(((2S,3R)-2-아미노-5-메틸헥산-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-375: 6-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-376: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-377: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로-2-((6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-378: 6-(((2R,3S)-3-아미노펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-38: 6-(((2S,3R)-2-아미노헵탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-381: 6-(((1S,2S)-2-아미노-1-(피리딘-2-일)프로필)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-39: 6-(((2R,3S)-3-아미노펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-4: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-40: 6-(((2R,3S)-3-아미노펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-404: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-5-일아미노)니코틴아미드
실시예 2-41: 6-(((2R,3S)-3-아미노펜탄-2-일)아미노)-2-((5-시클로프로필피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-410: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-413: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-(3-플루오로페닐)프로필)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-414: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-(3-플루오로페닐)프로필)아미노)-2-((2,6-디메톡시피리딘-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-416: 6-(((1S,2S)-2-아미노-1-(티오펜-2-일)프로필)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-42: 6-(((2R,3S)-3-아미노펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-434: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-(m-톨릴아미노)니코틴아미드
실시예 2-437: 2-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-438: 2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)아미노)-6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-439: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((3-클로로페닐)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-44: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로-2-(m-톨릴아미노)니코틴아미드
실시예 2-442: 2-((3-아세틸페닐)아미노)-6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-454: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-(3-플루오로페닐)프로필)아미노)-5-플루오로-2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-46: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시페닐)아미노)니코틴아미드
실시예 2-47: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-472: 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-475: 2-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-476: 2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)아미노)-6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-478: 2-((3-아세틸페닐)아미노)-6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-479: 2-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-48: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-480: 2-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)아미노)-6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-481: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-2-((3,4-디메틸페닐)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-482: 2-((3-아세틸페닐)아미노)-6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-5: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로부틸프로필)아미노)-5-플루오로-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-508: 6-(((1S,2S)-2-아미노-1-(티오펜-2-일)프로필)아미노)-5-플루오로-2-((5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-518: 2-((5-아세틸-6-메틸피리딘-3-일)아미노)-6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-521: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-57: 6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시벤조[d]이소옥사졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-7: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로부틸프로필)아미노)-5-플루오로-2-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-71: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-74: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 2-78: (R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-8: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로부틸프로필)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드
실시예 2-80: 6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 2-9: 6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로부틸프로필)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
본 발명의 일반식(1)의 화합물에 있어서 바람직하게는 syk 저해 활성의 IC50이 50nM 이하이며, 또한 TNFα 산생 검사의 IC50이 130nM 이하인 화합물이다. 보다 구체적으로는 이하의 시험예 1의 「Syk 효소 검사」에 기재된 시험 방법에 의해 시험한 결과를 나타내는 표 5에 있어서, Syk 저해 활성의 IC50이 50nM 이하(즉, 평가 기준이 A 및 B)이며, 또한 이하의 시험예 3의 「TNFα 산생 검사」에 기재된 시험 방법에 의해 시험한 결과를 나타내는 표 6에 있어서, IC50이 130nM 이하(즉, 평가 기준이 A 및 B)인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 Syk가 관여하는 질환으로서는 기관지 천식, 알레르기성 비염, 담마진, 아토피성 피부염, 관절 류머티즘, 전신성 홍반성낭창, 자기면역성 용혈성 빈혈, 신장 증후군, 접촉성 피부염, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 림프구성 백혈병 또는 급성골수성 백혈병을 들 수 있고, 바람직하게는 관절 류머티즘 또는 특발성 혈소판 감소성 자반병이며, 보다 바람직하게는 특발성 혈소판 감소성 자반병이다.
이어서, 본 발명 화합물의 제조법에 대해서 설명한다.
본 발명 화합물은 자체 공지의 방법을 조합함으로써 제조되지만, 예를 들면 이어서 나타내는 제조법에 따라 제조할 수 있다.
[제조법 1]
Figure pct00014
「식 중, Re는 아미노 보호기, Ra1 및 Ra2는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 상기 R3과 같은 정의, Rb1 및 Rb2는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 상기 R4와 같은 정의, R2는 상기와 같은 정의이다」
(A1-1)
일반식[2]의 화합물은 염기의 존재 하, 과산화수소의 존재 하, 일반식[1]의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 알코올류 및 물을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 및 수소화칼륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[1]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1~10배몰이다.
과산화수소의 사용량은 일반식[1]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1~10배몰이다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 10~40℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(A1-2)
일반식[3]의 화합물은 산의 존재 하, 일반식[2]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은, 예를 들면 W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 696~926 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재된 방법 등에 의해 행할 수 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 염화수소 및 브롬화수소 등의 무기산; 아세트산, 트리클로로아세트산, 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산; 및 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산 등을 들 수 있다.
산의 사용량은 일반식[2]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1~5배몰이다. 또한, 산을 용매로서 사용해도 좋다.
이 반응은 필요에 따라 용매의 공존 하에 실시해도 좋다. 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 10~40℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
[제조법 2]
Figure pct00015
「식 중, La 및 Lb는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 탈리기, Re, Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, 및 R2는 상기와 같은 정의이다」
(A2-1)
일반식[6]의 화합물은 염기의 존재 하, 일반식[4]의 화합물을 일반식[5]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[4]의 화합물은, 예를 들면 후술하는 제조법 3에 의해 제조할 수 있다.
일반식[4]의 화합물로서는, 예를 들면 tert-부틸((1R,2S)-1-아미노-1-시클로부틸프로판-2-일)카르바메이트 등이 알려져 있다.
일반식[5]의 화합물로서는, 예를 들면 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류 및 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 인산 3칼륨 등의 무기 염기 및 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[4]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
일반식[5]의 화합물의 사용량은 일반식[4]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~2배몰이면 좋다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 10~40℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(A2-2)
일반식[1]의 화합물은 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 팔라듐 촉매의 존재 하, 리간드의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식[6]의 화합물을 일반식[7]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[7]의 화합물로서는, 예를 들면 5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-아민 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 인산 3칼륨 등의 무기 염기 및 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[6]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐-탄소 및 팔라듐 블랙 등의 금속 팔라듐; 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐염; 아세트산 팔라듐 등의 유기 팔라듐염; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ)클로라이드, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 유기 팔라듐 착체 및 폴리머 담지 비스(아세테이트)트리페닐포스핀팔라듐(Ⅱ) 및 폴리머 담지 디(아세테이트)디시클로헥실 페닐포스핀팔라듐(Ⅱ) 등의 폴리머 고정화 유기 팔라듐 착체 등을 들 수 있고, 이들은 조합해서 사용해도 좋다.
팔라듐 촉매의 사용량은 일반식[6]의 화합물에 대하여 0.00001~1배몰, 바람직하게는 0.001~0.1배몰이면 좋다.
이 반응에 소망에 의해 사용되는 리간드로서는 트리메틸포스핀 및 트리-tert-부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀류; 트리시클로헥실포스핀 등의 트리시클로알킬포스핀류; 트리페닐포스핀 및 트리톨릴포스핀 등의 트리아릴포스핀류; 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트, 및 트리부틸포스파이트 등의 트리알킬포스파이트류; 트리시클로헥실포스파이트 등의 트리시클로알킬포스파이트류; 트리페닐포스파이트 등의 트리아릴포스파이트류; 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨클로라이드 등의 이미다졸륨염; 아세틸아세톤 및 옥타플루오로아세틸아세톤 등의 디케톤류; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 트리이소프로필아민 등의 아민류; 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등을 들 수 있고, 이들은 조합해서 사용해도 좋다.
리간드의 사용량은 일반식[6]의 화합물에 대하여 0.00001~1배몰, 바람직하게는 0.001~0.5배몰이면 좋다.
일반식[7]의 화합물의 사용량은 일반식[6]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~2배몰이면 좋다.
이 반응은 바람직하게는 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤) 분위기 하, 40~170℃에서 1분간~96시간 실시하면 좋다.
[제조법 3]
Figure pct00016
「식 중, Le는 탈리기, Re, Ra1, Ra2, Rb1, 및 Rb2는 상기와 같은 정의이다」
(A3-1)
일반식[9]의 화합물은 염기의 존재 하, 일반식[8]의 화합물을 술포닐클로라이드류와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[8]의 화합물로서는, 예를 들면 tert-부틸((2S)-1-시클로프로필-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 술폭시드류, 및 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 술포닐클로라이드류로서는, 예를 들면 메틸술포닐클로라이드, 에틸술포닐클로라이드, 프로필술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 및 나프탈렌술포닐클로라이드 등을 들 수 있다.
바람직한 술포닐클로라이드류로서는 메틸술포닐클로라이드 및 p-톨루엔술포닐클로라이드를 들 수 있고, 메틸술포닐클로라이드가 보다 바람직하다.
술포닐클로라이드류의 사용량은 일반식[8]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~3배몰이다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 인산 3칼륨 등의 무기 염기 및 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[8]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~3배몰이다.
이 반응은 -78℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0~80℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(A3-2)
일반식[10]의 화합물은 일반식[9]의 화합물을 프탈이미드류와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[9]의 화합물이 부분입체 이성질체의 혼합물인 경우에는 일반식[10]의 화합물을 단리하는 공정에서 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리해도 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 프탈이미드류로서는, 예를 들면 프탈이미드나트륨 및 프탈이미드칼륨 등을 들 수 있고, 프탈이미드칼륨이 바람직하다.
프탈이미드류는 반응계 내에서 조제해도 좋다.
프탈이미드류의 사용량은 일반식[9]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~3배몰이다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(A3-3)
일반식[4]의 화합물은 일반식[10]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은, 예를 들면 W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 696~926 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재된 방법 등에 의해 행할 수 있다.
이 반응에 있어서 히드라진을 사용해서 탈보호하는 것이 바람직하다.
[제조법 4]
Figure pct00017
「식 중, Ra는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, 페닐, 피리딜, 또는 티에닐기, Re, Rb1, Rb2, 및 Le는 상기와 같은 정의이다」
(A4-1)
일반식[12]의 화합물은 일반식[11]의 화합물의 카르복실기를 활성화 후, 염기성 조건 하에서 아민류와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 할로겐화 탄화수소류 및 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 카르복실기의 활성화제로서는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류, 디페닐포스포릴아지드 등의 인산 아지드류, BOP 시약 등의 포스포늄류, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐디이미다졸류 및 티오닐클로라이드 등의 산 할로겐화물 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 및 수소화칼륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는 유기 염기를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 아민류로서는 메톡시메틸아민 등을 들 수 있다.
아민류의 사용량은 일반식[11]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~3배몰이다.
카르복실기의 활성화제의 사용량은 일반식[11]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~3배몰이다.
염기의 사용량은 일반식[11]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~3배몰이다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(A4-2)
일반식[13]의 화합물은 일반식[12]의 화합물을 그리나르 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류를 들 수 있다.
그리나르 시약의 사용량은 일반식[12]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~5배몰이다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(A4-3)
일반식[14]의 화합물은 루이스산 작용과 탈수 작용이 있는 첨가제의 존재 하에서 일반식[13]의 화합물과 (R)-(+)-tert-부틸술핀아미드를 반응시키고, 그 후 생성한 이민류를 환원함으로써 제조할 수 있다.
(R)-(+)-tert-부틸술핀아미드 대신에 (S)-(-)-tert-부틸술핀아미드를 사용해도 좋다.
일련의 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 및 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 및 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 루이스산 작용과 탈수 작용이 있는 첨가제로서는 아세트산, 시트르산, 및 포름산 등의 카르복실산류 및 오르토티탄산 테트라에틸 등의 금속 알콕시드류를 들 수 있다.
바람직한 첨가제로서는 아세트산 및 오르토티탄산 테트라에틸을 들 수 있다.
산의 사용량은 일반식[13]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~10배몰이다.
(R)-(+)-tert-부틸술핀아미드의 사용량은 일반식[13]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~10배몰이다.
이민류의 생성 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
이민류의 환원 반응에서 사용되는 환원제로서는 시아노수소화붕소나트륨 및 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소류를 들 수 있다.
수소화붕소류의 사용량은 일반식[13]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~10배몰이다.
이민류의 환원 반응은 -50℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 -50~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(A4-4)
일반식[4]-1의 화합물은 산성 조건 하, 일반식[14]의 화합물의 탈 술피닐화를 행함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 알코올류 및 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들면 염화수소, 브롬화수소 및 황산 등의 무기산류, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류, 및 아세트산, 시트르산 및 포름산 등의 카르복실산류를 들 수 있다.
바람직한 산으로서는 할로겐화 수소 및 황산 등의 무기산류를 들 수 있다.
무기산류의 사용량은 일반식[14]의 화합물에 대하여 1배몰 이상, 바람직하게는 1~5배몰이다.
이 반응은 -50℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
[제조법 5]
Figure pct00018
「식 중, Re1 및 Re2는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 아미노 보호기, Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, La, 및 Lb는 상기와 같은 정의이다」
(A5-1)
일반식[16]의 화합물은 일반식[15]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
(A5-2)
일반식[17]의 화합물은 제조법 2에 준하여 일반식[16]의 화합물을 일반식[5]과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(A5-3)
일반식[6]-1의 화합물은 일반식[17]의 화합물을 히드라진 등을 사용해서 탈보호시킨 후, 아미노기를 보호함으로써 제조할 수 있다.
상기한 제조법에 의해 얻어진 화합물은, 예를 들면 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수, 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 첨가함으로써 또는 그들의 반응을 적당히 조합함으로써 다른 화합물로 유도할 수 있다.
상기한 제조법에 의해 얻어진 화합물 및 그들의 중간체에 있어서, 아미노, 히드록실 및/또는 카르복실기가 존재할 경우, 그들의 보호기를 적당히 재조합해서 반응을 행할 수 있다. 또한, 보호기가 2 이상 있을 경우, 자체 공지의 반응에 첨가함으로써 선택적으로 탈보호할 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 염의 형태를 취할 수 있는 화합물은 염으로서 사용할 수도 있다. 그들 염으로서는, 예를 들면 상술한 본 발명의 화합물인 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물의 염과 마찬가지의 염을 들 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체, 및 호변 이성체 등)가 존재할 경우, 이들 이성체도 사용할 수 있다. 또한, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정이 존재할 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정도 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식[1]의 화합물을 의약으로서 사용할 경우, 통상 제제화에 사용되는 부형제, 담체, 및 희석제 등의 제제 보조제를 적당히 혼합해도 좋다. 이들은 상법에 따라 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 물약, 분체 제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제, 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 또한, 투여 방법, 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적당히 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대해서는 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적, 및 직장 부위로의 투여 등) 투여에 의해 1일, 0.01~1000㎎/㎏을 1회로부터 수회에 분할해서 투여하면 좋다.
실시예
본 발명을 참고예 및 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
LC/MS 분석은 이하의 조건에 의해 실시했다.
측정 기기: Waters Corporation SQD
컬럼: Waters Corporation제 BEHC 181.7㎛, 2.1×30㎜
용매: A액: 0.1% 포름산-물
B액: 0.1% 포름산-아세토니트릴
그래디언트 사이클: 0.00min(A액/B액=95/5), 2.00min(A액/B액=5/95), 3.00min(A액/B액=5/95), 3.01min(A액/B액=100/0), 3.80min(A액/B액=100/0)
유속: 0.5mL/min, 컬럼 온도는 실온이며, 온도 제어는 행하고 있지 않다.
이온화법: 전자 스프레이 이온화법(Electron Spray Ionization: ESI 포지티브 및 네거티브 이온 피크를 검출)
UV 검출: UV 254㎚
NMR 스펙트럼은 프로톤 NMR을 나타내고, BRUKER AVANCE300(300㎒형 스펙트로미터)으로 측정하고, δ값을 ppm으로 나타냈다.
특별히 기재가 없을 경우, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는 FUJI SILYSIACHEMICAL LTD., PSQ100B(구형상), PLC 유리 플레이트는 Merck KGaA, PLC 유리 플레이트 실리카 겔 60 F254이다.
일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1b]의 화합물 및 일반식[1c]의 화합물의 혼합물이다.
Figure pct00019
각 참고예와 실시예에 있어서 각 약호는 이하의 의미를 갖는다.
Boc: tert-부톡시카르보닐
Bn: 벤질
CDI: 카르보닐디이미다졸
Cbz: 벤질옥시카르보닐
CHCl3 : 클로로포름
CH2Cl2 : 디클로로메탄
dba: 1,3-디벤질리덴아세톤
DIAD :디이소프로필아조디카르보실레이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAc: N,N-디메틸아세트아미드
DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
DMSO-d6 : 중 디메틸술폭시드
DPPA: 디페닐인산 아지드
Et: 에틸
IPE: 디이소프로필에테르
mCPBA: 메타클로로퍼벤조산
Me: 메틸
Ms: 메탄술포닐
Ph: 페닐
RT, rt: retention time
TBAI: 테트라부틸암모늄요오드화물
Tf: 트리플루오로메탄술포닐
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
Py: 피리딘
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
참고예 1
Figure pct00020
제 1 공정
2-클로로-5-니트로벤조니트릴(1.83g)의 EtOH(19㎖) 용액에 히드라진·1수화물(4.87㎖)을 첨가하고, 빙냉 하에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출한 고체를 여과 채취하고, IPE와 아세트산 에틸로 세정 후, 적색 고체의 5-니트로-1H-인다졸-3-아민(1.45g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 179(M+H)
RT(min): 0.77
제 2 공정
수소화나트륨(60% in oil)(171㎎)의 DMF(3㎖) 현탁액에 빙냉 하에서 제 1 공정에서 얻어진 5-니트로-1H-인다졸-3-아민(254㎎) 및 요오드메탄(1㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:1)에 의해 정제해서 황색 고체의 N,N,1-트리메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-아민(132㎎)과 황색 고체의 N,N,2-트리메틸-5-니트로-2H-인다졸-3-아민(72㎎)을 얻었다.
N,N,1-트리메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-아민
MS(ESI m/z): 221(M+H)
RT(min): 1.24
N,N,2-트리메틸-5-니트로-2H-인다졸-3-아민
MS(ESI m/z): 221(M+H)
RT(min): 1.14
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 N,N,1-트리메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-아민(132㎎)을 MeOH(10㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소 첨가 반응(70℃, 50bar, 유속 2㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 적색 고체의 N3,N3,1-트리메틸-1H-인다졸-3,5-디아민(100㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 191(M+H)
RT(min): 0.52
참고예 2
Figure pct00021
제 1 공정
수소화나트륨(60% in oil)(60㎎)의 DMF(2㎖) 현탁액에 5-니트로-1H-인다졸-3-올(112㎎) 및 요오드메탄(0.5㎖)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:1)에 의해 정제해서 황색 고체의 3-메톡시-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(31㎎)을 얻었다.
3-메톡시-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z): 208(M+H)
RT(min): 1.33
제 2 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z): 178(M+H)
RT(min): 0.44
참고예 3
Figure pct00022
제 1 공정
수소화나트륨(60% in oil)(24㎎)의 DMF(1㎖) 현탁액에 빙냉 하에서 3-메톡시-5-니트로-1H-인다졸(97㎎), 1-브로모-2-메톡시에탄(70㎕), 그리고 TBAI(2㎎)를 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:1)에 의해 정제해서 3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸(50㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 252(M+H)
RT(min): 1.40
제 2 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-아민
참고예 4
참고예 3과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
Figure pct00023
1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z): 206(M+H)
RT(min): 0.79
참고예 5
Figure pct00024
제 1 공정
질소 분위기 하, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(10.2㎖)의 CH2Cl2(10㎖) 용액에 -78℃에서 2,2-디플루오로에탄올(5.0g) 및 트리에틸아민(8.44㎖)의 CH2Cl2(10㎖) 용액을 천천히 첨가하고, 45분간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(9.04g)를 얻었다.
제 2 공정
수소화나트륨(60% in oil)(44㎎)의 DMF(2㎖) 현탁액에 빙냉 하에서 제 1 공정에서 얻어진 2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(2㎖) 및 5-니트로인다졸(163㎎)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:1)에 의해 정제해서 1-(2,2-디플루오로에틸)-5-니트로-1H-인다졸(113㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 228(M+H)
RT(min): 1.25
제 3 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z): 228(M+H)
RT(min): 1.18
참고예 6
Figure pct00025
참고예 5와 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
제 1 공정
1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로-1H-인다졸
제 2 공정
1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z): 198(M+H)
RT(min): 0.88
참고예 7
Figure pct00026
참고예 5와 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
제 1 공정
1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z): 258(M+H)
RT(min): 1.40
제 2 공정
1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-인다졸-5-아민
참고예 8
Figure pct00027
참고예 5와 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
제 1 공정
1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸
제 2 공정
1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z): 212(M+H)
RT(min): 0.49
참고예 9
Figure pct00028
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
N3,N3,1-트리메틸-2H-인다졸-3,5-디아민
MS(ESI m/z): 191(M+H)
RT(min): 0.47
참고예 10
WO 2007/126841 A2를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00029
1-에틸-4-니트로-1H-인다졸
참고예 11
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
Figure pct00030
1-에틸-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z): 162(M+H)
RT(min): 0.92
참고예 12
US 2009/76275 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00031
1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸
참고예 13
Figure pct00032
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z): 192(M+H)
RT(min): 0.39
참고예 14
Figure pct00033
제 1 공정
메틸2-클로로5-니트로벤조에이트(10g)의 EtOH(15㎖) 용액에 히드라진·1수화물(19㎖)을 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물 및 농염산(32㎖)을 적하했다. 석출한 고체를 여과 채취하여 물로 세정한 후, 갈색 고체의 5-니트로-1H-인다졸-3-올(5.42g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 180(M+H)
RT(min): 0.73
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 5-니트로-1H-인다졸-3-올(5.42g)의 피리딘(30㎖) 용액에 에틸클로로포름에이트(5㎖)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물 및 농염산(32㎖)을 적하한 후, 석출한 고체를 여과 채취했다. 얻어진 잔류물을 물로 세정해서 갈색 고체의 에틸3-히드록시-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트(7.5g)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 252(M+H)
RT(min): 1.17
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 에틸3-히드록시-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트(2.51g)의 아세톤(20㎖) 용액에 질소 분위기 하, 빙냉 하에서 요오드메탄(10㎖) 및 탄산세슘(4.89g)을 첨가하고, 80℃에서 0.5시간 교반했다. 석출한 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~4:1)에 의해 정제해서 백색 고체의 에틸3-메톡시-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트(1.24g)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 266(M+H)
RT(min): 1.45
제 4 공정
제 3 공정에서 얻어진 에틸3-메톡시-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (1.24g)의 EtOH(20㎖) 용액에 수산화칼륨(0.6g)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 물 및 농염산(1㎖)을 적하하고, 석출한 고체를 여과 채취한 후, 물로 세정해서 담황색 고체의 3-메톡시-5-니트로-1H-인다졸(636㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 194(M+H)
RT(min): 1.15
제 5 공정
수소화나트륨(60% in oil)(23㎎)의 DMF(1㎖) 현탁액에 3-메톡시-5-니트로-1H-인다졸(100㎎) 및 요오드에탄(0.1㎖)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출한 고체를 여과 채취하고, 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:1)에 의해 정제해서 1-에틸-3-메톡시-5-니트로-1H-인다졸(80㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 222(M+H)
RT(min): 1.45
제 6 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
1-에틸-3-메톡시-1H-인다졸-5-아민
참고예 15
Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, vol.16, p.1599, 1600, 1601을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00034
7-클로로-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸
참고예 16
Figure pct00035
7-클로로-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(30㎎)의 에탄올(2㎖) 용액에 염화(Ⅱ)주석(50㎎)을 첨가하고, 100℃에서 0.5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~0:1)에 의해 정제해서 7-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(10㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 182(M+H)
RT(min): 0.64
참고예 17
EP1150962 B1, 2004를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00036
3-메톡시벤즈[d]이소옥사졸-5-아민
참고예 18
Figure pct00037
제 1 공정
2,3-디플루오로벤조산(1.58g)의 농황산(7㎖) 용액에 질산 나트륨(1.7g)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~4:1)에 의해 정제해서 담황색 고체의 2,3-디플루오로-5-니트로벤조산(1.61g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 202(M+H)
RT(min): 0.97
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 2,3-디플루오로-5-니트로벤조산(1.61g)의 CH2Cl2(1.6㎖) 용액에 옥살릴클로라이드(1㎖) 및 DMF(5㎕)를 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응액을 MeOH/Py(100㎖/1.28㎖) 혼합액에 부은 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~4:1)에 의해 정제해서 담황색 고체의 메틸2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트(1.71g)를 얻었다.
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 메틸2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트(1.71g)의 EtOH(40㎖) 용액에 히드라진·1수화물(1.91㎖)을 첨가하고, 실온에서 10분 교반했다. 석출한 불용물을 여과 채취하고, EtOH로 세정하여 7-플루오로-5-니트로-1H-인다졸-3-올(956㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 198(M+H)
RT(min): 0.90
제 4 공정
참고예 2의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
7-플루오로-3-메톡시-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z): 226(M+H)
RT(min): 0.92
제 5 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
7-플루오로-3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z): 196(M+H)
RT(min): 0.61
참고예 19
Figure pct00038
제 1 공정
에틸3-히드록시-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트(1.56g)의 DMF(3㎖) 용액에 클로로디플루오로아세트산 나트륨(4.75g) 및 탄산칼륨(8.58g)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 아세트산 에틸을 첨가하여 석출한 불용물을 제거했다. 유기층을 포화 염화암모니아 수용액, 물 그리고 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~4:1)에 의해 정제해서 황색 고체의 에틸3-(디플루오로메톡시)-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트(1.14g)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 302(M+H)
RT(min): 1.53
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 에틸3-(디플루오로메톡시)-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트(1.14g)의 THF(19㎖) 용액에 물(6㎖) 및 수산화리튬·1수화물(640㎎)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 환류했다. 감압 하에서 THF를 증류 제거하고, 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과 채취했다. 얻어진 잔류물을 물로 세정하고, 아세트산 에틸에 용해하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 황색 고체의 3-(디플루오로메톡시)-5-니트로-1H-인다졸(921㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 230(M+H)
RT(min): 1.04
제 3 공정
참고예 1의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
3-(디플루오로메톡시)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z): 244(M+H)
RT(min): 1.51
제 4 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
3-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z): 214(M+H)
RT(min): 0.59
참고예 20
Figure pct00039
참고예 3과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
제 1 공정
3-(디플루오로메톡시)-1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z): 288(M+H)
RT(min): 1.55
제 2 공정
3-(디플루오로메톡시)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z): 258(M+H)
RT(min): 0.68
참고예 21
WO 2010/114971 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00040
2,3-디플루오로-5-니트로벤조니트릴
참고예 22
Figure pct00041
참고예 1과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
제 1 공정
7-플루오로-5-니트로-1H-인다졸-3-아민
MS(ESI m/z): 197(M+H)
RT(min): 0.93
제 2 공정
7-플루오로-N,N,1-트리메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-아민
MS(ESI m/z): 239(M+H)
RT(min): 1.66
제 3 공정
7-플루오로-N3,N3,1-트리메틸-1H-인다졸-3,5-디아민
MS(ESI m/z): 209(M+H)
RT(min): 0.70
참고예 23
Figure pct00042
제 1 공정
5-니트로인다졸(615㎎)의 아세토니트릴(2.5㎖) 용액에 Select flour(173㎎) 및 아세트산(2.5㎖)을 첨가하고, 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 150℃, 0.5시간, 2.45㎓, 0-240W)했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:1)에 의해 정제해서 3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(404㎎)을 얻었다.
제 2 공정
3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(100㎎)의 1,4-디옥산(2.5㎖) 용액에 요오드화메틸(41㎕) 및 탄산칼륨(114㎎)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과 채취하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:1)에 의해 정제해서 3-플루오로-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸을 얻었다.
제 3 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z): 166(M+H)
RT(min): 1.32
참고예 24
Figure pct00043
제 1 공정
4-니트로-1H-인다졸(80㎎)의 DMF(1.5㎖) 용액에 탄산칼륨(200㎎) 및 2-클로로에틸메틸에테르(0.1㎖)를 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반했다. 석출한 불용물을 여과 채취하여 아세트산 에틸로 세정해서 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-인다졸과 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-인다졸의 혼합물을 얻었다.
1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z): 222(M+H)
RT(min): 1.19
2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-인다졸
MS(ESI m/z): 222(M+H)
RT(min): 1.12
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-인다졸과 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-인다졸의 혼합물의 EtOH(10㎖) 용액에 철분(170㎎), 염화암모니아(160㎎), 그리고 물(3㎖)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하여 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 알루미나 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제해서 1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-아민(49㎎)과 2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-4-아민(40㎎)을 얻었다.
1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z): 192(M+H)
RT(min): 0.72
2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z): 192(M+H)
RT(min): 0.53
참고예 25
Figure pct00044
제 1 공정
질산 나트륨(13.1g)의 수(12.5㎖)용액에 50℃에서 무코브롬산(12.9g)의 EtOH(12.5㎖) 용액을 적하하고, 0.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 석출한 고체를 여과 채취했다. 얻어진 잔류물을 EtOH로 세정하여 황색 고체의 (1,3-디옥소프로판-2-일리덴)아진산 나트륨(3.82g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 116(M-H)
RT(min): 0.31
제 2 공정
3-아미노-5-히드록시피라졸(495㎎)의 아세트산(5.5㎖) 용액에 제 1 공정에서 얻어진 (1,3-디옥소프로판-2-이리딘)아진산 나트륨(864㎎)을 첨가하고, 밀봉관 중, 90℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물에 붓고, 석출한 고체를 여과 채취해서 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올(691㎎)을 얻었다
MS(ESI m/z): 181(M+H)
RT(min): 0.58
제 3 공정
참고예 2와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-메톡시-1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
MS(ESI m/z): 209(M+H)
RT(min): 1.15
제 4 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민
MS(ESI m/z): 179(M+H)
RT(min): 0.49
참고예 26
Figure pct00045
제 1 공정
피라졸3,5-디아민(2.41g)의 아세트산(14㎖) 용액에 (1,3-디옥소프로판-2-이리딘)아진산 나트륨·1수화물(1.37g)을 첨가하고, 밀봉관 중, 90℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 석출한 고체를 여과 채취했다. 얻어진 고체에 아세트산 에틸/MeOH/THF(2/1/0.1)의 혼합 용액을 첨가하여 불용물을 제거하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 오랜지색 고체의 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(0.91g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 180(M+H)
RT(min): 0.55
제 2 공정
참고예 1의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
N,N,1-트리메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 222(M+H)
RT(min): 1.17
제 3 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
N3,N3,1-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,5-디아민
MS(ESI m/z): 192(M+H)
RT(min): 0.49
참고예 27
Figure pct00046
제 1 공정
5-플루오로-6-메톡시니코틴산(275㎎)의 톨루엔(5㎖) 용액에 트리에틸아민(267㎕), tert-부탄올(230㎕), 그리고 DPPA(413㎕)을 첨가하고, 3시간 환류했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 이어서, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 이어서, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1~3:1)에 의해 정제해서 무색 유상물의 tert-부틸(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(279㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 243(M+H)
RT(min): 1.46
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 tert-부틸(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(279㎎)에 TFA(2㎖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 0℃에서 잔류물에 5M 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 알카리성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정해서 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 담갈색 고체의 5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-아민(19㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 143(M+H)
RT(min): 0.56
참고예 28
EP 1932845 A1, 2008, EP 2070929 A1, 2009를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00047
4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
참고예 29
Figure pct00048
제 1 공정
참고예 14의 제 5 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-브로모-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
MS(ESI m/z): 226(M+H)
RT(min): 1.12
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 4-브로모-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(115㎎)의 디옥산 용액(2㎖)에 카르밤산 tert-부틸(90㎎), 탄산세슘(500㎎), Pd2(dba)3(46㎎), 그리고 Xantphos(58㎎)를 첨가하고, 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 130℃, 1시간, 2.45㎓, 0-240W)했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하여 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~3:1)에 의해 정제해서 백색 고체의 tert-부틸(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트(113㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 263(M+H)
RT(min): 0.84
제 3 공정
참고예 27의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-아민
MS(ESI m/z): 163(M+H)
RT(min): 0.42
참고예 30
Figure pct00049
제 1 공정
참고예 3의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
MS(ESI m/z): 256(M+H)
RT(min): 1.03
제 2 공정
참고예 29의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 293(M+H)
RT(min): 0.87
제 3 공정
참고예 27의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-아민
참고예 31
WO 2008/110863 A1, 2008, WO 2010/127855 A1, 2010을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00050
6-플루오로-4-니트로-1H-인다졸
참고예 32
Figure pct00051
제 1 공정
참고예 14의 제 5 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-에틸-6-플루오로-4-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z): 210(M+H)
RT(min): 1.35
제 2 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-에틸-6-플루오로-1H-인다졸-4-아민
참고예 33
Figure pct00052
제 1 공정
참고예 3의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z): 240(M+H)
RT(min): 1.31
제 2 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-아민
참고예 34
Figure pct00053
제 1 공정
참고예 5의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
MS(ESI m/z): 264(M+H)
RT(min): 1.12
참고예 29의 제 2, 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
제 2 공정
tert-부틸(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 299(M+H)
RT(min): 0.96
제 3 공정
1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-아민
참고예 35
Figure pct00054
제 1 공정
4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(197㎎)의 CHCl3(5㎖) 현탁액에 mCPBA(270㎎)를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에 IPE(10㎖)를 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여 백색 고체의 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘6-옥사이드(148㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 214(M+H)
RT(min): 0.56
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘6-옥사이드(148㎎)에 옥시염화인(2㎖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 부은 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 석출한 불용물을 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 황색 고체의 4-브로모-7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(126㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 232(M+H)
RT(min): 1.09
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 4-브로모-7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(126㎎)에 나트륨메톡시드(28% in MeOH)(3㎖)를 첨가하고, 90℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과 채취했다. 얻어진 잔류물을 물로 세정하여 황색 고체의 4-브로모-7-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(133㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 228(M+H)
RT(min): 1.12
참고예 29와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
제 4 공정
4-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
MS(ESI m/z): 242(M+H)
RT(min): 1.41
참고예 29의 제 2, 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
제 5 공정
tert-부틸(7-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 279(M+H)
RT(min): 1.30
제 6 공정
7-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-아민
MS(ESI m/z): 179(M+H)
RT(min): 0.58
참고예 36
Figure pct00055
제 1 공정
5-니트로인다졸(5g)의 DMF(60㎖) 용액에 수산화칼륨(6.45g) 및 요오드(15.6g)를 첨가하고, 65℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 석출한 고체를 여과 채취하여 3-요오드-5-니트로-1H-인다졸(8g)을 얻었다.
제 2 공정
참고예 2의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-요오드-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z): 304(M+H)
RT(min): 1.57
제 3 공정
제 1 공정에서 얻어진 3-요오드-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(303㎎)의 디옥산 용액(4㎖)에 피롤리딘(90㎎), 탄산세슘(500㎎), Pd2(dba)3(46㎎), 그리고 Xantphos(58㎎)를 첨가하고, 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 160℃, 15분간, 2.45㎓, 0-240W)했다. 그 후, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하여 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 1-메틸-5-니트로-3-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸(50㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 247(M+H)
RT(min): 1.37
제 4 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민
참고예 37
참고예 36의 제 3, 4 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00056
제 1 공정
1-(1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-일)피롤리딘-2-온
MS(ESI m/z): 261(M+H)
RT(min): 1.13
제 2 공정
1-(5-아미노-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피롤리딘-2-온
MS(ESI m/z): 231(M+H)
RT(min): 0.52
참고예 38
Figure pct00057
제 1 공정
5-니트로-1H-인다졸-3-아민(1.45g)의 THF(8.2㎖) 용액에 빙냉 하에서 디-tert-부틸카르보네이트(1.76g), 트리에틸아민(1.13㎖), 그리고 DMAP(10㎎)를 첨가하고, 20분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:0~3:2)에 의해 정제해서 황색 고체의 tert-부틸(5-니트로-1H-인다졸-3-일)카르바메이트(1.8g)를 얻었다.
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 tert-부틸(5-니트로-1H-인다졸-3-일)카르바메이트(680㎎)의 DMF(5㎖) 용액에 빙냉 하에서 수소화나트륨(60% in oil)(250㎎) 및 요오드메탄(458㎖)을 첨가하고, 5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~5:1)에 의해 정제하고, 그대로 다음 반응에 사용했다.
제 3 공정
참고예 27의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-아민
N,1-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-아민
제 4 공정
참고예 3의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
N-(2-메톡시에틸)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-아민
MS(ESI m/z): 251(M+H)
RT(min): 1.11
N-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-아민
MS(ESI m/z): 265(M+H)
RT(min): 1.29
참고예 39
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00058
N3-(2-메톡시에틸)-1-메틸-1H-인다졸-3,5-디아민
Figure pct00059
N3-(2-메톡시에틸)-N,1-디메틸-1H-인다졸-3,5-디아민
참고예 40
Figure pct00060
제 1 공정
5-니트로-1H-인다졸-3-아민(1.45g)의 THF(8.2㎖) 용액에 디-tert-부틸카르보네이트(1.76g), 트리에틸아민(1.13㎖), 그리고 DMAP(10㎎)를 첨가하고, 빙냉 하에서 20분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:0~3:2)에 의해 정제해서 황색 고체의 tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트, tert-부틸(5-니트로-1H-인다졸-3-일)카르바메이트, 그리고 tert-부틸3-아미노-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트의 혼합물(1.8g)을 얻었다.
제 2 공정
참고예 1의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트
MS(ESI m/z): 393(M+H)
RT(min): 1.96
tert-부틸메틸(1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 307(M+H)
RT(min): 1.59
tert-부틸3-(디메틸아미노)-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트
MS(ESI m/z): 307(M+H)
RT(min): 1.68
제 3 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸5-아미노-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-1H-인다졸-1-카르복실레이트
MS(ESI m/z): 363(M+H)
RT(min): 1.40
tert-부틸(5-아미노-1-메틸-1H-인다졸-3-일)(메틸)카르바메이트
MS(ESI m/z): 278(M+H)
RT(min): 0.81
tert-부틸5-아미노-3-(디메틸아미노)-1H-인다졸-1-카르복실레이트
MS(ESI m/z): 278(M+H)
RT(min): 0.94
참고예 41
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00061
제 1 공정
참고예 3의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸-3-일)카르바메이트
제 2 공정
참고예 27의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸-3-아민
참고예 1의 제 2, 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
제 3 공정
1-(2-메톡시에틸)-N,N-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-3-아민
제 4 공정
1-(2-메톡시에틸)-N3,N3-디메틸-1H-인다졸-3,5-디아민
MS(ESI m/z): 235(M+H)
RT(min): 0.55
참고예 42
Figure pct00062
5-브로모피리딘-3-아민(90㎎)의 DMAc(2㎖) 용액에 질소 분위기 하, 피라졸(42㎎), 탄산세슘(340㎎), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(74㎎), 그리고 요오드화구리(50㎎)를 첨가하고, 밀봉관 중, 150℃에서 15시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=1:0~10:1)에 의해 정제해서 갈색 고체의 5-(피라졸-1-일)피리딘-3-아민(56.7㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 161(M+H)
RT(min): 0.38
참고예 43
US 6133253 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00063
5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민
참고예 44
Figure pct00064
5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민(100㎎)의 DMAc(2㎖) 용액에 질소 분위기 하, 1,2,3-트리아졸(45㎎), 탄산세슘(260㎎), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(76㎎), 그리고 요오드화구리(50㎎)를 첨가하고, 밀봉관 중, 110℃에서 8시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 이어서, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=1:0~20:1)에 의해 정제해서 백색 고체의 6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민(12.8㎎)과 갈색 유상물의 6-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민(6.7㎎)을 얻었다.
6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 176(M+H)
RT(min): 0.44
1H-NMR(DMSO-d6,300㎒)δ:8.11(s,2H),7.96(d,1H,J=2.7㎐),7.25(d,1H,J=2.7㎐),5.52(br,2H),2.32(s,3H)
6-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 176(M+H)
RT(min): 0.20,0.27
참고예 45
Figure pct00065
5-브로모피리딘-3-아민(500㎎)의 1,4-디옥산/수(4.5㎖/0.5㎖)용액에 질소 분위기 하, 시클로프로필보론산(360㎎), 탄산세슘(1.4g), 그리고 Pd(PPh3)4(166㎎)를 첨가하고, 밀봉관 중, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정해서 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=1:0~30:1)에 의해 정제해서 갈색 고체의 5-시클로프로필피리딘-3-아민(314㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 135(M+H)
RT(min): 0.39
참고예 46
Figure pct00066
제 1 공정
메틸2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트(1g)의 DMAc(10㎖) 용액에 1,2,3-트리아졸(340㎎) 및 탄산세슘(1.74g)을 첨가하고, 70-80℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 이어서, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 메틸2-클로로-5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)니코티네이트와 메틸2-클로로-5-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)니코티네이트의 혼합물을 얻었다.
MS(ESI m/z): 257, 259(M+H)
RT(min): 1.07,1.13
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 메틸2-클로로-5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)니코티네이트와 메틸2-클로로-5-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)니코티네이트의 혼합물을 MeOH(5㎖)에 용해하고, 포름산 암모늄(300㎎) 및 10% Pd/C(200㎎)을 첨가하여 4.5시간 환류했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 셀라이트로 여과하고, 여과액을 모아 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~4:1)에 의해 정제해서 백색 고체의 메틸5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)니코티네이트(250㎎)와 백색 고체의 메틸5-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)니코티네이트(160㎎)를 얻었다.
메틸5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)니코티네이트
MS(ESI m/z): 223(M+H)
RT(min): 0.90
메틸5-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)니코티네이트
MS(ESI m/z): 223(M+H)
RT(min): 0.95
참고예 47
Figure pct00067
제 1 공정
메틸5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)니코티네이트(250㎎)의 THF/MeOH(2㎖/2㎖) 용액에 5M 수산화칼륨 수용액(2㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 6M 염산을 첨가해서 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 백색 고체의 5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)니코틴산(198㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 209(M+H)
RT(min): 0.70
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)니코틴산(198㎎)의 톨루엔(5㎖) 용액에 트리에틸아민(158㎕), tert-부탄올, 그리고 DPPA(246㎕)를 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1~1:1)에 의해 정제해서 백색 고체의 tert-부틸(5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트(94㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 180(M+H)
RT(min): 0.64
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 tert-부틸(5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트(30㎎)에 TFA(1㎖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 0℃에서 잔류물에 5M 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 알카리성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정해서 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 담갈색 고체의 5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민(19㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 180(M+H)
RT(min): 0.64
참고예 48
Figure pct00068
참고예 47과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
제 1 공정
5-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)니코틴산
MS(ESI m/z): 209(M+H)
RT(min): 0.64
제 2 공정
tert-부틸(5-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 280(M+H)
RT(min): 1.20
제 3 공정
5-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 180(M+H)
RT(min): 0.59
참고예 49
Helvetica Chimica Acta, 1964, vol.47, p.363, 376을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00069
2,6-디메톡시피리딘-4-아민
참고예 50
Figure pct00070
5-브로모-6-메톡시피리딘-3-아민(25g)의 DMSO(25㎖) 용액에 N,N-디메틸글리신(1.27g), 요오드화구리(1.88g), 칼륨tert-부톡시드(4.1g), 그리고 1H-1,2,3,-트리아졸(1.7g)을 첨가하고, 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려서 물을 첨가한 후, 4M 염산을 첨가해서 pH=4로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 이어서, 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1)에 의해 정제해서 황색 유상물의 6-메톡시-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민(1g)과 담황색 고체의 6-메톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민(525㎎)을 얻었다.
6-메톡시-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 192(M+H)
RT(min): 0.58
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.87(s,2H),7.77(d,1H,J=2.4㎐),7.39(d,1H,J=2.4㎐),3.98(s,3H),3.53(br,2H)
6-메톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 192(M+H)
RT(min): 0.56
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:8.36-8.33(m,1H),7.82(s,1H),7.77-7.72(m,2H),3.98(s,3H),3.60(br,2H)
참고예 51
Figure pct00071
제 1 공정
질소 분위기 하, 메틸2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트(1g)의 THF(10㎖) 용액에 빙냉 하에서 2-메톡시에탄올(423㎕) 및 수소화나트륨(60% in oil)(196㎎)을 첨가하고, 1.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 황색 유상물의 메틸2-클로로-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코티네이트(1.07g)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 264(M+H)
RT(min): 1.41
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 메틸2-클로로-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코티네이트(1.07g)의 MeOH(10㎖) 용액에 10% Pd/C(200㎎) 및 포름산 암모늄(200㎎)을 첨가하여 1시간 환류했다. 이어서, 셀라이트를 사용해서 불용물을 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:5)에 의해 정제해서 백색 고체의 메틸5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코티네이트(264㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 230(M+H)
RT(min): 1.25
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 메틸5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코티네이트(264㎎)의 THF/MeOH(2㎖/2㎖) 용액에 5M 수산화나트륨 수용액(2㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 5℃ 이하에서 반응액에 6M 염산(2㎖)을 첨가해서 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 백색 고체의 5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴산(197㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 216(M+H)
RT(min): 0.95
제 4 공정
참고예 47의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
tert-부틸(5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 287(M+H)
RT(min): 1.47
제 5 공정
참고예 47의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 187(M+H)
RT(min): 0.67
참고예 52
Figure pct00072
제 1 공정
참고예 51의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
MS(ESI m/z): 266(M+H)
RT(min): 1.18
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(286㎎)의 MeOH/아세트산 에틸(5㎖/5㎖) 용액에 10% Pd/C(200㎎) 및 포름산 암모늄(200㎎)을 첨가하고, 1시간 환류했다. 불용물을 셀라이트로 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:5)에 의해 정제해서 백색 고체의 6-(2-메톡시에톡시)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민(240㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 236(M+H)
RT(min): 0.69
참고예 53
Figure pct00073
제 1 공정
3-요오드-5-니트로피리딘-2-올(10g)의 DMSO(100㎖) 용액에 질소 분위기 하, 탄산세슘(24.4g), 1,2,3-트리아졸(4.35㎖), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온(3.89㎖), 그리고 요오드화구리(7.1g)를 첨가하고, 155℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과해서 제거했다. 여과액에 1M 염산(110㎖)을 첨가해서 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하여 불용물을 여과 채취해서 황색 고체의 5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-올과 5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-올의 혼합물(4.86g)을 얻었다.
5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-올
MS(ESI m/z): 208(M+H)
RT(min): 0.69
5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-올
MS(ESI m/z): 208(M+H)
RT(min): 0.63
제 2 공정
5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-올과 5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-올의 혼합물(5.32g)에 티오닐클로라이드(19㎖) 및 DMF(4㎖)를 첨가하고, 1시간 환류했다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~10:1)에 의해 정제해서 담황색 고체의 2-클로로-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(0.72g)과 황색 고체의 2-클로로-5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘(0.63g)을 얻었다.
2-클로로-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
MS(ESI m/z): 226(M+H)
RT(min): 1.18
2-클로로-5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z): 226(M+H)
RT(min): 0.92
참고예 54
참고예 52와 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
Figure pct00074
제 1 공정
2-에톡시-5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z): 236(M+H)
RT(min): 1.21
제 2 공정
6-에톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 206(M+H)
RT(min): 0.78
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:8.39(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.77(d,1H,J=2.7㎐),7.72(d,1H,J=2.7㎐),4.43(q,2H,J=7.2㎐),3.60(br,2H),1.40(t,3H,J=7.2㎐)
참고예 55
Figure pct00075
참고예 47의 제 2, 3 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
제 1 공정
tert-부틸(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 227(M+H)
RT(min): 1.32
제 2 공정
5-플루오로-6-메틸피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 127(M+H)
RT(min): 0.23,0.29
참고예 56
Figure pct00076
5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)니코틴산(920㎎)의 톨루엔(10㎖) 용액에 트리에틸아민(0.99㎖), 벤질알코올, 그리고 DPPA(1.53㎖)를 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1~1:1)에 의해 정제해서 백색 고체의 벤질(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트(94㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 261(M+H)
RT(min): 1.35
참고예 46의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
5-플루오로-6-메틸피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 127(M+H)
RT(min): 0.23,0.29
참고예 57
Figure pct00077
참고예 53과 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
제 1 공정
5-니트로-3-(피라졸-1-일)피리딘-2-올
MS(ESI m/z): 207(M+H)
RT(min): 0.88
제 2 공정
2-클로로-5-니트로-3-(피라졸1-일)피리딘
MS(ESI m/z): 225, 227(M+H)
RT(min): 1.17
참고예 52와 마찬가지로 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
제 3 공정
2-에톡시-5-니트로-3-(피라졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z): 235(M+H)
RT(min): 1.52
제 4 공정
6-에톡시-5-(피라졸1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 205(M+H)
RT(min): 0.93
참고예 58
Figure pct00078
제 1 공정
메틸2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트(0.5g)의 MeOH(5㎖) 용액에 빙냉 하에서 메틸아민(9.8M in MeOH, 450㎕)을 첨가하고, 70℃에서 3.5시간 교반했다. 감압 하에서 용매와 메틸아민을 증류 제거하여 메틸2-클로로-5-플루오로-6-(메틸아미노)니코티네이트를 얻었다.
MS(ESI m/z): 219, 221(M+H)
RT(min): 1.20
제 2 공정
참고예 46의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸5-플루오로-6-(메틸아미노)니코티네이트
MS(ESI m/z): 185(M+H)
RT(min): 0.88
참고예 47의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
제 3 공정
5-플루오로-6-(메틸아미노)니코틴산
MS(ESI m/z): 171(M+H)
RT(min): 0.50
참고예 56과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
제 4 공정
벤조일(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 276(M+H)
RT(min): 1.04
제 5 공정
3-플루오로-N2-메틸피리딘-2,5-디아민
MS(ESI m/z): 142(M+H)
RT(min): 0.22
참고예 59
Figure pct00079
제 1 공정
2-클로로-3-플루오로-4-요오드피리딘(450㎎)의 톨루엔 용액(9㎖)에 카르밤산 tert-부틸(215㎎), 탄산세슘(1.14g), Pd2(dba)3(240㎎), 그리고 Xantphos(303㎎)를 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려서 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 이어서, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=9:1~3:1)에 의해 정제해서 황색 유상물의 tert-부틸(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트(533㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 247, 249(M+H)
RT(min): 1.46
제 2 공정
참고예 27의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-클로로-3-플루오로피리딘-4-아민
MS(ESI m/z): 147, 149(M+H)
RT(min): 0.72
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-아민(133㎎)에 모르폴린(3㎖)을 첨가하고, 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 180℃, 20분간, 2.45㎓, 0-240W)했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모니아 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 담갈색 고체의 3-플루오로-2-모르폴리노피리딘-4-아민(153㎎)을 얻었다.
3-플루오로-2-모르폴리노피리딘-4-아민
MS(ESI m/z): 198(M+H)
RT(min): 0.43
참고예 60
Figure pct00080
제 1 공정
리튬N,N-디이소프로필아미드(2M THF/에틸벤젠/헵탄 용액)(2.9㎖)를 THF(20㎖)와 혼합하고, 질소 분위기 하, -75℃에서 2-클로로-5-플루오로피리딘(500㎎)의 THF(5㎖) 용액을 첨가해서 3시간 교반했다. 이어서, 요오드(1.16g)의 THF(5㎖) 용액을 첨가하고, -75℃에서 1시간 교반했다. 이어서, -75℃에서 반응액에 물/THF(2㎖/8㎖), -50℃에서 물(10㎖), -35℃에서 3M 티오황산 나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=20:1~10:1)에 의해 정제해서 백색 고체의 2-클로로-5-플루오로-4-요오드피리딘(457㎎) 얻었다.
2-클로로-5-플루오로-4-요오드피리딘
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:8.14(s,1H),7.77(d,1H,J=4.3㎐)
제 2 공정
2-클로로-5-플루오로-4-요오드피리딘(2g)의 톨루엔 용액(40㎖)에 카르밤산 tert-부틸(960㎎), 탄산세슘(5.06g), Pd2(dba)3(1.07g), 그리고 Xantphos(1.35g)를 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=9:1~4:1)에 의해 정제해서 황색 유상물의 tert-부틸(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트(1.53g)를 얻었다.
tert-부틸(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 247,249(M+H)
RT(min): 1.64
제 3 공정
참고예 27의 제 2 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-클로로-5-플루오로피리딘-4-아민
MS(ESI m/z): 147,149(M+H)
RT(min): 0.68
제 4 공정
제 2 공정에서 얻어진 2-클로로-5-플루오로피리딘-4-아민(262㎎)에 모르폴린(3㎖)을 첨가하고, 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 235℃, 2시간, 2.45㎓, 0-240W)했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화암모니아 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 이어서, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 담갈색 고체의 5-플루오로-2-모르폴리노피리딘-4-아민(311㎎)을 얻었다.
5-플루오로-2-모르폴리노피리딘-4-아민
MS(ESI m/z): 198(M+H)
RT(min): 0.40
참고예 61
Figure pct00081
제 1 공정
3-요오드-5-니트로피리딘-2-올(10g)의 DMSO(100㎖) 용액에 질소 분위기 하, 탄산세슘(24.4g) 및 1,2,3-트리아졸(4.35㎖), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온(3.89㎖), 그리고 요오드화구리(7.1g)를 첨가하고, 155℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과해서 제거했다. 여과액에 1M 염산(110㎖)을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 소량의 아세트산 에틸을 첨가하여 불용물을 여과 채취해서 황색 고체의 5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-올과 5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-올의 혼합물(4.86g)을 얻었다.
5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-올
MS(ESI m/z): 208(M+H)
RT(min): 0.69
5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-올
MS(ESI m/z): 208(M+H)
RT(min): 0.63
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-올과 5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-올의 혼합물(105㎎)의 아세토니트릴(2㎖) 용액에 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산(189㎕)을 첨가하고, 실온에서 21시간 교반했다. 그 후, 황산 나트륨(100㎎) 및 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산(126㎕)을 추가하고, 70℃에서 7시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~4:1)에 의해 정제해서 담황색 고체의 2-(디플루오로메톡시)-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(15㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 258(M+H)
RT(min): 1.29
참고예 62
Figure pct00082
제 1 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(디플루오로메톡시)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 228(M+H)
RT(min): 0.93
참고예 63
WO 2009/90548 A2, 2009를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00083
3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린
참고예 64
Tetrahedron, 2011, vol.67, #2 p.289-292, WO 2009/90548 A2, 2009를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00084
3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린
참고예 65
Figure pct00085
5-브로모피리딘-3-아민(200㎎)의 DMAc(5㎖) 용액에 질소 분위기 하, 4-메틸-1H-피라졸(114㎎), 탄산세슘(753㎎), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(164㎎), 그리고 요오드화구리(110㎎)를 첨가하고, 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 170℃, 0.5시간, 2.45㎓, 0-240W)했다. 반응액에 물을 첨가하고, 셀라이트로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1~0:1)에 의해 정제해서 5-(4-메틸피라졸1-일)피리딘-3-아민(173㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 175(M+H)
RT(min): 0.54
참고예 66
Figure pct00086
참고예 65와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-(3,5-디메틸피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 189(M+H)
RT(min): 0.60
참고예 67
Figure pct00087
참고예 65와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-(4-클로로피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 195,197(M+H)
RT(min): 0.66
참고예 68
Figure pct00088
제 1 공정
3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(100㎎)의 MeOH(3㎖) 용액에 나트륨에톡시드 용액(28% in MeOH)(1㎖)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 감압 하에서 MeOH를 증류 제거했다. 석출한 불용물을 물로 세정하여 백색 고체의 3-브로모-2-메톡시-5-니트로피리딘(69㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 233,235(M+H)
RT(min): 1.40
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 3-브로모-2-메톡시-5-니트로피리딘(69㎎)의 DMAc(3㎖) 용액에 Pd(PPh3)4(60㎎) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석을 첨가하고, 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 180℃, 10분간, 2.45㎓, 0-240W)했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=9:1~3:7)에 의해 정제해서 담황색 고체의 1-(2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)에탄온(72㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 197(M+H)
RT(min): 1.14
제 3 공정
참고예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-(5-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)에탄온
MS(ESI m/z): 167(M+H)
RT(min): 0.60
참고예 69
US 2006/79522 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00089
3-브로모-2-메틸-5-니트로피리딘
참고예 70
Figure pct00090
참고예 68의 제 2, 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
제 1 공정
1-(2-메틸-5-니트로피리딘-3-일)에탄온
MS(ESI m/z): 181(M+H)
RT(min): 0.90
제 2 공정
1-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)에탄온
MS(ESI m/z): 151(M+H)
RT(min): 0.28
참고예 71
Figure pct00091
참고예 68과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-메틸아미노-3-브로모-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z): 288,290(M+H)
RT(min): 1.36
1-(2-메틸아미노-5-니트로피리딘-3-일)에탄온
MS(ESI m/z): 196(M+H)
RT(min): 1.09
1-(5-아미노-2-메틸아미노피리딘-3-일)에탄온
MS(ESI m/z): 166(M+H)
RT(min): 0.32
참고예 72
Figure pct00092
참고예 68과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-(3-브로모-5-니트로피리딘-2-일)모르폴린
MS(ESI m/z): 288,290(M+H)
RT(min): 1.36
1-(2-모르폴리노-5-니트로피리딘-3-일)에탄온
MS(ESI m/z): 252(M+H)
RT(min): 1.04
1-(5-아미노-2-모르폴리노피리딘-3-일)에탄온
MS(ESI m/z): 222(M+H)
RT(min): 0.53
참고예 73
Figure pct00093
제 1 공정
5-브로모-2-클로로피리미딘(300㎎)의 DMAc(10㎖) 용액에 피라졸(130㎎) 및 탄산세슘(610㎎)을 첨가하고, 120℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 한 후, 물을 첨가했다. 이어서, 유기층을 분취하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 황색 고체의 5-브로모-2-(피라졸-1-일)피리미딘(440㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 226(M+H)
RT(min): 0.93
참고예 74
Figure pct00094
참고예 73과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-브로모-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리미딘
1H-NMR:1H-NMR(CDCl3)δ:8.93(2H,s),8.01(2H,s).
MS(ESI m/z): 227(M+H)
RT(min): 0.68
참고예 75
Chemische Berichte, 1967, vol.100, #11 p.3485-3494를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00095
4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸
참고예 76
Figure pct00096
참고예 50과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 176(M+H)
RT(min): 0.56
5-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 176(M+H)
RT(min): 0.53
참고예 77
Figure pct00097
Chemische Berichte, 1967, vol.100, #11 p.3485-3494를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
4,5-디메틸-2H-1,2,3-트리아졸
참고예 78
Figure pct00098
참고예 50과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-(4,5-디메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 190(M+H)
RT(min): 0.62
5-(4,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z): 190(M+H)
RT(min): 0.56
참고예 79
Figure pct00099
제 1 공정
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌(200g)의 디클로로메탄(2000㎖) 용액에 5℃ 이하에서 CDI(185.6g)를 첨가하여 1시간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(115.8g) 및 N-메톡시-N-메틸아민염산염(111.7g)을 첨가하고, 15℃ 이하에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 디클로로메탄(230㎖)을 첨가하고, 유기층을 20% 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압 하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 헵탄을 첨가해서 현탁시켜 고체를 여과 채취해서 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(237.8g)를 얻었다.
제 2 공정
질소 분위기 하, 조각상 마그네슘(7g)과 THF(30㎖)을 반응 용기에 넣고, 디브로모에탄(10㎕)을 첨가했다. 발포 확인 후, 70℃ 이하에서 브로모시클로부탄(40g)의 THF(150㎖) 용액을 0.5시간 걸쳐 적하했다. 이어서, 제 1 공정에서 얻어진 (S)-tert-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(27.9g)를 첨가하고, 50℃ 이하에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 한 후, 10% 시트르산 수용액(300㎖)에 붓고, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 무수 황산수소나트륨으로 건조하여 감압 하 용매를 증류 제거해서 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-시클로부틸-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트(36g)를 얻었다.
제 3, 4 공정
질소 분위기 하, 톨루엔(90㎖)에 오르토티탄산 테트라에틸(90.3g), 제 2 공정에서 얻어진 (S)-tert-부틸(3-옥소부탄-2-일)카르바메이트(36g), 그리고 (R)-(+)-tert-부틸술핀아미드(23g)를 첨가하고, 80℃ 이하에서 7시간 교반했다. -30℃ 이하에서 수소화붕소나트륨(11.95g)을 첨가하고, 4시간 교반했다. 그 후, 실온으로 되돌려 MeOH을 첨가하여 유기층을 분리했다. 이어서, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 갈색 유상물 tert-부틸((2S)-1-((tert-부틸술피닐)아미노)-1-시클로부틸프로판-2-일)카르바메이트(38g)를 얻었다.
제 5 공정
제 4 공정에서 얻어진 tert-부틸((2S)-1-((tert-부틸술피닐)아미노)-1-시클로부틸프로판-2-일)카르바메이트(38g)의 MeOH(900㎖) 용액에 빙냉 하에서 4M 염화수소/1,4-디옥산(100㎖)을 첨가하고, 30분 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려 1M 수산화나트륨 수용액(600㎖) 중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 다음 공정에 사용했다.
제 6 공정
제 5 공정에서 얻어진 tert-부틸((1R,2S)-1-아미노-1-시클로부틸프로판-2-일)카르바메이트 및 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(16.2g)의 DMF(30㎖) 용액에 70℃에서 DIPEA(17㎖)를 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1~1:1)에 의해 정제해서 백색 고체의 tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-시클로부틸프로판-2-일)카르바메이트(16.5g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.29(1H,d,J=9.9㎐),5.59(1H,Br),4.84(1H,Br),4.36-4.24(1H,m),3.90-3.76(1H,m),2.54-2.43(1H,m),2.05-1.81(6H,m),1.45(9H,s),1.14(3H,d,J=6.9㎐).
MS(ESI m/z): 384(M+H)
RT(min): 1.83
참고예 80
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00100
tert-부틸((2S)-1-((tert-부틸술피닐)이미노)-1-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 273(M+H-Boc)
RT(min): 1.54
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:8.09(1H,s),7.36-7.22(1H,m),7.07-6.92(3H,m),5.00(1H,d,J=5.9㎐),4.32-4.24(2H,m),1.50(9H,s),1.14(3H,d,J=6.6㎐)
MS(ESI m/z): 323(M+H-Boc)
RT(min): 1.83
참고예 81
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00101
(S)-tert-부틸(1-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 168(M+H-Boc)
RT(min): 1.52
tert-부틸((1R,2S)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미드)-1-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 273(M+H-Boc)
RT(min): 1.51
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:7.92(1H,s),7.24-7.17(2H,m),7.13-7.06(2H,m),5.38(1H,d,J=4.6㎐),4.39-4.25(2H,m),1.47(9H,s),1.16(3H,d,J=6.6㎐)
MS(ESI m/z): 323(M+H-Boc)
RT(min): 1.83
참고예 82
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00102
(S)-tert-부틸(1-옥소-1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 151(M+H-Boc)
RT(min): 1.31
tert-부틸((2S)-1-((tert-부틸술피닐)이미노)-1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 354(M+H)
RT(min): 1.49
tert-부틸((1S,2S)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미드)-1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 356(M+H)
RT(min): 1.13
tert-부틸((1S,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:8.60(1H,d,J=4.6㎐),7.73(1H,dd,J=7.3,7.3㎐),7.41(1H,d,J=7.9㎐),7.33-7.28(2H,m),5.49(1H,s),5.41-5.35(1H,m),4.29-4.19(1H,m),1.45(9H,s),1.05(3H,d,J=6.6㎐).
MS(ESI m/z): 406(M+H)
RT(min): 1.53
참고예 83
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00103
(S)-tert-부틸(1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 180(M+H-Boc)
RT(min): 1.48
tert-부틸((2S)-1-((tert-부틸술피닐)이미노)-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 283(M+H-Boc)
RT(min): 1.65
tert-부틸((1R,2S)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미드)-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 385(M+H)
RT(min): 1.50
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89(1H,s),7.17(2H,t,J=8.4㎐),6.88(H,t,J=8.4㎐),4.98(1H,d,J=5.3㎐),4.34-4.20(2H,m),3.80(3H,s),1.48(9H,s),1.10(3H,d,J=6.6㎐).
MS(ESI m/z): 433(M+H)
RT(min): 1.81
참고예 84
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00104
tert-부틸((1R,2S)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미드)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 323(M+H-Boc)
RT(min): 1.71
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:8.21(1H,s),7.60(2H,d,J=8.4㎐),7.38(2H,d,J=8.4㎐),5.04(1H,d,J=5.3㎐),4.38-4.26(2H,m),1.49(9H,s),1.13(3H,d,J=6.6㎐).
MS(ESI m/z): 373(M+H)
RT(min): 1.91
참고예 85
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00105
(S)-tert-부틸(3-옥소-4-페닐 부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 164(M+H-Boc)
RT(min): 1.48
tert-부틸((2S,3R)-3-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미드)-4-페닐부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 269(M+H-Boc)
RT(min): 1.63
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-페닐 부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:7.25-7.15(5H,m),6.13(1H,s),4.69(1H,s),4.56-4.50(1H,m),4.00-3.90(1H,m),2.99(1H,dd,J=13.9,5.4㎐),2.76(1H,dd,J=13.9,5.4㎐),1.45(9H,s),1.18(3H,d,J=6.6㎐).
MS(ESI m/z): 319(M+H-Boc)
RT(min): 1.79
참고예 86
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00106
(S)-tert-부틸(1-옥소-1-(티오펜-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 156(M+H-Boc)
RT(min): 1.36
tert-부틸((2S)-1-((tert-부틸술피닐)이미노)-1-(티오펜-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 381(M+Na)
RT(min): 1.69
tert-부틸((1S,2S)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미드)-1-(티오펜-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 261(M+H-Boc)
RT(min): 1.52
tert-부틸((1S,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(티오펜-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:7.87(1H,s),7.28-7.24(1H,m),7.06(1H,d,J=3.0㎐),7.00(1H,dd,J=5.3,3.0㎐),5.37(1H,d,J=4.6㎐),4.52(1H,s),4.33-4.24(1H,m),1.47(9H,s),1.18(3H,d,J=6.6㎐).
MS(ESI m/z): 409(M-H)
RT(min): 1.78
참고예 87
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00107
(S)-tert-부틸(1-(3-클로로티오펜-2-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 190(M+H-Boc)
RT(min): 1.59
tert-부틸((2S)-1-((tert-부틸술피닐)이미노)-1-(3-클로로티오펜-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 293(M+ H-Boc)
RT(min): 1.94
tert-부틸((1S,2S)-1-(3-클로로티오펜-2-일)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미드)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 295(M+H-Boc)
RT(min): 1.59
tert-부틸((1S,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(3-클로로티오펜-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 433(M-H)
RT(min): 1.92
참고예 88
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00108
tert-부틸((1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미드)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 291(M+H-Boc)
RT(min): 1.58
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:8.18(1H,s),6.80-6.72(3H,m),4.93(1H,d,J=5.4㎐),4.32-4.21(2H,m),1.50(9H,s),1.16(3H,d,J=6.6㎐).
MS(ESI m/z): 341(M+H-Boc)
RT(min): 1.83
참고예 89
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00109
tert-부틸((1R,2S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미드)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 291(M+H-Boc)
RT(min): 1.59
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20(1H,s),6.82-6.71(3H,m),4.95(1H,d,J=5.4㎐),4.32-4.18(2H,m),1.50(9H,s),1.13(3H,d,J=6.6㎐).
MS(ESI m/z): 341(M+H-Boc)
RT(min): 1.83
참고예 90
참고예 79와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00110
(S)-벤질(1-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 290(M+H)
RT(min): 1.82
벤질((1R,2S)-1-아미노-1-시클로헥실프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 291(M+ H-Boc)
RT(min): 1.00
벤질((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헥실프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 445(M-H)
RT(min): 1.91
참고예 91
Figure pct00111
제 1 공정
참고예 79의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(S)-tert-부틸(4-메틸-3-옥소펜탄-2-일)카르바메이트
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 (S)-tert-부틸(4-메틸-3-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(16g)의 MeOH/이소프로판올(20㎖/20㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(3.4g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 황색 유상물의 tert-부틸((2S)-3-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트(11.5g)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 218(M+H)
RT(min): 1.22
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 tert-부틸((2S)-3-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트(11.5g)의 THF(50㎖) 용액에 p-니트로벤조산(10.6g), 트리페닐포스핀(20.8g), 그리고 DIAD(42㎖)를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:0~5:1)에 의해 정제해서 황색 유상물의 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄-3-일4-니트로벤조에이트(10g)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 367(M+H)
RT(min): 1.87
제 4 공정
제 3 공정에서 얻어진 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄-3-일4-니트로벤조에이트(10g)의 MeOH(10㎖) 용액에 1M 수산화리튬 수용액(30㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 황색 유상물의 tert-부틸((2S)-3-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트(5.3g)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 218(M+H)
RT(min): 1.22
제 5 공정
제 4 공정에서 얻어진 tert-부틸((2S)-3-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트(5.3g)의 THF(40㎖) 용액에 프탈이미드(4.3g), 트리페닐포스핀(9.6g), 그리고 DIAD(19.2㎖)를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:0~5:1)에 의해 정제해서 황색 유상물의 tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트(3g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89-7.81(2H,m),7.75-7.71(2H,m),4.44-4.24(2H,m),2.77-2.58(1H,m),1.46(9H,s),1.12(6H,dd,J=24.1,6.6㎐),0.86(3H,d,J=6.6㎐).
MS(ESI m/z): 347(M+H)
RT(min): 1.73
제 6 공정
제 5 공정에서 얻어진 tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트(3g) 및 히드라진·1수화물(12.9㎖)의 에탄올(10㎖) 용액을 80~90℃에서 48시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 석출한 불용물을 제거하고, 얻어진 유상물을 다음 공정에 사용했다.
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 217(M+H)
RT(min): 0.75
제 7 공정
참고예 79의 제 6 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32(1H,d,J=9.9㎐),5.24(1H,d,J=8.3㎐),4.74(1H,d,J=7.6㎐),4.27-3.91(2H,m),1.95-1.77(1H,m),1.44(9H,s),1.19-0.88(9H,m,).
MS(ESI m/z): 371(M+H)
RT(min): 1.71
참고예 92
Figure pct00112
제 1 공정
(R)-tert-부틸(1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트(46.2g)의 THF 용액(200㎖)에 빙욕 하, 트리에틸아민(59㎖) 및 메탄술포닐클로라이드(25㎖)를 첨가하고, 0.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 감압 증류 제거하여 백색 고체의 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜틸메탄술포네이트(60g)를 얻었다.
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜틸메탄술포네이트(60g)의 DMF(100㎖) 용액에 프탈이미드칼륨(47g)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1500㎖)에 적하하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 감압 증류 제거하여 (R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 얻었다.
MS(ESI m/z): 347(M+H)
RT(min): 1.65
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 (R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트의 CHCl3/MeOH(80㎖/40㎖) 용액에 4M 염화수소/1,4-디옥산(100㎖)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 감압 증류 제거하여 황색 고체의 (R)-2-(2-아미노-4-메틸펜틸)이소인돌린-1,3-디온·염산염(21g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 247(M+H)
RT(min): 0.75
제 4 공정
참고예 91의 제 7 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 401(M+H)
RT(min): 1.73
제 5 공정
참고예 91의 제 6 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 271(M+H)
RT(min): 0.96
제 6 공정
참고예 38의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-메틸펜틸)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.27(d,1H,J=9.3㎐),5.74(d,1H,J=5.9㎐),4.79(br,1H),4.42-4.24(m,1H),3.42-3.22(m,2 H),1.72-1.30(m,12H),1.00-0.92(m,6H)
MS(ESI m/z): 371(M+H)
RT(min): 1.81
참고예 93
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00113
(R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 281(M+H-Boc)
RT(min): 1.64
(R)-2-(2-아미노-3-페닐프로필)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z): 281(M+H)
RT(min): 0.85
(R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 435(M+H)
RT(min): 1.70
(R)-6-((1-아미노-3-페닐프로판-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 305(M+H)
RT(min): 0.99
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-페닐프로필)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.18(6H,m),6.55(1H,d,J=5.3㎐),4.83-4.70(1H,m),4.41-4.26(1H,m),3.43-3.21(2H,m),3.10(1H,dd,J=13.5,5.0㎐),2.73(1H,dd,J=13.7,8.8㎐),1.42(9H,s).
MS(ESI m/z): 405(M+H)
RT(min): 1.78
참고예 94
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00114
(S)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(피라졸-1-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 371(M+H)
RT(min): 1.34
(S)-2-(2-아미노-3-(피라졸-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z): 271(M+H)
RT(min): 0.57
(S)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(피라졸-1-일)프로판-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 425(M+H)
RT(min): 1.38
(S)-6-((1-아미노-3-(피라졸-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 295(M+H)
RT(min): 0.75
(S)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-(피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
MS(ESI m/z): 395(M+H)
RT(min): 1.42
참고예 95
WO 2010/097248을 참고로 이하의 화합물을 합성했다.
Figure pct00115
tert-부틸((3R,4R)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
참고예 96
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00116
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-시클로프로필부틸4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 379(M+H)
RT(min): 1.80
tert-부틸((1R,2S)-1-시클로프로필-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 359(M+H)
RT(min): 1.69
tert-부틸((1R,2S)-1-아미노-1-시클로프로필부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 229(M+H)
RT(min): 0.79
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-시클로프로필부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32(1H,d,J=9.9㎐),6.22(1H,Br),4.60(1H,Br),3.84-3.62(2H,m),1.79-1.57(2H,m),1.H,t,(9H,t,J=9.2㎐),H,t,01(3H,t,J=7.3㎐),0.95-0.83(1H,m),0.70-0.35(4H,m)
MS(ESI m/z): 383(M+H).
RT(min): 1.79
참고예 97
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00117
(S)-tert-부틸(3-옥소헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 216(M+H)
RT(min): 1.37
((2S)-3-히드록시 헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 218(M+H)
RT(min): 1.27
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥산-3-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 367(M+H)
RT(min): 1.86
tert-부틸((2S)-3-히드록시 헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 218(M+H)
RT(min): 1.27
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥산-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.88-7.79(m,2H),7.76-7.65(m,2H),4.62-4.42(m,1H),4.33-4.00(m,2H),2.40-2.20(m,1H),1.81-1.62(m,1H),1.44(s,9H),1.35-1.20(m, 2H),1.11(d,3H,J=6.6㎐),0.89(t,3H,J=7.3㎐)
MS(ESI m/z): 347(M+H)
RT(min): 1.70
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 217(M+H)
RT(min): 0.79
제 7 공정
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.29(d,1H,J=9.3㎐),5.76(d,1H,J=7.3㎐),4.67(d,1H,J=6.6㎐),4.36-4.20(m,1H),3.96-3.80(m,1H),1.70-1.29(m,13H),1.17(d,3H,J=6.6㎐),0.94(t,3H,J=7.3㎐)
MS(ESI m/z): 371(M+H)
RT(min): 1.78
참고예 98
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00118
tert-부틸((2S)-3-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 204(M+H)
RT(min): 1.12
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄-3-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 353(M+H)
RT(min): 1.75
tert-부틸((2S)-3-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 204(M+H)
RT(min): 1.13
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.84(dd,2H,J=3.3,5.4㎐),7.72(dd,2H,J=3.3,5.4㎐),4.60-4.50(m,1H),4.35-4.20(m,1H),4.10-3.95(m,1H),2.38-2.17(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.43(s,9H),1.11(d,3H,J=6.6㎐),0.86(d,3H,J=7.3㎐)
MS(ESI m/z): 333(M+H)
RT(min): 1.56
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 203(M+H)
RT(min): 0.69
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)펜탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.29(d,1H,J=9.9㎐),5.76(d,1H,J=6.6㎐),4.68(d,1H,J=6.6㎐),4.26-4.14(m,1H),3.98-3.84(m,1H),1.80-1.62(m,1H),1.49-1.36(m,10H),1.17(d,3H,J=7.2㎐),0.97(t,3H,J=7.7㎐)
MS(ESI m/z): 357(M+H)
RT(min): 1.67
참고예 99
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00119
tert-부틸((2S)-1-시클로프로필-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 216(M+H)
RT(min): 1.14
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-시클로프로필프로필4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 365(M+H)
RT(min): 1.76
tert-부틸((2S)-1-시클로프로필-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 216(M+H)
RT(min): 1.14
tert-부틸((1R,2S)-1-시클로프로필-1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.87-7.68(m,4H),4.62(br,1H),4.45-4.28(m,1H),3.31(dd,1H,J=10.7,6.8㎐),2.25-1.75(m,1H),1.40(s,9H),1.18(t,3H,J=6.9㎐),0.85-0.72(m,1H),0.52-0.38(m,2H),0.16-0.04(m,1H)
MS(ESI m/z): 345(M+H)
RT(min): 1.60
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-시클로프로필프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.32-7.28(m,1H),6.20(br,1H),4.90-4.74(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.68-3.50(m,1H),1.44(s,9H),1.27(t,3H,J=3.3㎐),0.98-0.85(m,1H),0.73-0.40(m,4H)
MS(ESI m/z): 369(M+H)
RT(min): 1.72
참고예 100
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00120
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-시클로부틸프로필4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 379(M+H)
RT(min): 1.91
tert-부틸((1R,2S)-1-시클로부틸-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 359(M+H)
RT(min): 1.71
tert-부틸((1R,2S)-1-아미노-1-시클로부틸프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 229(M+H)
RT(min): 0.85
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-시클로부틸프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 384(M+H)
RT(min): 1.83
참고예 101
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00121
tert-부틸((2S)-4-시클로프로필-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 230(M+H)
RT(min): 1.32
(3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-시클로프로필부탄-2-일)4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 379(M+H)
RT(min): 1.89
tert-부틸((2S)-4-시클로프로필-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 230(M+H)
RT(min): 1.32
tert-부틸((2S,3R)-4-시클로프로필-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.87-7.69(m,4H),5.81-5.66(m,1H),5.00-4.82(m,2H),4.58-4.46(br,1H),4.33-4.06(m,2H),2.55-1.80(m,2H),1.44(s,9H),1.34-1.26(m,2H),1.11(d,3H,J=6.6㎐)
MS(ESI m/z): 359(M+H)
RT(min): 1.70
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노-4-시클로프로필부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 229(M+H)
RT(min): 0.89
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-시클로프로필부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.29(d,1H,J=9.9㎐),5.94-5.74(m,1H),5.06-4.95(m,2H),4.62(br,1H),4.34-4.25(m,1H),3.96-3.87(m,1H),2.17-2.08(m,2H),1.78-1.6 7(m,1H),1.55-1.46(m,2H),1.44(s,9H),1.18(d,3H,J=7.3㎐)
MS(ESI m/z): 383(M+H)
RT(min): 1.77
참고예 102
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00122
(S)-tert-부틸(3-옥소헵탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 230(M+H)
RT(min): 1.53
tert-부틸((2S)-3-히드록시헵탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 232(M+H)
RT(min): 1.40
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헵탄-3-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 381(M+H)
RT(min): 1.96
tert-부틸((2S)-3-히드록시헵탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 232(M+H)
RT(min): 1.43
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헵탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.87-7.79(m,2H),7.76-7.68(m,2H),4.53(br,1H),4.32-3.99(m,2H),2.40-2.17(m,1H),1.86-1.69(m,1H),1.44(s,9H),1.36-1.04(m,7H),0.83(t,3H,J=7.2㎐)
MS(ESI m/z): 361(M+H)
RT(min): 1.81
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노헵탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 231(M+H)
RT(min): 0.89
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헵탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.29(d,1H,J=9.9㎐),5.74(d,1H,J=7.3㎐),4.68(d,1H,J=6.6㎐),4.34-4.18(m,1H),3.97-3.80(m,1H),1.71-1.22(m,15H),1.17(t,3H,J=6.6㎐),0.89(t,3H,J=6.3㎐)
MS(ESI m/z): 385(M+H)
RT(min): 1.87
참고예 103
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00123
(S)-tert-부틸(5-메틸-3-옥소헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 230(M+H)
RT(min): 1.53
tert-부틸((2S)-3-히드록시-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 232(M+H)
RT(min): 1.42
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸헥산-3-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 381(M+H)
RT(min): 1.95
tert-부틸((2S)-3-히드록시-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 232(M+H)
RT(min): 1.42
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.86-7.77(m,2H),7.75-7.66(m,2H),4.55(br,1H),4.32-4.12(m,2H),2.48-2.30(m,1H),1.51-1.36(s,10H),1.32-1.22(m,1H),1.11(d,3H,J=6.6㎐),0.92-0.84(m,6H)
MS(ESI m/z): 361(M+H)
RT(min): 1.80
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 231(M+H)
RT(min): 0.89
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.29(d,1H,J=9.9㎐),5.69(d,1H,J=7.9㎐),4.67(d,1H,J=6.6㎐),4.46-4.28(m,1H),3.96-3.80(m,1H),1.70-1.32(m,12H),1.16(d,3H,J=6.6㎐),0.94(dd,6H,J=6.6,2.0㎐)
MS(ESI m/z): 385(M+H)
RT(min): 1.86
참고예 104
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00124
tert-부틸((2S)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 252(M+H)
RT(min): 1.34
tert-부틸((1R,2S)-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-페닐프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 381(M+H)
RT(min): 1.67
tert-부틸((1R,2S)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 251
RT(min): 0.86
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-페닐프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.95(br,1H),7.42-7.19(m,6H),5.04(d,1H,J=6.3㎐),4.37-4.20(m,2H),1.49(s,9H),1.13(d,3H,J=6.3㎐)
MS(ESI m/z): 405(M+H)
RT(min): 1.96
참고예 105
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00125
tert-부틸((2S)-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 270(M+H)
RT(min): 1.57
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4-플루오로페닐)프로필-4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 419(M+H)
RT(min): 1.85
tert-부틸((2S)-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 270(M+H)
RT(min): 1.57
tert-부틸((1R,2S)-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 399(M+H)
RT(min): 1.74
tert-부틸((1R,2S)-1-아미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 269(M+H)
RT(min): 0.89
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:8.07(br,1H),7.25-7.16(m,3H),7.09-6.98(m,2H),4.99(d,1H,J=5.9㎐),4.36-4.16(m,2H),1.50(s,9H),1.12(d,3H,J=6.6㎐)
MS(ESI m/z): 423(M+H)
RT(min): 1.81
참고예 106
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00126
(S)-tert-부틸(2-옥소펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 202(M+H)
RT(min): 1.19
tert-부틸((3S)-2-히드록시펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 204(M+H)
RT(min): 1.09
(3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄-2-일-4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 353(M+H)
RT(min): 1.75
tert-부틸((3S)-2-히드록시펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 204(M+H)
RT(min): 1.09
tert-부틸((2R,3S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜탄-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.89-7.75(m,2H),7.76-7.66(m,2H),4.46(d,1H,J=8.6㎐),4.36-4.02(m,2H),1.41(s,9H),1.37-1.22(m,5H),0.92(t,3H,J=7.2)
MS(ESI m/z): 333(M+H)
RT(min): 1.58
tert-부틸((2R,3S)-2-아미노펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 203(M+H)
RT(min): 0.69
tert-부틸((2R,3S)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)펜탄-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.25(d,1H,J=9.9㎐),6.79(d,1H,J=5.4㎐),4.46(d,1H,J=7.9㎐),4.30-4.15(m,1H),3.80-3.68(m,1H),1.71-1.30(m,11H),1.17(d,3H,J=6.6㎐),1.02(t,3H,J=7.6㎐)
MS(ESI m/z): 357(M+H)
RT(min): 1.72
참고예 107
참고예 91과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00127
(S)-tert-부틸(4-옥소헥산-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 216(M+H)
RT(min): 1.36
tert-부틸((3S)-4-히드록시 헥산-3-일)카르바메이트
MS (ESI m/z): 218(M+H)
RT(min): 1.26
(4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥산-3-일-4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 367(M+H)
RT(min): 1.85
tert-부틸((3S)-4-히드록시 헥산-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 218(M+H)
RT(min): 1.26
tert-부틸((3S,4R)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥산-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.89-7.78(m,2H),7.76-7.66(m,2H),4.46(d,1H,J=8.6㎐),4.36-3.90(m,2H),2.39-2.15(m,1H),1.96-1.76(m,1H),1.67-1.40(m,10H),1.34-1.16(m,1H),0.96-0.80(m,6H)
MS(ESI m/z): 347(M+H)
RT(min): 1.68
tert-부틸((3S,4R)-4-아미노헥산-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 217(M+H)
RT(min): 0.75
tert-부틸((3S,4R)-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.28(d,1H,J=9.9㎐),5.80(d,1H,J=7.9㎐),4.43(d,1H,J=8.6㎐),4.29-4.05(m,1H),3.74-3.60(m,1H),1.78-1.27(m,13H),1.00(t,3H,J=7.7㎐),0.96(t,3H,J=7.5㎐)
MS(ESI m/z): 371(M+H)
RT (min.):1.77
참고예 108
Figure pct00128
제 1 공정
참고예 79의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-tert-부틸(3-메톡시-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 263(M+H)
RT(min): 1.03
참고예 91의 제 1~5 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
제 2 공정
(R)-tert-부틸(1-메톡시-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 218(M+H)
RT(min): 1.07
제 3 공정
tert-부틸((2R)-3-히드록시-1-메톡시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI,m/z): 220(M+H)
RT(min): 0.92
제 4 공정
(3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메톡시부탄-2-일-4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 369(M+H)
RT(min): 1.67
제 5 공정
tert-부틸((2R)-3-히드록시-1-메톡시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 220(M+H)
RT(min): 0.92
제 6 공정
tert-부틸((2S,3S)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메톡시부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.85-7.78(m,2H),7.74-7.66(m,2H),5.08-4.92(m,1H),4.54-4.34(m,2H),3.44-3.26(m,2H),3.22(s,3H),1.52(d,3H,J=6.6㎐),1.45(s,9H)
MS(ESI m/z): 349(M+H)
RT(min): 1.50
제 7 공정
참고예 47의 제 3 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-((2S,3S)-3-아미노-4-메톡시부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z): 249(M+H),
RT(min): 0.64
참고예 109
Figure pct00129
제 1 공정
참고예 79의 제 6 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-클로로-6-(((2S,3S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 403(M+H),
RT(min): 1.59
제 2 공정
참고예 91의 제 6 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(((2S,3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 273(M+H),
RT(min): 0.72
제 3 공정
참고예 38의 제 1 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((2S,3S)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-메톡시부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.31(d,1H,J=9.6㎐),6.10(d,1H,J=7.6㎐),5.17(d1H,J=8.9㎐),4.36-4.19(m,1H),4.12-3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.84-3.75(m,1H),3.58-3.48 (m,1H),1.44(s,9H),1.24(d,3H,J=7.2㎐)
MS(ESI m/z): 373(M+H)
RT(min): 1.60
참고예 110
참고예 108과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00130
제 1 공정
(R)-tert-부틸(3-에톡시-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:5.38(1H,d,J=8.6㎐),4.90-4.78(1H,m),3.78(3H,s),3.72-3.43(4H,m),3.23(3H,s),1.46(9H,sH,t,1.17(3H,t,J=7.1㎐).
MS(ESI m/z): 117(M+H-Boc)
RT(min): 1.17
제 2 공정
(R)-tert-부틸(1-에톡시-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:5.55-5.45(1H,br),4.37-4.28(1H,m),3.92-3.41(4H,m),2.21(3H,s),1.47(9H,d,J=7.3㎐),1.17(3H, q, J=7.3㎐).
MS(ESI m/z): 132(M+H-Boc)
RT(min): 1.22
제 3 공정
tert-부틸((2R)-3-히드록시-1-에톡시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI,m/z): 234(M+H)
RT(min): 1.07
제 4 공정
(3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-에톡시부탄-2-일-4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 383(M+H)
RT(min): 1.71
제 5 공정
tert-부틸((2R)-3-히드록시-1-에톡시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 234(M+H)
RT(min): 1.06
제 6 공정
tert-부틸((2S,3S)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-에톡시부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:7.86-7.81(2H,m),7.73-7.67(2H,m),5.10-4.95(1H,m),4.54-4.35(2H,m),3.47-3.25(4H,m),1.46(9H,s),1.32(3H,d,J=6.3H,t,),1.02(3H,t,J=6.9㎐).
MS(ESI m/z): 363(M+H)
RT(min): 1.63
제 7 공정
2-((2S,3S)-3-아미노-4-에톡시부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z): 263(M+H),
RT(min): 0.77
참고예 111
참고예 109와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00131
제 1 공정
2-클로로-6-(((2S,3S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-에톡시부탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 417(M+H)
RT(min): 1.41
제 2 공정
6-(((2S,3S)-3-아미노-1-에톡시부탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 287(M+H)
RT(min): 0.82
제 3 공정
tert-부틸((2S,3S)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-에톡시부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3)δ:7.31(1H,d,J=9.6㎐),6.14(1H,d,J=6.9㎐),5.25(1H,d,J=8.9㎐),4.33-4.19(1H,dd,J=7.9,3.6㎐),4.11-3.93(1H,m),3.79(1H,dd,J=9.9,2.6㎐),3.62-3.43(4H,m),1.44(9H,s),1.31-1.19(6H,m).
MS(ESI m/z): 387(M+H)
RT(min): 1.71
참고예 112
참고예 108과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00132
(R)-tert-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 293(M+H),
RT(min): 1.24
(3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(메틸티오)펜탄-2-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 399(M+H),
RT(min): 1.78
tert-부틸((3R,4S)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(메틸티오)펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 379(M+H),
RT(min): 1.60
2-((2S,3R)-3-아미노-5-(메틸티오)펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z): 279(M+H),
RT(min): 0.75
참고예 113
참고예 109와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00133
제 1 공정
2-클로로-6-(((3R,4S)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(메틸티오)펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 433(M+H)
RT(min): 1.67
제 2 공정
6-(((3R,4S)-4-아미노-1-(메틸티오)펜탄-3-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 303(M+H)
RT(min): 0.85
제 3 공정
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-5-(메틸티오)펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 403(M+H)
RT(min): 1.70
참고예 114
참고예 108과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00134
(2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-시클로프로필프로필4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z): 365(M+H)
RT(min): 1.78
tert-부틸((1S,2R)-1-시클로프로필-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 399(M+H)
RT(min): 1.73
2-((1S,2R)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z): 299(M+H)
RT(min): 0.73
참고예 115
참고예 109와 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00135
2-클로로-6-(((1S,2R)-1-시클로프로필-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 400(M+H)
RT(min): 1.74
6-(((1S,2R)-1-아미노-1-시클로프로필프로판-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z): 270(M+H)
RT(min): 0.84
tert-부틸((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-시클로프로필프로필)카르바메이트
MS(ESI m/z): 370(M+H)
RT(min): 1.75
참고예 116
Archiv der Pharmazie(Weinheim, Germany), 2004, vol.337, #12 p.654-667 을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00136
(S,Z)-N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸리딘)-1-페닐메탄아민옥시드
참고예 117
Figure pct00137
제 1 공정
(S,Z)-N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸리딘)-1-페닐메탄아민옥시드(250㎎)의 THF(5㎖) 용액에 -50℃에서 메틸마그네슘브로마이드(3M 디에틸에테르 용액, 0.86㎖)를 적하하고, -50~-35℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 메틸마그네슘브로마이드(3M 디에틸에테르 용액, 0.86㎖)를 더 적하하고, -45~-40℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=19:1~4:1)에 의해 정제해서 tert-부틸((3S,4R)-4-(벤질(히드록시)아미노)펜탄-3-일)카르바메이트(39㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.39-7.18(m,5H),6.70(s,1H),4.43(d,1H,J=10.2㎐),4.11(d,1H,J=13.9㎐),4.10-3.97(m,1H),3.64(d,1H,J=13.9㎐),2.78-2.68(m,1H),1.47(s,9H),1.44-1.26(m,2H),1.03-0.94(m,9 H)
제 2 공정
tert-부틸((3S,4R)-4-(벤질(히드록시)아미노)펜탄-3-일)카르바메이트(39㎎)의 MeOH(20㎖) 용액을 H-cubeTM에서 수소 첨가 반응(45℃, 100bar, 유속 1㎖/min, 20% Pd(OH)2/C)을 행했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 tert-부틸((3S,4R)-4-아미노펜탄-3-일)카르바메이트(27㎎)를 얻었다.
제 3 공정
참고예 417의 제 7 공정과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((2R,3S)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 357(M+H),355(M-H)
참고예 118
참고예 117과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00138
tert-부틸((3S,4R)-4-(벤질(히드록시)아미노)헥산-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300㎒)δ:7.40-7.20(m,5H),5.88(s,1H),4.62(d,1H,J=9.6㎐),4.07(d,1H,J=13.9㎐),4.01-3.88(m,1H),3.73(d,1H,J=13.9㎐),2.59-2.50(m,1H),1.69-1.32(m,4H),1.45(s,9H),1.05(t,3H,J=7. 6㎐),0.98(t,3H,J=7.3㎐)
tert-부틸((3S,4R)-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z): 371(M+H),369(M-H)
참고예 119
Figure pct00139
제 1, 2, 3 공정
(2-메틸-1-프로펜-1-일)마그네슘브로마이드(0.5M in THF)(258.3㎖)에 (S)-tert-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(10g)를 첨가하고, 50℃에서 40분 교반했다. 반응액을 실온으로 한 후, 10% 시트르산 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 TFA(20㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 이어서, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 DMF(30㎖), 탄산칼륨(13.8g), 그리고 벤질브로마이드(10.7㎖)를 첨가하고, 70℃에서 50분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 황색 액체의 (S)-2-(디벤질아미노)-5-메틸-4-헥센-3-온(4.46g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 308(M+H)
RT(min): 1.56
제 4 공정
염화세륨(10g)의 MeOH(30㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(1.5g) 및 제 3 공정에서 얻어진 (S)-2-(디벤질아미노)-5-메틸-4-헥센-3-온(4.2g)의 메탄올 용액(10㎖)을 첨가하여 7시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 황색 액체의 (2S)-2-(디벤질아미노)-5-메틸-4-헥센-3-올(3.5g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 310(M+H)
RT(min): 1.06
제 5 공정
디에틸아연(43.6㎖)의 염화메틸렌(40㎖) 용액에 디요오드메탄(3.5㎖)의 CH2Cl2(5㎖) 용액 및 제 4 공정에서 얻어진 (2S)-2-아미노-5-메틸-4-헥센-3-올(2.7g)의 염화메틸렌(5㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 메탄올, 탄산수소나트륨을 첨가하고, 셀라이트 여과를 행했다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 (2S)-2-(디벤질아미노)-1-(2,2-디메틸시클로프로필)프로판-1-올(2.4g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 324(M+H)
RT(min): 1.13
제 6, 7 공정
제 5 공정에서 얻어진 (1S,2S)-2-(디벤질아미노)-1-(2,2-디메틸시클로프로필)프로판-1-올(2.4g)의 에탄올 용액(60㎖)에 포름산(2.4㎖) 및 10% Pd/C(0.4g)을 첨가하고, 90℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류 제거했다. 얻어진 잔류물의 THF(5㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(1.5㎖) 및 탄산 디-tert-부틸(1.75g)을 첨가하고, 실온에서 40분 교반했다. 반응액에 물 및 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 황색 액체의 tert-부틸((2S)-1-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트(0.45g)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 244(M+H)
RT(min): 1.36
제 8 공정
tert-부틸((2S)-1-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트(0.20g)의 THF(5㎖) 용액에 프탈이미드(0.147g), 트리페닐포스핀(0.34g), 그리고 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.684㎖)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 황색 액체의 tert-부틸((2S)-1-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트(22.4㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 373(M+H)
RT(min): 1.80
제 9, 10 공정
tert-부틸((2S)-1-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트(22.4㎎)의 에탄올 용액(5㎖)에 히드라진·1수화물(0.4㎖)을 첨가하고, 90℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(15.3㎎), 디이소프로필에틸아민(0.1㎖)을 첨가해서 70℃에서 50분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 황색 액체의 tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-((S)-2,2-디메틸시클로프로필)프로판-2-일)카르바메이트(6㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 397(M+H)
RT(min): 1.89
참고예 120
Figure pct00140
제 1, 2 공정
탄산수소나트륨(12.6g)과 물(75㎖)의 용액에 실온에서 1,4-헥사디엔(8.0g)의 CH2Cl2(125㎖) 용액을 첨가한 후, 빙냉 하에서 mCPBA(16.4g)를 첨가하여 1시간 교반 후, 실온에서 10시간 교반했다. 반응액에 5% 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 n-부탄올(20㎖)을 첨가했다. 이어서, (R)-(-)-1-페닐에틸아민을 첨가하고, 90℃에서 5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 황색 유상물의 (1S,6S)-6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)시클로헥실-3-에놀(2.6g)을 얻었다.
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 (1S,6S)-6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)시클로헥실-3-에놀(2.5g)의 DMF(5㎖) 용액에 탄산칼륨(1.9g) 및 벤질브로마이드(1.53㎖)를 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 황색 유상물의 (1S,6S)-6-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)시클로헥산-3-올(1.6g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 308(M+H)
RT(min): 0.98
참고예 121
Figure pct00141
제 1 공정
(1S,6S)-6-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)시클로헥산-3-올(1.2g)의 THF(50㎖) 용액에 프탈이미드(0.63g), 트리페닐포스핀(1.3g), 그리고 DIAD(1.9M in 톨루엔 용액)(2.6㎖)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:0~5:1)에 의해 정제해서 황색 유상물의 2-((1R,6S)-6-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)-3-시클로헥센-1-일)이소인돌린-1,3-디온(1.5g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 438(M+H)
RT(min): 2.21
제 2 공정
디에틸아연(1M in 헥산)(2.47㎖)의 염화메틸렌 용액(10㎖)에 디요오드메탄(0.2㎖)의 염화메틸렌(3㎖) 용액 및 제 1 공정에서 얻어진 2-((1R,6S)-6-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)-3-시클로헥센-1-일)이소인돌린-1,3-디온(0.36g)의 염화메틸렌 용액(3㎖)을 첨가하고, 15시간 교반했다. 반응액에 메탄올 및 탄산수소나트륨을 첨가하고, 셀라이트 여과를 행했다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 2-((3R,4S)-4-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.20g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 451(M+H)
RT(min): 2.27
제 3, 4 공정
제 2 공정에서 얻은 2-((3R,4S)-4-(벤질((R)-1-페닐에틸)아미노)비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.1g)의 에탄올 용액(3㎖)에 포름산 암모늄(0.084g)과 10% Pd/C(0.1g)를 첨가하고, 90℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물의 디메틸포름아미드 용액(1㎖)에 디이소프로필에틸아민(0.2㎖), 탄산 디-tert-부틸(0.1g)을 첨가하고, 실온에서 45분 교반했다. 반응액에 물과 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0~1:0.2)에 의해 정제해서 황색 유상물의 tert-부틸(3S,4R)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)카르바메이트(0.028g)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 357(M+H)
RT(min): 1.81
제 5, 6 공정
제 4 공정에서 얻은 tert-부틸(3S,4R)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)카르바메이트(0.028g) 및 히드라진·1수화물(0.2㎖)의 에탄올(5㎖) 용액을 90℃에서 48시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 석출한 불용물을 제거한 후, 얻어진 유상물에 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(0.02g)의 DMF(1㎖), DIPEA(0.1㎖)를 첨가하고, 4시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1~1:1)에 의해 정제해서 백색 고체의 tert-부틸(3S,4R)-4-(6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)카르바메이트(0.008g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.23(1H,d,J=9.9㎐),6.39(1H,br),4.48(1H,d,J=7.9㎐),3.86-3.72(1H,m),3.47-3.33(1H,m),2.75-2.65(1H,m),2.33(1H,dd,J=12.6,4.6㎐),1.80(1H,td,J=12.6,4.6㎐),1.38(9H,s),1.29-0.69(4H,m),0.20-0.11(1H,m).
MS(ESI m/z): 381(M+H)
RT(min): 1.8
참고예 122
Figure pct00142
제 1 공정
벤질3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(500㎎)의 THF(5㎖) 용액에 PPh3(412㎎), 프탈이미드(252㎎), 그리고 아조디카르복실산 디에틸(40% in 톨루엔 용액)(0.712㎖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 감압하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=9:1~15:7)에 의해 정제해서 무색 유상물의 벤질3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(205㎎)를 얻었다.
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 벤질3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(419㎎)의 아세트산 에틸/MeOH(4㎖/4㎖) 용액에 포름산 암모늄(419㎎) 및 10% Pd/C(84㎎)를 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 여과 잔여물을 아세트산 에틸 및 물로 세정했다. 그 후, 여과액과 세정액을 합치고, 염화나트륨을 첨가하여 유기층을 분리한 후, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 백색 고체의 tert-부틸(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트(280㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 346(M+H)
RT(min): 0.89
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 tert-부틸(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트(280㎎)의 THF/물(2㎖/2㎖) 용액에 빙냉 하, 탄산수소나트륨(341㎎) 및 염화아세틸(0.086㎖) 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 이어서, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 tert-부틸(1-아세틸-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트(301㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 388(M+H)
RT(min): 1.17
제 4 공정
제 3 공정에서 얻어진 tert-부틸(1-아세틸-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트(301㎎)의 에탄올(5㎖) 용액에 히드라진·1수화물(1㎖)을 첨가하고, 50℃에서 0.5시간 가열 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 이어서, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 tert-부틸(1-아세틸-4-아미노피페리딘-3-일)카르바메이트(147㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 258(M+H)
RT(min): 0.50
제 5 공정
제 4 공정에서 얻어진 tert-부틸(1-아세틸-4-아미노피페리딘-3-일)카르바메이트(147㎎)의 DMSO(2㎖) 용액에 트리에틸아민(0.096㎖) 및 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(109㎎)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 이어서, 감압 하에서 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1~2:3)에 의해 정제해서 담황색 고체의 tert-부틸(1-아세틸-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-3-일)카르바메이트(91㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 412, 414(M+H)
RT(min): 1.28
참고예 123
Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 7107을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00143
벤질3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 124
Figure pct00144
제 1 공정
벤질3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(930㎎)의 THF(9.3㎖) 용액에 빙냉 하, 트리페닐포스핀(840㎎), 아조디카르복실산 디이소프로필(40% in 톨루엔)(1.68㎖), 그리고 DPPA(0.86㎖)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=9:1~17:3)에 의해 정제해서 담황색 유상물의 벤질4-아지드-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(780㎎)를 얻었다.
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 벤질4-아지드-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(780㎎)의 THF/물(7.8㎖/0.78㎖) 용액에 트리페닐포스핀(820㎎)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 가열 교반했다. 반응 용액을 실온에 냉각 후, 물 및 2M 염산 수용액을 첨가해서 반응 용액을 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 이어서, 수층을 모아 5M 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 알카리성으로 하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하여 황색 유상물의 벤질4-아미노-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(470㎎)를 얻었다.
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 벤질4-아미노-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(470㎎)의 DMSO(2.4㎖) 용액에 트리에틸아민(0.22㎖) 및 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(470㎎)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가해서 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=19:1~15:3)에 의해 정제해서 백색 고체의 벤질3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(500㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 504, 506(M+H)
RT(min): 1.88
제 4 공정
제 3 공정에서 얻어진 벤질3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(50㎎)와 TFA(1㎖)를 혼합하여 실온에서 15분 교반했다. 감압 하에서 TFA를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 물(5㎖), 5M 수산화나트륨 수용액(1㎖), 그리고 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분취했다. 이어서, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다.
이어서, 얻어진 잔류물에 DMF(1㎖) 및 무수 프탈산(29㎎)을 첨가하고, 150℃에서 1시간 가열 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 벤질4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(37㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 534,536(M+H)
RT(min): 1.75
참고예 125
Figure pct00145
제 1 공정
벤질4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(37㎎)의 디옥산(3㎖) 용액에 3-아미노-3-메틸피리딘(9㎎), 탄산세슘(45㎎), Pd2(dba)3(10㎎), 그리고 Xantphos(12㎎)를 첨가하고, 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 160℃, 10분간, 2.45㎓, 0-240W)했다. 얻어진 잔류물을 셀라이트 여과하고, 여과 잔여물을 아세트산 에틸로 세정했다. 이어서, 여과액을 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1~1:1)에 의해 정제해서 황색 유상물의 벤질4-((5-시아노-3-플루오로-6-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(28㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 606(M+H)
RT(min): 1.30
제 2 공정
제 1 공정에서 얻어진 벤질4-((5-시아노-3-플루오로-6-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(37㎎)의 아세트산 에틸/MeOH(1㎖/1㎖) 용액에 질소 분위기 하에서 포름산 암모늄(6㎎) 및 10% Pd/C(6㎎)를 첨가하고, 70℃에서 1시간 가열 교반했다. 이어서, 포름산 암모늄(30㎎) 및 10% Pd/C(30㎎)를 추가한 후, 70℃에서 1시간 가열 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거하고, 여과 잔여물을 아세트산 에틸로 세정했다. 여과액과 세정액을 합해서 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 백색 고체의 6-((3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴(15㎎)을 얻었다.
제 3 공정
제 2 공정에서 얻어진 6-((3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴15㎎)의 THF/물(0.5㎖/0.5㎖) 용액에 빙냉 하, 탄산수소나트륨(13㎎) 및 염화아세틸(0.005㎖) 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 황색 유상물의 6-((1-아세틸-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴(12㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 514(M+H)
RT(min): 0.86
제 4 공정
제 3 공정에서 얻어진 6-((1-아세틸-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴(12㎎)의 EtOH(1㎖) 용액에 실온에서 히드라진·1수화물(0.1㎖)을 첨가하고, 50℃에서 0.5시간 가열 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압에서 용매를 증류 제거했다. 이어서, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸(1㎖) 및 4M 염산/1,4-디옥산(0.008㎖)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 얻어진 고체를 아세트산 에틸로 세정하여 황색 고체의 6-((1-아세틸-3-아미노피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴·염산염(6㎎)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 384(M+H)
RT(min): 0.54
참고예 126
J. Org. Chem., 1985, 50, 4154-4155. 및 Synth. Commun., 1992, 22, 3003-3012.를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00146
tert-부틸((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)카르바메이트
참고예 127
US 2003/0119855 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00147
tert-부틸((1S,2R)-2-아미노시클로헥실)카르바메이트
1HNMR(CDCl3,300Mz):1.3-1.7(17H,m),2.9-3.0(1H,m),3.6-3.7(1H,m),4.9-5.0(1H,m).
참고예 128
Figure pct00148
tert-부틸((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)카르바메이트(10.0g)의 THF(190㎖) 용액에 트리페닐포스핀(14.3g)을 첨가해서 빙냉했다. 반응액에 아조디카르복실산 디에틸(40% in 톨루엔)(24.3g) 및 DPPA(15.3g)를 적하하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 밤새 방치했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하고, 20% 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 유기층을 분취했다. 얻어진 유기층에 물(30㎖)을 첨가해서 60℃로 가열하고, 트리페닐포스핀(14.3g)의 THF(40㎖) 용액을 적하하고, 2.5시간 환류했다. 상압에서 용매를 증류 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 3M 염산으로 pH=1 이하로 조정한 후, 수층을 분취하고, 아세트산 에틸을 첨가하고, 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 조정했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 담황색 유상물의 tert-부틸((1S,2R)-2-아미노시클로헥실)카르바메이트(5.24g)를 얻었다.
참고예 129
ChemCatChem, 2010, 2, 1215-1218.(리파아제에 의한 광학 분할법)을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00149
참고예 130
Figure pct00150
tert-부틸((1S,2R)-2-아미노시클로헥실)카르바메이트(5.61g)의 THF(50㎖) 용액에 탄산칼륨(3.62g), 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(5.00g)을 첨가하고, 60℃에서 8시간 환류 후, 70℃에서 용매를 증류 제거하고, 1,4-디옥산(100㎖)을 첨가하여 100℃에서 10시간 교반했다. 실온으로 되돌려 반응액에 아세트산 에틸 및 2M 염산을 첨가하여 유기층을 분취했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조해서 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=9:1~2:1)에 의해 정제했다. 얻어진 유상물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출한 고형물을 여과 채취하여 백색 고체의 tert-부틸((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(5.77g)를 얻었다.
참고예 131
Figure pct00151
(1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올(47.8g)에 물(100㎖)을 첨가하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(95.1g)의 THF(200㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 36℃에서 유기층을 분취하고, 냉각 후 석출한 고형물을 여과 채취하고, 헥산 및 아세트산 에틸로 세정하여 백색 고체의 tert-부틸((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)카르바메이트(73.7g)를 얻었다.
참고예 132
Figure pct00152
제 1 공정
tert-부틸((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)카르바메이트(15.0g), 트리페닐포스핀(21.9g)의 THF(190㎖) 용액에 빙냉 하에서 아조디카르복실산 디에틸(40% in 톨루엔)(36.4g) 및 DPPA(23.0g)을 적하하고, 실온에서 7시간 교반했다. 감압 하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1)에 의해 정제해서 담황색 유상물의 tert-부틸((1R,2S)-2-아지드시클로헥실)카르바메이트(21.1g)를 얻었다.
제 2 공정
tert-부틸((1R,2S)-2-아지드시클로헥실)카르바메이트(21.1g)의 2-프로판올(100㎖)에 용액에 p-톨루엔술폰산·1수화물(13.3g)을 첨가하고, 40분간 환류했다. 냉각 후, 톨루엔 및 물을 첨가하여 수층을 분취했다. 얻어진 수층에 아세트산 이소프로필을 첨가하고, 20% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 pH 12-13으로 한 후, 유기층을 분취했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조해서 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (1R,2S)-2-아지드시클로헥산-1-아민(8.7g)을 얻었다.
제 3 공정
(A액) 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(1.00g)의 DMSO(5㎖) 용액에 실온에서 탄산칼륨(0.87g)을 첨가하고, 50℃로 승온하고, (1R,2S)-2-아지드시클로헥산-1-아민(0.73g)의 DMSO(0.5㎖) 용액을 첨가했다. 이어서, (1R,2S)-2-아지드시클로헥산-1-아민(0.22g) DMSO(0.5㎖) 용액을 첨가하여 20분간 교반하고, (1R,2S)-2-아지드시클로헥산-1-아민(0.22g) DMSO(0.5㎖) 용액을 더 첨가하여 20분간 교반했다.
(B액) 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(7.3g)의 DMSO(15㎖) 용액에 탄산나트륨(4.9g)과 (1R,2S)-2-아지드시클로헥산-1-아민(7.5g)의 톨루엔(25㎖) 용액을 적하하고, 45℃에서 2.5시간 교반했다.
제 4 공정
A 액과 B액의 혼합물에 물, 6M 염산, 및 톨루엔을 첨가하여 유기층을 분취했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 THF(25㎖) 및 물(30㎖)을 첨가하여 60℃로 가열하고, 트리페닐포스핀(11.4g)의 THF(25㎖) 용액을 적하하여 3시간 환류했다. 냉각 후, 톨루엔, 물, 및 6M 염산을 첨가하여 수층을 분취했다. 얻어진 수층에 아세트산 이소프로필 및 20% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분취하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 잔류물을 얻었다.
제 5 공정
제 4 공정에서 얻어진 잔류물의 아세트산 에틸(50㎖) 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(8.1g)의 아세트산 에틸(15㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 40분간 교반했다. 이어서, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.81g)의 아세트산 에틸(5㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 9시간 교반했다. 반응액에 물, 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분취하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 2-프로판올을 첨가하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 물, 종정을 첨가하여 교반했다. 또한, 2-프로판올 및 물을 첨가하고, 석출한 고형물을 여과 채취하여 백색 고체의 tert-부틸((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(7.5g)를 얻었다.
참고예 132의 제 5 공정에서 얻어진 tert-부틸((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트를 하위의 조건으로 분석하여 광학 활성체가 합성되어 있는 것을 확인했다.
<키랄 HPLC 조건>
장치명 SHIMAZU 10A 시리즈
칼럼 다이셀 CHIRALPAK IC-3
이동상 n-Hex/IPA/i-PrNH2=95/5/0.1
유량 1.0mL/min
온도 40℃
파장 210㎚
유지 시간(분): (R,S)7.6, (S,R)8.7
참고예 133
Figure pct00153
제 1 공정
tert-부틸 cis-2-(6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(354㎎)의 톨루엔(11㎖) 용액에 7-플루오로-N3,N3,1-트리메틸-1H-인다졸-3,5-디아민(200㎎), 탄산세슘(625㎎), Pd2(dba)3(132㎎) 및 Xantphos(167㎎)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 100℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔여물을 아세트산 에틸로 세정했다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1~2:3)에 의해 정제해서 갈색 유상물의 tert-부틸((1S,2R)-2-((5-시아노-6-((3-디메틸아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로헥실카르바메이트(277㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 541(M+H)
RT(min): 1.88
참고예 134
참고예 133과 마찬가지로 해서 표 1의 화합물을 얻었다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
참고예 135
Figure pct00206
tert-부틸((1S,2R)-2-((5-시아노-6-((3-디메틸아미노-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로헥실카르바메이트(277㎎)의 DMSO/EtOH(3㎖/3㎖) 혼합 용액에 5N 수산화나트륨 수용액(0.512㎖) 및 30% 과산화수소수(0.29㎖)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여 황색 고체의 tert-부틸((1S,2R)-2-((5-카르바모일-6-((3-(디메틸아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(283㎎)를 얻었다.
MS(ESI m/z): 559(M+H)
RT(min): 1.72
참고예 136
참고예 135와 마찬가지로 해서 표 2의 화합물을 얻었다.
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 1(실시예 2-184)
Figure pct00257
tert-부틸((1S,2R)-2-((5-카르바모일-6-((3-(디메틸아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(283㎎) 및 TFA(3㎖)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물의 아세트산 에틸(10㎖) 현탁액에 4N 염화수소/1,4-디옥산(0.253㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여과 채취하고, 아세트산 에틸로 세정하여 담황색 고체의 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드·염산염(241㎎)을 얻었다.
[1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 3(실시예 2-184)에 기재]
실시예 2
실시예 1과 마찬가지로 해서 표 3의 화합물을 얻었다.
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
실시예 3(실시예 4-1)
Figure pct00351
6-((1-아세틸-3-아미노피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)니코티노니트릴·염산염(6㎎)의 DMSO/EtOH(0.1㎖/0.1㎖) 용액에 5M 수산화나트륨 수용액(0.038㎖) 및 30% 과산화수소수(0.008㎖)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸(0.5㎖) 및 4M 염산/1,4-디옥산(0.004㎖)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세트산 에틸로 세정하여 황색 고체의 6-((1-아세틸-3-아미노피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드·염산염(3.2㎎)을 얻었다.
[MS 데이터는 표 4(실시예 4-1)에 기재]
실시예 4
실시예 3과 마찬가지로 해서 표 4의 화합물을 얻었다.
Figure pct00352
이어서, 본 발명의 대표적 화합물의 유용성을 이하의 시험예로 설명한다.
시험예 1 Syk 효소 검사
Syk 효소 검사에는 바큐로 바이러스 발현 시스템을 사용해서 산생된 글루타티온S-전이 효소(GST) 융합 인간 전장 Syk 단백질(Carna Biosciences사)을 사용했다.
Syk 단백질과 소정 농도의 시험 화합물을 포함하는 7.5㎕ 반응액(0.83nM Syk, 20mM HEPES, 10mM MgCl2, 50mM NaCl, 2mM DTT, 0.05% BSA, pH 7.0)을 2분간 진탕한 후, 13분간 실온에서 정치했다. 0.5μM 기질 펩티드(Biotin-EDPDYEWPSA-NH2)와 67.5μM ATP를 포함하는 용액을 5㎕ 첨가하고, 2분간 진탕한 후, 40분간 실온에서 더 정치해서 효소 반응을 행했다.
그 후, Allophycocyanin-Streptavidin(APC-SA; PerkinElmer사)과 Eu-W1024 표식 항인산화 티로신 항체 PT66(Eu-PT66; PerkinElmer사)을 포함하는 반응 정지 액[60nM APC-SA, 0.45㎍/mL Eu-PT66, 30mM HEPES(pH7.0), 150mM KF, 30mM EDTA, 0.15% BSA, 0.075% Tween20]을 50㎕ 첨가하고, 효소 반응을 정지시킴과 동시에 실온에서 1시간 정치함으로써 항원 항체 반응을 행했다. 그 후, EnVision(PerkinElmer사)을 사용해서 615㎚, 665㎚의 시간 분해 형광을 측정하고, 기질 펩티드의 인산화를 측정했다.
결과를 하기 표 5에 나타낸다. 또한, 표 중, Syk 저해 활성의 IC50의 평가 기준은 이하와 같다.
A: ~10nM
B: 10~50nM
C: 50~100nM
표 중, 실시예의 번호 란에 기재되어 있는 수치(XYZ-xyz)는 실시예의 번호(실시예 XYZ-xyz)를 의미한다.
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
시험예 2 키나아제 저해의 선택성
시험 화합물의 농도를 100nM로 하고, Syk를 제외한 191종류의 키나아제에 대한 활성을 Profiler Pro kit(Caliper사)를 사용해서 측정했다. 그 결과, Syk 이외에 0-1종류의 키나아제에만 대하여 75% 이상의 억제율을 나타내는 고선택성 화합물(실시예 2-1, 실시예 2-28, 실시예 2-77) 및 8종류의 키나아제에 대하여 75% 이상의 억제율을 나타내는 화합물(실시예 2-76)을 얻었다.
시험예 3 TNFα 산생 검사
인간 단구 세포주인 THP-1 세포(2×105세포/mL)를 10ng/mL IFN-γ(Roche사)존재 하에서 2일간 배양하고, 대식 세포로 분화를 유도했다. 분화 유도한 THP-1 세포를 회수하고, 1×106세포/mL와 소정 농도의 시험 화합물을 실온에서 30분간 반응시켰다. 한편, PBS로 희석한 100㎕ 인간 IgG(10㎍/mL, SIGMA-ALDRICH사)를 96 웰 플레이트에 첨가하여 실온에서 밤새 인큐베이팅하고, PBS로 2회 세정함으로써 인간 IgG 코팅 플레이트를 제작했다. 얻어진 인간 IgG 코팅 플레이트에 화합물을 포함하는 세포액을 파종하고(5×104세포/웰), 7시간 배양을 행했다. 그 후, 배양액을 회수하여 AlphaLISA법(PerkinElmer사)에 의해 배양액 중에 분비된 TNFα의 양을 측정했다.
결과를 하기 표 6에 나타낸다. 또한, 표 중, TNFα 산생 저해 활성의 IC50의 평가 기준은 이하와 같다.
A: ~65nM
B: 65~130nM
C: 130~200nM
Figure pct00357
Figure pct00358
시험예 4 항체 의존성 탐식 검사
인간 단구 세포주인 THP-1 세포(2×105세포/mL)를 10ng/mL IFN-γ 존재 하에서 2일간 배양하고, 대식 세포에 분화 유도를 행했다. 분화 유도한 THP-1 세포를 회수하고, 5×104세포/웰과 소정 농도의 시험 화합물을 실온에서 30분간 반응시켰다. 그 후, pH 감수성 색소 pHrodo로 라벨링된 대장균(Life Technologies사)을 항대장균 항체(Life Technologies사)에 의해 옵소닌화한 후, 상기에서 얻어진 THP-1 세포에 첨가하고, 37℃에서 3시간 인큐베이팅했다. 옵소닌화 대장균과 동시에 세포 투과성 형광색소 Calcein AM을 첨가하고, 생세포에 있어서의 옵소닌화 대장균의 탐식을 IN Cell Analyzer를 사용해서 정량했다.
결과를 하기 표 7에 나타낸다. 또한, 표 중, 탐식 억제의 IC50의 평가 기준은 이하와 같다.
A: ~1μM
B: 1~3μM
C: 3~6μM
Figure pct00359
시험예 5 Ames 시험
Ames 시험에는 쥐티푸스균(Salmonella typhimurium) 4균주(TA100, TA1535, TA98, TA1537) 및 대장균(Escherichia coli) 1균주(WP2uvrA)를 사용했다.
시험 화합물을 포함하는 0.1mL 용액을 시험관에 첨가하고, 대사 활성화 없음(S9(-))의 경우에는 0.1M Na-인산 완충액을, 대사 활성화 있음(S9(+))의 경우에는 S-9믹스(Kikkoman Corp.)를 0.5mL 첨가하고, 전배양한 균현탁액 0.1mL를 더 첨가하여 37℃에서 20분간 진탕시켰다. 그 후, 2mL의 top agar(BactoTM Agar 수용액에 쥐티푸스균용으로서 5mM L-히스티딘 및 5mM D-바이오틴 조제액을 용량비 99:1로 혼합한 것을, 또한 대장균용으로서 5mM L-트립토판 수용액 및 5mM D-바이오틴 조제액을 용량비 99:1로 혼합한 용액)를 첨가하고, 잘 교반하고나서 최소 글루코오스 한천 평판 배지 상에 부어 37℃에서 48시간 배양했다.
자동 콜로니 카운터로 콜로니 수를 계측하고, 각각 2매의 플레이트에 있어서의 콜로니 수의 평균값을 측정값으로 했다.
플레이트당 복귀 변이 콜로니 수의 평균값이 음성 대조(DMSO 용매만)의 복귀 변이 콜로니 수의 평균값의 2배 이상으로 증가하고, 또한 용량 의존성이 확인되었을 경우에 양성으로 판단했다.
그 결과, 이하에 나타내는 화합물은 음성이었다.
실시예 2-1, 실시예 2-28, 실시예 2-48, 실시예 2-76, 실시예 2-77, 실시예 2-184, 실시예 2-188, 실시예 2-213, 실시예 2-220, 실시예 2-221, 실시예 2-235, 실시예 2-192, 실시예 2-302, 실시예 2-358
시험예 6 배양 세포를 사용한 소핵 시험
CHL 세포(차이니즈 햄스터 폐 유래)를 96 웰 플레이트에 파종하고(5000개/웰), 37℃, 5% CO2에서 24시간 배양했다. 그 후, CHL 세포를 대사 활성화 없음(S9(-))과 대사 활성화 있음(S9(+))으로 나누고, 각각 인산 버퍼(이하, PBS(-)로 약칭), 또는 S-9믹스(Kikkoman Corp.)를 첨가함과 아울러 시험 화합물을 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 6시간 배양했다. 그 후, PBS(-)로 세정하고, 다시 100㎕의 배양액을 첨가하여 18시간, 37℃, 5% CO2에서 더 배양했다. 세포를 에탄올로 고정한 후, 상청액을 제거하고, 2㎍/mL Hekist 33342(Invitrogen) 및 2㎍/mL CellMask(Invitrogen)를 포함하는 PBS(-)를 100㎕씩 첨가해서 실온에서 30분간 염색했다. 그 후, PBS(-)로 세정하고, 100㎕의 PBS(-)를 첨가해서 IN Cell Analyzer(GE)에 의해 소핵을 갖는 세포를 검출했다. 1조건당 1000개 이상의 세포를 해석하고, 소핵 출현율을 산출했다. 또한, 소핵 시험과 동시에 CellTiter-Glo(프로메가)를 사용한 세포 독성 시험을 실시했다.
변이원성에 대해서는 하기의 기준으로 시험 화합물을 판정하고, 유의차 검정에는 Dunnett의 통계 해석을 실시했다.
양성: 통계적으로 유의한 증가와 용량 상관성 있음
음성: 유의한 증가 없음
의양성: 유의한 증가 있고, 용량 상관성 없음
또는 유의한 증가 있고, 세포 독성 강함(생존율 50% 이하)
표 8에 나타내는 화합물에 대해서 상기 기준에 의해 판정한 결과, 음성을 나타냈다.
Figure pct00360
시험예 7 랫트Ⅱ형 콜라겐 유발 관절염
랫트Ⅱ형 콜라겐 관절염에 대한 효과를 시험했다. 0.05㏖/L 아세트산에 용해한 3㎎/mL 소Ⅱ형 콜라겐(콜라겐 기술 연수회) 용액에 등량의 프로인트 불완전 아쥬반트(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 첨가하여 에멀션을 제작하고, 0.5mL를 6~8주령의 자성 Lewis 랫트(CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) 미근 부분 내에 주사했다(day 0). 최초 접종 시로부터 7일째(day 7)에 마찬가지의 처치를 행하여 관절염을 유발했다. 화합물은 day 7로부터 day 20까지 1일 1회 경구 투여했다. Day 7로부터 day 21의 임의의 시점에 있어서, 랫트 후지(後肢) 용적을 다리 용적 측정 장치(Ugo Basile)로 측정하여 관절염의 지표로 했다. 이하에 나타내는 화합물군은 10㎎/㎏/day 경구 투여에 있어서 day 20에서의 후지 종창을 대조군과 비교해서 유의하게 억제했다(Student의 t검정).
실시예 2-1, 실시예 2-76, 실시예 2-184
시험예 8 마우스 혈소판 감소 모델
마우스의 혈소판 감소에 대한 시험 화합물의 효과를 시험했다. 5~7주령의 자성 BALB/c 마우스(CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)에 시험 화합물을 50㎎/㎏ 투여하고, 그 1시간 후에 1㎍(200㎕)의 항마우스 CD41(Integrin αⅡb) 항체(SCB)를 정맥 내 투여하여 혈소판 감소를 야기했다. 항 CD41 항체 투여 4시간 후에 후대정맥으로부터 채혈을 행하고, 자동 혈구 분석 장치를 사용해서 혈소판 수를 측정했다.
그 결과, 이하에 나타내는 화합물의 투여군에서는 대조군과 비교해서 혈소판 수가 50% 이상 회복되었다.
실시예 2-1, 실시예 2-2, 실시예 2-18, 실시예 2-28, 실시예 2-48, 실시예 2-76, 실시예 2-77, 실시예 2-87, 실시예 2-89, 실시예 2-91, 실시예 2-100, 실시예 2-123, 실시예 2-142, 실시예 2-174, 실시예 2-184, 실시예 2-188, 실시예 2-192, 실시예 2-193, 실시예 2-213, 실시예 2-251, 실시예 2-252, 실시예 2-265, 실시예 2-267, 실시예 2-302, 실시예 2-326, 실시예 2-328, 실시예 2-330, 실시예 2-331, 실시예 2-348, 실시예 2-352, 실시예 2-358, 실시예 2-415, 실시예 2-456, 실시예 2-473, 실시예 2-483.

Claims (22)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00361

    [상기 식 중,
    R1은 하기 식(Ⅱ-1), (Ⅲ-1), 또는 (Ⅳ-1)으로 나타내어지는 치환기를 나타내고,
    R2는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜, 인다졸릴, 페닐, 피라졸로피리딜, 벤즈이소옥사졸릴, 피리미디닐 또는 퀴놀릴기이다.
    Figure pct00362

    (상기 식 중,
    R3은 수소원자 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, 페닐, 피리딜, 또는 티에닐기,
    R4는 수소원자, C1 - 6알킬기 또는 C3 - 8시클로알킬기,
    R5는 수산기, 할로겐원자 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시기,
    n은 0~2의 정수이며,
    n이 2일 경우, R5는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 또한 2개의 R5는 그들이 결합하는 탄소원자와 하나가 되어서 C3 - 8시클로알칸환을 형성해도 좋고,
    X1은 산소원자 또는 -N(R6)-(여기에서 R6은 수소원자 또는 아실기이다),
    ＊은 결합 위치를 나타낸다)]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 하기 식(Ⅱ-2), (Ⅲ-2), 또는 (Ⅳ-2)로 나타내어지는 치환기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00363

    [상기 식 중, R3, R4, R5, n 및 X1은 각각 제 1 항에 기재된 R3, R4, R5, n, 및 X1과 마찬가지의 정의이다]
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R3은 수소원자 또는 치환기군 α1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, 페닐, 피리딜, 또는 티에닐기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    치환기군 α1-1: 할로겐원자 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 페닐, 및 피라졸릴기
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4는 수소원자 또는 C1 - 3알킬기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R5는 수산기, 할로겐원자 또는 페닐기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 n은 0인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X1은 산소원자인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜, 인다졸릴, 페닐, 피라졸로피리딜, 벤즈이소옥사졸릴, 피리미디닐, 또는 퀴놀릴기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    치환기군 α2-1: 할로겐원자 및 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, (디)C1 - 6알킬아미노, 아실, 피라졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 및 피롤리딜기
    치환기군 β2-1: 할로겐원자 및 옥소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시기
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 치환기군 α3-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    치환기군 α3-1: 할로겐원자 및 치환기군 β3-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, (디)C1 - 6알킬아미노, 아실, 피라졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 및 피롤리딜기
    치환기군 β3-1: 할로겐원자 및 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시기
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 하기 식(Ⅴ-1) 또는 (Ⅴ-2)로 나타내어지는 치환기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00364

    [식 중, R7, R8, R9, 및 R10은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 수소원자 또는 치환기군 α3-2로부터 선택되는 치환기이다]
    치환기군 α3-2: 할로겐원자 및 치환기군 β3-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, (디)C1 - 6알킬아미노, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 모르폴리닐기
    치환기군 β3-2: 할로겐원자 및 C1 - 6알킬기
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 치환기군 α4-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 인다졸릴기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    치환기군 α4-1: 할로겐원자 및 치환기군 β4-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, (디)C1 - 6알킬아미노, 및 피롤리딜기
    치환기군 β4-1: 할로겐원자 및 옥소 및 C1 - 6알콕시기
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 하기 식(Ⅵ-1) 또는 (Ⅵ-2)으로 나타내어지는 치환기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00365

    [식 중, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 수소원자 또는 치환기군 α4-2로부터 선택되는 치환기이다]
    치환기군 α4-2: 할로겐원자 및 치환기군 β4-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 및 (디)C1 - 6알킬아미노기
    치환기군 β4-2: 할로겐원자 및 C1 - 6알콕시기
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 치환기군 α5-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    치환기군 α5-1: 할로겐원자 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아실, 및 트리아졸릴기
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 하기 식(Ⅶ-1)으로 나타내어지는 치환기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00366

    [식 중, R17, R18, 및 R19는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 수소원자 또는 치환기군 α5-2로부터 선택되는 치환기이다]
    치환기군 α5-2: 할로겐원자, C1 - 6알콕시기 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬 및 트리아졸릴기
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 치환기군 α6-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피라졸로피리딜기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    치환기군 α6-1: 할로겐원자 및 치환기군 β6-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 및 (디)C1 - 6알킬아미노기
    치환기군 β6-1: 할로겐원자 및 C1 - 6알콕시기
  16. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 하기 식(Ⅷ-1) 또는 (Ⅷ-2)으로 나타내어지는 치환기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00367

    [식 중, R20, R21, R22, 및 R23은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 수소원자 또는 제 15 항에 기재된 치환기군 α6-1로부터 선택되는 치환기이다]
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 니코틴아미드 유도체는 하기 식(Ⅰ-1)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00368

    [식 중, R2, R3, 및 R4는 각각 제 1 항에 기재된 R2, R3, 및 R4와 마찬가지의 정의이다]
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 니코틴아미드 유도체는 하기 식(Ⅰ-3)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00369

    [식 중, R2는 제 1 항에 기재된 R2와 마찬가지의 정의이다]
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 니코틴아미드 유도체는 하기 식(Ⅰ-5)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00370

    [식 중, R2는 제 1 항에 기재된 R2와 마찬가지의 정의이다]
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    Syk가 관여하는 질환의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    관절 류머티즘 및 특발성 혈소판 감소성 자반병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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