ES2209337T3 - Agentes antitromboticos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I):*fórmula (I)*son agentes antitrombóticos, que tienen utilidad en varias áreas terapéuticas incluyendo la prevención y/o tratamiento de trombosis de venas profundas (DVT) después de intervenciones quirúrgicas, enfermedades médicas principales, parálisis, malignidad, trauma de inmovilización prolongada, aplicación de escayolas en miembros inferiores, o fracturas de los miembros inferiores o de pelvis; DVT recurrentes; DVT durante el embarazo cuando existe historial previo del mismo; reoclusión posterior a la terapia trombótica; obstrucción arterial crónica; enfermedad vascular periférica; infarto de miocardio agudo; angina de pecho inestable; fibrilación atrial; apoplejía trombótica; ataques isquémicos transitorios; coagulación intravascular difundida; coagulación en circuitos extra corporales; oclusión de desviaciones arterio-venosas e injertos de vasos sanguíneos (incluyendo injertos de by-pass de arterias coronarias); y restenosis y oclusión posterior a la angioplastia.
Description
Agentes antitrombóticos.
La presente invención se refiere a una serie de
derivados de indol, indazol y bencimidazol, que son agentes
antitrombóticos, que tienen utilidad en una diversidad de áreas
terapéuticas incluyendo la prevención y/o tratamiento de la
trombosis de vena profunda (DVT) después de la cirugía, enfermedad
médica grave, parálisis, enfermedad maligna, traumatismo de
inmovilización prolongada, aplicación de escayolas en las
extremidades inferiores, o fracturas de las extremidades inferiores
o la pelvis; DVT recurrente; DVT durante el embarazo cuando hay un
historial previo de la misma; reoclusión después de terapia
trombolítica; obstrucción arterial crónica; enfermedad vascular
periférica; infarto agudo de miocardio; angina inestable;
fibrilación auricular; apoplejía trombótica; ataques isquémicos
transitorios; coagulación intravascular diseminada; coagulación en
los circuitos extracorpóreos; oclusión de derivaciones
arteriovenosas e injertos de vasos sanguíneos (incluyendo injertos
de puentes de las arterias coronarias); y restenosis y oclusión
después de la angioplastia. También tienen utilidad como terapia
adyuvante a la terapia trombolítica.
Los compuestos de la invención son potentes
inhibidores selectivos de la trombina, que es la enzima
serin-proteasa final en la cascada de la
coagulación. La función principal de la trombina es la ruptura del
fibrinógeno para producir fibrina, que forma polímeros lineales
insolubles que, a su vez, están reticulados por el factor XIIIa,
activado propiamente por la trombina. Además, la trombina regula su
propia producción por activación de los factores V y VIII antes en
la cascada. También tiene importantes acciones a nivel celular,
donde actúa sobre receptores específicos para provocar la agregación
plaquetaria, activación de las células endoteliales y proliferación
de fibroblastos. De este modo, la trombina tiene un papel regulador
central en la hemostasis y formación de trombos.
Claramente entonces, los inhibidores de trombina
potentes, selectivos y oralmente biodisponibles, representan un
objetivo atractivo para el control terapéutico conveniente de la
trombosis. Además, la trombina provoca de forma potente la
retracción de las neuritas y, por lo tanto, un inhibidor de la
trombina es de utilidad terapéutica potencial en el tratamiento de
trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos. Además, los
compuestos descritos aquí tienen un valor potencial en el
tratamiento de trastornos inflamatorios y cicatrización, y en la
curación de heridas.
Debido a su potencial como agentes que imitan de
sustrato, los derivados de arginina se han investigado como
inhibidores de la trombina, y este trabajo condujo al
descubrimiento de argatroban (véase Cardiovascular Drug Rev., 1991,
9, 247). A su vez, otros grupos de investigación han buscado
expresar la función de arginina básica en estructuras alternativas;
por ejemplo, el documento
WO-A-95/13274 describe los
derivados de amidinofenilalanina y amidinopiridilalanina como
agentes antitrombóticos. Otras variaciones sobre el tema del
mimetismo de la arginina entre los inhibidores de la trombina están
representadas, entre otros, por los compuestos
heterocíclicos guanidinil y amidinil sustituidos descritos en el
documento EP-A-0623595. En general,
sin embargo, los compuestos que contienen la función de arginina,
amidina o guanidina básica tienen una baja biodisponibilidad oral y
son poco selectivos, puesto que inhiben la tripsina así como
también la trombina.
En la patente PCT, referencia WO 96/18644, de
Corvas Int Inc, y en el documento WO 98/16547, de COR Therapeutics
Inc, se han descrito inhibidores de la trombina que contienen una
matriz de
3-amino-2-piridona
acetamida. Los compuestos de los tipos descritos dentro de WO
96/18644 y WO 98/16547 contienen una función guanidino como un
mímico de arginina y son probables inhibidores irreversibles de
trombina en virtud de la presencia de un aldehído o un fragmento
carbonílico activado.
En las patentes PCT, referencias WO 97/40024, WO
97/01338, WO 97/30708, WO 98/09987, WO 99/11267 de Merck y en Bioorg
Med Chem Letters. 1997, 7, p1497; 1998, 8, p1719, 1998, 8, p817, se
han descrito inhibidores de la trombina que contienen un fragmento
de acetamida de
3-amino-2-piridona o
pirazinona y un mímico de arginina que no es una guanidina o
amidina.
Los inventores han encontrado ahora una clase de
mímicos de arginina heterocíclicos bicíclicos no básicos, o básicos
de forma débil, que son inhibidores de la trombina altamente
potentes, selectivos, reversibles, con una buena biodisponibilidad
oral.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es hidrógeno, metilo o CF_{3};
R^{3} es hidrógeno o meilo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, carbociclilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con
fluoro, o R^{5} y R^{6} forman juntos una cadena puente que
contiene de 2 ó 3 átomos de carbono;
Y es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo o
CF_{3};
V es C o N;
W y X son independientemente CH o N;
R^{7}-B-A-
se selecciona de los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{4}, O-alquilo
C_{1}-C_{4},
perfluoro-O-alquilo
C_{1}-C_{4}, fluoro o cloro;
R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} que opcionalmente contiene un
oxígeno en la cadena o en el extremo de la cadena; o R^{10} y
R^{11} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, pudiendo
contener cuando el anillo es de seis miembros opcionalmente un átomo
de oxígeno o nitrógeno adicional presente como N(R^{12});
siendo R^{12} hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en la cadena o en el
extremo de la cadena;
R^{13} y R^{14} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} que
opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en la cadena o en el
extremo de la cadena, o R^{13} y R^{14} junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado
de 4 a 6 miembros;
R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} que opcionalmente contiene un átomo
de oxígeno en la cadena o en el extremo de la cadena, o R^{15} y
R^{16} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros;
R^{17} se selecciona de uno o más de alquilo
C_{1}-C_{6}, carbociclilo
C_{3}-C_{6} o (carbociclil
C_{3}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{4}), conteniendo dicho carbociclilo
cero, uno o dos dobles enlaces, conteniendo dicho alquilo y
carbociclilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de oxígeno,
azufre y nitrógeno y estando además opcionalmente sustituidos con
uno o más fluoro, o alquilo C_{1}-C_{4} que
opcionalmente contiene un oxígeno en la cadena alquilo o en el
extremo de la cadena;
R^{18} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6}, conteniendo dicho alquilo
opcionalmente un átomo de oxígeno en la cadena o en el extremo de
la cadena; o
v es 0 ó 1, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Aquí alquilo C_{1}-C_{4}, o
fragmento que contiene alquilo C_{1}-C_{4},
significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo y
terc-butilo; y alquilo C_{1-6}
incluye además los diversos fragmentos de pentilo y hexilo lineales
y ramificados (aunque se prefiere C_{1-4}).
Cicloalquilo C_{3}-C_{6}
(usado en lo sucesivo) significa ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
Aquí alquilo C_{1}-C_{6} que
contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en la cadena o en el
extremo de la cadena incluye restos de la fórmula
-(CH_{2})_{t}-O-(CH_{2})_{u}-CH_{3}
en la que t es 1 a 5, y u es 0 a 4, y en alquilo
C_{1}-C_{4} de la misma definición, t es 1, 2 ó
3, y u es 0, 1 ó 2.
Los siguientes representan independientemente
subclases preferidas de los compuestos de la fórmula I.
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
Y es hidrógeno;
V es C;
R^{10} y R^{11} representan
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} que opcionalmente contiene un
oxígeno en la cadena, o R^{10} y R^{11} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a
6 miembros, pudiendo contener cuando el anillo es de seis miembros
opcionalmente un átomo de oxígeno o nitrógeno presente como
N(R^{12}).
Preferiblemente, los restos carbociclilo
C_{3}-C_{6} y (carbociclil
C_{3}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{4}) de R^{17} son un cicloalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido (tal como
ciclopentilo) o (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{4}) (tal como ciclopropilmetilo). Más
preferiblemente, R^{17} es ciclopropilmetilo.
Ejemplos de radicales se muestran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos según la invención son
como sigue:
(R,S)-2-[3-[(2-amino-1-benciletil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-(3-[(dimetilamino)metil]fenetilamino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-cloro-5-(3-[(dimetilamino)metil]fenetilamino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-([3-[(metilamino)metil]fenetil]amino)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-{[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino}-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(6-metil-1H-indazol-5-ilmetil]acetamida;
2-[3-{[3-(3-azetidinil)fenetil]amino}-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-{[3-(1-metil-3-azetidinil)fenetil]amino}-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-[(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}fenetil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-2-oxo-3-({[(2R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidinil]metil}amino)-1(2H)-pirazinil]acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-[({(2R)-1-[(1-metilciclopropil)metil]pirrolidinil}metil)amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(2-metoxietil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-({[(2R)-1-neopentilpirrolidinil]metil}amino)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-isobutilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(2-metoxietil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)piperidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Preferiblemente los compuestos de la invención se
seleccionan de:
2-[3-(3-[(dimetilamino)metil]fenetilamino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-([3-
[(metilamino)metil]fenetil]amino)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-[(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}fenetil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-isobutilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Se apreciará que muchos compuestos de fórmula (I)
contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, existirán
en la forma de isómeros ópticos. La presente invención también
incluye dentro de su alcance todos los enantiómeros y mezclas de
los mismos, incluyendo mezclas racémicas de los mismos. Además,
todas las formas diastereoméricas posibles (diastereoisómeros
individuales y mezclas de los mismos) de los compuestos de fórmula
(I) están incluidos dentro del alcance de la invención.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula
general (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos
aceptables de cualquier entidad, como se ilustra más abajo. Se
apreciará por las personas expertas en la técnica que, dentro de los
diversos procedimientos descritos, el orden de las etapas
sintéticas empleadas puede variarse y dependerá, entre
otros, de factores tales como la naturaleza de otros grupos
funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad
de intermedios clave, y la estrategia del grupo protector (si la
hay) a adoptar. Claramente, tales factores también influirán en la
elección del reactivo a usar en dichas etapas sintéticas. También
se apreciará que diversas transformaciones convencionales, dentro de
ciertos compuestos de fórmula (I), proporcionarán otros compuestos
de fórmula (I); los ejemplos son las alquilaciones reductoras, de
aminas N-no sustituidas y
N-monosustituidas, con un aldehído o cetona
apropiados, y desalquilación de N-metilaminas por
tratamiento con cloroformiato de
\alpha-cloroetilo, seguido de metanolisis.
Además, las personas expertas en la técnica
estarán informadas de las variaciones y alternativas a aquellos
procedimientos descritos en lo sucesivo en la sección de Ejemplos y
Preparaciones, que permitirán obtener los compuestos definidos por
la fórmula (I).
En consecuencia, en un aspecto adicional de la
presente invención se proporcionan procedimientos para preparar los
compuestos de fórmula general (I), y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, que comprenden:
(a) acoplar un ácido de fórmula (II)
con una amina heterocíclica de fórmula
(III)
(b) acoplar un heterociclo de fórmula (XII)
en la que Z es un grupo lábil adecuado, tal como
halógeno, con una amina de fórmula
(V)
R^{7}-B-A-NH_{2}
(V);
o
Procedimiento General
A
Los compuestos de fórmula general (Ia) (Esquema
I) se pueden preparar por acoplamiento del ácido (II) con la amina
heterocíclica apropiada (III) (Esquema 1). El acoplamiento se puede
lograr usando técnicas convencionales de formación de enlaces de
amida, en particular una cualquiera de una serie de variaciones de
acoplamientos de aminoácidos. Por ejemplo, el ácido (II) se puede
activar usando una carbodiimida tal como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
opcionalmente en presencia de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, o un catalizador tal como
4-dimetilaminopiridina. Tales acoplamientos se
pueden realizar en un disolvente adecuado tal como diclorometano o
N,N-dimetilacetamida, opcionalmente en presencia de
una amina terciaria tal como N-metilmorfolina o
N,N-diisopropilamina a 0ºC.
Los compuestos de la fórmula general (II) se
pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general (IV)
por hidrólisis o hidrogenación del éster del ácido carboxílico y
descloración del anillo de pirazinona (en el que R^{17} es como
un resto arilo o un resto alquilo susceptible de hidrólisis para
formar el ácido carboxílico correspondiente). Esta conversión se
puede lograr en una sola etapa cuando el éster del ácido
carboxílico se elimina por hidrogenación catalítica (por ejemplo,
R^{17} = bencilo). Por ejemplo, se puede obtener un compuesto de
la fórmula general (II) a partir de un compuesto de la fórmula
general (IV), en la que R^{17} = bencilo, por tratamiento con una
cantidad catalítica de catalizador de Pearlmans en una atmósfera de
hidrógeno (preferiblemente 413,64 kPa) en un disolvente adecuado tal
como metanol, a temperatura ambiente durante 2 a 24 horas. Como
alternativa, se puede someter a un compuesto de la fórmula general
(IV) a hidrólisis del éster según la diversidad de procedimientos
actualmente disponibles. Por ejemplo, tratamiento con hidróxido de
litio o hidróxido de sodio en una mezcla de metanol, THF y agua, a
temperatura ambiente. La reducción posterior del sustituyente de
cloro de la pirazinona se puede llevar a cabo por tratamiento con
un catalizador metálico activo adecuado en una atmósfera de
hidrógeno, por ejemplo: catalizador de Pearlmans en una atmósfera
de hidrógeno como se describe antes, o por metodología de
hidrogenación por transferencia, por ejemplo: tratamiento con
formiato de amonio en metanol, etanol o isopropanol en
presencia de una cantidad catalítica de catalizador de paladio sobre
carbón.
Los compuestos de la fórmula general (IV) se
pueden preparar por tratamiento de compuestos de la fórmula general
(VI) con una amina primaria (V) en un disolvente tal como acetato de
etilo o THF a reflujo durante 6 a 24 horas en presencia de una base
de amina terciaria adecuada, por ejemplo trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos de la fórmula general (VI) se
pueden preparar a partir de un derivado éster de glicina (VIII)
adecuado según el procedimiento de Hoornaert (J. Het. Chem.
1983, 20, 919,).
Esquema
1
Los compuestos de la fórmula general (III) se
pueden preparar por reducción de compuestos de la fórmula general
(IX)(Esquema 2). Tal reducción se puede realizar con una diversidad
de reactivos; por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o hidrógeno
sobre catalizador de Níquel Raney. Las condiciones preferidas
implican el uso de Níquel Raney con metanol como disolvente que
contiene amoníaco al 20%. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de hasta 50ºC en un autoclave cargado con hidrógeno a
una presión de hasta 5 MPa. Los compuestos de la fórmula general
(IX), en los que W = CH, V = C y R^{1} = R^{2} = R^{3} =
R^{4} = H, están comercialmente disponibles, mientras que los
compuestos de la fórmula general (IX) en los que W = N, V = C o N,
R^{1} = R^{2} = R^{4} = H y R^{3} = Me, se pueden preparar a
partir del precursor (X) según el procedimiento de H.D. Porter y
W.D. Peterson, (Org Synthesis, Coll Vol III p660).
Los compuestos de la fórmula general (IX), en los
que W = CH, V = C, R2 = CH_{3} y R^{1} = R^{3} = R^{4} = H,
se pueden preparar a partir de
5-ciano-1H-indol
comercialmente disponible por formilación en la posición 3 según el
procedimiento de P. N. James y H. R. Snyder, (Org Synthesis,
Coll Vol IV p539), seguido de reducción simultánea de los grupos
formilo y ciano usando un agente reductor adecuado tal como hidruro
de litio y aluminio en un disolvente aprótico, por ejemplo
tetrahidrofurano o éter dietílico.
Esquema
2
Procedimiento General
B
Un procedimiento alternativo de preparación de
compuestos de la fórmula general (Ia) (Esquema 3) implica la
descloración de compuestos de la fórmula general (XI) por reducción.
Típicamente este procedimiento se puede realizar por tratamiento con
un catalizador metálico activo adecuado en una atmósfera de
hidrógeno, por ejemplo, catalizador de Pearlmans en una atmósfera de
hidrógeno como se describe antes (Procedimiento General A); o por
metodología de hidrogenación por transferencia, por ejemplo:
tratamiento con formiato de amonio en metanol, etanol o isopropanol
en presencia de una cantidad catalítica de catalizador de paladio
sobre carbón (Procedimiento General A). En el Esquema 3, Y se ha
indicado como cloro según una realización preferida, pero se
apreciará que el esquema de reacción es aplicable a otros
componentes de Y y, por lo tanto, como principio general, Y se
puede indicar de forma general en el Esquema 3. Además, el grupo
lábil de cloro (en la posición 3) en el Esquema 3, como principio
general, se puede indicar como un "grupo lábil" (fórmula XII),
tal como un halógeno.
Los compuestos de la fórmula general (XI) se
pueden preparar por tratamiento de los compuestos de la fórmula
general (XIIA) con una amina primaria de la fórmula general (V),
según las condiciones descritas antes en el Procedimiento General A.
Los compuestos de la fórmula general (XIIA) se pueden preparar a
partir del ácido carboxílico (XIII) y una amina adecuada de la
fórmula general (III), según los procedimientos generales descritos
antes (Procedimiento General A). El compuesto (XIII) se puede
preparar a partir de un compuesto de la fórmula general (VI), según
la diversidad de procedimientos para la hidrólisis de un éster de
ácido carboxílico (Procedimiento General A).
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
Las aminas de la fórmula general (V) se pueden
preparar a partir de una diversidad de precursores. Las rutas
preferidas incluyen la preparación a partir del correspondiente
nitrilo, tal como se ilustra por la fórmula (XIV) (Esquema 4). La
preparación de las aminas (Va) a partir de los nitrilos (XIV) se
puede lograr por reducción de los nitrilos apropiados usando níquel
Raney en una atmósfera de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula
general (XIV) se pueden preparar a partir de compuestos de la
fórmula general (XV) por funcionalización catalizada por paladio
del sustituyente halo, preferiblemente un sustituyente bromo
(mostrado por conveniencia). Por ejemplo, el tratamiento del
compuesto (XV) con un catalizador de paladio (acetato de paladio o
tris(trifenilfosfina)paladio) en presencia de formiato
de sodio en una atmósfera de monóxido de carbono da el compuesto
(XIV), en la que R^{7} = CHO. El tratamiento posterior con una
amina primaria o secundaria en presencia de un agente reductor
adecuado (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio) en un
sistema de disolvente aprótico (por ejemplo, ácido acético, metanol)
da un compuesto de la fórmula general (XIV), en la que R^{7} =
CH_{2}NR_{15}R_{16}. Como alternativa, la reacción se puede
llevar a cabo bajo condiciones de hidrogenación catalítica
convencionales. Esta metodología sintética permite la preparación
de compuestos preferidos del tipo (d). En una metodología
relacionada, el acoplamiento cruzado de (XV), catalizado por
paladio, con el cincato que deriva de
N-Boc-3-yodoazetidina,
por analogía directa al procedimiento de S. Billote,
(Synlett, 1998, p379), da un compuesto de la fórmula general
(XIV) en la que R7 =
N-BOC-azetidin-3-ilo.
La desprotección del nitrógeno, usando metodología convencional tal
como protonolisis, usando ácido trifluoroacético o cloruro de
hidrógeno y, si se requiere, alquilación reductora posterior con un
aldehído o cetona apropiados, permite la preparación de compuestos
preferidos del tipo (g). En el caso de un precursor de aldehído o
cetona, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente
reductor adecuado (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio) en
un sistema de disolvente aprótico (por ejemplo, ácido acético,
metanol). Como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo
usando condiciones de hidrogenación catalítica convencionales. El
intermedio (XV) se puede transmetalar con un organolitio apropiado,
tal como butil-litio, y se puede hacer reaccionar
in situ con una 2-pirrolidona
N-sustituida, y el intermedio resultante (XV), con
R7 = un fragmento de
2-hidroxipirrolidin-2-ilo
N-sustituido, se puede reducir directamente usando,
por ejemplo, óxido de platino en una atmósfera de hidrógeno, por
analogía directa con la metodología sintética de H. Malmberg, M.
Nillsson y C. Ullenius, (Acta Chemica Scandinavia, B, 35,
1981, p625), para permitir la preparación del intermedio (Va), con
R7 = un fragmento de
pirrolidin-2-ilo
N-sustituido. Esta metodología sintética permite la
preparación de compuestos preferidos del tipo (g).
Esquema
4
Las aminas de la fórmula general (Vb) se pueden
preparar a partir de una diversidad de precursores. Las rutas
preferidas incluyen la preparación a partir de derivados de
aminoácidos (XVI) (Esquema 5) y a partir de los derivados de
nitrilos (XIV). La preparación a partir de derivados de aminoácidos
(XVI), en los que P es un grupo protector adecuado para una amina
(preferiblemente, BOC), se puede lograr por reducción del enlace de
amida usando hidruro de litio y aluminio, borano o borohidruro de
litio en presencia de cloruro de trimetilsililo en un disolvente
aprótico tal como éter dietílico o tetrahidrofurano. La eliminación
posterior del grupo protector del nitrógeno se puede lograr usando
ácido trifluoroacético en diclorometano, o diclorometano saturado
con HCl. Las amidas de la fórmula general (XVI) se pueden preparar
por acoplamiento de la amina apropiada HNR_{10}R_{11} con los
derivados de aminoácidos comercialmente disponibles (XVII). El
acoplamiento se puede lograr usando técnicas convencionales de
formación de enlaces de amida, en particular una cualquiera de una
serie de variaciones de acoplamientos de aminoácidos descritas bajo
el Procedimiento General A. Esta metodología sintética permite la
preparación de compuestos preferidos del tipo (a).
Esquema
5
Las aminas de la fórmula general (Vc) (Esquema 6)
se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de fórmula
general (XVIII), en la que P es un grupo protector de nitrógeno
adecuado (preferiblemente, BOC) con, por ejemplo, bromoacetonitrilo
y una base adecuada en un disolvente polar aprótico tal como
tetrahidrofurano, seguido de la reducción del nitrilo y retirada del
grupo protector de nitrógeno usando, por ejemplo, éter saturado con
HCl o ácido trifluoroacético en diclorometano. Los compuestos de la
fórmula general (XVIII) están comercialmente disponibles. Esta
metodología sintética permite la preparación de compuestos
preferidos del tipo (b).
Esquema
6
Las aminas de la fórmula general (Vd) (Esquema 7)
se pueden preparar a partir de intermedios de la fórmula general
(XIX) por reducción según los procedimientos descritos más arriba.
Los compuestos de la fórmula general (XIX) se pueden preparar a
partir de compuestos de la fórmula general (XX) por reacción de
compuestos de la fórmula general (XX) con cianuro de sodio en un
disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula general (XX) se pueden preparar a
partir de compuestos de la fórmula general (XXI) por bromación
usando, por ejemplo, N-bromosuccinimida, como se
explica por L. Horner y E. H. Winkelmann en Angewandte
Chemie 1959, 71, 349. Los intermedios (XXI) se pueden preparar a
partir de compuestos de la fórmula general (XXII) por ataque
nucleófilo sobre el átomo de carbono del grupo ciano, según el
procedimiento de Ciganeck (J. Org. Chem. 1992, 57, 4521) o
el procedimiento de Calderwood, (Tetrahedron Letters, 1997,
38, 1241). Esta metodología sintética permite la preparación de
compuestos preferidos del tipo (d).
Esquema
7
Las aminas de la fórmula general (Ve) (Esquema 8)
se pueden preparar por reducción del nitrilo (XXIII) comercialmente
disponible usando el procedimiento de F. Vogtle y col. (Chem
Ber, 1984, 117, 1487). Una de las aminas en el intermedio (XXIV)
se puede proteger con un grupo P protector adecuado
(preferiblemente, BOC) usando el procedimiento de Adamczyk y col.
(Org Prep Proc Int, 1998, 30(3) 339) o el
procedimiento de Krapcho y col. (Syn Comm, 1990, 20, 2559)
para dar compuestos de la estructura general (XXV). La aminación
reductora de la amina primaria sin proteger de compuestos de la
fórmula (XXV), y la retirada posterior del grupo protector P, da
compuestos de la fórmula general (Ve). Esta metodología sintética
permite la preparación de compuestos preferidos del tipo (e).
Esquema
8
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Las aminas de la fórmula general (Vf) (Esquema 9)
se pueden preparar a partir de intermedios de la fórmula general
(XXVI) por reducción del grupo nitrilo usando, por ejemplo, níquel
Raney en etanol saturado con amoníaco. Los compuestos de la fórmula
general (XXVI) se pueden preparar a partir de compuestos de la
fórmula general (XXVII) por retirada del grupo protector de
nitrógeno P y aminación reductora posterior. Los compuestos de la
fórmula general (XXVII) se pueden preparar por alquilación del
fenol (XXVIII) (o hidroximetilfenilo) con un alcohol protegido
adecuado (XXIX) según el procedimiento de O. Mitsonubu,
(Synthesis, 1981, 1). El compuesto (XXVIII) se prepara a
partir de (XXX) comercialmente disponible por desmetilación usando,
por ejemplo, una disolución de tribromuro de boro en diclorometano.
Esta metodología también es aplicable para compuestos en los que
hay un metileno entre el benceno y el oxígeno, tal como se muestra
en los ejemplos 27 y 28 que se acompañan. Esta metodología sintética
permite la preparación de compuestos preferidos del tipo (h).
Esquema
9
Las aminas de la fórmula general (Vg) (Esquema 10
y Esquema 11) se pueden preparar según el procedimiento descrito por
J. Permattam y col (Tett. Let, 1991, 32, p7183). Por ejemplo, la
D-prolinamida (XXXI) comercialmente
disponible se puede tratar con un aldehído en presencia de un agente
reductor adecuado (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio) en
un sistema disolvente aprótico (por ejemplo, ácido acético o
metanol), o por alquilación con un agente alquilante adecuado como
se describe por J. Permattam y col. (Tett. Let, 1991, 32, p7183)
para dar un compuesto de fórmula (XXXII). La reducción posterior de
la amida con un agente reductor adecuado (por ejemplo, hidruro de
litio y aluminio) en un disolvente aprótico adecuado (por ejemplo,
éter dietílico o tetrahidrofurano), como se describe por J.
Permattam y col. (Tett. Let, 1991, 32, p7183), da un compuesto de
la fórmula general Vg. Esta metodología sintética permite la
preparación de compuestos preferidos del tipo (i) y (j).
Esquema
10
Los compuestos preferidos del tipo (k) se pueden
elaborar según el procedimiento general descrito en el Esquema 11.
El ácido carboxílico (XXXIII) se puede preparar según el
procedimiento descrito por G. R. Brown y col. en J. Chem. Soc.
Perkin Trans I, 1985, 2577. La formación posterior de la amida
primaria (XXXIV) se puede realizar usando un agente activante
adecuado de ácido carboxílico (por ejemplo, cloruro de oxalilo) en
un sistema de disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano con
restos de dimetilformamida). La reducción de (XXXIV) usando un
agente reductor adecuado (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio)
en un disolvente aprótico (por ejemplo, éter dietílico o
tetrahidrofurano) proporciona los compuestos del tipo (k).
\newpage
Esquema
11
Procedimiento General
C
Como principio general, los derivados de piridona
de fórmula (I) -es decir, fórmula (1b) en esquema
12- se pueden formar acoplando el heterociclo de fórmula
(1c) con un carbonilo de fórmula (XXXVII) en presencia de un agente
reductor (véase aquí anteriormente). Los compuestos de la fórmula
general (Ib) también se pueden preparar acoplando el ácido (XXXV)
con la amina heterocíclica apropiada (III) (Esquema 12). El
acoplamiento se puede lograr usando técnicas convencionales de
formación de enlaces de amida, en particular una cualquiera de una
serie de variaciones de acoplamientos de aminoácidos. Por ejemplo,
el ácido (XXXV) se puede activar usando una carbodiimida tal como
1-etil-3-(3-dimetilamino-1-propil)carbodiimida,
opcionalmente en presencia de
1-hidroxibenzotriazol, o un catalizador tal como
4-dimetilaminopiridina. Tales acoplamientos se
pueden realizar en un disolvente adecuado tal como diclorometano,
opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como
N-metilmorfolina o
N,N-diisopropilamina a 0ºC.
Los compuestos de la fórmula general (XXXV) se
pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general
(XXXVI), en la que P es un grupo protector adecuado de ácido
carboxílico (preferiblemente, P es el grupo
terc-butilo), por hidrólisis del éster del ácido
carboxílico usando, por ejemplo si P = terc-butilo,
ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como
diclorometano, por ejemplo, a una temperatura entre 0ºC y
temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula general (XXXVI) se
pueden preparar por la reacción de la amina (XXXVIII) con el
compuesto carbonílico deseado (XXXVII) en presencia de un agente
reductor adecuado. Las condiciones preferidas implican el uso de
triacetoxiborohidruro de sodio en tetrahidrofurano y ácido
acético.
El compuesto (XXXVIII) se puede preparar a partir
del carbamato (XXXIX) por retirada del grupo protector del carbamato
usando un catalizador adecuado en una atmósfera de hidrógeno. Las
condiciones típicas implican el uso de paladio al 10% sobre carbón,
a temperatura ambiente, en acetato de etilo bajo una presión de
hidrógeno de 13,789 kPa a 137,894 kPa.
El compuesto (XXXIX) se puede preparar por
alquilación del compuesto (XXXX) usando un derivado adecuado de
ácido haloacético protegido (XXXXI), en el que P es el grupo
protector del ácido (preferiblemente, P =
terc-butilo) y una base adecuada, por ejemplo,
carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio,
hidruro de sodio o hidruro de potasio, en un disolvente polar tal
como acetona, THF, dimetilformamida o 2-butanona.
Las condiciones preferidas implican el uso de carbonato de potasio
en 2-butanona a temperatura ambiente.
El compuesto (XXXXI) se prepara a partir de
(XXXXII) comercialmente disponible siguiendo el procedimiento
descrito, para un compuesto muy relacionado, por D. J. Wolanin y C.
A. Veale y col., (J. Med Chem 1994, 37, 3303).
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
12
Los compuestos carbonílicos de la fórmula general
(XXXVII) se pueden preparar por oxidación de alcoholes de la
fórmula general (XXXXIII), en los que A_{1} es C-(R8)(R9),
CH_{2}C(R8)(R9) o C(R8)(R9)CH_{2} (Esquema
13). Tal oxidación se puede realizar por una diversidad de agentes
conocidos para oxidar un alcohol, incluyendo
CrO_{3}/H_{2}SO_{4} en acetona (reactivo de Jones),
CrO_{3}Pyr_{2} (reactivo de Collins), MnO_{2} o los
procedimientos de Swern o Dess-Martin. Un
procedimiento preferido es el de Swern que implica el uso de DMSO
seco y cloruro de oxalilo en diclorometano como disolvente a
-60ºC en atmósfera de nitrógeno.
\newpage
Esquema
13
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General
D
Los compuestos de la fórmula general (XXXVII)
también se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula
general (XXXVIII) por tratamiento con un triflato adecuado de la
fórmula general (XXXXIV) en presencia de una base; por ejemplo,
piridina, trietilamina o
N-etil-diisopropilamina, en un
disolvente no prótico tal como diclorometano, THF o éter dietílico
(Esquema 14). Las condiciones preferidas para esta reacción
implican el uso de
N-etil-diisopropilamina como la base
en diclorometano.
Esquema
14
\vskip1.000000\baselineskip
Los triflatos de la fórmula general (XXXXIV) se
pueden preparar a partir de alcoholes de la fórmula general (XXXXV)
por tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia
de una base adecuada; por ejemplo, piridina, trietilamina o
N-etil-diisopropilamina, en un
disolvente no prótico tal como diclorometano, THF o éter dietílico.
Las condiciones preferidas incluyen el uso de anhídrido
trifluorometanosulfónico en diclorometano con piridina como el
disolvente a 0ºC hasta temperatura ambiente (esquema 15).
Esquema
15
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
16
La preparación de compuestos del tipo del ejemplo
24 (es decir, en los que la pirrolidina está unida en la posición 3
al resto de metilamino), se pueden preparar según el esquema 16.
Las aminas de fórmula general (XXXXVIII) se
pueden elaborar según el procedimiento general descrito en el
esquema 16. El mesilato (XXXXVI) se puede preparar en un
procedimiento de 2 etapas a partir de
(3R)-pirrolidinol, por protección adecuada de la
amina (preferiblemente, Boc), siguiendo procedimientos tales como el
descrito en "Protective groups in Organic synthesis", de TW
Greene y PGM Wutz (1991), o "Protecting Groups" de PJ
Kocienski (1994), seguido de la mesilación del alcohol intermedio.
El alcohol se trata con cloruro de metanosulfonilo en presencia de
una base adecuada, tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente no prótico tal como diclorometano, entre 0º y
temperatura ambiente. Las aminas de fórmula general (XXXXVII) se
pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (XXXXVI) con
cianuro de potasio en un disolvente adecuado de alto punto de
ebullición, preferiblemente DMSO, entre temperatura ambiente y
100ºC. Las aminas de fórmula general (XXXXVIII) se pueden obtener a
partir del nitrilo de fórmula (XXXXVII) por reducción usando níquel
Raney® en un disolvente alcohólico (por ejemplo, metanol), en una
atmósfera de hidrógeno.
Esquema
17
Siguiendo esta metodología sintética permite la
preparación de compuestos preferidos del tipo análogo al ejemplo
29.
El acoplamiento cruzado, catalizado por paladio,
de (XV) con vinil-tributil-estaño,
por analogía con los procedimientos descritos en (Org. React. 1997;
50) dio el vinil-acetonitrilo, y posteriormente la
amina vinílica (XXXXIX) empleando un agente reductor selectivo (por
ejemplo, AlCl_{3}/LiAlH_{4}) en un disolvente no prótico (por
ejemplo, tetrahidrofurano). La protección de la amina con un grupo
protector adecuado (preferiblemente CBz) siguiendo procedimientos
descritos en "Protective groups in Organic synthesis", de TW
Greene y PGM Wutz (1991), o "Protecting Groups" de PJ Kocienski
(1994), seguido de la aminohidroxilación asimétrica (AA), según el
procedimiento de O'Brien y col. (J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 1998,
2519) proporcionó la hidroxiamina de fórmula general (LI). La
metilación posterior, usando un agente alquilante (por ejemplo,
yoduro de metilo), bajo condiciones de transferencia de fase,
usando un catalizador tal como cloruro de benciltrietilamonio,
proporcionó el compuesto de fórmula general (LII).
La retirada del grupo protector inicial del
nitrógeno se puede lograr, por ejemplo, por hidrogenación en
presencia de un catalizador de paladio sobre carbón en metanol, a
una presión de típicamente 103,410 kPa.
Los compuestos de fórmula (I) y los intermedios y
reactivos requeridos para los procedimientos descritos aquí antes,
cuando ni están disponibles comercialmente ni se describen
posteriormente, se pueden obtener o bien por analogía con las
reacciones descritas en las secciones de los Ejemplos y
Preparaciones o bien por procedimientos sintéticos convencionales,
según los libros de texto convencionales de química orgánica o
bibliografía anterior, a partir de materiales de partida fácilmente
accesibles usando los reactivos y condiciones de reacción
apropiados.
Los nuevos intermedios descritos aquí forman un
aspecto adicional de la invención. Cuando hay una tautomería
ceto/enol, las formas ceto y enol se reivindican separadamente y
juntas (como una mezcla).
Las sales farmacéutica y fisiológicamente
aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la
técnica, e incluyen, por ejemplo, las sales de adición de ácidos
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos,
por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluensulfónico,
metanosulfónico o naftalensulfónico. Se pueden usar otras sales no
fisiológicamente aceptables, por ejemplo, oxalatos, en el
aislamiento, por ejemplo, de compuestos de fórmula (I), y están
incluidas dentro del alcance de la invención.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
de fórmula (I) se pueden preparar de una manera convencional. Por
ejemplo, se trata una disolución de la base libre con el ácido
apropiado, bien puro o bien en un disolvente adecuado, y la sal
resultante se aísla bien por filtración o bien por evaporación a
presión reducida del disolvente de la reacción. Las sales de adición
de bases farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de una
manera análoga tratando una disolución de un compuesto de fórmula
(I) con la base apropiada. Ambos tipos de sales se pueden formar o
interconvertir usando técnicas de resina de intercambio iónico.
El objeto de la invención también incluye
solvatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo hidratos) y
polimorfos de los compuestos de la invención. Se apreciará además
que se pueden colocar ciertos restos conocidos como
"pro-restos", por ejemplo como se describe en
"Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985 (cuya
descripción se incorpora aquí como referencia), sobre
funcionalidades apropiadas de los compuestos de fórmula 1. Tales
profármacos están incluidos dentro del alcance de la invención.
El objeto de la invención también incluye
compuestos marcados con radioisótopos, que son idénticos a los
enunciados en la Fórmula I, pero con la diferencia de que uno o más
átomos se reemplaza por un átomo que tiene una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico habitualmente
encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden
incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o de
los que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros
isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de la invención.
Ciertos compuestos marcados con radioisótopos de la presente
invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan los
isótopos radioactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en
ensayos de distribución del fármaco y/o tejido sustrato. Se
prefieren particularmente isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
más pesados, tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir
ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, incremento de semivida in vivo, o
requisitos de dosis reducidos, y, por lo tanto, en algunas
circunstancias se pueden preferir. Los compuestos de Fórmula I de
esta invención marcados con radioisótopos, y profármacos de los
mismos, generalmente se pueden preparar llevando a cabo los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y
Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo fácilmente
disponible marcado con radioisótopos por un reactivo no marcado con
radioisótopos.
En terapia, los compuestos de fórmula (I), sus
sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos farmacéuticamente
aceptables de cualquier entidad, se pueden administrar solos, pero
generalmente se administrarán en una mezcla con un vehículo
farmacéuticamente seleccionado en relación con la vía de
administración y práctica farmacéutica convencional que se
pretenden. Preferiblemente, se administran oralmente en forma de
comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa,
o en cápsulas u óvulos, bien solos o en una mezcla con excipientes,
o en la forma de elixires, disoluciones o suspensiones que contienen
agentes aromatizantes o colorantes. También se pueden inyectar
parenteralmente, por ejemplo de forma intravenosa, intramuscular o
subcutánea. Para la administración parenteral, se usan mejor en la
forma de una disolución estéril acuosa que puede contener otras
sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la
disolución isotónica con la sangre. Para la administración bucal o
sublingual, se pueden administrar en la forma de comprimidos o
tabletas, que se pueden formular de una manera
convencional.
convencional.
Para la administración oral, parenteral, bucal y
sublingual a paciente humanos, el nivel de dosis diario de los
compuestos de fórmula (I), y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables, puede contener de 1 a 1.000 mg (en dosis única o
dividida). De este modo, los comprimidos o cápsulas pueden contener
de 0,5 a 500 mg de compuesto activo para la administración única, o
dos o más al mismo tiempo, según sea apropiado.
En cualquier caso, el médico será el que
determine la dosis real, que será la más adecuada para un paciente
individual, y variará con la edad, peso y respuesta del paciente
particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio; por
supuesto, puede haber circunstancias individuales en las que se
necesitan dosis mayores o menores, y tales dosis están dentro del
alcance de esta invención.
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo
ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la
invención. "Ingrediente activo" significa un compuesto según
la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se prepara un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
| Cantidad (mg/comprimido) | ||
| Ingrediente activo | 250 | |
| Celulosa, microcristalina | 400 | |
| Dióxido de silicio, en polvo fino | 10 | |
| Ácido esteárico | 5 | |
| Total | \overline{665} | mg |
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos que pesan, cada uno, 665 mg.
Se puede preparar una formulación intravenosa
como sigue:
| Ingrediente activo | 100 mg |
| Disolución salina isotónica | 1.000 ml |
Otros aspectos de la invención son como siguen
más abajo.
(i) una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
(ii) un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como
medicamento.
(iii) uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la
trombosis de vena profunda (DVT) después de la cirugía, enfermedad
médica mayor, parálisis, enfermedad maligna, traumatismo de
inmovilización prolongada, aplicación de escayolas en las
extremidades inferiores, o fracturas de las extremidades inferiores
o la pelvis; DVT recurrente; DVT durante el embarazo cuando hay un
historial previo de la misma; reoclusión después de terapia
trombolítica; obstrucción arterial crónica; enfermedad vascular
periférica; infarto agudo de miocardio; angina inestable;
fibrilación auricular; apoplejía trombótica; ataques isquémicos
pasajeros; coagulación intravascular diseminada; coagulación en los
circuitos extracorpóreos; oclusión de derivaciones arteriovenosas e
injertos de vasos sanguíneos (incluyendo injertos de puentes de las
arterias coronarias); restenosis y oclusión después de la
angioplastia; trastornos neurodegenerativos; trastornos
inflamatorios; o cicatrización.
(iv) un procedimiento para tratar a un mamífero
(incluido un ser humano), para curar o prevenir la trombosis de vena
profunda (DVT) después de la cirugía, enfermedad médica mayor,
parálisis, enfermedad maligna, traumatismo de inmovilización
prolongada, aplicación de escayolas en las extremidades inferiores,
o fracturas de las extremidades inferiores o la pelvis; DVT
recurrente; DVT durante el embarazo cuando hay un historial previo
de la misma; reoclusión después de terapia trombolítica;
obstrucción arterial crónica; enfermedad vascular periférica;
infarto agudo de miocardio; angina inestable; fibrilación
auricular; apoplejía trombótica; ataques isquémicos pasajeros;
coagulación intravascular diseminada; coagulación en los circuitos
extracorpóreos; oclusión de derivaciones arteriovenosas e injertos
de vasos sanguíneos (incluyendo injertos de puentes de las arterias
coronarias); restenosis y oclusión después de la angioplastia;
trastornos neurodegenerativos; trastornos inflamatorios; o
cicatrización; que comprende tratar a dicho mamífero con una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable
del mismo.
del mismo.
Se apreciará que todas las referencias aquí al
tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y
profiláctico.
Las síntesis de los compuestos de la invención, y
de los intermedios para usar en la misma, se ilustran por los
siguientes ejemplos. La pureza (Rf) de los compuestos se controló
rutinariamente por cromatografía de capa fina usando placas Merck
Kieselgel 60 F_{254} y los siguientes sistemas de disolventes
(SS):
| 1. | isobutil-metil-cetona:ácido acético glacial:agua, 2:1:1 (fase superior); |
| 2. | hexano:acetato de etilo, 1:1; |
| 3. | hexano:acetato de etilo, 7:3; |
| 4. | diclorometano:metanol:amoníaco acuoso 0,880, 85:15:2; |
| 5. | diclorometano:metanol:amoníaco acuoso 0,880, 84:14:2; |
| 6. | hexano:acetato de etilo, 6:4; |
| 7. | diclorometano:metanol:amoníaco acuoso 0,880, 93:7:1; |
| 8. | diclorometano:metanol, 90:10; |
| 9. | diclorometano:metanol:amoníaco acuoso 0,880, 93:7:2; |
| 10. | diclorometano:metanol:amoníaco acuoso 0,880, 90:10:1; |
| 11. | diclorometano:metanol, 95:5; |
| 12. | diclorometano:metanol:amoníaco acuoso 0,880, 193:7:1; |
| 13. | acetato de etilo: |
| 14. | hexano:éter, 1:1; |
| 15. | hexano:éter, 1:3; |
| 16. | diclorometano:metanol:amoníaco acuoso 0,880, 80:20:5; |
| 17. | cloroformo:metanol, 95:5; |
| 18. | hexano:acetato de etilo, 3:7; |
| 19. | metanol:acetato de etilo:ácido acético glacial:amoníaco acuoso 0,880:agua, 60:12:4:4:8. |
Los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) de ^{1}H se registraron usando o bien un espectrómetro
Varian Nova 300 o bien un Varian nova 400, y en todos los casos
fueron consistentes con las estructuras propuestas.
Los espectros de masas se obtuvieron con un
espectrómetro Trio 1000 Fisons Instrument, usando ionización por
termonebulización.
Temperatura ambiente significa
20-25ºC.
Preparación
1
Se disolvió
1-amino-3-fenil-2-propanol
(3,9 g, 25,79 mmol; preparado como se describe en J. Amer. Chem.
Soc. 1946, 203) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se trató con
trietilamina (0,35 ml, 2,58 mmol), seguido de
1-[(benciloxi)carbonil]oxidihidro-1H-pirrol-2,5-diona
(6,43 g, 25,79 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente (72 h). La mezcla resultante se lavó con ácido nítrico
acuoso (1N, 200 ml), salmuera acuosa saturada (2 x 200 ml) y se
secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del agente secante por
filtración, seguido de la evaporación del disolvente dio el producto
deseado como un aceite transparente viscoso (5,18 g, 78%). RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) d 1,60 (m, 1H), 2,20 (s ancho, 1/2H), 2,70 (m,
1H), 2,80 (m, 3/2H), 3,20 (m, 1/2H), 3,45 (m, 1/2H), 3,95 (m, 1H),
5,10 (s ancho, 2H), 5,30 (m, 1H), 7,19-7,35 (m,
10H). LRMS (espectro de masas de baja resolución): m/z = 286,3
(M+1).
Preparación
2
Se añadió gota a gota DMSO seco (3,0 ml, 43,54
mmol) en CH_{2}Cl_{2} a una disolución de cloruro de oxalilo
(1,73 ml, 19,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) a
-60ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar
durante 2 minutos a -60ºC, se añadió gota a gota una
disolución de
N-(2-hidroxi-3-fenilpropil)carbamato
de (RS)-bencilo (preparación 1) (5,18 g, 18,15
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (17 ml) durante 10 min, seguido de
trietilamina (17,63 ml, 90,74 mmol). La mezcla resultante se dejó
calentar hasta temperatura ambiente, después de lo cual se añadió
agua (100 ml). La mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3
x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera acuosa saturada (2 x 250 ml) y se secó sobre MgSO_{4}.
La separación por filtración del agente secante, seguido de
evaporación del disolvente, dio el producto bruto, que se purificó
por cromatografía (SiO_{2}; eluyendo con hexano:acetato de etilo
40:60), dando el producto deseado (sólido amarillo cristalino, 4,41
g, 86%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,72 (s, 2H), 4,11 (d,
2H), 5,09 (s, 2H), 5,45 (s ancho, 1H), 7,20-7,35
(m, 10H). LRMS m/z = 301,0 (M+18)^{+}.
Preparación
3
Se trató una suspensión de ácido
6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-3-piridincarboxílico
(20 g, 0,13 moles) en dioxano (400 ml) con trietilamina (22 ml,
0,15 moles) seguido de la azida difenilfosforílica (30,8 ml, 0,14
moles), y se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió una porción
adicional de la azida difenilfosforílica (3 ml) y trietilamina (2
ml), y se calentó a reflujo durante 1 h adicional. La mezcla
resultante se trató entonces con alcohol bencílico (18,8 ml, 0,18
moles) y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla resultante se
enfrió, y la evaporación del disolvente dio un sólido bruto que se
trituró con agua. El sólido se recogió por filtración, se lavó con
HCl (1N, 300 ml), luego agua. El sólido se trituró con éter
dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico, y se secó dando
el producto deseado (22 g, 65%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,20 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,05 (d, 1H),
7,40 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 8,00 (d, 1H). LRMS m/z = 259,2
(M+1)^{+}.
Preparación
4
Se trató una suspensión de
N-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)carbamato
de bencilo (preparación 3) (20 g, 78 mmol) en
2-butanona (500 ml) con K_{2}CO_{3} (53,9 g, 94
mmol) y después 2-butanona (100 ml). La mezcla
resultante se trató con precaución con
2-bromoacetato de terc-butilo
(15,2 ml, 94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
El disolvente se evaporó y el material bruto se dividió entre
acetato de etilo y agua. La capa acuosa se lavó con acetato de
etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
acuosa saturada y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación
del agente secante por filtración, seguido de la evaporación del
disolvente dio el producto bruto que se purificó por
recristalización a partir de acetato de etilo: hexano dando el
producto deseado (sólido blanco, 15,1 g, 52%). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,40 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 4,70 (s, 2H),
5,20 (s, 2H), 6,05 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,90
(d, 1H). LRMS m/z = 373,6 (M+1)^{+}.
Preparación
5
Se disolvió
2-[3-[(benciloxi)carbonil]amino-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil]acetato
de terc-butilo (preparación 4) (5 g, 13
mmol) en acetato de etilo (70 ml), se trató con catalizador de Pd
al 10% sobre carbón (400 mg) y se agitó en una atmósfera de
hidrógeno (13,698 kPa, temperatura ambiente, 3 h). El catalizador
se eliminó por filtración, y el disolvente se evaporó hasta sequedad
dando el producto deseado como un sólido crema (3,08 g, 99%). RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 4,00
(s ancho, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 6,45 (d, 1H). LRMS m/z =
239,5 (M+1)^{+}.
Preparación
6
Se disolvió
2-[3-amino-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil]acetato
de terc-butilo (preparación 5) (0,476 g,
2,00 mmol) y
N-(2-oxo-3-fenilpropil)carbamato
de bencilo (preparación 2) (0,68 g, 2,4 mmol) en THF (10 ml) y
ácido acético (0,132 g, 2,2 mmol). Esta mezcla se trató con
triacetoxiborohidruro de sodio (0,634 g, 3,0 mmol), y la mezcla
resultante se agitó (18 h, temperatura ambiente). Se añadió una
cantidad adicional de
N-(2-oxo-3-fenilpropil)carbamato
de bencilo (0,46 g, 1,6 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de
sodio (0,634 g, 3,0 mmol), y la mezcla resultante se agitó
(temperatura ambiente, 18 h). La mezcla resultante se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado
(100 ml), salmuera acuosa saturada (100 ml) y se secó sobre
MgSO_{4}. La eliminación del agente secante por filtración, y
evaporación del disolvente dio un aceite amarillo pálido que se
purificó por cromatografía (SiO_{2}; gradiente de elución hexano
100%; hexano:acetato de etilo 90:10; hexano:acetato de etilo 80:20;
hexano:acetato de etilo 75:25). El producto deseado se aisló impuro
(aceite amarillo pálido, 1,0 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,45 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,80 (m, 1H),
3,15 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,10 (m,
3H), 5,90 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 11H).
LRMS m/z = 506,3 (M+1).
Preparación
7
Se disolvió
2-[3-[(1-bencil-2-[(benciloxi)-carbonil]aminoetil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil]acetato
de (R,S)-terc-butilo
(preparación 6) (1,0 g, 1,98 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (16 ml) y se
trató con TFA (8,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 5 h, la mezcla resultante se evaporó hasta sequedad y se
destiló de forma azeotrópica con CH_{2}Cl_{2} (x3). La
cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución CH_{2}Cl_{2}
100%; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10) dio
el producto deseado (polvo blanco, 0,358 g, 40%). RMN de ^{1}H
(d^{6}-DMSO) \delta 2,05 (s, 3H), 2,75 (m, 1H),
2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,45 (s,
ancho 2H), 4,95 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 6,25 (d, 1H),
7,10-7,30 (m, 10H), 7,45 (t, ancho, 1H). LRMS m/z =
450,3 (M+1)+. Encontrado C 56,30, H, 4,87, N 7,24%;
C_{25}H_{27}N_{3}O_{5} requiere C 56,42, H 5,33, N
7,50%.
Preparación
8
Se trató gota a gota una disolución agitada de
1H-indol-5-carbonitrilo
(4,0 g, 28,1 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC con hidruro de litio y
aluminio en THF (1M, 98 ml, 98 mmol). La mezcla resultante se
agitó, calentando a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió
NaHCO_{3} sat. ac. (60 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se
filtró a través de un agente de filtrado celite 521, y se lavó con
THF. La evaporación del disolvente dio el producto bruto que se
purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 90:10:1) dando el producto deseado
(polvo blanco, 12,9 g, 71%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
4,10 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (d,1H), 7,40 (d,
1H), 7,60 (s, 1H). LRMS m/z = 147,2 (M+1)^{+}.
Preparación
9
Se agitó ácido
(R,S)-2-[3-[(1-bencil-2-[(benciloxi)carbonil]aminoetil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil]acético
(preparación 7) (157 mg, 0,349 mmol),
1H-indol-5-ilmetilamina
(preparación 8) (50 mg, 0,349 mmol), HOBT (49 mg, 0,349 mmol),
WSCDI\cdotHCl (75 mg, 0,391 mmol),
N-metilmorfolina (145 mg, 1,40 mmol) y DMF (5,0 ml)
a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó
con agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), y se agitó manualmente
en un embudo de separación. La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera acuosa saturada (20 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. La
eliminación del agente secante por filtración, seguido de
evaporación del disolvente, dio el producto bruto, que se purificó
por cromatografía (SiO_{2}; gradiente de elución hexano:acetato
de etilo 50:50, acetato de etilo 100%), dando el producto deseado
(espuma blanca, 0,153 g, 76%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,35 (s, 3H), 2,78 (d, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,65 (m,
1H), 4,50 (d, 2H), 4,75 (cuartete AB, 2H), 5,0 (s, ancho, 1H), 5,05
(s, 2H), 5,95 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95 (s, ancho,
1H), 7,0 (d, 1H), 7,10-7,35 (m, 13H), 7,45 (s, 1H),
8,15 (s, ancho, 1H). LRMS m/z = 578,4 (M+1).
\newpage
Preparación
10
Se disolvió
N-2-[(1-2-[(1H-indol-5-ilmetil)amino]-2-oxoetil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino]-3-fenilpropilcarbamato
de (R,S)-bencilo (preparación 9) (0,15 g, 0,259
mmol) en etanol (10 ml), se trató con catalizador de Pd al 10%
sobre carbón (50 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno
(97,335 kPa, temperatura ambiente, 18 h). Se añadieron 50 mg
adicionales de Pd al 10% sobre carbón, y se continuó la agitación
bajo hidrógeno (97,335 kPa) durante 18 h. El catalizador se eliminó
por filtración, el disolvente se evaporó hasta sequedad y el
producto bruto resultante se purificó por cromatografía (SiO_{2},
gradiente de elución CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 90:10:0,5;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 90:10:1) dando material de partida
recuperado, como la primera fracción eluida (8 mg a 53%), y el
producto deseado como la segunda fracción eluida (sólido blanco, 28
mg a 24%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,25 (s, 3H),
2,75-2,90 (m, 3H), 3,00 (dd, 1H), 3,75 (s, 1H),
4,50 (s, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,40 (d,
1H), 6,45 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 6H),
7,35 (d, 1H), 7,50 (s, 1H). LRMS m/z = 444,2
(M+1)^{+}.
Preparación
11
Se trató una suspensión de isoftalato de metilo
(5,10 g, 0,028 moles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a temperatura
ambiente con cloruro de oxalilo (6,0 ml), seguido de DMF (3 gotas).
La mezcla resultante se agitó a reflujo (90 min). La mezcla
resultante se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se
eliminó por evaporación y el residuo se destiló de forma
azeotrópica con CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se disolvió
en THF (100 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con una disolución de
metilamina (2M, 28 ml, 56 mmol) en THF. La mezcla se dejó calentar
a temperatura ambiente toda la noche, el disolvente se eliminó por
evaporación y la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo
(200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se separó y lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera acuosa saturada, y se secó
sobre MgSO_{4}. La eliminación del agente secante por filtración,
seguido de la evaporación del disolvente dio el producto bruto
(sólido blanco, 4,60 g, 79%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
3,00 (d, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,30 (s, ancho, 1H), 7,50 (t, 1H), 8,00
(d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). LRMS m/z = 211,1
(M+18)^{+}.
\newpage
Preparación
12
Se trató gota a gota una disolución agitada de
3-[(metilamino)carbonil]benzoato de metilo
(preparación 11) (5,0 g, 20,7 mmol) en THF (120 ml) con una
disolución de hidruro de litio y aluminio (1M, 30 ml, 30 mmol) en
THF. La suspensión pastosa resultante se agitó a reflujo toda la
noche, se enfrió y se trató con agua (1,1 ml), NaOH al 15% (1,8 ml)
y agua (2,5 ml). El gel resultante se eliminó por filtración, los
licores se concentraron a vacío y se recogieron en acetato de etilo
(120 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera acuosa saturada
(100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del agente
secante por filtración, seguido de la evaporación del disolvente dio
un aceite que se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente
de elución con CH_{2}Cl_{2}; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10; CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3}
90:10:1; CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 85:15:1). El segundo
material eluido fue el producto correcto (2,9 g, 69%). RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,20 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (s,
2H), 4,60 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 4H). LRMS m/z =
152,4 (M+1)^{+}.
Preparación
13
Se trató una suspensión lechosa de
3-[(metilamino)metil]fenilmetanol (preparación 12)
(2,7 g, 17,9 mmol) en THF (60 ml) y agua (60 ml) con pirocarbonato
de di-t-butilo (5,4 g, 24,7 mmol), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche.
El THF se evaporó y el residuo acuoso se trató
con acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera
acuosa saturada (100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación
del agente secante por filtración, seguido de la evaporación del
disolvente dio el producto bruto, que se purificó por cromatografía
(SiO_{2}; eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5) dando el
intermedio
N-[3-(hidroximetil)bencil]-N-metilcarbamato
de terc-butilo (4,2 g) que se usó
directamente en la siguiente etapa.
Se trató una disolución agitada de
N-[3-(hidroxi-metil)bencil]-N-metilcarbamato
de terc-butilo (4,2 g, 16,7 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 0ºC, con tetrabromuro de carbono (8,0 g,
24,1 mmol) y trifenilfosfina (6,35 g, 24,21 mmol). La disolución
resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4
días. La mezcla resultante se evaporó hasta sequedad y el residuo se
purificó por cromatografía (SiO_{2}; gradiente de elución con
hexano 100%; hexano:acetato de etilo 99:1; hexano:acetato de etilo
95:5) dando el producto deseado (3,32 g, 60%). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 9H), 2,80 (s, ancho, 3H), 4,20 (s,
2H), 4,30 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,30 (m, 2H). LRMS
m/z = 333,2
(M+18)^{+}.
(M+18)^{+}.
Preparación
14
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-[3-(bromometil)bencil]-N-metilcarbamato
de terc-butilo (preparación 13) (3,2 g, 10,18
mmol) en acetonitrilo (50 ml), y se trató con cianuro de sodio
(1,23 g, 25,10 mmol), seguido de bromuro de benciltrietilamonio (220
mg, 0,8 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 días. La suspensión pastosa resultante se diluyó
con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua, salmuera acuosa
saturada y se secó MgSO_{4}. La eliminación del agente secante
por filtración, seguido de la evaporación del disolvente, dio un
sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía (SiO_{2};
eluyendo con CH_{2}Cl_{2} 100%) dando el producto deseado con
un resto de impureza (3,0 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,50 (s, 9H), 2,80 (s, ancho, 3H), 3,75 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,20
(m, 3H), 7,35 (t, 1H). LRMS m/z = 278,1 (M+18)^{+}.
Preparación
15
Se disolvió
N-[3-(cianometil)bencil]-N-metilcarbamato
de terc-butilo (preparación 14) (3 g, 11,5
mmol, ligeramente impuro) en etanol saturado con NH_{3} (300 ml),
se trató con níquel Raney (500 mg) y se agitó en una atmósfera de
hidrógeno (410,940 kPa, temperatura ambiente, 18 h). El catalizador
se eliminó por filtración bajo nitrógeno, el disolvente se evaporó
hasta sequedad y el producto bruto resultante se purificó por
cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución CH_{2}Cl_{2}
100%; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10)
dando el producto deseado (2,40 g, 78%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,20 (s, 2H), 1,50 (s, 9H), 2,70-2,90 (m,
5H), 3,00 (s, 2H), 4,20 (s, ancho, 2H), 7,05 (s, ancho, 3H), 7,25
(s, ancho, 1H). LRMS m/z = 265,1 (M+1)^{+}.
Preparación
16
Se trató una disolución enfriada de la base libre
del éster bencílico de la glicina (12,9 g, 78,09 mmol -a
partir de la sal HCl por reparto entre acetato de etilo y salmuera,
basificada con disolución de Na_{2}CO_{3} sat.) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) con tamices moleculares de 3\ring{A},
con una disolución de acetaldehído (4,36 ml, 78,09 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Después de 3 min, la mezcla se trató gota a
gota con una disolución de TMSCN (10,40 ml, 78,09 mmol) con
precaución, y la temperatura se mantuvo a 5ºC. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se lavó con agua, la
capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x2), las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, y el disolvente se
evaporó. El aceite amarillo pálido resultante se recogió en éter
(150 ml), se trató con una disolución de HCl en éter (1M, 78 ml)
para precipitar un sólido que se recogió por filtración y se secó
dando el producto deseado (17,85 g, 89%). RMN de ^{1}H
(CD_{3}OD) \delta 1,70 (d, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,70 (c, 1H), 5,30
(s, 2H), 7,40 (m, 5H). LRMS m/z = 236,3 (M+18)^{+}.
\newpage
Preparación
17
Se trató con precaución una suspensión de
clorhidrato de
2-[(1-cianoetil)amino]acetato de
bencilo (preparación 16) (17,8 g, 69,88 mmol) en tolueno (120 ml)
con cloruro de oxalilo (24,38 ml). Una vez que la efervescencia
cesó, la reacción se calentó a 100ºC (24 h). La reacción se enfrió,
se evaporó el disolvente hasta sequedad y el producto bruto
resultante se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de
elución con pentano:acetato de etilo 70:30; pentano:acetato de
etilo 50:50; pentano:acetato de etilo 30:70; acetato de etilo
100%). Nuevamente la cromatografía (SiO_{2}, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2} 100%) dio el producto deseado como un sólido
blanquecino (9,40 g, 41%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,35
(s, 3H), 4,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,40 (m, 5H).
Preparación
18
Se agitó a reflujo, durante 24 h,
N-[3-(2-aminoetil)bencil]-N-metilcarbamato
de terc-butilo (preparación 15) (0,5 g, 1,89
mmol),
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) (0,6 g, 1,83 mmol) y trietilamina (0,5
ml, 3,66 mmol) en acetato de etilo (30 ml). La mezcla resultante se
diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua, salmuera
acuosa saturada, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del
agente secante por filtración, seguido de evaporación del
disolvente, dio un aceite rojo, que se purificó por cromatografía
(SiO_{2}; gradiente de elución con CH_{2}Cl_{2} 100%;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2), dando el
producto deseado (0,76 g, 75%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,45 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,80 (s, ancho, 3H), 2,90 (t,
2H), 3,70 (m, 2H), 4,20 (s, ancho, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H),
6,10 (m, ancho, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 5H). LRMS
m/z = 555,3
(M+1)^{+}. Encontrado C 62,50, H, 6,34, N 9,98%; C_{29}H_{35}N_{4}O_{5}Cl requiere C 62,75, H 6,36, N 10,09%.
(M+1)^{+}. Encontrado C 62,50, H, 6,34, N 9,98%; C_{29}H_{35}N_{4}O_{5}Cl requiere C 62,75, H 6,36, N 10,09%.
Preparación
19
Se disolvió
2-[3-[(3-[(terc-butiloxicarbonil)(metil)amino]metilfenetil)amino]-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 18) (0,7 g, 1,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml), y se trató con TFA (1,0 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se evaporó
hasta sequedad, luego se disolvió en acetato de etilo (200 ml), se
lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera acuosa saturada, se
secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del agente secante por
filtración, seguido de evaporación del disolvente, dio un aceite
marrón oscuro, que se purificó por cromatografía (SiO_{2};
gradiente de elución con CH_{2}Cl_{2} 100%;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 95:5:1), dando el producto deseado
(0,38 g, 65%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,00 (s, ancho,
1H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,75
(s, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,10 (m, ancho, 1H), 7,10 (m,
1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 5H). LRMS m/z = 455,0,
457,2 (M+1)^{+}.
Preparación
20
Se trató una disolución agitada de
2-[3-cloro-2-metil-5-(3-[(dimetilamino)metil]fenetilamino)-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 19) (0,38 g, 0,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) con formaldehído (0,31 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 45 min, la mezcla turbia resultante se trató con
triacetoxiborohidruro de sodio (253 g, 1,19 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 días adicionales. La mezcla de
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera acuosa saturada, se secó
sobre MgSO_{4}. La eliminación del agente secante por filtración,
seguido de evaporación del disolvente, dio un sólido bruto, que se
purificó por cromatografía (SiO_{2}; gradiente de elución con
CH_{2}Cl_{2} 100%; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10), dando el producto deseado (0,30 g,
77%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,20 (s, 3H), 2,25 (s,
6H), 2,90 (t, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20
(s, 2H), 6,10 (m, ancho, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H),
7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 5H). LRMS m/z = 469,2, 471,2 (M+1).
Preparación
21
Se disolvió
2-[3-cloro-5-(3-[(dimetilamino)metil]-fenetilamino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 20) (137 mg, 0,29 mmol) en metanol:agua
(10:2, 20 ml), se trató con el catalizador de Pearlman (10 mg) y se
agitó en una atmósfera de hidrógeno (413,640 kPa, temperatura
ambiente, 18 h). El catalizador se eliminó por filtración, seguido
de la evaporación del disolvente y destilación de forma azeotrópica
con CH_{2}Cl_{2} dando un sólido amarillo bruto. A la mezcla
bruta se agitó
1H-indol-5-ilmetilamina
(preparación 8) (43 mg, 0,29 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol),
WSCDI\cdotHCl (74 mg, 0,39 mmol), N-metilmorfolina
(0,061 mg, 0,55 mmol) y DMF (5 ml), a temperatura ambiente durante
18 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se destiló
de forma azeotrópica con CH_{2}Cl_{2}. Se añadió agua (2 ml)
seguido de Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (unas pocas gotas), y
el residuo se trató con acetato de etilo y metanol. La capa orgánica
se separó, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del agente
secante por filtración, seguido de evaporación del disolvente, dio
el producto bruto, que se purificó por cromatografía (SiO_{2};
gradiente de elución con CH_{2}Cl_{2} 100%;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5; CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3}
95:5:0,5), dando el producto deseado (10 mg, 7%). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,90 (t, 2H),
3,45 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,40 (m,
ancho, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,10-7,30
(m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H). LRMS m/z = 473,2
(M+1)^{+}.
Preparación
22
Se disolvió
2-[3-cloro-5-(3-[(dimetilamino)metil]-fenetilamino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 20) (100 mg, 0,21 mmol) en etanol (10 ml),
se trató con catalizador de Pd al 10% sobre carbón (20 mg), HCl ac.
(1M, 0,1 ml), y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (137,880 kPa,
temperatura ambiente, 2 h). El catalizador se eliminó por
filtración, el disolvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se
destiló de forma azeotrópica con CH_{2}Cl_{2} dando el producto
deseado, ligeramente impuro (sólido blanco, 85 mg). RMN de ^{1}H
(CD_{3}OD) \delta 2,30 (s, 3H), 2,80 (s, 6H), 3,00 (t, 2H), 3,60
(t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (m, 2H).
LRMS m/z = 379,1 (M+1)^{+}.
Preparación
23
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 9 a partir de clorhidrato del
ácido
2-[3-cloro-5-(3-[(dimetilamino)metil]fenetilamino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acético
(preparación 22) (85 mg, 0,20 mmol) y
1H-indol-5-ilmetilamina
(preparación 8) (35 mg, 0,24 mmol), dando el compuesto del título
(100 mg, 0,19 mmol, 98%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,20
(s, 3H), 2,70 (s, 6H), 3,00 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,20 (s, 2H),
4,50 (s, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,10-7,55
(m, 9H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (m, 1H). LRMS m/z = 507,3, 509,3
(M+1)^{+}.
Preparación
24
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 18 a partir de
N-[(2S)-2-amino-3-fenilpropil]-N,N-dimetilamina
(190 mg, 1,07 mmol; preparada como se describe en Chem. Pharm.
Bull. 1970, 18, 1731-1736) y
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) (361 mg, 1,10 mmol). El producto bruto
se purificó por cromatografía (SiO_{2}; gradiente de elución
hexano 100%; hexano:acetato de etilo 80:20; hexano:acetato de etilo
60:40; hexano:acetato de etilo 40:60; hexano:acetato de etilo
20:80) dando el producto deseado (sólido amarillo, 260 mg, 50%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,20 (m, 9H), 2,30 (m, 1H),
2,20 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,80 (s,
2H), 5,20 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,35 (m, 5H). LRMS
m/z = 469,2, 471,3 (M+1)^{+}.
Preparación
25
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al Ejemplo 2 a partir de
2-[3-[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 24) (240 mg, 0,51 mmol), el cual se trató
con el catalizador de Pearlman (véase el ejemplo 2) dando un ácido
bruto (168 mg, 95%). El ácido bruto (100 mg, 0,26 mmol) se acopló
con
1H-indol-5-ilmetilamina
(preparación 8) (41 mg, 0,29 mmol) dando una mezcla bruta que se
purificó por cromatografía (SiO_{2}; eluyendo con
CH_{2}Cl_{2} 100%; CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 95:5:0,5) dando el ejemplo 5 como la
primera fracción eluida (espuma amarilla, 8 mg, 6% a partir de
ácido bruto), y el producto deseado como la segunda fracción eluida
(espuma blanca, 86 mg, 70% a partir del ácido bruto). RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,20 (s, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,40 (m,
1H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 2H),
4,55-4,70 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,70
(m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 7,50 (m, 1H),
8,20 (s, ancho, 1H). LRMS m/z = 473,4 (M+1)^{+}. Encontrado
C 63,45, H, 6,46, N 15,88%;
C_{27}H_{32}N_{6}O_{2}\cdot0,6 CH_{2}Cl_{2} requiere
C 63,32, H 6,39, N 16,05%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,20 (s,
7H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 4,30
(m, 1H), 4,40-4,60 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,30 (s,
ancho, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,80 (s, ancho, 1H), 7,05 (m, 1H),
7,15-7,40 (m, 7H), 7,50 (s, 1H), 8,30 (s, ancho,
1H). LRMS m/z = 507,4, 509,6 (M+1)^{+}.
Preparación
31
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2,5-dimetil-4-nitrobenzonitrilo
(500 mg, 2,84 mmol; adquirido a Salor) en etanol (20 ml), se trató
con catalizador de Pd al 10% sobre carbón (50 mg), y se agitó en una
atmósfera de hidrógeno (68,94 kPa, temperatura ambiente, 3 h). El
catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se evaporó
hasta sequedad. La mezcla resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
y se lavó con HCl (2N, 4 x 15 ml), la capa acuosa se trató con
NaHCO_{3}, luego se extrajo separadamente con CH_{2}Cl_{2}.
Se evaporó el disolvente a partir de la capa orgánica dando el
producto deseado (sólido marrón, 350 mg, 84%). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,20
(s, 1H). LRMS m/z = 147,4 (M+1)^{+}. Encontrado C 72,12,
H, 6,86, N 18,53%; C_{9}H_{10}N_{2}\cdot0,2H_{2}O requiere
C 72,16, H 7,00, N 18,70%.
Preparación
32
Se trató una disolución de
4-amino-2,5-dimetilbenzonitrilo
(preparación 31) (111 mg, 0,76 mmol) en ácido acético (5 ml), con
una disolución de nitrito de sodio (53 mg, 0,76 mmol) en agua (1
ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
10 min, luego se dejó reposar durante 48 h. El disolvente se
eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía
(SiO_{2}; eluyendo con hexano:acetato de etilo 50:50) dando el
producto deseado (25 mg, 21%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
2,60 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). LRMS m/z =
158,1
(M+1)^{+}.
(M+1)^{+}.
Preparación
33
Se trató una disolución de
6-metil-1H-indazol-5-carbonitrilo
(preparación 32) (230 mg, 1,47 mmol) en THF (10 ml) bajo nitrógeno,
con una disolución de hidruro de litio y aluminio (1N, 3,66 ml,
3,66 mmol) en THF a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 16
h, calentando a temperatura ambiente, luego se trató con MeOH (12
ml), H_{2}O (0,8 ml), NaOH (4N, 2 ml) y H_{2}O (4 ml). El
precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con THF y
se purificó por cromatografía (SiO_{2}, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 90:10:1) dando el producto deseado
(71 mg, 30%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,40 (s, 3H),
3,95 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). LRMS m/z =
162,0 (M+1)^{+}.
Preparación
34
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al Ejemplo 2 a partir de
2-[3-[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 24) (240 mg, 0,51 mmol), el cual se trató
con el catalizador de Pearlman (véase el ejemplo 2) dando un ácido
bruto (168 mg, 95%). El ácido bruto (48 mg, 0,13 mmol) se acopló
entonces con
(6-metil-1H-indazol-5-il)metilamina
(preparación 33) (22,4 mg, 0,14 mmol) dando una mezcla bruta que se
purificó por cromatografía (SiO_{2}, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10; CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3}
90:10:0,2; CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 90:10:0,2) dando el
producto deseado (sólido amarillo, 28 mg, 46% a partir del ácido
bruto). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,15-2,40 (m, 14H), 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 1H),
4,20-4,65 (m, 4H), 4,80 (m, 1H),
6,00-6,30 (m, ancho, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,10 (s,
1H), 7,15-7,30 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 7,80 (s,
ancho, 1H). LRMS m/z = 488,2 (M+1)^{+}.
Preparación
35
Se añadió cloruro de fosforilo (4,24 ml, 45,48
mmol) gota a gota a dimetilformamida (3,52 ml, 45,48 mmol) y se
agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota
una disolución de
1H-indol-5-carbonitrilo
(5,39 g, 37,9 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Precipitó un
sólido, se añadió dimetilformamida adicional (10 ml) para ayudar a
la agitación, y la mezcla de reacción se agitó entonces a
temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua para paralizar la
mezcla de reacción, que entonces se agitó durante 18 h. Se detuvo la
agitación y la mezcla de reacción se dejó reposar; después de 24 h,
precipitó un sólido rosa en la capa orgánica. Las capas se separaron
y la capa orgánica se filtró, se lavó con agua y se secó dando el
producto deseado (5,44 g, 84%). RMN de ^{1}H (DMSO) \delta
7,60-7,80 (m, 2H), 8,20-8,30 (m,
2H), 10,00 (s, 1H), 12,20-12,35 (s, ancho, 1H).
Preparación
36
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 8 a partir de
3-formil-1H-indol-5-carbonitrilo
(preparación 35) (5,44 g, 32 mmol) dando el producto deseado como
un sólido blanco (2,57 g, 50%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 2,35 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,35 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,80-8,00 (s, ancho,
1H).
\newpage
Preparación
37
Se trató una disolución de
2-[3-cloro-2-metil-5-(3-[(dimetilamino)metil]fenetilamino)-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 19) (1,77 g, 3,90 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(75 ml) con piridina (0,65 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de
reacción se evaporó hasta sequedad y se destiló de forma
azeotrópica con diclorometano (x3). El residuo se disolvió en
diclorometano (400 ml), se lavó con agua, salmuera acuosa saturada
y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del agente secante por
filtración, seguido de la evaporación del disolvente, dio un sólido
naranja pálido, que se recristalizó en metanol hirviendo, dando el
producto deseado. Las aguas madres se concentraron a presión
reducida y se purificaron por cromatografía (SiO_{2}, gradiente
de elución con pentano 100%; pentano:acetato de etilo 3:1) dando
más producto (1,47 g, 68%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,20 (s, 3H), 3,90 (m, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,60-3,70
(m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H),
6,05-6,15 (m, 1H), 7,00-7,15 (m,
2H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,25-7,40
(m, 7H). LRMS m/z = 551,8 (M+1)^{+}.
Preparación
38
Se disolvió
2-[3-cloro-2-metil-5-[(3-{[metil(2,2,2-trifluoroacetil)amino]metil}fenetil)amino]-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 37) (200 mg, 0,36 mmol) en metanol (80 ml),
se trató con el catalizador de Pearlman (80 mg) y se agitó en una
atmósfera de hidrógeno (413,640 kPa, temperatura ambiente, 2,5 h).
El catalizador se eliminó por filtración, seguido de la evaporación
del disolvente y destilación de forma azeotrópica con
CH_{2}Cl_{2} dando un sólido bruto. A la mezcla bruta se añadió
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(preparación 36) (60 mg, 0,37 mmol), HOBT (56 mg, 0,41 mmol),
WSCDI\cdotHCl (91 mg, 0,47 mmol),
N-metilmorfolina (0,073 mg, 0,66 mmol) y DMF (10
ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla
resultante se evaporó hasta sequedad y se trituró con agua. El
sólido marrón se filtró, se secó, luego se purificó por
cromatografía (SiO_{2}; gradiente de elución con acetato de
etilo:hexano 1:2; acetato de etilo:hexano 2:1) dando el producto
deseado (42 mg, 20%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,15 (s,
3H), 2,30 (s, 3H), 2,85-3,20 (m, 3H), 3,35 (s, 2H),
3,60 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,60-4,65 (m, 2H), 4,75
(s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95-7,50 (m, 8H). LRMS m/z =
596,5 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
39
Se disolvió
2,2,2-trifluoro-N-metil-N-[3-(2{[5-metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil]amino}etil)bencil]acetamida
(preparación 38) (40 mg, 0,07 mmol) en metanol caliente (15 ml), y
se trató con una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} (0,6 ml,
0,46 moles) seguido de una porción adicional de agua (1,5 ml). La
mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18
h, luego se evaporó hasta sequedad y se secó. El sólido blanco
resultante se purificó por cromatografía (SiO_{2}; gradiente de
elución con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10;
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 90:10:1), dando el producto deseado
(34 mg, 100%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,15 (s, 3H),
2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,90 (s,
2H), 4,50 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05
(d, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 1H). LRMS m/z
= 473,4 (M+1)^{+}.
Los Ejemplos 9 y 10 se prepararon siguiendo los
procedimientos generales perfilados anteriormente, en particular los
descritos para los compuestos del tipo (g), y más particularmente
según el ejemplo 8.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,78 (m, 2H),
4,17-4,40 (m, 5H), 4,54 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,58
(m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18-7,57 (m,
6H).
LRMS m/z = 485 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,90 (t, 2H),
3,20-3,38 (m, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,49
(s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, 2H),
7,12 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,42 (s, 1H). LRMS
m/z = 499 (M+1)^{+}.
Preparación
40
Se añadió
2-(3-bromofenil)acetonitrilo (40 g, 0,20
moles) a una disolución de 2-metoxietilamina (61,3
g, 0,81 moles), trifenilfosfina (8,0 g, 0,03 moles), acetato de
paladio (4,0 g, 0,01 moles) y trietilamina (62 g, 0,61 moles) en
tetrahidrofurano (400 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC
en una vasija hermética bajo monóxido de carbono @ 684,9 kPa durante
18 h, después de lo cual se eliminó el disolvente a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:pentano (90:10), cambiando a diclorometano (100%), y
luego diclorometano:metanol (98:2) dando el compuesto del título,
14,57 g (33%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta [ppm]
3,26 (3H, s), 3,41 (4H, m), 4,09 (2H, s), 7,65-7,43
(2H, m), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,55 (1H, s ancho).
LRMS m/z = 219 (MH^{+}).
Preparación
41
Se añadió borano (1N en tetrahidrofurano, 467 ml,
0,467 moles) gota a gota a una disolución de
3-(cianometil)-N-(metoximetil)benzamida
(14,57 g, 0,067 moles) [véase la preparación 40] en
tetrahidrofurano (30 ml) durante 20 minutos. La mezcla de reacción
se agitó entonces a temperatura ambiente durante 18 h, y luego se
calentó a reflujo durante 2 h, después de lo cual se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se acidificó con ácido
clorhídrico (2N). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante
10 minutos, después de lo cual se basificó con hidróxido de sodio.
El producto se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de diclorometano: metanol: amoníaco 0,88 (95:5:0,5),
cambiando a (92,5:7,5:0,25), cambiando a (90:10:1) dando el
compuesto del título, 6,15 g (44%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta [ppm]
1,60 (2H, s ancho), 2,62 (4H, m), 2,73 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,40
(2H, t), 3,65 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,22 (1H,
d).
LRMS : m/z = 209 (MH^{+}).
Preparación
42
Se añadió
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (400 mg, 1,22 mmol) [véase la preparación 17] a una
disolución de
3-(2-aminoetil)-N-(2-metoxietil)benzamida
(260 mg, 1,25 mmol) [véase la preparación 41] y trietilamina (0,34
ml, 2,4 mmol) en acetato de etilo (5 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 4 h, después de lo cual la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 56 h adicionales,
la mezcla se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml).
La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), y
se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El producto bruto se purificó por trituración con éter
dietílico dando el compuesto del título, 365 mg, (60%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta [ppm]
2,20 (3H, s), 2,60 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,38 (2H, t), 3,45 (2H,
m), 3,70 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,20 (2H, s),
7,07-7,25 (4H, m), 7,35 (5H, m), 7,50 (1H, t).
LRMS : m/z = 499 (M^{+}).
Preparación
43
Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,17 ml,
0,766 mmol) a una disolución de
2-[3-cloro-5-[(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}fenetil)amino]-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (365 mg, 0,73 mmol) [véase la preparación 42] y piridina
(0,077 ml, 0,95 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después de lo
cual la mezcla se dividió entre diclorometano (20 ml) y agua (20
ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre
MgSO_{4}, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
producto bruto se purificó por recristalización a partir de metanol
dando el compuesto del título como un sólido blanco, 260 mg,
(60%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta [ppm]
2,20 (3H, s), 2,88 (2H, c), 3,20 (3H, m), 3,40-3,55
(6H, m), 4,65 (2H, d), 4,86 (2H, s), 5,20 (2H, s),
7,03-7,40 (9H, m), 7,55 (1H, m).
LRMS : m/z = 596 (MH^{+}).
Preparación
44
Ácido
2-[3-[(3-{[(2-metoximetil)(2,2,2-trifluoroacetil)amino]metil}fenetil)-amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
Se disolvió
2-[3-cloro-5-[(3-{[(2-metoxietil)-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]metil}fenetil)amino]-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo [véase la preparación 43] (260 mg, 0,437 mmol) en
metanol (10 ml) y se añadió catalizador de hidróxido de paladio (30
mg). La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación a 410,940 kPa
durante 4 h. El catalizador se separó por filtración, y el
disolvente se evaporó a presión reducida dando el compuesto del
título como un aceite, 190 mg, (92%).
LRMS : m/z = 471 (MH^{+}).
Preparación
45
Se añadió hidrato de hidroxibenzotriazol (60 mg,
0,44 mmol) y WSCDI\cdotHCl (93 mg, 0,47 mmol) a una disolución de
ácido
2-[3-[(3-{[(2-metoximetil)(2,2,2-trifluoroacetil)amino]metil}fenetil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(190 mg, 0,40 mmol) [véase la preparación 44] en
N,N-dimetilformamida (3,0 ml). Se añadió lentamente
N-metilmorfolina (123 mg, 1,2 mmol), seguido de
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(72 mg, 0,45 mmol) [véase la preparación 36]. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después de lo cual la
mezcla se dividió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La
capa orgánica se lavó con agua (3 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se
secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (99:1:0,1), cambiando a
(98:2:0,2) dando el compuesto del título como un aceite, 113 mg
(53%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
[ppm] 2,93 (3H, m), 3,45-3,70 (12H, m), 4,50 (2H,
d), 4,67 (2H, s), 4,73 (3H, m), 5,90 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,78
(1H, s), 6,95-7,30 (8H, m), 7,41 (1H, s), 7,92 (1H,
m).
LRMS : m/z = 613 (MH^{+}).
Preparación
46
Se disolvió
2,2,2-trifluoro-N-(2-metoxietil)-N-[3-(2-{[5-metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil]amino}etil)bencil]acetamida
(preparación 45) (110 mg, 0,18 mmol) en metanol (15 ml), y se
añadió una disolución de carbonato de sodio en agua (1,5 ml, 0,765
m, 1,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 56 h, después
de lo cual la reacción se calentó a 50ºC y se añadió carbonato de
sodio (1,5 ml, 1,15 mmol). La mezcla se calentó durante 18 h, y
entonces se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter
dietílico:metanol (1:1) dando el compuesto del título, 23 mg,
(25%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
[ppm] 2,08 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,60 (1H, t), 2,81 (2H, m), 3,20
(3H, s), 3,30 (3H, m), 3,39 (1H, t), 3,50 (3H, m), 3,57 (1H, m),
4,35 (2H, d), 4,60 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,78 (1H, t),
6,94-7,30 (7H, m), 8,60 (1H, t), 10,21 (1H, s
ancho).
LRMS : m/z = 517 (MH^{+}).
Encontrado C 65,55, H, 6,78, N 15,48;
C_{29}H_{36}N_{6}O_{3}\cdotH_{2}O requiere C 65,15, H
7,16, N 15,72%.
\newpage
Preparación
47
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 42 a partir de
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo [véase la preparación 17] y
[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metilamina
[véase el documento WO 9839295 A1], dando el producto como un
aceite naranja (100%).
LRMS : m/z = 445 (MH^{+}).
Preparación
48
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 44 a partir de
2-[3-cloro-5-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo [véase la preparación 47] e hidróxido de paladio, dando
el producto como un aceite, 352 mg, (100%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
[ppm] 7,40 (1H, t), 6,65 (1H, s), 4,66 (2H, s),
3,75-3,00 (7H, m), 2,87 (1H, m), 2,08 (3H, s),
1,96-1,71 (4H, m), 1,10 (1H, m), 0,58 (2H, d), 0,35
(2H, m).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
[ppm] 0,35 (2H, m), 0,58 (2H, d), 1,10 (1H, m),
1,91-1,96 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,87 (1H, m),
3,00-3,75 (7H, m), 4,66 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,40
(1H, t).
\newpage
Preparación
49
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 45 a partir de clorhidrato
del ácido
2-[3-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acético
[véase la preparación 48] y
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(72 mg, 0,45 mmol) [véase la preparación 36]. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (96:3,5:0,5) como el eluyente,
dando el compuesto del título como un sólido amarillo, 245 mg
(55%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, MeOD): \delta [ppm]
0,27 (2H, d), 0,53 (1H, t), 0,94 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,75 (2H,
t), 1,90-2,00 (1H, m), 2,18 (4H, m),
2,20-2,40 (5H, m), 2,80 (2H, m), 3,30 (3H, m),
3,45-3,40 (2H, m), 4,46 (4H, m), 4,73 (1H, s), 6,68
(1H, s), 6,98 (1H, s), 7,06 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,45 (1H,
d).
LRMS = 463 (MH^{+}).
La sal clorhidrato del producto de preparación 49
se preparó disolviendo el producto en metanol (5 ml) y añadiendo
ácido clorhídrico (1N, 0,53 ml, 0,53 mmol) dando el clorhidrato de
(2R)-1-(ciclopropilmetil)-2-({[5-metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil]amino}metil)pirrolidinio
como un sólido.
RMN de ^{1}H consistente con la base libre.
Preparación
50
Se añadió cloruro de
4-metilbencenosulfonilo (8,83 g, 46,32 mmol) a una
disolución de
(2R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (5,48 g, 27,24 mmol) en
piridina (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h,
después de lo cual la reacción se diluyó con acetato de etilo (100
ml) y se lavó con agua (100 ml), disolución saturada de sulfato de
cobre (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de
etilo:pentano (20:80) como el eluyente, dando el compuesto del
título como un aceite transparente, 9,2 g (95%).
LRMS : m/z = 356 (MH^{+}).
Encontrado C 57,44, H, 7,09, N 3,94;
C_{17}H_{25}NO_{5}S requiere C 57,22, H 7,15, N 3,79%.
Preparación
51
Se añadió azida de sodio (2,52 g, 38,80 mmol) a
una disolución de
(2R)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (9,20 g, 25,90 mmol) [véase
la preparación 50] en dimetilsulfóxido (100 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 18 h, después de lo cual la
mezcla enfriada se dividió entre éter dietílico (200 ml) y agua
(200 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (200 ml). Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, y el
disolvente se evaporó a presión reducida dando el compuesto del
título como un aceite transparente, 5,74 g, (98%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
[ppm] 1,48 (9H, s), 1,50 (1H, s), 1,80-2,06 (4H,
m), 3,35 (4H, m), 3,90 (1H, m).
LRMS : m/z = 227 (MH^{+}).
Preparación
52
Se añadió paladio al 10% sobre negro de carbón
(750 mg) a una disolución de
(2R)-2-(azidometil)-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (preparación 51) (5,74 g,
25,39 mmol) en etanol (100 ml). La mezcla de reacción se sometió a
hidrogenación @ 102,735 kPa durante 2,5 h, después de lo cual se
separó el catalizador por filtración y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:0,5) como el eluyente,
dando el compuesto del título y algo de material de partida. La
mezcla se disolvió en etanol (100 ml) y se añadió paladio al 10%
sobre negro de carbón (500 mg), la mezcla se sometió a
hidrogenación a 204 kPa durante 18 h, después de lo cual el
catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó a
presión reducida, dando el compuesto del título como un aceite
transparente, 4,32 g, (85%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
[ppm] 1,30 (2H, s ancho), 1,45 (9H, s), 1,72-2,00
(4H, m), 2,65-2,90 (2H, m),
3,26-3,33 (2H, m), 3,75 (1H, m).
LRMS : m/z = 201 (MH^{+}).
Preparación
53
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 42 a partir de
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (véase la preparación 17) y
(2R)-2-(aminometil)-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo [véase la preparación 52]. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano
(10:90), cambiando a (80:20), en incrementos del 10%, dando el
compuesto del título como un aceite transparente, (80%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
[ppm] 1,43 (9H, s), 1,70-2,08 (4H, m), 2,18 (2H,
s), 2,35 (1H, s), 3,26-3,65 (4H, m),
4,00-4,20 (1H, m), 4,80 (2H, s), 5,25 (2H, s),
7,26-7,40 (5H, m).
LRMS : m/z = 491 (MH^{+}).
Preparación
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 44 a partir de
(2R)-2-[({4-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]-6-cloro-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}amino)metil]-1-pirrolidincarboxilato
de
\hbox{ terc -butilo} [véase la
preparación 53] e hidróxido de paladio dando el producto como una
espuma blanca, (68%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta [ppm]
1,40 (9H, s), 1,68-1,86 (4H, m), 2,00 (2H, s),
3,06-3,25 (4H, m), 3,40 (1H, s ancho), 3,95 (1H, m),
4,13-4,30 (2H, m), 5,72 (2H, s), 6,48 (1H, s).
LRMS : m/z = 367 (MH^{+}).
Preparación
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 45 a partir del ácido
2-[3-({[(2R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
[véase la preparación 54] y
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(72 mg, 0,45 mmol) [véase la preparación 36]. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0), cambiando a
(95:5) en incrementos del 1%. La RMN de ^{1}H indicó material de
compuesto de cloro de partida. Se agitó entonces una mezcla de este
producto con paladio al 10% sobre negro de carbón (39,6 mg) y
formiato de amonio (439,5 mg, 6,98 mmol) en diclorometano (50 ml),
a temperatura ambiente toda la noche. Adicionalmente, se añadió
paladio al 10% sobre negro de carbón (49 mg), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 48 h, después de lo cual el catalizador se
eliminó por filtración, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y
agua (100 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre
MgSO_{4}, y el disolvente se evaporó a presión reducida, dando el
compuesto del título como un sólido blanquecino, (44%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta [ppm]
1,40 (9H, s), 1,70-1,86 (4H, m), 2,06 (2H, s), 2,21
(3H, s), 3,23 (4H, m), 3,43 (1H, m), 4,35 (2H, d), 4,63 (2H, s),
6,59 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,35 (1H,
s), 8,60 (1H, m), 10,65 (1H, s ancho).
LRMS : m/z = 509 (MH^{+}).
\newpage
Preparación
56
Se disolvió
(2R)-2-({[5-metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil]amino}metil)-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (1,08 mg, 2,14 mmol) [véase
la preparación 55] en metanol (10 ml) y se añadió ácido clorhídrico
(6N, 10 ml, 60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h,
después de lo cual el pH se ajustó a 10 con hidróxido de sodio
(1N). El producto se extrajo entonces con diclorometano (100 ml),
seguido de diclorometano:metanol (90:10) (100 ml). Las capas acuosa
y orgánica se concentraron entonces a presión reducida y el residuo
se trituró con isopropanol (3x100 ml) dando el compuesto del título
como un sólido blanquecino, 629 mg, (72%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta [ppm]
1,58-1,85 (4H, m), 2,06 (2H, s), 2,21 (3H, s),
2,77-2,90 (2H, m), 3,15-3,40 (5H,
m), 4,35 (2H, d), 4,61 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,80 (1H, m), 6,98
(1H, d), 7,06 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,37 (1H, s), 8,65 (1H, m),
10,68 (1H, s).
LRMS : m/z = 409 (MH^{+}).
Preparación
57
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron juntos
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-2-oxo-3-
{[(2R)-pirrolidinilmetil]amino}-1(2H)-pirazinil]acetamida
(52,3 mg, 0,129 mmol) [véase la preparación 56] y ciclopentanona
(22 ml, 0,248 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml).
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (27,3 mg, 0,129 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 18 h, después de lo cual la
mezcla se paralizó con agua y se basificó. El producto se extrajo
entonces con acetato de etilo (4x50 ml), las capas orgánicas
combinadas se secaron con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0), cambiando a (90:10), y luego
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1), cambiando a (84:14:2)
dando el compuesto del título como un sólido, 19,4 mg, (32%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
[ppm] 1,40-2,00 (12H, m), 2,11 (3H, s), 2,28 (3H,
s), 2,55-2,65 (1H, c), 3,00-3,17
(3H, m), 3,20-3,35 (1H, m),
3,47-3,55 (1H, 2xd), 4,46 (2H, s), 4,71 (2H, s),
6,65 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,41 (1H,
s).
LRMS : m/z = 477 (MH^{+}).
Ejemplos
14-19
Los compuestos de los siguientes ejemplos
tabulados con la fórmula general:
se prepararon usando un procedimiento similar a
la preparación 57 a partir de
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-2-oxo-3-{[(2R)-pirrolidinilmetil]amino}-1(2H)-pirazinil]acetamida
[véase la preparación 56] y el compuesto carbonílico
correspondiente.
Preparación
58
Se añadieron tamices moleculares de 4\ring{A} y
N-óxido de N-metilmorfolina (9,916 g, 84,64 mmol) a
una disolución de 1-metilciclopropanometanol (4,86
g, 56,4 mmol) en diclorometano (200 ml) en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 20 min, después de lo cual se añadió perrutenato (VII) de
tetrahidrofuran-n-propilamonio
(0,992 g, 2,82 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h adicionales, y
entonces se filtró a través de un tapón de sílice eluyendo con
diclorometano dando el producto bruto, que se destiló de forma
fraccionada, dando el compuesto del título (100%).
\newpage
Preparación
59
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 57 a partir de
R-prolinamida y 3-metilbutanal. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (96:3,5:0,5),
como el eluyente, dando el producto como un sólido blanco,
(87%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
[ppm] 0,88 (3H, d), 0,97 (3H, d), 1,68-1,93 (4H,
m), 2,12-2,35 (4H, m), 3,00 (1H, m), 3,17 (1H, m),
6,67 (1H, s ancho), 7,37 (1H, s ancho).
LRMS : m/z = 171 (MH^{+}).
Preparación
60
Se añadió hidruro de litio y aluminio [1,0 mol
disol. en tetrahidrofurano] (11,52 ml, 11,52 mmol) a una disolución
de
(2R)-1-isobutil-2-pirrolidincarboxamida
(1,3 g, 7,68 mmol) [véase la preparación 59] en tetrahidrofurano (5
ml) @ 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, y
entonces se calentó a reflujo durante 6 h. Se añadió agua (0,5 ml) a
la mezcla enfriada, seguido de hidróxido de sodio (1,5 ml) y agua
(1,5 ml). Se añadió tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 1 h. Las sales de aluminio se
eliminaron por filtración y se lavaron bien con éter dietílico. El
filtrado se evaporó entonces a presión reducida dando el compuesto
del título como un sólido blanco, 705 mg, (58%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
[ppm] 0,86 (3H, d), 0,92 (3H, d), 1,78-1,86 (5H,
m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,26-2,38
(2H, m), 2,60 (1H, 2xd), 2,72 (1H, m), 3,09 (1H, m).
LRMS m/z = 157 (MH^{+}).
\newpage
Preparación
61
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 42 de
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo(preparación 170) y
[(2R)-1-isobutilpirrolidinil]metanamina
[véase la preparación 60]. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de
etilo como el eluyente, dando el producto como un aceite amarillo,
(94%).
RMN de ^{1}H (400 MHz,CDCl_{3}): \delta
[ppm] 0,90 (6H, 2xd), 1,60 (1H, m), 1,70 (3H, m), 1,85 (1H, m),
2,08 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,30 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3,12 (1H,
m), 3,27 (1H, m), 3,55 (1H, m), 4,78 (2H, m), 5,20 (2H, s), 6,66
(1H, m), 7,32 (5H, m).
LRMS m/z = 447 (MH^{+}).
Preparación
62
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 44 de
2-[3-cloro-5-({[(2R)-1-isobutilpirrolidinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo [véase la preparación 61] e hidróxido de paladio, dando
el producto como un aceite.
LRMS m/z = 323 (MH^{+}).
Preparación
63
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 49 de clorhidrato del ácido
2-[3-({[(2R)-1-isobutilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
[véase la preparación 62] y
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(72 mg, 0,45 mmol) [véase la preparación 36]. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (92:7:1) como el eluyente, dando
el producto como una espuma. Esto se disolvió en metanol (5 ml) y
ácido hidroclorhídrico (1M, 0,58 ml, 0,58 mmol), dando el producto,
(56%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta [ppm]
0,95 (6H, 2xd), 1,72-2,10 (7H, m), 2,21 (3H, s),
2,86-3,20 (4H, m), 3,33-3,50 (4H,
m), 4,35 (2H, d), 4,63 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,06
(1H, s), 7,25 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, sa), 8,68 (1H, t),
8,80 (1H, sa), 10,68 (1H, sa).
LRMS m/z = 465 (MH^{+}).
Ejemplo 19 y
20
Los compuestos de los ejemplos tabulados
siguientes con la fórmula general:
Se prepararon usando un procedimiento similar a
la preparación 57 de
N-[(3-metil-1H-indol-1il)metil]-2-[6-metilo-2-oxo-3-{[(2S)pirrolidinilmetil]amino}-1(2H)-pirazinil]acetamida
[véase la preparación 67] y el compuesto carbonilo
correspondiente.
Preparación
64
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 42 de
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) y
(2S)-2-(aminometil)-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo [JP 63183560 A2], dando el
producto como un aceite incoloro, (100%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta [ppm]
1,38 (9H, s), 1,68-1,86 (4H, m), 2,19 (3H, s),
3,20-3,30 (3H, m), 4,01 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,19
(2H, s), 7,35 (5H, m), 7,45-7,60 (1H, m).
LRMS m/z = 491 (M^{+})
Preparación
65
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 44 de
(2S)-2-[({4-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]-6-cloro-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}amino)metil]-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo [véase la preparación 64) y
hidróxido de paladio. El compuesto del título se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:0,5) cambiando
hasta (80:20:3), dando el producto como un aceite incoloro,
(44%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta [ppm]
1,40 (9H, s), 1,68-1,86 (4H, m), 2,00 (3H, s),
3,05-3,27 (3H, m), 3,41 (1H, sa), 3,99 (1H, m), 4,30
(2H, m), 6,50 (1H, s), 6,61-6,80 (1H, m).
LRMS m/z = 367 (MH^{+}).
Preparación
66
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 45 de ácido
2-[3-({[(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
[véase la preparación 65) y
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(72 mg, 0,45 mmol) [véase la preparación 36], dando el producto
como un aceite incoloro, (89%).
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta [ppm]
1,39 (9H, s), 1,66-1,87 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,21
(3H, s), 3,13-3,30 (4H, m), 3,40 (1H, sa), 4,00 (1H,
m), 3,37 (2H, d), 4,61 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,97 (1H, d), 7,07
(1H, s), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, s), 8,60 (1H t).
LRMS m/z = 509 (MH^{+}).
Preparación
67
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 56 de
(2S)-2-({[6-cloro-5metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil]amino}metil)-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo [véase la preparación 66) y
ácido clorhídrico 6N, dando el producto como un sólido blanco,
(60%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta [ppm]
1,35 (1H, m), 1,53-1,78 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,22
(3H, s), 2,75 (2H, m), 3,08-3,32 (4H, m), 4,34 (2H,
d), 4,61 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,06
(1H, s), 7,27 (1H, d), 7,39 (1H, s), 8,61 (1H t), 10,63 (1H,
sa).
LRMS m/z = 409 (MH^{+}).
\newpage
Preparación
68
Se disolvió cloruro de
(2R)-2-(metoxicarbonil)piperidina (2,6 g,
14,5 mmol) en amoníaco (0,88 M, 30 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 60ºC durante 1,5 h. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo (100 ml) y hidróxido sódico (1N, 100 ml, 100 mmol), lo acuoso
se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el solvente se evaporó
a presión reducida.
La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico
y se evaporó a sequedad a presión reducida. El sólido blanco
resultante se trituró con diclorometano:metanol (9:1), el sólido
remanente se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó a
presión reducida dando el compuesto del título como un sólido
blanco, 1,14 g, (61%).
LRMS m/z = 129 (MH^{+}).
Preparación
69
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 57 de
(2R)-2-piperidincarboxamida [véase
la preparación 68] y ciclopropilcarboxaldehido. El compuesto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (92:7:1) como el eluyente dando
el producto como un sólido blanco, (44%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
[ppm] 0,00-0,20 (2H, m), 0,40-0,61
(2H, m), 0,79-0,93 (1H, m),
1,18-1,38 (1H, m), 1,40-1,80 (5H,
m), 1,87-2,14 (3H, m), 2,56 (1H, 2xd), 2,71 (1H,
2xd), 3,30 (1H, m), 5,29 (1H, sa), 6,64 (1H, sa).
LRMS m/z = 183 (MH^{+}).
Preparación
70
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 60 de
(2R)-1(ciclopropilmetil)-2-piperidincarboxamida
[véase la preparación 69] y hidruro de litio y aluminio. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:0,1)
como el eluyente dando el producto como un aceite amarillo,
(71%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
[ppm] 0,09 (2H, m), 0,49 (2H, m), 0,82 (1H, m),
1,21-1,80 (9H, m), 2,17-2,27 (3H,
m), 2,60 (1H, 2xd), 2,70 (1H, 2xd), 2,87 (1H, 2xd), 3,16 (1H,
m).
LRMS m/z = 169 (MH^{+}).
Preparación
71
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 42 de
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) y
(2R)-1(ciclopropilmetil)-2-piperidinil]metilamina
[véase la preparación 70]. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (95:5), dando el producto como un aceite
amarillo, (87%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
[ppm] 0,10 (2H, m), 0,45 (2H, m), 0,92 (1H, m),
1,20-1,79 (5H, m), 2,20-2,31 (5H,
m), 2,57 (2H, m), 3,17 (1H, m), 3,46 (2H, m), 4,80 (2H, s), 5,21
(2H, s), 6,63 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,39 (5H, m).
LRMS m/z = 459 (MH^{+}).
Preparación
72
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 44 de
2-[3-cloro-5-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)piperidinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo [véase la preparación 71] y hidróxido de paladio. Dando
el producto como una espuma amarilla, (100%).
LRMS m/z = 369 (MH^{+}).
\newpage
Preparación
73
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 45 de ácido
2-[3-cloro-5-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)piperidinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acético
[véase la preparación 72] y
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(preparación 36) dando el producto como un sólido blanco,
(14%).
LRMS m/z = 511 (MH^{+}).
Preparación
74
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar a la preparación 44 de
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]
2-[3-cloro-5-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)piperidinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetamida
[véase la preparación 73] y hidróxido de paladio. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1) como el eluyente,
dando el producto como un sólido blanco, (36%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
[ppm] 0,15 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,96 (1H, m),
1,32-1,88 (6H, m), 2,15 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,40
(2H, s), 2,70 (3H, m), 3,20 (1H, m), 3,30 (3H, m), 3,33 (1H, m),
3,39-3,57 (2H, m), 4,48 (2H, s), 4,75 (2H, s), 6,65
(1H, s), 6,98 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,43 (1H,
s).
LRMS m/z = 477 (MH^{+}).
Preparación
75
Una mezcla de
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) (400 mg, 1,22 mmol) y
[(2S)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metilamina
(WO 87,07271) (190 mg, 1,22 mmol) y trietilamina (0,51, 3,67 mmol)
en acetato de etilo (20 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas.
La mezcla enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo, las
fases se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. El aceite naranja residual se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (96:3,5:0,5) como eluyente,
dando el producto deseado como un aceite amarillo, (476 mg,
88%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
0,15 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,92 (m, 1H), 1,58-1,94
(m, 5H), 2,03 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H),
3,60 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,62 (s, ancho, 1H), 7,38
(m, 5H).
Preparación
76
Una mezcla de
2-[3-cloro-5-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 75) (470 mg, 1,06 mmol) y hidróxido de
paladio (230 mg) en metanol (20 ml) se sometió a hidrogenación a
temperatura ambiente y 389,88 kPa durante 3 h. La mezcla de reacción
se filtró a través de Arbocel®, lavándose con etanol, y el filtrado
combinado se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del
título como una espuma amarilla, (388 mg, 100%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta: 0,38 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 0,97 (m, 1H),
1,77-1,99 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,96 (m, 1H),
3,06-3,76 (m, 6H), 4,66 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,40
(t, ancho, 1H), 10,05 (s, ancho, 1H).
Preparación
77
N-[(3-Metil-1H-indol-5-il)metil]
2-[3-({[(2S)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida
Una mezcla de clorhidrato del ácido
2-[5-({[(2S)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acético
(preparación 76) (380 mg, 1,07 mmol),
(3-metil-1H-indol-5-il)
metilamina (preparación 36) (171 mg, 1,07 mmol), HOBT (216 mg, 1,60
mmol), WSCDI\cdotHCl (255 mg, 1,33 mmol) y
N-metilmorfolina (0,38 ml, 3,46 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (96:3,5:0,5) como eluyente.
Además este producto se purificó usando un cartucho de
Biotage^{TM} (KP-Sil^{TM} 60 A silica gel) y
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (96:3,5:0,5) como eluyente
dando el compuesto del título como un sólido blanco, (145 mg,
29%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
0,10 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 1,58-1,90
(m, 5H), 2,00 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,60-2,80 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,52
(d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,37 (s, ancho, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,98 (s,
1H), 7,02 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
LMRS: m/z = 463 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
78
Se añadió trietilamina (8,7 ml, 62,4 mmol) a una
disolución de (3R)-3-pirrolidinol
(5,16 g, 41,7 mmol) en diclorometano (30 ml), y la disolución se
agitó durante 10 min. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (9,11 g, 41,7
mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo
se dividió entre agua y acetato de etilo, y se separaron las capas.
La fase orgánica se lavó con ácido cítrico 1N, agua y salmuera,
después se secó sobre SO_{4}, y se evaporó a presión reducida
dando un aceite amarillo pálido, 7,14g.
Este alcohol intermedio se disolvió en
diclorometano (100 ml), se añadió trietilamina (6,4 ml, 45,9 mmol) y
la disolución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente
cloruro metanosulfónico (3,25 ml, 41,9 mmol), y la reacción se
agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico
1N, disolución de NaHCO_{3} saturada, salmuera, después se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida dando el
compuesto del título como un aceite, (9,36 g, 85%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,40 (s, 9H), 2,03-2,28 (m, 2H), 2,99 (s, 3H),
3,36-3,60 (m, 4H), 5,18 (m, 1H).
LMRS: m/z = 283 (M+18)^{+}
Preparación
79
Se añadió cianuro potásico (5,80 g, 89 mmol) a
una disolución de
(3S)-3-[metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (preparación 78) (9,35g, 35,3
mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h, y después a 100ºC durante 24 h
más. La mezcla enfriada se vertió en agua y se extrajo bien con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (20.80) como eluyente
dando el compuesto del título como un aceite, (4,28 g, 62%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,46 (s, 9H), 2,21 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,39-3,78
(m, 4H).
LMRS: m/z = 214 (M+18)^{+}
\newpage
Preparación
80
Una mezcla de
(3R)-3-ciano-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (preparación 79) (1,60g, 8,13
mmol) y Nickel Raney® (1 g) en amoníaco 0,88 (20 ml) y etanol (150
ml), se sometió a hidrogenación a 389,88 kPa a temperatura ambiente
durante 8 h. La mezcla se filtró a través de Arbocel®, y el
filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0
hasta 90:10:1) rindiendo el producto deseado como un aceite, (1,59
g, 98%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,39 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,59 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,22 (m,
1H), 2,74 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,30 (m, 1H),
3,38-3,59 (m, 2H).
LMRS: m/z = 201 (M+1)^{+}
Preparación
81
Una mezcla de
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) (647 mg, 1,98 mmol),
(3R)-3-aminometil-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (preparación 80), (398 mg,
1,98 mmol) y trietilamina (830 ml, 5,95 mmol) en acetato de etilo
(25 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla enfriada se
lavó consecutivamente con agua, disolución de ácido cítrico 1N,
salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó a presión
reducida dando el compuesto deseado como una goma, (952 mg,
98%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,44 (s, 9H), 1,66 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,56 (m,
1H), 3,28-3,59 (m, 5H), 4,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H),
6,15 (t, ancho, 1H), 7,39 (m, 5H).
\newpage
Preparación
82
Una mezcla de
(3R)-3-[({4-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]-6-cloro-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}amino)metil]-1-pirrolidincarboxilatode
terc-butilo (preparación 81) (922,3 mg, 1,89
mmol), formiato amónico (1,19 g, 18,9 mmol) y paladio sobre carbón
al 10% (166,8 mg) en metanol (50 ml), se agitó a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla se filtró
a través de Arbocel®, y el filtrado se evaporó a presión reducida.
El residuo se trituró con una disolución al 10% de
diclorometano:metanol, y el sólido resultante se eliminó por
filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida dando el
compuesto del título como un sólido blanco, ligeramente impuro, 703
mg.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta: 1,39 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,00 (s,
3H), 2,97 (m, 1H), 3,10-3,38 (m, 6H), 4,19 (s, 2H),
6,46 (s, 1H).
LMRS: m/z = 367 (M+1)^{+}
Preparación
83
Una mezcla de ácido
2-[3-({[(3R)-1-terc-butoxicarbonil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 82) (698,2 mg, 1,91 mmol),
3-metil-1H-indol-5il)metilamina
(preparación 36) (306,1 mg, 1,91 mmol), HOBT (291,2 mg, 1,90 mmol),
WSCDI\cdotHCl (367,2 mg, 1,92 mmol) y
N-metilmorfolina (4,2 ml, 3,82 mmol) en
N,N-dimetilformamida (30 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 66 h. La reacción se diluyó con agua, y esta
mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con ácido cítrico 1N, NaHCO_{3} acuoso
saturado, y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}, y se
evaporaron a presión reducida dando el compuesto del título como un
sólido blanquecino, (402 mg, 42%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta: 1,39 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,04 (s,
3H), 2,73 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,98 (m, 1H),
3,14-3,34 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,60
(s, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,37 (s, 1H),
8,61 (m, 1H), 10,65 (s, 1H).
LMRS: m/z = 531 (M+23)^{+}.
Preparación
84
Se disolvió
(3R)-3-[({5-metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}amino)metil]-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (preparación 83) (400 mg,
0,79 mmol) en una disolución de metanol (50 ml) y ácido clorhídrico
6N (50 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
1/2 h. La reacción se neutralizó usando una disolución de NaOH, la
mezcla se extrajo con diclorometano, y los extractos orgánicos
combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente
de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 hasta
95:5:0 hasta 90:10:1), dando el compuesto del título.
La disolución acuosa remanente se evaporó a
presión reducida, el residuo se trituró con
i-propanol, y el filtrado se concentró a
presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1 hasta 84:14:2 hasta
80:20) dando más del producto deseado como un sólido de apariencia
cristralina, (126 mg, 39% en total).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta:
1,66-1,80 (m, 1H), 2,04-2,18 (m,
4H), 2,30 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25
(m, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,66 (s, 1H),
6,99 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,43 (s, 1H).
LMRS: m/z = 409 (M+1)^{+}.
Preparación
85
Una mezcla de
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil-2-[6-metil-2-oxo-3-{[(3R)-pirrolidinilmetil]amino}-1(2H)-pirazinil]acetamida
(preparación 84) (66,8 mg, 0,16 mmol), ciclopropanocarboxaldehido
(0,12 ml, 1,60 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (35 mg, 0,165
mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 72 h. La reacción se diluyó con agua,
se basificó y después se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88
(90:10:0,1 hasta 90:10:1), rindiendo el compuesto del título, (36
mg, 48%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta: 0,07 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 1,42 (m,
1H), 1,82 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
2,36-2,62 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,61
(s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,07 (s, 1H),
7,23 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 10,64 (s, 1H).
LMRS: m/z = 463 (M+1)^{+}.
Preparación
86
Se burbujeó HCl gaseoso a través de una
disolución de ácido
(2R,4R)-4-metil-2-piperidincarboxílico
(Biochem. Biophys.Res.Comm.1981, 440) (4,2 g, 29,0 mmol) en metanol
(120 ml) durante 15 minutos, y la disolución resultante se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentró a
presión reducida y se destiló de forma azeotrópica con diclorometano
dando un aceite amarillo pálido.
Una disolución de este ester metílico intermedio
(5,6 g, 29 mmol) en una disolución amónica 0,88 (100 ml) se agitó
durante 2 h a 50ºC, seguido de 18h adicionales a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el
residuo se destiló de forma azeotrópica con tolueno, y después con
diclorometano, dando un sólido blanco. Se añadió bromuro bencílico
(3,5 ml, 29,0 mol) a una disolución de la carboxamida intermedia y
trietilamina (8,1 ml, 58,0 mmol) en diclorometano (100 ml), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla
se diluyó con diclorometano (100 ml), después se lavó con agua,
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 hasta 95:5) dando el producto deseado
como un aceite viscoso, 3,5 g, 52%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
0,97 (d, 3H), 1,29-1,50 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,63
(m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,22 (t, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,89 (d, 1H),
5,88 (s, ancho, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,30 (m, 5H).
LMRS: m/z = 233 (M+1)^{+}
Preparación
87
Se añadió hidruro de litio y aluminio (9,2 ml, 1M
en tetrahidrofurano, 9,2 mmol) a una disolución de
(2R,4R)-1-bencil-4-metil-2-piperidincarboxamida
(preparación 86) (3,5 g, 15,0 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml), y
la reacción se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se
enfrió en un baño de hielo, y se añadió agua (0,4 ml), disolución
al 15% de NaOH (0,4 ml), y agua (1,2 ml) consecutivamente, y el
precipitado resultante se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida, se redisolvió en diclorometano y se lavó con
salmuera, se secó sobre SO_{4}Na_{2} y se evaporó a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 hasta 85:15:1) dando
el compuesto del título como un aceite amarillo, (650 mg, 20%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
0,88 (d, 3H), 1,19-1,54 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 2,14
(s, ancho, 2H), 2,46-2,75 (m, 4H), 2,94 (m, 1H),
3,77 (d, 2H), 7,17-7,37 (m, 5H).
LMRS: m/z = 219 (M+1)^{+}
Preparación
88
Una mezcla de
2-[3-({[(2R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidinil]metil}amino)-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 87) (650 mg, 2,98 mmol),
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) (970 mg, 3,0 mmol) y trietilamina (0,42
ml, 3,0 mmol) en acetato de etilo (50 ml), se calentó a reflujo
durante 24 h. La reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo,
se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, y se
evaporó a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (0:100 hasta 28:72)
dando el compuesto titular como un aceite naranja, (1,2 g,
80%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
0,95 (d, 3H), 1,22-1,56 (m, 5H), 1,79 (m, 1H), 2,20
(s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,98 (m, 1H),
3,41-3,60 (m, 2H), 3,80 (d, 1,5H), 4,82 (d, 1,5H),
5,22 (s, 2H), 6,61 (m, 1H), 7,19-7,42 (m, 10H).
LMRS: m/z = 510 (M+1)^{+}
Preparación
89
Se añadió cloroformato de
1-cloroetilo (0,28 ml, 2,57 mmol) a una disolución
enfriada en hielo de
2-[3-({[(2R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidinil]metil}amino)-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 88) (1,2 g, 2,36 mmol) y
1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (100
mg) en diclorometano (15 ml), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. Se añadió cloroformato de
1-cloroetilo adicional (0,30 ml, 2,75 mmol) y
1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (700
mg), y la reacción se agitó durante 4 horas adicionales. La
disolución se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con
disolución de ácido cítrico 0,5 M (6 x 50), agua y después salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó a presión reducida. El
residuo se disolvió en metanol (80 ml), y la disolución se calentó
a reflujo durante 1 1/2 h, se concentró a presión reducida y se
destiló de forma azeotrópica con dicloromentano dando el producto
deseado como una espuma marrón, ligeramente impura, 1,1 g.
LMRS: m/z = 419 (M+1)^{+}
Preparación
90
Se añadió piridina (0,39 ml, 4,58 mmol) seguido
de anhídrido trifluoroacético (0,42 ml, 3,0 mmol) a una disolución
de
2-[3-({[(2R,4R)-4-metilpiperidinil]metil}amino)-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 89) (1,0 g, 2,3 mmol) en diclorometano (30
ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La
disolución se concentró a presión reducida y el aceite residual se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (0:100 hasta
34:66) dando el compuesto titular, (910 mg, 77%).
RMN de ^{1}H (Consistente con
rotámeros)(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,97 (d, 3H),
1,10-1,40 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,21
(d, 3H), 3,03 (m, 1/3H), 3,40 (m, 2/3H), 3,53-3,91
(m, 4H), 4,77-4,98 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,16 (m,
1/3H), 6,26 (m, 2/3H), 7,38 (m, 10H).
LMRS: m/z = 516 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
91
Se añadió paladio sobre carbón al 10% (200 mg)
seguido de formiato amónico (1,1 g, 17,4 mmol) a una disolución de
2-[3-({[(2R,4R)-4-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidinil]metil}amino)-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 90) (900 mg, 1,74 mmol) en metanol (20 ml),
y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se
añadió paladio sobre carbón adicional (50 mg) y la reacción se
agitó durante 24 h adicionales. La mezcla se filtró a través de
fibra Whatman® y el filtrado se concentró a presión reducida. el
residuo se suspendió en una disolución metanol:diclorometano
(10:90), el precipitado resultante se filtró, y el filtrado se
evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título
como un sólido blanco, (600 mg, 92%).
LMRS: m/z = 391 (M+1)^{+}
Preparación
92
Una mezcla de ácido
2-[3-({[(2R,4R)-4-metil-1-(2,2,2,-trifluoroacetil)piperidinil]metil}amino)-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 91) (600 mg, 1,60 mmol),
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(preparación 36) (256 mg, 1,60 mmol), HOBT (256 MG, 1,90 MMOL),
WSCDI\cdotHCl (364 mg, 1,90 mmol) y N-metil
morfolina (3,5 ml, 3,18 mmol) en N,N-dimetil
formamida (5 ml), se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
disolución se diluyó con agua (50 ml),y el precipitado resultante
se filtró y se secó a vacío. El sólido se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de pentano:acetato de etilo (100:0 hasta 34:66) dando el
compuesto del título, (360 mg, 42%).
RMN de ^{1}H (Consistente con rotámeros)
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,97 (d, 3H),
1,06-1,38 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,22
(d, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,00 (m, 1/3H), 3,30 (m, 2/3H),
3,50-3,88 (m, 3H), 4,23 (m, 1/3H),
4,39-4,72 (m, 3H), 4,94 (m, 2/3H), 5,90 (m, 1/3H),
6,00 (t, ancho, 2/3H), 6,70 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,03 (d, 1H),
7,26 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,97 (s, ancho, 1H).
LMRS: m/z = 534 (M+2)^{+}
\newpage
Preparación
93
Una mezcla de ácido
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-{2-[(2R,4R)-4-metil-1-(2,2,2,-trifluoroacetil)piperidinil]etil}-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida
(preparación 92) (360 mg, 0,68 mmol) y una disolución acuosa de
CO_{3}Na_{2} (6 ml, 0,76 M, 4,6 mmol) en metanol (50 ml) y agua
(10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, seguido de
3 horas adicionales, calentándose a reflujo. La disolución se
concentró a presión reducida y se extrajo con una disolución de
diclorometano:metanol (90:10) (3 x 100 ml), y los extractos
orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco
0,88 (100:0:0 hasta 90:10:1) dando el compuesto del título, (300
mg, 100%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,06 (d, 3H), 1,44 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,75-1,95
(m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,08 (m, 1H),
3,20 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,78 (s,
2H), 6,70 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42
(s, 1H).
LMRS: m/z = 437 (M+1)^{+}
Preparación
94
El compuesto titular se obtuvo como un sólido
blanco, (56%) de
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-{2-[(2R,4R)-4-metilpiperidinil]etil}-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida
(preparación 93) y ciclopropanocarboxaldehido, siguiendo el
procedimiento descrito en la preparación 85.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta:
0,18 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 0,94 (m, 4H), 1,22-1,42
(m, 2H), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 2,15 (s,
3H), 2,30 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,20
(m, 1H), 3,48 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,64 (s, 1H),
6,99 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,42 (s, 1H).
LMRS: m/z = 513 (M+23)^{+}.
Preparación
95
Se añade cuidadosamente cloruro de oxalilo (4 ml,
45,8 mmol) a una suspensión de ácido
4-bencil-(2R)-5-oxo-2-morfolincarboxílico
(J.Chem.Soc.Perk.I; 1985;2577) (7,3 g, 31 mmol) en diclorometano (90
ml), seguido de N,N-dimetilformamida (3 gotas), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
se concentró a presión reducida, se destiló de forma azeotrópica con
diclorometano (3x), y el aceite resultante se secó bajo vacío.
Se bombeó amoníaco gaseoso a través de una
disolución enfriada en hielo de este cloruro de ácido intermedio en
éter (50 ml), durante 15 minutos, y la disolución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida dando un sólido de color amortiguado,
8,6g.
Se añadió cuidadosamente hidruro de litio y
aluminio (35,8 ml, 1M en tetrahidrofurano, 35,8 mmol) a una
suspensión de esta amida en tetrahidrofurano (100 ml), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y
después se calentó a reflujo durante 24 h. Se añadió hidruro de
litio y aluminio adicional (25ml, 1M en tetrahidrofurano, 25mmol),
y la reacción se calentó a reflujo durante 48 h más. La mezcla se
enfrió después, en un baño de hielo, y se trató secuencialmente, con
movimiento, con agua (2,7 ml), disolución al 15% de NaOH (2,7 ml), y
agua (8 ml), y el precipitado resultante se filtró. El filtrado se
concentró a presión reducida y la goma residual se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 hasta
85:15:1) dando el compuesto del título, (4,2 g, 65%)
LRMS: m/z= 207 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
96
Una disolución de
[(3R)-4-bencilmorfolinil]metilamina
(preparación 95) (4,2g, 20,4 mmol),
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) (1g, 3,06 mmol), y trietilamina (0,7 ml,
5,0 mmol) en acetato de etilo (25 ml) se calentó a reflujo durante
18 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida. El aceite marrón
residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano
(0:100 hasta 100:0) dando el compuesto del título como un sólido
blanco, (500 mg, 32%).
LRMS: m/z = 515 (M+18)^{+}
Preparación
87
Se añadió
1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (250
mg, 1,17 mmol) a una disolución de
2-[3-({[(3R)-4-bencilmorfolinil]metil}amino)-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 96) (570 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (15
ml), seguido por cloroformato de 1-cloroetilo (120
ml, 1,1 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
18 h. Se añadió
1,8-bis(dimetilamino)naftaleno
adicional (250 mg, 1,16 mmol) y cloroformato de
1-cloroetilo (120 ml, 1,1 mmol), y la reacción se
agitó durante 4 días adicionales a temperatura ambiente y a reflujo
durante las 24 horas finales. La disolución se diluyó con
diclorometano (200 ml), y se lavó con ácido cítrico 0,5N (5x),
salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a presión
reducida. El sólido marrón bruto se calentó a reflujo en metanol
(30 ml), toda la noche, la mezcla enfriada se filtró, el filtrado
se concentró a presión reducida y se destiló de forma azeotrópica
con dicloromentano rindiendo el producto deseado como una espuma
marrón, ligeramente impura, 520 mg.
LRMS: m/z= 406 (M)^{+}
\newpage
Preparación
98
Se añadió piridina (31 ml, 0,38 mmol) seguido de
anhídrido trifluoroacético (44 ml, 0,31 mmol) a una disolución
enfriada en hielo de
2-[3-({[(3R)-morfolinil]metil}amino)-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 97) (120 mg, 0,29 mmol) en diclorometano (7
ml), y la reacción se agitó a 0ºC durante 10 min, y después a
temperatura ambiente durante 2 h adicionales. La reacción se
paralizó con agua, las capas se separaron, y la fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
acetato de etilo:pentano (30:70) como eluyente dando el compuesto
del título como un sólido amarillo, (83 mg, 56%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
2,20 (s, 3H), 3,40-4,20 (m, 9H), 4,80 (s, 2H), 5,21
(s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,36 (m, 5H).
MS: m/z = 502 (M)^{+}
Preparación
99
Una mezcla de
2-[3-cloro-2-metil-6-oxo-5-({[(3R)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)morfolinil]metil}amino)-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 98) (300 mg, 0,60 mmol), y hidróxido de
paladio (80 mg) en metanol (4ml), se sometió a hidrogenación a
temperatura ambiente y 97,47 kPa durante 18 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de fibra Whatman®, y el elemento del
filtro se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado combinado se
evaporó a presión reducida dando un sólido amarillo pálido, 180
mg.
Se añaden
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(preparación 36) (76 mg, 0,48 mmol), HOBT (64 mg, 0,48 mmol),
WSCDI\cdotHcl (91 mg, 0,48 mmol) y
N-metilmorfolina (79 mg, 0,71 mmol) a una disolución
del ácido intermedio en N,N-dimetilformamida (4
ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72
horas.
La mezcla de reacción se purificó directamente
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (90:10) como eluyente dando el compuesto del
título como un sólido blanquecino, (162 mg, 52%)
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 2,40 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m,
2H), 3,75 (m, 1H), 3,92-4,26 (m, 4H),
4,42-4,59(m, 3H), 4,65 (m, 2H), 6,25 (m, 1H),
6,55 (m, 1/3H), 6,65 (m, 2/3H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,27
(m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).
LMRS: m/z = 555 (M+1)^{+}
Preparación
100
Una mezcla de
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]
2-[3-cloro-2-metil-6-oxo-5-({[(3R)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)morfolinil]metil}amino)-1(6H)-pirazinil]acetamida
(preparación 99) (162 mg, 0,31 mmol) y Na_{2}CO_{3} (600 mg,
5,56 mmol) en agua (8 ml), y metanol (6ml), se agitó a 40ºC durante
18 horas. La reacción enfriada se concentró a presión reducida para
eliminar el metanol, y la disolución acuosa remanente se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, y se evaporaron a presión reducida dando el
compuesto del título, (140 mg, ligeramente impuro).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,30 (m,
2H), 3,49 (m, 1H), 3,60-4,00 (m, 3H), 4,54(d,
2H), 4,62 (s, 2H), 6,34 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,03
(d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).
LMRS: m/z = 459, 461 (M+1)^{+}
Preparación
101
Una mezcla de
2-[3-cloro-2-metil-6-oxo-5-({[(3R)-4-morfolinil]metil}amino)-1(6H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]
acetamida (preparación 100) (140 mg, 0,33 mmol), ciclopropano
carboxaldehido (26 ml, 0,35 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico
(105 mg, 0,49 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas.
La disolución se repartió entre agua y acetato de etilo, se
separaron las capas, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y
se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol (95:5 hasta 90:10) dando el
compuesto del título, (121 mg, 72%).
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,10 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,30 (s,
3H), 2,40 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 2H),
3,02 (m, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,74(m, 1H), 3,80
(m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (m, 1H),
6,98 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,92 (s,
1H).
LMRS: m/z = 513, 515 (M+1)^{+}
Preparación
102
Una mezcla de
2-[3-cloro-5-({[(3R)-4-(ciclopropilmetil)morfolinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]
acetamida (preparación 101) (120 mg, 0,23 mmol), formiato amónico
(44 mg, 0,7 mmol) y 10% de paladio sobre carbón (catalítico) en
metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno durante 64 horas. La mezcla de reacción se filtró a través
de un filtro Whatman®, se lavó a través con acetato de etilo. El
filtrado combinado se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:0,5) como eluyente
obteniendo el compuesto del título como un sólido blanco, (15
mg,14%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,12 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,24 (s,
3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,40
(m, 2H), 3,46-3,83 (m, 4H), 4,55 (m, 2H), 4,64 (s,
2H), 6,35 (s, ancho, 1H), 6,60 (s, ancho, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,98
(s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (s, ancho,
1H).
LMRS: m/z = 478 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
103
Se añadió hidruro sódico porción a porción a una
disolución enfriada en hielo de
2-hidroxietilcarbamato de
terc-butilo (500 mg, 3,10 mmol), y
1,3-bis(bromometil)benceno (8,2 g,
31,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), y la reacción se agitó a 0ºC
durante una hora en atmósfera de nitrógeno, después se dejó calentar
a temperatura ambiente. Se añadió una disolución saturada de cloruro
amónico (10 ml), y la mezcla se repartió entre agua y acetato de
etilo, y se separaron las capas. Entonces la fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (15:85 hasta
75:25) dando el compuesto del título como un aceite incoloro, (796
mg, 74%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,42 (s, 9H), 3,38 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,50 (2xs, 4H), 4,88 (s,
ancho, 1H), 7,38 (m, 4H).
LMRS: m/z = 362 (M+18)^{+}
Preparación
104
Se añadió cianuro sódico (284 mg, 5,78 mmol) y
trietilamonio bromuro de bencilo (63 mg, 0,23 mmol) a una disolución
de 2-{[3-(bromometil)benzil]oxi}etilcarbamato de
terc-butilo (preparación 103) (798 mg, 2,31
mmol) en acetonitrilo (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 días. La mezcla se repartió entre agua y acetato
de etilo y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, y se evaporó a presión reducida dando el compuesto del
título como un aceite, (654 mg, 97%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,42 (s, 9H), 3,37 (t, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,86 (s,
ancho, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,37 (m, 1H).
LMRS: m/z = 291 (M+1)^{+}
Preparación
105
Se añadió nickel Raney® (170 mg) a una disolución
de 2-{[3-(cianometil)benzil]oxi}etilcarbamato de
terc-butilo (preparación 104) (654 mg, 2,26
mmol) en una disolución amónica etanólica (15 ml), y la mezcla se
sometió a hidrogenación a 389,88 kPa y temperatura ambiente durante
24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, y
el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 dando el compuesto del título,
(536 mg, 80%).
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,25 (s, ancho, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,78 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,36
(m, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,88 (s, ancho, 1H), 7,18 (m,
2H), 7,28 (m, 2H).
Preparación
106
Una mezcla de
2-{[3-(2-Aminoetil)benzil]oxi}etilcarbamato
de terc-butilo (preparación 105) (270 mg,
0,92 mmol),
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) (300 mg, 0,92 mmol) y trietilamina
(140ml, 1,01 mmol) en acetato de etilo se calentó a reflujo toda la
noche. La suspensión enfriada se diluyó con acetato de etilo,
después se lavó con ácido clorhídrico (2N), disolución de
NaHCO_{3}, salmuera, después se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato:pentano
(40:60) como eluyente, y se trituró con éter, dando el compuesto
del título como un sólido blanco, (243 mg, 45%). La repurificación
del éter filtrado por cromatografía en columna sobre gel de sílice
proporcionó producto deseado adicional (176 mg, 33%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,42 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,56 (t,
2H), 3,68 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,21
(s, 2H), 6,12 (s, ancho, 1H), 7,19 (m, 3H),
7,23-7,40 (m, 6H).
LMRS: m/z = 607 (M+23)^{+}
Preparación
107
Se añadió formiato amónico (425 mg, 6,74 mmol) y
paladio sobre carbón al 10% (200 mg) a una disolución de
2-[3-{[3-(2-terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}metil)fenetil]amino}-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 106) (392 mg, 0,67 mmol) en acetonitrilo
(10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la
noche. La mezcla de reacción se filtró a través de fibra Whatman®,
y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
suspendió en diclorometano, se basificó usando una disolución de
NaOH, y se reacidificó hasta pH 4, usando ácido clorhídrico 1N.
Esta disolución se extrajo con acetato de etilo, y los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó a
presión reducida dando el compuesto del título como una espuma
blanca, (180 mg, 58%).
\newpage
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400
MHz) \delta: 1,37 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,10 (t,
2H), 3,40 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,42 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 6,74
(t, ancho, 1H), 6,80 (t, ancho, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 1H).
LMRS: m/z = 461 (M+1)^{+}
Preparación
108
Una mezcla de ácido
2-[3-{[3-(2-terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}metil)fenetil]amino}-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 107) (174 mg, 0,38 mmol),
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(preparación 36) (67 mg, 0,42 mmol), HOBT (77 mg, 0,57 mmol),
WSCDI\cdotHcl (91 mg, 0,47 mmol) y
N-metilmorfolina (124 ml, 1,13 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida dando el
compuesto del título como un sólido blanco, (220 mg, 96%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta: 1,37 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,82 (t,
2H), 3,10 (m, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,41
(s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,98 (d, 1H),
7,08 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,62 (t,
ancho, 1H), 10,68 (s, 1H).
LMRS: m/z = 603 (M+1)^{+}
Preparación
109
Se añadió ácido clorhídrico (10 ml, 6 N, 60,0
mmol) a una disolución de
2-[3-{[3-(2{[5-Metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil]amino}etil)bencil]oxi}etilcarbamato
de terc-butilo (preparación 108) (220 mg,
0,36 mmol) en metanol (10 ml), y la reacción se agitó durante una
hora a temperatura ambiente. La mezcla se basificó usando una
disolución NaOH (1N), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(2x), y diclorometano (1x). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron sobre presión reducida. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1)
dando el compuesto del título como un sólido blanco, (100 mg,
55%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400
MHz) \delta: 2,05 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,82 (t,
2H), 3,40 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,61
(s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,79 (t, ancho, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (s,
1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,60 (t, ancho, 1H),
10,65 (s, 1H).
LMRS: m/z = 503 (M+1)^{+}
Preparación
110
El compuesto del título se obtuvo (85%) de
2-hidroxietil(metil)carbamato (Synth.
Commun. 23;17;1993;2443) y
1,3-bis(bromometil)benceno siguiendo
el procedimiento descrito en la preparación 103.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,43 (s, 9H), 2,95 (s, 3H), 3,42 (s, ancho, 2H), 3,60 (s, ancho,
2H), 4,50 (2xs, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 3H).
Preparación
111
El compuesto del título se obtuvo (94%) como un
aceite de
metil[2-({3-[bromometil]benzil}oxi)etil]carbamato
de terc-butilo (preparación 110), siguiendo
el procedimiento descrito en 104.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,41 (s, 9H), 2,95 (s, 3H), 3,42 (s, ancho, 2H), 3,60 (s, ancho,
2H), 3,77 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,36 (m, 1H).
LMRS: m/z = 305 (M+1)^{+}
Preparación
112
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
(99%) de
metil[2-({3-[cianometil]benzil}oxi)etil]carbamato
de terc-butilo (preparación 111), siguiendo
el procedimiento descrito en 105.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,26 (s, ancho, 2H), 1,43 (s, 9H), 2,77 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,98
(t, 2H), 3,42 (s, ancho, 2H), 3,60 (s, ancho, 2H), 4,50 (s, 2H),
7,14 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,28 (m, 1H).
LMRS: m/z = 309 (M+1)^{+}
Preparación
113
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
cristalino balcon (64%) de
metil[2-({3-[2-(metilamino)etil]benzil}oxi)etilcarbamato
de terc-butilo (preparación 112) y
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17), siguiendo el procedimiento descrito en
la preparación 106.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,42 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 2,95 (m, 5H), 3,42 (s, ancho, 2H), 3,60
(s, ancho, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,21 (s,
2H), 6,10 (t, ancho, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 1H),
7,36 (m, 5H).
\newpage
Preparación
114
Se añadió, formiato amónico (368 mg, 5,83 mmol)
seguido de paladio sobre carbón al 10%, a una disolución de
2-[3-{[3-(2-terc-butoxicarbonil)(metil)amino]etoxi}metil)fenetil]amino}-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 113) (350 mg, 0,58 mmol) en metanol (10
ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche.
La mezcla de reacción se filtró a través de fibra Whatman®, y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con
diclorometano, la suspensión resultante se filtró otra vez a través
de fibra Whatman®, después a través de celita, y este filtrado se
evaporó a presión reducida. El sólido residual se disolvió en
diclorometano, la disolución se lavó con agua, salmuera, después se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida dando el
producto deseado como una goma, (213 mg, 79%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta: 1,36 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,82 (m,
2H), 3,30 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,60
(s, 1H), 6,78 (t, ancho, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 1H).
LMRS: m/z = 474 (M)^{+}
Preparación
115
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanco (97%) de ácido
2-[3-{[3-(2-terc-butoxicarbonil)(metil)amino]etoxi}metil)fenetil]amino}-6-metil-2-oxo-1(2H)pirazinil]acético
(preparación 114), y
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(preparación 36), siguiendo un procedimiento similar al descrito la
preparación 108.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400
MHz) \delta: 1,37 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,80 (m,
5H), 3,35 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,62
(s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,79 (t, ancho, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (s,
1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,80 (t, ancho, 1H),
10,64 (s, 1H).
LMRS: m/z = 618 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
116
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
de color crema, de
2-[3-{[3-(2{[5-metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil]amino}etil)bencil]oxi}etilcarbamato
de terc-butilo (preparación 115), siguiendo
un procedimiento similar al descrito la preparación 109.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta: 2,05 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,61 (t,
2H), 2,82 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,61
(s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,78 (t, ancho, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,05 (s,
1H), 7,14 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,80 (t, ancho, 1H),
10,64 (s, 1H).
LMRS: m/z = 517 (M+1)^{+}
Preparación
117
Una mezcla de
3-bromofenilacetonitrilo (3,31 ml, 25,5 mmol), vinil
tributil estaño (16,17 g, 51,0 mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfina) paladio (II) (1,48 g, 1,28 mmol) y
cloruro de litio (3,24 g, 76,5 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml),
se calentó a reflujo durante 6 horas, y se agitó durante 18 horas
adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de
etilo y se lavó con una disolución de NaHCO_{3} (2x), después con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando acetato de etilo:hexano (16:84) como eluyente
dando un aceite amarillo.
Una disolución de cloruro de aluminio (1,44 g,
10,8 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió con cuidado a
hidruro de litio y aluminio (1,23 g, 32,4 mmol) en tetrahidrofurano
(25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
min. Una disolución del acetonitrilo intermedio en tetrahidrofurano
(50 ml) se añadió después y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La reacción se paralizó por la adición de
ácido clorhídrico, después se basificó usando una disolución acuosa
de NaOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron
sobre presión reducida. El producto bruto se redisolvió en acetato
de etilo, se extrajo con ácido cítrico, y estos extractos acuosos
se rebasificaron usando una disolución acuosa de NaOH. Después esto
se reextrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se
evaporaron a presión reducida dando el compuesto del título como un
sólido amarillo, (1,79 g, 47%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,18 (s, ancho, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,76
(d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,22 (m, 3H).
Preparación
118
Una mezcla de 3-vinilfenetilamina
(preparación 117) (1,78 g, 12,1 mmol),
N-(benciloxi)succinimida (3,62 g, 14,52 mmol) y trietilamina
(2,53 ml, 18,15 mmol) en diclorometano (60 ml), se agitó a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno toda la noche. La
mezcla de reacción se lavó con una disolución de ácido cítrico,
NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, después se secó sobre
MgSO_{4}, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano como eluyente dando el producto deseado como un
aceite incoloro, (1,43 g, 41%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
2,80 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 4,96 (s, ancho, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,24
(d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,70 (dd 1H), 7,08 (m, 1H),
7,20-7,41 (m, 8H).
Preparación
119
Se añadió, una disolución de NaOH (1,22 g, 30,5
mmol) en agua (70 ml), seguido de ácido hipocloroso, ester
terc-butílico (3,5 ml, 30,5 mmol) a una
disolución de terc-butilcarbamato (3,57 g,
30,5 mmol) en n-propanol (75 ml), en un frasco de
cristal topacio. Esta disolución se agitó a temperatura ambiente
durante 5 min, después se enfriaron en un baño de hielo. Se
añadieron disoluciones de (DHQ)_{2}PHAL (480 mg, 0,6 mmol)
en n-propanol (40 ml), y
3-vinilfenetilcarbamato de bencilo (preparación 118) (2,81 g, 10 mmol) en n-propanol (70 ml), seguido de dihidrato ósmico de potasio (184 mg, 0,5 mmol) en agua (5 ml) y la después se agitó la reacción a 0ºC durante 4 horas, y a temperatura ambiente durante 18 h adicionales. Se añade una disolución saturada de ditionito sódico (100 ml), las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual marrón se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dos veces, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (25:75 hasta 50:50) dando el producto deseado como un aceite incoloro, (603 mg, 15%).
3-vinilfenetilcarbamato de bencilo (preparación 118) (2,81 g, 10 mmol) en n-propanol (70 ml), seguido de dihidrato ósmico de potasio (184 mg, 0,5 mmol) en agua (5 ml) y la después se agitó la reacción a 0ºC durante 4 horas, y a temperatura ambiente durante 18 h adicionales. Se añade una disolución saturada de ditionito sódico (100 ml), las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual marrón se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dos veces, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (25:75 hasta 50:50) dando el producto deseado como un aceite incoloro, (603 mg, 15%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,42 (s, 9H), 2,52 (s, ancho, 1H), 2,80 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,80
(m, 2H), 4,74 (s, ancho, 1H), 4,84 (s, ancho, 1H), 5,07 (s, 2H),
5,32 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,30 (m, 6H).
Preparación
120
Una mezcla de yoduro de metilo (98 ml, 1,57
mmol),
3-{(1R/S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxietil}fenetilcarbamato
de bencilo, (preparación 119) (590 mg, 1,4 mmol), cloruro de
benciltrietilamonio (325 mg, 1,4 mmol) y una disolución de NaOH
(185 ml, 10 M, 1,85 mmol) en diclorometano (10 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se
repartió entre diclorometano y agua, las fases se separaron, y la
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporaró a presión
reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de
acetato de etilo:pentano (0:100 hasta 50:50) dando el producto
deseado como un aceite incoloro, (289 mg, 47%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta:
1,40 (s, 9H), 2,78 (t, 2H), 3,32 (m, 5H), 3,50 (d, 2H), 4,75 (m,
1H), 4,80 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,00-7,36 (m,
9H).
Preparación
121
Una mezcla de
3-{(1R/S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metoxietil}fenetilcarbamato
de bencilo, (preparación 120) (289 mg, 0,68 mmol) y paladio sobre
carbón (30 mg) en metanol (10 ml) se sometió a hidrogenación a
97,47 kPa y temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de Arbocel®, y el filtrado se evaporó a
presión reducida dando el compuesto del título, (196 mg, 98%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta:
1,41 (s, 9H), 2,78 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,52 (d, 2H),
4,72-4,80 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,24
(m, 1H).
LRMS: m/z = 295 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
122
Una mezcla de
(1R/S)-1-[3-(2-aminoetil)fenil]-2-metoxietilcarbamato
de terc-butilo (preparación 121) (196 mg,
0,67 mmol), bencil
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil
acetato (preparación 17) (182 mg, 0,56 mmol) y trietilamina (368
ml, 2,78 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se calentó a reflujo
durante 18 h. La mezcla enfriada se lavó con salmuera (15 ml), se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El aceite
residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol
(100:0 hasta 99:1) dando el compuesto del título como un aceite
incoloro, (284 mg, 76%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,40 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,35 (s, 3H),
3,52-3,70 (m, 4H), 4,80 (m, 3H), 5,22 (m, 3H), 6,15
(t, ancho, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z = 585 (M+1)^{+}
Preparación
123
Una mezcla de
2-[3-[(3-{(1R/S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metoxietil}fenetil)amino]-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 122) (248 mg, 0,42 mmol), formiato amónico
(265 mg, 4,2 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (100 mg) en
metanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 25 h. La reacción
enfriada se filtró a través de Arbocel®, y se añadió NaOH (420 ml,
10 Nm 4,2 mmol) al filtrado. La mezcla se evaporó a presión
reducida, se trituró y se filtró con diclorometano:metanol (91:9)
disolución (3x), y los filtrados combinados se evaporaron a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
diclorometano:metanol (100: hasta 93:7) dando el compuesto del
título como un aceite (35 mg, 18%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta:
1,40 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (m,
4H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,24
(m, 2H).
LRMS: m/z = 483 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
124
Una mezcla de ácido
2-[3-[(3-{(1R/S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metoxietil}fenetil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 123) (35 mg, 0,076 mmol),
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(preparación 36) (13 mg, 0,08 mmol), HOBT (11 mg, 0,08 mmol),
WSCDI\cdotHCl (16 mg, 0,08 mmol) y
N-metilmorfolina (16 ml, 0,15 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. Se añadió
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
adicional (preparación 36) (8 mg, 0,038 mmol), y se agitó
continuadamente durante 72 h adicionales a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se puso en agua (10 ml), y el precipitado
resultante se filtró y se secó dando el producto deseado, (26 mg,
57%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta:
1,41 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,34 (s,
3H), 3,50 (d, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,82
(m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,16 (d, 2H),
7,22 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
LRMS: m/z = 625 (M+23)^{+}
Preparación
125
Una disolución de
(1R/S)-2-metoxi-1-[3-(2-{[5-metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil]amino}etil)fenil]etil
carmabato de terc-butilo (preparación 124)
(26 mg, 0,043 mmol) en ácido clorhídrico (2 ml,6 N, 12 mmol) y
metanol (2 ml), se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La
mezcla de reacción se basificó hasta pH 10 usando una disolución
NaOH 1N, se extrajo con diclorometano (4 x 10 ml), y acetato de
etilo (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, y se evaporó a presión reducida dando el
compuesto del título como un sólido blanco, (13 mg, 60%). Ambos
isómeros R y S están presentes aunque sus proporciones relativas no
se han determinado.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta:
2,13 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,41 (m,
1H), 3,49 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,74
(s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18 (m, 2H),
7,24 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
LMRS: m/z = 503 (M+1)^{+}
Preparación
126
Se añade gota a gota tribromuro borónico (68 ml,
1M en diclorometano, 68 mmol) a una disolución enfriada en hielo de
(3-metoxifenil)acetonitrilo (5,0 g, 34 mmol)
en diclorometano (50 ml), y una vez que la adición estuvo completa,
la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó toda
la noche. La reacción se puso en una disolución hielo/agua, la
mezcla se basificó usando NaHCO_{3} y se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida dando el producto
deseado como un aceite marrón, (4,13 g, 91%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
3,72 (s, 3H), 5,99-6,20 (s, ancho, 1H), 6,82 (m,
3H), 7,22 (m, 1H).
LMRS: m/z = 151 (M+18)^{+}
Preparación
127
Se añadió gota a gota dietil azodicarboxilato
(6,2 ml, 39,4 mmol) a una disolución enfriada en hielo de
3-hidroxifenil acetonitrilo (preparación 126) (4,2
g, 31,5 mmol), trifenilfosfina (10,34 g, 39,4 mmol) y
2-hidroxietilcarbamato de
terc-butilo (5,4 ml, 34,9 mmol) en
tetrahidrofurano (70 ml), y una vez que la adición estuvo completa,
la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con una
disolución de NaOH 1N, agua, salmuera, después se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
acetato de etilo:pentano (30:70) como eluyente dando el producto
deseado como un aceite amarillo/verde, que cristalizó en reposo,
(5,88 g, 68%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,44 (s, 9H), 3,59 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,08 (s,
ancho, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,34 (m, 2H).
LMRS: m/z = 299 (M+23)^{+}
Preparación
128
El compuesto titular se obtuvo como un sólido
cristalino amarillo pálido, (51%) de
2-[2-(cianometil)fenoxi]-etilcarbamato de
terc-butilo (preparación 127), siguiendo el
procedimiento descrito en la preparación 105.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,43 (s, 9H), 1,54 (s, ancho, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,58
(m, 2H), 4,02 (t, 2H), 5,28 (s, ancho, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (m,
1H), 7,18 (m, 2H).
LMRS: m/z = 281 (M+1)^{+}
Preparación
129
Una mezcla de bencil
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil
acetato (preparación 17) (300 mg, 0,92 mmol),
2-[2-(aminometil)fenoxi]etilcarbamato de
terc-butilo (preparación 128), (257 mg, 0,92
mmol) y trietilamina (140 ml, 1,0 mmol) en acetato de etilo (6 ml)
se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla enfriada se repartió
entre acetato de etilo (80 ml) y ácido clorhídrico 82N, 30 ml) y
las fases se separaron. La capa orgánica se lavó consecutivamente
con ácido clorhídrico (2N), disolución saturada de NaHCO_{3},
salmuera, después se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando acetato:pentano (50:50) como
gradiente de elución dando el compuesto del título como una espuma
naranja, (500 mg, 95%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,40 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,60 (m, 4H), 4,10 (t,
2H), 4,80 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,68 (s, ancho, 1H), 6,57 (s,
ancho, 1H), 6,68-6,88 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,37
(m, 5H).
LRMS: m/z = 571,573 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
130
Se añadió paladio sobre carbón al 10% (125 mg),
seguido de formiato amónico (553 mg, 8,77 mmol) a una disolución de
2-[3-{[3-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi})fenetil]amino}-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 129) (500 mg, 0,88 mmol) en metanol (10
ml), y la reacción se agitó a reflujo durante 25 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de fibra Whatman®, y se añadió
disolución NaOH (8,77 ml, 1 Nm 8,77 mmol) al filtrado y la
disolución se evaporó a presión reducida, el residuo se trituró con
una disolución metanol:diclorometano al 10%, la suspensión se
filtró, el filtrado se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión
reducida dando el compuesto del título como un sólido blanco (289
mg, 69%).
RMN de ^{1}H (d_{3}DMSO, 300 MHz) \delta:
1,37 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,41 (t,
2H), 3,94 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,55 (s, 1H),
6,80-6,92 (m, 2H), 7,14 (m, 2H).
Preparación
131
Una mezcla de ácido
2-[3-{[3-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi})fenetil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 130) (268 mg, 0,60 mmol), y
(3-metil-1H-indol-5-il)metilamina
(preparación 36) (106 mg, 0,66 mmol) se añadió a una disolución de
HOBT (122 mg, 0,90 mmol), WSCDI\cdotHCl (144 mg, 0,75 mmol) y
N-metilmorfolina (198 ml, 1,8 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml), y la reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se puso en agua (100
ml), con agitación vigorosa, y el precipitado resultante se filtró.
Este sólido se lavó bien con agua, se trituró con éter y se secó
bajo vacío, dando el compuesto del título, (315 mg, 89%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta: 1,37 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,82 (t,
2H), 3,37 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,95 (t, ancho, 2H), 4,37 (d, 2H),
4,62 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,78 (t, ancho, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,90
(d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,04-7,19 (m, 4H), 7,24 (d,
1H), 7,38 (s, 1H), 8,60 (t, ancho, 1H), 10,66 (s,1H).
LRMS: m/z = 589 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
132
Se añade ácido clorhídrico (10 ml, 6N, 60 mmol) a
una disolución de
2-[2-(2-{[5-metil-4-(2-{[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil]amino}etil)fenoxi]etilcarmabato
de terc-butilo (preparación 131) (315 mg,
0,54 mmol) en metanol (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 1/2 h. La mezcla de reacción se basificó usando
NaOH (2N), y el precipitado resultante se filtró. Este sólido
amarillo se preadsorbió sobre gel de sílice, y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (92:7:1) como eluyente, dando
un sólido de color crema, 169 mg.
Esto se disolvió en una disolución al 10% de
metanol:diclorometano, se añadió ácido clorhídrico (1 N, 1 equiv),
la disolución se agitó durante 5 min, después se evaporó a presión
reducida. El producto se trituró con una disolución metanol:eter,
dando el compuesto del título como un sólido blanco, (153 mg,
54%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta: 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 3,32 (m,
2H), 3,42 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,63
(s, 1H), 6,96 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,23 (d, 1H),
7,38 (s, 1H), 8,17 (s, ancho, 3H), 8,66 (t, ancho, 1H), 10,70
(s,1H).
LRMS: m/z = 489 (M+1)^{+}
Encontrado: C, 59,78; H, 6,47; N, 15,54.
C_{27}H_{32}O_{3}; HCl; H_{2}O requiere C, 59,71; H, 6,51;
N, 15,47%.
\newpage
Preparación
139
Se añaden HOBT (24 mg, 0,18 mmol),
WSCDI\cdotHCl (29 mg, 0,15 mmol), N-metilmorfolina
(39 ml, 0,36 mmol) y
1H-indol-5-ilmetilamina
(preparación 8) (19 mg, 0,13 mmol) a una disolución de ácido
2-[3-({[(2R)-1-isobutilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 62) (38 mg, 0,12 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml), y la reacción se agitó
a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se evaporó a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco
0,88 (95:5:0,5) como eluyente. El producto se repurificó usando un
cartucho de Biotage^{TM} (KP-Sil^{TM} 60 A gel
de sílice) y diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5) como
eluyente dando el compuesto del título, (16 mg, 30%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,83 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,56-1,78 (m, 5H), 1,82
(m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,16 (m, 1H),
3,21 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,42 (m,
1H), 6,50 (s, 1H), 6,63 (s, ancho, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,05 (d, 1H),
7,20 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,20 (s, ancho, 1H).
LRMS: m/z = 450 (M)^{+}
\newpage
Preparación
140
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
parcialmente cristalizado (32%), de ácido
2-[3-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 48) y
1H-indol-5-ilmetilamina
(preparación 8), usando el procedimiento descrito en la preparación
45.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta:
0,17 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,78 (m,
2H), 1,94 (m, 1H), 2,08 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,28
(m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,40 (d, 1H),
6,62 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,46 (s,
1H).
Preparación
142
Se añadió consecutivamente ciclopentanona (388
ml, 4,38 mmol), ácido acético (251 ml, 4,38 mmol) y
triacetoxiborohidruro sódico (1,4 g, 6,6 mmol) a una disolución de
(2R)-pirrolidincarboxamida (500 mg, 4,38 mmol) en
diclorometano (10 ml), y la disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se añadió una disolución saturada de
NaHCO_{3} (100 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y
después se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión
reducida. El residuo se trituró con éter, dando el compuesto del
título como un sólido blanco, (320 mg, 40%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,39-1,81 (m, 10H), 1,95 (m, 1H), 2,10 (m, 1H),
2,42 (m, 1H), 2,86 (t, 1H), 3,17 (m, 2H), 5,36 (s, ancho, 1H), 7,38
(s, ancho, 1H).
LRMS: m/z = 183 (M+1)^{+}
Preparación
143
Se añadió hidruro de litio y aluminio gota a gota
(2,63 ml, 1M en tetrahidrofurano, 2,63 mmol) a una disolución de
(2R)-1-ciclopentil-2-pirrolidincarboxamida
(preparación 142) (320 mg, 1,76 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), y
una vez que la adición fue completa, la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua para finalizar la
reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se secó sobre
MgSO_{4}. Esta mezcla se filtró a través de fibra Whatman®, y el
filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna usando un cartucho Biotage^{TM}
(KP-Sil^{TM} 60 A gel de sílice) y un gradiente de
elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5 hasta
90:10:1) dando el producto deseado como un aceite claro, (208 mg,
71%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,19 (s, ancho, 2H), 1,40-1,94 (m, 12H), 2,44 (dd,
1H), 2,57-2,77 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,00 (m,
1H).
LRMS: m/z = 169 (M+1)^{+}
Preparación
144
Se añadió
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) (404 mg, 1,23 mmol) a una solución de
[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metilamina
(preparación 143) (208 mg, 1,23 mmol) en acetato de etilo (10 ml),
seguido por trietilamina (190 ml, 1,36 mmol) y la reacción se
calentó a reflujo toda la noche, en una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua,
salmuera, después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía usando un
cartucho Biotage^{TM} (KP-Sil^{TM} 60 A gel de
sílice) y un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco
0,88 (100:0:0 hasta 95:5:0,5) dando el producto deseado como un
sólido en crema, (450 mg, 80%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,42-1,59 (m, 10H), 1,86 (m, 2H), 2,20 (s, 3H),
2,47 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,22 (m,
1H), 3,54 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,58 (s, ancho, 1H),
7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z = 458, 460 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
145
Una mezcla de
2-[3-({[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 144) (450 mg, 0,98 mmol), y hidróxido de
paladio (200 mg) en metanol, se sometió a hidrogenación a 389,88 kPa
a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró a través
de fibra Whatman®, y el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se destiló de forma azeotrópica con diclorometano varias
veces dando el compuesto del título como una espuma verde, (370 mg,
100%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400
MHz) \delta: 1,50 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,96 (m,
4H), 2,06 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,20-3,62 (m, 4H),
3,78 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,36 (s ancho, 1H).
LRMS: m/z = 335 (M+1)^{+}
Preparación
146
El compuesto del título se preparó de clorhidrato
del ácido
2-[3-({[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 145) y
1H-indol-5-ilmetilamina
(preparación 8), siguiendo el procedimiento descrito en la
preparación 45. El producto bruto se purificó por cromatografía
usando un cartucho de Biotage^{TM} (KP-Sil^{TM}
60 A gel de sílice) y diclorometano:metanol:amoníaco 0,88
(95:5:0,5) como eluyente. El producto se purificó adicionalmente
usando tlc preparativo y diclorometano:metanol:amoníaco 0,88
(90:10:1) como eluyente dando el compuesto del título, (11 mg,
16%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,50-1,62 (m, 42H), 1,65-1,82 (m,
5H), 1,83-2,00 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,60 (m, 1H),
3,00-3,17 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,50
(s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,10 (d, 1H),
7,24 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54 (s, 1H).
LRMS: m/z = 463 (M+1)^{+}
Preparación
147
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanco (55%) de ciclohexanona y
(2R)-pirrolidincarboxamida, siguiendo el
procedimiento descrito en la preparación 142.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,02-1,25 (m, 6H), 1,77 (m, 5H), 1,92 (m, 2H), 2,02
(m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,08 (t, 1H), 3,24 (dd, 1H),
5,38 (s, ancho, 1H), 7,39 (s, ancho, 1H).
Preparación
148
Se añadió hidruro de litio y aluminio, gota a
gota, (7,3 ml, 1M en tetrahidrofurano, 7,3 mmol) a una disolución de
(2R)-1-ciclohexil-2-pirrolidincarboxamida
(preparación 147) (950 mg, 4,85 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y
una vez que la adición fue completa, la reacción se calentó a
reflujo durante 20 h. La mezcla enfriada se paralizó cuidadosamente
con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión
reducida. el residuo se suspendió en diclorometano, se filtró a
través de fibra Whatman® y el filtrado se evaporó a presión
reducida dando el producto deseado como un aceite (894 mg,
96%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,03-1,54 (m, 8H), 1,54-1,90 (m,
8H), 2,40 (m, 1H), 2,45-2,63 (m, 3H), 2,79 (m, 1H),
2,94 (m, 1H).
LRMS: m/z 183 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
149
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
marrón pálido (60%), de
(2R)-1-ciclohexilpirrolidinil]metilamina
(preparación 148) y
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17), siguiendo el procedimiento descrito en
la preparación 144.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,07-1,34 (m, 6H), 1,58-1,83 (m,
7H), 1,92 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,98
(m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,21 (s, 2H),
6,58 (s, ancho, 1H), 7,38 (m, 5H).
LRMS: m/z = 473, 475 (M+1)^{+}
Preparación
150
El compuesto de título se obtuvo (100%) de
2-[3-cloro-5-({[(2R)-1-ciclohexilpirrolidinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 149) siguiendo un procedimiento similar al
descrito en la preparación 145.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400
MHz) \delta: 1,01-1,29 (m, 4H), 1,38 (m, 2H),
1,58 (m, 1H), 1,75-2,17 (m, 8H),
3,04-3,39 (m, 5H), 3,58 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,62
(s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,38 (s ancho, 1H).
\newpage
Preparación
151
El compuesto del título se obtuvo como un polvo
blanco después de la trituración con éter (40%), de clorhidrato del
ácido
2-[3-({[(2R)-1-ciclohexilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil
acético (preparación 150) y
1H-indol-5-ilmetilamina
(preparación 8), siguiendo un procedimiento similar al descrito en
la preparación 139.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,12-1,34 (m, 5H), 1,60-1,82 (m,
7H), 1,92 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,61
(m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 4,44 (s, 2H),
4,75 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (d,
1H), 7,34 (d, 1H), 7,48 (s, 1H).
LRMS: m/z = 476 (M+1)^{+}
Preparación
152
Se añadió
(2R)-pirrolidincarboxamida (1,0 g, 8,73 mmol) a una
disolución de 1-metilciclopropanocarbaldehido
(preparación 58) (412 ml, 0,04M, 17,6 mmol en diclorometano) y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
a la reacción ácido acético (502 ml, 8,73 mmol) seguido de
triacetoxiborohidruro sódico 82,8 g, 13,2 mmol) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentró a
presión reducida hasta un volumen de 200 ml, después se basificó
usando una disolución saturada de NaHCO_{3}, y las fases se
separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a
presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna usando un cartucho de Biotage^{TM}
(KP-Sil^{TM} 60 A gel de sílice) con
diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente dando
el producto deseado, (771 mg, 48%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
0,22 (m, 2H), 0,36 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,72-1,97
(m, 4H), 2,07-2,28 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,31 (m,
1H), 5,38 (s, ancho, 1H), 7,24 (s, ancho, 1H).
LRMS: m/z = 182 (M)^{+}
Preparación
153
El compuesto titular se obtuvo como un aceite
(72%) de
(2R)-1-[(1-metilciclopropil)metil]-2-pirrolidincarboxamida
(preparación 152) siguiendo el procedimiento descrito en la
preparación 148.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,19 (m, 2H), 0,32 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,26 (s, ancho, 2H), 1,52
(d, 1H), 1,56-1,82 (m, 4H), 2,05 (dd, 1H), 2,34 (m,
1H), 2,60 (d, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,23 (m, 1H).
LRMS: m/z = 168 (M)^{+}
Preparación
154
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
amarillo (81%), de
{(2R)-1-[(1-metilciclopropil)metil]-2-pirrolidinil}metilamina
(preparación 153) y
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
(preparación 17), siguiendo un procedimiento similar al descrito en
la preparación 144.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
0,20 (m, 2H), 0,34 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,56-1,90
(m, 5H), 2,11 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 3,00 (d, 1H),
3,30 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,75 (m,
1H), 7,38 (m, 5H).
LRMS: m/z = 459, 461 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
155
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
amarillo (100%) de
2-[3-cloro-2-metil-5-[({[(2R)-1-[(1-metilciclopropil)metil]-2-pirrolidinil}metil)amino]-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 154), siguiendo el procedimiento descrito
en la preparación 145.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400
MHz) \delta: 0,39 (m, 2H), 0,50 (m, 1H), 0,59 (m, 1H), 1,18 (s,
3H), 1,70-1,97 (m, 3H), 2,02 (m, 4H), 2,78 (m, 1H),
3,05 (m, 1H), 3,20-3,65 (m, 5H), 4,65 (s, 2H), 6,62
(s,1H), 7,40 (s, ancho, 1H).
LRMS : m/z 335 (M+1)^{+}
Preparación
156
El compuesto del título se preparó de clorhidrato
del ácido
2-[2-metil-5-[({(2R)-1-[(1-metilciclopropil)metil]-2-pirrolidinil}metil)amino]-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acético
(preparación 155), usando el procedimiento descrito en la
preparación 139.
El producto se purificó después por columna
cromatográfica sobre gel de sílice usando
hexano:i-propanol:amoníaco 0,88 (75:25:2) como
eluyente dando el compuesto del título como una espuma blanca, (99
mg, 48%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,18 (m, 2H), 0,30 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 1,50-1,84
(m, 5H), 2,08 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,60 (s, ancho, 1H), 2,99 (d,
1H), 3,28 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,45
(m, 2H), 6,61 (s, ancho, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (s,
1H), 7,34 (d,1H), 7,48 (s, 1H), 8,18 (s, ancho, 1H).
LRMS : m/z 463 (M+1)^{+}
Preparación
157
Se añadió
tetrahidro-4H-piran-4-ona
(291 ml, 3,15 mmol) y ácido acético (181 ml, 3,15 mmol) a una
suspensión de (2R)-pirrolidincarboxamida (360 mg,
3,15 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml), seguido de
triacetoxiborohidruro sódico (1,0 g, 4,73 mmol), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua, la
mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos
combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (95:5) como eluyente dando un sólido
blanco.
Se añadió hidruro de litio y aluminio (5 ml, 1M
en tetrahidrofurano, 5,0 mmol) a una disolución de la amida
intermedia en tetrahidrofurano (8 ml), y la reacción se calentó a
reflujo toda la noche. La reacción enfriada se paralizó con agua
(1,5 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtro se lavó
bien con acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron a
presión reducida dando el compuesto del título como un aceite, (460
mg, 79%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,39-1,84 (m, 9H), 2,50-2,73 (m,
3H), 2,81 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,00 (m, 2H).
LRMS : m/z 185 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
158
Una mezcla de
[(2R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-pirrolidinil]metilamina
(preparación 157) (460 mg, 2,50 mmol),
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17), y trietilamina (870 ml, 6,24 mmol) en
acetato de etilo (8 ml) se calentó a reflujo durante 18 h, después
se enfrió. Se añadió agua (1,5 ml), la mezcla de reacción se secó
sobre MgSO_{4}, y se filtró a través de celita, lavando el filtro
bien con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron
a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (50:50)
como eluyente dando el producto deseado como un sólido blanco, (970
mg, 82%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,55-1,94 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,71
(m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,52 (m, 1H),
4,00 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,37 (m,
5H).
LRMS: m/z = 475 (M+1)^{+}
Preparación
159
Una mezcla de
2-[3-cloro-2-metil-6-oxo-5-({[(2R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-pirrolidinil]metil}amino)-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 158) (970 mg, 2,04mmol) y hidróxido de
paladio (80 mg) en etanol (8 ml) se sometió a hidrogenación a 97,47
kPa a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se
filtró a través de fibra Whatman®, y el filtrado se evaporó a
presión reducida dando el compuesto deseado, (680 mg, 95%).
LRMS : m/z = 351 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
160
El compuesto del título se obtuvo como un polvo
blanco (31%), de clorhidrato del ácido
2-[6-metil-2-oxo-3-({[(2R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-pirrolidinil]metil}amino)-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 159) y
1H-indol-5-ilmetilamina
(preparación 8), usando un procedimiento similar al descrito en la
preparación 45.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,54-1,84 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,70
(m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,46 (m, 1H),
3,99 (m, 2H), 4,52 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,27 (s,
ancho, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,59 (s, ancho, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,06
(d, 1H), 7,20 (s, 1H), 8,22 (s, ancho, 1H).
LRMS: m/z = 478 (M)^{+}
\newpage
Preparación
161
Una mezcla de
(2R,4R)-4-metil-2-piperidincarboxamida
(preparada como en la preparación 86) (5,0 g, bruto), ciclopentanona
(3,1 ml, 35 mmol), triacetoxiborohidruro (9,5 g, 45,5 mmol) y ácido
acético (2 ml, 35 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida, dando la carboxamida bruta 86 g).
Este intermedio (3 g) se suspendió en
tetrahidrofurano (30 ml), se añadió hidruro de litio y aluminio,
(17 ml, 1M en tetrahidrofurano, 17 mmol), y la reacción se calentó
a reflujo durante 18 h. Se añadió agua a la reacción enfriada, la
mezcla se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró, lavándose bien con
acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron a presión
reducida y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (12 ml). Se
añadió trietilamina (1,3 ml, 9 mmol) y
2-[3,5-dicloro-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 17) (2,0 g, 6,11 mmol) y la reacción se
calentó bajo reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de
etilo:pentano (5:95) como eluyente dando el compuesto del título
como un sólido blanco, (850 mg, 12%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,88 (d, 3H), 1,20-1,60 (m, 8H), 1,70 (m, 3H), 1,85
(m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,81 (m, 1H),
3,17 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s,
2H), 6,50 (s, ancho, 1H), 7,36 (m, 5H).
LRMS: m/z = 487, 489 (M+1)^{+}
Preparación
162
Una mezcla de
2-[3-Cloro-5-({[(2R,4R)-1-ciclopentil-4-metilpiperidinil]metil}amino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]acetato
de bencilo (preparación 161) (320 mg, 0,66 mmol), y hidróxido de
paladio 885 mg) en metanol (6 ml) se sometió a hidrogenación a 97,47
kPa y temperatura ambiente toda la noche. La reacción incompleta se
filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se
redisolvió en metanol (8 ml). Se añadió hidróxido de paladio (85
mg) y la reacción se sometió a hidrogenación a 194,94 kPa y
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se filtró
a través de fibra Whatman®, y el filtrado se evaporó a presión
reducida dando un aceite, 200 mg.
Una mezcla de
1H-indol-5ilmetilamina (preparación
8) (85 mg, 0,56 mmol), HOBT (78 mg, 0,56 mmol), WSCDI\cdotHCl
(111 mg, 0,56 mmol) y N-metilmorfolina (96 ml, 0,87
mmol) se añadió a una disolución del ácido intermedio en
diclorometano (6 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. La mezcla de reacción se virtió directamente sobre una
columna de sílice y se purificó usando diclorometano:metanol
amoníaco 0,88 995:5:0,5) como eluyente, dando el compuesto del
título como un polvo blanco, (22 mg, 8%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,86 (d, 3H), 1,20-1,99 (m, 13H), 2,28 (s, 3H),
2,60 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,55 (m,
1H), 4,50 (d, 2H), 4,63 (m, 2H), 6,42 (s, ancho, 1H), 6,52 (m, 2H),
7,04 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,24 (s,
ancho, 1H).
Preparación
163
Se añadió HOBT (25 mg, 0,19 mmol),
WSCDI\cdotHCl (31 mg, 0,16 mmol),
N-metilmorfolina (41 ml, 0,37 mmol) y
1H-bencimidazol-6-ilmetilamina
(21 mg, 0,14 mmol) a una disolución de ácido
2-[3-({[(2R)-1-isobutilpirrolidinil]-metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 62) (40 mg, 0,12 mmol) en
N-N-dimetilformamida (2 ml), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla
se evaporó a presión reducida y el residuo se preadsorbió sobre gel
de sílice, y después se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5)
como eluyente dando el compuesto del título (6 mg, 10%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,82 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,52-1,84 (m, 5H), 2,07
(m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,14 (m, 1H),
3,20 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,62-4,78
(m, 2H), 6,40 (s, ancho, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,10 (m, 2H),
7,28-7,70 (m, 2H), 8,00 (s, 1H).
LRMS : m/z = 452 (M+1)^{+}
Preparación
164
El compuesto del título se obtuvo como una espuma
blanca (42%) de clorhidrato del ácido
2-[3-({[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acético
(preparación 145) y
1H-bencimidazol-6ilmetilamina
siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 163.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,40-1,92 (m, 10H), 2,21 (s, 3H), 2,38 (m, 1H),
2,50 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m,
1H), 4,54 (d, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,35 (s, ancho, 1H), 6,69 (s, 1H),
7,04-7,20 (m, 2H), 7,38-7,60 (m,
2H), 7,98 (s, 1H).
LRMS : m/z = 463 (M+1)^{+}
| DIBAL | Hidruro de diisobutilaluminio |
| HOBT | Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol |
| LRMS | Espectroscopia de masas de baja resolución |
| TFA | Ácido trifluoroacético |
| TMSCN | Cianuro de trimetilsililo |
| WSCDI\cdotHCl | Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida |
Las actividades biológicas de los compuestos de
la presente invención se determinaron por los procedimientos de
ensayo siguientes.
La inhibición de trombina, tripsina, plasmina o
factor Xa se mide en ensayos cromogénicos de 96 pocillos. El
porcentaje de inhibición y CI_{50} se calcularon de muestras por
triplicado de una curva dosis-respuesta de
concentración 8. La Ki para cada inhibidor se calculó de la Km del
sustrato y de la CI_{50}. Todos los ensayos se llevaron a cabo en
una incubación total de 200 ul de HEPES 50 mM y NaCl 150 mM a pH
8,0, y todas las diluciones de compuestos se preincubaron con
enzimas a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de la
adición de sustratos. Después de 30 minutos de incubación a 30ºC, la
O.D. se midió a 405 nM en un lector de 96 pocillos. La actividad de
trombina se midió usando trombina bovina y S2238
(H-D-Phe-Pip-Arg-pNA),
la tripsina pancreática bovina se ensayó con S2222
(Benz-Isoleu-Glu-Gly-Arg-pNA),
la plasmina plasmática bovina se ensayó con Chromozym PL
(Tosil-Gly-Pro-Lys-pNA)
y el factor Xa bovino se ensayó en Tris 50 mM, NaCl 150 mM, tampón
de pH 7,5 con S2222.
El tiempo de trombina (TT) y el tiempo de
activación parcial de tromboplastina (APTT) se midieron usando
respectivamente reactivo de Instrumentation Laboratories (IL) Test
TT y reactivo IL Test APTT (ácido elágico) en un Laboratorio de
Coagulación Automática (ACL), de acuerdo con las instrucciones del
fabricante.
Se añadió a aliquotas de 1 ml de plasma combinado
de rata (citrado), un volumen 1/100 de una gama de concentraciones
compuestas y las mezclas resultantes se preincubaron a temperatura
ambiente durante 15 minutos, después de los cuales se midieron TT y
APTT.
Se dosificaron compuestos oralmente, vía
intravenosa o intraduodenal a ratas. Se tomaron muestras de sangre
antes y después de la dosis en disolución de citrato y se preparó
el plasma.
Se midieron TT y APTT en ensayos in
vitro.
Todos los compuestos ejemplificados
específicamente presentaron medidas in vitro de actividades
inhibitorias contra trombina con Ki< 3 x 10 ^{-7} M y potencias
inhibitorias in vitro contra tripsina con Ki > 1 x
10^{-5} M.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula 1:
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es hidrógeno, metilo o CF_{3};
R^{3} es hidrógeno o meilo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, carbociclilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con
fluoro, o R^{5} y R^{6} forman juntos una cadena puente que
contiene de 2 ó 3 átomos de carbono;
Y es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo o
CF_{3};
V es C o N;
W y X son independientemente CH o N;
R^{7}-B-A-
se selecciona de los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{4}, O-alquilo
C_{1}-C_{4},
perfluoro-O-alquilo
C_{1}-C_{4}, fluoro o cloro;
R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} que opcionalmente contiene un
oxígeno en la cadena o en el extremo de la cadena; o R^{10} y
R^{11} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, pudiendo
contener, cuando el anillo es de seis miembros, opcionalmente un
átomo de oxígeno o nitrógeno adicional presente como
N(R^{12}); siendo R^{12} hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} que opcionalmente contiene un átomo
de oxígeno en la cadena o en el extremo de la cadena;
R^{13} y R^{14} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} que
opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en la cadena o en el
extremo de la cadena, o R^{13} y R^{14} junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado
de 4 a 6 miembros;
R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} que opcionalmente contiene un átomo
de oxígeno en la cadena o en el extremo de la cadena, o R^{15} y
R^{16} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman
un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros;
R^{17} se selecciona de uno o más de alquilo
C_{1}-C_{6}, carbociclilo
C_{3}-C_{6} o (carbociclil
C_{3}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{4}), conteniendo dicho carbociclilo
cero, uno o dos dobles enlaces, conteniendo dicho alquilo y
carbociclilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de oxígeno,
azufre y nitrógeno y estando además opcionalmente sustituidos con
uno o más fluoro, o alquilo C_{1}-C_{4} que
opcionalmente contiene un oxígeno en la cadena alquilo o en el
extremo de la cadena;
R^{18} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y perfluoro-alquilo
C_{1}-C_{6}, conteniendo dicho alquilo
opcionalmente un átomo de oxígeno en la cadena o en el extremo de
la cadena; o
v es 0 ó 1, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 y sus
sales farmacéuticamente aceptables, en el que R^{2} es hidrógeno o
metilo.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el que R^{4} es hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el que R^{5} es hidrógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el que Y es hidrógeno, cloro o bromo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el que R^{17} es ciclopropilmetilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que
R^{7}-B-A- se
selecciona de:
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\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo constituido
por:
(R,S)-2-[3-[(2-amino-1-benciletil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-(3-[(dimetilamino)metil]fenetilamino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-cloro-5-(3-[(dimetilamino)metil]fenetilamino)-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino-5-cloro-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-([3-[(metilamino)metil]fenetil]-amino)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-{[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino}-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(6-metil-1H-indazol-5-ilmetil]acetamida;
2-[3-{[3-(3-azetidinil)fenetil]amino}-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-{[3-(1-metil-3-azetidinil)fenetil]-amino}-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-[(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}fenetil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-2-oxo-3-({[(2R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidinil]metil}amino)-1(2H)-pirazinil]acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-[({(2R)-1-[(1-metilciclopropil)-metil]pirrolidinil}metil)amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(2-metoxietil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-({[(2R)-1-neopentilpirrolidinil]-metil}amino)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-isobutilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(2-metoxietil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)piperidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según la reivindicación 8
seleccionado del grupo constituido por:
2-[3-(3-[(dimetilamino)metil]fenetilamino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
2-[3-[(1S)-1-bencil-2-(dimetilamino)etil]amino-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-(1H-indol-5-ilmetil)acetamida;
N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-2-[6-metil-3-([3-[(metilamino)metil]fenetil]-amino)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]acetamida;
2-[3-[(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}fenetil)amino]-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-ciclopentilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
2-[3-({[(2R)-1-isobutilpirrolidinil]metil}amino)-6-metil-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]acetamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para su uso en medicina.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para fabricar un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de trombosis de vena profunda (DVT) después
de cirugía, enfermedad médica mayor, parálisis, procesos malignos,
traumatismo de inmovilización prolongada, aplicación de escayolas en
las extremidades inferiores, o fracturas de las extremidades
inferiores o la pelvis; DVT recurrente; DVT durante el embarazo
cuando hay un historial previo de la misma; reoclusión después de
terapia trombolítica; obstrucción arterial crónica; enfermedad
vascular periférica; infarto agudo de miocardio; angina inestable;
fibrilación auricular; apoplejía trombótica; ataques isquémicos
transitorios; coagulación intravascular diseminada; coagulación en
los circuitos extracorpóreos; oclusión de derivaciones
arteriovenosas e injertos de vasos sanguíneos (incluyendo injertos
de puentes ("bypass") de las arterias coronarias);
restenosis y oclusión después de angioplastia; trastornos
neurodegenerativos; trastornos inflamatorios; o cicatrización.
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