DE69629116T2 - Isoxazoline und isoxazole als fibrinogen-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Isoxazoline und isoxazole als fibrinogen-rezeptor-antagonisten Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Isoxazoline und Isoxazole, die als Antagonisten des Thrombozyten-Glykoproteins-IIb/IIIa-Fibrinogen-Rezeptorkomplex verwendbar sind, betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich solche für die intranasale Verabreichung, die derartige Verbindungen enthalten, und betrifft Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen sowie Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln für die Hemmung der Plättchenaggregation, als Thrombolytika und/oder für die Behandlung thromboembolischer Erkrankungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Härnostase ist der normale physiologische Ablauf, bei dem das Bluten von einem verletzten Blutgefäß unterbunden wird. Dieses ist ein dynamischer und komplexer Prozess, bei dem Thrombozyten die Schlüsselrolle spielen. Innerhalb von Sekunden nach der Gefäßverletzung werden ruhende Thrombozyten aktiviert und an der exponierten Matrix des verletzten Bereichs durch ein Phänomen gebunden, das als Thrombozytenadhäsion bezeichnet wird. Aktivierte Thrombozyten binden auch untereinander in einem Prozess, der als Plättchenaggregation bezeichnet wird, um ein Thrombozytenpfropfen zu bilden. Der Thrombozytenpfropfen kann das Bluten rasch anhalten, muss jedoch für eine anhaltende Wirksamkeit durch Fibrin verstärkt werden, bis die Gefäßverletzung dauerhaft repariert sein kann.
  • Thrombose kann als der pathologische Zustand angesehen werden, bei dem eine ungeeignete Aktivität des hämostatischen Mechanismus zur Erzeugung eines intravaskulären Thrombus führt. Die Aktivierung von Thrombozyten und die resultierende Plättchenaggregation und Plättchenfaktor-Sekretion ist mit einer Vielzahl von pathophysiologischen Zuständen in Zusammenhang gebracht worden, einschließlich thromboembolische Herzkreislauferkrankungen und cerebrovaskuläre Erkrankungen, wie beispielsweise die thromboembolischen Erkrankungen im Zusammenhang mit instabiler Angina, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Atherosklerose und Diabetes. Der Beitrag der Thrombozyten zu diesen Krankheitsprozessen beruht auf ihrer Fähigkeit zur Erzeugung von Aggregaten oder Plättchenthrombi und speziell in der Arterienwand nach einer Verletzung.
  • Thrombozyten werden durch eine große Vielzahl von Agonisten aktiviert, was zu einer Formänderung der Thrombozyte führt, zu einer Sekretion von granularen Inhalten und zu Aggregation. Die Plättchenaggregation dient dazu, die Gerinnungsbildung weiter zu fokussieren, indem aktivierte Gerinnungsfaktoren auf der Stelle der Verletzung konzentriert werden. Es sind mehrere endogene Agonisten identifiziert worden, einschließlich Adenosindiphosphat (ADP), Serotonin, Arachidonsäure, Thrombin und Collagen. Auf Grund der Beteiligung mehrerer endogener Agonisten bei der Aktivierung der Plättchenfunktion und Aggregation würde ein Inhibitor, der gegen alle Agonisten wirksam ist, ein wirksameres Antithrombozytenmittel repräsentieren, als die gegenwärtig verfügbaren Antithrombozyten-Medikamente, die Agonisten spezifisch sind.
  • Die gegenwärtigen Antithrombozyten-Medikamente sind lediglich gegen einen Typ von Antagonisten wirksam; diese schließen Aspirin ein, das gegen Arachidonsäure wirkt; Ticlopidin, das gegen ADP wirkt; Thromboxan A2-Synthetasehemmer oder -Rezeptorantagonisten, die gegen Thromboxan A2 wirken; und Hirudin, das gegen Thrombin wirkt.
  • Neuerlich ist ein gemeinsamer Weg für alle bekannten Agonisten identifiziert worden, nämlich der Thrombozylenglykoprotein-IIb/IIIa-Komplex (GPIIb/IIIa), bei dem es sich um das Membranprotein handelt, das die Plättchenaggregation vermittelt. Eine neuere Übersichtsarbeit über GPII/IIIa findet sich bei Phillips et al., Cell (1991) 65: 359–362. Die Entwicklung eines GPIIb/IIIa-Antagonisten stellt eine vielversprechende neue Vorgehensweise für die Antithrombozytentherapie dar.
  • GPIIb/IIIa bindet keine löslichen Proteine an nicht stimulierten Thrombozyten, allerdings ist GPII/IIIa dafür bekannt, das es Thrombozyten aktiviert, vier lösliche adhäsive Proteine bindet, nämlich Fibrinogen, von Willebrand-Faktor, Fibronectin und Vitronectin. Das Binden von Fibrinogen und von Willebrand-Faktor an GPII/IIIa bewirkt eine Aggregation von Plättchen. Das Binden von Fibrinogen wird zum Teil durch die Arg-Gly-Asp(RGD)-Erkennungssequenz vermittelt, die die adhäsiven Proteine gemeinsam haben, die GPII/IIIa binden.
  • Zusätzlich zu GPII/IIIa ist eine zunehmende Zahl anderer Zelloberflächen-Rezeptoren identifiziert worden, die an extrazellulären Matrix-Liganden oder anderen Zelladhäsions-Liganden, wodurch die Zell-Zell- und Zell-Matrix-Adhäsionsprozesse vermittelt werden. Diese Rezeptoren gehören zu einer übergeordneten Gen-Familie, die als Integrine bezeichnet werden und aus heterodimeren Transmembran-Glykoproteinen zusammengesetzt sind, die α- und β-Subeinheiten enthalten. Integrin-Unterfamilien enthalten eine gemeinsame β-Untereinheit kombiniert mit verschiedenen α-Einheiten, um Adhäsionsrezeptoren mit einmaliger Spezifität zu bilden. Bis jetzt sind die Gene von acht verschiedenen β-Untereinheiten geklont und sequenziert worden.
  • In verschiedenen Entzündungsprozessen sind zwei Vertreter der β1-Unterfamilie, α4/β1 und α5/β1, einbezogen. Antikörper auf α4 verhindern die Adhäsion von Lymphozyten an synovialen endothelialen Zellen in vitro, ein Prozess, der in der rheumatoiden Arthritis von Bedeutung sein kann (VanDinther Janssen et al., J. Immunol, 1991, 147: 4207). Zusätzliche Untersuchungen mit monoclonalen Anti-α4-Antikörpern liefern eine Bestätigung dafür, dass α4/β1 zusätzlich eine Rolle in der Allergie, bei Asthma und Autoimmun-Erkrankungen spielen kann (Walsh et al., J. Immunol., 1991, 146: 3419; Bochner et al., J. Exp. Med., 1991, 173: 1553; Yednock et al., Nature, 1992, 356: 63). Anti-α4-Antikörper blockieren außerdem die Migration von Leukozyten zu der Stelle der Entzündung (Issedutz et al, J. Immunol., 1991, 147: 4178).
  • Das αv/β3-Heterodimer, üblicherweise bezeichnet als der Vitronectin-Rezeptor, ist ein weiterer Vertreter der Unterfamilie des β3-Integrins und ist in Thrombozyten, Endothelialzellen, Melanom, glatten Muskelzellen und auf der Oberfläche von Osteoklasten beschrieben worden (Horton and Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4: 803–808; Davies et al., J. Cell. Biol. 1989, 109: 1817–1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71: 741–759). Ähnlich wie GPIIb/IIIa bindet der Vitronectin-Rezeptor eine Vielzahl von RGD-enthaltenden adhäsiven Proteinen, wie beispielsweise Vitronectin, Fibronectin, VWF, Fibrinogen, Osteopontin, Knochensialoprotein II und Thrombospondin in einer Weise, die durch die RGD-Sequenz vermittelt wird. Mögliche Bedeutungen für αv/β3 in der Angiotenese, Tumorprogression und Gefäßneubildung sind vorgeschlagen worden (Brooks et al., Science, 1994, 264: 569–571). Ein Schlüsselfall in der Knochen-Resorption ist die Adhäsion von Osteoklasten an der Matrix von Knochen. Untersuchungen mit monoclonalen Antikörpern haben die Einbeziehung von αv/β3-Rezeptor in diesem Prozess gezeigt und vorgeschlagen, dass ein selektiver αv/β3-Antagonist zum Blockieren von Knochenresorption nützlich wäre (Horton et al., J. Bone Miner. Res., 1993, 8: 239–247; Helfrich et al., J. Bone Miner. Res. 1992, 7: 335–343).
  • Es sind mehrere RGD-peptidomimetrische Verbindungen veröffentlicht worden, die das Fibrinogen-Binden blockieren und die Bildung von Plättchenthrombi hemmen.
  • Die EP-A-478363 bezieht sich auf Verbindungen, die die allgemeine Formel haben:
  • Figure 00030001
  • Die EP-A-478328 bezieht sich auf Verbindungen, die die allgemeine Formel haben:
  • Figure 00030002
  • Die EP-A-525629 (entspricht der CA-A-2074685) offenbart Verbindungen, die die allgemeine Formel haben:
  • Figure 00030003
  • Die PCT-Anmeldung 9 307 867 bezieht sich auf Verbindungen, die die allgemeine Formel haben:
  • Figure 00030004
  • Die EP-A-4512831 bezieht sich auf Verbindungen, die die allgemeine Formel haben:
  • Figure 00040001
  • Die WO 94/08577 offenbart Verbindungen mit der allgemeinen Formel: X-Y-Z-Aryl-A-B
  • Die WO 95/14683 bezieht sich auf Verbindungen, die die allgemeine Formel haben:
  • Figure 00040002
  • Keine der vorgenannten Fundstellen lehrt die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder schlägt solche vor, die nachfolgend detailliert beschrieben werden.
  • Die meisten Peptide und Peptidomimetica zeigen eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit in Folge einer geringen Absorption und/oder Zersetzung in dem gastrointestinalen Trakt und der Leber. Daher ist ihre Verwendung auf den parenteralen Weg zur Verabreichung beschränkt.
  • Arzneimittel mit geringer Bioverfügbarkeit haben oftmals hinsichtlich des pharmakologischen Ansprechens eine große Variabilität, was auf damit zusammenhängende Variabilität in der Arzneimittelbereitstellung zurückzuführen ist. Diese große Variabilität in der Arzneimittelbereitstellung kann auftreten, wenn die Bioverfügbarkeit gering ist, weil unter derartigen Bedingungen es lediglich einer geringen Variation in der Bioverfügbarkeit bedarf, um eine große Änderung in der Arzneimittelkonzentration im Plasma zu liefern (W. K. Sietsema, The Absolute Oral Bioavailability of Selected Drug, International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, Bd. 27, Nr. 4 -1989 (179–211)).
  • Peptide und Peptidomimetica haben außerdem, wie allgemein gezeigt wurde, eine relativ geringe nasale Bioverfügbarkeit. Beispielsweise haben Untersuchungen mit luteinisierendem, Hormon freisetzenden Hormon (LHRH)-Analog, Nafarelinacetat, gezeigt, dass die nasale Bioverfügbarkeit lediglich etwa 2% betrug (S. T. Anik. G. McRae, C. Nerenberg, A. Worden, J. Foreman, J. Hwang, S. Kushinsky, R. E. Jones und B. Vickery, J. Pharm., Sci. 73: 684–685 (1984). Daher wird die intranasale Verabreichung von Peptiden und Peptidomimetica im Alggemeinen nicht empfohlen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung gewährt neuartige Nonpeptid-Verbindungen, die an Integrin-Rezeptoren binden, wodurch Zell-Matrix- und Zell-Zell-Adhäsionsprozesse verändert werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind verwendbar für die Behandlung von Entzündung, Knochenabbau, Tumore, Metastasen, Thrombose und mit Zellaggregation in Verbindung stehende Erkrankungen in einem Säuger.
  • Einer der Aspekte der vorliegenden Erfindung gewährt einen Arzneimittelvorstufen-Ester eines Salzes von N3-[2-{3-[4-Formamidinophenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxycarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropansäure, wobei das Salz ausgewählt ist aus Acetat, Hydrochlorid, Benzolsulfonat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat. Das aktive Stamm-Arzneimittel, das in vivo freigesetzt wird, wenn die Verbindungen der Erfindung an einem Patienten der Mammalia verabreicht wird, ist als ein Antagonist des Plättchenglykoproteins-IIb/IIIa-Komplexes verwendbar. Das aktive Stamm-Arzneimittel hemmt die Bindung von Fibrinogen an Plättchenglykoprotein-IIb/IIIa-Komplex. Das aktive Stamm-Arzneimittel hemmt die Bindung von Fibrinogen an Plättchenglykoprotein-IIb/IIIa-Komplex und hemmt die Aggregation von Plättchen. Die vorliegende Erfindung schließt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, sowie solche Verbindungen zur Verwendung der Hemmung von Plättchenaggregation als Thrombolytika und/oder für die Behandlung thromboembolischer Erkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls eine Verbindung der Erfindung allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln ein, die ausgewählt sind aus: Antikoagulanzien, wie beispielsweise Warfarin oder Heparin, Antithrombozytenmittel, wie beispielsweise Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin; Thrombinhemmer, wie beispielsweise Boro-Derivate, Hirudin oder Argatroban; oder thrombolytische Mittel, wie beispielsweise Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase; oder Kombinationen davon, und zwar zur Verwendung in der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankung, Thrombose oder schädlicher Plättchenaggregation, Neu-Okklusion nach einer Thrombolyse, Reperfusionsverletzung oder Restenose.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt außerdem neuartige Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die in der Behandlung oder bei der Verhütung von Erkrankungen verwendet werden können, die Zelladhäsionsprozesse umfassen, einschließlich, ohne auf diese beschränkt zu sein: rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergien, „Adult Respiratory Distress Syndrome" (ARDS), Graft-versus-Host-Reaktion, Organtransplantation, septischer Schock, Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Atherosklerose, Metastase, Wundheilung, diabetische Retinopathie, entzündliche Darmerkrankung und andere Autoimmun-Erkrankungen.
  • Ebenfalls in die vorliegende Erfindung einbezogen sind pharmazeutische Kits, die einen oder mehrere Behälter aufweisen, die pharmazeutische Dosiseinheiten enthalten, die eine erfindungsgemäße Verbindung für die Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit Adhäsion aufweisen, einschließlich thromboembolische Erkrankungen, ohne auf diese beschränkt zu sein.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung gewährt einen Arzneimitttelvorstufen-Ester eines Salzes von N3-[2-{3-[4-Formamidinophenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxycarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropansäure, wobei das Salz ausgewählt ist aus Acetat, Hydrochlorid, Benzolsulfonat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat. Das aktive Stamm-Arzneimittel, das in vivo freigesetzt wird, wenn die Verbindungen der Erfindung an einem Patienten der Mammalia verabreicht wird, bindet an Integrin-Rezeptoren, wodurch Zell-Matrix- und Zell-Zell-Adhäsionsprozesse verändert werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung von Entzündung, Knochenabbau, Tumoren, Metastasen, Thrombose und Erkrankungen im Zusammenhang mit Zellaggregation in einem Mammalia verwendbar.
  • Einer der Aspekte der vorliegenden Erfindung gewährt einen Arzneimittelvorstufen-Ester eines Salzes von N3-[2-{3-[4-Formamidinophenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxycarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropansäure, wobei das Salz ausgewählt ist aus Acetat, Hydrochlorid, Benzolsulfonat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat. Das aktive Stamm-Arzneimittel, das in vivo freigesetzt wird, wenn die Verbindungen der Erfindung an einem Patienten der Mammalia verabreicht wird, ist als ein Antagonist des Plättchenglykoproteins-IIb/IIIa-Komplexes verwendbar. Das aktive Stamm-Arzneimittel hemmt die Bindung von Fibrinogen an Plättchenglykoprotein-IIb/IIIa-Komplex. Das aktive Stamm-Arzneimittel hemmt die Bindung von Fibrinogen an Plättchenglykoprotein-IIb/IIIa-Komplex und hemmt die Aggregation von Plättchen. Die vorliegende Endung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die Verbindungen der Erfindung enthalten, sowie solche Verbindungen zur Verwendung für die Hemmung von Plättchenaggregation, wie beispielsweise Thrombolytika und/oder für die Behandlung thromboembolischer Erkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Arzneimittelvorstufen-Ester eines Salzes von N3-[2-{3-[4-Formamidinophenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxycarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropansäure, wobei das Salz ausgewählt ist aus Acetat, Hydrochlorid, Benzolsulfonat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Ester ein Methylester.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Salz Acetat.
  • Bevorzugt ist der Ester ein Methylester und das Salz Acetat.
  • In der vorliegenden Erfindung ist entdeckt worden, dass das aktive Stamm-Arzneimittel, das in vivo freigesetzt wird, wenn die Verbindungen der Erfindung an einem Patienten der Mammalia verabreicht werden, als ein Inhibitor für Zell-Matrix- und Zell-Zell-Adhäsionsprozesse verwendbar ist. Die vorliegende Erfindung schließt die vorgenannten neuartigen Verbindungen und solche Verbindungen zur Verwendung für die Verhütung oder Behandlung von Erkrankungen ein, die aus einer anormalen Zelladhäsion an der extrazellulären Matrix resultieren, die das Verabreichen an einen Empfänger umfassen, der eine solche Behandlung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Verbindung benötigt.
  • In der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls entdeckt worden, dass das aktive Stamm-Arzneimittel, das in vivo freigesetzt wird, wenn die Verbindungen der Erfindung an einem Patienten der Mammalia verabreicht werden, als ein Inhibitor für Glykoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) verwendbar ist. Das aktive Stamm-Arzneimittel der Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmt die Aktivierung und Aggregation von Plättchen, die durch alle bekannten endogenen Plättchen-Agonisten induziert werden.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch zulässigen Träger aufweisen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung (einschließlich Verhütung) thromboembolischer Erkrankungen verwendbar. Der hierin verwendete Begriff „thromboembolische Erkrankungen" schließt Erkrankungen unter Beteiligung von Plättchenaktivierung-Aggregation ein, wie beispielsweise arterielle oder venöse kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre thromboembolische Erkrankungen, einschließlich beispielsweise Thrombose, instabile Angina, erster oder wiederkehrender Herzinfarkt, ischämischer plötzlicher Tod, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Atherosklerose, Venenthrombose, tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, arterielle Embolie, coronare und cerebrale arterielle Thrombose, Herzinfarkt, cerebrale Embolie, Embolie der Nieren, Lungenembolie oder solche Erkrankungen in Verbindung mit Diabetes.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die Behandlung oder Verhütung anderer Erkrankungen verwendbar sein, die Zelladhäsionsprozesse umfassen, einschließlich, ohne auf diese beschränkt zu sein: Entzündung, Knochenabbau, rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergien, „Adult Respiratory Distress-Syndrom", Host-Versus-Graft-Reaktion, Organtransplantationsabstoßung, septischer Schock, Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Atherosklerose, Tumore, Metastasen, diabetische Retinopathie, entzündliche Darmerkrankung und andere Autoimmun-Erkrankungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch nützlich bei der Wundheilung sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind verwendbar zum Hemmen des Bindens von Fibrinogen an Blutplättchen, zum Hemmen der Aggregation von Blutplättchen, Behandlung von Thrombus-Bildung oder Embolus-Bildung oder zur Verhütung von Thrombus- oder Embolus-Bildung in einem Vertreter der Mammalia. Die Verbindungen der Erfindung können als ein Medikament verwendet werden, um Fibrinogen von seiner Wirkung auf seine Rezeptorstelle in einem Mammalia zu blockieren.
  • Die Verbindungen der Erfindung können an Patienten verabreicht werden, wo die Verhütung der Thrombose durch Hemmen des Bindens von Fibrinogen an dem Plättchenmembran-Glykoprotein-Komplex IIb/IIIa-Rezeptor angestrebt wird. Sie sind bei operativen Eingriffen in periphere Arterien (Arterientransplantate, carotide Endarterektomie) und in der kardiovaskulären Chirurgie verwendbar, wo die Handhabung von Arterien und Organen und/oder die Wechselwirkung von Plättchen mit künstlichen Oberflächen zur Plättchenaggregation und zum Verbrauch führen und wo die aggregierten Plättchen Thrombi und Thromboemboli bilden können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können diesen chirurgischen Patienten verabreicht werden, um die Bildung von Thrombi und Thromboemboli zu verhindern.
  • Während der kardiovaskulären Chirurgie wird routinemäßig ein extrakorporaler Kreislauf verwendet, um Blut mit Sauerstoff anzureichern. Die Plättchen adhärieren an Oberflächen des extrakorporalen Kreislaufes. Die Adhäsion ist abhängig von der Wechselwirkung zwischen GPIIb/IIIa an den Plättchenmembranen und dem auf der Oberfläche des extrakorporalen Kreislaufs adsorbierten Fibrinogen. Die von den künstlichen Oberflächen freigesetzten Plättchen zeigen eine beeinträchtigte homöostatische Funktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verabreicht werden, um eine derartige ex vivo-Adhäsion zu verhindern.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für andere ex vivo-Anwendungen eingesetzt werden, um zelluläre Adhäsion in biologischen Proben zu verhindern.
  • Andere Anwendungen dieser Verbindungen schließen die Verhütung von Plättchenthrombose, Thromboembolie und während und nach einer thrombolytischen Therapie ein sowie die Verhütung von Plättchenthrombose, Thromboembolie und Neuokklusion nach Angioplastik von Coronar- und anderen Arterien und nach coronaren Arterien-Bypass-Eingriffen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um Herzinfarkt zu verhüten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind verwendbar als Thrombolytika für die Behandlung thromboembolischer Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, die ausgewählt sind aus: Antikoagulanzien oder koagulationshemmende Mittel, wie beispielsweise Heparin oder Warfarin; gegen Blutplättchen gerichtete Mittel oder Plättchenaggregationshemmer, wie beispielsweise Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin; Thrombin-Inhibitoren, wie beispielsweise Boropeptide, Hirudin oder Argatroban; oder thrombolytische oder fibrinolytische Mittel, wie beispielsweise Plasminogen-Aktivatoren, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren der vorgenannten zusätzlichen therapeutischen Mittel verabreicht werden, wodurch die Dosis jedes Arzneimittels herabgesetzt wird, die zum Erzielen einer angestrebten therapeutischen Wirkung erforderlich ist. Damit erlaubt die kombinierte Behandlung nach der vorliegenden Erfindung die Verwendung geringerer Dosismengen jeder Komponente mit verringerten Nachteilen der toxischen Wirkungen jeder Komponente. Eine geringere Dosismenge setzt die möglichen Nebenwirkungen der Verbindungen auf ein Minimum herab, wodurch eine erhöhte Sicherheitsgrenze in Bezug auf Sicherheitsgrenzwert für jede Komponente bei Verwendung als einziges Mittel gewährt wird. Derartige Kombinationstherapien lassen sich einsetzen, um synergistische oder additive therapeutische Wirkungen bei der Behandlung thromboembolischer Erkrankungen zu erzielen.
  • Unter einer „therapeutisch wirksamen Menge" wird eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verstanden, die bei alleiniger Verabreichung oder Verabreichung in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel an eine Zelle oder einen Vertreter der Säuger wirksam ist, den thromboembolischen Krankheitszustand oder das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern oder zu lindem.
  • Unter „Verabreichen in Kombination" oder „Kombinationstherapie" wird verstanden, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel an den zu behandelnden Vertreter der Säuger gleichzeitig verabreicht werden. Bei Verabreichung in Kombination kann die jeweilige Komponente zur gleichen Zeit oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden. Damit kann jede Komponente separat verabreicht werden, jedoch in ausreichend enger Zeitfolge, so dass die angestrebte therapeutische Wirkung vermittelt wird.
  • Der hierin verwendete Begriff „Antikoagulanzien" (oder „gerinnungshemmende Mittel") bezeichnet Mittel, die die Blutgerinnung hemmen. Diese Mittel schließen Warfarin (verfügbar als CoumadinTM) und Heparin ein.
  • Der hierin verwendete Begriff „gegen Blutplättchen gerichtete Mittel" (oder „Plättchenaggregationshemmer") bezeichnet Mittel, die die Plättchenfünktion hemmen, wie beispielsweise durch Hemmung der Aggregation, Adhäsion oder der granulären Sekretion von Blutplättchen. Diese Mittel schließen die verschiedenen bekannten, antiinflammatorischen Medikamente (NSAIDS) ein, wie beispielsweise Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon und Piroxicam, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon. Von den NSAIDS sind Aspirin (Acetylsalicylsäure oder ASA) und Piroxicam bevorzugt. Piroxicam ist kommerziell verfügbar bei Pfizer Inc. (New York, NY) als FeldaneTM. Andere geeignete, gegen Blutplättchen gerichtete Mittel schließen Ticlopidin ein, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon. Ticlopidin ist außerdem eine bevorzugte Verbindung, da von ihr bekannt ist, dass sie im gastrointestinalen Trakt bei ihrer Anwendung milde ist. Noch andere geeignete Plättchenaggregationshemmer schließen Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten und Thromboxan-A2-Synthetaseinhibitoren ein sowie pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon.
  • Der hierin verwendete Begriff „Thrombin-Inhibitoren" (oder „Antithrombinmittel") bezeichnet Inhibitoren des Serinprotease-Thrombins und andere Inhibitoren der Thrombinsynthese, wie beispielsweise Factor XA. Durch das Hemmen von Thrombin werden verschiedene Thrombin-vermittelte Prozesse unterbrochen, wie beispielsweise die Thrombin-vermittelte Blutplättchenaktivierung (d. h. beispielsweise die Aggregation von Blutplättchen und/oder die Granularsekretion von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 und/oder Serotonin) und/oder die Fibrin-Erzeugung. Derartige Inhibitoren schließen Boroarginin-Derivate ein, Boropeptide, Hirudin und Argatroban, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze und Arzneimittelvorstufen davon. Boroarginin-Derivate und Boropeptide schließen N-Acetyl- und Peptid-Derivate von Borsäure ein, wie beispielsweise C-terminale α-Aminoborsäure-Derivate von Lysin, Ornithin, Arginin, Homoarginin und entsprechende Isothiouronium-Analoga davon. Der hierin verwendete Begriff „Hirudin" schließ geeignete Derivate oder Analoga von Hirudin ein, die hierin bezeichnet werden als „Hiruloge", wie beispielsweise Disulfatohirudin. Boropeptid-Thrombin-Inhibitoren schließen Verbindungen ein, wie sie beschrieben wurden von Kettner et al. in der US-P-5187157 und der EP-A-293881 A2, deren Offenbarungen hiermit als Fundstelle einbezogen sind. Andere geeignete Borarginien-Derivate und Borpeptid-Thrombin-Inhibitoren schließen solche ein, die in der PCT-Anmeldung 92/07869 offenbart wurden sowie in der EP-A-471651 A2, deren Offenbarungen in ihrer Gesamtheit hiermit als Fundstelle einbezogen sind.
  • Der hierin verwendete Begriff „thrombolytische (oder „fibrinolytische) Mittel" (oder „Thrombolytika" oder „Fibrinolatika") bezeichnet Mittel, die Blutgerinnsel (Thrombi) auflösen. In diese Mittel einbezogen sind Gewebe-Plasminaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon. Gewebe-Plasminaktivator (tPA) ist kommerziell verfügbar bei Genentech Inc., South San Francisco, California. Der hierin verwendete Begriff „Anistreplase" bezeichnet den anisoylierten Plasmin-Streptokinaseaktivator-Komplex entsprechend der Beschreibung beispielsweise in der EP-A-028489, deren Offenbarung hiermit in ihrer Gesamtheit als Fundstelle einbezogen ist. Anistreplase ist kommerziell verfügbar als EminaseTM. Der hierin verwendete Begriff „Urokinase" soll sowohl duale als auch Einzelketten-Urokinase bezeichnen, wobei Letztere auch als Prourokinase bezeichnet wird.
  • Die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit derartigen zusätzlichen therapeutischen Mitteln kann eine vorteilhafte Wirksamkeit gegenüber den Verbindungen und Mitteln allein erbringen und kann dabei die Verwendung geringerer Dosierungen des jeweiligen Mittels erlauben. Mit einer geringeren Dosierung werden die potentiellen Nebenwirkungen auf ein Minimum herabgesetzt, wodurch eine erhöhte Sicherheitsgrenze gewährt wird.
  • GPIIb/IIIa ist dafür bekannt, dass es in metastatischen Tumorzellen überexprimiert wird. Die Verbindungen oder Kombinationsprodukte der vorliegenden Erfindung können auch für die Behandlung und einschließlich Verhütung von metastasierendem Karzinom nützlich sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als Standard- oder Vergleichsverbindungen verwendbar, beispielsweise als Qualitätsstandard oder Kontrolle bei Prüfungen oder Assays, bei denen das Binden von Fibrinogen an Plättchen-GPIIb/IIIa eine Rolle spielt. Diese Verbindungen können in einem kommerziellen Kit bereitgestellt werden, beispielsweise zur Verwendung in der pharmazeutischen Forschung unter Einbeziehung von GPIIb/IIIa. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Diagnostik-Assays verwendet werden, bei denen Plättchen-GPIIb/IIIa eine Rolle spielen.
  • Als „Arzneimittelvorstufen" werden alle kovalent gebundenen Träger betrachtet, die das aktive Stamm-Arzneimittel in vivo freisetzen, wenn eine solche Arzneimittelvorstufe an einen Patienten aus der Gruppe der Mammalia verabreicht wird. Arzneimiottelvorstufen der Erfindung werden hergestellt, indem die Carboxyl-Gruppe in dem aktiven Stamm-Arzneimittel durch Erzeugung eines Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-Esters modifiziert wird, die bei Verabreichung der Arzneimittelvorstufe an allen Vertretern der Mammalia unter Bildung einer freien Carboxyl-Gruppe aufgespalten wird.
  • Die pharmazeutisch zulässigen Salze der Erfindung sind solche, die sich ableiten von Salzsäure, Essigsäure, Paratoluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
  • Die pharmazeutisch zulässigen Salze der Erfindung können synthetisch dargestellt werden aus N3-[2-{3-[4-Formamidinophenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxycarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropansäure oder Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-Ester davon, und zwar mit Hilfe konventioneller chemischer Methoden. Im Allgemeinen werden die Salze dargestellt durch Umsetzen der freien Base mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuss der gewünschten Salz erzeugenden anorganischen oder organischen Säure in einem geeigneten Lösemittel oder verschiedenen Kombinationen von Lösemitteln.
  • Geeignete Lösemittel schließen beispielsweise Wasser ein oder ein organisches Lösemittel oder eine Mischung der zwei; bevorzugt werden in der Regel nichtwässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril.
  • SYNTHESE
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf zahlreiche, dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannten Wegen hergestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Methoden zusammen mit den auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannten Methoden oder Variationen davon dargestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet vertraut sind. Bevorzugte Verfahren schließen die in der internationalen Patentanmeldung WO 95/14683 und die nachfolgend beschriebenen Verfahren ein, ohne auf diese beschränkt zu sein. Alle hierin genannten Literaturangaben sind in ihrer Gesamtheit hierin als Fundstelle einbezogen.
  • Es wurden hierin die folgenden Abkürzungen verwendet:
    β-Ala 3-Aminopropansäure
    Boc tert-Butyloxycarbonyl
    Boc2O Di-tert-butyldicarbonat
    BOP Benzotriazolyl-N-oxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat
    BSTFA N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluormethylacetamid
    Cbz Benzyloxycarbonyl
    DCC 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    DEAD Diethylazodicarboxylat
    DEC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
    DIEA Diisopropylethylamin
    DCHA Dicyclohexylamin
    DCM Dichlormethan
    DMAP 4-Dimethylaminopyridin
    DMF N,N-Dimethylformamid
    EtOAc Ethylacetat
    EtOH Ethanol
    HOBt I-Hydroxybenzotriazol
    IBCF Isobutylchlorformiat
    LAH Lithium-Aluminiumhydrid
    NCS N-Chlorsuccinimid
    NMM N-Methylmorpholin
    PPh3 Triphenylphosphin
    pyr Pyridin
    TBTU 2-(IH-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat
    TFA Trifluoressigsäure
    THF Tetrahydrofuran
  • In den folgenden Reaktionsschemen stellen R4, R6, R7, R8, R14, R15 Wasserstoff dar und R18 stellt -NH-n-Butyloxycarbonyl dar.
  • Eine bequemes Verfahren zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nutzt eine dipolare Cycloaddition von Nitriloxiden mit entsprechenden Dipolarophilen, um die Isoxazolin-Ringe herzustellen, die in den Verbindungen der Erfindung vorhanden sind (Übersichtsarbeiten der Chemie der 1,3-dipolaren Cycloaddition siehe „1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley New York, 1984, Kanemasa und Tsuge, Heterocycles 1990, 30, 719).
  • Mit Reaktionsschema I wird eine synthetische Reaktionsfolge zu den sauren Präkursor-Verbindungen der Erfindung beschrieben. Es wird ein geeignetes substituiertes Hydroxylamin mit NCS in DMF entsprechend dem Verfahren von Liu et al. (J. Org. Chem. 1980, 45, 3916) behandelt. Das resultierende Hydroxyiminoylchlorid wird sodann in situ unter Verwendung von TEA dehydrohalogeniert, um ein Nitriloxid zu ergeben, das einer 1,3-dipolaren Cycloaddition zu einem geeignet substituierten Alken unterliegt, um das Isoxazolin zu ergeben. Alternativ kann das Oxim oxidativ chloriert, dehydrochloriert und das resultierende Nitriloxid durch ein geeignetes Alken unter Phasenumkehrbedingungen nach der Methode von Lee (Synthesis 1982, 508) eingeschlossen werden. Die Hydrolyse des Esters unter Anwendung konventioneller Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, liefert die gewünschten Säuren. Intermediate, die Alkali-empfindliche Funktionalität aufweisen, wie beispielsweise Nitril, lassen sich mit hervorragender Chemoselektivität unter Verwendung von Trimethylsilanolat entsprechend der Prozedur von Laganis und Ebenard (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5831) einer Ester-Abspaltung unterziehen. Das Kuppeln der resultierenden Säure mit einem entsprechend substituierten α- oder β-Aminoester unter Anwendung von Standard-Kupplungsreagenzien, wie beispielsweise DCC/HOBt, liefert ein Nitrilamid. Das Nitril wird sodann zu dem Amidin über die Imidat oder Thioimidat unter Standardbedingungen gefolgt von einer Esterverseifung (LiOH, THF/H2O) umgewandelt.
  • REAKTIONSSCHEMA I
    Figure 00120001
  • Ein Beispiel für ein verwandtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist im Reaktionsschema Ia veranschaulicht. Die Umwandlung von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5-Essigsäure in das entsprechende Amidin, gefolgt von einem Schutz als das Boc-Derivat und der Verseifung liefert 3-(4-Bocamidinophenyl)isoxazolin-5-Essigsäure, die mit dem Amino-Essigsäureestern in der gezeigten Weise gekuppelt ist. Die Deprotektionierung liefert die gewünschten Isoxazolinylacetyl-β-aminoalaninyl-Ester. Die Verseifung entsprechend der vorstehenden Beschreibung liefert die freien Säuren.
  • REAKTIONSSCHEMA Ia
    Figure 00130001
  • Ein weiteres Beispiel für die Synthese von Verbindungen der Erfindung ist im Reaktionsschema Ib gezeigt. Die Cycloaddition von kommerziell verfügbaren 4-Cyanostyrol und tert-Butyl-3-oxoproprionatoxim unter Anwendung der von Gree et al. (Bioorganic and Med. Chem. Lett. 1994, 253) beschriebenen Methode liefert tert-Butyl-[5-(4-cyanophenyl)isoxazolin-3-yl]acetat. Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Prozeduren wird dieses Intermediat zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt, worin der Isoxazolin-Ring die umgekehrte Orientierung in Bezug auf die über die Reaktionsschemen I und Ia hergestellten Verbindungen hat.
  • SCHEMA Ib
    Figure 00140001
  • Die geeignet substituierten racemischen β-Aminosäuren können kommerziell erworben werden oder entsprechend der Darstellung im Reaktionsschema II, Methode 1, aus entsprechendem Aldehyd, Malonsäure und Ammoniumacetat nach der Prozedur von Johnson und Livak (J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299) hergestellt werden. Racemische β-substituiert-β-Amino-Ester können hergestellt werden durch die Reaktion von Dialkylcupraten oder Alkyllithium-Verbindungen mit 4-Benzoyloxy-2-azetidinon, gefolgt von einer Behandlung mit wasserfreier Säure in Ethanol (Reaktionsschema I, Methode 2) oder durch reduzierende Aminierung von β-Keto-Estern entsprechend der Beschreibung in der WO 9316038 (siehe auch Rico et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948–51). Die enantiomeren, reinen β-substituiert-β-Aminosäuren lassen sich durch die optische Auflösung der racemischen Mischung erhalten oder können unter Anwendung zahlreicher Verfahren hergestellt werden, die einschließen: Arndt-Eistert-Homologisierung der entsprechenden α-Aminosäuren entsprechend der Darstellung im Reaktionsschema II, Methode 3 (siehe Meier und Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Enal. 1975, IA, 32; Rodriguez, et al., Tetrahedron Lett. 1900, XI, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 und die dort zitierte Literatur); und durch enantioselektive Hydrierung einer Dehydroaminosäure entsprechend der Darstellung im Reaktionsschema II, Methode 4 (siehe Asymmetric Synthesis, Bd. 5, (Morrison, Herausg.) Academic Press, New York, 1985). Eine umfangreiche Abhandlung über die Herstellung von β-Aminosäure-Derivaten findet sich in der Patentveröffentlichung WO 9307867.
  • REAKTIONSSCHEMA II
    Figure 00150001
  • Die Synthese von N2-substituierten Diaminopropansäure-Derivaten kann über die Hoffmannsche Umlagerung einer großen Vielzahl von Asparagin-Derivaten entsprechend der Beschreibung in Synthesis 266–267, (1981) ausgeführt werden.
  • Die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Dipolarophile können mit Hilfe zahlreicher Methoden hergestellt werden. Die Klasse der ω-Alkensäure-Ester kann kommerziell erworben werden oder lässt sich durch Oxidation der entsprechenden ω-Alkenole nach der Methode von Corey und Schmidt (Tetrahedron Lett. 1979, 399, Reaktionsschema VIII, Methode I) herstellen.
  • REAKTIONSSCHEMA VIII
    Figure 00150002
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Herstellung lässt sich an Hand der folgenden Prozeduren und Beispiele besser verstehen, mit denen die Erfindung exemplifiziert wird und die sie jedoch nicht einschränken.
  • BEISPIEL 278a
  • METHYL-N2-N-BUTYLOXYCARBONYL-N3-[3-(4-AMIDINOPHENYL)ISOXAZOLIN-5(R)-YLACETYL]-(S)-2,3-DIAMINOPROPIONATMESYLAT-SALZ
  • Methyl-N2-n-butyloxycarbonyl-N3-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat (500 mg, 1,03 mMol) wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und Methansulfonsäure (0,335 ml, 5 mMol) zugegeben. Die Lösung ließ man bei Raumtemperatur über Nacht stehen, wonach das Lösemittel durch Einengen abgetrieben wurde. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgenommen und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Lösemittel wurde durch Einengen abgetrieben und der Rückstand mit 8 ml 2-Propanol angerieben. Das feste Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und in 12 ml 2-Propanol durch Erwärmen aufgelöst. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein kristalliner Feststoff. Die Mischung ließ man über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Die Kristalle wurden filtriert, mit kaltem 2-Propanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 230 mg (41%). ES-MS (M + 1): errechnet 448,3; gefunden 448,3. Analyse für C22H33N5O9S: errechnet C 48,61, H 6,13, N 12,88; gefunden C 48,38, H 5,91, N 12,65.
  • TABELLE 2A
    Figure 00160001
  • TECHNISCHER NUTZEN
  • Das aktive Stamm-Arzneimittel, das in vivo freigesetzt wird, wenn die Verbindungen der Erfindung an einem Patienten der Mammalia verabreicht werden, besitzt eine gegen Blutplättchen gerichtete Wirksamkeit, was durch deren Aktivität in Standard-Assays auf Plättchenaggregation oder in Plättchen-Fibrinogen-Bindungsassays bestätigt wird, wie sie nachfolgend beschrieben werden. In diesen Assays wird eine Verbindung als aktiv angesehen, wenn sie einen IC50-Wert von weniger als etwa 1 mMol hat. Plättchenaggregation- und Fibrinogenbindung-Assays, die angewendet werden können, um die gegen Blutplättchen gerichtete Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung zu demonstrieren, werden nachfolgend beschrieben.
  • PLÄTTCHENAGGREGATIONS-ASSAY
  • Es wurde venöses Blut von dem Arm eines gesunden Humanspenders erhalten, der mindestens zwei Wochen vor der Blutentnahme medikamenfrei und Aspirin-frei war. Das Blut wurde in mit Zitronensäure versetzten 10 ml-Vacutainerröhrchen aufgenommen. Das Blut wurde für 15 Minuten bei 150 × g bei Raumtemperatur zentrifugiert und plättchenreiches Plasma (PRP) entnommen. Das zurück bleibende Blut wurde für 15 Minuten bei 1500 × g bei Raumtemperatur zentrifugiert und plättchenarmes Plasma (PPP) entnommen. Die Proben wurden auf einem Aggregometer (PAP-4 Platelet Aggregation Profiler) assayiert unter Verwendung von PPP als Blindprobe (100% Durchlässigkeit). Es wurden zu jedem Mikroteströhrchen 200 Mikroliter PRP zugesetzt und die Transmission auf 0% eingestellt. Zu jedem Röhrchen wurden 20 Mikroliter verschiedener Agonisten zugesetzt (ADP, Collagen, Arachidonat, Epinephrin, Thrombin) und die Aggregationsprofile aufgetragen (% Transmission in Abhängigkeit von der Zeit). Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung von Agonisten induzierter Plättchenaggregation ausgedrückt. Für die IC50-Bewertung wurden die Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen vor der Aktivierung der Plättchen zugesetzt.
  • Es wurden Ester der Arzneimittelvorstufen mit 100 IU/ml Schweineleber-Esterase (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #E-3128) für 2 Stunden bei 37°C vorinkubiert (10–3 Mol F. C.). Sodann wurden Aliquots in 0,1 molaren Tris, pH 7,4, bis zu den gewünschten Konzentrationen verdünnt. Aliquots von 20 Mikroliter der mit Esterase vorbehandelten Arzneimittelvorstufen wurden zu 200 Mikroliter Humanplättchen-reichem Plasma zugesetzt. Die Proben wurden in einen Plättchen-Profiler (Aggregometer) für 8 Minuten bei 37°C gefolgt von einer Zugabe von 100 RM Adenosine Diphosphate (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #A-6521) gegeben, um eine Plättchenaggregation einzuleiten. Die Plättchenaggregation ließ man für 5 Minuten fortschreiten. Die prozentuale Hemmung wurde unter Verwendung der prozentualen Aggregation in Gegenwart der Testverbindung, dividiert durch die prozentuale Aggregation der Kontrolle und multipliziert mit 100 berechnet. Dieser Wert wurde von 100% subtrahiert und ergibt die prozentuale Hemmung. Die Berechnung von IC50 wird auf Texas Instruments TI59 mit einem IC50-Programm ausgeführt.
  • GEREINIGTES GPIIb/IIIa-FIBRINOGEN-BINDENDES ELISA
  • Die folgenden Reagenzien wurden in der GPIIb/IIIa-Fibrinogen-bindenden ELISA verwendet:
    gereinigtes GPII/IIIa (148,8 μg/ml);
    biotinyliertes Fibrinogen (etwa 1 mg/ml oder 3000 nMol);
    Antibiotin-alkalisches Phosphatasekonjugat (Sigma Nr. A7418);
    96-Muldenplatten, flache Ausführung, starke Bindung (Costar Cat. Nr. 3590);
    Phosphatase-Substrat (Sigma 104) (40 mg Kapseln);
    Rinderserumalbumin (BSA) (Sigma Nr. A3294);
    Alkalischer Phosphatase-Puffer: 0,1 Mol Glycin-HCl, 1 mMol MgCl2·6H2O, 1 mMol ZnCl2, pH 10,4;
    Bindender Puffer: 20 mMol Tris-HCl, 150 mMol NaCl, 1 mMol CaCl2·2H2O, 0,02% NaN3, pH 7,0;
    Puffer A: 50 mMol Tris-HCl, 100 mMol NaCl, 2 mMol CaCl2·2H2O, 0,02% NaN3, pH 7,4;
    Puffer A + 3,5% BSA (blockierender Puffer);
    Puffer A + 0,1% BSA (Verdünnungspuffer);
    2N NaOH
  • In der GPIIb/IIIa-Fibrinogen-bindenden ELISA wurden die folgenden methodischen Schritte angewendet:
  • Beschichten von Platten mit GPIIb/IIIa in bindendem Puffer (125 ng/100 μl/Mulde) über Nacht bei 4°C (für ein nichtspezifisches Binden die erste Säule unbeschichtet lassen). Abdecken und Gefrieren der Platten bei –70°C bis zur Verwendung. Auftauen der Platte 1 Stunde bei Raumtemperatur oder über Nacht bei 4°C. Verwerfen der Beschichtungslösung und einmal mit 200 Mikroliter bindendem Puffer pro Mulde waschen. Platte 2 Stunden bei Raumtemperatur auf der Schüttelvorrichtung mit 200 Mikroliter Puffer A + 3,5% BSA (blockierender Puffer) pro Mulde einspannen. Blockierenden Puffer verwerfen und einmal mit 200 Mikroliter Puffer A + 0,1% BSA (Verdünnungspuffer) pro Mulde waschen. Pipettieren von 11 Mikroliter der Testverbindung (das 10-fache der zu testenden Konzentration in Verdünnungspuffer) in Duplikatmulden. Pipettieren von 11 FL Verdünnungspuffer in nichtspezifisch und vollständig bindenden Mulden. Zusetzen von 100 Mikroliter biotinyliertes Fibrinogen (1/133 in Verdünnungspuffer, Endkonzentration = 20 nMol) zu jeder Mulde. Inkubieren der Platten für 3 Stunden bei Raumtemperatur auf einer Platten-Schüttelvorrichtung. Verwerfen der Assay-Lösung und zweimal waschen mit 300 Mikroliter bindendem Puffer pro Mulde. Zusetzen von 100 Mikroliter Antibiotin-alkalisches Phosphatase-Konjugat (1/1500 in Verdünnungspuffer) zu jeder Mulde. Inkubieren der Platten für 1 Stunde bei Raumtemperatur auf einer Platten-Schüttelvorrichtung. Verwerfen des Konjugats und zweimal waschen mit 300 Mikroliter bindendem Puffer pro Mulde. Zusetzen von 100 Mikroliter Phosphatase-Substrat (1,5 mg/ml in alkalischem Phosphatase-Puffer) zu der Mulde. Inkubieren der Platte bei Raumtemperatur auf einer Schüttelvorrichtung, bis sich eine Färbung entwickelt. Anhalten der Farbentwicklung durch Zusetzen von 25 Mikroliter 2N NaOH pro Mulde. Ablesen der Platte bei 405 nm. Blindprobe gegen nichtspezifisch bindender (NSB) Mulde.
  • Die prozentuale Hemmung wurde berechnet als: 100 – (Testverbindung Abs/Gesamtwert Abs) × 100
  • PLÄTTCHEN-FIBRINOGEN-BINDENDER ASSAY
  • Das Binden von 125I-Fibrinogen an Plättchen wurde entsprechend der Beschreibung von Bennett et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci USA 80: 2417–2422, mit einigen Modifikationen ausgeführt, wie sie nachfolgend beschrieben werden. Es wurde Human-PRP (h-PRP) auf eine Sepharose-Säule zur Reinigung der Plättchenfraktionen gegeben. Es wurden Aliquots von Plättchen (5 × 108-Zellen) zusammen mit 1 mMol Calciumchlorid zu entfernbaren 96-Muldenplatten vor der Aktivierung der Humangel-gereinigten Plättchen (h-GPP) zugegeben. Die Aktivierung der Humangel-gereinigten Plättchen wurde unter Anwendung von ADP, Collagen, Arachidonat, Epinephrin und/oder Thrombin in Gegenwart des Liganden, 125I-Fibrinogen, erreicht. Das an den aktivierten Plättchen gebundene 125I-Fibrinogen wurde von der freien Form durch Zentrifugation abgetrennt und anschließend auf einem Gamma-Zähler gezählt. Für eine IC50-Bewertung wurden die Testverbindungen bei unterschiedlichen Konzentrationen vor der Aktivierung der Plättchen zugegeben.
  • Das aktive Stamm-Arzneimittel, das in vivo freigesetzt wird, wenn die Verbindungen der Erfindung an einem Patienten der Mammalia verabreicht wird, kann auch über eine thrombolytische Wirksamkeit verfügen, d. h. es kann in der Lage sein, bereits erzeugte plättchenreiche Fibrin-Blutgerinnungen aufzulösen (Aufbrechen) und damit zum Behandeln einer Thrombus-Bildung nützlich sein, was durch dessen Aktivität in den nachfolgend beschriebenen Tests bestätigt wird. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in der Thrombolyse schließen solche Verbindungen ein, die über einen IC50-Wert (d. h. die Molkonzentration der Verbindung, die in der Lage ist, eine 50%ige Auflösung von Gerinnsel zu erreichen) von kleiner als etwa 1 Mikromol und bevorzugt einen IC50-Wert von kleiner als etwa 0,1 Mikromol verfügen.
  • THROMBOLYTISCHER ASSAY
  • Es wurde venöses Blut von dem Arm eines gesunden Humanspenders erhalten, der mindestens zwei Wochen vor der Blutentnahme medikamentenfrei und Aspirin-frei war, und in mit Citronensäure versetzten 10 ml-Vacutainerröhrchen gegeben. Das Blut wurde für 15 Minuten bei 1500 × g bei Raumtemperatur zentrifugiert und plättchenreiches Plasma (PRP) entnommen. Zu dem PRP wurden sodann 1 × 10–3 Mol der Agonisten ADP, Epinephrin, Collagen, Arachidonat, Serotonin oder Thrombin oder eine Mischung davon zugegeben und das PRP für 30 Minuten inkubiert. Das PRP wurde für 12 Minuten bei 2500 × g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Überstand wurde anschließend abgegossen und die in dem Teströhrchen zurückbleibenden Plättchen erneut in plättchenarmem Plasma (PPP) suspendiert, das als eine Plasminogen-Quelle diente. Die Suspension wurde sodann auf einem Coulter-Zahler (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL) assayiert, um die Plättchenzahl zum Zeitpunkt Null zu bestimmen. Nachdem der Zeit-Nullpunkt erhalten wurde, wurden Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen zugesetzt. Die Testproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten genommen und die Plättchen unter Verwendung des Coulter-Zählers gezählt. Um den prozentualen Anteil der Lyse zu ermitteln, wurde die Plättchenzahl zu einem Zeitpunkt nach der Zugabe der Testverbindung von der Plättchenzahl zum Null-Zeitpunkt subtrahiert und die resultierende Zahl durch die Plättchenzahl zum Null-Zeitpunkt dividiert. Die Multiplikation dieses Werts mit 100 ergibt den prozentualen Anteil der Gerinnsel-Lyse, die mit Hilfe der Testverbindung erzielt wurde. Für die IC50-Bewertung wurden die Testverbindungen mit unterschiedlichen Konzentrationen zugegeben und die durch die Testverbindungen bewirkte prozentuale Lyse berechnet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch verwendbar zur Verabreichung in Kombination mit antikoagulatorischen Mitteln, wie beispielsweise Warfarin oder Heparin, oder mit gegen Blutplättchen gerichteten Mitteln, wie beispielsweise Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin, oder mit Thrombin-Inhibitoren, wie beispielsweise Boropeptide, Hirudin oder Argatroban, oder mit thrombolytischen Mitteln, wie beispielsweise Gewebe-Plasminaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase oder Kombinationen davon.
  • Das aktive Stamm-Arzneimittel, das in vivo freigesetzt wird, wenn die Verbindungen der Erfindung an einem Patienten der Mammalia verabreicht werden, kann auch als Antagonist von anderen Integrinen nützlich sein, wie beispielsweise den αv/β3- oder Vitronectin-Rezeptor, α4/β1 oder α5/β1, und kann als solcher über Nützlichkeit bei der Behandlung und Diagnose von Osteoporose, metastasierenden Karzinom, diabetische Retinopathie, rheumatoider Arthritis, Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen verfügen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die Behandlung oder Verhütung anderer Erkrankungen verwendbar sein, die Zelladhäsionsprozesse umfassen, einschließlich, ohne auf diese beschränkt zu sein: Entzündung, Knochenabbau, rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergien, "Adult Respiratory Distress"-Syndrom, Graft-Versus-Host-Erkrankung, Organtransplantation, septischer Schock, Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Atherosklerose, Metastasen, Wundheilung, diabetische Retinopathie, entzündliche Darmerkrankung und andere Autoimmun-Erkrankungen.
  • In der nachfolgenden Tabelle A sind die aktiven Stamm-Arzneimittel zusammengestellt, die in vivo freigesetzt werden, wenn die Verbindungen der Erfindung einem Patienten der Mammalia verabreicht werden. Die angegebenen Verbindungen wurden in Bezug auf ihre Fähigkeit getestet, Plättchenaggregation zu hemmen (unter Verwendung von Plättchen-reichem Plasma (PRP)). Der IC50-Wert (die Konzentration von Antagonist, die eine Plättchenaggregation um 50% relativ zu einer Kontrolle hemmt, der der Antagonist fehlt) gezeigt. In Tabelle 5 sind die IC50-Werte ausgedrückt als: +++ = IC50 von < 10 μM; ++ = IC50 von 10–50 μM; + = IC50 von 50–100 μM (μM = mikromolar).
  • TABELLE A
    Figure 00200001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die Behandlung oder Verhütung anderer Erkrankungen nützlich sein, bei denen Zelladhäsionsprozesse beteiligt sind, einschließlich, ohne auf diese beschränkt zu sein: Entzündung, Knochenabbau, Thrombose, rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergien, "Adult Respiratory Distress-Syndrom", Graft-Versus-Host-Erkrankung, Organtransplantation, septischer Schock, Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Osteoarthritis, Atherosklerose, Metastase, Wundheilung, dieabetische Retinopathie, entzündliche Darmerkrankung und anderer angiogene Erkrankungen.
  • Die Integrin-Antagonistaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird unter Verwendung von Assays demonstriert, mit denen das Binden eines spezifischen Integrins an einem nativen Liganden gemessen wird, beispielsweise unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen ELISA-Assays für das Binden von Vitronectin an dem αv/β3-Rezeptor. Die von der vorliegenden Erfindung bereitgestellten Verbindungen sind ebenfalls anwendbar als Standards und Reagenzien bei der Bestimmung der Fähigkeit eines potentiellen Pharmazeutikums zum Hemmen des Integrin-Liganden-Bindens. Diese ließen sich in kommerziellen Kits bereitstellen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung aufweisen.
  • GEREINIGTE αv/β3 (HUMANPLACENTA)-VITRONECTIN-ELISA
  • Der αv/β3-Rezeptor wurde aus Humanplacentaextrakten isoliert, die unter Verwendung von Octylglucosid hergestellt wurden. Die Extrakte wurden über eine Affinitätssäule geleitet, die aus Anti-αv/β3 monoklonalem Antikörper (LM609) an Affigel bestand. Die Säule wurde anschließend ausgiebig bei pH 7 und pH 4,5 gewaschen, gefolgt von einer Eluierung bei pH 3. Die resultierende Probe wurde mit Hilfe der Weizenkeimagglutinin-Chromatographie aufkonzentriert, um zwei Bande auf SDS-Gel zu ergeben, die mit Hilfe des Western-Blottings als αv/β3 bestätigt wurden.
  • Affinitätsgereinigtes Protein wurde auf unterschiedliche Konzentrationen verdünnt und auf 96-Muldenplatten aufgezogen. Die ELISA wurde unter Verwendung einer konstanten Konzentration von biotinyliertem Vitronectin (näherungsweise 80 nM/Mulde) ausgeführt. Dieses Rezeptorpräparat enthielt das αv/β3 ohne detectierbare Mengen an αv/β5 entsprechend dem Gel (αv/β3) und entsprechend den Einflüssen von blockierenden Antikörpern für die αv/β3 oder αv/β5 in der ELISA.
  • Die submaximale Konzentration von biotinyliertem Vitronectin wurde auf der Grundlage der Konzentration/Reaktionskurve mit konstanter Rezeptorkonzentration und variablen Konzentrationen an biotinyliertem Vitronectin ausgewählt.
  • αv/β3-VITRONECTIN-BINDENDES ASSAY
  • Der gereinigte Rezeptor wird mit Beschichtungspuffer (20 mMol Tris-HCl, 150 mMol NaCl, 2,0 mMol CaCl2, 1,0 mMol MgCl2·6H2O, 1,0 mMol MnCl2·4H2O) verdünnt und über Nacht bei 4°C auf Costar (3590) mit Hochleistung-bindenden Platten aufgetragen (100 Mikroliter/Mulde). Die Auftragslösung wird verworfen und die Platten einmal mit blockierendem/bindendem Puffer (B/B-Puffer, 50 mMol Tris HCl, 100 mMol NaCl, 2,0 mMol CaCl2, 1,0 mMol MgCl2·6H2O, 1,0 mMol MnCl2·4H2O) gewaschen. Sodann wird der Rezeptor mit 3,5% BSA in B/B-Puffer für 2 Stunden bei Raumtemperatur blockiert (200 μl/Mulde). Nach einmaligem Waschen mit 1,0% BSA in B/B-Puffer wurden zu jeder Mulde biotinyliertes Vitronectin (100 μl) und entweder Inhibitor (11 μl) oder B/B-Puffer mit 1,0% BSA (11 μl) zugesetzt. Die Platten wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten wurden zweimal mit B/B-Puffer gewaschen und für 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Antibiotin-alkalischer Phosphatase (100 μl/Mulde) in B/B-Puffer mit einem Gehalt von 1,0% BSA inkubiert. Die Platten wurden zweimal mit B/B-Puffer gewaschen und alkalisches Phosphatase-Substrat (100 μl) zugesetzt. Die Farbe wird bei Raumtemperatur entwickelt. Die Farbentwicklung wird durch Zusatz von 2N NaOH (25 μl/Mulde) gestoppt und das Absorptionsmaß bei 405 nm abgelesen. Der IC50-Wert ist die Konzentration der Testsubstanz, die nötig ist, um 50% des Vitronectin-Bindens an dem Rezeptor zu blockieren.
  • INTEGRIN-ZELL-BASIERTE ADHÄSIONS-ASSAYS
  • In den Adhäsions-Assays wurde eine 96-Muldenplatte mit dem Liganden (d. h. Fibrinogen) beschichtet und über Nacht bei 4°C inkubiert. Am folgenden Tag wurden die Zellen geerntet, gewaschen und mit Leuchtfarbstoff beladen. Die Verbindungen und die Zelle wurden gemeinsam zugesetzt und sofort der beschichteten Platte zugegeben. Nach Inkubation wurden lose Zellen von der Platte entfernt und die Platte (mit anhaftenden Zellen) auf einem Fluorophotometer gezählt. Die Fähigkeit der Testverbindungen, die Zelladhäsion um 50% zu hemmen, ist durch den IC50-Wert gegeben und repräsentiert ein Maß für die Fähigkeit der Hemmung von Integrin-vermitteltem Binden. Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit getestet, die Zelladhäsion zu blockieren, indem Assays angewendet wurden, die auf αv/β3-, αv/β5- und α5/β1-Integrin-Wechselwirkungen spezifisch sind.
  • DOSIERUNG UND FORMULIEREN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in oralen Dosierungsformen verabreicht werden, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln (die jeweils Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder zeitlich festgelegter Freisetzung enthalten), Pillen, Pulver, Granalien, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen. In ähnlicher Weise können sie auch intravenös (als Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden, intraperitoneal, subkutan oder intramuskullär, wobei alle verwendeten Dosierungsformen dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind. Eine wirksame und jedoch nichttoxische Menge der Verbindung, die gewünscht wird, kann als ein antikoagulatorisches Mittel eingesetzt werden. Schließlich lassen sich die Verbindungen der Erfindung auch intranasal verabreichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit jeder beliebigen Maßnahme verabreicht werden, die einen Kontakt des aktiven Mittels mit der Wirkungsstelle des Mittels, Glykoprotein-IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), in dem Körper des Vertreters der Säuger erzeugt. Sie können mit jeder beliebigen konventionellen Maßnahme verabreicht werden, die für die Verwendung in Verbindung mit Pharmazeutika entweder als einzelne therapeutische Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln verfügbar ist, wie beispielsweise einem zweiten Antithrobozytenmittel, wie beispielsweise Aspirin oder Ticlopidin, die agonistenspezifisch sind. Sie lassen sich allein verabreichen, werden in der Regel jedoch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der ausgewählt ist auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis.
  • Der Therapieplan für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hängt selbstverständlich von den bekannten Faktoren ab, wie beispielsweise die pharmakodynamische Charakteristik des speziellen Mittels und dessen Art und Weg der Verabreichung; von der Species, dem Alter, Geschlecht, Gesundheit, gesundheitlichen Beschaffenheit und Gewicht des Empfängers, der Art und Weise und dem Umfang der Symptome; von der Art der gleichzeitigen Behandlung; von der Häufigkeit der Behandlung; dem Darreichungsweg; der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der Wirkung, die angestrebt wird. Der normale praktische Arzt oder Tierarzt kann die wirksame Menge des Arzneimittels festlegen und vorschreiben, die erforderlich ist, um dem Ablauf der Erkrankung vorzubeugen, ihm entgegen zu wirken oder diesen aufzuhalten.
  • Als allgemeine Orientierung wird die tägliche orale Dosierung des jeweiligen Wirkstoffes bei Verwendung für die indizierten Wirkungen im Bereich zwischen etwa 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht und bevorzugt zwischen etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt zwischen etwa 1,0 bis 20 mg/kg pro Tag liegen. Intravenös werden die am meisten bevorzugten Dosierungen im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg pro Minute bei einer konstanten Infusionsrate liegen. Vorteilhaft lassen sich Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreichen, oder die tägliche Gesamtdosis kann in unterteilten Dosismengen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in intranasaler Form über die topische Anwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Wege unter Verwendung solcher Formen von transdermalen Hautpflastern verabreicht werden, wie sie dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind. Zur Verabreichung in Form eines transdermalen Zuführungssystems erfolgt die Verabreichung der Dosierung während des Therapieplans selbstverständlich kontinuierlich anstatt intermittierend.
  • Es ist unerwartet festgestellt worden, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf dem nasalen Weg zur Verabreichung zugeführt werden können.
  • Der aktive Bestandteil kann intranasal einen Vertreter der Mammalia mit einer Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg verabreicht werden, während die bevorzugte Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis 0,1 mg/kg liegt.
  • Die Zusammensetzungen der aktiven Bestandteile lassen sich intranasal dadurch verabreichen, dass eine geeignete Formulierung der aktiven Bestandteile mit Hilfe auf dem Gebiet gut bekannter Prozeduren hergestellt wird. Bevorzugt werden die Formulierungen mit geeigneten nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Bestandteilen hergestellt. Diese Bestandteile sind dem Fachmann für die Herstellung nasaler Dosierungsformen bekannt und einige von ihnen finden sich bei Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 17. Ausgabe, 1985, einem Standardnachschlagewerk auf dem Gebiet. Die Wahl der geeigneten Träger hängt stark von der genauen Beschaffenheit der nasalen Dosierungsform ab, die angestrebt wird, z. B. Lösungen, Suspensionen, Salben oder Gele. Nasale Dosierungsformen enthalten in der Regel große Mengen Wasser zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil. Es können auch geringe Mengen anderer Bestandteile vorhanden sein, wie beispielsweise pH-Wert-Regulierer, Emulgiermittel oder Dispergiermittel, Konserviermittel, Tenside, Gelbidlungsmittel und Puffer sowie andere stabilisierende und löslich machende Mittel. Vorzugsweise sollte die nasale Dosierungsform mit den nasalen Abscheidungen isotonisch sein.
  • Ein Beispiel für eine nasale Zusammensetzung als Lösung nach der vorliegenden Erfindung schließt ein:
  • Figure 00240001
  • In diesem Beispiel kann sich das Arzneimittel in einer Phiole befinden und der Rest der Zubereitung in einer Anderen. Das Arzneimittel kann nach Erfordernis zur ursprünglichen Zusammensetzung wieder hergestellt werden.
  • Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann unter Einbeziehung der Folgenden variiert werden: (1) Andere Säuren und Basen zur Einstellung des pH-Wertes; (2) andere, tonusregulierende Mittel, wie beispielsweise Glyzerin und Dextrose; (3) andere antimikrobielle Konservierungsmittel, wie beispielsweise andere Parahydroxybenzoesäure-Ester, Sorbat, Benzoat, Propionat, Chlorbutanol, Phenylethylalkohol und quecksilberhaltige Mittel; (4) andere Viskosität regelnde Mittel, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und andere Gummen; (5) geeignete Absorptionsverstärker; (6) Stabilisiermittel, wie beispielsweise Antioxidanzien, wie beispielsweise Bisulfit und Ascorbat, Metall-Chelatbildner, wie beispielsweise Natriumedetat und Mittel zur Verstärkung der Arzneimittellöslichkeit, wie beispielsweise Polyethylenglykole.
  • Die vorgenannte Formulierung kann in Form von Tropfen verabreicht werden, Sprays, Aerosolen oder mit Hilfe jeder beliebigen anderen intranasalen Dosierungsform. Wahlweise kann das Zuführungssystem ein Zuführungssystem mit Einheitsdosierung sein. Das Volumen oder die Lösung oder die Suspension, die pro Dosierung zugeführt werden, können irgendwo zwischen 5 und 400 Mikroliter und bevorzugt zwischen 50 und 150 Mikroliter betragen. Zuführungssysteme dieser verschiedenen Dosierungsformen können Tropfenflaschen sein, Kunststoff-Quetschgefäße, Sprühapparate, Zerstäuber oder pharmazeutische Aerosole entweder in Einheitsdosierung oder in Verpackungen mit Mehrfachdosierung.
  • In den Verfahren der vorliegenden Erfindung können die hierin im Detail beschriebenen Verbindungen den aktiven Bestandteil bilden und werden im typischen Fall in Zumischung mit geeigneten pharmazeutischen Streckmitteln, Excipienten oder Trägern verabreicht (hierin zusammenfassend bezeichnet als "Trägermaterialien"), die in geeigneter Weise in Bezug auf die vorgesehene Form der Verabreichung ausgewählt sind, d. h. orale Tabletten, Kapseln, Elixire, Sirupe u. dgl. und in Übereinstimmung mit den konventionellen pharmazeutischen Praktiken stehen.
  • Bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die wirksame Arzneimittelkomponente beispielsweise mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen, inerten Träger kombiniert werden, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit u. dgl.; bei oraler Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneimittelkomponenten kombiniert werden mit jedem beliebigen oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen, inerten Träger, wie beispielsweise Ethanol, Glyzerin, Wasser u. dgl. Außerdem können, sofern erwünscht oder nach Erfordernis geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallmittel und Farbmittel in die Mischung eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel schließen ein: Stärke, Gelatine, natürliche Zuckerstoff, wie beispielsweise Glucose oder Betalactose, Süßungsmittel aus verzuckerter Maisstärke, natürliche und synthetische Gummen, wie beispielsweise Gummi arabicum, Tragacanth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse u. dgl. Gleitmittel, die in diesen Dosierungsformen verwendet werden, umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u. dgl. Zerfallmittel schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xantham-Lösung u. dgl.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposom-Zuckersystemen verabreicht werden, wie beispielsweise als kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Visikel und multilamellare Visikel. Liposomen können auch aus einer Vielzahl von Phosphorlipiden geformt werden, wie beispielsweise Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als Targetfähige Arzneimittelträger gekoppelt sein. Diese Polymere können umfassen: Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamid-phenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoyl-Resten. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Klasse von biozersetzbaren Polymeren gekoppelt sein, die verwendbar sind, um eine kontrollierte Freisetzung eines Arzneimittels zu erreichen, wie beispielsweise Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere von Polymilchsäure und Polyglykolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybutansäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyran, Polycyanoacrylat und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • Dosierungsformen (pharmazeutische Zusammensetzungen), die für die Verabreichung geeignet sind, können von etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm Wirkstoff in Dosierungseinheit enthalten. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff in der Regel in einer Menge von etwa 0,5% bis 95 Gewichtsprozent vorliegen, und zwar bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Der aktive Bestandteil kann oral in festen Dosierungsformen verabreicht werden, wie beispielsweise Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Dosierungsformen, wie beispielsweise Elixieren, Sirupen und Suspensionen. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln können den Wirkstoff in pulverförmigen Trägern enthalten, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Cellulose-Derivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure u. dgl. In ähnlicher Weise können Streckmittel verwendet werden, um gepresste Tabletten zu erzeugen. Es können sowohl Tabletten als auch Kapseln als Produkte mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation über eine Dauer von mehreren Stunden zu gewähren. Gepresste Tabletten können mit Zucker überzogen sein oder filmbeschichtet sein, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack abzudecken und die Tablette gegenüber der Atmosphäre zu schützen, oder können für den selektiven Zerfall im gastrointestinalen Trakt magensaftresistent beschichtet sein.
  • Flüssige Darreichungsformen für die Verabreichung können Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten, um die Akzeptanz von Seiten des Patienten zu verbessern.
  • Geeignete Träger für parenterale Lösungen sind im Allgemeinen Wasser, ein geeignetes Öl, Salzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie beispielsweise Propylenglykol oder Polyethylenglykole. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes, geeignete Stabilisiermittel und nach Erfordernis Puffersubstanzen. Antioxidierende Mittel, wie beispielsweise Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure stellen entweder allein oder kombiniert geeignete Stabilisiermittel dar. Darüber hinaus werden Citronensäure und ihre Salze sowie Natrium-EDTA verwendet. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel enthalten, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol.
  • Geeignet pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, beschrieben, bei dem es sich um ein Standardnachschlagewerk auf diesem Gebiet handelt.
  • Repräsentative, anwendbare pharmazeutische Dosierungsformen für die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich wie folgt veranschaulichen:
  • KAPSELN
  • Es kann eine große Zahl von Einheitskapseln hergestellt werden, indem zweiteilige Hartgelatinekapseln in Standardausführung jeweils mit 1 bis 20 Milligramm des pulverförmigen, aktiven Bestandteils, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat gefüllt werden.
  • WEICHGELATINEKAPSELN
  • Um Weichgelatinekapseln zu erzeugen, die 1 bis 20 Milligramm des aktiven Bestandteils enthalten, wird eine Mischung von aktiven Bestandteilen in einem durch Verdauung abbaubaren Öl, wie beispielsweise Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, angesetzt und mit Hilfe einer Verdrängerpumpe in die Gelatine eingespritzt. Die Kapseln sind gewaschen und getrocknet.
  • TABLETTEN
  • Eine große Zahl von Tabletten wird mit Hilfe von konventionellen Prozeduren hergestellt, so dass die Dosierungseinheit 1 bis 20 Milligramm aktiver Bestandteil, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose enthält. Geeignete Überzüge können aufgebracht werden, um den Geschmack zu verbessern oder die Aufnahme zu verzögern.
  • INJIZIERBARE PRÄPARATE
  • Eine parenterale Zusammensetzung, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist, kann hergestellt werden, indem 1,5 Gewichtsprozent aktiver Bestandteil in 10 Volumenprozent Propylenglykol und Wasser eingerührt werden. Die Lösung wird isotonisch mit Natriumchlorid angesetzt und sterilisiert.
  • SUSPENSION
  • Eine wässrige Suspension kann für die orale Verabreichung so hergestellt werden, dass jeweils 5 Milliliter 1 bis 20 Milligramm feindispersen aktiven Bestandteil enthalten, 200 Milligramm Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitol-Lösung nach USP und 0,025 ml Vanillin.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel verabreicht werden, das ausgewählt ist aus: einem antikoagulatorischen Mittel, wie beispielsweise Warfarin oder Heparin; einem Antithrombozytenmittel, wie beispielsweise Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin; einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielsweise Boropeptid-Thrombin-Inhibitor oder Hirudin; oder einen thrombolytischen Mittel, wie beispielsweise Plasminogenaktivatoren, wie beispielsweise Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase. Die Verbindung der Erfindung und eine solches zweites therapeutisches Mittel lassen sich separat oder als eine physikalische Kombination in einer einzigen Dosierungseinheit verabreichen, in jeder beliebigen Dosierungsform und auf verschiedenen Verabreichungswegen, wie vorstehend beschrieben wurde.
  • Die Verbindung der Erfindung kann gemeinsam mit dem zweiten therapeutischen Mittel zu einer einzigen Dosierungseinheit formuliert werden (d. h. gemeinsam in nur einer Kapsel, Tablette, Pulver oder Flüssigkeit, usw. vereint werden). Sofern die Verbindung der Erfindung und das zweite therapeutische Mittel nicht gemeinsam zu einer einzigen Dosierungseinheit formuliert werden, können die Verbindung der Erfindung und das zweite therapeutische Mittel (antikoagulatorisches Mittel, Antithrombozytenmittel, Thrombin-Inhibitor und/oder thrombolytisches Mittel) weitgehend zur gleichen Zeit oder in jeder beliebigen Reihenfolge verabreicht werden, so dass beispielsweise die Verbindung der Erfindung zuerst verabreicht wird, gefolgt von einer Verabreichung des zweiten Mittels (antikoagulatorisches Mittel, Antithrombozytenmittel, Thrombin-Inhibitor und/oder thrombolytisches Mittel). Sofern sie nicht gleichzeitig verabreicht werden, erfolgt die Verabreichung der Verbindung der Erfindung und des zweiten therapeutischen Mittels in einem Abstand von weniger als etwa 1 Stunde.
  • Ein bevorzugter Weg der Verabreichung der Verbindung der Erfindung ist der orale Weg. Obgleich bevorzugt die Verbindung der Erfindung und das zweite therapeutische Mittel (antikoagulatorisches Mittel, Antithrombozytenmittel, Thrombin-Inhibitor und/oder thrombolytisches Mittel) beide auf dem gleichen Weg verabreicht werden (d. h. beispielsweise beide oral), können sie nach Erfordernis auf verschiedenen Wegen oder in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden (d. h. beispielsweise läßt sich eine Komponente des Kombinationsprodukts oral verabreichen und die andere Komponente intravenös).
  • Die Dosierung der Verbindung der Erfindung kann bei Verabreichung allein oder in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren variieren, wie beispielsweise pharmakodynamische Charakteristik des speziellen Mittels und seine Art und Weise sowie der Weg der Verabreichung, das Alter, die Gesundheit und das Körpergewicht des Empfängers, die Beschaffenheit und der Umfang der Symptome, die Art der gleichzeitigen Behandlung, die Häufigkeit der Behandlung und die angestrebte Wirkung, wie sie vorstehend beschrieben wurden.
  • Obgleich die geeignete Dosierung der Verbindung der Erfindung bei Verabreichung in Kombination mit dem zweiten therapeutischen Mittel von einem auf dem Gebiet vertrauten praktischen Arzt mühelos eingeschätzt werden kann, sobald er mit der vorliegenden Offenbarung ausgerüstet ist, kann als allgemeine Richtlinie, wo die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den antikoagulatorischen Mitteln vereint werden, die tägliche Dosis beispielsweise etwa 0,1 bis 100 mg der Verbindung der Erfindung und etwa 1 bis 7,5 mg der Antikoagulans pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen. Bei einer Tablette als Dosierungsform können die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Regel in einer Menge von etwa 1 bis 10 Milligramm pro Dosierungseinheit und die Antikoagulans in einer Menge von etwa 1 bis 5 Milligramm pro Dosierungseinheit gegeben werden.
  • Sofern die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem zweiten Antithrombozytenmittel verabreicht werden, kann eine tägliche Dosierung im typischen Fall als allgemeine Richtlinie etwa 0,01 bis 25 Milligramm der Verbindung der Erfindung und etwa 50 bis 150 Milligramm des zusätzlichen Antithrombozytenmittels und vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 Milligramm der Verbindung der Erfindung und etwa 1 bis 3 Milligramm Antithrombozytenmittel pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen.
  • Sofern die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit thrombolytischen Mitteln verabreicht werden, kann als allgemeine Richtlinie eine typische Tagesdosierung etwa 0,1 bis 1 Milligramm der Verbindung der Erfindung pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen, wobei im Fall der thrombolytischen Mittel die übliche Dosierung des thrombolytischen Mittels bei Verabreichung allein um etwa 70 bis 80% bei Verabreichung mit einer Verbindung der Erfindung herabgesetzt werden kann.
  • Sofern zwei oder mehrere der vorgenannten zweiten therapeutischen Mittel mit der Verbindung der Erfindung verabreicht werden, kann die Menge der jeweiligen Komponente in einer typischen täglichen Dosierng und die typische Dosierungsform in der Regel in Bezug auf die übliche Dosierung des Mittels herabgesetzt werden, wenn diese allein verabreicht wird, wenn man die additive oder synergistische Wirkung der therapeutischen Mittel bei Verabreichung in Kombination berücksichtigt.
  • Speziell besteht bei Bereitstellung als eine einzelne Dosierungseinheit die Möglichkeit für eine chemische Wechselwirkung zwischen den kombinierten Wirkstoffen. Aus diesem Grund werden sie, wenn die Verbindung der Erfindung und ein zweites therapeutisches Mittel zu einer einzigen Dosierungseinheit kombiniert werden, so formuliert, dass, obgleich die Wirkstoffe zu einer einzelnen Dosierungseinheit vereint werden, der physikalische Kontakt zwischen den Wirkstoffen auf ein Minimum herabgesetzt ist (verringert wird). Beispielsweise kann einer der Wirkstoffe magensaftresistent beschichtet sein. Durch magensaftresistentes Beschichten eines der Wirkstoffe ist es nicht unmöglich, den Kontakt zwischen den vereinten Wirkstoffen auf ein Minimum herabzusetzen, sondern es ist auch die Kontrolle der Freisetzung eines dieser Komponenten in dem gastrointestinalen Trakt derart möglich, dass eine dieser Komponenten im Magen nicht freigesetzt wird, sondern dafür im Darmtrakt freigesetzt wird. Einer der aktiven Bestandteile kann auch mit einem Material für verzögerte Freisetzung beschichtet sein, das im gesamten gastrointestinalen Trakt eine verzögerte Freisetzung bewirkt und auch dazu dient, den physikalischen Kontakt zwischen den vereinten aktiven Bestandteilen auf ein Minimum herabzusetzen. Außerdem kann die Komponente mit verzögerter Freisetzung zusätzlich magensaftresistent beschichtet sein, so dass die Freisetzung dieser Komponente ausschließlich im Darmtrakt erfolgt. Noch eine andere Vorgehensweise umfaßt die Formulierung eines Kombinationsproduktes, in dem die eine Komponente mit einem Polymer zur verzögerten und/oder magensaftresistenten Freisetzung beschichtet ist und die andere Komponente ebenfalls mit einem Polymer beschichtet ist, wie beispielsweise mit Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder anderen geeigneten, auf dem Gebiet bekannten Materialien mit niedrigem Viskositätsgrad, um die aktiven Komponenten noch besser zu trennen. Der Polymer-Überzug dient zur Erzeugung einer zusätzlichen Grenzschicht gegenüber einer Wechselwirkung mit der anderen Komponente.
  • Diese und andere Möglichkeiten, den Kontakt zwischen den Komponenten von Kombinationsprodukten der vorliegenden Erfindung auf ein Minimum herabzusetzen, werden der Fachwelt, sobald diese mit der vorliegenden Offenbarung ausgerüstet ist, leicht offensichtlich, und zwar ob die Verabreichung in einer einzigen Dosierungsform erfolgt oder in separaten Formen und jedoch gleichzeitig in der gleichen Weise verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung schließt außerdem pharmazeutische Kits ein, die beispielsweise bei der Hemmung von Plättchenaggregation, der Behandlung von Blutgerinnseln und/oder der Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen verwendbar sind und die einen oder mehrere Behälter aufweisen, die eine pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung aufweisen. Derartige Kits können ferner nach Erfodernis eine oder mehrere verschiedene konventionelle, pharmazeutische Kits-Komponenten enthalten, wie beispielsweise Behälter mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern, zusätzliche Behälter, usw., wie für den Fachmann auf dem Gebiet leicht erkennbar ist. Ebenfalls in das Kit einbezogen werden können Hinweise, entweder als Beilagen oder als Etikette, auf denen die Mengen der zu verabreichenden Komponenten angegeben sind, Richtlinien für die Verabreichung und/oder Richtlinien für das Mischen der Komponenten.

Claims (17)

  1. Arzneimittelvorstufen-Ester eines Salzes von N3-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxycarbonyl-2,3-(S)-diaminopropansäure, wobei der Ester ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl oder Isopropyl und wobei das Salz ausgewählt ist aus Acetat, Hydrochlorid, Benzolsulfonat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Ester Methyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Salz Acetat ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Ester Methyl und das Salz Acetat ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in einer Therapie.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Behandlung von Thrombose.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Verwendung zum Hemmen der Aggregation von Blut.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Behandlung einer thromboembolischen Erkrankung, ausgewählt aus Thrombus- oder Embolusbildung, schädliche Plättchenaggregation, Neu-Okklusion nach einer Thrombolyse, Re-Perfusionsverletzung, Restenose, Atherosklerose, Schlaganfall, Myokardinfarkt und instabile Angina.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Behandlung von Thrombose in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln, ausgewählt aus: einem thrombolytischen Mittel, einem antikoagulatorischen Mittel oder einem Antithrombozytenmittel.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Allergien, „Adult Respiratory Syndrome" (ARDS), Organtransplantatabstoßung, septischer Schock, Psoriasis, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Tumormetastasen, diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen und entzündliche Darmerkrankung.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Thrombose.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aggregation von Blut.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von thromboembolischen Erkrankungen, ausgewählt aus: Thrombus- oder Embolusbildung, schädliche Plättchenaggregation, Neu-Okklusion nach einer Thrombolyse, Reperfusionsverletzung, Restenose, Atherosklerose, Schlaganfall, Myokardinfarkt und instabile Angina.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Thrombose in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln, ausgewählt aus: einem thrombolytischen Mittel, einem antikoagulatorischen Mittel oder einem Antithrombozytenmittel.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von rheumatoider Arthritis, Asthma, Allergien, „Adult Respiratory Syndrome" (ARDS), Organtransplantatabstoßung, septischer Schock, Psoriasis, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Tumormetastasen, diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen und entzündliche Darmerkrankung.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 für die intranasale Verabreichung.
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