SK162097A3 - Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists - Google Patents
Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK162097A3 SK162097A3 SK1620-97A SK162097A SK162097A3 SK 162097 A3 SK162097 A3 SK 162097A3 SK 162097 A SK162097 A SK 162097A SK 162097 A3 SK162097 A3 SK 162097A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- carbon atoms
- substituents
- aryl
- Prior art date
Links
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 41
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- -1 aryl carbon Chemical compound 0.000 claims description 710
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 529
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 501
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 496
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 344
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 334
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 253
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 197
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 186
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 183
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 181
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 175
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 136
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 130
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 87
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 81
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 71
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 68
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 66
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 66
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 58
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 49
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 31
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 28
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 28
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 28
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 22
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 19
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 19
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- WKZMUVPWVULELV-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-methylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)=C1 WKZMUVPWVULELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 15
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 13
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 13
- 125000006773 (C2-C7) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- DPPGWYPBZGBVGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-butoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C(N)(CN)C(O)=O DPPGWYPBZGBVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- ITHQBQNSVXKEII-UHFFFAOYSA-N 3-cyclononylazonane Chemical group C1CCCCCCCC1C1CNCCCCCC1 ITHQBQNSVXKEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RESIPHIPOBYJRP-UHFFFAOYSA-N dec-2-en-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)CC=CC RESIPHIPOBYJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FCJUWQYGEFAZIH-UHFFFAOYSA-N deca-2,8-dien-5-one Chemical compound CC=CCCC(=O)CC=CC FCJUWQYGEFAZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HNTDNRUDUVCSAN-UHFFFAOYSA-N non-2-en-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CC=CC HNTDNRUDUVCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IMMZBJSASZXRMT-UHFFFAOYSA-N nona-1,7-dien-5-one Chemical compound CC=CCC(=O)CCC=C IMMZBJSASZXRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VLMGBPKUYHVEHX-UHFFFAOYSA-N undec-2-en-5-one Chemical compound CC=CCC(CCCCCC)=O VLMGBPKUYHVEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PJLLIGDXAQWSHW-UHFFFAOYSA-N undec-9-ene-3,5-dione Chemical compound CCC(=O)CC(=O)CCCC=CC PJLLIGDXAQWSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OCJNIIRPTJXQKA-UHFFFAOYSA-N undeca-2,8-dien-5-one Chemical compound CCC=CCCC(=O)CC=CC OCJNIIRPTJXQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- HMIQHHWPHTVRKY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(2-methylpropoxy)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)C(N)(CN)C(O)=O HMIQHHWPHTVRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 7
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HSRHLGBEOQQJKE-UHFFFAOYSA-N dec-8-ene-2,4-dione Chemical compound CC=CCCCC(CC(C)=O)=O HSRHLGBEOQQJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZALKBPNCOAQDPV-RBBKRZOGSA-N (2R)-2-(butylsulfonylamino)-2-[(5S)-3-[4-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C(CCC)S(=O)(=O)N[C@](C(=O)O)(C)[C@@H]1CC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)OCC1CCNCC1 ZALKBPNCOAQDPV-RBBKRZOGSA-N 0.000 claims description 2
- BDVQYOQISZTPPG-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)=C1C BDVQYOQISZTPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLDRPHPMDKQKBE-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C(C)=C1 OLDRPHPMDKQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWPZYSKDTLULFP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-bromophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br SWPZYSKDTLULFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVAOLDQXJQAQBW-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-chlorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl TVAOLDQXJQAQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDALJSVRMJHRLT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-fluorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F NDALJSVRMJHRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVLCZKUFYSCDLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-methylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O RVLCZKUFYSCDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZTZSTXRSNXRHQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(2-phenylethylsulfonyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 RZTZSTXRSNXRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBGBJMJJSBUMO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-bromophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 LMBGBJMJJSBUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNPCYLUVBLZFHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-bromothiophen-2-yl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C=1SC=CC=1Br JNPCYLUVBLZFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZFBNOOEFUGLIP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-chlorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LZFBNOOEFUGLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYWBVWWOMONDCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(3-phenylpropylsulfonyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)CCCC1=CC=CC=C1 RYWBVWWOMONDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZJVBCIYEMJWNA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-bromophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FZJVBCIYEMJWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQHQONGYHYCUCY-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-butoxyphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 WQHQONGYHYCUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTCSFBXNUHGOLD-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-chlorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NTCSFBXNUHGOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTDBIQUJQXBXJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-cyanophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 UTDBIQUJQXBXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LAEFJYVIEYGVCA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-fluorophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LAEFJYVIEYGVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEOGLIYLXFMCRS-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-iodophenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YEOGLIYLXFMCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZFYBLBJHUKJFS-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 SZFYBLBJHUKJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTSNXIRABSZSNF-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-methylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 OTSNXIRABSZSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWRHNNIQLDZLPL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 AWRHNNIQLDZLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAUIKULORYDTKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(4-propylphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 KAUIKULORYDTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAWYOQQXKCPVLZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(benzenesulfonyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WAWYOQQXKCPVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWHXLXMTDKOXQF-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(benzylsulfamoyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 LWHXLXMTDKOXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTBHJPGUSHTMMB-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(dimethylsulfamoyl)propanoic acid Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O ZTBHJPGUSHTMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFQCBNIGAJRMRP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-(phenylsulfamoyl)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 GFQCBNIGAJRMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOPBIUVRHDHNAK-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-[(3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(S(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O)SC2=C1 BOPBIUVRHDHNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIABOZAEWJBEIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F PIABOZAEWJBEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRIWQEOTFHTXTE-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YRIWQEOTFHTXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDZDMLZAUHLKME-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NDZDMLZAUHLKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBHIEOBKMODDCJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-butylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CCCCS(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O UBHIEOBKMODDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIMKRCBDZCZJHP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-ethylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O PIMKRCBDZCZJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLZLAMJWZCBBNO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-propylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)C(N)(CN)C(O)=O BLZLAMJWZCBBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCWFCUXQASQVOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-pyridin-3-ylsulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 XCWFCUXQASQVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZRWFGDSNFJTBL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-thiophen-2-ylsulfonylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CS1 WZRWFGDSNFJTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWVCQLPZFRVNLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(2-cyclopropylethoxy)-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCCC1CC1 NWVCQLPZFRVNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHQOBGYZNAOYKC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(4-fluoroanilino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 SHQOBGYZNAOYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOSHDNGTGKSLAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(benzylamino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 WOSHDNGTGKSLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMLRWHJESWPIFR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-(naphthalen-1-ylamino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(N)(C(O)=O)CN)=CC=CC2=C1 OMLRWHJESWPIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAMSUGKJQDYHCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(4-bromophenyl)methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=C(Br)C=C1 WAMSUGKJQDYHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIPBSCYSOGAYBV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 BIPBSCYSOGAYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLPRQNXQPFTYLN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 HLPRQNXQPFTYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGGFGYMRKLRHCB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-[(4-methylphenyl)methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(COC(=O)C(N)(CN)C(O)=O)C=C1 KGGFGYMRKLRHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJDGFUABUVOOAQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-anilino-3-oxopropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 WJDGFUABUVOOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XROSVFJOMIJVJK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)(CN)C(O)=O XROSVFJOMIJVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEKKQSFCBXZORL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)C(N)(CN)C(O)=O DEKKQSFCBXZORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVATYHYONQTKDW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-(pyridin-2-ylmethoxy)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 WVATYHYONQTKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNFMZJMNIMDNGG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-(pyridin-3-ylmethoxy)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CN=C1 WNFMZJMNIMDNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFZBGRCUXAUDQW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-(pyridin-4-ylmethoxy)propanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=NC=C1 BFZBGRCUXAUDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJCAQEGYISSFSZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-[(4-phenoxyphenyl)methoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(COC(=O)C(N)(C(O)=O)CN)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RJCAQEGYISSFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUDGZRYZJGAAFU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JUDGZRYZJGAAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACRNGGQSVQNGIH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-propan-2-yloxypropanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C(N)(CN)C(O)=O ACRNGGQSVQNGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUPTTYXWNKFJDP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-propoxypropanoic acid Chemical compound CCCOC(=O)C(N)(CN)C(O)=O UUPTTYXWNKFJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXZFQUUMLPRLEQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 XXZFQUUMLPRLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCOOASOPNWWBKL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CN=C1 HCOOASOPNWWBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWVQDSIOMIVLJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=NC=C1 WWVQDSIOMIVLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OADSYHLWYJIXDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-4-pyridin-2-ylbutanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=N1 OADSYHLWYJIXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LAKZQQUEDIJZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-4-pyridin-3-ylbutanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CN=C1 LAKZQQUEDIJZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWUPMEHAFINMMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(aminomethyl)-3-oxo-4-pyridin-4-ylbutanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C(=O)CC1=CC=NC=C1 WWUPMEHAFINMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- FWPKQRKMEOZFPT-JYFHCDHNSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@](C(=O)O)(C)[C@@H]1CC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)OCC1CCNCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@](C(=O)O)(C)[C@@H]1CC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)OCC1CCNCC1 FWPKQRKMEOZFPT-JYFHCDHNSA-N 0.000 claims description 2
- KAUVNAHARUCDFC-UKILVPOCSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N[C@](C(=O)O)(C)[C@@H]1CC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)OCC1CCNCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N[C@](C(=O)O)(C)[C@@H]1CC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)OCC1CCNCC1 KAUVNAHARUCDFC-UKILVPOCSA-N 0.000 claims description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- HUGNFSJEXFBEPD-UHFFFAOYSA-N dec-8-ene-4,6-dione Chemical compound CC=CCC(CC(CCC)=O)=O HUGNFSJEXFBEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004286 isoxazolin-3-yl group Chemical group [H]C1([H])ON=C(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 19
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101150000874 11 gene Proteins 0.000 claims 1
- XTHMSGGESJPZOU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XTHMSGGESJPZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQRLBVJHWDGRSG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pyridin-2-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCC1=CC=CC=N1 OQRLBVJHWDGRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXIURIIDZFCFJD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pyridin-3-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCC1=CC=CN=C1 BXIURIIDZFCFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROWBKOLYDMYQFQ-PXAZEXFGSA-N C[C@H]([C@@H]1CC(=NO1)C2=CC=C(C=C2)OCC3CCNCC3)C(=O)O Chemical compound C[C@H]([C@@H]1CC(=NO1)C2=CC=C(C=C2)OCC3CCNCC3)C(=O)O ROWBKOLYDMYQFQ-PXAZEXFGSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims 1
- 229910004283 SiO 4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 abstract 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 28
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 10
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 10
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 8
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 8
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GZSUIHUAFPHZSU-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1C(=O)CCC2 GZSUIHUAFPHZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 230000035289 cell-matrix adhesion Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 2
- NETDIZSCTYORFU-NZQKXSOJSA-N (2R)-2-(pentanoylamino)-2-[(5S)-3-[4-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C(CCCC)(=O)N[C@](C(=O)O)(C)[C@@H]1CC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)OCC1CCNCC1 NETDIZSCTYORFU-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- VVLBOUXDMBYTMK-BZNIZROVSA-N C[C@H]([C@@H]1CC(=NO1)C2=C(C=C(C=C2)C3CCNCC3)OC)C(=O)O Chemical compound C[C@H]([C@@H]1CC(=NO1)C2=C(C=C(C=C2)C3CCNCC3)OC)C(=O)O VVLBOUXDMBYTMK-BZNIZROVSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028750 Integrin-Binding Sialoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000016921 Integrin-Binding Sialoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 101150045640 VWF gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- VVVLKFKTKIFIRI-UHFFFAOYSA-N [C]=S(=O)=O Chemical group [C]=S(=O)=O VVVLKFKTKIFIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical class OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových izoxazolínov a izoxazolov, ktoré sú užitočné ako antagonisty glykoproteinového Ilb/IIIa fibrinogénového receptorového komplexu krvných doštičiek. Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov, vrátane prostriedkov na intranazálne podávanie, na báze týchto zlúčenín, a použitia týchto zlúčenín samotných alebo v kombinácii na inhibíciu agregácie krvných doštičiek, ako trombolytik a na liečbu tromboembolických chorôb.
Doterajší stav techniky
Hemostáza je normálny fyziologický proces, v ktorého priebehu dochádza k zastaveniu krvácania z poranenej cievy. Ide o dynamický a komplexný proces, v ktorom klúčovú úlohu hrajú krvné doštičky. Behom niekoľkých sekúnd po cievnom poranení sa pokojné doštičky aktivujú a viažu sa k exponovanej matrici poranenej oblasti. Tento jav je nazývaný ako adhézia doštičiek. Aktivované doštičky sa tiež viažu jedna k druhej behom procesu, ktorý je označovaný ako agregácia doštičiek, za vzniku doštičkovej zátky. Táto zátka môže rýchlo zastaviť krvácanie, ale pre dlhodobú účinnosť, až dovtedy, keď dôjde k trvalej náprave poškodenej cievy, musí byť vystužená fibrínom.
Trombóza môže byt považovaná za patologický stav, pri ktorom nevhodná aktivita hemostatického mechanizmu vedie k vzniku intravaskulárneho trombu. Aktivácia doštičiek, ich výsledná agregácia a sekrécia faktoru doštičiek boli spojované s rôznymi patofyziologickými stavmi, ako sú kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne tromboembolické choroby, napríklad tromboembolické choroby spojené s nestabilnou angínou, infarktom myokardu, transientným ischemickým záchvatom, mŕtvicou, aterosklerózou a diabetes. Podiel doštičiek na týchto chorobných procesoch je daný ich schopnosťou tvoriť agregáty alebo doštičkové tromby, najmä ako následok poškodenia arteriálnej' steny.
Doštičky sú aktivované mnohými druhmi agonistov, čo vedie k zmene tvaru doštičiek, sekrécii granulárneho obsahu a agregácii. To, že v mieste poškodenia dochádza ku koncentrácii aktivovaných zrážacích faktorov agregácie doštičiek, prispieva k posilňovaniu tvorby zrazeniny. Bolo identifikovaných niekoľko endogénnych agonistov, ako je adenozíndifosfát (ADP), serotonín, arachidónová kyselina, trombín a kolagén. Vzhľadom na to, že aktivačné funkcie doštičiek a agregácie zahŕňajú niekoľko endogénnych agonistov, by inhibítor účinkujúci proti všetkým agonistom bol účinnejším protidoštičkovým činidlom, ako sú v súčasnej dobe dostupné protidoštičkové činidlá, ktoré sú agonista-špecifické.
Súčasné protidoštičkové liečivá sú účinné vždy len proti jednému typu agonistov. Ako príklady takých činidiel je možno uviesť aspirín, ktorý pôsobí proti arachidónovej kyseline; ticlopidine, ktorý pôsobí proti ADP; inhibítory tromboxan A2 syntetázy alebo antagonisty receptoru tromboxanu A2, ktoré účinkujú proti tromboxanu A2; a hirudín, ktorý účinkuje proti trombínu.
V nedávnej dobe bola identifikovaná spoločná dráha všetkých známych agonistov, totiž glykoproteínového komplexu Ilb/IIIa doštičiek, čo je membránový protein sprostredkujúci agregáciu doštičiek. Aktuálny prehľad GPIIb/IIIa je možné nájsť v Phillips et al., Celí (1991) 65, 359 až 362. Vyvinutie antagonistov GPIIb/IIIa predstavuje nový sľubný prístup v protidoštičkovéj terapii.
Hoci GPIIb/IIIa neviaže rozpustné proteíny na nestimulovaných doštičkách, je známe, že v aktivovaných doštičkách sa GPIIb/IIIa viaže k štyrom rozpustným adhezívnym proteínom, konkrétne fibrinogénu, von Willebrandovmu faktoru, fíbronektínu a vitronektínu. Väzba fibrinogénu a von Willebrandovho faktora k GPIIb/IIIa vyvoláva agregáciu doštičiek. Väzba fibrinogénu je čiastočne sprostredkovaná Arg-Gly-Asp (RGD) rozpoznávacou sekvenciou, ktorá je spoločná pre adhezívne proteíny, ktoré viažu GPIIb/IIIa.
Okrem GPIIb/IIIa sú identifikované stále ďalšie receptory bunkových povrchov, ktoré sa viažu k ligandom extracelulárnej matrice alebo iným ligandom bunkovej adhézie, čím sprostredkovávajú procesy adhézie bunka-bunka a bunkamatrica. Tieto receptory náležia do triedy tzv. integrínov a sú tvorené heterodimérnymi transmembránovými glykoproteínmi, ktoré obsahujú a- a β-podjednotky. Podtriedy integrínu obsahujú spoločnú β-podjednotku v kombinácii s rôznymi α-podjednotkami, čím vznikajú receptory adhézie s vynikajúcou špecifickosťou. Dosial boli klonované a sekvenované gény pre osem rôznych β-podjednotiek.
Bolo preukázané, že dvaja zástupcovia podtriedy βχ, α4/β1 a α5/β1, sa účastnia na rôznych zápalových procesoch. Protilátky proti a 4 zabraňujú adhézii lymfocytov k synoviálnym endoteliálnym bunkám in vitro. Tento proces môže byť dôležitý pri reumatoidnej artritíde (VanDintherJanssen et al., J. Immunol. 1991, 147: 4207). Ďalšie štúdie s monoklonáInými anti-a4 protilátkami preukázali, že α4/βΐ môžu navyše hrať určitú úlohu pri alergii, astme a autoimunitných chorobách (Walsh et al., J. Immunol., 1991, 146: 3419; Bochner et al., J. Exp. Med., 1991, 173: 1553; Yednock et al., Náture, 1992, 356: 63). Anti-a4 protilátky tiež blokujú migráciu leukocytov k miestu zápalu (Issedutz et al., J. Immunol., 1991, 147: 4178).
Ďalším zástupcom podtriedy integrínov β3 je αν/β3 heterodimér, obyčajne označovaný ako receptor vitronektinu, ktorý bol nájdený v doštičkách, bunkách endotélia, melanómu, bunkách hladkého svalstva a na povrchu osteoklastov (Horton a Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4: 803 až 808; Davies et al., J. Celí. Biol. 1989, 109: 1817 až 1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71: 741 až 759). Podobne ako GPIIb/IIIa receptor vitronektinu viaže rôzne adhezívne proteíny obsahujúce RGD, ako je vitronektin, fibronektín, VWF, fibrinogén, osteopontin, kostný sialoproteín II a trombospondin. Táto väzba je sprostredkovaná sekvenciou RGD. Možná úloha, ktorú hrá αν/β3 pri angiogenéze, progresii nádoru a neovaskularizácii bola opísaná v Brooks et al., Science, 1994, 264:
569 až 571. KÍúčovým javom pri resorpcii kostí je adhézia osteoklastov ku kostnej matrici. Štúdie s monoklonáInými protilátkami odhalili, že na tomto procese sa účastní receptor αν/β3· To naznačuje, že selektívny antagonista αν/β3 by mohol byt užitočný pri blokovaní resorpcie kostí (Horton et al., J. Bone Miner. Res., 1993, 8: 239 až 247; Helfrich et al. , J. Bone Miner. Res., 1992, 7: 335 až 343).
Je známych niekolko RGD-peptidomimetických zlúčenín ktoré blokujú väzbu fibrinogénu a zabraňujú vzniku doštičkových trombov.
Zverejnená európska patentová prihláška č. 478 363 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca
Zverejnená európska patentová prihláška č. 478 328 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca
Zverejnená európska patentová prihláška č. 525 629 (ktorá zodpovedá zverejnenej kanadskej patentové prihláške č. 2 074 685) opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca /K
A-B-C'x^Xa D-E“ F
Patentová prihláška PCT 9307867 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca
Zverejnená európska patentová prihláška č. 4512831 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca
R
X-tCHj^-Y-fCHA-C-NH-ÓH-QH-Z O R1
Žiadna z hore citovaných publikácií sa netýka ani nenavrhuje zlúčeniny podlá tohto vynálezu, ktoré sú podrobne opísané ďalej.
Väčšina peptidov a peptidomimetik vykazuje veľmi nízku biodostupnost pri orálnom podaní, čo je dané malou absorpciou a/alebo degradáiou v gastrointestinálnom trakte alebo pečeni. Ich použitie je teda obmedzené na parenterálne podávanie.
V súvislosti s tým liečivá s nízkou biodostupnosťou často vplyvom variability pri dodávke vykazujú vysokú variabilitu farmakologickej odpovedi. K tejto vysokej variabilite pri dodávke liečiva môže dochádzať, keď je biodostupnosť nízka, pretože za týchto podmienok len malá odchýlka v biodostupnosti vedie k velkej zmene koncentrácie liečiva v plazme (W. K. Sietsema, The Absolute Oral Bioavailability of Selected Drug, International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, zv. 27, č. 4, 1989, 179 až 211.
Peptidy a peptidomimetika všeobecne tiež vykazujú relatívne nízku biodostupnosť pri nazálnom podaní. Tak napríklad štúdie s analógom uvoľňovacieho hormónu pre luteinizačný hormón (LHRH), nafarelinacetátom, ukázali, že jeho nazálna biodostupnosť je iba asi 2 % (S. T. Anik, G. McRae, C. Nerenberg, A. Worden, J. Foreman, J. Hwang, S. Kushinsky, R. E. Jones a B. Vickery; J. Pharm. Sci. 73: 684 až 685, 1984). Intranazálne podávanie peptidov a peptidomimetik nie je teda všeobecne odporúčané.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú nové nepeptidové zlúčeniny, ktoré sa viažu k receptorom integrínu, a tým menia procesy adhézie bunka-matrica a bunka-bunka. Zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečbe zápalov, degradácie kostí, nádorov, metastáz, trombózy a stavov súvisiacich s agregáciou buniek u cicavcov.
Podlá jedného aspektu sú predmetom vynálezu nové zlúčeniny všeobecného vzorca I (uvedeného ďalej), ktoré sú užitočné ako antagonisty glykoproteinového komplexu Ilb/IIIa doštičiek. Zlúčeniny podlá vynálezu inhibujú väzbu fibrinogénu ku glykoproteinovému komplexu GPIIb/IIIa doštičiek a inhibujú agregáciu doštičiek. Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky na báze zlúčenín všeobecného vzorca I a použitie týchto zlúčenín na inhibíciu agregácie doštičiek, ako trombolytik a/alebo na liečbu tromboembo1ických chorôb.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečby kardiovaskulárnych chorôb, trombózy alebo škodlivej agregácie doštičiek, reokluzia následkom trombolýzy, reperfúzneho poranenia alebo restenózy, pri ktorom sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I samotná alebo v kombinácii s jedným alebo viac ďalšími terapeutickými činidlami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho antikoagulanty, ako je heparín alebo warfarín; protidoštičkové činidlá, ako je aspirín, piroxicam alebo ticlopidine; inhibítory trombínu, ako sú deriváty boroarginínu, hirudín alebo argatroban; a trombolytické činidlá, ako je tkanivový aktivátor plazminogénu, anistrepláza, urokináza a streptokináza; a ich kombinácie.
Predmetom vynálezu sú tiež nové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky a spôsoby, ktoré je možné používať pri liečbe alebo prevencii stavov zahŕňajúcich procesy bunkovej adhézie. Ako neobmedzujúce príklady takých chorôb je možné uviesť reumatoidnú artritídu, astmu, alergie, syndróm respiračného distresu dospelých, chorobu graft-versus-host, trans plantáciu orgánu, septický šok, psoriázu, ekzém, kontaktnú dermatitídu, osteoporózu, osteoartritídu, aterosklerózu, metastázy, hojenie rán, diabetickú retinopatiu, zápalovú chorobu čriev a iné autoimunitné choroby.
Do rozsahu tohto vynálezu tiež spadajú farmaceutické súpravy (kity), ktoré obsahujú jeden alebo viac zásobníkov obsahujúcich farmaceutické dávkovacie jednotky zahŕňajúce zlúčeninu všeobecného vzorca I, na liečbu chorôb súvisiacich s adhéziou buniek. Ako neobmedzujúci príklad takých chorôb je možné uviesL tromboembolické choroby.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Predmetom vynálezu sú teda nové nepeptidové zlúčeniny, ktoré sa viažu k receptorom integrínu, a tým menia procesy adhézie bunka-matrica á bunka-bunka. Zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečení zápalov, degradácie kostí, nádorov, metastáz, trombózy a stavov súvisiacich s agregáciou buniek u cicavcov.
Podlá jedného aspektu sú predmetom vynálezu nové zlúčeniny všeobecného vzorca I (uvedeného dalej), ktoré sú užitočné ako antagonisty glykoproteínového komplexu Ilb/IIIa doštičiek. Zlúčeniny podlá vynálezu inhibujú väzbu fibrinogénu ku glykoproteínovému komplexu GPIIb/lIIa doštičiek a inhibujú agregáciu doštičiek. Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky na báze zlúčenín všeobecného vzorca I a použitie týchto zlúčenín na inhibíciu agregácie doštičiek, ako trombolytik a/alebo na liečbu tromboembo1ických chorôb.
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
Ο w-x
(I) alebo ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá.
(1) Podlá prvého rozpracovania sú predmetom vynálezu izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde b predstavuje jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
R-L predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2(R3)N(CH2)gZ
R2 (R3 ) N(R2N=) CN(R2 ) (CH2)qz- , piperazinyl- (CH2 )gZ-
Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu
S(=0) alebo S(=0)2;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonyl10 skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkoxy )karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovéj časti, arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo cyklo alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
U predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka, -(alkenyl)s 2 až 7 atómami uhlíka, -(alkinyl)- s 2 až atómami uhlíka, -(aryl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a, alebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R a R ;
-(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(aryl)- substituovaný 0 až substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(pyridyl)- substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; alebo -(pyridazinyl)- substi11 tuovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo r 7 súboru zahŕňajúceho R° a R';
W predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. W nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka, -(alkenyl)s 2 až 7 atómami uhlíka, -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -(C(R5)2)nc(=O) N(R5a)-;
X predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; alebo skupinu všeobecného vzorca
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-l-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-on-l-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
R4 a R4fc> predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -N(R12R13);
R5 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;
R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adaman13 tylmetylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R413; alebo
R^ a R5a brané dohromady, predstavujú 3-azabicyklononylskupinu, 1-piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu alebo 1-piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;
R5b predstavuje alkylskupinu s l až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;
R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R^2)R·*·^, kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, 0C(=0)R5a,
OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=0)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)pR5a alebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(0)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 7 substituentmi R ;
R6a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, N02 alebo NR12R13;
predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -NfR3·2 JR^3, kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, C0NR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, 0R5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, 5aC(=O)R5a, NR5aC(=0)0R5b, co2ch2co2rj,
NONR
NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)pR5a alebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
R8 predstavuje atóm vodíka; skupinu R6; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R ; arylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi ; päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R6;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 ató16 mami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, hetero ylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;
R15 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6 alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R ; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 5 substituentmi R6; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; CO2R5; alebo -C(=0)N(R5)R5a;
n predstavuje číslo 0 až 4;
q predstavuje číslo 2 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;
- 17 pričom, keď b predstavuje dvojnú väzbu, potom je prítomný iba jeden zo zvyškov R14 a R15; a pričom, n, q a r sú zvolené tak, že počet atómov v retazci medzi R1 a Y je 8 až 18;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
(2) Zo zlúčenín podlá prvého rozpracovania vynálezu sa venuje prednost zlúčeninám, kde W predstavuje jednoduchú väzbu, a preto chýba a U predstavuje jednoduchú väzbu, a preto chýba, teda zlúčeninám všeobecného vzorca II
kde
RJ predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2HN(CH2)qOR2HN(R2N=)CNH(CH2)q0-, piperazinyl-(CH2)gO-, alebo a/alebo
Rs
R2 predstavuje atóm vodíka, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; a/alebo
R8 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až io atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, pät- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený; a/alebo
R6 a R7 predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu.
(3) Zo zlúčenín podlá prvého rozpracovania vynálezu sa ďalej venuje prednosť zlúčeninám, kde W predstavuje jednoduchú väzbu, a preto chýba a U predstavuje jednoduchú väzbu, a preto chýba, teda zlúčeninám všeobecného vzorca II kde
(II)
X predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; a/alebo predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, pät- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený.
(4) Zo zlúčenín podlá prvého rozpracovania vynálezu sa venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca II, kde
RJ predstavuje skupinu všeobecného vzorca lO— r2ň.
V predstavuje fenylénskupinu alebo pyridylénskupinu;
n predstavuje číslo 1 alebo 2;
X predstavuje -(alkyl)- s 1 až 2 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi R4;
Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu ; i zopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; l-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbo20 nyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (l,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; alebo 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R4 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR12R13;
R12 predstavuje atóm vodíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylskupinu, arylsulfonyl skupinu, benzylskupinu, benzoylskupinu, fenoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, arylalkylsulfonylskupinu, pyridylkarbonylskupinu alebo pyridylmetylkarbonylskupinu; a
R13 predstavuje atóm vodíka.
(5) Osobitná prednosť sa venuje zlúčeninám podlá prvého rozpracovania zvoleným zo súboru zahŕňajúceho
5(R,S)-3-[[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5yl]octovú kyselinu;
5(R,S)-N-(butánsulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}glycín;
5(R,S)-N-(α-toluénsulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}glycín;
5(R,S)-N-[(benzyloxy)karbonyl]-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}glycín;
(R,S)-N-(pentanoyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl] izoxazolín-5-yl}glycín;
5(R,S)-{3-[4-(piperidín-4-ylJmetoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú kyselinu;
2(R,S)-5(R,S)-N—(butánsulfonyl)amino-{3-[4-(piperidín-4yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú kyselinu;
2(R,S)-5(R,S)-N-(α-toluénsulfonyl)amino-{3-[4-(piperidín4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú kyselinu;
(R, S)-5(R,S)-N-[(benzyloxy)karbonyl]amino-{3-[4-(piperxdxn-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú kyselinu a
2(R,S)-5(R,S)-N-(pentanoyl)amino-{3-[4-(piperidín-4-yl)metoxýfenyl]ízoxazolin-5-y1}propánovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
(6) Podľa druhého rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I
O w-x— (I) kde predstavuje jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
predstavuje skupinu všeobecného vzorca
Z predstavuje väzbu (tzn. chýba), atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu S(=0) alebo S(=0)2;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2r halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alk23 oxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová čast je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová čast je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3) halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; cyklo alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; pričom iba jeden zo zvyškov R2 a R3 môže predstavovať hydroxyskupinu;
R2a predstavuje R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C-;
U predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka, -(alkenyl)s 2 až 7 atómami uhlíka, -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka, -(aryl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a, alebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7;
-(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho RD a R ; -(fenyl)-Q-, kde fenylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(pyridyl)-Q-, kde pyridylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; alebo -(pyridazinyl)-Q-, kde pyridazinylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7;
Q predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. Q nie je prítomné), skupinu -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, “(CH2)m-, -C(=0)-, -N(R5a)C(=0)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH20-,
-och2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, -ch2c(=o)-, -C(=0)CH2-, -CH2S(O)m- alebo -S(O)mCH2-;
pričom keď b predstavuje jednoduchú väzbu a zvyšok R-^-U-Vje substituentom na uhlíku C5 centrálneho päťčlenného kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca I, potom Q nepredstavuje -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- alebo -cH2s(o)m-;
W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(C(R4)2)nC(=0)
N(R5a)- alebo -C(=0)-N(R5a)-(C(R4)2)n~;
X predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. X chýba) alebo skupinu všeobecného vzorca
-(C(R4)2)n~C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, pričom keď n predstavuje číslo 0 alebo 1, potom aspoň jeden zo
Δα β * zvyškov R alebo R je rôzny od vodíka alebo metylskupiny;
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo cykloalkylalkylskupinu; alebo dva zvyšky R4 na susedných atómoch uhlíka môžu byť spojené za vzniku väzby (tzn. dvojnej alebo trojnej väzby uhlík-uhlík);
predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, skupinu vzorca N(R5)R5a, -N(R12)R13 alebo -N(R16)R17, alkyl- 27 skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi , arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6, heteroarylskupinu substituovanú r
až 3 substituentmi R alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4b predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R'L2)R32, atóm halogénu, skupinu CF3, CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu alebo pyridinylskupinu;
R5 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;
R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b; alebo
R5 a R5a, keď sú obidva substituenty na rovnakom atómu dusíka (ako v -NR5R5a), brané dohromady spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3-azabicyklo nonylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylskupinu, lpiperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrolidinylskupinu, tiamorfolinylskupinu, tiazolidinylskupinu alebo 1-piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;
R5b predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4^3;
R8 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(Ri2)R13, kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a,
OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=0)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)mR5a, SO2NR5R5a, SiMe3, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka? arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3,
S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2? metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je 7 substituovaný 0 az 2 substituentmi R ;
R6a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, N02 alebo NR12R13;
R7 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a,
OC(=0)OR5b, 0R5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5,
CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=0)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)mR5a alebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
R8 predstavuje R8, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R®; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómami zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R6;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylsku31 pinu, aryl(alkenyl)sulfonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalky1skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, CF3 a NO2;
R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;
R15 predstavuje atóm vodíka; R6; skupinu vzorca -C02R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a; alkoxykarbonylskupinu s l až atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi
R6; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituo£ vanú 0 až 3 substituentmi R ; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka z:
substituovanú 0 až 3 substituentmi R ; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; päť- až pričom,
R16 pričom,
R16 desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R6;
keď b predstavuje dvojnú väzbu, je prítomný iba jeden zo zvyškov R14 a R15;
T Q a predstavuje skupinu všeobecného vzorca -C(=O)-O-R -C(=0)-R18b, -C(=0)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=0)NHC(=0)R18b, -C(=0)NHC(=0)0R18a, -C(=0)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a, -NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -S02-NHC(=0)0R18b,
-P(=S)(OR18a)2, -P(=0)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=0)(R18a)2 alebo
R18a
R18a predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti;
predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R , alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka sub33
R18b
R19 stituovanú 0 až 2 substituentmi R19, arylskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, pätaž desaťčlenný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný Ί Q až 4 substituentmi R , alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú päť- až desaťčlenným heterocyklickým kruhovým systémom, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný 0 až 4 substituentmi R19;
predstavuje R18a alebo atóm vodíka;
predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
predstavuje číslo 0 až 2;
predstavuje číslo 0 až 4;
predstavuje číslo 1 až 7; a
R i* D O
2/^^—w-x—-¾ •V N-Ó Y (la) väzbu (tzn. chýba) alebo atóm kyslíka a/alebo atóm vodíka, aryl(alkoxy)karbonylsku10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti r predstavuje číslo 0 až 3;
pričom, n, q a r sú zvolené tak, že počet atómov spojujúcich R1 a Y je 8 až 18;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
(7) Zo zlúčenín podľa druhého rozpracovania sa venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca la
R1 kde
Z predstavuje alebo síry;
R2 predstavuje pinu s 1 až alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; a/alebo
W predstavuje skupinu vzorca -(CH2)nC(=O)N(R5a)-;
a/alebo
X predstavuje skupinu -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, pričom, keď n predstavuje číslo 0 alebo 1, potom aspoň jeden zo zvyškov R4a a R8 je rôzny od atómu vodíka alebo metylskupiny; a/alebo
R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R4b; a/alebo
R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, kyanoskupinu, atóm halogénu; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3,
S(0)mMe a -NMe2; metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R ; a/alebo
R7 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu; a/alebo
R8 predstavuje skupinu vzorca -CONR5NR5a alebo -CO2R5;
alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi
R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovaný 0 až 2 substituentmi R6; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R ; a/alebo
R^2 a rI2 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovéj časti, arylsulf onylskupinu, arylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu alebo heteroarylalkylkarbonylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02.
(8) Zo zlúčenín podlá druhého rozpracovania vynálezu sa dalej venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca la
kde
Z predstavuje väzbu (tzn. chýba) alebo atóm kyslíka;
a/alebo
W predstavuje skupinu vzorca -(CH2)nC(=O)N(R12)-;
a/alebo
X predstavuje skupinu vzorca -C(R4)(R8)-C(R4)2~.
(9) Zo zlúčenín podía druhého rozpracovania vynálezu sa ďalej venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca la, kde
R1 predstavuje skupinu vzorca R2NHC(=NR2),
R2NHC(=NR2)NH- a
V predstavuje fenylénskupinu alebo pyridylénskupinu, alebo
R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
R2aN
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. chýba);
n predstavuje číslo 1 alebo 2;
X predstavuje skupinu vzorca -CHR8CH2~;
Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbony1oxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxysku38 pinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu ; i zopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; l-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1- (terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; diétylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)—1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; a 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R® predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, kyanoskupinu, atóm halogénu; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substitutmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle; alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl;
R8 predstavuje skupinu vzorca -CONR5NR5a alebo -CO2R5;
alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú z:
až 3 substituentmi R ; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R8; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi R6; alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl,
3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 2 z:
substituentmi R ;
r12 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, pyridylkarbonylskupinu alebo pyridylmetylkarbonylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02; a
R13 predstavuje atóm vodíka.
(10) Zo zlúčenín podía druhého rozpracovania sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho :
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl] amino}-3-fenylpropánovú kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl] aminojpentánovú kyselinu;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminoJheptánovú kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl] amino}-4-(fenyltio)butánovú kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl] amino}-4-(fenylsulfónamido)butánovú kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl] amino }-4- (n-butylsulfonanamido)butánovú kyselinu;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-(adamantylmetylaminokarbonyl)propánovú kyselinu;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino >—3 — (1-azabicyklo [3.2.2] nonylkarbony 1) propánovú kyselinu;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino } - 3 - (f eny lety laminokarbonyl) propánovú kyselinu;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino)-3-(3-pyridyletyl)propánovú kyselinu;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl) izoxazolín-5-ylacetyl] amino}-3-(2-pyridyletyl)propánovú kyselinu;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl] amino}-3-(fenylpropy1)propánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(fenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(butánsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(propánsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(etánsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(metyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(etyloxykarbony1)-2,3-diaminopropánovú kyse1inu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(1-propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-propyloxykarbony1)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(n-butyloxykarbony1)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-Ν2(1- (2-metyl)propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
Ň3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2 - (2-metyl) propyloxykarbonyl) - 2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(benzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2- (3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-metylbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3—[ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-metoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4 - ch lór ben zy loxykar bony 1) - 2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-brómbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-fluórbenyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-metyloxyetyl )oxykarbonyl) - 2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2- ( 3- ( 4-f ormaitiidinof enyl) izoxazolín-5-yl) acetyl ] -N2(2-pyridinylkarbony1 )-2,3 -diaminopropánovú kyse 1 inu ;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-pyridinylkarbony1)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridylmetyloxykarbony 1 )-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-pyridylmetoxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-tienylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3 — [2—(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-jódfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-chlórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2( 3-2-metoxykarbonylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-chlórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-fluórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-fluórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-metoxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-chlórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-propylf enylsulf onyl) -2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-fenyletylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-izopropylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(fenylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(benzylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(dimetylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolin-5-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl) — 2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(fenylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-fluórfenylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(1-naftylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(benzylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3—[2—(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-bróm-2-tienylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2- (3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-metyl-2-benzotienylsulfonyl) -2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(izobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(izobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-cyklopropyletoxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(5-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-3-yl)acetyl]-N2(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2( 2-brómfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolin-5-yl)acetyl] N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl) izoxazolín-5-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;
N3-[2-(3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl] N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-brómfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu a
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-brómfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;
ich enantiomérne a diastereoizomérne formy a zmesi takých enantiomérnych alebo diastereomérnych foriem, ich farmaceu-
| ticky vhodné soli a proliečivá, pričom uvedené enantiomérne a diastereomérne formy sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho | |
| (R,S) | , (R,S); |
| (R), | (R,S); |
| (S), | (R,S); |
| (R), | (R); |
| (S), | (R) ; |
| (R), | (S) a |
| (S), | (S). |
Proliečivové formy zlúčenín pódia druhého rozpracovania zahŕňajú nasledujúce estery:
metylestery;
etylestery;
i zopropylestery;
metylkarbonyloxymetylestery;
etylkarbonyloxymetylestery;
terc.butylkarbonyloxymetylestery;
cyklohexylkarbonyloxymetylestery;
1-(metylkarbonyloxy)etylestery;
1-(etylkarbonyloxy)etylestery;
1-(terc.butylkarbonyloxy)etylestery;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etylestery;
izopropyloxykarbonyloxymetylestery;
cyklohexylkarbonyloxymetylestéry;
terc.butyloxykarbonyloxymetylestery;
1-(i zopropyloxykarbonyloxy)etylestery;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylestery;
1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etylestery;
dimetylaminoetylestery;
dietylaminoetylestéry;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylestery;
(5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylestery; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metylestery; a 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etylestery.
(11) Zo zlúčenín podlá druhého rozpracovania sa venuje tiež prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca Ic kA
R1-U-V^yj_ó kde predstavuje jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
RJ predstavuje skupinu všeobecného vzorca
R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2) Z-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)gZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
(CH2)nZR23!
(CH2)nZ— alebo
Z predstavuje väzbu (tzn. chýba), atóm kyslíka alebo síry;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu, a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová čast je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová čast je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu, a etyléndioxydiylskupinu;
R2a predstavuje R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C;
U predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné) ;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle 7 zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R a R';
-(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(fenyl)-Q-, kde fenylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho RD a R;
-(pyridyl)-Q-, kde pyridylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; alebo -(pyridazinyl)-Q-, kde pyridazinylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7;
Q predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. Q nie je prítomné), skupinu -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -(CH2)rn-, -C(=0)-, -N(R5a)C(=0)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-,
-och2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, -ch2c(=o)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- alebo -S(O)mCH2-;
pričom keď b predstavuje jednoduchú väzbu a zvyšok R1-U-Vje substituentom na uhlíku C5 centrálneho päťčlenného kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca I, potom Q nepredstavuje -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- alebo -CH2S(O)m-;
W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(C(R4)2)C(=0)N(R5a)- alebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2);
X predstavuje skupinu vzorca -C(R4)2-CHR4a-;
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo cykloalkylalkylskupinu;
R4a predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, nitroskupinu, skupinu vzorca N(R5)R5a, -N(R12)R13 alebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6, heteroarylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4*3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, atóm halogénu, skupinu CF3, CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu alebo pyridinylskupinu;
R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R4b;
R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b; alebo
R5 a R5a, brané dohromady, tvoria 3-azabicyklononylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, 1,2,3,4tetrahydro-2-izochinolinylskupinu, 1-piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrolidinylskupinu, tiamorfolinylskupinu, tiazolidinylskupinu alebo 1-piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkoxykarbonylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka;
R5b predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl54 skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až ll atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4^;
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka alebo (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;
R6 a R^ predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylsku55 pinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF-j a N02·
R15 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=0)N(R5)R5a;
R16 predstavuje skupinu vzorca -C(=O)-O-R18a,
-C(=0)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a alebo -SO2-N(R18b)2;
R^7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R , alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až substituentmi R19, alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi
R19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka 1 Q substituovanú 0 až 2 substituentmi R , aryl56
Ί Q skupinu substituovanú 0 az 4 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 substituentmi R ; alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 substituentmi R ;
R18b predstavuje R18a alebo atóm vodíka;
R19 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR32R33, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlí ka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylskupinu s l až 4 atómami uhlíka;
| n | predstavuje číslo 0 až | 4; |
| q | predstavuje číslo 1 až | 7; a |
| r | predstavuje číslo 0 až | 3; |
| pričom a Y je | n, q a r sú zvolené tak, 8 až 17. | že počet atómov medzi R |
(12) Zo zlúčenín podlá druhého rozpracovania všeobecného vzorca Ic sa venuje prednosť. zlúčeninám všeobecného vzorca Ib
kde
R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2(R3)N-,
R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, r2r3n(ch2)p,Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2 )p..Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C- alebo R2(R3)N(R5ON=)C-; alebo
R2aN (CH2)„zR2;
(CH2)nZalebo
(CH2)nZ58 n predstavuje číslo 0 až 1;
p’ predstavuje číslo 4 až 6;
p predstavuje číslo 2 až 4;
Z prestavuje väzbu (tzn. chýba) alebo atóm kyslíka;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné), -(fenyl)- alebo -(pyridyl)-;
W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(C(R4)2)C(=0)
N(R5a)- alebo -C(=O)-N(R5a)-(CH)2-;
X predstavuje skupinu vzorca -CH2-CHN(R16)R17 alebo
-CH2-CHNR5R5a-;
Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu ; i zopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; l-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-ylJmetoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; a 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R16
R17 Ri8a
Ί fiA predstavuje skupinu vzorca -C(=0)-0-Rxo ,
-C(=O)-R18b, -S(=O)2R18a alebo -SO2-N(R18b)2;
predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;
predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka Ί Q substituovanú 0 až 2 substituentmi R , alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až substituentmi R , alkinylskupinu s 2 az 8 atómami Ί Q uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi Rx , cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substiΊ Q tuovanu 0 až 2 substituentmi R , arylskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj Ί Q časti substituovanú 0 az 4 substituentmi R , heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný Ί 9 az 4 substituentmi R .
(13) Zo zlúčenín všeobecného vzorca Ib sa venuje prednosť zlúčeninám, kde
9 predstavuje skupinu vzorca R^NHÍR N=)C- alebo R2HN(R2N=)CNH- a predstavuje fenylénskupinu alebo pyridylénskupinu, alebo
RJ predstavuje skupinu všeobecného vzorca
R2aN
predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. chýba);
predstavuje číslo 1 alebo 2;
18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R , arylskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný
Ί Q až 4 substituentmi R ; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrof uryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 q o substituentmi R.
(14) Zo zlúčenín všeobecného vzorca Ib sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(fenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2- (4-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(butánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(propánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(etánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(metyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(etyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(1-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-propyloxykarbonyl)—2,3—(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S j-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(1-(2-metyl)propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(2-metyl)propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(benzyloxykarbony1)-2,3-(5)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(benzyloxykarbony1)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-metylbenzyloxykarbonyl)-2,3-(s)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-metoxybenzyloxykarbony1)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-chlórbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-brómbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R, S)-yl)acetyl]N2-(4-fluórbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(metyloxyetyl)oxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-pyridinylkarbony1)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2, 3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2- (3-pyridylmetyloxykarbonyl) -2,3- (S) -diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-tienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R,S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3- (S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-jódfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S) -yl)acetyl]N2-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl) -2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-2-metoxykarbonylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-fluórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-fluórfenylsulfonyl)-2,3-(s)-diaminopropánovú kyselinu;
- 67 N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-metoxyfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovú kyselinu;
N3-12-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-fenyletylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R, S)-yl)acetyl]N2-(4-izopropylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(fenylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(benzylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(dimetylaminosulfonyl)— 2,3 —(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3—[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(2-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(fenylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-fluórfenylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(1-naftylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(benzylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2-(3-( 4-formamidinof enyl) izoxazolín-5(R,S ) -yl) acetyl ] N2- (3-bróm-2-tienylsulfonyl) -2,3- (S) -diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinof enyl) izoxazolín-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (3-metyl-2-benzotienylsulf onyl) -2,3- (S) -diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl) izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2- (3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2- (3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2- (2-cyklopropyletyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3- [ 2- (3-(4-formamidinofenyl)izoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2- (2-cyklopropyletyloxykarbonyl) -2,3- (S) -diaminopropánovú kyselinu;
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2- ( 2-cyklopropyletyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2- (n-butyloxykarbonyl) -2,3- (S)-diaminopropánovú kyselinu;
Ν3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu; a
N3-[2-(5-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-3(R,S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;
a ich farmaceutický vhodné soli.
(15) Osobitná prednosť sa tiež venuje proliečivám vo forme esterov osobitne prednostných zlúčenín všeobecného vzorca Ib. Tieto estery sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
metylestery;
etylestery;
i zopropylestéry;
metylkarbonyloxymetylestery;
etylkarbonyloxymetylestery;
terc.butylkarbonyloxymetylestéry;
cyklohexylkarbonyloxymetylestery;
1-(metylkarbonyloxy)etylestery;
1-(etylkarbonyloxy)etylestery;
1-(terc.butylkarbonyloxy)etylestery;
1-(cyklohexylkarbonylóxy)etylestery;
i zopropyloxykarbonyloxymetylestery;
cyklohexylkarbonyloxymetylestery;
terc.butyloxykarbonyloxymetylestery;
1-(i zopropyloxykarbonyloxy)etylestery;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylestery;
1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etylestery;
dimetylaminoetylestery;
dietylaminoetylestery;
( 5-metyl-l, 3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl )metylestery;
(5- (terc. butyl) -1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl) metylestery ; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl )metylestery; a i-(2-(2-metoxypropyl )karbonyloxy)etylestery.
vynálezu (16) Pódia tretieho rozpracovania sú predmetom zlúčeniny všeobecného vzorca Id
(Id) kde
RJ predstavuje skupinu všeobecného vzorca r2(r3)n-, r2(r3)n(r2n=)c-, r2(r3)n(r2n=)cn(r2)-, R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)gZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)gZ-, piperazinyl-(CH2)qz-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
síry, skupinu vzorca S(=0) alebo S(=0)2;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; arylalkylskupinu so 7 až ll atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituována 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituenty zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, SícO^CH-j, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu, a etyléndioxy74 diylskupinu; pričom iba jeden zo zvyškov R2 a R3 môže predstavovať hydroxyskupinu;
U predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné) , alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkeny lénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylénskupinu s 2 až atómami uhlíka, arylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6a, alebo pyridylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6a;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V chýba), alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6 alebo R7; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 R6 alebo R7; alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanýou 0 až 4 substituentmi R alebo R ; f er nylénskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R alebo R7; pyridylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7; alebo pyridazinylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R° alebo R7;
X predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. X chýba), skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nC(=O)N(R12)-; alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R4, R8 alebo R15; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R4, R8 alebo R15 alebo alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R4, R8 alebo R15;
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-ylJmetyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
R14 a W sú pripojené k rovnakému atómu uhlíka a brané dohromady tvoria spiro-kondenzovanú, pat- až sedemčlennú kruhovú štruktúru všeobecného vzorca
D, E, F a G predstavuje každý nezávisle skupinu vzorca
C(R6a)2; karbonylskupinu; heteroatómovú čast zvolenú zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, skupinu vzorca N(R12) a atóm kyslíka, pričom však nie viac ako dvaja zo zvyškov D, E, F a G predstavujú atóm dusíka, skupinu N(R12), atóm kyslíka alebo síry, alebo skupinu C(=O);
alternatívne väzbou medzi D a E, E a F alebo F a G v takom spiro-kondenzovanom kruhu môže byt dvojná väzba uhlík-dusík alebo dvojná väzba uhlík-uhlík;
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -N(R12)R13;
R6 a R7 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupi nu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CHO, CO2R , C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, 0C(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, N02, NR12C(=0)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2 , NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlí ka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halo génu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(0)mMe a
-NMe2; alebo metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle;
R6a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, N02 alebo NR12R13;
R8 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi
R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substi£ tuovanú 0 až 6 substituentmi R ; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R8; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; alebo päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómami zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 5 substituentmi R6;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbony1skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylskupinu s l až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxy78 karbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom uvedené aryly alebo heteroaryly sú substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a no2;
r5 a R5a predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R4;
R15 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R ; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; pät- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 5 substituentmi R6; alkoxykarbonylskupinu s 1
Ί3 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; C02R5; alebo -C(=O)N(R12)R13;
n predstavuje číslo 0 až 4;
p predstavuje číslo 1 až 3;
q predstavuje číslo 1 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;
pričom, n, p, q a r sú zvolené tak, že počet atómov medzi R1 a Y je 8 až 17;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečiva.
(47) Zo zlúčenín podlá druhého rozpracovania sa tiež venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca Ie alebo lf
NHR (Ie)
NHR16 r’44/V%Nv/1xc(O)y <I£) PO-N O kde
R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2(R3)N(R2N=)C
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)- alebo R2(R3)N-;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu, a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu so až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbo81 nylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová čast je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2 halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová čast je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halógénálkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3,
S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová čast je prípadne substituovaná 0 až 2 substituenty zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; pričom iba jeden zo zvyškov R2 a R3 môže predstavovať hydroxyskupinu;
R a R predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, aryl(alkenyl)sulfonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylkarbonyl skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02;
R16 predstavuje skupinu vzorca všeobecného -C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b, -C(=0)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, —C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a, -NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a,
- 83 -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=0)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2,
R18a R18b
R19 predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 az 2 substituentmi R, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi
R19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka subT Q stituovanú 0 až 2 substituentmi R , arylskupinu Ί Q substituovanú 0 až 4 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti substituovanú 0 až 4 substituentmi R , pätaž desaťčlenný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný 0 až 4 substituentmi R19, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú päť- až desaťčlenným heterocyklickým kruhovým systémom, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný 0 až 1 Q substituentmi R ;
predstavuje R18a alebo atóm vodíka;
predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykaŕbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
m predstavuje číslo 0 až 2;
n predstavuje číslo 0 až 2; a p predstavuje číslo 1 až 5;
- 85 ich enantiémerne a diastereoizomérne formy alebo zmesi enantiomérnych alebo diastereomérnych foriem, ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
(17) Podlá tretieho rozpracovania sa venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca III
O
kde
Ί *9
R predstavuje skupinu všeobecného vzorca R HN-, h2n(r2n=)c-, h2n(r2n=)cnh-, r2hn(ch2)q0-,
H2N(R2N=)CNH(CH2)gO-, piperazinyl-(CH2)g0-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je substi86 tuovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová čast je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -N(R12)R13;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V chýba), alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 7 až 6 substituentmi R alebo R ; alkenylénskupinu s až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 R6 alebo > * *
R ; alkmylenskupinu s 2 az 7 atómami uhlíka substifi 7 tuovaný 0 až 4 substituentmi R° alebo R ; fenylénsku
Zľ pinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R alebo R ; pyridylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7; alebo pyridazinylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R alebo R ;
- 87 X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nC(=O)N(R12) alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 1 substituentom R4, alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka;
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka alebo (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;
Z predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu vzorca CH2;
D, E, F a G predstavuje každý nezávisle skupinu vzorca CH2;
karbonylskupinu; heteroatómovú časť zvolenú zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, skupinu vzorca NH a atóm kyslíka, pričom však nie viac ako dvajia zo zvyškov D, E, F a G predstavujú atóm dusíka, skupinu NH, atóm kyslíka alebo síry; ·
- 88 alternatívne väzbou medzi D a E, E a F alebo F a G v takom spiro-kondenzovanom kruhu môže byt dvojná väzba uhlík-dusík alebo dvojná väzba uhlík-uhlík;
R6 a R7 predstavuje vždy nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl (alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu;
n predstavuje číslo 0 až 4;
p predstavuje číslo 1 až 3;
q predstavuje číslo 1 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;
pričom, n, p, q a r sú zvolené tak, že počet atómov medzi R1 a Y je 8 až 17.
(18) Zo zlúčenín podlá tretieho rozpracovania sa tiež venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca II, kde
R1 predstavuje skupinu vzorca R2NHC(=NR2)- a
V predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu, alebo
R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
n predstavuje číslo 1 alebo 2;
predstavuje alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 1 substituentom R4;
Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu ; i zopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(i zopropy loxykarbony loxy) etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; alebo 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyl oxy)etoxyskupinu;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylsku pinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu; a
R13 predstavuje atóm vodíka.
(19) Zo zlúčenín podía tretieho rozpracovania sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho :
5(R,S )-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;
(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;
(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;
(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-én-7,9-dion;
(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8 diazaspiro[4.4]dec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;
(R,S )-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8 diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8 diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8 diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]undeca-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]undeca-2,8-dién-5-on;
(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;
- 92 5 (R,S)-3-12-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-l oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;
(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-l oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-5,7-dion;
(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;
(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl ]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;
(R,S)-3-[2—(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;
(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;
(R, S) -3- [ 2- (piperidín-4-yl) etyl ] -8- (3-karboxypropyl) -loxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;
(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-loxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;
(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]undeca-2,8-dién-5-on;
(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]undeca-2,8-dién-5-on; a
5(R, S) -3- (4-amidinofenyl) -8-[ 2-(benzyloxykarbonylamino) 2-karboxyetyl ]-l-oxa-2,8-diazaspiro [ 4.5 ]dec-2-én.
(20) Podlá štvrtého rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I
-w kde R1_U—v
N*
O o
-χ-Λ.
(I) predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2(R3)N(CH2)qZ-, R2 (R3)N(R2N=)C(CH2)gZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)gZ-, piperazinyl-(CH2)gZ- alebo skupinu všeobecného vzorca /X' n2i
Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu
S(=0) alebo S(=0)2;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo cyklo alkylkarbonyloxy(alkoxyJkarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
U je prípadne prítomný a predstavuje alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, akinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylénskupinu alebo pyridylénskupinu;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V chýba), alkylénskupinu s l až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6 alebo R7; alkenylénskupinu s až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 R6 alebo R ; alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substi95 tuovaný 0 až 4 substituentmi R alebo R ; fenylénsku pinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R6 alebo R7; pyridylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7; alebo pyridazinylénskupinu zr *7 substituovanú 0 až 3 substituentmi R alebo R ;
W predstavuje skupinu vzorca -(aryl)-Z1-, ktorej arylová časť je substituovaná 0 až 6 substituentmi R6 alebo R7;
Z1 predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. Z1 chýba), skupinu -CH2- alebo atóm kyslíka alebo síry;
X predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. X chýba); alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R4, R8 alebo R15; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R4, R8 alebo R15 alebo alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R4, R8 alebo R15;
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxy96 skupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-onylJmetyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s l až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -N(R12)R13;
R6 a R7 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R )RA , kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=0)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou, alkylskupinou, skupinou vzorca CF3, S(O)mMe alebo -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová čast je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou, alkylskupinou, skupinou vzorca CF3, S(0)mMe alebo -NMe2;
R8 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi z:
R ; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; alebo pät- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 5 substituentmi R6;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s l až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R12)R13;
R5 a R5a predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R4;
R15 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R^ alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; pät- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný
Z až 5 substituentmi R ; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; CO2R5; alebo -C(=0)N(R12)R13;
predstavuje číslo 0 až 4;
q predstavuje číslo 2 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;
pričom, n, q a r sú zvolené tak, že počet atómov medzi R1 a Y je asi 8 až 17;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
(21) Zo zlúčenín podlá štvrtého rozpracovania sa venuje prednost zlúčeninám všeobecného vzorca IV
(IV) kde
R3- predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2HN(CH2)qO-,
R2HN(R2N=C)NH(CH2)q0-, piperazinyl-(CH2)qO- alebo
Μχ t
Z predstavuje atóm kyslíka;
R2 predstavuje atóm vodíka, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V chýba), alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú
100 fi 7 až 6 substituentmi R alebo R'; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 R6 alebo R7; alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 4 substituentmi R6 alebo R7; fenylénsku pinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo n
R ; pyridylenskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R° alebo R ; alebo pyridazinylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7;
Z1 predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. Z1 chýba), atóm kyslíka alebo síry;
X predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. X chýba);
alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R4, R8 alebo R15; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R4, R8 alebo R15 alebo alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R4, R8 alebo R15;
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbo101 nyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -N(R12)R13;
R6 a R7 predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu;
R8 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylsku
102 pinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu;
R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=0)N(R12)R13;
R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R4 n predstavuje číslo 0 až 4 a q predstavuje číslo 2 až 7;
pričom, n a q sú zvolené tak, že počet atómov medzi R1 a Y je 8 až 17.
(22) Zo zlúčenín podlá štvrtého rozpracovania sa venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca IV, kde
R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2HN(CH2)gOalebo
V predstavuje alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
Z1 predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. Z1 chýba) alebo atóm kyslíka;
103
X predstavuje alkylénskupiriu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná 0 až 1 substituentom R4;
Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; izopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; l-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; alebo l-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, arylsulfonylsku pinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu; a
R13 predstavuje atóm vodíka.
(23) Zo zlúčenín podlá štvrtého rozpracovania sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho
104
5(R,S)-4-[3-piperidín-4-yl)oxymetylizoxazolín-5-yl]-3-fenyl propánovú kyselinu;
5(R,S)-4-[3-(2-aminoetoxymetyl)izoxazolín-5-yl]-3-fenylpropánovú kyselinu;
5(R,S)-4-[3-(3-aminopropyloxymetyl)izoxazolín-5-yl]-3-fenyl propánovú kyselinu;
5(R,S)-4-[3-(piperidín-4-yl)oxymetylizoxazolín-5-yl]fenoxyoctovú kyselinu;
5(R,S)-4-[3-(2-aminoetoxymetyl)izoxazolín-5-yl]fenyloxyoctovú kyselinu a
5(R,S)-4-[3-(3-aminopropyloxymetyl)izoxazolín-5-yl]fenoxyoctovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
(24) Podlá piateho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde predstavuje jednoduchú alebo dvojnou väzbu;
predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2) Z-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
105
Z predstavuje väzbu (tzn. chýba), atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu vzorca S(=O) alebo S(=0)2;
R a R predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
106 hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu s 7 až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu ; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; cyklo107 alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovéj časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; pričom iba jeden zo zvyškov R a RJ moze predstavovať hydroxyskupinu;
R2a predstavuje R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C;
U predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka, -(alkenyl)s 2 až 7 atómami uhlíka, -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka, -(aryl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a, alebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné), -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle
108 z: 7 zvolenými zo suboru zahŕňajúceho R a R ; -(alkinyl) s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R** a R7; -(fenyl)- substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(pyridyl)- substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R a R ; alebo -(pyridazinyl)- substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7;
W predstavuje skupinu všeobecného vzorca r20 r20
X predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. X chýba) alebo
-(C(R4)2)n~C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, pričom keď n predstavuje číslo 0 alebo 1, potom aspoň jeden úä R zo zvyškov R a R je rôzny od vodíka alebo metylskupiny;
109
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
9 9
Z predstavuje skupinu vzorca -C-, -O- alebo -NR-;
9 9
Z predstavuje skupinu vzorca -O- alebo -NR -;
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, arylalkyléncykloalkylskupinu alebo cykloalkylalkylénskupinu; alebo dva zvyšky R4 na susedných atómoch uhlíka môžu byt spojené za vzniku väzby (tzn. dvojnej alebo trojnej väzby uhlík-uhlík);
110
R4a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, skupinu vzorca N(R5)R5a, -N(R12)R13 alebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6, arylskupinu substituovanú z:
až 3 substituentmi R alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4b predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, akinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylsupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylsupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R )R , atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, alkoxykarbonylsupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, piperidinylskupinu alebo pyridylskupinu;
R5 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4*5;
R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylksupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
111 benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b; alebo
R5 a R5a, keď sú obidva substituenty na rovnakom atómu dusíka
C Ľ (ako v -NR R ), brané dohromady spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3-azabicyklononylskupinu, 1,2,3, 4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylskupinu, 1piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrolidinylskupinu, tiamorfolinylskupinu, tiazolidinylskupinu alebo 1-piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;
R5b predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;
R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu
112
Ί 9 ίο s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R )R , kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, C0NR5R5a, 0C(=0)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=0)R5a, NR5aC(=0)0R5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)pR5, SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(0)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová čast je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; metyléndioxyskupinu, ked R6 predstavuje substituent na arylu; alebo pät- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R ;
R6a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, N02 alebo NR12R13;
R7 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu
113
Ί 9 Ί 3 s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R )R , kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3,
CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a,
OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,
S(O)mR5a alebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
R8 predstavuje R6, alkylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R8; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R8; alebo päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R8;
13
R a R·*· predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonyl,
114 arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02;
R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;
r!5 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až 10
Zľ atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R° alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; pät- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný z:
až 2 substituentmi R; alkoxykarbonylskupinu s 1
115 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R6; CO2R5; alebo -C(=O)N(R12)R13;
pričom, keď b predstavuje dvojnú väzbu, potom je prítomný iba jeden zo zvyškov R14 a R15;
R17 predstavuje skupinu vzorca všeobecného -C(=0)-0-R18a,
-C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=0)NHC(=0)0R18a, -C(=0)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a, -NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=0)0R18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=0)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2,
-P(=0)(R18a
predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 15 atómami uhlku, arylskupinu alebo aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R , alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substi1 Q tuovanu 0 až 2 substituentmi R , arylskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti 1 Q » substituovanú 0 až 4 substituentmi R , pát- az
116 desaťčlenný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný 1 Q až 4 substituentmi R , alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú päť- až desaťčlenným heterocyklickým kruhovým systémom, ktorý obsahuje až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný 0 až 1 Q substituentmi R ;
R18b predstavuje R18a alebo atóm vodíka;
R19 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R20 a R21 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
R22 predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl117 skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alky lovej časti, skupinu vzorca C(=O)R5a, CO2R5^,
-C(=0)N(R5)R5a alebo väzbu k X;
| m | predstavuje číslo 0 až |
| n | predstavuje číslo 0 až |
| P | predstavuje číslo 1 až |
| q | predstavuje číslo 1 až |
| r | predstavuje číslo 0 až |
| pričom R1 a Y | n, q a r sú zvolené tak, je 8 až 17; |
2;
2;
2;
7; a
3;
že počet atómov spojujúcich a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
(25) Zo zlúčenín podía tohto rozpracovania sa venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca Ic q15
X o
-w-x—IL R1_U-V^'N~O (Ic) kde
Z predstavuje väzbu (tzn. chýba) alebo atóm kyslíka alebo síry;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až
118 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxy love j časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu;
U predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. U chýba);
X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CHR4a-;
R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 zvyšky R4b;
R6 a R7 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitrosku119 pinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylsku pinu alebo arylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02;
r15 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu * s s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R alebo -C(=O)N(R5)R5a;
r16 predstavuje skupinu vzorca -C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b alebo -S(=0)2-R18a;
R17 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka;
R18a. predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 i q až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 az 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi
120
Q >
R , cykloalkylskupinu s 3 az 8 atómami uhlíka substituovanu 0 az 2 substituentmi R , arylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti 1 Q substituovanú 0 az 2 substituentmi R , heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je subΊ Q stituovaný 0 až 2 substituentmi R; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrof uryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom každý z techto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 2 substituentmi R19.
(26) Zo zlúčenín podía tohto rozpracovania sa ďalej venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca Ib
(Ib) kde
121
R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
R2(R3)N-, r2nh(r2n=)c-, r2r3n(ch2 )p.,Z-, r2nh(r2n=)cnh(ch2) ,Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-; alebo . i I alebo \ I
R2aN^>
i n predstavuje číslo 0 až 1;
p' predstavuje číslo 2 až 4;
p predstavuje číslo 4 až 6;
Z predstavuje väzbu (tzn. chýba) alebo atóm kyslíka;
R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;
V predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) alebo -(fenyl)-;
X predstavuje skupinu vzorca -CH2-, -CHN(R16)R17alebo -CHNR5R5a-;
Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etyíkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy )etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu ; i zopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; l-(izopro122 pyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; alebo 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyl oxy)etoxyskupinu;
pl8a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlika substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19 cykloalkylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, arylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 2 substituentmi R19; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperi123 dinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3Hindolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 2 substituentmi R19.
(27) Zo zlúčenín podlá tohto piateho rozpracovania sa venuje prednosť zlúčenám všeobecného vzorca Ib, kde
R1 predstavuje skupinu vzorca R2NH(R2N=)C- alebo
R2NH(R2N=)CNH- a
V predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu, alebo
R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
R2aN
V n
X
W predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. V chýba);
predstavuje číslo 1 alebo 2;
predstavuje skupinu vzorca -CH2-, -CHN(R16)R17alebo -CHNR5R5a;
predstavuje skupinu všeobecného vzorca
124
m predstavuje číslo 1 až 3;
Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(terc.butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; izopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; l-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; alebo l-(2-(2-metoxypropyl)karbonyl oxy)etoxyskupinu;
R19 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cyklopropylmetylskupinu, arylskupinu alebo benzylskupinu;
125
R20 a R21predstavujú obidva atómy vodíka; a
R22 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu.
(28) Zo zlúčenín podía tohto piateho rozpracovania všeobecného vzorca Ib sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho
2-(R,S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylcetyl]piperidín;
2-(R,S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]azepín;
2- (R,S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]pyrolidín;
3- (R,S)-karboxymetyl-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]piperazín-2-on;
6- (R,S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]piperidín-2-on;
5-(R,S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]pyrolidín-2-on;
7- (R,S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]azetidín-2-on;
2- (R,S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]pyrazolidín a
3- (R,S)-karboxymetyl-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]morfolín.
126
Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú užitočné ako inhibítory procesu adhézie bunka-matrica a bunka-bunka. Vynález sa týka nových zlúčenín všeobecného vzorca I a použitia týchto zlúčenín na prevenciu alebo liečenie chorôb vyvolaných abnormálnou adhéziou buniek k extracelulárnej matrici, pri ktorom sa pacientovi, ktorý takú liečbu vyžaduje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Bolo tiež zistené, že hore opísané zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú užitočné ako inhibítory glykoproteínu Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Zlúčeniny podlá vynálezu inhibujú aktiváciu a agregáciu doštičiek vyvolanú všetkými známymi endogénnymi agonistami doštičiek.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický vhodný nosič.
Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú užitočné na liečbu (vrátane prevencie) tromboembolických chorôb. Pod pojmom tromboembolické choroby, ak sa používa v tomto texte, sa rozumejú stavy zahŕňajúce aktiváciu a agregáciu krvných doštičiek, ako sú arteriálnej alebo žilné kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne tromboembolické choroby. Ako príklady takých chorôb je možné uviest trombózu, nestabilnú angínu, prvý alebo recidivujúci infarkt myokardu, náhle úmrtie pri ischémii, transientný ischemický záchvat, mŕtvicu, aterosklerózu, žilnú trombózu, trombózu hlbokých žíl, tromboflebitídu, arteriálnu embóliu, trombózu koronárnych a cerebrálnych artérií, infarkt myokardu, cerebrálnu embóliu, obličkovú embóliu, plúcnu embóliu a ďalej choroby spojené s diabetes.
127
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I tiež môžu byt užitočné pri liečbe alebo prevencii ďalších chorôb, ktoré zahŕňajú procesy bunkovej adhézie. Ako neobmedzujúce príklady takých chorôb je možné uviest zápaly, rozpad kosti, reumatoidnú artritídu, astmu, alergie, syndróm respiračného distresu dospelých, chorobu graft-versus-host, odmietanie transplantovaného orgánu, septický šok, psoriázu, ekzém, kontaktnú dermatitídu, osteoporózu, osteoartritídu, aterosklerózu, nádory, metastázy, diabetickú retinopatiu, zápalovú chorobu čriev a iné autoimunitné choroby. Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I rovnako môžu byt užitočné pri hojení rán.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na inhibíciu väzby fibrinogénu ku krvným doštičkám, inhibíciu agregácie krvných doštičiek, ovplyvňovanie tvorby trombov a embolov alebo na prevenciu tvorby trombov a embolov u cicavcov. Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné použit ako liečivá u cicavcov, ktoré zabraňujú fibrinogénu pôsobít v mieste jeho receptoru.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávat pacientom, u ktorých je žiadúce predchádzat trombóze inhibíciou väzby fibrinogénu k receptoru glykoproteínového komplexu Ilb/IIIa membrány doštičiek. Táto prevencia je užitočná pri chirurgii periférnych artérií (arteriálne štepy, endarterektómia karotidmi) a kardiovaskulárnej chirurgii, pri ktorých dochádza k manipulácii s tepnami alebo orgánmi a/alebo interakcii doštičiek s umelými povrchmi, ktoré vedú k agregácii doštičiek a konzumpcii a agregované doštičky môžu vytvárač tromby a tromboemboly. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávač chirurgicky ošetrovaným pacientom, aby sa predchádzalo tvorbe trombov a tromboembolov.
128
Behom kardiovaskulárnych operácií je za účelom okysličovania krvi rutinne používaný mimotelný obeh. Na povrchoch mimotelného okruhu sa zachytávajú doštičky. Adhézia je závislá od interakcie medzi GPIIb/IIIa na membránach doštičiek a fibrinogénom adsorbovaným k povrchu mimotelného okruhu. Doštičky uvoľnené z umelého povrchu vykazujú zhoršenú homeostatickú funkciu. Za účelom prevencie takej ex vivo adhézie je možné podávať zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať pri ďalších ex vivo aplikáciách, aby sa zabránilo bunkovej adhézii v biologických vzorkách.
Zlúčeniny podlá vynálezu je ďalej možné používať pri prevencii doštičkovej trombózy, tromboembólie a reokluzie behom a po trombolytickej terapii a pri prevencii doštičkovej trombózy, tromboembólie a reokluzie po angioplastike koronárnych a iných artérií a po bypass operáciách koronárnych artérií. Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné používať pri prevencii infarktu myokardu. Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež užitočné ako trombolytické činidlá pri liečbe tromboembolických chorôb.
Zlúčeniny podlá vynálezu je rovnako možné podávať v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými terapeutickými činidlami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho antikoagulanty alebo činidlá inhibujúce koaguláciu, ako je heparín alebo warfarín; protidoštičkové činidlá alebo inhibítory doštičiek, ako je aspirín, piroxicam alebo ticlopidine; inhibítory trombínu, ako sú boropeptidy, hirudín alebo argatroban; a trombolytické alebo fibrinolytické činidlá, ako sú aktivátory plazminogénu, anistrepláza, urokináza a streptokináza.
129
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné podávať v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými terapeutickými činidlami uvedenými hore za účelom možnosti znížiť dávku každého liečiva potrebnú na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Liečenie pri použití takej kombinácie podlá vynálezu umožňuje používať nižšie dávky každej zložky a znižovať jej nepriaznivé toxické účinky. Pri zníženom dávkovaní sa minimalizuje rozsah vedlajších účinkov a dosahuje sa teda zvýšené rozmedzie bezpečnosti vzhladom k rozmedziu bezpečnosti každej zložky, pokial sa použije jednotlivo. Taká kombinačná terapia sa môže použiť na dosiahnutie synergických alebo aditívnych terapeutických účinkov pri liečbe tromboembolických chorôb.
Pod označením terapeuticky účinné množstvo sa rozumie množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je pri podaní tejto zlúčeniny samotné alebo v kombinácii s prídavným terapeutickým činidlom bunke alebo cicavcovi schopné predísť tromboembolickému chorobnému stavu alebo rozvoju choroby alebo ich zmierniť.
Pod označením podanie v kombinácii alebo kombinačná terapia sa rozumie, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I a jedno alebo viac prídavných terapeutických činidiel podáva liečenému cicavcovi súbežne. Pri kombinačnom podávaní sa každá zložka môže podávať v rovnaký čas alebo sa môžu jednotlivé zložky podávať po sebe v akomkolvek poradí a v rôznych okamihoch. Obidve zložky sa teda môžu podávať oddelene, ale zároveň v dostatočne krátkom časovom odstupe, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický účinok.
Pod pojmom antikoagulačné činidlá (alebo inhibítory koagulácie) sa v tomto opise rozumejú činidlá inhibujúce koaguláciu krvi. Také činidlá zahŕňajú warfarín (dostupný pod označením Coumadin^R^) a heparín.
130
Pod pojmom protidoštičkové činidlá (alebo inhibítory doštičiek), ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú činidlá, ktoré inhibujú funkciu doštičiek tak, že inhibujú agregáciu, adhéziu alebo granulárnu sekréciu doštičiek. Tieto činidlá zahŕňajú rôzne známe nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID), ako aspirín, ibuprofen, naproxen, sulindac, indometacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone a piroxicam, ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
Z NSAID sa venuje prednosť aspirínu (acetylsalicylovej kyseline, teda ASA) a piroxicamu. Piroxicam je dostupný na trhu od firmy Pfizer Inc. (New York, USA) ako Feldane^^ . Ako ďalšie vhodné protidoštičkové činidlá je možné uviesť ticlopidine, jeho farmaceutický vhodné soli a proliečivá. Ticlopidine sa rovnako venuje prednosť, pretože je o ňom známe, že je pri použití šetrný voči gastrointestinálnemu traktu.
Ako ešte ďalšie vhodné inhibítory doštičiek je možné uviesť antagonisty receptoru tromboxanu A2 a inhibítory tromboxan A2 syntetázy, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
Pod pojmom inhibítory trombínu (antitrombínové činidlá), ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú inhibítory serínovej proteinázy, trombínu, a ďalšie inhibítory syntézy trombínu, ako faktor Xa. Inhibíciou trombínu dôjde k prerušeniu rôznych procesov sprostredkovaných trombínom, ako je trombínom sprostredkovaná aktivácia doštičiek (ktorou je napríklad agregácia doštičiek a/alebo granulárna sekrécia inhibítoru-1 aktivátoru plazminogénu a/alebo serotonínu) a/alebo tvorba fibrínu. Ako také inhibítory je možné uviesť boroarginínové deriváty a boropeptidy, hirudín a argatroban a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá. Boroarginínové deriváty a boropeptidy zahŕňajú N-acetylové a peptidové deriváty borónovej kyseliny, ako C-terminálne deriváty a-aminoborónovej kyseliny odvodenej od lyzínu, ornitínu, arginínu, homoarginínu a ich zodpovedajúce izotiouróniové analógy. Pod
131 pojmom hirudín sa v tomto texte rozumejú vhodné deriváty alebo analógy hirudínu, tu označované ako hirulogy, ako je disulfatohirudín. Boropeptidové inhibítory trombínu zahŕňajú zlúčeniny opísané v Kettner et al., US patent č. 5 187 157 a zverejnené v európskej patentovej prihláške č. 293 881 A2. Ďalšie vhodné boroarginínové deriváty a boropeptidové inhibítory trombínu sú opísané v PCT 92/07869 a zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 471 651 A2.
Pod pojmom trombolytické (alebo fibrinolytické) činidlá (alebo trombolytika alebo fibrinolytika sa v tomto texte rozumejú činidlá, ktoré rozkladajú krvné zrazeniny (tromby). Takými činidlami sú tkanivový aktivátor plazminogénu, anistrepláza, urokináza alebo streptokináza a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá. Tkanivový aktivátor plazminogénu (tPa) je dostupný na trhu od firmy Genentech Inc., South San Francisco, Kalifornia, USA. Pojem anistrepláza v tomto texte označuje anizoylovaný plazminogén-streptokinázový aktivátorový komplex, ako je opísaný napríklad v európskej patentovej prihláške č. 028 489. Anistrepláza je dostupná na trhu ako Eminase^RL Pojmom urokináza sa v tomto texte označuje dvojitý alebo jednoduchý urokinázový reťazec. Jednoduchý urokinázový reťazec je tu tiež označovaný ako prourokináza.
Zlúčeniny podía vynálezu je tiež možné podávať v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými terapeutickými činidlami uvedenými hore za účelom možnosti znížiť dávku každého liečiva potrebnú na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Liečenie pri použití takej kombinácie podía vynálezu umožňuje používať nižšie dávky každej zložky a znižovať jej nepriaznivé toxické účinky. Pri zníženom dávkovaní sa minimalizuje rozsah vedíajších účinkov a dosahuje sa teda zvýšené rozmedzie bezpečnosti vzhíadom k rozmedziu bezpečnosti každej zložky, pokiaí sa použije jednotlivo.
132
Je známe, že GPIIb/IIIa je nadexprimovaný v bunkách metastázujúcich nádorov. Zlúčeniny alebo kombinácie podlá vynálezu sú rovnako užitočné na liečbu (vrátane prevencie) metastážujúcej rakoviny.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež užitočné ako referenčné zlúčeniny, napríklad ako kvalitatívny štandard alebo kontrola pri skúškach alebo esejach zahŕňajúcich väzbu fibrinogénu k doštičkovému GPIIb/IIIa. Tieto zlúčeniny môžu byť súčasťou komerčných kitov, napríklad na použitie pri farmaceutických výskumoch zahŕňajúcich GPIIb/IIIa. Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné používať pri diagnostických skúškach zahŕňajúcich doštičkový GPIIb/IIIa.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá. Pokial to nie je uvedené inak, spadajú všetky chirálne, diastereomerické a racemické formy do rozsahu tohto vynálezu. Opísané zlúčeniny môžu tiež zahŕňať vela geometrických izomérov vznikajúcich na olefínickej väzbe, dvojnej väzbe C=N apod., a všetky takto odvodené stabilné izoméry spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Tie zlúčeniny podlá tohto vynálezu, ktoré obsahujú asymetricky substituované atómy uhlíka, je možné izolovať v opticky aktívnych alebo racemických formách. Spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem sú dobre známe v tomto odbore. Ida napríklad o optické štepenie racemických foriem alebo o priamu syntézu z opticky aktívnych východiskových látok. Pokial nie je vo vzorci alebo názvu špecificky vyznačená stereochémia, rozumie sa, že pod tento vzorec alebo názov spadajú všetky chirálne, diastereomerické alebo racemické formy a všetky geometrické izomerické formy opísanej štruktúry.
Pokial sa niektorá premenná (ako neobmedzujúce príklady je možné uviesť R2, R4, R6, R7, R8, R12 a R14 a n apod.)
133 vyskytuje v ktorejkoľvek zložke alebo v ktoromkoľvek vzorci viac ako raz, je jej definícia pri každom výskyte nezávislá na definícii pri ktoromkoľvek inom výskyte. Tak napríklad, keď je uvedené, že je skupina prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi R4, je každý z týchto dvoch substituentov R4 nezávisle zvolený z definičného zoznamu všetkých možných významov R4. Ako ďalší príklad je možné uviesť skupinu -N(R5a)2· V tejto skupine je každý zo substituentov R5a pripojených k dusíkovému atómu nezávisle zvolený z definičného zoznamu všetkých možných významov skupiny R5a. Ako ďalší príklad je možné uviesť skupinu -C(R7)2. V tejto skupine je každý zo substituentov R pripojených k uhlíkovému atómu nezávisle zvolený z definičného zoznamu všet7 kých možných významov skupiny R .
Pokiaľ je väzba k substituentu znázornená tak, že sa kríži s väzbou spojujúcou dva atómy v kruhu, znamená to, že taký substituent môže byť pripojený ku ktorémukoľvek atómu kruhu. Pokiaľ väzba spojujúca substituent s inou skupinou nie je konkrétne znázornená alebo pokiaľ nie je špecificky znázornený atóm v takej inej skupine, ku ktorej smeruje väzba, potom tento substituent môže byt viazaný ku ktorémukoľvek atómu tejto inej skupiny.
Pokiaľ pri substituente, ktorý je zahrnutý v zoznamu, nie je uvedený atóm, prostredníctvom ktorého je tento substituent pripojený k zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca I, môže byť tento substituent pripojený prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu v tomto substituente. Tak napríklad keď je substituentom piperazinyl, piperidyl alebo tetrazolyl, pokiaľ to nie je uvedené inak, môže byt táto piperazinylskupina, piperidylskupina alebo tetrazolylskupina pripojená k zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca I prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu piperazinylu, piperidylu alebo tetrazolylu.
- 134
Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné iba za predpokladu, že majú za následok vznik stabilných zlúčenín. Pod pojmom stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra sa tu rozumie, že znázornená zlúčenina je dostatočne robustná, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi s dosiahnutím užitočného stupňa čistoty a spracovania na účinné terapeutické činidlo.
Pod označením substituovaný sa tu rozumie, že ktorýkolvek aspoň jeden z atómov vodíka pripojených k takto označenému atómu je nahradený substituentom zvoleným z definičného súboru, za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo takého atómu a že má výsledná substitúcia za následok vznik stabilnej zlúčeniny. Pokial je takým substituentom ketoskupina (tzn. skupina =0), potom sú takto nahradené dva atómy vodíka na príslušnom atómu.
Pod pojmom alkyl sa rozumejú nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s reťazcom priamym a rozvetveným, ktoré obsahujú uvedený počet atómov uhlíka (tak napríklad pojem alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka znamená alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka). Pod pojmom halogénalkyl sa rozumejú nasýtené alifatické uhlovodíkové skupiny s reťazcom priamym a rozvetveným s uvedeným počtom atómov uhlíka, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu (napríklad vzorca -CVFW, kde v predstavuje číslo 1 až 3 a w predstavuje číslo 1 až (2v +1)). Pod pojmom alkoxy sa rozumie alkylskupina s uvedeným počtom atómov uhlíka viazaná cez kyslíkový mostík. Pod pojmom cykloalkyl sa rozumejú nasýtené cyklické skupiny, ktoré zahŕňajú mono-, bi- alebo polycyklické kruhové systémy, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a adamantyl a pod pojmom bicykloalkyl sa rozumejú nasýtené bicyklické skupiny, ako skupiny odvodené od [3.3.0jbicyklooktánu, [4.3.0Jbicyklononánu, [4.4.0Jbicyklo135 dekánu (dekalínu), [2.2.2]bicyklooktánu apod. Pod pojmom alkenyl sa rozumejú uhlovodíkové reťazce buď s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou a jednou alebo viacerými dvojnými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkolvek stabilnom mieste celého reťazca. Ako príklady alkenylskupín je možné uviesť etenylskupinu, propenylskupinu apod. Pod pojmom alkinyl sa rozumie uhlovodíkový zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným obsahujúci jednu alebo viaceré trojné väzby uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkolvek stabilnom mieste celého reťazca.
Ako príklady takých skupín je možné uviesť etinyl, propinyl apod.
Pojmom alkylén, alkenylén, fenylén apod. sa označujú príslušné alkylové, aikenylové a fenylové skupiny, ktoré sú pripojené dvoma väzbami k zvyšku molekuly všeobecného vzorca I. Výrazy alkylén, alkenylén, fenylén apod. môžu byt v tomto texte alternatívne uvádzané ako -(alkyl)-, -(alkenyl)-, -(fenyl)- apod., pričom tieto pojmy sa považujú za ekvivalentné hore uvedeným pojmom.
Pod pojmom halogén, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód a pojem protiión sa používa na označenie malého, negatívne nabitého zvyšku, ako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát apod.
Pod pojmom aryl alebo aromatický zvyšok sa rozumie fenylskupina alebo naftylskupina, ktorá je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho metylskupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mCH3 a -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etylén136 oxydiylskupinu; výrazom arylalkyl sa označuje arylskupina viazaná cez alkylový mostík.
Pod pojmom karbocyklický zvyšok sa rozumie akýkolvek stabilný troj- až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický, alebo sedem- až štrnásťčlenný bicyklický alebo tricyklický, alebo až dvadsatšestčlenný polycyklický uhlíkatý kruh. Každý z týchto kruhov môže byt nasýtený, sčasti nenasýtený alebo aromatický. Ako neobmezujúce príklady karbocyklických zvyškov je možné uviesť cyklopropyl, cyklopentyl, eyklohexyl, fenyl, bifenylyl, naftyl, indanyl, adamantyl a tetrahydronaftyl (zvyšok tetralínu).
Pod pojmom heterocyklus alebo heterocyklický zvyšok sa rozumie stabilný pät- až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický, alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený, sčasti nenasýtený alebo aromatický a obsahuje atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru. V takých skupinách môžu byť dusíkové a sírové heteroatómy oxidované a dusíkové heteroatómy môžu byt kvaternizované. Do rozsahu tohto pojmu tiež spadajú bicyklické skupiny, v ktorých je niektorý z hore definovaných heterocyklických kruhov prikondenzovaný k benzénovému kruhu. Heterocyklický kruh môže byť pripojený k svojej pendentnej skupine na ktoromkolvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, ktorý umožní vznik stabilnej štruktúry. Hore uvedené heterocyklické kruhy môžu byť substituované na uhlíkovom alebo dusíkovom atómu za predpokladu, že vzniknú stabilné zlúčeniny. Ako neobmedzujúce príklady takých heterocyklov je možné uviesť pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furyl (furanyl), tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuryl, benzotiofenyl, indolyl, indolenyl, izoxazolinyl, chinolyl (chinolinyl), izochinolyl benzimidazolyl, piperidyl (pyperidinyl), 4-piperidonyl, pyroli137 dinyl, 2-pyrolidonyl, pyrolinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, dekahydrochinolyl, oktahydroizochinolyl, azocinyl, triazinyl, 6H-l,2,5- tiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, tiantrenyl, pyranyl, izobenzofuryl, chromenyl, xantenyl, fenoxatiinyl, 2H-pyrolyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolyl, 3H-indolyl, ΙΗ-indazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazol, karbazolyl, β-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenarsazinyl, fenotiazinyl, furazanyl, fenoxazinyl, izochromanyl, chromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, izoindolinyl, chinuklidinyl, morfolinyl alebo oxazolidinyl. Do rozsahu tohto pojmu tiež spadajú kondenzované kruhy a spirocyklické zvyšky, ktoré obsahujú napríklad hore uvedené heterocykly.
Pod pojmom heteroaryl sa rozumie aromatická heterocyklická skupina. Takou heteroarylskupinou je prednostne päť- až šesťčlenná monocyklická alebo osem- až desaťčlenná kondenzovaná bicyklická skupina. Ako neobmedzujúce príklady týchto heteroarylskupín je možné uviesť pyridylskupinu (pyri dinyl), pyrimidinylskupinu, furylskupinu (furanyl), tiazolylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, indolylskupinu, izoxazolylskupinu, oxazolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyridazinylskupinu, benzofurylskupinu, benzotienylskupinu, benzimidazolylskupinu,' chinolyl (chinolinyl) skupinu a izochinolylskupinu.
Pod pojmom chirálny amín sa rozumie ktorákolvek skupina, ktorá obsahuje amínový zvyšok a chirálne centrum. Ako neobmedzujúce príklady je možné uviesť zlúčeniny, ktoré obsahujú každý z enantiomérov cinchonidínu, efedrínu, 2138 fenylglycinolu, 2-amino-3-metoxy-l-propanolu, chinidínu alebo pseudoefedrínu.
Pod pojmom farmaceutický vhodné soli, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú modifikované vytvorením solí materských zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami alebo bázami. Ako neobmedzujúce príklady farmaceutický vhodných solí je možné uviest soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami vytvorené na bázických zvyškoch materskej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú aminoskupiny, alebo alkalické a organické soli kyslých zvyškov materských zlúčenín, ako sú soli karboxylových kyselín apod.
Pod označením proliečivá sa rozumejú štruktúry vzniknuté kovalentným pripojením účinného materského liečiva všeobecného vzorca I k nosiči, z ktorého je materské liečivo uvoľnené in vivo, keď je proliečivo podané cicavčiemu subjektov! . Proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I sa pripravujú modifikáciou funkčných skupín prítomných v týchto zlúčeninách takým spôsobom, aby k reverzii takej modifikácie, za vzniku materskej zlúčeniny, došlo pri rutinnej manipulácii alebo in vivo. Proliečivá zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sú hydroxyskupiny, aminoskupiny, merkaptoskupiny alebo karboxyskupiny pripojené k inej skupine, ktorá sa po podaní cicavčiemu subjektu opäť odštiepi so súčasným uvoľnením pôvodnej hydroxyskupiny, aminoskupiny, merkaptoskupiny alebo karboxyskupiny. Ako neobmedzujúce príklady proliečiv je možné uviest acetáty, formiáty a benzoáty vytvorené na alkoholickej alebo amínovej funkčnej skupine zlúčeniny všeobecného vzorca I apod. Reprezentatívne príklady karboxylových a amínových proliečiv sú uvedené * 2 7 v definíciách zvyškov R , R a Y.
139
Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú konvenčné netoxické soli alebo kvaterné amóniové soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú napríklad vytvorené pri použití netoxických anorganických alebo organických kyselín. Ako príklady konvenčných netoxických solí je možné uviesť soli anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina amidosírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná apod. a soli organických kyselín, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina fenyloctová, kyselina glutámová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina fumarová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina šťavelová, kyselina izetiónová apod.
Farmaceutický vhodné soli podlá vynálezu je možné vyrábať syntézou zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázický alebo kyslý zvyšok, konvenčnými chemickými postupmi. Všeobecne sa soli pripravujú tak, že sa volná báza alebo kyselina nechá reagovať so stechiometrickým množstvom alebo nadbytkom požadovanej solitvornej anorganickej alebo organickej kyseliny alebo bázy vo vhodnom rozpúšťadle alebo v rôznych kombináciách rozpúšťadiel.
Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami sa všeobecne pripravujú reakciou kyselín všeobecného vzorca I s príslušným množstvom bázy, ako hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lítneho, hydroxidu vápenatého alebo hydroxidu horečnatého alebo organickej bázy, ako je amín, napríklad dibenzylety140 léndiamín, trimetylamín, piperidín, pyrolidín, benzylamín apod. alebo kvaterný hydroxid amónny, ako napríklad tetrametylamóniumhydroxid apod.
Ako už bolo uvedené hore, farmaceutický vhodné soli zlúčenín podlá vynálezu je možné pripravovať reakciou týchto zlúčenín vo forme volnej kyseliny alebo volnej bázy so stechiometrickým množstvom príslušnej bázy alebo kyseliny Reakcia sa vykonáva vo vode alebo v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla. Spravidla sa venuje prednosť nevodným médiám, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropylalkohol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985, Str. 1418.
Všetky citácie sú tu uvádzané náhradou za prenesenie celého obsahu príslušných publikácií do opisu tohto vynálezu.
Syntéza
Zlúčeniny podía vynálezu je možné pripravovať radom rôznych spôsobov, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore organickej syntézy. Zlúčeniny podía vynálezu je možné syntetizovať ďalej opísanými spôsobmi a syntetickými postupmi známymi z odboru organickej chémie. Tiež je možné použiť rôzne variácie ďalej uvedených alebo opísaných postupov.
Ako neobmedzujúce príklady prednostných postupov je možné uviesť postupy opísané v PCT WO/95/14683 a postupy charakterizované ďalej. Všetky citácie sú uvedené náhradou za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu.
Skratky používané v tomto texte majú nasledujúce významy:
141
| β-Ala | 3-aminopropiónová kyselina |
| Boe | terc.butoxykarbonyl |
| Boc20 | diterc.butyldikarbonát |
| BOP | benzotriazolyl-N-oxytris(dimetylamino)fosfónium- hexafluórfosfát |
| BSTFA | N,O-bis(trimetylsilyl)trifluórmetylacetamid |
| Cbz | benzyloxykarbonylskupina |
| DCC | 1,3-dicyklohexylkarbodiimid |
| DEAD | dietylazodikarboxylát |
| DEC | hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl- karbodiimidu |
| DIEA | diizoproypletylamín |
| DCHA | dicyklohexylamín |
| DCM | dichlórmetán |
| DMAP | 4-dimetylaminopyridín |
| DMF | N,N-dimetylformamid |
| EtOAc | etylacetát |
| EtOH | etanol |
| HOBt | 1-hydroxybenzotriazol |
| IBCF | izobutylchlórformiát |
| LAH | lítiumalumíniumhydrid |
| NCS | N-chlórsukcínimid |
| NMM | N-metylmorfolín |
| PPh3 | trifenylfosfin |
| pyr | pyridín |
| TBTU | 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyl- uróniumtetrafluórborát |
| TFA | trifluóroctová kyselina |
| THF | tetrahydrofurán Zlúčeniny podlá vynálezu je možné syntetizovať pri |
použití dipolárnej cykloadície nitriloxidov vhodnými dipola rofilmi, čím sa pripravia izozoxalínové kruhy prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I (prehlad 1,3-dipolárnej cykloadičnej chémie: 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry,
142
Padwa ed., Wiley, New York, 1984 a Kanemasa a Tsuge, Heterocycles 1990, 30, 719).
V schéme I je znázornená jedna syntetická sekvencia, ktorou sa získajú zlúčeniny podlá druhého rozpracovania tohto vynálezu. Vhodne substituovaný hydroxylamín sa nechá reagovať s NCS v DMF spôsobom, ktorý opísali Liu et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 3916. Výsledný hydroxiiminoylchlorid sa potom in situ dehydrohalogenuje pri použití TEA. Získaný nitriloxid sa podrobí 1,3-dipolárnej cykloadícii na príslušne substituovaný alkén, čím sa získa izoxazolín. Alternatívne je oxím možné oxidačné chlórovať, potom dehydrochlórovat a výsledný nitriloxid zachytávať príslušne substituovaným alkénom za podmienok fázového prenosu. Pri tomto spôsobu sa pracuje podlá postupu, ktorý opísal Lee, Synthesis, 1982, 508. Hydrolýzou tohto esteru obvyklými postupmi známymi odborníkom v odbore syntézy organických zlúčenín sa získajú požadované kyseliny. Medziprodukty obsahujúce funkčné skupiny citlivé na alkálie, ako sú nitrily, je možné deesterifikovať s vynikajúcou chemoselektivitou pri použití trimetylsilanolátu sodného spôsobom, ktorý opísali Laganis a Ehenard, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5831. Kopulácia výsledných kyselín s príslušne substituovanými a- alebo β-aminoestérmi sa uskutočňuje pri použití štandardných kopulačných činidiel, ako DCC/HOBt, za vzniku nitrilamidu. Tento nitril sa potom cez imidát alebo tioimidát za štandardných podmienok premení na amidín a potom nasleduje zmydelnenie esteru (LiOH, THF/ h2o).
143
Schéma I
1) H2NOH · HCI
EtOH/pyr
2) NCS, DMF
co2r
1) TEA,
PhH
2) NaOTMS. THF
COOH
R4 h2n.
1) Y^cO2e, DCC, HOBt, R8
2) (a) HjS. (b) Mel, (c) NH/3Ac alebo (a) HCI/MeOH, (b) NH3/MeOH
3) LIOH. THF (vodný)
Príklad podobného spôsobu prípravy zlúčenín podía druhého rozpracovania vynálezu je ilustrovaný v schéme la. Vykoná sa konverzia 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-yloctovej kyseliny na zodpovedajúci amidín, ktorý sa ďalej chráni vo forme Boc-derivátu a zmydelní na 3-(4-Boc-amidinofenyl)izoxazolín-5-yloctovú kyselinu. Táto kyselina sa spôsobom znázorneným v schéme kopuluje s estermi β-aminokyseliny.
Po deprotekcii sa získajú požadované izoxazolinylacetylβ-aminoalaninylestery, ktoré sa hore opísaným postupom zmydelnia na voíné kyseliny.
144
Schéma la
N-0
O Aoh
1) HCI/WôOH -»►
2) NHj/MeOH
1) Boc20 DMF/EtjN
2) LIOH vodný MeOH
V schéme Ib je znázornený ďalší príklad syntézy zlúčenín podlá druhého rozpracovania. Spôsobom opísaným v Gree et al., Bioorganic and Med. Chem. Lett. 1994, 253 sa vykoná cykloadícia 4-kyanostyrénu dostupného na trhu a terc.butyl-3-oxopropionátoxímu. Získaný intermediárny terc. butyl-[5-(4-kyanofenyl)izoxazolín-3-yl]acetát sa hore opísaným postupom premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I kde izoxazolínový kruh má opačnú orientáciu vzhladom na zlú čeniny pripravené postupmi znázornenými v schéme I a la.
145
Schéma lb
| HOX N + II l\^xCO2tBu | || Ί | ||
| -O. Y CO2tBu | |||
| 1. HCl/MeOH | NBOC | 1. LiOH/vodný | MeOH · |
| 2. NHg/MeOH | HzN ιΓ^Ί | • | |
| -->- 3. BocjO DMF/Et3N | .o 2- R8 | ||
| *HCI R48 ^CO,Me TBTU/EhN EtOAc alebo | DMF |
3. TFA
Ďalšie izoxazolinylacetáty užitočné ako východiskové látky na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde V predstavuje skupinu vzorca -(fenyl)-Q- a Q nepredstavuje jednoduchú väzbu, je možné pripravovať cykloadíciou príslušne substituovaného chlór- alebo brómoxímu na ester vinyloctovej kyseliny, ak je to znázornené v schéme Ic. Pri týchto postupoch sa pracuje podlá spôsobov opísaných v literatúre (D. P. Curan a J. Chao, J. Org. Chem. 1988, 53, 5369 až 5371 a J.
N. Kim a E. K. Ryu, Heterocycles 1990, 31, 1693 až 1697) alebo pri použití ich modifikácií.
146
Schéma
COjMe
I c
N' ,OH
PhO
PhCT Bí(CI)
Q = S(0)o2· O
CO2tBu
N' ,OH
JI
ROC' Br (Cl)
R predstavuje Ph alebo Et
Zlúčeniny podlá vynálezu, kde R2 alebo R3 predstavuje napríklad alkoxykarbonylskupinu, je možné pripravovať reakciou volných amidínov, amínov alebo guanidínov s aktitovaným karbonylovým derivátom, ako alkylchlórformiátom.
V zlúčeninách podlá druhého rozpracovania je možné vykonať konverziu volných amínov, amidínov a guanidínov na uvedené acyl-N skupiny pred kopuláciou izoxazolínoctovej kyseliny napríklad s β-aminokyselinou, ako je to znázornené v schéme la.
Zlúčeniny podlá vynálezu, kde Y predstavuje oxyalkoxyskupinu, napríklad alkoxykarbonyloxyalkoxyskupinu, je možné pripravovať reakciou vhodne chránených karboxylových kyselín všeobecného vzorca I s alkoxykarbonyloxyalkylchloridom v prítomnosti zdroje jódu, ako je tetrabutylamónium jodid alebo jodid draselný, a zachytávače kyseliny, ako je trietyl amín alebo uhličitan draselný. Táto reakcia sa vykonáva pri použití postupov známych odborníkom v tomto odbore.
147
Príslušne substituované racemické β-aminokyseliny je možné získať na trhu, alebo ich pripraviť zo zodpovedajúceho aldehydu, kyseliny malónovej a octanu amónneho spôsobom opísaným v Johnson a Livak, J. Am. Chem. Soc. 1936,
58, 299, ako je to znázornené v schéme II, postupu 1. Racemické p-substituované-3-aminoestery je možné pripravovať reakciou dialkylkuprátov alebo alkyllítnych zlúčenín s 4benzoyl-oxy-2-azetidinónom a následnou reakciou s bezvodou kyselinou v etanole (schéma I, postup 2). Alternatívne je možné ich pripravovať reduktívnou amináciou β-ketoesterov spôsobom opísaným v WO 9316038 (pozri tiež Rico et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948 až 7951). Enantiomericky čisté β-substituované-β-aminokyseliny je možné získať optickým štiepením racemických zmesí alebo je možné ich pripravovať niektorou z početných metód, ako je Arndt-Eistertova homologácia zodpovedajúcich α-aminokyselín, ako je to znázornené v schéme II postupu 3 (pozri Meier a Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 a v nich citované publikácie); a enantioselektívnou hydrogenáciou dehydroaminokyseliny, ako je to znázornené v schéme II, postupu 4 (pozri Asymmetric Synthesis, zv. 5, Morizon, ed., Academic Press, New York, 1985). Vyčerpávajúce pojednanie o príprave derivátov β-aminokyselín je možné nájsť v patentovej prihláške WO 9307867.
Schéma II
Postup 1
HCfeC^COjH
R4
O 1)NH.OAc
II —.
R0XXH 2) MeOH, HCl
COjMe
Postup 2
Y
O HN
-ΙΝ-ζ
IHR^CuU H2N
2) EtOH, HCl 2l'*'Y^CO2Et R8
148
Postup 3
BocHN
R8
1) IBCF, NMM
2) CHjN2
BocHN
C H N,
1)Ag*, MeOH
H2N
R8
Postup 4 '•“Yw enantioserB lektívna RB hydrogenácia
Deriváty N2-substituovaných diaminopropiónových kyselín je možné syntetizovať pomocou Hoffmanovho prešmyku radu rôznych derivátov asparagínu spôsobom opísaným v Synthesis, 266 až 267 (1981).
Príslušne substituované pyrolidín-, piperidín a hexahydroazepínoctové kyseliny je možné pripravovať početnými postupmi. Pyrolidíny sa obyčajne pripravujú ArndtEistertovou homologáciou zodpovedajúceho prolínu, ako je to znázornené v schéme III postupu 1 (pozri Meier a Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez et al. , Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 a v nich citované publikácie). Piperidíny je možné pripravovať redukciou zodpovedajúcich pyridínov spôsobom znázorneným v schéme III postupu 2. Hexahydroazepíny sa pripravujú redukciou zodpovedajúceho vinylového analógu amidu nátriumkyánbórhydridom, ako je to znázornené v schéme III postupu 3.
Schéma III
Postup 1
1) IBCF. NMM
2) CKjN2
BochU-y^cHNj
1)Ag*. MeOH
BocN
149
Postup 2
H2. PlO2. HOAc
COjWe
Postup 3
C CQ>Me NH
NaBH3CN, H*.
MeOH
NH
COjWe
Mnohé ďalšie príslušne substituované heterocykly sú dostupné na trhu alebo je možné ich lahko modifikovať postupmi známymi odborníkom v tomto odbore. Príslušne substituované morfolíny je možné pripravovať z aminokyselín sekvenciou stupňov znázornených v schéme Hla postupu 1 (pozri Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin, Trans I, 1987, 547; Bettoni et al., Tetrahedron 1980, 36, 409; Čiarke,
F. H., J. Org. Chem. 1962, 27, 3251 a tu uvedené citácie). N-etoxykarbonylmetyl-1,2-diazaheterocykly je možné pripraviť kondenzáciou vhodne substituovaných dibromidov s benzylhydrazínom, následnou Mitsunobuho reakciou s etylhydroxyacetátom a deprotekciou, ako je to znázornené v schéme Hla postupu 2 (pozri Kornet et al., J. Pharm. Sci. 1979, 68, 377; Barcza et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 1244 a tu uvedené citácie).
Schéma
Postup 1
150
Postup 2
A
Br Bf n=1,2,3
Ph
NH,
I
NH
NaH benzén
DHOCHzCOíEt Ph,P, DEAD, THF
2) Hz/Pd
Všeobecný postup syntézy zlúčenín podlá prvého rozpracovania tohto vynálezu je znázornený v schéme IV.
Po kopulácii vhodného Boc-chráneného aminoalkoholu s príslušne substituovaným fenolom za podmienok Mitsunobu reakcie (pozri Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) nasleduje oximácia pri použití hydrochloridu hydroxylamínu v zmesi etanolu a pyridínu (1 : 1). Po vytvorení izoxazolínového kruhu, zmydelnení esteru a odštiepení chrániacej skupiny Boe (33% TFA/DCM) sa získajú zlúčeniny podlá vynálezu v dobrom celkovom výťažku.
Schéma IV
BocN h°hQ
OH
2) H2NOH · HCI
3) NCS. DMF
HN
1)PPh3, DEAD, THF .R6 CHO
Spirokondenzované izoxazolinylimidy podlá tretieho rozpracovania vynálezu je napríklad možné syntetizovať podía všeobecného postupu znázorneného v schéme V. Dipolárnou cykloadíciou oximinoylchloridu s α-metyléndiesterom sa získa izoxazolinyldiester, ktorý sa deesterefikuje silanolátovým
151 postupom. Po dehydratácii na anhydrid (pozri Ishihara et al., Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1177 až 1185) nasleduje vytvorenie imidu pri použití príslušne substituovaného aminoesteru, čím sa získa spirocyklus. Alternatívne je imid možné pripraviť priamo z izoxazolindiesteru spôsobom opísaným v Culbertson et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2270 až 2275. Po vytvorení amidínu alebo odstránení chrániacej skupiny Boe a následnom zmydelnení esteru sa získajú zlúčeniny podlá vynálezu v dobrom celkovom výťažku.
Schéma V
Spirokondenzované izoxazolinylamidy podlá tretieho rozpracovania tohto vynálezu je možné syntetizovať napríklad pri použití všeobecného postupu znázorneného v schéme VI. Dipolárnou cykloadíciou oximinoylchoridu s a-metylénlaktónom sa získa izoxazolinyllaktón. Táto zlúčenina sa nechá reagovat s príslušným aminoesterom za vzniku amidu (pozri The Chemistry of the Amides, Žabičky ed., str. 96, Interscience, New York, 1970; Prelog et al., Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1301; Inubushi et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 1252). Po vytvorení amidínu alebo odstránení chrániacej skupiny Boe a následnom zmydelnení esteru sa získajú zlúčeniny podlá vynálezu v dobrom celkovom výťažku.
152
Schéma VI
Spirokondenzované izoxazolinylcykloalkény pódia tretieho rozpracovania tohto vynálezu je možné syntetizovať, napríklad pri použití všeobecného postupu znázorneného v schéme VII. Dipolárnou cykloadíciou oximinoylchoridu s vhodne substituovaným α-metylénlaktónom sa získa izoxazolinyllaktón. Tento laktón sa potom nechá reagovať s príslušným dimetylalkylfosfonátom lítnym. Po tejto reakcii nasleduje oxidácia pomocou PCC. Výsledný diketofosfonát sa podrobí intramolekulárnej Wittigovej reakcii v prítomnosti uhličitanu draselného a 18-crown-6 spôsobom opísaným v Lim a Marquez, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5559. Po vytvorení amidínu alebo odstránení chrániacej skupiny Boe a následnom zmydelnení esteru sa získajú zlúčeniny pódia vynálezu v dobrom celkovom výťažku.
153
Schéma VII
4) K2CÓ3
Dipolarofily používané na prípravu zlúčenín podlá vynálezu je možné pripravovať vela postupmi. Dipolarofily z triedy esterov omega-alkénových kyselín sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať oxidáciou zodpovedajúcich omega-alkenolov spôsobom opísaným v Corey a Schmidt, Tetrahedron Lett. 1979, 399 - pozri schému VIII, postup 1. Dipolarofily z triedy α-metyléndiesterov a a-metylénlaktónov sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať početnými postupmi zo zodpovedajúcich diesterov (pozri Osbond, J.
Chem. Soc., 1951, 3464; Ames a Davey, J. Chem. Soc. 1958, 1794; Vig et al., Ind. J. Chem. 1968, 6, 60; Grieco a Hiroi, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 1317), pozri schému VIII postup 2. Dipolarofily z triedy esterov 3-(styrylJpropiónovej kyseliny je možné pripravovať paládiom katalyzovanou krížovou kopuláciou príslušne substituovanej bróm- alebo jód-3fenylpropánovej kyseliny na vinylkov spôsobom opísaným
- 154 v Mitchell, Synthesis 1992, 803 a Stille Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508 - pozri schému VIII postup 3.
Schéma VIII
Postup 1
CrOj «2 pyr
Si?
POStup 2 MeO2C'
CHjO,
HOAc MeO2C
COjMe
Postup 3
..XT'
Pd(PPh)4
.COjH
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde b predstavuje dvojnú väzbu je možné pripravovať jedným zo spôsobov znázornených v schéme IX. Po bromácii a následnej dehydrobromácii vhodne substituovaného metyl-3-(kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetátu pripraveného hore opísaným spôsobom sa postupom, ktorý opísali Elkasaby a Salem, Indián J. Chem. 1980, 19B, 571 až 575, získajú zodpovedajúce izoxazolové medziprodukty. Alternatívne je tieto medziprodukty možné získať 1,3-dipolárnou cykloadíciou kyanofenylnitriloxidu (pripraveného zo zodpovedajúceho chlóroxímu podlá schémy I) na príslušný alkín, priamo za vzniku izoxazolu. Hydrolýzou esteru pri použití obvyklých postupov známych odborníkom v odbore syntézy organických zlúčenín sa získajú octové kyseliny. Kopuláciou takto získaných kyselín s príslušne substituovanými a- alebo β-aminoestermi sa pri použití štandardných kopulačných činidiel, ako TBTU, získa nitrilamid. Nitril sa potom cez imidát alebo tioimidát za štan155 darných podmienok premení na amidín, čím sa získa proliečivo vo forme esteru. Jeho zmydelnením sa získa kyselina.
skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N(R2N=)CN(R2)- a V predstavuje fenylén, sa pripravujú postupom znázorneným v schéme X. Cykloadíciou vhodne N-chráneného aminofenylaldoxímu na terc.butylester vinyloctovej kyseliny sa za hore opísaných podmienok získa terc.butyl-[3-(4-terc.butyloxykarbonylaminofenyl)izoxazolín-5-yl]acetát. Hydrolýzou tohto esteru hydroxidom lítnym sa pripraví volná kyselina. Túto kyselinu je možné kopulovať s vhodne substituovaným metyl-3-aminopropionátom, spôsobom opísaným hore. Po deprotekcii sa anilín premení na zodpovedajúci guanidín pri použití postupu opísaného v Kim et al., Tetrahedron Lett. 1993, 48, 7677. Po záverečnom deprotekčnom stupni, v ktorom sa odstránia skupiny BOC, sa získajú guanidinozlúčeniny všeobecného vzorca I.
156
Schéma X
TBTU/Et3N EtOAc alebo DMF
Zlúčeniny podlá druhého rozpracovania vynálezu, kde R3·-U predstavuje benzamid, je možné napríklad pripravovať: postupom znázorneným v schéme XI. Konverziu 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-yl-p-aminoalaninylesterov na amidy je možné vykonávať: tak, že sa nitril nechá reagovať: s príslušným alkoholom za kyslých podmienok (J. Med. Chem. 1991, 34, 851). Substituované amidy je možné získať: tak, že sa 3—(4— kyanofenyl)izoxazolín-5-yl-p-aminoalaninylester nechá reagovať: s príslušnou halogénovanou zlúčeninou (Synthesis, 1978, 303). Po hore opísanom zmydelnení sa získa volná kyselina.
157
Schéma XI
Zlúčeniny podlá vynálezu, kde U predstavuje pyridylskupinu, je možné pripravovať niekolkými postupmi. 2Amino-4-pyridylové analógy je možné lahko získať z dobre dostupného 2-bróm-4-pyridylkarboxaldehydu (Corey, E. J. et al., Tetrahedron Lett. 1983, 32, 3291). Požadovanú aminoskupinu je možné s výhodou zavádzať vytesnením brómového substituentu reakciou s vhodným zdrojom amoniaku alebo alternatívne reakciou s azidom sodným, po ktorej sa vykoná redukcia pri použití štandardných postupov známych v tomto odbore. 2-Amidino-5-pyridylové analógy je možné získať tak, že sa vo vhodnom stupni syntézy z 2-bróm-5-pyridylkarboxaldehydu vytesní bróm pôsobením kyanidu draselného. Konverziou nitrilu na potrebný amidín sa potom získa požadovaný produkt. 6-Amino-3-pyridylové analógy je možné lahko pripravovať (postupom opísaným na prípravu 2-amino-5-pyridylových analógov) z 6-chlór-3-pyridylkarboxaldehydu. Ten
158 sa získa postupne z 6-chlór-3-pyridylkarboxylovej kyseliny (Aldrich) postupom známym v tomto odbore. 6-Amidino-3pyridylové analógy je možné lahko získať z 6-chlór-3-pyridylkarboxaldehydu spôsobmi opísanými pre 2-amidino-5-pyridylové analógy.
Východiskové chinuklidínkarboxaldehydy je možné pripravovať nasledujúcim postupom: Spôsobom opísaným v Kanai T. et al., Het., 1992, 34, 2137 sa pripraví 4-kyanochinuklidín, ktorý sa za štandardných podmienok premení na chinuklidín-4-karboxaldehyd a homologuje spôsobom opísaným v Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1847 na požadovaný aldehyd. Konverziou aldehydu na oxím a následnou chloráciou na chlóroxím sa získa klúčový chinuklidínchlóroxím, ktorý je potom možné spracovávať na požadované zlúčeniny.
Spirokondenzované izoxazolinylamíny podlá tretieho rozpracovania tohto vynálezu je možné syntetizovať napríklad pri použití všeobecného postupu znázorneného v schéme XII. Dipolárnou cykloadíciou vhodného oxímu s vhodne chráneným metyléncykloamínom pripraveným postupom známym z literatúry (De Amici, M., Frolund, B., Hjeds, H., Krogsgaard-Larson,
P., Eur. J. Med. Chem 1991, 26, 625; Mimura, M. et al.,
Chem. Pharm. Bull 1993, 41, 1971; Labouta, I. M., Jacobsen, P., Thorbek, P., Krogsgaard-Larson, P., Hjeds, H., Acta Chem. Scand., Ser. B 1982, 36, 669) a následnou deprotekciou sa získa spirocyklický amín. Tento amín je možné funkcionalizovat serin beta-laktónom (Arnold, L. D., Kalantar,
T. H., Vederas, J. C., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105), čím sa získa opticky aktívny produkt. Alternatívne je amín možné nechať reagovať s 3-jód- alebo 3-chlóralanínovým derivátom (I. Märki, W., Schwyzer, R., Helv. Chim. Acta, 1975, 58, 1471; Cl: Bigge, C. F., Wu J.-P., Drummond, J. R., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7659; Benoiton, L. Can. J. Chem. 1968, 46, 1549), čím sa získa racemický produkt.
159
Cykloadíciu je rovnako možné uskutočniť po zavedení propionylového postranného reťazca, ako je to zobrazené v schéme XIII.
Schéma XIII
CH2 (0pQ)f '—N %
H
Ό ’
NR16R17
2. esterifikácia J yN
H /'C00CH3 nr16r17 or n2v
COOCH.
nr16r17 1- r1U'V%'°H
NaOCI, CH2CI;
2. hydrolýza
R'·
Zlúčeniny uvedené v tabulkách 12 a 13 je možné pripravovať pri použití postupov kombinačnej syntézy, ako je to
160 znázornené v schéme XIV. Živica sa derivatizuje a a potom sa k nej kopuláciou pripojí chránený 2,3-diaminopropionát. Po deprotekcii N3 sa k N3 kopuluje príslušná izoxazolínkarboxylová kyselina. Red sa terminálna aminoskupina izoxazolínkarboxylovej kyseliny premení na požadovanú formu, finálny produkt sa odštiepi.
Schéma XIV
CT'
Q,.Q
OH + | + CBr4
Wangova živica
O s ekv. 5 ekv.
ΖΗΝ
H 0„
B+ ™°οΗΝΒ<γΒγΟΗ* 1) /PMF
N-0 o l,5ekv.DIEA,
1,5 ekv. 1,5 ekv-HBTUvDMF,o.n.
// zhn h
NHFMoc
O O—N
1) 20% piperidín ,/DMF (2) TFA:CHjC|2 <1;1) 2h
ZHN u ho. Λ .R
1) 20% piperidín 7DMF /X
2) 2 ekv. s „
Λ 2
BocNH NBoc 2 ekvDIEA/DMF
3) TFArCH^CIj 0;i)
2h
O O—N
ZHN NH HOr^
O O—H
NHFMoc prípadne tiež FMocHN
.OH
161
Zlúčeniny podlá vynálezu a spôsoby ich prípravy sú ďalej objasnené v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 43
N-[3-(4-Amidinofenyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacétyl]-(R,S)3-amino-3-fenylpropánová kyselina
A. 4-Kyanobenzaldoxím
Táto zlúčenina sa vyrobí z 4-kyanobenzaldehydu spôsobom opísaným v Kawasa a Kikugawa, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1979, 643). K roztoku 4-kyanobenzaldehydu (1,31 g, mmol) v zmesi etanolu a pyridínu v pomere 1 : 1 (10 ml) sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmol). Výsledný roztok sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, pri zníženom tlaku skoncentruje na polovičný objem a pridá sa k nemu ladová voda, ktorá vyvolá vykryštalizovanie produktu z roztoku. Po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a vody a následnom vysušení oxidom fosforečným sa získa 1,46 g (100 %) požadovaného oxímu s teplotou topenia 167,8 až 169,4°C.
B. Metyl-3-(3-butenoyl)amino-3-fenylpropionát
K roztoku vinyloctovej kyseliny (861 mg, 10,0 mmol), hydrochloridu metyl-3-amino-3-fenylpropionátu (2,37 g, 11,0 mmol) a TEA (1,6 ml, 12 mmol) v DCM (20 ml) sa pri -10°C pridá DEC (2,11 g, 11,0 mmol). Výsledná zmes sa mieša 15 hodín pri -10°C, premyje vodou, 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, nasýteným chloridom sodným, vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncen162 truje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suší za vákua do konštantnej hmotnosti. Získa sa 2,36 g (95 %) požadovaného amidu vo forme zlatistého oleja s čistotou vhodnou na ďalšiu reakciu. ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,28 (m, 5H), 6,78 (bd, J = 7,7 Hz, 1H),
5,95 (m, 1H), 5,43 (dt, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 5,25 (m, 2H),
3,61 (s, 3H), 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,88 (dq, J = 15,0,
5,9 Hz, 2H)
C. Metyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropanoát
K roztoku metyl-3-(3-butenoyl)amino-3-fenylpropionátu (8,16 mg, 3,30 mmol) a 4-kyanobenzaldoxímu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 1 odsek A, 438 mg, 3,00 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá 5% roztok chlórnanu sodného (Clorox, 5,3 ml, 3,5 mmol). Výsledná zmes sa cez noc (15 hodín) rýchlo mieša a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 70% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 731 mg (62 %) požadovaného izoxazolínu vo forme zmesi diastereomérov v pomere 1:1.
| ľH NMR (CDC13: | ): & | 7,74 | (m, 8H), 7,29 (m, | 10H) , | 6 | ,92 | (bm, |
| 2H), 5,42 (m, | 2H) , | 5,16 | (m, 2H), 3,64 (s, | 3H) , | 3 | ,60 | (s, |
| 3,48 (m, 2H), | 3,26 | (dd, | J = 17,3, 7,7 Hz, | 1H) , | 3 | ,15 | (dd, |
| 16,8, 8,1 HZ, | 1H) , | 2,85 | (m, 2H), 2,69 (m, | 2H) |
D. Metyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropanoát
Roztokom metyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropanoátu (587 mg, 1,5 mmol) v 10% DCM v metanole (55 ml) sa 2 hodiny nechá prebublávať suchý plynný chlorovodík. Výsledná zmes sa 18 hodín
163 mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový imidát sa rozpustí v metanole (20 ml) a k metanolickému roztoku sa pridá uhličitan amónny. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša a potom prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 0 až 20% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suší za vákua až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 193 mg (32 %) požadovaných amidínov; CIMS (NH3, relatívne zastúpenie): 409 (M+H)+, 100 %.
E. Trifluóracetátová sol 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropánovej kyseliny
Metyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropanoát (45 mg, 0,113 mmol) sa pri použití 0,5M hydroxidu lítneho (0,6 ml, 0,3 mmol) zmydelní za podmienok opísaných v príklade 1 odsek F.
Získa sa 28 mg (49 %) požadovaného produktu; CIMS (NH3, e/z, relatívne zastúpenie): 412 (M+H)+, 100%.
Príklad 43 A
5(R,S)-N-[3-(4-Amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminopropánová kyselina
A. Etyl-3-(3-butenoyl)aminopropionát
K ladovo chladnému roztoku vinyloctovej kyseliny (4,39 g, 51,0 mmol), hydrochloridu etyl-3-aminopropionátu (8,49 g, 55,3 mmol) a TEA (7,8 ml, 56 mmol) v DCM (50 ml) sa pridá DEC (10,54 g, 55,0 mmol). Výsledná zmes sa cez noc (18 hodín) zahreje na teplotu miestnosti, potom premyje vodou, 0,lM kyselinou chorovodíkovou, nasýteným hydrogenuhličita164 nom sodným a nasýteným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suší za vákua až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 6,34 g (67 %) požadovaného amidu vo forme zlatistého oleja, ktorý vykazuje čistotu vhodnú pre ďalšiu reakciu.
2Η NMR (CDC13): δ 6,26 (bs, 1H), 5,98 - 5,85 (m, 1H), 5,25 5,17 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,99 (dt, J = 7,0, 1,1 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5,9 Hz,
2H), 1,27 (t, J = 7,0, 3H)
B. Etyl-5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminopropanoát
K roztoku etyl-3-(3-butenoyl)aminopropionátu (556 mg 3,00 mmol) a 4-kyanobenzaldoxímu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 1 odsek A, 292 mg, 2,00 mmol) v dichlórmetáne (7 ml) sa pridá 5% roztok chlórnanu sodného (Clorox, 4,2 ml, 2,8 mmol). Výsledná zmes sa cez noc (15 hodín) rýchlo mieša a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití etylacetátu, ako elučného činilda. Získa sa 386 mg (58 %) požadovaného izoxazolínu s teplotou topenia 102,0 až 102,9°C.
C. Etyl-5(R,S)-3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminopropanoát
Roztokom etyl-5(R,S)-3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminopropanoátu (1,65 mg, 5,00 mmol) v 10%
DCM v etanole (165 ml) s 2 hodiny nechá prebublávat plynný chlorovodík. Po 18 hodinách sa z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v etanole (100 ml). K etanolickému roztoku sa pridá uhličitan amónny (14,41 g, 150 mmol). Vzniknutá suspenzia sa 18 hodín pri
165 teplote miestnosti mieša a potom prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu a éteru. Získa sa 713 mg (41 %) požadovaného amidínu.
1H NMR (CD3OD): δ 7,88 (AB kvartet, delta = 16,8 Hz, J = 8,4 HZ, 4H), 5,13 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 17,2, 10,6 HZ, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H, zhoda s rozpúšťadlom), 2,57 (m, 4H), 1,25 (t, J =
7,3 Hz, 2H)
H. 5(R,S)-3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminopropánová kyselina
K roztoku etyl-5(R,S)-3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminopropanoátu (346 mg, 1,00 mmol) v etanole (6 ml) sa pridá 0,5M hydroxid lítny. Po premiešaní sa začne vylučovať zwitteriónový produkt. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou. Získa sa 365 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
1H NMR (CD30D): δ 7,86 (AB kvartet, delta = 18,3 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,21 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H),
3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H, zhodný s rozpúšťadlom), 2,64 (dd, J = 14,6, 6,8 Hz, 1H), 2,52 (m, 3H)
Príklad 278a
Metánsulfonátová sol metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionátu
Metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát (500 mg,
I, 03 mmol) sa rozpustí v 20 ml metanolu. K metanolickému roztoku sa pridá metánsulfónová kyselina (0,335 ml, 5 mmol). Reakčný roztok sa cez noc nechá stáť pri teplote miestnosti
166 a potom skoncentruje odstránením rozpúšťadla. Zvyšok sa umiestni do 20 ml metanolu. Metanolický roztok sa cez noc nechá stáť pri teplote miestnosti a potom skoncentruje odstránením rozpúšťadla. Zvyšok sa trituruje s 8 ml 2-propanolu. Pevný produkt sa oddelí filtráciou a pri zahrievaní rozpustí v 2-propanole (12 ml). Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom sa vylúči kryštalická pevná látka. Vzniknutá zmes sa cez noc nechá stáť v chladničke. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú chladným 2-propanolom a vysušia. Získa sa 230 mg (41 %) požadovaného produktu. ES-MS (M+1): vyrátané: 448,3, nájdené 448,3.
Analýza pre C22H33N5°9S: vyrátané: C 48,61, H 6,13, N 12,88 nájdené: C 48,38, H 5,91, N 12,65
Príklad 278b
Trifluóracetátová sol N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropiónovej kyseliny
K roztoku hydrochloridovej soli metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl ]-(S)-2,3-diaminopropioná tu (600 mg, 1,24 mmol) v 20 ml metanolu a 20 ml vody chladenému v ladovom kúpeli sa behom 5 minút pridá IM hydroxid lítny (1,3 ml, 1,3 mmol). Reakčný roztok sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje pri 25°C odparením rozpúšťadla. Zvyšok sa vyberie do 3 ml vody, 3 ml acetonitrilu a 0,2 ml TFA. Po prečistení vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami sa získa 610 mg (89 %) produktu. ES-MS (M+1): vyrátané 434,3, nájdené 434,3.
Príklad 298
167
Trifluóracetátová sol N2-n-butánsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 490a sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. MS (ESI, e/z, relatívna intenzita): 454 (M+H)+, (100 %).
Príklad 299
Trifluóracetátová sol N2-fenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 490a sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. MS (ESI, e/z, relatívna intenzita): 474 (M+H)+, (100 %).
Príklad 317
Trifluóracetátová sol N2-(2-fenyletylsulfonyl-N3-[3-(4amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 490a sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. MS (ESI, e/z, relatívna intenzita): 502 (M+H)+, (100 %).
Príklad 445a
Trifluóracetátová sol N2-(3-styrylsulfonyl-N3-[3-(4amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
168
Spôsobom opísaným v príklade 490a sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. MS (ESI, e/z, relatívna intenzita): 500 (M+H)+, (100 %).
Príklad 478a
Trifluóracetátová sol N2-2,4,6-trimetylfenylsulfonylN3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)2,3-diaminopropiónovej kyseliny 1H NMR (DMSO-dg): δ 9,37 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 8,10 (q, J = 6,22 HZ, 1H), 7,98 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,87 (s, 4H), 6,98 (d, J = 4,40, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,59 - 3,0 (m, 4H), 2,55 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) ppm Hmotnostné spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 516,3 (100 %)
Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením (M+H)+ vyrátané: 516,190344, nájdené: 516,189999.sd088
Príklad 479a
N2-2-chlórfenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónová kyselina
Teplota topenia: 138 až 140°C ^H NMR (DMSO-dg): δ 9,39 (s, 2H), 9,27 (s, 2H), 8,30 (dd, j = 4,40, 9,15 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,96 (d, J = 6,95 Hz, 1H), 7,88 S, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 6,22, 14,28, Hz, 1H), 2,43 (m, 1H) ppm
Hmotnostné spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 508,1 (100 %)
Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením (M+H)+: vyrátané: 508,107096, nájdené: 508,106929. sd0,89
169
Príklad 485a
Trifluóracetátová sol Nalfa-2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonylN3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl] - (S) 2,3-diaminopropiónovej kyseliny
Teplota topenia: 148 až 150°C 3H NMR (DMSO-dg): 5 9,38 (s, 2H), 9,29 (s, 2H), 8,09 (m,
1H), 7,97 (dd, J = 4,40, 9,15 Hz, 1H), 7,85 (s, 4H) , 7,15 (d, J = 7,32 HZ, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,88 (q, J = 6,96, 15,75 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,34 - 3,08 (m, 4H), 2,43 (s, 6H),
2,39 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) ppm
Hmotnostná spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 530,2 (100%)
Hmotnostná spektrum s vysokým rozlíšením (M+H)+: vyrátané: 530,208668, nájdené: 530,208357. sd090
Príklad 490a
Trifluóracetátová sol N2-n-propánsulfonylN3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl] — (S) —
2,3-diaminopropiónovej kyseliny
A. Metyl-N2-n-propánsulfonyl-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionát
K roztoku metyl-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu (pripraveného podlá príkladu 20 odsek C, 410 mg, 1,88 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri 0°C pridá propánsulfonylchlorid (0,21 ml, 1,9 mmol) a trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol). Výsledná zmes sa cez noc (18 hodín) nechá zahriať na teplotu miestnosti a premyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 530 mg (87 %) požadovaného sulfónamidu vo forme viskózneho oleja, CIMS (e/z, relatívna intenzita): 342 (M+H)+, 100 %.
170
B. Hydrochloridová sol metyl-N2-n-propánsulfonyl-(S)-2,3diaminopropionátu
K neriedenému N2-n-propánsulfonyl-N3-Boc-(S)-2,3diaminopropionátu (520 mg, 1,60 mmol) sa pridá 4M chlorovodík v dioxáne (5 ml, 20 mmol). Výsledný roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa trituruje s éterom (3 x 10 ml) a potom vysuší za vákua. Získa sa 383 mg (92 %) požadovaného amínu. CIMS (e/z, relatívna intenzita): 225 (M+H)+, 100 %
C. Metyl-N2-n-propánsulfonyl-N3-[3-(4-(N-terc.butoxykarbonylamidino)fenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl](S)-2,3-diaminopropionát
K suspenzii 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)izoxazolín-5yloctovej kyseliny (pripravenej podlá príkladu 32, 252 mg, n
0,725 mmol), hydrochloridu metyl-N -n-propánsulfonyl-(S)2,3-diaminopropionátu (189 mg, 0,726 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa pridá trietylamín (0,30 ml, 2,2 mmol) a TBTU (233 mg, 0,726 mmol). Výsledná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom zriedi etylacetátom (30 ml). Vzniknutá zmes sa premyje vodou (4 x 20 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (30 ml) a nasýteným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suší za vákua až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 292 mg (73 %) požadovaného amidu. MS (ESI, relatívna intenzita): 554 (M+H)+, 100 %
D. Trifluóracetátová sol metyl-N2-n-propánsulfonyl-N3-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu
171
K roztoku metyl-N2-n-propánsulfonyl-N3-[3-(4-(Nterc.butoxykarbonylamidino)fenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu (274 mg, 0,513 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (2 ml, mmol). Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa roztok skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituruje s éterom (3 x 5 ml). Výsledný biely prášok sa suší za vákua do konštantnej hmotnosti, a tak sa získa 260 mg (89 %) požadovaného benzamidínu.
MS (ESI, e/z, relatívna intenzita): 454 (M+H)+, 100 %
E. Trifluóracetátová sol N2-n-propánsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
K roztoku metyl-N-n-propansulfonyl-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu (100 mg, 0,176 mmol) v metanole (1 ml) sa pridá 0,5M hydroxid lítny (0,5 ml, 0,25 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (18 hodín) pri teplote miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode a pH vodného roztoku sa IM kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 4. Po prečistení vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami sa získa 10 mg (10 %) požadovanej karboxylovej kyseliny. MS (ESI, e/z, relatívna intenzita): 440 (M+H)+, 100 %
Príklad 492a
Trifluóracetátová sol N2-p-izopropylfenylsulfonyl-N3-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny 3H NMR (DMSO): 8 9,37 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,15 (2H, m), 8,78 (4H, d, J = 1,465 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,423 Hz) , 7,44
172 (2Η, m), 7,44 (2H, m), 4,98 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,59 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,22 (2H, m), 2,98 (lH,m ), 2,45 (2H, m), 1,22 (6H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 516,3 (M+H, 100)+ volná báza
Príklad 512
Hydrochloridová sol metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(4amidino-2-fluórfenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
A. 3-Fluór-4-metylbenzamid
3-Fluór-4-metylbenzoová kyselina (10 g, 65 mmol) sa 2,5 hodiny varí v tionylchloride (100 ml) pri použití sušiacej rúrky. Prebytok tionylchloridu sa odstráni destiláciou. Vzniknutý olejovitý chlorid kyseliny sa zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánový roztok sa ochladí v ladovom kúpeli, prikvapká sa k nemu koncentrovaný vodný roztok amoniaku (20 ml) a v miešaní sa pokračuje 0,5 hodiny pri 0°C. Dichlórmetán sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi etylacetátom. Výsledná zmes sa extrahuje nasýteným vodným uhličitanom sodným (2 x), vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 9,9 g bledožltej pevnej látky s teplotou topenia 161 až 163’C IR (KBr): 3382, 1654 cm-1
Analýza pre CgHgFNO:
vyrátané: C 62,74, H 5,27, N 9,15, F 12,40 nájdené: C 62,66, H 5,17, N 9,12, F 12,28
B. 3-Fluór-4-metylbenzonitril
Roztok trichlóracetylchloridu (7,3 ml, 65 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa behom 0,5 hodiny pri 0°C prikvapká k roztoku/suspenzii amidu získaného podlá odseku A (9,0 g,
173 mmol) a trietylamínu (17 ml, 120 mmol) v dichlórmetáne (80 ml). Po 40 minútach sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zriedi dietyléterom. Éterový roztok sa extrahuje IM kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 7,8 g zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 45 až 47°C.
IR (KBr) 2232 cm-1, HRMS, e/z (M+H)+: vyrátané 135,0484, nájdené: 135,0482
C. 2-Fluór-4-kyanobenzylbromid
N-Brómsukcínimid (9,6 g, 54 mmol) a substrát tvorený produktom získaným podía odseku B (7,3 g, 54 mmol) v tetrachlórmetáne (100 ml) sa pod atmosférou dusíka za ožiarovania zdrojom viditeíného svetla s vysokou intenzitou 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prekryštalizuje z horúceho cyklohexánu (4 x). Získa sa 4,5 g špinavo bielych ihličiek s teplotou topenia 75 až 77°C.
IR (KBr) 2236 cm-1; HRMS, e/z (M+H)+ vyrátané: 213,9668, nájdené: 213,9660.
D. 2-Fluór-4-kyanobenzaldehyd
Benzylbromid získaný podía odseku C (3,68 g, 17 mmol), dihydrát trimetylamín-N-oxidu (7,6 g, 68 mmol), dichlórmetán (15 ml) a dimetylsulfoxid (30 ml) sa miešajú niekoíko hodín pri 0°C. Potom sa reakčná zmes cez noc pomaly zahreje na teplotu okolia a zriedi vodou (30 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (30 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom (4 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 1,1 g žltej pevnej látky.
174
IR (KBr) 2238, 1706 cm ·*; HRMS, e/z, (M+H) + : vyrátané: 150,0355, nájdené: 150,0341
E. 2-Fluór-4-kyanobenzaldoxím
Aldehyd získaný podlá odseku D (1,1 g, 7,4 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (1,0 g, 15 mmol), uhličitan draselný (1,0 g, 7,4 mmol), voda (1 ml) a metanol (10 ml) sa 2,25 hodiny zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa krátko chladí a zriedi vodou. Nerozpustný produkt sa zhromaždí filtráciou, premyje väčším množstvom vody a vysuší za vysokého vákua. Získa sa 0,94 g bledožltej amorfnej pevnej látky s teplotou topenia 179 až 182°C.
IR (KBr) 3256, 2236, 1556 cm“1
HRMS, e/z, (M+H)+, vyrátané: 165,0464, nájdené: 165,0455
F. Metyl-3-(4-kyano-2-fluórfenyl)izoxazolín-5-ylacetát
Oxím získaný podlá odseku E sa nechá reagovat s chlórnanom sodným (Clorox) a metylvinylacetátom obvyklým spôsobom za vzniku izoxazolínu vo forme žltej pevnej látky (výťažok 32 %) s teplotou topenia 92 až 94°C.
IR (KBr) 2240, 1746 cm“1
HRMS, e/z, (M+H)+, vyrátané: 263,0832, nájdené: 263,0818 Analýza pre C13H11FN2°3: vyrátané: C 59,54, H 4,23, N 10,68, F 7,24 nájdené: C 59,84, H 4,31, N 10,53, F 7,26
G. Metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(4-terc.butyloxykarbonylamidino-2-fluórfenyl)izoxazolín-(R,S)-5-ylacetyl-(S)2,3-diaminopropionát
Medziprodukt získaný podlá odseku F sa premení na titulnú zlúčeninu obvyklou sekvenciou, ktorá zahŕňa stupne: Pinnerova syntéza amidínov, zavedenie chrániacej skupiny BOC
175 do amidínu, zmydelnenie esteru a kondenzácia s 2,3-diaminopropionátsulfónamidesterom.
MS (DCI, NH3): 620 (M+H), 520
H. Hydrochloridová sol metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(4amidino-2-fluórfenyl)izoxazolín-(R,S)-5-ylacetyl]-S-2,3diaminopropionátu
Z medziproduktu získaného podlá odseku G sa pôsobením 4M chlorovodíka v dioxáne odstráni skupina BOC. Získa sa žltá živica.
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 520,1666, nájdené: 520,1675
Príklad 5 l 2 A
Hydrochloridová sol N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(4-amidino2-fluórfenyl)izoxazolín-(R)-5-ylacetyl-(S)-2,3-diaminopropionátu
A. N2-(m-Toluénsulfonyl)-N3-[3-(4-terc.butyloxykarbonylamidino-2-fluórfenyl)izoxazolín-(R,S)-5-ylacetyl-(S)-2,3diaminopropionát
Medziprodukt z príkladu 512 odsek G (0,60 g, 0,97 mmol) sa zmydelní pôsobením hydrátu hydroxidu lítneho (61 mg, 1,45 mmol) vo vode (1 ml) a metanole (1 ml) behom 3 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí tlmivým roztokom pH 4 a extrahuje etyl acetátom. Extrakty sa vysušia a skoncentrujú. Získa sa 0,427 číreho skla. Táto látka sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití gradientového rozpúštadlového systému metanolu a chloroformu: 2%, 10%, 15% a 20% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 0,360 g (57 %) číreho skla.
τΗ NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9,09 (br, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 3H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 5,00 - 4,97
176 (m, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 3,29 - 3,16 (m, 4H), 2,58 2,43 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (s, 9H)
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vyrátané: 606,2034, nájdené: 606,2043
B. Hydrochloridová sol N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(4-amidino-2-fluórfenyl)izoxazolín-(R)-5-ylacetyl-(S)-2,3-diaminopropionátu
Medziprodukt získaný podlá odseku A (0,344 g, 0,57 mmol) sa rozpustí v 4M chlorovodíku v dioxáne. Vzniknutý roztok sa 21,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi éterom. Vylúčená biela pevná látka sa zhromaždí a vysuší. Získa sa 0,367 g produktu, ktorý sa podrobí superkritickej fluidnej chirálnej preparatívnej HPLC na stĺpci Chiral OG (5 x 25 cm), pričom sa elúcia vykonáva 0,1% trifluóroctovou kyselinou, 25% metanolom a 75% oxidom uhličitým rýchlosťou 20 ml/min, čím sa oddelia izoxazolínové izoméry. Po druhej elúcii sa získa (R,S)-izomér vo forme bielej pevnej látky.
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): S 12,81 (br, 1H), 9,53 (s, 1,5H), 9,29 (S, 1,5H), 8,17 (m, 2H), 7,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 4,97 - 4,93 (m, 1H), 3,88 -3,86 (m, 1H), 3,59 - 3,55 (m, 1H), 3,42 - 3,14 (m, 3H),
2,52 - 2,45 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 4H)
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vyrátané: 506,1510, nájdené: 506,1494
Príklad 513
Hydrochloridová sol metyl-N2-(n-butyloxykarbonyl)-N3-[3(3-amidinopyrid-6-yl)izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
177
Spôsobom opísaným v príklade 514 sa vyrobí biede žltý prášok s teplotou topenia 90 až 110°C (za rozkladu). HRMS e/z (M+H)+: vyrátané: 449,2149, nájdené: 449,2140
Príklad 514
Hydrochloridová sol metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(3amidinopyrid-6-yl)izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
A. 3-Kyano-6-pyridaldoxím
5-kyano-2-pikolín (25 g, 0,21 mol) a molekulárny jód v dimetylsulfoxide sa 1 hodinu zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej hydrochlorid hydroxylamínu (16 g, 0,23 mol), uhličitan draselný (29 g, 0,21 mol) a voda (21 ml). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva na 80°C, ochladí a zriedi vodou (100 ml) a velkým množstvom acetónu. Vzniknutá zmes sa koncentruje v prítomnosti silikagélu, aby sa produkt v silikagéli adsorboval. Chromatografiou na silikagéli pri použití 0 až 50% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, sa získa 12,2 g zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 204 až 207°C (za rozkladu).
HRMS e/z (M+H)+: vyrátané: 148,0511, nájdené: 148,0516
B. Metyl-3-(3-kyanopyrid-6-yl)izoxazolín-5-ylacetát
Oxím získaný podlá odseku A sa spôsobom opísaným v príklade 516 odsek B premení na titulný izoxazolín. Požadovaný produkt sa získa v 76% výťažku ako žltá pevná látka s teplotou topenia 97 až 98°C.
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 246,0879, nájdené: 246,0881
Analýza pre ci2HllN3°3: vyrátané: C 58,77, H 4,52, N 17,13 náj'dené: C 58,74, H 4,51, N 17,11
178
C. Metyl-3-(3-terc.butyloxykarbonylamidinopyrid-6-yl)izoxazolín-5-ylacetát
Nitril získaný podlá odseku B sa spôsobom opísaným v príklade 516 odseky D a E (pričom je však nutné použiť 0,6 ekvivalentu metoxidu sodného) premení na amidín, ktorý sa štandardným spôsobom chráni BOC skupinou. Po prečistení sa získa žltá pevná látka s teplotou topenia 143°C (za vývoja plynu).
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 363,1668, nájdené: 363,1675
Analýza pre ci7H22N4°5: vyrátané: C 56,35, H 6,12, N 15,46 nájdené: C 56,35, H 6,10, N 15,39
D. 3-(3-terc.Butyloxykarbonylamidinopyrid-6-yl)izoxazolín-5ylacetát lítny
Ester získaný podlá odseku C sa zmydelní a lyofilizuje spôsobom opísaným v príklade 516 odsek F. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka v kvantitatívnom výťažku s teplotou topenia nad 230°C.
HRMS e/z pre konjugát s kyselinou (M+H)+: vyrátané 349,1512, nájdené: 349,1527
E. Metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(3-terc.butyloxykarbonylamidinopyrid-6-yl)izoxazolín-(R,S)-5-ylacetyl](S)-2,3-diaminopropionát
Karboxylát lítny získaný podlá odseku D sa kondenzuje s hydrochloridom metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-(S)-2,3diaminopropionátu za podmienok opísaných hore. Získa sa žltá pena.
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 603,2237, nájdené: 603,2223
179
F. Hydrochloridová sol metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3[3-(3-amidinopyrid-6-yl)izoxazolín-(R,S)-5-ylacetyl]-S2,3-diaminopropionátu
Chránený amidín získaný podlá odseku E sa nechá reagovať s 4M chlorovodíkom v dioxáne. Získa sa žltá pevná látka s teplotou topenia 90°C (za rozkladu).
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 503,1713, nájdené: 503,1718
Príklad 514A
Trifluóracetátová sol N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(3-amidinopyrid-6-yl)izoxazolín-(R)-5-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
A. N2-(m-Toluénsulfonyl)-N3-[3-(3-terc.butyloxykarbonylamidinopyrid-6-yl)izoxazolín-(R,S)-5-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát lítny
Metylester získaný podlá príkladu 514 odsek E (0,16 g, 0,27 mmol) sa pri teplote miestnosti mieša s 0,5M hydroxidom lítnym (0,54 ml, 0,27 mmol) v metanole (2 ml), čím sa zmydelní. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 0,16 g (99 %) zlatohnedej pevnej látky.
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 589,2081, nájdené: 589,2086
B. Trifluóracetátová sol N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(3amidinopyrid-6-yl)izoxazolín-(R)-5-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropiónovej kyseliny
Lítna sol získaná podlá odseku A sa zmieša sa 4 M chlorovodíkom v dioxáne. Vzniknutá zlatohnedá pena sa prečistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami na stĺpci Vydac C18 2 x 25 cm pri použití gradientového rozpúštadlového systému: 0,05% TFA vo vode až
180
80:20 0,05% TFA vo vode : 0,05% TFA v acetonitrile behom 50 minút. Prečistená látka sa podrobí superkritickej fluidnej preparatívnej chirálnej HPLC na stĺpci Chiral OG (5 x 25 cm, pričom sa elúcia vykonáva zmesou 0,1% TFA, 25% metanol a 75% oxid uhličitý rýchlosťou 25 ml/min, čím sa oddelia izoxazolínové izoméry. Druhou elúciou sa získa (R,S)-izomér, ktorý sa opäť podrobí preparatívnej HPLC s reverznými fázami hore opísaným spôsobom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedej pevnej látky.
ΧΗ NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 2,31 (dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H, čiastočne zatienený), 2,37 (s, 3H), 2,48 - 2,59 (m, 1H, pod DMSO), 3,02 - 3,15 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz,
1H), 3,32 - 3,42 (m, 1H, pod pikom vody), 3,55 (dd, J =
17,6, 10,6 Hz, 1H), 3,82 - 3,92 (m, 1H), 4,98 - 5,11 (m,
1H), 7,39 - 7,49 (m, 2H), 7,54 - 7,61 (m, 2H), 8,08 - 8,15 (m, 3H), 8,25 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,24 (brs, 2H), 9,53 (brs, 2H), 12,78 (velmi široký s, 1H)
MS (ESI) 498 (M+H, 65), 288 (100), 245 (27)
Príklad 515
Hydrochloridová sol metyl-N2-(n-butyloxykarbonyl)-N3-[3(2-amidinopyrid-5-yl)izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
Podobným postupom, aký je opísaný v príklade 516 sa za hore opísaných podmienok kopuluje zlúčenina získaná podlá príkladu 514 odsek E s hydrochloridom metyl-N2-(n-butyloxykarbonyl ) -2 , 3-diaminopropionátu. Zo získaného produktu sa pôsobením 4M chlorovodíka v dioxáne odstráni chrániaca skupina BOC. Získa sa biede žltý prášok.
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 449,2149, nájdené: 449,2154
181
Príklad 516
Hydrochloridová soí metyl-N2-{m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(2amidinopyrid-5-yl)izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
A. 2-Chlór-5-pyridaldoxím
2-Chlór-5-formylpyridín (2,1 g, 15 mmol) sa obvyklým postupom kondenzuje s hydrochloridom hydroxylamínu. Získa sa 1,5 g oxímu vo forme žltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 171 až 175°C (za rozkladu).
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané; 157,0169, nájdené: 157,0175
B. Metyl-3-(2-chlórpyrid-5-yl)izoxazolín-5-ylacetát
Chlórnan sodný (5% hmotnostné, 20 ml) sa behom 1,75 hodiny za miešania pri teplote miestnosti prikvapká k zmesi oxímu získaného podía odseku A (1,13 g, 7,2 mmol), metylvinylacetátu (s 70% čistotou, 3,0 g, 21 mmol), dichlórmetánu (40 ml) a dimetylformamidu (4 ml). Dichlórmetán sa odparí, výsledná zmes sa zriedi etylacetátom a extrahuje vodou (5 x) a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Po chromatografii na silikagéli pri použití 0 až 70% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, sa získa 1,4 g pevnej látky s teplotou topenia 94 až 96°C.
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 255,0536, nájdené: 255,0531
C. Metyl-3-(2-kyanopyrid-5-yl)izoxazolín-5-ylacetát
Chlorpyridín získaný podía odseku B (0,51 g, 2,0 mmol), kyanid zinočnatý (0,23 g, 2,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,12 g, 0,10 mmol) a dimetylformamid (2 ml) sa 3 dni pod atmosférou dusíka zahrievajú
182 na 80C. Reakčná zmes sa ochladí a skoncentruje. Zmes sa vopred absorbuje v silikagéli odparením z chloroformového roztoku. Chromatografiou na silikagéli pri použití o až 90% etylacetátu v hexáne sa získa 0,28 g biede žltej pevnej látky s teplotou topenia 115 až 116’C.
HRMS e/z (M+H)+: vyrátané: 246,0879, nájdené: 246,0880
Analýza pre C12H11N3O3:
vyrátané: C 58,77, H 4,52, N 17,13 nájdené: C 58,68, H 4,48, N 16,90
D. Formiátová sol metyl-3-(2-amidinopyrid-5-yl)izoxazolín-5-ylacetátu
Kyanopyridín získaný podlá odseku C (0,47 g, 1,9 mmol) a metoxid sodný (pripravený in situ z kovového sodíka, 4 mg, 0,2 mmol) v suchom metanole (6 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote okolia. Reakčný alikvót sa podrobí analýze XH NMR, ktorá ukáže, že tvorba metylimidátu je dokončená [na základe 9,25 (s, 1H) a 3,92 (s, 3H)]. K reakčnej zmesi sa pridá mravčan amónny (0,60 g, 9,5 mmol). Vzniknutá zmes sa 7 hodín mieša, naadsorbuje na silikagél skoncentrovaním pri zníženom tlaku. Po chromatografii na silikagéli pri použití 0 až 20% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla a skoncentrovaní sa získa 0,61 g amidínu vo forme špinavo bielej pevnej látky s teplotou topenia 180 až 182°C (za rozkladu).
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 263,1144, nájdené 263,1148
E. Metyl-3-(2-terc.butyloxykarbonylamidinopyrid-5-yl)izoxazolín-5-ylacetát
Amidín získaný podlá odseku D sa štandardným postupom chráni skupinou BOC. Po chromatografickom prečistení na silikagéli sa získa bezfarbá pena v 41% výťažku. HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 363,1668, nájdené: 363,1682
183
F. 3-(2-terc.butyloxykarbonylamidinopyrid-5-yl)izoxazolín5-ylacetát lítny
Metylester získaný podía odseku E (0,37 g, 1,0 mmol) sa zmydeiní tak, že sa pri teplote miestnosti mieša s 0,5M hydroxidom lítnym v metanole. Metanol sa odstráni pri zníženom tlaku a vodná zmes sa zmrazí a lyofilizuje.
Získa sa biede žltá pevná látka v kvantitatívnom výťažku.
HRMS e/z (M+H)+ pre konjugát s kyselinou: vyrátané: 349,1512, nájdené: 349,1531
G. Hydrochloridová soí metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3[3-(2-amidinopyrid-5-yl)izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3diaminopropionátu
Karboxylát lítny získaný podía odseku F sa za hore uvedených podmienok kondenzuje s hydrochloridom metyl-N2(m-toluénsulfonyl)-2,3-diaminopropionátu. Po štandardnom odstránení chrániacej skupiny BOC pri použití 4M chlorovodíka v dioxáne sa získa žltá amorfná pevná látka.
HRMS e/z (M+H)+ vyrátané: 503,1713, nájdené: 503,1707
Príklad 5 1 6 A
Trifluóracetátová soí N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(2-amidinopyrid-5-yl)izoxazolín-(R,S)-5-ylcetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
Metylester získaný podía príkladu 516 odseku G (31,4 mg, 54,6 nmol) sa rozpustí v 6M vodnej kyseline chlorovodíkovej (1 ml). Vzniknutá zmes sa 44 hodín mieša pri teplote miestnosti. Žltý roztok sa skoncentruje a zvyšok sa podrobí preparatívnou HPLC s reverznými fázami za podmienok uve dených v príklade 514A odsek B. Získa sa 25,0 mg (75 %) špinavo bielej pevnej látky s teplotou topenia 158,5 až 161,5°C.
184 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 2,31 - 2,44 (m, 1H) , 2,37, 2,38 (singlety, 3H), 2,50 - 2,60 (m, 1H, pod DMSO), 3,00 - 3,10 (m, 0,5H), 3,12 - 3,36 (m, 2H), 3,38 - 3,48 (m, 0,5H), 3,60 (ddd, J = 17,2, 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 4,95 - 5,11 (m, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,52 - 7,60 (m, 2H), 8,10 - 8,22 (m, 2H), 8,28 - 8,40 (m, 2H), 9,06 (s, 1H), 9,37 (brs, 2H), 9,60 (brs, 2H)
MS (ESI) 489 (M+H, volná báza, 100), 214 (17)
Príklad 528a
N2-o-Brómfenylkarbony1-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa vo forme trifluóracetátovej soli obvyklými acylačnými postupmi z lahko dostupného N2-amino-3-[(4-terc.butyloxykarbonylamidino)fenylizoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminoterc.butylpropionátu pri použití 2-brómbenzoylchloridu. Po odstránení terc.butylovej chrániacej skupiny pôsobením TFA sa získa požadovaný produkt vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 172 až 174’C.
XH NMR (DMSO-dg): δ 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 - 7,63 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,05 (m,
1H), 4,81 (q, 1H), 3,80 (d, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,53 (s, 9H) ppm
ESI hmotnostné spektrum 516 (M+H, 100, volná báza)
HRMS pre C22H23BrN5°5: vyrátané: 516,088255, nájdené: 516,086811 (volná báza) se729
Príklad 536
Trifluóracetátová sol N2-(2,5-dimetyl-4-chlórbenzénsulfonyl)-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)2,3-diaminopropiónovej kyseliny
185
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, aký je opísaný v príklade 490a.
MS (ESI, e/z, relatívna intenzita): 536 (M+H)+, (100%)
Príklad 540
N2-Metylfenylkarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 166 až 168'C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 9,38 (b, 2H), 9,18 (b, 2H), 8,42 (t, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,21 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 5,00 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,30 - 3,73 (m, 3H), 2,58 - 2,65 (dd, 1H),
2,41 - 2,50 )dd, 1H), 2,34 (s, 3H) ppm
ESI hmotnostné spektrum 452 (M+H, 100, volná báza)
HRMS pre C23H26N5O5: vyrátané: 452,193394, nájdené:
452,1922251 (volná báza).se728
Príklad 540a
9
N -Metylfenylsulfonyl-N -[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 136 až 138°C.
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 9,39 (b, 2H) , 9,27 (s, 2H) , 8,18 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,32 (q, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,90 (b, 1H), 3,81 (q, 1H), 3,40 - 3,60 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,24 (dd, J = 7,7 a 15,6 Hz) ppm
ESI hmotnostné spektrum 488 (M+H, 100, volná báza)
HRMS pre C22H25N5SO6: vyrátané: 488,160381, nájdené: 488,16292 (volná báza).
186
Príklad 606
Trifluóracetátová sol metyl-N2-p-toluénsulfonyl-N3-[3—(4— guanidinofenyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
A. Metyl-di-Boc-guanidino-a-toluylester sa vyrobí podobným postupom, aký je opísaný v príklade 602. Po odstrá není chrániacich skupín Boe sa získa zlúčenina uvedená v nadpise príkladu 606.
1H NMR (DMSO): 6 8,30 (dd, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J é 8,4 Hz, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),
3,42 (dt, 1H), 3,38 )d, 3H), 3,05 - 3,33 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,36 (s,3H), e,25 (m, 1H) ppm
HRMS pre C23H29N6°6S: vyrátané: 517,186930, nájdené
517,186911.sa710
B. Produkt získaný podlá odseku A sa zmydelní pôsobením hydroxidu lítneho. Po prekryštalizovaní z dichlórmetánu a éteru sa získa produkt z príkladu 605 vo výťažku 39 %.
ΧΗ NMR (CD3OD): δ 8,29 (brd, S, 2H), 8,05 (brd, s, 1H),
7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d 4H), 5,02 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,41 (m, 1H) 3,20 (m, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,40 (s,3H)
HRMS pre C22H27N6°6S: vYrátané: 503,171280, nájdené: 503,170531. sa760
Príklad 625
Trifluóracetátová sol N2-p-metylfenylsulfonyl-N3-[3-(4amidinofenylmetyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropiónovej kyseliny
187
A. l-p-Nitroetán-4-benzonitril (Bourgvignon, J. et al., Can. J. Chem., 1985, 63, 2354) (0,9 g, 5,17 mmol) sa redukuje postupom, ktorý opísali Nakamura et al., Chem. Lett. 1985, 523). Získa sa 0,73 g (80 %) požadovaného produktu 1H NMR (CDC13): δ 7,73 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,43 (d, J =
8,42 HZ, 2H), 4,75 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,96 Hz, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (CH4~CI) m/z (M+H)+ 177 (100%)
B. l-p-Nitroetán-4-benzonitril (1,38 g, 7,8 mmol) sa kondenzuje s terc.butylakrylátom (1,4 ml, 9,4 mmol) pri použití postupu, ktorý opísali Curran, D. P. et al., J.
Org. Chem. 1988, 53, 5369). Získaný surový ester sa obťažne čistí, takže sa hydrolyzuje v 30 ml 30% TFA v dichlórmetáne počas 48 hodín. Surová kyselina sa extrahuje vodným hydrogenuhličitanom sodným. Vodná vrstva sa okyslí a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým. Získa sa 1,48 g (80 %) oranžovej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 7,97 (brd, 1H), 7,64 (d, J =8,42, Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 6,59, 10,98 Hz,
1H), 3,79 (S, 2H), 3,20 (m, 2H) ppm
C. Produkt získaný podlá odseku B (366 mg, 1,6 mmol) sa kopuluje s metyl-L-Nal^a-p-toluénsulfonyl-2,3diaminopropionátom, pričom sa postupuje podlá príkladu 43D. Chromatografiou na silikagéli pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, sa získa 388 mg (50 %) produktu s teplotou topenia 141 až 144°C.
3H NMR (CDC13): δ 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,30 (dd,2H), 7,20 (m, 1H), 5,50 (dd, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,20 - 3,99 (m, 1H), 3,90 - 3,70 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 2,42 (s, 3H) ppm hotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 485,2 (100%)
IR (KBr) 3276, 1738, 1666, 1538, 1338, 1162, 862, 822 cm1
188
D. Produkt zo stupňa C (360 mg, 0,74 mmol) sa podrobí Pinnerovej reakcii opísanej hore. Po chromatografii na silikagéli pri použití 5 až 15% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, sa získa 313 mg (75 %) produktu s teplotou topenia 133 až 137°C.
3H NMR (DMSO-dg): δ 9,20 (brd, 2H), 8,26 (t, J = 5,86, 1H), 7,80 (d, J = 8,06 HZ, 2H), 7,63 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,06 HZ, 2H), 7,38 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,87 - 4,73 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,34 - 3,31 (m, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 6,23, 17,21 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H) ppm
Hmotnostné spektrum (ESI) (M+H)+ 502,2 (100%)
E. K produktu zo stupňa D (182 mg, 0,338 mmol) sa pridá 1 ml metanolu a potom hydroxid lítny (31 mg, 0,74 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá voda a k vodnej zmesi sa pridáva kyselina chlorovodíková, kým sa nevylúči zrazenina. Pevná látka sa odfiltruje a 1 hodinu mieša s 2 ml kyseliny chlorovodíkovej. Kyselina sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa 72 mg produktu, ktorý obsahuje 15 % metylesteru. Po prečistení štandardnými postupmi HPLC sa získa požadovaný produkt.
3H NMR (DMSO-dg): δ 9,35 (s, 3H), 9,k08 (s, 2H), 8,14 - 8,07 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 2,19 ,
8,42 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,69 Hz,2H), 7,36 (d, J = 8,42 HZ, 2H), 4,86 - 4,69 (m, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,79 (s,2H), 3,30 - 2,90 (m, 4H), 2,49 (s, 3H) ppm
Hmotnosté spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 488,3 (100%)
Príklad 666
Trifluóracetátová sol N2-(metyl)-N2-m-toluénsulfonyl-N3[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropiónovej kyseliny
189
A. Metyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-(R,S)ylacetyl]-N2-m-toluyl-(S)-2,3-diaminopropionát získaný ako prekurzor zlúčeniny z príkladu 300 sa podrobí selektívnej Mitsunobuho N-metylácii sulfónamidu (Acta. Chem. Scand.
1994, 48, 324333). Získa sa N2-(metyl)-N2-m-toluyl-N3[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacétyl]-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 148 až 149°C.
3H NMR (CDCl-j): S 7,77 (d, 2H) , 7,60 (m, 2H) , 7,46 (m, 2H) , 7,41 (d, 2H), 6,07 (t, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 4,8 a 10,6 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,4 a 17,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8 a 17,1 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,56 (dd, J = 7,7 a 15,1 Hz, 1H), 2,44 (s, 1H) ppm
IR (KBr) 3340, 2224, 1726, 1644, 1610, 1596, 1534, 1440, 1414, 1402, 1366, 1336, 1284, 1258, 1212, 1144, 1012, 934, 9178, 896, 844, 812, 784, 690 cm-1
ESI hmotnostná spektrum 499 (M+H, 48), 359 (63), 279 (53), 198b (100)
HRMS pre C24H27N4°6S: vyrátané: 499,165132, nájdené:
499,164946. sd267
B. Kyanoprekurzor zo stupňa A sa podrobí Pinnerovej amidínovej reakcii za podmienok opísaných v príklade 275E. Získa sa požadovaný produkt vo forme metylesteru sc758 v celkovom výťažku 60 %. Po zmydelnení 6M kyselinou chlorovodíkovou a prečistení pomocou HPLC (rozpúšťadlo A: CH3CN: H2O:TFA/2%:98%:0,05%, rozpúšťadlo B: CH3CN:H2O:TFA/ 80%:20%: 0,05%) sa získa požadovaná amidinokyselina 666 vo forme trifluóracetátovej soli.
1H NMR (CDC13): δ 9,35 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,20 (brd,
2H), 7,89 (brd, 4H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d,
J = 8 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,50 - 3,66 (m, 3H), 3,20 - 3,40 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,35 (m/s, 4H) ppm
190
ESI hmotnostné spektrum 502 (M+H, 100)
HRMS pre C23H27N5SO6: vyrátané: 502,176031, nájdené: 502,176612
Príklad 717
Trifluóracetátová sol N2-fenylmetysulfonyl-N3-[3-(4amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, aký je opísaný v príklade 490a.
MS (ESI, e/z, relatívna intenzita): 488 (M+H)+, (100 %)
Príklad 816
Trifluóracetátová sol N2-p-toluénsulfonyl-N3-[5-(4-amidinof enyl)izoxazolín-3-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, aký je opísaný v príklade 829. Po zmydelnení metylesteru pri použití štandardných postupov sa získa surový produkt 816, ktorý sa prečistí HPLC [gradientová elúcia, rozpúšťadlo A CH3CN (2%) : H20 (98%) : TFA (0,05%), rozpúšťadlo B CH3CN (80%) : H20 (20%) : TFA (0,05%). Získa sa zlúčenina 816 vo forme bezfarbých kryštálov vo forme trifluóracetátovej soli.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 9,30 (brds, 4H) , 8,34 (t, 1H) , 8,12 (d, J= 9,2 HZ, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60 (dt, 1H), 3,81 (q, 1H), 3,43 (dt, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) ppm
ESI hmotnostné spektrum 488 (M+H, 100)
HRMS pre C22H26N5°6S: vyrátané: 488,160381, nájdené: 488,158785
191
Príklad 952
Metyl-N2-m-toluénsulfono-N3-[3-(4-N-izopropylamidofenyl)izoxazolín-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát
Metyl-N2-m-toluénsulfono-N3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát (pripravený postupom podlá príkladu 473 odseku C) (0,098 g, 0,0002 mol) sa 12 hodín mieša s izopropylalkoholom (0,018 ml, 0,0002 mol) a kyselinou sírovou (5 ml). Reakčná zmes sa naleje na lad a trikrát zriedi rovnakým objemom vody. Zlúčenina uvedená v nadpise sa odfiltruje vo forme svetle hnedej pevnej látky. 1H NMR (CDC13): & 7,79 - 7,61 (m, 6H), 7,38 - 7,36 (m, 2H), 6,49 - 6,40 (m, 1H), 6,01 -5,99 (m, 1H), 5,62 - 5,55 (m,
1H), 5,19 - 5,08 (m, 1H), 4,31 - 4,28 (m, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,72 - 3,48 (m, 4H), 3,24 - 3,16 (dd, 1H, J = 7,3, 17,0), 2,41 (s, 3H), 1,29 - 1,27 (d, 6H, J = 6,59 Hz)
MS (ESI) pre C26H32N4SO7: vyrátané: 545,3, nájdené: 545,2 (M+H)+
Príklad 954
N2-3-(n-Butylkarbamoyl)-N3-[3-(4-amidofenyl)izoxazolín-5Rylacetyl]-S-2,3-diaminopropiónová kyselina
Postupom opísaným napríklad v príklade 1945 sa z metyl-N2-3-(n-butylkarbamoyl)-N3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropinátu (0,87 g, 0,002 mol) vyrobí N2-3-(n-butylkarbamoyl)-N3-[3-(4-amidofenyl)izoxazolín-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropiónová kyselina v 66% výťažku.
XH NMR (CDC13): S 12,7 (bs,lH), 8,12 - 8,09 a 7,28 -7,26 (2m, 1H), 8,05 a 7,43 (2s, 1H), 7,94 - 7,92 (d, 2H, J = 8,54), 7,87 (s, 1H), 7,73 - 7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,51 192
6,49 (m, ΙΗ), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 3,29 - 3,13 (m, 2H), 2,27 - 2,38 (m, 4H), 1,52 - 1,46 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, 2H), 0,87 - 0,85 (t,
3H, J = 4,3 Hz)
MS (ESI) pre C2oh26n4°7: vYrátané 435,2, nájdené: 435,2 (M+H)+
Príklad 956
N2-3-Metylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidofenyl)-5R-ylacetyl]S-2,3-diaminopropiónová kyselina
A. Hydrochlorid metyl-N2-m-toluénsulfono-N3-[3-(4-amidofenyl)-5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
Metyl-N2-m-toluénsulfono-N3-[3-(4-kyanofenyl)-5Rylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát (0,19 g, 0,00039 mol) sa rozpustí v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín a potom naleje na 10 g íadu. K vzniknutej zmesi sa pridá 20 ml vody. Biela pevná látka sa odfiltruje, raz premyje vodou a suší cez noc za vákua. Získa sa metyl-N -m-toluénsulfono-N -[3-(4-amidofenyl)-5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme bieleho prášku.
IR (in substancia): 3403, 3340, 3274, 3202, 2930, 1710, 1652, 1612, 1526, 1320, 1286, 1238, 1174, 1100, 1086, 1070, 886, 850, 614, 574 cm-1
MS (ESI) pre C23H26N4°7S: vyrátané: 503,2, nájdené: 503,3 (M+H)+
B. N2-m-Toluénsulfono-N3-[3-(4-amidofenyl)-5R-ylacetyl]S-2,3-diaminopropiónová kyselina
Hydrochlorid metyl-N2-m-toluénsulfono-N3-[3-(4amidofenyl)-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu (0,146 g, 0,29 mmol) sa rozpustí v metanole (5 ml). K metanolickému
193 roztoku sa pridá hydroxid lítny (0,013 g, 0,32 mmol) vo vode (5 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc. Prečistenie sa vykonáva vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Vyadek, pričom sa elúcia uskutočňuje gradientom 0,05% TFA/ voda až 0,05% TFA/acetonitril behom 45 minút rýchlosťou 10 ml/min s detekciou pri 254 nm. Z pikovej frakcie eluovanej pri 25 minútach sa pri zníženom tlaku odparia prchavé látky. Získaná pevná látka sa vysuší za vákua.
MS (ESI) pre C22IÍ24N4°7S : vYrátané 489,2, nájdené: 489,2
Príklad 978
Metyl-N2-m-toluénsulfono-N3-[3-(5-amidopyrid-2-yl)izoxazolín 5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát
Teplota topenia: 192 až 195,5°C (za rozkladu) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2,28 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz,
1H), 2,36 (S, 3H), 2,44 - 2,54 (m, 1H, pod DMSO), 3,04 -3,25 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 17,6, 7,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,40 (m,
1H, pod vodou), 3,53 (dd, J = 17,6, 10,6 HZ, 1H), 3,80 3,89 (m, 1H), 4,92 - 5,05 (m, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 2H), 7,54 - 7,61 (m, 2H), 7,68 (brs, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 - 8,10 (m, 2H), 8,23 (brs, 1H), 8,27 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H, 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 12,76 (brs, 1H)
IR (KBr) 3388, 3314, 3274, 3186, 1712, 1662, 1584, 1546, 1418, 1344, 1160, 934, 794, 712, 688, 620, 576 cm-1 MS (ESI) 490 (M+H, 100)
Príklad 979
N2-[(p-Etyl)fenylsulfonyl]-N3-[3-(4-karboxamidofenyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát SE101 ΧΗ NMR (DMSO): δ 8,12 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,423 Hz), 7,74 (2H, m), 7,70 (2H, d, J = 8,423 Hz), 7,46 (1H, s), 7,40
194 (2Η, m), 4,94 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,37 (3H,
m), 2,70 (2H, m), 2,45 (3H, m), 1,22 (3H, m) ppm
MS (ESI) m/z 503,3 (M+H)+
Príklad 996
Trifluóracetátová sol N2-o-toluénsulfonyl-N3-[5-(4-amidinofenyl)izoxazolín-3-(R,S)-ylformyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny se730
Štandardnými cykloadičnými postupmi sa z etylchlóroximidoacetátu (Aldrich) a 4-kyanostyrénu získa požadovaný prekurzorový etyl-5-(4-kyanofenyl)izoxazolínkarboxylát. Po zmydelnení a následnej kopulácii s metyl-N2-o-toluénsulfonyl-(S)-2,3-diaminopropionátom sa obvyklými postupmi získa požadovaný kyanoprekurzor. Za podmienok štandardnej Pinnerovej reakcie sa vytvorí amidín. Po prečistení HPLC sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 84 až 86’C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 9,45 (b, 1H), 9,35 (b, 1H), 8,40 (q,
1H), 8,21 (dd, 1H), 7,81 (t, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,49 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,89 (q, 1H), 3,23 - 3,71 (m, 3H), 2,98 (q, 1H), 2,57 (s,3H) ppm
ESI hmotnostné spektrum 474 (M=H, 100 volná báza)
HRMS pre C2iH24N5°6S: vyrátané 474,144731, nájdené:
474,143847
Príklad 1540
Bistrifluóracetátová sol 2-(n-Butyloxykarbonylamino)-3[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en8-yl]propiónovej kyseliny
195
A. 3-(4-Kyanofenyl)-8-benzyloxykarbonyl-l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-kyanobenzaldoxímu (7,0 g, 48 mmol) a l-benzyloxykarbonyl-4metylénpiperidínu (De Amici, M., Frolund, B., Hjeds, H Krogsgaard-Larsen, P. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 625) (11,0 g, 48 mmol) spôsobom opísaným v príklade 4 odsek B. Surový adukt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití gradientového rozpúšťadlového systému hexán/etylacetát, pričom sa najskôr použije hexán a potom hexán, v ktorom sa po 5 % zvyšuje obsah etylacetátu až na 65 %. Získa sa 14,4 g (86 %) svetle žltej živice.
ΧΗ NMR (DMSO-dg, 300 MHz): S 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,95
- 3,85 (m, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,00
- 1,89 (m, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 2H)
IR (KBr) 2228, 1698 cm-1
HRMS (DEP, NH3) (M+H)+ vyrátané: 376,1661, nájdené:
376,1646
B. Dihydrochloridová sol 3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8diazaspiro[4.5]dec-2-enu
Medziprodukt zo stupňa A (4,18 g, 11,1 mmol) sa podrobí štandardným podmienkam Pinnerovej reakcie. Získaná amidín-amínová sol sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití gradientového rozpúšťadlového systému: chloroform až 30% metanol v chloroformu. Získa sa 1,8 g (48 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,56 (brs, 1,5H), 9,36 (brs, 1,5H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15 - 4,14 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,36 (s, 4H), 2,05 - 2,04 (m, 4H)
196
HRMS (DEP, NH3) (M+H)+ vyrátané: 259,1559, nájdené: 259,1562
C. Dihydrojodidová sol metyl 2-(R,S)-(benzyloxykarbonylamino)-3-[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]— dec-2-en-8-yl]propionátu
Medziprodukt zo stupňa B (1,67 g, 5,0 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (20 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá hydrogénuhličitan sodný (1,27 g, 15,1 mmol) a potom roztok metylesteru N-benzyloxykarbonyl-3-jód-L-alanínu (Märki, W., Schwyzer, R., Helv. Chim. Acta 1975, 58, 1471) (2,0 g, 5,5 mmol) v dimetylformamide (6 ml). Reakčná zmes sa mieša 7 dní pri teplote miestnosti, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití gradientového rozpúšťadlového systému: chloroform, v ktorom sa po 5 % zvýši obsah metanolu až na 20 %. Získa sa 1,78 g nečistého produktu. Tento produkt sa opäť podrobí chromatografii, čím sa získa 1,72 g (45 %) čistého produktu. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): S 9,16 (brs, 4H), 7,87 (s, 4H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 5H), 5,10 - 5,05 (m, 2H), 4,29 - 4,27 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,2 (s, 2H),
2,66 - 2,60 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 1,75 (m, 4H)
IR (KBr) 330-2950 (br), 1718, 1674 cm1
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vyrátané: 494,2403, nájdené: 294,2401
D. Trihydrobromidová sol metyl-2-(R,S)-amino-3-[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en-8-yl]propionátu
Medziprodukt zo stupňa C (1,2 g, 1,6 mmol) sa rozpustí v 30% bromovodíka v kyseline octovej (10 ml). Reakčný roztok sa mieša 17,5 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zriedi éterom a prefiltruje. Pevná látka sa premyje
197 éterom a vysuší. Získa sa 0,872 g (89 %) šedej pevnej látky. 1H NMR (DMSO-dg+TFA-d, 300 MHz): δ 9,43 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 7,94 - 7,85 (m, 4H), 4,84 (m, IH), 3,84 (s, 4H), 3,55 3,42 (m, 6H), 2,16 (brm, 4H)
MS (ESI) 360 (M+H)
E. Hydrobromidová soí 2-(n-butyloxykarbonylamino)-3-[3-(4amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en-8-yl]propionátu n-Butylchlórformiát (45 μΐ, 0,35 mmol) sa pridá k roztoku medziproduktu zo stupňa D (0,200 g, 0,33 mmol) a trietylamínu (0,14 ml, 1,0 mmol) v dimetylformamide (2 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití gradientového rozpúšťadlového systému: chloroform až 20% metanol v chloroformu po 5 %. Získa sa 0,249 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
MS (ESI) 460 (M+H)
F. Bistrifluóracetátová soí 2-(n-Butyloxykarbonylamino)-3[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en8-yl]propiónovej kyseliny
Medziprodukt zo stupňa E (229 mg, 0,33 mmol) sa rozpustí v zmesi metanolu (7 ml), vody (7 ml) a hydrátu hydroxidu lítneho (33 mg, 0,79 mmol). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá ďalší hydrát hydroxidu lítneho (18 mg, 0,43 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša, potom sa z nej odparí metanol. Vodný zvyšok sa zriedi trifluóroctovou kyselinou (0,15 ml) a výsledná zmes sa prečistí preparatívnou HPLC za podmienok opísaných v príklade 514a odsek B. Získa sa 31 mg (11 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
^H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9,40 (brs, 2H) , 9,12 (brs, 2H) , 7,91 - 7,86 (m, 4H), 7,61 (br, IH), 6,56 (br, IH), 4,44 (br,
198
1Η), 4,00 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,38 (m, 6H, pod píkem vody), 2,03 (br, 4H), 1,58 - 1,54 (m, 2H) , 1,36 - 1,34 (τη, 2H) ,
0,90 (t, J = 7,4 HZ,3H)
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vyrátané: 446,2403, nájdené: 446,2394
Príklad 1541
Bistrifluóracetátová sol 2-(R,S)-(3-metylfenylsulfonylamino)3-[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en-8ylIpropiónovej kyselina
A. Hydrobromidová sol metyl-2-(R,S)-(m-toluénsulfonylamino)-3-[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec2-en-8-yl]propionátu m-Toluénsufonylchlorid (63 mg, 0,33 mmol) sa pridá k zmesi medziproduktu z príkladu SPI odsek D (0,200 g, 0,33 mmol) a trietylamínu (0,14 ml, 1,0 mmol) v dimetylformamide (2 ml). Reakčná zmes sa 19 hodín mieša pri teplote miestnosti potom sa k nej pridá další m-toluénsulfonylchlorid (14 mg, 0,07 mmol). V miešaní sa pokračuje 24 hodín. Výsledný roztok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití gradientového rozpúšťadlového systému: chloroform až 30% metanol v chloroformu. Získa sa 0,309 g zlatohnedej pevnej látky.
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vyrátané: 514,2124, nájdené: 514,2137
B. Bistrifluóracetátová sol 2-(R,S)-(m-toluénsulfonylamino)-3-[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en-8-ylIpropiónovej kyseliny
Medziprodukt zo stupňa A (0,277 g, 0,46 mmol) sa suspenduje v 6M kyseline chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa 2 dni mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje.
199
Zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC za podmienok opísaných v príklade 514A odsek B. Získa sa 16 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vyrátané: 500,1968, nájdené: 500,1956
Príklad 1552
5(R,S)-(2-Piperidín-4-yl)etyl-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dión
Spôsobom opísaným v príklade 189 sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 133,4 až 135,1°C. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, 55°C): δ 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,50 (d, J = 17,7 HZ, 1H), 3,38 (bd, J = 12,9 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (m, 1H, Zhodný S DMSO-d5), 2,45 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,1 HZ, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,98 (pentet, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (m, 2H)
Príklad 1585A
Trifluóracetátová sol N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-piperidinylmetyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny XH NMR (DMSO-dg): δ 8,5 (1H, brd), 8,2 (1H, brd), 8,0 (1H,
| m), | 7,4 (1H, d), 4,7 (1H, | m) , | 3,9 | (3H, m), | 3,6 (1H, m), 3,25 |
| (2H | , m), 3,1 (3H, m), 2,9 | (2H, | m), | 2,7 (1H, | m), 2,4 (2H, m), |
| 2,2 | (3H, m), 1,8 (2H, m), | 1,7 | (1H, | m), 1,5 | (2H, m), 1,3 (4H, |
| m), ESI | 0,9 (3H, t) ppm hmotnostné spektrum 427,1 | (M+H)+ volná | báza.sc577 |
200
Príklad 1603
Trifluóracetátová sol metyl-N1 2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3(4-piperidinylpropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)2,3-diaminopropionátu ΤΗ NMR (CDC13): & 6,29 (1H, brd), 4,9 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,5 (3H, m), 3,1 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,55 (2H, m), 2,36 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (2H, m), 1,35 (5H, m), 0,94 (3H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 455 (M+H)+ volná báza.xw923
Príklad 1609
Trifluóracetátová sol metyl-N2-p-toluénsulfonyl-N3-[3(4-piperidinylpropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)2,3-diaminopropionátu.sc569
| !Η ] | NMR (CDC13): δ | 7,7 | (2H, | d), | 7,3 | (2H, | d), | 7,18 | (1H, m), |
| 6,4 | (1H, m), 4,92 | (1H, | m) , | 4,0 | (2H, | m) , | 3,7 | (1H, | m), 3,58 |
| (3H | , d), 3,35 (2H, | , m), | 3,1 | (1H, | - m) , | 2,9 | (2H, | r m), | 2,75 (1H, |
| m), | 2,55 (1H, m), | 2,4 | (6H, | m), | 1,9 | (2H, | m), | 1,6 | (5H, m), |
1,35 (2H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 509,3 (M+H)+ volná báza
Príklad 1619
Trifluóracetátová sol N2-(2-metylfenylsulfonyl)-N3-[3(4-piperidinyletyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl] — (S) —
2,3-diaminopropiónovej kyseliny 1H NMR (DMSO): δ 8,5 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,05 (1H, m),
7,79 (1H, d, J = 8,057 Hz), 7,51 (1H, t, J = 6,958 a 7,324
Hz), 7,37 (2H, m), 4,65 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,4 (1H, m),
201
3,27 (3H,m ), 3,07 (1H, m), 2,84 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,4 (1H, m), 2,32 (3H, m), 2,08 (1H, m), 1,83 (2H, m), 1,45 (3H, m), 1,26 (2H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 481,4 (M+H, 100)+, volná báza. se632
Príklad 1621
Trifluóracetátová sol N1 2-p-toluénsulfonyl-N3-[3(4-piperidinyletyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)2,3-diaminopropiónovej kyseliny.sc575 3H NMR (DMSO): δ 7,73 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,85 (2H,m), 4,05 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,0 (4H, m), 2,6 (1H, m), 2,4 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,7 (1H, d), 1,6 (3H, m), 1,4 (3H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 481 (M+H, 100)+ volná báza.
Príklad 1622
Trifluóracetátová sol N2-(2-brómfenylsulfonyl)—N3—[3(4-piperidinyletyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)2,3-diaminopropiónovej kyseliny 1H NMR (DMSO): δ 8,5 (1H, brd), 8,2 (1H, m), 8,1 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,8 (1H, m), 7,5 (2H, m), 4,7 (1H, m), 3,9 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,2 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,8 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,4 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,2 (1H, m), 1,8 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,2 (2H, m) ppm ESI hmotnostné spektrum 545,2 (M+H, 100)+ volná báza. se631
Príklad 1623
Trifluóracetátová sol N2-(3,5-dimetylizoxazoylsulfonyl)-N3[3-(4-piperidinyletyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)2,3-diaminopropiónovej kyseliny
202 XH NMR (DMSO): δ 8,5 (1H, d), 8,08 (1H, m), 4,65 (lH,m ),
3,9 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,25 (3H, m), 3,15 (2H, m),2,85 (2H, m), 2,7 (lH,m ), 2,52 (3H, s),2,4 (1H, m), 2,3 (3H, m), 2,2 (3H, m), 1,8 (2H, brd, d), 1,45 (3H, m), 1,25 (2H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 486,3 (M+H, 100)+ volná báza. se634
Príklad 1624
Trifluóracetátová sol N1 2-(3,4-dimetyltiazoylsulfonyl)-N3-[3(4-piperidinyletyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl] - (S) 2,3-diaminopropiónovej kyseliny 1H NMR (DMSO): δ 8,6 (1H, d), 8,45 (1H, brd), 8,1 (1H, m), 4,65 (1H, m), 3,9 (1H, m), 3,5 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,9 (3H, m), 2,6 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,4 (5H, m), 1,8 (2H, brd.d), 1,5 (2H, m), 1,2 (2H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 502,4 (M+H, 100)+ volná báza. sel04 Príklad 1625
Trifluóracetátová sol N2-n-butylsulfonyl-N3-[3(4-piperidinyletyl)i zoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl] — (S) —
2,3-diaminopropiónovej kyseliny.sc576 1H NMR (DMSO): δ 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, m), 7,55 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,9 (1H, m), 3,4 (1H, m),3,2 (3H, brd,d), 3,1 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,9 (4H, m),2,4 (1H, d), 2,3 (3H, m), 1,8 (2H, brd, d), 1,7 (2H, m), 1,5 (6H, m), 0,9 (3H, t) ppm ESI hmotnostné spektrum 447,3 (M+H, 100)+ volná báza
Príklad 1627
Trifluóracetátová sol N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3(4-piperidinylpropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)2,3-diaminopropiónovej kyseliny
203
NMR (DMSO): δ 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, brd), 7,3 (1H, m),4,7 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,9 (2H, t), 3,5 (1H, m), 3,2 (3H, brd,d), 3,0 (1H, m), 2,8 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,4 (1H, d), 2,25 (3H, m), 1,8 (2H, d), 1,6 (6H, m), 1,4 (7H, m), 0,9 (3H, t) ppm
ESI hmotnostné spektrum 441,3 (M+H, 100)+ volná báza. sc574
Príklad 1631
Trifluóracetátová sol N2-p-toluénsulfonyl-N3-[3(4-piperidinylpropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl] - (S) 2,3-diaminopropiónovej kyseliny.sc572 1H NMR (CD3OD): δ 7,7 (2H, m), 7,35 (2H, m), 4,85 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,94 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,4 (3H, m), 2,35 (3H, m), 1,95 (2H, m),
I, 62 (3H, m), 1,32 (4H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 495,3 (M+H)+ volná báza
Príklad 1656
N2-m-toluénsulfonyl-N3-[3-(4-amidinopiperidinyl)izoxazolín-5- (R, S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónová kyselina se534
Teplota topenia 70 až 74°C 1H NMR (DMSO-dg): δ 8,13 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 5H), 4,74 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 5H), 3,40 (m, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,17 (dd, J = 7,32, 14,28 Hz), 1,88 (d, J = 13,18 Hz, 2H), 1,53 (q, J =
II, 35 HZ, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením (M+H)+ vyrátané: 495,202580, nájdené: 495,200904
204
Príklad 1657
N2-p-toluénsulfonyl-N3-[3-(4-amidinopiperidinyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónová kyselina
A. Izoxazolínoctová kyselina sa vyrobí z 1-terc.butylkarbamát-4-piperidínkarboxaldehydu (Jacobs, R. et al., EP 532177) postupom opísaným hore.
1H NMR (CDC13): δ 4,94 (m, 1H) , 4,18 - 4,05 (m, 2H) , 3,18 (dd, J = 10,25, 17,20 Hz, 1H), 2,90 - 2,67 (m, 4H), 2,63 (m 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (s, 9H), 1,46 (s, 9H) ppm hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 330 (100%)
IR (KBr) 3100, 1734, 1690, 1648, 1430, 1276, 1168, 758 cm-1
B. Kyselina zo stupňa A (360 mg, 1,2 mmol) sa kopulu j e s metyl-L-N2-p-toluénsulfonyldiaminopropionátom spôsobom opísaným v príklade 43D. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 270 mg (41 %) produktu vo forme bielej peny s teplotou topenia 55 až 60°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,72 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 6,45 (m, 1H), 5,73 (dd, J = 8,42, 16,11 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,01 (m, 1H),3,58 (s, 3H), 3,60 - 3,49 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,84 -2,72 (m, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,55 1,46 (brd m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm
Hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 584 (100 %)
IR (KBr) brd 3300, 1746, 1688, 1428, 1238, 1164 cm1
C. K produktu zo stupňa B (230 mg, 0,41 mmol) sa pridá 10 ml 30% trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadla. K zvyšku sa pridajú 2 ml dimetylformamidu, trietylamín (0,39 ml, 2,8 mmol) a bis205 terc.butyloxykarbony1-3,5-dimetylpyrazol-l-karboxamidín (165 mg, 0,49 mmol) (Kim et al., Tet. Lett., 1993, 34,
7677). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Chromatografiou na silikagéli pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla sa získa 203 mg (71 %) bielej peny s teplotou topenia 69 až 75’C.
1H NMR (CDC13): δ 10,18 (brd, m, 1H), 7,72 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,40 (brd, 1H), 3,60 - 3,51 (s+m, 5H), 3,09 (m, 3H), 2,78 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,63 (brd m, 2H), 1,49 (S, 18H) ppm Hmotnostné spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 709,5 (100 %)
IR (KBr) 3300-2800, 2210, 1742, 1660, 1600, 1546, 1446,
1332, 1162, 1092 cm-1
D. K produktu získanému v stupni C (160 mg, 0,23 mmol) sa pridá 6 ml zmesi metanolu a vody v pomere l : 1 a hydroxid lítny (28 mg, 0,67 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťa dlá. Zvyšok sa vyberie do vody. Vodná zmes sa okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 118 mg (76 %) kyseliny. K tejto kyseline sa pridá 10 ml 30% trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne. Výsledná zmes sa mieša 24 hodín a potom sa z nej odstránia rozpúšťadlá. Trifluóracetátová sol sa prečistí HPLC. Získa sa 20 mg produktu s teplotou topenia 134 až 14O°C.
TH NMR (DMSO-d6): δ 7,9 (q, 1H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,46 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,80 (d, J = 13,18 Hz, 2H), 3,61 (m,lH), 3,41 - 3,18 (m, 5H),
3,13 - 2,99 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (ESI) m/z 495,2 (100%)
206
Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením (M+H)+ vyrátané: 495,20258, nájdené: 495,202476
Príklad 1673
Trifluóracetátová sol N2-p-toluénsulfonyl-N3-[3-(4-amidinopiperidinylmetyl)izoxazolín-5-(R, S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionej kyseliny
| 1h ] | NMR (DMSO) | : δ | 8,1 | (2H, m), 7,65 | (2H, | d), | 7,35 | (2H, d), |
| 4,7 | (1H, m), | 3,8 | (3H, | m), 3,4 (2H, | m) , | 3,1 | (1H, | m), 3,0 (3H, |
| m), | 2,7 (1H, | m), | 2,4 | (1H, m), 2,35 | (3H, | s) , | 2,25 | (1H, m), |
| 2,2 | (3H, m), | 1,85 | (1H | , m), 1,7 (2H | , m) , | 1,6 | (1H, | m), 1,2 |
| (3H | , m) ppm |
ESI hmotnostné spektrum 509,4 (M+H,100)+ volná báza. sel03
Príklad 1704
Trifluóracetátová sol N2-n-butoxykarbonyl-N3-[3-(guanidinopropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropiónovej kyseliny
A. Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí [3+2] cykloadičným postupom opísaným v príklade 4 z lahko dostupného Boc-aminopropylchlóroxímu (získaného niekolkostupňovým postupom z aminopropanolu (Aldrich) dostupného na trhu) (aldehyd sa získa postupom, ktorý opísali Moffat et al.,
J.C.S. Perk. Trans. 1, 1991, 5, 1041-1051) a butylvinylesteru. Po zmydelnení hydroxidom lítnym v zmesi metanolu a vody (9 : 1) sa získa požadovaná zlúčenina kyseliny octovej v 90% výťažku.
1H NMR (CDC13): δ 4,90 (m, 1H), 4,70 (brd s, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,34 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) ppm
ESI hmotnostné spektrum 287 (M+H, 100). sd266
207
B. Produkt zo stupňa A sa kopuluje s metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-(S)-2,3-diaminopropionátom pri použití postupu opísaného v príklade 4. Získa sa metyl-N2-n-butyloxykarbonylN3-[3-(Boc-aminopropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionát v 50% výťažku. Po reakcii s trifluóroctovou kyselinou v dichlórmetáne a odparení rozpúšťadla sa získa anilínový medziprodukt vo forme trifluóracetátovej soli. Štandardnými postupmi syntézy guanidínov sa získa di-Bocguanidinopropylový analóg v 90% výťažku. Po odstránení chrániacich skupín Boe reakciou s TFA sa získa zlúčenina z príkladu 601 vo forme trifluóracetátovej soli. Alternatívne sa zmydelnením metylesteru a následným odstránením chrániacich skupín Boe pôsobením TFA rovnako získa požadovaný produkt, ako trifluóracetátová sol, v celkovom výťažku 80 %.
ΧΗ NMR (CD3OD): S 4,93 (m, 1H), 4,29 (brdm, 1H), 4,02 (t,
2H), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,09 (dd, J = 10,2 a 17,6 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7,32 a 17,1 Hz), 2,52 (dd, J = 2,2 a 8,8 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,9 (t, 3H) ppm
HRMS ESI 529 (M+H, 100)4 pre volnou bázi. sc761
Príklad 1756
N2-p-Toluénsulfonyl-N3-[3-(4-piperidinylmetylaminokarbonyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónová kyselina se533
A. K zmesi terc.butylvinyloctovej kyseliny (11,2 g, 0,079 mol) a etylchlóroxímidoacetátu (11,37 g, 0,075 mol, Aldrich) v zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 2 : 1 sa pri 0’C pridá hydrogenuhličitan sodný (19,9 g, 0,237 mol). Reakčná zmes sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného
208 a vysušia síranom horečnatým. Surový olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 7:1, ako elučného činidla. Získa sa 7,46 g (39 %) produktu vo forme bezfarbého oleja.
1H NMR (CDC13): δ 5,15 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,32 Hz, 2H),
3,43 (dd, J = 10,99, 17,58 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 7,69,
17,58 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 5,86, 16,11 Hz, 1H), 2,59 (dd,
J = 7,69, 16,11 HZ, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,32 Hz,
3H)
Hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 258 (12 %), (M+NH4)+ 275 (100 %)
B. Etylester zo stupňa 1A (3 g, 0,012 mol) sa 1,5 hodiny pri 0”C selektívne hydrolyzuje pôsobením hydroxidu lítneho (0,64 g, 0,015 mol) v zmesi metanolu a vody v pomere 1,5:1. Z reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni metanol. Vodný zvyšok sa okysli 10% kyselinou citrónovou, extrahuje etylacetátom a extrakt vysuší síranom horečnatým. Surová pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a hexánov. Získajú sa 2 g (75 %) bielych kryštálov s teplotou topenia 83 až 86°C.
^H NMR (CDC13): δ 5,23 (m, 1H) , 3,44 (dd, J = 10,98, 17,58 HZ, 1H), 3,05 (dd, J = 8,05, 17,95 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 5,85, 16,11 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 7,32, 16,11 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H) ppm
Hmostnostné spektrum (NH3~CI) m/z (M+NH4)+ 247 (90 %)
C. 4-Aminometylpiperidín (3,8 g, 0,034 mol,
Aldrich) sa selektívne chráni benzyloxykarbonylimidazolom spôsobom opísaným v Sharma et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 357 (výťažok 68 %). K surovému 4-Cbz-aminometylpiperidínu (3 g, 0,012 mol) v 30 ml dioxánu sa pri 0°C pridá 13 ml IM hydroxidu sodného a diterc.butyldikarbonát (2,7 g, 0,013 mol). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni dioxán. Zvyšok sa
209 suspenduje v etylacetáte. Výsledná suspenzia sa premyje 10% kyselinou citrónovou, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným a vysuší síranom horečnatým. Po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetánu a hexánu sa získa 1 g bielych kryštálov (24 %) s teplotou topenia 91 až 96°C. 1H NMR (CDC13): δ 7,32 (s, 5H), 5,10)s, 2H), 4,60 (t, 1H),
4.20 (brd, 2H), 3,0 (brd, 2H), 2,75 (brd, 2H), 1,65 (d,2H),
1,45 (s, 9H), 1,12 (brd, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (NH-j-CI) m/z (M+H)+ 349 (31 %), (M+H-56)4 293 (100 %)
IR (KBr) 1698, 1530 cm“1
Analýza pre cigH28N2°4: vyrátané: C 65,49, H 8,10, N 8,04 nájdené: C 65,78, H 7,82, N 8,06
D. K zlúčenine zo stupňa C (94 mg, 2,7 mmol) sa pridá 50 ml etanolu a 100 mg 10% paládia na uhlíku. Reakčná zmes sa 18 hodín hydrogénuje za tlaku 275 kPa. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa 569 mg (98 %) pevnej látky s teplotou topenia 84 až 88°C.
1H NMR (CDC13): δ 4,70 (brd, 1H), 3,10 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,95 (brd, 2H),2,64 (t, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,46 (s, 9H),
1.20 (m, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (NH3~CI) m/z (M+H)+ 215 (100 %)
IR (KBr) 2972 - 2800, 1694 cm1
E. Ku kyseline zo stupňa B (360 mg, 1,6 mmol) v ml etylacetátu sa pridá trietylamín (0,67 ml, 4,80 mmol) a potom TBTU (560 mg, 1,73 mmol). Po 15 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá amín zo stupňa D (370 mg, 1,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín, premyje postupne 10% kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3:2, ako elučného
210 činidla. Získa sa 0,41 g (61 %) bielej peny.
1H NMR (CDC13): δ 5,04 (m, 1H), 4,63 (d, J = 13,18 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 13,18 HZ, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 1H), 3,15 - 2,99 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,59 - 2,49 (m, 5H), 1,78 (t, J =
10,0 HZ, 3H), 1,46 (s, 9H(, 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 2H) Hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 426,3 (29 %), (M+H-56)+ 370,2 (43 %)
IR (KBr) 2976, 2930, 1714, 1632, 1592, 1522, 1476, 1452, 1392, 1366, 1168 cm-1
F. K produktu zo stupňa E (380 mg, 0,89 mmol) sa pridá 10 ml 30% trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne. Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša, potom sa z nej odstránia rozpúšťadlá. K zvyšku sa pridá 10 ml dioxánu. Výsledná zmes sa ochladí na 0°C a pridajú sa k nej 2 ml IM hydroxidu sodného a potom diterc.butyldikarbonát (0,22 g, 0,98 mmol). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti a skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa okyslí 10% kyselinou citrónovou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Surový zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 0,23 g (69 %) bielej peny s teplotou topenia 159 až 165°C.
ΧΗ NMR (DMSO-dg): S 6,95 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H),
| 4,33 | (d, | J = | 13,18 HZ, | 1H) , | 4,09 (d, | J = 13,90 HZ, | 1H), 3,31 |
| (m, | 1H) , | 3,07 | (t, J = | 12,82 | Hz, 1H), | 2,99 (dd, J = | 3,66, |
| 8,05 | Hz, | 1H) , | 2,93 (dd | , J = | 3,66, 7, | 70 Hz, 1H), 2, | 82 (t, J = |
| 5,86 | Hz, | 2H) , | 2,69 (t, | 12,8 | 2 Hz, 1H) | , 2,39 (m, 1H) | , 2,27 |
| (dd, | J = | 7,69 | , 14,6 Hz | , 1H) | , 1,67 - | 1,60 (m, 3H), | 1,37 (S, |
| 9H) , | 1,04 | (t, | J = 13,5 | Hz, | 1H) ppm |
Hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 387 (100 %)
IR (KBr) 3352, 1692, 1630, 1588, 1518, 1448, 1210, 1176, 1140 cm-1
211
G. Produkt zo stupňa F (217 mg, 0,59 mmol) sa postupom opísaným v príklade 43D kopuluje s metyl-L-N2p-toluénsulfonyldiaminopropionátom. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 230 mg, (63%) peny.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,72 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,70 (brd,2H), 4,50 (d, 1H), 3,99 (brd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,15 - 2,99 (m, 3H), 2,85 - 2,55 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,85 (brd, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,29 (m, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (ESI) (M+H)+ 624,5 (72 %), (M+H-56)+
568,3 (98 %)
H. Produkt zo stupňa G (200 mg, 0,32 mmol) sa 48 hodín hydrolyzuje pôsobením hydroxidu lítneho (20 mg, 0,48 mmol) v zmesi metanolu a vody v pomere 1 : 1. Z reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodná zmes sa okyslí 10% kyselinou citrónovou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým. Na surovú kyselinu sa 24 hodín pôsobí 15 ml 30% trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne. Surová trifluóracetátová sol sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, čím sa získa 21 mg (11 %) penovitej pevnej látky.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,15 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,37 (d, J = 13,5 HZ, 2H), 4,14 (d, 2H, J = 10,9 Hz), 3,83 (q, J = 9 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,12 - 2,90 (m, 3H), 2,74 (m,
2H), 2,33 (s, 3H), 2,50 - 2,20 (m, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 4H), 1,35 (m, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením (M+H)+: vyrátané: 510,202246, nájdené: 510,203464
212
Príklad 1769
Trifluóracetátová sol N2-p-toluénsulfonyl-N3-[3—(N—(4-piperidinylmetyl)-N-(metyl)aminokarbonyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl ]-(S)-2, 3-diaminopropiónovej kyseliny se536
A. K 4-terc.butyloxykarbonylpiperidinylmetylamínu opísanému hore (1,93 g, 0,009 mol) v 20 ml dichlórmetánu sa pri 0°C pridá pyridín (1,1 ml, 0,014 mol). K vzniknutej zmesi sa potom pomaly pridá anhydrid trifiuóroctovej kyseliny (1,4 ml, 0,009 mol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0’C a zriedi dichlórmetánom. Dichlórmetanová zmes sa premyje postupne 10% kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným a vysuší síranom horečnatým. Po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetánu a hexánov sa získa 2,4 g (86 %) jasne žltej pevnej látky s teplotou topenia 123 až 125’C.
l-H NMR (CDC13): δ 4,74 (m, 1H) , 4,56 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,0 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,14 (m, 3H), 2,75 (t, J = 13 Hz, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (m, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 328 (100 %), (M+NH4-56)+ 272,1 (100 %)
IR (KBr) 3354, 1686, 1526, 1200, 1140 cm1
B. K produktu zo stupňa A (400 mg, 1,29 mmol) v 2 ml dimetylformamidu sa pridá nátriumhydrid (62 mg, 1,6 mmol) a po 1 hodine metyljodid (0,1 ml, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa na 24 hodín umiestni do olejového kúpela s teplotou 60°C, potom ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Reakcia ešte nie je úplná, a preto sa zopakuje hore opísaný postup. Po spracovaní sa získa 322 mg (77 %) žltého oleja. Surový trifluóracetát sa umiestni do 20 ml zmesi metanolu a vody v pomere : 1 a k vzniknutej zmesi sa pridá uhličitan draselný
213 (150 mg, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa 36 hodín mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje. Získa sa 194 mg, (89 %) oleja.
XH NMR (CDClg): δ 3,15 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,80 (brds, 1H), 2,61 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 10,6 Hz, 2H),
1,45 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,87 (m, 1H) ppm
Hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 229 (100 %), (M+NH4)+ 246 (15 %)
IR (KBr) 2924, 1696, 1160 cm“1
C. Produkt zo stupňa B (173 mg, 0,76 mmol) sa spôsobom opísaným v príklade 43D kopuluje s kyselinou získanou v stupni B predchádzajúceho príkladu. Získa sa 177 mg (54 %) žltého oleje.
XH NMR (CDC13): δ 5,02 (m, 1H), 4,59 - 4,50 (brd m, 2H),
3,48 (dd, J = 10,62, 17,58 Hz, 1H), 3,15 - 3,02 (m, 4H),
2,86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,0 - 1,91 (brd m, 1H), 1,73 (t, J = 11,72 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,28 (m, 2H) PPm
Hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 440,2 (100 %), (M+NH4)+ 457,3 (23 %), (M+H-56)+ 384,2 (73 %)
IR (KBr) 2976, 2932, 1730, 1694, 1634, 1162 cm'1
D. Produkt zo stupňa C (170 mg, 0,387 mmol) sa spôsobom opísaným v odseku 1F podrobí deprotekcii a potom opätovnému selektívnemu zavedeniu chrániacich skupín. Získa sa žltá pena.
1H NMR (CDC13): δ 5,10 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) ,
| 3,50 | (m, | 1H), 3,12 | (m, 4H) | , 2,80 (s, | 3H), 2,78 (m, 1H), |
| 2,70 | (m, | 2H), 1,90 | (brd m, | 1H), 1,75 | (brdm, 2H), 1,45 (s, |
| 9H) , | 1,25 | (brd m, | 2H) ppm |
214
Hmotnostné spektrum (NH3~CI) m/z (M+NH4)+ 401 (100 %)
E. Produkt zo stupňa D (148 mg, 0,386 mmol) sa n
spôsobom opísaným v príklade 43D kopuluje s metyl-L-N^p-toluénsulfonyldiaminopropionátom. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 3% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 230 mg číreho skla, ktoré obsahuje malé množstvo nečistôt.
XH NMR (CDC13): δ 7,72 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,35 (m, IH), 5,10 (m, IH), 3,63 - 3,54 (s+m, 5H), 3,48 - 3,30 (m, 2H), 3,15 (brd m, 4H), 2,85 )s, 3H), 2,75 - 2,5 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,78 (brd m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (m, 2H) ppm Hmotnostné spektrum ESI m/z (M+H)+ 638,5 (100 %)
F. Produkt zo stupňa E (230 mg, 0,36 mmol) sa podrobí hydrolýze a deprotekcii. Po prečistení vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou sa získa 134 mg (58 %) bieleho prášku s teplotou topenia 69 až 72°C.
XH NMR (DMSO-d6): δ 8,35 (brd m, 2H), 8,10 (brd m, 2H),
7,65 (d, J = 6,96 Hz, 2H),7,35 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 4,83 (m, IH), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, IH), 4,12 (d, J = 10 Hz,
IH), 4, 0 - 3,5 (m, 6H), 3,35 (m, IH), 3,14 (t, J = 10,98 HZ, IH), 2,83 (m, IH), 2,59 (s, 3H), 2,55 (m, IH), 2,36 (s, 3H), 2, 35 (m, IH), 2,0 (brd m, IH), 1,80 - 1,74 (brd m, 2H), 1, 18 (m, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 524,4 (100 %)
IR (KBr) 3300 - 2800 brd, 1736, 1632, 1202, 1162 cm-1
Príklad 1774
N2-p-Toluénsulfonyl-N3-[3-(4-piperidinylaminokarbonyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát se535
A. Kyselina (získaná v stupni B predchádzajúceho príkladu) (225 mg, 0,98 mmol) sa postupom opísaným v pri215 klade 43D kopuluje s l-terc.butyloxykarbonyl-4-aminopiperidínom (Obase, H. et al., J. Het. Chem. 1983, 20, 565). Získa sa biela pena vo výťažku 78 %.
1H NMR (CDC13): δ 6,50 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 10,62, 17,95 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 7,69, 18, 3 HZ, 1H), 2,87 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 2,76 (dd, J = 6,22, 16,11 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 6,95, 16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 9,88 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,41 (m, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (NH-j-CI) m/z (M+H)+ 412,2 (69 %), (M+NH4)+ 429,3 (50 %), (M+H-56)+ 373,2 (100 %)
IR (KBr) 3224, 2866, 1728, 1692, 1536, 1426, 1368, 1238, 1162 cm-1
B. Produkt zo stupňa A (300 mg, 0,73 mmol) sa podrobí deprotekcii pôsobením trifluóroctovej kyseliny a následnému opätovnému zavedeniu chrániacich skupín reakciou s diterc.butyldikarbonátom. Získa sa 270 mg bielej peny.
XH NMR (CDC13): δ 6,64 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 5,2 (m, 1H),
4,10 - 3,95 (m, 3H), 3,47 (dd, J = 10,99, 17,96 Hz, 1H) ,
3,08 (dd, J = 7,69, 17,95 Hz, 1H),2,89 (t+dd, 3H), 2,72 (dd,
J = 6,95, 16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,82 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46 (brd m, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 373 (100 %)
C. Produkt zo stupňa B (260 mg, 0,73 mmol) sa postupom opísaným v príklade 43D kopuluje s metyl-L-N2p-toluénsulfonyldiaminopropionátom. Surová pena sa chromatografuje na silikagéli pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 289 mg (65 %) bielej peny.
XH NMR (CDC13): δ 7,71 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,31 (d, J =
8,42 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 6,59 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 5,86 HZ, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,10 - 3,96 (m, 4H), 3,63 - 3,56 (s+m, 5H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,85 (t, J =
12,45 Hz, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,94 (d, J = 12,82
216
Hz, 2H), 1,45 (s+m, 9+2H) ppm
Hmotnostné spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 610,3 (100 %)
D. Produkt zo stupňa C (289 mg, 0,47 mmol) sa podrobí hydrolýze, deprotekcii a prečisteniu za hore opísaných podmienok. Získa sa 224 mg (78 %) bieleho prášku s teplotou topenia 88 až 91°C.
3H NMR (DMSO-dg): δ 8,66 - 8,57 (d+m, J = 7,69 Hz, 2H), 8,30 (brd m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,06 Hz, 2H),7,35 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (q, J = 6,95 Hz, 1H), 3,30 -3,24 (m, 4H), 3,08 -2,89 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,37 (S,3H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 10,9 Hz,
2H), 1,73 (q, J = 10,6 Hz, 2H) ppm
Hmotnostné spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 496,3 (100 %)
IR (KBr) 3300 až 2800 brd, 1736, 1666, 1544, 1162 cm-1
Príklad 1945
Trifluóracetátová sol N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3-(2(piperidín-4-yl)etyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacétyl]-(S)-2,3diaminopropiónovej kyseliny
A. Metyl-3-(2-N-terc.butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetát
K roztoku metylvinylacetátu (352 g, 0,35 mol) v dichlórmetáne (175 ml) sa pridá 5% roztok chlórnanu sodného (210 ml, 0,15 mol). Reakčná zmes sa rýchlo mieša pri teplote miestnosti a behom 15 hodín sa k nej pridá roztok (3-N-terc.butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)propánaloxímu (z príkladu 189 odsek B, 17,60 g, 68,6 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa zriedi vodou a dichlórmetánom a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa pre217 čistí rýchlou chromatografiou pri použití stupňovitého gradientu 10 až 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 10,35 g (42 %) požadovaného izoxazolínu vo forme zlatého oleja.
Analýza pre ci8H3oN2°5: vyrátané: C 61,00, H 8,53, N 7,90 nájdené: C 61,07, H 8,50, N 7,80
B. 3-(2-N-terc.butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etyl)izoxazolín-5(R,S)-yloctová kyselina
K roztoku metyl-3-(2-N-terc.butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetátu (10,35 g, 29,20 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridá 0,5M hydroxid lítny (80 ml, 40 mmol). Výsledný roztok sa mieša cez noc (18 hodín) pri teplote miestnosti, potom skoncentruje pri zníženom tlaku polovičný objem a jeho pH sa nastaví na 4. Vzniknutý zakalený roztok sa premyje dichlórmetánom (4 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suší za vákua až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 9,74 g (98 %) požadovanej kyseliny.
Analýza pre C17H28N2O5:
vyrátané: C 59,98, H 8,29, N 8,23 nájdené: C 60,19, H 8,42, N 7,87
C. terc.Butyl-N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[(3-(N-terc.butyloxykarbonyl-2-piperidín-4-yl)etyl)izoxazolín-5(R,S)ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
K roztoku 3-(2-N-terc.butyloxykarbonylpiperidín-4yl)etyl)izoxazolín-5(R,S)-yloctovej kyseliny (165 mg, 0,485 mmol) a hydrochloridu terc.butyl-N2-3-metylfenylsulfonyl(S)-2,3-diaminopropionátu (170 mg, 0,485 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa pridá trietylamín (0,2 ml, 1,4 mmol) a
218 potom TBTU (160 mg, 0,498 mmol). Výsledná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi etylacetátom (50 ml), premyje vodou (4 x 20 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (30 ml) a nasýteným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suší za vákua až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 271 mg (88 %) požadovaného amidu.
MS (ESI, e/z, relatívna intenzita): 637 (M+H)+, 20 %, 537 (M+H-C4HgCO2)+, 51 %
D. Trifluóracetátová sol N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3-(2(piperidín-4-yl)etyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl] — (S) — 2,3 — diaminopropiónovej kyseliny
K roztoku terc.butyl-N2-3-metylfenylsulfonyl-N3[(3-(N-terc.butyloxykarbonyl-2-piperidín-4-yl)etyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu (261 mg, 0,410 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá trifluóroctová kyselina (2 ml, 26 mmol). Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčný roztok skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s éterom (3 x 5 ml). Biely prášok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Získa sa 202 mg (83 %) požadovaného piperidínu.
MS (ESI, e/z, relatívna intenzita) 481 (M+H)+, 100 %
Príklad 2103
Trifluóracetátová sol N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionátu
A. Metyl-N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-Nterc.butoxykarbonylamidinofenyl)i zoxazolín-5(R,S)-ylacetyl ]-(S)-2,3-diaminopropionát
219
Metyl-N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-N3-Boc(S)-2,3-diaminopropionát (1,40 mmol) sa pri 25°C mieša s 4M chlorovodíkom v dioxáne (10 ml, 40 mmol). Po 2,5 hodiny sa z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku odstránia prchavé látky. Zvyšný chlorovodík v dioxáne sa odstráni opakovaným pridaním toluénu a odparením. K zvyšku sa pridá 3-(4-Nterc.butoxykarbonylamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yloctová kyselina (510 mg, 1,47 mmol), TBTU (480 mg, 1,5 mmol), dimetylformamid (15 ml) a potom trietylamín (0,830 ml, 603 mg, 5,97 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri 25°C a zriedi vodou (70 ml). Vodná zmes sa extrahuje 3x etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát vodou, 5% tlmivým roztokom na báze hydrogenftalátu draselného (pH 4) (25 ml),
5% vodným hydrogenuhličitanom sodným (25 ml) a vodným chloridom sodným a vysušia síranom horečnatým. Po odparení prchavých látok a rýchlej chromatografii pri použití etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa 0,598 g požadovaného produktu s 96% čistotou podlá analytickej HPLC (4,6 mm x 25 cm, reverzná fáza C18, 1 ml/min, 0,05%TFA/l0 až 90% AcCN/voda behom 20 minút, produkt je eluovaný pri 12,9 min).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): S 7,84 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 6,52 (bm, 1H), 6,07 (bd, 1H), 5,11 (bm, 1H), 1,02 (bm, 1H),
3,66/3,67 (2s, 3H, diastereoméry, metylester), 367 - 3,45 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,60/2,61 (2s, 3H, diastereoméry, izoxazolmetyl), 2,76 - 2,55 (m, 2H), 2,38/2,41 (2s, 3H, diastereoméry, izoxazolmetyl), 1,56 (s, 9H, t-Bu)
MS (ESI): m/e 607,2 (M+H)+
B. N2—(3,5-Dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-Nterc.butyloxykarbonylamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
K roztoku 200 mg, (0,329 mmol) metyl-N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-N-terc.butoxykarbonylamidinof enyl )izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diamino220 propionátu v 15 ml zmesi tetrahydrofuránu, metanolu a vody v pomere 1 : 1 : 1 sa pridá 138 mg (3,29 mmol) hydroxidu lítneho. Po 2 hodinách analytická vysokotlaková kvapalinová chromatografia (za podmienok ako v stupni A, produkt je eluovaný pri 11,7 min) ukáže, že reakcia prebehla z 97 %.
Po odstránení prchavých látok a prečistení rýchlou chromatografiou (za podmienok HPLC ako v stupni A) sa získa požadovaný produkt vo forme zmesi volnej kyseliny a lítnej soli vo výťažku 0,164 g (91 %) (0,55 % lítia podlá elementárnej analýzy).
3Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,96 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,58 - 3,08 (m, 5H), 2,55 (s, 3H, izoxazolový metyl), 2,60 -2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H, izoxazolový metyl), 1,45 (s,
9H, t-Bu)
MS (ESI): m/e 593,3 (M+H)+, m/e 493,2 (M-Boc)+
C. Trifluóracetátová sol N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl) N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3 diaminopropionátu
Roztok 137 mg (0,231 mmol) N2-(3,5-dimetylizoxazol4-sulfonyl)-N3-[3-(4-N-terc.butyloxykarbonylamidinofenyl)izo xazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu v 4 ml dichlórmetánu a 2 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 4 hodiny a potom zriedi 60 ml éteru. Vzniknutá zrazenina sa vysuší, čím sa získa 0,103 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky. Analytickou HPLC (za podmienok uvedených v odseku A) sa určí, že čistota získaného produktu je 96 %.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 9,79 (bs, 1H), 9,72 (bs, 1H), 9,29 (bs, 2H), 8,25 (bs, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,87 (s, 4H), 5,02 (bm, 1H), 3,78 (bs, 1H), 3,60 - 3,08 (m, 4H), 2,54 (s, 3H, izoxazolový metyl), 2,34 (s, 3H, izoxazolový metyl),
2,62 - 2,34 (m, 2H),
221
MS (ESI): m/e 493,3 (M+H)+; HRMS (FAB): m/e vyrátané pro C20H25N6°7S (m+h)+ 493,150544, nájdené: 493,148681
Príklad 2103a
Trifluóracetátová sol N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionátu (alternatívny hydrolytický postup)
Hydrochloridová sol metyl-N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl] -(S)-2,3-diaminopropionátu (stupeň B, nahradenie octanu amónneho chloridom amónnym, 1,3 g, 2,6 mmol) v 6M kyseline chlorovodíkovej (150 ml) sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Z reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa surová hydrochloridová sol vo forme bielej pevnej látky (1,1 g, 87 %). Surový produkt (0,17 g) sa prečistí preparatívnou HPLC (stĺpec Vydac C18 s reverznými fázami, 2 x 25 cm, rýchlosť elúcie 10 ml/min; 254 nm, gradient od 100% vody s 0,05% TFA do 20% vody a 80% acetonitril s 0,05% TFA behom 50 minút). Získa sa 0,12 g (70,6 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku. Analýza chirálnou HPLC (SFC, Chiralcel OD, 0,46 x 25 cm, 30°C, rýchlosť elúcie 2,0 ml/min, 0,1% TFA/22% MeOH/78% CO2, 280 nm, 15 MPa) ukáže >99% d.e. vzhladom k (S,S)-diastereoméru a >98% chemickú čistotu.
MS (ESI): m/e 493 (M+H)+
HRMS (FAB): m/e pre C20H24N6°7S (M+H)+ vyrátané:
493,150649, nájdené: 493,150544
222
Príklad 2103b
Metánsulfonátová sol N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)N3- [3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropiónovej kyseliny
A. Metyl-N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4kyanofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
K suspenzii 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(R)-yloctovej kyseliny (252 mg, 0,725 mmol), hydrochloridu metylN2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl-(S)-2,3-diaminopropionátu (28,24 g, so 70% čistotou, 63,0 mmol) v dimetylformamide (200 ml) sa pridá TBTU (28,90 g, 90 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a prikvapká sa k nej trietylamín (31,4 ml,
225 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc (18 hodín) nechá zahriať na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom (500 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (4 x 200 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (100 ml), nasýteným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa suší za vákua až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 25,06 g (81 %) požadovaného amidu.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): S 8,77 (bs, 1H), 8,22 (t, J = 5,9 HZ, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,98 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 17,2, 10,6 HZ, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,16 (m,
2H), 2,54 (s, 3H, shoda S m, 1H, DMS0-d5), 2,37 (dd, J =
14,6, 7,0 HZ, 1H), 2,33 (s, 3H)
B. Acetátová sol metyl-N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionátu
Roztokom metyl-N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)N3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diamino
223 propionátu (25,06 g, 51,17 mmol) v bezvodom metanole (750 ml) sa pri O’C 3 hodiny prebubláva plynný chlorovodík. Výsledný roztok sa cez noc (18 hodín) nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa trituruje s éterom (3 x 100 ml). Získaná pevná látka sa suší za vákua do konštantnej hmotnosti. Surový imidát sa rozpustí v metanole (1 liter) a k metanolickému roztoku sa pridá octan amónny (20,0 g, 259 mmol). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 21,75 g surového amidínu. Časť tohto produktu (8,5 g) sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 20% metanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 3,77 g (33 %) amidínu s 97,6% čistotou (analytická HPLC: 4,6 mm x 25 cm C18 s reverznými fázami, 1 ml/min, gradient 0,05% TFA/10-90% AcCN/voda behom 20 minút).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): S 8,26 (bt, 1H), 7,86 (m, 4H), 5,01 (m, 1H), 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H, shoda s m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,53 (s, 3H, shoda s m, 1H, DMSO-d5), 2,54 (s, 3H), 2,36 (dd, J =
14,6, 7,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,74 (s,3H)
MS (ESI) m/e 507,3 (M+H)+
C. N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropiónová kyselina (enzymatická hydrolýza)
K roztoku acetátovej soli metyl-N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu (1,866 g, 3,29 mmol) v 0,4N tlmivého roztoku Hepes (pH 7,1, 220 ml, 15 mmol) sa pridá esteráza králičej pečene (3,6M kryštalická suspenzia v sírane amónnom 2000 jednotiek, Sigma). Vzniknutý roztok sa inkubuje 60 hodín pri 37’C. Z reakčnej zmesi sa ultrafiltráciou (membrána Amicon YM-10) oddelí proteín. Filtrát
224 sa skoncentruje pri zníženom tlaku a lyofilizuje. Surový produkt sa vo forme vodného roztoku nanesie na stĺpec silikagélu s reverznými fázami (5 x 9,5 cm vo vode) a potom sa vykoná elúcia pri použití najskôr vody (1200 ml) a potom vždy 500 ml 5, 10, 20 a 30% acetonitrilu vo vode, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a odparí sa z nich acetonitril. Vodný roztok sa lyofilizuje. Získa sa 1,5 g (93 %) čistého zwitteriónu.
3H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 7,93 (t, 1H), 7,76 (s, 3H),
4,98 (m, 1H), 3,17 - 3,50 (m, 5H, zhoda s vodou), 2,66 (dd, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (dd, 1H)
MS (ESI): m/z 493,3 (M+H)+
D. Metánsulfonátová soí N2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R)-ylacetyl](S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny
K roztoku zwitteriónu (2,75 g, 5,43 mmol) v 50% vodnom acetonitrile (135 ml) sa pridá metánsulfónová kyselina (0,57 g, 5,97 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Z výsledného číreho roztoku sa pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa na niekolko hodín umiestni pod vákuum. Surový metánsulfonát sa rozpustí a riedi horúcim acetónom a vodou, kým nevznikne číry roztok (celkový objem asi 120 ml). Číry roztok sa za horúca prefiltruje, potom pomaly ochladí a 24 hodín uchováva v chladničke. Vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 1,72 g (52 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9,37 (bs, 2H), 9,03 (bs,2H), 8,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 4H), 5,03 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,57 (dd, J = 17,2, 10,6
Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 17,6, 7,7 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 14,6, 6,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,38 (dd, J = 14,6, 7,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H, MsOH)
MS (ESI): m/z 493,2 (M+H)+
225
Analýza pre c2iH28N6°10S2: vyrátané: C 42,85, H 4,79, N 14,05, S 10,89 nájdené: C 42,45, H 4,74, N 14,05, S 11,19
Príklad 2420
Trifluóracetátová sol metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3[ 3 - (4-piperidinylpropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylformyl)(S)-2,3-diaminopropionátu.sc568 1H NMR (CDC13): δ 7,38 (1H, brd), 6,95 (1H, brd), 5,65 (1H, m), 4,98 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,06 (2H, m), 3,76 (3H, m), 3,65 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,4 (2H, m), 1,95 (2H, brd), 1,6 (5H, m), 1,48 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,94 (3H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 441 (M+H)+ volná báza Príklad 2421
Trifluóracetátová sol metyl-N2-p-toluénsulfonyl-N3[3-(4-piperidinylpropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylformyl)(S)-2,3-diaminopropionátu.sc57 0 1H NMR (CDC13): δ 7,8 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,3 (3H, m),
5,7 (1H, m), 4,92 (1H, m), 4,1 (1H, m), 4,0 (IH, m), 3,7 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,45 (3H, m), 2,9 (2H, brd), 2,4 (3H, s), 2,38 (2H, m), 1,9 (3H,m ), 1,65 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,35 (2H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 495,3 (M+H)+ volná báza
Príklad 2422
Trifluóracetátová sol N2-p-toluénsulfonyl-N3[3-(4-piperidinylpropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylformyl)(S)—2,3-diaminopropiónovej kyseliny.sc571
226 ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,7 (2H, m), 7,32 (2H, m), 4,85 (1H, m), 4,1 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,32 (3H, m), 3,2 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,4 (5H, m), 1,95 (2H, m), 1,62 (3H, m), 1,35 (4H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 481,3 (M+H)+ volná báza
Príklad 2423
Trifluóracetátová sol N2-n-butyloxykarbonyl-N3[3-(4-piperidinylpropyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylformyl)(S)-2,3-diaminopropiónovej kyseliny 1H NMR (CD3OD): δ 4,92 (1H, m), 4,3 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,6 (2H, m), 3,38 (3H, m), 3,15 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,6 (5H, m), 1,35 (6H, m), 0,95 (3H, m) ppm
ESI hmotnostné spektrum 427,3 (M+H)+ volná báza.sc573
Príklad 2500
Metyl-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionát
A. Hydrochloridová sol metyl-N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionátu o
K roztoku N -Cbz-L-2,3-diaminopropionovej kyseliny (Bachem, 220 g, 0,923 mol) v metanole (2 litry) sa pri 0°C behom 20 minút pridá tionylchlorid (76 ml, 1,04 mol). Reakčný roztok sa cez noc (18 hodín) zahreje na teplotu miestnosti a skoncentruje. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi chloroformu a metanolu. Získa sa 172 g (64 %) požadovaného esteru.
ľH NMR (DMSO-dg): δ 8,38 (b, 3H), 7,96 (d, 1H), 7,38 (m,
5H), 5,05 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,14 (m, 2H)
227
B. Metyl-N2-Cbz-N3-Boc-L-2,3-diaminopropionát
K roztoku hydrochloridovej soli N2-Cbz-S-2,3-diaminopropionátu (172 g, 0,596 mol) a diterc.butyldikarbonátu (129,05 g, 0,591 mol) v dichlórmetáne (2 litre) chladenému v ladovom kúpeli sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (1200 ml, 0,96 mol). Reakčný roztok sa cez noc (18 hodín) zahreje na teplotu miestnosti a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Biely pevný zvyšok sa trituruje s hexánmi (3 x 500 ml) a vysuší za vákua. Získa sa 195,99 g (93 %) požadovaného produktu.
1H NMR (DMSO-dg): 8 7,60 (d, 1H) , 7,35 (m, 5H) , 6,88 (t,
1H), 5,02 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H)
C. Metyl-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionát
K roztoku metyl-N2-Cbz-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu (54,7 g, 0,155 mol) v etanole (300 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (4,0 g). Reakčná zmes sa umiestni do Parrovho zariadenia a cez noc (18 hodín) hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez celit a filtračný koláč sa premyje etanolom (3 x 50 ml). Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a vysuší za vákua. Získa sa 32,63 g (96 %) amínu vo forme voľnej bázy, ako zlatá viskózna kvapalina.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,20 (s, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 5,36 (b,
3H), 3,61 (9s, 3H), 3,51 (t, 1H), 3,18 (t, 2H), 1,38 (s, 9H)
Príklad 2502
Optické štiepenie 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yloctovej kyseliny kryštalizáciou
228
3-(4-Kyanofenyl)izoxazolín-5(S)-yloctová kyselina (127 g, 0,55 mol) a (+)-cinchonidín (180,37 g, 0,55 mol) sa pridajú k acetónu (2,0 litre). Vzniknutá zmes sa mieša aspoň 1,5 hodiny pri teplote okolia. Vylúčená zrazenina (169,21 g) sa odfiltruje a za miešania rozpustí v horúcom acetóne (4,0 litre). Po úplnom rozpustení sa vzniknutý roztok nechá cez noc štát. Vylúčené kryštály sa zhromaždia filtráciou a opát prekryštalizujú z acetónu. Získa (+)-cinchinidínová sol 3(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(S)-yloctovej kyseliny v celkovom výtažku 33 % a >99% diastereomerickom nadbytku. 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(S)-yloctová kyselina sa uvoíní zo svojej komplexnej cinchonidínovej soli tak, že sa táto sol suspenduje v éterovom chlorovodíku (IM), vzniknutá suspenzia sa nechá ekvilibrovat, odparí sa éter a pevný produkt sa odfiltruje. Získa sa 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(S)-yloctová kyselina. Z matečného lúhu je možné ziskat R-izomér. Ako iné chirálne bázy je možné použit efedrín, 2-fenylglycinol, 2-amino-3-metoxy-l-propanol, chinidín a pseudoefedrín.
Príklad 2503
Všeobecný postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca Ie a If
A. Z-2,3-diaminopropiónová kyselina (2,5 g, Fluka) sa zmieša s Fmoc-N-hydroxysukcínimidom (1,1 ekvivalentu,
3,89 g) a hydrogenuhličitanom sodným (3 ekvivalenty, 2,65 g) v dioxáne (24 ml) a vode (21 ml). Vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa uhličitanom sodným jej pH nastaví na 9. Vzniknutý roztok sa extrahuje trikrát etyléterom. Vodná vrstva sa za miešania okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pri pH 4 až 5 dôjde k vylúčeniu zrazeniny. Táto zrazenina sa odfiltruje, premyje IM kyselinou chlorovodíkovou a vysuší (výťažok 93 %).
229
B. Wangova živica (2,0 g, 1,16 mmol/g, Advanced Chem Tech) sa pridá k trifenylfosfínu (5 ekvivalentov,
3,0 g) v 20 ml dimetylformamidu. K vzniknutej zmesi sa pridá tetrabrómmetán (5 ekvivalentov, 3,85 g). Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Živica sa odfiltruje a opláchne dimetylformamidom. Fmoc-Z-2,3-diaminopropiónová kyselina (1,60 g, 1,5 ekvivalentu) sa rozpustí v 20 ml dimetylformamidu a k vzniknutému roztoku sa pridá živica spracovaná hore uvedeným postupom, 1,5 ekvivalentu DIEA (0,60 ml) a 1,0 ekvivalentu jodidu cézneho (0,60 g). Vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Živica sa odfiltruje a opláchne dimetylformamidom a metanolom.
Stupeň substitúcie živice (asi 0,8 mmol/g) sa stanoví na základe hodnôt hmotnostného prírastku, IR, elementárnej analýzy a stanovením s kyselinou pikrovou.
C. Z živice derivatizovanej hore opísaným postupom sa odstráni chrániaca skupina tak, že sa táto živica 10 minút mieša s 20% piperidínom v dimetylformamide. Fmoc-izoxazolínový derivát (1,5 ekvivalentu, 0,18 mmol) sa rozpustí v 1,5 ml v dimetylformamide a vzniknutý roztok sa pridá k živici s HBTU (1,5 ekvivalentu, 68 mg) a DIEA (1,5 ekvivalentu, 32 μΐ) Obsah skúmaviek sa cez noc mieša, potom vyleje, premyje dimetylformamidom a metanolom a potom sa živica rozdelí na dve časti. Jedna časť sa podrobí deprotekčnej reakcii s 20% piperidínom v dimetylformamide a potom rozštiepi za vzniku primárnych amínových analógov. Druhá časť sa podrobí deprotekčnej reakcii s 20% piperidínom v dimetylformamide a potom cez noc kopulačnej reakcii s bis-Boc-S-etylizotiomočovinou (2 ekvivalenty, 37 mg) a DEA (2 ekvivalenty, 21 μΐ) v dimetylformamide .
D. Po omytí sa zlúčeniny dvojhodinovým miešaním v zmesi trifluóroctovej kyseliny a dichlórmetánu (1 : 1) odštiepia od živice. Filtrát sa odparí v rotačnom odparovači
230 pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitrilu a vody v pomere 1:1a lyofilizuje. Surová látka sa analyzuje hmotnostnou spektroskopiou a vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou a potom prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami na stĺpci C18 pri použití zmesi acetonitrilu, vody a 0,1% trifluóroctovej kyseliny, ako elučného činidla.
Pri použití hore ktoré sú v odbore syntézy je možné pripraviť ďalšie v tabuíkách 1 až 2, 2A až opísaných metód a ich obmien, organických zlúčenín známe, zlúčeniny, ktoré sú uvedené 2D a 3 až 14.
231
| R2 | R4 | Y | n | R14 | n |
| H | H | OH | 2 | H | 0 |
| H | NHSO2nC4H9 | OH | 2 | H | 0 |
| H | NHSO2CH2Ph | OH | 2 | H | 0 |
| H | NHCO2CH2Ph | OH | 2 | H | 0 |
| H | NHCOnC4H9 | OH | 2 | H | 0 |
| H | H | OH | 1 | H | 1 |
| H | H | OH | 1 | H | p |
| H | H | OH | 2 | H | 1 |
| H | NHSO2nC4H9 | OH | 1 | H | 1 |
| H | NHSO2CH2Ph | OH | 1 | H | 1 |
| H | NHCO2CH2Ph | OH | 1 | H | 1 |
| H | NHCOnC4H9 | OH | 1 | H | 1 |
| H | NHSO2nC4H9 | OMe | 2 | H | 0 |
| H | NHCO2CH2Ph | OMe | 2 | H | 0 |
| H | NHSO2nC4H9 | OMe | 1 | H | 1 |
| H | NHCO2CH2Ph | OMe | 1 | H | 1 |
| H | NHSO2nC4H9 | OEt | 2 | H | 0 |
| H | NHCO2CH2Ph | OEt | 2 | H | 0 |
| H | NHSO2nC4H9 | OEt | 1 | H | 1 |
| H | NHCO2CH2Ph | OEt | 1 | H | 1 |
| BOC | NHSO2nC4H9 | OH | 2 | H | 0 |
| Boe | NHCO2CH2Ph | OH | 2 | H | 0 |
| BOC | NHSO2nC4H9 | OH . | 1 | H | 1 |
| BOC | NHCO2CH2Ph | OH | 1 | H | 1 |
| Cbz | NHSO2nC4H9 | OH | 2 | H | 0 |
| Cbz | NHCO2CH2Ph | OH | 2 | H | 0 |
| Cbz | NHSO2nC4H9 | OH | 1 | H | 1 |
232
| Cbz | NHCO2CH2Ph | OH | 1 | H | 1 |
| H | NHSO2nC4H9 | o-AO | 2 | H | 0 |
| H | NHSO2nC4H9 | o o^oAi. Me | 2 | H | 0 |
| H | NHSO2HC4H9 | “W' V O | 2 | H | 0 |
| H | NHSO2nC4H9 | o-Y°ei 0 | 2 | H | 0 |
| H | NHSO2nC4Hg | 2 | H | 0 | |
| H | H | OH | 2 | CO2Me | 0 |
| H | H | OMe | 2 | H | 0 |
| H | NHSO2CH2Ph | OMe | 2 | H | 0 |
| H | NHCOnC4H9 | OMe | 2 | H | 0 |
| H | H | OMe | 1 | H | 1 |
| H | H | OMe | 1 | H | 0 |
| H | H | OMe | 2 | H | 1 |
| H | NHSO2CH2Ph | OMe | 1 | H | 1 |
| H | NHCOnC4H9 | OMe | 1 | H | 1 |
| H | H. | OMe | 2 | CO2Me | 0 |
v ;
- 233 Tabuťka 2
(VI)
| príklad číslo | R2 | R8 | Y | MS (M+H) + |
| 43 | H | Ph | OH | 412 |
| 43A | H | Ph OH | OH | HNMR |
| 44 | H | -Ó | OH | |
| 45 | H | OH | ||
| 46 | H | -b | OH | |
| 47 | H | -b | OH | |
| 48 | H | -O OMe | OH | |
| 49 | H | -Ó OEI | OH | |
| 50 | H | -Ó | OH | |
| 51 | H | OPh | OH | |
| 52 | H | -ó | OH | |
| 53 | H | -Q-c. CN | OH | |
| 54 | H | -ó | OH | |
| 55 | H | OH | ||
| 56 | H | -ď | OH | |
| 57 | H | -0-CF, | OH | |
| 58 | H | -d Cl | OH | |
| 59 | H | Cl -ó- OMe | OH | |
| 60 | H | OH |
- 234 -
| Príklad číslo | R2 | R8 OM· | Y MS (M+H) + |
| 61 | H | -0 OUe MeO OMe | OH |
| 62 | H | -ó | OH |
| 63 | H | HO | OH |
| 64 | H | -^-ΟΜι | OH |
| 65 | H | OH | |
| 66 | H | -ó | OH |
| 67 | H. | OH | |
| 68 | H | AJ | OH |
| 69 | H | Et | OH |
| 70 | H | n-Pr | OH |
| 71 | H | -CCH | OH |
| 72 | H | co2h | OH |
| 73 · | H | CH2Ph | OH |
| 74 | H | CH2CH2Ph | OH |
| 75 | H | -c=ch2 | OH |
| 76 | H | 0 | OH |
| 80 | Cbz | Ph | OH |
| 81 | Cbz | Ό | OH |
| 82 | Boe | Ph | OH |
| 83 | Boe | -O | OH |
| 84 | H | -ô | |
| 85 | H | -b | o |
| 86 | H | -O | OX_P(C^3)3 ojo o |
| 87 | H | -O | o |
- 235 Príklad r2 r8 číslo
MS (M+H) +
| 88 | H | -O | ο”— |
| 89 | H | Ph OH | OMe |
| 90 | H | -ó | OMe |
| 91 | H | OMe | |
| 92 | H | -b | OMe |
| 93 | H | -ó | OMe |
| 94 | H | -O- ou« | OMe |
| 95 | H | -ó OEI | OMe |
| 96 | H | -Ó | OMe |
| 97 | H | OPh | OMe |
| 98 | H | -ó | OMe |
| 99 | H | -ô-° | OMe |
| 100 | H | CN -Ó | OMe |
| 101 | H | OMe | |
| 102 | H | b” | OMe |
| 103 | H | -&*1· | OMe |
| 104 | H | Cl -0 Cl | OMe |
| 105 | H | Cl — OWe | OMe |
| 106 | H | — OWe | OMe |
| 107 | H | -3 OWe WeO OW· | OMe |
| 108 | H | -ó | OMe |
| 109 | H | b3 | OMe |
| 110 | H | b-M. | OMe |
236
Príklad r2 Rs číslo
MS (M+H)+
| 111 | H | —^~y~cqH | OMe |
| 112 | H | -ó | OMe |
| 113 | H | -o | OMe |
| 114 | H | -o | OMe |
| 115 | H | Et | OMe |
| 116 | H | n-Pr | OMe |
| 117 | H | -CC H | OMe |
| 118 | H | co2h | OMe |
| 119 | H | CH2Ph | OMe |
| 120 | H | CH2CH2Ph | OMe |
| 121 | H | -c=ch2 | OMe |
| 122 | H | 0 | OMe |
| 126 | Cbz | Ph | OMe |
| 127 | Cbz | -Q | OMe |
| 128 | Boe | Ph | OMe |
| 129 | Boe | -ô | OMe |
| 130 | H | Ph OH | OEt |
| 131 | H | -ó | OEt |
| 132· | H | -O-“ | OEt |
| 133 | H | -d | OEt |
| 134 | H | -d | OEt |
| 135 | H | -o. OM· | OEt |
| 136 | H | -Ó OEI | OEt |
| 137 | H | -Ó | OEt |
| 138 | H | -Q-' OPh | OEt |
| 139 | H | -ó | OEt |
| 140 | H | -Q-® | OEt |
361
423 437 <
- 237 Príklad R2 R8
| číslo | |||
| 141 | H | CN -d | OEt |
| 142 | H | —d^~CN | OEt |
| 143 | H | c F, -6 | OEt |
| 144 | H | OEt | |
| 145 | H | L»l Cl | OEt |
| 146 | H | Cl | OEt |
| 147 | H | OUe - | OEt |
| 148 | H | OWfl -0 | OEt |
| 149 | H | OUe MeO OUe | OEt |
| 150 | H · | -d2 | OEt |
| 151 | H | HO - | OEt |
| 152 | H | OEt | |
| 153 | H | -ô | OEt |
| 154 | H | -O | OEt |
| 155 | H | -0 | OEt |
| 156 | H | Et | OEt |
| 157 | H | \n-Pr | OEt |
| 158 | H | -OCH | OEt |
| 159 | H | CO2H | OEt |
| 160 | H | CH2Ph | OEt |
| 161 | H | CH2CH2Ph | OEt |
| 162 | H | -c=ch2 | OEt |
| 163 | H | 0 | OEt |
| 164 | H | CH2N(Me)Ph | OEt |
| 165 | H | CH2NEt2 | OEt |
| 166 | H | CH2NMe2 | OEt |
MS (M+H) +
238
| Príklad číslo | R2 | R8 | Y | MS (M+H) + |
| 167 | Cbz | Ph | OEt | |
| 168 | Cbz | /3 | OEt | |
| 169 | Boe | Ph | OEt | |
| 170 | Boe | -ô | OEt | |
| 338 | H | CO2Me | OMe | mp 160 |
| 339 | H | CO2Me | H | 363 |
| 340 | H | CONMe2 | OMe | 404 |
| 341 | H | o | OMe | 524 |
| 343 | H | n-butyl | OH | |
| 344 | H | n-butyl , | OMe | 389 |
| 345 | H | n-butyl | OEt | |
| 346 | H | isobutyl | OH | |
| 347 | H | igobutyl | OMe | 389 |
| 348 | H | igobutyl | OEt | 403 |
| 349 | H | CH2SPh | OH | |
| 350 | H | CH2SPh | OMe | 455 |
| 351 | H | CH2SPh | OEt | |
| 352 | H | CH2OPh | OH | |
| 353 | H | CH2OPh | OMe | |
| 354 | H | CH2OPh | OEt | |
| 355 | H | CH2SO2Ph | OH | |
| 356 | H | CH2SO2Ph | OMe | |
| 357 | H | CH2SO2Ph | OEt | |
| 358 | H | CH2NHSO2Ph | OH | |
| 359 | H | CH2NHSO2Ph | OMe | . 502 |
| 360 | H | CH2NHSO2Ph | OEt | |
| 361 | H | CH2NHSO2n-Bu | OH | |
| 362 | H | CH2NHSO2n-Bu | OMe | 482 |
| 363 | H | CH2NHSO2n-Bu | OEt | |
| 364 | H | CH2COOH | OH | 377 |
| 365 | H | CH2COOMe | OMe | 405 |
- 239 -
| Príklad číslo | R2 | R8 | Y | MS (M+H) + |
| 366 | H | CH2COOEt | OEt | |
| 367 | H | CH2CH2COOH | OH | |
| 368 | H | CH2CH2COOMe | OMe | 419 |
| 369 | H | CH2CH2COOEt | OEt | |
| 370 | H | CH2NMe2 | OH | |
| 371 | H | CH2NMe2 | OMe | 390 |
| 372 | H | ΟΗ2ΝΜθ2 | OEt | |
| 434 | BOC | -C(=O)NH- (CH2)2C6H5 | OtBu | 622 |
| 435 | H | -C(=O)NH- (CH2)2C6Hs | OH | 466 |
| 439 | H | -C(=O)OC2H5 | OEt | 419 |
| 441 | H | A | OH | 484 |
| 446 | H | (CH2)3Ph | OMe | |
| 447 | H | CH2-(2-pyr) | OMe | |
| 448 | H | (CH2)2-(2-pyr) | OMe | |
| 449 | H | (CH2)2-(3-pyr) | OMe | 438 |
| 450 | H | (CH2)2-(4-pyr) | OMe | 438 |
| 452 | H | -C(=O)NH- (CH2)2C6H5 | OMe | 480 |
| 453 | BOC | Ο(Ο)·νΑν·0Η2ΡΙί | OMe | 635 |
| 454 | H | C(=O)N(CH3)- (CH2)2C6H5 | OMe | |
| 455 | H | C(O)-N22NCH2Ph | OMe | |
| 456 | H | i-hexyl | OEt | 431 |
| 457 | H | -CsCSiMe3 | OMe | 429. |
| 458 | H | - (CH2)2-(3- pyr) | OH | 424 |
| 459 | H | -(CH2)2-(2- pyr) | OH | 424 |
| 460 | H | -(CH2)3-C6H5 | OH | 437 |
240
R2 R8
Y MS (M+H) +
| H | VNvzS 0 λ' | OMe | 462 |
| H | 0 | OMe | 448 |
| H | -(CH2)3-(4- pyr) | OH | 424 |
| H | -CH2NHSO2NMe2 | OMe | 469 |
| H | OMe | 416 |
241
Tabuľka
A
Príklad číslo R-V
Y MS (M+H
| 275 | 4-aminidofenyl | H | OH | 334 |
| 276 | 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | OH | 468 |
| 277 | 4-amidinofenyl | t-butyloxykarbonyl | OH | |
| 278 | 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH | 434 |
| 278a | 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | 448 |
| 278b | 4-amidinofenyl | n-butyloxycarbonyl | OH | 434 |
| 279 | 4-amidinofenyl | etyloxykarbonyl | OH | |
| 280 | 4-amidinofenyl | metyloxykarbonyl | OH | |
| 290 | 4-amidinofenyl | fenyletylkarbonyl | OH | 510 |
| 291 | 4-amidinofenyl | 2,2-dimetylpro- pylkarbonyl | OH | |
| 292 | 4-amidinofenyl | n-pentylkarbonyl | OH | |
| 293 | 4-amidinofenyl | n-butylkarbonyl | OH | |
| 294 | 4-amidinofenyl | propionyl | OH | |
| 295 | 4-amidinofenyl | acetyl | OH | |
| 296 | 4-amidinofenyl | metylsulfonyl | OH | |
| 297 | 4-amidinofenyl | etylsulfonyl | OH | |
| 298 | 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | OH | |
| 299 | 4-amidinofenyl | fenylsulfonyl | OH | 474 |
| 300 | 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH | 488 |
| 301 | 4-amidinofenyl | benzylsulfonyl | OH | |
| 302 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylkarbonyl | OH | |
| 303 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylkarbonyl | OH | |
| 304 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylkarbony1 | OH | |
| 305 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetylkarbonyl | OH |
- 242 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y | MS (M+H) |
| 306 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetylkarbony1 | OH | |
| 307 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetylkarbonyl | OH | |
| 308 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetoxykarbonyl | OH | |
| 309 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetoxykarbonyl | OH | |
| 310 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetoxykarbonyl | OH | |
| 311 | 4-amidinofenyl | H | OMe | |
| 312 | 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | OMe | 482 |
| 313 | 4-amidinofenyl | t-butyloxykarbonyl | OMe | |
| 314 | 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | 448 |
| 315 | 4-amidinofenyl | etyloxykarbonyl | OMe | |
| 316 | 4-amidinofenyl | metyloxykarbonyl | OMe | |
| 317 | 4-amidinofenyl | fenyletylsulfonyl | OH | 502 |
| 318 | 4-amidinofenyl | 2,2-dimetylpropylkarbo- nyl | OMe | |
| 319 | 4-amidinofenyl | n-pentylkarbonyl | OMe | |
| 320 | 4-amidinofenyl | n-butylkarbonyl | OMe | |
| 321 | 4-amidinofenyl | propionyl | OMe | |
| 322 | 4-amidinofenyl | acetyl | OMe | |
| 323 | 4-amidinofenyl | metylsulfonyl | OMe | 426 |
| 324 | 4-amidinofenyl | etylsulfonyl | OMe | 440 |
| 325 | 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | OMe | |
| 326 | 4-amidinofenyl | fenylsulfonyl | OMe | 488 |
| 327 | 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe | 502 |
| 328 | 4-amidinofenyl | benzylsulfonyl | OMe | 502 |
| 329 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylkarbonyl | OMe | |
| 330 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylkarbonyl | OMe | |
| 331 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylkarbonyl | OMe |
- 243 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y | MS (M+H) |
| 332 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetylkarbonyl | OMe | |
| 333 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetylkarbonyl | OMe | |
| 334 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetylkarbony1 | OMe | |
| 335 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetoxykarbonyl | OMe | |
| 336 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetoxykarbony1 | OMe | |
| 337 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetoxykarbonyl | OMe | |
| 374 | kíCh_ | benzyloxykarbonyl | OMe | 475 |
| 440 | 4-(BOCamidino)fenyl | benzyloxykarbonyl | OMe | 582 |
| 442 | 4-(BOCamidino)fenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | 594 |
| 443 | 4-amidinofenyl | 1-naftylsulfonyl | OMe | 538 |
| 444 | 4-amidinofenyl | 2-naftylsulfonyl | OMe | 538 |
| 445 | 4-amidinofenyl | styrylsulfonyl | OMe | 514 |
| 445a | 4-amidinofenyl | styrylsulfonyl | OH | 500 |
| 451 | n-butyloxykarbonyl | OMe | 441 | |
| 471 | 4-amidinofenyl | 4-butyloxyfenylsulfonyl | OMe | 560 |
| 472 | 4-amidinofenyl | 2-tienylsulfonyl | OMe | 494 |
| 473 | 4-amidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe | 502 |
| 474 | 4-amidinofenyl | 4-jódfenyl | OMe | 614 |
| 475 | 4-amidinofenyl | 3-trifluórmety1- fenylsulfonyl | OMe | 556 |
| 476 | 4-amidinofenyl | 3-chlórfenylsulfonyl | OMe | 522 |
| 477 | 4-amidinofenyl | 2-metoxykarbonyl- | OMe | 546 |
fenylsulfonyl
- 244 -
| Príklad číslo | r1-v | R16 | Y | MS (M+H) |
| 478 | 4-amidinofenyl | 2,4,6-trimetyl- fenylsulfonyl | OMe | 530 |
| 478a | 4-amidinofenyl | 2,4,6-trimetyl- fenylsulfonyl | OH | 516 |
| 479 | 4-amidinofenyl | 2-chlórfenylsulfonyl | OMe | 522 |
| 479a | 4-amidinofenyl | 2-chlórfenylsulfonyl | OH | 508 |
| 480 | 4-amidinofenyl | 2-trifluórmetyl- fenylsulfonyl | OMe | 556 |
| 481 | 4-amidinofenyl | 4-trifluórmetyl- fenylsulfonyl | OMe | 556 |
| 482 | 4-amidinofenyl | 2-fluórfenylsulfonyl | OMe | 506 |
| 483 | 4-amidinofenyl | 4-fluórfenylsulfonyl | OMe | 506 |
| 484 | 4-amidinofenyl | 4-metoxyfenylsulfonyl | OMe | 518 |
| 485 | 4-amidinofenyl | 2,3,5,6-tetrametyl- fenylsulfonyl | OMe | 544 |
| 485a | 4-amidinofenyl | 2,3,5,6-tetrametyl- fenylsulfonyl | OH | 530 |
| 486 | 4-amidinofenyl | 4-kyanofenylsulfonyl | OMe | 513 |
| 487 | 4-amidinofenyl | 4-chlórfenylsulfonyl | OMe | 522 |
| 488 | 4-amidinofenyl | 4-etylfenylsulfonyl | OMe | 516 |
| 489 | 4-amidinofenyl | 4-propylfenylsulfonyl | OMe | 530 |
| 490 | 4-amidinofenyl | n-propylsulfonyl | OMe | 454 |
| 490a | 4-amidinofenyl | n-propylsulfonyl | OH | 440 |
| 491 | 4-amidinofenyl | 2-fenyletylsulfonyl | OMe | 516 |
- 245 -
| Príklad číslo | R1—V | R16 | Y | MS (M+H) |
| 492 | 4-amidinofeny1 | 4—izopropylfenylsulfo— nyl | OMe | 530 |
| 492a | 4-amidinofenyl | 4-izopropylfenylsulfo- nyl | OH | 516 |
| 493 | 4-amidinofenyl | 3-fenylpropylsulfonyl | OMe | 530 |
| 494 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylsulfonyl | OMe | 489 |
| 495 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylsulfonyl | OMe | 489 |
| 496 | 4-amidinofenyl | 2,2-difenyl-1- etenylsulfonyl | OMe | 590 |
| 497 | 4-amidinofenyl | 2-pyrimidinylsulfonyl | OMe | |
| 498 | 4-amidinofenyl | 4-metyl-2- pyrimidinylsulfonyl | OMe | |
| 499 | 4-amidinofenyl | 4,6-dimetyl-2pyrimidinylsulfonyl | OMe | |
| 500 | 4-amidinofenyl | 1,2,4-triazol-3- ylsulfonyl | OMe | |
| 501 | 4-amidinofenyl | 1-metyl-l,3,4- triazol-5-ylsulfonyl | OMe | |
| 502 | 4-amidinofenyl | 3,5-dimetyl-4- pyrazolylsulfonyl | OMe | |
| 503 | 4-amidinofenyl | l-fenyl-4- pyrazolylsulfonyl | OMe | |
| 504 | 4-amidinofenyl | n-butylaminosulfonyl | OMe | 483 |
| 505 | 4-amidinofenyl | i-butylaminosulfonyl | OMe | 483 |
| 506 | 4-amidinofenyl | t-butylaminosulfonyl | OMe | 483 |
| 507 | 4-amidinofenyl | i-propylaminosulfonyl | OMe | 469 |
| 508 | 4-amidinofenyl | cyklohexylaminosulfonyl | OMe | 509 |
| 509 | 4-amidinofenyl | fenylaminosulfonyl | OMe | 503 |
| 510 | 4-amidinofenyl | benzylaminosulfonyl | OMe | 517 |
| 511 | 4-amidinofenyl | dimetylaminosulfonyl | OMe | 455 |
- 246 -
| Príklad číslo | R1-^/ | R16 | Y | MS (M+H) |
| 512 | 4-amidino-2- fluórfenyl | 3-metylfenyl- sulfonyl | OMe | 520 |
| 512A | 4-amidino-2- fluórfenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH | 506 |
| 514 | 2-amidino-5- pyridyl | 3-metylfenylsulfo- nyl | OMe | 503 |
| 514A | 2-amidino-5- pyridyl | 3-metylfenylsulfo- nyl | OH | 489 |
| 516 | 3-amidino-5- pyridyl | 3-metylfenylsulfo- nyl | OMe | 503 |
| 516A | 3-amidino-6- pyridyl | 3-metylfenylsulfo- nyl | OH | 489 |
| 518 | 4-amidinofenyl | 4-fluórfenylamino- karbonyl | OMe | 485 |
| 519 | 4-amidinofenyl | 1-naftylaminokarbonyl | OMe | 517 |
| 520 | 4-amidinofenyl | benzylaminokarbonyl | OMe | |
| 521 | 4-amidinofenyl | n-butylaminokarbonyl | OMe | 435 |
| 522 | 4-amidinofenyl | 4-etylfenylkarbonyl | OMe | 480 |
| 523 | 4-amidinofenyl | bifenylkarbonyl | OMe | 528 |
| 524 | 4-amidinofenyl | 2-naftylkarbonyl | OMe | 502 |
| 525 | 4-amidinofenyl | (2-chlórfenyl)- metoxykarbonyl | OMe | 516 |
| 526 | 4-amidinofenyl | (2-chlórfenyl)metoxykarbonyl | OH | 502 |
| 527 | 4-amidinofenyl | (2-brómfenyl)metoxykarbonyl | OMe | 562 |
| 528 | 4-amidinofenyl | (2-brómfenyl)- metoxykarbonyl | OH | 548 |
| 528a | 4-amidinofenyl | (2-brómfenyl)karbonyl | OH | 516 |
| 529 | 4-amidinofenyl | n-hexyloxykarbonyl | OMe | 476 |
| 530 | 4-amidinofenyl | n-hexyloxykarbonyl | OH | 460 |
- 247 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y | MS (M+H) |
| 531 | 4-amidinofenyl | izobutyloxykarbonyl | OMe | 448 |
| 532 | 4-amidinofenyl | izobutyloxykarbonyl | OH | 434 |
| 533 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe | 460 |
| 534 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopropyletoxy- karbonyl | OH | 446 |
| 535 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopentyletoxy- karbonyl | OMe | 488 |
| 536 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopentyletoxy- karbonyl | OH | 474 |
| 537 | 4-amidinofenyl | 4,4,4-trifluór- buty1oxykarbony1 | OMe | 502 |
| 538 | 4-amidinofenyl | 4,4,4-trifluór- butyloxykarbonyl | OH | 488 |
| 539 | 4-amidinofenyl | n-propylsulfonyl | OMe | |
| 540 | 4-amidinofenyl | 2-metylfenylkarbonyl | OH | 452 |
| 540a | 4-amidinofenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH | 488 |
| 541 | 4-amidinofenyl | 4-chlór-2,5-dime- tylfenylsulfonyl | OMe | 550 |
| 541a | 4-amidinofenyl | 4-chlór-2,5-dime- tylfenylsulfonyl | OMe | 536 |
| 542 | 4-amidinofenyl | 2,3-dichlórfenylsulfo- nyl | OMe | 556 |
| 543 | 4-amidinofenyl | 2-brómfenylsulf onyl | OMe | 568 |
| 544 | 4-amidinofenyl | 3-brómfeny1sulf ony1 | OMe | 568 |
| 545 | 4-amidinofenyl | 4-brómfenylsulfonyl | OMe | 568 |
| 546 | 4-amidinofenyl | bifenylsulfonyl | OMe | 564 |
| 547 | 4-amidinofenyl | 5-chlór-l,3- | OMe | 540 |
dimetyl-4-pyrazolyl
- 248 -
| Príklad číslo | R1—V | R16 | Y | MS (M+H) |
| 548 | 4-amidinofenyl | 3-bróm-2- tienylsulfonyl | OMe | 574 |
| 549 | 4-amidinofenyl | 5-bróm-2- tienylsulfonyl | OMe | 574 |
| 550 | 4-amidinofenyl | 5-[l-metyl-5- tri fluórmomety1-3- pyrazolyl]-2- tienylsulfonyl | OMe | 642 |
| 551 | 4-amidinofenyl | 5-(3-izoxazolyl)-2tienylsulfonyl | OMe | 561 |
| 552 | 4-amidinofenyl | 5-(2-pyridinyl) -2tienylsulfonyl | OMe | 571 |
| 553 | 4-amidinofenyl | 4-metyl-2-metyl- karbonylamino-5- tiazolylsulfonyl | OMe | 566 |
| 554 | 4-amidinofenyl | 2-benzotienylsulfonyl | OMe | 628 |
| 555 | 4-amidinofenyl | 2-benzotienylsulfonyl | OMe | 544 |
| 556 | 4-amidinofenyl | 3-metyl-2-benzo- tienylsulfonyl | OMe | 558 |
| 557 | 4-amidinofenyl | 8-chinolinylsulfonyl | OMe | 539 |
| 558 | 4-amidinofenyl | 8-chinolinylsulfonyl | OH | 525 |
| 559 | 4-amidinofenyl | 2,1,3-benzotiadia- zol-4-ylsulfonyl | OMe | 546 |
| 560 | 4-amidinofenyl | 2,1,3-benzotiadia- zol-4-ylsulfonyl | OH | 532 |
| 561 | 4-amidinofenyl | 4-N,N-dimetylamino- 1-naftylsulfonyl | OMe | |
| 562 | 4-amidinofenyl | 4-N,N-dimetylamiňo- 1-naftylsulfonyl | OH |
MS (M+H)
| Príklad číslo | R1-V | - 249 - | |
| R16 | Y | ||
| 563 | 4—amidinofenyl | 2,1,3-benzoxadia- zol-4-ylsulfonyl | OMe |
| 564 | 4-amidinofenyl | 2,1,3-benzoxadia- zol-4-ylsulfonyl | OH |
| 565 | 4-amidinofenyl | 2,2,5,7,8-pentame- tyl-3,4-dihydro-2Hben zopyrán-6-y1sulfonyl | OMe |
| 566 | 4-amidinofenyl | 2,2,5,7,8-pentame- tyl-3,4-dihydro-2H- benzopyrán-6-ylsulfonyl | OH |
| 567 | 4-N-metylami- dinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 568 | 4-N-etylamidino- fenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 569 | 4-N-n-propyl- amidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 570 | 4-N-benzylamidi- nofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 571 | 4-N-n-butylami- dinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 572 | 4-N-metylamidi- nofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 573 | 4-N-etylamidi- nofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 574 | 4-N-n-propylami- dinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 575 | 4-N-benzylamidi- nofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 576 | 4-N-n-butylami- dinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
530
558
544
MS (M+H)
| Príklad číslo | R1—V | - 250 - | |
| R16 | Y | ||
| 577 | 4-N-metylami- dinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 578 | 4-N-etylamidino- fenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 579 | 4-N-n-propylami- dinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 580 | 4-N-n-butylami- dinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 581 | 4-N-benzylamidi- nofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 582 | 4-N-metylami- dinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 583 | 4-N-etylamidino- f enyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 584 | 4-N-n-propylami- dinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 585 | 4-N-n-butylami- dinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 586 | 4-N-benzylamidi- nofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 589 | 4—(acetoxyamidi- no)fenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 590 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 591 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | izobutyloxykarbonyl | OMe |
| 592 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | izobutyloxykarbonyl | OH |
| 593 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
504
- 251 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y | MS (M+H) |
| 594 | 4-(acetoxyamidi- no)fenyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH | |
| 595 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | benzyloxykarbonyl | OMe | |
| 596 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | benzyloxykarbonyl | OH | |
| 597 | 4-(acetoxyamidi- no)fenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe | |
| 598 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH | |
| 599 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe | |
| 600 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH | |
| 601 | 4-guanidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH | |
| 602 | 4-guanidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | 463 |
| 603 | 4-guanidinofenyl | benzyloxykarbonyl | OH | |
| 604 | 4-guanidinofenyl | benzyloxykarbonyl | OMe | |
| 605 | 4-guanidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH | 503 |
| 606 | 4-guanidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe | 517 |
| 607 | 4-guanidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH | |
| 608 | 4-guanidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe | |
| 609 | 4-guanidinofenyl | n-butylsulfonyl | OH | |
| 610 | 4-guanidinofenyl | n-butylsulfonyl | OMe | |
| 613 | 4-amidino-2- fluórfenyl | n-butyloxykarbony1 | OMe | 466 |
| 614 | 4-piperidinyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | 412 |
| 615 | 4-piperidinyl- metyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | 426 |
| 616 | 4-piperidinyl- | n-butyloxykarbonyl | OMe | 454 |
propyl
- 252 -
| R1-V | R16 | Y |
| 4-guanidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- | benzyloxykarbonyl | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | benzyloxykarbonyl | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | n-butyloxykarbonyl | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | cyklopropyletoxy- | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | karbonyl cyklopropyletoxy- | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | karbonyl 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | n-butylsulfonyl | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | n-butylsulfonyl | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | benzyloxykarbonyl | OMe |
| metoxy 4-amidinofenyl- | benzyloxykarbonyl | OH |
| metoxy 4-amidinofenyl- | n-butyloxykarbonyl | OMe |
metoxy
MS (M+H)+
449
488
- 253 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y | MS (M+H) |
| 633 | 4-amidinofenyl- metoxy | n-butyloxykarbonyl | OH | |
| 634 | 4-amidinofenyl- metoxy | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe | |
| 635 | 4-amidinofenyl- metoxy | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH | |
| 636 | 4-amidinofenyl- metoxy | 4-metylfenylsulfonyl | OMe | |
| 637 | 4-amidinofenyl- metoxy | 4-metylfenylsulfonyl | OH | |
| 638 | 4-amidinofenyl- metoxy | 3-metylfenylsulfonyl | OMe | |
| 639 | 4-amidinofenyl- metoxy | 3-metylfenylsulfonyl | OH | |
| 640 | 4-amidinofenyl- metoxy | n-butylsulfonyl | OMe | |
| 641 | 4-amidinofenyl- metoxy | n-butylsulfonyl | OH | |
| 642 | 4-amidinofenyl | 5-chlór-l,3-dimetyl- -4-pyrazolyl | OMe | 526 |
| 643 | 4-amidinofenyl | l-metylimidazol-4- ylsulfonyl | OH | 478 |
| 644 | 4-amidinofenyl | 3,5-dimetyl-l,3- tioimidazol-2- ylsulfonyl | OH | 509 |
| 645 | N-t-butyloxykar- bonyl-4-amidino- fenyl | 5-(2-pyridinyl)-2- tienylsulfonyl | OMe | 671 |
| 646 | N-t-butyloxykar- bonyl-4-amidino- f enyl | 3,5-dimetyl-l,3- tioimidazol-2- ylsulfonyl | OMe | 623 |
254
Príklad číslo
RX-V R16
647 N-t-butyloxykar- 3,5-dimetylizoxazol- OMe bonyl-4-amidino- 4-ylsulfonyl fenyl
TFA sol, 5(R),N2 (S) izomér
MS (M+H)+
607
T a b u 1 k a
Príklad
| číslo | R^V | R5a | R16 | Y |
| 651 | 4-amidinofenyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 652 | 4-amidinofenyl | metyl | n-butyloxykarboriyl | OMe |
| 653 | 4-amidinofenyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 654 | 4-amidinofenyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 655 | 4-amidinofenyl | metyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 656 | 4-amidinofenyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 657 | 4-amidinofenyl | metyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 658 | 4-amidinofenyl | metyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 659 | 4-amidinofenyl | metyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 660 | 4-amidinofenyl | metyl | n-butylsulfonyl | OMe |
MS (M+H)+
496
255
Tabuľka 2C
R17. ^R
H .N.
r.-v^YY'A'
N-0 O O
| Príklad číslo | R1-V | R16 | R17 | Y |
| 661 | 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | metyl | OMe |
| 662 | 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | metyl | OH |
| 663 | 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | metyl | OMe |
| 664 | 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | metyl | OH |
| 665 | 4-amidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | metyl | OMe |
| 666 | 4-amidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | metyl | OH |
| 667 | 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | metyl | OMe |
| 668 | 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | metyl | OH |
| 669 | 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | metyl | OMe |
| 670 | 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | metyl | OH |
Tabuľka
D
Príklad MS
| číslo | R^V | R16 | Y (M+H)+ |
| 701 | 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 702 | 4-amidinofenyl | t-butyloxykarbonyl | OH |
| 703 | 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
- 256 Príklad Y
| číslo | R1-V | R16 | |
| 704 | 4-amidinofenyl | etyloxykarbonyl | OH |
| 705 | 4-amidinofenyl | metyloxykarbonyl | OH |
| 706 | 4-amidinofenyl | fenyletylkarbonyl | OH |
| 707 | 4-amidinofenyl | 2,2-dimetylpropyl- karbonyl | OH |
| 708 | 4-amidinofenyl | n-pentylkarbonyl | OH |
| 709 | 4-amidinofenyl | n-butylkarbonyl | OH |
| 710 | 4-amidinofenyl | propionyl | OH |
| 711 | 4-amidinofenyl | acetyl | OH |
| 712 | 4-amidinofenyl | metylsulfonyl | OH |
| 713 | 4-amidinofenyl | etylsulfonyl | OH |
| 714 | 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 715 | 4-amidinofenyl | fenylsulfonyl | OH |
| 716 | 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 717 | 4-amidinofenyl | benzylsulfonyl | OH |
| 718 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylkarbonyl | OH |
| 719 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylkarbony1 | OH |
| 720 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylkarbony1 | OH |
| 721 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetylkarbony1 | OH |
| 722 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetylkarbony1 | OH |
| 723 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetylkarbony1 | OH |
| 724 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetoxy- karbonyl | OH |
| 725 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetoxy- karbonyl | OH |
| 726 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetoxy- karbonyl | OH |
| 727 | 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 728 | 4-amidinofenyl | t-butyloxykarbonyl | OMe |
| 729 | 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 730 | 4-amidinofenyl | etyloxykarbonyl | OMe |
48S
480
446
MS (M+H)
- 257 Príklad Y
| číslo | R1-V | R16 | |
| 731 | 4-amidinofenyl | metyloxykarbonyl | OMe |
| 732 | 4-amidinofenyl | fenyletylkarbonyl | OMe |
| 733 | 4-amidinofenyl | 2,2-dimetylpropyl- karbonyl | OMe |
| 734 | 4-amidinofenyl | n-pentylkarbonyl | OMe |
| 735 | 4-amidinofenyl | n-butylkarbonyl | OMe |
| 736 | 4-amidinofenyl | propionyl | OMe |
| 737 | 4-amidinofenyl | acetyl | OMe |
| 738 | 4-amidinofenyl | metylsulfonyl | OMe |
| 739 | 4-amidinofenyl | etylsulfonyl | OMe |
| 740 | 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 741 | 4-amidinofenyl | fenylsulfonyl | OMe |
| 742 | 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 743 | 4-amidinofenyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 744 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylkarbonyl | OMe |
| 745 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylkarbony1 | OMe |
| 746 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylkarbonyl | OMe |
| 747 | 4-amidinofenyl | 2-pyridyImetylkarbony1 | OMe |
| 748 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetylkarbonyl | OMe |
| 749 | 4-amidinofenyl | 4-pyridyImetylkarbony1 | OMe |
| 750 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetoxy- karbonyl | OMe |
| 751 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetoxy- karbonyl | OMe |
| 752 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetoxy- karbonyl | OMe |
| 753 | 4-piperidinyl- etyl | benzylkarbonyl | OMe |
| 754 | 4-(BOCamidino)- fenyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
MS (M+H)
258
Príklad číslo
MS (M+H)
| 755 | 4-(BOCamidino)- fenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 756 | 4-amidinofenyl | l-naftylsulfonyl | OMe |
| 757 | 4-amidinofenyl | 2-naftylsulfonyl | OMe |
| 758 | 4-piperidinyl- etyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 759 | 4-amidinofenyl | 2-tienylsulfonyl | OMe |
| 760 | 4-amidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 761 | 4-amidinofenyl | 4-fluórfenylsulfonyl | OMe |
| 762 | 4-amidinofenyl | 4-metoxyfenylsulfonyl | OMe |
| 763 | 4-amidinofenyl | n-propylsulfonyl | OMe |
| 764 | 4-amidinofenyl | 2-fenyletylsulfonyl | OMe |
| 765 | 4-amidinofenyl | 4-i zopropy1fenylsulfonyl | OMe |
| 766 | 4-amidinofenyl | 3-fenylpropylsulfonyl | OMe |
| 767 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylsulfonyl | OMe |
| 768 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylsulfonyl | OMe |
| 769 | 4-amidinofenyl | n-butylaminosulfonyl | OMe |
| 770 | 4-amidinofenyl | i-butylaminosulfonyl | OMe |
| 771 | 4-amidinofenyl | t-butylaminosulfonyl | OMe |
| 772 | 4-amidinofenyl | i-propylaminosulfonyl | OMe |
| 773 | 4-amidinofenyl | cyklohexylaminosulfonyl | OMe |
| 774 | 4-amidinofenyl | fenylaminosulfonyl | OMe |
| 775 | 4-amidinofenyl | benzylaminosulfonyl | OMe |
| 776 | 4-amidinofenyl | dimetylaminosulfonyl | OMe |
| 777 | 2-fluór-4-ami- dinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 778 | 5-amidino-2-pyridyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 779 | 5-amidino-2-py- ridyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
440
- 259 Príklad Y
| číslo | R1-V | R16 | |
| 780 | 6-amidino-3-py- ridyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 781 | 6-amidino-3-py- ridyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 782 | 4-amidinofenyl | fenylaminokarbonyl | OMe |
| 783 | 4-amidinofenyl | benzylaminokarbonyl | OMe |
| 784 | 4-amidinofenyl | n-butylaminokarbonyl | OMe |
| 785 | 4-amidinofenyl | n-hexyloxykarbonyl | OMe |
| 786 | 4-amidinofenyl | n-hexyloxykarbonyl | OH |
| 787 | 4-amidinofenyl | izobutyloxykarbonyl | OMe |
| 788 | 4-amidinofenyl | izobutyloxykarbonyl | OH |
| 789 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
| 790 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
| 791 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopentyletoxy- karbonyl | OMe |
| 792 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopentyletoxy- karbonyl | OH |
| 793 | 4-amidinofenyl | n-propylsulfonyl | OMe |
| 794 | 4-amidinofenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 795 | 4-amidinofenyl | 2-benzotienylsulfonyl | OMe |
| 796 | 4-amidinofenyl | 2-benzotienylsulfonyl | OMe |
| 797 | 4-amidinofenyl | 2,2,5,7,8-pentametyl- 3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-6-ylsulfonyl | OH |
| 798 | 4-amidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
MS (M+H)
486
260
Tabulka
2E
Príklad číslo R^-V
Y MS (M+H
| 801 | 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 802 | 4-amidinofenyl | t-butyloxykarbonyl | OH |
| 803 | 4-amidinofenyl | n-buty1oxykarbony1 | OH |
| 804 | 4-amidinofenyl | etyloxykarbonyl | OH |
| 805 | 4-amidinofenyl | metyloxykarbonyl | OH |
| 806 | 4-amidinofenyl | fenyletylkarbonyl | OH |
| 807 | 4-amidinofenyl | 2,2-dimetylpropylkarbonyl | OH |
| 808 | 4-amidinofenyl | n-pentylkarbonyl | OH |
| 809 | 4-amidinofenyl | n-butylkarbonyl | OH |
| 810 | 4-amidinofenyl | propionyl | OH |
| 811 | 4-amidinofenyl | acetyl | OH |
| 812 | 4-amidinofenyl | metylsulfonyl | OH |
| 813 | 4-amidinofenyl | etylsulfonyl | OH |
| 814 | 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 815 | 4-amidinofenyl | fenylsulfonyl | OH |
| 816 | 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 817 | 4-amidinofenyl | benzylsulfonyl | OH |
| 818 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylkarbony1 | OH |
| 819 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylkarbony1 | OH |
| 820 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylkarbonyl | OH |
| 821 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetylkarbonyl | OH |
| 822 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetylkarbony1 | OH |
| 823 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetylkarbony1 | OH |
261
Príklad číslo R1-V
R16
MS (M+H
| 824 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetoxy- karbonyl | OH |
| 825 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetoxy- karbonyl | OH |
| 826 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetoxy- karbonyl | OH |
| 827 | 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 828 | 4-amidinofenyl | t-butyloxykarbonyl | OMe |
| 829 | 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 830 | 4-amidinofenyl | etyloxykarbonyl | OMe |
| 831 | 4-amidinofenyl | metyloxykarbonyl | OMe |
| 832 | 4-amidinofenyl | fenyletylkarbonyl | OMe |
| 833 | 4-amidinofenyl | 2,2-dimetylpropyl- karbonyl | OMe |
| 834 | 4-amidinofenyl | n-pentylkarbonyl | OMe |
| 835 | 4-amidinofenyl | n-butylkarbonyl | OMe |
| 836 | 4-amidinofenyl | propionyl | OMe |
| 837 | 4-amidinofenyl | acetyl | OMe |
| 838 | 4-amidinofenyl | metylsulfonyl | OMe |
| 839 | 4-amidinofenyl | etylsulfonyl | OMe |
| 840 | 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 841 | 4-amidinofenyl | fenylsulfonyl | OMe |
| 842 | 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 843 | 4-amidinofenyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 844 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylkarbonyl | OMe |
| 845 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylkarbony1 | OMe |
| 846 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylkarbonyl | OMe |
| 847 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetylkarbonyl | OMe |
| 848 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetylkarbony1 | OMe |
| 849 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetylkarbonyl | OMe |
448
- 262 Príklad Y
| číslo | R1-V | R16 | |
| 850 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetoxy- karbonyl | OMe |
| 851 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetoxy- karbonyl | OMe |
| 852 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetoxy- karbonyl | OMe |
| 853 | 4-piperidinyletyl | benzylkarbonyl | OMe |
| 854 | 4-(BOCamidino)- fenyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 855 | 4-(BOCamidino)- fenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 856 | 4-amidinofenyl | 1-naftylsulfonyl | OMe |
| 857 | 4-amidinofenyl | 2-naftylsulfonyl | OMe |
| 858 | 4-piperidinyletyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 859 | 4-amidinofenyl | 2-tiensulfonyl | OMe |
| 860 | 4-amidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 861 | 4-amidinofenyl | 4-fluórfenylsulfonyl | OMe |
| 862 | 4-amidinofenyl | 4-metoxyfenylsulfonyl | OMe |
| 863 | 4-amidinofenyl | n-propylsulfonyl | OMe |
| 864 | 4-amidinofenyl | 2-fenyletylsulfonyl | OMe |
| 865 | 4-amidinofenyl | 4-izopropylfenylsulfonyl | OMe |
| 866 | 4-amidinofenyl | 3-fenylpropylsulfonyl | OMe |
| 867 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylsulfonyl | OMe |
| 868 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylsulfonyl | OMe |
| 869 | 4-amidinofenyl | n-butylaminosulfonyl | OMe |
| 870 | 4-amidinofenyl | i-butylaminosulfonyl | OMe |
| 871 | 4-amidinofenyl | t-butylaminosulfonyl | OMe |
| 872 | 4-amidinofenyl | i-propylaminosulfonyl | OMe |
| 873 | 4-amidinofenyl | cyklohexylamino- | OMe |
sulfonyl
MS (M+H
- 263 Príklad
| :íslo | R1-V | R16 | |
| 874 | 4-amidinofenyl | fenylaminosulfonyl | OMe |
| 875 | 4-amidinofenyl | benzylaminosulfonyl | OMe |
| 876 | 4-amidinofenyl | dimetylaminosulfonyl | OMe |
| 877 | 2-fluór-4-ami- | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| dinofenyl | |||
| 878 | 5-amidino-2-py- | n-butyloxykarbony1 | OMe |
| ridyl | |||
| 879 | 5-amidino-2-py- | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| ridyl | |||
| 880 | 6-amidino-3-py- | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| ridyl | |||
| 881 | 6-amidino-3-py- | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| ridyl | |||
| 882 | 4-amidinofenyl | fenylaminokarbonyl | OMe |
| 883 | 4-amidinofenyl | benzylaminokarbonyl | OMe |
| 884 | 4-amidinofenyl | n-butylaminokarbonyl | OMe |
| 885 | 4-amidinofenyl | n-hexyloxykarbonyl | OMe |
| 886 | 4-amidinofenyl | n-hexyloxykarbonyl | OH |
| 887 | 4-amidinofenyl | i zobutýloxykarbony1 | OMe |
| 888 | 4-amidinofenyl | i zobutyloxykarbony1 | OH |
| 889 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopropyletoxy- | OMe |
| karbonyl | |||
| 890 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopropyletoxy- | OH |
| karbonyl | |||
| 891 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopentyletoxy- | OMe |
| karbonyl | |||
| 892 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopentyletoxy- | OH |
| karbonyl | |||
| 893 | 4-amidinofenyl | n-propylsulfonyl | OMe |
| 894 | 4-amidinofenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 895 | 4-amidinofenyl | 2-benzotienylsulfonyl | OMe |
I
MS (M+H)+
- 264 -
| Príklad | R16 | Y | MS (M+H) | |
| číslo | R1—V | |||
| 896 | 4-amidinofenyl | 2-benzotienylsulfonyl | OMe | |
| 897 | 4-amidinofenyl | 2,2,5,7,8-pentametyl- 3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-6-ylsulfonyl | OH |
265
Tabuľka 3
(VII)
| R2 | R1-V | -F-E< | P | n' | |
| H | -C(=O)-N< | 1 | 1 | OH | |
| H | x- | -C(=O)-N< | 1 | 2 | OH |
| H | X~ | -C(H2) -N< | 1 | 1 | OH |
| H | X~ | -C(H2)-N< | 1 | 2 | OH |
| H | x- | -C(H)=C< | 1 | 1 . | OH |
| H | x- | -C(H)=C< | 1 | 2 | OH |
| H | -C(=0)-N< | 2 | 1 | OH | |
| H | x | -C(=0)-N< | 2 | 2 | OH |
| H | x- | -C(H2)-N< | 2 | 1 | OH |
| H | -C(H2)-N< | 2 | 2 | OH | |
| H | x | -C(H)=C< | 2 | 1 | OH |
| H | x | -C(H)=C< | 2 | 2 | OH |
| H | X | -C(=0)-N< | 3 | 1 | OH |
| H | X | -C(=0)-N< | 3 | 2 | OH |
| H | X | -C(H2)-N< | 3 | 1 | OH |
| H | x | -C(H2)'-N< | 3 | 2 | OH |
| H | x | -C(H)=C< | 3 | 1 | OH |
| H | „/-O- | -C(H)=C< | 3 | 2 | OH |
MS (M+H)
266
338
352
| Η | -Ον | -C(=O)-Ν< | 1 I | 1 | OH |
| Η | -Ον | -C(=0)-Ν< | 1 | 2 | OH |
| Η | -Ον | -c(h2)-n< | 1 | 1 | OH |
| Η | -Ον | -c(h2)-n< | 1 | 2 | OH |
| Η | -Ον | -C(H)=C< | 1 | 1 | OH |
| Η | -Ον | -C(H)=C< | 1 | 2 | OH |
| y Η | -Ον | -C(=0)-N< | 2 | 1 | OH |
| Η | -Ον | -C (=0) -N< | 2 | 2 | OH |
| Η | -Ον | -C(H2)-N< | 2 | 1 | OH |
| Η | -Ον | -c(h2)-n< | 2 | 2 | OH |
| Η | -Ον | -C(H)=C< | 2 | 1 | OH |
| Η | -Ον | -C(H)=C< | 2 | 2 | OH |
| Η | -Ον | -C(=0)-N< | 3 | 1 | OH |
| Η | -Ον | -C(=O)-N< | 3 | 2 | OH |
| Η | -Ον | -C(H2)-N< | 3 | 1 | OH |
| Η | -Ον | -C(H2)-N< | 3 | 2 | OH |
| Η | -Ον | -C(H)=C< | 3 | 1 | OH |
| Η | -Ον | -C(H)=C< | 3 | 2 | OH |
| BOC | -Ον | -C(=O)-N< | 1 | 1 | OH |
| Cbz | -Ον | -C(=0)-N< | 1 | 1 | OH |
| Η | -Ον | -C(=O)-N< | 1 | 1 | ο'λι'Μ |
| Η | -Ον | -C(=0)-N< | 1 | 1 | • 0 O^cA. |
| Η | -Ον | -C(=0)-N< | 1 | 1 | Me °'v4 |
| V 0 | |||||
| Η | —Ον | -C(=O) -N< | 1 | 1 | o |
| Η | -Ον | -C(=0)-N< | 1 | 1 | 0^N(E9j |
| Η | οο | -C(=O)-N< | 1 | 1 | OEt |
-C(=O)-N< 1 2 OEt
- 267 -
| 216 | Η | -c(h2)-n< | 1 | 1 | OEt | |
| 217 | Η | η/Ο- | -c(h2)-n< | 1 | 2 | OEt |
| 218 | Η | -C(H)=C< | 1 | 1 | OEt | |
| 219 | Η | -C(H)=C< | 1 | 2 | OEt | |
| 220 | Η | ηΛ-0- | -C (=0) -N< | 2 | 1 | OEt |
| 221 | Η | χ> | -C(=0)-N< | 2 | 2 | OEt |
| 222 | Η | >ο- | -C(H2)-N< | 2 | 1 | OEt |
| 223 | Η | χ> | -C(H2)-n< | 2 | 2 | OEt |
| 224 | Η | Χ>- | -C(H)=C< | 2 | 1 | OEt |
| 225 | Η | χ> | -C(H)=C< | 2 | 2 | OEt |
| 226 | Η | X | -C(=0)-N< | 3 | 1 | OEt |
| 227 | Η | X- | -C (=0) -N< | 3 | 2 | OEt |
| 228 | Η | -C(H2)-n< | 3 | 1 | OEt | |
| 229 | Η | χ> | -c(h2)-n< | 3 | 2 | OEt |
| 230 | Η | χ> | -C(H)=C< | 3 | 1 | OEt |
| 231 | Η | z^y | -C(H)=C< | 3 | 2 | OEt |
| 232 | Η | -C (=0) -N< | 1 | 1 | OEt | |
| 233 | Η | -C (=0) -N< | 1 | 2 | OEt | |
| 234 | Η | Οά- | -C(H2)-N< | 1 | 1 | OEt |
| 235 | Η | -C(H2)-N< | 1 | 2 | OEt | |
| 236 | Η | “Ολ_ | -C(H)=C< | 1 | 1 | OEt |
| 237 | Η | Όλ. | -C(H)=C< | 1 | 2 | OEt |
| 238 | Η | -C(=0)-N< | 2 | 1 | OEt | |
| 239 | Η | -C(=0)-N< | 2 | 2 | OEt | |
| 240 | Η | -C(H2)-N< | 2 | 1 | OEt |
| 241 | H | -C(H2)-N< 2 | 2 | OEt |
| 242 | h -Όύ. | -C(H)=C< 2 | 1 | OEt |
268
| 243 | Η · | -Ολ_ | -C(Η)=C< | 2 | 2 | OEt |
| 244 | Η | -ϋ^ν | -C(=0)-Ν< | 3 | 1 | OEt |
| 245 | Η | -C(=0)-Ν< | 3 | 2 | OEt | |
| 246 | Η | -ο^ | -C(H2)-N< | 3 | 1 | OEt |
| 247 | Η | -Ον | -c(h2)-n< | 3 | 2 | OEt |
| 248 | Η | -CO_ | -C(H)=C< | 3 | 1 | OEt |
| 249 | Η | -Ον | -C(H)=C< | 3 | 2 | OEt |
| 250 | Boe | -Ον | -C(=0)-N< | 1 | 1 | OEt |
| 251 | Cbz | -Ον | -C(=0)-N< | 1 | 1 | OEt |
| 373 | Η | -C(=0)-N< | 1 | 2 | OH |
366
269
T a b u í k a 4
// (VIII) R\ o
R1a
| Príklad číslo | R2 | Rla | z1 | Y |
| 252 | H | -O | ch2 | OH |
| 253 | H | -nhch2)2- | ch2 | OH |
| 254 | H | -NHCH2)3 - | ch2 | OH |
| 255 | H | -O- | 0 | OH |
| 256 | H | -NHCH2)2- | 0 | OH |
| 257 | H | -NHCH2)3 - | 0 | OH |
| 258 | Boe | -ó“ | ch2 | OH |
| 259 | Cbz | “\0 | ch2 | OH |
| 260 | H | -0- | ch2 | .'Á' |
| 261 | H | -o | ch2 | o JI |
| 262 | H | “O” | ch2 | Ma ’-χί Y 0 |
| 263 | H | -0 | ch2 | 0 |
| 264 | H | -o- | ch2 | |
| 265 | H | -o- | ch2 | OEt |
| 266 | H | ~0~ | ch2 | OEt |
| 267 | H | -0 | ch2 | OEt |
| 268 | H | -NH(CH2)2- | ch2 | OEt |
| 269 | H | -NH(CH2)3- | ch2 | OEt |
| 270 | H | -0- | 0 | OEt |
| 271 | H | -NH(CH2)2- | 0 | OEt |
| 272 | H | -NH(CH2)3- | 0 | OEt |
| 273 | Boe | -0- | ch2 | OEt |
| 274 | Cbz | -0 | ch2 | OEt |
270
T a b u Ϊ k a 5 H2N /=>
o
| Príklad | R | Y | MS(ESI) |
| číslo | (M+H)+ |
375
OH
373
”~N\
CH2C(=O)Y b
CH2C(=O)Y
376
OH
377
CH2C(=O)Y o
OH
387
378 —N
OH
379
380
CH2C(=O)Y
o.
CH2C(=O)Y —N NH
OH
OH
381
OH
YC(=O)CH2 O —N
OH
N
CH2C(=O)Y
382
271
383
384
OH 415
OH
385
386
387
CH2C(=O)Y
-nQ
N—*
CH2C(=O)Y
-o zN—' CH2C(=O)Y
OH
OH
388
389
394
395
OH
CH2C(=O)Y —K v y-J
CH2C(=O)Y °>^ —N O yCH2C(=O)Y
-p
CH2C(=O)Y
-”p
CH2C(=O)Y
OH
OH
OMe · 387
OMe
OMe
396
272
397
398
399
CH2C(=O)Y
OMe
OMe
OMe
400
OMe
402
401
402
403
404
405
406
YC(=O)CH2 o
N
N
CH2C(=O)Y
NH t
o
OMe
OMe
OMe
CH2C(=O)Y
-nQ
CH2C(=O)Y
-Q xN—' CH2C(=O)Y
-O
N—7 CH2C(=O)Y
OMe
OMe
OMe
273
-Ν^Ο )-1
CH2C(=O)Y
—N O y-j
CH2C(=O)Y
-o
CH2C(=O)Y
-p
CH2C(=O)Y
-Q
CH2C(=O)Y o
i
CH2C(=O)Y
r~\ —N NH
OMe
OMe
OEt 401
OEt
OEt 415
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
421
422
274
OEt
OEt
423
424
425
426
CH2C(=O)Y
-nQ r
CH2C(=O)Y
-o zN—t CH2C(=O)Y
O
N—7
CH2C(=O)Y
-N O yj
CK2C(=O)Y
Vx
-N O y-j
CH2C(=O)Y
OEt
OEt
OEt
OEt
427
OEt
| 432 | -NHC(CH3>2- | OEt. |
| CH2C(=O)Y | ||
| 433 | -N(CH2C6H5)- | OEt |
| (CH2)2C(=O)Y | ||
| 436 | 0. | OEt |
387
437
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
OEt
OMe
387
387
438
275
899
900
CO^
OMe
YC(=O)CH2
V
YC(=O)CH2
OH
-233- 276 Tabuľka 6 ,R4a
i
R3
| Príkl. číslo | R2 | R3 | R4a | x | Y | (M+H) ESI |
| 950 | H | H | 3-mety1- fenyl- sulfonyl | 2-fluór- fen-1,4- diyl | och3 | 521 |
| 951 | H | H | 3-mety1- fenyl- sulfonyl | 2-fluór- fen-1,4- diyl | OH | 507 |
| 952 | >—j— | H | 3-metyl- fenyl- sulfonyl | fen-1,4- diyl | och3 | 545 |
| 953 | H | 3-metyl- fenyl- sulfonyl | fen-1,4diyl | OH | 532 | |
| 954 | H | H | n-butoxy- karbonyl | fen-1,4diyl | OH | 435 |
| 955 | H | H | 3-metyl- fenyl- sulfonyl | fen-1,4- diyl | och3 | 503 |
| 956 | H | H | 3-metyl- fenyl- sulfonyl | fen-1,4- diyl | OH | 489 |
| 957 | H | H | fen-1,4- diyl | OH | 527 |
- 277 -
| Príkl. číslo | R2 | R3 | R4a | x | Y | (M+H)+ ESI |
| 958 | H | H | 4-cf3- | fen-1,4- | OH | 543 |
| fenyl- sulfonyl | diyl | |||||
| 959 | H | H | Λ | fen-1,4- diyl | OH | |
| 960 | o-ch3o- | H | 3-metyl- | fen-1,4- | OH | |
| benzyl | fenyl- sulfonyl | diyl | ||||
| 961 | o-ch3o- | H | fen-1,4- | OH | ||
| benzyl | diyl | |||||
| 962 | o-ch3o- | ch3 | fen-1,4- | OH | ||
| benzyl | diyl | |||||
| 963 | o-CH30- | ch3 | 3-metyl- | fen-1,4- | OH | |
| benzyl | fenyl- sulfonyl | diyl | ||||
| 964 | H | H | 2-fluór- | fen-1,4- | OH | 493 |
| fenyl- sulfonyl | diyl | |||||
| 965 | H | H | 4-CF3- | fen-1,4- | OH | 543 |
| fenyl- sulfonyl | diyl | |||||
| 966 | H | H | 4-C1- | fen-1,4- | OH | 509 |
| fenyl- sulfonyl | diyl | |||||
| 967 | H | H | Oi | fen-1,4- diyl | OH | 525 |
278
| Príkl. číslo | R2 | R3 | R4a | X | Y |
| 968 | 3- | H | fen-1,4- | OH | |
| (CF3)- | M | diyl | |||
| benzyl | |||||
| 969 | 3- | H | Oi | fen-1,4- | OH |
(CF3)- diyl (M+H)+
ESI benzyl
| 970 | 3- (cf3)- benzyl | ch3 | 3-metyl- fenyl- sulfonyl | fen-1,4- diyl | OH |
| 971 | 3- | ch3 | ? 1 | fen-1,4- | OH |
| (CF3)- benzyl | diyl | ||||
| 972 | n-Bu | H | 3-metyl- | fen-1,4- | OH |
| fenyl- sulfonyl | diyl | ||||
| 973 | n-Bu | H | fen-1,4- | OH | |
| X» | diyl | ||||
| 974 | n-Bu | ch3 | 3-metyl- | fen-1,4- | OH |
| fenyl- sulfonyl | diyl | ||||
| 975 | n-Bu | ch3 | fen-1,4- diyl | OH | |
| 976 | ch3 | ch3 | ήό | fen-1,4- diyl | OH |
| 977 | ch3 | ch3 | 3-metyl- | fen-1,4- | OH |
| fenyl- sulfonyl | diyl |
279
| Príkl. číslo | R2 | R3 | R4a | X | Y | (M+H) ESI |
| 978 | H | H | 3-mety1- fenyl- sulfonyl | 5-karbox- pyrid-2- yi | OMe | 490 |
| 979 | H | H | 4-etyl- fenylsulfonyl | fen-1,4- diyl | OH | 503 |
280
NHR16
| R1-V | R16 | Y |
| 4-amidinofenyl | H | OH |
| 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | ÔH |
| 4-amidinofenyl | t-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | etyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | metyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | fenyletylkarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | 2,2-dimetylpropyl- karbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | n-pentylkarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | n-butylkarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | propionyl | OH |
| 4-amidinofenyl | acetyl | OH |
| 4-amidinofenyl | metylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | etylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | fenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | benzylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | 2-pyridylkarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | 3-pyridylkarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | 4-pyridylkarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetylkarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetylkarbony1 | OH |
| 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetylkarbonyl | OH |
MS (M+H)
474
MS (M+H)
| Príklad číslo | - 281 - | ||
| r1_v | R16 | Y | |
| 1004 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetoxy- karbonyl | OH |
| 1005 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetoxy- karbonyl | OH |
| 1006 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetoxy- karbonyl | OH |
| 1007 | 4-amidinofenyl | H | OMe |
| 1008 | 4-amidinofenyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1009 | 4-amidinofenyl | t-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1010 | 4-amidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1011 | 4-amidinofenyl | etyloxykarbonyl | OMe |
| 1012 | 4-amidinofenyl | metyloxykarbonyl | OMe |
| 1013 | 4-amidinofenyl | fenyletylkarbonyl | OMe |
| 1014 | 4-amidinofenyl | 2,2-dimetylpropyl- karbonyl | OMe |
| 1015 | 4-amidinofenyl | n-pentylkarbonyl | OMe |
| 1016 | 4-amidinofenyl | n-butylkarbonyl | OMe |
| 1017 | 4-amidinofenyl | propionyl | OMe |
| 1018 | 4-amidinofenyl | acetyl | OMe |
| 1019 | 4-amidinofenyl | metylsulfonyl | OMe |
| 1020 | 4-amidinofenyl | etylsulfonyl | OMe |
| 1021 | 4-amidinofenyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1022 | 4-amidinofenyl | fenylsulfonyl | OMe |
| 1023 | 4-amidinofenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1024 | 4-amidinofenyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 1025 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylkarbonyl | OMe |
| 1026 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylkarbonyl | OMe |
| 1027 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylkarbony1 | OMe |
| 1029 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetylkarbony1 | OMe |
| 1030 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetylkarbonyl | OMe |
| 1031 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetylkarbonyl | OMe |
- 282 MS (M+H)
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1032 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylmetoxykarbonyl | OMe |
| 1033 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylmetoxykarbonyl | OMe |
| 1034 | 4-amidinofenyl | 4-pyridylmetoxykarbonyl | OMe |
| 1035 | 4-piperidinyletyl | benzylkarbonyl | OMe |
| 1036 | 4-(BOCamidino)- fenyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1037 | 4-(BOCamidino)- fenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1038 | 4-amidinofenyl | 1-naftylsulfonyl | OMe |
| 1039 | 4-amidinofenyl | 2-naftylsulfonyl | OMe |
| 1040 | 4-amidinofenyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 1041 | 4-piperidinyletyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1042 | 4-amidinofenyl | 4-butyloxyfenylsulfonyl | OMe |
| 1043 | 4-amidinofenyl | 2-tienylsulfonyl | OMe |
| 1044 | 4-amidinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1045 | 4-amidinofenyl | 4-jódfenyl | OMe |
| 1046 | 4-amidinofenyl | 3-trifluórmetylfenylsulfonyl | OMe |
| 1047 | 4-amidinofenyl | 3-chlórfenylsulfonyl | OMe |
| 1048 | 4-amidinofenyl | 2-metoxykarbony1feny1sulfonyl | OMe |
| 1050 | 4-amidinofenyl | 2,4,6-trimetylfenyl- sulfonyl | OMe |
| 1051 | 4-amidinofenyl | 2-chlórfenylsulfonyl | OMe |
| 1052 | 4-amidinofenyl | 2-trifluórmetylfenylsulfonyl | OMe |
| 1053 | 4-amidinofenyl | 4-trifluórmetylfenylsulfonyl | OMe |
| 1054 | 4-amidinofenyl | 2-fluórfenylsulfonyl | OMe |
| 1055 | 4-amidinofenyl | 4-fluórfenylsulfonyl | OMe |
| 1056 | 4-amidinofenyl | 4-metoxyfenylsulfonyl | OMe |
- 283 MS (M+H)
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1057 | 4-amidinofenyl | 2,3,5,6-tetrametyl- fenylsulfonyl | OMe |
| 1058 | 4-amidinofenyl | 4-kyanofenylsulfonyl | OMe |
| 1059 | 4-amidinofenyl | 4-chlórfenylsulfonyl | OMe |
| 1060 | 4-amidinofenyl | 4-etylfenylsulfonyl | OMe |
| 1061 | 4-amidinofenyl | 4-propylfenylsulfonyl | OMe |
| 1062 | 4-amidinofenyl | n-propylensulfonyl | OMe |
| 1063 | 4-amidinofenyl | 2-fenyletylsulfonyl | OMe |
| 1064 | 4-amidinofenyl | 4-izoproplyfenyl- sulfonyl | OMe |
| 1065 | 4-amidinofenyl | 3-fenylpropylsulfonyl | OMe |
| 1066 | 4-amidinofenyl | 3-pyridylsulfonyl | OMe |
| 1068 | 4-amidinofenyl | 2-pyridylsulfonyl | OMe |
| 1069 | 4-amidinofenyl | 2,2-difenyl-l-etenyl- sulfonyl | OMe |
| 1070 | 4-amidinofenyl | 2-pyrimidinylsulfonyl | OMe |
| 1071 | 4-amidinofenyl | 4-metyl-2-pyrimidinylsulfonyl | OMe |
| 1072 | 4-amidinofenyl | 4,6-dimetyl-2-pyrimi- dinylsulfonyl | OMe |
| 1073 | 4-amidinofenyl | 1,2,4-triazol-3-yl- sulfonyl | OMe |
| 1074 | 4-amidinofenyl | 1-metyl-l,3,4-triazol5-ylsulfonyl | OMe |
| 1075 | 4-amidinofenyl | 3,5-dimetyl-4-pyrazo- lylsulfonyl | OMe |
| 1076 | 4-amidinofenyl | l-fenyl-4-pyrazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1077 | 4-amidinofenyl | n-butylaminosulfonyl | OMe |
| 1078 | 4-amidinofenyl | i-butylaminosulfonyl | OMe |
| 1079 | 4-amidinofenyl | t-butylaminosulfonyl | OMe |
- 284 MS (M+H)
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1080 | 4-amidinofenyl | i-propylaminosulfonyl | OMe |
| 1081 | 4-amidinofenyl | cyklohexylaminosulfonyl | OMe |
| 1082 | 4-amidinofenyl | fenylaminosulfonyl | OMe |
| 1083 | 4-amidinofenyl | benzylaminosulfonyl | OMe |
| 1084 | 4-amidinofenyl | dimetylaminosulfonyl | OMe |
| 1085 | 4-amidino-2- fluórfenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1086 | 2-amidino-5- pyridyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1088 | 2-amidino-5- pyridyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1089 | 3-amidino-6- pyridyl | n-buty1oxykarbony1 | OMe |
| 1090 | 3-amidino-6- pyridyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1091 | 4-amidinofenyl | fenylaminokarbonyl | OMe |
| 1092 | 4-amidinofenyl | 4-fluórfenylamino- karbonyl | OMe |
| 1093 | 4-amidinofenyl | 1-naftylaminokarbonyl | OMe |
| 1094 | 4-amidinofenyl | benzylaminokarbonyl | OMe |
| 1095 | 4-amidinofenyl | n-butylaminokarbonyl | OMe |
| 1096 | 4-amidinofenyl | 4-etylfenylkarbonyl | OMe |
| 1097 | 4-amidinofenyl | bifenylkarbonyl | OMe |
| 1098 | 4-amidinofenyl | 2-naftylkarbonyl | OMe |
| 1099 | 4-amidinofenyl | (2-chlórfenyl)metoxykarbonyl | OMe |
| 1100 | 4-amidinofenyl | (2-chlórfenyl)metoxykarbonyl | OMe |
| 1101 | 4-amidinofenyl | (2-brómfenyl)- | OMe |
metoxykarbonyl
MS (M+H)
| Príklad číslo | R1-V | - 285 - | |
| R16 | Y | ||
| 1102 | 4-amidinofenyl | (2-brómfenyl)- metoxykarbonyl | OMe |
| 1103 | 4-amidinofenyl | n-hexyloxykarbonyl | OMe |
| 1104 | 4-amidinofenyl | n-hexyloxykarbonyl | OH |
| 1105 | 4-amidinofenyl | i z obutý1oxykarbonyl | OMe |
| 1106 | 4-amidinofenyl | izobutyloxykarbonyl | OH |
| 1107 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
| 1108 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
| 1110 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopentyletoxy- karbonyl | OMe |
| 1111 | 4-amidinofenyl | 2-cyklopentyletoxy- karbonyl | OH |
| 1112 | 4-amidinofenyl | 4,4,4-trifluórbutyl- oxykarbonyl | OMe |
| 1113 | 4-amidinofenyl | 4,4,4-trifluórbutyl- oxykarbonyl | OH |
| 1114 | 4-amidinofenyl | n-propylsulfonyl | OH |
| 1115 | 4-amidinofenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1116 | 4-amidinofenyl | 4-chlór-2,5-dimetyl- fenylsulfonyl | OH |
| 1117 | 4-amidinofenyl | 2,3-dichlórfenyl- sulfonyl | OMe |
| 1118 | 4-amidinofenyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1119 | 4-amidinofenyl | 3-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1120 | 4-amidinofenyl | 4-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1121 | 4-amidinofenyl | bifenylsulfonyl | OMe |
| 1122 | 4-amidinofenyl | 5-chlór-l,3-dimetyl- | OMe |
4-pyrazolyl
536
- 286 MS (M+H)
| Príklad číslo | R^V | R16 | Y |
| 1123 | 4-amidinofenyl | 3-bróm-2-tienyl- sulfonyl | OMe |
| 1124 | 4-amidinofenyl | 5-bróm-2-tieny1sulfonyl | OMe |
| 1125 | 4-amidinofenyl | 5-[l-metyl-5-trifluór- metyl-3-pyrazolyl]-2- tienylsulfonyl | OMe |
| 1127 | 4-amidinofenyl | 5-(3-izoxazolyl)-2- tienylsulfonyl | OMe |
| 1128 | 4-amidinofenyl | 5-(2-pyridinyl)-2tienylsulfonyl | OMe |
| 1129 | 4-amidinofenyl | 4-metyl-2-metylkarbo- nylamino-5-tiazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1130 | 4-amidinofenyl | 2-benzotienylsulfonyl | OMe |
| 1131 | 4-amidinofenyl | 2-benzotienylsulfonyl | OMe |
| 1132 | 4-amidinofenyl | 3-metyl-2-benzotienyl- sulfonyl | OMe |
| 1133 | 4-amidinofenyl | 8-chinolinylsulfonyl | OMe |
| 1134 | 4-amidinofenyl | 8-chinolinylsulfonyl | OH |
| 1135 | 4-amidinofenyl | 2,1,3-benzotiadiazol- 4-ylsulfonyl | OMe |
| 1136 | 4-amidinofenyl | 2,1,3-benzotiadiazol- 4-ylsulfonyl | OH |
| 1137 | 4-amidinofenyl | 4-N,N-dimetylamino-1- naftylsulfonyl | OMe |
| 1138 | 4-amidinofenyl | 4-N,N-dimetylamino-1- naftylsulfonyl | OH |
| 1139 | 4-amidinofenyl | 2,1,3-benzoxadiazol-4- | OMe |
ylsulfonyl
- 287 MS (M+H)
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1140 | 4-amidinofenyl | 2,1,3-benzoxadiazol-4- ylsulfonyl | OH |
| 1141 | 4-amidinofenyl | 2,2,5,7,8-pentametyl 3,4-dihydro-2Hbenzo- pyrán-6-ylsulfonyl | OMe |
| 1143 | 4-amidinofenyl | 2,2,5,7,8-pentametyl 3,4-dihydro-2Hbenzo- pyrán-6-ylsulfonyl | OH |
| 1144 | 4-N-metylamidino- fenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1145 | 4-N-etylamidino- fenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1146 | 4-N-n-propylami- dinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1147 | 4-N-benzylamidi- nofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1148 | 4-N-n-butylami- dofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1149 | 4-N-metylamidino- fenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1150 | 4-N-etylamidino- fenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1151 | 4-N-n-propylamí- dinofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1152 | 4-N-benzylamidi- nofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1153 | 4-N-n-butylamidi- nofenyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1154 | 4-N-metylamidino- | n-butyloxykarbonyl | OMe |
fenyl
MS (M+H)+
| RX-V | - 288 - | |
| R16 | Y | |
| 4-N-etylamidino- f enyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 4-N-n-propylamidinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 4-N-n-butylamidi- nofenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 4-N-benzylamidi- nofenyl | n-buty1oxykarbony1 | OMe |
| 4-N-metylamidino- fenyl | n-buty1oxykarbony1 | OH |
| 4-N-etylamidino- fenyl | n-buty1oxykarbony1 | OH |
| 4-N-n-propylami- dinofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-N-n-butylamidi- nofenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-N-benzylamidino- fenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-(acetoxyamidino)fenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 4-(acetoxyamidino)fenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-(acetoxyamidino)fenyl | izobutyloxykarbonyl | OMe |
| 4-(acetoxyamidino)fenyl | i zobutyloxykarbony1 | OH |
| 4-(acetoxyamidino)fenyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
| 4-(acetoxyamidino)fenyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
MS (M+H
| Príklad číslo | - 289 - | ||
| R1-V | R16 | Y | |
| 1171 | 4-(acetoxyamidi- no)fenyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1172 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1173 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1174 | 4-(acetoxyamidino)fenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1175 | 4-piperidinyletyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1176 | 4-piperidinyletyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1177 | 4-piperidinyletyl | n-propyloxykarbonyl | OMe |
| 1178 | 4-piperidinyletyl | i zobutyloxykarbony1 | OMe |
| 1179 | 4-piperidinyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1180 | 4-piperidinyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1181 | 4-piperidinyletyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1182 | 4-piperidinyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1183 | 4-piperidinyletyl | 3-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1184 | 4-piperidinyletyl | 2-metoxyfenylsulfonyl | OMe |
| 1185 | 4-piperidinyletyl | 3-metoxyfenylsulfonyl | OMe |
| 1186 | 4-piperidinyletyl | 3-trifluórmetylfenylsulfonyl | OMe |
| 1187 | 4-piperidinyletyl | n-propylsulfonyl | OMe |
| 1188 | 4-piperidinyletyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1189 | 4-piperidinyletyl | izopropylsulfonyl | OMe |
| 1190 | 4-piperidinyletyl | izobutylsulfonyl | OMe |
| 1191 | 4-piperidinyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1192 | 4-piperidinyletyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OMe |
| 1193 | 4-piperidinyl- | n-butyloxykarbonyl | OMe |
propyl
MS (M+H
| Príklad číslo | - 290 - | ||
| R1-V | R16 | Y | |
| 1194 | 4-piperidinyl- propyl | n-propyloxykarbonyl | OMe |
| 1195 | 4-piperidinyl- propyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1196 | 4-piperidinyl- propyl | i zobutyloxykarbony1 | OMe |
| 1197 | 4-piperidinyl- propyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1198 | 4-piperidinyl- propyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1199 | 4-piperidinyl- propyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1200 | 4-piperidinyl- propyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1201 | 4-piperidinyl- propyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1202 | 4-piperidinyl- propyl | izobutylsulfonyl | OMe |
| 1203 | 4-piperidinyl- propyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1204 | 4-piperidinyl- propyl | 2,4-dimetyltiazoyl- sulfonyl | OMe |
| 1205 | 4-piperidinyletyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1206 | 4-piperidinyletyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 1207 | 4-piperidinyletyl | benyloxykarbonyl | OH |
| 1208 | 4-piperidinyletyl | izobutyloxykarbonyl | OH |
| 1209 | 4-piperidinyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1210 | 4-piperidinyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1211 | 4-piperidinyletyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1212 | 4-piperidinyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
- 291 MS (M+H)
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1213 | 4-piperidinyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1214 | 4-piperidinyletyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 1215 | 4-piperidinyletyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1216 | 4-piperidinyletyl | izobutylsulfonyl | OH |
| 1217 | 4-piperidinyl- propyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1218 | 4-piperidinyl- propyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 1219 | 4-piperidinyl- propyl | izobutyloxykarbonyl | OH |
| 1220 | 4-piperidinyl- propyl | 2-metylfenylkarbonyl | OH |
| 1221 | 4-piperidinyl- propyl | 3-metylfenylkarbonyl | OH |
| 1222 | 4-piperidinyl- propyl | 2-brómfeny1karbony1 | OH |
| 1223 | 4-piperidinyl- propyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OH |
| 1224 | 4-piperidinyl- propyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1225 | 4-piperidinyl- propyl | izobutylsulfonyl | OH |
| 1226 | 4-amidinopipe- ridinyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1227 | 4-amidinopipe- ridinyl | izobutyloxykarbonyl | OMe |
| 1228 | 4-amidinopipe- | n-propyloxykarbonyl | OMe |
ridinyl
- 292 MS (M+H)+
| R1-V | R16 | Y |
| 4-amidinopipe- | benzyloxykarbonyl | OMe |
| ridinyl 4-amidinopipe- | n-butylsulfonyl | OMe |
| ridinyl 4-amidinopipe- | izobutylsulfonyl | OMe |
| ridinyl 4-amidinopipe- | n-propylsulfonyl | OMe |
| ridinyl 4-amidinopipe- | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| ridinyl 4-amidinopipe- | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| ridinyl 4-amidinopipe- | benzylsulfonyl | OMe |
| ridinyl 4-amidinopipe- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| ridinyl 4-amidinopipe- | sulfonyl 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| ridinyl 4-amidinopipe- | sulfonyl 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| ridinyl 4-amidinopipe- | n-butyloxykarbonyl | OH |
| ridinyl 4-amidinopipe- | i zobutyloxykarbony1 | OH |
| ridinyl 4-amidinopipe- | n-propyloxykarbonyl | OH |
| ridinyl 4-amidinopipe- | benzyloxykarbonyl | OH |
| ridinyl 4-amidinopipe- | n-butylsulfonyl | OH |
ridinyl
- 293 MS (M+H)+
| R1-V | R16 | Y |
| 4-amidinopipe- ridinyl | izobutylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 3-brómfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-propyloxykarbonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-propylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
- 294 MS (M+H)+
| R1-V | R16 | Y |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 3-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| ridinylmetyl | sulfonyl | |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 3-brómfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| ridinylmetyl | sulfonyl | |
| 4-chinuklidinyl- | n-butyloxykarbonyl | OH |
etyl
MS (M+H)+
| Príklad číslo | - 295 - | ||
| R^V | R16 | Y | |
| 1274 | 4-chinuklidinyl- etyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 1275 | 4-chinuklidinyl- etyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1276 | 4-chinuklidinyl- etyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1277 | 4-chinuklidinyl- etyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1278 | 4-chinuklidinyl- etyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1279 | 4-chinuklidinyl- etyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1280 | 4-chinuklidinyl- etyl | 3-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1281 | 4-chinuklidinyl- etyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1282 | guanidinopropyl | m-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1283 | guanidinopropyl | n-propyloxykarbonyl | OMe |
| 1284 | guanidinopropyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1285 | guanidinopropyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1286 | guanidinopropyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1287 | guanidinopropyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1288 | guanidinopropyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1289 | guanidinopropyl | 3-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1290 | guanidinopropyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1291 | guanidinopropyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 1292 | guanidinopropyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 1293 | guanidinopropyl | 2-benzotiofén- sulfonyl | OMe |
| 1294 | guanidinopropyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
435
- 296 MS (M+H)+
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1295 | guanidinopropyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 1296 | guanidinopropyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1297 | guanidinopropyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1298 | guanidinopropyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1299 | guanidinopropyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1300 | guanidinopropyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1301 | guanidinopropyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1302 | guanidinopropyl | 3-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1303 | guanidinopropyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OH |
| 1304 | guanidinopropyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OH |
| 1305 | guanidinopropyl | benzylsulfonyl | OH |
| 1306 | guanidinopropyl | styrylsulfonyl | OH |
| 1307 | guanidinopropyl | 2-benzotiofén- sulfonyl | OH |
| 1308 | guanidinobutyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1309 | guanidinobutyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1310 | guanidinobutyl | fenylsulfonyl | OH |
| 1311 | guanidinobutyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1312 | guanidinobutyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1313 | guanidinobutyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1314 | guanidinobutyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OH |
| 1315 | guanidinobutyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 1316 | guanidinobutyl | benzylsulfonyl | OH |
| 1317 | guanidinobutyl | styrylsulfonyl | OH |
| 1318 | guanidinobutyl | 3-fluórfenylsulfonyl | OH |
| 1319 | guanidinobutyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1320 | guanidinobutyl | n-butylsulfonyl | OMe |
- 297 MS (M+H)
| Príklad číslo | R^-V | R16 | Y |
| 1321 | guanidinobutyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1322 | guanidinobutyl | fenylsulfonyl | OMe |
| 1323 | guanidinobutyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1324 | guanidinobutyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1325 | guanidinobutyl | 3-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1326 | guanidinobutyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OMe |
| 1327 | guanidinobutyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 1328 | guanidinobutyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1329 | guanidinobutyl | i zobutyloxykarbony1 | OH |
| 1330 | guanidinobutyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 1331 | guanidinobutyl | fenylsulfonyl | OH |
| 1332 | guanidinobutyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1333 | guanidinobutyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1334 | guanidinobutyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1335 | guanidinobutyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1336 | guanidinobutyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1337 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1338 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1339 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1340 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
449
- 298 MS (M+H)
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1341 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1342 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1343 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1344 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1345 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1346 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1347 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1348 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1349 | 4-piperidinyl- metylaminokar- bonyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1350 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
R1-V
- 299
R16
MS (M+H)+
N- (4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl 4-piperidinylmetylaminokarbonyl
N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl N- (4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl n-butyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl n-butylsulfonyl n-butylsulfonyl
2-metylfenylsulfonyl
2-metylfenylsulfonyl
3-metylfenylsulfonyl
4-metylfenylsulfonyl
3-metylfenylsulfonyl
OMe
OH
OMe
OH
OMe
OH
OMe
OH
OH
OMe
MS (M+H)
| Príklad číslo | - 300 - | ||
| RX-V | R16 | Y | |
| 1361 | N- (4-piperidinylmetyl)-N-metyl- aminokarbonyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1362 | N- (4-piperidinylmetyl)-N-metyl- aminokarbonyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1363 | 4-piperidinyl- aminokarbonyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1364 | 4-piperidinyl- aminokarbonyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1365 | 4-guanidino- fenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1366 | 4-guanidino- fenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1367 | 4-guanidino- fenyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1368 | 4-guanidino- fenyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1369 | 4-guanidino- f enyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1370 | 4-guanidino- fenyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1371 | 4-guanidino- f enyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OMe |
| 1372 | 4-guanidino- fenyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OH |
| 1373 | 4-guanidino- fenyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OMe |
| 1374 | 4-guanidino- | benzylsulfonyl | OH |
fenyl
- 301 Y MS
| R1-V | R16 | (M+H) |
| 4-guanidino- fenyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 4-guanidino- fenyl | styrylsulfonyl | OH |
| 4-guanidino- fenyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 4-guanidino- | 2-benzotiofén- | OH |
| f enyl | sulfonyl | |
| 3-guanidino- fenyl | n-butylxoykarbonyl | OH |
| 3-guanidino- fenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 3-guanidino- fenyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 3-guanidino- fenyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 3-guanidino- fenyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 3-guanidino- fenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 3-guanidino- fenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 3-guanidino- fenyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 3-guanidino- fenyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 3-guanidino- fenyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 3-guanidino- fenyl | styrylsulfonyl | OH |
- 302 MS (M+H)+
| R1-V | R16 | Y |
| 3-guanidino- | benzyloxykarbonyl | OH |
| fenyl 3-guanidino- | benzyloxykarbonyl | OMe |
| fenyl 4-amidinofenyl- | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | fenylsulfonyl | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | fenylsulfonyl | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | sulfonyl 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | sulfonyl 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | sulfonyl 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | sulfonyl p-toluylsulfonyl | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | n-butyloxykarbonyl | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| metyl 3-amidinofenyl- | fenylsulfonyl | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | fenylsulfonyl | OMe |
metyl
- 303 MS (M+H)+
| R^V | R16 | Y |
| 3-amidinofeny1- metyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 3-amidinofenyl- metyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 3-amidinofenyl- metyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 3-amidinofenyl- metyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 3-amidinofenylmetyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 3-amidinofenylmetyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 3-amidinofenyl- metyl | styrylsulfonyl | OH |
| 3-amidinofenyl- metyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 3-amidinofenylmetyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 3-amidinofenyl- metyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 3-amidinofenylmetyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OH |
| 3-amidinofenyl- metyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OMe |
| 3-amidinofenyl- metyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 3-amidinofenyl- metyl | benzylsulfonyl | OH |
| 4-pyridyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| 4-pyridyletyl | n-benzyloxykarbony1 | OH |
| 4-pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
- 304 MS (M+H)
| Príklad číslo | R1—V | R16 | Y |
| 1422 | 4-pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| 1423 | 4-pyridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1424 | 4-pyridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1425 | 4-pyridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1426 | 4-pyridylety1 | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1427 | 4-pyridyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1428 | 4-pyridyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1429 | 4-pyridyletyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OMe |
| 1430 | 4-pyridylety1 | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 1431 | 4-pyridylety1 | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1432 | 4-pyridylety1 | benzylsulfonyl | OH |
| 1433 | 4-pyridylety1 | styrylsulfonyl | OH |
| 1434 | 4-pyridylety1 | styrylsulfonyl | OMe |
| 1435 | 4-pyridylety1 | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| 1436 | 3-pyridylety1 | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1437 | 3-pyridylety1 | n-benzyloxykarbonyl | OH |
| 1438 | 3-pyridylety1 | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| 1439 | 3-pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| 1440 | 3-pyridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1441 | 3-pyridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1442 | 3-pyridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1443 | 3-pyridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1444 | 3-pyridylety1 | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1445 | 3-pyridylety1 | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1446 | 3-pyridyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
sulfonyl
MS (M+H)
| Rľ-V | - 305 - | |
| R16 | Y | |
| 3-pyridyletyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 3-pyridyletyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OMe |
| 3-pyridyletyl | benzylsulfonyl | OH |
| 3-pyridyletyl | styrylsulfonyl | OH |
| 3-pyridyletyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 3-pyridyletyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OH |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 2-amino-4-pyri- dyletyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OMe |
| - 306 - | ||
| R1—V | R16 | Y |
| 2-amino-4-pyri- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| dyletyl | sulfonyl | |
| 2-amino-4-pyri- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| dyletyl | sulfonyl | |
| 2-amino-4-pyri- | benzylsulfonyl | OH |
| dyletyl 2-amino-4-pyri- | benzylsulfonyl | OMe |
| dyletyl 2-amino-4-pyri- | styrylsulfonyl | OH |
| dyletyl 2-amino-4-pyri- | styrylsulfonyl | OMe |
| dyletyl 2-amino-4-pyri- | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | n-benzyloxykarbonyl | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
dyletyl
MS (M+H)+
- 307 -
| R1-V | R16 | Y |
| 6-amino-3-pyri- | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | sulfonyl 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | sulfonyl 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | sulfonyl 2,4-dimetyltizolyl- | OMe |
| dyletyl | sulfonyl | |
| 6-amino-3-pyri- | benzylsulfonyl | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | benzylsulfonyl | OMe |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | styrylsulfonyl | OH |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | styrylsulfonyl | OMe |
| dyletyl 6-amino-3-pyri- | 2-benzotiofén- | OH |
| dyletyl 2-amidino-4- | sulfonyl n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | n-benzyloxykarbonyl | OH |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
pyridyletyl
MS (M+H)+
| R1-V | - 308 - | |
| R16 | Y | |
| 2-amidino-4- | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 2-amidino-4- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 2-amidino-4- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 2-amidino-4- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 2-amidino-4- | benzylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | benzylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | styrylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | styrylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | n-benzyloxykarbonyl | OH |
| pyridyletyl |
MS (M+H)+
| R1-V | - 309 - | |
| R16 | Y | |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 6-amidino-3- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amidino-3- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amidino-3- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amidino-3- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | benzylsulfonyl | OH |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | styrylsulfonyl | OH |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | styrylsulfonyl | OMe |
MS (M+H)+
- 310 -
| Príklad číslo | R^-V | R16 | Y | MS (M+H) |
| 1524 | 6-amidino-3- pyridyletyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OH | |
| 1525 | guanidinoetyl | benzyloxykarbonyl | OH | 421 |
311
Tabulka
| Príklad číslo | R^V | P1 | P2 | R16 | Y |
| 1540 | 4-amidinofenyl | 2 | 1 | n-butyloxykarbonyl | ÓH |
| 1541 | 4-amidinofenyl | 2 | 1 | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1542 | 4-amidinofenyl | 1 | 1 | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1543 | 4-amidinofenyl | 1 | 1 | (2-metylfenyl)metoxykarbonyl | OH |
| 1544 | 4-amidinofenyl | 1 | 1 | (3-metylfenyl)metoxykarbonyl | OH |
| 1545 | 4-amidinofenyl | 1 | 2 | i-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1546 | 4-amidinofenyl | 1 | 2 | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1547 | 4-amidinofenyl | 1 | 2 | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1548 | 4-amidinofenyl | 2 | 1 | 3,5-dimetylpyrazoyl- sulfonyl | OH |
| 1549 | 4-amidinofenyl | 2 | 1 | 3,5-dimetylizoxazoyl- sulfonyl | OH |
| 1550 | 4-amidinofenyl | 2 | 1 | i-butylaminosulfonyl | OH |
| 1551 | 4-amidinofenyl | 2 | 1 | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1552 | 4-piperidinyletyl | 1 | 1 | n-propyloxykarbonyl | OMe |
| 1553 | 4-piperidinyletyl | 1 | 2 | n-butylsulfonyl | OH |
| 1554 | 4-piperidinyletyl | 1 | 2 | (3-brómfenyl)metylsulfonyl | OH |
| 1555 | 4-piperidinyletyl | 2 | 1 | (3-metylfenyl)metoxykarbonyl | OMe |
| 1556 | 4-piperidinyletyl | 2 | 1 | 2-fenyletoxykarbonyl | OH |
MS
M+H
446
448
- 312 -
| Príklad číslo | R^V | P1 | P2 | R16 | Y |
| 1557 | 4-(N-benzylamidino)fenyl | 1 | 1 | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1558 | 4-[N-(2-metylfeny1)metylamidino] fenyl | 1 | 1 | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1559 | 4-[N-(2-brómfenyl)metylamidino] fenyl | 1 | 2 | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1560 | 4-(N-butylamidino)fenyl | 2 | 1 | 3,5-dimetylpyrazoylsulfonyl | OH |
| 1561 | 4-[N-(2-metoxyfenylmetylamidino]- fenyl | 2 | 1 | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1562 | 4-[N-(3-[trifluórmetyl ]fenyl)metylamidino ]fenyl | 2 | 1 | 2,5-dimetyltiazolylsulfonyl | OH |
| 1563 | 4-amidino-2- fluórfenyl | 1 | 1 | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1564 | 4-amidino-2- fluórfenyl | 1 | 2 | i-butylaminosulfonyl | OH |
| 1565 | 4-amidino-2- fluórfenyl | 2 | 1 | 3,5-dimetylizoxazoylsulfonyl | OH |
| 1566 | 5-amidino-2- pyridyl | 1 | 1 | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1567 | 5-amidino-2- pyridyl | 1 | 2 | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1568 | 5-amidino-2- pyridyl | 1 | 2 | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1569 | 5-amidino-2- | 2 | 1 | n-butylsulfonyl | OH |
pyridyl
MS
M+H
- 313 -
| Príklad číslo | R1-V | P1 | P2 | R16 | Y |
| 1570 | 5-amidino-2- pyridyl | 2 | 1 | 3,5-dimetylizoxazoyl- sulfonyl | OH |
| 1571 | 2-amidino-5- pyridyl | 1 | 1 | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1572 | 2-amidino-5- pyridyl | 1 | 1 | 2-(trifluórmetyl)fenylsulfonyl | OMe |
| 1573 | 2-amidino-5- pyridyl | 1 | 2 | n-propylaminokarbonyl | OMe |
| 1574 | 2-amidino-5- pyridyl | 1 | 2 | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1575 | 2-amidino-5- pyridyl | 2 | 1 | 2-fluórfenylsulfonyl | OH |
MS
M+H
314
| Príklad číslo | R1_V | R16 | Y |
| 1585 | 4-piperidinyletyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1585A | 4-piperidinyl- metyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1586 | 4-piperidinyletyl | ben zyloxykarbony1 | OMe |
| '1587 | 4-piperidinyletyl | n-propyloxykarbonyl | OMe |
| 1588 | 4-piperidinyletyl | izobutyloxykarbonyl | OMe |
| 1589 | 4-piperidinyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1590 | 4-piperidinyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1591 | 4-piperidinyletyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1592 | 4-piperidinyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1593 | 4-piperidinyletyl | 3-brómfeny1su1fony1 | OMe |
| 1594 | 4-piperidinyletyl | 2-metoxyf enylsulfonyl | OMe |
| 1595 | 4-piperidinyletyl | 3-metoxyfenylsulfonyl | OMe |
| 1596 | 4-piperidinyletyl | 3-fluórmetylfenylsulf onyl | OMe |
| 1597 | 4-piperidinyletyl | n-propylsulfonyl | OMe |
| 1598 | 4-piperidinyletyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1599 | 4-piperidinyletyl | izopropylsulfonyl | OMe |
| 1600 | 4-piperidinyletyl | izobutylsulfonyl | OMe |
| 1601 | 4-piperidinyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1602 | 4-piperidinyletyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1603 | 4-piperidinyl- propyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
MS (M+H)
441
427
455
- 315 -
| Príklad číslo | rt-v | R16 | Y | MS (M+H) |
| 1604 | 4-piperidinyl- propyl | n-propyloxykarbonyl | OMe | |
| 1605 | 4-piperidinyl- propyl | benzyloxykarbonyl | OMe | |
| 1606 | 4-piperidinyl- propyl | izobutyloxykarbony1 | OMe | |
| 1607 | 4-piperidinyl- propyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe | |
| 1608 | 4-piperidinyl- propyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe | |
| 1609 | 4-piperidinyl- propyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe | 509 |
| 1610 | 4-piperidinyl- propyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe | |
| 1611 | 4-piperidinyl- propyl | n-butylsulfonyl | OMe | |
| 1612 | 4-piperidinyl- propyl | izobutylsulfonyl | OMe | |
| 1613 | 4-piperidinyl- propyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe | |
| 1614 | 4-piperidinyl- propyl | 2,4-dimetyltiazoyl- sulfonyl | OMe | |
| 1615 | 4-piperidinyletyl | n-butyloxykarbonyl | OH | |
| 1616 | 4-piperidinyletyl | n-propyloxykarbonyl | OH | |
| 1617 | 4-piperidinyletyl | benzyloxykarbonyl | OH | |
| 1618 | 4-piperidinyletyl | izobutyloxykarbonyl | OH | |
| 1619 | 4-piperidinyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH | 481 |
| 1620 | 4-piperidinyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH | 481 |
| 1621 | 4-piperidinyletyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH | 481 |
| 1622 | 4-piperidinyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH | 545 |
- 316 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y | MS (M+H) |
| 1623 | 4-piperidinyletyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OH | 486 |
| 1624 | 4-piperidinyletyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OH | 502 |
| 1625 | 4-piperidinyletyl | n-butylsulfonyl | OH | 447 |
| 1626 | 4-piperidinyletyl | izobutylsulfonyl | OH | |
| 1627 | 4-piperidinyl- propyl | n-butyloxykarbonyl | OH | 441 |
| 1628 | 4-piperidinyl- propyl | n-propyloxykarbonyl | OH | |
| 1629 | 4-piperidinyl- propyl | izobutyloxykarbonyl | OH | |
| 1630 | 4-piperidinyl- propyl | 2-metylfenylkarbonyl | OH | |
| 1631 | 4-piperidinyl- propyl | 4-metylfenylkarbonyl | OH | 495 |
| 1632 | 4-piperidinyl- propyl | 2-brómfenylkarbonyl | OH | |
| 1633 | 4-piperidiny1- propyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH | |
| 1634 | 4-piperidinyl- propyl | n-butylsulfonyl | OH | |
| 1635 | 4-piperidinyl- propyl | izobutylsulfonyl | OH | |
| 1636 | 4-amidinopipe- ridinyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | |
| 1637 | 4-amidinopipe- ridinyl | izobutyloxykarbonyl | OMe | |
| 1638 | 4-amidinopipe- | n-propyloxykarbonyl | OMe |
ridinyl
- 317 MS (M+H)
| Príklad číslo | R^—V | R16 | Y |
| 1639 | 4-amidinopipe- ridinyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1640 | 4-amidinopiperidinyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1641 | 4-amidinopipe- ridinyl | izobutylsulfonyl | OMe |
| 1642 | 4-amidinopipe- ridinyl | n-propylsulfonyl | OMe |
| 1643 | 4-amidinopipe- ridinyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1644 | 4-amidinopipe- ridinyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1645 | 4-amidinopipe- ridinyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 1646 | 4-amidinopipe- ridinyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1647 | 4-amidinopipe- ridinyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OMe |
| 1648 | 4-amidinopipe- ridinyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1649 | 4-amidinopipe- ridinyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1650 | 4-amidinopipe- ridinyl | izobutyloxykarbonyl | OH |
| 1651 | 4-amidinopipe- ridinyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 1652 | 4-amidinopipe- ridinyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1653 | 4-amidinopipe- | n-butylsulfonyl | OH |
ridinyl
| R1-V | - 318 - | ||
| R16 | Y | MS (M+H) | |
| 4-amidinopipe- ridinyl | izobutylsulfonyl | OH | |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH | |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH | 495 |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH | 495 |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH | |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 3-brómfenylsulfonyl | OH | |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH | |
| 4-amidinopipe- ridinyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH | |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | 427 |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-propyloxykarbonyl | OMe | |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | benzyloxykarbonyl | OMe | |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-butylsulfonyl | OMe | |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-propylsulfonyl | OMe | |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe | |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
MS (M+H)+
| R1-V | - 319 - | |
| R16 | Y | |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 3-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinopipe- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| ridinylmetyl | sulfonyl | |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinopipe“ ridinylmetyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| ridinylmetyl | ||
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 2-brómf enylsulfonyl | OH |
| 4-amidinopipe- ridinylmetyl | 3-brómfenylsulfony1 | OH |
| 4-amidinopipe- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| ridinylmetyl | sulfonyl | |
| 4-chinuklidinyl- | n-butyloxykarbonyl | OH |
etyl
509
MS (M+H)+
| Príklad číslo | - 320 - | ||
| R1-V | R16 | Y | |
| 1684 | 4-chinuklidinyl- etyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 1685 | 4-chinuklidinyl- etyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1686 | 4-chinuklidinyl- etyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1687 | 4-chinuklidinyl- etyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1688 | 4-chinuklidinyl- etyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1689 | 4-chinuklidinyl- etyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1690 | 4-chinuklidinyl- etyl | 3-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1691 | 4-chinuklidinyl- etyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1692 | guanidinopropyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1693 | guanidinopropyl | n-propyloxykarbonyl | OMe |
| 1694 | guanidinopropyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1695 | guanidinopropyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1696 | guanidinopropyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1697 | guanidinopropyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1698 | guanidinopropyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1699 | guanidinopropyl | 3-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1700 | guanidinopropyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1701 | guanidinopropyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 1702 | guanidinopropyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 1703 | guanidinopropyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OMe |
| 1704 | guanidinopropyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1705 | guanidinopropyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
449
529
MS (M+H)+
| Príklad číslo | - 321 - | ||
| R^V | R16 | Y | |
| 1706 | guanidinopropyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1707 | guanidinopropyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1708 | guanidinopropyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1709 | guanidinopropyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1710 | guanidinopropyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1711 | guanidinopropyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1712 | guanidinopropyl | 3-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1713 | guanidinopropyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1714 | guanidinopropyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 1715 | guanidinopropyl | benzylsulfonyl | OH |
| 1716 | guanidinopropyl | styrylsulfonyl | OH |
| 1717 | guanidinopropyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| 1718 | guanidinobutyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1719 | guanidinobutyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1720 | guanidinobutyl | fenylsulfonyl | OH |
| 1721 | guanidinobutyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1722 | guanidinobutyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1723 | guanidinobutyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1724 | guanidinobutyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OH |
| 1725 | guanidinobutyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OH |
| 1726 | guanidinobutyl | benzylsulfonyl | OH |
| 1727 | guanidinobutyl | styrylsulfonyl | OH |
| 1728 | guanidinobutyl | 3-fluórfenylsulfonyl | OH |
| 1729 | guanidinobutyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1730 | guanidinobutyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1731 | guanidinobutyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1732 | guanidinobutyl | fenylsulfonyl | OMe |
463
- 322 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1733 | guanidinobutyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1734 | guanidinobutyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1735 | guanidinobutyl | 3-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1736 | guanidinobutyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1737 | guanidinobutyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 1738 | guanidinobutyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1739 | guanidinobutyl | izobutyloxykarbonyl | OH |
| 1740 | guanidinobutyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 1741 | guanidinobutyl | fenylsulfonyl | OH |
| 1742 | guanidinobutyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1743 | guanidinobutyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1744 | guanidinobutyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1745 | guanidinobutyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1746 | guanidinobutyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1747 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1748 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1749 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1750 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1751 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1752 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1753 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1754 | 4-piperidinylme- | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
tylaminokarbonyl
MS (M+H)
323
Príklad číslo R -V
R16
MS (M+H)
| 1755 | 4-piperidinylmetylaminokarbonyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1756 | 4-piperidinylmetylaminokarbonyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1757 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1758 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1759 | 4-piperidinylme- tylaminokarbonyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OMe |
| 1760 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metyl- aminokarbonyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1761 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metyl- aminokarbonyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1762 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metyl- aminokarbonyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1763 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokabutyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1764 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1765 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metyl- aminokarbonyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1766 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metyl- aminokarbonyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
510
324
Príklad číslo R -V
R16
MS (M+H)
| 1767 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metyl- aminokarbonyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1768 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1769 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metyl- aminokarbonyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1770 | N-(4-piperidinyl- metyl)-N-metylaminokarbonyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1771 | N-(4-piperidinyl- metyl)-N-metylaminokarbonyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1772 | N-(4-piperidinylmetyl)-N-metylaminokarbonyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OMe |
| 1773 | 4-piperidinyl- aminokarbonyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1774 | 4-piperidinyl- aminokarbonyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1775 | 4-guanidino- f enyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1776 | 4-guanidino- f enyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1777 | 4-guanidino- fenyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1778 | 4-guanidino- f enyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
524
496
- 325 MS (M+H)+
| RX-V | R16 | Y |
| 4-guanidino- f enyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-guanidino- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| fenyl | sulfonyl | |
| 4-guanidino- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| fenyl | sulfonyl | |
| 4-guanidino- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| fenyl | sulfonyl | |
| 4-guanidino- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| fenyl | sulfonyl | |
| 4-guanidino- f enyl | benzylsulfonyl | OH |
| 4-guanidino- f enyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 4-guanidinof enyl | styrylsulfonyl | OH |
| 4-guanidino- fenyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 4-guanidino- fenyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| 3-guanidino- fenyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 3-guanidino- fenyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 3-guanidino- fenyl | n-propyloxykarbonyl | OH |
| 3-guanidino- fenyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 3-guanidinof enyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
- 326 -
| R1—V | R16 | (M+H) |
| 3-guanidino- | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| fenyl 3-guanidino- | 4-mety1fenylsulfonyl | OH |
| fenyl 3-guanidino- | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| fenyl 3-guanidino- | n-butylsulfonyl | OH |
| fenyl 3-guanidino- | n-butylsulfonyl | OMe |
| fenyl 3-guanidino- | styrylsulfonyl | OH |
| fenyl 3-guanidino- | benzyloxykarbonyl | OH |
| fenyl 3-guanidino- | benzyloxykarbonyl | OMe |
| fenyl 4-amidinofenyl- | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | fenylsulfonyl | OH |
| metyl 4-amidinofenyl- | fenylsulfonyl | OMe |
| metyl 4-amidinofenyl- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| metyl | sulfonyl | |
| 4-amidinofenyl- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| metyl | sulfonyl | |
| 4-amidinofenyl- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| metyl | sulfonyl |
MS (M+H)+
| - 327 - | ||
| R1-V | R16 | Y |
| 4-amidinofenyl- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| metyl | sulfonyl | |
| 4-amidinofenyl- | p-toluysulfonyl | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | n-butyloxykarbonyl | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| metyl 3-amidinofenyl- | fenylsulfonyl | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | fenylsulfonyl | OMe |
| metyl 3-amidinofenyl- | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| metyl 3-amidinofenyl- | 2-metylf eny1sulfony1 | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| metyl 3-amidinofenyl- | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| metyl 3-amidinofenyl- | styrylsulfonyl | OH |
| metyl 3-amidinofenyl- | styrylsulfonyl | OMe |
| metyl 3-amidinofenyl- | benzyloxykarbonyl | OH |
metyl
- 328 MS (M+H
| Príklad číslo | RX-V | R16 | Y |
| 1824 | 3-amidinofenyl- metyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1825 | 3-amidinofenylmetyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1826 | 3-amidinofenyl- metyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1827 | 3-amidinofenyl- metyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 1828 | 3-amidinofenyl- metyl | benzylsulfonyl | OH |
| 1829 | 4-pyridyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1830 | 4-pyridyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OH |
| 1831 | 4-pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| 1832 | 4-pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| 1833 | 4-pyridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1834 | 4-pyridyletyl | 2-metylfenylsulfony1 | OMe |
| 1835 | 4-pyridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1836 | 4-pyridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1837 | 4-pyridyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1838 | 4-pyridyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1839 | 4-pyridyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1840 | 4-pyridyletyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 1841 | 4-pyridyletyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OMe |
| 1842 | 4-pyridyletyl | benzylsulfonyl | OH |
| 1843 | 4-pyridyletyl | styrylsulfonyl | OH |
| 1844 | 4-pyridyletyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 1845 | 4-pyridyletyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
- 329 MS (M+H)
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1846 | 3-pyridyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1847 | 3-pyridyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OH |
| 1848 | 3-pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| 1849 | 3-pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| 1850 | 3-pyridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1851 | 3-pyridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1852 | 3-pyridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 1853 | 3-pyridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 1854 | 3-pyridyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1855 | 3-pyridyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 1856 | 3-pyridyletyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1857 | 3-pyridyletyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OH |
| 1858 | 3-pyridyletyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OMe |
| 1859 | 3-pyridyletyl | benzylsulfonyl | OH |
| 1860 | 3-pyridyletyl | styrylsulfonyl | OH |
| 1861 | 3-pyridyletyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 1862 | 3-pyridyletyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| 1863 | 2-amino-4-py- ridyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1864 | 2-amino-4-pyridyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OH |
| 1865 | 2-amino-4-py- ridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| 1866 | 2-amino-4-pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| 1867 | 2-amino-4-py- ridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
- 330 MS (M+H)+
| R^V | R16 | Y |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OH |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OMe |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | 2,4-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | 2,4-dimetyltiazolylsulfonyl | OMe |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | benzylsulfonyl | OH |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | styrylsulfonyl | OH |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 2-amino-4-py- ridyletyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | n-benzyloxykarbonyl | OH |
MS (M+H)+
| R1-V | - 331 - | |
| R16 | Y | |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 6-amino-3-py- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| ridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amino-3-py- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| ridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amino-3-py- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| ridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amino-3-py- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| ridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | benzylsulfonyl | OH |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | styrylsulfonyl | OH |
| 6-amino-3-py- ridyletyl | styrylsulfonyl | OMe |
- 332 Y MS
| RX-V | R16 | (M+H) |
| 6-amino-4-py- ridyletyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| 2-amidino-4- | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| pyridyletyl | ||
| 2-amidino-4- | n-benzyloxykarbonyl | OH |
| pyridyletyl | ||
| 2-amidino-4- | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| pyridyletyl 2-amidino-4- pyridyletyl | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| 2-amidino-4- | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl | ||
| 2-amidino-4- | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl | ||
| 2-amidino-4- | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl | ||
| 2-amidino-4- | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl | ||
| 2-amidino-4- | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 2-amidino-4- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 2-amidino-4- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 2-amidino-4- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 2-amidino-4- | benzylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl |
- 333 Y MS
| Rľ-V | R16 | (M+H) |
| 2-amidino-4- | benzylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | styrylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | styrylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl 2-amidino-4- | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | n-benzyloxykarbonyl | OMe |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | n-benzyloxykarbony1 | OH |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | n-butyloxyoxykarbonyl | OMe |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | n-butyloxyoxykarbonyl | OH |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | 2-metylfenylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| pyridyletyl 6-amidino-3- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amidino-3- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OMe |
| pyridyletyl | sulfonyl |
- 334 Y MS
| R1-V | R16 | (M+H) |
| 6-amidino-3- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OH |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amidino-3- | 2,4-dimetyltiazolyl- | OMe |
| pyridyletyl | sulfonyl | |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | benzylsulfonyl | OH |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | benzylsulfonyl | OMe |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | styrylsulfonyl | OH |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | styrylsulfonyl | OMe |
| 6-amidino-3- pyridyletyl | 2-benzotiofénsulfonyl | OH |
| 4-amidino-2- fluórfenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidino-2- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| fluórfenyl | sulfonyl | |
| 2-amidino-5- pyridyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2-amidino-5- pyridyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 2-amidino-5- pyridyl | i-butyloxykarbonyl | OMe |
| 2-amidino-5- | 3,5-dimetylizoxazolyl- | OH |
| pyridyl | sulfonyl | |
| 3-amidino-6- pyridyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 3-amidino-6- pyridyl | 2-brómfenylsulfonyl | OMe |
- 335 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y | MS (M+H)+ |
| 1943 | 3-amidino-6- pyridyl | 2,5-dimetyltiazolyl- sulfonyl | OH | |
| 1944 | 3-amidino-6- pyridyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OH | |
| 1945 | 4-piperidinyletyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH | 481 |
| 1946 | 4-(Ν-2-metoxybenzyl)amidinofenyl HCI | 2-metylfenylsulfonyl | OMe | 622,3 |
| 1947 | 4-(N-2-metoxybenzyl)amidinofenyl TFA | 2-metylfenylsulfonyl | OH | 608,3 |
| 1948 | 4-(N-n-butyl)- amidinofenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe | 558,4 |
| 1949 | 4-(N-n-butyl)amidinofenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH | 544,4 |
| 1950 | 4-(N-etyl)- amidinofenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OMe | 530,3 |
| 1951 | 4-(N-etyl)- amidinofenyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH | 516,3 |
| 1952 | 4-amidinofenoxy- metyl | benzyloxykarbonyl | OMe | |
| 1953 | 4-amidinofenoxy- metyl | benzyloxykarbonyl | OH | |
| 1954 | 4-amidinofenoxymetyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | |
| 1955 | 4-amidinofenoxy- metyl | n-butyloxykarbonyl | OH | |
| 1956 | 4-amidinofenoxy- metyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe | |
| 1957 | 4-amidinofenoxy- metyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
- 336 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1958 | 4-amidinofenoxy- metyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1959 | 4-amidinofenoxy- metyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1960 | 4-amidinofenoxy- metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1961 | 4-amidinofenoxy- metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1962 | 4-amidinofenoxy- metyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1963 | 4-amidinofenoxy- metyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1964 | 4-amidinofenoxy | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1965 | 4-amidinofenoxy | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1967 1968 | 4-amidinofenoxy | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1969 | 4-amidinofenoxy | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1970 | 4-amidinofenoxy | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
| 1971 | 4-amidinofenoxy | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
| 1972 | 4-amidinofenoxy | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1973 | 4-amidinofenoxy | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1974 | 4-amidinofenoxy | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1975 | 4-amidinofenoxy | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1976 | 4-amidinofenoxy | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1977 | 4-amidinofenoxy | n-butylsulfonyl | OH |
| 1978 | 4-amidinofenetyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1979 | 4-amidinofenetyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1980 | 4-amidinofenetyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1981 | 4-amidinofenetyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
MS (M+H)
- 337 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 1982 | 4-amidinofenetyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
| 1983 | 4-amidinofenetyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
| 1984 | 4-amidinofenetyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1985 | 4-amidinoféntyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1986 | 4-amidinofenetyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1987 | 4-amidinofenetyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1988 | 4-amidinofenetyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 1989 | 4-amidinofenetyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 1990 | N-(4-amidinofenyl)aminometyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 1991 | N-(4-amidinofe- nyl)aminometyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 1993 | N-(4-amidinofe- nyl)aminometyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 1994 | N-(4-amidinofe- nyl)aminometyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 1995 | N-(4-amidinofe- nyl)aminometyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
| 1996 | N-(4-amidinofe- nyl)aminometyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1997 | N-(4-amidinofenyl)aminometyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 1998 | N-(4-amidinofe- nyl)aminometyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 1999 | N-(4-amidinofe- nyl)aminometyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2000 | N-(4-amidinofe- | n-butylsulfonyl | OMe |
nyl)aminometyl
MS (M+H)
- 338 Y MS
| R1-V | R16 | (M+H) |
| N-(4-amidinofenyl)aminometyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenylmetylamino | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- metylamino | benzyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- metylamino | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- metylamino | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinofenylmetylamino | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- metylamino | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- metylamino | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- metylamino | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenylmetylamino | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- metylamino | n-butylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenylmetylamino | n-butylsulfonyl | OH |
| N-(4-amidinofe- nyl)aminokarbonyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| N-(4-amidinofe- nyl)aminokarbonyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl | n-butyloxykarbony1 | OMe |
- 339 -
| R1—V | R16 | (M+H) |
| N-(4-amidinofe- | n-butyloxykarbonyl | OH |
| nyl)aminokarbonyl N-(4-amidinofe- | cyklopropyletoxy- | OMe |
| nyl)aminokarbonyl | karbonyl | |
| N-(4-amidinofe- | cyklopropyletoxy- | OH |
| nyl)aminokarbonyl | karbonyl | |
| N-(4-amidinofe- | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| nyl)aminokarbonyl N-(4-amidinofe- | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| nyl)aminokarbonyl N-(4-amidinofe- | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| nyl)aminokarbonyl N-(4-amidinofe- | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| nyl)aminokarbonyl N-(4-amidinofe- | n-butylsulfonyl | OMe |
| nyl)aminokarbonyl N-(4-amidinofe- | n-butylsulfonyl | OH |
| nyl)aminokarbonyl 4-amidinofenyl- | benzyloxykarbonyl | OMe |
| karbonylamino 4-amidinofenyl- | benzyloxykarbonyl | OH |
| karbonylamino 4-amidinofenyl- | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| karbonylamino 4-amidinofenyl- | n-butyloxykarbonyl | OH |
| karbonylamino 4-amidinofenyl- | cyklopropyletoxy- | OMe |
| karbonylamino | karbonyl | |
| 4-amidinofenyl- | cyklopropyletoxy- | OH |
| karbonylamino | karbonyl |
- 340 -
| RX-V | R16 | (M+H) |
| 4-amidinofenylkarbonylamino | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenylkarbonylamino | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- karbonylamino | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- karbonylamino | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- karbonylamino | n-butylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenylkarbonylamino | n-butylsulfonyl | OH |
| N-(4-amidinofe- nyl)amino | benzyloxykarbonyl | OMe |
| N-(4-amidinofe- nyl)amino | benzyloxykarbonyl | OH |
| N-(4-amidinofenyl )amino | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| N-(4-amidinofe- nyl)amino | n-butyloxykarbonyl | OH |
| N-(4-amidinofe- | cyklopropyletoxy- | OMe |
| nyl)amino | karbonyl | |
| N-(4-amidinofe- | cyklopropyletoxy- | OH |
| nyl)amino | karbonyl | |
| N-(4-amidinofenyl )amino | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| N-(4-amidinofenyl)amino | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| N-(4-amidinofenyl)amino | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
- 341 -
| R1-V | R16 | (M+H) |
| N-(4-amidinofe- nyl)amino | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| N-(4-amidinofe- nyl)amino | n-butylsulfonyl | OMe |
| N-(4-amidinofe- nyl)amino | n-butylsulfonyl | OH |
| N-(4-amidinofe- | benzyloxykarbonyl | OMe |
| nyl)-N-metylamino | ||
| N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino | benzyloxykarbonyl | OH |
| N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| N-(4-amidinofe- nyl)-N-metylamino | n-butyloxykarbonyl | OH |
| N-(4-amidinofe- | cyklopropyletoxy- | OMe |
| nyl)-N-metylamino | karbonyl | |
| N-(4-amidinofe- | cyklopropyletoxy- | OH |
| nyl)-N-metylamino | karbonyl | |
| N-(4-amidinofe- nyl)-N-metylamino | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| N-(4-amidinofe- nyl)-N-metylamino | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| N-(4-amidinofe- nyl)-N-metylamino | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| N-(4-amidinofe- nyl)-N-metylamino | n-butylsulfonyl | OMe |
| N-(4-amidinofe- nyl)-N-metylamino | n-butylsulfonyl | OH |
- 342 -
| Príklad číslo | R1-V | R16 | Y |
| 2065 | 4-amidinobenzoyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 2066 | 4-amidinobenzoyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 2067 | 4-amidinobenzoyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 2068 | 4-amidinobenzoyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 2069 | 4-amidinoben zoy1 | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
| 2070 | 4-amidinoben zoyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
| 2071 | 4-amidinobenzoyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 2072 | 4-amidinobenzoyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2073 | 4-amidinobenzoyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 2074 | 4-amidinobenzoyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2075 | 4-amidinobenzoyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 2076 | 4-amidinobenzoyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 2077 | 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 2078 | 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 2079 | 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 2080 | 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 2081 | 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
| 2083 | 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
| 2084 | 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 2085 | 4-amidinofenyl- | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
metylkarbonyl
MS (M+H)
- 343 Y MS
| R1-V | R16 | (M+H) |
| 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- metylkarbonyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenylkarbonylmetyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- karbonylmetyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- karbonylmetyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 4-amidinofenylkarbonylmetyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- karbonylmetyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- karbonylmetyl | cyklopropyletoxy- karbonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- karbonylmetyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenylkarbonylmetyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH |
| 4-amidinofenyl- karbonylmetyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 4-amidinofenyl- karbonylmetyl | 3-metylfeny1sulfonyl | OH |
| 4-amidinofenylkarbonylmetyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| - 344 - | MS (M+H) | ||
| R1_V | R16 | Y | |
| 4-amidinofenyl- karbonylmetyl | n-butylsulfonyl | OH | |
| 4-amidinofenyl HOAc sol, 5(R) ,N2(S) izomér | 3,5-dimetylizoxazol4-ylsulfonyl | OMe | HNMR |
| 4-amidinofenylTFA sol, 5(R) ,N2(S) izomér | 3,5-dimetylizoxazol4-ylsulfonyl | OH | 493 |
| 4-amidinofenyl HOAc sol, 5(s) ,N2(S) izomér | 3,5-dimetylizoxazol- 4-ylsulfonyl | OMe | HNMR |
| 4-amidinofenyl TFA sol, 5(S) ,N2(S) izomér | 3,5-dimetylizoxazol- 4-ylsulfonyl | OH | |
| 4-amidinofenyl HOAC sol, 5(R) ,N2(R) izomér | 3,5-dimetylizoxazol- 4-ylsulfonyl | OMe | |
| 4-amidinofenyl HOAC sol, 5(S) ,N2(R) izomér | 3,5-dimetylizoxazol- 4-ylsulfonyl | OMe | |
| 2-guanidinoetyl | benzyloxykarbonyl | OH | 435 |
| 5-guanidinova- leryl | benzyloxykarbonyl | OH | 477 |
| 4-(Ν-2-metoxybenzyl)-amidinofenyl .HCI | 2-metylfenylsulfonyl | OMe | 622 |
| 4-(N-2-metoxy- benzyl)-amidi- nofenyl .HCI | 2-metylfenylsulfonyl | OH | 608 |
| 4-(N-n-butyl)- amidinofenyl .TFA | 2-metylfenylsulfonyl | OMe | 558 |
| Príklad číslo | R1—V |
| 2114 | 4-(N-n-butyl)amidinofenyl .TFA |
| 2115 | 4-(N-n-etyl)amidinofenyl .TFA |
| 2116 | 4-(N-n-etyl)- amidinofenyl .TFA |
| 2117 | 4-amidinofenyl |
| 2118 | 4-amidinofenyl |
| 2119 | 4-amidinofenyl |
| 2120 | N-t-butyloxy- |
karbonyl-4-amidinofenyl
345 -
| R16 | Y | MS (M+H) |
| 2-metylfenylsulfonyl | OH | 544 |
| 2-metylfenylsulfonyl | OMe | 530 |
| 2-metylfenylsulfonyl | OH | 516 |
| 4-metyl-2-metylkarbo- nylamino-5-tiazolyl- sulfonyl .TFA | OH | 566 |
| 5-fenylsulfonyl-2- tienylsulfonyl.TFA | OMe | 634 |
| 5-fenylsulfonyl-2tienylsulfonyl.TFA | OMe | 620 |
| 5-fenylsulfonyl-2- tienylsulfonyl.TFA | OH | 720 |
- 346 Tabuľka 10
| Príklad | R5a | R16 | Y | |
| číslo | R^V | |||
| 2121 | 4-piperidinyletyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 2122 | 4-piperidinyletyl | metyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2123 | 4-piperidinyletyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 2124 | 4-piperidinyletyl | metyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 2125 | 4-piperidinyletyl | metyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 2126 | 4-piperidinyl- metyl | metyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 2127 | 4-piperidinyl metyl | metyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 2128 | 4-piperidinyl metyl | metyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2129 | 4-piperidinyl metyl | metyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 2130 | 4-piperidinyl metyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2131 | 4-piperidinyl metyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 2132 | 4-piperidinyl metyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 2133 | 4-piperidinyl metyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 2134 | 4-piperidinyl | metyl | styrylsulfonyl | OH |
MS (M+H metyl
347
Y MS (M+H)
Príklad číslo R1-V
R5a R16
| 2135 | 4-piperidinyl metyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 2136 | 4-piperidinyl metyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 2137 | 4-piperidinyl metyl | metyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 2138 | 4-piperidinyl metyl | metyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 2139 | 4-piperidinyl propyl | metyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 2140 | 4-piperidinyl propyl | metyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 2141 | 4-piperidinyl propyl | metyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2142 | 4-piperidinyl propyl | metyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 2143 | 4-piperidinyl propyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2144 | 4-piperidinyl propyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 2145 | 4-piperidinyl propyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OH |
| 2146 | 4-piperidinyl propyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazolylsulfonyl | OMe |
| 2147 | 4-piperidinyl propyl | metyl | styrylsulfonyl | OH |
| 2148 | 4-piperidinyl propyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 2149 | 4-piperidinyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
propyl
- 348 -
| Príklad | R5a | R16 | Y | |
| číslo | R1-V | |||
| 2150 | 4-piperidinyl propyl | metyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 2151 | 4-piperidinyl propyl | metyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 2152 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 2153 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 2154 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2155 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | 2-brómf enylsulfonyl | OH |
| 2156 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2157 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 2158 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 2159 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 2160 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | styrylsulfonyl | OH |
| 2161 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 2162 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 2163 | 4-amidinopipe- ridinyl | metyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 2164 | 4-amidinopipe- | metyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
ridinyl
MS (M+H)+
- 349 -
| Príklad | R5a | R16 | Y | |
| číslo | R1-V | |||
| 2165 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | n-butylsulfonyl | OH |
| 2166 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | n-butylsulfonyl | OMe |
| 2167 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | 2-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2168 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | 2-brómfenylsulfonyl | OH |
| 2169 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OH |
| 2170 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | 3-metylfenylsulfonyl | OMe |
| 2171 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OH |
| 2172 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazolyl- sulfonyl | OMe |
| 2173 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | styrylsulfonyl | OH |
| 2174 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OH |
| 2175 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | benzyloxykarbonyl | OMe |
| 2176 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | n-butyloxykarbonyl | OH |
| 2177 | 4-amidinopipe- ridinylmetyl | metyl | n-butyloxykarbonyl | OMe |
| 2178 | 4-amidinofenyl | metyl | fénylkarbony1 | OMe |
| 2179 | 4-amidinofenyl | metyl | fenylkarbonyl | OH |
| 2180 | 4-amidinofenyl | metyl | 2,6-metylfenylkarbony1 | OMe |
| 2181 | 4-amidinofenyl | metyl | 2,6-metylfenylkarbony1 | OH |
| 2182 | 4-amidinofenyl | metyl | 2-metylfenylkarbony1 | OMe |
MS (M+H)
350
Príklad Y MS
Číslo R-V R5a R16 (M+H) +
| 2183 | 4-amidinofenyl | metyl | 2-metylfenylkarbonyl | OH |
| 2184 | 4-amidinofenyl | metyl | 2-brómfenylkarbony1 | OMe |
| 2185 | 4-amidinofenyl | metyl | 2-brómfenylkarbony1 | OH |
| 2186 | 4-amidinofenyl | metyl | 3-metylfenylkarbony1 | OMe |
| 2187 | 4-amidinofenyl | metyl | 3-metylfenylkarbony1 | OH |
| 2188 | 4-amidinofenyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazoylkarbonyl | OMe |
| 2189 | 4-amidinofenyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazoylkarbonyl | OH |
| 2190 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | fenylkarbony1 | OMe |
| 2191 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | fenylkarbonyl | OH |
| 2192 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | 2,6-metylfenylkarbonyl | OMe |
| 2193 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | 2,6-metylfenylkarbonyl | OH |
| 2194 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | 2-metylfenylkarbonyl | OMe |
| 2195 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | 2-metylfenylkarbonyl | OH |
| 2196 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | 2-brómfenylkarbonyl | OMe |
| 2197 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | 2-brómfenylkarbonyl | OH |
| 2198 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | 3-metylfenylkarbonyl | OMe |
| 2199 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | 3-metylfenylkarbonyl | OH |
| 2200 | 4-piperidinyl- etyl | metyl | 3,5-dimetylizoxazoylkarbonyl | OMe |
351
Príklad Y číslo R-V R5a R16
MS (M+H)
2201
4-piperidinyletyl
4-piperidinyletyl metyl 3,5-dimetylizoxazoyl- OH karbonyl metyl n-butyloxykarbonyl OH
2202
352 (VI)
MS (M+H) +
Príklad číslo
| R2 | R8 | Y | |
| 2220 | H | CH2NHCO2n-C3H7 | OH |
| 2221 | H | CH2NHCO2n-C4H9 | OH |
| 2222 | H | CH2NHCO2n-C5Hn | OH |
| 2223 | H | CH2NHCO2CH2Ph | OH |
| 2224 | H | CH2NHCO2CH2CH2Ph | OH |
| 2225 | H | CH2NHCO2Í-C4H9 | OH |
| 2226 | H | CH2NHSO2CH2Ph | OH |
| 2227 | H | ch2khso2 — | OH |
| 2228 | ch3 | ||
| H | CH2KHSO2 | OH | |
| 2229 | Br | ||
| H | ch2nhso2-£} | OH | |
| 2230 | h3c | ||
| H | x | OH | |
| ch2nhsc>2 | |||
| K,C | |||
| 2231 | n-Bu | CH2NHCO2n-C3H7 | OH |
| 2232 | n-Bu | CH2NHCO2n-C4H9 | OH |
| 2233 | n-Bu | CH2NHCO2n-C5Hn | OH |
| 2234 | n-Bu | CH2NHCO2CH2Ph | OH |
| 2235 | n-Bu | CH2NHCO2CH2CH2Ph | OH |
| 2236 | n-Bu | CH2NHCO2Í-C4H9 | OH |
| 2237 | n-Bu | CH2NHSO2CH2Ph | OH |
| 2238 | n-Bu | CH2NHSC2 | OH |
| 2239 | CH, | ||
| n-Bu | CH2NHSO2 | OH | |
| 2240 | Br | ||
| n-Bu | 1 \ | OH |
CH2NHSO2 A7
353
| 2241 n-Bu | CH-TIHSO; X-T | OH | |
| 2242 | o-metoxy- benzyl | -CH2CH3 | OH |
| 2243 | o-metoxy- benzyl | -CH=CH2 | OH |
| 2244 | o-metoxy- benzyl | -CÍCH | OH |
| 2245 | o-metoxy- benzyl | CH2NHCO2n-C3H7 | OH |
| 2246 | o-metoxy- benzyl | CH2NHCO2n-C4H9 | OH |
| 2247 | o-metoxy- benzyl | CH2NHCO2n-C5Hn | OH |
| 2248 | o-metoxy- benzyl | CH2NHCO2CH2Ph | OH |
| 2249 | o-metoxy- benzyl | CH2NHCO2CH2CH2Ph | OH |
| 2250 | o-metoxy- benzyl | CH2NHCO2Í-C4H9 | OH |
| 2251 | o-metoxy- benzyl | CH2NHSO2CH2Ph | OH |
| 2252 | o-metoxy- benzyl | CH2NHSO2 —<^“CH3 | OH |
| 2253 | o-metoxy- benzyl | /«· CHjKHSOj -θ | OH |
| 2254 | o-metoxy- benzyl | CH2NHSO2-H^ | OH |
| 2255 | o-metoxy- | H3C | OH |
| benzyl | CH2NHSO2-<g | ||
| H3C | |||
| 2256 | o-metoxy- benzyl | -CH2CH3 | OH |
| 2257 | o-metoxy- benzyl | -CH=CH2 | OH |
| 2258 | o-metoxy- benzyl | -c)ch | OH |
354
Tabulka 12
Príklad číslo
R^V
R16
MS m n (M+H)+
2280
2281
2282
2283
2284
2285 guanidino guanidino guanidino guanidino guanidino guanidino benzyloxykarbonyl 2 2 benzyloxykarbonyl 1 2 benzyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl
449
435
Tabulka 13
Príklad číslo
2400
2401
2402
2403
2404
2405
2406
| R1_V | R16 | m | n | MS (M+H) |
| guanidino | benzyloxykarbonyl | 2 | 2 | 449 |
| guanidino | benzyloxykarbonyl | 3 | 0 | 435 |
| guanidino | benzyloxykarbonyl | 5 | 0 | 463 |
| guanidino | benzyloxykarbonyl | 3 | 2 | 463 |
| guanidino | benzyloxykarbonyl | 4 | 2 | 477 |
| guanidino | benzyloxykarbonyl | 2 | 0 | 421 |
| guanidino | benzyloxykarbonyl | 4 | 0 | 449 |
355
Tabulka 14
| Príklad číslo | RX-V | W K | Y | MS (M+H) |
| 2420 | 4-piperidinyl- propyl | n-butyloxykarbonyl | OMe | 441 |
| 2421 | 4-piperidinyl- propyl | 4-metylfenylsulfonyl | OMe | 495 |
| 2422 | 4-piperidinyl- propyl | 4-metylfenylsulfonyl | OH | 481 |
| 2423 | 4-piperidinyl- | n-butyloxykarbonyl | OH | 427 |
propyl
356
Využiteľnosť
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú protidoštičkovú účinnosť, o čom svedčí ich aktivita pri štandardných skúškach s agregáciou doštičiek alebo skúškach s väzbou doštičiek k fibrinogénu, ktoré sú opísané ďalej. Zlúčeniny sú pri uvedených skúškach považované za aktívne, pokiaľ vykazujú hodnoty IC50 menšie ako asi lmM. Ďalej sú opísané skúšky s agregáciou doštičiek a väzbou k fibrinogénu, ktoré je možné použiť na demonštrovanie protidoštičkovej účinnosti zlúčenín podľa vynálezu.
Skúška s agregáciou doštičiek
Žilná krv bola získaná z paže zdravého darca, ktorý aspoň dva týždne pred odberom krvi nebol pod vplyvom drog a aspirínu. Krv sa umiestni do 10ml citrátovaných skúmaviek Vacutainer a centrifuguje 15 minút pri 150 x g pri teplote miestnosti. Plazma bohatá na doštičky (plateled-rich plasma, PRP) sa odstráni. Zvyšná krv sa centrifuguje 15 minút pri 1500 x g a teplote miestnosti a odstráni sa plazma chudá na doštičky (platelet-poor plasma, PPP). Vzorky sa skúšajú na agregometri (PAP-4, Platelet Aggregation Profiler) pri použití PPP ako referenčnej vzorky (slepý pokus - 100% transmitancia). Do každej mikroskúmavky sa pridá 200 μΐ PRP a transmitancia sa nastaví na 0 %. Potom sa do každej skúmavky pridá 20 μΐ rôznych agonistov (ADP, kolagén, arachidonát, epinefrín, trombín) a agregačné profily sa vynesú do grafu (% transmitancie versus čas). Výsledky sa vyjadria ako % inhibície agonistou indukovanej agregácie doštičiek. Za účelom stanovenia IC50 sa pred aktiváciou doštičiek pridávajú skúšané zlúčeniny v rôznych koncentráciách.
351
Esterové proliečivá sa 2 hodiny pri 37°C preinkubujú (10_3M F. C.) s 100 IU/ml esterázy z pečene ošípaných (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA, #E-3128). Alikvóty sa potom zriedia 0,lM Tris s pH 7,4, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia. Alikvóty 20 μΐ proliečiv vopred ošetre ných esterázou sa pridajú k 200 μΐ íudskej plazmy bohatej na doštičky. Vzorky sa na 8 minút pri 37°C umiestnia do agregometra (platelet profiler), potom sa k nim pridá 100μΜ adenozíndifosfát (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA, #A-6521), aby sa indukovala agregácia doštičiek. Doštičky sa nechajú agregovať počas 5 minút. Inhibícia v percentách sa vyráta odčítaním podielu agregácie v prítomnosti skúšanej zlúčeniny v percentách a agregácie pri kontrolnom pokusu v percentách krát 100 od 100. Výpočet IC50 sa vykonáva na zariadení Texas Instruments TI59 s programom IC50.
ELISA väzby purifikovaný GPIIb/IIIa-fibrinogén
Pri ELISA väzby purifikovaný GPIIb/IIIa-fibrinogén sa použijú nasledujúce reakčné činidlá: purifikovaný GPIIb/IIIa (148,8 μg/ml),· biotinylovaný fibrinogén (asi 1 mg/ml alebo 3000nM); konjugát antibiotín alkalická fosfatáza (Sigma, č. A7418); vysoko väzné platne s 96 jamkami s plochým dnom (Costar, katalógové číslo 3590);
fosfatázový substrát (Sigma 104) (40mg kapsuly);
hovädzí sérový albumín (BSA) (Sigma č. A3294);
tlmivý roztok pre alkalickú fosfatázu - 0,lM glycín-HCl, lmM MgCl2.6H2O, lmM ZnCl2, pH 10,4;
väzbový tlmivý roztok - 20mM Tris-HCI, 150mM NaCI, lmM CaCl2.2H2O, 0,02% NaN3, pH 7,0;
tlmivý roztok A - 50mM Tris-HCI, lOOmM NaCI, 2mM CaCl2.2H2O 0,02% NaN3, pH 7,4;
tlmivý roztok A + 3,5% BSA (blokovací tlmivý roztok);
358 tlmivý roztok A + 0,1% BSA (zrieďovací tlmivý roztok); 2M NaOH.
Pri tejto skúške sa použijú nasledujúce stupne:
Platne sa cez noc pri 4°C potiahnu GPIIb/IIIa vo väzbovom tlmivom roztoku (125 ng/100 μΙ/jamka) (prvý stĺpec sa ponechá nepotiahnutý pre nešpecifickú väzbu). Platne sa zakryjú a až do použitia mrazia pri -70°C. Platne sa rozmrazia behom 1 hodiny pri teplote miestnosti alebo cez noc pri 4°C. Poťahovací roztok sa odloží a jamky sa raz opláchnu väzbovým tlmivým roztokom v množstve 200 μΙ/jamka. Blokovanie platne sa vykoná dvojhodinovým trepaním pri teplote miestnosti s 200 μΐ tlmivého roztoku A + 3,5 % BSA (blokovací tlmivý roztok), vztiahnuté na jamku. Blokovací tlmivý roztok sa odloží a platňa sa raz premyje zried’ovacím tlmivým roztokom v množstve 200 μΐ tlmivého roztoku A + 0,1 % BSA, vztiahnuté na jamku. Do jamiek sa odpipetuje 11 μΐ skúšanej zlúčeniny (roztok s desaťnásobnou koncentráciou, ako je koncentrácia, ktorá má byt skúšaná, v zried’ovacom tlmivom roztoku) , pričom každá koncentrácia sa skúša v dvoch jamkách. Potom sa do jamiek na zisťovanie nešpecifickej väzby a celkovej väzby odpipetuje 11 μΐ zried’ovacieho tlmivého roztoku. Ďalej sa do každej jamky pridá 100 μΐ biotinylového fibrinogénu (1/133 v zried’ovacom tlmivom roztoku, konečná koncentrácia 20nM). Platne sa 3 hodiny inkubujú pri teplote miestnosti v trepačke pre platne. Skúšobný roztok sa odloží a platne sa dvakrát opláchnu 300 μΐ väzbového tlmivého roztoku, vztiahnuté na jamku. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ konjugátu antibiotín-alkalická fosfatáza (1/1500 v zried’ovacom tlmivom roztoku). Platne sa 1 hodinu inkubujú pri teplote miestnosti v trepačke pre platne. Konjugát sa odloží a platne sa dvakrát opláchnu väzbovým tlmivým roztokom v množstve 300 μΙ/jamka. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ fosfatázového substrátu (1,5 mg/ml v tlmivom roztoku pre alka359 lickú fosfatázu). Platne sa inkubujú pri teplote miestnosti v trepačke tak dlho, kým sa nevyvinie zafarbenie. Vývoj zafarbenia sa zastaví prídavkom 25 μΐ 2M hydroxidu sodného do každej jamky. Vyhodnotenie sa uskutočňuje pri 405 nm (jamka pre referenčný slepý pokus proti jamke s nešpecifickou väzbou (NSB)). Inhibícia v percentách sa vyráta pódia vzorca
Absorbancia v prítomnosti skúšanej zlúčeniny
100 - - x 100
Celková absorbancia
Skúška väzby doštička-fibrinogén
Väzba 125I-fibrinogénu k doštičkám sa uskutočňuje spôsobom opísaným v publikácii Bennett et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80: 2417 až 2422 s určitými modifikáciami, ktoré sú opísané ďalej. íudská PRP (h-PRP) sa nanesie na stĺpec Sepharose na purifikáciu doštičkových frakcií. Do vynímateiných 96-jamkových platní sa predložia
Q alikvóty doštičiek (5 x 10 buniek), spolu s lmM chloridom vápenatým a potom sa iudské doštičky purifikované na géli (h-GPP) aktivujú. Aktivácia iudských doštičiek purifikovaných na géli sa vykonáva pri použití ADP, kolagénu, arachidonátu, epinefrínu a/alebo trombínu v prítomnosti ligandu, 125I-fibrinogénu. 125I-fibrinogén naviazaný k aktivovaným doštičkám sa oddelí od voinej formy centrifugáciou a potom spočíta v počítači gama-rozpadov. Na stanovenie hodnôt IC^q sa pred aktiváciou doštičiek do jamiek pridajú skúšané zlúčeniny v rôznych koncentráciách.
Zlúčeniny všeobecného vzorce I podľa vynálezu môžu tiež vykazovať trombolytickú účinnosť, môžu teda rozkladať už vytvorené fibrínové krvné zrazeniny bohaté na doštičky. Sú teda užitočné pri liečbe stavov, pri ktorých vznikajú
360 tromby, ako je to zrejmé na základe ich účinnosti pri ďalej opísaných skúškach. Prednostné zlúčeniny podlá vynálezu pre použitie pri trombolýze zahŕňajú zlúčeniny s hodnotou IC5Q (hodnota IC50 je definovaná ako molárna koncentrácia zlúčeniny, s ktorou je možné dosiahnuť 50 % rozpadu zrazeniny) nižšou ako asi ΙμΜ, prednostne nižšou ako asi Ο,ΙμΜ.
Trombolytické stanovenie
Žilná krv bola získaná z paže zdravého darcu, ktorý aspoň dva týždne pred odberom krvi nebol pod vplyvom drog a aspirínu. Krv sa umiestni do 10ml citrátovaných skúmaviek Vacutainer a centrifuguje 15 minút pri 150 x g pri teplote miestnosti. Plazma bohatá na doštičky (plateled-rich plasma, PRP) sa odstráni. K PRP sa pridá 1 x 10-3 M agonisty ADP, epinefrínu, kolagénu, arachidonátu, serotonínu alebo trombínu alebo ich zmesi a potom sa PRP inkubuje počas 30 minút. Po inkubácii sa PRP 12 minút centrifuguje pri 2 500 x g pri teplote miestnosti. Supernatant sa dekantuje a doštičky, ktoré zostali v skúmavke sa resuspendujú v plazme chudej na doštičky (PPP), ktorá slúži ako zdroj plazminogénu. Suspenzia sa potom skúša v počítači Coulter (Coulter Eletronics Inc., Hialeah, FL, USA), aby sa zistil počet doštičiek v čase 0. Po získaní hodnoty v čase 0 sa pridajú skúšané zlúčeniny v rôznych koncentráciách. V rôzny čas sa odoberajú skúšobné vzorky a v zariadení Coulter Counter sa v nich spočítajú doštičky. Na stanovení lýzy v percentách sa počet doštičiek zistený v čase po pridaní skúšanej zlúčeniny odčíta od počtu doštičiek v čase 0, potom sa výsledná hodnota delí počtom doštičiek v čase 0. Ked sa získaný výsledok vynásobí 100, získajú sa hodnoty rozpadu (lýzy) zrazeniny dosiahnuté pri použití skúšanej zlúčeniny. Na zistenie hodnôt IC^Q sa skúšané zlúčeniny pridávajú v rôznych koncentráciách a vypočíta sa percentuálny podiel lýzy vyvolaný skúšanou zlúčeninou.
361
Zlúčeniny všeobecného vzorce I podlá vynálezu sú tiež užitočné pri podávaní v kombinácii s antikoagulačnými činidlami, ako je warfarín alebo heparín, alebo protidoštičkovými činidlami, ako je aspirín, piroxicam alebo ticlopidine alebo inhibítory trombínu, ako sú boropeptidy, hirudín alebo argatroban, alebo trombolytickými činidlami, ako je aktivátor plazminogénu tkanivového typu, anistrepláza, urokináza alebo streptokináza, alebo ich kombináciami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu môžu byť rovnako užitočné ako antagonisty ďalších integrínov, ako napríklad αγ/β3, teda receptoru vitronektinu, alebo α5/β1# a ako také môžu byt užitočné pri liečbe a diagnostike osteoporózy, rakovinových metastáz, diabetickej retinopatie, reumatoidnej artritídy, zápalu a autoimunitných chorôb. Zlúčeniny všeobecného vzorce I môžu byť užitočné pri liečbe alebo prevencii ďalších chorôb, ktoré zahŕňajú procesy bunkovej adhézie. Ako neobmedzujúce príklady takých chorôb je možné uviesť zápal, degradáciu kostí, reumatoidnú artritídu, astmu, alergie, syndróm respiračného distresu dospelých, chorobu graft-versus-host, transplantáciu orgánov, septický šok, psoriázu, ekzém, kontaktnú dermatitídu, osteoporózu, osteoartritídu, aterosklerózu, metastázy, hojenie rán, diabetickú retinopatiu, zápalovú chorobu čriev a ďalšie autoimunitné choroby.
V tabulke A ďalej je uvedená protidoštičková účinnosť reprezentatívnych zlúčenín podlá vynálezu. Uvedené zlúčeniny boli skúšané na svoju schopnosť inhibovať agregáciu doštičiek (pri použití plazmy bohatej na doštičky, PRP). Sú tu uvedené hodnoty IC5Q (koncentrácia antagonisty, ktorá inhibuje agregáciu doštičiek z 50 % vzhladom na kontrolu bez antagonisty). V tabulke 5 sú hodnoty IC5Q vyjadrené ako:
+++ = IC50 < ΙΟμΜ; ++ = IC50 = 10 až 50μΜ; + = IC5Q = 50 až ΙΟΟμΜ.
362
Tabulka A
Príklad č
Stanovenie agregácie doštičiek (bez esterázy)
Stanovenie agregácie doštičiek (s esterázou)
| 1 | +++ |
| (izomér A) | ++ |
| (izomér B) | ++ |
| 6 | +++ |
| 7 | >100 |
| 8 | + |
| (izomér A) | +++ |
| (izomér B) | +++ |
| 33 | >100 |
| 43 | +++ |
| 89 | +++ |
| 115 | +++ |
| 119A (3R) | +++ |
| 119B (3S) | +++ |
| 120A (3R) | +++ |
| 120B (3S) | +++ |
| 120C (3R)tt | +++ |
| 166 | +++ |
189 >100
190 +
363
| 275 | ++ + | ||
| 276 | ++ + | ||
| 278 | ++ + | ||
| 290 | ++ + | ||
| 300 | ++ + | ||
| 312 | ++ + | ||
| 314Α <2S)ΐ | ++ + | ||
| 314B (2S)tt | ++ + | ||
| 323 | ++ + | ||
| 324 | ++ + | ||
| 326 | ++ + | ||
| 327 (2S) | ++ + | ||
| 328 (2S) | ++ + | ||
| 338 (3S) | + | ++ + | |
| 339 (3S) | ++ + | ||
| 340 (3S) | + | ++ | |
| 341 (3S) | ++ + | - | |
| 342 (2S) | + + + | ||
| 344 (3R) | +++ | ||
| 345 | ++ + | ||
| 347 (3R)tt | +++ | ||
| 348 (3R) | ++ + | ||
| 350 | ++ + | ||
| 359 | ++ + | ||
| 362 | +++ | ||
| 365 | +++ | ||
| 368 | +++ | ||
| 373 | ++ | ||
| 371A | ++ + | ||
| 371B | +++ | ||
| 374 (2S) | + | +++ | |
| 375* | ++ + | ||
| 377 | +++ | ||
| 394 | +++ | ||
| 394Att | +++ | ||
| 400 | ++ + | ||
| 413* | +++ |
364
415 + + +
435 +++
436 +++
437 +++
438 +++
439 +++
440 +++
441 +++
442 +++
443 (2S) +++
444 (2S) +++
445 (2S) +++
446 +++
449A +++
449B +++
450 +++
451 +++
452 +++
453 +++
454 +++
455 +++
456 ++
457 +++
458A +++
458B +++
460A +++
460B +++
462 +++
463 ++ +
464 +++
465 +++
466 +++
467 +++
468 +++
469 +++
470 +++
471 +++
365
| 472 | + + + |
| 473 | + + + |
| 473Α (2S) t | + + + |
| 473B (2S) tt | + + + |
| 474 | ++ + |
| 47 5 | +++ |
| 476 | + + + |
| 477 | +++ |
| 478 | +++ |
| 479 | + + + |
| 480 | +++ |
| 481 | + + + |
| 482 | + + + |
| 483 | + + + |
| 484 | +++ |
| 485 | ++ + |
| 486 | +++ |
| 487 | ++ + |
| 488 | ++ + |
| 489 | ++ + |
| 490 | +++ |
| 491 | ++ + |
| 492 | +++ |
| 493 | +++ |
| 494 | +++ |
| 495 | +++ |
| 496 | +++ |
| 504 | +++ |
| 505 | +++ |
| 506 | +++ |
| 507 | +++ |
| 508 | +++ |
| 509 | +++ |
| 510 | ++ + |
| 511 | ++ + |
| 512 | +++ |
| 513 | +++ |
366
514
515
516
517
518
519
520
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
534
535
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551 +++ ++ + + + + ++ + ++ + +++ ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + + + + ++ + +++.
++ + + + + +++ + + + +++ ++ + ++ + +++ +++ ++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ + +++ ++ +
367
| 552 | + + + | |
| 553 | +++ | |
| 554 | + + + | |
| 555 | + + + | |
| 556 | + + + | |
| 587Α (2S)tt | ||
| 588 | + + + | |
| 602 | +++ | |
| 611 | ++ + | |
| 612 | ++ + | |
| 613 | + + + | |
| 616 | + + + | |
| 642 | +++ | |
| 643 | + + + | |
| 644 | + + + | |
| 651 | ++ + | |
| 727 | ++ + | |
| 729 | ++ + | |
| 798 | + + + | |
| 829 | ++ + | |
| 1284 | + + + | |
| 1321 | + + + | |
| 1525 | + + + | |
| 1694 | + + + | |
| 1731 | + + + | |
| 2104 | +++ | |
| 2109 | +++ | |
| 2110 | +++ | |
| 2111 | + + + | |
| 2112 | + + + | |
| 2113 | ++ + | |
| 2114 | + + + | |
| 2115 | ++ + | |
| 2116 | + + + | |
| 2117 | +++ | |
| 2118 | +++ | |
| 2119 | +++ |
368
?]_20 * + +
2280 +++
2281 + + +
2400 + + +
2401 ’ + + +
2402 + + +
2403 +++
2404 +++
2405 +++
2406 +++
Λ * * X jediný enantiomer, racemat + S izomér na C5 izoxazolínového kruhu ++ R izomér na C5 izoxazolínového kruhu
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť užitočné pri liečbe alebo prevencii ďalších chorôb, ktoré zahŕňajú procesy bunkovej adhézie. Ako neobmedzujúce príklady takých chorôb je možné uviesť zápal, degradáciu kostí, trombózu, reumatoidnú artritídu, astmu, alergie, syndróm respiračného distresu dospelých, chorobu graft-versus-host, transplantáciu orgánov, septický šok, psoriázu, ekzém, kontaktnú dermatitídu, osteoartritídu, aterosklerózu, metastázy, hojenie rán, diabetickú retinopatiu, zápalovú chorobu čriev a ďalšie angiogénne choroby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ie a If
NHR16 a'</VA°>y
N-0 O (le)
NHR16 r’-Hs<<V%'Nx^c(0)y
O-N O (lf)
369 sú selektívne antagonisty integrínov, ako αν/β3, tzn. receptoru vitronektinu.
Integrín-antagonistická účinnosť zlúčenín podlá vynálezu je demonštrovaná pri použití skúšok, pri ktorých sa merí väzba špecifického integrínu k natívnemu ligandu, napríklad pomocou stanovenia ELISA. Toto stanovenie pre väzbu vitronektinu k αν/β3 receptoru je opísané ďalej. Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež užitočné ako štandardy a reakčné činidlá na určovanie schopnosti potenciálnych farmaceutických činidiel inhibovat väzbu integrín-ligand.
Do rozsahu vynálezu preto tiež spadajú obchodné kity obsahujúce zlúčeninu podlá vynálezu.
Stanovenie väzby purifikovaného αν/β3 receptoru (z ludskej placenty) k vitronektinu metódou ELISA αν/β3 Receptor sa izoluje z extraktov ludskej placenty pripravených pri použití oktylglukozidu. Extrakty sa nechajú prejsť afinitným stĺpcom obsahujúcim monoklonálnu protilátku anti-av^3 (LM609) pripojenú ku géli Affigel. Stĺpec sa dôkladne premyje pri pH 7 a pH 4,5 a potom sa vykoná jeho elúcia pri pH 3. Získaná vzorka sa skoncentruje pomocou chromatografie pri použití aglutinínu z pšeničných klíčkov. Získajú sa dva pásy na SDS géli, ktoré sa metódou Western blot potvrdia ako αν/β3·
Afinitne purifikovaný protein sa zriedi na rôznu koncentráciu a navzorkuje do 96-jamkových platní. ELISA sa uskutočňuje pri použití pevnej koncentrácie biotinylovaného vitronektinu (približne 80 nM/jamka). Tento receptorový prípravok obsahuje αν/β3 a nie je možné v ňom detegovať prítomnosť αν/β5 pri analýze gélu na αν/β3 a na základe účinkov blokovaných protilátok na αν/β3 alebo αν/β5 pri skúške ELISA
370
Zvolia sa submaximálne koncentrácie biotinylovaného vitronektinu na základe krivky koncentrácie versus odpoveď pri použití pevnej koncentrácie receptoru a pohyblivej koncentrácie biotinylovaného vitronektinu.
Väzbová skúška αν/β3 - vitronektin
Purifikovaný receptor sa zriedi poťahovacím tlmivým roztokom (20mM Tris HC1, 150mM NaCl, 2,0mM CaCl2, l,0mM MgCl2.6H2O, l,0mM MnCl2.4H2O) a vzniknutým prípravkom sa potiahnu väzbové platne s vysokou kapacitou (Costar, 3950) v množstve 100 μΙ/jamka. Poťahovanie sa vykonáva cez noc pri 4°C. Potom sa poiahovací roztok odloží a platne sa raz opláchnu blokovacím/väzbovým tlmivým roztokom (B/B tlmivý roztok, 50mM Tris HC1, lOOmM NaCl, 2,0mM CaCl2, l,0mM MgCl2.6H2O, l,0mM MnCl2.4H2O). Potom sa receptor blokuje (200 μΙ/jamka) 3,5% BSA v tlmivom roztoku B/B počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Platne sa raz opláchnu 1% BSA v B/B tlmivom roztoku a do každej jamky sa pridá biotinylovaný vitronektin (100 ml) a buď inhibítor (11 μΐ) alebo B/B tlmivý roztok s 1,0% BSA (11 μΐ). Platne sa 2 hodiny inkubujú pri teplote miestnosti. Potom sa platne dvakrát opláchnu B/B tlmivým roztokom a 1 hodinu inkubujú pri teplote miestnosti s antibiotín-alkalickou fosfatázou (100 μΙ/jamka) v B/B tlmivom roztoku s 1,0% BSA. Platne sa dvakrát opláchnu B/B tlmivým roztokom a pridá sa substrát pre alkalickú fosfatázu (100 μΐ). Zafarbenie sa nechá vyvinúť pri teplote miestnosti a jeho vývoj sa zastaví prídavkom 2M hydroxidu sodného (25 μΙ/jamka). Absorbancia sa zisťuje pri 405 nm. Hodnota IC5Q je definovaná ako koncentrácia skúšanej látky, ktorá je potrebná na blokovanie väzby vitronektinu k receptoru z 50 %.
371
Skúšky s adhéziou buniek sprostredkovanou integrínom
Pri skúškach adhézie sa 96-jamková platňa potiahne ligandom (tzn. fibrinogénom) a inkubuje cez noc pri 4°C. Nasledujúci deň sa bunky zoberú, premyjú a nasýtia fluorescenčným farbivom. Zlúčeniny a bunky sa spoja a ihneď nato pridajú na potiahnutú platňu. Po inkubácii sa z platne odstránia volné bunky a platňa (s prilipnutými bunkami) sa vyhodnotí vo fluorometri. Schopnosť skúšaných zlúčenín inhibovat adhéziu buniek o 50 % je definovaná hodnotou IC50, ktorá predstavuje meradlo intenzity inhibície väzby sprostredkovanej integrínom. Zlúčeniny sa skúšajú na svoju schopnosť blokovať adhéziu buniek pri použití skúšok, ktoré sú špecifické pre interakcie αγ/β3, αγ/β5 a α5/β1 integrínu.
Nasleduje opis farmaceutických prostriedkov a spôsobov podávania zlúčenín podlá vynálezu.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať v takých orálnych dávkovacích formách, ako sú tablety a kapsuly (vrátane týchto foriem s predĺženým alebo odloženým uvolňovaním), piluly, prášky, granuly, elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Podobne je možné ich tiež podávať intravenóznou cestou (v podobe bolu alebo infúzie), intraperitoneálnou, subkutánnou alebo intramuskulárnou cestou, vždy pri použití dávkovacích foriem, ktoré sú dobre známe odborníkom vo farmaceutickom odbore. Účinné, ale netoxického množstvo požadovanej zlúčeniny sa môže používať ako antiagregačné činidlo. Konečne je zlúčeniny podlá vynálezu možné tiež podávať intranazálne.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať akýmkolvek spôsobom, pri ktorom sa dosiahne kontakt účinného činidla s miestom, kde má činidlo pôsobiť (glykoproteín Ilb/IIIa, GPIIb/IIIa) v tele cicavca. Je možné je podávať
372 akýmikolvek konvenčnými spôsobmi, ktoré sú k dispozícii pre podávanie farmaceutických činidiel, a to ako jednotlivo, tak v podobe kombinácií s inými terapeutickými činidlami, ako je druhé protidoštičkové činidlo, ako aspirín alebo ticlopidine, ktoré sú agonista-špecifické. Je možné ich podávať samotné, ale obvykle sa podávajú spolu s farmaceutickými nosičmi zvolenými s ohladom na cestu podávania na základe štandardnej farmaceutickej praxe.
Režim dávkovania zlúčenín podlá vynálezu sa bude samozrejme meniť v závislosti od takých známych faktorov, ako sú farmakodynamické vlastnosti konkrétne použitého činidla, spôsob a cesta jeho podávania, druh, vek, pohlavie, zdravotný stav a hmotnosť pacienta, druh a rozsah symptómov, druh súbežnej liečby, frekvencia ošetrenia, cesta podávania, funkcia obličiek a pečene pacienta a požadovaný účinok. Účinné množstvo liečiva na prevenciu choroby, čelenie chorobe alebo zastavenie priebehu choroby alebo stavu môže lahko stanoviť a predpísať lekár alebo veterinár s bežnou skúsenosťou v danom odbore.
Pokial sa zlúčeniny podlá vynálezu používajú na hore opísané indikácie, leží spravidla ich denná orálna dávka v rozmedzí od asi 0,001 do asi 1000, prednostne 0,001 až 100 a najvýhodnejšie 1,0 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. V prípade intravenózneho podávania leží najvhodnejšie dávkovanie v rozmedzí od asi 1 do asi 10 mg/kg/min pri konštantnej rýchlosti infúzie. Zlúčeniny podlá vynálezu sa s výhodou môžu podávať v podobe jedinej dávky za deň, ale celkovú dennú dávku je tiež možné rozdeliť na 2, 3 alebo 4 čiastkové dávky; ich podanie je časovo rozložené v priebehu dňa.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu podávať intranazálne pri použití topických prostriedkov obsahujúcich vhodné intranazálne vehikula. Tiež sa môžu použiť transder373 málne prostriedky, tzn. vhodné náplasti, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Pokiaľ sa používajú transdermálne systémy dodávky liečiva, je samozrejme dávkovací režim kontinuálny a nie prerušovaný.
Neočakávane bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať nazálne. Pri nazálnom podávaní zlúčeniny z príkladu 327 (a zodpovedajúcej voľnej kyseliny z príkladu 300) sa dosiahne veľmi vysoká biologická účinnosť (inhibícia agregácie doštičiek), ktorá je podobná ako účinnosť zistená pri rovnakej dávke po intravenóznom podaní.
Tiež variabilita u rôznych jedincov pri skúšaní na psoch je veľmi malá. Tak sa napríklad pri nazálnom a intravenóznom podaní 0,025 mg/kg dosiahnu podobné profily inhibície agregácie doštičiek, ale porovnateľný účinok po orálnom podaní je pozorovaný až pri dávkach 0,4 mg/kg alebo vyšších. Nazálne podávanie zlúčeniny z príkladu 327 má teda výhodu v zvýšení biodostupnosti a znížení variability. Zníženie variability je velmi dôležité kvôli strmému priebehu závislosti odpovedi na dávke pri zlúčeninách týchto typov.
Účinnú zložku je možné podávať cicavcom intranazálne v dávkach od asi 0,01 do asi 0,5, prednostne od asi 0,01 do asi 0,1 mg/kg.
Prostriedky obsahujúce účinné prísady, ktoré je možné podávať intranazálne je možné pripravovať spracovaním účinných zložiek postupmi, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Prednostne sa také prostriedky pripravujú spracovaním s netoxickými farmaceutický vhodnými zložkami. Tieto zložky sú odborníkom v príprave nazálnych dávkovacích foriem známe a niektoré z nich je možné nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 17. vydanie, 1985, čo je štandardná príručka užívaná v tomto odbore. Voľba vhodných nosičov je vysoko závislá od špecifickej
374 povahy požadovanej nazálnej dávkovacej formy, ktorou sú napríklad roztoky, suspenzie, masti alebo gély. Nazálne dávkovacie formy okrem účinnej zložky všeobecne obsahujú velké množstvá vody. Ďalej v nich môže byť prítomné malé množstvo ďalších prísad, ako látok na úpravu pH, emulgačných alebo dispergačných činidiel, konzervačných činidiel, povrchovo aktívnych látok, gélotvorných činidiel alebo tlmivých roztokov a ďalších stabilizačných a solubilizačných činidiel. Nazálna dávkovacia forma by prednostne mala byť izotonická so sekrétmi nosa.
Zloženie roztoku pre nazálne podávanie podlá vynálezu môže byť napríklad nasledujúce:
| účinné liečivo | 0,2 až 2 g |
| sorbitol | 0,6 g |
| benzalkóniumchlorid | 0,002 g |
| kyselina chlorovodíková | na nastavenie pH |
| hydroxid sodný | na nastavenie pH |
| purifikovaná voda | do 10 ml |
V tomto príklade sa účinná zložka môže nachádzať v jednej a zvyšok prípravku v druhej fľaštičke. Prípravok sa rekonštituuje v čase, keď je to potrebné.
Prostriedky podlá tohto vynálezu môžu ďalej zahŕňať: (1) iné kyseliny alebo bázy pre nastavenie pH; (2) iné činidlá dodávajúce tonicitu, ako glycerol a dextrózu; (3) iné antimikrobiálne konzervačné činidlá, ako sú estery parahydroxybenzoovej kyseliny, sorbát, benzoát, propionát, chlórbutanol, fenyletylalkohol a ortuťové prípravky; (4) iné činidlá dodávajúce viskozitu, ako sodnú sol karboxymetylcelulózy, mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol a iné živice; (5) vhodné látky zvyšujúce absorpciu; (6) stabilizátory, ako antioxidanty, napríklad hydro375 gensiričitan a askorbát, kovové chelatačné činidlá, ako edetát sodný a činidlá zvyšujúce rozpustnosť liečiva, ako sú polyetylénglykoly.
Hore uvedené prostriedky je možné podávať vo forme kvapiek, sprejov, aerosolov a akýchkolvek iných intranazálnych dávkovacích foriem. Systémom pre dodávku môže byt jednotkový dávkovací systém. Objem roztoku alebo suspenzie dodávaný v jednej dávke môže byť 5 až 400 μΐ, prednostne 50 až 150 μΐ. Systémom pre dodávku týchto rôznych dávkovacích foriem môžu byt fľaštičky s kvapadlom, plastové stlačiteľné jednotky, rozprašovače alebo farmaceutické aerosóly v baleniach, ktoré obsahujú jednotkovú alebo niekoľkonásobnú dávku.
Zlúčeniny podrobne charakterizované v tomto opise tvoria účinnú zložku farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu. V týchto prostriedkoch sú zlúčeniny podľa vynálezu obyčajne zmiešané s vhodnými farmaceutickými riedidlami, excipientmi alebo nosičmi (ktoré sú pre jednoduchosť všetky označované kolektívnym názvom nosičové materiály). Nosičove materiály sa volia s ohľadom na zamýšľanú formu prostriedku pre dané podávanie, ako sú orálne tablety, kapsuly, elixíry, sirupy apod. v súlade s konvenčnou farmaceutickou praxou.
Keď sa napríklad má účinná liečivová zložka orálne podávať v podobe tablety alebo kapsuly, kombinuje sa s orálnymi netoxickými inertnými farmaceutický vhodnými nosičovými materiálmi, ako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, stearan horečnatý, dikalciumfosfát, síran vápenatý, manitol, sorbitol apod. Ako nosičové materiály vhodné na kvapalné orálne prostriedky je možno uviesť orálne netoxické farmaceutický vhodné inertné nosičové materiály, ako je etanol, glycerol, voda apod. Pokiaľ je to žiadúce alebo nutné, môžu sa naviac pridávať vhodné spojivá, mazadlá,
376 napučiavace látky a farbiace činidlá. Ako vhodné spojivá je možné uviesť škrob, želatínu, prírodné cukry, ako je glukóza alebo β-laktóza, škrobové .sladidlá (kukuričný sirup), prírodné a syntetické živice, ako je glej, tragant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol, vosky apod. Mazadlá používané v týchto dávkovacích formách zahŕňajú olean sodný, stearan sodný, stearan horečnatý, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Ako neobmedzujúce príklady napučiavacich látok (dezintegračných prísad) je možné uviesť škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú živicu apod.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné podávať vo forme lipozomálnych dodávkových systémov zahŕňajúcich malé jednovrstvové vezikuly, velké jednovrstvové vezikuly a viacvrstvové vezikuly. Lipozómy sa môžu vytvárať z rôznych fosfolipidov, ako je cholesterol, stearylamín a fosfatidylcholíny.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné kombinovať s rozpustnými polymérmi, ako nosičmi liečiv na zacielenie na požadované miesto účinku. Ako také polyméry je možné uviesť polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, polyhydroxypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroxyetylaspartamidfenol alebo polyetylénoxid-polylyzín substituovaný zvyškami kyseliny palmitovej. Ďalej je tiež možné zlúčeniny podlá vynálezu kombinovať s triedou biodegradovatelných polymérov, ktorá je užitočná na dosiahnutie regulovaného uvolňovania liečiva. Ako neobmedzujúce príklady vhodných biodegradovatelných polymérov je možné uviesť kyselinu polymliečnu, kyselinu polyglykolovú, kopolyméry kyseliny mliečnej a glykolovej, polyepsilon-kaprolaktón, kyselinu polyhydroxymaslovú, polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrány, polykyanoacyláty a zositované alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.
377
Dávkovacie formy (farmaceutické prostriedky) vhodné na podávanie pacientom môžu obsahovať asi 1 až asi 100 mg účinné prísady, vztiahnuté na dávkovaciu jednotku. V týchto farmaceutických prostriedkoch bude účinná prísada obyčajne prítomná v množstve od asi 0,5 do asi 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celú hmotnosť prostriedku.
Účinnú prísadu je možné podávať orálne v pevných dávkovacích formách, ako sú kapsuly, tablety a prášky alebo kvapalných dávkovacích formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Tiež je možné ju podávať parenterálne vo forme sterilných kvapalných dávkovacích foriem.
Želatínové kapsuly môžu obsahovať účinnú prísadu a práškové nosiče, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearan horečnatý, kyselina stearová apod. Podobné riedidlá sa tiež môžu používať pri výrobe lisovaných tabliet. Ako tablety, tak kapsuly je možné vyrábať ako formy s predĺženým uvoíňovaním, ktoré sú vhodné na kontinuálne uvoíňovanie liečiva v priebehu niekoíkých hodín. Lisované tablety môžu byť potiahnuté cukrovými povlakmi alebo vhodnými filmami na zamaskovanie nepríjemnej chuti a na ochranu tablety pred vonkajšou atmosférou alebo enterickými povlakmi za účelom dosiahnutia selektívneho rozpadu v gastrointestinálnom trakte.
Kvapalné dávkovacie formy pre orálne podávanie môžu obsahovať farbiace a ochutovacie činidlá na zvýšenie prijateínosti týchto foriem pre pacientov.
Ako vhodné nosiče pre parenterálne roztoky je možné uviesť vodu, vhodné oleje, roztok chloridu sodného, roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukrové roztoky a ďalej tiež glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykoly.
378
Roztoky na parenterálne podávanie prednostne obsahujú vodorozpustnú soí účinnej prísady, vhodné stabilizátory a, ked je to potrebné, tlmivé roztoky. Ako vhodné stabilizátory je možné uviesť antioxidanty, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, ktoré sa môžu používať jednotlivo alebo v zmesiach. Tiež sa používa kyselina citrónová a jej soli a sodné soli etyléndiamintetraoctovej kyseliny (EDTA). Parenterálne roztoky môžu okrem toho obsahovať konzervačné látky, ako je benzalkóniumchlorid, metylalebo propylparabén a chlórbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, čo je štandardná príručka v tomto odbore. Užitočné farmaceutické dávkovacie formy na podávanie zlúčenín podía tohto vynálezu sú ilustrované ďalej.
Kapsuly
Kapsuly sa vo veíkom meradle vyrobia tak, že sa štandardné dvojdielne tvrdé želatínové kapsuly naplnia vždy 1 až 200 mg práškovitej účinnej prísady, 150 mg laktózy, mg celulózy a 6 mg stearanu horečnatého.
Mäkké želatínové kapsuly
Zmes účinnej prísady a jedlého oleja, ako napríklad sójového oleja, bavlníkového oleja alebo olivového oleja, sa pomocou objemového čerpadla vstrekuje do želatíny. Tak sa získajú mäkké želatínové kapsuly, z ktorých každá obsahuje 1 až 20 mg účinnej prísady. Vzniknuté kapsuly sa opláchnu a usušia.
379
Tablety
Konvenčný spôsobom sa vyrobí velký počet tabliet, z ktorých každá obsahuje 1 až 20 mg účinnej prísady, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearanu horečnatého,
275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Na zvýšenie prijatelnosti pre pacienta a na časový odklad absorpcie sa tablety môžu opatriť vhodnými povlakmi.
Injekčný prostriedok nie sa sady v roztok
Parenterálny prostriedok vhodný na injekčné podávapripraví rozmiešaním 1,5 % hmotnostného účinnej prí10% (objemové) propylénglykolu vo vode. Vzniknutý sa izotonizuje chloridom sodným a sterilizuje.
Suspenzia
Vyrobí sa vodná suspenzia na orálne podávanie, ktorá v 5 ml obsahuje 1 až 20 mg jemne rozdelenej účinnej prísady, 200 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu podlá US liekopisu a 0,025 ml vanilínu.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možno podávať v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho antikoagulačné činidlo, ako warfarín alebo heparín; protidoštičkové činidlo, ako aspirín, piroxicam alebo ticlopidine; inhibítor trombínu, ako boropeptidový inhibítor trombínu alebo hirudín; alebo trombolytické činidlo, ako aktivátor plazminogénu, ako je tkanivový aktivátor plazminogénu, anistrepláza, urokináza alebo streptokináza. Zlúčenina všeobecného vzorca I a také druhé terapeutické činidlo sa môžu podávať oddelene alebo v podobe fyzikálnej zmesi umiestnenej v jedinej dávkovacej jednotke. Pritom sa môžu použi380 vať dávkovacie formy akéhokoľvek typu určený na akýkoľvek spôsob podávania, ako to bolo uvedené hore.
Zlúčeninu všeobecného vzorce I je možné spracovať spolu s druhým terapeutickým činidlom na jedinú dávkovaciu jednotku. Tak napríklad môžu byt obidve účinné prísady zmiešané v jedinej kapsuli, tablete, prášku alebo kvapaline apod. Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca I a druhé terapeutické činidlo nie sú spracované do podoby jedinej dávkovacej jednotky, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca I podávať v podstate v rovnaký čas ako druhé terapeutické činidlo (antikoagulačné činidlo, protidoštičkové činidlo, inhibítor trombínu a/alebo trombolytické činidlo) alebo sa môže použiť akékoľvek poradie podávania obidvoch týchto látok. Tak napríklad sa môže najskôr podať zlúčenina všeobecného vzorca I a potom druhé terapeutické činidlo (antikoagulačné činidlo, protidoštičkové činidlo, inhibítor trombínu a/alebo trombolytické činidlo). Pokial sa podávanie neuskutočňuje v rovnaký čas, prednostne robí časový odstup medzi podávaním zlúčeniny všeobecného vzorca I a druhého terapeutického činidla menej ako asi 1 hodinu.
Prednostná cesta podávania zlúčeniny všeobecného vzorca I je cesta orálna. Hoci sa venuje prednosť podávaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I a druhého terapeutického činidla (antikoagulačné činidlo, protidoštičkové činidlo, inhibítor trombínu a/alebo trombolytické činidlo) rovnakou cestou (tzn. obidve činidlá sa napríklad podávajú orálne), môžu sa použiť aj odlišné cesty podávania a iné dávkovacie formy (tak napríklad jedna zložka kombinačného produktu sa môže podávať orálne a druhá zložka sa môže podávať intravenózne) .
Dávkovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokial sa podáva samotná alebo v kombinácii s druhým terapeutickým
381 činidlom, sa môže meniť v závislosti od rôznych faktorov, ako sú farmakodynamické vlastnosti konkrétneho činidla a spôsob a cesta jeho podávania, vek, zdravotný stav a hmotnosť pacienta, druh a rozsah symptómov, druh súbežného liečenia frekvencia ošetrenia a požadovaný účinok, ako to bolo uvedené hore.
Vhodné dávkovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I v prípade, že je podávaná v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom môže odborník v odbore lekárstva lahko určiť na základe tohto opisu. V prípade, že zlúčeniny podlá vynálezu sú kombinované s antikoagulačnými činidlami, je ako všeobecné vodidlo možné uviesť napríklad dennú dávku asi 0,1 až 100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I a asi 1 až 7,5 mg antikoagulantu na kilogram hmotnosti pacienta. V tabletách sú nové zlúčeniny podlá tohto vynálezu všeobecne prítomné v množstve asi 1 až 10 mg na dávkovaciu jednotku a antikoagulant je prítomný v množstve asi 1 až 5 mg na dávkovaciu jednotku.
V prípade, že zlúčeniny podlá vynálezu sú podávané v kombinácii s druhým protidoštičkovým činidlom, je ako všeobecné vodidlo možné uviesť typickú dennú dávku asi 0,01 až 25 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I a asi 50 až 150 mg prídavného protidoštičkového činidla, prednostne asi 0,1 až 1 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I a asi 1 až 3 mg prídavného protidoštičkového činidla na kilogram hmotnosti pacienta.
V prípade, že zlúčeniny podlá vynálezu sú podávané v kombinácii s trombolytickým činidlom, je ako všeobecné vodidlo ďalej možné uviesť typickú dennú dávku asi 0,1 až mg zlúčeniny všeobecného vzorca I. Dávku trombolytického činidla obvyklú v prípade, že sa toto činidlo podáva samotné, je pri podávaní v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I možné znížiť o asi 70 až 80 %.
382
Keď sú spolu so zlúčeninou všeobecného vzorca I podávané dve alebo viac druhých terapeutických činidiel, je všeobecne možné v typickej dennej dávke a typickej dávkovacej forme množstvo každej zložky znížiť oproti obvyklej dávke činidla podávaného samostatne. Toto zníženie je možné vzhľadom na aditívny alebo synergický účinok terapeutických činidiel podávaných v kombinácii.
Najmä v tom prípade, že sa obidve terapeutické činidlá podávajú v podobe jedinej dávkovacej jednotky, existuje možnosť chemickej interakcie medzi zmiešanými aktívnymi prísadami. Pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca I kombinovaná s druhým terapeutickým činidlom v jedinej dávkovacej jednotke, je preto táto dávkovacia jednotka zhotovená tak, že sa v nej fyzikálny kontakt medzi obidvoma účinnými prísadami minimalizuje (tzn. redukuje), napriek tomu, že sú obidve účinné prísady obsiahnuté v jedinej dávkovacej jednotke. Tak napríklad môže byť jedna z účinných prísad potiahnutá enterickým povlakom. Keď sa jedna z účinných prísad opatrí enterickým povlakom, je možné nielen minimalizovať styk medzi obidvoma účinnými prísadami obsiahnutými v danej kombinácii, ale môže sa tiež regulovať rýchlosť uvoľňovania jednej z týchto zložiek v gastrointestinálnom trakte tak, že jedna z týchto zložiek sa neuvoľní v žalúdku, ale až v črevách. Jedna z účinných prísad môže byť tiež potiahnutá látkou zaisťujúcou predĺžené uvoľňovanie. V takom prípade sa nielen dosiahne predĺžené uvoľňovanie tejto účinnej prísady v gastrointestinálnom trakte, ale tiež minimalizácia fyzického styku medzi účinnými prísadami tvoriacimi danú kombináciu. Zložka s predĺženým uvoľňovaním môže byt prídavné opatrená enterickým povlakom zaisťujúcim, že k jej uvoľneniu dôjde až v črevách. Ešte ďalší prístup zahŕňa vytvorenie prostriedku na báze kombinovaného produktu, v ktorom je jedna zložka potiahnutá polymérom na predĺžené a/alebo enterické uvoľňovanie a druhá zložka je tiež potiahnutá polymérom, ako na383 príklad hydroxypropylmetylcelulózou (HPMC) nízkoviskozitného typu alebo inými vhodnými materiálmi známymi v tomto odbore za účelom ďalšieho vzájomného oddelenia účinných prísad. Polymérny povlak vytvára prídavnú bariéru zabraňujúcu interakcii s druhou zložkou.
Tieto a iné spôsoby minimalizácie styku medzi zložkami kombinovaných produktov podlá tohto vynálezu, pokial sa tieto produkty podávajú v jedinej dávkovacej forme alebo v oddelených formách, ale v rovnakom čase a rovnakým spôsobom, sú zrejmé odborníkovi v tomto odbore vyzbrojenému znalosťami uvedenými v tomto opise.
Do rozsahu tohto vynálezu tiež spadajú farmaceutické súpravy (kity) užitočné napríklad na inhibíciu agregácie doštičiek, liečbu krvných zrazenín a/alebo liečbu tromboembolických chorôb, ktoré obsahujú jeden alebo viac zásobníkov obsahujúcich farmaceutický prostriedok zahŕňajúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I. Také kity môžu ďalej prípadne obsahovať jednu alebo viac rôznych konvenčných zložiek farmaceutických kitov, ako sú napríklad zásobníky s jedným alebo niekolkými farmaceutický vhodnými nosičmi, prídavné zásobníky apod., ako je to zrejmé odborníkom v tomto odbore. Kit môže tiež obsahovať inštrukcie uvádzajúce množstvo zložiek, ktoré majú byť podané, pokyny pre podávanie a/alebo pokyny pre miešanie zložiek. Tieto pokyny a inštrukcie môžu byt uvedené na pripojenom informačnom letáku alebo na etikete.
Hore uvedené látky a podmienky sú síce za účelom realizácii tohto vynálezu dôležité, ale neznamená to, že by nebolo možné použiť látky a podmienky, ktoré nie sú uvedené v tomto opise, pokial nezabraňujú dosiahnutiu úžitku vyplývajúcemu z realizácie tohto vynálezu.
Claims (52)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde b predstavuje jednoduchú alebo dvojnú väzbu uhlíkuhlík;R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2(R3)N(CH2)qZ-,R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2) qZ-, piperazinyl-(CH2)qZ-Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinuS(=0) alebo S(=0)2;R2 a 'R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxy385 karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkoxy )karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo cyklo alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;U predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka, -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka, -(alkinyl)- s 2 až atómami uhlíka, -(aryl)substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a, alebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a;V predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7;-(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru fi 7 zahŕňajúceho R a R ; -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(aryl)substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho RD a R ; -(pyridyl)substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; alebo -(pyridazinyl)- substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7;W predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka, -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka,- 386 -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -(C(R5)2)nC(=0)- N(R5a)-;X predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; alebo skupinu všeobecného vzorca 0Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-l-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3387 dioxacyklopentén-2-on-l-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;R4 a R4b predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -N(R12R13);R5 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, heteroarylalky1skupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b; aleboR5 a R5a brané dohromady, predstavujú 3-azabicyklononylskupinu, 1-piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu alebo 1-piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,388 arylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;R5b predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R )R , kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3,CHO, CO2R5, C(=0)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a,OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aS02NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)pR5a alebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej389 arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF-j, S(O)mMe a -NMe2; metyléndioxyskupinu, ked R6 predstavuje substituent na aryle; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 . 7 substituentmi R ;R6a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halo19 11 génu, skupinu vzorca CF3, NO2 alebo NR R ;predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R )R , kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3,CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a,OC(=O)OR5b, OR5a, OC (=0) NR5R5a , OCH2CC>2R5 ,CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=0)0R5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)pR5a alebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;predstavuje atóm vodíka; skupinu R ; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami390 z:uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi RD; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami z:uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R ; arylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi R6; päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R ;rI2 a p predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylsulfonyl , heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;391R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;r!5 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituova nú 0 až 6 substituentmi R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 5 substituentmi R6; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; CO2R5; alebo -C(=O)N(R5)R5a; pričom, keď b predstavuje dvojnú väzbu, je prítomný iba jeden zo substituentov R14 alebo R15;n predstavuje číslo 0 až 4;q predstavuje číslo 2 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;pričom, n, q a r sú zvolené tak, že počet atómov v reťazci medzi R3 a Y je 8 až 18;a ich farmaceutický vhodné soli.392
- 2. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca II,R1-V—< XrH N-0 (II) kdeR1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2HN(CH2)qO-,R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinyl-(CH2)q0-, aleboR2 predstavuje atóm vodíka, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;R8 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, pät- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený;Zľ *7R a R predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbo393 nylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 3. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca II, kdeX predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R , R a R14; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R4, R8 a R14; aR8 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 4. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca II, kde predstavuje skupinu všeobecného vzorca394V predstavuje fenylénskupinu alebo pyridylénskupinu;n predstavuje číslo 1 alebo 2;X predstavuje -(alkyl)- s 1 až 2 atómami uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi R4;Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(terc.butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu ; i zopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(i zopropy loxykarbonyloxy )etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy )etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; alebo 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyl oxy)etoxyskupinu;R4 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -Nr12r13;R12 predstavuje atóm vodíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4395 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, arylsulfonylskupinu, benzylskupinu, benzoylskupinu, fenoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, arylalkylsulfonylskupinu, pyridylkarbonylskupinu alebo pyridylmetylkarbonylskupinu; a r13 predstavuje atóm vodíka;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 5. Xzoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho5(R,S)-3-[[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5yl]octovú kyselinu;5(R,S)-N-(butánsulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-ylIglycín;5(R,S)-N-(α-toluénsulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}glycín;5(R,S)-N-[(benzyloxy)karbonyl]-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}glycín;5(R,S)-N-(pentanoyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-ylIglycín;5(R,S)-{3-[4-(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú kyselinu;2(R,S)-5(R,S)-N-(butánsulfonyl)amino-{3-[4-(piperidín-4yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú kyselinu;- 396 2 (R,S)-5(R,S)-N-(α-toluénsulfonyl)amino-{3-[4-(piperidín 4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú kyselinu;2(R,S)-5(R,S)-N-[(benzyloxy)karbonyl]amino-{3-[4-(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú kyselinu a2 (R,S)-5(R,S)-N-(pentanoyl)amino-{3-[4-(piperidin-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yllpropánovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné soli.
- 6. Izoxazolinové a izoxazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I kde b predstavuje jednoduchú alebo dvojnú väzbu uhlík-uhlík;R3 predstavuje skupinu všeobecného vzorcaR2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2) Z-,R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)CIR2aR3N397Z predstavuje väzbu, atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu S(=0) alebo S(=0)2;R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3398 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etylén399 dioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; pričom iba jeden zo zvyškov R2 a R3 môže predstavovať hydroxyskupinu;R2a predstavuje R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C-;U predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka, -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka, -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka, -(aryl)ZZ a substituovaný 0 až 3 substituentmi R , alebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a;V predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R8 a R7; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R8 a R7; -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R8 a R7; -(fenyl)-Q kde fenylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R8 a R7; -(pyridyl)-Q-, kde pyridylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle fi v zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R a R ; alebo -(pyridazinyl)-Q-, kde pyridazinylová časť je400 substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvo6 7 lenými zo súboru zahŕňajúceho R a R ;Q predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu-0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=0)-, -N(R5a)C(=0)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, -ch2c(=o)-, -c(=o)ch2-, -CH2S(O)in- alebo -S(O)mCH2-;pričom keď b predstavuje jednoduchú väzbu a zvyšok R1-U-Vje substituentom na uhlíku C5 centrálneho päťčlenného kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca I, potom Q nepredstavuje -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- alebo -CH2S(O)m-;W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(C(R4)2)nC(=0)N(R5a)- alebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-;X predstavuje jednoduchú väzbu alebo skupinu všeobecného vzorca -(C(R4)2)n~C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, pričom keď n predstavuje číslo 0 alebo 1, potom aspoň jeden zo zvyškov R4a alebo R8 je rôzny od vodíka alebo metylskupiny;Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami401 uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-on-ylJmetyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo cykloalkylalkylskupinu; alebo dva zvyšky R4 na susedných atómoch uhlíka môžu byt spojené za vzniku väzby, čím vznikne medzi susednými atómami uhlíka dvojná alebo trojná väzba uhlík-uhlík;R4a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, skupinu vzorca N(R5)R5a, -N(R12)R13 alebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6, arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;R4b predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,402 alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R )R , atóm halogénu, skupinu CF3, CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu alebo pyridinylskupinu;R5 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4^;R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylksupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b; aleboR5 a R5a, keď sú obidva substituentmi na rovnakom atómu dusíka (ako v -NR5R5a), brané dohromady spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3-azabicyklononylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylskupinu, 1403 piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrolidinylskupinu, tiamorfolinylskupinu, tiazolidinylskupinu alebo 1-piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;R5b predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R )R , kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3,CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a,OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=0)0R5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,S(0)mR5a, SO2NR5R5a, SiMe3, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka pri404 padne substituovanú 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R7;R6a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, NO2 alebo NR^2R3·3;R7 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a,0C(=0)R5a, OC(=O)OR5b, 0R5a, OC(=0)NR5R5a,OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=0)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a alebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami405 uhlíka alebo arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;r8 predstavuje R6, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R8; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a z:je substituovaný 0 až 2 substituentmi R ;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylsku pinu, aryl(alkenyl)sulfonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami406
uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, CF3 a N02; R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a; R15 predstavuje atóm vodíka; R6; skupinu vzorca -CO2R5 alebo -C(=O)N(R^)R5a; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R6; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituo- ΖΓ vanú 0 až 3 substituentmi R ; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 zr substituentmi R; pričom, keď b predstavuje dvojnú väzbu, je prítomný iba jeden zo zvyškov R14 a R15; 407R16 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -C(=O)-O-R18a -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2/ -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=0)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-O-R18a,-NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -S02-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b,-P(=S)(0R18a)2, -P(=0)(0R18a)2, -P(=S)(R18a)2,R17 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti;Ί flAR predstavuje alkylskupinu s 1 az 8 atómami uhlíka > 1 Q substituovanú 0 az 2 substituentmi R , alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanu 0 az 2 substituentmi R , arylskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, päť- až desaťčlenný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný 1 Q0 až 4 substituentmi R , alkylskupinu s 1 až 6408 atómami uhlíka substituovanú pät- až desaťčlenným heterocyklickým kruhovým systémom, ktorý obsahuje1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný 0 až 1 Q4 substituentmi R ;R18b predstavuje R18a alebo atóm vodíka;R19 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl (alkyl) skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;n predstavuje číslo 0 až 4;q predstavuje číslo 1 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;<- pričom n, q a r sú zvolené tak, že počet atómov v reťazci, ktorý spojuje R a Y je 8 az 18;a ich farmaceutický vhodné soli. - 7. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 6 všeobecného vzorca la (la)409 kdeZ predstavuje väzbu alebo atóm kyslíka alebo síry;R2 predstavuje atóm vodíka, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;W predstavuje skupinu vzorca -(CH2)nC(=O)N(R5a)-;X predstavuje skupinu -(C(R4)2)n~C(R4)(R8)-CH(R4)-, pričom, ked n predstavuje číslo 0 alebo 1, potom aspoň jeden zo zvyškov R a R° je rôzny od atómu vodíka alebo metylskupiny;R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R4b;R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, kyanoskupinu, atóm halogénu; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a410-NMe2; metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmiR7 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(r12)r13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu;R8 predstavuje skupinu vzorca -CONR5NR5a alebo -CO2R5;alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanúZľ0 až 3 substituentmi R ; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substiz:tuovanú 0 až 3 substituentmi R°; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovaný 0 až 2 substituentmi R6; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R6;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s4111 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylsku pinu, arylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylsulfonyl alebo heteroarylalkylkarbonylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02;/’ a ich farmaceutický vhodné soli.
- 8. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 7 všeobecného vzorca la, kdeZ predstavuje väzbu alebo atóm kyslíka;W predstavuje skupinu vzorca -(CH2)nC(=O)N(R12)-;X predstavuje skupinu vzorca -C(R4)(R8)-C(R4)2a ich farmaceutický vhodné soli.
- 9. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 7 všeobecného vzorca la, kdeR1 predstavuje skupinu vzorca R2NHC(=NR2) aleboR2NHC(=NR2)NH- aV predstavuje fenylénskupinu alebo pyridylénskupinu, aleboR1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca412R2af alebo predstavuje jednoduchú väzbu;predstavuje číslo 1 alebo 2;O predstavuje skupinu vzorca -CHR CH2-;predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až
- 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbony1oxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbony1oxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu ; i zopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(i zopropy loxykarbony loxy) etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; a 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, OR5, kyanoskupinu, atóm halogénu; arylskupinu s 6 až 10 ató413 mami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substitutmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle; alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl;R8 predstavuje skupinu vzorca -CONR5NR5a alebo -CO2R5;alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanúZľ0 až 3 substituentmi R ; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substiz:tuovanú 0 až 3 substituentmi R°; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 2Zľ substituentmi R ; alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je subZľ stituovaný 0 až 2 substituentmi R ;414R12 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, pyridylkarbonylskupinu alebo pyridylmetylkarbonylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02; aR13 predstavuje atóm vodíka;a ich farmaceutický vhodné soli.10. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 6 všeobecného vzorca I, zvolené zo súboru zahŕňajúceho3 (R,S) — { 5 (R, S)—N—[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropánovú kyse1inu;3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}pentánovú kyselinu;3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminojheptánovú kyselinu;3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(fenyltio)butánovú kyselinu;3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(fenylsulfónamido)butánovú kyselinu;4153(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl] amino}-4-(n-butylsulfonanamido)butánovú kyselinu;3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-(adamantylmetylaminokarbonyl)propánovú kyselinu;3(S)-{5(R,S)-N-C 3 — (4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-(1-azabicyklo[3.2.2]nonylkarbony1lpropánovú kyselinu;3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-(fenyletylaminokarbonyl)propánovú kyselinu;3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-(3-pyridyletyllpropánovú kyselinu;3(R)-{5(R,S) -N- [ 3 - (4-amidinof enyl) izoxazolín-5-yla.cetyl ] amino}-3-(2-pyridyletyllpropánovú kyselinu a3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-(fenylpropyllpropánovú kyselinu;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 11. Izoxazolinové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 7 všeobecného vzorca IcO w-x— (lc) kde predstavuje jednoduchú väzbu uhlík-uhlík;416 RJ predstavuje skupinu všeobecného vzorcaR2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2) Z-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)gZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,Z predstavuje väzbu, atóm kyslíka alebo síry;R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu, a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4417 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu, a etyléndioxydiylskupinu;R2a predstavuje R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C;U predstavuje jednoduchú väzbu;V predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R a R ; -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(fenyl)-Q-, kde fenylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(pyridyl)-Q-, kde pyridylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R a R ; alebo -(pyridazinyl)-Q-, kde pyridazinylová časť je substituovaná 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými z: 7 zo súboru zahŕňajúceho R a R ;Q predstavuje jednoduchú väzbu (tzn. Q nie je prítomné), skupinu -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=0)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH20-,418-och2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, -ch2c(=o)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- alebo -S(O)mCH2-;pričom keď b predstavuje jednoduchú väzbu a zvyšok R3-U-Vje substituentom na uhlíku C5 centrálneho päťčlenného kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca Ic, potom Q nepredstavuje -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- alebo -CH2S(O)m-;W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(C(R4)2)C(=O)N(R5a)- alebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2);X predstavuje skupinu vzorca -C(R4)2-CHR4a-;R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo cykloalkylalkylskupinu;R4a predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka, nitroskupinu, skupinu vzorca N(R5)R5a, -N(R12)R13 alebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R8; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;R4b predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu419ΊΟ ΊΟ s 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(RX )R , atóm halogénu, skupinu CF3, CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu alebo pyridinylskupinu;R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R4b;R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylksupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b; aleboR5 a R5a, brané dohromady, tvoria 3-azabicyklononylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, 1,2,3,4tetrahydro-2-izochinolinylskupinu, 1-piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrolidinylskupinu, tiamorfolinylskupinu, tiazolidinylskupinu alebo 1-piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou420 s 1 až 6 atómami uhlika alebo arylalkoxykarbonylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka;R5b predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka alebo (5-aryl1,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;R6 a R7 predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbo421 nylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a NO2·R15 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;R16 predstavuje skupinu vzorca -C(=O)-O-R18a,-C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a alebo -SO2-N(R18b)2;R17 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;R predstavuje alkylskupinu s 1 az 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0422 R18bR19 až 2 substituentmi R19, alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmiR19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka 1 9 substituovanú 0 až 2 substituentmi R , aryl1 Q skupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 substituentmi R19; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 Ί 9 substituentmi R ;Ί R a predstavuje R alebo atóm vodíka;predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,- 423 alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;n predstavuje číslo 0 až 4;q predstavuje číslo 1 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;pričom n, q a r sú zvolené tak, že počet atómov v reťazci medzi R1 a Y je 8 až 17;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 12. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 11 všeobecného vzorca Ib kde b predstavuje jednoduchú väzbu uhlík-uhlík;T 9 TRx predstavuje skupinu všeobecného vzorca R (R )N-,R2NH(R2N=)C-, r2nh(r2n=)cnh-, r2r3n(ch2)p,Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)pnZ—, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-; alebo424 n predstavuje číslo 0 až 1;p' predstavuje číslo 4 až 6;p predstavuje číslo 2 až 4;Z prestavuje väzbu alebo atóm kyslíka;V predstavuje jednoduchú väzbu, -(fenyl)- alebo-(pyridyl)-;W predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(C(R4)2)C(=0)N(R5a)- alebo -C(=O)-N(R5a)-(CH)2-;X predstavuje skupinu vzorca -CH2-CHN(R16)R17 alebo-CH2-CHNR5R5a-;Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbony1oxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxy425 skupinu; izopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)—1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; a l-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;R16 predstavuje skupinu vzorca -C(=O)-O-R18a,-C(=O)-R18b, -S(=O)2R18a alebo -SO2-N(R18b)2;R17 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;R18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 01 Q až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmiR19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka Ί Q substituovanú 0 až 2 substituentmi R , arylskuΊ Q pinu substituovanú 0 az 4 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 4 substituentmi R3·9, heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl / pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a426 morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 substituentmi R ; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substi1 Q tuovaný 0 až 4 substituentmi R ;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 13. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 11 všeobecného vzorca Ib, kdeR1 predstavuje skupinu vzorca R2NH(R2N=)C- aleboR2HN(R2N=)CNH- aV predstavuje fenylénskupinu alebo pyridylénskupinu, aleboR1 predstavuje skupinu všeobecného vzorcaR2aN.V predstavuje jednoduchú väzbu;n predstavuje číslo 1 alebo 2;427 R18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 az 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmiR19, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka T Q substituovanú 0 až 2 substituentmi R , arylsku> 1 Q pinu substituovanú 0 az 4 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 substituentmi R19; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 substituentmi R19;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 14. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 6, zvolené zo súboru zahŕňajúceho428N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(fenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(butánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2—(3-(4-formamidinofenyl)i zoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(propánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(etánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(metyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(etyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(l-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonylj-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;429N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(1-(2-metyl)propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(2-metyl)propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-metylbenzyloxykarbonyl)—2,3—(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3—[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]430N2-(4-metoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-chlórbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-brómbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-fluórbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(metyloxyetyl)oxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-pyridinylkarbony1)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2—(2—(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;431N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinuN3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-tienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R,S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]432N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;N3—[2—(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl) -2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-jódfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3—[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-2-metoxykarbonylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;433N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-fluórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-fluórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-metoxyfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;434N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-fenyletylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-izopropylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(fenylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(benzylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(dimetylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3—[2-(3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)435 acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(2-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(fenylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-fluórfenylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(1-naftylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(benzylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-bróm-2-tienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-metyl-2-benzotienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;436N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-cyklopropyletyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(2-cyklopropyletyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5(S)-yl)acetyl]N2-(2-cyklopropyletyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]-N2(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5(R)-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu; aN3-[2-(5-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-3(R,S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú kyselinu;a ich farmaceutický vhodné soli.437
- 15. Izoxazolínôvé a izoxazolové zlúčeniny podľa nároku 14 vo forme esterových proliečiv zvolených zo súboru zahŕňajúceho metylestery;etylestery;i zopropylestéry;metylkarbonyloxymetylestery;etylkarbonyloxymetylestery;terc.butylkarbonyloxymetylestery;cyklohexylkarbonyloxymetylestery;1-(metylkarbonyloxy)etylestery;1-(etylkarbonyloxy)etylestery;1-(terc.butylkarbonyloxy)etylestery;1-(cyklohexylkarbonyloxy)etylestery;izopropyloxykarbonyloxymetylestery;cyklohexylkarbonyloxymetylestery;terc.butyloxykarbonyloxymetylestéry;1-(i zopropyloxykarbonyloxy)etylestery;1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylestery;1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etylestery;dimetylaminoetylestery;dietylaminoetylestery;(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylestery;(5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylestery; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metylestery; a 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etylestery.
- 16. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny všeobecného vzorca IdR1-U-V (Id)- 438 kde predstavuje skupinu všeobecného vzorcaR2(R3)N-, r2(r3)n(r2n=)c-, r2(r3)n(r2n=)cn(r2)-,R2(R3)N(CH2)qz-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2) Z-, piperazinyl-(CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-, predstavuje väzbu, vzorca S(=0) aleboS(=0)2;R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 • atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndióxydiylskupinu; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu s 2439 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až4406 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3,-N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, SÍO^CH-j, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu, a etyléndioxydiylskupinu; pričom iba jeden zo zvyškov R2 a R3 môže predstavovať hydroxyskupinu ;U predstavuje jednoduchú väzbu, alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylénskupinu s 2 až atómami uhlíka, arylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6a, alebo pyridylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6a;V predstavuje jednoduchú väzbu, alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6 alebo R7; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 R6 alebo R7;441 alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R6 alebo R7; fenylénskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R6 alebo R7; pyridylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7; alebo pyridazinylénskupinu subfi 7 stituovanú 0 až 3 substituentmi R° alebo R';X predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nC(=O)N(R12)-; alkylénskupinu s 1 až7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmiR4, R8 alebo R15; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R4, R8 alebo R15 alebo alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami 4 fí uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R, R alebo R15;Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10442 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;R14 a W sú pripojené k rovnakého atómu uhlíka a brané dohromady tvoria spiro-kondenzovanú, päť- až sedemčlennú kruhovú štruktúru všeobecného vzorcaD, E, F a G predstavuje každý nezávisle skupinu vzorcaC(R6a)2; karbonylskupinu; heteroatómovú časť zvolenú zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, skupinu vzorca N(R12) a atóm kyslíka, pričom však nie viac ako dvaja zo zvyškov D, E, F a G predstavujú atóm dusíka, skupinu N(R12), atóm kyslíka alebo síry, alebo skupinu C(=O);alternatívne väzbou medzi D a E, E a F alebo F a G v takom spiro-kondenzovanom kruhu môže byt dvojná väzba uhlík-dusík alebo dvojná väzba uhlík-uhlík;R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -N(R12)R13;R a R predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupi nu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu, atóm443 halogénu, skupinu vzorca CF3, CHO, CO2R5a,C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a,OC(=O)OR5a, 0R5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, N02, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(0)mMe a -NMe2; alebo metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle;R predstavuje alkylskupinu s 1 az 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halo19 11 génu, skupinu vzorca CF3, N02 alebo NR R ;R8 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R8; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú444O až 5 substituentmi R6; alebo päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómami zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 5 substituentmi R6;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylsku pinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom uvedené aryly alebo heteroaryly sú substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02;R5 a R5a predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2445 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R4;r15 predstavuje atóm vodíka; R^; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R®; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 5 substituentmi R6; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; CO2R5; alebo -C(=O)N(R12)R13;n predstavuje číslo 0 až 4;p predstavuje číslo 1 až 3;q predstavuje číslo 1 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;pričom, n, p, q a r sú zvolené tak, že počet atómov medzi R1 a Y je 8 až 17;a ich farmaceutický vhodné soli.446 nároku
- 17. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá 16 všeobecného vzorca III kde b,-väJ1*á’ (GK (III) predstavuje skupinu všeobecného vzorca r2hn-, h2n(r2n=)c-, h2n(r2n=)cnh-, r2hn(ch2)qo-, H2N(R2N=)CNH(CH2)q0-, piperazinyl-(CH2)q0-, R2(R3)NC(O)-, r2(r5o)n(r2n=)c-, R2(R3)N(R5ON=)C-,9 oR a R predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4. atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy ) karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylén447 dioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2 halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -N(R12)R13;V predstavuje jednoduchú väzbu, alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6 alebo R7; alkenylénskupinu s 2 až 7 fi 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 R alebo R ; alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substiz: *7 tuovaný 0 až 4 substituentmi R° alebo R'; fenylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 aleboR7; pyridylénskupinu substituovanú 0 až 3 substifi 7 tuentmi R alebo R ; alebo pyridazinylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7;X predstavuje skupinu všeobecného vzorca-(CH2)nC(=O)N(R12)-; alkylénskupinu s l až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 1 substituentom R4, alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka;448Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka alebo (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;Z predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu vzorca CH2;D, E, F a G predstavuje každý nezávisle skupinu vzorca CH2;karbonylskupinu; heteroatómovú časť zvolenú zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, skupinu vzorca NH a atóm kyslíka, pričom však nie viac ako dvaja zo zvyškov D, E, F a G predstavujú atóm dusíka, skupinu NH, atóm kyslíka alebo síry;alternatívne väzbou medzi D a E, E a F alebo F a G v takom spiro-kondenzovanom kruhu môže byť dvojná väzba uhlík-dusík alebo dvojná väzba uhlík-uhlík;449R6 a R7 predstavuje vždy nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu;n predstavuje číslo 0 až 4;p predstavuje číslo 1 až 3;q predstavuje číslo 1 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;pričom, n, p, q a r sú zvolené tak, že počet atómov medzi R1 a Y je 8 až 17;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 18. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 17 všeobecného vzorca III, kdeR1 predstavuje skupinu vzorca R2NHC(=NR2)- a450V predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu, aleboR1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca n predstavuje číslo 1 alebo 2;X predstavuje alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 1 substituentem R4;Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy )etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu ; i zopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; alebo 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;451R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylsulfo nylskupinu arylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu; aR13 predstavuje atóm vodíka;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 19. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 16 zvolené zo súboru zahŕňajúceho5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;5(R,S )-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;4525(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-én-7,9-dion;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8 diazaspiro[4.4]dec-2-én-7,9-dion;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;5(R,S )-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8 diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-2azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;5(R,S )-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8 diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;5(R,S )-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8 diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;5 (R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]undeca-2,8-dién-5-on;5 (R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]undeca-2,8-dién-5-on;4535(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl) -1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-loxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-7,9-dion;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-5,7-dion;5(R,S)—3—[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-l oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;4545(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;5 (R, S) -3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]undeca-2,8-dién-5-on;5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 oxa-2-azaspiro[4.4]undeca-2,8-dién-5-on; a5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-[2-(benzyloxykarbonylamino) 2-karboxyetyl]-l-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-én;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 20. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny všeobecného vzorca IR1—U“VRY (I) kde predstavuje jednoduchú väzbu uhlík-uhlík alebo dvojnú väzbu;455R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2(R3)N(CH2)qZR2(R3)N(R2N=)C(CH2) Z-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)gZ-, piperazinyl-(CH9)„Z- alebo skupinu všeobecného vzorca 4Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinuS(=0) alebo S(=0)2;R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylkupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;456U je prípadne prítomný a predstavuje alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, akinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylénskupinu alebo pyridylénskupinu;V predstavuje jednoduchú väzbu, alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substir 7 tuentmi R° alebo R ; alkenylénskupinu s 2 až 7 fi 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 R alebo R ; alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 4 substituentmi R° alebo R'; fenylénskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R6 alebo R7; pyridylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7; alebo pyridazinylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7;W predstavuje skupinu vzorca -(aryl)-Z1-, ktorej arylová časť je substituovaná 0 až 6 substituentmi R6 alebo R7;Z1 predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu -CH2- alebo atóm kyslíka alebo síry;X predstavuje jednoduchú väzbu; alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R4, R8 alebo R15; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R4, R8 alebo R15 alebo alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R4, R8 alebo R15;Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami457 uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-onylJmetyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -N(R12)R13;R6 a R7 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a,0C(=0)0R5a, 0R5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=0)R5a,458 nr12c(=o)0R5a, nr12c(=o)n(r12)2, nr12so2n(r12)2, NR12SO2R5a, S(0)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou, alkylskupinou, skupinou vzorca CF3, S(O)mMe alebo -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou, alkylskupinou, skupinou vzorca CF3,S(0)mMe alebo a -NMe2;R8 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú z:0 až 5 substituentmi R ; arylskupinu substituovanú t t0 až 5 substituentmi R ; alebo pät- až šestčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýZľ tený a je substituovaný 0 až 5 substituentmi R ;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylsulfo459 nylskupinu, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbony1skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R12)R13;R5a predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R4;R15 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituova460 nú O až 6 substituentmi R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 5 substituentmi R6; päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 5 substituentmi R ; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 8 substituentmi R6; CO2R5; alebo -C(=O)N(R12)R13;n predstavuje číslo 0 až 4;q predstavuje číslo 2 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;pričom, n, q a r sú zvolené tak, že počet atómov medzi R1 a Y je asi 8 až 17;a ich farmaceutický vhodné soli.nároku
- 21. Izoxazolínové a 20 všeobecného vzorca izoxazolové zlúčeniny podlá IV kde predstavuje jednoduchú väzbu uhlík-uhlík alebo dvojnú väzbu;461R1 prestavuje skupinu všeobecného vzorca R2HN(CH2)gO-,R2HN(R2N=C)NH(CH2)q0-, piperazinyl-(CH2)q0- alebo /Ä/ R2'K/)r tZ predstavuje atóm kyslíka;R2 predstavuje atóm vodíka, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíkaV predstavuje jednoduchú väzbu, alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R6 alebo R7; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 R6 alebo R7; alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R alebo R ; fenylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7; pyridylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo R7; alebo pyridazinylénskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 7 alebo R ;Z1 predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka alebo síry;X predstavuje jednoduchú väzbu; alkylénskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 4 substituentmi R4, R8 alebo R15; alkenylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R4, R8 alebo R15 alebo alkinylénskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R4, R8 alebo R15;462
Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka; R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -N(R12)R13; R6 a R7 predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo atóm halogénu; R8 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami 463 uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylsku pinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu;R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R12)R13;R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 substituentmi R4 n predstavuje číslo 0 až 4 a q predstavuje číslo 2 až 7;pričom, n a q sú zvolené tak, že počet atómov medzi R1 a Y je 8 až 17;464 a ich farmaceutický vhodné soli. - 22. Izoxazolínové a nároku 21 všeobecného vzorca izoxazolové zlúčeniny podía IV predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2HN(CH2)gOalebo /x. ^0.R2hL JV predstavuje alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;Z1 predstavuje jednoduchú väzbu alebo atóm kyslíka;X predstavuje alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná 0 až 1 substituentom R4;Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu ; i zopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; l-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)465 metoxyskupinu; alebo 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylsku pinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo arylskupinu; aR13 predstavuje atóm vodíka;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 23. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 20 zvolené zo súboru zahŕňajúceho5(R,S)-4-[3-piperidín-4-yl)oxymetylizoxazolín-5-yl]-3-fenylpropánovú kyselinu;5(R,S)-4-[3-(2-aminoetoxymetyl)izoxazolín-5-yl]-3-fenylpropánovú kyselinu;5(R,S)-4-[3-(3-aminopropyloxymetyl)izoxazolín-5-yl]-3-fenylpropánovú kyselinu;5(R,S)-4-C 3 —(piperidín-4-yl)oxymetylizoxazolín-5-yl]fenoxyoctovú kyselinu;5(R,S)-4-[3-(2-aminoetoxymetyl)izoxazolín-5-yl]fenyloxyoctovú kyselinu a5(R,S)-4-[3-(3-aminopropyloxymetyl)izoxazolín-5-yl]fenoxyoctovú kyselinu466 a ich farmaceutický vhodné soli.
- 24. Izoxazolinové a izoxazolové zlúčeniny všeobecného vzorca IR1—U-V r15 iľ\4b oR 14<X^s II3g: -7—w-x-A^ o (I) kde bpredstavuje jednoduchú alebo dvojnú väzbu uhlíkuhlík;RJ predstavuje skupinu všeobecného vzorca τ)2θ/η3R2a(R3)N-, R2(R3)N(RZN=)C-, Rza(RJ)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2) Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,12)nZ- aleboZ predstavuje väzbu (tzn. chýba), atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu vzorca S(=0) alebo S(=0)2;R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka467 prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami .uhlíka; arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)ffiCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je substituovaná 0 až 3 substituentmi468 zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu ; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2z halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndi469 oxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; pričom iba jeden zo zvyškov R2 a R3 môže predstavovať hydroxyskupinu;R2a predstavuje R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C;U predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až7 atómami uhlíka, -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka, -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka, -(aryl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a, alebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substituentmi R6a;V predstavuje jednoduchú väzbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R a R; -(alkenyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(alkinyl)- s 2 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R a R ; -(fenyl)substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; -(pyridyl)substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7; alebo -(pyridazinyl)- substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho R6 a R7;W predstavuje skupinu všeobecného vzorca470R20 predstavuje jednoduchú väzbu alebo skupinu -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, pričom keď n predstavuje číslo 0 alebo 1, potom aspoň jeden zo zvyškov R a R je rôzny od vodíka alebo metylskupiny;predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxy471 skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;Z1 predstavuje skupinu vzorca -C-, -0- alebo -NR22-;Z2 predstavuje skupinu vzorca -0- alebo -NR22-;R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 ató./ mami uhlíka, arylskupinu1, arylalkylencykloalkylskupinu alebo cykloalkylalkylénskupinu; alebo dva zvyšky R4 na susedných atómoch uhlíka môžu byt spojené, čím vznikne dvojná alebo trojná väzba uhlík-uhlík medzi susednými atómami uhlíka;R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, skupinu vzorca N(R5)R5a, -N(R12)R13 alebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6, arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;R4b predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, akinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylsupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylsupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami472 uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, alkoxykarbonylsupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, piperidinylskupinu alebo pyridylskupinu;r5 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylksupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4D; aleboR5 a R5a, kečf sú obidva substituentmi na rovnakom atómu dusíka (ako v -NR5R5a), brané dohromady spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3-azabicyklononylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lchinolinylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylskupinu, 1-piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrolidinylskupinu, tiamorfolinylskupinu, tiazolidinylskupinu alebo l-piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou473 s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylskupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;R5b predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(RX2)RX3, kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a,OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a,NR5aC(=0)0R5b, NR5aC(=0)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5, SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanou 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, ktorej arylová časť je prípadne474 substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca CF3, S(O)mMe a -NMe2; metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent na aryle; alebo päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je 7 substituovaný 0 až 2 substituentmi R ;R6a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, N02 alebo NR12R13;R7 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, kyanoskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=0)R5a,NR5aC(=0)0R5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a alebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;R8 predstavuje R6, alkylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú475O až 3 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka subzľ stituovanú 0 až 3 substituentmi R ; cykloälkenylskupinu s 5 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 £ až 3 substituentmi R ; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alebo päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýz:tený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R ,R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu sI až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až10 atómami uhlíka v alkylovej časti, hetereoarylsulfo nylskupinu, arylsulfonyl, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 ažII atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a NO2;476R14 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=0)N(R5)R5a;R15 predstavuje atóm vodíka; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovazr nú 0 až 3 substituentmi R ; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný 0 až 2 substituentmi R6; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R6; CO2R5; alebo -C(=O)N(R12)R13;pričom, keď b predstavuje dvojnú väzbu, potom je prítomný iba jeden zo zvyškov R14 a R15;R16 predstavuje skupinu všeobecného vzorca-C(=0)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=0)N(R18b)2,-C(=0)NHSO2R18a, -C(=0)NHC(=0)R18b,-C(=O)NHC(=0)0R18a, -C(=0)- NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a, -NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a,-SO2-N(R18b)2, -S02-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=0)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=0)(R18a)2 alebo477R17 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti;R18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, arylskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti * 1 Q » substituovanú 0 az 4 substituentmi R , pat- az desaťčlenný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný *1 Q0 až 4 substituentmi R , alkylskupinu s 1 az 6 atómami uhlíka substituovanou päť- až desaťčlenným heterocyklickým kruhovým systémom, ktorý obsahuje1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný 0 až T Q4 substituentmi R ;„18b predstavuje R18a alebo atóm vodíka;478R19 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;R20 a R21 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až ll atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;R22 predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu vzorca C(=O)R5a, CO2R5b,-C(=O)N(R5)R5a alebo väzbu k X;m predstavuje číslo 0 až 2;n predstavuje číslo 0 až 2;p predstavuje číslo 1 až 2;q predstavuje číslo 1 až 7; a479 r predstavuje číslo 0 až 3;pričom n, q a r sú zvolené tak, že počet atómov spojujúcich R1 a Y je 8 až 17;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 25. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podľa nároku 24 všeobecného vzorca Ic R\ b 0 (Ic) r1-u-v^n-~ô kdeZ predstavuje väzbu alebo atóm kyslíka alebo síry;R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2 halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; hete480 roarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová čast je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2/ halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu;U predstavuje jednoduchú väzbu;* A AX predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CHR-;R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 6 zvyškami R4b;R6 a R7 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R )R , kyanoskupinu alebo atóm halogénu;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylsku pinu, heteroarylsulfonylskupinu alebo arylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a NO2;481R15 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, heteroarylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;R16 predstavuje skupinu vzorca -C(=O)-O-R18a,-C(=0)-R18b alebo -S(=O)2-R18a;R17 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až4 atómami uhlíka;R18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíkaΊ Q substituovanú 0 az 2 substituentmi R , alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 *1 Q až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka *1 Q substituovanú 0 az 2 substituentmi R , arylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 2 substituentmi R , heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 2 substituentmi R19; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom482 zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl. izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 2 substituentmi R19;a ich farmaceutický vhodné soli.nároku
- 26. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá 24 všeobecného vzorca IbR1—V (Ib) kdeRJ predstavuje skupinu všeobecného vzorca R2(R3)N-, r2nh(r2n=)c-, r2r3n( ch2 ) ,, Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2) ,Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-; alebo (CH2)nZ- .alebo (CHaJnZ— nP'P predstavuje číslo 0 až 1;predstavuje číslo 2 až 4;predstavuje číslo 4 až 6;483Z prestavuje väzbu alebo atóm kyslíka;R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;V predstavuje jednoduchú väzbu alebo -(fenyl)-;X predstavuje skupinu vzorca -CH2-, -CHN(R16)R17alebo -CHNR5R5a-;Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy )etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbonyloxy )etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; izopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; l-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy )etoxyskupinu; l-(terc.butyloxykarbonyloxy )etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; diétylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; alebo 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy )etoxyskupinu;R18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0Ί Q až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, cykloalkylskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka484 substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, arylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, aryl(alkyl) skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 2 substituentmi R19; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 2 substituentmi R19;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 27. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 26 všeobecného vzorca lb, kdeR1 predstavuje skupinu vzorca R2NH(R2N=)C- aleboR2NH(R2N=)CNH- a predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu,485 alebo predstavuje skupinu všeobecného vzorcaR2aNV predstavuje jednoduchú väzbu;n predstavuje číslo 1 alebo 2;R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;X predstavuje skupinu vzorca -CH2-, -CHN(R16)R17alebo -CHNR5R5a;W predstavuje skupinu všeobecného vzorca m486Y predstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butylkarbony1oxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; l-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; l-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butylkarbony1oxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; izopropyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(izopropyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; diétylaminoetoxyskupinu; (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(terc.butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; alebo l-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;R19 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cyklopropylmetylskupinu, arylskupinu alebo benzylskupinu;R20 a R21 predstavujú obidva atómy vodíka; aR22 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 28. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 24 zvolené zo súboru zahŕňajúceho4872-(R,S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)i zoxazolín-5-ylcetyl]piperidín;2-(R,S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]azepín;2- (R,S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]pyrolidín;3- (R,S)-karboxymetyl-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]piperazín-2-on;6- (R,S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]piperidín-2-on;5-(R,S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]pyrolidín-2-on;7- (R,S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]azetidín-2-on;2- (R,S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]pyrazolidín a3- (R,S)-karboxymetyl-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]morfolín;a ich farmaceutický vhodné soli.
- 29. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 1, 6, 11, 16, 20 alebo 24 a ich farmaceutický vhodné soli na použitie pri prevencii alebo liečbe trombózy.
- 30. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo488 izoxazolínovéj alebo izoxazolovéj zlúčeniny podía nároku 1, 6, 11, 16, 20 alebo 24 alebo jej farmaceutický vhodné soli a farmaceutický vhodný nosič.
- 31. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podía nároku 1, 6, 11, 16, 20 alebo 24 a ich farmaceutický vhodné soli na použitie pri inhibícii agregácie krvných doštičiek.
- 32. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podía nároku 6 a ich farmaceutický vhodné soli na použitie pri liečbe tromboembolických chorôb zvolených zo súboru zahŕňajúceho vytvorenie trombu alebo embolu, škodlivú agregáciu krvných doštičiek, reoklúziu po trombolýze, reperfúzne poškodenie, restenózu, aterosklerózu, mŕtvicu, infarkt myokardu a nestabilnú angínu.
- 33. Kombinácie izoxazolínových alebo izoxazolových zlúčenín podía nároku 6 alebo ich farmaceutický vhodných solí s aspoň jedným prídavným terapeutickým činidlom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho trombolytické činidlá, antikoagulačné činidlá a protidoštičkové činidlá na použitie pri liečbe trombózy.
- 34. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podía nároku 6 a ich farmaceutický vhodné soli na použitie pri liečbe reumatoidnej artritídy, astmy, alergií, respiračného syndrómu u dospelých, odmietania transplantovaných orgánov, septického šoku, psoriázy, kontaktnej dermatitídy, osteoporózy, osteoartritídy, metastáz nádorov, diabetickej retinopatie, zápalových chorôb a zápalovej choroby čriev.
- 35. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podía nároku 6 zvolené zo súboru zahŕňajúceho489N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (fenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (4-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (butánsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (propánsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (etánsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (metyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (etyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (1-propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (2-propyloxykarbony1)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N (n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (1-(2-metyl)propyloxykarbony1)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;490N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-(2-metyl)propyloxykarbonyl) -2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(benzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyse1inu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-metylbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-metoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-chlórbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-brómbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-fluórbenyloxykarbony1)-2,3-diaminopropánovú kyse1inu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-metyloxyetyl)oxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;491N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-pyridinylkarbonyl) - 2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-(3-pyridinyl)acetyl) - 2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-pyridylmetyloxykarbony1)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-pyridylmetoxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-tienylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-jódfenylsulfony1)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2492 (3-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (3-chlórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (3-2-metoxykarbonylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (2,4,6-trimetylfenylsulfonyl) -2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (2-chlórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (2-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (2-fluórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (4-fluórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2 (4-metoxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;493N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-kyanofeny1sulfony1)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-chlórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-fenyletylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-izopropylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(fenylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(benzylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolxn-5-yl)acetyl]-N2(dimetylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;494N3-[2-(3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl) -2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(fenylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-fluórfenylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(l-naftylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(benzylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-bróm-2-tienylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;495N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-metyl-2-benzotienýlsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(izobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyse1inu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(izobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(izobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-cyklopropyletoxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(5-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-3-yl)acetyl]-N2(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-brómfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(2-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;oNJ-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)izoxazolín-5-yl)acetyl] N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;496N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;N3-[2-(3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl] N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(3-brómfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu aN3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-5-yl)acetyl]-N2(4-brómfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropiónovú kyselinu;alebo ich enantiomérne alebo diastereoizomérne formy alebo zmesi takých enantiomérnych alebo diastereomérnych foriem, alebo ich farmaceutický vhodné soli, pričom uvedené enantiomérne a diastereomérne formy sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho (R,S), (R,S);(R) , (R,S);(S) , (R,S);(R) , (R);(S) , (R);(R) , (S) a (S) , (S).
- 36. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podía nároku 35 alebo ich enantiomérne alebo diastereoizomérne formy alebo zmesi takých enantiomérnych alebo diastereomérnych foriem, alebo ich farmaceutický vhodné soli, pričom uvedené enantiomérne a diastereomérne formy sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho (R), (S).
- 37. Esterové proliečivá izoxazolínových a izoxazolových zlúčenín podía nároku 35 alebo ich enantiomérnych alebo diastereoizomérnych foriem alebo zmesí takých497 enantiomérnych alebo diastereomérnych foriem, alebo ich farmaceutický vhodných solí, pričom uvedené estery sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho metylestery;etylestery;izopropylestery;metylkarbonyloxymetylestery ;etylkarbonyloxymetylestery;terc.butylkarbonyloxymetylestery;cyklohexylkarbonyloxymetylestery;1-(metylkarbonyloxy)etylestery;1-(etylkarbonyloxy)etylestery;1-(terc.butylkarbonyloxy)etylestery;1-(cyklohexylkarbonyloxy)etylestery;i zopropyloxykarbonyloxymetylestery;cyklohexylkarbonyloxymetylestery;terc.butyloxykarbonyloxymetylestery;1-(izopropyloxykarbonyloxy)etylestery;1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylestery;1-(terc.butyloxykarbonyloxy)etylestery;dimetylaminoetylestery;dietylaminoetylestery;(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylestery;(5-(terc.butyl)-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylestery; (l,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metylestery; a 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etylestery.
- 38. Esterové proliečivá izoxazolínových a izoxazolových zlúčenín podlá nároku 36 zvolené zo súboru zahŕňajúceho metylester, etylester a izopropylester.
- 39. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca X498 kdeR4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo cykloalkylalkylskupinu;R4a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, skupinu vzorca N(R5)R5a, -N(R12)R13 alebo -N(r16)r17, aikyiskUpinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6, arylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R6 alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;R4b predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, akinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, halogén, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, piperidylskupinu, morfolinylskupinu alebo pyridylskupinu;R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi499 R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, -NR5R5a, -CO2R5, -S(O)mR5, -OR5, kyanoskupinu alebo atóm halogénu; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, S(O)mMe a -NMe2; metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent arylskupiny; alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl a morfolinyl;R8 predstavuje -CONR5NR5a; -CO2R5 ; alkylskupinu s 1 až10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substizľ tuovanú 0 až 3 substituentmi R ; alkinylskupinu s5002 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíkaZľ substituovanú 0 až 3 substituentmi R ; arylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi R6; alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, pričom tento heterocyklický kruh je substituovaný 0 až 2 substituentmi R6;R12 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, pyridylkarbonylskupinu alebo pyridylmetylkarbonylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02;R13 predstavuje atóm vodíka;R16 predstavuje skupinu vzorca -C(=O)-O-R18a,-C(=0)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a alebo -SO2-N(R18b)2;R17 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;501 R!8a predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 az 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, arylΊ Q skupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 substituentmi R19; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 Ί Q substituentmi R ;R18b predstavuje R18a alebo atóm vodíka;502R19 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;m predstavuje číslo 0 až 2;n predstavuje číslo 0 až 4;q predstavuje číslo 1 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3;vyznačujúci sa tým, že sa zbaví chrániacich skupín zlúčenina všeobecného vzorca IX kdeR3 predstavuje skupinu vzorca HR2N-C(=NR2)-, NC-,HR2N-C(=NHR2)-NH- alebo HR2N-;R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo503 súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová čast je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová čast je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etylén504 dioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu;Y predstavuje alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbo505 nyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;m predstavuje číslo 0 až 2;n predstavuje číslo 0 až 4;a všetky ostatné substituenty majú hore uvedený význam;za kyslých, bázických, katalytických a/alebo enzymatických podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X definovanej hore.
- 40. Spôsob podlá nároku 39, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahŕňa stupeň, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca VII uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII R43HoNC(O)YR® (VIII)506 za podmienok, pri ktorých vzniká peptidová väzba, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX, kde všetky substituenty majú význam uvedený v nároku 39.
- 41. Spôsob podlá nároku 40, vyznačujúci sa t ý m , že dalej zahŕňa stupne, pri ktorých sa zlúčenina všeobecného vzorca V (V) kde X predstavuje bránenej amínovej vzorca VI chlór, bróm alebo jód; uvedie v prítomnosti bázy do styku so zlúčeninou všeobecnéhoR4OR (vi) kde R predstavuje alkylskupinu alebo inú skupinou odštiepitelnú za bázických podmienok, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Vila kde všetky hore neuvedené substituenty majú význam definovaný v nároku 40; a potom sa zlúčenina všeobecného vzorca Vila hydrolyzuje za miernych zásaditých podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
- 42. Spôsob podlá nároku 40, vyznačujúci sa t ý m , že dalej zahŕňa stupeň, pri ktorom sa optickým507 štiepením od seba oddelia dva stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R4 predstavuje atóm vodíka, pomocou chemického štiepenia pri použití vhodného opticky čistého chirálneho amínu za vzniku oddeleného (+) a (-) izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
- 43. Spôsob podlá nároku 40, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahŕňa stupeň, pri ktorom sa optickým štiepením od seba oddelia dva stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca VII pomocou chirálnej chromatografie za vzniku oddeleného (+) a (-) izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
- 44. Spôsob podlá nároku 40, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahŕňa stupeň, pri ktorom sa optickým štiepením od seba oddelia dva stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca Vila pomocou chirálnej chromatografie za vzniku oddeleného (+) a (-) izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca Vila.
- 45. Zlúčenina všeobecného vzorca IXC(O)Y (IX) kdeY predstavuje alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10508 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka alebo (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-onyl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;R1 predstavuje kyanoskupinu;R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo cykloalkylalkylskupinu;R4a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, skupinu vzorca N(R5)R5a, -N(R12)R13 alebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6, arylskupinu /T substituovanú 0 až 3 substituentmi R alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;R4b predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, akinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxy skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1509 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, halogén, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, piperidylskupinu, morfolinylskupinu alebo pyridylskupinu;R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;R5a predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R4b;R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu vzorca -N(R12)R13, -NR5R5a, -CO2R5, -S(O)mR5, -OR5, kyanoskupinu alebo atóm halogénu; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, S(O)mMe510 a -NMe2; metyléndioxyskupinu, keď R6 predstavuje substituent arylskupiny; alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl a morfolínyl;RcR12 predstavuje -CONR^NR^a; -C02R^ ; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkenylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; alkinylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi R6; arylskupinu z:substituovanú 0 až 2 substituentmi R ; alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolínyl, pričom tento heterocyklický kruh je substituovaný 0 až 2 substituentmi R6;predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylsulfonylskupinu, arylsulfonylskupinu, arylskupinu,511 pyridylkarbonylskupinu alebo pyridylmetylkarbonylskupinu, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a no2;R13 predstavuje atóm vodíka;R16 predstavuje skupinu vzorca -C(=O)-O-R18a,-C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a alebo -SO2-N(R18b)2;R17 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;R18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka 1 Q substituovanú 0 az 2 substituentmi R , alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0T Q až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmiΊ QR , cykloalkylskupinu s 3 az 8 atómami uhlíka x Ί Q substituovanú 0 az 2 substituentmi R , arylskupinu substituovanú 0 az 4 substituentmi R , aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéjΊ Q časti substituovanú 0 az 4 substituentmi R , heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 až 4 substituentmi5121 Q >R ; alkylskupinu s 1 az 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, furyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom každý z týchto heterocyklických kruhov je substituovaný 0 az 4 substituentmi R ;R3·8^ predstavuje R3·83 alebo atóm vodíka;R19 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;m predstavuje číslo 0 až 2;n predstavuje číslo 0 až 4;q predstavuje číslo 1 až 7; a r predstavuje číslo 0 až 3.
- 46. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII alebo Vila, kde513R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu alebo inú skupinu odštiepitelnú za bázických podmienok,R1 predstavuje skupinu vzorca HR2N-C(=NR2)-, NC-,HR2N-C(=NHR2)-NH- alebo HR2N-;R2 predstavuje atóm vodíka; alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka skupinu CF-j, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová čast je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu ; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 ató514 mami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2 halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu;R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo cykloalkylalkylskupinu;515 predstavuje číslo 0 až 2; a predstavuje číslo 0 až 4
- 47. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny všeobecného vzorca Ie alebo lfNHR16 'Br<YHň|fN^C(O)Y (ie)N-O ONHRH iC(O)Y (if) o-n kdeR1 predstavuje skupinu všeobecného vzorcaR2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)- alebo R2(R3)N-;R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxy516 skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu, a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka prípadne substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka; bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka; aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až5174 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorej arylová časť je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu ; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; heteroarylskupinu, ktorá je substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metylén. dioxydiylskupinu a etyléndioxydiylskupinu; alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej heteroarylová časť je prípadne substituovaná 0 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxydiylskupinu a etylénn dioxydiylskupinu; pričom iba jeden zo zvyškov R a R3 môže predstavovať hydroxyskupinu;R12 a R13 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylskupinu, aryl(alkenyl)sulfonylskupinu s 2 až 10 atómami518 uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylkarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu alebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom uvedené aryly sú prípadne substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, CF3 a N02;R16 predstavuje skupinu vzorca všeobecného -C(=O)-O-R18a,-C(=0)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a,-C(=0)NHC(=0)R18b, -C(=0)NHC(=0)0R18a, -C(=0)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a,-NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b,-P(=S)(OR18a)2, -P(=0)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2,-P(=0)(R18a)2 aleboR18a predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka substituovanú 0Ί Q až 2 substituentmi R , alkinylskupinu s 2 az 8 atómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi R19, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka sub519 stituovanú 0 až 2 substituentmi R19, arylskupinu substituovanú 0 až 4 substituentmi R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Ί Q » časti substituovanú 0 az 4 substituentmi R , pataž desaťčlenný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný0 až 4 substituentmi R19, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanou päť- až desaťčlenným he.terocyklickým kruhovým systémom, ktorý obsahuje1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný 0 až 1 Q4 substituentmi R ;R18b predstavuje R18a alebo atóm vodíka;R19 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu vzorca CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;Y predstavuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až52010 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxysku pinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;m predstavuje číslo 0 až 2;n predstavuje číslo 0 až 2; a p predstavuje číslo 1 až 5;ich enantiomérne alebo diastereoizomérne formy alebo zmesi enantiomérnych alebo diastereomérnych foriem alebo ich farmaceutický vhodné soli.
- 48. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 47 a ich farmaceutický vhodné soli na použitie pri liečbe reumatoidnej artritídy, astmy, alergií, respiračného syndrómu u dospelých, odmietania transplantovaných orgánov, septického šoku, psoriázy, kontaktnej dermatitídy, osteoporózy, osteoartritídy, metastáz nádorov, diabetickej retinopatie, zápalových chorôb a zápalovej choroby čriev.521
- 49. Farmaceutický prostriedok na intranazálne podá vanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo izoxazolinovej alebo izoxazolo vej zlúčeniny podlá nároku 1 až 28 alebo 45 až 47, farmaceu ticky vhodný excipient a vodu.
- 50. Použitie izoxazolinovej alebo izoxazolovej zlúčeniny podlá nároku 1 až 28 alebo 45 až 47 na výrobu intranazálneho farmaceutického prostriedku.
- 51. Izoxazolínové a izoxazolové zlúčeniny podlá nároku 35, kde farmaceutický vhodné soli sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydrochloridy, benzénsulfonáty, metánsulf onáty a p-toluénsulfonáty.
- 52. Esterové proliečivá izoxazolinových a izoxazolových zlúčenín.podlá nároku 37, kde farmaceutický vhodné soli sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho acetáty, metánsulf onáty, hydrochloridy, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/455,436 US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1995-05-31 | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| PCT/US1996/007692 WO1996038426A1 (en) | 1995-05-31 | 1996-05-30 | Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK162097A3 true SK162097A3 (en) | 1999-04-13 |
Family
ID=23808800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1620-97A SK162097A3 (en) | 1995-05-31 | 1996-05-30 | Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5849736A (sk) |
| EP (1) | EP0832076B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11504651A (sk) |
| KR (1) | KR19990022198A (sk) |
| CN (1) | CN1202893A (sk) |
| AT (1) | ATE245150T1 (sk) |
| AU (1) | AU723577B2 (sk) |
| BR (1) | BR9609151A (sk) |
| CA (1) | CA2222147A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ374397A3 (sk) |
| DE (1) | DE69629116T2 (sk) |
| EA (1) | EA000924B1 (sk) |
| EE (1) | EE9700312A (sk) |
| ES (1) | ES2198483T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9900102A3 (sk) |
| IL (1) | IL118262A (sk) |
| LT (1) | LT4416B (sk) |
| LV (1) | LV12046B (sk) |
| NZ (1) | NZ309944A (sk) |
| PL (1) | PL323835A1 (sk) |
| RO (1) | RO117324B1 (sk) |
| SI (1) | SI9620071A (sk) |
| SK (1) | SK162097A3 (sk) |
| TW (1) | TW454007B (sk) |
| WO (1) | WO1996038426A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA964486B (sk) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11512723A (ja) | 1995-09-29 | 1999-11-02 | イーライ リリー アンド カンパニー | フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物 |
| US6004955A (en) * | 1996-08-15 | 1999-12-21 | Dupont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists |
| US6187797B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-02-13 | Dupont Pharmaceuticals Company | Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors |
| ATE236890T1 (de) * | 1996-12-23 | 2003-04-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer |
| US6022977A (en) * | 1997-03-26 | 2000-02-08 | Dupont Pharmaceuticals Company | Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids |
| AU6780398A (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-22 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs |
| AU7958098A (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Inhibitors of microbial adherence or invasion as therapeutic agents and broad-spectrum enhancers of antibiotic therapy |
| HRP980291A2 (en) * | 1997-06-16 | 1999-04-30 | Lin-Hua Zhang | Crystalline roxifiban |
| EA200000048A1 (ru) * | 1997-06-19 | 2000-08-28 | Дюпон Фармасьютикалз Компани | ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха, СОДЕРЖАЩИЕ ГРУППУ С НЕЙТРАЛЬНОЙ P1-СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ |
| US5998424A (en) | 1997-06-19 | 1999-12-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group |
| ZA988735B (en) * | 1997-10-06 | 2000-03-23 | Du Pont Pharm Co | An efficient method for the conversion of nitriles to amidines. |
| AU736026B2 (en) * | 1997-12-17 | 2001-07-26 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
| ZA99168B (en) * | 1998-01-16 | 2000-07-11 | Du Pont Pharm Co | Pharmaceutical formulations and processes for their preparation. |
| DE69920888T2 (de) | 1998-03-27 | 2006-02-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren |
| EP1091945A1 (en) | 1998-06-29 | 2001-04-18 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
| WO2000008001A1 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators |
| EP1119568B1 (en) | 1998-10-09 | 2004-02-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use |
| US6331640B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminopropionic acid derivatives |
| WO2000029406A2 (en) * | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists |
| US6319937B1 (en) | 1998-11-18 | 2001-11-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists |
| ES2197092T3 (es) | 1999-04-02 | 2004-01-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa. |
| KR20020087041A (ko) * | 1999-07-28 | 2002-11-21 | 아벤티스 파마슈티칼스 프로덕츠 인크. | 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 화합물 |
| US6849639B2 (en) | 1999-12-14 | 2005-02-01 | Amgen Inc. | Integrin inhibitors and their methods of use |
| US7182953B2 (en) | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
| TWI288745B (en) * | 2000-04-05 | 2007-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
| PE20020665A1 (es) * | 2000-06-15 | 2002-08-14 | Pharmacia Corp | ACIDO CICLOALQUIL FENIL ALCANOICO COMO ANTAGONISTA DE INTEGRINAS OVß3 |
| JP2004511434A (ja) * | 2000-06-15 | 2004-04-15 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸 |
| US6906046B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-06-14 | Celltech R & D Inc. | Pharmaceutical uses and synthesis of benzobicyclooctanes |
| EP1411930B1 (en) | 2001-06-08 | 2013-01-16 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Isoxazoline compounds having mif antagonist activity |
| US20040043988A1 (en) * | 2001-06-15 | 2004-03-04 | Khanna Ish Kurmar | Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists |
| WO2003000657A1 (fr) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
| DE10130020A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
| CA2464472C (en) | 2001-10-22 | 2014-01-07 | The Scripps Research Institute | Antibody targeting compounds |
| AU2002365408B2 (en) * | 2001-11-26 | 2008-04-24 | Genentech, Inc. | Catheter composition and uses thereof |
| US20070014779A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-01-18 | Genentech, Inc. | Plasminogen activator variant formulations |
| JP2006516144A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-06-22 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのチアゾール化合物 |
| MXPA05006727A (es) * | 2002-12-20 | 2005-09-08 | Pharmacia Corp | Acidos heteroarilalcanoicos como antagonistas de receptor de integrina. |
| JP2006513218A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-04-20 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのピラゾール化合物 |
| PL377550A1 (pl) * | 2002-12-25 | 2006-02-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pochodne diamin |
| US7250415B2 (en) * | 2003-06-04 | 2007-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
| CA2558848C (en) | 2004-03-05 | 2013-11-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide |
| JP2007530598A (ja) * | 2004-03-26 | 2007-11-01 | サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド | マクロファージ遊走阻害因子の阻害に関する、化合物、組成物、作製プロセス、および使用方法 |
| AU2006224777B2 (en) * | 2005-03-15 | 2012-08-30 | Ganial Immunotherapeutics Inc. | Compounds having immunomodulator activity |
| DE102005044813A1 (de) * | 2005-05-19 | 2007-10-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP1932836B1 (en) | 2005-09-02 | 2013-11-06 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent |
| US20070122408A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-05-31 | The Scripps Research Institute | Fc Labeling for Immunostaining and Immunotargeting |
| TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
| UA96936C2 (uk) * | 2005-12-29 | 2011-12-26 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | Поліциклічні похідні амінокислот і їх застосування |
| TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
| WO2008070353A2 (en) | 2006-11-07 | 2008-06-12 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator variant uses |
| MX2009013469A (es) | 2007-06-13 | 2010-01-20 | Du Pont | Insecticidas de isoxazolina. |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| EP2957284B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-17 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Animal pest control method |
| TWI600639B (zh) | 2007-08-17 | 2017-10-01 | 杜邦股份有限公司 | 製備５-鹵烷基-４，５-二氫異唑衍生物之化合物 |
| WO2009045999A1 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests |
| US8084477B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production |
| TWI518076B (zh) | 2008-04-09 | 2016-01-21 | 杜邦股份有限公司 | 製備雜環化合物之方法 |
| US8518927B2 (en) | 2009-02-10 | 2013-08-27 | The Scripps Research Institute | Chemically programmed vaccination |
| US9149465B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-10-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US8927551B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US8765735B2 (en) * | 2009-05-18 | 2014-07-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US20130172553A1 (en) * | 2009-11-25 | 2013-07-04 | Cpsi Stockholder Trust | Chiral synthesis of isoxazolines, isoxazoline compounds, and uses thereof |
| MD4363C1 (ro) | 2010-05-27 | 2016-03-31 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Forma cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei şi utilizările sale |
| US20150064221A1 (en) | 2012-04-17 | 2015-03-05 | Niranjan Y. Sardesai | Compounds having immunomudulator activity |
| TW201819378A (zh) | 2016-11-08 | 2018-06-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為αｖ整合素抑制劑之含環丁烷及氮雜環丁烷之單及螺環化合物 |
| EA038164B1 (ru) | 2016-11-08 | 2021-07-16 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | 3-замещенные пропановые кислоты в качестве ингибиторов интегрина v |
| EP3538519B1 (en) | 2016-11-08 | 2021-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Indazole derivatives as alpha v integrin antagonists |
| EA201991121A1 (ru) * | 2016-11-08 | 2019-11-29 | АЗОЛАМИДЫ И АЗОЛАМИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРИНОВ αV | |
| HUE053620T2 (hu) | 2016-11-08 | 2021-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Pirrol amidok mint alfa-V integrin inhibitorok |
| US11292802B2 (en) | 2017-11-07 | 2022-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines as alpha v integrin inhibitors |
| AR114489A1 (es) * | 2018-04-12 | 2020-09-09 | Morphic Therapeutic Inc | ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA |
| JP7437490B2 (ja) | 2019-10-16 | 2024-02-22 | モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド | ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害 |
| CN111323570B (zh) * | 2020-03-25 | 2021-11-05 | 天津市宝坻区人民医院 | 基于血栓弹力图的阿司匹林药物抵抗检测方法 |
| WO2023019244A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Lapix Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing immune intolerance and treating autoimmune disorders |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2811190A1 (de) * | 1978-03-15 | 1979-09-20 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolinen |
| DE2852924A1 (de) * | 1978-12-07 | 1980-06-26 | Bayer Ag | Substituierte spiro-derivate von 3- (3,5-dihalogenphenyl)-oxazolidin-2,4-dionen (thion-onen), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
| NZ239876A (en) * | 1990-09-27 | 1993-12-23 | Merck & Co Inc | Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof. |
| DE4107857A1 (de) * | 1991-03-12 | 1992-09-17 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| UA39849C2 (uk) * | 1991-03-26 | 2001-07-16 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ |
| HUT68769A (en) * | 1991-05-07 | 1995-07-28 | Merck & Co Inc | FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE |
| US5321034A (en) * | 1991-05-07 | 1994-06-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5220050A (en) * | 1991-05-17 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
| DE4124942A1 (de) * | 1991-07-27 | 1993-01-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4126277A1 (de) * | 1991-08-08 | 1993-02-11 | Cassella Ag | Hydantoinderivate |
| US5239113A (en) * | 1991-10-15 | 1993-08-24 | Monsanto Company | Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof |
| US5227490A (en) * | 1992-02-21 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE4207254A1 (de) * | 1992-03-07 | 1993-09-09 | Cassella Ag | 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate |
| DE4212304A1 (de) * | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4213634A1 (de) * | 1992-04-24 | 1993-10-28 | Cassella Ag | 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate |
| DE4213931A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| ATE196137T1 (de) * | 1992-07-15 | 2000-09-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Thiazolin-derivate |
| US5478945A (en) * | 1992-07-15 | 1995-12-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazoline derivatives |
| DE4224414A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Cassella Ag | Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| SK94393A3 (en) * | 1992-09-11 | 1994-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those |
| EP0664792B1 (en) * | 1992-10-14 | 2000-01-05 | Merck & Co. Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| CA2144762A1 (en) * | 1992-10-14 | 1994-04-28 | George D. Hartman | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5648368A (en) * | 1992-12-01 | 1997-07-15 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE4302051A1 (de) * | 1993-01-26 | 1994-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SK102495A3 (en) * | 1993-02-22 | 1997-01-08 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical agents containing them |
| DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5430043A (en) * | 1993-08-24 | 1995-07-04 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors |
| EP0730590B1 (en) * | 1993-11-24 | 2001-01-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| US5446056A (en) * | 1993-11-24 | 1995-08-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists |
| DK0730589T3 (da) * | 1993-11-24 | 1999-02-01 | Du Pont Pharm Co | Isoxazolinforbindelser, der er nyttige som fibrinogenreceptorantagonister |
-
1995
- 1995-05-31 US US08/455,436 patent/US5849736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-15 IL IL11826296A patent/IL118262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 AT AT96917833T patent/ATE245150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 PL PL96323835A patent/PL323835A1/xx unknown
- 1996-05-30 CA CA002222147A patent/CA2222147A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-30 JP JP8536579A patent/JPH11504651A/ja active Pending
- 1996-05-30 HU HU9900102A patent/HUP9900102A3/hu unknown
- 1996-05-30 SI SI9620071A patent/SI9620071A/sl unknown
- 1996-05-30 CN CN96195931A patent/CN1202893A/zh active Pending
- 1996-05-30 EE EE9700312A patent/EE9700312A/xx unknown
- 1996-05-30 BR BR9609151A patent/BR9609151A/pt unknown
- 1996-05-30 NZ NZ309944A patent/NZ309944A/en unknown
- 1996-05-30 SK SK1620-97A patent/SK162097A3/sk unknown
- 1996-05-30 DE DE69629116T patent/DE69629116T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-30 KR KR1019970708677A patent/KR19990022198A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-30 ES ES96917833T patent/ES2198483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-30 AU AU60243/96A patent/AU723577B2/en not_active Ceased
- 1996-05-30 WO PCT/US1996/007692 patent/WO1996038426A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-30 RO RO97-02195A patent/RO117324B1/ro unknown
- 1996-05-30 EA EA199700452A patent/EA000924B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 EP EP96917833A patent/EP0832076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-30 CZ CZ973743A patent/CZ374397A3/cs unknown
- 1996-05-31 ZA ZA9604486A patent/ZA964486B/xx unknown
- 1996-06-14 TW TW085107183A patent/TW454007B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-24 LT LT97-182A patent/LT4416B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 US US08/978,295 patent/US6114328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-29 LV LVP-97-239A patent/LV12046B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ374397A3 (cs) | 1998-12-16 |
| DE69629116D1 (de) | 2003-08-21 |
| RO117324B1 (ro) | 2002-01-30 |
| ZA964486B (en) | 1997-12-01 |
| BR9609151A (pt) | 1999-06-29 |
| LT4416B (lt) | 1998-12-28 |
| HUP9900102A3 (en) | 2001-11-28 |
| EA000924B1 (ru) | 2000-06-26 |
| ATE245150T1 (de) | 2003-08-15 |
| CA2222147A1 (en) | 1996-12-05 |
| HUP9900102A2 (hu) | 1999-05-28 |
| JPH11504651A (ja) | 1999-04-27 |
| PL323835A1 (en) | 1998-04-27 |
| KR19990022198A (ko) | 1999-03-25 |
| CN1202893A (zh) | 1998-12-23 |
| EP0832076B1 (en) | 2003-07-16 |
| WO1996038426A1 (en) | 1996-12-05 |
| ES2198483T3 (es) | 2004-02-01 |
| NZ309944A (en) | 1999-10-28 |
| AU723577B2 (en) | 2000-08-31 |
| EA199700452A1 (ru) | 1998-10-29 |
| IL118262A0 (en) | 1996-09-12 |
| AU6024396A (en) | 1996-12-18 |
| SI9620071A (sl) | 1998-12-31 |
| LT97182A (en) | 1998-07-27 |
| EE9700312A (et) | 1998-06-15 |
| US5849736A (en) | 1998-12-15 |
| EP0832076A1 (en) | 1998-04-01 |
| DE69629116T2 (de) | 2004-04-08 |
| IL118262A (en) | 2003-02-12 |
| TW454007B (en) | 2001-09-11 |
| LV12046A (lv) | 1998-05-20 |
| US6114328A (en) | 2000-09-05 |
| LV12046B (en) | 1998-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK162097A3 (en) | Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists | |
| RU2149871C1 (ru) | Изоксазолины и изоксазолы, способ подавления агрегации тромбоцитов, фармацевтическая композиция, подавляющая агрегацию тромбоцитов | |
| AU2002219555B2 (en) | VLA-4 Inhibitors | |
| ES2227612T3 (es) | Compuestos espiro como inhibidores de agregacion plaquetaria dependiente del fibrinogeno. | |
| US5668159A (en) | 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists | |
| US5710159A (en) | Integrin receptor antagonists | |
| AU5876296A (en) | Isoxazoline and isoxazole derivatives as integrin receptor antagonists | |
| CA2249733A1 (en) | Spirocycle integrin inhibitors | |
| US20070232601A1 (en) | Vla-4 Inhibitor | |
| JP3929483B2 (ja) | ＧＰ▲ＩＩ▼▲下ｂ▼▲ＩＩＩ▼▲下ａ▼受容体の三環性阻害剤 | |
| EP0832077B1 (en) | Improved isoxazoline fibrinogen receptor antagonists | |
| US6319937B1 (en) | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists | |
| TW202346289A (zh) | 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物 |