CZ374397A3 - Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ374397A3
CZ374397A3 CZ973743A CZ374397A CZ374397A3 CZ 374397 A3 CZ374397 A3 CZ 374397A3 CZ 973743 A CZ973743 A CZ 973743A CZ 374397 A CZ374397 A CZ 374397A CZ 374397 A3 CZ374397 A3 CZ 374397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
substituted
substituents
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ973743A
Other languages
English (en)
Inventor
John Wityak
Gary Avonn Cain
Douglas Guy Batt
Donald Pinto
Munir Alwan Hussain
Chu-Biao Xue
Thais Motria Sielecki-Dzurdz
Richard Eric Olson
William Frank Degrado
Shaker Ahmed Mousa
Original Assignee
The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Du Pont Merck Pharmaceutical Company filed Critical The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Publication of CZ374397A3 publication Critical patent/CZ374397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových isoxazolinů a isoxazolů, které jsou užitečné jako antagonisty glykoproteinového Ilb/Illa fibrinogenového receptorového komplexů krevních destiček. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků, včetně prostředků pro intranasální podávání, na bázi těchto sloučenin, a použití těchto sloučenin samotných nebo v kombinaci pro inhibici agregace krevních destiček, jako thrombolytik a pro léčbu thromboembolických chorob.
Dosavadní stav techniky
Hemostáza je normální fysiologický proces, v jehož průběhu dochází k zastavení krvácení z poraněné cévy. Jedná se o dynamický a komplexní proces, v němž klíčovou roli hrají krevní destičky. Během několika sekund po cévním poranění se klidové destičky aktivují a vážou se k exponované matrici poraněné oblasti. Tento jev je nazýván jako adhese destiček. Aktivované destičky se také vážou jedna k druhé během procesu, který je označován jako agřěgácé destiček, za vzniku destičkové zátky. Tato zátka může rychle zastavit krvácení,ale-prodlouhodobouúčinnost ,aždodoby,kdy_1 dojde k trvalé nápravě poškozené cévy, musí být vyztužena fibrinem.
/·
Thrombosa může být považována za patologický stav, při němž nevhodná aktivita hemostatického mechanismu vede ke vzniku intravaskulárního thrombu. Aktivace destiček, jejich výsledná agregace a sekrece faktoru destiček byly spojovány
s různými patofyziologickými stavy, jako jsou kardiovaskulární a cerebrovaskulární thromboembolické choroby, například thromboembolické choroby spojené s nestabilní angínou, infarktem myokardu, transientním ischemickým záchvatem, mrtvicí, atherosklerosou a diabetes. Podíl destiček na těchto chorobných procesech je dán jejich schopností tvořit agregáty nebo destičkové thromby, zejména jako následek poškození arteriální stěny.
Destičky jsou aktivovány mnoha druhy agonistů, což vede ke změně tvaru destiček, sekreci granulárního obsahu a agregaci. To, že v místě poškození dochází ke koncentraci aktivovaných srážecích faktorů agregace destiček, přispívá k posilování tvorby sraženiny. Bylo identifikována několik endogenních agonistů, jako je adenosindifosfát (ADP), serotonin, arachidonová kyselina, thrombin a kolagen. Vzhledem k tomu, že aktivační funkce destiček a agregace zahrnují několik endogenních agonistů, by inhibitor účinkující proti všem agonistúm byl účinnějším protideštičkovým činidlem, než jsou v současné době dostupná protidestičková činidla, která, jsou agonista-specifická.
Současná protidestičková léčiva jsou účinná vždy pouze proti jednomu typu agonistů. Jako příklady takových činidel je možno uvést aspirin, který působí proti arachi . ..donové kyselině; ticlopidine, který působí proti ADP;
inhibitory thromboxan A2 synthetasy nebo antagonisté rečepťoru^thromboxanuA^/kteréúčinkujíprotithromboxanu----1_____
A2; a hirudin, který účinkuje proti thrombinu.
V nedávné době byla identifikována společná dráha všech známých agonistů, totiž glykoproteinového komplexu
Ilb/IIIa destiček, což je membránový protein zprostředkující agregaci destiček. Aktuální přehled GPIIb/IIIa je možno nalézt v Phillips et al., Cell (1991) 65, 359 až 362.
Vyvinutí antagonistů GPIIb/IIIa představuje nový slibný přístup v protidestičkové terapii.
Ačkoliv GPIIb/IIIa neváže rozpustné proteiny na nestimulovaných destičkách, je známo, že v aktivovaných destičkách se GPIIb/IIIa váže ke čtyřem rozpustným adhesivním proteinům, konkrétné fibrinogenu, von Willebrandovu faktoru, fibronektinu a vitronektinu. Vazba fibrinogenu a von Willebrandovu faktoru ke GPIIb/IIIa vyvolává agregaci destiček. Vazba fibrinogenu je částečné zprostředkována Arg-Gly-Asp (RGD) rozpoznávací sekvencí, která společná pro adhesivní proteiny, které vážou GPIIb/IIIa.
Kromě GPIIb/IIIa jsou identifikovány stále další receptory buněčných povrchů, které se vážou k ligandům extracelulární matrice nebo jiným ligandům buněčné adhese, čímž zprostředkovávají procesy adhese buňka-buňka a buňkamatrice. Tyto receptory náleží do třídy tzv. integrinů a jsou tvořeny heterodimerními transmembránovými glykoproteiny, které obsahují a- a β-podjednotky. Podtřídy integrinů obsahují společnou β-podjednotku v kombinaci s různými α-podjednotkami, čímž vznikají receptory adhese s vynikající specificitou. Dosud byly klonovány a sekvencovány geny pro osm různých β-podjednotek.
Bylo prokázáno, že dva zástupci podtřídy β1ζ α4/β1 a α5/β1, se účastní na různých zánětlivých procesech. Protilátky proti a4 zabraňuji adhezi lýmfócytů k synoviálním----endotheliálním buňkám in vitro. Tento proces může být důležitý při rheumatoidní arthritis (VanDinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147: 4207). Další studie s monoklonálními anti-a4 protilátkami prokázaly, že α4/β1 mohou navíc hrát určitou roli při alergii, asthmatu a autoimunitních chorobách (Walsh et al., J. Immunol., 1991, 146: 3419; Bochner et al., J. Exp. Med., 1991, 173: 1553; Yednock et * 9
al., Nátuře, 1992, 356: 63). Anti-a4 protilátky také blokují migraci leukocytů k místu zánětu (Issedutz et al., J. Immunol., 1991, 147: 4178).
Dalším zástupcem podtřídy integrinů β3 je αν/β3 heterodimer, obvykle označovaný jako receptor vitronektinu, který byl nalezen v destičkách, buňkách endothelia, melanomu, buňkách hladkého svalstva a na povrchu osteoklastů (Horton a Davíes, J. Bone Min. Res. 1989, 4: 803 až 808; Davies et al., J. Cell. Biol. 1989, 109: 1817 až 1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71: 741 až 759). Podobně jako GPIIb/IIIa receptor vitronektinu váže různé adhesivní proteiny obsahující RGD, jako je vitronektin, fibronektin, VWF, fibrinogen, osteopontin, kostní sialoprotein II a thrombospondin. Tato vazba je zprostředkována sekvencí RGD. Možná úloha, kterou hraje αν/β3 při angiogenesi, progresi nádoru a neovaskularizaci byla popsána v Brooks et al., Science, 1994, 264: 569 až 571. Klíčovým jevem při resorpci kostí je adhese osteoklastů ke kostní matrici. Studie s monoklonálními protilátkami odhalily, že na tomto procesu se účastní receptor αν/β3· To naznačuje, že selektivní antagonista αν/β3 by mohl být užitečný při blokování resorpce kostí (Horton et al., J. Bone Miner. Res., 1993, 8: 239 až 247; Helfrich et al., J. Bone Miner. Res., 1992, 7: 335 až 343).
Je známo několik RGD-peptidomimetických sloučenin, které blokují vazbu fibrinogenu a zabraňují vzniku destičkových thrombů. --------------—--Zveřejněná evropská patentová přihláška č. 478 363 se týká sloučenin obecného vzorce
R3
• ·
- 5 Zveřejněná evropská patentová přihláška se týká sloučenin obecného vzorce
č.
478
328
R3 r2I
Zveřejněná evropská patentová přihláška č. 525 629 (která odpovídá zveřejněné kanadské patentové přihlášce č. 2 074 685) popisuje sloučeniny obecného vzorce
X5^ ^2
A“ B - C D E~ F
Patentová přihláška PCT 9307867 se týká sloučenin obecného vzorce
Zveřejněná evropská patentová“~přihláška“č~4-5-1-28-3-1se týká sloučenin obecného vzorce
R
X-(CH2VY-(CH2)irC“NH-CH-CH-Z
O R1 * · • »
- 6 Žádná z výše citovaných publikací se netýká ani nenavrhuje sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou podrobné popsány dále.
Většina peptidů a peptidomimetik vykazuje velmi nízkou biodostupnost při orálním podání, což je dáno malou absorpcí a/nebo degradací v gastrointestinálním traktu nebo játrech. Jejich použití je tedy omezeno na parenterální podávání.
V souvislosti s tím léčiva s nízkou biodostupností často vlivem variability při dodávce vykazují vysokou variabilitu farmakologické odpovědi. K této vysoké variabilitě při dodávce léčiva může docházet, když je biodostupnost nízká, poněvadž za těchto podmínek jen malá odchylka v biodostupnosti vede k velké změně koncentrace léčiva v plasmě (W. K. Sietsema, The Absolute Oral Bioavailability of Selected Drug, International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, sv. 27, č. 4, 1989, 179 až 211.
Peptidy a peptidomimetika obecně také vykazují relativně nízkou biodostupnost při nasálním podání. Tak například studie s analogem uvolňovacího hormonu pro --luteinizační,Jhormon_.(LHgH), nafarelinacetátem, ukázaly, že —----jeho nasální biodostupnost je pouze asi 2% (S. T. Anik, G.
McRae, C. Nerenberg, A. Worden, J. Foreman, J. Hwang, S. Kushinsky, R. E. Jones a B. Vičkery; JT~Pharm~Sci~73-:~6-84— až 685, 1984). Intranasální podávání peptidů a peptidomimetik tedy obecně není doporučováno.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové nepeptidové sloučeniny, které se vážou k receptorům integrinu, a tím mění
- 7 procesy adhese buňka-matrice a buňka-buňka. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení zánětů, degradace kostí, nádorů, metastáz, thrombosy a stavů souvisejících s agregací buněk u savců.
Podle jednoho aspektu jsou předmětem vynálezu nové sloučeniny obecného vzorce I (uvedeného níže), které jsou užitečné jako antagonisté glykoproteinového komplexu Ilb/IIIa destiček. Sloučeniny podle vynálezu inhibují vazbu fibrinogenu ke glykoproteinovému komplexu GPIIb/lIIa destiček a inhibují agregaci destiček. Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky na bázi sloučenin obecného vzorce I a použití těchto sloučenin pro inhibici agregace destiček, jako thrombolytik a/nebo pro léčbu thromboembolických chorob.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení kardiovaskulárních chorob, thrombosy nebo škodlivé agregace destiček, reokluse následkem thrombolýzy, reperfušního poranění nebo restenosy, při němž se podává sloučenina obecného vzorce I samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími terapeutickými činidly zvolenými ze souboru zahrnujícího antikoagulanty, jako je heparin nebo warfarin; protidestičková činidla, jako je aspirin, piroxicam nebo ____ticlopidine;_inhibitory.. throm^inujako jsou deriváty boroargininu, hirudin nebo argatroban; anthrombolytická činidla, jako je tkáňový aktivátor plasminogenu, anistreplasa, urokiňasa a streptokinasa; a j¥j ich~~kbmbinace~
Předmětem vynálezu jsou také nové sloučeniny, farmaceutické prostředky a způsoby, které je možno používat při léčbě nebo prevenci stavů zahrnujících procesy buněčné adheze. Jako neomezující příklady takových chorob je možno uvést rheumatoidní arthritis, asthma, alergie, syndrom respiračního distresu dospělých, chorobu graft-versus-host, • · · Σ*.*· » ··* * *
...... ! ‘ . · · · ·:····· .......
transplantaci orgánu, septický šok, psoriasís, ekzém, kontaktní dermatitis, osteoporosis, osteoarthritis, atherosklerosis, metastázy, hojení ran, diabetickou retinopatii, zánětlivou chorobu střev a jiné autoimunitní choroby.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají farmaceutické soupravy (kity), které obsahují jeden nebo více zásobníků obsahujících farmaceutické dávkovači jednotky zahrnující sloučeninu obecného vzorce I, pro léčbu chorob souvisejících s adhezí buněk. Jako neomezující příklad takových chorob je možno uvést thromboembolické choroby.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou tedy nové nepeptidové sloučeniny, které se vážou k receptorúm integrinu, a tím mění procesy adhese buňka-matrice a buňka-buňka. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení zánětů, degradace kostí, nádorů, metastáz, thrombosy a stavů souvisejících s agregací buněk u savců.
Podle jednoho aspektu jsou předmětem vynálezu nové sloučeniny obecného vzorce I (uvedeného níže), které jsou užitečné jako antagonisté glykoproteinového komplexu ilb/IIIa destiček. Sloučeniny podle vynálezu inhibují vazbu fibrinogenu ke glykoproteinovému komplexu GPIIb/IIIa destiček a inhibuj£ agregaci~deštiček. Předmětem vynálezu— jsou dále farmaceutické prostředky na bázi sloučenin obecného vzorce I a použití těchto sloučenin pro inhibici agregace destiček, jako thrombolytik a/nebo pro léčbu thromboembolických chorob.
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I : ’··· · ··:: :
.· .· ·· ·· • · ♦ • ♦·· • · ·»♦« ··
nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo proléčiva.
(1) Podle prvního provedení jsou předmětem vynálezu isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny obecného vzorce I
kde
I b představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ“, piperazinyl-(CH2}qZ-
Z _ představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
S(=o) nebo S(=0)2; 1
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbo • 0 ·
1« ·♦ nylskupínu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkoxy )karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;
U představuje jednoduchou vazbu (tj. U není přítomen), -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku, -(alkenyl)se 2 až 7 atomy uhlíku, -(alkinyl)- se 2 až atomy 1 2 * * uhlíku, -(aryl)- substituovaný 0 až 3 substituenty R6a, nebo -(pyridyl)- Substituovaný o až 3 substituenty R6a;
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V není příto_______men), -(alkyl)-.s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku šubs€i”tuovaný“0~až3”^ubstituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R a R ; -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(aryl)- substituovaný 0 až substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(pyridyl)- substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru ··· · · • · · ·« ··
zahrnujícího R6 a R~; nebo -(pyridazinyl)- substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
představuje jednoduchou vazbu (tj. W není přítomen), -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku, -(alkenyl)se 2 až 7 atomy uhlíku, -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-;
představuje jednoduchou vazbu (tj. X není přítomen), -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4 *, R8 * 10 * * a R14; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a R14;
-(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a R14; nebo skupinu obecného vzorce r
O představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinuseóážlOatomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cyklo··· · w « · · ·· ·· alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-l-yl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-l-yl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R4 * 6 * * * * a R4b představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -N(R12R13);
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu _se__7__až^ll_ atomy, uhlíku nebo„ alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b; ____ _ _
R5a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, heteroarylaikylskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituénty R4b; nebo r5 a R5a jjj-ány dohromady, představují 3-azabicyklononylskupinu, 1-piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu nebo
1-piperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku;
R5b představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy· uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituénty R4b;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10
Η- M .· Λ4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až —·_1ί_---llo^tómy^uhLíku^ňitroškúpiňu,—a-lkýlkarbonyiskupinu— s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, 0C(=0)R5a, 0C(=O)0R5b, 0R5a, 0C(=0)NR5R5a, OCH2CO2Ř5, CO2CH2CO2R5, NR5aC(=0)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a nebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu se 2 až 6 ··« · * • 9 ·
- 14 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(0)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, SfOj^Me a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R7;
R6a představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, NO2 nebo NR12R13;
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 ^áíomy”uhríku7~nitroskúpinu7”a!kylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, C0NR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, 0R5a, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a nebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo ary laiky lskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R® představuje atom vodíku; skupinu R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou o až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou o až 3 substituenty R®; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou o až 3 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R6; pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R6;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl—...... -skupinu s. 1 _až.10.atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkylΙέ u 1 f onylskupinu s 1 až~~l0Aitoiný~~uhTÍku v al'kylově části, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, a ryl a lky lskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heteroylalkylkarbonylskupinu nebo aryl(alkoxy)karbonylupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupiňu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
R15 představuje atom vodíku; R®; alkylskupinu s 1 až 10 j atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; | alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovau 0 áž 6 substituenty R6; álkoxyskúpiňu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty r6; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty r6; pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatorny zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 5 substituenty R®; alkoxykarbonylskupinu s 1
-------ažlO-atomy-uhlíkusubstituovanouOaž-8--------—------substituenty R6; C02R5; nebo -C(=O)N(R5)R5a;
n představuje číslo 0 až 4;
q představuje číslo 2 až 7; a r představuje číslo 0 až 3;
♦ ·
- 17 přičemž, když b představuje dvojnou vazbu, potom je přítomen pouze jeden ze zbytků R^4 a R^-^; a přičemž, n, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů v řetězci mezi R1 a Y je 8 až 18;
’ a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
(2) Ze sloučenin podle prvního provedení vynálezu se dává přednost sloučeninám, kde W představuje jednoduchou vazbu, a tudíž chybí a U představuje jednoduchou vazbu, a tudíž chybí, tedy sloučeninám obecného vzorce II
N-0 (II) kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinyl-(CH2)q0-, nebo —R2
a/nebo r2 představuje atom voďíjču/^^rfalkoxyíkarbOnyl·--skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a/nebo
R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, • ··· · •«φφ ··
cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený; a/nebo
R6 a R7 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu.
(3) Ze sloučenin podle prvního provedení vynálezu se dále dává přednost sloučeninám, kde W představuje jednoduchou vazbu, a tudíž chybí a U představuje jednoduchou vazbu, a tudíž chybí, tedy sloučeninám obecného vzorce II kde
O představuje jednoduchou vazbu (tj. X není příto men), -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a R14; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy
-uhl-íku-substi-tuovaný-O-až—2-substituenty—nezávisle ----zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a R14;
-(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a R14; a/nebo
R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy '3 * · >«Μ »
- 19 uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený.
(4) Ze sloučenin podle prvního provedení vynálezu se dává přednost sloučeninám obecného vzorce II, kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce
V představuje fenylenskupinu nebo pyridylenskupinu;
n představuje číslo 1 nebo 2;
X představuje -(alkyl)- s 1 až 2 atomy uhlíku substituovaný 0 až 2 substituenty R4;
-.........„ představuje_hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu;
... .... ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terc.butylkarbonyloxymethoxyskupinu;čýklóhěxyl karbony loxymethoxy skupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu ; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(terc.butyloxykarbo nyloxy)ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(terč.butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; nebo 1-(2-(2-methoxypropyl)karbony1oxy)ethoxyskupinu;
R4 5 * * * představuje skupinu obecného vzorce -NR12R13;
R12 představuje atom vodíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylskupinu, arylsulfonylskupinu, benzylskupinu, benzoylskupinu, fenoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, arylalkylsulfonylskupinu, pyridylkarbonylskupinu nebo pyridylmethylkarbonylskupinu; a
R3-3 představuje atom vodíku.
(5) Zvláštní přednost se dává sloučeninám podle prvního provedení zvoleným ze souboru zahrnujícího
5(R ,S)-3-[[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfenyl]isoxazolin-5,„yl]octovou kyselinu;
g^P^S^j^-^u-tgpgu^fonyiÝ-ij-Ýs-f^-t^-piperiďin-Á-yJ-Jethbxý^— fenyl]isoxazolin-5-ylIglycin;
(R, S)-N-(α-toluensulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfényl]Ísoxazolin-5-yl}glycin;
5(R,S)-N-[(benzyloxy)karbony1]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfeny1]isoxazolin-5-yl)glycin;
• · ·· • ··· · * * ··· · ··· · · φ · · · ···· ···· «· «· ·· ·♦·Φ
5(R,S)-Ν-(pentanoyl)-L-{3-(4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfenyl]isoxazolin-5-yl(glycin;
5(R,S)-{3-[4-(piperidin-4-yl)methoxyfenyl]isoxa zolin-5-yl}propanovou kyselinu;
(R, S) - 5 (R, S) -N- (butansulf onyl) amino- {3-(4-.( piper id in- 4 y1)methoxyfenyl]isoxazolin-5-yl(propanovou kyselinu;
2(R,S)-5(R,S)-N-(α-toluensulfony1)amino-(3-(4-(piperidin-
4-y1)methoxyfenyl]isoxa zo1in-5-y1}propanovou kyselinu;
2(R,s)-5(R,S)-K-[(benzyloxy)karbony1]amino-{3-(4-(piperidin-4-yl(methoxyfenyl]isoxazolin-5-yl(propanovou kyselinu a
2(R,S)-5(R,S)-N-(pentanoyl)amino-{3-(4-(piperidin-4-y1)methoxyfenyl]isoxazolin-5-yl(propanovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
(6) Podle druhého provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I
b představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2a(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2}qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(0)—, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-, φ ·· ·
- 22 • ··· · · « · · * ·« **
nebo představuje vazbu (tj. chybí), atom kyslíku nebo síry nebo skupinu S(=0) nebo S(=O)2;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydróxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy , ........ uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydróxyskupinu,' atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ” ’ ·~ álkylskupinu s 1:~až-6 atomy uhlíku, skupinulCE^ , . _
S(0)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou o až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydróxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ·· • 9 · ·*·· ’* « ··· 9 * * ·9· *99* 9 * · · 9 ·· · (·«· 99 ·· ···· alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku; aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(o)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž ařýlová čast~“ je popřípadě'substituována 0 až- ------- substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halo- genalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 4
• « · V w
9 ··» · • b 999 · ··· e ·
* * • b • e • ♦
···· ♦ · 99 • b ee
až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; heteroarylskupinu, která je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylová část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; přičemž pouze jeden ze zbytků R2 a R3 může představovat hydroxyskupinu;
R2a představuje R2 nebo R2(R3)N(R2N=)C-;
U představuje jednoduchou vazbu (tj. U není přítomen), -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku, -(alkenyl)........ se 2 až 7 atomy uhlíku, -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku, -(aryl)- substituovaný 0 až 3 substituenty' R6a, nebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substitúenty-p6a._------------ —_ _·------- --------Ji./.:.
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V není přítomen), -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
-(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(fenyl)-Q-, kde fenylová část je substituována 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
-(pyridyl)-Q-, kde pyridylová část je substituována 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; nebo -(pyridazinyl)-Q-, kde pyridazinylová část je substituována o až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
men), skupinu -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=0)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH20-, -och2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, -ch2c(=o)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- nebo -S(O)mCH2-;
přičemž když b představuje jednoduchou vazbu a zbytek r1_U-v- je substituentem na uhlíku C5 centrálního pětičlenného kruhu sloučeniny obecného vzorce I, potom Q nepředstavuje -0-, -S(0)n-, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a)-z -CH2O-, -CH2N(R12)- nebo -CH2S(O)ra-;
W představuje skupinu obecného vzorce -(C(R4)2)nč(=Ó)N(R5a)- nebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n představuje jednoduchou vazbu (tj. X chybí) nebo skupinu obecného vzorce
-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, přičemž když n představuje číslo 0 nebo 1, potom alespoň jeden ze zbytků R4a nebo R8 je různý od vodíku nebo methylskupiny;
9 9 · • *9* 9 « V · 9 » - 9 ··· · ♦·♦* * 9 9 9 9 9 9
···· ·· • 9 ·· · * · ·
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylaikyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l, 3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-ýl)méthyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkyl-” skupinu nebo cykloalkylalkylskupinu; nebo dva zbytky R4 na sousedních atomech uhlíku mohou být spojeny za vzniku vazby (tj. dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík);
R4a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupinu vzorce N(R5)R5a, -N(R12)R13 nebo -N(R16)R17, alkyl27 á* a i * * T - - • ... *...... ··· · !
• ·»· · · · * .... .. ·.......
skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituoanou o až substituenty R6, arylskupinu substituoanou 0 až substituenty R6, heteroarylskupinu substituovanou až 3 substituenty R6 nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R4^ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6
Atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, bicykloalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R^2)R12, atom halogenu, skupinu CF3, CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíků, karboxyskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu nebo pyridinylskupinu;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíků, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkyl skupinu' sé”7” až 11 atomy-uhlíku-nebo a-lkýí skupinu—s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
RSa představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylksupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, heteroarylaikylskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4^; nebo
R5 a R5a, když jsou oba substituenty na stejném atomu dusíku (jako v -NR5R5a), brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří 3-azabicyklónonylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylskupinu, 1piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrrolidinylskupinu, thiamorfolinylskupinu, thiazolidinylskupinu nebo 1-piperazinylskupiňu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,. arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkařbonylskupinou s 1-až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku;
R5b představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl- g^Qp^^-gg-g^g-^^-^tomy -ηήΐί^υτ-ογΙζ-ΙολίΚγΙΐηβ^ΫΙΈΙΙ skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4tt;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)nR5a, SO2NR5R5a, SiMe3, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až.11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkóxýskupinus 1 až 6’ atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(0)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně-nasycený“’ nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 ---substituenty R7;-----------------—ÍZ ”
R6a představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, NO2 nebo NR12R13;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až
• · · · ·*·· ··' ·· ·· atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5, C(=0)R5a, CONR5R5a, 0C(=O)R5a, OC(=0)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a nebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R8 představuje Rg, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; čykloalkylskupinU se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, _ kyslíku a síry, přičemž uvedený heteročyklicky kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasyce........................ný a je substituován-0- áž -2^súbstituenty.íR® 1
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s. 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskut · « i ··· • » · · ·«» ··í ·· ·· pinu, aryl(alkenyl)sulfonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylaiky1karbonylskupinu nebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, CF3 a N02;
r1'4 představuje atom vodíku/ alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo aIkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
R3-5 představuje atom vodíku; R®; skupinu vzorce -CO2R5
-----------nebo—G(=ó )N(Ř-— 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6; pěti- až • · · · « » ··· · • · · ·· ·· desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R6;
přičemž, když b představuje dvojnou vazbu, je přítomen pouze jeden ze zbytků R^4 a R·^5;
R16 představuje skupinu obecného vzorce -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-0-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=0)(0R18a)2, -P(=S)(R18a)2,
r17 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy __ uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 15 atomy uhlíků, arylskupinu nebo aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atomy -------------φ.! fcu-v-a^ky-íové- část--ij.
R18a představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R^9, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substi33 · · · · * · *< * ;
. ··· ·, · · ··· · ··· · · • ·. · * · · · · ···, ·· ·· ♦· *· ·· tuovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, pětiaž desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R3·9, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou pěti- až desetičlenným heterocyklickým kruhovým systémem, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je * Ί Q substituován 0 az 4 substituenty R ;
RÍ8b představuje R1Sa nebo atom vodíku;
R19--- představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu— vzorce CF3, CN, NO2, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 áž 11 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkylJskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ^alkylové’ časti, “aTkoxýškupihiT s~ Γ á z δatomy ’ uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy m představuje číslo 0 až 2;
τ'* n představuje číslo 0 až 4;
q představuje číslo 1 až 7; a
- 34 r představuje číslo 0 až 3;
přičemž, n, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů spojujících R1 a Y je 8 až 18;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
(7) Ze sloučenin podle druhého provedení se dává přednost sloučeninám obecného vzorce Ia
(Ia) kde
Z představuje vazbu (tj. chybí) nebo atom kyslíku nebo síry; a/nebo
R2 představuje atom vodíku, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a/nebo
W představuje skupinu vzorce -(CH2)nC(=O)N(R5a)-; a/nébó - ....... _. ..
X:..2 i.. „.' představuje skupinu. - (C (R4jLp.n’-C’(.B.l). ( R8J.ťCH(R4) -, přičemž, když n představuje číslo 0 nebo 1, potom alespoň jeden ze zbytků R4a a R8 je různý od atomu vodíku nebo methylskupiny; a/nebo představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R4b; a/nebo
- 35 R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5, 0R5, kyanoskupinu, atom halogenu; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, SÍO^Me a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(0)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický ------- kruh; který- obsahuje-1-až 3 heteroatomy zvolené -ze...... souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R7; a/nebo
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 ’ atomyufiTíJčú,~ hýdroxýskupinú, 'alkoScyskupíhu Táž atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu _TažT10_“ětomy„..Uhlí ku,..skupinu.,vzorce. rN(R-L2)R1?:,:.?... . kyanoskupinu nebo atom halogenu; a/nebo
R8 představuje skupinu vzorce -CONR5NR5a nebo -CO2R5;
alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substi36 ·· φ«»ν · w*· *ι·* · · · ··· · ··♦ ** » ' · · · ··
·.«·· ·· · ·· ·· ·· tuovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovaný 0 až 2 substituenty R®; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatorny zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečné nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R6; a/nebo
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylsku...... --· pinu, arylskupinuheteroarylkarbonylskupinu nebo-heteroarylalkylkarbonylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a NO2.
(’8)'Zesloučenin podlé druhého’provedení vynálezu ’ ~se dále dává přednost sloučeninám obecného vzorce Ia
R1—V □14 b O
N0 Y (Ia) kde
Z . představuje, vazbu (tj.. chybí) nebo atom kyslíku;
a/nebo | · · · « v « »- • ta· a · · ··· · ♦*· *· a ·*· *ta· aaat ·> ·· ·· ····
w představuje skupinu vzorce -(CH2)nC(=O)N(R12)-; a/nebo
X představuje skupinu vzorce -C(R4)(R8)-C(R4)2“.
(9) Ze sloučenin podle druhého provedení vynálezu se dále dává přednost sloučeninám obecného vzorce Ia, kde
R1 v představuje skupinu vzorce R2NHC(=NR2), R2NHC(=ŇR2)NH- a
V představuje fenylenskupinu nebo pyridylenskupinu,
nebo
R1 představuje skupinu obecného vzorce
V představuje jednoduchou vazbu (tj. chybí);
n představuje číslo 1 nebo 2;
X ' ’ ...:.y. .1:.”.:: ~ představuje skupinu vzorce -CHR8CH2-; ” — - Ξ12 představu je; hydroxyskupinu ;:lálkoxyškůpinu_’šUlláž:_10'.„':í_:r atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
- 38 • · · · · ·· • «·· · « ···· • · · ·· ···· ·* ·· ·· terč.butyloxykarbonyloxyraethoxyskupinu; 1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(terč.butyl)-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-ylJmethoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; a 1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, -NR5R5a, C02R5, S(O)mR5, OR5, kyanoskupinu, atom halogenu; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, iridolyl, iridolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, _7“ piperidiňyL, tetrahydřofuryl,. pyranyll,7-pýridinyl, 7.
3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl;
R8 ( představuje skupinu vzorce -CONR5NR5a nebo -CO2R5; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty
- 39 r12
R13
R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R6; nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R6;
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, pyridylkarbonylskupinu nebo pyridylmethylkarbonylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a NO2; a představuje atom vodíku.
(10) (35) Ze sloučenin podle druhého provedení se zvláštní přednost dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnuj ícího:
· · b · · > b • ·· b ·
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3 — (4-amidinofeny1)isoxazolin-5-ylacetyl ]amino}-3-fenylpropanovou kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[ 3 - (4-amidinofeny1)isoxa zolin-5-ylacetyl]aminoJpentanovou kyselinu;
3(R)—{5(R,s)-N-[3-(4-amidinofeny1)isoxazolin-5-ylacetyl]aminojheptanovou kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-4-(fenylthio)butanovou kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-4-(fenylsulfonamido)butanovou kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]' amino}-4-(n-butylsulfonanamido)butanovou kyselinu;
--3-( S)-(-5 (R >Sj-N- [-3- (4-amidinof enyl) isoxazolin-5-ylacetyl ]— amino}-3-(adamantylmethylaminokarbony1)propanovou kyselinu;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-3-(1-azabicyklo[3.2.2]nonylkarbonyl)propanovou kyselinu;
' Γ( S5(R-S )-ří-[ 3-( 4-ámídinofenyl)ísójfážólin-5-ýláč*etýÍ]amino}-3-(fenylethylaminokarbonyl)propanovou kyselinu;
3(R) — {5 (R, S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl ] amino}-3-(3-pyridylethyl)propanovou kyselinu;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-3-(2-pyridylethyl}propanovou kyselinu;
· » « 99 9 9
3(R)-(5(R,S) -N- [ 3- (4-amidinofeny1) isoxa zolin-5-ylacety1 ] amino}-3-(fenylpropy1)propanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-formamidinofenyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(fenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(4-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(butansulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(propansulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2 —(3—(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(ethansulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(methyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-( 4-formamidinof enyl) isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(ethyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(l-propyioxýkarbónyl)-2,3-diaminbpropanovóu kyselinu;
[2-(S-X ^.-fóřmamrdihofenyl.lisóxažoliri^SxyljáčetýlJ^Ň2^—2221 (2-propyloxykarbony1)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(n-butyloxykarbony1)-2,3-diaminopropanovou kyše1inu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(1- (2-methyl )propyloxykarbonyl) - 2,3-diaminopropanovou kyselinu;
ΦΦΦ φ φ
Φ Φ Φ Φ Φ * * φφφφ ΦΦΦΦ Φ • Φ Φ Φ·Φ •Φ «Φ Φ· ··
Ν3-[ 2-( 3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-Ν2(2-(2-methyl)propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(benzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-methylbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-methoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-chlorbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-brombenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-fluorbenyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-ylJacetyl]-N2(4-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-methyloxyethyl)oxykarbonýl)-2,3-diaminopropanovou
--kyselinu;--------- ----------------— - - - - - — --------- · — -------N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
• 9 · 9
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2—(3—(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-pyridylmethyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridylmethyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenylj isoxazoíin-5-yÍ)acetyl]-Ň2(4-pyridylmethoxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
__ N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]______ (2-thienylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
------[-2^( 3-(4^formamiďinof enyl·) isoxazbrin^5=yrracétyT]-N2(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-jodfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-trifluormethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
*·«« ···· · · · ♦ « · · · * · · · · · · » ··· · » · ··· · ··· · · • ·«· ♦ · · — 44 ···· ·· ·· ·· ·· ·*
N3- [ 2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(3-chlorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-formamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ]-N2(3-2-methoxykarbonylf enylsulf onyl) -2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(2,4,6-trimethylfenylsulfonyl) -2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl] -N2(2-chlorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(4-ťrif luormethylf enylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f óřmámidinof enyl) isoxázolin-5-yl) acetyl j -Ň2(2-trifluormethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(2-fluorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ]-N2(4-fluorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(4-methoxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ]-N2(2,3,5,6-tetramethylf enylsulf onyl) -2,3-diaminopropanovou kyselinu;
000 · • · 0 · · • * 0 · • 0 · · · *· 0« ·· 0·
Ν3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-chlorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-fenylethylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2—(3—(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl}acetyl]-N2(4-isopropylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-y1)acetyl]-N2(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)išoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2 —(3—(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(fenylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(benzylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
, N-3-[ 2-( 3-(4-formamidinofenyl) isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(dimethylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
Ν3-[2-(3-(2~fluor-4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
• ♦ * • ··« • 9 ·* * · · ·· ·· ··· · ··« 9· ♦ 9 9· ♦ · ·
9> ·· ··
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5-yljacetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)isoxazoíin-5-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl) — 2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(fenylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-ylJacetyl]-N2(4-fluorfenylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(1-naftylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(benzylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-brom-2-thienylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-methyl-2-benzothienylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
• II *
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(isobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(isobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-y1)acetyl]-N2(2-cyklopropylethoxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(n-butyloxykarbonyl) -2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(5-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-3-yl)acetylJ-N2(n-butyloxykarboriyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-bromfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
Ň3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5-yl)acetylJN2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
N3-[2-(3-(2-fluor-4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl}N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
• * · ·
- 48 N3- [2-(3-( 4-formamidinofenyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(3-bromfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu a
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-bromfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
jejich enantioinerní a diastereoisomerní formy a směsi takových enantionerních nebo diastereomerních forem, jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva, přičemž uvedené enantiomerní a diastereomerní formy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího (R,S), (R,S);
(R) , (R,S);
(S) , (R,S);
(R) , (R);
(S) , (R);
(R) , (S) a (S) , (S).
Proléčivové formy sloučenin podle druhého provedení zahrnují následující estery:
methylestery; ethylestery;
isopropylestery;
methylkarbonyloxymethylestery;
,ethylkarbonyloxymethylestery;
terč.butylkarbonyloxyraethylestery;
1-(methylkarbonyloxy)ethylestery;
1-(ethylkarbonyloxy)ethylestery;
1- (terč.butylkarbonyloxy)ethylestery;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery;
isopropyloxykarbonyloxymethylestery; cyklohexylkarbonyloxymethylestery;
terč.butyloxykarbonyloxymethylestery;
Φ » · * • · • · • « « V
• * · • · « ♦ • · ··
9 ··· · • · ··· « ··♦ « •
a · • · • • • to
··♦· ♦· ·♦ ·· *· ·*
1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethylestery;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery;
1-(terč.butyloxykarbonyloxy)ethylestery;
dimethylaminoethylestery;
diethylaminoethylestery;
(5-methyl-l, 3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl )methy les tery;
(5- (terč. butyl) -1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl )methylestery; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methylestery; a
1-(2-(2-methoxypropylJkarbonyloxy)ethylestery.
(11) Ze sloučenin podle druhého provedení se dává také přednost sloučeninám obecného vzorce Ic
(Ic) kde b představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2a(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3 )N(R2N=)C(CH2 )qZ-, R2 (R3 )N(R2N=)CN(R2) -,
R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
• · * V
0 00 *·>: :
»♦ 00 ·♦· · • * · · • · 0 • 0·0
0 0000 00
Z představuje vazbu (tj. chybí), atom kyslíku nebo síry;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2/ halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu, a ethylendioxydiylskuplnu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty ______________zvolenými, ze souboru .zahrnujícího, hydroxyskupinu, _ atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(Ó)nCH3, -Ň(ČH3)2, halogenalkylskupinu s í až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu, a ethylendioxydiylskupinu;
R2a představuje R2 nebo R2(R3)N(R2N=)C;
U představuje jednoduchou vazbu (tj. U není přítomen );
• · ♦ · * • * W
9 · · • * 9 • 9 9 99
• ··♦ • 9 9' • 99 · «·« 9 9
• · • 9 9' 9 9
···* ·· 9 9· 99 9·
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V není přítomen), -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
-(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(fenyl)-Q-, kde fenyíová část je substituována 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
-(pyridyl)-Q-, kde pyridylová část je substituována 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; nebo -(pyridazinyl)-Q-, kde pyridazinylová část je substituována 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
Q představuje jednoduchou vazbu (tj. Q není přítomen), skupinu -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -C(=0)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH20-, -och2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, -ch2.c(=o)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- nebo ___přičemž., když b._ představuj e. jednoduchou vazbu^a zb.ytek__ _______ _ r1_U_V~ je substituentem na uhlíku C5 centrálního pětιό lenného kruhu sloučeniny obecného.vzorce^I, potom___________________
Q nepředstavuje -Ó-, -5(0)^-, -Ň(Ř12)-, -Č(=0)Ň(R5a)-, -CH2O-, -ČH2N(R12)- nebo -CH2S(O)m-;
W představuje skupinu obecného vzorce -(C(R4)2)C(=O)N(R5a)- nebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2);
X představuje skupinu vzorce -C(R4)2-CHR4a-;
* φ • φ • φ • φ φ φ φ ·
• • φ φ • • φ • φφφ
• φφφ • φ · Φφφ · • φφφ φ
• « • ·' • φ φ φ
«··· • Φ φφ φφ φφ φφ
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo cykloalkylalkylskupinu;
R4a představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupinu vzorce N(R5)R5a, -N(R12)R13 nebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6, heteroarylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R4b představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, atom halogenu, skupinu CF3, CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu nebo pyridinylskupinu;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R4b;
R5a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylksupinu se 3 až 11 atomy
• » • • • 1 · • 9 • * * B
• • • ř ♦ • 9 • •
• ··« • · • ··· 1 ··· • •
• • • * • • • i •
*··· ·· ·* >·
uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b; nebo
R5 a R5a, brány dohromady, tvoří 3-azabicyklononylskupinu,
1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, 1,2,3,4tetrahydro-2-isochinolinylskupinu, 1-piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrrolidinylskupinu, thiamorfolinylskupinu, thiazolidinylskupinu nebo 1-piperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyíkarbonylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkoxykarbonylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku;
R5k představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, _ alkenylskupinu. se__2 až 6 atomy uhlíku,_cykloalkyiskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až- 10 atomy uhlíku', arýlalkýTškupíhú sě 7 až ll atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
Y představuje hydróxyskupinu, alkylóxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až ló atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, f · ·, * w,w» · * V*» • « * · o · · » ··· * ·**.* · · ··· · ····· ( · * * * ·· I» ·»·« *· *· ·· ·· ·· alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku;
R6 a R7 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až ...... 10 atomy uhlíku, hýdřbxýškúpinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce; -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfo------ ......nylskupinu -s- 1 až- 10 atomy”uhlíkuAářylíalkýlT“ sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo arylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru - zahrnujícího alkylskupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku,' > ι ι » * * I · » · » ··'·' * * · · · · ·· • » · Η ··· · · ι · ··· · ·, > ·* · · ·· · ····> ·♦ »· ·· ·· ·· alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu,
CF3 a N02.
R15 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
R16 představuje skupinu vzorce -C(=O)-o-R18a,
-C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a nebo -SO2-N(R18b)2;
R17 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R18a pře~dštávirjě' alkyl skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3·9, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substi-
tuovanou 0 až 2 substituenty R^9, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku valkýlové
- části substituovanou O’ až 4”šúbst^ítúěhťy~R19, heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofurýl, pyranýl, pyrimidinyl,
3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
• · · » 9 · *«
• • ·
• *. · * ··· • *
· · · * ·, •
«· ♦· ·· ·· ··
R18b
R19 n
q r
přičemž indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19;
představuje R^8a nebo atom vodíku;
představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, ČN, N02, ŇR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 áž 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ..........
v alkylové části nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
představuje číslo 0 až4;
představuje číslo 1 až 7;a představuje číslo 0 až3;
n, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů mezi R·*· • · · * » V · ·>
• » ·: · · · ·, ·. · ·· » · 444|4 ·« *· • · · 4 * ♦··
4···ι »· ·· ···» a Y je 8 až 17.
(12) Ze sloučenin podle druhého provedení obecného vzorce Ic se dává přednost sloučeninám obecného vzorce lb kde
(lb)
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, r2r3n(ch2)p,Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p„Z-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C- nebo R2(R3)N(R5ON=)C-; nebo
nebo
n představuje číslo 0 až 1;
p představuje číslo 2 až 4;
Z přestavuje vazbu (tj. chybí) nebo atom kyslíku;
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V není přítomen), -(fenyl)- nebo -fpyridyl)-;
' · * · · · · · · *· . ··».,» · · ♦··!· ··· · · « ··< · · * · ·«·· 99 99 99 ·· ·*
w představuje skupinu obecného vzorce -(C(R4)2)C(=0)N(RSa)~ nebo -C(=O)-N(R5a)-(CH)2-;
X představuje skupinu vzorce -CH2-CHN(R16)r17 nebo -CH2-CHNR5R5a-;
Y představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(terč.butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; a 1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
r16 představuje skupinu vzorce -c(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2R18a nebo -S02-N(R18b)2;
R17 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R18a představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy
« « 9 9 • * 9 V 9 V 9
* 9 9 9 · • ♦ 9. · 9 9
9 • · 9 9·· • ··· 9 •
9 9 9 t • 9 9 9.
♦ 99 9 99 99 99 9 · 99
uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolvl, imidazolyl, benzofuryl, indolyí, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, ........ťhiažolýl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazoř lyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituoyán__0______ až 4 substituenty R19.
— --------- (13) Ze- sloučenin “obecného“ vžóřčé” ib se dává přednost sloučeninám, kde
R1 představuje skupinu vzorce R2NH(R2N=)C- nebo
R2HN(R2N=)CNH- a
V představuje fenyleňskupinu nebo pyridylenskupinu,
- 60 představuje skupinu obecného vzorce
a' · • « v v v v » v —
• • · • · « 9 • * ««
··· 999 • ··· •
* t • · • • • •
·· 99 ··
nebo
a představuje jednoduchou vazbu (tj. chybí);
n představuje číslo 1 nebo 2;
RlSa představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou o až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Ί Q části substituovanou 0 až 4 substituenty R , heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, ____________._pyrrolyl,„pyrazp.lyl,_ triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, _ isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl,
- - - pipěriďínýltětřáKydřofurýl,“‘pyráňýr, pyř'imiďinylj
3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným že souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, • * · • 444 4 * · ···· 4·
4 4 4 4 · ·· • 4 444 · ··♦ ··
4 4 4 44
4« 4· ·444 pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19.
(14) Ze sloučenin obecného vzorce lb sé dává zvláštní přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-( fenylsulfonyl)-2,3-(s)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(butansulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ]N2-(propansulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovqu kyselinu^
----jí 3 _ - (3 -(-4- f ormamidinof enyl) isoxazol in-5(RyS)-y1) acetyl] N2-(ethansulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2- (methyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)išóxázolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(ethyloxykarbonyl)-2,3-{S)-diaminopropanovou kyselinu;
• «
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(1-propyloxykarbonyl)-2,3-(8)-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2—(3—C4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(2-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(8)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl ] N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl ] N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl ] N2-{n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R, S)-yl)acetyl]N2-(2-butyloxykarbonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2- (1- (2-methyl )propyloxykarbonyl)—2,3—(S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(2-(2-methyl)propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2—(3—<4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
φ φ φ·Φ φ ·
- 63 Ν3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl ] N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(S}-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl ] N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ]N2-(4-methylbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(4-methoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(4-chlorbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,Sj-ylJacetyl ] N2-(4-brombenzyloxykarbony1)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-fluorbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] --------enoxybenzyloxykarbOny Γ) - 273= (sr-ďiámiňopřopáribvóú kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5(R, S) -yl) acetyl ] N2-( 2 -(methyloxyethyl)oxykarbonyl )-2,3-(3) -diaminopropanovou kyselinu;
- 64 N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5 (R,S)-yl)acetyl]N2-(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3-(s)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-(2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-y1)acetyl ] N2-(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S j-diaminopropanovou kyselinu;
N3-(2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(2-pyridylmethyloxykarbony1)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridylmethyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu';' ‘ “
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-pyridylmethyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5 (R,S)-yl)acetyl]N2-(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
- 65 9 99 · ·
Ν3- [ 2- (3- (4-formamidinofenyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N -(2-thienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (3-methylfenylsulfonyl) -2,3-(R,S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -y 1) acetyl ] N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3—(R)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R) -yl) acetyl ] N2-(3-methylfenylsulfony1)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (S) -yl )acetyl ] N2- (3-methylf enylsulf onyl) -2,3- (S) -diaminopropanovou kyselinu;
N - [ 2- (3 - (4-formamidinofenyl) isoxazolin-5(s)-yl)acetyl ]N2-( 3-methylfenylsulf onyl) ^2,3-(R)-diaminopropanovou____________ kyselinu;
-J -A-JU -·* - . * ----------N3i[“2-”(3-(4-formamidinóféhyr)isoxálídríh:r5‘(R)^yl)”acětyÍT-_’ N2- (3-methylf enylsulf onyl)-2,3 - (R) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(4-jodfenylsulfonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
* 9 « ··· ·
- 66 N3—£2-(3-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (3-trif luormethylf enylsulf onyl) -2,3- (S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(3-chlorfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[ 2- (3-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (3-2-methoxykarbonylf enylsulf onyl) -2,3- (S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2—(3—(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2- (2,4,6-trimethylf enylsulf onyl) -2,3- (S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(2-chlorfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,s)-yl)acetyl ] N2- (4-trifluormethylfenylsulfonyl)-2,3-(S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5(R, S) -yl) acetyl ] -......
N2- (2-trif luormethylf enylsulf onyl) -2,3 - (S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2-(3 —(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-fluorfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(4-fluorfenylsulfónyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
« ··· · · « ··· · ···· • ««·· · · ··* ·· ·♦ ·· ··
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-methoxyfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropa novou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxa zolin-5(R, S)-yl)acetyl]N2-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-(S}-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-chlorfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5 (R, S)-yl)acetyl]N2-(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]— N2- (2-fenylethylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (.R,.S,).-yl) ac.etyl.J-. N2-(4-isopropylfenylsulfonyl) -2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
♦ · · ·
N3- [2-(3-( 4-formamidinofenyl) isoxazolin-5(R, S) -yl) acetyl ] N2-(fenylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazol in-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(benzylaminosulfonyl)-2,3-(s)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazol in-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(dimethylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2- (3-(2-fluor-4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5(R,S) -yl )acetyl ] -N2- (3-methylf enylsulf onyl )-2,3-(3) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 2-formamidino-5-pyridinyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 2-formamidino-5-pyridinyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] -N2- (3-methylf enylsulf onyl )-2,3-(s) -diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2—(3—(3-formamidino-6-pyridinyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] -N2 - (n-butyloxykarbonyl) -2,3- (s) -diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2- (3- (3-formamidino-6-pyridinyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) _.— ---------------acetyl }-N·2- (-2-methylfenylsulf onyl) -273- (S )-dláminópřoj^ňovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (fenylaminokarbonyl) -2,3-(S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (4-fluorfenylaminokarbonyl)-2,3- (S) -diaminopropanovou kyselinu;
• ·· · · • ··· φ φφ · φ φ φφφ· φ * • ΦΦΦ ·« φφ φφ ·· ··
Ν3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2- (1-naftylaminokarbonyl)-2,3-(s)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(benzylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-brom-2-thienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-methyl-2-benzothienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5 (R,S)-yl)acetyl]N2-(isobutyloxykarbonyl)-2,3-(5)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetylJN2-(isobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl]N2-(isobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isóxazolin-_5(_Syl„íjicetyl.lx_________
N2-(isobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
--N3-[-2-(-3-(-4-f ormamidinof enyl jisoxazolin^SÍRTSÍ^yDace^Eyr]N2-(2-cyklopropylethyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(2-cyklopropylethyloxykarbonyl)-2,3-(5)-diaminopropanovou kyselinu; *
9 · « · • · · ♦ • · • •
• • · • · · · • · * ·
• ·#· • · * ··♦ • ··· • •
• • 9 9 9 • • •
···· ·· 99 99 ·· ♦ ·
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl]N2-(2-cyklopropylethyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]<5
N*-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu; a
N3-[2-(5-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-3(R,S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
(15) Zvláštní přednost se také dává proléčivům ve formě esterů zvláště přednostních sloučenin obecného vzorce Ib. Tyto estery jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího: methylestery;
ethylestery;
isopropylestery;
f.lmethýlkářbónýioxýměthylestery-;---ethylkarbonyloxymethylestery;
terč.butylkarbonyloxymethylestery; cyklohexylkarbonyloxymethylestery;
1-(methylkarbonyloxy)ethylestery;
1-(ethylkarbonyloxy)ethylestery;
- 1-(terč.butylkarbonyloxy)ethylestery;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery;
9
- 71 isopropyloxykarbonyloxymethylestery; cyklohexylkarbonyloxymethylestery; terč.butyloxykarbonyloxymethylestery; 1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethylestery; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery; l-(terč.butyloxykarbonyloxy)ethylestery; dimethylaminoethylestery; diethylaminoethylestery;
(5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methylestery;
(5-(terč.butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methylesterý ;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2~on-4-yl)methylestery; a l-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethylestery.
(16) Podle třetího provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce Id
(Id) kde
představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
R2(R3)N(CH2)qZ-, .R2(R3]N(R2N=)C(CH2)qZ-,._.
R2 (R3)N(R2N=)CN(R2) (CH2 )„Z-, piperazinyl- (CH2)qZ-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
Z představuje vazbu (tj. chybí), atom kyslíku nebo síry, skupinu vzorce S(=O) nebo S(=O)2;
44 4
Φ
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylsku pinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 ' atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinuslaž4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10
------ _ -atomy uhlíku;- cykloaikoxykarbonylskupinu se 4 až atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se až 11 atomy uhlíku; aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(0)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupi• · · · * • ♦♦· ♦ nu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF-j, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy) karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; heteroarylskupinu, která je substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu
-s 1-až- 6- atomy-uhlíku,“skupinu- CF3'r s (Oj”CH3, “
-N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována o až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 74 9 9 · · · · 9·· «·» · · · 999 9 999 99 φ 9 · 9 9 9 99
9999 99 99 99 ♦ ·*· alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3,
S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu, a ethylendioxydiylskupinu; přičemž pouze jeden ze zbytků R2 a R3 může představovat hydroxyskupinu;
U představuje jednoduchou vazbu (tj. u není přítomen), alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylenskupinu se 2 až atomy uhlíku, arylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R8a, nebo pyridylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6a;
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V chybí), alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6 nebo R7; alkenylenskupinu se až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 R6 nebo R7; alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanýou 0 až 4 substituenty R® nebo R7; fenylenskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R6 nebo R7; pyridylenskupinu substituovanou 0 až.
substituenty R® nebo R7; nebo pyridazinylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7;
X představuje jednoduchou vazbu (tj. X chybí), skupinu obecného vzorce -(CH2)nC(=O)N(R12)-; alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až ----— e-subst-ituenty-Ř^-f-R^-irebcrR^^álJčěňyiěnsJčupimr· se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou o až 4 substituenty R4, R8 nebo R15 nebo alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 substituenty R4, R8 nebo R15;
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 · φ φ φ φ · · φ φ · φ φ φ · • Φ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ 9 Φ
Φ · Φ « Φ · ·« «» Φ» ΦΦ * · · « ·
Φ • ·♦
Φ atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 * Φ ΦΦΦΦ až atomy atomy uhlíku, až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11' atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-ylJmethyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R14 a W jsou připojeny ke stejného atomu uhlíku a brány dohromady tvoří spiro-konděnzovanou, pěti- až sedmičlennou kruhovou strukturu obecného vzorce
D, E, F a G představuje každý nezávisle skupinu vzorce C(R6a)2; karbonylskupinu; heteroatomovou část zvolenou ze souboru zahrnujícího atom dusíku, skupinu vzorce N(R12} a atom kyslíku, přičemž však ne více než dva ze zbytků D, E, F a G představují • « · • · · · ·
- 76 atom dusíku, skupinu N(R12), atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu C(=0);
alternativně vazbou mezi D a Ε, E a F nebo F a G v takovém spiro-kondenzovaném kruhu může být dvojná vazba uhlík-dusík nebo dvojná vazba uhlík-uhlík;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -N(R12)R13;
R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, co2R5a, C(=0)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, 0R5a, 0C(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, N02, NR12C(=O)R5a, NR12C(=0)0R5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, --------- - -která- je-popřípadě substituována4·'I^a'ž“3su6istituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu • 9
R6a ~R12 a s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy .
uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; nebo methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu;
představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, NO2 nebo NR12R13;
představuje atom vodíku; R6; alkylskupinu s 1 až ' 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R®; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R6; nebo pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 5 substituenty R6;
Ř13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s-1 až TO atomy -uhlrkuv aikylkarbonylskup-inu-š· 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, ♦ · ♦ · v · • « · * · * · « · · o · · · · »··· · · ·· ·· ·’ ·· alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo aryl(alkoxy)karbony1skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž uvedené aryly nebo heteroaryly jsou substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a NO2;
R5 a R5a představují každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až, 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R4;
R^^ představuje atom vodíku; R6; alkylskupinu s 1 až 10 , atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6;
alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituova—ZZZZnou-Ó -až-6-su6sti-tuenty-R^-;—alkoxyskupinu-s-l^až-“— 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R6; pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečné nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován »·* · · • · · ·
O až 5 substituenty R8; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; CO2R5; nebo -C(=O)N(R12)R13;
n představuje číslo 0 až4;
p představuje číslo 1 až3;
q představuje číslo 1 až7; a r představuje číslo 0 až3;
přičemž, n, p, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů mezi R1 a Y je 8 až 17;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
(47) Ze sloučenin podle druhého provedení se také dává přednost sloučeninám obecného vzorce Ie nebo If
NHR16 (Ie) H N-0 O
kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N(R2N=)C-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)- nebo R2(R3)N-;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až • φ φ ·
Φ·«φ ·· »· φφ φ φ * · atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(o)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; arylalkylskupinu se 7 áž 11 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu, a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou o až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(o)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se ^áž-li-átomý^h-Hku^aryloxykarbonyl-skupinu-Jse”?-až 11 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku, methylendioxydiýlsku- ’ pinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)kar •
bonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituénty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)fflCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; heteroarylskupinu, která je substituována 0 až 2 substituénty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -NÍCHy)^-,- halOgenalkylskupinu’ s 1 “až“4—atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituénty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, * ·»· · ··♦ · • ·
S(O)raCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; přičemž pouze jeden ze zbytků R2 a R3 může představovat hydroxyskupinu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkylJsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, aryl(alkenyl)sulfonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyl skup inu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu -----1-——1Ξ1-3Ζ4 31οιηγυύ1'ίΧυ,--3Ϊοπιίΐ31Ό9θηυ7--ύΓ3'3_Νθ2;--R16 představuje skupinu vzorce obecného -C(=O)-O-R18a,
-C(=0)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=0)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, —NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -S02-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b,
- 83 -P(=S)(0R18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2,
-P(=0)(R18a)2 nebo t * φ « vvvv V · · · · ♦ · · · · ·· • »·« · · · «·· · ·♦· · · « «·· ♦ · · · ···· ·· ·· ♦· ·· ··
R1Sa R18b
R19 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, pětiaž desetičlenný heterocyklický kruhový systém/ který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R19, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou pěti- až desetičlenným heterocyklickým kruhovým systémem, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R19;
představuje R18a nebo atom vodíku;
představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy'uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cyklo* φ · φ φ φφφ φφφ * φ φ · φ ·· φ φ alkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy ' uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce __ (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
představuje číslo 0 až2;
představuje číslo 0 až 2;a představuje číslo 1 až5;
• · · • ·♦· · ··· · ·
- 85 jejich enantiomerní a diastereoísomerní formy nebo směsi enantiomerních nebo diastereomerních forem, jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
(17) Podle třetího provedení se dává přednost sloučeninám obecného vzorce III
kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2HN-,
H2N(R2N=)C-, H2N(R2N=)CNH-, R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)gO-, piperazinyl-(CH2 )^0-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
nebo
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou O až -----------— -----3 -substituenty - zvolenými” ze’ soubOru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je substituována 0 až 3
Φ Φ 4
Φ · Φ • 44 4 Φ
Φ · «Φ ♦ · • 4* · · « » a • 4
4
ΦΦΦ Φ ·· * 4 4· •· ·Φ ·· Φ ΦΦ ♦ Φ4 • 4 Φ« substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -N(R12)R13;
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V chybí), alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou _ ____________.O až-6 substituenty. ..R6..nebo R7;. alkenylenskupinu. se.. ..
až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 R6 nebo ,R7; alkinylenskupinu se 2 až. 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 4 substituenty R6 nebo R7; fenylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7; pyridylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7; nebo pyridazinylenskupinu fi 7 substituovanou 0 až 3 substituenty Ru nebo R ;
X představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)nC(=0)N(R ) alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituova- 87 • · * * · * • ♦ ··· · ··· · φ • e · « « t>
é » ·* ·· ’* nou 0 až 1 substituentem R4, alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku;
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyškupiňu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku;
Z představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce CH2;
Dy—E—-F- a-G-představuj e 'každý“nezáv’isre~škupinu vz orce
CH2; karbonylskupinu; heteroatomovou část zvolenou ze souboru zahrnujícího atom dusíku, skupinu vzorce NH a atom kyslíku, přičemž však ne více než dva ze zbytků D, E, F a G představují atom dusíku, skupinu NH, atom kyslíku nebo síry;
- 88 • · * * * ·9 9 9 999
9 · 99 9 9999
999 9 9 9 ♦·· 9 99· 99
99« φ9*9 *9*9 ·» 9* 99 *99« alternativně vazbou mezi D a Ε, E a F nebo F a G v takovém spiro-kondenzovaném kruhu může být dvojná vazba uhlík-dusík nebo dvojná vazba uhlík-uhlík;
R6 a R7 představuje vždy nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R^3, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo arylskupinu;
n představuje číslo 0 až 4;
p představuje číslo 1 až 3;
q představuje číslo 1 až 7; a____
přičemž, n, p, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů mezi R1 a Y je 8 až 17.
(18) Ze sloučenin podle třetího provedení se také dává přednost sloučeninám obecného vzorce II, kde
R1 představuje skupinu vzorce R2NHC(=NR2)- a
V představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, nebo
R1 • · · · · «4 « * ··· « · ·*·· • · · ·9
99 9 · > ··· · představuje skupinu obecného vzorce
představuje jednoduchou vazbu (tj. chybí);
představuje číslo 1 nebo 2;
představuje substituovanou 0 až 1 substituentem R4;
alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu;
ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč. butylkarbony1oxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy) ethoxyskupinu; 1- (terč. butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1- (isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(cyklohexyloxy—karbony-loxy) ethoxyskupinu ;-~l-(tercTbutylOxykařbo= nyloxy) ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu ; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l, 3-dioxacyklopenten-2-on-4-ylJmethoxyskupinu; (5-(terč.butyl )-l, 3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl )methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; nebo 1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
»· ♦ · ··· · ·
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo arylskupinu; a η o .
R představuje atom vodíku.
(19) Ze sloučenin podle třetího provedení se dává zvláštní přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
(R, s) -3- (4 -amidinof enyl )-8-( 2-karboxyethyl) -l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion;
(R, S) -3- (4-amidinofenyl) -8- (3-karboxypropyl) -l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion;
(R, S) -3- (4-amidinof enyl )-8-( 2-karboxyethyl) -l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-en-5-on;
(R, S) -3- (4-amidinof enyl)-8-(3-karboxypropyl)2il-oxa-_2,8- _______ diazaspirof 4.4]non-2-en-5-on;
-5 (RySj-3-(“4-amidinof enyl)^8=('2-kařboxyétňyr)'cl-oxa-2- ~ azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-on;
(R, S) -3- (4-amidinof enyl) -8- (3-karboxypropyl) -l-oxa-2azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-on;
(R, S) -3- (4-amidinof enyl) -8- (2-karboxyethyl) -l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-dion;
• ··· · 0 «·· · ··» · • · · · · 0 · • 000 ·· ·· ·· 00 ·
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[ 4.4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]deca-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2aza^piro[4.4]deca-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2,8diazaspirof 4.4]undec-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-on;
-5(-RTS-)-ϊ—(-4-3™ίί1ίηοίθηγ1-)-8=·-(-2··=Κ3^θχγδΐη·γ1·)^Ι=οχ3^2“^ azaspirof 4.4]undeca-2,8-dien-5-oh;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2a zaspiro[4.4]undeca-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion;
- 92 5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl)-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion;
5(R,3)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1oxa-2,8-diazaspiro(4.4]non-2-en-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl)-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-on;
(R,3)-3-(2-(piperidín-4-yl)ethyl)-8-(2-karboxyethyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl)-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-on;
5(R,3)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl)-8-(2-karboxyethyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl)-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5,7-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl)-8-(2-karboxyethyl)-1oxa-2,8-diazaspiro(4.4]dec-2-en-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl)-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-on;
-5 (R,-S)-3-[-2-(pi-peridin-4-yl-j ethyl-J^e^í^^karboxyetKyl')^!·^ oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl)-8-(2-karboxyethyl)-loxa-2,8-diazaspiro[4.4)undec-2-en-7,9-dion;
- 93 5(R,S)—3—[2—(piperidin-4-yl) ethyl ] -8-( 3-karboxypropyl )-loxa-2,8-díazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9-dion;
(R, s) -3 - [ 2- (piperidin-4-y1) ethyl ] -8- (2-karboxyethyl) -1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-on;
(R, S) -3- [ 2- (piperidin-4-yl) ethyl ] - 8 - (3-karboxypropyl) -1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-on;
(R, S) -3 - [ 2- (piperidin-4-yl) ethyl ] -8- (2-karboxyethyl) -1oxa-2-azaspiro[4.4]undeca-2,8-dien-5-on;
(R, S)-3-[ 2-(piperidin-4-yl) ethyl )-8-( 3-karboxypropyl )-loxa-2-azaspiro[4.4]undeca-2,8-dien-5-on; a (R, S) -3- (4-amidinofenyl) -8- [ 2- (benzyloxykarbonylamino) -
2-karboxyethyl]-l-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en.
(20) Podle čtvrtého provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N(CH2)gZ-,
ZR2(r1)ň.(-r2N=.)g(.^^^ piperazinyl-(CH2)gZ- nebo skupinu obecného vzorce • ·« φ · * ··· · ··· · • ·
Z představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
S(=O) nebo S(=0)2;
R* 2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylškupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryl(alkoxyjkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až. 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;
je popřípadě přítomen a představuje alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 7____ atomy_uhTíku~akÍňyleriškupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylenskupinu nebo pyridylenskupinu;
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V chybí), alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6 nebo R7; alkenylenskupinu se až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 R6 nebo
R7; alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substi• · · « 4 · 4 · ··· • ·♦· · · · ♦·· · ··· 4 4 • 4 · · · bbb
4··* ·« ·♦ 44 ·· ··
- 95 tuovaný 0 až 4 substituenty R6 nebo R7; fenylenskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R6 nebo
O
R ; pyridylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7; nebo pyridazinylenskupinu substituovanou o až 3 substituenty R6 nebo R7;
W představuje skupinu vzorce -(aryl)-Z1-, jejíž arylová část je substituována 0 až 6 substituenty R8 nebo R7;
Z1 představuje jednoduchou vazbu (tj. Z1 chybí), skupinu —CH2— nebo atom kyslíku nebo síry;
X představuje jednoduchou vazbu (tj. X chybí);
alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R4, R8 nebo R15; alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 substituenty R4, R8 nebo R15 nebo alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 substituenty R4, R8 nebo R15;
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu_se 7 až_.ll.atomy.uhlíku.,________ alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se.3 až 10 ----tomyuhiíkuV^lkďxy kár bony lalkyloxy skupinu se 2 a ž atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylaikyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy• 9 • 9 ♦ • ··« 9 skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -N(R12)R13;
R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5a, C(=0)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)0R5a, 0R5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=0) 0R5a, NR12C (=0)NCR*2) 2_, .NR12SQ2N.(R12.) 2,_______
NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 -----atomy-uhirku7-cykroalkýrmétfiylskupínu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě sub- stituována atomem halogenu, alkoxyskupinou, alkylskupinou, skupinou vzorce CF3, S(O)mMe nebo -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou,
- 97 ···· · ·* · · ·· · ··· * · ♦ · ···« • ♦·· · · * ·«· * ··· · · • · · · · ··« ···· e· ·+ ·· ·· ·· alkylskupinou, skupinou vzorce CF3, S(O)mMe nebo
-NMe2;
R8 představuje atom vodíku; R^; alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R®; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R^; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou o až 5 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R6; nebo pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 5 substituenty R6;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylskupinu s 1 až atomy_uhlíku v alkylové části ,._.arylsulfonyl.-r-------- -----skupinu, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy.
------uhlřku—cyklOalkylalkýlskupiňu^se-4~aT 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy
Ml
- 98 uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo aryl(alkoxyJkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupínu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R12)R13;
R5 a R5a představují každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R4;
R15 představuje atom vodíku; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituova__nou 0 až 6 substituenty R6; alkoxvskupinu_s _l-až— 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty —-----““-R6'-;-pětina;ž_šesticlenný“fiěterocykrický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečné nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 5 substituenty R6; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; CO2R5; nebo -C(=O)N(R12)R13;
• · η
představuje číslo 0 až 4;
představuje číslo 2 až 7; a představuje číslo 0 až 3;
přičemž, n, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů mezi R^ a Y je asi 8 až 17;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
(21) Ze sloučenin podle čtvrtého provedení se dává přednost sloučeninám obecného vzorce IV (IV) kde
přestavuje skupinu obecného vzorce R2HN(CH2)gO-,
R2HN(R2N=C)NH(CH2)gO-, piperazinyl-(CH2)gO- nebo
-Z představuje- atomkyslíku;— představuje atom vodíku, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
představuje jednoduchou vazbu (tj. V chybí), alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou
V
Φφφφ · ♦ φ φ · · · ·
100
414 4 4 Φ Φφ* 4 44« 4 φ φ ΦΦΦ « Φφφ ·«· 44 ·· 44 4 4 ·· až 6 substituénty R6 nebo R7; alkenylenskupinu se až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 R6 nebo R7; alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 4 substituénty R6 nebo R7; fenylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituénty R6 nebo R7; pyridylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7; nebo pyridazinylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituénty R6 nebo R7;
Z1 představuje jednoduchou vazbu (tj. chybí), atom kyslíku nebo síry;
X představuje jednoduchou vazbu (tj. X chybí);
alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 substituénty R4, R8 nebo R15; alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituénty R4, R8 nebo R15 nebo alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituénty R4, R8 nebo R15;
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyaj.kyloxyskupinu se 3 ažatomy,_____ uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až ———----10'atomy-uhl·íku“cyklΌa“lkylkařbb'ňyIoxyalkýldxyšk^F pinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbo* t
101 nyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l, 3-dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-onyl Jmethyloxyskupinu s 10 až atomy uhlíku;
R4
R6 a R7
R8 ·«· · 9 • · » ·· představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -N(R12)R13;
představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž..uvedený... heterocyklický kruh je nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylsku- 102 <·»· V φ # φ φφφφ φφφφ φ φφφ · φ φ φφφ φ φ·φ φ « φ φφφ φ φφφ
ΦΦΦΦ φφ ΦΡ ΦΦ ·Φ ΦΦ pinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo arylskupinu;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R12)R13;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R4;
n představuje číslo 0 až 4 a q představuje číslo 2 až 7;
přičemž, n a q jsou zvoleny tak, že počet atomů mezi R1 a Y je 8 až 17.
(22) Ze sloučenin podle čtvrtého provedení se dává přednost sloučeninám obecného vzorce IV, kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2HN(CH^).„O-___ ' —“·— --- 1 1 1 ' ' M
V představuje alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
Z1 představuje jednoduchou vazbu (tj. Z1 chybí) nebo atom kyslíku;
- 103 X představuje alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 1 substituentem R4;
Y představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butylkarbony1oxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butylkarbony1oxy)ethoxyskupinu; l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu ; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbony loxy )ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-ylJmethoxyskupinu; (5-(terč.butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; nebo l-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až ——:--—--——4-atomy uhlíku-v-alkylOvé-částiT^řylšurfořiylškíP pinu, heteroarylkárbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo arylskupinu; a
R13 představuje atom vodíku.
(23) Ze sloučenin podle čtvrtého provedení se dává zvláštní přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího • · * · · • ·· * ♦ ·· ·
104 -
5(R,S)-4-[3-piperidin-4-yl)oxymethylisoxazolin-5-yl]-3-fenylpropanovou kyselinu;
5(R, S)-4-[3-(2-aminoethoxymethyl)isoxazolin-5-yl]-3-fenylpropanovou kyselinu;
5(R,S)-4-[3- (3-aminopropyloxymethyl)isoxazolin-5-yl]-3-fenylpropanovou kyselinu;
5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-yl)oxymethylisoxazolin-5-yl]fenoxyoctovou kyselinu;
5(R,S)-4-[3-(2-aminoethoxymethyl)isoxazolin-5-yl]fenyloxyoctovou kyselinu a
5(R,S)-4-[3-(3-aminopropyloxymethyl)isoxazolin-5-yl]fenoxyoctovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
(24) Podle pátého provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I
-kďe-------— představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2) Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R50)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
- 105 -
Z představuje vazbu (tj. chybí), atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce s(=0) nebo S(=0)2;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylskupinu Se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)TOCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; arylalkylskupinu se 7 až _ll_atomy_ uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, ----------atom-ha-logenu— alkoxyskupinu-s~l—áž~6^tómý~uhríku/ alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy . - ...... uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu,
- 106 atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(0)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku; aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové______ části; arylkarbonyloxytalkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku-v-alkoxylové-částiv- j e j íž-arylbvá^čá^tTě popříapdě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, SÍO^CH-j, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy) 107 karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; heteroarylskupinu, která je popřípadě substituována o až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; přičemž pouze jeden ze zbytků R2 a R3 může představovat hydroxyskupinu;
R2a představuje R2 nebo R2(R3)N(R2N=)C;
U představuje jednoduchou vazbu (tj. U není přítomen), -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku, -(alkenyl)se 2 až 7 atomy uhlíku, -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhjfkii, -(ařý’1)- substituovaný 0 až 3 substituenty R®a, nebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substi• ' ’ tuenty_RÉ_aV 2_U__ —12Í—. J. 1—1—
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V není přítomen), -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný o až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný CL·až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
• · · · · · · ····· * ··· ·
108
-(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(fenyl)- substituovaný o až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(pyridyl)- substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; nebo -(pyridazinyl)- substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
představuje skupinu obecného vzorce
□20
X představuje jednoduchou vazbu (tj. X chybí) nebo
-(c(R4)2)n-c(R4)(R8)-c(R4)(R4a)-, přičemž když n představuje číslo 0 nebo 1, potom alespoň jeden ze zbytků R4a a R8 je různý od vodíku nebo methylskupiny;
« · · · ♦· · · • · · · * · · · · · · — 1OQ — · · · ··
A V —f · ♦· ♦ ··· · o
·· ··
I až
II
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
I
Z1 představuje skupinu vzorce -C-, -0- nebo -NR22-;
--z2 —přeďšťávirjě^^škupiňu vzorcenebo -NR22-;
M' · ..R,
- R4· · - . —představujeatom vodíku; alkylskuDinůí š-lTažllO——.' atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylencykloalkylskupinu nebo cykloalkylalkylenskupinu; nebo dva zbytky R4 na sousedních atomech uhlíku mohou být spojeny za vzniku vazby (tj. dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík);
·»· · *
110
R4a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupinu vzorce N(R5)R5a, -N(R12)R13 nebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6, arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R4b představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, akinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylsupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylsupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R3·3, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CN, alkoxykarbonylsupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, piperidinylskupinu nebo pyridylskupinu;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu- se 6 až ”10 ~átómy'_uhTíkU7 ary laiky i---------------— skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s
--------------——1-až-10_atomy_uhliku_substituovanou 0 až 2 sub- ___________ stituenty R4b;
R5a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylksupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
111 φφ·· φφ benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, arylaikylskupinu se 7 až atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b; nebo
R5 a R5a, když jsou oba substituenty na stejném atomu dusíku (jako v -NR5R5a), brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří 3-azabicyklononylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylskupinu, 1piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrrolidinylskupinu, thiamorfolinylskupinu, thiazolidinylskupinu nebo 1-piperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku;
R5b představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylškuplnu~se~3' až'11 áťómy“úhTíku7 cyklOaTkylmethyl- -.............
skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 — /---laž-10_atomy_uhlíku,_ ary laiky lskupinu se 7 až 11_____________ atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
R6 * * * 10 * představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, • · · · · · · • ·*· · « « ··· · * · · · · · ··«« · · ·· ··
112 kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5, SO2NR5R5a, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, SfOj^Me a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituentyjR7 * * 10 *? ' ' —. R——__—představuje_álkv_lskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, N02 nebo NR12R13;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, • · · ·· · *·· · * φ · · · ·· «· »« • «
- 113 kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF-j, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, 0C(=0)R5a, OC(=O)OR5b, 0R5a, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a nebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
r8 představuje Rg, alkylskupinu s 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou o až 3 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6; nebo pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je subštiťu6váň-0· až- 2 _šubstituenty R6;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonyl, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
114 cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituénty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a N02;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
R15 představuje atom vodíku; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituénty R®; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituéntyR6T~alkóxyskupiňU—s“'l—až“^ • ·-· ··-·+· atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituénty ~-----------i———---R- r—arv-lskupinú-substituovanou 0 až 3 substituénty ; R6; pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituénty R6; alkoxykarbonylskupinu s 1
I t · • ··· ·
115 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R6; CO2R5; nebo -C(=0)N(R12)R13;
přičemž, když b představuje dvojnou vazbu, potom je přítomen pouze jeden ze zbytků R14 a R15;
R16 představuje skupinu vzorce obecného -c(=O)-O-R18a,
-C(=0)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=0)(OR18a)2, -P(=S)(R1Sa)2,
P(=O)(R18a)2 nebo
« / ι Ι
R17 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylškupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 15 atomy uhlku, arylskupinu nebo aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části;
R18a představuje alkylškupimf-š^l^až-8“atorny ííhlíku-* ~ substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenyl—----—skuDÍnu-se-2_až-8-atomv_uhlíku substituovanou 0 až substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, pěti- 116 • · « * ·· • 99 99
9· ·>««β· «999 Β 9 99 « · 9 99 · 99 9 99
9 ·9 9»
9« 99 9999 až desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R19, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou pěti- až desetičlenným heterocyklickým kruhovým systémem, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R19;
RÍ8b představuje R18a nebo atom vodíku;
rÍ9 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R20 a R21 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s l^až 10 atomy uhlíku, skupinu Vzorce CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, -------—a-14teny-lskupínu-sě-2_až2-6_atomv_úhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R22 představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl• · · · • · ···
117.• · »* skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 15 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce C(=O)R5a, COjR5*3, -C(=O)N(R5)R5a nebo vazbu k X;
m představuje číslo 0 až2;
n představuje číslo 0 až2;
p představuje číslo 1 až2;
q představuje číslo 1 až7; a r představuje číslo 0 až3;
přičemž n, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů spojujících R1 a Y je 8 až 17;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
(25) Ze sloučenin podle tohoto provedení se dává přednost sloučeninám obecného vzorce Ic kde.
(Ic)
Z představuje vazbu (tj. chybí) nebo atom kyslíku nebo síry;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až • 9 · « ··♦ ·
118 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, s(o)nCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupínu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová Část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupínu a ethylendioxydiylskupinu; heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupínu a ethylendioxydiylskupinu;
U představuje jednoduchou vazbu (tj. U chybí);
X představuje skupinu obecného vzorce -CHR4a~;
r5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 zbytky R4^*;
R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, • · ·
119 skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu nebo arylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a N02;
R15 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
R16 představuje skupinu vzorce -C(=0)-0-R18a,
-C(=O)-R18b nebo -S(=0)2-R18a;
_____ ._____rIZ__________představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 —-— -----—---—---— atomy—uhlíku;_ ' ' ' , - ~
R18a představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou o až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy
Q uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R , cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substi
120 tuovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 substituenty R19, heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isóchinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R19.
(26) Ze sloučenin podle tohoto provedení se~dáie- ______dává, přednost sloučeninám obecného vzorce Ib
(Ib) kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce RZ(RJ)N-,
R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)p„Z-,
A 0· ·· 0
121
R2NH(R2N=)CNH(CH2)p.Z-, R2(R3)NC(O)-,
R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R50N=)C-; nebo
n představuje číslo 0 až1;
p' představuje číslo 2 až4;
p představuje číslo 4 až6;
Z přestavuje vazbu (tj. chybí) nebo atom kyslíku;
r3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V není přítomen) nebo -(fenyl)-;
X představuje skupinu vzorce -CH2~, -CHN(R16)R17nebo -CHNR5R5a-;
Y představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atKj^uhlíkuTTňěťhylkarboňyloxýmethoxyskupinu;——— __________________ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butylkarbony1--—— --—— ~ óxýmethoxvskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu ; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(isopropy loxy karbonyloxy )ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbo• · ·
122
R18a nyloxy)ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-ylJmethoxyskupinu; (5-(terč.butyl) -1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl) methoxy skupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl) methoxyskupinu; nebo l-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 az 2 substituenty R , cykloalkylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové 1 9 časti substituovanou 0 až 2 substituenty R , heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, —indolínyl ~a morfolinyl-,- přičemž' každý· z těchto-----------------------heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atomy ___________ uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl> chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, ··· ·
123 karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R19.
(27) Ze sloučenin podle tohoto pátého provedení se dává přednost sloučeném obecného vzorce lb, kde
R1 představuje skupinu vzorce R2NH(R2N=)C- nebo
R2NH(R2N=)CNH- a
V představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, nebo
R1 představuje skupinu obecného vzorce a
V představuje jednoduchou vazbu (tj. V chybí);
n představuje číslo 1 nebo 2;
_ 1 £ Ί *7
X představuje“skupinu“ vžóřčé “-CHN(RXO)R - nebo -CHNR5R5a;
W představuje skupinu obecného vzorce
124
představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu;
ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1- (terč.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten - 2 -on- 4 -y 1-) me thoxy skup inu;—(-5 —(-teror---butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-ylJmethoxysku- - pinu;-(1,3-dioxa-5-fehylcyklopenten-2-on-4-yÍ)methoxyskupinu; nebo 1-(2-(2-methoxypropy1)karbonyl oxy)ethoxyskupinu;
R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cyklopropylmethylskupinu, arylskupinu nebo benzylskupinu;
125 r20 a R2lpředstavují oba atomy vodíku; a
R22 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu.
(28) Ze sloučenin podle tohoto pátého provedení obecného vzorce lb se zvláštní přednost dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího
2- (R,S)-2-karboxymethyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylcetyl]piperidin;
2- (R,S)-2-karboxymethyl-l-{5-(R,S)-N-[3 —(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]azepin;
2- (R,S)-2-karboxymethyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]pyrrolidin;
3- (R,S)-karboxymethyl-4-(5-(R,S)-N-[ 3 - (4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]piperazin-2-on;
6- (R,S)-karboxymethyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]piperidin-2-on;
5-(R,S)-karboxymethyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isó’xážorín-'5’-ýIačéťyl ] pyřrólTdih-2-óň;’ - ’
S.) -karboxymethyl-1- f 5-ť R.S) -N- Γ 3- (4-amidinof enyl) isoxazolin-5-ylacetyl]azetidin-2-on;
2- (R,S)-karboxymethyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetylJpyrazolidin a
3- (R,S)-karboxymethyl-4-{5-(R,S)-N-[3-{4-amidinofenyl)- . isoxazolin-5-ylacetyl]morfolin.
- 126 Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce
I podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory procesu adheze buňka-matrice a buňka-buňka. Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I a použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčení chorob vyvolaných abnormální adhezí buněk k extracelulárni matrici, při němž se pacientu, který takovou léčbu vyžaduje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Bylo také zjištěno, že výše popsané sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou užitečné jako inhibitory glykoproteinu Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivaci a agregaci destiček vyvolanou všemi známými endogenními agonisty destiček.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou užitečné pro léčbu (včetně prevence) thromboembolických chorob. Pod pojmem thromboembolické choroby, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí stavy zahrnující aktivaci a agregaci krevních destiček, jako jsou arteriální nebo žilní kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární thromboembolické choroby? Jako příklady takových-chorob-je’ možnouvést ------thrombosu, nestabilní angínu, první nebo recidivující infarkt myokardu, náhlé úmrtí při ischémii, transíentní____________' ischemický záchvat, mrtvici, atherosklerosu, žilní thrombosu, thrombosu hlubokých žil, thromboflebitidu, arteriální embolii, thrombosu koronárních a cerebrálních artérií, infarkt myokardu, cerebrální embolii, ledvinnou embolii, plicní embolii a dále choroby spojené s diabetes.
127 a» *»·* *»** * ··· * · » ··· * ··· · · I ··· φ · · ♦ ··*♦ ·· ·· ·♦ ·· ·♦
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I také mohou být užitečné při léčební nebo prevenci dalších chorob, které zahrnují procesy buněčné adheze. Jako neomezující příklady takových chorob je možno uvést záněty, rozpad kosti, rheumatoidní arthritis, asthma, alergie, syndrom respiračního distresu dospělých, chorobu graft-versus-host, odmítání transplantovaného orgánu, septický šok, psoriasis, ekzém, kontaktní dermatitis, osteoporosis, osteoarthritis, atherosklerosis, nádory, metastázy, diabetickou retinopatii, zánětlivou chorobu střev a jiné autoimunitní choroby. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I rovněž mohou být užitečné při hojení ran.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro inhibici vazby fibrinogenu ke krevním destičkám, inhibici agregace krevních destiček, ovlivňování tvorby thrombů a embolů nebo pro prevenci tvorby thrombů a embolů u savců. Sloučenin podle vynálezu je také možno použít jako léčiv u savců, která zabraňují fibrinogenu působit v místě jeho receptoru.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat pacientům, u nichž je žádoucí předcházet thrombose inhibici vazby fibrinogenu k receptoru glykoproteinového komplexu Ilb/IIIa membrány destiček. Tato prevence je užitečná při ch-i-rurg-i-i— peri-ferních-artérií— (arteriáTní-^štěpyj-endarte----řektomie karotidy) a kardiovaskulární chirurgii, při nichž dochází k manipulaci s tepnami nebo orgány a/nebo interakci destiček s umělými povrchy, které vedou k agregaci destiček a konzumpci a agregované destičky mohou vytvářet thromby a thromboemboly. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat chirurgicky ošetřovaným pacientům, aby se předcházelo tvorbě thrombů a thromboembolů.
128 • i· · * · · * » *· • ·«· » · * ··· · ·*·· · » · * · ·. · ·* ·· ·« ·· ·· ·*
Během kardiovaskulárních operací je za účelem okysličování krve rutinně používáno mimotélního oběhu. Na površích mimotélního okruhu ulpívají destičky. Adhese je závislá na interakci mezi GPIIb/IIIa na membránách destiček a fibrinogenem adsorbovaným k povrchu mimotélního okruhu. Destičky uvolněné z umělého povrchu vykazují zhoršenou homeostatickou funkci. Za účelem prevence takové ex vivo adheze je možno podávat sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat při dalších ex vivo aplikacích, aby se zabránilo buněčné adhezi v biologických vzorcích.
Sloučeniny podle vynálezu je dále možno používat při prevenci destičkové thrombosy, thromboembolie a reokluse během a po thrombolytické terapii a při prevenci destičkové thrombosy, thromboembolie a reokluse po angioplastice koronárních a jiných artérií a po bypass operacích koronárnich artérií. Sloučeniny podle vynálezu je také možno používat při prevenci infarktu myokardu. Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné jako thrombolytická činidla při léčbě thromboembolických chorob.
Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat v kombinaci s jedním nebo více přídavnými terapeutickými —či-n-id-ly zvolenými ze- souboru zahrnu jícího- ant ikoagulanty----------------------nebo činidla inhibujícími koagulaci, jako je heparin nebo wárfáříň; přotiděštičkóvá činidla nebo inhibitory destiček, jako je aspirin, piroxicam nebo ticlopidine; inhibitory thrombinu, jako jsou boropeptidy, hirudin nebo argatroban;
a thrombolytická nebo fibrinolytická činidla, jako jsou aktivátory plasminogenu, anistreplasa, urokinasa a streptokinasa.
129 ii· ·. »«· · » *·
Ot » i * ·«·· ·· · · · « · · · · · · e «· Φ« ·♦ ♦·
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat v kombinaci s jedním nebo více přídavnými terapeutickými činidly uvedenými výše za účelem možnosti snížit dávku každého léčiva potřebnou pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. Léčení za použití takové kombinace podle vynálezu umožňuje používat nižších dávek každé složky a snižovat její nepříznivé toxické účinky. Při sníženém dávkování se minimalizuje rozsah vedlejších účinků a dosahuje se tedy zvýšeného rozmezí bezpečnosti vzhledem k rozmezí bezpečnosti každé složky, pokud se jí použije jednotlivé. Takové kombinační terapie se může použít pro dosažení synergických nebo aditivních terapeutických účinků při léčbě thromboembolických chorob.
Pod označením terapeuticky účinné množství se rozumí množství sloučeniny obecného vzorce I, které je při podání této sloučeniny samotné nebo v kombinaci s přídavným terapeutickým činidlem buňce nebo savci schopno předejít thromboembolickému chorobnému stavu nebo rozvoji choroby nebo je zmírnit.
Pod označením podávání v kombinaci nebo kombinační terapie se rozumí, že se sloučenina obecného vzorce I a jedno nebo více přídavných terapeutických činidel podává léčenému savci souběžně. Při kombinačním podávání se ---------.-------každá-složka -může-podávat-ve-ste jnou dobu- nebo- se mohou- jed------------notlívé složky podávat po sobě v jakémkoliv pořadí a v různých-okamžicích. Obé složky se tedy mohou podávat odděleně, ale zároveň v dostatečně krátkém časovém odstupu, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku.
Pod pojmem antikoagulační činidla (nebo inhibitory koagulace) se v tomto popisu rozumějí činidla inhibující koagulaci krve. Taková činidla zahrnují warfarin (dostupný pod označením Coumadin^R^) a heparin.
• · · · • ·· · · • ··· ·
130
Pod pojmem protidestičková činidla1' (nebo inhibitory destiček), jak se ho používá v tomto textu, se rozumí činidla, která inhibují funkci destiček tak, že inhibují agregaci, adhezi nebo granulami sekreci destiček. Tato činidla zahrnují různá známá nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID), jako aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone a piroxicam, jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Z NSAID se dává přednost aspirinu (acetysalicylové kyselině, neboli ASA) a piroxicamu. Piroxicam je dostupný na trhu od firmy Pfizer lne. (New York, USA) jako Feldane(R\ Jako další vhodná protidestičková činidla je možno uvést ticlopidine, jeho farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Ticlopidine se rovněž dává přednost, jelikož je o něm známo, že je při použití šetrný vůči gastrointestinálnímu traktu. Jako ještě další vhodné inhibitory destiček lze uvést antagonisty receptoru thromboxanu A2 a inhibitory thromboxan A2 synthetasy, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
Pod pojmem inhibitory thrombinu (antithrombinová činidla), jak se ho používá v tomto textu, se rozumí inhibitory serinové proteinasy, thrombinu, a další inhibitory syntézy thrombinu, jako faktor Xa. Inhibici thrombinu dojde k přerušení různých procesů zprostředkovaných thrombinem, jako je^thrombinenr zprostředkovaná~aktivace- destiček (kterou............— je například agregace destiček a/nebo granulární sekrece inhibitoru-1 aktivátoru plasminogenu a/nebo serotoninuj______________ a/nebo tvorba fibrinu. Jako takové inhibitory je možno uvést boroargininové deriváty a boropeptidy, hirudin a argatroban a jejich farmaceuticky vhodné sole a proléčiva. Boroargininové deriváty a boropeptidy zahrnují N-acetylové a peptidové deriváty boronové kyseliny, jako c-terminální deriváty α-aminoboronové kyseliny odvozené od lysinu, ornithinu, argininu, homoargininu a jejich odpovídající φφφ
131 • φ Φ t * » φφ • · ·<· φ ·· φ φ · • φ φ φφφ φφ φφ ·Φ φφ isothiouroniové analogy. Pod pojmem hirudin se v tomto textu rozumí vhodné deriváty nebo analogy hirudinu, zde označované jako hirulogy, jako je disulfatohirudin. Boropeptidové inhibitory thrombinu zahrnují sloučeniny popsané v Kettner et al., US patent č. 5 187 157 a zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 293 881 A2. Další vhodné boroargininové deriváty a boropeptidové inhibitory thrombinu jsou popsány v PCT 92/07869 a zveřejněné evropské patnetové přihlášce č. 471 651 A2.
Pod pojmem thrombolytická (nebo fibrinolytická) činidla (nebo thrombolytika nebo fibrinolytika se v tomto textu rozumějí činidla, která rozkládají krevní sraženiny (thromby). Takovými činidly jsou tkáňový aktivátor plasminogenu, anistreplasa, urokinasa nebo streptokinasa a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Tkáňový aktivátor plasminogenu (tPa) je dostupný na trhu od firmy Genentech lne., South San Francisco, Kalifornie, USA. Pojem anistreplasa” v tomto textu označuje anisoylovaný plasminogen-streptokinasový aktivátorový komplex, jak je popsán například v evropské patentové přihlášce č. 028 489. Anistreplasa je dostupná na trhu jako EminasefR\ Pojmem urokinasa se v tomto textu označuje dvojitý nebo jednoduchý urokinasový řetězec. Jednoduchý urokinasový řetězec je zde také označován jako prourokinasa.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat v kombinaci s jedním nebo více přídavnými terapeutickými______ činidly uvedenými výše za účelem možnosti snížit dávku každého léčiva potřebnou pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. Léčení za použití takové kombinace podle vynálezu umožňuje používat nižších dávek každé složky a snižovat její nepříznivé toxické účinky. Při sníženém dávkování se minimalizuje rozsah vedlejších účinků a dosahuje se tedy zvýšeného rozmezí bezpečnosti vzhledem f 9
132 t 999 · · · ··· 9 ··· 99 « 9 · · ·999
999« 9* ®® ®®09 k rozmezí bezpečnosti každé složky, pokud se jí použije jednotlivě.
Je známo, že GPIIb/IIIa je nadexprimován v buňkách metastázujících nádorů. Sloučeniny nebo kombinace podle vynálezu jsou rovněž užitečné pro léčbu (včetně prevence) metastázující rakoviny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné jako referenční sloučeniny, například jako kvalitativní standard nebo kontrola při zkouškách nebo esejích zahrnujících vazbu fibrinogenu k destičkovému GPIIb/IIIa. Tyto sloučeniny mohou být součástí komerčních kitů, například pro použití při farmaceutických výzkumech zahrnujících GPIIb/IIIa. Sloučeniny podle vynálezu je také možno používat při diagnostických zkouškách zahrnujících destičkový GPIIb/IIIa.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Pokud není uvedeno jinak, spadají všechny chirální, diastereomerické a racemické formy do rozsahu tohoto vynálezu. Popsané sloučeniny mohou také zahrnovat mnoho geometrických isomerů vznikajících na olefinické vazbě, dvojné vazbě C=N apod., a všechny takto odvozené stabilní isomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Ty sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují asymetricky -------substituované-atorny-- uh-1 íku, -je-možno -i zolovat- v opticky - — -------aktivních nebo racemických formách. Způsoby přípravy optický ákťívňích foremjsou dobře známé.v tomto oboru.
Jedná se například o optické štěpení racemických forem nebo o přímou syntézu z opticky aktivních výchozích látek. Pokud není ve vzorci či názvu specificky vyznačena stereochemie, rozumí se, že pod tento vzorec či název spadají všechny chirální, diastereomerické nebo racemické formy a všechny geometrické isomerické formy popsané struktury.
• ··· φ· · ·♦· · ··· φ · • φφφ φ φφφ φ Φ · φ< Φ Φ βΛ φ· Φ β φ
133
Pokud se některá proměnná (jako neomezující příklady je možno uvést R2, R4, R6, R7, R8, R12 a R14 a n atd.) vyskytuje v kterékoliv složce nebo v kterémkoliv vzorci více než jednou, je její definice při každém výskytu nezávislá na definici při kterémkoliv jiném výskytu. Tak například, je-li uvedeno, že je skupina popřípadě substituovaná 0 až 2 substituenty R4, je každý z těchto dvou substituentú R4 nezávisle zvolen z definičního seznamu všech možných významů R4. Jako další příklad je možno uvést skupinu -N(R5a)2. V této skupině je každý ze substituentú R5a připojených k dusíkovému atomu nezávisle zvolen z definičního seznamu všech možných významů skupiny R5a. Jako další příklad je možno uvést skupinu -C(R7)2. V této skupině je každý ze substituentů R7 připojených k uhlíkovému atomu nezávisle zvolen z definičního seznamu všech možných významů skupiny R7.
Pokud je vazba k substituentu znázorněna tak, že se kříží s vazbou spojující dva atomy v kruhu; znamená to, že takový substituent muže být připojen je kterémukoliv atomu kruhu. Pokud vazba spojující substituent s jinou skupinou není konkrétně znázorněna nebo pokud není specificky znázorněn atom v takové jiné skupině, k níž směřuje vazba, potom tento substituent může být vázán ke kterémukoliv atomu této jiné skupiny.
·—---------------------------Pokud- u-substituentu-,—který je-zahrnut-v-seznamu-,—------------není uveden atom, prostřednictvím kterého je tento sub____________stituent připojen ke zbytku sloučeniny obecného vzorce I,____________ může být tento substituent připojen prostřednictvím kteréhokoliv atomu v tomto substituentu. Tak například jeli substituentem piperazinyl, piperidyl nebo tetrazolyl, pokud není uvedeno jinak, může být tato piperazinylskupina, piperidylskupina nebo tetrazolylskupina připojena ke zbytku sloučeniny obecného vzorce I prostřednictvím kteréhokoliv atomu piperazinylu, piperidylu nebo tetrazolylu.
134 φ ·«· · * * ··· · ····♦ φ φ · Φ 9· · Φ φφφ» φφ »4 ·· · ·#9
Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze za předpokladu, že mají za následek vznik stabilních sloučenin. Pod pojmem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se zde rozumí, že znázorněná sloučenina je dostatečně robustní, aby přežila izolaci z reakční směsi s dosažením užitečného stupně čistoty a zpracování na účinné terapeutické činidlo.
Pod označením substituovaný se zde rozumí, že kterýkoliv alespoň jeden z atomů vodíku připojených k takto označenému atomu je nahrazen substituentem zvoleným z definičního souboru, za předpokladu, že se nepřekročí normální mocenství takového atomu a že má výsledná substituce za následek vznik stabilní sloučeniny. Pokud je takovým substituentem ketoskupina (tj. skupina =0), potom jsou takto nahrazeny dva atomy vodíku na příslušném atomu.
Pod pojmem alkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným, které obsahují uvedený počet atomů uhlíku (tak například pojem alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku znamená alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku). Pod pojmem halogenalkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným s uvedeným počtem atomů uhlíku, které jsou substituovány jedním nebo více ------atomy—halogenu -(-například- -vzorce—C-^.F-^ —kde - v -předs tavu j e—--------číslo 1 až 3 a w představuje číslo 1 až (2v + 1)). Pod pójmem~alkoxý se rozumí álkýískupina s uvedeným počtem atomů uhlíku vázaná přes kyslíkový můstek. Pod pojmem cykloalkyl se rozumí nasycené cyklické skupiny, které zahrnují mono-, bi- nebo polycyklické kruhové systémy, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a adamantyl a pod pojmem bicykloalkyl se rozumí nasycené bicyklické skupiny, jako skupiny odvozené od [3.3.0]bicyklooktanu, [4.3.0]bicyklononanu, [4.4.0]bicyklo135
V β děkanu (dekalinu), [2.2.2]bicyklooktanu apod. Pod pojmem alkenyl se rozumí uhlovodíkové řetěze buď s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a jednou nebo více dvojnými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady alkenylskupin je možno uvést ethenylskupinu, propenylskupinu apod. Pod pojmem alkinyl se rozumí uhlovodíkový zbytek s řetězecm přímým nebo rozvětveným obsahující jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady takových skupin je možno uvést ethinyl, propinyl apod.
Pojmem alkylen, alkenylen, fenylen apod. se označují příslušné alkylové, alkenylové a fenylové skupiny, které jsou připojeny dvěma vazbami ke zbytku molekuly obecného vzorce I. Výrazy alkylen, alkenylen, fenylen apod. mohou být v tomto textu alternativně uváděny jako -(alkyl)-, -(alkenyl)-, -(fenyl)- apod., přičemž tyto pojmy se považují za ekvivalentní výše uvedeným pojmům.
Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí fluor, chlor, brom a jod a pojmu protiion se používá pro označení malého, negativně nabitého zbytku, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát apod.
Pod pojmem aryl nebo aromatický zbytek se rozumí fenylskupina nebo naftylskupina, která je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, SÍOj^Cl^ a -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylenoxydiyl* ·*· · · * ·*· * ··· » * «·· · ·« · ···· ·· ·· ·· ·· *
136 skupinu; výrazem arylalkyl se označuje arylskupina vázaná přes alkylový můstek.
Pod pojmem karbocyklický zbytek se rozumí jakýkoliv stabilní tří- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický, nebo sedmi- až čtrnáctičlenný bicyklický nebo tricyklický, nebo až dvacetišestičlenný polycyklický uhlíkatý kruh. Každý z těchto kruhů může být nasycený, zčásti nenesycený nebo aromatický. Jako neomezující příklady karbocyklických zbytků je možno uvést cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, bifenylyl, naftyl, indanyl, adamantyl a tetrahydronaftyl (zbytek tetralinu).
Pod pojmem heterocyklus nebo nebo heterocyklický zbytek se rozumí stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický, nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycený, zčásti nenasycený nebo aromatický a obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. V takových skupinách mohou být dusíkové a sírové heteroatomy oxidovány a dusíkové heteroatomy mohou být kvaternizovány. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají bicyklické skupiny, v nichž je některý z výše definovaných heterocyklických kruhů přikondenzován k benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen ke své ——----- -pendant n-í- -skupině-na-k-terémkol-i-v-heteroatomu -nebo- atomu---------— · -----uhlíku, který umožní vznik stabilní struktury. Výše uvedené heterocyklické kruhy mohou být substituovány na uhlíkovém nebo dusíkovém atomu za předpokladu, že vzniknou stabilní sloučeniny. Jako neomezující příklady takových heterocyklů je možno uvést pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furyl (furanyl), thiažolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuryl, benzothiofenyl, indolyl, indolenyl, isoxazolinyl, chinolyl (chinolinyl), isochinolyl benzimidazolyl, piperidyl (pyperidinyl), 4-piperidonyl,
137 ··· 0 0 0 0 0 · ·· • 000 0 0 0 ♦·· 0 000 0 0 • 0 ♦ · · 000
0000 ·* 00 ·· 00 00 pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuryl, : tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, dekahydrochinolyl, oktahydroisochinolyl, azocinyl, triazinyl, 6H-1,2,5thiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, thianthrenyl, pyranyl, isobenzofuryl, chromenyl, xanthenyl, fenoxathiinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, lH-indazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, ftalazinyl, nafthyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazol, karbazolyl, β-karbolinyl, fenanthridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, fenarsazinyl, fenothiazinyl, furazanyl, fenoxazinyl, isochromanyl, chromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, chinuklidinyl, morfolinyl nebo oxazolidinyl. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají kondenzované kruhy a spirocyklické zbytky, které obsahují například výše uvedené heterocykly.
Pod pojmem heteroaryl se rozumí aromatická heterocyklická skupina. Takovou heteroarylskupinou je přednostně pěti- až šestičlenná monocyklická nebo osmi- až desetičlenná kondenzovaná bicyklická skupina. Jako neomezující příklady těchto heteroarylskupin je možno uvést pyridylskupinu (pyridinyl), pyrimidinylskupinu, furylskupinu (furanyl), thiazo---------------—lyl-sk-up inu-, -thienyl skupí nu,“ pyrrolyl skupí nu“pyraž o lýlšku- ...... pinu, imidazolylskupinu, indolylskupinu, isoxazolylskupinu, ‘ * oxazoíyiskupinu, pyrazinyl skup inu, pyridazinylskupinu,______________ benzofurylskupinu, benzothienylskupinu, benzimidazolylskupinu, chinolyl (chinolinyl) skupinu a isochinolylskupinu.
, Pod pojmem chirální amin se rozumí kterákoliv skupina, která obsahuje aminový zbytek a chirální centrum. Jako neomezující příklady je možno uvést sloučeniny, které obsahují každý z enantiomerů cinchonidinu, efedrinu, 2• * * 9 · • 9 9 9
138
999 · 99· ·9·9 99 99 99 99 ·· fenylglycinolu, 2-amino-3-methoxy-l-propanolu, chinidinu nebo pseudoefedrinu.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli, jak se ho používá v tomto textu, se rozumějí deriváty sloučenin obecného vzorce I, které jsou modifikovány vytvořením solí mateřských sloučenin obecného vzorce I s kyselinami nebo bázemi. Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí je možno uvést soli s minerálními nebo organickými kyselinami vytvořené na bazických zbytcích mateřské sloučeniny obecného vzorce I, jako jsou aminoskupiny, nebo alkalické či organické soli kyselých zbytků mateřských sloučenin, jako jsou soli karboxylových kyselin apod.
Pod označením proléčiva se rozumějí struktury vzniklé kovalentním připojením účinného mateřského léčiva obecného vzorce I k nosiči, z něhož je mateřské léčivo uvolněno in vivo, když je proléčivo podáno savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin obecného vzorce I se připravují modifikací funkčních skupin přítomných v těchto sloučeninách takovým způsobem, aby k reverzi takové modifikace, za vzniku mateřské sloučeniny, došlo při rutinní manipulaci nebo in vivo. Proléčiva zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, v nichž jsou hydroxyskupiny, aminoskupiny, merkaptoskupiny nebo karboxyskupiny připojeny k jiné skupině, která se po ----------------------podání—savčímu -subjektu “znovu “ odštěpí- 'sě'současným uvolněním původní hydroxyskupiny, aminoskupiny, merkaptoskupiny_ nebo karboxyskupiny. Jako neomezující příklady proléčiv_je__ možno uvést acetáty, formiáty a benzoáty vytvořené na alkoholické nebo aminové funkční skupině sloučeniny obecného vzorce I apod. Reprezentativní příklady karboxylových a aminových proléčiv jsou uvedeny v definicích zbytků R2, R3 a Ϊ.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují konvenční netoxické soli nebo kvaterní amoniové
139 ··· · · ··· · soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou například vytvořeny za použití netoxických anorganických nebo organických kyselin. Jako příklady konvenčních netoxických solí je možno uvést soli anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina amidosírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná apod. a soli organických kyselin, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina stearové, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová, kyselina maleinové, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fenyloctová, kyselina glutamová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina fumarové, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina šťavelová, kyselina isethionová apod.
Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu je možno vyrábět syntézou ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bazický nebo kyselý zbytek, konvenčními chemickými postupy. Obecně se soli připravují tak, že se volná báze nebo kyselina nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo nadbytkem požadované solitvorné anorganické nebo organické kyseliny nebo báze ve vhodném rozpouštědle nebo v různých-kombinacích-rozpouštědel;-------Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného______ vzorce I s bázemi se obecně připravují reakcí kyselin obecného vzorce I s příslušným množstvím báze, jako hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného, hydroxidu vápenatého nebo hydroxidu horečnatého nebo organické báze, jako je amin, například dibenzylethylendiamin, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzyl- 140 amin apod. nebo kvaterní hydroxid amonný, jako například tetramethylamoniumhydroxid apod.
Jak již bylo uvedeno výše, farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu je možno připravovat reakcí těchto sloučenin ve formě volné kyseliny nebo volné báze se stechiometrickým množstvím příslušné báze nebo kyseliny. Reakce se provádí ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla. Zpravidla se dává přednost nevodným médiím, jako je ether, ethylacetát,' ethanol, isopropylalkohol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je možno nalézt v publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985, str. 1418.
Veškeré citace jsou zde uváděny náhradou za přenesení celého obsahu příslušných publikací do popisu tohoto vynálezu.
Syntéza
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat řadou různých způsobů, které jsou dobře známy odborníkům v oboru organické syntézy. Sloučeniny podle vynálezu je možno syntetizovat dále popsanými způsoby a syntetickými postupy —známými—z—oboru—organické_chemiev_Také—lzě—použít_TfůžnÝčir_* variací dále uvedených či popsaných postupů. Jako neomezu~rfícípříklaďy přednostních postupů je možno uvést postupy__ popsané v PCT WO/95/14683 a postupy charakterizované dále. Všechny citace jsou uvedeny náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Zkratky používané v tomto textu mají následující významy:
141 • * · · ’ «···« ♦ ··· ♦ · · · ·· ·· ·· β-Ala 3-aminopropionová kyselina
Boc te rc.butoxykarbony1
Boc20 díterc.butyldikarbonát
BOP benzotriazolyl-N-oxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
BSTFA N,O-bis(trimethylsilyl)trifluormethylacetamid
Cbz benzyloxykarbonylskupina
DCC 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
DEAD diethylazodikarboxylát DEC hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu
DIEA diisoproyplethylamin
DCHA dicyklohexylamin
DCM dichlormethan
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF N,N-dimethylformamid
EtOAc ethylacetát
EtOH ethanol
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
IBCF isobutylchlorformiát
LAH lithiumaluminiumhydrid
NCS N-chlorsukcinimid
NMM N-methylmorfolin
PPh3 trifenylfosfin pyr pyridin
-TBTU-----2-(-l-H-benzotr±azol^l-yl_)^r717373’-ťetřámětfiyl’:;_^ ' * uroniumtetrafluorborát _____
TFA trifluoroctová kyselina______;_____________1
THF tetrahydrofuran
Sloučeniny podle vynálezu je možno syntetizovat za použití dipolární cykloadice nitriloxidů vhodnými dipolarofily, čímž se připraví isozoxalinové kruhy přítomné ve sloučeninách obecného vzorce I (přehled 1,3-dipolární cykloadiční chemie viz 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, Padwa
142 «· · * · « · ed. , Wiley, New York, 1984 a Kanemasa a Tsuge, Heterocycles 1990, 30, 719).
Ve schématu I je znázorněna jedna syntetická sekvence, kterou se získají sloučeniny podle druhého provedení tohoto vynálezu. Vhodné substituovaný hydroxylamin se nechá reagovat s NCS v DMF způsobem, který popsali Liu et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 3916. Výsledný hydroxiiminoylchlorid se poté in šitu dehydrohalogenuje za použití TEA. Získaný nitriloxid se podrobí 1,3-dipolární cykloadici na ' příslušně substituovaný alken, čímž se získá isoxazolin. Alternativně je oxim možno oxidačně chlorovat, poté dehydrochlorovat a výsledný nitriloxid zachycovat příslušně substituo- váným alkenem za podmínek fázového přenosu. Při tomto způ- sobu se pracuje podle postupu, který popsal Lee, Synthesis, 1982, 508.. Hydrolýzou tohoto esteru obvyklými postupy známými odborníkům v oboru syntézy organických sloučenin se získají požadované kyseliny. Meziprodukty obsahující funkční skupiny citlivé na alkálie, jako jsou nitrily, je možno deesterifikovat s vynikající chemoselektivitou za použití trimethylsilanolátu sodného způsobem, který popsali Laganis a Ehenard, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5831. Kopulace výsledných kyselin s příslušné substituovanými a- nebo β-aminoestery se provádí za použití standardních kopulačních činidel, jako DCC/HOBt, za vzniku nitrilamidu-.—Tento-n-i-t-ri-1—se-poté-přes—imidát“nébo “ thioimidát za standardních podmínek převede na' amidin, načež ňášleauj~e zmýdelnění esteru (LiOH, THF/HgO).________________________ • · ·* · • · · «
143 ·*··
Schéma I
2) NaOTMS. THF
1JTEA PhH
1) HjNOH · HCI
EtOH^yr
2) ncs, DMF
NOH
rTCOOH
R6
1) oce, HOBt.
CO^Ei
2) (a) HjS, (b) Mel, (c) NH/JAc nebo (a) HCVMeOH, (b) NH3/MeOH
3) LiOH, THF (vodný)
Příklad podobného způsobu přípravy sloučenin podle druhého provedení vynálezu je ilustrován ve schématu Ia.
Provede se konverze 3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-yloctové kyseliny na odpovídající amidin, který se dále chrání ve formě Boc-derivátu a zmýdelní na 3-(4-Boc-amidinofenyl)isoxazolin-5-yloctovou kyselinu. Tato kyselina se způsobem znázorněným-ve- schéma tu—kopulu je“s_estery_p'^amÍTídkyseríhy. Po deprotekci se získají požadované isoxazolinylacetyl-βaminoalaninylestery, které se výše popsaným postupem_____z___________ zmýdelní na volné kyseliny.
• 4 • ·
144
Schéma Ia
1) HCI/MeOH
2) NHj/MeOH
1) Boc2O DMF/EtjN
---►
2) LtOH vodný MeOH
R8
HCI · H2Nx^Y'CO2Me
R4*
TBTU/EtaN
EtOAc nebo DMF
Ve schématu Ib je znázorněn další příklad syntézy sloučenin podle druhého provedení. Způsobem popsaným v Gree et al., Bioorganic and Med. Chem. Lett. 1994, 253 se provede cykloadice 4-kyanostyrenu dostupného na trhu a terc.butyl-
3-oxopropionátoximu. Získaný intermediární terc.butyl-[5(4-kyanofenyl)isoxazolin-3-yl]ačetát se výše popsaným postupem převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde __isoxa z o 1 ino.vý_kruh_má—opačnou— ori-entae-i—vz hledem—ke---—--— • -sloučeninám připraveným postupy znázorněnými ve schématech I
- 145 -
• · ♦ • · · · • · ··
* « ··« * ··« · ·
• · • · · • · *
«··♦ ♦ · ·* ·· ·· ··
Schéma lb
1. HCl/MeOH
2. NHe/MeOH
3. Boc^O
DMF/Et3N
1. UOH/vodný MeOH
--
2. R8 h2n •HCI R4a
TBTU/Et.nN
EtOAc nebo DMF
CO2Me
3. TFA
Další isoxazolinylacetáty užitečné jako výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde V _ představu j.e_skupinu_vzorce—-^(.feny-ί-)-Q--a~Q-nepředstavu je—— - jednoduchou vazbu, je možno připravovat cykloadicí příslušné —substituóvěnéhbchlor- nebo bromoximu na ester vinyloctové kyseliny, jak je to znázorněno ve schématu Ic. Při těchto postupech se pracuje podle způsobů popsaných v literatuře (D, P. Curran a J. Chao, J. Org. Chem. 1988, 53, 5369 až 5371 a J. N. Kim a Ε. K. Ryu, Heterocycles 1990, 31, 1693 až 1697) nebo za použití jejich modifikací.
146
Schéma Ic
COsMe
Q = S(0)o-2, O
>ROC
R představuje Ph nebo Et
Sloučeniny podle vynálezu, kde R2 nebo R3 představuje například alkoxykarbonylskupinu, je možno připravovat reakcí volných amidinů, aminů nebo guanidinů s aktitovaným karbonylovým derivátem, jako alkylchlorformiátem. Ve sloučeninách podle druhého provedení je možno provést konverzi volných aminů, amidinů a guanidinů na uvedené acyl-N skupiny před kopulací isoxazolinoctové kyseliny například s β-ami____nokyse 1 inou,_. j ak__j e. to-znázorněno- ve -schématu—I-a-j —--------------------------- ‘ Sloučeniny- podlé vynálezu, kde Y představuje oxyalkoxyskupinu, například alkoxykarbonyloxyalkoxyskupinu, je možno připravovat reakcí vhodně chráněných karboxylových kyselin obecného vzorce I s alkoxykarbonyloxyalkylchloridem za přítomnosti zdroje jodu, jako je tetrabutylamoniumjodid nebo jodid draselný, a zachycovače kyseliny, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný. Tato reakce se provádí za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru.
- 147 Příslušně substituované racemické β-aminokyseliny je možno získat na trhu, nebo je připravit z odpovídajícího aldehydu, kyseliny malonové a octanu amonného způsobem popsaným v Johnson a Livak, J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299, jak je to znázorněno ve schématu II, postupu 1. Racemické β-substituované-β-aminoestery je možno připravovat reakcí dialkylkuprátú nebo alkyllithných sloučenin s 4-benzoyloxy-2-azetidinonem a následnou reakcí s bezvodou kyselinou v ethanolu (schéma I, postup 2). Alternativně je možno je připravovat reduktivní aminací β-ketoesterů způsobem popsaným ve WO 9316038. (Viz také Rico et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948 až 7951.) Enantiomericky čisté β-substituované-β-aminokyseliny je možno získat optickým štěpením racemických směsí nebo je možno je připravovat některou z četných metod, jako je Arndt-Eistertova homologace odpovídajících ct-aminokyselin, jak je to znázorněno ve schématu II postupu 3 (viz Meier a Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 a v nich citované publikace); a enantioselektivní hydrogenací dehydroaminokyseliny, jak je to znázorněno ve schématu II, postupu 4 (viz Asymmetric Synthesis, sv. 5, Morrison, ed., Academie Press, New York, 1985). Vyčerpávající pojednání o přípravě derivátů β-aminokyselin je možno nalézt v patentové přihlášce WO 9307867.
Schéma II ________
Postup 1
1) NH40Ac
2) MeOH, HCI
R4
H2N^ A
Rb
Postup 2
1) (R^zCulj
2) EtOH. HCI h2n
V^COjEt R8
148 γ CO?Me
R® ··· · · ···
Postup 3 BocHNx*^cOzH
R®
1) IBCF, NMM
2) CHjN2
BocHN .1
T CHN.
R®
l)Ag*. MeOH
Postup 4 B0cHNY-CO2Me
R® enantiose- bocHN^.
------------- C OjM e lektivní fiS hydrogenace
Deriváty N2-substituovaných diaminopropionových kyselin je možno syntetizovat pomocí Hoffmanova přesmyku řady různých derivátů asparaginu způsobem popsaným v Synthesis, 266 až 267 (1981).
Příslušně substituované pyrrolidin-, piperidin a hexahydroazepinoctové kyseliny je možno připravovat četnými postupy. Pyrrolidiny se obvykle připravují Arndt-Eistertovou homologací odpovídajícího prolinu, jak je to znázorněno ve schématu III postupu 1 (viz Meier a Zeller Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 a v nich citované publikace). Piperidiny je možno připravoat redukcí odpovídajících pyridinů způsobem znázorněným ve schématu III postupu 2. Hexahydroazepiny se připravují redukcí odpovídajícího vinylového analogu amidu .....-nat-riumkyanborhydridem-, - j ak“j e ’ to_znazdřněňó vě ' schématu III postupu 3.
Schéma
III
Postup 1
2) C^N2
BocN-^x00^
O
- 149 -
• « * « * · · «
» · · · · e · ··· • ··· • 9
• · • · · • 9 9
• V · 9 ·· ·· ·· ·· 9 9
Postup 2
COjMfl
H2, PtOz.
HOAc
Postup 3
C^Me NaBH3CN, rt.
MeOH
COjMe
Mnohé další příslušně substituované heterocykly jsou dostupné na trhu nebo je možno je snadno modifikovat postupy známými odborníkům v tomto oboru. Příslušně substituované morfoliny je možno připravovat z aminokyselin sekvencí stupňů znázorněných ve schématu lila postupu 1 (viz Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin, Trans I, 1987, 547; Bettoni et al., Tetrahedron 1980, 36, 409; Clarke, F. H., J. Org. Chem. 1962, 27, 3251 a zde uvedené citace). N-Ethoxykarbonylmethyl-1,2-diazaheterocykly je možno připravit kondenzací vhodně substituovaných dibromidů s benzylhydrazinem, následnou Mitsunobuho reakcí s ethylhydroxyacetátem a deprotekcí, jak je to znázorněno ve schématu lila postupu 2 (viz Kornet et al., j. Pharm. Sci. 1979, 68, 377; Barcza et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 1244 a zde uvedené citace).
- 150 -
• 4 4 4 • · V v —
4 • 4 • 4 • e 4 4 4 *
• • »4 4 • · 444 4 444 4 4
* « · • 4 4 4
«44* • 4 4 4 44 • 4 • ·
Postup 2
rV Br Bf * NH, J /NH NaH | Benzen IJHOCHjCQzEt PtuP, DEAD, THF
n=1,2,3 Ph \ Ph 2) kfe/Pd
Obecný postup syntézy sloučenin podle prvního provedení tohoto vynálezu je znázorněn ve schématu IV. Po kopulaci vhodného Boc-chráněného aminoálkůhůlu s příslušně substituovaným fenolem za podmínek Mitsunobuho reakce (víz Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) následuje oximace za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve směsi ethanolu a pyridinu (1 : 1). Po vytvoření isoxazolinového kruhu, zmýdelnění esteru a odštěpení chránící skupiny Boc (33% TFA/DCM) se získají sloučeniny podle vynálezu v dobrém celkovém výtěžků.
Schéma IV
1) PPh3, DEAD, THF
HO-Zl^CHO \=7r7
2) H2NOH · HCI
3) NCS, DMF
1)TEA, PhH
Spirokondenzované isoxazolinylimidy podle třetího provedení vynálezu je například možno syntetizovat podle obecného postupu znázorněného ve schématu V. Dipolární cykloadicí oximinoylchloridu s α-methylendiesterem se získá isoxazolinyldiester, který se deesterefikuje silanolátovým postupem. Po dehydrataci na anhydrid (viz Ishihara et al., • · ·* • ♦··9 *
0« · «9 ·9 • *9 · * ··♦ ft « *
4» Μ
151
Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1177 až 1185) následuje vytvoření imidu za použití příslušně substituovaného aminoesteru, čímž se získá spirocyklus. Alternativně je imid možno připravit přímo z isoxazolindiesteru způsobem popsaným v Culbertson et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2270 až 2275. Po vytvoření amidinu nebo odstranění chránící skupiny Boc a následném zmýdelnění esteru se získají sloučeniny podle vynálezu v dobrém celkovém výtěžku.
Schéma V
1)^ Et3N. PhH.4, ř-CQaMe COzMe
CCfeMe BocN^ O ý
2) NaOTMS, THF
1) TFA, DCM
2) LiOH, THF/H2O
Spirokondenzované isoxazolinylamidy podle třetího provedení tohoto vynálezu je možno syntetizovat například za použití obecného postupu znázorněného ve schématu VI. Dipolární cykloadicí oximinoylchoridu s α-methylenlaktonem se —získá—i-soxazol-i-nyl-lakton—-Tato—sToučenina__se_líěcKá”rěágdvať' ’-s příslušným aminoesterem za vzniku amidu (viz The Chemistry ~of the. Amides, Žabičky ed., str. 96, Interscience, New York.
1970; Prelog et al., Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1301; Inubushi et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 1252). Po vytvoření amidinu nebo odstranění chránící skupiny Boc a následném zmýdelnění esteru se získají sloučeniny podle vynálezu v dobrém celkovém výtěžku.
Φ· · · φ φφφ ·
152 φφφφ φφ
Schéma VI
η TFA, DCM
2) LiOH, THF/H2O
Spirokondenzované isoxazolinylcykloalkeny podle třetího provedení tohoto vynálezu je možno syntetizovat například za použití obecného postupu znázorněného ve schématu VII. Dipolární cykloadicí oximinoylchoridu s vhodně substituovaným α-methylenlaktonem se získá isoxazolinyllakton. Tento lakton se poté nechá reagovat s příslušným dimethylaikylfosfonátem lithným. Po této reakci následuje oxidace pomocí PCC. Výsledný diketofosfonát se podrobí intramolekulární Wittigově reakci za přítomnosti uhličitanu draselného a 18-crown-6 způsobem popsaným v Lim a Marquez, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5559. Po vytvoření amidinu nebo odstranění chránící skupiny Boc a následném zmýdelnění —esteru-se -získa j í-sloučeniny podle -vynálezu-v dobrém—----celkovém výtěžku.
153 • ♦ * · · • ♦·· ·*« * • · ·· · ·
Dipolarofily používané pro přípravu sloučenin podle vynálezu je možno připravovat mnoha postupy. Dipolarofily z třídy esterů omega-alkenových kyselin jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravovat oxidací odpovídajících omegaalkenolů způsobem popsaným v Corey a Schmidt, Tetrahedron Lett. 1979, 399 - viz schéma VIII postup 1. Dipolarofily ___Z - třídy thy lendie steru a-a-methylenlaktonů-j sou—------------------dostupné na trhu nebo je možno je připravovat četnými postupy-ž-bdpdvidájíčích^dTes^terťrTvIz ^sbond^jTchem.______
Soc., 1951, 3464; Ames a Davey, J. Chem. Soc. 1958, 1794;
Vig et al., Ind. J. Chem. 1968, 6, 60; Grieco a Hiroi, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 1317), viz schéma VIII postup
2. Dipolarofily ze třídy esterů 3-(styryl)propionové kyseliny je možno připravovat palladiem katalyzovánou křížovou kopulací příslušně substituované brom- nebo jod-3-fenylpropanové kyseliny na vinylkov způsobem popsaným v Mitchell,
154 ·♦·· ·· ·· ··
Synthesis 1992, 803 a Stille Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1986, 25, 508 - viz schéma VIII postup 3
Schéma Vlil
Postup 1
CrOj *2 pyr
Postup 2
MeO2C^^CO2Me i
CHp,
HOAc ,COjH ^B(OR)2
Br
Pd(PPh>4
COjH
Sloučeniny obecného vzorce I, kde b představuje dvojnou vazbu je možno připravovat jedním ze způsobů znázorněných ve schématu IX. Po bromaci a následné dehydrobromaci vhodně substituovaného methyl-3-(kyanofenyl)isoxazolin-5-ylacetátu připraveného výše popsaným způsobem se postupem, který popsali Elkasaby a Sálem, Indián J. Chem. 1980, 19B, 571 až 575, získají odpovídající isoxazolové -meziprodukty—Alternativně-je~_tyto- mezípřodukty možno získat
1,3-dipolární cykloadicí kyanofenylnitriloxidu (připraveného z odpovídajícího chloroximu podle schématu I) na_příslušný__.__ alkin, přímo za vzniku isoxazolu. Hydrolýzou esteru za použití obvyklých postupů známých odborníkům v oboru syntézy organických sloučenin se získají octové kyseliny. Kopulací takto získaných kyselin s příslušně substituovanými a- nebo β-aminoestery se za použití standardních kopulačních činidel, jako TBTU, získá nitrilamid. Nitril se poté přes imidát nebo fnioimidát za standarních podmínek převede na
- 155 amidin, čímž se získá proléčivo ve formě esteru. Jeho zmýdelněním se získá kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N(R2N=)CN(R2)- a V představuje fenylen, se připravují postupem znázorněným ve schématu X. Cykloadicí vhodně N-chráněného aminofenylaldoxi-mu—na—terc-.-butylestervinyloctové ·* kyseliny- se“-^-vyšě~ popsaných podmínek získá terč.butyl-[3-(4-terc.butyloxy-_ karbonylamínofenyl)isoxazolin-5-yl]acetát. Hydrolýzou tohoto esteru hydroxidem lithným se připraví volná kyselina. Tuto kyselinu je možno kopulovat s vhodně substituovaným methyl-
3-aminopropionátem, způsobem popsaným výše. Po deprotekci se anilin převede na odpovídající guanidin za použití postupu popsaného v Kim et al., Tetrahedron Lett. 1993, 48, 7677. Po závěrečném deprotekčním stupni, v němž se odstraní skupiny SOC, se získají guanidinosioučeniny obecného vzorce I.
156 ·*«* ·♦
Schéma X
It^COatBu
BOCNH
TBTU/EtgN
EtOAc nebo DMF
1. UOH. aq. MeOH
-------► BOCNH
2. Rs h2n •HCI R4®
3. TFA
Sloučeniny podle druhého provedeni vynálezu, kde představuje benzamid, je možno například připravovat 4 -postupem—znázorněným—ve-schematu“XT^Konverze“'3-(“4-Ryan(í-~ fenylJisoxazolin-S-yl-p-aminoalaninylesterů na amidy je možno provádět tak, že se nitril nechá reagovat s přísluš·^. ným alkoholem za kyselých podmínek (J. Med. Čhem. 1991, 34, 851). Substituované amidy je možno získat tak, že se 3-(4kyanofenyl)isoxazolin-s-yl-p-aminoalaninylester nechá reagovat s příslušnou halogenovanou sloučeninou (Synthesis, 1978, 303). Po výše popsaném zmýdelnění se získá volná kyselina.
157
999 9 · • •9 9
Schéma XI
nebo H2SO4/R2OH
Sloučeniny podle vynálezu, kde U představuje pyridylskupinu, je možno připravovat několika postupy.
2-Amino-4-pyridylové analogy je možno snadno získat z dobře dostupného 2-brom-4-pyridylkarboxaldehydu (Corey, E. J. et al., Tetrahedron Lett. 1983, 32, 3291). Požadovanou aminoskupinu je možno s výhodou zavádět vytěsněním bromového -subst-i-tuentu-reakcí—s-vhOdným_ždřOjem amoniaku nebo alternativně reakcí s azidem sodným, po níž se provede redukce za použití standardních postupů známých v tomto oboru___2=Ami-__ dino-5-pyridylové analogy je možno získat tak, že se ve vhodném stupni syntézy z 2-brom-5-pyridylkarboxaldehydu vytěsní brom působením kyanidu draselného. Konverzí nitrilu na potřebný amidin se poté získá požadovaný produkt.
6-Amino-3-pyridylové analogy je možno snadno připravovat (postupem popsaným pro přípravu 2-amino-5-pyridylových analogů) z 6-chlor-3-pyridylkarboxaldehydu. Ten se získá
158 • 4 postupné z 6-chlor-3-pyridylkarboxylové kyseliny (Aldrich) postupem známým v tomto oboru. 6-Amidino-3-pyridylové analogy je možno snadno získat z 6-chlor-3-pyridylkarboxaldehydu způsoby popsanými pro 2-amidino-5-pyridylové analogy.
Výchozí chinuklidinkarboxaldehydy je možno připravovat následujícím postupem: Způsobem popsaným v Kanai T. et al., Het., 1992, 34, 2137 se připraví 4-kyanochinuklidin, který se za standardních podmínek převede na chinuklidin-
4-karboxaldehyd a homologuje způsobem popsaným v Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1847 na požadovaný aldehyd. Konverzí aldehydu na oxim a následnou chlorací na chloroxim se získá klíčový chinuklidinchloroxim, který je poté možno zpracovávat na požadované sloučeniny.
Spirokondenzované isoxazolinylaminy podle třetího provedení tohoto vynálezu je možno syntetizovat například za použití obecného postupu znázorněného ve schématu XII. Dipolární cykloadicí vhodného oximu s vhodně chráněným methylencykloaminem připraveným postupem známým z literatury (De Amici, M., Frolund, B., Hjeds, H., Krogsgaard-Larson, P., Eur. J. Med. Chem 1991, 26, 625; Mimura, M. et al., Chem. Pharm. Bull 1993, 41, 1971; Labouta, I. M., Jacobsen, P., Thorbek, P., Krogsgaard-Larson, P., Hjeds, H., Acta Chem. Scandrj—Serv -B—1982-367- 669j^Hrášledňou-deproťekci se získá spirocyklický amin. Tento amin je možno funkcionalizovat serin beta-laktonem (Arnold, L. D. , Kalantar..—T.._H____
Vederas, J. C. , J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105), čímž se získá opticky aktivní produkt. Alternativně je amin možno nechat reagovat s 3-jod- nebo 3-chloralaninovým derivátem (I. Márki, W., Schwyzer, R., Helv. Chim. Acta, 1975, 58, 1471; Cl: Bigge, c. F., Wu J.-P., Drummond, J. R., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7659; Benoiton, L. Can. J. Chem. 1968, 46, 1549), čímž se získá racemický produkt.
159 ··· • ·· ···«
nr16r17
2. hydrolýza
Cykloadici je rovněž možno provést po zavedení propionylového postranního řetězce, jak je to zobrazeno ve schématu Xlll.
Schéma XIII
nr16r17 1· riU'v^Voh
NaOCI, CH2CI2
2. hydrolýza
COOH
6r17
Sloučeniny uvedené v tabulkách 12 a 13 je možno připravovat za použití postupů kombinační syntézy, jak je to
160 znázorněno ve schématu XIV. Pryskyřice se derivatizuje a a potom se k ní kopulací připojí chráněný 2,3-diaminopropionát. Po deprotekci N3 se k N3 kopuluje příslušná isoxazolinkarboxylová kyselina. Když se terminální aminoskupina isoxazolinkařboxylové kyseliny převede na požadovanou formu, finální produkt se odštěpí.
Wangova pryskyřice
HjQ/dioxan /NaHCO3 + Fmoc -Osuc —-___
93% výtěžek
ZHN
A
1,5 ekv.oiEA.
A —
1,5 e^°.ekV-Csl/DMF’°-n·
1) piperidinŤDMF
1,5 ekv. DlEA, ,. -l;5-ek v. HBTU ý DMF? o.n.
__2HN__h_________ f-w. NHFMoc 0 0 O-N
C (2) TFAOHjCIj (1:1) 2h.
ZHN 0 o ο-N
1) 20% piperidinTDMF
1) 20% ptperidin Í/DMF
Zx
2) 2 ekv. s 2
BocNH Boc ekv.£IIEA/DMF Tc.ru .....
(i.l,
2h
ZHN HO
NH 0 O O—N H
popřípadě také
FMocHN * · v · « ·
161 * ··» · * · ··♦ · ···· · • · · ♦ · « · · ···· «· ·· ·· ·· ··
Sloučeniny podle vynálezu a způsoby jejich přípravy jsou dále objasněny v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní chrakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 43
N-[3-(4-Amidinofenyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(R,S)- '
3-amino-3-fenylpropanová kyselina
I
A. 4-Kyanobenzaldoxim
Tato sloučenina se vyrobí z 4-kyanobenzaldehydu způsobem popsaným v Kawase a Kikugawa, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1979, 643). K roztoku 4-kyanobenzaldehydu (1,31 g, 10 mmol) ve směsi ethanolu a pyridinu v poměru 1 : 1 (10 ml) se přidá hydrochlořid hydroxylaminu (0,70 g, 10 mmol). Výsledný roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, za sníženého tlaku zkoncentruje na poloviční objem a přidá se.k němu ledová voda, která vyvolá vykrystalování produktu z roztoku. Po překrystalování ze směsi ethanolu a vody a následném vysušení oxidem fosforečným se získá 1,46 g (100 %) požadovaného oximu o teplotě tání 167,8 až 169,4’C.
* B. Methyl-3-(3-butenoyl)amino-3-fenylpropionát
K roztoku vinyloctové kyseliny (861 mg, 10,0 mmol), hydrochloridu methyl-3-amino-3-fenylpropionátu (2,37 g, 11,0 mmol) a TEA (1,6 ml, 12 mmol) v DCM (20 ml) se při -10’C přidá DEC (2,11 g, 11,0 mmol). Výsledná směs se míchá 15 hodin při -10°C, promyje vodou, 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem horečnatým « « φ φ · φ
162 • · · φ • · φ · • φ · φ φ · · φ · φ φ φ φ φ φ φφφ • ΦΦΦ φφ ·· φφ ·· φφ a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suší za vakua do konstantní hmotnosti. Získá se 2,36 g (95 %) požadovaného amidu ve formě zlatavého oleje o čistotě vhodné pro další reakci.
1H NMR (CDC13): δ 7,28 (m, 5H), 6,78 (bd, J = 7,7 Hz, IH),
5,95 (m, IH), 5,43 (dt, J = 8,4, 5,9 Hz, IH), 5,25 (m, 2H),
3,61 (s, 3H), 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,88 (dq, J = 15,0,
5,9 Hz, 2H)
C. Methyl-3(R,S)-(5(R,s)-N-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropanoát
K roztoku methyl-3-(3-butenoyl)amino-3-fenylpropionátu (8,16 mg, 3,30 mmol) a 4-kyanobenzaldoximu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 1 odst. A, 438 mg, 3,00 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá 5% roztok chlornanu sodného (clorox, 5,3 ml, 3,5 mmol). Výsledná směs se přes noc (15 hodin) rychle míchá a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 70% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 731 mg (62 %) požadovaného isoxazolinu ve formě směsi diastereomerů v poměru 1:1.
1H NMR (CDC13): δ 7,74 (m, 8H), 7,29 (m, 10H), 6,92 (bm,
----------2H).5 ,-42- (m ,_ 2H) , - 5,16--( m-,- -2H) >- 3,-64- (sr-3Hj-,- 3/6 0’ ( s, “3Η),---------------
3,48 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 17,3, 7,7 Hz, IH), 3,15 (dd, J = ___ 16γ&--8γχ--Η^--1Η)~Τ;8ΤΤϊ^2ΗΤ~2^'7ΐϊ^~2Η)~ ___________
D. Methyl-3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-
5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropanoát
Roztokem methyl-3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4-kyanof enyl )isoxazolin-5-ylacetyl] amino)-3-f enylpropanoátu (587 mg, 1,5 smol) v 10% DCM v methanolu (55 ml) se 2 hodiny » * *
- 163 nechá probublávat suchý plynný chlorovodík. Výsledná směs se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku.
Surový imidát se rozpustí v methanolu (20 ml) a k methanolickému roztoku se přidá uhličitan amonný. Vzniklá směs se 18 hodin míchá a poté přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 0 až 20% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se suší za vakua až do konstantní hmotnosti. Získá se 193 mg (32 %) požadovaných amidinů; CIMS (NH3, relativní ' zastoupení): 409 (M+H)+, 100 %.
E. Trifluoracetátova sůl 3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4-amidinof enyl)isoxazolin-5-ylacetylJamino} -3-fenylpropanové kyseliny
Methyl-3 (R,S)-(5(R,S) -N- [ 3- (4-amidinof enyl) isoxazolin-5-ylacetyllamino)-3-fenylpropanoát (45 mg, 0,113 mmol) se za použití 0,5M hydroxidu lithného (0,6 ml, 0,3 mmol) zmýdelní za podmínek popsaných v příkladu 1 odstavci F. Získá se 28 mg (49 %) požadovaného produktu; CIMS (NH3, e/z, relativní zastoupení): 412 (M+H)+, 100%.
Příklad43A
-—SCR-jS-J-N-L-S-í^-Amid-i-nofenylJisOxazoln^S^yracétyilaminopropa^^ nová kyselina
A. Ethyl-3-(3-butenoyl)aminopropionát
K ledově chladnému roztoku vinyloctové kyseliny (4,39 g, 51,0 mmol), hydrochloridu ethyl-3-aminopropionátu (8,49 g, 55,3 mmol) a TEA (7,8 ml, 56 mmol) v DCM (50 ml) se přidá DEC (10,54 g, 55,0 mmol). Výsledná směs se přes noc (18 hodin) Zahřeje na teplotu místnosti, poté promyje vodou, φ
- 164 Φ φφφ * * φ φφ* · φφφ · * φ φφφ φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ ♦ ·
Ο,ΙΜ kyselinou chorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncenturje za sníženého tlaku. Zbytek se suší za vakua až do konstantní hmotnosti. Získá se 6,34 g (67 %) požadovaného amidu ve formě zlatavého oleje, který vykazuje čistotu vhodnou pro další reakcí.
NMR (CDC13): δ 6,26 (bs, IH), 5,98 - 5,85 (m, IH), 5,25 5,17 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,99 (dt, J = 7,0, 1,1 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,0, 3H)
B. Ethyl-5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoát
K roztku ethyl-3-(3-butenoyl)aminopropionátu (556 mg, 3,00 mmol) a 4-kyanobenzaldoximu (připraveného způsobem popsaným příkladu 1 odstavci A, 292 mg, 2,00 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidá 5% roztok chlornanu sodného (Clorox, 4,2 ml, 2,8 mmol). výsledná směs se přes noc (15 hodin) rychle míchá a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromátografií za použití ethylacetátu, jako elučního činilda. Získá se 386 mg (58 %) požadovaného isoxazolinu o teplotě tání 102,0 až 102,9’C.
C. Ethyl-5(R,s)-3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoát
Roztokem ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoátu (1,65 mg, 5,00 mmol) v 10% DCM v ethanolu (165 ml) se 2 hodiny nechá probublávat plynný chlorovodík. Po 18 hodinách se z reakční směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí » » Λ X* r» v* λ 1 a a v cuiiauum
K etnanolickému roztoku se přidá uhličitan • 9
165 • »999 9 999 φ 99» 99 9 999 9 *99 9*
999 9 » 99 amonný (14,41 g, 150 mmol). Vzniklá suspenze se 18 hodin při teplotě místnosti míchá a poté přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 713 mg (41 %) požadovaného amidinu.
NMR (CD3OD): 6 7,88 (AB kvartet, delta = 16,8 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,13 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H, shoda s rozpouštědlem)> 2,57 (m, 4H), 1,25 (t, J =
7,3 Hz, 2H)
H. 5(R,S)-3-(3-(4-amidinofenyl)isoxazoln-5-ylacetyl]aminopropanová kyselina
K roztoku ethyl-5(R,S)-3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminopropanoátu (346 mg, 1,00 mmol) v ethanolu (6 ml) se přidá 0,5M hydroxid lithný. Po promísení se začne vylučovat zwitteriontový produkt. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se shromáždí filtrací. Získá se 365 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. ςΗ NMR (CD3OD): 8 7,86 (AB kvartet, delta = 18,3 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,21 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H),
3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H, shodný s rozpouštědlem), 2,64 (dd, J = 14,6, 6,8 Hz, 1H), 2,52 (m, 3H)
----------P-ř-í—k-l-a-d^—2—7-8-a---—-----—'------MethansuLforfátová^úl methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-řT3-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionátu
Methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetylJ-(s)-2,3-diaminopropionát (500 mg,
I, 03 mmol) se rozpustí ve 20 ml methanolu. K methanolickému roztoku se prida mcthaiiauxrunQVa kyselina (0,335 ml, 5
166 « ·♦ · * mmol). Reakční roztok se přes noc nechá stát při teplotě místnosti a poté zkoncentruje odstraněním rozpouštědla.
Zbytek se vyjme do 20 ml methanolu. Methanolický roztok sé přes noc nechá stát při teplotě msítnosti a poté zkoncentruje odstraněním rozpouštědla. Zbytek se trituruje s 8 ml
2-propanolu. Pevný produkt se oddělí filtrací a za zahřívání rozpustí ve 2-propanolu (12 ml). Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti, přičemž se vyloučí krystalická pevná látka. Vzniklá směs se přes noc nechá stát v chladnici.
Krystaly se odfiltrují, promyjí chladným 2-propanolem a vysuší. Získá se 230 mg (41 %) požadovaného produktu. ES-MS (M+l): vypočteno: 448,3, nalezeno 448,3
Analýza pro C22H33N5°9S: vypočteno: C 48,61, H 6,13, n 12,88 nalezeno: C 48,38, H 5,91, N 12,65
Příklad 278b
Trifluoracetátová sůl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionové kyseliny
K roztoku hydrochloridové soli methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3- [ 3- (4-amidinof enyl) isoxazolin-5 (R) -ylacetyl ]-(S)-2,3-diaminopropionátu (600 mg, 1,24 mmol) ve 20 ml —methanolu a—20- ml- vody-chlazenému v~ ledové lázni se během' '5'’.....
minut přidá 1M hydroxid lithný (1,3 ml, 1,3 mmol). Reakční roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, načež se__ zkoncentruje při 25°C odpařením rozpouštědla. Zbytek se vyjme do 3 ml vody, 3 ml acetonitrilu a 0,2 ml TFA. Po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi se získá 610 mg (89 %) produktu. ES-MS (M+l): vypočteno 434,3, nalezeno 434,3.
167 ·«* · · • ·« · v
Příklad 298
Trifluoracetátová sůl N2-n-butansulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl) isoxazolin-5 (R, S )-ylacetyl ]-(s)-2,3-diaminopropionové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 490a se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. MS (ESI, e/z, relativní intenzita): 454 (M+H)+, (100 %).
Příklad 299
Trifluoracetátová sůl N2-fenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S )-ylacetyl ] - (S) - 2,3-diaminopropionové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 490a se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. MS (ESI, e/z, relativní intenzita): 474 (M+H)+, (100 %).
Příklad 317
Trifluoracetátová sůl N2-(2-fenylethylsulfonyl-N3-[3-(4amidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -ylacetyl ] - (S) -2,3-diaminopropionové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 490a se vyrobí šloučěňíná~uvedená v nadpisu. MS (ESI, e/z7 relativní _______J intenzita): 502 (M+H)+, (100 %).
Příklad 445a
Trifluoracetátová sůl N2-(p-styrylsulfonyl-N3-[3-(4amidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -ylacetyl ]-(S)-2,3-diaminopropionové kyseliny
168 «··· ···· 9 • ·9· · · * · • 9·· ·9 9« 9· ·· ·*
Způsobem posaným v příkladu 490a se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. MS (ESI, e/z, relativní intenzita); 500 (M+H)+, (100 %).
Příklad 47 8 a
Trifluoracetátová sůl N2-2,4,6-trimethylfenylsulfonylN3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-
2.3- diaminopropionové kyseliny 1H NMR (DMSO-d6): & 9,37 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 8,10 (q, J = 6,22 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,87 (s, 4H), 6,98 (d, J = 4,40, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,59 - 3,0 (m, 4H), 2,55 (S, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) ppm Hmotnostní spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 516,3 (100 %) Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (M+H)+ vypočteno: 516,190344, nalezeno: 516,189999.sd088
Příklad 479 a
N2-2-chlorfenylsulfonylN3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-
2.3- diaminopropionová kyselina
Teplota tání: 138 až 140’C _---^H-NMR-CDMSO-dg-Jí-S-g^g-fs—2H-)v“97-27-(-S-r’2H)“8730-(dd;-j^
- · = 4,40, 9,15 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,96 (d, J = 6,95 Hz, —ih)—778'8~ΤΓ~4Η), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m,^H)~, 5,04 (m, 1H),
4,03 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 6,22, 14,28, Hz, 1H), 2,43 (m, 1H) ppm Hmotnostní spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 508,1 (100 %) Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (M+H)+: vypočteno: 508,107096, nalezeno: 508,106929. sd0,89
169 ·♦ · · «··· ·· ♦ ·
Příklad 485a
Trifluoracetátová sůl Nalfa-2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonylN3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R, S)-ylacetyl]-(S)-
2,3-diaminopropionové kyseliny
Teplota tání: 148 až 150C
NMR (DMSO-dg): 6 9,38 (s, 2H) , 9,29 (s, 2H) , 8,09 (m,
1H), 7,97 (dd, J = 4,40, 9,15 Hz, 1H), 7,85 (s, 4H), 7,15 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,88 (q, J = 6,96, 15,'75 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,34 - 3,08 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) ppm
Hmotnostní spektrum (EST) m/z (M+H}+ 530,2 (100%)
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (M+H)+: vypočteno: 530,208668, nalezeno: 530,208357. sd090
Příklad 490a
Trifluoracetátová sůl N2-n-propansulfonylN3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl]-(s)-
2,3-diaminopropionové kyseliny
A. Methyl-N2-n-propansulfonyl-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionát
K roztoku methyl-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu —(připraveného-podle příkladu- 20 odstavce-C,-4T0 mg, 1,88 -----mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při 0eC přidá propansulfo~ nylchTóřiď-~(0,~~2~Γ~πίϊ~ 1,9~mmol~) Vtfiěth'yIamiň~(0,35 mí, 2,5 mmol). Výsledná směs se přes noc (18 hodin) nechá zahřát na teplotu místnosti a promyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 530 mg (87 %) požadovaného sulfonamidu ve formě viskošního oleje, CIMS (e/z, relativní intenzita}: 342 (M+H)+, 100 %.
- 170 -
B. Hydrochloridová sůl methyl-N2-n-propansulfonyl-(S)-2,3diaminopropionátu
K neředěnému N2-n-propansulfonyl-N3-Boc-(S)-2,3diaminopropionátu (520 mg, 1,60 mmol) se přidá 4M chlorovodík v dioxanu (5 ml, 20 mmol). Výsledný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se trituruje s etherem (3 x 10 ml) a poté vysuší za vakua. Získá se 383 mg (92 %) požadovaného aminu. CIMS (e/z, relativní intenzita): 225 (M+H)+, 100 %
C. Methyl-N2-n-propansulf ony l-N3-[ 3-(4-( N-terč, butoxykarbonylamidino) fenyl) isoxazolin-5 (R, S) -ylacetyl ] - (S) -
2,3-diaminopropionát
K suspenzi 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)isoxazolin-5-yloctové kyseliny (připravené podle příkladu 32, 252 mg, 0,725 mmol), hydrochloridu methyl-N2-n-propansulfonyl-(S)-2,3-diaminopropionátu (189 mg, 0,726 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá triethylamin (0,30 ml, 2,2 mmol) a TBTU (233 mg, 0,726 mmol). Výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem (30 ml). Vzniklá směs se promyje vodou (4 x 20 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) a nasyceným chloridem sodným, ——--—--vysuš í-sí ranem-hořečnatým-a—zkoncentru j e^za—sníženého_t lakuT ; ’ ““ « -Zbytek se suší za vakua až do konstantní hmotnosti. Získá se ___ 29-2 mg (73 požadovaného amidu. MS (ESI, relativní__________ intenzita): 554 (M+H)+, 100 %
D. Trifluoracetátová sůl methyl-N2-n-propansulfonyl-N3-[3(4-amidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -ylacetyl ] - (S) -2,3-diaminopřopionátu
171
• ·
K roztoku methyl-N2-n-propansulfonyl-N3-[3-(4-(Nterc.butoxykarbonylamidino)fenyl)isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl ]-(S) -2, 3-diaminopropioná tu (274 mg, 0,513 mol) v dichlormethanu (4 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (2 ml, 26 mol). Po 2 hodinách při teplotě místnosti se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s etherem (3 x 5 ml). Výsledný bílý prášek se suší za vakua do konstantní hmotnosti, a tak se získá 260 mg (89 %) požadovaného benzamidinu.
MS (ESI, e/z, relativní intenzita): 454 (M+H)+, 100 %
E. Trifluoracetátová sůl N2-n-propansulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R,s)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionové kyseliny
K roztoku methyl-N2-n-propansulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu (100 mg, 0,176 mol) v methanolu (1 ml) se přidá o,5M hydroxid lithný (0,5 ml, 0,25 mol). Reakční směs se míchá přes noc (18 hodin) při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a pH vodného roztoku se 1M kyselinou chlorovodíkovou nastaví na
4. Po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromátografií s reversními fázemi se získá 10 mg (10 %) požadované karboxylové kyseliny. MS (ESI, e/z, relativní intenzita): . 440_( M+H )±,-100_%— -------- — —---------------------- ~ ' . P ř íklad 4 9 2 a
Trifluoracetátová sůl N2-p-isopropylfenylsulfonyl-N3-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionové kyseliny l-H NMR (DMSO): δ 9,37 (IH, s), 9,09 (IH, s), 8,15 (2H, m), 8,78 (4H, d, J = 1,465 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,423 Hz) , 7,44 • · • · ·
- 172 (2H, m), 7,44 (2H, m), 4,98 (1H, m), 3,93 (1H, m) , 3,59 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,22 (2H, m), 2,98 (lH,m ), 2,45 (2H, m), 1,22 (6H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 516,3 (M+H, 100)+ volná báze
Příklad 512
Hydrochloridová sůl methyl-N2-(m-toluensulfonyl)-N3-[3-(4amidino-2-fluorfenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
A. 3-Fluor-4-methylbenzamid
3-Fluor-4-methylbenzoová kyselins (10 g, 65 mmol) se 2,5 hodiny vaří v thionylchloridu (100 ml) za použití sušicí rourky. Přebytek thionylchloridu se odstraní destilací. Vzniklý olejovitý chlorid kyseliny se zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí v ledové lázni, přikape se k němu koncentrovaný vodný roztok amoniaku (20 ml) a v míchání se pokračuje 0,5 hodiny pří 0°C. Dichlormethan se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem. Výsledná směs se extrahuje nasyceným vodným uhličitanem sodným (2 x), vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se
9,9 g bledě žluté pevné látky o teplotě tání 161 až 163'C. ÍŘ-(KBrΤ;-“3382, l654^čm_1· ; ~ ’
Analýza pro CgHgFNOí____________ ' ______ '_____________ .vypoč.teno.:_i.C^6.2.,7_4.,_H_5.,J.Z^N_9^15.,„F_12.,_4,CL___________________' nalezeno: C 62,66, H 5,17, Ň 9,12, F 12,28
B. 3-Fluor-4-methylbenzonitril
Roztok trichloracetylchloridu (7,3 ml, 65 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se během 0,5 hodiny při 0’C přikape k roztoku/suspenzi amidu získaného podle odstavce A (9,0 g, «
- 173 59 mmol) a triethylaminu (17 ml, 120 mmol) v dichlormethanu (80 ml). Po 40 minutách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zředí diethyletherem. Etherový roztok se extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 7,8 g zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 45 až 47’C.
IR (KBr) 2232 cm“1, HRMS, e/z (M+H)+: vypočteno 135,0484, nalezeno: 135,0482
C. 2-Fluor-4-kyanobenzylbromid
N-Bromsukcinimid (9,6 g, 54 mmol) a substrát tvořený produktem získaným podle odstavce B (7,3 g, 54 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) se pod atmosférou dusíku za ozařování zdrojem viditelného světla o vysoké intenzitě 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochadí na teplotu místnosti a přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se překrystaluje z horkého cyklohexanu (4 x). Získá se 4,5 g špinavé bílých jehliček o teplotě tání 75 až 77°C. IR (KBr) 2236 cm“1; HRMS, e/z (M+H)+ vypočteno: 213,9668, nalezeno: 213,9660.
D. 2-Fluor-4-kyanobenzaldehyd
Benzylbromid získaný podle odstavce C (3,68 g, 17 mmol), dihydrát trimethylamin-N-oxidu (7,6 g, 68 mmol), dichlormethan (15 ml) a dimethylsulfoxid (30 ml) se míchají několik hodin při 0°C. Poté se reakční směs přes noc pomalu zahřeje na teplotu okolí a zředí vodou (30 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Výsledná směs se extrahuje diethyletherem (4 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 1,1 g žluté pevné látky.
• « · * · »
- 174 ·*9 « ·
IR (KBr) 2238, 1706 cm“1; HRMS, e/z, (M+H)+ : vypočteno: 150,0355, nalezeno: 150,0341
E. 2-Fluor-4-kyanobenzaldoxim
Aldehyd získaný podle odstavce D (1,1 g, 7,4 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (1,0 g, 15 mmol), uhličitan draselný (1,0 g, 7,4 mmol), voda (1 ml) a methanol (10 ml) se
2,25 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Reakčni směs se krátce chladí a zředí vodou. Nerozpustný produkt se shromáždí filtrací, promyje větším množstvím vody a vysuší za vysokého vakua. Získá se 0,94 g bledě žluté amorfní pevné látky o teplotě tání 179 až 182°C.
IR (KBr) 3256, 2236, 1556 cm“1
HRMS, e/z, (M+H)+, vypočteno: 165,0464, nalezeno: 165,0455
F. Methyl-3-(4-kyano-2-fluorfenyl)isoxazolin-5-ylacetát b
Oxim získaný podle odstavce E se nechá reagovat s chlornanem sodným (clorox) a methylvinylacetátem obvyklým způsobem za vzniku isoxazolinu ve formě žluté pevné látky (výtěžek 32 %) o teplotě tání 92 až 94°C.
IR (KBr) 2240, 1746 cm-1
HRMS, e/z, (M+H)+, vypočteno: 263,0832, nalezeno: 263,0818 Analýza pro Ο13Η11ΓΝ2Ο3:
.,. jj- n 10 /68 ,”F”7,24 ____nalezeno: C 59,84, H 4,31, N 10,53, F 7,26
G. Methyl-N2-(m-toluensulfonyl)-N3-[3-(4-terc.butyloxykarbonylamidino-2-fluorfenyl) isoxazolin- (R, S) -5-ylacetyl- (S)—
2,3-diaminopropionát
Meziprodukt získaný podle odstavce F se převede na titulní sloučeninu obvyklou sekvencí, která zahrnuje stupně: Pinnerova syntéza amidinů, zavedení chránící skupiny BOC do
·
- 175 amidinu, zmýdelnění esteru a kondenzace s 2,3-diaminopropio7 nátsulfonamidesterem.
MS (DCI, NH3): 620 (M+H), 520
H. Hydrochloridová sůl methyl-N2-(m-toluensulfonyl )-N3-[ 3-(4amidino-2-fluorfenyl) isoxazolin-(R,S) -5-ylacetyl]-S-2,3diaminopropionátu
Z meziproduktu získaného podle odstavce G se působením 4M chlorovodíku v dioxanu odstraní skupina BOC.
Získá se žlutá pryskyřice.
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 520,1666, nalezeno: 520,1675
Příklad 512A
Hydrochloridová sůl N2-(m-toluensulfonyl )-N3-[ 3-( 4-amidino-
2-fluorfenyl) isoxazolin- (R)-s-ylacetyl- (S)-2,3-diaminopropionátu
A. N2-(m-Toluensulfonyl)-N3-[3-(4-terc.butyloxykarbonylamidino-2-f luorf enyl) isoxazolin- (R, S) ^-5-ylacetyl- (S) -2,3— diaminopropionát
Meziprodukt z příkladu 512 odstavce G (0,60 g, 0,97 mmol) se zmýdelní působením hydrátu hydroxidu lithného (61 mgT-lT^S-mmorr^vě^vodě' (ΊΤίΓ)-a-měthaňolu_( T“ mT)_behenr “3—dnů’ ~ při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje ethylacetá-_____ tem. Vodná vrstva se okyselí pufrem pH 4 a extrahuje ethyl-__________ acetátem. Extrakty se vysuší a zkoncentrují. Získá se 0,427 g čirého skla. Tato látka se podrobí mžikové chromatografii za použití gradientového rozpouštědlového systému methanolu a chloroformu: 2%, 10%, 15% a 20% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,360 g (57 %) čirého skla. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 8 9,09 (br, IH), 7,88 - 7,80 (m, 3H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 5,00 - 4,97 • * · • » · • ···
176 (m, 1Η), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 3,29 - 3,16 (m, 4H), 2,58 -
2,43 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (s, 9H)
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vypočteno: 606,2034, nalezeno: 606,2043
B. Hydrochloridová sůl N2-(m-toluensulfonyl)-N3-[3-(4-amidino-2-fluorfenyl)isoxazolin-(R)-5-ylacetyl-(S)-2,3-diaminopropionátu
Meziprodukt získaný podle odstavce A (0,344 g, 0/57 mmoí) se rozpustí ve 4M chlorovodíku v dioxanu. Vzniklý roztok se 21,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zředí etherem. Vyloučená bílá pevná látka se shromáždí a vysuší. Získá se 0,367 g produktu, který se podrobí superkritické fluidní chirální preparativní HPLC na sloupci Chiral OG (5 x 25 cm), přičemž eluce se provádí 0,1% trifluoroctovou kyselinou, 25% methanolem a 75% oxidem uhličitým rychlostí 20 ml/min, čímž se oddělí isoxazolinové isomery. Po druhé eluci se získá (R,S)-isomer ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 12,81 (br, 1H), 9,53 (s, 1,5H), 9,29 (s, 1,5H), 8,17 (m, 2H), 7,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 4,97 - 4,93 (m, 1H), 3,88 -3,86 (m, 1H), 3,59 - 3,55 (m, 1H), 3,42 - 3,14 (m, 3H), 2', 52 - 2,45 ”(m, 1H)2,41 - 2 ,“33' (m,_4H)
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vypočteno: 506,1510, na lezen oj 506,1494____________________________,__. . .
Příklad 513
Hydrochloridová sůl methyl-N2-(n-butyloxykarbonyl)-N3-[3(3-amidinopyrid-6-yl)isoxazolin-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
177
Způsobem popsaným v příkladu 514 se vyrobí bledé žlutý prášek o teplotě tání 90 až 110°C (za rozkladu). HRMS e/z (M+H)+: vypočteno: 449,2149, nalezeno: 449,2140
Příklad 514
Hydrochloridová sůl methyl-N2-(m-toluensulfonyl)-N3-[3-(3amidinopyrid-6-yl)isoxazolin-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
A. 3-Kyano-6-pyridaldoxim
5-kyano-2-pikolin (25 g, 0,21 mol) a molekulární jód v dimethylsulfoxidu se 1 hodinu zahřívají ke zpětnému toku. Rekační směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní hydrochlorid hydroxylaminu (16 g, 0,23 mol), uhličitan draselný (29 g, 0,21 mol) a voda (21 ml). Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá na 80°C, ochladí a zředí vodou (100 ml) a velkým množstvím acetonu. Vzniklá směs se koncentruje za přítomnosti silikagelu, aby se produkt v silikagelu adsorboval. Chromátografií na silikagelu za použití 0 až 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, se získá 12,2 g zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 204 až 207C (za rozkladu).
HRMS e/z (M+H)+: vypočteno: 148,0511, nalezeno: 148,0516
B. Methyl-3-(3-kyanopyrid-6-yl)isoxazolin-5-ylacetát ._______Oxim získaný podle odstavce A se způsobem popsaným v příkladu 516 odstavci B převede na titulní isoxazolin. Požadovaný produkt se získá v 76% výtěžku jako žlutá pevná látka o teplotě tání 97 až 98’C.
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 246,0879, nalezeno: 246,0881 Analýza pro C12H11N3O3:
vypočteno: C 58,77, H 4,52, N 17,13 nalezeno: C 58,74, H 4,51, N 17,11 * 4 v v
C. Methyl-3-(3-terc. butyloxykarbonylamidinopyrid-6-yl)isoxazolin-5-ylacetát
Nitril získaný podle odstavce B se způsobem, popsaným v příkladu 516 odstavcích D a E (přičemž je však nutno použít 0,6 ekvivalentu methoxidu sodného) převede na amidin, který se standardním způsobem chrání BOC skupinou. Po přečištění se získá žlutá pevná látka o teplotě tání 143’C (za vývoje plynu).
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 363,1668, nalezeno: 363,1675 Analýza pro C17H22N4O5:
vypočteno: C 56,35, H 6,12, N 15,46 nalezeno: C 56,35, H 6,10, N 15,39
D. 3-(3-terc.Butyloxykarbonylamidinopyrid-6-yl)isoxazolin-5ylacetát lithný
Ester získaný podle odstavce C se zmýdelní a lyofilizuje způsobem popsaným v příkladu 516 odstavci F. Získá se bezbarvá amorfní pevná látka v kvantitativním výtěžku o teplotě tání nad 230°C.
HRMS e/z pro konjugát s kyselinou (M+H)+: vypočteno 349,1512, nalezeno: 349,1527
E. Methyl-N2- (m-toluensulfonyl)-N3- [ 3-(3-terc.butyloxy- — -karbonylamidinopyrid=6-yl-)isoxazoíin- (Rys)-5-ylacetyl] (S)-2,3-diaminopropionát
Karboxylát lithný získaný podle odstavce D se kondenzuje s hydrochloridem methyl-N2-(m-toluensulfonyl)-(S)-
2,3-diaminopropionátu za podmínek popsaných výše. Získá se žlutá pěna.
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 603,2237, nalezeno: 603,2223
- 179 • · . · « · · , » « ··· * ··*· · • · « »* * · ·· ►·
F, Hydrochloridové sul methyl-N2-(m-toluensulfonyl)-N3[3-(3-amidinopyrid-6-yl)isoxazolin-(R,S)-5-ylacetyl]-S-
2,3-diaminopropionátu
Chráněný amidin získaný podle odstavce E se nechá reagovat se 4M chlorovodíkem v dioxanu. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání 90’C (za rozkladu).
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 503,1713, nalezeno: 503,1718
Příklad 514A
Trifluoracetátová sůl N2-(m-toluensulfonyl)-N3-[3-(3-amidinopyrid-6-yl) isoxazolin- (R) - 5-ylacetyl] - (Š )-2,3-diaminopropionové kyseliny
A. N2-(m-Toluensulfonyl)-N3-[ 3-(3-terc.butyloxykarbonylamidinopyrid-6-yl) isoxazolin-(R,S)-5-ylacetyl ] - (S) -2,3-diaminopropionát lithný
Methylester získaný podle příkladu 514 odstavce E (0,16 g, 0,27 mmol) se při teplotě místnosti míchá s 0,5M. hydroxidem lithným (0,54 ml, 0,27 mmol) v methanolu (2 ml), čímž se zmýdelní. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,16 g (99 %) zlatohnédé pevné látky. HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 589,2081, nalezeno: 589,2086
B. Trifluoracetátová sůl N2-(m-toluensulfonyl)-N3-[3-(3a^d£noPyrid”6“yl)isoxazolin-(iy-5-ylacetyl]-(S)-2,3- _ diaminopropionové kyseliny
Lithná sul získaná podle odstavce A se smísí se 4M chlorovodíkem v dioxanu. Vzniklá zlatohnědá pěna se přečistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi na sloupci Vydac C18 2 x 25 cm za použití grádientového rožpouštědlového systému: 0,05% TFA ve vodě až
180
·» · · 4 4 4 • 4 • · 4
4 4 > 4 4 • 4 4 4
4 444 4 4 · *·· • 444 •
• 4 •444 44 4 4 • 4 4 44 4 4 O • 44
80:20 0,05% TFA ve vodě : 0,05% TFA v acetonitrilu během 50 minut. Přečištěná látka se podrobí superkritícké fluidní preparativní chirální HPLC na sloupci Chiral OG (5 x 25 cm, přičemž eluce se provádí směsí 0,1% TFA, 25% methanol a 75% oxid uhličitý rychlostí 25 ml/min, čímž se oddělí isoxazolinové isomery. Druhou elucí se získá (R,S)-isomer, který se znovu podrobí preparativní HPLC s reversními fázemi výše popsaným způsobem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky.
NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 2,31 (dd, J = 15,0, 7,0 Hz, IH, částečně zastíněný), 2,37 (s, 3H), 2,48 - 2,59 (m, IH, pod DMSO), 3,02 - 3,15 (m, IH), 3,22 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, IH), 3,32 - 3,42 (m, IH, pod pikem vody), 3,55 (dd, J =
17,6, 10,6 Hz, IH), 3,82 - 3,92 (m, IH)., 4,98 - 5,11 (m, IH), 7,39 - 7,49 (m, 2H), 7,54 - 7,61 (m, 2H), 8,08 - 8,15 (m, 3H), 8,25 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, IH), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, IH), 9,24 (brs, 2H), 9,53 (brs, 2H), 12,78 (velmi široký s, IH)
MS (ESI) 498 (M+H, 65), 288 (100), 245 (27)
Příklad 515
Hydrochloridová sůl methyl-N2-(n-butyloxykarbonyl)-N3-[3(2-amidinopyrid-5-yl)isoxazolin-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 516 se za výše popsaných podmínek kopuluje sloučenina získaná podle příkladu 514 odstavce E s hydrochloridem methyl-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropionátu. Ze získaného produktu se působením 4M chlorovodíku v dioxanu odstraní chránící skupina BOC. Získá se bledě žlutý prášek.
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 449,2149, nalezeno: 449,2154
181 • Φ Φ φ · φ φφφ ·
Příklad 516
Hydrochloridová sůl methyl-N2-(m-toluensulfonyl)-Ν3-[3-(2amidinopyrid-5-yl)isoxazolin-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu
A. 2-Chlor-5-pyridaldoxim
2-Chlor-5-formylpyridin (2,1 g, 15- mmol) se obvyklým postupem kondenzuje s hydrochloridem hydroxylaminu. Získá se 1,5 g oximu ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 171 až 175’C (za rozkladu).
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 157,0169, nalezeno: 157,0175
B. Methyl-3-(2-chlorpyrid-5-yl)isoxazolin-5-ylacetát
Chlornan sodný (5% hmotnostně, 20 ml) se během
1,75 hodiny za míchání při teplotě místnosti přikape ke směsi oximu získaného podle odstavce A (1,13 g, 7,2 mmol), methylvinylacetátu (o 70% čistotě, 3,0 g, 21 mmol), dichlormethanu (40 ml) a dimethylformamidu (4 ml). Dichlormethan se odpaří, výsledná směs se zředí ethylacetátem a extrahuje vodou (5 x) a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Po chromatografii na silikagelu za použití 0 až 70% ethylacetátu v hexanu, ——jako-e-l-učn-í-ho-č-inid-la— se-získá- -174-g-pevné- látky- o~ teplotě- tání 94 až 96°C.
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 255,0536, nalezeno: 255,0531
C. Methyl-3-(2-kyanopyrid-5-yl)isoxazolin-5-ylacetát
Chlorpyridin získaný podle odstavce B (0,51 g, 2,0 mmol), kyanid zinečnatý (0,23 g, 2,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,12 g, 0,10 mmol) a dimethylformamid (2 ml) se 3 dny pod atmosférou dusíku zahřívají na
- 182 80°C. Reakční směs se ochladí zkoncentruje. Směs se předem absorbuje v silikagelu odpařením z chloroformového roztoku. Chromátografií na silikagelu za použití 0 až 90% ethylacetátu v hexanu se získá 0,28 g bledě žluté pevné látky o teplotě tání 115 až 116’C.
HRMS e/z (M+H)+: vypočteno: 246,0879, nalezeno: 246,0880 Analýza pro ci2HllN3°3: vypočteno: C 58,77, H 4,52, N 17,13 nalezeno: C 58,68, H 4,48, N 16,90
D. Formiátová sůl methyl-3-(2-amidinopyrid-5-yl)isoxazolin-5-ylacetátu
Kyanopyridin získaný podle odstavce C (0,47 g, 1,9 mmol) a methoxid sodný (připravený in šitu z kovového sodíku, 4 mg, 0,2 mmol) v suchém methanolu (6 ml) se 16 hodin míchá při teplotě okolí. Reakční alikvot se podrobí analýze NMR, která ukáže, že tvorba methylimidátu je dokončena [na základě 9,25 (s, 1H) a 3,92 (s, 3H)]. K reakční směsi se přidá mravenčan amonný (0,60 g, 9,5 mmol). Vzniklá směs se 7 hodin míchá, naadsorbuje na silikagel zkoncentrováním za sníženého tlaku. Po chromatografii na silikagelu za použití 0 až 20% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla a zkoncentrování se získá 0,61 g amidinu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 182°C ’(’žá““řo^kladu)-.--..... - ......... ........
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 263,1144, nalezeno 263,1148
E. Methyl-3- (2-terc. butyloxykarbonylamidinopyrid-5-yl)isoxazolin-5-ylacetát
Amidin získaný podle odstavce D se standardním postupem chrání skupinou BOC. Po chromatograf ickém přečištění na silikagelu se získá bezbarvá pěna v 41% výtěžku. HRMS e/z (M+H)'1’ vypočteno: 363,1668, nalezeno: 363,1682
183 *·« · *
F. 3-(2-terc.butyloxykarbonylamidinopyrid-5-yl)isoxazolin5-ylacetát lithný
Methylester získaný podle odstavce E (0,37 g, 1,0 mmol) se zmýdelní tak, že se při teplotě místnosti míchá
Λ s 0,5M hydroxidem lithným v methanolu. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a vodná směs se zmrazí a lyofilizuje. Získá se bledé žlutá pevná látka v kvantitativním výtěžku. HRMS e/z (M+H)+ pro konjugát s kyselinou: vypočteno: 349,1512, nalezeno: 349,1531
G. Hydrochloridová sůl methyl-N2-(m-toluensulfonyl)-N3- [3-(2-amidinopyrid-5-yl)isoxazolin-5-ylacetyl]-S-2,3diaminopropionátu
Karboxylát lithný získaný podle odstavce F se za.
výše uvedených podmínek kondenzuje s hydrochloridem methylN2-(m-toluensulfonyl)-2,3-diaminopropionátu. Po standardním odstranění chránící skupiny BOC za použití 4M chlorovodíku v dioxanu se získá žlutá amorfní pevné látka.
HRMS e/z (M+H)+ vypočteno: 503,1713, nalezeno: 503,1707
Příklad 516A
Trifluoracetátová sůl N2-(m-toluensulfonyl)-N3-[3-(2-amidi-nopyrid-5-yl-)-isoxazol·in-(-R7S-)-5-ylcetyl-]—(S)—2-,-3-diamino——propionové kyseliny
Methylester získaný podle příkladu 516 odstavce G (31,4 mg, 54,6 nmol) se rozpustí v 6M vodné kyselině chlorovodíkové (1 ml). Vzniklá směs se 44 hodin míchá při teplotě místnosti. Žlutý roztok se zkoncentruje a zbytek se podrobí preparátivní HPLC s reversními fázemi za podmínek uvedených v příkladu 514A odstavci B. Získá se 25,0 mg (75 %) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 158,5 až 151,5'0.
184
NMR (DMSO-dg, 300 MHz): Ó 2,31 - 2,44 (m, IH), 2,37, 2,38 (singlety, 3H), 2,50 - 2,60 (m, IH, pod DMSO), 3,00 - 3,10 (m, 0,5H), 3,12 - 3,36 (m, 2H), 3,38 - 3,48 (m, 0,5H), 3,60 (ddd, J = 17,2, 10,6, 5,9 Hz, IH), 3,85 - 3,95 (m, IH), 4,95 - 5,11 (m, IH), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,52 - 7,60 (m, 2H),
8,10 - 8,22 (m, 2H), 8,28 - 8,40 (m, 2H), 9,06 (s, IH), 9,37 (brs, 2H), 9,60 (brs, 2H) MS (ESI) 489 (M+H, volná báze, 100), 214 (17)
Příklad 528a
N2-o-Bromfenylkarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl]-(s)-2,3-diaminopropionová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě trifluoracetátové soli obvyklými acylačními postupy ze snadno dostupného N2-amino-3-[(4-terc.butyloxykarbonylamidino)fenylisoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminoterc.butylpropionátu za použití 2-brombenzoylchloridu. Po odstranění terc.butylové chránící skupiny působením TFA se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 172 až 174C. 1H NMR (DMSO-d6): fi 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 - 7,63 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (dd, IH), 6,61 (m, IH), 5,05 (m, IH), 4,81 (q, IH), 3,80 (d, 3H), 3,06 (m, IH), 2,53 (m, 2H), T,'53_(š“,—9Η)“ρρϊή ’ ----------------------ESI__hmotnostní spektrum 516 (M+H, 100, volná báze) HRMS pro C22H23BrN505: vypočteno; 516,088255, nalezeno: 516,086811 (volná báze). se729
Příklad 536
Trifluoracetátová sůl N2-(2,5-dimethyl-4-chlorbenzensulfonyl)-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R, S)-ylacetyl]-(S)2,3-diaminopropionové kyseliny
185 * * ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 490a.
MS (ESI, e/z, relativní intenzita): 536 (M+H)+, (100%)
Příklad 540
N2-Methylf enylkarbonyl-N3-[ 3- (4-amidinofenyl) isoxazolin5 - (R, S) -y láce tyl ] - (S) - 2,3-diaminopropionová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě · bezbarvých krystalů o teplotě tání 166 až 168’C. 1H NMR (DMSO-dg): δ 9,38 (b, 2H), 9,18 (b, 2H), 8,42 (t, IH), 8,20 (m, IH), 7,21 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 5,00 (m, IH) , 4,50 (m, IH), 3,30 - 3,73 (m, 3H), 2,58 - 2,65 (dd, IH) ,
2,41 - 2,50 )dd, IH), 2,34 (s, 3H) ppm
ESI hmotnostní spektrum 452 (M+H, 100, volná báze) HRMS pro C23H26N5°5: vypočteno: 452,193394, nalezeno: 452,1922251 (volná báze),se728
Příklad 540a
N2-Methylfenylsulfonyl-N3-[ 3- (4-amidinof enyl) isoxazolin5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 136 až 138aC.____________ 1H NMR (DMSO-dg): δ 9,39 (b, 2H), 9,27 (s, 2H), 8,18 (m, 2Hj—7T8 0-(d7-J-=-777-Hz—lHj—774-4^( t—lH )5^773 2^(q—2H)“ 4796(m7lHjT379V“(b, IH), 3,81 (q, 1H)7 3,40 - 3,60~(nC 2H), 3,04 (m, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,24 (dd, J = 7,7 a 15,6 Hz) ppm
ESI hmotnostní spektrum 488 (M+H, 100, volná báze)
HRMS pro C22H25N5S06: vypočteno: 488,160381, nalezeno: 488,16292 (volná báze)
- 186
Příklad 606
Trifluoracetátová sůl methyl-N2-p-toluensulfonyl-N3-[3—(4— guanidinofenyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionové kyseliny
A. Methyl-di-Boc-guanidino-a-toluylester se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 602. Po odstranění chránících skupin Boc se získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 606.
ΣΗ NMR (DMSO): δ 8,30 (dd, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J « 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J é 8,4 Hz, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),
3,42 (dt, 1H), 3,38 )d, 3H), 3,05 - 3,33 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,36 (s,3H), ě,25 (m, 1H) ppm
HRMS pro C23H2gNgO6S: vypočteno: 517,186930, nalezeno
517,186911.sa710
B. Produkt získaný podle odstavce A se zmýdelní působením hydroxidu lithného. Po překrystalování z dichlormethanu a etheru se získá produkt z příkladu 605 ve výtěžku 39 %.
XH NMR (CD3OD): S 8,29 (brd, S, 2H), 8,05 (brd, s, 1H) ,
7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, 4H), 5,02 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,41 (m, 1H),
3,20 (m; IH)·,’ 2 /64 (dd,‘ 1H)7 2,4 3“ (dd;- 1H)V 2/40- (s; 3Hj
HRMS pro c22h27.n6°6S: vyPočteno: 503,171280, nalezeno: 503.170531. sa760______\____________________________________
Příklad 625
Trifluoracetátová sůl N2-p-methylfenylsulfonyl-N3-[3-(4amidinofenyImethyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionové kyseliny
187 i « · « · · 0 00 • ··· *0 * ··· · ··· * * t 000 0 000 •000 00 Φ· ·· *· ··
A. l-p-Nitroethen-4-benzonitril (Bourgvignon, J. et al,, Can. J. Chem., 1985, 63, 2354) (0,9 g, 5,17 mmol) se redukuje postupem, který popsali Nakamura et al., Chem.
Lett. 1985, 523). Získá se 0,73 g (80 %) požadovaného produktu 1H NMR (CDC13): 8 7,73 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,43 (d, J =
8,42 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,96 Hz, 2H) ppm
Hmotnostní spektrum (CH4-CI) m/z (M+H)+ 177 (100%)
B. l-p-Nitroethan-4-benzonitril (1,38 g, 7,8 mmol) se kondenzuje s terc.butylakrylátem (1,4 ml, 9,4 mmol) za použití postupu, který popsali Curran, D. P. et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 5369). Získaný surový ester se obtížně čistí, takže se hydrolyzuje ve 30 ml 30% TFA v dichlormethanu po dobu 48 hodin. Surová kyselina se extrahuje vodným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým. Získá se 1,48 g (80 %) oranžové pevné látky.
XH NMR (CDC13): δ 7,97 (brd, 1H), 7,64 (d, J =8,42, Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 6,59, 10,98 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,20 (m, 2H) ppm
C. Produkt získaný podle odstavce B (366 mg, 1,6 mmol) se kopuluje s methyl-L-Nalfa-p-toluensulfonyl-2,3díaminopropionátem-,—př-ičemž-se-postupu j e-podle-příkladu--4-3Dt—------Chromatografií na silikagelu za použití 2% methanolu v dičfilormeťhanu, jako elučního činidla, se získá 388 mg (50 %) produktu o teplotě tání 141 až 144 O.
1H NMR (CDC13): 6 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,30 (dd,2H), 7,20 (m, 1H), 5,50 (dd, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,20 - 3,99 (m, 1H), 3,90 - 3,70 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 2,42 (s, 3H) ppm hotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 485,2 (100%)
IR (KBr) 3276, i738, 1666, 1538, 1338, 1162, 862, 822 cm —
188 • φ φ ·*«· br · ·· φ ··· · · · ·Φ· · ··· · · « kb* · · · · ··#· ·· a* ·· ·* **
D. Produkt ze stupně C (360 mg, 0,74 mmol) se podrobí Pinnerové reakci popsané výše. Po chromatografii na silikagelu za použití 5 až 15% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, se získá 313 mg (75 %) produktu o teplotě tání 133 až 137C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 9,20 (brd, 2H), 8,26 (t, J = 5,86, 1H), 7,80 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,87 - 4,73 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,34 (s, 3H),
3,34 - 3,31 (m, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 6,23, 17,21 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H) ppm Hmotnostní spektrum (ESI) (M+H)+ 502,2 (100%)
E. K produktu ze stupně D (182 mg, 0,338 mmol) se přidá 1 ml methanolu a poté hydroxid lithný (31 mg, 0,74 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda a k vodné směsi se přidává kyselina chlorovodíková, dokud se nevyloučí sraženina. Pevná látka se odfiltruje a 1 hodinu míchá s 2 ml kyseliny chlorovodíkové. Kyselina se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 72 mg produktu, který obsahuje 15 % methylesteru. Po přečištění standardními postupy HPLC se získá požadovaný produkt.
XH NMR (DMSO-dg): δ 9,35 (s, 3H), 9,k08 (s, 2H), 8,14 - 8,07 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 2,19 , ____________________8,42 -Hz , 2H.).,—7,51-(-d, -J- =-7,69- Hz f 2H-)-,--7 ,-36- (d,-J =~8T42----------Hz, 2H), 4,86 - 4,69 (m, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,79 ~ 2790~(m, 4H), 2,49 (s, ~3H) ppm ~
Hmotností spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 488,3 (100%)
Příklad 666
Trifluoracetátová sůl N2-(methyl)-N2-m-toluensulfony1-N3[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diauiiriopřopionové kyseliny
189
A. Methyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-(R,S)ylacetyl]-N2-m-toluyl-(S)-2,3-diaminopropionát získaný jako prekursor sloučeniny z příkladu 300 se podrobí selektivní Mitsunobuho N-methylaci sulfonamidu (Acta. Chem. Scand. 1994, 48, 324333). Získá se N2-(methyl)-N2-m-toluyl-N3[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(s)-2,3-diaminopropionát ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 148 až 149‘C.
XH NMR (CDC13): δ 7,77 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 2H) , 7,41 (d, 2H), 6,07 (t, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 4,8 a 10,6 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (m, 2H),
3,25 (dd, J = 7,4 a 17,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8 a 17,1 Hz 1H), 2,77 (s, 3H), 2,56 (dd, J = 7,7 a 15,1 Hz, 1H), 2,44 (s, 1H) ppm
IR (KBr) 3340, 2224, 1726, 1644, 1610, 1596, 1534, 1440, 1414, 1402, 1366, 1336, 1284, 1258, 1212, 1144, 1012, 934, 9178, 896, 844, 812, 784, 690 cm“1
ESI hmotnostní spektrum 499 (M+H, 48), 359 (63), 279 (53), 198b (100)
HRMS pro C24H27N4°6S: vypočteno: 499,165132, nalezeno: 499,164946. sd267
B. Kyanoprekursor ze stupně A se podrobí Pinnerově amidinové reakci za podmínek popsaných v příkladu 275E. Získá se požadovaný produkt ve formě methylesteru sc758 v celkovém výtěžků 60' %7’Po zmydělnění 6M kyselinou ’chloro__vodíkovou a přečištění pomocí HPLC (rozpouštědlo A: __________CH3.CN.:.H2O.:.TEAZ2.%.í 9,8_%: 0,05%, rozpouštědlo B: CH3CN:H2O:TFA/ 80%:20%:0,05%) se získá požadovaná amidinokyselina 666 ve formě trifluoracetátové soli.
XH NMR (CDC13): 6 9,35 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,20 (brd, 2H), 7,89 (brd, 4H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8 HZ, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,50 - 3,66 (m, 3H), 3,20 - 3,40 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,35 (m/s, 4H) ppm φ » » φ · ♦ ·· « φ·· φ
190 ·«·· ·Φ φφ φφ
ESI hmotnostní spektrum 502 (M+H, 100)
HRMS pro C23H27N5SO6: vypočteno: 502,176031, nalezeno:
502,176612
Příklad 717
Trifluoracetátová sůl N2-fenylmethysulfonyl-N3-[3-(4amidinof enyl) isoxazolin-5(R,S) -ylacetyl ] - (S) -2,3-diaminopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 490a.
MS (ESI, e/z, relativní intenzita): 488 (M+H)+, (100 %)
Příklad 816
Trifluoracetátová sůl N2-p-toluensulfonyl-N3-[5-(4-amidinof enyl ) isoxazolin-3- (R, S) -ylacetyl ] - (S) -2,3-diaminopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 829. Po zmýdelnění methylesteru za použití standardních postupů se získá surový produkt 816, který se přečistí HPLC [gradientova eluce, rozpouštědlo A CH3CN (2%) : H20 (98%) : TFA (0,05%), rozpouštědlo B CH3CN (80%) ; H2O (20%) : TFA (0,05%). Získá se sloučenina 816 ve formě bezbarvých krystalů _ve__f,ormě^tri-____ fluoracetátové soli.
ÍH-NMR-(-eDC-l-3-)-:-6-9-30-(brdsr-4H )-873-4-( t—IH)-^87I2^(d7“J= 972Hz7^1H)7-778T~(dTJ“^ 8,3 Hz, IH), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, IH), 5,60 (dt, IH), 3,81 (q, IH), 3,43 (dt, IH), 3,25 (m, IH), 3,20 (d, IH), 3,03 (m, IH), 2,89 (m, IH), 2,50 (s, IH),
2,34 (s, 3H) ppm
ESI hmotnostní spektrum 488 (M+H, 100)
HRMS pro C22H26N5O6S: vypočteno: 488,160381, nalezeno: 488,158785 **t« *9 99 • 99 · 9 9 999 · 999 9 9 ·*· 9 999
9999 99 99' 99 9« ··
191
Příklad 952
Methyl-N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-N-isopropylamidofenyl)isoxazolin-5R-ylacetyl]-S-2 , 3-diaminopropionát
Methyl-N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5R-ylacetyl]-s-2,3-diaminopropionát (připravený postupem podle příkladu 473 odstavce c) (0,098 g, 0,0002 mol) se 12 hodin míchá s isopropylalkoholem (0,018 ml, 0,0002 mol) a kyselinou sírovou (5 ml). Reakčni směs se nalije na led a třikrát zředí stejným objemem vody. Sloučenina uvedená v nadpisu se odfiltruje ve formě světle hnědé pevné látky. XH NMR (CDC13): δ 7,79 - 7,61 (m, 6H), 7,38 - 7,36 (m, 2H),
6,49 - 6,40 (m, 1H), 6,01 -5,99 (m, 1H), 5,62 - 5,55 (m, 1H), 5,19 - 5,08 (m, 1H), 4,31 - 4,28 (m, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,72 - 3,48 (m, 4H), 3,24 - 3,16 (dd, 1H, J = 7,3, 17,0), 2,41 (s, 3H), 1,29 - 1,27 (d, 6H, J = 6,59 Hz)
MS (ESI) pro C26H32N4SO7: vypočteno: 545,3, nalezeno: 545,2 (M+H)+
Příklad 954
N2-3-(n-Butylkarbamoyl)-N3- [3-(4-amidofenyl)isoxazolin-5Rylacetyl]-S-2,3-diaminopropionová kyselina
Postupem popsaným například v 1945 výše se z metfiyl-N2-3-(n-buťylkarbamoyl)-N3-[3-(4-kyanofenyl)iso-_____ xazolin-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropinátu (0,87 g, 0,002 mol) vyrobí N2-3-(n-butylkarbamoyl)-N3-[3-(4-amidofenyl)isoxazolin-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionová kyselina v 66% výtěžku.
XH NMR (CDC13): δ 12,7 (bs,lH), 8,12 - 8,09 a 7,28 -7,26 (2m, 1H), 8,05 a 7,43 (2S, 1H}, 7,94 - 7,92 (d, 2H, J = 8t54), 7,87 (s, in), 7,73 - 7,70 (ά, 2H, J = 8,5 Hz), 6,51 192
6,49 (m, 1H), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,58
- 3,47 (m, 2H), 3,29 - 3,13 (m, 2H), 2,27 - 2,38 (m, 4H),
1,52 - 1,46 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, 2H), 0,87 - 0,85 (t, 3H, J = 4,3 Hz) MS (ESI) pro C20H26N4°7: vypočteno 435,2, nalezeno: 435,2 (M+H)+
Příklad 956
N2-3-Methylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidofenyl)-5R-ylacetyl]S-2,3-diaminopropionová kyselina
A. Hydrochlorid methyl-N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-amidofenyl)-5S-ylacetyl]-s-2,3-diaminopropionátu
Methyl-N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-kyanofenyl)-5Rylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát (0,19 g, 0,00039 mol) se rozpustí v 10 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se míchá 12 hodin a poté nalije na 10 g ledu. Ke vzniklé směsi se přidá 20 ml vody. Bílá pevná látka se odfiltruje, jednou promyje vodou a suší přes noc za vakua. Získá se methyl-N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4-amidofenyl)-5S-ylacetyl]— S-2,3-diaminopropionát ve formě bílého prášku.
IR (in substancia): 3403, 3340, 3274, 3202, 2930, 1710, 1652, 1612, 1526, 1320, 1286, 1238, 1174, 1100, 1086, 1070,
—.......8867 8507 614/ 574 ........... ...............”
MS (ESI) pro C2^H?fiN4O7S: vypočteno: 503,2, nalezeno: 503,3 _ ____________ (M+H)+___,____
B. N2-m-Toluensulfono-N3-[3-(4-amidofenyl)-5R-ylacetyl]-
S-2,3-diaminopropionová kyselina
Hydrochlorid methyl-N2-m-toluensulfono-N3-[3-(4amidofenyl)-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu (0,146 g, 0,29 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). K methanolic193 v v 9 * · · · · » · » · ·’ « *’ 4 * 4 · · ·· · • *44 · · · 444' · 444 44
4 « · 4 · ♦· ···· ·· 44 ·· ··44 kému roztoku se přidá hydroxid lithný (0,013 g, 0,32 mmol) ve vodě (5 ml). Reakční směs se míchá přes noc. Přečištění se provádí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Vyadek, přičemž eluce se provádí gradientem 0,05% TFA/voda až 0,05% TFA/acetonitril během 45 minut rychlostí 10 ml/min s detekcí při 254 nm. Z píkové frakce eluované při 25 minutách se za sníženého tlaku odpaří těkavé látky.
Získaná pevná látka se vysuší za vakua.
MS (ESI) pro C22H24N4O7S: vypočteno 489,2, nalezeno: 489,2
Příklad 978
Methyl-N2-m-toluensulf ono-N3- [ 3- (5-amidopyrid-2-yl )isoxazolin5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát
Teplota tání: 192 až 195,5°C (za rozkladu) 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 2,28 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz,
1H), 2,36 (s, 3H), 2,44 - 2,54 (m, 1H, pod DMSO), 3,04 -3,25 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 17,6, 7,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 1H, pod vodou), 3,53 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H), 3,80 3,89 (m, 1H), 4,92 - 5,05 (m, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 2H) , 7,54
- 7,61 (m, 2H), 7,68 (brs, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 - 8,10 (m, 2H), 8,23 (brs, 1H), 8,27 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H, 9,06 (d, J - 1,5 Hz, 1H), 12,76 (brs, 1H) IR (KBr) 3388, 3314, 3274, 3186, 1712, 1662, 1584, 1546, ^14-18-,-1-344-^-1-1-60-934 -7947-71-2-688/-620--576-0^-1--------MS (ESI) 490 (M+H, 100)
Příklad 97 9
N2- [ (p-Ethyl) f enylsulf ony 1 ] -N3- [ 3 - (4-karboxamidof enyl) isoxazolin-5-(R,S) -ylacetyl ]-(S) -2,3-diaminopropionát SE101 1H NMR (DMSO): 5 8,12 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,423 Hz),
7,74 (2H, m), 7,70 (ŽH, d, J = 8,423 Hz), 7,46 (1H, s), 7,40 r · ♦' . · ·, ♦ · 9 9 ·· • ♦·· * 9 999 9 ·»· · ♦ • 9 9 · 9 999
9999 99 99 99 *9 9«
194 (2H, m), 4,94 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,37 (3H, m), 2,70 (2H, m), 2,45 (3H, m), 1,22 (3H, m) ppm MS (ESI) m/z 503,3 (M+H)+
Příklad 996
Trifluoracetátová sůl N2-o-toluensulfonyl-N3-[5-(4-amidinofenyl)isoxazolin-3-(R,S)-ylformyl]-(s)-2,3-diaminopropionové kyseliny se730
Standardními cykloadičními postupy se z ethylchloroximidoacetatu (Aldrich) a 4-kyanostyrenu získá požadovaný prekursorový ethyl-5-(4-kyanofenyl)isoxazolinkarboxylát. Po zmýdelnění a následné kopulaci s methyl-N2-o-toluensulfonyl-(S)-2,3-diaminopropionátem se obvyklými postupy získá požadovaný kyanoprekursor. Za podmínek standardní Pinnerovy reakce se vytvoří amidin. Po přečištění HPLC se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 84 až 86°C.
XH NMR (DMSO-dg): 6 9,45 (b, 1H) , 9,35 (b, 1H), 8,40 (q, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,81 (t, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,49 (t, 1H), 7,25 (m, 2H) , 5,83 (m, 1H), 3,89 (q, 1H), 3,23 - 3,71 (m, 3H) , 2,98 (q, 1H), 2,57 (s,3H) ppm
ESI hmotnostní spektrum 474 (M=H, 100 volná báze)
----HRMS-pro -02^-2-4^50^-3 :-vypočten°'“474_, T4'473T7’’nárě‘zeho:~ 474,143847
Příklad 1540
Bistrifluoracetátová sůl 2-(n-Butyloxykarbonylamino)-3[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en8-yl]propionové kyseliny
195 ·*·· « «* · ···* * · · * · · · · · ·· • ··· * * · ··· * ··· · * • · » · * · · · ««·· ·· ·· ·· · ··
A. 3-(4-Kyanofenyl)-8-benzyloxykarbonyl-l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-kyanobenzaldoximu (7,0 g, 48 mmol) a l-benzyloxykarbonyl-4methylenpiperidinu (De Amici, M., Frolund, B., Hjeds, H Krogsgaard-Larsen, P. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 625) (11,0 g, 48 mmol) způsobem popsaným v příkladu 4 odstavci B. Surový adukt se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientového rozpouštědlového systému hexan/ethylacetát, přičemž se nejprve použije hexanu a poté hexanu, v němž se po 5 % zvyšuje obsah ethylacetátu až na 65 %. Získá se 14,4 g (86 %) světle žluté prykyřice.
TH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,95
- 3,85 (m, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,00
- 1,89 (m, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 2H)
IR (KBr) 2228, 1698 cm* 1
HRMS (DEP, NH3) (M+H)+ vypočteno: 376,1661, nalezeno: 376,1646
B. Dihydrochloridová sůl 3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8diazaspiro[4.5]dec-2-enu
Meziprodukt ze stupně A (4,18 g, 11,1 mmol) se -------------podrobí-standardním podmínkáitrPinnérovy reakce. ’ Získána amidin-aminová sůl se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientového rozpouštědlového systému: chloroform__ až 30% methanol v chloroformu. Získá se 1,8 g (48 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9,56 (brs, 1,5H), 9,36 (brs, 1,5H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15 - 4,14 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,36 (s, 4H), 2,05 - 2,04 (m, 4H) * · 4 ·' · ’ 4 · 4 Φ · » 4 • · < 4 »·« · * 4 44 ♦ 44« · 4 4 444)4 444'4 4
4 4 4 4 4 4 4 «··· 44 ·4 «4 «4 4·
196
HRMS (DEP, NH3) (M+H)+ vypočteno: 259,1559, nalezeno:
259,1562
C. Dihydrojodidová sůl methyl 2-(R,S)-(benzyloxykarbonylamino)-3-[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en-8-yl]propionátu
Meziprodukt ze stupně B (1,67 g, 5,0 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (20 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá hydrogenuhličitan sodný (1,27 g, 15,1 mmol) a poté roztok methylesteru N-benzyloxykarbonyl-3-jod-L-alaninu (Márki, W., Schwyzer, R., Helv. Chim. Acta 1975, 58, 1471) (2,0 g, 5,5 mmol) v dimethylformamidu (6 ml). Reakční směs se míchá 7 dní při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití gradientového rozpouštédlového systému: chloroform, v němž se po 5 % zvýší obsah methanolu až na 20 %.
Získá se 1,78 g nečistého produktu. Tento produkt se znovu podrobí chromatografií, čímž se získá 1,72 g (45 %) čistého produktu.
1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9,16 (brs, 4H), 7,87 (s, 4H), 7,71 (d, J ® 7,7 HZ, IH), 7,39 - 7,30 (m, 5H), 5,10 - 5,05 (m, 2H), 4,29 - 4,27 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 1,75 (m, 4H) IR (KBr) 330-2950 (br), 1718, 1674 cm-1
----HRMS—(-F-AB,—gl-ycerol)—(-M+H-)+_vypočteno:'4'9'4724O'37~nalěž^ěnÓT^ 294,2401
D. Trihydrobromidová sůl methyl-2-(R,S)-amino-3-[3-(4-amidinofenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en-8-yl]propionátu
Meziprodukt ze stupně C (1,2 g, 1,6 mmol) se rozpustí ve 30% bromovodíku v kyselině octové (10 ml). Reakční roztok se míchá 17,5 hodiny při teplotě místnosti.
197 >9 ♦ · ·· · 9 ··· • ·*· * · · ·Η · »···9 • 9 ‘ * · · 9 9·
Výsledná směs se zředí etherem a přefiltruje. Pevná látka se promyje etherem a vysuší. Získá se 0,872 g (89 %) šedé pevné látky, XH NMR (DMSO-dg+TFA-d, 300 MHz): δ 9,43 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 7,94 - 7,85 (m, 4H), 4,84 (m, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,55 -
3,42 (m, 6H), 2,16 (brm, 4H)
MS (ESI) 360 (M+H)
E. Hydrobromidová sůl 2-(n-butyloxykarbonylamino)-3-[3-(4amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diažaspiro[4,5]dec-2-en-8-yl]propionátu n-Butylchlorformiát (45 μΐ, 0,35 mmol) se přidá k roztoku meziproduktu ze stupně D (0,200 g, 0,33 mmol) a triethylaminu (0,14 ml, 1,0 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Reakčni směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se podrobí mžikové chromatografií za použití gradientového rozpouštědlového systému: chloroform až 20% methanol v chloroformu po 5 %. Získá se 0,249 g sloučeniny uvedené v nadpisu. MS (ESI) 460 (M+H)
F. Bistrifluoracetátová sůl 2-(n-Butyloxykarbonylamino)-3[3-(4-amidinofenyl)-l-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en8-yl]propionové kyseliny
Meziprodukt.. z_e. stupně,. E_(2.29 mg, .0,33.mmol) se. ......
rozpustí ve směsi methanolu (7 ml), vody (7 ml) a hydrátu, hydroxidu—l-i-thného-(33-mg— 0y7 9 mmoijT-Reakčni-směs-se- míchá 2'4—hodin-při-těploťělňístňoš€i, načež se k~ní přidá další hydrát hydroxidu lithného (18 mg, 0,43 mmol). Reakčni směs se 24 hodin míchá, načež se z ní odpaří methanol. Vodný zbytek se zředí trifluoroctovou kyselinou (0,15 ml) a výsledná směs se přečistí preparativní HPLC za podmínek popsaných v příkladu 514a odstavci B. Získá se 31 mg (11 %) sloučeniny uvedené v nadpisu..
198 • «- », f · · · · . · * · r · · · · · · · ίί · r· • ···,,»· · ···.♦ ···♦ ♦ • * · · · · · · ···· ·· ·* ·· ·· ·« 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9,40 (brs, 2H) , 9,12 (brs, 2H) , 7,91 - 7,86 (m, 4H), 7,61 (br, 1H), 6,56 (br, 1H), 4,44 (br, 1H), 4,00 (t, J ~ 6,2 Hz, 2H), 3,38 (m, 6H, pod pikem vody), 2,03 (br, 4H), 1,58 - 1,54 (m, 2H), 1,36 - 1,34 (m, 2H) , 0,90 (t, J = 7,4 HZ,3H)
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vypočteno: 446,2403, nalezeno: 446,2394
Příklad 1541
Bistrifluoracetátová sůl 2-(R,S)-(3-methylfenylsulfonylamino)-
3- [ 3- (4-amidinofenyl) -l-oxo-2,8-diazaspiro[ 4,5]dec-2-en-8yl]propionové kyselina
A. Hydrobromidová sůl methyl-2-(R,S)-(m-toluensulfonylamino) -3- [ 3- (4-amidinofenyl) -l-oxo-2,8-diazaspiro[4,5 ]dec-
2-en-8-yl]propionátu m-Toluensufonylchlorid (63 mg, 0,33 mmol) se přidá ke směsi meziproduktu z příkladu SPI odstavce D (0,200 g, 0,33 mmol) a triethylaminu (0,14 ml, 1,0 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další m-toluensulfonylchlorid (14 mg, 0,07 mmol). V míchání se pokračuje 24 hodin. Výsledný roztok se podrobí mžikové chromatografií za použití ---------------grad-ientového -rozpouštědlového-systému : 'čHlořóform ‘áž_’3“0'%
- ·- methanol v chloroformu. Získá se 0,309 g zlatohnědé pevné látky. HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vypočteno: 514,2124, nalezeno: 514,2137
B, Bistrifluoracetátová sůl 2-(R,S)-(m-toluensulfonylamino) -3- [ 3- (4-amidinofenyl) -l-oxo-2,8-diazaspiro [4,5]dec-2-en-8-yl]propionové kyseliny » · · · · ·* e * ·· · r« v · · · · t i * · ♦ * · · «·· « ··· · · * · · · · « · ·
4M« B· ·♦ ·« ·< ·*
199
Meziprodukt ze stupně A (0,277 g, 0,46 mmol) se suspenduje v 6M kyselině chlorovodíkové. Výsledná směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní HPLC za podmínek popsaných v příkladu 514A odstavci B. Získá se 16 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
HRMS (FAB, glycerol) (M+H)+ vypočteno: 500,1968, nalezeno: 500,1956
Příklad 1552
5(R,S)-(2-Piperidin-4-yl)ethyl-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion
Způsobem popsaným v příkladu 189 se vyrobí sloučeniny uvedená v nadpisu o teplotě tání 133,4 až 135,1°C.
XH NMR (CD3OD, 400 MHz, 55’C): δ 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H),
3,50 (d, J = 17,7 HZ, 1H), 3,38 (bd, J = 12,9 Hz, 2H),3,18 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,50(m,
1H, shodný s DMSO-d5), 2,45 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,98 (pentet, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (m,2H)
P ř í k 1 ad 1 5 8 5A
-----Tr-ifluoracetátová sůl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[ 3-(4-pipé-.............i ridinylmethyl) isoxazolin-5-(R, S) -ylacetyl ]- (S) -2,3-diamino-__ _ _______________________propionově kyseliny__________. _____________ XH NMR (DMSO-dg): δ 8,5 (1H, brd), 8,2 (1H, brd), 8,0 (1H,
m), 7,4 (1H, d), 4,7 (1H, m), 3,9 (3H, m), 3,6 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,1 (3H, m), 2,9 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,4 (2H, m) ,
2,2 (3H, m), 1,8 (2H, m), 1,7 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (4H,
m), 0,9 (3H, t) ppm
ESI hmotnostní spektrum 427,1 (M+H)+ volná báze.sc577 • 4
200 · · « · ·* • ··· · · · ··· · ··♦ ·· « · · · 4 · Φ ···· ·· ♦· ·· ·« ·«
Příklad 1603
Trifluoracetátová sůl methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3(4-piperidinylpropyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-
2,3-diaminopropionátu ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,29 (1H, brd), 4,9 (IH, m) , 4,45 (IH, m), 4,05 (2H, m) , 3,78 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,5 (3H, m), 3,1 (IH, m), 2,96 (2H, m), 2,78 (IH, m), 2,55 (2H, m), 2,36 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,6 (6H, m), 1,5 (2H, m), 1,35 (5H, m), ' 0,94 (3H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 455 (M+H)+ volná báze.xw923
Příklad 1609
Trifluoracetátová sůl methyl-N2-p-toluensulfonyl-N3-[3(4-piperidinylpropyl)isoxazolin-5-(R,s)-ylacetyl]-(S)-
2,3-diaminopropionátu.sc569 2Η NMR (CDC13): δ 7,7 (2H, d), 7,3 (2H, d), 7,18 (IH, m) ,
6,4 (IH, m), 4,92 (IH, m), 4,0 (2H, m), 3,7 (IH, m), 3,58 (3H, d), 3,35 (2H, m), 3,1 (IH, m), 2,9 (2H, m), 2,75 (IH,
m), 2,55 (IH, m), 2,4 (6H, m), 1,9 (2H, m), 1,6 (5H, m),
1,35 (2H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 509,3 (M+H)+ volná báze
Příklad 1619
Trifluoracetátová sůl N2-(2-methylfenylsulfonyl)-N3-[3(4-piperidinylethyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-
2,3-diaminopropionové kyseliny XH NMR (DMSO): δ 8,5 (IH, m), 8,18 (IH, m), 8,05 (IH, m), 7,79 (IH, d, J = 8,057 Hz), 7,51 (IH, t, J = 6,958 a 7,324 Hz) , 7,37 (2H, m), 4,65 (IH, m), 3,83 (IH, m), 3,4 (IH, m) , • · · · ♦ ·· ·, · ♦ ♦ · * ··* ♦
201
3,27 (3H,m ), 3,07 (IH, m), 2,84 (2H, m) , 2,68 (IH, m), 2,59 (3H, S), 2,4 (IH, m) , 2,32 (3H, m), 2,08 (IH, m), 1,83 (2H, m), 1,45 (3H, m), 1,26 (2H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 481,4 (M+H, 100)+, volná báze. se632
Příklad 1621
Trifluoracetátová sůl N2-p-toluensulfonyl-N3-[3(4-piperidinylethyl)isoxazolin-5- (R,S)-ylacetyl]-(S) -
2,3-diaminopropionové kyseliny.sc575 XH NMR (DMSO): δ 7,73 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,85 (2H,m),
4,05 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,2 (2H, m), 3,0 (4H, m), 2,6 (IH, m), 2,4 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,7 (1H, d), 1,6 (3H, m), 1,4 (3H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 481 (M+H, 100)+ volná fáze.
Příklad 1622
Trifluoracetátová sůl N2-(2-bromfenylsulfonyl)-N3-[3(4-piperidinylethyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S) -
2.3- diaminopropionové kyseliny 1H NMR (DMSO): 8 8,5 (IH, brd), 8,2 (IH, m), 8,1 (IH, m),
7,95 (IH, m), 7,8 (IH, m), 7,5 (2H, m), 4,7 (1H, m), 3,9
- -..... (IH,. _m),_ 3,4-(1H-, -m)3-,25--(2H,- mj-; 3,2 (1Ή,- m), 3,0 (IH, ’ ----------m), 2,8 (2H, m), 2,7 (IH, m), 2,4 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,2______ (IH, m), 1,8 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,2 (2H, m) ppm _____________
ESI hmotnostní spektrum 545,2 (M+H, 100)+ volná báze. se631
Příklad 1623
Trifluoracetátová sůl N2-(3,5-dimethylisoxazoylsulfonyl)-N3-[3(4-piperidinylethyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl ] - (s) -
2.3- diáminopropionové kyseliny • * ·
•. · ·♦ .·
202 XH NMR (DMSO): δ 8,5 (1H, d), 8,08 (IH, m) , 4,65 (lH,m ),
3,9 (IH, m), 3,4 (IH, m), 3,25 (3H, m), 3,15 (2H, m),2,85 (2H, m), 2,7 (lH,m ), 2,52 (3H, s),2,4 (1H, m), 2,3 (3H,
m), 2,2 (3H, m), 1,8 (2H, brd, d), 1,45 (3H, m), 1,25 (2H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 486,3 (M+H, 100) + volná baže. se634
P ř í k 1 ad 16 2 4
Trifluoracetátová sůl N2-(3,4-dimethylthiazoylsulfonyl)-N3-[3(4-piperidinylethyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacety1]-(S)-
2.3- diaminopropionové kyseliny
NMR (DMSO): δ 8,6 (IH, d), 8,45 (IH, brd), 8,1 (IH, m) ,
4,65 (IH, m), 3,9 (IH, m), 3,5 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,9 (3H, m), 2,6 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,4 (5H, m) , 1,8. (2H, brd.d), 1,5 (2H, m), 1,2 (2H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 502,4 (M+H, 100)+ volná báze. sel04
P ř í k 1 ad 16 2 5
Trifluoracetátová sůl N2-n-butylsulfonyl-N3-[3(4-piperidinylethyl)isoxazolin-5-(R,s)-ylacetyl]-(S)-
2,3-diaminopropionové kyseliny.sc576
NMR (DMSO): δ 8,5 (IH, m), 8,2 (2H, m), 7,55 (IH, m), 4,7 (IH, m), 3,9 (IH, m), 3,4 (IH, m)_,3,2J3H,_.brd.,d)_, _.3.,.1_( IH,_____
m), 2,98 (2H, m), 2,9 (4H, m),2,4 (IH, d), 2,3 (3H, m), 1,8 (^Hv-brd-í-d-y-r-l—7-(-2H—m)7—l-75-(-6H—mj7-079-(-3H7^ť)-ppm^-ESI”hmotnostní“špektrum 4”4773”(M+H, 100)+ volná báze
Příklad 1627
Trifluoracetátová sůl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3(4-piperidinylpropyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-
2.3- diaminonroninnnvó Vv«eliny
ΦΦΦ* Φφφφ ·Φ·Φ «φφ · φ » φ Φ·Φ· • ·*φ · φ φ «· · ««φ · · φ φφφ φ φ · · • φφφ φφ φφ ·· ·Φ ··
203 ΧΗ NMR (DMS0): δ 8,5 (1Η, η), 8,2 (2Η, brd), 7,3 (1Η, m),4,7 (IH, m), 4,05 (IH, m), 3,9 (2Η, t), 3,5 (1Η, η), 3,2 (3H, brd,d), 3,0 (IH, m), 2,8 (2H, m), 2,7 (IH, m), 2,4 (IH, d),
2,25 (3H, m), 1,8 (2H, d) , 1,6 (6H, m), 1,4 (7H, m), 0,9 (3H, t) ppm
ESI hmotnostní spektrum 441,3 (M+H, 100)+ volná báze. sc574
Příklad 1631
Trifluoracetátová sůl N2-p-toluensulfonyl-N3-[3(4-piperidinylpropyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl] - í S) -
2,3-diaminopropionové kyseliny.sc572 1H NMR (CD3OD): δ 7,7 (2H, m), 7,35 (2H, m), 4,85 (IH, m), 4,05 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,56 (IH, m), 3,35 (2H, m), 3,25 (IH, m), 3,14 (IH, m), 2,94 (2H, m), 2,84 (IH, m), 2,55 (IH, m), 2,4 (3H, m), 2,35 (3H, m), 1,95 (2H, m),
1,62 (3H, m), 1,32 (4H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 495,3 (M+H)+ volná báze
Příklad 1656
N2-m-toluensulfonyl-N3-[3-(4-amidinopiperidinyl) isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionová kyselina se534
- Teplota tání 70 až 74°C
NMR (ĎMŠO-d6): δ 8,13 (m, 2H), 7,58 (m,2H), 7,44 - 7,38 (rn, 5H), 4,74 (rn, IH), 3,88 - 3,80 (m, 5H), 3,40 (m, IH), 3,14 - 2,99 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,17 (dd, j = 7,32, 14,28 Hz), 1,88 (d, J = 13,18 Hz, 2H), 1,53 (q, J =
11,35 Hz, 2H) ppm
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (M+H)+ vypočteno: 495,202580, nalezeno: 495,200904 · 9 9
9 99
999 9 · • · · · ·» ·· ··
9 9 ·
9 9
999 ft
204 • *♦ · • ·· · • *···
Příklad 1657
N2-p-toluensulf onyl-N3- [ 3- (4-amidinopiperidinyl) isoxazolin-5- (R, S) -ylacetyl ]-(S)-2,3-diaminopropionová kyselina
A. Isoxazolinoctová kyselina se vyrobí z 1-terc.butylkarbamát-4-piperidinkarboxaldehydu (Jacobs, R. et al., EP 532177) postupem popsaným výše.
XH NMR (CDC13): 6 4,94 (m, IH), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 3,18 ' (dd, J = 10,25, 17,20 Hz, IH), 2,90 - 2,67 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (s, 9H), 1,46 (s, 9H) ppm hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 330 (100%) IR (KBr) 3100, 1734, 1690, 1648, 1430, 1276, 1168, 758 cm1
B. Kyselina ze stupně A (360 mg, 1,2 mmol) se kopuluje s methyl-L-N2-p-toluensulfonyldiaminopropionátem způsobem popsaným v příkladu 43D. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu. Získá se 270 mg (41 %) produktu ve formě bílé pěny o teplotě tání 55 až 60’C.
XH NMR (CDC13): δ 7,72 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 6,45 (m, IH), 5,73 (dd, J = 8,42, 16,11 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 4,13 (m, 2H), 4,01 (m, 1H),3,58 (s, 3H) , 3,60 - 3,49 (m, 2H), 3,10 (m, IH), 2,84 -2,72 (m, 3H), 2,57 ------------- (m, 2H-)-,-2-,-48 (m, - 1H-)2,4-2 (S,- 3H) τ 1/85-(d/ 2Hj ’, “1,55’ ~ ------’ 1,46 (brd m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm ““Hmotnostní spektrum (NH3~CI) m/z (M+NHA)+ 584 (100 %)_______
IR (KBr) brd 3300, 1746, 1688, 1428, 1238, 1164 cm1
C. K produktu ze stupně B (230 mg, 0,41 mmol) se přidá 10 ml 30% trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu. Reakční směs se míchá 3 hodiny, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidají 2 ml diíuethyiformamidu, trietnylamin (0,39 ml, 2,8 mmol) a bis- 205 -
• * • · • • • • • · • •
• • · • • • • ··
• ··· · • · ··· • ··· • •
• • • * • • * e
···· «· *· ·· «1
terc.butyloxykarbonyl-3,5-dimethylpyrazol-l-karboxamidin (165 mg, 0,49 mmol) (Kim et al., Tet. Lett., 1993, 34, 7677). Reakční směs se míchá 24 hodin a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Chromatografií na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla se získá 203 mg (71 %) bílé pěny o teplotě tání 69 až 75C.
XH NMR (CDC13): δ 10,18 (brd, m, 1H), 7,72 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 HZ, 2H), 6,40 (brd, 1H), 3,60 - 3,51 (s+m, 5H), 3,09 (m, 3H), 2,78 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,63 (brd m, 2H), 1,49 (s, 18H) ppm Hmotnostní spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 709,5 (100 %) IR (KBr) 3300-2800, 2210, 1742, 1660, 1600, 1546, 1446, 1332, 1162, 1092 cm“1
D. K produktu získanému ve stupni C (160 mg, 0,23 mmol) se přidá 6 ml směsi methanolu a vody v poměru 1:1a hydroxid lithný (28 mg, 0,67 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se vyjme do vody. Vodná směs se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 118 mg (76 %) kyseliny. K této kyselině, se. .přidá. 10_ml_ 30%_.tr.if luoroctové-kyseliny-v-—---- dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 24 hodin a poté se z ní-odstraní-r óz póuš téci laT-Trifluoracetátová-sůl-se přečistí HPLC. Získá se 20 mg produktu o teplotě tání 134 až 140’C. TH NMR (DMSO-d6): δ 7,9 (q, 1H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,46 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,80 (d, J = 13,18 HZ, 2H), 3,61 (m,lH), 3,41 - 3,18 (m, 5H),
3,13 - 2,99 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (m,
1H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H) ppm v»vvwib wi /«*. AÓC n.
Z 3. Λ Λ.Ο_ X • »* · · • * · · · ♦ «φ ·Φ ·· ··
206
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (M+H)+ vypočteno: 495,20258, nalezeno: 495,202476
Příklad 1673
Trifluoracetátová sůl N2-p-toluensulfonyl-N3-[3-(4-amidinopiperidinylmethyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3 diaminopropioné kyseliny XH NMR (DMSO): & 8,1 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,35 (2H, d) , '
4,7 (1H, m), 3,8 (3H, m), 3,4 (2H, m), 3,1 (1H, m), 3,0 (3H,
m), 2,7 (1H, m), 2,4 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 (1H, m),
2,2 (3H, m), 1,85 (1H, m), 1,7 (2H, m) , 1,6 (1H, m), 1,2 (3H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 509,4 (M+H,100)+ volná báze. sel03* l
Příklad 1704
Trifluoracetátová sůl N2-n-butoxykarbonyl-N3-[3-(guanidinopropyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionové kyseliny
A. Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí [3+2] cykloadičním postupem popsaným v příkladu 4 ze snadno do______stupného_ B.oc-.aminopropy.lchloroximu_.(.získaného několikastup-_.
ňóvým postupem z aminopropanolu (Aldrich) dostupného na
----trhuj—(aldehyd-se-^získá^postupemT^který-pOpsali-Moffat-et-al., J.C.S. Perk. Trans. 1, 1991, 5, 1041-1051) a butylvinylesteru. Po zmýdelnění hydroxidem lithným ve směsi methanolu a vody (9 : 1) se získá požadovaná sloučenina kyseliny octové v 90% výtěžku.
1H NMR (CDC13): δ 4,90 (m, 1H), 4,70 (brd s, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,34 (t, 2H), 1,75 (m,
5.WY. Ί ΑΊ fa. QWl —f f — f · — v— / ^ --/ FF“
ESI hmotnostní spektrum 287 (M+H, 100). sd266
B. Produkt ze stupně A se kopuluje s methyl-N2n-butyloxykarbonyl-(S)-2,3-diaminopropionátem za použití postupu popsaného v příkladu 4. získá se methyl-N2-nbutyloxykarbonyl-N3-[3-(Boc-aminopropyl)isoxazolin-5-(R,S)ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát v 50% výtěžku. Po reakci s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu a odpaření rozpouštědla se získá anilinový meziprodukt ve formě trifluoracetátové soli. Standardními postupy syntézy guanidinů se získá di-Boc-guanidinopropylový analog v 90% výtěžku. Po odstranění chránících skupin Boc reakcí s TFA se získá sloučenina z příkladu 601 ve formě trifluoracetátové soli. Alternativně se zmýdelněním methylesteru a následným odstraněním chránících skupin Boc působením TFA rovněž získá požadovaný produkt, jako trifluoracetátová sůl, v celkovém výtěžku 80 %.
XH NMR (CD3OD): δ 4,93 (m, 1H), 4,29 (brdm, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,09 (dd, J =
10,2 a 17,6 HZ, 1H), 2,79 (dd, J = 7,32 a 17,1 Hz), 2,52 (dd, J = 2,2 a 8,8 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,9 (t, 3H) ppm HRMS ESI 529 (M+H, 100)4 pro volnou bázi. sc761
Příklad 1756 __N.2-p-Toluensulfonyl=N2.-[3-(.4=piperidinylmethylaminokarbonyl.).-=--— isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionová ' kyselina se533
A. Ke směsi terc.butylvinyloctové kyseliny (11,2 g,
0,079 mol) a ethylchloroximidoacetátu (11,37 g, 0,075 mol,
Aldrich) ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 2 : 1 se při 0°C přidá hydrogenuhličitan sodný (19,9 g, 0,237 mol). Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a oddělí * Λ MIXU j g c jf -XC4. ·
Spo organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného
- 208 a vysuší síranem hořečnatým. Surový olej se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 7:1, jako elučního činidla. Získá se 7,46 g (39 %) produktu ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (CDC13): fi 5,15 (m,.lH), 4,39 (q, J * 7,32 Hz, 2H),
3,43 (dd, J = 10,99, 17,58 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 7,69, 17,58 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 5,86, 16,11 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 7,69, 16,11 HZ, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,32 Hz, 3H)
Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 258 (12 %), (M+NH4)+ 275 (100 %)
B. Ethylester ze stupně IA (3 g, 0,012 mol) se
1,5 hodiny při 0°C selektivně hydrolyzuje působením hydroxidu lithného (0,64 g, 0,015 mol) ve směsi methanolu a vody v poměru 1,5:1. Z reakčni směsí se za sníženého tlaku odstraní methanol. Vodný zbytek se okyselí 10% kyselinou citrónovou, extrahuje ethylacetátem a extrakt vysuší síranem hořečnatým. Surová pevná látka se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanů. Získají se 2 g (75 %) bílých krystalů o teplotě tání 83 až 86C.
XH NMR (CDC13): δ 5,23 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 10,98, 17,58 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 8,05, 17,95 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 5,85, 16,11 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 7,32, 16,11 Hz, 1H), 1,46 __(s_,__9H )_ppm____________________.______________________________________ - Hmostnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 247 (90 %)
C. 4-Aminomethylpiperidin (3,8 g, 0,034 mol,
Aldrich) se selektivně chrání benzyloxykarbonylimidazolem způsobem popsaným v Sharma et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 357 (výtěžek 68 %). K surovému 4-Cbz-aminomethylpiperidinu (3 g, 0,012 mol) ve 30 ml dioxanu se při 0eC přidá 13 ml 1M hydroxidu sodného a diterc.butyldikarbonát (2,7 g, 0,013 TnnlY PoaVrní SI!l£S- Elidlá 43 11OČ12.M tí načež se z ní za sníženého tlaku odstraní dioxan. Zbytek se + ··· · · · «4· · ··· · * • ««· · · · ♦
- 209 - ..............
suspenduje v ethylacetátu. Výsledná suspenze se promyje 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodný a vodným chloridem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Po překrystalování ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá 1 g bílých krystalů (24 %) o teplotě tání 91 až 96’C. XH NMR (CDC13): δ 7,32 (s, 5H) , 5,10)s, 2H), 4,60 (t, 1H) ,
4.20 (brd, 2H), 3,0 (brd, 2H), 2,75 (brd, 2H), 1,65 (d,2H),
1,45 (s, 9H), 1,12 (brd, 2H) ppm
Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 349 (31 %), (M+H-56)4* 293 (100 %)
IR (KBr) 1698, 1530 cm-1
Analýza pro CigH28N2O4:
vypočteno: C 65,49, H 8,10, N 8,04 nalezeno: C 65,78, H 7,82, N 8,06
D. Ke sloučenině ze stupně C (94 mg, 2,7 mmol) se přidá 50 ml ethanolu a 100 mg 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se 18 hodin hydrogenuje za tlaku 275 kPa. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá 569 mg (98 %) pevné látky o teplotě tání 84 až 88’C.
LH NMR (CDC13): δ 4,70 (brd, 1H), 3,10 (d, 2H), 3,0 (t, 2H),
2,95 (brd, 2H),2,64 (t, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,46 (s, 9H) ,
1.20 (m, 2H) ppm
Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 215 (100 %) IR (KBr) 2972 - 2800, 1694 cm-1 ________ ________________________________
----------E·.—Ke-ky se-l-i-ně-z e-s tupné-B- (-36 0~mg—l-76-mmoi-j- v_5— ml— ethylacetátu_se-přidá“třiětlíyIamířr~(O767“mr7~4780_nnňol’r_a poté TBTU (560 mg, 1,73 mmol). Po 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá amin ze stupně D (370 mg, 1,7 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin, promyje postupně 10% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Zbytek se chromatografuje na silikage.ln za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 2, jako
- 210 elučního činidla. Získá se 0,41 g (61 %) bílé pěny.
NMR (CDC13): δ 5,04 (m, IH), 4,63 (d, J = 13,18 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 13,18 Hz, IH), 3,52 - 3,38 (m, IH), 3,15 - 2,99 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,59 - 2,49 (m, 5H), 1,78 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H(, 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 2H) Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 426,3 (29 %), (M+H-56)+ 370,2 (43 %)
IR (KBr) 2976, 2930, 1714, 1632, 1592, 1522, 1476, 1452, 1392, 1366, 1168 cm-1
F. K produktu ze stupně E (380 mg, 0,89 mmol) se přidá 10 ml 30% trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu. Vzniklá směs se 4 hodiny míchá, načež se z ní odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidá 10 ml dioxanu. Výsledná směs se ochladí na 0’C a přidají se k ní 2 ml 1M hydroxidu sodného a poté diterc.butyldikarbonát (0,22 g, 0,98 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se okyselí 10% kyselinou citrónovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Surový zbytek se chromátografuje na siikagelu za použití 10% metha- nolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 0,23 g (69 %) bílé pěny o teplotě tání 159 až 165’C.
ΧΗ NMR (DMSO-dg ): δ 6,95 (t, J = 5,86 Hz , IH) ,_4_, 87_(m 4,33 (d, J = 13,18 Hz, IH), 4,09 (d, J = 13,90.Hz, IH), 3,31 (-m-,—1-H-)-,—3T0-7-(-tT-J-=-l-2T8-2-Hz—lHj—2799-(dd—J-=“37665^—— 8705 ~ΗΖ7 1Η ) , ~2,93 ( άά7Λ7 ^3 ,Έ6 , 7,70 Hz , ΓΗ )7 2,82 (t, J =” 5,86 Hz, 2Η), 2,69 (t, 12,82 Hz, IH), 2,39 (m, IH), 2,27 (dd, J = 7,69, 14,6 Hz, IH), 1,67 - 1,60 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,04 (t, J = 13,5 Hz, IH) ppm Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 387 (100 %) IR (KBr) 3352, 1692, 1630, 1588, 1518, 1448, 1210, 1176, 1140 cm-1 ·*· · ·
- 211 -
G. Produkt ze stupně F (217 mg, 0,59 mmol) se postupem popsaným v příkladu 43D kopuluje s methyl-L-N2p-toluensulfonyldiaminopropionátem. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 230 mg, (63 %) pěny.
1H NMR (CDC13): δ 7,72 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,70 (brd,2H), 4,50 (d, 1H), 3,99 (brd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,15 - 2,99 (m, 3H), 2,85 - 2,55 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,85 (brd, 4H), 1,46 (š, 9H), 1,29 (m, 2H) ppm
Hmotnostní spektrum (ESI) (M+H)+ 624,5 (72 %), (M+H-56)+ 568,3 (98 %)
H. Produkt ze stupně G (200 mg, 0,32 mmol) se 48 hodin hydrolyzuje působením hydroxidu lithného (20 mg, 0,48 mmol) ve směsi methanolu a vody v poměru 1 :1. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodná směs se okyselí 10% kyselinou citrónovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým. Na surovou kyselinu se 24 hodin působí 15 ml 30% trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu. Surová trifluoracetátová sůl se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií, čímž se získá 21 mg (11 %) pěnovité pevné látky.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,15 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,63 (d, J = .8.,.06,Hz.,_2H.}-,-7-,-35-(-d-,-J-=-8-,05-Hz—2H-)—47r90-(-m—l-H)—4-7-3-7^^7^-=-1^5^^7-2^)7^-471:4-( dT^2H7”J-^”lO79Hž')Ť3783“”(^7“J“ = 9 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,12 - 2,90 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,50 - 2,20 (m, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 4H),
1,35 (m, 2H) ppm
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (M+H)+: vypočteno: 510,202246, nalezeno: 510,203464
000 ·
0 • ··· 0
P ř í k 1 a d 1 7 6 9
Trifluoracetátová sůl N2-p-toluensulfonyl-N3-[3-(N-(4-piperidinylmethyl) -N- (methyl) aminokarbonyl) isoxazolin-5- (R, S) -ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionové kyseliny se536
A. K 4-terc.butyloxykarbonylpiperidinylmethylaminu popsanému výše (1,93 g, 0,009 mol) ve 20 ml dichlormethanu se při 0’C přidá pyridin (1,1 ml, 0,014 mol). Ke vzniklé směsi se poté pomalu přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (1,4 ml, 0,009 mol). Reakčni směs se 1 hodinu míchá při 0’C a zředí dichlormethanem. Dichlormethanová směs se promyje postupně 10% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Po překrystalování ze směsi dichlormethanu a hexanů se získá 2,4 g (86 %) jasně žluté pevné látky o teplotě tání 123 až 125’C.
3H NMR (CDC13): δ 4,74 (m, 1H), 4,56 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,0 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,14 (m, 3H), 2,75 (t, J = 13 Hz, 1H) , 1,82 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (m, 2H) ppm Hmotnostní spektrum (NH3~CI) m/z (M+NH4)+ 328 (100 %), (M+NH4-56)+ 272,1 (100 %)
IR (KBr) 3354, 1686, 1526, 1200, 1140 cm-1 _____________Bi_K_ prpduktu_2e„ stupně _A„(4_00_mg.,_l.ř_29_. .mmol.).. ve. 2________ ml dimethylformamidu se přidá natriumhydrid (62 mg, 1,6 •niiroT^arpo-l-hodině-iniethyljrcíďid-(O7l“ml“l76-nittaryt^Reakčn'r“ směs se na 24 hodin umístí do olejové lázně o teplotě 60°C, poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Reakce ještě není úplná, a proto se zopakuje výše popsaný postup. Po zpracování se získá 322 mg (77 %) žlutého oleje. Surový trifluoracetát se umístí do ml směsi methanolu a vody v poměru 1:1a ke vzniklé směsi se přidá uhličitan draselný (150 mg, 1,1 mmol).
• ·· ♦ · * * ' ’ τ -,« · · ·· · ·· “ a · ·· · · · ··· · ····· · · · · · ··
- 213 - .......... ··
Reakční směs se 36 hodin míchá, načež se z ní za sníženého ; tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem.
Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje. Získá se 194 mg, (89 %) oleje.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 3,15 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,80 (brds, 1H), 2,61 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 10,6 Hz, 2H),
1,45 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,87 (m, 1H) ppm Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 229 (100 %), (M+NH4)+ 246 (15 %)
IR (KBr) 2924, 1696, 1160 cm* 1
C. Produkt ze stupně B (173 mg, 0,76 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 43D kopuluje s kyselinou získanou ve stupni B předchozího příkladu. Získá se 177 mg (54 %) žlutého oleje.
XH NMR (CDC13): δ 5,02 (m, 1H), 4,59 - 4,50 (brd m, 2H), 3,48 (dd, J = 10,62, 17,58 Hz, 1H), 3,15 - 3,02 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,0 - 1,91 (brd m, 1H), 1,73 (t, J - 11,72 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,28 (m, 2H) ppm
Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 440,2 (100 %), (M+NH4)+ 457,3 (23 %), (M+H-56)+ 384,2 (73 %) .IR (KBr) 2976, 2932, 1730, 1694, 1634, 1162 cm1 ____
---‘“---D~Produkt-ze~stupněC--(T-70-mg7—Oy-38-7- mmol·)—se----— Způsobem popsaným v oďštavcilF podřobíděprotékci^apoté opětovnému selektivnímu zavedení chránících skupin. Získá se žlutá pěna.
1H NMR (CDC13): δ 5,10 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H),
3,50 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,90 (brd m, 1H), 1,75 (brdm, 2H), 1,45 (s, awl Ί 9 A řhrřl m. 2ΗΪ nnm / -* f — - W-------r f AT 4,-Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+NH4)+ 401 (100 %) ··* · ·
- 214 ·»··
E. Produkt ze stupně D (148 mg, 0,386 mmol) se způsobem popsaným v příkladu 43D kopuluje s methyl-L-N2p-toluensulfonyldiaminopropionátem. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, získá se 230 mg čirého skla, které obsahuje malé množství nečistot.
2H NMR (CDC13): δ 7,72 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,35 (m, 1H),
5,10 (m, 1H), 3,63 - 3,54 (s+m, 5H), 3,48 - 3,30 (m, 2H), 3,15 (brd m, 4H), 2,85 )s, 3H), 2,75 - 2,5 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,78 (brd m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (m, 2H) ppm Hmotnostní spektrum ESI m/z (M+H)+ 638,5 (100 %)
F. Produkt ze stupně E (230 mg, 0,36 mmol) se podrobí hydrolýze a deprotekci. Po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií se získá 134 mg (58 %) bílého prášku o teplotě tání 69 až 72°C.
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 8,35 (brd m, 2H), 8,10 (brd m, 2H), 7,65 (d, J = 6,96 HZ, 2H),7,35 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,0 - 3,5 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 3,14 (t, J = 10,98 Hz, 1H) , 2,83 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,0 (brd m, 1H), 1,80 - 1,74 (brd m, 2H), 1,18 (m, 2H) ppm Hmotnostní spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 524,4 (100 %) _____ IR (KBr) 3300 - 2800 brd, 1736,_163.V_1202.,.JL16?._cmT?:___________
------------—· · -----——P-ř-í-k-l-a-d---1-7-7-4^----“------------___;.·. :?·--------:—l.--------1. :— --------—' :: — —
N2-p-Toluensulfonyl-N3-[3-(4-piperidinylaminokarbonyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát se535
A. Kyselina (získaná ve stupni B předchozího příkladu) (225 mg, 0,98 mmol) se postupem popsaným v příkladu 43D kopuluje s l-terc.biit.yloxykarbonyl^4piperidinem (Obase, H. et al., J. Het. Chem. 1983, 20, 565).
··· *
- 215 Získá se bílá pěna ve výtěžku 78 %.
1H NMR (CDC13): S 6,50 (d, J = 8,05 Hz, IH) , 5,13 (m, IH),
3,43 (dd, J = 10,62, 17,95 Hz, IH), 3,04 (dd, J = 7,69, 18,3 Hz, IH), 2,87 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 2,76 (dd, J = 6,22, 16,11 Hz, IH), 2,57 (dd, J = 6,95, 16,11 Hz, IH), 1,94 (d, J = 9,88 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,41 (m, 2H) ppm Hmotnostní spektrum (NH3-CI) m/z (M+H)+ 412,2 (69 %), (M+NH4)+ 429,3 (50 %), (M+H-56)+ 373,2 (100 %)
IR (KBr) 3224, 2866, 1728, 1692, 1536, 1426, 1368, 1238, 1162 cm* 1
B. Produkt ze stupně A (300 mg, 0,73 mmol) se podrobí deprotekci působením trifluoroctové kyseliny a následnému opětovnému zavedení chránících skupin reakcí s diterc.butyldikarbonátem. Získá se 270 mg bílé pěny.
XH NMR (CDC13): δ 6,64 (d, J = 8,05 Hz, IH), 5,2 (m, IH),
4,10 - 3,95 (m, 3H), 3,47 (dd, J = 10,99, 17,96 Hz, IH), 3,08 (dd, J = 7,69, 17,95 Hz, 1H),2,89 (t+dd, 3H), 2,72 (dd, J = 6,95, 16,11 Hz, IH), 1,94 (d, J = 12,82 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46 (brd m, 2H) ppm
Hmotnostní spektrum (NH3~CI) m/z (M+NH4)+ 373 (100 %)
C. Produkt ze stupně B (260 mg, 0,73 mmol) se postupem popsaným v příkladu 43D kopuluje s methyl-L-N^-
---p.-r.toluensulf ony ldiaminopropionátem... .Surová—pěna., se.,chro--------------------matografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormeťhanu, jako elučního činidla. Získá se 2’8’9 mg (’65—%’)”“ bílé pěny.
1H NMR (CDC13): δ 7,71 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,31 (d, J =
8,42 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 6,59 Hz, IH), 6,36 (t, J = 5,86 Hz, IH), 5,15 (m, IH), 4,10 - 3,96 (m, 4H), 3,63 - 3,56 (s+m, 5H), 3,45 - 3,35 (m, IH), 3,09 (m, IH), 2,85 (t, J =
12,45 Hz, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,94 (d, J = 12,82 λττ\ τ λ e- / Λ ΐ ηττ\
Πί f úillf X/4U ^DTIU,
Hmotnostní spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 610,3 (100 %)
216
D. Produkt ze stupně C (289 mg, 0,47 mmol) se podrobí hydrolýze, deprotekci a přečištěni za výše popsaných podmínek. Získá se 224 mg (78 %) bílého prášku o teplotě tání 88 až 91°C.
XH NMR (DMS0-d6): 6 8,66 - 8,57 (d+m, J = 7,69 Hz, 2H), 8,30 (brd m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,06 Hz, 2H),7,35 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (g, J = 6,95 Hz, 1H), 3,30 -3,24 (m, 4H), 3,08 -2,89 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,37 (s,3H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,73 (q, J = 10,6 Hz, 2H) ppm
Hmotnostní spektrum (ESI) m/z (M+H)+ 496,3 (100 %)
IR (KBr) 3300 až 2800 brd, 1736, 1666, 1544, 1162 cm”1
Příklad 1945
Trifluoracetátová sůl N2-3-methylfenylsulfonyl-N3-[3-(2(piperidin-4-yl)ethyl)isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionové kyseliny
A. Methyl-3-(2-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl) ethyl )isoxazolin-5-(R,S)-ylacetát
K roztoku methylvinylacetátu (352 g, 0,35 mol) v dichlormethanu (175 ml) se přidá 5% roztok chlornanu _sodného (210 ml, 0,L5_mol)L Reakčni _ směs_serychle...míchá.při teplotě místnosti a během 15 hodin se k ní přidá roztok —(3-N-terč. ----(z-příkladu'189-odstavce_B,_17ý60g,' 6876 _mmól)_\ťdičhlořmethanu (50 ml). Reakčni směs se zředí vodou a dichlormethanem a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití stupňovitého gradientu 10 až 50% ethylacetátu v hexanech, • · ·· ·
- 217 jako elučního činidla. Získá se 10,35 g (42 %) požadovaného isoxazolinu ve formě zlatého oleje.
Analýza pro ci8H30N2°5: vypočteno: C 61,00, H 8,53, N 7,90 nalezeno: C 61,07, Ή 8,50, N 7,80
B. 3-(2-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)ethyl)isoxazolin-5(R,S)-yloctová kyselina
K roztoku methyl-3-(2-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)ethyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetátu (10,35 g,
29,20 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá 0,5M hydroxid lithný (80 ml, 40 mmol). Výsledný roztok se míchá přes noc (18 hodin) při teplotě místnosti, poté zkoncentruje za sníženého tlaku poloviční objem a jeho pH se nastaví na 4. Vzniklý zakalený roztok se promyje dichlormethanem (4 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkončentrují za sníženého tlaku. Zbytek se suší za vakua až do konstantní hmotnosti. Získá se 9,74 g (98 %) požadované kyseliny.
Analýza pro ci7H28N2°5: vypočteno: C 59,98, H 8,29, N 8,23 nalezeno: C 60,19, H 8,42, N 7,87
C. tercJB^yl-N2^3^methylfenylsulfpnyl-N?-[.(3-(.N-ter.c..butyl-— oxykarbonyl-2-piperidin-4-yl)ethyl)isoxazolin-5(R,S) -
---y-lacetyl^-Csj—2—3-di-aminopropionát—--------------—---“—“
K roztoku 3-{2-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4yl)ethyl)isoxazolin-5(R,S)-yloctové kyseliny (165 mg, 0,485 mmol) a hydrochloridu terc.butyl-N2-3-methylfenylsulfonyl(S)-2,3-diaminopropionátu (170 mg, 0,485 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá triethylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) a poté TBTU (160 mg, 0,498 mmol·) . Výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem (50 ml),
218 promyje vodou (4 x 20 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným {30 ml) a nasyceným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suší za vakua až do konstantní hmotnosti. Získá se 271 mg (88 %) požadovaného amidu.
MS (ESI, e/z, relativní intenzita): 637 (M+H)+, 20 %, 537 (m+h-c4h9co2)+, 51 %
D. Trifluoracetátová sůl N2-3-methylfenylsulfonyl-N3-[3-(2- ·*(piperidin-4-yl)ethyl)isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionové kyseliny
K roztoku terc.butyi-N2-3-methylfenylsulfonyl-N3[(3-(N-terc.butyloxykarbonyl-2-piperidin-4-yl)ethyl)isoxazolin-5 (R,S) -ylacetyl ]-(S) -2 ,3 -diaminopropionátu (261 mg, 0,410 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá trifluoroctové kyselina (2 ml, 26 mmol). Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakčni roztok zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s etherem (3 x 5 ml). Bílý prášek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi. Získá se 202 mg (83 %) požadovaného piperidinu.
MS (ESI, e/z, relativní intenzita) 481 (M+H)+, 100 %
Příklad 2103
Trifluoracetátová sůl N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R.S)-ylacetyl]^(S)^2-3-__________I
....... ___—-—-diaminopropionátu—-—----------A. Methyl-N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-Nterc.butoxykarbonylamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl )-(5)-2,3-diaminopropionát
Methyl-N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-N3- |
Boc-(S)-2,3-diaminopropionát (1,40 mmol) se při 25C míchá s
219 φ, φ φ · φ · · · φφ* * φφφ · · φ φφφ · ··· * · * φφ* · φφφ ι»·ΐ φφ *♦ Φ· ·φ · ·
4Μ chlorovodíkem v dioxanu (10 ml, 40 mmol). Po 2,5 hodiny se z reakční směsi za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Zbývající chlorovodík v dioxanu se odstraní opakovaným přidáním toluenu a odpařením. Ke zbytku se přidá 3-(4-Nterc.butoxykarbonylamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yloctová kyselina (510 mg, 1,47 mmol), TBTU (480 mg, 1,5 mmol), dimethylformamid (15 ml) a poté triethylamin (0,830 ml, 603 mg, 5,97 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při 25°C a zředí vodou (70 ml). Vodná směs se extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vodou, 5% pufrem na bázi hydrogenftalátu draselného (pH 4) (25 ml), 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a vodným chloridem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření těkavých látek a mžikové chromatografii za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá 0,598 g požadovaného produktu o 96% čistotě podle analytické HPLC (4,6 mm x 25 cm, reversní fáze C18, 1 ml/min, 0,05%TFA/10 až 90% AcCN/voda během 20 minut, produkt je eluován při 12,9 min). ΣΗ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,84 (m, 2H) , 7,63 (m, 2H) , 6,52 (bm, IH), 6,07 (bd, IH), 5,11 (bm, IH), 1,02 (bm, IH), 3,66/3,67 (2s, 3H, diastereomery, methylester), 367 - 3,45 (m, 3H), 3,15 (m, IH), 2,60/2,61 (2s, 3H, diastereomery, isoxazolmethyl), 2,76 - 2,55 (m, 2H), 2,38/2,41 (2s, 3H, diastereomery, isoxazolmethyl), 1,56 (s, 9H, t-Bu) MS (ESI) í_m/e_6_07 (M+H)+ _______________________________________________
-B-.—N--(-3-r5-Dimethy-l-i-soxazol-4-su-l-fonyi-)-N3^[’3^(_4^N=----------tercTbutyloxyJ^lĎonýlwrďinofěňylJl^oxa^riň-^íKršF^ ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
K roztoku 200 mg, (0,329 mmol) methyl-N2-(3,5dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-N-terc.butoxykarbonylamidinof enyl )isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu v 15 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 1 : 1 : 1 se přidá 138 mg (3,29 mmol)
220
I · · i i · i • · ’ »·
* ··♦ · · * ··· • ··* • 9
9 · · · • 9 < 9
99·* 99 ·* ♦ <
hydroxidu lithného. Po 2 hodinách analytická vysokotlaká kapalinová chromátografie (za podmínek jako ve stupni A, produkt je eluován při 11,7 min) ukáže, že reakce proběhla z 97 %. Po odstranění těkavých látek a přečištění mžikovou chromatografií (za podmínek HPLC jako ve stupni A) se získá požadovaný produkt ve formě směsi volné kyseliny a lithné soli ve výtěžku 0,164 g (91 %) (0,55 % lithia podle elementární analýzy).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,96 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 1>5, 8,4 Hz, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,58 - 3,08 (m, 5H), 2,55 (s, 3H, isoxazolový methyl), 2,60 -2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H, isoxazolový methyl), 1,45 (s, 9H, t-Bu)
MS (ESI): m/e 593,3 (M+H)+, m/e 493,2 (M-Boc)+
C. Trifluoracetátová sůl N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl) N3- [ 3- (4-amidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -ylacetyl ] - (S) -2,3diaminopropionátu
Roztok 137 mg (0,231 mmol) N2-(3,5-dimethylisoxazol-
4-sulf onyl) -N3- [ 3- (4-N-terc. butyloxykarbonylamidinof enyl) isoxazolin-5(R,S)-ylacetyl]-(S}-2,3-diaminopropionátu ve 4 ml dichlormethanu a 2 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 4 hodiny a poté zředí 60 ml etheru. Vzniklá sraženina se vysuší, čímž se získá 0^103 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Analytickou HPLC (za podmínek uvedených v —odstavci— A-)—se-urě-í-j—že-č-istota—z ískaného-produktu^je^96—%;— I“1H^NMR”C30O MHZT-DMSO-dg )r6 9779 (bs71H) ,“977 2 _(BsŤlffJT“ 9,29 (bs, 2H), 8,25 (bs, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,87 (s, 4H), 5,02 (bm, 1H), 3,78 (bs, 1H), 3,60 - 3,08 (m, 4H), 2,54 (s, 3H, isoxazolový methyl), 2,34 (s, 3H, isoxazolový methyl),
2,62 - 2,34 (m, 2H),
MS (ESI): m/e 493,3 (M+H) + ; HRMS (FAB): m/e vypočteno pro C20H25N6°7S (M+H>+ 493,150544., nalezeno: 493.148681 ····· φ ·φφ φ
- 221 • · φ φ • »
Přiklad 2103a
Trifluoracetátová sůl N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)N3 *-[3 —(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetyl] -(S)-2,3diaminopropionátu (alternativní hydrolytický postup)
Hydrochloridová sůl methyl-N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetyl] -(S) -2, 3-diaminopropioná tu (stupeň B, nahrazení octanu amoného chloridem amonným, 1,3 g, 2,6 mmol) v 6M kyselině chlorovodíkové (150 ml) se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo, získá se surová hydrochloridová sůl ve formě bílé pevné látky (1,1 g, 87 %). Surový produkt (0,17 g) se přečistí preparativní HPLC (sloupec Vydac C18 s reversními fázemi, 2 x 25 cm, rychlost eluce 10 ml/min; 254 nm, gradient od 100% vody s 0,05% TFA do 20% vody a 80% acetonitril s 0,05% TFA během 50 minut). Získá se 0,12 g (70,6 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku. Analýza chirální HPLC (SFC, Chiralcel OD, 0,46 x 25 cm, 30’C, rychlost eluce 2,0 ml/min, 0,1% TFA/22% MeOH/78% CO2, 280 nm, 15 MPa) ukáže >99% d.e. vzhledem k (S,S)-diastereomeru a >98% chemickou čistotu.
MS (ESI): m/e 493 jM+H)_+ _______ __ ____________________
HRMS (FAB): m/e pro c20H24N6°7S (M+H)+ vypočteno:
9-3-rl-506 4 9—naie zeno i—4 93—1-5 0 544—---—---——— -------------—
Příklad 2103b
Methansulfonátová sůl N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)
N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionové kyseliny * ·*· · · · ··· · ··· · φ • ·«» · · · ·
- 222 - ..............
A. Methyl-N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-N3-[3-(4kyanofenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
K suspenzi 3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5(R)-yloctové kyseliny (252 mg, 0,725 mmol), hydrochloridu methyl-N2-(3,5dimethylisoxazol-4-sulfonyl-(S)-2,3-diaminopropionátu (28,24 g, o 70% čistotě, 63,0 mmol) v dimethylformamidu (200 ml) se přidá TBTU (28,90 g, 90 mmol). Reakční směs se ochladí na 0’C a přikape se k ní triethylamin (31,4 ml, 225 mmol). Vzniklá směs se přes noc (18 hodin) nechá zahřát na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (500 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (4 x 200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), nasyceným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Zbytek se suší za vakua až do konstantní hmotnosti. Získá se 25,06 g (81 %) požadovaného amidu.
1H NMR (CDC13, 300 MHz): 6 8,77 (bs, IH), 8,22 (t, J = 5,9 Hz, IH), 5,02 (m, IH), 3,98 (t, J = 7,0 Hz, IH), 3,55 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, IH), 3,48 (s, 3H), 3,42 (m, IH), 3,16 (m,. 2H), 2,54 (s, 3H, shoda s m, IH, DMSO-d5), 2,37 (dd, J =
14,6, 7,0 Hz, IH), 2,33 (s, 3H)
B. Acetátová sůl methyl-N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)N3-[ 3-( 4-amid i no fenyl) isoxa.zolin-5(R)_-ylacetyl ] - (S )-2,3diaminopropionátu
Roztokem methyl-N2-(375-dimethylisoxážol-4_-sulfóhyljN3-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu (25,06 g, 51,17 mmol) v bezvodém methanolu (750 ml) se při 0eC 3 hodiny probublává plynný chlorovodík. Výsledný roztok se přes noc (18 hodin) nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se trituruje s etherem (3 x 100 ml). Získaná pevná látka se suší za vakua do konstantní ··*· to · to to ·
223 * · · to to · · to*·· *· 4« to* *· ·· hmotnosti. Surový imidát se rozpustí v methanolu (1 litr) a k methanolickému roztoku se přidá octan amonný (20,0 g, 259 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 21,75 g surového amidinu. Část tohoto produktu (8,5 g) se přečistí mžikovou chromatografií za použití 20% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 3,77 g (33 %) amidinu o 97,6% čistotě (analytická HPLC: 4,6 mm x 25 cm C18 s reversními fázemi, 1 ml/min, gradient 0,05% TFA/10-90% AcCN/voda během 20 minut).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8,26 (bt, 1H) , 7,86 (m, 4H) , 5,01 (m, 1H), 3,96 (t, J = 6,6 HZ, 1H), 3,56 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H, shoda S m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,53 (s, 3H, Shoda s m, 1H, DMSO-d5), 2,54 (s, 3H), 2,36 (dd, J =
14,6, 7,0 HZ, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,74 (s,3H) MS (ESI) m/e 507,3 (M+H)+
C. N2- (3,5-dimethylišoxazol-4-sulfonyl)-N3- [ 3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionová kyselina (enzymatická hydrolýza)
K roztoku scetátové soli methyl-N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl )-N3-[ 3- (4-amidinof enyl) isoxazolin-5 (R) ylacetyl]-(S/-2,3-diaminopropionátu (1,866 g, 3,29 mmol)_________ v 0,4N pufru Hepes (pH 7,1, 220 ml, 15 mmol) se přidá e stera sa—králičích-ja ter-(-3y 6M-kr y s talická—suspen z e~ v-s í ránuamón_ném_20O0—jednotek;-Sigma)“Vznikly roztok se inkubuje 60 hodin při 37C. Z reakční směsi se ultrafiltrací (membrána Amicon YM-10) oddělí protein. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a lyofilizuje. Surový produkt se ve formě vodného roztoku nanese na sloupec silikagelu s reversními fázemi (5 x 9,5 cm ve vodě) a potom se. provede eluce za použití nejprve vody (.1200 ml) a poté vždy 500 ml 5, 10, 20 a 30% acetonitrilu ve vodě, jako • · · φ ·
- 224 elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří se z nich acetonitril. Vodný roztok se lyofilizuje. Získá se 1,5 g (93 %) čistého zwitteriontu. LH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): & 7,93 (t, 1H), 7,76 (s, 3H), 4,98 (m, 1H), 3,17 - 3,50 (m, 5H, shoda s vodou), 2,66 (dd, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (dd, 1H) MS (ESI): m/z 493,3 (M+H)+
D. Methansulfonátová sůl N2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulf onyl) -N3- [ 3- (4-amidinof enyl) isoxazolin-5 (R) -ylacetyl ] (S)-2,3-diaminopropionové kyseliny
K roztoku zwitteriontu (2,75 g, 5,43 mmol) v 50% vodném acetonitrilu (135 ml) se přidá methansulfonová kyselina (0,57 g, 5,97 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Z výsledného čirého roztoku se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se na několik hodin umístí pod vakuum. Surový methansulfonát se rozpouští a ředí horkým acetonem a vodou, dokud nevznikne čirý roztok (celkový objem asi 120 ml), čirý roztok se za horka přefiltruje, poté pomalu ochladí a 24 hodin chladí v lednici. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 1,72 g (52 %) sloučeniny uvedené v nadpise. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz): δ 9,37 (bs, 2H), 9,03 (bs,2H), 8^57 (d, □/ = 9,5 _H2, _1H), 8,23 (t, J = 5,9 Hz 1H)_7_ ,_88 . (s 4H), 5,03 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,57 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz-,—1-H-)—3T44-(m—1-H-)—3-f2-1—(dd—J-=-l-7v6—7γ7-Ηζ—ΪΗ)—3709 (mř lH)7' 2758 Cdď; j ^ l476 r676 Hž;_lH)7™275~4”“(s, 3H) , 2,38 (dd, J = 14,6, 7,3 HZ, 1H), 2,33 (s, 3H, MsOH)
MS (ESI): m/z 493,2 (M+H)+ Analýza pro c21H28N6°10S2: vypočteno: C 42,85, H 4,79, N 14,05, S 10,89 nalezeno: C 42,45, H 4,74, N 14,05, S 11,19 φφ· φ φ · · ·
- 225 Příklad 2420
Trifluoracetátová sůl methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3[3-(4-piperidinylpropyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylformyl) (S)-2,3-diaminopropionátu.sc568 1H NMR (CDC13): 6 7,38 (IH, brd), 6,95 (IH, brd), 5,65 (IH, m), 4,98 (IH, m), 4,42 (IH, m), 4,06 (2H, m) , 3,76 (3H, m), 3,65 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,95 (2H, m) , 2,4 (2H, m), 1,95 (2H, brd), 1,6 (5H, m), 1,48 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,94 (3H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 441 (M+H)+ volná báze
Příklad 2421
Trifluoracetátová sůl methyl-N2-p-toluensulfonyl-N3[ 3- (4-piperidinylpropyl) isoxazolin-5- (R, S) -ylf ormyl) (S)-2,3-diaminopropionátu.sc570 ΣΗ NMR (CDC13): δ 7,8 (IH, m) , 7,68 (2H, m) , 7,3 (3H, m) ,
5,7 (IH, m), 4,92 (IH, m), 4,1 (IH, m), 4,0 (IH, m), 3,7 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,45 (3H, m) , 2,9 (2H, brd), 2,4 (3H, s), 2,38 (2H, m), 1,9 (3H,m ), 1,65 (2H, m), 1,54 (2H, m),
1,35 (2H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 495,3 (M+H)+ volná báze _ _ __ ____Příklad____2_ 4 2 2
Trifluoracetátová sůl N2-p-toluensulfonyl-N3~ [R 4-piperidinylpropyl) isoxazolin-5- (R, S) -ylf ormyl) - _ (S)-2,3-diaminopropionové kyseliny.sc571 1H NMR (CDC13): δ 7,7 (2H, m), 7,32 (2H, m), 4,85 (IH, m), 4,1 (IH, m), 3,75 (IH, m), 3,65 (2H, m), 3,32 (3H, m), 3,2 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,4 (5H, m), 1,95 (2H, m), 1,62 (3H, m), 1,35 (4H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 481,3 volná báze «»« · * f ·«· * ··· · · · * · · · ♦ «· ·· ·« «0
226 • ·· ·
Příklad 2423
Trifluoracetátová sůl N2-n-butyloxykarbonyl-N3[3-(4-piperidinylpropyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylformyl)(S)-2,3-diaminopropionové kyseliny XH NMR (CD3OD): δ 4,92 (1H, m), 4,3 (1H, m), 4,05 (2H, m),
3,6 (2H, m), 3,38 (3H, m), 3,15 (1H, m) , 2,95 (2H, m) , 2,35 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,6 (5H, m), 1,35 (6H, m), 0,95 (3H, m) ppm
ESI hmotnostní spektrum 427,3 (M+H)+ volná báze.sc573
Příklad 2500
Methyl-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionát
A. Hydrochloridová sul methyl-N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionátu
K roztoku N-Cbz-L-2,3-diaminopropionové kyseliny (Bachem, 220 g, 0,923 mol) v methanolu (2 litry) se při 0’C během 20 minut přidá thionylchlorid (76 ml, 1,04 mol). Reakční roztok se přes noc (18 hodin) zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi chloroformu a methanolu. získá se 172 g (64 %) požadovaného esteru.
^'ŇMŘnbMŠO-dgj·;· δ~8738’ ib,~3H)/”7,96~(d, 1H) , 7,38 (m, 5H)/5/Q5(s.,2H),4,4 4U.m,lH),3.,.66(.S-,-3H)-,3.,.14^(-m-,-2H-)^ . ... . „ , > ;< ·, - , _ , , .·
B. Methyl-N2-Cbz-N3-Boc-L-2,3-diaminopropionát
K roztoku hydrochloridové soli N2-Cbz-S-2,3-diaminopropionátu (172 g, 0,596 mol) a diterc.butyldikarbonátu (129,05 g, 0,591 mol) v dichlormethanu (2 litry) chlazenému v ledové lázni se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1200 ml, 0,96 mol). Reakční roztok se přes noc (18
- 227 hodin) zahřeje na teplotu místnosti a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Bílý pevný zbytek se trituruje s hexany (3 x 500 ml) a vysuší za vakua. Získá se 195,99 g (93 %) požadovaného produktu. XH NMR (DMSO-dg): 8 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,88 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H)
C. Methyl-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionát
K roztoku methyl-N2-Cbz-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu (54,7 g, 0,155 mol) v ethanolu (300 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (4,0 g). Reakční směs se umístí do. Parrova zařízení a přes noc (18 hodin) hydrogenuje za tlaku
343,5 kPa. Katalyzátor se oddělí filtrací přes celit a filtrační koláč se promyje ethanolem (3 x 50 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a vysuší za vakua. Získá se 32,63 g (96 %) aminu ve formě volné báze, jako zlatá viskosní kapalina.
XH NMR (DMSO-dg): δ 8,20 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,36 (b, 3H), 3,61 (9s, 3H), 3,51 (t, 1H), 3,18 (t, 2H), 1,38 (s, 9H)
P ř_í k 1 a d 2 5 0 2 _______ _________ .Optické_štěpení-3=-(-4-kyanof-eny-l-)-isoxazol-i-n-5(-RTS-)-yloctové—
-——-----——kyseliny “krystal i žací-
3-(4-Kyanofenyl)isoxazolin-5(S)-yloctová kyselina (127 g, 0,55 mol) a (+)-cinchonidin (180,37 g, 0,55 mol) se přidají k acetonu (2,0 litru). Vzniklá směs se míchá alespoň
1,5 hodiny při teplotě okolí. Vyloučená sraženina (169,21 g) se odfiltruje a za míchání .rozpustí v horkém acetonu. (4,-0 litru). Po úplném rozpuštění se vzniklý roztok nechá přes * 9
228 • 9 · 9 · · 999
9 9* «999 9· ···♦ noc stát. Vyloučené krystaly se shromáždí filtrací a znovu překrystalují z acetonu. Získá (+)-cinchinidinová sůl
3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5(S)-yloctová kyseliny v celkovém výtěžku 33 % a >99% diastereomerickém nadbytku. 3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5(S)-yloctová kyselina se uvolní ze své komplexní cinchonidinové soli tak, že se tato sůl suspenduje v etherovém chlorovodíku (1M), vzniklá suspenze se nechá ekvilibrovat, odpaří se ether a pevný produkt se odfiltruje. Získá se 3-(4~kyanofenyl)isoxazolin-5(S)-yloctová kyselina. Z matečného louhu je možno získat R-isomer. Jako jiné chirální báze je možno použít efedrin, 2-fenylglycinol,
2-amino-3-methoxy-l-propanol, chinidin a pseudoefedrin.
Příklad 2503
Obecný postup přípravy sloučenin obecného vzorce Ie a If
A. Z-2,3-diaminopropionová kyselina (2,5 g, Fluka) se smísí s Fmoc-N-hydroxysukcinimidem (1,1 ekvivalentu, 3,89 g) a hydrogenuhličitanem sodným (3 ekvivalenty, 2,65 g) v dioxanu (24 ml) a vodě (21 ml). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se uhličitanem sodným její pH nastaví na 9. Vzniklý roztok se extrahuje třikrát ethyletherem. Vodná vrstva se za míchání okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou . Při„pH._4_až^..5. „dojde____________ k vyloučení sraženiny. Tato sraženina se odfiltruje, promyje lM-kyselinou-ch-lorovod-í-kovou-a-vysuší—(výtěžek-93—%jv—“---B. Wangova pryskyřice (2,0 g, 1,16 mmol/g, Advanced Chem Těch) se přidá k trifenylfosfinu (5 ekvivalentů, 3,0 g) ve 20 ml dimethylformamidu. Ke vzniklé směsi se přidá tetrabrommethan (5 ekvivalentů, 3,85 g). výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a opláchne dimethylformamidem. Emoc-Z-2,3-diawinnnrnniQnnyá kyselina (1,60 g, 1,5 ekvivalentu) se rozpustí ve 20 ml di- 229 methylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá pryskyřice zpracovaná výše uvedeným postupem, 1,5 ekvivalentu DIEA (0,60 ml) a 1,0 ekvivalentu jodidu česného (0,60 g). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a opláchne dimethylformamidem a methanolem. Stupeň substituce pryskyřice (asi 0,8 mmol/g) se stanoví pomocí na základě hodnot hmotnostního přírůstku, IR, elementární analýzy a stanovením s kyselinou pikrovou.
C. Z pryskyřice derivatizovaná výše popsaným postupem se odstraní chránící skupina tak, že se tato pryskyřice 10 minut míchá s 20% piperidinem v dimethylformamidu. Fmoc-isoxazolinový derivát (1,5 ekvivalentu, 0,18 mmol) se rozpustí v 1,5 ml v dimethylformamidu a vzniklý roztok se přidá k pryskyřici s HBTU (1,5 ekvivalentu, 68 mg) a DIEA (1,5 ekvivalentu, 32 μΐ). Obsah zkumavek se přes noc míchá, poté vylije, promyje dimethylformamidem a methanolem a potom pryskyřice se rozdělí na dvě části. Jedna část se podrobí deprotekční reakci s 20% piperidinem v dimethylformamidu a poté rozštěpí za vzniku primárních aminových analogů. Druhá část se podrobí deprotekční reakci s 20% piperidinem v dimethylformamidu a poté přes noc kopulační reakci s bis-Boc-S-ethylisothiomočovinou (2 ekvivalenty, mg) a DEA (2 ekvivalenty, 21 μΐ) v dimethylformamidu.
D. Po omytí se sloučeniny dvouhodinovým mícháním ve směsi—tr-i-f-l-uoroetové-kyse-li-ny^a-dichiormethanu—(Γ^:—l')-od= štěpí~ od~pryskyřiče. Filtrát se odpaří v rotačním odpařovákiF za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí ve směsi acetonitrilu a vody v poměru 1:1a lyofilizuje. Surová látka se analyzuje hmotnostní spektroskopií a vysokotlakou kapalinovou chromatografií a poté přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi na sloupci C18 za použití směsi, acetonitrilu.. vody a 0zl% trifluoroctové kyseliny, jako elučního činidla.
• ··· · · · ·♦· · ··♦ · · • · · b · · b
- 230 - ..............
Za použití výše popsaných metod a jejich obměn, které jsou v oboru syntézy organických sloučenin známy, je možno připravit další sloučeniny, jež jsou uvedeny v tabulkách 1 až 2, 2A až 2D a 3 až 14.
• v v • · · « · • · ·♦· · · · ·· • · ·· ··« · • · ·· ·♦ *
··· « ·
231 (V) r!4
I
1 H H OH 2 H 0
2 H NHSO2nC4Hg OH 2 H 0
3 H NHSO2CH2Ph OH 2 H 0
4 H NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
5 H NHCOnC4Hg OH 2 H 0
6 H H OH 1 H 1
7 H H OH 1 H 0
8 H H OH 2 H 1
9 H NHSO2nC4Hg OH 1 H 1
10 H NHSO2CH2Ph OH 1 H 1
11 H NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
12 H NHCOnC4Hg OH 1 H 1
13 H NHSO2nC4Hg OMe 2 H 0
14 H NHCO2CH2Ph OMe 2 H 0
15 H NHSO2nC4H9 OMe 1 H 1
16 H NHCO2CH2Ph OMe 1 H 1
17 H NHSO2nC4Hg OEt 2 H 0
.. ......._.18._„. ^-.NHCO2CH2Ph-- --OEt--------- - -2- — “H - Q---- -.....
19 H NHSO2nC4Hg OEt 1 H 1
20 H NHCO2CH2Ph OEt 1 .. H 1.
21 BOC NHSO2nC4Hg OH 2 H 0
22 BOC NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
23 BOC NHSO2nC4Hg OH . . 1 H 1
24 BOC NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
25 Cbz NHSO2nC4Hg OH 2 H 0
26 Cbz NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
Ai i . /“«1—____ ΙΤΤΤΛΛ, ... ÓH 1 H 1
- 232 • » · v v v v v v v » v • 0 0 0 · 0 · 0 0 00 * 000 0 0 0 000 0 000· 0 • 000 0 000
0000 00 00 00 00 Φ0
28 Cbz NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
29 H NHSO2nC4H9 o-oW 2 H 0
30 H NHSO2nC4Hg 0 O^oAte 2 H 0
31 H NHSO2nC4H5 Me °'>4 Y 0 2 H 0
32 H NHSO2nC4Hg Ύ 0 2 H 0
31 H NHSO2nC4H9 0·'Χζ'Ν^ϊ 2 H 0
33 H H OH 2 CO2Me 0
34 H H OMe 2 H 0
35 H NHSO2CH2Ph OMe 2 H 0
36 H NHCOnC4Hg OMe 2 H 0
37 H H OMe 1 H 1
38 H H OMe 1 H 0
39 H H OMe 2 H 1
40 H NHSO2CH2Ph OMe 1 H 1
41 H NHCOnC4Hg OMe 1 H 1
42 H ' H OMe 2 CO2Me 0
v · v v v w w v v v « v «·· ♦ · · · · · ♦· « ··· # · * »·» · e·· · «
*. · · · · « · » ···« «« ·< ·· ·· ··
- 233 Tabulka 2 R2V<y<O'HrvY
H2N \=/ N-0 O R8 o (VI)
Příklad číslo R2 R8 Y MS
(M+H) +
43 H Ph OH 412
43A H Ph OH OH HNMR
44 H -ó OH
45 H -p-* OH
46 H -b OH
47 H -b OH
48 H -<y OH
49 H OMe -ó OH
50 H OEt -6 OH
51 H —^^-OPti OH
52 H OPh ~ó OH
53 H OH
54 H --- -K . .... ~ó OH
.........55 H . -O-1 OH ... .
56 H CF, -ó OH
57 H O, OH
58 H Cl Cl OH 1
59 H Cl -<y« OH
60 OMo I
H OH
- 234 .· ····· · ···· ·· · · « « * · « e ί· · ·4 ·· ·· ·· ·*
Příklad číslo R2 R8 Y MS (M+H) +
61 ΟΜ·
Η -0 OH
OMe
62 Η OH
63 Η τΡ OH
64 Η ΗΟ —^^-ΟΜβ OH
65 Η OH
66 Η -δ OH
67 Η. -Ο OH
68 Η -Ů OH
69 Η Et OH
70 ' Η n-Pr OH
71 Η ~C=CH OH
72 Η co2h OH
73 - Η CH2Ph OH
74 Η CH2CH2Ph OH
75 Η -c=ch2 OH
76 Η O 0 OH’
80 Cbz Ph OH
81 Cbz -o ______ OH_____________
,. 82 Boc Ph OH
83 Boc “O OH
84 Η -0 ,-AO
85 Η -0 O
86 Η -0 ox_P(ch3)3
O?O
0
oVEt ο
-Λ \~ζ ··· »
9 *»· · * *·· ·
·.
105 Η Μ-. . ... OMe
106 Η OMe OMe
107 Η OMe -0 OMe
108 Η OMe MeO OMe -b OMe
109 Η ' -CH ' OMe
110 Η HO —^^-OMe OMe
* φ φ · · ·. · · · • ·· * · · Φ·Φ · φφφφ · φ φ φ · φ, φ' φ · ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 236 -
Příklad číslo R2 R8 Y MS (M+H) +
111 Η OMe
112 Η -δ OMe
113 Η -0 OMe
114 Η -ό OMe
115 Η Et OMe 361
116 Η n-Pr . OMe
117 Η -CsCH OMe
118 Η co2h OMe
119 Η CH2Ph OMe 423
120 Η CH2CH2Ph OMe 437
121 • Η -c=ch2 OMe.
122 Η
o OMe
126 Cbz Ph OMe
127 Cbz Ό OMe
128 Boc Ph OMe
129 Boc -o OMe
130 Η Ph AU ÓEt
131 Η OH -ó OEt
132 Η -O- OEt
133 Η F
OEt
-135----- H -0» OEt
136 H OMe -ó. OEt
137 H OEt -6 OEt
138 H -O-»* OEt
139 H OPh -d> OEt
140 H OEt
• ♦· *·· * · « · · «· »·
237
Příklad
R2 číslo
141
142
143
144
145
146
147
148
149
• « ♦l
OEt
OEt
OEt
OEt
OMe OEt
—^~^-OMe OEt
OMe 7 OEt
OMe MeO OMe X OEt
H
±5U H -0^ HO OEt
151 H ' . OEt
152 H OEt
153 H /5 OEt
154 H -o OEt
155 H -0 OEt
’_'T56 ' Et. OEt
157 H n-Pr OEt
158 . H p—r»u· .
OÉt
159 H C02H OEt
160 H CH2Ph OEt
161 H CH2CH2Ph. OEt
162 H -c=ch2 OEt
163 H V-1 0 OEt
164 H CH2N(Me)Ph OEt
.165 H . . CH2NEt2 . OEt
166 H CH2NMe2 ' OEt
MS (M+H) + φ φ φφφφ
φ 9 • II 9 Φ Φ Φ · Φ ·, Φ«
• Φ Φ
··· • Φ • Φ«Φ Φ Φ® Φ Φ Φ
φ * • Φ Φ Φ Φ
Φ· • · ΦΦ ♦ · ΦΦ
- 238 -
Příklad číslo R2 R8 Y . MS (M+H)+
167 Cbz Ph OEt
168 Cbz A OEt
169 Boc Ph OEt
170 Boc ' -o OEt
338 H co2Me OMe mp 160°
339 H co2Me H 363
340 H CONMe2 OMe 404
341 H OMe 524
343 H IA n-butyl OH
344 H n-butyl , OMe 389
345 H n-butyl OEt
346 H isobutyl OH
347 H isobutyl OMe 389
348 H isobutyl OEt 403
349 H CH2SPh OH
350 H CH2SPh OMe 455
351 H CH2SPh OEt
352 H CH2OPh OH
353 H CH2OPh OMe
__354_____________ . _.h~.------- — Q.H2OPh— ------ —-OEt”’ ---------,---------------
355 H CH2so2Ph OH
356 H CH2SO2Ph OMe .
357 H CH2SO2Ph OEt
358 H CH2NHSO2Ph OH
359 H CH2NHSO2Ph OMe . 502
360 H CH2NHSO2Ph OEt
361 H CH2NHSO2n-Bu OH
362 H CH2NHSO2n-Bu OMe 482
H CH2NHSO2n-Bu OEt
364 H CH2COOH OH 377
365 H CH2COOMe OMe 405
239 ··· f | f » B » »» • B ♦ · B · B | «H i i»· ♦ a · «·· · ·♦·· a b *' a · ·tra
Bé·· ·· Bi BB *···
Příklad číslo R2 R8 Y MS (M+H) +
366 H CH2COOEt OEt
367 H CH2CH2COOH OH
368 H CH2CH2COOMe OMe 419
369 H CH2CH2COOEt OEt
370 H CH2NMe2 OH
371 H CH2NMe2 OMe 390
372 H CH2NMe2 OEt
434 BOC -C(=O)NH- OtBu 622
(CH2)2CgH5
435 H ~C(=O)NH- OH 466
(CH2)2C6Hs
439 H ~C(=O)OC2H5 OEt 419
441 H OH 484
-
446 H (CH2)3Ph OMe
447 H CH2-(2-pyr) OMe
448 H (CH2)2-(2-pyr) OMe
449 H (CH2)2-(3-pyr) OMe 438
450 H (CH2)2-(4-pyr) OMe 438
452 H -C(=O)NH- OMe 480
(CH2)2C6H5
----453-~ - BOC C(O)-N^NCH2Ph OMe 635
4-54 ------H------ C'(=O')'N (CH3) - OMe
(CH2)2C6H5
455 H C(O).|£n CH2Ph OMe
456 H i-hexyl OEt 431
457 H -CeCSiMe3 OMe 429
458 H -(CH2)2-(3- OH 424
pyr)
459 • H - (CH2)2- (2- OH 424
pyr)
460 H -(CH2)3-C6H$ OH 437
- 240 • φφφ· φφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ
Příklad číslo
R2
R8
Υ MS
(Μ+Η) +
461Η
462Η
463Η
464Η
-(CH2)3-CgH5
Ο
465
466 Η
467 Η
OMe 451
OEt 538
OH 510
OMe 492
OMe 492
OMe 510
OMe 510
468 Ή’ / X OMe “462
Π~Ν S
---~“----------Q-λ-/—---------~
469 H OMe 448
587 H -(CH2)3-(4- OH 424
pyr)
611 H -CH2NHSO2NMe2 OMe 469
612 H OMe 416
- 241 - * ·*· * * 9 ·♦· 9 999 9 · • *99 « 9 9 9 ··· «9 99 ·· ·« 99 a 2 A u NHR16 B~v o
T a b u 1 k β,-ν-<ΥΎ N-0 0
Příklad Y MS
číslo R-L-V r16 (M+H)
275 4-aminidofenyl H OH 334
276 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH 468
277 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OH
278 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH 434
278a 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 448
278b 4-amidinofenyl n-butyloxycarbonyl OH 434
279 4-amidinofenyl ethyloxykarbonyl OH
280 4-amidinofenyl methy1oxykarbony1 OH
290 4-amidinofenyl fenylethylkarbonyl OH 510
291 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropylkarbonyl OH
292 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OH
293 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OH
294 4-amidinofenyl propionyl OH
295 4-amidinofenyl acetyl OH
296 4-amidinofenyl methylsulfonyl OH
297 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OH
298 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OH
299 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH 474
300 .301 4-amidinofenyl 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OH 488
—n z y-i-s u-i i- o ny-i OH
302 4-amidinofenyl 2-pyridyIkarbonyl OH
303 4-amidinůfenyl 3-pyridylkarbony1 OH
304 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbony1 OH
305 4-amidinofenyl 2-pyridylmethylkarbonyl OH
242 • *· · · * ·
Příklad Y MS
číslo ÍT-V R16 (M+H)+
306 4-amidinofenyl 3-pyridylmethylkarbonyl OH
307 4-amidinofenyl 4-pyridylmethylkarbonyl OH
308 4-amidinofenyl 2-pyridylmethoxykarbony1 OH
309 4-amidinofenyl 3-pyridylmethoxykarbonyl OH
310 4-amidinofenyl 4-pyridylmethoxykarbonyl OH
311 4-amidinofenyl H OMe
312 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe 482
313 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OMe
314 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 448
315 4-amidinofenyl ethy1oxykarbony1 OMe
316 4-amidinofenyl methyloxykarbonyl OMe
317 4-amidinofenyl fenylethylsulfonyl OH 502
318 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropylkarbonyl OMe
319 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OMe
320 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OMe
321 4-amidinofenyl propionyl OMe
322 4-amidinofenyl acetyl OMe
323 4-amidinofenyl methylsulfonyl OMe 426
324 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OMe 440
325 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
326 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OMe 488
327 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OMe 502
328 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OMe 502
329 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl .OMe _
330 3-3-1 4-amidinofenyl —---4 -amidinofeny1-- 3- pyridylkarbonyl 4- pyrÍdylkarbonyl-——— OMe OMe
Příklad číslo · · · * - Λ _ · · · · - 243 - ...... ·· • »· ♦ • • · Y ·· · · · « · · • · · · MS (M+H)+
R1-V R16
332 4-amidinofenyl 2-pyridyImethylkarbony1 OMe
333 4-amidinofenyl 3-pyridylmethylkarbonyl OMe
334 4-amidinofenyl 4-pyridylmethylkarbonyl OMe
335 4-amidinofenyl 2-pyridylmethoxykarbonyl OMe
336 4-amidinofenyl 3-pyridylmethoxykarbony1 OMe
337 4-amidinofenyl 4-pyridylmethoxykarbony1 OMe
374 ben z y1oxykarbony1 OMe 475
440 4-(BOCamidino)fenyl benzyloxykarbonyl OMe 582
442 4-(BOCamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OMe 594
443 4-amidinofenyl 1-naftylsulfonyl OMe 538
444 4-amidinofenyl 2-naftylsulfonyl OMe 538
445 4-amidinofenyl styrylsulfonyl OMe 514
445a 4-amidinofenyl styrylsulfonyl OH 500
451 hCH_ n-butyloxykarbonyl OMe 441
471 4-amidinofenyl 4-butyloxyfenylsulfonyl OMe 560
472 4-amidinofenyl 2-thienylsulfonyl OMe 494
473 4-amidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl OMe 502
474 4-amidinofenyl 4-jodfenyl OMe 614
475 4-amidinofenyl 3-tri fluormethy1fenylsulfonyl OMe 556
-476 — - — 4-amidinofenyl-------- -3-chlor-feny-lsulfonyl - OMe -522 —
477 ’· 4-amidinofenyl 2-methoxyka rbony1- OMe 546
fenylsulfonyl
- 244 - - - - - » w v v « • · · ♦ ·· · ♦ 1 ·· • ··· · · · ··· · 9*9 * · • · · · 9 9 9 · • 999 99 99 9« ·« »·
Příklad Y MS
číslo RX-V r16 (M+H)+
478 4-amidinofenyl 2,4,6-trimethylfenylsulfonyl OMe 530
478a 4-amidinofenyl 2,4,6-trimethylfenylsulfonyl OH 516
479 4-amidinofenyl 2-chlorfenylsulfonyl OMe 522
479a 4-amidinofenyl 2-chlorfenylsulfonyl OH 508
480 4-amidinofenyl 2-trifluormethylfenylsulfonyl OMe 556
481 4-amidinofenyl 4-trifluormethylfenylsulfonyl OMe 556
482 4-amidinofenyl 2-fluorfenylsulfonyl OMe 506
483 4-amidinofenyl 4-fluorfenylsulfonyl OMe 506
484 4-amidinofenyl 4-methoxyfenylsulfonyl OMe 518
485 4-amidinofenyl 2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonyl OMe 544
485a 4-amidinofenyl 2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonyl OH 530
486 4-amidinofenyl 4-kyanofenylsulfonyl OMe 513
487 4-amidinofenyl 4-chlorfenylsulfonyl OMe 522
488 4-amidinofenyl 4-ethylfenylsulfonyl OMe 516
489 4-amidinofenyl 4-propylfenylsulfonyl OMe 530
490 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe 454
490a 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OH 440
491 4-amidinofenyl 2-fenylethylsulfonyl OMe 516
245 • 9 9 9 9 • «99
9 » • 9* 9 *
Příklad číslo R1-V r16 Y MS (M+H)+
492 4-amidinofenyl 4-isopropylfenylsulfonyl OMe 530
492a 4-amidinofenyl 4-isopropylfenylsulfonyl OH 516
493 4-amidinofenyl 3-fenylpropylsulfonyl OMe 530
494 4-amidinofenyl 3-pyridylsulfonyl OMe 489
495 4-amidinofenyl 2-pyridylsulfonyl OMe 489
496 4-amidinofenyl 2,2-difenyl-lethenylsulfonyl OMe 590
497 4-amidinofenyl 2-pyrimidinylsulfonyl OMe
498 4-amidinofenyl 4-methyl-2pyrimidinylsulfonyl OMe
499 4-amidinofenyl 4,6-dimethyl-2pyrimidinylsulfonyl OMe
500 4-amidinofenyl 1,2,4-triazol-3ylsulfonyl OMe
501 4-amidinofenyl 1-methyl-l,3,4triazol-5-ylsulfonyl OMe
502 4-amidinofenyl 3,5-dimethyl-4pyrazolylsulfonyl OMe
503 4-amidinofenyl l-fenyl-4pyrazolylsulfonyl OMe
504 4-amidinofenyl n-butylaminosulfonyl OMe 483
505 4-amidinofenyl i-butylaminosulfonyl OMe 483
506 4-amidinofenyl t^butylaminosulfonyl_______ OMe . __483._
507 4-amidinofenyl i-propylaminosulfonyl OMe 469
508
4-amid-i-nofeny-L---cykiohexylaminosuifonyl—OMe—-509
509 4-amidinofenyl f enýlaminosulfonyl OMe 503
510 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe 517
511 4-amidinofenyl dimethylaminosulfonyl OMe 455
- - - ’ ’ * v vv to
_ .····«* - 246 - * · · • to to · toto toto * to to to to • · • to · to · «· « to· to·
Příklad číslo R1-V r16 Y MS (M+H)
512 4-amidino-2- 3-methylfenyl- OMe 520
fluorfenyl sulfonyl
512A 4-amidino-2- 3-methylfenylsulfonyl OH 506
fluorfenyl
514 2-amidino-5- 3-methylfenylsulfo- OMe 503
pyridyl nyl
514A 2-amidino-5- 3-methylfenylsulfo- OH 489
pyridyl nyl
516 3-amidino-5- 3-methylfenylsulfo- OMe 503
pyridyl nyl
516A 3-amidino-6- 3-methylfenylsulfo- OH 489
pyridyl nyl
518 4-amidinofenyl 4-fluorfenylaminokarbonyl OMe 485
519 4-amidinofenyl 1-naftylaminokarbonyl OMe 517
520 4-amidinofenyl benzylaminokarbonyl OMe
521 4-amidinofenyl n-butylaminokarbonyl OMe 435
522 4-amidinofenyl 4-ethylfenylkarbonyl OMe 480
523 4-amidinofenyl bifenylkarbonyl OMe 528
524 4-amidinofenyl 2-naftylkarbonyl OMe 502
525 4-amidinofenyl (2-chlorfenyl)methoxykarbonyl OMe 516
526 4-amidinofenyl (2-chlorfenyl)methoxykarbonyl OH 502
527 4-amidinofenyl (2-bromfenyl)- OMe 562
methoxykarbonyl
528 4-amidinofenyl (.2-bromfenyl-)- OH— 548
meunoxyKaiDonyi
528a 4-amidinofenyl (2-bromfenylJkarbonyl OH 516
529 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OMe 476
530 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH 460
Příklad číslo R1-V R16 Y MS (M+H)+
531 4-amidinofenyl isobutyloxykarbonyl OMe 448
532 4-amidinofenyl isobutyloxykarbonyl OH 434
533 4-amidinofenyl 2-cyklopropylethoxykarbonyl OMe 460
534 4-amidinofenyl 2-cyklopropylethoxykarbonyl OH 446
535 4-amidinofenyl 2-cyklopentylethoxykarbonyl OMe 488
536 4-amidinofenyl 2-cyklopentylethoxykarbonyl OH 474
537 4-amidinofenyl 4,4,4-trifluorbutyloxykarbonyl OMe 502
538 4-amidinofenyl 4,4,4-trifluorbutyloxykarbonyl OH 488
539 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
540 4-amidinofenyl 2-methylfenylkarbonyl OH 452
540a 4-amidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OH 488
541 4-amidinofenyl 4-chlor-2,5-dimethylfenylsulfonyl OMe 550
541a 4-amidinofenyl 4-chlor-2,5-dimethylfenylsulfonyl OMe 536
542 4-amidinofenyl 2,3-dichlorfenylsulfonyl OMe 556
543 4-amidinofenyl 2-bromfenylsulfonyl OMe 568
544 4-amidinofenyl 3-bromfenylsulfonyl OMe 568
545 4-amidinofenyl 4-bromfenylsulfony1 OMe 568
546 -547—-__ 4-amidinofenvl —4^amid-inofenyl— bif enylsulf onyl--—- OMe 564
—o—en-±or—i, 3- dimethyl-4-pyrazolyl OMe 540
♦ ·
248 * ·· · ·
Příklad číslo R^V R16 Y MS (M+H)
548 4-amidinofenyl 3-brom-2thienylsulfonyl OMe 574
549 4-amidinofenyl 5-brom-2thienylsulfonyl OMe 574
550 4-amidinofenyl 5-[l-methyl-5trifluormomethyl-3pyrazolyl]-2thienylsulfonyl OMe 642
551 4-amidinofenyl 5-(3-isoxazolyl)-2thienylsulfonyl OMe 561
552 4-amidinofenyl 5-(2-pyridinyl)-2thienylsulfonyl OMe 571
553 4-amidinofenyl 4-methyl-2-methylkarbonylamino-5thiazolylsulfonyl OMe 566
554 4-amidinofenyl 2-benzothienylsulfonyl OMe 628
555 4-amidinofenyl 2-benzothienylsulfonyl OMe 544
556 4-amidinofenyl 3-methyl-2-benzothienylsulfonyl OMe 558
557 4-amidinofenyl 8-chinolinylsulfonyl OMe 539
558 4-amidinofenyl 8-chinolinylsulfonyl OH 525
559 4-amidinofenyl 2,1,3-benzothiadiazol-4-ylsulfonyl OMe 546
560 4-amidinofenyl 2,1,3-benzothiadia- OH 532
zol-4-ylsulfonyl
561 4-amidinofenyl 4-N,N-dimethylamino- OMe
—--------— ----—--------1-nafty-lsul-fony-l--—-----—
552--—^--4-amidinofenyl-“~^—4^N,N-dime thy lamino-^ OH
1-naftylsulfonyl • ·' • *
249
Příklad číslo R^-V
Y MS (M+H)+
R16
563 4-amidinofenyl 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl OMe
564 4-amidinofenyl 2,1,3-benzoxadia- OH
565 4-amidinofenyl zol-4-ylsulfonyl 2,2,5,7,8-pentame- OMe
566 4-amidinofenyl thyl-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-6-ylsulfonyl 2,2,5,7,8-pentame- OH
567 4-N-methylami- thyl-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-6-ylsulfonyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
568 dinofenyl 4-N-ethylamidino- 3-methylfenylsulfonyl OMe
569 fenyl 4-N-n-propyl- 3-methylfenylsulfonyl OMe
570 amidinofenyl 4-N-benzylamidi- 3-methylfenylsulfonyl OMe
571 nofenyl 4-N-n-buty1ami- 3-methylfenylsulfonyl OMe
572 dinofenyl 4-N-methylamidi- 3-methylfenylsulfonyl OH
573 nofenyl 4-N-ethylamidi- 3-methylfenylsulfonyl OH
574 nofenyl 4-N-n-propylami- 3-methylfenylsulfonyl OH
575 dinofenyl 4-N-benzylamidi- -3-methy-lf eny-lsu-l-f ony 1 -OH
———:——nofenyl—-··'-------—— ------ ; L
576 4-N-n-butylami- 3-methylfenylsulfonyl OH 544 dinofenyl
250 »·Μ ·· • ·
Příklad číslo R1-V R16 Y MS (M+H)+
577 4-N-methylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
578 4-N-ethylamidinofenyl n-butyloxykarbony1 OMe
579 4-N-n-propy1amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
580 4-N-n-butylamídinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 504
581 4-N-benzylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
582 4-N-methylamidinofenyl n-buty1oxyka rbony1 OH
583 4-N-ethylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
584 4-N-n-propylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
585 4-N-n-butylamidinofenyl n-buty1oxykarbony1 OH
586 4-N-benzylamidinofenyl n-buty1oxykarbonyl OH
589 4-(acetoxyamidino)fenyl n-buty1oxykarbony1 OMe
590 4-(acetoxyamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OH
591 4-(acetoxyamidi- isobutyloxykarbonyl OMe
nojfenyl
592 4-(acetoxyamidi- -isobuty-loxykarbony-1—- —OH—---—
—.--------— -no )f enyl
4-(acetoxyamidi- cyklopropylethoxy- OMe no)fenyl karbony1
593 r · • ·
251
Příklad číslo R^-V
R16
Y MS (M+H)+
594 4-(acetoxyamidi- cyklopropylethoxyno)fenyl karbonyl OH
595 4-(acetoxyamidi- benzyloxykarbonyl no)fenyl OMe
596 4-(acetoxyamidi- benzyloxykarbonyl no)fenyl OH
597 4-(acetoxyamidi- 4-methylfenylsulfonyl no)fenyl OMe
598 4-(acetoxyamidi- 4-methylfenylsulfonyl no)fenyl OH
599 4-(acetoxyamidi- 3-methylfenylsulfonyl no)fenyl OMe
600 4-(acetoxyamidi- 3-methylfenylsulfonyl no)fenyl OH
601 4-guanidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
602 4-guanidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 463
603 4-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
604 4-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe
605 4-guanidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OH 503
606 4-guan id inof eny1 4-methy1f enylsulf ony1 OMe 517
607 4-guanidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl OH
608 4-guanidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
609 4-guanidinofenyl n-butylsulfonyl OH
610 4-guanidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
613 4-amidino-2- n-butyloxykarbonyl _ . 466_
fluorfenyl *
______----^4-piperidi-ny-l——-n-butyloxykarbonyl—---~OMe-—41’2
-615— ——- 4-piperidiny1methyl n-butyloxykarbonyl OMe 426
616 4-piperidiny1- n-butyloxykarbony1 OMe 454
propyl
♦ · 0 φ
• · • 0 •Φ0 · ·
0 0
00
252
Φ · •··0 0*
Příklad číslo R1-V R16 Y
617 4-guanidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
618 4-amidinofenylmethyl benzyloxykarbonyl OMe
619 4-amidinofenylmethyl benzyloxykarbonyl OH
620 4-amidinofenylmethyl n-butyloxykarbonyl OMe
621 4-amidinofenylmethyl n-butyloxykarbonyl OH
622 4-amidinofenylmethyl cyklopropylethoxykarbonyl OMe
623 4-amidinofenylmethyl cyklopropylethoxykarbonyl OH
624 4-amidinofenylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
625 4-amidinofenylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
626 4-amidinofenylmethyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
627 4-amidinofenylmethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
628 4-amidinofenylmethyl n-butylsulfonyl OMe
629 4-amidinofenyl- n-butylsulfonyl OH
methyl
630 4-amidinofenyl- benzyloxykarbonyl OMe
449
488 methoxyMS (M+H)+ likMi· ·Μ·Ί*
631--632
4-amidinofenyl----benzyloxykarbůriy1 methoxy
4-amidinofenyl- n-butyloxykarbonyl methoxy
OH
OMe
Příklad číslo R1-V • · · • ··· · 253 — · ♦ ** *** ** φ f I 1 φ · r16 • · · » * ♦ ··· · • ♦ · ·· *· Y • ♦ ·· ··· · · * · · ·· ·· MS (M+H)+
633 4-amidinofenylmethoxy n-butyloxykarbonyl OH
634 4-amidinofenylmethoxy cyklopropylethoxykarbonyl OMe
635 4-amidinofenylmethoxy cyklopropylethoxykarbonyl OH
636 4-amidinofenylmethoxy 4-methylfenylsulfonyl OMe
637 4-amidinofenylmethoxy 4-methylfenylsulfonyl OH •
638 4-amidinofenylmethoxy 3-methylfenylsulfony1 OMe
639 4-amidinofenylmethoxy 3-methylfenylsulfonyl OH
640 4-amidinofenylmethoxy n-butylsulfonyl OMe
641 4-amidinofenylmethoxy n-butylsulfonyl OH
642 4-amidinofenyl 5-chlor-l,3-dimethyl-4-pyrazolyl OMe 526
643 4-amidinofenyl l-methylimidazol-4ylsulfonyl OH 478
644 4-amidinofenyl 3,5-dimethyl-l,3thioimidazol-2- OH 509
ylsulfonyl
645 N-t-butyloxykar- 5-(2-pyridinyl)-2- OMe 671
bonyl=4-amidino-—th-ieny-l-su-l-fony-1-
646 1 i eny-x N-t-butyloxykar- 3,5-dimethyl-l,3- OMe 623
bonyl-4-amidino- thioimidazol-2-
fenyl ylsulfonyl
• f • Μ · Φ
254
Příklad číslo R^-V r16
Y MS (M+H)+
647 N-t-butyloxykar- 3,5-dimethylisoxazol- OMe 607 bonyl-4-amidino- 4-ylsulfonyl fenyl
TFA sůl, 5(R),N2 (S) isomer
T a b u 1 k a 2 B
R5a NHR16 I
r’-v-7t Ίτ v
N'O 0 0
Příklad číslo R1-V R5a R16 Y MS (M+H)+
651 4-amidinofenyl methyl benzyloxykarbonyl OMe 496
652 4-amidinofenyl methyl n-butyloxykarbonyl OMe
653 4-amidinofenyl methyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
654 4-amidinofenyl methyl benzyloxykarbonyl OH
655 4-amidinofenyl methyl n-butyloxykarbonyl OH
656 4-amidinofenyl methyl 3-methylfenylsulfony1 OH
657 4-amidinofenyl methyl 4-methylfenylsulfonyl OH
658 4-amidinofenyl methyl 4-methylfenylsulfony1 OMe
659 4-amidinofenyl methyl n-butylsulfonyl OH
-660----- '4-amidiriofěnýl ' “methyl ň-butylsulfonyl OMe
φ φφφ φφ
255
Φ φ • φφφ φ · · φ φφ • ΙΦ · φ · φ φ
Tabulka
R’k ^R’6 Ν '-v-<O'BYrv
Ν-0 Ο ο
Příklad číslo R^-V
R16
MS (M+H)+
661 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl methyl OMe
662 4-amidinofenyl benzyloxykarbony1 methyl OH
663 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl methyl OMe
664 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl methyl OH
665 4-amidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl methyl OMe
666 4-amidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl methyl OH
667 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl methyl OMe
668 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl methyl OH
669 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl methyl OMe
670 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl methyl OH
701 4-amidinofenyl ben zyloxykarbony1 OH
702 4-amidinofenyl t-bútyloxykarbonyl OH
703 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
• 4 4 · 4 *44 4 4 «V » 4 · 4 • 444 4 »44 > • 4 44
- 256 - · · · 4 4 4 4 4
»4 *4 44
Příklad Y MS
číslo RX-V R16 (M+H)
704 4-amidinofenyl ethyloxykarbonyl OH
705 4-amidinofenyl methyloxykarbonyl OH
706 4-amidinofenyl fenylethylkarbonyl OH
707 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropyl- OH
karbonyl
708 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OH
709 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OH
710 4-amidinofenyl propionyl OH
711 4-amidinofenyl acetyl OH
712 4-amidinofenyl methylsulfonyl OH
713 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OH
714 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OH
715 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH
716 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OH
717 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OH 488
718 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbony1 OH
719 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OH
720 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbony1 OH
721 4-amidinofenyl 2-pyridylmethylkarbonyl OH
722 4-amidinofenyl 3-pyridylmethylkarbonyl OH
723 4-amidinofenyl 4-pyridylmethylkarbonyl OH
724 4-amidinofenyl 2-pyridylmethoxy- OH
karbonyl
725 4-amidinofenyl 3-pyridylmethoxy- OH
-----·. ,--------- -------------------------- — karbonyl-------- --------------- - - -- -—
726 4-amidinofenyl 4-pyr idylmethoxy- OH
karbonyl ...V
727 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe 480
728 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OMe
729 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 446
730 4-amidinofenyl ethyloxykarbonyl OMe
99« · «9 1
- 257 - · · · · 9
♦ ( Φ 8 9 9 99 *· «·
Příklad Y MS
číslo R^V R16 (M+H)+
731 4-amidinofenyl methyloxykarbonyl OMe
732 4-amidinofenyl fenylethylkarbonyl OMe
733 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropyl- OMe
karbonyl
734 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OMe
735 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OMe
736 4-amidinofenyl propionyl OMe
737 4-amidinofenyl acetyl OMe
738 4-amidinofenyl methylsulfonyl OMe
739 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OMe
740 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
741 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OMe
742 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
743 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OMe
744 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OMe
745 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OMe
1 746 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl OMe
747 4-amidiňofenyl 2-pyridylmethylkarbonyl OMe
748 4-amidinofenyl 3-pyridylmethylkarbonyl OMe
749 4-amidinofenyl 4-pyridylmethylkarbonyl OMe
750 4-amidinofenyl 2-pyridyImethoxy- OMe
karbonyl
751 4-amidinofenyl 3-pyridyImethoxy- OMe
karbonyl
------------752--------- -4-amidinofenyl— -4-pyridylmethoxy---------- —OMe— ----------------------——
karbonyl
753 4-piperidÍnyl- benzylkarbonyl OMe
ethyl
754 4-(B0Camidino) benzyloxykarbonyl OMe
fenyl
• · · ♦ · » • · · * · * — 25S — ♦ · · · • · ··♦ · «· * o · · · Y « · • ♦ * • · · • · MS (M+H)+
Příklad číslo R1-V R16
755 4-(BOCamidino) fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
756 4-amidinofenyl 1-naftylsulfonyl OMe
757 4-amidinofenyl 2-naftylsulfonyl OMe
758 4-piperidinylethyl n-butyloxykarbonyl OMe 440
759 4-amidinofěnyl 2-thienylsulfonyl OMe
760 4-amidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
761 4-amidinofenyl 4-fluorfenylsulfonyl OMe
762 4-amidinofenyl 4-methoxyfenylsulfonyl OMe
763 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
764 4-amidinofenyl 2-fenylethylsulfonyl OMe
765 4-amidinofenyl 4-isopropylfenylsulfonyl OMe
766 4-amidinofenyl 3-fenylpropylsulfonyl OMe
767 4-amidinofenyl 3-pyridylsulfonyl OMe
768 4-amidinofenyl 2-pyridylsulfonyl OMe
769 4-amidinofenyl n-butylaminosulfonyl OMe
770 4-amidinofenyl i-butylaminosulfonyl OMe
771 4-amidinofenyl t-butylaminosulfonyl OMe
772 4-amidinofenyl i-propylaminosulfonyl OMe
773 4-amidinofenyl cyklohexylaminosulfonyl OMe
774 4-amidinofenyl fenylaminosulfonyl OMe
775 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe
——— 7 7.6 ..4-amidinofenyl— -di-methylaminosulfonyl-— - OMe ---------------------------
777 2-fluor-4-ami- 3-methylfenylsulfonyl OMe
cTínofenyr
778 5-amidino-2-py- n-butyloxykarbonyl OMe ridyl
779 5-amidino-2-py- 3-methylfenylsulfonyl OMe ridyl
• v · · · ’ • · · · · « ··» ♦ · · — ORQ — · · · · £» -J J **** ·· ·* « * V • · · *4· « ·· • · · · Y ♦ · * • · · • * MS (M+H)+
Příklad číslo RX-V R16
780 6-amidino-3-pyridyl n-butyloxykarbonyl OMe
781 6-amidino-3-pyridyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
782 4-amidinofenyl fenylaminokarbonyl OMe
783 4-amidinofenyl benzylaminokarbonyl OMe
784 4-amidinofenyl n-butylaminokarbonyl OMe
785 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OMe
786 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH
787 4-amidinofenyl isobutyloxykarbonyl OMe
788 4-amidinofenyl i sobutyloxyka rbony1 OH
789 4-amidinofenyl 2-cyklopropylethoxykarbonyl OMe
790 4-amidinofenyl f 2-cyklopropylethoxykarbonyl OH
791 4-amidinofenyl 2-cyklopentylethoxykarbonyl OMe
792 4-amidinofenyl 2-cyklopentylethoxykarbonyl OH
793 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
794 4-amidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
795 4-amidinofenyl 2-benzothienylsulfonyl OMe
796 4-amidinofenyl 2-benzothienylsulfonyl OMe
797 4-amidinofenyl 2,2,5,7,8-pentamethyl- OH
— 374-dihydro-2Hbenzopy-ran-6-ylsulfonyl ....... '.....*
798 4-amidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl OH 486
• ·» * · · • 99» · ♦ · — Pfifi — · · · · ·«·· ·« ·· Tabulka 2E v * 999 9 • 99 · 9 9 9 9 · • 9 ·♦
Příklad H NHR16 ON 0 0 Y MS
číslo R1-V R16 (M+H)+
801 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
802 4-amídinofenyl t-butyloxykarbonyl OH
803 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH ·.··-*
804 4-amidinofenyl ethyloxykarbonyl OH
805 4-amidinofenyl methyloxykarbonyl OH
806 4-amidinofenyl fenylethylkarbonyl OH
807 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropylkarbonyl OH
808 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OH
809 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OH
810 4-amidinofenyl propionyl OH
811 4-amidinofenyl acetyl OH
812 4-amidinofenyl methylsulfonyl OH
813 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OH
814 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OH
815 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH
816 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OH 488
817 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OH
81-8. “ 4-amidinofenyl- .......2-pyridylkarbonyl------------ -OH- --------------. ...----------—
819 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbony1 OH
820 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbony1 OH
821 4-amidinofenyl 2-pyridylmethylkarbonyl OH
822 4-amidinofenyl 3-pyridylmethylkarbonyl OH
823 4-amidinofenyl 4-pyridylmethylkarbony1 OH ------------ —— ~
• · * · ♦ ··· ·
261
Příklad Y MS
číslo R^-V R16 (M+H)+
824 4-amidinofenyl 2-pyr idylmethoxykarbonyl OH
825 4-amidinofenyl 3-pyř idylmethoxykarbonyl OH
826 4-amidinofenyl 4-pyridylmethoxykarbonyl OH
827 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe
828 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OMe
829 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
830 4-amidinofenyl ethyloxykarbony1 OMe
831 4-amidinofenyl methy1oxykarbony1 OMe
832 4-amidinofenyl f enylethylkarbony1 OMe
833 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropylkarbonyl OMe
834 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OMe
835 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OMe
836 4-amidinofenyl propionyl OMe
837 4-amidinofenyl acetyl OMe
838 4-amidinofenyl methylsulfonyl OMe
839 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OMe
840 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
841 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OMe
842 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
843 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OMe
” - 8 44“· ' ’ 4-amidinofenyl ' 2-pyridyl-karbonyl------- -OMe --
845 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OMe
.846 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl OMe
847 4-amidinofenyl 2-pyridylmethylkarbonyl OMe
848 4-amidinofenyl 3-pyridylmethylkarbonyl OMe
849 4-amidinofenyl 4-pyridylmethylkarbonyl OMe
Příklad číslo R^V « V ν'* • »·« · · * - 262 - ..· *..* R16 ··* · ·♦ Y ··« · · · • · ·· MS (M+H)+
850 4-amidinofenyl 2-pyridylmethoxykarbonyl OMe
851 4-amidinofenyl 3-pyridylmethoxykarbonyl OMe
852 4-amidinofenyl 4-pyridylmethoxykarbonyl OMe
853 4-piperidinylethyl benzylkarbonyl OMe
854 4-(B0Camidinoj fenyl benzyloxykarbonyl OMe - -ή
855 4-(BOCamidino) fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
856 4-amidinofenyl 1-naftylsulfonyl OMe
857 4-amidinofenyl 2-naftylsulfonyl OMe
858 4-piperidinylethyl n-butyloxykarbonyl OMe
859 4-amidinofenyl 2-thiensulfonyl OMe
860 4-amidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
861 4-amidinofenyl 4-fluorfenylsulfonyl OMe
862 4-amidinofenyl 4-methoxyfenylsulfonyl OMe
863 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
864 4-amidinofenyl 2-fenylethylsulfonyl OMe
865 4-amidinofenyl 4-isopropylfenylsulfonyl OMe
866 4-amidinofenyl 3-fenylpropylsulfonyl OMe
867 4-amidinofenyl 3-pyridyIsulfonyl OMe
---------868_._ __ 4-amidinofenyl ------- 2-pyr-idylsulfonyl------ - - OMe ............... -----------— —
869 * 4-amidinofenyl n-butylaminosulfonyl OMe
870 4-amidinofenyl i-butylaminosulfonyl OMe
871 4-amidinofenyl t-butylaminosulfonyl OMe
872 4-amidinofenyl i-propylaminosulfonyl OMe
873 4-amidinofenyl cyklohexylaminosulfonyl OMe
φ φ φ ·· φ φ
Příklad číslo — - — ···»>·♦ - 263 - · · · * **w Φ·#··· ·· ·φ· · ♦ · Y
R1-V R16
874 4-amidinofenyl fenylaminosulfonyl OMe
875 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe
876 4-amidinofenyl dimethylaminosulfonyl OMe
877 2-fluor-4-ami- 3-methylfenylsulfonyl OMe
dinofenyl
878 5-amidino-2-pyridyl n-butyloxykarbonyl OMe
879 5-amidino-2-pyridyl 3-methylfenylsulfony1 OMe
880 6-amidino-3-pyridyl n-butyloxykarbonyl OMe
881 6-amidino-3-pyridyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
882 4-amidinofenyl fenylaminokarbonyl OMe
883 4-amidinofenyl benzylaminokarbonyl OMe
884 4-amidinofenyl n-butylaminokarbonyl OMe
885 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OMe
886 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH
887 4-amidinofenyl i s obuty1oxykarbony1 OMe
888 4-amidinofenyl isobutyloxykarbonyl OH
889 4-amidinofenyl 2-cyklopropylethoxykarbonyl OMe
890 4-amidinofenyl 2-cyklopropylethoxykarbonyl OH
---------891-... - 4 -amid inof eny 1--------- 2-cyklopentylethoxy-......- karbonyl -OMe
892 4-amidinofenyl 2-cyklopentylethoxy- OH
karbonyl
893 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
894 4-amidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
895 4-amidinofenyl 2-benzothienylsulfonyl OMe
MS (Μ+Η)+
Příklad číslo * ··· · · · - 264 - .,· ·..· • · 9 9 • «· Y ··« · 4 • 9 9 • 9 MS (M+H)+
F^-V R16
896 4-amidinofenyl 2-benzothienylsulfonyl OMe
897 4-amidinofenyl 2,2,5,7,8-pentamethyl- OH
3,4-dihydro-2Hbenzopyran-6-ylsulfonyl
- 265 -
• · • • • w • · · ··· · · • z · • · '·· • ··· ♦
• ··♦
• • · • • • ·
···· ·· ·· ·· ·· ··
Tabulka 3
(VII)
Př. R2 R1_V -F-E< p n' Y MS
č. (M+H) +
171 H >0- -C(=O)-N< 1 1 OH
172 H -C(=O)-N< 1 2 OH
173 H >o- -C(H2)-N< 1 1 OH
174 H >O- -c(h2)-n< 1 2 OH
175 H >0- -C(H)=C< 1 1 . OH
176 H -C(H)=C< 1 2 OH
177 H -C(=O)-N< 2 1 OH
178 H ,/Ό- -C(=O)-N< 2 2 OH
179 H -C(H2)-N< 2 1 OH
180 H Λ-Ο~ Η,Ν '«Z -c(h2)-n< 2 2 OH
181 H -C(H)=C< 2 1 OH
—-18-2-— H - - - -G-(H) =G< - -2- ...2-.- -OH
183 H j-o- -C(=O)-N< ,3 , 1 OH
.(ΓΛ OH
Ι8Γ4 H -a=o)-N< 3 2
185 H -C(H2)-N< 3 1 OH
186 H «/Ό- -C(H2)-N< 3 2 OH
187 H X>- -C(H)=C< 3 1 OH
188 H -C(H)=C< 3 2 OH
- 266 - v ·· 9 9 · 999 9 9*9 9 *
9 9999 ♦ · · · 9 9 9 99 9· 99 99 «9
189 Η -Ον -C(=O)-N< 1 1 OH 338
190 Η -C(=O)-N< 1 2 OH 352
191 Η -C(H2)-N< 1 1 OH
192 Η -CK -C{H2)-N< i 2 OH
193 Η -C(H)=C< 1 1 OH
194 Η ~C(H)=C< 1 2 OH
195 Η -C(=O)-N< 2 1 OH
196 Η -C(=O)-N< 2 2 OH
197 Η <χ_ -C(H2)-N< 2 1 OH .
198 Η -Ον -C(H2)-N< 2 2 OH
199 Η -Ον ~C(H)=C< 2 1 OH
200 Η -C(H)=C< 2 2 OH
201 Η Οο_ ~C(=O)-N< 3 1 OH
202 Η -Ον -C(=O)-N< 3 2 OH
203 Η -Ον -C(H2)-N< 3 1 OH
204 Η -Ον -C(H2)-N< 3 2 OH
205 Η Όθ_ -C(H)=C< 3 1 OH
206 Η -Ον -C(H)=C< 3 2 OH
207 BOC -Ον -C(=O}-N< 1 1 OH
20Θ Cbz -Ον -C(=O)-N< 1 1 OH
209 Η -Ον -C(=O)-N< 1 1
210 Η -ο^ -C(=O)-N< 1 1 o ............ .........—...
211 Η -ο^ -C(=O)-N< 1 1 Me °-Mť·
V
212 Η -Ον -C(=O)-N< 1 1 o
213 Η -Ον -C(=O)-N< 1 1 ox^N(E0,
214 Η -C(=O)-N< 1 1 OEt
215 Η -C(=O)-N< 1 2 OEt
• •Φ • ·♦·
226 Η -C(=O}-N< 3 1 OEt
227 Η yy -C(=O)-N< 3 2 OEt
228 Η yy -C(H2)-N< 3 1 OEt
229 Η ?^y -c(h2)-n< 3 2 OEt
230 Η Z^y -C(H)=C< 3 1 OEt
231 Η Z^y -C(H)=C< 3 2 OEt
232 Η -C(=0)-N< 1 1 OEt
233 Η -C(=0)-N< 1 2 OEt
234 Η -C(H2)-N< 1 1 OEt
235 Η -<K ...rC(H2.)-_N<_ .1... ..-2.. ..OEt_______________________________________
236 Η . Ov -C(H)=C< 1 1 OEt
-237^ Η -C(H)=C< 1 2 OEt
238 Η -C(=O)-N< 2 1 OEt
239 Η -C(=O)-N< 2 2 OEt
240 Η O-V -C(H2)-N< 2 1 OEt
241 Η '
242 Η
-C(H2)-N< 2
OEt
-C(H)=C< 2
Γ OEt
- 268 ··· · · · · · · ·· φ ··· · · · ··» · ··· • · · *· ** • · · · · «··· ·· ·· ··
243 Η Οχ. -C(H)=C< 2 2 OEt
244 Η ο -C(=0)-Ν< 3 1 OEt
245 Η ο^ -C (=0) -Ν< 3 2 OEt
246 Η Ο^ -C(H2)-Ν< 3 1 OEt
247 Η Οχ. -C(H2)-N< 3 2 OEt
248 Η Ο^ -C(H)=C< 3 1 OEt
249 Η Όο -C(Η)=C< 3 2 OEt
250 BOC ο -C(=0)-N< 1 1 OEt
251 Cbz -(Ο -C(=o)-N< 1 1 OEt
373 Η _<ΧΛ “C(=0)-N< 1 2 OH
366
- 269 • * · · * ·· Μ • ··» · e · ·♦· · ··· e 9 • 9 9 · 9999
999* 99 99 9*Μ 99
Tabulka 4
Příklad číslo R2 Rla z·1 Y
252 H -O- CH2 OH
253 H -NHCH2)2- ch2 OH
254 H -NHCH2)3- ch2 OH
255 H -Cl· 0 OH
256 H -NHCH2)2- 0 OH
257 H -NHCH2)3- 0 OH
258 Boc -o- ch2 OH
259 Cbz _O~ ch2 OH
260 H -o ch2 0-ΛΌ
261 H -Cl· ch2 o
262 H -o ch2 Me Y 0
263 H ..._NQr________ ,.ch2________ °-y£;
264 H -Cl· Z~\ ch2
“2'65 H o· ch2 OEt
266 H -“Cl· . ch2 OEt
267 H O“ ch2 . OEt
268 H -NH{CH2)2- ch2 OEt
269 H “NH(CH2)3- ch2 OEt
270 H -Cl· 0 OEt
271 H -NH(CH2)2- 0 OEt , ,
272 H -NH(CH2)3- 0 OEt
273 BOC -Cl· CH2 OEt
274 cbz -o- ch2 OEt
• · · * • · ··· ·· ·· « · ·· ··* · · ·· · ·· ··
270 ··· · «
··· ··
Příklad číslo
375
R Y MS(ESI)
373
376
377
378
379
380
381 r~\ —Ν I
387
CH2C =O)Y
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
CH2C(=0)Y
, CH2C(=O)Y . í, -I
382 • 4 • 4
383
384
CH2C(=O)Y
OH
OH
415
385
OH
386
CH2C(=O)Y
-o
CH2C(=O)Y
OH
387
OH
388
CH2C(=O)Y
OH
389 —N \)
CH2C(=O)Y
N O
OH
394
395“
CH2C(=O)Y íž CH2C(=O)Y
OMe „3.8.7.
OMe
P
CH2C(=O)Y
OMe
396 • · · · * 4 4·♦ • »·« « · · ··« « ··« · · ř «»» · · ·* ···« » · * ·«· »β
397
CH2C(=O)Y
398
CH2C(=O)Y
399
400
CH2C(=O)Y r~\ “N NH
401
CH2C(=O)Y
402
CH2C(=O)Y
403
CH2C(=O)Y
OMe
OMe
OMe
OMe 402
OMe
OMe
OMe
404
OMe
405
CH2C(=O)Y
OMe
406
CH2C(=O)Y
OMe
CH2C(=O)Y
Ϊ * ’··’
IM t · • · · ·« »
273
407
408
-/Λ
Μ
CH2C(=O)Y —N O
CH2C(=O)Y
413
CH2C(=O)Y
414
CH2C(=O)Y
415
CH2C(=O)Y o
416
417
CH2C(=O)Y
-- 41-8- CH2C(=O)Y
419
CH2C(=O)Y /~\ NH
420
YC(=|
.Kl v
CH2C(=O)Y • · f • ·Η • · «··· ··
OMe
OMe
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
ÓÉt ’
OEt
OEt
47-EL *
• ll
401
415 • · ·· ··· ♦ « • ·
421
CH2C(=O)Y
422
CH2C(=O)Y
423 —N
424
CH2C(=O)Y
425
CH2C(=O)Y
426
427
432
CH2C(=O)Y n~\ o )—/ CH2C(=O)Y —N O
CH2C(=O)Y
433
436
-NHC(CH3)2-ch2c(=0)y.....
~N(CH2C6H5)(CH2)2C>07Y
- - O ...... —-—N
CHZC(=O)Y
=O)Y • · ···· • · ·t ·»· · ·· • ·· »· ··
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
..QEt
OEt
OEt
OEt «*«
3'87
387
CH2C(=O)Y • 00 0 0
0 0 *0
275 ♦ ··· · · 0 · ·* 0 · 0 0 « • 000 ·· «· M
899
900 i />
IN__N CO2H
YC(=O)CH2 i /x <N__K COaH
YC(=O)CHg
OMe
OH
-233 · ♦ • »« >
ÍM ·
276
Tabulka 6 ,R4a H HN
...Μ'ΥΛ'' R N N-θ 0 η
R3
Příkl. R2 číslo
R3 R4a
Y (M+H)+
ESI
950 H H 3-methylfenylsulfonyl 2-fluorfen-1,4diyl och3 521
951 H H 3-methyl- 2-fluor- OH 507
fenyl- fen-1,4-
sulfonyl diyl
952 H- H 3-methyl- fen-1,4- och3 545
fenyl- diyl
sulfonyl
953 H- H 3-methyl- fen-1,4- OH 532
fenyl- diyl
sulfonyl
954 H H n-butoxy- fen-1,4- OH 435
karbonyl diyl
955 H H 3-methyl- fen-1,4- och3 503
fenyl- diyl
sulfonyl
956 H H 3-methyl- fen-1,4- 0Η 489
-fény-1---1——ďi-y-1:—L----- -- ‘ '—sulfony 1 : '
957 Η H fen-1,4- OH 527
XW diyl
- 277 - * • ··· • · · ·· ·* ··
Příkl číslo . R2 R3 R4a X Y (M+H)+ ESI
958 Η H 4-CF3- fen-1,4- OH 543
fenylsulfonyl diyl
959 Η H fen-1,4- OH
diyl
960 o-ch3o- h 3-methyl- fen-1,4- OH
benzyl fenylsulfonyl diyl
961 o-CH30- Η fen-1,4- OH
benzyl 70 diyl
962 o-ch3o- ch3 fen-1,4- OH
benzyl diyl
963 o-ch3o- ch3 3-methyl- fen-1,4- OH
benzyl fenylsulfonyl diyl
964 Η Η 2-fluor- fen-1,4- OH 493 .
fenylsulfonyl diyl
965 Η Η 4-CF3- fen-1,4- OH 543
fenylsulfonyl diyl
966 Η Η 4-C1- fen-1,4- „OH.... ________509_____
fenyl- diyl
----—su-l-fony-l—----------------—-—---—H ZS 'fen-174- OH “ 525
ΧΙλ diyl
967 H • ·♦ ··« ·
• ·· 9
9« «·
- 278 Příkl. R2 R3 R4a X číslo (M+H) ESI
968 3- (cf3jbenzyl Η o,' i Ol fen-1,4diyl OH
969 3- h fen-1,4- OH
(cf3)benzyl diyl
970 3- CH3 3-methyl- fen-1,4- OH
(cf3)- fenyl- diyl
benzyl sulfonyl
971 3- (CF3)benzyl CIÍ3 o’Y Λ* fen-1,4- diyl OH
972 n-Bu H 3-methyl- fen-1,4- OH
fenylsulfonyl diyl
973 n-Bu fen-1,4diyl OH
974 n-Bu CH3 3-methyl- fen-1,4- OH
fenylsulfonyl diyl
975 n-Bu CH3 o. J Y fen-1,4diyl OH
........χγΐ- -.....- ch3 Λ/ ............ _ __ ......
976 c~ ~ fen-1,4- OH
diyl·
977 CH3 CH3 3-methyl- fen-1,4- OH
fenyl- diyl
sulfonyl
Příkl. R2 číslo R3 - 279 - • · to • ·♦· to • · ··· · *· Y - y ’ · · ·· · • ·· to · ··* · ·· > ♦ ·«·· « • · · to · *· *· ·· toto (M+H)+ ESI
R4a X
978 H H 3-methyl- 5-karbox- OMe 490
fenyl- pyrid-2-
sulfonyl yi
979 H H 4-ethyl- -fen-1,4- OH 503
fenyl- diyl
sulfonyl
280 • ·
Tabulka 7
Příklad číslo R^V r16 Y MS (M+H)+
980 4-amidinofenyl H OH
981 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
982 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OH ·.·····
983 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
984 4-amidinofenyl ethyloxykarbony1 OH
985 4-amidinofenyl methyloxykarbonyl OH
986 4-amidinofenyl fenylethylkarbonyl OH
987 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropylkarbonyl OH
988 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OH
989 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OH
990 4-amidinofenyl propionyl OH
991 4-amidinofenyl acetyl OH
992 4-amidinofenyl methylsulfonyl OH
993 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OH
994 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OH
995 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH
996 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OH 474
997 4-amidinofenyl benzylsulfonyl.. ......______ ..OH_. ___________________
998 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OH
—999----- -4-amidinof eny-1 3-pyridy±karbonyl OH
1000 -4-ámi'ďino'feňýl 4-pyridýlkárbony1 OH
1001 4-amidinofenyl 2-pyridylmethylkarbonyl OH
1002 4-amidinofenyl 3-pyridylmethyIkarbony1 OH
1003 4-amidinofenyl 4-pyridylmethylkarbonyl OH
a · ··· ··· ·
281
MS (M+H)+
Příklad číslo R1-V r16 Y
1004 4-amidinofenyl 2-pyridylmethoxykarbonyl OH
1005 4-amidinofenyl 3-pyr i dylmethoxykarbonyl OH
1006 4-amidinofenyl 4-pyr i dylmethoxykarbonyl OH
1007 4-amidinofenyl H OMe
1008 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe
1009 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OMe
1010 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
1011 4-amidinofenyl ethyloxykarbonyl OMe
1012 4-amidinofenyl methyloxykarbonyl OMe
1013 4-amidinofenyl fenylethylkarbonyl OMe
1014 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropylkarbonyl OMe
1015 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OMe
1016 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OMe
1017 4-amidinofenyl propionyl OMe
1018 4-amidinofenyl acetyl OMe
1019 4-amidinofenyl methylsulfonyl OMe
1020 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OMe
1021 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
1022 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OMe
1023 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1024 4-amidinofenyl _benzylsulfonyl_________ OMe.
1025 1.026 4-amidinofenyl 4 -amidinof eny-1---- 2-pyridylkarbonyl —3-pyridylkarbonyl OMe -OMe
1027 -· “4-amidinofenyl 4-pyridy lkarbony 1’ OMe
1029 4-amidinofenyl 2-pyridylmethylkarbony1 OMe
1030 4-amidinofenyl 3-pyridylmethylkarbony1 OMe
1031 4-amidinofenyl 4-pyridylmethylkarbony1 OMe
···
282
Příklad γ MS číslo RX-V R16 (M+H)+
1032 4-amidinofenyl 2-pyridylmethoxykarbonylOMe
1033 4-amidinofenyl 3-pyridylmethoxykarbonylOMe
1034 4-amidinofenyl 4-pyridylmethoxykarbonylOMe
1035 4-piperidinylethyl benzylkarbonyl OMe
1036 4-(B0Camidino) fenyl benzyloxykarbonyl OMe
1037 4-(B0Camidino) fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
1038 4-amidinofeny1 1-naftylsulfonyl OMe
1039 4-amidinofenyl 2-naftylsulfonyl OMe
1040 4-amidinofenyl styrylsulfonyl OMe
1041 4-piperidinylethy1 n-buty1oxykarbony1 OMe
1042 4-amidinofenyl 4-butyloxyfenylsulfonyl OMe
1043 4-amidinofenyl 2-thienylsulfonyl OMe
1044 4-amidinofenyl 3-methylfenylsulfony1 OMe
1045 4-amidinofenyl 4-jodfenyl OMe
1046 4-amidinofenyl 3-trifluormethylfenylsulfonyl OMe
1047 4-amidinofenyl 3-chlorfenylsulfonyl OMe
1048 4-amidinofenyl 2-methoxykarbony1feny 1 sulfonyl OMe
1050 4-amidinofenyl 2,4,6-trimethylfenylsulfonyl OMe
1051 4-amidinofenyl 2-chlorfenylsulfonyl OMe
1052 4-amidinofenyl sulfonyl QMe
-1053 —4-amidinof eny-l—--- -4-tri-fiuormethylfenyl- -OMe
sulfonyl
1054 4-amidinofenyl 2-fluorfenylsulfonyl OMe
1055 4-amidinofenyl 4-fluorfenylsulfonyl OMe
1056 4-amidinofenyl 4-methoxyfenylsulfonyl OMe
«··
283
Příklad γ MS číslo Rx-V R16 (M+H)+
1057 4-amidinofenyl 2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonyl OMe
1058 4-amidinofenyl 4-kyanofenylsulfonyl OMe
1059 4-amidinofenyl 4-chlorfenylsulfonyl OMe
1060 4-amidinofenyl 4-ethylfenylsulfonyl OMe
1061 4-amidinofenyl 4-propylfenylsulfonyl OMe
1062 4-amidinofenyl n-propylensulfonyl OMe
1063 4-amidinofenyl 2-fenylethylsulfonyl OMe
1064 4-amidinofenyl 4-isoproplyfenylsulfonyl OMe
1065 4-amidinofenyl 3-fenylpropylsulfonyl OMe
1066 4-amidinofenyl 3-pyridylsulfonyl OMe
1068 4-amidinofenyl 2-pyridylsulfonyl OMe
1069 4-amidinofenyl 2,2-difenyl-l-etenylsulfonyl OMe
1070 4-amidinofenyl 2-pyrimidinylsulfonyl OMe
1071 4-amidinofenyl 4-methyl-2-pyrimidinylsulfonyl OMe
1072 4-amidinofenyl 4,6-dimethyl-2-pyrimidinylšulfonyl OMe
1073 4-amidinofenyl 1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl OMe
1074 4-amidinofenyl 1-methyl-l,3,4-triazol- 5-ylsulfonyl OMe
1075 4-amidinofenyl 3,5-dimethyl-4-pyrazolylsulfonyl OMe
10.7.6 4-amid inofenyl— 1-f enyl- 4-pyra zol-y-1-- -OMe-
—sulf onyl·
1077 4-amidinofenyl n-butylaminosulfonyl OMe
1078 4-amidinofenyl i-butylaminosulfonyl OMe
1079 4-amidinofenyl t-butylaminosulfonyl OMé
♦ ···
284
Příklad číslo R-^-V
Y MS (M+H)+
1080 4-amidinofenyl i-propylaminosulfonyl OMe
1081 4-amidinofenyl cyklohexylaminosulfonyl OMe
1082 4-amidinofenyl fenylaminosulfonyl OMe
1083 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe
1084 4-amidinofenyl dimethylaminosulfonyl OMe
1085 4-amidino-2- 3-methylfenylsulfonyl OMe
fluorfenyl
1086 2-amidino-5- n-butyloxykarbonyl OMe
pyridyl
1088 2-amidino-5- 3-methylfenylsulfonyl OMe
pyridyl
1089 3-amidino-6- n-butyloxykarbonyl OMe
pyridyl
1090 3-amidino-6- 3-methylfenylsulfonyl OMe
pyridyl
1091 4-amidinofenyl fenylaminokarbonyl OMe
1092 4-amidinofenyl 4-fluorfenylaminokarbonyl OMe
1093 4-amidinofenyl 1-naftylaminokarbonyl OMe
1094 4-amidinofenyl benzylaminokarbonyl OMe
1095 4-amidinofenyl n-butylaminokarbonyl OMe
1096 4-amidinofenyl 4-ethylfenylkarbony1 OMe
1097 4-amidinofenyl bifenylkarbonyl OMe
1098 4-amidinofenyl 2-naftylkarbony1 OMe
1099 4-amidinofenyl (2-chlorfenyl) OMe
methoxykarbonyl
1100
-— 4··*amiQ-i-ποι eny-± 1 z-cn-xorrenyi j OMe
me thoxyka rbony1
1101 4-amidinofenyl (2-bromfenyl) OMe
methoxykarbonyl «··
285
Příklad číslo R^-V
Y MS (M+H)+
1102 4-amidinofenyl (2-bromfenyl) methoxykarbonyl OMe
1103 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OMe
1104 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH
1105 4-amidinofenyl isobutyloxykarbonyl OMe
1106 4-amidinofeny1 isobutyloxykarbonyl OH
1107 4-amidinofenyl 2-cyklopropylethoxykarbonyl OMe
1108 4-amidinofenyl 2-cyklopropylethoxykarbonyl OH
1110 4-amidinofenyl 2-cyklopentylethoxykarbonyl OMe
1111 4-amidinofenyl 2-cyklopentylethoxykarbonyl OH
1112 4-amidinofenyl 4,4,4-trifluorbutyloxykarbonyl OMe
1113 4-amidinofenyl 4,4,4-trifluorbutyloxykarbonyl OH
1114 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OH
1115 4-amidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1116 4-amidinofenyl 4-chlor-2,5-dimethylfenylsulfonyl OH 536
1117 4-amidinofenyl 2,3-dichlorfenylsulfonyl OMe
.1118_______ _4-amidinofenyl_____ ..... 2r-bromf enylsulf onyl....... .....OMe. .. . ..
1119 P4-amidinofenyl 3-bromfenylsulfonyl OMe
11’20 4-amidinofenyl ’4-břomfenylsulfonyl OMe
1121 4-amiďinofenyl bifenylsulfonyl OMe
1122 4-amidinofenyl 5-chlor-l,3-dimethyl- OMe
4-pyrazolyl
286
Příklad číslo
R1-V
v « «« 4 • 9 ···· ·· L · · « 99 * e 9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 99 99
Y MS (M+H)+
1123 4-amidinofenyl 3-brom-2-thienylsulfonyl OMe
1124 4-amidinofenyl 5-brom-2-thienylsulfonyl OMe
1125 4-amidinofenyl 5-[l-methyl-5-trifluormethyl-3-pyrazolyl]-2thienylsulfonyl OMe
1127 4-amidinofenyl 5-(3-isoxazolyl)-2thienylsulfonyl OMe
1128 4-amidinofenyl 5-(2-pyridiny1)-2thienylsulfonyl OMe
1129 4-amidinofenyl 4-methyl-2-methylkarbonylamino-5-thiazolylsulfonyl OMe
1130 4-amidinofenyl 2-benzothienylsulfonyl OMe
1131 4-amidinofenyl 2-benzothienylsulfonyl OMe
1132 4-amidinofenyl 3-methyl-2-benzothienyl- sulfonyl -OMe
1133 4-amidinofenyl 8-chinolinylsUlfonyl OMe
1134 4-amidinofenyl 8-chinolinylsulfonyl OH
1135 4-amidinofenyl 2,1,3-benzothiadiazol- 4-ylsulfonyl OMe
1136 4-amidinofenyl 2,1,3-benzothiadiazol- 4-ylsulfonyl OH
-----13-37—------4-amidinofenyl---4r N.,.N^_dimethy lamino-1 OMe naftylsulfonyl
1138 4-amidinofěnýl 4-N7N-ďimethylamino-l OHnaftylsulfonyl
1139
4-amidinofenyl
2,l,3-benzoxadiazol-4- OMe ylsulfonyl ··» « • · · ·
287
I^-V
Y MS (M+H)+
Příklad číslo
1140
1141
1143
1144
1145
1146
1147
1148
1149
1150
1151
-1-1-52—— '1153 £
1154
4-amidinofenyl 2,1,3-benzoxadiazol-4ylsulfonyl OH
4-amidinofenyl 2,2,5,7,8-pentamethy1 OMe
4-amidinofenyl 3,4-dihydro-2Hbénzopyran-6-ylsulfonyl 2,2,5,7,8-pentamethy1 OH
4-N-methylamidino 3,4-dihydro-2Hbenzopyran-6-ylsulfonyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
fenyl 4-N-ethylamidino 3-methylfenylsulfonyl OMe
fenyl 4-N-n-propy1ami- 3-methylfenylsulfonyl OMe
dinofenyl 4-N-benzylamidi- 3-methylfenylsulfonyl OMe
nofenyl 4-N-n-butylami- 3-methylfenylsulfonyl OMe
dofenyl 4-N-methylamidino 3-methylfenylsulfonyl OH
fenyl
4-N-ethylamidino 3-methylfenylsulfonyl OH
fenyl 4-N-n-propylami- 3-methy1feny1sulfony1 OH
dinofenyl
4-N-benzylamidir_____3Tmethylfenylsulfonyl___OH nofenyl
T-N-n-buťýlárňiďi- 3^éttiylfenylsulfonyl OH— nofenyl
4-N-methylamidino n-butyloxykarbonyl OMe fenyl • · » · • · ·· ·
288
Příklad číslo R1-V R16 Y MS (M+H)+
1155 4-N-ethylamidino fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
1156 4-N-n-propylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
1157 4-N-n-butylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
1158 4-N-benzylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
1160 4-N-methylamidino fenyl n-butyloxykarbonyl OH <
1161 4-N-ethylamidino fenyl n-butyloxykarbonyl OH
1162 4-N-n-propylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
1163 4-N-n-butylamidi- nofenyl n-butyloxykarbonyl OH
1164 4-N-benzylamidino fenyl n-butyloxykarbonyl OH
1165 4-(acetoxyamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
1166 4 - (acetoxyamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OH
1167 4-(acetoxyamidino)fenyl isobutyloxykarbonyl OMe
----116.8—_ 4-(acetoxyamidino)fenyl isobutyloxykarbonyl OH .----—
1Ϊ69 4^(acétoxyamidi——cyklopropylethoxyno) fenyl karbonyl ““
1170 4-(acetoxyamidi- cyklopropylethoxyno)fenyl karbony1
QMe
OH • · · · » * •··Λ « * · · ·. · ·· ·· «· *
289 +
Přiklad číslo r^v R16 Y Mí (1
1171 4-(acetoxyamidiηο)fenyl benzyloxykarbony1 OMe
1172 4-(acetoxyamidiηο)fenyl benzyloxykarbonyl OH
1173 4-(acetoxyamidiηο)fenyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1174 4-(acetoxyamidino)fenyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1175 4-piperidinylethyl n-butyloxykarbonyl OMe
1176 4-piperidinylethyl benzyloxykarbonyl OMe
1177 4-piperidinylethyl n-propyloxykarbonyl OMe
1178 4-piperidinylethyl isobutyloxykarbonyl OMe
1179 4-piperidinylethy1 2-methylfenylsulfonyl OMe
1180 4-piperidinylethy1 3-methylfenylsulfonyl OMe
1181 4-piperidinylethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1182 4-piperidinylethyl 2-bromfenylsulf ony1 OMe
1183 4-piperidinylethyl 3-bromfenylsulfonyl OMe
1184 4-piperidinylethyl 2-methoxyfenylsulfonyl OMe
1185 4-piperidinylethyl 3-methoxyfenylsulfonyl OMe
1186 4-piperidinylethyl 3-trifluormethylfenylsulfonyl OMe
1187 4-piperidinylethyl n-propylsulfonyl OMe
1188 4-piperidinylethyl n-butylsulfonyl OMe
1189 4-piperidinylethyl isopropylsulfonyl OMe
— - 1190 _4-piperidinylethy!_isobutylsu1fony1 OMe
1191 4-piperidinylethyl 3,5-dimethylisoxazolyl- OMe
. .. ·, sul f ony 1—------ ' - - 1 -——
1192 4-piperidinylethy1 2,4-dimethylthiazolyl-— sulfonyl OMe—'
1193 4-piperidinylpropyl n-butyloxykarbonyl OMe
: , ....
290
Příklad číslo RX-V R16 Y MS (M+H)+
1194 4-piperidinylpropyl n-propyloxykarbonyl OMe
1195 4-piperidinylpropyl benzyloxykarbonyl OMe
1196 4-piperidinylpropyl isobutyloxykarbonyl OMe
1197 4-piperidinylpropyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1198 4-piperidinylpropyl 3-methylfenylsulfonyl OMe <
1199 4-piperídinylpropyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1200 4-piperidinylpropyl 2-břomfenylsulfonyl OMe
1201 4-piperidinylpropyl n-butylsulfonyl OMe
1202 4-piperidinylpropyl isobutylsulfonyl OMe
1203 4-piperidinylpropyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1204 4-piperidinylpropyl 2,4-dimethylthiazoylsulfonyl OMe
1205 4-piperidinylethyl n-butyloxykarbonyl OH
1206 4-piperidinylethyl n-propyloxykarbonyl OH
----- —^07-.- 4-piperidinvlethy.l..benylpxykarbpnyl OH
1208 4-piperidinylethyl isobutyloxykarbonyl OH
1209 4-píperidinylethyl-2-methylfenylsulfonyl— OH
1210 . 4-piperid inylethyl3-methylfenylsulfonylOH
1211 4-piperidinylethyl 4-methylfenylsulfonylOH
1212 4-piperidinylethyl 2-bromfenylsulfonylOH • · · * ··« ·
291
Příklad Y MS
číslo R^-V r16 (M+H)+
1213 4-piperidinylethyl 3,5-dimethylisoxazolyl- OH sulfonyl
1214 4-piperidinylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1215 4-piperidinylethyl n-butylsulfonyl OH
1216 4-piperidinylethyl isobutylsulfonyl OH
1217 4-piperidinylpropyl n-butyloxykarbonyl OH
1218 4-piperidinylpropyl n-propy1oxyka rbony1 OH
1219 4-piperidiny1propyl isobutyloxykarbonyl OH
1220 4-piperidinylpropyl 2-methylfenylkarbonyl OH
1221 4-piperidinylpropyl 3-methy1fenylkarbony1 OH
1222 4-piperidinylpropyl 2-bromfenylkarbonyl OH
1223 4-piperidinyl- 315-dimethylisoxazolyl- OH
propyl sulfonyl
1224 4-piperidinylpropyl n-butylsulfonyl OH
1225 4-piperidinylpropyl isobutylsulfonyl OH
1-226------- -4-amidinopipe-_.....__ n-butyloxykarbonyl OMe
ridinyl
1227 ^^amidinopipe--^---isobuty-loxykarbonyl— OMe—_ . ridinyl “ : -----
1228 4-amidinopipe- n-propyloxykarbonyl OMe ridinyl ; · * · · * • ·«» · · · • · · · ···« · · · · ·· · ··· · · • · · · • ·· ··
MS (M+H)+
292
Příklad číslo rx-V r16 Y
1229 4-amidinopiperidinyl benzyloxykarbonyl OMe
1230 4-amidinopiperidinyl n-butylsulfonyl OMe
1231 4-amidinopiperidinyl isobutylsulfonyl OMe
1232 4-amidinopiperidinyl n-propy1sulfonyl OMe
1233 4-amidinopiperidinyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1234 4-amidinopiperidinyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1235 4-amidinopiperidinyl benzylsulfonyl OMe
1236 4-amidinopiperidinyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1237 4-amidinopiperidinyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1238 4-amidinopiperidinyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1239 4-amidinopiperidinyl n-butyloxykarbonyl ÓH
1240 4-amidinopipe- ridinyl i sobutyloxykarbony1 OH
-1-241----- -4-=amidinopipe-___ ridinyl __n^propyloxykarbonyl OH
1242 4-amidÍhopipe- benzyloxykarbonyl·—--- OH
ridinyl
4-amidinopiperidinyl n-butylsulfonyl
OH
1243 • · ·· · ·· » · ···
293
Příklad číslo R1-V R16 Y
1244 4-amidinopiperidinyl isobutylsulfonyl OH
1245 4-amidinopiperidinyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1246 4-amidinopiperidinyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1247 4-amidinopiperidinyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1248 4-amidinopíperidinyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1249 4-amidinopiperidinyl 3-bromfenylsulfonyl OH
1250 4-amidinopiperidinyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1251 4-amidinopiperidinyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1252 4-amidinopiperidinylmethyl n-butyloxykarbonyl OMe
1253 4-amidinopiperidinylmethyl n-propyloxykarbonyl OMe
1254 4-amidinopiperidinylmethyl benzyloxykarbonyl OMe
1255 4-amidinopiperidinylmethyl n-butylsulfonyl OMe
-1-256 4-amidinopipe- n-propy1sulfony1 OMe
ridinylmethyl
MS (M+H)+
1257 4-amíďinopipe------2’methylfenylsu-l-fony-l---OMe ridinylmethyl
1258 4-amidinopipe3-methylfenylsulfonyl OMe ridinylmethyl • · • v • ·♦ ···· ·· • ·«· « * • · · «· ··
294
Příklad číslo R1-V R16 Y
1259 4-amidinopiperidinylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1260 4-amidinopiperidinylmethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1261 4-amidinopiperidinylmethyl 3-bromfenylsulfonyl OMe
1262 4-amidinopiperidinylmethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1263 4-amidinopiperidinylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1264 4-amidinopiperidinylmethyl n-butyloxykarbony1 OH
1265 4-amidinopiperidinylmethyl n-propy1oxyka rbony1 OH
1266 4-amidinopiperidinylmethyl benzyloxykarbonyl OH
1267 4-amidinopiperidinylmethyl n-butylsulfonyl OH
1268 4-amidinopiperidinylmethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1269 4-amidinopiperidinylmethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1270 4-amidinopiperidinylmethyl 2-bromfenyl-sulfonyl OH
——12-71-.. —4-amidinopipeř____ „3 gbromfenyl-sulfonyl OH
MS (M+H) +
1272 ridinylmethyl 4^ami”dínopiperidinylmethyl
4-chinuklid iny1ethyl
3φ5 - d ime thy-l-i s oxa z o 1-ylOH sulfonyl “ n-butyloxykarbony1
OH
1273 * · · « · »
·· · · « · ·♦ ·· ♦
295 ♦ ·· ·
MS (M+H)+
Příklad číslo R1—V R16 Y
1274 4-chinuklidinylethyl n-propyloxykarbonyl OH
1275 4-chinuklidinylethyl benzyloxykarbonyl OH
1276 4-chinuklidinylethyl n-butylsulfonyl OH
1277 4-chinuklidinylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1278 4-chinuklidinylethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1279 4-chinuklidinylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1280 4-chinuklidinylethyl 3-bromfenylsulfonyl OH
1281 4-chinuklidinylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1282 guanidinopropyl m-butyloxykarbonyl OMe
1283 guanidinopropyl n-propyloxykarbonyl OMe
1284 guanidinopropyl benzyloxykarbonyl OH
1285 guanidinopropyl n-butylsulfonyl OMe
1286 guanidinopropyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1287 guanidinopropyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
1288 guanidinopropyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1289 guanidinopropyl 3-bromfenylsulfonyl OMe
...12.9.0._______ ..guanidinopropyl___ 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl —-benzy-lsu-l-f-onyl OMe OMe
1291 ..... guanidinopropyl-
1292 guanidinopropyl styrylsulfonyl —— OMe
1293 guanidinopropyl 2-benzothiofenesulfonyl OMe
1294 guanidinopropyl n-butyloxykarbony1 OH
435
296
Příklad číslo R^-V
Y MS (M+H) +
1295 guanidinopropyl n-propyloxykarbonyl OH
1296 guanidinopropyl benzyloxykarbonyl OH
1297 guanidinopropyl n-butylsulfonyl OH
1298 guanidinopropyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1299 guanidinopropyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1300 guanidinopropyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1301 guanidinopropyl 2-bromfenylsulfony1 OH
1302 guanidinopropyl 3-bromfenylsulfonyl OH
1303 guanidinopropyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1304 guanidinopropyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1305 guanidinopropyl benzylsulfonyl OH
1306 guanidinopropyl styrylsulfonyl OH
1307 guanidinopropyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1308 guanidinobutyl n-butyloxykarbonyl OH
1309 guanidinobutyl n-butylsulfonyl OH
1310 guan id i nobuty1 fenylsulfonyl OH
1311 guanidinobutyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1312 guanidinobutyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1313 guanidinobutyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1314 guanidinobutyl 3,5-dimethylisoxazolyl- OH
sulfonyl ____1315.______.g.uanidlinobuty.l____2,4-dimethylthiazolyl- OH sulfonyl
Í3T6 gúanidinobutyl —benzylsul-fonyL·———-—OH--——
1317 guanidinobutyl styrylsulfonyl OH
1318 guanidinobutyl 3-fluorfenylsulfonyl OH
1319 guan id i nobuty1 n-butyloxykarbonyl OMe
1320 guanidinobutyl n-butylsulfonyl OMe
• · * * > vv φ φφφ · ··· ·
297
Příklad číslo RX-V r16 Y MS (M+H)
1321 guanidinobutyl benzyioxykarbonyl OH 449
1322 guanidinobutyl fenylsulfonyl OMe
1323 guanidinobutyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1324 guanidinobutyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1325 guanidinobutyl 3-bromfeny1sulfony1 OMe
1326 guanidinobutyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1327 guan id inobuty1 benzylsulfonyl OMe
1328 guanidinobutyl n-butyloxykarbony1 OH
1329 guanidinobutyl isobutyloxykarbonyl OH
1330 guanidinobutyl n-propyloxykarbonyl OH
1331 guanidinobutyl fenylsulfonyl OH
1332 guanidinobutyl n-butylsulfonyl OH
1333 guanidinobutyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1334 guanidinobutyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1335 guanidinobutyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1336 guanidinobutyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1337 4-piperidinylmethylaminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OH
1338 4-piperidinylmethylaminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
1339 4-piperidinyl_methylaminokar-__ bonyl benzyioxykarbonyl OH
— — —---------1---
Τ3Γ4’(Γ 4-piperidinyl---benzyioxykarbonyl-------OMe methylaminokarbonyl
Příklad číslo RX-V • · · • ·· · - 298 - · · ** ···«·· R16 • · · · > w • · · ··· · * » * · · * ·♦ ♦· ♦ Y MS (M+H)+
1341 4-piperidinylmethylaminokarbonyl n-butylsulfonyl OH
1342 4-piperidinylmethylaminokarbonyl n-butylsulfonyl OMe
1343 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1344 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1345 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1346 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1347 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
1348 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
_____13.4 9 _______4r.piB.eridinyl7______5-dimethylisoxazolyl- OMe
methylaminokar- sulfonyl
bonyl
1350 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl n-butyloxykarbonyl -- OH———-
00«
299
Y MS (M+H)+
Příklad číslo R-V
1351 N-(4-piperidinyl- n-butyloxykarbonyl OMe
1352 methyl)-N-methyl- aminokarbonyl N-(4-piperidinyl- benzyloxykarbonyl OH
1353 methyl)-N-methylaminokarbonyl 4-piperidinyl- benzyloxykarbonyl OMe
1354 methylaminokar- bonyl N-(4-piperidinyl- n-butylsulfonyl OH
1355 methyl)-N-methylaminokarbonyl N-(4-piperidinyl- n-butylsulfonyl OMe
1356 methyl)-N-methyl- aminokarbonyl N-(4-piperidinyl- 2-methylfenylsulfonyl OH
1357 methyl)-N-methyl- aminokarbonyl N-(4-piperidinyl- 2-methylfenylsulfonyl OMe
1358 methyl)-N-methylaminokarbonyl N-(4-piperidinyl- 3-methylfenylsulfonyl OH
-1-359--- methyl)-N-methyl- aminokarbonyl __N-(-4-piperidinyl- 4-methylfenylsulfonyl OH
methyl)-N-methylarníňokařbonyl “------------——-1360 N-(4-piperidinyΓ- 3-methy1fenylsulfony1 OMe methyl)-N-methylaminokarbonyl
44 4 ·
300 ·
·
4444 ·· • 4 ·♦
4» (M+H)+
Příklad číslo RX-V R16 Y
1361 N-(4-piperidinyl- 3,5-dimethylisoxazolyl- OH
1362 methyl)-N-methylaminokarbonyl N-(4-piperidinyl- sulfonyl 3,5-dimethylisoxazolyl- OMe
1363 methyl}-N-methylaminokarbonyl 4-piperidinyl- sulfonyl n-butyloxykarbonyl OH
1364 aminokarbonyl 4-piperidinyl- 4-methylfenylsulfonyl OH
1365 aminokarbonyl 4-guanidino- 2-methylfenylsulfonyl OH
1366 fenyl 4-guanidino- 2-methylfenylsulfonyl OMe
1367 fenyl 4-guanidino- 2-bromfenylsulfonyl OH
1368 fenyl 4-guanidino- 2-bromfenylsulfonyl OMe
1369 fenyl 4-guanidino- 3-methylfenylsulfonyl OH
1370 fenyl 4-guanidino- 3,5-dimethylisoxazolyl- OH
1371 fenyl 4-guanidino- sulfonyl 3,5-dimethylisoxazolyl- OMe
.1372— fenyl . 4-guanidino- sulfonyl 2,4-dimethylthiazolyl- OH
1373 fenyl 4-guanidino- sulfonyl -2y 4 -d i-me thy-l-thi a z oly 1 OMe
1374 fenyl 4-guanidino- sulfonyl ---- -.......-- benzylsulfonyl OH
MS fenyl
Příklad číslo RX-V • * · • t·· - 301 - · · J···· ·♦ R16 • e ♦ ··· · «·♦ · • · · · · ·· ·· ·· Y MS (M+H)+
1375 4-guanidinofenyl benzylsulfonyl OMe
1376 4-guanidinofenyl styrylsulfonyl OH
1377 4-guanidinofenyl styrylsulfonyl OMe
1378 4-guanidinofenyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1379 3-guanidinofenyl n-butylxoykarbonyl OH
1380 3-guanidinofenyl n-buty1oxykarbony1 OMe
1381 3-guanidinofenyl n-propyloxykarbonyl OH
1382 3-guanidinofenyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1383 3-guanidinofenyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1384 3-guanidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1385 3-guanidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1386 3-guanidino- 4-methylfenylsulfonyl OMe
fenyl
---------1-3 87----3-guan i d ino-_______n^buty1sulfony1____________OH
fenyl OMe......
1388 3-guanidino- n-Dutyisu±-ronyj.-----
1389 fenyl 3-guanidino- styrylsulfonyl OH
fenyl
Φ φ
302 « φφφφ φ * φφ φφφ φ * φ φφφ φ φφ* · φ • φφ» φ φφφ φφφφ φφ ·Φ ·♦ ·· ··
Příklad Υ MS
Číslo R-V R16 (M+H) +
1390 3-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
1391 3-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe
1392 4-amidinofenylmethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1393 4-amidinofeny1methyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1394 4-amidinofenylmethyl fenylsulfonyl OH
1395 4-amidinofenylmethyl fenylsulfonyl OMe
1396 4-amidinofenylmethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1397 4-amidinofenylmethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1398 4-amidinofenylmethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1399 4-amidinofenylmethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1400 4-amidinofenylmethyl p-toluylsulfonyl OH
1401 3-amidinofenylmethyl n-butyloxykarbonyl OH
-1402— ------3-amidinofenyl-_ methyl _ n-butyloxykarbonyl OMe
1403 3-amidinofeny1- fenylsu-l-fony-1—---------— OH
-----------------—· — , ... t . _ - .. , . .... methyl
1404 3-amidinofenyl- fenylsulfonyl OMe methyl *
··>
t • · ♦ • ··* ·
«·»« ·
303 ·
** • · »W • Η I • · • 9 ··
Y
Příklad
číslo R±-V RXO
1405 3-amidinofenylmethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1406 3-amidinofenylmethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1407 3-amidinofenylmethyl 2-methy1feny1sulfonyl OH
1408 3-amidinofenylmethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1409 3-amidinofenylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1410 3-amidinofenylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1411 3-amidinofenylmethyl styrylsulfonyl OH
1412 3-amidinofenylmethyl styrylsulfonyl OMe
1413 3-amidinofenylmethyl benzyloxykarbonyl OH
1414 3-amidinofenylmethyl benzyloxykarbonyl OMe
1415 3-amidinofenyl- 3,5-dimethylisoxazolyl- OH
methyl sulfonyl
1416 3-amidinofenyl- 3,5-dimethylisoxazolyl- OMe
methyl sulfonyl
...141.7 3-amidinofenyl- 2,4-dimethylthíazolyl- OH
methyl sulfonyl
”ΪΪΙ8 - 3-amidinofenyl·-- -benzy-lsul-fonyl OH
methyl
1419 4-pyrídylethyl n-benzyloxykarbonyl OMe
1420 4-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OH
1421 4-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OMe
_ _ —_ ____ _ __
MS (M+H)+ !ÍL
-J-
Příklad číslo RÍ-V • · · O Λ Λ · ·· · - 304 - · · r16 • »· · * · * * *·0 · ··· · « · · · « ·* ·· ·· Y MS (M+H)+
1422 4-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1423 4-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1424 4-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1425 4-pyridylethy1 2-bromfenylsulfony1 OH
1426 4-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1427 4-pyridylethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1428 4-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1429 4-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1430 4-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1431 4-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1432 4-pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1433 4-pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1434 4-pyridylethyl styrylsulfonyl OMe
1435 4-pyridylethyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1436 3-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OMe
1437 3-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OH
1438 3-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OMe
1439 3-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1440 3-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1441 3-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1442 3-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1443 3-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
T444— 3-pyridylethyl—---3^methylfenvlsulfQnvl·OH _____..
1445 3-pyridylethyl——3,5-dimethylisoxazolyl- OH—- . ;.......... _— sulfonyl
1446 3-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolyl- OMe sulfonyl
* 9
- 305 -
Příklad R16 Y MS
číslo RX-V (M+H)+
1447 3-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1448 3-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1449 3-pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1450 3-pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1451 3-pyridylethyl styrylsulfonyl OMe
1452 3-pyridylethyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1453 2-amino-4-pyridylethyl n-ben z y1oxykarbony1 OMe
1454 2-amino-4-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OH
1455 2-amino-4-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OMe
1456 2-amino-4-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1457 2-amino-4-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1458 2-amino-4-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1459 2-amino-4-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1460 2-amino-4-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
—146-1— .2-ainino.-4.-pyri.-., 3-methylf enylsulfonyl OH
dylethyl
1462
2-amino-4^pyrr;r““375-dimethylisoxazol-y-l—OH dylethyl sulfonyl
1463
2-amino-4-pyri3,5-dimethylisoxazolyl- OMe dylethyl sulfonyl ·«« · • v ·
306 • ·
Příklad číslo RX-V R16 Y MS (M+H)
1464 2-amino-4-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1465 2-amino-4-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1466 2-amino-4-pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1467 2-amino-4-pyridylethyl benzylsulfonyl OMe
1468 2-amino-4-pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1469 2-amino-4-pyridylethyl styrylsulfonyl OMe
1470 2-amino-4-pyridylethyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1471 6-amino-3-pyri- dylethyl n-benzyloxykarbonyl OMe
1472 6-amino-3-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OH
1473 6-amino-3-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OMe
1474 6-amino-3-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1475 6-amino-3-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
— 1476 -- - 6-amino-r3-pyri-_ . dylethyl .2rmethylfenylsulfonyl OMe ............ -
1477 6 -amino-3-pyr 2-bromfenylsulfonyl--- -•OH—
dylethyl —— ·— --------
1478 6-amino-3-pyri- 2-bromfenylsulfonyl OMe
dylethyl • »· · • · · ·
307
MS (Μ+Η)+ ♦ · · · ΜΗ ·· ·· · ·
Příklad číslo ř^-V R16 Y
1479 6-amino-3-pyridylethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1480 6-amino-3-pyri- 3,5-dimethylisoxazolyl- OH
dylethyl sulfonyl
1481 6-amino-3-pyri- 3,5-dimethylisoxazolyl- OMe
dylethyl sulfonyl
1482 6-amino-3-pyri- 2t4-dimethylthiazolyl- OH
dylethyl sulfonyl
1483 6-amino-3-pyri- 2,4-dimethylthizolyl- OMe
dylethyl sulfonyl
1484 6-amino-3-pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1485 6-amino-3-pyridylethyl benzylsulfonyl OMe
1486 6-amino-3-pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1487 6-amino-3-pyri- dylethyl styrylsulfonyl OMe
1488 6-amino-3-pyri- 2-benzothiofene- OH
dylethyl sulfonyl
1489 2-amidino-4- n-benzyloxykarbonyl OMe
pyridylethyl
1490 2-amidino-4- n-benzyloxykarbonyl OH
pyridylethyl
-1491......... .2-amidino-4T ___________ n-butyloxyoxykarbonyl OMe
- pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl— OH- —
1492 2-amidino-4-
pyridylethyl
1493 2-amidino-4- 2-methylfenylsulfonyl OH
pyridylethyl
- 308 - « ··· v * · ··· * ··· · * • «·· · · · ♦ • ♦· · ·· · · ·· ·· ♦ ♦
Příklad Y MS
číslo Rl-V r!6 (M+H)+
1494 2-amidino-4pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1495 2-amidino-4pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1496 2-amidino-4pyridylethyl 2-bromfenylsulf ony1 OMe
1497 2-amidino-4pyridylethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1498 2-amidino-4pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1499 2-amidino-4pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1500 2-amidino-4pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1501 2-amidino-4pyridylethyl 214-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1502 2-amidino-4pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1503 2-amidino-4pyridylethyl benzylsulfonyl OMe
1504 2-aráidino-4pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1505 2-amidino-4pyridylethyl styrylsulfonyl OMe
1506. _ . _2ramidino-4-... _____ 2-benzothiofenesulfonyl OH
pyridylethyl
Ϊ507 6-amrdino-3^---- —n-benzylOxykarbonyl——OMe-pyridylethyl “
1508 6-amidino-3- n-benzyloxykarbonyl OH
pyridylethyl
• ··
309 ··♦♦ ··
MS (M+H)+
Příklad číslo r2-v R16 Y
1509 6-arnidino-3pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OMe
1510 6-amidino-3pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1511 6-amidino-3- pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1512 6-amidino-3pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1513 6-amidino-3pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1514 6-amidino-3pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1515 6-amidino-3pyridylethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1516 6-amidino-3pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1517 6-amidino-3pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1518 6-amidino-3pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1519 6-amidino-3pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1520 6-ainidino-3pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1521 6-amidino-3- benzylsulfonyl OMe
pyridylethyl ~~1522^ 6-ainidino-3—--—styrylsulfonyl——----—-0Hpyr idy 1 ethy 1 ' ~-
1523 6-amidino-3- styrylsulfonyl OMe
pyridylethyl
Příklad číslo R1_V • · · · - 310 - * · · R16 • · · * · ·· « ··· · ··· ·
• · • ·· Y v· »· MS (M+H) +
1524 6-amidino-3- 2-benzothiofenesulfonyl OH
pyridylethyl
1525 guanidinoethyl benzyloxykarbonyl OH 421
··· · φ
• φ ·« *
311
Příklad číslo R^V ρ1 P2 R16 Y MS M+H
1540 4-amidinofenyl 2 1 n-butyloxykarbony1 OH 446
1541 4-amidinofenyl 2 1 3-methylfenylsulfonyl OH 448
1542 4-amidinofenyl 1 1 benzyloxykarbonyl OMe
1543 4-amidinofenyl 1 1 (2-methylfenylJmethoxy- OH
1544 4-amidinofenyl 1 1 karbony1 (3-methylfenyl)methoxy- OH
1545 4-amidinofenyl 1 2 karbonyl i-butyloxykarbonyl OMe
1546 4-amidinofenyl 1 2 4-methylfenylsulfonyl OH
1547 4-amidinofenyl 1 2 2-methylfenylsulfonyl OH
1548 4-amidinofenyl 2 1 3,5-dimethylpyrazoyl- OH
1549 4-amidinofenyl 2 1 sulfonyl 3,5-dimethylisoxazoyl- OH
1550 4-amidinofenyl 2 1 sulfonyl i-butylaminosulfonyl OH
1551 4-amidinofenyl 2 1 2-bromfenylsulfonyl OH
1552_______ 4Tpiperidinylethyl 1 1 n-propyloxykarbonyl OMe
1553 4-piperidinylethyl 1 2 n-butylsulfonyl OH
χ55-4—- 4--piperidinylethyl—1— -2— - (-3 - bromf eny1) methyl — . OH„ —
1555 4-piperidinylethyl 2 1 sulfonyl ~ —- — (3-methylfenylJmethoxy- OMe
1556 4-piperidinylethyl 2 1 karbonyl 2-fenylethoxykarbonyl OH
• *. * · 9
99 9
312
Příklad číslo R1-V
999 9
Y MS
M+H
1557 4-(N-benzylamidi- 1 no)fenyl 1 n-butyloxykarbonyl OH
1558 4-[N-(2-methylfe- 1 nyl)methylamidino] fenyl 1 3-methylfenylsulfonyl OH
1559 4-[N-(2-bromfe- 1 nyl)methylamidino] fenyl 2 2-bromfenylsulfonyl OH
1560 4-(N-butylamidi- 2 no)fenyl 1 3,5-dimethylpyrazoylsulfonyl OH
1561 4-[N-(2-methoxyfe- 2 nylmethylamidino]fenyl 1 3-methylfenylsulfonyl OH
1562 4-[N-(3-[trifluor- 2 methyl]fenyl)metylamidino]fenyl 1 215-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1563 4-amidino-2- 1 fluorfenyl 1 3-methylfenylsulfonyl OH
1564 4-amidino-2- 1 fluorfenyl 2 i-butylaminosulfonyl OH
1565 4-amidinó-2- 2 fluorfenyl 1 3,5-dimethylisoxazoylsulfonyl OH
1566 5-amidino-2- 1 pyridyl 1 n-butyloxykarbonyl OMe
1567 5-amidino-2- 1 pyridyl 2 2-methylfenylsulfonyl OH
1_568_ __5-amidino.-2-.^___1 -2- ^3-methylfeny-l sul-f ony 1— --OMe
•--------- pyridyl ----------- —— ------V--------- .-----------
1569 5-amidino-2- 2 1 n-butylsulfonyl OH
pyridyl
313
Příklad
Číslo R -V
Y
MS
M+H
• ·*
1570 5-amidino-2pyridyl 2 1 3,5-dimethylisoxazoylsulfonyl OH
1571 2-amidino-5pyridyl 1 1 2-bromfenylsulfonyl OH
1572 2-amidino-5pyridyl 1 1 2-(trifluormethyl)fenylsulfonyl OMe
1573 2-amidino-5- pyridyl 1 2 · n-propylaminokarbonyl OMe
1574 2-amidino-5pyridyl 1 2 4-methylfenylsulfonyl OH
1575 2-amidino-5pyridyl 2 1 2-flUorfenylsulfonyl OH
• · • 0
314
Tabulka 9 H NHR16 R,-v-C<YNxArY Ν'θ O o
Příklad číslo R^V R16 Y MS (M+H)+
1585 4-piperidinylethyl n-butyloxykarbonyl OMe 441
1585A 4-piperidinylmethyl n-butyloxykarbonyl OH 427
1586 4-piperidinylethyl ben zyloxykarbony1 OMe
1587 4-piperidinylethyl n-propy1oxykarbony1 OMe
1588 4-piperidinylethyl isobutyloxykarbonyl OMe
1589 4-piperidinylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1590 4-piperidinylethyl 3-methylfenylsulfony1 OMe
1591 4-piperidinylethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1592 4-piperidinylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1593 4-piperidinylethyl 3-bromfenylsulfonyl OMe
1594 4-piperidinylethyl 2-methoxyfenylsulfonyl OMe
1595 4-piperidinylethyl 3-methoxyfenylsulfonyl OMe
1596 4-piperidinylethyl 3-fluormethylfenylsulfonyl OMe
1597 4-piperidinylethyl n-propylsulfonyl OMe
1598 4-piperidinylethyl n-butylsulfonyl OMe
1599 4-piperidinylethyl isopropylsulfonyl OMe
1600 4-piperidinylethyl isobutylsulfonyl . OMe ...... ________ .
1601 4-piperidinylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl---------------- OMe ------
1602 ------ 4-piperidinylethyl~ 2,4-dimethylthiažolylsulfonyl OMe
1603 4-piperidinyl- n-buty1oxykarbony1 OMe 455
propyl » · ♦ 9 *9 9
V *99
9 *
99 « 9 9 ♦ • 9 9 * *99 *
9
9999 9*
315 • 9 99 • *99 * ···*9
99 ··99
Příklad číslo
R1-V
Y MS (M+H)+
1604 4-piperidinyl- n-propyloxykarbonyl OMe
1605 propyl 4-piperidinyl- ben z yloxykarbony1 OMe
1606 propyl 4-piperidinyl- isobutyloxykarbonyl OMe
1607 propyl 4-piperidinyl- 2-methylfenylsulfonyl OMe
1608 propyl 4-piperidinyl- 3-methylfenylsulfonyl OMe
1609 propyl 4-piperidinyl- 4-methylfenylsulfonyl OMe 509
1610 propyl 4-piperidinyl- 2-bromfenylsulfonyl OMe
1611 propyl 4-piperidinyl- n-butylsulfonyl OMe
1612 propyl 4-piperidinyl- isobutylsulfonyl OMe
1613 propyl 4-piperidinyl- 3,5-dimethylisoxazolyl- OMe
1614 propyl 4-piperidinyl- sulfonyl 2,4-dimethylthiazoyl- OMe
1615 propyl 4-piperidinylethyl sulfonyl n-butyloxykarbonyl OH
1616 4-piperidinylethyl n-propyloxykarbonyl OH
1617 4-piperidinylethyl benzyloxykarbony1 OH.....
1618 4-piperidinylethyl isobutyloxykarbonyl OH
__ 1619.--4-piperidinylethyl— -2-methylfenylsulfonyl—“ OH —4'8T'—
1620 4-piperidinylethyr 3-methylfényrsúlfbhýl^^ OH Ι8Ϊ
1621 4-piperidinylethyl 4-methylfenylsulfonyl OH 481
1622 4-piperidinylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH 545
• · · · • · ♦· ····. · ♦ · · ·· ··
316
Příklad číslo R^-V
Y MS (M+H)+
1623 4-piperidinylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH 486
1624 4-piperidinylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH 502
1625 4-piperidinylethyl n-butylsulfonyl OH 447
1626 4-piperidinylethyl isobutylsulfonyl OH
1627 4-piperidinylpropyl n-butyloxykarbonyl OH 441
1628 4-piperidinylpropyl n-propyloxykarbonyl OH
1629 4-piperidinylpropyl isobutyloxykarbonyl OH
1630 4-piperidinylpropyl 2-methylfenylkarbonyl OH
1631 4-piperidinylpropyl 4-methy1fenylkarbony1 OH 495
1632 4-piperidinylpropyl 2-bromfenylkarbony1 OH
1633 4-piperidinylpropyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1634 4-piperidinylpropyl n-butylsulfonyl OH
1635 4-piperidinylpropyl isobutylsulfonyl OH
1636 4-amidinopiperidinyl n-butyloxykarbonyl OMe ——
_.l 6.3.7___- -4-amidinopipe-----isobutyloxykarbonyl—OMe — ridinyl — --- - ·- —
n-propyloxykarbonyl OMe
1638 4-amidinopiperidinyl • ·· t 0 ♦ ·· ·
317
Příklad číslo Rx-V
Y MS (M+H)+
1639 4-amidinopiperidinyl benzyloxykarbonyl OMe
1640 4-amidinopiperidinyl n-butylsulfonyl OMe
1641 4-amidinopiperidinyl isobutylsulfonyl OMe
1642 4-amidinopiperidinyl n-propylsulfonyl OMe
1643 4-amidinopiperidinyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1644 4-amidinopiperidinyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1645 4-amidinopiperidinyl benzylsulfonyl OMe
1646 4-amidinopiperidinyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1647 4-amidinopiperidinyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1648 4-amidinopiperidinyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1649 4-amidinopiperidinyl n-butyloxykarbonyl OH
1650 4-amidinopiperidinyl isobutyloxykarbonyl OH
1651 4-amidinopiperidinyl n-propyloxykarbony1 OH
_^1652— —4-amidinopipe-- ——benzyloxykarbonyl----- ~0H—
ridinyl
1653 4-amidinopipe- n-butylsulfonyl OH
ridinyl • φ · φ · ··
318
Příklad číslo rÍ-V
Υ MS (M+H)
1654 4-amidinopiperidinyl isobutylsulfonyl OH
1655 4-amidinopipe- 2-methylfenylsulfonyl OH
1656 ridinyl 4-amidinopipe- 3-methylfenylsulfonyl OH 495
1657 ridinyl 4-amidinopipe- 4-methylfěnylsulfonyl OH 495
1658 ridinyl 4-amidinopipe- 2-bromfenylsulfonyl OH
1659 ridinyl 4-amidinopipe- 3-bromfenylsulfonyl OH
1660 ridinyl 4-amidinopipe- 3,5-dimethylisoxazolyl- OH
1661 ridinyl 4-amidinopipe- sulfonyl 2,4-dimethylthiazolyl- OH
1662 ridinyl 4-amidinopipe- sulfonyl n-butyloxykarbonyl OMe 427
1663 ridinylmethyl 4-amidinopipe- n-propyloxykarbonyl OMe
1664 ridinylmethyl 4-amidinopipe- benzyloxykarbonyl OMe
1665 ridinylmethyl 4-amidinopipe- n-butylsulf onyl OMe
1666 ridinylmethyl 4-amidinopipe- n-propyísulfonyl QMe
1667—*__ ridinylmethyl -4-amidinopipe----- —-2-methylfenylsulfonyl·--- OMe“ ——--
ridinylmethyl '
1668 4-amidinopipe- 3-methylfenylsulfonyl OMe
ridinylmethyl • * φ φ φφφ
319
Φ ·
Příklad Y MS
číslo R-V R16 (M+H)+
1669 4-amidinopiperidinylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1670 4-amidinopiperidinylmethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1671 4-amidinopiperidinylmethyl 3-bromfenylsulfonyl OMe
1672 4-amidinopiperidinylmethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1673 4-amidinopiperidinylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1674 4-amidinopiperidinylmethyl n-butyloxykarbonyl OH
1675 4-amidinopiperidinylmethyl n-propyloxykarbonyl OH
1676 4-amidinopiperidinylmethyl benzyloxykarbonyl OH
1677 4-amidinopiperidinylmethyl n-butylsulfonyl OH
1678 4-amidinopiperidinylmethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1679 4-amidinopiperidinylmethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1680 4-amidinopiperidinylmethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1681 4-amidinopiperidinylmethyl 3-bromfenylsulfonyl ........ „OH.
-1682— —4-amidinopipe— --3,S-dimethyrisoxazblyl^ OH
ridinylmethyl “ ~ sulfonyl “ “
1683 4-chinuklidinyl- n-buty1oxykarbony1 OH
ethyl
- 320 - «1·· · ♦ · » 4 * · · * · ♦ • *·· * · « ··· « · · · · ···· ·· *· « · « · • · ·· • «··* 9 • » · ·· ··
Příklad Y MS
číslo R1-V R16 (M+H)+
1684 4-chinuklidinylethyl n-propyloxykarbonyl OH
1685 4-chinuklidinylethyl benzyloxykarbonyl OH
1686 4-chinuklidinylethyl n-butylsulfonyl OH
1687 4-chinuklidinylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1688 4-chinuklidinylethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1689 4-chinuklidinylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1690 4-chinuklidinylethyl 3-bromfenylsulfonyl OH
1691 4-chinuklidinylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1692 guanidinopropyl n-butyloxykarbonyl OMe
1693 guanidinopropyl n-propyloxykarbonyl OMe
1694 guanidinopropyl benzyloxykarbonyl OH 449
1695 guanidinopropyl n-butylsulfonyl OMe
1696 guanidinopropyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1697 guanidinopropyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
1698 guanidinopropyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1699 guanidinopropyl 3-bromfenylsulfonyl OMe
1700 guanidinopropyl 3 >5dimethylisoxazolyl- ..OMe. ...........
sulfonyl „17.01—guanidinopropyl—--benzylsulfonyl--------OMe
1702----- guanidinopropylr ’ styrylsulfonyl7'“- OMe
1703 guanidinopropyl 2-benzothiofenesulfonyl OMe
1704 guanidinopropyl n-butyloxykarbonyl OH 529
1705 guanidinopropyl n-propyloxykarbonyl OH
- 321 R16
Příklad číslo Rx-V
Y MS (M+H)+
1706 guanidinopropyl benzyloxykarbonyl OH
1707 guanidinopropyl n-butylsulfonyl OH
1708 guan id inopropy1 2-methylfenylsulfonyl OH
1709 guanidinopropyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1710 guanidinopropyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1711 guanidinopropyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1712 guanidinopropyl 3-bromfenylsulfonyl OH
1713 guanidinopropyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1714 guanidinopropyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1715 guanidinopropyl benzylsulfonyl OH
1716 guanidinopropyl styrylsulfonyl OH
1717 guanidinopropyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1718 guanidinobutyl n-butyloxykarbonyl OH
1719 guanidinobutyl n-butylsulfonyl OH
1720 guanidinobutyl fenylsulfonyl OH
1721 guanidinobutyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1722 guanidinobutyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1723 guanidinobutyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1724 guanidinobutyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1725 guanidinobutyl 2,4-dimethylthiazolyl- OH
sulfonyl
1726 guanidinobutyl benzylsulfonyl . ......OH ..........
1727 guanidinobutyl styrylsulfonyl OH
122.8____ guan idinobuty 1- ---3-fluorfenylsulfonyl— —OH —
1729— guanidinobutyl —n-butyloxykarbonyl OMe '
1730 guanidinobutyl n-butylsulfonyl OMe
1731 guanidinobutyl benzyloxykarbonyl OH 463
1832 guanidinobutyl fenylsulfonyl OMe
Příklad číslo R1-V _ _ ······» -322— · ··· R16 Φ * ♦ · 1 • ·· i Y » · · Φ • · · 1 · · · MS (M+H)+
1733 guanidinobutyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1734 guanidinobutyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1735 guanidinobutyl 3-bromfenylsulfonyl OMe
1736 guanidinobutyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1737 guanidinobutyl benzylsulfonyl OMe
1738 guanidinobutyl n-buty1oxykarbony1 OH
1739 guan id i nobuty1 i s obutyloxyka rbony1 OH
1740 guanidinobutyl n-propyloxykarbonyl OH
1741 guanidinobutyl fenylsulfonyl OH
1742 guanidinobutyl n-butylsulfonyl OH
1743 guanidinobutyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1744 guanidinobutyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1745 guanidinobutyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1746 guanidinobutyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1747 4-piperidinylmethylaminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OH
1748 4-piperidinylmethylaminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
1749 4-piperidinylmethylaminokarbonyl benzyloxykarbonyl OH
1750 4-piperidinylmethy1aminokarbonyl be n z y1oxykarbony1 OMe
1751 4-piperidinylme- n-butylsulfonyl OH
thylaminokarbonyl .. _ — ... - ................
1752 4-piperidinylme- n-butylsulfonyl OMe
__________-thylaminokarbonyl·—--------------- —-----175 3------4-piper idiny lme - 2-methy 1feny lsu1fony1OH thylaminokarbonyl
1754 4-piperidinylme- 2-methylfenylsulfonylOMe thylaminokarbonyl • · t · * · ·« · «*· ·
323
Příklad γ MS číslo R1-V R16 (M+H) +
1755 4-piper id inylmethylaminokarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1756 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1757 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
1758 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1759 4-piperidinylmethylaminokarbonyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1760 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OH
1761 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
1762 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl benzyloxykarbonyl OH
1763 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokabutyl benzyloxykarbonyl OMe
1764 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methyl- n-butylsulfonyl OH
aminokarbonyl___ _____ —rl-----
1765 N-(4-piperidinyl- n-butylsulfonyl OMe
-methyl-)-N-methyl— aminoka rbony1 ' —........ '' ’' ““
1766 N-(4-piperidinyl- 2-methylfenylsulfonyl OH methyl)-N-methylaminokarbonyl
324
Přiklad číslo Rx-V
Y MS (M+H)+
R16
1767 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1768 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1769 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1770 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
1771 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1772 N-(4-piperidinylmethyl)-N-methylaminokarbonyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1773 4-piperidinylaminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OH
1774 4-piperidinylaminokarbonyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1775 4-guanidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1776 4-guanidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1777 __4-guanidino=—...---fenyl-------------— —2-bromfenylsulfonyl·—- OH“
1778 4-guanidino- 2-bromfenylsulfonyl OMe
fenyl
·»·· » ·♦ • ··· · · · ··· · ·*
—. *3 O C _ · ··· ♦ JbO *··· «1 ·· ·· ··
Příklad , X- Y
číslo R^-V r16
1779 4-guanidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1780 4-guanidino- 3,5-dimethylisoxazolyl- OH
fenyl sulfonyl
1781 4-guanidino- 3,5-dimethylisoxazolyl- OMe
fenyl sulfonyl
1782 4-guanidino- 2,4-dimethylthiazolyl- OH
fenyl sulfonyl
1783 4-guanidino- 2,4-dimethylthiazolyl- OMe
fenyl sulfonyl
1784 4-guanidinofenyl benzylsulfonyl OH
1785 4-guanidinofenyl benzylsulfonyl OMe
1786 4-guanidinofenyl styrylsulfonyl OH
1787 4-guanidinofenyl styrylsulfonyl OMe
1788 4-guanidinofenyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1789 3-guanidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
1790 3-guanidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
1791 3-guanidino- n-propyloxykarbony1 OH.
fenyl
..17.92-__ .3-guan i d i no-— -— 2-bromfenylsulfonyl---—OH—
. —-- fenyl “ -------'.
1793 3-guanidino- 2-bromfenylsulfonyl OMe
fenyl á
« * *·· ♦ · • ·
326 ·«
Přiklad číslo R1_V R16 Y
1794 3-guanidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1795 3-guanidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1796 3-guanidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1797 3-guanidinofenyl n-butylsulfonyl OH
1798 3-guanidinofenyl n-buty1sulfonyl OMe
1799 3-guanidinofenyl styrylsulfonyl OH
1800 3-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
1801 3-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe
1802 4-amidinofenylmethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1803 4-amidinofenylmethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1804 4-amidinofenylmethyl fenylsulfonyl OH
1805 4-amidinofenylmethyl fenylsulfonyl OMe
1806 4-amidinofenylmethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl . OH........
1807--- -4-amidinofenyl-— J 3,5-dimethylisoxazóTyl^' ^OMe^
----·_χ^— — _ — methyl ““ “ sulfonyl
1808 4-amidinofenylmethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
MS (M+H)+ • 9 99 9
327 • *
Příklad Y MS
číslo Rx-V R16 (M+H)+
1809 4-amidinofenylmethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1810 4-amidinofenylmethyl p-toluysulfonyl OH
1811 3-amidinofenylmethyl n-butyloxykarbonyl OH
1812 3-amidinofenylmethyl n-butyloxykarbonyl OMe
1813 3-amidínofenylmethyl fenylsulfonyl OH
1814 3-amidinofenylmethyl fenylsulfonyl OMe
1815 3-amidinofenylmethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1816 3-amidinofenylmethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1817 3-amidinofenylmethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1818 3-amidinofenylmethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1819 3-amidinofenylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1820 3-amidinofenylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1821 3-amidinofeny1methyl styrylsulfonyl ...OH ...
-18-2-2-—- - ~3 -amidinof enyl-— styrylsulfonyl —OMe
methyl - u^—· . ..... .--
1823 3-amidinofenyl- benzyloxykarbonyl OH
methyl
• « · · · · • ··· · · * π nn · · · ♦ J«O **«··« ·· • · ··· · · • ·· · Y • • · · · • · · • ·· MS (M+H)+
Příklad číslo R1-V R16
1824 3-amidinofeny1methyl benzyloxykarbonyl OMe
1825 3-amidinofenylmethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1826 3-amidinofenylmethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1827 3-amidinofenylmethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1828 3-amidinofenylmethyl benzylsulfonyl OH ·
1829 4-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OMe
1830 4-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OH
1831 4-pyridylethy1 n-butyloxyoxykarbonyl OMe
1832 4-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1833 4-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1834 4-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1835 4-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1836 4-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1837 4-pyridylethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1838 4-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1839 4-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1840 4-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolyl- sulfonyl_____________________ OH
------—--------- -------— —------------------r.·*-------· . .
1841 4-pyridylethyl 2, 4-dimethylthiazolyl- OMe
sulfonyl·
* 1842— 4-pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1843 4-pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1844 4-pyridylethyl styrylsulfonyl. OMe
1845 4-pyridylethyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
• *
329
Y MS (M+H)+ ··♦
Příklad číslo Ri-V
R16
1846 3-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OMe
1847 3-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OH
1848 3-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OMe
1849 3-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1850 3-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1851 3-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1852 3-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1853 3-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1854 3-pyridylethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1855 3-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1856 3-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1857 3-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1858 3-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1859 3-pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1860 3-pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1861 3-pyridylethyl styrylsulfonyl OMe
1862 3-pyridylethyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1863 2-amino-4-pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OMe
1864 2-amino-4-py- n-benzyloxykarbonyl OH
ridylethyl _______ ........... ________ _
1865 . 2-amino-4-py- n-butyloxyoxykarbonyl OMe
__—.——r idy 1 ethyl————----—-:---——·—!-------1866 2-amino-4-py- ’ n-butyloxyóxykarbonyl OH ridylethyl
1867 2-amino-4-py- 2-methylfenylsulfonyl OH ridylethyl
i • · » • · «φ φ*· » · < φ · φ· φφ
330
Υ MS (Μ+Η)+
Příklad číslo R^-V
R16
1868 2-amino-4-pyridylethyl 2-methylfenylsulfony1 OMe
1869 2-amino-4-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1870 2-amino-4-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1871 2-amino-4-pyridylethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1872 2-amino-4-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1873 2-amino-4-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1874 2-amino-4-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1875 2-amino-4-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1876 2-amino-4-pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1877 2-amino-4-pyridylethyl benzylsulfonyl OMe
1878 2-amino-4-pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1879 2-amino-4-pyridylethyl styrylsulfonyl OMe
1880 2-amino-4-py- 2-benzothiofenesulfonyl OH
ridylethyl
1881 6-amino-3-py- _ .__v n-benzyloxykarbonyl--- -OMe -
---- ridylethyl -------— —---—
1882 6-amino-3-py- n-benzyloxykarbonyl OH
ridylethyl φφφ · • · • φφ
Φ·Φ * · φ · • φ
MS (Μ+Η)+
331 φφφ φ • φ
Příklad
číslo R1-V r16
1883 6-amino-3-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OMe
1884 6-amino-3-pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1885 6-amino-3-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1886 6-amino-3-pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1887 6-ďmino-3-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1888 6-amino-3-pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1889 6-amino-3-pyridylethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1890 6-amino-3-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1891 6-amino-3-pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1892 6-amino-3-py- 2,4-dimethylthiazolyl- OH
ridylethyl sulfonyl
1893 6-amino-3-pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1894 6-amino-3-pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1895 6-amino-3-py- benzylsulfonyl OMe
ridylethyl
1896 6-amino-3-py- styrylsulfonyl^ OH----
ridylethyl__—- -----------------— —-----—
1897 6-amino-3-py- styrylsulfonyl OMe
ιτ ridylethyl
- 332 - • *** * 0 · 000 · Φ·· 0 · • ·Φ* 0 · * * *0Φ0*0* ·· 0* ·· ♦·
Příklad Y MS
číslo R1-V r!6 (M+H)+
1898 6-amino-4-pyridylethyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1899 2-amidino-4pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OMe
1900 2-amidino-4pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OH
1901 2-amidino-4pyridylethyl n-buty1oxyoxyka rbony1 OMe
1902 2-amidino-4pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1903 2-amidino-4pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1904 2-amidino-4pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1905 2-amidino-4pyridylethyl 2-bromfenylsulfony1 OH
1906 2-amidino-4pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1907 2-amidino-4pyridylethy! 3-methylfenylsulfonyl OH
1908 2-amidino-4pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1909 2-amidino-4pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
1910 2-amidino-4- 2,4-dimethylthiazolyl- OH
pyridylethyl sulfonyl
1911 2-amidino-4- 2,4-dimethylthia z o ly L·?—OMe— —-----pyridylethy1 · sulfonyl -------- - -----— -
1912 2-amidino-4- benzylsulfonyl OH
pyridylethyl
- 333 - • ·»' · · ·· * • · · · * * · • ·· · · * ··· · « » · · · ··«··· ·· ·· • * w • · · · ·»· ♦ · • ♦ » ·· ··
Příklad číslo R^V R16 Y MS (M+H)+
1913 2-amidino-4pyridylethyl benzylsulfonyl OMe
1914 2-amidino-4pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1915 2-amidino-4pyridylethyl styrylsulfonyl OMe
1916 2-amidino-4pyridylethyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1917 6-amidino-3pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OMe
1918 6-amidino-3pyridylethyl n-benzyloxykarbonyl OH
1919 6-amidino-3pyridylethyl n-butyloxyoxykarbony1 OMe
1920 6-amidino-3pyridylethyl n-butyloxyoxykarbonyl OH
1921 6-amidino-3pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1922 6-amidino-3- pyridylethyl 2-methylfenylsulfonyl OMe
1923 6-amidino-3- pyridylethyl 2-bromfenylsu1fony1 OH
1924 6-amidino-3pyridylethyl 2-bromfenylsulfonyl OMe
1925 6-amidino-3pyridylethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1926- - — 6-amid ino-3—— *-----3 z5-dime thy 1 i s oxa z o 1-y 1 -~ —OH—
—-l·-1 pyridylethyl sulfonyl “ — . *—... *
1927 6-amidino-3pyridylethyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OMe
• φ
334
Příklad Υ MS číslo RX-V R16 (M+H) +
1928 6-amidino-3pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1929 6-amidino-3pyridylethyl 2,4-dimethylthiazolylsulfonyl OMe
1930 6-amidino-3pyridylethyl benzylsulfonyl OH
1931 6-amidino-3pyridylethyl benzylsulfonyl OMe
1932 6-amidino-3pyridylethyl styrylsulfonyl OH
1933 6-amidino-3- pyridylethyl styrylsulfonyl OMe
1934 6-amidino-3pyridylethyl 2-benzothiofenesulfonyl OH
1935 4-amidino-2fluorfenyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1936 4-amidino-2- fluorfenyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1937 2-amidino-5pyridyl 2-methylfenylsulfonyl OH
1938 2-amidino-5- pyridyl 2-bromfenylsulfonyl OH
1939 2-amidino-5- pyridyl i-buty1oxykarbony1 OMe
1940 2-amidino-5pyridyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1941--- 3-amidino-6—-- -------2-methylfeny1sulf ony 1 — — OH-
pyridyl -- ----M—--------------- --,----------------
1942 3-amidino-6- 2-bromfenylsulfonyl OMe
pyridyl
Příklad číslo RX-V • * · · · · · • ··· · · · **· _ lne _ · ··· · 00 00 ·· R16 0 * 0 ··· 0 0 0 Y 0 0 • 0 0 0 0 1 • Φ MS (M+H)+
1943 3-amidino-6pyridyl 2,5-dimethylthiazolylsulfonyl OH
1944 3-amidino-6pyridyl 3,5-dimethylisoxazolylsulfonyl OH
1945 4-piperidinylethyl 13-methylfenylsulfonyl OH 481
1946 4-(N-2-methoxybenzyl)amidinofenyl HCI 2-methylfenylsulfonyl OMe 622,3
1947 4-(N-2-methoxybenzyl)amidinofenyl TFA 2-methylfenylsulfonyl OH 608,3
1948 4-(N-n-butyl)amidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OMe 558,4
1949 4-(N-n-butyl)- amidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OH 544,4
1950 4-(N-ethyl)amidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OMe 530,3
1951 4-(N-ethyl)amidinofenyl 2-methylfenylsulfonyl OH 516,3
1952 4-amidinofenoxymethyl benzyloxykarbonyl OMe
1953 4-amidinofenoxymethyl benzyloxykarbonyl OH
1954 4-amidinofenoxy- n-butyloxykarbonyl OMe
----- --------- ... ..methyl.-. ................ -.....- - ··-· - - --..... -· ....... -.....
1955 4-amidinofenoxy- n-butyloxykarbonyl OH
methyl
1956 4-amidinofenoxy- cyklopropylethoxy- OMe
methyl karbonyl
1957 4-amidinofenoxy- cyklopropylethoxy- OH
methyl karbonyl
99 · ·
336
Příklad číslo r1-v
Y
MS (M+H)+
1958 4-amidinofenoxymethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1959 4-amidinofenoxy- 4-methylfenylsulfonyl OH
1960 methyl 4-amidinofenoxy- 3-methylfenylsulfonyl OMe
1961 methyl 4-amidinofenoxy- 3-methylfenylsulfonyl OH
1962 methyl 4-amidinofenoxy- n-butylsulfonyl OMe
1963 methyl 4-amidinofenoxy- n-butylsulfonyl OH
1964 methyl 4-amidinofenoxy benzyloxykarbonyl OMe
1965 4-amidinofenoxy benzyloxykarbonyl OH
1967 4-amidinofenoxy n-butyloxykarbonyl OMe
1968 1969 4-amidinofenoxy n-butyloxykarbonyl OH
1970 4-amidinofenoxy cyklopropylethoxy- OMe
1971 4-amidinofenoxy karbonyl cyklopropylethoxy- OH
1972 4-amidinofenoxy karbonyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1973 4-amidinofenoxy 4-methylfenylsulfonyl OH
1974 4-amidinofenoxy 3-methylfenylsulfonyl OMe
-19.7.5 . ... 4-amidinofenoxy 4-methylfenylsulfonyl OH
1976 4-amidinofenoxy n-butylsulfonyl OMe
'1977~ —4 -amidinof enoxy —n-butylsulfonyl· —---- —OH—
1978 4-amidinofenethyl benzyloxykarbonyl OMe
1979 4-amidinofenethyl benzyloxykarbonyl OH
1980 4-amidinofenethyl n-butyloxykarbonyl OMe
1981 4-amidinofenethyl n-butyloxykarbonyl OH
♦ · ·« · *
337 • ·
Příklad číslo R -V
Y MS (M+H)+
R16
1982 4-amidinofenethyl cyklopropylethoxykarbonyl OMe
1983 4-amidinofenethyl cyklopropylethoxy- OH
1984 4-amidinofenethyl karbonyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1985 4-amidinofenethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
1986 4-amidinofenethyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
1987 4-amidinofenethyl 3-methylfenylsulfonyl OH
1988 4-amidinofenethyl n-buty1sulfonyl OMe
1989 4-amidinofenethyl n-butylsulfonyl OH
1990 N-(4-amidinofe- benzyloxykarbonyl OMe
1991 nyl)aminomethyl N-(4-amidinofe- ben z y1oxykarbony1 OH
1993 nyl)aminomethyl N-(4-amidinofe- n-butyloxykarbonyl OMe
1994 nyl)aminomethyl N-(4-amidinofe- n-butyloxykarbonyl OH
1995 nyl)aminomethyl N-(4-amidinofe- cyklopropylethoxy- OH
1996 nyl)aminomethyl N-(4-amidinofe- karbonyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
1997 nyl)aminomethyl N-(4-amidinofe- 4-methylfenylsulfonyl OH
..1998.. nyl)aminomethyl _____N-(_4-amid ino f e-_______ 3-methylfenylsulfonyl OMe
1999 nyl)aminomethyl ^N-( 4-amidinofe^^”“ 3-methylfenylsulfonyl— — OH—
nyl)amihométhýl^ 4._1_ ._Lx2_.
2000 N-(4-amidinofe- n-butylsulfonyl OMe
nyl)aminomethyl • · · 9
338 • 9 9 · * · •a ·« ·· ··
Y MS (M+H)+
Příklad číslo Rx-V
··· · · • ·· a
2001 N-(4-amidinofenyl )aminomethyl n-butylsulfonyl OH
2002 4-amidinofenylmethylamino benzyloxykarbonyl OMe
2003 4-amidinofenylmethylamino benzyloxykarbonyl OH
2004 4-amidinofenylmethylamino n-butyloxykarbonyl OMe
2005 4-amidinofenylmethylamino n-butyloxykarbonyl OH
2006 4-amidinofenylmethylamino cyklopropylethoxykarbonyl OMe
2007 4-amidinofenylmethylamino cyklopropylethoxykarbonyl OH
2008 4-amidinofenylmethylamino 4-methylfenylsulfonyl OMe
2010 4-amidinofenylmethylamino 4-methylfenylsulfonyl OH
2011 4-amidinofenylmethylamino 3-methylfenylsulfonyl OMe
2012 4-amidinofenylmethylamino n-butylsulfonyl OMe
2013 4-amidinofenylmethylamino n-butylsulfonyl OH
2014 N-(4-amidínofe-______ nyl)aminokarbony1 benzyloxykarbonyl OMe
2015“’— -N-(4-amidinofe— - -benzy-1 oxy karbony 1---— OH
-------— - nyl)aminokarbonyl -----------... . .-x — .
2016 N-(4-amidinofe- n-butyloxykarbonyl OMe
ny1)aminokarbony1
• « « · • · · ♦ · «
* · · ·
339
MS «
····
Příklad číslo R1-V R16 Y
2017 N-(4-amidinofenyl )aminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OH
2018 N-(4-amidinofenyl )aminokarbonyl cyklopropylethoxykarbonyl OMe
2019 N-(4-amidinofenyl )aminokarbonyl cyklopropylethoxykarbonyl OH
2020 N-(4-amidinofenyl ) aminokarbonyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
2021 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl 4-methylfenylsulfonyl OH
2022 N-(4-amidinofenyl )aminokarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
2023 N-(4-amidinofeny1)aminokarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OH
2024 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl n-butylsulfonyl OMe
2025 N-(4-amidinofenyl )aminokarbonyl n-buty1sulfonyl OH
2027 4-amidinofenylkarbonylamino benzyloxykarbonyl OMe
2028 4-amidinofenylkarbonylamino benzyloxykarbonyl OH
2029 4-amidinofenylkarbonylamino n-butyloxykarbonyl OMe
2030 4-amidinofenylkarbonylamino n-butyloxykarbonyl OH
-2031 — -4-amidinofenyl---- -cyklopropylethoxy---- j —OMe
karbonylamino karbonyl
2032 4-amidinofenylkarbonylamino cyklopropylethoxykarbonyl OH
(M+H)+ „-iΦ «
4
340 • ·« 4 4 a 4
Příklad Y MS
číslo R-V Rl& (M+H)+
2033 4-amidinofenylkarbonylamino 4-methylfenylsulfonyl OMe
2034 4-amidinofenyl- 4-methylfenylsulfonyl OH
2035 karbonylamino 4-amidinofenyl- 3-methylfenylsulfonyl OMe
2036 karbonylamino 4-amidinofenyl- 3-methylfenylsulfonyl OH
2037 karbonylamino 4-amidinofenyl- n-butylsulfonyl OMe
2038 karbonylamino 4-amidinofenyl- n-butylsulfonyl OH
2039 karbonylamino N-(4-amidinofe- benzyloxykarbonyl OMe
2040 nyl)amino N-(4-amidinofe- benzyloxykarbonyl OH
2041 nyl)amino N-(4-amidinofe- n-butyloxykarbonyl OMe
2042 nyl)amino N-(4-amidinofe- n-butyloxykarbonyl OH
2044 nyl)amino N-(4-amidinofe- cyklopropylethoxy- OMe
2045 nyl)amino N-(4-amidinofe- karbonyl cyklopropylethoxy- OH
2046 nyl)amino N-(4-amidinofe- karbonyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
2Ό4-7— nyl)amino -N— (-4 -amidinof e—- —4-methylfenylsulfonyi— -—OH
nyl)amino —— —--------
2048 N-(4-amidinofe- 3-methylfenylsulfonyl OMe
nyl)amino
- 341 - • · » V · w · * ” w - • >ti * · · ··· · ··· · · • ··* · · · · ·«·· «· «« «· ·* ·*
Příklad Y MS
číslo R^-V R16 (M+H)+
2049 N-(4-amidinofenyl) amino 3-methylfenylsulfonyl OH
2050 N-(4-amidinofe- n-butylsulfonyl OMe
2051 nyl)amino N-(4-amidinofe- n-butylsulfonyl OH
2052 nyl)amino N-(4-amidinofe- benzyloxykarbonyl OMe
2053 nyl)-N-methylamino N-(4-amidinofe- benzyloxykarbonyl OH
2054 nyl)-N-methylamino N-(4-amidinofe- n-butyloxykarbonyl OMe
2055 nyl)-N-methylamino N-(4-amidinofe- n-buty1oxykarbony1 OH
2056 nyl)-N-methylamino N-(4-amidinofe- cyklopropylethoxy- OMe
2057 nyl)-N-methylamino N-(4-amidinofe- karbonyl cyklopropylethoxy- OH
2058 nyl)-N-methylamino N-(4-amidinofe- karbonyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
2059 nyl)-N-methylamino N- (4-amidinof e- 4-methylfenylsulfonyl OH
2061 nyl)-N-methylamino N-(4-amidinofe- 3-methylfenylsulfonyl OMe
2062 nyl)-N-methylamino N-(4-amidinofe- 3-methylfenylsulfonyl OH
.20.6.3___ nyl)-N-methylamino ^^N-(. 4-amidinof e-____ n-butylsulfonyl—- — OMe~
—---- — nyl)-N-methylamino --------- ---- .. ... _—
2064 N-(4-amidinofe- n-butylsulfonyl OH
nyl)-N-methylamino
- 342 - * 44* · * · 444 · *·· 4 · « 4 V 4 « 444 444* 44 *4 4* ·· 1 ·
Příklad Y MS
číslo R^-V R16 (M+H)+
2065 4-amidinobenzoyl benzyloxykarbonyl OMe
2066 4-amidinobenzoyl benzyloxykarbonyl OH
2067 4-amidinobenzoyl n-butyloxykarbonyl OMe
2068 4-amidinobenzoyl n-butyloxykarbonyl OH
2069 4-amidinobenzoyl cyklopropylethoxykarbonyl OMe
2070 4-amidinobenzoyl cyklopropylethoxykarbonyl OH
2071 4-amidinobenzoyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
2072 4-amidinobenzoyl 4-methylfenylsulfonyl OH
2073 4-amidinobenzoyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
2074 4-amid inoben zoyl 3-methylfenylsulfonyl OH
2075 4-amidinobenzoyl n-butylsulfonyl OMe
2076 4-amidinobenzoyl n-butylsulfonyl OH
2077 4-amidinofenylmethylkarbonyl benzyloxykarbonyl OMe
2078 4-amidinofenylmethylkarbonyl benzyloxykarbonyl OH
2079 4-amidinofenylmethylkarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
2080 4-amidinofenylmethylkarbonyl n-buty1oxykarbony1 OH
2081 4-amidinofenylmethylkarbonyl cyklopropylethoxykarbonyl OMe
2083 4-amidinofenylmethylkarbonyl cyklopropylethoxykarbonyl OH
2084 , 4-amidinofenyl-___, _ ^4-methylfenylsulfonyl— —.OMe
----------- methylkarbony1 - -----------.—— — -—— — — ·· —
2085 4-amidinofenyl- 4-methylfenylsulfonyl OH
methylkarbonyl
343 •
toto · to ♦ ··
Příklad číslo R3-V R16 Y MS (M+H)+
2086 4-amidinofenylmethylkarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
2087 4-amidinofenylmethylkarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OH
2088 4-amidinofenylmethylkarbonyl n-butylsulfonyl OMe
2089 4-amidinofenylmethylkarbonyl n-butylsulfonyl OH
2090 4-amidinofenylkarbonylmethyl benzyloxykarbonyl OMe
2091 4-amidinofenylkarbonylmethyl benzyloxykarbonyl OH
2092 4-amidinofenylkarbonylmethyl n-butyloxykarbonyl OMe
2093 4-amidinofenylkarbonylmethyl n-butyloxykarbonyl OH
2094 4-amidinofenylkarbonylmethyl cýklopropy1ethoxykarbonyl OMe
2095 4-amidinofenylkarbonylmethyl cyklopropylethoxykarbonyl OH
2096 4-amidinofenylka rbonylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
2097 4-amidinofenylkarbonylmethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
2098 4-amidinofenyl- 3-methylfenylsulfonyl OMe
karbonylmethyl
2100 _4-amidinofenyl- „3-methylfenylsulfony1__ „ OH..
----:-----_L,. _ karbonylmethyl — ~—- — - — ——--------------'
2101 4-amidinofenyl- n-butylsulfonyl OMe
karbonylmethyl 'T ií i#— —-
Příklad číslo rL-v • * · · · · · i*·· . ... . « · * ·»·* · - 344 - · ···· »··
R16 Y MS (M+H)+
2102 4-amidinofenylkarbonylmethyl n-butylsulfonyl OH
2103 4-amidinofenyl HOAc sůl, 5(R) ,N2(S) isomer 3,5-dimethylisoxazol- 4-ylsulfonyl OMe HNMR
2104 4-amidinofenyl- TFA sůl, 5(R) ,N2(S) isomer 3,5-dimethylisoxazol- 4-ylsulfonyl OH 493
2105 4-amidinofenyl HOAc sůl, 5(S) ,N2(S) isomer 3,5-dimethylisoxazol- 4-ylsulfonyl OMe HNMR
2106 4-amidinofenyl 3,5-dimethylisoxazol- OH
TFA sůl, 5(S) ,N2(S) isomer 4-ylsulfonyl
2107 4-amidinofenyl HOAc sůl, 5(R) ,N2(R) isomer 3,5-dimethylisoxazol- 4-ylsulfonyl OMe
2108 4-amidinofenyl HOAc sůl, 5(S) ,N2(R) isomer 3,5-dimethylisoxazol- 4-ylsulfonyl OMe
2109 2-guanidinoethyl benzyloxykarbonyl OH 435
2110 5-guanidinovaleryl benzyloxykarbonyl OH 477
2111 4-(N-2-methoxybenzylj-amidinofenyl .HCÍ 2-methylfenylsulfonyl OMe 622
2112 4-(N-2-methoxy- , 2-me thy lfenyl sulf onyl... —OH- 608 --------
benzyl)-amidi-—— nofenyl .HCI
2113 4-(N-n-butyl)- 2-methy1fenylsulfonyl OMe 558
amidinofenyl .TFA i* 1’. _
345
Y MS (M+H)+
··· · ·
Příklad číslo Rx-V
2114 4-(N-n-butyl)amidinofenyl .TFA 2-methylfenylsulfonyl OH 544
2115 4-(N-n-ethyl)amidinofenyl .TFA 2-methylfenylsulfonyl OMe 530
2116 4-(N-n-ethyl)amidinofenyl .TFA 2-methylfenylsulfonyl OH 516
2117 4-amidinofenyl 4-methyl-2-methylkarbonylamino-5-thiazolylsulfonyl .TFA OH 566
2118 4-amidinofenyl 5-fenylsulfonyl-2thienylsulfonyl.TFA OMe 634
2119 4-amidinofenyl 5-fenylsulfonyl-2thienylsulfonyl.TFA OMe 620
2120 N-t-butyloxykarbonyl-4-amidinofenyl 5-fenylsulfonyl-2thienylsulfonyl.TFA OH 720
346 B • B·· ♦
Tabu 1 k a 1 0
R5a 1 NHR16
R1-V-ý~T N-0 Ίτ 0 -Νχ. v 0
• · « *·*· » » ·· »·« · · * ··· · ··· « *
Příklad R5a R16 Y MS (M+H
číslo R—V
2121 4-piperidinylethyl methyl ben z yloxykarbonyl OH
2122 4-piperidinylethyl methyl 2-methylfenylsulfonyl OH
2123 4-piperidinylethyl methyl 3,5-dimethylisoxazolyl sulfonyl OH
2124 4-piperidinylethyl methyl n-butylsulfonyl OH
2125 4-piperidinylethyl methyl n-butylsulfonyl OMe
2126 4-piperidinylmethyl methyl n-butylsulfonyl OH
2127 4-piperidinyl methyl methyl n-butylsulfonyl OMe
2128 4-piperidinyl methyl methyl 2-methylfenylsulfonyl OH
2129 4-piperidinyl methyl methyl 2-bromfenylsulfonyl OH
2130 4-piperidinyl methyl methyl 3-methylfenylsulfonyl OH
2131 4-piperidinyl methyl methyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
2132 4-piperidinyl methyl 3,5-dimethylisoxazolyl OH
methyl sulfonyl
213.3_ 4-piperidinyl-^.. „ .methyle 3,5-dimethylisoxazplyl-. OMe , .
— methyl · · · - -.....- sulfonyl
2134 4-piperidinyl methyl styrylsulfonyl OH
methyl
- 347 • ··· · · · ♦·» · _ · ♦ · · • tl« · ·· R16 ··· · · • · · ♦ · ·· Y
Příklad R5a
číslo RX-V
2135 4-piperidinyl methyl methyl hen zy1oxykarbonyl OH
2136 4-piperidinyl methyl methyl benzyloxykarbonyl OMe
2137 4-piperidinyl methyl methyl n-butyloxykarbonyl OH
2138 4-piperidinyl methyl methyl n-butyloxykarbonyl OMe
2139 4-piperidinyl propyl methyl n-butylsulfonyl OH
2140 4-piperidinyl propyl methyl n-butylsulfonyl OMe
2141 4-piperidinyl propyl methyl 2-methy1feny1su1fonyl OH
2142 4-piperidinyl propyl methyl 2-bromfenylsulfonyl OH
2143 4-piperidiňyl propyl methyl 3-methylfenylsulfonyl OH
2144 4-piperidinyl propyl methyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
2145 4-piperidinyl propyl methyl 3,5-dimethylišoxazolyl sulfonyl OH
2146 4-piperidinyl propyl methyl 3,5-dimethylisoxazolyl sulfonyl OMe
2147 4-piperidinyl methyl styrylsulfonyl OH
2148 propyl 4-piperidinyl methyl benzyloxykarbonyl OH
---- -τ - - propyl— ——·- — - --+-- ...... -------. - —
2149 4-piperidinyl methyl benzyloxykarbonyl OMe
propyl • · · • ·· ·
348 • ··« · · • · · · · · · · ···· ♦♦ ·· ·· ·· ··
Příklad RSa R16 Y ]
číslo RT-V
2150 4-piperidinyl propyl methyl n-butyloxykarbonyl OH
2151 4-piperidinyl propyl methyl n-butyloxykarbonyl OMe
2152 . 4-amidinopiperidinyl methyl n-butylsulfonyl OH
2153 4-amidinopiperidinyl methyl n-butylsulfonyl OMe
2154 4-amidinopiperidinyl methyl 2-methylfenylsulfonyl OH
2155 4-amidinopiperidinyl methyl 2-bromfenylsulfonyl OH
2156 4-amidinopiperidinyl methyl 3-methylfenylsulfonyl OH
2157 4-amidinopiperidinyl methyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
2158 4-amidinopiperidinyl methyl 3,5-dimethylisoxazolyl sulfonyl OH
2159 4-amidinopiperidinyl methyl 3,5-dimethylisoxazolyl sulfonyl OMe
2160 4-amidinopiperidinyl methyl styrylsulfonyl OH
2161 4-amidinopiperidinyl methyl benzyloxykarbonyl OH
2162 4-amidinopiperidinyl methyl ben z yloxykarbony1 OMe
.2163^ 4-amidinopipe-— methyl -n-butyloxykarbonyl-------·-· - OH
—.. — ridinyl ™ -- - - -- - -- 7 - ‘ ' -- .......-
2164 4-amidinopipe- methyl n-butyloxykarbonyl OMe
ridinyl
Příklad - 349 R5a t 9 · · · · • ·«*«« · V··· ··· • — · * · · · * «·«* ·· ·· ·· R16 • · • · ·· Y MS (M+H)
číslo R-V
2165 4-amidinopiperidinylmethyl methyl n-butylsulfonyl OH
2166 4-amidinopiperidinylmethyl methyl n-butylsulfonyl OMe
2167 4-amidinopiperidinylmethyl methyl 2-methylfenylsulfonyl OH
2168 4-amidinopiperidinylmethyl methyl 2-bromfenylsulfonyl OH
2169 4-amidinopiperidinylmethyl methyl 3-methylfenylsulfonyl OH
2170 4-amidinopiperidinylmethyl methyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
2171 4-amidinopiperidinylmethyl methyl 3,5-dimethylisoxazolyl sulfonyl OH
2172 4-amidinopiperidinylmethyl methyl 3,5-dimethylisoxazolyl sulfonyl OMe
2173 4-amidinopiperidinylmethyl methyl styrylsulfonyl OH
2174 4-amidinopiperidinylmethyl methyl benzyloxykarbonyl OH
2175 4-amidinopiperidinylmethyl methyl benzyloxykarbonyl OMe
2176 4-amidinopiperidinylmethyl methyl n-butyloxykarbonyl OH
2177 4-amidinopiperiďinylmethyl methyl n-butyloxykarbonyl OMe
2178. 4-amidinofenyl ____methyl. -fenylkarbonyl---- OMe----—
- 2179 4-amidinofenyl methyl fenylkarbonyl OH ‘
2180 4-amidinofenyl methyl 2,6-methylfenylkarbonyl OMe
2181 4-amidinofenyl methyl 2,6-methylfenylkarbonyl OH
2182 4-amidinofenyl methyl 2-methylfenylkarbonyl OMe
Příklad - 350 R5a «·· · · · · · · • ··* · · · · ··· — · · · · · · ··«* ·« ·· *· ·· R16 • · • · ·· Y MS (M+H)
číslo R3—V
2183 4-amidinofenyl methyl 2-methylfenylkarbonyl OH
2184 4-amidinofenyl methyl 2-bromfenylkarbonyl OMe
2185 4-amidinofenyl methyl 2-bromfenylkarbonyl OH
2186 4-amidinofenyl methyl 3-methylfenylkarbonyl OMe
2187 4-amidinofenyl methyl 3-methylfenylkarbonyl OH
2188 4-amidinofenyl methyl 3,5-dimethylisoxazoyl karbonyl OMe
2189 4-amidinofenyl methyl 3 f5-dimethylisoxazoyl karbonyl OH
2190 4-piperidinylethyl methyl fenylkarbonyl OMe '
2191 4-piperidinylethyl methyl fenylkarbonyl OH
2192 4-piperidinylethyl methyl 2,6-methylfenylkarbonyl OMe
2193 4-piperidinylethyl methyl 2,6-methylfenylkarbonyl OH
2194 4-piperidinylethyl methyl 2-methylfenylkarbonyl OMe
2195 4-piperidinylethyl methyl 2-methylfenylkarbonyl OH
2196 4-piperidinylethyl methyl 2-bromfenylkarbonyl OMe
2197 4-piperidinylethyl methyl 2-bromfenylkarbonyl OH
2198 4-piperidinyl- methyl 3-methylfenylkarbonyl OMe
.. ethyl________________ — -—----- __ —-—————— ......—
2199 4-piperidinylethyl methyl 3-methylfenylkarbonyl OH
2200 4-piperidinylethyl methyl 3,5-dimethylisoxazoyl karbonyl OMe
- 351 -
• · · • ♦ · · · · ··
• ··· * Φ · ··· · ··· ♦ «
• · ♦··* ·· • · · * ♦ · *· t· ♦· ·♦
Příklad číslo Rx-V R5a r16
Y MS (M+H)+
2201 4-piperidinylethyl
2202 4-piperidinylethyl
methyl 3,5-dimethylisoxazoyl karbonyl OH
methyl n-butyloxykarbonyl OH
Příklad číslo
MS (M+H)+
2220 H CH2NHCO2n-C3H7 OH
2221 H CH2NHCO2n-C4H9 OH
2222 H CH2NHCO2n-C5Hn OH
2223 H CH2NHCO2CH2Ph OH
2224 H CH2NHCO2CH2CH2Ph OH
2225 H CH2NHCO21-C4H9 OH
2226 H CH2NHSO2CH2Ph OH
2227 H CH2NHSO2 — OH
2228 ch3
H CH2NHfíO2 — OH
2229 Br
H CHjNHSOj-θ OH
2230 τ_Τ n
H OH
ch2nhso2 —Cn
H,C '
2231 n-Bu CH2NHCO2n-C3H7 OH
2232 n-Bu CH2NHCO2n-C4H9......- - -OH
-2233’ n-Bu CH2NHCO2n-C5Hn ' OH
2234 -n-Bu — -------CH2NHCO2CH2Ph— όΐΠ
2235 n-Bu' ....... CH2MHCO2CH2CH2Ph OH
2236 n-Bu CH2NHCO2Í-C4H9 OH
2237 n-Bu CH2NHSO2CH2Ph OH
2238 n-Bu CH2NHSO2 —ζ^-CHj OH
2239 CH,
n-Bu CH2NHSO2 -θ OH
2240 Br
n-Bu ch2nhso2 -θ OH
• · · · · • φ « φ *·* φ
- 353 2241 n-Bu
CHjNHSO;
Π h3^
H-sC
Ο
OH
2242
2243
2244
2245
2246
2247
2248
2249
2250
2251
2252
2253
2254
2255
2256
2257
o-methoxybenzyl -CH2CH3 OH
o-methoxy- -CH=CH2 OH
benzyl o-methoxybenzyl -CjCH OH
o-methoxy- CH2NHCO2n-C3H7 OH
benzyl o-methoxybenzyl CH2NHCO2n-C4Hg OH
o-methoxy- CH2NHCO2n-C5Hu OH
benzyl o-methoxy- CH2NHCO2CH2Ph OH
benzyl o-methoxybenzyl CH2NHCO2CH2CH2Ph OH
o-methoxybenzyl CH2NHCO21-C4H9 OH
o-methoxy- CH2NHSO2CH2Ph OH
benzyl o-methoxybenzyl CH2NHSO2 — OH
...o-methoxy--. benzyl CH?> ch2nhso2 -0 - OH-
o-methoxy-, benzyl ---------- ČH2NHSO2-0 OH
o-methoxy- h2c OH
benzyl CHjNHSOj-^V HjC
o-methoxybenzyl -ch2ch3 OH
o-methoxy- -ch=ch2 OH
benzyl
o-methoxy- -CjCH OH
benzyl
2258
- 354 - • ··· 9 9 9 ··· 9 ··· 9 · • * · « 9 · · · |··Ι ·· ·♦ ·· *· ··
Tabulka 1 2
0-N 0 NHR16 Λτ° 0
Příklad číslo Rx-V R16 MS m n (M+H)
2280 guanidino benzyloxykarbonyl 2 2 449
2281 guanidino benzyloxykarbonyl 1 2 435
2282 guanidino benzyloxykarbonyl
2283 guanidino ben z y1oxykarbony1
2284 guanidino benzyloxykarbonyl
2285 guanidino benzyloxykarbonyl
Tabu 1 k a 1 3
, i Ω / \ H NHR16
RH /Υ,ΟΗ
ZnT 0 Y 0
Příklad číslo R^-V R16 m n MS (M+H)+
.„2.4.00.. „ _ guanidino---- ------benzyloxykarbonyl ~ -2- —2„—... “449-------
2401 guanidino benzyloxykarbonyl 3 0 435
2402^ guanidino benzyloxykarbonyl 5 463
2403 guanidino benzyloxykarbonyl 3 2 463
2404 guanidino ben z yloxykarbonyl 4 2 477
2405 guanidino benzyloxykarbonyl 2 0 421
2406 guanidino benzyloxykarbonyl 4 0 449
• 0 • ·· * 0
355 • · · ·♦ • ♦·· 0 000 · · «00 0 *00 0000 00 00 00 00 · ·
Tabulka 14
Příklad číslo R1_V R16 Y MS (M+H)
2420 4-piperidinylpropyl n-butyloxykarbonyl OMe 441
2421 4-piperidinylpropyl 4-methylfenylsulfonyl OMe 495
2422 4-piperidinylpropyl 4-methylfenylsulfonyl OH 481
2423 4-piperidinyl- n-butyloxykarbonyl OH 427
propyl
356
Využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu vykazují protidestičkovou účinnost, o čemž svědčí jejich aktivita při standardních zkouškách s agregací destiček nebo zkouškách s vazbou destiček k fibrinogenu, které jsou popsány dále. Sloučeniny jsou při uvedených zkouškách považovány za aktivní, pokud vykazují hodnoty IC50 méně než asi lmM. Dále jsou popsány zkoušky s agregací destiček a vazbou k fibrinobenu, kterých je možno použít pro demonstrování protidestičkové účinnosti sloučenin podle vynálezu.
Zkouška s agregací destiček
Žilní krev byla získána z paže zdravého dárce, který alespoň dva týdny před odběrem krve nebyl pod vlivem drog a aspirinu. Krev se umístí do lOml citrátovaných zkumavek Vacutainer a centrifuguje 15 minut při 150 x g při teplotě místnosti. Plasma bohatá na destičky (plateled-rich plasma, PRP) se odstraní. Zbývající krev se centrifuguje 15 minut při 1500 x g a teplotě místnosti a odstraní se plasma chudá na destičky (platelet-poor plasma, PPP). Vzorky se zkoušejí na agregometru (PAP-4, Platelet Aggregation Profiler) za použití PPP jako referenčního vzorku (slepý pokus - 100% transmitance). Do každé mikrozkumavky se přidá 2ýO |Ál_PRF,a_transmitance ^se nastaví- na — 0 %. Potom se do každé zkumavky se přidá 20 μΐ různých agonistů (ADP, kolagen, arachidonát, epinefrin, thrombin) a agregační profily se vynesou do grafu (% transmitance versus čas). Výsledky se vyjádří jako % inhibice agonistou indukované agregace destiček. Za účelem stanovení IC50 se před aktivací destičel přidávají zkoušené sloučeniny v různých koncentracích.
Esterová proléčiva se 2 hodiny při 37“C preinkubují (103M F. C.) s 100 IU/ml esterasy z vepřových jater (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA, #E-3128). Alikvoty se poté zředí 0,lM Tris o pH 7,4, aby se dosáhlo požadované koncentrace. Alikvoty 20 μΐ proléčiv předem ošetřených esterasou se přidají ke 200 μΐ lidské plasmy bohaté na destičky. Vzorky se na 8 minut při 37’C umístí do agregometru (platelet profiler”), načež se k nim přidá 100μΜ adenosindifosfát (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA, #A-6521), aby se indukovala agregace destiček. Destičky se nechají agregovat po dobu 5 minut. Inhibice v procentech se vypočte odečtením podílu agregace za přítomnosti zkoušené sloučeniny v procentech a agregace při kontrolním pokusu v procentech krát 100 od 100. Výpočet IC50 se provádí na zařízení Texas Instruments TI59 s programem IC50.
ELISA vazby purifikovaný GPIIb/IIIa-fibrinogen
Při ELISA vazby purifikovaný GPIlb/IIIa-fibrinogen se použije následujících reakčních činidel: purifikovaný GPIIb/IIIa (148,8 μg/ml);
biotinylovaný fibrinogen (asi 1 mg/ml nebo 3000nM); konjugát antibiotin alkalická fosfasata (Sigma, č. A7418); vysoce vazné plotny s 96 jamkami s plochým dnem (Costar, katalogově“číslo 3590);
fosfatasový substrát (Sigma 104 )„ (40mg kapsle___—-----hovězí sérový albumin (BSA) (Sigma č. A3294);
pufr pro alkalickou fosfatasu - 0,lM glycin-HCl, lmM MgCl2.6H2O, lmM ZnCl2, pH 10,4;
vazebný pufr - 20mM Tris-HCl, 150mM NaCl, lmM CaCl2.2H20, 0,02% NaN3, pH 7,0;
pufr A - 50mM Tris-HCl, lOOmM NaCl, 2mM CaCl2.2H2O, 0,02% NaN3, pH 7,4;
pufr A + 3,5% BSA (blokovací pufr);
358 • ·· · · · pufr A + 0,1% BSA (zředfovací pufr);
2M NaOH.
Při této zkoušce se použije následujících stupňů:
Plotny se přes noc při 4’C potáhnou GPIIb/IIIa ve vazebném pufru (125 ng/100 μΐ/jamka) (první sloupec se ponechá nepotažený pro nespecifickou vazbu). Plotny se zakryjí a až do použití mrazí při -70°C. Plotny se rozmrazí během 1 hodiny při teplotě místnosti nebo přes noc při 4’C. Potahovací roztok se zahodí a jamky se jednou opláchnou vazebným pufrem v množství 200 μΐ/jamka. Blokování plotny se provádí dvouhodinovým třepáním při teplotě místnosti s 200 μΐ pufru A + 3,5 % BSA (blokovací pufr), vztaženo na jamku. Blokovací pufr se zahodí a plotna se jednou promyje zřeďovacím pufrem v množství 200 μΐ pufru A + 0,1 % BSA, vztaženo na jamku. Do jamek se odpipetuje 11 μΐ zkoušené sloučeniny (roztok o desetinásobné koncentraci, než je koncentrace, která má být zkoušena, ve zředfovacím pufru), přičemž každá koncentrace se zkouší ve dvou jamkách. Potom se do jamek pro zjištování nespecifické vazby a celkové vazby odpipetuje 11 μΐ zředovacího pufru. Dále se do každé jamky přidá 100 μΐ biotinylového fibrinogenu (1/133 ve zřecťovacím pufru, konečná koncentrace. 20nM) ._.Plotny, se .3.... hodiny inkubují při teplotě místnosti v třepačce pro plotny. Zkušebníroztoksezahodíaplotnyse dvakrátopláchnou 300 -μΐ vazebného pufru, vztaženo na jamku. Do každé jamky se přidá 100 μΐ konjugátu antibiotin-alkalická fosfatasa (1/1500 ve zřecťovacím pufru). Plotny se 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti v třepačce pro plotny. Konjugát se zahodí a plotny se dvakrát opláchnou vazebným pufrem v množství 300 μΐ/jamka. Do každé jamky se přidá 100 μΐ fosfatasového substrátu (1,5 mg/ml v pufru pro alkalickou fosfatasu). Plotny se inkubují při teplotě místnosti v
359 -··*· ··
Λ třepačce tak dlouho, dokud se nevyvine zbarvení. Vývoj zbarvení se zastaví přídavkem 25 μΐ 2M hydroxidu sodného do každé jamky. Vyhodnocení se provádí při 405 nm (jamka pro referenční slepý pokus proti jamce s nespecifickou vazbou (NSB)). Inhibice v procentech se vypočítá podle vzorce
Absorbance za přítomnosti zkoušené sloučeniny
100 - --------------------------- x 100
Celková absorbance
Zkouška vazby destička-fibrinogen
Vazba 125I-fibrinogenu k destičkám se provádí způsobem popsaným v publikaci Bennett et al. (1983) Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 80: 2417 až 2422 s určitými modifikacemi, které jsou popsány dále. Lidská PRP (h-PRP) se nanese na sloupec Sepharose pro purifikaci destičkových frakcí. Do vyjímatelných 96-jamkových ploten se předloží alikvoty destiček (5 x 108 buněk), spolu s lmM chloridem vápenatým a potom se lidské destičky purifikované na gelu (h-GPP) aktivují. Aktivace lidských destiček purifikovaných na gelu se provádí za použití ADP, kolagenu, arachidonátu, epinefrinu a/nebo thrombinu za přítomnost ligandu, 125I-fibrinogenu. 12^I-fibrinogen navázaný k aktivovaným .... destičkám se oddělí od volné formy centrifugaci a potom ..SROčítá„v„ počítači ^gamma-rozpadů. Pro stanovení hodnoť lCg0 se před aktivací destiček do jamek přidají zkoušené sloučeniny v různých koncentracích.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou také vykazovat thrombolytickou účinnost, mohou tedy rozkládat již vytvořené fibrinové krevní sraženiny bohaté na destičky. Jsou tedy užitečné pro léčení stavů, při nichž vznikají thromby, jak je to zřejmé na základě jejich účin
- 360 — ··· nosti při dále popsaných zkouškách. Přednostní sloučeniny podle vynálezu pro použití při thrombolýze zahrnují sloučeniny s hodnotou IC50 (hodnota IC50 je definována jako molární koncentrace sloučeniny, s níž lze dosáhnout 50 % rozpadu sraženiny) nižší než asi 1μΜ, přednostně nižší než asi Ο,ΙμΜ.
Thrombolytické stanovení
Žilní krev byla získána z paže zdravého dárce, který alespoň dva týdny před odběrem krve nebyl pod vlivem drog a aspirinu. Krev se umístí do lOml citrátovaných zkumavek Vacutainer a centrifuguje 15 minut při 150 x g při teplotě místnosti. Plasma bohatá na destičky (plateled-rich plasma, PRP) se odstraní. K PRP se přidá 1 x 10“3 M agonisty ADP, epinefrinu, kolagenu, arachidonátu, serotoninu nebo thrombinu nebo jejich směsi a potom se PRP inkubuje po dobu 30 minut. Po inkubaci se PRP 12 minut centrifuguje při 2 500 x g při teplotě místnosti. Supernatant se dekantuje a destičky, které zůstaly ve zkumavce se resuspendují v plasmě chudé na destičky (PPP), která slouží jako zdroj plasminogenu. Suspenze se potom zkouší v počítači Coulter (Coulter Eletronics lne., Hialeah, FL, USA), aby se zjistil počet destiček v čase 0. Po získání hodnoty v čase 0 se přidají zkoušené sloučeniny v různých koncentracích. . -- v různou dobu sě odebírají zkušební vzorky a v zařízení
Coulter Counter se„v.„nich., spočítají destičky.* Pro~stanovení“ lyse v procentech se počet destiček zjištěný v době po přidání zkoušené sloučeniny odečte od počtu destiček v čase 0, načež se výsledná hodnota dělí počtem destiček v čase 0. Když se získaný výsledek vynásobí 100, získají se hodnoty rozpadu (lyse) sraženiny dosažené za použití zkoušené sloučeniny. Pro zjištění hodnot IC50 se zkoušené sloučeniny přidávají v různých koncentracích a vypočítá se procentický podíl lyse vyvolaný zkoušenou sloučeninou.
• «
Μ ·
Φ «4
361
Φ · “ φφ·· ·Φ
ΦΦΦ · ·
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou také užitečné pro podávání v kombinaci s antikoagulačními činidly, jako je warfarin nebo heparin, nebo protidestičkovými činidly, jako je aspirin, piroxícam nebo ticlopidine nebo inhibitory thrombinu, jako jsou boropeptidy, hirudin nebo argatroban, nebo thrombolytickými činidly, jako je aktivátor plasminogenu tkáňového typu, anistreplasa, urokinasa nebo streptokinasa, nebo jejich kombinacemi.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohoubýt rovněž užitečné jako antagonisty dalších integrinů, jako například αν/β3, neboli receptoru vitronectinu, et4/Pi nebo α^/β^, a jako takové mohou být užitečné při léčbě a diagnostice osteoporosy, rakovinných metastáz, diabetické retinopathie, rheumatoidní arthritis, zánětu a autoimunitních chorob. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být užitečné při léčbě nebo prevenci dalších chorob, které zahrnují procesy buněčné adheze. Jako neomezující příklady takových chorob je možno uvést zánět, degradaci kostí, rheumatoidní arthritis, asthma, alergie, syndrom respiračního distresu dospělých, chorobu graft-versus-host, transplantaci orgánů, septický šok, psoriasis, ekzém, kontaktní dermatitis, osteoporosis, osteoarthritis, atherosklerosis, metastasis, hojení ran, diabetickou retinopathii, zánětlivou chorobu střev a další autoimunitní choroby.
__ _ ______ V tabulce. A_dále je uvedena protidestičková------—— —účinnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu. Uvedené sloučeniny byly zkoušeny na svoji schopnost inhibovat agregaci destiček (za použití plasmy bohaté na destičky, PRP). Jsou zde uvedeny hodnoty IC5Q (koncentrace antagonisty, která inhibuje agregaci destiček z 50 % vzhledem ke kontrole bez antagonisty). V tabulce 5 jsou hodnoty IC50 vyjádřeny jako: +++ = IC50 < 10μΜ; ++ = IC50 = 10 až 50μΜ; + = IC50 = 50 až ΙΟΟμΜ.
*·· · ·
362 -····
Tabulka A
Příklad č. Stanovení agregace destiček (bez esterasy) Stanovení agregace destiček (s esterasou)
(isomer A) (isomer B) (isomer A) (isomer B)
115
119A (3R)
119B (3S)
120a (3R)
120b (3S)
120C (3R)tt ______166........
189
------190-------+++ ++ ++ +++ >100 +
+++ ++ + >100 ++ + +++ ++ + ++ + + + + ++ + +++ +++
..... ....... —' ’’+’++ >100 +
- 363
9 9 · 9 · ♦ 9 999 ♦·· 9 9 « >·9 9 9*9 9* * -999 ·999 “*9999 ·· 99 9999 Μ
275
276 + + +
278 +++
290 ++ +
300 + + +
312 +++
314Α (2S)f +++
314Β (2S)ft ++ +
323 . +++
324 +++
.326 ++ +
327 (2S) +++
328 (2S) +++
338 (3S) ++ +
339 (3S) + +++ ++ +
340 (3S)
341 (3S) τ +.++ + +
342 (2S) + + +
344 (3R)
345 +++
347 (3R)tt ++ +
348 Í3R) +++
350 +++
359 +++
362 +++
365 +++
—368—“ —' --------------------- ------------.+_+_*.7-----
373 ++ + '-------... + +„--—-—«-371α _______________ .·. ______________........ „
371Β +++
374 (2S) ++ +
+
375* ++ +
+++
377
+++
394
394Att +++
400 +++
++ +
413*
+++
364
• 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0
• 00· • · 0 000 0 00 0 0 0
• 0 0 0 0 0 0 0
*0000 00 • 0 »0 00 00
415
435
436
437
438
439
440
441
442
443(2S)
444(2S)
445(2S)
446
449A
449b
450
451
452
453
454
455
456
457
458A
458B
460A
6 OB------
462 ++ + +++ +++ +'++' +++ +++ +++ ++ + ++ + ++ + ++ + +++ +++ ++ + +++ + + + ++ + ++ + ++ + ++ + +++ +++ +++ +++ ++ ++ +
463 .+++.
464
465
466
467
468
469
470
471 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ • « · • ··· · ··· »· ··
472 +++
473 ++ +
473A (2Ξ) t + + +
473B (2S> tt ++ +
474 ++ +
475 +++
476 + + +
477 +++
478 ++ +
479 + + +
480 +++
481 ++ +
482 ++ +
483 + + +
484 +++
485 ++ +
486 ++ +
487 ++ +
488 +++
489 +++
490 +++
491 +++
492 ++ +
493 ++ +
494 +++
495 +++
496
-—. . 504
505 • - ' --T- · - - ' + + +
506 +++
507 +++
508 +++
509 +++
510 +++
511 +++
512 +++
513 +++
366 ··· « • ··
514
515
516
517
518
519
520
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
534
535
536
537
538
539
540
54'Γ .5.4 2 _ ++ + + + + ++ + ++ + ++.+ + + + +++ +++ ++ + ++ + ++ + + + + + + + + + + ++ + ' + + + +++ ++ + ++ + +++ +++ ++ + +++ ++ + ++ + ___________________________+++_ ++ +
- 543
544
545
546
547
548
549
550
551 ++ + ++ + +++ +++ +++ +++ ++ + +++ ++ +
♦ * *·· ♦·
367
552 • · · • ♦ · • 9 99
643 . + + +
644 + + +
651 ++ +
727 ++ +
729 ++ +
798 ++ +
829 + + +
1284 + + +
1321 + + +
1525 ++ +
1694 ++ +
1731 +++
. 2104-------—— ** + 4*
2109 +++
..... +++
2110 ... ... ...................+++ .
2111
2112 + + +
2113 + + + r
2114 -b + +
2115 +++
2116 ++ + í
2117 + + +
2118 +++
2119 *++
+ + + • ·
368 φ φ φ • φ·Φ ·
2120 * + +
2280 + 4-4
2281 + + +
2400 + + +
2401 + + +
2402 + + +
2403 + + +
2404 + + +
2405 + + +
2406 + + +
jediný enantiomer, racemát s isomer na C5 isoxazolinového kruhu
R isomer na C5 isoxazolinového kruhu
Sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné při léčbě nebo prevenci dalších chorob, které zahrnují procesy buněčné adheze. Jako neomezující příklady takových chorob je možno uvést zánět, degradaci kostí, thrombosu, rheumatoidní arthritis, asthma, alergie, syndrom respiračního distresu dospělých, chorobu graft-versus-host, transplantaci orgánů, septický šok, psoriasis, ekzém, kontaktní dermatitis, osteoarthritis, atherosklerosis, metastasis, hojení ran, diabetickou retinopathii, zánětlivou chorobu střev a další angiogenní choroby.
Sloučeniny obecného vzorce Ie a íf • ......... .....H NHR16..... . .
R,'BpA^VNx^'c(°)Y
N-0 0 (Ie) .
H NHR16 R’-H^A'WN''X^c<O)Y 0-N o (íf)
4« · « 4 44* * ·· · 4* • 4 · 4 4444
4444 44 44 44 ···♦ jsou selektivními antagonisty integrinů, jako αν/β3, tj. receptoru vitronectinu.
Integrin-antagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu je demonstrována za použití zkoušek, při nichž se měří vazba specificikého integrinů k nativnímu ligandu, například pomocí stanovení ELISA. Toto stanovení pro vazbu vitronectinu k αν/β3 receptoru je popsáno dále. Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné jako standardy a reakční činidla pro určování schopnosti potenciálních farmaceutických činidel inhibovat vazbu integrin-ligand. Do rozsahu vynálezu proto také spadají obchodní kity obsahující sloučeninu podle vynálezu.
Stanovení vazby purifikovaného αν/β3 receptoru (z lidské placenty) k vitronektinu metodou ELISA αν/β3 Receptor se izoluje z extraktů lidské placenty připravených za použití oktylglukosidu. Extrakty se nechají projít afinitním sloupcem obsahujícím monoklonální protilátku anti-av/^3 (LM609) připojenou ke gelu Affigel. Sloupec se důkladně promyje při pH 7 a pH 4,5 a potom se provede jeho eluce při pH 3. Získaný vzorek se zkoncentruje pomocí chromatografie za použití aglutininu z pšeničných klíčků. Získají se dva pásy na SDS gelu, které se metodou Western blot potvrdí jako αν/β3.
Afinitné purifikovaný protein se zředí na různou koncentraci a navzorkuje do 96-jamkových ploten. ELISA se provádí za použití pevné koncentrace biotinylovaného vitronektinu (přibližně 80 nM/jamka). Tento receptorový přípravek obsahuje αν/β3 a nelze v něm detegovat přítomnost αν/β5 při analýze gelu na αν/β3 a na základě účinků blokovaných protilátek na nebo αν/β5 při zkoušce ELISA.
« ·« · * · »· • · »·· · ··· » · • · · · · · ·· *· ·· »«
370
Zvolí se submaximální koncentrace biotinylovaného vitronektinu na základě křivky koncentrace versus odpověď za použití pevné koncentrace receptoru a pohyblivé koncentrace biotinylovaného vitronektinu.
Vazebná zkouška αν/β3 - vitronektin
Purifikovaný receptor se zředí potahovacím pufrem (20mM Tris HC1, 150mM NaCl, 2,0mM CaCl2, l,0mM MgCl2.6H2O, l,0mM MnCl2.4H2O) a vzniklým přípravkem se potáhnou vazebné plotny s vysokou kapacitou (Costar, 3950) v množství 100 μΐ/jamka. Potahování se provádí přes noc při 4°C. Potom se potahovací roztok zahodí a plótny se jednou opláchnou blokovacím/vazebným pufrem (B/B pufr, 50mM Tris HC1, lOOmM NaCl, 2,0mM CaCl2, l,0mM MgCl2.6H2O, 1,OmM MnCl2.4H2O). Potom se receptor blokuje (200 μΐ/jamka) 3,5% BSA v pufru B/B po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Plotny se jednou opláchnou 1% BSA v B/B pufru a do každé jamky se přidá biotinylovaný vitronektin (100 ml) a bud1 inhibitor (11 μΐ) nebo B/B pufr s 1,0% BSA (11 μΐ). Plotny se 2 hodiny inkubují při teplotě místnosti. Potom se plotny dvakrát . opláchnou B/B pufrem a 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti s antibiotin-alkalickou fosfatasou (100 μΐ/jamka) v B/B pufru s 1,0% BSA. Plotny se dvakrát opláchnou B/B pufrem a přidá se substrát pro alkalickou fosfatasu (100 μΐ). Zbarvení se nechá vyvinout při teplotě místnosti a jeho -vývoj se zastaví přídavkem 2M hydroxidu sodného ( 25------------ ...
μΐ/jamka). Absorbance se zjišťuje při 405 nm. Hodnota IC50 je definována jako koncentrace zkoušené látky, které je zapotřebí pro blokování vazby vitronektinu k receptoru z 50 %
Zkoušky s adhezí buněk zprostředkovanou integrinem
Při zkouškách adhese se 96-jamková plotna potáhne ligandem (tj. fibriňogenem) a inkubuje přes noc při 4’C.
·«· · ·
371 *·· * ·♦· · « · · · · · · ·*·· ·· ·♦ ·· ·*
Následující den se buňky sklidí, promyjí a nasytí fluorescentním barvivém. Sloučeniny a buňky se spojí a ihned nato přidají na potaženou plotnu. Po inkubaci se z plotny odstraní volné buňky a plotna (s přilnutými buňkami) se vyhodnotí ve fluorometru. Schopnost zkoušených sloučenin inhibovat adhezi buněk o 50 % je definována hodnotou IC^q, která představuje měřítko intenzity inhibice vazby zprostředkované integrinem. Sloučeniny se zkoušejí na svou schopnost blokovat adhezi buněk za použití zkoušek, které jsou specifické pro interakce αν/β3, αν/β5 a as/Pi integrinu.
Následuje popis farmaceutických prostředků a způsobů podávání sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v takových orálních dávkovačích formách, jako jsou tablety a kapsle (včetně těchto forem s prodlouženým nebo odloženým uvolňováním), pilule, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně je lze také podávat intravenosní cestou (v podobě bolu nebo infuse), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární cestou, vždy za použití dávkovačích forem, které jsou dobře známy odborníkům ve farmaceutickém oboru. Účinného, ale netoxického množství „požadované sloučeniny se může používat jako antiagregačního činidla. Konečně je sloučeniny podle vynálezu možnor také podávat-'intranasálně·.—— -— -----Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem, při němž se dosáhne kontaktu účinného činidla s místem, kde má činidlo působit (glykoprotein Ilb/IIIa, GPIIb/IIla) v těle savce. Je možno je podávat jakýmikoliv konvenčními způsoby, které jsou k dispozici pro podávání farmaceutických činidel, a to jak jednotlivě, tak v podobě kombinací s jinými terapeutickými činidly, jako je φφφ φφφφ φ · • φφφ · φ φ φφφ ···· • φ · · ·· φφφφ φφ φφ · ·* * druhé protidestičkové činidlo, jako aspirin nebo ticlopidine, které jsou agonista-specifické. Je možno je podávat samotné, ale obvykle se podávají spolu s farmaceutickými nosiči zvolenými s ohledem na cestu podávání na základě standardní farmaceutické praxe.
Režim dávkování sloučenin podle vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti na takových známých faktorech, jako jsou farmakodynamické vlastnosti konkrétně použitého činidla, způsob a cesta jeho podávání, druh, věk, pohlaví,' zdravotní stav a hmotnost pacienta, druh a rozsah symptomů, druh souběžného léčení, frekvence ošetření, cesta podávání, funkce ledvin a jater pacienta a požadovaný účinek. Účinné množství léčiva pro prevenci choroby, čelení chorobě nebo zastavení průběhu choroby či stavu může snadno stanovit a předepsat lékař nebo veterinář s běžnou zkušeností v daném oboru.
Pokud se sloučenin podle vynálezu používá k výše popsaným indikacím, leží zpravidla jejich denní orální dávka v rozmezí od asi 0,001 do asi 1000, přednostně 0,001 až 100 a nejvýhodněji 1,0 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě intravenosního podávání leží nejvhodnější dávkování v rozmezí od asi 1 do asi 10 mg/kg/min při konstantní rychlosti infuse. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou mohou podávat v podobě jediné dávky za den, ale celkovou denní dávku je také možno rozdělit3 nebo 4 - dílčí dávkyr jej ich. po- _ dání je časově rozloženo v průběhu dne.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat intranasálně za použití topických prostředků obsahujících vhodná intranasální vehikula. Také se může použít transdermálních prostředků, tj. vhodných náplastí, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Pokud se používá • ·
- 373 ·♦ * * · transdermálních systémů dodávky léčiva, je samozřejmě dávkovači režim kontinuální a nikoliv přerušovaný.
Neočekávaně bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu je možno podávat nasálně. Při nasální podávání sloučeniny z příkladu 327 (a odpovídající volné kyseliny z příkladu 300) se dosáhne velmi vysoké biologické účinnosti (inhibice agregace destiček), která je podobná jako účinnost zjištěná u stejné dávky po intravenosním podání. Také variabilita u různých jedinců při zkoušení na psech je velmi malá. Tak se například při nasálním a intravenosním podání 0,025 mg/kg dosáhne podobných profilů inhibice agregace destiček, ale srovnatelný účinek po orálním podání je pozorován teprve při dávkách 0,4 mg/kg nebo vyšších. Nasální podávání sloučeniny z příkladu 327 má tedy výhodu ve zvýšení biodostupnosti a snížení variability. Snížení variability je velmi důležité kvůli strmému průběhu závislosti odpovědi na dávce u sloučenin těchto typů.
Účinnou složku je možno podávat savcům intranasálně v dávkách od asi 0,01 do asi 0,5, přednostně od asi 0,01 do asi 0,1 mg/kg.
Prostředky obsahující účinné přísady, které je možno podávat intranasálně je možno připravovat zpracováním účin-._ ných složek postupy, které jsou dobře známy odborníkům ______ v tomto oboru. Přednostně se takové prostředky připravuj í J— zpracováním s netoxickými farmaceuticky vhodnými složkami. Tyto složky jsou odborníkům v přípravě nasálních dávkovačích forem známy a některé z nich je možno nalézt v Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 17.
oboru. Volba vhodných nosičů je vysoce závislá na specifické povaze požadované nasální dávkovači formy, kterou jsou například roztoky, suspenze, masti nebo gely. Nasální * · · · • · » ·
374 dávkovači formy kromě účinné složky obecně obsahují velká množství vody. Dále v nich může být přítomno malé množství dalších přísad, jako látek pro úpravu pH, emulgačních nebo dispergačních činidel, konzervačních činidel, povrchově aktivních látek, gelotvorných činidel nebo pufrů a dalších stabilizačních a solubilizačních činidel. Nasální dávkovači forma by přednostně měla být isotonická s nosními sekrety.
Složení roztoku pro nasální podávání podle vynálezu může být například následující:
účinné léčivo sorbitol benzalkoniumchlorid kyselina chlorovodíková hydroxid sodný purifikovaná voda
0,2 až 2 g
0,6 g
0,002 g pro nastavení pH pro nastavení pH do 10 ml
V tomto příkladu se účinná složka může nacházet v jedné a zbytek přípravku ve druhé lahvičce. Přípravek se rekonstituuje v době, kdy je to zapotřebí.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou dále zahrnovat: (1) jiné kyseliny nebo báze pro nastavení pH;
(2) jiná činidla dodávající tonicitu,.jako glycerol a.....
dextrosu; (3) jiná antimikrobiální konzervační činidla,
------ jako jsou estery parahydroxybenzoové kyseliny, sorbát, — benzoát, propionát, chlorbutanol, fenylethýlalkohol a rtuťové přípravky; (4) jiná činidla dodávající viskozitu, jako sodnou sůl karboxymethylcelulosy, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol a jiné
stabilizátory, jako antioxidanty, například hydrogensiřičitan a askorbát, kovová chelatační činidla, jako edetát • · · · * «♦·· ··· · · ♦♦· · ··· · · • · · · Φ · · *
- 375 - ···· ··. ........
sodný a činidla zvyšující rozpustnost léčiva, jako jsou polyethylenglykoly.
Výše uvedené prostředky je možno podávat ve formě kapek, sprejů, aerosolů a jakýchkoliv jiných intranasálních dávkovačích forem. Systémem pro dodávku může být jednotkový dávkovači systém. Objem roztoku nebo suspenze dodávaný v jedné dávce může být 5 až 400 μΐ, přednostně 50 až 150 μΐ. Systémem pro dodávku těchto různých dávkovačích forem mohou být lahvičky s kapátkem, plastové stlačitelné jednotky, rozprašovače, rozmlžovače nebo farmaceutické aerosoly v baleních, která obsahují jednotkovou nebo několikanásobnou dávku.
Sloučeniny podrobně charakterizované v tomto popisu tvoří účinnou složku farmaceutických prostředků podle vynálezu. V těchto prostředcích jsou sloučeniny podle vynálezu obvykle smíseny s vhodnými farmaceutickými ředidly, excipienty nebo nosiči (které jsou pro jednoduchost všechny označovány kolektivním názvem nosičové materiály). Nosičové materiály se volí s ohledem na zamýšlenou formu prostředku pro dané podávání, jako jsou orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy apod. v souladu s konvenční farmaceutickou praxí.
Když se například má účinná léčivová složka orálně -· podávat v podobě tablety nebo kapsle, kombinuje se s oral' nimi netoxickými'inertními farmaceuticky vhodnými nosičovými materiály, jako je laktóza, škrob, sacharosa, glukosa, methylcelulosa, stearan hořečnatý, dikalciumfosfát, síran vápenatý, mannitol, sorbitol apod. Jako nosičové materiály vhodné pro Kapaj.ne oraini. plůsuieúky jě možno uvést orální netoxické farmaceuticky vhodné inertní nosičové materiály, jako je ethanol, glycerol, voda apod. Pokud je to žádoucí nebo nutné, mohou se navíc přidávat vhodná pojivá, mazadla, »M · · ··· «
376 bubřidla a barvicí činidla. Jako vhodná pojivá je možno uvést škrob, želatinu, přírodní cukry, jako je glukosa nebo β-laktosa, škrobová sladidla (kukuřičný sirup), přírodní a syntetické pryskyřice, jako je klovatina, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulosa, polyethylenglykol, vosky apod. Mazadla používaná v těchto dávkovačích formách zahrnují olean sodný, stearan sodný, stearan horečnatý, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Jako neomezující příklady bubřidel (desintegračních přísad) je možno uvést škrob, methylcelulosu, agar, bentonit, xanthanovou pryskyřici apod.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat ve formě liposomálních dodávkových systémů zahrnujících malé jednovrstvé vesikuly, velké jednovrstvé vesikuly a vícevrstvé vesikuly. Liposomy se mohou vytvářet z různých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin a fosfatidylcholiny.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s rozpustnými polymery, jakožto nosiči léčiv pro zacílení na požadované místo účinku. Jako takové polymery je možno uvést polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný zbytky kyseliny, palmitové. Dále je také možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat s třídou biodegradovatelných polymerŮ7~která je J užitečná pro dosažení regulovaného uvolňování léčiva. Jako neomezující příklady vhodných biodegradovatelných polymerů je možno uvést kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, poly-epsílonk-aprolakton, kyselinu polyhyuroxymásělňóu, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoacyláty a zesilované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
··♦ · • ·
377 ·♦·· ··« ·
Dávkovači formy (farmaceutické prostředky) vhodné pro podávání pacientům mohou obsahovat asi 1 až asi 100 mg účinné přísady, vztaženo na dávkovači jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích bude účinná přísada obvykle přítomna v množství od asi 0,5 do asi 95 % hmotnostních, vztaženo na celou hmotnost prostředku.
Účinnou přísadu je možno podávat orálně v pevných dávkovačích formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky nebo kapalných dávkovačích formách, jako jsou elixíry, sirupy a suspenze. Také je možno ji podávat parenterálně ve formě sterilních kapalných dávkovačích forem.
Želatinové kapsle mohou obsahovat účinnou přísadu a práškové nosiče, jako je laktosa, škrob, deriváty celulosy, stearan horečnatý, kyselina stearová apod. Podobných ředidel se také může používat při výrobě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle je možno vyrábět jako formy s prodlouženým uvolňováním, které jsou vhodné pro kontinuální uvolňování léčiva v průběhu několika hodin. Lisované tablety mohou být potaženy cukernými povlaky nebo vhodnými filmy pro zamaskování nepříjemné chuti a pro ochranu tablety před vnější atmosférou nebo enterickými povlaky za účelem dosažení selektivního rozpadu v gastrointestinálním traktu. ___ _ ____________________ — Kapalné dávkovači formy pro orální podávání mohou obsahovat barvicí a ochucovací činidla pro zvýšení přijatelnosti těchto forem pro pacienty.
Jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky je '«llvuaIO u. v wuu f viiwúinti cri j. oři a u sodného, roztok dextrosy (glukosy) a podobné cukerné roztoky a dále také glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podávání přednostně obsahují e a·· « « * ··· · ···* a aaa · a a a aaaa aa *a aa aa aa vodorozpustnou sůl účinné přísady, vhodné stabilizátory a, je-li to zapotřebí, pufry. Jako vhodné stabilizátory je možno uvést antioxidanty, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, kterých se může používat jednotlivé nebo ve směsích. Také se používá kyseliny citrónové a jejích solí a sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Parenterální roztoky mohou kromě toho obsahovat konzervační látky, jako je benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, což je standardní příručka v tomto oboru. Užitečné farmaceutické dávkovači formy pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány dále.
Kapsle
Kapsle se ve velkém měřítku se vyrobí tak, že se standardní dvoudílné tvrdé želatinové kapsle naplní vždy 1 až 200 mg práškovité účinné přísady, 150 mg laktosy, 50 mg celulosy a 6 mg stearanu horečnatého.
Měkké želatinové kapsle
Směs účinné přísady a jedlého oleje, jako například ______sojového olejebavlníkového oleje nebo olivového oleje,-se pomocí objemového čerpadla vstřikuje do želatiny. Tak se získají měkké želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 1 až 20 mg účinné přísady. Vzniklé kapsle se opláchnou a usuší.
řn -..V lauieuy
Konvenčním způsobem se vyrobí velký počet tablet, z nichž každá obsahuje 1 až 20 mg účinné přísady, 0,2 mg * φ » « φ • ·« · • φ· ·
- 379 koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearanu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulosy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktosy. Pro zvýšení přijatelnosti pro pacienta a pro časový odklad absorpce se tablety mohou opatřit vhodnými povlaky.
Injekční prostředek
Parenterální prostředek vhodný pro injekční podávání se připraví rozmícháním 1,5 % hmotnostního účinné přísady v 10% (objemově) propylenglykolu ve vodě. Vzniklý roztok se isotonizuje chloridem sodným a sterilizuje.
Suspenze
Vyrobí se vodná suspenze pro orální podávání, která v 5 ml obsahuje 1 až 20 mg jemně rozdělené účinné přísady, 200 mg sodné soli karboxymethylcelulosy, 5 mg benzoanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu podle US lékopisu a 0,025 ml vánilinu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího antikoagulační činidlo, jako warfarin nebo heparin; protidestičkové činidlo, jako aspirin, piroxicam nebo ticlopidine; inhibitor thrombinu, jako bpropeptidový.......
inhibitor thrombinu nebo hirudin; nebo thrombolytické činidlo, jako-aktivátor plasminogenuv jako jetkáňový aktivátor plasminogenu, anistreplasa, “uřokinasa nebo streptokinasa. Sloučenina obecného vzorce I a takové druhé terapeutické činidlo se mohou podávat odděleně nebo v podobě fyzikální směsi umístěné v jediné dávkovači jednotce. Přitom
CO uaVkovacxvh lútem jakéhokoliv typu určeny pro jakýkoliv způsob podávání, jak to bylo uvedeno výše.
« * ♦ t
I » · • *
Sloučeninu obecného vzorce I je možno zpracovat spolu s druhým terapeutickým činidlem na jedinou dávkovači jednotku. Tak například mohou být obé účinné přísady smíchány v jediné kapsli, tabletě, prášku nebo kapalině atd. Pokud sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeutické činidlo nejsou zpracovány do podoby jediné dávkovači jednotky, může se sloučenina obecného vzorce I podávat v podstatě ve stejnou dobu jako druhé terapeutické činidlo (antikoagulační činidlo, protidestičkové činidlo, inhibitor thrombinu a/nebo thrombolytické činidlo) nebo se může použít jakéhokoliv pořadí podávání obou těchto látek. Tak například se může nejprve podat sloučenina obecného vzorce I a potom druhé terapeutické činidlo (antikoagulační činidlo, protidestičkové činidlo, inhibitor thrombinu a/nebo thrombolytické činidlo). Pokud se podávání neprovádí ve stejnou dobu, přednostně činí časový odstup mezi podáváním sloučeniny obecného vzorce I a druhého terapeutického činidla méně než asi 1 hodinu.
Přednostní cesta podávání sloučeniny obecného vzorce I je cesta orální. Přestože se dává přednost podávání sloučeniny obecného vzorce I a druhého terapeutického činidla (antikoagulační činidlo, protidestičkové činidlo, inhibitor thrombinu a/nebo thrombolytické činidlo) stejnou cestou (tj. obě činidla se například podávají orálně), může se použít i odlišných cest podávání a jiných dávkovačích forem (tak například jedna složka kombinačního produktu se může podávat orálně a druhá složka se může podávat intravenosně).
Dávkování sloučeniny obecného vzorce I, pokud se nodá.vá sa-jnatná nebe v knmbi
J_____ *.___.Ί--«---činidlem, se může měnit v závislosti na různých faktorech, jako jsou farmakodynamické vlastnosti konkrétního činidla a způsob a cesta jeho podávání, věk, zdravotní stav a hmot• · ♦ ♦
381 • ··♦ · ··« * · * «·» · ··« ·Β«« ΒΒ «Β ·· Β· ·· nost pacienta, druh a rozsah symptomů, druh souběžného léčení, frekvence ošetření a požadovaný účinek, jak to bylo uvedeno výše.
Vhodné dávkování sloučeniny obecného vzorce I v případe, že je podávána v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem může odborník v oboru lékařství snadno určit na základě tohoto popisu. V případě, že sloučeniny podle vynálezu jsou kombinovány s antikoagulačními činidly, je jako obecné vodítko možno uvést například denní dávku asi 0,1 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I a asi 1 až 7,5 mg antikoagulantu na kilogram hmotnosti pacienta. V tabletách jsou nové sloučeniny podle tohoto vynálezu obecně přítomny v množství asi 1 až 10 mg na dávkovači jednotku a antikoagulant je přítomen v množství asi 1 až 5 mg na dávkovači jednotku.
V případě, že sloučeniny podle vynálezu jsou podávány v kombinaci s druhým protidestičkovým činidlem/ je jako obecné vodítko možno uvést typickou denní dávku asi 0,01 až 25 mg sloučeniny obecného vzorce I a asi 50 až 150 mg přídavného protidestičkového činidla, přednostně asi 0,1 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce I a asi 1 až 3 mg přídavného protidestičkového činidla na kilogram hmotnosti pacienta.
....________V. případě, že . sloučeniny podle vynálezu -jsou podá--------------- .vány v kombinaci sthrombolytickým činidlem; je jako obecné vodítko dále možno uvést typickou denní dávku asi 0,1 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce I. Dávku thrombolytického činidla obvyklou v případě, že se toto činidlo podává samotné,, je .pří pcdáyiwí y kombinaci ss sloučeninou obecného vzorce I možno snížit o asi 70 až 80 %.
φ«· · · · · · ♦ ·· • ··· · · «· · ··· · · · ♦ ♦ · · ·· *
382 - ···· ·· ·· ·· ·· ··
Jsou-li spolu se sloučeninou obecného vzorce I podávána dvě nebo více druhých terapeutických činidel, je obecně možno v typické denní dávce a typické dávkovači formě množství každé složky snížit oproti obvyklé dávce činidla podávaného samostatně. Toto snížení je možné vzhledem k aditivnímu nebo synergickému účinku terapeutických činidel podávaných v kombinaci.
Zejména v tom případě, že se obé terapeutická činidla podávají v podobě jediné dávkovači jednotky, existuje možnost chemické interakce mezi smíšenými aktivními přísadami. Pokud je sloučenina obecného vzorce X kombinována s druhým terapeutickým činidlem v jediné dávkovači jednotce, je proto tato dávkovači jednotka zhotovena tak, že se v ní fyzikální kontakt mezi oběma účinnými přísadami minimalizuje (tj. redukuje), přestože jsou obě účinné přísady obsaženy v jediné dávkovači jednotce. Tak například může být jedna z účinných přísad potažena enterickým povlakem. Když se jedna z účinných přísad opatří enterickým povlakem, je možno nejen minimalizovat styk mezi oběma účinnými přísadami obsaženými v dané kombinaci, nýbrž se také může regulovat rychlost uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu tak, že jedna z těchto složek se neuvolní v žaludku, nýbrž až ve střevech. Jedna z účinných přísad může být také potažena látkou zajištující... prodloužené uvolňování. V takovém případě se nejen dosáhne prodlouženého- uvolňování-této účinné přísady vgastroin-------- * testinálním traktu, nýbrž také minimalizace fyzického styku mezi účinnými přísadami tvořícími danou kombinaci. Složka s prodlouženým uvolňováním může být přídavně opatřena enterickým povlakem zajištujícím, že k jejímu uvolnění dojde teprve- ve s-třevech. Jest* další přístup Zauřnujě vytvoření prostředku na bázi kombinovaného produktu, v němž je jedna složka potažena polymerem pro prodloužené a/nebo enterické uvolňování a druhá složka je také potažena polymerem, jako
- 383 například hydroxypropylmethylcelulosou (HPMC) nízkoviskositního typu nebo jinými vhodnými materiály známými v tomto oboru za účelem dalšího vzájemného oddělení účinných přísad. Polymerní povlak vytváří přídavnou bariéru zabraňující interakci s druhou složkou.
Tyto a jiné způsoby minimalizace styku mezi složkami kombinovaných produktů podle tohoto vynálezu, pokud se tyto produkty podávají v jediné dávkovači formě nebo v oddělených formách, ale ve stejné době a stejným způsobem, jsou zřejmé odborníku v tomto oboru vyzbrojenému znalostmi uvedenými v tomto popisu.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají farmaceutické soupravy (kity) užitečné například pro inhibici agregace destiček, léčení krevních sraženin a/nebo léčení thromboembolických chorob, které obsahují jeden nebo více zásobníků obsahujících farmaceutický prostředek zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Takové kity mohou dále popřípadě obsahovat jednu nebo více různých konvenčních složek farmaceutických kitů, jako jsou například zásobníky s jedním nebo několika farmaceuticky vhodnými nosiči, přídavné zásobníky atd., jak je to zřejmé odborníkům v tomto oboru. Kit může také obsahovat instrukce uvádějící množství složek, která mají být podána, pokyny pro podávání a/nebo pokyny pro míšení složek. Tyto pokyny _________^a^instrukce . mohou, být -uvedeny na-příbalovém -inf ormačním— letáku nebo na etiketě.
Výše uvedené látky a podmínky jsou sice pro provádění tohoto vynálezu důležité, ale neznamená to, že by ne bv!o možno -pou-ž-ít tomto popisu, pokud nezabraňují dosažení užitku vyplývajícího z realizace tohoto vynálezu.

Claims (12)

1. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny obecného vzorce I kde b představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu uhlíkuhlík;
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N(CH2)qz-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinyl-(CH2)qZ-
Z představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
S(=O) nebo S(=0)2;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy _____„uhlíkuarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl-------*
- alkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonyl skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbo nvlskupinu se 4 ažΊ 1 .ιαΚΊ.%1··α
—. —. '«4 xrku f karbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxy karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkoxy) karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxy- 385 -
* * 9 · 4 4 4 4 • 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 · 4 4 • • «4 « * 4 • 4 4 · 4«· • · * 4 4 4 • • • · 4444 • 4 4 * 4· 44 • ·
love části, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonyloxyfalkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a
1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;
U představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku, -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku, -(alkinyl)- se 2 až atomy uhlíku, -(aryl)substituovaný 0 až 3 substituenty R6a, nebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substituenty R6a.
V představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(aryl)-.substituovaný_0.až......
2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru —-----zahrnujícího R6- a R7; -(pyridyl:j- substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; nebo -(pyridazinyl)- substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
W představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku, -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku,
-(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku obecného vzorce -(C(R5)2)nC(=O)- N(R5a)-;
• · I · • ··· ·
386 _ ·“··· • · · · · · ** • ··· * ··*·· * * · ·** ·· ·· ·· ·*' nebo skupinu představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a Ř14; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a R14; -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný ‘ 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R ; nebo skupinu obecného vzorce r
/ představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbony1oxyalky1 oxysku-...-,. pinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyl——oxyalkyloxyskupinu s5 až l0 atomy uhlíku, cyklo- “ -—alkoxykarbonylalkyloxyskupinu š 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkýloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskup-ín»* O· \j.íu xi. a.Cuiiiy u.hxxk.ix, aiKoxyáÍKýiKářbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-l-yl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3387 dioxacyklopenten-2-on-l-yl)methyloxyskupinu s 10 až
14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R4 a R4b představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -N(R12R13);
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se ,2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
R5a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy .uhlíku,...............
benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy
----------------uhlíku, heteroarylskupinuT—heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy Uhlíku, adamantylmethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou o až 2 substituenty R4b; nebo p5 a D5a př edstavuj i j—azábicyklononylskupinu, 1-piperídinylskupinu, 1-morfolinylskupinu nebo 1-piperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
388 * φφφ «
φ.φ φ φ * ··* · φ • φφφ. φ φφφ ···· ·Φ φφ φφ *· φφ arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroaryl- , skupinou, arylalkylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku;
R5b představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5 , NR5aC (=O)R5a,. NR5aC(=O)OR5b, . ________
NR5aC(-O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, . —------- S (O)pR5a nebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku/ cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty zvuiěňými žé souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, SfOj^Me a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, • · ·
389 • * fr • ·ι· ·
jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R7; R6a představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, N02 nebo NR12R13; R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, C02R5, C(=0)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, 0C(=O)0R5b, OR5a, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH9CO,R5, NOo, NR5aC(=0)R5a, NR5aC(=0)OR5b,....... NR5aC(=0)NR5R^a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, —_ S( OjpR^L nebo-S02NR5R5a, alkenylskupinu--se 2 až 6 - atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cyklóalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku; R8 představuje atom vodíku; skupinu R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy
390 »* « «·«· · · *» • ··« · · · »·· * ··♦· · « ··· « « · · · ·· ·· ·· ·· *· uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R6; pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečné nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R6;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkyl skupinu skupinu skupinu skupinu až až až až uhlíku, uhlíku, uhlíku, uhlíku, alkoxykarbonylalkylkarbonylalkylsulfonylarylfalkyl)s sulfonylskupinu s části, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenyl10 atomy atomy atomy atomy
1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu se 2 až.7 atomy, uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,.alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy · uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heterocry ls iil x ony j., 'ne i-ei ud xyxelkýlkarbony i skup inu neoo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
• · * · ♦ · • ··· · · · • · · · · **·* «I «· >* ♦ ·· ♦
- 391 - *· v v •· ·· ·«· ♦· * *♦ ·« ··
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
R15 představuje atom vodíku; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou o až 8 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovau 0 až 6 substituenty R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R6; pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 5 substituenty R6; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; CO2R5; nebo -C(=0)N(R5)R5a; přičemž, když b představuje dvojnou vazbu, je přítomen pouze jeden ze substituentů R14 nebo R15;
n představuje číslo 0 až4;
q představuje číslo 2 áž 7;a r představuje číslo 0 až3;
přičemž, n, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů v řětěžci mezi R1 a Y je 8 až 18;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• ·
2. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce II, kde (II)
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2HN(CH2)qO-,
R2HN(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinyl-(CH2)qO-, nebo
R2 představuje atom vodíku, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, ary.1T.....
skupinu, pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh ______ obsahuj ící-1 nebo -2- heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený;
R6 a R7 alkyltikupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbo* 999 · · ♦ ♦·· 9 999 » ·
9 9 9 9 9 9 9 9
- 303”-..........
nylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce
-N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce II, kde
X představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a R14; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a R14; -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R4, R8 a R14; a
R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nenasy.„ ceny nebo zcela nenasycený; — - -—- --------a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce II, kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce
- 3§?·-'·
V představuje fenylenskupinu nebo pyridylenskupinu;
n představuje číslo 1 nebo 2;
X představuje -(alkyl)- s 1 až 2 atomy uhlíku substituovaný 0 až 2 substituenty R4;
Y představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč, butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč. butylkarbonyloxy) ethoxyskupinu; 1- (cyklohexylkarbonyloxy) ethoxyskupinu; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; l-(isopro- i pyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy) ethoxyskupinu; 1- (terč. buty loxykarbonyloxy) ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5—(terč.. butyl)-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxysku— ------------pinu; (l,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; nebo l-(2-(2-methoxypropyí)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R4 představuje skupinu obecného vzorce -NR12R13;
R12 představuje atom vodíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 ·· 9 9 9
- 395*·atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy , uhlíku, arylalkylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, arylsulfonylskupinu, benzylskupinu, benzoylskupinu, fenoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, arylalkylsulfonylskupinu, pyridylkarbonylskupinu nebo pyridylmethylkarbonylskupinu; a
R1·3 představuje atom vodíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Isoxažolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího
5(R,S)-3-[[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfenyl]isoxazolin-5yl]octovou kyselinu;
5(R,S)-N-(butansulfonyl)-L-(3-[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfenyl]isoxazolin-5-yl}glycin;
5(R,S)-N-(α-toluensulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfenyl]isoxazolin-5-ylJglycin;
5(R,S)-N-[(benzyloxy)karbonyl]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-yl) ethoxyfenyl]isoxazolin-5-ylJglycin;
5(R,S)-N-(pentanoyl)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfenyl ] isoxazolin-5-yl}glycin;
5(R,S)-{3-[4-(piperidin-4-ylJmethoxyfenyl]isoxazolin-5-yl)propanovou kyselinu;
2(R,S)-5(R,S)-N-(butansulfonyl)amino-{3-[4-(piperidin-4yl)methoxyfenyl]isoxazolin-5-yl}propanovou kyselinu;
396-··
2(R,S)-5(R,S)-N-(α-toluensulfonyl)amino-{3-[4-(piperidin-
4-yl)methoxyfenyl]isoxazolin-5-yl}propanovou kyselinu;
2(R,S)-5(R,S)-N-[(benzyloxy)karbony1]amino-{3-[4-(piperidin-4-yl)methoxyfenyl]isoxazolin-5-yl)propanovou kyselinu a
2(R,S)-5(R,S)-N-(pentanoyl)amino-{3-(4-(piperidin-4-yl)methoxyfenyl]isoxazolin-5-yl}propanovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny obecného vzorce I (I) kde b představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík;
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2a(R3)N-,
....._ R2(R3)MR2N=).C-,.. R2a(R3J.N.(CH2)qZr_,_________________ R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, '' --------R2(R3)NC(0)-, R2(R50)N(R2N=) C-, R2(R3)N(R5ON=)C-, nebo • φ * · 8 · Φ Φ Φ *· • ·♦· Φ Φ Φ ··· « ·ΦΦ · · • · · · * «··
397·*-..... ·· ··
Z představuje vazbu, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu s(=0) nebo S(=0)2;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až
6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, SfOj^CHg, -n(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
----------— alkyiskupinu- s^l- až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3 , S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se
7 až 11 atomy uhlíku; aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až
3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího ·*· · · ·»· ♦ hydróxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu cf3, s(o)mCH3, -N(CH3)2» halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydróxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupínu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydróxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, s(o)mCH3, -N(CH3)2, halo- genalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu._a ethy 1 endioxydiylskupinu;. cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy ' uhlíku v alkoxylové části; heteroarylskupinu, která je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydróxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, s(o)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 * · • ♦ ♦· · · · ··♦ · ·«·« · • · · · · ·«* - 359·- ......
až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylová část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; přičemž pouze jeden ze zbytků R2 a R3 může představovat hydroxyskupinu; R2a představuje R2 nebo R2(R3)N(R2N=)C-; U představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku, -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku, -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku, -(aryl)substituovaný 0 až 3 substituenty R6a, nebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 Substituenty R6a; V / představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R$ a R7; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; — - -(alkinyl)- se 2 až· 7 atomy uhlíku substituovaný—’ 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(fenyl)-Q-, kde fenylová část je substituována 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(pyridyl)-Q-, kde pyridylová část je substituována 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; nebo -(pyridázinyl)-Q-, kde pyridazinylová část je substituována 0 až 2 substi-
φ· ··· « · • · * φ • φφ φ tuenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího,
R6 a R7;
Q představuje jednoduchou vazbu, skupinu -0-,
-S(0)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=0)-, -N(R5a)C(=0)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -0CH2“, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, -ch2c(=o)-, -c(=o)ch2-, -CH2S(O)m- nebo -S(O)mCH2-;
přičemž když b představuje jednoduchou vazbu a zbytek r1_U-v- je substituentem na uhlíku C5 centrálního pětičlenného kruhu sloučeniny obecného vzorce I, potom Q nepředstavuje -0-, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH2O-,
-CH2N(R12)- nebo -CH2S(O)m-;
W představuje skupinu obecného vzorce -(C(R4)2)nC(=0)N(R5a)- nebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-;
X představuje jednoduchou vazbu nebo skupinu obecného vzorce -(C(R4)2)n~C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, přičemž když n představuje číslo 0 nebo 1, potom alespoň jeden ze zbytků R4a nebo R8 je různý od vodíku nebo methylskupiny;
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až _—.. 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíků, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cyklo- ♦ ·· · * ··» • · ·♦· · ··♦ · · • · · · · ·
99 · · · · · · alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l, 3-dioxacyklopenten-2-on-yl )methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo cykloalkylalkylskupinu; nebo dva zbytky R4 na sousedních atomech uhlíku mohou být spojeny za vzniku vazby, čímž vznikne mezi sousedními atomy uhlíku dvojná nebo trojná vazba uhlík-uhlík;
R4a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupinu vzorce. N(R5.)R5a,.-N(R12)R13 nebo._-N(R16)R17, alkyl-., skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituoanou 0 až - -. —------3-substituenty R6 / arylskupinu substituoanou 0 až
3 substituenty R6 nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R4b představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, bicykloalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, hydroxy9 · · · • · · • ··· ·
4dr - ··’ • · t· • · «· •· ·«· *· ·· ·· • ♦ · · • · ·· • ·«· · « • · · ·· ♦· skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R12, atom halogenu, skupinu CF3, CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu nebo pyridinylskupinu;
R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4^;
R5a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylksupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy
-....... uhlíku, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu/ arylalkýlskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b; nebo r5 a R5a, když jsou oba substituenty na stejném atomu dusíku (jako v -NR5R5a), brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří 3-azabicyklononylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupi• · ♦ » • · · • *·· · · 9 999 * *9· · 9 • 99* * 999
40*3**-..........
E5b nu, l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylskupinu, 1piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrrolidinylskupinu, thiamorfolinylskupinu, thiazolidinylskupinu nebo 1-piperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, hetéroarylskupinou, arylalkylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku;
představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu,. alkylkarbonylskupinu ______ s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF^, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, 0C(=0)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aS02R5, S(O)mR5a, SO2NR5R^a, SiMe3, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popři• · φ · · * φφφ φ · φ ··· φ · φ φ φ
40Γ#-......
pádě substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R7;
R®a představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, NO2 nebo NR12R13;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, — — kyanoskupinu, atom halogenu; skupinu vzorce CF3, ’ Λ CHO, C02R5, C(=O)R5a, C0NR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O}OR5b, OR5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)0R5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S{O)mR5a nebo SO2NR5R5a, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy • *· · • · ·· ·*· · to • « « ·* ·· * · · « ·♦· · uhlíku; arylskupinu se 6 až to to
10 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R8 představuje Rg, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou O až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečné nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R6;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části , arylsulfonylsku-. pinu, aryl(alkenyl)sulfonylskupinu se 2 až 10 atomy ------------------uhlíku v alkenylové části, heteroary1sulfony1sku- ~ J pinu, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy • t· • · · · ♦ · *
- 405*·-..........
uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, CF3 a N02;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=0)N(R5)R5a;
R15 představuje atom vodíku; R6; skupinu vzorce -CO2R5 nebo -C(=0)N(R5)R5a; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6; pěti- až
................. desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje
1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R6;
přičemž, když b představuje dvojnou vazbu, je přítomen pouze jeden ze zbytků R14 a R15;
♦ · φ φ φ Φ·
Φ· φ ♦ φ • I · φ ·Φ • * φ ♦ · * φ • φφφ φ φ φ «φφφ • · φ · ·
407·-......
představuje skupinu obecného vzorce -c(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=0)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -S02-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(0R18a)2, ~P(=0)(0R18a)2, -P(=S)(R18a)2,
-P(=O)(R18a)2 nebo 0 0-^ i 1
R17 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 15 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části;
Ί Qa
R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy HÍ111-11 substituovanou 0 až 2 substituenty. R19,_______ cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substi—* -— tuovanou 0až2substituenty R19 ,arylskupinu ’ substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, pětiaž desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R19, alkylskupinu τ ’ w - · · * φ φ φ • ♦ Φ ΦΙφφ Φ φ φφ • ··· · φ φ φφφ φ φφφ φ φ • φφ· « φφφ
40V*-..........
s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou pěti- až desetičlenným heterocyklickým kruhovým systémem, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R19;
R18b představuje R18a nebo atom vodíku;
R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
n představuje číslo 0 až4;
q představuje číslo 1 až 7;a r představuje číslo 0 až3;
přičemž n, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů- v řetězci spojujícím R1 a Y je 8 až 18;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce Ia (la) ··· · * «
409 «ν« ·· • kde
Z představuje vazbu nebo atom kyslíku nebo síry;
R2 představuje atom vodíku, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
W představuje skupinu vzorce -(CH2)nC(=0)N(R5a)-;
X představuje skupinu -(C(R4)2)n-c(R4)(R8)-CH(R4)-, přičemž, když n představuje číslo 0 nebo 1, potom alespoň jeden ze zbytků R4a a R8 je různý od atomu vodíku nebo methylskupiny;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R4b;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, SÍOJ^R5, OR5, kyanoskupinu, atom halogenu; arylskupinu se 6. až 10..........
atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až __________3 substituentyzvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(o)mMe a -NMe2; methy• · · ♦ ♦
4 · ·· · φ ·*· · · · ·
- 410 ·*··..........
lendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R7;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 áž 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
R8 představuje skupinu vzorce -CONR5NR5a nebo -CO2R5;
alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovaný 0 až 2 substituenty R6; nebo pěti- až desetičlenný heterocyklický kruh,........
který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené ze _________ souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R6;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s
1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až • · · · · • *
411 *···
10 atomy uhlíku, aryl(alkylJsulfonylskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylsulfonyl nebo heteroarylalkylkarbonylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a NO2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce Ia, kde
Z představuje vazbu nebo atom kyslíku;
W představuje skupinu vzorce -(CH2)nC(=O)N(R12)-;
X představuje skupinu vzorce -C(R4)(R8)-C(R4)2a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce Ia, kde__ ________________
R1 představuj e skupinu vzorce R2NHC (=NR2)~ nebo —
R2NHC(=NR2)NH- a
V představuje fenylenskupinu nebo pyridylenskupinu, nebo
R1 představuje skupinu obecného vzorce
9 ·
9 9
9 9 nebo
V představuje jednoduchou vazbu;
n představuje číslo 1 nebo 2;
X představuje skupinu vzorce -CHR8CH2-;
Y představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč. butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1- (cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terc.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; l-(isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbony loxy )ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(terc.. butyl)_TÍ,.3-dioxacyklopenten-2-on-4-.yl)methoxysku- ______________ pinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu;a 1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O}mR5, OR5, kyanoskupinu, atom halogenu; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, «· · 9 9 ··· 9 9999
9 · 9 · · · • 9 ·♦ ·♦ ·♦ «9
413 — ·· která je popřípadě substituována 1 až 3 substituty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl,' piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl;
R8 představuje skupinu vzorce -CONR5NR5a nebo -CO2R5;
alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R6; nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofury1, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R6;
R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy
- 414 uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, pyridylkarbonylskupinu nebo pyridylmethylkarbonylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány o až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a NO2; a
R představuje atom vodíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, zvolené ze souboru zahrnujícího
3(R,S)-(5(R,S)-N-[3 —(4-amidinofenyl)isoxa zolin-5-ylacetyl ] amino}-3-fenylpropanovou kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]aminojpentanovou kyselinu;
3(R)-{5(R,s)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}heptanovou kyselinu;
3 (R, S) - {5 (R, S) -N- [ 3- (4-amidinofenyl) isoxazolin-5-ylacetyl ] amino}—4—(fenylthio)butanovou kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3—(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-4-(fenylsulfonamido)butanovou kyselinu;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-4-(n-butylsulfonanamido)butanovou kyselinu;
415
3 (S) — {5(R,S)-N-[3 —(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-3- (adamantylmethylaminokarbony1)propanovou kyselinu;
3(S)—{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-3-(l-azabicyklo[3.2.2]nonylkarbonyl)propanovou kyselinu;
3(S)—{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino)-3-(fenylethylaminokarbonylJpropanovou kyselinu;
3 (R) — {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino)-3-(3-pyridylethy1)propanovou kyselinu;
3(R)-{5(RzS)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino)-3-(2-pyridylethyl)propanovou kyselinu a
3(R)-(5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino)-3-(fenylpropyl)propanovou kyselinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle
nároku 7 obecného vzorce Ic
— —— R15 h n ----------- - -......... R1-U-V^O_. __________________ kdé ' * Ťř - ' - ----·'- •V*· · '· - - .-H - · * b představuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík; R1 představuje skupinu obecného vzorce R2a(R3)N-> R2(R3)N(Ř2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)gZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)gZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, r2(r3)nc(o)-, R2(R5O)N(R2N=)C«, R2(R3)N(R5ON=)C-,
- 416 f
Z představuje vazbu, atom kyslíku nebo síry;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)nCH3, -N(CH3)2z halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu, a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové _____________________část i,...je jíž. arylová.část ..je popřípadě substituo-.. vána 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru _ --·— zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu7’ alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu,
417 atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,' alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3,
S(o)roCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu, a ethyléndioxydiylskupinu;
R2a představuje R2 nebo R2(R3)N(R2N=)C;
U představuje jednoduchou vazbu;
V představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(fenyl)-Q-, kde fenylová část je substituována 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(pyridyl)-Q-, kde pyridylová část je substituována 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; nebo -(pyridazinyl)-Q-, kde pyridazinylová část je substituována 0 až 2 substituenty nez_áyisle_ zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7;
Q představuje jednoduchou vazbu (tj. Q není přítomen), skupinu -0-, -s(o)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=0}-, -N(R5a)C(=0)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH20-, -och2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, -ch2c(=o)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- nebo -S(O)mCH2-;
přičemž když b představuje jednoduchou vazbu a zbytek R^-U-V- je substituentem na uhlíku C5 centrálního pěti418 • · · · · ·· ·· členného kruhu sloučeniny obecného vzorce Ic, potom
Q nepředstavuje -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a)-,
-CH2O~, -CH2N(R12)- nebo -CH2S(O)m-;
W představuje skupinu obecného vzorce -(C(R4)2)C(=0)N(R5a)- nebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2);
X představuje skupinu vzorce -C(R4)2CHR4a-;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo cykloalkylalkylskupinu;
R4a představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupinu vzorce N(R5)R5a, -N(R12)R13 nebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R4b představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -------------alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, atom halogenu, skupinu CF3, CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu nebo pyridinylskupinu;
419 «
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s
1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R4b;
R5a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylksupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b; nebo
R5 a R5a, brány dohromady, tvoří 3-azabicyklononylskupinu,
1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, 1,2,3,4tetrahydro-2-isochinolinylskupinu, 1-piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrrolidinylskupinu, thiamorfolinylskupinu, thiazolidinylskupinu nebo 1-piperazinylskupinu, z nichž každá je po- . případě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykíoálkylkarbonylskupinou se 3 až 7 atomy _______uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy_____________ uhlíku nebo arylalkoxykarbonylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku;
R5b představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11
420 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituénty R4b·
• · • · * · · * • · ·· φ Φ ♦ ··· « ··· « • * · · • a *«·· ·· «« ·♦ ·· • ·
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku;
R6 a R7 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s l až
10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu
-~· ---------- s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbo-nylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)-
421
R15
R16
R17 R18a sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo arylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a NO2· představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
představuje skupinu vzorce -C(=O)-O-R18a, -C(=0)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -so2-R18a nebo -SO2-N(R18b)2;
představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
představuje, alkylskupinu s 1 _až 8 .atomy uhlíku......_ substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomyuhlíku substituovanou 0 a ž 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru • · · · · ♦ >
• » ♦ · · ··
9 999 9 ··♦ « * « 9 9 9 9 ·· ·· ··
422 -·· ·♦· ·« ·· R18b
R19 zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován o až 4 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolylA indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19;
představuje R18a nebo atom vodíku;
představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu vzorce ..CF3.,._ CN, NQ2NRX2RX3, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinuse 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
* · · · • · · * **·
- 423 «···· ·* * * · » · ·» ’ * · · 9 *·· • * 9 999 9 99* ·· * · · · ♦· ·· ·· ·· ·· n představuje číslo 0 až4;
q představuje číslo 1 až 7;a r představuje číslo 0 až3;
přičemž n, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů v řetězci mezi R1 a Y je 8 až 17;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 11 obecného vzorce Ib 0 r1“VV^>^W-X-Yy (ib)
N-Ó kde b představuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík;
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N-,
R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)p,Z-,
R2NH(R2N=)CNH(CH2)pt.Z-, R2(R3)NC(O)-,
..R2.(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R^0N=)p-,\ nebo . _ nebo
R2aR3N (CH2)nZ- 424
• · • · • · * * * * • V • • · • · • · • · • •. · · ··· • ·« · • • • • • · « • • • ·· ·· ·· • ·
n představuje číslo 0 až 1;
p' představuje číslo 4 až 6;
p představuje číslo 2 až 4;
Z přestavuje vazbu nebo atom kyslíku;
V představuje jednoduchou vazbu, -(fenyl)- nebo -(pyridyl)-;
W představuje skupinu obecného vzorce -(C(R4)2)C(=O)N(R5a)- nebo -C(=O)-N(R5a)-(CH)2-;
X představuje skupinu vzorce -CH2-CHN(R16)R17 nebo
-CH2-CHNR5R5a-;
Y představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu;
ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč. butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy) ethoxyskupinu; 1- (terč. butylkarbonyloxy) ethoxyskupinu; 1- (cyklohexylkarbonyloxy) ethoxyskupinu; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; l-( isopro— - pyloxykarbonyloxy) ethoxyskupinu 1- (cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(terc.butyloxykarbonyloxy) ethoxyskupinu; dinethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(terč.butyl) -1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl) methoxyskupinu; a 1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy) ethoxyskupinu;
* í · · ···· *··· .· * · ·· , · Φ · ·
425 ..........
R16
R17 R18a představuje skupinu vzorce -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2R18a nebo -SO2-N(R18b)2;
představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R3·9, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R·*·9, heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů , je. substituován 0. až..4 ... ...........
substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým ’' kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto
426 heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19;
* *« · • * v • · « • ·Μ • · · a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 11 obecného vzorce Ib, kde představuje skupinu vzorce R2NH(R2N=)C- nebo
R2HN(R2N=)CNH- a představuje fenylenskupinu nebo pyridylenskupinu, nebo představuje skupinu obecného vzorce představuje jednoduchou vazbu;
představuje číslo 1 nebo 2;
R18a představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku — substituovanou o až2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19,
427
• * fl · • • · « · » * • « a * a a a a a a* • • ·· * • * • · a a *·« * * * * · • • a a • « • a • a
heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 6 zvolené ze souboru zahrnujícího
N3-[2-(3- (4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(fenylsulfonyl)-2,3-(5)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
; * · · * · * ( *·· · · · ··· t » » · ·
- 428 ·*· ·* ·· ··
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R, S)-yl)acetyl]N2-(butansulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(propansulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(ethansulfonyl) — 2,3—(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(methyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(ethyloxykarbony1)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(l-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ].N2-(2-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropanovou kyselinu;
• ♦ · · · · · · “ 429 ··· *· ·· ·· ·· ··
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(2-butyloxykarbonyl)-2,3-(8)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(1-(2-methy1)propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-(2-methyl)propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(benzyioxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(benzyioxykarbonyl)-2,3-(8)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]o
Nz-(benzyioxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-y1)acetyl]N2-(4-methylbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ]N2-(4-methoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;-------—......—----------— —---------------------. .....N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-chlorbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(4-brombenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
• ··· · · · ··· · ··· · · • ··· · · · ·
- 430 - ..............
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]- : N2- (4-fluorbenzyloxykarbonyl)-2,3-(s) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (4-f enoxybenzyloxykarbonyl) -2,3-(S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (2- (methyloxyethyl) oxykarbonyl )-2,3-(5) -diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2- (2-pyridinylkarbonyl )-2,3-(5)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R,S)-yl) acetyl ]N2-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2-(3-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S)-yl) acetyl ] N2-(4-pyridinylkarbonyl}-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2- (2- (2-pyridinyl) acetyl) -2,3- (S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] - N2-(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou -------------kyselinu;
N3- [ 2- (3 - (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3 - [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (2-pyridylmethyloxykarbonyl) -2,3- (S) -diaminopropanovou kyselinu;
431
B · ♦ · · · · • B · · · * ·· « · · ··
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R, S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridylmethyloxykarbonyl)-2,3 —(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-pyridylmethyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-butyloxyfenylsulfonyl) — 2,3—(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(2-thienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(R,S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(5)-diaminopropanovou kyselinu;
Ň3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
4* 4 4 4 · 4 φ*4 • 4*4 * * 4 *·· · ···* * • ♦ · · * ···
- 432 - ..............
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2 —(3 —(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-jodfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5 (R,S)-yl)acetyl]N2-(3-trifluormethylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-chlorfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-2-methoxykarbonylfenylsulfonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(2,4,6-trimethylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou _ kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(2-chlorfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-y1)acetyl ] N2- (4-trif luormethylf enylsulf onyl )-2,3-(3) -diaminopropanovou kyselinu;
• ·
433
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl) isoxazolin-5(R, S) -yl)acetyl] - : N2- (2-trif luormethylfenylsulf onyl) -2,3- (S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(2-fluorfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(4-fluorfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3 - [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl} isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(4-methoxyfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2- (2,3,5,6-tetramethylf enylsulf onyl) -2,3- (S) -diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3 - (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ]N2-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(4-chlorfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu; -------— -Y—-----—————
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5 (R, S) -yl) acetyl ] N2-(2-fenylethylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
« »·· · • * « « · « »·· · ·«·
- 434 - ..............
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5 (R,S)-y1)acetyl]N2-(4-isopropylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-pyridylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5 (R,S)-yl)acetyl]N2-(fenylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(benzylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(dimethylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(2-fluor-4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl) acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)____________..acetyl)-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(s)-diaminopropanovou kyselinu;
• 000 ·
435 • ·00 · 0 • · · 0 · · 0 • 000 ·· ·· 0* *· ··
Ν3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]-N2-(2-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]N2-(fenylaminokarbonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(4-fluorfenylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(1-naftylaminokarbonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,3)-yl)acetyl]N2-(benzylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(3-brom-2-thienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl ] N2-(3-methyl-2-benzothienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl) isoxazolin-5(R,S) -yl)acetyl ]------N2-(isobutyloxykarbonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(isobutyloxykarbonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl]N2-(isobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
• 000Φ 0··· « »0 0 ·
436
0 * · · Β
0 00 0 ·· *· ** ··
Ν3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl ] N2-{isobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R, S)-yl)acetyl]N2-(2-cyklopropylethyloxykarbonyl)-2,3-(s)-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[ 2 — (3 — (4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(2-cyklopropylethyloxykarbonyl)-2,3-(3)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5(S)-yl)acetyl]N2-(2-cyklopropylethyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-{S)-diaminopropanovou kyselinu; a
N3-[2-(5-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-3(R,S)-yl)acetyl ] N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou ------kyselinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
15. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 14 ve formě esterových proléčiv zvolených ze souboru zahrnujícího »·· · ·
437 methylestery;
ethylestery;
isopropylestery;
methylkarbonyloxymethylestery;
ethylkarbonyloxymethylestery;
terč.butylkarbonyloxymethylestery; cyklohexylkarbonyloxymethylestery;
1-(methylkarbonyloxy)ethylestery;
1-(ethylkarbonyloxy)ethylestery;
1-(terč.butylkarbonyloxy)ethylestery i
1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery; isopropyloxykarbonyloxymethylestery; cyklohexylkarbonyloxymethylestery;
terč.butyloxykarbonyloxymethylestery;
1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethylestery;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery;
1- (terč.butyloxykarbonyloxy)ethylestery;
dimethylaminoethylestery;
diethylaminoethylestery;
(5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methylestery;
(5-(terč.butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methylestery;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methylestery; a
1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethylestery.
Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny obecného vzorce Id (Id) kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, · · • · • Μ · * ··· 9
438
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)gZ-, piperazinyl-(CH2)qZ-,
R2(R3)NC(O)-, r2(r5o)n(r2n=)c-, r2(r3)n(r5on=)c-,
Z představuje vazbu, atom kyslíku nebo síry, skupinu vzorce S(=0) nebo S(=0)2;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF-j, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ....... alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3,..
S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, • · · · · · · ·· • · ♦ · · φ · · · · ♦ · · · * • ♦#· · · · ·
- 439 - ...... ·· ·· ·· ·*
SÍO^CH-j, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku; aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(0)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxyJkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až
3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxytalkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru- - - ·= zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy (alkoxy) karbonylskupinu se
4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; heteroarylskupinu, která * * · • * * *
- 440 - je substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu, a ethylendioxydiylskupinu; přičemž pouze jeden ze zbytků R2 a R3 může představovat hydroxyskupinu;
U představuje jednoduchou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylenskupinu se 2 až atomy uhlíku, arylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6a, nebo pyridylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6a;
V........ _ představuje.jednoduchou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6 nebo R7; alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 R6 nebo R7; alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanýou 0 až 4 substituenty R6 nebo R7; fenylenskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R® nebo R7; pyridylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7; nebo pyridazinylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7;
- 441 * · · · φ · · φ ··· • ··· · * φ ··· φ ··· φφ φ · ♦ · · 4 <· • φφφ ΦΦ Φ· Φ· ···*
X představuje jednoduchou vazbu, skupinu obecného vzorce -(CH2)nC(=O)N(R12)-; alkylenskupinu s 1 až
7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R4, R8 nebo R15; alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 substituenty R4, R8 nebo R15 nebo alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 substituenty R4, R8 nebo r!5;
Y představuje hydróxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbónyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbo_______________nyloxyalkylpxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíkuL______ (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-ylJmethyl— —— oxyskupinu-s-5-až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3——-...............
dioxacyklopentén-2-on-yl)methyloxyskupinu s 10 až
14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atomy uhlíku 'ť · · · . . , . . .
v alkoxylové části;
R14 a W jsou připojeny ke stejného atomu uhlíku a brány dohromady tvoří spiro-kondenzovanou, pěti- až sedmičlennou kruhovou strukturu obecného vzorce
- 442 -
D, E, F a G představuje každý nezávisle skupinu vzorce C(R6a)2; karbonylskupinu; heteroatomovou část zvolenou ze souboru zahrnujícího atom dusíku, skupinu vzorce N(R12} a atom kyslíku, přičemž však ne více než dva ze zbytků D, E, F a G představují' atom dusíku, skupinu N(R12), atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu C(=O);
alternativně vazbou mezi D a E, E a F nebo F a G v takovém spiro-kondenzováném kruhu může být dvojná vazba uhlík-dusík nebo dvojná vazba uhlík-uhlík;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -N(R12)R13;
R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupi— - nu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, 0R5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, s(0)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 • ··* · · · ··♦ · ·♦· · ·
4 · · * · · · ·
- 443 - ...... ·· ·· ·· ·· atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(0)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; nebo methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu;
R6a představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, N02 nebo NR12R13;
R8 představuje atom vodíku; Rg; alkylskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; cykloalke....... ............ nylskupinu s 5 až 6^atomy. uhlíku-substituovanou 0 až 5 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R6; nebo pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečné nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 5 substituenty R6;
• · · · · • · · · · ·« · ·
- 444 - ..............
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,' alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylsulfonylskupínu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo aryl(alkoxy Jkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž uvedené aryly nebo heteroaryly jsou substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a NO2;
R5 a R5a představují každý nezávisle atom vodíku, alkylsku..........- pinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R4;
··· · • · · · ·
445 0 *·· ♦ ♦ · · ··»· ·· ·· ·· ·* ··
R15 představuje atom vodíku; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty £
R ; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R6; pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru Zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 5 substituenty R6; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; CO2R5; nebo -C(=O)N(R12)R13;
n představuje číslo 0 až4;
p představuje číslo 1 až3;
q představuje číslo 1 až7; a r představuje číslo 0 až3;
přičemž, n, p, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomu mezi R1 a Y je 8 až 17;
a je j ich... farmaceuticky, vhodné soli. —17; Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 16 obecného vzorce III (III)
- 446 kde představuje skupinu obecného vzorce R2HN-, h2n(r2n=)c-, h2n(r2n=)cnh-, r2hn(ch2)q0~, H2N(R2N=)CNH(CH2)gO-, piperazinyl-(CH2)g0-, r2(r3)nc(o)-, r2(r5o)n(r2n=)c-, r2(r3)n(r5on=)c-,
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až
3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až
6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího ______ _ hydroxyskupinu,_atom halogenu, alkoxyskupinu^saž
6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3,—N(CH3)2,halogenalkylsku------------------pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnují cího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogen447 »· ♦ · · • * · ·· ·· alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -N(R12)R13;
V představuje jednoduchou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6 nebo R7; alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 R6 nebo R7; alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný
0 až 4 substituenty R6 nebo R7; fenylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7; pyridylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R° nebo R ; nebo pyridazinylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7;
X představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)nC(=0)N(R12)alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 substituentem R4, alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku;
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxysku- 448 pinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylaikyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku;
Z představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce CH2;
D, E, F a G představuje každý nezávisle skupinu vzorce
CH2; karbonylskupinu; heteroatomovou část zvolenou ze souboru zahrnujícího atom dusíku, skupinu vzorce NH a atom kyslíku, přičemž však ne více než dva ze zbytků D, E, F a G představují atom dusíku, skupinu NH, atom kyslíku nebo síry;
alternativně vazbou mezi D a E, E a F nebo F a G v takovém spiro-kondenzovaném kruhu může být dvojná vazba uhlík-dusík nebo dvojná vazbauhlík-uhlík;
R® a R7 představuje vždy nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylsku• 9 · » ♦ *
* · · • ·
449 - ···· alkylkarbonylskupinu s ·· • · * •· ·· ♦·
999 9 pinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo arylskupinu;
představuje číslo až
4;
představuje číslo až
3;
představuje číslo až
7; a představuje číslo až
3;
přičemž, mezi R3· n, p, q a r a Y je 8 až 17;
jsou zvoleny tak, že počet atomů a jejich farmaceuticky vhodné soli.
podle
18. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny nároku 17 obecného vzorce III, kde
R1 představuje skupinu vzorce R2NHC(=NR2)- a představuje fenylskupinu nebo-pyr-idylskupinu·;*' nebo
R1 představuje skupinu obecného vzorce n
a
450
V představuje jednoduchou vazbu;
n představuje číslo 1 nebo 2;
X představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 substituentem R4;
Y představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butylkarbonýloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(terc.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxýskupinu; (5-(terč.butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxýskupinu; nebo l-(2-{2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu; j
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkyl-------- skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylsulfonylskupinu arylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo arylskupinu; a • φ φ φφφφ · φ φφ ««· » φ φφφ · ♦··φ · , φφφ φ φφφ
- 451 - ..............
R13 představuje atom vodíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
19. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 16 zvolené ze souboru zahrnujícího
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2,8diazaspirof 4.4]non-2-en-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-en-5-on;
5 (R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-dion; —- — ——----------
5 (R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-on;
• · · ·
9 * ·· • 99·· ·
9 · · ·
9* ·· • · · * · ·
9 9 • 9
9*
452
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl )-8-( 3-karboxypropyl) -1-oxa- 2,8diazaspiroE 4.4]dec-2-en-5-on;
5 (R, S) -3- {4-amidinofenyl) -8- (2-karboxyethyl) -l-oxa-2azaspiro[4.4]deca-2,8-dien-5-on;
5 (R, S) -3- (4-amidinofenyl )-8-( 3-karboxypropyl) -l-oxa-2azaspiro[4.4]deca-2,8-dien-5-on;
5 (R, s)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9-dion;
5 (R, S) -3- (4-amidinofenyl) -8- (3-karboxypropyl) -l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9-dion;
5 (R, S) -3 - (4 -amidinof enyl )-8-( 2-karboxyethyl) -l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-on;
5 (R, S) -3- (4-amidinofenyl) -8-(3-karboxypropyl) -l-oxa-2,8diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-on;
5 (R, s) - 3- (4-amidinofenyl) -8- (2-karboxyethyl )-l-oxa-2azaspiro[4.4]undeca-2,8-dien-5-on;
5(R,s)-3-(4-amidinofenyl).-8-(.3rkarboxypropyl)-1-oxa.-2- ......—— azaspiro[4.4]undeca-2,8-dien-5-on;
5 (R, S) - 3- [2- (piperidin-4-yl) ethyl ] -8- (2-karboxyethyl) -1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-( piperidin-4-yl) ethyl ] -8- (3-karboxypropyl) -1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-[2-(piperidin-4-yl) ethyl]-8-(2-karboxyethyl )-loxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-on;
• · * , 9 · · ··· · ♦·· · * , · · · »·· - 453 - ..............
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-on;
5 (R, S) -3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl] -8- (2-karboxyethyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl) -1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5,7-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl) -1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl) -1oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dien-5-on;
5(R, S) - 3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-loxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9-dion;
5(R,S) -3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-on;
• ·
9 ·
454
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl) -1oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl] -8- (2-karboxyethyl)-loxa-2-azaspiro[4.4]undeca-2,8-dien-5-on;
5(R,s)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2-azaspiro[4.4]undeca-2,8-dien-5-on; a
5(R,s)-3-(4-amidinofenyl)-8-[2-(benzyloxykarbonylamino)- 2-karboxyethyl]-l-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
20. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny obecného vzorce I kde b představuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu;
“““přědsťavujě^s kup i nu Obecného vzorce R2(R3 )N(CH2jgŽ-, R2 (R3 ) N (R2N=) C (CH,) gZ-, R2 (R3)N(R2N=)CN(R2).(CH,)Z-, piperazinyl-(CH2)qŽ- nebo skupinu obecného vzorce
Ž představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
S(=0) nebo S(=0)2;
• · ♦ · • · · · • · · ··♦ • · · •· ·* • · · • · ··» ·
*♦ φφ
455 « · · · • · ♦ • ··* • * »··· ·*
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylsku-: pinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxýkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryl(alkoxy ) karbony lskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonyloxyíalkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo cykloalkylkarbonyloxyíalkoxyJkarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;
U je popřípadě přítomen a představuje alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, akinylenskupinu se 2 až 7 atomy 7______ uhlíku, arylenskupinu nebo pyridylenskupinu;
V představuje jednoduchou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6 nebo R7; alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 R6 nebo R7; alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 4 substituenty R6 nebo R7; fenylenskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R6 nebo R7; pyridylenskupinu substituovanou o až 3 substituenty R® ·♦ · 9 · • ♦·· · ··· ·
456 • · · · · · · ·«·· ·· ·« *· · · ·*
nebo R7; nebo pyridazinylenskupinu substituovanou , 0 až 3 substituenty R6 nebo R7; w představuje skupinu vzorce -(aryl)-Z1-, jejíž arylová část je substituována 0 až 6 substituenty R6 nebo R7; z1 představuje jednoduchou vazbu, skupinu -CH2“ nebo atom kyslíku nebo síry; X představuje jednoduchou vazbu; alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R4, R8 nebo R15; alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 substituenty R4, R8 nebo R15 nebo alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 substituenty R4, R8 nebo R15; Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxysku-------pinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-onyl)methyl-
• Μ· ·
457 • *· · ·· oxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 10 až
14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -N(R12)R13;
R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5a, C(=0)R5a, CONHR53, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, 0R5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, N02, NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(0)pR5a, S02N(R12)2ř alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, —.. . .. která je popřípadě substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou, alkylskupinou, skupinou vzorce CF3, S(0)mMe nebo -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až
11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou, alkylskupinou, skupinou vzorce CF3, S(O)mMe nebo a -NMe2;
- 458 R8 představuje atom vodíku; Rg; alkylskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty R8; nebo pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 5 substituenty R6;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s
I až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylsulfonylskupinu, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu_ se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až ____ 11 atomy uhlíku,-alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 ---------atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až
II atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo aryl(alkoxy)·♦· « 9
459
9 · * · » · · • · ·« · · · · · · « · · · · • ·· · ·· «« «I ·· ·· karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R12)R13;
R5 a R5a představují každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R4;
R15 představuje atom vodíku; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 8 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty^ R6; arylskupinu substituovanou 0 až 5 substituenty · -----------R- ; pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 5 substituenty R6; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou o až 8 substituenty R6; CO2R5; nebo -C(=O)N(R12)R13;
• · · · · • ·· · ·« · ·
460 η
představuje číslo 0 až 4;
představuje číslo 2 až 7; a představuje číslo 0 až 3;
přičemž, n, q a r jsou zvoleny tak, že počet atomů mezi R1 a Y je asi 8 až 17;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
21. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce IV
R (IV) kde představuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu;
představuje atom kyslíku;
představuje atom vodíku, aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
«••φ Φφφφ φφφφ
• φφφ φ φ φ φφφ · ··* φ · φ φφφ · Φφφ . _ φφφφ φφ φφ φφ Φ· φφ - 461 - V představuje jednoduchou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R6 nebo R7; alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 R6 nebo R7; alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 4 substituénty R6 nebo R7; fenylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituénty R8 nebo R7; pyridylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo R7; nebo pyridazinylenskupinu substituovanou 0 až 3 substituénty R6 nebo R7; ζ1 představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo síry; X představuje jednoduchou vazbu; alkylenskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 substituenty R4, R8 nebo R15; alkenylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituénty R4, R8 nebo R15 nebo alkinylenskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituénty R4, R8 nebo R15; Υ představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupínu se 6_až_10_atomy..__________
uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 áž 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu
···
- 462 to to * * s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -N(R12)R13;
R6 a R7 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, aryl...______________skupinu,..pětir až. .šestičlenný. heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru “ zahrnujícího dusík,kyslík a síru,' přičemž' uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až «**· * ♦ · · · · · ·
R14 • ··« · · · v·· · ··♦· · • * · « · · · · - 463 - *..........* ·* 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, heteroarylkarbony 1 skupinu, heteroarylsulfonylskupinu, heteroarylalkylkarbonylskupinu nebo arylskupinu; představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5 nebo -C(=O)N(R12)R13; R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 substituenty R4; n představuje číslo 0 až 4 a q představuje číslo 2 až 7;
přičemž, n a q jsou zvoleny tak, že počet atomů mezi R1 a Y je 8 až 17;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
22. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 21 obecného vzorce IV - -
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2HN(CH2)gOnebo r r2n\X V představuje alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
- 464 -
• • · · « · · · • · • · • ·«· · • · «·· • • • · « · ♦ • ♦ • • ·· · ·· ·· ·· ·«
Z1 představuje jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku;
X představuje alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 1 substituentem R4;
Y představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu;
ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butylkarbony1oxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklópenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(terč.butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (l,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; nebo 1-(2-(2-methoxypropyl)karbony1oxy)ethoxyskupinu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkyl— .....- ' skupinu- s -T až-6- atomy ^uhlíku , * alkoxykařbonyTšků-'’ pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylaiky1karbonylskupinu nebo arylskupinu; a a jejich farmaceuticky vhodné soli.
R13 představuje atom vodíku;
• « · • * ·· • ·
465
23. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 20 zvolené ze souboru zahrnujícího
5(R,S)-4-[3-piperidin-4-yl)oxymethylisoxazolin-5-yl]-3-fenylpropanovou kyselinu;
5(R,S)-4-[3-(2-aminoethoxymethyl)isoxazolin-5-yl]-3-fenylpropanovou kyselinu;
5(R,S)-4-[3-(3-aminopropyloxymethyl)isoxazolin-5-yl]-3-fenýlpropanovou kyselinu;
5(R z S)-4-[3-(piperidin-4-yl)oxymethylisoxazolin-5-yl]fenoxyoctovou kyselinu;
5(R,S)-4-[3-(2-aminoethoxymethyl)isoxazolin-5-yl]fenyloxyoctovou kyselinu a
5(R,s) -4-[3-(3-aminopropyloxymethyl)isoxazolin-5-yl]fenoxyoctovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
24. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny obecného vzorce I kde b představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu uhlíkuhlík;
0 · • * • 0
- 466 R1 představuje skupinu obecného vzorce R2a(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)gZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2) Z-, R2(R3)NC(O)-, r2(r5o)n(r2n=)c-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
Z představuje vazbu (tj. chybí), atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce S(=O) nebo S(=0)2;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1_až 6 atomy uhlíku, alkyl-...........
skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3,
-----------------S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylen··« · φ φ *♦·
467 dioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku; aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, s(o)mCH3, -N(ČH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, ”N(CH3)2, halogenalkylsku-.........
pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a.ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy- ~ (alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; arylkarbonyloxyfalkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popříapdě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, « · W i ««*· • · c • ··
468 • · * · « · · ·«* · « · »«< « • » · · ··♦ · · • · · ·· ·· alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; heteroarylskupinu, která je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylsktipinu; přičemž pouze jeden ze zbytků R2 a R3 může představovat hydroxyskupinu;
_,.R.2a..........představuje. R2. nebo. R_2(R3)N(R2N=)C;___________________________
.... představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl·)- s 1 až 7 atomy uhlíku, -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku, -(alkinyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku, -(aryl)substituovaný 0 až 3 substituenty R6a, nebo -(pyridyl)- substituovaný 0 až 3 substituenty R6a;
představuje jednoduchou vazbu, -(alkyl)- s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný o až 3 substituenty
V
- 469 -
a a · • · a a • a • aaa a • · ··· * *|t • Φ • • • · a • • a aaae aa II ·· ·· »«
nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R® a R7; -(alkenyl)- se 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(alkinyl)- sé 2 až 7 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(fenyl)- substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; -(pyridyl)- substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R6 a R7; nebo -(pyridazinyl)- substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího R® a R7;
W představuje skupinu obecného vzorce představuje jednoduchou vazbu nebo skupinu -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, přičemž když n
X • · · * · ♦
470 představuje číslo 0 nebo 1, potom alespoň jeden ze; zbytků R4a a R8 je různý od vodíku nebo methylskupiny;
* · · • · *
• ·· · představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až '10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 3Ž10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
1 2 2
Z představuje skupinu vzorce -C-, -0- nebo -NR -;
22 představuje skupinu vzorce -O- nebo -NR-;
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylencykloalkylskupinu nebo cykloalkylalkylenskupinu; nebo • · · · · ·· · ·
471 dva zbytky R4 na sousedních atomech uhlíku mohou být spojeny, čímž vznikne dvojná nebo trojná vazba uhlík-uhlík mezi sousedními atomy uhlíku;
R4a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupinu vzorce N(R5)R^a / -N(R12)R13 nebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6, arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
r4L· představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, akinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylsupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylsupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CN, alkoxykarbonylsupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, piperidinylskupinu nebo pyridylskupinu;
r5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8
-------------------atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
I
472 ···· ··
R5a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylksupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b; nebo r5 a R5a, jSou oba substituenty na stejném atomu dusíku (jako v -NR5R5a), brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří 3-azabicyklononylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylskupihu, 1piperidinylskupinu, 1-morfolinylskupinu, 1-pyrrolidinylskupinu, thiamorfolinylskupinu, thiazolidinylskupinu nebo 1-piperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinou, arylalkylskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylskupinou se 7 až„ ll_.atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku — nebo arylsulfonylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku;
R5b představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
473 * · · · Rea představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, 0C(~0)0R5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=0)R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5, SO2NR5R5a, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(0)mMe a -NMe2; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jejíž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce CF3, S(O)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent na arylu; nebo pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1_ až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomydusíku,kyslíku a síry, přičemž uvedený .........
heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R7;
představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, N02 nebo NR12R13;
- 474 7
R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CHO, CO2R5, C(=0)R5a, CONR5R5a, 0C(-0)R5a, OC(=O)OR5b, 0R5a, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, C02CH2C02R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=0)0R5b, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aS02NR5R5a, NR5aS02R5, S(O)mR5a nebo S02NR5R5a, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R8 představuje R6, alkylskupinu s 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty Ř6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkenylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až . ..,„3 substituenty ,R6;,.nebo*.pěti- až .šestičlenný — heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatorny zvolené ze souboru zahrnuj ícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R6;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbony1skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s
- 475 -
I až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku v alkylové části, hetereoarylsulfonylskupinu, arylsulfonyl, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se
3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se ,3
4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až
II atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až
11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a N02;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu^vzorce CO2R5 nebo___ ” ’ ~ ^-C(=O)N(RŠ)R5a;
R15 představuje atom vodíku; R6; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6; pěti- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru • * · · ♦ • ·
476
zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituován 0 až 2 substituenty R6; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R6; CO2R5; nebo -C(=O)N(R12)R33;
přičemž, když b představuje dvojnou vazbu, potom je přítomen pouze jeden ze zbytků R14 a R15;
R16 představuje skupinu vzorce obecného -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(0R18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2 nebo -w. f R17 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, ... cykloalkylalkylskupinu. se. 4až 15 atomy uhlku,______ arylskupinu nebo aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; R18a představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19,
- 477 cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, pětiaž desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R19, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou pěti- až desetičlenným heterocyklickým kruhovým systémem, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R19;
R18b představuje R18a nebo atom vodíku;
R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CN, NO2, NR12R3‘3, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v ------ -alkylové části, alkoxyskupinu.sl až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
r20 a R21 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5a, NR12R13, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupi’ ; ; ;; i ·.···, • ·· . · · ··· · ··· · ;
• ··· · · · · **·* ·· *· ·· ·· ··
478 nu se 6 až 10 atomy uhlíku
7 až 11 atomy uhlíku;
nebo arylalkylskupinu se R22
1 až 10 atomy uhlíku, s
atomy uhlíku, cykloalkyluhlíku, cykloalkylalkylvzorce C(=O)R5a, CO2R5b, vazbu představuje alkylskupinu alkenylskupinu se 2 až 6 skupinu se 3 až 11 atomy skupinu se 4 až 15 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu
-C(=O)N(R5)R5a nebo k X;
představuje číslo až
2;
představuj e číslo až
2;
představuje číslo až
2;
představuje číslo až
7;
představuje číslo až
3;
přičemž spojujících R n, q a r jsou zvoleny tak, 1 a Y je 8 až 17;
že počet atomů a jejich farmaceuticky vhodné soli nároku
- 251— Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle
24 obecného vzorce Ic (Ic) představuje vazbu nebo atom kyslíku nebo síry;
kde
479
• · * • · • 9 9 · ♦· • ·♦· * · • · · • * 999 · 9 999 9 9 * · ·· ·· 99 ·· ··
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylaikylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)fflCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu;
U představuje jednoduchou vazbu;
X představuje skupinu obecného vzorce -CHR4a-;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 6 zbytky R4b;
480
R6 a R7 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydróxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo atom halogenu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu nebo arylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a NO2;
R15 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce C02R5 nebo ' ----------------c( =0) N(R5 )R5a; -------- .........— ---------------------------r!6 představuje skupinu vzorce -C(=0)-0-R^8a,
-C(=0)-R18b nebo -S(=O)2-R18a;
R17 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
* * · · * ·· • ··· · ··· · · , * · · · ** ·· ·· * ··· * I « · · ·«·· ·· ·
481 R18a uhlíku alkenylpředstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy substituovanou 0 až 2 substituenty R19, skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 substituenty R19, heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl. isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl·, piperidinyl,-tetrahydrofuryl, . _ . pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl/ pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R19;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
482
• * · • • • · • · i· • ··♦ * 9 • « • • ··· · * ··· • • « • · ·«·· ·· ·· • · ·· ··
26. Isoxazolinové a isoxažolové sloučeniny podle nároku 24 obecného vzorce Ib kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N-,
R2NH(R2N=)C-, r2r3n(ch2)p„Z-, r2nh(r2n=)cnh(ch2)p,Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-; nebo
z^\z*(CH4)nZ· neb° /\^(CH2)nZ— n představuje číslo 0 až 1; P’ představuje číslo 2 až 4; P představuje číslo 4 až 6;
Z přestavuje vazbu nebo atom kyslíku;
R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5
......·*—- atomy uhlíku; ...... '—
V představuje jednoduchou vazbu nebo -(fenyl)-;
X představuje skupinu vzorce -CH2~, -CHN(R16)R17nebo -CHNR^R^a-;
Y představuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu;
• · ···· ·*** • ·· · · · ··· · ··· · « * · · · · ··· «·«♦ ♦· ·· ·· ·· *·
483 R18a ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu ; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbonyloxy) ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu;' diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-ylJmethoxyskupinu; (5-(terč.butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; nebo l-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 substituenty Rx3 heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, • · ·9 • Φ · φ · φ φ φ «φ φ*
484 * · » · · · · « ♦·« · φ φ ♦·· · » · · φ φ • «ΦΦ ·♦ φ· ·· přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R3·9; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 2 substituenty R19;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
*27. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 26 obecného vzorce lb, kde
R1 představuje skupinu vzorce R2NH(R2N=)C- nebo
R2NH(R2N=)CNH- a
V představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, nebo f R1 představuje skupinu obecného vzorce
v představuje jednoduchou vazbu;
• ·'
0000
- 485 n představuje číslo 1 nebo 2;
• »1 · * ♦ 0 v w φ·· ·' 0 00· · ·· · · 0 0 · · · 0 0 0 00 ·· 00 0*
R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
X představuje skupinu vzorce -CH2-, -CHN(R16)R17nebo -CHNR5R5a;
představuje skupinu obecného vzorce — Ypředstavuje hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10------------atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu;
ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; terč. butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; l-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu ; isopropyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
terč.butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; 1-(isopro486 · ·-.··· »*'·», • ··« 9 · · ··♦ · ··»·9 • > · · 9999
9999 9* ♦· ·· ···· pyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1-(terč.butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; dimethylaminoethoxyskupinu; diethylaminoethoxyskupinu; (5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl Jmethoxyskupinu; (5- (terč. butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; nebo l-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cyklopropylmethylskupinu, arylskupinu nebo benzylskupinu;
r20 a R21pfecjstavují oba atomy vodíku; a
R22 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
28. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 24 zvolené ze souboru zahrnujícího
2-(R,S)-2-karboxymethyl-l-{5-(R,S)-N-[ 3 - (4-amidinofenyl}isoxazolin-5-ylcetylJpiperidin; — —- - - - —--- -— · · ·
2-(R,S)-2-karboxymethyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]azepin;
2-(R,S)-2-karboxymethyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]pyrrolidin;
487
3-(R,S)-karboxymethyl-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]piperazin-2-on;
6- (R,S)-karboxymethyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]piperidin-2-on;
5-(R,S)-karboxymethyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofeny1)isoxazolin-5-ylacetyl]pyrrolidin-2-on;
7- (R,S)-karboxymethyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]azetidin-2-on;
2-(R,S)-karboxymethyl-1-(5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]pyrazolidin a
3-(R,s)-karboxymethyl-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]morfolin;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
29. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 1, 6, 11, 16, 20 nebo 24 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití při prevenci nebo léčení thrombosy.
30. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í c í' * s ’e~ t í m 7 že obsahuje terapeuticky účinné množství isoxaz o1inové nebo isoxa zolové sloučeniny podle nároku 1, 6, 11, 16, 20 nebo 24 nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
31. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 1, 6, 11, 16, 20 nebo 24 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití při inhibici agregace krevních destiček.
488
32. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 6 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití při léčení thromboembolických chorob zvolených ze souboru zahrnujícího vytvoření thrombu nebo embolu, škodlivou agregaci krevních destiček, reoklusi po thrombolýze, reperfusní poškození, restenosu, atherosklerosu, mrtvici, infarkt myokardu a nestabilní angínu.
33. Kombinace isoxazolinových nebo isoxazolových sloučenin podle nároku 6 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí s alespoň jedním přídavným terapeutickým činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího thrombolytická činidla, antikoagulační činidla a protidestičková činidla pro použití při léčení thrombosy.
34. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 6 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití při léčení rheumatoidní arthritis, asthma, alergií, respiračního syndromu u dospělých, odmítání transplantovaných orgánů, septického šoku, psoriasis, kontaktní dermatitis, osteoporosis, osteoarthritis, metastáz nádorů, diabetické retinopathie, zánětlivých chorob a zánětlivé choroby střev.
35. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku (f zvolené ze souboru zahrnuj ícího
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(fenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(butansulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
489
V V WWVW » — • «·* · · · ··· * ···· · • φ « · « · · -» ··«« ·« ·· »· ·· ·*
N3 — [ 2 — (3 — (4-formamidinofenyl) isoxazolin-5-ylJacetyl ] -N2(propansulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3 — [2 —(3 —(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(ethansulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(methyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(ethyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-( 4-f ormamidinofenyl) isoxazolin-5-yl )acetyl ] -N2(1-propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2( 2-propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3 —[2—(3 —(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(l-(2-methyl)propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2-(3-( 4-fdřmám’iďinófénýl) ísóxazóIin-5-ýl) acetyl ]-N2(2-(2-methyl )propylqxykarbqnyl) -2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(benzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-methylbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
·«« « ·
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-methoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof eny 1) isoxazol in-5-yl) acetyl ] -N2(4-čhlorbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-brombenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-fluorbenyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-me thy loxye thy 1 loxykarbony 1) -2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl}acetyl]-N2(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyí) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(4-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;----- ,--------------N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(2-(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
·«· · « · • v · · ·
491
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-(4-pyridiny1)acetyl) -2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-pyridylmethyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetylJ-N2(3-pyridylmethyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-pyridylmethoxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-thienylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-jodfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-Frif Tuormethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;______.____ _____. _______ . ..__. ..... ...... ..........
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-chlorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-2-methoxykarbonylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
• ··· * · * ··· * ··· » • ··· · · · ·
- 492 - ..............
N3—[2 — (3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2,4,6-trimethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-chlorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-trifluormethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3 — [2 —(3 —(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-ylJacetyl]-N2(2-fluorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-fluorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-methoxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu; -------------- — —.—------------------------------------N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-chlorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
- 493 - • i · • ··· ·
N3—[2—(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(2-fenylethylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-isopropylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinuř
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-pyridylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(fenylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(benzylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(dimethylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2—(3-(2-fluor-4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-Ň2-(3-měthyífenýísulfonyl)—2,3-diaminopropanovou kyselinu ____________.______________ . ____________________________________....... .
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
- 494 *2
N -[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(3-formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(fenylaminokarbonyl)-2, 3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(4-fluorfenylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(1-naftylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(benzylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(3-brom-2-thienylsulfonyl) - 2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-ylJacetyl]-N2(3-methyl-2-benzothienylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-ylJacetyl]-N2(isobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-ylJacetyl]-N2(isobutyloxykarbonyl) - 2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]-N2(isobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
• ·· ·
- 495 - ...... ........
N3-[ 2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl]-N2(2-cyklopropylethoxykarbonyl) -2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3- [ 2-(3-( 4-guanidinofenyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)isoxazolin-5-yl)acetyl ] -N2(3-methylfenylsulfony1)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3-[ 2- (5-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-3-yl) acetyl ] -N2(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou kyselinu;
N3—[2—(3—(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(2-bromfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
N3-[2-(3-(4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(2-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (3-f ormamidino-6-pyridinyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
N3-[2-(3-(2-formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5-yl)acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
N3- [ 2- (3- (2-f luor-4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] N2- (3 -méthy 1 feny 1 su 1 fony 1) - 2,3 -diaminopropionovou kyse linu; N3- [ 2- (3- (4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(3-bromfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu a
N3- [2-(3-( 4-f ormamidinof enyl) isoxazolin-5-yl) acetyl ] -N2(4-bromfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropionovou kyselinu;
· ♦ * • * • ·« · · • · · · ·
496 nebo jejich enantiomerní nebo diastereoisomerní formy nebo směsi takových enantiomernich nebo diastereomerních forem, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, přičemž uvedené enantiomerní a diastereomerní formy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího (R,S), (R,S);
(R) , (R,S);
(S) , (R,S);
(R) , (R);
(S) , (R);
(R) , (S) a (S) , (S).
36. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 35 nebo jejich enantiomerní nebo diastereoisomerní formy nebo směsi takových enantiomernich nebo diastereomerních forem, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, přičemž uvedené enantiomerní a diastereomerní formy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího (R), (S).
37. Esterová proléčiva isoxazolinových a isoxazolových sloučenin podle nároku 35 nebo jejich enantiomernich nebo diastereoisomerních forem nebo směsí takových enantiomernich nebo diastereomerních forem, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, přičemž uvedené estery jsou ;zvoleny_ze souboru zahrnuj ícího methylestery; ............— - —-------— .
ethylestery;
isopropylestery;
methylkarbonyloxymethylestery; ethylkarbonyloxymethylestery;
terč.butylkarbonyloxymethylestery; cyklohexylkarbonyloxymethylestery;
1-(methylkarbonyloxy)ethylestery;
1- (ethylkarbonyloxy)ethylestery;
**· « · *·· *
497
1-(terč.butylkarbonyloxy)ethylestery;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery;
isopropyloxykarbonyloxymethylestery;
cyklohexylkarbonyloxymethylestery;
terč.butyloxykarbonyloxymethylestery;
1-(isopropyloxykarbonyloxy)ethylestery;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery;
1-(terč.butyloxykarbonyloxy)ethylestery;
dimethylaminoethylestery;
diethylaminoethylestery;
(5-methyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methylestery;
(5-(terč.butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methylestery;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2-on-4-yl)methylestery; a l-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethylestery.
38. Esterová proléčiva isoxazolinových a isoxazolových sloučenin podle nároku 36 zvolená ze souboru zahrnujícího methylester, ethylester a isopropylester.
kde
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo cykloalkylalkylskupinu;
R4a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupinu vzorce N(R5)R5a, -N(R12)R13 nebo « ··· « ··· ·
498 • · · · · · · · ···· ·* ·· · · · ·
-N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R®, arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R® nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R435 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, akinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, bicykloalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 áž 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, -N(R12)R13, halogen, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, piperidylskupinu, morfolinylskupinu nebo pyridylskupinu;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
R^a _________představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až _ .. . .. 6 atomy - uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
- 499 R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, -NR5R5a, -CO2R5, -S(O)mR5, -OR5, kyanoskupinu nebo atom halogenu; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, S(O)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent arylskupiny; nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl a morfolinyl;
R8 představuje -CONR5NR5a; -CO2R5 ; alkylskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substi_______tuovanou 0 až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až substi --------- tuenty R6; cykloalkylskupinu se. 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R6; nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, • · · Φ ··· Φ ΦΦ« * ·
ΦΦΦ · ·ΦΦ
Φ* φ φ *Φ Φ*
500
ΦΦΦ · ·*
pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž tento heterocyklický kruh je substituován 0 až 2 substituenty R6; R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ’ v alkylové části, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, pyridylkarbony 1skupinu nebo pyridylmethylkarbonylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a NO2; r13 představuje atom vodíku; r16 představuje skupinu vzorce -C(=0)-0-R18a, -C(=0)-R1Sb, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a nebo -so2-N(R18b)2; R17 . . představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R18a představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl-
501 to V V v w — - - - -• ♦ to ♦ · · · · ♦·· • ··· · · * ♦·· · ···· · * to · · · ♦ ♦· **·· ·· ·· ·· ·· ♦· *18b .
R19 (alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxa-’ zolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19;
představuje R18a nebo atom vodíku;
představuje atom vodíkuatom halogenuskupinu. . vzorce CF3, CN, NO2, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
- 502 -
0 0 0 0 0 0 · ♦ » WV • • ·· 0 0 0 ··· 0 00*· · • • Φ * · • 0 0 ♦ 000 • 0 ·· 00 0 0 0·
m představuje číslo 0 až2;
n představuje číslo 0 až4;
q představuje číslo 1 až 7;a r představuje číslo 0 až3;
vyznačující se tím, že se zbaví chránících skupin sloučenina obecného vzorce IX (IX) kde
R1 představuje skupinu vzorce HR2N-C(=NR2)-, NC-,
HR2N-C(=NHR2)-NH- nebo HR2N-;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku;
....... _ arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty ~ zvolenými ze souboru Zahrnujícího, hydroxyskupinu, ... atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(0)mCH3, -N(CH3)2r halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku; aryloxykarbonylskupinu se 7 • · až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až
3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se
6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu cf3, _jS(O).mCH3.C-“N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)- . karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; hěteroarylskupinu, která je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxy9 · <
• * · • ··· · f · · 9 • ·· 9 ·
504 diylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 áž 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupínu a ethylendioxydiylskupinu;
představuje alkyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylaikyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaikylkářbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomyjihlíku,. _____ (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2)(R3)N-(alkoxy)- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
505
• • · 99 • · * · ··* 9 ·«« • • • * * 9 9 • 9 9*99 99 9» 9« r ·
m představuje číslo 0 až 2;
n představuje číslo 0 až 4;
a všechny ostatní substituenty mají výše uvedený význam;
za kyselých, bazických, katalytických a/nebo enzymatických podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce X definované výše.
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, při němž se sloučenina obecného vzorce VII (VII) uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII) za podmínek, při kterých vzniká peptidová vazba, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX, kde všechny substituenty ma j í ~ význam uvedený v nároku 39.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje stupně, při nichž se Sloučenina obecného vzorce V (V)
- 506 - kde X představuje chlor, brom nebo jod; uvede za přítomnosti bráněné aminové báze do styku se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde R představuje alkylskupinu nebo jinou skupinou odštěpitelnou za bázických podmínek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vila (vila) kde všechny výše neuvedené substituenty mají význam definovaný v nároku 40; a potom se sloučenina obecného vzorce Vila hydrolyzuje za mírných zásaditých podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.
42. Způsob podle nároku 40, vyznačují cí se tím, že dále zahrnuje stupeň, při němž se optickým štěpením od sebe oddělí dva stereoisomery .sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 představuje atom vodíku, pomocí chemického štěpení za použití vhodného opticky čistého chirálního aminu za vzniku- odděleného (+).. a (-) isomeru sloučeniny obecného vzorce VII.
43. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, při němž se optickým štěpením od sebe oddělí dva stereoisomery sloučeniny obecného vzorce VII pomocí chirální chromátografie za vzniku odděleného (+) a (-) isomeru sloučeniny obecného vzorce VII.
• ··
- 507 -
44. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, při němž se optickým štěpením od sebe oddělí dva stereoisomery sloučeniny obecného vzorce Vila pomocí chirální chromatografie za vzniku odděleného (+) a (-) isomeru sloučeniny obecného vzorce Vila.
45. Sloučenina obecného vzorce IX kde
Y představuje alkyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2’až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylaikyloxyskupinu s 5 až 1Ó atomy
------- uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbony loxy a lky loxy skupí nu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-ony1)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-onyl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku;
• 9 · 9 · • 9 9 9 · · ♦ ♦
9 ♦ ·
99 ·· ·· *
R1 představuje kyanoskupinu;
• · · * ·
508 - *í··
R4
R4a R4b představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo cykloalkylalkylskupinu;
představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupinu vzorce N(R^)R5a, -N(R12)R13 nebo -N(R16)R17, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6, arylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R6 nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, akinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, bicykloalkylskupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, -N(R12)R13, halogen, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, al-koxykarbony-lskupinu-s~~l_až-_6.. atomy . uhlíku, karboxyskupinu, piperidylskupinu, morfolinylskupinu nebo pyridylskupinu;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b;
509 • toto to · · · · · ·· • *·· ·« to ·*· · *·· · · ♦ ···· · · * ···· ·♦ ·· ·« ·· ··
R5a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s i až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R4b; R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -N(R12)R13, -NR5R5a, -co2R5, -S(O)mR5, -OR5, kyanoskupinu nebo atom halogenu; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, S(0)mMe a -NMe2; methylendioxyskupinu, když R6 představuje substituent arylskupiny; nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinylisochinolinyl, ......... benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl a morfolinyl; R8 představuje -CONR5NR5a; -C02R5 ; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substi-
- 510 tuovanou 0 až 3 substituenty R6; alkinylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty R6; arylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R6; nebo heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, i isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl, přičemž tento heterocyklický kruh je substituován 0 až 2 substituenty R6;
R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylsulfonylskupinu, arylsulfonylskupinu, arylskupinu, pyridylkarbonylskupinu nebo pyridylmethylkarbonylskupinu, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru ——zahrnuj ícího alkylskupinu s_.l až 4 atomy uhlíku,_________________ alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, cf3 a no2;
R13 představuje atom vodíku;
R16 představuje skupinu vzorce -C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a
-SO2-N(R18b)2;
nebo ·« · · ·
511 • · · · » ·· • · ··· · · . ··· · · · · »«·« ·♦ ·* ·· ·♦ ·*
R17 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
pl8a představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován 0 až 4 substituenty R19; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným ze souboru zahrnujícího pyridinyl, furyl, thiažblýr, -,~ thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl,_imidajolyl, ________ isoxazolyl, isoxazolinyl, benzofuryl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je substituován o až 4 substituenty R19;
«·« ·
512 • *
RiSb představuje R18a nebo atom vodíku;
R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CN, NO2, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
m představuje číslo 0 až 2; n představuje číslo 0 až 4; q představuje číslo 1 až 7; a r představuje číslo 0 až 3. 46. Sloučeniny obecného vzorce VII nebo Víla, kde R představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo jinou skupinou odštépitelnou za bázických podmínek, R1 představuje skupinu vzorce HR2N-C(=ŇR2)-, ŇČ-, _ _. HR2N-C (=NHR2) -NH- nebo. HR2N-;................... R2 představuje atom vodíku; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4
• » ** ··· ·
513 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku; aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována Ó až ’3 ’šůbsťituéntý' .........
zvolenými ze souboru zahrnuj ícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu ; cykloalkylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; heteroarylskupinu, která je popřípadě substituována • *
514
O až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnuji-, čího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu,· nebo heteroarylalkylskupínu s 1 až 5. atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu,·
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu, arylálkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo cykloalkylalkylskupinu;
m představuje číslo 0 až 2; a představuje číslo 0 až 4.
47. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny obecného vzorce Ie nebo If—— * ———_...... —— . — H NHR16
R1'Hj<V%N'sZ'C(O)Y (Ie)
N-0., O (if)
- 515 kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce R2(R3)N(R2N=)C-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)- nebo R2(R3)N-;
R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až
6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2/ halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu, a ethylendioxydiylskupinu; alkylkarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty
----------------zvolenými ze-souboru zahrnujícího.hydroxyskupinu, . atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku; bicykloalkoxykarbonylskupinu se
7 až 11 atomy uhlíku; aryloxykarbonylskupinu se 7
- 516 - φφφ až 11 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je popřípadě substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2ř halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu ; alkylkarbonyloxy{alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; arylkarbonyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž arylová část je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S ( 0)mCH3-N_(CH3) 2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; cykloalkylkarbo- .„ nyloxy(alkoxy)karbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; heteroarylskupinu, která je substituována 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, s(0)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy * «* « · · ·· « 9 · ΦΦΦ · ··♦ ♦ ·
Φ Φ · ΦΦ·
ΦΦ ΦΦ ·· ··
- 517 uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž heteroarylové část je popřípadě substituována 0 až 2 substituénty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxydiylskupinu a ethylendioxydiylskupinu; přičemž pouze jeden ze zbytku R'2 a R3 může představovat hydroxyskupinu;
R12 a R13 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl(alkyl)sulfonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylskupinu, aryl(alkenyl)sulfonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylsulfonylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bi• “ ---------cykloalkoxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylskupinu, heteroarylaikylkarbonylskupinu nebo aryl(alkoxy)karbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž uvedené aryly jsou popřípadě substituovány 0 až 3 substituénty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, CF3 a N02;
518 • 4 4 4 4 4»4 • 4 lil 4··· 4
4 4 44 4 «4 44 4**·
R16
R16 představuje skupinu vzorce obecného -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R1Sb, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=0)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(0R18a)2, -P(=0)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=0)(R18a)2 nebo Ri8a R!8a představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R19, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R , arylskupinu substituovanou 0 až 4 substituenty R19, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 4 substituenty R19, pětiaž desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry
..a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je . substituován 0 až 4 substituenty R19, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou pěti- až desetičlenným heterocyklickým kruhovým systémem, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 4 substituenty R19;
- 519 R18b představuje R18a nebo atom vodíku;
R19 představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu vzorce CF3, CN, N02, NR12R13, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalky1skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Y představuje hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu se 7 až 11 , ____________ atomy, uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy. g^upinu s 8ažl2 atorny uhlíku, a1koxyalkylkarbo- .
nyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-l,3dioxacyklopenten-2-on-yl)methyloxyskupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (R2) (R3 )N-(alkoxy) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
* · ·
- 520 -
• • ♦ fl • 99 9 *·· • 9 9 9 • 9 99 ·· ··
in představuje číslo 0 až 2;
n představuje číslo 0 až 2; a
P představuje číslo 1 až 5;
jejich enantiomerní nebo diastereoisomerní formy nebo směsi enantiomerních nebo diastereomerních forem nebo jejich farma ceuticky vhodné soli.
48. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 47 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití při léčení rheumatoidní arthritis, asthma, alergií, respiračního syndromu u dospělých, odmítání transplantovaných orgánů, septického šoku, psoriasis, kontaktní dermatitis, osteoporosis, osteoarthritis, metastáz nádorů, diabetické retinopathie, zánětlivých chorob a zánětlivé choroby střev.
49. Farmaceutický prostředek pro intranasální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství isoxazolinové nebo isoxazolové sloučeniny podle nároku 1 až 28 nebo 45 až 47, farmaceuticky vhodný excipient a vodu.
50. Použití isoxazolinové nebo isoxazolové sloučeniny podle nároku 1 až 28 nebo 45 až 47 pro výrobu intranasálního farmaceutického prostředku.
51. Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny podle nároku 35, kde farmaceuticky vhodné soli jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího hydrochloridy, benzensulfonáty, methansulfonáty a p-toluensulfonáty.
521
52. Esterová proléčiva isoxazolinových a isoxazo- lových sloučenin podle nároku 37, kde farmaceuticky vhodné soli jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího acetáty, methansuífonáty, hydrochloridy, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.
CZ973743A 1995-05-31 1996-05-30 Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ374397A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/455,436 US5849736A (en) 1993-11-24 1995-05-31 Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ374397A3 true CZ374397A3 (cs) 1998-12-16

Family

ID=23808800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973743A CZ374397A3 (cs) 1995-05-31 1996-05-30 Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5849736A (cs)
EP (1) EP0832076B1 (cs)
JP (1) JPH11504651A (cs)
KR (1) KR19990022198A (cs)
CN (1) CN1202893A (cs)
AT (1) ATE245150T1 (cs)
AU (1) AU723577B2 (cs)
BR (1) BR9609151A (cs)
CA (1) CA2222147A1 (cs)
CZ (1) CZ374397A3 (cs)
DE (1) DE69629116T2 (cs)
EA (1) EA000924B1 (cs)
EE (1) EE9700312A (cs)
ES (1) ES2198483T3 (cs)
HU (1) HUP9900102A3 (cs)
IL (1) IL118262A (cs)
LT (1) LT4416B (cs)
LV (1) LV12046B (cs)
NZ (1) NZ309944A (cs)
PL (1) PL323835A1 (cs)
RO (1) RO117324B1 (cs)
SI (1) SI9620071A (cs)
SK (1) SK162097A3 (cs)
TW (1) TW454007B (cs)
WO (1) WO1996038426A1 (cs)
ZA (1) ZA964486B (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11512723A (ja) 1995-09-29 1999-11-02 イーライ リリー アンド カンパニー フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
ATE236890T1 (de) * 1996-12-23 2003-04-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer
US6022977A (en) * 1997-03-26 2000-02-08 Dupont Pharmaceuticals Company Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids
AU6780398A (en) * 1997-03-28 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
AU7958098A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Regents Of The University Of Minnesota Inhibitors of microbial adherence or invasion as therapeutic agents and broad-spectrum enhancers of antibiotic therapy
HRP980291A2 (en) * 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
EA200000048A1 (ru) * 1997-06-19 2000-08-28 Дюпон Фармасьютикалз Компани ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха, СОДЕРЖАЩИЕ ГРУППУ С НЕЙТРАЛЬНОЙ P1-СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
ZA988735B (en) * 1997-10-06 2000-03-23 Du Pont Pharm Co An efficient method for the conversion of nitriles to amidines.
AU736026B2 (en) * 1997-12-17 2001-07-26 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
ZA99168B (en) * 1998-01-16 2000-07-11 Du Pont Pharm Co Pharmaceutical formulations and processes for their preparation.
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
EP1091945A1 (en) 1998-06-29 2001-04-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
WO2000008001A1 (en) 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
EP1119568B1 (en) 1998-10-09 2004-02-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000029406A2 (en) * 1998-11-18 2000-05-25 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6319937B1 (en) 1998-11-18 2001-11-20 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
ES2197092T3 (es) 1999-04-02 2004-01-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa.
KR20020087041A (ko) * 1999-07-28 2002-11-21 아벤티스 파마슈티칼스 프로덕츠 인크. 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 화합물
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
TWI288745B (en) * 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
PE20020665A1 (es) * 2000-06-15 2002-08-14 Pharmacia Corp ACIDO CICLOALQUIL FENIL ALCANOICO COMO ANTAGONISTA DE INTEGRINAS OVß3
JP2004511434A (ja) * 2000-06-15 2004-04-15 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸
US6906046B2 (en) 2000-12-22 2005-06-14 Celltech R & D Inc. Pharmaceutical uses and synthesis of benzobicyclooctanes
EP1411930B1 (en) 2001-06-08 2013-01-16 Cytokine Pharmasciences, Inc. Isoxazoline compounds having mif antagonist activity
US20040043988A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-04 Khanna Ish Kurmar Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
DE10130020A1 (de) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
CA2464472C (en) 2001-10-22 2014-01-07 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
AU2002365408B2 (en) * 2001-11-26 2008-04-24 Genentech, Inc. Catheter composition and uses thereof
US20070014779A1 (en) * 2002-11-14 2007-01-18 Genentech, Inc. Plasminogen activator variant formulations
JP2006516144A (ja) * 2002-12-20 2006-06-22 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのチアゾール化合物
MXPA05006727A (es) * 2002-12-20 2005-09-08 Pharmacia Corp Acidos heteroarilalcanoicos como antagonistas de receptor de integrina.
JP2006513218A (ja) * 2002-12-20 2006-04-20 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのピラゾール化合物
PL377550A1 (pl) * 2002-12-25 2006-02-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodne diamin
US7250415B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
CA2558848C (en) 2004-03-05 2013-11-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
JP2007530598A (ja) * 2004-03-26 2007-11-01 サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド マクロファージ遊走阻害因子の阻害に関する、化合物、組成物、作製プロセス、および使用方法
AU2006224777B2 (en) * 2005-03-15 2012-08-30 Ganial Immunotherapeutics Inc. Compounds having immunomodulator activity
DE102005044813A1 (de) * 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
US20070122408A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-31 The Scripps Research Institute Fc Labeling for Immunostaining and Immunotargeting
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
UA96936C2 (uk) * 2005-12-29 2011-12-26 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Поліциклічні похідні амінокислот і їх застосування
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
WO2008070353A2 (en) 2006-11-07 2008-06-12 Genentech, Inc. Tissue plasminogen activator variant uses
MX2009013469A (es) 2007-06-13 2010-01-20 Du Pont Insecticidas de isoxazolina.
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2957284B1 (en) 2007-06-27 2018-01-17 E. I. du Pont de Nemours and Company Animal pest control method
TWI600639B (zh) 2007-08-17 2017-10-01 杜邦股份有限公司 製備５-鹵烷基-４，５-二氫異唑衍生物之化合物
WO2009045999A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
TWI518076B (zh) 2008-04-09 2016-01-21 杜邦股份有限公司 製備雜環化合物之方法
US8518927B2 (en) 2009-02-10 2013-08-27 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
US9149465B2 (en) * 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8927551B2 (en) * 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8765735B2 (en) * 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20130172553A1 (en) * 2009-11-25 2013-07-04 Cpsi Stockholder Trust Chiral synthesis of isoxazolines, isoxazoline compounds, and uses thereof
MD4363C1 (ro) 2010-05-27 2016-03-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Forma cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei şi utilizările sale
US20150064221A1 (en) 2012-04-17 2015-03-05 Niranjan Y. Sardesai Compounds having immunomudulator activity
TW201819378A (zh) 2016-11-08 2018-06-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為αｖ整合素抑制劑之含環丁烷及氮雜環丁烷之單及螺環化合物
EA038164B1 (ru) 2016-11-08 2021-07-16 Бристол-Маерс Сквибб Компани 3-замещенные пропановые кислоты в качестве ингибиторов интегрина v
EP3538519B1 (en) 2016-11-08 2021-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Indazole derivatives as alpha v integrin antagonists
EA201991121A1 (ru) * 2016-11-08 2019-11-29 АЗОЛАМИДЫ И АЗОЛАМИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРИНОВ αV
HUE053620T2 (hu) 2016-11-08 2021-07-28 Bristol Myers Squibb Co Pirrol amidok mint alfa-V integrin inhibitorok
US11292802B2 (en) 2017-11-07 2022-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines as alpha v integrin inhibitors
AR114489A1 (es) * 2018-04-12 2020-09-09 Morphic Therapeutic Inc ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA
JP7437490B2 (ja) 2019-10-16 2024-02-22 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害
CN111323570B (zh) * 2020-03-25 2021-11-05 天津市宝坻区人民医院 基于血栓弹力图的阿司匹林药物抵抗检测方法
WO2023019244A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Lapix Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing immune intolerance and treating autoimmune disorders

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811190A1 (de) * 1978-03-15 1979-09-20 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolinen
DE2852924A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Bayer Ag Substituierte spiro-derivate von 3- (3,5-dihalogenphenyl)-oxazolidin-2,4-dionen (thion-onen), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ATE196137T1 (de) * 1992-07-15 2000-09-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Thiazolin-derivate
US5478945A (en) * 1992-07-15 1995-12-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazoline derivatives
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2144762A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
US5648368A (en) * 1992-12-01 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4302051A1 (de) * 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SK102495A3 (en) * 1993-02-22 1997-01-08 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical agents containing them
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
EP0730590B1 (en) * 1993-11-24 2001-01-17 Dupont Pharmaceuticals Company isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
DK0730589T3 (da) * 1993-11-24 1999-02-01 Du Pont Pharm Co Isoxazolinforbindelser, der er nyttige som fibrinogenreceptorantagonister

Also Published As

Publication number Publication date
DE69629116D1 (de) 2003-08-21
RO117324B1 (ro) 2002-01-30
ZA964486B (en) 1997-12-01
BR9609151A (pt) 1999-06-29
LT4416B (lt) 1998-12-28
HUP9900102A3 (en) 2001-11-28
EA000924B1 (ru) 2000-06-26
ATE245150T1 (de) 2003-08-15
CA2222147A1 (en) 1996-12-05
HUP9900102A2 (hu) 1999-05-28
JPH11504651A (ja) 1999-04-27
PL323835A1 (en) 1998-04-27
KR19990022198A (ko) 1999-03-25
CN1202893A (zh) 1998-12-23
EP0832076B1 (en) 2003-07-16
WO1996038426A1 (en) 1996-12-05
ES2198483T3 (es) 2004-02-01
NZ309944A (en) 1999-10-28
AU723577B2 (en) 2000-08-31
EA199700452A1 (ru) 1998-10-29
IL118262A0 (en) 1996-09-12
AU6024396A (en) 1996-12-18
SI9620071A (sl) 1998-12-31
LT97182A (en) 1998-07-27
EE9700312A (et) 1998-06-15
US5849736A (en) 1998-12-15
EP0832076A1 (en) 1998-04-01
DE69629116T2 (de) 2004-04-08
IL118262A (en) 2003-02-12
TW454007B (en) 2001-09-11
LV12046A (lv) 1998-05-20
US6114328A (en) 2000-09-05
SK162097A3 (en) 1999-04-13
LV12046B (en) 1998-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ374397A3 (cs) Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
RU2149871C1 (ru) Изоксазолины и изоксазолы, способ подавления агрегации тромбоцитов, фармацевтическая композиция, подавляющая агрегацию тромбоцитов
US6153628A (en) 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-Oxadiazoles as αv β3 antagonists
ES2227612T3 (es) Compuestos espiro como inhibidores de agregacion plaquetaria dependiente del fibrinogeno.
AU5876296A (en) Isoxazoline and isoxazole derivatives as integrin receptor antagonists
US5710159A (en) Integrin receptor antagonists
SK8692002A3 (en) Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
CA2249733A1 (en) Spirocycle integrin inhibitors
US6319937B1 (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
JPH11511745A (ja) 改善されたイソオキサゾリンフィブリノーゲン受容体拮抗薬
MXPA00005155A (en) 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS&amp;agr;v
HRP960234A2 (en) Novel integrin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic