SK12882001A3 - Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory - Google Patents

Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory Download PDF

Info

Publication number
SK12882001A3
SK12882001A3 SK1288-2001A SK12882001A SK12882001A3 SK 12882001 A3 SK12882001 A3 SK 12882001A3 SK 12882001 A SK12882001 A SK 12882001A SK 12882001 A3 SK12882001 A3 SK 12882001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
compound
cyanomethylcarbamoyl
methylbutyl
benzamide
Prior art date
Application number
SK1288-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Clifford M. Bryant
James T. Palmer
Robert M. Rydzewski
Eduardo L. Setti
Zong Qiang Tian
Shankar Venkatraman
Dan Xiong Wang
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK12882001A3 publication Critical patent/SK12882001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/06—Preparation of indole from coal-tar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Táto prihláška sa týka zlúčenín a prípravkov na liečbu chorôb spojených s pôsobením cysteínových proteináz, najmä chorôb spojených s pôsobením katepsínov B, K, L alebo S.
Doterajší stav techniky
Cysteínové proteinázy predstavujú triedu peptidáz, ktoré sa vyznačujú prítomnosťou cysteínového zvyšku na katalytickej polohe enzýmu. Cysteínové proteinázy sú spojené s normálnym rozpadom a odbúravaním proteínov. Odlišné pôsobenie cysteínových proteináz, napr. ako výsledok zvýšeného vylučovania alebo zväčšeného pôsobenia však môže mať patologické dôsledky. Z tohoto hľadiska sú určité cysteínové proteinázy spojené s radom chorobných stavov, vrátane artritídy, svalovej dystrofie, zápalov, nádorového napadnutia, glomeluronefritídy, malárie, periodontitídy, metachromatickej leukodystrofie a ďalších. V nádoroch sa napríklad zisťujú zvýšené hladiny katepsínov B a redistribúcie enzýmu; to privádza na myšlienku o úlohe enzýmov v nádorovom napadnutí a metastáze. Okrem toho odlišné pôsobenie katepsínov B sa podieľa na takých chorobných stavoch, ako sú reumatická artritída, osteoartritída, pneumocystis (carinii), akútny zápal slinivky brušnej, zápalová choroba dýchacích ciest a poruchy kostí a kĺbov.
Pozornosť zameriavajúca sa na vylučovanie katepsínov K v osteoklastoch a osteoklastom príbuzných mnohojadrových bunkách a jeho vysoko kolagenolytické pôsobenie núti k úvahe, že enzýmy sa podieľajú na osteoklastami sprostredkovanom vstrebávaní kostí a tým na kostných abnormalitách, aké sa napríklad vyskytujú pri · osteoporóze. Okrem toho vylučovanie katepsínov K v pľúcach a jeho elastinolytické pôsobenie privádza na myšlienku, že enzým rovnako hrá úlohu v pľúcnych chorobách.
Katepsín L sa podieľa na normálnom lyzozomálnom rozpade bielkovín a rovnako na rôznych chorobných stavoch, vrátane, avšak nie na tieto obmedzene, metastázach melanómov. Katepsín S sa podieľa na chronickom mentálnom ochorení a určitých autoimúnnych poruchách vrátane, avšak nie na tieto obmedzene, v mladosti vypuknutú cukrovku, roztrúsenej skleróze, pemfigu vulgaris, Graveovej chorobe, myastenie gravis, systemickom erytematóznom lupuse, reumatickej artritíde a Hashimotovom zápale štítnej žľazy; alergických poruchách, vrátane, avšak nie na nich obmedzene, záduchu a alogénnej imunitnej odozve, vrátane, avšak nie na toto obmedzene, odmietanie transplantácie orgánov alebo pletivových štepov.
Vzhľadom k mnohým chorobám, kde sa zistilo, že zvýšenie činnosti cysteínu v proteináze prispieva k patológii alebo symptomatológii alebo obom chorobám, budú molekuly, ktoré sa ukážu, že inhibujú činnosť týchto tried enzýmov, najmä molekuly, ktoré sú inhibítormi katepsínov B, K, L alebo S alebo všetkých, prospešné ako liečebné činidlá. 3
Podstata vynálezu
Podstatou tejto prihlášky sú zlúčeniny všeobecného vzorca I:
R2
kde:
R1 je skupina všeobecného vzorca a alebo b:
(a) (b) s
kde:
X1 a X2 sú nezávisle -C(O)- alebo -CH2S(O)2-;
R5 a R6 sú nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl alebo akoje definované dole;
R7 a R8 sú nezávisle vodík alebo (Ci -6)alkyl alebo ako je definované dole;
R9 a R10 sú nezávisle (i) (Ci-e)alkyl voliteľne substituovaný skupinou kyano, halogén, halogénom substituovaný (Cnjalkyl, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12,
-NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, SR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(0)NR12R12, -S(0)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(0)R13, -S(0)2R13, -C(0)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, C(O)OR14, -OC(0)R14, -NR14R15, -NR1SC(O)R14, -NR1SC(O)OR14, -C(O)NR14R15, S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12 je nezávisle pri každom výskyte vodík, (Ci-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Cnjalkyl, R je (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (C^Jalkyl, R14 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6) alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(Cs-i2)aryl(Co-6) alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík alebo (Ci-e)alkyl a kde v rámci R14 je uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh voliteľne substituovaný skupinou vybranou z -R16, X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(0)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(0)2NR16R17, X3NR17C(0)NR16R17 alebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R16 je vodík alebo (Ci-6)alkyl a R17 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3. i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(Cs.i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg. i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo hetero(Ca-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo skupín (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl,hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6) alkyl,(C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R16, -X3OR16, -X3SR16, X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, X3NR17C(O)NR16R17 alebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 sú tiež, ako boli definované hore; kde v rámci R9 alebo R10 alebo obidvoch akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruh môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci-ejalkyl, (Ci-ejalkyliden, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-^alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NŔ2R12, -X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12, X3NŔ2C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 sú tiež, ako boli definované hore; alebo
R9 spoločne s R7 alebo R10 alebo obidva spoločne s R8 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, voliteľne substituovaný skupinou hydroxy, oxo, (Ci -4)alkyl alebo metylén; alebo
R9 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R9 a R5 pripojené alebo R10 a R6 alebo obidva spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú Rw a R6 pripojené, tvoria (C3-8)cykloalkylén alebo (C3-8)heterocykloalkylén; a
R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo S(0)2-, X5 je väzba, -0alebo NR19, kde R19 je vodík alebo (Ci-6)alkyl a R18 je (i) (Ci-e)alkyl voliteľne substituovaný skupinou kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl, nitro 5
NR14R14, -NR14C(0)OR14. -NR14C(0)OR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14R14, -or14, SR14, -C(0)OR14, -C(0)NRl4R14, -S(0)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR20, SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20,C(O)R20, -C(O)OR20, -CťOJNR^R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20,NR21C(O)NR20R21 alebo -NR21C(NR21)NR20R21, kde R14 a R15 sú tiež, ako sú definované hore, R20 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo hetero(Ce-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je vždy nezávisle vodík alebo (Ci-e)alkyl alebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6) alkyl, (C6-i2)aryl(Co6)alkyl, difenyl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0.6)alkylI dihetero(C«)aryl(Ccw)alkyl, (Cg_ 12)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo hetero(Ce-i2)polycykloaryl(Co-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, difenylový, heteroarylový, diheteroaylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh môže byť substituovaný skupinou -R22 , -X3OR22, -X3SR22 .-X^OJR22, -X3S(O)2R22, -X^OJR22, -X’CCOjOR22, X^OJNR^R23, -X^R^R^.-X’NR^CÍOJR22, -X’NR^CfOJOR22, -X3NR23S(O)2R22, X3NR23C(O)NR22R23 alebo -X^R^CÍNR^NR^R23, kde X3 je tiež, ako je definované hore, R22 je (C3-12) cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co^)alkyl, (C6i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg.i2)polycykloaryl(C(«)alkyl alebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6) alkyl a R23 je vždy nezávisle vodík alebo (Ci-e)alkyl; kde v rámci R11 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný í až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci6)alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-jalkyl, nitro, X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, X3OR12, -X3SR12, -X3C(0)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, X3P(0)(OR3)OR12, -X3OP(0)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 majú význam už definovaný hore; R2 je vodík alebo (Ci_ e)alkyl; R3 je vodík, (C^alkyl alebo tiež, ako je definované dole;
R4 ja (0 kyano, -C(O)OR12 alebo (C^alkyl, kde uvedený alkyl je voliteľne substituovaný skupinou kyano, halogén, halogénom substituovaný (C^alkyl, nitro, NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, SR12, C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(0)R13, -S(0)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(0)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 alebo 6
NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13 a R14 sú tiež, ako boli definované hore alebo (ii) skupina vybraná zo skupín (C3.i2)cykloalkyl(C0^)alkyl, hetero(C3-i2) cykloalkyl(Co^) alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co^)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(C<>6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R16, -X3OR16, -X3SR16, X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, X3NR17C(O)NR16R17 alebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 majú význam už definovaný hore; kde v rámci R4 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci^)alkyl, (Ci^)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C^) alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12,
X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(0)R13, X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 majú už význam definovaný hore; alebo
R4 spoločne s R2 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, voliteľne substituovaný skupinou hydroxy, oxo, (CMalkyl alebo metylén; alebo
R4 a R3 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria (C3-8)cykloalkylén alebo (Cs-sjheterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je voliteľne substituovaný 1 až 3 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (CMalkyl, (Ci-e)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci^) alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12,
X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 sú tiež, ako boli definované hore; a /V-oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Druhé hľadisko vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca II:
R3 R4
R ť /L rK -CN
N
Á5
K
R5 R6 (Π) v ktorom:
X1 je vybrané zo skupín -C(0), -S(O)-, -C(S), -S(O)2- a -P(O)2-;
R1 a R2 sú nezávisle vodík alebo (Ci-e)alkyl;
R3 a R4 sú nezávisle vodík alebo (Ci-ejalkyl alebo R3 a R4 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú ako R3, tak R4 pripojené, tvoria (Cm) cykloalkylén;
R5 a R6 sú nezávisle vodík alebo (Cmjalkyl alebo R6 a R6 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú ako R5, tak R6 pripojené, tvoria (Cm) cykloalkylén alebo (Cm) heterocykloalkylén; a
R7 je -X2X3R9, kde X2 je -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, -S(O)2- alebo -Ρ(Ο)2-, X3 je väzba, -O- alebo -NR10-, kde R10 je vodík alebo (C^alkyl a R9 je (C3-6) cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(CM)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(CM)alkyl alebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R9 uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R12, X4NR11R12, -X4NR11(O)R12, -X4NR11C(O)OR12,-X4NR11C(0)NR11R12, X4NR11C(NR11)NRnR12, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(0)R12,-X4S(0)2R12, X4C(0)R12, -X4C(0)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NR11R12, -X4OC(0)NRnR12 X4S(O)2NR11R12, -X4P(O)(OR)OR12 alebo -X4OP(O)(OR11)OR12, kde X4 je väzba alebo (Ci-6)alkylén, R11 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-e)alkyl a R12 je (C3-6)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(C<w)aikyl, fenyl(Coe)alkyl alebo hetero(CM)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R12 uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R13, -X4NR11R13, -X4NR11C(0)R13, -X4NR11C(0)OR13, X4NR11C(O)NR11R13, -X4NR11C(NR11)NR11R13,-X4OR13, -X4SR13, -X4Š(0)R13, X4S(0)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13,-X4C(0)NR11R13, X4OC(0)NRR13, -X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13 alebo
X4OP(O)(OR11)OR13, kde X4 a R11 majú význam už definovaný hore a R13 je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl alebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R7 akýkoľvek prítomný alicyklický a aromatický kruh môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci-e) alkyl, (Ci^)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C^)alkyl, nitro, -X5NR14R14,-X5NR14C(0)OR14, X5NR14C(0)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14,-X5C(0)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14,-X5OP(O)(OR5)OR14, X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R1s, -XsS(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-e)alkylén, R14 pri každom vyskytuje nezávisle vodík, (Ci^)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl a R15 je (Ci-e)alkyi alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl; a /V-oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tretím hľadiskom vynálezu je farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo a /V-oxidové deriváty, derivát liekového predchodcu, jednotlivý izomér alebo zmes izomérov alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s jedným alebo viacerými vhodných nosičov.
Štvrtým hľadiskom vynálezu je spôsob liečby choroby živočícha, pri ktorej inhibícia cysteínovej proteinázy môže zabrániť, inhibovať alebo zlepšiť patológiu alebo symptomatológiu alebo obidve choroby, pričom tento spôsob obsahuje podávanie živočíchom liečebne účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo a /V-oxidového derivátu, derivátu liekového predchodcu, jednotlivého izoméru alebo zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Piatym hľadiskom vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a /V-oxidových derivátov, derivátov liekových predchodcov, chránených derivátov, jednotlivých izomérov a zmesí izomérov; a ich farmaceutický prijateľných solí, ako je uvedené ďalej v„Podrobnom opise vynálezu.
Podrobný opis vynálezu
Definícia:
Pokiaľ nie je uvedené inak, tak nasledujúce výrazy, ktoré sú použité v opise a nárokoch, sú definované pre cieľ tejto prihlášky a majú významy, ktoré sú dané v tejto kapitole:
„Alicyklický znamená skupinu vyznačujúcu sa usporiadaním uhlíkových atómov v uzavretých nearomatických kruhových štruktúrach, ktoré majú vlastnosti podobajúce sa necyklickým a môžu byť nasýtené alebo čiastočne nenasýtené s dvoma alebo viacerými dvojitými alebo trojitými väzbami.
„Necyklický (alifatický) znamená skupinu vyznačujúcu sa nevetveným alebo rozvetveným usporiadaním uhlíkových atómov, ktoré ju tvoria a môže byť nasýtená alebo čiastočne nenasýtená s dvoma alebo viacerými dvojitými alebo trojitými väzbami.
„Alkyl - výraz samotný označuje nevetvený alebo rozvetvený nasýtený alebo nenasýtený necyklický (alifatický) zvyšok, ktorý má vyznačený počet uhlíkových atómov (napr. (Ci-e)alkyl obsahuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, izobutyl, terc-butyl, vinyl, alyl, 1-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3butenyl, 2-metylalyl, etynyl, 1-propinyl, 2-propinyl apod.). Výraz „alkyl ako časť väčšieho zvyšku (napr. ako v arylalkyle) znamená nevetvený alebo rozvetvený nasýtený alebo nenasýtený necyklický (alifatický) dvojväzný zvyšok, ktorý má vyznačený počet atómov alebo, keď je vyznačených 0 atómov, tak znamená väzbu (napr. (Co-3)alkyl vo výraze (C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyí znamená väzbu, metylén, etylén, trimetylén, 1-metyletylén apod.).
„Alkylén, pokiaľ nie je uvádzané inak, označuje nevetvený alebo rozvetvený nasýtený alebo nenasýtený necyklický (alifatický) dvojväzný zvyšok, ktorý má vyznačený počet uhlíkových atómov (napr. (Ci.e)alkylén obsahuje metylén (-CH2-), etylén (-CH2CH2-), trimetylén (-CH2CH2CH2-), 2-metyltrimetylén (-CH2CH(CH3)CH2-), tetrametylén (-CH2CH2CH2CH2-), 2-butenylén (-CH2CH=CHCH2-), 210 metyltetrametylén (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametylén (-CH2CH2CH2CH2CH2-) apod.). Napríklad, v prípade, kde R5 je vodík a R9 zobraté spoločne s R7 tvoria voliteľne substituovaný trimetylén je objasnené nasledujúcim:
R11 kde R je voliteľná skupina hydroxy alebo oxo a X1 a R11 majú už uvedený význam.
„Alkylidén označuje nevetvený alebo rozvetvený nasýtený alebo nenasýtený necyklický (alifatický) dvojväzbový zvyšok, ktorý má vyznačený počet uhlíkových atómov (napr. (Ci-e)alkylidén obsahuje metylén (=CH2), etylidén (=CHCH3), izopropylidén (=C(CH3)2), propylidén (=CHCH2CH3), alylidén (=CHCH=CH2) apod.).
„Amino označuje zvyšok -NH2-. Pokiaľ nie je uvádzané inak, tak zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré obsahujú aminoskupiny, obsahujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániče skupiny pre aminoskupiny obsahujú acetyl, tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl apod.
„Živočíchom je človek, ostatné cicavce (napr. psy, mačky, králiky, dobytok, kone, ovce, kozy, ošípané, atd.) a živočíchy, ktoré nie sú cicavcami (napr. vtáky atd.).
„Aryl znamená monocyklické alebo bicyklické kruhové usporiadanie (kondenzované alebo spojené jednoduchou väzbou, ktoré obsahuje označený celkový počet kruhových uhlíkových atómov, kde každý kruh je tvorený 6 kruhovými uhlíkovými atómami a je aromatický, alebo keď je kondenzovaný s druhým kruhom, tak tvorí aromatické kruhové usporiadanie. Napríklad (CB-i2)aryl obsahuje fenyl, naftyl a bifenylyl.
„Aromatický znamená skupinu, kde tvoriace atómy vytvárajú nenasýtený kruhový systém, ktorého všetky atómy v kruhovom systéme sú hybridizované sp2 a celkový počet elektrónov pi sa rovná 4n + 2.
„Karbamoyl znamená zvyšok -C(O)NH2. Pokiaľ nie je uvedené inak, tak zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré obsahujú skupiny karbamoyl, obsahujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre skupiny karbamoyl obsahujú acetyl, ŕerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl apod. Ako nechránené, tak aj chránené deriváty spadajú do rámca tohoto vynálezu.
„Karboxy znamená zvyšok -C(O)OH. Pokiaľ nie je uvedené inak, tak zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré obsahujú skupiny karboxy, obsahujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre skupiny karboxy obsahujú benzyl, ŕerc-butyl a pod.
„Cykloalkyl znamená nasýtené alebo čiastočne nenasýtené monocyklické kruhové, bicyklické kruhové usporiadanie (priamo spojené jednoduchou väzbou alebo kondenzované) alebo mostíkové spojené polycyklické kruhové usporiadanie, ktoré obsahuje označený počet anulárnych uhlíkových atómov a akýkoľvek ich karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napr. (C3.12) cykloalkyl obsahuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 2,5-cyklohexadienyl, bicyklohexylyl,, cyklopentylcyklohexyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, adamantan-1-yl, dekahydronaftalenyl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, tiocyklohexyl, 2-oxobicyklo[2.2. 1 ]hept-1 -yl atd.).
„Cykloalkylén znamená nasýtené alebo čiastočne nenasýtené, monocyklické kruhové alebo mostíkové spojené polycyklické kruhové usporiadanie, ktoré obsahuje označený počet anulárnych uhlíkových atómov a akýkoľvek ich karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát. Napríklad, prípad, kde R9 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú ako R9, tak aj R5 pripojené, tvoria (Cm) cykloalkylén, obsahuje, avšak nie je na toto obmedzene, nasledujúce:
kde X1 a R7 majú už uvedený význam.
„Choroba špecificky obsahuje akýkoľvek nezdravý stav živočícha alebo jeho časti a predstavuje nezdravý stav, ktorý môže byť spôsobený alebo vlastnou lekárskou alebo veterinárnou liečbou živočícha, tzn. „vedľajší účinok takejto liečby.
„Guanidino znamená zvyšok -NHC(NH)NH2. Pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré obsahujú skupiny guanidino, obsahujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre skupiny guanidino obsahujú acetyl, ferc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl apod.
„Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
„Halogénom substituovaný alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená „alkyl substituovaný jedným alebo viacerými „halogén-atómami, ako sú tieto výrazy tu definované. Halogénom substituovaný alkyl obsahuje skupiny halogénalkyl, dihalogénalkyl, trihalogénalkyl, perhalogénalkyl apod. (napr. halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl obsahuje chlórmetyl, dichlórmetyl, difluórmetyl, trif luórmetyl,
2,2,2-trifluóretyl, perfluóretyl, 2,2,2-trifluór-1,1 -dichlóretyl apod.).
„Heteroaryl znamená aryl, ako je definované v tejto prihláške, za predpokladu, že jeden alebo viaceré z uvedených uhlíkových atómov - členov kruhu sú nahradené heteroatómovou skupinou vybranou zo skupín -N=, -NR-, -O- alebo S-, kde R je vodík, (Ci^)alkyl alebo chrániaca skupina a každý tu obsiahnutý kruh obsahuje 5 až 6 atómov - členov kruhu. Napríklad hetero(C5.i2)aryl, ako je použité v tejto prihláške, obsahuje benzofuryl, benzooxazolyl, benzotiazolyl, [2,4'jbipyridínyl, karbazolyl, karbolinyl, chróm enyl, cinnolinyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, izobenzofuryl, izochromenyl, izooxazolyl, izochinolyl, izotiazolyl, naftyridinyl, oxazolyl, perimidinyl, 2-fenylpyridyJ, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyradazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolizinyl, pyrolidínyl, pyrrolyl, pyranyl, chinazolinyl, chinolyl, chinoxalinyl, tetrazolyl, tiazolyl, 4-tiazol-4-ylfenyl, tienyl, xantenyl apod. Vhodné chrániče skupiny obsahujú ŕerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-metoxybenzyl, 2-nitrobenzyl apod.
„Heterocykloalkyl znamená cykloalkyl, ako je definované v tomto dokumente, za predpokladu, že jeden alebo viaceré z uvedených uhlíkových atómov - členov kruhu - je nahradených heteroatómovou skupinou vybranou zo skupín -N=, -NR-, -0, -S- alebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci-e)alkyl alebo chrániaca skupina a akýkoľvek ich karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napr. výraz heterocyklo(C5-i2)alkyl obsahuje [1,4'Jbipiperidínyl, dihydrooxazolyl, morfolinyl, 1morfolin-4-ylpiperidínyl, piperazinyl, piperidyl, pirazolidinyl, pirazolinyl, pyrrolinyl, pyrolidínyl, chinuklidinyl apod.). Vhodné chrániace skupiny obsahujú ŕercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-metoxybenzyl, 2-nitrobenzyl apod. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je piperidín-4-ylkarbonyl môže existovať buď ako nechránená alebo ako chránený derivát, napr. kde R1 je 1-ŕercbutoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonyl a ako nechránený, tak aj chránený derivát, spadajúci do rámca tohoto vynálezu.
„Heterocykloalkylén znamená cykloalkylén ako je definované v tejto prihláške, za predpokladu, že jeden alebo viaceré z uvedených uhlíkových atómov - členov kruhu -je nahradených heteroatómovou skupinou vybranou zo skupín -N=, -NR-, -0-, -S- alebo -S(0)2l kde R je vodík, (Ci-6)alkyl. Napríklad, prípad, kde R3 a R4 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú ako R3, tak aj R4 pripojené, tvoria heteroíCa-a) cykloalkylén, obsahuje, avšak nie je na toto obmedzene, nasledujúce:
kde R je vodík, (Ci-e)alkyl alebo chrániaca skupina a R2 je tiež, ako je definované v časti popisu Podstata vynálezu.
„Heteropolycykloaryľ znamená polycykloaryl ako je definované v tomto dokumente, s tou výnimkou, že jeden alebo viaceré z uvedených anmilárnych uhlíkových atómov je nahradených heteroatómovou skupinou vybranou zo skupín N=, -NR-, -0-, -S- alebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci-6)alkyl alebo chrániaca skupina a akýkoľvek ich karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napr. heterocyklo(Ce-i2)polycykloaryl obsahuje 3,4-dihydro-2/7-chinolinyl, 5,6,7,8tetrahydrochinolinyl, 3,4-dihydro-2H-[1,8]naftyridinyl, morfolinylpyridyl, piperidínylfenyl, 1 ^.SAô.e-hexahydro-p^'jbipyridínyl, 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2Hchinazolinyl, 3-oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazinyl atd.).
„Heteroatómová skupina obsahuje -N=, -NR-, -0-, -S- alebo -S(0)2-, kde R je vodík, (Ci-e)alkyl alebo chrániaca skupina.
„Hydroxy znamená skupinu -OH. Pokiaľ nie je uvedené inak, tak zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú skupiny hydroxy, obsahujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre skupiny hydroxy obsahujú benzyl apod. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R9 obsahuje skupinu hydroxy, existuje buď ako nechránený alebo chránený derivát, napr. kde R9 je benzyloxybenzyl a ako nechránený, tak aj chránený derivát spadajú do rámca tohoto vynálezu.
„Iminoketónový derivát znamená derivát, ktorý obsahuje skupinu -C(NR)-, kde R je vodík alebo (C^alkyl.
„Izoméry znamená zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú totožné molekulové vzorca, ale líšia sa povahou alebo postupom väzieb atómov alebo v priestorovom usporiadaní atómov. Izoméry, ktoré sa líšia priestorovým usporiadaním atómov, sa nazývajú „stereoizoméry. Stereoizoméry, ktoré nie sú navzájom zrkadlovým obrazom, sa nazývajú „diastereoméry a stereoizoméry, ktoré sú neprekrývajúcimi sa zrkadlovými obrazmi, sa nazývajú „enantioméry alebo niekedy tiež „optické izoméry. Uhlíkový atóm, ktorý je viazaný na štyri neidentické substituenty, sa nazýva „centrum chirality. Zlúčenina s jedným centrom chirality, ktorá má dve enantiomérne formy opačnej chirality, sa nazýva „racemická zmes. Zlúčenina, ktorá má viac než jedno centrum chirality, má 2n+1 enantiomerných párov, kde n je počet centier chirality. Zlúčeniny s viacerými než jedným centrom chirality môžu existovať buď ako jednotlivé diastoméry alebo ako zmes diastomérov, nazývaná „diastereomérna zmes. Ak je prítomné jedno centrum chirality, je možné stereoizomér charakterizovať absolútnou konfiguráciou tohoto centra chirality. Absolútna konfigurácia sa týka priestorového usporiadanie substituentov, ktoré sú pripojené na centrum chirality. Enantioméry sú charakterizované absolútnou konfiguráciou ich centier chirality a sú popísané R- a S- pravidlami postupnosti Cahna, Ingolda a Prologa. Konvencia pre stereochemické názvoslovie, spôsoby stanovenia stereochémie a separácie stereoizomérov sú v technike známe (napr. viď „Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, March, Herry, John Wiley & Sons, New York, USA, 1985). Rozumie sa, že názvy a vyobrazenie, ktoré sú použité v tejto prihláške na popísanie zlúčenín všeobecného vzorca I, sú mienené tak, že obsahujú všetky možné stereoizoméry. Preto napríklad náziv 1-(1-kyano-1metyletylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát je chápaný tak, že obsahuje 1 S-f 1 -kyano1 -metyletylkarbamoyl)-3 -metylbutylkarbamát a 1R-(1-kyano-1-metyletylkarbamoyl)3-metylbutylkarbamát a akúkoľvek, racemickú alebo inú zmes tejto látky.
„Ketónový derivát znamená derivát, ktorý obsahuje skupinu -C(0)-.
„Metylén znamená dvojväzbový zvyšok -CH2- alebo CH2=, kde jeho voľné väzby je možné pripojiť na rôzne atómy alebo na rovnaký atóm. Napríklad prípad, kde R9 spoločne s R7 tvoria trimetylénem substituovaný metylén obsahuje nasledujúce:
v
R11
v ktorom X1 a R11 sú tiež, ako sú definované v časti popisu Podstata vynálezu a môže byť spomínaný ako 2,2-metylén, prípadne ako 1,2-metylén.
„Nitro znamená zvyšok -NO2.
„Voliteľný alebo „voliteľne znamená, že následne popísanú udalosť alebo okolnosť, môže alebo nemusí nastať a že popis obsahuje prípady, kde udalosť alebo okolnosti a prípady nastanú a prípady, kde nenastanú. Napríklad výraz Akýkoľvek 1 až 3 annulárne atómy akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami zahrňujúce R6 je nezávisle voliteľne substituovaný znamená, že aromatický kruh, ktorého sa to týka, aby spadal do rámca vynálezu, môže alebo nemusí byť substituovaný.
/V-oxidové deriváty znamená deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sú dusíky v oxidovanom stave (tzn. O-N) a ktoré majú požadovanú farmakologickú účinnosť.
„Oxo znamená zvyšok =0.
„Patológia choroby znamená základnú podstatu, príčinu a vývoj choroby a rovnako štrukturálne a funkčné zmeny, ktoré sú výsledkom chorobného procesu.
„Farmaceutický prijateľný znamená to, čo je užitočné na prípravu farmaceutického prípravku, ktorý je všeobecne bezpečný, nie je jedovatý a ani biologicky ani nie je inak nežiadúci a obsahuje to, čo je prijateľné pre veterinárne ako aj pre humánne farmaceutické použitie.
„Farmaceutický prijateľné soli znamená soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú farmaceutický prijateľné, tak ako je definované hore a ktoré majú požadovanú farmakologickú účinnosť. Tiež soli obsahujú kyslé adičné soli tvorené anorganickými kyselinami, napríklad kyselinou soľnou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou apod.; alebo organickými kyselinami, napríklad octovou kyselinou, propiónovú kyselinou, hexánovú kyselinou, heptánovú kyselinou, cýklopentanpropiónovú kyselinou, glykolovou kyselinou, pyrohroznovú kyselinou, mliečnou kyselinou, malonovú kyselinou, jantárovou kyselinou, jablčnou kyselinou, maleinovú kyselinou, fumarovou kyselinou, vinnou kyselinou, citrónovú kyselinou, benzoovou kyselinou, o-(4hydroxybenzoyl)benzoovou kyselinou, škoricovou kyselinou, mandľovou kyselinou, metánsulfónovú kyselinou, etánsulfónovú kyselinou, 1,2-etándisulfónovú kyselinou, 2-hydroxyethansulfónovú kyselinou, benzensulfónovú kyselinou, pchlórbenzensulfónovú kyselinou, 2-naftalensulfónovú kyselinou, p-toluénsulfónovú kyselinou, kafrosulfónovú kyselinou, 4-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-1 -karboxylovou kyselinou, glukoheptánovú kyselinou, 4,4'-metylénbis(3-hydroxy-2-en-1 karboxylovou) kyselinou, 3-fenylpropiónovú kyselinou, trimetyloctovou kyselinou, terciárnou butyloctovou kyselinou, laurylsírovou kyselinou, glukonovú kyselinou, glutamovou kyselinou, hydroxynaftovou kyselinou, salicylovou kyselinou, stearovou kyselinou, mukonovú kyselinou apod.
Farmaceutický prijateľné soli rovnako obsahujú zásadité adičné soli, ktoré môžu byť tvorené, keď prítomné kyselinové protóny sú schopné reagovať s anorganickými alebo organickými zásadami. Prijateľné anorganické zásady obsahujú hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, hydroxid hlinitý a hydroxid vápenatý. Prijateľné organické zásady obsahujú etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, trometamín, /V-metylglukamín apod.
„Fenylen-1,2-dimetylén znamená dvojväzbový zvyšok-CHaCemCI^-, kde metylénové skupiny sú pripojené v polohách 1- a 2- fenylenovej skupiny. Napríklad skupina všeobecného vzorca a, kde R9 spoločne s R7 tvoria voliteľne substituovaný fenylen-1,2-dimetylén, je doložená na príklade nasledujúceho všeobecného vzorca:
kde R je voliteľná skupina hydroxy alebo (Ci^alkyl a X1 a R11 sú tiež, ako sú definované v časti Podstata vynálezu.
Polycykloaryl znamená bicyklické kruhové usporiadanie (priamo spojené jednoduchou väzbou alebo kondenzované), ktoré obsahuje označený počet uhlíkových atómov - členov kruhu, kde aspoň jeden, nie však všetky kondenzované kruhy, ktoré obsahujú zvyšok, je aromatický a akýkoľvek jeho karbocyklický ketónový, tioektonový alebo iminoketónový derivát (napr. (C9.i2)polycykloaryl obsahuje indanyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftenyl, 1,2-dihydronaftenyI, cyklohexylfenyl, fenylcyklohexyl, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydronaftenyl apod.).
„Deriváty liekových predchodcov znamená deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa in vivo premení na zodpovedajúcu nederivatizovanú formu zlúčeniny všeobecného vzorca I.
„Chránené deriváty znamená deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých reaktívne miesto alebo miesta sú blokované chrániacimi skupinami. Chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sú užitočné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ako tiež môžu byť účinnými inhibítory cysteínové proteinázy. Obsiahly zoznam vhodných chrániacich skupín je možné nájsť v publikácii T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis -Chrániace skupiny v organickej syntéze, John Wiley & Sons, Inc., 1981.
„Liečebne účinné množstvo znamená množstvo, ktoré je podané živočíchovi na liečbu choroby, je dostačujúce na spôsobenie liečby choroby.
„Tioketónový derivát znamená derivát obsahujúci skupinu -C(S)-.
r i m ’-íb nnraonnnnfnr—mmw
„Liečba alebo „liečenie znamená akékoľvek podávanie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu a obsahuje:
I (1) zabránenie - prevenciu. - výskytu choroby u živočícha, ktorý môže byť k chorobe náchylný, ale doteraz sa u neho nevyskytla alebo sa neprejavila patológia alebo symtomatológia choroby.
(2) potlačenie -inhibovanie - choroby u živočícha, u ktorého sa vyskytla alebo prejavila patológia alebo symtomatológia choroby (tzn. zastavení ďalšieho vývoja patológie alebo symptomatológie alebo oboje) alebo (3) zlepšení choroby živočícha u ktorého sa vyskytla alebo prejavila patológia alebo symtomatológia choroby (tzn. zvrat patológie alebo symptomatológie alebo oboje).
„Ureido znamená zvyšok -NHC(O)NH2. Pokiaľ nie je uvedené inak, tak zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré obsahujú skupiny ureido, obsahujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre skupiny ureido obsahujú acetyl, ferc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl apod. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R9 obsahuje skupinu ureido môže existovať buď ako nechránený alebo ako chránený derivát apod. a ako nechránený a chránený derivát spadajú do rámca tohoto vynálezu.
Špecifické uskutočnenia:
Aj keď najširšia definícia vynálezu je uvedená v časti popisu Podstata vynálezu, sú určité hľadiská vynálezu považované za výhodné. Výhodné hľadisko vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých:
R1 je skupina všeobecného vzorca a, kde v rámci všeobecného vzorca a:
X1je-C(O)-;
R5 je vodík, (Ci-e)alkyl alebo ako je definované spoločne s R9;
R7 je vodík, (Ci^)alkyl alebo ako je definované spoločne s R9;
R9 je (i) (Ci-e)alkyl voliteľne substituovaný s halogénom substituovaným (Ci-3)alkylom, -OR12 alebo -NR12C(NR12)NR12R12, kde R12 je nezávisle pri každom výskyte vodík. (Ci-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl alebo (ii) (C6-i2)aryl(CM)alkyl alebo
R9 spoločne s R7 tvoria trimetylén voliteľne substituovaný skupinou oxo, (Ci^)alkyl alebo metylén; alebo
R9 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R9 a R5 pripojené, tvoria (CM)cykloalkylén alebo (C3-8)heterocykloalkylén; a R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)-, X5 je väzba, -O- alebo -S(O)2- a R18 je (i) (Ci-6)alkyl voliteľne substituovaný skupinou -C(O)NR20R21 alebo NR21C(O)R20, kde R20 je (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl a R21 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci^)alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (Cm) alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero (C5-12) aryl(Co-e) alkyl, alebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový alebo heteropolycykloarylový kruh môže byť substituovaný skupinou -R22, X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X’NR^CÍOJOR22, X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22 alebo -XWCfOJNR^R23 kde X3 je väzba alebo (Ci.6)alkylén, R22 je hetero(C3-i2)cykloalkyl(Coe)alkyI a R23 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-e)alkyl; kde
v rámci R11 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný I až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci.6)alkyl, (Ci-ajalkyliden, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C-alkyl, nitro, -X3NR12R12, X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, X3P(0)(OR3)OR12, -X3OP(0)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je väzba alebo (C1-6)alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci^)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci.3)alkyl a R13 (Ci.6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3> alkyl;
R3 je vodík, (Ci^)alkyl alebo ako je definované spoločne s R4; a
I i
R4 je (i) vodík, kyano, -C(O)OR12 alebo (C^alkyl, kde uvedený alkyl je voliteľne substituovaný skupinou -C(O)OR , -OC(O)R , kde R je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci.e)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3)alkyl alebo (ii) (C6-io)aryl(Co-3)alkyl alebo R4 spoločne s R2 tvoria trimetylén alebo R4 a R3 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria (C3-8)cykloalkylén alebo (C3-e)heterocykloalkylén, kde uvedený (C^)cykloalkylén alebo (Cs-a) heterocykloalkylén je voliteľne substituovaný (Ci-6)alkylom.
Podľa výhodného hľadiska vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom: R1 je skupina všeobecného vzorca a, kde v rámci všeobecného vzorca a:
X’je-CíO)-;
R5 je vodík alebo ako je definované spoločne s R9;
R7 je vodík;
R9je (i)(Ci-6)alkyl alebo
R9 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R9 a R5 pripojené, tvoria (C3.e)cykloalkylén alebo (C3-8)heterocykloalkylén; a
R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)- a R18 je fenyl, kde uvedený fenylový kruh môže byť substituovaný skupinou -R22, -X3OR22, -X^R^R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23C(0)OR22, -X3NR23S(0)2R22i -X^OJzR22, -X^ÍOJR22 alebo X3NR23C(O)NR22R23, kde X3 je väzba alebo (Ci^)alkylén, R22 je hetero (C3-12) cykloalkyl(Co-e)alkyl a R23 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci_ 6)alkyl; kde v rámci R11 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný I až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci-ejalkyl, (Ci-θ) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C-alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12,
X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12-X3P(O)(OR3)OR12 X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je väzba alebo (Ci-6)alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1.3)alkyl a R13 je (C^alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl;
R3 je vodík alebo tiež, ako je definované spoločne s R4; a R4 (i) vodík alebo
R4 a R3 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria (C3-e)cykloalkylén alebo (C3.8)heterocykloalkylén, kde uvedený (C3-8) cykloalkylén alebo (C^heterocykloalkylén je voliteľne substituovaný (Ci_e) alkylom.
Podľa výhodného hľadiska vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom: R1 je skupina všeobecného vzorca a, kde v rámci všeobecného vzorca a:
X'je-C(O)-;
R5 je vodík alebo ako je definované spoločne s R9;
R7 je vodík;
R9je (i)(Ci-e)alkyl alebo
R9 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R9 a R5 pripojené, tvoria (CM)cykloalkylén alebo (C^heterocykloalkylén; a
R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)- a R18 je fenyl, kde uvedený fenylový kruh môže byť substituovaný skupinou -R22, -X^R22 -X^R^R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23C(O)OR22, -XW^O^R22, -X3S(O)2R22, -X’CÍOJR22 alebo X3NR23C(O)NR22R23, kde X3 je väzba alebo (Ci^)alkylén, R22 je hetero(C3-i2) cykloalkyl(Co-6)alkyl a R23 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci. 6)alkyl; kde v rámci R11 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný I až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci^)alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci^alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12,
X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(0)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je väzba alebo (C1-6)alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci^)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci^)alkyl a R13 je (Ci-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci^)alkyl;
R3 je vodík alebo tiež, ako je definované spoločne s R4; a
R4 (i) vodík alebo
R4 a R3 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria (C3-8)cykloalkylen alebo (C3-e)heterocykloalkylén, kde uvedený (C^e) cykloalkylén alebo (C3-e)heterocykloalkylén je voliteľne substituovaný (Ci-e) alkylom.
Odkaz na hore uvedené výhodné uskutočnenie je myslený tak, že obsahuje všetky kombinácie konkrétnych a výhodných skupín.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa zo zlúčenín:
A/-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)ureidojbenzamid; a
A/-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(3-pyridín-2-yl-ureido]benzamid;
/V-[1S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-pyridín-4-ylmetylureido)benzamid;
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-piperidín-4-ylureido)benzamid;
A/-[1-S-(dikyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid; {4-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutylkarbamoyl] fenyl} amid 4-dimetylaminopiperidín-1 -karboxylovej kyseliny;
A/-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(4-metylpiperazín-1-yl)benzamid; /V-[1-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl]-4-(2-guanidinotiazol-4-yl)]benzamid; 3-pyridín-4-yl-propylester {4-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl] fenyl} karbámovej kyseliny;
A/-/7-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4- {3-[2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]ureidojbenzamid;
Výhodné hľadisko vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých: X1 sa vyberie z -C(O)-;
R1 a R2 sú vodík;
R3 je izobutyl a R4 je vodík alebo R3 a R4, zobraté spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria cyklopropylén alebo cyklohexylén; ako R5, tak aj R6 sú vodík alebo R5 a R6, zobraté spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú oba R5 a R6 pripojené, tvoria cyklohexylén alebo (Ce)heterocykloalkylén; a
R7 je -X2X3R9, kde X2 je -C(O)-, X3 je väzba a R9 je fenyl, kde v rámci R9 uvedený fenyl je substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R12, -X4NR11R12, -X4NR11C(O)R12, -X4NR11C(0)OR12, -X4NR11C(0)NR1íR12
X4NR11C(NR11)NRnR12 -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NRnR12, -X4OC(0)NR11R12, X4S(0)2NR11R12, -X4P(O)(OR11)OR12 alebo -X4OP(O)(OR11)OR12, kde X4 je väzba alebo (C1-6)alkylén, R11 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-e)alkyl a R12 je hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl alebo hetero(Cs-6) aryl (Co-ejalkyl, kde v rámci R12 uvedený heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R13, -X^R^R13, X4NR11C(O)R13, -X4NR11C(O)OR13, -X4NRnC(0)NR11R13,
X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(0)2R13, X4C(O)R13, -X4C(0)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NR11R13, -X4OC(O)NR11R13, X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13 alebo -X40P(0)(0R11)0R13, kde X4 a R11 sú tiež, ako sú definované hore a R13 je (C3-6) cykloalkyl(Co^)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co^)alkyl alebo hetero (C5-6)aryl(Co-e) alkyl, kde v rámci R7 akýkoľvek prítomný alicyklický a aromatický kruh môže byť ďalej substituovaný I až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Cm) alkyl, (Cvejalkyliden, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NRI4R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(0)NR14R14,
X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -XsSR14, -X5C(O)OR14, -X5C(0)NR14R14, X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(0)(ORs)OR14, -XsNR14C(O)R15, XsS(O)R15, -X5S(0)2R1s a -XsC(0)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci.6)alkylén, R1 . pri každom vyskytuje nezávisle vodík, (C^jalkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl a R15 je (C^jalkyl alebo halogénom substituovaný (Cm) alkyl.
• I
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa zo zlúčenín:
/V-(fS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylamino)tiazol-4ylbenzamid;
4-(3-(1 -benzylpiperidín-4-yl)ureido]-/V-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl) benzamid;
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[4-(2-morfolin-4-yletyl)piperazín1-yl]benzamid;
N-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-pyrid-4-yltiazol-4-yl)benzamid; 4- [3 -(1 -benzylpyrolidín-3S-yl)-3-metylureido] -ΛΖ-ffS-kyanometylkarbamoyl-S
-metylbutyl)benzamid;
/V-(7S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(4-pyrid-4-ylpiperazín-1-yl) benzamid;
/V-(fS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(1-metylpyridín-4-ylamino) tiazol-4-yl]benzamid;
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(1-metylpyridín-4-yl)tiazol-4-yl] benzamid;
N-[(S)-1 -(kyanometylkarbamoyl-3 -metylbut-3 -enyl] -4- [2-(pyridín-4ylamino)tiazol-4-yl]benzamid;
A/-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(1-allylpyrid-4-yl)tiazol-4yl]benzamid;
A/-(ÍS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-piperidín-4-ylaminotiazol-4yl)benzamid;
/V-(7S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-piperazín-1 -yltiazol-4yl)benzamid;
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(4-metylpiperazín-1-yl)tiazol-4yľjbenzamid;
N- /7S-(7-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 -metylbutyl]-4-(2-piperazín-1 -yltiazol-4-yl)benzamid;
N-[1S-( 1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-[2-(4-metylpiperazín-1 -yl)tiazol-4-yl]benzamid;
Λ/-[1 S-( 1-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-piperidín-4ylaminotiazol-4-yl)benzamid;
N-(1 -kyanomeťylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazín-1 -yltiazol-4yl)benzamid;
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[2-(piperidín-4-ylamino)tiazol-4yl]benzamid;
/V-(7R-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-morfolin-4-yltiazol-4yl)benzamid;
/V-(1-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-[2-(4-metylpiperazín-1 -yl)tiazol-4yl)benzamid;
/V-(í-(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[2-(4metylpiperazín-1-yl)tiazol-4-yl)benzamid;
A/-(1-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-morfolin-4-yltiazol-4-yl)benzamid; /V-0-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazín-1 -ylmetyltiazol-4yl)benzamid;
terc-butyl-4-(4-{4-[1S-(í-kyanocyklopropyíkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl] fenyl}tiazol-2-ylmetyl)piperazín-1-karboxylát;
N-[(S)-1 -(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-piperazín-1 ylmetyltiazol-4-yl)benzamid; a
A/-0S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(4-morfolin-4-ylmetyltiazol-2ylamino)benzamid.
Farmakológia a funkčnosť:
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú cysteínové proteinazové inhibítory, najmä zlúčeniny podľa tohoto vynálezu inhibujú činnosť katepsínov B, L, K alebo S alebo všetkých a ako tiež sú užitočné na liečbu chorôb, pri ktorých pôsobenia katepsínov B, L, K alebo S alebo všetkých prispieva k patológii alebo symptomatológii alebo obom chorobám. Napríklad zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú použiteľné na liečbu nádorových invázií a metastáz, najmä ako antiangiogenné činidla, reumatickej artritídy, osteoartritída, pneumocystis (carinii), akútneho zápalu slinivky brišní, zápalové choroby dýchacích ciest a poruchy kostí a kĺbov, okrem toho zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú užitočné na liečbu porúch vstrebávania kostí, napríklad vyskytujú sa pri osteoporóze. Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú rovnako užitočné na liečbu autoimúnnych porúch, vrátane, avšak nie na tieto obmedzene, v mladosti vypuknutej cukrovke, roztroušené sklerózy, pemfigu vulgaris, Graveovy choroby, myastenie gravis, systemického erytematózneho lupusu, reumatickej artritídy a Hashimotova zápalu štítnej žľazy; alergických porúch, vrátane, avšak nie na túto obmedzene, záduchy a alogenné imunitné odozvy, vrátane, avšak nie na toto obmedzene, odmietanie transplantácie orgánov alebo tkáčových štepov.
Tlmivá - inhibičné - účinnosť cysteínové proteinázových zlúčenín podľa tohoto vynálezu je možné stanoviť metódami, ktoré sú bežne kvalifikovaným technickým odborníkom známe. Vhodné skúšky in vitro - v skúmavke - na meranie pôsobenia proteinázy a jej inhibície skúsenými zlúčeninami sú známe. Typicky skúška meria proteinázou spôsobenú hydrolýzu substrátu na báze peptidu. Podrobnosti skúšok na meranie proteinázového inhibičného pôsobenia sú uvedené v príkladoch 10, 11, 12 a 13 ďalej v texte.
Názvoslovie:
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a medziprodukty a východiskové materiály sú pomenované v zhode s pravidlami názvoslovia IUPAC, v ktorých charakteristické skupiny majú nasledujúce klesajúce poradie nadradenosti pre uvádzanie ako základná skupina: kyseliny, estery, amidy atd. Alebo sú zlúčeniny pomenované podľa AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.) Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je benzyloxykarbonylaminobutyryl a R2, R3 a R4 sú vodíky; tzn. zlúčenina, ktorá má nasledujúcu štruktúru:
N má názov benzyl-(S)-1-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamát alebo benzylester [(S)-1-kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny; a zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je 4-(2-mety-4-yltiazolyl)benzoylaminobutyryl a R2, R3 a R4 sú vodíky; tzn. zlúčenina, ktorá má nasledujúce štruktúru:
má názov Λ/-(1 -kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-metyltiazol-4-yl)benzamid alebo N-[(S)-1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2metyltiazol-4-yl)benzamid; a zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R je 4-(2-met-4-yltiazolyl)benzoylaminobutyryl a R, R a R4 sú vodíky; tzn. zlúčenina, ktorá má nasledujúce štruktúru:
má názov etyl-4-{4-[4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyi)fenyl] tiazol2-ylamino}piperidín-1-karboxylát alebo etylester 4-(4-{4-[(S)-1 kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]fenyl}tiazol-2-ylamino}piperidín-1karboxylovej kyseliny.
Podávanie a farmaceutické prípravky:
Zlúčeniny všeobecného vzorca I ?a všeobecne budú podávať v liečebne účinných množstvách cestou akýchkoľvek obvyklých a prijateľných spôsobov, ktoré sú v technice známe, buď jednotlivo alebo v kombinácii s ďalším liečebným činidlom. Liečebne účinné množstvo sa môže široko meniť v závislosti na vážnosti choroby, na veku a relatívnom zdraví subjektu, sile použitej zlúčeniny a na ďalších činiteľoch. Napríklad liečebne účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže pohybovať v rozmedzí od 0,1 mikrogramu na kilogram telesnej hmotnosti (pg/kg) za deň do 10 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti (mg/kg) za deň, typicky 1 pg/kg/deň až 1 mg/kg/deň. Preto sa liečebne účinné množstvo pre 80kg ľudského pacienta môže pohybovať od 10 pg/deň do 100 mg/deň, typicky od 0,1 mg/deň do 10 mg/deň. Bežne kvalifikovaný odborník, spoliehajúci sa na osobné znalosti a na popis tejto prihlášky, všeobecne bude schopný zistiť liečebne účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I na liečbu danej choroby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať ako farmaceutické prípravky jednou z nasledujúcich ciest: ústami, systemicky (napr. cez kožu, do dutiny nosnej alebo čipkami) alebo mimostrevne (napr. nitrosvalovo, nitrožilne alebo podkožné). Prípravky je možné užívať vo forme tabliet, piluliek, kapslí, polotuhých látok, práškov, prípravkov s trvalým uvoľňovaním, roztokov, suspenzií, elixírov, aerosólov alebo akéhokoľvek iného vhodného prípravku a všeobecne sa skladajú zo zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom. Prijateľné nosiče - excipienty - sú nejedovaté pomocné prostriedky pre podávanie a neovplyvňujú nepriaznivý liečebný prínos účinnej zložky. Tieto nosiče môžu byť akékoľvek tuhé, kvapalné, polotuhé látky alebo, v prípade aerosolového prípravku, plynné nosiče, ktoré sú kvalifikovanému odborníkovi všeobecne dostupné.
Tuhé farmaceutické nosiče obsahujú škrob, celulózu, mastek, glukózu, laktózu, sacharózu, želatínu, slad, ryžu, múku, kriedu, silikagél, stearát horečnatý, glycerolmonostearát, chlorid sodný, sušené odstredené mlieko apod. Kvapalné a polotuhé nosiče môžu byť vybrané z vody, etanolu, glycerolu, propylénglykolu a rôznych olejov, vrátane ropného, živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu (napr. arašidového oleja, sójového, oleja, minerálneho oleja, sézamového oleja atd.). Výhodné kvapalné nosiče, najmä pre injektovateľné roztoky, obsahujú vodu, fyziologický roztok, vodnú dextrózu a glykoly.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v prípravku sa môže široko meniť v závislosti na type prípravku, veľkosti dávkovacej jednotky, druhu nosiča a ďalších činiteľoch, ktoré sú kvalifikovaným farmaceutickým odborníkom známe. Prípravok všeobecného vzorca I na liečbu danej choroby sa všeobecne bude skladať z 0,01 % hmotnostného až 10 % hmotnostných, výhodne 0,3 % hmotnostných až 1 % hmotnostného účinnej zložky so zbytkom, ktorým je nosič. Výhodne je farmaceutický prípravok podávaný v jednotlivej jednotke dávkovača formy pre trvalú liečbu alebo v jednotlivej jednotke dávkovača formy podľa možností, keď je špecificky požadované zmiernenie symptómov. Ukážkové farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I, sú popísané v príklade 17.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať samotné alebo v kombinácii s inými zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými prísadami. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať v kombinácii s liečebne účinným množstvom bisfosfonovej kyseliny alebo derivátom esteru kyseliny alebo akoukoľvek· jej farmaceutický prijateľnou soľou. Vhodné bisfosfonové kyseliny a deriváty esterov kyseliny obsahujú zlúčeniny, ktoré odpovedajú nasledujúcemu všeobecnému vzorcu:
P(O)(OR43)OR43 r44—X^C-R45
P(O)(OR43)OR43 kde X11 je väzba alebo (Ci-7)alkylén, každé R43 je nezávisle vodík alebo (Ci-3o)alkyl, R44 a R45 sú vybrané nezávisle zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíku, halogénu, skupiny voliteľne substituovaný (Ci-3o)alkyl, (C3-3o)cykloalkyl, hetero(C5-3o)cykloalkyl, skupiny voliteľne substituovaný (Ce-io)aryl, rietero(C6-io)aryl, -NR46R46, -OR46, -SR46, kde každé R46 je nezávisle vodík, (Ci-io)alkyl, (C3-io)cykloalkyl, voliteľne substituovaný (Ce-io)aryl, za predpokladu, že ako R44, tak aj R45 nie sú vybrané vodíku alebo hydroxy, keď X11 je väzba; alebo R44 a R45 zobraté spoločne tvoria (C2g)alkylén; kde (Ca-iojcykloalkyl obsahuje adamantyl apod., hetero(Cs-io)cykloalkyl obsahuje pyrolidinyl apod., (Ce-iojaryl obsahuje fenyl a naftyl a hetero(Ce-io)aryl obsahuje chinolyl, izochinolyl, pyridyl, furyl, imidazolyl, imidazópyrídyl apod.
Prípady, kde R44 alebo R45 alebo obidva sú substituované (Ci-3o)alkylom môžu obsahovať, ale nie sú na tieto obmedzené, (Ci.30)alkyl substituovaný skupinou hetero(C5-io)cykloalkyl, (Ce-io)aryl, hetero(C6-io)aryl -NR47R47, -OR47, -SR47, kde každé R47 je nezávisle vodík, (Ci-io)alkyl, kde hetero(C5-io)cykloalkyl obsahuje pyrolidínyl apod., (C6-io)aryl obsahuje fenyl a naftyl a hetero(C6-io)aryl obsahuje chinolyl, izochinolyl, pyridyl, furyl, imidazolyl, imidazopyridyl apod. Vhodné voliteľne substituované skupiny aryl obsahujú, ale nie sú na tieto obmedzené, halogénom substituovaný fenyl.
Neobmedzujúca trieda bisfosfonových kyselín a derivátov esterov týchto kyselín, ktoré sú vhodné pre podávanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, obsahuje tiež, v ktorých je R44 vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá zo skupín vodík, hydroxy alebo halogén a R45 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá zo skupín voliteľne substituovaný (Ci-3o)alkyl, halogén a -SR46, kde R46 je (Ci-io)alkyl alebo fenyl.
Neobmedzujúca podtrieda bisfosfonových kyselín a derivátov esterov týchto kyselín, ktoré sú vhodné pre podávanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, obsahuje tiež, v ktorých R44 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá zo skupín vodík, hydroxy a chlór R45 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá zo skupín voliteľne substituovaný (Ci^o)alkyl, chlór a chlórfenyltio.
Neobmedzujúci príklad bisfosfonovej kyseliny, ktorá je vhodná pre podávanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, obsahuje také, v ktorých X11 je väzba, každé R43 je vodík, R44 je hydroxy a R45 je 3-aminopropyl, menovite 4-amino1 -hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonová kyselina (aka-alendronová kyselina), jej soľ mononatriumtrihydrát, menovite trihydrát mononatrium-4-amino-1 -hydroxybutylidén1,1 -bisfosfonát trihydrát (aka-alendronát mononatriumtrihydrát), popísané v U.S. patentoch 4 922 007, Kieczykowski a spolupr. z 1990-05-01; 5 019 651, Kieczykowski a spolupr. z 1991-05-28; 5510 517, Dauer a spolupr., z 1996-04-23; 5 648 491, Dauer a spolupr., z 1997-07-15, ktoré sú všetky v celistvosti začlenené do odkazov tohoto dokumentu.
Ďalšie neobmedzujúce príklady bisfosfonových kyselín, ktoré sú vhodné pre podávanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, obsahujú nasledujúce: cykloheptylaminometylén-1,1-bisfosfonovú kyselinu (aka-cimadronová kyselina), popísanú v U.S. patente 4 970 335, Izomura a spolupr., z 1990-11-13;
1,1-dichlórmetylén-1,1-difosfonovú kyselinu (aka-klodronová kyselina) jej disódnu soľ, menovite dínatrium-klodronát, popísaný v belgickom patente 672 205 (1996) a v J. Org. Chem. 32,4111(1967);
1-hydroxy-3-pyrolidín-1-ylpropyliden-1,1-bisfosfonovú kyselinu (aka EB-1053);
1- hydroxyetyliden-1,1-difosfonovú kyselinu (aka-etidronová kyselina);
-hydroxy-3-(/V-metyl-/V-pentylamino)propyliden-1,1 -bisfosfonovú kyselinu (aka-ibandronová kyselina), popísané v U.S. patente č. 4 927 814, z 1990-05-22;
6-amino-1-hydroxyhexyliden-1,1 -bisfosfonovú kyselinu (aka-neridronová kyselina);
3-(dimetylamino)-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonovú kyselinu (akaolpadronová kyselina);
3- amino-1-hydroxypropyliden-1, 1-bisfosfonová kyselina (aka-pamidronová kyselina);
2- pyrid-2-yletyliden-1,1-bisfosfonová kyselina (aka-piridronová kyselina), popísané v U.S. patente č. 4 761 406;
1-hydroxy-2-pyrid-3-yletyliden-1, 1-bisfosfonovú kyselinu (aka-risedronová kyselina);
4- chlórfenyltiometylénbisfosfonovú kyselinu (aka-tiludronová kyselina), popísané v U.S. patente 4 876 248, Breliere a spolupr., 1989-10-24; a
1-hydroxy-2-(1/H-imidazol-1 -yl)etyliden-1,1 -bisfosfonovú kyselinu (aka34 zoledronová kyselina); všetky patenty a ďalšie dokumenty uvedené hore sú začlenené v celistvosti do odkazov tohoto dokumentu.
Neobmedzujúca podtrieda bisfosfonových kyselín, ktoré sú vhodné pre podávanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, obsahuje tiež, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z alendronovej kyseliny, cimadronovej kyseliny, klodronovej kyseliny, tiludronovej kyseliny, etidronovej kyseliny, ibandronovej kyseliny, risedronovej kyseliny, piridronovej kyseliny, pamidronovej kyseliny, zolendronovej kyseliny, ich farmaceutický prijateľných solí a ich zmesí. Ďalšie príklad bisfosfonovej kyseliny, ktorá je vhodná pre podávanie v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I, je alendronová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a jej zmesi. Ďalšie neobmedzujúce príklady sú trihydrát mononatriumalendronátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať v kombinácii s liečebne účinným množstvom estrogenového receptorového agonistu. Neobmedzujúce príklady estrogenového receptorového agonisty, ktoré sú vhodné pre podávanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, obsahujú prírodné sa vyskytujúce estrogény, napríklad estradiol, estron a estriol alebo syntetické estrogenové receptorové agonisty, napríklad [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzol[ô]tien-3-yl][4-(2piperidín-1-yletoxy) fenyljmetanón (aka-raloxifen) a {2-[4-(l,2-difenylbut-1enyl)fenoxy] etyl} dimetylamin (aka-tamoxifen). Neobmedzujúca podtrieda estrogenových receptorových agonistov, ktoré sú vhodné pre podávanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, obsahuje estrogenové receptorové čiastočné agonisty (tzn. estrogenové receptorové agonisty so zmiešanými agonistickými/antagonistickými vlastnosťami), niekedy nazývané estrogenové receptorové modulátory. Estrogenové receptorové čiastočné agonisty môžu prejavovať cievne selektívne agonistické účinky. Napríklad tamoxifen selektívne prejavuje estrogenový agonistický účinek na kosti ľudí. Ďalšie vhodné estrogenové receptorové čiastočné agonisty sú popísané v publikácii Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs - Cievne selektívne pôsobenia estrogenových analog, Bone sv. 17, č. 4, 1995,181S-190S. Niektoré 3-[4-(2-fenylindol-1-ylmetyl)fenyl]akrylamidy, popísané v U.S. patente 5 985 910, Miller a spolupr., 199-11-16; benzotiofenové zlúčeniny, popísané v U.S. patente 5 985 897, Meuhl a spolupr., 1999-11-16;
naftylové zlúčeniny, popísané v U.S. patente 5 952 350, Cullinam a spolupr., 199909-14; substituované benzotiofenové zlúčeniny, popísané v U.S. patente 5 962 475, Schmid a spolupr., 1999-10-04, sú vhodné estrogenové receptorové čiastočné agonisty pre podávanie so zlúčeninami všeobecného vzorca I; všetky hore uvedené patenty a dokumenty sú v celistvosti začlenené do odkazov tohoto dokumentu.
Obzvlášť môže farmaceutický prípravok podlá tohoto vynálezu obsahovať liečebne účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s jednou alebo viacerými zložkou (zložkami), ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá (aj) z liečebne účinného množstva bisfosfonovej kyseliny alebo esteru tejto kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli (aj) z liečebne účinného množstva estrogenového receptorového agonisty alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; a jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľného nosiča (nosičov). Neobmedzujúce príklady takýchto bisfosfonových kyselín obsahujú 1,1dichlórmetylén-1,1-difosfonovú kyselinu, 1-hydroxy-3-pyrolidín-1 -ylpropyliden-1,1 bisfosfonovú kyselinu, 1-hydroxyetyliden-1,1 -difosfonovú kyselinu, 1 -hydroxy-3-(/Vmetyl-A/-pentylamino)propyliden-1, 1-bisfosfonovú kyselinu, 6-amino-1 hydroxyhexyliden-1,1 -bisfosfonovú kyselinu, 3 -(dimetylamino)-l -hydroxypropyliden1,1 -bisfosfonovú kyselinu, 3 -amino-1 -hydroxypropyliden-1,1-bisfosfonovú kyselinu, 2-pyrid-2-yletyliden-1, 1-bisfosfonovú kyselinu, 1-hydroxy-2-pyrid-3-yletyliden-1, 1bisfosfonovú kyselinu, 4-chlórfenyltiometylénbisfosfonovú kyselinu a 1-hydroxy-2-( 1 H-imidazol-1 -yl)etyliden-1,1-bisfosfonovú kyselinu alebo estery týchto kyselín alebo ich farmaceutický prijateľné soli a výhodne trihydrát mononatrium-1,1-dichlórmetylén1,1-difosfonátu.
Chémia:
Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I:
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť postupom podľa nasledujúcej schémy I
Schéma I
v ktorom Y je vodík alebo aktivačná skupina (napr. 2,5-dioxopyrolidín-1-yl (NBS) a pod.) a R1, R2, R3 a R4 sú tiež, ako sú definované v časti popisu Podstata vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca R1OY alebo jej chráneným derivátom a potom voliteľne odstránením chrániacej skupiny, Reakcia sa vykonáva v prítomnosti vhodného acylačného katalyzátoru (napr. trietylamínu) a vo vhodnom rozpúšťadle (napr. acetonitrilu, N.Ndimetylformamidu (DMF), metylén-chloridu alebo akejkoľvek ich vhodnej kombinácii) pri 10 až 30 °C, výhodne pri 25 °C a vyžaduje 24 až 30 hodín na úplné uskutočnenie. Keď Y je vodík, tak reakciu je možné ovplyvniť prítomnosťou vhodného spojovacieho činidla (napr. benzotriazol-1 -yloxytrispyrolidínofosfonium-hexafluorfosfátom (PyBOP®), 1,(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridom (EDCC), O37 benzotriazol-l-y/./V./V./V'./V'-tetrametyluronium-hexafluorfosfátem (HBTU), 1,3dicyklohexylkarbodiimidem (DDC) a pod.) a zásadou (napr. N,Ndiizopropyletylaminom, trietylaminom alebo podobnou) a vyžaduje 2 až 15 hodín na úplné uskutočnenie. Prípadne, ak Y je vodík, je možné reakciu vykonať tak, že na zlúčeninu všeobecného vzorca R1 OH sa pôsobí /V-metylmorfolinom a izobutylchlórformiátom vo vhodnom rozpúšťadle (napr. THF apod.) pri teplote medzi 0 a 5 °C počas 30 minút až 1 hodiny a potom zavedením zlúčeniny všeobecného vzorca 2 do reakčnej zmesi a ponechaním uskutočňovať reakciu ďalších 12 až 15 hodín.
Odstránením chrániacej skupiny je možné docieliť akýmkoľvek spôsobom, ktorým sa odstraňuje chrániaca skupina a dáva požadovaný produkt s primeraným výťažkom. Podrobný popis techník, ktoré sú upotrebiteľné na vytvorenie chrániacich
I skupín a ich odstránenie je možné nájsť v publikácii T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis - Chrániace skupiny v organickej syntéze, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Podrobný popis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa schématu I je uvedený v príkladoch 4, 5, 6 a 8 ďalej v texte.
Inak je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 so zlúčeninou R1-SS, kde SS je vhodný tuhý nosič (napr. tiofenolová živica apod.). Reakciu je možné vykonať v prítomnosti vhodného acylačného katalyzátora (napr. 4-dimetylaminopyridínu a pod.) a vo vhodnom rozpúšťadle (napr. suchom pyrimidínu a pod.) a vyžaduje 60 až 70 hodín pre úplné uskutočnenie. Podrobný popis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa hore popísaných postupov je uvedený v príklade 9 ďalej v texte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť postupom podľa nasledujúcej schémy 2:
Schéma 2
J.NH3
2. (CF3CO)2O, zásada
R2
v ktorých R1, R2, R3 a R4 sú tiež, ako sú definované v časti popisu Podstata vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 3 alebo ich chráneného derivátu s amoniakom, aby sa získal zodpovedajúci amid, potom reakciou amidu s vhodným dehydratačným činidlom (napr. anhydridom trifluóroctovej kyseliny, kyanurchloridom, tionylchloridom, fosfonylchloridom a pod.) a voliteľne odstránením chrániacej skupiny. Reakcia s amoniakom sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle (napr. metanole) pri teplote medzi O a 5 °C a vyžaduje 6 až 10 dní na úplné uskutočnenie. Reakcia s dehydratačným činidlom sa vykonáva v prítomnosti vhodnej zásady (napr. trietylamínu) a vo vhodnom rozpúšťadle (napr. tetrahydro-furáne (THF) a pod.) Pri teplote medzi 0 a 50 °C a vyžaduje 1 až 2 hodiny pre úplné uskutočnenie. Podrobný popis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa schémy 2 je uvedený v príkladoch 7 a 8 ďalej v texte.
Ďalší postup na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I:
Zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné pripraviť ako farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ reakciou voľnej zásady zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou anorganickou alebo organickou kyselinou. Inak je možné farmaceutický prijateľnú zásaditú adičnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť rekciou formy voľnej kyseliny zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou anorganickou alebo organickou zásadou. Anorganické a organické kyseliny a zásady, ktoré sú vhodné na prípravu farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v kapitole definícií tejto prihlášky. Inak je možné formy solí zlúčenín všeobecného vzorca I pripraviť s použitím solí východiskových materiálov alebo medziproduktov.
Formy voľnej kyseliny alebo voľnej zásady zlúčenín všeobecného vzorca I je možné pripraviť zo zodpovedajúcej formy zásaditej adičnej soli alebo kyslej adičnej soli. Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca I v forme kyslej adičnej soli je možné premeniť na zodpovedajúcu voľnú zásadu pôsobením vhodnej zásady (napr. roztoku hydroxidu amonného, hydroxidom sodným atd.). Zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme zásaditej adičnej soli je možné premeniť na zodpovedajúcu voľnú kyselinu pôsobením vhodnej kyseliny (napr. kyseliny chlorovodíkovej atd.).
/V-Oxidy zlúčenín všeobecného vzorca I je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú kvalifikovaným odborníkom známe. Napríklad je možné /V-oxidy pripraviť reakciou neoxidovanej formy zlúčenín všeobecného vzorca I s oxidačným činidlom (napr.trifluorperoctovou kyselinou, permaleinovou kyselinou, perbenzoovou kyselinou, peroctovou kyselinou, meŕa-chlórperoxybenzoovou kyselinou atd.) vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle (napr. halogénovanom uhlovodíku ako je metylén-chlorid) pri teplote 0 °C. Inak je možné /V-oxidy zlúčenín všeobecného
I vzorca I pripraviť z ΛΖ-oxidu príslušného východiskového materiálu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v neoxidovanej forme je možné pripraviť z Noxidov zlúčenín všeobecného vzorca I reakciou s redukčným činidlom (napr. sírou, oxidom siričitým, trifenylfosfinom, litiumborohydridom, natriumborohydridom, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým atd.) vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle (napr. acetonitrile, etanole, vodnom dioxane, atd.) pri teplote 0 až 80 °C.
Deriváty liekových predchodcov zlúčenín všeobecného vzorca I je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú kvalifikovaným odborníkom známe (napr. pre ďalšie podrobnosti viď publikáciu Saulnier.a spolupr. (1994), Bioorganic andMedicanal Chemistry Letters, 4: 1985). Napríklad zodpovedajúceho liekového predchodcu je možné pripraviť reakciou nederivatizovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodným karbamylatačným činidlom (napr. 1,1-acyloxyalkylkarbonochloridátom, paranitrofenylkarbonátem atd.).
Chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I je možné pripraviť prostriedkami, ktoré sú kvalifikovaným odborníkom známe. Podrobný popis technik použiteľných na vytvorenie chrániacich skupín a ich odstraňovanie je možné nájsť v publikácii T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis -Chrániace skupiny v organickej syntéze, John Wiley & Sons, Inc., 1981.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť ako individuálne stereoizoméry reakciou racemickej zmesi zlúčeniny s opticky aktívnym štiepiacim činidlom, aby sa vytvoril pár diastereo-merných zlúčenín, oddelením diastereoizomérov a znovuzískaním opticky čistého enantioméru. Aj keď štiepením enantiomérov je možné vykonať s použitím kovalentných diastereomérnych derivátov zlúčenín všeobecného vzorca I, výhodné sú dizociovateľné komplexy (napr. kryštalické diastereomérne soli). Diastereoméry majú odlišné fyzikálne vlastnosti (napr. teplotu topenia, teplotu varu, rozpustnosť, reaktivitu atd.) a je možné ich ľahko oddeliť využitím výhod týchto nepodobností. Diastereoméry je možné oddeliť chromatograficky alebo, výhodne, deliaco/štiepiacou technikou na základe rozdielov v rozpustnosti. Opticky čistý enantiomér sa potom opäť získa, spoločne so štiepiacim činidlom, akýmkoľvek praktickým prostriedkom, ktorý by neviedol k racemizácii. Podrobnejší popis použiteľnej techniky na štiepenie stereoizomérov zlúčenín z ich racemickej zmesi je možné nájsť v publikácii Jean Jacques André Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions - Enantioméry, racemáty a štiepenie, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Súhrn: jedným z hľadísk vynálezu je postup na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorého postup zahrňuje:
(A) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 2:
Η
alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca R1OY alebo jej chráneným derivátom, kde Y je vodík alebo aktivačná skupina a R1, R2, R3 a R4 sú také, ako sú definované v časti popisu Podstata vynálezu; alebo (B) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 3:
R2 O
s amoniakom, aby sa získal zodpovedajúci amid a potom reakciou s trifluoracetanhydridom, kde R1, R2, R3 a R4 sú tiež, ako sú definované v časti popisu Podstata vynálezu.
(C) voliteľne odstránením chrániacej skupiny chráneného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca I, aby sa získal zodpovedajúci nechránený derivát;
(D) voliteľne premenou zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ;
(E) voliteľne premenou soľnej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na nesoľnú formu;
(F) voliteľne premenou neoxidovanej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľný N-oxid;
(G) voliteľne premenou W-oxidovej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej neoxidovanú formu;
(H) voliteľne premenou nederivatizovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na derivát farmaceutický liekového predchodcu; a (I) voliteľne premenou derivátu liekového predchodcu zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej nederivatizovanú formu.
Postup prípravy medziproduktov:
Zlúčeniny -všeobecného vzorca 2 je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 4:
kde R19 je chrániaca skupina amino a R2, R3 a R4 sú tiež, sú tiež, ako sú definované v časti popisu Podstata vynálezu, s tionylchloridom a potom odstránením chrániacej skupiny. Reakcia s tionylchloridom sa vykonáva v prítomnosti vhodnej zásady (napr. trietylamínu) a vo vhodnom rozpúšťadle (napr. DMF) pri teplote medzi O a 5 ’C a vyžaduje 30 minút až 1 hodinu na úplné uskutočnenie. Inak je možné zlúčeniny všeobecného vzorca 2 pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 4 s trifluoracetanhydridom. Odstránením chrániacej skupiny je možné vykonať akýmkoľvek prostriedkom, ktorý chrániaca skupinu odstráni a poskytne požadovaný produkt s prijateľným výťažkom. Podrobný popis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 2 podľa hore popísaného postupu je uvedený v príklade I, ďalej v texte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 je možné pripraviť reakciou zodpovedajúceho alkanoylhalogenidu s amoniakom. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle (napr. dichlórmetánu, 5%vodnom roztoku uhličitanu sodného a pod. alebo v akejkoľvek ich vhodnej kombinácii) pri teplote 10 až 30 °C a vyžaduje 30 minút až 1 hodinu na úplne uskutočnenie. Alkanoylhalogenidové medziprodukty je možné pripraviť zo zodpovedajúcej alkanovej kyseliny reakciou s tionylchloridom vo vhodnom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne) pod dusíkom počas 30 minút až 1 hodiny. Podrobný popis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 2 podľa hore popísaného postupu je uvedený v príklade I, ďalej v texte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca R1-SS je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 5(a) alebo 5(b):
R19\ x x x ,-oh N X
5(b)
5(a)
5(a)
5(b) kde R19 chrániaca skupina amino (napr. terobutoxykarbonyl, fluoren-9ylmetoxykarbonyl apod.) aX.X.X.RaRsú tiež, ako sú definované v časti popisu Podstata vynálezu, s vhodným tuhým živicovým nosičom (napr. živica Wang (4benzyloxybenzylalkoholová), tiofenolová živica a pod.), odstránením chrániacej skupiny, aby sa prípadne získala zlúčenina všeobecného vzorca 6(a) alebo 6(b):
6(a)
6(b) kde SS je tuhý nosič a potom reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 6(a) alebo 6(b) so zlúčeninou všeobecného vzorca R®OH (napr. benzoovou kyselinou, indol-6karboxylovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou apod.).
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca 5(a) alebo 5(b) a živice sa vykonáva v prítomnosti vhodného spojovacieho činidla (napr. diizopropylkarbodiimidu (DIC), PyBOP®, EDC, HBTU, DCC a pod.) a acylačného katalyzátoru (napr. Λ/,Λ/diizopropyletylamínu, trietylamínu, 4-dimetylaminopyridínu, 1hydroxybenzotriazolhydrátu a pod.) a vhodného rozpúšťadla (napr. metylén-chloridu, DMF, a pod.) a potrebuje 3 až 20 hodín na úplné uskutočnenie. Odstránenie chrániacej skupiny je možné vykonať akýmkoľvek prostriedkom, ktorý odstraňuje chrániaca skupinu a dáva požadovaný produkt s prijateľným výťažkom. Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca 6(a) alebo 6(b) sa vykonáva s vhodným spojovacím činidlom a acylačným katalyzátorom. Podrobný popis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca R1-SS podľa hore uvedeného popisu je uvedený v príkladoch 2(A - C) a 4(A - C) ďalej v texte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca R1 OH je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca R'-SS s vhodnou kyselinou (napr. trifluoroctovou kyselinou a pod.) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. metylén-chloride apod.). Inak je možné zlúčeniny všeobecného vzorca R1 OH, kde X1 je -C(O)- a X2 je -CHR9- pripraviť alkyláciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca 7(a) alebo 7(b):
so zlúčeninou všeobecného vzorca R9L, kde L je odstupujúca skupina a X3, X4, R5, R6, R7 a R9 sú tiež, ako sú definované v časti popisu Podstata vynálezu a potom premenou vzniknutého etylesteru na zodpovedajúcu kyselinu. Alkylácia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle (napr. THF), pri teplote -78 °C až 0 °C a vyžaduje 1 až 2 hodiny na úplné uskutočnenie. Premenu na kyselinu je možné vykonať reakciou
I esteru s lítiumhydroxidom počas 15 hodín. Organometalická zlúčenina sa vytvára reakciou zodpovedajúcou organozlúčenine s príslušnou zásadou (napr. N,Ndiizopropyletylamínom, trietylamínom apod.) a n-butyllítiom alebo terobutyllítiom pri teplote -80 až -70 °C, výhodne pri teplote -78 °C počas 30 minút až jednej hodiny. Podrobný popis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca R1 OH podľa hore uvedeného popisu je uvedený v príklade 3 ďalej v texte.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca 2:
Odkaz 1:
2S-Amino-4-fenylbutyronitril
Zmes, ktorá sa skladala z 2S-fluoren-9-ylmetoxykarbonylamino-3fenylpropionovej kyseliny (2 g, 5 mmol), tionylchloridu (4 ml) a dichlórmetánu (10 ml), bola zahrievaná pod spätným chladičom pod dusíkom počas 30 minút a potom bola z skoncentrovaná. Zvyšok bol suspendovaný do 50% zmesi éteru s hexánom. Tuhé látky boli zhromaždené filtráciou, prepláchnuté vodou a usušené (oxid fosforečný) v vákuovom exsikátore, aby sa získal 2S-fluoren-9-ylmetoxykarbonylamino-3fenylpropionylchlorid (1,83 g, 4,35 mmol) ako biela tuhá látka, teplota topenia 120122 °C. Protónová NMR (300 MHz, CDCb): δ 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 7,59 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 7,17 - 7,45 (m, 9H), δ 5,21 (bd, J = 7 Hz, 1H), δ 4,52 (m, 3H), δ 4,26 (t, J = 7 Hz, 1 H), δ 2,73 (m, 2H), δ 2,37 (m, 1 H), δ 2,09 (m, 1 H).
Zmes, ktorá sa skladala z 2S-fluoren-9-ylmetoxykarbonylamino-3fenylpropionylchloridu (0,484 g, 1,15 mmol), dichlórmetáne (10 ml), 5% vodného roztoku uhličitanu sodného (10 ml) a koncentrovaného vodného amoniaku (84 μΙ,
1,27 mmol) bola intenzívne miešaná až do tvorby bielej zrazeniny. Zrazenina bola oddelená filtráciou, prepláchnutá vodou a usušená (oxid fosforečný) vo vákuovom exsikátore a získal sa 2S-fluoren-9-ylmetoxykarbonylamino-3-fenylpropionamid (0,375 g, 0,93 mmol) ako biela tuhá látka, teplota topenia 159-161 °C (rozkladá sa). Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,71 (m, 2H), δ 7,50 (d, J = 8 Hz, 1 H), δ 6,99 - 7,40 (m, 1OH), δ 4,24 (m, 3H), δ 3,88 (m 1 H), δ 2,46 2,65 (m, 2H), δ 1,70-1,94 (m, 2H).
2S-Fluoren-9-ylmetoxykarbonylamino-3-fenylpropionamid (0,235 g, 0,59 mmol) bol rozpustený v studenom DMF (5 ml, 0 až 5 °C) a potom boli k roztoku pridané trietylamín (0,33 ml, 2,35 mmol)a tionylchlorid (0,59 ml, 1,17 mmol). Zmes bola 30 minút chladená na teplotu medzi 0 a 5 °C potom bol po kvapkách pridaný metanol (10 kvapiek). Zmes bola skoncentrovaná v vákuu a zvyšok bol rozotrený s 50% zmesou etyl-acetátu s hexánom. Tuhé látky boli oddelené filtráciou a produkt bol vyčistený chromatograficky na silikagély s použitím 20% zmesi etyl-acetátu s hexánom, aby sa získal fluoren-9-ylmetyl-1S-kyano-3-fenylpropylkarbamát (94 mg, 0,25 mmol) ako žltý prach, teplota topenia 110 -113 °C. Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,21 (d, J = 7 Hz, 1 H), δ 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,14 - 7,41 (m, 9H), δ 4,39 (d, J = 6 Hz, 3H), δ 4,22 (t, J = 6 Hz, 1 H), δ 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), δ 2,00 (jasné q, J = 7,5 Hz, 2H). Hmotnostná spektrometria MS (elektrostat. rozprášenie): mH* 383.
Zmes fluoren-9-ylmemyl-1S-kyano-3-fenylpropylkarbamátu (89 mg, 0,23 mmol) piperidínu (0,2 ml) a bezvodého DMF (ml) bola miešaná pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom bola skoncentrovaná. Produkt bol vyčistený od zvyšku silikagélovou chromatografiou s použitím 2,5% zmesi metanolu s dichlórmetánom, aby sa získal 2S-amino-4-fenylbutyromtril (27 mg, 0,17 mmol) ako olejovitá látka. Protónová NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,25 (m, 5H), δ 3,62 (t, J - 6 Hz, 1H), δ 2,83 (m, 2H), δ 2,08 (m, 2H). MS (elektrostat. rozprášenie): mH+161 (100%).
Odkaz 2:
2-Benzoylamino-3 -(2,6-dichlórfenyl)propiónová kyselina
Roztok, ktorý obsahoval Λ/,Λ/.diizpropylamin (3,97 ml, 22,8 mmol) v suchom THF (57 ml) bol pod dusíkom ochladený na -78 °C a potom boli postupne po kvapkách pridané roztok n-butyllitia v hexáne (14,25 ml, 22,8 mmol) a etylbenzoylaminoacetátu (2,37 g, 11,4 mmol) v suchom THF (23 ml). Zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote -78 °C a potom bola 30 minút ponechaná, aby sa ohriala. Zmes potom bola chladená vodou (8 ml) a extrahovaná etyl-acetátom (2 x 54 ml). Zmiešané extrakty boli premyté 1M kyselinou chlorovodíkovou (1 x 27 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 27 ml), usušené (Na2SO4) a skoncentrované na rotačnom odparovači. Produkt bol od zvyšku vyčistený chromatograficky (silikagél, zmes EtOAC s hexánom v objemovom pomere 10 : 90 až 50 : 50), aby sa získal surový etyl-2-benzoylamino-3-(2,6-dichlórfenyl)propionát. Na ester propionátu bolo pôsobené hydroxidom lítnym (118,8 mg, 4,96 mmol) v etanole (12 ml) a vode (50 ml) počas 15 hodín. Potom bola zmes zriedená 1 M kyselinou chlorovodíkovou (12 ml) a etyl-acetátom (24 ml). Vodná vrstva bola oddelená a extrahovaná etyl-acetátom (2x4 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), usušené (Na2SO4), prefiltrované a skoncentrované na rotačnom odpaľovači, aby sa získala 2benzoylamino-3-(2,6-dichlórfenyl)propionová kyselina.
Odkaz 3:
2S-Benzoylamino-3 -(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS
Živica Wang (200 až 400 meš (200 až 400 ok/2,54 cm) 300 mg) bola dvakrát premytá suchým DMF a potom spojená s roztokom, ktorý obsahoval 3-(4benzyloxyfenyl)-2-(9H-fluoren-9-ylmetoxykarbonylamino)propionovú kyselinu (0,51 g, 1,03 mmol, rozpustenú v minimálnom množstve suchého DMF), PyBOP® (0,54 g, 1,03 mmol) a Λ/,/V-diizopropyletylamin (0,18 ml, 1,03 mmol). Potom bola zmes pretrepaná a ponechaná stáť 3 hodiny. Potom bola živica oddelená z roztokovej fáze a premytá dvakrát DMF, aby sa získal 3 -(4-benzyloxyfenyl)-2-(9H-fluoren-9ylmetoxykarbonylamino)propionyl-SS.
Na zlúčeninu 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(9H-fluoren-9-ylmetoxykarbonylamino) propionyl-SS bolo pôsobené 20% (objemovo) zmesou piperidínu v DMF v troch podieloch počas 3, 7 a 20 minút za pretrepávania zmesi a odstraňovania roztokovej fázy po každom pôsobení. Potom bola živica trikrát premytá DMF a jedenkrát metanolom, jedenkrát DMF a jedenkrát metanolom a potom opäť trikrát DMF, aby sa získal 2-amino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS.
Zmes tvorená 2-amino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS bola spojená s benzoovou kyselinou (125,8 mg, 1,03 mmol, rozpustená v minimálnom množstve DMF), PyBOP® (0,54 g, 1,03 mmol) a /V,/V-diizopropylamínom (0,18 ml, 1,03 mmol) bola pretrepaná a potom ponechaná 3 hodiny stáť. Živica bola oddelená, premytá dvakrát DMF, dvakrát metanolom a dvakrát metylén-chloridom, aby sa získal 2S49 benzoylamino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS.
Odkaz 4:
4-[2-(4-Aminobenzoylamino)-4-metylvaleryloxy]-SS
Roztok skladajúci sa z monohydrátu 2-íerc-butoxykarbonylamino-4metylvalerovej kyseliny (7 g, 28 mmol) v toluéne (50 ml) bol skoncentrovaný. Zvyšok bol rozpustený v metylén-chloride a potom bol pridaný DIC (4,4 ml, 28 mmol). Zmes bola spojená so suspenziou tiofenolovej živice (5 g, dávkovanie 1,4 mmol/g) v metylén-chloride (50 ml) a potom bol k zmesi pridaný 4-dimetylaminopyridín (0,34 g,
2,8 mmol). Zmes bola 14 hodín pretrepávaná a potom bol prefiltrovaná. Živica bola premytá dvakrát metylén-chloridom, dvakrát 15% trimetylamínom v metylén-chloride a dvakrát metanolom a usušená, aby sa získal 4-ŕerc-butoxykarbonyl-4-metylvalerylSS (6,4 g, dávkovanie 1 mmol/g) ako žltá tuhá látka.
Na 4-ŕerc-butoxykarbonyl-4-metylvaleryl-SS (6,6 g) bolo pôsobené zmesou trifluóroctovej kyseliny s metylén-chloridom a anizolom v objemovom pomere 50: 48 : 2 (50 ml) počas 1 hodiny. Živica bola oddelená a dvakrát premytá metylénchloridom, dvakrát 15% trimetylamínom v metylén-chloride a dvakrát metanolom a usušená, aby sa získal 4-[4-metylvaleryloxy]-SS (5,8 g, dávkovanie 1,38 mmol/g).
Zmes tvorená 4-ŕerc-butoxykarbonylaminometylbenzoovou kyselinou (0,38 g, 1,5 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrátom (0,2 g), HBTU (0,57 g, 1,5 mmol), 4-[4metylvaleryloxy]-SS (0,4 g, 0,55 mmol), diizopropyletylamin (0,26 ml, 1,5 mmol) a dimetylformamid (10 ml) bola uzavretá do sklenenej fľaše a pretrepávaná 16 hodín. Živica bola oddelená filtráciou zmesi a premytá dvakrát dimetylformamidom, dvakrát metylén-chloridom, dvakrát metanolom a dvakrát dioxánom, aby sa získal 4-(2-(4terc-butoxykarbonylaminobenzoylamino)-4-metylvaleryloxy] -S S.
Na 4-[2-(4-ŕerc-butoxykarbonylaminobenzoylamino)-4-metylvaleryloxy]-SS bolo pôsobené zmesou trifluóroctovej kyseliny s metylén-chloridom a anizolom v objemovom pomere 50 : 48 : 2, aby sa získal 4-[2-(4-aminobenzoylamino)-4metylvaleryloxy]-SS.
Postupy ako v odkaze 4 poskytli nasledujúce zlúčeniny:
4- [2-(3 -dimetylaminopyrid-4-ylkarbonylamino)valeryloxy]-S S;
4-{2-[6-(1/7-imidazol-1-yl)pyrid-3-ylkarbonylamino]valeryloxy}-SS;
4-[2-(6-dimetylaminopyrid-3-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4- {2- [6-(4-metylpiperazín-1 -yl)pyrid-3 -ylkarbonylamino] valeryloxy} -SS;
4-[2-(2-pyrolidín-1 -ylpyrid-4-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4-[2-(6-morfolin-4-ylpyrid-3-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4-[2-(6-piperidín-1 -ylpyrid-3-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4-[2-(6-pyrolidín-1-ylpyrid-3-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4-[2-(2-piperidín-1 -ylpyrid-4-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4- [2-(2-morfolin-4-ylpyrid-4-ylkarbonylamino)valeryloxy] -S S;
4-{2-[2-(1 tf-imidazol-1 -ylpyrid-4-ylkarbonylammojvaleryloxy}-SS;
4-{2-[2-(4-metylpiperazín-1-yl)pyrid-4-ylkarbonylamino]valeryloxy}-SS;
4-[2-(3-dimetylaminometylbenzoylamino)valeryloxy]-SS;
4-[2-(3-piperídin-1-ylmetylbenzoylamino)valeryloxy]-SS;
4-[2-(4-hydroxy-3-morfolin-4-ylmetylbenzoylamino)valeryloxy]-SS;a
4-[2-(4-ŕerc-butoxykarbonylaminometylbenzoylamino)valeryloxy]-SS; kde SS je živica Wang.
Odkaz 5:
2S-Benzoylamino-3-(4-benzyloxyfenyl)propiónová kyselina
Na 2S-benzoylamino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS, ktorý bol pripravený ako v príklade 3, bolo pôsobené zmesou trifluoróctovej kyseliny s metylén-chloridom v objemovom pomere 90 : 10 počas 1 hodiny. Zmes bola prefiltrovaná a živica bola spojená s metylén-chloridom. Zmes bola pretrepaná a ponechaná 10 minút stáť a potom bola prefiltrovaná. Spojené filtráty boli skoncentrované na rotačnom odparovači, aby sa získala surová 2S-benzoylamino-3-(4-benzyloxyfenyl)propiónová kyselina, ktorá bola použitá bez čistenia.
Odkaz 6: .
2-Amino-/V-kyanometyl-4-metylpentanamid
Roztok skladajúci sa z 2-ŕerc-butoxykarbonylamino-4-metylvalerovej kyseliny (5 g, 30 mmol) v DMF (20 ml) bol ochladený v ľadovom kúpeli a potom boli postupne do roztoku pridané aminoacetonitril-hydrochlorid (3 g, 30 mmol), PyBOP® (11,25 g, 21 mmol) a trietylamín (6 ml, 60 mmol). Zmes bola 2 hodiny miešaná a potom t
skoncentrovaná v vákuu. Zvyšok bol rozdelený medzi etyl-acetát (50 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (40 ml). Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou, 1 M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodou a solankou, usušené (MgSO4) za zníženého tlaku skoncentrovaná. Produkt bol vyčistený od zvyšku na vrstve oxidu kremičitého s etyl-acetátom ako eluentom, aby sa získal terc-butyl-1kyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamát.
Zmes skladajúci sa z ŕerc-butyl-1-kyanometylkarbamoyl-3metylbutylkarbamátu a bezvodej p-toluensulfónovej kyseliny (6 ekv.) v metylénchloride (20 ml) bola miešaná 12 hodín. Zmes bola prefiltrovaná a oddelený tuhý materiál bol niekoľkokrát rozotrený s éterom, aby sa odstránil prebytok kyseliny a potom bol usušený vo vákuu, aby sa získala soľ 2-amino-/V-kyanometyl-4metylpentanamidu p-toluensulfónovej kyseliny.
Príklad 1
Benzyl (S)-1-kyanomemylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 1)
N
Zmes skladajúci sa z 2,5-dioxopyrolidín-1-yl-benzyloxykarbonylamino-4metylvalerátu (39,6 g, 0,109 mmol), aminoacetonitril-hydrochloridu (10,1 g, 0,109 mmol), trietylamínu (61 ml, 0,436 mol), DMF (40 ml) a acetonitrilu (360 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 27 hodín. Zmes bola prefiltrovaná, skoncentrovaná na objem 100 ml a naliata do ľadovej vody (1000 ml). Zmes bola miešaná až sa vytvorila zrazenina. Zrazenina bola oddelená, premytá vodou a usušená. Suchý produkt bol rekryštalovaný z 55% zmesi etanolu vo vode (80 ml).
Kryštály boli oddelené a rekryštalované z 65% zmesi etanolu vo vode (70 ml). Kryštály boli oddelené a usušené, aby sa získal benzyl (S)-l-kyanometylkarbamoyl3-metylbutylkarbamát (21,1 g, 0,067 mol) ako bielej ihlice, teplota topenia 120 -121 °C. Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,33 (m, 5H), δ 5,00 (Abq, 2H), δ 4,09 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 4,03 (m 1H), δ
1,24 - 1,64 (m, 3H), δ 0,84 (patrné t, J = 7 Hz, 6H). MS (elektrostat. rozprášenie): mH+ 303,9 (100%). Vypočítané pre C16H21N3O3 : C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85. Nájdené: C, 63,55; H, 7,01; N, 13,74.
Postup ako v príklade 1 poskytol nasledujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I:
benzyl-1 S-kyanometylkarbamoyl-2-metylbutylkarbamát (zlúčenina 2); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,72 (bt, 1H), δ 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,35 (s, 5H), δ 5,02 (s, 2H), δ 4,13 (m, 2H), δ 3,85 (patrné t, 1H), δ 1,75 (m, 1H), δ 1,42 (m, 1H), δ 1,14 (m, 1H), δ 0,80 (m, 6H).
Príklad 2
2-Kyanometylkarbamoylpiperidín-2-karboxylát (zlúčenina 3)
Zmes skladajúca sa z 1-benzyloxykarbonylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny (0,425 g, 1,61 mmol), aminoacetonitril-hydrochloridu (0,149 g, 1,61 mmol), PyBOP® (0,838 g, 1,61 mmol), A/,/V-diizopropyletylaminu (0,84 g, 4,83 mmol) a DMF (10 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 2,5 hodín. Zmes bola skoncentrovaná a zvyšok bol daný do dichlórmetánu. Dichlórmetánová zmes bola premytá 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, usušené (MgSO4) prefiltrovaná a skoncentrovaná. Produkt bol vyčistený od zvyšku chromatograficky na silikagély s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne, aby sa získal 2-kyanometylkarbamoylpiperidín-2-karboxylát (435 mg, 1,53 mmol) ako olejovitá látka. Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (bs, 1H), δ 7,34 (bs, 5H), δ 5,05 (bs, 2H), δ 4,64 (d, J = 4 Hz,1 H), δ 4,11 (d, J = 5,4 Hz, 2H), δ 3,87 (patrné d, J = 12 Hz, 1H), δ 3,02 (m, 1H), δ 2,03 (m, 1H), δ 1,55 (patrné d, J = 8 Hz, 3H), δ 1,06 -1,20 (m, 2H), MS (elektrostat. rozprášenie): mH* 301,9.
Postup ako v príklade 2 poskytol nasledujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I:
/V-f1-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-3-(2-guanidinotiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 4); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (bt, 1H), δ 8,71 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 8,36 (bs, 1 H), δ 8,11 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,88 (m, 2H), δ 7,54 (t J = 7 Hz, IH), δ 4,52 (m, 1 H), δ 4,12 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,50 - 1,78 (m, 3H), δ 0,88 (dd, 6H), MS (elektrostat. rozprášenie): mH*414(100%);
benzyl-(S)-1 -(/V-kyanometyl)-/V-metylkarbamoyl-3 -metylbutylakarbamát (zlúčenina 5); Protónová NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,70 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,41 (m, 5H), δ 5,02 (s, 2H), δ 4,43 (m, 3H), δ 3,14 (s, 3H), δ 1,24 - 1,68 (m, 3H), δ 0,88 (dd, 6H); MS(PCI):mH*318;
Ν-{ 1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)piperidin-4-karboxamid (zlúčenina 6); Protónová NMR (300 MHz, CD30D): δ 8,72 (bt, 1H), δ 8,57 (bs, 2H), δ 8,19 (d, J = 7 Hz, 1 H), δ 4,32 (m, 1 H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 2,80 - 3,18 (m, 3H), δ 1,36 -1,80 (m, 9H), δ 0,86 (dd, 6H); 13C NMR (67,9 MHz, CDCI3): δ 173,8; 173,5; 118,1; 51,1; 42,9; 42,8; 39,2; 27,6; 25,9; 25,1; 24,8; 23,5; 21,8; MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 281 (100 %);
benzyl-1 S-kyanometfiylkarbamoylpentylkarbamát (zlúčenina 7); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,65 (bt, 1 H), δ 7,55 (d, J = 7 Hz, 1 H), δ 7,41 (bs 5H), δ 5,00 (Abq, 2H), δ 4,08 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,97 (m, 1 H), δ 1,52 (m, 2H), δ 1,24 (m, 4H), δ 0,81 (bs, 3H);
benzyl-1 S-kyanometylkarbamoyl-2-naft-2-yletylkarbamát (zlúčenina 8); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,81 (bt, 1 H), δ 7,84 (m, 4H), δ 7,48 (m, 3H), δ 7,21 (m, 5H), δ 4,95 (Abq, 2H), δ 4,40 (m, 1 H), δ 4,12 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 3,08 (m, 2H);
N-( 1 S-kyanometylkarbamoylmetylbutylindol)-4-karboxamid (zlúčenina 9); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,34 (s, 1H), δ 8,67 (bt, 1H), δ 8,30 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,54 (t, J = 6 Hz, 2H), δ 7,46 (s, 1 H), δ 7,17 (t, J = 6 Hz, 1 H), δ 6,88 (s, 1H), δ 4,56 (m, 1 H), δ 4,12 (d, J = 5 Hz, 2H), δ 1,60 (m, 3H), δ 0,90 (zreteľné t, 6H);
N-( 1 S-kyanometylkarbamoylmetylbutylindol)-6-karboxamid (zlúčenina 10); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,45 (s, 1H), δ 8,70 (bt, 1H), δ 8,48 (d, J = 5 Hz, 1 H), δ 8,01 (s, 1 H), δ 7,57 (s, 2H), δ 7,49 (s, 1 H), δ 6,48 (s, 1 H), δ 4,53 (m, 1 H), δ 4,12 (d, J = 5 Hz, 2H), δ 1,47 -1,80 (m, 3H), δ 0,89 (m, 6H);
/V-(1-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-3-(4-metylpiperazín-1 -ylmetyl) benzamid (zlúčenina 11); a /V-[3-(1-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-metylpiperazín1-karboxamid (zlúčenina 12).
Príklad 3
Benzyl-2S-kyanometylkarbonyl-4-metylpyrolidín-1 -karboxylát (zlúčenina 13)
Roztok 1-benzyloxykarbonylpyrolidín-2S-karboxylovej kyseliny (183 mg, 0,70 mmol) v THF (10 ml) bol ochladený na teplotu medzi O a 5 °C a potom boli pridané N-metylmorfolin (70 mg, 0,70 mmol) a izobutyl-chlórformiát (105 mg, 0,77 mmol). Zmes bola pri nízkej teplote miešaná 30 minút a potom boli pridané aminoacetonitrilhydrochlorid (71 mg, 0,77 mmol) a /V-metylmorfolin (140 mg, 1,4 mmol). Reakcia bola uskutočňovaná ďalších 12 hodín a potom bola reakčná zmes prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný a zvyšok bol rozdelený medzi dichlórmetán a 1N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáza bola oddelená, premytá nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu· sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, usušené (MgSO4), prefiltrovaná a skoncentrovaná. Produkt bol vyčistený od zvyšku silikagélovou chromatografiou s použitím 5% roztoku metanolu v dichlórmetáne, aby sa získal benzyl-2S-kyanometylkarbonyl-4-metylpyrolidín-1-karboxylát (42,0 mg, 0,14 mmol) ako bezfarebný olej. Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (m, 1 H), δ 7,42 (m, 5H), δ 5,07 (m, 2H), δ 4,12 (m, 1 H), δ 3,74 (m, 1H), δ 2,93 (patrné q, 1H), δ 2,08 2,50 (m, 3H), δ 1,45 (m, 1H), δ 0,95 (2d, 3H). 13C NMR (67,9 MHz, CD3OD): δ 173,4;
173,0; 155,0; 154,1; 137,4; 137,3; 129,0; 128,9; 127,7; 118,0; 66,6; 60,9; 60,5; 54,6;
54,2; 39,5; 33,1; 32,4; 27,6; 27,5; 17,4; 17,3.
Postup ako v príklade 3 poskytol nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
benzyl-2S-kyanometylkarbamoyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-3-karboxylát (zlúčenina 14); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,92 (m, 1H), δ 7,40 (m, 5H), δ 5,02 (m, 2H), δ 4,18 (dd, J = 5,14 Hz, 2H), δ 3,58 (m, 2H), δ 1,60 (m, 2H), δ 0,85 (m, 1H); a /V-(íS-kyanometylkarbamoylmetylbutyl)benzamid (zlúčenina 15); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,74 (bt, 1 H), δ 8,53 (d, J = 7 Hz, 1 H), δ 7,94 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 7,49 (m, 3H), δ 4,48 (m, 1 H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,45 - 1,75 (m, 3H), δ 0,88 (dd, 6H).
Príklad 4
4-Aminometyl-/V-(1 -kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)benzamid (zlúčenina 16)
Suspenzia obsahujúca 4-[2-(4-aminobenzoylamino)-4-metylvaleryloxy]-SS, pripravený ako v odkaze 4, aminoacetonitril-hydrochlorid (3 mg, 3,2 mmol) a 4dimetylaminopyridín (20 mg, mmol) v suchom pyrimidine (8 ml) bola uzavretá do polyetylénovej skúmavky a pretrepaná 60 hodín. Zmes bola prefiltrovaná a živica bola premytá pyridínom a metanolom. Spojený filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v zmesi vody s acetonitrilom v objemovom pomere 50 : 50. Roztok bol prefiltrovaný a produkt vyčistený z roztoku pomocou RP-HPLC (vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie s obrátenými fázami), aby sa získal 4aminometyl-/V-(1-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)benzamid (71 mg, 0,23 mmol) ako biela tuhá látka. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,48 -1,77 (m, 3), δ 4,10-4,14 (m, 4), δ 4,50 (m, 1), δ 7,53, (d, 2, J = 7,9 Hz), δ 7,95 (d, 2, J = 8,2 Hz), δ 8,25 (2,br), δ 8,61 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,77 (t, 1, J = 5,4 Hz). ESI-MS m/z 303 (M+1).
Postup ako v príklade 4 poskytol nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-2-dimetylaminoizonikotinamid (zlúčenina 17); 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 5,2 Hz), δ 0,90 (d, 3, J - 4,7 Hz), δ 1,52 - 1,74 (m, 3), δ 3,15 (s, 6), δ 4,14 (d, 2, J = 4,9), δ 4,51 (m, 1), δ 7,08 (d, 1, J = 5,7 Hz), δ 7,26 (s, 1), δ 8,12 (d, 1, J = 5,9 Hz), δ 8,81 (t, 1, J = 5,0 Hz), δ 8,89 (d, 1, J - 7,7 Hz), ESI-MS m/z 318 (M+1);
A/-(fS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-6-imidazol-1-ylnikotinamid (zlúčenina 18);1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (d, 3, J = 4,9 Hz), δ 0,92 (d, 3, J = 5,1 Hz), δ 1,55 -1,74 (m, 3), δ 4,14 (d, 2, J = 5,4), δ 4,54 (m, 1), δ 7,61 (s, 1), δ 8,07 (d, 1, J = 8,7 Hz), δ 8,33 (s, 1), δ 8,54 (d, 1, J = 8,3 Hz), δ 8,81 (t, 1, J = 5,3 Hz), δ 8,92 (d, 1, J - 7,3 Hz), δ 9,02 (s, 1); ESI-MS m/z 341 (M+1);
/V-(7S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-6-dimetylaminonikotinamid (zlúčenina 19); 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, j = 5,2 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,2 Hz), δ 1,52 -1,67 (m, 3), δ 3,15 (s, 6), δ 4,12 (d, 2, J = 4,9 Hz), δ 4,48 (m, 1), δ 6,91 (d, 1, J = 8,9 Hz), δ 8,12 (d, 1, J = 9,3 Hz), δ 8,48 (d, 1, J = 7,1 Hz), δ 8,55 (s, 1), δ 8,72 (t, 1, J = 5,0 Hz); ESI-MS m/z 318 (M+1);
Λ/-(7 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-6-(4-metylpiperazín-1 -yl) nikotinamid(zlúčenina 20); 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,64 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,50 - 1,73 (m, 3), δ 2,84 (s, 3), δ 3,02 - 3,23 (m, 4), δ 3,51 (d, 2, J = 10,8 Hz), δ 4,12 (d, 2, J = 5,5 Hz), δ 4,46 - 4,56 (m, 3), δ 7,00 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,10 (dd, 1, J = 2,4, 8,9 Hz), δ 8,42 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,70 (d, 1, J = 2,2 Hz), δ 8,73 (t, 1, J = 5,8 Hz), δ 9,88 (br. s, N H*); ESI-MS m/z 373 (M+1);
Λ/-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -mety lbutyl)-2-pyrolidín-1 -ylizonikotinamid (zlúčenina 21); 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6):ô 0,86 (d 3, J = 5,4 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,6 Hz), δ 1,53 - 1,69 (m, 3), δ 2,02 (br. s, 4), δ 3,55 (br. s, 4), δ 4,14 (d, 2, J = 5,2 Hz), δ 4,52 (m, 1), δ 7,13 (d, 1, J = 6,4 Hz, 1 H), δ 7,32 (s, 1), δ 8,08 (d, 1, J = 6,4 Hz), δ 8,87 (t, 1, J - 9,1 Ηζ), δ 9,04 (d, 1, J = 7,9 Hz); ESI-MS m/z 344 (M+1);
/V-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-6-morfolin-4-ylnikotinamid (zlúčenina 22); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,50 - 1,72 (m, 3), δ 3,56 (t, 4, J = 4,5 Hz), δ 3,68 (t, 4 J = 4,5 Hz), δ
4,11 (d, 2, J = 5,2 Hz), δ 4,47 (m, 1), δ 6,89 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,06 (dd, 1, J = 2,2,
8.9 Hz), δ 8,38 (d, 1, J = 8,1 Hz), δ 8,65 - 8,69 (m, 2); ESI-MS m/z 360 (M+1);
/V-IlS-kyanometylkarbamoyl-S-metylbutyll-SAS.e-tetraliydiO^H-II^']bipyridínyl-5'-karboxamid (zlúčenina 23); 1H NMR (270 MHz, DMS0-d6): δ 0,84 (d, 3, J = 3,3 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,49 -1,72 (m, 9), δ 3,65 (br. s, 4), 8 4,11 (d, 2 J = 5,4 Hz), δ 4,48 (m, 1), δ 7,03 (d, 1, J = 8,9 Hz), δ 8,09 (d, 1, J = 9,7 Hz), δ 8,44 (d, 2, J = 7,6 Hz), δ 8,56 (s, 1), δ 8,70 (t, 1, J = 5,4 Hz); ESI-MS m/z 358 (M+1);
Λ/-/Ί S-kyanometylkarbamoyl-3 -mety lbutyl]-6-pyrolidín-1 -ylnikotinamid (zlúčenina 24); 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,50 -1,71 (m, 3), δ 2,00 (m, 4), δ 3,50 (m, 4), δ 4,12 (d, 2 J = 5,4 Hz), δ 4,48 (m, 1),δ6,84 (br. s, 1), δ 8,16 (d, 1, J = 10,1 Hz), δ 8,51 (m, 2), δ 8,75 (t, 1, J =
5.9 Hz); ESI-MS m/z 344 (M+1);
/V-pS-kyanometylkarbamoyl-S-metylbutyll-SAS.e-tetrahydro^W[1.2']bipyridínyl-4'-karboxamid (zlúčenina 25); 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 1,55 - 1,73 (m, 9), δ 3,64 (br. s, 4), δ 4,13 (d, 2 J = 5,4 Hz), δ 4,51 (m, 1), δ 7,08 (d, 1, J = 5,9 Hz), δ 7,45 (s, 1), δ 8,11 (d, 1, J = 5,9 Hz), δ 8,83 (t, 1, J = 6,2 Hz), δ 8,92 (d, 1, J = 7,9 Hz); ESI-MS m/z 358 (M+1);
/V-[1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl-2-morfolin-4-yl]izonikotinamid (zlúčenina 26); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,90 (d, 3,
J = 5,7 Hz), δ 1,55 - 1,73 (m, 3), δ 3,52 (t, 4, J = 4,6 Hz), δ 3,73 (t, 4 J - 4,6 Hz), δ
4,13 (d, 2, J - 5,4 Hz), δ 4,51 (m, 1), δ 7,12 (d, 1, J = 5,4 Hz), δ 7,31 (s, 1), δ 8,21 (d,
1, J = 5,4 Hz), δ 8,78 (m, 2); ESI-MS m/z 360 (M+1);
/V-[1S-kyanometylkarbanioyl-3-metylbutyl-2-imidazol-4-yl]izonikotinamid (zlúčenina 27); 1H NMR (270 MHz, DMSO-de): δ 0,88 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 0,92 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,55 -1,72 (m, 3), δ 4,16 (d, 2, J = 5,7 Hz), δ 4,56 (m, 1), δ 7,71 (s, 1), δ 7,96 (d, 1, J = 5,2 Hz), δ 8,33 (s, 1), δ 8,37 (s, 1), δ 8,76 (d, 1, J = 5,1 Hz), δ 8,90 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 9,04 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 9,58 (s, 1); ESI-MS m/z 341 (M+1);
Λ/-[1 S-kyanometylkarbamoyl -3- metylbutyl -2- (4-metylpiperazín-1yl)]izonikotinamid (zlúčenina 28); 1H NMR (270 MHz, DMSO-de): δ 0,86 (d, 3, J = 5,9 Hz),δ 0,91 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,54 -1,74 (m, 3), δ 2,85 (s, 3), δ 3,05 - 3,24 (m, 4), δ
3,53 (d, 2, J = 10,9 Hz), δ 4,14 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,43 - 4,56 (m, 3), δ 7,18 (d, 1, J =
5,2 Hz), δ 7,33 (s, 1), δ 8,27 (d, 1, J = 4,9 Hz), δ 8,75 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,81 (t, 1, J = 5,1 Hz}, δ 9,9 (br. s, NH*); ESI-MS m/z 373 (M+1);
A/-[1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl-3-dimetylaminometyl]benzamid (zlúčenina 29); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 6,2 Ηζ),δ 0,91 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,52 -1,71 (m, 3), δ 2,74 (s, 6), δ 4,13 (d, 2, J = 5,7 Hz), δ 4,33 (d, 2, J = 4,1 Hz), δ 4,53 (m, 1), δ 7,58 (t, 1, J = 7,6 Hz), δ 7,65 (d, 1, J = 7,7 Hz), δ 8,00 (s, 1), δ 8,02 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,65 (d, 1, J = 7,0 Hz}, δ 8,80 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 9,68 (br. s, NH*); ESI-MS m/z 331 (M+1);
A/-[1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl-3-piperidín-1-ylmetylJbenzamid (zlúčenina 30); 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz),δ 0,91 (d, 3, J - 6,2 Hz), δ 1,32 -1,84 (m, 9), δ 2,90 (m, 2), δ 3,31 (m, 2), δ 4,13 (d, 2, J = 5,7 Hz), δ 4,34 (s, 2), δ 4,53 (m, 1), δ 7,58 (t, 1, J = 7,7 Hz), δ 7,65 (d, 1, J = 6,9 Hz), δ 8,01 (s,
1) , δ 8,03 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,65 (d, 1, J = 7,7 Hz}, δ 8,79 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 9,38 (br. s, NH*); ESI-MS m/z 371 (M+1);
/V-[1S-kyanometylkarbarnoyl-3-rnetylbutyl]-4-hydroxy-3-niorfolin-4ylnietylbenzamid (zlúčenina 31); 1H NMR (270 MHz, DMSO-de): δ 0,85 (d, 3, J = 6,2 Ηζ),δ 0,90 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,48 -1,75 (m, 3), δ 3,1 B 3,3 (m, 4), δ 3,60 B 3,68 (m,
2) , δ 3,89 B 3,97 (m, 2), δ 4,12 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,30 (s, 2), δ 4,50 (m, 1), δ 6,97 (d, 1, J = 8,4 Hz), δ 7,92 (d, 1, J = 8,7 Hz), δ 7,97 (s, 1), δ 8,36 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ
8,75 (t,1, J = 5,2 Hz}, δ 9,7 (br. s, NH*), δ 10,9 (br. s, OH); ESI-MS m/z 389 (M+1); a ŕerc-Butylester[1S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutylkar bamoyl benzyl ] karbamátu (zlúčenina 32); 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J - 6,0 Hz),δ 0,89 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,39 (s, 9), δ 1,50 -1,75 (m, 3), δ 4,11 (d, 2, J = 5,6 Hz), δ
4,15 (s, 2), δ 4,48 (m, 1), δ 7,30 (d, 2, J = 7,9 Hz), δ 7,47 (t, NH, J = 5,9 Hz), δ 7,85 (d, 2, J = 7,9 Hz), δ 8,50 (d, 1, J = 7,8 Hz}, δ 8,69 (t, 1, J = 5,7 Hz); ESI-MS m/z 403 (M+1).
Príklad 5
Λ/-(Ί S-Kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-metyltiazol-4-yl)berizamid (zlúčenina 33)
Zmes, ktorá sa skladala zo soli 2-amino-/V-kyanometyl-4-metylpentanamiduptoluensulfónovej kyseliny (0,75 g, 2,3 mmol), 4,(2-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (0,5 g, 2,3 mmol), PyBOP® (1,2 g, 2,3 mmol) a trietylamínu (I ml, 5 mmol) v 10 ml DMF, bola miešaná 1 hodinu. Zmes bola skoncentrovaná pod zníženým tlakom a zvyšok bol rozdelený medzi etyl-acetát (20 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou a solankou, usušené (MgSO4) a za zníženého tlaku skoncentrovaná. Produkt bol vyčistený od zvyšku chromatograficky na silikagély s použitím 66% zmesi etyl-acetátu v hexáne, aby sa získal /V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-metyltiazol-4yl)benzamid (0,5 g, 1,4 mmol). ’H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,81 (m, 6 H), δ 1,55 (m,
Η), δ 2,81 (s, 3 Η), δ 4,01 (m, 2 Η), δ 4,17 (m, 1 Η), δ 8,01 (m, 5 Η), δ 8,41 (d, 1, Η), δ 9,01 (m, 1H); ES-Ms: 371,1 (M+H*).
Postup ako v príklade 5 poskytol nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
N-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-1 H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 34); ’H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6 H), δ 1,42 (m, 3 H), δ 4,21 (m, 3 H), δ 4,21 (s, 2 H), δ 4,81 (m, 1 H), δ 7,6 (d, 1 H), δ 8,01 (d, 1 H), δ 8,23 (s, 1 H), δ
8,81 (s, 1 H), δ 9,2 (s, 1 H); ES-Ms: 314,1 (M+H*);
N-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)pyrazin-2-karboxamid (zlúčenina
35) ; ’H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,91 (d, 6 H), δ 1,41 (m, 3 H), δ 4,21 (s, 2 H), δ 4,61 (m, 1 H), δ 8,81 (m, 4 H), δ 9,2 (s, 1 H); ES-Ms: 276,1 (M+H*);
N-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl-4-dimetylaminobenzamid (zlúčenina
36) ; 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,89 (d, 6 H), δ 1,51 (m, 3 H), δ 4,11 (s, 2 H), δ 4,72 (m, 1 H), δ 6,81 (d, 2 H), δ 7,81 (d, 2 H), δ 8,31 (s, 1 H), δ 9,2 (s, 1 H); ES-Ms: 317,3 (M+H*);
Λ/-(7S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl-3 -dimetylaminobenzamid (zlúčenina 37); *H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6 H), δ 1,45 (m, 3 H), δ 4,22 (s, 2 H), δ 4,85 (m, 1 H), δ 7,11 (m, 1 H), δ 7,41 (m, 3 H), δ 8,31 (s, 1H), δ 8,81 (s, 1H); ES-Ms: 317,3 (M+H*);
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)benzodioxol-5-karboxamid (zlúčenina 38); ’H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6 H), δ 1,45 (m, 3 H), δ 4,21 (s, 2 H), δ 4,81 (m, 1 H), δ 6,03 (s, 2 H), δ 7,01 (d, 1 H), δ 7,41 (m, 3 H), δ 8,41 (s, 1 H), δ
8,81 (s, 1 H); ES-Ms: 318,3 (M+H*);
Λ/-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)pyridm-4-karboxamid (zlúčenina 39); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6 H), δ 1,42 (m, 3 H), δ 4,01 (s, 2 H), δ 4,81 (m, 1 H), δ 6,03 (s, 2 H), δ 8,01 (d, 2 H), δ 8,41 (s, 1 H), δ 8,81 (m, 3 H), δ 9,03 (s, 1 H); ES-Ms: 275,3 (M+H*);
/V-(1S-kyanometylkarbarnoyl-3 -metylbutyl)-/V’-benzotiazol-6-ylureido (zlúčenina 40); ’H NMR (DMSO-d6l ppm): δ 0,81 (d, 6 H), δ 1,48 (m, 3 H), δ 4,26 (s, 2 H), δ 4,3 1 (m, 1 H), δ 7,23 (d, 1 H), δ 7,91 (dd, 2 H), δ 8,13 (s, 1 H), δ 8,81 (s, 2 H), δ 9,11 (s, 1 H); ES-Ms: 346,1 (M+H*) /V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-/\f-pyrid-4-ylmetylureido (zlúčenina 41); ’H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6 H), δ 1,42 (m, 3 H), δ 4,21 (s, 2 H), δ 4,31 (m, 1 H), δ 7,81 (d, 2 H), δ 7,91 (dd, 2 H), δ 8,81 (d, 2 H), δ 8,91 (s, 2 H), δ 9,11 (s,1 H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 304,1;
Λ/-(ί S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-metylpiperazín- 1 -karboxamid (zlúčenina 42); 1H NMR (DMSOd6, ppm): δ 0,86 (d, 6 H), δ 1,42 (m, 3 H), δ 3,01 (m, 4 H), δ 3,72 (m, 4 H), δ 4,21 (s, 2 H), δ 4,31 (m, 1 H), δ 7,81 (d, 1 H), δ 7,91 (d, 1 H), δ
8,81 (d, 1 H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 296,0;
Λ/-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-/V-pyrid-3-ylureido (zlúčenina 43); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6 H), δ 1,42 (m, 3 H), δ 4,21 (s, 2 H), δ 4,31 (m, 1 H), δ 7,81 (m, 2 H), δ 7,11 (m, 1 H), δ 8,19 (m, 1 H), δ 9,13 (m, 3 H); MS (elektrostat rozpráš.): mH* 290,0;
/V-f f S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-A/'-metyl-/\/,-(1 -benzylpyrolidín-3 yl)ureido (zlúčenina 44); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,77 (bt, 1 H), δ 8,44 (m, 3 H), δ 7,63 (bd, 1H), δ 7,30 (m, 1H), δ 4,25 (m, 1 H), δ 4,11 (m, 2H), δ 3,50 (ABq, 2H), δ 1,40 -1,60 (m, 3H), δ 0,81 (m, 6H); MS (elektrostat rozpráš.): mH* 289,0 (100%);.a
4-benzyl-/V-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)piperazín-1 -karboxamid (zlúčenina 45); ’H NMR (300 MHz, DMSO-de,ppm): δ 0,86 (d, 6 H), δ 1,42 (m, 3 H), δ 2,01 (m, 2 H), δ 2,11 (m, 1 H), δ 3,01 (m, 2 H), δ 2,81 (s, 3 H), δ 3,01 (m, 1 H), δ 3,21 (m, 2 H), δ 3,72 (m, 6 H), δ 4,21 (s, 2 H), δ 4,31 (m, 1 H), δ 7,27 (m, 5 H), δ 8,81 (m, 1 H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 386,2.
Príklad 6
Benzyl-1 S-(1-kyano-1-metyletylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 46)
Roztok 2-(benzyloxykarbonylamino-3-metylvalerylamino)-2-metylpropionátu (0,911 g, 2,5 mmol) v bezvodnom metanole (10 ml) bol ochladený na teplotu medzi O a 5 °C a potom bol zavádzaný plynný amoniak až do zväčšenia objemu o 3 ml. Reakčná nádoba bola uzavretá a roztok bol ponechaný stáť pri teplote okolia počas 168 hodín. Potom bol roztok skoncentrovaný a produkt bol vyčistený od zvyšku silikagélovou chromatografiou s použitím 5% zmesi metanolu v dichlórmetáne, aby sa získal benzyl-1 S-karbamoylnietylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamát (514 mg, 1,48 mmol) ako biela pevná látka, teplota topenia 93 - 94 °C. Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 7,99 (s, 1H), δ 7,51 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,32 (bs, 5H), δ 6,92 (bs, 2H), δ 4,99 (s, 2H), δ 3,97 (m, 1H), δ 1,58 (m, 1H), δ 1,39 (m, 2H), δ 1,33 (s, 3H), δ 1,31 (s, 3H), δ 0,83 (zreteľné t, J = 7 Hz, 6H).
Zmes skladajúca sa z benzyl-1 S-karbamoylmetylkarbamoyl-3metylbutylkarbamátu (0,175 g, 0,5 mmol) a trietylamínu (141 μΙ, 1,5 mmol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (15 ml) bola ochladená 1 hodinu na teplotu medzi O a 5 °C a potom bol pridaný izopropanol (3 kvapky). Zmes bola skoncentrovaná a produkt bol vyčistený od zvyšku silikagélovou chromatografiou s použitím 2% zmesi metanolu v dichlórmetáne, aby sa získal benzyl-1 S-(1-kyano-1-metyletylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamát (106 mg, 0,32 mmol) ako biela pena. Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,48 (s, 1H), δ 7,43 (d, J = 7 Hz, 1 H), δ 7,32 (bs, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,02 (m, 1H), δ 1,53 (s, 3H), δ 1,51 (s, 3H), δ 1,20 -1,60 (m, 3H), δ 0,83 (t, J = 6 Hz, 6H). MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 332 (100 %).
Postupy ako v príklade 6 poskytli nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
benzyl-1 S-(1S-kyano-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 47); Protónová NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,05 - 7,30 (m, 10H), δ 5,29 (m, 1H), δ 5,08 (m, 2H), δ 4,76 (zreteľné q, J - 7,5 Hz, 1H), δ 4,17 (m, 1 H), δ 2,74 (m, 3H), δ 2,03 (m, 2H), δ 1,42 - 1,68 (m, 3H), δ 0,90 (bs, 6H), 13C NMR (67,9 MHz,CDCI3): δ 171,8; 156,6; 139)2; 135,9; 128,9; 128,5; 126,8; 118,3; 67,6; 53,3; 41,0; 40,2; 34,5; 31,6; 24,7; 22,9; 22,0; MS (elektrostat rozpráš.): mH* 408 (100 %);
3-Aminometyll-/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)benzamid (zlúčenina 48); Protónová NMR (67,9 MHz, CDCI3): 13C NMR (67,9 MHz, D2O): δ 175,5; 170,6; 134,0; 133,4; 132,8; 129,7; 128,1; 128,0; 116,9; 53,3; 42,8; 39,7; 27,7; 24,6; 22,2; 20,8; MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 303 (100 %);
benzyl-2S-kyanometylkarbamoylpyrolidín-1-karboxylát (zlúčenina 49); teplota topenia 136-137 °C; Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (m, 1H), δ 7,30 (m, 5H), δ 5,00 (m, 2H), δ 4,19 (m, 1 H), δ 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), δ 3,39 (m, 2H), δ 2,08 (m, 1H), δ 1,79 (m, 3H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH*288 (100 %);
benzyl-2R-kyanometylkarbamoylpyrolidín-1-karboxylát (zlúčenina 50); teplota topenia 135 - 136 °C; Protónová NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 8,77 (m, 1H), δ 7,30 (m, 5H), δ 5,00 (m, 2H), δ 4,19 (m, 1H), δ 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), δ 3,39 (m, 2H), δ 2,08 (m, 1H), δ 1,79 (m, 3H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH+ 288 (100 %);
/V-(íS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)pyridín-3-karboxamid )zlúôenina 51); topenia 173-174 ’C; Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (d, J = 2 Hz, IH), δ 8,70 (m, 3H), δ 8,20 (m, 1H), δ 7,49 (m, 1H), δ 4,49 (m, 1H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,45 - 1,78 (m, 3H), δ 0,87 (dd, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 275 (100 %);
benzyl-1 S-(kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 52); Protónová NMR (300 MHz, CD30D): δ 7,33 (m, 6H), δ 5,07 (s, 2H), δ 4,06 (m, 1H), δ
1,65 (m, 1H), δ 1,47 (m, 4H), δ 1,86 (m, 2H), δ 0,93 (t, J = 6 Hz, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH+ 330 (100%);
/V-(1 S-kyanometylkarbamoylmetylbutyliondol)-5-karboxamid (zlúčenina 53); teplota topenia 225 - 226 °C; Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): 0 11,31 (s, 1 H), δ 8,63 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 8,35 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 8,20 (s, 1H), δ 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,41 (m, 2H), δ 6,52 (s, 1H), δ 4,50 (m, 1 H), δ 4,10 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,48 1,79 (m, 3H), δ 0,86 (m, 6H), MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 313 (100 %);
A/-(7S-kyanometylkarbamoylmetylbutyl-2,3 -dihydroiondol)-5-karboxamid (zlúčenina 54); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,59 (7, J = 6 Hz, 1H), δ
8,11 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,65 (s, 1H), δ 7,58 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 6,57 (d, J = 7 Hz,’ 1H), δ 4,44 (m, 1H), δ 4,08 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,51 (t, J = 8 Hz, 2H), δ 2,97 (t, J = 8 Hz, 2H), δ 1,58 (m, 3H), δ 0,87 (m, 6H); MS (elektrostat rozpráš.): mH* 315 (100 %);
benzyl-1 R-kyanometylkarbamoyl-3-nnetylbutylkarbamát (zlúčenina 55); teplota topenia 120-121 °C; Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 7,54 (d, J - 7 Hz, 1H), δ 7,33 (bs, 5H), δ 4,99 (ABq, 2H), δ 4,09 (d, J = 5 Hz, 2H), δ 4,00 (m, 1H), δ 1,28 - 1,65 (m, 3H), δ 0,83 (patrné t, J = 7 Hz, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 304 (100%);
benzyl-1 S-kyanoetylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 56);
Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,76 (t, J = 7 Hz, 1H), δ 7,51 (d, J = 5 Hz,
1H), δ 7,34 (bs, 5H), δ 5,01 (ABq, 2H), δ 4,74 (m, 1H), δ 4,01 (m, 1H), δ 1,23 -1,65 (m, 6H), δ 0,86 (patrné t, J = 6 Hz, 6H); 13C NMR (67,9 MHz, DMSO-de): δ 173,0;
137,5; 128,9; 128,4; 128,2; 120,8; 66,0; 53,1; 39,7; 24,7; 23,5; 21,9; 18,6; MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 318 (100 %);
benzyl-1 S-(2S-kyanopyrolidín-1 -ylkarbonyl)-3 -metylbutylkarbamát (zlúčenina 57); Protónová NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,32 (bs, 5H), δ 5,06 (s, 2H), δ 7,34 (bs, 5H), δ 4,75 (m, 1H), δ 4,40 (m, 1H), δ 3,70 (m, 2H); δ 2,05 - 2,17 (m, 4H), δ 1,39 1,83 (m, 3H), δ 0,96 (m, 6H); 13C NMR (67,9 MHz, DMSO-de): δ 172,7; 157,5 ; 137,0;
128,2; 127,2; 127,5; 118,2; 66,4; 51,3; 47,4; 46,4; 39,8; 29,5; 25,0; 24,6; 22,3; 20,5; MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 344 (100%);
ŕerc-Butyl-3-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutylkarbamoyl) benzylkarbamát zlúčenina 58); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (bt, 1H), δ 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,77 (bs, 2H), δ 7,39 (m, 3H), δ 4,52 (m, 1 H), δ 4,16 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,43 -1,78 (m, 2H), δ 1,38 (bs, 10H), δ 0,87 (dd, 6H);
2S-(1S-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutylkarbonylamino)-2-kyanoetylacetát (zlúčenina 59); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,89 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,32 (bs, 5H), δ 5,00 (m, 3H), δ 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 4,03 (m, 1H), δ 2,03 (s, 3H), δ 1,28 - 1,66 (m, 3H), δ 0,84 (patrné t, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 376 (100%);
I
2-(2-acetylaminoacetylamino)-/\/-kyanometyl-4-metylpentanamid (zlúčenina 61); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (bt, 1 H), δ 8,08 (m, 2H), δ 4,27 (m, 1 H), δ 4,10 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,70 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,83 (s, 3H), δ 1,38 -1,64 (m, 3H), δ 0,85 (dd, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH*269 (100 %);
benzyl-1 S-(1 S-kyano-3-metylbutylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 62); Protónová NMR (300 MHz, DMSÔ-d6): δ 8,71 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,32 (s, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,68 (m, 1H), δ 3,98 (m, 1H), δ 1,30 -1,74 (m, 6H), δ 0,83 (m, 12H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH+ 360;
Λ/τ( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-2,3,4-trihydro-1 Hchinolinkarboxamid (zlúčenina 63); δ 8,58 (bt, 1H), δ 7,96 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,45 (m, 2H), δ 6,38 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 4,44 (m, 1H), δ 4,07 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), δ 2,95 - 3,16 (m, 4H), δ 1,41 - 1,80 (m, 3H), δ 0,84 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 329;
/V-(7S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-aminosulfónylbenzamid (zlúčenina 64); teplota topenia 191 -194 °C; Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ
8,77 (m, 2H), δ 8,04 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 7,88 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 7,50 (s, 2H), δ 4,49 (m, 1 H), δ 4,12 (m, 2H), δ 1,50 - 1,74 (m, 3H), δ 0,86 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 353 (100 %);
A/-(7S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-fenylbutyramid (zlúčenina 65); Protónová NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 8,64 (bt, 1H), δ 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), δ
7,10 - 7,28 (m, 5H), δ 4,26 (m, 1H), δ 4,08 (m, 2H), δ 2,52 (t, J = 7 Hz, 2H), δ 2,12 (t, J = 7 Hz, 2H), δ 1,78 (m, 2H), δ 1,32 -1,60 (m, 3H), δ 0,83 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 316 (100 %);
N-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-3 -metyltiofen-2-karboxamid (zlúčenina 66); teplota topenia 132-134 °C; Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ
8,72 (bt, 1H), δ 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,55 (d, J = 5 Hz, 1 H), δ 6,95 (d, J = 5 Hz, 1H), δ 4,41 (m, 1H), δ 4,12 (m, 2H), δ 2,39 (s, 3H), δ 1,42 -1,75 (m, 3H), δ 0,86 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 294 (100 %);
A/-[1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-guanidinotiazol-4-yl)]benzamid (zlúčenina 67); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6 H), δ 1,65 (m, 3 H), δ 4,01 (m, 2 H), δ 4,17 (m, 1 H), δ 8,03 (m, 5 H), δ 8,31 (m, 2 H), δ 8,73 (d, 1 H), δ 8,91 (d, 1 H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH*414,1;
/V-pS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl-3-pyrid-3-ylakrylamid (zlúčenina 68); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,55 (m, 3H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,85 (d, 1H), H), δ 7,54 (d, 1H), δ 7,66 (d, 1 H), δ 8,22 (d, 1H), δ 8,81 (d, 1H), δ 8,84 (m, 1 H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 301,0;
/V-f7S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl-3 -(1 H-imidazol-4-yl)akrylamid; (zlúčenina 69); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,55 (m, 3H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,71 (d, 2H), δ 7,33 (d, 1H), δ 7,95 (s, 1H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 290,1;
/ν-Γίε^γβηοΓηβΙγ^θΓΡβΓηογΙ-Ο-ΓηβίγΙΡυΙγΙΗ-Λ/,'ΛΜΐΓηβΙγΙβΓϊΐίηοόβηζθΓΤ^-Λ/'oxid (zlúčenina 70); Protónová NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,10 (m, 4H), δ 4,65 (m, 1
Η), δ 4,17 (s, 2Η), δ 3,97 (s, 6Η), δ 1,58 -1,90 (m, 3Η), δ 0,98 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH*333(100%);
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(1W-imidazol-2-yl)benzamid (zlúčenina 71); teplota topenia 246 - 247 ’C; Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,66 (s, 1H), δ 8,70 (bb, 1H), δ 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,98 (bs, 4H), δ 4,49 (m, 1 H), δ 4,10 (m, 2H), δ 1,50 -1,75 (m, 3H), δ 0,87 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 340 (100%);
A/-(7S-kyanometylkarbamoyl-4-metylpentyl)-4-dietylaminobenzamid (zlúčenina
72) ; ’H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,96 (mt, 6H), δ 1,11 (m, 6H), δ 1,85 (m, 3H), δ 3,3 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,71 (m, 2H), δ 7,53 (m, 2H), δ 8,05 (s, 1H), δ 8,81 (d, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH+ 359,0;
N-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-morfolin-4-ylbenzamid (zlúčenina
73) ; Ή NMR (DMSO-d6l ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 3,31 (m, 4H), δ 3,72 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 7,01 (d, 2H), δ 7,63 (d, 2H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 359,1;
N-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(4-metylpiperazín-1 -yl)benzamid (zlúčenina 74); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 2,81 (s, 3H), δ 3,31 (m, 4H), δ 3,81 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 7,01 (d, 2H), δ
7,73 (d, 2H), δ 8,41 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 372,1;
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-3-(1/7-imidazol-2-yl)benzamid (zlúčenina 75); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,83 (bt, 1 H), δ 8,76 (d, J = 8 Hz, 1 H), δ 8,50 (s, 1 H), δ 8,13 (m, 2H), δ 7,78 (m, 3H), δ 4,52 (m, 1 H), δ 4,13 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,50 - 1,74 (m, 3H), δ 0,88 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 340 (100%);
A/-fíS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-pyrrol-1 -ylbenzamid (zlúčenina 76); ’H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 2,81 (s, 3H), δ 3,31 (m, 4H), δ 3,81 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,03 (s, 2H), δ 7,31 (d, 2H), δ 7,73 (d, 2H), δ 8,01 (d, 2H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 338,1;
benzyl-1-kyanometylkarbamoyl-4-guanidinobutyl)karbamát (zlúčenina 77); ’H NMR (DMSO-de, ppm): δ 1,65 (m, 4H), δ 2,91 (m, 2H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 5,03 (s, 2H), δ 7,31 (s, 5H), δ 7,73 (d, 1H), δ 8,01 (d, 2H), δ 8,81 (d, 1 H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat rozpráš.): mH* 347,1;
/V-kyanomety 1-2-(1 /-/-indol-3-ylacetylammo)-4-metylpentanamid (zlúčenina 78); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 10,74 (bs, 1H), δ 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,41 (d, J = 8 Hz, 1 H), δ 7,21 (d, J = 8 Hz, 1 H), δ 7,06 (s, 1 H), δ 6,94 (t, J = 7 Hz, 1 H), δ 6,84 (t, J = 7 Hz, 1 H), δ 4,18 (m, 1H), δ 4,00 (m, 2H), δ 3,44 (ABq, 2H), δ 1,25 1,53 m, 3H), δ 0,67 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 327 (100 %);
/V-kyanomemyl-4-metyl-2-(3 -pyrid-2-ylmetylureido)pentanamid (zlúčenina 79); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1 H), δ 6,81 (m, 2H), δ 7,81 (m, 2H), δ 8,21 (m, 1H), δ 8,81 (m, 2H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 304,0;
N-( f-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-[1,4'Jbipiperidínyl-1 '-karboxamid (zlúčenina 80); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 3,01 (m, 2H), δ 3,72 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1H), δ 7,27 (s, 5H), δ 8,81 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 364,2;
N-(í-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-dietylaminobenzamid (zlúčenina 81); ’H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,61 (m, 6 H), δ 1,42 (m, 3H), δ 3,78 (m, 4H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1 H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1 H), δ
9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 345,3;
/V-(7-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-fluorbenzamid (zlúčenina 82); ’H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.):
mH* 292,0;
N-(f-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-hydroxybenzamid (zlúčenina 83); ’H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat rozpráš.): mH* 292,0;
A/-(7-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-3-hydroxybenzamid (zlúčenina 84); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (m, 1H), δ 7,21 (m, 4H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 290,0;
Λ/-(1 -kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-guanidinobenzamid (zlúčenina 85); 1H NMR (DMSO-d6l ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 3,30 (m, 2H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 7,3 (d, 2H), δ 7,62 (m, 1H), δ 7,91 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ
9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 331,0;
A/-(1-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-2-pyrid-4-yltiazol-5-karboxamid (zlúčenina 86); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,1 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 7,81 (m, 1H), δ 8,31 (m, 2H), δ 8,81 (m, 2H), δ 9,2 (s, 1 H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 358,0;
A/-(1-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-2-pyrid-3-yltiazol-5-karboxamid (zlúčenina 87); 1H NMR (DMS0-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,1 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 8,21 (m, 2H), δ 8,51 (m, 1H), δ 8,81 (m, 2H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 358,0;
6-amino-/V-(1 -kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)nikotinamid (zlúčenina 88); ’H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (m, 1H), δ 7,21 (m, 4H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 290,0;
benzyl-1-kyanometylkarbamoyl-4,4,4-trifluór-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina
89); 1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 1,01 (m, 3H), δ 3,02 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 5,01 (s, 2H), δ 5,12 (m, 1H), δ 7,21 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 358,2;
benzyl-1 -kyanometylkarbamoyl-1,3-dimetylbutylkarbamát (zlúčenina90); ’HNMR (DMSO-de, ppm): δ 0,86 (m, 6H), δ 1,81 (m, 2H), δ 4,01 (m, 3H), δ 5,01 (s, 2H), δ 7,21 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* , I .
318,2;
benzyl-1 -kyanometylkarbamoyl-2,2-dimemylpropylkarbamát (zlúčenina 91);1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,96 (s, 9H), δ 3,88 (m, 1 H), δ 4,01 (s, 2H), δ 5,01 (s, 2H), δ
7,21 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 304,2 benzyl-1 -kyanometylkarbamoyl-3,3-dimetylbutylkarbamát (zlúčenina 92); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,96 (s, 9H), δ 1,55 (m, 2H), δ 4,01 (m, 3H), δ 5,01 (s, 2H), δ 7,27 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 318,2;
benzyl-(kyanometylkarbamoyl)(fenyl)metylkarbamát (zlúčenina 93); 1H NMR (DMSO-de, ppm): δ 0,96 (s, 9H), δ 1,55 (m, 2H), δ 4,01 (m, 3H), δ 5,01 (m, 2H), δ
7,27 (m, 5H), δ 8,01 (s; 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 324,2;
/V-(íS-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-dimetylammonaftalen-1 karboxamid (zlúčenina 94); teplota topenia 161-162 eC; Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,88 (bt. 1H), δ 8,74 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 8,24 - 8,37 (m, 2H), δ 7,60 7,71 (m, 3H), δ 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 4,64 (m, 1H), δ 4,29 (m, 2H), δ 2,94 (s, 6H), δ
1,57 - 1,83 (m, 3H), δ 1,02 (patrné t, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 367 (100 %)a
A/-(íS-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-dimetylamino-2hydroxybenzamid (zlúčenina 95); teplota topenia 171-173 °C; Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,57 (bs, 1 H), δ 8,73 (bt, 1H), δ 8,40 (d, J = 7 Hz, 1 H), δ 7,76 (d, J = 8 Hz, 1 H), δ 6,24 (dd, J = 8 Hz, 1H), δ 6,01 (d, J = 2 Hz, 1H), δ 4,47 (m, 1H), δ
4,10 (m, 2H), δ 2,92 (s, 6H), δ 1,47 - 1,72 (m, 3H), δ 0,87 (m 6H); MS (elektrostat.
rozpráš.): mH+ 333 (100 %).
Postup, ktorý bol analogický k hore uvedeným, v príkladoch vymenovaným postupom, poskytol nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
benzyl-1 [1 -(1 -kyanometylkarbamoyl-2-fenyletylkarbamoyl)-3 metylbutylkarbamoyl]-2-metylpropylkarbamát (zlúčenina 96);
A/-benzyl-/V-(1 S-kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylureido (zlúčenina 97); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,78(t, 1 H), 7,2 - 7,40 (m, 5H), 6,46 (t, 1H), 6,23 (d, 1 H), 4,11 - 4,29 (m, 5H), 1,35 - 1,67 (m, 3H), 0,88 (patrné t, 6H), LCMS (elektrostat. rozpráš.): mH*303(100%);
benzyl-1 S-[(kyano)(fenyl)metylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 98); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,42 (2d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,35 - 7,50 (m, 10H), 6,15 (2d, 1H), 5,02 (ABq, 2H), 4,08 (m, 1H), 1,32 -1,61 (m, 3H), 0,90 (m, 6H);
benzyl-(S)-A/-(1 -kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-/V-metylkarbamát (zlúčenina 99); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,78 (bt, 1H), 7,4 (bs, 5H), 5,05 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,3 - 1,72 (m, 3H), 0,86 (m, 6H); MS(CI):mH+318;
benzyl-2S-kyanometylkarbamoyl-4-oxopyrolidín-1 -karboxylát (zlúčenina 100); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,99 (t, 1H), 7,34 (m, 5H), 5,12 (ABq, 2H), 4,69 (patrné t, 1 H), 4,15 (m, 2H), 3,79 - 4,02 (m, 2H), 3,15 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H);
Λ/-(1 S-kyanometylkarbamoylpentytybenzensuIfónamid (zlúčenina 101); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,66, 8,60 (2ťs, 1H), 8,10, 8,14 (2ďs, 1H), 7,51 - 7,91 (m, 5H), 4,11, 3,98 (2ďs, 2H), 3,73,3,62 (2m's, 1H), 0,71 -1,50 (m, 9H); APT 13C NMR (67 MHz, DMSO-de): δ 172,6; 172,1; 171,2; 141,7; 141,4; 132,9;
129,5; 129,3; 127,0; 118,0; 117,8; 56,4; 52,6; 33,0; 32,5; 32,1; 27,6; 27,5; 22,2; 22,0;
14,4; 14,2;
benzyl-2S-kyanometylkarbamoyl-4-etylpyrrole-1 -karboxylát (zlúčenina 102); Protónová NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 8,78 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 5,04 (m, 2H), 3,95 - 4,40 (m, 3H), 3,74 (patrné t, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,4 (m, 3H), 0,78 (m, 3H), APT 13C NMR (67 MHz, DMSO-d6): δ 173,7; 1,73,3; 129,0; 128,9; 128,4; 128,2; 127,7; 118,1; 66,6; 60,7; 60,3; 53,1; 52,6; 39,5; 37,6; 27,6; 25,6; 12,9;
Λ/-(1 S-kyanomemylkarbamoylmetylbutyl-1 -metylindol)-4-karboxamid (zlúčenina 103); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,74 (t, 1H), 8,44 (d, 1H),. 8,20 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,47 -1,77 (m, 3H), 0,88 (m, 6H);
/V-1-(/V-kyanometyl-A/-metylkarbamoyl)-3-metylbutyl-4-metylsulfónamid (zlúčenina 104);
benzyl-1S-kyanometylkarbamoyl-4-hydroxy-4-metylpyrolidín-1 -karboxylát (zlúčenina 105); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,1 (m, 1 H), 1,91 (m, 1H), 1,22 (s, 3H); LCMS (elektrostat. rozpráš.): mH* 302 (100 %);
benzyl-2S-kyanometylkarbonyl-4-metylénpyrolidín-1 -karboxylát (zlúčenina 106); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,80 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 5,04 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 4,09 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 2,45 (m, 1H);
/V-(1-kyanometylkarbamoyl-2-metyproylbenzamid (zlúčenina 107); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (t, 1H), 8,47 (d, 1 H), 7,9 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 4,2 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 0,92 (patrné t,6H);
/V-(1-kyanometylkarbamoylpentyl)benzamid (zlúčenina 108); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,7 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 1,35 -1,9 (m, 6H), 0,89 (t, 3H);
benzyl-1 S-kyanometylkarbamoyl-2-hydroxypropylkarbamát (zlúčenina 109); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (t, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 5,03 (ABq, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,04 (d, 3H); MS (APCI): mH* 292;
benzyl-1 S-(A/-kyanometyl-/V-metylkarbamoyl-2-metylbutylkarbamát (zlúčenina 112); Protónová NMR (270 MHz, CDCI3): δ 7,31 (m, 5H), 5,51 (bd, 1H), 5,07 (ABq, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,06 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,40 -1,77 (m, 2H), 1,04 -1,27 (m, 1 H), 0,88 (m, 6H);
benzyl-1 S-(/V-kyanometyl-A/-metylkarbamoylpentylkarbamát (zlúčenina 113); Protónová NMR (270 MHz, CDCI3): δ 7,33 (s, 5H), 5,51 (bd, 1H), 5,08 (ABq, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,51 -1,77 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), 0,88 (t, 3H);
(S)-(/V)-(kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)acetamid (zlúčenina 114); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 4,24 (patrnó q, 1H), 4,10(d, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,40 -1,50 (m, 3H), 0,84 (m, 6H); LCMS (elektrostat. rozpráš.): mH* 212;
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-chinolin-6-karboxamid (zlúčenina
115);
4-amino-N-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)benzamid (zlúčenina 116;
pyrid-3-ylmetyl-1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 117); Protónová NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,77 (bb, 1H), 8,44 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,50 (ABq, 2H), 1,40 -1,60 (m, 3H), 0,84 (dd, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 289 (100 %);
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl-4-(1H-imidazol-4-yl)benzaniid (zlúčenina 118); NMR (DMSO): δ 0,85 - 0,91 ppm (d,d, 6H), 1,45 -1,8 ppm (m, 3H), 2,99 - 3,02 ppm (m, 1H), 4,12 - 4,14 ppm (d, 2H), 4,5 - 4,6 (m, 1H), 7,89 - 7,92 ppm (d, 2H), 8,02 - 8,05 ppm (d, 2H), 8,22 ppm (s, 1H), 8,62 - 8,65 ppm (d, 1H), 8,72 - 8,77 ppm (t, 1 H), 9,07 ppm (s, 1H); LC/MS (333,9 M+H*);
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl)-4-imidazol-4-ylbenzamid (zlúčenina 119);
A/-(1-kyanometylkarbamoyl-2-metylpropyl)-4-(2-guanidinotiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 120); 1H NMR (DMSO-d6): 1,04 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H); ES-MS 400,1 (M+H*);
/V-(1-kyanometylkarbamoyl-2-fenyletyl)-4-(2-guanidinotiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 121); ’H NMR (DMSO-d6): 1,04 3,01 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 4,17 (m, 1 H),
7,12 (m, 5H), 8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H); ES-MS 448,3 (M+H*);
/V-(7S-kyanometylkarbamoyl)-2-metylbutyl)-4-(4-metylpiperazín-1 yl)benzamid (zlúčenina 122); 1H NMR (DMSO-d6): 1,04 0,95 (m, 6H), 1,15-1,35 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,41 (d, 1 H), 9,01 (m, 1H); ES-MS 372,3 (M+H*);
/V-(í-kyanometylkarbamoyl-2-fenyletyl)-4-(4-metylpiperazín-1 -yl)benzamid (zlúčenina 123); ’H NMR (DMSO): δ 2,22 ppm (s, 3H), δ 2,43 ppm (m, 4H), δ 3,15 3,25 ppm (m, 4H), δ 4,12 - 4,13 ppm (d, 2H), δ 4,55 - 4,7 (m, 1H), δ 6,9 - 6,93 ppm (d, 2H), δ 7,1 - 7,3 ppm (m, 5H), δ 7,67 - 7,71 ppm (d, 2H), δ 8,35 - 8,38 ppm (d, 1H), δ 8,7 - 8,8 (t, 1H), LC/MS 406 (M+H*);
N-( ť-kyanometylkarbamoyl-2-metylpropyl)-4-(4-metylpiperazín-1 -yl)benzamid (zlúčenina 124); ’H NMR (DMSO): δ 0,86 - 0,91 ppm (t, 6H), δ 1,79 -1,85 ppm (m, 31 H), δ 2,3 ppm (s, 3H), δ 2,5 - 2,7 ppm (m, 4H), δ 3,12 -3,16 ppm (m, 4H), δ 4,12 4,14 ppm (d, 2H), δ 4,2 - 4,3 (m, 2H), δ 6,93 - 6,96 ppm (d, 2H), 7,77 - 7,8 ppm (d, 2H), δ 8,06 - 8,10 ppm (d, 1H), δ 8,74 - 8,76 ppm (t, 1H); LC/MS 358 (M+H*);
/V-ff-kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl)-4-(dimetylaminotiazol-4yl)benzamid (zlúčenina 125); 1H NMR (DMSO-d6): 0,96 (m, 6H), 1,85 (m, 3H), 3,32 (s, 6H), 4,01 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,83 (d,
2Η), 10,11 (m, 1H); ES-MS 400,1 (M+H*);
4-(2-aminotiazol-4-yl)-/V-(1 -kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)benzamid (zlúčenina 126); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 1,04): 0,91 (m, 6H), 1,78 (m, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,81 (m, 2H), ES-MS 372,1 (M+H*);
N-( 1 -kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-3-dimetylaminometyl-1 H-indol-5karboxamid (zlúčenina 127);
izobutylester[1-S-(kyanometylkarbanioyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 128);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-2-metylbutyl]-4-dimetylaminobenzamid (zlúčenina 129);
pyridín-4-ylmetylester [1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 130); HNMR (CI3CD): 8,55 (2H, m), 7,22 (3H, m), 5,53 (1H, d), 5,09 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m);
pyridín-3 -ylmetylester [1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 131); HNMR (CI3CD): 8,54 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,28 (2H, m),
5,61 (1H, d), 5,09 (2H, s), 4,15 (1H )m„ 4,10 (2H, d), 1,52 (3H, m), 0,89 (6H, m);
pyridín-2-ylmetylester [1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 132); HNMR (CI3CD): 8,56 (1H, m), 7,67 (1H, t), 7,28 (4H, m), 5,20 (2H, m), 4,21 (1H )m, 4,13 (2H, m), 1,57 (3H, m), 0,91 (6H, m);
4-fluorbenzylester[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 133); HNMR (CI3CD): 7,27 (2H, m), 7,06 (2H, t), 6,90 (1H, bs), 5,18 (1H, m), 5,05 (2H, m), 4,18 (1H )m, 4,12 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,91 (6H, t);
íS-/7-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl)-4-(2-pyridín-4-yl-etylamino) benzamid (zlúčenina 134); 1H NMR (DMSO): δ 0,81 - 0,94 ppm (d,d, 6H), δ 1,45 -1,8 ppm (m, 3H), δ 3,12 - 3,19 ppm (t, 2H), δ 3,4 - 3,51 ppm (t,m, 2H), δ 4,08 - 4,09 ppm (d, 2H), δ 4,45 - 4,51 ppm (m, 1H), δ 6,58 - 6,61 ppm (d, 2H), δ 7,69 - 7,72 ppm (d, 2H), δ 7,94 - 7,96 ppm (d, 2H), δ 8,6 - 8,7 ppm (t,m, 1H), δ 8,80 - 8,82 ppm (d, 2H); LC/MS (394 M+H*);
1S-[ 1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-fenylaminobenzamid (zlúčenina 135); ’H NMR (DMSO): δ 0,79 - 0,94 ppm (m, 6H), δ 1,45 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,08 4,12 ppm (m, 2H), δ 4,4 - 4,51 ppm (m, 1 H), δ 7,2 - 7,33 ppm (m, 2H), δ 7,79 - 8,0 ppm (m, 2H), δ 8,55 - 8,6 ppm (m, 1 H), δ 8,6 - 8,72 ppm (m, 1 H);
S-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-[(pyridín-3 ylmetyl) amino] benzamid (zlúčenina 136);
S-[1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-[(piridin-2-ylmetyl) amino] benzamid (zlúčenina 137); 1H NMR (DMSO): δ 0,75 - 0,94 ppm (d,d, 6H), δ 1,45 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,0,8 - 4,09 ppm (s, 2H), δ 4,42 - 4,47 ppm (m, 1 H), δ 4,61 ppm (s, 2H), δ 6,60 - 6,63 ppm (d, 2H), δ 7,66 - 7,71 ppm (m, 4H), δ 8,15 - 8,24 ppm (m, 2H), δ 8,71 - 8,73 ppm (d, 1H). LC/MS (380,1 M+H*);
S-[1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-amid fenylamid but-2-endiovej kyseliny (zlúčenina 138);
{4-[1S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]fenyl}amid4metylpiperazín-1-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 139);
2-(4-metyltiazol-5-yl)etylester [1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 140);
1-S- f/-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbuty 1] -4-(1H- [1,2,4]triazol-3 ylamino)benzamid (zlúčenina 141); ’H NMR (DMSO): δ 0,8 -1,0 ppm (m, 6H), δ 1,10 -1,2 ppm (m, 1 H), δ 1,5 -1,7 ppm (m, 3H), δ 4,12 - 4,2 ppm (m, 2H), δ 4,4 - 4,50 ppm (m, 1H), δ 7,6 - 7,68 ppm (m, 1 H), δ 7,72 - 7,8 ppm (m, 1 H), δ 7,9 - 8,1 ppm (m, 2H), δ 8,7 - 8,8 ppm (m, 1 H). LC/MS (356+H*);
1-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(pyridín-4-ylmetoxy)benzamid (zlúčenina 142); 1H NMR (DMSO): δ 0,83 - 0,88 ppm (m, 6H), δ 1,45 -1,74 ppm (m, 3H), δ 4,09 - 4,10 ppm (m, 2H), δ 4,44 - 4,48 ppm (m,1 H), δ 5,46 ppm (s, 2H), δ 7,10 -7,13 ppm (m, 2H), δ 7,84 - 7,95 ppm (m, 4H), δ 8,78 - 8,84 ppm (m, 2H); LC/MS (380,91+H*);
-[1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-2-nitrobenzamid (zlúčenina 143); ’HNMR (DMSO-de): δ 9,2 (d, 1 H), δ 8,9 (t, 1H), δ 8,2 (d, 1 H), δ 7,9 (m, 3H), δ 4,4 (b, 2H), δ 1,6 - 2,0 (m, 3H), δ 1,1 (m, J = 10 Hz, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 318,8(100%).
1-metylpiperidín-2-ylmetylester kyseliny [1-R-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamové (zlúčenina 144);
/V-/7-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -4-metoxybenzamid (zlúčenina 145); Ή NMR (DMSO-de, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56 -1,89 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,51 (m, 1H), 8,89 (m, 1H); ES-Ms: 303,1 (M+H*);
furan-2-ylmetylester [1 -R-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 146; HNMR (CI3CD): 7,55 (1H, m), 7,38 (1H, m), 6,37 (1H, m), 6,33 (1H, m), 5,66 (1H, d), 5,00 (2H, dd), 4,25 (1H, m), 4,10 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,90 (6H, m), /V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-pyridín-4-yl-propoxy) benzamid (zlúčenina 147);
A/-/1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(4-metylpiperazín-1 -sulfónyl) benzamid (zlúčenina 148);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(4-metylpiperazín-1-ylmetyl) benzamid (zlúčenina 149);
/V-/7-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-[1-(4-metylpiperazín-1 yl)etyl]benzamid (zlúčenina 150);
2-amino-/V-[1 -(kyaaometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]benzamid (zlúčenina 151); ’H NMR (DMSO-de): δ 8,7 (t, 1H), δ 8,3 (d, 1H), δ 7,7 (d, 1H), δ 7,2 (t, 1H), δ 6,8 (d, 1H), δ 6,6 (t, 1H), δ 4,2 (d, 2H), δ 1,6 -1,8 (m, 3H), δ 0,9 (q, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 288,7 (100%);
tiofen-3-ylmétyléster[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 152); HNMR (CI3CD): 7,17 (2H, m), 7,05 (1H, m), 5,44 (1H, d), 5,08 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,08 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,91 (6H, m);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(4-metylpiperazín-1karbonyQbenzamid (zlúčenina 153);
N-f4-[ í-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutylkarbamoyljfenyl} izonikotínamid (zlúčenina 154); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1;56 -1,89 (m, 3H), 4,17 4,33, (m, 3H), 7,89 - 8,13 (m, 6H), 8,81 (m, 2H), 8,51 (m, 1H), 9,01 (m, 1 H), 11,10 (m, 1H); ES-Ms: 394,1 (M+H*);
A/-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-mety,butyl]-4-(2-pyridín-3-yl-acetylamino) benzamid (zlúčenina 155); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56 - 1,89 (m, 3H), 4,1 1 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 7,89 - 8,13 (m, 4H), 8,61 (m, 2H), 8,81 (m, 3H),
11,10 (m, 1 H); ES-Ms: 408,1 (M+H*) ŕerc-butylester [1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-2-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 156);
tiofen-2-ylmetylester [1-R-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 157); HNMR (CI3CD): 7,32 (1H, m), 7,07 (1H, m), 6,98 (1H, m),
5,26 (2H, s), 5,10 (1H, m), 4,14 (2H, m), 1,66 (3H, m), 0,91 (6H, m);
A/-/7-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(4-metylpiperazín- 1 -sulfonyl) benzamid (zlúčenina 158);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(4-metylpiperazín-1-karbonyl) benzamid (zlúčenina 1 59);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-pyridín-4-ylmetylureido) benzamid (zlúčenina 160); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56 - 1,89 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 7,89 - 8,13 (m, 4H), 8,41 (m, 2H), 8,81 (m, 3H), 9,10 (m, 2H), 10,15 (m, 1H), ES-Ms: 408,1 (M+H*);
3-pyridín-4-yl-propylester[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3 metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 161); HNMR (CI3CD): 8,50 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,08 (1H, m), 5,14 (1H, m), 4,16 (2H, d), 4,10 (2H, t), 2,69 (2H, t), 1,96 (2H, m), 1,60 (3H, m), 0,92 (6H, m);
3- pyridín-3-yl-propylester[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3 metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 162); 1HNMR (DMSO-de): 8,65 (1H, t), 8,41 (2H, m), 7,63 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,31 (1H, m), 4,1 1 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,94 (2H, t), 2,65 (2H, t), 1,86 (2H, m), 1,50 (3H, m); 0,87 (6H, m);
2-[(pyridín-4-karbonyl)amino]etylester [1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 162); 1H NMR (DMSO-de): 9,00 (1H, t), 8,84 (2H, m), 8,65 (1H, t), 7,91 <2H, d), 7,42 (1H, d), <12 (4H, m), 4,01 (H,m ), 3,50 (2H,m ), 1,60 (1H, m), 1,43 (2H, m), 0,83 (6H, m);
4- amino-/V-[1 -R-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyljbenzamid (zlúčenina
164);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-2-metylbutyl]-4-(2-pyridín-4-yl-etylamino) benzamid (zlúčenina 166);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-2-metylbutyl]amid cyklopropankarboxylovej kyseliny (zlúčenina 167);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid cyklopropankarboxylovej kyseliny (zlúčenina 168);
4- amino-/V-[1 -(kyanometylkarbamoyl)-2-metylbutyl]benzamid (zlúčenina 169);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-pyridín-3-yl-propoxy) benzamid (zlúčenina 170); 1H NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,91 ppm (d,d, 6H), δ 1,49 -1,8 ppm (m, 3H), δ 1,98 - 2,11 ppm (m, 2H), δ 2,72 - 2,8 ppm (m, 2H), δ 2,88 ppm (s, 1H), δ 3,98 - 4,09 ppm (m, 2H), δ 4,10 - 4,12 ppm (d, 2H), δ 4,47-4,54 ppm (m, 1H), δ 6,97 - 7,01 ppm (d, 2H), δ 7,29 - 7,33 ppm (m, 1 H), δ 7,65 - 7,68 ppm (d.m, 1H), δ 7,86 - 7,90 ppm (d, 2H), δ 8,35 - 8,41 ppm (m, 2H), δ 8,45 - 8,46 ppm (m, 1 H), δ 8,64 - 8,68 ppm (t, 1H); LC/MS (409,4 M+H*);
3-amino-A/-[1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]benzamid (zlúčenina 171);
1,3-bis-{4-[1 -(kyanomemylkarbamoyl)-3 -metylbutylkarbamoyl] fenyl} močovina (zlúčenina 172);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-2-metylbutyl]-4-(pyridín-4-ylmetoxy)benzamid (zlúčenina 173);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(pyridín-2-ylmetoxy)benzamid (zlúčenina 174); 1R NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,91 ppm (d,d, 6H), δ 1,49 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,10 - 4,12 ppm (d, 2H), δ 4,4 - 4,52 ppm (m,1 H), δ 5,25 ppm (s, 2H), δ 7,08 7,11 ppm (d, 2H), δ 7,34 - 7,37 ppm (m, 1H), δ 7,50 - 7,53 ppm (d, 1H), δ 7,8 - 7,90 ppm (m, 3H), δ 8,38 - 8,41 ppm (d, 1H) δ 8,55 - 8,60 ppm (d,m, 1H), δ 8,64 - 8,68 ppm (t, 1 H); LC/MS (381,02 M+H*);
5- chlór-/\/-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-2-nitrobenzamid (zlúčenina 175); ’H NMR (DMSO-de): δ 9,3 (d, 1H), δ 9,0 (m, 1H), δ 8,3 (d, 1H), δ 8,0 (m, 2H), δ 4,4 (d, 2H), δ 1,6 - 2,0 (m, 3H), δ 1,1 (m, 6H); MS (elektrostat rozpráš.): mH* 353, (100%).
A/-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-pyridín-2-yl-etoxy)beiizamid (zlúčenina 176);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy) benzamid (zlúčenina 177); 1H NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,94 ppm (d,d, 6H), δ 1,4 -1,8 ppm (m, 3H), δ 1,8 -1,91 ppm (m, 2H), δ 1,98 - 2,10 ppm (m, 2H), δ 3,01 - 3,2 ppm (m, 2H), δ 4,11 - 4,13 ppm (d, 2H), δ 4,34 - 4,36 ppm (d, 2H), δ 4,45 - 4,6 ppm (m, 1H), δ 7,05 - 7,09 ppm (d, 2H), δ 7,91 - 7,95 ppm (d, 2H), δ 8,42 - 8,45 ppm (d, 1H), δ 8,69 - 8,75 ppm (t, 1H); LC/MS (386,6 M+H*);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(pyridín-3-ylmetoxy)benzamid (zlúčenina 178); 1H NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,91 ppm (d,d, 6H), δ 1,5 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,1 - 4,12 ppm (d, 2H), δ 4,44 - 4,55 ppm (m,1 H), δ 5,23 ppm (s, 2H), δ 7,09 7,12 ppm (d, 2H), δ 7,42 - 7,45 ppm (m, 1H), δ 7,87 - 7,94 ppm (m, 3H), δ 8,39 - 8,42 ppm (d, 1H) δ 8,54 - 8,56 ppm (m, 1H), δ 8,65 - 8,70 ppm (m, 2H); LC/MS (380,4 M+H*);
4-(3 -pyridín-4-yl-propoxy)benzylester [ 1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 179); 1H NMR (DMSO-d6l): 8,76 (1H, t),
8,45 (2H, m), 7,48 (2H, d), 7,26 (4H, m), 6,90 (2H, d), 4,93 (2H, dd), 4,11 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,75 (2H, t), 2,01 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,85 (6H, m);
4-(pyridín-4-ylmetoxy)benzylester [1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 180); 1H NMR (DMSO-de,): 8,68 (1H, t), 8,56 (2H, m), 7,48 (1 H, d), 7,42 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,01 (2H, d), 5,19 (2H, s), 4,94 (2H, dd), 4,11 (2H, d), 4,01 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,84 (6H, m);
/V-/7-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbiityl]-3-nitrobenzamid (zlúčenina 181);
Λ/-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-metylbutyl]-3-nitrobenzaniid (zlúčenina 182);
A/-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-pyridín-3-yl-benzamid (zlúčenina 183); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56 -1,89 (m, 3H), 4,13 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 6 H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3H), 9,18 (m, 1H); ESMs 351,3(M+H*);
/V-/7-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -4-(3 -pyridín-2-ylpropoxy)benzamid (zlúčenina 184); 1H NMR (DMSO-de): δ 0,81 - 0,94 ppm (d.d, 6 H), δ 1,5 -1,8 ppm (m, 3 H), δ 2,1 - 2,2 ppm (m, 2 H), δ 2,85 - 2,95 ppm (t, 2 H), δ 4,07 4,19 ppm (m, 4 H), δ 4,47 - 4,51 ppm (m, 1 H), δ 6,96 - 7,00 ppm (d, 2 H), δ 7,15 7,24 ppm (m, 1 H), δ 7,25 - 7,3 ppm (d, 1 H), δ 7,66 - 7,74 ppm (t.d, 1 H), δ 7,84 - 7,9 ppm (d, 2 H), δ 8,37 - 8,40 ppm (d, 1 H), δ 8,48 - 8,51 ppm (d,m, 1 H), δ 8,63 - 8,70 ppm (t, 1 H); LC/MS (408,4 M+H*);
A/-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(pyridín-3-sulfónylamino) benzamid (zlúčenina 185); 1H NMR (DMSO-de): δ 10,6 (s, 1H), δ 9,0 - 8,6 (m, 3H), δ 8,5 (s, 1H), δ 8,2 (d, 1H), δ 7,6 (m, 3H), δ 7,3 (m, 2H), δ 4,1 (d, 2H), δ 1,4 - 1,7 (m, 3H), δ 0,9 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 429,5 (100 %).
1-metylpyridín-4-ylmetylester-jodidová soľ [1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 186); 1H NMR (DMSO-d6): 8,96 (2H, d), 8,77 (1H, t), 7,98 (2H, d), 7,92 (1 H, d), 5,35 (2H, m), 4,31 (3H, s), 4,13 (2H, d), 4,04 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,88 (6H, m);
-(1-metylpyridín-3 -yl)propylester-jodidová soľ [1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 187); ’H NMR (DMSO-d6): 8,92 (1H, s), 8,84 (1H, d), 8,69 (1 H. t), 8,44 (1H, d), 8,05 (1H, m), 7,37 (1H, d), 4,31 (3H, s), 4,12 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,85 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,86 (6H, m);
3-(1-kyanometylpyridín-3-yl)propylester-jodidová soľ [1-S(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 188); ’H NMR (DMSO-de): 9,12 (1H, s), 9,05 (1H, d), 8,70 (1H, t), 8,62 (1 H, d), 8,18 (1H, m), 7,37 (1H, d), 5,93 (2H, s), 4,12 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,89 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,86 (6H, m);
4-(pyridín-3-yloxy)benzylester[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 189); ’H NMR (DMSO-d6): 8,69 (1H, t), 8,37 (2H, m), 8 7,55 (1 H, d), 7,42 (4H, m), 7,07 (2H, d), 5,01 (2H, dd), 4,11 (2H, d), 4,02 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,85 (6H, m);
N-[ 1 -S-(kyanomemylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(4metoxybenzensulfónylamino) benzamid (zlúčenina 190); ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), δ 8,7 (t, 1H), δ 8,5 (d, 1 H), δ 7,0 - 7,7 (m, 8H), δ 4,4 (m, 1H), δ 4,2 (d, 2H), δ 1,5-1,7 (m, 3H), δ 0,9 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 459,4 (100 %).
metylester /V-f3-ff-S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyl]fenyl}sukcinamovej kyseliny (zlúčenina 191);
/V-{3-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutylkarbamoyl] fenyl} sukcinamová kyselina (zlúčenina 192);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-memylbutyl]amid 5-pyridín-2-yl-tiofen-2karboxylovej kyseliny (zlúčenina 193);
/V-{3-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]fenyl}sukcinamová kyselina (zlúčenina 194);
»
1,3-bis-{3-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutylkarbamoyl] fenyl} močovina (zlúčenina 195);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(naftalen-1-sulfónylamino) benzamid (zlúčenina 196); ’H NMR (DMSO-de): δ 10,6 (s, 1H), δ 8,7 (t, 1H), δ 8,6 (d, 1H), δ 8,46 (s, 1 H), δ 8,1 (m, 3H), δ 7,8 (m, 1H), δ 7,5 - 7,8 (m, 4H), δ 7,45 (m, 1 H), δ 7,25 (m, 2H), δ 4,4 (m, 1 H), δ 4,1 (d, 2H), δ 1,4 -1,7 (m, 3H), δ 0,8 (q, J = 11 Hz, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.): mH* 479,2 (100 %);
A/-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(4-fluorbenzensulfónylamino) benzamid (zlúčenina 197); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (s, 1H), δ 8,7 (t, 1H), δ 8,5 (d,
Η), δ 7,8 (m, 2Η), δ 7,6 (m, 2Η), δ 7,2 - 7,5 (m (br), 4Η), δ 4,2 (m, 1 Η), δ 4,1 (d, 2Η), δ 1,4 -1,7 (m, 3Η), δ 0,9 (q, J = 12 Hz, 6H); MS (elektrostat. rozpráš.); mH* 447,4 (100%);
A/-ff-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-metoxybenzamid (zlúčenina 198); 1H NMR (DMSO-de): δ 0,81 - 0,94 ppm (m, 6 H), δ 1,44 - 1,80 ppm (m, 3 H), δ 3,8 ppm (s, 3 H), δ 4,10 - 4,14 ppm (d, 2 H), δ 4,47 -.4,55 ppm (m, 1 H), δ 7,01 - 7,13 ppm (d,d, 1H), δ 7,27 - 7,52 ppm (m, 4 H), δ 8,47 -8,6 ppm (d,1 H), δ 8,6 - 8,74 ppm (t, 1H); LC/MS (303,4 M+H+);
2- pyrol idín-1 -yl-etylester {4-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3memylbutylkarbamoyljfenyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 199); 1H NMR (DMSO-de , ppm): 0,86 (m, 6 H), 8 1,26 -1,89 (m, 7 H), 3,31 (m, 2 H), 3,56 - 3,71 (m, 6 H), 4,09 (s, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 4,17 (m, 1H), 7,76 (m, 2 H), 7,81 (m, 2 H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 9,88 (m, 1H), 10,15 (m, 1H), ES-Ms: 430,3 (M+H*);
3- pyridín-4-yl-propylester {4-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyljfenyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 200); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 -1,89 (m, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H),
4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2 H), 7,81 (m, 4 H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3 H), 9,88 (m, 1H); ES-Ms: 452,1 (M+H*);
3-pyridín-3-yl-propylester {4-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyl] fenyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 201); ’H NMR (DMSO-de, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 -1,89 (m, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H),
4,57 (m, 1H), 7,66 (m, 2 H), 7,91 (m, 4 H), 8,31 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3 H), 9,98 (m, 1H); ES-Ms: 452,1 (M+H*);
-pyridín-2-yl-propylester {4- [1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3 metylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamovej kyseliny (zlúčenina 202); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 -1,89 (m, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H),
4,57 (m, 1H), 7,56 - 7,91 (m, 6 H), 8,31 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 2 H), 9,98 (m, 1H); ES-Ms:452,1 (M+H*);
-mety Ipiperid ίη-3-y l-metylester {4-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamovej kyseliny (zlúčenina 203); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 -1,89 (m, 8 H), 2,01 (m, 2 H), 3,51 (m, 7 H), 3,71 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H), 4,57 (m, 1H), 7,66 (m, 2 H), 7,91 (m, 2 H), 8,11 (m, 1H), 8,31 (m, 1 H),
9.16 (m, 1 H), 9,98 (m, 1H); ES-Ms: 453,9 (M+H*);
-metylpiperidín-2-yl-metylester {4-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyljfenyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 204); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 -1,89 (m, 9 H), 2,01 (m, 2 H), 3,51 (m, 6 H), 3,71 (m, 2 H),
4.17 (m, 4 H), 4,57 (m, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,91 (m, 2 H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 9,36 (m, 1H), 9,98 (m, 1H); ES-Ms: 453,9 (M+H*);
pyridín-2-ylmetylester {4- [ 1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 metylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamovej kyseliny (zlúčenina 205); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 -1,89 (m, 3 H), 4,17 (m, 2 H), 4,57 (m, 1H), 5,12 (s, 2 H), 7,56 - 8,01 (m, 6 H), 8,51 (m, 1H), 8,81 (m, 2 H), 9,98 (m, 1H); ES-Ms: 424,1 (M+H*);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbiityl]-4-(pyridín-3-yloxy)benzamid (zlúčenina 206); ’H NMR (DMSO): δ 0,86 - 0,94 ppm (m, 6H), δ 1,42 -1,8 ppm (m, 3 H), δ 4,1 ppm (m, 2 H), δ 4,5 ppm (m, 1H), δ 7,09 - 7,15 ppm (m, 2 H), δ 7,44 - 7,6 ppm (m, 2 H), δ 7,95 - 8,0 ppm (d.m, 2H), δ 8,4 ppm (m, 1 H), δ 8,5 ppm (m, 1H), δ 8,7 ppm (m, 1H), LC/MS: (366,2 M+H*);
2-pyridín-2-yl-etylester {4-[ 1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamovej kyseliny (zlúčenina 207); ES-Ms: 438,4 (M+H*);
-metylpyridín-3-ylmetylester-jodidová soľ [1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 208); 1H NMR (DMSO-de): 8,98 (1H, s), 8,92 (1 H, m), 8,76 (1H, m), 8,48 (1 H. d), 8,15 (1 H, m), 7,76 (1H, m), 5,20 (2H, m), 4,32 (3H, s), 4,11 (2H, m), 4,08 (1 H. m), 1,50 (3H, m), 0,90 (6H, m);
1-karbamoylmetylpyridín-3-ylmetylester-bromidová soľ [1-S(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 209); 1H NMR (DMSO-de): 9,03 (0,5H, s), 8,97 (0,5H, d), 8,89 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,20 (1H, m),
8,12 (1H, s), 7,68 (1 H, m), 7,65 (1H, bs), 7,30 (1H, bs), 5,40 (1 H, s), 5,13 (1H), 4,15 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,80 (2H, s), 1,50 (3H, m), 0,95 (6H, m);
/V-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-piperidín-4-yl-ureido) benzamid (zlúčenina 210);
5-pyridín-2-yl-tiofen-2-ylmetylester [1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 211); HNMR (CI3CD): 8,51 (1H, m), 7,85 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,34 (1 H, s), 7,20 (1 H, m), 7,10 (2H, m), 5,22 (2H, m), 4,30 (3H, m), 1,70 (3H, m), 0,90 (6H, m);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl] amid 4-pyridín-4-yl-piperazín-1 karboxylovej kyseliny (zlúčenina 212);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-etyl]amid 2-(2-nitrofenyl)tiazol-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 213);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-etyl]amid morfolin-4-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 214);
[1-(kyanometylkarbamoyl)-3~metylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 215); 1H NMR (DMSO-d6l ppm): 8,80 (1 H, m), 7,79 (1H, d), 7,67 (3H, m), 7,48 (1H, m), 8 7,35 (1 H, t), 4,53 (1 H. m), 4,14 (2H, m), 1,65 (3H, m), 0,90 (6H, m);
{4-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]fenyl}amidmorfolin-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 216);
/V-ff-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -4- [3 -(3 -morfolin-4-ylpropyl)ureido)benzamid (zlúčenina 217);
A/-/f-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -4-(3 -pyridín-3 -ylmetylureido) benzamid (zlúčenina 218);
N-[1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-[3-(1 H-[1 ^^Jtriazol-S-ylJureido] benzamid (zlúčenina 219);
/V-n-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl] -4-(3,3 -dimetylureido)benzamid (zlúčenina 220);
A/-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-pyridín-2-yl-ureido)benzamid (zlúčenina 221);
/V-[1 -(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl]-4-(3 -pyridín-3-yl-ureido)benzamid (zlúčenina 222);
[1-R-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid chinolin-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 223); 1H NMR (DMSO-de): 8,88 (2H, m), 8,60 (1H, d), 8,15 (3H, m), 8,09 (1H, m), 7,74 (1H, m), 4,66 (1H, m), 4,17 (2H, d), 1,80 (1 H, m), 1,65 (2H, m), 0,92 (6H, m);
l1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid chinolin-4-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 224); 1H NMR (DMSO-de): 9,06 (1H, d), 9,01 (1H, d), 8,87 (1H, t), 8,16 (1 H. d), 8,08 (1H, d), 7,81 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,58 (1H, d), 4,61 (1H, m), 4,22 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,94 (6H, m);
A/-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-etyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (zlúčenina 225);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-[1.3.4]tiadiazol-2-yl-ureido) benzamid (zlúčenina 226);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-tiazol-2-yl-ureido)benzamid (zlúčenina 227);
/V-/7-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -4-(3 -furan-2-ylmetylureido) benzamid (zlúčenina 228);
/V-/7-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4- {3-[2-( 1 /7-indol-3-yI)etyIJureido} benzamid (zlúčenina 229);
W-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-pyridín--2-ylmetylureido) benzamid (zlúčenina 230);
{4-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]fenyl}amidtiomorfolin-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 231);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-ureidobenzamid-(zlúčenina232);
metylester {4-[1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl] . fenyl} karbamovej kyseliny (zlúčenina 233);
A/-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-ureidobenzamid-(zlúčenina 234);
/V-/f-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -3 -(3,3 -dimetylureidQ)benzamid(zlúčenina 235);
{3-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]fenyl}amidmorfolin-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 236);
{3-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]fenyl}amidtiomorfolin-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 237);
A/-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(3-(3-morfolin-4-yl-propyl)ureido] benzamid (zlúčenina 238);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(3-pyridín-2-yl-ureido)benzamid (zlúčenina 239);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -3 -(3 -pyridín-3 -yl-ureido) benzamid (zlúčenina 240);
W-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -3 -(3 -pyridín-4-ylmetylureido) benzamid (zlúčenina 241);
N-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(3-furan-2-ylmetylureido) benzamid (zlúčenina 242);
A/-[1 -(kyanometylkarbamoyl) -3- metylbutyl]-3-{3-[2-(1 H-indol-3-yl)etyl]ureido} benzamid (zlúčenina 243);
W-[ 1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-{3-[2-( 1 H-i ni idazol -4-y I) ety I] ureidojbenzamid (zlúčenina 244);
I /V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -4- {3 - [2-(3H-imidazol-4-yl)etyl] ureidojbenzamid (zlúčenina 245);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-[3-(5-metylpyrazin-2-ylmetyl) ureidojbenzamid (zlúčenina 246);
{3-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutylkarbamóyl] fenyl} amid 4dimetylaminopiperidín-1 -karboxylovej kyseliny-(zlúčenina 247);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(3-pyridín-3-ylmetylureido) benzamid (zlúčenina 249);
soľ 4-(1 -azabicyklo[2.2.2]okt-1 -y lmetyl)-/V-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutyljbenzamid-bromidu (zlúčenina 250); 1H NMR (DMSO-d6): 8,78 (1H, t), 8,69 (1 H. d), 8,05 (2H, d), 7,61 (2H, d), 4,57 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,14 (2H, d), 3,47 (6H, m), 2,04 (1 H, bs), 1,85 (6H, m), 1,60 (3H, m), 0,89 (6H, m);
soľ /V-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-hydroxymetylpyridín-1 ylmetyl)benzamid-bromidu (zlúčenina 251); ’H NMR (DMSO-d6l): 9,16 (1 H, s), 8,70 (1 H, d), 8,54 (1 Η. d), 8,16 (1 Η, t), 7,99 (2Η, d), 7,65 (2H, d), 5,95 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,50 (1 H, m), 4,12 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,88 (6H, m);
soľ N-[ 1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl]-4-(4-metylmorfolin-4ylmemyl)benzamid-bromidu (zlúčenina 252); 1H NMR (DMSO-d6l): 9,30 (1 H, m), 9,20 (1 H. m), 8,14 (2H, d), 7,66 (2H, d), 4,74 (2H, bs), 4,57 (1H, m), 4,11 (2H, bs), 3,97 (2H, bs), 3,56 (2H, bs), 3,38 (4H, s), 3,07 (3H, bs), 1,80 (1 H, m), 1,56 (2H, m), 0,88 (6H, m);
/V-/7-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-dimetylaniinofenoxy) benzaniid (zlúčenina 253);1H NMR (DMSO): δ 0,81 - 0,89 ppm (d.d, 6H), δ 1,46 -1,73 ppm (m, 3H), δ 2,85 ppm (s, 6H), δ 4,08 - 4,1 ppm (d, 2H), δ 4,42 - 4,5 ppm (m, 1H), δ 6,24 - 6,27 ppm (d, 1H), δ 6,275 ppm (s, 1H), δ 6,5 - 6,53 ppm (d, 1H), δ 6,97 - 7,00 ppm (d, 2H), δ 7,14 - 7,17 ppm (t, 1 H), δ 7,88 - 7,91 ppm (d, 2H), δ 8,43 - 8,48 ppm (d, 1H), δ 8,65 - 8,68 ppm (t, 1H); LC/MS: (408,2 M+H*);
/V-[1-S-(kyanonietylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(3-pyridín-3-yl-propoxy) benzamid (zlúčenina 254); 1H NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,89 ppm (d,d, 6H), δ 1,46 1,74 ppm (m, 3H), δ 1,95 - 2,07 ppm (m, 2H), δ 2,73 - 2,78 ppm (t, 2H), δ 3,97 - 4,03 ppm (m, 2H), δ 4,08 - 4,10 ppm (d, 2H), δ 4,43 - 4,5 ppm (m, 1H), δ 7,06 - 7,08 ppm (d, 1H), δ 7,26 - 7,37 ppm (m, 2H), δ 7,63 - 7,66 ppm (m, 1H), δ 8,36 - 8,38 ppm (m, 1H), δ 8,43 ppm (s, 1H), δ 8,52 - 8,55 ppm (d, 1H), δ 8,66 - 8,69 ppm (m, 1H); LC/MS: (408,4 M+H*);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylJamidizochinolin-1-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 255); 1H NMR (DMSO-d6) ppm): 8,96 (1H, d), 8,88 (1H, t), 8,07 (2H, m), 7,84 (1H, t), 7,74 (1H, t), 4,64 (1H, m), 4,21 (2H, d), 1,65 (3H, m), 0,93 (6H, m);
soľ /V-/’í-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -4-pyridín-1 ylmetylbenzamid-jodidu (zlúčenina 256); 1H NMR (DMSO-d6): 9,20 (2H, d), 8,65 (1 H. t), 8,20 (2H, t), 7,98 (2H, d), 7,62 (2H, d), 5,92 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,12 (2H, s), 1,50 (3H, m), 0,89 (6H, m);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid izochinolin-3-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 257); 1H NMR (DMSO-d6): 9,42 (1H, s), 8,85 (2H, m), 8,58 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,86 (2H, m), 4,67 (1H, m), 4,17 (2H, d), 1,77 (1H, m),
1,61 (2H, m), 0,92 (6H, m);
{4-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]fenyl}amid4dimetylaminopiperidín-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 258);
/V-/7-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbut-3-enyl]-4-fluorbenzamid (zlúčenina
259);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid 5-(3-trifluometylfenyl)furan-2karboxylovej kyseliny (zlúčenina 260); 1H NMR (DMSO): δ 0,8 -1,0 ppm (m, 6H), δ 1,55 - 1,85 ppm (m, 3H), δ 4,14 - 4,16 ppm (d, 2H), δ 4,5 - 4,6 ppm (m, 1H), δ 7,3 7.4 ppm (d.d, 2H), δ 7,7 - 7,8 ppm (m, 2H), δ 8,25 - 8,34 ppm (m, 2H), δ 8,7 - 8,9 ppm (m, 2H);
/V-/7-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-fenoxybenzamid (zlúčenina 261); 1H NMR (DMSO): δ 0,86 - 0,96 ppm (m, 6H), δ 1,42 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,0 4,17 ppm (m, 2H), δ 4,5 ppm (m, 1 H), δ 6,97 - 7,04 ppm (m, 2H), δ 7,12 - 7,19 ppm (m, 2H), δ 7,39 - 7,58 ppm (m, 4H), δ 7,61 - 7,73 ppm (m, 1H), δ 8,56 - 8,73 ppm (m, 1H); LC/MS: (366 M+H*);
A/-/7-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbut-3 -enyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (zlúčenina 262);
[1-S-(kyanomemylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid 2-(2-nitrofenyl)tiazol-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 263); 1H NMR (DMSO): δ 0,86 - 0,88 ppm (m, 6H), δ
1.5 -1,7 ppm (m, 3H), δ 4,09 - 4,20 ppm (m, 2H), δ 4,39 - 4,55 ppm (m, 1H), δ 7,73 7,88 ppm (m, 2H), δ 7,87 - 7,99 ppm (m, 1H), δ 7,98 - 8,12 ppm (m, 2H), δ 8,75 - 8,87 ppm (m, 1H); LC/MS: (402 M+H*);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid2-benzo[1.3]dioxo-5-yl-oxazol4-karboxylová kyselina (zlúčenina 264); 1H NMR (DMSO-d6): 8,81 (1 H, t), 8,69 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,12 (1H, d), 6,16 (2H, s), 4,57 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,90 (6H, m);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 -memylbutyl] amid pyridín-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 265); 1H NMR (DMSO-de): 8,83 (1H, t), 8,70 (2H, m), 8,02 (2H, m), 7,66 (1 H, m), 4,59 (1 H, m), 4,15 (2H, d), 1,74 (1H, m), 1,58 (2H, m), 0,90 (6H, m);
2-morfolin-4-yl-etylester {4-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyljfenyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 266); ES-Ms: 446,4 (M+H*);
kyanometylamid 4-metyl-2-S-[3-(4-fenyltiazol-2-yl)ureído]pentanovej kyseliny (zlúčenina 267); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26 -1,89 (m, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,36 - 7,61 (m, 6H), 7,81 (m, 2H); ES-Ms: 372,1 (M+H*);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] amid 2-(3 -nitrofenyl)tiazol-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 268); 1H NMR (DMSO): δ 0,86 - 0,91 ppm (m, 6H), δ 1,56 - 1,64 ppm (m, 2H), δ 1,74 -1,80 ppm (m, 1 H), δ 4,11 - 4,4 ppm (d, 2H), δ 4,5 4,6 ppm (m, 1 H), δ 7,79 - 7,85 ppm (m, 1 H), δ 8,28 - 8,39 ppm (m, 1 H), δ 8,41 - 8,52 ppm (m, 2H), δ 8,57 - 8,68 ppm (m, 1 H), δ 8,7 - 8,9 ppm (m, 2H); LC/MS: (423,8 M+Na*);
[1-/?-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] amid 4-hydroxychinolin-2karboxylovej kyseliny (zlúčenina 269);
[1-R-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] amid 6-hydroxypyridín-2karboxylovej kyseliny (zlúčenina 270); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 1,100 (1H, s), 8,95 (1 H. bs), 7,79 (1 H, bs), 6,84 (1 H, bs), 4,55 (1 H. bs), 4,16 (2H, m), 1,58 (3H, m), 0,90 (6H, m);
[1 -R-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl] amid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 271); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 9,48 (1H, s), 9,00 (1 H, d), 8,85 (1H, t), 8,25 (2H, m), 8,02 (2H, m), 4,66 (1H, m), 4,17 (2H, m), 1,84 (1H, m), 1,65 (2H, m), 0,93 (6H, m);
[1-R-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] amid 3 -hydroxypyridín-2karboxylovej kyseliny (zlúčenina 272); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 9,03 (1H, d), 8,84 (1H, t), 8,21 (1 H, d), 7,56 (1 H. dd), 7,45 (1 H, d), 4,57 (1 H, m), 4,16 (2H, d), 1,78 (1H, m), 1,60 (2H, m), 0,90 (6H,m);
[1-R-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid 8-hydroxychinolin-2karboxylovej kyseliny (zlúčenina 273); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 9,68 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,54 (2H, m), 7,20 (1H, d), 4,65 (1H, m), 4,15 (2H, s), 1,71 (3H, m), 0,92 (6H, m);
A/-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(2-dimetylaminotiazol-5-yf) benzamid-(zlúčenina 274);
[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbiityl] amid 4'-trifluormetylbifenyl-2karboxylovej kyseliny (zlúčenina 275); 1H NMR (DMSO): δ 0,66 - 0,74 ppm (m, 6H), δ 1,06 -1,28 ppm (m, 2H), δ 1,35 -1,45 (m, 1H), δ 2,75 (m, 1 H), δ 4,09 - 4,12 ppm (m, 2H), δ 4,17 - 4,25 ppm (m, 1H), δ 7,32 - 7,61 ppm (m, 8H), δ 7,7 - 7,76 ppm (m, 2H), δ 7,78 ppm (m, 1H), δ 8,48 - 8,51 ppm (m, 1 H), δ 8,6 - 8,65 ppm (m, 1H); LC/MS: (440,2 M+Na*);
1- metylpyrolidín-2-ylmetylester {4-[-S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamovej kyseliny (zlúčenina 276); ES-Ms: 429,4 (M+H*);
2- ( 1 -metylpyrolidín-2-yl)etylester {4-[-S-(kyanometylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamovej kyseliny (zlúčenina 277); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26 -1,89 (m, 9H), 2,01 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 4,17 (m, 2H),
4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), ES-Ms: 443,9 (M+H*);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] amid 2-(pyridm-4-ylammo)tiazol-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 278);
A/-/7-S-(dikyanomemylkarbamoyl)-3 -metylbutyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (zlúčenina 279);
[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid 2-(3-aminofenyl)tiazol-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 280); 1H NMR (DMSO): δ 0,78 - 0,94 ppm (m, 6H), δ
1,5 -1,75 ppm (m, 3H), δ 4,12 - 4,14 ppm (d, 2H), δ 4,51 - 4,59 ppm (m, 1H), δ 5,37 ppm (m, 1 H), δ 6,67 - 6,69 ppm (m, 1 H), δ 7,11 - 7,20 ppm (m, 2H), δ 8,24 - 8,28 ppm (m, 1H), δ 8,8 - 8,85 ppm (m, 1H); LC/MS: (371,6 M+H*);
[1-S-(kyanometylkarbämoyl)-3-metylbutyl]amid2-(2-aminofenyl)tiazol-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 281); ’H NMR (DMSO): δ 0,81 - 0,94 ppm (m, 6H), δ 1,52-1,65 ppm (m, 2H), δ 1,74 -1,82 ppm (m, 1 H), δ 4,10 - 4,14 ppm (m, 2H), δ 4,47 -4,55 ppm (m, 1 H), δ 6,55 - 6,6 ppm (t, 1 H), δ 6,83 - 6,86 ppm (m, 1H), δ 7,11 -7,17 ppm (t,m, 1H), δ 7,51 - 7,56 ppm (d, 1H), δ 8,2 ppm (m, 1H), δ 8,66 - 8,71 ppm (m, 2H), LC/MS: (372,2 M+H*);
[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl] amid 2-pyridín-3-yl-benzoxazol-6karboxylovej kyseliny (zlúčenina 282); ’H NMR (DMSO-d6, ppm): 9,40 (1H, d), 8,85 (1H,m), 0,75 (2H,m), 0,58 (1H,m), 8,40 (1H, s), 8,05 (1H,d), 7,94 (1H,d ), 7,70 (1H,m), 4,56 (1H,m), 4,15 (2H,d), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m);
jodidová soľ [1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid 2-(1-metylpyridín3-yl-benzoxazol-6-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 283); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9,91 (1H, s), 9,25 (1H, d), 9,19 (1H, d), 8,82 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,37 (1H, m), 8,13 (1H, d), 8,05 (1H, d), 4,57 (1H, m), 4,51 (3H, s), 4,16 (2H, m), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m);
kyanometylamid 4-metyl-2-S-[4-(4-nitrofenyl)tiazol-2-ylamino]pentanovej kyseliny (zlúčenina 284);
kyanometylamid 4-metyl-2-S-(4-fenyltiazol-2-ylamino)pentanovej kyseliny (zlúčenina 285);
kyanometylamid 4-metyl-2-S-(4-pyridín-3 -yl-tiazol-2-ylamino]pentanovej kyseliny (zlúčenina 286);
kyanometylamid 4-metyl-2-S-(4-pyridín-4-yl-tiazol-2-ylamino]pentanovej kyseliny (zlúčenina 287);
benzylester (zlúčenina 288); [1-(kyanometylkarbamoyl)cyklopropyl]karbamovej kyseliny
benzylester (zlúčenina 289); [1-(kyanometylkarbamoyl)cyklopentyl]karbaniovej kyseliny
benzylester (zlúčenina 290); [1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamovej kyseliny
kyanometylamid 4-metyl-2-S- [4-(3 -nitrofenyl)tiazol-2-ylamino]pentanovej kyseliny (zlúčenina 291);
kyanometylamid 2-S-[4-(3-aminofenyl)tiazol-2-ylamino]-4-metylpentanovej kyseliny (zlúčenina 292);
2-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylamino]tiazol-4-ylmetylester octovej kyseliny (zlúčenina 293);
/V-/7-(kyanometylkarbamoyl)cyklopropyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (zlúčenina
294); 1H NMR (DMSO-d6l): δ 8,71 (s, 1H), δ 8,44 (s, 1H), δ 7,77 (d, 2H), δ 6,93 (d,
2H), δ 4,02 (d, 2H), δ 3,70 (s^ br, 4H), δ 3,17 (s, br, 4H), δ 1,33 (s, br, 2H), δ 0,98 (s, br, 2H);
terc-butylester [1 -(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 295); 1H NMR (DMSO-de): δ 8,09 (s, 1 H), δ 6,76 (s, 1H), δ 4,00 (d, 2H), δ 1,88 -1,07 (m, 19H); MS: M+H* = 282,0;
kyanometylamid 2-[4-S-(2,5-dichlórtiofen-3-yl)tiazol-2-ylamino]-4nietylpentanovej kyseliny (zlúčenina 296);
etylester {2-[1 -S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylamino]tiazol-4-yl} octovej kyseliny (zlúčenina 297);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (zlúčenina 298); ’H NMR (DMSO-d6l): δ 8,11 (s, 1 H), δ 7,76 (d, 2H), δ 7,65 (d, 1H), δ 6,93 (d, 2H), δ 4,02 (d, 2H), δ 3,70 (s br, 4H), 3,17 (s, br, 4H), δ 2,15 -1,04 (m, 10H); MS: M+H* = 370,6;
A/-//-S-(kyano-2-oxopropylkarbamoyl)-3 -metylbutyl] -4-morfolin-4-yl-benzamid (zlúčenina 299);
[1 -(1 -kyano-2-oxopropylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid bifenyl-3-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 300);
benzylester[1-S-fí-kyano-2-oxopropylkarbamoyl)-3-metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 301);
allylester (3-{2-[1 -S-(1 -kyanometyl karbamoyl )-3-metylbutylamino]tiazol-4-yl} fenyl)karbamovej kyseliny (zlúčenina 302);
{2-[1 -S-f 1 -kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutylamino]tiazol-4-yl} octová kyselina (zlúčenina 303);
A/-/7-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-dimetylaminobenzamid (zlúčenina 304 ); ’H NMR (DMSO-d6,): δ 8,13 (s, 1H), δ 7,73 (d, 2H), δ 7,57 (s, 1H), δ 6,68 (d,
2Η), δ 4,23 - 4,05 (s.br, 6Η), δ 4,02 (s, 2Η), δ 2,93 (s,br, 6Η), δ 2,17 -1,03 (m, 10H); MS: M+H* = 329,4;
kyanometylamid 1 -(3-fenylpropionylamino)cyklohexankarboxylovej kyseliny (zlúčenina 305); 1H NMR (DMSO-d6t): δ 8,04 (s, 1 H), δ 7,65 (s, 1H), δ 7,20 (m, 5H), δ 4,00 (d, 2H), δ 4,02 (s, 2H), δ 2,77 (t, 2H), δ 2,45 (s,br, 2H), δ 1,95 -1,07 (m, 10H), MS:M+H* = 314,0;
/V-/7-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-metylpiperazín-1 -yl)benzamid (zlúčenina 306); ’H NMR (DMSO-d6l): δ 8,14 (s, 1H), δ 7,80 (d, 2H), δ 7,73 (s, 1H), δ 7,01 (d, 2H), δ 4,08 - 3,80 (m, 4H), δ 3,76 - 3,32 (m, 2H), δ 3,20 - 2,91 (m, 4H), δ 2,84 (s, 3H), δ 2,17 -1,09 (m, 10H); MS: M+H* = 384,2;
3-brom-/V-[1 -(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]benzamid (zlúčenina 307);
’H NMR (DMSO-de): δ 8,27 - 8,14(m, 2H), δ 8,08 (s, 1H), δ 7,82 (d, 1H), δ 7,71 (d, 1 H), δ 7,40 (t, 1 H), δ 4,02 (d, 2H), δ 2,15 -1,10 (m, 10H); MS: M+H* = 364,0 a 366,2;
/V-/7-S-(kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(4-metylpiperazín-1 -yl) benzamid (zlúčenina 308);
[1 -(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]amid bifenyl-3-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 309); ’H NMR (DMSO-de): δ 8,22 (s,br, 1 H), δ 8,14 (d, 2H), δ 7,81 (t, 2H), δ 7,72 (d, 2H), δ 7,58 - 7,33 (m, 4H), δ 4,01 (d, 2H), δ 2,17 -1,13 (m, 10H); MS: M+H* = 362,0;
benzylester [1 -S-(í-kyanocyklobutylkarbamoyl)-3 -metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 310);
ŕerc-butylester [1 -S-( 1 -kyanocyklobutylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 311);
/V-[1-S-(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-morfolin-4-ylbenzamid (zlúčenina 312); ’H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 -1,89 (m, 7
Η), 2,61 (m, 4 Η), 3,51 (m, 8 Η), 4,57 (m, 1 Η), 7,56 (m, 2 Η), 7,91 (m, 2 Η), 8,41 (m, 1H); ES-Ms: 428,9 (M+H*);
/V-[1-(1-kyanocyklopropylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (zlúčenina 313); ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,35 (s, 1H), δ 7,72 (d, 2H), δ 7,55 (s, 1H), δ 6,92 (d, 2H), δ 3,93 (s, br, 7H), δ 3,70 (s, br, 4H), δ 3,17 (s, br,4 H), δ 2,00 - 0,9 (m, 14H), MS: M+H* = 397,0;
4-amino-/V-[1 -(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]benzamid (zlúčenina 314);
A/-/7-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-metylpiperazín-1 -sulfonyl) benzamid (zlúčenina 315);
/V-[1 -(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-metylpiperazín-1 -karbonyl)· benzamid (zlúčenina 316);
{4-[ 1 -(kyanometylkarbamoyl)cyklohexylkarbamoyl]fenyl}amid 4metylpiperazín-1 -karboxylovej kyseliny (zlúčenina 317);
ΛΖ-f 1-S-( 1-kyanocyklobutylkarbamoyl)-3 -metylbutyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (zlúčenina 318);
kyanometylamid 4-[4-(4-metylpiperazín-1 -yl)benzoylamino]tetrahydropyran-4karboxylovej kyseliny (zlúčenina 319); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 1,76-1,89 (m, 4H),
2.81 (s, 3H), 2,91 - 3,31 (m, 4H), 3,47 - 3,66 (m, 6H), 4,07 (m, 4H), 7,16 (m, 2H),
7.81 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,41 (m, 1H); ES-Ms: 386,0 (M+H*);
N-[1-(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)cyklohexyl] -6-(4-metylpiperazín-1 yl)nikotinamid (zlúčenina 320); 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1 H), δ 8,41 (s, 1H), δ 8,03 (d, 1H), δ 7,80 (s, 1H), δ 6,95 (d, 2H), δ 4,49 (d, 2H), δ 4,20 - 3,71 (s, br, 2H), δ 3,49 (d, 2H), δ 3,24 - 2,94 (m, 4H), δ 2,56 (s, 3H), δ 2,00 - 0,90 (m, 14H); MS: M+ H = 412,2;
100 /\/-fí-S-fí-kyanocyklobutylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(4-metylpiperazín-1 yl)benzamid (zlúčenina 321);
terobutylester [1 -(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 322); ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,37 (s, 1 H), δ 6,64 (s, 1 H), δ 1,81 0,90 (m, 23H), MS: M+H = 380,0;
benzylester [1 -S-(4-kyanotetrahydrotiopyran-4-ylkarbamoyl)-3metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 323); ’H NMR (DMS0-d6): δ 8,48 (s, 1H), δ 7,48 (d, 1H), δ 7,31 (s, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,05 (m, 1H), δ 2,78 - 2,57 (m, 4H), δ 2,39 (m, 2H), δ 1,95 (m, 2H), δ 1,67 -1,18 (m, 3H), δ 0,94 - 0,74 (m, 6H), MS: M+ H = 390,2;
benzylester [1 -S-f 1 -kyano-4-metylcyklohexylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 324); ’H NMR (DMSO-de): δ 8,44 a δ 8,16 (s, 1H), δ 7,46 (m, 1H), δ 7,31 (s, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,04 (m, 1H), δ 2,28 (d, 2H), δ 1,80 - 0,95 (m, 10H), δ 0,92 - 0,71 (m, 9H); MS: M+ H = 386,2;
benzylester [1-S-f1-kyano-3 -metylcyklohexylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 325); ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H), δ 7,44 (d, 1 H), δ 7,31 (s, br, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,02 (m, 1H), δ 2,28 (d, 2H), δ 1,78 - 0,95 (m, 1OH), δ 0,92 - 0,71 (m,9H);MS:M+H = 386,0;
kyanometylamid 2-(4-morfolin-4-yl-benzoylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2karboxylovej kyseliny (zlúčenina 326);
benzylester [1-S-(4-kyano-1,1 -dioxohexahydro-1 ]6-tiopyran-4-ylkarbarnoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 327); ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H), δ 7,58 (d, 1H), δ 7,31 (s, br, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,02 (m, 1H), δ 3,21 (s, br, 4H), δ 2,69 - 2,35 (m, 4H), δ 1,69 -1,17 (m, 3H), δ 0,85 (m, 6H); MS: M+ H* = 421,8;
ŕerc-butylester 4-{4-[ 1 -(kyanometylkarbamoyl) cyklohexylkarbamoyl] benzensulfonyl }piperazín-1 -karboxylovej kyseliny (zlúčenina 328);
101 benzylester [1 -S-(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)-3metylbutyljkarbamovej kyseliny (zlúčenina 329); a benzylester [1-(4-kyano- 1 -metylpiperidín-4-ylkarbamoyl)-3 metylbutyl]karbamovej kyseliny (zlúčenina 330).
Odkaz 7:
4-(2-Pyrid-3 -ylaminotiazol-4-yl)benzoová kyselina
Na roztok 4-bromacetylbenzoovej kyseliny (2,2 g, 10 mmol) v etanole (50 ml) pôsobila pyrid-3-yltiomočovina (1,53 g, I mmol) a zmes bola zahrievaná pod spätným chladičom počas 3 hodín. Pevné látky boli oddelené filtráciou , premyté éterom a usušené, aby sa získala 4-(2-pyrid-3-ylaminotiazol-4-yl)benzoová kyselina (2,2 g, výťažok 74 %). LC-MS: FAB LC-MS. 298,2 (M+H*).
Postupom ako v odkaze 7 bola získaná 4-[2-(4-metylpiperazín-1-yl)tiazol-4yl]benzoová kyselina LC-MS: FAB LC-MS. 304,2 (M+H*)
Odkaz 8 ŕerc-Butyl-4-metyl-2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)tiazol-4-yl]benzoylaminopentanoát
Zmes 4-(2-pyrid-3-ylaminotiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (10 g, 33,6 mmol), ako v odkaze 7, terc-butyl-2S-amino-4-metylpentanoátu (7,5 g, 33,3 mmol), HBTU (13,3 g, 33,3 mmol) a trietylamínu (10 ml, 67,0 mmol) bola miešaná 12 hodín a potom zriedená hydrogénuhličitanom sodným (50 ml) a etyl-acetátom (300 ml). Organická vrstva bola oddelená, postupne premytá vodou a solankou, usušená nad bezvodým MgSO4 a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v etyl-acetáte a hexáne a produkt bol rekryštalovaný, aby sa získal terc-butyl-4-metyl2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)tiazol-4-yl]benzoylaminopentanoát (10 g, výťažok 62 %).
102
LC-MS: 467,1 ΜΗ*.
Odkaz 9
Soľ 1-amino-/V-kyanometylcyklohexankarboxamidu metánsulfónovej kyseliny
1-Benzyloxykarbonylaminocyklohexankarboxylová kyselina (5,0 g, 21,0 mmol) bola zamiešaná do DMF (40 ml). Zmes bola ochladená v ľadovom kúpeli a potom na ňu postupne pôsobil aminoacetonitril-hydrochlorid (3,8 g, 42 mmol), HATU (8,25 g, 21 mmol) a trietylamín (8,0 ml, 63 mmol). Reakcia sa uskutočňovala 4 hodiny a potom bola zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku. Na zvyšok bolo pôsobené nasýteným roztokom NaHCO3 (40 ml) a etyl-acetátom (150 ml). Organická vrstva bola oddelená, postupne premytá vodou, 1 M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodou a solankou a usušená bezvodým MgSO4 a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Volné zásada produktu bola vyčistená od zvyšku použitím stĺpca silikagélu s etyl-acetátom ako eluentom. Voľná zásada bola zamiešaná do dichlórmetánu (20 ml) a metánsulfónovejyseliny (3 ekv.) a zmes bola miešaná 12 hodín. Zmes bola skoncentrovaná a zvyšok bol rozotrený éterom (100 ml) a usušený za zníženého tlaku, aby sa získala soľ 1-amino-A/-kyanometylcyklohexankarboxamidu metánsulfónovej kyseliny (5,5 g, výťažok 100 %). LC-MS: 182,2 MH*.
Odkaz 10
4-[2-(4-ferc-butoxykarbonylpiperazín-1 -yl)tiazol-4-ylmetoxy]benzoová kyselina
Na roztok ŕerc-butyl-4-miokarbamoylpiperazín-1-karboxylátu (650 mg, 2,65 mmol) a 1,3-dichlóracetonu (672 mg, 5,3 mmol) v 1,2-dichlórmetáne bolo pôsobené hydrogénuhličitanom sodným (22 mg, 2,65 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri 70 °C 12 hodín a potom bola zriedená chloroformom. Zriedená zmes bola premytá vodou a solankou, usušené nad Na2SO4 a skoncentrovaná. Produkt by vyčistený od zvyšku na silikagélovom stĺpci s použitím zmesi etyl-acetátu s hexánom (3 : 7) ako eluentu, aby sa získal ŕerc-butyl-4-(4-chlórmetyltiazol-2-yl)piperazín-1 -karboxylát (830
103 mg, výťažok 100 %), H NMR (dmso-d6): 6,92 (1 H, s), 4,57 (2H, s), 3,40 (8H, m), 1,42 (9H, s).
Na roztok terc-butyl-4-(4-chlórmetyltiazol-2-yl)piperazín-1-karboxylátu (820 mg, 2,58 mmol) a metyl-4-hydroxybenzoátu (395 mg, 2,58 mmol) v DMF bolo pôsobené uhličitanom draselným (360 mg, 2,6 mmol). Zmes bola miešaná pri 70 °C 12 hodín a potom bola za zníženého tlaku skoncentrovaná. Zvyšok bol rozdelený medzi etyl-acetát a vodu a organická vrstva bola oddelená, premytá solankou, usušené nad Na2SO4 a skoncentrovaná. Zvyšok bol vykryštalovaný zo zmesi etylacetátu s hexánom, aby sa získal ŕerc-butyl-4-[4-(4metoxykarbonylfenoxymetyl)tiazol-2-yl]piperazín-1 -karboxylát HNMR (dmso-d6): 7,91 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,91 (1 H, s), 5,00 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,41 (8H, m), 1,41 (9H, s).
Na roztok te/'c-butyl-4-[4-(4-metoxykarbonylfenoxymetyl)tiazol-2-yl]piperazín-1 -karboxylátu (820 mg, 1,89 mmol) v metanole (30 ml) a THF (10 ml) bolo pôsobené roztokom hydroxidu sodného (226 mg, 5,67 mmol) vo vode (10 ml). Zmes bola miešaná 8 hodín pri 55 °C a potom bola skoncentrovaná odparením. Vodný roztok bol zriedený vodou (10 ml) a zriedený roztok bol okyslený zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledné pevné látky boli oddelené filtráciou, aby sa získala 4-[2-4terc-butoxykarbonylpiperazín-1-yl)tiazol-4-ylmetoxy]benzoová kyselina (800 mg, výťažok 100 %). HNMR (dmso-d6): 7,88 (2H, d), 7,09 (2H, d), 6,91 (1H, s), 4,99 (2H, s), 3,44 (8H,m), 1,41 (9H, s).
Postupom ako v odkaze 10 bola získaná 4-(4-morfolin-4-ylmetyltiazol-2ylamino)benzoová kyselina.
Odkaz 11 ferc-Butyl-4-[4-(4-memoxykarbonylpiperidín-1 -ylmetyl)tiazol-2-yl]piperazín-1 karboxylát
Na roztok ŕerc-butyl-4-(4-chlórmetyltiazol-2-yl)piperazín-1 -karboxylátu (860
104 mg, 2,7 rnmol) a metyl-piperidín-4-karboxylátu (539 mg, 3 mmol) v DMF bolo pôsobené uhličitanom draselným (414 mg, 3 mmol). Zmes bola miešaná 18 hodín pri 70 °C a potom skoncentrovaná za zníženého tlaku. Produkt bol vyčistený od zvyšku chromatograficky na silikagély, aby sa získal ŕerc-butyl-4-[4-(4metoxykarbonylpiperidín-1 -ylmetyl)tiazol-2-yl]piperazín-1 -karboxylát (575 mg, výťažok 50 %). HNMR (dmso-d6): 6,58 (1H, s), 3,59 (H, s), 3,42 (4H, m), 3,34 (4H, m), 3,32 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,41 (3H, s).
Postupy ako v odkaze 11 poskytli nasledujúce zlúčeniny:
ŕerc-Butyl-4- [2-(4-metoxykarbonylfenylamino)tiazol-4-ylmetyl]piperazín-1 karboxylát: HNMR (DMSO-d6): 10,6 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,70 (4H, d), 6,78 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,32 (4H, m), 2,42 (4H, m), 1,41 (9H, s); a terc-Butyl-4-kyanometylpiperazín-1 -karboxylát; HNMR (dmso-d6): 3,75 (2H, s), 3,34 (4H,t),2,41(4H,t), 1,40 (9H, s).
Odkaz 12
-[2-(4-ferc-Butoxykarbonylpiperazín-1 -yl)tiazol-4-ylmetyl]piperidín-4-karboxylová kyselina
Na roztok terc-butyl-4-[4-(4-metoxykarbonylpiperidín-1 -ylmetyl)tiazol-2yl]piperidín-1-karboxylátu (560 mg, 1,31 mmol), ako v odkaze 11, v metanole (30 ml) bolo pôsobené pri teplote miestnosti roztokom hydroxidu sodného (79 mg, 1,97 mmol) vo vode (10 ml). Zmes bola zahrievaná na 50 °C počas 3 hodín skoncentrovaná do sucha, aby sa získala 1-/2-(4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazín-1 yl)tiazol-4-ylmetyl]piperidín-4-karboxylová kyselina.
Postupy ako v odkaze 12 poskytli nasledujúce zlúčeninu:
4-[2-(1-terc-Butoxykarbonylpiperazín-1
-yl)metyltiazol-4105 ylaminojpiperidínkarboxylovú kyselinu
Odkaz 13 ŕerc-Butyl-4-tWokarbamoylmetylpiperazín-1 -karboxylát
Roztok ŕerc-butyl-4-kyanometylpiperazín-1-karboxylátu (4,5 g, 0,020 mmol) v zmesi 3 ; 1 trietylamínu s pyridínom (40 ml) pri teplote miestnosti bol prebublávaný počas 30 minút sulfánom. Reakčná zmes bola miešaná 18 hodín pri teplote miestnosti a potom skoncentrovaná za zníženého tlaku. Na zvyšok bolo pôsobené zmesou 1 : 4 etyl-acetátu s hexánom a výsledná pevná látka bola oddelená filtráciou a premytá zmesou etyl-acetátu s hexánom, aby sa získal terc-butyl-4tiokarbamoylmetylpiperazín-1-karboxylát (3,93 g, 75 %). HNMR (dmso-d6): 9,87 (1H, bs), 9,07 (1H, bs), 3,35 (4H, t), 1,29 (9H, s); LC/MS: M+1: 259,6.
Odkaz 14
4-[2-(1-Etoxykarbonylpiperidín-4-ylamino)tiazol-4-yl]benzoová kyselina
Roztok etyl-4-aminopiperidín-1-karboxylátu (4,3 g, 0,025 mol) v suchom THF bol ochladený na O °C a potom bolo na roztok pôsobené trietylamínom (3,83 ml, 27,5 mmol) a tiofosgénom (2,1 ml, 27,5 mmol). zmes bola miešaná 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, bola ochladená na O °C a potom bolo na zmes pôsobené roztok hydroxidu amonného (7,7 ml, 28% vo vode). Zmes bola miešaná 12 hodín a potom skoncentrovaná odparením. Zvyšok bol zamiešaný do etyl-acetátu a na zmes bolo pôsobené nasýtený roztokom NaHCO3 a solanky. Organická fáza bola oddelená, usušené nad Na2SO4 a potom skoncentrovaná do sucha. Zvyšok bol zamiešaný do dietyléteru a vzniknutá pevná látka bola oddelená filtráciou a premytá dietyléterom, aby sa získal etyl-4-tioureidopiperidín-1-karboxylát (4,18 g, 72 %). HNMR (dmso-d6):
7,57 (1H, d), 6,9 (1H, s), 4,05 (1H, bs), 4,02 (2H, q), 3,86 (2H, d), 2,89 (2H, bs), 1,82 (2H, bs), 1,20 (2H,m),1,17(3H,t).
106
Roztok etyl-4-tioureidopiperidín-1-karboxylátu (3,8 g, 0,0164 mol) a 4-(2bromacetyl)benzoovej kyseliny (4 g, 0,0164 mol) v THF (100 ml) bol zahrievaný na 70 ’C počas 2 hodín, ochladený na teplotu miestnosti a potom zriedený dietyléterom. Vzniknutá pevná látka bola oddelená filtráciou a premytá dietyléterom, aby sa získala 4-(2-(1-etoxykarbonylpiperidín-4-ylamino)tiazol-4-yl]benzoová kyselina (4,32 g, výťažok 70 %) ako belavá pevná látka. HNMR (dmso-d6): 7,93 (4H, m), 7,27 (1H, m), 4,05 (1H, s), 3,82 (3H, m), 3,04 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,18 (3H, t). LC/MS: (M+1): 376.
Postupy ako v odkaze 14 boli získané nasledujúce zlúčeniny:
metyl-3-(4-pyrid-4-yltiazol-2-ylarnino)benzoová kyselina; HNMR (dmso-d6): 11,00 (1H, s), 8,89 (2H, d), 8,46 (2H, d), 8,38 (1H, s), 7,99 (2H, systém AB, d), 7,88 (2H, systém AB, d), 3,83 (3H, s), 3,50 (1H, bs);
4-[2-(4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazín-1 -yl)tiazol-4-yl]benzoová kyselina; HNMR (dmso-d6): 7,96 (4H, s), 7,50 (1 H, s), 3,48 (8H, s), 1,42 (9H, s); a
4-[2-(4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazín-1-ylmetyl)tiazol-4-yl]benzoová kyselina; HNMR (dmso-d6): 8,47 (1 H, s), 8,12 (2H, d), 8,03 (2H, d), 4,00 (2H, bs), 3,51 (4H, t), 3,08 (4H, bs), 1,41 (9H, s), LC/MS: (M+1): 404.
Odkaz 15
4-(2-(1 -terc-butoxykarbonylpiperidm-4-ylamino)tiazol-4-yl]berizoová kyselina
Roztok 4-(2-(1-etoxykarbonylpiperidín-4-ylamino)tiazol-4-yl]benzoovej kyseliny, podľa odkaze 14, v 30% kyseline bromovodíkovej v octovej kyseline bol v zazátkovanej nádobe zahrievaný 12 hodín na 60 °C a potom bol ochladený na teplotu miestnosti. Vzniknutá pevná látka bola oddelená filtráciou a premytá dietyléterom, aby sa získal hydrobromid 4-(2-piperidín-4-ylaminotiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (660 mg, 64 %). HNMR (dmso-d6): 7,94 (4H, s), 7,31 (1 H, s), 4,50 (2H, bs), 3,92 (1H, bs), 3,28 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,69 (2H, m). LC/MS: (M+1):
107
304.
Na roztok hydrobromidu 4-(2-piperidín-4-ylaminotiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (600 mg, 1,56 mmol) a hydroxidu sodného (125 mg, 3,12 mmol) v THF s vodou (30 ml) bolo pôsobené bis(1,1-dimetyletyl)dikarbonátom (375 mg, 1,71 mmol). Zmes bola miešaná 12 hodín pri teplote miestnosti a potom skoncentrovaná na rotačnom odparovači. Zvyšok bol rozpustený vo vode a zmes bola okyslená na pH 3 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaná etyl-acetátom. Extrakt bol premytý solankou a usušený nad Na2SO4, aby sa získala 4-[2-(1-tercbutoxykarbonylpiperidín-4-ylamino)tiazol-4-yl]benzoóvá kyselina (680 mg, výťažok 100 %)- HNMR (dmso-d6). 7,93 (4H, s), 7,73 (1 H. d), 7,26 (1 H, s), 3,84 (2H, m), 3,76 (1H, m), 2,97 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,28 (2H, m).
Odkaz 16
I
3-(4-Pyrid-4-yltiazol-4-ylamino)benzoová kyselina
Na roztok metyl-3-(4-pyrid-4-yltiazol-4-ylamino)benzoátu (500 mg, 1,27 mmol) v zmesi metanole s THF v pomere 3 : 2 (100 ml) bolo pôsobené vodným roztokom hydroxidu sodného (240 mg, 6 mmol, 20 ml). Reakčná bola miešaná pri 40 ’C 12 hodín a potom bola skoncentrovaná. Zvyšok bol zriedený vodou(20 ml) a zriedený roztok bol okyslený na pH 5 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá pevná látka bola oddelená filtráciou a premytá vodou, aby sa získala 3-(4-pyrid-4-yltiazol-4ylamino)benzoová kyselina (328 mg, výťažok 87 %). HNMR (dmso-d6): 10,80 (1H. s), 8,63 (2H, m), 7,90 (7H, m). LC/MS: M+1: 297,86.
Príklad 7 /V-(1S-Kyanometylkarbamoyl-2-metylbutyl)-4-(2-pyrid-3 -yltiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 331)
108
Na roztok 4-(2-pyrid-3-yltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (1,7 g, 6,03 mmol), Λ/kyanometyl-2S-amino-3-metylpentanamid-metánsulfónátu (1,60 g, 6,03 mmol) a PyBOP (3,14 g, 6,03 mmol) v DMF (20 ml) bolo pôsobené 4-metylmorfolinom (2,44 g, 24,14 mmol) a zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Na zmes bolo pôsobené 10% vodným uhličitanom draselným (50 ml) a ďalej bola miešaná 30 minút, extrahovaná etyl-acetátom (100 ml), premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml), usušené nad MgSO4, prefiltrovaná, odparená a prefiltrovaná preš krátky stĺpec silikagélu (50 až 100 % etylacetátu s dichlórmetánom). Najčistejšie frakcie boli ďalej prečistené HPLC, aby sa získal N-( 7S-kyanometylkarbamoyl-2-metylbutyl)-4-(2-pyrid-3 -yltiazol-4-yl)benzamid (89 mg, výťažok 13%).
Príklad 8 /V-(íS-Kyanometylkarbamoyl-3 -metylbut-3 -enyl)-4-(2-pyrid-3 -yltiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 332)
109
Na roztok 4-(2-pyrid-3-yltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (0,381 g, 1,35 mmol), /V-kyanometyl-2S-amino-4-metylpent-4-enanamid-metánsulfónátu (0,355 g, 1,35 mmol) a HBTU (0,511 g, 1,35 mmol) v DMF (10 ml) bolo pôsobené 4metylmorfolinom (0,445 g, 4,04 mmol) a zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Roztok bol naliaty do zmesi etyl-acetátu, THF, vody a solanky v pomere 4 : 1 : 2 : 3 (100 ml) a organická fáza bola oddelená, postupne premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a solanky (50 ml), usušené nad MgSO4, prefiltrovaná, odparená do sucha. Zvyšok bol vyčistený na krátkom stĺpci silikagélu s použitím etyl-acetátu ako mobilnej fázy, aby sa získal A/-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbut-3-enyl)-4-(2-pyrid-3-yltiazol-4-yl)berizaniid 100 mg, výťažok 17 %). MS (M+1): 432. NMR (d6-DMSO):1,74 (3H, s);, 2,51 - 2,54 (2H, m*); 8 4,16 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,71 (1 H, m*), 4,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 8,5 Hz), 8,02 (2H, d, J = 7,7 Hz); 8,19 (2H, d, J = 7,7 Hz); 8,46 (2H, s, d*); 8,65 (1H, d, J = 7 Hz);, 8,72 (1H, d, J = 4,7 Hz); 8,79 (1H, t, J = 5,4 Hz); 9,26 (1H, s).
Príklad 9 /V-(1S-Kyanometylkarbanioyl-3-metylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylaminotiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 333)
ŕerc-Butyl-4-metyl-2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)tiazol-4-yl]benzoylam.inopentanoát (10 g, 20 mmol), podľa príkladu 8, bol zamiešaný do HCI v dioxáne (4,0 M, 50 ml,
110
200 mmol) a zmes bola miešaná preš noc. Zmes boli rozriedená éterom a pevná látka bola oddelená filtráciou a potom za zníženého tlaku usušená, aby sa získal hydrochlorid 4-metyl-2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)tiazol-4-yl]benzoylaminopentanovej kyseliny (12 g, výťažok 100 %). LC-MS: 411,1, M+H.
Hydrochlorid 4-metyl-2S-[4-(2-pyrid-3-ylamino)tiazol-4-yl] benzoylaminopentanovej kyseliny (5 g, 10,1 mmol) bol zamiešaný do DMF (50 ml) a na výsledný roztok bolo pôsobené postupne hydrogénchloridom aminoacetonitrilu (1,8 g, 20 mmol), PyBop (5,2 g, 10,1 mmol) a trietylamínom (6 ml, 40 mmol). Zmes bola miešaná 12 hodín a potom zriedená hydrogénuhličitanom sodným (30 ml) a etylacetátom (200 ml). Organická vrstva bola oddelená, postupne premytá vodou a solankou, usušená bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku skoncentrovaná. Zvyšok bol rozotrený s acetónom a éterom, aby sa získal Λ/-(1 Skyanometylkarbamoyl-3-metylbuťyl)-4-(2-pyrid-3-ylaminotiazol-4-yl)benzamid (1,5 g, výťažok 30 %). 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,96 (m, 6 H), 1,75 (m, 3 H), 4,31 (m, 1 H). 4,47 (m, 2 H), 7,82 - 8,03 (m, 5 H), 8,31 (m, 2 H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,11 (m, 1 H), 11,01 (m, 1H). ES-Ms: 449,3 (M+H*).
Postupy podľa príkladu 9 boli získané nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-pyrid-3-yltiazol-4-yl) benzamid (zlúčenina 334); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,75 (m, 3 H), 4,11 (m, 2 H), 4,47 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,81 (m, 2 H), 8,03 (m, 2 H), 8,33 (d, 2 H), 8,91 (m, 3 H), 9,11 (m, 1H); ES-Ms: 434,3 (M+H*);
/V-(fS-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylamino)tiazol-4ylbenzamid (zlúčenina 335); ’H NMR (DMSO-de, ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,65 (m, 3 H), 4,01 (m, 2 H), 4,37 (m, 1H), 7,82 - 8,03 (m, 7 H), 8,73 (m, 3 H), 8,91 (m, 1H); ES-Ms: 448,9 (M+H*);
/V-(fS-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-pyrid-4-yltiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 336); ’H NMR (DMSO-de, ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,5 -1,72 (m, 3 H), 4,17 (m, 2 H), 4,31 (m, 1H), 8,03-8,63 (m, 7 H), 8,33 (d, 2 H), 8,91 (m, 1H), 8,98-9,11 (m, 2
111
H); ES-Ms: 443,9 (M+H*);
/V-fí S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-pyrid-2-ylamino)tiazol-4ylbenzamid (zlúčenina 337); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,65 (m, 3 H), 4,01 (m, 2 H), 4,37 (m, 1H), 6,91 -7,11 (m, 2 H), 7,60 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,03 (m, 4 H), 8,32 (m, 1H), 8,59 (m, 13 H), 8,73 (m, 1H); ES-Ms: 448,9 (M+H*);
N-{4- [4-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -memylbutylkarbamoyl)fenyl]tiazol-2yljizonikotinamid (zlúčenina 338); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,95 (m, 6 H), 1,65 1,78 (m, 3 H), 4,17 (m, 3 H), 8,01 - 8,15 (m, 5 H), 8,60 - 8,79 (m, 4 H); ES-Ms: 477,2 (M+H*);
/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-rnetylbutyl)-4-[4-(2-morfolin-4-yletyl)piperazín1-yl]benzamid (zlúčenina 339); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,95 (m, 6 H), 1,65 -1,78 (m, 3 H), 3,11 - 3,67 (m, 16 H), 3,78 - 3,85 (m, 4 H), 4,17 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,01 (d, 2 H), 8,01 (d, 2 H), 8,40 (m, 1H), 8,79 (m, 1H); ES-Ms: 471,2 (M+H*);
N-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(4-pyrid-4-ylpiperazín-1 yl)benzamid (zlúčenina 340); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,95 (m, 6 H), 1,65 -1,78 (m, 3 H), 3,67 - 3,87 (m, 8 H), 4,17 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,81 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 8,20 (d, 2H), 8,79 (m, 1H); ES-Ms: 435,2 (M+H*);
N-( 1 S-kyanocyklopropylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(4-metylpiperazín-1 yl)tiazol-4-yl]benzamid (zlúčenina 341); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,55 -1,72 (m, 3 H), 2,81 (s, 3H), 3,21 - 3,87 (m, 8 H), 4,17 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,03 (m, 4 H), 8,83 (m, 2H), 8,61 (m, 1H), 9,11 (m, 1 H),; ES-Ms: 480,9 (M+H*); a
A/-(7ŕ?-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-morfolin-4-yltiazol-4yljbenzamid (zlúčenina 342); fH NMR (DMSO-d6l ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,55 -1,72 (m, 3 H), 3,15 - 3,27 (m, 4 H), 3,61 - 3,87 (m, 4 H), 4,17 (m, 2 H), 4,51 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,72 (m, 1 H), 8,03 (m, 4 H), 8,61 (m, 1H), 8,81 (m, 1 H),; ES-Ms: 441,2 (M+H*).
112
Príklad 10
Soľ N-( f-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-[2-(4-metylpiperazín-1 -y l)tiazol-4yljbenzamidu trifluóroctovej kyseliny (zlúčenina 343)
Na roztok 4-[2-(4-metylpiperazín-1-yl)tiazol-4-yl]benzoovej kyseliny (330 mg, 1 mmol), podľa\ odkaze 7, v DMF (10 ml) bolo postupne pôsobené trifluóroctovou kyselinou, soľou 1-amino-A/-kyanometylcyklohexankarboxamidu metánsulfónovej kyseliny (300 mg, 1,0 mmol), podľa odkazu 9, trietylamínom (0,5 ml. 3 mmol) a HATU (400 mg, 1 mmol). Roztok bol miešaný 12 hodín a potom zriedený etyl-acetátom (50 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (20 ml). Etyl-acetátová vrstva bola oddelená a skoncentrovaná. Produkt bol vyčistený od zvyšku preparatívnym HPLC s obrátenými fázami, aby sa získala soľ /V-(1-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-[2-(4metylpiperazín-1-yl)tiazol-4-yl]berizamidu trifluóroctovej kyseliny (200 mg, 40 %).
1H NMR (DMSO-de, ppm): 1,55 -1,72 (m, 6 H), 2,11 - 2,23 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H),
3,21 - 3,67 (m, 6 H), 4,89 - 4,13 (m, 5 H), 7,51 (s, 1H), 8,03 (m, 4 H), 8,13 (m, 1H). ES-Ms: 466,4 (M+H*).
Postupy podľa príkladu 10 poskytli nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
/\/-[1-(4-kyanotetrahydrohydropyran-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[2-(4metylpiperazín-1-yl)tiazol-4-yl]benzamid (zlúčenina 344); ’H NMR (DMSO-d6, ppm):
1,25 -1,42 (4,4 H), 1,55 - 1,91 (m, 6 H), 2,81 (s, 3 H), 3,11 - 3,87 (m, 10 H), 4,17 4,23 (m, 2 H), 7,51 (s, 1H), 7,8! (m, 5 H); ES-Ms: 537,1 (M+H*); a
113 /V-(1-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-morfolin-4-yltiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 345); 1H NMR (DMSO-de, ppm): 1,51-1,74 (m, 6 H), 2,11 - 2,23 (m, 4 H),
3,21 - 3,67 (m, 8 H), 4,17 - 4,23 (m, 2 H), 7,51 (s, 1H), 8,03 (m, 4 H), 8,13 (m, 1H); ES-Ms: 454,0 (M+H*).
Príklad 11
Soľ Λ/-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(l-metylpyrid-3-yl)tiazol-4yljbenzamid-jodidu (zlúčenina 346)
Na roztok /V-('fS-kyanomemylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-pyrid-3-yltiazol-4yl)benzamidu (80 mg, 0,184 mmol), podľa odkazu 12, v acetonitrile (1 ml) bolo pôsobené metyljodidom (115 μΙ, 1,84 mmol, 10 ekv.), ktorý bol pridávaný po kvapkách. Reakčná zmes bola miešaná 72 hodín a potom bola skoncentrovaná do sucha. Na zvyšok bolo pôsobené etyléterom. Pevná látka bola oddelená filtráciou a premytá tým istým dietyléterom, aby sa získala soľ /V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3metylbutyl)-4-[2-(1-metylpyrid-3-yl)tiazol-4-yl]benzamid-jodidu (85 mg, výťažok 80 %). HNMR (dmso-d6): 9,74 (1H, s), 9,15 (1H, d), 9,07 (1H, d), 8,78 (1H, t), 8,68 (1 H, d), 8,65 (1H, s), 8,24 (3H, m), 8,07 (2H, d), 4,58 (1H, m), 4,48 (3H, s), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m), M: 488.
Postupy podľa príkladu 11 poskytli nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
soľ 4- [2-(1 -karbamoylmetylpyridín-3 -yl)tiazol-4-yl] -N-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 114 metylbutyl)benzamid-bromidu (zlúčenina 347); HNMR (dmso-d6): 9,78 (1 H, s), 9,21 (1H, d), 9,06 (1H, d), 8,78 (1H, t), 8.68 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,33 (1 H. dd), 8,24 (2H, d), 8,08 (3H, m), 7,79 (1 H. s), 5,55 (2H, s), 4,55 (1 H, m), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m). LC/MS,M:491;
soľ /V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(l-metylpyridín-4ylamino)tiazol-4-yl]benzamid-jodidu (zlúčenina 348); HNMR (dmso-d6): 8,76 (1 H, t),
8,63 (3H, m), 8.10 (3H, m), 8,03 (2H, d), 7,97 (1 H, s), 4,57 (1H, m), 4,15 (2H, d), 4,14 (3H, s), 1,70 ΟΗ,πΟ,Ο,ΘΙίδΗ,ηι);
soľ Λ/-0 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-( 1 -metylpyridín-4-yl)tiazol4-yllbenzamid-jodidu (zlúčenina 349); HNMR (dmso-d6): 9,09 (2H, d), 8,83 (1H, s), 8,73 (2H, d), 8,25 (2H, d), 8,08 (2H, d), 4,58 (1H, m), 4,52 (3H, s), 4,16 (2H, s), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m); a soľ Λ/-(7 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-[2-(1 -allylpyrid-4-yl)tiazol-4yljbenzamid-bromidu (zlúčenina 350)
Príklad 12
Etyl-4- {4- [4-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutylkarbamóyl )fenylJtiazol-2ylamino) piperidín-1 -karboxylát (zlúčenina 351)
Na roztok 4-[2-(1 -íerc-butoxykarbonylpiperidín-4-yl-amino)tiazol-4yljbenzoovej kyseliny (751 mg, 2 mmol), podľa odkazu 15 a soli 2S-amino-/Vkyanometyl-4-metylpentanamid-metánsulfónátu (560 mg, 2 mmol) v DMF (10 ml)
115 bolo pôsobené PyBOP (1,04 mg, 2 mmol) a diizopropylamínom (715 μΙ, 4,1 mmol) pri teplote miestnosti. Zmes bola miešaná cez noc a potom za bola za zníženého tlaku skoncentrovaná. Zvyšok bol rozpustený v etyl-acetátu a roztok bol postupne premytý nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou, usušený nad síranom sodným a skoncentrovaný. Produkt bol vyčistený od zvyšku na silikagélovom stĺpci s použitím zmesi etyl-acetátu s hexánom ako eluentu, aby sa získal etyl-4-{4-[4-(1Skyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl)fenyl]tiazol-2-ylamino }piperidín-1 karboxylát (815 mg, výťažok 77 %). HNMR (dmso-d6): 8,71 (1 H, t), 8,54 (1.H, d), 7,91 (4H, systém AB, dd), 7,74 (1H, d), 7,23 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, t), 4,04 (2H, q), 3,90 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,04 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,65 (3H, m), 1,38 (2H, m), 1,18 (3H, t), 0,89 (6H,m).LC/MS:M+1:527.
Postupy podľa príkladu 12 poskytli:
etyl-4-{4-[4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl)fenyl]tiazol-2ylamino}piperídin-1-karboxylát (zlúčenina 352); HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, t), 8,54 (1H, d), 7,91 (4H, dd), 7,73 (1H, d), 7,23 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,00 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,70 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,37 (2H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS:M+1:555.
A/-(f-S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(4-pyrid-4-yltiazol-2ylamino)benzamid (zlúčenina 353); HNMR (dmso-d6): 10,6 (1H, s), 8,67 (1H, t), 8,63 (2H, systém AB, d), 8,38 (1H, d), 7,95 (2H, systém AB, d), 7,88 (2H, systém AB, d),
7,82 (2H, systém AB, d), 7,81 (1H, s), 4,49 (1H, m), 4,13 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC-MS: M+1: 449;
ŕerc-butyl-4- {4-[4-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3metylbutylkarbamoyl)fenyl]tiazol-2-yl)piperazín-1-karboxylát (zlúčenina 354); HNMR (dmso-d6): 8,72 (1H, t), 8,57 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,48 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, d), 3,48 (8H, s), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS:M+1:541 ŕerc-butyl-4- {4- [4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3metylbutylkarbamoyl)fenoxymetyl]tiazol-2-yl}piperazín-1 -karboxylát (zlúčenina 355); HNMR (dmso-d6): 8,66 (1H, t), 8,40 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,08 (2H, d), 6,90 (1H, s),
116
4,99 (2Η, s), 4,48 (1 H, m), 4,11 (2H, d), 3,41 (8H, m), 1,65 (3H, m), 0,88 (6H, m);
terc-butyl-4- {4-[4-(1S-/cyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl)piperidín1 -ylmetyl]tiazol-2-yl}piperazín-1 -karboxylát; (zlúčenina 356); HNMR (dmso-d6): 8,71 (1 H, t), 8,17 (1H, d), 7,03 (1 H. s), 4,26 (1H, m), 4,16 (2H, bs), 4,1 1 (2H, d), 3,79 (4H, bs), 3,45 (4H, bs), 2,97 (2H, bs), 2,43 (1H, m), 1,85 (3H, m), 1,46 (3H, m), 1,41 (9H, s); LC/MS: M+1: 562,4;
A/-(7-S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(4-morfolin-4-ylmetyltiazol-2ylamino)benzamid (zlúčenina 357); HNMR (dmso-d6): 10,7 (1 H, s), 8,72 (1 H, t), 8,39 (1H, d), 7,91 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,19 (1 H, s), 4,50 (1H, m),4,34 (2H, s), 4,12 (2H, m), 3,59 (8H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 471;
ŕerc-butyl-4- {2- [4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutylkarbamoyl) fenylamino]tiazol-4-ylmetyl}piperazín-1 -karboxylát (zlúčenina 358);
ŕerc-butyl-4-(4-{4-[1S-(l-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyl]fenyl}tiazol-2-yl)piperazín-1 -karboxylát (zlúčenina 359); HNMR (dmso-d6): 8,98 (1H, s), 8,51 (1H, d), 7,92 (4H, m), 7,47 (1H, s), 4,44 (1H, m), 3,48 (8H, s), 1,65 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,12 (2H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 567,5;
ŕerc-butyl-4-(4-{4-[1S-(/V-kyanometyl-/V-metylkarbamoyl)-3metylbutylkarbamoyl]fenyl}tiazol-2-yl)piperazín-1 -karboxylát (zlúčenina 360); HNMR (dmso-d6): 8,70 (1H, d), 7,92 (4H, s), 7,47 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,41 (2H, m), 3,48 (8H, s), 3,20 a 2,91 (3H, s), 1,75 (2H, m), 1,42 (1H, m), 1,42 (9H, s), 0,93 (6H, bs); LC/MS: M+1: 555,5;
A/-[1S-(/V-kyanometyl-/V-metylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-[2-(4-metylpiperazín1-yl)tiazol-4-yl]benzamid (zlúčenina 361); HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, d), 7,98 a 7,95 (4H, m), 7,60 a 7,58 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,42 (2H, m), 4,12 (2H, m), 3,53 (6H, m),
2,87 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LC/MS: M+1: 468,4; a ŕerc-butyl-4-(4-{4-[1 S-(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3117 metylbutylkarbamoyl]fenyl}tiazol-2-ylmetyl)piperazín- 1 -karboxylát (zlúčenina 362); HNMR (dmso-d6): 8,22 (1H, s), 8,00 (5H, m), 4,45 (1H, m), 3,92 (2H, s), 3,36 (4H, m), 2,50 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,12 (2H, m), 0,89 (6H, m).
Príklad 13 ŕerc-Butyl-4-{4-[4-(1-kyanometylkarbamoylcyklohéxylkarbamoyl)fenyl]tiazol-2yl}piperazín-1 -karboxylát (zlúčenina 363)
Na roztok 1-amino-A/-kyanometylcyklohexankarboxarnidu (500 mg, 1,8 mmol), podľa odkazu 9 a 4-[2-(4-terc-butoxykarbonylpiperazín-1-yl)tiazol-4-yl]benzoovej kyseliny (702 mg, 1 mmol), podľa odkazu 14, v DMF bolo pôsobené diizopropyletylamínom (940 μΙ, 5,4 mmol) a HATU (685 mg, 1,8 mmol). Zmes bola miešaná 12 hodín pri teplote miestnosti a potom bola za zníženého tlaku skoncentrovaná. Zvyšok bol rozpustený v etyl-acetáte a roztok bol postupne premytý nasýteným roztokom NaHCO3, vodou a solankou, usušený nad síranom sodným a skoncentrovaný. Produkt bol vyčistený od zvyšku na silikagély, aby sa získal tercbuty l-4-{4-[4-( 1 -kyanometylkarbamoylcyklohexylkarbamoyl)fenyl]tiazol-2-yl }piperazín-1 -karboxylát (350 mg, výťažok 35 %) ako pena. HNMR (dmso-d6): 8,31 (1H, t), 8,09 (1 H. s), 8,02 (4H, dd), 7,57 (1 H, s), 4,15 (2H, d), 3,58 (8H, s), 2,13 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,53 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,40 (2H, m). LC/MS: M+1: 553.
Postupom podľa príkladu 13 bol získaný ŕerc-butyl-4-(4-{4-[1kyanometylkarbamoyl)cyklohexylkarbamoyl]fenyl)tiazol-2-ylmetyl)piperazín-1118 karboxylát (zlúčenina 364); HNMR (dmso-d6): 8,22 (1 H, m), 8,00 (4H, m), 7,47 (1H, d), 4,04 (2H, m), 3,92 (2H, s), 3,37 (4H, m), 2,50 (4H, m), 2,13 (2H, m), 1,75 (2H, m),
1,54 (5H, m), 1,40 (9H, s), 1,40 (2H, m); LC/MS: M+1: 567,4
Príklad 14
Soľ A/-(7S-kyanometylkarbamoyl-3 -memylbutyl)-4-(2-piperidín-4-ylaminotiazol-4yl)benzamidu metánsulfónovej kyseliny (zlúčenina 365);
Na roztok etyl-444-[4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3metylbutylkarbamoyl)fenyl]tiazoi-2-ylamino}piperidín-1-karboxylátu (290 mg, 0,52 mmol),
pripraveného ako v príklade 12, v suchom THF (5 ml)bolo pôsobené metánsulfónovou kyselinou (135 μΙ, 2,08 mmol, 4 ekv.) pri teplote miestnosti. Zmes bola miešaná preš noc a potom bola zriedená dietyléterom. Vzniknutá pevná látka bola oddelená filtráciou a rozotrená s niekoľkými podielmi dietyléteru. Produkt bol vyčistený preparatívnym TLC s obrátenými fázami, s použitím zmesi acetonitrilu s vodou v pomere 8 : 2 ako mobilná fázá, aby sa získala soľ N-(1Skyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-piperidín-4-ylaminotiazol-4-yl)benzamidu metánsulfónovej kyseliny (90 mg, výťažok 31 %). HNMR (dmso-d6): 8,73 (1H, t),
8,54 (1 H, d), 7,92 (4H, s), 7,85 (1H, d), 7,27 (1H, s), 4,51 (1H, m), 4,13 (2H, t), 3,88 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,15 (2H, m), 1,65 (5H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+1: 455.
119
Postupy podľa príkladu 14 poskytli nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
Λ/-(7 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-piperazín-1 -yltiazol-4yl)benzamid (zlúčenina 366); HNMR (dmso-d6): 8,96 (1H, bs), 8,74 (1 H, t), 8,58 (1 H, d), 7,95 (4H, s), 7,56 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, d), 3,71 (4H, m), 3,28 (4H, bs), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m);
A/-(7S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-piperazín-1 -yltiazol-4ylmetoxy)benzamid (zlúčenina 367); HNMR (dmso-d6): 8,67 (1H, t), 8,40 (1H, d),
7,89 (2H, d), 7,07 (2H, d), 6,99 (1H, s), 4,99 (1 H, s), 4,48 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,56 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 471;
N-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-1 -(2-piperazín-1 -yltiazol-4ylmetyl)piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 368); HNMR (dmso-d6): 9,10 (1H, bs), 8,67 (1H, t), 8,15 (1H, s), 7,09 (1 H, s), 4,25 (1 H. m), 4,10 (2H, d), 3,63 (2H, bs), 3,35 (4H, bs), 3,24 (4H, m), 2,92 (2H, bs), 2,36 (7H, m), 1,80 (3H, m), 1,44 (3H, m), 0,83 (6H, m); LC/MS:M+1: 462,3
N-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(4-piperazín-1 -ylmetyltiazol-2ylammojbenzamid (zlúčenina 369); HNMR (dmso-d6): 10,4 (1 H, s), 8,68 (1H, t), 8,48 (1H, bs), 8,35 (1H, d), 7,88 (2H, d), 7,67 (2H, d), 4,48 (1H, m), 4,12 (2H, d), 3,58 (2H, s), 3,10 (4H, bs), 2,69 (4H, bs), 2,34 (6H, s), 1,65 (3H, m), 0,88 (6H, m);
A/-(ťS-kyanocyklopropylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-piperazín-1 -yl-tiazol-4yl)benzamid (zlúčenina 370); HNMR (dmso-d6): 8,99 (1H, s), 8,52 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,53 (1H, s), 4,44 (1H, m), 3,65 (4H, m), 3,20 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,47 (3H, m),
1,11 (2H, m), 0,88 (6H, m); LC/MS: M+1: 467,2;
/V-[1S-(/V-kyanometyl-/V-metylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-piperazín-1yltiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 371); HNMR (dmso-d6): 8,69 (1H, d), 7,94 (4H, m), 7,53 (1 H, s), 4,93 (1H, m), 4,41 (2H, dd), 3,66 (4H, m), 3,30 (4H, m), 3,20 a 2,90 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LC/MS: M+1: 455,1;
120 /V-fí-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazín-1 -yltiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 372); HNMR (dmso-d6): 8,90 (1H, bs), 8,21 (1H, m), 7,94 (5H, m), 7,56 (1H, d), 4,06 (2H, d), 3,71 (4H, m), 3,29 (4H, bs), 2,13 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,29 (1H, m). LC/MS: M+1: 453,2; a /V-('í-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazín-1 -ylmetyltiazol4~yl)benzamid (zlúčenina 373); HNMR (dmso-d6): 8,26 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,05 (1H, s), 4,06 (2H, d), 4,01 (2H, s), 3,15 (4H, m), 2,77 (4H, m), 2,15 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,30 (1H, m). LC/MS: M+1: 467,2.
Príklad 15 '
Etyl-4-{4-[4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl)fenyl]tiazol-2-yl} piperazín-1-karboxylát (zlúčenina 374)
Na roztok N-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-piperazín-1 yltiazol-4-yl)benzamid (200 mg, 0,35 mmol), podľa príkladu 14, v zmesi suchého TFF s DMF v pomere
:1 bolo pôsobené diizopropyletylamínom (146 μΙ, 0,84 mmol) a etyl-chlórformiátom (40 ml, 0,42 mmol). Zmes bola miešaná 16 hodín pri teplote miestnosti a potom bola zriedená etyl-acetátom. Zriedený roztok bol okyslený 1N kyselinou chlorovodíkovou, premytý solankou, usušený nad síranom sodným a skoncentrovaný. Surový produkt bol vyčistený od zvyšku preparatívnym TLC, aby sa získal etyl-4-{4-[4-(1 S121 kyanometylkarbamoyl-3- metylbutylkarbamoyl)fenyl]tiazol-2-yl}piperazín-1 -karboxylát. HNMR (dmso-d6): 8,73 (1H, t), 8,57 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,48 (1H, s), 4,53 (1H, m),
4,13 (2H, d), 4,08 (2H, q), 3,52 (8H, m), 1,65 (3H, m), 1,21 (3H, t), 0,89 (6H, m).
Príklad 16
Soľ Λ/-[4-( 1 S-kyanomemylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-benzylpiperazín1 -karboxamidu trifluóroctovej kyseliny (zlúčenina 383)
Roztok 4-amino-/V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)benzamidu (1,7 g, 6 mmol) v dichlórmetáne (120 ml) a acetonitrile (60 ml) bol zahriaty a podrobený pôsobeniu vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Zmes bola za energického miešania ochladená na 0 °C a potom bola krátko ponechaná, aby sa rozdelila na dve vrstvy. Na dolnú vrstvu bolo okamžite pôsobené 20% roztokom fosgénu v toluéne (10 ml, 18 mmol). Zmes bola energicky miešaná 10 minút pri 0 °C. Jedna dvanástina zmesi bola pridaná k roztoku 1-benzylpiperazínu (0,17 ml, 10 mmol) v acetonitrile (5 ml)a po 20 hodinovom miešaní bola zmes extrahovaná dichlórmetánom. Extrakt bol usušený nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaný a odparený. Surový produkt bol vyčistený HPLC s obrátenými fázami na stĺpci C-18, aby sa získala soľ /V-[4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutylkarbamoyl)fenyl] -4benzylpiperazín-1 -karboxamidu trifluóroctovej kyseliny ako biela pevná látka (0,14 g, výťažok 46 %). 1H NMR (DMSO-de): 5 0,84 (d, 3), 0,88 (d, 3), 1,47 -1,75 (m, 3), 3,1 3,4 (m, 6), 4,10 (t, 2), 4,2 - 4,3 (m, 2), 4,35 (br. s, 2), 4,48 (m, 1), 7,48 (br. s, 5), 7,52 (d, 2), 7,82 (d, 2), 8,36 (d, I NH), 8,68 (t, I NH), 9,01 (s, I NH), 10,1 (br. s, 1); ESI-MS
122 m/z 491,4 (M+1).
Postupy podľa príkladu 16 poskytli nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
- [3 -(1 -benzylpyrolidín-3-yl)-3 -metylureido] -N-(1 S-kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutyl)benzamid (zlúčenina 375); 1H NMR (270 MHz, DMSO-de, zmes diastereomérov): δ 0,86 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,47 -1,77 (m, 3), 2,0 - 2,4 (m, 2), 2,95 a 2,97 (s, 3), 3,1 - 3,7 (m, 4), 4,12 (d, 2), 4,25 - 4,53 (m, 3), 4,7 - 4,9 (m, 1), 7,30 - 7,37 (m, 1), 7,45 - 7,53 (m, 6), 7,91 (s, 1), 8,47 (d, 1), 8,59 (s, 1), 8,72 (m, 1); ESI-MS m/z
505,2 (M+1);
N- [4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutylkarbamoyl)fenyl] -4-(2-morfolin4-yletyl)piperazín-1-karboxamid (zlúčenina 376); 1H NMR (270 MHz, DMSO-de): δ 0,89 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48 - 1,75 (m, 3), 2,9 - 3,2 (m, 12), 3,6 - 3,8 (m, 8), 4,12 (d, 2), 4,51 (m, 1), 7,34 (t, 1), 7,54 (d, 1), 7,68 (dd, 1), 7,89 (t, 1), 8,47 (d, 1 NH), 8,71 (t, I NH), 8,81 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514,2 (M+1);
N-[3-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutylkarbamoyl)fenyl] -4-(2-morfolin-4yletyl)piperazín-1-karboxamid (zlúčenina 377); 1H NMR (270 MHz, DMSO-de): δ 0,87 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,48 -1,76 (m, 3), 2,9 - 3,2 (m, 12), 3,6 - 3,8 (m, 8), 4,12 (d, 2), 4,48 (m, 1), 7,55 (d, 2), 7,83 (d, 2), 8,36 (d, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 8,91 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514,2 (M+1);
4-[3-(1-benzylpiperidín-4-yl)ureido]-/V(S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl] benzamid (zlúčenina 378); ’H NMR (270 MHz, DMSO-de): δ 0,82 (d, 3), 0,86 (d, 3),
1,45 - 1,73 (m, 5), 1,88 - 2,06 (m, 2), 3,0 - 3,1 (m, 2), 3,30 - 3,37 (m, 2), 3,7 - 3,9 (m,
1), 4,09 (d, 2), 4,2 - 4,3 (m, 2), 4,44 (m, 1), 6,60 (d, 1 NH), 7,42 (d, 2), 7,46 (m, 5), 7,78 (d, 2), 8,31 (d, 1), 8,66 (m, 1), 8,73 (m, 1H); ESI-MS m/z 505,2 (M+1);
soľ 4-[3-(1-benzylpyrolidín-3S-yl)-3-metylureido]-A/-(7S-kyanometylkarbamoyl3 -metylbutyl)benzamidu trifluóroctovej kyseliny (zlúčenina 379); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6, zmes rotomerov): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48 -1,75 (m, 3), 2,0 - 2,4 (m,
123
2), 2,96 a 2,99 (s, 3), 3,1 - 3,7 (m, 4), 4,13 (d, 2), 4,25 - 4,53 (m, 3), 4,82 - 4,92 (m,
1) , 7,47 - 7,58 (m, 7), 7,82 - 7,86 (m, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,66 - 8,71 (m, 2), 9,94 (br. s, 1H); ESI-MS m/z 505,1 (M+1);
soľ 4-[3-(1-benzylpyrolidín-3fi-yl)-3-metylureido]-/V-(7S-kyanometylkarbamoyl3 -metylbutyl)benzamidu trifluóroctovej kyseliny (zlúčenina 380); ’H NMR (270 MHz, DMSO-de, zmes rotomerov): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48 -1,76 (m, 3), 2,0 - 2,4 (m,
2) , 2,96 a 2,99 (s, 3), 3,1 - 3,7 (m, 4), 4,13 (d, 2), 4,35 - 4,53 (m, 3), 4,8 -4,9 (m, 1),
7.47 - 7,57 (m, 7), 7,82 - 7,86 (m, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,66 - 8,71 (m, 2), 9,9 (br. s, 1); ESI-MS m/z 505,1 (M+1);
/V-[4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbiitylkarbamoyl)fenyl]-4-pyrimidin-2y|piperazín-1-karboxamid (zlúčenina 381); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (d,
3) , 0,91 (d, 3), 1,48 - 1,75 (m, 3), 8,55 - 3,58 (m, 4), 3,77 - 3,80 (m, 4), 4,12 (d, 2),
4.48 (m, 1),’ 6,68 (t, 1), 7,58 (d, 2), 7,84 (d, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,40 (d, 2), 8,68 (t, 1 NH), 8,88 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 479 (M+1);
/V-[4-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-(2-oxo-2pyrolidín-1-yletyl)piperazín-1-karboxamid (zlúčenina 382); ’H NMR (270 MHz, DMSO-de): δ 0,86 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,49 - 1,98 (m, 7), 3,0 - 3,6 (m, 8), 4,12 (t, 2),
4,22 (br. s, 4), 4,48 (m, 1), 7,55 (d, 2), 7,86 (d, 2), 8,38 (d, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 9,04 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 512,3 (M+1);
Λ/- [3-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutylkarbamoyl)fenyl] -4-pyrimidin-2ylpiperazín-1-karboxamid (zlúčenina 384); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d,
3), 0,90 (d, 3), 1,47 - 1,77 (m, 3), 3,52 - 3,56 (m, 4), 3,75 - 3,79 (m, 4), 4,11-4,13 (t,
3), 4,50 (m, 1), 6,66 (t, 1), 7,32 (t, 1), 7,50 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,91 (s, 1), 8,39 (d, 2),
8,45 (d, 1 NH), 8,68 (t, 1 NH), 8,78 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 479,3 (M+1);
soľ Λ/-[3-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-(2-oxo-2pyrolidín-1-yletyl)piperazín-1-karboxamidu trifluóroctovej kyseliny (zlúčenina 385);
’H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,49 -1,98 (m, 7), 3,0 - 3,6 (m, 8), 4,13 (d, 2), 4,21 (br. s, 4), 4,50 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,56 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,89
124 (s, 1), 8,48 (d, 1 NH), 8,72 (t, 1 NH), 8,95 (s, 1 NH), 10,1 (br. s, 1); ESI-MS m/z 512,4 (M+1);
soľ Λ/-[3-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl)fenyl] -4benzylpiperazín-1 -karboxamidu trifluóroctovej kyseliny (zlúčenina 386); 1H NMR (270 MHz, DMSO-de): trifluoroctové 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,47 -1,78 (m, 3), 3,0 3,2 (m, 4), 3,36 - 3,40 (m, 2), 4,13 (d, 2), 4,2 - 4,3 (m, 2), 4,38 (br. s, 2), 4,51 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,51 (br. s, 5), 7,56 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,89 (s, 1), 8,48 (d, 1 NH), 8,72 (t, 1 NH), 8,93(s, 1 NH), 9,8 (br. s, 1); ESI-MS m/z 491,4 (M+1); a soľ 3-[3-(1-benzylpiperidín-4-yl)ureido] -N-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 metylbutyl)benzamidu trifluóroctovej kyseliny (zlúčenina 387); 1H NMR (270 MHz, DMSO-de): 8 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,45 -1,78 (m, 5), 1,93-2,11 (m, 2), 3,02 - 3,15 (m, 2), 3,30 - 3,37 (m, 2), 3,7 - 3,9 (m, 1), 4,13 (d, 2), 4,29 - 4,38 (m, 2), 4,48 (m, 1),
6,54 (d, 1 NH), 7,31 (t, 1), 7,46 (d, 1), 7,50 (br. s, 5), 7,59 (d, 1), 7,80 (s, 1), 8,47 (d, 1 NH), 8,59 (s, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 9,46 (br. s, 1); ESI-MS m/z 505,4 (M+1).
Postupovaním podľa obdobných spôsobov postupov, ktoré boli v príkladoch uvedené hore, poskytlo nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
4-(2-pyrid-3-yltiazol-4-yl)benzyl-1 S-kyanometylkarbamoyl-3 metylbutylkarbamát (zlúčenina 388);
/V-(fS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(4-metylpíperazin-1-yl)tiazol-4yljbenzamid (zlúčenina 389);
N-(1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4- [/V-metyl-/V-(4-pyrid-4-yltiazol-2yl)amino]benzamid (zlúčenina 390);
ferc-butyl-4-{4-[4-( 1 -kyanometylkarbamoylcyklohexylkarbamoyl) fenoxymetyl] tiazol-2-yl}piperazín-1 -karboxylát (zlúčenina 391); NMR (in DMSO-d6): δ 8,14 (m, (
H), δ 7,87 - 7,78 (m, 3H), δ 7,1 - 7,0 (m, 2H), δ 6,87 (s, 1 H), δ 4,95 (s, 1 H), δ 4,00 (s, br, 2H), δ 3,81 - 3,48 (m, 8H), δ 1,71 -1,31 (m, 19H), MS: M+H* = 583,2
125 ŕerc-butyl-4- {4- [4-(1-S-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 metylbutylkarbamoyl] fenyl}tiazol-2-ylamino)piperidín-1-karboxylát (zlúčenina 392);
Ή NMR (DMSO): 8,97 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,90 (s, 4H), 7,73 (d, 1H), 7.23 (s, 1 H), 4,43 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,48 (dd, 2H), 1,41 (br s, I 1 H), 1,11 (dd, 2H), 0,89 (m, 6H); MS: (m - z) 581,4;
A/-/ŕS-(í-kyanocyklopropýlkarbamoyl)-3 -metylbutyl]-4-(2-piperidín-4ylammotiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 393); ’H NMR (DMSO): 8,99 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,91 (s, 4H), 7,87 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,48 (dd, 2H), 1,11 (dd, 2H), 0,89 (m, 6H); MS: (m = z) 481,0 ŕerc-butyl-4-{4-[4-(1-kyanometylkarbamoylcyklohexylkarbamoyl)fenyl]tiazol-2ylamino}piperidín-1-karboxylát (zlúčenina 394); NMR (in DMSO-d6): δ 8,31 - 7,76 (m, 6H), δ 7,2 (s, 1H), δ 4,20 - 3,60 (m, 23H), δ 2,94 (s, br, 1 H), δ 2,12 -1,05 (m, 21 H); MS: M+H* = 567,4 /V-/í-(kyanometylkarbamoyl)-2-metylbutyl] -4- [2-(pyridín-3 -ylamino)tiazol-4yljbenzamid (zlúčenina 395); MS: 449)+1); ’H NMR (DMSO-de): 0,9 (6H, t + d), 1,23 (1H, m), 1,52 (1H, m), 2,00 (1H, m), 4,2 (2H, br d), 4,3 (1H, t, 7 Hz), 7,64(1 H, s), 7,7 (1H, m), 7,95 - 8,1 (4H, 2 x d, J = 7 Hz), 8,4 - 8,6 (3H, m*), 8,86 (1H, t), 9,25 (1H, br s), 11,06(1 H, s);
A/-(í-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl] -4- [2-(piperidín-4-ylamino)tiazol-4yljbenzamid (zlúčenina 396); NMR (in DMSO-d6): δ 8,23 - 7,76 (m, 6H), δ 7,24 (s, 1H), δ 4,00 (d, 2H), δ 3,82 (s, br, 1H), δ 3,6 - 2,8 (m, 43H), δ 2,28 (s, 8H), δ 2,2 -1,14 (m, 10H); MS: —H* = 465,0 etylester4-(4-{4-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexylkarbamoyl]fenyl}tiazol-2ylamino}piperidín-1-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 397);
126 kyanometylamid(S)-4-metyl-2-[4-(4-morfolin-4-yl-fenyl)tiazol-2ylaminojpentanovej kyseliny (zlúčenina 398);
kyanometylamid(S)-4-metyl-2-[4-(4-pyrolidín-1-yl-fenyl)tiazol-2-ylamino] pentanovej kyseliny (zlúčenina 399);
kyanometylamid(S)-4-metyl-2-[4-(3-fenylsulfónylureidofenyl)tiazol-2-ylamino] pentanovej kyseliny (zlúčenina 400);
kyanometylamid(S)-4-metyl-2-{4-(3-(3-fenylureido)fenyl]tiazol-2-ylamino} pentanovej kyseliny (zlúčenina 401);
kyanometylamid(S)-4-metyl-2-(4-{3-[3-(4-fenoxyfenyl)ureido]fenyl}tiazol-2ylaminojpentanovej kyseliny (zlúčenina 402);
kyanometylamid(S)-4-metyl-2-(4{3-[3-((R)-1-fenyletyl)ureido]fenyl}tiazol-2ylaminojpentanovej kyseliny (zlúčenina 403);
/V-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(2-(pyridín-4-yl-tiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 404); NMR (in DMSO-d6): δ 8,78 (d, 2H), δ 8,55 (s, 1H), δ 8,22 (m, 1 H), δ 8,15 (d, 2H), δ 8,11 - 8,05 (m, 3H), δ 7,99 (d, 2H). δ 4,0 - 4,06 (m, 2H), δ 3,69 (s, br, 3H), δ 2,11 (d, 2H), δ 1,75 (m, 2H); δ 1,52 (s, br, 5H), δ 1,26 (s, br, 1 H), MS; M+H* = 446,4
3,4-dichlórbenzylester (3-f2-f(S)-f-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylamino] tiazol-4-yl}fenyl)karbamovej kyseliny (zlúčenina 405);
/V-[(-S)-1 -(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbiityl]-4-(2-piperazín-1 ylmetyltiazol-4-yl)benzamid (zlúčenina 406);
A/-/(S)-1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbut-3-enyl]-4-[2-(pyridín-4-ylamino) tiazol-4-yl]benzamid (zlúčenina 407)
127
A/-/(SJ-í-(kyanometylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-etyl]-4-[2-(pyridín-4-ylamino) tiazol-5-yl]benzamid (zlúčenina 408);
/V-[(S)-1-(kyanometylkarbamoyl)-2-naflalen-2-yl-etyl]-4-[2-(pyridín-4-ylamino) tiazol-4-yl]benzamid (zlúčenina 410); a /V-[(kyanometylkarbamoyl)dimetylaminoetyl]-4-(2-pyridín-4-yl-tiazol-4-yl) benzamid.
Postupovaním podľa obdobných spôsobov postupov, ktoré sú ukázané v tejto prihláške, sú poskytnuté nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, tvorené zložkami A, B a C, uvedené v nasledujúcej tabuľke I
128
Tabuľka I
A R^. B , 'ý’ i R7 C R2 A/
Al BI W HO Cl < z
A2 B2 W H 0 C2 ľ
129
Α3 B3 4^ H O C3 f
Α4 B4 SV H O C4 Ί1
Α5 B5 J H 0 C5 V N—
Α6 B6 AV n O C6 V
Α7 B7 ohV w R 0 C7 vV* o&J
130
Αδ B8 . «J- V? H 0 C8 ť A
Α9 B9 w H 0 C9 γΝ^Ν
Α10 H B10 Os Α^ζλ A O
All Bil > •
A12 WA B12 M 0 ,
131
Α13 Β13 Α ο
Α14
Α15
Α16 *
Α17
Α18 %
132
Α19
Α20
Α21
Α22 ο <χ^ϊνθ^
Α23
Α24 ,ΑΛ'°Τ
133
Α25 cHX'
Α26 a°-oť
Α27
Α28
Α29 1
Α30 • · 'X •
134
Α31
Α32 ο
Α33
Α34
Ä35
Ä36
135
Aj keď zlúčenina podľa tohoto vynálezu môže byť tvorená akýmikoľvek kombináciami zložiek A, B a C, tak určité kombinácie sú výhodné. Napríklad výhodné sú nasledujúce kombinácie:
A1-B2-C1
A31-B2-C1
A26-B2-C1
A35-B2-C1
A22-B2-C1
A2-B 2-C1
A3-B2-C1
A4-B2-C1
A5-B2-C1
A6-B4-C1
A9-B4-C1
A10-B4-C1
A13-B4-C1
A15-B4-C1
A 18-B4-C1
A 19-B4-C1
A20-B4-C1
A21-B4-C1
A1-B12-C1
A31-B12-C1
A26-B12-C1
A35-B12-C1
A22-B12-C1
A2-B12-C1
A3-B12-C1
A4-B12-C1
A5-B12-CI
A6-B2-C1
A9-B2-C1
A10-B2-C1
A13-B2-C1
A15-B2-C1
A18-B 2-C1
A19-B2-C1
A20-B2-C1
A21-B2-C1
A1-B4-C2
A31-B4-C2
A26-B4-C2
A35-B4-C2
A22-B4-C2
A2-B4-C2
A3-B4-C2
A4-B4-C2
A5-B4-C2
A6-B12-C2
A9-B12-C2
A10-B12-C2
A13-B12-C2
A15-B12-C2
A18-B12-C2
A19-B12-C2
A20-B12-C2
A21-B12-C2
A 1-B2-C2
A31-B2-C2
A26-B2-C2
A35-B2-C2
A22-B2-C2
A2-B2-C2
A3-B2-C2
A4-B2-C2
A5-B2-C2
A6-B4-C2
A9-B4-C2
A10-B4-C2
A13-B4-C2
A15-B4-C2
A 18-B4-C2
A 19-B4-C2
A20-B4-C2
A21-B4-C2
A 1-B12-C5
A31-B12-C5
A26-B12-C5
A35-B12-C5
A22-B12-C5
A2-B12-C5
A3-B12-C5
A4-B12-C5
A5-B12-C5
A6-B2-C5
A9-B2-C5
A10-B2-C5
A13-B2-C5
A15-B2-C5
A18-B2-C5
A19-B2-C5
A20-B2-C5
A21-B2-C5
A1-B4-C5
A31-B4-C5
A26-B4-C5
A35-B4-C5
A22-B4-C5
A2-B4-C5
A3-B4-C5
A4-B4-C5
A5-B4-C5
A6-B12-C5
A9-B12-C5
A10-B12-C5
A13-B12-C5
A15-B12-C5
A18-B12-C5
A19-B12-C5
A20-B12-C5
A21-B12-C5
136
Príklad 17 ---------- - - Skúška katepsínov B
Pripravené boli roztoky skúšaných zlúčenín v rôznych koncentráciách v 10 μΙ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom boli zriedené do skúšobného pufru (40 μΙ, zloženie: A/,/\/-bis(2-hydroxyetyl)-2-aminoetánsulfónová kyselina (BES), 50 mM (pH 6);
polyoxyetylénsorbitan-monolaurát, 0,05 %; a ditiotreitol (DTT), 2,5 mM). Do zriedených roztokov bol pridaný ľudský katepsín B (0,025 p -mól v 25 μΙ skúšaného pufru). Skúšajúce roztoky boli miešané 5 až 10 sekúnd na trepáčkovej doske, zakryté a inkubované 30 minút pri teplote miestnosti. Ku skúšobným roztokom bol pridaný ZFR-AMC (20 n-mól v 25 μΙ skúšobného pufru) a hydrolýza bola sledovaná spektrofotometricky (pri λ 460 nm) počas 5 minút. Inhibičné konštanty (K|) boli počítané z enzýmových postupových kriviek s použitím štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu boli skúšané podľa hore popísaných skúšok a pozorované prejavy inhibičného pôsobenia katepsínov B.
Príklad 18
Skúška katepsínov K
Pripravené boli roztoky skúšaných zlúčenín v rôznych koncentráciách v 10 μΙ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom boli zriedené do skúšobného pufru (40 μΙ, zloženie: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 mM). Do zriedených roztokov bol pridaný ľudský katepsín K (0,0906 p-mól v 25 μΙ skúšobného pufru). Skúšobné roztoky boli miešané 5 až 10 sekúnd na trepáčkovej doske, zakryté a inkubované 30 minút pri teplote miestnosti. Ku skúšobným roztokom bol pridaný ZPhe-Arg-AMC (4 n-mól v 25 μΙ skúšobného pufru) a hydrolýza bola sledovaná spektrofotometricky (pri λ 460 nm) počas 5 minút. Inhibičné konštanty (Kj) boli
137 počítané z enzýmových postupových kriviek s použitím štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu boli skúšané podľa hore popísaných skúšok a pozorované prejavy inhibičného pôsobenia katepsínov K.
Príklad 19
Skúška katepsínov L
Pripravené boli roztoky skúšaných zlúčenín v rôznych koncentráciách v 10 μΙ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom boli zriedené do skúšobného pufru (40 μΙ, zloženie: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 mM). Do zriedených roztokov bol pridaný ľudský katepsín L (0,05 p-mól v 25 μΙ skúšobného pufru). Skúšobné roztoky boli miešané 5 až 10 sekúnd na trepáčkovej doske, zakryté a inkubované 30 minút pri teplote miestnosti. Ku skúšobným roztokom bol pridaný ZPhe-Arg-AMC (1 n-mól v 25 μΙ skúšobného pufru) a hydrolýza bola sledovaná spektrofotometricky (pri λ 460 nm) počas 5 minút. Inhibiční konštanty (Kí) boli počítané z enzýmových postupových kriviek s použitím štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu boli skúšané podľa hore popísaných skúšok a pozorované prejavy inhibičného pôsobenia katepsínov L.
Príklad 20
Skúška katepsínov S
Pripravené boli roztoky skúšaných zlúčenín v rôznych koncentráciách v 10 μΙ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom boli zriedené do skúšobného pufru (40 μΙ, zloženie: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; a NaCl, 100 mM). Do zriedených
138 roztokov bol pridaný ľudský katepsín S (0,05 p-mól v 25 μΙ skúšobného pufru). Skúšobné roztoky boli miešané 5 až 10 sekúnd na trepáčkovej doske, zakryté a inkubované 30 minút pri teplote miestnosti. Ku skúšobným roztokom bol pridaný ZVal-Val-Arg-AMC (9 n-mól v 25 μΙ skúšobného pufru) a hydrolýza bola sledovaná spektrofotometricky (pri λ 460 nm) počas 5 minút. Inhibiční konštanty (Kí) boli počítané z enzýmových postupových kriviek s použitím štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu boli skúšané podľa hore popísaných skúšok a pozorované prejavy inhibičného pôsobenia katepsínov S.
Príklad 21
Typický farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I
Ústny prípravok:
zlúčenina všeobecného vzorca I monohydrát citrónovej kyseliny hydroxid sodný ochucovadlo voda
Vnútro - žilný prípravok:
zlúčenina všeobecného vzorca I monohydrát dextrózy monohydrát citrónovej kyseliny hydroxid sodný až 100 mg 105 mg 18 mg doplnok do 100 ml
0,1 až 10 mg doplnok na vniknutie izotonického roztoku 1,05 mg 0,18 mg
139 voda pre injekcie doplnok do 1,0 ml
Tabletový prípravok zlúčenina všeobecného vzorca I 1 % mikrokryštalická celulóza 73 % stearová kyselina 25 % koloidný oxid kremičitý 1 %
Výsledné tablety sú použiteľné na podávanie v súlade so spôsobmi podľa tohoto vynálezu na liečbu alebo prevenciu katepsínom sprostredkovaných stavov chorôb, napríklad osteoporózy.
140

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    (I) v ktorej:
    R1 je skupina všeobecného vzorca a alebo b:
    R5 R9
    R? X
    N
    I,
    R7 (a)
    R5 R9 n N X
    R6 R10 r7 (b) kde:
    X1 a X2 sú nezávisle -C(O)- alebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 sú nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl alebo ako je definované dole;
    R7 a R8 sú nezávisle vodík alebo (C^alkyl alebo ako je definované dole;
    R9 a R10 sú nezávisle (i) (Ci-6)alkyl voliteľne substituovaný skupinou kyano, halogén, halogénom substituovaný (C^alkyl, nitro, -NR12R12, NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, SR12, C(O)OR12, -OC(O)R12,-C(0)NR12R12, -S(0)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(0)R13, -S(0)2R13, -C(0)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(0)R14, -nr14r15, NR1SC(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R1s,
    NR15C(O)NR14R1s alebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12 je nezávisle pri každom výskyte vodík, (Ci-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl,
    141
    R13 je (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl, R14 je (C312)cykloalkyl(C0-6) alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(Cs-i2)aryl(Co-6) alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo hetero(Cei2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík alebo (Ci-e)alkyl a kde v rámci R14 je uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh voliteľne substituovaný skupinou vybranou z -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, X3NR17C(0)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(0)2NR16R17 -X3NR17C(0)NR16R17 alebo -X3NR17C(NR17)NRieR17, kde X3 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R16 je vodík alebo (Ci-6)alkyl a R17 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg. i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo skupín (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl,hetero(C3. i2)cykloalkyl(C0-6) alkyl,(C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9i2)polycykloaryl(Co-e)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17 -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 alebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 sú tiež, ako boli definované hore; kde v rámci R9 alebo R10 alebo obidvoch akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruh môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci-ejalkyl, (Ci-ejalkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NRI2R12, -X3P(O)(OR3)OR12,X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NRI2C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 sú tiež, ako boli definované hore; alebo
    R9 spoločne s R7 alebo R10 alebo obidva spoločne s R8 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, voliteľne substituovaný skupinou hydroxy, oxo, (Ci-4)alkyl alebo metylén; alebo
    142
    R9 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R9 a R5 pripojené alebo R10 a R1 alebo obidva spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R10 a R6 pripojené, tvoria (C3-e)cykloalkylén alebo (C3-8)heterocykloalkylén; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)-, -0(0)0(0)- alebo S(O)2-, X5 je väzba, -0alebo NR19, kde R19 je vodík alebo (Ci-e)alkyl a R18 je (i) (Ci-6)alkyl voliteľne substituovaný skupinou kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl, nitro -NR14R14, -NR14C(0)OR14, -NR14C(0)OR14Rk, -NR14C(NR14)NR14R14R14, -OR14, -SR14, -C(0)OR14, -C(0)NRl4R14, -S(0)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, OP(O)(OR14)OR14,
    -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(0)R15, -OR20, SR20, -S(O)R20, S(O)2R20,-C(O)R20, -C(O)OR20, -CÍOJNR^R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, ^0(0^^,-^0(0)^2^21 alebo -NR21C(NR21)NR20R21, kde R14 a R15 sú tiež, ako sú definované hore, R20 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyI, hetero(C3i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(Cs-i2)aryl(C0-6)alkyl, (Cg. i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo hetero(Ce-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-e)alkyl alebo (ii) (C3i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6) alkyl, (C6-i2)aryl(Coe)alkyl, difenyl(Co-6)alkyl, hetero(Cs-i2)aryl(Ca«)alkyl, dihetero(C5^)aryl(Co. 6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-€)alkyl alebo hetero(Ce-i2)polycykloaryl(Co-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, difenylový, heteroarylový, diheteroaylový, polycykloarylóvý alebo heteropolycykloarylový kruh môže byť substituovaný skupinou -R22 , -X3OR22, -X3SR22 .-X^ÍOJR22, X^ÍOhR22, -X^OJR22, -X’CÍOJOR22, ^0(0)^2¾23 -X^R^R23,X3NR23C(0)R22, -X^R^CÍOJOR22, -X’NR^SíOhR22, X3NR23C(O)NR22R23 alebo -Χ^Ρ^ΟίΝΡ23)^^23, kde X3 je tiež, ako je definované hore, R22 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl,hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl,(C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co^)alkyl, (C9.-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl alebo hetero(Ce-i2)polycykloaryl(Co-6) alkyl a R23 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci^)alkyl; kde v rámci R11 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci-ejalkyl, (Cre) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C-i-4)aIkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, 143
    X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -x3or12, -X3SR12, X3C(0)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(0)(OR3)OR12, X3OP(0)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 sú tiež, ako boli definované hore; R2 je vodík alebo (Cie)alkyl; R3 je vodík, (Ci.e)alkyl alebo tiež, ako je definované dole;
    R4 je (i) kyano, -C(O)OR12 alebo (Ci-e)alkyl, kde uvedený alkyl je voliteľne substituovaný skupinou kyano, halogén, halogénom substituovaný (C-i-3)alkyl, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, OR12, SR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(0)R13, -S(0)R13, -S(0)2R13, C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(0)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13 a R14 sú tiež, ako boli definované hore alebo (ii) skupina vybraná zo skupín (C3.i2)cykloalkyl(Co6>alkyl, hetero(C3-i2) cykloalkyl(Co-6) alkyl, (Ce-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(Csi2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(Cs-i2)polycykloaryl(Coε) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R16, -X3OR16, -X3SR16, X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, X3NR17C(O)NR16R17 alebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 sú tiež, ako boli definované hore; kde v rámci R4 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci^)alkyl, (Ci^)alkyliden, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci^) alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(0)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 sú tiež, ako boli definované hore; alebo
    R4 spoločne s R2 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, voliteľne substituovaný skupinou hydroxy, oxo, (Ci-^alkyl alebo metylén; alebo
    144
    R4 a R3 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria (CM)cykloalkylén alebo (C3-e)heterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je voliteľne substituovaný 1 až 3 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (CMalkyl, (Ci^)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Cm) alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -x3or12, -x3sr12, X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 sú tiež, ako boli definované hore; a A/-oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku I, v ktorej
    R1 je skupina všeobecného vzorca a, kde v rámci všeobecného vzorca a:
    Xje-CíO)-;
    R5 je vodík, (Ci-e)alkyl alebo ako je definované spoločne s R9;
    R7 je vodík, (Ci-e)alkyl alebo ako je definované spoločne s R9;
    R9 je (i) (Ci-e)alkyl voliteľne substituovaný s halogénom substituovaným (Ci-3)alkylom, -OR12 alebo -NR12C(NR12)NR12R12, kde R12 je nezávisle pri každom výskyte vodík. (CMalkyl alebo halogénom substituovaný (CMalkyl alebo (ii) (Ce-i2)aryl(Co^)alkyl alebo
    R9 spoločne s R7 tvoria trimetylén voliteľne substituovaný skupinou oxo, (Ci_ 4)alkyl alebo metylén; alebo
    R9 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R9 a R5 pripojené, tvoria (C3-e)cykloalkylén alebo (C^heterocykloalkylén; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)-, X5 je väzba, -O- alebo -S(O)2- a R18 je (i) (Ci-e)alkyl voliteľne substituovaný skupinou -C^NR^R21 alebo NR21C(O)R20, kde R20 je (C6.i2)aryl(C(w)alkyl a R21 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-e)alkyl alebo (ii) (C3-i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero (C5-12) aryl(Co-6) alkyl, alebo hetero(Ce-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený
    145 heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový alebo heteropolycykloarylový kruh môže byť substituovaný skupinou -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, X3NR17C(O)R16, -XWCfOjOR22 -X3NR23S(O)2R22, -X^íOhR22, X^COJR22 alebo -X3NR23C(O)NR22R23, kde X3 je väzba alebo (Ci.6)alkylén, R22 je hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl a R23 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci^)alkyl; kde v rámci R11 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný I až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci^)alkyl, (Ci^)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci^)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(0)(OR3)OR12, X3OP(0)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je väzba alebo (C1-6)alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci^)alkyl a R13 (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl;
    R3 je vodík, (Ci^)alkyl alebo ako je definované spoločne s R4; a
    R4 je (i) vodík, kyano, -C(O)OR12 alebo (Ci^)alkyl, kde uvedený alkyl je voliteľne substituovaný skupinou -C(O)OR , -OC(O)R , kde R je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci^)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci^)alkyl alebo (ii) (C6-io)aryl(Co-3)alkyl alebo R4 spoločne s R2 tvoria trimetylén alebo R4 a R3 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria (C38)cykloalkylén alebo (C^heterocykloalkylén, kde uvedený (C^jcykloalkylén alebo (C^) heterocykloalkylén je voliteľne substituovaný (Ci^)alkylom; a N -oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3 . Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej
    R1 je skupina všeobecného vzorca a, kde v rámci všeobecného vzorca a
    X1je-C(O)-;
    R5 * je vodík alebo ako je definované spoločne s R9 *;
    R7 * je vodík;
    R9je (i)(Ci-e)alkyl alebo
    R9 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R9 a R5 pripojené, tvoria (C^Jcykloalkylén alebo (Ce-ejheterocykloalkylén; a
    146
    R11 je -X4X5 * * *R18, kde X4 je -C(0)- a R18 je fenyl, kde uvedený fenylový kruh môže byť substituovaný skupinou -R22, -X^R22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23C(0)OR22, -X3NR23S(0)2R22, -X’SfOhR22, -X3C(O)R22 alebo X3NR23C(O)NR22R23, kde X3 je väzba alebo (Ci-6)alkylén, R22 je hetero (C3-12) cykloalkyl(Co-6)alkyl a R23 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (C1. e)alkyl; kde v rámci R11 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný I až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci-6)alkyl, (C,^) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C^alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12, X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je väzba alebo (C^jalkylén, R12je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3)alkyl a
    R13 je (Ci-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl;
    R3 je vodík alebo tiež, ako je definované spoločne s R4; a
    R4 (i) vodík alebo
    R4 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria (CM)cykloalkylén alebo (CM)heterocykloalkylén, kde uvedený (Cm) cykloalkylén alebo (C^heterocykloalkylén je voliteľne substituovaný (Cm) alkylom; a ΛΖ-oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3 , v ktorej
    R1 je skupina všeobecného vzorca a, kde v rámci všeobecného vzorca a X1 je —C(O)-;
    R5 je vodík alebo ako je definované spoločne s R9;
    R7 je vodík;
    R9je (i)(Ci-6)alkyl alebo
    R9 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R9 a R5 pripojené, tvoria (CMjcykloalkylén alebo (CM)heterocykloalkylén; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)- a R18 je fenyl, kde uvedený fenylový kruh môže byť substituovaný skupinou -R22, -X^R22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16,
    147
    -X^R^CíOJOR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(0)R22 alebo X3NR23C(O)NR22R23, kde X3 je väzba alebo (Ci-6)alkylén, R22 je hetero(C3-i2) cykloalkyl(Co-6)alkyl a R23 je v každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci. 6,alkyl; kde v rámci R11 akýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický
    I kruhový systém môže byť ďalej substituovaný I až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci^alkyl, (Ci-β) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (CMalkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12,
    X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(0)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je väzba alebo (C1-6)alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci^)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3)alkyl a R13 je (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci.3)alkyl;
    R3 je vodík alebo tiež, ako je definované spoločne s R4; a
    R4 (i) vodík alebo
    R4 a R5 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria (C3-e)cykloalkylén alebo (CM)heterocykloalkylén, kde uvedený (C3-8) cykloalkylén alebo (C3^)heterocykloalkylén je voliteľne substituovaný (Ci^) alkylom; a /V-oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorá je vybraná zo skupiny skladajúcej sa zo zlúčenín:
    /V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)ureidojbenzamid; a /V-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-3-(3-pyridín-2-yl-ureido]benzamid;
    /V-[1S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-pyridín-4-ylmetylureido)benzamid;
    t
    Λ/-[1 -(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(3-piperidín-4-ylureido)benzamid;
    /V-[1-S-(dikyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid; {4-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3 -metylbutylkarbamoyl] fenyl} amid 4-dimetyl148 aminopiperidín-1 -karboxylovej kyseliny;
    /V-flS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(4-metylpiperazín-1-yl)benzamid; /V-[1-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl]-4-(2-guanidinotiazol-4-yl)]benzamid; 3-pyridín-4-yl-propylester {4-[1-S-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl] fenyl} karbamovej kyseliny;
    /V-p-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4- {3-[2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]ureido}benzamid; a ΛΖ-oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom:
    X1 je vybrané zo skupín -C(0), -S(O)-, -C(S), -S(O)2- a -P(O)2-;
    R1 a R2 sú nezávisle vodík alebo (C-alkyl;
    R3 a R4 sú neávisle vodík alebo (C-alkyl alebo R3 a R4, zobraté spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú ako R3 i R4 pripojené, tvoria (C3^)cykloalkylén; R5 a R6 sú nezávisle vodík alebo (Ci^)alkyl alebo R6 a R6 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú ako R5, tak R6 pripojené, tvoria (C^) cykloalkylén alebo (Ca-β) heterocykloalkylén; a
    R7 je -X2X3R9, kde X2 je -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, -S(O)2- alebo -Ρ(Ο)2-, X3 je väzba, -O- alebo -NR10-, kde R10 je vodík alebo (C^alkyl a R9 je (C3-6) cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Ctw)alkyl alebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R9 uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R12, X4NR11R12, -X4NR11(O)R12, -X4NR11C(0)OR12,-X4NR11C(0)NR11R12, X4NR11C(NR11)NR11R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(0)R12,-X4S(0)2R12, 149
    X4C(0)R12, -X4C(0)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NR11R12 -X4OC(0)NR11R12, X4S(O)2NR11R12, -X4P(O)(OR)OR12 alebo -X4OP(O)(OR11)OR12, kde X4 je väzba alebo (Ci-e)alkylén, R11 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci^)alkyl a
    R12 je (C3^)cykloalkyl(Co-e)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Coe)alkyl alebo hetero(C5-e)aryl(C(L6)alkyl, kde v rámci R12 uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R13, -X4NR11R13, -X4NR11C(0)R13, -X4NR11C(0)OR13, X4NR11C(O)NŔ11R13, -X^R^CÍNR^NR^R^.-X^R13 -X4SR13, -X4S(0)R13, X4S(0)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13,-X4C(0)NR11R13, X4OC(0)NR11R13, -X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13 alebo
    X4OP(O)(OR11)OR13, kde X4 a R11 sú tiež, ako sú definované hore a R13 je (C36)cykloalkyl(CcL6)alkyl, hetero(C3^)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl alebo hetero(C5-e)aryl(C(K6)alkyl, kde v rámci R7 akýkoľvek prítomný alicyklický a aromatický kruh môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci_e) alkyl, (Ci-e)alkyliden, kyano, halogén, halogénom substituovaný (CM)alkyl, nitro, -X5NR14R14,-X5NR14C(0)OR14,
    X5NR14C(0)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -XsOR14, -XsSR14,-X5C(0)OR14,
    -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14,-X5OP(O)(OR5)OR14, X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-ejalkylén, R14 pri každom vyskytuje nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (Cnjalkyl ä R15 je (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (Cnjalkyl; a /V-oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich * farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktoré:
    X1 sa vyberie z -C(O)-;
    R1 a R2 sú vodík;
    R3 je izobutyl a R4 je vodík alebo R3 a R4, zobraté spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú R4 a R3 pripojené, tvoria cyklopropylén alebo cyklohexylén; ako R5, tak aj R6 sú vodík alebo R5 a R6 spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú oba R5 a R6 pripojené, tvoria cyklohexylén alebo (Ce)heterocykloalkylén; a
    150
    R7 je -X2X3R® kde X2 je -C(O)-, X3 je väzba a R8 9 je fenyl, kde v rámci R9 uvedený fenyl je substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R12, -X4NR11R12, -X4NR11C(O)R12, -X4NR11C(0)OR12, -X4NR11C(0)NR11R12,
    X^R^CÍNR’^NR11^2, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NR11R12, -X4OC(0)NR11R12, X4S(0)2NR11R12 -X4P(O)(OR11)OR12 alebo -X4OP(O)(OR11)OR12, kde X4 je väzba alebo (C1-6)alkylén, R11 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-e)alkyl a R12 je hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl alebo hetero(Cs-6) aryl (C0-6)alkyl, kde v rámci R12 uvedený heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný skupinou vybranou zo skupín -R13, -X4NR11R13, X4NR11C(O)R13, -X4NR11C(O)OR13, -X4NR11C(0)NR11R13,
    X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(0)2R13, X4C(O)R13, -X4C(0)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NR11R13, -X4OC(O)NR11R13, X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13 alebo -X4OP(O)(OR11)OR13, kde X4 a R11 sú tiež, ako sú definované hore a R13 je (C3-6) cykloalkyl(CM)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl alebo hetero (C5^)aryl(C0-6) alkyl, kde v rámci R7 akýkoľvek prítomný alicyklický a aromatický kruh môže byť ďalej substituovaný I až 5 zvyškami nezávisle vybranými zo skupín (Ci_e) alkyl, (Ci^jalkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -XsNR,4R14, -XsNRI4C(O)OR14, -X5NR14C(0)NR14R14, X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -XsSR14, -X5C(O)OR14, -XsC(0)NR14R14, X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -XsOP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, X5S(O)R15, -XsS(0)2R15 a -XsC(0)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci^alkylén, R1 pri každom vyskytuje nezávisle vodík, (Ci^)alkyl alebo halogénom substituovaný (Cv3)alkyl a R15 je (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1.3) alkyl; a /V-oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorá je vybraná zo skupiny skladajúcej sa zo zlúčenín:
    A/-(fS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylamino)tiazol-4ylbenzamid;
    4-[3-(1-benzylpiperidín-4-yl)ureido]-/V-f 1 S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)
    151 benzamid;
    /V-{1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[4-(2-morfolin-4-yletyl)piperazín1-yljbenzamid;
    A/-(fS-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-pyrid-4-yltiazol-4-yl)benzamid; 4- [3 -(1 -benzylpyrolidín-3S-yl)-3-metylureido] -A/-(7S-kyanometylkarbamoyl-S -metylbutyl)benzamid;
    /V-(fS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(4-pyrid-4-ylpiperazín-1-yl) benzamid;
    /V-(/S-kyanometylkärbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(1-métylpyridín-4-ylamino) tiazol-4-yl]benzamid;
    /V-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(1-metylpyridín-4-yl)tiazol-4-yl] benzamid;
    /V-f(SJ-1-(kyanometylkarbamoyl-3-metylbut-3-enyl]-4-[2-(pyridín-4-ylamino) tiazol-4-yl]benzamid;
    A/-(1S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(1-allylpyrid-4-yl)tiazol-4yljbenzamid;
    A/-(fS-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-piperidín-4-ylaminotiazol-4yljbenzamid;
    N-( í S-kyanometylkarbamoyl-3 -metylbutyl)-4-(2-piperazín-1 -y ltiazol-4yl)benzamid;
    N-( 1 S-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-[2-(4-metylpiperazín-1 -y I )tiazol-4yljbenzamid;
    /V-f7S-(f-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-piperazín-1 -yl-tiazol4-y,)benzamid;
    N-[1S-( 1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-[2-(4-metylpiperazín-1 -yl)tiazol-4-yl]benzamid;
    Λ/-[1 S-(1-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbiityl]-4-(2-piperidín-4-ylaminotiazol-4-yl)benzamid;
    /V-(7-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazín-1-yltiazol-4-yl)benzamid;
    /V-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[2-(piperidín-4-ylamino)tiazol-4yljbenzamid;
    /V-(ÍR-kyanometylkarbamoyl-3-metylbutyl)-4-(2-morfolin-4-yltiazol-4-yl)benzamid;
    152 /V-(1-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-[2-(4-metylpiperazín-1-yl)tiazol-4yl)benzamid;
    /V-(í-(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[2-(4-metylpiperazín-1-yl)tiazol-4-yl)benzamid;
    /V-(1-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-morfolin-4-yltiazol-4-yl)benzamid;
    /V-(f-kyanometylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazín-1-ylmetyltiazol-4-yl)benz amid;
    terc-butyl-4-(4-{4-[1S-(f-kyanocyklopropyíkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl] fenyl}tiazol-2-ylmetyl)piperazín-1-karboxylát;
    N-[(S)-1 -(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-piperazín-1 -ylmetyl tiazol-4-yl)benzamid; a /V-(fS-kyanometylkarbamoyl-3-nnetylbutyl)-4-(4-morfolin-4-ylmetyltiazol-2-ylamino)benzamid; a /V-oxidové deriváty, deriváty liekových predchodcov, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z liečebne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  10. 10. Prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa ďalej skladá z jednej alebo viacerých účinných zložiek vybraných zo skupiny skladajúcej sa z (i) liečebne účinného množstva bisfosfónovej kyseliny alebo jej esteru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a (ii) z liečebne účinného množstva estrogénového receptorového agonistu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
  11. 11. Prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že bisfosfonová kyselina sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z 1,1-dichlórmetylén-1,1-difosfónovej kyseliny, 1-hydroxy-3-pyrolidín-1-ylpropylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, 1hydroxyetylidén-1,1-difosfonóvej kyseliny, 1 -hydroxy-3-(/V-metyl-/Vpentylamino)propylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, 6-amino-1-hydroxyhexylidén-1,1 -bisfosfonóvej kyseliny, 3-(dimetylamino)-1 -hydroxypropylidén-1,1 bisfosfónovej kyseliny, 3-amino-1 -hydroxypropylidén-1,1 -bisfosfónovej
    154
    17. Prípravok podľa nároku 16, vyznačujúci satým, že bisfosfónová kyselina je 1,1-dichlórmetylén-1,1-difosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    18. Prípravok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že obsahuje trihydrát mononatrium-1,1 -dichlórmetylén-1,1 -difosfonátu.
    19. Spôsob liečby choroby živočícha, pri ktorej pôsobenie cysteínovej proteinázy prispieva k patológii alebo symptomatológii alebo obom chorobám, vyznačujúci sa tým, že spôsob obsahuje podávanie živočíchovi liečebne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1; alebo /V-oxidového derivátu, derivátu liekového predchodcu, chráneného derivátu, jednotlivého izoméru alebo zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
    20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že choroba je osteoporóza.
    21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že živočích je človek.
    22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že človek je žena v období trvalého zániku menštruačného cyklu.
    23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že cysteínová proteináza je katepsín K.
    I
    24. Spôsob liečby choroby živočícha, pri ktorej pôsobenie cysteínovej proteinázy prispieva k patológii alebo symptomatológii alebo obom chorobám, vyznačujúci sa tým, že spôsob obsahuje podávanie živočíchovi liečebne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 6; alebo /V-oxidového derivátu, derivátu liekového predchodcu, chráneného derivátu, jednotlivého izoméru alebo zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
    25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že choroba je
    153 kyseliny, 2-pyrid-2-yletylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, 1-hydroxy-2-pyrid-3yletylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, 4-chlórfenyltiometylénbisfosfónovej kyseliny a 1-hydroxy-2-(1/7-imidazol-1-yl)etylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny alebo esterov týchto kyselín alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
  12. 12. Prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že bisfosfónová kyselina je 1,1-dichlórmetylén-1,1-difosfónová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  13. 13. Prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje trihydrát mononatrium-1,1 -dichlórmetylén-1,1 -difosfonátu.
  14. 14. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje liečebne účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 6 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  15. 15. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jednu alebo viaceré účinné zložky vybrané zo skupiny skladajúcej sa (i) z liečebne účinného množstva bisfosfónovej kyseliny alebo jej esteru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a (ii) z liečebne účinného množstva estrogénového receptorového agonistu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
  16. 16. Prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že bisfosfónová kyselina sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z 1,1 -dichlórmetylén-1,1difosfonovej kyseliny, 1-hydroxy-3-pyrolidín-1-ylpropylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, 1 -hydroxyetylidén-1,1 -difosfónovej kyseliny, 1 -hydroxy-3-(/V-metyl-/Vpentylamino)propylidén-1,1 -bisfosfónovej kyseliny, 6-amino-1 -hydroxyhexylidén-1,1 -bisfosfónovej kyseliny, 3-(dimetylamino)-1 -hydroxypropylidén-1,1 bisfosfónovej kyseliny, 3-amino-1 -hydroxypropylidén-1,1 -bisfosfónovej kyseliny, 2-pyrid-2-yletylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, 1-hydroxy-2-pyrid-3yletylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, 4-chlórfenyltiometylénbisfosfónovej kyseliny a 1-hydroxy-2-(1/7-imidazol-1-yl)etylidén-1,1 -bisfosfónovej kyseliny alebo esteru týchto kyselín alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
    155 osteoporóza.
    26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že živočích je človek.
    27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že človek je žena v období trvalého zániku menštruačného cyklu.
    28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že cysteínové proteináza je katepsín K.
SK1288-2001A 1999-03-15 2000-03-15 Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory SK12882001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442099P 1999-03-15 1999-03-15
PCT/US2000/006837 WO2000055126A2 (en) 1999-03-15 2000-03-15 N-cyanomethylamides as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12882001A3 true SK12882001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=22414780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1288-2001A SK12882001A3 (sk) 1999-03-15 2000-03-15 Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory
SK1289-2001A SK12892001A3 (sk) 1999-03-15 2000-03-15 Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1289-2001A SK12892001A3 (sk) 1999-03-15 2000-03-15 Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy

Country Status (32)

Country Link
US (7) US6476026B1 (sk)
EP (2) EP1161415B1 (sk)
JP (2) JP2002539191A (sk)
KR (2) KR100688740B1 (sk)
CN (2) CN1364155A (sk)
AT (2) ATE299493T1 (sk)
AU (2) AU769736B2 (sk)
BG (2) BG106003A (sk)
BR (2) BR0009043A (sk)
CA (2) CA2368122A1 (sk)
CZ (2) CZ20013248A3 (sk)
DE (2) DE60021254T2 (sk)
DK (1) DK1178958T3 (sk)
EA (2) EA005369B1 (sk)
EE (2) EE200100487A (sk)
ES (2) ES2215626T3 (sk)
HK (2) HK1039108A1 (sk)
HR (2) HRP20010738B1 (sk)
HU (2) HUP0200347A3 (sk)
IL (3) IL145429A0 (sk)
IS (1) IS6069A (sk)
NO (2) NO20014485L (sk)
NZ (1) NZ514234A (sk)
PL (2) PL350456A1 (sk)
PT (1) PT1178958E (sk)
SK (2) SK12882001A3 (sk)
TR (3) TR200201874T2 (sk)
TW (1) TWI290132B (sk)
UA (1) UA76088C2 (sk)
WO (2) WO2000055126A2 (sk)
YU (1) YU66101A (sk)
ZA (2) ZA200107495B (sk)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
BR0009043A (pt) * 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
SK286463B6 (sk) * 1999-09-13 2008-10-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
MXPA02006163A (es) 1999-12-24 2002-12-05 Hoffmann La Roche Derivados de nitrilo como inhibidores de la catepsina k.
ATE387199T1 (de) * 2000-01-06 2008-03-15 Merck Frosst Canada Ltd Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001245764A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU2001252222B2 (en) * 2000-03-27 2006-11-02 Merck Serono Sa Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
MXPA02009382A (es) * 2000-03-27 2003-01-28 Applied Research Systems Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos.
EP1283825B1 (en) * 2000-05-15 2005-09-14 Novartis AG N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
DE60139639D1 (de) * 2000-12-08 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Substituierte thiazolderivate mit 3-pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JP2004523506A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7012075B2 (en) 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
NZ528944A (en) * 2001-06-01 2007-09-28 Axys Pharm Inc Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA04002282A (es) * 2001-09-14 2005-03-07 Axis Pharmaceutical Inc Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina.
AU2002340031A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2465499A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating osteoporosis
DE60225316T2 (de) * 2001-11-13 2009-02-26 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
KR20050044497A (ko) * 2001-11-14 2005-05-12 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물
JP4771661B2 (ja) * 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
WO2003070179A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Ilex Products, Inc. Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2495939A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2506114A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP2006526657A (ja) * 2003-06-04 2006-11-24 アクシス ファーマシューティカルズ システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2005005456A2 (en) * 2003-07-08 2005-01-20 Glaxo Group Limited Peptide deformylase inhibitors
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CN1839114A (zh) * 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CA2521811A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
AU2004284089B2 (en) 2003-10-24 2009-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
JP4851337B2 (ja) * 2003-11-10 2012-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ヘテロアリールヒドラゾン化合物
WO2006042103A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
JP5154944B2 (ja) * 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
KR20070085874A (ko) 2004-12-09 2007-08-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 조절제
EA017874B1 (ru) 2005-03-21 2013-03-29 Вайробей, Инк. Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз
MX2007011739A (es) 2005-03-22 2008-03-14 Celera Genomics Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa.
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
RS52464B (en) 2006-06-01 2013-02-28 Sanofi SPIRO-CYCLIC NITRILES AS PROTEASE INHIBITORS
JP5351030B2 (ja) 2006-10-04 2013-11-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2008079371A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Modulators of c3a receptor and methods of use thereof
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2134704B1 (en) * 2007-03-08 2010-09-22 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
BRPI0814294A2 (pt) 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
US8338367B2 (en) 2008-10-15 2012-12-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fused heteroaryl diamide compounds useful as MMP-13 inhibitors
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
PL2421826T3 (pl) 2009-04-20 2014-03-31 Hoffmann La Roche Pochodne proliny jako inhibitory katepsyn
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
US10047398B2 (en) 2010-10-06 2018-08-14 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis
SG194842A1 (en) 2011-05-16 2013-12-30 Bayer Ip Gmbh Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
CA2875918A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer metastasis
AR091857A1 (es) * 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
KR101872965B1 (ko) 2012-10-12 2018-06-29 인바이오모션 에스.엘. Ｃ―ｍａｆ를 이용하는 전립선암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
WO2014184679A2 (en) 2013-03-15 2014-11-20 Inbiomotion S.L. Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis
JP6577873B2 (ja) 2013-03-15 2019-09-18 フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ（イエレベ、バルセロナ）Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄｅ Ｒｅｃｅｒｃａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ （Ｉｒｂ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） がんの転移の予後診断および処置のための方法
CN105980576B (zh) 2013-10-09 2021-07-16 生物医学研究机构基金会 用于源自乳腺癌的骨转移癌的预后和治疗的方法
US10035760B2 (en) * 2013-10-24 2018-07-31 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
DE102014116405B4 (de) * 2014-11-10 2018-10-25 Khs Gmbh Druckvorrichtung sowie Verfahren zur Bedruckung von Behältern
CA2967224C (en) 2014-12-11 2023-08-22 Inbiomotion S.L. Binding members for human c-maf
PE20180160A1 (es) 2015-02-16 2018-01-18 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
AU2017271385B2 (en) 2016-05-25 2023-10-05 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
JP2019527693A (ja) 2016-08-03 2019-10-03 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物
EP3523294A4 (en) 2016-09-28 2021-01-13 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
LT3661925T (lt) 2017-07-07 2022-03-10 Inflazome Limited Naujieji sulfonamido karboksamido junginiai
WO2019034690A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
US20200361895A1 (en) * 2017-08-15 2020-11-19 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11654153B2 (en) 2017-11-22 2023-05-23 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds
CN117836272A (zh) * 2021-08-02 2024-04-05 北京华益健康药物研究中心 用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶小分子抑制剂及其用途
CN113563293B (zh) * 2021-08-24 2022-12-30 苏州大学 基于n-氧化物的前药复合物及其制备方法和应用
CN115466225A (zh) * 2022-08-16 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US119788A (en) * 1871-10-10 Improvement in wheels for vehicles
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS63301868A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3827415A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
GB8909836D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
DK0536399T3 (da) 1990-06-07 1996-06-03 Zeria Pharm Co Ltd Hidtil ukendt arylalkanonylaminderivat og lægemiddel indeholdende samme
EP0739204A4 (en) * 1993-11-09 2000-03-15 Merck & Co Inc PIPERIDINE, PYRROLIDINE AND HEXAHYDRO-1H-AZEPINE SUPPORT THE RELEASE OF THE GROWTH HORMONE
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
PT749418E (pt) 1994-03-10 2001-01-31 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase
AU3359697A (en) * 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
DE69735543T2 (de) 1996-08-28 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ID24931A (id) * 1997-11-05 2000-08-31 Novartis Ag Dipeptida nitril
US6456502B1 (en) 1998-09-21 2002-09-24 Compaq Computer Corporation Integrated circuit device/circuit board connection apparatus
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002537293A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌおよび／またはカテプシンｓの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体
JP2002537294A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
CA2360740A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6506733B1 (en) * 1999-03-15 2003-01-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
BR0009043A (pt) * 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
US6313117B1 (en) 1999-07-30 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
SK286463B6 (sk) 1999-09-13 2008-10-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014484L (no) 2001-10-26
EP1161415B1 (en) 2005-07-13
NO20014485L (no) 2001-11-05
HRP20010737A2 (en) 2002-10-31
NO20014485D0 (no) 2001-09-14
ZA200107495B (en) 2002-09-11
PT1178958E (pt) 2004-07-30
NZ514234A (en) 2004-02-27
KR20010110669A (ko) 2001-12-13
US6593327B2 (en) 2003-07-15
KR20010111277A (ko) 2001-12-17
AU774827B2 (en) 2004-07-08
BG106003A (en) 2002-06-28
ES2245303T3 (es) 2006-01-01
US20030096796A1 (en) 2003-05-22
AU769736B2 (en) 2004-02-05
US20030119788A1 (en) 2003-06-26
US6455502B1 (en) 2002-09-24
US20020086996A1 (en) 2002-07-04
PL350453A1 (en) 2002-12-16
CA2368122A1 (en) 2000-09-21
TWI290132B (en) 2007-11-21
WO2000055126A3 (en) 2001-02-22
IL145430A0 (en) 2002-06-30
BR0009042A (pt) 2001-12-26
NO20014484D0 (no) 2001-09-14
HK1044755A1 (en) 2002-11-01
YU66101A (sh) 2004-07-15
UA76088C2 (en) 2006-07-17
EE200100485A (et) 2003-02-17
TR200103390T2 (tr) 2002-05-21
WO2000055126A2 (en) 2000-09-21
EE200100487A (et) 2003-02-17
DE60021254T2 (de) 2006-04-20
HRP20010738B1 (en) 2005-02-28
DE60008369D1 (en) 2004-03-25
ATE259782T1 (de) 2004-03-15
AU3746100A (en) 2000-10-04
EA005369B1 (ru) 2005-02-24
EP1161415A2 (en) 2001-12-12
DE60008369T2 (de) 2009-10-01
CN1364155A (zh) 2002-08-14
ZA200107494B (en) 2002-11-27
WO2000055125A3 (en) 2001-04-26
TR200201874T2 (tr) 2002-10-21
ATE299493T1 (de) 2005-07-15
EP1178958A2 (en) 2002-02-13
DK1178958T3 (da) 2004-06-21
CA2368148A1 (en) 2000-09-21
CZ20013217A3 (cs) 2002-04-17
AU3748600A (en) 2000-10-04
CZ20013248A3 (cs) 2002-04-17
IL145430A (en) 2006-08-01
CN1362947A (zh) 2002-08-07
HK1039108A1 (zh) 2002-04-12
EA200100971A1 (ru) 2002-02-28
SK12892001A3 (sk) 2002-06-04
WO2000055125A2 (en) 2000-09-21
IL145429A0 (en) 2002-06-30
BG106013A (en) 2002-05-31
EE04911B1 (et) 2007-10-15
JP2002539192A (ja) 2002-11-19
HUP0200347A3 (en) 2003-05-28
PL350456A1 (en) 2002-12-16
BR0009043A (pt) 2002-01-08
TR200103337T2 (tr) 2002-03-21
US6476026B1 (en) 2002-11-05
EA200100972A1 (ru) 2002-02-28
EP1178958B1 (en) 2004-02-18
HUP0200503A2 (en) 2002-06-29
US20040147745A1 (en) 2004-07-29
US20070015755A1 (en) 2007-01-18
HRP20010738A2 (en) 2002-12-31
IS6069A (is) 2001-09-07
JP2002539191A (ja) 2002-11-19
DE60021254D1 (en) 2005-08-18
ES2215626T3 (es) 2004-10-16
HUP0200347A2 (en) 2002-06-29
KR100688740B1 (ko) 2007-02-28
HUP0200503A3 (en) 2005-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6593327B2 (en) Compounds and compositions as protease inhibitors
DE60132975T2 (de) Neue substanzen und verbindungen als protease-inhibitoren
EP1446115B1 (en) Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
AU2002352663A1 (en) Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
WO2008053913A1 (fr) Dérivé de sulfonylurée capable d&#39;inhiber sélectivement mmp-13
WO2001068645A2 (en) N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
JP2002542228A (ja) Ｍｍｐ阻害剤
MXPA05012884A (es) Derivados de nitrilo de benzamida.
US6900237B2 (en) Sulfonamide compounds as protease inhibitors
JP2004508350A (ja) 置換フェニルシクロヘキサンカルボン酸アミドおよびその使用