ES2245303T3 - N-cianometilamidas como inhibidores de proteasa. - Google Patents

N-cianometilamidas como inhibidores de proteasa.

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ES2245303T3
ES2245303T3 ES00916375T ES00916375T ES2245303T3 ES 2245303 T3 ES2245303 T3 ES 2245303T3 ES 00916375 T ES00916375 T ES 00916375T ES 00916375 T ES00916375 T ES 00916375T ES 2245303 T3 ES2245303 T3 ES 2245303T3
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ES
Spain
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ppm
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dmso
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Clifford M. Bryant
James T. Palmer
Robert M. Rydzewski
Eduardo L. Setti
Zong-Qiang Tian
Shankar Venkatraman
Dan-Xiong Wang
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Axys Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de **Fórmula**, en el que: X1 se selecciona de -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, S(O)2- y - P(O)2-; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-6); R3 y R4 tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos, R3 y R4, están unidos forman cicloalquileno(C3-8); R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-6) o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos, R5 y R6, están unidos forman cicloalquileno(C3-8) o heterocicloalquileno(C3-8); y R7 es -X2X3R9, en el que X2 -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, S(O)2- o -P(O)2-, X3 es un enlace, -O- o -NR10-, en el que R10 es hidrógeno o alquilo(C1-6), y R9 es cicloalquil(C3-6) alquilo(C0-6), heterocicloalquil(C3-6) alquilo(C0-6), fenialquilo(C0-6), o heteroaril(C5-6) alquilo(C0-6), en los que dentro de R9 dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo está sustituido por -R12; y los derivados N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

N-cianometilamidas como inhibidores de proteasa.
La invención
Esta solicitud se refiere a compuestos y composiciones para tratar enfermedades relacionadas con la actividad cisteína proteasa, particularmente enfermedades relacionadas con la actividad de las catepsinas B, K, L o S.
Descripción del campo
Las cisteína proteasas representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un residuo de cisteína en el sitio catalítico de la enzima. Las cisteína proteasas están relacionadas con la degradación y procesamiento normales de proteínas. Sin embargo, la actividad anormal de las cisteína proteasas, por ejemplo, como consecuencia de un incremento en la expresión o de una activación potenciada, puede tener consecuencias patológicas. A este respecto, ciertas cisteína proteasas están relacionadas con una serie de estados patológicos, incluyendo artritis, distrofia muscular, inflamación, invasión tumoral, glomerulonefritis, malaria, enfermedad periodontal, leucodistrofia metacrómica y otras. Por ejemplo, en tumores se encuentran niveles de catepsina B y redistribución de la enzima aumentados; de esta forma, se sugiere un papel para la enzima en la invasión tumoral y metástasis. Además, la actividad anormal de la catepsina B está implicada en estados patológicos tales como artritis reumatoide, osteoartritis, pneumocystis carinii, pancreatitis aguda, enfermedad inflamatoria de las vías aéreas y trastornos óseos y de las
articulaciones.
La expresión prominente de catepsina B en osteoclastos y en células multinucleadas relacionadas con osteoclastos y su elevada actividad colagenolítica sugieren que la enzima está involucrada en la resorción ósea mediada por osteoclastos y, por lo tanto, en anomalías óseas como por ejemplo ocurre en la osteoporosis. Además, la expresión de catepsina K en el pulmón y su actividad elastinolítica sugieren que la enzima desempeña también un papel en los trastornos pulmonares.
La catepsina L está implicada en la proteolisis lisosomal normal así como en diversos estados patológicos, incluyendo, pero no limitados a metástasis de melanomas. La catepsina S está implicada en la enfermedad de Alzheimer y en ciertos trastornos autoinmunes, incluyendo, pero no limitados a brote de diabetes juvenil, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Graves, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto; trastornos alérgicos, incluyendo, pero no limitados a asma; y respuestas inmunes alogénicas, incluyendo, pero no limitadas a rechazo de transplantes de órganos o de injertos de tejido.
En vista de la serie de enfermedades en las que se reconoce que un aumento en la actividad de la cisteína proteasa contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad, las moléculas que se muestran para inhibir la actividad de esta clase de enzimas, en particular moléculas que son inhibidoras de las catepsinas B, K, L y/o S, serán útiles como agentes terapéuticos.
Técnica anterior más cercana
Diversos compuestos y composiciones que son similares a los compuestos inhibidores de proteasa de la presente invención se describen en las siguientes publicaciones de la técnica anterior: Picken, Paula et al., Biochem. Soc. Trans., (1990); McMath, Andrew et al., Bull. Soc. Chim. Fr. (1997); Moser H. et al., Helv. Chim. Acta (1986); Lipshutz, B. et al., J. Am. Chem. Soc. (1983). Todas estas publicaciones describen compuestos derivados de tipo
nitrilo.
En cambio, la base de datos Chemabs, Vargha, E. (1968) describe compuestos derivados de tipo ciano.
Las primeras solicitudes internacionales del PCT WO 9924460 y WO 0051998 tratan de compuestos, composiciones y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con catepsina.
Resumen de la invención
Todas las referencias a la Fórmula I se hacen solamente con fines informativos y no tratan de definir el alcance de protección cubierta por la presente solicitud.
La presente solicitud se refiere a compuestos de Fórmula II:
1 
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en la que:
X^{1} se selecciona de -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, S(O)_{2}- y -P(O)_{2}-;
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos, R^{3} y R^{4}, están unidos forman cicloalquileno(C_{3-8});
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1-6}) o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos, R^{5} y R^{6}, están unidos forman cicloalquileno(C_{3-8}) o heterocicloalquileno(C_{3-8}); y
R^{7} es -X^{2}X^{3}R^{9}, en el que X^{2} -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, S(O)_{2}- o -P(O)_{2}-, X^{3} es un enlace, -O- o -NR^{10}-, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}), y R^{9} es cicloalquil(C_{3-6}) alquilo(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-6}) alquilo(C_{0-6}), fenialquilo(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-6}) alquilo(C_{0-6}), en los que dentro de R^{9} dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo está sustituido por -R^{12}, -X^{4}NR^{11}R^{12}, -X ^{4}NR^{11}C(O)R^{12}, -X^{4}NR^{11}C(O)OR^{12}, -X^{4}NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12},
-X^{4}NR^{11}C(NR^{11})NR^{11}R^{12}, -X^{4}OR^{12}, -X^{4}SR^{12}, -X^{4}S(O)R^{12}, -X^{4}S(O)_{2}R^{12}, -X^{4}C(O)R^{12}, -X^{4}C(O)OR^{12}, -X^{4}OC(O)R^{12}, -X^{4}C(O)NR^{11}R^{12}, -X^{4}OC(O)NR^{11}R^{12}, -X^{4}S(O)_{2}NR^{11}R^{12}, -X^{4}P(O)(OR^{11})OR^{12} o -X^{4}OP(O)(OR^{11})OR^{12}, en los que X^{4} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{11} cada vez que aparece es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}) y R^{12} es cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), fenialquilo(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-6})alquilo(C_{0-6}), en los que dentro de R^{12} dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo está sustituido por -R^{13}, -X^{4}NR^{11}R^{13}, -X^{4}NR^{11}C(O)R^{13}, -X^{4}NR^{11}C(O)OR^{13}, -X^{4}NR^{11}C(O)NR^{11}R^{13}, -X^{4}NR^{11}C(NR^{11})NR^{11}R^{13}, -X^{4}OR^{13}, -X^{4}SR^{12}, -X^{4}S(O)R^{13}, -X^{4}S(O)_{2}R^{13}, -X^{4}C(O)R^{13}, -X^{4}C(O)OR^{13}, -X^{4}OC(O)R^{13}, -X^{4}C(O)NR^{11}R^{13}, -X^{4}OC(O)NR^{11}R^{13}, -X^{4}S(O)_{2}NR^{11}R^{13}, -X^{4}P(O)(OR^{11})OR^{13} o -X^{4}OP(O)(OR^{11})OR^{13}, en los que X^{4} y R^{11} son tal y como se han definido anteriormente y R^{13} es cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), fenialquilo(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-6})alquilo(C_{0-6}), en los que dentro de R^{7} cualesquier anillos alicíclicos y aromáticos presentes pueden estar sustituidos adicionalmente por 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquilo(C_{1-6}), alquilideno(C_{1-6}), ciano, halo, alquilo(C_{1-4}) sustituido por halo, nitro, -X^{5}NR^{14}R^{14}, -X^{5}NR^{14}C(O)R^{14}, -X^{5}NR^{14}C(O)NR^{14}R^{14}, -X^{5}NR^{14}C(NR^{14})NR^{14}R^{14}, -X^{5}OR^{14}, -X^{5}SR^{14}, -X^{5}C(O)OR^{14}, -X^{5}C(O)NR^{14}R^{14}, -X^{5}S(O)_{2}NR^{14}R^{14}, -X^{5}P(O)(OR^{5})OR^{14}, -X^{5}OP(O)(OR^{5})OR^{14}, -X^{5}NR^{14}C(O)R^{15}, -X^{5}S(O)R^{15}, -X^{5}S(O)_{2}R^{15} y -X^{5}C(O)R^{15}, en los que X^{5} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{14}cada vez que aparece es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-3}) sustituido por halo y R^{15} es alquilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-3}) sustituido por halo; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula II o un derivado N-óxido, derivado profármaco, isómero individual o mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos mezclados con uno o más excipientes adecuados.
Descripción detallada de la invención Definiciones
A menos que se establezca de otra forma, los siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones se definen para los fines de esta solicitud y tienen los significados dados en esta sección:
"Alicíclico" quiere decir un resto caracterizado por el ordenamiento de los átomos de carbono en estructuras de anillo cerrado no aromático que tiene propiedades que se parecen a aquellas de los alifáticos y puede estar saturado o parcialmente insaturado con dos o más dobles o triples enlaces.
"Alifático" quiere decir un resto caracterizado por un ordenamiento en cadena lineal o ramificada de los átomos de carbono constituyentes y puede estar saturado o parcialmente insaturado con dos o más dobles o triples enlaces.
"Alquilo" indicado solo quiere decir un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene el número de átomos de carbono indicados (por ejemplo, alquilo(C_{1-6}) incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, vinilo, alilo, 1-propen-isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilalilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo. Alquilo indicado como parte de un radical de mayor tamaño (por ejemplo, como en arilalquilo) quiere decir un radical alifático divalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene el número de átomos de carbono indicados o, cuando se indican 0 átomos, quiere decir un enlace (por ejemplo, alquilo(C_{0-3}) de cicloalquil(C_{3-12})alquilo(C_{0-3}) quiere decir un enlace, metileno, etileno, trimetileno, 1-metiletileno).
"Alquileno", a menos que se indique de otra forma, quiere decir un radical alifático divalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene el número de átomos de carbono indicados (por ejemplo, alquileno(C_{1-6}) incluye metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 2-metiltrimetileno (-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-), tetrametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 2-butenileno (-CH_{2}CH=CHCH_{2}-), 2-metiltetrametileno (-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), pentametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) y similares). Por ejemplo, el caso en el que R^{5} es hidrógeno y R^{9} tomado junto con R^{7} forma trimetileno opcionalmente sustituido queda ilustrado por lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es un grupo opcional hidroxi u oxo y X^{11} y R^{11} son tal y como se definen en el resumen de la invención.
"Alquilideno", a menos que se indique de otra forma, quiere decir un radical alifático divalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene el número de átomos de carbono indicados (por ejemplo, alquilideno(C_{1-6}) incluye metilideno (=CH_{2})-, etilideno (=CHCH_{3}), isopropilideno (=C(CH_{3})_{2}), propilideno (=CHCH_{2}CH_{3}), alilideno (=CHCH=CH_{2}).
"Amino" quiere decir el radical -NH_{2}. A menos que se indique de otra forma, los compuestos de la invención que contienen restos amino incluyen derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para restos amino incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
"Animal" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos, etcétera) y no mamíferos (por ejemplo, pájaros, etcétera).
"Arilo" quiere decir un ensamblaje en anillo monocíclico o bicíclico (condensado o unido por un enlace simple) que contiene el número total de átomos de carbono anulares indicados, en el cada anillo está compuesto de 6 átomos de carbono anulares y es aromático o, cuando se condensa con un segundo anillo, forma un ensamblaje en anillo aromático. Por ejemplo, arilo (C_{6-12}) incluye fenilo, naftilo y bifenililo.
"Aromático" quiere decir un resto en el que los átomos constituyentes completan un sistema de anillo insaturado, todos los átomos en el sistema de anillo tienen hibridación sp^{2} y el número total de electrones pi es igual a 4n+2.
"Carbamoílo" quiere decir el radical -C(O)NH_{2}. A menos que se indique de otra forma, los compuestos de la invención que contienen restos carbamoílo incluyen derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para restos carbamoílo incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo, y tanto los derivados no protegidos como los protegidos caen dentro del alcance de la invención.
"Carboxi" quiere decir el radical -C(O)OH. A menos que se indique de otra forma, los compuestos de la invención que contienen restos carboxi incluyen derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para restos carboxi incluyen bencilo, terc-butilo.
"Cicloalquilo" quiere decir un ensamblaje en anillo monocíclico, en anillo bicíclico, saturado o parcialmente insaturado (unido directamente por un enlace simple o condensado) o un ensamblaje en anillo policíclico por puentes que contiene el número de átomos de carbono anulares indicados y cualquier derivado de tipo cetona, tiocetona o iminocetona carbocíclica del mismo (por ejemplo, cicloalquilo(C_{3-12}) incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 2,5-ciclohexadienilo, biciclohexililo, ciclopentilciclohexilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantan-1-ilo, decahidronaftalenilo, oxocilohexilo, dioxociclohexilo, tiociclohexilo, 2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-ilo, etcétera).
"Cicloalquileno" quiere decir un ensamblaje en anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado o en anillo policíclico por puentes que contiene el número de átomos de carbono anulares indicados y cualquier derivado de tipo cetona, tiocetona o iminocetona carbocíclica del mismo. Por ejemplo, el caso en el que R^{9} y R^{5} junto con el átomo de carbono al que ambos, R^{9} y R^{5},están unidos forma cicloalquileno(C_{3-8}), incluye, pero no se limita a, lo
siguiente:
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en los que X^{1} y R^{7} son tal y como se definen en el resumen de la invención.
"Enfermedad" incluye de forma específica cualquier afección patológica de un animal o de una de sus partes, e incluye una afección patológica que puede ser provocada por, o incidente en una terapia médica o veterinaria aplicada a ese animal, es decir, los "efectos secundarios" de tal terapia.
"Guanidinio" quiere decir el radical -NHC(NH)NH_{2}. A menos que se indique de otra forma, los compuestos de la invención que contienen restos guanidinio incluyen derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores para restos amino incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo.
"Halo" quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo sustituido por halo", como un grupo o parte de un grupo, quiere decir "alquilo" sustituido por uno o más átomos de "halo", tal y como tales términos se definen en esta solicitud. Alquilo sustituido por halo incluye haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo y perhaloalquilo (por ejemplo alquilo(C_{1-3}) sustituido por halo incluye clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dicloroetilo.
"Heteroarilo" quiere decir arilo, tal y como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los átomos de carbono miembros del anillo indicados estén reemplazados por un resto heteroatómico seleccionado de -N=, -NR-, -O- o -S-, siendo R hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o un grupo protector, y que cada anillo contenido en el mismo esté compuesto de 5 a 6 átomos miembros del anillo. Por ejemplo, heteroarilo(C_{5-12}) tal y como se usa en esta solicitud incluye benzofurilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, [2,4']bipiridinililo, carbazolilo, carbolinilo, cromenilo, cinnolilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, isocromenilo, isooxazolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, perimidinilo, 2-fenilpiridilo, ftalizinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piradazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolizinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piranilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, ttrazolilo, tiazolilo, 4-tiazol-4-ilfenilo, tienilo y xantenilo. Grupos protectores adecuados incluyen terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo.
"Heterocicloalquilo" quiere decir cicloalquilo, tal y como se define en la presente memoria descriptiva, con la condición de que uno o más de los átomos de carbono miembros del anillo indicados estén reemplazados por un resto heteroatómico seleccionado de -N=, -NR-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-, siendo R es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o un grupo protector, y cualquier derivado de tipo cetona, tiocetona o iminocetona carbocíclica del mismo (por ejemplo, el término heterocicloalquilo(C_{5-12}) incluye [1,4']bipiperidinililo, dihidroxazolilo, morfolinilo, 1-morfolin-4-ilpiperidinilo, piperazinilo, piperidilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo y quinuclidinilo. Grupos protectores adecuados incluyen terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en el que R^{1} es piperidin-4-ilcarbonilo, puede existir como el derivado no protegido o un derivado protegido, por ejemplo en el que R^{1} es 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilo, y ambos, los derivados no protegido y protegido, caen dentro del alcance de la invención.
"Heterocicloalquileno" quiere decir cicloalquileno, tal y como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los átomos de carbono miembros del anillo indicados estén reemplazados por un resto heteroatómico seleccionado de -N=, -NR-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-, siendo R hidrógeno o alquilo(C_{1-6}). Por ejemplo, el caso en el que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al que ambos, R^{3} y R^{4}, están unidos forma heterocicloalquileno(C_{3-8}), incluye, pero no se limita a lo siguiente:
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en los que R es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o un grupo protector, y R^{2} es tal y como se define en el resumen de la invención.
"Heteropolicicloarilo" quiere decir policicloarilo, tal y como se define en la presente memoria descriptiva, excepto en que uno o más de los átomos de carbono miembros del anillo indicados están reemplazados por un resto heteroatómico seleccionado de-N=, -NR-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-, siendo R hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o un grupo protector, y cualquier derivado de tipo cetona, tiocetona o iminocetona carbocíclica del mismo (por ejemplo, heteropolicicloarilo(C_{8-12}) incluye 3,4-dihidro-2H-quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridinilo, morfolinilpiridilo, piperidinilfenilo, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,2']bipiridinilo, 2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-quinazolinilo, 3-oxo-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazinilo).
"Resto heteroatómico" incluye -N=, -NR-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-, siendo R hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o un grupo protector.
"Hidroxi" quiere decir el radical -OH. A menos que se indique de otra forma, los compuestos de la invención que contienen radicales hidroxi incluyen derivados protegidos de los mismos. Grupos protectores adecuados para restos hidroxi incluyen bencilo. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en el que R^{9} contiene un resto hidroxi existe como el derivado no protegido o un derivado protegido, por ejemplo, en el que R^{9} es benciloxibencilo, y ambos, los derivados no protegido y protegido, caen dentro del alcance de la invención.
"Derivado de tipo iminocetona" quiere decir un derivado que contiene el resto-C(NR)-, en el que R es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}).
"Isómeros" quiere decir compuestos de Fórmula I que tienen Fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la ordenación de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la ordenación de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares el uno del otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros", o algunas veces "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral que tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2^{n-1} parejas enantioméricas, siendo n el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereoisómero individual o como una mezcla de diastereoisómeros, denominada "mezcla diastereoisomérica". Cuando hay presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la ordenación en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen por las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn, Ingold y Prelog. Las convenciones para una nomenclatura estereoquímica, procedimientos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen bien en la técnica (por ejemplo, véase "Advanced Organic Chemistry", 3ª edición, Marzo, Jerry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1985). Se entiende que los nombres e ilustración usados en esta solicitud para describir los compuestos de Fórmula I se supone que abarcan todos los posibles estereoisómeros. De esta forma, por ejemplo, se supone que el nombre 1-(1-ciano-1-metiletilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato incluye 1S-(1-ciano-1-metiletilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato y cualquier mezcla, racémica o de otra forma, del mismo.
"Derivado de tipo cetona" quiere decir un derivado que contiene el resto -C(O)-.
"Metileno" quiere decir el radical divalente -CH_{2}- o CH_{2}=, en el que sus valencias libres pueden unirse a átomos diferentes o al mismo átomo. Por ejemplo, el caso en el que R^{9} junto con R^{7} forma metileno sustituido por trimetileno, incluye lo siguiente:
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en los que X^{1} y R^{11} son tal y como se define en el resumen de la invención, y a los que se puede hacer referencia como 2,2-metileno y 1,2-metileno respectivamente.
"Nitro" quiere decir el radical NO_{2}.
"Opcional" u "opcionalmente" quiere decir que el caso o circunstancia descritos posteriormente pueden darse o no, y que la descripción incluye ejemplos en los que el caso o circunstancia se da y ejemplos en los que no. Por ejemplo, la frase "cualesquier 1 a 3 átomos anulares de cualquier anillo aromático con valencias disponibles que comprenda R6 opcionalmente de forma independiente se sustituye" quiere decir que el anillo aromático al que se hace referencia puede estar sustituido o no con el fin de caer en el alcance de la invención.
"Derivados N-óxido" quiere decir unos derivados del compuesto de Fórmula I en los que los nitrógenos están en estado oxidado (es decir, O-N) y los que poseen la actividad farmacológica deseada.
"Oxo" quiere decir el radical =O.
"Patología" de una enfermedad quiere decir la naturaleza esencial, causas y desarrollo de la enfermedad, así como los cambios estructurales y funcionales que resultan de los procesos patológicos.
"Farmacéuticamente aceptable" quiere decir aquello que resulta útil a la hora de preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra forma indeseable, e incluye aquello que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" quiere decir sales de compuestos de Fórmula I que son farmacéuticamente aceptables, tal y como se define anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos como por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido masónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptanoico, ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también sales de adición de base que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina.
"Fenilen-1,2-dimetileno" quiere decir el radical divalente -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-, en el que lo restos metileno están unidos a las posiciones 1- y 2- del resto fenileno. Por ejemplo, un grupo de Fórmula (a), en el que R^{9} junto con R^{7} forman fenilen-1,2-dimetileno opcionalmente sustituido, queda ilustrado por la siguiente Fórmula:
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en la que R es un grupo hidroxi o alquilo(C_{1-4}) opcional, y X^{1} y R^{11} son tal y como se definen en el resumen de la invención.
"Policiloarilo" quiere decir un ensamblaje en anillo bicíclico (directamente unido por un enlace sencillo o condensado) que contiene el número de átomos de carbono miembros del anillo indicados, en el que al menos uno, pero no todos, de los anillos condensados que comprenden el radical es arómatico, y cualquier derivado de tipo cetona, tiocetona o iminocetona carbocíclica del mismo (por ejemplo, policicloarilo(C_{9-12}) incluye indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1,2-dihidronaftalenilo, ciclohexilfenilo, fenilciclohexilo, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo.
"Derivados profármaco" quiere decir derivados de compuestos de Fórmula I que se convierten in vivo en la correspondiente forma no derivatizada de un compuesto de Fórmula I.
"Derivados protegidos" quiere decir derivados de compuestos de Fórmula I, en los que un sitio o sitios reactivos están bloqueados con grupos protectores. Los derivados protegidos de compuestos de Fórmula I son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula I o en ellos mismos pueden ser inhibidores activos de la cisteína proteasa. Se puede encontrar una extensa lista de grupos protectores adecuados en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir aquella cantidad que, cuando se le administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo tal tratamiento para la enfermedad.
"Derivado de tipo tiocetona" quiere decir un derivado que contiene el resto -C(S)-.
"Tratamiento" o "tratar" quieren decir cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye:
(1) prevenir el que se de la enfermedad en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta o desarrolla la patología o sintomatología de la enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad en un animal que está experimentando o desarrollando la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, deteniendo un desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), o
(3) aliviando la enfermedad en un animal que está experimentando o desarrollando la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, revirtiendo la patología y/o sintomatología).
"Ureido" quiere decir el radical -NHC(O)NH_{2}. A menos que se indique de otra forma, los compuestos de la invención que contienen restos ureido incluyen derivados protegidos de los mismos. Grupos protectores adecuados para restos ureido incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en el que R^{9} contiene un resto ureido puede existir como derivado protegido o como derivado no protegido y similares, y ambos, los derivados no protegido y protegido, caen dentro del alcance de la invención.
Realizaciones específicas
Mientras se establece en el resumen de la invención la definición más amplia de la invención, se prefieren ciertos aspectos de la invención.
Aún más preferidos son los compuestos de Fórmula II seleccionados el grupo constituido por:
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-(2-piperazin-1-iltiazol-4-il)benzamida;
N-[1-(cianometil-carbamoil)ciclohexil]-4-[2-(piperidin-4-ilamino)-tiazol-4-il]benzamida;
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida;
N-[1-(4-cianotetrahidropiran-4-ilcarbamoil)ciclohexil]-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida;
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-(2-morfolin-4-iltiazol-4-il)benzamida;
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-(2-piperazin-1-ilmetiltiazol-4-il)benzamida.
Farmacología y utilidad
Los compuestos de la invención son inhibidores de la cisteína proteasa, en particular, los compuestos de la invención inhiben la actividad de las catepsinas B, L, K y/o S y, como tales, son útiles para tratar enfermedades en las que la actividad catepsina B, L, K y/o S contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles a la hora de tratar invasión tumoral y metástasis, en particular como agentes anti-angiogénicos, artritis reumatoide, osteoartritis, pneumocystis carinii, pancreatitis aguda, enfermedad inflamatoria de las vías aéreas y trastornos de los huesos y ligamentos. Además, los compuestos de la invención son útiles a la hora de tratar trastornos de la resorción ósea, por ejemplo osteoporosis. Los compuestos de la invención son útiles también a la hora de tratar trastornos autoinmunes, incluyendo, pero no limitados a brote juvenil de diabetes, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Graves, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto, trastornos alérgicos, incluyendo, pero no limitados a asma y respuestas inmunes alogénicas, incluyendo, pero no limitadas a transplantes de órganos o injertos de tejido.
Las actividades inhibidoras de la cisteína proteasa de los compuestos de la invención pueden determinarse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Se conocen ensayos in vitro adecuados para medir actividad proteasa y la inhibición de la misma por compuestos de ensayo. Típicamente, la proteasa de las medidas de ensayo indujo la hidrólisis de un sustrato de base peptídica. Los detalles de los ensayos para medir actividad inhibidora de proteasa quedan establecidos en los Ejemplos 10, 11, 12 y 13, dados en lo que sigue.
Nomenclatura
Los compuestos de Fórmula I y los intermedios y materiales de partida usados en su preparación se nombran de acuerdo con las reglas de nomenclatura de la IUPAC en las que los grupos característicos tienen prioridad decreciente a la hora de nombrarlos como grupo principal tal y como sigue: ácidos, ésteres y amidas. De forma alternativa, los compuestos se nombran con el AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en el que R^{1} es benciloxicarbonilaminobutirilo y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno; eso es, un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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se nombra (S)-1-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de bencilo o éster bencílico del ácido [(S)-1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; y un compuesto de Fórmula I en el que R^{1} es 4-(2-met-4-iltiazolil)benzoilaminobutirilo y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno; eso es, un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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se nombra N-(1-cinometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-metiltiazol-4-il)benzamida o N-[(S)-1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(2-metil-tiazol-4-il)-benzamida; y un compuesto de Fórmula I en el que R^{1} es 4-(2-met-4-iltiazolil)benzoilaminobutirilo y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno; eso es, un compuesto que tiene la siguiente estructura:
9
se nombra 4-{4-[-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbmoil)fenil]tiazol-2-ilamino}piperidin-1-carboxilato de etilo o éster etílico del ácido 4-(4-{4-[(S)-1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-tiazol-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico.
Administración y composiciones farmacéuticas
En general, los compuestos de Fórmula I se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces a través de cualquiera de los modos normales y aceptables conocidos en la técnica, de forma individual o en combinación con otro agente terapéutico. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Por ejemplo, cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de Fórmula I pueden variar de 0,1 microgramos por kilogramo de peso corporal (\mug/kg) por día a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg) por día, típicamente 1 \mug/kg/día a 1 mg/kg/día. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz para un paciente humano de 80 kg puede variar de 10 \mug/día a 100 mg/día, típicamente 0,1 mg/día a 10 mg/día. En general, un experto en la técnica, que en consonancia con el conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, será capaz de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I para tratar una enfermedad dada.
Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por una de las siguientes rutas: oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). Las composiciones pueden tomar forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada, y están constituidas por, en general, un compuesto de Fórmula I junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan de forma adversa al beneficio terapéutico del ingrediente activo. Tal excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso, que generalmente el experto en la técnica tiene disponible.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, glicerol monoestearato, cloruro sódico y leche desnatada deshidratada. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de agua, etanol, glicerol, propilenglicol y varios aceites, incluyendo aquellos de origen parafínico, animal, vegetal o sintético (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etcétera). Los vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
La cantidad de un compuesto de Fórmula I en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de formulación, tamaño de una dosis unitaria, tipo de excipientes y otros factores conocidos por los expertos en la técnica de ciencias farmacéuticas. En general, una composición de un compuesto de Fórmula I para tratar una enfermedad dada comprenderá de un 0,01% en peso a un 10% en peso, preferiblemente un 0,3% en peso a un 1% en peso, de ingrediente activo siendo el resto el excipiente o excipientes. La composición farmacéutica se administra preferiblemente en una única forma de dosificación unitaria para un tratamiento continuo o en única forma de dosificación unitaria a voluntad cuando se requiere específicamente el alivio de síntomas. En el Ejemplo 17 se describen formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse solos o junto con otros compuestos de Fórmula I o junto con uno o más ingrediente(s) activo(s) diferente(s). Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden administrarse junto con una cantidad terapéuticamente activa de un ácido bisfosfónico o un derivado éster de ácido o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos bisfosfónicos y derivados éster de ácido incluyen compuestos correspondientes a la siguiente fórmula:
R^{44} -- X^{11} - 
\melm{\delm{\para}{P(O)(OR ^{43} )OR ^{43} }}{C}{\uelm{\para}{P(O)(OR ^{43} )OR ^{43} }}
-- R^{45}
en los que X^{11} es un enlace o alquileno(C_{1-7}), cada R^{43} es independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1-30}), R^{44} y R^{45} se seleccionan de forma independiente de un grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-30}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C_{3-30}), heterocicloalquilo(C_{5-30}), arilo(C_{6-10}) opcionalmente sustituido, heteroarilo(C_{6-10}),
-NR^{46}R^{46}, -OR^{46}, -SR^{46}, en los que cada R^{46} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), arilo(C_{6-10}) opcionalmente sustituido, con la condición de que ambos, R^{44} y R^{45}, no se seleccionen de hidrógeno o hidroxi cuando X^{11} sea un enlace; o R^{44} y R^{45} tomados juntos forman alquileno(C_{2-9}); en los que cicloalquilo(C_{3-10}) incluye adamantilo, heterocicloalquilo(C_{5-10}) incluye pirrolidinilo, arilo(C_{6-10}) incluye fenilo y naftilo, y heteroarilo(C_{6-10}) incluye quinolilo, isoquinolilo, piridilo, furilo e imidazolilo, imidazopiridilo.
Los casos en los que R^{44} y/o R^{45}, son alquilo(C_{1-30}) sustituido pueden incluir, pero no se limitan a alquilo(C_{1-30}) sustituido por heterocicloalquilo(C_{5-10}), arilo(C_{6-10}), heteroarilo(C_{6-10}), -NR^{47}R^{47}, -OR^{47}, -SR^{47}, en los que cada R^{47} es independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1-10}); en los que heterocicloalquilo(C_{5-10}) incluye pirrolidinilo, arilo(C_{6-10}) incluye fenilo y naftilo, y heteroarilo(C_{6-10}) incluye quinolilo, isoquinolilo, piridilo, furilo, imidazolilo e imidazopiridilo. Los grupos arilo opcionalmente sustituidos adecuados incluyen, pero no se limitan a fenilo sustituido con halo.
Una clase no limitante de ácidos bisfosfónicos y derivados éster de ácido de los mismos adecuados para administración junto con compuestos de Fórmula I incluye aquellos en los que R^{44} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi o halo, y R^{45} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1-30}) opcionalmente sustituido, halo y SR^{46}, en el que R^{46} es alquilo(C_{1-10}) o fenilo.
Una subclase no limitante de ácidos bisfosfónicos y derivados éster de ácido de los mismos adecuados para administración junto con compuestos de Fórmula I incluye aquellos en los que R^{44} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y cloro, y R^{45} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1-30}) opcionalmente sustituido, halo y SR^{46}, en el que R^{46} es alquilo(C_{1-10}) o fenilo.
Un ejemplo no limitante de un ácido bisfosfónico adecuado para administración junto con compuestos de Fórmula I incluye aquel en el que X^{11} es un enlace, cada R^{43} es hidrógeno, R^{44} es hidroxi y R^{45} es 3-aminopropilo, a saber ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico (ácido aca alendrónico) o la sal monosódica trihidratada del mismo, a saber 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonato monosódico trihidratado (aca alendronato monosódico trihidratado), descritos en las patentes de los EE.UU. 4.922.007, de Kieczykowski et al., expedida el 1 de mayo de 1990; 5.019.651, de Kieczykowski et al., expedida el 28 de mayo de 1991; 5.510.517, de Dauer et al., expedida el 23 de abril de 1996; 5.648.491, de Dauer et al., expedida el 15 de julio de 1997.
Ejemplos no limitantes adicionales de ácidos bisfosfónicos adecuados para administración junto con compuestos de Fórmula I incluyen los siguientes:
ácido cicloheptilaminometilen-1,1-bisfosfónico (ácido aca cimadrónico), descrito en la patente de los EE.UU. 4.970.335, de Isomura et al., expedida el 13 de noviembre de 1990;
ácido 1,1-diclorometilen-1,1-difosfónico (ácido aca cimadrónico) y la sal disódica del mismo, descritos en la patente de Bélgica 672.205 (1966) y J. Org. Chem. 32, 4111 (1967);
ácido 1-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropiliden-1,1-bisfosfónico (aca EB-1053);
ácido 1-hidroxietiliden-1,1-difosfónico (ácido aca etidrónico);
ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfónico (ácido aca ibandrónico), descrito en la patente de los EE.UU. 4.927.814, expedida el 22 de mayo de 1990;
ácido 6-amino-1-hidroxihexiliden-1,1-bisfosfónico (ácido aca neridrónico)
ácido 3-(dimetilamino)-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfónico (ácido aca olpadrónico);
ácido 3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfónico (ácido aca pamidrónico);
ácido 2-pirid-2-iletiliden-1,1-bisfosfónico (ácido aca piridrónico), descrito en la patente de los EE.UU. nº 4.761.406;
ácido 1-hidroxi-2-pirid-3-iletiliden-1,1-bisfosfónico (ácido aca risedrónico);
ácido 4-clorofeniltiometilenbisfosfónico (ácido aca tiludrónico), descrito en la patente de los EE.UU. 4.876.248, de Breliere et al., 24 de octubre de 1989; y
ácido 1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden-1,1-bisfosfónico (ácido aca-zoledrónico).
Una subclase no limitante de ácidos bisfosfónicos adecuados para administración junto con compuestos de Fórmula I incluye aquellos seleccionados del grupo constituido por ácido alendrónico, ácido cimadrónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido piridrónico, ácido pamidrónico, ácido zolendrónico, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Un ejemplo adicional de un ácido bisfosfónico adecuado para administración junto con compuestos de Fórmula I es ácido alendrónico o una sal farmacéuticamete aceptable del mismo y mezclas de los mismos. Un ejemplo no limitante adicional es el alendronato monosódico trihidratado.
Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente activa de un agonista de receptor de estrógeno. Ejemplos no limitantes de agonistas de receptor de estrógeno adecuados para administración junto con los compuestos de Fórmula I incluyen estrógenos que se dan en la naturaleza, como por ejemplo estradiol, estrona y estroílo, o agonistas sintéticos de receptor de estrógeno, como por ejemplo [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metanona (aca raloxifén) y {2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]etil}dimetilamina (aca tamoxifén). Una subclase no limitante de agonistas de receptor de estrógeno adecuados para administración junto con los compuestos de Fórmula I incluye agonistas parciales de receptor de estrógeno (es decir, agonistas de receptor de estrógeno con propiedades mixtas agonista/antagonista), a los que algunas se hace referencia como moduladores de receptor de estrógeno. Los agonistas parciales de receptor de estrógeno pueden ejercer efectos agonistas respecto al estrógeno selectivos de tejido. El Tamoxifén, por ejemplo, ejerce de forma selectiva un efecto agonista respecto al estrógeno sobre el hueso en seres humanos. Se describen agonistas parciales de receptor de estrógeno adecuados en Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Bone Vol. 17, Nº 4, octubre de 1995, 181S-190S. Ciertas 3-[4-(2-fenilindol-1-ilmetil)fenil]acrilamidas, descritas en la patente de los EE.UU. 5.985.910 de Miller et al., 16 de noviembre de 1999; compuestos de tipo benzotifeno, descritos en la patente de los EE.UU. 5.985.897 de Meuhl et al., 16 de noviembre de 1999; compuestos de tipo naftilo, descritos en la patente de los EE.UU. 5.952.350 de Cullinan et al., 14 de septiembre de 1999; compuestos de tipo benzotifeno sustituido, descritos en la patente de los EE.UU. 5.962.475 de Schmid et al., 4 de octubre de 1999, son agonistas parciales de receptor de estrógeno adecuados para administración con compuestos de Fórmula I.
Más particularmente, una composición farmacéutica de esta invención puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I junto con uno o más ingrediente(s) seleccionado(s) del grupo constituido por (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un ácido bisfosfónico o de un éster de ácido del mismo o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor de estrógeno o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s). Ejemplos no limitantes de tales ácidos bisfosfónicos incluyen ácido 1,1-diclorometilen-1,1-difosfónico, ácido 1-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 1-hidroxietiliden-1,1-difosfónico, ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 6-amino-1-hidroxihexiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 3-(dimetilamino)-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 2-pirid-2-iletiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 1-hidroxi-2-pirid-3-iletiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 4-clorofeniltiometilenbisfosfónico y ácido 1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden-1,1-bisfosfónico o un éster ácido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; particularmente, ácido 1,1-diclorometilen-1,1-difosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, preferiblemente, trihidrato de 1,1-diclorometilen-1,1-difosfonato monosódico.
Química Procedimientos para producir compuestos de Fórmula I
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse procediendo del mismo modo que en el siguiente Esquema I:
Esquema I
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en el que Y es hidrógeno o un grupo de activación (por ejemplo, 2,5-dioxopirrolidin-1-il (NBS), y similares) y cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se definen en el resumen de la invención.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 2, o uno de sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula R^{1}OY, o uno de sus derivados protegidos, y desprotegiendo opcionalmente después. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de acilación adecuado (por ejemplo, trietilamina) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, o cualquier combinación adecuada de los mismos) a 10 a 30ºC, preferiblemente a 25ºC, y requiere 24 a 30 horas para completarse. Cuando Y es hidrógeno, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripsirrolidiofosfonio (PyBOP®), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), 1,1-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y bas (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina) y requiere 2 a 15 horas para completarse. De forma alternativa, cuando Y es hidrógeno, la reacción puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula R^{1}OH con N-metilmorfolina y cloroformiato de isobutilo en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF) entre 0 y 5ºC durante 30 minutos a una hora, introduciendo el compuesto de Fórmula 2 en la mezcla de reacción y dejando evolucionar la reacción durante 12 a 15 horas.
La desprotección se puede llevar a cabo por cualquier medio que elimine el grupo protector y de el producto deseado con un rendimiento razonable. Puede encontrarse una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. En lo que sigue, en los Ejemplos 4, 5, 6 y 8 se establece una descripción detallada de la preparación de un compuesto de Fórmula I según el Esquema I.
De forma alternativa, los compuestos de Fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 2 con un compuesto de fórmula R^{1}-SS, en el que SS es un soporte sólido adecuado (por ejemplo, resina de tiofenol). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de acilación adecuado (por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, pirimidina seca) y requiere 60 a 70 horas para completarse. Posteriormente, en el Ejemplo 9 se establece una descripción detallada de la preparación de un compuesto de Fórmula I según los procedimientos descritos anteriormente.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse procediendo del mismo modo que en el siguiente Esquema 2 de reacción:
Esquema 2
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en los que cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se definen en el resumen de la invención.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse tratando un compuesto de Fórmula 3, o uno de sus derivados protegidos, con amoníaco para proporcionar una amida correspondiente, haciendo reaccionar la amida después con un agente de deshidratación adecuado (por ejemplo, anhídrido trifluoroacético, cloruro cianúrico, cloruro de tionilo, cloruro de fosfonilo) y desprotegiendo opcionalmente. La reacción con el amoníaco se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol) entre 0 y 5ºC, y requiere 6 a 10 días para completarse. La reacción con el agente de deshidratación se lleva a cabo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)) entre 0 y 50ºC, y requiere 1 a 2 horas para completarse. Posteriormente, en los Ejemplos 7 y 8 se establece una descripción detallada de la preparación de un compuesto de Fórmula I según el Esquema 2.
Procedimientos adicionales para preparar compuestos de Fórmula I
Un compuesto de Fórmula I puede prepararse como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De forma alternativa, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I puede prepararse haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Se establecen ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I en la sección de definiciones de esta solicitud. De forma alternativa, las formas salinas de los compuestos de Fórmula I pueden prepararse usando sales de los materiales de partida o intermedios.
Las formas de ácido libre y base libre de los compuestos de Fórmula I pueden prepararse a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en forma de sal de adición de ácido puede convertirse en la correspondiente base libre por tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio). Un compuesto de Fórmula I en forma de sal de adición de base puede convertirse en el correspondiente ácido libre por tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico).
Los N-óxidos de compuestos de Fórmula I pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los N-óxidos pueden prepararse tratando una forma no oxidada del compuesto de Fórmula I con un agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzoico) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado como por ejemplo cloruro de metileno) a aproximadamente 0ºC. De forma alternativa, los N-óxidos de los compuestos de Fórmula I pueden prepararse a partir del N-óxido de un material de partida apropiado.
Los compuestos de Fórmula I en forma no oxidada pueden prepararse a partir de los N-óxidos de compuestos de Fórmula I por tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso) a 0 a 80ºC.
Los derivados profármaco de los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, para más detalles véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4: 1985). Por ejemplo, pueden prepararse profármacos adecuados haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de Fórmula I con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxialquilcarbonoclorhidrato, carbonato de para-nitrofenilo).
Los derivados protegidos de los compuestos de Fórmula I pueden producirse por medios conocidos por los expertos en la técnica. Puede encontrarse una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse como estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución óptimamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando el enantiómero óptimamente puro. Aunque la resolución de enantiómeros puede llevarse a cabo usando derivados diastereoméricos covalentes de compuestos de Fórmula I, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etcétera) y pueden separarse fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros pueden separase por cromatografía o, preferiblemente, por técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias de solubilidad. El enantiómero óptimamente puro se recupera entonces, junto con el agente de resolución, por medio de cualquier medio práctico que no daría lugar a racemización. Puede encontrarse un descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
En resumen, un aspecto de la invención es un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I, comprendiendo dicho procedimiento:
(A) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 2:
12
o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula R^{1}OY, o un derivado protegido del mismo, en el que Y es hidrógeno o un grupo de activación y cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se definen en el resumen de la invención; o
(B) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 3:
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con amoníaco para proporcionar una amida correspondiente y entonces hacer reaccionar la amida con anhídrido trifluoroacético, en el que cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se definen en el resumen de la invención;
(C) desproteger opcionalmente un derivado protegido de un compuesto de Fórmula I, para proporcionar un derivado correspondiente no protegido;
(D) convertir opcionalmente un compuesto de Fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable;
(E) convertir opcionalmente una forma salina de un compuesto de Fórmula I en una forma no salina;
(F) convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de Fórmula I en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(G) convertir opcionalmente una forma N-óxido de un compuesto de Fórmula I en su forma no oxidada;
(H) convertir opcionalmente un compuesto no derivatizado de Fórmula I en un derivado farmacéuticamente profármaco; y
(I) convertir opcionalmente un derivado profármaco de un compuesto de Fórmula I en su forma no derivatizada.
Procedimientos para preparar intermedio
Los compuestos de Fórmula 2 pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 4:
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en el que R^{19} es un grupo protector de amino y cada R^{2}, R^{3} y R^{4} son al y como se definen en el resumen de la invención, con cloruro de tionilo y desprotegiendo entonces. La reacción con el cloruro de tionilo se lleva a cabo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF) entre 0 y 5ºC, y requiere 30 minutos a una hora para completarse. De forma alternativa, los compuestos de Fórmula 2 pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 4 con anhídrido trifluoroacético. La desprotección puede llevarse a cabo por cualquier medio que elimine el grupo protector y de el producto deseado con un rendimiento razonable. Posteriormente, en el Ejemplo 1 se establece una descripción detallada de la preparación de un compuesto de Fórmula 2 según el procedimiento descrito anteriormente.
Los compuestos de Fórmula 4 pueden prepararse tratando un haluro de alcanoílo correspondiente con amoníaco. El tratamiento se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano y solución acuosa de carbonato sódico al 5% o cualquier combinación de los mismos) a 10 a 30ºC, y requiere 30 minutos a una hora para completarse. Los intermedios haluro de alcanoílo pueden preparase a partir del correspondiente ácido alcanoico por tratamiento con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) en nitrógeno durante 30 minutos a una hora. Posteriormente, en el Ejemplo 1 se establece una descripción detallada de la preparación de un compuesto de Fórmula 2 según los procedimientos descritos anteriormente.
Los compuestos de fórmula R^{1}-SS pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 5(a) o 5(b):
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en el que R^{19} es un grupo protector de amino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, fluoren-9-ilmetoxicarbonilo) y cada X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{5} y R^{7} son al y como se definen para la Fórmula I en el resumen de la invención, con una resina de sopote sólido adecuada (por ejemplo, resina de Wang (alcohol 4-benciloxibencílico), resina de tiofenol), desprotegiendo para dar, respectivamente, un compuesto de Fórmula 6(a) o 6(b):
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en el que SS es un soporte sólido, y haciendo reaccionar entonces el compuesto de Fórmula 6(a) o 6(b) con un compuesto de fórmula R^{6}OH (por ejemplo, ácido benzoico, ácido indol-5-carboxílico, ácido metanosulfónico).
La reacción entre el compuesto de Fórmula 5(a) o 5(b) y la resina se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP®), diisopropilcarbodiimida (DIC), EDC, HBTU, DCC) y catalizador de acilación (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, trietilmina, 4-dimetilaminopiridina, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol) en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, DMF) y requiere 3 a 20 horas para completarse. La desprotección puede llevarse a cabo por cualquier medio que elimine el grupo protector y de el producto deseado con un rendimiento razonable. La reacción entre el compuesto de Fórmula 6(a) o 6(b) se lleva a cabo con un agente de acoplamiento y un catalizador de acilación adecuados. Posteriormente, se establece en los Ejemplos 2 (A-C) y 4 (A-C) una descripción detallada de la preparación de un compuesto de la fórmula R^{1}-SS según los procedimientos descritos anteriormente.
Los compuestos de fórmula R^{1}OH pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula R^{1}-SS con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido trifluoroacético) en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno). De forma alternativa, los compuestos de fórmula R^{1}OH en los que X^{1} es -C(O)- y X^{2} es -CHR^{9}- pueden prepararse alquilando un compuesto organometálico de Fórmula 7(a) o 7(b):
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con un compuesto de fórmula R^{9}L, en el que L es un grupo saliente y cada X^{3}, X^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{9} son al y como se definen para la Fórmula I en el resumen de la invención, y convirtiendo entonces el éster etílico resultante en el ácido correspondiente. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF) a -78ºC a 0ºC, y requiere 1 a 2 horas para completarse. La conversión del ácido puede llevarse a cabo tratando el éster con hidróxido de litio durante aproximadamente 15 horas. El compuesto organometálico se genera tratando un compuesto orgánico correspondiente con una base apropiada (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina) y n-butillitio o terc-butillitio a -80 a -70ºC, preferiblemente a -78ºC, durante 30 minutos a una hora. Posteriormente, en el Ejemplo 3 se establece una descripción detallada de la preparación de un compuesto de fórmula R^{1}OH según los procedimientos descritos anteriormente.
Ejemplos
Compuestos de Fórmula 2:
Referencia 1
2S-Amino-4-fenilbutironitrilo
Una mezcla compuesta por ácido 2S-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino-3-fenilpropiónico (2 g, 5 mmol), cloruro de tionilo (4 ml) y diclorometano (10 ml) se puso a reflujo en nitrógeno durante 30 minutos y después se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico al 50%/hexano. Los sólidos se recuperaron por filtración, se enjuagaron con agua y se secaron a vacío (pentóxido de fósforo) en un desecador a vacío para proporcionar cloruro de 2S-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino-3-fenilpropionilo (1,83 g, 4,35 mmol) en forma de un sólido blanco de punto de fusión 120-122ºC. RMN de protones (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H), \delta 7,59 (d, J = 7 Hz, 2H), \delta 7,17-7,45 (m, 9H), \delta 5,21 (d a, J = 7 Hz, 1H), \delta 4,52 (m, 3H), \delta 4,26 (t, J = 7 Hz, 1H), \delta 2,73 (m, 2H), \delta 2,37 (m, 1H), \delta 2,09 (m, 1H).
Una mezcla compuesta por cloruro de 2S-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino-3-fenilpropionilo (0,484 g, 1,15 mol), diclorometano (10 ml, solución acuosa de carbonato sódico (10 ml) y amoníaco acuoso concentrado (84 \mul, 1,27 mmol) se agitó vigorosamente hasta que se hubo formado un precipitado blanco. El precipitado se recuperó por filtración, se enjuagó con agua y se secó a vacío (pentóxido de fósforo) en un desecador a vacío para proporcionar 2S-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino-3-fenilpropionamida (0,375 g, 0,93 mmol) en forma de un sólido blanco de punto de fusión 159-161ºC (descomp.). RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), \delta 7,71 (m, 2H), \delta 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 6,99-7,40 (m, 10H), \delta 4,24 (m, 3H), \delta 3,88 (m, 1H), \delta 2,46-2,65 (m, 2H), \delta 1,70-1,94
(m, 2H).
Se disolvió 2S-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino-3-fenilpropionamida (0,235 g, 0,59 mmol) en DMF frío (5 ml, 0 a 5ºC) y después se añadieron a la solución trietilamina (0,33 ml, 2,35 mmol) y cloruro de tionilo (0,59 ml, 1,17 mmol). La mezcla se enfrió entre 0 y 5ºC durante 30 minutos y después se añadió metanol (10 gotas). La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo al 50%/hexanos. Los sólidos se recuperaron por filtración y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/hexanos para proporcionar 1S-ciano-3-fenilpropilcarbamato de fluoren-9-ilmetilo (94 mg, 0,25 mmol) en forma de un polvo amarillo de punto de fusión 110-113ºC. RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,21 (d, J = 7 Hz, 2H), \delta 7,85 (d, J =
7,5 Hz, 2H), \delta 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), \delta 7,14-7,41 (m, 9H), \delta 4,39 (d, J = 6 Hz, 3H), \delta 4,22 (t, J = 6 Hz, 1H), \delta 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), \delta 2,00 (c aparente, J = 7,5 Hz, 2H). EM (electronebulización): mH^{+} 383.
Una mezcla compuesta por 1S-ciano-3-fenilpropilcarbamato de fluoren-9-ilmetilo (89 mg, 0,23 mmol), piperidina (0,2 ml) y DMF anhidro (1ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró. El producto se purificó a partir del residuo por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 2,5%/diclorometano para proporcionar 2S-amino-4-fenilbutironitrilo (27 mg, 0,17 mmol) en forma de un aceite. RMN de protones (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (m, 5H), \delta 3,62 (t, J = 6 Hz, 1H), \delta 2,83 (m, 2H), \delta 2,08 (m, 2H). MS (electronebulización): mH^{+} 161 (100%).
Referencia 2
Ácido 2-bencilamino-3-(2,6-diclorofenil)propiónico
Una solución compuesta por N,N-diisopropilamina (3,97 ml, 22,8 mmol) en THF seco (57 ml) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y después, se añadieron gota a gota de forma secuencial soluciones de n-butillitio en hexanos (14,25 ml, 22,8 mmol) y benzoilaminoacetato de etilo (2,37 g, 11,4 mmol) en THF seco (23 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y después se añadió gota a gota una solución compuesta de bromuro de 2,6-diclorobencilo (1,87 g, 11,4 mmol) en THF seco (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC y después durante 30 minutos mientras se dejaba calentar. La mezcla se inactivó entonces con agua (8 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 54 ml). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1M (1 x 27 ml) y una solución saturado de cloruro sódico (1 x 27 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en un evaporador rotatorio. El producto se purificó a partir del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 10:90 a 50:50 v/v AcOEt-hexano) para proporcionar 2-bencilamino-3-(2,6-diclorofenil)propionato de etilo bruto. El éster de propionato se trató con hidróxido de litio (118,8 mg, 4,96 mmol) en etanol (12 ml) y agua (50 ml) durante 15 horas. La mezcla se diluyó entonces con ácido clorhídrico 1M (12 ml) y acetato de etilo (24 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio para proporcionar ácido 2-bencilamino-3-(2,6-diclorofenil)propiónico.
Referencia 3
2S-Benzoilamino-3-(4-benciloxifenil)propionilo-SS
La resina de Wang (malla de 200-400, 300 mg) se lavó dos veces con DMF seco y después se combinó con una solución compuesta por ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)propiónico (0,51 g, 1,03 mmol, disuelto en una cantidad mínima de DMF seco), PyBOP® (0,54 g, 1,03 mmol) y N,N-diisopropilamina (0,18 ml, 1,03 mmol). La mezcla se agitó y después se dejó reposar durante 3 horas. La resina se separó de la fase de solución y se lavó dos veces con DMF para proporcionar 3-(4-benciloxifenil)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)propionilo-SS.
El 3-(4-benciloxifenil)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)propionilo-SS se trató con piperidina al 20% (v/v) en DMF en tres partes durante 3, 7 y 20 minutos mientras se agitaba la mezcla y se eliminaba la fase de solución después de cada tratamiento. La resina se lavó entonces tres veces con DMF y una vez cada una con metanol, DMF y metanol, y después tres veces de nuevo con DMF para proporcionar 2-amino-3-(4-benciloxifenil)-propio-
nilo-SS.
Una mezcla compuesta por 2-amino-3-(4-benciloxifenil)-propionilo-SS se combinó con ácido benzoico (125,8 mg, 1,03 mmol, disuelto en una cantidad mínima de DMF seco), PyBOP® (0,54 g, 1,03 mmol) y N,N-diisopropilamina (0,18 ml, 1,03 mmol) se agitó y después se dejó reposar durante 3 horas. La resina se separó, se lavó dos veces cada una con DMF, metanol y cloruro de metileno para proporcionar 2S-benzoilamino-3-(4-benciloxifenil)propio-nilo-SS.
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Referencia 4
4-[2-(4-Aminobenzoilamino)-4metilvaleriloxi]-SS
Una solución compuesta por ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilvalérico monohidratado (7 g, 28 mmol) en tolueno (50 ml) se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y después se añadió DIC (4,4 ml, 28 mmol). La mezcla se combinó con una suspensión de resina de tiofenol (5 g, 1,4 mmol/g de carga) en cloruro de metileno (50 ml) y después se añadió a la mezcla 4-dimetilaminopiridina (0,34 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas y se filtró. La resina se lavó dos veces, cada una con cloruro de metileno, trimetilamina al 15% en cloruro de metileno y metanol y se secó para proporcionar 4-terc-butoxicarbonilamino-4-metilvalerilo-SS (6,4 g, 1 mmol/g de carga) en forma de un sólido amarillo.
El 4-terc-butoxicarbonilamino-4-metilvalerilo-SS (6,6 g) se trató con ácido trifluoroacético/cloruro de metileno/anisol 50:48:2 (v/v) (50 ml) durante una hora. La resina se aisló y se lavó dos veces, cada una con cloruro de metileno, trimetilamina al 15% en cloruro de metileno y metanol y se secó para proporcionar 4-[4-metilvaleriloxi]-SS (5,8 g, 1,38 mmol/g de carga).
Una mezcla que comprendía ácido 4-terc-butoxicarbonilaminometilbenzoico (0,38 g, 1,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,2 g), HBTU (0,57 g, 1,5 mmol) y dimetilformamida (10 ml) se encerró herméticamente en un vial de vidrio, agitando durante 16 horas. La resina se aisló por filtración de la mezcla y se lavó dos veces, cada una con dimetilformamida, cloruro de metileno, metanol y 1,4-dioxano para proporcionar 4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminobenzoilamino)-4metilvaleriloxi]-SS.
El 4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminobenzoilamino)-4metilvaleriloxi]-SS se trató con ácido trifluoroacético/cloruro de metileno/anisol 50:48:2 (v/v) para proporcionar 4-[2-(4-aminobenzoilamino)-4metilvaleriloxi]-SS.
Procediendo del mismo modo que en la Referencia 4 se proporcionaron los siguientes compuestos:
4-[2-(3-dimetilaminopirid-4-ilcarbonilamino)valeriloxi]-SS; 4-{2-[6-(1H-imidazol-1-il)pirid-3-ilcarbonilamino]valeriloxi}-SS; 4-[2-(6-dimetilaminopirid-3-ilcarbonilamino)valeriloxi]-SS 4-{2-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-3-ilcarbonilamino]valeriloxi}-SS; 4-[2-(2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilcarbonilamino)valeriloxi]-SS; 4-[2-(6-morfolin-4-ilpirid-3-ilcarbonilamino)valeriloxi]-SS; 4-[2-(6-piperidin-1-ilpirid-3-ilcarbonilamino)valeriloxi]-SS; 4-[2-(6-pirrolidin-1-ilpirid-3-ilcarbonilamino)valeriloxi]-SS; 4-[2-(2-piperidin-1-ilpirid-4-ilcarbonilamino)valeriloxi]-SS; 4-[2-(2-morfolin-4-ilpirid-4-ilcarbonilamino)valeriloxi]-SS; 4-{2-[2-(1H-imidazol-1-il)pirid-4-ilcarbonilamino]valeriloxi}-SS; 4-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-ilcarbonilamino]valeriloxi}-SS; 4-[2-(3-dimetilaminometilbenzoilamino)valeriloxi]-SS; 4-[2-(3-piperidin-1-ilmetilbenzoilamino)valeriloxi]-SS;
4-[2-(4-hidroxi-3-morfolin-4-ilmetilbenzoilamino)valeriloxi]-SS; y
4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminometilbenzoilamino)valeriloxi]-SS; en los que SS es la resina de Wang.
Referencia 5
Ácido 2S-benzoilamino-3-(4-benciloxifenil)propiónico
El 2S-benzoilamino-3-(4-benciloxifenil)propionilo-SS preparado en el Ejemplo 3 se trató con ácido trifluoroacético/cloruro de metileno 90:10 (v/v) durante 1 hora. La mezcla se filtró y la resina se combinó con cloruro de metileno. La mezcla se agitó, se dejó reposar 10 minutos y entonces se filtró. Los filtrados combinados se concentraron en un evaporador rotatorio para proporcionar ácido 2S-benzoilamino-3-(4-benciloxifenil)propiónico bruto que se usó sin purificar.
Referencia 6
2-Amino-N-cianometil-4-metilpentanamida
Una solución compuesta de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilvalérico (5 g, 30 mmol) en DMF (20 ml) se enfrió en un baño de hielo y después se añadieron de forma secuencial a la solución clorhidrato de aminoacetonitrilo (3 g, 30 mmol), PyBOP® (11,25 g, 21 mmol) y trietilamina (6 ml, 60 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (40 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, ácido clorhídrico 1M (20 ml), agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto se purificó a partir del residuo usando un módulo de sílice con acetato de etilo como eluyente para proporcionar 1-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de terc-
butilo.
Una mezcla compuesta por el 1-cianometilcarbamoil-3-meilbutilcarbamato de terc-butilo y ácido p-toluensulfónico anhidro (3 equivalentes) en cloruro de metileno (20 ml) se agitó durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se filtró y el material sólido recuperado se trituró varias veces con éter para eliminar el exceso de ácido, y después se secó a vacío para proporcionar la sal del ácido p-toluensulfónico 2-amino-N-cianometil-4-metilpenta-namida.
Ejemplo 1 (S)-1-Cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de bencilo
Compuesto 1
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18 
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Una mezcla compuesta por 2-benciloxicarbonilamino-4-metilvalerato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (39,6 g, 0,109 mol), clorhidrato de aminocetonitrilo (10,1 g, 0,109 mol), trietilamina (61 ml, 0,436 mol), DMF (40 ml) y acetonitrilo (360 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas. La mezcla se filtró, se concentró hasta un volumen de 100 ml y se vertió en agua a 0ºC (1000 ml). La mezcla se agitó hasta que se hubo formado un precipitado. El precipitado se recuperó, se lavó con agua y se secó. El producto seco se recristalizó a partir de etanol al 55%/agua (80 ml). Los cristales se recuperaron y se recristalizaron a partir de etanol al 65%/agua (70 ml). Los cristales se recuperaron y se secaron para proporcionar (S)-1-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de bencilo (21,1 g, 0,067 mol) en forma de agujas blancas de punto de fusión 120-121ºC. RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H), \delta 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,33 (m, 5H), \delta 5,00 (c ab, 2H), \delta 4,09 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 4,03 (m, 1H), \delta 1,24-1,64 (m, 3H), \delta 0,84 (t aparente, J = 7 Hz, 6H). MS (electronebulización): mH^{+} 303,9 (100%). Calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O_{3}: C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85. Encontrado: C, 63,55; H, 7,01; N,
13,74.
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 1 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
1S-cianometilcarbamoil-2-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 2); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,72 (t a, 1H), \delta 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,35 (s, 5H), \delta 5,02 (s, 2H), \delta 4,13 (m, 2H), \delta 3,85 (t aparente, 1H), \delta 1,75 (m, 1H), \delta 1,42 (m, 1H), \delta 1,14 (m, 1H), \delta 0,80 (m, 6H).
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Ejemplo 2 2-Cianometilcarbamoilpiperidin-2-carboxilato
Compuesto 3
19
Una mezcla compuesta por ácido 1-benciloxicarbonilpiperidin-2-carboxílico (0,425 g, 1,61 mmol), clorhidrato de aminoacetonitrilo (0,149 g, 1,61 mmol), PyBOP® (0,838 g, 1,61 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,84 ml, 4,83 mmol) y DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y media. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano. La mezcla con diclorometano se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y bicarbonato sódico acuoso, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto se purificó a partir del residuo por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 2-cianometilcarbamoilpiperidin-2-carboxilato (435 mg, 1,53 mmol) en forma de un aceite. RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s a, 1H), \delta 7,34 (s a, 5H), \delta 5,05 (s a, 2H), \delta 4,64 (d, J = 4 Hz, 1H), \delta 4,11 (d, J = 5,4 Hz, 2H), \delta 3,87 (d aparente, J = 12 Hz, 1H), \delta 3,02 (m, 1H), \delta 2,03 (m, 1H), \delta 1,55 (d aparente, J = 8 Hz, 3H), \delta 1,06-1,20 (m, 2H); MS (electronebulización): mH^{+} 301,9.
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 2 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-3-(2-guanidiniotiazol-4-il)benzamida (Compuesto 4); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,77 (t a, 1H), \delta 8,71 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 8,36 (s a, 1H), \delta 8,11 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,88 (m, 2H), \delta 7,54 (t, J = 7 Hz, 1H), \delta 4,52 (m, 1H), \delta 4,12 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 1,50-1,78 (m, 3H), \delta 0,88 (dd, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 414 (100%);
(S)-1-(N-cianometil)-N-metilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 5); RMN de protones (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,70 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,41 (m, 5H), \delta 5,02 (s, 2H), \delta 4,43 (m, 3H), \delta 3,14 (s, 3H), \delta 1,24-1,68 (m, 3H), \delta 0,88 (dd, 6H); MS (PCI): mH^{+} 318;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida (Compuesto 6); RMN de protones (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,72 (t a, 1H), \delta 8,57 (s a, 2H), \delta 8,19 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 4,32 (m, 1H), \delta 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 2,80-3,18 (m, 3H), \delta 1,36-1,80 (m, 9H), \delta 0,86 (dd, 6H); ^{13}C RMN (67,9 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,8, 173,5, 118,1, 51,1, 42,9, 42,8, 39,2, 27,6, 25,9, 25,1, 24,8, 23,5, 21,8; MS (electronebulización): mH^{+} 281 (100%);
1S-cianometilcarbamoilpentilcarbamato de bencilo (Compuesto 7); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (t a, 1H), \delta 7,55 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,41 (s a, 5H), \delta 5,00 (c ab, 2H), \delta 4,08 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 3,97 (m, 1H), \delta 1,52 (m, 2H), \delta 1,24 (m, 4H), \delta 0,81 (s a, 3H);
1S-cianometilcarbamoil-2-naft-2-iletilcarbamato de bencilo (Compuesto 8); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,81 (t a, 1H), \delta 7,84 (m, 4H), \delta 7,48 (m, 3H), \delta 7,21 (m, 5H), \delta 4,95 (c ab, 2H), \delta 4,40 (m, 1H), \delta 4,12 (d, J =
7 Hz, 2H), \delta 3,08 (m, 2H);
N-(1S-cianometilcarbamoilmetilbutilindol)-4-carboxamida (Compuesto 9); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,34 (s, 1H), \delta 8,67 (t a, 1H), \delta 8,30 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,54 (t, J = 6 Hz, 2H), \delta 7,46 (s, 1H), \delta 7,17 (t, J = 6 Hz, 1H), \delta 6,88 (s, 1H), \delta 4,56 (m, 1H), \delta 4,12 (d, J = 5 Hz, 2H), \delta 1,60 (m, 3H), \delta 0,90 (t aparente, 6H);
N-(1S-cianometilcarbamoilmetilbutilindol)-6-carboxamida (Compuesto 10); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,45 (s, 1H), \delta 8,70 (t a, 1H), \delta 8,48 (d, J = 5 Hz, 1H), \delta 8,01 (s, 1H), \delta 7,57 (s, 2H), \delta 7,49 (s, 1H), \delta 6,48 (s, 1H), \delta 4,53 (m, 1H), \delta 4,12 (d, J = 5 Hz, 2H), \delta 1,47-1,80 (m, 3H), \delta 0,89 (m, 6H);
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (Compuesto 11); y
N-[3-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]-4-metilpiperazin-1-carboxamida (Compuesto 12).
Ejemplo 3 2S-Cianometilcarbonil-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo
Compuesto 13
20
Una solución compuesta de ácido 1-benciloxicarbonilpirrolidin-2S-carboxílico (183 mg, 0,70 mmol) en THF (10 ml) se enfrió entre 0 y 5ºC y después se añadieron N-metilmorfolina (70 mg, 0,70 mmol) y cloroformiato de isobutilo (105 mg, 0,77 mmol). La mezcla se agitó a baja temperatura durante 30 minutos y después se añadieron clorhidrato de aminoacetonitrilo (71 mg, 0,77 mmol) y N-metilmorfolina (140 mg, 1,4 mmol). Se dejó que la reacción tuviera lugar durante 12 horas más y entonces se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico acuoso 1N. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto se purificó a partir del residuo por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 2S-cianometilcarbonil-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo (42,0 mg, 0,14 mmol) en forma de un aceite incoloro. RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,71 (m, 1H), \delta 7,42 (m, 5H), \delta 5,07 (m, 2H), \delta 4,12 (m, 3H), \delta 3,74 (m, 1H), \delta 2,93 (c aparente, 1H), \delta 2,08-2,50 (m, 3H), \delta 1,45 (m, 1H), \delta 0,95 (2d, 3H); ^{13}C RMN (67,9 MHz, CD_{3}OD): \delta 173,4, 173,0, 155,0, 154,1, 137,4, 137,3, 129,0, 128,9, 127,7, 118,0, 66,6, 60,9, 60,5, 54,6, 54,2, 39,5, 33,1, 32,4, 27,6, 27,5, 17,4, 17,3.
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 3 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
2S-cianometilcarbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo (Compuesto 14); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,92 (m, 1H), \delta 7,40 (m, 5H), \delta 5,02 (m, 2H), \delta 4,18 (dd, J = 5, 14 Hz, 2H), \delta 3,58 (m, 2H), \delta 1,60 (m, 2H), \delta 0,85 (m, 1H);
N-(1S-cianometilcarbamoilmetilbutil)benzamida (Compuesto 15); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,74 (t a, 1H), \delta 8,53 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,94 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 7,49 (m, 3H), \delta 4,48 (m, 1H), \delta 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 1,45-1,75 (m, 3H), \delta 0,88 (d d, 6H);
Ejemplo 4 4-Aminometil-N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)benzamida
Compuesto 16
21
Una suspensión compuesta de 4-[2-(4-aminobencilamino)-4-metilvaleriloxi]-SS, preparada con en el Ejemplo 4, clorhidrato de aminoacetonitrilo (3 mg, 3,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (20 mg, mmol) en pirimidina seca (8 ml) se introdujo herméticamente en un tubo de polietileno y se agitó durante 60 horas. La mezcla se filtró y la resina se lavó con piridina y metanol. El filtrado combinado se concentró a vacío y el residuo se disolvió en agua/acetonitrilo 50:50 (v/v). La solución se filtró y el producto se purificó a partir de la solución por FI-CLAR para proporcionar 4-aminometil-N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)benzamida (71 mg, 0,23 mmol) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz), \delta 0,90 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 1,48-1,77 (m, 3), \delta 4,10-4,14 (m, 4), \delta 4,50 (m, 1), \delta 7,53 (d, 2, J = 7,9 Hz), \delta 7,95 (d, 2, J = 8,2 Hz), \delta 8,25 (2, a), \delta 8,61 (d, 1, J = 7,9 Hz), \delta 8,77 (t, 1, J = 5,4 Hz); ESI-MS m/z 303 (M+1).
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 4 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-2-dimetilaminoisonicotinamida (Compuesto 17); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (d, 3, J = 5,2 Hz), \delta 0,90 (d, 3, J = 4,7 Hz), \delta 1,52-1,74 (m, 3), \delta 3,15 (s, 6), \delta 4,14 (d, 2, J = 4,9 Hz), \delta 4,51 (m, 1), \delta 7,08 (d, 1, J = 5,7 Hz), \delta 7,26 (s, 1), \delta 8,12 (d, 1, J = 5,9 Hz), \delta 8,81 (t, 1, J = 5,0 Hz), \delta 8,89 (d, 1, J = 7,7 Hz); ESI-MS m/z 318 (M+1);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-6-imidazol-1-ilnicotinamida (Compuesto 18); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (d, 3, J = 4,9 Hz), \delta 0,92 (d, 3, J = 5,1 Hz), \delta 1,55-1,74 (m, 3), \delta 4,14 (d, 2, J = 5,4 Hz), \delta 4,54 (m, 1), \delta 7,61 (s, 1), \delta 8,07 (d, 1, J = 8,7 Hz), \delta 8,33 (s, 1), \delta 8,54 (d, 1, J = 8,3 Hz), \delta 8,81 (t, 1, J = 5,3 Hz), \delta 8,92 (d, 1, J = 7,3 Hz), \delta 9,02 (s, 1), \delta 9,42 (s, 1); ESI-MS m/z 341 (M+1);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-6-dimetilaminonicotinamida (Compuesto 19); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (d, 3, J = 5,2 Hz), \delta 0,89 (d, 3, J = 5,2 Hz), \delta 1,52-1,67 (m, 3), \delta 3,15 (s, 6), \delta 4,12 (d, 2, J = 4,9 Hz), \delta 4,48 (m, 1), \delta 6,91 (d, 1, J = 8,9 Hz), \delta 8,12 (d, 1, J = 9,3 Hz), \delta 8,48 (d, 1, J = 7,1 Hz), \delta 8,55 (s, 1), \delta 8,72 (t, 1, J = 5,0 Hz); ESI-MS m/z 318 (M+1);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamida (Compuesto 20); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 1,50-1,73 (m, 3), \delta 2,84 (s, 3), \delta 3,02-3,23 (m, 4), \delta 3,51 (d, 2, J = 10,8 Hz), \delta 4,12 (d, 2, J = 5,5 Hz), \delta 4,46-4,56 (m, 3), \delta 7,00 (d, 1, J = 9,1 Hz), \delta 8,10 (d d, 1, J = 2,4, 8,9 Hz), \delta 8,42 (d, 1, J = 7,9 Hz), \delta 8,70 (d, 1, J = 2,2 Hz), \delta 8,73 (t, 1, J = 5,8 Hz), \delta 9,88 (s a, NH^{+}); ESI-MS m/z 373 (M+1);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida (Compuesto 21); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (d, 3, J = 5,4 Hz), \delta 0,90 (d, 3, J = 5,6 Hz), \delta 1,53-1,69 (m, 3), \delta 2,02 (s a, 4), \delta 3,55 (s a, 4), \delta 4,14 (d, 2, J = 5,2 Hz), \delta 4,52 (m, 1), \delta 7,13 (d, 1, J = 6,4 Hz), \delta 7,32 (s, 1), \delta 8,08 (d, 1, J = 6,4 Hz), \delta 8,87 (t, 1, J = 5,4 Hz), \delta 9,04 (d, 1, J = 7,9 Hz); ESI-MS m/z 344 (M+1);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-6-morfolin-4-ilnicotinamida (Compuesto 22); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (d, 3, J = 5,7 Hz), \delta 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 1,50-1,72 (m, 3), \delta 3,56 (t, 4, J = 4,5 Hz), \delta 3,68 (t, 4, J = 4,5 Hz), \delta 4,11 (d, 2, J = 5,2 Hz), \delta 4,47 (m, 1), \delta 6,89 (d, 1, J = 9,1 Hz), \delta 8,06 (d d, 1, J = 2,2, 8,9 Hz), \delta 8,38 (d, 1, J =
8,1 Hz), \delta 8,65-8,69 (m, 2); ESI-MS m/z 360 (M+1);
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxamida (Compuesto 23); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (d, 3, J = 3,3 Hz), \delta 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 1,49-1,72 (m, 9), \delta 3,65 (s a, 4), \delta 4,11 (d, 2, J = 5,4 Hz), \delta 4,48 (m, 1), \delta 7,03 (d, 1, J = 8,9 Hz), \delta 8,09 (d, 1, J = 9,7 Hz), \delta 8,44 (d, 2, J = 7,6 Hz), \delta 8,56 (s, 1), \delta 8,70 (t, 1, J = 5,4 Hz); ESI-MS m/z 358 (M+1);
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil]-6-pirrolidin-1-ilnicotinamida (Compuesto 24); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), \delta 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 1,50-1,71 (m, 3), \delta 2,00 (m, 4), \delta 3,50 (m, 4), \delta 4,12 (d, 2, J = 5,4 Hz), \delta 4,48 (m, 1), \delta 6,84 (s a, 1), \delta 8,16 (d, 1, J = 10,1 Hz), \delta 8,51 (m, 2), \delta 8,75 (t, 1, J = 5,9 Hz); ESI-MS m/z 344 (M+1);
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-carboxamida (Compuesto 25); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), \delta 0,90 (d, 3, J = 5,7 Hz), \delta 1,55-1,73 (m, 9), \delta 3,64 (s a, 4), \delta 4,13 (d, 2, J = 5,4 Hz), \delta 4,51 (m, 1), \delta 7,08 (d, 1, J = 5,9 Hz), \delta 7,45 (s, 1), \delta 8,11 (d, 1, J = 5,9 Hz), \delta 8,83 (t, 1, J = 6,2 Hz), \delta 8,92 (d, 1, J = 7,9 Hz); ESI-MS m/z 358 (M+1);
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil-2-morfolin-4-il]nicotinamida (Compuesto 26); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), \delta 0,90 (d, 3, J = 5,7 Hz), \delta 1,52-1,73 (m, 3), \delta 3,52 (t, 4, J = 4,6 Hz), \delta 3,73 (t, 4, J = 4,6 Hz), \delta 4,13 (d, 2, J = 5,4 Hz), \delta 4,51 (m, 1), \delta 7,12 (d, 1, J = 5,4 Hz), \delta 7,31 (s, 1), \delta 8,21 (d, 1, J = 5,4 Hz), \delta 8,78 (m, 2); ESI-MS m/z 360 (M+1);
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil-2-imidazol-1-il]isonicotinamida (Compuesto 27); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 0,92 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 1,55-1,72 (m, 3), \delta 4,16 (d, 2, J = 5,7 Hz), \delta 4,56 (m, 1), \delta 7,71 (s, 1), \delta 7,96 (d, 1, J = 5,2 Hz), \delta 8,33 (s, 1), \delta 8,37 (s, 1), \delta 8,76 (d, 1, J = 5,1 Hz), \delta 8,90 (t, 1, J = 5,4 Hz), \delta 9,04 (d, 1, J = 7,9 Hz), \delta 9,58 (s, 1); ESI-MS m/z 341 (M+1);
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil-2-(4-metilpiperazin-1-il]isonicotinamida (Compuesto 28); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 0,91 (d, 3, J = 5,9 Hz), \delta 1,54-1,74 (m, 3), \delta 2,85 (s, 3), \delta 3,05-3,24 (m, 4), \delta 3,53 (d, 2, J = 10,9 Hz), \delta 4,14 (d, 2, J = 5,4 Hz), \delta 4,43-4,56 (m, 3), \delta 7,18 (d, 1, J = 5,2 Hz), \delta 7,33 (s, 1), \delta 8,27 (d, 1, J = 4,9 Hz), \delta 8,75 (d, 1, J = 7,9 Hz), \delta 8,81 (t, 1, J = 5,1 Hz), \delta 9,9 (s a, NH^{+}); ESI-MS m/z 373 (M+1);
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil-3-dimetilaminometil]benzamida (Compuesto 29); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz), \delta 0,91 (d, 3, J = 6,2 Hz), \delta 1,52-1,71 (m, 3), \delta 2,74 (s, 6), \delta 4,13 (d, 2, J = 5,7 Hz), \delta 4,33 (d, 2, J = 4,7 Hz), \delta 4,53 (m, 1), \delta 7,58 (t, 1, J = 7,6 Hz), \delta 7,65 (d, 1, J = 7,7 Hz), \delta 8,00 (s, 1), \delta 8,02 (d, 1, J = 9,1 Hz), \delta 8,65 (d, 1, J = 7,0 Hz), \delta 8,80 (t, 1, J = 5,4 Hz), \delta 9,68 (s a, NH^{+}); ESI-MS m/z 331 (M+1);
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil-3-piperidin-1-ilmetil]benzamida (Compuesto 30); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz), \delta 0,91 (d, 3, J = 6,2 Hz), \delta 1,32-1,84 (m, 9), \delta 2,90 (m, 2), \delta 3,31 (m, 2), \delta 4,13 (d, 2, J = 5,7 Hz), \delta 4,34 (s, 2), \delta 4,53 (m, 1), \delta 7,58 (t, 1, J = 7,7 Hz), \delta 7,65 (d, 1, J = 6,9 Hz), \delta 8,01 (s, 1), \delta 8,03 (d, 1, J = 9,1 Hz), \delta 8,65 (d, 1, J = 7,7 Hz), \delta 8,79 (t, 1, J = 5,4 Hz), \delta 9,38 (s a, NH^{+}); ESI-MS m/z 371 (M+1);
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metil]-4-hidroxi-3-morfolin-4-ilmetilbenzamida (Compuesto 31); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (d, 3, J = 6,2 Hz), \delta 0,90 (d, 3, J = 6,2 Hz), \delta 1,48-1,75 (m, 3), \delta 3,1 B 3,3 (m, 4), \delta 3,60 B 3,68 (m, 2), \delta 3,89 B 3,97 (m, 2), \delta 4,12 (d, 2, J = 5,4 Hz), \delta 4,30 (s, 2), \delta 4,50 (m, 1), \delta 6,97 (d, 1, J = 8,4 Hz), \delta 7,92 (d, 1, J = 8,7 Hz), \delta 7,97 (s, 1), \delta 8,36 (d, 1, J = 7,9 Hz), \delta 8,75 (t, 1, J = 5,2 Hz), \delta 9,7 (s a, NH^{+}); ESI-MS m/z 389 (M+1);
éster 4-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoilbencil]carbamato de terc-butilo (Compuesto 32); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (d, 3, J = 6,0 Hz), \delta 0,89 (d, 3, J = 6,2 Hz), \delta 1,39 (s, 9), \delta 1,50-1,75 (m, 3), \delta 4,11 (d, 2, J = 5,6 Hz), \delta 4,15 (s, 2), \delta 4,48 (m, 1), \delta 7,30 (d, 2, J = 7,9 Hz), \delta 7,47 (t, NH, J = 5,9 Hz), \delta 7,85 (d, 2, J = 7,9 Hz), \delta 8,50 (d, 1, J = 7,8 Hz), \delta 8,69 (t, 1, J = 5,7 Hz),; ESI-MS m/z 403 (M+1).
Ejemplo 5 N-(1S-Cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-metiltiazol-4-il)benzamida
Compuesto 33
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla compuesta por la sal del ácido p-toluensulfónico de 2-amino-N-cianometil-4-metilpentanamida (0,75 g, 2,3 mmol), ácido 4-(2-metiltiazol-4-il)benzoico (0,5 g, 2,3 mmol), PyBOP® (1,2 g, 2,3 mmol) y trietilamina (1 ml, 5 mmol) en 10 ml de DMF se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto se purificó a partir del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 66% en hexano para proporcionar N-(1S-Cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-metiltiazol-4-il)benzamida (0,5 g, 1,4 mmol). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,81 (m, 6H), \delta 1,55 (m, 3H), \delta 2,81 (s, 3H), \delta 4,01 (m, 2H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 8,01 (m, 5H), \delta 8,41 (d, 1H), \delta 9,01 (m, 1H); ES-MS: 371,1 (M+H^{+}).
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 5 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-1H-benzoimidazol-5-carboxamida (Compuesto 34); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,42 (m, 3H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 7,6 (d, 1H), \delta 8,01 (d, 1H), \delta 8,23 (s, 1H), \delta 8,81 (s, 1H), \delta 9,2 (s, 1H); ES-MS: 314,1 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)pirazin-2-carboxamida (Compuesto 35); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,91 (d, 6H), \delta 1,41 (m, 3H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,61 (m, 1H), \delta 8,81 (m, 4H), \delta 9,2 (s, 1H); ES-MS: 276,1 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-dimetilaminobenzamida (Compuesto 36); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,89 (d, 6H), \delta 1,51 (m, 3H), \delta 4,11 (s, 2H), \delta 4,72 (m, 1H), \delta 6,81 (d, 2H), \delta 7,81 (d, 2H), \delta 8,31 (s, 1H), \delta 9,2 (s, 1H); ES-MS: 317,3 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-3-dimetilaminobenzamida (Compuesto 37); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,45 (m, 3H), \delta 4,22 (s, 2H), \delta 4,85 (m, 1H), \delta 7,11 (m, 1H), \delta 7,41 (m, 3H), \delta 8,31 (s, 1H), \delta 8,81 (s, 1H); ES-MS: 317,3 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)benzodioxol-5-carboxamida (Compuesto 38); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,45 (m, 3H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 6,03 (s, 2H), \delta 7,01 (d, 1H), \delta 7,41 (m, 3H), \delta 8,41 (s, 1H), \delta 8,81 (s, 1H); ES-MS: 318,3 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)piridin-4-carboxamida (Compuesto 39); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,42 (m, 3H), \delta 4,01 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 6,03 (s, 2H), \delta 8,01 (d, 2H), \delta 8,41 (s, 1H), \delta 8,81 (m, 3H), \delta 9,03 (s, 1H); ES-MS: 275,3 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-N'-benzotiazol-6-ilureido (Compuesto 40); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,81 (d, 6H), \delta 1,48 (m, 3H), \delta 4,26 (s, 2H), \delta 4,31 (m, 1H), \delta 7,23 (d, 1H), \delta 7,91 (d d, 2H), \delta 8,13 (s, 1H), \delta 8,81 (s, 2H), \delta 9,11 (s, 1H); ES-MS: 346,1 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-N'-pirid-4-ilmetilureido (Compuesto 41); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,42 (m, 3H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,31 (m, 1H), \delta 7,81 (d, 2H), \delta 7,91 (d d, 2H), \delta 8,81 (d, 2H), \delta 8,91 (s, 2H), \delta 9,11 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 304,1;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida (Compuesto 42); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,42 (m, 3H), \delta 3,01 (m, 4H), \delta 3,72 (m, 4H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,31 (m, 1H), \delta 7,81 (d, 1H), \delta 7,91 (d, 1H), \delta 8,81 (d, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 296,0;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-N'-pirid-3-ilureido (Compuesto 43); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,42 (m, 3H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,31 (m, 1H), \delta 7,81 (m, 2H), \delta 7,11 (m, 1H), \delta 8,19 (m, 1H), \delta 9,13 (m, 3H); MS (electronebulización): mH^{+} 290,0;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-N'-metil-N'-(1-bencilpirrolidin-3-il)ureido (Compuesto 44); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,77 (t a, 1H), \delta 8,44 (m, 3H), \delta 7,63 (d a, 1H), \delta 7,30 (m, 1H), \delta 4,25 (m, 1H), \delta 4,11 (m, 2H), \delta 3,50 (c AB, 2H), \delta 1,40-1,60 (m, 3H), \delta 0,81 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 289 (100%); y
4-bencil-N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-piperazin-1-carboxamida (Compuesto 45); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,42 (m, 3H), \delta 2,01 (m, 2H), \delta 2,21 (m, 1H), \delta 3,01 (m, 2H), \delta 2,81 (s, 3H), \delta 3,01 (m, 1H), \delta 3,21 (m, 2H), \delta 3,72 (m, 6H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,31 (m, 1H), \delta 7,27 (m, 5H), \delta 8,81 (m, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 386,2.
Ejemplo 6 1S-(1-Ciano-1-metiletilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato de bencilo
Compuesto 46
23
Una solución compuesta por 2-(1S-benciloxicarbonilamino-3-metilvalerilamino)-metilpropionato de metilo (0,911 g, 2,5 mmol) en metanol anhidro (10 ml) se enfrió entre 0 y 5ºC, y después se introdujo gas amoníaco hasta que el volumen de la solución hubo aumentado en aproximadamente 3 ml. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y después se dejó reposar a la solución a temperatura ambiente durante 168 horas. La solución se concentró entonces y el producto se purificó a partir del residuo por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 1S-carbamoilmetilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de bencilo (514 g, 1,48 mmol) en forma de un sólido blanco de punto de fusión 93-94ºC. RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,99 (s, 1H), \delta 7,51 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,32 (s a, 5H), \delta 6,92 (s a, 2H), \delta 4,99 (s, 2H), \delta 3,97 (m, 1H), \delta 1,58 (m, 1H), \delta 1,39 (m, 2H), \delta 1,33 (s, 3H), \delta 1,31 (s, 3H), \delta 0,83 (t aparente, J = 7 Hz, 6H).
Una mezcla compuesta por 1S-carbamoilmetilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de bencilo (0,175 g, 0,5 mmol) y trietilamina (141 \mul, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se enfrió entre 0 y 5ºC y se añadió anhídrido trifluoroacético (210 \mul, 1 mmol). La mezcla se mantuvo entre 0 y 5ºC durante 1 hora y después se añadió isopropanol (3 gotas). La mezcla se concentró y el producto se purificó a partir del residuo por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 2% en diclorometano para proporcionar 1S-(1-ciano-1-metiletilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato de bencilo (106 mg, 0,32 mmol) en forma de una espuma blanca. RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,48 (s, 1H), \delta 7,43 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,32 (s a, 5H), \delta 4,99 (s, 2H), \delta 4,02 (m, 1H), \delta 1,53 (s, 3H), \delta 1,51 (s, 3H), \delta 1,20-1,60 (m, 3H), \delta 0,83 (t, J = 6 Hz, 6H). MS (electronebulización): mH^{+} 332 (100%).
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 6 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
1S-(1S-ciano-3-fenilpropilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 47); RMN de protones (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,05-7,30 (m, 10H), \delta 5,29 (m, 1H), \delta 5,08 (m, 2H), \delta 4,76 (c aparente, J = 7,5 Hz, 1H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 2,74 (m, 3H), \delta 2,03 (m, 2H), \delta 1,42-1,68 (m, 3H), \delta 0,90 (s a, 6H). ^{13}C RMN (67,9 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,8, 156,6, 139,2, 135,9, 128,9, 128,5, 126,8, 118,3, 67,6, 53,3, 41,0, 40,2, 34,5, 31,6, 24,7, 22,9, 22,0; MS (electronebulización): mH^{+} 408 (100%);
3-aminometil-N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-benzamida (Compuesto 48); ^{13}C RMN (67,9 MHz, D_{2}O): \delta 175,5. 170,6, 134,0, 133,4, 132,8, 129,7, 128,1, 128,0, 116,9, 53,3, 42,8, 39,7, 27,7, 24,6, 22,2, 20,8; MS (electronebulización): mH^{+} 303 (100%);
2S-cianometilcarbamoilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo (Compuesto 49); punto de fusión: 136-137ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,77 (m, 1H), \delta 7,30 (m, 5H), \delta 5,00 (m, 2H), \delta 4,19 (m, 1H), \delta 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), \delta 3,39 (m, 2H), \delta 2,08 (m, 1H), \delta 1,79 (m, 3H); MS (electronebulización): mH^{+} 288 (100%);
2R-cianometilcarbamoilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo (Compuesto 50); punto de fusión: 135-136ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,77 (m, 1H), \delta 7,30 (m, 5H), \delta 5,00 (m, 2H), \delta 4,19 (m, 1H), \delta 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), \delta 3,39 (m, 2H), \delta 2,08 (m, 1H), \delta 1,79 (m, 3H); MS (electronebulización): mH^{+} 288 (100%);
N-(1S-cianometilcarbonil-3-metilbutil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 51); punto de fusión: 173-174ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,04 (d, J = 2 Hz, 1H), \delta 8,70 (m, 3H), \delta 8,20 (m, 1H), \delta 7,49 (m, 1H), \delta 4,49 (m, 1H), \delta 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 1,45-1,78 (m, 3H), \delta 0,87 (d d, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 275 (100%);
1S-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 52); RMN de protones (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,33 (m, 6H), \delta 5,07 (s, 2H), \delta 4,06 (m, 1H), \delta 1,65 (m, 1H), \delta 1,47 (m, 4H), \delta 1,86 (m, 2H), \delta 0,93 (t, J = 6 Hz, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 330 (100%);
N-(1S-cianometilcarbamoilmetilbutilindol)-5-carboxamida (Compuesto 53); punto de fusión: 225-226ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,31 (s, 1H), \delta 8,63 (t, J = 6 Hz, 1H), \delta 8,35 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 8,20 (s, 1H), \delta 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,41 (m, 2H), \delta 6,52 (s, 1H), \delta 4,50 (m, 1H), \delta 4,10 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 1,48-1,79 (m, 3H), \delta 0,86 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 313;
N-(1S-cianometilcarbamoilmetilbutil-2,3-dihidroindol)-5-carboxamida (Compuesto 54); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,59 (7, J = 6 Hz, 1H), \delta 8,11 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,65 (s, 1H), \delta 7,58 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 6,57 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 4,44 (m, 1H), \delta 4,08 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 3,51 (t, J = 8 Hz, 2H), \delta 2,97 (t, J = 8 Hz, 2H), \delta 1,58 (m, 3H), \delta 0,87 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 315 (100%);
1R-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 55); punto de fusión: 120-121ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H), \delta 7,54 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,33 (s a, 5H), \delta 4,99 (c AB, 2H), \delta 4,09 (d, J = 5 Hz, 2H), \delta 4,00 (m, 1H), \delta 1,28-1,65 (m, 3H), \delta 0,83 (t aparente, J = 7 Hz, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 304 (100%);
1S-(1S-cianoetilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 56); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,76 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,51 (d, J = 5 Hz, 1H), \delta 7,34 (s a, 5H), \delta 5,01 (c AB, 2H), \delta 4,74 (m, 1H), \delta 4,01 (m, 1H), \delta 1,23-1,65 (m, 6H), \delta 0,86 (t aparente, J = 6 Hz, 6H); ^{13}C RMN (67,9 MHz, DMSO-d_{6}): 173,0, 137,5, 128,9, 128,4, 128,2, 120,8, 66,0, 53,1, 39,7, 24,7, 23,5, 21,9, 18,6; MS (electronebulización): mH^{+} 318 (100%);
1S-(2S-cianopirrolidin-1-ilcarbonil)-3-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 57); RMN de protones (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,32 (s a, 5H), \delta 5,06 (s, 2H), \delta 4,75 (m, 1H), \delta 4,40 (m, 1H), \delta 3,70 (m, 2H), \delta 2,05-2,17 (m, 4H), \delta 1,39-1,83 (m, 3H), \delta 0,96 (m, 6H); ^{13}C RMN (67,9 MHz, CD_{3}OD): 172,7, 157,5. 137,0, 128,2, 127,7, 127,5, 118,2, 66,4, 51,3, 47,4, 46,4, 39,8, 29,5, 25,0, 24,6, 22,3, 20,5; MS (electronebulización): mH^{+} 344 (100%);
3-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)bencilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 58); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,71 (t a, 1H), \delta 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,77 (s a, 2H), \delta 7,39 (m, 3H), \delta 4,52 (m, 1H), \delta 4,16 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 1,43-1,78 (m, 2H), \delta 1,38 (s a, 10H), \delta 0,87 (dd, 6H);
acetato de 2S-(1S-benciloxicarbonilamino-3-metilbutilcarbonilamino)-2-cianoetilo (Compuesto 59); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,89 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,32 (s a, 5H), \delta 5,00 (m, 3H), \delta 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 4,03 (m, 1H), \delta 2,03 (s, 3H), \delta 1,28-1,66 (m, 3H), \delta 0,84 (t aparente, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 376 (100%);
2-(2-acetilaminoacetilamino)-N-cianometil-4-metilpentanamida (Compuesto 61); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,66 (t a, 1H), \delta 8,08 (m, 2H), \delta 4,27 (m, 1H), \delta 4,10 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 3,70 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 1,83 (s, 3H), \delta 1,38-1,64 (m, 3H), \delta 0,85 (dd, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 269 (100%);
1S-(1S-ciano-3-metilbutilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 62); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,71 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,32 (s, 5H), \delta 4,99 (s, 2H), \delta 4,68 (m, 1H), \delta 3,98 (m, 1H), \delta 1,30-1,74 (m, 6H), \delta 0,83 (m, 12H); MS (electronebulización): mH^{+} 360;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-2,3,4-trihidro-1H-quinolincarboxamida (Compuesto 63); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (t a, 1H), \delta 7,96 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,45 (m, 2H), \delta 6,38 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 4,44 (m, 1H), \delta 4,07 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), \delta 2,95-3,16 (m, 4H), \delta 1,41-1,80 (m, 3H), \delta 0,84 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 329;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-aminosulfonilbenzamida (Compuesto 64); punto de fusión: 191-194ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,77 (m, 2H), \delta 8,04 (d, J = 6 Hz, 1H), \delta 7,88 (d, J = 6 Hz, 2H), \delta 7,50 (s, 2H), \delta 4,49 (m, 1H), \delta 4,12 (m, 2H), \delta 1,50-1,74 (m, 3H), \delta 0,86 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 353 (100%);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-fenilbutiramida (Compuesto 65); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,64 (t a, 2H), \delta 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,10-7,28 (m, 5H), \delta 4,26 (m, 1H), \delta 4,08 (m, 2H), \delta 2,52 (t, J = 7 Hz, 2H), \delta 2,12 (t, J = 7 Hz, 2H), \delta 1,78 (m, 2H), \delta 1,32-1,60 (m, 3H), \delta 0,83 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 316 (100%);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-3-metiltiofen-2-carboxamida (Compuesto 66); punto de fusión: 132-134ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,72 (t a, 2H), \delta 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,55 (d, J = 5 Hz, 1H), \delta 6,95 (d, J = 5 Hz, 1H), \delta 4,41 (m, 1H), \delta 4,12 (m, 2H), \delta 2,39 (s, 3H), \delta 1,42-1,75 (m, 3H), \delta 0,86 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 294 (100%);
N-[1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil-4-(2-guanidinotiazol-4-il)]benzamida (Compuesto 67); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (m, 6H), \delta 1,65 (m, 3H), \delta 4,01 (m, 2H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 8,03 (m, 5H), \delta 8,31 (m, 2H), \delta 8,73 (d, 1H), \delta 8,91 (d, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 414,1;
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil-3-pirid-3-ilacrilamida (Compuesto 68); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (m, 6H), \delta 1,55 (m, 3H), \delta 4,01 (m, 2H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 6,85 (d, 1H), \delta 7,54 (d, 1H), \delta 7,66 (d, 1H), \delta 8,22 (d, 1H), \delta 8,81 (d, 1H), \delta 8,84 (m, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 301,0;
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil-3-pirid-3-ilacrilamida (Compuesto 69); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (m, 6H), \delta 1,55 (m, 3H), \delta 4,01 (m, 2H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 6,71 (d, 2H), \delta 7,33 (d, 1H), \delta 7,95 (s, 1H), \delta 8,81 (d, 1H), \delta 9,01 (m, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 290,1;
N'-óxido de N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-N',N'-dimetilaminobenzamida (Compuesto 70); RMN de protones (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,10 (m, 4H), \delta 4,65 (m, 1H), \delta 4,17 (s, 2H), \delta 3,97 (s, 6H), \delta 1,58-1,90 (m, 3H), \delta 0,98 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 333 (100%);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(1H-imidazol-2-il)benzamida (Compuesto 71); punto de fusión: 246-247ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,66 (s, 1H), \delta 8,70 (a a, 1H), \delta 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,98 (s a, 4H), \delta 4,49 (m, 1H), \delta 4,10 (m, 2H), \delta 1,50-1,75 (m, 3H), \delta 0,87 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 340 (100%);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilpentil)-4-dietilaminobenzamida (Compuesto 72); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (mt, 6H), \delta 1,11 (m, 6H), \delta 1,85 (m, 3H), \delta 3,3 (m, 4H), \delta 4,01 (m, 2H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 6,71 (m, 2H), \delta 7,53 (m, 2H), \delta 8,05 (s, 1H), \delta 8,81 (d, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 359,0;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-morfolin-4-ilbenzamida (Compuesto 73); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (m, 6H), \delta 1,65 (m, 3H), \delta 3,31 (m, 4H), \delta 3,72 (m, 4H), \delta 4,01 (m, 2H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 7,01 (d, 2H), \delta 7,63 (d, 2H), \delta 8,81 (d, 1H), \delta 9,01 (m, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 359,1;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (Compuesto 74); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (m, 6H), \delta 1,65 (m, 3H), \delta 2,81 (s, 3H), \delta 3,31 (m, 4H), \delta 3,81 (m, 4H), \delta 4,01 (m, 2H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 7,01 (d, 2H), \delta 7,73 (d, 2H), \delta 8,41 (d, 1H), \delta 9,01 (m, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 372,1;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-3-(1H-imidazol-2-il)benzamida (Compuesto 75); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,83 (t a, 1H), \delta 8,76 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 8,50 (s, 1H), \delta 8,13 (m, 2H), \delta 7,78 (m, 3H), \delta 4,52 (m, 1H), \delta 4,13 (d, J = 6 Hz, 1H), \delta 1,50-1,74 (m, 3H), \delta 0,88 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 340
(100%);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-pirrol-1-ilbenzamida (Compuesto 76); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (m, 6H), \delta 1,65 (m, 3H), \delta 2,81 (s, 3H), \delta 3,31 (m, 4H), \delta 3,81 (m, 4H), \delta 4,01 (m, 2H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 6,03 (s, 2H), \delta 7,31 (d, 2H), \delta 7,73 (d, 2H), \delta 8,01 (d, 2H), \delta 8,81 (d, 1H), \delta 9,01 (m, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 338,1;
\newpage
(1-cianometilcarbamoil-4-guanidiniobutil)carbamato de bencilo (Compuesto 77); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 1,65 (m, 4H), \delta 2,91 (m, 2H), \delta 4,01 (m, 2H), \delta 4,17 (m, 1H), \delta 5,03 (s, 2H), \delta 7,31 (s, 5H), \delta 7,73 (d, 1H), \delta 8,01 (d, 2H), \delta 8,81 (d, 1H), \delta 9,01 (m, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 347,1;
N-cianometil-2-(1H-indol-3-ilacetilamino)-4-metilpentanamida (Compuesto 78); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (s a, 1H), \delta 8,63 (t a, 1H), \delta 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 7,06 (s, 1H), \delta 6,94 (t, J = 7 Hz, 1H), \delta 6,84 (t, J = 7 Hz, 1H), \delta 4,18 (m, 1H), \delta 4,00 (m, 2H), \delta 3,44 (c AB, 2H), \delta 1,25-1,53 (m, 3H), \delta 0,67 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 327 (100%);
N-cianometil-4-metil-2-(3-pirid-2-ilmetilureido)pentanamida (Compuesto 79); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,42 (m, 3H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,31 (m, 1H), \delta 6,81 (m, 2H), \delta 7,81 (m, 2H), \delta 8,21 (m, 1H), \delta 8,81 (m, 2H); MS (electronebulización): mH^{+} 304,0;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxamida (Compuesto 80); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,42 (m, 3H), \delta 3,01 (m, 2H), \delta 3,72 (m, 6H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,31 (m, 1H), \delta 7,27 (s, 5H), \delta 8,81 (m, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 364,2;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-dietilaminobenzamida (Compuesto 81); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,61 (m, 6H), \delta 1,42 (m, 3H), \delta 3,78 (m, 4H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 6,81 (d, 2H), \delta 7,81 (d, 2H), \delta 8,31 (s, 1H), \delta 9,2 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 345,3;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-dietilaminobenzamida (Compuesto 82); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,62 (m, 6H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 6,81 (d, 2H), \delta 7,81 (d, 2H), \delta 8,31 (s, 1H), \delta 9,2 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 292,0;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-hidroxibenzamida (Compuesto 83); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,62 (m, 6H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 6,81 (d, 2H), \delta 7,81 (d, 2H), \delta 8,31 (s, 1H), \delta 9,2 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 292,0;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-3-hidroxibenzamida (Compuesto 84); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,62 (m, 6H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 6,81 (m, 1H), \delta 7,21 (m, 4H), \delta 8,31 (s, 1H), \delta 9,2 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 290,0;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-guanidiniobenzamida (Compuesto 85); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,62 (m, 6H), \delta 3,30 (m, 2H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 7,3 (d, 2H), \delta 7,62 (m, 1H), \delta 7,91 (d, 2H), \delta 8,31 (s, 1H), \delta 9,2 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 331,0;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-2-pirid-4-iltiazol-5-carboxamida (Compuesto 86); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,1 (m, 6H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 7,81 (m, 1H), \delta 8,31 (m, 2H), \delta 8,81 (m, 2H), \delta 9,2 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 358,0;
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-2-pirid-3-iltiazol-5-carboxamida (Compuesto 87); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,1 (m, 6H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 8,21 (m, 2H), \delta 8,51 (m, 1H), \delta 8,81 (m, 2H), \delta 9,2 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 358,0;
6-amino-N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)nicotonamida (Compuesto 88); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (d, 6H), \delta 1,62 (m, 6H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 4,81 (m, 1H), \delta 6,81 (m, 1H), \delta 7,21 (m, 4H), \delta 8,31 (s, 1H), \delta 9,2 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 290,0;
1-cianometilcarbamoil-4,4,4-trifluoro-3-metilcarbamato de bencilo (Compuesto 89); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 1,01 (m, 3H), \delta 3,02 (m, 3H), \delta 4,21 (s, 2H), \delta 5,01 (s, 2H), \delta 5,12 (m, 1H), \delta 7,21 (m, 5H), \delta 8,01 (s, 1H), \delta 9,21 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 358,2;
1-cianometilcarbamoil-1,3-dimetilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 90); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,86 (m, 6H), \delta 1,81 (m, 2H), \delta 4,01 (m, 3H), \delta 5,01 (s, 2H), \delta 7,21 (m, 5H), \delta 8,01 (s, 1H), \delta 9,21 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 318,2;
1-cianometilcarbamoil-2,2-dimetilpropilcarbamato de bencilo (Compuesto 91); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (s, 9H), \delta 3,88 (m, 1H), \delta 4,01 (s, 2H), \delta 5,01 (s, 2H), \delta 7,21 (m, 5H), \delta 8,01 (s, 1H), \delta 9,21 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 304,2;
1-cianometilcarbamoil-3,3-dimetilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 92); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (s, 9H), \delta 1,55 (m, 2H), \delta 4,01 (m, 3H), \delta 5,01 (m, 2H), \delta 7,27 (m, 5H), \delta 8,01 (s, 1H), \delta 9,21 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 318,2;
(cianometilcarbamoil)(fenil)metilcarbamato de bencilo (Compuesto 93); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): \delta 0,96 (s, 9H), \delta 1,55 (m, 2H), \delta 4,01 (m, 3H), \delta 5,01 (m, 2H), \delta 7,27 (m, 5H), \delta 8,01 (s, 1H), \delta 9,21 (s, 1H); MS (electronebulización): mH^{+} 324,2;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-dimetilaminonaftalen-1-carboxamida (Compuesto 94); punto de fusión: 161-162ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,88 (t a, 1H), \delta 8,74 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 8,24-8,37 (m, 2H), \delta 7,60-7,71 (m, 3H), \delta 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 4,64 (m, 1H), \delta 4,29 (m, 2H), \delta 2,94 (s, 6H), \delta 1,57-1,83 (m, 3H), \delta 1,02 (t aparente, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 367 (100%); y
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-dimetilamino-2-hidroxibenzamida (Compuesto 95); punto de fusión: 171-173ºC; RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,57 (s a, 1H), \delta 8,73 (t a, 1H), \delta 8,40 (d, J = 7 Hz, 1H), \delta 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), \delta 6,24 (d d, J = 2, 8 Hz, 1H), \delta 6,01 (d, J = 2 Hz, 1H), \delta 4,47 (m, 1H), \delta 4,10 (m, 2H), \delta 2,92 (s, 6H), \delta 1,47-1,72 (m, 3H), \delta 0,87 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 333 (100%).
Procediendo de un modo análogo a los procedimientos que han servido de ejemplo anteriormente se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
1-[1-(1-cianometilcarbamoil-2-feniletilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamoil]-2-metilpropilcarbamato de bencilo (Compuesto 96);
N-bencil-N-(1S-cianometilcarbamoil)-3-metilbutilureido (Compuesto 97); RMN de protones (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,78 (t, 1H), 7,2-7,40 (m, 5H), 6,46 (t, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,11-4,29 (m, 5H), 1,35-1,67 (m, 3H), 0,88 (t aparente, 6H); LCMS (electronebulización): mH^{+} 303 (100%);
1S-[(ciano)(fenil)metilcarbamoil]-3-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 98); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,42 (2d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 10H), 6,15 (2d, 1H), 5,02 (c AB, 2H), 4,08 (m, 1H), 1,32-1,61 (m, 3H), 0,90 (m, 6H);
(S)-N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-N-metilcarbamato de bencilo (Compuesto 99); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,78 (t a, 1H), 7,4 (s a, 5H), 5,05 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,3-1,72 (m, 3H), 0,86 (m, 6H); MS (CI): mH^{+} 318;
2S-cianometilcarbamoil-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de bencilo (Compuesto 100); RMN de protones (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,99 (t, 1H), 7,34 (m, 5H), 5,12 (c AB, 2H), 4,68 (t aparente, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,79-4,02 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,39 (m, 1H);
N-(1S-cianometilcarbamoilpentil)bencenosulfamida (Compuesto 101); RMN de protones (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,66, 8,60 (2t, 1H), 8,10, 8,14 (2d, 1H), 7,51-7,91 (m, 5H), 4,11, 3,98 (2d, 2H), 3,73, 3,62 (2m, 1H), 0,71-1,50 (m, 9H). APT ^{13}C RMN (67 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 172,6, 172,1, 171,2, 141,7, 141,4, 132,9, 129,5, 129,3, 127,0, 118,0, 117,8, 56,4, 52,6, 33,0, 32,5, 32,1, 27,6, 27,5, 22,2, 22,0, 14,4, 14,2;
2S-cianometilcarbamoil-4-etilpirrol-1-carboxilato de bencilo (Compuesto 102); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,78 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 5,04 (m, 2H), 3,95-4,40 (m, 3H), 3,74 (t aparente, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,4 (m, 3H), 0,78 (m, 3H); APT ^{13}C RMN (67 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 173,7, 173,3, 129,0, 128,9, 128,4, 128,2, 127,7, 118,1, 66,6, 60,7, 60,3, 53,1, 52,6, 39,5, 37,6, 27,6, 25,6, 12,9;
N-(1S-cianometilcarbamoilmetilbutil-1-metilindol)-4-carboxamida (Compuesto 103); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,74 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,47-1,77 (m, 3H), 0,88 (m, 6H);
N-1-(N-cianometil-N-metilcarbamoil)-3-metilbutil-4-metilsulfonamida (Compuesto 104);
1S-cianometilcarbamoil-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo (Compuesto 105); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,22 (s, 3H); LCMS (electronebulización): mH^{+} 302 (100%);
2S-cianometilcarbonil-4-metilenpirrolidin-1-carboxilato de bencilo (Compuesto 106); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,80 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 5,04 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 4,09 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 2,45 (m, 1H);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-metilpropil)benzamida (Compuesto 107); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,82 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 4,2 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 0,92 (t aparente, 6H);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-metilpropil)benzamida (Compuesto 108); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 1,35-1,9 (m, 6H), 0,89
(t, 3H);
1S-cianometilcarbamoil-2-hidroxipropilcarbamato de bencilo (Compuesto 109); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,55 (t, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 5,03 (c AB, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,04 (d, 3H); MS (APCI): mH^{+} 292;
\newpage
1S-(N-cianometil-N-metilcarbamoil-2-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 112); RMN de protones (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (m, 5H), 5,51 (d a, 1H), 5,07 (c AB, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,06 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,40-1,77 (m, 2H), 1,04-1,27 (m, 1H), 0,88 (m, 6H);
1S-(N-cianometil-N-metilcarbamoil-2-metilbutilcarbamato de bencilo (Compuesto 113); RMN de protones (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (s, 5H), 5,51 (d a, 1H), 5,08 (c AB, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,51-1,77 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), 0,88 (t, 3H);
(S)-N-(cianometilcarbamoil-3-metilbutil)acetamida (Compuesto 114); RMN de protones (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,69 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 4,24 (c aparente, 1H), 4,10 (d, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,40-1,50 (m, 3H), 0,84 (m, 6H); LCMS (electronebulización): mH^{+} 212;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-quinolin-6-carboxamida (Compuesto 115);
4-amino-N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-benzamida (Compuesto 116);
1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de pirid-3-ilmetilo (Compuesto 117); RMN de protones (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,77 (a a, 1H), 8,44 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,50 (c AB, 2H), 1,40-1,60 (m, 3H), 0,84 (dd, 6H); LCMS (electronebulización): mH^{+} 289 (100%);
N-(1S-cianometilcarbamoil)-3-metilbutil-4-(1H-imidazol-4-il)benzamida (Compuesto 118); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,85-0,91 ppm (d, d, 6H), 1,45-1,8 ppm (m, 3H), 2,99-3,02 ppm (m, 1H), 4,12-4,14 ppm (d, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 7,89-7,92 ppm (d, 2H), 8,02-8,05 ppm (d, 2H), 8,22 ppm (s, 1H), 8,62-8,65 ppm (d, 1H), 8,72-8,77 ppm (t, 1H), 9,07 ppm (s, 1H); LC/MS (339,9 M+H^{+});
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-imidazol-1-ilbenzamida (Compuesto 119);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-metilpropil)-4-(2-guanidiniotiazol-4-il)benzamida (Compuesto 120); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,04 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H); ES-MS : 400,1 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-2-feniletil)-4-(2-guanidiniotiazol-4-il)benzamida (Compuesto 121); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,04, 3,01 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,12 (m, 5H), 8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H); ES-MS : 448,3 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-2-metilbutil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (Compuesto 122); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,04, 0,95 (m, 6H), 1,15-1,35 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,01 (m, 1H); ES-MS : 372,3 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-2-feniletil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (Compuesto 123); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 2,22 ppm (d, 6H), \delta 2,43 ppm (m, 4H), \delta 3,15-3,25 ppm (m, 4H), \delta 4,12-4,13 ppm (d, 2H), \delta 4,45-4,7 ppm (m, 1H), \delta 6,9-6,93 ppm (d, 2H), \delta 7,1-7,3 ppm (m, 5H), \delta 7,67-7,71 ppm (d, 2H), \delta 8,35-8,38 ppm (d, 1H), \delta 8,7-8,8 (t, 1H); LC/MS (406 M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-2-metilpropil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (Compuesto 124); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,86-0,91 ppm (t, 6H), \delta 1,79-1,85 ppm (m, 31H), \delta 2,3 ppm (s, 3H), \delta 2,5-2,7 ppm (m, 4H), \delta 3,12-3,16 ppm (m, 4H), \delta 4,12-4,14 ppm (d, 2H), \delta 4,2-4,3 ppm (m, 2H), \delta 6,93-6,96 ppm (d, 2H), \delta 7,77-7,8 ppm (d, 2H), \delta 8,06-8,10 ppm (d, 1H), \delta 8,74-8,76 ppm (t, 1H); LC/MS (358 M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-dimetilaminotiazol-4-il)benzamida (Compuesto 125); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,04): 0,96 (m, 6H), 1,85 (m, 3H), 3,32 (s, 6H), 4,01 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,83 (d, 2H), 10,11 (m, 1H); ES-MS : 400,1 (M+H^{+});
4-(2-aminotiazol-4-il)-N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)benzamida (Compuesto 126); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,04): 0,91 (m, 6H), 1,78 (m, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,81 (m, 2H); ES-MS : 372,1 (M+H^{+});
N-(1-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-3-dimetilaminometil-1H-indol-5-carboxamida (Compuesto 127);
éster isobutílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 128);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-2-metil-butil]-4-dimetilamino-benzamida (Compuesto 129);
éster piridin-4-ilmetílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 130); H RMN (CDCl_{3}): 8,55 (2H, m), 7,22 (3H, m), 5,53 (1H, d), 5,09 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m);
\newpage
éster piridin-3-ilmetílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 131); H RMN (CDCl_{3}): 8,54 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,28 (2H, m), 5,61 (1H, d), 5,09 (2H, s), 4,15 (1H, m), 4,10 (2H, d), 1,52 (3H, m), 0,89 (6H, m);
éster piridin-2-ilmetílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 132); H RMN (CDCl_{3}): 8,56 (1H, m), 7,67 (1H, t), 7,28 (4H, m), 5,20 (2H, m), 4,21 (1H, m), 4,13 (2H, m), 1,57 (3H, m), 0,91 (6H, m);
éster 4-fluoro-bencílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 133); H RMN (CDCl_{3}): 7,27 (2H, m), 7,06 (2H, t), 6,90 (1H, s a), 5,18 (1H, m), 5,05 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,12 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,91 (6H, t);
1-S-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(2-piridin-4-il-etilamino)-benzamida (Compuesto 134); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,81-0,94 ppm (d, d, 6H), \delta 1,45-1,8 ppm (m, 3H), \delta 3,12-3,19 ppm (t, 2H), \delta 3,4-3,51 ppm (t, m, 2H), \delta 4,08-4,09 ppm (d, 2H), \delta 4,45-4,51 ppm (m, 1H), \delta 6,58-6,61 ppm (d, 2H), \delta 7,69-7,72 ppm (d, 2H), \delta 7,94-7,96 ppm (d, 2H), \delta 8,6-8,7 ppm (t, m, 1H), 8,80-8,82 ppm (d, 2H); LC/MS (394 M+H^{+});
1-S-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-fenilamino-benzamida (Compuesto 135); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,79-0,94 ppm (m, 6H), \delta 1,45-1,8 ppm (m, 3H), \delta 4,08-4,12 ppm (m, 2H), \delta 4,4-4,51 ppm (m, 1H), \delta 7,2-7,33 ppm (m, 2H), \delta 7,79-8,0 ppm (m, 2H), \delta 8,55-8,6 ppm (m, 1H), 8,6-8,72 ppm (m, 1H);
1-S-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-benzamida (Compuesto 136);
1-S-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-benzamida (Compuesto 137); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,75-0,94 ppm (d, d, 6H), \delta 1,45-1,8 ppm (m, 3H), \delta 4,08-4,09 ppm (s, 2H), \delta 4,42-4,47 ppm (m, 1H), \delta 4,61 ppm (s, 2H), \delta 6,60-6,63 ppm (d, 2H), \delta 7,66-7,71 ppm (m, 4H), \delta 8,15-8,24 ppm (m, 2H), \delta 8,71-8,73 ppm (d, 1H); LC/MS (380 M+H^{+});
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-fenilamida del ácido but-2-endioico (Compuesto 138);
{4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico (Compuesto 139);
éster 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 140);
1-S-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilamino)-benzamida (Compuesto 141); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,8-1,0 ppm (m, 6H), \delta 1,10-1,2 ppm (m, 1H), \delta 1,5-1,7 ppm (m, 3H), \delta 4,12-4,2 ppm (m, 2H), \delta 4,4-4,50 ppm (m, 1H), \delta 7,6-7,68 ppm (m, 1H), \delta 7,72-7,8 ppm (m, 1H), \delta 7,9-8,1 ppm (m, 2H), \delta 8,7-8,8 ppm (m, 1H); LC/MS (356 M+H^{+});
1-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzamida (Compuesto 142); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,83-0,88 ppm (m, 6H), \delta 1,45-1,74 ppm (m, 3H), \delta 4,09-4,10 ppm (m, 2H), \delta 4,44-4,48 ppm (m, 1H), \delta 5,46 ppm (s, 2H), \delta 7,10-7,13 ppm (m, 2H), \delta 7,84-7,95 ppm (m, 4H), \delta 8,78-8,84 ppm (m, 2H); LC/MS (380,91 M+H^{+});
1-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-2-nitro-benzamida (Compuesto 143); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,2 (d, 1H), \delta 8,9 (t, 1H), \delta 8,2 (d, 1H), \delta 7,9 (m, 3H), \delta 4,4 (d, 2H), \delta 1,6-2,0 (m, 3H), \delta 1,1 (m, J = 10 Hz, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 318,8 (100%);
éster 1-metil-piperidin-2-ilmetílico del ácido [1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 144);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-metoxi-benzamida (Compuesto 145); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56-1,89 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,51 (m, 1H), 8,89 (m, 1H); ES-MS : 303,1 (M+H^{+});
éster furan-2-ilmetílico del ácido [1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 146); H RMN (CDCl_{3}): 7,55 (1H, m), 7,38 (1H, m), 6,37 (1H, m), 6,33 (1H, m), 5,66 (1H, d), 5,00 (2H, dd), 4,25 (1H, m), 4,10 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,90 (6H, m);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-piridin-4-il-propoxi)-benzamida (Compuesto 147);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzamida (Compuesto 148);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida (Compuesto 149);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-benzamida (Compuesto 150);
2-amino-N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-benzamida (Compuesto 151); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (t, 1H), \delta 8,3 (d, 1H), \delta 7,7 (d, 1H), \delta 7,2 (t, 1H), \delta 6,8 (d, 1H), \delta 6,6 (t, 1H), \delta 4,2 (d, 2H), \delta 1,6-1,8 (m, 3H), \delta 0,9 (c, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 288,7 (100%);
éster tiofen-3-ilmetílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 152); H RMN (CDCl_{3}): 7,17 (2H, m), 7,05 (1H, m), 5,44 (1H, d), 5,08 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,08 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,91 (6H, m);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-benzamida (Compuesto 153);
N-{4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-isonicotinamida (compuesto 154); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56-1,89 (m, 3H), 4,17-4,33 (m, 3H), 7,89-8,13 (m, 6H), 8,81 (m, 2H), 8,51 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 11,10 (m, 1H). ES-MS: 394,1 (M+H^{+});
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(2-piridin-3-il-acetilamino)-benzamida (compuesto 155); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56-1,89 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 7,89-8,13 (m, 4H), 8,61 (m, 2H), 8,81 (m, 3H), 11,10 (m, 1H). ES-MS: 408,1 (M+H^{+});
éster terc-butílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-2-metil-butil]-carbámico (Compuesto 156);
éster tiofen-2-ilmetílico del ácido [1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 157); H RMN (CDCl_{3}): 7,32 (1H, m), 7,07 (1H, m), 6,98 (1H, m), 5,26 (2H, s), 5,10 (1H, m), 4,14 (2H, m), 1,66 (3H, m), 0,91 (6H, m);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzamida (Compuesto 158);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-benzamida (Compuesto 159);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-piperidin-4-ilmetil-ureido)-benzamida (Compuesto 160); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56-1,89 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 7,89-8,13 (m, 4H), 8,41 (m, 2H), 8,81 (m, 3H), 9,10 (m, 3H), 10,15 (m, 1H); ES-MS: 408,1 (M+H^{+});
éster 3-piridin-4-il-propílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 161); H RMN (CDCl_{3}): 8,50 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,08 (1H, m), 5,14 (1H, d), 4,16 (2H, d), 4,10 (2H, t), 2,69 (2H, t), 1,96 (2H, m), 1,60 (3H, m), 0,92 (6H, m);
éster 3-piridin-3-il-propílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 162); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,65 (1H, t), 8,41 (2H, m), 7,63 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,31 (1H, m), 4,11 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,94 (2H, t), 2,65 (2H, t), 1,86 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,87 (6H, m);
éster 2-[(piridin-4-carbonil)-amino]-etílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 163); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,00 (1H, t), 8,84 (2H, m), 8,65 (1H, t), 7,91 (2H, d), 7,42 (1H, d), 4,12 (4H, m), 4,0 (1H, m), 3,50 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,43 (2H, m), 0,83 (6H, m);
4-amino-N-[1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-benzamida (Compuesto 164);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-2-metil-butil]-4-(2-piridin-4-il-etilamino)-benzamida (Compuesto 166);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-2-metil-butil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Compuesto 167);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Compuesto 168);
4-amino-N-[1-R-(cianometil-carbamoil)-2-metil-butil]-benzamida (Compuesto 169);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-piridin-3-il-propoxi)-benzamida (Compuesto 170); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,84-0,91 ppm (d, d, 6H), \delta 1,49-1,8 ppm (m, 3H), \delta 1,98-2,11 ppm (m, 2H), \delta 2,72-2,8 ppm (m, 2H), \delta 2,88 ppm (s, 1H), \delta 3,98-4,09 ppm (m, 2H), \delta 4,10-4,12 ppm (d, 2H), \delta 4,47-4,54 ppm (m, 1H), \delta 6,97-7,01 ppm (d, 2H), \delta 7,29-7,33 ppm (m, 1H), \delta 7,65-7,68 ppm (d, m, 1H), \delta 7,86-7,90 ppm (d, 2H), \delta 8,35-8,41 ppm (m, 2H), \delta 8,45-8,46 ppm (m, 1H), \delta 8,64-8,68 ppm (t, 1H); LC/MS (409,4 M+H^{+});
3-amino-N-[1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-benzamida (Compuesto 171);
1,3-bis-{4-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-urea (Compuesto 172);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-2-metil-butil]-4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzamida (Compuesto 173);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(piridin-2-ilmetoxi)-benzamida (Compuesto 174); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,84-0,91 ppm (d, d, 6H), \delta 1,49-1,8 ppm (m, 3H), \delta 4,10-4,12 ppm (d, 2H), \delta 4,4-4,52 ppm (m, 1H), \delta 5,25 ppm (s, 2H), \delta 7,08-7,11 ppm (d, 2H), \delta 7,34-7,37 ppm (m, 1H), \delta 7,50-7,53 ppm (d, 1H), \delta 7,8-7,90 ppm (m, 3H), \delta 8,38-8,41 ppm (d, 1H), \delta 8,55-8,60 ppm (d, m, 1H), \delta 8,64-8,68 ppm (t, 1H); LC/MS (381,02 M+H^{+});
5-cloro-N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-2-nitro-benzamida (Compuesto 175); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,3 (d, 1H), \delta 9,0 (m, 1H), \delta 8,3 (d, 1H), \delta 8,0 (m, 2H), \delta 4,4 (d, 2H), \delta 1,6-2,0 (m, 3H), \delta 1,1 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 353,8 (100%);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(2-piridin-2-il-etoxi)-benzamida (Compuesto 176);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(2-piridin-1-il-etoxi)-benzamida (Compuesto 177); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,84-0,94 ppm (d, d, 6H), \delta 1,4-1,8 ppm (m, 3H), \delta 1,8-1,91 ppm (m, 2H), \delta 1,98-2,10 ppm (m, 2H), \delta 3,01-3,2 ppm (m, 2H), \delta 4,11-4,13 ppm (d, 2H), \delta 4,34-4,36 ppm (d, 2H), \delta 4,45-4,6 ppm (m, 1H), \delta 7,05-7,09 ppm (d, 2H), \delta 7,91-7,95 ppm (d, 2H), \delta 8,42-8,45 ppm (d, 1H), \delta 8,69-8,75 ppm (t, 1H); LC/MS (386,6 M+H^{+});
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(piridin-3-ilmetoxi)-benzamida (Compuesto 178); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,84-0,91 ppm (d, d, 6H), \delta 1,5-1,8 ppm (m, 3H), \delta 4,1-4,12 ppm (d, 2H), \delta 4,44-4,55 ppm (m, 1H), \delta 5,23 ppm (s, 2H), \delta 7,09-7,12 ppm (d, 2H), \delta 7,42-7,45 ppm (m, 1H), \delta 7,87-7,94 ppm (m, 3H), \delta 8,39-8,42 ppm (d, 1H), \delta 8,54-8,56 ppm (m, 1H), \delta 8,65-8,70 ppm (m, 2H); LC/MS (380,4 M+H^{+});
éster 4-(3-piridin-4-il-propoxi)-bencílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 179); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,67 (1H, t), 8,45 (2H, m), 7,48 (2H, d), 7,26 (4H, m), 6,90 (2H, d), 4,93 (2H, d, d), 4,11 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,75 (2H, t), 2,01 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,85 (6H, m);
éster 4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 180); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,68 (1H, t), 8,56 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,01 (2H, d), 5,19 (2H, s), 4,94 (2H, d, d), 4,11 (2H, d), 4,01 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,84 (6H, m);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-nitro-benzamida (Compuesto 181);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-2-metil-butil]-3-nitro-benzamida (Compuesto 182);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-piridin-3-il-benzamida (Compuesto 183); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56-1,89 (m, 3H), 4,13 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 6H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3H), 9,18 (m, 1H); ES-MS : 351,3 (M+H^{+});
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-piridin-2-il-propoxi)-benzamida (Compuesto 184); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,81-0,94 ppm (d, d, 6H), \delta 1,5-1,8 ppm (m, 3H), 2,1-2,2 ppm (m, 2H), \delta 2,85-2,95 ppm (t, 2H), \delta 4,07-4,19 ppm (m, 4H), \delta 4,47-4,51 ppm (m, 1H), \delta 6,96-7,00 ppm (d, 2H), \delta 7,15-7,24 ppm (m, 1H), \delta 7,25-7,3 ppm (d, 1H), \delta 7,66-7,74 ppm (t, d, 1H), \delta 7,84-7,9 ppm (d, 2H), \delta 8,37-8,40 ppm (d, 1H), \delta 8,48-8,51 ppm (d, m, 1H), \delta 8,63-8,70 ppm (t, 1H); LC/MS (408,4 M+H^{+});
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(piridin-3-sulfonilamino)-benzamida (Compuesto 185); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,6 (s, 1H), \delta 9,0-8,6 (m, 3H), \delta 8,5 (s, 1H), \delta 8,2 (d, 1H), \delta 7,6 (m, 3H), \delta 7,3 (m, 2H), \delta 4,1 (d, 2H), \delta 1,4-1,7 (m, 3H), \delta 0,9 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 429,5 (100%);
sal yoduro del éster 1-metil-piridin-4-ilmetílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 186); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,96 (2H, d), 8,77 (1H, t), 7,98 (2H, d), 7,92 (1H, d), 5,35 (2H, m), 4,31 (3H, s), 4,13 (2H, d), 4,04 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,88 (6H, m);
sal yoduro del éster 3-(1-metil-piridin-3-il)-propílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 187); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,92 (1H, s), 8,84 (1H, d), 8,69 (1H, t), 8,44 (1H, d), 8,05 (1H, m), 7,37 (1H, d), 4,31 (3H, s), 4,12 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,85 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,86 (6H, m);
sal yoduro del éster 3-(1-cianometil-piridin-3-il)-propílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 188); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,12 (1H, s), 9,05 (1H, d), 8,70 (1H, t), 8,62 (1H, d), 8,18 (1H, m), 7,37 (1H, d), 5,93 (2H, s), 4,12 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,89 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,86 (6H, m);
éster 4-(piridin-3-iloxi)-bencílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 189); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,69 (1H, t), 8,37 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,42 (4H, m), 7,07 (2H, d), 5,01 (2H, d, d), 4,11 (2H, d), 4,02 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,86 (6H, m);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzamida (Compuesto 190); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,3 (d, 1H), \delta 9,0 (m, 1H), \delta 8,3 (d, 1H), \delta 8,0 (m, 2H), \delta 4,4 (d, 2H), \delta 1,6-2,0 (m, 3H), \delta 1,1 (m, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 353,8 (100%);
éster metílico del ácido N-{3-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-succinámico (Compuesto 191);
ácido N-{3-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-succinámico (Compuesto 192);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico (Compuesto 193);
ácido N-{3--(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-succinámico (Compuesto 194);
1,3-bis-{3-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-urea (Compuesto 195);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(naftalen-1-sulfonilamino)-benzamida (Compuesto 196); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,6 (s, 1H), \delta 8,7 (t, 1H), \delta 8,6 (d, 1H), \delta 8,46 (s, 1H), \delta 8,1 (m, 3H), \delta 7,8 (m, 1H), \delta 7,5-7,8 (m, 4H), \delta 7,45 (m, 1H), \delta 7,25 (m, 2H), \delta 4,4 (m, 1H), \delta 4,1 (d, 2H), \delta 1,4-1,7 (m, 3H), \delta 0,8 (c, J = 11 Hz, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 479,2 (100%);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-benzamida (Compuesto 197); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,5 (s, 1H), \delta 8,7 (t, 1H), \delta 8,5 (d, 1H), \delta 7,8 (m, 2H), \delta 7,6 (m, 2H), \delta 7,2-7,5 (m a, 4H), \delta 4,2 (m, 1H), \delta 4,1 (d, 2H), \delta 1,4-1,7 (m, 3H), \delta 0,9 (c, J = 12 Hz, 6H); MS (electronebulización): mH^{+} 447,4 (100%);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-metoxi-benzamida (Compuesto 198); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,81-0,94 ppm (m, 6H), \delta 1,44-1,80 ppm (m, 3H), \delta 3,8 ppm (s, 3H), \delta 4,10-4,14 ppm (d, 2H), \delta 4,47-4,55 ppm (m, 1H), \delta 7,01-7,13 ppm (d, d, 1H), \delta 7,27-7,52 ppm (m, 4H), \delta 8,47-8,6 ppm (d, 1H), \delta 8,6-8,74 ppm (t, 1H); LC/MS (303,4 M+H^{+});
éster 2-pirrolidin-1-il-etílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 199); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 7H), 3,31 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 6H), 4,09 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 9,88 (m, 1H), 10,15 (m, 1H); ES-MS: 430,3 (M+H^{+});
éster 3-piridin-4-il-propílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 200); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3H), 9,88 (m, 1H); ES-MS: 452,1 (M+H^{+});
éster 3-piridin-3-il-propílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 201); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,91 (m, 4H), 8,31 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3H), 9,88 (m, 1H); ES-MS: 452,1 (M+H^{+});
éster 3-piridin-2-il-propílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 202); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,56-7,91 (m, 6H), 8,31 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 2H), 9,88 (m, 1H); ES-MS: 452,1 (M+H^{+});
éster 1-metil-piperidin-3-il-metílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 203); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 8H), 2,01 (m, 2H), 3,51 (m, 7H), 3,71 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 9,16 (m, 1H), 9,88 (m, 1H); ES-MS: 453,9 (M+H^{+});
éster 1-metil-piperidin-2-il-metílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 204); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 9H), 2,01 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 9,36 (m, 1H), 9,98 (m, 1H); ES-MS: 453,9 (M+H^{+});
éster piridin-2-ilmetílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 205); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,56-8,01 (m, 6H), 8,51 (m, 1H), 8,81 (m, 2H), 9,98 (m, 1H); ES-MS : 424,1 (M+H^{+});
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(piridin-3-iloxi)-benzamida (Compuesto 206); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,86-0,94 ppm (m, 6H), \delta 1,42-1,8 ppm (m, 3H), \delta 4,1 ppm (m, 2H), \delta 4,5 ppm (m, 1H), \delta 7,09-7,15 ppm (m, 2H), \delta 7,44-7,6 ppm (m, 2H), \delta 7,95-8,0 ppm (d, m, 2H),\delta 8,4 ppm (m, 1H), \delta 8,5 ppm (m, 1H), \delta 8,7 ppm (m, 1H); LC/MS (366,2 M+H^{+});
éster 2-piridin-2-il-etílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 207); ES-MS: 438,4 (M+H^{+});
sal yoduro del éster 1-metil-piridin-3-ilmetílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 208); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,98 (1H, s), 8,92 (1H, m), 8,76 (1H, m), 8,48 (1H, d), 8,15 (1H, m), 7,76 (1H, m), 5,20 (2H, m), 4,32 (3H, s), 4,11 (2H, m), 4,08 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,90 (6H, m);
sal bromuro del éster 1-carbamoilmetil-piridin-3-ilmetílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 209); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,03 (0,5H, s), 8,97 (0,5H, m), 8,89 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,20 (1H, m), 8,12 (1H, s), 7,68 (1H, m), 7,65 (1H, s a), 7,30 (1H, s a), 5,40 (1H, s), 5,13 (1H), 4,15 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,80 (2H, s), 1,50 (3H, m), 0,95 (6H, m);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-piperidin-4-il-ureido)-benzamida (Compuesto 210);
éster 5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetílico del ácido [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-carbámico (Compuesto 211); H RMN (CDCl_{3}): 8,51 (1H, m), 7,85 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,20 (1H, m), 7,10 (2H, m), 5,22 (2H, m), 4,30 (3H, m), 1,70 (3H, m), 0,90 (6H, m);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-amida del ácido 4-piridin-4-il-piperazin-1-carboxílico (Compuesto 212);
[1-R-(cianometil-carbamoil)-2-naftalen-2-il-]-amida del ácido 2-(2-nitro-fenil)-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 213);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-2-naftalen-2-il-]-amida del ácido morfolin-4-carboxílico (Compuesto 214);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico (Compuesto 215); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,80 (1H, m), 7,79 (1H, d), 7,67 (3H, m), 7,48 (1H, m), 7,35 (1H, t), 4,53 (1H, m), 4,14 (2H, m), 1,65 (3H, m), 0,90 (6H, m);
{4-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido morfolin-4-carboxílico (Compuesto 216);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-benzamida (Compuesto 217);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-benzamida (Compuesto 218);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[3-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-ureido)-benzamida (Compuesto 219);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3,3-dimetil-ureido)-benzamida (Compuesto 220);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-piridin-2-il-ureido)-benzamida (Compuesto 221);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-piridin-3-il-ureido)-benzamida (Compuesto 222);
[1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido quinololin-2-carboxílico (Compuesto 223); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,88 (2H, m), 8,60 (1H, d), 8,15 (3H, m), 8,09 (1H, m), 7,74 (1H, m), 4,66 (1H, m), 4,17 (2H, d), 1,80 (1H, m), 1,65 (2H, m), 0,92 (6H, m);
[1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido quinololin-4-carboxílico (Compuesto 224); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,06 (1H, d), 9,01 (1H, d), 8,87 (1H, t), 8,16 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,81 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,58 (1H, d), 4,61 (1H, m), 4,22 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,94 (6H, m);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-4-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 225);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-[1,3,4]tiadiazol-2-il-ureido)-benzamida (Compuesto 226);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-tiazol-2-il-ureido)-benzamida (Compuesto 227);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-benzamida (Compuesto 228);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-{3-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-ureido}-benzamida (Compuesto 229);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-benzamida (Compuesto 230);
{4-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido tiomorfolin-4-carboxílico (Compuesto 231);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-ureido-benzamida (Compuesto 232);
éster metílico del ácido {4-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 233);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-ureido-benzamida (Compuesto 234);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(3,3-dimetil-ureido)-benzamida (Compuesto 235);
\newpage
{3-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido morfolin-4-carboxílico (Compuesto 236);
{3-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido tiomorfolin-4-carboxílico (Compuesto 237);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-benzamida (Compuesto 238);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(3-piridin-2-il-ureido)-benzamida (Compuesto 239);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(3-piridin-3-il-ureido)-benzamida (Compuesto 240);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-benzamida (Compuesto 241);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(3-furan-2-ilmetil-ureido)-benzamida (Compuesto 242);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-{3-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-ureido}-benzamida (Compuesto 243);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-benzamida (Compuesto 244);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-{3-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-benzamida (Compuesto 245);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[3-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-ureido]-benzamida (Compuesto 246);
{3-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido 4-dimetilamino-piperidin-1-carboxílico (Compuesto 247);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-benzamida (Compuesto 248);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-benzamida (Compuesto 249);
sal bromuro de la 4-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil)-N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-benzamida (Compuesto 250); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,78 (1H, t), 8,69 (1H, d), 8,05 (2H, d), 7,61 (2H, d), 4,57 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,14 (2H, d), 3,47 (6H, m), 2,04 (1H, s a), 1,85 (6H, m), 1,60 (3H, m), 0,89 (6H, m);
sal bromuro de N-[1-S-(cianometil-carbamoil]-4-(3-hidroximetil-piridin-1-ilmetil)-benzamida (Compuesto 251); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,16 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,16 (1H, t), 7,99 (2H, d), 7,65 (2H, d), 5,95 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,12 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,88 (6H, m);
sal bromuro de N-[1-S-(cianometil-carbamoil]-4-(3-hidroximetil-piridin-1-ilmetil)-benzamida (Compuesto 252); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,30 (1H, m), 9,20 (1H, m), 8,14 (2H, d), 7,66 (2H, d), 4,74 (2H, s a), 4,57 (1H, m), 4,11 (2H, s a), 3,97 (2H, s a), 3,56 (2H, s a), 3,38 (4H, s), 3,07 (3H, s a), 1,80 (1H, m), 1,56 (2H, m), 0,88 (6H, m);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-(3-dimetilamino-fenoxi)-benzamida (Compuesto 253); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,81-0,89 ppm (d, d, 6H), \delta 1,46-1,73 ppm (m, 3H), \delta 2,85 ppm (s, 6H), \delta 4,08-4,1 ppm (d, 2H), \delta 4,42-4,5 ppm (m, 1H), \delta 6,24-6,27 ppm (d, 1H), \delta 6,257 ppm (s, 1H), \delta 6,5-6,53 ppm (d, 1H), \delta 6,97-7,00 ppm (d, 2H), \delta 7,14-7,17 ppm (t, 1H), \delta 7,88-7,91 ppm (d, 2H), \delta 8,43-8,48 ppm (d, 1H), \delta 8,65-8,68 ppm (t, 1H); LC/MS (408,2 M+H^{+});
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(3-piridin-3-il-propoxi)-benzamida (Compuesto 254); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,84-0,89 ppm (d, d, 6H), \delta 1,46-1,74 ppm (m, 3H), 1,95-2,07 ppm (m, 2H), \delta 2,73-2,78 ppm (t, 2H), \delta 3,97-4,03 ppm (m, 2H), \delta 4,08-4,10 ppm (d, 2H), \delta 4,43-4,5 ppm (m, 1H), \delta 7,06-7,08 ppm (d, 1H), \delta 7,26-7,37 ppm (m, 2H), \delta 7,63-7,66 ppm (m, 1H), \delta 8,36-8,38 ppm (m, 1H), \delta 8,43 ppm (s, 1H), \delta 8,52-8,55 ppm (d, 1H), \delta 8,66-8,69 ppm (m, 1H); LC/MS (408,4 M+H^{+});
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico (Compuesto 255); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,96 (1H, d), 8,88 (1H, t), 8,07 (2H, m), 7,84 (1H, t), 7,74 (1H, t), 4,64 (1H, m), 4,21 (2H, d), 1,65 (3H, m), 0,93 (6H, m);
sal yoduro de N-[1-S-(cianometil-carbamoil]-4-piridin-1-ilmetil-benzamida (Compuesto 256); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,20 (2H, d), 8,65 (1H, t), 8,20 (2H, t), 7,98 (2H, d), 7,62 (2H, d), 5,92 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,12 (2H, s), 1,50 (3H, m), 0,89 (6H, m);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (Compuesto 257); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,42 (1H, s), 8,85 (2H, m), 8,58 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,86 (2H, m), 4,67 (1H, m), 4,17 (2H, d), 1,77 (1H, m), 1,61 (2H, m), 0,92 (6H, m);
{4-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido 4-dimetilamino-piperidin-1-carboxílico (Compuesto 258);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-but-3-enil]-4-fluoro-benzamida (Compuesto 259);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-carboxílico (Compuesto 260); \delta 0,8-1,0 ppm (m, 6H), \delta 1,55-1,85 ppm (m, 3H), \delta 4,14-4,16 ppm (d, 2H), \delta 4,5-4,6 ppm (m, 1H), \delta 7,3-7,4 ppm (d, d, 2H), \delta 7,7-7,8 ppm (m, 2H), \delta 8,25-8,34 ppm (m, 2H), \delta 8,7-8,9 ppm (m, 2H);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-fenoxi-benzamida (Compuesto 261); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,086-0,96 ppm (m, 6H), \delta 1,42-1,8 ppm (m, 3H), \delta 4,0-4,17 ppm (m, 2H), \delta 4,5 ppm (m, 1H), \delta 6,97-7,04 ppm (m, 2H), \delta 7,12-7,19 ppm (m, 2H), \delta 7,39-7,58 ppm (m, 4H), \delta 7,61-7,73 ppm (m, 1H), \delta 8,56-8,73 ppm (m, 1H); LC/MS (366 M+H^{+});
N-[1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-but-3-enil]-4-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 262);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 2-(2-nitro-fenil)-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 263); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,86-0,88 ppm (m, 6H), \delta 1,5-1,7 ppm (m, 3H), \delta 4,09-4,20 ppm (m, 2H), \delta 4,39-4,55 ppm (m, 1H), \delta 7,73-7,88 ppm (m, 2H), \delta 7,87-7,99 ppm (m, 1H), \delta 7,98-8,12 ppm (m, 2H), \delta 8,75-8,87 ppm (m, 1H); LC/MS (402 M+H^{+});
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 2-(2-nitro-fenil)-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 264); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,81 (1H, t), 8,69 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,12 (1H, d), 6,16 (2H, s), 4,57 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,90 (6H, m);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico (Compuesto 265); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,83 (1H, t), 8,70 (2H, m), 8,02 (2H, m), 7,66 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,74 (1H, m), 1,58 (2H, m), 0,90 (6H, m);
éster 2-morfolin-4-il-etílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 266); ES-MS: 446,4 M+H^{+};
amida cianometílica del ácido 4-metil-2-S-[3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureido]-pentanoico (Compuesto 267); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,36-7,61 (m, 6H), 7,81 (m, 2H); ES-MS: 372,1 (M+H^{+});
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 2-(3-nitro-fenil)-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 268); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,86-0,91 ppm (m, 6H), \delta 1,56-1,64 ppm (m, 2H), \delta 1,74-1,80 ppm (m, 1H), \delta 4,11-4,4 ppm (d, 2H), \delta 4,5-4,6 ppm (m, 1H), \delta 7,79-7,85 ppm (m, 1H), \delta 8,28-8,39 ppm (m, 1H), \delta 8,41-8,52 ppm (m, 1H), \delta 8,57-8,68 ppm (m, 1H), \delta 8,7-8,9 ppm (m, 2H); LC/MS (423,8 M+Na^{+});
[1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 4-hidroxi-quinolin-2-carboxílico (Compuesto 269);
[1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico (Compuesto 270); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 11,0 (1H, s), 8,95 (1H, s a), 7,79 (1H, s a), 6,84 (1H, s a), 4,55 (1H, s a), 4,16 (2H, m), 1,58 (3H, m), 0,90 (6H, m);
[1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico (Compuesto 271); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,48 (1H, s), 9,00 (1H, d), 8,85 (1H, t), 8,25 (2H, m), 8,02 (2H, m), 4,66 (1H, m), 4,17 (2H, m), 1,84 (1H, m), 1,65 (2H, m), 0,93 (6H, m);
[1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 3-hidroxi-piridin-2-carboxílico (Compuesto 272); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,03 (1H, d), 8,84 (1H, t), 8,21 (1H, d), 7,56 (1H, d, d), 7,45 (1H, d), 4,57 (1H, m), 4,16 (2H, d), 1,78 (1H, m), 1,60 (2H, m), 0,90 (6H, m);
[1-R-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil)-amide del ácido 8-hidroxi-quinolin-2-carboxílico (Compuesto 273); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,68 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,54 (2H, m), 7,20 (1H, d), 4,65 (1H, m), 4,15 (2H, s), 1,71 (3H, m), 0,92 (6H, m);
N-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-3-(2-dimetilamino-tiazol-5-il)-benzamida (Compuesto 274);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (Compuesto 275); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,66-0,74 ppm (m, 6H), \delta 1,06-1,28 ppm (m, 2H), \delta 1,35-1,45 (m, 1H), \delta 2,75 (m, 1H), \delta 4,09-4,12 ppm (m, 2 H), \delta 4,17-4,25 ppm (m, 1H), \delta 7,32-7,61 ppm (m, 8H), \delta 7,7-7,76 ppm (m, 2H), \delta 7,78 ppm (m, 1H), \delta 8,48-8,51 ppm (m, 1H), \delta 8,6-8,65 ppm (m, 1H); LC/MS (440,2 M+Na^{+});
éster 1-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 276); ES-Ms: 429,4 (M+H+);
éster 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etílico del ácido {4-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilcarbamoil]-fenil}-carbámico (Compuesto 277); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 9H), 2,01 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 4,17 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), ES-MS: 443,9 (M+H^{+});
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 278);
N-[1-S-(dicianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 279);
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 2-(3-amino-fenil)-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 280); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,78-0,94 ppm (m, 6H), \delta 1,5-1,75 ppm (m, 3H), \delta 4,12-4,14 ppm (d, 2H), \delta 4,51-4,59 ppm (m, 1H), \delta 5,37 ppm (m, 1H), \delta 6,67-6,69 ppm (m, 1H), \delta 7,11-7,20 ppm (m, 2H), \delta 8,24-8,28 ppm (m, 1H), \delta 8,8-8,85 ppm (m, 1H); LC/MS (371,6 M+H^{+});
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 2-(2-amino-fenil)-tiazol-4-carboxílico (Compuesto 281); ^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,81-0,94 ppm (m, 6H), \delta 1,52-1,65 ppm (m, 2H), \delta 1,74-1,82 ppm (m, 1H), \delta 4,10-4,14 ppm (m, 2H), \delta 4,47-4,55 ppm (m, 1H), \delta 6,55-6,6 ppm (t, 1H), \delta 6,83-6,86 ppm (m, 1H), \delta 7,11-7,17 ppm (t, m 1H), \delta 7,51-7,56 ppm (d, 1H), \delta 8,2 ppm (m, 1H), \delta 8,66-8,71 ppm (m, 2H); LC/MS (372,2 M+H^{+});
[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 2-piridin-3-il-benzooxazol-6-carboxílico (Compuesto 282); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,40 (1H, d), 8,85 (1H, m), 0,75 (2H, m), 0,58 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,70 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m);
sal yoduro de la [1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido 2-(1-metil-piridin-3-il)-benzooxazol-6-carboxílico (Compuesto 283); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,91 (1H, s), 9,25 (1H, d), 9,19 (1H, d), 8,82 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,37 (1H, m), 8,13 (1H, d), 8,05 (1H, d), 4,57 (1H, m), 4,51 (3H, s), 4,16 (2H, m), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m);
cianometil-amida del ácido 4-metil-2-S-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pentanoico (Compuesto 284);
cianometil-amida del ácido 4-metil-2-S-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-pentanoico (Compuesto 285);
cianometil-amida del ácido 4-metil-2-S-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)-pentanoico (Compuesto 286);
cianometil-amida del ácido 4-metil-2-S-(4-piridin-4-il-tiazol-2-ilamino)-pentanoico (Compuesto 287);
éster bencílico del ácido [1-(cianometil-carbamoil)-ciclopropil]-carbámico (Compuesto 288);
éster bencílico del ácido [1-(cianometil-carbamoil)-ciclopentil]-carbámico (Compuesto 289);
éster bencílico del ácido [1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico (Compuesto 290);
cianometil-amida del ácido 4-metil-2-S-[4-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pentanoico (Compuesto 291);
cianometil-amida del ácido 2-S-[4-(3-amino-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-pentanoico (Compuesto 292);
éster 2-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilamino]-tiazol-4-ilmetílico del ácido acético (Compuesto 293);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclopropil]-4-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 294); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,71 (s, 1H), \delta 8,44 (s, 1H), \delta 7,77 (d, 2H), \delta 6,93 (d, 2H), \delta 4,02 (d, 2H), \delta 3,70 (s, a, 4H), \delta 3,17 (s, a, 4H), \delta 1,33 (s, a, 2H), \delta 0,98 (s, a, 2H);
éster terc-butílico del ácido [1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico (Compuesto 295); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,09 (s, 1H), \delta 6,76 (s, 1H), \delta 4,00 (d, 2H), \delta 1,88-1,07 (m, 19H); MS: M+H^{+} = 282,0;
cianometil-amida del ácido 2-[4-S-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-tiazol-2-ilamino)-4-metil-pentanoico (Compuesto 296);
éster etílico del ácido {2-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilamino]-tiazol-4-il}-acético (Compuesto 297);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 298); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,11 (s, 1H), \delta 7,76 (d, 2H), \delta 7,65 (s, 1H), \delta 6,93 (d, 2H), \delta 4,02 (d, 2H), \delta 3,70 (s, a, 4H), \delta 3,17 (s, a, 4H), \delta 2,15-1,04 (m, 10H): MS: M+H^{+} = 370,6;
N-[1-S-(1-ciano-2-oxo-propilcarbamoil)-3-metil-butil]-4-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 299);
[1-(1-ciano-2-oxo-propilcarbamoil)-3-metil-butil]-amida del ácido bifenil-3-carboxílico (Compuesto 300);
éster bencílico del ácido [1-S-(1-ciano-2-oxo-propilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 301);
éster alílico del ácido (3-{2-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilamino]-tiazol-4-il}-pheni1)-carbámico (Compuesto 302);
ácido {2-[1-S-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilamino]-tiazol-4-il}-acético acid (Compuesto 303);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-dimetilamino-benzamida (Compuesto 304); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,13 (s, 1H), \delta 7,73 (d, 2H), \delta 7,57 (s, 1H), \delta 6,68 (d, 2H), \delta 4,23-4,05 (s, a, 6H), \delta 4,02 (s, 2H), \delta 2,93 (s, a, 6H), \delta 2,17-1,03 (m, 10H); MS: M+H^{+} = 329,4;
cianometil-amida del ácido 1-(3-fenil-propionilamino)-ciclohexanocarboxílico (Compuesto 305); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,04 (s, 1H), \delta 7,65 (s, 1H), \delta 7,20 (m, 5H), \delta 4,00 (d, 2H), \delta 4,02 (s, 2H), \delta 2,77 (t, 2H), \delta 2,45 (s, a, 2H), \delta 1,95-1,07 (m, 10H); MS: M+H^{+} = 314,0;
N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida (Compuesto 306); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,14(s, 1H), \delta 7,80 (d, 2H), \delta 7,73 (s, 1H), \delta 7,01 (d, 2H), \delta 4,08-3,80 (m, 4H), \delta 3,76-3,32 (m, 2H), \delta 3,24-2,91 (m, 4H), \delta 2,84 (s, 3H), \delta 2,17-1,09 (m, 10H); MS: M+H^{+} = 384,2;
3-bromo-N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-benzamida (Compuesto 307); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,27-8,14 (m, 2H), \delta 8,08 (s, 1H), \delta 7,82 (d, 1H), \delta 7,71 (d, 1H), \delta 7,40 (t, 1H), \delta 4,02 (d, 2H), \delta 2,15-1,10 (m, 10H); MS: M+H^{+} =
364,0 y 366,2;
N-(1-S-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3-metil-butil]-4-(4-metil-piperazin-1-il]-benzamida (Compuesto 308);
[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-amida del ácido bifenil-3-carboxílico (Compuesto 309); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,22 (s, a, 1H), \delta 8,14 (d, 2H), \delta 7,81 (t, 2H), \delta 7,72 (d, 2H), \delta 7,58-7,33 (m, 4H), \delta 4,01 (d, 2H), \delta 2,17-1,13 (m, 10H): MS: M+H^{+}= 362,0;
éster bencílico del ácido [1-S-(1-ciano-ciclobutilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 310);
éster terc-butílico del ácido [1-S-(1-ciano-ciclobutilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 311);
N-(1-S-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-4-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 312); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26-1,89 (m, 7H), 2,61 (m, 4H), 3,51 (m, 8H), 4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,41 (m, 1H), ES-MS: 428,9 (M+H^{+});
N-[1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-ciclohexil]-4-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 313); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,35 (s, 1H), \delta 7,72 (d, 2H), \delta 7,55 (s, 1H), \delta 6,92 (d, 2H), \delta 3,93 (s, a, 7H), \delta 3,70 (s, a, 4H), \delta 3,17 (s, a, 4H), \delta 2,00-0,9 (m, 14H); MS: M+H^{+} = 397,0;
4-amino-N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-benzamida (Compuesto 314);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzamida (Compuesto 315);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-benzamida (Compuesto 316);
{4-[1-(cianometil-carbamoil)ciclohexilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico (Compuesto 317);
N-[1-S-(1-ciano-ciclobutilcarbamoil)-3-metil-butil]-4-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 318);
cianometil-amida del ácido 4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (Compuesto 319); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 1,76-1,89 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,91-3,31 (m, 4H), 3,47-3,66 (m, 6H), 4,07 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), ES-MS: 386,0 (M+H^{+});
N-[1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-ciclohexil]-6-(4-metil-piperazin-1-il)nicotinamida (Compuesto 320); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,63(s, 1H), \delta 8,41 (s, 1H), \delta 8,03 (d, 1H), \delta 7,80 (s, 1H), \delta 6,95 (d, 2H), \delta 4,49 (d, 2H), \delta 4,20-3,71 (s, a 2H), \delta 3,49 (d, 2H), \delta 3,24-2,94 (m, 4H), \delta 2,56 (s, 3H), \delta 2,00-0,90 (m, 14H); MS: M+H =
411,2;
N-[1-S-(1-ciano-ciclobutilcarbamoil)-3-metil-butil]-4-(4-metil-piperazin-1il)-benzamida (Compuesto 321);
éster terc-butílico del ácido [1-(1-ciano-ciclopronilcarbamoil)-ciclohexil]-carbámico (Compuesto 322); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,37 (s, 1H), \delta 6,64 (s, 1H), \delta 1,81-0,90 (m, 23H); MS: M+H = 380,0;
éster bencílico del ácido [1-S-(4-ciano-tetrahidro-thiopiran-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 323); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,48 (s, 1H), \delta 7,48 (d, 1H), \delta 7,31 (s, 5H), \delta 4,99 (s, 2H), \delta 4,05 (m, 1H), \delta 2,78-2,57 (m, 4H), \delta 2,39 (m, 2H), \delta 1,95 (m, 2H), \delta 1,67-1,18 (m, 3H), \delta 0,94-074 (m, 6H); MS: M+H = 390,2;
éster bencílico del ácido (1-S-(1-ciano-4-metil-ciclohexilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 324); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,44 y \delta 8,16 (s, 1H), \delta 7,46 (m, 1H), \delta 7,31 (s, 5H), \delta 4,99 (s, 2H), \delta 4,04 (m, 1H), \delta 2,28 (d, 2H), \delta 1,80-0,95 (m, 10H), \delta 0,92-0,71 (m, 9H): MS: M+H = 386,2;
éster bencílico del ácido [1-S-(1-ciano-3-metil-ciclohexilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 325); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,44 (s, 1H), \delta 7,44 (d, 1H), \delta 7,31 (s, a, SH), \delta 4,99 (s, 2H), \delta 4,02 (m, 1H), \delta 2,28 (d, 2H), \delta 1,78-0,95 (m, 10H), \delta 0,92-0,71 (m, 9H): MS:M+H^{+} = 386,0;
cianometil-amida del ácido 2-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (Compuesto 326);
éster bencílico del ácido [1-S-(4-ciano-1,1-dioxo-hexahidro-11^{6}-tiopiran-4-ilcarbamoil)-3-metilbutil]-carbámico (Compuesto 327); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), \delta 8,69 (s, 1H), \delta 7,58 (d, 1H), \delta 7,31 (s, a, 5H), \delta 4,99 (s, 2H), \delta 4,02 (m, 1H), \delta 3,21 (s, a, 4H), \delta 2,69-2,35 (m, 4H), \delta 1,69-1,17 (m, 3H), \delta 0,85 (m, 6H); MS: M+H^{+} = 421,8;
éster terc-butílico del ácido 4-{4-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexilcarbamoil]-benzenosulfonil}piperazin-1-carboxílico (Compuesto 328);
éster bencílico del ácido [1-S-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 329); y
éster bencílico del ácido 1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (Compuesto 330).
Referencia 7
Ácido 4-(2-pirid-3-ilaminotiazol-4-il)benzoico
Una solución de ácido 4-bromoacetilbenzoico (2,2 g, 10 mmol) en etanol (50 ml) se trató con pirid-3-iltiourea (1,53 g, 1 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Los sólidos se recuperaron por filtración, se lavaron con éter y se secaron para proporcionar ácido 4-(2-pirid-3-ilaminotiazol-4-il)benzoico (2,2 g, rendimiento de un 74%). LC-MS: FAB LC-MS. 298,2 (M+H^{+}).
Procediendo del mismo modo que en la Referencia 7 se proporcionó
ácido 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzoico LC-MS: FAB LC-MS 304,2 (M+H^{+}),
Referencia 8
4-Metil-2S-[4-(2-pirid-3-ilamino)tiazol-4-il]benzoilaminopentanoato de terc-butilo
Una mezcla de ácido 4-(2-pirid-3-ilaminotiazol-4-il)benzoico (10 gm, 33,6 mmol), proporcionada del mismo modo que en la Referencia 7, 2S-amino-4-metilpentanoato de terc-butilo (7,5 gm, 33,3 mmol), HBTU (13,3 gm, 33,3 mmol) y trietilamina (10,0 ml, 67,0 mmol) se agitó durante aproximadamente 12 horas y después se diluyó con bicarbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se separó, se lavó de forma secuencial con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y hexano, y el producto se recristalizó para proporcionar 4-Metil-2S-[4-(2-pirid-3-ilamino)tiazol-4-il]benzoilaminopentanoato de terc-butilo (10 gm, rendimiento de un 62%). LC-MS: 467,1
M+H^{+}.
Referencia 9
Sal del ácido metanosulfónico de 1-amino-N-cianometilciclohexanocarboxamida
Se tomó ácido 1-benciloxicarbonilaminociclohexanocarboxílico (5,0 gm, 21,0 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y después se trató de forma secuencial con clorhidrato de aminoacetonitrilo (3,8 gm, 42 mmol), HATU (8,25 gm, 21 mmol) y trietilamina (8,0 ml, 63 mmol). Se dejó que la reacción tuviera lugar durante 4 horas y después la mezcla se concentró a vacío. El residuo se trató con una solución saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó de forma secuencial con agua, ácido clorhídrico 1M (20 ml), agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. La base libre del producto se purificó a partir del residuo usando un módulo de sílice con acetato de etilo como eluyente. La base libre del producto se tomó en diclorometano (20 ml) y ácido metanosulfónico (3,0 equivalentes) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter (100 ml) y se secó a vacío para proporcionar la sal del ácido metanosulfónico 1-amino-N-cianometilciclohexanocarboxamida (5,5 gm, rendimiento de un 100%). LC-MS: 182,2, M+H^{+}.
\newpage
Referencia 10
Ácido 4-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)tiazol-4-ilmetoxi]benzoico
Una solución de 4-tiocarbamoilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (650 mg, 2,65 mmol) y 1,3-dicloroacetona (672 mg, 5,3mmol) en 1,2-dicloroetano se trató con bicarbonato sódico (22 mg, 2,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas y después se diluyó con cloroformo. La dilución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó a partir del residuo en una columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/hexanos (3/7) como eluyente, para proporcionar 4-(4-clorometiltiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (830 mg, rendimiento de un 100%). H RMN (DMSO-d_{6}): 6,92 (1H, s), 4,57 (2H, s), 3,40 (8H, m), 1,42 (9H, s).
Una solución de 4-(4-clorometiltiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (820 mg, 2,58 mmol) y 4-hidroxibenzoato de metilo (395 mg, 2.58 mmol) en DMF se trató con carbonato potásico (360 mg, 2,6 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC durante aproximadamente 12 horas y después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 4-[4-(4-metoxicarbonil-fenoximetilo)tiazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (830 mg, rendimiento de un 74%). H RMN (DMSO-d_{6}): 7,91 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,91 (1H, s), 5,00 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,41 (8H, m), 1,41 (9H, s).
Una solución de 4-[4-(4-metoxicarbonil-fenoximetilo)tiazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (820 mg, 1,89 mmol) en metanol (30 ml) y THF (10 ml) se trató con una solución de hidróxido de sodio (226 mg, 5,67 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a 55ºC durante 8 horas y después se concentró por evaporación. La solución acuosa se diluyó con agua (10 ml) y la dilución se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Un sólido resultante se recuperó por filtración para proporcionar el ácido 4-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)tiazol-4-ilmetoxi]benzoico (800 mg, rendimiento de un 100%). H RMN (DMSO-d_{6}): 7,88 (2H, d), 7,09 (2H, d), 6,91 (1H, s), 4,99 (2H, s), 3,44 (8H, m), 1,41 (9H, s).
Procediendo del mismo modo que en la Referencia 10 se proporcionó ácido 4-(4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-ilamino)benzoico.
Referencia 11
4-[4-(4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilmetil)tiazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4-(4-clorometiltiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (860 mg, 2,7 mmol) y piperidin-4-carboxilato de metilo (539 mg, 3 mmol) en DMF se trató con carbonato potásico (414 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC durante 18 horas y después se concentró a vacío. El producto se purificó a partir del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar 4-[4-(4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilmetil)tiazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (575 mg, rendimiento de un 50%). H RMN (DMSO-d_{6}): 6,58 (1H, s), 3,59 (2H, s), 3,42 (4H, m), 3,34 (4H, m), 3,32 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,41 (3H, s).
Procediendo del mismo modo que en la Referencia 11 se proporcionaron los siguientes compuestos:
4-[2-(4-metoxicarbonilfenilamino)tiazol-4-ilmetil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo;
H RMN (DMSO-d_{6}): 10,6 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,70 (2H, d), 6,78 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,32 (4H, m), 2,42 (4H, m), 1,41 (9H, s); y
4-cianometil-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; H RMN (DMSO-d_{6}): 3,75 (2H, s), 3,34 (4H, t), 2,41 (4H, t), 1,40 (9H, s).
Referencia 12
Ácido 1-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)tiazol-4-ilmetil]piperidin-4-carboxílico
Una solución de 4-[4-(4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilmetil)tiazol-2-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (560 mg, 1,31 mmol), proporcionada del mismo modo que en la Referencia 11, en methanol (30 ml) se trató a temperatura ambiente con una solución de hidróxido sódico (79 mg, 1,97 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas y se concentró hasta sequedad para proporcionar ácido 1-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)tiazol-4-ilmetil]piperidin-4-carboxílico.
Procediendo del mismo modo que en la Referencia 12 se proporcionaron los siguientes compuestos:
ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)metiltiazol-4-ilamino]piperadincarboxílico
Referencia 13
4-Tiocarbamoilmetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4-cianometilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 0,020 mol) en una mezcla 3:1 de trietilamina/piridina (40 ml) a temperatura ambiente se burbujeó con sulfuro de hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentra a vacío. El residuo se trató con una mezcla 1:4 de acetato de etilo/hexano y el sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/hexano para proporcionar 4-tiocarbamoilmetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,93 g, 75%). H RMN (DMSO-d_{6}): 9,87 (1H, s a), 9,07 (1H, s a), 3,35 (4H, t), 2,34 (4H, t), 1,29 (9H, s); LC/MS: M+1:A
259,6.
Referencia 14
Ácido 4-[2-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)tiazol-4-il]benzoico
Una solución de 4-aminopiperidin-1-carboxilato de etilo (4,3 g, 0,025 mol) en THF seco se enfrió a 0ºC y después se trató con trietilamina (3,83 ml, 27,5 mol) y tiofosgeno (2,1 ml, 27,5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y media a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC y después se trató con una solución de hidróxido de amonio (7,7 ml, 28% en agua). La mezcla se agitó durante aproximadamente 12 horas y después se concentró por evaporación. El residuo se tomó en acetato de etilo y la mezcla se trató con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró hasta sequedad. El residuo se tomó en éter dietílico y un sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar 4-tioureidopiperidin-1-carboxilato de etilo (4,18 g, 72% V). H RMN (DMSO-d_{6}): 7,57 (1H, d), 6,9 (1H, s), 4,05 (1H, s a), 4,02 (2H, q), 3,86 (2H, d), 2,89 (2H, s a), 1,82 (2H, s a), 1,20 (2H, m), 1,17 (3H, t).
Una solución de 4-tioureidopiperidin-1-carboxilate de etilo (3,8 g, 0,0164 mol) y ácido 4-(2-bromoacetil)benzoico (4 g, 0,0164 mmol) en THF (100 ml) se calentó a 70ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico. Un sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar ácido 4-[2-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)tiazol-4-il]benzoico (4,32 g, rendimiento de un 70%) en forma de un sólido blanquecino. H RMN (DMSO-d_{6}): 7,93 (4H, m), 7,27 (1H, s), 4,05 (2H, c), 3,82 (3H, m), 3,04 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,18 (3H, t), LC/MS: M+1: 376.
Procediendo del mismo modo que en la Referencia 14 se proporcionaron los siguientes compuestos:
ácido metal-3-(4-pirid-4-iltiazol-2-ilamino)benzoic; H RMN (DMSO-d_{6}): 11,00 (1H, s), 8,89 (2H, d), 8,46 (2H, d), 8,38 (1H,s), 7,99 (2H, sistema AB, d), 7,88 (2H, sistema AB, d), 3,83 (3H, s), 3,50 (1H, s a);
ácido 4-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)thiazol-4-il]benzoico; H RMN (DMSO-d_{6}): 7,96 (4H, s), 7,50 (1H, s), 3,48 (8H, s), 1,42 (9H, s); y
ácido 4-[2-(4-terc-butoxicarbonilniperazin-1-ilmetil)tiazol-4-il]benzoico; H RMN (DMSO-d_{6}): 8,47 (1H, s), 8,12 (2H, d), 8,03 (2H, d), 4,00 (2H, s a), 3,51 (4H, t), 3,08 (4H, s a), 1,41 (9H, s); LC/MS (M+1): 404.
Referencia 15
Ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)tiazol-4-il]benzoico
Una solución de ácido 4-[2-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)tiazol-4-il]benzoico (1 g, 2,66 mmol), proporcionada del mismo modo que en la Referencia 14, en ácido bromhídrico al 30% en ácido acético se calentó en un recipiente hermético a 60ºC durante aproximadamente 12 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Un sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar bromohidruro del ácido 4-(2-piperidin-4-ilaminotiazol-4-il)benzoico (660 mg, 64%). H RMN (DMSO-d_{6}): 7,94 (4H, s), 7,31 (1H, s), 4,50 (2H, s a), 3,92 (1H, s a), 3,28 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,69 (2H, m), LC/MS: M+1: 304.
Una solución de bromohidruro del ácido 4-(2-piperidin-4-ilaminotiazol-4-il)benzoico (600 mg, 1,56 mmol) e hidróxido de sodio (125 mg, 3,12 mmol) en THF/agua (30 ml) se trató con bicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (375 mg, 1,71 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente y después se concentró en un rotavapor. El residuo se diluyó con agua, y la mezcla se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}(SO)_{4} para proporcionar ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)tiazol-4-il]benzoico (680 mg, rendimiento de un 100%). H RMN (DMSO-d_{6}): 7,93 (4H, s), 7,73 (1H, d), 7,26 (1H, s), 3,84 (2H, m), 3,76 (1H, m), 2,97 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,28 (2H, m).
\newpage
Referencia 16
Ácido 3-(4pirid-4-iltiazol-2-ilamino)benzoico
Una solución de 3-(4-pirid-4-iltiazol-2-ilamino)benzoato de metilo (500 mg, 1,27 mmol) en una mezcla 3/2 de metanol/THF (100 ml) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (240 mg, 6 mmol, 20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante aproximadamente 12 horas y después se concentró. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y la solución diluida se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico diluido. Un sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con agua para proporcionar ácido 3-(4pirid-4-iltiazol-2-ilamino)benzoico (328 mg, rendimiento de un 87%). H RMN (DMSO-d_{6}): 10,80 (1H, s), 8,63 (2H, m), 7,90 (7H, m). LC/MS: M+1: 297,86.
Ejemplo 7 N-(1S-Cianometilcarbamoil-2-metilbutil)-4-(2-pirid-3-iltiazol-4-il)benzamida
Compuesto 331
24
Una solución de ácido 4-(2-pirid-3-iltiazol-4-il)benzoico (1,7 g, 6,03 mmol), metanosulfonato de N-cianometil-2S-amino-3-metilpentanamida (1,60 g, 6,03 mmol) y PyBOP (3,14 g, 6,03 mmol) en DMF (20 ml) se trató con 4-metilmorfolina (2,44 g, 24,14 mmol) y la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se trató con una solución acuosa de carbonato potásico (50 ml) y se agitó durante 30 minutos más, se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó y se filtró a través de un módulo corto de gel de sílice (50-100% de acetato de etilo/diclorometano). Las fracciones más puras se purificaron además por CLAR para proporcionar N-(1S-cianometilcarbamoil-2-metilbutil)-4-(2-pirid-3-iltiazol-4-il)benzamida (89 mg, rendimiento de un 13%).
Ejemplo 8 N-(1S-Cianometilcarbamoil-2-metilbutil-3-enil)-4-(2-pirid-3-iltiazol-4-il)benzamida
Compuesto 332
25
Una solución de ácido 4-(2-pirid-3-iltiazol-4-il)benzoico (0,381 g, 1,35 mmol), metanosulfonato de N-cianometil-2S-amino-4-metilpent-4-enamida (0,355 g, 1,35 mmol) y HBTU (0,511 g, 1,35 mmol) en DMF (10 ml) se trató con 4-metilmorfolina (0,445 ml, 4,04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. La solución se vertió en una mezcla 4:1:2:3 de acetato de etilo/THF/agua/salmuera (100 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó de forma secuencial con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó sobre un módulo corto de gel de sílice usando acetato de etilo como fase móvil para proporcionar N-(1S-cianometilcarbamoil-2-metilbutil-3-enil)-4-(2-pirid-3-iltiazol-4-il)benzamida (100 mg, rendimiento de un 17%). MS (M+1): RMN (d_{6}-DMSO): 1,74 (3H, s); 12,51-2,54 (2H, m*); 4,16 (2H, d, J = 5,4 Hz); 4,71 (1H, m*); 4,79 (2H, d, J = 9 Hz); 7,61 (1H, d d, J = 8,5 Hz); 8,02 (2H, d, J = 7,7 Hz); 8,19 (2H, d, J = 7,7 Hz); 8,46 (2H, s, d*); 8,65 (1H, d, J = 7 Hz); 8,65 (1H, d, J = 4,7 Hz); 8,79 (1H, t, J = 5,4 Hz); 9,26 (1H, s).
Ejemplo 9 N-(1S-Cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-pirid-3-ilaminotiazol-4-il)benzamida
Compuesto 333
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26 
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4-Metil-2S-[4-(2-pirid-3-ilamino)tiazol-4-il]benzoilaminopentanoato de terc-butilo (10 gm, 20 mmol), proporcionado del mismo modo que en el Ejemplo 8, se tomó en HCl/dioxano (4,0M, 50 ml, 200 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con éter y los sólidos se recuperaron por filtración y después se secaron a vacío para proporcionar clorhidrato del ácido 4-metil-2S-[4-(2-pirid-3-ilamino)tiazol-4-il]benzoilaminopentanoico (12 gm, rendimiento de un 100%). LC-MS: 411,1, M+H.
Se tomó el clorhidrato del ácido 4-metil-2S-[4-(2-pirid-3-ilamino)tiazol-4-il]benzoilaminopentanoico (5 gm, 10,1 mmol) en DMF (50 ml) y la solución resultante se trató de forma secuencial hidrógeno cloruro de aminoacetonitrilo (1,8 gm, 20 mmol), PyBOP (5,2 gm, 10,1 mmol) y trietilamina (6 ml, 40 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 12 horas y después se diluyó con bicarbonato sódico (30 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó de forma secuencial con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con acetona y éter para proporcionar N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-pirid-3-ilaminotiazol-4-il)benzamida (1,5 gm, rendimiento de un 30%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): ): 0,96 (m, 6H), 1,75 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 7,82-8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,11 (m, 1H), 11,01 (m, 1H), ES-MS: 449,3 (M+H^{+}).
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 9 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-pirid-3-iltiazol-4-il)benzamida (Compuesto 334); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,75 (m, 3H), 4,11 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,33 (d, 2H), 8,91 (m, 3H), 9,11 (m, 1H); ES-MS: 434,3 (M+H^{+});
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-pirid-4-ilamino)tiazol-4-ilbenzamida (Compuesto 335); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,65 (m, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 7,82-8,03 (m, 7H), 8,73 (m, 3H), 8,91 (m, 1H); ES-MS: 448,9 (M+H^{+});
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-pirid-4-iltiazol-4-il)benzamida (Compuesto 336); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,55-72 (m, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 8,03-8,63 (m, 7H), 8,83 (m, 2H), 8,91 (m, 1H), 8,98-9,11 (m, 2H); ES-MS: 443,9 (M+H^{+});
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-pirid-2-ilamino)tiazol-4-ilbenzamida (Compuesto 337); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,65 (m, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,91-7,11 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,32 (m, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,73 (m, 1H); ES-MS: 448,9
(M+H^{+});
N-{4-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]tiazol-2-il}isonicotinamida (Compuesto 338); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,95 (m, 6H), 1,65-1,78 (m, 3H), 4,17 (m, 3H), 8,01-8,15 (m, 5H), 8,60-8,79 (m, 4H); ES-MS: 477,2 (M+H^{+});
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]benzamida (Compuesto 339); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,95 (m, 6H), 1,65-1,78 (m, 3H), 3,11-3,67 (m, 16H), 3,78-3,85 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,79 (m, 1H); ES-MS: 471,2 (M+H^{+});
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(4-pirid-4-ilpinerazin-1-il)benzamida (Compuesto 340); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,95 (m, 6H), 1,65-1,78 (m, 3H), 3,67-3,87 (m, 8H), 4,17 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,79 (m, 1H); ES-MS: 435,2 (M+H^{+});
N-[1S-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutil]-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida (Compuesto 341); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,55-1,72 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,21-3,87 (m, 8H), 4,17 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,83 (m, 2H), 8,61 (m, 1H), 9,11 (m, 1H); ES-MS: 480,9 (M+H^{+});
y
N-(1R-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-morfolin-4-iltiazol-4-il)benzamida (Compuesto 342); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 0,91 (m, 6H), 1,55-1,72 (m, 3H), 3,15-3,27 (m, 4H), 3,61-3,87 (m, 4H), 4,17 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,61 (m, 1H), 8,81 (m, 1H); ES-MS: 441,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 10 Sal del ácido trifluoroacético de N-[1-cianometilcarbamoilciclohexil]-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida
Compuesto 342
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27 
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Una solución de ácido 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzoico (330 mg, 1 mmol), proporcionada del mismo modo que en la Referencia 7, en DMF (10 ml) se trató de forma secuencial con ácido trifluoroacético, sal del ácido metanosulfónico de 1-amino-N-cianometilciclohexanocarboxamida (300 mg, 1,0 mmol), proporcionada del mismo modo que en la Referencia 9, trietilamina (0,5 ml, 3 mmol) y HATU (400 mg, 1 mmol). La solución se agitó durante aproximadamente 12 horas y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La fase de acetato de etilo se separó y se concentró. El producto se purificó a partir del residuo por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de N-[1-cianometilcarbamoilciclohexil]-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida (200 mg, 40%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 1,55-1,72 (m, 6H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,21-3,67 (m, 6H), 4,89-4,13 (m, 5H), 7,51 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,13 (m, 1H); ES-MS: 466,4 (M+H^{+}).
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 10 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
N-(1-(4-cianotetrahidropiran-4-ilcarbamoil)ciclohexil]-4-[2-(4-metilniperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida (Compuesto 344); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 1,25-1,42 (m, 4H), 1,55-1,91 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,11-3,87 (m, 10H), 4,17-4,23 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,88 (m, 5H); ES-MS: 537,1 (M+H^{+}); y
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-(2-morfolin-4-iltiazol-4-il)benzamida (Compuesto 345); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, ppm): 1,51-1,74 (m, 6H), 2,11-2,23 (m, 4H), 3,21-3,67 (m, 8H), 4,17-4,23 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,13 (m, 1H); ES-MS: 454,0 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 11 Sal yoduro de N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)4-[2-(1-metilpirid-3-il)tiazol-4-il]benzamida
Compuesto 346
28
Una solución de N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)4-(2-pirid-3-iltiazol-4-il)benzamida (80 mg, 0,184 mmol), proporcionada del mismo modo que en la Referencia 12, en acetonitrilo (1 ml) se trató con yoduro de metilo (115 \mul, 1,84 mmol, 10 equivalentes) añadido gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 72 horas y después se concentró hasta sequedad. El residuo se trató con éter etílico. El sólido se recuperó por filtración y se lavó con el mismo éter dietílico para proporcionar el disolvente sal yoduro de N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)4-[2-(1-metilpirid-3-il)tiazol-4-il]benzamida (85 mg, rendimiento de un 80%). H RMN (DMSO-d_{6}): 9,74 (1H, s), 9,15 (1H, d), 9,07 (1H, d), 8,78 (1H, t), 8,68 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,24 (3H, m), 8,07 (2H, d), 4,58 (1H, m), 4,48 (3H, s), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m), M: 448).
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 11 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
sal bromuro de 4-[2-(1-carbamoilmetilpiridin-3-il)tiazol-4-il]-N-(1S-cianometilcarbamoil3-metilbutil)benzamida (Compuesto 347); H RMN (DMSO-d_{6}): 9,78 (1H, s), 9,21 (1H, d), 9,06 (1H, d), 8,78 (1H, t), 8,68 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,33 (1H, d d), 8,24 (2H, d), 8,08 (3H, m), 7,79 (1H, s), 5,55 (2H, s), 4,55 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m), M: 491); LC/MS, M: 491;
sal yoduro de N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)4-[2-(1-metilpiridin-4-ilamino)tiazol-4-il]benzamida (Compuesto 348); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,76 (1H, t), 8,63 (3H, m), 8,10 (3H, m), 8,03 (2H, d), 7,97 (1H, s), 4,57 (1 H, m), 4,15 (2H, d), 4,14 (3H, s), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m);
sal yoduro N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)4-[2-(1-metilpiridin-4-il)tiazol-4-il]benzamida (Compuesto 349); H RMN (DMSO-d_{6}): 9,09 (2H, d), 8,83 (1H, s), 8,73 (2H, d), 8,25 (2H, d), 8,08 (2H, d), 4,58 (1H, 5 m), 4,52 (3H, s), 4,16 (2H, s), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m); y
sal bromuro de N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)4-[2-(1-alilpirid-4-il)tiazol-4-il]benzamida (Compuesto 350).
Ejemplo 12 4-{4-[4-(1S-Cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]tiazol-2-ilamino}piperidin-1-carboxilato de etilo
Compuesto 351
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Una solución de ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)tiazol-4-il]benzoico (751 mg, 2 mmol), proporcionada del mismo modo que en la Referencia 15, y sal metanosulfonato de 2S-amino-N-cianometil-4-metilpentanamida (560 mg, 2 mmol) en DMF (10 ml) se trató con PyBOP (1,04 mg, 2 mmol) y diisopropiletilamina (715 \mul, 4,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó de forma secuencial con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó a partir del residuo por columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/hexanos como eluyente, para proporcionar 4-{4-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]tiazol-2-ilamino}piperidin-1-carboxilato de etilo (815 mg, rendimiento de un 77%). H RMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (1H, t), 8,54 (1 H, d), 7,91 (4H, sistema AB, d d), 7,74 (1 H, d), 7,23 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, t), 4,04 (2H, c), 3,90 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,04 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,65 (3H, m), 1,38 (2H, m), 1,18 (3H, t), 0,89 (6H, m), LC/MS: M+1: 527.
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 12 se proporcionó
4-{4-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]tiazol-2-ilamino}piperidine-1-carboxilato de etilo (Compuesto 252); H MRMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (1H, t), 8,54 (1H, d), 7,91 (4H, d d), 7,73 (1H, d), 7,23 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,00 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,70 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,37 (2H, m), 0,88 (6H, m); LC/MS: M+1: 555;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(4-pirid-4-iltiazol-2-ilamino)benzamida (Compuesto 353); H RMN (DMSO-d_{6}): 10,6 (1H, s), 8,67 (1H, t), 8,63 (2H, sistema AB, d), 8,38 (1H, d), 7,95 (2H, sistema AB, d), 7,88 (2H, sistema AB, d), 7,82 (2H, sistema AB, d), 7,81 (1H, s), 4,49 (1H, m), 4,13 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC-MS: M+1: 449;
4-{4-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]tiazol-2-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 354); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,72 (1H, t), 8,57 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,48 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, d), 3,48 (8H, s), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m), LC/MS: M+1: 541;
4-{4-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenoximetil]tiazol-2-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 355); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,66 (1H, t), 8,40 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,08 (2H, d), 6,90 (1H, s), 4,99 (2H, s), 4,48 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,41 (8H, m), 1,65 (3H, m), 0,88 (6H, m);
4-{4-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)piperidin-1-ilmetil]tiazol-2-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 356); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (1H, t), 8,17 (1H, d), 7,03 (1H, s), 4,26 (1H, m), 4,16 (2H, s a), 4,11 (2H, d), 3,79 (4H, s a), 3,45 (4H, s a), 2,97 (2H, s a), 2,43 (1H, m), 1,85 (3H, m), 1,46 (3H, m), 1,41 (9H, s); LC/MS: M+1: 562,4;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutill)-4-(4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-ilamino)benzamida (Compuesto 357); H RMN (DMSO-d_{6}): 10,7 (1H, s), 8,72 (1H, t), 8,39 (1H, d), 7,91 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,19 (1H, s), 4,50 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,12 (2H, m), 3,59 (8H, m), 165 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 471;
4-{2-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenilamina]tiazol-4-ilmetil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 358);
4-(4-{4-[1S-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamoil]fenil}thiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 359); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,98 (1H, s), 8,51 (1H, d), 7,92 (4H, m), 7,47 (1H, s), 4,44 (1H, m), 3,48 (8H, s), 1,65 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,12 (2H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 567,5;
4-(4-{4-[1S-(N-cianometil-N-metilcarbamoil)3-metilbutilcarbamoil]fenil}tiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 360); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,70 (1H, d), 7,92 (4H, s), 7,47 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,41 (2H, m), 3,48 (8H, s), 3,20 y 2,91 (3H, s), 1,75 (2H, m), 1,42 (1H, m), 1,42 (9H, s), 0,93 (6H, s a); LC/MS: M+1:
555,5;
N-[1S-(N-cianometil-N-metilcarbamoil)-3-metilbutil]-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida (Compuesto 361); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (1H, d), 7,98 y 7,95 (4H, m), 7,60 y 7,58 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,42 (2H, m), 4,12 (2H, m), 3,53 (6H, m), 2,87 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LC/MS: M+1: 468,4;
y
4-(4-{4-[1S-(1-cianociclopropilcarbamoil)3-metilbutilcarbamoil]fenil}tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 362); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,22 (1H, s), 8,00 (5H, m), 4,45 (1H, m), 3,92 (2H, s), 3,36 (4H, m), 2,50 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,12 (2H, m), 0,89 (6H, m).
\newpage
Ejemplo 13 4-{4-[4-(1-cianometilcarbamoilciclohexilcarbamoil)fenil]tiazol-2-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Compuesto 363
30
Una solución de 1-amino-N-cianometilciclohexanocarboxamida (500 mg, 1,8 mmol), proporcionada del mismo modo que en la Referencia 9, y ácido 4-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzoico (702 mg, 1 mmol), proporcionado del mismo modo que en la Referencia 14, en DMF se trató con diisopropiletilamina (940 \mul, 5,4 mmol) y HATU (685 mg, 1,8 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó de forma secuencial con una solución saturada de NAHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto se purificó a partir del residuo a través de gel de sílice para proporcionar 4-{4-[4-(1-cianometilcarbamoilciclohexilcarbamoil)fenil]tiazol-2-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, rendimiento de un 35%) en forma de una espuma. H RMN (DMSO-d_{6}): 8,31 (1H, t), 8,09 (1H, s), 8,02 (4H, d d), 7,57 (1H, s), 4,15 (2H, d), 3,58 (8H, s), 2,13 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,53 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,40 (2H, m), LC/MS: M+1: 553.
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 13 se proporcionó
4-(4-{4-[1-cianometilcarbamoil)ciclohexilcarbamoil]fenil}tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 364); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,22 (1H, m), 8,00 (4H, m), 7,47 (1H, d), 4,04 (2H, m), 3,92 (2H, s), 3,37 (4H, m), 2,50 (4H, m), 2,13 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,40 (9H, s), 1,40 (2H, m); LC/MS: M+1: 567,4.
Ejemplo 14 Sal del ácido metanosulfónico de N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-piperidin-4-ilaminotiazol-4-il)benzamida
Compuesto 365
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31
Una solución de 4-{4-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]tiazol-2-ilamino}piperidin-1-carboxilato de etilo (290 mg, 0,52 mmol), preparado del mismo modo que en el Ejemplo 12, en THF seco (5 ml) se trató con ácido metanosulfónico (135 \mul, 2,08 mmol, 4 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche y después se diluyó con éter dietílico. El producto se purificó a partir del sólido bruto por CCF preparativa en fase reversa, usando una mezcla de acetonitrilo/agua (8/2) como fase móvil, para proporcionar la sal del ácido metanosulfónico de N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-piperidin-4-ilaminotiazol-4-il)benzamida (90 mg, rendimiento de un 31%). H RMN (DMSO-d_{6}): 8,73 (1H, t), 8,54 (1H, d), 7,92 (4H, s), 7,85 (1H, d), 7,27 (1H, s), 4,51 (1H, m), 4,13 (2H, t), 3,88 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,15 (2H, m), 1,65 (5H, m), 0,89 (6H, m), LC/MS: M+1: 455.
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 14 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-piperazin-1-iltiazol-4-il)benzamida (Compuesto 366); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,96 (1H, s a), 8,74 (1H, t), 8,58 (1H, d), 7,95 (4H, s), 7,56 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, d), 3,71 (4H, m), 3,28 (4H, s a), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-piperazin-1-iltiazol-4-ilmetoxi)benzamida (Compuesto 367); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,67 (1H, t), 8,40 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,07 (2H, d), 6,99 (1H, s), 4,99 (1H, s), 4,48 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,56 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 471;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-1-(2-piperazin-1-iltiazol-4-ilmetil)piperidin-4-carboxamida (Compuesto 368); H RMN (DMSO-d_{6}): 9,10 (1H, s a), 8,67 (1H, t), 8,15 (1H, s), 7,09 (1H, s), 4,25 (1H, m), 4,10 (2H, d), 3,63 (2H, s a), 3,35 (4H, s a), 3,24 (4H, m), 2,92 (2H, s a), 2,36 (7H, m)), 1,80 (3H, m), 1,44 (3H, m), 0,83 (6H, m); LC/MS: M+1: 462,3;
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(4-piperazin-1-ilmetiltiazol-2-ilamino)benzamida (Compuesto 369); H RMN (DMSO-d_{6}): 10,4 (1H, s), 8,68 (1H, t), 8,48 (1H, s a), 8,35 (1H, d), 7,88 (2H, d), 7,67 (2H, d), 4,48 (1H, m), 4,12 (2H, d), 3,58 (2H, s), 3,10 (4H, s a), 2,69 (4H, s a), 2,34 (6H, s), 1,65 (3H, m), 0,88 (6H, m);
N-[1S-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metiIbutil]-4-(2-piperazin-1-il-tiazol-4-il)benzamida (Compuesto 370); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,99 (1H, s), 8,52 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,53 (1H, s), 4,44 (1H, m), 3,65 (4H, m), 3,20 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,47 (3H, m), 1,11 (2H, m), 0,88 (6H, m); LC/MS: M+1: 467,2;
N-[1S-(N-cianometil-N-metilcarbamoil)-3-metilbutil]-4-(2-piperazin-1-iltiazol-4-il)benzamida (Compuesto 371); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,69 (1H, d), 7,94 (4H, m), 7,53 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,41 (2H, d d), 3,66 (4H, m), 3,30 (4H, m), 3,20 and 2,90 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LCMS: M+1: 455,1;
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-(2-piperazin-1-iltiazol-4-il)benzamida (Compuesto 372); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,90 (1H, s a), 8,21 (1H, m), 7,94 (5H, m), 7,56 (1H, d), 4,06 (2H, d), 3,71 (4H, m), 3,29 (4H, s a), 2,13 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,29 (1H, m). LC/MS: M+1: 453,2; y
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-(2-piperazin-1-ilmetiltiazol-4-il)benzamida (Compuesto 373); H RMN (DMSO-d_{6}): 8,26 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,05 (1H, s), 4,06 (2H, d), 4,01 (2H, s), 3,15 (4H, m), 2,77 (4H, m), 2,15 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,30 (1H, m). LC/MS: M+1: 467,2;
Ejemplo 15 4-{4-[4-(1S-Cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]tiazol-2-il}piperazin-1-carboxilato de etilo
Compuesto 374
32
Una solución de N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-(2-piperazin-1-iltiazol-4-il)benzamida (200 mg, 0,35 mmol), proporcionada del mismo modo que en el Ejemplo 14, en una mezcla 5:1 de TFF/DMF seco se trató con diisopropiletilamina (146 \mul, 0,84 mmol) y cloroformiato de etilo (40 ml, 0,42 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo. La dilución se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó a partir del residuo por CCF preparativa para proporcionar 4-{4-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]tiazol-2-il}piperazin-1-carboxilato de etilo. H RMN (DMSO-d_{6}): 8,73 (1H, t), 8,57, (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,48 (1H, s), 4,53 (1H, m), 4,13 (2H, d), 4,08 (2H, c), 3,52 (8H, m), 1,65 (3H, m), 1,21 (3H, t) 0,89 (6H, m).
Ejemplo 16 Sal del ácido trifluoroacético de N-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]-4-bencilpiperazin-1-carboxamida
Compuesto 383
33
Una solución de 4-amino-N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)benzamida (1,7 g, 6 mmol) en diclorometano (120 ml) y acetonitrilo (60 ml) se calentó y se trató con una solución de bicarbonato sódico (100 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC con agitación vigorosa y después se dejó que se formaran dos fases rápidamente. La fase del fondo se trató de una sola vez con una solución de fosgeno al 20% en tolueno (10 ml, 18 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos a 0ºC. Una duodécima parte de la mezcla se añadió a una solución de 1-bencilpiperazina (0,17 ml, 10 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y después se agitó durante 20 horas, la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por CLAR en fase reversa en una columna C-18 para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de N-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]-4-bencilpiperazin-1-carboxamida (en forma de un sólido blanco (0,14 g, rendimiento de un 46%). ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,84 (d, 3), 0,88 (d, 3), 1,47 - 1,75 (m, 3), 3,1-3,4 (m, 6), 4,10 (t, 2), 4,2-4,3 (m, 2), 4,35 (s a, 2), 4,48 (m, 1), 7,48 (s a, 5), 7,52 (d, 2), 7,82 (d, 2), 8,36 (d, 1 NH), 8,68 (t, 1 NH), 9,01 (s, 1 NH), 10,1 (s a, 1); ESI-MS m/z 491,4 (M+1).
Procediendo del mismo modo que en el Ejemplo 16 se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
3-[3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-3-metilureido]-N-(1S-cianometilcarbamoil)3-metilbutil)benzamida (Compuesto 375); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}, mezcla de diastereómeros) \delta 0,86 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,47-1,77 (m, 3), 2,0-2,4 (m, 2), 2,95 y 2,97 (s, 3), 3,1-3,7 (m, 4), 4,12 (d, 2), 4,25-4,53 (m, 3), 4,7-4,9 (m, 1), 7,30-7,37 (m, 1), 7,45-7,53 (m, 6), 7,91 (s, 1), 8,47 (d, 1), 8,59 (s, 1), 8,72 (m, 1); ESI-MS m/z 505,2 (M+1);
N-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenill]-4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-carboxamida (Compuesto 376); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48-1,75 (m, 3), 2,9-3,2 (m, 12), 3,6-3,8 (m, 8), 4,12 (d, 2), 4,51 (m, 1), 7,34 (t, 1), 7,54 (d, 1), 7,68 (d d, 1), 7,89 (t, 1), 8,47 (d, 1 NH), 8,71 (t, 1 NH), 8,81 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514,2 (M+1);
N-[3-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenill]-4-(2-morfolin-4-ilethil)piperazin-1-carboxamida (Compuesto 377); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,48-1,76 (m, 3), 2,9-3,2 (m, 12), 3,6-3,8 (m, 8), 4,12 (d, 2), 4,48 (m, 1), 7,55 (d, 2), 7,83 (d, 2), 8,36 (d, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 8,91 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514,2 (M+1);
4-[3-(1-bencilpiperidin-4-il)ureido]-N-(1S-cianometilcarbamoil 3-methilbutil)benzamida (Compuesto 378); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (d, 3), 0,86 (d, 3),1,45-1,73 (m, 5), 1,88-2,06 (m, 2), 3,0-3,1 (m, 2), 3,30-3,37 (m, 2), 3,7-3,9 (m, 1), 4,09 (d, 2), 4,2-4,3 (m, 2), 4,44 (m, 1), 6,60 (d, 1 NH), 7,42 (d, 2), 7,46 (m, 5), 7,78 (d, 2), 8,31 (d, 1), 8,66 (m, 1), 8,73 (m, 1); ESI-MS m/z 505,2 (M+1);
sal del ácido trifluoroacético de 4-[3-(1-bencilpirrolidin-3S-il)-3-metilureido]-N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)benzamida (Compuesto 379); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros) \delta 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48-1,75 (m, 3), 2,0-2,4 (m, 2), 2,96 y 2,99 (s, 3), 3,1-3,7 (m, 4), 4,13 (d, 2), 4,25-4,53 (m, 3), 4,8-4,92 (m, 1), 7,47-7,58 (m, 7), 7,82-7,86 (m, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,66-8,71 (m, 2), 9,94 (s a, 1); ESI-MS m/z 505,1 (M+1);
sal del ácido trifluoroacético de 4-[3-(1-bencilpirrolidin-3R-il)-3-metilureido]-N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)benzamida (Compuesto 380); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}, mezcla de rotámeros) \delta 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48-1,76 (m, 3), 2,0-2,4 (m, 2), 2,96 y 2,99 (s, 3), 3,1-3,7 (m, 4), 4,13 (d, 2), 4,35-4,53 (m, 3), 4,8-4,9 (m, 1), 7,47-7,57 (m, 7), 7,82-7,86 (m, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,66-8,71 (m, 2), 9,9 (s a, 1); ESI-MS m/z 505,1 (M+1);
N-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenill]-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-carboxamida (Compuesto 381); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSOd_{6}) \delta 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48-1,75 (m, 3), 3,55-3,58 (m, 4), 3,77-3,80 (m, 4), 4,12 (d, 2), 4,48 (m, 1), 6,68 (t, 1), 7,58 (d, 2), 7,84 (d, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,40 (d, 2), 8,68 (t, 1 NH), 8,88 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 479 (M+1);
N-[4-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]-4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-carboxamida (Compuesto 382); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,49-1,98 (m, 7), 3,0-3,6 (m, 8), 4,12 (t, 2), 4,22 (s a, 4), 4,48 (m, 1), 7,55 (d, 2), 7,86 (d, 2), 8,38 (d, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 9,04 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 512,3 (M+1);
N-[3-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenill]-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-carboxamida (Compuesto 384); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,47-1,77 (m, 3), 3,52-3,56 (m, 4), 3,75-3,79 (m, 4), 4,11-4,13 (t, 3), 4,50 (m, 1), 6,66 (t, 1), 7,32 (t, 1), 7,50 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,91 (s, 1), 8,39 (d, 2), 8,45 (d, 1 NH), 8,68 (t, 1 NH), 8,78 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 479,3 (M+1);
sal del ácido trifluoroacético de N-[3-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]-4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-carboxamida (Compuesto 385); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,49 – 1,98 (m, 7), 3,0-3,6 (m, 8), 4,13 (d, 2), 4,21 (s a, 4), 4,50 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,56 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,89 (s, 1), 8,48 (d, 1 NH), 8,72 (t, 1 NH), 8,95 (s, 1 NH), 10,1 (s a, 1); ESI-MS m/z 512,4 (M+1);
sal del ácido trifluoroacético de N-[3-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenil]-4-bencilpiperazin-1-carboxamida (Compuesto 386); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,47-1,78 (m, 3), 3,0-3,2 (m, 4), 3,36-3,40 (m, 2), 4,13 (d, 2), 4,2-4,3 (m, 2), 4,38 (s a, 2), 4,51 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,51 (s a, 1), 8,48 (d, 1 NH), 8,72 (t, 1 NH), 8,93 (s, 1 NH), 9,8 (s a, 1); ESI-MS m/z 491,4 (M+1); y
sal del ácido trifluoroacético de 3-[3-(bencilpiperidin-4-il)ureido]-N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)benzamida (Compuesto 387); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,45-1,78 (m, 5), 1,93-2,11 (m, 2), 3,02-3,15 (m, 1), 4,13 (d, 2), 4,29-4,38 (m, 2), 4,48 (m, 1), 1), 7,50 (s a, 5), 7,59 (d, 1), 7,80 (s, 1), 8,47 (d, 1 NH), 8,59 (s, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 9,46 (s a, 1); ESI-MS m/z 505,4 (M+1).
Procediendo de un modo análogo a los procedimientos que han servido de ejemplo anteriormente se proporcionaron los siguientes compuestos de Fórmula I:
1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamato de 4-(2-pirid-3-iltiazol-4-il)bencilo (Compuesto 388);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida (Compuesto 389);
N-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutil)-4-[N-metil-N-(4-pirid-4-iltiazol-2-il)amino]benzamide (Compuesto 390);
4-{4-[4-(1-cianometilcarbamoilciclohexilcarbamoil)fenoximetil]tiazol-2-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 391); RMN (en DMSO-d_{6}): \delta 8,14 (m, 1H), \delta 7,87-7,78 (m, 3H), \delta 7,1-7,0 (m, 2H), \delta 6,87 (s, 1H), \delta 4,95 (s, 1H), \delta 4,00 (s a, 2H), \delta 3,81-3,48 (m, 8H), \delta 1,71-1,31 (m, 19H); MS: M+ H^{+} = 583,2;
4-(4-{4-[1S-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metiIbutilcarbamoil]fenil}tiazol-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 392); ^{1}H RMN (DMSO): 8,97 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,90 (s, 4H), 7,73 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,48 (d d, 2H), 1,41 (s a, 11H), 1,11 (d d, 2H), 0,89 (m, 6H); 15 MS: (m=z) 581,4;
N-[1S-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutill]-4-(2-piperidin-4-ilaminotiazol-4-il)benzamida (Compuesto 393); ^{1}H RMN (DMSO): 8,99 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,91 (s, 4H), 7,87 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,48 (d d, 2H), 1,11 (d d, 2H), 0,89 (m, 6H); MS: (m=z) 481,0;
4-{4-[4-(1-cianometilcarbamoilciclohexilcarbamoil)fenil]tiazol-2-ilamino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 394); RMN (en DMSO-d_{6}): \delta 8,31-7,76 (m, 6H), \delta 7,2 (s, 1H), \delta 4,20-3,60 (m, 23H), \delta 2,94 (s a, 1H), \delta 2,12-1,05 (m, 21H); MS: M+ H^{+} = 567,4;
N-[1-(cianometil-carbamoil)-2-metil-butil]-4-[2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-4-il]-benzamida (Compuesto 395); MS: 449 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 0,9 (6H, t + d), 1,23 (1 H, m), 1,52 (1H, m), 2,00 (1 H, m), 4,2 (2H, d a), 4,3 (1H, t, 7Hz), 7,64 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,95-8,1 (4H, 2xd, J=7 Hz), 8,4-8,6 (3H, m*), 8,86 (1H, t), 9,25 (1H, s a), 11,06 (1H, s);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[2-(piperidin-4-ilamino)tiazol-4-il]-benzamida (Compuesto 396); RMN (en DMSO-d_{6}): \delta 8,23-7,76 (m, 6H), \delta 7,24 (s, 1H), \delta 4,0 (d, 2H), \delta 3,82 (s a, 1H), \delta 3,6-2,8 (m, 43H), \delta 2,28 (s, 8H), \delta 2,2-1,14 (m, 10H); MS: - H^{+} = 465,0;
éster etílico del ácido 4-(4-{4-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexilcarbamoil]fenil}-tiazol-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto 397);
cianometil-amida del ácido (S)-4-methil-2-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pentanoico (Compuesto 398);
cianometil-amida del ácido (S)-4-metil-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pentanoico (Compuesto 399);
cianometil-amida del ácido (S)-4-metil-2-[4-(3-fenilsulfonilureidofenil)tiazol-2-ilamino) pentanoico (Compuesto 400);
cianometil-amida del ácido (S)-4-metil-2-{4-[3-(3-fenil-ureido)-fenil]-tiazol-2-ilamino}-pentanoico (Compuesto 401);
cianometil-amida del ácido (S)-4-metil-2-(4-{3-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]-fenil}-tiazol-2-ilamino)-pentanoico (Compuesto 402);
cianometil-amida del ácido (S)-4-metil-2-(4-{3-[3-((R)-1-fenil-etil)-ureido]-fenil}-tiazol-2-ilamino)-pentanoico (Compuesto 403);
N-[1-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-benzamida (Compuesto 404); RMN (en DMSO-d_{6}): \delta 8,78 (d, 2H), \delta 8,55 (s, 1H), \delta 8,22 (m, 1H), \delta 8,15 (d, 2H), \delta 8,11-8,05 (m, 3H), \delta 7,99 (d, 2H), \delta 4,0-4,06 (m, 2H), \delta 3,69 (s a, 3H), \delta 2,11 (d, 2H), \delta 1,75 (m, 2H), \delta 1,52 (s a, 5H), \delta 1,26 (s a, 1H); MS: M+H^{+} = 446,4;
éster 3,4-diclorobencílico del ácido (3-{2-[(S)-1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-butilamino]-tiazol-4-il}-fenil)-carbámico (Compuesto 405);
N-[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3-metil-butil]-4-(2-piperazin-1-ilmetil-tiazol-4-il)-benzamida (Compuesto 406);
N-[(S)-1-(cianometil-carbamoil)-3-metil-but-3-enil]-4-[2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-4-il]-benzamida (Compuesto 407);
N-[(S)-1-(cianometil-carbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-4-[2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-5-il]-benzamida (Compuesto 408);
N-[(S)-1-(cianometil-carbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-4-[2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-4-il]-benzamida (Compuesto 410); y
N-[(cianometil-carbamoil)-dimetilamino-etil]-4-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)benzamida.
Procediendo por procedimientos análogos a aquellos establecidos en esta solicitud se proporcionan compuestos de Fórmula I, los cuales están compuestos por los elementos A, B y C que aparecen recogidos en la siguiente Tabla 1.
TABLA 1
34
35
36
37
38
39
40
Aunque cualquier combinación de los elementos A, B y C comprende los compuestos de la Invención, se prefieren ciertas combinaciones. Por ejemplo, se prefieren las siguientes combinaciones.
41 
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Ejemplo 17 Prueba de la catepsina B
Se prepararon soluciones de compuestos de ensayo en concentraciones variables en 10 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyeron en tampón de ensayo (40 \mul, comprendiendo: ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (BES), 50 mM (pH 6); monolaurato de polioxietilensorbitán, 0,05%; y ditiotreitol (DTT), 2,5 mM). La catepsina B humana (0,0025 pmoles en 25 \mul de tampón de ensayo) se añadió a las diluciones. Las soluciones de ensayo se mezclaron durante 5-10 segundos en una placa de agitación, se cubrieron y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Z-FR-AMC (20 nmoles en 25 \mul de tampón de ensayo) a las soluciones de ensayo y la hidrólisis se siguió espectrofotométricamente a una \lambdaup de 460 nm durante 5 minutos. Las constantes de inhibición aparentes (K_{i}) se calcularon a partir de las curvas de progresión de la enzima usando modelos matemáticos normalizados.
Los compuestos de la invención se ensayaron según la prueba descrita anteriormente y se observó que mostraban actividad inhibidora de la catepsina B.
Ejemplo 18 Prueba de la catepsina K
Se prepararon soluciones de compuestos de ensayo en concentraciones variables en 10 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyeron en tampón de ensayo (40 \mul, comprendiendo: MES, 50 mM (pH 5,5); AEDT, 2,5 mM; y DTT, 2,5 mM). La catepsina K humana (0,0906 pmoles en 25 \mul de tampón de ensayo) se añadió a las diluciones. Las soluciones de ensayo se mezclaron durante 5-10 segundos en una placa de agitación, se cubrieron y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Z-Phe-Arg-AMC (4 nmoles en 25 \mul de tampón de ensayo) a las soluciones de ensayo y la hidrólisis se siguió espectrofotométricamente a una \lambdaup de 460 nm durante 5 minutos. Las constantes de inhibición aparentes (K_{i}) se calcularon a partir de las curvas de progresión de la enzima usando modelos matemáticos normalizados.
Los compuestos de la invención se ensayaron según la prueba descrita anteriormente y se observó que mostraban actividad inhibidora de la catepsina K.
Ejemplo 19 Prueba de la catepsina L
Se prepararon soluciones de compuestos de ensayo en concentraciones variables en 10 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyeron en tampón de ensayo (40 \mul, comprendiendo: MES, 50 mM (pH 5,5); AEDT, 2,5 mM; y DTT, 2,5 mM). La catepsina L humana (0,05 pmoles en 25 \mul de tampón de ensayo) se añadió a las diluciones. Las soluciones de ensayo se mezclaron durante 5-10 segundos en una placa de agitación, se cubrieron y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol en 25 \mul de tampón de ensayo) a las soluciones de ensayo y la hidrólisis se siguió espectrofotométricamente a una \lambdaup de 460 nm durante 5 minutos. Las constantes de inhibición aparentes (K_{i}) se calcularon a partir de las curvas de progresión de la enzima usando modelos matemáticos normalizados.
Los compuestos de la invención se ensayaron según la prueba descrita anteriormente y se observó que mostraban actividad inhibidora de la catepsina L.
Ejemplo 20 Prueba de la catepsina S
Se prepararon soluciones de compuestos de ensayo en concentraciones variables en 10 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyeron en tampón de ensayo (40 \mul, comprendiendo: MES, 50 mM (pH 6,5); AEDT, 2,5 mM; y NaCl, 100 mM). La catepsina S humana (0,158 pmoles en 25 \mul de tampón de ensayo) se añadió a las diluciones. Las soluciones de ensayo se mezclaron durante 5-10 segundos en una placa de agitación, se cubrieron y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nmoles en 25 \mul de tampón de ensayo) a las soluciones de ensayo y la hidrólisis se siguió espectrofotométricamente a una \lambdaup de 460 nm durante 5 minutos. Las constantes de inhibición aparentes (K_{i}) se calcularon a partir de las curvas de progresión de la enzima usando modelos matemáticos normalizados.
Los compuestos de la invención se ensayaron según la prueba descrita anteriormente y se observó que mostraban actividad inhibidora de la catepsina S.
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Ejemplo 21
Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I:
Formulación oral
Compuesto de Fórmula I 10-100 mg
Monohidratado de ácido cítrico 105 mg
Hidróxido sódico 18 mg
Aromatizante
Agua \hskip1,3cm cantidad suficiente hasta 100 ml
Formulación intravenosa
Compuesto de Fórmula I 0,1-10 mg
Monohidrato de dextrosa \hskip1,3cm cantidad suficiente para que el medio quede isotónico
Monohidratado de ácido cítrico 1,05 mg
Hidróxido sódico 0,18 mg
Agua para inyección \hskip2cm cantidad suficiente hasta 1,0 ml
Formulación en comprimido
Compuesto de Fórmula I 1%
Celulosa microcristalina 73%
Ácido esteárico 25%
Sílice coloidal 1%
Los comprimidos resultantes son útiles para una administración según los procedimientos de esta invención para tratar o prevenir un estado patológico mediado por catepsina, como por ejemplo la osteoporosis.

Claims (13)

1. Un compuesto de Fórmula II:
42
en el que:
X^{1} se selecciona de -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, S(O)_{2}- y -P(O)_{2}-;
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos, R^{3} y R^{4}, están unidos forman cicloalquileno(C_{3-8});
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1-6}) o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos, R^{5} y R^{6}, están unidos forman cicloalquileno(C_{3-8}) o heterocicloalquileno(C_{3-8}); y
R^{7} es -X^{2}X^{3}R^{9}, en el que X^{2} -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, S(O)_{2}- o -P(O)_{2}-, X^{3} es un enlace, -O- o -NR^{10}-, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}), y R^{9} es cicloalquil(C_{3-6}) alquilo(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-6}) alquilo(C_{0-6}), fenialquilo(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-6}) alquilo(C_{0-6}), en los que dentro de R^{9} dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo está sustituido por -R^{12}, -X^{4}NR^{11}R^{12}, -X ^{4}NR^{11}C(O)R^{12}, -X^{4}NR^{11}C(O)OR^{12}, -X^{4}NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, -X^{4}NR^{11}C(NR^{11})NR^{11}R^{12}, -X^{4}OR^{12}, -X^{4}SR^{12}, -X^{4}S(O)R^{12}, -X^{4}S(O)_{2}R^{12}, -X^{4}C(O)R^{12}, -X^{4}C(O)OR^{12}, -X^{4}OC(O)R^{12}, -X^{4}C(O)NR^{11}R^{12}, -X^{4}OC(O)NR^{11}R^{12}, -X^{4}S(O)_{2}NR^{11}R^{12}, -X^{4}P(O)(OR^{11})OR^{12} o -X^{4}OP(O)(OR^{11})OR^{12}, en los que X^{4} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{11} cada vez que aparece es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}) y R^{12} es cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), fenialquilo(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-6})alquilo(C_{0-6}), en los que dentro de R^{12} dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo está sustituido por -R^{13}, -X^{4}NR^{11}R^{13}, -X^{4}NR^{11}C(O)R^{13}, -X^{4}NR^{11}C(O)OR^{13}, -X^{4}NR^{11}C(O)NR^{11}R^{13}, -X^{4}NR^{11}C(NR^{11})NR^{11}R^{13}, -X^{4}OR^{13}, -X^{4}SR^{13},
-X^{4}S(O)R^{13}, -X^{4}S(O)_{2}R^{13}, -X^{4}C(O)R^{13}, -X^{4}C(O)OR^{13}, -X^{4}OC(O)R^{13}, -X^{4}C(O)NR^{11}R^{13}, -X^{4}OC(O)NR^{11}R^{13},
-X^{4}S(O)_{2}NR^{11}R^{13}, -X ^{4}P(O)(OR^{11})OR^{13} o -X^{4}OP(O)(OR^{11})OR^{13}, en los que X^{4} y R^{11} son tal y como se han definido anteriormente y R^{13} es cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), fenialquilo(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-6})alquilo(C_{0-6}), en los que dentro de R^{7} cualesquier anillos alicíclicos y aromáticos presentes pueden estar sustituidos adicionalmente por 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquilo(C_{1-6}), alquilideno(C_{1-6}), ciano, halo, alquilo(C_{1-4}) sustituido por halo, nitro, -X^{5}NR^{14}R^{14}, -X^{5}NR^{14}C(O)R^{14}, -X^{5}NR^{14}C(O)NR^{14}R^{14}, -X^{5}NR^{14}C(NR^{14})NR^{14}R^{14}, -X^{5}OR^{14}, -X^{5}SR^{14}, -X^{5}C(O)OR^{14}, -X^{5}C(O)NR^{14}R^{14}, -X^{5}S(O)_{2}NR^{14}R^{14}, -X^{5}P(O)(OR^{5})OR^{14}, -X^{5}OP(O)(OR^{5})OR^{14}, -X^{5}NR^{14}C(O)R^{15}, -X^{5}S(O)R^{15}, -X^{5}S(O)_{2}R^{15} y -X^{5}C(O)R^{15}, en los que X^{5} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{14}cada vez que aparece es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-3}) sustituido por halo y R^{15} es alquilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-3}) sustituido por halo; y los derivados N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que:
X^{1} se selecciona de -C(O)-;
R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno;
R^{3} y R^{4} tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos, R^{3} y R^{4}, están unidos forman ciclopropileno o ciclohexileno;
R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos, R^{5} y R^{6}, están unidos forman ciclohexileno o heterocicloalquileno(C_{6}); y
R^{7} es -X^{2}X^{3}R^{9}, en el que X^{2} -C(O)-, X^{3} es un enlace y R^{9} es fenilo, en el que dentro de R^{9} dicho fenilo está sustituido por -R^{12}, -X^{4}NR^{11}R^{12}, -X^{4}NR^{11}C(O)R^{12}, -X^{4}NR^{11}C(O)OR^{12}, -X^{4}NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, -X^{4}NR^{11}C(NR^{11})NR^{11}R^{12}, -X^{4}OR^{12}, -X^{4}SR^{12}, -X^{4}S(O)R^{12}, -X^{4}S(O)_{2}R^{12}, -X^{4}C(O)R^{12}, -X^{4}C(O)OR^{12}, -X^{4}OC(O)R^{12}, -X^{4}C(O)NR^{11}R^{12}, -X^{4}OC(O)NR^{11}R^{12}, -X^{4}S(O)_{2}NR^{11}R^{12}, -X^{4}P(O)(OR^{11})OR^{12} o -X^{4}OP(O)(OR^{11})OR^{12}, en los que X^{4} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{11} cada vez que aparece es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}) y R^{12} es heterocicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), fenialquilo(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-6})alquilo(C_{0-6}), en los que dentro de R^{12} dicho heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo está sustituido por -R^{13}, -X^{4}NR^{11}R^{13}, -X^{4}NR^{11}C(O)R^{13}, -X^{4}NR^{11}C(O)OR^{13}, -X^{4}NR^{11}C(O)NR^{11}R^{13}, -X^{4}
NR^{11}C(NR^{11})NR^{11}R^{13}, -X^{4}OR^{13}, -X^{4}SR^{13}, -X^{4}S(O)R^{13}, -X^{4}S(O)_{2}R^{13}, -X^{4}C(O)R^{13}, -X^{4}C(O)OR^{13}, -X^{4}OC(O)R^{13}, -X^{4}C(O)NR^{11}R^{13}, -X^{4}OC(O)NR^{11}R^{13}, -X^{4}S(O)_{2}NR^{11}R^{13}, -X^{4}P(O)(OR^{11})OR^{13} o -X^{4}OP(O)(OR^{11})OR^{13}, en los que X^{4} y R^{11} son tal y como se definen anteriormente y R^{13} es cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{0-6}), fenialquilo(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-6})alquilo(C_{0-6}), en los que dentro de R^{7} cualesquier anillos alicíclicos y aromáticos presentes pueden estar sustituidos adicionalmente por 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquilo(C_{1-6}), alquilideno(C_{1-6}), ciano, halo, alquilo(C_{1-4}) sustituido por halo, nitro, -X^{5}NR^{14}R^{14}, -X^{5}NR^{14}C(O)R^{14}, -X^{5}NR^{14}C(O)NR^{14}R^{14}, -X^{5}NR^{14}C(NR^{14})NR^{14}R^{14}, -X^{5}OR^{14}, -X^{5}SR^{14}, -X^{5}C(O)OR^{14}, -X^{5}C(O)NR^{14}R^{14}, -X^{5}S(O)_{2}NR^{14}R^{14}, -X^{5}P(O)(OR^{5})OR^{14}, -X^{5}OP(O)(OR^{5})OR^{14}, -X^{5}NR^{14}C(O)R^{15}, -X^{5}S(O)R^{15}, -X^{5}S(O)_{2}R^{15} y -X^{5}C(O)R^{15}, en los que X^{5} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{14}cada vez que aparece es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-3}) sustituido por halo y R^{15} es alquilo(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-3}) sustituido por halo; y los derivados N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto de la Reivindicación 2 seleccionado del grupo constituido por:
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-(2-piperazin-1-iltiazol-4-il)benzamida;
N-[1-(cianometil-carbamoil)ciclohexil]-4-[2-(piperidin-4-ilamino)-tiazol-4-il]benzamida;
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida;
N-[1-(4-cianotetrahidropiran-4-ilcarbamoil)ciclohexil]-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il]benzamida;
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-(2-morfolin-4-iltiazol-4-il)benzamida;
N-(1-cianometilcarbamoilciclohexil)-4-(2-piperazin-1-ilmetiltiazol-4-il)benzamida;
isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Reivindicación 1, 2 ó 3 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica de la Reivindicación 4 que además comprende uno o más ingrediente(s) activo(s) seleccionado(s) del grupo constituido por (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un ácido bisfosfónico o uno de sus ésteres de ácido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor de estrógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. La composición de la Reivindicación 5, en la que el ácido bisfosfónico se selecciona del grupo constituido por ácido 1,1-diclorometilen-1,1-difosfónico, ácido 1-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 1-hidroxietiliden-1,1-difosfónico, ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 6-amino-1-hidroxihexiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 3-(dimetilamino)-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 2-pirid-2-iletiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 1-hidroxi-2-pirid-3-iletiliden-1,1-bisfosfónico, ácido 4-clorofeniltiometilenbisfosfónico y ácido 1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden-1,1-bisfosfónico o un éster ácido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. La composición de la Reivindicación 6, en la que el ácido bisfosfónico es ácido 1,1-diclorometilen-1,1-difosfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. La composición de la Reivindicación 7 que comprende trihidrato de 1,1-diclorometilen-1,1-difosfonato monosódico.
9. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Reivindicación 1, 2 ó 3 para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de una enfermedad en un animal, en el que la actividad cisteína proteasa contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
10. Uso según la Reivindicación 9, en el que la enfermedad es osteoporosis.
11. Uso según la Reivindicación 10, en el que el animal es un ser humano.
12. Uso según la Reivindicación 11, en el que el ser humano es una mujer posmenopáusica.
13. Uso según la Reivindicación 12, en el que la cisteína proteasa es la catepsina K.
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