JP2005504078A - カテプシン阻害剤としての新規化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は式Ｉ
【化１】
（式中、各可変部分は請求項１で定義された通りである）の化合物、それらの製造法およびカテプシンＳ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【化１】
（式中、各可変部分は請求項１で定義された通りである）の化合物、それらの製造法およびカテプシンＳ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明はシステインプロテアーゼ活性と関係がある疾患、特にカテプシンＳの活性と関係がある疾患を治療するための化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは酵素の触媒部位にシステイン基が存在することを特徴とするペプチダーゼ類を意味する。システインプロテアーゼはプロテインの通常の分解および処理過程に関与する。しかしながら、システインプロテアーゼの異常な活性は例えば増大した発現または増加した活性化の結果として病気を引き起こすことがある。これに関して、特定のシステインプロテアーゼは幾つかの疾患状態、例えば関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症などに関与する。カテプシンＳの活性の増加は幾つかの疾患の病状および／または症候に寄与する。したがって、カテプシンＳプロテアーゼの活性を阻害する分子はこのような疾患の治療における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は式Ｉ：
【化１】
［式中、X1およびX2は共にメチレンであり、またはX1はエチレンであり、X2は結合であり；
R3は−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2または−CR7=NR8であり、ここでR5は水素であり、R6は水素または(C1-4)アルキルであり、あるいはR5およびR6はR5およびR6が結合している原子と一緒になって(C3-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C6-12)アリール、(C9-12)ビシクロアリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、そしてR7およびR8はR7およびR8が結合している原子と一緒になってヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C6-12)アリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、ここでR3は場合により独立して(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換(C1-4)アルキル、ニトロ、−X4NR9R9、−X4OR9、−X4SR9、−X4C(O)NR9R9、−X4C(O)OR9、−X4S(O)R10、−X4S(O)2R10および−X4C(O)R10からなる群より選択される１〜５個の基により置換され、ここでX4は結合または(C1-2)アルキレンであり、R9はそれぞれ独立して水素、(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR10は(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
R4は−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここでX5は結合、−O−または−NR12−であり、ここでR12は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は(ｉ)場合により−OR13、−SR13、−S(O)R13、−S(O)2R13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR14C(O)R13、−NR14C(O)OR13、−NR14C(O)NR13R14または−NR14C(NR14)NR13R14により置換される(C1-6)アルキルであり、ここでR13は(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、そしてR14はそれぞれ独立して水素または(C1-6)アルキルであり、あるいは(ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、あるいは(iii)−X6OR15、−X6SR15、−X6S(O)R15、−X6S(O)2R15、−X6C(O)R15、−X6C(O)OR15、−X6C(O)NR15R16、−X6NR15R16、−X6NR16C(O)R15、−X6NR16C(O)OR15、−X6NR16C(O)NR15R16、−X6NR16C(O)OR16、−X6NR16C(NR16)NR15R16により置換される(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、ここでX6は結合またはメチレンであり、R15は(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は水素または(C1-6)アルキルであり；ここでR4は場合により脂環系または芳香環系に存在する場合は独立して(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR18)OR17、−X6OP(O)(OR18)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基をさらに含有し、ここでX6は結合または(C1-6)アルキレンであり、R17はそれぞれ独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
【０００４】
X3は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)または(ｈ)：
【化２】
の基であり；
【化３】
は単結合または二重結合であり；
X7はアリール、ヘテロアリールまたはNR20R25であり；
ｎは０、１または２であり；
R20は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルからなる群より選択され；
R21は水素、(C1-9)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、−C(O)R26、−C(S)R26、−S(O)2R26、−C(O)OR26、−C(O)N(R26)R27、−C(S)N(R26)R27および−S(O)2N(R27)R26からなる群より選択され；
R23は場合によりアミノ、−NHC(O)R15または−R15で置換される(C1-6)アルキル、(C4-6)アルケニル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルから選択され、ここでR15は上記の通りであり；
R25は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-13)アリール(C0-6)アルキル、−X4NHR15、−X4S(O)2R26または−X4C(O)R17NR17C(O)R17から選択され、ここでR15、R17およびX4は上記の通りであり；
R26は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)−ビシクロアリール(C0-3)アルキルからなる群より選択され；
R27は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル またはヘテロ(C5-12) アリール (C0-6) アルキルであり；
R28はR20または−O−C(=O)−R29であり；
R29は(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり；
X3は場合により独立して脂環系または芳香環系に存在する場合は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)R17、−X6OR15、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR8)OR17、−X6OP(O)(OR8)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基をさらに含有し、ここでR15、R17、R18およびX6は上記の通りである］の化合物に関する。
【０００５】
第２の見地において、本発明は式Ｉの化合物、またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩を１種以上の適当な賦形剤と混合して含有する医薬組成物に関する。
【０００６】
第３の見地において、本発明は治療的に有効な量の式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物、またはその薬学的に許容しうる塩を動物に投与することからなる、カテプシンＳの阻害が疾患の病状および／または症候を予防、阻害または改善することができる動物の疾患を治療する方法に関する。
【０００７】
第４の見地において、本発明は式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、並びにその薬学的に許容しうる塩の製造法に関する。
【０００８】
定義：
特に断りがなければ、本明細書および特許請求の範囲で使用される次の用語は本出願のために定義されたものであり、次の意味を有する。
【０００９】
「脂環式」は脂肪族に似た特性を有する非芳香族閉環構造の炭素原子配置を特徴とし、２個以上の二重または三重結合を含む飽和または部分的に不飽和の部分を意味する。
【００１０】
「脂肪族」は構成炭素原子の直鎖状または分枝鎖状配置を特徴とし、２個以上の二重または三重結合を含む飽和または部分的に不飽和の部分を意味する。
【００１１】
「アルキル」は表示された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族基を意味する(例えば(C1-6)−アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチルアリル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニルなどを含む)。他の基と共に表されるアルキル(例えばアリールアルキル)は表示された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族二価基を意味し、あるいは炭素原子の表示数が０の場合は結合を意味する(例えば(C6-10)アリール(C0-3)アルキルはフェニル、ベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピルなどを含む)。
【００１２】
「アルキレン」は特に断りがなければ表示された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族二価基を意味する(例えば(C1-6)アルキレンはメチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、トリメチレン(−CH2CH2CH2−)、テトラメチレン(−CH2CH2CH2CH2−)、2−ブテニレン(−CH2CH=CHCH2−)、2−メチルテトラメチレン(−CH2CH(CH3)CH2CH2−)、ペンタメチレン(−CH2CH2CH2CH2CH2−)などを含む)。
【００１３】
「アルキリデン」は表示された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族二価基を意味する(例えば(C1-6)アルキリデンはメチレン(=CH2)、エチリデン(=CHCH3)、イソプロピリデン(=C(CH3)2)、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アリリデン(=CH−CH=CH2)などを含む)。
【００１４】
「アミノ」は−NH2基を意味する。特に断りがなければ、アミノ部分を含有する本発明の化合物はその保護誘導体を含む。アミノ部分の適当な保護基はアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、 ベンジルオキシカルボニルなどである。
【００１５】
「動物」はヒト、非ヒト哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例えばトリなど）を含む。
【００１６】
「芳香族」は構成原子が不飽和環系を形成する部分を意味し、環系のすべての原子はsp2混成軌道であり、π電子の総数は４ｎ＋２である。
【００１７】
「アリール」は表示された数の環炭素原子を含有する単環式環または縮合した二環式環を意味し、各環は６個の環炭素原子からなり、芳香族であり、あるいは第二の環と縮合する場合は芳香環を形成する。例えば、本明細書で使用される場合により置換される(C6-10)アリールはビフェニル−2−イル、2−ブロモフェニル、2−ブロモカルボニルフェニル、2−ブロモ−5−フルオロフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−カルバモイルフェニル、4−カルボキシ−2−ニトロフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロカルボニルフェニル、4−クロロカルボニルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、4−クロロ−2−ニトロフェニル、6−クロロ−2−ニトロフェニル、2,6−ジブロモフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−ジフルオロメトキシフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−エトキシカルボニルフェニル、2−フルオロフェニル、2−ヨードフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、5−メチル−2−ニトロフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、ナフタ−2−イル、2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル、フェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、4−トリフルオロメチルスルファニルフェニルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合により置換される(C6-10)アリールは3−アセチルフェニル、3−t−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、ビフェニル−4−イル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−メトキシフェニル、ナフタ−2−イル、3−フェノキシフェニル、フェニルなどを含む。
【００１８】
「ビシクロアリール」は表示された数の環炭素原子を含有し、各環は単結合により結合しているか、または縮合しており、集成体を構成している環の少なくとも１個は芳香族である二環式環集成体、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する（例えば(C9-10)ビシクロアリールはシクロヘキシルフェニル、1,2−ジヒドロナフチル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどを含む）。
【００１９】
「カルバモイル」は−C(O)NH2基を意味する。特に断りがなければ、カルバモイル部分を含有する本発明の化合物はその保護誘導体を含む。カルバモイル部分の適当な保護基はアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどであり、非保護および保護誘導体は共に本発明の範囲内である。
【００２０】
「炭素環式ケトン誘導体」は−C(O)−部分を含有する誘導体を意味する。
【００２１】
「カルボキシ」は−C(O)OH基を意味する。特に断りがなければ、カルボキシ部分を含有する本発明の化合物はその保護誘導体を含む。カルボキシ部分の適当な保護基はベンジル、ｔ−ブチルなどである。
【００２２】
「シクロアルキル」は表示された環炭素原子の数を含有する飽和または部分的に不飽和の単環式環、縮合した二環式環または架橋した多環式環、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する（例えば(C3-10)シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5−シクロヘキサジエニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンタン−1−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イルなどを含む）。
【００２３】
「シクロアルキレン」は表示された環炭素原子の数を含有する二価で飽和または部分的に不飽和の単環式環または架橋した多環式環、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する。例えば、「R1およびR2はR1およびR2が結合している炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロアルキレンを形成する」実例として次式が挙げられるが、これらに限定されない：
【化４】
【００２４】
「疾患」は特に動物の病的状態またはその一部を意味し、その動物に施される医学または獣医学治療により引き起こされるまたはそれに伴なう病的状態、すなわちそのような治療の「副作用」を含む。
【００２５】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２６】
「ハロ置換アルキル」は独立した基またはより大きい基の一部として１個以上の「ハロ」原子により置換された「アルキル」を意味する（これらの用語は本明細書で定義された通りである）。ハロ置換アルキルはハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどを含む(例えばハロ置換(C1-3)アルキルはクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジクロロエチルなどを含む)。
【００２７】
「ヘテロ原子部分」は−N=、−NR−、−N+(O-)=、−O−、−S−または−S(O)2−を含み、ここでＲは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基である。
【００２８】
「ヘテロシクロアルキレン」は表示された１個以上の環構成炭素原子が−N=、−NR−、−O−、−S−または−S(O)2−（ここでＲは水素または(C1-6)アルキルである）から選択されるヘテロ原子部分により置換された本明細書で定義されたようなシクロアルキレンを意味する。例えば、「R1およびR2はR1およびR2が結合している炭素原子と一緒になってヘテロ(C3-8)シクロアルキレンを形成する」実例として次式が挙げられるが、これらに限定されない：
【化５】
（式中、Ｒは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基である）
【００２９】
「ヘテロアリール」は表示された１個以上の環炭素原子が−N=、−NR−、−N+(O-)=、−O−または−S−（ここでＲは水素、(C1-6)アルキル、保護基であるか、または環窒素との結合点として働く自由原子価を示す）から選択されるヘテロ原子部分により置換され、各環は５または６個の環原子からなる本明細書で定義されたようなアリールを意味する。例えば、本明細書で使用される場合により置換されるヘテロ(C5-13)アリールは4−アミノ−2−ヒドロキシピリミジン−5−イル、ジベンゾフラニル、ベンゾチアゾール−2−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、2−ブロモピリジン−5−イル、5−ブロモピリジン−2−イル、4−カルバモイルチアゾール−2−イル、3−カルボキシピリジン−4−イル、5−カルボキシ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−エトキシ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−ヒドロキシピリミジン−4−イル、フラ−2−イル、フラ−3−イル、5−ヒドロキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル、8−ヒドロキシ−5,7−ジメチルキノリン−2−イル、5−ヒドロキシメチルイソキサゾール−3−イル、3−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−2−イル、3−ヒドロキシピリジン−2−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1H−インド−ル−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソキサゾール−4−イル、2−メチルフラ−3−イル、5−メチルフラ−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、5−メチル−3H−イミダゾール−4−イル、5−メチルイソキサゾール−3−イル、5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、3−メチルピリジン−2−イル、4−メチルピリジン−2−イル、5−メチルピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イル、2−メチルピリジン−3−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、5−ニトロピリジン−2−イル、2H−ピラゾール−3−イル、3H−ピラゾール−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピロ−ル−3−イル、キノリン−2−イル、1H−テトラゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルなどを含むが、これらに限定されない。適当な保護基はt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジルなどである。R4を定義するために本明細書で使用される場合により置換されるヘテロ(C5-10)アリールはベンゾフラ−2−イル、フラ−2−イル、フラ−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、キノール−2−イル、キノール−3−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イルなどを含む。
【００３０】
「ヘテロビシクロアリール」は表示された１個以上の環炭素原子が−N=、−NR−、−O−または−S−（ここでＲは水素、(C1-6)アルキル、保護基であるか、または環窒素との結合点として働く自由原子価を示す）から選択されるヘテロ原子部分により置換された本明細書で定義されたようなビシクロアリール、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する。例えば、本明細書で使用される場合により置換されるヘテロ(C8-10)ビシクロアリールは2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イルなどを含むが、これに限定されない。一般に、本明細書で使用される「ヘテロビシクロアリール」なる用語は例えばベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリニル、2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリニル、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ[2,2']ビピリジニリル、3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」は表示された１個以上の環炭素原子が−N=、−NR−、−O−または−S−（ここでＲは水素、(C1-6)アルキル、保護基であるか、または環窒素との結合点として働く自由原子価を示す）から選択されるヘテロ原子部分により置換された本明細書で定義されたようなシクロアルキル、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する（例えば「ヘテロ(C5-10)シクロアルキル」なる用語はイミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニルなどを含む）。適当な保護基はt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジルなどである。非保護および保護誘導体は共に本発明の範囲内である。
【００３２】
「ヒドロキシ」は−OH基を意味する。特に断りがなければ、ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物はその保護誘導体を含む。ヒドロキシ部分の適当な保護基はベンジルなどである。
【００３３】
「イミノケトン誘導体」は−C(NR)−部分を含有する誘導体を意味し、ここでＲは水素または(C1-6)アルキルである。
【００３４】
「異性体」は同一の分子式を有するがそれらの原子の結合の性質または配列、あるいはそれらの原子の空間配置が異なる式Ｉの化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」、時には「光学異性体」と呼ばれる。４個の同一でない置換基と結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１個のキラル中心を有し、キラリティが反対の２個のエナンチオマー形態を有する化合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個以上のキラル中心を有する化合物は２n-1個（ここでｎはキラル中心の数である）のエナンチオマー対を有する。２個以上のキラル中心を有する化合物は個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として存在し、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置により特徴づけられる。絶対配置はキラル中心に結合した置換基の空間配置を意味する。エナンチオマーはそれらのキラル中心の絶対配置により特徴づけられ、Cahn、IngoldおよびPrelogのR−およびS−優先順位規則により表示される。立体化学命名法、立体化学の決定および立体異性体の分離に関する方法は当該技術分野でよく知られている（例えばMarch, Jerryの「Advanced Organic Chemistry」, 第4版, John Wiley & Sons, New York(1992年)を参照）。式Ｉの化合物を示すために本明細書で使用される名称および表示は可能な立体異性体をすべて包含することを意味すると理解される。したがって、例えばモルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドという名称はモルホリン−4−カルボン酸[S−1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドおよびモルホリン−4−カルボン酸[R−1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドおよびそれらのラセミ混合物または他の混合物を包含することを意味する。
【００３５】
「ケトン誘導体」は−C(O)−部分を含有する誘導体を意味する。例えば、2−アセトキシ−アゼチジン−3−イルの場合、その「炭素環式ケトン誘導体」は2−アセトキシ−4−オキソ−アゼチジン−3−イルである。
【００３６】
「ニトロ」は−NO2基を意味する。
【００３７】
「任意の」または「場合により」はその後に記載されたイベントまたは状況が生じるまたは生じないこと、またその記載がイベントまたは状況が生じる実例およびそれが生じない実例を含むことを意味する。例えば、「R3およびR4において脂肪環式または芳香環式系はさらに１〜５個の基により置換されうる...」なる表現はR3およびR4が本発明の範囲内に入るために置換されるまたは置換されないことを意味する。
【００３８】
「オキソアルキル」は表示された数の炭素原子のうち１個が酸素基(−O−)により置換された上記で定義されたようなアルキルを意味し、例えばオキソ(C2-6)アルキルはメトキシメチルなどを含む。
【００３９】
「Ｎ−オキシド誘導体」は窒素が酸化状態（すなわちO−N）であり、所望の薬理活性を有する式Ｉの化合物の誘導体を意味する。
【００４０】
疾患の「病状」は疾患の本質、原因および進行、並びに疾患過程から生じる構造的および機能的変化を意味する。
【００４１】
「薬学的に許容しうる」は一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他でも望ましい医薬組成物の製造に有用であること、また人間用だけでなく動物用の薬剤としても許容されることを含む。
【００４２】
「薬学的に許容しうる塩」は所望の薬理活性を有し、薬学的に許容しうる上記で定義されたような式Ｉの化合物の塩を意味する。このような塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸を用いて生成する酸付加塩を含む。
【００４３】
薬学的に許容しうる塩はまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に生成する塩基付加塩を含む。許容される無機塩基には水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムがある。許容される有機塩基にはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどがある。
【００４４】
「プロドラッグ」は生体内で代謝過程により（例えば加水分解により）式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。別法として、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の適当なエステルは例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の適当なエステルは例えばF. J. LeinweberのDrug Metab. Res., 18, 第379頁(1987年)に記載されているものである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の特に有用なエステルはBundgaardらのJ. Med. Chem., 32, 第2503〜2507頁(1989年)に記載されているものから選択される酸部分から生成し、置換された(アミノメチル)−ベンゾエート、例えば２個のアルキル基が結合し、そして／または酸素原子もしくは場合により置換される窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により中断されるジアルキルアミノメチルベンゾエート、特に(モルホリノ−メチル)ベンゾエート、例えば3−または4−(モルホリノメチル)−ベンゾエート、および(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエート、例えば3−または4−(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエートを含む。
【００４５】
「保護誘導体」は反応部位が保護基でブロックされる式Ｉの化合物の誘導体を意味する。式Ｉの化合物の保護誘導体は式Ｉの化合物の製造において有用であり、またはそれ自体が活性カテプシンＳ阻害剤である。適当な保護基の総覧はT. W. Greeneの「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 第3版, John Wiley & Sons社(1999年)に記載されている。
【００４６】
「治療的に有効な量」は疾患を治療するために動物に投与する場合、疾患に対してこのような治療の効果をもたらすのに十分な量を意味する。
【００４７】
「チオケトン誘導体」は−C(S)−部分を含有する誘導体を意味する。
【００４８】
「治療」または「治療する」は本発明の化合物の投与を意味し、
(1) 疾患にかかりやすいがまだかかっていない、あるいは疾患の病状または症候が現れていない動物が発症するのを予防すること、
(2) 疾患の病状または症候が発生しているまたは現れている動物の疾患を阻害すること（すなわち病状または症候のさらなる進行を止めること）、または
(3) 疾患の病状または症候が発生しているまたは現れている動物の疾患を軽減すること（すなわち病状または症候を改善すること）を含む。
【００４９】
命名法：
式Ｉの化合物およびそれらの製造で使用される中間体や出発物質は特性基が主基として引用されると酸、エステル、アミドなどと優先順位が低くなるIUPAC命名法の規則に従って命名される。別法として、本化合物はAutoNom 4.0（Beilstein Information Systems社）により命名される。例えば、R3がフェニルであり、R4がモルホリン−4−カルボニルであり、そしてX3が1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルアミノである式Ｉの化合物；すなわち次の構造式
【化６】
を有する化合物はモルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドと命名される。
【００５０】
本発明の好ましい態様：
上記で本発明の最も広い定義を示したが、特定の態様の本発明が好ましい。例えば、式Ｉの化合物の場合、X1およびX2は共にメチレンであり、またはX1はエチレンであり、X2は結合であり；R3は−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2または−CR7=NR8であり、ここでR5は水素であり、R6は水素または(C1-4)アルキルであり、あるいはR5およびR6はR5およびR6が結合している原子と一緒になって(C3-12)シクロアルケニル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C6-12)アリールまたは(C9-12)ビシクロアリールを形成し、R7およびR8はR7およびR8が結合している原子と一緒になってヘテロ(C5-12)シクロアルケニルまたはヘテロ(C6-12)アリールを形成し、ここでR3は場合により独立して(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換(C1-4)アルキル、−X4OR9および−X4C(O)OR9からなる群より選択される１〜５個の基により置換され、ここで X4は結合または(C1-2)アルキレンであり、R9はそれぞれ独立して(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；R4は−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここでX5は結合、−O−または−NR12−であり、ここでR12は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は(ｉ)(C1-6)アルキルであり、あるいは(ii)ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、あるいは(iii)−X6OR15、−X6C(O)R15または−X6NR16C(O)OR16により置換されるヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキルまたはフェニル(C0-3)アルキルであり、ここでX6は結合またはメチレンであり、R15はフェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は水素または(C1-6)アルキルであり；ここでR4は場合により脂環系または芳香環系に存在する場合は独立して(C1-6)アルキル、ハロ、−X6NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6NC(O)R16および−X6C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基をさらに含有し、ここでR17はそれぞれ独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルである。
【００５１】
特に、X3は式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)［式中、ｎは０、１または２であり；R20は水素および(C1-6)アルキルからなる群より選択され；R21は(C1-9)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、C(O)R26、−S(O)2R26、−C(O)OR26および−C(O)N(R26)R27からなる群より選択され；R23は場合によりアミノ、−NHC(O)R15または−R15で置換される(C1-6)アルキルから選択され、ここでR15は上記の通りであり；R25は(C1-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、−X4S(O)2R26またはX4C(O)R17NR17C(O)R17から選択され、ここでR17およびX4は上記の通りであり、R26は下記の通りであり；R26は(C1-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルおよび(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルからなる群より選択され；R27 は(C1-6)アルキルであり；ここでX3は場合により脂環系または芳香環系に存在する場合は独立して(C1-6)アルキル、シアノ、ハロ、−X6OR17、−X6C(O)R17および−X6OR15からなる群より選択される基である１〜５個の置換基をさらに含有する］の基である。
【００５２】
より好ましくは、R3はフェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ビニル、2−ジフルオロメトキシフェニル、1−オキシ−ピリジン−2−イル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−クロロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、3,4−ジクロロフェニル、3−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、4−t−ブチル−フェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、ビフェニル、2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2,4−ビス−トリフルオロメチルフェニル、2,5,6−トリフルオロフェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5−トリフルオロフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、3−ジフルオロメトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニル、4−カルボキシフェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、イソプロピル、チオフェン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イルおよび3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イルからなる群より選択される。
【００５３】
より好ましくは、R4はベンゾイル、モルホリン−4−カルボニル、アセチル、フラン−3−カルボニル、2−メトキシ−ベンゾイル、3−メトキシ−ベンゾイル、ナフタレン−2−カルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル、3−ピリジン−3−イル−アクリロイル、ベンゾフラン−2−カルボニル、フラン−2−カルボニル、t−ブトキシ−カルボニル、ビフェニル−4−カルボニル、キノリン−2−カルボニル、キノリン−3−カルボニル、3−アセチル−ベンゾイル、4−フェノキシ−ベンゾイル、3−ヒドロキシ−ベンゾイル、4−ヒドロキシ−ベンゾイル、ピリジン−3−カルボニル、3−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンゾイル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボニル、ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−3−カルボニル、チオフェン−2−カルボニル、チオフェン−3−カルボニル、4−ベンゾイル−ベンゾイル、5−メチル−チオフェン−2−カルボニル、3−クロロ−チオフェン−2−カルボニル、3−ブロモチオフェン−2−カルボニル、4−クロロ−ベンゾイル、3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル、4−メトキシ−ベンゾイル、4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル、3,4−ジフルオロ−ベンゾイル、4−フルオロ−ベンゾイル、3,4−ジメトキシ−ベンゾイル、3−メチル−ベンゾイル、4−ブロモ−ベンゾイル、4−トリフルオロメチル−ベンゾイル、3−ベンゾイル−ベンゾイル、シクロペンタン−カルボニル、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、ベンゼンスルホニル、ナフタレン−2−スルホニル、5−メチルチオフェン−2−スルホニル、チオフェン−2−スルホニル、ホルマミル−メチルエステル、4−メチル−ペンタノイル、ホルマミル−イソブチルエステル、ホルマミル−モノアリルエステル、ホルマミル−イソプロピルエステル、N,N−ジメチル−ホルマミル、N−イソプロピル−ホルマミル、N−ピリジン−4−イル−ホルマミル、N−ピリジン−3−イル−ホルマミル、3−フェニル−アクリロイル、1H−インドール−5−カルボニル、ピリジン−2−カルボニル、ピラジン−2−カルボニル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニル、2−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、2−ヒドロキシピリジン−3−カルボニル、6−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル、ピリダジン−4−カルボニル、3−フェノキシ−ベンゾイルおよび1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルからなる群より選択される。
【００５４】
より好ましくは、X3は4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル、4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸イソブチルエステル、4−アミノ−1−ベンゾイル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゼンスルホニル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(1−オキシ−ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(2−シアノ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ナフタレン−1−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(チオフェン−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(チアゾール−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ピロリジン−1−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−メタンスルホニル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸−ジメチルアミド、4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸−ベンジルアミド、4−アミノ−1−ベンジル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−ベンジル−ピペリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゾイル−ピペリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゾイルピロリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンジル−ピロリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゼンスルホニルピロリジン−3−オン、4−アミノ−1−(5−メチル−ヘキシル)−ピロリジン−3−オン、1−エチル−2−オキソ−3−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチルアミノ、1−エチル−2−オキソ−3−(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピルアミノ、1−エチル−2−オキソ−3−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−プロピルアミノ、3−(ジベンゾフラン−2−スルホニルアミノ)−1−エチル−2−オキソ−ブチルアミノ、1−エチル−3−[4−メチル−2−(4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−2−オキソ−プロピルアミノ、5−アミノ−1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−ペンチルアミノ、5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−ペンチルアミノ、1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルアミノ、1−{[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニルスルファモイル]−メチル}−3−フェニル−プロピルアミノ、1−[(4−アセチル−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルアミノ、1−[(4−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルアミノおよび3−フェニル−1−[(2−フェニルアミノ−エチルスルファモイル)−メチル]−プロピルアミノからなる群より選択される。
【００５５】
このような式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；並びにこのような化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物が好ましい。
【００５６】
上記の好ましい態様は特定の好ましい基のすべての組合せを包含する。
【００５７】
本発明の特定の化合物は表1に示した何れかのフラグメント(A1〜A72)のＣ*を表２に示した何れかのフラグメント(B1〜B80)の窒素原子(Ｎ*)と結合させ、そして表２に示した何れかのフラグメント(B1〜B80)のメチン炭素原子(CH*)を表３に示した何れかのフラグメント(C1〜C37)のアシル炭素原子(Ｃ*)と結合させることにより製造することができる。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
【００６３】
【表６】
【００６４】
【表７】
【００６５】
【表８】
【００６６】
【表９】
【００６７】
【表１０】
【００６８】
【表１１】
【００６９】
薬理効果および有用性：
本発明の化合物はカテプシンＳの選択的な阻害剤であり、カテプシンＳの活性が疾患の病状および／または症候に寄与する疾患を治療するのに有用である。例えば、本発明の化合物は限定されないが若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、バセドウ病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび橋本病慢性甲状腺炎を含む自己免疫性疾患、限定されないが喘息を含むアレルギー性疾患、並びに限定されないが臓器移植または組織移植を含む同種免疫反応を治療するのに有用である。
【００７０】
カテプシンＳはまた、過剰のエラストリシスと関係がある疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(例えば気腫)、細気管支炎、喘息の過剰気道エラトリシス、気管支炎、肺炎、並びに心臓血管疾患、例えばプラーク破裂およびアテロームに関与する。カテプシンＳは繊維形成に関与し、そのためカテプシンＳの阻害剤は全身性アミロイドーシスの治療に使用される。
【００７１】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は当業者に知られている方法により測定することができる。プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するのに適した試験管内アッセイが知られている。典型的には、アッセイはペプチド系基質の加水分解を誘発したプロテアーゼを測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細を下記の実施例１４〜１７に記載する。
【００７２】
投与および医薬組成物：
一般に、式Ｉの化合物は当該技術分野で知られている通常の容認される方法により単独でまたは１種以上の治療剤と組合せて治療的に有効な量で投与される。治療的に有効な量は疾患の程度、患者の年齢および健康状態、使用される化合物の効力および他の要因に応じて幅広く変動する。例えば、式Ｉの化合物の治療的に有効な量は１日あたり体重１kgにつき約１μg（μg／kg）〜１日あたり体重１kgにつき約１mg（mg／kg）、典型的には約10μg／kg／日〜約0.1mg／kg／日の範囲である。したがって、80kgのヒト患者の治療的に有効な量は約100μg／日〜約100mg／日、典型的には約1μg／日〜約10mg／日の範囲である。一般に、当業者は個人的な知識および本明細書の開示に基づいて所定の疾患を治療するための式Ｉの化合物の治療的に有効な量を確認することができる。
【００７３】
式Ｉの化合物は次の経路：経口、全身（例えば経皮、鼻内または座剤により）または非経口（例えば筋肉内、静脈内または皮下）の何れかにより医薬組成物として投与することができる。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、持効性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾル剤または他の適当な組成物の形態をとることができ、一般に式Ｉの化合物を少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤と組合せて含有する。許容される賦形剤は非毒性で投与を補助し、活性成分の治療的効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は固体、液体、半固体、またはエアゾル剤の場合は一般に当業者が入手できるガス状賦形剤である。
【００７４】
固体状の薬用賦形剤にはスターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液状および半固体状の賦形剤は水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および石油、動物油、植物油または合成油を含む様々な油（例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）から選択される。特に注射用液剤に好ましい液状担体には水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールがある。
【００７５】
組成物中における式Ｉの化合物の量は製剤のタイプ、投与単位の大きさ、賦形剤の種類および製薬技術分野の当業者に知られている他の要因に応じて幅広く変動する。一般に、所定の疾患を治療するための式Ｉの化合物の組成物は0.01重量％〜10重量％、好ましくは0.3重量％〜１重量％の活性成分を含有し、残りは賦形剤である。好ましくは、医薬組成物は継続的な治療において単一の単位投与形態で、または症状の緩和が特に必要な時自由に単一の単位投与形態で投与される。式Ｉの化合物を含有する代表的な製剤を下記の実施例１０に記載する。
【００７６】
化学反応：
式Ｉの化合物を製造する方法：
本発明の化合物は知られている方法の適用または適合により製造することができ、その方法とは従来から使用されている方法または文献に記載の方法、例えばR. C. Larockの「Comprehensive Organic Transformation」, VCH出版社(1989年)に記載の方法を意味する。
【００７７】
下記の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物で所望される場合、望ましくない反応をしないようにこれらを保護する必要がある。標準的技法に従って慣用の保護基を使用することができ、例えばT. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsinの「Protective Groups in Organic Chemistry」, John Wiley & Sons(1991年)を参照。
【００７８】
X3が式(ａ)（前記で定義された通りである）の化合物である式Ｉの化合物は次の反応スキーム１に従って製造することができる：
【化７】
（式中、X1、X2、R3、R4、R20およびR21は前記の式Ｉで定義された通りである)
【００７９】
式Ｉの化合物は式２の酸を式(ａ)のアミノ化合物と縮合させることにより製造することができる。縮合反応は適当なカップリング剤（例えばベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標))、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)など）および場合により適当な触媒（例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)など）および非求核性塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、またはこれらの適当な組合せ）を使用して周囲温度で行なうことができ、完了するのに５〜10時間要する。
【００８０】
必要ならば、酸化工程は適当な溶媒（例えばメタノール、水など、またはこれらの適当な組合せ）中、酸化剤（例えばオキソン(登録商標)、メタクロロ過安息香酸など）を使用して周囲温度で行なうことができ、完了するのに16〜24時間要する。反応スキーム１の方法による式Ｉの化合物の合成に関する詳細を下記の実施例１〜１１に記載する。
【００８１】
X3が式(ｂ)（前記で定義された通りである）の化合物である式Ｉの化合物は次の反応スキーム２に従って製造することができる：
【化８】
（式中、X1、X2、R3、R4、R20、R23およびR25は前記の式Ｉで定義された通りである）
【００８２】
式Ｉの化合物は式２の酸を式(ｂ)のアミノ化合物と縮合させることにより製造することができる。縮合反応は適当なカップリング剤（例えばベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標)）、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)など）および場合により適当な触媒（例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)など）および非求核性塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、またはこれらの適当な組合せ）を使用して周囲温度で行なうことができ、完了するのに５〜10時間要する。
【００８３】
必要ならば、酸化工程は適当な溶媒（例えばメタノール、水など、またはこれらの適当な組合せ）中、酸化剤（例えばオキソン(登録商標)、メタクロロ過安息香酸など）を使用して周囲温度で行なうことができ、完了するのに16〜24時間要する。
【００８４】
X3が式(ｃ)（前記で定義された通りである）の化合物である式Ｉの化合物は次の反応スキームに従って式２の化合物を式(ｃ)の化合物と反応させることにより製造することができる：
【化９】
（式中、X1、X2、R3、R4、R20、R23およびR25は前記の式Ｉで定義された通りである)
【００８５】
式Ｉの化合物を製造するための別法：
式Ｉの化合物は遊離塩基形態の化合物を薬学的に許容しうる無機または有機酸と反応させることにより薬学的に許容しうる酸付加塩として製造することができる。別法として、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩基付加塩は遊離酸形態の化合物を薬学的に許容しうる無機または有機塩基と反応させることにより製造することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩の製造に適した無機および有機の酸および塩基を本明細書の定義部分で記載する。別法として、塩形態の式Ｉの化合物は出発物質または中間体の塩を使用して製造することができる。
【００８６】
遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物は相当する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造することができる。例えば、酸付加塩形態の式Ｉの化合物を適当な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより相当する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式Ｉの化合物を適当な酸（例えば塩酸など）で処理することにより相当する遊離酸に変換することができる。
【００８７】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは当業者に知られている方法により製造することができる。例えば、Ｎ−オキシドは非酸化形態の式Ｉの化合物を約０℃において適当な不活性有機溶媒（例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、酸化剤（例えばトリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することにより製造することができる。別法として、式Ｉの化合物のＮ−オキシドは適当な出発物質のＮ−オキシドから製造することができる。
【００８８】
非酸化形態の式Ｉの化合物は式Ｉの化合物のＮ−オキシドを０〜80℃において適当な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、還元剤（例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）で処理することにより製造することができる。
【００８９】
式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体は当業者に知られている方法により製造することができる（詳細については例えばSaulnierらのBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 第4巻, 第1985頁(1994年)を参照）。例えば、適当なプロドラッグは式Ｉの非誘導化合物を適当なカルバミル化剤（例えば1,1−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造することができる。
【００９０】
式Ｉの化合物の保護誘導体は当業者に知られている方法により製造することができる。保護基の形成およびそれらの除去に適用される方法の詳細はT. W. Greeneの「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 第3版, John Wiley & Sons社(1999年)に記載されている。本発明の化合物は溶媒和物（例えば水和物）として好都合に製造することができ、または本発明の製造工程中に生成することがある。本発明の化合物の水和物はジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して水性／有機溶媒混合物からの再結晶により好都合に製造することができる。式Ｉの化合物は化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を生成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによりそれらの個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は式Ｉの化合物の共有ジアステレオマー誘導体を使用して行なうことができるが、分離可能な複合体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的特性（例えば融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違を利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより、好ましくは溶解度差に基づく分離／分割技術により分離することができる。その後、光学的に純粋なエナンチオマーはラセミ化を引き起こさない実用的な手段により分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用される方法の詳細はJean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilenの「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley & Sons社(1981年)に記載されている。
【００９１】
要約すると、式Ｉの化合物は
(Ａ) 式２：
【化１０】
の化合物を式(ａ)：
【化１１】
（式中、X1、X2、R3、R4、R20およびR21は前記の式Ｉで定義された通りである）の化合物と反応させ；または
(Ｂ) 式２の化合物を式(ｂ)：
【化１２】
（式中、R20、R23およびR25は前記の式Ｉで定義された通りである）の化合物と反応させ；または
(Ｃ) 式２の化合物を式(ｃ)：
【化１３】
（式中、R20、R23およびR25は前記の式Ｉで定義された通りである）の化合物と反応させ；そして
(Ｄ) 場合により式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換し；
(Ｅ) 場合により塩形態の式Ｉの化合物を非塩形態に変換し；
(Ｆ) 場合により非酸化形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容しうるＮ−オキシドに変換し；
(Ｇ) 場合によりＮ−オキシド形態の式Ｉの化合物をその非酸化形態に変換し；
(Ｈ) 場合により式Ｉの化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(Ｉ) 場合により式Ｉの非誘導化合物を薬学的なプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(Ｊ) 場合により式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換することからなる方法により製造される。
【００９２】
〔実施例〕
本発明による式Ｉの化合物（実施例）および中間体（参照例）の製造を説明する次の実施例により本発明をさらに例示するが、本発明はこれらに限定されない。
【００９３】
参照例１
3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（12.1ｇ、65.3ミリモル）を８：１のメタノール／水混合物（108ml）に溶解した。塩化アンモニウム（15ｇ）およびアジ化ナトリウム（21.4ｇ、329ミリモル）を加え、混合物を60℃で一晩加熱した。エーテル（500ml）で希釈した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液（200ml）およびブライン（200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をメタノール（200ml）に溶解した。活性炭上の10％パラジウム（1.5ｇ）を加え、TLC分析が出発物質の消失を示すまで混合物を水素雰囲気下、周囲温度で攪拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、真空下で蒸発乾固した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤：酢酸エチル中の５％メタノール〜20％メタノール、酢酸エチル中の３％トリエチルアミン。収量：黄色がかった固体として4.3ｇの3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル。
【００９４】
参照例２
4−アミノ−3−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中60％、10ｇ、250ミリモル）を乾燥DMF中で懸濁した。アリル−カルバミン酸ベンジルエステル（19.1ｇ、100ミリモル）を周囲温度で滴加した。５分間攪拌した後、5−ブロモ−1−ペンテン（25ｇ、168ミリモル）を滴加した。攪拌を50℃で１時間続けた。反応混合物を水で急冷し、ジエチルエーテルおよび水に分配した。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）により処理してアリル−ペンタ−4−エンイル−カルバミン酸ベンジルエステル（15.5ｇ）を得た。
【００９５】
アリル−ペンタ−4−エンイル−カルバミン酸ベンジルエステル（15.5ｇ、59.8ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム（IV）ジクロライド（１ｇ）を加えた。TLC分析が完全な反応を示すまで混合物を窒素雰囲気下で還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）により精製して2,3,4,7−テトラヒドロ−アゼピン−1−カルボン酸ベンジルエステル（7.8ｇ）を得た。
【００９６】
ジクロロメタン（50ml）中における2,3,4,7−テトラヒドロ−アゼピン−1−カルボン酸ベンジルエステル（4.5ｇ、19.45ミリモル）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（60ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で16時間攪拌した。飽和K2CO3水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製エポキシドを８：１のメタノール／水混合物（100ml）に溶解した。塩化アンモニウム（3.2ｇ、60ミリモル）およびアジ化ナトリウム（3.9ｇ、60ミリモル）を加え、混合物を60℃で48時間加熱した。殆んどの溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3（200ml）水溶液およびブライン（200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により処理して4−アジド−3−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（3.3ｇ）を得た。
【００９７】
メタノール（50ml）中における4−アジド−3−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（3.3ｇ、11.37ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（５ml）および1,3−プロパンジチオール（3.42ml、35ミリモル）を加えた。TLC分析が出発物質の完全な消費を示すまで混合物を周囲温度で攪拌した。白色の沈殿物をろ過により除去し、ろ液を蒸発乾固した。残留物を１：１のヘキサン／ジエチルエーテル混合物で摩砕して過剰のジチオールを除去し、真空下で乾燥して4−アミノ−3−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【００９８】
参照例３
2S−アミノ−N−(4−メトキシフェニル)−4−フェニルブタン−1−スルホンアミド塩酸塩
DCM（10ml）中における参照例２のようにして製造した粗製t−ブチル1−(4−メトキシフェニルスルファモイルメチル)−3−フェニルプロピルカルバメート（1.92ｇ、4.42ミリモル）の溶液を塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（11ml）で処理した。混合物を室温で16時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物をろ過により集め、ジエチルエーテルおよびヘキサンで数回洗浄し、ポンプ乾燥して2S−アミノ−N−4−メトキシフェニル−4−フェニルブタン−1−スルホンアミド塩酸塩を得、定量的に回収した。1H NMR (DMSO): 2.05 (2H, m); 2.6-2.7 (2H, m); 3.4 (3H, m*); 3.72 (3H, s); 6.9 (2H, d, J=7 Hz); 7.25 (5H, m); 7.3 (2H, d, J=7 Hz); 8.5 (br, s); 10.0(1H, s)。
【実施例１】
【００９９】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物１）
【化１４】
2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（１ｇ、2.8ミリモル）、参照例１のようにして製造した3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル（700mg、3.46ミリモル）、EDC（1.5ｇ、7.8ミリモル）およびHOBt（1.5ｇ、9.6ミリモル）を化合させた。ジクロロメタン（10ml）、次に4−メチルモルホリン（1.5ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（200ml）で希釈した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。3−ヒドロキシ−4−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル（1.05ｇ、1.94ミリモル）を黄色がかった泡状物として得、ジクロロメタン（６ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（６ml）を加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。真空下で蒸発させて粗製モルホリン−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドをTFA塩として得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１００】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドTFA塩（215mg、0.39ミリモル）を1,4−ジオキサン（20ml）に溶解した。飽和NaHCO3水溶液（10ml）、次に塩化ベンゾイル（0.2ml、1.72ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中の５％メタノール〜酢酸エチル中の20％メタノール）により精製してモルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（92mg）を得た。
【０１０１】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（92mg、0.169ミリモル）をDMSO（５ml）に溶解した。トリエチルアミン（0.5ml）、次にSO3ピリジン複合体（150mg）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を水（50ml）およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中の５％メタノール）により精製してモルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドをジアステレオマーの混合物（黄色がかった固体；38mg）として得た；1H NMR : (DMSO) 8.50-8.35 (m,1H), 7.55-7.34 (m, 10H), 7.16-6.95 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.54-4.22 (m, 3H), 3.98-3.25 (m, 14H); MS:(M+H)+ 543。
【実施例２】
【０１０２】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物２)
【化１５】
塩化ベンゾイルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを使用し、実施例１に記載の手順に従ってモルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドを製造した；1H NMR: (DMSO) [8.35 (d, J=7.4 Hz), 8.28 (d, J=7.6 Hz), 1H], 7.87-7.62 (m, 5H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42-4.23
(m, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 11H), 3.06-2.97 (m, 1H)。MS:(M+H)+ 579。
【実施例３】
【０１０３】
4−[2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ]−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(化合物３）
【化１６】
参照例２のようにして製造した粗製4−アミノ−3−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（150mg、0.57ミリモル）、2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（400mg、1.12ミリモル）、EDC（400mg、2.1ミリモル）およびHOBt（400mg、2.5ミリモル）を化合させた。ジクロロメタン（10ml）、次に4−メチルモルホリン（0.5ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を１Ｎ HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール９：１）により精製してヒドロキシ−4−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニル−アミノ}−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（320mg）を得た。
【０１０４】
3−ヒドロキシ−4−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ}−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（100mg、0.167ミリモル）をDMSO（５ml）に溶解した。トリエチルアミン（0.3ml）、次にSO3ピリジン複合体（150mg）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を水（50ml）およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中の５％メタノール）により精製して4−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ}−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（75mg）を得た；1H NMR: (DMSO) 8.23-8.08 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 10H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.52-4.31 (m, 3H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.62-3.23 (m, 11H), 3.00-2.78 (m, 1H), 1.88-1.55 (m, 4H)；MS: (M+H)+ 601。
【実施例４】
【０１０５】
モルホリン−4−カルボン酸[1−（3−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−プロピルカルバモイル）−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物４)
【化１７】
N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドTFA塩をRenee L. DesJarlaisらのJ. Am. Chem. Soc., 120, 9114〜9115（1998年）に記載のようにして製造した。
【０１０６】
2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（50mg、0.14ミリモル）、N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドTFA塩（60mg、0.17ミリモル）、EDC（100mg、0.52ミリモル）およびHOBt（100mg、0.64ミリモル）を化合させた。DMF（３ml）、次に4−メチルモルホリン（0.3ml）を加えた。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を１Ｎ HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をアセトン（５ml）に溶解した。オレンジ色が持続するまでジョーンズ試薬を加えた。混合物を２時間攪拌し、イソプロパノールで急冷し、酢酸エチル（100ml）で希釈した。溶液を水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶してモルホリン−4−カルボン酸[1−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドを白色の固体（19mg）として得た；1H NMR: (DMSO) 8.17 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.76-7.48 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.56-3.22 (m, 10H); MS: (M+H)+ 567。
【実施例５】
【０１０７】
N−{1S−[1S−(4−メトキシフェニルスルファモイルメチル)−3−フェニルプロピルカルバモイル]−2−ベンジルスルホニルエチル}−モルホリン−4−カルボキサミド(化合物７)
【化１８】
DMF（５ml）中における2S−モルホリン−4−イルカルボニルアミノ−3−ベンジルスルホニル−プロピオン酸（0.194ｇ、0.599ミリモル）、参照例３のようにして製造した2S−アミノ−N−(4−メトキシフェニル)−4−フェニルブタン−1−スルホンアミド塩酸塩（0.222ｇ、0.599ミリモル）およびHATU（0.228ｇ、0.599ミリモル）の混合物を4−メチルモルホリン（0.198ｇ、1.80ミリモル）で処理した。混合物を室温で約12時間攪拌し、酢酸エチル、THF、水およびブラインの４：１：２：３混合物（合計100ml）に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30ml）、ブライン（30ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮した。残留物を５：１のエーテル／酢酸エチル（100ml）で摩砕し、ろ過により集め、エーテル（30ml）、ヘキサン（30ml）で洗浄し、ポンプ乾燥してN−{1S−[1S−(4−メトキシフェニルスルファモイルメチル)−3−フェニルプロピルカルバモイル]−2−ベンジルスルホニルエチル}−モルホリン−4−カルボキサミドを得た。TLC Rf (酢酸エチル): 0.65; 1H NMR (DMSO): 1.74 (1H, m); 1.92 (1H, m); 2.39-2.61 (2H, m); 3.1-3.35 (2H, 2×dd*); 3.34 (4H, m); 3.42-3.65 (6H, m*); 3.72 (3H, s); 4.24(1H, m); 4.51 (2H, s); 4.61 (1H, m); 6.88 (2H, d, J=9 Hz); 7.1-7.34 (8H, m); 7.4 (5H, s); 8.12(1H, d, J=8.7 Hz); MS (M+1): 673。
【０１０８】
実施例５のように処理して次の式Ｉの化合物を製造した：
N−{1S−[5−アミノ−1S−(4−メトキシフェニルスルファモイル−メチル)ペンチルカルバモイル]−2−ベンジルスルホニルエチル}−モルホリン−4−カルボキサミド臭化水素酸(化合物５)；1H NMR (DMSO): 1.15-1.73 (6H, m*); 2.71 (2H, m); 3.05-3.25 (2H, 2×dd); 3.37 (4H, m); 3.45-3.6 (6H, m*); 3.72 (3H, s); 4.21(1H, m); 4.49 (2H, dd); 4.5(1H, m*); 6.89 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.09(1H, m*); 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.39 (5H, s); 7.73 (3H, br. s); 8.03(1H, d, J=8.6 Hz); 9.47(1H, s); MS (M+1): 640, 遊離塩基)；および
ベンジル6−(4−メトキシフェニルスルファモイル)−5S−(2S−モルホリン−4−イルカルボニルアミノ−3−ベンジルスルホニル−プロピオニルアミノ)ヘキシルカルバメート(化合物６)；TLC Rf (酢酸エチル): 0.3; 1H NMR (DMSO): 1.1-1.65 (6H, m); 2.94 (2H, q, J=6 Hz); 3.05-3.22 (2H, 2×dd); 3.34 (4H, m*); 3.35-3.59 (2H, m*); 3.53 (4H, br s); 3.71 (3H, s); 4.19(1H, m*); 4.53 (2H, dd, J=15 Hz); 4.57(1H, m*); 5.00 (2H, s); 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.05(1H, d, J=8 Hz); 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.24 (1H, t); 7.3-7.45 (10H, 2×s); 7.99 (1H, J=8 Hz); MS (M+): 774。
【実施例６】
【０１０９】
モルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エンイルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物８)
【化１９】
ジメチルホルムアミド（30ml）中における2−アミノ−シクロヘキサン−1,3−ジオール（0.55ｇ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（1.6ml、9.2ミリモル）で処理した。室温で５分間攪拌した後、混合物を(R)−2−[(モルホリン−4−カルボニル)アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（1.73ｇ、4.86ミリモル）、次にHATU（1.68ｇ、4.42ミリモル）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、次に酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(2,6−ジヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドを白色の固体（210mg）として得た。MS：470(MH+)。
【０１１０】
塩化メチレン（６ml）中におけるモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(2,6−ジヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（90mg、0.19ミリモル）の溶液をDess−Martinペルヨージナン(periodinane)（162mg、0.38ミリモル）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をNa2S2O3水溶液（0.26Ｍ）、次に飽和重炭酸塩水溶液、次に水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エンイルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（８mg）を得た。1H NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 7.82 (t, J=5 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 5H), 6.06 (d, J=6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.47-4.27 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H)。MS: 450(MH+)。
【実施例７】
【０１１１】
モルホリン−4−カルボン酸[(R)−2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エンイルカルバモイル)−エチル]−アミド(化合物９)
【化２０】
DCM（10ml）中における(R)−3−シクロプロピルメタンスルホニル−2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸（0.352ｇ、1.1ミリモル）およびN−シクロヘキシルカルボジイミドN'−メチルポリスチレン（1.93ミリモル／ｇ、1.03ｇ）の混合物をヒドロキシベンゾトリアゾール（0.27ｇ、２ミリモル）で処理した。室温で５分間攪拌した後、混合物を2−アミノ−シクロヘキサン−1,3−ジオール（0.0131ｇ、１ミリモル）で処理し、攪拌をさらに２日間続けた。反応混合物をPSトリスアミン（3.75ミリモル／ｇ、1.3ｇ）で処理し、室温で２時間攪拌した後、樹脂をろ去し、DCMで洗浄した。合一したろ液と洗浄液を減圧下で蒸発させてモルホリン−4−カルボン酸[(R)−2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−(2,6−ジヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−エチル]−アミド（0.32ｇ）を淡黄色の粘稠な油状物として得た。MS：434(MH+)。
【０１１２】
Dess−Martinペルヨージナン（0.688ｇ、1.62ミリモル）をDCM（10ml）中における[(R)−2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−(2,6−ジヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−エチル]−アミド（0.32ｇ）の溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌し、樹脂結合Na2S2O3（1.5ミリモル／ｇ、1.9ｇ）で処理し、室温でさらに24時間攪拌した。反応混合物をDCM（20ml）で希釈し、ろ過した。ろ液を0.25ＭのNa2S2O3溶液、次に飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーに付してモルホリン−4−カルボン酸[(R)−2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エンイルカルバモイル)−エチル]−アミドを得た。1H NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.58-3.45 (dd, 1H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.0 (d, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 0.8-0.7 (m, 2H), 0.6-0.4 (m, 2H)。MS: 414 (MH+)。
【実施例８】
【０１１３】
モルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(3,4−ジオキソ−シクロペンチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物１０)
【化２１】
DMF（15ml）中における4−アミノ−シクロペンタン−1,2−ジオール；トリフルオロ酢酸を含む化合物（745mg、3.23ミリモル）の溶液をDIPEA（1.12ml、6.4ミリモル）で処理し、混合物を室温で５分間攪拌した。(R)−2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（1.15ｇ、3.23ミリモル）、次にHATU（1.23ｇ、3.24ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、次に酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(3,4−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドを褐色の固体（680mg）として得た。LC／MS：RT=2.64分（215および254nM）、MH+=456。
【０１１４】
塩化メチレン（40ml）中におけるモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(3,4−ジヒドロキシシクロペンチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（670mg、1.47ミリモル）の溶液をDess−Martinペルヨージナン（624mg、1.47ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらにDess−Martinペルヨージナン（642mg、1.51ミリモル）を加え、反応混合物を室温で６時間、次に一晩攪拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液（0.26Ｍ）、次に飽和重炭酸塩水溶液、次に水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物、次に酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(3,4−ジオキソ−シクロペンチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドをオフホワイト色の固体（45mg）として得た。1HNMR (CDCl3): 7.50-7.38 (m, 5H), 6.62 (m, 1H), 5.91 (d, J=5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.58-4.35 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 5H), 3.44-3.32 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 2.72-2.12 (m, 4H)。MS: 452 (MH+)。
【実施例９】
【０１１５】
モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロヘキシルカルバモイル)−エチル]−アミド(化合物１１)
【化２２】
3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルマタンスルホニル)−2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸（100mg、0.237ミリモル）、2−アミノシクロヘキサノール（58mg、0.5ミリモル）、EDC（100mg、0.52ミリモル）およびHOBt（100mg、0.64ミリモル）を化合させた。ジクロロメタン（２ml）、次に4−メチルモルホリン（0.2ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を1N HCl水溶液（30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）およびブライン（30ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（10ml）に溶解した。Dess−Martinペルヨージナン（300mg、0.71ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液中の0.26Ｍ Na2S2O3（30ml）、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製してモルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロヘキシルカルバモイル)−エチル]−アミド（78mg、0.151ミリモル）を白色の固体として得た。ジアステレオマーの混合物：1H NMR: (DMSO) [8.03 (d, J=7.2 Hz), 7.96 (d, J=7.2 Hz), 1H], 7.50-7.42 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.10 (t, JH,F=74 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.62-3.25 (m, 10H), 2.55-1.40 (m, 8H)。MS: (M+H)+ 518。
【０１１６】
2−アミノシクロペンタノールを使用することを除けば実施例９と同様にして処理することにより、モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロペンチルカルバモイル)−エチル]−アミド(化合物１２)をジアステレオマーの混合物として得た：1H NMR: (DMSO) [8.19 (d, J=8 Hz), 7.15 (d, J=8 Hz), 1H], 7.49-7.42 (m, 2H), 7.10 (t, JH,F=74 Hz, 1H), [7.02 (d, J=8.4 Hz), 7.00 (d, J=8.4 Hz), 1H], 4.77-4.70 (m, 1H), [4.53 (s), 2H], 4.10-3.91 (m, 1H), 3.60-3.23 (m, 10H), 2.28-1.70 (m, 6H)。MS: (M+H)+ 504。
2−アミノシクロブタノールを使用することを除けば実施例９と同様にして処理することにより、モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロブチルカルバモイル)−エチル]−アミド(化合物１３)をジアステレオマーの混合物として得た：1H NMR: (DMSO) 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.11 (t, JH,F=74 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.88-4.67 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64-3.23 (m, 10H), 2.93-2.70 (m, 2H), 2.23-1.99 (m, 2H)。MS: (M+H)+。
【実施例１０】
【０１１７】
(モルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド)(化合物１４)
【化２３】
イソセリン（3.11ｇ、29.6ミリモル）を３：１の1,4−ジオキサン／H2O（40ml）に溶解した。K2CO3（0.5ｇ）およびNaHCO3（0.5ｇ）を加えた。重炭酸ジ−t−ブチル（6.45ｇ、29.6ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸（4.76ｇ、23.2ミリモル）を無色の油状物として得、それを放置すると固化し、さらに精製することなく使用した。
【０１１８】
3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸（1.5ｇ、7.31ミリモル）、ベンジルアミン（1.1ml、10.0ミリモル）、EDC（2.5ｇ、13.1ミリモル）およびHOBt（2.0ｇ、12.8ミリモル）を化合させた。ジクロロメタン（15ml）、次に4−メチルモルホリン（２ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（300ml）で希釈した後、溶液を1N HCl水溶液（100ml）、飽和NaHCO3水溶液（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。収量：1.83ｇ、6.22ミリモルの(2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル。
【０１１９】
(2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル（0.2ｇ、0.68ミリモル）をジクロロメタン（２ml）およびトリフルオロ酢酸（２ml）に溶解した。周囲温度で２時間攪拌した後、溶液を真空下で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥した。この残留物にEDC（200mg、1.05ミリモル）、HOBt（200mg、1.28ミリモル）、2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（200mg、0.56ミリモル）、ジクロロメタン（５ml）および4−メチルモルホリン（0.5ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を１Ｎ HCl水溶液（30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）およびブライン（30ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（10ml）に溶解した。Dess−Martinペルヨージナン（500mg、1.18ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液中の0.26Ｍ Na2S2O3（30ml）、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。生成物(モルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド)を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶させ、白色の固体（153mg、0.29ミリモル）として得た。1H NMR: (DMSO) 9.24 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.19 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.39-7.19 (m, 10H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.31 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68-3.25 (m, 10H)。MS: (M+H)+ 531。
【実施例１１】
【０１２０】
酢酸3−[2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステル(化合物１５)
【化２４】
酢酸3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステルをJ. C. ArnouldらのEur. J. Med. Chem., 27, 131〜140（1992年）に記載のようにして製造した。
【０１２１】
酢酸3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステル（100mg、0.36ミリモル）をParr振とう器において酢酸エチル（20ml）中、10％パラジウム／炭素（100mg）上、50psiで５時間水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、蒸発させた。酢酸3−アミノ−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステルを定量的な収率で得た。
【０１２２】
2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（100mg、0.28ミリモル）、酢酸3−アミノ−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステル（52mg、0.36ミリモル）、EDC（100mg、0.52ミリモル）およびHOBt（100mg、0.64ミリモル）を化合させた。ジクロロメタン（２ml）、次に4−メチルモルホリン（0.2ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を１Ｎ HCl水溶液（30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）およびブライン（30ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して酢酸3−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピルアミノ}−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステル（17mg、0.035ミリモル）を得た。1H NMR: (DMSO) 9.18 (s, 1H), 8.72 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.63-3.22(m, 10H), 2.08 (s, 3H)。MS: (M+H)+ 483。
【実施例１２】
【０１２３】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物１６)
【化２５】
4−アミノ−テトラヒドロ−フラン−3−オールをMarquis, Robert WらのJ. Med. Chem., 44, 725〜736（2001年）に記載のようにして製造した。
【０１２４】
2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（100mg、0.28ミリモル）、4−アミノテトラヒドロフラン−3−オール（100mg、0.96ミリモル）、EDC（200mg、1.04ミリモル）およびHOBt（200mg、1.28ミリモル）を化合させた。DMF（２ml）、次に4−メチルモルホリン（0.2ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を１Ｎ HCl水溶液（30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）およびブライン（30ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（10ml）に溶解した。Dess−Martinペルヨージナン（300mg、0.71ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液中の0.26Ｍ Na2S2O3（30ml）、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製してモルホリン−4−カルボン酸[1−(4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（8.6mg、0.020ミリモル）を無色のガラス状物として得た。ジアステレオマーの混合物：1H NMR (DMSO) [8.42 (d, J=6.8 Hz), 7.15 (d, J=7.2 Hz), 1H], 7.40-7.32 (m, 5H), [7.06 (d, J=8 Hz), 7.05 (d, J=8 Hz), 1H], 4.78-4.68 (m, 1H), [4.49 (s), 4.48 (s), 2H], 4.32-3.75 (m, 5H), 3.60-3.23 (m, 10H)。MS: (M+H)+ 440。
【実施例１３】
【０１２５】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−オキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物１７)
【化２６】
【０１２６】
工程１ 4.1ｇ（20ミリモル）の2−フェニル−1,3−ジチアン（Aldrich）を含有する窒素雰囲気下でセプタムおよび攪拌棒を取り付けたフラスコに乾留したTHF（20ml）を加えた。溶液を−30℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中1.6Ｍ、16.8ミリモル、10.5ml）をシリンジでゆっくりと加えた。反応混合物を−20℃まで加温し、この温度で30分間、次に−10℃で15分間保持した。黄色の溶液を−78℃まで冷却し、(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル（1.5ｇ、８ミリモル、５mlのTHF中）を急速に（30秒間）加え、60秒後、２mlの酢酸および５mlのTHFの溶液を急速に加えた。冷却浴を取り外し、４分後に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、10mlの酢酸エチルから再結晶した。白色の結晶を酢酸エチルで３回洗浄し、減圧下で乾燥して[2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル（1.6ｇ、52％）を得た。
【０１２７】
工程２ 10℃で4.8mlのジオキサン中の[2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル（１ｇ、2.6ミリモル）に塩酸（4.8ml、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。溶液を23℃まで加温した。２時間後、溶液を４mlまで濃縮し、エーテルで希釈して白色の沈殿物を得、それをろ過により集めた。母液を濃縮してペーストにし、エーテルで摩砕した。固体を合一して726mgの2−アミノ−2−メチル−1−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−プロパン−1−オール（収率98％）を得た。
【０１２８】
工程３ 上記の標準ペプチド結合条件を使用して2−アミノ−2−メチル−1−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−プロパン−1−オールおよび2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸を結合させてモルホリン−4−カルボン酸{1−[2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−エチルカルバモイル]−2−フェニルメタンスルホニル−エチル}−アミド（270mg、78％）を得た。
【０１２９】
工程４ 23℃で5.25mlのアセトニトリル：水（４：１）中におけるモルホリン−4−カルボン酸{1−[2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−エチルカルバモイル]−2−フェニルメタンスルホニル−エチル}−アミド（200mg、0.32ミリモル）に微細なHgCl2（192mg、0.7ミリモル）および微細な炭酸カルシウム（80mg、0.8ミリモル）を攪拌しながら同時に加えた。混合物を10分間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。塩化メチレンを加え、有機物を水で洗浄した。分離後、有機層を濃縮してゴム状物を得、それはエーテルを加えると固化した。エーテルを減圧下で除去して白色の固体を得た。固体を最小量の温塩化メチレンに溶解し、ろ過して不溶物を除去した。溶液を濃縮してモルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−オキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（165mg、収率100％）を得た。
【０１３０】
工程５ [1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−オキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドを通常の方法で酸化してモルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−オキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドを得た。
1HNMR :(CDCl3) [8.0 (d, J=8 Hz) 1H], 7.7-7.2 (m, 10H), [5.9 (d, J=6 Hz) 1H], [4.8 (d, J=6 Hz) 1H], [4.3 (d, J=14, Hz) 1H], [4.1 (d, J =14 Hz) 1H], 3.7 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), [3.3 (d, J =2 Hz) 1H], [3.29 (d, J=2 Hz) 1H], 1.7 (s, 6H)。LCMS: 溶出時間＝3.71分 527.6 (M-1), 529.6 (M+1)。(MS: API150EX. LC: HP Agilent 1100 シリーズ。カラム: Phenomenex, ５u ODS3 100A 100×３mm； 流速:２ml／分。二溶媒の勾配: 溶媒Ａ, 99％ 水, １％ アセトニトリル, 0.1％ 酢酸。溶媒Ｂ, 99％ アセトニトリル, １％ 水, 0.1％ 酢酸。ｔ＝０分からｔ＝６分まで100％ Ａ、０％ Ｂから０％ Ａ、100％ Ｂへの勾配、そしてｔ＝７分からｔ＝15分まで100％ Ａ、０％ Ｂに勾配を戻した)。
【０１３１】
工程３で3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸を使用することを除けば実施例１３と同様に処理してモルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(1,1−ジメチル−2,3−ジオキソ−3−フェニルプロピルカルバモイル)−エチル]−アミドを製造した。LC-MS: 溶出時間=3.95分。593.4 (M-1), 596.2 (M+1)。(MS: API 150EX. LC: HP Agilent 1100 シリーズカラム: Phenomenex, ５u ODS3 100A 100×３mm；流速: ２ml／分 二溶媒の勾配: 溶媒Ａ, 99％ 水, １％ アセトニトリル, 0.1％ 酢酸。溶媒Ｂ, 99％ アセトニトリル, １％ 水, 0.1％ 酢酸 ｔ＝０分からｔ＝６分まで100％ Ａ, ０％ Ｂから０％ Ａ, 100％ Ｂへの勾配、そしてｔ＝７分からｔ＝15分まで100％ Ａ、０％ Ｂに勾配を戻した)。
【実施例１４】
【０１３２】
カテプシンＳアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液を10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）で調製し、アッセイ緩衝液（40μl：50 mMのMES（pH6.5）、2.5mMのEDTAおよび100mMのNaClを含有する）で希釈した。ヒトカテプシンＳ（0.158ピコモル、25μLのアッセイ緩衝液中）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振とうプレート上で５〜10秒間混合し、カバーし、周囲温度で30分間インキュベートした。Z−Val−Val−Arg−AMC（９ナノモル、25μlのアッセイ緩衝液中）をアッセイ溶液に加え、分光光度法（λ460nm）により５分間加水分解した。標準的数学モデルを使用して酵素反応曲線から見掛けの阻害定数（Ki）を計算した。
【実施例１５】
【０１３３】
カテプシンＢアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液を10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）で調製し、アッセイ緩衝液（40μl：50mMのN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸（BES)(pH６)、0.05％のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートおよび2.5mMのジチオトレイトール（DTT）を含有する）で希釈した。ヒトカテプシンＢ（0.025ピコモル、25μlのアッセイ緩衝液中）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振とうプレート上で５〜10秒間混合し、カバーし、周囲温度で30分間インキュベートした。Z−FR−AMC（20ナノモル、25μlのアッセイ緩衝液中）をアッセイ溶液に加え、分光光度法（λ460nm）により５分間加水分解した。標準的数学モデルを使用して酵素反応曲線から見掛けの阻害定数（Ki）を計算した。
【実施例１６】
【０１３４】
カテプシンＫアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液を10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）で調製し、アッセイ緩衝液（40μl：50mMのMES（pH5.5）、2.5mMのEDTAおよび2.5mMのDTTを含有する）で希釈した。ヒトカテプシンＫ（0.0906ピコモル、25μlのアッセイ緩衝液中）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振とうプレート上で５〜10秒間混合し、カバーし、周囲温度で30分間インキュベートした。Z−Phe−Arg−AMC（４ナノモル、25μlのアッセイ緩衝液中）をアッセイ溶液に加え、分光光度法（λ460nm）により５分間加水分解した。標準的数学モデルを使用して酵素反応曲線から見掛けの阻害定数（Ki）を計算した。
【実施例１７】
【０１３５】
カテプシンＬアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液を10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）で調製し、アッセイ緩衝液（40μl：50mMのMES（pH5.5）、2.5mMのEDTAおよび2.5mMのDTTを含有する）で希釈した。ヒトカテプシンL（0.05ピコモル、25μlのアッセイ緩衝液中）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振とうプレート上で５〜10秒間混合し、カバーし、周囲温度で30分間インキュベートした。Z−Phe−Arg−AMC（１ナノモル、25μlのアッセイ緩衝液中）をアッセイ溶液に加え、分光光度法（λ460nm）により５分間加水分解した。標準的数学モデルを使用して酵素反応曲線から見掛けの阻害定数（Ki）を計算した。
【０１３６】
プロテアーゼ阻害に関する上記アッセイに従って試験した幾つかの本発明の化合物は選択的なカテプシンＳ阻害活性を示すことが観察された。本発明の化合物の見掛けの阻害定数（Ki）はカテプシンＳに対して約10-10Ｍ〜約10-7Ｍの範囲であった。
【実施例１８】
【０１３７】
式Ｉの化合物を含有する代表的な製剤
経口製剤
式Ｉの化合物 10〜100mg
クエン酸一水和物 105mg
水酸化ナトリウム 18mg
芳香剤
水 100mlまで
静脈内製剤
式Ｉの化合物 0.1〜10mg
デキストロース一水和物 等張になるまで
クエン酸一水和物 1.05mg
水酸化ナトリウム 0.18mg
注射用水 1.0mlまで
錠剤
式Ｉの化合物 1％
微結晶性セルロース 73％
ステアリン酸 25％
コロイド状シリカ 1％
【０００１】
本発明はシステインプロテアーゼ活性と関係がある疾患、特にカテプシンＳの活性と関係がある疾患を治療するための化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは酵素の触媒部位にシステイン基が存在することを特徴とするペプチダーゼ類を意味する。システインプロテアーゼはプロテインの通常の分解および処理過程に関与する。しかしながら、システインプロテアーゼの異常な活性は例えば増大した発現または増加した活性化の結果として病気を引き起こすことがある。これに関して、特定のシステインプロテアーゼは幾つかの疾患状態、例えば関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症などに関与する。カテプシンＳの活性の増加は幾つかの疾患の病状および／または症候に寄与する。したがって、カテプシンＳプロテアーゼの活性を阻害する分子はこのような疾患の治療における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は式Ｉ：
【化１】
R3は−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2または−CR7=NR8であり、ここでR5は水素であり、R6は水素または(C1-4)アルキルであり、あるいはR5およびR6はR5およびR6が結合している原子と一緒になって(C3-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C6-12)アリール、(C9-12)ビシクロアリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、そしてR7およびR8はR7およびR8が結合している原子と一緒になってヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C6-12)アリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、ここでR3は場合により独立して(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換(C1-4)アルキル、ニトロ、−X4NR9R9、−X4OR9、−X4SR9、−X4C(O)NR9R9、−X4C(O)OR9、−X4S(O)R10、−X4S(O)2R10および−X4C(O)R10からなる群より選択される１〜５個の基により置換され、ここでX4は結合または(C1-2)アルキレンであり、R9はそれぞれ独立して水素、(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR10は(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
R4は−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここでX5は結合、−O−または−NR12−であり、ここでR12は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は(ｉ)場合により−OR13、−SR13、−S(O)R13、−S(O)2R13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR14C(O)R13、−NR14C(O)OR13、−NR14C(O)NR13R14または−NR14C(NR14)NR13R14により置換される(C1-6)アルキルであり、ここでR13は(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、そしてR14はそれぞれ独立して水素または(C1-6)アルキルであり、あるいは(ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、あるいは(iii)−X6OR15、−X6SR15、−X6S(O)R15、−X6S(O)2R15、−X6C(O)R15、−X6C(O)OR15、−X6C(O)NR15R16、−X6NR15R16、−X6NR16C(O)R15、−X6NR16C(O)OR15、−X6NR16C(O)NR15R16、−X6NR16C(O)OR16、−X6NR16C(NR16)NR15R16により置換される(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、ここでX6は結合またはメチレンであり、R15は(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は水素または(C1-6)アルキルであり；ここでR4は場合により脂環系または芳香環系に存在する場合は独立して(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR18)OR17、−X6OP(O)(OR18)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基をさらに含有し、ここでX6は結合または(C1-6)アルキレンであり、R17はそれぞれ独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
【０００４】
X3は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)または(ｈ)：
【化２】
【化３】
X7はアリール、ヘテロアリールまたはNR20R25であり；
ｎは０、１または２であり；
R20は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルからなる群より選択され；
R21は水素、(C1-9)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、−C(O)R26、−C(S)R26、−S(O)2R26、−C(O)OR26、−C(O)N(R26)R27、−C(S)N(R26)R27および−S(O)2N(R27)R26からなる群より選択され；
R23は場合によりアミノ、−NHC(O)R15または−R15で置換される(C1-6)アルキル、(C4-6)アルケニル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルから選択され、ここでR15は上記の通りであり；
R25は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-13)アリール(C0-6)アルキル、−X4NHR15、−X4S(O)2R26または−X4C(O)R17NR17C(O)R17から選択され、ここでR15、R17およびX4は上記の通りであり；
R26は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)−ビシクロアリール(C0-3)アルキルからなる群より選択され；
R27は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル またはヘテロ(C5-12) アリール (C0-6) アルキルであり；
R28はR20または−O−C(=O)−R29であり；
R29は(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり；
X3は場合により独立して脂環系または芳香環系に存在する場合は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)R17、−X6OR15、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR8)OR17、−X6OP(O)(OR8)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基をさらに含有し、ここでR15、R17、R18およびX6は上記の通りである］の化合物に関する。
【０００５】
第２の見地において、本発明は式Ｉの化合物、またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩を１種以上の適当な賦形剤と混合して含有する医薬組成物に関する。
【０００６】
第３の見地において、本発明は治療的に有効な量の式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物、またはその薬学的に許容しうる塩を動物に投与することからなる、カテプシンＳの阻害が疾患の病状および／または症候を予防、阻害または改善することができる動物の疾患を治療する方法に関する。
【０００７】
第４の見地において、本発明は式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、並びにその薬学的に許容しうる塩の製造法に関する。
【０００８】
定義：
特に断りがなければ、本明細書および特許請求の範囲で使用される次の用語は本出願のために定義されたものであり、次の意味を有する。
【０００９】
「脂環式」は脂肪族に似た特性を有する非芳香族閉環構造の炭素原子配置を特徴とし、２個以上の二重または三重結合を含む飽和または部分的に不飽和の部分を意味する。
【００１０】
「脂肪族」は構成炭素原子の直鎖状または分枝鎖状配置を特徴とし、２個以上の二重または三重結合を含む飽和または部分的に不飽和の部分を意味する。
【００１１】
「アルキル」は表示された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族基を意味する(例えば(C1-6)−アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチルアリル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニルなどを含む)。他の基と共に表されるアルキル(例えばアリールアルキル)は表示された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族二価基を意味し、あるいは炭素原子の表示数が０の場合は結合を意味する(例えば(C6-10)アリール(C0-3)アルキルはフェニル、ベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピルなどを含む)。
【００１２】
「アルキレン」は特に断りがなければ表示された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族二価基を意味する(例えば(C1-6)アルキレンはメチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、トリメチレン(−CH2CH2CH2−)、テトラメチレン(−CH2CH2CH2CH2−)、2−ブテニレン(−CH2CH=CHCH2−)、2−メチルテトラメチレン(−CH2CH(CH3)CH2CH2−)、ペンタメチレン(−CH2CH2CH2CH2CH2−)などを含む)。
【００１３】
「アルキリデン」は表示された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族二価基を意味する(例えば(C1-6)アルキリデンはメチレン(=CH2)、エチリデン(=CHCH3)、イソプロピリデン(=C(CH3)2)、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アリリデン(=CH−CH=CH2)などを含む)。
【００１４】
「アミノ」は−NH2基を意味する。特に断りがなければ、アミノ部分を含有する本発明の化合物はその保護誘導体を含む。アミノ部分の適当な保護基はアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、 ベンジルオキシカルボニルなどである。
【００１５】
「動物」はヒト、非ヒト哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例えばトリなど）を含む。
【００１６】
「芳香族」は構成原子が不飽和環系を形成する部分を意味し、環系のすべての原子はsp2混成軌道であり、π電子の総数は４ｎ＋２である。
【００１７】
「アリール」は表示された数の環炭素原子を含有する単環式環または縮合した二環式環を意味し、各環は６個の環炭素原子からなり、芳香族であり、あるいは第二の環と縮合する場合は芳香環を形成する。例えば、本明細書で使用される場合により置換される(C6-10)アリールはビフェニル−2−イル、2−ブロモフェニル、2−ブロモカルボニルフェニル、2−ブロモ−5−フルオロフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−カルバモイルフェニル、4−カルボキシ−2−ニトロフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロカルボニルフェニル、4−クロロカルボニルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、4−クロロ−2−ニトロフェニル、6−クロロ−2−ニトロフェニル、2,6−ジブロモフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−ジフルオロメトキシフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−エトキシカルボニルフェニル、2−フルオロフェニル、2−ヨードフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、5−メチル−2−ニトロフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、ナフタ−2−イル、2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル、フェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、4−トリフルオロメチルスルファニルフェニルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合により置換される(C6-10)アリールは3−アセチルフェニル、3−t−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、ビフェニル−4−イル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−メトキシフェニル、ナフタ−2−イル、3−フェノキシフェニル、フェニルなどを含む。
【００１８】
「ビシクロアリール」は表示された数の環炭素原子を含有し、各環は単結合により結合しているか、または縮合しており、集成体を構成している環の少なくとも１個は芳香族である二環式環集成体、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する（例えば(C9-10)ビシクロアリールはシクロヘキシルフェニル、1,2−ジヒドロナフチル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどを含む）。
【００１９】
「カルバモイル」は−C(O)NH2基を意味する。特に断りがなければ、カルバモイル部分を含有する本発明の化合物はその保護誘導体を含む。カルバモイル部分の適当な保護基はアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどであり、非保護および保護誘導体は共に本発明の範囲内である。
【００２０】
「炭素環式ケトン誘導体」は−C(O)−部分を含有する誘導体を意味する。
【００２１】
「カルボキシ」は−C(O)OH基を意味する。特に断りがなければ、カルボキシ部分を含有する本発明の化合物はその保護誘導体を含む。カルボキシ部分の適当な保護基はベンジル、ｔ−ブチルなどである。
【００２２】
「シクロアルキル」は表示された環炭素原子の数を含有する飽和または部分的に不飽和の単環式環、縮合した二環式環または架橋した多環式環、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する（例えば(C3-10)シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5−シクロヘキサジエニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンタン−1−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イルなどを含む）。
【００２３】
「シクロアルキレン」は表示された環炭素原子の数を含有する二価で飽和または部分的に不飽和の単環式環または架橋した多環式環、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する。例えば、「R1およびR2はR1およびR2が結合している炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロアルキレンを形成する」実例として次式が挙げられるが、これらに限定されない：
【化４】
「疾患」は特に動物の病的状態またはその一部を意味し、その動物に施される医学または獣医学治療により引き起こされるまたはそれに伴なう病的状態、すなわちそのような治療の「副作用」を含む。
【００２５】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２６】
「ハロ置換アルキル」は独立した基またはより大きい基の一部として１個以上の「ハロ」原子により置換された「アルキル」を意味する（これらの用語は本明細書で定義された通りである）。ハロ置換アルキルはハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどを含む(例えばハロ置換(C1-3)アルキルはクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジクロロエチルなどを含む)。
【００２７】
「ヘテロ原子部分」は−N=、−NR−、−N+(O-)=、−O−、−S−または−S(O)2−を含み、ここでＲは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基である。
【００２８】
「ヘテロシクロアルキレン」は表示された１個以上の環構成炭素原子が−N=、−NR−、−O−、−S−または−S(O)2−（ここでＲは水素または(C1-6)アルキルである）から選択されるヘテロ原子部分により置換された本明細書で定義されたようなシクロアルキレンを意味する。例えば、「R1およびR2はR1およびR2が結合している炭素原子と一緒になってヘテロ(C3-8)シクロアルキレンを形成する」実例として次式が挙げられるが、これらに限定されない：
【化５】
【００２９】
「ヘテロアリール」は表示された１個以上の環炭素原子が−N=、−NR−、−N+(O-)=、−O−または−S−（ここでＲは水素、(C1-6)アルキル、保護基であるか、または環窒素との結合点として働く自由原子価を示す）から選択されるヘテロ原子部分により置換され、各環は５または６個の環原子からなる本明細書で定義されたようなアリールを意味する。例えば、本明細書で使用される場合により置換されるヘテロ(C5-13)アリールは4−アミノ−2−ヒドロキシピリミジン−5−イル、ジベンゾフラニル、ベンゾチアゾール−2−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、2−ブロモピリジン−5−イル、5−ブロモピリジン−2−イル、4−カルバモイルチアゾール−2−イル、3−カルボキシピリジン−4−イル、5−カルボキシ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−エトキシ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−ヒドロキシピリミジン−4−イル、フラ−2−イル、フラ−3−イル、5−ヒドロキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル、8−ヒドロキシ−5,7−ジメチルキノリン−2−イル、5−ヒドロキシメチルイソキサゾール−3−イル、3−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−2−イル、3−ヒドロキシピリジン−2−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1H−インド−ル−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソキサゾール−4−イル、2−メチルフラ−3−イル、5−メチルフラ−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、5−メチル−3H−イミダゾール−4−イル、5−メチルイソキサゾール−3−イル、5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、3−メチルピリジン−2−イル、4−メチルピリジン−2−イル、5−メチルピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イル、2−メチルピリジン−3−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、5−ニトロピリジン−2−イル、2H−ピラゾール−3−イル、3H−ピラゾール−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピロ−ル−3−イル、キノリン−2−イル、1H−テトラゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルなどを含むが、これらに限定されない。適当な保護基はt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジルなどである。R4を定義するために本明細書で使用される場合により置換されるヘテロ(C5-10)アリールはベンゾフラ−2−イル、フラ−2−イル、フラ−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、キノール−2−イル、キノール−3−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イルなどを含む。
【００３０】
「ヘテロビシクロアリール」は表示された１個以上の環炭素原子が−N=、−NR−、−O−または−S−（ここでＲは水素、(C1-6)アルキル、保護基であるか、または環窒素との結合点として働く自由原子価を示す）から選択されるヘテロ原子部分により置換された本明細書で定義されたようなビシクロアリール、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する。例えば、本明細書で使用される場合により置換されるヘテロ(C8-10)ビシクロアリールは2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イルなどを含むが、これに限定されない。一般に、本明細書で使用される「ヘテロビシクロアリール」なる用語は例えばベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリニル、2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリニル、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ[2,2']ビピリジニリル、3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」は表示された１個以上の環炭素原子が−N=、−NR−、−O−または−S−（ここでＲは水素、(C1-6)アルキル、保護基であるか、または環窒素との結合点として働く自由原子価を示す）から選択されるヘテロ原子部分により置換された本明細書で定義されたようなシクロアルキル、その炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する（例えば「ヘテロ(C5-10)シクロアルキル」なる用語はイミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニルなどを含む）。適当な保護基はt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジルなどである。非保護および保護誘導体は共に本発明の範囲内である。
【００３２】
「ヒドロキシ」は−OH基を意味する。特に断りがなければ、ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物はその保護誘導体を含む。ヒドロキシ部分の適当な保護基はベンジルなどである。
【００３３】
「イミノケトン誘導体」は−C(NR)−部分を含有する誘導体を意味し、ここでＲは水素または(C1-6)アルキルである。
【００３４】
「異性体」は同一の分子式を有するがそれらの原子の結合の性質または配列、あるいはそれらの原子の空間配置が異なる式Ｉの化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」、時には「光学異性体」と呼ばれる。４個の同一でない置換基と結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１個のキラル中心を有し、キラリティが反対の２個のエナンチオマー形態を有する化合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個以上のキラル中心を有する化合物は２n-1個（ここでｎはキラル中心の数である）のエナンチオマー対を有する。２個以上のキラル中心を有する化合物は個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として存在し、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置により特徴づけられる。絶対配置はキラル中心に結合した置換基の空間配置を意味する。エナンチオマーはそれらのキラル中心の絶対配置により特徴づけられ、Cahn、IngoldおよびPrelogのR−およびS−優先順位規則により表示される。立体化学命名法、立体化学の決定および立体異性体の分離に関する方法は当該技術分野でよく知られている（例えばMarch, Jerryの「Advanced Organic Chemistry」, 第4版, John Wiley & Sons, New York(1992年)を参照）。式Ｉの化合物を示すために本明細書で使用される名称および表示は可能な立体異性体をすべて包含することを意味すると理解される。したがって、例えばモルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドという名称はモルホリン−4−カルボン酸[S−1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドおよびモルホリン−4−カルボン酸[R−1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドおよびそれらのラセミ混合物または他の混合物を包含することを意味する。
【００３５】
「ケトン誘導体」は−C(O)−部分を含有する誘導体を意味する。例えば、2−アセトキシ−アゼチジン−3−イルの場合、その「炭素環式ケトン誘導体」は2−アセトキシ−4−オキソ−アゼチジン−3−イルである。
【００３６】
「ニトロ」は−NO2基を意味する。
【００３７】
「任意の」または「場合により」はその後に記載されたイベントまたは状況が生じるまたは生じないこと、またその記載がイベントまたは状況が生じる実例およびそれが生じない実例を含むことを意味する。例えば、「R3およびR4において脂肪環式または芳香環式系はさらに１〜５個の基により置換されうる...」なる表現はR3およびR4が本発明の範囲内に入るために置換されるまたは置換されないことを意味する。
【００３８】
「オキソアルキル」は表示された数の炭素原子のうち１個が酸素基(−O−)により置換された上記で定義されたようなアルキルを意味し、例えばオキソ(C2-6)アルキルはメトキシメチルなどを含む。
【００３９】
「Ｎ−オキシド誘導体」は窒素が酸化状態（すなわちO−N）であり、所望の薬理活性を有する式Ｉの化合物の誘導体を意味する。
【００４０】
疾患の「病状」は疾患の本質、原因および進行、並びに疾患過程から生じる構造的および機能的変化を意味する。
【００４１】
「薬学的に許容しうる」は一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他でも望ましい医薬組成物の製造に有用であること、また人間用だけでなく動物用の薬剤としても許容されることを含む。
【００４２】
「薬学的に許容しうる塩」は所望の薬理活性を有し、薬学的に許容しうる上記で定義されたような式Ｉの化合物の塩を意味する。このような塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸を用いて生成する酸付加塩を含む。
【００４３】
薬学的に許容しうる塩はまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に生成する塩基付加塩を含む。許容される無機塩基には水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムがある。許容される有機塩基にはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどがある。
【００４４】
「プロドラッグ」は生体内で代謝過程により（例えば加水分解により）式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。別法として、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の適当なエステルは例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の適当なエステルは例えばF. J. LeinweberのDrug Metab. Res., 18, 第379頁(1987年)に記載されているものである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の特に有用なエステルはBundgaardらのJ. Med. Chem., 32, 第2503〜2507頁(1989年)に記載されているものから選択される酸部分から生成し、置換された(アミノメチル)−ベンゾエート、例えば２個のアルキル基が結合し、そして／または酸素原子もしくは場合により置換される窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により中断されるジアルキルアミノメチルベンゾエート、特に(モルホリノ−メチル)ベンゾエート、例えば3−または4−(モルホリノメチル)−ベンゾエート、および(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエート、例えば3−または4−(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエートを含む。
【００４５】
「保護誘導体」は反応部位が保護基でブロックされる式Ｉの化合物の誘導体を意味する。式Ｉの化合物の保護誘導体は式Ｉの化合物の製造において有用であり、またはそれ自体が活性カテプシンＳ阻害剤である。適当な保護基の総覧はT. W. Greeneの「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 第3版, John Wiley & Sons社(1999年)に記載されている。
【００４６】
「治療的に有効な量」は疾患を治療するために動物に投与する場合、疾患に対してこのような治療の効果をもたらすのに十分な量を意味する。
【００４７】
「チオケトン誘導体」は−C(S)−部分を含有する誘導体を意味する。
【００４８】
「治療」または「治療する」は本発明の化合物の投与を意味し、
(1) 疾患にかかりやすいがまだかかっていない、あるいは疾患の病状または症候が現れていない動物が発症するのを予防すること、
(2) 疾患の病状または症候が発生しているまたは現れている動物の疾患を阻害すること（すなわち病状または症候のさらなる進行を止めること）、または
(3) 疾患の病状または症候が発生しているまたは現れている動物の疾患を軽減すること（すなわち病状または症候を改善すること）を含む。
【００４９】
命名法：
式Ｉの化合物およびそれらの製造で使用される中間体や出発物質は特性基が主基として引用されると酸、エステル、アミドなどと優先順位が低くなるIUPAC命名法の規則に従って命名される。別法として、本化合物はAutoNom 4.0（Beilstein Information Systems社）により命名される。例えば、R3がフェニルであり、R4がモルホリン−4−カルボニルであり、そしてX3が1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルアミノである式Ｉの化合物；すなわち次の構造式
【化６】
【００５０】
本発明の好ましい態様：
上記で本発明の最も広い定義を示したが、特定の態様の本発明が好ましい。例えば、式Ｉの化合物の場合、X1およびX2は共にメチレンであり、またはX1はエチレンであり、X2は結合であり；R3は−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2または−CR7=NR8であり、ここでR5は水素であり、R6は水素または(C1-4)アルキルであり、あるいはR5およびR6はR5およびR6が結合している原子と一緒になって(C3-12)シクロアルケニル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C6-12)アリールまたは(C9-12)ビシクロアリールを形成し、R7およびR8はR7およびR8が結合している原子と一緒になってヘテロ(C5-12)シクロアルケニルまたはヘテロ(C6-12)アリールを形成し、ここでR3は場合により独立して(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換(C1-4)アルキル、−X4OR9および−X4C(O)OR9からなる群より選択される１〜５個の基により置換され、ここで X4は結合または(C1-2)アルキレンであり、R9はそれぞれ独立して(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；R4は−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここでX5は結合、−O−または−NR12−であり、ここでR12は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は(ｉ)(C1-6)アルキルであり、あるいは(ii)ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、あるいは(iii)−X6OR15、−X6C(O)R15または−X6NR16C(O)OR16により置換されるヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキルまたはフェニル(C0-3)アルキルであり、ここでX6は結合またはメチレンであり、R15はフェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は水素または(C1-6)アルキルであり；ここでR4は場合により脂環系または芳香環系に存在する場合は独立して(C1-6)アルキル、ハロ、−X6NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6NC(O)R16および−X6C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基をさらに含有し、ここでR17はそれぞれ独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルである。
【００５１】
特に、X3は式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)［式中、ｎは０、１または２であり；R20は水素および(C1-6)アルキルからなる群より選択され；R21は(C1-9)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、C(O)R26、−S(O)2R26、−C(O)OR26および−C(O)N(R26)R27からなる群より選択され；R23は場合によりアミノ、−NHC(O)R15または−R15で置換される(C1-6)アルキルから選択され、ここでR15は上記の通りであり；R25は(C1-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、−X4S(O)2R26またはX4C(O)R17NR17C(O)R17から選択され、ここでR17およびX4は上記の通りであり、R26は下記の通りであり；R26は(C1-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルおよび(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルからなる群より選択され；R27 は(C1-6)アルキルであり；ここでX3は場合により脂環系または芳香環系に存在する場合は独立して(C1-6)アルキル、シアノ、ハロ、−X6OR17、−X6C(O)R17および−X6OR15からなる群より選択される基である１〜５個の置換基をさらに含有する］の基である。
【００５２】
より好ましくは、R3はフェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ビニル、2−ジフルオロメトキシフェニル、1−オキシ−ピリジン−2−イル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−クロロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、3,4−ジクロロフェニル、3−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、4−t−ブチル−フェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、ビフェニル、2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2,4−ビス−トリフルオロメチルフェニル、2,5,6−トリフルオロフェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5−トリフルオロフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、3−ジフルオロメトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニル、4−カルボキシフェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、イソプロピル、チオフェン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イルおよび3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イルからなる群より選択される。
【００５３】
より好ましくは、R4はベンゾイル、モルホリン−4−カルボニル、アセチル、フラン−3−カルボニル、2−メトキシ−ベンゾイル、3−メトキシ−ベンゾイル、ナフタレン−2−カルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル、3−ピリジン−3−イル−アクリロイル、ベンゾフラン−2−カルボニル、フラン−2−カルボニル、t−ブトキシ−カルボニル、ビフェニル−4−カルボニル、キノリン−2−カルボニル、キノリン−3−カルボニル、3−アセチル−ベンゾイル、4−フェノキシ−ベンゾイル、3−ヒドロキシ−ベンゾイル、4−ヒドロキシ−ベンゾイル、ピリジン−3−カルボニル、3−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンゾイル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボニル、ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−3−カルボニル、チオフェン−2−カルボニル、チオフェン−3−カルボニル、4−ベンゾイル−ベンゾイル、5−メチル−チオフェン−2−カルボニル、3−クロロ−チオフェン−2−カルボニル、3−ブロモチオフェン−2−カルボニル、4−クロロ−ベンゾイル、3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル、4−メトキシ−ベンゾイル、4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル、3,4−ジフルオロ−ベンゾイル、4−フルオロ−ベンゾイル、3,4−ジメトキシ−ベンゾイル、3−メチル−ベンゾイル、4−ブロモ−ベンゾイル、4−トリフルオロメチル−ベンゾイル、3−ベンゾイル−ベンゾイル、シクロペンタン−カルボニル、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、ベンゼンスルホニル、ナフタレン−2−スルホニル、5−メチルチオフェン−2−スルホニル、チオフェン−2−スルホニル、ホルマミル−メチルエステル、4−メチル−ペンタノイル、ホルマミル−イソブチルエステル、ホルマミル−モノアリルエステル、ホルマミル−イソプロピルエステル、N,N−ジメチル−ホルマミル、N−イソプロピル−ホルマミル、N−ピリジン−4−イル−ホルマミル、N−ピリジン−3−イル−ホルマミル、3−フェニル−アクリロイル、1H−インドール−5−カルボニル、ピリジン−2−カルボニル、ピラジン−2−カルボニル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニル、2−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、2−ヒドロキシピリジン−3−カルボニル、6−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル、ピリダジン−4−カルボニル、3−フェノキシ−ベンゾイルおよび1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルからなる群より選択される。
【００５４】
より好ましくは、X3は4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル、4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸イソブチルエステル、4−アミノ−1−ベンゾイル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゼンスルホニル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(1−オキシ−ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(2−シアノ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ナフタレン−1−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(チオフェン−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(チアゾール−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ピロリジン−1−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−メタンスルホニル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸−ジメチルアミド、4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸−ベンジルアミド、4−アミノ−1−ベンジル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−ベンジル−ピペリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゾイル−ピペリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゾイルピロリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンジル−ピロリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゼンスルホニルピロリジン−3−オン、4−アミノ−1−(5−メチル−ヘキシル)−ピロリジン−3−オン、1−エチル−2−オキソ−3−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチルアミノ、1−エチル−2−オキソ−3−(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピルアミノ、1−エチル−2−オキソ−3−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−プロピルアミノ、3−(ジベンゾフラン−2−スルホニルアミノ)−1−エチル−2−オキソ−ブチルアミノ、1−エチル−3−[4−メチル−2−(4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−2−オキソ−プロピルアミノ、5−アミノ−1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−ペンチルアミノ、5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−ペンチルアミノ、1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルアミノ、1−{[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニルスルファモイル]−メチル}−3−フェニル−プロピルアミノ、1−[(4−アセチル−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルアミノ、1−[(4−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルアミノおよび3−フェニル−1−[(2−フェニルアミノ−エチルスルファモイル)−メチル]−プロピルアミノからなる群より選択される。
【００５５】
このような式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；並びにこのような化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物が好ましい。
【００５６】
上記の好ましい態様は特定の好ましい基のすべての組合せを包含する。
【００５７】
本発明の特定の化合物は表1に示した何れかのフラグメント(A1〜A72)のＣ*を表２に示した何れかのフラグメント(B1〜B80)の窒素原子(Ｎ*)と結合させ、そして表２に示した何れかのフラグメント(B1〜B80)のメチン炭素原子(CH*)を表３に示した何れかのフラグメント(C1〜C37)のアシル炭素原子(Ｃ*)と結合させることにより製造することができる。
【００５８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
薬理効果および有用性：
本発明の化合物はカテプシンＳの選択的な阻害剤であり、カテプシンＳの活性が疾患の病状および／または症候に寄与する疾患を治療するのに有用である。例えば、本発明の化合物は限定されないが若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、バセドウ病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチおよび橋本病慢性甲状腺炎を含む自己免疫性疾患、限定されないが喘息を含むアレルギー性疾患、並びに限定されないが臓器移植または組織移植を含む同種免疫反応を治療するのに有用である。
【００７０】
カテプシンＳはまた、過剰のエラストリシスと関係がある疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(例えば気腫)、細気管支炎、喘息の過剰気道エラトリシス、気管支炎、肺炎、並びに心臓血管疾患、例えばプラーク破裂およびアテロームに関与する。カテプシンＳは繊維形成に関与し、そのためカテプシンＳの阻害剤は全身性アミロイドーシスの治療に使用される。
【００７１】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は当業者に知られている方法により測定することができる。プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するのに適した試験管内アッセイが知られている。典型的には、アッセイはペプチド系基質の加水分解を誘発したプロテアーゼを測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細を下記の実施例１４〜１７に記載する。
【００７２】
投与および医薬組成物：
一般に、式Ｉの化合物は当該技術分野で知られている通常の容認される方法により単独でまたは１種以上の治療剤と組合せて治療的に有効な量で投与される。治療的に有効な量は疾患の程度、患者の年齢および健康状態、使用される化合物の効力および他の要因に応じて幅広く変動する。例えば、式Ｉの化合物の治療的に有効な量は１日あたり体重１kgにつき約１μg（μg／kg）〜１日あたり体重１kgにつき約１mg（mg／kg）、典型的には約10μg／kg／日〜約0.1mg／kg／日の範囲である。したがって、80kgのヒト患者の治療的に有効な量は約100μg／日〜約100mg／日、典型的には約1μg／日〜約10mg／日の範囲である。一般に、当業者は個人的な知識および本明細書の開示に基づいて所定の疾患を治療するための式Ｉの化合物の治療的に有効な量を確認することができる。
【００７３】
式Ｉの化合物は次の経路：経口、全身（例えば経皮、鼻内または座剤により）または非経口（例えば筋肉内、静脈内または皮下）の何れかにより医薬組成物として投与することができる。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、持効性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾル剤または他の適当な組成物の形態をとることができ、一般に式Ｉの化合物を少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤と組合せて含有する。許容される賦形剤は非毒性で投与を補助し、活性成分の治療的効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は固体、液体、半固体、またはエアゾル剤の場合は一般に当業者が入手できるガス状賦形剤である。
【００７４】
固体状の薬用賦形剤にはスターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液状および半固体状の賦形剤は水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および石油、動物油、植物油または合成油を含む様々な油（例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）から選択される。特に注射用液剤に好ましい液状担体には水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールがある。
【００７５】
組成物中における式Ｉの化合物の量は製剤のタイプ、投与単位の大きさ、賦形剤の種類および製薬技術分野の当業者に知られている他の要因に応じて幅広く変動する。一般に、所定の疾患を治療するための式Ｉの化合物の組成物は0.01重量％〜10重量％、好ましくは0.3重量％〜１重量％の活性成分を含有し、残りは賦形剤である。好ましくは、医薬組成物は継続的な治療において単一の単位投与形態で、または症状の緩和が特に必要な時自由に単一の単位投与形態で投与される。式Ｉの化合物を含有する代表的な製剤を下記の実施例１０に記載する。
【００７６】
化学反応：
式Ｉの化合物を製造する方法：
本発明の化合物は知られている方法の適用または適合により製造することができ、その方法とは従来から使用されている方法または文献に記載の方法、例えばR. C. Larockの「Comprehensive Organic Transformation」, VCH出版社(1989年)に記載の方法を意味する。
【００７７】
下記の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物で所望される場合、望ましくない反応をしないようにこれらを保護する必要がある。標準的技法に従って慣用の保護基を使用することができ、例えばT. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsinの「Protective Groups in Organic Chemistry」, John Wiley & Sons(1991年)を参照。
【００７８】
X3が式(ａ)（前記で定義された通りである）の化合物である式Ｉの化合物は次の反応スキーム１に従って製造することができる：
【化７】
【００７９】
式Ｉの化合物は式２の酸を式(ａ)のアミノ化合物と縮合させることにより製造することができる。縮合反応は適当なカップリング剤（例えばベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標))、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)など）および場合により適当な触媒（例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)など）および非求核性塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、またはこれらの適当な組合せ）を使用して周囲温度で行なうことができ、完了するのに５〜10時間要する。
【００８０】
必要ならば、酸化工程は適当な溶媒（例えばメタノール、水など、またはこれらの適当な組合せ）中、酸化剤（例えばオキソン(登録商標)、メタクロロ過安息香酸など）を使用して周囲温度で行なうことができ、完了するのに16〜24時間要する。反応スキーム１の方法による式Ｉの化合物の合成に関する詳細を下記の実施例１〜１１に記載する。
【００８１】
X3が式(ｂ)（前記で定義された通りである）の化合物である式Ｉの化合物は次の反応スキーム２に従って製造することができる：
【化８】
【００８２】
式Ｉの化合物は式２の酸を式(ｂ)のアミノ化合物と縮合させることにより製造することができる。縮合反応は適当なカップリング剤（例えばベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標)）、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)など）および場合により適当な触媒（例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)など）および非求核性塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、またはこれらの適当な組合せ）を使用して周囲温度で行なうことができ、完了するのに５〜10時間要する。
【００８３】
必要ならば、酸化工程は適当な溶媒（例えばメタノール、水など、またはこれらの適当な組合せ）中、酸化剤（例えばオキソン(登録商標)、メタクロロ過安息香酸など）を使用して周囲温度で行なうことができ、完了するのに16〜24時間要する。
【００８４】
X3が式(ｃ)（前記で定義された通りである）の化合物である式Ｉの化合物は次の反応スキームに従って式２の化合物を式(ｃ)の化合物と反応させることにより製造することができる：
【化９】
【００８５】
式Ｉの化合物を製造するための別法：
式Ｉの化合物は遊離塩基形態の化合物を薬学的に許容しうる無機または有機酸と反応させることにより薬学的に許容しうる酸付加塩として製造することができる。別法として、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩基付加塩は遊離酸形態の化合物を薬学的に許容しうる無機または有機塩基と反応させることにより製造することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩の製造に適した無機および有機の酸および塩基を本明細書の定義部分で記載する。別法として、塩形態の式Ｉの化合物は出発物質または中間体の塩を使用して製造することができる。
【００８６】
遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物は相当する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造することができる。例えば、酸付加塩形態の式Ｉの化合物を適当な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより相当する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式Ｉの化合物を適当な酸（例えば塩酸など）で処理することにより相当する遊離酸に変換することができる。
【００８７】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは当業者に知られている方法により製造することができる。例えば、Ｎ−オキシドは非酸化形態の式Ｉの化合物を約０℃において適当な不活性有機溶媒（例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、酸化剤（例えばトリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することにより製造することができる。別法として、式Ｉの化合物のＮ−オキシドは適当な出発物質のＮ−オキシドから製造することができる。
【００８８】
非酸化形態の式Ｉの化合物は式Ｉの化合物のＮ−オキシドを０〜80℃において適当な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、還元剤（例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）で処理することにより製造することができる。
【００８９】
式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体は当業者に知られている方法により製造することができる（詳細については例えばSaulnierらのBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 第4巻, 第1985頁(1994年)を参照）。例えば、適当なプロドラッグは式Ｉの非誘導化合物を適当なカルバミル化剤（例えば1,1−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造することができる。
【００９０】
式Ｉの化合物の保護誘導体は当業者に知られている方法により製造することができる。保護基の形成およびそれらの除去に適用される方法の詳細はT. W. Greeneの「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 第3版, John Wiley & Sons社(1999年)に記載されている。本発明の化合物は溶媒和物（例えば水和物）として好都合に製造することができ、または本発明の製造工程中に生成することがある。本発明の化合物の水和物はジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して水性／有機溶媒混合物からの再結晶により好都合に製造することができる。式Ｉの化合物は化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を生成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによりそれらの個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は式Ｉの化合物の共有ジアステレオマー誘導体を使用して行なうことができるが、分離可能な複合体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的特性（例えば融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違を利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより、好ましくは溶解度差に基づく分離／分割技術により分離することができる。その後、光学的に純粋なエナンチオマーはラセミ化を引き起こさない実用的な手段により分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用される方法の詳細はJean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilenの「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley & Sons社(1981年)に記載されている。
【００９１】
要約すると、式Ｉの化合物は
(Ａ) 式２：
【化１０】
【化１１】
(Ｂ) 式２の化合物を式(ｂ)：
【化１２】
(Ｃ) 式２の化合物を式(ｃ)：
【化１３】
(Ｄ) 場合により式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換し；
(Ｅ) 場合により塩形態の式Ｉの化合物を非塩形態に変換し；
(Ｆ) 場合により非酸化形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容しうるＮ−オキシドに変換し；
(Ｇ) 場合によりＮ−オキシド形態の式Ｉの化合物をその非酸化形態に変換し；
(Ｈ) 場合により式Ｉの化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(Ｉ) 場合により式Ｉの非誘導化合物を薬学的なプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(Ｊ) 場合により式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換することからなる方法により製造される。
【００９２】
〔実施例〕
本発明による式Ｉの化合物（実施例）および中間体（参照例）の製造を説明する次の実施例により本発明をさらに例示するが、本発明はこれらに限定されない。
【００９３】
参照例１
3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（12.1ｇ、65.3ミリモル）を８：１のメタノール／水混合物（108ml）に溶解した。塩化アンモニウム（15ｇ）およびアジ化ナトリウム（21.4ｇ、329ミリモル）を加え、混合物を60℃で一晩加熱した。エーテル（500ml）で希釈した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液（200ml）およびブライン（200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をメタノール（200ml）に溶解した。活性炭上の10％パラジウム（1.5ｇ）を加え、TLC分析が出発物質の消失を示すまで混合物を水素雰囲気下、周囲温度で攪拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、真空下で蒸発乾固した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤：酢酸エチル中の５％メタノール〜20％メタノール、酢酸エチル中の３％トリエチルアミン。収量：黄色がかった固体として4.3ｇの3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル。
【００９４】
参照例２
4−アミノ−3−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中60％、10ｇ、250ミリモル）を乾燥DMF中で懸濁した。アリル−カルバミン酸ベンジルエステル（19.1ｇ、100ミリモル）を周囲温度で滴加した。５分間攪拌した後、5−ブロモ−1−ペンテン（25ｇ、168ミリモル）を滴加した。攪拌を50℃で１時間続けた。反応混合物を水で急冷し、ジエチルエーテルおよび水に分配した。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）により処理してアリル−ペンタ−4−エンイル−カルバミン酸ベンジルエステル（15.5ｇ）を得た。
【００９５】
アリル−ペンタ−4−エンイル−カルバミン酸ベンジルエステル（15.5ｇ、59.8ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム（IV）ジクロライド（１ｇ）を加えた。TLC分析が完全な反応を示すまで混合物を窒素雰囲気下で還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）により精製して2,3,4,7−テトラヒドロ−アゼピン−1−カルボン酸ベンジルエステル（7.8ｇ）を得た。
【００９６】
ジクロロメタン（50ml）中における2,3,4,7−テトラヒドロ−アゼピン−1−カルボン酸ベンジルエステル（4.5ｇ、19.45ミリモル）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（60ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で16時間攪拌した。飽和K2CO3水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製エポキシドを８：１のメタノール／水混合物（100ml）に溶解した。塩化アンモニウム（3.2ｇ、60ミリモル）およびアジ化ナトリウム（3.9ｇ、60ミリモル）を加え、混合物を60℃で48時間加熱した。殆んどの溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3（200ml）水溶液およびブライン（200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により処理して4−アジド−3−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（3.3ｇ）を得た。
【００９７】
メタノール（50ml）中における4−アジド−3−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（3.3ｇ、11.37ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（５ml）および1,3−プロパンジチオール（3.42ml、35ミリモル）を加えた。TLC分析が出発物質の完全な消費を示すまで混合物を周囲温度で攪拌した。白色の沈殿物をろ過により除去し、ろ液を蒸発乾固した。残留物を１：１のヘキサン／ジエチルエーテル混合物で摩砕して過剰のジチオールを除去し、真空下で乾燥して4−アミノ−3−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【００９８】
参照例３
2S−アミノ−N−(4−メトキシフェニル)−4−フェニルブタン−1−スルホンアミド塩酸塩
DCM（10ml）中における参照例２のようにして製造した粗製t−ブチル1−(4−メトキシフェニルスルファモイルメチル)−3−フェニルプロピルカルバメート（1.92ｇ、4.42ミリモル）の溶液を塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（11ml）で処理した。混合物を室温で16時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物をろ過により集め、ジエチルエーテルおよびヘキサンで数回洗浄し、ポンプ乾燥して2S−アミノ−N−4−メトキシフェニル−4−フェニルブタン−1−スルホンアミド塩酸塩を得、定量的に回収した。1H NMR (DMSO): 2.05 (2H, m); 2.6-2.7 (2H, m); 3.4 (3H, m*); 3.72 (3H, s); 6.9 (2H, d, J=7 Hz); 7.25 (5H, m); 7.3 (2H, d, J=7 Hz); 8.5 (br, s); 10.0(1H, s)。
【実施例１】
【００９９】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物１）
【化１４】
【０１００】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドTFA塩（215mg、0.39ミリモル）を1,4−ジオキサン（20ml）に溶解した。飽和NaHCO3水溶液（10ml）、次に塩化ベンゾイル（0.2ml、1.72ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中の５％メタノール〜酢酸エチル中の20％メタノール）により精製してモルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（92mg）を得た。
【０１０１】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（92mg、0.169ミリモル）をDMSO（５ml）に溶解した。トリエチルアミン（0.5ml）、次にSO3ピリジン複合体（150mg）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を水（50ml）およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中の５％メタノール）により精製してモルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドをジアステレオマーの混合物（黄色がかった固体；38mg）として得た；1H NMR : (DMSO) 8.50-8.35 (m,1H), 7.55-7.34 (m, 10H), 7.16-6.95 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.54-4.22 (m, 3H), 3.98-3.25 (m, 14H); MS:(M+H)+ 543。
【実施例２】
【０１０２】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物２)
【化１５】
(m, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 11H), 3.06-2.97 (m, 1H)。MS:(M+H)+ 579。
【実施例３】
【０１０３】
4−[2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ]−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(化合物３）
【化１６】
【０１０４】
3−ヒドロキシ−4−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ}−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（100mg、0.167ミリモル）をDMSO（５ml）に溶解した。トリエチルアミン（0.3ml）、次にSO3ピリジン複合体（150mg）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を水（50ml）およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中の５％メタノール）により精製して4−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ}−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル（75mg）を得た；1H NMR: (DMSO) 8.23-8.08 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 10H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.52-4.31 (m, 3H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.62-3.23 (m, 11H), 3.00-2.78 (m, 1H), 1.88-1.55 (m, 4H)；MS: (M+H)+ 601。
【実施例４】
【０１０５】
モルホリン−4−カルボン酸[1−（3−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−プロピルカルバモイル）−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物４)
【化１７】
【０１０６】
2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（50mg、0.14ミリモル）、N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドTFA塩（60mg、0.17ミリモル）、EDC（100mg、0.52ミリモル）およびHOBt（100mg、0.64ミリモル）を化合させた。DMF（３ml）、次に4−メチルモルホリン（0.3ml）を加えた。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を１Ｎ HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をアセトン（５ml）に溶解した。オレンジ色が持続するまでジョーンズ試薬を加えた。混合物を２時間攪拌し、イソプロパノールで急冷し、酢酸エチル（100ml）で希釈した。溶液を水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶してモルホリン−4−カルボン酸[1−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドを白色の固体（19mg）として得た；1H NMR: (DMSO) 8.17 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.76-7.48 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.56-3.22 (m, 10H); MS: (M+H)+ 567。
【実施例５】
【０１０７】
N−{1S−[1S−(4−メトキシフェニルスルファモイルメチル)−3−フェニルプロピルカルバモイル]−2−ベンジルスルホニルエチル}−モルホリン−4−カルボキサミド(化合物７)
【化１８】
【０１０８】
実施例５のように処理して次の式Ｉの化合物を製造した：
N−{1S−[5−アミノ−1S−(4−メトキシフェニルスルファモイル−メチル)ペンチルカルバモイル]−2−ベンジルスルホニルエチル}−モルホリン−4−カルボキサミド臭化水素酸(化合物５)；1H NMR (DMSO): 1.15-1.73 (6H, m*); 2.71 (2H, m); 3.05-3.25 (2H, 2×dd); 3.37 (4H, m); 3.45-3.6 (6H, m*); 3.72 (3H, s); 4.21(1H, m); 4.49 (2H, dd); 4.5(1H, m*); 6.89 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.09(1H, m*); 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.39 (5H, s); 7.73 (3H, br. s); 8.03(1H, d, J=8.6 Hz); 9.47(1H, s); MS (M+1): 640, 遊離塩基)；および
ベンジル6−(4−メトキシフェニルスルファモイル)−5S−(2S−モルホリン−4−イルカルボニルアミノ−3−ベンジルスルホニル−プロピオニルアミノ)ヘキシルカルバメート(化合物６)；TLC Rf (酢酸エチル): 0.3; 1H NMR (DMSO): 1.1-1.65 (6H, m); 2.94 (2H, q, J=6 Hz); 3.05-3.22 (2H, 2×dd); 3.34 (4H, m*); 3.35-3.59 (2H, m*); 3.53 (4H, br s); 3.71 (3H, s); 4.19(1H, m*); 4.53 (2H, dd, J=15 Hz); 4.57(1H, m*); 5.00 (2H, s); 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.05(1H, d, J=8 Hz); 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.24 (1H, t); 7.3-7.45 (10H, 2×s); 7.99 (1H, J=8 Hz); MS (M+): 774。
【実施例６】
【０１０９】
モルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エンイルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物８)
【化１９】
【０１１０】
塩化メチレン（６ml）中におけるモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(2,6−ジヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（90mg、0.19ミリモル）の溶液をDess−Martinペルヨージナン(periodinane)（162mg、0.38ミリモル）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をNa2S2O3水溶液（0.26Ｍ）、次に飽和重炭酸塩水溶液、次に水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エンイルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（８mg）を得た。1H NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 7.82 (t, J=5 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 5H), 6.06 (d, J=6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.47-4.27 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H)。MS: 450(MH+)。
【実施例７】
【０１１１】
モルホリン−4−カルボン酸[(R)−2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エンイルカルバモイル)−エチル]−アミド(化合物９)
【化２０】
【０１１２】
Dess−Martinペルヨージナン（0.688ｇ、1.62ミリモル）をDCM（10ml）中における[(R)−2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−(2,6−ジヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−エチル]−アミド（0.32ｇ）の溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌し、樹脂結合Na2S2O3（1.5ミリモル／ｇ、1.9ｇ）で処理し、室温でさらに24時間攪拌した。反応混合物をDCM（20ml）で希釈し、ろ過した。ろ液を0.25ＭのNa2S2O3溶液、次に飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーに付してモルホリン−4−カルボン酸[(R)−2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エンイルカルバモイル)−エチル]−アミドを得た。1H NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.58-3.45 (dd, 1H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.0 (d, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 0.8-0.7 (m, 2H), 0.6-0.4 (m, 2H)。MS: 414 (MH+)。
【実施例８】
【０１１３】
モルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(3,4−ジオキソ−シクロペンチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物１０)
【化２１】
【０１１４】
塩化メチレン（40ml）中におけるモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(3,4−ジヒドロキシシクロペンチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（670mg、1.47ミリモル）の溶液をDess−Martinペルヨージナン（624mg、1.47ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらにDess−Martinペルヨージナン（642mg、1.51ミリモル）を加え、反応混合物を室温で６時間、次に一晩攪拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液（0.26Ｍ）、次に飽和重炭酸塩水溶液、次に水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物、次に酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してモルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(3,4−ジオキソ−シクロペンチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドをオフホワイト色の固体（45mg）として得た。1HNMR (CDCl3): 7.50-7.38 (m, 5H), 6.62 (m, 1H), 5.91 (d, J=5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.58-4.35 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 5H), 3.44-3.32 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 2.72-2.12 (m, 4H)。MS: 452 (MH+)。
【実施例９】
【０１１５】
モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロヘキシルカルバモイル)−エチル]−アミド(化合物１１)
【化２２】
【０１１６】
2−アミノシクロペンタノールを使用することを除けば実施例９と同様にして処理することにより、モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロペンチルカルバモイル)−エチル]−アミド(化合物１２)をジアステレオマーの混合物として得た：1H NMR: (DMSO) [8.19 (d, J=8 Hz), 7.15 (d, J=8 Hz), 1H], 7.49-7.42 (m, 2H), 7.10 (t, JH,F=74 Hz, 1H), [7.02 (d, J=8.4 Hz), 7.00 (d, J=8.4 Hz), 1H], 4.77-4.70 (m, 1H), [4.53 (s), 2H], 4.10-3.91 (m, 1H), 3.60-3.23 (m, 10H), 2.28-1.70 (m, 6H)。MS: (M+H)+ 504。
2−アミノシクロブタノールを使用することを除けば実施例９と同様にして処理することにより、モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロブチルカルバモイル)−エチル]−アミド(化合物１３)をジアステレオマーの混合物として得た：1H NMR: (DMSO) 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.11 (t, JH,F=74 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.88-4.67 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64-3.23 (m, 10H), 2.93-2.70 (m, 2H), 2.23-1.99 (m, 2H)。MS: (M+H)+。
【実施例１０】
【０１１７】
(モルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド)(化合物１４)
【化２３】
【０１１８】
3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸（1.5ｇ、7.31ミリモル）、ベンジルアミン（1.1ml、10.0ミリモル）、EDC（2.5ｇ、13.1ミリモル）およびHOBt（2.0ｇ、12.8ミリモル）を化合させた。ジクロロメタン（15ml）、次に4−メチルモルホリン（２ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（300ml）で希釈した後、溶液を1N HCl水溶液（100ml）、飽和NaHCO3水溶液（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。収量：1.83ｇ、6.22ミリモルの(2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル。
【０１１９】
(2−ベンジルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル（0.2ｇ、0.68ミリモル）をジクロロメタン（２ml）およびトリフルオロ酢酸（２ml）に溶解した。周囲温度で２時間攪拌した後、溶液を真空下で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥した。この残留物にEDC（200mg、1.05ミリモル）、HOBt（200mg、1.28ミリモル）、2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（200mg、0.56ミリモル）、ジクロロメタン（５ml）および4−メチルモルホリン（0.5ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を１Ｎ HCl水溶液（30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）およびブライン（30ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（10ml）に溶解した。Dess−Martinペルヨージナン（500mg、1.18ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液中の0.26Ｍ Na2S2O3（30ml）、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。生成物(モルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド)を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶させ、白色の固体（153mg、0.29ミリモル）として得た。1H NMR: (DMSO) 9.24 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.19 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.39-7.19 (m, 10H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.31 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68-3.25 (m, 10H)。MS: (M+H)+ 531。
【実施例１１】
【０１２０】
酢酸3−[2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステル(化合物１５)
【化２４】
【０１２１】
酢酸3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステル（100mg、0.36ミリモル）をParr振とう器において酢酸エチル（20ml）中、10％パラジウム／炭素（100mg）上、50psiで５時間水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、蒸発させた。酢酸3−アミノ−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステルを定量的な収率で得た。
【０１２２】
2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（100mg、0.28ミリモル）、酢酸3−アミノ−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステル（52mg、0.36ミリモル）、EDC（100mg、0.52ミリモル）およびHOBt（100mg、0.64ミリモル）を化合させた。ジクロロメタン（２ml）、次に4−メチルモルホリン（0.2ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を１Ｎ HCl水溶液（30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）およびブライン（30ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して酢酸3−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピルアミノ}−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステル（17mg、0.035ミリモル）を得た。1H NMR: (DMSO) 9.18 (s, 1H), 8.72 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.63-3.22(m, 10H), 2.08 (s, 3H)。MS: (M+H)+ 483。
【実施例１２】
【０１２３】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物１６)
【化２５】
【０１２４】
2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸（100mg、0.28ミリモル）、4−アミノテトラヒドロフラン−3−オール（100mg、0.96ミリモル）、EDC（200mg、1.04ミリモル）およびHOBt（200mg、1.28ミリモル）を化合させた。DMF（２ml）、次に4−メチルモルホリン（0.2ml）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を１Ｎ HCl水溶液（30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）およびブライン（30ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（10ml）に溶解した。Dess−Martinペルヨージナン（300mg、0.71ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液中の0.26Ｍ Na2S2O3（30ml）、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製してモルホリン−4−カルボン酸[1−(4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（8.6mg、0.020ミリモル）を無色のガラス状物として得た。ジアステレオマーの混合物：1H NMR (DMSO) [8.42 (d, J=6.8 Hz), 7.15 (d, J=7.2 Hz), 1H], 7.40-7.32 (m, 5H), [7.06 (d, J=8 Hz), 7.05 (d, J=8 Hz), 1H], 4.78-4.68 (m, 1H), [4.49 (s), 4.48 (s), 2H], 4.32-3.75 (m, 5H), 3.60-3.23 (m, 10H)。MS: (M+H)+ 440。
【実施例１３】
【０１２５】
モルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−オキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド(化合物１７)
【化２６】
工程１ 4.1ｇ（20ミリモル）の2−フェニル−1,3−ジチアン（Aldrich）を含有する窒素雰囲気下でセプタムおよび攪拌棒を取り付けたフラスコに乾留したTHF（20ml）を加えた。溶液を−30℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中1.6Ｍ、16.8ミリモル、10.5ml）をシリンジでゆっくりと加えた。反応混合物を−20℃まで加温し、この温度で30分間、次に−10℃で15分間保持した。黄色の溶液を−78℃まで冷却し、(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル（1.5ｇ、８ミリモル、５mlのTHF中）を急速に（30秒間）加え、60秒後、２mlの酢酸および５mlのTHFの溶液を急速に加えた。冷却浴を取り外し、４分後に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、10mlの酢酸エチルから再結晶した。白色の結晶を酢酸エチルで３回洗浄し、減圧下で乾燥して[2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル（1.6ｇ、52％）を得た。
【０１２７】
工程２ 10℃で4.8mlのジオキサン中の[2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル（１ｇ、2.6ミリモル）に塩酸（4.8ml、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。溶液を23℃まで加温した。２時間後、溶液を４mlまで濃縮し、エーテルで希釈して白色の沈殿物を得、それをろ過により集めた。母液を濃縮してペーストにし、エーテルで摩砕した。固体を合一して726mgの2−アミノ−2−メチル−1−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−プロパン−1−オール（収率98％）を得た。
【０１２８】
工程３ 上記の標準ペプチド結合条件を使用して2−アミノ−2−メチル−1−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−プロパン−1−オールおよび2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸を結合させてモルホリン−4−カルボン酸{1−[2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−エチルカルバモイル]−2−フェニルメタンスルホニル−エチル}−アミド（270mg、78％）を得た。
【０１２９】
工程４ 23℃で5.25mlのアセトニトリル：水（４：１）中におけるモルホリン−4−カルボン酸{1−[2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−エチルカルバモイル]−2−フェニルメタンスルホニル−エチル}−アミド（200mg、0.32ミリモル）に微細なHgCl2（192mg、0.7ミリモル）および微細な炭酸カルシウム（80mg、0.8ミリモル）を攪拌しながら同時に加えた。混合物を10分間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。塩化メチレンを加え、有機物を水で洗浄した。分離後、有機層を濃縮してゴム状物を得、それはエーテルを加えると固化した。エーテルを減圧下で除去して白色の固体を得た。固体を最小量の温塩化メチレンに溶解し、ろ過して不溶物を除去した。溶液を濃縮してモルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−オキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド（165mg、収率100％）を得た。
【０１３０】
工程５ [1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−オキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドを通常の方法で酸化してモルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−オキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドを得た。
1HNMR :(CDCl3) [8.0 (d, J=8 Hz) 1H], 7.7-7.2 (m, 10H), [5.9 (d, J=6 Hz) 1H], [4.8 (d, J=6 Hz) 1H], [4.3 (d, J=14, Hz) 1H], [4.1 (d, J =14 Hz) 1H], 3.7 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), [3.3 (d, J =2 Hz) 1H], [3.29 (d, J=2 Hz) 1H], 1.7 (s, 6H)。LCMS: 溶出時間＝3.71分 527.6 (M-1), 529.6 (M+1)。(MS: API150EX. LC: HP Agilent 1100 シリーズ。カラム: Phenomenex, ５u ODS3 100A 100×３mm； 流速:２ml／分。二溶媒の勾配: 溶媒Ａ, 99％ 水, １％ アセトニトリル, 0.1％ 酢酸。溶媒Ｂ, 99％ アセトニトリル, １％ 水, 0.1％ 酢酸。ｔ＝０分からｔ＝６分まで100％ Ａ、０％ Ｂから０％ Ａ、100％ Ｂへの勾配、そしてｔ＝７分からｔ＝15分まで100％ Ａ、０％ Ｂに勾配を戻した)。
【０１３１】
工程３で3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸を使用することを除けば実施例１３と同様に処理してモルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(1,1−ジメチル−2,3−ジオキソ−3−フェニルプロピルカルバモイル)−エチル]−アミドを製造した。LC-MS: 溶出時間=3.95分。593.4 (M-1), 596.2 (M+1)。(MS: API 150EX. LC: HP Agilent 1100 シリーズカラム: Phenomenex, ５u ODS3 100A 100×３mm；流速: ２ml／分 二溶媒の勾配: 溶媒Ａ, 99％ 水, １％ アセトニトリル, 0.1％ 酢酸。溶媒Ｂ, 99％ アセトニトリル, １％ 水, 0.1％ 酢酸 ｔ＝０分からｔ＝６分まで100％ Ａ, ０％ Ｂから０％ Ａ, 100％ Ｂへの勾配、そしてｔ＝７分からｔ＝15分まで100％ Ａ、０％ Ｂに勾配を戻した)。
【実施例１４】
【０１３２】
カテプシンＳアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液を10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）で調製し、アッセイ緩衝液（40μl：50 mMのMES（pH6.5）、2.5mMのEDTAおよび100mMのNaClを含有する）で希釈した。ヒトカテプシンＳ（0.158ピコモル、25μLのアッセイ緩衝液中）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振とうプレート上で５〜10秒間混合し、カバーし、周囲温度で30分間インキュベートした。Z−Val−Val−Arg−AMC（９ナノモル、25μlのアッセイ緩衝液中）をアッセイ溶液に加え、分光光度法（λ460nm）により５分間加水分解した。標準的数学モデルを使用して酵素反応曲線から見掛けの阻害定数（Ki）を計算した。
【実施例１５】
【０１３３】
カテプシンＢアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液を10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）で調製し、アッセイ緩衝液（40μl：50mMのN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸（BES)(pH６)、0.05％のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートおよび2.5mMのジチオトレイトール（DTT）を含有する）で希釈した。ヒトカテプシンＢ（0.025ピコモル、25μlのアッセイ緩衝液中）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振とうプレート上で５〜10秒間混合し、カバーし、周囲温度で30分間インキュベートした。Z−FR−AMC（20ナノモル、25μlのアッセイ緩衝液中）をアッセイ溶液に加え、分光光度法（λ460nm）により５分間加水分解した。標準的数学モデルを使用して酵素反応曲線から見掛けの阻害定数（Ki）を計算した。
【実施例１６】
【０１３４】
カテプシンＫアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液を10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）で調製し、アッセイ緩衝液（40μl：50mMのMES（pH5.5）、2.5mMのEDTAおよび2.5mMのDTTを含有する）で希釈した。ヒトカテプシンＫ（0.0906ピコモル、25μlのアッセイ緩衝液中）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振とうプレート上で５〜10秒間混合し、カバーし、周囲温度で30分間インキュベートした。Z−Phe−Arg−AMC（４ナノモル、25μlのアッセイ緩衝液中）をアッセイ溶液に加え、分光光度法（λ460nm）により５分間加水分解した。標準的数学モデルを使用して酵素反応曲線から見掛けの阻害定数（Ki）を計算した。
【実施例１７】
【０１３５】
カテプシンＬアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液を10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）で調製し、アッセイ緩衝液（40μl：50mMのMES（pH5.5）、2.5mMのEDTAおよび2.5mMのDTTを含有する）で希釈した。ヒトカテプシンL（0.05ピコモル、25μlのアッセイ緩衝液中）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振とうプレート上で５〜10秒間混合し、カバーし、周囲温度で30分間インキュベートした。Z−Phe−Arg−AMC（１ナノモル、25μlのアッセイ緩衝液中）をアッセイ溶液に加え、分光光度法（λ460nm）により５分間加水分解した。標準的数学モデルを使用して酵素反応曲線から見掛けの阻害定数（Ki）を計算した。
【０１３６】
プロテアーゼ阻害に関する上記アッセイに従って試験した幾つかの本発明の化合物は選択的なカテプシンＳ阻害活性を示すことが観察された。本発明の化合物の見掛けの阻害定数（Ki）はカテプシンＳに対して約10-10Ｍ〜約10-7Ｍの範囲であった。
【実施例１８】
【０１３７】
式Ｉの化合物を含有する代表的な製剤
経口製剤
式Ｉの化合物 10〜100mg
クエン酸一水和物 105mg
水酸化ナトリウム 18mg
芳香剤
水 100mlまで
静脈内製剤
式Ｉの化合物 0.1〜10mg
デキストロース一水和物 等張になるまで
クエン酸一水和物 1.05mg
水酸化ナトリウム 0.18mg
注射用水 1.0mlまで
錠剤
式Ｉの化合物 1％
微結晶性セルロース 73％
ステアリン酸 25％
コロイド状シリカ 1％
Claims (16)
- 式Ｉ
R3は−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2または−CR7=NR8であり、ここでR5は水素であり、R6は水素または(C1-4)アルキルであり、あるいはR5およびR6はR5およびR6が結合している原子と一緒になって(C3-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C6-12)アリール、(C9-12)ビシクロアリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、そしてR7およびR8はR7およびR8が結合している原子と一緒になってヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C6-12)アリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、ここでR3は場合により独立して(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換(C1-4)アルキル、ニトロ、−X4NR9R9、−X4OR9、−X4SR9、−X4C(O)NR9R9、−X4C(O)OR9、−X4S(O)R10、−X4S(O)2R10および−X4C(O)R10からなる群より選択される１〜５個の基により置換され、ここでX4は結合または(C1-2)アルキレンであり、R9はそれぞれ独立して水素、(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR10は(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
R4は−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここでX5は結合、−O−または−NR12−であり、ここでR12は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は(ｉ)場合により−OR13、−SR13、−S(O)R13、−S(O)2R13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR14C(O)R13、−NR14C(O)OR13、−NR14C(O)NR13R14または−NR14C(NR14)NR13R14により置換される(C1-6)アルキルであり、ここでR13は(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、そしてR14はそれぞれ独立して水素または(C1-6)アルキルであり、あるいは(ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、あるいは(iii)−X6OR15、−X6SR15、−X6S(O)R15、−X6S(O)2R15、−X6C(O)R15、−X6C(O)OR15、−X6C(O)NR15R16、−X6NR15R16、−X6NR16C(O)R15、−X6NR16C(O)OR15、−X6NR16C(O)NR15R16、−X6NR16C(O)OR16、−X6NR16C(NR16)NR15R16により置換された(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、ここでX6は結合またはメチレンであり、R15は(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は水素または(C1-6)アルキルであり；ここでR4は、脂環系または芳香環系に存在する場合は独立して(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR18)OR17、−X6OP(O)(OR18)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基を場合によりさらに含有し、ここでX6は結合または(C1-6)アルキレンであり、R17はそれぞれ独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
X3は式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)
ｎは０、１または２であり；
R20は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルからなる群より選択され；
R21は水素、(C1-9)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、−C(O)R26、−C(S)R26、−S(O)2R26、−C(O)OR26、−C(O)N(R26)R27、−C(S)N(R26)R27および−S(O)2N(R27)R26からなる群より選択され；
R23は、場合によりアミノ、−NHC(O)R15または−R15で置換される(C1-6)アルキル、(C4-6)アルケニル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルから選択され、ここでR15は上記の通りであり；
R25は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-13)アリール(C0-6)アルキル、−X4NHR15、−X4S(O)2R26または−X4C(O)R17NR17C(O)R17から選択され、ここでR15、R17およびX4は上記の通りであり；
R26は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)−ビシクロアリール(C0-3)アルキルからなる群より選択され；
R27は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12) アリール (C0-6) アルキルであり；
X3は、脂環系または芳香環系に存在する場合は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)R17、−X6OR15、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR8)OR17、−X6OP(O)(OR8)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より独立して選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より独立して選択される基である１〜５個の置換基を場合によりさらに含有し、ここでR1 5、R17、R18およびX6は上記の通りである］の化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；並びにこのような化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。 - X1およびX2は共にメチレンであるか、またはX1はエチレンでありそしてX2は結合であり；R3は−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2または−CR7=NR8であり、ここでR5は水素でありそしてR6は水素または(C1-4)アルキルであるか、あるいはR5およびR6はR5およびR6が結合している原子と一緒になって(C3-12)シクロアルケニル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C6-12)アリールまたは(C9-12)ビシクロアリールを形成し、R7およびR8はR7およびR8が結合している原子と一緒になってヘテロ(C5-12)シクロアルケニルまたはヘテロ(C6-12)アリールを形成し、ここでR3は(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換(C1-4)アルキル、−X4OR9および−X4C(O)OR9からなる群より独立して選択される１〜５個の基により場合により置換され、ここで X4は結合または(C1-2)アルキレンであり、R9はそれぞれ独立して(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルである請求項１記載の化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；並びにこのような化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。
- R4は−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここでX5は結合、−O−または−NR12−であり、ここでR12は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は(ｉ)(C1-6)アルキルであり、あるいは(ii)ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、あるいは(iii)−X6OR15、−X6C(O)R15または−X6NR16C(O)OR16により置換されたヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキルまたはフェニル(C0-3)アルキルであり、ここでX6は結合またはメチレンであり、R15はフェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は水素または(C1-6)アルキルであり；ここでR4は脂環系または芳香環系に存在する場合は(C1-6)アルキル、ハロ、−X6NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6NC(O)R16および−X6C(O)R18からなる群より独立して選択される基である１〜５個の置換基を場合によりさらに含有し、ここでR17はそれぞれ独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルである請求項２記載の化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；並びにこのような化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。
- X3は式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)
R20は水素および(C1-6)アルキルからなる群より選択され；
R21は(C1-9)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、C(O)R26、−S(O)2R26、−C(O)OR26および−C(O)N(R26)R27からなる群より選択され；
R23は場合によりアミノ、−NHC(O)R15または−R15で置換される(C1-6)アルキルから選択され、ここでR15は上記の通りであり；
R25は(C1-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、−X4S(O)2R26またはX4C(O)R1 7NR17C(O)R17から選択され、ここでR17およびX4は上記の通りであり、R26は下記の通りであり；
R26は(C1-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルおよび(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルからなる群より選択され；
R27は(C1-6)アルキルである］
の基であり、ここでX3は脂環系または芳香環系に存在する場合は(C1-6)アルキル、シアノ、ハロ、−X6OR17、−X6C(O)R17および−X6OR15からなる群より独立して選択される基である１〜５個の置換基を場合によりさらに含有する、請求項３記載の化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；並びにこのような化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。 - R3はフェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ビニル、2−ジフルオロメトキシフェニル、1−オキシ−ピリジン−2−イル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−クロロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、3,4−ジクロロフェニル、3−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、4−t−ブチル−フェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、ビフェニル、2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2,4−ビス−トリフルオロメチルフェニル、2,5,6−トリフルオロフェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5−トリフルオロフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、3−ジフルオロメトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニル、4−カルボキシフェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、イソプロピル、チオフェン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イルおよび3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イルからなる群より選択される請求項４記載の化合物。
- R4はベンゾイル、モルホリン−4−カルボニル、アセチル、フラン−3−カルボニル、2−メトキシ−ベンゾイル、3−メトキシ−ベンゾイル、ナフタレン−2−カルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル、3−ピリジン−3−イル−アクリロイル、ベンゾフラン−2−カルボニル、フラン−2−カルボニル、t−ブトキシ−カルボニル、ビフェニル−4−カルボニル、キノリン−2−カルボニル、キノリン−3−カルボニル、3−アセチル−ベンゾイル、4−フェノキシ−ベンゾイル、3−ヒドロキシ−ベンゾイル、4−ヒドロキシ−ベンゾイル、ピリジン−3−カルボニル、3−(t−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンゾイル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボニル、ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−3−カルボニル、チオフェン−2−カルボニル、チオフェン−3−カルボニル、4−ベンゾイル−ベンゾイル、5−メチル−チオフェン−2−カルボニル、3−クロロ−チオフェン−2−カルボニル、3−ブロモチオフェン−2−カルボニル、4−クロロ−ベンゾイル、3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル、4−メトキシ−ベンゾイル、4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル、3,4−ジフルオロ−ベンゾイル、4−フルオロ−ベンゾイル、3,4−ジメトキシ−ベンゾイル、3−メチル−ベンゾイル、4−ブロモ−ベンゾイル、4−トリフルオロメチル−ベンゾイル、3−ベンゾイル−ベンゾイル、シクロペンタン−カルボニル、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、ベンゼンスルホニル、ナフタレン−2−スルホニル、5−メチルチオフェン−2−スルホニル、チオフェン−2−スルホニル、ホルマミル−メチルエステル、4−メチル−ペンタノイル、ホルマミル−イソブチルエステル、ホルマミル−モノアリルエステル、ホルマミル−イソプロピルエステル、N,N−ジメチル−ホルマミル、Ｎ−イソプロピル−ホルマミル、Ｎ−ピリジン−4−イル−ホルマミル、Ｎ−ピリジン−3−イル−ホルマミル、3−フェニル−アクリロイル、1H−インドール−5−カルボニル、ピリジン−2−カルボニル、ピラジン−2−カルボニル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニル、2−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、2−ヒドロキシピリジン−3−カルボニル、6−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル、ピリダジン−4−カルボニル、3−フェノキシ−ベンゾイルおよび1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルである請求項５記載の化合物。
- X3は4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル、4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸イソブチルエステル、4−アミノ−1−ベンゾイル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゼンスルホニル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(1−オキシ−ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(2−シアノ−ベンゼンスルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ナフタレン−1−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(チオフェン−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(チアゾール−2−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ピロリジン−1−スルホニル)−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−メタンスルホニル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)アゼパン−3−オン、4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸−ジメチルアミド、4−アミノ−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸−ベンジルアミド、4−アミノ−1−ベンジル−アゼパン−3−オン、4−アミノ−1−ベンジル−ピペリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゾイル−ピペリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゾイルピロリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンジル−ピロリジン−3−オン、4−アミノ−1−ベンゼンスルホニルピロリジン−3−オン、4−アミノ−1−(5−メチル−ヘキシル)−ピロリジン−3−オン、1−エチル−2−オキソ−3−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ブチルアミノ、1−エチル−2−オキソ−3−(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピルアミノ、1−エチル−2−オキソ−3−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−プロピルアミノ、3−(ジベンゾフラン−2−スルホニルアミノ)−1−エチル−2−オキソ−ブチルアミノ、1−エチル−3−[4−メチル−2−(4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ペンタノイルアミノ]−2−オキソ−プロピルアミノ、5−アミノ−1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−ペンチルアミノ、5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−ペンチルアミノ、1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルアミノ、1−{[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニルスルファモイル]−メチル}−3−フェニル−プロピルアミノ、1−[(4−アセチル−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルアミノ、1−[(4−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルアミノおよび3−フェニル−1−[(2−フェニルアミノ−エチルスルファモイル)−メチル]−プロピルアミノからなる群より選択される請求項６記載の化合物。
- モルホリン−4−カルボン酸(1−{5−アミノ−1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−ペンチルカルバモイル}−2−フェニルメタンスルホニル−エチル)−アミド、(6−(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−5−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタン−スルホニル−プロピオニルアミノ}−ヘキシル)カルバミン酸ベンジルエステル、モルホリン−4−カルボン酸(1−{1−[(4−メトキシ−フェニルスルファモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピルカルバモイル}−2−フェニルメタンスルホニル−エチル)−アミド、モルホリン−4−カルボン酸[1−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド、モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド、モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミドおよび4−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ}−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステルからなる群より選択される請求項７記載の化合物。
- 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容しうる賦形剤と組合せて含有する医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体、または個々の異性体または異性体混合物；あるいはこのような化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物の薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を動物に投与することからなる、カテプシンＳの阻害が疾患の病状および／または症候を予防、阻害または改善することができる、動物の疾患を治療する方法。
- カテプシンＳの活性が疾患の病状および／または症候に寄与する、動物の疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
- (Ａ) 式２：
の化合物と反応させ；または
(Ｂ) 式２の化合物を式(ｂ)：
(Ｃ) 式２の化合物を式(ｃ)：
(Ｄ) 場合により式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換し；
(Ｅ) 場合により塩形態の式Ｉの化合物を非塩形態に変換し；
(Ｆ) 場合により非酸化形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容しうるＮ−オキシドに変換し；
(Ｇ) 場合によりＮ−オキシド形態の式Ｉの化合物をその非酸化形態に変換し；
(Ｈ) 場合により式Ｉの化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(Ｉ) 場合により式Ｉの非誘導化合物を薬学的なプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(Ｊ) 場合により式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換することからなる、式Ｉ：
R3は−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2または−CR7=NR8であり、ここでR5は水素であり、R6は水素または(C1-4)アルキルであり、あるいはR5およびR6はR5およびR6が結合している原子と一緒になって(C3-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C6-12)アリール、(C9-12)ビシクロアリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、そしてR7およびR8はR7およびR8が結合している原子と一緒になってヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C6-12)アリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、ここでR3は(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換(C1-4)アルキル、ニトロ、−X4NR9R9、−X4OR9、−X4SR9、−X4C(O)NR9R9、−X4C(O)OR9、−X4S(O)R10、−X4S(O)2R10および−X4C(O)R10からなる群より独立して選択される１〜５個の基により場合により置換され、ここでX4は結合または(C1-2)アルキレンであり、R9はそれぞれ独立して水素、(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR10は(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
R4は−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここでX5は結合、−O−または−NR12−であり、ここでR12は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は(ｉ)場合により−OR13、−SR13、−S(O)R13、−S(O)2R13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR14C(O)R13、−NR14C(O)OR13、−NR14C(O)NR13R14または−NR14C(NR14)NR13R14により置換される(C1-6)アルキルであり、ここでR13は(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、そしてR14はそれぞれ独立して水素または(C1-6)アルキルであり、あるいは(ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、あるいは(iii)−X6OR15、−X6SR15、−X6S(O)R15、−X6S(O)2R15、−X6C(O)R15、−X6C(O)OR15、−X6C(O)NR15R16、−X6NR15R16、−X6NR16C(O)R15、−X6NR16C(O)OR15、−X6NR16C(O)NR15R16、−X6NR16C(O)OR16、−X6NR16C(NR16)NR15R16により置換された(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、ここでX6は結合またはメチレンであり、R15は(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は水素または(C1-6)アルキルであり；ここでR4は、脂環系または芳香環系に存在する場合は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR18)OR17、−X6OP(O)(OR18)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より独立して選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基を場合によりさらに含有し、ここでX6は結合または(C1-6)アルキレンであり、R17はそれぞれ独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
X3は式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)：
ｎは０、１または２であり；
R20は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルからなる群より選択され；
R21は水素、(C1-9)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、−C(O)R26、−C(S)R26、−S(O)2R26、−C(O)OR26、−C(O)N(R26)R27、−C(S)N(R26)R27および−S(O)2N(R27)R26からなる群より選択され；
R23は場合によりアミノ、−NHC(O)R15または−R15で置換される(C1-6)アルキル、(C4-6)アルケニル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルから選択され、ここでR15は上記の通りであり；
R25は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-13)アリール(C0-6)アルキル、−X4NHR15、−X4S(O)2R26または−X4C(O)R17NR17C(O)R17から選択され、ここでR15、R17およびX4は上記の通りであり；
R26は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルおよびヘテロ(C8-12)−ビシクロアリール(C0-3)アルキルからなる群より選択され；
R27は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル またはヘテロ(C5-12) アリール (C0-6) アルキルであり；
X3は、脂環系または芳香環系に存在する場合は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)R17、−X6OR15、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR8)OR17、−X6OP(O)(OR8)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より独立して選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基を場合によりさらに含有し、ここでR15、R17、R18およびX6は上記の通りである］の化合物の製造法。 - 式Ｉｘ
R3は−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2または−CR7=NR8であり、ここでR5は水素であり、R6は水素または(C1-4)アルキルであり、あるいはR5およびR6はR5およびR6が結合している元素と一緒になって(C3-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C6-12)アリール、(C9-12)ビシクロアリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、そしてR7およびR8はR7およびR8が結合している元素と一緒になってヘテロ(C5-12)シクロアルケニル、ヘテロ(C6-12)アリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールを形成し、ここでR3は、(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ−置換(C1-4)アルキル、ニトロ、−X4NR9R9、−X4OR9、−X4SR9、−X4C(O)NR9R9、−X4C(O)OR9、−X4S(O)R10、−X4S(O)2R10および−X4C(O)R10からなる群より独立して選択される１〜５個の基により場合により置換され、ここでX4は結合または(C1-2)アルキレンであり、R9はそれぞれ独立して水素、(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR10は(C1-3)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
R4は−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここでX5は結合、−O−または−NR12−であり、ここでR12は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は(ｉ)場合により−OR13、−SR13、−S(O)R13、−S(O)2R13、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR14C(O)R13、−NR14C(O)OR13、−NR14C(O)NR13R14または−NR14C(NR14)NR13R14により置換される(C1-6)アルキルであり、ここでR13は(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、そしてR14はそれぞれ独立して水素または(C1-6)アルキルであり、あるいは(ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、あるいは(iii)−X6OR15、−X6SR15、−X6S(O)R15、−X6S(O)2R15、−X6C(O)R15、−X6C(O)OR15、−X6C(O)NR15R16、−X6NR15R16、−X6NR16C(O)R15、−X6NR16C(O)OR15、−X6NR16C(O)NR15R16、−X6NR16C(O)OR16、−X6NR16C(NR16)NR15R16により置換された(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、ここでX6は結合またはメチレンであり、R15は(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は水素または(C1-6)アルキルであり；ここでR4は、脂環系または芳香環系に存在する場合は独立して(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR18)OR17、−X6OP(O)(OR18)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基を場合によりさらに含有し、ここでX6は結合または(C1-6)アルキレンであり、R17はそれぞれ独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は(C1-6)アルキルまたはハロ−置換(C1-3)アルキルであり；
X3は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)または(ｈ)
X7はアリール、ヘテロアリールまたはNR20R25であり；
ｎは０、１または２であり；
R20は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルからなる群より選択され；
R21は水素、(C1-9)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、−C(O)R26、−C(S)R26、−S(O)2R26、−C(O)OR26、−C(O)N(R26)R27、−C(S)N(R26)R27および−S(O)2N(R27)R26からなる群より選択され；
R23は−Ｈ、または場合によりアミノ、−NHC(O)R15または−R15で置換される(C1-6)アルキル、(C4-6)アルケニル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルから選択され、ここでR15は上記の通りであり；
R25は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-13)アリール(C0-6)アルキル、−X4NHR15、−X4S(O)2R26または−X4C(O)R17NR17C(O)R17から選択され、ここでR15、R17およびX4は上記の通りであり；
R26は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)−ビシクロアリール(C0-3)アルキルからなる群より選択され；
R27は水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル またはヘテロ(C5-12) アリール (C0-6) アルキルであり；
R28はR20または−O−C(=O)−R29であり；
R29は(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり；
X3は、脂環系または芳香環系に存在する場合は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)R17、−X6OR15、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR8)OR17、−X6OP(O)(OR8)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群より独立して選択される基であり、脂肪族部分に存在する場合は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群より選択される基である１〜５個の置換基を場合によりさらに含有し、ここでR15、R17、R18およびX6は上記の通りである］
の化合物、式Ｉｘの化合物のＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；並びにこのような化合物、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。 - R23は、場合によりアミノ、−NHC(O)R15または−R15で置換される(C1-6)アルキル、(C4-6)アルケニル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルから選択され、ここでR15は上記の通りである請求項１３記載の化合物。
- モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゾイル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド；
モルホリン−4−カルボン酸[1−(1−ベンゼンスルホニル−4−オキソ−ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド；
4−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ}−3−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル；
モルホリン−4−カルボン酸[1−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド； または
N−{1S−[1S−(4−メトキシフェニルスルファモイルメチル)−3−フェニルプロピルカルバモイル]−2−ベンジルスルホニルエチル}−モルホリン−4−カルボキサミドからなる群より選択される請求項１３記載の化合物。 - モルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エニルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド；
モルホリン−4−カルボン酸[(R)−2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−(6−オキソ−シクロヘキサ−1−エニルカルバモイル)−エチル]−アミド；
モルホリン−4−カルボン酸[(R)−1−(3,4−ジオキソ−シクロペンチルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド；
モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロヘキシルカルバモイル)−エチル]−アミド；
モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロペンチルカルバモイル)−エチル]−アミド；
モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(2−オキソ−シクロブチルカルバモイル)−エチル]−アミド；
(モルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ベンジルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−2-フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド)；
酢酸3−{2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニルメタンスルホニルプロピオニルアミノ}−4−オキソ−アゼチジン−2−イルエステル；
モルホリン−4−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−オキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド；
モルホリン−4−カルボン酸[1−(4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル)−2−フェニルメタンスルホニル−エチル]−アミド；または
モルホリン−4−カルボン酸[2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−(1,1−ジメチル−2,3−ジオキソ−3−フェニル−プロピルカルバモイル)−エチル]−アミドからなる群より選択される請求項１３記載の化合物。
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