JP2001055366A - ビアリール酢酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】システインプロテアーゼ阻害作用を有し、骨粗
鬆症、関節炎、リウマチ、アルツハイマー症等の予防ま
たは治療剤として有用なビアリール酢酸アミド誘導体を
提供する。 【解決手段】 【化１】 （Ａは窒素原子含有可６員芳香族環、Ｄはフェニル，ピ
リジル等、ＥはＨ，アルキル、Ｒ¹ はＯＨ，アルキル，
アリール，アリールアルキル等、ＺはＯ，ＮＨ等、Ｒ²
およびＲ³ はＨ，アルキル，アルコキシ，ハロゲン、ｎ
は１〜３の整数、＊¹ および＊² はＳ配置，Ｒ配置又は
その混合物）で表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
なビアリール酢酸アミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、システ
インプロテアーゼ阻害作用を有する、一般式

【０００３】

【化５】

【０００４】〔式中のＡは水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基およびハロゲン原子から選択される基を
１〜２個有していてもよく１〜２個の窒素原子を環内に
有していてもよい６員芳香族環であり、Ｄは水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子か
ら選択される基を１〜２個有していてもよい

【０００５】

【化６】

【０００６】から選択される基であり、Ｅは水素原子ま
たは低級アルキル基であり、Ｒ¹ は水素原子、低級アル
キル基、アリール基、ピリジル基、置換基として水酸
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ低
級アルコキシ基または低級アルコキシカルボニル低級ア
ルコキシ基を有していてもよいアリール低級アルキル
基、ピリジル低級アルキル基または

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中のｍは１〜６の整数である）で表さ
れる基であり、Ｒ² およびＲ³ は同じでも異なっていて
もよく、それぞれ水酸基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子であり、Ｚは酸素原子、イミ
ノ基または

【０００９】

【化８】

【００１０】で表される基であり、ｎは１〜３の整数で
あり、＊¹ が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子、Ｓ
配置の炭素原子またはその混合物を示し、＊² が付され
た炭素原子は、Ｅが水素原子でない場合、Ｒ配置の炭素
原子、Ｓ配置の炭素原子またはその混合物を示す〕で表
されるビアリール酢酸アミド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩に関するものである。

【００１１】

【従来の技術】システインプロテアーゼとしては、カテ
プシンＢ、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよびカルパイ
ンなどが知られており、種々の機能が確認されている。
例えば、喘息、リウマチなどの自己免疫疾患はカテプシ
ンＳ、Ｌが関与していることが示唆されている（Ｉｍｍ
ｕｎｉｔｙ，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２０７−２１７（１
９９９）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｓｔ．，Ｖｏｌ．１０
１，ｐｐ．２３５１−２３６３（１９９８）；Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，Ｖｏｌ．２８０，ｐｐ．４５０−４５３（１９
９８））。骨破壊、骨コラーゲンの加水分解には、カテ
プシンＫやＬが関与していることが報告されている（Ｆ
ＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．２６９，ｐｐ．１８９
−１９３（１９９０）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎ
ｏ．３２１，ｐｐ．２４７−２５０（１９９３）；Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，
Ｎｏ．１２５，ｐｐ．４４１−４４７（１９８４）；Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．３００，ｐ
ｐ．１３１−１３５（１９９６））。免疫応答の関与す
る疾患、虚血時の神経細胞の壊死には、カテプシンＢ、
Ｌまたはカルパインが関与していることが示唆されてい
る（Ｓｔｒｏｋｅ，Ｖｏｌ．２５，ｐｐ．２２６５−２
２７０（１９９４）；Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏ
ｌ．３０，ｐｐ．２５７−２６２（１９９８）；Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．１
７２３−１７３３（１９９８）；Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏ
ｌ．，Ｖｏｌ．１５５，ｐｐ．１８７−１９４（１９９
９））。アルツハイマー病患者の脳内での老人斑形成に
は、カテプシンＢやＬの関与が示唆されている（Ｇｌｉ
ａ，Ｖｏｌ．７，ｐｐ．１８３−１９１（１９９３）；
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，Ｎｏ．１７７，ｐｐ．３７７−３８７（１９９
１））。ガン転移には、カテプシンＢやＬが関与してい
ることが示唆されている（Ｉｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃ
ｉ．，Ｖｏｌ．１６７，ｐｐ．４−８（１９９８）；Ｉ
ｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ，Ｖｏｌ．１３，
ｐｐ．１３９−１４４（１９８８））。

【００１２】また、最近、カテプシンＳとＫは同じパパ
インファミリーに属し、その一次構造に高い相同性があ
ることが報告されている（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，
Ｖｏｌ．１１，ｐｐ．１００７−１０１３（１９９８
年）。更に、カテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、Ｋ、パパインの構
造的、機能的相似性が報告されている（Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．，Ｖｏｌ．３７８，ｐｐ．１４１−１５０（１９
９７））。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、シス
テインプロテアーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提
供することである。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明者らは、システインプロテ
アーゼ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討し
た結果、前記一般式（I）で表されるビアリール酢酸ア
ミド誘導体が、下記の如く優れたシステインプロテアー
ゼ阻害活性を発揮するという知見を得、本発明を成すに
至った。

【００１５】即ち、本発明は、一般式

【００１６】

【化９】

【００１７】〔式中のＡは水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基およびハロゲン原子から選択される基を
１〜２個有していてもよく１〜２個の窒素原子を環内に
有していてもよい６員芳香族環であり、Ｄは水酸基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子か
ら選択される基を１〜２個有していてもよい

【００１８】

【化１０】

【００１９】から選択される基であり、Ｅは水素原子ま
たは低級アルキル基であり、Ｒ¹ は水素原子、低級アル
キル基、アリール基、ピリジル基、置換基として水酸
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ低
級アルコキシ基または低級アルコキシカルボニル低級ア
ルコキシ基を有していてもよいアリール低級アルキル
基、ピリジル低級アルキル基または

【００２０】

【化１１】

【００２１】（式中のｍは１〜６の整数である）で表さ
れる基であり、Ｒ² およびＲ³ は同じでも異なっていて
もよく、それぞれ水酸基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子であり、Ｚは酸素原子、イミ
ノ基または

【００２２】

【化１２】

【００２３】で表される基であり、ｎは１〜３の整数で
あり、＊¹ が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子、Ｓ
配置の炭素原子またはその混合物を示し、＊² が付され
た炭素原子は、Ｅが水素原子でない場合、Ｒ配置の炭素
原子、Ｓ配置の炭素原子またはその混合物を示す〕で表
されるビアリール酢酸アミド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩に関するものである。

【００２４】前記一般式（I）で表される化合物におい
て、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基をいう。低級アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオ
キシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状ま
たは枝分かれ状のアルコキシ基をいい、カルボキシ低級
アルコキシ基とは、カルボキシ基で置換された上記低級
アルコキシ基をいう。低級アルコキシカルボニル基と
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチル
オキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシル
オキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝
分かれ状のアルコキシカルボニル基をいい、低級アルコ
キシカルボニル低級アルコキシ基とは、上記低級アルコ
キシカルボニル基で置換された上記低級アルコキシ基を
いう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳
香族炭化水素基をいい、アリール低級アルキル基とは、
上記アリール基で置換された上記低級アルキル基をい
う。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子をいう。１〜２個の窒素原子を環内に
有していてもよい６員芳香族環とは、フェニル基、ピリ
ジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基等の
６員芳香族環をいう。ピリジル低級アルキル基とは、ピ
リジル基で置換された上記低級アルキル基をいう。

【００２５】前記一般式（I）で表される本発明の化合
物は、例えば、以下の方法１に従い製造することができ
る。

【００２６】

【化１３】

【００２７】（式中のＡ、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｚ、ｎ、＊¹ が付された炭素原子および＊² が付された
炭素原子は前記と同じ意味をもつ）

【００２８】本発明の化合物は、前記一般式（II）で表
されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を各種溶媒中、
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，
２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン、次亜
塩素酸ナトリウム、重クロム酸ピリジニウム、クロロク
ロム酸ピリジニウムなどの酸化剤の存在下に酸化させる
ことにより製造することができる。反応に用いられる溶
媒としては、例えば、塩化メチレン、水、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒
などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜５０
℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温
度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。

【００２９】前記一般式（I）で表される本発明の化合
物中、下記一般式（Ia）で表される化合物は、以下の方
法２に従い製造することもできる。

【００３０】

【化１４】

【００３１】（式中のＲ⁴ は低級アルキル基であり、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ² 、Ｒ³ 、ｎ、＊¹ が付された炭素原子
および＊² が付された炭素原子は前記と同じ意味をも
つ）

【００３２】工程１ 前記一般式（V）で表される化合物は、前記一般式（II
I）で表される化合物と前記一般式（IV）で表されるα
−アルコキシビニルリチウムとを、各種溶媒中で反応さ
せることにより製造することができる。反応に用いられ
る溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ
る。反応温度は通常−７８〜０℃であり、反応時間は使
用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、
通常１０分〜１時間である。

【００３３】工程２ 化合物（Ia）は、前記一般式（V）で表される化合物を
常法に従いオゾン分解することにより製造することがで
きる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メ
チレンなどを挙げることができる。反応温度は通常−７
８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶
媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分〜３時間
である。

【００３４】前記一般式（I）で表される本発明の化合
物中、下記一般式（Ib）で表される化合物は、以下の方
法３に従い製造することもできる。

【００３５】

【化１５】

【００３６】（式中のＡ、Ｄ、Ｅ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、
ｎ、＊¹ が付された炭素原子および＊ ² が付された炭素
原子は前記と同じ意味をもつ）

【００３７】化合物（Ib）は、前記一般式（Ia）で表さ
れる本発明の化合物を各種溶媒中、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を用いて常
法に従い加水分解させることにより製造することができ
る。反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、エタ
ノール、メタノール、ブタノール、それらの混合溶媒な
どを挙げることができる。反応温度は通常室温〜５０℃
であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度
などにより異なるが、通常１〜１２時間である。

【００３８】前記一般式（I）で表される本発明の化合
物中、下記一般式（Ic）で表される化合物は、以下の方
法４に従い製造することもできる。

【００３９】

【化１６】

【００４０】（式中のＷはイミノ基または

【００４１】

【化１７】

【００４２】で表される基であり、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｗ、ｎ、＊¹ が付された炭素原子および＊
² が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）

【００４３】化合物（Ic）は、前記一般式（Ib）で表さ
れる本発明の化合物と一般式（VI）で表されるアミン誘
導体とを、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミンなどの塩基およびベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート、１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート、ジフェニルホスホリル
アジドなどの縮合剤の存在下にアミド化反応させること
により製造することができる。反応に用いられる溶媒と
しては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化
メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、それらの混合溶媒など
を挙げることができる。反応温度は通常０〜５０℃であ
り、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度など
により異なるが、通常３０分〜１日間である。

【００４４】本発明の前記一般式（I）で表される化合
物中、光学活性体は、異性体混合物として得られた前記
一般式（I）で表される化合物をカラムクロマトグラフ
ィー等の方法により常法に従い分離することにより製造
することもできる。

【００４５】前記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（II）で表される化合物は、例えば、
以下の方法５に従い製造することができる。

【００４６】

【化１８】

【００４７】（式中のＡ、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｗ、Ｚ、ｎ、＊¹ が付された炭素原子および＊² が付さ
れた炭素原子は前記と同じ意味をもつ）

【００４８】工程１ 前記一般式（IX）で表される化合物は、前記一般式（VI
I）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と前記
一般式（VI）で表されるアミン誘導体とを、不活性溶媒
中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基お
よびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）
−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフル
オロボレート、ジフェニルホスホリルアジドなどの縮合
剤の存在下にアミド化反応させた後、常法に従い脱保護
することにより製造することができる。アミド化反応に
用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、それ
らの混合溶媒などを挙げることができる。アミド化にお
ける反応温度は通常０〜５０℃であり、反応時間は使用
する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通
常３０分〜１日間である。

【００４９】工程２ 化合物（II）は、前記一般式（VIII）または（IX）で表
される化合物と前記一般式（X）で表されるカルボン酸
誘導体とを、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンなどの塩基およびベンゾトリアゾール−１−
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド、２−（１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレート、ジフェニルホスホリ
ルアジドなどの縮合剤の存在下にアミド化反応させるこ
とにより製造することができる。反応に用いられる溶媒
としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩
化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、それらの混合溶媒な
どを挙げることができる。反応温度は通常０〜５０℃で
あり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度な
どにより異なるが、通常３０分〜１日間である。

【００５０】前記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（III）で表される化合物は、例え
ば、以下の方法６または７に従い製造することができ
る。

【００５１】

【化１９】

【００５２】（式中のＡ、Ｄ、Ｅ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、
ｎ、＊¹ が付された炭素原子および＊ ² が付された炭素
原子は前記と同じ意味をもつ）

【００５３】工程１ 前記一般式（XII）で表される化合物は、前記一般式（X
I）で表されるアミン誘導体と前記一般式（X）で表され
るカルボン酸誘導体とを、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンなどの塩基およびベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート、１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド、２−（１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ジフェ
ニルホスホリルアジドなどの縮合剤の存在下にアミド化
反応させることにより製造することができる。反応に用
いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、それら
の混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常
０〜５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶
媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間
である。

【００５４】工程２ 前記一般式（XIII）で表される化合物は、前記一般式
（XII）で表される化合物を、各種溶媒中、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を
用いて常法に従い加水分解させることにより製造するこ
とができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、
水、エタノール、メタノール、ブタノール、それらの混
合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温
〜５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、
反応温度などにより異なるが、通常１〜１２時間であ
る。

【００５５】工程３ 化合物（III）は、前記一般式（XIII）で表されるアミ
ノ酸誘導体と前記式（XIV）で表されるＮ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩とを、不活性溶媒中、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基およびベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、２−
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト、ジフェニルホスホリルアジドなどの縮合剤の存在下
に反応させることにより製造することができる。反応に
用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、それ
らの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通
常０〜５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶
媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間
である。

【００５６】

【化２０】

【００５７】（式中のＡ、Ｄ、Ｅ、Ｒ² 、Ｒ³ 、ｎ、＊
¹ が付された炭素原子および＊² が付された炭素原子は
前記と同じ意味をもつ）

【００５８】工程１ 前記一般式（XVI）で表される化合物は、前記一般式（X
V）で表されるカルボン酸誘導体と前記式（XIV）で表さ
れるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを、
不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１
−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボレート、ジフェニルホスホリルアジドな
どの縮合剤の存在下にアミド化反応させた後、常法に従
い脱保護することにより製造することができる。アミド
化反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、塩化メチレン、四塩化炭素、ベン
ゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。アミ
ド化における反応温度は通常０〜５０℃であり、反応時
間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異な
るが、通常３０分〜１日間である。

【００５９】工程２ 化合物（III）は、前記一般式（XVI）で表される化合物
と前記一般式（X）で表されるカルボン酸誘導体とを、
不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１
−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボレート、ジフェニルホスホリルアジドな
どの縮合剤の存在下にアミド化反応させることにより製
造することができる。反応に用いられる溶媒としては、
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレ
ン、四塩化炭素、ベンゼン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、それらの混合溶媒などを挙げ
ることができる。反応温度は通常０〜５０℃であり、反
応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより
異なるが、通常３０分〜１日間である。

【００６０】前記製造方法において用いられる前記一般
式（XI）および（XV）で表される化合物は、市販品を用
いるか、文献記載の方法またはそれと類似した方法に従
い反応させることにより得ることができる（例えば、
Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３
４，ｐｐ．８３５−８４４（１９９７））。

【００６１】前記製造方法において用いられる前記一般
式（VII）および（VIII）で表される化合物は、市販品
を用いるか、または文献記載の方法またはそれと類似し
た方法に従い反応させた後、所望によりカラムクロマト
グラフィー等の方法により常法に従い分離することによ
り得ることができる（例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊｐｎ．，Ｖｏｌ．６５，ｐｐ．３６０−３６５
（１９９２））。

【００６２】前記製造方法において用いられる前記一般
式（X）で表される化合物は、市販品を用いるか、文献
記載の方法またはそれと類似した方法に従い反応させた
後、所望によりカラムクロマトグラフィー等の方法によ
り常法に従い分離することにより得ることができる（例
えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ．
６０９５−６０９７（１９９４））。

【００６３】前記製造方法において得られる本発明の化
合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマト
グラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法等により単離精
製することができる。

【００６４】本発明の前記一般式（I）で表されるビア
リール酢酸アミド誘導体は、常法により、その薬理学的
に許容される塩とすることができる。このような塩とし
ては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマ
ル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、
リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有
機酸との酸付加塩、モルホリン、ピペリジン、リジンな
どの有機塩基との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無
機塩基との塩を挙げることができる。

【００６５】本発明の前記一般式（I）で表される化合
物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容され
る溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００６６】本発明の前記一般式（I）で表される化合
物は最低１個の不斉炭素原子を有しているが、本発明に
おいてはＲ配置、Ｓ配置のいずれの立体配置でもよく、
これらの混合物でも構わない。

【００６７】本発明の化合物は、優れたカテプシンＳ阻
害作用、カテプシンＢ阻害作用、カテプシンＬ阻害作用
などを有しており、システインプロテアーゼ阻害剤とし
て有用な化合物である。それ故、本発明の化合物は、骨
粗鬆症、関節炎、リウマチ、アルツハイマー症、ベーチ
ェット症、喘息、血栓症の予防または治療剤、免疫抑制
剤、脳虚血時の障害、アポトーシス、ガン転移、神経細
胞死、白内障形成の抑制剤等として使用することができ
る。

【００６８】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ
のような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、
ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、
軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口ま
たは非経口的に投与される。

【００６９】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの
医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従
い調剤することにより製造することができる。

【００７０】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は
患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等によ
り適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概
ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合
は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲
で、一回または数回に分けて適宜投与することができ
る。

【００７１】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例、実施例および
試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に
限定されるものではない。

【００７２】参考例１ （ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸 ２−アセチルアミノマロン酸ジエチル（５．００ｇ）、
ヨウ化カリウム（０．３８ｇ）のエタノール（４０．０
ｍｌ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシドのエタノー
ル（９．５ｍｌ）溶液を加えた後、１，２−ジクロロ−
４−クロロメチルベンゼン（３．３５ｍｌ）のエタノー
ル（１０．０ｍｌ）溶液を加え、３．５時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンの混合溶媒で再結晶して２−アセチルアミノ−２−
（３，４−ジクロロベンジル）マロン酸ジエチル（４．
３９ｇ）を得た。２−アセチルアミノ−２−（３，４−
ジクロロベンジル）マロン酸ジエチル（４．３９ｇ）を
濃塩酸（１４０ｍｌ）に加え、終夜加熱還流した。冷却
後析出した結晶を濾取して（ＲＳ）−２−アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
（４．１０ｇ）を得た。（ＲＳ）−２−アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
（４．１０ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー
ト（５．１０ｇ）を２規定水酸化ナトリウム水溶液（２
０．０ｍｌ）に溶解し、室温下１．５時間撹拌した。反
応混合物を２規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、（Ｒ
Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（３．３０
ｇ）を得た。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐ
ｍ：1.31 (9H, s), 2.82 (1H, m), 3.06 (1H, m), 4.08
(1H, m), 7.00 (1H, br), 7.24 (1H, d, J=8.2Hz), 7.
49 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.2Hz)

【００７４】参考例２ （ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４−メチル吉草酸 ３−ヒドロキシメチルビフェニル（４．３０ｇ）を塩化
チオニル（３．２ｍｌ）に溶解し、８０℃にて１時間加
熱撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧下留去した後、
残留物をジメチルスルフォキシド（５０ｍｌ）に溶解
し、シアン化ナトリウム（１．６０ｇ）を加え室温下２
日間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物と濃塩
酸（１００ｍｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。反
応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、３−ビフェニル酢酸（４．２
２ｇ）を得た。３−ビフェニル酢酸（０．１００ｇ）の
テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、−７８℃下
ｎ−ブチルリチウム（１．５２Ｍ、０．６５ｍｌ）を加
え、同温にて１５分間撹拌した。反応液にヨウ化イソブ
チル（０．５０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍ
ｌ）溶液を加え、室温にて５０分間撹拌した。反応液を
飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し（ＲＳ）
−２−（３−ビフェニル）−４−メチル吉草酸（１．１
２ｇ）を得た。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.9
2-0.95 (6H, m), 1.52 (1H, m), 1.73 (1H, m), 2.00
(1H, m), 3.73 (1H, m), 7.31-7.59 (9H, m)

【００７６】参考例３ （ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４−メチル吉草酸 ４−ビフェニル酢酸（０．５００ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（５．０ｍｌ）溶液に、−７８℃下ｎ−ブチルリチ
ウム（１．５４Ｍ、３．０ｍｌ）を加え、同温にて３０
分間撹拌した。反応液にヨウ化イソブチル（０．３０ｍ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液を加え、
室温にて６０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタ
ン／ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１／１）で精製
し（ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４−メチル吉草
酸（０．３６ｇ）を得た。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.9
1-0.95 (6H, m), 1.52 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.99
(1H, m), 3.72 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.39-7.46 (4
H, m), 7.57-7.60 (4H, m)

【００７８】参考例４ ４’−メトキシ−３−ビフェニル酢酸 ３−ブロモフェニル酢酸（０．１４２ｇ）、炭酸ナトリ
ウム（０．１４０ｇ）、４−メトキシフェニルホウ酸
（０．１００ｇ）のキシレン（２．０ｍｌ）溶液に、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１
０ｇ）、蒸留水（０．５ｍｌ）、エタノール（０．５ｍ
ｌ）を加え３時間加熱還流した。反応液を１規定塩酸に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、４’−メトキシ−３−ビフェニル酢酸
（０．０９５ｇ）を得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：3.7
1 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.96-6.99 (2H, m), 7.12
(1H, m), 7.38 (1H, m), 7.44-7.52 (4H, m)

【００８０】参考例５ ４−メトキシフェニルホウ酸の代わりに４−フルオロフ
ェニルホウ酸を用いて、参考例４と同様の方法で以下の
化合物を得た。 ４’−フルオロ−３−ビフェニル酢酸

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：3.7
1 (2H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.35-7.54 (6H, m)

【００８２】参考例６ ４−フェニルチアゾール−２−イル酢酸 ２−シアノチオアセトアミド（１．１５ｇ）、フェナシ
ルブロミド（２．２９ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶
液を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残留物
に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝４／１）で精製し４−フェニルチアゾール−
２−イルアセトニトリル（１．３５ｇ）を得た。４−フ
ェニルチアゾール−２−イルアセトニトリル（０．５５
ｇ）を濃塩酸（１０ｍｌ）中１．５時間加熱還流するこ
とにより４−フェニルチアゾール−２−イル酢酸（０．
４００ｇ）を得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐ
ｍ：4.14 (2H, s), 7.32 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m),
7.91-7.95 (2H, m), 8.06 (1H, s)

【００８４】参考例７ （ＲＳ）−２−（６−フェニルピリジン−２−イル）−
４−メチル吉草酸塩酸塩 リチウムジイソプロピルアミド（０．４Ｍ／テトラヒド
ロフラン、３４．５ｍｌ）に、−７８℃下１−シアノ−
３−メチルブタン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン
（２．０ｍｌ）溶液を加え、同温にて１時間撹拌した。
反応液に２，６−ジクロロピリジン（１．９０ｇ）のテ
トラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）溶液を加え、同温に
て１５分間、その後室温下１３時間撹拌した。反応液を
飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し（ＲＳ）
−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル
バレロニトリル（０．８４３ｇ）を得た。（ＲＳ）−２
−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルバレ
ロニトリル（０．１００ｇ）、炭酸セシウム（０．３１
５ｇ）、フェニルホウ酸（０．０９５ｇ）の１，２−ジ
メトキシエタン（１．０ｍｌ）溶液に、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（０．０１０ｇ）、蒸留
水（０．２ｍｌ）、エタノール（０．２ｍｌ）を加え４
５分間加熱還流した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で
精製し（ＲＳ）−２−（６−フェニルピリジン−２−イ
ル）−４−メチルバレロニトリル（０．０６０ｇ）を得
た。（ＲＳ）−２−（６−フェニルピリジン−２−イ
ル）−４−メチルバレロニトリル（０．０５０ｇ）、濃
塩酸（３．０ｍｌ）の混合物を４５分間加熱還流した。
過剰の塩酸をエタノールを用いて共沸留去し、（ＲＳ）
−２−（６−フェニルピリジン−２−イル）−４−メチ
ル吉草酸塩酸塩（０．０５０ｇ）を得た。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐ
ｍ：0.88-0.95 (6H, m), 1.43 (1H, m), 1.83 (1H, m),
1.92 (1H, m), 3.91 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.46 (1
H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.06-
8.10 (2H, m)

【００８６】参考例８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸エチル塩酸塩（０．０８ｇ）、４−ビフェニ
ル酢酸（０．０６６ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート（０．１５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ）を加
え、室温下６．５時間撹拌した。反応液を蒸留水に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、蒸留水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−
ビフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸エチル（０．９４ｇ）を得た。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.2
3-1.29 (3H, m), 2.73 (2H, d, J=7.4Hz), 3.52 (2H,
s), 4.05 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.30 (1H, bs), 4.6
2 (1H, m), 5.67 (1H, m), 7.05 (2H, m), 7.14 (2H,
d, J=7.7Hz), 7.18-7.26 (3H, m), 7.37 (1H, m), 7.46
(2H, t, J=7.7Hz), 7.52 (2H, d, J=7.7Hz), 7.59 (2
H, d, J=7.7Hz)

【００８８】参考例９ ４−ビフェニル酢酸の代わりに（ＲＳ）−２−（４−ビ
フェニル）−４−メチル吉草酸を用いて参考例８と同様
の方法により、以下の化合物を得た。 （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸エチル

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
0-0.89 (6H, m), 1.16-1.29 (4H, m), 1.62 (1H, m),
1.91 (1H, m), 2.68 (1H, d, J=7.5Hz), 2.76 (1H, d,
J=7.5Hz), 3.33-3.47 (2H, m), 3.91-4.17 (2H, m), 4.
21-4.31 (1H, m), 4.61 (1H, m), 5.65-5.77 (1H, m),
6.96-7.61 (14H, m)

【００９０】参考例１０ ４−ビフェニル酢酸の代わりに３−ビフェニル酢酸を用
いて参考例８と同様の方法により、以下の化合物を得
た。 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ビフェニル）アセチルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル

【００９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.3
3 (3H, t, J=7.2Hz), 2.97 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.
60 (2H, s), 4.21-4.30 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.2H
z), 4.58 (1H, m), 5.76 (1H, br), 6.88-7.57 (14H,
m)

【００９２】参考例１１ ４−ビフェニル酢酸の代わりに（ＲＳ）−２−（３−ビ
フェニル）−４−メチル吉草酸を用いて参考例８と同様
の方法により、以下の化合物を得た。 （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸エチル

【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
7 (6H, d, J=6.3Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2), 1.42 (1H,
m), 1.64 (1H, m),1.92 (1H, m), 2.63-2.76 (2H, m),
3.35-3.45 (1H, m), 3.89-4.16 (3H, m), 4.21-4.30
(1H, m), 4.60 (1H, m), 5.67-5.78 (1H, m), 6.93-7.5
9 (14H, m)

【００９４】参考例１２ ４−ビフェニル酢酸の代わりに（ＲＳ）−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸を用いて参考例
８と同様の方法により、以下の化合物を得た。 （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（２−フルオロ
−４−ビフェニル）プロピオニルアミノ〕−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸エチル

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.2
1-1.28 (3H, m), 1.45-1.49 (3H, m), 2.68 (1H, m),
2.79 (1H, m), 3.32-3.45 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.9
5-4.21 (2H, m), 4.23-4.35 (1H, m), 4.63 (1H, m),
5.62-5.73 (1H, m), 6.85-6.93 (1H, m), 7.00-7.55 (1
2H, m)

【００９６】参考例１３ ４−ビフェニル酢酸の代わりに（ＲＳ）−４−メチル−
２−（６−フェニルピリジン−２−イル）吉草酸塩酸塩
を用いて参考例８と同様の方法により、以下の化合物を
得た。 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−〔（ＲＳ）−４
−メチル−２−（６−フェニルピリジン−２−イル）バ
レリルアミノ〕−４−フェニル酪酸エチル

【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
1-0.92 (6H, m), 1.09-1.27 (3H, m), 1.28-1.40 (1H,
m), 1.63-1.95 (2H,m), 2.61-2.83 (2H, m), 3.63-3.75
(2H, m), 3.83-4.19 (2H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.
51-4.60 (1H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 6.99-8.07 (12
H, m)

【００９８】実施例１ （Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル（０．９
０ｇ）を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に溶解し、１，
１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−
ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（０．２１
ｇ）を加え室温下８０分間撹拌した。反応液に５％チオ
硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温下３０分撹拌後、溶
媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し（Ｓ）−３−（４−ビ
フェニル）アセチルアミノ−２−オキソ−４−フェニル
酪酸エチル（０．０９３ｇ）を得た。

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.3
5-1.40 (3H, m), 2.99 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.56
(2H, s), 4.27-4.33 (2H, m), 5.33 (1H, m), 5.83 (1
H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.18-7.20 (3H, m), 7.21-
7.24 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.5
3-7.56 (2H, m),7.59-7.61 (2H, m)

【０１００】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの代わり
に（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェ
ニル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸エチルを用いて実施例１と同様の方
法により、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４
−メチルバレリルアミノ〕−２−オキソ−４−フェニル
酪酸エチル

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
5-0.89 (6H, m), 1.23-1.46 (4H, m), 1.69 (1H, m),
1.96 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.4
5 (1H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 5.23-5.40 (1H, m),
5.91 (1H, m), 6.75-7.61 (14H, m)

【０１０２】実施例３ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの代わり
に（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ビフェニル）アセチルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルを用い
て実施例１と同様の方法により、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−３−（３−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチル

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.3
3 (3H, t, J=7.2Hz), 2.97 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.
60 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.2Hz), 5.36 (1H, m),
5.88 (1H, br), 6.88-7.57 (14H, m)

【０１０４】実施例４ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの代わり
に（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔２−（（ＲＳ）−２−フルオ
ロ−４−ビフェニル）プロピオニルアミノ〕−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸エチルを用いて実施例１と同
様の方法により、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−３−〔２−（（ＲＳ）−２−フルオロ−４−ビ
フェニル）プロピオニルアミノ〕−２−オキソ−４−フ
ェニル酪酸エチル

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.3
2-1.38 (3H, m), 1.48-1.52 (3H, m), 2.98 (1H, m),
3.22 (1H, m), 3.52 (1H, m), 4.28-4.38 (2H, m), 5.2
5-5.33 (1H, m), 5.84 (1H, m), 6.84 (1H, m), 6.95-
7.08 (3H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.3
5-7.40 (2H, m),7.42-7.78 (2H, m), 7.52-7.58 (2H,
m)

【０１０６】実施例５ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの代わり
に（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−〔（ＲＳ）−
４−メチル−２−（６−フェニルピリジン−２−イル）
バレリルアミノ〕−４−フェニル酪酸エチルを用いて実
施例１と同様の方法により、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−４−メチル−２−（６−フェ
ニルピリジン−２−イル）バレリルアミノ〕−２−オキ
ソ−４−フェニル酪酸エチル

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
3-0.92 (6H, m), 1.25-1.32 (4H, m), 1.80-1.95 (2H,
m), 2.85-2.98 (1H,m), 3.15 (1H, m), 3.72 (1H, m),
4.20-4.32 (2H, m), 5.31 (1H, m), 6.74 (1H, m), 6.8
8-6.97 (3H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.46-7.50 (3H,
m), 7.62-7.72 (2H, m), 7.82-8.05 (3H, m)

【０１０８】実施例６ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの代わり
に（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェ
ニル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸エチルを用いて実施例１と同様の方
法により、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４
−メチルバレリルアミノ〕−２−オキソ−４−フェニル
酪酸エチル

【０１０９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
6-0.88 (6H, m), 1.29-1.36 (3H, m), 1.40 (1H, m),
1.70 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.11-3.2
2 (1H, m), 3.47 (1H, m), 4.21-4.31 (2H, m), 5.22-
5.39 (1H, m), 5.87-5.92 (1H, m), 6.74 (1H, m), 6.8
9-7.63 (13H, m)

【０１１０】参考例１４ （ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルプロピオン酸アミド （ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．
３５ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（０．５２１ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（０．１１５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリ
エチルアミン（０．５０ｍｌ）を加え、室温下３．５時
間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、蒸留
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（ＲＳ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオン酸
アミド（０．３９２ｇ）を得た。

【０１１１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.4
1 (9H, s), 2.82 (1H, dd, J=7.2, 13.5Hz), 3.02 (1H,
dd, J=5.7, 13.5Hz), 3.19 (3H, s), 3.72 (3H, s),
4.90 (1H, m), 5.23 (1H, d, J=7.9Hz), 7.01(1H, d, J
=8.1Hz), 7.26 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=8.1Hz)

【０１１２】参考例１５ （ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の代わ
りに（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−フェニル酪酸を用いて参考例１４と同様の方法に
より、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル酪酸アミド

【０１１３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.4
5 (9H, s), 1.83 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.66 (1H,
m), 2.74 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.69
(1H, br), 5.22 (1H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 7.26-
7.30 (2H, m)

【０１１４】参考例１６ （ＲＳ）−２−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−
４−メチルバレリルアミノ〕−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオン酸ア
ミド （ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルプロピオン酸アミド（０．３７６ｇ）に４規定
塩化水素酢酸エチル溶液（４．０ｍｌ）を加え、室温下
２０分間撹拌した後、過剰の塩化水素を減圧下留去し
た。残留物（０．２８４ｇ）、（ＲＳ）−２−（３−ビ
フェニル）−４−メチル吉草酸（０．７５ｇ）、ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４
５４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４３ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（０．４３ｍ
ｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応液を１０％ク
エン酸水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ−（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し（Ｒ
Ｓ）−２−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４−
メチルバレリルアミノ〕−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド
（０．１９ｇ）を得た。

【０１１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
7-0.89 (6H, m), 1.38 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.95
(1H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 2.90-3.07 (1H, m), 3.1
5-3.19 (3H, m), 3.48 (1H, m), 3.69-3.77 (3H, m),
5.18 (1H, br), 6.15-6.27 (1H, m), 6.48-6.86 (1H,
m), 6.96 (1H, m), 7.15-7.59 (10H, m)

【０１１６】参考例１７ （ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルプロピオン酸アミドの代わりに（Ｓ）−２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−４−フェニル酪酸アミドを用いて参考例１６
と同様の方法により、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−２−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４
−メチルバレリルアミノ〕−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
−４−フェニル酪酸アミド

【０１１７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.9
0-0.95 (6H, m), 1.45-1.55 (1H, m), 1.70-1.90 (2H,
m), 1.95-2.11 (2H,m), 2.40 (1H, m), 2.61 (1H, m),
3.12-3.16 (3H, m), 3.55 (1H, m), 3.59-3.64 (3H,
m), 4.99 (1H, m), 6.14-6.32 (1H, m), 6.95 (1H, m),
7.09-7.61 (13H, m)

【０１１８】実施例７ （ＲＳ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−
４−メチルバレリルアミノ〕−４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−２−オキソ酪酸エチル エチルビニルエーテル（０．３７ｍｌ）をテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８
℃にてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４６Ｍ、２．１
２ｍｌ）を加え、０℃まで昇温した後同温にて２０分間
撹拌した。再び−７８℃に冷却した後、反応液に（Ｒ
Ｓ）−２−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４−
メチルバレリルアミノ〕−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド
（０．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶
液を加え同温にて１０分間撹拌した。反応液を塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、残留物を塩化メチレン（２０
ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてオゾンガスを吹き込ん
だ。反応液が青色に着色した後、同温にて、ピリジン
（２．０ｍｌ）、ジメチルスルフィド（２．０ｍｌ）を
加え同温にて５分間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、蒸留水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、（ＲＳ）−３−〔（ＲＳ）−２−
（３−ビフェニル）−４−メチルバレリルアミノ〕−４
−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ酪酸エチ
ル（０．１３ｇ）を得た。

【０１１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
8-0.91 (6H, m), 1.29-1.36 (3H, m), 1.44 (1H, m),
1.77 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.90-3.18 (2H, m), 3.5
0 (1H, m), 4.21-4.31 (2H, m), 4.73-4.87 (1H, m),
5.82-5.95 (1H, m), 6.49-6.84 (1H, m), 7.03 (1H,
m), 7.15-7.60 (10H, m)

【０１２０】実施例８ （ＲＳ）−２−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−
４−メチルバレリルアミノ〕−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオン酸ア
ミドの代わりに（Ｓ）−２−〔（ＲＳ）−２−（３−ビ
フェニル）−４−メチルバレリルアミノ〕−Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−４−フェニル酪酸アミドを用いて実施
例７と同様の方法により、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−３−〔２−（３−ビフェニル）−４−メチルバ
レリルアミノ〕−２−オキソ−５−フェニル吉草酸エチ
ル

【０１２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.9
0-0.93 (6H, m), 1.25-1.33 (3H, m), 1.50 (1H, m),
1.71-1.94 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.4
3 (1H, m), 2.58 (1H, t, J=7.9Hz), 3.53 (1H, m), 4.
14-4.29 (2H, m), 5.11 (1H, m), 5.94-6.01 (1H, m),
6.92 (1H, m),7.07 (1H, m), 7.12-7.61 (12H, m)

【０１２２】実施例９ （ＲＳ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２
−オキソ−４−フェニル酪酸 （Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチル（０．９３ｇ）をメタ
ノール（２．０ｍｌ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（０．１７ｍｌ）を加え、室温下４０分間撹拌
した。溶媒を減圧下留去し、残留物を蒸留水に溶解しエ
チルエーテルで洗浄した。水層を１規定塩酸でｐＨ１に
調整し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去し（ＲＳ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミ
ノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸（０．０５８ｇ）を
得た。

【０１２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：2.9
6 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.60 (1H, s), 5.15 (1H,
m), 5.69 (1H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.18-7.22 (6
H, m), 7.38 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.55-7.59
(2H, m), 7.59-7.61 (2H, m)

【０１２４】実施例１０ （Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチルの代わりに（Ｓ）−３
−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４−メチルバ
レリルアミノ〕−２−オキソ−４−フェニル酪酸エチル
を用いて実施例９と同様の方法により、以下の化合物を
得た。 （ＲＳ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−
４−メチルバレリルアミノ〕−２−オキソ−４−フェニ
ル酪酸

【０１２５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
4-0.89 (6H, m), 1.40 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.93
(1H, m), 2.95 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.50 (1H, m),
5.04-5.28 (1H, m), 5.96-6.04 (1H, m), 6.78-7.62
(14H, m)

【０１２６】実施例１１ （Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチルの代わりに（Ｓ）−３
−（３−ビフェニル）アセチルアミノ−２−オキソ−４
−フェニル酪酸エチルを用いて実施例９と同様の方法に
より、以下の化合物を得た。 （ＲＳ）−３−（３−ビフェニル）アセチルアミノ−２
−オキソ−４−フェニル酪酸

【０１２７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：2.9
3 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.62 (2H, s), 5.21 (1H, b
r), 6.08 (1H, br),6.87-7.56 (14H, m)

【０１２８】実施例１２ （Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチルの代わりに（Ｓ）−３
−〔（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）
プロピオニルアミノ〕−２−オキソ−４−フェニル酪酸
エチルを用いて実施例９と同様の方法により、以下の化
合物を得た。 （ＲＳ）−３−〔（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−
ビフェニル）プロピオニルアミノ〕−２−オキソ−４−
フェニル酪酸

【０１２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.5
8-1.63 (3H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.20-3.28 (1H,
m), 3.55 (1H, m), 5.05-5.22 (1H, m), 5.83 (1H, m),
6.89-7.05 (4H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.37-7.41
(2H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m)

【０１３０】実施例１３ （Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチルの代わりに（Ｓ）−３
−〔（ＲＳ）−４−メチル−２−（６−フェニルピリジ
ン−２−イル）バレリルアミノ〕−２−オキソ−４−フ
ェニル酪酸エチルを用いて実施例９と同様の方法によ
り、以下の化合物を得た。 （ＲＳ）−３−〔（ＲＳ）−４−メチル−２−（６−フ
ェニルピリジン−２−イル）バレリルアミノ〕−２−オ
キソ−４−フェニル酪酸

【０１３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
1-0.91 (6H, m), 1.51-1.90 (3H, m), 2.40-2.95 (2H,
m), 3.09-3.20 (1H,m), 3.54-3.68 (1H, m), 4.48-4.67
(1H, m), 6.80-7.28 (6H, m), 7.44-7.58 (3H, m), 7.
78-7.88 (2H, m), 8.00 (1H, m), 8.15 (1H, m)

【０１３２】実施例１４ （Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチルの代わりに（Ｓ）−３
−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４−メチルバ
レリルアミノ〕−２−オキソ−４−フェニル酪酸エチル
を用いて実施例９と同様の方法により、以下の化合物を
得た。 （ＲＳ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−
４−メチルバレリルアミノ〕−２−オキソ−４−フェニ
ル酪酸

【０１３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
4-0.88 (6H, m), 1.41 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.95
(1H, m), 2.94 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.51 (1H, m),
5.01-5.25 (1H, m), 5.92-5.99 (1H, m), 6.78 (1H,
m), 6.83-7.62 (13H, m)

【０１３４】実施例１５ （Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチルの代わりに（ＲＳ）−
３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４−メチル
バレリルアミノ〕−４−（３，４−ジクロロフェニル）
−２−オキソ酪酸エチルを用いて実施例９と同様の方法
により、以下の化合物を得た。 （ＲＳ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−
４−メチルバレリルアミノ〕−４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−２−オキソ酪酸

【０１３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
8-0.91 (6H, m), 1.44 (1H, m), 1.76 (1H, m), 2.00
(1H, m), 2.92-3.18 (2H, m), 3.51 (1H, m), 4.73-4.8
7 (1H, m), 5.82-5.93 (1H, m), 6.49-6.82 (1H, m),
7.01 (1H, m), 7.15-7.59 (10H, m)

【０１３６】実施例１６ （Ｓ）−３−（４−ビフェニル）アセチルアミノ−２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチルの代わりに（Ｓ）−３
−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４−メチルバ
レリルアミノ〕−２−オキソ−５−フェニル吉草酸エチ
ルを用いて実施例９と同様の方法により、以下の化合物
を得た （ＲＳ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−
４−メチルバレリルアミノ〕−２−オキソ−５−フェニ
ル吉草酸

【０１３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
9-0.93 (6H, m), 1.46 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.91-
2.00 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.56 (1
H, m), 3.52 (1H, m), 4.89 (1H, m), 5.97 (1H, m),
6.93 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.13-7.61 (12H, m)

【０１３８】参考例１８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−〔３−（３
−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド （２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（１．０９
ｇ）、３−（３−ピリジル）プロピルアミン（０．５０
ｇ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（１．７１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（１．９ｍｌ）を加え、室温下５時間撹拌
した。反応混合物を氷−１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチル
で洗浄した。水層を２規定水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド
（０．９４ｇ）を得た。

【０１３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.3
8 (9H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m),
2.93 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 4.0
0 (1H, m), 4.28 (1H, bs), 4.91 (1H, m), 5.65 (1H,
bs), 7.03 (1H, bs), 7.20-7.32 (6H, m), 7.50 (1H,
m), 8.42-8.48 (2H, m)

【０１４０】参考例１９ ３−（３−ピリジル）プロピルアミンの代わりに３−
（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，
６−テトラヒドロプリン−９−イル）プロピルアミンを
用いて、参考例１８と同様の方法により、以下の化合物
を得た。 （２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−Ｎ−〔３−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキ
ソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−９−イル）
プロピル〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド

【０１４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.3
6 (9H, s), 1.85 (1H, br), 2.03-2.17 (2H, m), 2.95
(1H, m), 3.05 (1H,m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.40 (3H,
s), 3.59 (3H, s), 4.08 (1H, br), 4.29 (1H, br),
4.34 (2H, t, J=6.9Hz), 5.25 (1H, d, J=6.6Hz), 5.49
(1H, br), 7.19-7.30 (4H, m), 7.36 (1H, t, J=6.1H
z), 7.68 (1H, s)

【０１４２】参考例２０ （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
酪酸アミド （２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−〔３−（３
−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド（０．９４ｇ）をジ
オキサン（３．０ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素ジオ
キサン溶液（５．０ｍｌ）を加え、室温下２０分間撹拌
した。過剰の塩化水素を減圧下留去し、残留物に（Ｒ
Ｓ）−２−（４−ビフェニル）−４−メチル吉草酸
（０．０９０ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（０．１５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｌ）を加え、室
温下終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフ
ェニル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピ
ル〕酪酸アミド（０．１４ｇ）を得た。

【０１４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.7
5-0.99 (6H, m), 1.28-1.38 (1H, m), 1.55-1.95 (4H,
m), 2.45-2.65 (2H,m), 2.88-3.44 (6H, m), 4.19-4.22
(1H, m), 6.25-6.66 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.
11-7.65 (14H, m), 8.31-8.45 (2H, m)

【０１４４】参考例２１ （ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４−メチル吉草酸
の代わりに（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４−メ
チル吉草酸を用いて参考例２０と同様の方法により、以
下の化合物を得た。 （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
酪酸アミド

【０１４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.7
8-0.85 (6H, m), 1.25-1.90 (5H, m), 2.51-2.65 (2H,
m), 2.93 (1H, m), 3.08-3.41 (3H, m), 3.49 (1H, m),
4.18 (1H, m), 4.21 (1H, m), 5.78-5.90 (1H, m), 6.
02-6.13 (1H, m), 6.95-7.54 (16H, m), 8.38-8.48 (2
H, m)

【０１４６】参考例２２ （ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４−メチル吉草酸
の代わりに４−フェニルチアゾール−２−イル酢酸を用
いて参考例２０と同様の方法により、以下の化合物を得
た。 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセチルアミノ
−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド

【０１４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.7
8-1.82 (2H, m), 2.68-2.71 (2H, m), 3.00 (1H, m),
3.12 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.2
8 (1H, m), 4.33 (1H, m), 5.89 (1H, m), 7.02 (1H,
m), 7.05-7.13 (5H, m), 7.18 (1H, m), 7.38 (1H, m),
7.42-7.46 (4H,m), 7.76-7.78 (2H, m), 8.00 (1H,
m), 8.40-8.45 (2H, m)

【０１４８】参考例２３ （ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４−メチル吉草酸
の代わりに４’−メトキシ−３−ビフェニル酢酸を用い
て参考例２０と同様の方法により、以下の化合物を得
た。 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４’−メトキ
シ−３−ビフェニル）アセチルアミノ−４−フェニル−
Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド

【０１４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.7
8-1.85 (2H, m), 2.59-2.63 (2H, m), 2.90 (1H, m),
3.09 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.49 (1
H, m), 3.87 (3H, s), 4.19 (1H, m), 4.29 ( 1H, m),
6.02 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.96-6.9
9 (2H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.10-7.20 (6H, m),
7.30 (1H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 8.40-8.42 (2H, m)

【０１５０】参考例２４ （ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４−メチル吉草酸
の代わりに４’−フルオロ−３−ビフェニル酢酸を用い
て参考例２０と同様の方法により、以下の化合物を得
た。 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４’−フルオ
ロ−３−ビフェニル）アセチルアミノ−４−フェニル−
Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド

【０１５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.7
8-1.86 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.90 (1H, m),
3.09 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.50 (2
H, s), 4.19 (1H, m), 4.28 (1H, s), 6.05 (1H, br),
6.12 (1H, br), 6.95 (1H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 7.
11-7.22 (6H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.42-7.50 (4H,
m), 8.40-8.43 (2H, m)

【０１５２】参考例２５ （２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−〔３−（３
−ピリジル）プロピル〕酪酸アミドの代わりに（２Ｓ，
３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−Ｎ−〔３−（１，３−ジメチル−２，６
−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−９
−イル）プロピル〕−４−フェニル酪酸アミドを用い
て、さらに（ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４−メ
チル吉草酸の代わりに（ＲＳ）−２−（３−ビフェニ
ル）−４−メチル吉草酸を用いて参考例２０と同様の方
法により、以下の化合物を得た。 （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−Ｎ−〔３−（１，
３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テ
トラヒドロプリン−９−イル）プロピル〕−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸アミド

【０１５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
4-0.87 (6H, m), 1.67-2.19 (5H, m), 2.02 (1H, br),
3.02 (1H, m), 3.10-3.52 (8H, m), 3.59-3.61 (3H,
m), 4.20 (1H, m), 4.24-4.48 (3H, m), 5.75-5.86 (1
H, m), 6.77 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.00-7.65 (13H,
m)

【０１５４】実施例１７ （Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニル）−４
−メチルバレリルアミノ〕−２−オキソ−４−フェニル
−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
酪酸アミド（０．１４ｇ）を塩化メチレン（２．０ｍ
ｌ）に溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−
ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１
Ｈ）−オン（０．２２ｇ）を加え、室温下３０分間撹拌
した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、
室温下５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物を
酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル
＝１／１）で精製し（Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４
−ビフェニル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−オ
キソ−４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロ
ピル〕酪酸アミド（０．０４４ｇ）を得た。

【０１５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
1-0.98 (6H, m), 1.42 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.82-
2.01 (3H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.2
2 (1H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 3.45 (1H, m), 5.32-
5.52 (1H, m), 5.89-5.99 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.8
3-6.98 (2H, m),7.05-7.71 (14H, m), 8.45-8.51 (2H,
m)

【０１５６】実施例１８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
酪酸アミドの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）
−２−（３−ビフェニル）−４−メチルバレリルアミ
ノ〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−〔３−（３
−ピリジル）プロピル〕酪酸アミドを用いて実施例１７
と同様の方法により、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４
−メチルバレリルアミノ〕−２−オキソ−４−フェニル
−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド

【０１５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
5-0.90 (6H, m), 1.41 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.84-
1.92 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 3.0
3-3.39 (3H, m), 4.08 (1H, m), 5.31-5.52 (1H, m),
5.92-5.99 (1H, m), 6.71 (1H, m), 6.81-6.93 (2H,
m), 7.01 (1H, m),7.05 (1H, m), 7.12-7.15 (2H, m),
7.35-7.60 (10H, m), 8.43-8.50 (2H, m)

【０１５８】実施例１９ （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
酪酸アミドの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル−３−（４−フェニルチアゾール−２−
イル）アセチルアミノ−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プ
ロピル〕酪酸アミドを用いて実施例１７と同様の方法に
より、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−３−（４−フェニ
ルチアゾール−２−イル）アセチルアミノ−Ｎ−〔３−
（３−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド

【０１５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.9
0-1.95 (2H, m), 2.66-2.69 (2H, m), 3.13 (1H, m),
3.30-3.42 (3H, m), 3.98 (2H, s), 5.62 (1H, m), 6.9
5-7.50 (13H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 8.46-8.48 (2H,
m)

【０１６０】実施例２０ （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
酪酸アミドの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３−（４’−メトキシ−３−ビフェニル）アセチルア
ミノ−４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロ
ピル〕酪酸アミドを用いて実施例１７と同様の方法によ
り、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−３−（４’−メトキシ−３−ビフェニル）アセ
チルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−Ｎ−〔３−
（３−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド

【０１６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.8
7-1.92 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 3.02 (1H, m),
3.28 (1H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.8
6 (3H, s), 5.46 (1H, m), 6.00 (1H, m), 6.85-6.90
(2H, m), 6.93 (1H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.08-7.1
5 (4H, m), 7.22(1H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.48-7.
52 (4H, m), 8.46-8.49 (2H, m)

【０１６２】実施例２１ （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
酪酸アミドの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３−（４’−フルオロ−３−ビフェニル）アセチルア
ミノ−４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロ
ピル〕酪酸アミドを用いて実施例１７と同様の方法によ
り、以下の化合物を得た。 （Ｓ）−３−（４’−フルオロ−３−ビフェニル）アセ
チルアミノ−２−オキソ−４−フェニル−Ｎ−〔３−
（３−ピリジル）プロピル〕酪酸アミド

【０１６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.8
5-1.92 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 3.03 (1H, m),
3.28 (1H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.58 (2H, s), 5.4
6 (1H, m), 6.01 (1H, m), 6.87-6.89 (2H, m), 6.93
(1H, m), 7.08-7.17 (6H, m), 7.21 (1H, m), 7.31-7.4
0 (2H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.43-8.48 (2H, m)

【０１６４】実施例２２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
ル）−４−メチルバレリルアミノ〕−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
酪酸アミドの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（ＲＳ）
−２−（３−ビフェニル）−４−メチルバレリルアミ
ノ〕−Ｎ−〔３−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキ
ソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−９−イル）
プロピル〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド
を用いて実施例１７と同様の方法により、以下の化合物
を得た。 （Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−２−（３−ビフェニル）−４
−メチルバレリルアミノ〕−Ｎ−〔３−（１，３−ジメ
チル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒド
ロプリン−９−イル）プロピル〕−２−オキソ−４−フ
ェニル酪酸アミド

【０１６５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：0.8
4-0.87 (6H, m), 1.67-2.15 (5H, m), 3.00 (1H, m),
3.17-3.49 (8H, m), 3.59-3.60 (3H, m), 4.24-4.35 (2
H, m), 5.34-5.51 (1H, m), 5.92-5.99 (1H, m), 6.74
(1H, m), 6.92 (1H, m), 7.00-7.65 (13H, m)

【０１６６】試験例１ カテプシンＬ阻害活性測定法 ヒトの肝臓に由来するカテプシンＬを用いて、Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８０，
ｐｐ．５３５−５４１（１９８１）記載の方法を一部改
変して、下記の通りカテプシンＬ阻害活性を測定した。

【０１６７】２．５ｍＭのＥＤＴＡ二ナトリウム塩を含
有し、１００ｍＭのリン酸一水素二ナトリウムおよび１
００ｍＭのリン酸二水素一カリウムからなる緩衝液（ｐ
Ｈ６．０）にジチオトレイトールを６ｍＭの濃度となる
ように加え、さらにヒト肝臓由来カテプシンＬ（カルビ
オケム社製）を加え、３００ｎｇ／ｍｌの酵素溶液を調
製した。一方、上記の緩衝液にカルボベンゾキシ−Ｌ−
フェニルアラニン−Ｌ−アルギニン−４−メチルクマリ
ン−７−アミド（ペプチド研製）を２０μＭの濃度とな
るように加え、基質溶液を調製した。また、ジメチルス
ルホキシドに溶解した測定検体の１０ｍＭ溶液を上記緩
衝液により段階希釈し測定検体溶液とした。９６ウエル
マイクロタイタープレート内で、測定検体溶液５０μ
ｌ、基質溶液５０μｌおよび酵素溶液５０μｌをこの順
番に混合し、室温で３０分間インキュベートした。反応
液に１００ｍＭのモノクロロ酢酸ナトリウム、３０ｍＭ
の酢酸ナトリウムおよび７０ｍＭの酢酸からなる反応停
止液（ｐＨ４．３）１００μｌを加えて反応を停止し
た。プロテアーゼにより遊離した７−アミノ−４−メチ
ルクマリンを含む反応液の蛍光強度をＳｐｅｃｔｒａＭ
ＡＸ ＧＥＭＩＮＩ９６ウエル蛍光プレートリーダー
（モレキュラーデバイス社製）を用いて励起波長３８３
ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍで測定し、次式によって阻害
率を求めた。尚、最初にマイクロウエル内に１００μｌ
の反応停止液を加えた上で反応に供した物を陰性対照、
測定検体溶液に代えて前記緩衝液５０μｌを加えた物を
陽性対照とした。

【０１６８】阻害率（％）＝〔１−（検体値−陰性対照
値）／（陽性対照値−陰性対照値）〕×１００

【０１６９】測定検体の各最終溶液内濃度における一連
のプロテアーゼ活性阻害値から、５０％阻害濃度をＧｒ
ａｐｈｐａｄ ＰＲＩＳＭ ｓｏｆｔｗａｒｅ（グラフ
パッドプリズム社製）を用いて計算した。その結果は以
下の表１の通りであった。

【０１７０】

【表１】

【０１７１】試験例２ カテプシンＢ阻害活性測定法 ２．５ｍＭのＥＤＴＡ二ナトリウム塩を含有し、１００
ｍＭのリン酸一水素二ナトリウムおよび１００ｍＭのリ
ン酸二水素一カリウムからなる緩衝液（ｐＨ６．０）に
ジチオトレイトールを６ｍＭの濃度となるように加え、
さらにヒト肝臓由来カテプシンＢ（カルビオケム社製）
を加え、０．０６ｕｎｉｔｓ／ｍｌの酵素溶液を調製し
た。一方、上記の緩衝液にカルボベンゾキシ−Ｌ−アル
ギニン−Ｌ−アルギニン−４−メチルクマリン−７−ア
ミド（ペプチド研製）を２０μＭの濃度となるように加
え、基質溶液を調製した。また、ジメチルスルホキシド
に溶解した測定検体の１０ｍＭ溶液を上記緩衝液により
段階希釈し測定検体溶液とした。９６ウエルマイクロタ
イタープレート内で、測定検体溶液５０μｌ、基質溶液
５０μｌおよび酵素溶液５０μｌをこの順番に混合し、
室温で３０分間インキュベートした。反応液に１００ｍ
Ｍのモノクロロ酢酸ナトリウム、３０ｍＭの酢酸ナトリ
ウムおよび７０ｍＭの酢酸からなる反応停止液（ｐＨ
４．３）１００μｌを加えて反応を停止した。プロテア
ーゼにより遊離した７−アミノ−４−メチルクマリンを
含む反応液の蛍光強度をＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ＧＥＭ
ＩＮＩ９６ウエル蛍光プレートリーダー（モレキュラー
デバイス社製）を用いて励起波長３８３ｎｍ、蛍光波長
４６０ｎｍで測定し、次式によって阻害率を求めた。
尚、最初にマイクロウエル内に１００μｌの反応停止液
を加えた上で反応に供した物を陰性対照、測定検体溶液
に代えて前記緩衝液５０μｌを加えた物を陽性対照とし
た。

【０１７２】阻害率（％）＝〔１−（検体値−陰性対照
値）／（陽性対照値−陰性対照値）〕×１００

【０１７３】測定検体の各最終溶液内濃度における一連
のプロテアーゼ活性阻害値から、５０％阻害濃度をＧｒ
ａｐｈｐａｄ ＰＲＩＳＭ ｓｏｆｔｗａｒｅ（グラフ
パッドプリズム社製）を用いて計算した。その結果は以
下の表２に示す通りであった。

【０１７４】

【表２】

【０１７５】試験例３ カテプシンＳ阻害活性測定法 ヒトカテプシンＳの発現および精製 ＧｅｎＢａｎｋに報告されているＳ３９１２７というヒ
ト前立腺由来プロカテプシンＳと相同の配列をＰＣＲ法
にて前立腺ｃＤＮＡライブラリーよりクローニングし、
昆虫細胞発現ドナープラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ギ
ブコ社製）に６×ヒスチジンタグを同一読み込み枠にな
るように組み替えた。市販されているＢＡＣ−ＴＯ−Ｂ
ＡＣバキュロウイルス発現システム（ギブコ社製）の説
明書の通りドナープラスミドから発現用バキュロウイル
スを作製し、Ｓｆ９昆虫細胞に感染させた上でヒト由来
プロカテプシンＳを昆虫細胞内に発現させた。細胞抽出
液よりＴＡＬＯＮアフィニティカラム（クローンテック
社製）を用いて濃縮と精製を行い、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに
て４０ｋＤａの単一バンドを確認した。Ｄ．Ｂｒｏｏｍ
ｅ等が報告（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏ
ｌ．５，ｐｐ．７８９−７９１（１９９６））している
方法の通り活性化型カテプシンＳに変換し、以後のカテ
プシンＳの阻害活性測定実験に供した。

【０１７６】カテプシンＳ阻害活性測定 ２．５ｍＭのＥＤＴＡ二ナトリウム塩を含有し、１００
ｍＭのリン酸一水素二ナトリウムおよび１００ｍＭのリ
ン酸二水素一カリウムからなる緩衝液（ｐＨ７．３）に
ジチオトレイトールを６ｍＭの濃度となるように加え、
さらに昆虫細胞由来ヒト活性型カテプシンＳを加え、４
μｇ／ｍｌの酵素溶液を調製した。一方、上記の緩衝液
にカルボベンゾキシ−Ｌ−バリン−Ｌ−バリン−Ｌ−ア
ルギニン−４−メチルクマリン−７−アミド（バッケム
社製）を１２０μＭの濃度となるように加え、基質溶液
を調製した。また、ジメチルスルホキシドに溶解した測
定検体の１０ｍＭ溶液を上記緩衝液（ｐＨ７．３）によ
り段階希釈し測定検体溶液とした。９６ウエルマイクロ
タイタープレート内で、測定検体溶液５０μｌ、基質溶
液５０μｌおよび酵素溶液５０μｌをこの順番に混合
し、室温で３０分間インキュベートした。反応液に１０
０ｍＭのモノクロロ酢酸ナトリウム、３０ｍＭの酢酸ナ
トリウムおよび７０ｍＭの酢酸からなる反応停止液（ｐ
Ｈ４．３）１００μｌを加えて反応を停止した。プロテ
アーゼにより遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン
を含む反応液の蛍光強度をＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ＧＥ
ＭＩＮＩ９６ウエル蛍光プレートリーダー（モレキュラ
ーデバイス社製）を用いて励起波長３８３ｎｍ、蛍光波
長４６０ｎｍで測定し、次式によって阻害率を求めた。
尚、最初にマイクロウエル内に１００μｌの反応停止液
を加えた上で反応に供した物を陰性対照、測定検体溶液
に代えて前記緩衝液５０μｌを加えた物を陽性対照とし
た。その結果は以下の表３に示す通りであった。

【０１７７】

【表３】

【０１７８】試験例４ パパイン阻害活性測定法 ２．５ｍＭのＥＤＴＡ二ナトリウム塩を含有し、１００
ｍＭのリン酸一水素二ナトリウムおよび１００ｍＭのリ
ン酸二水素一カリウムからなる緩衝液（ｐＨ６．８）に
ジチオトレイトールを６ｍＭの濃度となるように加え、
さらにパパイア由来パパイン（シグマ社製）を加え、１
５０ｎｇ／ｍｌの酵素溶液を調製した。一方、上記の緩
衝液にカルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−
アルギニン−４−メチルクマリン−７−アミド（ペプチ
ド研製）を１２０μＭの濃度となるように加え、基質溶
液を調製した。また、ジメチルスルホキシドに溶解した
測定検体の１０ｍＭ溶液を上記緩衝液（ｐＨ６．８）に
より段階希釈し測定検体溶液とした。９６ウエルマイク
ロタイタープレート内で、測定検体溶液５０μｌ、基質
溶液５０μｌおよび酵素溶液５０μｌをこの順番に混合
し、室温で３０分間インキュベートした。反応液に１０
０ｍＭのモノクロロ酢酸ナトリウム、３０ｍＭの酢酸ナ
トリウムおよび７０ｍＭの酢酸からなる反応停止液（ｐ
Ｈ４．３）１００μｌを加えて反応を停止した。プロテ
アーゼにより遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン
を含む反応液の蛍光強度をＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ＧＥ
ＭＩＮＩ９６ウエル蛍光プレートリーダー（モレキュラ
ーデバイス社製）を用いて励起波長３８３ｎｍ、蛍光波
長４６０ｎｍで測定し、次式によって阻害率を求めた。
尚、最初にマイクロウエル内に１００μｌの反応停止液
を加えた上で反応に供した物を陰性対照、測定検体溶液
に代えて前記緩衝液５０μｌを加えた物を陽性対照とし
た。

【０１７９】阻害率（％）＝〔１−（検体値−陰性対照
値）／（陽性対照値−陰性対照値）〕×１００

【０１８０】測定検体の各最終溶液内濃度における一連
のプロテアーゼ活性阻害値から、５０％阻害濃度をＧｒ
ａｐｈｐａｄ ＰＲＩＳＭ ｓｏｆｔｗａｒｅ（グラフ
パッドプリズム社製）を用いて計算した。その結果は以
下の表４に示す通りであった。

【０１８１】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/522 Ａ６１Ｋ 31/522 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 11/06 11/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 27/12 27/12 35/04 35/04 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40 213/56 213/56 417/12 417/12 473/08 473/08 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 徳武 巧記 長野県南安曇郡豊科町大字南穂高6845−４ 細井マンションＢ101 (72)発明者 赤羽 敏 長野県松本市笹賀4246 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA03 BA05 BA06 BA08 BA34 BB11 CA01 CA02 CA06 CA28 CB02 CB10 DA01 4C063 AA01 BB09 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC82 CB07 GA08 GA10 MA01 MA10 ZA01 ZA02 ZA16 ZA33 ZA61 ZA96 ZA97 ZB08 ZB15 ZB21 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 GA09 GA28 GA36 MA01 ZA01 ZA02 ZA16 ZA33 ZA61 ZA96 ZA97 ZB08 ZB15 ZB21 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BM30 BM71 BM72 BR10 BS10 BT12 BV53

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中のＡは水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基およびハロゲン原子から選択される基を１〜２個有し
   ていてもよく１〜２個の窒素原子を環内に有していても
   よい６員芳香族環であり、Ｄは水酸基、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選択され
   る基を１〜２個有していてもよい 【化２】 から選択される基であり、Ｅは水素原子または低級アル
   キル基であり、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、アリ
   ール基、ピリジル基、置換基として水酸基、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコキシ基
   または低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基を有
   していてもよいアリール低級アルキル基、ピリジル低級
   アルキル基または 【化３】 （式中のｍは１〜６の整数である）で表される基であ
   り、Ｒ² およびＲ³ は同じでも異なっていてもよく、そ
   れぞれ水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基また
   はハロゲン原子であり、Ｚは酸素原子、イミノ基または 【化４】 で表される基であり、ｎは１〜３の整数であり、＊¹ が
   付された炭素原子はＲ配置の炭素原子、Ｓ配置の炭素原
   子またはその混合物を示し、＊² が付された炭素原子
   は、Ｅが水素原子でない場合、Ｒ配置の炭素原子、Ｓ配
   置の炭素原子またはその混合物を示す〕で表されるビア
   リール酢酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容され
   る塩。
2. 【請求項２】請求項１記載のビアリール酢酸アミド誘導
   体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬。