MXPA99000981A - Inhibidores de metaloproteasa. - Google Patents

Abstract

Compuestos de formula (I): (Ver Formula) donde los sustituyentes son tal como se han definido en la presente, y las sales del mismo, son inhibidores de metaloproteasas de la matriz.

Description

X INHIBIDORES DE METALOPROTEASA Esta invención se refiere a una serie de ácidos a~ aminosulfonil-ácetohidroxámicos sustituidos los cuales son inhibidores de enzimas metaloproteasas dependientes de cinc. Concretamente, los compuestos son inhibidores de determinados componentes de la familia de metaloproteasa de la matriz (MMP) . Las metaloproteasas de la matriz (MMPs) forman una familia de metaloproteasas. que contienen cinc similares estructuralmente, las cuales están implicadas en el remodelado y la degradación de proteínas de la matriz extracelular, tanto como parte de procesos fisiológicos normales y en estados patológicas. Dado que tienen un alto potencial destructivo, las MMPs están normalmente estrechamente reguladas y al fracaso en el mantenimiento de la regulación de las MMPs se le ha implicado como un componente de diversas enfermedades y estados entre los que se incluyen estados patológicos, tales como la ruptura de la placa aterosclerótica, el fallo cardiaco, restenosis, enfermedad periodontal, ulceración de tejidos, reparación de heridas, metástasis cancerosas, angiogénesis tumoral, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad fibrótiea, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades inflamatorias dependientes de células inflamatorias migratorias. Otra función importante de determinadas MMPs es activar diversas enzimas, incluyendo otras MMPs, escindiendo los prodominios de sus dominios proteasa. De esta forma algunas MMPs actúan regulando las actividades de otras MMPs, de modo que la superproducción de una MMP puede llevar a una proteólisis excesiva de la matriz extracelular por otra. Además, las MMPs tienen diferentes preferencias de sustratos (que se muestran en el cuadro siguiente para componentes seleccionados de la familia) y diferentes ' funciones en condiciones normales y patológicas. Para revisiones repientes sobre las MMPs, véase Current Pharmaceutical Design, 2, 624, 1996 y Exp. Opin. Ther. Patents, 6, 1305, 1996.

CUADRO Se piensa que la producción excesiva de MMP-3 es responsable del fallo patológico del tejido que subyace a varias enfermedades y estados. Por ejemplo, se ha encontrado MMP-3 en la sinovia y el cartílago de pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide, implicando de esta manera a MMP-3 en el daño articular causado por estas enfermedades: véase Biochemistry, 28, 8691, 1989 y Biochem. J. , 258, 115, 1989. MMP-13 también se piensa que juega un importante papel en la patología de la osteoartritis y la artritis reumatoide: véase Lab. Invest.., 76, 717, 1997 y Av.thritis Rheu ., 40, 1391, 1997. Los compuestos de la presente invención inhiben MMP-3 y MMP-13 y de esta forma pueden ser de utilidad en el tratamiento de estas enfermedades . La sobreexpresión de MMP-3 también se ha implicado en el daño tisular y en la cronicidad de heridas crónicas, tales como úlceras venosas, úlceras diabéticas y llagas de compresión: véase Brit. J. Dermatology, 135, 52, 1996. Además, la producción de MMP-3 también puede causar -daño tisular en condiciones en las que hay ulceración del colon (como en la colitis, ulcerosa y en la enfermedad de Crohn: -véase J. Iwmunol., 158, 1582, 1997 y j. Clin. Pathol., 47, 113, 1994) o del duodeno (véase Am. J. Pathol., 148, 519( 1996) . Además también se piensa que MMP-3 está implicado en enfermedades de la piel tales como la epidermólisis vesicular distrófica (véase Arch. Dermatol. Res., 287, 428, 1995) y la dermatitis herpetiforme (véase J. Invest.

Dermatology, 105, 184, 1995) . También se ha descrito . la ruptura de placas ateroscleróticas por M P-3 (véase por ejemplo Circulation, 96, 396, 1997) . De esta forma los inhibidores de MMP-3 podrían encontrar utilidad en el tratamiento de estados causados o complicados por fenómenos embólicos tales como infartos cardíacos o cerebrales. Los estudios de cánceres humanos han demostrado que MMP-2 se activa en la superficie de la célula tumoral invasiva (véase j. Biol. Chem., 268, 14033, 1993) y se ha informado que BB-94, un inhibidor de MMP hidroxamato peptídico no selectivo, disminuye la carga tumoral y prolonga la supervivencia de ratones que portan xenoinjertos de carcinomas ováricos humanos (véase Cáncer Res., 53, 2087, 1893) . Ciertos compuestos de la presente invención inhiben MMP-2 y por tanto pueden ser útiles en el tratamiento de metástasis cancerosas y de la angiogénesis tumoral. En la literatura han aparecido varias series de inhibidores de MMPs que tienen un resto carbonilo (CO) y un resto sulfona (SO2) con un "espaciador" de dos átomos interpuesto entre ellos. Por ejemplo, los ácidos acetohidroxámicos sustituidos con <x~aril-sulfonamida se describen en los documentos EP-A-0606046, WO-A-9627583 y WO-A-9719068, mientras que el documento EP-A-0780386 describe ciertos ácidos hidroxámicos sustituidos con sulfona relacionados . Los compuestos de la presente invención constituyen una nueva clase de compuestos y son inhibidores de . algunos de los componentes de la familia MMP. Concretamente, son potentes inhibidores de MMP-3 y MMP-13, presentando determinados compuestos grados . variables de selectividad respecto a otras MMPs, tales como MMP-1, MMP-2 y MMP-9 Determinados compuestos son potentes inhibidores de MMP-2. Asi, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se aporta un compuesto de fórmula (I) : y una sal farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, y un solvato de tal compuesto, y de la sal, en la que R1 y R2 son cada uno de forma independiente H, alquenilo C2-6, aril (alquilo Ci-6) , heteroaril (alquilo Ci-e) , ariloxil (alquilo Ci-e) , heteroariloxil (alquilo Ci-6) , alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por N¾, acilaminp C2-6. OH o por CO2H, o R1 y -R2 se pueden tomar junto con él átomo de carbono al que están unidos, para formar un anillo heterooíclico o carbocíclico saturado de 4 a 8 miembros, teniendo el anillo heterociclico 1 6 2 heterogrupos seleccionados de entre 0, S(0)n o NR9 en el anillo, R3 es H, alquilo Ci-6 o (álcoxi Ci-e) alquilo "Ci-6, R4, R5/ R7 y RB son cada uno de forma independiente H, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, CN o halógeno, R6 es H, arilo, heteroarilo, ariloxilo o heteroariloxilo, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, CN o halógeno, R9 es H o alquilo Ci-«, n es O, 1 ó 2, X es alquileno Ci_s o alquenileno C2-e, Y es un enlace directo, CH=CH u O, en donde "arilo" es fenilo condensado opcionalmente con otro anillo seleccionado de entre furano,' dioxolano y pirano, grupo que está opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, CN, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por OH .o NH2 / alcoxilo Ci-6, perfluoro (alquilo Ci-6) y perfluoro (alcoxilo Ci-6) , y en donde "heteroarilo" es un heterociclo aromático de 5 ó.6 eslabones con uno o dos heteroátomos en el anillo, heteroátomos que se seleccionan de forma independiente entre O, N y S, el cual está opcionalmente mono- o disustituidó por sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, CN, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por OH o N¾, alcoxilo Ci-6, perfluorp (alquilo Ci-6) y perfluoro (alcoxilo Ci_6) . En la definición anterior, a menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo, alquileno y alquenileno que tienen tres o más átomos de carbono pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros quirales y por tanto pueden existir como estereoisómeros, es decir como enantiómeros o diastereómeros, así como mezclas de los mismos. La invención incluye tanto los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y cualquier mezcla de los mismos. La separación de los diastereómeros se puede conseguir mediante técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada o por cromatografía (incluyendo HPLC) de una mezcla diastereomérica de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o derivado adecuado del mismo. Se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir del intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, bien por HPLC del racemato empleando un soporte quiral adecuado o, cuando sea apropiado, por cristalización fraccionada de las sales diastereómeras formadas por reacción del racemato con un ácido o una base ópticamente activa adecuada, según convenga para el compuesto concreto a resolver. Además, el compuesto de fórmula (I) que contiene grupos alquenilo puede existir como isómeros geométricos cis~ o trans-. . De nuevo la invención incluye tanto los isómeros geométricos individuales por separado como las mezclas de los mismos. También están incluidos en la invención los derivados radiomarcados de compuestos de fórmula (I) que son adecuados para estudios biológicos. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se incluyen las sales de adición de ácidos y bases de los mismos. Se forman sales de adición de ácido adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas de las que son ejemplo las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanosulfonáto, bencenosulfonatd y p-toluenosulfonato. Se forman sales de base adecuadas a partir de bases que forman sales no tóxicas de las que son ejemplo las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y dietanolamina. Para una revisión de las sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19. (1977). Preferiblemente R1 es H. Preferiblemente R2 es H. Preferiblemente R3 es H o alquilo Ci-6. Más preferiblemente R3 es H o CH3. Preferiblemente R4 es H. Preferiblemente R5 es H o ..alquilo Ci-6. Más preferiblemente R5 es H o CH3. Preferiblemente R6 es H, -ari'lo1 o ari^Óxilo en él que "arilo1" es féniTo opcionálmente mono- o disustituldb por sustituyentes seleccionados de entre halógeno y CN. Más -preferiblemente"R6 es "H, arilo2 o ari 2óxilo en el que ""árilo2" es "feriilo sustituido opcionálmente en la posición 4 por sustituyentes seleccionados de entre Cl y CN. En la forma más preferida R6 es H, feriilo, fenoxilo, 4-cianofenilo o 4-clorofenilo . Preferiblemente R7 es H. Preferiblemente R8 es H. Preferiblemente X es CH2, (CH2)2, (CH2)3 o es CH2CH=CH. en el que el carbono metinilo terminal de este grupo está unido al resto Y. Un grupo preferido de compuestos, sales y solvatos es aquel -en él cual al menos dos "de los"grupos R4, 'R5, '"R7 y "R8 son todos H. Otro grupo preferido de compuestos, sales y' solvatos es aquel en pl cual "R4, R7 y "R8 son todos ? y R5 es CH3. Aún otro grupo preferido de compuestos, sales y solvatos es aquel en el cual T*1, "R2, "R4, R7 y "R8 son todos H, R3 es H o CH3, R5 es H o CH3/ R6 es H, fenilo, fenoxilo, 4-cianofenilo o 4-clorofenilo, X es CH2, (CH2)2, (CH2)3 o CH2CH=CH, y las sales y solvatos de los mismos. Los compuestos, sales y solvatos más preferidos son los de los ejemplos y las sales y solvatos de los mismos. La invención aporta además procedimientos de síntesis para la producción de compuestos/ sales y solvatos de la invención, los cuales se describen a continuación y en los ejemplos. El experto apreciará que los compuestos, sales y solvatos de la invención se pueden preparar mediante otros procedimientos distintos de los que se describen en la presente, por adaptación de los procedimientos que se describen en la presente y/o adaptación de procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo la técnica descrita en la presente. En los Procedimientos siguientes, a menos que se especifique de otra forma, los sustituyentes son tal como se han defininido con anterioridad respecto a los compuestos de fórmula (I) . Cuando se desee o sea necesario, el compuesto de fórmula (I) se puede convertir en una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, de manera conveniente mezclando entre sí soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o la base deseada según convenga. La sal se puede precipitar de la solución y recogerse por filtración, o se puede recoger por otros medios tal como por evaporación del disolvente. En algunos casos, la sal puede ser el producto directo de una reacción para preparar un compuesto o una sal de la invención en un disolvente, en cuyo caso no sería necesaria ninguna etapa de transformación adicional. Cuando se desee o sea necesario, se pueden preparar solvatos de los compuestos y las sales de la invención mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica. En algunos casos, el solvato puede ser el producto directo de una reacción para preparar un compuesto o una sal de la invención, en cuyo caso no seria necesaria ninguna etapa de transformación adicional. Debe entenderse que los procedimientos de transformación sintéticos que se mencionan en la presente se pueden llevar a cabo en diversas secuencias diferentes con el fin de que los compuestos deseados se puedán ensamblar de manera eficaz. El químico experto juzgará cuál es la secuencia de reacciones más eficaz para la síntesis de un compuesto objetivo dado. Será evidente para los expertos en la técnica que puede ser necesario proteger, y desproteger grupos funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto se puede conseguir mediante procedimientos convencionales, por ejemplo tal como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1991) .. Los procedimientos siguientes son ilustrativos de los procedimientos de síntesis generales que se pueden adoptar con el fin de obtener los compuestos de la invención. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes de los intermedios que se describen con posterioridad son tal como se han definido anteriormente para la fórmula (I) . Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) directamente a partir de un derivado de ácido de fórmula (II): (II) donde Z es cloro, bromo, yodo, alquiloxilo C1-3 o HO. Cuando se prepara directamente a partir del éster de fórmula (II), donde Z es alquiloxilo C1-3, la reacción se puede llevar a cabo por tratamiento del éster con idroxilamina, preferiblemente con un exceso de hasta tres veces de hidroxilamina, en un disolvente apropiado entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 85°C. La hidroxilamina se genera de manera conveniente in situ a partir de una sal apropiada tal como su sal clorhidrato llevando a cabo la reacción en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino, por ejemplo carbonato potásico. El disolvente es preferiblemente una mezcla de metanol y tetrahidrofurano y la temperatura de reacción está entre aproximadamente 65 y 70°C. De manera alternativa, el éster (II, donde Z es alquiloxilo C1-3) se puede convertir por hidrólisis convencional en el ácido carboxilico correspondiente (II, Z es HO) el cual se transforma a continuación en el ácido hidroxámico requerido de fórmula (I) . La hidrólisis del éster se lleva a cabo preferiblemente en condiciones básicas empleando un exceso de hasta aproximadamente seis veces de un hidróxido de un metal alcalino en solución acuosa, de manera opcional en presencia de un codisolvente, entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 85°C. Típicamente el codisolvente es una mezcla de metanol y tetrahidrofurano o una mezcla de metanol y 1,4-dioxano y la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40 y aproximadamente 70°C. La etapa de acoplamiento posterior se puede conseguir empleando técnicas de formación de enlaces amida convencionales, por ejemplo mediante el derivado haluro de acilo Z es Cl, I o Br) y clorhidrato de hidroxilamina en presencia de un exceso de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina para actuar como captador de ácidos, de manera opcional en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, entre aproximadamente 0°C y aproximadamente temperatura ambiente. Por comodidad se puede emplear piridina como disolvente. Concretamente, se puede usar una de las muchas variaciones de acoplamiento de aminoácidos. Por ejemplo, el ácido de fórmula (II) en el que Z es HO se puede activar empleando una carbodiimida tal como 1, 3-diciclohexil-carbodiimida o l-etil-3- (3-dimetilaminoprop-l-il) -carbodiimida opcionalmente en presencia de 1-hidroxi-benzotriazol y/o un catalizador tal como 4-dimetilamino-piridina, o empleando una sal de halotrisaminofosfonio tal como iiexafluorofosfato de bromotris (pirrolidino) fósfonio. Cualquier tipo de acoplamiento se lleva a cabo en un disolvente apropiado tal como diclorometano o dimetil- formamida, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como AHnetilmorfolina o w-etildiisopropil-amina (por ejemplo, cuando la hidroxilamina o el reactivo activante se presenta en forma de una sal de adición de ácido) , entre aproximadamente 0°C y aproximadamente temperatura ambiente. Típicamente, se emplean entre 1,1 y 2,0 equivalentes moleculares del reactivo activante y entre 1,0 y 4,0 equivalentes moleculares de cualquier amina terciaria presente . Un reactivo preferido para mediar la reacción de acoplamiento es el hexafluorofosfato de O- (7-azabenzo- triazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronio (HATU). Preferiblemente se trata una solución del ácido (II, Z es HO) y Af-etildiisopropilamina en un disolvente apropiado tal como dimetilformamida anhidra o 1-metil-pirrolidin-2-ona anhidra, bajo nitrógeno, con un exceso de J_iasta 1,5 veces de HATU a aproximadamente temperatura ambiente seguido, después de aproximadamente 15 a 30 minutos, de un exceso de hasta aproximadamente 3 veces de clorhidrato de hidroxilamina y un exceso de hasta aproximadamente 4 veces de iV-etildiisopropilamina, opcionalmente en el mismo disolvente, a la misma temperatura. Se puede preparar un éster de fórmula (II, Z es alquilox^lo C1-3) a partir de una amina de fórmula (III) por sulfonilación con un compuesto de 'fórmula (IV), en la que R10 es alquil-oxilo C1-3 y "Z1 es un grupo sállente tal como "Br, I o Cl.

(III) (IV) Preferiblemente Z1 es cloro. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base apropiada en un disolvente adecuado entre aproximadamente 0°C y aproximadamente temperatura ambiente. Por ejemplo, cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, una base apropiada es el l,8-diazabiciclo[5.4.0"]undec-7-eno y un disolvente adecuado es el diclorometano . Ciertos ásteres de fórmula (II, Z es alquiloxilo C1-3) en la que de R1 y R2 al menos uno es distinto de hidrógeno se pueden obtener cómodamente a partir del a~ carbanión de un éster de fórmula (II) en la que de ?1· y R2 al menos uno es hidrógeno mediante procedimientos de C- -6 alquilación convencionales empleando un agente alquilante de fórmula (YA) o (VB) : RZ2 z2(CH2)qZ3 (VA.-) - (VB) en la que R es tal como se ha definido previamente para R1 p R2 pero no es "hidrógeno, Z2 y'Z3 pueden ser iguales o diferentes y son grupos salientes adecuados tales como cloro, bromo, yodo, alcanosulfoniloxilo C1-4 , trifluoro-metanosulfoniloxilo o arilsulfoniloxilo (por ejemplo, bencenosulfoniloxilo o p-toluenosulfoniloxilo) , y q es 3, 4, 5, 6 ó . Preferiblemente, Z2 y Z3 se seleccionan entre bromo, yodo y p-toluenosulfoniloxilo. El carbanión se puede generar empleando una base apropiada en un disolvente adecuado. Se pueden seleccionar combinaciones base-disolvente típicas de entre hidruro de litio, sodio o potasio, bis (trimetilsilil) amida de litio, sodio o potasio, diisopropilamida de litio y butil-litio, junto con tolueno, éter, 1, 2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, N, N-dimetil-acetamida, l-metilpirrolidin-2-ona y cualquier mezcla de los mismos . Preferiblemente la base es hidruro sódico y el disolvente es dimetilformamida, opcionalmente con tetrahidrofurano como codisolvente, o l-metilpirrolidin-2-ona. Para la monoalquilación se emplea un exceso de hasta aproximadamente el 10% de base mientras que para la dialquilación por lo general son apropiados entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3 equivalentes molares. Típicamente, el carbanión se genera a aprpximadamente temperatura ambiente, bajo nitrógeno, y posteriormente se trata con el agente alquilante requerido a la misma temperatura. Obviamente, cuando se requiere dialquilación y "R1 y ~R2 son diferentes, los sustituyentes se pueden introducir en tándem en una reacción de una vez o en etapas por separado. Una amina de' fórmula (III) se puede obtener mediante procedimientos químicos estándar. Otras aminas de fórmula (III), cuando ni están disponibles comercialmente ni se desScriben con posterioridad, se pueden obtener por analogía con los procedimientos que se describen en la sección de Preparaciones posterior o por procedimientos de síntesis convencionales, de · acuerdo con textos de consulta estándar de química orgánica o con la literatura precedente, a partir de materiales de partida a los que se puede acceder con facilidad empleando reactivos y condiciones de reacción apropiados . Además, las personas expertas en la técnica estarán al tanto de las variaciones y las alternativas a los procedimientos que se describen a continuación en la presente en las secciones de ejemplos y Preparaciones que permiten que se obtengan los compuestos definidos por la fórmula (I) . Las actividades biológicas de los compuestos de la G8 presente invención se determinaron mediante los siguientes procedimientos de análisis, los cuales se basan en la capacidad de los compuestos de inhibir la escisión de diversos péptidos fluorogénicos por las MMPs 1, 2, 3, 9, 13 y 14. Los ensayos de las MMPs 2, 3, 9 y 14 están basados en el protocolo original descrito en Fed. Euro. Biochem. Soc 296, 263, 1992, con las modificaciones menores que se describen a continuación.

Inhibición de MMP-1 Preparación de enzima El dominio catalítico de MMP-1 se preparó en los Pfizer Central Research Laboratories. Una solución madre de MMP-1 (1 µ?.) se activó medrante la "adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA) , a una concentración final 1 mM, durante 20 minutos a 37°C. A continuación se diluyó la MMP-1 en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 50 mM, NaCl 200 mM, CaCl2 5 mM, ZnS04 20 µ y Brij 35 0,05%, pH 7,5) a una concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en el ensayo fue 1 nM. Sustrato El sustrato fluorogénico empleado en este ensayo fue Dnp-Pro-fi-ciclohexil-Ala-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys- (iV-Me-Ala)-N¾ tal como se describió originalmente en Anal. Biochem., 212, 58, 1993. La concentración de sustrato final usada en el ensayo fue 10 µ?.

Determinación de la inhibición d la enzima El compuesto a ensayar se disolvió en dimetilsulfóxido y se diluyó con tampón de ensayo de modo que no hubiera presente más de un 1% de dimetilsulfóxido. El compuesto a ensayar y la enzima se añadieron a cada pocilio de una -placa de 96 pocilios y se dejó equilibrar durante 15 minutos a 37°C en un agitador orbital antes de la adición del sustrato. A continuación se incubaron las placas durante 1 hora a 37 °C antes de la determinación de la fluorescencia (escisión del sustrato) mediante un fluorimetro (Fluostar; B G LabTechnologies, Aylesbury, GB) a una longitud de onda de excitación de 355 nm y una longitud de onda de emisión de 440 nm. La potencia de la inhibición se midió a partir. de la cantidad de escisión de sustrato obtenida empleando un intervalo de concentraciones del compuesto a ensayar y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de CI50 (la concentración de inhibidor requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática) .

Inhibición de MMP-2, -fflf-3 yMMP-9 Preparación de enzima Los dominios catalíticos de MMP-2, MMP-3 y MMP-9 se prepararon en los Pfizer Central Research Laboratories.

Una solución madre de MMP-2, MMP-3 o MMP-9 (1 µ?) fue activada por la adición de APMA. Para el MMP-2 y MMP-9, se añadió una concentración final 1 mM de APMA, seguida de incubación durante 1 hora a 37°C. MMP-3 se activó mediante la adición de APMA 2 mM, seguida de incubación durante 3 horas a 37°c. A continuación se diluyeron las enzimas en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl2 10 mM y Brij 35 0,16%, pH 7,5) a una concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en los ensayos fue 1 nM.

Sustrato El sustrato fluorogénico empleado en esta investigación fue Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd., Essex, GB) tal como se describió originalmente en J. Biol. Chem., 269, 20952, 1994. Se eligió este sustrato debido a que tenia una velocidad de hidrólisis parecida frente a las MMPs 2, 3 y 9 (kCat/km de 54.000, 59.400 y 55.300 s"1 ?G1 respectivamente). La concentración de sustrato final usada en el ensayo fue 5 µ?.

Determinación de la inhibición de la enzima El compuesto a ensayar se disolvió en dimetilsulfóxido y se diluyó con tampón de ensayo de modo que no hubiera presente más de un 1% de dimetilsulfóxido. El compuesto a ensayar y la enzima se añadieron a cada pocilio de una placa de 96 pocilios y se dejó equilibrar durante 15 minutos a 37°C en un agitador orbital antes de la adición del sustrato. A continuación se incubaron las placas durante 1 hora a 37°C antes de la determinación de la fluorescencia mediante un fluorimetro (Fluostar; BMG LabTechnologieS/ Aylesbury, GB) a una longitud de onda de excitación de 328 nm y una longitud de onda de emisión de 393 nm. La potencia de la inhibición se midió a partir de la cantidad de escisión de sustrato obtenida empleando un intervalo de concentraciones del compuesto a ensayar y, a partir de la .curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de CI50 (la concentración de inhibidor requerida, para inhibir el 50% de la actividad enzimática) .

Inhibición de MMP-13 Preparación de enzima MMP-13 recombinante humana fue preparada por PanVera Corporation (Madison . Wisconsin, EE UU) y caracterizada en los Pfizer Central Research Laboratories. Una solución madre de 1,9 mg/ml fue activada con APMA 2 mM, durante 2 horas a 37°C. MMP-13 se diluyó a continuación en tampón de ensayo (Tris 50 mM, NaCl 200 mM, CaCl2 5 mM, ZnCl2 20 µ y -Brij 35 0, 02%, pH 7,-5) -a nma concentración ' de 5,3 nM. La concentración final de enzima usada en el ensayo fue 1,3 nM.

Sustrato El sustrato fluorogénico empleado en esta investigación fue Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (N A) -N¾. La concentración de sustrato final usada en el ensayo fue 10 µ?.

Determinación de la inhibición de la enzima El compuesto a ensayar se disolvió en dimetilsulfóxido y se diluyó con tampón de ensayo de modo que no hubiera presente más de un 1% de dimetilsulfóxido. El compuesto a ensayar y la enzima se añadieron a cada pocilio de una placa de 96 pocilios. La adición de sustrato a cada pocilio inició la reacción. La intensidad de la fluorescencia se determinó empleando un fluorímetro de jjlacas de 96 pocilios (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham, MA, EE UU) a una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. La potencia de la inhibición se midió a partir de la cantidad de escisión de sustrato obtenida empleando un intervalo de concentraciones del compuesto a ensayar y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de CI50 (la concentración de inhibidor requerida para' inhibir el 50% de la actividad enzimática) .

Inhibición de MMP-14 Preparación de enzima El dominio catalítico de MMP-14 se preparó en los Pfizer Central Research Laboratories. Una solución madre de enzima 10 µ? -fue activada durante 20 Tti±nutos a 25°C "tras la adición de 5 µq ml de tripsina (Sigma, Dorset, GB) . La actividad tripsina se neutralizó a continuación mediante la adición de .50 µt??? de inhibidor 'de "tripsina de soja (Sigma, Dorset, GB) , antes de la dilución de esta solución madre de enzima en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 rtiM, NaCl 100 iri , CaCl2 10 itíM, Brij 35 0,16%, pH 7,5) a una concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en el ensayo fue 1 nM.

Sustrato El sustrato fluorogénico empleado en esta investigación fue Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg- H2 (Bachem Ltd., Essex, GB) tal como se describe en J. Biol. Chem., 271, 17119, 1996.

Determinación de la inhibición de la enzima Se llevó a cabo tal como se describió para las MMPs 2, 3 y 9. Para usarse en mamíferos, incluyendo humanos, los compuestos de fórmula (I) o sus sales o los solvatos de tales compuestos o sales, se pueden administrar solos, aunque por lo general se administrarán mezclados con un diluyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable seleccionado dependiendo de la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, se pueden administrar oralmente, incluyendo sublingualmente, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos bien solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. El compuesto o sal se puede incorporar en cápsulas o comprimidos para alcanzar el colon o el duodeno mediante la solución retardada de dichas cápsulas o comprimidos durante un tiempo determinado tras la administración oral. La solución se puede controlar por la susceptibilidad de la formulación a las bacterias que se encuentran en el duodeno o en el colon, de modo que prácticamente no tenga lugar solución antes de alcanzar el área diana del tracto gastrointestinal. Los compuestos o sales se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente. Para administración parenteral, se usan mejor en forma de una solución o una suspensión acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como por ejemplo sal o glucosa suficiente como para hacer la solución isotónica con la sangre. Se pueden administrar tópicamente, en forma de . cremas estériles, geles, suspensiones, lociones, pomadas, polvos para espolvorear, aerosoles, apósitos con el fármaco incorporado o mediante un parche cutáneo. Por ejemplo se pueden incorporar en 11113 crema compuesta de una emulsión acuosa u oleosa de polietilenglicoles o parafina liquida, o se pueden incorporar en una pomada compuesta de una base de cera blanca y parafina blanda, o como un hidrogel con derivados de celulosa o poliacrilato u otros modificadores de la viscosidad, o como un nebulizador de un polvo seco o un liquido o aerosol con propelentes butano/propano, HFA o CFC, o como un aposito con el fármaco incorporado, ya sea como un aposito de tul, con apositos de gasa impregnados con parafina blanda blanca o polietilenglicoles o con apositos de hidrogel, hidrocoloide, alginato o películas. El compuesto o la sal también se puede administrar intraocularmente como un colirio con tampones, modificadores de la viscosidad (por ejemplo derivados de celulosa), conservantes (por ejemplo cloruro de benzalconio (BZK) ) y agentes para a ustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio) adecuados. Tales técnicas de formulación son bien conocidas en la técnica. Para uso veterinario, se administra un compuesto de fórmula (I), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, como una formulación aceptable de manera adecuada de acuerdo con la práctica veterinaria normal siendo el veterinario el que determinará el régimen de dosificación y la ruta de administración que será la más apropiada para un animal concreto.

Todas las formulaciones anteriores pueden contener también estabilizantes y conservantes apropiados. La referencia al tratamiento incluye la prevención asi como el alivio de estados ya conocidos o los síntomas de ¦ los mismos. Para administración oral y parenteral a pacientes animales (incluyendo humanos) , el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) o sus sales estará entre -0,001 y 20, preferiblemente entre 0,01 y 20, de forma más preferible entre 0,1 y 10 y en la forma más preferible entre 0,5 y 5 mg/kg (en dosis individuales o partidas). Asi los comprimidos o cápsulas de . los compuestos contendrán entre 0„1 y 500, preferiblemente entre 50 y 200, mg de compuesto activo para administración individualmente o dos o -laa-s de una vez según convenga-. Para administración tópica a pacientes animales (incluyendo humanos) con heridas crónicas, el nivel de dosificación diario de los compuestos, en suspensión u otra formulación, puede estar entre 0,00001 y 1 mg/ml, preferiblemente entre 0,001 y 0,1 mg/ml. En cualquier caso será el médico o el veterinario el que determinará la dosificación real que será la más apropiada para un paciente individual y que variará con la edad, peso y respuesta del paciente concreto. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso promedio; puede haber por supuesto casos individuales en los que se consideren intervalos de dosificación mayores o menores, los cuales están dentro del alcance de esta invención. De esta forma la invención aporta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de. fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un dxluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además aporta una formulación veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable. La invención también aporta un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los precedentes, para usarse como un medicamen-to huma-no-.- Además, aporta un compuesto de fórmula (I), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una formulación veterinaria que contiene cualquiera de los precedentes, para usarse como un medicamento de un animal no humano. Aún en otro aspecto, la invención aporta el uso de .un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento de un estado mediado por una p más MMPs. También aporta el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento de un estado mediado por una o más MMPs. Además, la invención aporta el uso de un compuesto de fórmula (I), o. una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento de la ruptura de la placa aterosclerótica, infarto de miocardio, fallo cardiaco, restenosis, apoplejía, enfermedad periodontal, ulceración de tejidos, reparación de heridas, enfermedades cutáneas, metástasis cancerosas, angiogénesis tumoral, degeneración macular relacionada con la edad, t enfermedad fibrótica, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades inflamatorias dependientes de células inflamatorias migratorias. También aporta el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento de la ruptura de la placa aterosclerótica, infarto de miocardio, fallo cardíaco, restenosis, apoplejía, enfermedad periodontal, ulceración de tejidos, reparación de heridas, enfermedades cutáneas, metástasis cancerosas, angiogénesis tumoral degeneración macular relacionada con la .edad, enfermedad fibrótica, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades inflamatorias dependientes de células inflamatorias migratorias. Adicionalmente, la invención aporta un procedimiento de tratamiento o prevención de un estado médico para el cual está indicado un inhibidor de MMP, en un animal tal como un mamífero (incluyendo un ser humano) , que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulaqión veterinaria que contenga cualquiera de los precedentes. Aún adicionalmente, la invención aporta un procedimiento de tratamiento o prevención de la ruptura de la placa aterosclerótica, infarto de miocardio, fallo cardíaco, restenosis, apoplejía, enfermedad periodontal, ulceración de tejidos, reparación de heridas, enfermedades cutáneas, metástasis cancerosas, angiogénesis tumoral, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad fibrótica, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades inflamatorias dependientes de células inflamatorias migratorias, en un animal (incluyendo un ser humano), que comprende administrar . a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contenga cualquiera de los precedentes . La invención también incluye cualquier nuevo intermedio descrito en la presente, como por ejemplo los de fórmula (II) . La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para usarse en aquella se ilustran mediante los siguientes ejemplos y Preparaciones.

EJEMPLOS Y PREPARACIONES Temperatura ambiente significa de 20 a 25°C. Cromatografía ultrarrápida se refiere a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kieselgel 60, tamaño de partícula 230-400) . Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RM ) de XH se registraron empleando un espectrómetro Bruker AC300, un Varían Unity Inova-300 o un Varían Unity Inova-400 y fueron en todos los casos coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos se dan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano .empleando abreviaturas convencionales para designar los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; . a, ancho. Los espectros de masas se registraron empleando un espectrómetro de masa^ Finnigan at. TSQ 7000 o un Trio 1000 de Fisons Instruments. L MS significa espectro de masas de baja resplución y los iones calculados y observados que se citan se refieren a la composición isotópica con la masa más baja. Hexano se refiere a una mezcla de hexanos (calidad HPLC) punto de ebullición 65-70ß(;. "Éter se refiere a éter dietilico. Ácido, acético se refiere a ácido acético glacial. El l-hidroxi-7-aza-lH-l, 2, 3-benzotriazol (HOAt) , el hexafluorofosfato -óxido de N- [ (dimetilamino) -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-j ]piridin-l-ilmetilen] -N-metilmetaninio (HATU) y el hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino) fosfonio (PyAOP) se adquirieron a PerSeptive Biosystems UK Ltd.

EJEMPLO 1 lff-hidroxi-2-({nietil [ (bifen-4-il)metil]amino}sulfonil) - acetamida (a) 2-({metil[ (bifen-4-il)metil] amino}sulfonil) acetato de metilo Se disolvieron W-metil-N- [ (bifen-4-il)metil] amina (preapración 1, 500 mg, 2,5 mmoles) y 1, 8-diazabiciclo- [5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,38 mi, 2,5 mmoles) en diclorometano (5 mi) y se enfrió a 0°C. A la solución se le añadió gota a gota clorosulfonilacetato de metilo (0,44 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (5 mi), y la mezcla en agitación se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con támpón fosfato acuoso (a pH 7), se secó (MgSC ) y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (d;Lclorometano como eluyente) y el producto aislado se cristalizó en éter diisopropílico dando el compuesto del título cpmo un sólido incoloro (388 mg) . Punto de fusión: 82-84°C ^-RM (400 Hz, CDCI3) : 2,90 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,46 (s, ' 2H) , 1,33-7,40 (m, 1H) , 7,, 40-7, 45 (m, 4H) , 7,54-7, 67 (m, 4H) . LRMS (Termonebulización) : 334, 8 ( H+) . (b) AHiidroxi-2- ( {metil [ (bifen-4-il)metil] amino}sulfonil) -acetamida Se añadió carbonato potásico (124 mg, 0,9 mmoles) a una mezcla de 2- ( {metil [ (bifen-4-il) metil] aminojsulfonil) -acetato de metilo (100 mg, 0,3 mmoles) y clorhidrato de hidroxj.lamina (63 mg, 0, 9 mmoles) en metanol (3 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 0,1 M. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (MgS04) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter diisopropilico dando el compuesto del título como un sólido incoloro (88 mg) . Punto de fusión: 176-178°C 5 1H-RMN (300 MHz., £MSO-¾) : "2,~75 (e,"3H), '3; 98 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 7,33-7,52 (m, 5H) , 7,61-7,74 (m, 4H) , 9,22 (ß, 1H), 10,84 (s a, 1H) . LRMS (Termonebulización) : 335,7 (MH+) Análisis: Hallado: C, 57,32; H, 5,40; N, 8,24. 10 C16H18 2O4S Requiere: C, 57,47; H, 5,43; N, 8,38.

EJEMPLO 2 y-hidroxi-2- ({ [2- (bifen- -il) etillamino}sulfonil) acetamida (a) 2- ( { [2- (bifen-4-il) etil] amino} sulfonil) acetato de metilo 20 Se hizo reaccionar 2- (bifen-4-il) etilamina (preapración 2) con clorosulfonilacetato de metilo de forma similar a la del ejemplo 1 (a) dando el compuesto del título como .un sólido incoloro. Punto de fusión: 130-131°C 25 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : 2,97 (t, 2H), 3,49 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,93 (s, 2H) , 4,76 (t a, 1H) , 7,22-7,40 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, 2H) , 7,52-7,64 (m, 4H) .

LRMS (Termonebulización) : 351,1 (M H4+) Análisis: Hallado:. C, 61,39; H, 5,74; N, 4,19. C17H19NO4S Requiere: C, 61,24; H, 5,74; N, 4,20. (b) W=hidroxi-2- ??2- Cbifen-4--il)"fetiITamino}sul'fonil) -acetamida Se hizo reaccionar 2- ( { [2- (bifen-4-il) etil] amino}-sulfon.il) acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del ejemplo 1 (b) dando el compuesto del título como un sólido incoloro. Punto de fusión: 202-204°C . 1H-RM (300 MH¾, DMSO-de) : "2,81 (t, " 2H) , 3,T6-"3,"29 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,24-7,39 (m, 3H) , 7,40-7,50 (m, 2H) , 7 54-7,68 (m, 4H) , 9,13 (s, 1H) , 10,74 (s a, 1H) . LRMS (Termonebulización): 336,2 (MH+) Análisis:. Hallado: C, 57,45; H, 5,40; N, 8,35. C16Hi8 204S Requiere: C, 57,47; H, 5,43; N, 8,38.

EJEMPLO 3 y-hidroxi-2- ({ [2- (bifen-4-iloxi) etillamino)sulfonil) - acetamida (a) 2- ( { [2- (bifen-4-iloxi) etil]amino}sulfonil) acetato de metilo Se hizo reaccionar 2- (bifen-4-iloxi) etilamina (preapración 3) con clorosulfonilacetato de metilo de forma similar a. la del ejemplo 1 (a) dando el compuesto del título como un sólido incoloro. Punto de fusión: 123-124°C 1H-RMN (400 MHz., GDCI3) : "'3/62' (q, 2H) , "3/79 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,18 (t, 2H) , 5,26 (t a, 1H) , 6,98 (d, 2H), 7, $1-7, 34 (m, 1H) , 7,39-7,46 (m, 2H) , 7,50-7,60 (m, 4H) . Análisis: Hallado: C, 58,33; H, 5,44; N, 3,99. .C17H19NO5S Requiere: C, 58,43; H, 5,48; N, 4,01. (b) AHldroxi-2- ( { [2- (bifen-4-iloxi) etil] amino}sulfonil) -acetamida Se hizo reaccionar 2- ( { [2- (bifen-4-iloxi) etil] amino}-sulfonil) acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del ejemplo 1 (b) dando el compuesto del título como un sólido incoloro .

Punto de fusión: 222-224°C 1H-RMN (400 MHz . EMSO-de) : 3/39 (d, '2H), "3,~86 (s, . 2H), 4,07 (t, 2H), 7,07 (d, 2H) , 7,29-7 , 33 (m, 1H) , 7 , 37-7,51 (m, 3H) , 7 , 57-7,65 (m, 4H) , 9,13 (s, 1H) , 10, 73 (S, 1H) . LRMS (Termonebulización) : 352,0 (MH*) Análisis: Hallado: C, 54,69; H, 5,13; N, 7,92. CigH22N20S Requiere: C, 54,84; H, 5,18; N, 8,00.

EJEMPLO 4 y-hidroxi-2- [metil (fenetil) amino] sulfonilacetamida (a) 2- [metil (fenetil) amino] sulfonilacetato de metilo Se hizo reaccionar W-metil-N-fenetilamina con clorosulfonilacetato de metilo de forma similar a la del ejemplo 1 (a) dando el compuesto del titulo como un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) :' 2,88-2, 96 (iri, 5H) , 3, 48 (t, 2H), 3 , 77 (s, 3H) , 3,81 (s, 2H) , 7,18-7,36 (m, 5H) . (b) Artiidroxi-2- [metil (fenetil) amino] sulfonilacetamida ..Se hizo reaccionar 2- [metil (fenetil) amino] sulfonil-acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del ejemplo 1 (b) dando el compuesto del titulo como un sólido incoloro.

Punto de fusión: 149-151°C ¦"¦H-R N (300 MHz, D SO-de) : '2," 6-2,86 (m, "5H), "3 28 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 5H) , 9, 14 (s, 1H) , 10,7-3 (s, 1H) . LRMS (Termonebulización) : 290,0 (M H4+) EJEMPLO 5 ¦ff-hidroxi-2- ({metil-T2-"(bí"fen-4-iloxí)etil1amino}sülfoniT) - acetamida ta 2-- ( {mefil- [2=- (bifen- -iloxi)"etill-amino} sulfDnil') -acetato de metilo Se añadió hidruro sódico (23 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,58 mmoles) a una solución en agitación de 2- ( { [2- (bifen-4-iloxi) etil] amino} sulfonil) -acetato de metilo (ejemplo 3(a), 185 mg, 0,53 mmoles) en dimetilformamida anhidra (2 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos se añadió p-toluenosulfonato de metilo (0,99 g, 0,53 mmoles) y se maírtuvo la agitación durante 3 horas más. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y tampón fosfato acuoso (pH 7) . La qapa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgSOí) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. ? 3.8 El residuo se cristalizó en éter diisopropílico dando el compuesto del título como un sólido incoloro (170 mg) . Punto de fusión: 73-75°C . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d= 3,11 (s, "3?) , "3,:69 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,08 (s, 2H) , 4,18 (t, 2H) , 6,97 (d, 2H) , 7,28-7,32 (m, 1H) , 7,38-7,46 (m, 2H) , .7, 47-7, 58 (m, 4H) . I.RMS (Termonebulización) : 381,1 (MNH4+) Análisis: Hallado: C, 59,39; H, 5,88; N, 3,74. C18H21NO5S Requiere: C, 59,48; H, 5,82; N, 3,86. (b) jV-hidroxi-2- ( {metil- [2- (bifen-4-iloxi) etil] amino}-sulfonil) acetamida Se hizo reaccionar 2- ( {metil- [2- (bifen-4-iloxi) etil] -amino} sulfonil) acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del ejemplo 1 (b) dando el compuesto del título como un sólido incoloro. Punto de fusión: 153-155°C 'H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : 8= 2,93 (s, 3?) , 3,47-3^ 58 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 4,10-4,20 (m, 2H) , 7,03 (d, 2H), 7,25-7,33 (m, 1H) , 7,37-7,46 (m, 2H) , 7,54-7, 66 (m, 4H), 9/18 (s, 1H), 10,79 (s, 1H) . LRMS (APCI) : 368, 8 (MH+) Análisis: Hallado: C, 55,56; H, 5,47; N, 7,24. C17H20N2O5S ¾ Requiere: C, 56, 03; H, 5,53; N, 7,69.

EJEMPLO 6 N-hidroxi-2- ({ntetil- [2- (bifen-4-il)etil]amino)sulfonil) - acetamida (a) 2- (. metil- [2- (bifen-4-il) etil] amino} sulfonil) acetato de metilo Se hizo reaccionar 2- ( { [2- (bifen-4-il) etil] aminol-sulfonil) acetato de metilo (ejemplo 2 (a)) con hidruro sódico y p-toluenosulfonato de metilo de forma similar a la del ejemplo 5 (a) dando el compuesto del titulo como un sólido incoloro. Punto de fusión: 72-74°C 1H-RMN (400 MH.Z, CDCI3) : "2,87-2,97 (m, "5H) , 3/48 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,82 (s, 2H) , 7,24-7,33 (m, 3H) , 7,37-7,44 (m, 2H) , 7,47-7,59 (m, 4H) . LRMS (Te monebulización) : 365,0 (M H+) (b) Af-hidroxi-2- ( {metil- [2- (bifen-4-il) etil] amino } -sulfonil) acetamida Se hizo reaccionar 2- ( {metil- [2- (bifen-4-il) etil] -amino} sulfonil) acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del ejemplo 1 (b) dando el compuesto del titulo como un sólido incoloro.

Punto de fusión: 166-168°C 1H-R N (400 Hzy D SO-d6) : '2,77-2,88 (m, 5?) , "3/32 (t, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,24-7,33 (m, 3H) , 7,37-7,45 (m, 2H) , 7,53-7, 63 (m, 4H) . LRMS (Termonebulización): 365,9 (M H+) EJEMPLO 7 y-hidroxi-2- ({metil [4-fenoxibencil]ainino}sulfonil) acetamida (a) 2- (.·{metil [4-fenoxibencil] aminolsulfonil) acetato de metilo Se hizo reaccionar AHxietil-N- (4-fenoxibencil) amina (preapra ión 4) con clorosulfonilacetato de metilo de forma similar a la del ejemplo 1 (a) dando el compuesto del titulo como un sólido incoloro. Punto de fusión: 63-64°C 1H-R N (300 MHz, CDC13) : 2,84 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,35 (s, 2H) , 6, 95-7,06 (m, 4H) , 7,06-7,16 (m, 1H) , 7,21-7,40 (m, 4H) . LRMS (Termonebulización): 350,6 (MH+) C17H19NO5S. (b) j^-hidroxi-2- ( {metil [4-fenoxibencil] amino}sulfonil) - acetamida Se hizo reaccionar 2- ({metil [4-fenoxibencil] amino}-sulfonil) acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del Ejemplo 1 (b) dando el compuesto del título como un sólido incoloro. Punto de fusión: 154-157°C ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d= 2,72 (s, 3H) , 3,95 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 6,94-7,04 (m, 4H) , 7,10-7,18 (m, 1H) , 7,29-7,43 (m, ' 4H) . LRMS (Termonebulización) : 373,5 (MNa+) EJEMPLO 8 N-hidroxi-2- ({metil [ (4 '-cianobifen-4-il)metil]ainino} sul onil) acetamida (a) 2- ( {metil [ (4-bromofenil)metil] amino} sulfonil) acetato de metilo Se hizo reaccionar N-metil-N- (4-bromobencil) amina (Preparación 5) con clorosulfonilacetato de metilo de forma similar a la del Ejemplo 1 (a) dando el compuesto del título como un aceité amarillo pálido. XH-RMN (300 MHz, CDCI3) : 2,83 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) .

LRMS (Termonebulización) : 354, 3 (M H+) (b) 2-{ (metil [ (4 ' -cianobifen-4-il)metil] a inolsulfonil) -acetato de metilo A una solución de 2- ( {metil [ (4-bromofenil)metil] -amino}sulfonil) acetato de metilo (300 mg, 0,9 mmoles) en dimetoxietano (5 mi) se le añadió ácido 4-cianofenil-borónico (Preparación 6, 150 mg, 1,0 mmoles), fluoruro de cesio (290 mg) , tri-orto-tolilfosfina (28 mg, 0,09 mmoles) y bis (bencilidenacetona) paladio (0) (25 mg, 0,04 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se . enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (30 mi) y sé lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 2:1 como eluyente) dando el compuesto del título como un sólido -de bajo punto de fusión amarillo pálido (230 mg) . 1H-RM (300 MHz, CDC13) : 2,88 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,45 (s, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) . ácido 2- ( {metil [ (4'-cianobifen-4-il)metil] amino} sulfonil) acético A. una solución de 2- ( {metil [ (4 ' -cianobifen-4-il) -metil] amino} sulfonil) acetato de metilo (200 mg, 0,56 mmoles) en metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) se le añadió solución de hidróxido sódico acuoso 1 M (1,2 mi, 1,2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con agua (10 mi) , se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 2 M y sé extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y el disolvente se evaporó a presión reducida dando el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (130 mg) . . £urito de fusión: 149-152°C ^-RMN (300 MHz, EMSO-d6) : " 2, 74 (s, 3H) , 4,16 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,46 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) , 7,87 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) . (d) AHidroxi-2- ( {metil [ (41 -cianobifen-4-il)metil] amino }-sulfonil) acetamida Se añadió hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HATU, 263 mg, 0,72 mmoles) a una solución de ácido 2- ( {metil [ (4'-cianobifen-4-il) -metil] amino} sulfonil) acético (185 mg, 0,48 mmoles) y N-etil-N, iV-diisopropilamina (0,08 mi, 0,48 mmol) en dimetil-formamida anhidra (3 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (131 mg, 1,92 inmoles) y N-etil-?,?-diisopropilamina (0,33 mi, 1,92 mmoles) en dimetilformamida anhidra (1 mi) y la solución se agitó durante 16 horas más.

La mezcla se repartió entre tampón fosfato acuoso (a pH 7) y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/ amoniaco acuoso 90:10:1 como eluyente) dando el compuesto del titulo como un sólido incoloro (14 mg) . Punto de fusión: 128-130°C 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 2,73 (s, 3H) , 3,97 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 7,44 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) , 7,91 (d, 2H) . LRMS (Termonebulización) : 361,0 (M+2H+) .

EJEMPLO 9 y-hidroxi-2- ({metil [ ( ' -clorobifen-4-il)metillantino} - sulfoni1) acetamida (a) 2- ( {metil [ (41 -clorobifen-4-il) metil] amino}sulfonil) -acetato de metilo Se hizo reaccionar 2- ( {metil [ (4 '-bromofen-4-il) metil] -aminolsulfonil) acetato de metilo (Ejemplo 8 (a)) con ácido 4-clorofenilborónico de forma similar a la del Ejemplo 8 (b) dando el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 103-106°C 1H-RMN (400 MHz_, C-BCI3) : "2,"87 (s, 3H) , 3,'8~3 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,43 (s, 2H) , 7,38-7,46 (m, 4H) , 7,48-7,59 (m, 4H) . LRMS (Termonebulización) : 385,2 (M+H+) (b) -hidroxi-2- ( {metil [ (41 -clorobifen-4-il) metil] amino}-sulfonil) acetamida Se hizo reaccionar 2- ( {metil [ (4 '-clorobifen-4-il).*aetil] amino}sulfónil) acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del Ejemplo 1 (b) dando el compuesto del titulo como un sólido incoloro. Punto ^de fusión: 158-161°C 'jí-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 2,72 (s, 3H) , 3,95 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 7,40 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H), 9,22 (s, 1H) , 10,83 (s, 1H) . LRMS (Termonebulización): 369,8 (M+H+) EJEMPLO 10 y-hidroxi-2- ({metil [3- (bifen-4-il) -trans-prop-2-enil] - amino}sulfoni1)acetamida (a) 2- ( {metil [alil] amino}sulfonil) acetato de metilo Se hizo reaccionar Af-metil-íf-alilamina con clorosulfonilacetato de metilo de forma similar a la del Ejemplo 1 (a) dando el compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. ^-RM (400 MHz, CDC13) : 2,89 (s, 3H) f 3,81 (s, 3H) , 3,81 (d, 2H), 3,97 (s, 2H), 5,03-5,15 (m, 2H) , 5,74-5,88 (m, 1H) . (b) 2- ( {metil [3- (bifen-4-il) -trans-prop-2-enil] amino}-sulfonil) acetato de metilo A una solución de 2- ( {metil [alil lamino Jsulfonil) -acetato de metilo (300 mg, 1,4 mmoles) y 4-bromobifenilo (370 mg, 1,54 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) se le añadió trietilamina (0,3 mi, 2,1 mmoles), acetato de paladio (II) (17 mg, 0,07 mmoles) y tri-orto-tolilfosfina (52 mg, 0,14 mmoles) y la solución se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano como eluyente) dando el compuesto del titulo como- un pólido amarillo pálido (300 mg) . Punto de fusión: 104-107°C 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : ~2,"9"7 (s, 3?) , "3 86 (s, 3H), 4,00-4,13 (m, 4H) , 6,24 (t d, 1H),. 6,66 (d, 1H) , 7,33-7,40 (m, 1H), 7,41-7,54 (m, 4H) , 7,58-7,71 (m, 4H) . LRMS (Termonebulización): 377,2 (MNH4+) . (c) iV-hidroxi-2- ( {metil 3"- (bifen-4-il") -trans-prop-2-enil] amino} sulfonil) acetamida Se hizo reaccionar 2- ( {metil [3- (1,1 '-bifen-4-il) -trans-prop-2-enil] amino} sulfonil) acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del Ejemplo 1 (b) dando el compuesto del titulo como un sólido incoloro. Punto de fusión: 153-155°C 1H-FMN (300 MHz, DMSO-d6) : 2,82 (s, 3H) , 3,88-3,97 (m, 4H),, 6,34 (t d, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H), 9,20 (s, 1H), 10,81 (s, 1H) .. LRMS (Termonebulización): 362,2 (?+2?G) .

EJEMPLO 11 g-hidroxi-2- ({metil [3- (bifen-4-il) -prop-l-il]amino}- sulfon l) acetamida (a) 2- ( {metil [3- (bifen-4-il) -propil lamino} sulfonil) -acetato de metilo A una solución de 2- ( {metil [3- (bifen-4-il) -trans-prop-2-enil] amino} sulfonil) acetato de metilo (Ejemplo 10 (lo), 200 mg, 0,56 inmoles) y formiato amónico (175 mg, 2,8 mmoles) en metanol (5 mi) se le añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (50 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Arbocel y el filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (193 mg) . Punto de fusión: 66-70°C 1H-RM (300 MHz, CDCI3) : 1,89-2,04 (m, 2H) , 2,72 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,30 (t, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,97 (s,. 2H), 7,23-7,38 (m, 3H) , 7,40-7,47 (m, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) . LRMS (Termonebulización) : 379,2 (MNH ) · sulfonil) acetamida Se hizo reaccionar 2- ( {metil [3- (bifen-4-il)propil] -amino} sulfonil) acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del Ejemplo 1 (b) dando el compuesto del título como un sólido incoloro. Punto de fusión: 137-140°C 1H- M (300 MHz, D SO-d6) : 1,75-1,93 (m, 2H) , 2,61 (t, 2H), 2,82 -(s, 3H), 3,18 (t, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 7,25-7,36 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , . 9,05- 9,28 {s a, 1H) . LRMS (Termonebulización) : 380,2 (MNH4+) · EJEMPLO 12 y-hidroxi-2- ({metil [3- (2-metilbifen-4-il) - rang-prop-2- enil]amino}sulfonil) acetamida (a) 2- ( {metil- [3- (2-metilbifen-4-il) -t.rans-prop-2-enil] amino} sulfonil) acetato de metilo Se hizo reaccionar 2- ({metil [alillamino} sulfonil) -acetato de metilo (Ejemplo 10 (a)) con 4-bromo-2-metil-bifenilo (Preparación 7) de forma similar a la del Ejemplo 10 (b) dando el compuesto del título como un sólido de bajo punto de fusión amarillo pálido.

^-RMN (400 Hz, CDC13) : 2,29 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,00-4,07 (m, 4H) , 6,23 (t d, 1H) , 6,62 (d, 1H), 7,18-7,47 (m, 8H) . LRMS (Termonebulización) : 391,9 (MNH4+) · (b) iHiidroxi-2- ( {metil- [3- (2-metllbifen-4-il) - trans-prop-2-enil1amino}sulfonil) acetamida Se hizo reaccionar 2- ( {metil- [3- (2-metilbifen-4-il) -trans-prop-2-enil] amino}sulfonil) acetato de metilo con hidroxilamina de forma similar a la del Ejemplo 1 (b) dando el compuesto del titulo como un sólido incoloro. Punto de fusión: 146-149°C 1H-PMN (400 MHz, DMSO-d6) : 2,23 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H), 3,82- 4,02 (m, 4H) , 6,33 (t- d, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 7,17 (d, 1H), 7,25-7,49 (m, 7H) , 9,21 (s, 1H) , 10,82 (s, 1H) . LRMS (Termonebulización): 376,1 (M+2H+) .

PREPARACIÓN 1 JT-metil-iff- [ (bifen-4-il)metillamina A una solución de bifenil-4-carboxaldehído (4,6 g, 25 mmoles) en etanol (50 mi) se le añadió metilamina (3,0 mi de una solución al 33% en etanol, 25 mmoles) y ácido acético (1,4 mi, 25 mmoles) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 20 minutos se añadió tri (acetoxi)borohidruro de sodio (10,5 g, 50 mmoles) y se mantuvo la agitación durante 16 horas. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 2 (200 mi) y se lavó con acetato de etilo (3 x 100 mi) . La capa acuosa se alcalinizó a pH 12 con una solución de amoniaco acuoso concentrado y se extrajo con diclorometano (4 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y el disolvente se evaporó a presión reducida dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2,5 g) . XH-RMN (300 MHz, CDCI3) : 1,38 (s a, 1H) , 2,50 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 7,30-7,48 (m, 5H) , 7,52-7,64 (m, 4H) .

PREPARACIÓN 2 2- (bifen-4-il) etilamina Se preparó de acuerdo con el . procedimiento descrito por W. . Zacac Jr., J. F. Siuda, M. J. Nolan y T. M. Santususso en J. Org. Che . 36, 3539, 1971.' PREPARACIÓN 3 (bifen-4-iloxi) etilamina (a) 2- ( [bifen-4-iloxi] etil) isoindolin-1, 3-diona Se añadió ftalimida de potasio (1,2 g, 6,5 mmol) a una solución de 4- (2-cloroetoxi) -1, 1 '-bifenilo (1,0 g, 5,4 mmoles) en dimetilformamida anhidra (3 mi) y dimetilsulfóxido anhidro (3 mi) y la mezcla se calentó a 70°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se evaporó el disolvente a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido incoloro (1,51 g) . 'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 4,13 (t, 2H) , 4,26 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,23-7,34 (m, 1H) , 7,34-7,44 (m, 2H) , 7,44-7,58 (m, 4H) , 7,67-7,80 (m, 2H) , 7,83-7,93 (m, 2H) . LR S (Termonebulización) : 343,3 (M*) . (b) 2- (bifen-4-iloxi) etilamina A una solución de 2- ( [bifen-4-iloxi] etil) isoindolin-1, 3-diona (1,5 g, 4,4 mmoles) en diclorometano (30 mi) se le añadió metilamina (solución al 33% en étanol, 50 mi) y la solución se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/solución de amoníaco acuoso 95:5:0 a 94:5:1 como eluyente) dando el compuesto del título como un sólido incoloro (505 mg) . 1H-P (400 MHz, CDCI3) : 1,40 (s, 2H) , 3,05-3,19 (m, 2H), 3,98-4,12 (m, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 7,22-7, 66 (?a, 7H) . LRMS (Termonebulización) : 214,0 (Mrf") .

PREPARACIÓN 4 jy-metil-iy- (4-fenoxibencil) amina A una solución de 4-fenoxibenzaldehído (4,4 mi, 25 mmol) en etanol (50 mi) se le añadió metilamina (3,0 mi de una solución al 33% en etanol, 25 mmoles) y ácido acético (1,4 mi, 25 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 20 minutos se añadió tri (acetoxi) -borohidruro de . sodio (10,5 g, 50 mmoles) y se mantuvo la agitación durante 16 horas. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 mi) y se lavó con éter dietílico (2 x 100 mi) . La capa acuosa se alcalinizó a pH 12 con una solución de amoníaco acuoso concentrado y se extrajo con diclorometano (4 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron ( 2SO«) , el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/solución de amoníaco acuoso 95:5:0 a 94:5:1 como eluyente) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (3,3 g). XH-RM (300 MHz, CDC13) : 2,33 (s, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H), 6,93-7,02 (m, 4H) , 7,02-7,13 (m, 1H) , 7,23-7,37 (m, 4H) .

PREPARACIÓN~5 y-metil-y- (4-bromobencil) amina Se preparó de acuerdo con el procedimiento de G.

M. Singer. et al., descrito en j. ed. Chem. 29, 40, 1986.

PREPARACIÓN 6 Ácido 4-piano-"eniTborónico Se preparó de acuerdo con el procedimiento de G. J. Singer et ai., descrito en j. Am. Chem. Soc. 118, 10220, 1996.

PREPARACIÓN ~7 4-bromo-2-metilbifenilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento de M. Gomberg et al., descrito en j. Am. Chem. Soc. 48, 1372, 1926.

Datos biológicos Las sustancias de los Ejemplos 1-12 tenían valores de CI5o de MMP-3 de 1,5 µ? o menores .' Las sustancias" de los Ejemplos 1-12 tenian valores de CI50 de M P-2 de 6,3 ? o jmenores. Determinadas sustancias de los Ejemplos tenían valores de CI50 de MMP-13 de 0,05 ? o menores.-

Claims (1)

1. 6 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula y una sal farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, y un solvato de tal compuesto y de la sal, en la que R1 y -R2 son cada uno d forma "independiente ' H, alquenilo C2-6, aril (alquilo Ci-ß ) , heteroaril (alquilo Ci-ß ) , ariloxil (alquilo C1-6) , heteroariloxil (alquilo Ci-e ) , alquilo C1-6 opcionalmente sustituido..por NH2, acilamino €2-6, OH o por CO2H, o "R1 y " R2 se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos., para formar un anillo ¦ heterociclico o carbociclico saturado de 4 a 8 miembros, teniendo el anillo heterociclico 1 ó 2 heterogrupos seleccionados de entre O, S (O) n o "NR9 en el anillo, R3 es H, alquilo "C1-6 o (alcoxi Ci-ß) alquilo" Ci-6, R4 , R5, R7 y R8 son cada uno dé "forma independiente H, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, CN o halógeno, R6 es ?, arilo, heteroárilo, ariloxilo o heteroariloxilo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, CN o halógeno; R9 es "H o alquilo Ci-e, n es 0, " 1 ó 2, X es alquileno C1-6 o alquenileno C2-6, Y es un enlace directo, CH=CH u O, en donde "arilo" es fenilo condensado opcionalmente con otro anillo seleccionado de entre furano, dioxolanó y pirano, grupo que está opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, CN, alquilo Ci-s opcionalmente sustituido por OH o N¾, alcoxilo Ci-e, perfluoro (alquilo Ci-e) y perfluoro (alcoxilo Ci-6) , y en donde "heteroarilo" es un heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones con uno o dos heteroátomos en el anillo, heteroátomos que se seleccionan de forma independiente entre O, N y S, el cual está opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por OH o NH2, alcoxilo C1-6, perfluoro (alquilo Ci-6 ) y perfluoro (alcoxilo Ci-ß) . 2.- Una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R1 es H . 3.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que R2 es H. 4.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación prec-edente en "la que"R3 es H o alquilo C1-6. 5.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que "R4 es H . 6.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en "la que"R5 es H o alquilo C1-6. 7.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que R6 es H, arilo1 o arilLoxilo en el que "arilo1" es fénilo opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados entre halógeno y CN. 8. - Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que "R7 es H. 9. - Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en'Ta que "R8 es H. 10. - Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindipación precedente en la que X es CH2, (01.2)2/ (CH2)3 o es CH2CH=CH en el que el carbono metinilo terminal de este grupo está unido al resto Y. 11. - Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que R3 es H o CH3. 12. - Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación. p-Eeeedente en Ta que IR5 es H b CH3. 13. - Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que R6 es ?, arilo2 o aril2oxilo en el que "arilo2" es " fenilo sustituido opcionalmente en la posición 4 por sustituyentes seleccionados entre Cl y CN. 14. - Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación . pr-ecedente en la que R6 es H, fenilo, fenoxilo, 4-cianofenilo o 4-clorofenilo. . 15.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que al menos dos de los grupos R4, R5, R7 y R8 son todos "H. 16.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente éh la qué "R4, R7 y R8 son todos H y R5 es CH3. 17.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en Ta que "R1, "R2, R4, "R7 y "R8 son todos H, R3 es H o CH3, R5 es H o CH3/ R6 es H, fenilo, feaioxilo, 4-cianofenilo o 4-clorofenilo, X es CH2 (CIfe / (CH2>3 o CH2CH=CH en el que el carbono iuetinilo terminal de este grupo está unido al resto Y, y las sales y solvatos de los mismos. 18. - Una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 tal como se describe en la presente en los ejemplos y las sales y solvatos de la misma. 19. - Una composición farmacéutica que comprende una sustancia de acuerdo con cualquiera de las. re,ivindicaciones 1 a 18, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 20. - Una composición veterinaria que comprende una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, junto con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable . 21.- Una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usarse como medicamento. 22. - El uso de una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por una o más MMPs. 23. - El uso de una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ruptura de la placa aterosclerótica, infarto de miocardio/ fallo cardiaco, restenosis, apoplejía, enfermedad periodontal, ulceración de tejidos,. heridas, enfermedades cutáneas, metástasis cancerosas, angiogénesis tumoral, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad fibrótica, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades inflamatorias dependientes de células inflamatorias migratorias. 24.— Un procedimiento de tratamiento de un estado mediado por una o más MMPs, en un animal tal como un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 25.- Un procedimiento de tratamiento de la ruptura de la -placa aterosclerótica, infarto de miocardio, fallo cardíaco, restenosis, apoplejía, enfermedad periodontal, ulceración de tejidos, heridas, enfermedades cutáneas, metástasis cancerosas, angiogénesis tumoral, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad fibrótica, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades inflamatorias dependientes de células inflamatorias migratorias, en un animal (incluyendo un ¦ ser humano), que comprende administrar a dicho animal tal como un mamífero una cantidad efectiva de una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 26.- Un compuesto de fórmula (II) : (II) donde L es cloro, bromo, yodo, alquiloxilo C1-3 o HO y X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 son tal como se han 'definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo.