BG104506A - Производни на хидроксамови киселини като инхибитори на матриксни металопротеази - Google Patents

Производни на хидроксамови киселини като инхибитори на матриксни металопротеази Download PDF

Info

Publication number
BG104506A
BG104506A BG104506A BG10450600A BG104506A BG 104506 A BG104506 A BG 104506A BG 104506 A BG104506 A BG 104506A BG 10450600 A BG10450600 A BG 10450600A BG 104506 A BG104506 A BG 104506A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
preparation
brs
title compound
mmol
compound
Prior art date
Application number
BG104506A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin N. Dack
Gavin A. Whitlock
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG104506A publication Critical patent/BG104506A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до серия заместени ааминосулфонил-ацетохидроксамоВи киселини, които са инхибитори на цинк-зависимите металопротеазни ензими. По-специално, съединенията са инхибитори на някои членове на фамилията на матриксните металопротеази (ММР).
Предшестващо състояние на техниката
Матриксните металопротеази представляват фамилия от структурно подобни, съдържащи цинк металопротеази, които се Включват В премоделирането и разграждането на екстрацелуларните матриксни протеини, както като част от нормалните физиологични процеси, така и при патологични състояния. Тъй като притежават Висок деструктиВен потенциал, матриксните металопротеази обикновено са под строг контрол и пропуските В контрола им може да бъде елемент на редица заболяВания и патологични състояния, В тоВа число руптура на атеросклеротични плаки, сърдечна недостатъчност, рестеноза, болест на период онта, тъканна улцелерация, ВъзстаноВяВане на рани, метастази при рак, туморен ангиогенезис, Възрастова макуларна дегенерация, фиброзна болест, реВматоиден артрит, остеоартрит и Възпалителни болести, зависещи от мигриращи
·· • · • ··· • · ··
Възпалителни клетки.
Друга Важна функция на някои матриксни металопротеази е активирането на различни ензими, В това число на други матриксни металопротеази, чрез откъсване на про-домените от техните протеазни домени. Така някои матриксни металопротеази действат като регулатори на активността на други матриксни металопротеази и поради това сВръхпродуцирането на една матриксна металопротеаза може да доведе до излишна протеолиза на екстрацелуларен матрикс от друга. Освен това матриксните металопротеази имат различни предпочитания към субстрата (показано в следващата таблица за някои избрани членове от фамилията) и различно действие при нормални и патологични състояния. За последните сведения върху матриксните металопротеази виж Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624 и Exp. Opin. Ther. Patents, 1996,6,1305.
ТАБЛИЦА
Ензим
Други наименования
Предпочитани субстрати
ММР-1 колагеназа-1;
интерстициална колагеназа колагени I, II, III, VII, X; желатини
ММР-2 желатиназа A; 72kDa желатиназа желатини; колагени IV, V, VII, X; еластин; фибронектин; активирани про-ММР13 протеогликани; ламинин; фибронектин; желатини
ММР-3 стромелизин-1
ММР-8 колагеназа-2; неутрофил колагеназа колагени I, II, III
ММР-9 желатиназа В; 92 kDa желатиназа желатини; колагени IV, V; еластин
ММР-13 колагеназа-3 колагени I, II, III; желатини
ММР-14 МТ-ММР-1 активирани про-ММР-2 и 13; желатини
Следователно свръхпродуцирането на ММР-3 е отговорно за патологичното увреждане на тъканите, което лежи в основата на редица болести и състояния. Например ММР-3 е открита в синовиалната течност и в хрущяла на пациенти, болни от остеоартрит и ревматоиден артрит, поради което ММР-3 се свързва с нарушаването на връзките, предизвикано от тези заболявания: виж Biochemistry, 1989, 28, 8691 и Biochem. J., 1989, 258, 115. Счита се също, че ММР-13 играе важна роля в патологията на остеоартрита и ревматоидния артрит: виж Lab. Invest., 1997, 76, 717 и Arthritis Rheum., 1997, 40, 1391. Съединенията от настоящето изобретение инхибират както ММР-3, така и ММР-13 и по този начин могат да бъдат от полза при лечение на тези болести.
Свръхекспресията на ММР-3 се счита също така отговорна за повечето тъканни увреждания и за хронифицирането на хронични рани, като язви по вените, диабетни язви и рани от залежаване: виж Brit. J. Dermatology, 1996,135, 52.
По-нататък произвеждането на ММР-3 може да предизвика също и тъканно увреждане при състояня, при които има улцерация (образуване на язви) на колона (както при язвения колит и при болестта на Crohn: виж J. Immunol., 1997 158, 1582 и J. Clin. Pathol., ·· ···· ·· ·· • · ·· · ···· ····· • · ♦ · · ·· • · А · · 99 ·· ··· ** 99··
1994,47,113) или на дуоденума (виж Am. J. Pathol., 1996,148, 519).
Освен това ММР-3 може да участва също така и при кожни заболявания като дистрофичен булозен епидермолизис (виж Arch. Dermatol. Res., 1995, 287, 428) и херпесоподобен дерматит (виж J. Invest. Dermatology, 1995,105,184).
И накрая откъсването на атеросклеротичните плаки от ММР-3 може да доведе до сърдечен или мозъчен инфаркт: виж Circulation, 1997, 96, 396. Поради това ММР-3 инхибиторите могат да намерят приложение при профилактиката на сърдечен пристъп и удар.
Изследванията върху рака при хора показаха, че ММР-2 се активира на повърхността на инвазивната туморна клетка (виж J. Biol. Chem., 1993, 268, 14033) и се съобщава, че ВВ-94 - неселективен пептиден хидроксаматен ММР инхибитор, намалява предразположението към тумора и удължава времето на преживяване на мишки, носещи човешки овариални карциномни ксенотрансплантанти (виж Cancer Res., 1993, 53, 2087). Някои съединения от настоящето изобретение инхибират ММР-2 и следователно могат да бъдат полезни при лечението на ракови метастази и туморен ангиогенезис.
В патентната литература се появиха серии от инхибитори на матриксни металопротеази. Например а-арилсулфонамидозаместени ацето-хидроксамови киселини са разкрити в ЕР-А0606046, WO-A-9627583 и WO-A-9719068, докато ЕР-А-0780386 разкрива някои сродни сулфон-заместени хидроксамови киселини.
Съединенията от настоящето изобретение са инхибитори на някои от членовете на фамилията матриксни металопротеази. Поспециално, те са силни инхибитори на ММР-3 и ММР-13, като някои съединения показват различна степен на селективност спрямо други матриксни металопротеази като ММР-1, ММР-2 и ММР-9. Някои • · · · · ·
от съединенията са силни ММР-2 инхибитори.
Техническа същност на изобретението
Така, съгласно настоящето изобретение се предоставя съединение с формула (I):
или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол, или фармацевтично или ветеринарно приемлив солват (включително хидрат) на всяко от тях, където прекъснатата линия представлява евентуална връзка;
А е С или СН;
В е СН2, О или липсва;
R4 и R2 са поотделно независимо избрани от водород, Сг до С6 алкил, евентуално заместен с Ci до С4 алкокси или фенил, и Cj до С6 алкенил; или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват С3 до С6 циклоалкилова група, която евентуално включва хетероатомна група, избрана от О, SO, SO2 и NR6 или която евентуално е бензокондензирана;
R3 е водород, хало, R7 или OR7;
R4 е водород, Cj до С4 алкил, С2 до С4 алкокси, трифлуорометил или хало;
R6 е Водород или Сг до С4 алкил;
R7 е моноциклена или бициклена пръсшенна система, избрана от фенил, тиенил, фурил, пиридинил, пиримидинил, нафтил, инданил, бензотиенил, бензофуранил, 2,3-дихидробензофуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил и бензодиоксанил, като Всяка от пръстенните системи е евентуално заместена с един или дВа заместителя, избрани от Q до С4 алкил, еВентуално заместен с Cj до С4 алкокси или хидрокси, Сг С4 алкокси, еВентуално заместен с Q до С4 алкокси или хидрокси, Cj до С4 алкилтио, трифлуорометил, трифлуорометокси, хало и циано;
т е 1 или 2;
и η е 0,1 или 2;
при условие, че когато А е С, В не е О.
В горните дефиниции, ако не е указано друго, алкилоВите, алкокси, алкилтио и алкенилоВите групи с три или повече Въглеродни атома могат да бъдат с праВа или с разклонена Верига. Хало означаВа флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Съединенията с формула (I) могат да съдържат един или поВече хирални центрове и следователно могат да съществуват под формата на стереоизомери, т.е. като енантиомери или диастереоизомери, както и като смеси от тях. Изобретението Включва отделните стереоизомери на съединенията с формула (I) и Всякакви техни смеси. Разделяне на диастереоизомерите може да се постигне по конвенционалните методи, например посредством фракционна прекристализация или хроматография (Включително • · · · · ·
високоефективна течна хроматография (HPLC) на диастереоизомерна смес на съединение с формула (I), или негова подходяща сол, или производно. Отделен енантиомер на съединение с формула (I) може да бъде получен от съответното оптически чисто междинно съединение или чрез разделяне, или чрез HPLC на рацемата при използване на подходяща хирална подложка или когато е уместно, посредством фракционна кристализация на диастереоизомерните соли, образувани при взаимодействието на рацемата с подходяща оптически активна база или киселина.
Освен това съединение с формула (I), което съдържа алкенилови групи може да съществува под формата на цисстереоизомери или транс-стереоизомери. Изобретението включва както и разделените индивидуални стереоизомери, така и смеси от тях.
Също така в изобретението се включват и белязаните с радиоактивен изоноп производни на съединения с формула (I), подходящи за биологични изследвания.
С бази съединения с формула (I) могат да дават фармацевтично или ветеринарно приемливи основни соли, поспециално нетоксични соли на алкални метали. Примерите включват натриевите и калиевите соли, фармацевтично или ветеринарно приемливи соли на съединенията с формула (I), които съдържат базичен център, са например нетоксични киселинно присъединителни соли, получени от неорганични киселини като солна, бромна, сярна и фосфорна киселина, с органо-карбоксилни киселини или с органосулфонови киселини.
Предпочитана група съединения с формула (I) е тази, при която В липсва; е водород, Cj до С4 алкил, евентуално заместен с метокси или фенил, или Q до С5 алкенил; R2 е водород или Q до С4
·· ·· • · · • · · · · • · · · · · Q · ·· · ·· ··· Ο ·· «φ алкил; или Rt и R2, заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват С4 до С5 циклоалкилова група, която евентуално включва хетероатомна група, избрана от О и NR6 или която евентуално е бензокондензирана; R3 е избран от 4-фенил, 4пиридинил, 4-(индан-5-ил), 4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил), 4-(хинолин-
3- ил), 4-(бензодиоксол-5-ил) и 4-(бензимидазол-5-ил), всеки от които е евентуално заместен с един или два заместителя, избрани от Сг до С3 алкил, евентуално заместен с метокси или хидрокси, Q до С3 алкокси, евентуално заместен с метокси или хидрокси, метилтио, трифлуорометил, трифлуорометокси, флуоро, хлоро и циано; R4 е водород, метил, етил, метокси, трифлуорометил, флуоро или хлоро; R6 е метил; т е 2; и п е 1.
Повече предпочитана група съединения с формула (I) е тази, при която Rj е водород, метил, етил, 2-метилпроп-1-ил, бут-1-ил, 2метоксиетил, бензил, З-фенилпроп-1-ил, алил, 2-метилалил, 3,3диметилалил; R2 е водород, метил или етил; или Ri и R2, заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват циклобутилова, циклопентилова, тетрахидропиран-4,4-диилова, 1метилпиперидин-4,4-диилова или индан-2,2-диилова група; R3 е 4фенил, 4-(2-метилфенил), 4-(3-метилфенил), 4-(3-етилфенил), 4-[3(проп-2-ил)фенил], 4-(3,5-диметилфенил), 4-(3-метоксиметилфенил),
4- (3-хидроксиметилфенил), 4-(2-метоксифенил), 4-(3-метоксифенил),
4-(3-етоксифенил), 4-(4-етоксифенил), 4-[3-(проп-1-окси)фенил], 4-[3(проп-2-окси)фенил], 4-[4-(проп-2-окси)фенил], 4-(3,4-диметоксифенил), 4-[3-(2-метоксиетокси)фенил], 4-[3-(2-хидроксиетокси)фенил], 4-(3-метилтиофенил), 4-(3-трифлуорометилфенил), 4-(3трифлуорометоксифенил), 4-(2-флуорофенил), 4-(3-хлоро-4флуорофенил), 4-(3-цианофенил), 4-(пиридин-2-ил), 4-(пиридин-3-ил), 4-
·· ··· ·
(пиридин-4-ил), 4-(6-етоксипиридин-2-ил), 4-(5-етоксипиридин-3-ил), 4(индан-5-ил), 4-(2,З-дихидробензофуран-5-ил), 4-(хинолин-3-ил), 4(бензодиоксол-5-ил), 4-(2,2-диметилбензодиоксол-5-ил) u 4-(1,2диметилбензимидазол-5-ил); и R4 е водород, 2-метил, З-метил, 3етил, 3-метокси, 3-трифлуорометил, 3-флуоро или 3-хлоро.
Особено предпочитана група съединения с формула (I) е тази, при която R4 и R2 са едновременно водород или метил или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват циклобутилова, циклопентилова, тетрахидропиран-4,4-диилова или
1-метилпиперидин-4,4-диилова група; R3 е 4-фенил, 4-(3метоксифенил), 4-(3-етоксифенил), 4-[3-(2-метоксиетокси)фенил], 4[3-(2-хидроксиетокси)фенил] или 4-(6-етоксипиридин-2-ил); и R4 е 3метил или 3-метокси.
Специално предпочитани отделни съединения от изобретението включват:
М-хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил } ацетамид;
М-хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил } -2-метилпропанамид;
М-хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил}-2-метилпропанамид;
М-хидрокси-1-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-
1-илсулфонил}циклопентанкарбоксамид;
Г4-хидрокси-1-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-
1-илсулфонил}циклобутанкарбоксамид;
№хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метоксифенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -2-метилпропанамид;
·· ···· ·· ··
П-хидрокси-2-{4-[4-(6-етоксипиридин-2-ил)-3-метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил}-2-мешилпропанамид;
М-хидрокси-2-{4-[4-(3-[2-метоксиетокси]фенил)-3-метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -2-метилпропанамид; и
М-хидрокси-2-{4-[4-(3-[2-хидроксиетокси]фенил)-3метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -2-метилпропанамид.
В друг аспект настоящето изобретение предоставя метод за получаване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол, или фармацевтично или ветеринарно приемлив солват (включително хидрат) на всяко от тях, както е показано по-долу.
За специалиста в тази област е ясно, че при някои от описаните методи използваният ред за етапите на синтез може да бъде променен и зависи наред с останалото от фактори като естеството на другите функционални групи, които участват в отделния субстрат, от наличността на ключови междинни съединения и от стратегията със защитните групи (ако има такава). Естествено такива фактори влияят също така върху избора на реагенти за споменатите етапи на синтез.
Примерни стратегии за защитната група са синтезите от Пример 64, в който преди съответния етап от реакцията на Suzuki е получен О-бензил-защитен хидроксамат, и от Пример 66, в който е приложена защита на алкохола с използване на третбутилдифенилсилилна група.
Ясно е също така, че взаимните превръщания и преобразувания на различните стандартни заместители или функционални групи в някои съединения с формула (I) ще даде други съединения с формула (I). Един пример е превръщането на тетрахидропиридиново производно (Пример 28) в пиперидиновото производно (Пример 29) ·· ····
посредством хидрогениране.
Следващите методи са илюстративни за общите методи на синтез, които могат да бъдат възприети за получаване на съединенията от изобретението.
Съединение с формула (I) може да бъде получено направо от естер с формула (II):
(П) където R5 е Cj до С3 алкил и прекъснатата линия, А, В, Rh R2, R3, R4, m и n са според дефинираното преди това за формула (I) или с посредничеството на съответната карбоксилна киселина с формула (II), където R5 е водород.
Когато се получава направо от естер с формула (II), реакцията може да се извърши чрез третиране на естера с до трикратен излишък от хидроксиламин в подходящ разтворител при от около стайна температура до около 85°С. Хидроксиламинът се получава за удобство in situ от неговата хидрохлоридна сол чрез провеждане на реакцията в присъствието на моларно еквивалентно количество подходяща база като карбонат на алкален метал или бикарбонат, например калиев карбонат. За предпочитане е разтворителят да е метанол, евентуално комбиниран с тетрахидрофуран или дихлорометан като съразтворител, и реакционната температура да е от около 65 до 70°С.
Алтернативно естерът може да бъде превърнат чрез • · ·· ·· ·· ···· • · • · 4 *ί· · · · ·· ··· Ίζ·· «·
конвенционална хидролиза в съответната карбоксилна киселина, която впоследствие се превръща в търсената хидроксамова киселина с формула (I).
За предпочитане е хидролизата да се извършва в основна среда с използване на до около 6-кратен излишък от алкалнометален хидроксид във воден разтвор, евентуално в присъствието на съразтворител, при от около стайна температура до около 85°С. Типичният съразтворител е избран от метанол, 1,4-диоксан, смес от метанол и тетрахидрофуран и смес от метанол и 1,4-диоксан и реакционната температура е от около 40 до около 70°С.
Следващият етап на присъединяване може да бъде осъществен при използване на методи на образуване на амидна връзка, например през ацилхлоридното производно и хидроксиламин хидрохлорид в присъствието на излишък от третичен амин, като триетиламин или пиридин, който да действа като акцептор на киселината, евентуално в присъствието на катализатор, като 4-диметиламинопиридин, в подходящ разтворител, като дихлорометан, при от около 0°С до около стайна температура. За удобство като разтворител може да бъде използван също така и пиридин.
По-точно може да бъде използван всеки един от множеството варианти на присъединяване на аминокиселини. Например киселината с формула (II), в която R5 е водород, може да бъде активирана с използване на карбодиимид, като 1,3-дициклохексилкарбодиимид или
1-етил-3-(3-диметиламинопроп-1-ил)карбодиимид, евентуално в присъствието на 1-хидроксибензотриазол и/или катализатор, като
4-диметиламино-пиридин, или чрез използване на халотрисаминофосфониева сол като бромотрис(пиролидино)фосфониев хексафлуорофосфат. Всеки тип присъединяване се извършва в подходящ разтворител, като дихлорометан или диметилформамид, евентуално в присъствието на третичен амин, ·· ···· • ·· • ··♦· • ·· • ·· ·« ···
като N-метилморфолин или N-етилдиизопропиламин (например когато или хидроксиламинът, или активиращият реагент присъства под формата на киселинна присъединителна сол), при от около 0°С до около стайна температура. Обикновено се използва съдържание на активиращия реагент от 1.1 до 2.0 молекулни еквивалента и на всеки третичен амин - от 1.0 до 4.0 молекулни еквивалента.
Предпочитан реагент за опосредстване на реакцията на присъединяване е О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU).
За предпочитане разтвор на киселината и от 1.0 до 1.2 молекулни еквивалента N-етилдиизопропиламин в подходящ разтворител, като безводен диметилформамид или безводен 1метилпиролидин-2-он, под азот се третират с до 50% излишък от HATU при около стайна температура, последван след около 15 до 30 минути с до около 3-кратен излишък от хидроксиламин хидрохлорид и с до около 4-кратен излишък от N-етилдиизопропиламин евентуално в същия разтворител и при същата температура.
Естер с формула (II) може да бъде получен от амин с формула (III):
Лз
ХХ (СН2)^Д^ R4
HN—(О-Ущ (Ш) където прекъснатата линия, А, В, R3, R4, т и п са според дефинираното преди това за формула (II), посредством сулфонилиране със съединение с формула (IV):
• · • · · · • · • ·
където Z е хало, R5 е Ct до С3 алкил и R1 и R2 са според дефинираното преди тоВа за формула (II). За предпочитане, Z е хлоро.
Когато R6 е Водород, обикновено е препоръчително тази Вторична аминогрупа да бъде защитена с конвенционална аминозащитна група.
Реакцията може да бъде извършена В присъствието на до 50% излишък от подходяща база В подходящ разтворител при от около 0°С до около стайна температура. Например, когато R] и R2 са едновременно Водород, подходяща база е 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-енът и подходящ разтворител е дихлорометанът.
Алтернативно, анионът от (III) може да бъде получен като първоначално се използва до 20% излишък от силна база В подходящ разтворител под азот и след тоВа се извърши сулфонилиране с от 1.0 до 1.2 молекулни еквивалента от (IV).
За удобство такова присъединяване може да се избърши при стайна температура с К,О-бис(триметилсилил)ацетамид като база и безводен тетрахидрофуран като разтворител.
Други начини за получаване на естер с формула (II), В който R3 е R7, разчитат на използване или на реакцията на Suzuki или на реакцията на Stille с естер с формула (II), В която R3 (но не и R4) е или бромо, или йодо.
Така при реакцията на Suzuki последният естер се третира с 1.0 до 1.5 молекулни еквивалента борна киселина с формула R7B(OH)2 β присъствието на от 2.0 go 3.0 молекулни еквивалента алкалнометален флуорид, около 0.1 молекулни еквивалента триарилфосфин и около 0.05 молекулни еквивалента паладиев катализатор в подходящ разтворител под азот при от около 65 до около 100°С. Обикновено флуоридът е цезиев флуорид, фосфинът е три-о-толилфосфин, катализаторът е трис(дибензилиденацетон)дипаладий(О) и разтворителят е обезвъздушен 1,2-диметоксиетан евентуално с 1-метилпиролидин-2-он като съразтворител.
При реакцията на Stille, споменатото естерно изходно съединение с формула (II) се третира с от 1.0 до 2.0 молекулни еквивалента подходящо триалкилкалаено производно с формула R7Sn(aAkuA)3, където алкилът е например н-бутил, в присъствието на от 2.0 до 3.0 молекулни еквивалента третична база, от 0.3 до 0.6 молекулни еквивалента триарилфосфин и от 0.05 до 0.2 молекулни еквивалента паладиев катализатор в подходящ разтворител, под азот, при от около 65 до около 100°С. Обикновено базата е триетиламин, фосфинът е три-о-толилфосфин, катализаторът е паладии(П) ацетат евентуално в присъствието на тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) и разтворителят е безводен ацетонитрил.
Някои естери с формула (II), в която поне единият от R3 и R2 е различен от водород, могат да бъдат получени удачно от акарбаниона на естер с формула (II), в която поне единият от Rj и R2 е водород, по методите на конвенционално С-алкилиране при използване на алкилиращ реагент с формула (VA) или (VB):
RX X-W-Y (VA) (VB) където R е според дефинираното преди това за R j или R2, но не tt · · * · • · • · · · ·· ···· · · ·· ·· ··· ··· • · · · · · · е водород, X u Y могат да бъдат еднакви или различни и са подходящи отцепващи се групи, и W е С2 до С5 алкиленова група, която евентуално включва хетероатомна група, избрана от О, SO, SO2 и NR6 или която евентуално е бензокондензирана. Когато в съединението с формула (I) R6 е водород, по време на алкилирането може да бъде подходящо използването на конвенционална аминозащитна група.
Подходяща отцепваща се група може да бъде избрана от хало (например хлоро, бромо или йодо), СГС4 алкансулфонилокси, трифлуорометансулфонилокси и арилсулфонилокси (например бензенсулфонилокси или р-толуенсулфонилокси).
За предпочитане е X и Y да бъдат избрани от бромо, иодо и ртолуенсулфонилокси.
Карбанионът може да бъде получен като се използва подходяща база в подходящ разтворител. Типични комбинации разтворители за базата могат да бъдат избрани от литиев, натриев или калиев хидрид, литиев, натриев или калиев бис(триметилсилил)амид, литиев диизопропиламид и бутиллитиев, заедно с толуен, етер, 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофуран, 1,4диоксан, диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, метилпиролидин-2-он и всякакви смеси от тях.
1c
1За предпочитане е базата да е натриев хидрид разтворителят да е безводен диметилформамид, евентуално безводен тетрахидрофуран като съразтворител, или безводен метилпиролидин-2-он. За моноалкилирането се използват до около 10% излишък от базата, докато за диалкилирането обикновено са необходими от около 2 до около 3 моларни еквивалента.
Обикновено карбанионът се получава при около стайна температура под азот и след това се третира с до около 30% t· · · · ·
излишък om необходимия алкилиращ реагент при същата температура.
Естествено, когато се изисква диалкилиране и БЦ и R2 са различни, заместителите могат да бъдат въведени заедно чрез реакция в един съд или в различни етапи.
Един особено удобен алтернативен метод на алкилиране включва третиране на субстрата със съответния алкилиращ реагент в присъствието на от 3.0 до 3.5 молекулни еквивалента безводен калиев карбонат в безводен диметилсулфоксид или безводен
1,2-диметоксиетан под азот при около стайна температура.
Очевидно алтернативен вариант за получаване на съединение с формула (II) е въвеждането на R] и/или R2 в подходящо бромно или йодно междинно съединение преди следващата обработка посредством например реакция на Suzuki или на Stille.
Амин с формула (III) може да бъде получен по стандартните химически методи. Например, когато В липсва, т е 2 и п е 1, подходящо N-защитен пиперидин-4-он с формула (VI):
(VI) където Р е конвенционална аминозащитна група, взаимодейства с карбанионно производно на съединение с формула (VII):
където Z е според дефинираното преди това за формула (IV) и R3 и
R4 са според дефинираното преди това за формула (III), до
получаване на съединение с формула (VIII):
За предпочитане Z е хлоро, бромо или йодо.
За удобство (VII) се преВръща В ариллитиеВо или арилгриняроВо производно, докато В намиращите се на разположение множество аминозащитни групи, Р е обикновено третбутоксикарбонил (Вос) или бензил.
Когато Р е ВоС, (VIII) може да бъде превърнато напраВо В съединение с формула (III), където прекъснатата линия представлява Връзка, А е С, В липсва, т е 2, п е 1 и R3 и R4 са според дефинираното преди това за формула (III), като се използва трифлуорооцетна киселина евентуално в подходящ разтворител като дихлорометан при около стайна температура. Алтернативно, когато Р е бензил, (VIII) може да бъде превърнато на два етапа в същото съединение с формула (III). Например В първия етап дехидратирането може да бъде извършено в кипящ толуен с използване на р-толуенсулфоова киселина и апарат на Dean-Stark. Nдеблокирането на получения алкен (1,2,3,6-тетрахидропиридиново производно) в следващия етап може да стане с използване на 1хлороетил хлороформат в кипящ толуен и следващо третиране на реакционната смес при стайна температура с метанол или с етанол.
Ненаситеният пиперидин може да бъде превърнат в съединение с формула (III), в която прекъснатата линия не представлява връзка, А е СН, В липсва, т е 2, п е 1 и R3 и R4 са според дефинираното преди това за формула (III) в условия на хидрогениране с катализатор или с преходен катализатор.
·· ····
Алтернативно тези условия на хидрогениране могат да бъдат използвани за превръщане на описания преди това N-бензилалкен (1,2,3,6-тетрахидропиридиново производно) в същото пиперидиново производно директно в един етап. Освен това този напълно наситен пиперидин също може да се получи при едностепенна реакция от (VIII), когато Р е ВоС, чрез стандартно йонно хидрогениране с използване например на триетилсилан и трифлуорооцетна киселина в дихлорометан.
Други амини с формула (III), когато не са търговски продукти, нито пък са описани впоследствие, могат да бъдат получени или по описаните в раздела Получаване” методи или по конвенционалните методи на синтез в съответствие със стандартните учебници по органична химия или литературни източници от лесно достъпни изходни вещества с използване на подходящи реагенти и реакционни условия.
Освен това на специалистите в тази област са известни вариантите и алтернативите на примерите, описани в разделите “Примери” и “Подготовки” тук, които дават възможност да бъдат получени съединенията, охарактеризирани с формула (I).
фармацевтично и ветеринарно приемливите основни соли на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени по конвенционален път. Например разтвор на хидроксамовата киселина се третира с подходящата база или в чисто състояние, или в подходящ разтворител и получената сол, изолирана или чрез филтруване, или чрез изпаряване във вакуум на реакционния разтворител, фармацевтично и ветеринарно приемливи киселинно присъединителни соли могат да бъдат получени по аналогичен начин чрез третиране на разтвор на базичното съединение с формула (I) с подходящата киселина. И двата типа соли могат да бъдат получени или превърнати едни в други с използване на йонообменни смоли.
·· ···· • *
Биологичната активност на съединенията от настоящето изобретение е определена по следните методи на изпитване, които се основават на способността на съединенията да инхибират откъсването на редица флуорогенни пептиди от матриксните металопротеази 1, 2, 3, 9,13 и 14.
Анализът на матриксните металопротеази 2, 3, 9 и 14 се основава на оригиналната методика, описана в FEBS, 1992, 296, 263, с много малки модификации, описани по-долу.
Инхибиране на ММР-1
Подготовка на ензима
Каталитичният домен ММР-1 е получен в Централните научно-изследователски лаборатории на Pfizer. Изходен разтвор на ММР-1 (ΙμΜ) се активира чрез прибавяне на аминофенилживачен ацетат (ΑΡΜΑ) при крайна концентрация 1тМ в продължение на 20 минути при 37°С. След това ММР-1 се разрежда в буфер за анализ Трис-НС1 (50 тМ Трие, 200 тМ NaCl, 5тМ СаС12, 20 μΜ ZnSO4 и 0.05% Brij 35, pH 7.5) до концентрация ЮпМ. Крайната концентрация на ензима, използван при анализа, е 1пМ.
Субстрат флуорогенният субстрат, използван при този анализ, е DnpPro-3-nukAoxekcuA-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH2, както е описан първоначално в Anal. Biochem., 1993, 212, 58. Крайната концентрация на субстрата, използван при този анализ, е 10μΜ.
Определяне на ензимното инхибиране
Изпитваното съединение се разтваря в диметилсулфоксид и се разрежда с буфер за анализа така, че да не присъства повече от 1 % диметилсулфоксид. Изпитваното съединение и ензимът се прибавят
9999
към всяка ямка на 96-ямкова плочка и преди прибавянето на субстрат се оставят да се уравновесят за около 15 минути при 37°С в орбитална клатачка. След това плочите се инкубират в продължение на 1 час при 37°С преди определяне на флуоресценцията (разцепване на субстрата) на флуорометър (Fluostar; BMG LabTechnologies, Ейлсбъри, Англия) при дължина на възбуждащата вълна 355 пт и дължина на емисионната вълна 440 пт. Способността за инхибиране се определя по количеството разцепен субстрат, получен при използване на поредица концентрации на изпитваното съединение, и от резултантната крива доза-отговор се изчислява стойността на 1С50 (концентрацията на инхибитора, необходима да инхибира 50% от ензимната активност).
Инхибиране на ММР-2, ММР-3 и ММР-9
Подготовка на ензима
Каталитични домени ММР-2. ММР-3 и ММР-9 са получени в Централните научно-изследователски лаборатории на Pfizer. Изходен разтвор на ММР-2, ММР-3 или ММР-9 (ΙμΜ) се активира чрез прибавяне на аминофенилживачен ацетат (ΑΡΜΑ). За ММР-2 и ММР-9 ΑΡΜΑ се прибавя при крайна концентрация 1тМ. Следва инкубация в продължение на 1 час при 37°С. ММР-3 се активира чрез прибавяне на 2тМ ΑΡΜΑ и следващо инкубиране в продължение на 3 часа при 37°С. Ензимите се разреждат в буфер за анализа Трис-НС1 (100тМ Трие, 100тМ NaCl, 10тМ СаС12 и 0.16% Brij 35, pH 7.5) до концентрация ЮпМ. Крайната концентрация на ензима, използван при анализа, е 1пМ.
Субстрат флуорогенният субстрат, използван при това скриниране, е
Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd.,
Есекс, Англия), както първоначално е описан в J. Biol. Chem., 1994, ·· ·**·
·· · · • · · · ··· · · ··· • · · · · · •οο· · · · ··· ££ ·· ··
269, 20952. Този субстрат е избран, поради това, че притежава балансирана скорост на хидролизиране на ММР 2, 3 и 9 (kcat/kp 54,000, 59,400 и 55,300 s М' респективно). Крайната концентрация на субстрата, използван при анализа, е 5μΜ.
Определяне на ензимното инхибиране
Изпитваното съединение се разтваря в диметилсулфоксид и се разрежда с буфер за анализа така, че да не присъства повече от 1 % диметилсулфоксид. Изпитваното съединение и ензимът се прибавят към всяка ямка на 96-ямкова плочка и преди прибавянето на субстрат се оставят да се уравновесят за около 15 минути при 37°С в орбитална клатачка. След това плочите се инкубират в продължение на 1 час при 37°С преди определяне на флуоресценцията (разцепване на субстрата) на флуорометър (Fluostar; BMG LabTechnologies, Ейлсбъри, Англия) при дължина на възбуждащата вълна 328 пт и дължина на емисионната вълна 393 пт. Способността за инхибиране се определя по количеството разцепен субстрат, получен при използване на поредица концентрации на изпитваното съединение, и от резултантната крива доза-отговор се изчислява стойността на 1С50 (концентрацията на инхибитора, необходима да инхибира 50% от ензимната активност).
Инхибиране на ММР-13
Подготовка на ензима
Човешка рекомбинантна ММР-13 е получена от PanVera Corporation (Медисън, Уисконсин) и охарактеризирана в Централните научно-изследователски лаборатории на Pfizer. Изходен разтвор с концентрация 1.9 mg/ml се активира с 2тМ ΑΡΜΑ в продължение на 2 часа при 37°С. След това ММР-13 се разрежда в буфер за анализа (50тМ Трие, 200тМ NaCI, 5тМ СаС12, 20μΜ ZnCl2 и ·· ···· • ·
• ·0.02% Brij 35, pH 7.5) go концентрация 5.3nM. Крайната концентрация на ензима, използван при анализа, е 1.3пМ.
Субстрат флуорогенният субстрат, използван при този скрининг, е DnpPro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2. Крайната концентрация на субстрата, използван при анализа, е ΙΟμΜ.
Определяне на ензимното инхибиране
Изпитваното съединение се разтваря в диметилсулфоксид и се разрежда с буфер за анализа така, че да не присъства повече от 1 % диметилсулфоксид. Изпитваното съединение и ензимът се прибавят към всяка ямка на 96-ямкова плочка. Реакцията се инициира с прибавянето на субстрат към всяка плочка.
Интензивността на флуоресценция се определя с използване на флуорометър за 96-ямкови плочки (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham, МА) при дължина на възбуждащата вълна 360 пт и дължина на емисионната вълна 460 пт. Способността за инхибиране се определя по количеството разцепен субстрат, получен при използване на поредица концентрации на изпитваното съединение, и от резултантната крива доза-отговор се изчислява стойността на 1С50 (концентрацията на инхибитора, необходима да инхибира 50% от ензимната активност).
Инхибиране на ММР-14
Подготовка на ензима
Каталитичният домен ММР-14 е получен в Централните научно-изследователски лаборатории на Pfizer. 10μΜ изходен разтвор на ензим се активира в продължение на 20 минути при 25°С, след което се прибавят 5pg/ml трипсин (Sigma, Дорсет, Англия).
Активността на трипсина се неутрализира чрез прибавяне на ммм ·· ft··· • ft ft ··· ft · ft ··· • · 94· · · • · ft ft · ^*r ·· · ·
50pg/ml соев инхибитор на трипсин (Sigma, Дорсет, Англия) преди разреждането на изходния трипсинов разтвор в буфер за анализа Трис-HCl (100тМ Трие, 100пМ NaCl, ЮтМ СаС12, 0.16% Brij 35, pH 7.5) до концентрация ЮпМ. Крайната концентрация на ензима, използван при този анализ, е 1пМ.
Субстрат флуорогенният субстрат, използван при този скрининг, е МсаPro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NHz (Bachem Ltd., Есекс, Англия), както е описан в J. Biol. Chem., 1996, 271,17119.
Определяне на ензимното инхибиране
Извършено е според описаното за ММР 2, 3 и 9.
При лечението на хора съединенията с формула (I), фармацевтично приемлива соли и фармацевтично приемливи солвати на всяко от тях могат да бъдат прилагани самостоятелно, но най-общо те се прилагат в смес с фармацевтично приемлив носител, избран съобразно с начина на приложение и стандартната фармацевтична практика.
Те могат да бъдат прилагани орално под формата на таблетки, съдържащи такива ексципиенти като нишесте и лактоза, или в капсули или облатки - или самостоятелно или в смес с ексципиенти, или под формата на елексири, разтвори или суспензии, съдържащи подобряващи вкуса или оцветитяващи добавки. Те могат да бъдат инжектирани например венозно, мускулно или подкожно и са най-добре използвани като стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например достатъчно соли или монозахариди, които да направят разтвора изотоничен спрямо кръвта. По другите начини за парентерално прилагане, например букално или сублингвално, те могат да бъдат прилагани например под формата на таблетки или лонгези, които могат да бъдат ·· ···· • · · • · ···
формулирани по конвенционален начин.
Освен това съединенията и техните соли могат да бъдат прилагани локално под формата на стерилни кремове, желета, суспензии, лосиони, мехлеми, прахове, аерозоли, съдържащи лекарство превързочни материали или пластири. Например те могат да бъдат включени в крем, съдържащ водна или маслена емулсия на полиетиленгликоли или течен парафин, или могат да бъдат включени в мехлем, състоящ се от основа от бял восък или мек парафин, или като хидрогел с целулозни или полиакрилатни производни или други модификатори на вискозитета, или като сух прах или течен спрей или аерозол с бутан/пропан, HFA или CFC пропеленти HFA или CFC, или под формата на включващи лекарство превързочни материали или като превързочни марли, импрегнирани с бял мек парафин, или с пилиетиленгликол, или с хидрогел, хидроколоид, алгинат или като филмообразуващи превръзки. Освен това съединенията и солите могат да бъдат прилагани интраокуларно под формата на очни капки с подходящи буфери, модификатори на вискозитета (например целулозни производни), консерванти (например бензалкониеви хлориди (BZK)) и средства за настройване на тоничността (например натриев хлорид).
Всичките състави могат да съдържат също така и стабилизатори и консерванти. В зависимост от начина на прилагане на хора дневната доза на съединенията с формула (I) и техните соли може да бъде от 0.001 до 20 mg/kg - под формата на единична или многократна доза. Така например таблетките и капсулите могат да съдържат от 0.02 до 500 mg активно съединение за прилагане еднократно или повече пъти през деня, както е уместно.
Във всеки случаи лекарят определя действителната дозировка, която е най-подходяща за определен пациент и тя варира в зависимост от възрастта, теглото и реакцията на отделния ·· ···· ·« 9· • · · · · · • · ··· · · ··· • · ····«· • · · Ηβ · · · · •· ··· ζο ·· ·· пациент. Горните дозировки са примерни за средностатистическия случай; разбира се може да има единични случаи, които изискват повисоки или по-ниски дозировки и те попадат също в обхвата на това изобретение.
При ветеринарна употреба съединение с формула (I), или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях се прилага като подходящ приемлив състав в съответствие с нормалната фармацевтична практика и ветеринарният лекар определя дозата и начина на приложение, които ще бъдат подходящи за отделното животно.
Изобретението предоставя фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Освен това то предоставя ветеринарен състав, съдържащ съединение с формула (I), или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, заедно с ветеринарно приемливи разредител или носител.
Изобретението предоставя също и съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, или фармацевтичен състав, съдържащ всяко от горните съединения, за използване като лекарство за хора.
Освен това то предоставя съединение с формула (I), или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, или ветеринарен състав, съдържащ всяко от горните съединения, за използване като лекарство за животни.
В друг аспект изобретението предоставя използване на съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол,
·· ···· ·· ·· ··· · · · е е а· • · аа* а а а·· а а ·а • · · · · ·· ··« «аа *07···· · а а* ·· ··· ·· ··а· ·· или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, за производство на лекарство за хора за лечение или профилактика на медицинско състояние, за което е показан инхибитор на матриксна металопротеаза.
То предоставя също използване на съединение с формула (I), или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, за производство на лекарство за животни за лечение или профилактика на медицинско състояние, за което е показан инхибитор на матриксна металопротеаза.
Освен това изобретението предоставя използване на съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, за производство на лекарство за хора за лечение или профилактика на руптура на атеросклеротични плаки, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, рестеноза, удар, болест на периодонта, тъканна улцелерация, възстановяване на рани, кожни болести, метастази при рак, туморен ангиогенезис, възрастова макуларна дегенерация, фиброзна болест, ревматоиден артрит, остеоартрит и възпалителни болести, зависещи от мигриращи възпалителни клетки.
То предоставя също използване на съединение с формула (I), или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях за производство на лекарство за животно за лечение или профилактика на руптура на атеросклеротични плаки, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, рестеноза, удар, болест на периодонта, тъканна улцелерация, възстановяване на рани, кожни болести, метастази при рак, туморен ангиогенезис, възрастова макуларна дегенерация, фиброзна болест, ревматоиден артрит, остеоартрит. и възпалителни болести, зависещи от мигриращи възпалителни клетки.
♦ · ···· ·· • · · ·· · • · ··· ·· ··· • · ··· ··· • · · 9Я· · ·· ·· ··· Z.O ·»
Освен това изобретението предоставя метод за лечение или профилактика на медицинско състояние, за което е показано инхибирането на ММР у бозайник (в това число човек), който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол, или фармацевтично или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, или фармацевтичен състав или ветеринарен състав, съдържащ всяко от горните съединения.
И още, изобретението предоставя метод за лечение или профилактика на руптура на атеросклеротични плаки, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, рестеноза, удар, болест на периодонта, тъканна улцелерация, възстановяване на рани, кожни болести, метастази при рак, туморен ангиогенезис, възрастова макуларна дегенерация, фиброзна болест, ревматоиден артрит, остеоартрит и възпалителни болести, зависещи от мигриращи възпалителни клетки, бозайник (в това число човек), който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол, или фармацевтично или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, или фармацевтичен състав или ветеринарен състав, съдържащ всяко от горните съединения.
Изобретението включва също така всичките нови междинни съединения, описани тук, например тези с формула (II).
Синтезът на съединението от изобретението и на междинните съединения използвани при него са илюстрирани със следните примери и подготовки.
Стайна температура означава 20 до 25°С.
·· ···· • · ·· ·· • · · ·· • ··· · · ··· • · · · · · ·
··
Бърза хроматография се отнася до колонна хроматография върху силикагел (Kieselgel 60,230-400 меша).
Температурите на топене не са коригирани.
гН Ядрено-магнитен резонансните (NMR) спектри са записани на спектрометър Broker АСЗОО, Varian Unity Inova-ЗОО или Varian Unity Inova-400 и във всички случаи се покриват с предполаганата структура. Характеристичните химични отмествания (5) са дадени в милионни части по отношение на тетраметилсилан, като за означаване на главните пикове са използвани стандартните съкращения: например s - синглет; d - дублет; t - триплет; q квартет; т - мултиплет; br - широк.
Масспектрите са записани на масспектрометър Finnigan Mat. TSQ 7000 или Trio 1000 на Fison Introment. LRMS означава масспектър c ниска разрешаваща способност и цитираните изчислени и наблюдавани йони се отнасят до изотропния състав на най-ниската маса.
Примери за изпълнение на изобратението
ПРИМЕР 1
М-Хидрокси-2-[4-(4-фенилфенил)-1.2.3.6-тетрахидропиридин-1 илсулфонил]ацетамид
Към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8 (186 mg, 0.5 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (104 mg, 1.5 mmol), тетрахидрофуран (2 ml) и метанол (3 ml) се прибавя калиев карбонат (207 mg, 1.5 mmol). Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 20 часа, оставя се да се охлади, разрежда се с вода (15 ml) и етил ацетат (10 ml) и се подкислява с концентрирана солна киселина. Тази смес след това се загрява бързо до 100°С, оставя се да се охлади и се филтрува. Така полученото вещество се измива последователно с вода и етилацетат, след което се изсушава nog вакуум, при което се получава съединението, посочено в заглавието (125 mg, 67%) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 216-218°С. Получено: С, 61.05; Н, 5.35; N, 7.41. C19H20N2O4S изисква С, 61.27; Н, 5.41; N, 7.52%. δ (DMSOd6): 2.62 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.92 (s, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 6.24 (brs, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.41-7.48 (т, 2Н), 7.52-7.58 (т, 2Н), 7.62-7.73 (т, 4Н), 9.22 (s, 1Н), 10.82 (s, 1Н).
LRMS (APCI): 373 (М+Н)+.
ПРИМЕР 2
К-Хидрокси-2-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1.2.3.6-тетрахидропиридин-
1-илсулфонил]аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (58%), температура на топене 190-191°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 9 с използване на метода от Пример 1. Получено: С, 62.05; Н, 5.74; N, 7.12. €^0Η22Ν2Ο48 изисква С, 62.16; Н, 5.74; Ν, 7.25%. δ (DMSOd6): 2.23 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.90 (s, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 6.20 (brs, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 7.30-7.48 (т, 7Н), 9.20 (s, 1Н), 10.80 (s, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 388(М+Н)+.
ПРИМЕР 3
Н-Хидрокси-2-[4-(4-фенилфенил)пиперидин-1-илсулфонил]аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (62%), температура на топене 200-201°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 10 с използване на метода от Пример 1. Получено: С, 60.96; Н, 5.86; N, 6.97. C19H22N2O4S изисква С, 60.94; Н, 5.92;· N, 7.48%. δ (DMSOd6): 1.63 (т, 2Н), 1.83 (т, 2Н), 2.66 (т, 1Н), 2.98 (t, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.83 (s, 2Н), 7.30 (т, ЗН), 7.40 (t, 2Н), 7.54-7.60 (т,
ЙШ*,д
4Н), 9.18 (s, 1Н), 10.75 (s, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 375 (М+Н)+.
ПРИМЕР 4
К-Хидрокси-2-(4-фенил-1.2.3.6-тетрахидропиридин-1илсулфонил)аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (76%), температура на топене 175-176°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 11 с използване на метода от Пример 1. ф Получено: С, 52.41; Н, 5.39; N, 9.35. C13H16N2O4S изисква С, 52.69; Н,
5.44; N, 9.45%. δ (DMSOd6): 2.58 (т, 2Н), 3.46 (t, 2Н), 3.90 (s, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 6.18 (brs, 1Н), 7.23-7.48 (т, 5Н), 9.20 (s, 1Н), 10.80 (s, 1Н).
ПРИМЕР 5
Г4-Хидрокси-2-(4-фенилпиперидин-1-илсулфонил)аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (44%), температура на топене 185-187°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 12 с използване на метода от Пример 1. Получено: С, 52.08; Н, 6.04; N, 9.23. C13H18N2O4S изисква С, 52.33; Н, ф 6.08; N, 9.39%. δ (DMSOd6): 1.62 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н), 2.62 (т, 1Н), 2.98 (t, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 7.15-7.33 (т, 5Н), 9.20 (s, 1Н), 10.78 (s, 1Н).
ПРИМЕР 6
К-Хидрокси-2-(4-бензилпиперидин-1-илсулфонил)аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (35%), температура на топене 132-135°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 13 с използване на метода от Пример 1.
Получено: С, 53.66; Н, 6.43; N, 8.82. C14H20N2O4S изисква С, 53.83; Н,
6.45; N, 8.97%. δ (DMSOd6): 1.13 (т, 2Н), 1.58 (т, ЗН), 2.49 (d, 2Н), 2.75 ♦····· • ·· • ···· • 4»» • ·· ·····
99 • 9 9 • 9 9 99
(t, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.10 (m, ЗН), 7.22 (m, 2H), 9.10 (s, Ш),
10.70 (s,lH).
ПРИМЕР 7
Н-Хидрокси-2(К,8)-[4-(4-фенилфенил)-1.2.3.6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]пент-4-енамид
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 15 (70 mg, 0.18 mmol) и Nетилдиизопропиламин (0.03 ml, 0.18 mmol) в безводен диметилформамид (1 ml), под азот, при стайна температура се прибавя О-(7-азабензотриазол- 1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (100 mg, 0.26 mmol). След 15 минути се прибавя разтвор на хидроксиламин хидрохлорид (37 mg, 0.53 mmol) и Nетилдиизопропиламин (0.12 ml, 0.7 mmol) в безводен диметилформамид (0.5 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 20 часа, след това се разделя между етилацетат и воден разтвор на фосфатен буфер (pH 7). Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след това остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан:метанол (97:3) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието (55 mg) под формата на безцветно аморфно тВърдо вещество, δ (DMSOd6):
2.50-2.80 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 3.80 (dd, 1Н), 4.00 (т, 2Н), 5.03-5.18 (т, 2Н), 5.62 (т, 1Н), 6.23 (brs, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.53 (т, 2Н),
7.67 (т, 4Н), 9.22 (s, 1Н), 10.85 (s, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 413 (М+Н)+.
ПРИМЕР 8
М-Хидрокси-2(К,8)-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]пент-4-енамид
Получен под формата на твърдо вещество (13%) от • ♦ · « ··· · • · · · ·· ··· OO ·· ·· • ··· ·· съединението, посочено в заглавието на Подготовка 17 с използване на метода от Пример 7, но с елуентен градиент на дихлорометан:метанол (100:0 to 90:10) за хроматографския етап на пречистване, δ (CDC13): 2.25 (s, ЗН), 2.62 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 3.80 (dd, 1Н), 4.10 (т, 2Н), 5.10-5.22 (т, 2Н), 5.75 (т, 1Н), 6.03 (brs, 1Н), 7.20-7.43 (т, 8Н).
LRMS(APCI): 427 (М+Н)+.
ПРИМЕР 9
№Хидрокси-5-фенил-2(Е,8)-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]пентанамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (35%), температура на топене 150°С (разлагане), от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18 с използване на метода от Пример 1. δ (DMSOd6): 1.50 (т, 2Н), 1.80 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 2.54 (т, 4Н), 3.45 (т, 2Н), 3.75 (dd, 1Н), 3.98 (т, 2Н), 6.10 (brs,lH), 7.10-7.54 (т, 10Н), 7.63 (т, 4Н), 9.10 (s, 1Н), 10.88 (s, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 492 (М+Н)+.
ПРИМЕР 10
К-Хидрокси-2-метил-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-
1-илсулфонил]пропанамид
Получен като аморфно твърдо вещество (41%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 19, с използване на метода от Пример 7. δ (DMSOd6): 1.50 (s, 6Н), 2.66 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 6.10 (brs,lH), 7.30-7.70 (т, 9Н), 9.00 (s, 1Н), 10.78 (s, 1Н).
ПРИМЕРИ
Н-Хидрокси-1-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1.2.3.6-тетрахидропиридин-
1-илсулфонил]ииклопентанкарбоксамид
Получен под формата на твърдо вещество (44%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 21 с използване на метода от Пример 7, но с дихлорометангметанол (99:1) като елуент за хроматографския етап на пречистване, δ (CDC13): 1.70 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 2.37 (т, 2Н), 2.48 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н),
3.60 (t, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 6.02 (brs,lH), 7.20-7.43 (т, 8Н).
ПРИМЕР 12
Н-Хидрокси-2-етил-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1сулфонил]бутанамид
Получен под формата на твърдо вещество (56%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 23 с използване на метода от Пример 7. δ (DMSOd6): 0.90 (т, 6Н), 1.95-2.13 (т, 4Н),
2.52 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 6.10 (brs,lH), 7.35 (т, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.52 (т, 2Н), 7.64 (т, 4Н), 9.03 (brs,lH), 10.70 (brs,lH).
ПРИМЕР 13
N-Xugpokcu-2(R,S)-[4-(4-фенилфенил)-1.2,3.6-тетрахидропирид ин-1илсулфонил]хексанамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (72%), температура на топене 186-189°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 25, с използване на метода от Пример 7, но с 1-метилпиролидин-2-он като разтворител за реакцията и с пречистване посредством прекристализация в диизопропилетер: етилацетат вместо с бърза хроматография. Получено: С, 63.03; Н, 6.60; N, 6.43. C23H28N2O4S; 0.50 Н2О изисква С, 63.13; Н, 6.68; N, 6.40%. δ (DMSOd6): 0.83 (t, ЗН), 1.10-1.35 (т, 4Н), 1.78 (т, 1Н), 1.98 (т, 1Н),
2.55 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.70 (dd, 1Н), 3.98 (т, 2Н), 6.12 (brs, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.52 (т, 2Н), 7.64 (т, 4Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.85 • · · • · ·
35: ::
• *· · • ·· • ·· • ·· • ·· • ·· · (brs,lH). LRMS(APCI): 429 (M+H)+.
ПРИМЕР 14
Х-Хидрокси-4-метил-2(Н.5)-[4-(4-фенилфенил)-1.2.3.6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]пент-4-енамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (33%), температура на топене 170-171°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 27 с използване на метода от Пример 7, но с елуентен градиент на дихлорометан:метанол (100:0 до 98:2) за хроматографския етап на пречистване, δ (DMSOd6): 1.65 (s, ЗН), 2.40-
2.80 (т, 4Н), 3.52 (т, 2Н), 3.90 (dd, 1Н), 4.00 (т, 2Н), 4.70 (s, 1Н), 4.78 (s, 1Н), 6.23 (brs, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.52 (d, 2Н), 7.65 (т, 4Н), 9.22 (s, 1Н), 10.85 (s, 1Н).
LRMS (APCI): 427 (М+Н)+.
ПРИМЕР 15
Н-Хидрокси-2(^8)-метил-2-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]пент-4-енамид
Получен под формата на безцветна смола (20%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 29 с използване на метода от Пример 7, но с елуентен градиент на дихлорометан:метанол (100:0 до 98:2 до 95:5) за хроматографския етап на пречистване, δ (CDC13): 1.60 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.64 (т, ЗН), 3.00 (т, 1Н), 3.62 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 5.21 (т, 2Н), 5.70 (т, 1Н), 6.03 (brs, 1Н), 7.20-7.44 (т, 8Н).
LRMS (APCI): 441 (М+Н)+.
ПРИМЕР 16
К-Хидрокси-2-[3-(4-фенилфенокси)азетидин-1-илсулфонил]аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (66%) • · • » • ·
от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 32 с използване на метода от Пример 1. δ (DMSOd6): 4.03 (s, 2Н), 4.05 (dd, 2Н), 5.09 (т, 1Н), 6.94 (d, 2Н), 7.30 (т, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.60 (т, 4Н),
9.25 (s, 1Н), 10.80 (brs, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 364 (М+Н)+.
ПРИМЕР 17
И-Хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетамид
Към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 41 (429 mg, 1 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (212 mg, 3 mmol) и метанол (20 ml) се прибавя калиев карбонат (406 mg, 3 mmol). Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на около 6 часа, оставя се да се охлади и се разделя между етилацетат и 1М солна киселина. Отделената органична фаза се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се разпрашава с диизопропилетер и се прекристализира в етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието (148 mg, 34%), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 151-153°С. Получено: С, 61.01; Н, 6.04; N, 6.48. C22H26N2O5S изисква С, 61.38; Н, 6.09; N, 6.51%. δ (DMSOd6): 1.33 (t, ЗН), 2.23 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.46 (t, 2Н), 3.91 (s, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 4.03 (q,2H), 6.10 (brs, 1Н), 6.80-6.95 (т, ЗН), 7.17 (d, 1Н), 7.28-7.38 (т, ЗН), 9.20 (brs, 1Н), 10.8 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 431 (M+H)+.
ПРИМЕР18
К-Хидрокси-2-[4-(3-метокси-4-фенилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]аиетамид
Калиев карбонат (95 mg, 0.7 mmol) се прибавя към разбърквана · · · · ·
смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 45 (170 mg, 0.4 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (49 mg, 0.7 mmol) и метанол (3 ml). Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на около 2 часа, оставя се да се охлади, разрежда се с фосфатен буфер (15 ml) и се екстрахира с етилацетат (2x15 ml). Смесените органични екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, след това остатъкът се разпрашава с етилацетат, при което се получава съединението, посочено в заглавието (50 mg, 30%) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 175-177°С. Получено: С, 58.84; Н, 5.51; N, 6.70. (^oHjqN^S; 0.10 СН2С12 изисква С, 58.75; Н, 5.45; N, 6.82%. δ (DMSOd6): 2.63 (т, 2Н), 3.50 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 3.93 (s, 2Н), 3.99 (s, 2Н), 6.27 (s, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 7.27 (d, 1Н),
7.31 (d, 1Н), 7.41 (t, 2Н), 7.47 (d, 2Н), 9.23 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 420 (М+Н4)+.
ПРИМЕР 19
К-Хидрокси-2-[4-(3-метокси-4-фенилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]-2-метилпропанамид
О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (274 mg, 0.72 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 50 (200 mg, 0.48 mmol) и N-етилдиизопропиламин (0.08 ml, 0.48 mmol) в безводен диметилформамид (4 ml), под азот, при стайна температура. След 15 минути се добавят хидроксиламин хидрохлорид (100 mg, 1.44 mmol) и N-етилдиизопропиламин (0.33 ml,
1.9 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на около 3 часа, след това се разделя между етилацетат и воден разтвор на фосфатен буфер (pH 7). Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след
·· това остатъкът се разпрашава с диизопропилетер, давайки съединението, посочено в заглавието (71 mg, 36%) под формата на безцветно аморфно твърдо вещество, температура на топене 156158°С. Получено: С, 60.80; Н, 6.17; N, 6.25. C^H^NjOsS; 0.10 Н2О изисква С, 61.12; Н, 6.11; N, 6.48%. δ (DMSOd6): 1.51 (s, 6Н), 2.57 (т, 2Н), 3.43 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.03 (т, 2Н), 6.25 (brs, 1Н), 7.09 (d, 1Н),
7.13 (s, 1Н), 7.26 (d, 1Н), 7.31 (d, 1Н), 7.39 (t, 2Н), 7.46 (d, 2Н), 9.24 (brs, 1Н), 10.79(brs, 1Н).
LRMS (APCI): 431 (М+Н)+.
ПРИМЕР 20
К-Хидрокси-2-[4-(3-флуоро-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-
1-илсулфонил]аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (40%), температура на топене 184-188°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 47 с използване на метода от Пример 1. Получено: С, 58.39; Н, 4.90; N, 6.84. C19H19FN2O4S изисква С, 58.45; Н, 4.91; N, 7.17%. δ (DMSOd6): 2.61 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.94 (s, 2Н), 4.00 (s, 2Н), 6.35 (brs, 1Н), 7.33-7.60 (т, 8Н), 9.23 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 408 (M+NH4)+.
ПРИМЕР 21
ЬГ-Хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (76%), температура на топене 168-170°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 56 с използване на метода от Пример 1. δ (DMSOd6): 1.34 (t, ЗН), 2.61 (т, 2Н), 3.49 (t, 2Н), 3.94 (s, 2Н), 3.98 (s,
2Н), 4.10 (q,2H), 6.25 (brs, 1Н), 6.91 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), • · • ·
7.33 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 9.22 (brs, 1H), 10.80 (brs, 1H). LRMS (Термопулверизашор): 434 (M+NH4)+.
ПРИМЕР 22
И-Хидрокси-2-14-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (76%), температура на топене 162-165°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 61 с използване на метода от Пример 1. Получено: С, 60.26; Н, 5.86; N, 6.43. C2iH24N2O5S изисква С, 60.56; Н, 5.81; N, 6.73%. δ (DMSOd6): 2.23 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.93 (s, 2Н), 3.97 (s, 2Н), 6.20 (brs, 1Н), 6.83-6.94(т, ЗН), 7.18 (d, 1Н), 7.27-7.39 (т, ЗН), 9.22 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 416 (М)+.
ПРИМЕР 23
Н-Хидрокси-2-(4-[4-(3-етилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (58%), температура на топене 151-154°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 63 с използване на метода от Пример 1. Получено: С, 62.75; Н, 6.24; N, 6.26. C22H26N2O4S; 0.50 Н2О изисква С, 62.39; Н, 6.43; N, 6.61%. δ (DMSOd6): 1.20 (t, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 2.61 (т, 4Н), 3.47 (t, 2Н), 3.92 (s, 2Н), 3.97 (s, 2Н), 6.20 (brs, 1Н), 7.10-7.23 (т, 4Н), 7.27-7.38 (т, ЗН), 9.22 (brs, 1Н). 10.81 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 414 (М)+.
ПРИМЕР 24
Г+Хидрокси-4-{4-[4-(3-Метоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил)тетрахидропиран-4-карбоксамид ·· ···· • ·
Получен nog формата на бледожълто твърдо вещество (47%), температура на топене 160-170°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 65 с използване на метода от Пример 19. δ (DMSOd6): 1.93 (т, 2Н), 2.23 (s, ЗН), 2.39 (т, 2Н), 2.43 (т, 2Н), 3.20 (t, 2Н), 3.49 (т, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.86 (т, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 6.16 (brs, 1Н), 6.83-6.94 (т, ЗН), 7.17 (d, 1Н), 7.36 (т, ЗН), 9.21 (brs, 1Н), 11.00 (brs, 1Н). LRMS (APCI) 487 (М+Н)+.
ПРИМЕР 25 ф Н-Хидрокси-4-(4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил}тетрахидропиран-4-карбоксамид
Получен под формата на бяло твърдо вещество (82%), температура на топене 200-202°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 67 с използване на метода от Пример 19, с тази разлика, че остатъкът се прекристализира в метанол. Получено: С, 60.02; Н, 6.78; N, 5.45. C25H32N2O6S; СН3ОН изисква С, 59.98; Н, 6.97; N, 5.38%. δ (DMSOd6); 1.60 (т, 2Н), 1.78 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 2.38 (т, 2Н), 2.64 (т, 1Н), 3.04 (t, 2Н), 3.20 (t, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.86 (т, 2Н), 6.87 (т, ЗН), 7.13 (т, ЗН), 7.33 (t, © 1Н), 9.16 (brs, 1Н). 10.97 (brs, 1Н).
LRMS (APCI) 489 (М+Н)+.
ПРИМЕР 26
N-Xugpokcu-2-14-[3-метокси-4-(3-метоксифенил)фенил]пиперидин-1илсулфонил1-2-метилпропанамид
Получен под формата на бяло твърдо вещество (47%), температура на топене 161-163°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 74 с използване на метода от Пример 19, с тази разлика, че остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан:метанол:
··· · · · · · ·· • · · · · · ···· · ··· • · · л · ·· · · · ··· • · ·41········ ·· ··· ·· ·· ·· ·· концентриран воден разтвор на амоняк (90:10:1) като елуент. Получено: С, 59.39; Н, 6.58; Ν, 6.13. C23H30N2O6S изисква С, 59.72; Н, 6.54; N, 6.06%. δ (DMSOd6): 1.49 (s, 6Н), 1.64 (т, 2Н), 1.81 (т, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 3.06 (t, 2Н), 3.75 (s, 8Н), 6.87 (т, 2Н), 6.98 (т, ЗН), 7.20 (d, 1Н),
7.27 (t, 1Н), 8.99 (brs, 1Н), 10.75 (brs, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 480 (M+NH4)+.
ПРИМЕР 27
N-Xugpokcu-2-14-[4-(3-етоксифенил)-3-метоксифенил]пиперидин-1илсулфонил1-2-метилпропанамид
Получен под формата на бяло твърдо вещество (39%), температура на топене 134-136°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 77 с използване на метода от Пример 26. Получено: С, 60.60; Н, 6.80; N, 5.82. C^H^b^C^S изисква С, 60.48; Н, 6.77; N, 5.88%. δ (DMSOd6): 1.32 (t, ЗН), 1.49 (s, 6Н), 1.66 (т, 2Н), 1.81 (т, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 3.07 (t, 2Н), 3.76 (s, 5Н), 4.02 (q,2H), 6.85 (т, 2Н),
6.98 (т, ЗН), 7.20 (d, 1Н), 7.27 (t, 1Н), 9.00 (brs, 1Н), 10.76 (brs, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 494 (M+NH4)+.
ПРИМЕР 28
Н-Хидрокси-4-14-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил1тетрахидропиран-4-карбоксамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (87%), температура на топене 152-154°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 79 с използване на метода от Пример 19. Получено: С, 61.99; Н, 6.47; N, 5.54. C26H32N2O6S изисква С, 62.38; Н, 6.44; Ν, 5.60%. δ (DMSOd6): 1.33 (t, ЗН), 1.93 (т, 2Н), 2.24 (s, ЗН), 2.40 (d, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 3.21 (dd, 2Н), 3.50 (т, 2Н). 3.88 (т, 2Н), 3.98-4.10 (т, 4Н), 6.18 (brs, 1Н), 6.80-6.95 (т, ЗН), 7.18 (d, 1Н), 7.26-7.37 (т, ЗН), *· ···· ·· ·« ···· ··· · · ····· • · ··· · · ··· · · ·· • · · Λ, · · · ··· ··· • · ·42· · · · · ··· • · ··· · · ·· ····
9.22 (brs.lH), 11.05 (brs, 1H). LRMS (APCI): 501 (M+H)+.
ПРИМЕР 29
Г4-Хидрокси-4-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил}тетрахидропиран-4-карбоксамид
Паладий върху бариев сулфат (5%, 5 mg) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 28 (50 mg, 0.1 mmol) в смес от 1,2-диметоксиетан (1 ml) и ф метанол (3 ml), след това реакционната смес се хидрогенира при налягане 345 kPa (50 psi) в продължение на около 20 часа. Прибавя се следваща порция от паладий върху бариеВ сулфат (5%, 5 mg) и хидрогенирането продължава още 20 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът изкристализира от етер-хексан, при което се получава съединението, посочено в заглавието (34 mg, 66%) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 165-167°С. Получено: С, 60.81; Н, 6.76; N, 5.35. C26H34N2O6S;
0.50 Н2О изисква С, 61.03; Н, 6.89; N, 5.47%. δ (DMSOd6): 1.35 (t, ЗН), Ο 1.60 (т, 2Н), 1.78 (т, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 2.40 (d, 2Н), 2.62 (т, 1Н), 3.03 (dd, 2Н), 3.20 (dd, 2Н), 3.73 (т, 2Н), 3.86 (т, 2Н), 4.04 (q,2H), 6.80-6.92 (т, ЗН), 7.07-7.17 (т, ЗН), 7.30 (t, 1Н), 9.18 (brs, 1Н), 11.0 (brs, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 520 (M+NH4)+.
ПРИМЕР 30
Н-Хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил) -2-метилпропанамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (33%), температура на топене 116-118°С, от съединението, посочено в ·· ···· •43 заглавието на Подготовка 81 с използване на метода от Пример 19. Получено: С, 62.52; Н, 6.47; N, 6.00. C24H30N2O5S изисква С, 62.86; Н, 6.59; N, 6.11%. δ (DMSOd6): 1.34 (t, ЗН), 1.52 (s, 6Н), 2.23 (s, ЗН), 2.53 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 4.00-4.10 (т, 4Н), 6.18 (brs, 1Н), 6.80-6.95 (т, ЗН),
7.18 (d, 1Н), 7.28-7.38 (т, ЗН), 9.03 (brs, 1Н), 10.8 (brs, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 459 (М+Н)+.
ПРИМЕР 31
М-Хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-
илсулфонил) аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (48%), температура на топене 179-180°С (изкристализира от диизопропилетер), от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 82 с използване на метода от Пример 17. Получено: С, 60.72; Н, 6.49; N, 6.36. C22H28N2O5S изисква С, 61.09; Н, 6.53; N, 6.48%. δ (DMSOd6): 1.31 (t, ЗН), 1.68 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 2.65 (т, 1Н), 3.00 (т, 2Н), 3.72 (т, 2Н), 3.86 (s, 2Н), 4.03 (q, 2Н), 6.80-6.90 (т, ЗН), 7.10 (s, 2Н), 7.17 (s, 1Н), 7.30 (t, 1Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.8 (brs, 1Н). LRMS (APCI): 433 (М+Н)+.
ПРИМЕР 32
Н-Хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил)-2-метилпропанамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (53%), температура на топене 172-174°С (изкристализира от диизопропилетер), от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 84 с използване на метода от Пример 19. Получено: С, 62.20; Н, 6.99; N, 6.02. изисква С, 62.58; Н, 7.00; N, 6.08%.
δ (DMSOd6): 1.31 (t, ЗН), 1.50 (s, 6Н), 1.61 (т, 2Н), 1.79 (т, 2Н), 2.20 (s,
ЗН), 2.65 (m, 1Н), 3.05 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H), 8.98 (brs, 1H), 10.75 (brs, 1H). LRMS (APCI): 461 (M+H)+.
ПРИМЕР 33
N-Xugpokcu-2-14-[3-метил-4-(пиридин-2-ил)фенил]-1.2.3.6mempaxugponupuguH- 1-илсулфонил} аиетамид
Получен nog формата на безцветно аморфно твърдо вещество (50%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 85 с използване на метода от Пример 17. δ (DMSOd6): 2.33 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.46 (t, 2Н), 3.91 (s, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 6.12 (brs, 1Н), 7.30-7.40 (т, 4Н), 7.50 (d, 1Н), 7.84 (dd, 1Н), 8.63 (d, 1Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.8 (brs, 1Н). LRMS (APCI): 388 (М+Н)+.
ПРИМЕР 34
Н-Хидрокси-2-14-[3-метил-4-(пиридин-3-ил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (57%), температура на топене 132-136°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 86 с използване на метода от Пример 31. δ (DMSOd6): 2.23 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.46 (t, 2Н), 3.91 (s, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 6.12 (brs, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.45 (dd, 1Н),
7.78 (d, 1Н), 8.55 (т, 2Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.8 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 388 (М+Н)+.
ПРИМЕР 35
Н-Хидрокси-2-14-[3-метил-4-(пиридин-4-ил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (20%), температура на топене 165-167°С, от съединението, посочено в ·· ·· ···· ·· ·« 9· • · · · · · • ··< · · ··· ·
заглавието на Подготовка 87 с използване на метода от Пример 31. δ (DMSOd6): 2.26 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.92 (s, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 6.12 (brs, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 7.35-7.42 (т, 4Н), 8.62 (d, 2Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.8 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 388 (М+Н)+.
ПРИМЕР 36
М-Хидрокси-2-{4-[4-(6-етоксипиридин-2-ил)-3-метилфенил]пиперидин-
1-илсулфонил}-2-метилпропанамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (30%), температура на топене 184-187°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 91 с използване на метода от Пример 19 с тази разлика, че остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан:етанол ( 98:2) като елуент. δ (DMSOd6): 1.30 .(t, ЗН), 1.48 (s, 6Н), 1.63 (т, 2Н), 1.79 (т, 2Н),
2.35 (s, ЗН), 2.67 (т, 1Н), 3.05 (t, 2Н), 3.75 (d, 2Н), 4.30 (q, 2Н), 6.72 (d, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 7.34 (d, 1Н), 7.73 (t, 1Н), 9.00 (brs, 1Н),
10.75 (brs, 1Н).
HRMS (електропулверизатор на положителни йони): 462.206
(М+Н)+.
ПРИМЕР 37
И-Хидрокси-4-[4-(4-фенилфенил)- 1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 илсулфонил]тетрахидропиран-4-карбоксамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (68%), температура на топене 191-193°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 93 с използване на метода от Пример 19, но при кристализация на остатъка от метанол. δ (DMSOd6): 1.93 (т,
2Н), 2.40 (d, 2Н), 2.55 (т, 2Н), 3.20 (t, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.85 (т, 2Н),
4.00 (т, 2Н), 6.11 (brs, 1Н), 7.35 (t, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.52 (d, 2Н), 7.65 ·· 9999 • · • ··· ·· • · ·· • · ·· • 9 9·
9 99
9999 (m, 4H), 9.22 (brs, 1H), 11.05 (brs, 1H). LRMS (APCI): 443 (M+H)+.
ПРИМЕР 38
N-Xugpokcu-4- { 4-[4-(4-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3.6mempaxugponupuguH- 1-илсулфонил1 тетрахидропиран-4-карбоксамид
Получен nog формата на безцветно твърдо вещество (36%), температура на топене 159-161°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 95 с използване на метода от Пример 19, но с прекристализация на остатъка от дихлорометандиизопропилетер. δ (DMSOd6): 1.35 (t, ЗН), 1.94 (т, 2Н), 2.22 (s, ЗН),
2.38 (d, 2Н), 2.50 (brs, 2Н), 3.20 (t, 2Н), 3.50 (brs, 2Н), 3.87 (dd, 2Н), 3.98 (brs, 2Н), 4.04 (q, 2Н), 6.15 (brs, 1Н), 6.96 (d, 2Н), 7.13 (d, 1Н), 7.22 (d, 2Н), 7.28 (d, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 9.20 (brs, 1Н), 11.05 (brs, 1Н). LRMS (Термо-пулверизатор): 515 (Μ+NH4)+.
ПРИМЕР 39
Н-Хидрокси-2-{4-[4-(3-хидроксиметилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (63%), температура на топене 174-176°С (изкристализира от метанолдиизопропилетер), от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 97 с използване на метода от Пример 17. Получено: С, 60.35; Н, 5.75; N, 6.70. QjH^OsS изисква С, 60.56; Н, 5.81; N, 6.73%. δ (DMSOd6): 2.22 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.93 (s, 2Н), 3.97 (s, 2Н), 4.53 (d, 2Н), 5.19 (t, 1Н променлива), 6.20 (brs, 1Н), 7.15-7.42 (т, 7Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 417(М+Н)+.
·· ···· • · • ··· ·· ·· • ·· • ···· • · · · · ··· • · ·Λ7 ·- · ·· ·· · ·· “ ' ··9 9
ПРИМЕР 40
М-Хидрокси-2-метил-2-{4-[3-метил-4-(хинолин-3-ил)фенил]-1т2.3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}пропанамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (51%), температура на топене 158-160°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 100 с използване на метода от Пример
19. δ (DMSOd6): 1.50 (s, 6Н), 2.32 (s, ЗН), 2.57 (т, 2Н), 3.53 (т, 2Н), 4.03 (т, 2Н), 6.23 (brs, 1Н), 7.34-7.48 (т, ЗН), 7.63 (t, 1Н), 7.79 (t, 1Н), 8.04 (t, 2Н), 8.37 (s, 1Н), 8.91 (s, 1Н), 9.04 (brs, 1Н), 10.8 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 466 (М+Н)+.
ПРИМЕР 41
Н-Хидрокси-2-{4-[3-метил-4-(3-метилтиофенил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (17%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 102 с използване на метода от Пример 1. δ (DMSOd6): 2.23 (s, ЗН), 2.49 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.91 (s, 2Н), 3.97 (s, 2Н), 6.22 (brs, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 7.24 (d, 1Н), 7.34 (т, ЗН), 9.22 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н). LRMS (APCI): 432 (М)+.
ПРИМЕР 42
N-Xugpokcu-2-14-[4-(3-метоксиметилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (28%), температура на топене 151-153°С (изкристализира от етилацетатдиизопропилетер), от съединението, посочено в заглавието на
Подготовка 104 с използване на метода от Пример 17. Получено: С,
60.16; Н, 6.00; N, 6.28. C22H26N2O5S; 0.10 Н2О изисква С, 60.11; Н, 6.19;
·· ···· • · • ···
Ν, 6.37%. δ (DMSOd6): 2.22 (s, ЗН), 2.60 (m, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.47 (t, 2Н), 3.93 (s, 2Н), 3.97 (s, 2Н), 4.04 (s, 2Н), 6.20 (brs, 1Н), 7.17 (d, 1H), 7.21-7.42 (m, 6H), 9.20 (brs, 1H), 10.80 (brs, 1H).
LRMS (Термопулверизатор): 432 (M+H)+.
ПРИМЕР 43
К-Хидрокси-2-{4-[4-(3-[2-метоксиетокси]фенил)-3-метилфенил]-
1.2.3.6- тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (64%), температура на топене 158-160°С (изкристализира от етилацетат), от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 107 с използване на метода от Пример 17. Получено: С, 59.78; Н, 6.10; N, 6.01. C^H^N^S изисква С, 59.98; Н, 6.13; N, 6.08%. δ (DMSOd6): 2.24 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.47 (t, 2Н), 3.66 (т, 2Н), 3.92 (s, 2Н),
3.97 (т, 2Н), 4.12 (t, 2Н), 6.20 (brs, 1Н), 6.89 (т, ЗН), 7.18 (d, 1Н), 7.34 (т, ЗН), 9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 460 (М)+.
ПРИМЕР 44
К-Хидрокси-2-14-[4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-3-метилфенил]-
1.2.3.6- тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (56%), температура на топене 158-162°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 112 с използване на метода от Пример
17. Получено: С, 57.01; Н, 5.47; N, 5.26. C22H26N2O5S; 0.60 СН2С12 изисква С, 56.61; Н, 5.30; N, 5.84%. δ (DMSOd6): 2.23 (s, ЗН), 2.58 (т, 2Н), 3.20 (t, 2Н), 3.44 (t, 2Н), 3.92 (s, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 4.55 (t, 2Н), 6.20 (brs, 1Н), 6.78 (d, 1Н), 7.01 (d, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 7.27 (d, 1Н),
7.33 (s, 1Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н). LRMS (APCI): 428 (М+Н)+.
·· ···· ·· ·♦ ·· ·· • · ♦ · · · ···· • · ··· · · ··· · ··· • · · · · ·· · 4 · · ·· ♦ · 4q· ·· · · ··· ·· ··· ЯУ ·· ·· ····
ПРИМЕР 45
П-Хидрокси-2-{4-[3-метил-4-(3-трифлуорометилфенил)фенил]-1.2.3.6тетрахидропиридин-1-илсулфонид}ацетамид
Получен под формата на безцветно тВърдо Вещество (50%), температура на топене 168-170°С (изкристализира от диизопропилетер), от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 116 с използване на метода от Пример 17 с тази разлика, че като съразтворител за реакцията е използван тетрахидрофуран. Получено: С, 54.96; Н, 4.73; N, 5.97. C2JH21F3N2O4S; 0.25 Н2О изисква С, 54.96; Н, 4.72; N, 6.10%. δ (DMSOd6): 2.24 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.93 (s, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 6.22 (brs, 1Н), 7.23 (d, 1Н), 7.36 (d, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.68 (т, 4Н),
9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 455 (М+Н)+.
ПРИМЕР 46
Ь1-Хидрокси-2-[4-(4-феноксифенил)пиперидин-1-илсулфонил]аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (13%), температура на топене 176-179°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 119 с използване на метода от Пример 17 с тази разлика, че като съразтворител за реакцията е използван дихлорометан. Получено: С, 57.92; Н, 5.62; N, 6.97. C19H22N2O5S; 0.20 Н2О изисква С, 57.91; Н, 5.73; N, 7.11%. δ (DMSOd6): 1.63 (т, 2Н), 1.84 (т, 2Н), 2.63 (т, 1Н), 2.98 (t, 2Н), 3.69 (т, 2Н), 3.85 (s, 2Н), 6.96 (т, 4Н), 7.10 (t, 1Н), 7.27 (d, 2Н), 7.36 (t, 2Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 392 (М+Н)+.
. ПРИМЕР 47
Ь1-Хидрокси-2-{4-[4-(3-[2-метоксиетокси]фенил)-3-
·· ·· ·· • · · · · ♦ • · · · · · • · · · · « · · · метилфенил]пиперидин-1-илсулфонил}-2-метилпропанамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (42%), температура на топене 155-156°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 122 с използване на метода от Пример 19 с тази разлика, че остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан:метанол (97:3) като елуент, преди кристализацията от дихлорометан-диизопропилетер.
δ (DMSOd6): 1.50 (s, 6Н), 1.60 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 2.65 (т,
1Н), 3.05 (t, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.62 (t, 2Н), 3.74 (d, 2Н), 4.10 (t, 2Н), 6.80-
6.92 (т, ЗН), 7.10-7.17 (т, ЗН). 7.30 (t, 1Н), 9.02 (brs, 1Н), 10.7 (brs, 1Н). LRMS (Електропулверизатор): 513 (M+Na)+.
ПРИМЕР 48
Н-Хидрокси-4-метокси-2^,8)-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил] бутанамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (39%), температура на топене 135-136°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 124 с използване на метода от Пример 19 с тази разлика, че остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан:метанол (97:3) като елуент, преди кристализацията от диизопропилетер. δ (DMSOd6):
2.10 (т, 2Н), 2.23 (s, ЗН), 2.57 (т, 2Н), 3.20 (s, 4Н), 3.36 (т, 1Н), 3.48 (т, 2Н), 3.87 (dd, 1Н), 3.98 (т, 2Н), 6.20 (brs, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 7.32 (т, 5Н),
7.43 (т, 2Н), 9.22 (brs, 1Н), 10.95 (brs, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 444 (М)+.
ПРИМЕР 49
1-илсулфонил]тетрахидропиран-4-карбоксамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (91%),
К-Хидрокси-4-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин·« ·»·· • · ♦ · ·· • · · · · · • «··· · · · · · • · ··· · · · • · ·ς-ι · · · · ·· ··· υ I «· ·· температура на топене 188-190°С, от съединението, посочено В заглавието на Подготовка 126 с използване на метода от Пример
38. Получено: С, 61.89; Н, 6.15; N, 5.94. C24H28N2O5S; 0.50 Н2О изисква С, 61.91; Н, 6.28; N, 6.02%. δ (DMSOd6): 1.95 (т, 2Н), 2.22 (s, ЗН), 2.39 (d, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 3.20 (t, 2Н), 3.48 (brs, 2Н), 3.87 (dd, 2Н), 4.00 (brs, 2Н), 6.17 (brs, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 7.31 (т, 5Н), 7.42 (т, 2Н).9.22 (brs, 1Н), 11.05 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 457 (М+Н)+.
ПРИМЕР 50
М-Хидрокси-2-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил1индан-2-карбоксамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (63%), температура на топене 199-202°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 130 с използване на метода от Пример 19, но с прекристализация на остатъка в диизопропилетер. Получено: С, 66.25; Н, 6.18; N, 5.18. CyH^b^OsS; 0.30 Н2О изисква С, 61.21; Н, 6.25; N, 5.33%. δ (DMSOd6): 1.55 (т, 2Н), 1.76 (т, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 2.54 (т, 1Н), 2.89 (t, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.77 (т, 7Н), 6.87 (т, ЗН), 7.07-7.35 (т, 8Н), 9.10 (brs, 1Н), 11.05 (brs, 1Н).
ПРИМЕР 51
N-Xugpokcu-1-14-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонилУииклобутанкарбоксамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (52%), температура на топене 157-160°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 132 с използване на метода от Пример
50. Получено: С, 62.79; Н, 6.60; N, 5.93. C^HsqJ^C^S изисква С, 62.86;
Н, 6.59; N, 6.11%. δ (DMSOd6): 1.60 (т, 2Н), 1.78 (т, ЗН), 1.93 (т, 1Н), ·· ···· • · • ···
··
2.20 (s, ЗН), 2.57 (m, 5H), 2.97 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.77 (s, ЗН), 6.87 (m,
ЗН), 7.11 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 9.10 (brs, 1H), 10.92 (brs, 1H). LRMS (Термопулверизатор): 459 (M+H)+.
ПРИМЕР 52
N-Xugpokcu-4-14-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил} - 1-метилпиперидин-4-карбоксамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (13%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 134 с използване на метода от Пример 19 с тази разлика, че остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан:метанол:концентриран воден разтвор на амоняк (90:10:1) като елуент. δ (CDC13): 1.79 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 2.16 (т, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 2.33 (т, 4Н), 2.64 (т, 1Н), 2.91 (brd, 2Н),
3.10 (t, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 3.91 (т, 2Н), 6.88 (т, ЗН), 7.08 (т, 2Н), 7.18 (d,
1Н), 7.30 (t, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 502 (М+Н)+.
ПРИМЕР 53
Н-Хидрокси-3-фенил-2(К,5)-[4-(4-фенилфенил)-1.2.3.6 тетрахидропиридин-1-илсулфонил]пропанамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (31%), температура на топене 202-205°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 136 с използване на метода от Пример 19 с тази разлика, че остатъкът се разпрашава с дихлорометан. Получено: С, 66.05; Н, 5.82; N, 6.15. C26H26N2O4S; 0.50 Н2О изисква С,
66.22; Н, 5.77; N, 5.94%. δ (DMSOd6): 2.60 (т, 2Н), 3.15 (т, 2Н), 3.57 (т,
2Н), 4.03 (т, ЗН), 6.07 (brs, 1Н), 7.16-7.36 (т, 6Н), 7.45 (т, 2Н), 7.57 (т,
2Н), 7.65 (т, 4Н), 9.17 (brs, 1Н), 10.70 (brs, 1Н).
·· ···· ·· ·· • · · ·· · • · ··· ·· ··· • · ·ι-ο · · ·· ·· ··· □□ ·· ·· ···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ····
LRMS (APCI): 463 (M+H)+.
ПРИМЕР 54
К-Хидрокси-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-mempaxugponupuguH-1илсулфонил]индан-2-карбоксамид
Получен nog формата на безцветно твърдо вещество (27%), температура на топене 159-161°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 138 с използване на метода от Пример 19 с тази разлика, че остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан:метанол (98:2) като елуент, последвана от разпрашаване с диизопропилетер. δ (DMSOd6):
2.55 (т, 2Н), 3.41 (т, 2Н), 3.53 (d, 2Н), 3.77 (d, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 6.18 (brs, 1Н), 7.16 (т, 2Н), 7.23 (т, 2Н), 7.34-7.53 (т, 5Н), 7.65 (т, 4Н), 9.15 (brs, 1Н), 11.10 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 463 (М+Н)+.
ПРИМЕР 55
Г4-Хидрокси-2-{4-[4-(3-хлоро-4-флуорофенил)-3-метилфенил)-
1,2.3,6-те трахидро пиридин-1-илсулфонил}аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (60%), температура на топене 181-183°С (изкристализира от етер), от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 142 с използване на метода от Пример 17 с тази разлика, че като съразтворител за реакцията се използва тетрахидрофуран. Получено: С, 54.65; Н, 4.61; N, 6.13. C20H20CIFN2O4S изисква С, 54.73; Н, 4.59; N, 6.38%. δ (DMSOd6): 2.24 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.90 (s, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 6.22 (brs, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 7.30-7.40 (т, ЗН), 7.45 (t, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 439 (М+Н)+.
• · · · • ·
ПРИМЕР 56
Н-Хиарокси-2-{4-[4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-3-метидфенил]-1.2.3.6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (69%), температура на топене 165-167°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 146 с използване на метода от Пример
45. Получено: С, 58.60; Н, 5.10; N, 6.01. C^H^N^S изисква С, 58.59; Н, 5.15; N, 6.51%. δ (DMSOd6): 2.22 (s, ЗН), 2.59 (т, 2Н), 3.46 (t, 2Н),
3.90 (s, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 6.04 (s, 2Н), 6.20 (brs, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 7.15 (d, 1Н), 7.28 (d, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 9.20 (brs, 1Н),
10.80 (brs, 1Н). LRMS (APCI): 431 (М+Н)+.
ПРИМЕР 57
И-Хидрокси-2-{4-[4-(2-флуорофенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (32%), температура на топене 160-163°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 150 с използване на метода от Пример 17 с тази разлика, че като съразтворител за реакцията се използва тетрахидрофуран. δ (DMSOd6): 2.12 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.48 (t, 2Н),
3.84 (s, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 6.21 (brs, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 7.23-7.35 (т, 4Н),
7.40 (s, 1Н), 7.42 (т, 1Н).
LRMS (APCI): 405 (М+Н)+.
ПРИМЕР 58
К-Хидрокси-2-{4-[4-(3,4-диметоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (61%), температура на топене 172-174°С, от съединението, посочено в ·· ···· • ·
заглавието на Подготовка 151 с използване на метода от Пример 57. Получено: С, 59.36; Н, 6.08; N, 5.87. C22H26N2O6S изисква С, 59.18;
Н, 5.87; Ν, 6.27%.δ (DMSOd6): 2.25 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.48 (t, 2Н),
3.75 (s, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 3.90 (s, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 6.19 (brs, 1Н), 6.82 (d, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 7.00 (d, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 447 (М+Н)+
ПРИМЕР 59
Н-Хидрокси-2-(4-[4-(индан-5-ил)-3-метилфенил]-1.2.3.6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил } аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (58%), температура на топене 149-152°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 152 с използване на метода от Пример
17. δ (DMSOd6): 2.03 (т, 2Н), 2.22 (s, ЗН), 2.59 (т, 2Н), 2.90 (т, 4Н),
3.47 (т, 2Н), 3.90 (s, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 6.19 (brs, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 7.23-7.30 (т, 2Н), 7.36 (s, 1Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н). LRMS (APCI): 427 (М+Н)+.
ПРИМЕР 60
Н-Хидрокси-2-14-[3-метил-4-(3-трифлуорометоксифенил)фенил]-
1,2,3,6-тетрахидропиридин-1-илсулфонил1аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (13%), температура на топене 154°С (изкристализира от дихлорометандиизопропилетер), от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 153 с използване на метода от Пример 17. δ (DMSOd6):
2.23 (s, ЗН), 2.59 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.90 (s, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 6.22 (brs, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 7.30-7.40 (т, 5Н), 7.58 (t, 1Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 488 (Μ+ΝΗ4)+.
56’ • ·
ПРИМЕР 61
П-Хидрокси-2-[4-(4-фенил-3-трифлуорометилфенил)-1.2.3.6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]аиетамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (43%), температура на топене 143-145°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 157 с използване на метода от Пример
17. Получено: С, 54.63; Н, 4.35; N, 5.90. C2oH19F3N204S изисква С, 54.54; Н, 4.35; N, 6.36%. δ (DMSOd6): 2.66 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.93 (s, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 6.38 (brs, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.35-7.47 (т, 4Н), 7.79 (d, 1Н),
7.82 (s, 1Н), 9.20 (brs, 1Н), 10.80 (brs, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 458 (M+NH4)+.
ПРИМЕР 62
Ь1-Хидрокси-2-{4-[4-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3метилфенил]пиперидин-1-илсулфонил1-2-метилпропионамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (52%), температура на топене 184-186°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 161 с използване на метода от Пример
19. δ (DMSOd6): 1.47 (s, 6Н), 1.60 (т, 2Н), 1.65 (s, 6Н), 1.78 (т, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 2.65 (т, 1Н), 3.04 (т, 2Н), 3.73 (т, 2Н), 6.68 (d, 1Н), 6.77 (s, 1Н),
6.83 (d, 1Н), 7.07 (s, 2Н), 7.12 (s, 1Н), 9.00 (brs, 1Н), 10.75 (brs, 1Н). LRMS (APCI): 489 (М+Н)+.
ПРИМЕР .63
Н-Хидрокси-2-{4-[4-(1.2-диметилбензимидазол-5-ил)-3метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил1 -2-метилпропионамид
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (22%), температура на топене 213-215°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 165 с използване на метода от Пример
19. δ (DMSOd6): 1.48 (s, 6Н), 1.62 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 2.52 • · (s, ЗН), 2.67 (m, Ш), 3.08 (t, 2H), 3.73 (s, ЗН), 3.75 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 4H), 7.39 (s, Ш), 7.47 (d, 1H), 9.00 (brs, 1H), 11.75 (brs, 1H).
LRMS (Термопулверизатор): 485 (M+H)+.
ПРИМЕР 64
И-Хидрокси-2-{4-[4-(3-иианофенил)-3-метилфенил]пиперидин-1 илсулфонил } -2-метилпропионамид
Паладий върху бариев сулфат (5%, 10 mg) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 168 (70 mg, 0.13 mmol) в етанол (2 ml), след това реакционната смес се хидрогенира при налягане 345 kPa (50 psi) в продължение на около 20 часа. Прибавя се следваща порция паладий върху бариев сулфат (5%, 10 mg) и хидрогенирането продължава в продължение на още 4 дни. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се подлага на бърза хроматография с използване на метанол:дихлорометан (5:95) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието (13 mg, 23%) под формата на безцветно аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.63 (s, 6Н), 1.63-1.95 (т, 4Н),
2.26 (s, ЗН), 2.67 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 3.96 (т, 2Н). 7.04-7.20 (т, ЗН),
7.50-7.70 (т, 4Н).
IR (КВг) 2240 cm’1 за циано.
ПРИМЕР 65
К-Хидрокси-2-14-[4-(5-етоксипиридин-3-ил)-3-метилфенил]пиперидин-
1-илсулфонил}-2-метилпропионамид
Получен под формата на безцветна пяна (62%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 172 с използване на метода от Пример 19 с тази разлика, че остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на ···· ·· ·· • ·9 · • · · 99999
9 99 9
58Г..· дихлорометан:етанол ( 95:5) като елуент. δ (DMSOd6): 1.32 (t, ЗН),
1.48 (s, 6Н), 1.61 (т, 2Н), 1.79 (т, 2Н), 2.21 (s, ЗН), 2.67 (т, 1Н), 3.05 (t, 2Н), 3.75 (d, 2Н), 4.13 (q, 2Н), 7.15-7.20 (т, ЗН), 7.30 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н),
8.23 (s, 1Н), 8.98 (brs, 1Н), 10.75 (brs, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 462 (М+Н)+.
ПРИМЕР 66
Н-Хидрокси-2-{4-[4-(3-[2-хидроксиетокси]фенил)-3метилфенил]пиперидин-1-илсулфонил}-2-метилпропанамид
0-(7-Азабензотриазол- 1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (510 mg, 1.15 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 178 (530 mg, 0.76 mmol) и N-етилдиизопропиламин (0.20 ml, 0.9 mmol) в безводен диметилформамид (4 ml) под азот при стайна температура. След 15 минути се добавят хидроксиламин хидрохлорид (188 mg, 2.2 mmol) и N-етилдиизопропиламин (0.6 ml, 2.7 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на около 16 часа, след това се разделя между етилацетат и воден фосфатен буфер (pH 7). Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в безводен тетрахидрофуран (15 ml), прибавя се тетра-н-бутиламониев флуорид (1.4 ml от 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран; 1.4 mmol) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа, след това се разделя между етилацетат и воден разтвор на фосфатен буфер (pH 7). Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане.
Пречистването на остатъка посредством бърза хроматография с използване на дихлорометангметанол:
концентриран воден разтвор на амоняк (90:10:1) като елуент, ·· ···· • · · · · • ·99 9 9 9 99
последвано от прекристализация в метанол-вода дава съединението под формата на безцветно твърдо вещество (155 mg, 43%), температура на топене 147-150°С. Получено: С, 60.26; Н, 6.81; N, 5.76. C24H32N2O6S изисква С, 60.48; Н, 6.77; N, 5.88%. δ (DMSOd6): 1.49 (s, 6Н), 1.63 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 2.21 (s, ЗН), 2.67 (т, 1Н), 3.08 (t, 2Н),
3.74 (т, 4Н), 4.02 (t, 2Н), 4.83 (t, 1Н), 6.82-6.92 (т, ЗН), 7.10 (s, 2Н), 7.16 (s, 1Н), 7.30 (t, 1Н), 9.00 (brs, 1Н), 10.75 (brs, 1Н).
ПОДГОТОВКА-!
трет-Бутил-4-хидрокси-4-(4-фенилфенил)пиперидин-1-карбоксилат
2.5М разтвор на н-бутиллитий в хексан (8 ml, 20 mmol) се прибавя за около 10 минути към разбърквана смес на 4-бромобифенил (4.66 g, 20 mmol), безводен етер (100 ml) и безводен тетрахидрофуран (10 ml) под азот при около -75°С. След още един час се прибавя разтвор на трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (3.98 g, 20 mmol) в безводен тетрахидрофуран (10 ml) с такава скорост, че реакционната температура да се поддържа под -60°С.
Реакционната смес се разбърква при около -75°С в продължение на 3 часа и се гаси с воден разтвор на амониев хлорид, след това органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Прекристализацията на остатъка в диизопропилетер дава съединението, посочено в заглавието (4.29 g) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 144-146°С. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.78 (d,
2Н), 2.06 (т, 2Н), 3.28 (dd, 2Н), 4.06 (т, 2Н), 7.35 (t, 1Н), 7.43 (т, 2Н),
7.50-7.65 (т, 6Н).
LRMS (APCI): 354 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 2
4-(4-Фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 1 (4.2 g, 11.9 mmol), в дихлорометан (20 ml) при стайна температура се прибавя трифлуорооцетна киселина (20 ml). След още 3 часа, реакционната смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се алкализира с 1М воден разтвор на натриев хлорид. Получената смес се екстрахира с дихлорометан, j след това смесените екстракти се измиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане като дават j съединението, посочено в заглавието (2.79 g) под формата на ) ф безцветно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.53 (s, 1Н), 2.50 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.20 (brs, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.60 (m, 4H). LRMS (Термопулверизатор): 236 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 3
1-Бензил-4-хидрокси-4-(4-фенилфенил)пиперидин
Към разбъркван разтвор на 4-бромобифенил (11.7 g, 50 mmol) в езводен тетрахидрофуран (50 ml) под азот при около -50°С се прибавя 1.6М разтвор на н-бутиллитий в хексан (39 ml, 63 mmol), като трябва да е сигурно реакционната температура се поддържа j ♦ под -40°С. След още един час се прибавя разтвор на 1-бензил-4| оксопиперидин (10.4 g, 55 mmol) в безводен тетрахидрофуран (30 ml) с такава скорост, че реакционната температура да се поддържа под -40°С. Тогава охлаждащата баня се отстранява и след още един час реакционната смес се разделя между дихлорометан (400 ml) и солна луга (200 ml). Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след това i остатъкът се прекристализира в етилацетат, при което се | получава съединението, посочено в заглавието (13.9 g) под формата j на безцветно твърдо вещество, δ (DMSOd6): 1.80 (d, 2Н), 2.52 (т,
2Н), 3.24 (т, 4Н), 4.33 (d, 2Н), 7.28-7.75 (т, 14Н), 11.30 (brs, 1Н).
• ft ft··· ··
ПОДГОТОВКА 4
1-Бензил-4-(4-фенилфенил)-1.2.3.6-тетрахидропиридин
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 3 (13.8 g, 40.2 mmol) и р-толуенсулфонова киселина (15.3 g, 80.4 mmol) в толуен (100 ml) се загрява на обратен хладник в апарат на Dean-Stark, докато завърши отделянето на вода (около 2 часа), след това се оставя да се охлади и се разрежда с вода (200 ml). Получената смес се алкализира с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с дихлорометан (4 х 200 ml), след това смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието (10.6 g), под формата на белезникаво твърдо вещество, δ (CDC13): 2.57 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н), 3.18 (т, 2Н), 3.62 (s, 2Н), 6.10 (brs,
1Н), 7.20-7.60 (т, 14Н).
ПОДГОТОВКА 5
4-(4-Фенилфенил)пиперидин
Разбърквана смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 4 (5.07 g, 15.6 mmol), амониев формат (4 g, 62 mmol), паладиев хидроксид върху въглен (500 mg) и метанол (50 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 4.5 часа, оставя се да се охлади и се филтрува. филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разделя между 2М воден разтвор на натриев хлорид и дихлорометан. Органичната фаза се отделя и се смесва с дихлорометановите екстракти (3 х 100 ml) на водната фаза, след което смесените дихлорометанови разтвори се изсушават (MgSO4) и се изпаряват под налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието (3.5 g) под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 104-107°С. δ (CDC13): 1.50 (brs, 1Н), 1.63 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.75
9999 99 ·· • · · · · 99 • · ··· · · ··· · 9 99 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9· • · · R9* · · · · ♦ ·· • · · · · ···· ···· (m, 2H), 3.19 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.53 (m, 4H).
ПОДГОТОВКА 6 трет-Бутил-4-хидрокси-4-(3-метил-4-фенилфенил)пиперидин-1карбоксилат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (60%), температура на топене 142-144°С, от 4-бромо-2-метилбифенил (J. Amer. Chem. Soc., 1926, 48, 1372) и трет-бутил-4-оксопиперидин-1карбоксилат с използване на метода от Подготовка 1. δ (CDC13):
1.48 (s, 9Н), 1.78 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 3.28 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 7.20-7.42 (т, 8Н).
LRMS (Термопулверизатор): 468 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 7_
4-(3-Метил-4-фенилфенил)-1,2.3.6-тетрахидропиридин
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (90%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 6 с използване на метода от Подготовка 2. δ (CDC13): 1.85 (s, 1Н), 2.28 (s, ЗН), 2.50 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 6.18 (brs, 1H), 7.20-7.42 (m, 8H).
LRMS(APCI): 250 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 8
Метил 2-[4-(4-фенилфенил)-1,2.3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]ацетат
Разтвор на метил хлоросулфонилацетат (0.35 g, 2 mmol) в дихлорометан (2 ml) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 2 (470 mg, 2 mmol) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.3 ml, 2 mmol) в дихлорометан (8 ml) при около 0°С, охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна меа*ий
·· ·· • · • · ♦ · • · ·♦ ·Φ
температура в продължение на 4 часа, след което се разрежда с дихлорометан. Получената смес се измива с 0.1 М солна киселина, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан като елуент, последвана от прекристализация в диизопропилетер, давайки съединението, посочено в заглавието (250 mg), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 182-183°С. Получено: С, 64.32; Н, 5.59; N, 3.77. C20H21NO4S изисква С, 64.66; Н, 5.70; N, 3.77%. δ (CDC13):
2.66 (т, 2Н), 3.62 (t, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 3.99 (s, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.38-7.44 (т, 4Н), 7.53-7.60 (т, 4Н).
LRMS (APCI): 372 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 9
Метил 2-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1.2,3.6-тетрахидропиридин-1 илсулфонил]аиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (30%), температура на топене 104-105°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 7 и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 8. Получено: С, 65.18; Н, 6.03; N, 3.59. QnH^NCXtS изисква С, 65.43; Н, 6.01; N, 3.63%. δ (CDC13): 2.28 (s, ЗН), 2.68 (т, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.20-7.47 (т, 8Н).
LRMS (Термопулверизатор): 386 (М+Н)+
ПОДГОТОВКА 10
Метил 2-[4-(4-фенилфенил)пиперидин- 1-илсулфонил]аиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (27%), температура на топене 169-170°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 5 и метил хлоросулфонилацетат с
·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · • · ·· използване на метода от Подготовка 8. Получено: С, 63.99; Н, 6.18; N, 3.69. СгоНгзПОдБ изисква С, 64.32; Н, 6.21; N, 3.75. δ (CDC13): 1.83 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н), 2.68 (т, 1Н), 3.00 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 3.95 (s, 2Н),
3.97 (т, 2Н), 7.20-7.35 (т, ЗН), 7.40 (t, 2Н), 7.50-7.60 (т, 4Н).
ПОДГОТОВКА 11
Метил 2-(4-фенил- 1,2,3,6-тетрахидропиридин- 1-илсулфонил)аиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (20%), температура на топене 93-94°С, от 4-фенил-1,2,3,6тетрахидропиридин и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 8. Получено: С, 56.86; Н, 5.79; N, 4.76, C14H17NO4S изисква С, 56.93; Н, 5.80; N, 4.74%. δ (CDC13): 2.62 (т, 2Н), 3.60 (t, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 3.99 (s, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 6.00 (brs, 1Н), 7.22-7.35 (т, 5Н).
ПОДГОТОВКА^
Метил 2-(4-фенилпиперидин-1-илсулфонил)аиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (35%), температура на топене 98-100°С, от 4-фенилпиперидин и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 8. Получено: С, 56.43; Н, 6.41; N, 4.64. C14H19NO4S изисква С, 56.55; Н, 6.44; N, 4.71%. δ (CDC13): 1.80 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 2.60 (т, 1Н), 2.97 (т, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 3.92 (s, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 7.15-7.33 (т, 5Н).
ПОДШГОВКАДЗ
Метил 2-(4-бензилпиперидин-1-илсудфонил)ацетат
Получен като аморфно твърдо вещество (24%) от 4бензилпиперидин и метилхлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 8, но при елуентен градиент на дихлорометан:метанол (100:0 до 95:5) за хроматографския етап на ·· ···· ·♦ ·· • · · ·· · • ···· ····· • · · · · · · ·· ··· vj · ·· ф ···· • ·· • ·· • ·· • ·· • ··· пречистване, δ (CDC13): 1.30 (т, 2Н), 1.62 (т, 1Н), 1.70 (т, 2Н), 2.54 (d, 2Н), 2.78 (t, 2Н), 3.73 (s, ЗН), 3.76 (т, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 7.08 (d, 2Н), 7.17 (t, 1Н), 7.24 (т, 2Н).
LRMS(APCI): 312(М+Н)+.
ПОДГОТОВКА14
Метил 2(К,5)-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропцридинДилсулфонил]пент-4-еноат
60% Дисперсия на натриев xugpug в минерално масло (21 mg, 0.53 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8 (180 mg, 0.48 mmol) в смес от безводен тетрахидрофуран (1 ml) и безводен диметилформамид (1 ml) под азот при стайна температура. След 30 минути се прибавя алилбромид (0.05 ml, 0.53 mmol) и разбъркването продължава още 2 часа, след което получената смес се разделя между етилацетат и воден разтвор на фосфатен буфер (pH 7). Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се разпрашава с диизопропилетер, давайки съединението, посочено в заглавието (170 mg), под формата на безцветно твърдо вещество, δ (CDC13): 2.60-
2.85 (т, 4Н), 3.55-3.77 (т, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 4.03 (dd, 1Н), 4.12 (т, 2Н),
5.10-5.22 (т, 2Н), 5.74 (т, 1Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.43 (т, 4Н),
7.60 (т, 4Н).
LRMS(APCI): 411 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 15
2(R. S)-[4-(4-Фенилфенил)-1.2,3.6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]пент-4-пеларгонова киселина
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 14 (160 mg, 0.39 mmol), в смес от ·· »··· ·· ··
···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ···· тетрахидрофуран (5 ml) и метанол (10 ml) се прибавя 1М воден разтвор на натриев хлорид (1.2 ml, 1.2 mmol). Полученият разтвор се загрява при 50°С в продължение на 3 часа, след което се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря във вода. Този воден разтвор се подкислява с концентрирана солна киселина и получената емулсия се екстрахира с етилацетат. Смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с етилацетат:метанол:ледена оцетна киселина (100:0:0 до 97:3:0 до 96:3:1), последвана от разпрашаване с хексан, при което се получава съединението, посочено в заглавието (90 mg) под формата на безцветно аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 2.60-2.87 (т, 4Н), 3.60-3.72 (т, 2Н), 4.05 (dd, 1Н), 4.12 (s, 2Н),
5.10-5.23 (т, 2Н), 5.79 (т, 1Н), 6.06 (brs, 1Н), 7.30-7.43 (т, 5Н), 7.50-7.60 (т,4Н).
LRMS (Термопулверизатор): 415 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКАДб
Метил 2^,5)-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,б-тетрахидропиридин-.
1-илсулфонил]пент-4-еноат
Получен под формата на твърдо вещество (67%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 9 и алилбромид с използване на метода от Подготовка 14, но с бърза хроматография, използваща елуентен градиент на хексан: етилацетат (100:0 до 80:20) като етап на пречистване, δ (CDC13):
2.30 (s, ЗН), 2.68 (т, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 3.56 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 4.03 (dd, 1Н), 4.10 (т, 2Н), 5.10-5.22 (т, 2Н), 5.73 (т, 1Н). 6.06 (brs, 1Н), 7.20-7.45 (т, 8Н).
LRMS (Термопулверизатор): 426 (М+Н)+.
·· ·· • · ·· • · ·· • · Д7· · · · · · ·· ·· ··· Of ·· ·* ····
ПОДГОТОВКА 17
2(К.5)-[4-(3-Метил-4-фенилфенил)-1.2.3.6-тетрахидропиридин-1-илилсулфонил]пент-4-пеларгонова киселина
Получен като аморфно твърдо вещество (46%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 16, с използване на метода от Подготовка 15. δ (CDC13): 2.30 (s, ЗН), 2.66 (т, 2Н),
2.87 (т, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 4.03 (dd, 1Н), 4.12 (т, 2Н), 5.13-
5.25 (т, 2Н), 5.78 (т, 1Н), 6.04 (brs, 1Н), 7.20-7.43 (т, 8Н). LRMS (Термопулверизатор): 368 (М+Н-СО2)+.
ПОДГОТОВКА18
Метил 5-фенил-2(Н.5)-[4-(4-фенилфенил)- 1.2.3.6-тетрахидропиридин-
1-илсулфонил]пентаноат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (65%), температура на топене 146-148°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8 и 1-бромо-З-фенилпропан с използване на метода от Подготовка 14. δ (CDC13): 1.70 (т, 2Н), 2.15 (т, 2Н), 2.64 (т, 4Н), 3.52 (т, 1Н), 3.63 (т, 1Н), 3.79 (s, ЗН), 3.98 (dd, 1Н), 4.06 (т, 2Н), 6.05 (т, 1Н), 7.10-7.50 (т, 10Н), 7.60 (т, 4Н).
LRMS (Термопулверизатор): 490 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 19
2-Метил-2-[4-(4-фенилфенил)- 1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]пропанова киселина
60% Дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (48 mg,
1.2 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8 (150 mg, 0.4 mmol), в смес от безводен тетрахидрофуран (3 ml) и безводен диметилформамид (1 ml) под азот при стайна температура. След 30 минути се прибавя
9999 9999
9 99 9 •·99 99 999 • 9 9 99 9 ··
метил-р-толуенсулфонат (220 mg, 1.2 mmol) и разбъркването продължава още 20 часа, след което получената смес се разделя между етилацетат и вода. Водната фаза се подкислява с 2М солна киселина и се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 ml). Смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан:метанол:ледена оцетна киселина (89:10:1) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието (60 mg), под формата на бледожълто аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.70 (s, 6Н), 2.63 (т, 2Н), 3.67 (т, 2Н),
4.17 (т, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.25-7.70 (т, 9Н).
ПОДГОТОВКА 20
Метил 1-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]ииклопентанкарбоксилат
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 9 (380 mg, 0.99 mmol) в безводен диметилформамид (5 ml) под азот при стайна температура се прибавя 60% дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (43 mg, 1.07 mmol). След 30 минути се прибавя 1,4-дийодобутан (0.14 ml, 1.06 mmol) и разбъркването продължава 18 часа, след което се добавя още 60% дисперсия на натриев хидрид (43 mg, 1.07 mmol) и разбъркването продължава още 4 часа. Получената смес се разделя между етилацетат и вода, след което органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на хексан:етилацетат (9:1) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието (340 mg) под формата на аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.64 (т, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.37 (т, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 2.63 (т, ♦ · ·· • · ·
2Н), 3.60 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.10 (m, 2Н), 6.03 (brs, 1Н), 7.20-7.43 (m, 8H). LRMS (ТермопулВеризатор): 440 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 21
1-[4-(3-Метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1-илилсулфонил]ииклопентанкарбоксилна киселина
Получена под формата на твърдо вещество (54%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 20, с използване на метода от Подготовка 15, но с елуентен градиент на хексан:етилацетат (75:25 до 0:100) за хроматографския етап на пречистване, δ (CDC13): 1.65 (т, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 2.39 (т, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 6.03 (brs, 1Н), 7.20-7.43 (т, 8Н).
LRMS (ТермопулВеризатор): 426 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 22
Метил 2-етил-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1-илилсулфонил]бутаноат
Провежда се както при Подготовка 19 и в същите моларни количества с използване на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8, и етилйодид. В този случай обаче не се наблюдава съпътстваща естерна хидролиза и следователно желаният продукт се изолира от органичната фаза по време на пречистването посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан като елуент до получаване на съединението, посочено в заглавието, (125 mg) под формата на бяло аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.04 (t, 6Н), 2.08-2.26 (т, 4Н), 2.66 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.80 (s, ЗН),
4.10 (т, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.43 (т, 4Н), 7.60 (т, 4Н).
·· ···· • ft ··
··· • « ·
ПОДГОТОВКА 23
2-Етил-2-[4-(4-фенилфенил)-1.2.3.6-тетрахидпиридин-1-илсулфонил]- бутанова киселина
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 22 (120 mg, 0.28 mmol), в смес от тетрахидрофуран (5 ml) и метанол (2 ml) се прибавя 1М воден разтвор на натриев хлорид (1.5 ml, 1.5 mmol). Получената смес се загрява на обратен хладник в продължение на 70 часа, оставя се да се охлади до стайна температура, подкислява се с 2М солна киселина и се екстрахира с дихлорометан (3 х 20 ml). Смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (95 mg), под формата на бледожълто аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.10 (t, 6Н), 2.10-
2.28 (т, 4Н), 2.64 (т, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 4.15 (т, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.43 (т, 4Н), 7.58 (т, 4Н).
ПОДГОТОВКА^
Метил 2(И.8)-[4-(4-фенилфенил)-1.2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]хексаноат
Провежда се основно както при Подготовка 14 като се използва съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8, и нбутилйодид, но с използване на 1.0 молеквивалента натриев хидрид,
1-метилпиролидин-2-он като разтворител и време на провеждане на реакцията на алкилиране 70 часа, при което се получава съединението, посочено в заглавието (78%) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 152-154°С. Получено: С, 67.09; Н, 6.76; N, 3.22. C24H29NO4S изисква С, 67.42; Н, 6.84;· N, 3.28%. δ (CDC13): 0.90 (t, ЗН), 1.30 (т, 4Н), 2.05 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 2.60-2.75 (т, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.80 (s.3H), 3.95 ···· • ·· • · · ··
Л. : ·· ··»·
(dd, 1Н), 4.10 (m, 2H), 6.08 (brs, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.58 (m, 4H). LRMS (Термопулверизатор): 428 (M4-H)+.
ПОДГОТОВКА 25 2(К.8)-[4-(4-Фенилфенил)-1.2.3.6-тетрахидропиридин-1-илсулфонил] хексанова киселина
1М Воден разтвор на натриев хлорид (1.5 ml, 1.5 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 24 (220 mg, 0.51 mmol) в смес от 1,4диоксан (3 ml) и метанол (10 ml). Получената смес се загрява на обратен хладник в продължение на 45 минути, разрежда се с вода и се подкислява с концентрирана солна киселина, след което утайката се събира и се изсушава под вакуум давайки съединението, посочено в заглавието (200 mg) под формата на безцветно кристално твърдо вещество, температура на топене 180-182°С. Получено: С, 65.64; Н, 6.42;'N, 3.30. C^H^NC^S; 0.50 Н2О изисква С, 65.38; Н, 6.68; N, 3.32%. δ (DMSOd6): 0.83 (t, ЗН), 1.27 (т, 4Н), 1.81 (т, 1Н), 1.93 (т, 1Н), 2.58 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 4.05 (dd, 1Н), 6.22 (brs, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.52 (т, 2Н), 7.64 (т, 4Н), 13.30 (brs, 1Н). ф LRMS (Термопулверизатор): 387 (M+NH4-CO2)+.
ПОДГОТОВКА 26
Метил 4-метил-2(К,8)-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-
1-илсулфонил]пент-4-еноат
Получен под формата на твърдо вещество (79%), температура на топене 149-151°С след кристализация от диизопропилетер, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8 и 3-бромо-2-метилпроп-1-ен с използване на метода от Подготовка 14. δ (CDC13): 1.77 (s, ЗН), 2.60-2.75 (т, ЗН), 2.80 (dd, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 4.10 (т, 2Н), 4.18 (dd, 1Н), ··. ·»··
Λ,· ♦*ν.·, · «.· ··' ··· ·· ·· • ·· • ·· • ·· • · · · ·· ··
4.75 (s, 1Η), 4.82 (s, 1H), 6.10 (brs, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.60 (m, 4H).
LRMS (Термопулверизатор): 426 (M+H)+.
4-MemuA-2(R. 5)-4-(4-фенилфенил)-1.2.3,6-mempaxugponupuguH-1илсулфонил]пент-4-пеларгонова киселина
Получена nog формата на безцветно твърдо вещество (94%), температура на топене 153-155°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 26 с използване на метода от Подготовка 15. δ (CDC13): 1.79 (s, ЗН), 2.65 (т, 2Н), 2.75 (dd, 1Н), 2.90 (dd, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 4.13 (т, 2Н), 4.20 (dd, 1Н), 4.80 (s, 1Н), 4.88 (s, 1Н), 6.08 (s, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.44 (т, 4Н), 7.60 (т, 4Н). LRMS (Термопулверизатор): 368 (М+Н-СО2)+.
ПОДГОТОВКА28
Метил 2(К,8)-метил-2-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]пент-4-еноат
60% Дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (70 mg,
1.75 mmol) се прибавя под азот при стайна температура към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 9 (600 mg, 1.56 mmol) в безводен диметилформамид (5 ml). След 20 минути се добавя алилбромид (0.145 ml, 1.72 mmol) и разбъркването продължава още 2 часа, след което се прибавя още 60% дисперсия на натриев хидрид (70 mg, 1.75 mmol) и след 20 минути - метилйодид (0.11 ml, 1.72 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на още 20 часа, след което се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се отделя, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, а остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на ·· ····
хексан:етилацетат (92.5:7.5) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието (263 mg) под формата на безцветна смола, δ (CDCI3): 1.62 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 2.59 (т, 1Н), 2.66 (т, 2Н), 3.14 (т, 1Н), 3.62 (т, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.10 (т, 2Н), 5.20 (т, 2Н), 5.62 (т, 1Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.20-7.44 (т, 8Н).
LRMS (Термопулверизатор): 440 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 29
2(R,8)-Метил-2-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил]пент-4-пеларгонова киселина
Получена под формата на безцветна смола (90%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 28 с използване на метода от Подготовка 15, но при продължителност на реакцията 24 часа, δ (CDC13): 1.63 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 2.62 (т, ЗН),
3.13 (т, 1Н), 3.68 (т, 2Н), 4.18 (т, 2Н), 5.22 (т, 2Н), 5.70 (т, 1Н), 6.07 (brs, 1Н), 7.17-7.45 (т, 8Н).
LRMS (Термопулверизатор): 382 (М+Н-СО2)+, 426 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА30
1-Бензхидрил-3-(4-фенилфенокси)азетидин
Към разбърквана смес на 1-бензхидрил-З-метансулфонилоксиазетидин (J. Org. Chem., 1972, 37, 3953; 5 g, 15.8 mmol), 4фенилфенол (2.95 g, 17.4 mmol) и безводен диметилформамид (65 ml) се прибавя калиев карбонат (2.39 g, 17.4 mmol), след което получената смес се загрява на обратен хладник в продължение на 4 часа, оставя се да се охлади и се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се отделя, измива се с наситена солна луга, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на хексан:етилацетат (95:5) като елуент, давайки • · · · · · • ·
съединението, посочено в заглавието (1.32 g) под формата на безцветно аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 3.17 (dd, 2Н), 3.75 (dd, 2Н), 4.43 (s, 2Н), 4.83 (т, 1Н), 6.81 (d, 1Н), 7.16-7.55 (т, 17Н). LRMS (Термопулверизатор): 392 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 31
3-(4-Фенилфенокси)азетидин
Разбърквана смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 30 (1.03 g, 2.63 mmol), 10% паладиев хидроксид върху активен въглен (100 mg), етанол (100 ml), етилацетат (20 ml) и ледена оцетна киселина (10 ml) се хидрогенира при 345 kPa (50 psi) и 50°С в продължение на 20 часа, след което се филтрува. филтрувалният слой се измива с етанол и смесените промивни течности и филтратът се изпаряват при понижено налягане, след което остатъкът се алкализира с 2М воден разтвор на натриев хлорид. Тази смес се екстрахира с етилацетат, смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, съдържащо 1 молеквивалент дифенилметан* (456 mg) под формата на безцветно аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.75 (brs, 1Н), 3.83 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.98 (s, 2H)*, 6.82 (d, 2H), 7.20-7.55 (m, 17H)*. LRMS (Термопулверизатор): 226 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 32
Метил 2-[3-(4-фенилфенокси)азетидин-1-илсулфонил]ацетат
Получен под формата на безцветно аморфно твърдо вещество (22%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 31 и метилхлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка
8. δ (CDC13): 3.81 (s, ЗН), 4.07 (s, 2Н), 4.23 (dd, 2Н), 4.42 (dd, 2Н), 4.98 (т, 1Н), 6.80 (d, 2Н), 7.34 (т, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.54 (т, 4Н).
• · · · 9 · • ·
LRMS(APCI): 362 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 33 трет-Бутил-4-(4-бромо-3-метилфенил)-4-хидроксипиперидин-1карбоксилат
A. 2.5М разтвор на н-бутиллитий в хексан (3.8 ml, 9.4 mmol) се прибавя за около 10 минути към разбърквана смес на 2,5дибромотолуен (2.35 g, 9.4 mmol) в безводен етер (50 ml) под азот при около -75°С. След още един час се прибавя разтвор на третбутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1.7 g, 8.5 mmol) в безводен тетрахидрофуран (5 ml) с такава скорост, че реакционната температура да се поддържа под -60°С.
Реакционната смес се разбърква при около -75°С в продължение на 1 час, оставя се да се затопли до около 0°С и се гаси с воден разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на етер:хексан (50:50) като елуент, при което се получават две изомерни съединения.
По-слабо полярният изомер (0.6 g, 20%) се изолира под формата на безцветна пяна и е идентифициран като трет-бутил-4(4-бромо-2-метилфенил)-4-хидроксипиперидин-1-карбоксилат.
δ (CDC13): 1.46 (s, 9Н), 1.55 (s, 1Н), 1.82-2.03 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 3H).
LRMS (Термопулверизатор): 369/371 (M+H)+.
По-силно полярният изомер се изолира под формата на смес 4:1 от съединението, посочено в заглавието:трет-бутил-4оксопиперидин-1-карбоксилат (2.15 g), част от която изкристализира от диизопропилетер, давайки чистото съединение,
• · ·
посочено в заглавието (570 mg), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 102-103°С. Получено: С, 55.14; Н, 6.58; N, 3.76. CI7H24BrNO3 изисква С, 55.14; Н, 6.53; N, 3.78%. δ (CDC13): 1.48 (s, 9Н), 1.51 (s, 1Н), 1.70 (d, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.40 (s, 3H),
3.22 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (d, 1H). LRMS (Термопулверизатор): 369/371 (M+H)+.
В. 2.5M разтвор на н-бутиллитии в хексан (38 ml, 94 mmol) се прибавя за около 10 минути към разбърквана смес на 2-бромо-5-йодотолуен (28 g, 94 mmol) в безводен етер (500 ml) под азот при около -75°С. След още 15 минути се прибавя разтвор на трет-бутил-4оксопиперидин-1-карбоксилат (17 g, 85 mmol) в безводен тетрахидрофуран (50 ml) с такава скорост, че реакционната температура да се поддържа под -60°С.
Реакционната смес се разбърква при около -75°С в продължение на 1 час, оставя се да се затопли до 0°С и се гаси с воден разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в пентан и полученият разтвор се охлажда до 0°С, при което изкристализира съединението, посочено в заглавието. То се изолира и изсушава, при което се получава безцветно твърдо вещество (20.1 g, 64%), идентично с това, получено в Подготовка ЗЗА.
ПОДГОТОВКА 34 трет-Бутил-4-(4-бромофенил)-4-хидроксипиперидин-1-карбоксилат
Получен под формата на аморфно твърдо вещество (74%) от
1,4-дибромобензен и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 33. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.69 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н), 3.22 (t, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 7.34 (d, 2Н), 7.47 (d, 2Н).
·· · · · · · · • · · ·· · • ···· ··· * * · · ·· · • · · 77·· .
• · · · · » · ·· ···· • ·· • ·· • ·· • ·· • ·· ·
LRMS (Термопулверизатор): 357 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 35
4-(4-Бромо-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 33 (20 g) в дихлорометан (100 ml) при стайна температура се прибавя трифлуорооцетна киселина (100 ml). След още 18 часа реакционната смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се алкализира с 2М воден разтвор на натриев хлорид до рН> 12. Получената смес се екстрахира с етер, след което смесените екстракти се измиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (13.6 g) под формата на нискотопящо се твърдо вещество, δ (CDC13): 1.60 (brs, 1Н), 2.40 (т, 5Н), 3.10 (t, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 6.10 (brs, 1Н), 7.05 (dd, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 7.46 (d, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 251/253 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 36
4-(4-Бромофенил)-1.2,3,6-тетрахидропиридин
Получен под формата на твърдо вещество (87%), температура на топене 76-78°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 34 и трифлуорооцетна киселина с използване на метода от Подготовка 35. δ (CDC13): 2.43 (т, 2Н), 3.12 (t, 2Н), 3.53 (т, 2Н), 6.13 (s, 1Н), 7.25 (d, 2Н), 7.44 (d, 2Н). LRMS (Термопулверизатор): 239 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 37
Метил 2-[4-(4-бромо-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]аиетат
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в ·· ·« • ·· • ·· · •· • · • · · • · · • · · ·
78·..·* ···· • ·* • ·· • ·· • ·· • ·· · (2 g, 7.9 mmol), в безводен заглавието на Подготовка 35 тетрахидрофуран (40 ml) под азот при стайна температура се прибавя К,О-бис(триметилсилил)ацетамид (0.9 ml, 4.0 mmol). След това се добавя разтвор на метил хлоросулфонилацетат (1.64 g, 9.5 mmol) в безводен тетрахидрофуран (15 ml) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Получената смес се изпарява при понижено налягане, остатъкът се разделя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат, след което органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан като елуент, последвана от прекристализация в диизопропилетер, давайки съединението, посочено в заглавието (1.65 g, 55%) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 110-112°С. Получено: С, 46.32; Н, 4.62; N, 3.55. C15H18BrNO4S изисква С, 46.40; Н, 4.67; N, 3.61%. δ (CDC13): 2.40 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.60 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.01 (s, 2Н), 4.07 (т, 2Н), 6.02 (brs, 1Н), 7.02 (dd, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 7.50(d, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 404/406 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 38
Метил 2-[4-(4-бромофенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]аиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (32%), температура на топене 100-102°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 36, и метилхлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 37. Получено: С, 44.95; Н, 4.26; N, 3.65. C14H16BrNO4S изисква С, 44.93; Н, 4.31; N, 3.74%. δ (DMSOd6):
2.47 (т, 2Н), 3.46 (t, 2Н), 3.70 (s, ЗН), 3.94 (т, 2Н), 4.37 (s, 2Н), 6.03 (s.lH), 7.40 (d, 2Н). 7.55 (d, 2Н).
·· ···· ·· · · ·· βφ • · · ··· · · · · • · · ·· · ···· · · · · •J J · · t · ......
·· ··· 79 ·· ·· *··* *··*
LRMS (Термопулверизатор): 393 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА39
Метил 4-[4-(4-бромо-З-метилфенил)-1.2.3.6-mempaxugponupuguH-1илсулфонил]-тетрахидропиран-4-карбоксилат
Към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37 (3.6 g, 9.3 mmol), безводен калиев карбонат (3.8 g,
27.8 mmol) и безводен диметилсулфоксид (50 ml) под азот при стайна температура се прибавя бис-2-йодоетилетер (3.9 g, 12 mmol). След 18 _ часа реакционната смес се разделя между етер и вода, след което органичната фаза се измива с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан : метанол (99:1) като елуент, последвана от прекристализация в диизопропилетер, при което се получава съединението, посочено в заглавието (3.43 g, 80%), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 128-130°С. Получено: С.49.92; Н, 5.40; N, 2.90. C19H24BrNO5S изисква С, 49.78; Н, 5.28; N, 3.06%. δ (CDC13): 2.23 (т, 2Н), 2.40 (s, ЗН), 2.42 (т, 2Н), 2.58 (т, 2Н), 3.30 (т, Ο 2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 4.00-4.10 (т, 4Н), 6.00 (brs, 1Н), 7.02 (dd,
1Н), 7.21 (d, lH),7.49(d, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 477 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 40
Метил 2-[4-(4-бромо-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]-2-метилпропаноат
Към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37 (5 g, 12.9 mmol), безводен калиев карбонат (5.4 g,
39.1 mmol) и безводен диметилсулфоксид (50 ml) под азот при стайна температура се прибавя йодометан (2 ml, 32.1 mmol). След 24 часа реакционната смес се разделя между етер и вода, след което органичната фаза се измива с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с етер:пентан (40:60 до 100:0), последвана от прекристализация в диизопропилетер, давайки съединението, посочено в заглавието (4.7 g, 87%) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 100-101°С. Получено: С, 49.00; Н, 5.33; N, 3.28. C17H22BrNO4S изисква С, 49.04; Н, 5.33; N, 3.36%. δ (CDC13): 1.67 (s, • 6Н), 2.40 (s, ЗН), 2.58 (т, 2Н), 3.60 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.08 (т, 2Н), 6.00 (brs, 1Н), 7.03 (dd, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н).
ПОДГОТОВКА 41
Метил 2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетат
Към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37 (776 mg, 2 mmol) в обезвъздушен 1,2-диметоксиетан (20 ml) се прибавя 3-етоксифенилборна киселина (430 mg, 2.6 mmol), цезиев флуорид (790 mg, 5.2 mmol), три-о-толилфосфин (61 mg, 0.2 mmol) и трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) (91 mg, 0.1 mmol), след което реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на около 3 часа под азот. Получената смес се оставя да се охлади до стайна температура, след което се разрежда с дихлорометан и се измива с вода. Органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан като елуент, последвана от прекристализация в диизопропилетер, при което се получава съединението, посочено в заглавието (665 mg, 78%) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 79-81°С.
*·
Получено: С, 64.40; Н, 6.37; N, 3.17. C23H27NO5S изискВа С, 64.31; Н,
6.34; N, 3.26%. δ (CDC13): 1.43 (t, ЗН), 2.31 (s, ЗН), 2.70 (m, 2Н), 3.63 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 4.03 (s, 2Н), 4.10 (m, 4Н), 6.08 (brs, 1Н), 6.84-6.93 (m, ЗН), 7.20-7.37 (m, 4H).
LRMS (Термопулверизатор): 447 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 42
4-Бромо-2-метоксибифенил
Към разбърквана смес на 4-бромо-2-метоксианилин (J. Med. Chem., 1989, 32, 1936; 8.1 g, 60 mmol) и бензен (175 ml) под азот при около 50°С се прибавя бавно н-амилнитрит (8.1 ml, 60 mmol). Когато завърши прибавянето, реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на около 3 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се превръща в азеотропна смес с тетрахидрофуран, след това с етилацетат и се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с хексан:етилацетат (100:0 до 95:5) давайки съединението, посочено в заглавието (1.66 g) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 50-52°С. δ (CDC13): 3.77 (s, ЗН), 7.08 (s, 1Н), 7.14 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H).
ПОДГОТОВКА 43 трет-Бутил-4-хидрокси-4-(3-метокси-4-фенилфенил)пиперидин-1карбоксилат
Към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 42 (2.6 g, 10 mmol) в безводен тетрахидрофуран (30 ml) под азот при около -75°С за около 10 минути се прибавя 2.5М разтвор на н-бутиллитий в хексан (4.4 ml, 11 mmol). След още един час се добавя разтвор на трет-бутил-4-оксопиперидин-1-
• · ·· • · ·· • · · ·· • ♦ ·· • · · ·
карбоксилат (2.2 g, 11 mmol) В безводен тетрахидрофуран (10 ml) с такава скорост, че реакционната температура да се поддържа под -60°С. Реакционната смес се разбърква при около -75°С в продължение на 1 час, след което се затопля бавно до стайна температура и се гаси с воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Пречистването на остатъка посредством бърза хроматография с използване на хексан:етилацетат (3:1) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието (3.4 g), под формата на безцветно полутвърдо вещество, δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.78 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 3.27 (т, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 4.08 (т, 2Н), 7.09 (d, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 7.27-7.37 (т, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 7.52 (d, 2Н).
ПОДГОТОВКА 44
4-(3-Метокси-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 43 (3.4 g, 11.9 mmol) в дихлорометан (20 ml) при стайна температура се прибавя трифлуорооцетна киселина (20 ml). След още 72 часа реакционната смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се алкализира с 1М воден разтвор на натриев хлорид. Получената смес се екстрахира с дихлорометан, след което смесените екстракти се измиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието (2.79 g), под формата на бледожълто вискозно масло, δ (CDC13): 1.73 (s, 1Н), 2.51 (m, 2H),
3.14 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.52 (d, 2H).
LRMS (ТермопулВеризатор): 266 (M+H)+.
«мм
ПОДГОТОВКА 45
Метил 2-[4-(3-метокси-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]ацетат
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 44 (1.95 g, 7.3 mmol) в безводен тетрахидрофуран (40 ml) при стайна температура на капки се прибавя НО-бис(триметилсилил)ацетамид (1.0 ml, 4.4 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което се добавя разтвор на метилхлоросулфонилацетат (1.5 g, 8.8 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 1.5 часа и след това се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml). Сместа се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 ml), след което смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и. се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието (1.0 g) под формата на бледожълто твърдо вещество, температура на топене 92-95°С. Получено: С, 62.24; Н, 5.70; N, 3.42. C21H23NO5S изисква С, 62.82; Н, 5.77; N, 3.49%. δ (CDC13):
2.73 (т, 2Н), 3.67 (t, 2Н), 3.84 (s, ЗН), 3.86 (s, ЗН), 4.06 (s, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 6.12 (s, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 7.04 (d, 2Н), 7.27-7.37 (т, 2Н), 7.44 (t, 2Н),
7.56 (d,2H).
LRMS (Термопулверизатор): 402 (М)+.
ПОДГОТОВКА46 трет-Бутил-4-(3-флуоро-4-фенилфенил)-4-хидроксипиперидин-1карбоксилат
Получен под формата на безцветно масло (67%) от 4-бромо-Зфлуоробифенил и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с ·♦ ···· • · • ···
използване на метода от Подготовка 43. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.78 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 3.26 (t, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 7.27-7.51 (т, 6Н), 7.57 (d, 2Н).
ПОДГОТОВКА 47
4-(3-Флуоро-4-фенилфенил)-1.2.3.6-тетрахидропиридин
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (90%), температура на топене 79-82°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 46 и трифлуорооцетна киселина с използване на метода от Подготовка 44. δ (CDC13): 1.85 (s, 1Н), 2.49 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.24 (brs, 1H), 7.12-7.27 (m, 2H), 7.35-
7.52 (m, 4H), 7.59 (d, 2H).
LRMS (Термопулверизатор): 253 (M)+.
ПОДГОТОВКА 48
Метил 2-[4-(3-флуоро-4-фенилфенил)-1.2.3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]аиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (38%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 47 и метилхлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 45. δ (DMSOd6): 2.60 (т, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.68 (s, ЗН), 3.96 (s, 2Н), 4.37 (s, 2Н), 6.33 (brs, 1Н), 7.34-7.57 (т, 8Н).
LRMS (Термопулверизатор): 407 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 49
Метил 2-[4-(3-метокси-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]-2-метилпропаноат
Към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 45 (0.54 g, 1.4 mmol), безводен калиев карбонат (0.56 g,
4.1 mmol) и безводен диметилсулфоксид (5 ml) се прибавя йодометан • · * · · • ··· · · · • · · · · ·
·· ·♦ • · · • · · · ·
.....85 ··
(0.2 ml, 3.4 mmol), след което реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 16 часа. Получената смес се разделя между етилацетат и вода, след което органичната фаза се измива с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието (540 mg) под формата на бледожълто масло, δ (CDC13): 1.69 (s, 6Н), 2.67 (т, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 4.14 (т, 2Н), 6.09 (s, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 7.03 (d, 2Н), 7.27-7.37 (т, 2Н), 7.42 (t, 2Н),
7.54 (d, 2Н).
LRMS (Термопулверизатор): 430 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА50
2-[4-(3-Метокси-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]-2-метилпропанова киселина
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 49 (250 mg, 0.58 mmol), в метанол (5 ml) се прибавя 1М воден разтвор на натриев хлорид (1.2 ml, 1.2 mmol). Полученият разтвор се загрява при 50°С в продължение на около 2 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура и се излива в етилацетат. Тази смес се измива с 2М солна киселина, след което органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (210 mg) под формата на бледожълто, полутвърдо вещество.
δ (CDC13): 1.69 (s, 6Н), 2.67 (т, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 4.17 (т, 2Н), 6.08 (s, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 7.03 (d, 2Н), 7.27-7.36 (т, 2Н), 7.40 (t, 2Н),
7.53 (d,2H).
LRMS (Термопулверизатор): 433 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 51
4-Бромо-2-метоксифенилдиазониев тетрафлуороборат
Разтвор на 4-бромо-2-метоксианилин (J. Med.Chem., 1989, 32, 1936; 17.9 g, 88.6 mmol) в безводен етер (350 ml) се прибавя за около 1 час към борен трифлуорид етерат (27 ml, 212 mmol) при -15°С. Полученият разтвор се разбърква при -15°С в продължение на около 5 минути и след това бавно се прибавя разтвор на трет-бутилнитрит (11.4 ml, 106 mmol) в безводен етер (100 ml), поддържайки вътрешната температура на около -15°С. Реакционната смес се разбърква при -15°С в продължение на още 15 минути и след това при 4°С в продължение на около 4 часа. Прибавя се пентан и получената утайка се събира, измива се с пентан и се изсушава при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (20.1 g) под формата на мораво твърдо вещество, δ (CD3CN): 4.20 (s, ЗН), 7.58 (d, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 8.16 (d, 1H).
LRMS (Термопулверизатор): 301 (M)+.
ПОДГОТОВКА 52
4-(3-Етоксифенил)-3-метоксибромобензен
Безводен 1,4-диоксан (80 ml) се прибавя към смес от съединението, посочено в заглавието Подготовка 51 (8.0 g, 26.6 mmol), 3-етоксифенилборна киселина (5.3 g, 31.9 mmol) и паладий(П) ацетат (0.35 g, 1.3 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 16 часа. Получената смес се разрежда с вода (100 ml) и етер (100 ml), филтрува се и филтратът се екстрахира с етер (2 х 100 ml). Смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и след това се изпаряват при понижено налягане. Пречистването на остатъка посредством бърза хроматография с използване на пентан:етер (20:1) като елуент, дава съединението, посочено в заглавието (6.9 g), под формата на безцветно масло, δ (CDC13): 1.45 (t, ЗН), 3.83 (s, ЗН). 4.10 (q, 2Н), 6.89 (d, 1Н), 7.06 (d, 2H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.27-7.38 (m, 1H).
999999
9 99
9 9999
99 9 9 • ·· · ·· ··· QJ ·« • · ··
LRMS(APCI): 308 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 53 трет-Бутил-4-[4-(3-етоксифенил)-3-метоксифенил]-4xugpokcununepuguH- 1-карбоксилат
Получен nog формата на безцветно масло (60%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 52, и третбутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43. δ (CDC13): 1.44 (t, ЗН), 1.50 (s, 9Н), 1.79 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 3.27 (t, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 4.06 (т, 4Н), 6.86 (d, 1Н), 7.08 (т, ЗН),
7.15 (s, 1Н), 7.31 (т, 2Н).
ПОДГОТОВКА 54
4-[4-(3-Етоксифенил)-3-метоксифенил]-1,2,3,6-тетрахидропиридин
Получен под формата на бледожълто вискозно масло (91%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 53, и трифлуорооцетна киселина с използване на метода от Подготовка
44. δ (CDC13): 1.44 (t, ЗН), 2.53 (т, 2Н), 3.16 (t, 2Н), 3.58 (s, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 4.07 (q, 2Н), 6.19 (brs, 1Н), 6.86 (d, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 7.07 (т, ЗН),
7.31 (т,2Н).
LRMS (Термопулверизатор): 310 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 55
Метил 2-14-[4-(3-етоксифенил)-3-метоксифенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} ацетат
Получен под формата на жълто полутвърдо вещество (22%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 54, и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 45.
δ (CDC13): 1.43 (t, ЗН), 2.69 (т, 2Н), 3.65 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.84 (s,
ЗН), 4.04 (s, 2Н), 4.08 (т, 4Н), 6.10 (brs, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 6.96 (s, 1Н),
7.02 (d, 1Η), 7.09 (m, 2H), 7.31 (m, 2H).
LRMS (Термопулверизатор): 446 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 56
Метил 2-{4-[4-(3-етоксифенил)фенил]-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил) ацетат
Към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 38 (250 mg, 0.7 mmol) в 1,2-диметоксиетан (8 ml) се прибавя 3-етоксифенилборна киселина (168 mg, 1.0 mmol), цезиев флуорид (226 mg, 1.5 mmol), три-о-толилфосфин (21 mg, 0.07 mmol) и трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) (31 mg, 0.035 mmol), след което реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на около 4 часа под азот. Получената смес се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с етилацетат и се измива с наситен воден разтвор, на натриев бикарбонат. Органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се разпрашава с хексан-етер, давайки съединението, посочено в заглавието (222 mg), под формата на бледожълто твърдо вещество, температура на топене 120122°С. Получено: С, 64.25: Н, 6.01; N, 2.99. C22H25NO5S изисква С, 63.60; Н, 6.06; N, 3.37%. δ (DMSOd6): 1.32 (t, ЗН), 2.62 (т, 2Н), 3.50 (t, 2Н), 3.71 (s, ЗН), 3.98 (d, 2Н), 4.10 (q, 2Н), 4.37 (s, 2Н), 6.27 (brs, 1Н),
6.91 (d, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 7.36 (t, 1Н), 7.52 (d, 2Н), 7.66 (d, 2Н). LRMS (Термопулверизатор): 433 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 57
4-Бромо-2-метилфенилдиазониев тетрафлуороборат
Получен под формата на жълто твърдо вещество (93%) от 4бромо-2-метиланилин и трет-бутил нитрит с използване на метода от Подготовка 51. δ (CD3CN): 2.70 (s, ЗН), 7.93 (d, 1Н), 8.04 (s, 1H), ·· ·♦·· • ·
8.50 (d, 1H).
ПОДГОТОВКА 58
4-(3-Метоксифенил)-3-метилбромобензен
Получен nog формата на бледожълто масло (25%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 57, и 3метоксифенилборна киселина с използване на метода от Подготовка 52. δ (CDC13): 2.15 (s, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 6.79-6.94 (т, ЗН), 7.09 (s, 1Н),
7.33 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 7.43 (s, 1Н).
ПОДГОТОВКА 59 трет-Бутил-4-хидрокси-4-[4-(3-метоксифенил)-3метилфенил]пиперидин-1-карбоксилат
Получен под формата на безцветно масло (63%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 58, и третбутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.79 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.19 (s, ЗН), 3.27 (t, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 4.06 (т, 2Н), 6.85 (s, 1Н), 6.90 (d, 2Н),
7.26 (т, 1Н), 7.34 (t, 2Н), 7.38 (s, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 399 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 60
4-[4-(3-Метоксифенил)-3-метилфенил]-1.2.3.6-тетрахидропиридин
Получен под формата на бледожълто полутвърдо вещество (93%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 59 и трифлуорооцетна киселина с използване на метода от Подготовка
44. δ (CDC13), 2.30 (s, ЗН), 2.42 (s, 2Н), 3.15 (t, 2Н), 3.57 (s, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 6.18 (brs, 1Н), 6.90 (m, ЗН), 7.16-7.36 (m, 4H).
LRMS (Термопулверизатор): 280 (M+H)+.
мммМ
·· ·· • · · · • · · · • ♦ · · • ♦ · · ·· ··
ПОДГОТОВКА 61
Метил 2-<4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетат
Разтвор на метил хлоросулфонилацетат (0.65 g, 3.7 mmol) в дихлорометан (10 ml) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 60 (0.92 g, 3.3 mmol), и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.76 g, 4.9 mmol) в дихлорометан (20 ml) при около 0°С, охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, след което се разрежда с дихлорометан. Получената смес се измива с 0.1 М солна киселина, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието (250 mg) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 83-85°С. δ (CDC13): 2.30 (s, ЗН), 2.69 (т, 2Н), 3.66 (t, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 3.86 (s.3H), 4.03 (s, 2Н), 4.11 (т, 2Н), 6.09 (brs, 1Н), 6.83-6.97 (т, ЗН), 7.17-7.35 (т, 4Н). LRMS (Термопулверизатор): 416 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА62
З-Етилфенилборна киселина н-Бутиллитий (11 ml 2.5М разтвор в хексан, 28 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на 3-етилбромобензен (Chem. Pharm. Bull., 1968,16, 2456; 4.6 g, 25 mmol) в безводен тетрахидрофуран (50 ml), като вътрешната температура се поддържа под -60°С. Сместа се разбърква при около -70°С в продължение на 1 час, след което на капки се добавя триметилборат (4.4 ml, 38 mmol), също при поддържане на вътрешната температура под -60°С. Реакционната смес се разбърква при -70°С в продължение мммми ·· «-··· • ··.
• · · ·· ♦ ·· • ·· • · · · ·
на 30 минути и се остаВя остаВя да се затопли бавно до стайна температура. Прибавя се 2М солна киселина, сместа се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 ml) и смесените екстракти се концентрират при понижено налягане Остатъкът се разтваря в етер (50 ml), разтворът се екстрахира с 1М воден разтвор на натриев хлорид (2 х 30 ml) и водната фаза се подкислява с 2М солна киселина, след което се екстрахира с етер (3 х 50 ml). Смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане давайки съединението, посочено в заглавието под формата на бяло твърдо вещество (0.9 g, 24%). δ (DMSOd6): 1.17 (t, ЗН), 2.57 (q, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.93 (s, 2H).
ПОДГОТОВКА 63
Метил 2-14-[4-(3-етилфенил)-3-метилфенил]-1.2.3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил1 auemam
Получен под формата на жълто твърдо вещество (75%), температура на топене 58-60°С, от съединенията, посочени в заглавията на Подготовка 62 и Подготовка 37, с използване на метода от Подготовка 41. δ (CDC13): 1.27 (t, ЗН), 2.50 (s, ЗН), 2.68 (т, Q 4Н), 3.64 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 4.03 (s, 2Н), 4.10 (s, 2Н), 6.08 (brs, 1Н),
7.14-7.37 (т, 7Н).
LRMS (Термопулверизатор): 431 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 64
Метил 4-14-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил1тетрахидропиран-4-карбоксилат
Получен под формата на стъклообразно твърдо вещество (20%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 61, и бис-2-йодоетилетер с използване на метода от Подготовка 39. δ (CDC13): 2.20-2.34 (т, 5Н), 2.45 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 3.33 (t, 2Н), 3.62 (m, 2H), 3.83 (s, ЗН), 3.89 (s, ЗН), 4.01 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.05 (brs, 1H), 6.91 (m, 3H), 7.23-7.36 (m, 4H).
LRMS(APCI): 486 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 65
4-{4-[4-(3-Метоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрахидропиридин-
1-илсулфонил}тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
Получена под формата на бледожълто твърдо вещество (93%), температура на топене 180-190°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 64 с използване на метода от Подготовка 50. δ (CDC13): 2.20-2.33 (т, 5Н), 2.43 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н),
3.43 (t, 2Н), 3.67 (т, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 4.04 (т, 2Н), 4.14 (т, 2Н), 6.04 (brs, 1Н), 6.88 (т, ЗН), 7.21-7.36 (т, 4Н).
ПОДГОТОВКА 66
Метил 4-14-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил}-тетрахидропиран-4-карбоксилат
Разбърквана смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 64 (315 mg, 0.65 mmol), амониев формат (200 mg, 3.2 mmol), 10% паладий върху въглен (50 mg) и метанол (5 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 1.5 часа, след което се оставя да се охлади и се филтрува. филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разделя между етер и вода. Органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се прекристализира в метанол, давайки съединението, посочено в заглавието (215 mg), под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 137-139°С. δ (CDC13): 1.75-
1.94 (т, 4Н), 2.19 (d, 1Н), 2.22 (d, 1Н), 2.27 (s, ЗН), 2.43 (т, 2Н), 2.66 (т, 1Н), 3.07 (t, 2Н), 3.32 (t, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 3.96 5 (т, 2Н), 4.00 (d, 1Н), 4.02 (d, 1Н), 6.87 (т, ЗН), 7.08 (т, 2Н), 7.19 (d, 1Н), 7.32 ·· ···· * ··♦ ···· • ·♦ • ···· • · ·· • · ·· ···· ···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ···· (m, 1H).
LRMS(APCI): 486 (M+H)+.
4-{4-[4-(3-Метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил}тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
Получена под формата на бяло твърдо вещество (84%), температура на топене 225-228°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 66, с използване на метода от Подготовка 50, но със смес от метанол (5 ml) и тетрахидрофуран (10 ml) като разтворител. Получено: С, 63.04; Н, 6.59; N, 2.91. C25H31NO6S изисква С, 63.40; Н, 6.60; N, 2.96%. δ (DMSOd6): 1.60 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 1.93 (dt,2H), 2.20 (s, ЗН), 2.24 (т, 2Н), 2.68 (т, 1Н), 3.05 (t, 2Н), 3.20 (t, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 3.77 (т, 2Н), 3.88 (d, 1Н), 3.92 (d, 1Н), 6.86 (т, ЗН), 7.11 (т, ЗН), 7.31 (т, 1Н), 13.80 (brs, 1Н). LRMS(APCI): 474 (М)+.
ПОДГОТОВКА 68
3-Метокси-4-(3-метоксифенил)бромобензен
Получен под формата на бледожълто масло (78%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 51, и 3метоксифенилборна киселина с използване на метода от Подготовка 52. Получено: С, 57.77; Н, 4.51. С14Н13ВгО2 изисква С, 57.36; Н, 4.47. δ (CDC13): 3.82 (s, ЗН), 3.86 (s, ЗН), 6.91 (d, 1Н), 7.03-7.39 (m, 6H). LRMS (Термопулверизатор): 311 (M+NH4)+.
трет-Бутил-4-хидрокси-4-[3-метокси-4-(3етоксифенил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
Получен nog формата на безцветно масло (67%) от • · · ·♦ · • · · • · · · · • · · ·· ·· · • · ·· · • · · · ·· · • · · · · · · • · · · · · съединението, посочено В заглавието на Подготовка 68, и третбутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.79 (т, 2Н), 2.06 (т, 2Н), 3.28 (t, 2Н), 3.83 (s, 6Н), 4.06 (т, 2Н), 6.88 (d, 1Н), 7.08 (т, ЗН), 7.14 (s, 1Н),
7.32 (т,2Н).
LRMS (Термопулверизатор): 436 (M+Na)+.
ПОДГОТОВКА 70
4-[3-Метокси-4-(3-метоксифенил)фенил]-1.2.3.6-тешрахидропиридин
Разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 69 (6.7 g, 16.2 mmol), и р-толуенсулфонова киселина (6.17 g, 32.5 mmol) в толуен (70 ml) се загрява на обратен хладник в апарат на Dean-Stark, докато завърши отделянето на вода (около 4 часа), след което се оставя да се охлади и се разрежда с етилацетат (100 ml). Получената смес се измива с 1М воден разтвор на натриев хлорид (3 х 50 ml), органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието (3.3 g) под формата на жълто масло, δ (CDC13): 1.80 (brs, 1Н), 2.50 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 6.20 (brs, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.98-7.36 (m, 6H). LRMS (Термопулверизатор): 296 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 71
Метил 2-14-[3-метокси-4-(3-метоксифенил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетат
Получен под формата на жълто полутвърдо вещество (40%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 70 и метилхлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 45. Получено: С, 58.87; Н, 5.65; N, 3.11. C22H25NO6S; 1.00 Н2О изисква С,
58.78; Н, 6.05; Ν,-3.12%. δ (CDC13): 2.71 (т, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 3.81 (s,
ЗН), 3.84 (s, 6Н), 4.02 (s, 2Н), 4.11 (m, 2Н), 6.10 (brs, 1Н), 6.88 (d, 1H),
6.97 5 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.32 (m, 2H).
LRMS (Термопулверизатор): 449 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 72
Метил 2-14-[3-метокси-4-(3-метоксифенил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил1-2-метилпропаноат
Получен под формата на безцветно полутвърдо вещество (40%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 71 и йодометан с използване на метода от Подготовка 49. Получено: С, 62.30; Н, 6.29; N, 3.00. C24H29NO6S изисква С, 62.73; Н, 6.36; N, 3.05%. δ (CDC13): 1.68 (s, 6Н), 2.67 (т, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 4.13 (т, 2Н), 6.07 (brs, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 7.02 (d, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 7.31 (т, 2Н).
LRMS (Термопулверизатор): 460 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 73
Метил 2-14-[3-метокси-4-(3-метоксифенил)фенил]пиперидин-1илсулфонил1-2-метилпропаноат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (80%), температура на топене 140-142°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 72, с използване на метода от Подготовка 66. Получено: С, 62.31; Н, 6.87; N, 2.91. C24H31NO6S изисква С, 62.45; Н, 6.77; N, 3.03%. δ (CDC13): 1.66 (s, 6Н), 1.87 (т, 4Н),
2.49 (т, 1Н), 3.09 (t, 2Н), 3.82 (s, 6Н), 3.84 (s, ЗН), 3.93 (т, 2Н), 6.81 (s, 1Н), 6.86 (d, 2Н), 7.08 (т, 2Н), 7.29 (т, 2Н). LRMS (Термопулверизатор): 462 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 74
2- {4-[3-Метокси-4-(3-метоксифенил)фенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -
..ώ’
2-метилпропанова киселина
Получена nog формата на безцветно твърдо вещество (80%), температура на топене 164-165°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 73, с използване на метода от Подготовка 50. Получено: С, 61.64; Н, 6.53; N, 3.06. C23H29NO6S изисква С, 61.73; Н, 6.53; N, 3.13%. δ (CDC13): 1.69 (s, 6Н), 1.87 (т, 4Н), 2.69 (т, 1Н), 3.10 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.82 (s, ЗН), 4.02 (т, 2Н), 6.80 (s, 1Н), 6.87 (т, 2Н), 7.07 (т, 2Н), 7.27 (т, 2Н). LRMS (Термопулверизатор): 465 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 75
Метил 2-<4-[4-(3-етоксифенил)-3-метоксифенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}-2-метилпропаноат
Получен под формата на бледожълто масло (29%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 55, и йодометан с използване на метода от Подготовка 49. Получено: С, 62.99; Н, 6.64; N, 2.88. C25H31NO6S изисква С, 63.40; Н, 6.60; N, 2.96%. δ (CDC13):
1.43 (t, ЗН), 1.67 (s, 6Н), 2.66 (т, 2Н), 3.63 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.83 (s, ЗН), 4.07 (q, 2Н), 4.13 (т, 2Н), 6.07 (brs, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 6.96 (s, 1Н), 7.02 (d, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.31 (т, 2Н).
LRMS (Термопулверизатор): 474 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 76
Метил 2-14-[4-(3-етоксифенил)-3-метоксифенил]пиперидин-1илсулфонил}-2-метилпропаноат
Получен под формата на безцветно полутвърдо вещество (83%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 75, с използване на метода от Подготовка 66. Получено: С, 62.86; Н, 7.12;
N, 2.68. C25H33NO6S изисква С, 63.14; Н, 6.99; N, 2.95%. δ (CDC13): 1.43 (t, ЗН), 1.67 (s, 6Н), 1.86 (т, 4Н), 2.70 (т, 1Н), 3.09 (t.2H), 3.82 (s, 6Н),
3.97 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.27 (m, 2H).
LRMS (ТермопулВеризатор): 476 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 77
2-{4-[4-(3-Етоксифенил)-3-метоксифенил]пиперидин-1-илсулфонил}-2метил-пропанова киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (95%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 76, с използване на метода от Подготовка 50. Получено: С, 61.92; Н, 7.00; N, 2.72. C24H31NO6S изисква С, 62.45; Н, 6.77; N, 3.03%. δ (CDC13): 1.42 (t, ЗН), 1.70 (s, 6Н), 1.87 (т, 4Н), 2.70 (т, 1Н), 3.11 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.04 (т, 4Н), 6.80 (s, 1Н), 6.85 (d, 2Н), 7.08 (т, 2Н), 7.27 (т, 2Н). LRMS (Термопулверизатор): 479 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 78
Метил 4-14-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил1тетрахидропиран-4-карбоксилат
Получен под формата на безцветна пяна (86%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 39 и 3етоксифенилборна киселина с използване на метода от Подготовка 41, но със смес метанол:дихлорометан (1:99) като елуент. δ (CDC13):
1.42 (t, ЗН), 2.22 (т, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.44 (d, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 3.34 (dd, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 4.00-4.15 (т, 6Н), 6.03 (brs, 1Н), 6.83-6.92 (т, ЗН), 7.20-7.36 (т, 4Н).
LRMS (Термопулверизатор): 500 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 79
4-{4-[4-(3-Етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил1тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина ·· ····
1М Воден разтвор на натриев хлорид (2.3 ml, 2.3 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 78 (290 mg, 0.58 mmol), в смес от метанол (10 ml) и 1,4-диоксан (2 ml). Полученият разтвор се загрява при 80°С в продължение на около 5 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разделя между 1М солна киселина и етилацетат, след което органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се изпарява при
понижено налягане. Остатъкът се прекристализира в диизопропилетерц давайки съединението, посочено в заглавието (220 mg) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 203-205°С. Получено: С, 64.14; Н, 6.47; N, 2.87. C26H31NO6S изисква С, 64.31; Н, 6.44; N, 2.89%. δ (CDC13): 1.43 (t, ЗН), 2.27 (т, 2Н),
2.29 (s, ЗН), 2.42 (d, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 3.42 (dd, 2Н), 3.67 (т, 2Н), 4.00-
4.18 (т, 6Н), 6.04 (brs, 1Н), 6.82-6.93 (т, ЗН), 7.20-7.35 (т, 4Н).
LRMS (Термопулверизатор): 486 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 80
Метил 2-14-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}-2-метилпропаноат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (80%), температура на топене 75-76°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 41, и йодометан с използване на метода от Подготовка 40. Получено: С, 65.55; Н, 6.82; N, 2.98. C25H31NO5S изисква С, 65.62; Н, 6.83; N, 3.06%. δ (CDC13): 1.43 (t, ЗН), 1.68 (s, 6Н),
2.28 (s, ЗН), 2.65 (т, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.06 (q, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 6.06 (brs, 1Н), 6.83-6.92 (т, ЗН), 7.20-7.35 (т, 4Н). LRMS (Термопулверизатор): 458 (М+Н)+.
*· ····
ПОДГОТОВКА 81
2-{4-[4-(3-Етоксифенил)-3-метилфенил]-1.2.3.6-тетрахидропиридин-1илсулфонил}-2-метилпропанова киселина
Получена под формата на безцветно аморфно твърдо вещество (50%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 80, с използване на метода от Подготовка 79, но с пречистване посредством бърза хроматография и използване на метанол:дихлорометан (2:98). δ (CDC13): 1.43 (t, ЗН), 1.68 (s, 6Н), 2.25 (s, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 4.05 (q, 2Н), 4.15 (т, 2Н), 6.03 (brs, 1Н), 6.78-6.90 (т, ЗН), 7.20-7.35 (т, 4Н).
LRMS(APCI): 444 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 82
Метил 2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонилУацетат
Получен под формата на безцветно аморфно твърдо вещество (99%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 41, с използване на метода от Подготовка 66. δ (CDC13): 1.43 (t, ЗН), 1.85 (т, 2Н), 1.97 (т, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.67 (т, 1Н), 3.01 (т, 2Н), 3.84 (s, ЗН), 3.98 (s, 2Н), 4.01 (т, 2Н), 4.05 (q, 2Н), 6.80-6.90 (т, ЗН), 7.05-7.34 (т, 4Н).
LRMS (Термопулверизатор): 432 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 83
Метил 2-14-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил1-2-метилпропаноат
Получен под формата на безцветна смола (91%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 82, и йодометан с използване на метода от Подготовка 40. δ (CDC13): 1.42 (t, ЗН), 1.67 (s, 6Н), 1.80-
1.95 (т, 4Н), 2.29 (s, ЗН), 2.67 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 3.97 (т, ·· ··♦· ♦ · · • · · · · • · · · • · * · ·$0θ ·· ·· ·· ·· • · · · ·· ···· · ··· • · ··· ··· • · · · · · · ·· ·· ·♦ ··
2Н). 4.06 (q, 2Н), 6.82-6.90 (т, ЗН), 7.06-7.35 (т, 4Н). LRMS (Термопулверизатор): 460 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 84
2-{4-[4-(3-Етоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсулфонил}-2- метил-пропанова киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (72%) температура на топене 125-128°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 83, с използване на метода от Подготовка 79 с тази разлика, че суровият продукт се пречиства посредством бърза хроматография с използване на метанол: дихлорометан (3:97), преди прекристализирането му в диизопропилетер. Получено: С, 64.14; Н, 7.01; N, 3.06. C24N31NO5S изисква С, 64.69; Н, 7.01; Ν, 3.14%.δ (CDC13): 1.41 (t, ЗН), 1.68 (s, 6Н), 1.77-1.97 (т, 4Н), 2.26 (s, ЗН), 2.66 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 4.00-4.10 (т, 4Н), 6.80-6.90 (т, ЗН), 7.03-7.35 (т, 4Н).
LRMS(APCI): 446 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА^
Метил 2-{4-[3-метил-4-(пиридин-2-ил)фенил]-1,2.3.6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетат
Разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37 (206 mg, 0.53 mmol), 2-(три-н-бутилстанил)пиридин (Tetrahedron, 1997 53, 859; 295 mg, 0.80 mmol), три-о-толилфосфин (50 mg, 0.16 mmol), паладий(П) ацетат (12 mg, 0.05 mmol) и триетиламин (0.2 ml, 1.44 mmol) в безводен ацетонитрил (6 ml) под азот се загрява на обратен хладник в продължение на 6 часа. Прибавят се допълнителни порции от три-о-толилфосфин (50 mg, 0.16 mmol) и паладий(П) ацетат (12 mg, 0.05 mmol), след което загряването на обратен хладник продължава още 24 часа. Получената охладена смес
• ·
• · · ·
се разделя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат, след което отделената органична фаза се измива с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с хексан:етилацетат (100:0 до 55:45), като се получава съединението, посочено в заглавието (20 mg, 10%) под формата на безцветно аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 2.39 (s, ЗН), 2.68 (т, 2Н), 3.65 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 6.10 (brs, 1Н), 7.23-7.30 (т, ЗН), 7.40 (т, 2Н), 7.75 (dd, 1Н), 8.70 (d, 1Н). LRMS(APCI): 387 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 86
Метил 2-(4-[3-метил-4-(пиридин-3-ил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетат
Получен под формата на безцветна пяна (78%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37, и 3-(три-нбутилстанил)пиридин с използване на метода от Подготовка 85 с тази разлика, че реакционното време е 5 часа при кипене и след това 72 часа при стайна температура. Получено: С, 62.07; Н, 5.78; N, 7.09. C2oH22N204S изисква С, 62.16; Н, 5.74; N, 7.25%. δ (CDC13): 2.30 (s, ЗН),
2.70 (in, 2H)j 3.68 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 6.10 (brs, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 8.60 (m, 2H).
LRMS(APCI): 387 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 87
Метил 2-14-(3-метил-4-(пиридин-4-ил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил)аиетат
Получен под формата на безцветна пяна (54%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37, и 4-(три-нбутилстанил)пиридин с използване на метода от Подготовка 85.
• · • · ·
ИМ ··· ··
Получено: C, 61.98; Η, 5.80; Ν, 7.13. C2oH22N204S изисква С, 62.16; Н, 5.74; N, 7.25%. δ (CDC13): 2.30 (s, ЗН), 2.70 (m, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н), 4.10 (m,.2H), 6.10 (brs, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 8.66 (d, 2H).
LRMS(APCI): 387 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 88
6-Етокси-2-(три-н-бутилстанил)-пиридин
2.5 M разтвор на н-бутиллитий в хексан (4.5 ml, 11.3 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на 2-бромо-6-етоксипиридин (Rec. Trav. chim., 1965, 84, 53; 2.1 g, 11.3 mmol) в безводен етер (25 ml), под азот, при около -40°С. След около 20 минути бавно се добавя три-нбутилкалаен хлорид (3.1 ml, 11.4 mmol) и след още 15 минути реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Получената смес се гаси чрез прибавяне на воден разтвор на амониев хлорид, след което органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с пентан:дихлорометан (100:0 до 80:20), давайки съединението, посочено в заглавието (1.6 g, 34%) под формата на безцветно масло, δ (CDC13): 0.90 (t, 9Н), 1.08 (t, 6Н), 1.30-
1.42 (т, 9Н), 1.58 (т, 6Н), 4.40 (q, 2Н), 6.53 (d, 1Н), 6.97 (d, 1Н), 7.39 (dd, 1Н).
ПОДГОТОВКА 89
Метил 2-{4-[4-(6-етоксипиридин-2-ил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}-2-метилпропаноат
Разбърквана смес от съединенията, посочени в заглавията на
Подготовка 40 (500 mg, 1.2 mmol) и Подготовка 88 (745 mg, 1.8 mmol), три-о-толилфосфин (109 mg, 0.36 mmol), паладий(П) ацетат ·· ···· ·· *« ·· ·· • · · ··· ···· • · ··· · ···· · ··· ! ? Idhd ! * ··· ··· • · ·Ίϋ3 · · · · ··· • · · · · ·· »· · · ·· (30 mg, 0.13 mmol), тетракис(трифенилфосфии)паладий(0) (30 mg, 0.025mmol), триетиламин (0.45 ml, 3.2 mmol) и безводен ацетонитрил (15 ml) се загрява под азот на обратен хладник в продължение на 18 часа. Охладената смес се разделя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат, след което органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с пентан:етер (95:5 до 80:20), давайки съединението, посочено в заглавието (290 mg, 52%) под формата на безцветна пяна, δ (CDC13): 1.40 (t, ЗН), 1.68 (s, 6Н), 2.46 (s, ЗН), 2.66 (т, 2Н), 3.63 (т, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.12 (т, 2Н), 4.40 (q, 2Н), 6.07 (brs, 1Н), 6.68 (d, 1Н), 6.98 (d, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 7.40 (d, 1Н),
7.60 (dd, 1Н).
LRMS(APCI): 459 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 90
Метил 2-{4-[4-(6-етоксипиридин-2-ил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил}-2-метилпропаноат
Разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 89 (280 mg, 0.6 mmol) в метанол (12 ml) се хидрогенира при налягане 345 kPa (50 psi) върху 10% паладий върху въглен (50 mg) в продължение на 18 часа, след което получената смес се филтрува. филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с пентан:етер (90:10 до 70:30), като се получава съединението, посочено в заглавието (70 mg, 25%) под формата на безцветна пяна, δ (CDC13): 1.40 (t, ЗН), 1.67 (s, 6Н), 1.82 (т, 2Н), 1.89 (т, 2Н), 2.43 (s, ЗН), 2.67 (т, 1Н), 3.08 (т, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.95 (brd, 2Н), 4.38 (q, 2Н), 6.67 (d, 1Н), 6.96 (d, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.38 (d, 1Н),
7.60 (dd, 1Н).
·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · е • · ··
LRMS (APCI): 461 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 91
2-14-[4-(6-Етоксипиридин-2-ил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил} -2-метил-пропаноВа киселина
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 90 (68 mg, 0.15 mmol) в смес от 1,4-диоксан (2 ml) и 1М воден разтвор на натриев хлорид (0.26 ml, 0.26 mmol) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Полученият разтвор се разрежда с вода (20 ml), подкислява се с ледена оцетна киселина до pH —4 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (60 mg, 87%), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 178-179°С. Получено: С, 61.53; Н, 6.81; N, 6.09. C^oN^S изисква С, 61.86; Н, 6.77; N, 6.27%. δ (CDC13): 1.39 (t, ЗН), 1.68 (s, 6Н), 1.82 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 2.43 (s, ЗН), 2.67 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 4.00 (brd, 2Н), 4.38 (q, 2Н), 6.65 (d, 1Н), 6.96 (d, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.38 (d, 1Н), 7.60 (dd, 1Н).
ПОДГОТОВКА92
Метил 4-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]тетрахидропиран-4-карбоксилат
Получен под формата на безцветно тВърдо вещество (67%), температура на топене 203-206°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8, и бис-2-йодоетил етер с използване на метода от Подготовка 39. δ (CDC13): 2.25 (т, 2Н), 2.44 (d, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 3.32 (t, 2Н), 3.61 (т, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 4.01 (dd, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.30-7.62 (т, 9Н).
LRMS (Термопулверизатор): 442 (М+Н)+.
·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
ПОДГОТОВКА 93
4-[4-(4-Фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (66%), температура на топене 214°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 92 с използване на метода от Подготовка 79. δ (CDC13): 2.27 (т, 2Н), 2.42 (d, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 3.41 (t, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 4.04 (dd, 2Н), 4.15 (т, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.30-7.48 (т, 5Н), 7.58 (т, 4Н).
LRMS(APCI): 427(М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 94
Метил 4-{4-[4-(4-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1 -илсулфонил) тетрахидропиран-4-карбоксилат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (66%), температура на топене 140-14ГС, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 39, и 4-етоксифенилборна киселина с използване на метода от Подготовка 41, но със смес етилацетат: хексан (30:70) като елуент. Получено: С, 64.59; Н, 6.60; N, 2.74. C27H33NO6S изисква С, 64.91; Н, 6.66; N, 2.80%. δ( DMSOd6): 1.34 (t, ЗН), 2.00 (т, 2Н), 2.22 (s, ЗН), 2.28 (d, 2Н), 2.55 (brs, 2Н), 3.19 (t, 2Н),
3.50 (brs, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 3.90 (dd, 2Н), 3.99 (brs, 2Н), 4.06 (q, 2Н), 6.17 (brs, 1Н), 6.96 (d, 2Н), 7.14 (d, 1Н), 7.22 (d, 2Н), 7.28 (d, 1Н), 7.33 (s, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 500 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 95
4-{4-[4-(4-Етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил}тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (56%), температура на топене 212-214°С, от съединението, посочено в ♦· ···· • ·
··· ·
...:ιδσ заглавието на Подготовка 94, с използване на метода от Подготовка 79. δ (CDC13): 1.34 (t, ЗН), 1.98 (т, 2Н), 2.22 (s, ЗН), 2.24 (d, 2Н), 2.55 (brs, 2Н), 3.19 (t, 2Н), 3.52 (brs, 2Н), 3.90 (dd, 2Н), 4.01 (brs, 2Н), 4.04 (q, 2Н), 6.17 (brs, 1Н), 6.96 (d, 2Н), 7.13 (d, 1Н), 7.22 (d, 2Н),
7.28 (d, 1Н), 7.33 (s, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 486 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 96
Метил 2-14-[4-(3-формилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил1 аиетат
Получен под формата на безцветна смола (86%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37, и 3формилфенилборна киселина с използване на метода от Подготовка 41, но със смес метанол:дихлорометан (1:99) като елуент. δ (CDC13):
2.30 (s, ЗН), 2.70 (т, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 6.10 (brs, 1Н), 7.20-7.33 (т, ЗН), 7.60 (т, 2Н), 7.85 (т, 2Н), 10.08 (s, 1Н). LRMS(APCI): 414 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 97
Метил 2-14-[4-(3-хидроксиметилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил1аиетат
Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 96 (303 mg, 0.73 mmol) се разтваря в смес от метанол (15 ml) и 1,2диметоксиетан (5 ml), прибавя се борохидрид върху полимер Amberlite™ IRA-400 (360 mg, 0.91 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. Смолата се отстранява чрез филтруване и филтратът се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието под формата на безцветна пяна (270 mg, 90%). δ (CDC13): 2.30 (s, ЗН), 2.70 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.82 (s, ЗН), 4.02 (s,
• · · ·· ·· • · · • · · • · · · ·· 99 .
2H), 4Д2 (m, 2Н), 4.77 (brs, 2Н), 6.10 (brs, 1Н), 7.20-7.50 (m, 7H).
LRMS (Термопулверизатор): 416 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 98 Хинолин-З-илборна киселина
Към разбъркван разтвор на 3-бромохинолин (2.08 g, 10 mmol) в безводен етер (20 ml) под азот при -75°С се прибавя бавно 2.5М разтвор на н-бутиллитий в хексан (4.4 ml, 11 mmol). След престояване още 20 минути при -75°С се прибавя триметилборат (1.46 ml, 13 mmol), при което червеният цвят се променя в жълт. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се гаси с вода и след това с 1М воден разтвор на натриев хлорид (10 ml). Получената смес се разбърква в продължение на 30 минути и след това се прибавя ледена оцетна киселина до достигане на pH ~56, при което се получава каучукообразна утайка. Към тази смес се прибавя диизопропилетер, разбъркването продължава 1 час и след това бистрата водна и органична фаза се отдекантират от твърдото вещество и се изхвърлят. Твърдият остатък се разтваря в етилацетат и разтворът се измива с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто твърдо вещество (580 mg, 34%). Получено: С, 62.74; Н, 4.11; N, 7.92. C9H8BNO2 изисква С, 62.49; Н, 4.66; N, 8.10%. δ (DMSOd6): 7.59 (t, 1Н), 7.76 (t, 1H), 7.98 (m, 2H),
8.42 (brs, 2H, променлива), 8.70 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
ПОДГОТОВКА 99
Метил 2-метил-2-14-[3-метил-4-(хинолин-3-ил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} пропаноат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (82%), температура на топене 149-151°С, от съединенията, посочени в ·· ····
заглавията на Подготовка 40 и Подготовка 98, с използване на метода от Подготовка 41, но с използване на 25% 1метилпиролидин-2-он в 1,2-диметоксиетан като разтворител за реакцията и етер:пентан (80:20) като елуент за бързата хроматография. Получено: С, 67.02; Н, 6.20; N, 5.78.
изисква С, 67.22; Н, 6.08; N, 6.03%. δ (CDC13): 1.67 (s, 6Н), 2.36 (s, ЗН),
2.67 (т, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 4.13 (т, 2Н), 6.10 (brs, 1Н), 7.32 (т, ЗН), 7.60 (t, 1Н), 7.75 (t, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 8.16 (d, 1Н),
8.93 (s, 1Н).
LRMS (ТермопулВеризатор): 465 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 100
2-Метил-2-{4-[3-метил-4-(хинолин-3-ил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонилУпропионова киселина
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 99 (500 mg, 1.08 mmol), в смес от 1,4-диоксан (5 ml), метанол (10 ml) и 1М воден разтвор на натриев хлорид (3.2 ml, 3.2 mmol) се разбърква на обратен хладник в продължение на 30 минути. Полученият разтвор се оставя да се охлади, подкислява се с ледена оцетна киселина до pH ~4, разрежда се с вода (15 ml) и получената смес се изпарява частично при понижено налягане докато настъпи кристализация. Твърдото вещество се събира и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието (440 mg, 90%), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 222-224°С. Получено: С, 66.17; Н, 5.77; N, 6.15. C25H26N2O4S изисква С, 66.64; Н, 65.82; N, 6.22%. δ (DMSOd6): 1-51 (s, 6Н), 2.31 (s, ЗН), 2.59 (т, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 6.26 (brs, 1Н), 7.33-7.50 (т, ЗН), 7.65 (t, 1Н), 7.78 (t, 1Н), 8.05 (t, 2Н), 8.37 (s, 1Н), 8.90 (s, 1Н), 13.4 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 451 (М+Н)+.
··
ПОДГОТОВКА 101
З-Метилтиофенилборна киселина
Разтвор на 3-бромотиоанизол (10.3 g, 50.9 mmol) в безводен тетрахидрофуран (15 ml) се прибавя на капки под азот към разбърквана смес на магнезиеви стружки (1.86 g, 75 mmol) и кристалчета йод. След започване на реакцията остатъкът от разтвора се прибавя с такава скорост, че реакционната смес да се поддържа при кипене. Когато завърши прибавянето, сместа се разбърква още един час на обратен хладник, оставя се да се охлади до стайна температура и след това се прибавя към разтвор на триметилборат (5.8 ml, 51 mmol) в безводен тетрахидрофуран (25 ml), като вътрешната температура се поддържа около -10°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до около 0°С, разбърква се в продължение на 30 минути и след това се гаси с 2М солна киселина. Получената смес се екстрахира с етер, след което смесените екстракти на свой ред се екстрахират с 2М воден разтвор на натриев хлорид. Смесените водни екстракти се подкисляват с концентрирана солна киселина и се екстрахират с етер. Смесените етерни екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието (7.8 g, 100%), под формата на бяло твърдо вещество, δ (DMSOd6): 2.45 (s, ЗН), 7.27 (т, 2Н), 7.54 (т, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 8.05 (brs, 2Н).
ПОДГОТОВКА 102
Метил 2-{4-[3-метил-4-(3-метилтиофенил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил1аиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (83%) от съединенията, посочени в заглавията на Подготовка 101 и
Подготовка 37, по метода от Подготовка 41, но с използване на ·· ··♦· • · • ♦··
···
смес дихлорометан:хексан (3:1) като елуент. δ (CDC13): 2.28 (s, ЗН),
2.50 (s, ЗН), 2.68 (т, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н). 4.10 (т, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 7.20-7.36 (т, 6Н). LRMS (APCI): 432 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 103
З-Метоксиметилфенилборна киселина
Получена под формата на жълто твърдо вещество (100%) от
1-бромо-З-метоксиметилбензен (J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 6311; Tetrahedron 1985, 41, 1435) и триметил борат, c използване на метода от Подготовка 101. δ (DMSOd6): 3.27 (s, ЗН), 4.38 (s, 2Н), 7.31 (т, 2Н), 7.68 (т, 2Н), 7.98 (brs, 2Н).
ПОДГОТОВКА 104
Метил 2-14-[4-(3-метоксиметилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6 тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетат
Получен под формата на безцветно масло (35%) от съединенията, посочени в заглавията на Подготовка 103 и Подготовка 37, по метода от Подготовка 41, но с използване на смес етер:хексан (60:40) като елуент. δ (CDC13): 2.27 (s, ЗН), 2.68 (т, 2Н), 3.42 (s, ЗН), 3.64 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 4.51 (s, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.20-7.32 (т, 7Н).
LRMS (Термопулверизатор): 430 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 105
1-Бромо-3-(2-метоксиетокси)бензен
Безводен калиев карбонат (4.2 g, 30.4 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на 3-бромофенол (5.0 g, 28.9 mmol) в безводен диметилформамид (100 ml). След 5 минути се добавя 1-йодо-2метоксиетан (Annalen, 1967, 710, 59; 5.9 g, 31.8 mmol) и реакционната
• ······ ·· ··· 111*·«· *·<* • · • · • « • ·
смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 16 часа. Тогава сместа се загрява около 72 часа при около 50°С, преди да се прибави 1-хлоро-2-метоксиетан (1.8 ml, 19.8 mmol) и загряването продължава още 24 часа. Получената смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира допълнително с етилацетат. Смесените органични фази се измиват с наситена воден разтвор на натриев хлорид, изсушават се (MgSO4) и се концентрират до получаването на червено масло, което се пречиства посредством бърза хроматография с използване на хексан:етилацетат (3:1) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието под формата на безцветно масло (1.7 g, 25%).
δ (CDC13): 3.43 (s, ЗН), 3.74 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.10 (m,
3H).
ПОДГОТОВКА 106
3-(2-Метоксиетокси)фенилборна киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (74%), температура на топене 101-103°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 105, и триметилборат с използване на метода от Подготовка 101. Получено: С, 55.09; Н, 6.70. С9Н13ВО4 изисква С, 55.15; Н, 6.69%. δ (DMSOd6): 3.30 (s, ЗН), 3.63 (t, 2Н), 4.06 (t, 2Н), 6.94 (dd, 1Н), 7.22 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.98 (brs, 2H). LRMS (Термопулверизатор): 214 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 107
Метил 2-{4-[4-(3-[2-метоксиетокси]фенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетат
Получен под формата на безцветно масло (59%) от съединенията, посочени в заглавията на Подготовка 106 и ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ··ζ • · ··· · • · · · · ·· ·· • · · ·♦ ·· *·
Подготовка 37, по метода от Подготовка 41, но с използване на смес етер:хексан (1:1) като елуент. δ (CDC13): 2.28 (s, ЗН), 2.67 (т, 2Н), 3.45 (s, ЗН), 3.63 (t, 2Н), 3.77 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н), 4.09 (s, 2Н), 4.15 (s, 2Н), 6.07 (brs, 1Н), 6.90 (т, ЗН), 7.19-7.34 (т, 4Н).
ПОДГОТОВКА 108
2,3-Дихидробензофуран-5-илборна киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (38%), температура на топене >240°С (разлагане), от 5-бромо-2,3дихидробензофуран (Synthesis, 1988, 952) и триметил борат с използване на метода от Подготовка 101. δ (DMSOd6): 3.33 (t, 2Н),
4.48 (t, 2Н), 6.68 (d, 1Н), 7.56 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.70 (brs, 2H).
ПОДГОТОВКА 109
5-(4-Бромо-2-метилфенил)-2,3-дихидробензофуран
Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 108 (2.0 g,
12.2 mmol), се прибавя на порции за 5 минути към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 57 (3.4 g, 12.0 mmol) и паладий(П) ацетат (0.15 g, 0.6 mmol) в безводен метанол (30 ml) и реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Получената смес се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува се, след което филтратът се разрежда с вода (100 ml) и се екстрахира с етер (2 х 100 ml). Смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, а остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на хексан като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието (1.7 g) под формата на бледооранжево масло, δ (CDC13): 2.25 (s, ЗН), 3.25 (t, 2Н), 4.62 (t,
2Н), 6.83 (d, 1Н), 7.02 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.60 (s, 1H). LRMS(APCI): 289 (M)+.
• 9 · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· · ··· · · ·
ПОДГОТОВКА 110 трет-Бутил-4-[4-(2.3-дихидробензофуран-5-ил)-3-метилфенил]-4xugpokcununepuguH- 1-карбоксилат
Получен под формата на бяло твърдо Вещество (66%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 109, и третбутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.78 (т, 2Н), 2.06 (т, 2Н), 2.29 (s, ЗН), 3.26 (т, 4Н), 4.05 (т, 2Н), 4.62 (t, 2Н), 6.82 (d, 1Н), 7.05 (d, 1Н),
7.15 (s, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.36 (s, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 432 (M+Na)+.
ПОДГОТОВКА 111
4-[4-(2.3-Дихидробензофуран-5-ил)-3-метилфенил]-1.2.3,6тетрахидропиридин
Получен под формата на безцветно вискозно масло (98%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 110, и трифлуорооцетна киселина с използване на метода от Подготовка 44. δ (CDC13): 2.30 (s, ЗН), 2.49 (т, 2Н), 3.12 (t, 2Н), 3.26 (t, 2Н), 3.56 (s, 2Н), 4.62 (t, 2Н), 6.17 (brs, 1Н), 6.82 (d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 7.16(т, 2Н),
7.26 (т, 2Н).
LRMS (Термопулверизатор): 292 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 112
Метил 2-{4-[4-(2.3-дихидробензофуран-5-ил)-3-метилфенил]-1.2.3.6тетрахидропиридин-1-илсулфонилУаиетат
Получен под формата на бледожълто пенесто твърдо вещество (45%), температура на топене 118-122°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 111, и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 61.
£8 • · · · · · • · · · • · · · · · ίή.:: • · · · • · • · • · • · · · δ (CDC13): 2.30 (s, ЗН), 2.67 (т, 2Н), 3.24 (t, 2Н), 3.62 (t, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 4.01 (s, 2Н), 4.06 (s, 2Н), 4.62 (t, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 6.82 (d, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 7.26 (т, 4Н).
LRMS (ТермопулВеризатор): 428 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 113
3-Метил-4-(3-трифлуорометилфенил)бромобензен
Получен под формата на безцветно масло (66%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 57, и 3трифлуорометилфенилборна киселина с използване на метода от Подготовка 109. δ (CDC13): 2.23 (s, ЗН), 7.08 (d, 1Н), 7.40-7.64 (m, 6H).
ПОДГОТОВКА 114 трет-Бутил-4-хидрокси-4-[3-метил-4-(3трифлуорометилфенил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
Получен под формата на жълто масло (54%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 113, и трет-бутил-4оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43, но със смес хексан:етилацетат (85:15) като елуент. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.77 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 3.26 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 7.04 (d, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.55 (т, 4Н). LRMS (Термопулверизатор): 436 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 115
4-[3-Метил-4-(3-трифлуорометилфенил)фенил]-1,2,3,6- тетрахидропиридин
Получен nog формата на безцветно масло (98%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 114, и трифлуорооцетна киселина с използване на метода от Подготовка
44. Получено: С, 70.90; Н, 5.84; N, 4.38. C19H18F3N; 0.25 Н2О изисква С, ······ ·· ·· • · · · · · • ···· · ···· • · · i Ί · · • · · · · * * · · · • · • · • · » · ·
70.90; Н, 5.79; N, 4.35%. δ (CDC13): 2.26 (s, ЗН), 2.49 (brs, 2Н), 3.12 (brs, 2Н), 3.56 (brs, 2Н), 6.20 (brs, 1Н), 7.18 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.55 (m, 4H). LRMS(APCI): 318 (M)+.
ПОДГОТОВКА 116
Метил 2-<4-(3-метил-4-(3-трифлуорометилфенил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетат
Получен под формата на бледожълта пяна (31%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 115, и метилхлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 61, но със смес дихлорометан:хексан (80:20) като елуент. Получено: С, 56.38; Н, 4.77; N, 2.96. C22H22F3NO4S; 0.25 СН2С12 изисква С, 56.30; Н,
4.78; N, 2.95%. δ (CDC13): 2.27 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.10 (brs, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.55 (m, 4H). LRMS(APCI): 453 (M)+.
ПОДГОТОВКА 117 трет-Бутил-4-хидрокси-4-(4-феноксифенил)пиперидин-1-карбоксилат
Получен под формата на бяла пяна (54%) от 4феноксибромобензен и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43, но със смес от безводен етер и безводен тетрахидрофуран като разтворител и етер:хексан (60:40) като елуент. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.75 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н),
3.25 (т, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 7.00 (т, 4Н), 7.12 (t, 1Н), 7.37 (t, 2Н), 7.44 (d, 2Н).
ПОДГОТОВКА 118
4-(4-Феноксифенил)пиперидин
Към разбъркВан разтВор на съединението, посочено В заглавието на Подготовка 117 (775 mg, 2.1 mmol) в безводен • · · · · · ·· · · • · ·· · ···· ·· ··· • *116 ·’· • · · · · 11 м» ·· · • · • · • · • · дихлорометан (10 ml) се прибавя триетилсилан (3.0 ml, 18.9 mmol). Полученият разтвор се охлажда до около 0°С и след това бавно се прибавя трифлуорооцетна киселина (10 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на около 1.5 часа. Получената смес се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се разтваря в метанол и разтворът се алкализира с 2М воден разтвор на натриев хлорид. Сместа се екстрахира с етилацетат, смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане.
ф Остатъкът се разтваря в ледена оцетна киселина (20 ml) и разтворът се хидрогенира над паладий върху въглен (60 mg) при налягане 345 kPa (50 psi) и стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се филтрува, филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в метанол. След това разтворът се алкализира с 2М воден разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, смесените екстракти се изсушават (Na2SO4) и се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло (550 mg, 100%). δ (CDC13): 1.63 (т, 2Н), 1.84 (т, 2Н), 2.60 (т, 1Н), 2.74 (t, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 6.95 ® (d, 2Н), 7.00 (d, 2Н), 7.07 (t, 1Н), 7.18 (d, 2Н), 7.33 (т, 2Н).
LRMS (Термопулверизатор): 254 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 119
Метил 2-14-(4-феноксифенил)пиперидин-1-илсулфонил]аиетат
Получен nog формата на безцветно твърдо вещество (38%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 118, и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 45. δ (CDC13): 1.80 (т, 2Н), 1.94 (т, 2Н), 2.64 (т, 1Н), 3.00 (t, 2Н), 3.83 (s,
ЗН), 3.95 (т, 4Н), 6.95 (т, 4Н), 7.10 (t, 1Н), 7.16 (d, 2Н), 7.33 (т, 2Н).
·· ··· ·
LRMS (Термопулверизатор): 407 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 120
Метил 2-{4-[4-(3-[2-метоксиетокси]фенил)-3-метилфенил]-1,2 3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил1-2-метилпропионат
Получен под формата на бледожълто масло (97%) от съединенията, посочени в заглавията на Подготовка 106 и Подготовка 40, с използване на метода от Подготовка 41, но със смес етилацетат:хексан (1:3) като елуент. δ (CDC13): 1.67 (s, 6Н),
2.28 (s, ЗН), 2.65 (т, 2Н), 3.45 (s, ЗН), 3.62 (т, 2Н), 3.76 (т, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.13 (т, 4Н), 6.06 (brs, 1Н), 6.90 (т, ЗН), 7.19-7.35 (т, 4Н).
ПОДГОТОВКА 121
Метил 2-{4-[4-(3-[2-метоксиетокси]фенил)-3-метилфенил]пипериаин-
1-илсулфонил1-2-метилпропаноат
Получен под формата на бледожълто масло (83%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 120, с използване на метода от Подготовка 90. δ (CDC13): 1.66 (s, 6Н), 1.78-
1.88 (т, 4Н), 2.27 (s, ЗН), 2.68 (т, 1Н), 3.09 (т, 2Н), 3.45 (s, ЗН), 3.77 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.96 (d, 2Н), 4.15 (t, 2Н), 6.90 (т, ЗН), 7.10 (т, 2Н),
7.18 (d, 1Н), 7.30(t, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 490 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 122
2-14-[4-(3-[2-Метоксиетокси]фенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил1-2-метилпропионова киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (78%), температура на топене 140-141°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 121 с използване на метода от
Подготовка 79. Получено: С, 62.89; Н, 7.06; N, 2.85. C25H33NO6S
·· ·· • · · • · · • · · • · · • · · · • 118 · • · · 1 1 w· · изисква C, 63.14; Η, 6.99; N, 2.95%. δ (CDC13): 1.68 (s, 6H), 1.78-1.88 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.90 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.30(1, 1H). LRMS (Термопулверизатор): 475 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 123
Метил 4-метокси-2(В,8)-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6mempaxugponupuguH- 1-илсулфонил] бутаноат
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 9 (200 mg, 0.52 mmol) в безводен 1метилпиролидин-2-он (3 ml) под азот при стайна температура се прибавя 60% дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (23 mg, 0.57 mmol). След 30 минути се добавя 1-йодо-2-метоксиетан (101 mg, 0.57 mmol) и разбъркването продължава още 16 часа, след което получената смес се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се отделя, измиВа се със солна луга, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на дихлорометан като елуент, последвана от разпрашаване с диизопропилетер, давайки съединението, посочено в заглавието (148 mg) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 95-96°С. δ (CDC13): 2.28 (s, ЗН), 2.39 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.40 (т, 1Н), 3.54 (т, 2Н), 3.67 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 4.10 (brs, 2Н), 4.17 (dd, 1Н), 6.07 (brs, 1Н), 7.22 (т, ЗН), 7.32 (т, ЗН), 7.41 (т, 2Н).
LRMS(APCI): 444 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 124
4-Метокси-2(К.5)-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1.2.3.6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]бутанова киселина
1М воден разтвор на натриев хлорид (1.0 ml, 1.0 mmol) се ·· ···· ·· ·» • · · • · · · · прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 123 (148 mg, 0.33 mmol), в смес от метанол (5 ml) и 1,4-диоксан (2 ml). Полученият разтвор се загрява при 80°С в продължение на около 4 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разрежда с вода и тогава получената смес се подкислява с ледена оцетна киселина и се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието (145 mg) под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 108-109°С. δ (CDC13): 2.28 (s, ЗН), 2.39 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 3.36 (s, ЗН), 3.53-3.73 (т, 5Н), 4.12 (brs, 2Н), 4.20 (dd, 1Н), 6.07 (brs, 1Н), 7.19-7.47 (т, 8Н).
LRMS(APCI): 429 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 125
Метил 4-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]тетрахидропиран-4-карбоксилат
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 9 (300 mg, 0.78 mmol) в безводен 1метилпиролидин-2-он (3 ml) под азот при стайна температура се прибавя 60% дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (34 mg, 0.86 mmol). След 30 минути се прибавя бис-2-йодоетилетер (380 mg, 0.78 mmol) и разбъркването продължава още 4 часа, след което се добавя още 60% дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (34 mg, 0.86 mmol) и сместа се разбърква в продължение на още 16 часа. Получената смес се разделя между етилацетат и вода, органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством кристализация от диизопропилетер, давайки съединението, посочено ····
...‘120..**..
• ·
В заглавието (188 mg), nog формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 117-119°С. Получено: С, 65.70; Н, 6.44; N, 2.98. C25H29NO5S изисква С, 65.91; Н, 6.42; N, 3.08%. δ (CDC13): 2.22 (т, 2Н),
2.29 (s, ЗН), 2.47 (т, 2Н), 2.64 (т, 2Н), 3.33 (t, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 4.00 (dd, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 6.07 (brs, 1Н), 7.20-7.43 (т, 8Н). LRMS (ТермопулВеризатор): 456 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 126
4-[4-(3-Метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
1М воден разтвор на натриев хлорид (1.4 ml, 1.4 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието, на Подготовка 125 (160 mg, 0.35 mmol) в смес от метанол (5 ml) и 1,4-диоксан (2 ml). Полученият разтвор се загрява при 80°С в продължение на 4 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с вода и се концентрира при понижено налягане. Получената смес се подкислява с 1М солна киселина и така получената утайка се събира, измива се с вода и се изсушава, при което се получава съединението, посочено в заглавието (135 mg), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 211-213°С. Получено: С, 64.89; Н, 6.14; N, 3.07. C24H27NO5S изисква С, 65.28; Н, 6.14; N, 3.17%. δ (DMSOd6): 1.96 (т, 2Н), 2.03 (s, ЗН), 2.10 (т, 2Н), 2.53 (т, 2Н), 3.23 (t, 2Н), 3.54 (т, 2Н),
3.92 (dd, 2Н), 4.03 (т, 2Н), 6.18 (brs, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 7.28-7.43 (т, 7Н),
13.7 (brs, 1Н).
LRMS (APCI): 442 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 127
4-[4-(3-Метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин
Получен под формата на розово на цвят масло (74%) от • · ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· · · · · • · ··· · ···· · ··· • · · · · · · ··· · ·· • · · 12*1 · · · ♦ · ·· • · · · · ' ** ’· · · · ♦ · · · съединението, посочено в заглавието на Подготовка 59, с използване на метода от Подготовка 118. δ (CDC13): 1.67(т, 2Н), 1.88(т, 2Н),
2.29 (s, ЗН), 2.63 (т, 1Н), 2.57 (t, 2Н), 3.22 (т, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 6.89 (т, ЗН), 7.10 (т, 2Н), 7.18 (d, 1Н). 7.32 (t, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 282 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 128
Метил 2-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил! аиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (47%), температура на топене 96-98°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 127, и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 45. δ (CDC13): 1.83 (т, 2Н), 1.96 (т, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.63 (т, 1Н), 3.02 (t, 2Н), 3.83 (s, 6Н), 4.01 (т, 4Н),
6.89 (т, ЗН), 7.10 (т, 2Н), 7.20 (d, 1Н), 7.34 (t, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 418(М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 129
Метил 2-14-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил1индан-2-карбоксилат
1,2-Ди(бромометил)бензен (409 mg, 1.55 mmol) се прибавя към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 128 (500 mg, 1.2 mmol) и безводен калиев карбонат (497 mg? 3.6 mmol) в безводен 1,2-диметоксиетан (5 ml) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 17 часа. Протича слаба реакция, разтворителят се изпарява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в 1-метилпиролидин-2-он (5 ml) и разтворът се загрява в продължение на 2 часа при 100°С. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, разделя се между етер и вода и органичната фаза се измива с вода, изсушава се (MgSO4) и се ·· ···· ··· · · · · · · · • · ··· · · ··· · · · · • · · 129 ·· · ···· ·· ··· • ·· ·· ·· изпарява при понижено налягане, давайки жълто масло. След пречистване посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с пентан:етилацетат (10:1 до 3:1) се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло кристално твърдо вещество (160 mg), температура на топене 174176°С. Получено: С, 68.95; Н, 6.48; N, 2.56. C3oH33N05S изисква С, 69.34; Н, 6.40; N, 2.70%. δ (CDC13): 1.74 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 2.57 (т, 1Н), 2.89 (t, 2Н), 3.73-3.86 (т, 4Н), 3.83 (s, 6Н), 3.96 (т, 2Н), 6.87 (т, ЗН), 7.06 (т, 2Н), 7.18-7.33 (т, 6Н).
LRMS (Термопулверизатор): 520 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 130
2-{4-[4-(3-Метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил1индан-2-карбоксилна киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (83%), температура на топене 204-206°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 129, с използване на метода от Подготовка 79. Получено: С, 68.17; Н, 6.22; N, 2.74. C29H31NO5S; 0.30 Н2О изисква С, 68.16; Н, 6.23; N, 2.74%. δ (DMSOd6): 1.54 (т, 2Н), 1.76 (т, 2Н), 2.21 (s, ЗН), 2.57 (т, 1Н), 2.89 (t, 2Н), 3.55 (d, 2Н), 3.72 (d, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.81 (т, 2Н), 6.87 (т, ЗН), 7.07 (т, ЗН), 7.19 (т, 2Н), 7.28 (т, ЗН), 13.65 (brs, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 520 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 131
Метил 1-14-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонилУииклобутанкарбоксилат
Към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 128 (557 mg, 1.33 mmol), безводен калиев карбонат (553 mg, 4.0 mmol) и безводен 1,2-диметоксиетан (8 ml) се прибавя ·· 9999 • 9
999 ·« 9999
9 9 9 9 99
9999 9 999
999 99 999 999 • · 9 9 9 9 9 99
999 I9Lm»9 99 9999 (MgSO4) и се изпарява при масло. След пречистване с използване на пентан:
1,3-дийодопропан (513 mg, 1.73 mmol), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 17 часа и при кипене в продължение на 72 часа. Получената смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разделя между етилацетат и вода, след това органичната фаза се изсушава понижено налягане, давайки жълто посредством бърза хроматография етилацетат (3:1) като елуент се получава съединението, посочено в заглавието (472 mg), под формата на бяло кристално твърдо вещество, температура на топене 97-10ГС. δ (CDC13): 1.75-2.02 (т, 5Н), 2.13 (т, 1Н), 2.28 (s, ЗН), 2.59-2.75 (т, ЗН), 2.90 (т, 2Н), 3.00 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 3.93 (т, 2Н), 6.87 (т, ЗН), 7.06 (т, 2Н),
7.18 (d, lH), 7.32 (t, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 458 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 132
1-14-[4-(3-Метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1 илсулфонил1ииклобутанкарбоксилна киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (100%), температура на топене 155-160°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 131, с използване на метода от Подготовка 79. δ (CDC13): 1.80 (т, 2Н), 1.91 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 2.62 (т, 1Н), 2.74 (т, 2Н), 2.91 (т, 2Н), 3.04 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН),
3.99 (т, 2Н), 6.87 (т, ЗН), 7.06 (т, 2Н), 7.18 (d, 1Н), 7.32 (t, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 444 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 133
Метил 4-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил}-1-метилпиперидин-4-карбоксилат
Към И-метил-бис(2-хлороетил)амин хидрохлорид (231 mg, 1.2
Μ ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· ···· • ···· · · · · · · · · · • · ··· ·· · · · ·· · • · ·· · · · · · · • · · · · * ^ *· · · · · · · · mmol) се прибавят съединението, посочено в заглавието на Подготовка 128 (500 mg, 1.2 mmol), и безводен калиев карбонат (553 mg, 4.0 mmol), последвани от безводен 1,2-диметоксиетан (8 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 48 часа. Получената смес се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с етилацетат, измива се с 5% воден разтвор на лимонена киселина , изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, давайки жълто масло. Остатъкът от масло се разтваря в етилацетат и разтворът се измива последователно с воден разтвор на натриев бикарбонат/воден разтвор на натриев хлорид (pH 12) и воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто каучукоподобно вещество (175 mg), δ (CDC13): 1.87 (т, 6Н), 2.20 (т, 2Н), 2.25 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 2.53 (т, 2Н), 2.66 (т, 1Н), 2.90 (т, 2Н), 3.07 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН),
3.93 (т, 2Н), 6.88 (т, ЗН), 7.08 (т, 2Н), 7.20 (d, 1Н), 7.32 (t, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 501 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 134
4- { 4-[4-(3-Метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -1метилпиперидин-4-карбоксилна киселина хидрохлорид
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 133 (172 mg, 0.34 mmol) в смес от метанол (5 ml) и 1,4-диоксан (3 ml) се прибавя 1М воден разтвор на натриев хлорид (1.4 ml, 1.4 mmol). Реакционният разтвор се загрява при 80°С в продължение на 10 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Получената смес се подкислява с 1М солна киселина, измива се с дихлорометан и се изпарява при понижено налягане и тогава остатъкът се измива с вода, при което се получава съединението, ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · ··· · · ···
···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ···· • · «·
...· 125..· посочено в заглавието (143 mg), под формата на безцветно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.67 (т, 2Н), 1.84 (т, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 2.30 (т, 2Н), 2.62-2.90 (т, 7Н), 3.12 (t, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.77 (brs, 6Н), 6.88 (т, ЗН), 7.10 (brs, 2Н), 7.18 (brs, 1Н), 7.32 (t, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 523 (М+НС1)+.
ПОДГОТОВКА 135
Метил 3-фенил-2(К.5)-[4-(4-фенилфенил)- 1,2,3,6-тетрахидропиридин-
1-илсулфонил]пропаноат
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавцето на Подготовка 8 (288 mg, 0.77 mmol), в безводен диметилформамид (5 ml) под азот при стайна температура се прибавя 60% дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (34 mg, 0.77 mmol). След 30 минути се добавя бензилбромид (0.1 ml, 0.82 mmol) и разбъркването продължава още 16 часа, след което получената смес се разделя между етилацетат и вода Органичната фаза се отделя и водната фаза се измива с етилацетат. Смесените органични разтвори се измиват последователно с вода и воден разтвор на натриев хлорид, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане. Полученият остатък се разпрашава с диизопропилетер, давайки съединението, посочено в заглавието (170 mg), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 137-138°С. δ (CDC13): 2.68 (т, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 3.59 (т, 1Н),
3.67 (s, ЗН), 3.72 (т, 1Н), 4.14 (brs, 2Н), 4.21 (dd, 1Н), 6.10 (brs, 1Н),
7.18-7.37 (т, 6Н), 7.44 (т, 4Н), 7.59 (т, 4Н).
LRMS (Термопулверизатор): 462 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 136
3-Фенил-2(К.5)-[4-(4-фенилфенил)-1.2.3.6-тегпрахидропиридин-1илсулфонил]пропанова киселина шмн • · · ·· ···
12CU··..·
Получена nog формата на безцветно твърдо вещество (50%), температура на топене 164-165°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 135, с използване на метода от Подготовка 79. δ (CDC13): 2.68 (т, 2Н), 3.41 (т, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 4.14 (brs, 2Н), 4.24 (dd, 1Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.20-7.37 (т, 6Н),
7.43 (т, 4Н), 7.59 (т, 4Н).
LRMS(APCI): 447 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 137
Метил 2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]индан-2-карбоксилат
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8 (250 mg, 0.67 mmol), в безводен диметилформамид (5 ml) под азот при стайна температура се прйбавя 60% дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (30 mg, 0.73 mmol). След 30 минути се добавя 1,2-ди(бромометил)бензен (267 mg, 1.0 mmol) и разбъркването продължава още 16 часа. След това се прибавя допълнително количество дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (30 mg, 0.73 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на още 2 часа. Получената смес се разделя между етилацетат и вода, органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Смесените органични разтвори се измиват последователно с вода и с воден разтвор на натриев хлорид, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане и тогава остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на пентан:етер (3:1) като елуент, последвана от разпрашаване с диизопропилетер, при което се получава съединението, посочено в заглавието (154 mg), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 186-188°С. δ (CDC13): 2.60 (т, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 3.75-3.88 (т, 4Н), 3.82 iniiiiiiinamWlroftiMWti (s, ЗН), 4.07 (brs, 2H), 6.05 (brs, 1H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.34-7.45 (m, 5H),
7.59 (m, 4H).
LRMS(APCI): 474 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 138
2-[4-(4-Фенилфенил)- 1.2,3.6-mempaxugponupuguH- 1-илсулфонил]инд ан-
2-карбоксилна киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (67%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 137, с използване на метода от Подготовка 50 с тази разлика, че остатъкът се разпрашава с диизопропилетер. δ (CDC13): 2.60 (т, 2Н), 3.56-3.84 (т, 6Н), 4.07 (brs, 2Н), 6.05 (brs, 1Н), 7.19-7.60 (т, 13Н).
ПОДГОТОВКА 139
4-(3-Хлоро-4-флуорофенил)-3-метилбромобензен
Получен под формата на безцветно масло (20%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 57, и З-хлоро-4флуорофенилборна киселина с използване на метода от Подготовка 109. δ (CDC13): 2.22 (s, ЗН), 7.04 (d, 1Н), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.42 (s, 1H).
ПОДГОТОВКА 140 трет-Бутил-4-[4-(3-хлоро-4-флуорофенил)-3-метилфенил]-4хидроксипиперидин-1-карбоксилат
Получен nog формата на безцветна смола (39%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 139, и третбутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43. Получено: С, 65.96; Н, 6.64; N, 3.36. C23H27C1FNO3 изисква С, 65.79; Н, 6.48; N, 3.34%. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.76 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.28 (s, ЗН). 3.28 (t, 2Н), 4.07 (т, 2Н), 7.16-7.20 (т, ЗН), ·· ···· • · • ··« ·· ·· • · • ·
• · ·· ··
7.30-7.40 (m, ЗН). LRMS(APCI): 420 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 141
4-[4-(3-Хлоро-4-флуорофенил)-3-мешилфенил]-1,2,3,6mempaxugponupuguH
Получен nog формата на бледожълто масло (99%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 140, и трифлуорооцетна киселина е използване на метода от Подготовка
35. δ (CDC13): 2.26 (s, ЗН), 2.50 (т, 2Н), 3.12 (t, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 6.16 (brs, 1Н), 7.15 (т, ЗН), 7.27 (т, 2Н), 7.35 (d, 1Н).
LRMS(APCI): 302 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 142
Метил 2-14-[4-(3-хлоро-4-флуорофенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонилУаиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (37%) температура на топене 125-126°С, от съединението, посочено в
заглавието на Подготовка 141, и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 61. Получено: С, 57.46; Н, 4.83; N, 3.14. C21H21C1FNO4S изисква С, 57.60; Н, 4.83;. N, 3.20%. δ (CDC13): 2.28 (s, ЗН), 2.67 (т, 2Н), 3.62 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.01 (s, 2Н), 4.06 (s, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.17 (т, ЗН), 7.23 (т, 2Н), 7.36 (d, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 438 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 143
4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-метилбромобензен
Получен под формата на безцветно масло (34%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 57, и 1,3бензодиоксол-5-илборна киселина с използване на метода от • · · · • · ·· •19Ф · ♦ ··· I £.<?··
Подготовка 109. δ (CDC13): 2.22 (s, ЗН), 6.00 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.40 (s, 1H).
ПОДГОТОВКА 144 трет-Бутил-4-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метилфенил]-4xugpokcununepuguH- 1-карбоксилат
Получен nog формата на безцветно твърдо вещество (39%), температура на топене 135-138°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 143, и трет-бутил-4-оксопиперидин-1карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43. Получено: С, 69.82; Н, 7.15; N, 3.44. C24H29NO5 изисква С, 70.05; Н, 7.10; N, 3.40%. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.76 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.29 (s, ЗН). 3.28 (t, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 6.00 (s, 2Н), 6.76 (d, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 7.37 (s, 1Н).
LRMS(APCI): 412 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 145
4-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин
Получен под формата на бледожълто твърдо вещество (96%), температура на топене 105-108°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 144, и трифлуорооцетна киселина с използване на метода от Подготовка 35. δ (CDC13): 2.28 (s, ЗН), 2.50 (т, 2Н), 3.12 (t, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 6.00 (s, 2Н), 6.17 (brs, 1Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 6.87 (d, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 7.22-7.30 (т, 2Н).
LRMS(APCI): 294 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 146
Метил 2-{4-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетат
·· ···· • · • ··· ·· ♦· • · · · • · · ·
Получен nog формата на безцветно твърдо вещество (57%), температура на топене 133-134°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 145, и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 61. Получено: С, 61.15; Н, 5.41; N, 3.15. C22H23NO6S изисква С, 61.52; Н, 5.40; N, 3.26%. δ (CDC13): 2.28 (s, ЗН), 2.67 (т, 2Н), 3.62 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.01 (s, 2Н), 4.06 (s, 2Н), 6.00 (s, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 6.87 (d, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н).
LRMS(APCI): 430 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 147
4-(2-Флуорофенил)-3-метилбромобензен
Получен под формата на безцветно масло (33%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 57, и 3флуорофенилборна киселина с използване на метода от Подготовка 109. δ (CDC13): 2.20 (s, ЗН), 7.06-7.25 (т, 4Н), 7.30-7.40 (т, 2Н), 7.43 (s, 1Н).
ПОДГОТОВКА 148 трет-Бутил-4-[4-(2-флуорофенил)-3-метилфенил]-4хидроксипиперидин-1-карбоксилат
Получен под формата на бледожълто аморфно твърдо вещество (53%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 147, и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43. Получено: С, 71.39; Н, 7.37; N, 3.69. C23H28FNO3 изисква С, 71.67; Н, 7.32; N, 3.63%. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.78 (d, 2Н), 2.04 (т, 2Н). 2.22 (s, ЗН). 3.28 (t, 2Н), 4.04 (т, 2Н).
7.12 (t, 1Н), 7.16-7.26 (т, ЗН), 7.35 (т, 2Н), 7.40 (s, 1Н).
LRMS(APCI): 386 (М+Н)+.
• ft ♦··· • · · • · ·· ft· ·· • · · • · ft ·· ·· • ·
• · • ft ··
ПОДГОТОВКА 149 4-[4-(2-Флуорофенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тешрахидропиридин
Получен под формата на бледожълто масло (93%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 148, и трифлуорооцетна киселина с използване на метода от Подготовка
35.5 (CDC13): 1.80 (brs, 1Н), 2.21 (s, ЗН), 2.50 (т, 2Н), 3.12 (t, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 6.19 (brs, 1Н), 7.10-7.38 (т, 7Н).
LRMS(APCI): 268 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 150
Метил 2-14-[4-(2-флуорофенил)-3-метилфенил]-1.2.3.6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (30%), температура на топене 128-130°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 149, и метил хлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 61. Получено: С, 62.57; Н, 5.71; N, 3.32. C^H^FNC^S изисква С, 62.52; Н, 5.50; N, 3.47%. 5(CDCI3):
2.21 (s, ЗН), 2.69 (т, 2Н), 3.63 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.01 (s, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 6.09 (brs, 1Н), 7.14 (t, 1Н), 7.17-7.30 (т, 5Н), 7.35 (т, 1Н). LRMS(APCI): 404 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКАТА
Метил 2-{4-[4-(3.4-диметоксифенил)-3-метилфенил]-1.2.3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} аиетат
Получен под формата на безцветна смола (76%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37, и 3,4диметоксифенилборна киселина с използване на метода от Подготовка 41. Получено: С, 61.71; Н, 6.10; N, 2.91. C23H27NO6S изисква С, 62.01; Н, 6.11; N, 3.14%. δ (CDC13): 2.30 (s, ЗН), 2.67 (т, 2Н), ·· ···· • ·
3.62 (t, 2H), 3.82 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 3.92 (s, ЗН), 4.02 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.08 (brs, 1H), 6.83-6.97 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 3H).
LRMS(APCI): 446 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 152
Метил 2-(4-[4-(индан-5-ил)-3-метилфенил]-1.2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}аиетат
Получен под формата на бледожълто твърдо вещество (75%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37, и индан-
5-илборна киселина (WO-A-97/32853) с използване на метода от Подготовка 41. δ (CDC13): 2.10 (т, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.69 (т, 2Н), 2.98 (т, 4Н), 3.62 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 7.18-7.35 (т, 5Н).
LRMS (ТермопулВеризатор): 443 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 153
Метил 2-14-[3-метил-4-(3-трифлуорометоксифенил)фенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил } аиетат
Получен под формата на аморфно твърдо вещество (28%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37 и 3трифлуорометоксифенилборна киселина (WO-A-96/13500) с използване на метода от Подготовка 41. δ (CDC13): 2.30 (s, ЗН), 2.69 (т, 2Н), 25 3.64 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 6.10 (brs, 1Н), 7.15-7.30 (т, 6Н), 7.43 (t, 1Н).
LRMS (APCI): 471 (М+Н)+
ПОДГОТОВКА 154
4-Фенил-З-трифлуорометилбромобензен
Получен под формата на оранжево масло (37%) от 4-бромо-2трифлуорометиланилин с използване на метода от Подготовка 42.
Получено: С, 51.70; Н, 2.61. C13H8BrF3 изисква С, 51.86; Н, 2.68%. δ (CDC13): 7.19 (d, 1Н), 7.26 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.86 (s, 1H).
ПОДГОТОВКА 155 трет-Бутил-4-хидрокси-4-(4-фенил-3трифлуорометилфенил)пиперидин-1-карбоксилат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (53%), температура на топене 153-155°С (от хексан), от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 154, и трет-бутил-4оксопиперидин-1-карбоксилат с използване на метода от Подготовка 43. Получено: С, 65.34; Н, 6.22; N, 3.26. C23H26F3NO3 изисква С, 65.55; Н, 6.22; N, 3.32%. δ (CDC13): 1.50 (s, 9Н), 1.78 (d, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 3.28 (t, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 7.28-7.42 (т, 6Н), 7.66 (d, 1Н),
7.88 (s,lH).
LRMS (Термопулверизатор): 422 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 156 4-(4-Фенил-3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин
Получен под формата на бледокафяво масло (90%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 155, и ртолуенсулфонова киселина с използване на метода от Подготовка 70. δ (CDC13): 2.50 (т, 2Н), 3.17 (t, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 6.27 (brs, 1Н), 7.25-
7.42 (т, 6Н), 7.56 (d, 1Н), 7.75 (s, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 304 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 157
Метил 2-[4-(4-фенил-3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]аиетат
Получен под формата на бледожълто масло (59%) от • ·. ··· ···· • · · · · ···· · · · · • Jt ·· ··· ·· · • ·134.......
Λ Λ Λ ' ** · Α Λ -- __ съединението, посочено в заглавието на Подготовка 156, и метилхлоросулфонилацетат с използване на метода от Подготовка 37. δ (CDC13): 2.71 (т, 2Н), 3.66 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 4.02 (s, 2Н), 4.12 (т, 2Н),
6.18 (brs, 1Н), 7.28-7.42 (т, 6Н), 7.55 (d, 1Н), 7.72 (s, 1Н). LRMS(APCI): 440 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 158
2.2-Диметил- 1,3-бензодиоксол-5-илборна киселина
Получена под формата на зелено твърдо вещество (47%), температура на топене 174-176°С, от 5-бромо-2,2-диметил-1,3бензодиоксол (GB-A-2187452) и триметилборат с използване на метода от Подготовка 101. δ (DMSOd6): 1.60 (s, 6Н), 6.77 (d, 1Н), 7.17 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.80 (s, 2H).
ПОДГОТОВКА 159
Метил 2-{4-[4-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метилфенил]-
1,2,3,6-тетрахидропиридин-1-илсулфонил}-2-метилпропаноат
Получен под формата на безцветно аморфно твърдо вещество (33%) от съединенията, посочени в заглавията на Подготовка 158 и Подготовка 40, с използване на метода от Подготовка 41, но със смес етер:хексан (1:4) като елуент. δ (CDC13): 1.67 (s, 6Н), 1.73 (s, 6Н), 2.30 (s, ЗН), 2.65 (т, 2Н), 3.62 (t, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 4.13 (т, 2Н), 6.05 (brs, 1Н), 6.70-6.78 (т, ЗН), 7.19-7.30 (т, ЗН).
LRMS (Термопулверизатор): 486 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 160
Метил 2-{4-[4-(2.2-диметил-1.3-бензодиоксол-5-ил)-3метилфенилпиперидин-1-илсулфонил}-2-метилпропаноат
Получен под формата на безцветно аморфно твърдо вещество (96%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 159, с • · · · · ·
използване на метода от Подготовка 90. δ (CDC13): 1.64 (s, 6Н), 1.72 (s, 6Н), 1.78-1.88 (т, 4Н), 2.27 (s, ЗН), 2.63 (т, 1Н), 3.09 (т, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.98 (d, 2Н), 6.68-6.77 (т, ЗН), 7.07 (т, 2Н), 7.17 (d, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 488 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 161
2-{4-[4-(2,2-Диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин-
1-илсулфонил1-2-метилпропанова киселина
Получена под формата на безцветно аморфно твърдо вещество (47%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 160, с използване на метода от Подготовка 79. δ (CDC13): 1.67 (s, 6Н), 1.72 (s, 6Н), 1.78-1.88 (т, 4Н), 2.27 (s, ЗН), 2.63 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 4.00 (d, 2Н), 6.68-6.77 (т, ЗН), 7.05 (т, 2Н), 7.16 (d, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 474 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 162
1,2-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3.2-диоксаборолан-2- ил)бензимидазол
Смес от 5-бромо-1,2-диметилбензимидазол (J. Chem. Soc., 1931, 1143; 2 g, 8.88 mmol), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диохаборолан (2.06 ml, 14 mmol), триетиламин (3.9 ml, 28 mmol), [1,1*бис(дифенилфосфино)фероцен]дихлоро паладий(П) (224 mg, 0.27 mmol) и безводен 1,4-диоксан (35ml) се разбърква под азот на обратен хладник в продължение на 44 часа, след което се оставя да се охлади и се разделя между етилацетат и вода.
Сместа се филтрува за отстраняване на паладиевите остатъци, слоевете се разделят и водната фаза се измива с етилацетат. Смесените органични разтвори се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, след което остатъкът се ·· ····
пречиства посредством бърза хроматография с използване на метанол:дихлорометан (1:3) като елуент, последвана от разпрашаване с диизопропилетер, при което се получава съединението, посочено в заглавието (356 mg, 15%), под формата на безцветно аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.37 (s, 12Н), 2.60 (s, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 7.27 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.15 (s, 1H).
LRMS (Термопулверизатор): 273 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 163
Метил 2-{4-[4-(1,2-диметилбензимидазол-5-ил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} -2-метилпропаноат
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 40 (400 mg, 0.96 mmol), в обезвъздушен 1,2диметоксиетан (20 ml) се прибавя съединението, посочено в заглавието на Подготовка 162 (351 mg, 1.29 mmol), цезиев флуорид (380 mg, 2.5 mmol), три-о-толилфосфин (31 mg, 0.1 mmol) и трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) (47 mg, 0.05 mmol), след което реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на около 3 часа под азот. Заради ограничената разтворимост се прибавя порция от 1-метилпиролидин-2-он (4 ml) и получената смес се загрява при кипене в продължение на 9 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с етилацетат, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с метанол:дихлорометан (0:100 до 2:98), последвана от прекристализация в диизопропилетер, при което се получава съединението, посочено в заглавието (261 mg, 56%), под формата на безцветно твърдо вещество, температура на топене 148-151°С. δ (CDC13): 1.67 (s, 6Н), 2.30 (s, ЗН), 2.63 (s, ЗН),
2.67 (т, 2Н), 3.63 (т, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.81 (s, ЗН), 4.13 (т, 2Н), 6.07
7^-7' ft.·/·' ft • ’·· · · · .Λ..:ιδτ:
ft ft ft ft ft ft ft ft ft
LRMS (Термопулверизатор): 482 (M+H)+.
ПОДГОТОВКА 164
Метил 2-14-(4-(1,2-диметилбензимидазол-5-ил)-3метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -2-метилпропаноат Получен под формата на бледожълто каучокоподобно вещество (32%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 163, с използване на метода от Подготовка 90 с тази разлика, че хидрогенирането се извършва при налягане 414 kPa (60 psi) и 70°С в продължение на 24 часа и като елуент за хроматографията се използва метанол:дихлорометан (3:97). δ (CDC13): 1.65 (s, 6Н), 1.78-
1.88 (т, 4Н), 2.27 (s, ЗН), 2.62 (s, ЗН), 2.65 (т, 1Н), 3.09 (т, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 3.81 (s, ЗН), 3.97 (т, 2Н), 7.05-7.32 (т, 5Н), 7.61 (s, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 484 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 165
2-14-(4-( 1.2-Диметилбензимидазол-5-ил)-3-метилфенил] пиперидин-1илсулфонил} -2-метилпропанова киселина
Получена под формата на безцветно твърдо вещество (88%), температура на топене 125-127°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 164, с използване на метода от Подготовка 91. δ (DMSOd6): 1.50 (s, 6Н), 1.62 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н),
2.20 (s, ЗН), 2.70 (т, 1Н), 2.78 (s„3H), 3.08 (t, 2Н), 3.81 (d, 2Н), 3.92 (s, ЗН), 7.10-7.20 (т, ЗН), 7.46 (d, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.88 (d, 1Н). LRMS (Термопулверизатор): 471 (М+Н)+.
ПОДШТОВКАДбб
2-(4-(4-Бромо-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1илсулфонил]-2-метилпропанова киселина
9999 99 99 9 9 9 9
9 9 9'·· 9 9 9'9 9 9 ' • · 999 9 9 999 9 99 9 • · 999 99 999 99 9
*..’...*138·..··,,· ·..··..·
1М воден разтвор на натриев хлорид (4.2 ml, 4.2 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 40 (500 mg, 1.2 mmol), в смес от метанол (3 ml) и 1,4-диоксан (3 ml). Полученият разтвор се загрява при 50°С в продължение на 2 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура и се излива в етилацетат. Сместа се измива с 2М солна киселина, след което органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието (439 mg, 91%) под формата на безцветно аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.67 (s, 6Н), 2.40 (s, ЗН), 2.58 (т, 2Н), 3.64 (t, 2Н), 4.11 (т, 2Н), 6.00 (brs, 1Н), 7.03 (d, 1Н),
7.21 (d, 1Н), 7.48 (d, 1Н).
LRMS (Електропулверизатор): 425 (M+Na)+.
ПОДГОТОВКА 167
N-Бензилокси 2-[4-(4-бромо-3-метилфенил)-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил]-2-метилпропионамид
Към разбърквана смес на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 166 (439 mg, 1.19 mmol), N-хидроксибензотриазол (176 mg, 1.3 mmol), О-бензилхидроксиламин хидрохлорид (200 mg, 1.25 mmol), N-метилморфолин (0.29 ml, 2.62 mmol) и безводен дихлорометан (8 ml) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (274 mg, 1.43 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура В продължение на 18 часа, разрежда се с дихлорометан, измива се последователно с разреден воден разтвор на лимонена киселина, вода и воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира бързо при градиент на елуиране с метанол:дихлорометан (1:99 до 2:98), давайки съединението, посочено в заглавието (553 mg, 91%), под формата на ♦ · · · « · • · · · · · · ·
*..*...*139*..** безцветно масло, δ (CDC13): 1.60 (s, 6Н), 2.40 (s, ЗН), 2.53 (т, 2Н), 3.58 (t, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 4.93 (s, 2Н), 5.95 (brs, 1Н), 7.00 (d, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.36-7.50 (т, 6Н), 9.20 (brs, 1Н).
LRMS (Електропулверизатор): 531 (M+Na)+.
ПОДГОТОВКА168
N-Бензилокси 2-1 4-[4-(3-иианофенил)-3-метилфенил]-1.2,3.6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}-2-метилпропионамид
Получен под формата на аморфно твърдо вещество (30%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 167, и 3цианофенилборна киселина (Arch. Pharm. 1996, 329, 73) с използване на метода от Подготовка 41, но при градиент на елуиране с етилацетат:пентан (10:90 до 50:50) за етапа на пречистване посредством бърза хроматография. δ (CDC13): 1.60 (s, 6Н), 2.24 (s, ЗН), 2.61 (т, 2Н), 3.60 (t, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 6.03 (brs, 1Н),
7.15 (d, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 7.40 (т, 5Н), 7.55 (т, 2Н), 7.62 (т, 2Н), 9.20 (s, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 530 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 169
3-Етокси-5-(три-н-бутилстанил)пиридин
Разбърквана смес от З-бромо-5-етоксипиридин (Rec. Trav. chim., 1948, 67, 377; 930 mg, 4.6 mmol), бис(три-н-бутилкалай) (3.46 ml,
6.9 mmol), три-о-толилфосфин (420 mg, 1.37 mmol), паладий(П) ацетат (78 mg, 0.35 mmol), триетиламин (1.23 ml, 8.84 mmol) u ацетонитрил (15 ml) се загрява под азот на обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади. Разтворът се отдекантира от черния катранен остатък и се изпарява при понижено налягане, след което полученият остатък се хроматографира бързо при градиент на елуиране с ·· ··♦· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · ешилацетапкпеншан (0:100 go 5:95), давайки съединението, посочено В заглавието (600 mg, 32%), под формата на безцветно масло, δ (CDC13): 0.90 (t, 9Н), 1.08 (t, 6Н), 1.30-1.42 (т, 6Н), 1.42 (t, ЗН), 1.58 (т, 6Н), 4.08 (q, 2Н), 7.25 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н).
ПОДШГОВКА170
Метил 2-14-[4-(3-етоксипиридин-5-ил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил)-2-метилпропаноат
Получен под формата на каучукоподобно вещество (30%) от съединенията, посочени В заглавията на Подготовка 169 и Подготовка 40, с използване на метода от Подготовка 89. δ (CDC13): 1.46 (t, ЗН), 1.68 (s, 6Н), 2.28 (s, ЗН), 2.65 (т, 2Н), 3.63 (т, 2Н),
3.81 (s, ЗН), 4.10 (т, 4Н), 6.08 (brs, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 8.18 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н).
LRMS(APCI): 459 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 171
Метил 2-{4-[4-(3-етоксипиридин-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсулфонил) -2-метилпропаноат
Получен под формата на безцветно твърдо вещество (88%), температура на топене 110-112°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 170, с използване на метода от Подготовка 66. Получено: С, 62.24; Н, 6.96; N, 5.97. C24H32N2O5S изисква С, 62.59; Н, 7.00; N, 6.08%. δ (CDC13): 1.44 (t, ЗН), 1.67 (s, 6Н),
1.82 (т, 2Н), 1.89 (т, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.67 (т, 1Н), 3.08 (т, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.96 (т, 2Н), 4.12 (q, 2Н), 7.10-7.20 (т, 4Н), 8.17 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н). LRMS (Електропулверизатор): 461 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 172
2-14-[4-(3-Етоксипиридин-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин-1- ♦ · ···· • · • ··· • *141 • · · · · · * ·
• · илсулфонил)-2-метил-пропанова киселина
Получена nog формата на безцветно твърдо вещество (98%), температура на топене 202-203°С, от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 171, с използване на метода от
Подготовка 91. δ (CDC13): 1.44 (t, ЗН), 1.70 (s, 6Н), 1.80 (т.4Н), 2.18 (s, ЗН), 2.60 (т, 1Н), 3.08 (т, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 4.13 (q, 2Н), 7.05-7.15 (т, ЗН), 7.26 (замаскирана от СНС13,1Н), 8.22 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н).
LRMS (Термопулверизатор): 447 (М+Н)+.
ПОДГОТОВКА 173
3-(2-Хидроксиетокси)бромобензен
Безводен калиев карбонат (18.0 g, 130 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на 3-бромофенол (6.0 ml, 52 mmol) в безводен диметилформамид (120 rill) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 45 минути, след което се оставя да се охлади до около 50°С. Прибавя се 2-бромоетанол (3.1 ml, 43 mmol) и реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на още 2 часа преди да се остави да се охлади бавно до стайна температура. Получената смес се излива в етер, сместа се измиВа с вода и органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с пентан:етилацетат (10:1 до 5:1), при което се получава съединението, посочено в заглавието под формата на безцветно масло (6.4 g, 57%). δ (CDC13): 1.98 (t, 1H),
3.95 (t, 2H), 4.07 (Ш, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H).
ПОДШГОВКАП74
3-(2-трет-Бутилдифенилсилилоксиетокси)бромобензен
Триетиламин (1.7 ml, 9.2 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 173 ·· ···· ·· ·· »· ·· • · · · · · ···· • · ··· · · ··· · · ·· • · · ♦ · ·· · · · ··· • · ·147 · · ♦ · · ·· ·· ··· Ι*τ£ ·· ·· ····
(1.8 g, 8.2 mmol) В безводен диметилформамид (30 ml) и сместа се охлажда до около 0°С. Добавя се трет-бутилдифенилсилилхлорид (2.4 ml, 9.2 mmol) и реакционната смес се разбърква 1 час при 0°С и около 16 часа при стайна температура, след което се излива в етер. Получената смес се измива с 0.5М солна киселина, след което промивните води се измиват обратно с етер. Смесените органични разтвори се измиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография при градиент на елуиране с пентан:дихлорометан (3:1 до 2:1 до 1:1), давайки съединението, посочено в заглавието под формата на безцветно масло (2.2 g, 62%). δ (CDC13): 1.10 (s, 9H), 4.00 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.03-7.29 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 5H), 7.71 (m, 4H).
LRMS (Термопулверизатор): 474 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 175
3-(2-трет-Бутилдифенилсилилоксиетокси)фенилборна киселина
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 174 (2.5 g, 5.6 mmol), в безводен тетрахидрофуран (25 ml) се прибавя н-бутиллитий (2.3 ml от 2.5М разтвор в хексан, 5.9 mmol), като вътрешната температура се поддържа под -60°С. Реакционната смес се разбърква при около -70°С в продължение на 1 час, след което се прибавя на капки триметилборат (4.4 ml, 38 mmol), като отново вътрешната температура се поддържа под -60°С. Реакционната смес се разбърква при -70°С в продължение на 30 мин, оставя се да се затопли бавно до стайна температура, гаси се със смес от концентрирана солна киселина (12.5 ml) и вода (30 ml) и тогава се прибавя етер (30 ml). Слоевете се разделят и водният слой се измива с етер. Смесените органични разтвори се изсушават (MgSO4) и се
• · изпаряваш при понижено налягане и остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография с използване на етер като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието под формата на безцветно масло (1.14 g, 50%). δ (CDC13): 1.08 (s, 9H), 4.06 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 8H), 7.74 (m, 6H),
7.82 (m,lH).
LRMS (Термопулверизатор): 438 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 176
Метил 2-14-[4-(3-[2-трет-бутилдифенилсилилоксиетокси]фенил)-3метилфенил]-1,2,3,6-тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} -2метилпропионат
Получен под формата на масло масло (73%) от съединенията, посочени в заглавията на Подготовка 175 и Подготовка 40, с използване на метода от Подготовка 41 с тази разлика, че пречистването посредством бърза хроматография включва елуентен градиент на пентан:етилацетат (10:1 до 5:1). δ (CDC13): 1.07 (s, 9Н), 1.67 (s, 6Н), 2.28 (s, ЗН), 2.65 (т, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 4.02 (т, 2Н), 4.08-4.16 (т, 4Н), 6.08 (brs, 1Н), 6.90 (т, ЗН), 7.19-
7.42 (т, 10Н), 7.71 (d, 4H).
LRMS (Термопулверизатор): 438 (M+NH4)+.
ПОДГОТОВКА 177
Метил 2-14-[4-(3-[2-трет-бутилдифенилсилилоксиетокси]фенил)-3метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -2-метилпропаноат Получен под формата на безцветно масло (88%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 176, с използване на метода от Подготовка 66. δ (CDC13): 1.07 (s, 9Н), 1.67 (s, 6Н), 1.80-1.95 (т, 4Н), 2.28 (s, ЗН), 2.65 (т, 1Н), 3.10 (t, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.95 (т, 2Н), 3.97 (t, 2Н), 4.11 (t, 2Н), 6.86 (т, ЗН), 7.10 (т, 2Н), ·· ···· ·· ·· • · · · ·· • · ··· · ···· • * ίί 1 Λ* * ·* • · «144· · ·· ·· ··· * * * ··
7.19 (d, 1H), 7.34-7.47 (m, 6H), 7.71 (d, 4H). LRMS: (Термопулверизатор): 438 (M+NH4)+
ПОДГОТОВКА 178
2-14-[4-(3-[2-трет-Бутилдифенилсилилоксиетокси]фенил)-3метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил1 -2-метилпропанова киселина
Получена под формата на безцветна пяна (88%) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 177, с използване на метода от Подготовка 79, но при провеждане на реакцията при стайна температура, δ (CDC13): 1.07 (s, 9Н), 1.67 (s, 6Н), 1.78-1.95 (т, 4Н), 2.27 (s, ЗН), 2.65 (т, 1Н), 3.11 (t, 2Н), 3.97 (t, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 4.11 (t, 2Н), 6.86 (т, ЗН), 7.10 (т, 2Н), 7.18 (d, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 7.34-7.43 (т, 6Н), 7.71 (d, 4Н).
Биологична активност
Следващата Таблица илюстрира активността in vitro на съединенията от изобретението като инхибитори на матриксни металопротеази.
ТАБЛИЦА
ПРИМЕР No. 1С50(пМ)
ММР-3 ММР-2 ММР-13
2 16 315 28
3 26 38 25
15 20 173 NR
28 24 432 NR
40 18 525 NR
50 23 1907 NR
56 15 387 NR
NR = няма резултат

Claims (23)

1. Съединение с формула (I):
или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол, или фармацевтично или ветеринарно приемлив солват (включително хидрат) на всяко от тях, където прекъснатата линия представлява евентуална връзка;
А е С или СН;
В е СН2,0 или липсва;
Rf и R2 са поотделно независимо избрани от водород, до С6 алкил, евентуално заместен с Сг до С4 алкокси или фенил, и Cf до С6 алкенил; или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват С3 до С6 циклоалкилова група, която евентуално включва хетероатомна група, избрана от О, SO, SO2 и NR6 или която евентуално е бензокондензирана;
R3 е водород, хало, R7 или OR7;
R4 е водород, Q до С4 алкил, Q до С4 алкокси, трифлуорометил или хало;
R6 е водород или Q до С4 алкил;
·· ·· • · : 5ι46= ::
··· ·· ·· • · • · ·· ··
R7 е моноциклена или бициклена пръстенна система, избрана от фенил, тиенил, фурил, пиридинил, пиримидинил, нафтил, инданил, бензотиенил, бензофуранил, 2,3-дихидробензофуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил и бензодиоксанил, като всяка от пръстенните системи е евентуално заместена с един или два заместителя, избрани от Q до С4 алкил, евентуално заместен с Q до С4 алкокси или хидрокси, Сг С4 алкокси, евентуално заместен с Q до С4 алкокси или хидрокси, Cj до С4 алкилтио, трифлуорометил, трифлуорометокси, хало и циано;
т е 1 или 2;
и п е 0,1 или 2;
при условие, че когато А е С, В не е О.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което В липсва: Rj е водород, Сг до С4 алкил, евентуално заместен с метокси или фенил, или Сг до С5 алкенил; R2 е водород или С, до С4 алкил; или Rj и R2, заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват С4 до С5 циклоалкилова група, която евентуално включва хетероатомна група, избрана от О и NR6, или която евентуално е бензокондензирана; R3 е избран от 4-фенил, 4-пиридинил, 4-(индан-5ил), 4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил), 4-(хинолин-3-ил), 4-(бензодиоксол-
5-ил) и 4-(бензимидазол-5-ил), всеки от които е евентуално заместен с един или два заместителя, избрани от Сг до С3 алкил, евентуално заместен с метокси или хидрокси, С, до С3 алкокси, евентуално ·· ···· ·>· заместен с метокси или хидрокси, метилтио, трифлуорометил, трифлуорометокси, флуоро, хлоро и циано; R4 е водород, метил, етил, метокси, трифлуорометил, флуоро или хлоро; R6 е метил; т е 2; и η е 1.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което R) е водород, метил, етил, 2-метилпроп-1-ил, бут-1-ил, 2-метоксиетил, бензил, 3фенилпроп-1-ил, алил, 2-метилалил, 3,3-диметилалил; R2 е водород, метил или етил; или Rj и R2, заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват циклобутилова, циклопентилова, тетрахидропиран-4,4-диилова, 1-метилпиперидин-4,4-диилова или индан-2,2-диилова група; R3 е 4-фенил, 4-(2-метилфенил), 4-(3метилфенил), 4-(3-етилфенил), 4-[3-(проп-2-ил)фенил], 4-(3,5- диметилфенил), 4-(3-метоксиметилфенил), 4-(3хидроксиметилфенил), 4-(2-метоксифенил), 4-(3-метоксифенил), 4-(3етоксифенил), 4-(4-етоксифенил), 4-[3-(проп-1-окси)фенил], 4-[3-(проп-
2-окси)фенил], 4-[4-(проп-2-окси)фенил], 4-(3,4-диметоксифенил), 4-[3(2-метоксиетокси)-фенил], 4-[3-(2-хидроксиетокси)фенил], 4-(3метилтиофенил), 4-(3-трифлуорометилфенил), 4-(3- трифлуорометоксифенил), 4-(2-флуорофенил), 4-(3-хлоро-4флуорофенил), 4-(3-цианофенил), 4-(пиридин-2-ил), 4-(пиридин-3-ил), 4(пиридин-4-ил), 4-(6-етоксипиридин-2-ил), 4-(5-етоксипиридин-3-ил), 4(индан-5-ил), 4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил), 4-(хинолин-3-ил), 4(бензодиоксол-5-ил), 4-(2,2-диметилбензодиоксол-5-ил) и 4-(1,2диметилбензимидазол-5-ил); и R4 е водород, 2-метил, З-метил, 3етил, 3-метокси, 3-трифлуорометил, 3-флуоро или 3-хлоро.
4. Съединение съгласно претенция 3, в което Rj и R2 са едновременно водород или метил или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват циклобутилова, циклопентилова,
99 9999 • 9 тешрахидропиран-4,4-диилова или 1-метилпиперидин-4,4-диилоВа група; R3 е 4-фенил, 4-(3-метоксифенил), 4-(3-етоксифенил), 4-[3-(2метоксиетокси)фенил], 4-[3-(2-хидроксиетокси)фенил] или 4-(6етоксипиридин-2-ил); и R4 е З-метил или 3-метокси.
5. Съединение съгласно претенция 4, където съединението с формула (I) е избрано от:
N-xugpokcu-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин- 1-илсулфонил} ацетамид;
1Ч-хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-илсулфонил}-2-метилпропанамид;
К-хидрокси-2-{4-[4-(3-етриоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-
1-илсулфонил}-2-метилпропанамид;
К-хидрокси-1-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-
1-илсулфонил}циклопентанкарбоксамид;
№хидрокси-1-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-
1-илсулфонил}циклобутанкарбоксамид;
Х-хидрокси-2-{4-[4-(3-етоксифенил)-3-метоксифенил]пиперидин-
1-илсулфонил}-2-метилпропанамид;
N-xugpokcu-2- {4-[4-(6-етоксипиридин-2-ил)-3метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -2-метилпропанамид;
№хидрокси-2-{4-[4-(3-[2-метоксиетокси]фенил)-3-метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -2-метилпропанамид; и
М-хидрокси-2-{4-[4-(3-[2-хидроксиетокси]фенил)-3метилфенил]пиперидин- 1-илсулфонил} -2-метилпропанамид.
6. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от ·· ···· «· • · · · · · • · ··· · · *·· ·♦ ·· * ·· • *· • ·· • · · · • « * · тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
7. Ветеринарен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I), или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, заедно с ветеринарно приемлив разредител или носител.
8. Съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, или фармацевтичен състав съгласно претенция 6, съдържащ всяко от горните съединения, за използване като лекарство за хора.
9. Съединение с формула (I), или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, или ветеринарен състав съгласно претенция 7, съдържащ всяко от горните съединения, за използване като лекарство за хора.
10. Използване на съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, за производство на лекарство за хора за лечение или профилактика на медицинско състояние, за което е показано инхибирането на матриксна металопротеаза.
11. Използване на съединение с формула (I), или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, за производство на лекарство за животни за лечение или профилактика на медицинско състояние, за което е показано инхибирането на матриксни металопротеази.
«й ··*· • · • ··· • ··· • · · ♦ · ·· ·· • · · «··· • ♦ ·· • · ·· • · ·· • · ·· ····
12. Използване съгласно претенция 10 или претенция 11 където инхибиторът е инхибитор на матриксната металопротеаза ММР-3.
13. Използване на съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, за производство на лекарство за хора за лечение или профилактика на руптура на атеросклеротични плаки, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, рестеноза, удар, болест на периодонта, тъканна улцелерация, възстановяване на рани, кожни болести, метастази при рак, туморен ангиогенезис, възрастова макуларна дегенерация, фиброзна болест, ревматоиден артрит, остеоартрит и възпалителни болести, зависещи от мигриращи възпалителни клетки.
14. Използване на съединение с формула (I), или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, за производство на лекарство за животни за лечение или профилактика на руптура на атеросклеротични плаки, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, рестеноза, удар, болест на периодонта, тъканна улцелерация, възстановяване на рани, кожни болести, метастази при рак, туморен ангиогенезис, възрастова макуларна дегенерация, фиброзна болест, ревматоиден артрит, остеоартрит и възпалителни болести, зависещи от мигриращи възпалителни клетки.
15. Съединение с формула (II):
където R5 е водород или Q до С3 алкил, и прекъснатата линия, А,В, R15 R2, R3, R4, m и n са според дефинираното преди това за формула (I) в претенция 1.
16. Метод за лечение или профилактика на медицинско състояние, за което е показано инхибирането на матриксна металопротеаза у животно (в това число човек), който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол, или фармацевтично или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, или фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно претенция 6 или претенция 7, съдържащ респективно всяко от горните съединения.
17. Метод съгласно претенция 16, при който инхибиторът е инхибитор на матриксната металопротеаза ММР-3.
18. Метод за лечение или профилактика на руптура на атеросклеротични плаки, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, рестеноза, удар, болест на периодонта, тъканна улцелерация, възстановяване на рани, кожни болести, метастази при рак, туморен ангиогенезис, възрастова макуларна дегенерация, фиброзна болест, ревматоиден артрит, остеоартрит и възпалителни болести, зависещи от мигриращи възпалителни клетки, у животно (в това число човек), който се състои в • · · · · · • · прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол, или фармацевтично или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, съгласно всяка претенция от 1 до 5, или фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно претенция 6 или претенция 7, съдържащ респективно всяко от горните съединения.
19. Метод за получаване на съединение с формула (I):
или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол, или фармацевтично или ветеринарно приемлив солват (включително хидрат) на всяко от тях, където прекъснатата линия представлява евентуална връзка; ф АеСилиСН;
В е СН2, О или липсва;
Rj и R2 са поотделно независимо избрани от водород, Q до С6 алкил, евентуално заместен с Ci до С4 алкокси или фенил, и Q до С6 алкенил; или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват С3 до С6 циклоалкилова група, която евентуално включва хетероатомна група, избрана от О, SO, SO2 и NR6 или която евентуално е бензокондензирана;
R3 е Водород, хало, R7 или OR7;
R4 е Водород, Q до С4 алкил, Q до С4 алкокси, трифлуорометил или хало;
R6 е Водород или Сг до С4 алкил;
R7 е моноциклена или бициклена пръстенна система, избрана от фенил, тиенил, фурил, пиридинил, пиримидинил, нафтил, инданил, бензотиенил, бензофуранил, 2,3-дихидробензофуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил и бензодиоксанил, като Всяка от пръстенните системи е евентуално заместена с един или дВа заместителя, избрани от Ci до С4 алкил, евентуално заместен с Q до С4 алкокси или хидрокси, Сг С4 алкокси, евентуално заместен с С1 до С4 алкокси или хидрокси, Cj до С4 алкилтио, трифлуорометил, трифлуорометокси, хало и циано;
т е 1 или 2; .
и η е 0,1 или 2;
при условие, че когато А е С, В не е О.
характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула (II):
• · β koemo R5 е водород или Q до С3 алкил, и прекъснатата линия, А, В, R1? R2, R3, R4, т и п са според дефинираното преди това за формула (I), с хидроксиламин, и евентуално следващо получаване на фармацевтично или ветеринарно приемлива сол на желаното съединение или фармацевтично или ветеринарно приемлив солват на всяка от тях.
20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че, когато R5 е Q до С3 алкил, естерът с формула (II) се третира с до 3-кратен излишък от хидроксиламин хидрохлорид в присъствието на моларно еквивалентно количество подходяща база в подходящ разтворител при от около стайна температура до около 85°С.
21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че базата е карбонат на алкален метал или бикарбонат, разтворителят е метанол, евентуално комбиниран с тетрахидрофуран или дихлорометан като съразтворител, и реакционната температура е от около 65 до около 70°С.
22. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че когато R5 е водород, киселината с формула (II) се третира в присъствието на от 1.1 до 2.0 молекулни еквивалента активиращ реагент и от 1.0 до 4.0 молекулни еквивалента третичен амин в подходящ разтворител с до около 3-кратен излишък от хидроксиламин хидрохлорид, евентуално в същия разтворител, при
99 9999
9 9 от около 0°C go около стайна температура.
23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че активиращото средство е 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU), третичният амин е N-етилдиизопропиламин, разтворителят е безводен диметилформамид или безводен 1-метилпиролидин-2-он и реакционната температура е около стайната температура.
BG104506A 1997-12-05 2000-06-05 Производни на хидроксамови киселини като инхибитори на матриксни металопротеази BG104506A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9725782.8A GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1997-12-05 Therapeutic agents
PCT/EP1998/006640 WO1999029667A1 (en) 1997-12-05 1998-10-09 Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104506A true BG104506A (bg) 2001-01-31

Family

ID=10823173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104506A BG104506A (bg) 1997-12-05 2000-06-05 Производни на хидроксамови киселини като инхибитори на матриксни металопротеази

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6495568B1 (bg)
EP (1) EP1036062B1 (bg)
JP (1) JP3445242B2 (bg)
KR (1) KR100372990B1 (bg)
CN (1) CN1281433A (bg)
AP (1) AP930A (bg)
AR (1) AR016429A1 (bg)
AT (1) ATE257151T1 (bg)
AU (1) AU741859B2 (bg)
BG (1) BG104506A (bg)
BR (1) BR9813360A (bg)
CA (1) CA2312935C (bg)
CZ (1) CZ20002037A3 (bg)
DE (1) DE69820906T2 (bg)
DK (1) DK1036062T3 (bg)
DZ (1) DZ2666A1 (bg)
EA (1) EA002882B1 (bg)
ES (1) ES2212373T3 (bg)
GB (1) GB9725782D0 (bg)
GT (1) GT199800189A (bg)
HR (1) HRP20000373A2 (bg)
HU (1) HUP0100845A3 (bg)
ID (1) ID24626A (bg)
IL (1) IL136300A0 (bg)
IS (1) IS5503A (bg)
MA (1) MA26571A1 (bg)
NO (1) NO20002826L (bg)
NZ (1) NZ504421A (bg)
OA (1) OA11388A (bg)
PA (1) PA8463501A1 (bg)
PE (1) PE133999A1 (bg)
PL (1) PL341031A1 (bg)
PT (1) PT1036062E (bg)
SK (1) SK7822000A3 (bg)
TN (1) TNSN98216A1 (bg)
TR (1) TR200001611T2 (bg)
UA (1) UA52791C2 (bg)
UY (2) UY25280A1 (bg)
WO (1) WO1999029667A1 (bg)
YU (1) YU32100A (bg)
ZA (1) ZA9811112B (bg)

Families Citing this family (289)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU742641B2 (en) * 1998-01-28 2002-01-10 Shionogi & Co., Ltd. Novel tricyclic compound
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EE200100410A (et) 1999-02-08 2002-12-16 G.D. Searle & Co. Sulfamaathüdroksaamhappe metalloproteaasi inhibiitor
US6511993B1 (en) * 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US20030139419A1 (en) * 2000-02-21 2003-07-24 Bernard Barlaam Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
OA12589A (en) 2001-01-05 2006-06-08 Abgenix Inc Antibodies to insulin-like growth factor i receptor.
US6821972B2 (en) 2001-03-30 2004-11-23 Pfizer Inc. 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
GB0108102D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1463505A2 (en) * 2001-12-13 2004-10-06 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
NZ535158A (en) 2002-03-13 2007-06-29 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
WO2003091247A2 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
JP2006502980A (ja) * 2002-06-25 2006-01-26 ファルマシア・コーポレーション アリールスルホニルヒドロキサム酸およびアミド誘導体、ならびにプロテアーゼ阻害薬としてのそれらの使用
AU2003300800A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 Pharmacia Corporation Heteroarylsulfonylmethyl hydroxamic acids and amides and their use as protease inhibitors
MXPA05006676A (es) 2002-12-19 2005-08-16 Pfizer Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso.
PT1587821E (pt) * 2002-12-19 2008-09-23 Scripps Research Inst Composições e métodos para estabilização da transtirretina e inibição do enrolamento incorrecto da transtirretina
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
NZ541861A (en) 2003-02-26 2009-05-31 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051906A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2005113523A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. 2-((hetero) aryl)-benzoxazole compounds and derivatives, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
WO2006021884A2 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
KR101431279B1 (ko) 2005-07-29 2014-08-20 리스버로직스 코퍼레이션 복합 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 삽입가능한의료 장치에 의한 이의 전달
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
JP5269762B2 (ja) 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
WO2008034016A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins
WO2008075196A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
AU2008206045A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
UA97834C2 (ru) 2007-04-18 2012-03-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные сульфониламида для лечения анормального роста клеток
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
JP5479337B2 (ja) 2007-07-30 2014-04-23 アルディア バイオサイエンス，インク． Ｍｅｋ阻害剤およびｒａｆキナーゼ阻害剤の組み合わせ、ならびにその使用
JP5421925B2 (ja) 2007-12-19 2014-02-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
EP2220092B1 (en) 2007-12-21 2012-06-06 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
NZ586440A (en) 2008-06-26 2011-07-29 Resverlogix Corp Methods of preparing quinazolinone derivatives
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
EP2149568A1 (en) 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
ES2463097T3 (es) 2009-01-08 2014-05-27 Resverlogix Corp. Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
IL271761B (en) 2009-02-05 2022-09-01 Immunogen Inc (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US9238640B2 (en) 2009-03-18 2016-01-19 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
EP2411366B8 (en) 2009-03-27 2015-07-15 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
NZ596117A (en) 2009-04-22 2014-10-31 Resverlogix Corp Novel anti-inflammatory agents
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
EP2459191A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
IN2012DN01961A (bg) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US9034861B2 (en) 2009-10-13 2015-05-19 Allomek Therapeutics Llc MEK inhibitors useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
AP2012006294A0 (en) 2009-11-05 2012-06-30 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel kinase modulators.
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
US8754072B2 (en) 2010-02-12 2014-06-17 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶化合物
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
WO2012106556A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
US9534000B2 (en) 2011-02-15 2017-01-03 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012151525A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinases
EP2720699B1 (en) 2011-06-14 2018-05-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
AU2012302197B2 (en) 2011-08-29 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG2014013270A (en) 2011-09-16 2014-05-29 Pfizer Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor
BR112014006840A2 (pt) 2011-09-22 2017-04-04 Pfizer derivados de pirrolopirimidina e purina
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
HUE044986T2 (hu) 2011-11-01 2019-11-28 Resverlogix Corp Orális, azonnali felszabadulású készítmények szubsztituált kinazolinonokhoz
KR20140076602A (ko) 2011-11-08 2014-06-20 화이자 인코포레이티드 항-m-csf 항체를 사용한 염증성 장애의 치료 방법
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
BR112014024251A8 (pt) 2012-03-30 2018-01-23 Rhizen Pharmaceuticals S A novos compostos piridina 3,5-dissubstituída-3h-imidazo [4,5-b] e piridina 3,5-dissubstituída -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] como moduladores de quinases de proteína c-met
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP3584255B1 (en) 2012-08-31 2022-02-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising an azido group
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
RS58023B2 (sr) 2012-11-01 2021-12-31 Infinity Pharmaceuticals Inc Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
KR20150096794A (ko) 2012-12-21 2015-08-25 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 저해제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
MX364438B (es) 2013-03-15 2019-04-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
WO2015024021A2 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
AU2014306451B2 (en) 2013-08-16 2019-01-17 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
WO2015024016A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides
SG11201602572YA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Kura Oncology Inc Inhibitors of erk and methods of use
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3055290B1 (en) 2013-10-10 2019-10-02 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
RS59617B1 (sr) 2014-04-30 2020-01-31 Pfizer Cikloalkil-vezani diheterociklični derivati
EA034691B1 (ru) 2014-06-19 2020-03-06 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Гетероарильные соединения для ингибирования киназ
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3473271B1 (en) 2014-07-31 2022-07-20 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CN114984016A (zh) 2015-03-13 2022-09-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法
BR112017021869A2 (pt) 2015-04-10 2018-12-11 Araxes Pharma Llc compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
CN107849073B (zh) 2015-05-18 2020-04-03 特雷罗药物股份有限公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
CN108779097A (zh) 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
RU2018130757A (ru) 2016-01-27 2020-02-27 Сутро Биофарма, Инк. Конъюгаты антитела к cd74, композиции, содержащие конъюгаты антитела к cd74, и способы использования конъюгатов антитела к cd74
SI3429591T1 (sl) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology, Inc. Substituirani tieno(2,3-d)pirimidinski derivati kot inhibitorji menin-MLL in postopki uporabe
WO2017161002A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
EP3454945B1 (en) 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
RU2632703C1 (ru) * 2016-12-12 2017-10-09 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" Средство для ингибирования метастазирования в легких
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
JOP20190154B1 (ar) 2016-12-22 2022-09-15 Amgen Inc بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
JP7117311B2 (ja) 2017-01-26 2022-08-12 ゼットリップ ホールディング リミテッド Ｃｄ４７抗原結合単位およびその使用
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
EP3630745A2 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
WO2019060365A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019094773A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11324729B2 (en) 2017-12-07 2022-05-10 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3826684A4 (en) 2018-07-26 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF
AU2019312670A1 (en) 2018-08-01 2021-02-04 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
CA3117221A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Amgen Inc. Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
KR20210097715A (ko) 2018-11-29 2021-08-09 아락세스 파마 엘엘씨 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CN113226473A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
EP3994132A1 (en) 2019-07-03 2022-05-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
JP2022542392A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
US11858925B2 (en) 2020-07-10 2024-01-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
WO2022014640A1 (ja) 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
JP2024519205A (ja) 2021-04-30 2024-05-09 セルジーン コーポレーション 抗ｂｃｍａ抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）をガンマセクレターゼ阻害剤（ｇｓｉ）と組み合わせて使用する併用療法
MX2023013084A (es) 2021-05-05 2023-11-17 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer.
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
JP2024521979A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｋｒａｓ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
CA2166975C (en) * 1993-07-16 2005-04-05 Mark G. Bock Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
PT970046E (pt) 1997-02-27 2004-04-30 Wyeth Corp N-hidroxi-2-(alquil, aril, ou heteroaril sulfanil, sulfinil ou sulfonil)-alquil, aril ou heteroaril amidas substituidas em 3 como inibidores de metaloproteinase de matriz
CA2255284A1 (en) * 1997-12-22 1999-06-22 Forschungszentrum Julich Gmbh Unicellular or multicellular organisms for preparing riboflavin
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK1036062T3 (da) 2004-04-05
EA002882B1 (ru) 2002-10-31
AU741859B2 (en) 2001-12-13
JP2001525396A (ja) 2001-12-11
ATE257151T1 (de) 2004-01-15
NZ504421A (en) 2002-02-01
ID24626A (id) 2000-07-27
AU1230199A (en) 1999-06-28
GT199800189A (es) 2000-05-18
UY25282A1 (es) 1999-07-19
HRP20000373A2 (en) 2000-12-31
AR016429A1 (es) 2001-07-04
TR200001611T2 (tr) 2000-10-23
MA26571A1 (fr) 2004-12-20
NO20002826D0 (no) 2000-06-02
IL136300A0 (en) 2001-05-20
CA2312935A1 (en) 1999-06-17
YU32100A (sh) 2003-02-28
NO20002826L (no) 2000-07-26
PA8463501A1 (es) 2000-09-29
ZA9811112B (en) 2000-06-05
TNSN98216A1 (fr) 2005-03-15
IS5503A (is) 2000-05-19
WO1999029667A1 (en) 1999-06-17
PT1036062E (pt) 2004-04-30
DE69820906T2 (de) 2004-07-15
DZ2666A1 (fr) 2003-03-22
US6495568B1 (en) 2002-12-17
GB9725782D0 (en) 1998-02-04
UA52791C2 (uk) 2003-01-15
OA11388A (en) 2004-04-14
EP1036062B1 (en) 2004-01-02
KR20010024688A (ko) 2001-03-26
CA2312935C (en) 2006-03-14
CZ20002037A3 (cs) 2001-09-12
ES2212373T3 (es) 2004-07-16
HUP0100845A2 (hu) 2001-08-28
UY25280A1 (es) 2001-01-31
AP9801412A0 (en) 1998-12-31
KR100372990B1 (ko) 2003-02-25
DE69820906D1 (de) 2004-02-05
CN1281433A (zh) 2001-01-24
EA200000481A1 (ru) 2000-12-25
JP3445242B2 (ja) 2003-09-08
EP1036062A1 (en) 2000-09-20
PE133999A1 (es) 2000-01-10
AP930A (en) 2001-01-26
BR9813360A (pt) 2000-10-17
HUP0100845A3 (en) 2002-12-28
PL341031A1 (en) 2001-03-26
SK7822000A3 (en) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1036062B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors
EP0931788B1 (en) Metalloprotease inhibitors
US6511993B1 (en) Metalloprotease inhibitors
JP2921673B2 (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
US5843988A (en) Cyclopropachromencarboxylic acid derivatives
MXPA01012450A (es) Inhibidores de metaloproteasas.
SK64198A3 (en) Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
EP0623120A1 (en) Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
EP1259484B1 (en) Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
FR2758559A1 (fr) Composes inhibant les metalloproteases
KR100694682B1 (ko) 4-치환 피페리딘 유도체 불화물
US5314887A (en) 2-amino-1, 4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha.sub. -antagonist activity
EP1047665B1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
CA2653039C (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
MXPA00005520A (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents