SK7822000A3 - Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors - Google Patents

Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK7822000A3
SK7822000A3 SK782-2000A SK7822000A SK7822000A3 SK 7822000 A3 SK7822000 A3 SK 7822000A3 SK 7822000 A SK7822000 A SK 7822000A SK 7822000 A3 SK7822000 A3 SK 7822000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
title compound
brs
formula
procedure
phenyl
Prior art date
Application number
SK782-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Neil Dack
Gavin Alistair Whitlock
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK7822000A3 publication Critical patent/SK7822000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka radu derivátov hydroxámových kyselín, predovšetkým substituovaných a-aminosulfonylacetohydŕoxámových kyselín, ktoré sú inhibítormi enzýmov, zinok-dependentných metaloproteináz. Vynález sa najmä týka zlúčenín, ktoré sú inhibítormi určitých enzýmov z triedy matričných metaloproteináz (MMP), farmaceutických a veterinárnych kompozícií na ich báze a spôsobov liečenia chorôb a stavov, pri ktorých sa tieto zlúčeniny a kompozície využívajú. Ďalej sa vynález týka spôsobov výroby a použitia týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Matričné metaloproteinázy (MMP) tvoria triedu štruktúrne podobných metaloproteináz obsahujúcich zinok, ktoré sa účastnia remodelácie a degradácie extracelulárnych matričných proteínov, a to ako pri normálnych fyziologických procesoch, tak i patologických stavoch. Pretože MMP majú vysoký deštrukčný potenciál, sú zvyčajne presne regulované a zlyhanie pri udržovaní regulácie MMP môže byť súčasťou radu chorôb a patologických stavov, ako sú ruptúra aterosklerotického povlaku, srdcové zlyhanie, restenóza, periodontálna choroba, ulcerácia tkanív, hojenie rán, rakovinové metastázy, nádorová angiogenéza, degenerácia makuly spojená s vekom, fibrotická choroba, reumatoidná artritída, osteoartritída a zápalové choroby závislé od migrujúcich zápalových buniek.
Ďalšou dôležitou funkciou určitých MMP je aktivácia rôznych enzýmov, ako sú iné MMP, vyštepením prodomén z ich proteinázových domén. Niektoré MMP teda regulujú aktivity iných MMP, takže nadprodukcia jednej MMP môže viesť k nadmernej proteolýze extracelulárnej matrice inou MMP. MMP okrem toho majú rôzne preferencie substrátov (uvedené v nasledujúcej tabulke pre vybrané enzýmy z tejto triedy) a rôzne funkcie pri normálnych a patologických stavoch. Nový prehíad o MMP je možné nájsť v Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624 a Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305.
T a b u Ϊ k a
Enzým Iný názov Preferovane substráty
MMP-1 kolagenáza-1; intercticiál- kolagény I, II, III, na kolagenáza
MMP-2 želatináza A;
72kDa želatináza
MMP-3 stromelyzín-1
MMP-8 kolagenáza-2; neutrofilná kolagenáza
MMP-9 želatináza B;
92kDa želatináza
MMP-13 kolagenáza-3
MMP-14 MT-MMP-1
VII, X; želatíny želatíny; kolagény IV V, VII, X; elastín, fibronektín; aktiváty pro-MMP-13 proteoglykány; laminín; fibronektín; želatíny;
kolagény I, II, III želatíny; kolagény
IV, V; elastín kolagény I, II, III; želatíny aktiváty pro-MMP-2 a pro-MMP-13; želatíny • ·
Predpokladá sa, že nadprodukcia MMP-3 je zodpovedná za patologickú degradáciu tkanív, ktorá je základom radu chorôb a stavov. Napríklad MMP-3 bol zistený v synóvie a chrupke pacientov postihnutých osteoartritídou a reumatoidnou artritídou, čo teda preukazuje účast MMP-3 na poškodení kĺbov vyvolanom týmito chorobami: pozri Biochemistry, 1989, 28, 8691 a Biochem. J. 1989, 258, 115. 0 MMP-13 sa tiež predpokladá, že hrá významnú úlohu v patológii osteoartritídy a reumatoridnej artritídy: pozri Lab. Invest., 1997, 76, 717 a Arthritis Rheum., 1997, 40, 1391. Zlúčeniny podlá vynálezu inhibujú ako MMP-3, tak MMP-13, a môžu teda byt užitočné pri liečení hore uvedených chorôb.
Nadexpresia MMP-3 je rovnako pokladaná za zodpovednú za vela tkanivových poškodení a chronických stavov alebo chronických rán, ako sú žilné vredy, diabetické vredy a preležaniny: pozri Brit. J. Dermatology, 1996, 135, 52.
MMP-3 môže ďalej tiež vyvolával: tkanivové poškodenia pri stavoch, pri ktorých dochádza k ulcerácii časti hrubého čreva (ako je ulcerózna kolitída a Crohnova choroba: pozri J. Immunol., 1997, 158, 1582 a J. Clin. Pathol., 1994, 47, 113) alebo dvanástnika (pozri Am. J. Pathol. 1996, 148, 519) .
MMP-3 sa tiež môže podieíat na chorobách kože, ako je dystrofická epidermolysis bullosa (pozri Árch. Dermatol. Res., 1995, 287, 428) a dermatitis herpetiformis (pozri J. Invest. Dermatology, 1995, 105, 184).
Ruptúra aterosklerotických povlakov pri účasti MMP-3 môže viest k srdcovému alebo mozgovému infarktu: pozri Circulation 1997, 96, 396. Inhibítory MMP-3 teda môžu byt užitočné pri prevencii srdcového záchvatu a mŕtvice.
Pri štúdiách rakoviny u človeka sa ukázalo, že MMP-2 je aktivovaný na povrchu buniek invazívneho nádoru (pozri J. Biol. Chem. 1993, 268, 14033) a o BB-94, tzn. neselektívnom peptidickom hydroxamátovom inhibítore MMP, sa uvádza, že znižuje nádorovú zá£až a predlžuje prežitie myší nesúcich xenoštepy ludského karcinómu vaječníkov (pozri Cancer Res., 1993, 53, 2087). Niektoré zlúčeniny podlá tohto vynálezu inhibujú MMP-2, a preto môžu byt užitočné pri liečení rakovinových metastáz a nádorovej angiogenézy.
V patentovej literatúre sa objavujú rôzne série inhibítorov MMP. Napríklad a-arylsulfónamidosubstituované acetohydroxámové kyseliny sú opísané v EP-A-0606046, WO-A-9627583 a WO-A-9719068, zatial čo EP-A-0780386 opisuje určité príbuzné sulfónsubstituované hydroxámové kyseliny.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú inhibítormi niektorých MMP. Sú predovšetkým účinnými inhibítormi MMP-3 a MMP-13, pričom niektoré zlúčeniny vykazujú rôzny stupeň selektivity vzhladom na iné MMP, ako MMP-1, MMP-2 a MMP-9. Niektoré z týchto zlúčenín sú účinnými inhibítormi MMP-2.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú a-aminosulfonylacetohydroxámové kyseliny všeobecného vzorca I
O (I) prerušovaná čara predstavuje prípadnú väzbu;
kde
R1 a R2
R3
R4
R6
R7 ·· ·· • · · · • · • 9 ·
···· ···· ·· ·· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ···· • 9 • 9· •· •· •· ·· · predstavuje uhlík alebo skupinu CH;
predstavuje skupinu CH2 alebo kyslík alebo chýba;
súboru skladajúceho sa 6 atómami uhlíka príje každý nezávisle zvolený zo z vodíka, alkylskupiny s 1 až padne substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, a alkenylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje heteroatomárnu spojovaciu skupinu zvolenú z kyslíka, SO, SO2 a NR6 alebo ktorá je prípadne anelovaná s benzoskupinou;
7 predstavuje vodík, halogén, R alebo OR';
predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami trifluórmetylskupinu alebo halogén;
predstavuje vodík alebo alkylskupinu s uhlíka;
atómami uhlíka, až 4 atómami predstavuje monocyklický alebo bicyklický kruhový systém zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, tienyl-, furyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, naftyl-, indanyl-, benzotienyl-, benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, indolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzodioxolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzotiazolyl- a benzodioxanylskupiny, pričom
• · ·· ·· ktorýkoľvek z týchto kruhových systémov je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinou, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, halogénu a kyanoskupiny;
predstavuje číslo 1 alebo 2; a predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
pričom B nepredstavuje kyslík, ked A predstavuje uhlík;
a ich farmaceutický alebo veterinárne vhodné soli a farmaceutický alebo veterinárne vhodné solváty, vrátane hydrátov, obidvoch týchto entít.
Alkylskupiny, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny a alkenylskupiny uvedené v predchádzajúcej definícii, ktoré obsahujú tri atómy uhlíka alebo väčší počet atómov uhlíka, môžu mať reťazec priamy alebo rozvetvený, pokial to nie je uvedené inak. Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jedno alebo väčší počet center chirality, a môžu sa preto vyskytovať vo forme stereoizomérov, tzn. ako enantioméry alebo diastereizoméry, ako tiež aj vo forme ich zmesí. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú ako jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, tak aj akákoľvek ich zmes. Sepa7 ráciu diastereoizomérov je možné vykonávať pri použití obvyklých postupov, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou, napríklad vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, diastereizomérnej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej vhodnej soli alebo derivátu. Individuálne enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I je možné pripravovať zo zodpovedajúcich opticky čistých medziproduktov alebo optickým štiepením tak, že sa racemická zlúčenina všeobecného vzorca I podrobí vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii na vhodnom chirálnom nosiči, alebo vo vhodnom prípade, frakčnou kryštalizáciou diastereoizomérnych solí vznikajúcich reakciou racemickej zlúčeniny s vhodnou opticky aktívnou bázou alebo kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú alkenylskupiny sa okrem toho môžu vyskytovať vo forme cisstereoizomérov a trans-stereoizomérov. Do rozsahu tohto vynálezu opäť spadajú ako jednotlivé oddelené stereoizoméry, tak aj ich zmesi.
Do rozsahu tohto vynálezu tiež spadajú rádioaktívne značené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú vhodné na biologické skúšky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tvoriť farmaceutický alebo veterinárne vhodné soli s bázami, najmä netoxické soli s alkalickými kovmi. Ako príklad je možné uviesť soli sodné a draselné. Farmaceutický alebo veterinárne vhodnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázické centrum, sú napríklad netoxické adičné soli s kyselinami. Také soli vznikajú s anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou a fosforečnou a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami.
- 8 ·· • ·
·· ·· • ·
• · • · • ·
• • • ·
• • · • ·
• • • ·
···· ···· ··
·· ·· *
• · • · • ·
·· l · f
• · · • · •
• · • · •
·· ·· ···
Prednostnú skupinu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B chýba; R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo fenylskupinou alebo alkenylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka; R2 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo R1 a R2 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 4 až 5 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje heteroatomárnu spojovaciu skupinu zvolenú z kyslíka a NR6 alebo ktorá je prípadne anelovaná s benzoskupinou; R3 je zvolený z 4-fenyl, 4-pyridyl-, 4-(indan-5-yl)-, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-, 4-(chinolin-3-yl)-, 4-(benzodioxol-5-yl)a 4-(benzimidazol-5-yl)skupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanej metoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituované metoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, metyltioskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, fluóru, chlóru a kyanoskupiny; R4 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, fluór alebo chlór; R6 predstavuje metylskupinu; m predstavuje číslo 2; a n predstavuje číslo 1.
Skupinu zlúčenín, ktorým sa venuje väčšia prednosť, tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, 2-metylprop-l-ylskupinu, but-l-ylskupinu, 2-metoxyetylskupinu, benzylskupinu,
3-fenylprop-l-ylskupinu, alylskupinu, 2-metylalylskupinu alebo 3,3-dimetylalylskupinu; R predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu; alebo R1 a R2 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, tetrahydropyrán-4,4-diylskupinu, l-metylpiperidín-4,4-diylskupinu alebo indán-2,2-diylskupinu; R3 predstavuje 4-fenyl-, 4-(2-metylfenyl)-;
·· • · •· •· •· • ·
-(prop-2-oxy)fenyl]-, -metoxyetoxy)fenyl]-, 4-(3-metyltiofenyl)-,
4-(3-metylfenyl)-, 4-(3-etylfenyl)-, 4-[3-(prop-2-yl)fenyl]-, 4-(3,5-dimetylfenyl)-, 4-(3-metoxymetylfenyl)-,
4-(3-hydroxymetylfenyl)-, 4-(2-metoxyfenyl)-, 4-(3-metoxyfenyl)-, 4-(3-etoxyfenyl)-, 4-(4-etoxyfenyl)-, 4-[ 3-(prop-l-oxy)fenyl]-, 4-[3-(prop-2-oxy)fenyl]-, 4-[4-
4-(3,4-dimetoxyfenyl)-, 4-[3-(24-[3-(2-hydroxyetoxy)fenyl]4-(3-trifluórmetylfenyl), 4—(3—
-trifluórmetoxyfenyl)-, 4-(2-fluorfenyl)-, 4-(3-chlór-4-fluorfenyl)-, 4-(3-kyanofenyl)-, 4-(pyridin-2-yl)-, 4-(pyridin-3-yl)- 4-(pyridin-4-yl)-, 4-(6-etoxypyridin-2-yl), 4-(5-etoxypyridin-3-yl)-, 4-(indan-5-yl)-, 4- ( 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl), 4-(chinolin-3-yl)-, 4- (benzodioxol-5-yl), 4-(2,2-dimetylbenzodioxol-5-yl) a 4-(l,2-dimetylbenzimidazol-5-yl)skupinu; a R4 predstavuje vodík, 2-metylskupinu, 3-metylskupinu, 3-etylskupinu, 3-metoxyskupinu, 3-trifluórmetylskupinu, 3-fluór alebo 3-chlór.
Osobitná prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 predstavujú obidva atóm vodíka alebo metylskupinu, alebo dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, tetrahydropyrán-4,4-diylskupinu alebo l-metylpiperidín-4,4-diylskupinu; R3 predstavuje 4-fenylskupinu, 4-(3-metoxyfeny1)skupinu, 4-(3-etoxyfenyl)skupinu, 4-[3-(2-metoxyetoxy)fenyl]skupinu, 4-[3-(2-hydroxyetoxy)fenyl]skupinu alebo 4-(6-etoxypyridin-2-yl)skupinu; a R4 predstavuje
3-metylskupinu alebo 3-metoxyskupinu.
Zo zlúčenín podía vynálezu sa venuje prednosť najmä zlúčeninám zvoleným zo súboru skladajúceho sa z N-hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetamidu;
···
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)-2-metylpropánamidu;
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu;
N-hydroxy-1-(4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyklopentánkarboxamidu;
N-hydroxy-1-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyklobutánkarboxamidu;
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metoxyfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu;
N-hydroxy-2-{4-[4-(6-etoxypyridin-2-yl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu;
N-hydroxy-2—{4—[4—(3—[2-metoxyetoxy]fenyl)-3-metylfeny1]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu; a
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-hydroxyetoxy]fenyl)-3-metylf enyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický alebo veterinárne vhodných solí a farmaceutický alebo veterinárne vhodných solvátov, vrátane hydrátov obidvoch týchto entít, ako sú opísané ďalej.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že v rámci niektorých z opísaných spôsobov je možné meni£ použité poradie stupňov syntézy. Toto poradie závisí okrem iných od takých faktorov, ako je povaha iných funkčných skupín,
··· ktoré sú prítomné v konkrétnom substráte, dostupnosť klúčových medziproduktov a prijatá stratégia ochrany chrániacimi skupinami, pokial sa využíva. Také faktory rovnako ovplyvnia volbu reakčných činidiel, ktoré sa majú použiť v týchto stupniach syntézy.
Ako ilustratívny príklad stratégie ochrany chrániacimi skupinami je možné uviesť syntetické postupy vedúce k zlúčenine z príkladu 64, pri ktorých sa pred požadovaným stupňom Suzukiho reakcie vytvorí O-benzylchránený hydroxamát; a k zlúčenine z príkladu 66, keď sa na ochranu alkoholickej funkčnej skupiny využíva terc.-butyldifenylsilylskupina.
Štandardnou vzájomnou premenou a transformáciami rôznych substituentov alebo funkčných skupín v určitých zlúčeninách všeobecného vzorca I sa získajú iné zlúčeniny všeobecného vzorca I. Ako príklad takej konverzie je možné uviesť premenu tetrahydropyridínového derivátu (príklad 28) na piperidínový derivát (príklad 29) hydrogenáciou.
Ďalej sú opísané spôsoby, ktoré ilustrujú všeobecné spôsoby syntézy, ktoré je možné využiť pri príprave zlúčenín podía vynálezu.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné pripraviť priamo z esteru všeobecného vzorca II
O
·· ·· ·· 99
• · • · • · 9 ·
• 9 • · • t
• • ···· • • *··· • · · • 9 99 • · 9 9 9 99
·· • · • · • · • · ·· ··· kde r5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a prerušovaná čara, A, B, R1, R2, R3, R4, m a n majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I; alebo cez medziprodukt, ktorým je príslušná karboxylová kyselina všeobecného vzorca II, kde R5 predstavuje vodík.
V prípade priamej prípravy z esteru všeobecného vzorca II je reakciu možné vykonávať tak, že sa ester nechá reagovať až s trojnásobným nadbytkom hydroxylamínu vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 85’C. Hydroxylamín sa účelne vytvára in situ zo svojej hydrochloridovej soli, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti molárne ekvivalentného množstva vhodnej bázy, ako uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu draselného. V prednostnom rozpracovaní je rozpúšťadlom metanol prípadne v kombinácii s tetrahydrof uránom alebo dichlórmetánom, ako korozpúšťadlom, a reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 65 do 70’C.
Alternatívne je ester možné obvyklou hydrolýzou premeniť na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, ktorá sa potom transformuje na požadovanú hydroxámovú kyselinu všeobecného vzorca I.
Hydrolýza sa prednostne uskutočňuje za bázických podmienok pri použití až asi šesťnásobného nadbytku hydroxidu alkalického kovu vo vodnom roztoku, prípadne v prítomnosti korozpúšťadla, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 85’C. Korozpúšťadlo sa zvyčajne volí z metanolu,
1,4-dioxánu, zmesi metanolu a tetrahydrofuránu a zmesi metanolu a 1,4-dioxánu. Reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 40 do asi 70’C.
Následný kopulačný stupeň sa môže vykonávať pri použití obvyklých postupov tvorby amidovej väzby, napríklad pri ·· ·· • · · · • 9 • · • 9 •999 9999
·· ·· ··
• · 9 • 9 ·
• · ·· • ·
• · · 9 • · •
• 9 • • • ·
• 9 • · ··
použití acylchloridového derivátu a hydrochloridu hydroxylamínu v prítomnosti nadbytku terciárneho aminu, ako trietylamínu alebo pyridínu, ktorý pôsobí ako zachytávač kyseliny, pripadne v prítomnosti katalyzátoru, ako 4-dimetylaminopyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od asi 0°C do asi teploty miestnosti. Ako rozpúšťadlo je účelne takisto možné použiť pyridín.
Konkrétne je možné použiť akýkolvek z radu rôznych aminokyselinových kopulačných postupov. Tak je napríklad kyselinu všeobecného vzorca II, kde R^ predstavuje vodík, možné aktivovať pri použití karbodiimidu, ako 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu alebo l-etyl-3-(3-dimetylaminoprop-l-yl)karbodiimidu, prípadne v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a/alebo katalyzátoru, ako 4-dimetylaminopyridínu, alebo pri použití halogéntrisaminofosfóniovej soli, ako brómtris(pyrrolidino)fosfóniumhexafluórfosfátu. Obidva typy kopulácie sa vykonávajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne alebo dimetylformamide, prípadne v prítomnosti terciárneho aminu, ako N-metylmorfolinu alebo N-etyldiizopropylamínu (napríklad, keď je hydroxylamín alebo aktivačné činidlo vo forme adičnej soli s kyselinou), pri teplote od asi 0°C do asi teploty miestnosti. Zvyčajne sa používa 1,1 až 2,0 molárny ekvivalent aktivačného činidla a 1,0 až 4,0 molárny ekvivalent akéhokoľvek prítomného terciárneho aminu.
Prednostným reakčným činidlom na sprostredkovanie kopulačnej reakcie je 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HATU).
V prednostnom rozpracovaní sa roztok kyseliny a 1,0 až 1,2 molárneho ekvivalentu N-etyldiizopropylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, ako bezvodom dimetylformamide alebo bezvodom l-metylpyrolidin-2-one, pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti nechá reagovať s až 50% nadbytkom HATU ··
- 14 ·« ·· • · · · • · • · • e ···· ···· ·· ·· • · ·· •· ·· • · · ·· • · ·· • · • · • · ·· a následne po asi 15 až 30 minútach s až asi trojnásobným nadbytkom hydrochloridu hydroxylamínu a až asi štvornásobným nadbytkom N-etyldiizopropylamínu, prípadne v rovnakom rozpúšťadle, pri rovnakej teplote.
Ester všeobecného vzorca II je možné pripravovať z amínu všeobecného vzorca III
HN—(CH2)m (III) kde prerušovaná čara, A, B, R3, R4, m a n majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci II, sulfonyláciou zlúčeninou všeobecného vzorca IV
O (IV) kde Z predstavuje halogén, R5 predstavuje alkylskupinu s až 3 atómami uhlíka a R1 a R2 majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci II. Z prednostne predstavuje chlór.
Keď R6 predstavuje vodík, bude obvykle výhodné chrániť túto sekundárnu spojovaciu aminoskupinu obvyklou chrániacou skupinou aminoskupiny.
Reakciu je možné vykonávať v prítomnosti až 50% nadbytku vhodnej bázy vo vhodnom rozpúšťadla pri asi O’C až asi teplote miestnosti. Napríklad, keď R1 a R2 predstavujú ·· • · • · • · • · ·· ·· ·· • · · · • · ·
• · ···· ···· ·· ·· : :: : · ·· ·· obidva atómy vodíka, je vhodnou bázou 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en a vhodným rozpúšťadlom je dichlórmetán.
Alternatívne je na počiatku možné vytvoriť anión vzorca III pri použití až 20% nadbytku silnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle pod atmosférou dusíka a potom vykonať sulfonyláciu pri použití 1,0 až 1,2 molárneho ekvivalentu zlúčeniny vzorca IV.
Takú kopuláciu je možné vykonávať účelne pri teplote miestnosti pri použití N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu, ako bázy, a bezvodého tetrahydrofuránu, ako rozpúšťadla.
Ďalšie spôsoby prípravy esteru vzorca II, kde R3 predstavuje R7, spočívajú vo využití Suzukiho reakcie alebo Stilleho reakcie s esterom všeobecného vzorca II, kde R3 (ale nie R4) predstavuje bróm alebo jód.
Pri Suzukiho reakcii sa teda posledne menovaný ester nechá reagovať s 1,0 až 1,5 molárneho ekvivalentu borónovej kyseliny vzorca R7B(OH)2 v prítomnosti 2,0 až 3,0 molárneho ekvivalentu fluoridu alkalického kovu, asi 0,1 molárneho ekvivalentu triarylfosfínu a asi 0,05 molárneho ekvivalentu paládiového katalyzátoru vo vhodnom rozpúšťadle pod atmosférou dusíka pri teplote od asi 65 do asi 100’C. Zvyčajne je fluoridom fluorid cézny, fosfinom je zvyčajne tri-o-tolylfosfín, katalyzátorom tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) a rozpúšťadlom odplynený 1,2-dimetoxyetán prípadne s l-metylpyrolidin-2-onom, ako koro z púšťadlom.
Pri Stilleho reakcii sa hore uvedený východiskový ester všeobecného vzorca II nechá reagovať s 1,0 až 2,0 molárneho ekvivalentu vhodného derivátu trialkylstanánu všeobecného vzorca R7Sn(alkyl)3, kde alkyl predstavuje naprí16 • · • · ········ ···..··. .· .·
klad n-butylskupinu, v prítomnosti 2,0 až 3,0 molárneho ekvivalentu terciárnej bázy, 0,3 až 0,6 molárneho ekvivalentu triarylfosfínu a 0,05 až 0,2 molárneho ekvivalentu paládiového katalyzátoru vo vhodnom rozpúšťadle, pod atmosférou dusíka pri teplote od asi 65 do asi 100“C. V obvyklom rozpracovaní je bázou trietylamín, fosfínom tri-o-tolylfosfín, katalyzátorom octan paladnatý prípadne v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a rozpúšťadlom bezvodý acetonitril.
Niektoré estery všeobecného vzorca II, kde aspoň jeden z R1 a R2 je odlišný od vodíka, je účelne možné získať z α-karbaniónu esteru všeobecného vzorca II, kde aspoň jeden z R1 a R2 je vodík, obvyklými spôsobmi C-alkylácie pri použití alkylačného činidla všeobecného vzorca VA alebo VB
RX (VA)
X-W-Y (VB) kde R má význam definovaný hore pre R1 alebo R2, ale nepredstavuje vodík; X a Y, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vhodné odstupujúce skupiny, a W predstavuje alkylénskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje heteroatomárnu spojovaciu skupinu zvolenú z O, SO, S02 a NR6 alebo ktorá je prípadne anelovaná s benzoskupinou. Pokiaí v zlúčenine všeobecného vzorca I má R6 predstavovať vodík, potom môže byť výhodné počas alkylácie použiť obvyklé stratégie chránenia aminoskupín chrániacimi skupinami.
Vhodné odstupujúce skupiny môžu byť zvolené z halogénu (napríklad chlóru, brómu alebo jódu), alkánsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetánsulfonyloxyskupiny a arylsulfonyloxyskupiny (napríklad benzénsulfonyloxy- alebo p-toluénsulfonyloxyskupiny).
··
- 17 X a Y sú prednostne zvolené z brómu, jódu a p-toluénsulfonyloxyskupiny.
Karbanión je možné vytvoriť pri použití vhodnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle. Obvyklé kombinácie báza-rozpúšťadlo je možné zvoliť z lítia, hydridu lítneho, sodného alebo draselného, bis(trimetylsilyl)amidu lítneho, sodného alebo draselného, diizopropylamidu lítneho a butyllítia, spolu s toluénom, éterom, 1,2-dimetoxyetánom, tetrahydrofuránom, 1,4-dioxánom, dimetylformamidom, N,N-dimetylacetamidom, l-metylpyrolidin-2-onom a akoukoľvek ich zmesou.
V prednostnom rozpracovaní je bázou hydrid sodný a rozpúšťadlom bezvodý dimetylformamid, prípadne s bezvodým tetrahydrofuránom ako korozpúšťadlom, alebo bezvodým l-metylpyrolidin-2-onom. Na monoalkyláciu sa používa až asi 10% nadbytok bázy, zatiaľ čo na dialkyláciu je zvyčajne vhodné použiť asi 2 až 3 molárne ekvivalenty.
Karbanión sa zvyčajne vytvára pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a následne pri rovnakej teplote nechá reagovať s až asi 30% nadbytkom požadovaného alkylačného činidla.
Pokiaľ sa má vykonať dialkylácia a R1 a R2 majú rôzne významy, je tieto substituenty možné zaviesť za sebou pri reakcii v jednej reakčnej nádobe alebo v oddelených stupňoch.
Osobitne účelný alternatívny spôsob alkylácie zahŕňa reakciu substrátu s požadovaným alkylačným činidlom v prítomnosti 3,0 až 3,5 molárneho ekvivalentu bezvodého uhličitanu draselného v bezvodom dimetylsulfoxide alebo bezvodom 1,2-dimetoxyetáne pod atmosférou dusíka približne pri teplote miestnosti.
··
- 18 Ďalšou možnosťou prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II je samozrejme zavedenie R1 a/alebo R2 do vhodného hromového alebo jódového medziproduktu pred ďalšou syntézou, napríklad pred Suzukiho alebo Stilleho reakciou.
Amín všeobecného vzorca III je možné získať štandardnými chemickými postupmi. Napríklad, keď B chýba, m predstavuje číslo 2 a n predstavuje číslo 1, sa vhodne N-chránený piperidin-4-on všeobecného vzorca VI
(VI) kde P predstavuje obvyklú chrániacu skupinu aminoskupiny, nechá reagovať s karbaniónovým derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VII) kde Z má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci IV a R3 a R4 majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci III, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
(VIII)
Z prednostne predstavuje chlór, bróm alebo jód.
Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa účelne premení na aryllítium alebo arylovy Grignardov derivát, a pričom
·· ·· • · · · • · z dostupného velkého množstva chrániacich skupín aminoskupiny sa zvyčajne ako P používajú terc.-butoxykarbonylskupiny (Boe) alebo benzylskupiny.
Keď P predstavuje skupinu Boe, je zlúčeninu všeobecného vzorca VIII možné premeniť priamo na zlúčeninu všeobecného vzorca III, kde prerušovaná čara predstavuje väzbu, A predstavuje uhlík, B chýba, m predstavuje číslo 2, n predstavuje číslo 1, a R3 a R4 majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci III, pri použití trifluóroctovej kyseliny prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri asi teplote miestnosti. Alternatívne, keď P predstavuje benzylskupinu, je zlúčeninu všeobecného vzorca VIII možné v dvoch stupňoch premeniť na rovnakú zlúčeninu všeobecného vzorca III. Napríklad v prvom stupni je možné vykonať dehydratáciu v refluxujúcom toluéne pri použití p-toluénsulfónovej kyseliny a Dean-Starkovho pristroja. N-Deprotekcia výsledného alkénu (1,2,3,6-tetrahydropyridínového derivátu) je možné v druhom stupni dosiahnuť pri použití
1-chlóretylchlórformiátu v refluxujúcom toluéne a potom sa reakčná zmes pri teplote miestnosti nechá reagovať s metanolom alebo etanolom.
Tento nenasýtený piperidín je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca III, kde prerušovaná čara nepredstavuje väzbu, A predstavuje skupinu CH, B chýba, m predstavuje číslo 2, n predstavuje číslo 1, a R3 a R4 majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci III, za obvyklých podmienok katalytickej alebo hydrogenácie s katalytickým prenosom. Alternatívne je tieto hydrogenačné podmienky možné použiť na premenu hore opísaného N-benzylalkénu (1,2,3,6-tetrahydropyridínového derivátu) na rovnaký piperidinový derivát priamo v jednom stupni. Okrem toho je tento úplne nasýtený piperidín takisto možné získať jednostupňovým spôsobom zo zlúčeniny všeobecného vzorca
• · · • · ·· ·· • · · · • · ········ ·· • · • · ··
VIII, kde P predstavuje skupinu Boe, štandardnou iónovou hydrogenáciou pri použití napríklad trietylsilánu a trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne.
Pokial iné amíny všeobecného vzorca III nie sú obchodne dostupné alebo pripravitelné ďalej opísanými spôsobmi, je možno ich získať spôsobmi, ktoré sú analogické reakciám opísaným v ďalej uvedených preparatívnych postupoch alebo konvenčnými syntetickými postupmi, opísanými v štandardných príručkách a učebniciach organickej chémie alebo literárnych citáciách, z lahko dostupných látok a pri použití vhodných reakčných činidiel a reakčných podmienok.
Odborníkom v tomto odbore je takisto zrejmé, že ďalej opísané reakcie, ktorými sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, je možné rôznym spôsobom obmeňovať. Také spôsoby sú opísané v príkladoch uskutočnenia a preparatívnych postupoch.
Farmaceutický a veterinárne vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami je rovnako možné pripravovať obvyklým spôsobom. Tak sa napríklad roztok hydroxámovej kyseliny zmieša s vhodnou bázou, buď in substancia alebo vo vhodnom rozpúšťadle a vzniknutá sol sa môže izolovať filtráciou alebo odparením reakčného rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Farmaceutický a veterinárne vhodné adičné soli s kyselinami je možné pripravovať podobným spôsobom, tak, že sa na roztok bázickej zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobí vhodnou kyselinou. Obidva tieto typy solí je možné pripraviť alebo premeniť na iné soli pri použití technológií s využitím ionexových živíc.
Biologická aktivita zlúčenín podlá vynálezu sa stanoví nasledujúcimi skúškami, ktoré sú založené na schopnosti ··
- 21 zlúčenín inhibovat štiepenie rôznych fluorogénnych peptidov prostredníctvom MMP 1, 2, 3, 9, 13 a 14.
Stanovenia pre MMP 2, 3, 9 a 14 sú založené na pôvodnom protokole opísanom v FEBS, 1992, 296, 263, ktorý je mierne modifikovaný ďalej opísaným spôsobom.
Inhibícia MMP-1
Príprava enzýmu
Katalytická doména MMP-1 bola pripravená v laboratóriách Pfizer Centrál Research. Rezervný roztok MMP-1 (ΙμΜ) sa počas 20 minút pri 37°C aktivuje aminofenylmerkuryacetátom (ΑΡΜΑ) pri konečnej koncentrácii lmM. MMP-1 sa potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom Tris-HCl (50mM Tris, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ síran zinočnatý a 0,05% Brij 35, pH 7,5) na koncentráciu 10nM. Konečná koncentrácia enzýmu, ktorý sa používa pri skúške, je lnM.
Substrát
Pri tejto skúške sa použije fluorogénny substrát Dnp-Pro-p-cyklohexyl-Ala-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys- (N-Me-Ala) -NH2 podlá pôvodného opisu v Anál. Biochem., 1993, 212, 58. Konečná koncentrácia substrátu použitého pri skúške je ΙΟμΜ.
Stanovenie inhibície enzýmu
Skúšaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide a vzniknutý roztok sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom tak, aby koncentrácia dimetylsulfoxidu bola nižšia ako 1 %. Skúšaná zlúčenina a enzým sa pridajú do každej z jamiek 96·· • · • · • · • · ··
·· ·· • · • ·
• · • · • · • •
• • • · ··
• • · • · • •
• ···· • ···· • · ·· • • ··
··· jamkovej platne a pred prídavkom substrátu nechajú ekvilibrovať 15 minút pri 37°C v orbitálnej trepačke. Platne sa potom inkubujú 1 hodinu pri 37°C a stanoví sa fluorescencia (štiepenie substrátu) pri použití fluorimetru (Fluostar, BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK) s excitáciou pri vlnovej dĺžke 355 nm a emisii pri vlnovej dĺžke 440 nm. Účinnosť inhibície sa zistí z dosiahnutého množstva štepeného substrátu pri použití rôznych koncentrácií skúšanej zlúčeniny a z výslednej krivky závislosti odpovedi od dávky sa vyráta hodnota IC50 (koncentrácia inhibítoru potrebná na 50% inhibíciu enzymatickej aktivity).
Inhibícia MMP-2, MMP-3 a MMP-9
Príprava enzýmu
Katalytické domény MMP-2, MMP-3 a MMP-9 boli pripravené v laboratóriách Pfizer Centrál Research. Rezervné roztoky MMP-2, MMP-3 alebo MMP-9 (ΙμΜ) sa aktivujú prídavkom aminofenylmerkuryacetátu (ΑΡΜΑ). V prípade MMP-2 a MMP-9 sa pridá ΑΡΜΑ v konečnej koncentrácii lmM a nasleduje jednohodinová inkubácia pri 37°C. MMP-3 sa aktivuje prídavkom 2mM ΑΡΜΑ, potom nasleduje trojhodinová inkubácia pri 37°C. Enzýmy sa potom zriedia skúškovým tlmivým roztokom Tris-HCl (lOOmM Tris, lOOmM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, a 0,16% Brij 35, pH 7,5) na koncentráciu lOnM. Konečná koncentrácia enzýmu, ktorý sa používa pri skúške, je lnM.
Substrát
Pri tejto skúške sa použije fluórogénny substrát Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys (Dnp) -NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK) podía pôvodného opisu v J. Biol. Chem., 1994, 269, 20952. Tento substrát je zvolený vzhladom na to, že má rýchlosť hydrolýzy v rovnováhe vzhladom na MMP-2 (kkat/km = 54 000 S W), MMP-3 (kRat/km = 59 400 s1!!1) a MMP-9 (kRat/km = 55 300 s^M1)· Konečná koncentrácia substrátu použitého pri skúške je 5μΜ.
Stanovenie inhibície enzýmu
Skúšaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide a vzniknutý roztok sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom tak, aby koncentrácia dimetylsulfoxidu bola nižšia ako 1 %. Skúšaná zlúčenina a enzým sa pridajú do každej z jamiek 96jamkovej platne a pred prídavkom substrátu nechajú ekvilibrovať 15 minút pri 37°C v orbitálnej trepačke. Platne sa potom inkubujú 1 hodinu pri 37°C a stanoví sa fluorescencia pri použití fluorimetru (Fluostar, BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK) s excitáciou pri vlnovej dĺžke 328 nm a emisou pri vlnovej dĺžke 393 nm. Účinnosť inhibície sa zistí z dosiahnutého množstva štepeného substrátu pri použití rôznych koncentrácií skúšanej zlúčeniny a z výslednej krivky závislosti odpovedi od dávky sa vyráta hodnota IC5Q (koncentrácia inhibítoru potrebná na 50% inhibíciu enzymatickej aktivity).
Inhibícia MMP-13
Príprava enzýmu
Humánny rekombinantný MMP-13 bol pripravený v PanVera Corporation (Madison, Winconsin, USA) a charakterizovaný v laboratóriách Pfizer Centrál Research. Rezervný roztok MMP-13 (s koncentráciou 1,9 mg/ml) sa počas 2 hodín pri 37’C aktivuje 2mM ΑΡΜΑ. MMP-13 sa potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom Tris-HCl (50mM Tris, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ síran zinočnatý a 0,02% Brij 35, pH 7,5) na koncentráciu 5,3nM. Konečná koncentrácia enzýmu, ktorý sa používa pri skúške, je l,3nM.
··· .·· ·· • · · · • · .· .· * ········
·· ··
• • • •
• • ··
• · • • »
• • • •
·· ··
Substrát
Pri tejto skúške sa použije fluorogénny substrát Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(NMA)-NH2· Konečná koncentrácia substrátu použitého pri skúške je ΙΟμΜ.
Stanovenie inhibície enzýmu
Skúšaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide a vzniknutý roztok sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom tak, aby koncentrácia dimetylsulfoxidu bola nižšia ako 1 %. Skúšaná zlúčenina a enzým sa pridajú do každej z jamiek 96-jamkovéj platne. Reakcia sa zaháji tak, že sa do každej jamky pridá substrát. Intenzita fluorescencie sa stanoví pri použití fluorimetru pre platne s 96 jamkami (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham, MA, USA) s excitáciou pri vlnovej dĺžke 360 nm a emisiou pri vlnovej dĺžke 460 nm. Účinnosť inhibície sa zistí z dosiahnutého množstva štepeného substrátu pri použití rôznych koncentrácií skúšanej zlúčeniny a z výslednej krivky závislosti odpovedi od dávky sa vyráta hodnota IC50 (koncentrácie inhibítoru potrebná na 50% inhibíciu enzymatickej aktivity).
Inhibícia MMP-14
Príprava enzýmu
Katalytická doména MMP-14 bola pripravená v laboratóriách Pfizer Centrál Research. Rezervný roztok enzýmu s koncentráciou 10μΜ sa aktivuje po prídavku trypsínu (5 μg/ml) (Sigma, Dorset, UK) 20 minút pri 25C. Aktivita trypsínu sa potom neutralizuje prídavkom sójového inhibítoru trypsínu (50 ug/ml, Sigma, Dorset, UK) a potom sa rezervný roztok enzýmu zriedi skúškovým tlmivým roztokom Tris-HCl (100mM Tris, lOOnM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · · ·· · · • · ····♦·· ···· ···· ·· ·· ·· ···
0,16% Brij 35, pH 7,5) na koncentráciu lOnM. Konečná koncentrácia enzýmu, ktorý sa požíva pri skúške, je lnM.
Substrát
Pri tejto skúške sa ako fluorogénny substrát použije Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK) podlá pôvodného opisu v J. Biol. Chem., 1996, 271, 17119.
Stanovenie inhibície enzýmu
Toto stanovenie sa uskutočňuje postupom, ktorý je opísaný pre stanovenie inhibície MMP-2, MMP-3 a MMP-9.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné soli a farmaceutický vhodné solváty týchto zlúčenín a solí je možné podávať samotné, ale zvyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi, ktoré sa volia podlá zamýšlanej cesty podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
Tieto zlúčeniny je možné podávať perorálne vo forme tabliet, ktoré obsahujú také excipienty, ako je škrob alebo laktóza, alebo vo forme toboliek alebo ovúl, v ktorých sú tieto zlúčeniny obsiahnuté samotné alebo v zmesi s excipientmi alebo vo forme elixírov, roztokov alebo suspenzií obsahujúcich látky zlepšujúce chuť alebo farbiace činidlá. Takisto je možné ich podávať vo forme injekcií, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Na injekčné podávanie sa najlepšie hodia sterilné vodné roztoky, ktoré môžu obsahovať aj iné látky, ako napríklad dostatočné množstvo solí alebo monosacharidov na izotonizáciu roztoku vzhladom na krv. Pre iné spôsoby parenterálneho podávania, napríklad bukálne alebo sublinguálne podávanie, sa môžu po• · • · • · — ···· ···· užiť tablety alebo pastilky, ktoré sa vyrábajú konvenčnými spôsobmi.
Okrem toho je zlúčeniny podlá vynálezu a ich soli možné podávať topicky vo forme sterilných krémov, gélov, suspenzií, lotiónov, mastí, zásypov, sprejov, obväzových materiálov so začleneným liečivom alebo pomocou náplastí na kožu. Zlúčeniny podlá vynálezu je možné napríklad zapracovať do krémov, ktoré sú tvorené vodnou emulziou polyetylénglykolu alebo kvapalného parafínu. Je takisto možné ich pridávať do mastí tvorených základom z bieleho vosku alebo bieleho mäkkého parafínu. Takisto môžu mať formu hydrogélu s celulózou alebo polyakrylátovými derivátmi alebo inými modifikátormi viskozity, alebo suchých práškov alebo kvapalných sprejov alebo aerosolov s takými hnacími plynmi, ako je zmes butánu a propánu, HFA alebo CFC, alebo môžu byť začlenené do obväzových materiálov, ako sú tylové materiály s bielym mäkkým parafínom alebo gázové obväzové materiály napustené polyetylénglykolom alebo obväzové materiály s hydrogélom, hydrokoloidom, alginátom alebo filmy. Zlúčeniny podlá vynálezu a ich soli je tiež možné podávať intraokulárne vo forme očných kvapiek, ktoré obsahujú vhodné tlmivé roztoky, modifikátory viskozity (napríklad deriváty celulózy), konzervačné činidlá (napríklad benzalkóniumchlorid, BZK) a činidlá na nastavenie tonickosti (napríklad chlorid sodný).
Všetky také kompozície takisto môžu obsahovať stabilizátory a konzervačné činidlá.
Pri podávaní človeku leží denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí v závislosti od spôsobu podávania v rozmedzí od 0,001 do 20 mg/kg, pričom táto dávka sa môže podávať naraz alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok. Tablety alebo to• ·
- 27 bolky môžu napríklad obsahovať 0,02 až 500 mg účinnej zlúčeniny, pričom také liekové formy sa môžu podávať v počte jednej, dvoch alebo viacerých naraz, podľa toho, ako je to vhodné.
Skutočné dávkovanie stanoví v každom konkrétnom príklade lekár, aby sa dosiahli optimálne výsledky pri konkrétnom paciente. Skutočne zvolené dávkovanie sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti a odpovedi konkrétneho pacienta. Hore uvedené dávkovanie je teda uvedené ako príklad vhodný pre priemerný prípad a je samozrejmé, že sa budú vyskytovať prípady, keď bude vhodnejšie použiť zvýšené alebo znížené dávkovanie. Všetky také úpravy spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Pri veterinárnom použití sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich veterinárne vhodné soli a veterinárne vhodné solváty týchto zlúčenín a solí podávajú vo vhodných kompozíciách v súlade s normálnou veterinárnou praxou. Konkrétny režim a spôsob podávania, ktorý je najvhodnejší pre dané zviera stanoví veterinárny lekár.
Predmetom vynálezu je teda farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo farmaceutický vhodný solvát niektorej z týchto entít spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
Ďalej je predmetom vynálezu veterinárna kompozícia, ktoré obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej veterinárne vhodnú soľ alebo veterinárne vhodný solvát niektorej z týchto entít spolu s veterinárne vhodným riedidlom alebo nosičom.
·· • · • • • • · • · • • · • ·· • · • · • · • · • · ·· • · · • · • · • · • · • •
···· ···· • · • · • · • · • · ·· • ·· ·
Predmetom vynálezu sú takisto zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli alebo farmaceutický vhodné solváty niektorej z týchto entít alebo farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú niektorú z hore uvedených látok, na použitie ako humánne liečivá.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich veterinárne vhodné soli alebo veterinárne vhodné solváty niektorej z týchto entít alebo veterinárne kompozície, ktoré obsahujú niektorú z hore uvedených látok, na použitie ako veterinárne liečivá.
Predmetom vynálezu je dalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí a farmaceutický vhodných solvátov niektorej z týchto entít na výrobu humánneho liečiva na kuratívne alebo profylaktické liečenie zdravotných stavov, pri ktorých je indikovaný inhibítor MMP.
Predmetom vynálezu je d’alej použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich veterinárne vhodných solí a veterinárne vhodných solvátov niektoré z týchto entít na výrobu veterinárneho liečiva na kuratívne alebo profylaktické liečenie zdravotných stavov, pri ktorých je indikovaný inhibítor MMP.
Predmetom vynálezu je rovnako použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí a farmaceutický vhodných solvátov niektorej z týchto entít na výrobu humánneho liečiva na kuratívne alebo profylaktické liečenie ruptúry aterosklerotického povlaku, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, restenózy, mŕtvice, periodontálnej choroby a ulcerácie tkanív, na hojenie rán, na liečenie rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, degenerácie makuly spojenej s vekom, fibrotickej choroby, reumatoidnej ·· • ·
- 29 artritídy, osteoartritídy a zápalových chorôb závislých od migrujúcich zápalových buniek.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich veterinárne vhodných solí a veterinárne vhodných solvátov niektorej z týchto entít na výrobu veterinárneho liečiva na kuratívnu alebo profylaktickú liečbu ruptúry aterosklerotického povlaku, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, restenózy, mŕtvice, periodontálnej choroby a ulcerácie tkanív, na hojenie rán, na liečenie rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, degenerácie makuly spojenej s vekom, fibrotické choroby, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy a zápalových chorôb závislých od migrujúcich zápalových buniek.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby alebo prevencie zdravotných stavov, pri ktorých je indikovaný inhibítor MMP u cicavca (vrátane človeka), pri ktorom sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický alebo veterinárne vhodné soli alebo farmaceutický alebo veterinárne vhodného solvátu niektorej z týchto entít, alebo farmaceutickej kompozície alebo veterinárnej kompozície, ktorá obsahuje niektorú z hore uvedených zlúčenín.
Predmetom vynálezu je rovnako spôsob liečenia ruptúry aterosklerotického povlaku, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, restenózy, mŕtvice, periodontálnej choroby a ulcerácie tkanív, na hojenie rán, na liečenie rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, degenerácie makuly spojenej s vekom, fibrotickéj choroby, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy a zápalových chorôb závislých od migrujúcich zápalových buniek u cicavca (vrátane človeka), pri ktorom sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • · · · ·· · • · ······ ···· ···· ·· ·· (e e alebo veterinárne vhodné soli alebo farmaceutický alebo veterinárne vhodného solvátu niektorej z týchto entít, alebo farmaceutickej kompozície alebo veterinárnej kompozície, ktorá obsahuje niektorú z hore uvedených zlúčenín.
Predmetom vynálezu sú takisto nové medziprodukty všeobecného vzorca II opísané hore.
Syntéza zlúčenín podlá vynálezu a medziproduktov na túto syntézu je bližšie opísaná v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia a preparatívnych postupoch. Tieto príklady a postupy majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
V týchto príkladoch a postupoch sa pod pojmom teplota miestnosti rozumie teplota 20 až 25°C. Označenie rýchla chromatografia sa používa pre chromatografiu na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60, 39 až 63 μιη). Teploty topenia sú nekorigované. Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie 1H (NMR) boli zaznamenané pri použití spektrometrov Bruker AC300, Varian Unity Inova-300 alebo Varian Unity Inova-400 a vo všetkých prípadoch boli v súlade s navrhnutými štruktúrami. Charakteristické chemické posuny (δ) sú udané v dieloch na milión dielov smerom dole od tetrametylsilánu a na označenie hlavných pikov sa používajú obvyklé skratky, napríklad s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet a br - široký. Hmotnostné spektrá boli získané pri použití hmotnostných spektrometrov Finnigan Met. TSQ 7000 a Fizons Inštrument Trio 1000. Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (LRMS) a citované vyrátané a pozorované ióny sa vzťahujú k izotopu s najnižšou hmotnosťou.
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · ·· · · * 9 9 9 9 9 9 99 • · 9 9 9 9 99
9999 9999 99 99 999
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-Hydroxy-2-[2-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl-sulfonyl]acetamid
Uhličitan draselný (207 mg, 1,5 mmol) sa pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (186 mg, 0,5 mmol), hydrochloridu hydroxylamínu (104 mg, 1,5 mmol), tetrahydrofuránu (2 ml) a metanolu (3 ml). Reakčná zmes sa 20 hodín zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť a zriedi vodou (15 ml) a etylacetátom (10 ml). Zriedená zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, krátko zahrieva na 100’C, nechá schladnúť a prefiltruje. Získaná látka sa postupne premyje vodou a etylacetátom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (125 mg, 67 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 216 až 218’C.
Zistené: C 61,05, H 5,35, N 7,41. CjgT^Q^O^S vyrátané C 61,27, H 5,41, N 7,52 %. δ (DMSOd6): 2,62 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,24 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,62 - 7,73 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,82 (s, 1H). LRMS (APCI): 373 (M+H)+
Príklad 2
N-Hydroxy-2-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (58 %) s teplotou topenia 190 až 191’C.
·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· ·· ·· • · · ·· • ··· f • · · · ·· • · · ··
Zistené: C 62,05, H 5,74, N 7,12, C20H22N2°4S vyrátané
C 62,16, H 5,74, N 7,25 %. δ (DMSOjg): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,30 - 7,48 (m, 7H), 9,20 (s, 1H), 10,80 (s, 1H). LRMS (termosprej): 388 (M+H)+
Príklad 3
N-Hydroxy-2-[4-(4-fenylfenyl )piperidin-l-ylsulfonyl]acetamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 10 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (62 %) s teplotou topenia 200 až 201°C.
Zistené: C 60,96, H 5,86, N 6,97. cigH22N2°4S vyrátané C 60,94, H 5,92, N 7,48 %. δ (DMSOd6): 1,63 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (t, 2H), 7,54 - 7,60 (m, 4H), 9,18 (s, 1H), 10,75 (s, 1H). LRMS (termosprej): 375 (M+H)+
Príklad 4
N-Hydroxy-2-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl) acetamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 11 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (76 %) s teplotou topenia 175 až 176C.
Zistené: C 52,41, H 5,39, N 9,35. ci3Hi6N2°4s vyrátané C 52,69, H 5,44, N 9,45 %. δ (DMSOd6): 2,58 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,23 - 7,48 (m, 5H), 9,20 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
• · ·· ·· ·· • a λ
• · • · • · • · • · • ·
• • • • ·· • · •
• • • · • • · · • · •
• • • · • · • · A
···· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 5
N-Hydroxy-2-(4-fenylpiperidin-l-ylsulfonyl)acetamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 12 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (44 %) s teplotou topenia 185 až 187’C.
Zistené: C 52,08, H 6,04, N 9,23. ci3Hi8N2°4s vyrátané C 52,33, H 6,08, N 9,39 %. δ (DMSOd6): 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,15 - 7,33 (m, 5H), 9,20 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Príklad 6
N-Hydroxy-2-(4-benzylpiperidin-l-ylsulfonyl)acetamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 13 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (35 %) s teplotou topenia 132 až 135eC.
Zistené: C 53,66, H 6,43, N 8,82. ci4H20N2°4s vyrátané C 53,83, H 6,45, N 8,97 %. δ (DMSOd6): 1,13 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 2,49 (d, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 10,70 (s, 1H) .
Príklad 7
N-Hydroxy-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-enamid
0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (100 mg, 0,26 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku ·· ·· ·· ·· ·· · • · φ · φ · φ φ φ φ φφ • ····· · · · • φφφφφφφφφ · • · ······· ·ΦΦ· ΦΦΦ· φφ ·· ·· ··· titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 15 (70 mg, 0,18 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (0,03 ml, 0,18 mmol) v bezvodom dimetylformamide (1 ml). K vzniknutej zmesi sa po 15 minútach pridá roztok hydrochloridu hydroxylamínu (37 mg, 0,53 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (0,12 ml, 0,7 mmol) v bezvodom dimetylformamidu (0,5 ml). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša a potom rozdelí medzi etylacetát a vodný fosfátový tlmivý roztok (pH 7). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (55 mg) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.
δ (DMSOd6): 2,50 - 2,80 (m, 4H), 3,50 (m,2H), 3,80 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 5,03 - 5,18 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 6,23 (brs,
1H), 7,37 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,67 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,85 (s, 1H). LRMS (termosprej): 413 (M+H)+
Príklad 8
N-Hydroxy-2(R,S)-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 17 sa spôsobom opísaným v príklade 7, pri ktorom sa však na chromatografické čistenie použije elučný gradient dichlórmetán : metanol 100 : 0 až 90 : 10, získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (13 %).
δ (CDC13): 2,25 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (/m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 4,10 (m,2H), 5,10 - 5,22 (m, 2H),
5,75 (m, 1H), 6,03 (brs, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 8H).
LRMS (APCI): 427 (M+H)+ ·:
Príklad 9 roxy-5-fenyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfony]pentánamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 □sobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená pise vo forme bezfarbej pevnej látky (35 %) s teplotou i? 150’C (za rozkladu).
3Od6): 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,54
i), 3,45 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,10
1H), 7,10 - 7,54 (m, 10H), 7,63 (m, 4H), 9,10 (s, 1H), (S, 1H).
(termosprej): 491 (M+H)+
Príklad 10 ľoxy-2-metyl-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]propánamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 19 isobom opísaným v príklade 7 získa zlúčenina uvedená >ise vo forme amorfnej pevnej látky (41 %). :od6): 1,50 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,00
I), 6,10 (brs, 1H), 7,30 - 7,70 (m, 9H), 9,00 (s, 1H), (s, 1H).
Príklad 11 «
oxy-1-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]cyklopentánkarboxamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 21 •sobom opísaným v príklade 7, pri ktorom sa však na tografické čistenie použije zmes dichlórmetánu a ·· ♦ · ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • · · · ·· t · • · ·· · · ··· · • · ······ ···· ··** ·· ·· ·· · metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla, získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (44 %). 8 (CDClj): 1,70 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,02 (brs, 1H) , 7,20 - 7,43 (m, 8H).
Príklad 12
N-Hydroxy-2-etyl-2- [ 4- (4-f enylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-sulfonylJbutánamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 23 sa spôsobom opísaným v príklade 7 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (56 %).
(DMSOd6): 0,90 (m, 6H), 1,95 - 2,13 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3, 98 (m,2H), 6,10 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 9,03 (brs, 1H), 10,70 (brs, 1H).
Príklad 13
N-Hydroxy-2 (R, S) - [ 4- (4-f enylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]hexánamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 25 sa spôsobom opísaným v príklade 7, pri ktorom sa však ako reakčné rozpúšťadlo použije l-metylpyrolidin-2-on a prečistenie sa vykonáva kryštalizáciou zo zmesi diizopropyléteru a etylacetátu, a nie rýchlou chromatografiou, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (72 %) s teplotou topenia 186 až 189°C. Zistené: C 63,03, H 6,60, N 6,43. C23H28N2O4S.0,50 H2O vyrátané C 63,13, H 6,68, N 6,40 %. 8 (DMSOd6): 0,83 (t, 3H), 1,10 - 1,35 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,12
- 37 ··
·· ·· ··
• · • · • •
• • • •
• • • · •
• • • •
···· ··
·· ·· ·
• • • · • ·
·· • · •
• • · • · •
• • • · •
·· ·· ···
(brs, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 9,20 (brs, 1H), 10,85 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 429 (M+H)+
Príklad 14
N-Hydroxy-4-metyl-2 (R, S) - [ 4- (4-f enylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 27 sa spôsobom opísaným v príklade 7, avšak pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 100 : 0 až 98 : 2 v stupni chromatografickej purifikácie, získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (33 %) s teplotou topenia 170 až 171’C.
δ (DMSOd6): 1,65 (s, 3H), 2,40 - 2,80 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 6,23 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,85 (s, 1H). LRMS (APCI): 427 (M+H)+
Príklad 15
N-Hydroxy-2 (R, S) -metyl-2- [ 4- (3-metyl-4-f enylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 29 sa spôsobom opísaným v príklade 7, avšak pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 100 : 0 až 98 : 1 až 95 : 5 v stupni chromatografickej purifikácie, získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej živice (20 %). δ (CDC13): 1,60 (S, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 6,03 (brs, 1H), 7,20 - 7,44 (m, 8H). LRMS (APCI): 441 (M+H)+ • Λ a β • Λ
- 38 Príklad 16
N-Hydroxy-2-[3-(4-fenylfenoxy)azetidin-l-ylsulfonyl]acetamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 32 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (66 %). δ (DMSOd6): 4,03 (s, 2H), 4,05 (dd, 2H), 5,09 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 9,25 (s,
1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 364 (M+H)+
Príklad 17
N-Hydroxy-2-{4 — [4—(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Uhličitan draselný (406 mg, 3 mmol) sa pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 41 (429 mg, 1 mmol), hydrochloridu hydroxylamínu (212 mg, 3 mmol) a metanolu (20 ml). Reakčná zmes sa asi 6 hodín zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť a rozdelí medzi etylacetát a IM kyselinu chlorovodíkovú. Oddelená organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s diizopropyléterom a nechá vykryštalizovať z etylacetátu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (148 mg, 34 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 151 až 153'C.
Zistené: C 61,01, H 6,04, N 6,48. C22H26N2°5S vYrátané C 61,38, H 6,09, N 6,51 %. δ (DMSOd6): 1,33 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,10 (brs, 1H), 6,80 - 6,95 (m, 3H), 7,17 (d, 1H),
7,28 - 7,38 (m, 3H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 431 (M+H)+
·· ··
9 • • •
• · ··
• • • • a
• • • ·
·· ··
···
Príklad 18
N-Hydroxy-2-[4-(3-metoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetamid
Uhličitan draselný (95 mg, 0,7 mmol) sa pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 45 (170 mg, 0,4 mmol), hydrochloridu hydroxylamínu (49 mg, 0,7 mmol) a metanolu (3 ml). Reakčná zmes sa asi 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnút a zriedi fosfátovým tlmivým roztokom (15 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 mg, 30 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 177°C.
Zistené: C 58,84, H 5,51, N 6,70. C20H20N2°5S*0'10CH2C12 vyrátané C 58,75, H 5,45, N 6,82 %. δ (DMSO^g): 2,63 (m,
2H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,99 (s,
2H), 6,27 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (d,
1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,47 (d, 2H), 9,23 (brs,
1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 420 (M+NH4)+
Príklad 19
N-Hydroxy-2-[4-(3-metoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]-2-metylpropánamid
O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (274 mg, 0,72 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 50 (200 mg, 0,48 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (0,08 ml, 0,48 mmol) v bezvodom dimetylformamide (4 ml). Po 15 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá hydrochlorid hydroxylamínu (100 mg, ·· ··
- 40 1,44 mmol) a N-etyldiizopropylamín (0,33 ml, 1,9 mmol). Reakčná zmes sa asi 3 hodiny mieša a potom rozdelí medzi etylacetát a vodný fosfátový tlmivý roztok (pH 7). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s diizopropyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (71 mg, 36 %) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky s teplotou topenia 156 až 158’C.
Zistené: C 60,80, H 6,17, N 6,25. . 0,10 H2O vyrátané C 61,12, H 6,11, N 6,48 %. 8 (DMSOd6): 1,51 (s, 6H), 2,57 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 6,25 (brs, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,46 (d, 2H), 9,24 (brs, 1H), 10,79 (brs, 1H). LRMS (APCI): 431 (M+H)+
Príklad 20
N-Hydroxy-2-[4-(3-fluór-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetamid
Z titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 47 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (40 %) s teplotou topenia 184 až 188OC.
Zistené: C 58,39, H 4,90, N 6,84. ci9HigFN2O4S vyrátané C 58,45, H 4,91, N 7,17 %. 8 (DMSOd6): 2,61 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,35 (brs, 1H), 7,33 - 7,60 (m, 8H), 9,23 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 408 (M+NH4)+
Príklad 21
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfony}acetamid ··
- 41 Z titulnej zlúčeniny z preparátivneho postupu 56 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (76 %) s teplotou topenia 168 až 170’C.
δ (DMSOd6): 1,34 (t, 3H), 2,61 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,94 (S, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 6,25 (brs, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,17 (S, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 9,22 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 434 (M+NH4)+
Príklad 22
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfony1}acetamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 61 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (76 %) s teplotou topenia 162 až 165°C.
Zistené: C 60,26, H 5,86, N 6,43. C21H24N2°5S vyrátané C 60,56, H 5,81, N 6,73 %. δ (DMSOdg): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6,83 - 6,94 (m, 3H), 7,18 (d, 1H),
7,27 - 7,39 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 416 (M)+
Príklad 23
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-etylfenyl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 63 sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (58 %) s teplotou topenia 151 až 154’C.
• ·
- 42 ~
Zistené. C 62,75, H 6,24, N 6,26. C22H26N2O4S.O,50 H20 vyrátané C 62,39, H 6,43, N 6,61 %. δ (DMSOd6): 1,0 (t, 3H), 2,24 (S, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,10 - 7,23 (m, 4H) ,
7,27 - 7,38 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 10,81 (brs, 1H). LRMS (APCI): 414 (M)+
Príklad 24
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyr idin-1-ylsulf onyl} tetrahydropyrán-4-karboxamid
Z titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 65 sa spôsobom opísaným v príklade 19 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlo žltej pevnej látky (47 %) s teplotou topenia 160 až 170’C.
(DMSOd6): 1,93 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,16 (brs, 1H), 6,83 - 6,94 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 9,21 (brs, 1H), 11,00 (brs, 1H). LRMS (APCI) 487 (M+H)+
Príklad 25
N-Hydroxy-4-{4-[ 4- (3-metoxyf enyl) -3-metylf enyl ]piper idin-1-ylsulfony1}tetrahydropyrán-4-karboxamid
Z titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 67 sa spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok nechá vykryštalizovať z metanolu, získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (82 %) s teplotou topenia 200 až 202“C.
Zistené: C 60,02, H 6,78, N 5,45. C25H32N2O6S.CH3OH vyrátané C 59,98, H 6,97, N 5,38 %. 8 (DMSOd6): 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,38 (m, ·· ··
- 43 2Η), 2,64 (m, 1H), 3,04 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 9,16 (brs, 1H) , 10,97 (brs, 1H).LRMS (APCI) 489 (M+H)+
Príklad 26
N-Hydroxy-2-{4-[3-metoxy-4-(3-metoxyfenyl)fenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 74 sa spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v pomere 90 : 10 : 1, ako elučného činidla, získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (47 %) s teplotou topenia 161 až 163’C.
Zistené: C 59,39, H 6,58, N 6,13. c23H3oN2°6s vyrátané C 59,72, H 6,54, N 6,06 %. δ (DMSOdg): 1,49 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,06 (t, 2H), 3,75 (s, 8H), 6,87 (m, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 8,99 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).LRMS (termosprej): 480 (M+NH4)+
Príklad 27
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metoxyfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 77 sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (39 %) s teplotou topenia 134 až 136eC.
Zistené: C 60,60, H 6,80, N 5,82. C24H32N20gS vyrátané C 60,48, H 6,77, N 5,88 %. δ (DMSOdg): 1,32 (t, 3H), 1,49 ·· • ·
(s, 6H) , 1,66 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,07
(t, 2H), 3,76 (s, 5H), 4,02 (9/ 2H), 6,85 (m, 2H), 6,98
(m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,76
(brs, 1H). LRMS (termosprej): 494 (M+NH4)+
Príklad 28
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxamid
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 79 sa spôsobom opísaným v príklade 19 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (87 %) s teplotou topenia 152 až 154“C.
Zistené: C 61,99, H 6,47, N 5,54. ^26Η32Ν2°6δ vyrátané C 62,38, H 6,44, N 5,60 %. δ (DMSOd6): 1,33 (t, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,40 (d, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,21 (dd, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,98 - 4,10 ( m, 4H), 6,18 (brs, 1H), 6,80 - 6,95 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H). LRMS (APCI): 501 (M+H)+
Príklad 29
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-ľylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxamid
Paládium na sírane bárnatom (5%, 5 mg) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 28 (50 mg, 0,1 mmol) v zmesi 1,2-dimetoxyetánu (1 ml) a metanolu (3 ml). Reakčná zmes sa asi 20 hodín hydrogenuje za tlaku 345 kPa, pridá sa k nej ďalšia dávka paládia na sírane bárnatom (5%, 5 mg) a v hydrogenácii sa pokračuje ďalších 20 hodín. Potom sa filtráciou odstráni katalyzátor a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať ·· ··
- 45 zo zmesi éteru a hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (34 mg, 66 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 165 až 167°C.
Zistené: C 60,81, H 6,76, N 5,35. C26H34N20gS.0,50 H2O vyrátané C 61,03, H 6,89, N 5,47 %. 8 (DMSOd6): 1,35 (t,
3H), 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,20 (s,
3H), 2,40 (d, 2H), 2,62 (m, 1H) , 3,03 (dd, 2H), 3,20 (dd,
2H), 3,73 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,80 - 6,92 (m, 3H), 7,07 - 7,17 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 9,18 (brs, 1H), 11,0 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 520 (M+NH4)+
Príklad 30
N-Hydroxy-2- (4-(4-( 3-etoxy f enyl) -3-metyl fenyl ] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulf onyl} -2-metylpropánamid
Spôsobom opísaným v príklade 19 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 81 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (33 %) s teplotou topenia 116 až 118°C.
Zistené: C 62,52, H 6,47, N 6,00. c24H30N2°5s vyrátané C 62,86, H 6,59, N 6,11 %. δ (DMSOdg): 1,34 (t, 3H) , 1,52 (s, 6H), 2,23 (S, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 4,00 - 4,10 (m, 4H), 6,18 (brs, 1H), 6,80 - 6,95 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 9,03 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 459 (M+H)+
Príklad 31
N-Hydroxy-2- (4-(4-( 3-etoxyf enyl) -3-metylf enyl Jpiperidin-1-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 82 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (48 %) s teplotou
·· • · ·· ·· ··
* · • · • · • · • · ·
• • • · ·· • ·
• • · • · • · · • e
• • • · • · • ·
···· ···· ·· ·· ·· ·
topenia 179 až 180’C (po prekryštalizovaní z diizopropyléteru).
Zistené: C 60,72, H 6,49, N 6,36. C22H28N2°5® vyrátané C 61,09, H 6,53, N 6,48 %. δ (DMSOdg): 1,31 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,00 (m,
2H), 3,72 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,10 (S, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 433 (M+H)+
Príklad 32
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfeny1)-3-metylfeny1]piperidin-1-ylsulfonyl)-2-metylpropánamid
Spôsobom opísaným v príklade 19 sa zo zlúčeniny z preparátívneho postupu 84 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (53 %) s teplotou topenia 172 až 174’C (po prekryštalizovaní z diizopropyléteru).
Zistené: C 62,20, H 6,99, N 6,02. C24H32N2°5S vyrátané C 62,58, H 7,00, N 6,08 %. δ (DMSOdg): 1,31 (t, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,08 - 7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H), 8,98 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H). LRMS (APCI): 461 (M+H)+
Príklad 33
N-Hydroxy-2-{4-[3-metyl-4-(pyridin-2-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 85 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky (50 %).
δ (DMSOd6): 2,33 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,20 (brs, 1H) ,
10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 388 (M+H)+.
Príklad 34
N-Hydroxy-2-{4-[3-metyl-4-(pyridin-3-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 31 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 86 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (57 %) s teplotou topenia 132 až 136eC.
δ (DMSOd6): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (S, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (S, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,55 (m, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 388 (M+H)+
Príklad 35
N-Hydroxy-2-{4-[3-metyl-4-(pyridin-4-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 31 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 87 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (20 %) s teplotou topenia 165 až 167’C.
δ (DMSOd6): 2,26 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t,2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35
- 7,43 (m, 4H), 8,62 (d, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs,
1H). LRMS (APCI): 388 (M+H)+ ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· * · · · ·· · ·
Príklad 36
N-Hydroxy-2-{4-[4-(6-etoxypyridin-2-yl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamid
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 91 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (30 %) s teplotou topenia 184 až 187°C.
δ (DMSOd6): 1,30 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 1,79 (m,2H), 2,35 (S, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,30 (q, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 2H),
7,34 (o, 1H), 7,73 (t, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,73 (brs, 1H). HRMS (elektrosprej, kladné ióny): 462,206 (M+H)+
Príklad 37
N-Hydroxy-4-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok nechá vykryštalizovať z metanolu, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 93 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (68 %) s teplotou topenia 191 až 193“C.
δ (DMSOd6): 1,93 (m, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,11 (brs, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (m, 4H), 9,22 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H). LRMS (APCI): 443 (M+H)+ ·· ·· ·· ·· ·· ··»· · · · • · · ·· « ·
···· • · · · · · · ···· ·· ·· ··
Príklad 38
N-Hydroxy-4-{4-[4-(4-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxamid
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok nechá vykryštalizovať zo zmesi dichlórmetánu a diizopropyléteru, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 95 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (36 %) s teplotou topenia 159 až 161“C.
(DMSOd6): 1,35 (t, 3H), 1,94 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,38 (d, 2H), 2,50 (brs, 2H), 3,20 (t, 2H) , 3,50 (brs, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,98 (brs, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,15 (brs, 1H),
6,96 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H) ,
7,33 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H) . LRMS (termosprej): 515 (M+NH4)+
Príklad 39
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-hydroxymetylfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 97 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (63 %) s teplotou topenia 174 až 176’C.
Zistené: C 60,35, H 5,75, N 6,70. C21H24N2°5S vyrátané
C 60,56, H 5,81, N6,73 %. δ (DMSOjg): 2,22 (s, 3H), 2,60 (m,
2H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,53 (d,
2H), 5,19 (t, 1H zamenitelný), 6,20 brs, 1H), 7,15 - 7,42 (m, 7H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 417 (M+H)+ ··
- 50 Príklad 40
N-Hydroxy-2-metyl-2-{4-[3-metyl-4-(chinolin-3-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonylJpropánamid
Spôsobom opísaným v príklade 19 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 100 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (51 %) s teplotou topenia 158 až 160°C.
δ (DMSOd6): 1,50 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,23 (brs, 1H), 7,34 - 7,48 (m, 3H), 7,63 (t, 1H), 8,04 (t, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,04 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 466 (M+H)+
Príklad 41
N-Hydroxy-2-{4-[3-metyl-4-(3-metyltiofenyl)fenylJ-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 102 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (17 %). δ (DMSOdg): 2,23 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,34 /m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 432 (M)+
Príklad 42
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-metoxymetylfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 104 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (28 %) • · · • · • · • · • ·
·· s teplotou topenia 151 až 153”C (po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a diizopropyléteru).
Zistené: C 60,16, H 6,00, N 6,28. C22H26N2O5S.0,10 H2O vyrátané C 60,11, H 6,19, N 6,37 %. δ (DMSOdg): 2,22 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,21 - 7,42 (m, 6H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 432 (M+H)+
Príklad 43
N-Hydroxy-2- {4- [ 4- (3- [ 2-metoxyetoxy ] fenyl) -3-metylf enyl ] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 107 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (64 %) s teplotou topenia 158 až 160’C (po prekryštalizovaní z etylacetátu).
Zistené: C 59,78, H 6,10, N 6,01, C23H2gN20gS vyrátané C 59,98, H 6,13, N 6,08 %. δ (DMSOdg): 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6,89 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 460 (M)+
Príklad 44
N-Hydroxy-2-{4-[4-(2,3-dihydropbenzofurán-5-yl)-3-metylf enyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid zlúčeniny z preparatívneho postupu 112 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (56 %) s teplotou topenia 158 až 162C.
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa z titulnej • ·
Zistené: C 57,01, H 5,47 , N 5,26. C22H 26N2°5S,0'6° CH2 C12
vyrátané C 56,61, H 5,30 , N 5,84 %. δ (DMSOd6): 2,23 (s,
3H), 2,58 (m, 2H) , 3,20 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,92 (S,
2H), 3,96 (S, 2H) , 4,55 (t, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6, 78 (d,
1H) , 7,01 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,27 (d,
1H) , 7,33 (S, 1H) , 9,20 (brs , 1H), 10, 80 (brs, 1H). LRMS
(APCI): 428 (M+H)+
Príklad 45
N-Hydroxy-2- {4- [ 3-metyl-4-(3-trifluórmetylfenyl) fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17, ale pri použití tetrahydrofuránu ako korozpúšťadla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 116 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (50 %) s teplotou topenia 168 až 170C.
Zistené: C 54,96, H 4,73, N 5,97. c2iH21F3N2°4S.0,25 H20 vyrátané C 54,96, H 4,72, N 6,10 %. δ (DMSOd6): 2,24 (s, 3H) , 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,68 (m, 4H(, 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 455 (M+H)+
Príklad 46
N-Hydroxy-2- [ 4- (4-f enoxyf enyl) piperidin-1-ylsulf onyl ] acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17, ale pri použití dichlórmetánu ako korozpúšťadla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 119 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (13 %) s teplotou topenia 176 až 179’C.
• ·
- 53 Zistené: C 57,92, H 5,62, N 6,97. C19H22N2O5S.O,20 H20 vyrátané C 57,91, H 5,73, N 7,11 %. δ (DMSOdg): 1,63 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,69(m,
2H), 3,85 (s, 2H), 6,96 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 7,27(d,
2H), 7,36 (t, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).LRMS (termosprej): 392 (M+H)+
Príklad 47
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-metoxyetoxy]fenyl)-3-metlyfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamid
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok pred vykryštalizovaním zo zmesi dichlórmetánu a diizopropyléteru prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 122 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (42 %) s teplotou topenia 155 až 156°C.
δ (DMSOd6): 1,50 (S, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (S, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,74 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,80 - 6,92 (m, 3H), 7,10 - 7,17 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 9,02 (brs, 1H), 10,7 (brs, 1H). LRMS (elektrosprej): 513 (M+Na)+
Príklad 48
N-Hydroxy-4-metoxy-2(R,S)-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]butánamid
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok pred vykryštalizovaním z diizopropyléteru prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla, sa z ti• ·
- 54 tulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 124 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (39 %) s teplotou topenia 135 až 136C.
δ (DMSOd6): 2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,20 (S, 4H), 3,36 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,87 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,43 (m, 2H), 9,22 (brs, 1H), 10,95 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 444 (M) +
Príklad 49
N-Hydroxy-4- [4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid
Spôsobom opísaným v príklade 38 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 126 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (91 %) s teplotou topenia 188 až 190O.
Zistené: C 61,89, H 6,15, N 5,94. C24H28N2O5S.0,50 H2O vyrátané C 61,91, H 6,28, N 6,02 %. δ (DMSOd6): 1,95 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,39 (d, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,48 (brs, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,00 (brs, 2H), 6,17 (brs, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,42 (m, 2H), 9,22 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H). LRMS (APCI): 457 (M+H)+
Príklad 50
N-Hydroxy-2- {4- [ 4- (3-metoxyf enyl) -3-metylf enyl Jpiperidin-1-ylsulfonyl}indán-2-karboxamid
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 130 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (63 %) s teplotou topenia 199 až 202°C.
Zistené: C 66,25, H 6,18, N 5,18. C29H32N2O5S.0,30 H20 vyrátané C 61,21, H 6,25, N 5,33 %. 8 (DMSOdg): 1,55 (m, 2H), 176 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,54, (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,77 (m, 7H),, 6,87 (m, 3H), 7,07 -
7,35 (m, 8H), 9,10 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H).
Príklad 51
N-Hydroxy-1-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyklobutánkarboxamid
Spôsobom opísaným v príklade 50 sa z titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 132 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (52 %) s teplotou topenia 157 až 160°C.
Zistené: C 62,79, H 6,60, N 5,93. c24H30N2°5s vyrátané C 62,86, H 6,59, N 6,11 %. 8 (DMSOdg): 1,60 (m, 2H), 1,78 (rn, 3H), 1,93 (rn, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,57 (m, 5H), 2,97 (t, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,87 (m, 3H), 7,11 (S, 2H), 7,15 (S, 1H), 7,36 (t, 1H), 9,10 (brs, 1H), 10,92 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 459 (M+H)+
Príklad 52
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-l-metylpiperidín-4-karboxamid
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (13 %).
(CDC13): 1,79 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,27 (S, 3H), 2,30 (S, 3H), 2,33 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,91
·· • · • · 1.
• · • · • · • f ·
• • • ·
• • ···· • • ···· • · · • · ·· •T · · •i · ··
• · * · • · • · ·« , 2Η), 3,10 (t, 2Η), 3,83 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 6,88 3H), 7,08 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H). LRMS mosprej): 502 (M+H)+
Príklad 53 dŕoxy-3-fenyl-2(R,S) — [4 —(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]propánamid «
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však ?k trituruje s dichlórmetánom, sa z titulnej zlúčeniny sparatívneho postupu 136 vyrobí zlúčenina uvedená v Lse vo forme bezfarbej pevnej látky (31 %) s teplotou íia 202 až 205’C.
>né: C 66,05, H 5,82, N 6,15. C26H26N2O4S.0,50 H20 :ané C 66,22, H 5,77, N 5,94 %. δ (DMSOdg): 2,60 (m,
3.15 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,03 (m, 3H), 6,07 (brs,
7.16 - 7,36 (m, 6H), 7,45 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,65 H), 9,17 (brs, 1H), 10,70 (brs, 1H). LRMS (APCI): 463 +
Príklad 54 roxy-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]indán-2-karboxamid
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však k prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi óŕmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činipotom trituráciou s diizopropyléterom, vyrobí zlúčenina ná v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (27 %) s tou topenia 159 až 161“C.
Sod6>: 2,55 2H), 3/41 (m, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,77
í), 3,96 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23
- 57 ··
·· ·· a a
• · · · • •
• · • •
.· .· · ···· ···· • · • · ··
·· ·· A
• · ·· í : ·· •
• • · • ·
• • • ·
·· ·· ···
(m, 2H), 7,34 - 7,53 (m, 5H), 7,65 (m, 4H), 9,15 (brs, 1H),
11,10 (brs, 1H). LRMS (APCI): 463 (M+H)+
Príklad 55
N-Hydroxy-2- {4-[4-(3-chlór-4-f luorfenyl) -3-metylf enyl ] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17, ale pri použití tetrahydrofuránu ako korozpúšťadla, sa z titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 142 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (60 %) s teplotou topenia 181 až 183°c (po prekryštalizovaní z éteru). Zistené: C 54,65, H 4,61, N 6,13. CjqHjqCIF^C^S vyrátané C 54,73, H 4,59, N 6,38 %. δ (DMSOdg): 2,24 (s, 3H) , 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 439 (M+H)+
Príklad 56
N-Hydroxy-2- {4- [ 4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -3-metylf enyl ] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 45 sa z titulnejzlúčeniny z preparatívneho postupu 146 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (69 %) s teplotou topenia 165 až 167’C.
Zistené: c 58,60, H 5,10, N 6,01. c2iH22N2°6s vyrátané C 58,59, H 5,15, N 6,51 %. δ (DMSOd6): 2,22 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6,76 (d, 1H, 6,89 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 431 (M+H)+ ·· •· •· •· •· ·· ·· ···
Príklad 57
N-Hydroxy-2-{4-[4-(2-fluórofenyl)-3-metylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17, ale pri použití tetrahydrofuránu ako korozpúšťadla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 150 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (32 %) s teplotou topenia 160 až 163’C.
δ (DMSOd6): 2,12 (S, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,84 (S, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,21 (brs, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,23 - 7,35 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,42 (m,lH). LRMS (APCI): 405 (M+H)+
Príklad 58
N-Hydroxy-2- {4- [ 4- (3,4-dimetoxyfenyl) -3-metylf enyl ] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 57 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 151 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (61 %) s teplotou topenia 172 až 174’C.
Zistené: C 59,36, H 6,08, N 5,87. C22H26N2°6S vYrátané C 59,18, H 5,87, N 6,27 %. δ (DMSOdg): 2,25 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,48 (t, 2H) , 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (S, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,19 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H) 6,88 (s,lH), 7,00 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H, 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 447 (M+H)+
Príklad 59
N-Hydroxy-2- {4- [ 4- (indan-5-yl) -3-metylf enyl ] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
- 59 ·· ·· • · · · .· • · ···· ···· ·· ·· • · • · • · • · ·· ···
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 152 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (58 %) s teplotou topenia 149 až 152“C.
δ (DMSOd6): 2,03 (m, 2H), 2,22 (s,3H), 2,59 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,19 (brs, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H),
7,36 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 427 (M+H)+
Príklad 60
N-Hydroxy-2-{4-[3-metyl-4-(3-trifluometoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 153 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (13 %) s teplotou topenia 154’C (po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetánu a diizopropyléteru).
δ (DMSOdg): 2,23 (S,3H), 2,59 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30
- 7,40 (m, 5H), 7,58 (t, 1H), 9,20 (brs,lH), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 488 (M+NH4)+
Príklad 61
N-Hydroxy-2-[4-(4-fenyl-3-trilfuormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 17 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 157 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (43 %) s teplotou topenia 143 až 145’C.
·· ··
• · · · • · · ··
Zistené: C 54,63, H 4,35, N 5,90. c20H19F3N2°4s vyrátané C 54,54, H 4,35, N 6,36 %. δ (DMSOd6): 2,66 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,38 (brs, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35 - 7,47 (m, 4H), 7,79 (d, 1H), 7,82 (s, 1H),
9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 458 (M+NH4)+
Príklad 62
N-Hydroxy-2-{4-[4-(2,2-dimetyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropiónamid
Spôsobom opísaným v príklade 19 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 161 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (52 %) s teplotou topenia 184 až 186”C.
δ (DMSOd6): 1,47 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,20 (S, 3H), 2,65 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,77 (s. 1H), 6,83 (d, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H). LRMS (APCI): 489 (M+H)+
Príklad 63
N-Hydroxy-2-{4-[4-(1,2-dimetylbenzimidazol-5-yl)-3-metylf enyl]piperidin-l-ylsulfonyl]-2-metylpropiónamid
Spôsobom opísaným v príklade 19 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 165 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (22 %) teplotou topenia 213 až 215“C.
δ (DMSOd6): 1,48 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,52 (S, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 7,08 - 7,15 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,47
(d, 1H), 9,00 (brs, 1H), 11,75 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 485 (M+H)+
Príklad 64
N-Hydroxy-2-{4-(4-(3-kyanofenyl)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropiónamid
Paládium na sírane bárnatom (5%, 10 mg) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 168 (70 mg, 0,13 mmol) v metanole (2 ml). Reakčná zmes sa asi 20 hodín hydrogenuje za tlaku 345 kPa, pridá sa k nej ďalšia dávka paládia na sírane bárnatom (5%, 10 mg) a v hydrogenácii sa pokračuje ďalšie 4 dni. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tläku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 5 : 95 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (13 mg, 23 %) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.
δ (CDClj): 1,63 (s, 6H), 1,63 - 1,95 (m, 4H), 2,26 (s, 3H),
2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 7,04 - 7,20 (m, 3H), 7,50 - 7,70 (m, 4H). IR (KBr) 2240 cm-1 pre kyano.
Príklad 65
N-Hydroxy-2-{4-[4-(5-etoxypyridin-3-y1)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl)-2-metylpropiónamid
Spôsobom opísaným v príklade 19, pri ktorom sa však zvyšok prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 172 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej peny (62 %).
·· • · é • • ·· • · • • * • · • · • · • · · ·· • · ·· • · · ·· • · • · • · • ·· • •
···· ···· • · • · • · ·· • · ·· • ···
δ (DMSOdg): 1,32 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 8,10 (S, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,98 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 463 (M+H)+
Príklad 66
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-hydroxyetoxy]fenyl)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfony}-2-metylpropánamid
0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (510 mg, 1,15 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 178 (530 mg, 0,76 mmol) a N-etyldiizopropylaminu (0,20 ml, 0,9 mmol) v bezvodom dimetylformamide (4 ml). Po 15 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá hydrochlorid hydroxylamínu (188 mg,
2,2 mmol). Reakčná zmes sa asi 16 hodín mieša a potom rozdelí medzi etylacetát a vodný fosfátový tlmivý roztok (pH 7). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá tetra-n-butylamóniumfluorid (1,4 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuráne, 1,4 mmol). Výsledný roztok sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a rozdelí medzi etylacetát a vodný fosfátový tlmivý roztok (pH 7). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla a potom kryštalizáciou zo zmesi metanolu a vody. Získa sa produkt vo forme bezfarbej pevnej látky (155 mg, 43 %) s teplotou topenia 147 až 150’C.
*Ä • · ·· ·· • ♦ · · • · • · • · ········ :ené: C 60,26, H 6,81, N 5,76. C24H32N2°6S zistené 1,48, H 6,77, N 5, 88 %. δ (DMSOdg): 1,49 (s, 6H, 1,63 2H), 1,80 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08
H), 3,74 (m, 4H), 4,02 (t, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,82 92 (m, 3H), 7,10 (S, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).
Preparatívny postup 1
-Butyl-4-hydroxy-4-(4-fenylfenyl)piperidín-l-karboxylát
2,5M roztok n-butyllítia v hexáne (8 ml, 20 mmol) očas asi 10 minút pri asi -75’C pod atmosférou dusíka i k miešanej zmesi 4-brómbifenylu (4,66 g, 20 mmol), idého éteru (100 ml) a bezvodého tetrahydrofuránu (10 K vzniknutej zmesi sa po 1 hodine pridá roztok terc-4-oxopiperidín-l-karboxylátu (3,98 g, 20 mmol) v bezi tetrahydrofuráne takou rýchlosťou, aby sa reakčná >ta udržala pod -60°C.
Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri asi -75°C a rozvodným roztokom chloridu amónneho. Organická fáza sa í, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí níženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z diizoproeru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,29 g) rme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 144 až
Cl3): 1,50 (s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,06 (m, 2H), 3,28 2H), 4,06 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,50 ô (m, 6H). LRMS (APCI): 354 (M+H)+
Preparatívny postup 2
4-(4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
i • ·
···· ···· • · · • ·· • · · • · · ·· ·· •· · •· •· •· ·· ·
Trifluóroctová kyselina (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (4,2 g, 11,9 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po ďalších 3 hodinách sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zalkalizuje IM vodným roztokom hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,79 g) vo forme bezfarbej pevnej látky.
δ (CDClj): 1,53 (s, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,60 (m, 4H). LRMS (termosprej): 236 (M+H)+
Preparatívny postup 3 l-Benzyl-4-hydroxy-4-(4-fenylfenyl)piperidín
1,6M roztok n-butyllítia v hexáne (39 ml, 63 mmol) sa pri asi -50C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku 4-brómbifenylu (11,7 g, 50 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml), pričom sa zaistí, aby sa reakčná teplota udržala pod -40°C. Po 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pridá roztok l-benzyl-4-oxopiperidínu (10,4 g, 55 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) takou rýchlosťou, aby sa reakčná teplota udržala pod -40'C. Chladiaci kúpe! sa odstaví a po ďalšej 1 hodine sa reakčná zmes rozdelí medzi dichlórmetán (400 ml) a vodný roztok chloridu sodného (200 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etylacetátu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (13,9 g) vo forme bezfarbej pevnej látky.
δ (DMSOd6): 1,80 (d, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 4,33 (d, 2H), 7,28 - 7,75 (m, 14H), 11,30 (brs, 1H).
·· ·· ·· · J ·· . · ···· ···· ···· • ····· · · , • ··» · · ··· · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···
Preparatívny postup 4
I-Benzyl-4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu
3,8 g, 40,2 mmol) a p-toluénsulfónovej kyseliny (15,3 g, mmol) v toluéne (100 ml) sa v Dean-Starkovom zariadení Leva k spätnému toku, kým nedôjde k úplnému odstráneniu (asi 2 hodiny), potom nechá schladnúť a zriedi vodou ml). Vodná zmes sa zalkalizuje koncentrovaným roztokom .aku a extrahuje dichlórmetánom (4 x 200 ml). Spojené ikty sa vysušia síranom horečnatým a odparí pri zníženom
i. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (10,6 g) vo > špinavo bielej pevnej látky.
)C13): 2,57 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,62
H) , 6,10 (brs, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 14H).
Preparatívny postup 5
4-(4-FenylfenylJpiperidín
Miešaný roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho pu 4 (5,07 g, 15,6 mmol), mravčanu amónneho (4 g, 62 , hydroxidu paladnatého na uhlíku (500 mg) a metanolu
I) sa 4,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom nechá dnúť a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom a* zvyšok sa rozdelí medzi 2M vodný roztok hydroxidu ho a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelí a spojí hlÓrmetánovými extraktmi (3 x 100 ml) vodnej fázy, né dichlórmetánové roztoky sa vysušia síranom horeča odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvei nadpise (3,5 g) vo forme špinavo bielej pevnej látky Lotou topenia 104 až 107’C.
·· δ (CDC13): 1,50 (brs, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,83 (m, 2H) , 2,62 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,53 (m, 4H).
Preparatívny postup 6 terc-Butyl-4-hydroxy-4-(3-metyl-4-fenylfenyl)piperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 1 sa z 4-bróm-2-metylbifenylu (J. Amer. Chem. Soc., 1926, 48, 1372) a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 142 až 144’C.
δ (CDC13): 1,48 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,20 - 7,42 (m, 8H). LRMS (termosprej): 468 (M+H) +
Preparatívny postup 7
4- (3-Metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 2 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 6 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (90 %). δ (CDC13): 1,85 (s, 1H), 2,28 (s,3H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,20 - 7,42 (m, 8H). LRMS (APCI): 250 (M+H)+
Preparatívny postup
Metyl-2- [ 4- (4-f enylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl-sulfonyl]acetát
·· ·· • · •f· >' 99 λ
• · • · • · • 9 • 9
• • • · ·· ' · · 9
•
• • • · • · * · · 9
···· ···· ·· ·· ·· 999
Roztok metylchlórsulfonylacetátu (0,35 g, 2 mmol) ihlórmetáne (2 ml) sa po kvapkách pri asi O’C pridá išanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho ipu 2 (470 mg, 2 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeciu (0,3 ml, 2 mmol) v dichlórmetáne (8 ml), chladiaci ' sa odstaví a rekčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote .nosti a zriedi dichlórmetánom. Výsledná zmes sa premyje kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranom horečnatým >arí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou latografiou pri použití dichlórmetánu ako elučného la a potom vykryštalizovaním z diizopropyléteru.
sa zlúčenina uvedená v nadpise (250 mg) vo forme rbej pevnej látky s teplotou topenia 182 až 183’C. né: C 64,32, H 5,59, N 3,77. C20H21NO4S vyrátané 66, H 5,70, N 3,77 %. δ (CDC13): 2,66 (m, 2H), 3,62 H), 3,78 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,08
1H), 7,32 (m, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 4H), 7,53 - 7,60 H). LRMS (APCI): 372 (M+H)+
Preparatívny postup 9
-2-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahyropyridin-1-ylsulfonyl]acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 8 sa jlnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a metylsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo bezfarbej pevnej látky (30 %) s teplotou topenia 104 5C.
íé: C 65,18, H 6,03, N 3,59. C21H23NO4S vyrátané 13, H 6,01, N 3,63 %. δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,68 I), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, >,08 (brs, 1H), 7,20 - 7,47 (m, 8H). LRMS (termosprej): [+H) + • · ·
Preparatívny postup 10
Metyl-2-[4-(4-fenylfenyl)piperidin-l-ylsulfonylJacetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 8 sa titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 5 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (27 %) s teplotou topenia 169 až 170°C.
Zistené: C 63,99, H 6,18, N 3,69. c20H23NO4S vyrátané C 64,32, H 6,21, N 3,75. δ (CDC13): 1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 7,20 - 7,35 (m, 3H), 7,40 (t, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 4H).
Preparatívny postup 11
Metyl-2-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 8 sa z 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (20 %) s teplotou topenia 93 až 94 “C. Zistené: C 56,86, H 5,79, N 4,76. C14H17NO4S vyrátané C 56,93, H 5,80, N 4,74 %. δ (CDC13): 2,62 (m, 2H), 3,60 (t, 2H, 3,78 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,00 (brs, 1H), 7,22 - 7,35 (m, 5H).
Preparatívny postup 12
Metyl-2-(4-fenylpiperidin-1-ylsulfonyl)acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 8 sa 4-fenylpiperidínu a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (35 %) s teplotou topenia 98 až 100C.
Zistené: C 56 ,43, H 6,41, N 4,64. C14HlgNO4S vyrátané
C 56,55, H 6, 44, N 4,71 %. 1 > (CDC13): 1,8Q (m, 2H), 1,90
(m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92
(s, 2H), 3,93 (m, 2H), 7,15 - 7,33 (m, 5H).
] Pre P a r a t í v ny postup 13
Metyl-2-(4-benzylpiperidin-l-ylsulfonyl)acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 8, ale pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 100 : 0 až 95 : 5 v chromatografickom stupni, sa z 4-benzylpiperidínu a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme amorfnej pevnej látky (24 %). S (CDC13): 1,30 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,24 (m, 2H). LRMS (APCI): 312 (M+H)+
Preparatívny postup 14
Metyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enoát
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (21 mg, 0,53 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (180 mg, 0,48 mmol) v zmesi bezvodého tetrahydrofuránu (1 ml) a bezvodého dimetylformamidu (1 ml). Po 30 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá alylbromid (0,05 ml, 0,53 mmol) a v miešaní sa pokračuje ešte d’alšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát a vodný fosfátový tlmivý roztok (pH 7). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s diizopropyléterom. Získa sa
- 70 ·· ·· • · · · • · • · • 9
9999 9999 • 9 9· • ·99 •9 · ·· • · ·· ·· ·· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·φ ····· zlúčenina uvedená v nadpise (170 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky.
δ (CDC13): 2,60 - 2,85 (m, 4H), 3,55 - 3,77 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 5,10 - 5,22 (m, 2H) , 5,74 (m, 1H), 6,08 (brs, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (m, 4H). LRMS (APCI): 411 (M+H)+
Preparatívny postup 15 (R,S)-[4-(4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enová kyselina
IM vodný roztok hydroxidu sodného (1,2 ml, 1,2 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 14 (160 mg, 0,39 mmol) v zmesi tetrahydrof uránu (5 ml) a metanolu (10 ml). Výsledný roztok sa 3 hodiny zahrieva na 50C a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá emulzia sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia síranom hoŕečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu etylacetát : metanol : ladová kyselina octová 100 : 0 : 0 až 97 : 3 : 0 až 96 : 3 : 1 a potom trituráciou s hexánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (90 mg) vo forme amorfnej bezfarbej pevnej látky.
δ (CDC13): 2,60 - 2,87 (m, 4H) , 3,60 - 3,72 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,10 - 5,23 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 6,06 (brs, 1H), 7,30 - 7,43 (m, 5H), 7,50 - 7,60 (m, 4H). LRMS (termosprej): 415 (M+NH4)+
Preparatívny postup 16
Metyl-2(R,S)-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enoát
·· • · • ·· • · • • • · • · ·· • ·· • ·· • · • · • ··
• • • · · • • • · ·
9 ···· • ···· • · ·· • ·· • • · ·· • ···
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 14, ale po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 100 : 0 až 80 : 2 v purifikačnom stupni, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 a alylbromidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (67 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 5,10 - 5,22 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 6,06 (brs, 1H) ,
7,20 - 7,45 (m, 8H). LRMS (termosprej): 426 (M+H)+
Preparatívny postup 17 (R,S)-[4-(3-Metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-enová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 15 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 16 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme amorfnej pevnej látky (46 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 5,13 - 5,25 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 6,04 (brs, 1H), 7,20 - 7, 43 (m, 8HJ.LRMS (termosprej): 368 (M+H-CO2)+
Preparatívny postup 18
Metyl-5-fenyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pentanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 14 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 a 1-bróm-3-fenylpropánu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (65 %) s teplotou topenia 146 až
148°C.
(CDC13): 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 7,10 - 7,50 (m, 10H), 7,60 (m, 4H).LRMS (termosprej): 490 (M+H)+
Preparatívny postup 19
2-Metyl-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyljpropánová kyselina
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (48 mg, 1,2 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (150 mg, 0,4 mmol) v zmesi bezvodého tetrahydrofuránu (3 ml) a bezvodého dimetylformamidu (1 ml). Po 30 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá metyl-p-toluénsulfonát (220 mg, 1,2 mmol) a v miešaní sa pokračuje ešte ďalších 20 hodín. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a ladovej kyseliny octovej v pomere 98 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg) vo forme svetložltej amorfnej pevnej látky, δ (CDC13): 1,70 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,17 (m,2H), 6,08 (brs, 1H), 7,25 - 7,70 (m, 9H).
Preparatívny postup 20
Metyl-1- [ 4- (3-metyl-4-fenylfenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]cyklopentánkarboxylát
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (43 mg, 1,07 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti
·· • · • ·· • · • ·· • · • · ·· • · ·· ·· • · · • 9
• • • · · • · · • ·
* ···· • ·· · · • · ·· • · ·· • · ·· ·
pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 (380 mg, 0,99 mmol) v bezvodom dimetylformamidu.
Po 30 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá 1,4-dijódbután (0,14 ml, 1,06 mmol) a v miešaní sa pokračuje ešte ďalších 18 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá ďalšia 60% disperzia hydridu sodného (43 mg, 1,07 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Výsledná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (340 mg) vo forme amorfnej pevnej látky.
δ (CDC13): 1,64 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,03 (brs, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 8H). LRMS (termosprej): 440 (M+H)+
Preparatívny postup 21
1-[4-(3-Metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl-ylsulfonyljcyklopentánkarboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 15, ale pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 75 : 25 až 0 : 100 pri chromatografickej purifikácii, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 20 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (54 %).
δ (CDC13): 1,65 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,12 (m,
2H), 6,03 (brs, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 8H). LRMS (termosprej):
426 (M+H)+
·· • · • • · • ·· • · • · ·· • · ·· ·· • · • · •
• · • · • · · • · •
···· • ···· • · ·· • · ·· • · ·· • ···
Preparatívny postup 22
Metyl-2-etyl-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]butanoát
Postupuje sa podlá preparatívneho postupu 19 a v rovnakom molárnom meradle pri použití zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 a etyljodidu. Nedôjde však k sprievodnej hydrolýze esteru, a požadovaný produkt sa teda pri spracovaní reakčnej zmesi izoluje z organickej fázy a prečistí rýchlou chromatografiou pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (125 mg) vo forme bielej amorfnej pevnej látky.
δ (CDC13): 1,04 (t, 6H), 2,08 - 2,26 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H),
7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (m, 4H).
Preparatívny postup 23
2-Etyl-2-[4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyljbutánová kyselina
IM vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 22 (120 mg, 0,28 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (5 ml) a metanolu (2 ml). Výsledná zmes sa 70 hodín zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti, okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (95 mg) vo forme svetlo žltej amorfnej pevnej látky.
δ (CDC13): 1,10 (t, 6H), 2,10 - 2,28 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,58 ( m, 4H).
- 75 Preparatívny postup 24
Metyl-2(R,S),[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]hexánoát
V podstate sa postupuje podlá preparatívneho postupu 14 pri použití titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 a n-butyljodidu, pričom sa však použije 1,0 mol. ekv. hydridu sodného, l-metylpyrolidin-2-onu ako rozpúšťadla a alkylačná reakcia trvá 70 hodín. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (78 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 152 až 154°C.
Zistené: C 67,09, H 6,76, N 3,22. C24H2gNO4S vyrátané C 67,42, H 6,84, N 3,28 %. δ (CDC13): 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,60 - 2,75 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,58 (m, 4H). LRMS (termosprej): 428 (M+H)+
Preparatívny postup 25
2(R,S)-[4-(4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl-sulfonyl]hexánová kyselina
IM vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 24 (220 mg, 0,51 mmol) v zmesi 1,4-dioxámu (3 ml) a metanolu (10 ml). Výsledná zmes sa 45 minút zahrieva k spätnému toku, zriedi vodou a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (200 mg) vo forme bezfarbej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 180 až 182’C.
Zistené: C 65,64, H 6,42, N 3,30. C23H27NO4S.0,50 H2O vyrátané C 65,38, H 6,68, N 3,32 %. δ (DMSOd6): 0,83 (t,
3H) , 1,27 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,58 (m,
2H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 6,22 (brs,
1H), 7,33 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m,
4H), 13,30 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 387 (M+NH4- co2)+
P r e p a r a t í v n y postup 26
Metyl-4-metyl-2 (R, S) - [ 4- (4-f enylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enoát
Spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 14 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 a 3-bróm-2-metylprop-l-enu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (79 %) s teplotou topenia 148 až 151°C (po vykryštalizovaní z diizopropyléteru).
δ (CDC13): 1,77 (S, 3H), 2,60 - 2,75 (m, 3H), 2,80 (dd,
1H) , 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,10 (m,
2H) , 4,18 (dd , 1H), 4,75 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,10 (brs,
1H) , 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,60 (m, 4H). LRMS
(termosprej): 426 (M+H)+
P r e paratívny postup 27
4-Metyl-2 (R, S) - [ 4- (4-f enylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-enová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 15 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 26 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 153 až 155’C.
δ (CDC13): 1,79 (S, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H) 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,80 (S, 1H), 4,88 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 4H) , 7,60 (m, 4H). LRMS (termosprej): 368 (M+H-CO2) +
Preparatívny postup 28
Metyl-2(R, S)-metyl-2-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enoát
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (70 mg, 1,75 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 (600 mg, 1,56 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml). Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá allylbromid (0,145 ml, 1,72 mmol), v miešaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny, k reakčnej zmesi sa pridá ďalšia 60% disperzia hydridu sodného (70 mg, 1,75 mmol) a po 20 minútach metyl- jodid (0,11 ml, 1,72 mmol). Reakčná zmes sa mieša ďalších 20 hodín a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 92,5 : 7,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (263 mg) vo forme bezfarbej živice, δ (CDC13): 1,62 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 6,08 (brs, 1H), 7,20 - 7,44 (m, 8H). LRMS (termosprej): 440 (M+H)+
Preparatívny postup 29 (R, S) -Metyl-2- [ 4- (3-metyl-4-f enylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enová kyselina
Spôsobom opísaným v preparativnom postupe 15, ale po 24 hodinovej reakcii, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 28 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej živice (90 %).
δ (CDC13): 1,63 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,62 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 6,07 (brs, 1H), 7,17 - 7,45 (m, 8H). LRMS (termosprej): 382 (M+H-C02)+, 426 (M+H)+
Preparatívny postup 30 l-Benzhydryl-3-(4-fenylfenoxy)azetidín
Uhličitan draselný (2,39 g, 17,4 mmol) sa pridá k miešanej zmesi l-benzhydryl-3-metánsulfonyloxyazetidínu (J. Org. Chem., 1972, 37, 3953, 5 g, 15,8 mmol), 4-fenylfenolu (2,95 g, 17,4 mmol) a bezvodého dimetylformamidu (65 ml). Výsledná zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,32 g) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.
δ (CDC13): 3,17 (dd, 2H), 3,75 (dd, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,16 - 7,55 (m, 17H). LRMS (termosprej): 392 (M+H)+
Preparatívny postup 31
3-(4-Fenylfenoxy)azetidín
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 30 (1,03 g, 2,63 mmol), 10% hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí (100 mg), etanolu (100 ml), etylacetátu (20 ml) a ladovej kyseliny octovej (10 ml) sa 20 hodín hydrogenuje za tlaku 345 kPa pri 50°C a potom pŕefiltruje. Filtračná vrstva sa premyje etanolom a spojené premývacie lúhy a filtrát sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zalkalizuje 2M vodným roztokom hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá obsahuje 1 mol. ekv. difenylmetánu*, (456 mg) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.
(CDC13): 1,75 (brs, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,98 (s, 2H)*, 6,82 (d, 2H), 7,20 - 7,55 (m, 17H)*. LRMS (termosprej): 226 (M+H)+
Preparatívny postup 32
Metyl-2-[3-(4-fenylfenoxy)azetidin-1-ylsulfonyl]acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 8 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 31 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky (22 %) 8 (CDC13): 3,81 (S, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,23 (dd, 2H), 4,42 (dd, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (m, 4H). LRMS (APCI): 362 (M+H)+
Preparatívny postup 33 terc-Butyl-4- (4-bróm-3-metyl fenyl) -4-hydroxypiperidin-l-karboxylát
A. 2,5M roztok n-butyllítia v hexáne (3,8 ml,
9,4 mmol) sa počas asi 10 minút pod atmosférou dusíka pri asi -75’C pridá k miešanej zmesi 2,5-dibrómtoluénu (2,35 g, 9,4 mmol) v bezvodom étere (50 ml). Po 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pridá roztok terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu (1,7 g, 8,5 mmol) v bezvodom tetra80 hydrofuráne (5 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala pod -60’C.
Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri asi -75°C, nechá zahriať na O’C a rozloží vodným roztokom chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi éteru a hexánu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získajú sa dva izomérne produkty.
Menej polárny izomér (0,6 g, 20 %) sa izoluje vo forme bezfarbej peny a identifikuje ako terc-butyl-4-(4-bróm-2-metylfenyl)-4-hydroxypiperidín-l-karboxylát.
(CDC13): 1,46 (s, 9H), 1,55 (s, 1H), 1,82 - 2,03 (m,4H),
2,58 (s,3H), 3,23 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 7,20 - 7,33 (m, 3H). LRMS (termosprej): 369/371 (M+H)+
Polárnejší izomér sa zhromaždí vo forme zmesi titulnej zlúčeniny a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu v pomere 4 : 1 (2,15 g). Časť tohto produktu sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru, čím sa získa čistá titulná zlúčenina (570 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 102 až 103C.
Zistené: C 55,14, H 6,58, N 3,76. C-^H^BrNO-j vyrátané C 55,14, H 6,53, N 3,78 %. δ (CDC13): 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 1H), 1,70 (d, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,50 (d, 1H). LRMS (termosprej): 369/371 (M+H)+
B. 2,5M roztok n-butyllítia v hexáne (38 ml, 94 mmol) sa počas asi 10 minút pod atmosférou dusíka pri asi -75°C pridá k miešanej zmesi 2-bróm-5-jódtoluénu (28 g, 94 mmol) v bezvodom étere (500 ml). Po dalších 15 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá roztok terc-butyl-4-oxopiperidín-l81 ·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· ·· ·· • ·· • ·· • ·· • ·· ·· ·· •· · •· •· •· ·· ·
-karboxylátu (17 g, 86 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala pod -60“C.
Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri asi -75“C, nechá zahriať na O’C a rozloží vodným roztokom chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v pentáne a výsledný roztok sa ochladí na 0°C, pričom vykryštalizuje titulná zlúčenina. Produkt sa zhromaždí a vysuší. Získa sa bezfarbá pevná látka (20,1 g, 64 %), ktorá je identická so zlúčeninou získanou podlá postupu 33A.
Preparatívny postup 34 terc-Butyl-4-(4-brómfenyl)-4-hydroxypiperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 33 sa z
1,4-dibrómbenzénu a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu získa zlúčenina uvedená v nadpise (74 %) vo forme amorfnej pevnej látky.
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,69 (m,2H), 1,95 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,47 (d, 2H). LRMS (termosprej): 357 (M+H)+
Preparatívny postup 35
4-(4-Bróm-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Trifluóroctová kyselina (100 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 33 (20 g) v dichlórmetáne (100 ml). Po ďalších 18 hodinách sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zalkalizuje 2M vodný roztokom hydroxidu
·· ·· ·· ·» • ·
• · • · • • • • • · ·
• • • • ·· • *
• • · • • • • · • ·
• • • • • · • ·
···· ···· ·· ·· ·· ·
sodného na pH >12. Výsledná zmes sa extrahuje éterom, spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (13,6 g) vo forme nízkotopiacej sa pevnej látky, δ (CDC13): 1,60 (brs, 1H), 2,40 (m, 5H), 3,10 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,05 (dd,lH), 7,22 (d, 1H), 7,46 (d, 1H). LRMS (termosprej): 251/253 (M+H)+
Preparatívny postup 36
4-(4-Brómfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 35 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 34 a trifluóroctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (87 %) s teplotou topenia 76 až 78’C. δ (CDC13): 2,43 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,53 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), LRMS (termosprej): 239 (M+H)+
Preparatívny postup 37
Metyl-2-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonylJacetát
N,O-Bis(trimetylsilyl)acetamid (0,9 ml, 4,0 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 35 (2 g, 7,9 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml). K vzniknutej zmesi sa potom pridá roztok metylchlórsulfonylacetátu (1,64 g, 9,5 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rý83
Φ· • · • ·· • · • t · • · • · ·· • · ·· ·· • « • Φ • • ·
• • ···· • · • ···· • · • · ·· • · · • · ·· • · • · ·· • • ···
chlou chromatografiou pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla a potom, kryštalizáciou z diizopropyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,65 g, 55 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 110 až 112’C.
Zistené: C 46,32, H 4,62, N 3,55. C15H18BrNO4S vyrátané C 46,40, H 4,67, N 3,61 %. δ (CDC13): 2,40 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,02 (brs, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,50 (d, 1H). LRMS (termosprej): 404/406 (M+NH4)+
Preparatívny postup 38
Metyl-2-[4-(4-brómfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 37 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 36 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (32 %) s teplotou topenia 100 až 102°C.
Zistené: C 44,95, H 4,26, N 3,65. C14HlgBrNO4S vyrátané C 44,93, H 4,31, N 3,74 %. δ (DMSOd6): 2,47 (m, 2H) , 3,46 (t, 2H), 3,70 (S, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,55 (d, 2H). LRMS (termosprej): 393 (M+NH4)+
Preparatívny postup 39
Metyl-4- [ 4- (4-bróm-3-metyl fenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydropyrán-4-karboxylát
Bis-2-jódetyléter (3,9 g, 12 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 (3,6 g, 9,3 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (3,8 g, 27,8 mmol) ·· • · · • · • · ·· ·· ·· • · · · • · • · • · ········ ·· • · ·· • ·· • ·· • ·· • ·· ·· a bezvodého dimetylsulfoxidu (50 ml). Po 18 hodinách sa reakčná zmes rozdelí medzi éter a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla a potom kryštalizáciou z diizopropyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,43 g, 80 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 128 až 130°C.
Zistené: C 49,92, H 5,40, N 2,90. cigH24BrNO5S vyrátané C 49,78, H 5,28, N 3,06 %. δ (CDC13): 2,23 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,00 - 4,10 (m, 4H), 6,00 (brs, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H). LRMS (termosprej): 477 (M+NH4)+
Preparatívny postup 40
Metyl-2-[4-(4-bróm-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-metylpropanoát
Jódmetán (2 ml, 32,1 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 (5 g, 12,9 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (5,4 g, 39,1 mmol) a bezvodého dimetylsulfoxidu (50 ml). Po 24 hodinách sa reakčná zmes rozdelí medzi éter a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu éter : pentán 40 : 60 až 100 : 0 a potom kryštalizáciou z diizopropyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,7 g, 87 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 100 až 101’C.
Zistené: C 49,00, H 5,33, N 3,28. ci7H22BrNO4S vyrátané C 49,04, H 5,33, N 3,36 %. δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 2,40 ··
- 85 9 ·· ·· • · · · • · • · • 9
9999 9999 ··99
9 9 9 99 • · ·· ·Ä • · ·· ···β • · · · ·· ·· ··99 (S, 3Η), 2,58 (m, 2Η), 3,60 (t, 2Η), 3,80 (s, 3Η), 4,08 (m, 2H), 6,00 (brs, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H).
Preparatívny postup 41
Metyl-2-(4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-ľylsulf onyl} acetát
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 (776 mg, 2 mmol) v odplynenom 1,2-dimetoxyetáne (20 ml) sa pridá 3-etoxyfenylborónová kyselina (430 mg,
2,6 mmol), fluorid cézny (790 mg, 5,2 mmol), tri-o-tolylfosfín (61 mg, 0,2 mmol) a tris(dibenzylidenacetón)dipaládium(0) (91 mg, 0,1 mmol). Reakčná zmes sa asi 3 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti, zriedi dichlórmetánom a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla a potom kryštalizáciou z diizopropyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (665 mg, 78 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 79 až 81C. Zistené: C 64,40, H 6,37, N 3,17. C23H27NO5S vyrátané C 64,31, H 6,34, N 3,26 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,82 (s,3H), 4,03 (S, 2H), 4,10 (m, 4H), 6,08 (brs, 1H), 6,84 - 6,93 (m, 3H),
7,20 - 7,37 (m, 4H). LRMS (termosprej): 447 (M+NH4) +
Preparatívny postup 42
4-Bróm-2-metoxybifeny1 n-Amylnitrit (8,1 ml, 60 mmol) sa pomaly pod atmosférou dusíka pri asi 50°C pridá k miešanej zmesi 4-bróm-286 ·· ·· • · · · • · • · • · ··· · ···· xyanilínu (J. Med. Chem., 1989, 32, 1936, 8,1 g, 60 a benzénu (175 ml). Po dokončení prídavku sa reakčná asi 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom nechá dnúť na teplotu miestnosti a odparí pri zníženom tlaku, k sa azeotropicky predestiluje s tetrahydrofuránom a dne s etylacetátom a prečistí rýchlou chromatografiou oužití elučného gradientu hexán : etylacetát (100 : 0 : 5). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,66 g) rme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 50 až
Cl3): 3,77 (s, 3H), 7,08 (s, 1H, 714 (s, 2H), 7,30
H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 2H) .
P r e p a r a t í v n y post u p 4 3
-Butyl-4-hydroxy-(3-metoxy-4-fenylfenyl)piperidín-l-karboxylát
2,5M roztok n-butyllítia v hexáne (4,4 ml, 11 sa pod atmosférou dusíka pri asi -75°C počas 10 minút k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho □u 42 (2,6 g, 10 mmol) v bezvodom tetrahydrofuránu (30 Po ďalšej 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pridá roztok butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu (2,2 g, 11 mmol) v dom tetrahydrofuráne (10 ml) takou rýchlosťou, aby sa ta reakčná zmesi udržala pod -60’C. Reakčná zmes sa in.u mieša pri asi -75°C, potom pomaly zahreje na teplotu nosti a rozloží vodným roztokom chloridu sodného, ícká fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom latým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí ou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylsu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa -íina uvedená v nadpise (3,4 g) vo forme bezfarbej ihej látky.
·« ·· ·· ·· * a *
• · • · • · • • • · • ·
• • t ' ·· • · Q
• • • · · • • • · « •
• • • · • • • φ
··· · ···· • · ·· ·· ···
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,78 ( m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (d, 2H).
Preparatívny postup 44
4-(3-Metoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Trifluóroctová kyselina (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 43 (3,4 g, 11,9 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po ďalších 72 hodinách sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zalkalizuje IM vodným roztokom hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,79 g) vo forme svetložltého viskózneho oleja.
δ (CDC13): 1,73 (s, 1H), 2,51 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,52 (d, 2H). LRMS (termosprej): 266 (M+H)+
Preparatívny postup 45
Metyl-2-[4-(3-metoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfony]acetát
N,O-Bis(trimetylsilyl)acetamid (1,0 ml, 4,4 mmol) sa pri teplote miestnosti prikvapká k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 44 (1,95 g, 7,3 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá roztok metylchlórsulfonylacetátu (1,5 g, 8,8 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa asi 1,5 hodiny ·· ·· • · · · • ·
··
• · • ·
• • ··
• · • • ·
• • • •
··
mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,0 g) vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 92 až 95°C.
Zistené: C 62,24, H 5,70, N 3,42. c2iH23NO5s vyrátané C 62,82, H 5,77, N 3,49 %. δ (CDCl-j): 2,73 (m, 2H) , 3,67 (t, 2H), 3,84 (S, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,56 (d, 2H). LRMS (termosprej): 402 (M) +
Preparatívny postup 46 terc-Butyl-4- (3-f luór-4-f enylf enyl) -4-hydroxypiperidin-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43 sa z 4-bróm-3-fluórbifenylu a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (67 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,26 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,27 - 7,51 (m, 6H), 7,57 (d, 2H).
Preparatívny postup 47
4- (3-fluór-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 44 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 46 a trifluóroctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (90 %) s teplotou topenia 79 až 82°C.
• ·
S (CDC13): 1,85 (s, 1H), 2,49 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,24 (brs, 1H), 7,12 - 7,27 (m, 2H), 7,35 - 7,52 (m, 4H), 7,59 (d, 2H). LRMS (termosprej): 253 (M)+
Preparatívny postup 48
Metyl-2-[4-(3-fluór-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetát
B
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 45 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 47 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (38 %).
δ (DMSOdg): 2,60 (m, 2H), 3,47 (t,2H), 3,68 (s,3H), 3,96 (s,2H), 4,37 (s, 2H), 6,33 (brs, 1H), 7,34 - 7,57 (m, 8H). LRMS (termosprej): 407 (M+NH4)+
Preparatívny postup 49
Metyl-2-[4-(3-metoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]-2-metylpropanoát
Jódmetán (0,2 ml, 3,4 mmol) sa pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 45 (0,54 g, 1,4 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (0,56 g, 4,1 mmol) a bezvodého dimetylsulfoxidu (5 ml). Reakčná zmes sa t asi 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, ' vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (540 mg) vo forme svetložltého oleja.
δ (CDC13): 1,69 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,54 (d, 2H). LRMS (termosprej): 430 (M+H)+
• · ···· ···· • · ·· 9
Preparatívny postup 50
2-(4-(3-Metoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-metylpropánová kyselina
IM vodný roztok hydroxidu sodného (1,2 ml, 1,2 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 49 (250 mg, 0,58 mmol) v metánole (5 ml). Výsledný roztok sa asi 2 hodiny zahrieva na 50°C, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a naleje do etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší síranom hoŕečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (210 mg) vo forme svetložltej polotuhej látky, δ (CDC13): 1,69 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,17 (m, 2H),6,08 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,r3 (d, 2H). LRMS (termosprej): 433 (M+NH4)+
Preparatívny postup 51
4-Bróm-2-metoxyfenyldiazóniumtetrafluórborát
Roztok 4-bróm-2-metoxyanilínu (J. Med. Chem.,
1989, 32, 1936, 17,9 g, 88,6 mmol) v bezvodom étere (350 ml) sa pri -15’C počas asi 1 hodiny pridá k éterátu fluoridu boritého (27 ml, 212 mmol). výsledný roztok sa asi 5 minút mieša pri -15°C, potom sa k nemu pomaly, aby sa vnútorná teplota udržala okolo -15’C, pridá bezvodý éter (100 ml). Reakčná zmes sa ďalších 15 minút mieša pri -15’C, potom 4 hodiny pri 4’C a pridá sa k nej pentán. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí, premyje pentánom a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (20,1 g) vo forme nachovej pevnej látky.
·“·.··. .·· ..
.· · : :· · δ (CD3CN): 4,20 (S, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,16 (d, 1H). LRMS (termosprej): 301 (M)+
Preparatívny postup 52
4- (3-Etoxyfenyl)-3-metoxybrómbenzén
Bezvodý 1,4-dioxán (80 ml) sa pridá k zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 51 (8,0 g, 26,6 mmol), 3-etoxyfenylborónovej kyseliny (5,3 g, 31,9 mmol) a octanu paladnatého (0,35 g, 1,3 mmol). Reakčná zmes sa asi 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom zriedi vodou (100 ml) a éterom (100 ml) a pŕefiltruje. Filtrát sa extrahuje éterom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi pentánu a éteru v pomere 20 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6,9 g) vo forme bezfarbého oleja, δ (CDC13): 1,45 (t, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,10 ( q, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,10 - 7,24 (m, 3H), 7,27 - 7,38 (m, 1H). LRMS (APCI): 308 (M+H)+
Preparatívny postup 53 terc-Butyl-4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metoxyfenyl] -4-hydroxypiperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 52 a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (60 %) vo forme bezfarbého oleja.
δ (CDC13): 1,44 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,06 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 7,08 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (m, 2H).
• · ·· ·
Preparatívny postup 54
4-[4-(3-Etoxyfenyl)-3-metoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 44 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 53 a trifluóroctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého viskózneho oleja (91 %).
S (CDC13): 1,44 (t, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,58 (S, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (q, 2H), 6,19 (brs, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,31 (m, 2H). LRMS (termosprej): 310 (M+H)+
Preparatívny postup 55
Metyl-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 45 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 54 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej polotuhej látky (22 %).
(CDC13): 1,43 (t, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,65 (r, 2H), 3,81 (S, 3H), 3,83 (S, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,08 (m, 4H), 6,10 (brs, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (m, 2H). LRMS (termosprej): 446 (M+H)+
Preparatívny postup 56
Mety1-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 38 (250 mg, 0,7 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (8 ml) sa pridá 3-etoxyfenylborónová kyselina (168 mg, 1,0 mmol), fluorid cézny (226 mg, 1,5 mmol), tri-o-tolylfosfin (21 mg, 0,07 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (31 mg, 0,035 mmol). Reakčná zmes sa asi 4 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti, zriedi etylacetátom a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje so zmesou hexánu a éteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (222 mg) vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 120 až 122’C.
Zistené: C 64,25, H 6,01, N 2,99. C22H25NO5S vyrátané C 63,60, H 6,06, N 3,37 %. δ (DMSOdg): 1,32 (t, 3H), 2,62 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,71 (ss, 3H), 3,98 (d, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,27 (brs, 1H), 6,91 (d, 1H);-7,18 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,52 (d, 2H)m 7,66 (d,
2H). LRMS (termosprej): 433 (M+NH4)+
Preparatívny postup 57
4-Bróm-2-metylfenyldiazóniumtetrafluórborát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 51 sa z 4-bróm-2-metylanilínu a terc-butylnitritu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (93 %). δ (CD3CN): 2,70 (s, 3H), 7,93 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
Preparatívny postup 58
4-(3-Metoxyfenyl)-3-metylbrómbenzén
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 52 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 57 a 3-metoxyfenylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (25 %).
S (CDC13): 2,15 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,79 - 6,94 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (s, 1H).
Preparatívny postup 59 terc-Butyl-4-hydroxy-4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 58 a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (63 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 734 (t, 2H), 7,38 (s, 1H). LRMS (termosprej): 399 (M+H)+
Preparatívny postup 60
4-[4-(3-Metoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 44 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 59 a trifluóroctové kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej polotuhej látky (93 %).
δ (CDC13): 2,30 (S, 3H), 2,42 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,18 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,16 - 7,36 (m, 4H). LRMS (termosprej): 280 (M+H)+
Preparatívny postup 61
Metyl-2-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetra-hydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát ··
- 95 ···
Roztok metylchlórsulfonylacetátu (0,65 g, 3,7 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri asi O’C prikvapká k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 60 (0,92 g, 3,3 mmol) a l,8-dizabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (0,76 g, 4,9 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Chladiaci kúpe! sa odstaví a reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a zriedi dichlórmetánom. Výsledná zmes sa premyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (250 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 83 až 85’C.
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,03 (s, 2H),, 4,11 (m, 2H), 6,09 (brs, 1H), 6,83 - 6,97 (m, 3H), 7,17 - 7,35 (m, 4H). LRMS (termosprej): 416 (M+H)+
Preparatívny postup 62
4-Etylfenylborónová kyselina n-Butyllítium (11 ml 2,5M roztoku v hexáne, 28 mmol) sa pridá k miešanému roztoku 3-etylbrómbenzénu (Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 2456, 4,6 g, 25 mmol) v bezvodom tetrahydrof uráne (50 ml), pričom sa vnútorná teplota udržuje pod -60eC. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri asi -70eC a prikvapká sa k nej trimetylborát (4,4 ml, 38 mmol), pričom sa vnútorná teplota opäť udržuje pod -60’C. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri -70’C, potom pomaly nechá zahriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 2M kyselina chlorovodíková. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v étere (50 ml). Éterový roztok sa extrahuje IM vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 30 ml). Vodná fáza sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje éterom (3 x 50 ml).
Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (0,9 g, 24 %).
δ (DMSOd6): 1,17 (t, 3H), 2,57 (q, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,93 (s, 2H),.
Preparatívny postup 63
Metyl-2- {4- [ 4- (3-etylf enyl) -3-metylf enyl ] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41 sa z titulnej zlúčeniny z preparátívnych postupov 62 a 37 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (75 %) s teplotou topenia 58 až 60C.
δ (CDC13): 1,27 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,14 -7,37 (m, 7H). LRMS (termosprej): 431 (m+nh4)+
Preparatívny postup 64
Metyl-4-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 39 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 61 a bis-2jódetyléteru vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme sklovitej pevnej látky (20 %).
δ (CDC13): 2,20 - 2,34 (m, 5H), 2,45 (m, 2H), 2,67 (m, 2H) ,
3,33 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,83 ( S, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,05 (brs, 1H), 6,91 (m, 3H) , 7,23 - 7,36 (m, 4H). LRMS (APCI): 486 (M+H)+ ···
Preparatívny postup 65
4- {4- [ 4- (3-Metoxyfenyl) -3-metylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulf onyl} tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparativnom postupe 50 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 64 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky (93 %) s teplotou topenia 180 až 190“C.
δ (CDC13): 2,20 - 2,33 (m, 5H), 2,43 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,04 (m, 2H),
4,14 (m, 2H), 6,04 (brs, 1H), 6,88 (m, 3H), 7,21 - 7,36 (m, 4H) .
Preparatívny postup 66
Metyl-4-{4-[ 4-(3-metoxyf enyl)-3-metylf enyl Jpiperidin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxylát
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 64 (315 mg, 0,65 mmol), mravčanu amónneho (200 mg,
3,2 mmol), 10% paládia na uhlíku (50 mg) a metanolu (5 ml) sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z metanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (215 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 137 až 139“C.
δ (cdci3: h 1, 75 - 1 L,94 (m, 4H), 2,19 (d, 1H) , í >,22 (d,
2,27 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3, 07 (t, 2H)
3,32 (t, 2H) , 3,83 /s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3, 96 (m, 2H)
4,00 (d, 1H) , 6,87 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7, 19 (d, 1H)
7,32 (m, 1H) . LRMS (APCI): 486 (M+H)+
·· «
···
Preparatívny postup 67
4- {4- [ 4- (3-Metoxyfenyl )-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 50, ale pri použití zmesi metanolu (5 ml) a tetrahydrofuránu (10 ml) ako rozpúšťadla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 66 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (84 %) s teplotou topenia 225 až 228eC. Zistené: C 63,04, H 6,59, N 2,91. c25H3iNO6s vyrátané
C 63 ,40, H 6, 60, N 2,96 %. δ (DMSOd6): 1, 60 (m, 2H), 1,80
(m, 2H), 1 ,93 (dt, 2H) , 2,20 (S, 3H) 2,24 (m, 2H), 2 ,68 (m,
1H), 3,05 (t, 2H) , 3,20 (t, 2H), 3,75 (S, 3H), 3,77 (m,
2H) , 3,88 (d, 1H) , 3,92 (d, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,11 (m,
3H) , 7,31 (m, 1H) , 13,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 474 (M) +
P r e P a r a t ívny post U p 6 8
3-Metoxy-4-(3-metoxyfenyl)brómbenzén
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 52 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 51 a 3-metoxyfenylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (78 %).
Zistené: C 57,77, H 4,51, ci4Hi3BrO2 vyrátané C 57,36, H 4,47. S (CDC13): 3,82 (s, 3H) , 3,86 (s,3H), 6,91 (d, 1H), 7,03 - 7,39 (m, 6H). LRMS (termosprej): 311 (M+NH4) +
Preparatívny postup 69 terc-Butyl-4-hydroxy-4- [ 3-metoxy-4- (3-metoxyf enyl) fenyl ] piperidín-l-karboxylát
- 99 ·· ·· • · · · .·* · ········
·· • 9
• • • ·
v • ··
• • • • ·
• · • •
·· ··
·· · í · ·· í · · í · · • · · ·· ···
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 68 a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (67 %).
S (CDC13): 1,50 (S, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,06 (m,2H), 3,28 (t, 2H), 3,83 (S, 6H), 4,06 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (m, 2H). LRMS (termosprej): 436 (M+Na)+
Preparatívny postup 70
4- [ 3-Metoxy-4-(3-metoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Miešaný roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 69 (6,7 g, 16,2 mmol) a p-toluénsulfónovej kyseliny (6,17 g, 32,5 mmol) v toluéne (70 ml) sa v Dean-Starkovom odlučovači zahrieva k spätnému toku až do dokončenia odstraňovania vody (asi 4 hodiny), nechá schladnúť a zriedi etylacetátom (100 ml). Výsledná zmes sa premyje IM vodným roztokom hydroxidu sodného (3 x 50 ml). Organická fáze sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,3 g) vo forme žltého oleja.
δ (CDC13): 1,80 (brs, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m,2H), 3,84 (s, 6H), 6,20 (brs, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,98 - 7,36 (m, 6H). LRMS (termosprej): 296 (M+H)+
Preparatívny postup 71
Metyl-2- {4- [ 3-metoxy-4- (3-metoxyf enyl) fenyl ] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 45 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 70 a metyl• 9
- 100 chlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej polotuhej látky (40 %).
Zistené: C 58,87, H 5,65, N 3,11. C22H25N06S.1,00 H2O vyrátané C 58,78, H 6,05, N 3,12 %. δ (CDC13): 2,71 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,02 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (S, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,32 (m, 2H). LRMS (termosprej): 449 (M+H)+
Preparatívny postup 72
Metyl-2-{4-[3-metoxy-4-(3-metoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 49 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 71 a jódmetánu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej polotuhej látky (40 %).
Zistené: C 62 ,30, H 6,29, N 3,00. C24H29NO6S vyrátané
C 62,73, H 6, 36, N 3,05 %. δ (CDC13): 1,68 (s, 6H), 2,67
(m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 ( s, 3H), 3,85
(s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,97
(s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,31 (m, 2H). LRMS
(termosprej): 460 (M+H)+
Preparatívny postup 73
Metyl-2-{4-[3-metoxy-4-(3-metoxyfenyl)fenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 66 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 72 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (80 %) s teplotou topenia 140 až 142’C.
• ·
- 101 Zistené: C 62,31, H 6,87, N 2,91. C24H31NO6S vyrátané
C 62,45, H 6,77, N 3,03 %. δ (CDC13): 1,66 (s, 6H), 1,87
(m, 4H), 2,49 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,84
(s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,81 (S, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,08
(m, 2H), 7,29 (m, 2H) . LRMS (termosprej): 462 (M+H)+
Pre P a r a t í v n y post u p 7 4
2-{4-[3-Metoxy-4-(3-metoxyfenyl)fenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 50 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 73 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (80 %) s teplotou topenia 164 až 165’C.
Zistené: C 61,64, H 6,53, N 3,06. C23H2gNOgS vyrátané C 61,73, H 6,53, N 3,13 %. δ (CDC13): 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (S, 3H), 4,02 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,27 (m, 2H). LRMS (termosprej): 465 (M+NH4)+
Preparatívny postup 75
Metyl-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 49 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 55 a jodmetanú vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (29 %).
Zistené: C 62,99, H 6,64, N 2,88. C25H31NOgS vyrátané C 63,40, H 6,60, N 2,96 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 1,67 (S, 6H), 2,66 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (q, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,87 (d,
102
·· • · • • · • · • • · • · • · ·· • · ·· • · • · • · • • · •
• • • · • · • · •
···· ···· ·· ·· ·· • · 4
1Η), 6,96 (S, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,31 (m, 2H). LRMS (termosprej): 474 (M+H)+
Preparatívny postup 76
Metyl-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metoxyfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl)-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 66 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 75 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej polotuhej látky (83 %).
Zistené: C 62,86, H 7,12, N 2,68. C25H33NO6S vyrátané C 63,14, H 6,99, N 2,95 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 1,67
(s, 6H), 1,86 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,82
(s, 6H), 3,97 (m, 2H), 4,06 (q, 2H) , 6,80 (S, 1H), 6,86
(m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H) . LRMS (termosprej):
476 (M+H)+
Pre P a r a t í V n y P o s t u p 7 7
2-{4-[4-(3-Etoxyfenyl)-3-metoxyfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 50 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 76 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (95 %).
Zistené: C 61,92, H 7,00, N 2,72. C24H31NOgS vyrátané C 62,45, H 6,77, N 3,03 %. δ (CDC13): 1,42 (t, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (m, 4H), 6,80 (s, 1H) , 6,85 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H). LRMS (termosprej): 479 (M+NH4)+ ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · · *· · · · ·· · · • · ······
103
Preparatívny postup 78
Metyl-4-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 99 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 39 a 3-etoxyfenylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej peny (86 %). δ (CDC13): 1,42 (t, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,44 (d, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,34 (dd, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,00 - 4,15 (m, 6H), 6,03 (brs, 1H), 6,83 - 6,92 (m, 3H), 7,20 - 7,36 (m, 4H). LRMS (termosprej): 500 (M+H)+
Preparatívny postup 79
4-{4-[4-(3-Etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina
IM vodný roztok hydroxidu sodného (2,3 ml, 2,3 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 78 (290 mg, 0,58 mmol) v zmesi metanolu (10 ml) a 1,4-dioxánu (2 ml). Výsledný roztok sa asi 5 hodín zahrieva na 80’C, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi IM kyselinu chlorovodíkovou a etylacetát. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (220 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 203 až 205’C. Zistené: C 64,14, H 6,47, N 2,87. C26H31NO6S vyrátané C 64,31, H 6,44, N 2,89 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (d, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,00 - 4,18 (m, 6H), 6,04 (brs, 1H),
104
• • • • · • · • • · • · • e ·· • · ·· ·· • · • · ··
• · • ···· • · ·· • · ·· • · ·· • ·
6,82 - 6,93 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 4H). LRMS (termosprej): 486 (M+H)+
Preparatívny postup 80
Metyl-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 40 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 41 a jódmetánu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (80 %) s teplotou topenia 75 až 76°C.
Zistené: C 65,55, H 6,82, N 2,98. C25H31NO5S vyrátané C 65,62, H 6,83, N 3,06 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,06 (brs, 1H), 6,83 - 6,92 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 4H). LRMS (termosprej): 458 (M+H)+
Preparatívny postup 81
2-(4-[4-(3-Etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79, ale po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 2 : 98 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 80 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme amorfnej bezfarbej pevnej látky (50 %).
δ (CDC13): 1,43 (t,3H), 1,68 (s, 6H), 2,25 (s,3H), 2,60 (m,
2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 ( q, 2H), 4,15 (m,2H), 6,03 (brs,
1H), 6,78 - 6,90 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 4H). LRMS (APCI):
444 (M+H)+
105 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ···· • · · · ·· ··· • · · · ·· · · · · « • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···
Preparatívny postup 82
Metyl-2-(4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyjacetát
Spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 66 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 41 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme amorfnej bezfarbej pevnej látky (99 %).
δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,28 (s,3H), 2,67 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,05 - 7,34 (m, 4H). LRMS (termosprej): 432 (M+H)+
Preparatívny postup 83
Metyl-2-(4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 40 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 82 a jódmetánu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej živice (91 %).
δ (CDC13): 1,42 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,80 - 1,95 (m, 4H),
2,29 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
3,97 (m,2H), 4,06 (q, 2H), 6,82 - 6,90 (m, 3H), 7,06 - 7,35 (m, 4H). LRMS (termosprej): 460 (M+H)+
Preparatívny postup 84
2-{4-[4-(3-Etoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79, ale po prečistení surového produktu rýchlou chromatografiou pri
- 106 -
·· ·· • · ·· ·· ·
• · • · • · • • · · ··
• • • · ·· • · ·
• • • · · • • · · · ·
• • • · • • · · ·
···· ···· ·· ·· ·· ···
použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97 ako elučného činidla pred kryštalizáciou z diizopropyléteru, sa z titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 83 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (72 %) s teplotou topenia 125 až 128“C.
Zistené: C 64,14, H 7,01, N 3,06. C24H31NO5S vyrátané C 64,69, H 7,01, N 3,14 %. δ (CDC13): 1,41 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 1,77 - 1,97 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 4H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,03 -7,35 (m, 4H). LRMS (APCI): 446 (M+H)+
Preparatívny postup 85
Metyl-2-{4-[3-metyľ4-(pyridin-2-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-ľylsulfonyl Jacetát
Miešaný roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 (206 mg, 0,53 mmol), 2-(tri-n-butylstanyl)pyridínu (Tetrahedron, 1997, 53, 859, 295 mg, 0,80 mmol), tri-o-tolylfosfínu (50 mg, 0,16 mmol), octanu paladnatého (12 mg, 0,05 mmol) a trietylamínu (0,2 ml, 1,44 mmol) v bezvodom acetonitrile (6 ml) sa 6 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, potom sa k nemu pridá ďalšia dávka tri-o-tolylfosfínu (50 mg, 0,16 mmol) a octanu paladnatého (12 mg, 0,05 mmol). V refluxovaní sa pokračuje ďalších 24 hodín. Výsledná chladná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Oddelená organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 100 : 0 až 55 : 45. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (20 mg, 10 %) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.
δ (CDC13): 2,39 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,23
107 ϊ£ · L_ 1» ' • · ‘4 ..-¼ 9·.
• · ·4- • · · -· φ · ·· • · » · ·· ·· ·.· ·· (m, 3Η), 7,40 (m, 2Η), 7,75 (dd, 1Η), 8,70 (d, 1Η).
(APCI): 387 (M+H)+
Preparatívny postup 86
-2-{4-[3-mety1-4-(pyridin-3-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfony}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 85, ale ťhodinovej reakcii pri teplote spätného toku a 72hodireakcii pri teplote miestnosti, sa z titulnej zlúčez preparatívneho postupu 37 a 3-(tri-n-butylstanyl)ínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezj peny (78 %).
né: C 62,07, H 5,78, N 7,09. C20H22N2°4S vYrátané 16, H 5,74, N 7,25 %. & (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,70 ), 3,68 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,14 (m,
6,10 (brs, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), (m, 2H). LRMS (APCI): 387 (M+H)+
Preparatívny postup 87
-2-{4-[3-mety1-4-(pyridin-4-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 85 sa z nerj zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 a 4-(tri-nlstanyl)pyridínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise rme bezfarbej peny (54 %).
né: C 61,98, H 5,80, N 7,13. C2qH22N2O4S vyrátané
16, H 5,74, N 7,25 %. δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,70 H), 3,64 (t, 2H), 3,81 ( S, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 H), 6,10 (brs, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 5H), 8,66 (d, 2H). (APCI): 387 (M+H)+
108 • · · · ···· ··· • · · · ·· · · • · ·· ·· ··· · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·
Preparatívny postup 88
6-Etoxy-2-(tri-n-butylstanyl)pyridín
2,5M roztok n-butyllítia v hexáne (4,5 ml, 11,3 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri asi -40°C pridá k miešanému roztoku 2-bróm-6-etoxypyridínu (Rec. Tráv. Chim., 1965, 84, 53, 2,1 g, 11,3 mmol) v bezvodom étere (25 ml). Po asi 20 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá tri-n-butylcínchlorid (3,1 ml, 11,4 mmol). Po dalších 15 minútach sa reakčná zmes nechá zahriať na teplotu miestnosti a rozloží prídavkom vodného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu pentán : dichlórmetán 100 : 0 až 80 : 20. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,6 g, 34 %) vo forme bezfarbého oleja.
δ (CDC13): 0,90 (t, 9H), 1,08 (t, 6H), 1,30 - 1,42 (m, 9H),
1,58 (m, 6H), 4,40 (q, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H).
Preparatívny postup 89
Metyl-2-{4-[4-(6-etoxypyridin-2-yl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 (500 mg, 1,2 mmol) a z preparatívneho postupu 88 (745 mg, 1,8 mmol), tri-o-tolylfosfínu (109 mg, 0,36 mmol), octanu paladnatého (30 mg, 0,13 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (30 mg, 0,025 mmol), trietylamínu (0,45 ml, 3,2 mmol) a bezvodého acetonitrilu (15 ml) sa 18 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje
109
·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · ·· · φ vodou, vysuší síranom hoŕečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu pentán : éter 95 : 5 až 80 : 20. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (290 mg, 52 %) vo forme bezfarbej peny.
δ (CDC13): 1,40 (t, 3H), 1,68 (s,6H), 2,46 (s, 3H), 2,66 (m,2H), 3,63 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H). LRMS (APCI): 459 (M+H)+
Preparatívny postup 90
Metyl-2- {4- [ 4- (6-etoxypyridin-2-yl) -3-metylf enyl ]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Miešaný roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postup 89 (280 mg, 0,6 mmol) v metánole (12 ml) sa v prítomnosti 10% paládia na uhlíku (50 mg) 18 hodín hydrogenuje za tlaku 345 kPa. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu pentán : éter 90 : 10 až 70 : 30. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (70 mg, 25 %) vo forme bezfarbej peny.
δ (CDC13): 1,40 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,82 (m,2H), 1,89 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,67 (m,lH), 3,08 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (brd, 2H), 4,38 (q, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,96 (d, 1H),
7,10 (m, (2H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H). LRMS (APCI): 461 (M+H)+
Preparatívny postup 91
2- {4- [ 4-(6-Etoxypyridin-2-yl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· • ····· *·· * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • · φφφφφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ ·· ···
110
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 91 (68 mg, 0,15 mmol) v zmesi 1,4-dioxánu (2 ml) a IM vodného roztoku hydroxidu sodného (0,26 ml, 0,26 mmol) sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa zriedi vodou (20 ml), okyslí ladovou kyselinou octovou na pH asi 4 a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (60 mg, 87 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 178 až 179’C.
Zistené: C 61,52, H 6,81, N 6,09. c23H3oN2°5s vyrátané C 61,86, H 6,77, N 6,27 %. 8 (CDC13): 1,39 (t, 3H), 1,68 (S, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (brd, 2H), 4,38 (q, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H) .
Preparatívny postup 92
Metyl-4-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydropyrán-4-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 39 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 a bis-2-jódetyléteru vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 203 až 206“C. 8 (CDC13): 2,25 (m, 2H), 2,44 (d, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,01 (dd, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 9H). LRMS (termosprej): 442 (M+H)+
Preparatívny postup 93
4- [ 4- (4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina
111
·· • · ·· ·· ··
• · • · • • • • • • ··
• • • • ·· • •
• • • • • • • •
···· ···· ·· ·· ·· ··
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 92 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (66 %) s teplotou topenia 214’C.
S (CDC13): 2,27 (m, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,04 (dd, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,30 - 7,48 (m, 5H), 7,58 (m, 4H). LRMS (APCI): 427 (M+H)+
Preparatívny postup 94
Metyl-4-{4-[4-(4-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 30 : 70 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 39 a 4-etoxyfenylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (66 %) s teplotou topenia 140 až 141’C.
Zistené: C 64,59, H 6,60, N 2,74. C27H33NOgS vyrátané
C 64,91, H 6,66, N 2,80 %. δ (DMSOd6): 1,34 (t, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,22 (S, 3H), 2,28 (d, 2H), 2,55 (brs, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,50 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (dd, 2H), 3,99 (brs, 2H), 4,06 (q, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (s, 1H). LRMS (termosprej): 500 (M+H)+
Preparatívny postup 95
4-{4-[4-(4-Etoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 94 vyrobí
112
·· ·· ·· ·· ·· 9
• · • · • • • • • • • ·
• • • • ·· • • •
— • • • · • • • · •
···· ···· ·· • · ·· 99 I
zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (56 %) s teplotou topenia 212 až 214’C.
δ (CDC13): 1,34 (t, 3H), 1,98 (m, 2H) , 2,22 . (s, .3H) , 2,24 (d, 2H), 2,55 (brs, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,52 (brs, 2H), 3,90 (dd, 2H), 4,01 (brs, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H),
7,33 (s, 1H). LRMS (termosprej): 486 (M+H)+
Preparatívny postup 96
Metyl-2-{4-[4-(3-formylfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 99 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 a 3-formylfenylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej živice (86 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (S, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20
- 7,33 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 10,08 (s, 1H). LRMS (APCI): 414 (M+H)+
Preparatívny postup 97
Metyl-2-{4—[4 —(3-hydroxymetylfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 96 (303 mg, 0,73 mmol) sa rozpustí v zmesi metanolu (15 ml) a
1,2-dimetoxyetánu (5 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá bórhydrid na polymérnom nosiči Amberlite^R^ IRA-400 (360 mg, 0,91 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Živica sa odfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom
- 113 - ·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··
tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej peny (270 mg, 90 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 (m,2H), 4,77 (brs, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 7H). LRMS (termosprej): 416 (M+H)+
Preparatívny postup 98
Chinolin-3-ylborónová kyselina
2,5M roztok n-butyllítia v hexáne (4,4 ml, 11 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri -75’C pomaly pridá k miešanému roztoku 3-brómchinolínu (2,08 g, 10 mmol) v bezvodom étere (20 ml). Po ďalších 20 minútach pri -75’C sa k vzniknutej zmesi pridá trimetylborát (1,46 ml, 13 mmol), pričom sa červené zafarbenie zmení na žlté. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a rozloží vodou a potom IM vodným roztokom hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná zmes sa 30 minút mieša, potom sa k nej pridáva ladová kyselina octová, kým sa nedosiahne pH asi 5 až 6, čo vyvolá vylúčenie živicovej zrazeniny. K tejto zmesi sa pridá diizopropyléter a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Potom sa z pevnej látky oddekantuje číra vodná a organická fáza, ktoré sa odložia. Pevný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žlté pevnej látky (580 mg, 34 %).
Zistené: C 62,74, H 4,11, N 7,92. CgHgBNOj vyrátané
C 62,49, H 4,66, N 8,10 %. δ (DMSOdg): 7,59 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,42 (brs, 2H, zamenitelné), 8,70 (s,
1H), 9,18 (s, 1H).
• ·' ·· • ·
114
Preparatívny postup 99 .yl-2-metyl-2-{4-[3-metyl-4-(chinolin-3-yl)fenyl],2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}propanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale oužití 25% l-metylpyrolidin-2-onu v 1,2-dimetoxyetáne eakčného rozpúšťadla a zmesi éteru a pentánu v pomere 20 ako elučného činidla pri rýchlej chromatografii, titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 a z nej zlúčeniny z preparatívneho postupu 98 vyrobí zlúa uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky ) s teplotou topenia 149 až 151°C.
né; C 67,02, H 6,20, N 5,78. C26H28N2°4S vyrátané 22, H 6,08, N 6,03 %. δ (CDCl-j): 1,67 (s, 6H) , 2,36 H), 2,67 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,13 (m,
6,10 (brs, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,75 (t,
7,87 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,93 (s, LRMS (termosprej): 465 (M+H)+
Preparatívny postup 100 cyl-2-{4-[3-metyl-4-(chinolin-3-yl)fenyl]-1,2,3,6trahydropyridin-l-ylsulfonyl}propiónová kyselina
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 30. mg, 1,08 mmol) v zmesi 1,4-dioxánu (5 ml), metano3 ml) a IM vodného roztoku hydroxidu sodného (3,2 ml, noi) sa 30 minút mieša pri teplote spätného toku, iný roztok sa nechá schladnúť, okyslí ladovou kyseoctovou na pH asi 4 a zriedi vodou (15 ml). Vzniknutá ;a sčasti odparí pri zníženom tlaku, pričom dôjde ku ilizácii. Pevná látka sa zhromaždí a vysuší, získa sa íina uvedená v nadpise (440 mg, 90 %) vo forme bez! pevnej látky s teplotou topenia 222 až 224’C.
115
·· • · • ·· • · • ·· • · • · ·· • · ·· • · • · • · • ·
• • • · • · • ·
···· ···· ·· ·· ·« ··
Zistené: C 66,17, H 5,77, N 6,15. C25H26N2O4S vyrátané C 66,64, H 65,82, N 6,22 %. 6 (DMSOd6): 1,51 (s, 6H) , 2,31 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,58 (m, 2H) , 4,08 (m, 2H), 6,26 (brs, 1H), 7,33 - 7,50 (m, 3H) , 7,65 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,05 (t, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 13,4 (brs, 1H). LRMS (APCI): 451 (M+H)+
Preparatívny postup 101
3-Metyltiofenylborónová kyselina
Roztok 3-brómtioanizolu (10,3 g, 50,9 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pod atmosférou dusíka prikvapká k miešanej zmesi horčíkových hoblín (1,86 g, 75 mmol) a kryštálu jódu. Po zahájení reakcie sa zvyšok roztoku pridáva takou rýchlosťou, aby sa udržal spätný tok reakčnej zmesi. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes ďalšiu 1 hodinu mieša pri teplote spätného toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a potom pridá k roztoku trimetylborátu (5,8 ml, 51 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (25 ml), pričom sa vnútorná teplota udržuje na asi -10’C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na asi 0°C, 30 minút mieša a rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zmes sa extrahuje éterom. Spojené extrakty sa ďalej extrahujú 2M vodným roztokom hydroxidu sodného. Spojené vodné extrakty sa okyslia kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú éterom. Spojené éterové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (7,8 g, 100 %) vo forme bielej pevnej látky.
δ (DMSOd6): 2,45 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (brs, 2H).
116
·· • · • ·· • · • ·· ·· • · ·· ·· • · • · • • · •
• • • •
• • • • • · • · •
···· ···· ·· ·· ·· ···
Preparatívny postup 102
Metyl-2-{4-[3-metyl-4-(3-metyltiofenyl)fenylJ-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale pri použití zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 101 a 37 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (83 %).
δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 6H). LRMS (APCI): 432 (M+H)+
Preparatívny postup 103
3-Metoxymetylfenylborónová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 101 sa z l-bróm-3-metoxymetylbenzénu (J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 6311, Tetrahedron, 1985, 41, 1435) a trimetylborátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (100 %).
δ (DMSOd6): 3,27 (S, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,98 (brs, 2H).
Preparatívny postup 104
Metyl-2-{4-[4-(3-metoxymetylfenyl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale pri použití zmesi éteru a hexánu v pomere 60 : 40 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho
117
·· • · • ·· • · • ·· ·· • · ·· ·· • · • · ··
• • • •
• • • • • · • ·
···· ···· ·· ·· • · ··
postupu 103 a 37 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (35 %).
δ (CDC13): 2,27 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,20 - 7,32 (m, 7H). LRMS (termosprej): 430 (M+H)+
Preparatívny postup 105
1-Bróm-3-(2-metoxyetoxy)benzén
Bezvodý uhličitan draselný (4,2 g, 30,4 mmol) sa pridá k miešanému roztoku 3-brómfenolu (5,0 g, 28,9 mmol) v bezvodom dimetylformamidu (100 ml). Po 5 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá l-jód-2-metoxyetán (Annalen, 1967, 710, 59, 5,9 g, 31,8 mmol). Reakčná zmes sa asi 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom asi 72 hodín zahrieva na asi 50°C a pridá sa k nej l-chlór-2-metoxyetán (1,8 ml,
19,8 mmol). V zahrievaní reakčnej zmesi sa pokračuje ďalších 24 hodín. Výsledná zmes sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Červený olejovitý zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (1,7 g, 25 %).
δ (CDC13): 3,43 (S, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (m, 3H).
Preparatívny postup 106
3-(2-Metoxyetoxy)fenylborónová kyselina
118
·· ·· ·· 1 • ·· ··
• · • · • 4 • • •
• • • • ·· • •
• • • · • • • • · •
• • • • • · • •
···· ···· • e ·· ··
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 101 sa z nej zlúčeniny z preparatívneho postupu 105 a trimetylu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej j látky (74 %) s teplotou topenia 101 až 103°C. né: C 55,09, H 6,70. CgH13BO4 vyrátané C 55,15, 9 %. δ (DMSOd6): 3,30 (S, 3H), 3,63 (t, 2H), 4,06 (t, 5,*94 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,98 (brs, LRMS (termosprej): 214 (M+NH4)+
Preparatívny postup 107 syl-2-{4-[4-(3-[2-metoxyetoxy]fenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfony}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale íužití zmesi éteru a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučíinidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho ju 106 a 37 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo bezfarbého oleja (59 %).
ľl3): 2,28 (S, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,63 {), 3,77 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,09 (s,
1,15 (s, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19 l (m, 4H).
Preparatívny postup 108 . 2,3-Dihydrobenzofurán-5-ylborónová kyselina
- Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 101 sa róm-2,3-dihydrobenzofuránu (Synthesis, 1988, 952) a ’.ylborátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bej pevnej látky (38 %) s teplotou topenia nad 240°C )zkladu).
;od6); 3,33 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,56 I), 7,63 (s, 1H), 7,70 (brs, 2H).
·· «· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · · ·· · ·
- 119 • · ······ ···· ···· ·· >· ·· ·
Preparatívny postup 109
5-(4-Bróm-2-metylfenyl) -2,3-dihydrobenzofurán
Zlúčenina z preparatívneho postupu 108 (2,0 g,
12,2 mmol) sa počas 5 minút po častiach pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 57 (3,4 g, 12,0 mmol) a octanu paladnatého (0,15 g, 0,6 mmol) v bezvodom metanole (30 ml). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa zriedi vodou (100 ml) a vodná zmes sa extrahuje éterom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití hexánu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina· uvedená v nadpise (1,7 g) vo forme svetlooranžového oleja, δ (CDC13): 2,25 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (s, 1H). LRMS (APCI): 289 (M) +
Preparatívny postup 110 terc-Butyl-4-[4-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-3-metylfenyl]-4-hydroxypiperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 109 a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (66 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,29 (S, 3H), 3,26 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 (s, 1H). LRMS (termosprej): 432 (M+Na)+
- 120 -
·· ·· • · ·· • Q
• · • · • · • • • · ·
• • • · ·· • ·
• • • · · • • · • ·
Φ ···· • ···· • · • · • • ·· • · ·· ·
Preparatívny postup 111
4- [ 4- (2,3-Dihydrobenzofurán-5-yl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 44 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 110 a trifluóroctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého viskózneho oleja (98 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,56 (S, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 2H). LRMS (termosprej): 292 (M+H)+
Preparatívny postup 112
Metyl-2-{4—[4-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 61 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 111 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej penovitej pevnej látky (45 %) s teplotou topenia 118 až 122°C.
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,08 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,26 (m, 4H). LRMS (termosprej): 428 (M+H)+
Preparatívny postup 113
3-Metyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)brómbenzén
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 109 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 57 a 3-tri··
- 121 - fluórmetylfenylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (66 %).
δ (CDC13): 2,23 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,40 - 7,64 (m, 6H).
Preparatívny postup 114 terc-Butyl-4-hydroxy-4-[3-metyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)fenyl]piperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43, ale pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 85 : 15 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 113 a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (54 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,55 (m, 4H). LRMS (termosprej): 436 (M+H)+
Preparatívny postup 115
4- [3-Metyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 44 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 114 a trifluóroctové kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (98 %).
Zistené: C 70,90, H 5,84, N 4,38. C19H18F3N.0,25 H2O vyrátané C 70,90, H 5,79, N 4,35 %. δ (CDC13): 2,26 (s, 3H), 2,49 (brs, 2H), 3,12 (brs, 2H), 3,56 (brs, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,55 (m, 4H). LRMS (APCI): 318 (M)+
122
Preparatívny postup 116
Metyl—2—{4—[3-metyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 61, ale * pri použití zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 80 : 20 ako elučného činidla, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej peny (31 %).
Zistené: C 56,38, H 4,77, N 2,96. C22H22F3NO4S. 0,25 CH2C12 vyrátané C 56,30, H 4,78, N 2,95 %. δ (CDC13): 2,27 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,11 (S, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,55 (m, 4H). LRMS (APCI): 453 (M)+
Preparatívny postup 117 terc-Butyl-4-hydroxy-4-(4-fenoxyfenyl)piperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43, ale pri použití zmesi bezvodého éteru a bezvodého tetrahydrofuránu ako rozpúšťadla a zmesi éteru a hexánu v pomere 60 : 40 ako elučného činidla, sa z 4-fenoxybrómbenzénu a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (54 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,25 • (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,44 (d, 2H).
Preparatívny postup 118
4-(4-Fenoxyfenyl)piperidín
Trietylsilín (3,0 ml, 18,9 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu
123 ···
«9 • 9 e e 99 • ·
• e e 9 e · 9 e • ·
• e 9 · • 9 • ·
• e 9 • 9 • • · • ·
e • 99 · • ···· • 9 9 · 9 99 e e 9 99
117 (775 mg, 2,1 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (10 ml). Výsledný roztok sa ochladí na asi 0°C a pomaly sa k nemu pridá trifluóroctová kyselina (10 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom asi 1,5 hodiny mieša a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole a metanolický roztok sa zalkalizuje 2M vodným roztokom hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa rozpustí v ladovej kyseline octovej (20 ml). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny pri teplote miestnosti hydrogenuje v prítomnosti paládia na uhlíku (60 mg) za tlaku 345 kPa a potom prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v metanole. Metanolický roztok sa zalkalizuje 2M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (550 mg, 100 %). δ (CDC13): 1,63 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (m, 2H). LRMS (termosprej): 254 (M+H)+
Preparatívny postup 119
Metyl-2-[ 4-(4-f enoxyf enyl )piperidin-l-ylsulf onyl Jacetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 45 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 118 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (38 %).
δ (CDC13): 1,80 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,33 (m, 2H). LRMS (termosprej):
407 (M+NH4)+
124
·· • · ·· ·· • · ·
• · • · • · • · • · · ·
9 • • · ·· • · ·
• • · • · • · · • · ·
• • • e • · • · ·
···· ···· • · ·· ·· ···
Preparatívny postup 120
Metyl-2-{4-[4-(3-[2-metoxyetoxy]fenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropionát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 3 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 106 a 40 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (97 %).
δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (m, 4H), 6,06 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19 - 7,35 (m, 4H).
Preparatívny postup 121
Metyl-2-(4-[4-3-[2-metoxyetoxy]fenyl-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 90 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 120 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (83 %).
δ (CDC13): 1,66 (s, 6H), 1,78 - 1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H),
2,68 (m, 1H), 3,09 (m,2H), 3,45 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H). LRMS (termosprej): 490 (M+H)+
Preparatívny postup 122
2-{4-[4-(3-[2-Metoxyetoxy]fenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropiónová kyselina
- 125 ··· ·· ·· ·· · • · · · · • · · • · · · • · · ···· ···· · • ·· • · · ·· • ·· · · • · · · ·· • · · ·· • ·· ··
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 121 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (78 %) s teplotou topenia 140 až 14ľC. Zistené: C 62,89, H 7,06, N 2,85. C25H33NO6S vyrátané C 63,14, H 6,99, N 2,95 %. δ (CDC13):1,68 (s, 6H) , 1,78 - 1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 3,11 (m, 2H) ,
3,45 (S, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,15 (t, 2H),
6,90 (m, 3H), 7,10 (m, 2H, (7,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H) .
LRMS (termosprej): 475 (M+H)+
P r e p a r a t í v n y P o stup 1 2 3
Metyl-4-metoxy-2(R,S)-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]butanoát
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (23 mg, 0,57 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 (200 mg, 0,52 mmol) v bezvodom l-metylpyrolidin-2-one (3 ml). Po 30 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá 1-jód-2-metoxyetán (101 mg, 0,57 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalších 16 hodín. Výsledná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla a potom trituráciou s diizopropyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (148 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 95 až 96°C.
δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (brs, 2H), 4,17 (dd, 1H), 6,07 (brs, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,41 (m, 2H). LRMS (APCI): 444 (M+H)+
126 ·· ·· • · · · · • · · • · · · • · · ········ ·· ·· • · · ·· • ·· · · • · · · ·· • · · ·· ·· ·· ·· ···
Preparatívny postup 124
4-Metoxy-2(R,S)-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonylJbutánová kyselina
IM vodný roztok hydroxidu sodného (1,0 ml, 1,0 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 123 (148 mg, 0,33 mmol) v zmesi metanolu (5 ml) a 1,4-dioxánu (2 ml). Výsledný roztok sa asi 4 hodiny zahrieva na 80“C, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa okyslí ľadovou kyselinou octovou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (145 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 108 až 109°C.
δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,39 ( m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,53 - 3,73 (m, 5H), 4,12 (brs, 2H), 4,20 (dd, 1H), 6,07 (brs, 1H), 7,19 - 7,47 (m, 8H). LRMS (APCI): 429 (M+H)+
Preparatívny postup 125
Metyl-4-[4-(3-metyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydropyrán-4-karboxylát
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (34 mg, 0,86 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 (300 mg, 0,78 mmol) v bezvodom l-metylpyrolidin-2-one (3 ml). Po 30 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá bis-2-jódetyléter (380 mg, 0,78 mmol), v miešaní sa pokračuje ďalšie 4 hodiny a k zmesi sa pridá ďalšia 60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (34 mg, 0,86 mmol). Reakčná zmes sa mieša ďalších 16 hodín a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí,
- 127 -
·♦ ·· ·· • e ··
• · • · • · • · • · ·
• • • · ·· • ·
• • · • · • · • · ·
• • • · • · • ·
···· ···· ·· ·· ·· ·
premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí kryštalizáciou z diizopropyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (188 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 117 až 119’C.
Zistené: C 65,70, H 6,44, N 2,98. C25H29NO5S vyrátané C 65,91, H 6,42, N 3,08 %. δ (CDCl-j): 2,22 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,87 (S, 3H), 4,00 (dd, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 8H). LRMS (termosprej): 456 (M+H)+
Preparatívny postup 126
4-[ 4-( 3-Metyl-4-fenylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl ] tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina
IM vodný roztok hydroxidu sodného (1,4 ml, 1,4 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 125 (160 mg, 0,35 mmol) v zmesi metanolu (5 ml) a 1,4-dioxánu (2 ml). Výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieva na 80°C, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí, premyje vodou a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (135 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 211 až 213°C.
Zistené: C 64,89, H 6,14, N 3,07. vyrátané
C 65,28, H 6,14, N 3,17 %. δ (DMSOdg): 1,96 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,54 (m,
2H), 3,92 (dd, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,16 (d,
1H), 7,28 - 7,43 (m, 7H), 13,7 ( brs, 1H). LRMS (APCI):
442 (M+H)+
128
• · • · • ·· • · • ·· • · • · ·· • · ·· ·· • · • · • ·· •
• ··· · • ···· • · ·· • e ·· • · ·· • ···
Preparatívny postup 127
4-[4-(3-Metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 118 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 59 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme ružového oleja (74 %). δ (CDC13): 1,67 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 3,22 (m, 2H) 3,83 (s, 3H), 6,89 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H). LRMS (termospre j ) : 282 (M+H)+
Preparatívny postup 128
Metyl-2-{4-[ 4-(3-metoxyf enyl)-3-metylf enyl] piperidin-1-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 45 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 127 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (47 %) s teplotou topenia 96 až 98’C.
δ (CDC13): 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,01 (m, 4H), 6,89 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (t, 1H). LRMS (termosprej): 418 (M+H)+
Preparatívny postup 129
Metyl-2- {4- [ 4- (3-metoxyf enyl) -3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}indán-2-karboxylát
1,2-Di(brómmetyl)benzén (409 mg, 1,55 mmol) sa pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 128 (500 mg, 1,2 mmol) a bezvodého uhličitanu dra129
·· ·· ·· ·· • ·
• · • · • · • · • · 9 φ ·
• • • · ·· • ·
• • · • · • · · • «
• • • · • · • ·
··· · ···· ·· ·· ·· ··«
selného (497 mg, 3,6 mmol) v bezvodom 1,2-dimetoxyetáne (5 ml). Výsledná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom čo dôjde k malej reakcii sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v ľmetyľpyrolidin-2-one (5 ml). Výsledný roztok sa 2 hodiny zahrieva na 100°C. Získaná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a rozdelí medzi éter a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu pentán : etylacetát 10 : 1 až 3:1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme kryštalickej bielej pevnej látky (160 mg) s teplotou topenia 174 až 176“C.
Zistené: C 68,95, H 6,48, N 2,56. C30H33NO5S vyrátané C 69,34, H 6,40, N 2,70 %. δ (CDCl-j): 1,74 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,89 (t, 2H, 3,73 - 3,86 (m, 4H), 3,83 (S, 6H), 3,96 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,18 - 7,33 (m, 6H). LRMS (termosprej): 520 (M+H)+
Preparatívny postup 130
2—<4—[4—(3-Metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfony1}indán-2-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparátivnom postupe 79 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 129 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (83 %) s teplotou topenia 204 až 206°C.
Zistené: C 68,17, H 6,22, N 2,74. C2gH31NO5S, 0,30 H2O vyrátané C 68,16, H 6,23, N 2,74 %. δ (DMSOd6): 1,54 (m,
2H), 1,76 (m,2H), 2 ,21 (s, 3H), 2 ,57 (m, 1H), 2 ,89 (t, 2H),
3,55 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (m, 2H) ,
6,87 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,28 (m, 3H),
13,65 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 520 (M+NH4)+ .11__
• Λ
Preparatívny postup 131
Metyl-1- { 4- [ 4- (3-metoxyf enyl) -3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}cyklobutánkarboxylát
1,3-Dijódpropán (513 mg, 1,73 mmol) sa pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 128 (557 mg, 1,33 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (553 mg, 4,0 mmol) a bezvodého 1,2-dimetoxyetánu (8 ml). Výsledná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti a 72 hodín pri teplote spätného toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi pentánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (472 mg) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 97 až 101eC.
δ (CDC13): 1,75 - 2,02 (m, 5H), 2,13 (m, 1H), 2,28 (s, 3H),
2,59 - 2,75 ( m, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H). LRMS (termosprej): 458 (M+H)+
Preparatívny postup 132
1- {4- [ 4-(3-Metoxyfenyl-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyklobutánkarboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 131 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (100 %) s teplotou topenia 155 až 160’C.
δ (CDC13): 1,80 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,04
131 • · • · ···· ···· ·· (t, 2Η), 3,82 (S, 3H), 3,99 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H). LRMS (termosprej): 444 (M+H)+
Preparatívny postup 133
Metyl-4-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-l-metylpiperidín-4-karboxylát
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 128 (500 mg, 1,2 mmol) a bezvodý uhličitan draselný (553 mg, 4,0 mmol) a potom bezvodý 1,2-dimetoxyetán (8 ml) sa pridajú k hydrochloridu N-metylbis(2-chlóretyl)amínu (231 mg,
1,2 mmol). Výsledná zmes sa 48 hodín zahrieva k spätnému toku, nechá schladnút na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom. Zriedená zmes sa premyje 5% vodným roztokom kyseliny citrónovej, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a výsledný roztok sa premyje postupne vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného/vodným roztokom hydroxidu sodného (pH 12) a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej živice (175 mg).
δ (CDC13): 1,87 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,82 (S,3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,20 (d,lH), 7,32 (t, 1H). LRMS (termosprej): 501 (M+H)+
Preparatívny postup
4
Hydrochlorid 4-(4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-l-metylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny • · • · · • · • · • · ·· ·
132
IM vodný roztok hydroxidu sodného (1,4 ml, 1,4 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 133 (172 mg, 0,34 mmol) v zmesi metanolu (5 ml) a 1,4-dioxánu (3 ml). Reakčný roztok sa 10 hodín zahrieva na 80°C, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou, premyje dichlórmetánom a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa premyje vodou. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (143 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky.
(CDC13): 1,67 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,62 - 2,90 (m, 7H), 3,12 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,77 (brs, 6H), 6,88 (m, 3H), 7,10 (brs, 2H), 7,18 (brs, 1H), 7,32 (t, 1H). LRMS (termosprej): 523 (M+HC1)+
Preparatívny postup 135
Metyl-3-fenyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonylJpropanoát
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (34 mg, 0,77 mmol) sa pod atmosférou dusíku pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (288 mg, 0,77 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml). Po 30 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá benzylbromid (0,1 ml, 0,82 mmol). Výsledná zmes sa mieša ďalších 16 hodín a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa premyje etylacetátom. Spojené organické roztoky sa postupne premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s diizopropyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 137 až 138’C.
ΜΙίί'.Μ— lift _L.
- 133 δ (CDC13): 2,68 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 4,14 (brs, 2H), 4,21 (dd, 1H), 6,10 (brs, 1H), 7,18 - 7,37 (m, 6H), 7,44 (m, 4H), 7,59 (m, 4H) . LRMS (termosprej): 462 (M+H)+
Preparatívny postup 136
3-Fenyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]propánová kyselina
Spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 79 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 135 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (50 %) s teplotou topenia 164 až 165’c.
δ (CDC13): 2,68 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,14 (brs, 2H), 4,24 (dd, 1H), 6,08 (brs, 1H),
7,20 - 7,37 (m, 6H), 7,43 (m, 4H), 7,59 (m, 4H), LRMS (APCI): 447 (M+H)+
Preparatívny postup 137
Metyl-2- [ 4- (4-f enylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]indán-2-karboxylát
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (30 mg, 0,73 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (250 mg, 0,67 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml). Po 30 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá 1,2-di(brômmetyl)benzén (267 mg, 1,0 mmol), v miešaní sa pokračuje ďalších 16 hodín a k zmesi sa pridá ďalšia dávka disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji (30 mg, 0,73 mmol). Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom.
- 134 aaBBgan:
Spojené organické roztoky sa premyjú postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi pentánu a éteru v pomere 3 : 1 ako elučného činidla a potom trituráciou s diizopropyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (154 mg) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 186 až 188eC.
δ (CDC13): 2,60 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,75 - 3,88 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,07 (brs, 2H), 6,05 (brs, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 4H), 7,34 - 7,45 (m, 5H), 7,59 (m, 4H). LRMS (APCI): 474 (M+H)+
Preparatívny postup 138
2-[4-(4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl] indán-2-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 50, pri ktorom sa však zvyšok trituruje s diizopropyléterom, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 137 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (67 %).
δ (CDC13): 2,60 (m, 2H), 3,56 - 3,84 (m, 6H), 4,07 (brs, 2H), 6,05 (brs, 1H), 7,19 - 7,60 (m, 13H).
Preparatívny postup 139
4-(3-Chlór-4-fluorfenyl)-3-metylbrómbenzén
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 109 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 57 a 3-chlór-4-fluórfenylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (20 %).
«Λ
- 135 -
δ (CDC13): 2,22 (S, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H),
7,28 - 7,39 (m, 2H), 7,42 (s, 1H).
Preparatívny postup 140 terc-Butyl-4- [ 4- (3-chlór-4-f luórf enyl) -3-metylfenyl]-4-hydroxypiperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 139 a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej živice (39 %). Zistené: C 65,96, H 6,64, N 3,36. C23H27CIFNO3 vyrátané C 65,79, H 6,48, N 3,34 %. δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1, 76 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 3H), 7,30 - 7,40 (m, 3H). LRMS (APCI): 420 (M+H)+
Preparatívny postup 141 — [ 4 — (3-Chlór-4-fluórfenyl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 35 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 140 a trifluóroctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (99 %).
δ (CDC13): 2,26 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H) , 3,56 (m, 2H), 6,16 (brs, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (d, 1H). LRMS (APCI): 302 (M+H)+
Preparatívny postup 142
Metyl-2- (4- [ 4- (3-chlór-4-f luórf enyl) -3-metylf enyl J-1,2,3,6tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát >·><,ΐΜίΚΤιιιΐΐω.
Mi
·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· ♦· ·· • · < · ·· • · · í ·· ··
- 136 ·· • · •· •· •· • · ···
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 61 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 141 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (37 %) s teplotou topenia 125 až 126’C.
Zistené: C 57,46, H 4,83, N 3,14. C21H21C1FNO4S vyrátané C 57,60, H 4,83, N 3,20 %. S (CDCl-j): 2,28 (s, 3H) , 2,67 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,36 (d, 1H). LRMS (termosprej): 438 (M+H)+
Preparatívny postup 143
4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-metylbrómbenzén
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 109 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 57 a 1,3-benzodioxol-5-ylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (34 %).
δ (CDC13): 2,22 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (s, 1H).
Preparatívny postup 144 terc-Butyl-4- [ 4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -3-metylf enyl ] -4-hydroxypiperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 143 a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (39 %) s teplotou topenia 135 až 138’C.
Zistené: C 69,82, H 7,15, N 3,44. C24H29NO5 vyrátané
C 70,05, H 7,10, N 3,40 %. δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,76 .........‘ľtraaiii
Í»lMfallM»ľ<ŕrti-ri t > .laiM «iaatafaMLu^.
*· • · • · • · • · • ·
- 137 -
·♦ ·· ·· ··
• · • · · • e ·
• • · • é·
• • · · • • ·
• · ···· • • · .··
( m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 6,00 (S, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,37 (s, 1H). LRMS (APCI): 412 (M+H)+
Preparatívny postup 145
4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 35 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 144 a trifluóroctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky (96 %) s teplotou topenia 105 až 108°C.
δ (CDC13): 2,28 (S, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 6,00 (S, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,75 - 6,82 (m, 2H),
6,87 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H). LRMS (APCI): 294 (M+H)+
Preparatívny postup 146
Metyl-2-(4-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 61 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 145 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (57 %) s teplotou topenia 133 až 134°C.
Zistené: C 61,15, H 5,41, N 3,15. C22H23NOgS vyrátané
C 61 ,52, H 5, 40, N 3,26 %. δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,67
(m, 2H), 3,62 ( t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s,
2H), 6,00 (s, 2H) , 6,08 (brs , 1H), 6, 78 ( m,2H), 6,87 (d,
1H), 7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 1H). LRMS (APCI): 430 (M+H)+
ικΐι *ιΜϋί
--- -a.» . , 1,..11..^,.¾¾¾ itaiMi
···
- 138 -
Preparatívny postup 147
4-(2-Fluórfenyl)-3-metylbrómbenzén
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 109 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 57 a-3-fluórfenylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (33 %).
δ (CDC13): 2,20 (S, 3H) , 7,06 - 7,25 (m, 4H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,43 (S, 1H).
Preparatívny postup 148 terc-Butyl-4- [ 4- (2-f luórf enyl) -3-metylf enyl ] -4-hydroxypiperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 147 a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej amorfnej pevnej látky (53 %). Zistené: C 71,39, H 7,37, N 3,69. C23H28FNO3 vyrátané C 71,67, H 7,32, N 3,63 %. δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H). LRMS (APCI): 386 (M+H)+
Preparatívny postup 149
4- [ 4- (2-Fluórf enyl) -3-metylf enyl ] -1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 35 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 148 a trifluóroctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (93 %).
MfttaMl
139 ·· ·· ·· ·· • · · ·· · · · • · ·· δ (CDC13): 1,80 (brs, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 6,19 (brs, 1H), 7,10 - 7,38 (m, 7H). LRMS (APCI): 268 (M+H)+
Preparatívny postup 150
Metyl-2-{4-[4-(2-fluórfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetra hydropyridin-l-ylsulf ony 1 }acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 61 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 149 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (30 %) s teplotou topenia 128 až 130°C.
Zistené: C 62,57, H 5,71, N 3,32. C21H22FNO4S vyrátané C 62,52, H 5,50, N 3,47 %. δ (CDC13): 2,21 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,09 (brs, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,17 - 7,30 (m, 5H),
7,35 (m, 1H). LRMS (APCI): 404 (M+H)+
Preparatívny postup 151
Metyl-2-{4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6 tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 a 3,4-dimetoxyfenylborónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej živice (76 %).
Zistené: C 61,71, H 6,10, N 2,91. C^H^NOgS vyrátané
C 62,01, H 6,11, N 3,14 %. δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (S, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 6,83
- 6,97 (m, 3H), 7,20 - 7,30 (m, 3H). LRMS (APCI): 446 (M+H)+
Preparatívny postup 152
Metyl-2-{4-[4-(indan-5-yl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfony1}acetát
Spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 41 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 a indan-5-ylborónovej kyseliny (WO-A-97/32853) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky (75 %). δ (CDC13): 2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,18 - 7,35 (m, 5H). LRMS (termosprej): 443 (M+NH4)+
Preparatívny postup 153
Metyl-2-{4-[3-metyl-4-(3-trifluórmetoxyfenyl)fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsufonyl}acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 a 3-trifluórmetoxyfenylborónovej kyseliny (WO-A-96/13500) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme amorfnej pevnej látky (28 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 6H), 7,43 (t, 1H). LRMS (APCI): 471 (M+H)+
Preparatívny postup 154
4-Fenyl-3-trifluórmetylbrómbenzén
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 42 sa z 4-bróm-2-trifluórmetylanilínu vyrobí zlúčenina uvedená ··
- 141 ·· ·· • · · · • · • · • · ···· φφφφ ·♦·· • φ φ· φ· • φφ • φ φ φ φφ φφ
φφ φ φ φ φφ •· φφ φφ φ v nadpise vo forme oranžového oleja (37 %). Zistené: C 51,70, H 2,61, C13HgBrF3 vyrátané C 51,86, H 2,68 %. S (CDC13): 7,19 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,86 (s, 1H).
Preparatívny postup 155 terc-Butyl-4-hydroxy-4-(4-fenyl-3-trifluórmetylfenyl)piperidín-l-karboxylát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 43 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 154 a terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (53 %) s teplotou topenia 153 až 155°C (z hexánu).
Zistené: C 65,34, H 6,22, N 3,26. C23H2gF3NO3 vyrátané C 65,55, H 6,22, N 3,32 %. δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 6H), 7,66 (d, 1H), 7,88 (s, 1H). LRMS (termosprej): 422 (M+H)+
Preparatívny postup 156
4-(4-Fenyl-4-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 70 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 155 a p-toluénsulfónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedého oleja (90 %).
δ (CDC13): 2,50 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,27 (brs, 1H), 7,25 - 7,42 (m, 6H), 7,56 (d, 1H), 7,75 (s, 1H).
LRMS (termosprej): 304 (M+H)+
- 142 -
99 ·· • · 99
• · • 9 • 9 9 9
9 • • 9 . 99
• é • 9 9 9 9 9
• • 9 9 9 9
9999 ···· 99 99
·· • · ·
• · • · ··
Preparatívny postup 157
Metyl-2-[4-(4-fenyl-3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 37 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 156 a metylchlórsulfonylacetátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (59 %).
δ (CDC13): 2,71 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (S, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 6H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (s, 1H). LRMS (APCI): 440 (M+H)+
Preparatívny postup 158
2,2-Dimetyl-l,3-benzodioxol-5-ylborónová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 101 sa z 5-bróm-2,2-dimetyl-l,3-benzodioxolu (GB-A-2187452) a trimetylborátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zelenej pevnej látky (47 %) s teplotou topenia 174 až 176°C.
δ (DMSOd6): 1,60 (s, 6H), 6,77 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,80 (s, 2H).
Preparatívny postup 159
Metyl-2-{4-[4-(2,2-dimetyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale pri použití zmesi éteru a hexánu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 158 a 40 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo
143
·· ·· • · ·♦ • · Q
• · • · • · • · • · • ·
Φ • • · ·· φ · *
• • * · · • · · • ·
• • • · • · • ·
···· ···· ·· • · • · ·
forme bezfarbej amorfnej pevnej látky (33 %).
S (CDC13): 1,67 (s, 6H), 1,73 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,05 (brs, 1H), 6,70 - 6,78 (m, 3H), 7,19 - 7,30 (m, 3H). LRMS (termosprej): 486 (M+H)+
Preparatívny postup 160
Metyl-2-{4-[4-(2,2-dimetyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonylJmetylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 90 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 159 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky (96 %).
S (CDC13): 1,64 (s, 6H), 1,72 (s, 6H), 1,78 - 1,88 (m, 4H) ,
2,27 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,81 (s, 3H) ,
3,98 (d, 2H), 6,68 - 6,77 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 7,17 (d, 1H). LRMS (termosprej): 488 (M+H)+
Preparatívny postup 161
2-(4-(4-(2,2-Dimetyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 160 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme amorfnej pevnej látky (47 %).
S (CDC13): 1,67 (S, 6H), 1,72 (s, 6H), 1,78 - 1,88 (m, 2H) ,
2,27 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (d, 2H) ,
6,68 - 6,77 )m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7,16 (d, 1H). LRMS (termosprej): 474 (M+H)+
144 ·· ·· • · · · • · • · · • · ········
Preparatívny postup 162
1,2-Dimetyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzimidazol
Zmes 5-bróm-l,2-dimetylbenzimidazolu (J. Chem.
Soc., 1931, 1143, 2 g, 8,88 mmol), 4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolánu (2,06 ml, 14 mmol), trietylamínu (3,9 ml, 28 mmol), [l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocen]dichlórpaládia(II) (224 mg, 0,27 mmol) a bezvodého 1,4-dioxánu (35 ml) sa pod atmosférou dusíka 44 hodín mieša pri teplote spätného toku, potom nechá schladnúť a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vzniknutá zmes sa prefiltruje, aby sa odstránili zvyšky paládia. Vrstvy sa rozdelia a vodná fáza sa premyje etylacetátom. Spojené organické roztoky sa vysušia, síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 3 ako elučného činidla a potom trituráciou s diizopropyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (356 mg, 15 %) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.
δ (CDC13): 1,37 (s, 12H), 2,60 (s, 3H), 3,72 (s, 3h), 7,27 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,15 (s, 1H). LRMS (termosprej): 273 (M+H)+
Preparatívny postup 163
Metyl-2-{4-[4-(1,2-dimetylbenzimidazol-5-yl)-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 (400 mg, 0,96 mmol) v odplynenom 1,2-dimetoxyetáne (20 ml) sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 162 (351 mg, 1,29 mmol), fluorid cézny (380 mg, 2,5 mmol), tri-o-tolylfosfín (31 mg, 0,1 mmol) a
SK; ^,ΜΒΒίΑ··»- tá' »‘-4 «iíHij-^fť^W· atown ii.
- 145 ·♦ : · : : :
·· ··
tris(dibenzylidenacetón)dipaládium(O) (47 mg, 0,05 mmol). Reakčná zmes sa asi 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahrieva k spätnému toku. Vzhladom na obmedzenú rozpustnosť sa k reakčnej zmesi pridá l-metylpyrolidin-2-on (4 ml). Reakčná zmes sa 9 hodín zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti, zriedi etylacetátom, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu metanol : dichlórmetán 0 : 100 až 2 : 98 a potom kryštalizáciou z diizopropyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (261 mg, 56 %) vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 148 až 151°C δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) , 2,67
(m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,13
(m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 7,19 - 7,32 (m, 5H), 7,62 (s, 1H).
LRMS (termosprej): 482 (M+H)+
Preparatívny po s t u p 1 6 4
Metyl-2- {4- [ 4- (1,2-dimety lbenzimidazol-5-yl )-3-metylfenyl] piper idin-1-ylsulf onyl }-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 90, pri ktorom sa však hydrogenácia vykonáva 24 hodín za tlaku 414 kPa pri 70’C a ako elučné činidlo pre chromatografiu sa použije zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 163 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej živice. (32 %).
δ (CDC13): 1,65 (s, 6H), 1,78 - 1,88 (m,4H), 2,27 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 7,05 - 7,32 (m, 5H), 7,61 (s, 1H). LRMS (termosprej): 484 (M+H)+
- 146 -
·· ··
• · • · • •
• • • •
• • • · •
• • • •
···· ···· ··
·· •
• · • · • ·
' ·♦ • · •
• · · • · •
* · • · •
·· ·· ·· ·
Preparatívny postup 165
2-{4-[4-(1,2-Dimetylbenzimidazol-5-yl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 91 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 164 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (88 %) s teplotou topenia 125 až 127°C. δ (DMSOd6): 1,50 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,20 (S, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,81 (d, 2H), 3,92 (S, 3H), 7,10 - 7,20 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (d, 1H). LRMS (termosprej): 471 (M+H)+
Preparatívny postup 166
2-[4-(4-Bróm-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]-2-metylpropánová kyselina
IM vodný roztok hydroxidu sodného (4,2 ml, 4,2 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 (500 mg, 1,2 mmol) v zmesi metanolu (3 ml) a 1,4-dioxánu (3 ml). Výsledný roztok sa 2 hodiny zahrieva na 50°C, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a naleje do etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (439 mg, 91 %) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.
δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,00 ( brs, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,48 (d, 1H). LRMS (elektrosprej): 425 (M+Na)+
147
·· ·· ··
• · • · • •
• • • •
• • • · •
• • • *
··· · ···· ♦ ·
·· ·· a
• · * * · · Φ · · · · • · · · • · « • •
·· ·· ···
Preparatívny postup 167
N-Benzyloxy-2-[ 4- (4-bróm-3-metylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]-2-metylpropiónamid
Hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (274 mg, 1,43 mmol) sa pridá k miešanej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 166 (439 mg, 1,19 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (176 mg, 1,3 mmol), hydrochloridu O-benzylhydroxylamínu (200 mg, 1,25 mmol), N-metylmorfolínu (0,29 ml, 2,62 mmol) a bezvodého dichlórmetánu (8 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, zriedi dichlórmetánom a postupne premyje zriedenou vodnou kyselinou citrónovou, vodou a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití elučného gradientu metanol : dichlórmetán 1 : 99 až 2 : 98. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (553 mg, 91 %) vo forme bezfarbého oleja.
δ (CDC13): 1,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,53 ( m, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,95 (brs, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,36 - 7,50 (m, 6H), 9,20 (brs, 1H) . LRMS (elektrosprej): 531 (M+Na)+
Preparatívny postup 168
N-Benzyloxy-2- {4- [ 4- (3-kyanof enyl) -3-metylf enyl ]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropiónamid
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, ale pri použití elučného gradientu etylacetát : pentán 10 : 90 až 50 : 50 pre rýchlu chromatografiu, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 167 a 3-kyanofenylborónovej kyseliny (Árch. Pharm. 1996, 329, 73) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme amorfnej pevnej látky (30 %).
• ·
- 148 ·· ·· • · · · • · • · · • · ···· ···· ·· ·· ·♦
··· δ (CDC13): 1,60 (S, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,03 (brs, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 9,20 (s, 1H). LRMS (termosprej): 530 (M+H)+
Preparatívny postup 169
3-Etoxy-5-(tri-n-butylstanyl)pyridín
Miešaná zmes 3-bróm-5-etoxypyridínu (Rec. Tráv. Chim., 1948, 67, 377, 930 mg, 4,6 mmol), bis(tri-n-butylcínu) (3,46 ml, 6,9 mmol), tri-o-tolylfosfínu (420 mg, 1,37 mmol), octanu paladnatého (78 mg, 0,35 mmol), trietylamínu (1,23 ml, 8,84 mmol) a acetonitrilu (15 ml) sa 18 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku a potom nechá schladnúť. Vzniknutý roztok sa od čierneho dechtovitého zvyšku oddekantuje a odparí pri zníženom tlaku. Výsledný odparok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití elučného gradientu etylacetát : pentán 0 : 100 až 5 : 95. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (600 mg, 32 %) vo forme bezfarbého oleja.
δ (CDC13): 0,90 (t, 9H), 1,08 (t, 6H), 1,30 - 1,42 (m, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,58 (m, 6H), 4,08 (q, 2H), 7,25 (s, 1H),
8,17 (S, 1H), 8,19 (s, 1H).
Preparatívny postup 170
Metyl-2-{4-[4-(3-etoxypyridin-5-yl)-3-metylfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 89 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 169 a 40 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice (30 %). δ (CDC13): 1,46 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,28 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 6,08
149
·· • · • • ·· • · • • ·· • · • · • · · ·· • · r· • · · ·· • · • · • · • ·· •
···· • ···· • ♦ • · ·· • · ·· • ···
(brs, 1H), 7,12 (S, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (m, 2H) , 8,18 (S, 1H), 8,28 ( S, 1H). LRMS (APCI): 459 (M+H)+
Preparatívny postup 171
Metyl-2-{ 4-[ 4-(3-etoxypyridin-5-yl)-3-metylf enyl Jpiperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 66 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 170 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (88 %) s teplotou topenia 110 až 112eC. zistené: C 62,24, H 6,96, N 5,97. C24H32N2O5S vyrátané C 62,59, H 7,00, N 6,08 %. 8 (CDC13): 1,44 (t, 3H), 1,67 (S, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 4H), 8,17 (s, 1H), 8,27 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): 461 (M+H)+
Preparatívny postup 172
2- (4- [ 4- (3-Etoxypyridin-5-yl) -3-metylfenyl]piperidin-l-yl-sulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 91 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 171 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (98 %) s teplotou topenia 202 až 203’C.
(CDC13): 1,44 (t, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 2,18 (S, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,05 - 7,15 (m, 3H), 7,26 (zastrené CHC13, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,33 (s, 1H). LRMS (termosprej): 447 (M+H)+
150 φφ eφ •· φφ φφ φ· φ
Preparatívny postup
3
3-(2-HydroxyetoxyJbrómbenzén
Bezvodý uhličitan draselný (18,0 g, 130 mmol) sa pridá k miešanému roztoku 3-brómfenolu (6,0 ml, 52 mmol) v bezvodom dimetylformamide (120 ml). Výsledná zmes sa 45 minút zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na asi 50’C a pridá sa k nej 2-brómetanol (3,1 ml, 43 mmol). Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá pomaly schladnúť na teplotu miestnosti a naleje do éteru. Výsledná zmes sa premyje vodou a organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití elučného gradientu pentán : etylacetát 10 : 1 až 5 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (6,4 g, 57 %).
δ (CDC13): 1,98 (t, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,08 - 7,17 (m, 3H).
Preparatívny postup 174
3-(2-terc-Butyldifenylsilyloxyetoxy)brómbenzén
Trietylamín (1,7 ml, 9,2 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 173 (1,8 g, 8,2 mmol) v bezvodom dimetylformamide (30 ml). Výsledná zmes sa ochladí na asi 0’C a pridá sa k nej terc-butyldifenylsilylchlorid (2,4 ml, 9,2 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0'C a asi 16 hodín pri teplote miestnosti a naleje do éteru. Éterová zmes sa premyje 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a vodné premývacie lúhy sa reextrahujú éterom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití
• · • · ··
151 ·· ·· • ♦ · · · • · · · ·· ·· elučného gradientu pentán : dichlórmetán 3 : 1 až 2 : 1 až 1:1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (2,2 g, 62 %).
δ (CDC13): 1,10 (s, 9H), 4,00 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,03 - 7,29 (m, 4H), 7,38 - 7,48 (m, 5H), 7,71 (m, 4H). LRMS (termosprej): 474 (M+NH4)+
Preparatívny postup 175
3-(2-terc-Butyldifenylsilyloxyetoxy)fenylborónová kyselina n-Butyllítium (2,3 ml 2,5M roztoku v hexáne, 5,9 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 174 (2,5 g, 5,6 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (25 ml). Počas prídavku sa vnútorná teplota udržuje pod -60°C. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri asi -70°C, potom sa k nej prikvapká trimetylborát (4,4 ml, 38 mmol). Počas prídavku sa vnútorná teplota opäť udržuje pod -60’C. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri -70°C, nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti, rozloží zmesou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (12,5 ml) a vody (30 ml) a pridá sa k nej éter. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje éterom. Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití éteru ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (1,14 g, 50 %) δ (CDC13): 1,08 (s, 9H), 4,06 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 8H), 7,74 (m, 6H), 7,82 (m, 1H). LRMS (termosprej): 438 (M+NH4)+
152
·· • · ·· ·· • · ♦ · ·· ♦ · ·· • · ·
• · · •e • ·
• • · · · • · · • ·
* ···· • · · ···· ·· • e • · ·· ·
Preparatívny postup 176
Metyl-2-(4-[4-(3-[2-terc-butyldifenylsilyloxyetoxy]fenyl-3-metylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl} -2-metylpropionát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 41, pri ktorom však purifikácia rýchlou chromatografiou zahŕňa elučný gradient pentán : etylacetát 10 : 1 až 5 : 1, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 175 a 40 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (73 %). δ (CDC13): 1,07 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 2,28 ( s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,08 - 4,+6 (m, 4H), 6,08 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19 - 7,42 (m, 10H), 7,71 (d, 4H). LRMS (termosprej): 438 (M+NH4)+
Preparatívny postup 177
Metyl-2-{4-[4-(3-[2-terc-butyldifenylsilyloxyetoxy]fenyl]-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropanoát
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 66 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 176 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (88 %). δ (CDC13): 1,07 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 1,80 - 1,95 (m, 4H),
2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,81 ( s, 3H), 3,95 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,86 (m, 3H),
7,10 (m, 2H), 7,19 ( d, 1H), 7,34 - 7,47 (m, 6H), 7,71 (d, 4H). LRMS (termosprej): 438 (M+NH4)+
Preparatívny postup 178
2—{4—[4—(3—[2-terc-Butyldifenylsilyloxyetoxy]fenyl)-3-metyl fenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropánová kyselina
153
·· • · • ·· ·· • · · · • · · ·· • · ·· ·· • · • · • ··
• • · · · • · · • *
···· * · · ···· ·· • · • · ·· • • 0 ·
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79, pri ktorom sa však reakcia vykonáva pri teplote miestnosti, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 177 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej peny (88 %). S (CDC13): 1,07 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 1,78 - 1,95 (m, 4H),
2,27 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,02 ( m, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,86 (m, 3H), 7,10 (m, 2H),
7,18 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,34 - 7,43 (m, 6H), 7,71 (d, 4H).
Biologická aktivita
V nasledujúcej tabulke je ilustrovaná aktivita in vitro určitých zlúčenín podía vynálezu ako inhibítorov MMP.
Zlúčenina z príkladu IC50
MMP-3 MMP-2 MMP-13
2 16 315 28
3 26 38 25
15 20 173 N
28 24 432 N
40 18 525 N
50 23 1907 N
56 15 387 N
N = žiadny výsledok

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde prerušovaná čara predstavuje prípadnú väzbu;
    A predstavuje uhlík alebo skupinu CH;
    B predstavuje skupinu CH2 alebo kyslík alebo chýba;
    R1 a R2 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, a alkenylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje heteroatomárnu spojovaciu skupinu zvolenú z kyslíka, SO, SO2 a NR6 alebo ktorá je prípadne anelovaná s benzoskupinou;
    R3 predstavuje vodík, halogén, R7 alebo OR7;
    R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo halogén;
    • · ···
    155 ··' «4 ·· ·· • · · · • · • · ··«· ····
    R6 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R7 predstavuje monocyklický alebo bicyklický kruhový systém zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, tienyl-, furyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, naftyl-, indanyl-, benzotienyl-, benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, indolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzodioxolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzotiazolyl- a benzodioxanylskupiny, pričom ktorýkolvek z týchto kruhových systémov je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinou, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, halogénu a kyanoskupiny;
    m predstavuje číslo 1 alebo 2; a n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    pričom B nepredstavuje kyslík, keď A predstavuje uhlík;
    a ich farmaceutický alebo veterinárne vhodné soli a farmaceutický alebo veterinárne vhodné solváty, vrátane hydrátov, obidvoch týchto entít.
  2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde B chýba; R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo • ·
    156 ·· ·· • · · · • · • · ········ fenylskupinou alebo alkenylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka; R2 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo R1 a R2 * dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu sa 4 až 5 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje heteroatomárnu spojovaciu skupinu zvolenú z kyslíka a NR6 alebo ktorá je prípadne anelovaná s benzoskupinou; R3 je zvolený z 4-fenyl, 4-pyridyl-, 4-(indan-5-yl)-, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-,
    4-(chinolin-3-yl)-, 4-(benzodioxol-5-yl)- a 4-(benzimidazol-5-yl)skupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanej metoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanej metoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, metyltioskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, fluóru, chlóru a kyanoskupiny; R4 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, metoxyskupinu, trifluórmetylskupinu, fluór alebo chlór; R6 predstavuje metylskupinu; m predstavuje číslo 2;
    a n predstavuje číslo 1; a ich farmaceutický alebo veterinárne vhodné soli a farmaceutický alebo veterinárne vhodné solváty, vrátane hydrátov, obidvoch týchto entít.
  3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 2 všeobecného vzorca
    I, kde R1 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, 2-metylprop-l-ylskupinu, but-l-ylskupinu, 2-metoxyetylskupinu, benzylskupinu, 3-fenylprop-l-ylskupinu, alylskupinu, 2-metylalylskupinu alebo 3,3-dimetylalylskupinu; R2 predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu; alebo R1 a R2 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, tetrahydropyrán-4,4-diylskupinu, l-metylpiperidín-4,4-diylskupinu alebo indán-2,2-diylskupinu; R3 predstavuje 4-fenyl-, 4-(2-metylfenyl)-;
  4. 4-(3-metylfenyl)-, 4-(3-etylfenyl)-, 4-[3-(prop-2-yl)-
    157 ·· · fenyl]-, 4-(3,5-dimetylfenyl)-, 4-(3-metoxymetylfenyl)-,
    4-(3-hydroxymetylfenyl)-, 4-(2-metoxyfenyl)-, 4-(3-metoxyfenyl)-·, 4-(3-etoxyfenyl)-, 4-(4-etoxyfenyl)-,
    4-[3-(prop-l-oxy)fenyl]-, 4-[3-(prop-2-oxy)fenyl]-, 4-[4-(prop-2-oxy)fenyl]-, 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-, 4—[3—(2— -metoxyetoxy)fenyl]-, 4-[3-(2-hydroxyetoxy)fenyl]4-(3-metyltiofenyl)-, 4-(3-trifluórmetylfenyl), 4-(3-trifluórmetoxyfenyl)-, 4-(2-fluorfenyl)-, 4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-, 4-(3-kyanofenyl)-, 4-(pyridin-2-yl)-, 4-(pyridin-3-yl)- 4-(pyridin-4-yl)-, 4-(6-etoxypyridin-2-yl), 4-(5-etoxypyridin-3-yl)-, 4-(indan-5-yl)-, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl), 4-(chinolin-3-yl)-, 4-(benzodioxol-5-yl), 4-(2,2-dimetylbenzodioxol-5-yl) a 4-(l,2-dimetylbenzimidazol-5-yl)skupinu; a R4 predstavuje vodík, 2-metylskupinu, 3-metylskupinu, 3-etylskupinu, 3-metoxyskupinu, 3-trifluórmetylskupinu, 3-fluór alebo 3-chlór; a ich farmaceutický alebo veterinárne vhodné soli a farmaceutický alebo veterinárne vhodné solváty, vrátane hydrátov, obidvoch týchto entít.
    4. Zlúčeniny podlá nároku 3 všeobecného vzorca
    1 0
    I, kde R a R predstavujú obidva atóm vodíka alebo metylskupinu, alebo dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, tetrahydropyrán-4,4-diylskupinu alebo 1-metylpiperidín-4,4-diylskupinu; R3 predstavuje 4-fenylskupinu, 4—(3— -metoxyfenyl)skupinu, 4-(3-etoxyfenyl)skupinu, 4-[3-(2-metoxyetoxy)fenyl]skupinu, 4-[3-(2-hydroxyetoxy)fenyl]skupinu alebo 4-(6-etoxypyridin-2-yl)skupinu; a R4 predstavuje 3-metylskupinu alebo 3-metoxyskupinu; a ich farmaceutický alebo veterinárne vhodné soli a farmaceutický alebo veterinárne vhodné solváty, vrátane hydrátov, obidvoch týchto entít.
    • · • ·
    158 ·· ··
  5. 5. Zlúčeniny podlá nároku 4 všeobecného vzorca I zvolené zo súboru skladajúceho sa z
    N-hydroxy-2-< 4—[4—(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl)acetamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu;
    N-hydroxy-1-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}cyklopentánkarboxamidu;
    N-hydroxy-1-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyklobutánkarboxamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(3-etoxyfenyl)-3-metoxyfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl)-2-metylpropánamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(6-etoxypyridin-2-yl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-metoxyetoxy]fenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu; a
    N-hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-hydroxyetoxy]fenyl)-3-metylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-metylpropánamidu;
    a ich farmaceutický alebo veterinárne vhodných solí a farmaceutický alebo veterinárne vhodných solvátov, vrátane hydrátov, obidvoch týchto entít.
    159
  6. 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo farmaceutický vhodný solvát niektorej z týchto entít spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
  7. 7. Veterinárna kompozícia, vyznačujú- ca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 5 alebo jej veterinárne vhodnú sol alebo veterinárne vhodný solvát niektorej z týchto entít spolu s veterinárne vhodným riedidlom alebonosičom.
  8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 5 a ich farmaceutický vhodné soli alebo farmaceutický vhodné solváty niektorej z týchto entít alebo farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú niektorú z hore uvedených látok, podlá nároku 6 na použitie ako humánne liečivá.
  9. 9. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 5 a ich veterinárne vhodné soli alebo veterinárne vhodné solváty niektorej z týchto entít alebo veterinárne kompozície, ktoré obsahujú niektorú z hore uvedených látok, podlá nároku 7 na použitie ako veterinárne liečivá.
  10. 10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 5 a ich farmaceutický vhodných solí a farmaceutický vhodných solvátov niektorej z týchto entít na výrobu humánneho liečiva na kuratívne alebo profylaktické liečenie zdravotných stavov, pri ktorých je indikovaný inhibítor MMP.
  11. 11. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 5 a ich veterinárne vhodných solí ··
    160 ·· ·· • · ·· • ··· • · ·· • · ·· ·· ·· a veterinárne vhodných solvátov niektorej z týchto entít na výrobu veterinárneho liečiva na kuratívne alebo profylaktické liečenie zdravotných stavov, pri ktorých je indikovaný inhibítor MMP.
  12. 12. Použitie podlá nároku 10 alebo 11, kde inhibítorom je inhibítor MMP-3.
  13. 13. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 5 a ich farmaceutický vhodných solí a farmaceutický vhodných solvátov niektorej z týchto entít na výrobu humánneho liečiva na kuratívnu alebo profylaktickú liečbu ruptúry aterosklerotického povlaku, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, restenózy, mŕtvice, periodontálnej choroby a ulcerácie tkanív, na hojenie rán, na liečenie rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, degenerácie makuly spojenej s vekom, fibrotickej choroby, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy a zápalových chorôb závislých od migrujúcich zápalových buniek.
  14. 14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 5 a ich veterinárne vhodných solí a veterinárne vhodných solvátov niektorej z týchto entít na výrobu veterinárneho liečiva na kuratívnu alebo profylaktickú liečbu ruptúry aterosklerotického povlaku, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, restenózy, mŕtvice, periodontálnej choroby a ulcerácie tkanív, na hojenie rán, na liečenie rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, degenerácie makuly spojenej s vekom, fibrotickej choroby, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy a zápalových chorôb závislých od migrujúcich zápalových buniek.
  15. 15. Zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) kde r5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a prerušovaná čara, A, B, R1, R2, R3, R4, m a n majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I v nároku 1.
  16. 16. Spôsob liečby alebo prevencie zdravotných stavov, pri ktorých je indikovaný inhibítor MMP, u cicavca (vrátane človeka), vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický alebo veterinárne vhodnej soli alebo farmaceutický alebo veterinárne vhodného solvátu niektorej z týchto entít, alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 6 alebo veterinárnej kompozície podľa nároku 7, ktorá obsahuje niektorú z hore uvedených zlúčenín.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m, že inhibítorom je inhibítor MMP-3.
  18. 18. Spôsob liečby ruptúry aterosklerotického povlaku, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, restenózy, mŕtvice, periodontálnej choroby a ulcerácie tkanív alebo hojenia rán alebo liečby rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, degenerácie makuly spojenej s vekom, fibrotickej choroby, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy a zápalových chorôb závislých od migrujúcich zápalových buniek u cicavca (vrátane človeka), vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné • ·
    - 162 - • · množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický alebo veterinárne vhodnej soli alebo farmaceutický alebo veterinárne vhodného solvátu niektorej z týchto entít, alebo farmaceutickej kompozíce podlá nároku 6 alebo veterinárnej kompozície podlá nároku 7, ktorá obsahuje niektorú z hore uvedených zlúčenín.
  19. 19. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I kde prerušovaná čara predstavuje prípadnú väzbu;
    A predstavuje uhlík alebo skupinu CH;
    B predstavuje skupinu CH2 alebo kyslík alebo chýba;
    R1 a R2 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prí• padne substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, a alkenylskupiny s 1 až
    6 atómami uhlíka; alebo dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje heteroatomárnu spojovaciu skupinu zvolenú z kyslíka, SO, S02 a NR6 alebo ktorá je prípadne anelovaná s benzoskupinou;
    í · ' i •-X ........ *·.*·..· ·..· - 163 - R3 predstavuje vodík, halogén, R7 alebo OR7; R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tf trifluórmetylskupinu alebo halogén;
    1 R6 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R7 predstavuje monocyklický alebo bicyklický kruhový systém zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, tienyl-, furyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, naftyl-, indanyl-, benzotienyl-, benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, indolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzodioxolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzotiazolyl- a benzodioxanylskupiny, pričom ktorýkolvek z týchto kruhových systémov je pripadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinou, alkyl- • tioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, halogénu a kyano- • skupiny; m predstavuje číslo 1 alebo 2; a n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    pričom B nepredstavuje kyslík, keď A predstavuje uhlík;
    • ·
    - 164 '·· ··· a ich farmaceutický alebo veterinárne vhodných solí a farmaceutický alebo veterinárne vhodných solvátov, vrátane hydrátov, obidvoch týchto entít, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II kde R5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a prerušovaná čara, A, B, R1, R2, R3, R4, m a n majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I; s hydroxylamínom, a prípadne následné vytvorenie farmaceutický alebo veterinárne vhodnej soli požadovaného produktu alebo farmaceutický alebo veterinárne vhodného solvátu niektorej z týchto entít.
  20. 20. Spôsob podlá nároku 19, vyznačujúci sa t ý m , že sa v prípade, že R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ester všeobecného vzorca II nechá reagovať až s trojnásobným nadbytkom hydrochloridu hydroxylamínu v prítomnosti molárne ekvivalentného množstva vhodnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 85°C.
  21. 21. Spôsob podlá nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že bázou je uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, rozpúšťadlom je metanol prípadne v kombinácii s tetrahydrofuránom alebo dichlórmetánom, ako • ·
    165 .·· ·· • · ·· · korozpúšťadlom a reakčná teplota leží v rozmedzí od asi
    65 do asi 70°C.
  22. 22. Spôsob podlá nároku 19, vyznačujúci sa t ý m, že sa v prípade, že R5 predstavuje vodík, kyselina všeobecného vzorca II v prítomnosti 1,1 až 2,0 molárneho ekvivalentu aktivačného činidla a 1,0 až 4,0 molárneho ekvivalentu terciárneho amínu, vo vhodnom rozpúšťadle nechá reagovať s až asi trojnásobným nadbytkom hydrochloridu hydroxylamínu prípadne v rovnakom rozpúšťadle pri teplote od asi O’C do asi teploty miestnosti.
  23. 23. Spôsob podlá nároku 22, vyznačujúci sa t ý m, že aktivačným činidlom je 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HATU), terciárnym amínom je N-etyldiizopropylamín, rozpúšťadlom je bezvodý dimetylformamid alebo bezvodý 1-metylpyrolidin-2-on a reakcia sa uskutočňuje približne pri teplote miestnosti .
SK782-2000A 1997-12-05 1998-10-09 Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors SK7822000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9725782.8A GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1997-12-05 Therapeutic agents
PCT/EP1998/006640 WO1999029667A1 (en) 1997-12-05 1998-10-09 Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7822000A3 true SK7822000A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=10823173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK782-2000A SK7822000A3 (en) 1997-12-05 1998-10-09 Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6495568B1 (sk)
EP (1) EP1036062B1 (sk)
JP (1) JP3445242B2 (sk)
KR (1) KR100372990B1 (sk)
CN (1) CN1281433A (sk)
AP (1) AP930A (sk)
AR (1) AR016429A1 (sk)
AT (1) ATE257151T1 (sk)
AU (1) AU741859B2 (sk)
BG (1) BG104506A (sk)
BR (1) BR9813360A (sk)
CA (1) CA2312935C (sk)
CZ (1) CZ20002037A3 (sk)
DE (1) DE69820906T2 (sk)
DK (1) DK1036062T3 (sk)
DZ (1) DZ2666A1 (sk)
EA (1) EA002882B1 (sk)
ES (1) ES2212373T3 (sk)
GB (1) GB9725782D0 (sk)
GT (1) GT199800189A (sk)
HR (1) HRP20000373A2 (sk)
HU (1) HUP0100845A3 (sk)
ID (1) ID24626A (sk)
IL (1) IL136300A0 (sk)
IS (1) IS5503A (sk)
MA (1) MA26571A1 (sk)
NO (1) NO20002826L (sk)
NZ (1) NZ504421A (sk)
OA (1) OA11388A (sk)
PA (1) PA8463501A1 (sk)
PE (1) PE133999A1 (sk)
PL (1) PL341031A1 (sk)
PT (1) PT1036062E (sk)
SK (1) SK7822000A3 (sk)
TN (1) TNSN98216A1 (sk)
TR (1) TR200001611T2 (sk)
UA (1) UA52791C2 (sk)
UY (2) UY25282A1 (sk)
WO (1) WO1999029667A1 (sk)
YU (1) YU32100A (sk)
ZA (1) ZA9811112B (sk)

Families Citing this family (289)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU742641B2 (en) * 1998-01-28 2002-01-10 Shionogi & Co., Ltd. Novel tricyclic compound
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GEP20043238B (en) * 1999-02-08 2004-05-25 Searle & Co Sulfamato Hydroxamic Acid Metalloprotease Inhibitor, its Use in Preparation of Pharmaceutical Composition for Treatment of Conditions Associated with Pathological Matrix Metalloprotease Activity
US6511993B1 (en) * 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
EP1261595A1 (en) * 2000-02-21 2002-12-04 AstraZeneca AB Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
WO2002053596A2 (en) 2001-01-05 2002-07-11 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
US6821972B2 (en) 2001-03-30 2004-11-23 Pfizer Inc. 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
GB0108102D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
CA2470214A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
HUE025767T2 (en) 2002-03-13 2016-05-30 Array Biopharma Inc N3-alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US7119203B2 (en) * 2002-04-25 2006-10-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
EP1515951A1 (en) * 2002-06-25 2005-03-23 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
AU2003300800A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 Pharmacia Corporation Heteroarylsulfonylmethyl hydroxamic acids and amides and their use as protease inhibitors
PT1585743E (pt) 2002-12-19 2007-07-12 Pfizer Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas.
CA2510455C (en) * 2002-12-19 2013-03-12 The Scripps Research Institute Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
CN103265477B (zh) 2003-02-26 2017-01-11 苏根公司 作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
AU2004293019B2 (en) 2003-11-19 2010-10-28 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005118511A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-15 The Scripps Research Institute Compounds, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
ES2341351T3 (es) 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
ES2405785T3 (es) 2005-05-18 2013-06-03 Array Biopharma Inc. Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2009018238A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
AU2006275514B2 (en) 2005-07-29 2012-04-05 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2649122C (en) 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
WO2008034016A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins
CA2672815A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
AU2008206045A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CA2684447C (en) 2007-04-18 2012-01-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
PL2690101T3 (pl) 2007-12-19 2015-12-31 Genentech Inc 5-anilinoimidazopirydyny i sposoby zastosowania
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2711103C (en) 2008-06-26 2016-08-09 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
EP2149568A1 (en) 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2382194B1 (en) 2009-01-08 2014-03-12 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
KR101984053B1 (ko) 2009-02-05 2019-05-30 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
JP2012517426A (ja) 2009-02-09 2012-08-02 アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロピリミジニルａｘｌキナーゼ阻害剤
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
KR101892987B1 (ko) 2009-04-22 2018-08-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
KR20120094165A (ko) 2009-10-13 2012-08-23 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 질병의 치료에 유용한 신규 ｍｅｋ 억제제
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
MY173795A (en) 2009-11-05 2020-02-24 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel benzopyran kinase modulators
MX341687B (es) 2010-02-10 2016-08-30 Immunogen Inc "anticuerpos cd20 y su utilización".
KR102108226B1 (ko) 2010-02-12 2020-05-08 화이자 인코포레이티드 8-플루오로-2-｛4-［(메틸아미노)메틸］페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6ｈ-아제피노［5,4,3-ｃｄ］인돌-6-온의 염 및 다형체
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EA025281B9 (ru) 2010-05-17 2017-08-31 Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN104689314B (zh) 2010-06-16 2018-02-02 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101875720B1 (ko) 2011-01-10 2018-07-09 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법
CA2825894C (en) 2011-02-02 2021-11-30 Amgen Inc. Prognosis of cancer using a circulating biomarker
WO2012112708A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
SI2705029T1 (sl) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nove spojine kot modulatori protein-kinaz
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
AR091790A1 (es) 2011-08-29 2015-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos
EP2755961A1 (en) 2011-09-16 2014-07-23 Pfizer Inc Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor
KR20140059246A (ko) 2011-09-22 2014-05-15 화이자 인코포레이티드 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US9783613B2 (en) 2011-10-04 2017-10-10 Igem Therapeutics Limited IgE anti-HMW-MAA antibody
DK2773354T3 (da) 2011-11-01 2019-08-05 Resverlogix Corp Oralformuleringer med øjeblikkelig frigivelse for substituerede quinazolinoner
KR20140076602A (ko) 2011-11-08 2014-06-20 화이자 인코포레이티드 항-m-csf 항체를 사용한 염증성 장애의 치료 방법
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
JP6192708B2 (ja) 2012-03-30 2017-09-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201408161RA (en) 2012-06-08 2015-01-29 Sutro Biopharma Inc Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SI3584255T1 (sl) 2012-08-31 2022-05-31 Sutro Biopharma, Inc Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
LT2914296T (lt) 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
AU2013365926B9 (en) 2012-12-21 2019-01-17 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014152588A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
DK3003309T3 (da) 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
WO2015024011A2 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
CA2921427A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
WO2015024016A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides
RS57058B1 (sr) 2013-10-03 2018-05-31 Kura Oncology Inc Ekr inhibitori i postupci primene
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3052485B1 (en) 2013-10-04 2021-07-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA119971C2 (uk) 2013-10-10 2019-09-10 Араксіс Фарма Ллк Інгібітори g12c kras
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MA49708A (fr) 2014-04-30 2020-06-03 Pfizer Dérivés de dihétérocycle liés à cycloalkyle
AU2015277786B2 (en) 2014-06-19 2019-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
AR102094A1 (es) 2014-09-25 2017-02-01 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
EP3298021B1 (en) 2015-05-18 2019-05-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
CN108601752A (zh) 2015-12-03 2018-09-28 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗mtap缺失型癌症的mat2a抑制剂
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
AU2017235462B2 (en) 2016-03-16 2021-07-01 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
DK3429591T3 (da) 2016-03-16 2023-06-19 Kura Oncology Inc Substituerede thieno[2,3-D]pyrimidin-derivater som inhibitorer af Menin-MLL og fremgangsmåder til anvendelse
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
RU2632703C1 (ru) * 2016-12-12 2017-10-09 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" Средство для ингибирования метастазирования в легких
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
EP4001269A1 (en) 2016-12-22 2022-05-25 Amgen Inc. Benzoisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP2020505395A (ja) 2017-01-26 2020-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ｎ−複素環式化合物およびその使用方法
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
JP2020514388A (ja) 2017-03-24 2020-05-21 クラ オンコロジー，インク． 血液悪性腫瘍およびユーイング肉腫を処置するための方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
MX2019013954A (es) 2017-05-25 2020-08-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras.
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
RU2020111503A (ru) 2017-09-18 2021-10-20 Сутро Биофарма, Инк. Конъюгаты антитела к рецептору фолиевой кислоты альфа и их применение
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
EP3720439A4 (en) 2017-12-07 2021-09-08 The Regents Of The University Of Michigan NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP4155293A1 (en) 2018-06-07 2023-03-29 The Regents of The University of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3807276A2 (en) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
KR20210045998A (ko) 2018-08-01 2021-04-27 아락세스 파마 엘엘씨 헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 암 치료를 위한 그의 사용 방법
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020086739A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
KR20210097715A (ko) 2018-11-29 2021-08-09 아락세스 파마 엘엘씨 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
US20220073504A1 (en) 2018-12-20 2022-03-10 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2019401495A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
SG11202109422WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CN113747895A (zh) 2019-03-22 2021-12-03 大日本住友制药肿瘤公司 包含pkm2调节剂的组合物和用其治疗的方法
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542392A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CR20220230A (es) 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
MX2022005357A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4055028A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ｒａｓ阻害剤としてのインドール誘導体
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ATE216580T1 (de) * 1993-07-16 2002-05-15 Merck & Co Inc Benzoxazinon- und benzopyrimidinon- piperidinyl- verbindungen als tokolytische oxytocin-rezeptor- antagonisten
DE69624081T2 (de) * 1995-12-20 2003-06-12 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease Inhibitoren
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2001513771A (ja) 1997-02-27 2001-09-04 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリール、またはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド
CA2255284A1 (en) * 1997-12-22 1999-06-22 Forschungszentrum Julich Gmbh Unicellular or multicellular organisms for preparing riboflavin
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EA002882B1 (ru) 2002-10-31
CA2312935A1 (en) 1999-06-17
PT1036062E (pt) 2004-04-30
YU32100A (sh) 2003-02-28
BG104506A (bg) 2001-01-31
BR9813360A (pt) 2000-10-17
AP9801412A0 (en) 1998-12-31
NO20002826L (no) 2000-07-26
KR100372990B1 (ko) 2003-02-25
DE69820906T2 (de) 2004-07-15
PA8463501A1 (es) 2000-09-29
DK1036062T3 (da) 2004-04-05
IS5503A (is) 2000-05-19
KR20010024688A (ko) 2001-03-26
UY25282A1 (es) 1999-07-19
GB9725782D0 (en) 1998-02-04
AU741859B2 (en) 2001-12-13
PE133999A1 (es) 2000-01-10
JP2001525396A (ja) 2001-12-11
EP1036062B1 (en) 2004-01-02
CA2312935C (en) 2006-03-14
TNSN98216A1 (fr) 2005-03-15
AU1230199A (en) 1999-06-28
WO1999029667A1 (en) 1999-06-17
NZ504421A (en) 2002-02-01
CZ20002037A3 (cs) 2001-09-12
ID24626A (id) 2000-07-27
UA52791C2 (uk) 2003-01-15
ES2212373T3 (es) 2004-07-16
HRP20000373A2 (en) 2000-12-31
MA26571A1 (fr) 2004-12-20
HUP0100845A2 (hu) 2001-08-28
DE69820906D1 (de) 2004-02-05
PL341031A1 (en) 2001-03-26
EP1036062A1 (en) 2000-09-20
UY25280A1 (es) 2001-01-31
TR200001611T2 (tr) 2000-10-23
JP3445242B2 (ja) 2003-09-08
GT199800189A (es) 2000-05-18
HUP0100845A3 (en) 2002-12-28
AR016429A1 (es) 2001-07-04
ATE257151T1 (de) 2004-01-15
NO20002826D0 (no) 2000-06-02
EA200000481A1 (ru) 2000-12-25
DZ2666A1 (fr) 2003-03-22
OA11388A (en) 2004-04-14
CN1281433A (zh) 2001-01-24
US6495568B1 (en) 2002-12-17
IL136300A0 (en) 2001-05-20
ZA9811112B (en) 2000-06-05
AP930A (en) 2001-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7822000A3 (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors
US6511993B1 (en) Metalloprotease inhibitors
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
AU700725B2 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
MXPA01012450A (es) Inhibidores de metaloproteasas.
JP3475177B2 (ja) ４−アロイルピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗剤ｉｉｉ
EP0931788A2 (en) Metalloprotease inhibitors
JP2004520347A (ja) Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US5166148A (en) 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
EP1500648A1 (en) Novel piperidine derivative
MX2008015979A (es) Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
US5604242A (en) Heterocyclic chemistry
EP0376358A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
MXPA00005520A (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
KR100838645B1 (ko) 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 피페리딘 화합물
CA2193178C (en) Matrix metalloprotease inhibitors
NZ523652A (en) 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-pyridine or 4-((2,3-dimethoxyphenyl)-4-pyridine