CN113747895A - 包含pkm2调节剂的组合物和用其治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供结构(I)化合物：或其药学上可接受的盐，单独或与第二治疗剂组合，以及用其治疗PKM2‑介导的疾病或障碍的方法。
Description
技术领域
本公开涉及组合治疗，包含所述组合治疗的组合物，和它们用于治疗PKM2-介导的疾病或障碍的用途。
背景技术
PKM2在癌细胞中上调(Altenberg B.,Greulich K.O.,Genomics 84(6):1014-20(2004))并且与另选剪接的和组成型活性的PKM1同种型相比已显示增加致肿瘤性(Christofk H.R.,Vander Heiden M.G.,Harris M.H.,et al.,Nature 452(7184):230-33(2008)；Goldberg M.S.,Sharp P.A.,J.Exp.Med.209(2):217-24(2012))。从PKM1向PKM2的移动在代谢上重编程细胞以形成这样的环境，其中肿瘤发生细胞能够将其能量需求与其对支持细胞生长的生物分子构造单元的需求平衡。癌细胞通过多种机理将其依赖性从PKM1向PKM2移动，包括癌蛋白结合(Kosugi M.,Ahmad R.,Alam M.,Uchida Y.,Kufe D.,PLoS One6(11):e28234(2011)；Zwerschke W.,Mazurek S.,Massimi P.,Banks L.,Eigenbrodt E.,Jansen-Durr P.,Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.96(4):1291-96(1999))，酪氨酸磷酸化(Hitosugi T.,Kang S.,Vander Heiden M.G.,et al.,Sci.Signal2(97):ra73(2009)；Presek P.,Glossmann H.,Eigenbrodt E.,et al.,Cancer Res.40(5):1733-41(1980)；Presek P.,Reinacher M.,Eigenbrodt E.,FEBS Lett.242(1):194-98(1988))，赖氨酸乙酰化(Lv L.,Li D.,Zhao D.,et al.,Mol.Cell 42(6):719-30(2011))，半胱氨酸氧化(Anastasiou D.,Poulogiannis G.,Asara J.M.,et al.,Science 334(6060):1278-83(2011))，和脯氨酰基羟基化(Chen N.,Rinner O.,Czernik D.,et al.,Cell Res.21(6):983-86(2011))。在各情况下，PKM2活性都与增加的致肿瘤性相关。作为部分活性的酶，PKM2创造这样的机会，其中小分子PKM2活化剂(Boxer M.B.,Jiang J.K.,Vander Heiden M.G.,et al.,J.Med.Chem.53(3):1048-55(2010)；Jiang J.K.,Boxer M.B.,Vander HeidenM.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.20(11):3387-93(2010)；Walsh M.J.,BrimacombeK.R.,Veith H.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.21(21):6322-27(2011))和抑制剂均能有效破坏癌细胞所需的代谢平衡。因此，PKM2活化剂和抑制剂均已被建议充当有用的抗癌疗法。
PKM2，特别是二聚体形式，已与低含氧量环境中的肿瘤代谢相关：PyruvateKinase M2at a Glance,Yang,W.and Lu,Z.,Journal of Cell Science 128:pp1655-1660(2015)并且预期相关的是，已鉴定出促进肿瘤诱变和免疫脱逃的一系列机理，例如描述于：Role of the Tumor Microenvironment in PD-L1/PD-1-mediated Tumor ImmuneEscape,Jiang,X.et al.,Molecular Cancer 18(10):pp1-17(2019)DOI/10.1186/s12943-018-0928-4,PKM2Promotes Tumor Angiogenesis by Regulating HIF-1-αthrough NF-κΒActivation,Azoitei,N.et al.,Molecular Cancer 15(03):pp1-15(2016)DOI/10.1186/s12943-015-0490-2；PKM2Under Hypoxic Environment Causes Resistance tomTOR inhibitor in Human Castration Resistant Prostate Cancer,Yasumizu,Y.etal.,Oncotarget,9:(45),pp 27698-27707(2018)；Pyruvate Kinase M2is a PHD3-Stimulated Coactivator for Hypoxia-Inducible Factor 1,Luo,W.et al.,Cell,145:pp732-744(2011)；The Biology of Cancer:Metabolic Reprogramming Fuels CellGrowth and Proliferation,DeBerardinis,R.J.et al.,Cell Metabolism,7:pp 11-20(2008),DOI10.1016/j.cmet:2007.10.002。
更新近地，Molecular Landmarks of Tumor Hypoxia Across Cancer Types,Bhandari,V.et al.,Nature Genetics,51(2月):pp 308-321(2019)已研究了肿瘤微环境。虽然肿瘤中一般存在一系列范围的缺氧(例如在研究所调查的19种肿瘤类型中，头颈、宫颈和肺的鳞状细胞肿瘤的低含氧量程度最高，而甲状腺和前列腺的腺癌的低含氧量则程度最低)，研究者鉴定了在给定肿瘤类型中的一系列范围的低含氧量环境，这意味着鉴定给定肿瘤类型的低含氧量肿瘤变种可以提供应对所述肿瘤类型的PKM2-或免疫检查点-靶向IO疗法的敏感性或抗性的手段。
一直存在对PKM2-介导的障碍或疾病的新治疗和疗法的需要。
发明概要
本公开提供组合治疗及其药物组合物，其包含PKM2-调节化合物(例如PKM2的活化剂)。本公开还提供治疗PKM2-介导的障碍或疾病的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的包含PKM2-调节化合物(例如结构(I)化合物)的组合治疗。
本公开的一方面提供治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物：
或其药学上可接受的盐；和免疫学检查点抑制剂。
本公开的又一方面，提供方法用于治疗癌症，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中癌症是晚期实体肿瘤。
本公开的又一方面，提供方法用于治疗癌症，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和激酶抑制剂。在实施方式中，激酶抑制剂不包括索拉非尼。
本公开的又一方面，提供方法用于治疗EGFR-突变型非小细胞肺癌(NSCLC)，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的又一方面，提供方法用于治疗癌症，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和铁死亡诱导剂。在实施方式中，铁死亡诱导剂不包括伊拉斯汀(erastin)，索拉非尼或顺铂。
本公开的又一方面，提供方法用于治疗NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在各种实施方式中，方法不包括向受试者给予产生活性氧类别的抗癌药。
本公开的又一方面，提供方法用于治疗癌症，所述方法包括向确认为具有含羟基乙酸代谢环境的癌性肿瘤的患者群体给予有效量的结构(I)化合物：
或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，用结构I化合物治疗伴随所述癌性肿瘤微环境中增加水平的葡萄糖。在某些实施方式中所述方法包括给予式I化合物和与之结合的一种或多种额外治疗剂。在某些实施方式中所述方法包括额外给予一种或多种检查点抑制剂。
本公开的又一方面提供方法用于治疗癌症，所述方法包括通过向有需要的受试者给予一定量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐来改变肿瘤微环境，所述量足以在肿瘤微环境中降低或消除调节性T细胞和/或增加淋巴细胞浸润，由此使得肿瘤对用免疫治疗剂治疗敏感：
在某些实施方式中所述方法额外地包括在给予结构(I)化合物之前、之后或同时进行一种或多种额外治疗剂的给予。在某些实施方式中额外治疗剂是免疫治疗剂。在治疗包括给予免疫治疗剂的某些实施方式中，所述试剂是PD-1，PD-L1或CTLA-4抑制剂中的一种或多种。在某些实施方式中所述治疗在所述肿瘤微环境中活化PKM2。在某些实施方式中用结构I化合物治疗降低在肿瘤微环境中的葡萄糖6-磷酸，磷酸甘油酸，磷酸烯醇丙酮酸和/或乳酸中的一种或多种。
在某些实施方式中治疗对造血癌提供。在某些实施方式中治疗对实体肿瘤癌提供。在某些实施方式中治疗对作为脊髓发育不良综合征(MDS)的癌提供。在某些实施方式中治疗对具有VHL突变的癌提供。在某些实施方式中治疗对下述癌提供：肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，燕麦细胞癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，隆凸性皮肤纤维肉瘤，头颈癌，皮肤或眼内黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，结直肠癌，肛门区域癌，胃癌，结肠癌，乳腺癌，妇科学肿瘤(例如子宫肉瘤，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌或外阴癌)，霍奇金病，肝细胞癌，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌(例如甲状腺癌、胰腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌)，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌(特别是激素顽固性的)，慢性或急性白血病，嗜酸性粒细胞增多症，淋巴细胞淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌(例如肾细胞癌，肾盂癌)，儿科恶性，中枢神经系统瘤(例如原发CNS淋巴瘤，脊柱轴肿瘤，成神经管细胞瘤，脑干胶质瘤或垂体腺瘤)，巴雷特食管(前恶性综合征)，成瘤性皮肤病，牛皮癣，蕈样真菌病，和良性前列腺肥大，恶性血液病，MDS，急性髓性白血病(AML)，多发性骨髓瘤，滤泡淋巴瘤，急性成淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤，膀胱癌和前列腺癌。
附图说明
在附图中，相同的索引数字指出相似的要素。要素在图中的尺寸和相对位置不一定按比例绘制，并且这些要素中的某些被扩大且定位以改善图的可辨认性。此外，所绘制的要素的特定形状并不期望传递任何关于该特定要素真实形状的信息，而是仅选用以便于在图中识别。
图1显示EGFR HCC827异种移植模型中的肿瘤体积，按时间函数作图(以天计)。
图2提供散点图显示各组的单独TTE，如实施例2描述。
图3用箱线图展示第21天各组的肿瘤体积分布，如实施例2描述。
图4包括描述于实施例2的研究的组中位数肿瘤生长图(上部小图)和Kaplan-Meier存活图(下部小图)。
图5将描述于实施例2的研究的组平均肿瘤生长±SEM作图。
图6A和6B提供描述于实施例2的研究的单独肿瘤生长曲线。
图7展示各组相对第1天的百分比平均体重变化，如实施例2描述。
图8显示用结构(I)化合物单独和与抗-PD-1抗体组合治疗的小鼠的肿瘤体积-时间图。
图9显示用传统膳食vs丝氨酸-和甘氨酸-耗尽膳食饲喂的小鼠的肿瘤体积-时间图。
图10A和10B展示在蒽环类抗生素与结构(I)化合物之间的增效效果。
图11描述用厄洛替尼与结构(I)化合物组合治疗的小鼠的肿瘤体积-时间图。
图12比较用叶酸结合蛋白(FBP)或结构(I)化合物处理的A549细胞的倍数活化。
图13显示用结构(I)化合物处理的A549细胞的PKM2活性。
图14显示用结构(I)化合物处理的细胞的细胞存活率。
图15显示在培养基缺少丝氨酸的情况下用结构(I)化合物处理的细胞的细胞存活率。
图16比较示于图14和图15的数据。
图17描述与对照样品相比用结构(I)化合物处理的A549细胞中的谷胱甘肽减少。
图18A和18B显示描述于实施例11的MC38-e423研究中的小鼠的单独距终点时间的图。图18A显示组1-8的结果，而图18B显示组9-16的结果。
图19A和19B显示描述于实施例11的MC38-e423研究的小鼠第19天的肿瘤体积分布图。图19A显示组1-8的结果，和图19B显示组9-16的结果。
图20A和20B显示描述于实施例11的MC38-e423研究中的小鼠的中位数肿瘤生长图(上部小图)和Kaplan-Meier图(下部小图)。图20A显示组1-8的结果，和图20B显示组9-16的结果。
图21A和21B显示描述于实施例11的MC38-e423研究的小鼠的平均肿瘤体积图。图21A显示组1-8的结果，和图21B显示组9-16的结果。
图22A-22D显示描述于实施例11的MC38-e423研究的小鼠的单独肿瘤生长曲线图。图22A显示组1-4的结果，图22B显示组5-8的结果，图22C显示组9-12的结果，和图22C显示组13-16的结果。
图23A和23B显示描述于实施例11的MC38-e423研究的小鼠相对第1天的百分比组平均体重变化图。图23A显示组1-8的结果，和图23B显示组9-16的结果。
图24A-24C显示描述于实施例11的MC38-e423研究中组1、4、6、11、14和16的小鼠的中位数肿瘤生长总图(图24A)，组1、7、12和16的小鼠Kaplan-Meier图(图24B)，和组1、4、6、11、14和16的小鼠的Kaplan-Meier图(图24C)。
图25显示描述于实施例12的CT26研究的小鼠的平均肿瘤体积图。
图26A和26B分别显示描述于实施例12的CT26研究的小鼠的每日组平均体重图和相对第0天的百分比组平均体重变化。
发明详述
本文描述本公开的各种(枚举的)实施方式。将认识到的是，在各实施方式中指定的特征可以与指定的其它特征组合以提供本公开的进一步实施方式。
实施方式1.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物：
或其药学上可接受的盐；和
免疫学检查点抑制剂。
实施方式2.治疗晚期实体肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施方式3.实施方式2的方法，其中所述晚期实体肿瘤在使用免疫肿瘤学试剂的情况下已发展。
实施方式4.实施方式2或3的方法，还包括向受试者给予有效量的免疫学检查点抑制剂。
实施方式5.实施方式1或4的方法，其中所述免疫学检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，OX40抑制剂，或其组合。
实施方式6.实施方式1、4和5中任一项的方法，其中所述免疫学检查点抑制剂是PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，OX40抑制剂，或其组合。
实施方式7.实施方式1、4或5的方法，其中所述免疫学检查点抑制剂包含CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂。
实施方式8.实施方式5和7中任一项的方法，其中CTLA-4抑制剂包含伊匹木单抗，曲美木单抗，或其组合。
实施方式9.实施方式5-8中任一项的方法，其中PD-1抑制剂包含纳武单抗(Nivolumab)，Pembrolizumab，Pidilizumab，Cemiplimab，或其组合。
实施方式10.实施方式5-9中任一项的方法，其中PD-1抑制剂包含纳武单抗，Pembrolizumab，或其组合。
实施方式11.实施方式5或6的方法，其中PD-L1抑制剂包含Avelumab，阿特珠单抗，Durvalumab，或其组合。
实施方式12.实施方式5或6的方法，其中PD-L1抑制剂包含Avelumab，阿特珠单抗，或其组合。
实施方式13.实施方式5或6的方法，其中OX40抑制剂包含BMS986178。
实施方式14.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和激酶抑制剂。
实施方式15.实施方式14的方法，其中激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。
实施方式16.实施方式15的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。
实施方式17.治疗EGFR-突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施方式18.实施方式17的方法，其中所述EGFR-突变型NSCLC在使用酪氨酸激酶抑制剂的情况下已发展。
实施方式19.实施方式17或18的方法，还包括向受试者给予有效量的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。
实施方式20.实施方式16或19的方法，其中RTK抑制剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，ErbB2抑制剂，血小板衍生性生长因子(PDGF)受体抑制剂，或其组合。
实施方式21.实施方式20的方法，其中EFGR抑制剂包含西妥昔单抗，奥希替尼，吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，或其组合。
实施方式22.实施方式20的方法，其中VEGF抑制剂包含贝伐珠单抗。
实施方式23.实施方式20的方法，其中ErbB2抑制剂包含曲妥珠单抗。
实施方式24.实施方式14的方法，其中激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶抑制剂。
实施方式25.实施方式24的方法，其中S/T激酶抑制剂是B-RAF抑制剂，周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，丝裂原-活化的蛋白质激酶，或其组合。
实施方式26.实施方式14-16和19-25中任一项的方法，条件是激酶抑制剂或RTK抑制剂不包括索拉非尼。
实施方式27.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和铁死亡诱导剂。
实施方式28.实施方式27的方法，其中铁死亡诱导剂包含柳氮磺吡啶。
实施方式29.实施方式27或28的方法，条件是铁死亡诱导剂不包括伊拉斯汀，索拉非尼，或顺铂。
实施方式30.实施方式1、5-16和20-29中任一项的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
实施方式31.实施方式30的方法，其中血液学癌症选自急性髓性白血病(AML)，多发性骨髓瘤，滤泡淋巴瘤，急性成淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤。
实施方式32.实施方式30的方法，其中血液学癌症是NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤。
实施方式33.实施方式1、5-16和20-29中任一项的方法，其中所述癌症是实体肿瘤癌。
实施方式34.实施方式33的方法，其中实体肿瘤癌是肺癌，胰腺癌，皮肤癌，子宫癌，卵巢癌，结直肠癌，乳腺癌，肝细胞癌，肾癌，或其组合。
实施方式35.实施方式33或34的方法，其中实体肿瘤癌是癌瘤。
实施方式36.实施方式34或35的方法，其中实体肿瘤癌是肺癌。
实施方式37.实施方式36的方法，其中实体肿瘤癌是NSCLC。
实施方式38.实施方式33-37中任一项的方法，其中实体肿瘤癌是EFGR-突变型癌，BRAF-突变型癌，ROS1-突变型癌，ALK-突变型癌，或其组合。
实施方式39.实施方式37或38的方法，其中实体肿瘤癌是EGFR-突变型NSCLC。
实施方式40.实施方式39的方法，其中所述EGFR-突变型NSCLC在使用酪氨酸激酶抑制剂的情况下已发展。
实施方式41.实施方式33-35中任一项的方法，其中实体肿瘤癌是结肠癌。
实施方式42.实施方式33-41中任一项的方法，其中实体肿瘤癌是晚期实体肿瘤癌。
实施方式43.实施方式42的方法，其中晚期实体肿瘤癌在使用免疫肿瘤学试剂的情况下已发展。
实施方式44.治疗NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施方式45.实施方式1-44中任一项的方法，条件是所述方法不包括向受试者给予产生活性氧类别的抗癌药。
实施方式46.用于方法中的药物组合，所述方法用于在有需要的受试者中治疗癌症，所述药物组合包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和激酶抑制剂。
实施方式47.实施方式46的药物组合，其中激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。
实施方式48.实施方式47的药物组合，其中酪氨酸激酶抑制剂是受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。
实施方式49.用于治疗EGFR-突变型NSCLC方法中的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施方式50.实施方式49的药物组合物，其中EGFR-突变型NSCLC在使用酪氨酸激酶抑制剂的情况下已发展。
实施方式51.实施方式49或50的药物组合物，其中所述方法还包括向受试者给予有效量的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。
实施方式52.实施方式48或51的药物组合或组合物，其中RTK抑制剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，ErbB2抑制剂，血小板衍生性生长因子(PDGF)受体抑制剂，或其组合。
实施方式53.实施方式52的药物组合或组合物，其中EFGR抑制剂包含西妥昔单抗，奥希替尼，吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，或其组合。
实施方式54.实施方式52的药物组合或组合物，其中VEGF抑制剂包含贝伐珠单抗。
实施方式55.实施方式52的药物组合或组合物，其中ErbB2抑制剂包含曲妥珠单抗。
实施方式56.实施方式46的药物组合，其中激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶抑制剂。
实施方式57.实施方式56的药物组合，其中S/T激酶抑制剂是B-RAF抑制剂，周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，丝裂原-活化的蛋白质激酶，或其组合。
实施方式58.实施方式46-48和51-57中任一项的药物组合或组合物，条件是激酶抑制剂或RTK抑制剂不包括索拉非尼。
实施方式59.实施方式46-48和51-58中任一项的药物组合，其中结构(I)化合物和激酶抑制剂或RTK抑制剂仅在人体内相互接触。
实施方式60.用于方法中的药物组合，所述方法用于在有需要的受试者中治疗癌症，所述药物组合包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和免疫学检查点抑制剂。
实施方式61.用于在有需要的受试者中治疗晚期实体肿瘤的方法中的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施方式62.实施方式61的药物组合物，其中所述晚期实体肿瘤在使用免疫肿瘤学试剂的情况下已发展。
实施方式63.实施方式61或62的药物组合物，其中所述方法还包括向受试者给予有效量的免疫学检查点抑制剂。
实施方式64.实施方式60或63的药物组合或组合物，其中所述免疫学检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，OX40抑制剂，或其组合。
实施方式65.实施方式60、63和64中任一项的药物组合或组合物，其中所述免疫学检查点抑制剂是PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，OX40抑制剂，或其组合。
实施方式66.实施方式60、63和64中任一项的药物组合或组合物，其中免疫学检查点抑制剂包含CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂。
实施方式67.实施方式64或66的药物组合或组合物，其中CTLA-4抑制剂包含伊匹木单抗，曲美木单抗，或其组合。
实施方式68.实施方式64-67中任一项的药物组合或组合物，其中PD-1抑制剂包含纳武单抗，Pembrolizumab，Pidilizumab，Cemiplimab，或其组合。
实施方式69.实施方式64-68中任一项的药物组合或组合物，其中PD-1抑制剂包含纳武单抗，Pembrolizumab，或其组合。
实施方式70.实施方式64、65和67-69中任一项的药物组合或组合物，其中PD-L1抑制剂包含Avelumab，阿特珠单抗，Durvalumab，或其组合。
实施方式71.实施方式64、65和67-70中任一项的药物组合或组合物，其中PD-L1抑制剂包含Avelumab，阿特珠单抗，或其组合。
实施方式72.实施方式64、65和67-71中任一项的药物组合或组合物，其中OX40抑制剂包含BMS 986178。
实施方式73.实施方式60和63-72中任一项的药物组合，其中结构(I)化合物和免疫学检查点抑制剂仅在人体内相互接触。
实施方式74.用于方法中的药物组合，所述方法用于在有需要的受试者中治疗癌症，所述药物组合包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和铁死亡诱导剂。
实施方式75.实施方式74的药物组合，其中铁死亡诱导剂包含柳氮磺吡啶。
实施方式76.实施方式74或75的药物组合，条件是铁死亡诱导剂不包括伊拉斯汀，索拉非尼，或顺铂。
实施方式77.实施方式46-76中任一项的药物组合，条件是所述药物组合不包括产生活性氧类别的抗癌药。
实施方式78.实施方式46-48、51-60和64-77中任一项的药物组合，其中所述癌症是血液学癌症。
实施方式79.实施方式78的药物组合，其中血液学癌症选自急性髓性白血病(AML)，多发性骨髓瘤，滤泡淋巴瘤，急性成淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤。
实施方式80.权利要求79的药物组合，其中血液学癌症是NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤。
实施方式81.实施方式46、47、52-60和64-76中任一项的药物组合，其中所述癌症是实体肿瘤癌。
实施方式82.实施方式46、47、52-77或81的药物组合，其中实体肿瘤癌是肺癌，胰腺癌，皮肤癌，子宫癌，卵巢癌，结直肠癌，乳腺癌，肝细胞癌，肾癌，或其组合。
实施方式83.实施方式81或82的药物组合，其中实体肿瘤癌是癌。
实施方式84.实施方式82或83的药物组合，其中实体肿瘤癌是肺癌。
实施方式85.实施方式84的药物组合，其中实体肿瘤癌是NSCLC。
实施方式86.实施方式81-85中任一项的药物组合，其中实体肿瘤癌是EFGR-突变型癌，BRAF-突变型癌，ROS1-突变型癌，ALK-突变型癌，或其组合。
实施方式87.实施方式85或86的药物组合，其中NSCLC是EFGR-突变型NSCLC。
实施方式88.实施方式85-87中任一项的药物组合，其中NSCLC是在使用酪氨酸激酶抑制剂的情况下已发展的EGFR-突变型NSCLC。
实施方式89.实施方式81-83中任一项的药物组合，其中实体肿瘤癌是结肠癌。
实施方式90.实施方式81-89中任一项的药物组合，其中实体肿瘤癌是晚期实体肿瘤癌。
实施方式91.实施方式90的药物组合，其中所述晚期实体肿瘤癌在使用免疫肿瘤学试剂的情况下已发展。
实施方式92.实施方式74-91中任一项的药物组合，其中结构(I)化合物和铁死亡抑制剂仅在人体内相互接触。
实施方式93.用于在有需要的受试者中治疗NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的药物组合物，药物组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施方式94.治疗癌症的方法，包括鉴定具有含低含氧量环境的癌性肿瘤的患者群体和向其给予结构I化合物：
实施方式95.治疗方法，包括通过向有需要的受试者给予一定量的结构I化合物：
实施方式96.实施方式94或95的治疗方法，其包括额外给予一种或多种治疗剂。
实施方式97.实施方式96的方法，其中给予的额外治疗剂是免疫治疗剂。
实施方式98.实施方式96或97中任一项的方法，其中额外治疗剂是检查点抑制剂。
实施方式99.实施方式96至98的方法，其中额外治疗剂是PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂中的一种或多种。
实施方式100.实施方式96至99的方法，其中额外治疗剂选自纳武单抗和ipilmumab。
实施方式101.实施方式96至100中任一项的方法，其中额外治疗剂在给予式I化合物之前、之后或同时给予。
本公开的其它特征在虑及上文说明示范性实施方式的情况下将是明显的，所述实施方式旨在说明本公开而非意在对其限制。
定义
出于理解本说明书的意图，下述定义将适用，并且在适当时所用的单数术语也包括复数。说明书中所用的术语具有下述含义，除非上下文另有清楚指示。
本文描述的全部方法能够以任何适宜次序进行，除非本文另有指定或除非与上下文明显矛盾。本文使用任意各种实例或示范性语言(例如"比如")仅期望更佳地说明本公开而非对另有保护要求的本公开范围加以限制。
在本公开上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用的术语"一"、"一个"、"一种"和相似术语应解释为涵盖单数和复数两者，除非本文另有指定或与上下文明显矛盾。
短语"药学上可接受的"指出物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与组成配制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有指出，术语"结构(I)化合物"是指化合物以及异构体，包括例如结构异构体和构象异构体(包括旋转异构体和阻转异构体)，互变异构体，同位素标记的化合物(包括氘取代)，和固有形成的部分(例如互变异构体、多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。还包括盐，尤其是药学上可接受的盐。
构象的异构体(或构象异构体)是异构体，其能够通过围绕一个或多个键旋转而区别。旋转异构体是通过围绕单键旋转区别的构象异构体。这些术语包括阻转异构体。
术语"阻转异构体"是指旋转异构，其因立体位阻引起的轴或平面手性而固定为特定构象，所述位阻形成足够高的势垒阻止由于例如立体干扰实现其它构象所必需的旋转，从而能够分离特定异构体。
"互变异构体"是指质子从分子的一个原子位移至相同分子的又一个原子。实施方式包括结构(I)化合物的互变异构体。
用来制备结构(I)化合物及其中间体的全部方法都视为本公开的一部分。结构(I)化合物可以通过常规方法例如通过色谱法或分步结晶纯化。
取决于方法条件，本公开的终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐都属于本公开范围。如果希望，化合物的一种形式可以转化为又一形式。游离碱或酸可以转化为盐；盐可以转化为游离化合物或又一盐；或异构化合物的混合物可以分离为单独的异构体。
药学上可接受的盐是优选的。然而，其它盐可以用于例如在制备期间可以使用的分离或纯化步骤中，从而属于本公开范围。
如本文所用，"药学上可接受的盐"是指本公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐修饰。例如药学上可接受的盐包括乙酸盐，抗坏血酸盐，己二酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，溴化物/氢溴酸盐，碳酸氢盐/碳酸盐，硫酸氢盐/硫酸盐，樟脑磺酸盐，癸酸盐，氯化物/盐酸盐，氯茶碱酸盐(chlortheophyllonate)，柠檬酸盐，乙烷二磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，谷氨酸盐，戊二酸盐，羟乙酸盐，马尿酸盐，氢碘酸盐/碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐/羟基丙二酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，萘甲酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，十八烷酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，苯基乙酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，水杨酸类，硬脂酸盐，琥珀酸盐，氨基磺酸盐，磺基水杨酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐和昔萘酸盐形式。
药学上可接受的酸加成盐能够与无机酸和有机酸形成。能够自其衍生盐的无机酸包括例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等。能够自其衍生盐的有机酸包括例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐能够与无机和有机碱形成。能够自其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表第I至XII栏的金属。在某些实施方式中，盐衍生自钠，钾，铵，钙，镁，铁，银，锌和铜；特别适宜的盐包括铵盐，钾盐，钠盐，钙盐和镁盐。能够自其衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，取代胺包括天然取代胺，环状胺，碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺，N,N'-二苄基乙二胺，胆酸盐，二乙醇胺，二乙胺，赖氨酸，葡甲胺，哌嗪和氨丁三醇。
本公开的药学上可接受的盐能够通过常规化学方法合成自含有碱性或酸性部分的母体化合物。一般地，所述盐能够制备如下：在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸反应；一般地，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适宜盐的列表可参见Allen,L.V.,Jr.,ed.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,PharmaceuticalPress,London,UK(2012)，通过援引将其公开并入本文。
结构(I)化合物可以与适宜的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以通过已知共晶形成程序制备自结构(I)化合物。所述程序包括在结晶条件下在溶液中将结构(I)化合物与共晶形成剂研磨、加热、共升华、共熔化或接触，和分离由此形成的共晶。适宜的共晶形成剂包括描述于WO2004/078163的那些。于是本公开还提供包含结构(I)化合物的共晶。在某些实施方式中，共晶包含结构(I)化合物和共晶形成剂。
本文提供的任何式也期望代表结构(I)化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记化合物具有本文式中描述的结构，但是化合物标记形式中的一个或多个原子含有一种或多种同位素，其与所选原子质量或质量数的原子的天然丰度相比以统计学上显著更高的比例存在。在这方面能够掺入结构(I)化合物的同位素的实例包括氢，碳，氮，氟，氧，亚磷酸，硫，氯和碘的同位素分别比如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F 31P，32P，35S，36Cl，123I，124I，125I。本公开包括如本文所定义的各种同位素标记化合物，例如已掺入放射性同位素比如3H和14C的那些，或已掺入非放射性同位素比如2H和13C的那些。所述同位素标记化合物用于例如代谢研究(用14C)，反应动力学研究(用例如2H或3H)，检测或成像技术比如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)包括药物或底物组织分布测试，或患者的放射性治疗当中。尤其是，18F或标记的化合物可以特别希望用于PET或SPECT研究。
此外，用更重同位素特别氘(也即2H或D)取代可以提供更高代谢稳定性所导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指标改善。应理解氘在该上下文中视为结构(I)化合物的取代基。上述更重同位素特别氘的浓度可以通过同位素富集因子定义。术语"同位素富集因子"如本文所用，意指在指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本公开化合物的取代基表示为氘，则所述化合物对于各指定氘原子具有至少3500(在各指定氘原子的52.5％氘掺入)，至少4000(60％氘掺入)，至少4500(67.5％氘掺入)，至少5000(75％氘掺入)，至少5500(82.5％氘掺入)，至少6000(90％氘掺入)，至少6333.3(95％氘掺入)，至少6466.7(97％氘掺入)，至少6600(99％氘掺入)，或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
同位素标记的结构(I)化合物能够一般通过本领域技术人员已知的常规技术或通过本文描述的方案或实例和制备中公开的方法(或类似于本文描述的那些)制备，用适当的或可容易获得的同位素标记试剂取代所用的非同位素标记的试剂。所述化合物具有各种可能应用，例如作为标准品和试剂来确定潜在药物化合物结合靶标蛋白质或受体的能力，或在体内或在体外成像结合生物学受体的本公开化合物。
术语"溶剂化物"意指结构(I)化合物与一种或多种有机或无机溶剂分子的物理结合。该物理结合包括成氢键。在某些情况下，例如在一种或多种溶剂分子掺入结晶固体晶格的情况下，能够分离溶剂化物。溶剂化物中的溶剂分子可以以规律排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计量的或非化学计量量的溶剂分子。"溶剂化物"涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示范性溶剂化物包括水合物，乙醇盐，甲醇盐和异丙醇盐。溶剂化方法一般是本领域已知的。
如本文所用，"多晶型物"是指晶型，其具有相同化学结构/组成，但具有形成晶体的分子和/或离子的不同空间排列。结构(I)化合物能够作为无定形固体或结晶固体提供。能够使用冻干来提供固体结构(I)化合物。
术语"PKM2-介导的障碍或疾病"是指受PKM2直接或间接调节的任何障碍或疾病。
术语"PKM2"是指基因或蛋白质丙酮酸激酶肌肉同工酶M2。
术语"恶性"也称为癌症，其是指异常细胞不受控地分裂并且能够侵入附近组织的疾病。恶性细胞还能够通过血液和淋巴系统扩散至身体的其它部分。存在数种主要类型的恶性。癌瘤是在皮肤中或在内衬或覆盖内脏器官的组织中开始的恶性。肉瘤是在骨骼，软骨，脂肪，肌肉，血管或其它结缔组织或支持组织中开始的恶性。白血病是在血液-形成组织比如骨髓中开始并导致大量异常血液细胞产生并进入血液的恶性。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是在免疫系统细胞中开始的恶性。中枢神经系统癌是在脑和脊髓组织中开始的恶性。
术语"实体肿瘤"是指异常组织团块形成的恶性/癌，其通常不含囊或液体区。实体肿瘤根据组织/细胞来源命名/分类。实例包括肉瘤和癌瘤。
术语"白血病"是指在血液-形成组织比如骨髓中开始的血液学或血液细胞恶性/癌。实例包括急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞的白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
术语"淋巴瘤"是指在免疫系统细胞中开始的淋巴细胞恶性/癌。实例包括非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语"受试者"是指动物。一般地，动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类(例如人类)，牛，绵羊，山羊，马，犬，猫，兔子，大鼠，小鼠，鱼，鸟等。在某些实施方式中，受试者是灵长类。在其它实施方式中，受试者是人类。示范性受试者包括具有癌病风险因素的任何年龄的人类。
如本文所用，受试者是"需要"治疗的条件是所述受试者(优选人类)会在生物学上、医学上或生活质量上从所述治疗获益。
如本文所用，术语"抑制"、"遏制"或"阻止"是指减少或压制给定的病况、症状或障碍或疾病，或显著降低生物学活动或过程的基线活性。
如本文所用，术语"处理"、"治"或"治疗"任何疾病/障碍是指在受试者比如哺乳动物特别是人类中治疗所述疾病/障碍，并且包括：(a)改善疾病/障碍(例如减缓或停止或降低所述疾病/障碍或其临床症状中的至少一种的发展)；(b)缓解或调节疾病/障碍(例如在物理/身体上(例如稳定化可辨别的症状)、在生理学上(例如稳定化身体参数)或在两方面停止疾病/障碍发展(稳定化)，导致疾病/障碍消退，或导致疾病/障碍缓解)；(c)减轻或改善至少一种身体参数包括受试者不可辨别的那些；和/或(d)预防或延缓疾病或障碍在受试者(例如哺乳动物)中发生的发作或发展或进展，尤其是在所述受试者(例如哺乳动物)易患疾病或障碍但仍未诊断患病的情况下如此。
术语"有效量"的结构(I)化合物是指一定量的结构(I)化合物，其将引起受试者的生物学或医学应答，例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，减轻病况，逆转、停止、减慢或延缓疾病发展，或预防疾病等。在一种实施方式中，术语"有效量"是指结构(I)化合物的量，其在给予受试者的情况下有效地(1)至少部分减轻，抑制，预防和/或改善由PKM2介导的病况或障碍或疾病；或(2)调节PKM2活性，尤其是在细胞环境中将其调节为四聚体形式。在某些实施方式中结构I化合物的"有效量"是足以在肿瘤微环境中引起希望变化的量。
在又一实施方式中，术语"有效量"是指结构(I)化合物的量，其在给予细胞或组织或非细胞生物学物质或培养基的情况下，有效地至少部分活化或增加PKM2活性；或至少部分活化或增加PKM2表达。
有效量能够取决于因素比如受试者体型和体重或疾病类型变化。本领域普通技术人员会能够研究本文含有的因素并且确定结构(I)化合物的有效量而无需过度实验。
给药方案和与结构I化合物组合给予额外治疗化合物的计划能够影响有效量的构成。结构(I)化合物能够在PKM2-介导的病况发作之前或之后向受试者给予。此外，数个分开的剂量以及错开的剂量能够每日或依次地给予，或者剂量能够连续输注或能够推注。此外，结构(I)化合物的剂量能够按治疗或预防情况的急迫性成比例地增加或降低。
治疗组合和药物组合物
本公开包括组合治疗，其包含结构(I)化合物和一种或多种额外治疗剂(例如但不限于激酶抑制剂，例如RTK，BTK，Pl3K，CDK，MEK或PIM抑制剂，免疫治疗剂(IO试剂)，例如但不限于单克隆抗体，细胞因子，CAR T-治疗，一种或多种免疫学检查点抑制剂(也称为"检查点抑制剂")，铁死亡诱导剂，等)。术语"组合治疗"是指给予两种或更多种治疗剂来治疗描述于本公开的医学疾病、障碍或病况。所述给予涵盖这些治疗剂以基本上同时的方式共同给药，以及包括下述的剂量给药方案：(i)各试剂同时给药，或在给予结构I化合物之前、之后或同时以所安排的方式给予试剂。在某些实施方式中结构I化合物可以与其它治疗剂一起比如在具有固定比率活性成分的单个胶囊中给予。另选地，所述给予涵盖在各活性成分的多个或分开容器中共同给药(例如胶囊，粉末和液体)。结构(I)化合物和第二治疗剂能够经由相同给药途径或经由不同给药途径给予。粉末和/或液体可以在给药之前重构或稀释为希望剂量。此外，所述给药也涵盖在大约相同的时间或在不同的时间以顺序方式使用各类型治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文描述的疾病、病况或障碍中的有益效果。在特别的实施方式中，组合治疗包含结构(I)化合物和第二治疗剂，条件是组合治疗不包括具有在癌细胞中增加ROS产生的作用机理的抗癌药(称为"产生ROS的抗癌药")。
本公开组合治疗包括组合治疗，其包含结构(I)化合物和激酶抑制剂。激酶抑制剂破坏细胞之间的信号转导。激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(例如奥希替尼，吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，索拉非尼等)和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如GSK690693(GSK)，XL418(Exelisis Inc.)，索拉非尼，VQD-002(VioQuest Pharmaceuticals)等)。在各种实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和激酶抑制剂。在某些所述实施方式中，激酶抑制剂抑制的激酶活性与癌症有关。
在实施方式中，本公开组合治疗，其包含结构(I)化合物和酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和酪氨酸激酶抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和酪氨酸激酶抑制剂，条件是所述组合治疗不包括索拉非尼。
激酶抑制剂包括受体酪氨酸激酶(RTK)家族成员的抑制剂。RTK家族包括表皮生长因子受体(EGFR)，其可以被例如奥希替尼，吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼抑制；VEGF，其可以被例如贝伐珠单抗抑制；和erbB2，其可以被例如曲妥珠单抗抑制。抑制RTK家族成员的治疗，包括抑制EGFR、VEGF或erbB2的治疗剂，可以与PKM2-调节化合物组合用来治疗疾病。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和激酶抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和EFGR抑制剂。在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和EFGR抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些实施方式中，EGFR抑制剂是西妥昔单抗
奥希替尼，吉非替尼(例如
)，厄洛替尼(例如厄洛替尼盐酸盐
)，阿法替尼，C225(ImClone Systems,Inc.,New York,NY)，抗-EGFR 22Mab(ImClone Systems,Inc.,NewYork,NY)，ZD-1839(AstraZeneca)，BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)，MDX-447(MedarexInc.,Annandale,NJ)，OLX-103(Merck&Co.,Whitehouse Station,NJ)，EGF融合毒素(Seragen Inc.,Hopkinton,MA)，帕木单抗，达可替尼，或其组合。在某些实施方式中，EGFR抑制剂是描述于WO 95/19970(公开于1995年7月27日)，WO 98/14451(公开于1998年4月9日)，WO 98/02434(公开于1998年1月22日)，或U.S.专利号5,747,498(颁布于1998年5月5日)的EGFR抑制剂中的一种或多种，其通过援引并入本文用于其有关教导。
在各种实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和EGFR抑制剂，其选自西妥昔单抗
奥希替尼，吉非替尼(例如
)，厄洛替尼(例如厄洛替尼盐酸盐
)，阿法替尼，或其组合。在其它实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和EGFR抑制剂，其选自帕木单抗，达可替尼，或两者。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和VEGF抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些所述实施方式中，VEGF抑制剂是贝伐珠单抗，SU-5416(Sugen Inc.,South San Francisco,CA)，SU-6668(Sugen Inc.,South SanFrancisco,CA)，IM862(Cytran Inc.,Kirkland,WA)，抗-VEGF单克隆抗体(Genentech,Inc.)，angiozyme，舒尼替尼，凡德他尼，合成的核酶(Ribozyme(Boulder,CO)和Chiron(Emeryville,CA))，或其组合。在某些实施方式中，VEGF抑制剂是一种或多种VEGF抑制剂，其描述于WO 01/60814A3(公开于2001年8月23日)，WO 99/24440(公开于1999年5月20日)，WO/1999/062890(公开于1999年9月12日)，WO 95/21613(公开于1995年8月17日)，WO 99/61422(公开于1999年12月2日)，U.S.专利号5,834,504(颁布于1998年11月10日)，WO 01/60814，WO 98/50356(公开于1998年11月12日)，U.S.专利号5,883,113(颁布于1999年3月16日)，U.S.专利号5,886,020(颁布于1999年3月23日)，U.S.专利号5,792,783(颁布于1998年8月11日)，WO 99/10349(公开于1999年3月4日)，WO 97/32856(公开于1997年9月12日)，WO97/22596(公开于1997年6月26日)，WO 98/54093(公开于1998年12月3日)，WO 98/02438(公开于1998年1月22日)，WO 99/16755(公开于1999年4月8日)，或WO 98/02437(公开于1998年1月22日)，通过援引将其全部并入本文用于其有关教导。
在各种实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和贝伐珠单抗。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和舒尼替尼，凡德他尼，或两者。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和ErbB2抑制剂。在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和ErbB2抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些所述实施方式中，ErbB2抑制剂是曲妥珠单抗，GW-282974(GlaxoWellcome plc)，AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.,The Woodlands,TX)，2B-1(Chiron)，或其组合。在某些实施方式中，ErbB2抑制剂是一种或多种ErbB2抑制剂，其描述于WO 98/02434(公开于1998年1月22日)，WO 99/35146(公开于1999年7月15日)，WO 99/35132(公开于1999年7月15日)，WO 98/02437(公开于1998年1月22日)，WO 97/13760(公开于1997年4月17日)，WO 95/19970(公开于1995年7月27日)，U.S.专利号5,587,458(颁布于1996年12月24日)，U.S.专利号6,284,764(颁布于2001年9月4日)，和U.S.专利号5,877,305(颁布于1999年3月2日)，通过援引将其全部并入本文用于其有关教导。
在各种实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和拉帕替尼。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和血小板衍生性生长因子(PDGF)受体抑制剂。在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和PDGF受体抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些所述实施方式中，PDGF受体抑制剂是伊马替尼
林法尼布(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，可获自Genentech)；苹果酸舒尼替尼
奎扎替尼(AC220,CAS 950769-58-1)；帕唑帕尼
阿昔替尼
索拉非尼
vargatef(BIBF1120,CAS 928326-83-4)；替拉替尼(BAY57-9352,CAS332012-40-5)；伐他拉尼二盐酸盐(PTK787,CAS 212141-51-0)；和莫替沙尼二磷酸盐(AMG706,CAS 857876-30-3,N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述于PCT公开No.WO 02/066470)，或其组合。在某些实施方式中，组合治疗包括PDGF受体抑制剂，条件是所述PDGF受体抑制剂不是索拉非尼。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和ALK抑制剂。在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和ALK抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些所述实施方式中，ALK抑制剂是克唑替尼
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和MET抑制剂。在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和MET抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些所述实施方式中，MET抑制剂是capmatinib(INC280,CAS 1029712-80-8)。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，条件是所述组合治疗不包括索拉非尼。
在某些实施方式中，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂是周期蛋白-依赖性激酶(CDK)抑制剂。在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和CDK抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些所述实施方式中，CDK抑制剂是ribociclib(LEE011,CAS1211441-98-3)；aloisine A；阿伏西地(alvocidib)(也称为黄酮吡多或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色烯酮，和描述于U.S.专利号5,621,002)；克唑替尼(PF-02341066,CAS 877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(2R,3S)-2-(羟基甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮，盐酸盐(P276-00,CAS 920113-03-7)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265,CAS 927880-90-8)；吲地磺胺(E7070)；细胞周期蛋白依赖激酶(CYC202)；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，盐酸盐(PD0332991)；地那西利(SCH727965)；N-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺(BMS 387032,CAS 345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂
-2-基]氨基]-苯甲酸(MLN8054,CAS 869363-13-3)；5-[3-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322,CAS 837364-57-5)；4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羧酸N-(哌啶-4-基)酰胺(AT7519,CAS 844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438,CAS 602306-29-6)；palbociclib(PD-0332991)；(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-环丙基亚氨代磺酰]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)；或其组合。
在某些实施方式中，额外治疗剂是CDK抑制剂。例如在某些实施方式中，CDK抑制剂是CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9的抑制剂，或其组合。在特别的实施方式中，CDK抑制剂是CDK9抑制剂。在某些实施方式中，CDK抑制剂是阿伏西地(alvocidib)，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，CDK抑制剂是阿伏西地前药，具有下述结构：
在其它实施方式中，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和PI3K抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些实施方式中，PI3K抑制剂是4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC 0941和描述于PCT公开Nos.WO 09/036082和WO 09/055730)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也称为BKM120或NVP-BKM120，和描述于PCT公开No.WO2007/084786)；alpelisib(BYL719)：(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(GSK1059615,CAS958852-01-2)；5-[8-甲基-9-(1-甲基乙基)-2-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-6-基]-2-嘧啶胺(VS-5584,CAS 1246560-33-7)，依维莫司
或其组合。
在实施方式中，激酶抑制剂是丝裂原-活化的蛋白质激酶(MEK)抑制剂。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和MEK抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些实施方式中，MEK抑制剂是XL-518(也称为GDC-0973，CasNo.1029872-29-4，可获自ACC Corp.)；司美替尼(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，也称为AZD6244或ARRY142886，描述于PCT公开No.WO2003077914)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称为CI-1040或PD184352和描述于PCT公开No.WO2000035436)；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为PD0325901和描述于PCT公开No.WO2002006213)；2,3-二[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-丁烷二腈(也称为U0126和描述于U.S.专利号2,779,780)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-环丙烷磺酰胺(也称为RDEA119或BAY869766和描述于PCT公开No.WO2007014011)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并氧杂环十四碳因-1,7(8H)-二酮](也称为E6201和描述于PCT公开No.WO2003076424)；2’-氨基-3’-甲氧基黄酮(也称为PD98059可获自BiaffinGmbH&Co.，KG，德国)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733,CAS 1035555-63-5)；哌吗色替(AS-703026,CAS 1204531-26-9)；曲莫替尼二甲亚砜(GSK-1120212,CAS 1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD8330)；3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro 4987655)；5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(MEK162)，或其组合。
在实施方式中，激酶抑制剂是B-RAF抑制剂。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和B-RAF抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在某些实施方式中，B-RAF抑制剂是瑞戈非尼(BAY73-4506,CAS 755037-03-7)；tuvizanib(AV951,CAS 475108-18-0)；威罗菲尼(
PLX-4032,CAS 918504-65-1)；encorafenib(也称为LGX818)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265,CAS 927880-90-8)；5-[1-(2-羟基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢茚-1-酮肟(GDC-0879,CAS 905281-76-7)；5-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(GSK2118436或SB590885)；(5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸(+/-)-甲基酯(也称为XL-281和BMS908662)，达拉非尼
N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(也称为PLX4720)，或其组合。
本公开的其它组合治疗包括组合治疗，其包含结构(I)化合物和检查点抑制剂。免疫学检查点以无差别方式阻止免疫系统攻击细胞，并且能够阻碍T细胞杀死已逃避免疫攻击的患病细胞。抑制检查点蛋白质可以用来引发或推进对所述细胞的免疫应答。检查点抑制剂包括CTLA-4，B7-1，B7-2，PD-1和PD-L1(例如CTLA-4，PD-1和PD-L1)的抑制剂，比如伊匹木单抗，纳武单抗，pembrolizumab，avelumab，和阿特珠单抗。抑制检查点蛋白质的治疗，包括抑制CTLA-4、PD-1或PD-L1的治疗剂，可以与PKM2-调节化合物组合用来治疗疾病。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和检查点抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和CTLA-4抑制剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。CTLA-4抑制剂的实例包括但不限于曲美木单抗(AstraZeneca/Medimmune)；ALPN-202(Alpine Immune Sciences)；RP2(Replimune)；BMS-986249，BMS-986218(Bristol-Myers Squibb)；Zalifrelimab(Agenus)；BMS-986249(CytomX Therapeutics)；BCD-217(BIOCAD)；Onc-392(OncoImmune)；IBI310(InnoventBiologics)；KN046(Alphamab)；MK-1308(Merck&CO)；Onc-392(Pfizer)；REGN4659(Regeneron Pharmaceuticals)；XmAb20717，XmAb22841(Xencor)；抗-CTLA-4 NF(Bristol-Myers Squibb)；MEDI5752(AstraZeneca)；AGEN1181(Agenus)；MGD019(MacroGenics)；ATOR-1015(Alligator Bioscience)；BCD-145(BIOCAD)；PSB205(Sound Biologics)；CS1002(CStone Pharmaceuticals)；ADU-1604(Aduro Biotech)；PF-06753512(Pfizer)；AGEN2041(Agenus)；伊匹木单抗(Hualan Biological Engineering)；ATOR-1144(Alligator Bioscience)；Zalifrelimab(UroGen Pharma,Recepta Biopharma)；HLX13(Shanghai Henlius Biotech)；ISA203(ISA Pharmaceuticals)；PRS-300系列A(PierisPharmaceuticals)；JHL1152(伊匹木单抗，JHL Biotech)；BA3071(BioAtla)；AGEN2041(Recepta Biopharma)；RP3(Replimune)；CG0161(Cold Genesys)；APL-509(Apollomics)；AGEN2041(Ludwig Institute for Cancer Research)；APC101(Advanced ProteomeTherapeutics)；BA3071(BeiGene)；BPI-002(BeyondSpring Pharmaceuticals)；CTLA-4抗体(Tikcro Technologies)；APL-509(JSR)；PBP1701(伊匹木单抗，Prestige BioPharma)；DB002，08003(DotBio)；OR-2299(OncoResponse)；或Yervoy(伊匹木单抗，Bristol-MeyersSquib)。
在某些所述实施方式中，CTLA-4抑制剂包含伊匹木单抗
曲美木单抗，或其组合。
在各种实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和CTLA-4抑制剂，其选自伊匹木单抗和曲美木单抗，或其组合。在特别的实施方式中，CTLA-4抑制剂是伊匹木单抗。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和PD-1抑制剂。在某些实施方式中，PD-1抑制剂包含纳武单抗，pembrolizumab，pidilizumab，cemiplimab，或其组合。
与本公开化合物组合使用有利的免疫检查点抑制剂包括：PD-1抑制剂，比如pembrolizumab
纳武单抗
cemiplimab
spartalizumab(PDR001)，Pidilizumab(CureTech)，MEDI0680(Medimmune)，cemiplimab(REGN2810)，dostarlimab(TSR-042)，PF-06801591(Pfizer)，tislelizumab(BGB-A317)，camrelizumab(INCSHR1210,SHR-1210)，和AMP-224(Amplimmune)。
在其它实施方式中，PD-1抑制剂包含纳武单抗，pembrolizumab，或其组合。在特别的实施方式中，PD-1抑制剂是Pembrolizumab(也称为Lambrolizumab，MK-3475，MK03475，SCH-900475，和
)。Pembrolizumab和其它抗-PD-1抗体公开于Hamid,O.et al.(2013)New England Journal of Medicine 369(2):134-44,US 8,354,509，和WO2009/114335，通过援引将其全部并入。在特别的实施方式中，PD-1抑制剂是纳武单抗(也称为MDX-1106，MDX-1106-04，ONO-4538，BMS-936558，或
)。纳武单抗(克隆5C4)和其它抗-PD-1抗体公开于US 8,008,449和WO 2006/121168，通过援引将其全部并入。在某些其它实施方式中，PD-1抑制剂是AMP-224(Amplimmune)，CBT-501(CBTPharmaceuticals)，CBT-502(CBT Pharmaceuticals)，JS001(Junshi Biosciences)，IBI308(Innovent Biologics)，INCSHR1210(Incyte)，也称为SHR-1210(HengruiMedicine)，BGBA317(Beigene)，BGB-108(Beigene)，BAT-I306(Bio-Thera Solutions)，GLS-010(Gloria Pharmaceuticals；WuXi Biologics)，AK103，AK104，AK105(AkesioBiopharma；Hangzhou Hansi Biologics；Hanzhong Biologics)，LZM009(Livzon)，HLX-10(Henlius Biotech)，MEDI0680(Medimmune)，PDF001(Novartis)，PF-06801591(Pfizer)，Pidilizumab(CureTech)，REGN2810(Regeneron)，TSR-042(Tesaro)也称为ANB011，或CS1003(CStone Pharmaceuticals)。MEDI0680(Medimmune)也称为AMP-514。MEDI0680和其它抗-PD-1抗体公开于US 9,205,148和WO 2012/145493，通过援引将其全部并入。Pidilizumab也称为CT-011。Pidilizumab和其它抗-PD-1抗体公开于Rosenblatt,J.et al.(2011)J Immunotherapy 34(5):409-18，US 7,695,715，US 7,332,582，和US 8,686,119，通过援引将其全部并入。
在一种实施方式中，抗-PD-1抗体分子是Cemiplimab
在一种实施方式中，抗-PD-1抗体分子是Sintilimab。在一种实施方式中，抗-PD-1抗体分子是Toripalimab。在一种实施方式中，抗-PD-1抗体分子是Camrelizumab。
其它已知抗-PD-1抗体分子包括描述于例如WO 2015/112800，WO 2016/092419，WO2015/085847，WO 2014/179664，WO 2014/194302，WO 2014/209804，WO 2015/200119，US 8,735,553，US 7,488,802，US 8,927,697，US 8,993,731和US 9,102,727的那些，通过援引将其全部并入。
在一种实施方式中，PD-1抑制剂是抗-PD-1抗体分子，其描述于US 2015/0210769，公开于2015年7月30日，题为"Antibody Molecules to PD-1and Uses Thereof"，通过援引将其全部并入。在一种实施方式中，抗-PD-1抗体分子包含公开于US 2015/0210769的BAP049-克隆-E或BAP049-克隆-B的CDR、可变区、重链和/或轻链。本文描述的抗体分子能够通过描述于US 2015/0210769的媒介，宿主细胞和方法制备，通过援引将其全部并入。
在一种实施方式中，PD-1抑制剂是抑制PD-1信号转导途径的肽，例如描述于US 8,907,053，通过援引将其全部并入。在一种实施方式中，PD-1抑制剂是免疫粘合素(例如免疫粘合素包含与恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区域)稠合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分)。在一种实施方式中，PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)，例如公开于WO 2010/027827和WO 2011/066342，通过援引将其全部并入)。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和PD-L1抑制剂。PD-L1抑制剂的实例包括但不限于：Bavencio(avelumab，EMD Serono)；Tecentriq(阿特珠单抗，Genentech)；durvalumab(Imfinzi,Astra Zeneca)；SHR-1316(Jiangsu HengruiMedicine)；CS1001(Ligand Pharmaceuticals)；Tecentriq(阿特珠单抗，HalozymeTherapeutics)；Envafolimab(TRACON Pharmaceuticals)；KN035(envafolimab，3DMedicines，Alphamab)；CS1001(CStone Pharmaceuticals)；Imfinzi(durvalumab，Bristol-Myers Squibb)；CX-072(CytomX Therapeutics)；STI-1014(SorrentoTherapeutics,Lonza,NantWorks,Lee's Pharmaceutical Holdings)；LYN00102(Lynkcell)；A167(Harbour BioMed,Kelun Group)，BGB-A333(BeiGene)；LY3300054(lodapolimab，Eli Lilly)；GS-4224(Gilead Sciences)；STI-A1015(Yuhan)；STI-A1015(Sorrento Therapeutics)；BCD 135(BIOCAD)；CK-301(Cosibelimab,CheckpointTherapeutics,TG Therapeutics)；APL-502(Apollomics)；AK106(Akeso Biopharma)；MSB2311(Transcenta Holding)；TG-1501(TG Therapeutics)；FAZ053(Novartis)；MT-6035(Molecular Templates)；Icaritin&ZKAB001(Lonza,Lee's Pharmaceutical Holdings,Sorrento Therapeutics,Shenogen Pharma Group)；TRIDENT抗体(MacroGenics,ZaiLab)；YBL-007(Ahn-Gook Pharmaceutical,Y-Biologics)；HTI-1316(HengruiTherapeutics)；JS003(Shanghai Junshi Biosciences)；ND021(Numab Therapeutics)；Toca 521(Tocgen)；KN035(envafolimab，Ascletis Pharma)；STT01(STCube)；ND021(CStone Pharmaceuticals)；DB002，DB004(DotBio)；MT5050(Molecular Templates)；或KD036(Kadmon Holdings,Inc.)，avelumab
durvalumab
FAZ053(Novartis)，和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)；和靶向CTLA-4的药物，比如伊匹木单抗
在某些实施方式中，PD-L1抑制剂包含avelumab，阿特珠单抗，durvalumab，或其组合。在其它实施方式中，PD-L1抑制剂包含avelumab，阿特珠单抗，或其组合，阿特珠单抗
avelumab
durvalumab
FAZ053(Novartis)，和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)，或其组合。在特别的实施方式中，PD-L1抑制剂是Atezolizumab，也称为MPDL3280A，RG7446，RO5541267，YW243.55.S70，或TECENTRIQTM。阿特珠单抗和其它抗-PD-L1抗体公开于US 8,217,149，通过援引将其全部并入。在特别的实施方式中，PD-L1抑制剂是Avelumab，也称为MSB0010718C。Avelumab和其它抗-PD-L1抗体公开于WO 2013/079174，通过援引将其全部并入。在特别的实施方式中，PD-L1抑制剂是Durvalumab，也称为MEDI4736。Durvalumab和其它抗-PD-L1抗体公开于US 8,779,108，通过援引将其全部并入。在某些实施方式中，PD-L1抑制剂是KN035(Alphamab；3DMed)，BMS 936559(Bristol-Myers Squibb)，CS1001(CStone Pharmaceuticals)，FAZ053(Novartis)，SHR-1316(Hengrui Medicine)，TQB2450(Chiatai Tianqing)，STI-A1014(Zhaoke Pharm；Lee's Pharm)，BGB-A333(Beigene)，MSB2311(Mabspace Biosciences)，或HLX-20(Henlius Biotech)。在一种实施方式中，抗-PD-L1抗体分子是BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)，也称为MDX-1105或12A4。BMS-936559和其它抗-PD-L1抗体公开于US 7,943,743和WO 2015/081158，通过援引将其全部并入。在某些实施方式中，PD-L1抑制剂是单克隆抗体(例如通过Hisun Pharm制备并且如本提交用于临床试验)。
在一种实施方式中，PD-L1抑制剂是抗-PD-L1抗体分子。在一种实施方式中，PD-L1抑制剂是如US 2016/0108123公开的抗-PD-L1抗体分子，公开于2016年4月21日，题为"Antibody Molecules to PD-L1and Uses Thereof"，通过援引将其全部并入。在一种实施方式中，抗-PD-L1抗体分子包含公开于US 2016/0108123的BAP058-克隆O或BAP058-克隆N的CDR、可变区、重链和/或轻链。
其它已知抗-PD-L1抗体包括例如WO 2015/181342，WO 2014/100079，WO 2016/000619，WO 2014/022758，WO 2014/055897，WO 2015/061668，WO 2013/079174，WO 2012/145493，WO 2015/112805，WO 2015/109124，WO 2015/195163，US 8,168,179，US 8,552,154，US 8,460,927和US 9,175,082描述的那些，通过援引将其全部并入。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和OX40抑制剂。在某些实施方式中，OX40抑制剂包含BMS 986178。
在各种实施方式中，本公开组合治疗包含CLTA-4抑制剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，和OX40抑制剂中的两种或更多种。在某些实施方式中，本公开组合治疗包含PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。
本公开的其它组合治疗包括组合治疗，其包含结构(I)化合物和铁死亡诱导剂。铁死亡是牵涉脂质氧化降解破坏的铁依赖型程序性细胞死亡，所述破坏的部分原因是谷胱甘肽依赖性抗氧化酶活性降低。铁死亡细胞聚集脂质过氧化物并且可以展示比普通细胞更高细胞浓度的活性氧类别(ROS)。在细胞中诱导铁死亡能够通过多种途径(包括降低细胞谷胱甘肽水平)发生，导致肿瘤生长抑制和对额外治疗比如多柔比星的增加敏感性。铁死亡诱导剂包括伊拉斯汀，索拉非尼，柳氮磺吡啶，和顺铂。诱导铁死亡的治疗，包括降低细胞谷胱甘肽水平的治疗剂，可以与PKM2-调节化合物组合用来治疗疾病。
在实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和铁死亡诱导剂，条件是所述组合治疗不包括产生ROS的抗癌药。在其它实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和铁死亡诱导剂，条件是所述铁死亡诱导剂不是伊拉斯汀，索拉非尼或顺铂。在某些实施方式中，铁死亡诱导剂包含柳氮磺吡啶。
在各种实施方式中，本公开组合治疗包含结构(I)化合物和柳氮磺吡啶。
在某些实施方式中，免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。在某些实施方式中，LAG-3抑制剂选自LAG525(Novartis)，BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)，或TSR-033(Tesaro)。
在一种实施方式中，LAG-3抑制剂是抗-LAG-3抗体分子。在一种实施方式中，LAG-3抑制剂是公开于US 2015/0259420的抗-LAG-3抗体分子，公开于2015年9月17日，题为"Antibody Molecules to LAG-3and Uses Thereof"，通过援引将其全部并入。在一种实施方式中，抗-LAG-3抗体分子包含公开于US 2015/0259420的BAP050-克隆I或BAP050-克隆J的CDR、可变区、重链和/或轻链。
在一种实施方式中，抗-LAG-3抗体分子是BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)，也称为BMS986016。BMS-986016和其它抗-LAG-3抗体公开于WO 2015/116539和US 9,505,839，通过援引将其全部并入。在一种实施方式中，抗-LAG-3抗体分子是TSR-033(Tesaro)。在一种实施方式中，抗-LAG-3抗体分子是IMP731或GSK2831781(GSK和Prima BioMed)。IMP731和其它抗-LAG-3抗体公开于WO 2008/132601和US 9,244,059，通过援引将其全部并入。在一种实施方式中，抗-LAG-3抗体分子是IMP761(Prima BioMed)。
其它已知抗-LAG-3抗体包括例如WO 2008/132601，WO 2010/019570，WO 2014/140180，WO 2015/116539，WO 2015/200119，WO 2016/028672，US 9,244,059，US 9,505,839描述的那些，通过援引将其全部并入。
在一种实施方式中，抗-LAG-3抑制剂是可溶的LAG-3蛋白质，例如IMP321(PrimaBioMed)，例如公开于WO 2009/044273，通过援引将其全部并入。
在某些实施方式中，免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。在某些实施方式中，TIM-3抑制剂是MGB453(Novartis)或TSR-022(Tesaro)。
在一种实施方式中，TIM-3抑制剂是抗-TIM-3抗体分子。在一种实施方式中，TIM-3抑制剂是公开于US 2015/0218274的抗-TIM-3抗体分子，公开于2015年8月6日，题为"Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof"，通过援引将其全部并入。在一种实施方式中，抗-TIM-3抗体分子包含公开于US 2015/0218274的ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03的CDR、可变区重链和/或轻链。
在一种实施方式中，抗-TIM-3抗体分子是TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)。在一种实施方式中，抗-TIM-3抗体分子包含APE5137或APE5121的CDR序列(或全部总CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列中的一种或多种。APE5137，APE5121和其它抗-TIM-3抗体公开于WO 2016/161270，通过援引将其全部并入。在一种实施方式中，抗-TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。
其它已知抗-TIM-3抗体包括例如WO 2016/111947，WO 2016/071448，WO 2016/144803，US 8,552,156，US 8,841,418和US 9,163,087描述的那些，通过援引将其全部并入。
在实施方式中，AXL激酶抑制剂比如结构(I)化合物或结构(I)化合物的药学上可接受的盐(例如酒石酸盐)，与布罗莫结构域抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)或两者组合向有需要的受试者给予。
布罗莫结构域抑制剂抑制至少一种布罗莫结构域蛋白质，比如Brd2、Brd3、Brd4和/或BrdT，例如Brd4。在这些实施方式的某些中，布罗莫结构域抑制剂是JQ-1(Nature2010Dec 23；468(7327)：1067-73)，BI2536(ACS Chem.Biol.2014May 16；9(5)：1160-71；Boehringer Ingelheim)，TG101209(ACS Chem.Biol.2014 May 16；9(5)：1160-71)，OTX015(Mol.Cancer Ther.2013年11月12；C244；Oncoethix)，IBET762(J Med Chem.2013 Oct 10；56(19)：7498-500；GlaxoSmithKline)，IBET151(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012 Apr 15；22(8)：2968-72；GlaxoSmithKline)，PFI-1(J.Med.Chem.2012 Nov 26；55(22)：9831-7；Cancer Res.2013 Jun 1；73(11)：3336-46；Structural Genomics Consortium)或CPI-0610(Constellation Pharmaceuticals)。在某些实施方式中，布罗莫结构域抑制剂是TG101209，BI2536，OTX015，C244，IBET762，IBET151，或PFI-1。
HDAC抑制剂抑制至少一种HDAC蛋白质。HDAC蛋白质可以基于对酵母HDAC蛋白质的同源性分为各类别，其中Class I包括HDAC1，HDAC2，HDAC3和HDAC 8；Class IIa包括HDAC4，HDAC5，HDAC7和HDAC 9；Class IIb包括HDAC6和HDAC10；而Class IV包括HDAC11。在这些实施方式的某些中，HDAC抑制剂是曲古抑菌素A，伏林司他(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998Mar 17；95(6)：3003-7)，吉维司他，阿贝司他(Mol.Cancer Ther.2006 May；5(5)：1309-17)，贝林司他(Mol.Cancer Ther.2003 Aug；2(8)：721-8)，帕比司他(Clin.CancerRes.2006 Aug 1；12(15)：4628-35)，瑞诺司他(Clin.Cancer Res.2013 Oct 1；19(19)：5494-504)，quisinostat(Clin.Cancer Res.2013 Aug 1；19(15)：4262-72)，缩肽(Blood.2001 Nov 1；98(9)：2865-8)，恩替司他(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999 Apr13；96(8)：4592-7)，莫替司他(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008 Feb 1；18(3)：106771)或丙戊酸(EMBO J.2001 Dec 17；20(24)：6969-78)。例如在某些实施方式中HDAC抑制剂是帕比司他，伏林司他，MS275，贝林司他，或LBH589。在某些实施方式中，HDAC抑制剂是帕比司他或SAHA。
嵌合的抗原受体T-细胞(CAR-T)治疗可以与结构I化合物或其药学上可接受的盐一起使用。与本公开化合物组合使用特别有利的CAR-T治疗包括：Tisagenlecleucel(Novartis)，Axicabtagene ciloleucel(Kite)，和托珠单抗和Atlizumab(Roche)。
在某些实施方式中，本公开方法还包括向受试者给予放疗。
为了保护普通细胞免于治疗毒性和限制器官毒性，细胞保护剂(比如神经保护剂，自由基清除剂，心脏保护剂，蒽环类抗生素外渗中和剂，营养素等)可以作为辅助治疗与本公开化合物组合使用。适宜的细胞保护剂包括氨磷汀
谷氨酰胺，地美司钠
美司钠
右雷佐生(
或
)，扎利罗登
和亚叶酸(也称为亚叶酸钙，柠胶因子和亚叶酸)。
在某些前述的实施方式中，方法用于治疗肝癌，顽固性癌(例如非小细胞肺癌)，肺癌，食管癌，霍奇金淋巴瘤，NK/T-细胞淋巴瘤，或黑色素瘤。在某些特定实施方式中，方法用于治疗食管鳞状细胞癌，胃癌，肺癌，鼻咽癌，膀胱癌，软组织肉瘤，扩散大B-细胞淋巴瘤，头颈鳞状细胞癌，肾癌，泌尿道上皮癌，卵巢癌，子宫癌，或胰腺癌。
其它实施方式提供组合治疗方法，其中已知调节其它途径的试剂、或相同途径的其它组分、或甚至重叠组合的靶标酶与给予有效量的结构I化合物或其药学上可接受的盐以及化疗剂、治疗抗体和辐射治疗组合使用，以提供增效的或加合的治疗效果。
许多化疗药物是目前本领域已知的和能够与结构I化合物或其药学上可接受的盐组合使用。在某些实施方式中，化疗药物选自有丝分裂抑制剂，烷基化剂，低甲基化剂，抗代谢剂，嵌入抗生素，生长因子抑制剂，细胞周期抑制剂，酶，拓扑异构酶抑制剂，生物学应答调节剂，抗-激素类，血管生成抑制剂，和抗-雄激素。
其它实施方式提供组合治疗的方法，其中已知调节其它途径的试剂、或相同途径的其它组分、或甚至重叠组合的靶标酶与给予有效量的结构I化合物或其药学上可接受的盐以及化疗剂、治疗抗体和放疗组合使用，以提供增效的或加合的治疗效果。
能够与结构I化合物或其药学上可接受的盐组合使用的治疗剂的非限制性实例是化疗剂，细胞毒性剂，和非肽小分子比如
(甲磺酸伊马替尼)，
(硼替佐米)，卡索地司(比卡鲁胺)，
(吉非替尼)，和阿霉素以及多种化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括烷基化剂比如塞替派和环磷酰胺
烷基磺酸酯比如白消安，英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶比如苯多巴(benzodopa)，卡波醌，偏尿多巴(meturedopa)，和尿多巴(uredopa)；氮丙啶和甲基蜜胺包括六甲蜜胺，曲他胺，三亚乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；氮芥比如苯丁酸氮芥，萘氮芥，cholophosphamide，雌莫司汀，异环磷酰胺，氮芥，氮芥氧化物盐酸盐，美法仑，新氮芥，苯芥胆甾醇，泼尼莫司汀，曲磷胺，乌拉莫司汀；亚硝基脲比如卡莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀，洛莫司汀，尼莫司汀，雷莫司汀；抗生素比如阿克那霉素，放线菌素，安曲霉素，偶氮丝氨酸，博莱霉素，放线菌素C，卡奇霉素，carabicin，去甲柔红霉素，嗜癌素，
色霉素，放线菌素D，柔红霉素，地托比星，6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸，多柔比星，表柔比星，依索比星，伊达比星，麻西罗霉素，丝裂霉素，麦考酚酸，诺拉霉素，橄榄霉素，培洛霉素，potfiromycin，嘌罗霉素，三铁阿霉素，罗多比星，链黑霉素，链佐星，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；抗代谢剂比如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物比如二甲叶酸，甲氨蝶呤，蝶罗呤，三甲曲沙；嘌呤类似物比如氟达拉滨，6巯基嘌呤，硫咪嘌呤，硫鸟嘌呤；嘧啶类似物比如安西他滨，阿扎胞苷，6-氮尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，二脱氧尿苷，去氧氟尿苷，依诺他滨，氟尿苷，雄激素比如卡普睾酮，丙酸屈他雄酮，环硫雄醇，美雄烷，睾内酯；抗肾上腺药比如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂比如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；edatraxate；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；尼曲吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM.；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷("Ara-C")；环磷酰胺；塞替派；紫杉类药物，例如紫杉醇(TAXOLTM,Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西他赛(TAXOTERETM,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；视黄酸；埃斯波霉素；卡培他滨；和上述任何的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
MET抑制剂：capmatinib(INC280,CAS 1029712-80-8)。
血小板衍生性生长因子(PDGF)受体抑制剂：伊马替尼
林法尼布(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，可获自Genentech)；苹果酸舒尼替尼
奎扎替尼(AC220,CAS 950769-58-1)；帕唑帕尼
阿昔替尼
索拉非尼
vargatef(BIBF1120,CAS928326-83-4)；替拉替尼(BAY57-9352,CAS 332012-40-5)；伐他拉尼二盐酸盐(PTK787,CAS212141-51-0)；和莫替沙尼二磷酸盐(AMG706,CAS 857876-30-3,N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述于PCT公开No.WO 02/066470)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC 0941和描述于PCT公开Nos.WO 09/036082和WO 09/055730)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也称为BKM120或NVP-BKM120，和描述于PCT公开No.WO 2007/084786)；alpelisib(BYL719)：(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(GSK1059615,CAS 958852-01-2)；5-[8-甲基-9-(1-甲基乙基)-2-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-6-基]-2-嘧啶胺(VS-5584,CAS1246560-33-7)和依维莫司
周期蛋白-依赖性激酶(CDK)抑制剂：ribociclib(LEE011,CAS 1211441-98-3)；aloisine A；阿伏西地(也称为黄酮吡多或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色烯酮，和描述于U.S.专利号5,621,002)；克唑替尼(PF-02341066,CAS 877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(2R,3S)-2-(羟基甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮，盐酸盐(P276-00,CAS 920113-03-7)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265,CAS 927880-90-8)；吲地磺胺(E7070)；细胞周期蛋白依赖激酶(CYC202)；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，盐酸盐(PD0332991)；地那西利(SCH727965)；N-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺(BMS 387032,CAS 345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂
-2-基]氨基]-苯甲酸(MLN8054,CAS869363-13-3)；5-[3-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322,CAS 837364-57-5)；4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羧酸N-(哌啶-4-基)酰胺(AT7519,CAS 844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438,CAS 602306-29-6)；palbociclib(PD-0332991)；和(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-环丙基亚氨代磺酰]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)。
丝裂原-活化的蛋白质激酶(MEK)抑制剂：XL-518(也称为GDC-0973，CASNo.1029872-29-4，可获自ACC Corp.)；司美替尼(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，也称为AZD6244或ARRY 142886，描述于PCT公开No.WO 2003/077914)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称为CI-1040或PD184352和描述于PCT公开No.WO 2000/035436)；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为PD0325901和描述于PCT公开No.WO 2002/006213)；2,3-二[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-丁烷二腈(也称为U0126和描述于U.S.专利号2,779,780)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-环丙烷磺酰胺(也称为RDEA119或BAY869766和描述于PCT公开No.WO 2007/014011)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9；19-四氢-1H-2-苯并氧杂环十四碳因-1,7(8H)-二酮](也称为E6201和描述于PCT公开No.WO 2003/076424)；2'-氨基-3'-甲氧基黄酮(也称为PD98059可获自Biaffin GmbH&Co.,KG,Germany)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733,CAS 1035555-63-5)；哌吗色替(AS-703026,CAS 1204531-26-9)；曲莫替尼二甲亚砜(GSK-1120212,CAS 1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD 8330)；3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro4987655)；和5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(MEK162)。
m-TOR抑制剂，例如AZD2014，如Broutin et al.的Insights into Significanceof Combined Inhibition of MEK and m-TOR Signalling Output in KRAS-mutant Non-Small-Cell Lung Cancer,British J.of Cancer(2016)115,pp549-552描述，通过援引将该公开及其参考文献并入本文。
低甲基化剂(HMA)，例如地西他滨和氮杂胞苷。
B-RAF抑制剂：瑞戈非尼(BAY73-4506,CAS 755037-03-7)；tuvizanib(AV951,CAS475108-18-0)；威罗菲尼(
PLX-4032,CAS 918504-65-1)；encorafenib(也称为LGX818)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265,CAS 927880-90-8)；5-[1-(2-羟基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢茚-1-酮肟(GDC-0879,CAS 905281-76-7)；5-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(GSK2118436或SB590885)；(5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸(+/-)-甲基酯(也称为XL-281和BMS908662)，达拉非尼
和N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(也称为PLX4720)。
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米
N-5-苄氧基羰基-Ile-Glu(O-叔丁基)-Ala-亮氨醛(PSI)，卡非佐米和伊沙佐米(例如硼替佐米)，马利佐米(NPI-0052)，德兰佐米(CEP-18770)，O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-丝氨酰基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-L-丝氨酰胺(ONX-0912)。RNAi筛选将TNK1鉴定为骨髓瘤中潜在的蛋白酶体抑制剂敏感性调节剂。Zhu et al.,Blood(2011)117(14):3847-3857。在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐与本文描述的蛋白酶体抑制剂组合给予，例如用于治疗多发性骨髓瘤。
作为适宜的化疗细胞调理剂也包括调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗-激素剂，比如抗-雌激素剂，包括例如他莫昔芬，(NolvadexTM)，雷洛昔芬，抑制芳香酶的4(5)-咪唑，4羟基他莫昔芬，曲沃昔芬，keoxifene，LY 117018，奥那司酮，和托瑞米芬(Fareston)；和抗-雄激素剂比如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，亮丙立德，和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物比如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺安托；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；xeloda；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。
能够与结构I化合物或其药学上可接受的盐组合使用的治疗剂的非限制性实例是mTOR抑制剂。示范性mTOR抑制剂包括，例如坦罗莫司；ridaforolimus(原先称为deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基亚膦酸酯，也称为AP23573和MK8669，和描述于PCT公开No.WO 03/064383)；依维莫司(
或RAD001)；雷帕霉素(AY22989,
)；simapimod(CAS 164301-51-3)；emsirolimus，(5-{2,4-二[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-氨基-8-[反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502,CAS 1013101-36-4)；和N2-[1,4-二氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精氨酰基甘氨酰基-L-α-天冬氨酰基L-丝氨酸-内盐(SEQ ID NO:1482)(SF1126,CAS 936487-67-1)，和XL765。
在希望的情况下，结构I化合物或其药学上可接受的盐能够与一般开具的抗癌药(例如但不限于：抗代谢剂；DNA-碎片化试剂；DNA-交联试剂；嵌入试剂；蛋白质合成抑制剂；拓扑异构酶I和II毒物(例如喜树碱，托泊替康)；微管导向试剂；激酶抑制剂；激素类；和激素拮抗剂组合使用。这些额外试剂中某些的实例包括但不限于
ABVD，AVICINE，阿巴伏单抗，吖啶甲酰胺，阿德木单抗，17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素，Alpharadin，阿伏西地，3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲，氨萘非特，蒽二酮，抗-CD22免疫毒素，抗肿瘤药，抗肿瘤发生的草药，阿帕奇醌，阿替莫德，硫唑嘌呤，贝洛替康，苯达莫司汀，BIBW 2992，比立考达，溴他利星，苔藓抑素，Buthionine sulfoximine，CBV(化疗)，花萼海绵诱癌素，细胞-周期非特异性抗肿瘤剂，二氯乙酸，圆皮海绵内酯，依沙芦星，依诺他滨，埃坡霉素，Eribulin，依维莫司，依沙替康，依昔舒林，弥罗松酚，呋咯地辛，磷雌酚，ICE化疗方案，IT-101，伊美克，咪喹莫德，吲哚并咔唑，伊罗夫文，拉尼喹达，拉罗他赛，来那度胺，硫蒽酮，勒托替康，马磷酰胺，米托唑胺，萘福昔定，奈达铂，奥拉帕利，沃塔紫杉醇，PAC-1，Pawpaw，匹蒽醌，蛋白酶体抑制剂，蝴蝶霉素，瑞喹莫德，卢比替康，SN-38，SalinosporamideA，沙帕他滨，Stanford V，苦马豆素，他拉泊芬，他立喹达，替加氟-尿嘧啶，Temodar，替司他赛，四硝酸特瑞铂，三(2-氯乙基)胺，曲沙他滨，乌拉莫司汀，Vadimezan，长春氟宁，ZD6126或Zosuquidar。
在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐与下述组合给予有需要的受试者：CDK9抑制剂，比如阿伏西地。在有关的实施方式中，结构(I)化合物的药学上可接受的盐与下述组合给予有需要的受试者：CDK9抑制剂，比如阿伏西地。所述给予可以在给予CDK9抑制剂之前、同时或之后进行。在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐与下述组合给予有需要的受试者：CDK9抑制剂比如阿伏西地，用于治疗胰腺癌。
在某些实施方式中，CDK抑制剂是CDK2，CDK4，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CDK10，和/或CDK11抑制剂。在某些实施方式中，CDK抑制剂是CDK7，CDK9抑制剂，或两者。在某些实施方式中，CDK抑制剂是地那西利(ACS Med.Chem.Lett.2010 May 17；1(5)：204-8；Mol.CancerTher.2010 Aug；9(8)：2344-53；Merck,Sharp和Dohme)，AT7519(J.Med.Chem.2008 Aug 28；51(16)：4986-99；Astex Pharmaceutical)或palbociclib(J.Med.Chem.2005 Apr 7；48(7)：2388-406；Pfizer)。在某些实施方式中，CDK抑制剂是CDK9抑制剂，比如阿伏西地。阿伏西地可以作为游离碱、作为药学上可接受的盐或作为前药给予。在某些实施方式中，CDK9抑制剂是阿伏西地。在其它实施方式中，CDK9抑制剂是阿伏西地的药学上可接受的盐。在其它实施方式中，CDK9抑制剂是阿伏西地前药。阿伏西地前药包括公开于WO 2016/187316的那些，通过援引将其完整公开全部并入本文。
实施方式还涉及将本文结构I化合物或其药学上可接受的盐和与之组合的BTK抑制剂(例如依罗替尼)或CDK9抑制剂(例如阿伏西地)与放疗组合给予有需要的受试者用于抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物过增殖障碍的方法。给予放疗的技术是本领域已知的，并且这些技术能够用于本文描述的组合治疗。在该组合治疗中给予结构I化合物或其药学上可接受的盐能够如本文描述来确定。
在一种实施方式中结构I化合物或其药学上可接受的盐与下述组合给予有需要的受试者：ATR抑制剂，比如AZD6738或VX-970。所述给予可以在给予ATR抑制剂之前、同时或之后进行。在一种特定的实施方式中，给予结构I化合物或其药学上可接受的盐和ATR抑制剂比如AZD6738或VX-970的组合以治疗非小细胞肺癌。在某些前述的实施方式中，ATR抑制剂是AZD6738和VX-970的组合。在某些实施方式中结构I化合物或其药学上可接受的盐在给予ATR抑制剂之前给予以使得肿瘤对ATR抑制剂敏化。
在某些前述的实施方式中，非小细胞肺癌包含TCGA肺腺癌，一种或多种LUAD肿瘤，TCGA肺鳞状细胞癌，一种或多种LUSC肿瘤，一种或多种MDACC PROSPECT肿瘤，一种或多种MDACC BATTLE1肿瘤，一种或多种BATTLE2肿瘤，或其组合。在某些实施方式中，非小细胞肺癌包含TCGA LUAD肿瘤，例如在ALK易位中富集的肿瘤。在某些实施方式中，非小细胞肺癌包含TCGA LUAD肿瘤，例如肿瘤包含一种或多种EGFR突变。
在某些实施方式中，放疗能够与结构I化合物或其药学上可接受的盐的给予组合给予。示范性放疗包括外部光线治疗，内部放疗，植入辐射，立体定向放射手术，全身性放疗，放射疗法和持久或暂时性间隙近程放射治疗。术语"近程放射治疗"如本文所用是指通过在肿瘤或其它增殖组织疾病位点或者其附近插入身体的空间受限的放射性物质递送放疗。该术语不受限制地期望包括暴露于放射性同位素(例如At211，I131，I125，Y90，Re186，Re188，Sm153，Bi212，P32，和Lu的放射性同位素)。用作本发明细胞调理剂的适宜辐射源包括固体和液体两者。作为非限制性实例，辐射源能够是放射性核素，比如固体源I125、I131、Yb169、Ir192，固体源I125，或发出光子、β粒子、γ辐射或其它治疗射线的其它放射性核素。放射性物质还能够是液体，其制备自放射性核素的任何溶液，例如I125或I131的溶液，或者放射性流体能够用含小颗粒固体放射性核素比如Au198、Y90的适宜流体浆料制备。此外，放射性核素能够体现为凝胶或放射性微球。
不受任何理论所限，结构I化合物或其药学上可接受的盐可以使得异常细胞对用于杀灭和/或抑制所述细胞生长的辐射治疗更敏感。相应地，某些实施方式包括使得哺乳动物的异常细胞对辐射治疗敏化的方法，其包括向哺乳动物给予结构I化合物或其药学上可接受的盐，其量有效使得异常细胞对辐射治疗敏化，其量能够根据确定所述化合物和本文描述的盐有效量的手段确定。
结构I化合物或其药学上可接受的盐还能够与一定量的一种或多种物质组合使用，所述物质选自抗-血管生成剂，信号转导抑制剂，抗增生剂，糖酵解抑制剂，或自体吞噬抑制剂。
抗-血管生成剂包括，例如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂，雷帕霉素，坦罗莫司(CCI-779)，依维莫司(RAD001)，索拉非尼，舒尼替尼，和贝伐珠单抗。有用COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)，伐地考昔，和罗非考昔。有用基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(公开于1996年10月24日)，WO 96/27583(公开于1996年3月7日)，欧洲专利申请No.97304971.1(提交于1997年7月8日)，欧洲专利申请No.99308617.2(提交于1999年10月29日)，WO 98/07697(公开于1998年2月26日)，WO 98/03516(公开于1998年1月29日)，WO 98/34918(公开于1998年8月13日)，WO 98/34915(公开于1998年8月13日)，WO98/33768(公开于1998年8月6日)，WO 98/30566(公开于1998年7月16日)，欧洲专利公开606,046(公开于1994年7月13日)，欧洲专利公开931，788(公开于1999年7月28日)，WO 90/05719(公开于1990年5月31日)，WO 99/52910(公开于1999年10月21日)，WO 99/52889(公开于1999年10月21日)，WO 99/29667(公开于1999年6月17日)，PCT国际施用No.PCT/IB98/01113(提交于1998年7月21日)，欧洲专利申请No.99302232.1(提交于1999年3月25日)，英国专利申请No.9912961.1(提交于1999年6月3日)，美国临时申请No.60/148,464(提交于1999年8月12日)，美国专利5,863，949(颁布于1999年1月26日)，美国专利5,861，510(颁布于1999年1月19日)，和欧洲专利公开780,386(公开于1997年6月25日)，通过援引将其全部并入本文。MMP-2和MMP-9抑制剂的实施方式包括对抑制MMP-1几乎无活性或无活性的那些。其它实施方式包括与其它基质-金属蛋白酶(也即，MAP-1，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-10，MMP-ll，MMP-12和MMP-13)相比选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。在某些实施方式中有用的MMP抑制剂的某些特定实例是AG-3340，RO323555，和RS 13-0830。
自体吞噬抑制剂包括但不限于氯喹，3-甲基腺嘌呤，羟氯喹(PlaquenilTM)，巴弗洛霉素A1，5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)，冈田酸，抑制蛋白质磷酸酶类型2A或类型1的自体吞噬-抑制性藻毒素，cAMP类似物，和升高cAMP水平的药物比如腺苷，LY204002，N6-巯嘌呤核苷，和长春碱。此外，还可以使用抑制蛋白质表达的反义或siRNA，包括但不限于ATG5(其牵涉于自体吞噬中)。
在其它实施方式中，用于与结构I化合物或其药学上可接受的盐的组合治疗方法中的试剂包括但不限于：厄洛替尼，阿法替尼，Iressa，GDC0941，MLN1117，BYL719(Alpelisib)，BKM120(Buparlisib)，CYT387，GLPG0634，Baricitinib，来妥替尼，momelotinib，帕瑞替尼，芦可替尼，TG101348，克唑替尼，替伐替尼，AMG337，卡博替尼，福瑞替尼，奥那妥珠单抗，NVP-AEW541，达沙替尼，普纳替尼，沙拉替尼，波舒替尼，曲莫替尼，司美替尼，cobimetinib，PD0325901，RO5126766，阿昔替尼，贝伐珠单抗，Bostutinib，西妥昔单抗，克唑替尼，福他替尼，吉非替尼，伊马替尼，拉帕替尼，仑伐替尼，依罗替尼，尼洛替尼，帕木单抗，帕唑帕尼，培加他尼，雷珠单抗，芦可替尼，索拉非尼，舒尼替尼，SU6656，曲妥珠单抗，Tofacitinib，凡德他尼，威罗菲尼，伊立替康，紫杉醇，多西他赛，雷帕霉素或MLN0128。
在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐与表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)抑制剂组合给予，包括作为完整抗体的EGFR抑制剂例如西妥昔单抗
EGFR抑制剂的实例包括厄洛替尼，奥希替尼，西妥昔单抗，吉非替尼，奈妥木单抗，拉帕替尼，奈拉替尼，帕木单抗，凡德他尼，和奈妥木单抗。结构I化合物或其药学上可接受的盐和与之组合的EGFR抑制剂可以用于例如治疗涉及EGFR失调的癌症，比如非小细胞肺癌(NSCLC)，胰腺癌，乳腺癌，和结肠癌。EGFR可以是失调的，例如原因是外显子18、19、20或21中的活化突变。在特别的实施方式中，EGFR抑制剂是厄洛替尼或奥希替尼。在特别的实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐和与之组合的EGFR抑制剂用来治疗EGFR-突变的NSCLC。在特别的实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐和与之组合的EGFR抑制剂用来治疗对EGFR抑制剂有抗性的癌。
在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐与厄洛替尼组合给予。在某些实施方式中，上述组合用来治疗胰腺癌。在其它实施方式中，上述组合用来治疗肺癌。在其它实施方式中，肺癌是非小细胞肺癌。
在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐与osmertinib组合给予。在某些实施方式中，上述组合用来治疗肺癌。在其它实施方式中，肺癌具有EGFR突变。
结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂(例如激酶抑制剂、检查点抑制剂、铁死亡诱导剂等)一般作为药物组合物(例如结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和/或第二治疗剂，和至少一种药学上可接受的载体)使用。"药学上可接受的载体(稀释剂或赋形剂)"是指本领域中用于将生物学上活性剂递送至受试者比如动物、尤其是哺乳动物所一般接受的介质，包括一般视为安全(GRAS)的溶剂，分散介质，包衣，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，吸收延缓剂，盐，防腐剂，药物稳定剂，粘结剂，缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)，崩解剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，染料等，及其组合，其是本领域技术人员已知的(参见例如Allen，L.V.，Jr.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第2卷)，第22版，Pharmaceutical Press(2012))。
本公开提供药物组合物，包含结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和第二治疗剂和药学上可接受的载体。在其它实施方式中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，比如本文描述的那些。出于本公开意图，除非另有指出，溶剂化物和水合物一般被视为组合物。优选，药学上可接受的载体是无菌的。药物组合物能够配制用于特定给药途径比如口服给药，肠胃外给药和直肠给药等。此外，本公开的药物组合物能够以固体形式(包括胶囊，片剂，丸剂，颗粒剂，粉末或栓剂)，或以液体形式(包括溶液，悬浮液或乳液)制备。药物组合物能够经受常规药物操作比如灭菌和/或能够含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及助剂比如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲试剂等。一般地，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及下述的一种或多种：
a)稀释剂，例如乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露醇，山梨糖醇，纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅，滑石，硬脂酸，其镁或钙盐和/或聚乙二醇，也用于片剂；
c)粘结剂，例如硅酸镁铝，淀粉糊剂，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮，如果希望；
d)崩解剂，例如淀粉，琼脂，藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和
e)吸收剂，着色剂，调味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法膜包衣或肠包衣。
对口服给药适宜的组合物包括有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和/或第二治疗剂，其形式为片剂，糖锭，水性或油性悬浮液，可分散粉剂或颗粒剂，乳液，硬或软胶囊，或者糖浆剂或酏剂。期望用于口服用途的组合物根据本领域已知制备药物组合物的任何方法制备，并且所述组合物能够含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以便提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以含有活性成分和与之混合的适于制备片剂的药学上可接受的无毒赋形剂。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂是未经包覆的或通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中崩解和吸收，由此提供更长时间段的持续作用。例如，能够使用时间延缓物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服应用的配制剂能够作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊呈现，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
某些可注射的组合物是含水等渗溶液或悬浮液，并且栓剂有利地制备自脂肪乳液或悬浮液。所述组合物可以进行灭菌和/或含有助剂，比如防腐剂、稳定化剂、润湿或乳化剂，溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规混合、造粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
用于透皮应用的适宜组合物包括有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和/或第二治疗剂，以及适宜的载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助通过宿主皮肤。例如透皮装置呈绷带形式，其包含背衬组件，含有化合物和任选载体的储库，任选的速率控制屏障(用以在延长时间段以受控且预先确定速率向宿主皮肤递送化合物)，和将该装置固定至皮肤的手段。
用于例如向皮肤和眼局部施用的适宜组合物包括水溶液，悬浮液，软膏剂，霜剂，凝胶或可喷雾配制剂，例如通过气雾剂递送等。所述局部递送系统尤其将适用于皮肤施用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性用途。从而，它们特别适用于本领域熟知的局部配制剂、包括化妆品配制剂中。所述配制剂可以含有增溶剂，稳定剂，张力增强剂，缓冲试剂和防腐剂。
如本文所用局部施用还可以涉及吸入或鼻内施用。它们可以以干燥粉末(单独、混合物例如与乳糖的无水共混物、或(例如与磷脂)混合的组分颗粒)形式从干燥粉末吸入器或以气雾剂喷雾形式从加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷洒器方便地递送，用或不用适宜的推进剂。
本公开还提供包含结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂作为活性成分的干燥药物组合物和剂型，原因是水可以促进某些化合物降解。
本公开的干燥药物组合物和剂型能够用无水的或含低水分的成分以及低水分或低湿度的条件制备。干燥药物组合物可以加以制备和储存以使得其干燥性得以保持。相应地，干燥组合物用已知预防暴露于水的物质包装，从而它们能够包括在适宜的制剂试剂盒中。适宜包装的实例包括密封箔材，塑料，单元剂量容器(例如小瓶)，泡罩包装，和条带包装。
本公开还提供药物组合物和剂型，其包含一种或多种降低作为活性成分的本文化合物的分解速率的试剂。所述试剂，在本文称为"稳定剂"，包括抗氧化剂比如抗坏血酸，pH缓冲液，或盐缓冲剂等。
结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂一般配制成药物剂型以提供易控制剂量的药物并且向患者提供美观和容易处理的产品。当然，结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂的给药方案将取决于已知因素变化，比如特定试剂及其给药模式和途径的药效学特征；接受者的人种、年龄、性别、健康、医学状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗频率；给药途径；患者的肾和肝功能；和希望效果。结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂可以以单一日剂量给予，或者总和日剂量可以以2、3或4次每日的分开剂量给予。
在某些情况下，可以有利的是将结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂与一种或多种额外的治疗活性剂组合给予，所述活性剂独立地选自抗癌剂，抗过敏剂，止吐剂，疼痛缓解剂，免疫调节剂和细胞保护剂。在某些实施方式中，结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂与一种或多种额外的治疗活性剂组合给予，条件是所述组合不包括产生ROS的抗癌药。
考虑用于组合治疗中的一般抗癌剂包括卡培他滨
N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷，卡铂
顺铂
克拉立滨
环磷酰胺(
或
)，阿糖胞苷，阿糖胞苷
阿糖胞苷脂质体注射剂
达卡巴嗪
多柔比星盐酸盐
氟达拉滨磷酸盐
5-氟尿嘧啶
吉西他滨(二氟脱氧胞磷胆碱)，伊立替康
L-天冬酰胺酶
6-巯嘌呤
甲氨蝶呤
喷司他丁，6-硫鸟嘌呤，塞替派，和注射用托泊替康盐酸盐
在实施方式中，组合治疗包括一般抗癌剂，条件是所述抗癌剂不是产生ROS的抗癌药。在某些实施方式中，组合治疗包括一般抗癌剂，条件是所述抗癌剂不是卡铂
顺铂
多柔比星盐酸盐
或L-天冬酰胺酶
用于与结构(I)化合物组合特别有利的抗癌剂包括：
嘌呤重合成的嘌呤抗代谢剂和/或抑制剂：培美曲塞
吉西他滨
5-氟尿嘧啶(
和
)，甲氨蝶呤
卡培他滨
氟尿苷
地西他滨
阿扎胞苷(
和
)，6-巯嘌呤
克拉立滨(
和
)，氟达拉滨
喷司他丁
奈拉滨
氯法拉滨(
和
)，和阿糖胞苷
MTAP抑制剂：(3R,4S)-1-((4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-((甲硫基)甲基)吡咯烷-3-醇(MT-DADMe-Immucillin-A,CAS653592-04-2)。
甲硫基腺苷：(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((甲硫基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(CAS 2457-80-9)。
p53-MDM2抑制剂：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮；[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二甲基咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)哌嗪-1-基]甲酮(RG7112)；4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸(RG7388)；SAR299155；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(AMG232)；{(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(2S,3S)-2-羟基-3-戊烷基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基}乙酸(AM-8553)；(±)-4-[4,5-二(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮(Nutlin-3)，2-甲基-7-[苯基(苯基氨基)甲基]-8-喹啉醇(NSC 66811)；1-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-N-吡啶-4-基苯-1,4-二胺(JNJ-26854165)；4-[4,5-二(3,4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧基]-哌嗪-2-酮(Caylin-1)；4-[4,5-二(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧基]-哌嗪-2-酮(Caylin-2)；5-[[3-二甲基氨基)丙基]氨基]-3,10-二甲基嘧啶并[4,5-b]喹啉-2,4(3H,10H)-二酮二盐酸盐(HLI373)；和反式-4-碘-4′-硼烷基-查耳酮(SC204072)。
PIM激酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐。
某些患者可以在给药期间或之后经历对结构(I)化合物和/或其它抗癌剂的变应性反应；因此，常常给予抗过敏剂以最小化变应性反应的风险。适宜的抗过敏剂包括皮质类固醇(Knutson,S.,et al.,PLoS One,DOI:10.1371/journal.pone.0111840(2014))，比如地塞米松(例如
)，倍氯米松(例如
)，氢化可的松(也称为可的松，氢化可的松琥珀酸钠，氢化可的松磷酸钠，和以商品名
氢化可的松磷酸盐，
Hydrocort
和
销售)，泼尼松龙(以商品名
和
销售，泼尼松(以商品名
Liquid
和
销售)，甲泼尼龙(也称为6-甲泼尼龙，甲泼尼龙乙酸盐，甲泼尼龙琥珀酸钠，以商品名
和
销售)；抗组胺药，比如苯海拉明(例如
)，羟嗪，和赛庚啶；和支气管扩张药，比如β-肾上腺素能药物受体激动剂，沙丁胺醇(例如
)，和特布他林
某些患者可以在给予结构(I)化合物和/或其它抗癌剂期间和之后经历恶心；因此，使用止吐剂以预防恶心(胃上部)和呕吐。适宜的止吐剂包括阿瑞匹坦
昂丹司琼
格拉司琼HCl
劳拉西泮(
地塞米松
丙氯拉嗪
卡索匹坦(
和
)，及其组合。
常常开具药物以减轻在治疗时段期间经历的疼痛，使得患者更舒适。常常使用普通非处方镇痛药，比如
然而，阿片类镇痛药比如氢可酮/对乙酰氨基酚或氢可酮/对乙酰氨基酚(例如
)，吗啡(例如
或
)，羟考酮(例如
或
)，羟吗啡酮盐酸盐
和芬太尼(例如
)也用于中度或严重疼痛。
用于与结构(I)化合物组合特别有利的免疫调节剂包括：afutuzumab(可获自
)；培非司亭
来那度胺(CC-5013,
)；沙利度胺
actimid(CC4047)；和IRX-2(人类细胞因子包括白细胞介素1，白细胞介素2，和干扰素γ，CAS951209-71-5的混合物，可获自IRX治疗剂)。
为了保护普通细胞免于治疗毒性并且限制器官毒性，可以将细胞保护剂(比如神经保护剂，自由基清除剂，心脏保护剂，蒽环类抗生素外渗中和剂，营养素等)用作辅助治疗。适宜的细胞保护剂包括氨磷汀
谷氨酰胺，地美司钠
美司钠
右雷佐生(
或
)，扎利罗登
和亚叶酸(也称为亚叶酸钙，柠胶因子和亚叶酸)。
通过编码、通用名或商品名鉴定的活性化合物的结构可以获自实体版的标准概要"The Merck Index"或获自数据库例如专利国际(例如IMS World Publications)。
在一种实施方式中，本公开提供药物组合物，包含结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，第二治疗剂，和/或其它抗癌剂，以及适于向人类或动物受试者给药的药学上可接受的载体。
尤其是，组合物一起配制为组合治疗，或者分开配制和给予。
在又一实施方式中，本公开提供治疗患细胞增殖病比如恶性的人类或动物受试者的方法。本公开提供治疗需要所述治疗的人类或动物受试者的方法，包括向受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，第二治疗剂，和/或其它抗癌剂。
在治疗恶性的组合治疗中，结构(I)化合物或其药学上可接受的盐、第二治疗剂和/或其它抗癌剂可以同时地、并发地或依次地给予，没有特定时间限制，其中所述给予在受试者体内提供治疗有效水平的至少两种化合物。
在实施方式中，结构(I)化合物或其药学上可接受的盐、第二治疗剂和/或其它抗癌剂一般地以任何顺序依次地输注或口服给予。剂量给药方案可以取决于下述变化：例如疾病阶段，患者的身体适应性，单独药物的安全特征，和单独药物的耐受，以及给予所述组合的主治医师和医学从业者熟知的其它标准。结构(I)化合物或其药学上可接受的盐、第二治疗剂和/或其它抗癌剂可以相互间隔数分钟内、或分开数小时、数天或数周给予，取决于用于治疗的特别周期。此外，周期能包括在治疗周期期间比其它药物更频繁地给予一种药物以及每次以不同剂量给予药物。
在本公开的又一方面中，提供试剂盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其在至少一种含有结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一种实施方式中，试剂盒包含分开保留所述组合物的装置，比如容器、分开的瓶，或分开的箔材包。上述试剂盒的实例是泡罩包装，一般用于包装片剂、胶囊等。
本公开的试剂盒可以用来给予不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的剂量给药间隔给予分开的组合物，或用于彼此滴定分开的组合物。为了帮助顺从，本公开试剂盒一般地包含给药指导。
结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂还可以有利地用来与已知治疗过程例如给予激素类或特别是辐射组合。结构(I)化合物可以尤其是用作辐射敏化剂，特别是用于治疗对放射疗法展示劣敏感性的肿瘤。
在本公开组合治疗中，结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂可以一起用于组合治疗：(i)在向医师发放组合产品之前(例如在试剂盒包含结构(I)化合物和第二治疗剂的情况下)；(ii)在临给药之前由医师(或在医师指导下)进行；或(iii)患者自身进行，例如在顺序给予结构(I)化合物和第二治疗剂期间进行。
用于施用的药物组合物(或配制剂)可以以各种方式包装，其取决于给予药物所用的方法。一般地，用于分配的物品包括容器，其中储存适当形式的药物配制剂。适宜容器是本领域技术人员熟知的和包括物质比如瓶(塑料和玻璃)，小袋，安瓿，塑料袋，金属筒等。容器还可以包括防干扰装置来阻止随意获得包装内容物。此外，容器上附有描述容器内容物的标记。标记还可以包括适当的警告。
本公开药物组合物或组合能够呈单元剂量，所述剂量是对约50kg至约70kg受试者的约1mg至约1000mg活性成分，或者约1mg至约500mg或约1mg至约250mg或约1mg至约150mg或约0.5mg至约100mg，或约1mg至约50mg活性成分。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于例如受试者种类，体重，年龄和单独条件，治疗的障碍或疾病或其严重性。本领域普通内科医师、临床医师或兽医能够容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病发展所需的各活性成分的有效量。
所述剂量特性可以在体外和在体内测试中有利地用哺乳动物例如小鼠、大鼠、犬、猴子或分离的器官、组织及其制备物来证实。结构(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或第二治疗剂能够以溶液例如水溶液形式在体外施用，和肠内地、经肠胃外地、有利地经静脉内地，例如作为悬浮液或水溶液在体内施用。体外剂量的范围可以是约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度。体内有效量的范围取决于给药途径可以是约0.1mg/kg至约500mg/kg，或约1mg/kg至约100mg/kg。
药理学和效用
结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其组合物，及其组合治疗有效地用于治疗各种恶性、包括癌症。
相应地，一种实施方式提供方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，组合物和组合治疗，如任何前述实施方式中描述。一种实施方式提供调节PKM2的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐、组合物和/或组合治疗，如任何前述实施方式中描述。在更具体的实施方式中，调节包含活化PKM2。例如活化PKM2可以用于治疗癌症。
PKM2发挥在调节先天免疫应答中关键作用，从而PKM2活化可以逆转在癌症中常常观察到的免疫抑制性微环境，该作用部分是通过降低肿瘤乳酸水平和促进免疫细胞相对癌细胞的葡萄糖利用。相应地，一种实施方式提供降低肿瘤乳酸水平和/或增加免疫细胞相对癌细胞的葡萄糖利用的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐、组合物和/或组合治疗，如任何前述实施方式中描述。一种实施方式提供调节肿瘤微环境的方法，包括向有需要的受试者单独、作为肿瘤微环境调节剂、或作为组合治疗的一部分给予治疗有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，如任何前述实施方式中描述，其中降低肿瘤乳酸水平、增加葡萄糖利用和/或调节肿瘤微环境据信可以使得在其它情况下对额外治疗剂有抗性的肿瘤易受上述治疗影响。在某些实施方式中和不受理论所限，这据信与在细胞环境中将PKM2二聚体形式调节为PKM2四聚体形式有关。
在各种其它实施方式中，本公开涉及用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者(例如哺乳动物)给予上述结构(I)化合物或其药学上可接受的盐、或组合物或组合治疗。
在其它实施方式中，本公开化合物抑制癌细胞增殖。
本公开化合物和组合物还用于一系列由PKM2介导的疾病、障碍和病况中。作为实例而非限制，所述疾病可以包括癌症比如肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，燕麦细胞癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，隆凸性皮肤纤维肉瘤，头颈癌，皮肤或眼内黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，结直肠癌，肛门区域癌，胃癌，结肠癌，乳腺癌，妇科学肿瘤(例如子宫肉瘤，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌或外阴癌)，霍奇金病，肝细胞癌，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌(例如甲状腺癌，胰腺癌，副甲状腺癌或肾上腺癌)，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌(特别是激素顽固性的)，慢性或急性白血病，嗜酸性粒细胞增多症，淋巴细胞淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌(例如肾细胞癌，肾盂癌)，儿科恶性，中枢神经系统瘤(例如原发CNS淋巴瘤，脊柱轴肿瘤，成神经管细胞瘤，脑干胶质瘤或垂体腺瘤)，巴雷特食管(前恶性综合征)，成瘤性皮肤病，牛皮癣，蕈样真菌病，和良性前列腺肥大。某些实施方式包括用于治疗癌症比如恶性血液病的方法。例如在某些实施方式中癌症是急性髓性白血病(AML)。其它癌症包括多发性骨髓瘤，滤泡淋巴瘤，急性成淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤。其它癌症包括膀胱癌和前列腺癌。
在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐将用来治疗已划分为中等风险或劣风险IV期的肾细胞癌。在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐将用来治疗第一线III期或IV期无法切除的晚期黑色素瘤。在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐将用来治疗结直肠癌，其表征为在用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后已发展的高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺乏性(dMMR)。在某些实施方式中，结构I化合物或其药学上可接受的盐将用来治疗在先的抗血管生成治疗已失败的晚期肾细胞癌的患者。
在某些实施方式中，结构I化合物用于提供造血癌的治疗，例如但不限于脊髓发育不良综合征(MDS)和本文提及的各种形式的白血病。在某些实施方式中，结构I化合物用于提供实体肿瘤癌的治疗，例如但不限于肾细胞癌或本文提及的任何其它实体肿瘤癌。在某些实施方式中结构I化合物用于向患展示VHL突变的癌症的患者提供治疗。
因此，在一种实施方式中，本文描述的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐、或组合物或组合治疗可以用来治疗上文所列恶性类型中任一种。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定受试者有风险患癌。
在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和EGFR抑制剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和EGFR抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和EGFR(例如厄洛替尼)。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和EGFR抑制剂(例如厄洛替尼)。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和EGFR抑制剂(例如厄洛替尼)。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和EGFR抑制剂(例如厄洛替尼)。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和EGFR抑制剂(例如厄洛替尼)。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和VEGF抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和ErbB2抑制剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和ErbB2抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和ErbB2抑制剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和ErbB2抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和ErbB2抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和ErbB2抑制剂。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和ErbB2抑制剂。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和免疫学检查点抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和CTLA-4抑制剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和CTLA-4抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和CTLA-4抑制剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和CTLA-4抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和CTLA-4抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和CTLA-4抑制剂。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和CTLA-4抑制剂。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-1抑制剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和PD-1抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-1抑制剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-1抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-1抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-1抑制剂。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-1抑制剂。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-L1抑制剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-L1抑制剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-L1抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-L1抑制剂。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和PD-L1抑制剂。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和OX40抑制剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和OX40抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和OX40抑制剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和OX40抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和OX40抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和OX40抑制剂。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和OX40抑制剂。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，PD-1抑制剂，和CTLA-4抑制剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；PD-1抑制剂；和CTLA-4抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，PD-1抑制剂，和CTLA-4抑制剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，PD-1抑制剂，和CTLA-4抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，PD-1抑制剂，和CTLA-4抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，PD-1抑制剂，和CTLA-4抑制剂。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，PD-1抑制剂，和CTLA-4抑制剂。
已知的是，肿瘤细胞利用向增殖提供某些优势的羟基乙酸代谢途径，并且癌细胞持续存在于缺氧、低含氧量或严重低含氧量的环境中(本文称为羟基乙酸代谢性环境)：TheBiology of Cancer:Metabolic Reprogramming Fuels Cell Growth andProliferation,DeBerardinis,R.J.et al.,Cell Metabolism,7:pp 11-20(2008),DOI10.1016/j.cmet:2007.10.002；Role of Hypoxia in Cancer Therapy by Regulatingthe Tumor Microenvironment；Jing,X.et al.,Molecular Cancer,18(157):pp1-15(2019)DOI10.1186/s12943-019-1089-9；Molecular Landmarks of Tumor HypoxiaAcross Cancer Types；Bhandari,V.et al.,Nature Genetics 51(Feb)；pp 308-318(2019),DOI/10.1038/s41588-018-0318-2。
肿瘤内的低含氧量环境可以用下述技术中的一种或多种来检测：(i)鉴定基于mRNA(或蛋白质)的缺氧标识，其来自任何下述基因标识Buffa、Winter、Ragnum、West、Sorensen、Elvidge、Hu和Seigneuric，例如描述于Molecular Landmarks of TumorHypoxia Across Cancer Types,Bhandari,V.et al.,Nature Genetics,51(2月):pp 308-321(2019)；(ii)用成像技术例如MRI或PET直接测量肿瘤中的缺氧，例如描述于：Pharmacologically Increased Tumor Hypoxia Can Be Measured by18F-FluoroazomycinArabinoside Positron Emission Tomography and Enhances Tumor Response toHypoxic Cytotoxin PR-104,Cairns,R.A.et al.,Clin Cancer Res.,15(23):pp 7170-7174(2009),DOI:10.1158/1078-0432,CCR-09-1676；Hypoxia in Prostate Cancer:Correlation of BOLD-MRI With Pimonidazole Immunohistochemistry-InitialObservations,Hoskin,P.J.et al.,Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.,68(4):pp1065-1071(2007),DOI:10.1016/j.ijrobp.2007.01.018。在某些情况下已用MRI技术进行这些观察，所述技术包括StOs-MRI(磁共振成像组织饱和研究，例如描述于Imaging ofbrain Oxygenation with Magnetic Resonance Imaging:A Validation With PositronEmission Tomography in the Healthy and Tumoural Brain,Valable,S et al.,Journ.Of Cerebral Blood Flow&Metabolism,37(7),pp 2584-25-97(2017),DOI:10.1177/0271678X16671965，和OE-MRI(氧增强MRI)，描述于例如Oxygen-Enhanced MRIAccurately Identifies,Quantifies,and Maps Tumor Hypoxia in Preclinical CancerModels,O’Connor,J.P.B.et al.,Cancer Research,76(4):pp 787-795(2015),COI:10.1158/0008-5472.CAN-15-2062。在某些情况下对肿瘤中低含氧量组织的观察已通过PET(正电子发射断层摄影术)鉴定，其运用放射性标记的示踪剂比如FMISO(氟米索硝唑，其含有18F)，例如描述于Tumor Hypoxia Detected by 18F-fluoromisonidazole PositronEmission Tomography(FMISO PET)as a Prognostic Indicator of Radiotherapy(RT),Tachibana,I.et al.,Anticancer Res,38(3):pp 1775-1781(2018年3月)和FAZA(18F-标记的硝基咪唑核苷类似物1-(5-氟-5-脱氧-α-D-阿拉伯糖呋喃糖基)-2-硝基咪唑)，描述于PAZA PET/CT Hypoxia Imaging in Patients With Squamous Cell Carcinoma of theHead and Neck Treated with Radiotherapy:Results From the DAHANCA 24 Trial,Mortensen,L.S.et al.,105:pp 14-20(2012)DOI/10.1016/j.radonc.2012.09.015；(iii)鉴定VHL功能丢失突变(将认识到其可以通过next-gen测序检测)，尤其是鉴定数种不同类型的已知突变(包括错义突变、无义突变和剪接突变)中的一种，因为已知VHL功能丢失引起HIF1alpha蛋白质的稳定化和过表达以及组成型血管生成信号转导(即使存在氧)，因为还已知VHL突变是多样的并且常常来自一个VHL拷贝突变的遗传，其随时间伴有第二个VHL蛋白质拷贝的致癌散发突变；和(iv)在某些罕见情况下HIF1-α中可以直接存在突变，其可以用本领域普通技术人员熟悉的测序技术鉴定。
肿瘤组织中的缺氧已与肿瘤增殖、转移和对免疫治疗的抗性关联。数种肿瘤类型的研究牵涉低含氧量糖解途径中的PKM2，和与之相关的其在重编程肿瘤组织代谢途径的作用。PKM2还与通常会抑制肿瘤活性的阻碍机理或稳定化否则会导致细胞死亡的过程有关，并且与肿瘤中促进对各种抗肿瘤试剂例如检查点和mTOR抑制剂的抗性的机理有关：PKM2Promotes Tumor Angiogenesis by Regulating HIF-1-αthrough NF-κΒActivation,Azoitei,N.et al.,Molecular Cancer 15(03):pp1-15(2016)DOI/10.1186/s12943-015-0490-2；PKM2 Under Hypoxic Environment Causes Resistance to mTORinhibitor in Human Castration Resistant Prostate Cancer,Yasumizu,Y.et al.,Oncotarget,9:(45),pp 27698-27707(2018)；Pyruvate Kinase M2 is a PHD3-Stimulated Coactivator for Hypoxia-Inducible Factor 1,Luo,W.et al.,Cell,145:pp732-744(2011)；PKM2 and HIF-1-αRegulation in Prostate Cancer Cell Lines,Hasan,D.et al.,PLOS ONE,13(9),pp 1-14(2018)DOI/10.1371/journal.pone.0203745。按照前文，在低含氧量状态下活动的肿瘤依赖丙酮酸激酶M2的作用来产生能量和细胞构造单元以增殖，并且在促进各种与肿瘤增殖和IO脱逃有关的过程中发挥作用。因此，向该环境中引入PKM2活化剂将改变所述微环境，所述改变方式将降低细胞代谢、降低肿瘤增殖能力、使得肿瘤易受免疫肿瘤学试剂和细胞死亡攻击。尤其是，用式1化合物单独或与一种或多种免疫检查点抑制剂例如PD-1、PD-L1和CTLA-4检查点抑制剂组合治疗在低含氧量环境中活动的肿瘤，例如肾透明细胞癌、肺腺癌、皮肤黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢浆液囊腺癌、膀胱和泌尿道上皮癌、子宫内膜样癌、结肠/直肠腺癌、宫颈鳞状细胞癌、子宫颈内腺癌、肺鳞状细胞癌和头颈鳞状细胞癌将抑制或逆转肿瘤发展或导致肿瘤细胞凋亡。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和铁死亡诱导剂。
又一实施方式提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐；和铁死亡诱导剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患癌的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和铁死亡诱导剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患癌的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和铁死亡诱导剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和铁死亡诱导剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和铁死亡诱导剂。
在又一方面，提供用于治疗患癌或有患癌风险的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和铁死亡诱导剂。
在任何上述实施方式中，铁死亡诱导剂不包括伊拉斯汀，索拉非尼，或顺铂。在任何上述实施方式中，方法不包括向受试者给予产生活性氧类别的抗癌药。
在实施方式中，癌症是EFGR-突变型癌，BRAF-突变型癌，ROS1-突变型癌，ALK-突变型癌，或其组合。在特别的实施方式中，癌症是EFGR-突变型癌。在其它实施方式中，癌症是BRAF-突变型癌。在其它实施方式中，癌症是ROS1-突变型癌。在其它实施方式中，癌症是ALK-突变型癌。
在某些特定实施方式中，癌症是肺癌(例如非小细胞肺癌)。例如在某些实施方式中，癌症是EGFR-突变型非小细胞肺癌。在特别的实施方式中，EGFR-突变型非小细胞肺癌对用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗有抗性。在特定的实施方式中，EGFR-突变型非小细胞肺癌在TKI治疗的情况下发展。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是EGFR-突变型NSCLC。某些实施方式提供用于治疗EGFR-突变型NSCLC的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或药学上可接受的盐。
又一实施方式提供用于治疗患或有风险患EGFR-突变型NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患EGFR-突变型NSCLC的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患EGFR-突变型NSCLC的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患EGFR-突变型NSCLC的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是EGFR-突变型NSCLC。在某些实施方式中，提供预防性治疗EGFR-突变型NSCLC的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是EGFR-突变型NSCLC。在某些实施方式中，提供预防EGFR-突变型NSCLC的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，提供治疗患或有风险患EGFR-突变型NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC。某些实施方式提供治疗在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或药学上可接受的盐。
又一实施方式提供用于治疗患或有风险患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症包括在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC。在某些实施方式中，提供预防性治疗在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC。在某些实施方式中，提供预防在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，提供治疗患或有风险患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)，其中所述癌症是在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC。某些实施方式提供治疗在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或药学上可接受的盐和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)。
又一实施方式提供用于治疗患或有风险患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)，其中所述癌症包括在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC。在某些实施方式中，提供预防性治疗在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)，其中所述癌症是EGFR-突变型NSCLC。在某些实施方式中，提供预防在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)。
在又一方面，提供治疗患或有风险患在使用TKI的情况下发展的EGFR-突变型NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和RTK抑制剂(例如厄洛替尼)。
在某些实施方式中，癌症是实体肿瘤，例如晚期实体肿瘤。在特别的实施方式中，晚期实体肿瘤对用免疫-肿瘤学(IO)试剂(例如检查点抑制剂)治疗有抗性。在特定的实施方式中，晚期实体肿瘤对用IO试剂治疗有抗性。
如本文所用，"免疫肿瘤学试剂"是指任何试剂，其在以有效量给予受试者的情况下，调节(例如刺激、抑制)受试者中对癌症的免疫应答。免疫肿瘤学试剂包括免疫学检查点抑制剂，比如本文描述的那些。
本文提供用于治疗癌症的方法，向有需要的受试者包括给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是晚期实体肿瘤。某些实施方式提供治疗晚期实体肿瘤的方法，向有需要的受试者包括给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
又一实施方式提供治疗患或有风险患晚期实体肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患晚期实体肿瘤的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患晚期实体肿瘤的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患晚期实体肿瘤的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症包括晚期实体肿瘤。在某些实施方式中，提供预防性治疗晚期实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是晚期实体肿瘤。在某些实施方式中，提供预防晚期实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，提供治疗患或有风险患晚期实体肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤。某些实施方式提供治疗在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
又一实施方式提供治疗患或有风险患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症包括在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤。在某些实施方式中，提供预防性治疗在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤。在某些实施方式中，提供预防在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，提供治疗患或有风险患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂，其中所述癌症是在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤。某些实施方式提供治疗在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
又一实施方式提供治疗患或有风险患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防性治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂，其中所述癌症包括在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤。在某些实施方式中，提供预防性治疗在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂，其中所述癌症是在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤。在某些实施方式中，提供预防在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
在又一方面，提供治疗患或有风险患在使用免疫肿瘤学试剂的情况下发展的晚期实体肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，和免疫学检查点抑制剂。
在某些其它实施方式中，癌症是淋巴瘤。在特定的实施方式中，淋巴瘤是大细胞淋巴瘤。在特别的实施方式中，淋巴瘤是大细胞淋巴瘤比如核仁磷蛋白-间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)间变性大细胞淋巴瘤。
本文提供用于治疗癌症的方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤。某些实施方式提供治疗NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
又一实施方式提供治疗患或有风险患NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予组合物，其包含有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本文描述的方法牵涉鉴定有风险患NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的受试者。在某些实施方式中，本文描述的方法还包括向确认为有风险患NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，方法还包括向被怀疑患NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供预防癌症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤。在某些实施方式中，提供预防NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，提供治疗患或有风险患NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在任何上述实施方式中，方法不包括向受试者给予产生活性氧类别的抗癌药。
本公开方法的某些实施方式还包括在给予结构(I)化合物的同时、之前或之后给予化疗剂。出于示例而非限制意图提供下述实施例。
实施例
实施例1
异种移植模型中的治疗
在非小细胞肺癌异种移植模型中，将结构(I)化合物与厄洛替尼组合使用给予突变型EGFR HCC827细胞。样品在27天过程中给予如下：作为单独媒介物，用单独5mg/kg厄洛替尼HCl和用5mg/kg厄洛替尼HCl以及50或100mg/kg结构(I)化合物。肿瘤体积按时间函数作图(以天计)，如图1所示。对于50mg/kg剂量的百分比肿瘤生长抑制(％TGI)是74％，和对于100mg/kg剂量的％TGI是55.8％。
实施例2
结构(I)化合物单独和/或与抗-PD-1(RPM1-14)组合对C57BL/6小鼠中建立的同系基因型MC38结肠癌的效力
概要
在第1天，将携带MC38肿瘤的雌性小鼠分为六组(n＝8)，其组平均肿瘤体积为102-104mm3。媒介物(Tween80、乙醇和PEG400，在水中)和结构(I)化合物每天口服给予(p.o.)一次，持续21天(qd x 21)。抗-PD-1于5mg/kg每周2次经腹膜内(i.p.)给予，持续2周(biwk x2)。治疗组如下：组1(对照)接受媒介物1；组2和3分别接受50和100mg/kg结构(I)化合物；组4接受抗-PD-1；组5接受50mg/kg结构(I)化合物和抗-PD-1；组6接受100mg/kg结构(I)化合物和抗-PD-1。肿瘤体积每周2次用测径器测量。在对照组平均肿瘤体积在第21天逼近1000mm3的情况下，分析全部组的肿瘤生长抑制(TGI)。动物因它们达到终点肿瘤体积1000mm3或在研究最后一天(第46天)安乐死，以先达到者为准。在终点，从全部组的动物收集血清、脾脏和肿瘤。
效力主要基于百分比肿瘤生长延迟(TGD)和其次基于百分比肿瘤生长抑制(TGI)来确定。TGD定义为与对照小鼠相比治疗小鼠的中位数距终点时间(TTE)的百分比增加并且用对数排序(Mantel-Cox)检验评价。TGI定义为与对照小鼠相比治疗小鼠的第21天中位数肿瘤体积(MTV)的百分比差异，并且MTV差异在用Mann-Whitney U检验P≤0.05的情况下视为显著。治疗耐受性基于体重变化和观察治疗相关(TR)副作用来评价。
媒介物对照组1的中位数距终点时间(TTE)是19.1天，在该46-天研究中建立141％的最大可能肿瘤生长延迟(TGD)(相当于26.9天)。对照TTE值的范围是18.3至27.6，提供TGD分析的敏感测试。组2和3(结构(I)化合物，分别于50和100mg/kg)分别产生19％和70％的TGD。组2TTE在统计学上与对照无差异，而组3结果与对照相比显著(P≤0.001v.组1)。抗-PD-1单一疗法(组4)展示121％的统计学显著的肿瘤生长延迟(TGD)(P≤0.01v.组1)。组5和6给予抗-PD-1和与之组合的分别于50和100mg/kg的结构(I)化合物。两种组合治疗均实现141％的最大肿瘤生长延迟可能。结果组1(P≤0.001v.组1)相比显著但与抗-PD-1单一疗法相比则不显著。
显著的第21天肿瘤生长抑制(TGI)在组2(结构(I)化合物于50mg/kg)中未观察到，但在全部其它组中都观察到：组3(65％)，组4(69％)和组6(91％)(P≤0.01v.组1)，和组5(93％)(P≤0.001v.组1)。
可忽视的组平均体重损失(≤0.8％)在抗-PD-1和结构(I)化合物/抗-PD-1组合治疗组4、5和6中观察到。临床观察局限于各治疗组发生的肿瘤发展偶然征兆(肿瘤溃疡形成、皮毛褶皱，蜷缩姿势，嗜睡，和/或低体温)。
总体来说，结构(I)化合物单一疗法以剂量响应方式显示活性，其中100mg/kg在同系基因型MC38结肠癌模型中引起显著的70％TGD。抗-PD-1单独在该模型中有显著活性。在抗-PD-1与50或100mg/kg结构(I)化合物组合给予的情况下，存在独立于结构(I)化合物剂量给药的显著存活优势。对研究第21天的分析符合长期结果的答案。100mg/kg剂量的结构(I)化合物达到65％TGI的有效治疗活性。抗-PD-1治疗也导致显著的69％TGI。在组合中，抗-PD-1和结构(I)化合物产生高于90％的TGI，也指示有效治疗活性。全部治疗都是良好耐受的。
方法和物质
小鼠
在研究第1天雌性C57BL/6小鼠(C57BL/6NCrl，Charles River)为十一周龄，体重(BW)范围18.2至24.8g。动物随意取食水(反渗透，1ppm Cl)，和NIH 31修饰和辐射的Lab
其由18.0％粗蛋白质，5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成。小鼠容纳在静态微型隔离器中的辐射的Enrich-o’cobsTM实验室动物卧具上，使用12-小时光照期、20-22℃(68-72°F)和40-60％湿度。CR Discovery Service特别顺从the Guide for Care and Use ofLaboratory Animals关于约束、饲养、手术操作、饲喂和流体调节和兽医学护理的推荐。CRDiscovery Service的动物护理和使用程序由the Association for Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care International(AAALAC)确认，其确保顺从护理和使用实验室动物的接受标准。
肿瘤细胞培养物
该研究使用的MC38鼠类结肠癌细胞系得自American Type Culture Collection(ATCC)并且在CR Discovery Service保存在Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，其含有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100单元/mL青霉素钠，100μg/mL硫酸链霉素和25μg/mL庆大霉素。细胞在组织培养烧瓶中，在加湿的温育器中、在37℃、在5％CO2和95％空气气氛中培养。
体内植入和肿瘤生长
在植入当天，在对数生长阶段期间收获培养的MC38细胞和以浓度5x106细胞/mL再悬浮于RPMI培养基中。肿瘤引发如下：将5x105MC38细胞(0.1mL悬浮液)经皮下植入各试验动物的右胁腹。随其体积逼近80-120mm3的靶标范围监测肿瘤。在肿瘤细胞植入之后18天，在研究第1天，将动物分为六组(n＝8/组)，其单独肿瘤体积为75至144mm3，和组平均肿瘤体积为102-104mm3。在研究持续期间肿瘤每周2次用测径器测量。肿瘤用测径器测量两个维度，用下式计算体积：
其中w＝肿瘤宽度和l＝肿瘤长度，按mm计。可以假设1mg相当于1mm3肿瘤体积来估计肿瘤重量。
治疗剂
结构(I)化合物储存在-20℃。抗-PD-1克隆RMP1-14(大鼠IgG；BioXcell批号695318A1B)储存在4℃和避光。媒介物是2％Tween80：10％乙醇：30％PEG400：58％去离子水(DI H2O)。
结构(I)化合物的剂量给药溶液每周制备如下：在乙醇中涡流搅拌悬浮化合物，然后以温和涡流搅拌加入Tween80和PEG400，随后是去离子水(DI H2O)，获得5和10mg/mL的不透明悬浮液。剂量给药溶液储存在4℃。剩余的未经配制的化合物在研究结束之后返还客户。
在剂量给药当天，将抗体储备溶液(6.78mg/mL)用PBS稀释为最终浓度0.5mg/mL。
治疗
在研究第1天，将已建立皮下MC38肿瘤的雌性C57BL/6小鼠分为六组(n＝8)，和根据概括于表1中的治疗计划开始剂量给药并且描述如下。全部治疗的剂量给药体积是0.200mL每20克体重(10mL/kg)，并且与各单独动物的体重成比例。
组1口服(p.o.)接受媒介物1(Tween80、乙醇和PEG400，在水中(比率如下：2:10:30:58))每天1次且持续21天(qd x 21)，并且充当肿瘤移植和发展的对照和基准组。
组2接受结构(I)化合物，于50mg/kg，p.o.，qd x 21。
组3接受结构(I)化合物，于100mg/kg，p.o.，qd x 21。
组4接受抗-PD-1，于5mg/kg，i.p.，biwk x 2。
组5接受结构(I)化合物，于50mg/kg，p.o.，qd x 21，和与之组合的抗-PD-1，于5mg/kg，i.p.，biwk x 2。
组6接受结构(I)化合物，于100mg/kg，p.o.，qd x 21，和与之组合的抗-PD-1，于5mg/kg，i.p.，biwk x 2。
采样
在达到TGI之后，在研究末尾(第46天)或在单独肿瘤体积逼近1000mm3的情况下达到单独终点。在终点从全部组的动物收集终点血清，肿瘤和脾样品。
在异氟烷麻醉下通过末端心脏穿刺收集全血体积并且处理为血清(无抗促凝剂)，冷冻。在血液收集之后立即收获肿瘤和脾脏。将脾脏在福尔马林中固定24小时，然后转移至70％乙醇。将其储存在室温下直至送至研究端的客户。肿瘤分为两个部分。第一部分如上文对脾脏的描述用福尔马林固定，而第二部分急速冷冻并储存在-80℃直至运送。在研究完成时，血清和冷冻的肿瘤(第二部分)在干冰(-80℃)上运输，而福尔马林固定的组织在环境温度送至Tolero Pharmaceuticals公司。
肿瘤生长抑制(TGI)分析
单独肿瘤每周测量两次。肿瘤生长抑制(TGI)在第21天用下述确定：MTV(n)，动物数量n的中位数肿瘤体积。百分比肿瘤生长抑制(％TGI)定义为指定对照组(组1)的MTV与治疗组MTV的差异，表示为对照组MTV的百分比：
％TGI＝[1-(MTV药物治疗/MTV对照)]x100
CR Discovery Service考虑按该标准导致至少60％TGI的任何试剂为有效治疗活性的。
终点和肿瘤生长延迟(TGD)分析
在达到TGI之后，研究转为TGD分析。在其肿瘤达到终点体积1000mm3或在研究末尾(第46天)的情况下使各单独动物安乐死，以先达到者为准。因肿瘤体积终点退出研究的动物记录为因肿瘤发展(TP)安乐死，以及安乐死日期。通过下述公式为各小鼠计算分析的距终点时间(TTE)：
其中TTE按天表达，终点体积按mm3表达，m是log-变换的肿瘤生长数据组线性回归所得线的斜率，和b是截距。数据组的组成是：超过分析用终点体积的第一次观察和临近达到该终点体积之前的3次连续观察。计算TTE通常小于TP日期，即动物因肿瘤尺寸安乐死当天。具有未达到终点体积的肿瘤的动物赋予的TTE值等于研究最后一天(第46天)。在log-变换计算TTE早于在达到终点的前一天或超过达到肿瘤体积终点当天的情况下，进行线性内插来估计TTE。将归类为死于由于事故(NTRa)或由于未知病原学(NTRu)的NTR(非治疗相关)原因的任何动物从TTE计算(和全部进一步分析)中排除。给归类为TR(治疗相关)死亡或NTRm(由于转移的非治疗死亡)的动物赋予的TTE值等于死亡当天。
从肿瘤生长延迟(TGD)评价治疗结果，其定义为与对照组相比治疗组的中位数距终点时间(TTE)的增加：
TGD＝T-C，
其按天表达，或按对照组中位数TTE的百分比：
其中：
T＝治疗组的中位数TTE，和
C＝指定对照组的中位数TTE。
MTV和消退应答的标准
治疗效力还可以确定自最后一天研究剩余动物的肿瘤体积和消退应答的数量和程度。MTV(n)定义为在第46天可评价剩余动物的数量n的中位数肿瘤体积，所述动物的肿瘤未达到体积终点。
治疗可以导致动物肿瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。在PR应答中，在研究过程期间3次连续测量肿瘤体积是其第1天体积的50％或更低，并且这三次测量中的一次或多次等于或大于13.5mm3。在CR应答中，在研究期间3次连续测量肿瘤体积小于13.5mm3。动物在研究期间对PR或CR事件仅打分1次并且仅在PR和CR标准均满足的情况下归为CR。在研究末尾有CR应答的任何动物额外地归类为未患肿瘤的存活者(TFS)。
毒性
动物在第1-5天每日称量，然后两次每周直至研究完成。频繁观察小鼠的明显任何不利、TR副作用的征兆，和在观察时记录临床征兆。按照方案监测单独体重，和将1次测量重量损失超过30％或3次连续测量超过25％的任何动物安乐死，作为TR死亡(对于治疗组)。组平均体重损失也根据CR Discovery Service方案监测。可接受毒性定义为在研究期间小于20％的组平均体重(BW)损失和不超过10％TR死亡。引起更高毒性的任何剂量给药方案视为超过最大耐受剂量(MTD)。在平均重量损失超过可接受限制的任何组中暂停剂量给药。如果组平均体重恢复为可接受水平，则将剂量给药调整为较低水平和/或降低频率，然后恢复。死亡归类为TR的条件是其可归因于临床征兆和/或尸体解剖证明的治疗副作用。TR分类也被赋予在剂量给药期间或在末次给药14天内的未知原因的死亡。死亡归类为NTR的条件是没有证据证明死亡涉及治疗副作用。NTR死亡可以进一步基于死亡原因表征。死亡可以归类为NTRa，条件是其是事故或人类错误导致的。死亡可以归类为NTRm，条件是尸体解剖指出其可能是侵入和/或转移的肿瘤传播导致的。死亡可以归类为NTRu，条件是死亡原因未知和并无可获得的证据证明死亡涉及治疗副作用、转移、事故或人类错误，尽管不能排除由于治疗副作用死亡。
统计学和图解分析
将Windows 8.0的Prism(GraphPad)用于图解呈现和统计学分析。经历毒性超过可接受限制(>20％组平均体重损失或大于10％治疗相关死亡)或具有少于五次可评价观察的研究组不包括在统计学分析中，其归类为不可评价的(ne)。两个组第21天中位数肿瘤体积(MTVs)差异的统计学分析用Mann-Whitney U检验实现。
存活率用Kaplan-Meier方法分析。用评价总存活经验的对数排序检验来分析两个组的TTE值差异的显著性。对数排序分析包括组中全部动物的数据，除了评价为NTR死亡的那些。双尾统计学分析以显著性水平P＝0.05进行。统计学检验未对多次比较调节。
Prism概括检验结果P>0.05为不显著(ns)，0.01<P≤0.05为显著(符号"*")，0.001<P≤0.01为很显著("**")，和P≤0.001为极其显著("***")。因为统计学显著性的检验不提供组间差异程度的估计，在该报告文字中全部水平的显著性都描述为显著或不显著。对于全部分析，双侧P<0.05视为统计学上显著。
构建散点图以分组显示单独小鼠的TTE值。构建箱线图分组显示第21天肿瘤体积数据，其中"箱"代表观察的25th和75th百分位，"线"代表观察的中位数，而"须"代表极端观察。单独、组中位数和平均的肿瘤体积按时间函数作图。在动物由于肿瘤尺寸退出研究时，对该动物记录的最终肿瘤体积包括在用来计算随后时间点的平均体积的数据中。误差线(当存在时)指出一个标准平均误差(SEM)。Kaplan-Meier图显示研究中剩余的各组动物百分比vs时间。Kaplan-Meier图和对数排序检验共享相同TTE数据组。在研究过程中的组体重变化按相对第1天的百分比平均变化作图。肿瘤生长和体重图排除评价为NTR死亡的动物的数据，和在研究中组剩余小于50％动物的情况下截短。
结果
研究中的组按照概括于表1中的方案治疗。表2展示各组的治疗应答和表3概括第21天肿瘤生长抑制结果。图2提供散点图显示各组的单独TTE。图3用箱线图说明第21天各组的肿瘤体积分布。图4包括研究的组中位数肿瘤生长(上部小图)和Kaplan-Meier存活(下部小图)图。图5对组平均肿瘤生长±SEM作图和图6A-6B提供单独的肿瘤生长曲线。图7说明各组相对第1天的百分比平均体重变化。
效力
媒介物治疗对照小鼠(组1)的MC38肿瘤生长
组1小鼠接受媒介物(2％Tween80：10％乙醇：30％PEG400：58％DI H2O)p.o.，qd x21和提供全部治疗组的比较标准。对照TTE值的范围是18.3至27.6，提供TGD分析的敏感测试。中位数肿瘤体积(MTV)(8)在第21天达到1576mm3(表3)。组1的中位数距终点时间(TTE)是19.1天，对46-天的研究建立26.9天(141％)的最大可能肿瘤生长延迟TGD(表2)。全部对照肿瘤达到1000mm3终点(表2)。肿瘤生长是进行性的(图4(上部小图)、图5和图6A。)
对用结构(I)化合物治疗的应答(组2和3)
组2接受结构(I)化合物，于50mg/kg p.o.qd x 21。组2MTV(6)在第21天是925mm3，相应于与组1相比非显著的41％TGI(P>0.05，表3)。组2中位数TTE是22.7天，相应于与对照组1相比19％的非显著TGD(表2)。组2中发生两次NTRu死亡(在第17和21天各1次)。一头动物达到研究最后一天(第46天)，其肿瘤体积为0mm3，其显示为未患肿瘤的存活者(TFS)，其保持完全消退(CR)(表2)。
组3接受结构(I)化合物，于100mg/kg p.o.qd x 21。组3MTV(7)在第21天是550mm3，相应于与组1相比显著的65％肿瘤生长抑制(TGI)(P≤0.01，表3)。组3中位数TTE是32.5天，相应于显著的70％TGD(P≤0.001，表2)。在第20天发生1次NTRu死亡。1头动物达到研究最后一天(第46天)，其肿瘤体积为446mm3，(表2)。
对用抗-PD-1(组4)治疗的应答
组4接受抗-PD-1，于5mg/kg i.p.biwk x 2。组4MTV(8)在第21天是485mm3，相应于与组1相比显著的69％TGI(P≤0.01，表3)。组4中位数TTE是42.2天，相应于与组1相比显著的121％TGD(P≤0.001，表2)。2头动物达到研究最后一天(第46天)，其最终肿瘤体积为847和0mm3，其中1头也记录为未患肿瘤的存活者(TFS)，其保持完全消退(CR)(表2)(图4和5)。
对结构(I)化合物和抗-PD-1组合治疗的应答(组5和6)
组5接受抗-PD-1和结构(I)化合物，如表2描述。组5MTV(7)在第21天是108mm3，相应于与组1(P≤0.001)和结构(I)化合物单一疗法(P≤0.05v.组2)相比显著的93％TGI，但相对抗-PD-1单一疗法不显著(表3)。组5中位数TTE被指定为在46.0天的研究中可获得的最大TTE，相应于与对照(P≤0.001v.组1)和结构(I)化合物单一疗法(P≤0.05v.组2)相比显著的141％TGD，但相对抗-PD-1单一疗法不显著(表2)。4头动物达到研究最后一天(第46天)，其MTV(4)为63mm3，1头为部分消退(PR)和2头CR进一步归类为TFS。与除抗-PD-1单一疗法组5以外的全部组相比中位数和平均肿瘤生长被延缓(图4和5)。
组6接受抗-PD-1和结构(I)化合物，如表2描述。组6MTV(7)在第21天是144mm3，相应于与组1相比(P≤0.01)显著的91％TGI，但相对结构(I)化合物(组2)单一疗法或抗-PD-1单一疗法不显著(表3)。组6被定为在46.0天的研究中可获得的最大TTE，相应于与对照(P≤0.001v.组1)相比显著的141％TGD，但相对抗-PD-1或结构(I)化合物(组3)单一疗法不显著(表2)。4头动物达到研究最后一天(第46天)，其MTV(4)为398mm3，1头为CR进一步归类为TFS。与除抗-PD-1单一疗法组6以外的全部组相比中位数和平均肿瘤生长被延缓(图4和5)。
不良事件
表2提供最大平均体重(BW)损失，治疗相关(TR)和非治疗相关(NTR)死亡的总结。图7图示各组相对第1天的百分比平均BW变化。记录观察到的临床征兆。在抗-PD-1组4(0.6％)、和组合治疗组5(0.8％，第5天)和组6(0.4％，第3天)中观察到第3天的可忽视的组平均BW损失。组2(在第17和21天各1次)，组3在第20天，组4在第25天，组5(在第20和39天各1次)，和组6在第18天发生由于未知原因的死亡(NTRu)。各组还记录了1头或2头动物中的肿瘤发展(低体温，重量损失，蜷缩，皮毛褶皱和/或肿瘤溃疡形成)征兆。
实施例3
PKM2活化剂与免疫治疗剂之间的体内增效
在后胁腹给6-8-周龄C57BL/6小鼠注射基质胶中1:1混合的5x105MC38结肠癌细胞。在肿瘤达到大约100mm3的情况下，为小鼠划分治疗同期组群。小鼠每日一次给予结构(I)化合物，通过口服灌胃进行，和抗-PD-1抗体(目录#BE0146，克隆RMP1-14，BioXCell)，通过腹腔内注射进行(图8)。结构(I)化合物在Tween80：乙醇：PEG400：水(2:10:30:58)中配制而抗-PD-1抗体在PBS中配制。肿瘤体积每周2次测量持续21天。
用结构(I)化合物治疗的小鼠中的肿瘤以大约11.9％(％TGI，于50毫克每千克或mpk给药)被抑制。与之相对，提供结构(I)化合物和抗-PD-1抗体的小鼠中的肿瘤在治疗时间段过程中以36.4％被抑制(于100mpk给药，参见图8)。
实施例4
以丝氨酸-和甘氨酸-耗尽膳食研究PKM2活化剂
用A549肺癌细胞进行异种移植研究以探究用结构(I)化合物治疗饲喂传统膳食和丝氨酸-和甘氨酸-耗尽膳食的小鼠的体内效果。传统膳食对照是Baker氨基酸膳食(目录#5CC7，试验膳食)而耗尽膳食是修饰的Baker氨基酸膳食，其用全部其余氨基酸的增加来补偿丝氨酸和甘氨酸耗尽(目录#5BJX，试验膳食)。小鼠(6-8周龄、雌性、无胸腺、裸)在标准条件下笼养且允许随意获得食品和水，并且注射1×107A549细胞每小鼠。在达到肿瘤体积大约100-200mm3的情况下，小鼠用对照(媒介物单独)或结构(I)化合物治疗。结构(I)化合物通过口服灌胃以浓度100mpk，qd×21给予。
每周2次测量和记录肿瘤体积和体重(图9)。在研究完成后，将小鼠安乐死和收获肿瘤组织。如图9数据显示，用结构(I)化合物治疗在丝氨酸-和甘氨酸-耗尽膳食中显示最佳的肿瘤体积减少。此外，在示于图9的研究中治疗的小鼠在给予结构(I)化合物的情况下显示无显著体重降低或波动。
实施例5
在蒽环类抗生素化合物与PKM2活化剂之间的增效
A549和Panc1细胞用384-孔板以1,200细胞每孔的密度铺板。细胞在RPMI培养基中铺板并允许在37℃贴壁24小时。细胞然后在存在和不存在浓度3μM结构(I)化合物的情况下用多柔比星浓度梯度(图10A和10B)治疗，每条件7次重复。细胞存活率用细胞-滴定度-Glo测试根据生产商方案(Promega Biosciences，LLC)确定。多柔比星购自Apexbio(目录#A1832)和在DMSO中制备。
数据清楚地显示在结构(I)化合物与基于蒽环类抗生素的抗癌化合物组合使用的情况下增加的抗增殖活性。A549和Panc1细胞均测试细胞存活率，相对单一试剂治疗各自显示对组合增加的敏感性(图10A和10B)。应注意结构(I)化合物作为单一试剂在3μM剂量水平对细胞存活率没有效果。
实施例6
在EGFR抑制剂与PKM2活化剂之间的增效
用HCC-827肺癌细胞进行异种移植研究以探究用结构(I)化合物和示范性EGFR抑制剂厄洛替尼治疗的体内效果。厄洛替尼购自LC Labs(目录#E-4007)和在0.2％(w/v)甲基纤维素+0.1％(v/v)Tween80/水中制备。6-8-周龄雌性无胸腺裸鼠在标准条件下笼养和允许随意获得食品和水。给小鼠注射1×107HCC-827细胞每小鼠。在达到肿瘤体积大约100-200mm3后，小鼠用媒介物(Tween80、乙醇、PEG400和水，比率2:10:30:58)或结构(I)化合物治疗。首先每日给予厄洛替尼持续六天，随后用结构(I)化合物治疗。结构(I)化合物然后通过口服灌胃以多至100mpk的浓度给予。
每周2次测量和记录肿瘤体积和体重(图11)。在研究完成后，使小鼠安乐死和收获肿瘤组织。如图11数据显示，用结构(I)化合物和厄洛替尼治疗显示肿瘤体积降低。此外，如图11所示研究中治疗的小鼠在给予结构(I)化合物的情况下显示无显著体重降低或波动。
实施例7
生物化学PKM2活性
A549肺癌细胞于20,000细胞每孔(96-孔板)在MEM培养基+10％FBS中铺板，不含额外的谷氨酰胺或丙酮酸。在过夜温育后，细胞用PBS洗涤随后在MEM培养基中温育4小时。以1％最终浓度DMSO将结构(I)化合物加至细胞。叶酸结合蛋白(FBP)用作对照化合物和购自Sigma Aldrich和在PBS中制备。在30分钟之后，裂解细胞，裂解产物中的丙酮酸激酶活性通过丙酮酸激酶活性测试(BioVision，Milpitas，CA)确定。最大速度值计算自动力学数据，和AC50值用Prism GraphPad软件(La Jolla，CA)确定。结果在图12中图示。图13的数据也根据该描述获得。
实施例8
细胞存活率测试
细胞于5000细胞每孔(在96-孔板中)在RPMI培养基+5％透析血清中接种。在18小时之后，加入DMSO或0.1％最终浓度DMSO的结构(I)化合物。在72小时之后，细胞存活率根据细胞-滴定度-Glo测定试剂盒和Promega Biosciences，LLC(Madison，WI)的方案确定，和EC50值用Prism GraphPad软件(La Jolla，CA)确定(图14)。
实施例9
细胞存活率测试
细胞于5000细胞每孔(96-孔板中)在缺少丝氨酸的MEM培养基+5％透析血清中接种。在18小时之后，加入DMSO或0.1％最终浓度DMSO的结构(I)化合物。在72小时之后，细胞存活率根据细胞-滴定度-Glo测定试剂盒和Promega Biosciences，LLC(Madison，WI)的方案确定，和EC50值用Prism GraphPad软件(La Jolla，CA)确定(图15)。
图16显示在根据实施例8和9描述的方法测试时，在培养基中存在丝氨酸的情况下结构(I)化合物显著更少地影响细胞。
实施例10
研究PKM2活化剂和谷胱甘肽减少
A549细胞根据上文实施例3制备。那些细胞用结构(I)化合物以浓度10μM处理，各条件重复10次，与空白对照(DMSO)比较。细胞处理24小时，然后谷胱甘肽水平用GSH-Glo测定试剂盒和Promega的程序确定(目录#V6912)。图17显示暴露于结构(I)化合物的细胞的降低的谷胱甘肽水平。
实施例11
在同系基因型MC38结肠癌小鼠模型中PKM2活化剂和免疫治疗剂之间的体内增效
在同系基因型MC38结肠癌小鼠模型中研究结构(I)化合物单独或与抗-PD-1和/或抗-CTLA-4抗体组合的效力。
概要
在第1天将携带MC38肿瘤的雌性C57BL/6小鼠分为16组(n＝10)，其组平均肿瘤体积为90至92 150mm3。小鼠接受口服(p.o.)给予的对照媒介物或结构(I)化合物和/或腹腔内(i.p.)给予的抗-PD-1和/或抗-CTLA-4抗体。媒介物(吐温80、乙醇、PEG400/DI水(比率2:10:30:58))和结构(I)化合物(25、50、100或200mg/kg)每天口服给予(p.o.)一次持续21天(qd x 21)。抗-PD-1抗体经腹膜内(i.p.)于5mg/kg给予每周2次持续2周(biwk x 2)，而抗-CTLA-4抗体i.p.于5mg/kg在第1天给予和以2.5mg/kg在第4和7天给予。抗-PD-1抗体针对T细胞、B细胞和巨噬细胞上表达的程序性细胞死亡蛋白质1(PD-1)表面受体。治疗组如下：组1(对照)接受媒介物；组2至5分别接受25，50，100或200mg/kg结构(I)化合物；组6接受5mg/kg抗-PD-1；组7至10接受抗-PD-1和分别25，50，100或200mg/kg结构(I)化合物；组11接受抗-CTLA-4，于5和2.5mg/kg；组12和13接受抗-CTLA-4和分别50或100mg/kg结构(I)化合物；组14接受抗-PD-1和抗-CTLA-4；和组15和16接受抗-PD-1，抗-CTLA-4和分别50或100mg/kg结构(I)化合物。肿瘤体积用测径器每周测量两次。在对照组平均肿瘤体积在第19天逼近1000mm3的情况下，分析全部组的肿瘤生长抑制(TGI)并且将研究终点转化为肿瘤生长延迟(TGD)。动物然后单独安乐死，随它们达到终点肿瘤体积1000mm3或研究最后一天(第44天)进行，以先达到者为准。在终点，从全部组的全部可获得动物收集血清、脾脏和肿瘤并且采样全血体积(血清)、脾脏和肿瘤，和计算各小鼠的距终点时间(TTE)。
效力基于百分比TGI和百分比TGD两者确定。TGI定义为第19天治疗小鼠与对照小鼠的中位数肿瘤体积(MTV)的百分比差异，并且MTV之间的差异用Mann-Whitney U检验在P≤0.05视为显著。TGD定义为治疗小鼠vs对照小鼠的中位数距终点时间(TTE)的百分比增加，并且用对数排序(Mantel-Cox)检验评价。还计算组存活差异的对数排序显著性，消退应答，和平均肿瘤生长。治疗耐受性基于体重变化和治疗相关(TR)副作用的观察来评价。
对照组1显示在第19天1216mm3的中位数肿瘤体积(MTV)。通过比较，结构(I)化合物单一疗法组2至5未实现统计学显著的第19天肿瘤生长抑制(TGI)，其MTV分别为864mm3(29％TGI)，1008mm3(17％TGI)，666mm3(45％TGI)和726mm3(40％TGI)。单独或组合的免疫检查点抑制剂抗-PD-1和抗-CTLA-4显著抑制肿瘤生长(TGI)，数值为68％(组6抗-PD-1)，92％(组11抗-CTLA-4)和98％(组14抗-PD-1和抗-CTLA-4)。将结构(I)化合物加至免疫检查点抑制剂治疗未显著增加免疫检查点抑制剂所获得的第19天TGI。与抗-PD-1单一疗法(TGI＝68％)相比，76、70、64和57％的TGI在治疗组7至10中实现，其将抗-PD-1分别与25、50、100和200mg/kg结构(I)化合物组合。类似地，与抗-CTLA-4单一疗法(TGI＝92％)相比，96和90％的TGI在治疗组12和13中实现，其将抗-CTLA-4分别与50和100mg/kg结构(I)化合物组合；和与抗-PD-1/抗-CTLA-4组合治疗(TGI＝98％)相比，98和99％的TGI在三重组合治疗组15和16(抗-PD-1/抗-CTLA-4和分别50或100mg/kg结构(I)化合物)中实现。
媒介物对照组1的中位数距终点时间(TTE)是16.9天，在该44-天研究中建立160％的最大可能肿瘤生长延迟(TGD)(相当于27.1天)，并且对照组的单独TTE的范围是13.9至44天。作为比较，结构(I)化合物单一疗法组2至5未实现统计学显著的肿瘤生长延迟(TGD)，其TTE分别是21.1天(25％TGD)，18.9天(12％TGD)，22.5天(33％TGD)和20.8天(23％TGD)。单独或组合的免疫检查点抑制剂抗-PD-1和抗-CTLA-4显著延缓肿瘤生长(TGD)，其数值是100％(组6抗-PD-1)和在组11抗-CTLA-4和组14抗-PD-1/抗-CTLA-4中为最大可能160％。将结构(I)化合物加至免疫检查点抑制剂治疗未显著增加免疫检查点抑制剂所获得的肿瘤生长延迟(TGD)水平。与组6抗-PD-1单一疗法(TGD＝100％)相比，85％(组7)和79％(组8至10)的TGD在治疗组中实现，其将抗-PD-1分别与25，50，100和200mg/kg结构(I)化合物组合。类似地，与抗-CTLA-4单一疗法(TGD＝160％)相比，160和153％的TGD在治疗组12和13中实现，其将抗-CTLA-4分别与50或100mg/kg结构(I)化合物组合；和与抗-PD-1/抗-CTLA-4组合治疗(TGD＝160％)相比，160％的TGD也在三重组合治疗组15和16中实现，其接受抗-PD-1/抗-CTLA-4和分别50或100mg/kg结构(I)化合物。
动物在第44天在数个治疗组中达到研究终点，包括对照组1的1头动物，其肿瘤体积为787mm3；100mg/kg结构(I)化合物单一疗法组4的1头动物，其显示部分消退(PR)和最终肿瘤体积162mm3；抗-PD-1单一疗法组6的4头动物，其平均肿瘤体积为410mm3，其中1头显示完全消退(CR)；抗-PD-1/25mg/kg结构(I)化合物组7的2头动物，其平均肿瘤体积为554mm3；和接受抗-CTLA-4的全部治疗组(组11至16)的4头或更多的动物，其组平均肿瘤体积为1mm3。组11-16未患肿瘤的存活者(TFS)的范围是3头(组11和13)至5头(组12)至7头(组14和15)至10头(组16)。
组平均体重损失是可忽视的，其范围是0(组7)至对照组1第2天的2.6％。在对照组1中在第22天发生1次由于未知原因的死亡(NTRu)。发生2次指定为治疗相关(TR)的死亡，在结构(I)化合物单一疗法组3(50mg/kg，在第19天TR死亡)和组5(200mg/kg，在第15天TR死亡)中各1次。在研究期间发生额外死亡(指定为NTRu)：组4(1次)，组5(1次)，组7(2次)，组8(1次)，组9(2次)，组10(1次)，组11(1次)，组12(2次)，组13(1次)，和组15(1次)；并且NTRu死亡日期的范围是第18天至第33天。临床观察局限于多个治疗组均发生的肿瘤发展的偶然征兆(肿瘤溃疡形成，皮毛褶皱，蜷缩姿势，嗜睡和/或低体温)。
总体来说，在该研究条件下，剂量25、50、100或200mg/kg的结构(I)化合物单一疗法未显著延缓已建立的同系基因型MC38结肠癌肿瘤的发展，其是基于用来确定肿瘤生长抑制(TGI)的第19天中位数肿瘤体积(MTV)的测量或用来确定肿瘤生长延迟(TGD)的中位数距第44天研究终点的时间(TTE)。加入剂量25、50、100和/或200mg/kg的结构(I)化合物未显著改善免疫检查点抑制剂抗-PD-1单一疗法、抗-CTLA-4单一疗法或抗-PD-1/抗-CTLA-4组合治疗的效力，例外是100mg/kg结构(I)化合物/抗-PD-1/抗-CTLA-4三重治疗，其产生10/10未患肿瘤的存活者(TFS)，与至相对的是抗-PD-1/抗-CTLA-4组合组的7/10。
方法和物质
小鼠
在研究第1天，雌性C57BL/6小鼠(C57BL/6NCrl，Charles River)为十周龄、体重(BW)范围18.3至24.9g。动物随意取食水(反渗透，1ppm Cl)，和NIH 31修饰和辐射的Lab
其由18.0％粗蛋白质、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成。小鼠容纳在静态微型隔离器中辐射的Enrich-o’cobsTM实验室动物卧具上，使用12-小时光照期、20-22℃(68-72°F)和40-60％湿度。遵守the Guide for Care and Use of Laboratory Animals关于约束，饲养，手术操作，饲喂和流体调节和兽医学护理的推荐。
肿瘤细胞培养物
该研究的MC38鼠类结肠癌细胞系得自American Type Culture Collection(ATCC)和保持在Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，其含有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100单元/mL青霉素钠，100μg/mL硫酸链霉素，和25μg/mL庆大霉素。细胞在组织培养烧瓶中培养，使用加湿温育器、37℃、5％CO2和95％空气气氛。
体内植入和肿瘤生长
在植入当天，在对数生长阶段期间收获培养的MC38细胞和再悬浮于RPMI培养基，浓度为5x106细胞/mL。肿瘤引发如下：将5x105MC38细胞(在0.1mL悬浮液中)经皮下植入各试验动物的右胁腹。随其体积逼近靶标范围80至120mm3而监测肿瘤。在肿瘤细胞植入17天之后，在研究第1天，将动物分为16组(n＝10每组)，其单独肿瘤体积为63至144mm3，和组平均肿瘤体积为90至92mm3。在研究持续时间内用测径器每周2次测量肿瘤的两个维度，体积用下式计算：
·其中w＝肿瘤宽度和l＝肿瘤长度，按mm计。假设1mg相当于1mm3肿瘤体积估计肿瘤重量。
治疗剂
结构(I)化合物(批号SY18001241-11)在配制之前避光储存在-20℃。抗-PD-1克隆RMP1-14(大鼠IgG)(BioXcell批号717918O1)在4℃储存和避光。抗-CTLA-4克隆9H10(BioXcell批号648318M1)适当地储存。所用媒介物是Tween 80，乙醇，PEG400/DI水(比率2:10:30:58)。
结构(I)化合物的剂量给药溶液每周制备：将化合物依次悬浮于乙醇、吐温80、PEG400和DI水中，同时温热(≤40℃)和/或超声，产生无色不透明的2.5、5、10和20mg/mL媒介物(吐温80、乙醇、PEG400/DI水(比率2:10:30:58))中的剂量给药悬浮液。剂量给药溶液避光储存在4℃并且在给予时以体积10mL/kg(0.2mL/20g小鼠)递送25、50、100和200mg/kg，按各动物体重调节。
在剂量给药的每天，将抗-PD-1抗体储备溶液(7.24mg/mL)用PBS稀释获得最终浓度0.5mg/mL的剂量给药溶液，其在给予时以体积10mL/kg递送5mg/kg。
在剂量给药的每天，将抗-CTLA-4抗体储备溶液(7.57mg/mL)用PBS稀释获得最终浓度0.5mg/mL(在第1天)或0.25mg/mL(在第4和7天)的剂量给药溶液，其在给予时以体积10mL/kg分别递送5和2.5mg/kg。
治疗
在研究第1天，将已建立皮下MC38肿瘤的雌性C57BL/6小鼠分为16组(n＝10)，和根据概括于表4和5中的治疗计划开始剂量给药。全部治疗于10mL/kg(0.200mL每20克小鼠)给药，与各动物体重成比例。
组1接受媒介物(吐温80，乙醇，和PEG400/DI水(比率2:10:30:58))，口服(p.o.)每天1次持续21天(qd x 21)并且充当肿瘤移植和发展的对照和基准组。
组2至5接受结构(I)化合物，分别于25、50、100或200mg/kg，p.o.，qd x 21。
组6接受抗-PD-1，于5mg/kg，经腹膜内(i.p.)，每周2次持续2周(biwk x 2)。
组7至10接受抗-PD-1，于5mg/kg，i.p.，biwk x 2和与之组合的结构(I)化合物，分别于25、50、100或200mg/kg，p.o.，qd x 21。
组11接受抗-CTLA-4，i.p.，在第1天于5mg/kg和在第4和7天于2.5mg/kg。
组12和13接受抗-CTLA-4，i.p.，在第1天于5mg/kg和在第4和7天于2.5mg/kg，和与之组合的结构(I)化合物，分别于50或100mg/kg，p.o.，qd x 21。
组14接受抗-PD-1，于5mg/kg，i.p.，biwk x 2，和抗-CTLA-4i.p.，在第1天于5mg/kg和在第4和7天于2.5mg/kg。
组15和16接受抗-PD-1，于5mg/kg，i.p.，biwk x 2，和抗-CTLA-4，i.p.，在第1天于5mg/kg和在第4和7天于2.5mg/kg，和与之组合的结构(I)化合物，于50或100mg/kg，p.o.，qdx 21。
采样
在终点从全部可获得的动物收集血清、肿瘤和脾样品，所述终点定义为研究最后一天(第44天)或单独肿瘤体积逼近1000mm3的情况。在异氟烷麻醉下通过末端心脏穿刺收集全血体积，处理为血清(不含抗促凝剂)，储存在-80℃。在血液收集之后立即收获肿瘤和脾脏，将肿瘤分为两个部分。将来自各可获得的动物的一个肿瘤部分和脾固定在福尔马林中48小时，转移至70％乙醇和储存在室温下直至在研究末尾在环境温度运送。(不分割≤100mm3的肿瘤且仅固定在福尔马林中)。来自各可获得的动物的第二肿瘤部分急速冷冻和储存在-80℃直至在研究末尾在干冰上运送。
肿瘤生长抑制(TGI)分析
单独肿瘤每周测量两次。肿瘤生长抑制(TGI)在第19天确定如下：用MTV(n)，动物数量n的中位数肿瘤体积。百分比肿瘤生长抑制(％TGI)定义为指定对照组(组1)的MTV与治疗组MTV的差异，表示为对照组MTV的百分比：
％TGI＝[1-(MTV治疗/MTV对照)]x100
·按该标准导致至少60％TGI的任何试剂视为有效治疗活性的。
终点和肿瘤生长延迟(TGD)分析
在TGI分析那天之后，继续研究以便评价肿瘤生长延迟(TGD)。单独动物在肿瘤达到终点体积1000mm3时或在研究末尾(第44天)安乐死，以先达到者为准。因肿瘤体积终点退出研究的动物记录为因肿瘤发展(TP)安乐死，以及安乐死日期。通过下述公式计算各小鼠的用于分析的距终点时间(TTE)：
·其中TTE按天表达，终点体积按mm3表达，m是log-变换肿瘤生长数据组的线性回归获得的线的斜率，和b是截距。数据组由下述组成：超过分析用终点体积的第一次观察和临达到该终点体积之前的3次连续观察。计算TTE通常小于TP日期，即动物因肿瘤尺寸安乐死的那天。肿瘤未达到终点体积的动物被赋予的TTE值等于研究最后一天(第44天)。在log-变换计算TTE早于达到终点的前一天或超过达到肿瘤体积终点当天的情况下，进行线性内插以估计TTE。归类为死于由于事故(NTRa)或由于未知病原学(NTRu)的NTR(非治疗相关)原因的任何动物从TTE计算(和全部进一步分析)中排除。归类为TR(治疗相关)死亡或NTRm(由于转移的非治疗死亡)的动物赋予的TTE值等于死亡当天。
从肿瘤生长延迟(TGD)评价治疗结果，其定义为与对照组相比治疗组的中位数距终点时间(TTE)的增加：
TGD＝T-C，
·按天表达，或作为对照组中位数TTE的百分比：
·其中：
T＝治疗组的中位数TTE，和
C＝指定对照组的中位数TTE。
MTV和消退应答标准
治疗效力还可以确定自最后一天研究剩余动物的肿瘤体积和消退应答的数量和程度。MTV(n)定义为在第44天可评价剩余动物的数量n的中位数肿瘤体积，其肿瘤未达到体积终点。
治疗可以导致动物肿瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。在PR应答中，肿瘤体积在研究过程期间3次连续测量为其第1天体积的50％或更低，并且对这三次测量中的一次或多次等于或大于13.5mm3。在CR应答中，在研究期间3次连续测量肿瘤体积小于13.5mm3。动物在研究期间对PR或CR事件仅打分1次，并且如果PR和CR标准均满足则仅作为CR。在研究末尾具有CR应答的任何动物额外归类为未患肿瘤的存活者(TFS)。
毒性
动物在第1-5天每日称量，然后每周2次直至研究完成。频繁观察小鼠的任何不利的治疗相关(TR)副作用的明显征兆，和记录观察到的临床征兆。单独体重按照方案监测，并将1次测量重量损失超过30％或3次连续测量超过25％的任何动物安乐死，作为TR死亡(对于治疗组)。还监测组平均体重损失。可接受毒性定义为在研究期间组平均体重(BW)损失小于20％和在死亡时各组剩余动物中不超过10％的TR死亡。引起更高毒性的任何剂量给药方案视为超过最大耐受剂量(MTD)。剂量给药在平均重量损失超过可接受限制的任何组中暂停。如果组平均体重恢复为可接受水平，然后将剂量给药修饰为更低水平和/或降低的频率，然后恢复。死亡归类为TR的条件是它们通过临床征兆和/或尸体解剖证实可归因于治疗副作用。TR分类也赋予在剂量给药期间或在末次给药14天内未知原因的死亡。死亡归类为NTR是条件是不存在证据证明死亡涉及治疗副作用。NTR死亡可以进一步基于死亡原因表征。死亡归类为NTRa的条件是其产生自事故或人类错误。死亡归类为NTRm的条件是尸体解剖指出其可能产生自侵入和/或转移的肿瘤传播。死亡归类为NTRu是条件是死亡原因未知和不存在可获得的证据证明死亡涉及治疗副作用、转移、事故或人类错误，尽管不能排除由于治疗副作用的死亡。
统计学和图解分析
Windows的Prism 8.0(GraphPad)用于图解呈现和统计学分析。经历超过可接受限制的毒性(>20％组平均体重损失或大于10％治疗相关死亡)或具有少于五次可评价观察的研究组不包括在统计学分析中，其归类为不可评价的(ne)。两个组第19天中位数肿瘤体积(MTV)的差异的统计学分析用Mann-Whitney U检验实现。存活通过the Kaplan-Meier方法分析。用评价总存活经验的对数排序检验来分析两个组的TTE值差异的显著性。对数排序分析包括组中全部动物的数据，除了评价为NTR死亡的那些。双尾统计学分析在显著性水平P＝0.05进行。统计学检验不对多次比较调节。Prism概括检验结果如下：P>0.05为不显著(ns)，0.01<P≤0.05为显著(符号"*")，0.001<P≤0.01为很显著("**")，和P≤0.001为极其显著("***")。因为统计学显著性的检验不提供组间差异程度的估计，在该报告文字中全部显著性水平都描述为显著或不显著。
构建散点图以按组显示单独小鼠的TTE值(图18A和18B)。构建箱线图按组显示第19天肿瘤体积数据的分布，"箱"代表观察的25th和75th百分位，水平线代表观察中位数，和"须"代表极端观察(图19A和19B)。单独(图22A至22B)、组中位数(图20A和20B，上部小图)和平均(图21A和21B)肿瘤体积按时间函数作图。在动物由于肿瘤尺寸而退出研究的情况下，对该动物记录的最终肿瘤体积包括在用来计算随后时间点的平均体积的数据中。误差线(当存在时)指出1个标准平均误差(SEM)。Kaplan-Meier图显示研究中各组剩余动物百分比vs时间；应注意Kaplan-Meier图和对数排序检验共享相同的TTE数据组。在研究过程中的组体重变化按照与第1天相比的百分比平均变化作图(图23A和23B)。
肿瘤生长和体重图排除评价为NTR死亡的动物的数据，并且在研究中组剩余小于50％动物的情况下截短。
结果
MC38-e423研究中的组按照概括于表4中的方案治疗。表5展示各组的肿瘤生长延迟(TGD)治疗应答和表6概括第19天肿瘤生长抑制(TGI)结果。图18A和18B提供散点图按组显示单独距终点时间(TTE)。图19A和19B用箱线图按组说明在第19天的肿瘤体积分布。图20A和20B包括研究的组中位数肿瘤生长图(上部小图)和Kaplan-Meier存活图(下部小图)。图21A和21B图组平均肿瘤生长±SEM，和图22A至22D按组提供单独肿瘤生长曲线。图23A和23B说明各组相对第1天的百分比平均体重变化。
效力
在媒介物治疗对照小鼠(组1)中的MC38肿瘤生长
组1小鼠接受媒介物(吐温80，乙醇，和PEG400/DI水(比率2:10:30:58))p.o.，qd x21和提供全部治疗组的比较标准。对照距终点时间(TTE)的范围是13.9至44天(图18A)。中位数肿瘤体积(MTV)在第19天达到1216mm3(图19A，表6)。组1中位数TTE是16.9天，在该44-天研究中建立27.1天(160％)的最大可能肿瘤生长延迟TGD(图18A，表5)。对照肿瘤生长是进行性的(图20A(上部小图)，图21A，和图22A。)。在第22天发现1头动物由于未知原因(NTRu)死亡，而1头动物达到研究终点，其肿瘤体积为787mm3。
对用结构(I)化合物治疗的应答(组2至5)
组2接受结构(I)化合物，于25mg/kg p.o.qd x 21。组2MTV在第19天是864mm3，相应于与组1相比非显著性的(ns)29％肿瘤生长抑制(TGI)(P>0.05，表6，图19A)。组2中位数TTE是21.1天(图18A)，相应于与对照组1相比统计学非显著性的25％TGD(P<0.05，表5)。组2肿瘤生长是进行性的(图20A(上部小图)，图21A，和图22A。)。全部动物在第44天之前退出研究(表5)。
组3接受结构(I)化合物，于50mg/kg p.o.qd x 21。组3MTV在第19天是1008mm3，相应于与组1相比非显著性的17％TGI(表6，图19A)。组3中位数TTE是18.9天(图18A)，相应于统计学非显著性的12％TGD(P<0.05，表5)。在第19天发生1次治疗相关(TR)死亡，和全部动物在第44天之前退出研究。组3肿瘤生长是进行性的(图20A(上部小图)，图21A，和图22A。)。
组4接受结构(I)化合物，于100mg/kg p.o.qd x 21。组4MTV在第19天是666mm3，相应于与组1相比非显著性的45％TGI(表6，图19A)。组4中位数TTE是22.5天(图18A)，相应于统计学非显著性的33％TGD(P<0.05，表5)。1头动物显示的部分肿瘤消退(PR)和以肿瘤体积162mm3达到研究终点，和在第24天发生1次NTRu死亡。组4肿瘤生长是进行性的(图20A(上部小图)，图21A，和图22A。)。
组5接受结构(I)化合物，于200mg/kg p.o.qd x 21。组5MTV在第19天是726mm3，相应于与组1相比非显著性的40％TGI(表6，图19A)。组5中位数TTE是20.8天，相应至23％TGD(图18A)；由于在第15天1次TR死亡和在第21天1次NTRu死亡，该组是统计学上不可评价的(ne)(表5)。全部动物在第44天之前退出研究，和组5肿瘤生长是进行性的(图20A(上部小图)，图21A，和图22B)。
对用抗-PD-1(组6)治疗的应答
组6接受抗-PD-1，于5mg/kg i.p.biwk x 2。组6MTV在第19天是387mm3，相应于与组1相比显著的68％TGI(P≤0.01，表6，图19A)。组6中位数TTE是33.8天(图18A)，相应于与组1相比显著的100％TGD(P≤0.05，表5)。4头动物达到研究最后一天，其肿瘤体积为4mm3(归类为完全消退(CR))，320，500和787mm3(表5，图18A，图22B)。
对用抗-PD-1和结构(I)化合物治疗的应答(组7至10)
组7接受抗-PD-1和25mg/kg结构(I)化合物，如表5描述。组7MTV在第19天是288mm3，相应于与组1相比显著的76％TGI(P<0.05，表6，图19A)。组7中位数TTE是31.2天(图18A，图22B)，相应于与对照相比显著的85％TGD(P≤0.05v.组1，表5)。在第18和26天发生2次NTRu死亡。2头小鼠达到研究终点，其肿瘤体积为320和787mm3(图18A，图22B)。
组8接受抗-PD-1和50mg/kg结构(I)化合物，如表5描述。组8MTV在第19天是365mm3，相应于与组1相比显著的70％TGI(P≤0.01)(表6，图19A)。组8中位数TTE是30.2天(图18A，图22B)，相应于与对照相比统计学非显著性的79％TGD(P<0.05，表5)。在第26天发生1次NTRu死亡，和全部动物在第44天之前退出研究(图18A，图22B，表5)。
组9接受抗-PD-1和100mg/kg结构(I)化合物，如表5描述。组9MTV在第19天是433mm3，相应于与组1相比显著的64％TGI(P<0.01，表6，图19B)。组9中位数TTE是30.2天(图18B，图22C)，相应于统计学非显著性的79％TGD(表5)。在第23和32天发生2次NTRu死亡，和全部动物在第44天之前退出研究。
组10接受抗-PD-1和200mg/kg结构(I)化合物，如表5描述。组10MTV在第19天是525mm3，相应于与组1相比显著的57％TGI(P<0.01，表6，图19B)。组10中位数TTE是30.3天(图18B，图22C)，相应于统计学非显著性的79％TGD(表5)。在第33天发生1次NTRu死亡，和全部动物在第44天之前退出研究。
组7至10的肿瘤发展与抗-PD-1单一疗法组6匹配(图20A和20B，图21A和21B和图22B和22C)，其与对照相比得到延缓。组7至10的TGI和TGD值与组6相比均无显著区别。
对用抗-CTLA-4(组11)治疗的应答
组11接受抗-CTLA-4，i.p.，在第1天于5mg/kg和在第4和7天于2.5mg/kg。组11MTV在第19天是95mm3，相应于与组1相比显著的92％TGI(P≤0.001，表6，图19B)。组11中位数TTE是44.0天(图19B)，相应于与组1相比160％的最大TGD(P≤0.01，表5)。5头动物展示完全肿瘤消退(CR)；全部以MTV1mm3达到研究终点，其中3头进一步分类为未患肿瘤的存活者(TFS)(表5，图18B，图22C)。在第33天发生1次NTRu死亡。
对用抗-CTLA-4和结构(I)化合物治疗的应答(组12和13)
组12接受抗-CTLA-4和50mg/kg结构(I)化合物，如表5描述。组12MTV在第19天是48mm3，相应于与组1相比显著的96％TGI(P<0.001，表6，图19B)。组12中位数TTE是44.0天(图18B)，相应于与组1相比160％的最大TGD(P<0.01，表5)。7头动物以MTV 1mm3达到研究最后一天；它们中6头显示CR，并且6头中除1头外全部进一步归类为TFS(表5，图18B，图22C)。在第29和33天记录2次NTRu死亡。
组13接受抗-CTLA-4和100mg/kg结构(I)化合物，如表5描述。组13MTV在第19天是117mm3，相应于与组1相比显著的90％TGI(P<0.001，表6，图19B)。组13中位数TTE是42.7天(图18B)，相应于与组1相比显著的153％TGD(P<0.01，表5)。4头动物达到研究最后一天，其MTV为1mm3；这些动物中全部4头显示CR，并且4头中除1头外全部进一步归类为TFS(表5，图18B，图22D)。在第30天记录1次NTRu死亡。
组12和13的肿瘤发展与抗-CTLA-4单一疗法组11匹配(图20B，图21B和图22C和22D)，其与对照相比大幅度延缓。组12和13的TGI和TGD值与组11相比均无显著差异。
对抗-PD-1和抗-CTLA-4组合治疗的应答(组14)
组14接受抗-PD-1和抗-CTLA-4，如表5描述。组14MTV在第19天是25mm3，相应于与组1相比显著的98％TGI(P≤0.001，表6，图19B)。组14中位数TTE是44.0天(图18B)，相应于与组1相比160％的最大TGD(P≤0.001，表5)。8头动物达到研究终点，其MTV为1mm3；它们中7头展示完全肿瘤消退(CR)和进一步分类为未患肿瘤的存活者(TFS)(表5，图18B，图22D)。
对抗-PD-1、抗-CTLA-4和结构(I)化合物的应答(组15和组16)
组15接受抗-PD-1，抗-CTLA-4和50mg/kg结构(I)化合物，如表5描述。组15MTV在第19天是23mm3，相应于与组1相比显著的98％TGI(P≤0.001，表6，图19B)。组15中位数TTE是44.0天(图18B)，相应于与组1相比160％的最大TGD(P≤0.001，表5)。8头动物达到研究终点，其MTV为1mm3；它们中7头展示完全肿瘤消退(CR)和进一步分类为未患肿瘤的存活者(TFS)(表5，图18B，图22D)。在第21天记录1次NTRu死亡。
组16接受抗-PD-1，抗-CTLA-4和100mg/kg结构(I)化合物，如表5描述。组16MTV在第19天是16mm3，相应于与组1相比显著的99％TGI(P<0.001，表6，图19B)。组16中位数TTE是44.0天(图18B)，相应于与组1相比160％的最大TGD(P<0.001，表5)。10/10头动物达到研究终点，其MTV为1mm3；它们全部展示完全肿瘤消退(CR)和进一步分类为未患肿瘤的存活者(TFS)(表5，图18B，图22D)。
组15和16的肿瘤发展与抗-PD-1/抗-CTLA-4组合治疗组14匹配(图20B，图21B和图22D)，其与对照相比大幅度延缓。组15和16的TGI和TGD值与组14相比均无显著差异。
不良事件
表5提供最大组平均体重(BW)损失，治疗相关(TR)和非治疗相关(NTR)死亡的总结。图23A和23B对各组与第1天相比的百分比平均BW变化图。记录观察到的临床征兆。组平均BW损失是可忽视的，其范围是组7(接受抗-PD-1和25mg/kg结构(I)化合物)的0至对照组1第2天的2.6％。在不到一半的研究组的不超过1个成员中观察到肿瘤溃疡形成、发病(受抑制的体温、呼吸和活动，蜷缩和皮毛褶皱)和/或可感知的团块，其全部与肿瘤发展有关。但是，在研究过程期间除了四个组(组2、组6、组14和组16)以外的全部组都经历至少1次死亡，包括对照组1第22天的1次NTRu死亡。在除了一例(组7动物9在第18天因肿瘤溃疡形成、大红色脾和苍白肝和肾安乐死)以外的全部情况中，发现16头动物中的15头死亡。在发现死亡的15头动物中的6头显示轻微至严重的肿瘤溃疡形成，其可能促进死亡；这些包括组4动物1(NTRu第24天)，组5动物10(NTRu第21天)，组7动物10(NTRu第26天)，组8动物10(NTRu第26天)，组13动物3(NTRu第30天)和组15动物10(NTRu第21天)。毒性为发现死亡而无事先发病征兆的那些动物提供解释；即使如此，对照组1动物4(NTRu第22天)也包括在该类别中。还发现死亡而无事先临床征兆的是组3动物2(TR第19天)，组5动物5(TR第15天)，组9动物2和6(NTRus第23和32天)，组10动物6(NTRu第33天)，组11动物9(NTRu第33天)和组12动物5和1(NTRus第29和33天)。
在治疗相关死亡与非治疗相关死亡之间的区别因数种因素而复杂。第一，结构(I)化合物的剂量给药计划与五次死亡时间重叠，和全部死亡发生在末次结构(I)化合物给药的14天内。第二，在指定为TR的2次死亡之前未观察到明显临床征兆，所述TR是在第15天(组5，接受200mg/kg结构(I)化合物)和第19天(组3，接受50mg/kg结构(I)化合物)。不幸地，发现死亡的动物均无法进行尸体解剖来评价毒性的病理学证据。反对毒性的论点是缺少剂量依赖性和对照组1第22天的死亡。
概要
测试了结构(I)化合物单独或与免疫检查点抑制剂抗-PD-1和/或抗-CTLA-4组合对抗C57BL/6小鼠中已建立的同系基因型MC38鼠类结肠癌肿瘤的效力。在该研究条件下，剂量25、50、100或200mg/kg的结构(I)化合物单一疗法未显著延缓MC38肿瘤发展，其基于测量用来确定肿瘤生长抑制(TGI)的第19天中位数肿瘤体积(MTV)或用来确定肿瘤生长延迟(TGD)的中位数距第44天研究终点时间(TTE)。统计学分析指出以剂量25、50、100和/或200mg/kg加入结构(I)化合物未显著改善免疫检查点抑制剂抗-PD-1单一疗法，抗-CTLA-4单一疗法或抗-PD-1/抗-CTLA-4组合治疗的效力。然而，100mg/kg结构(I)化合物/抗-PD-1/抗-CTLA-4三重治疗产生10/10未患肿瘤的存活者(TFS)，与之相对的是接受抗-PD-1/抗-CTLA-4的动物中7/10的TFS。
总体来说，结构(I)化合物和与之组合的抗-PD-1和抗-CTLA-4在MC38同系基因型小鼠结直肠癌模型中引起肿瘤消退，不存在不利的毒性或体重效果。额外地，在MC38模型中，以剂量25mg/kg给予的结构(I)化合物和与之组合的抗-PD-1引起76％的肿瘤生长抑制(TGI)；以剂量50mg/kg给予的结构(I)化合物和与之组合的抗-CTLA-4引起96％的TGI；和在与抗-PD-1和抗-CTLA-4的三重组合中以剂量100mg/kg给予的结构(I)化合物引起99％的TGI。图24A显示组1、4、6、11、14和16的中位数肿瘤生长的概要图。
如图24B所示，对组1、7、12和16用Kaplan Meier图进行存活分析揭示用50mg/kg结构(I)化合物和与之组合的抗-CTLA-4治疗的小鼠90％存活，和用100mg/kg结构(I)化合物和与之组合的抗-CTLA-4或与之三重组合的抗-PD-1和抗-CTLA-4治疗的小鼠100％存活，这是相对媒介物组10％存活的显著改善。图24C显示组1、4、6、11、14和16的概要Kaplan-Meier图。
与媒介物治疗相比，在结构(I)化合物治疗的MC38肿瘤中观察到增加水平的葡萄糖和降低水平的葡萄糖6-磷酸，磷酸甘油酸，磷酸烯醇丙酮酸和乳酸。潜在的下游生物标记(包括代谢、免疫基因变更和免疫表型)目前正在用LC-MS/MS、NanoString和流式细胞术评价。
这些临床前研究强烈地表明结构(I)化合物通过代谢和肿瘤微环境调节在癌症模型中的有效治疗活性。
实施例12
在同系基因型CT26结肠癌小鼠模型中，PKM2活化剂和免疫治疗剂的体内增效
研究结构(I)化合物单独或与抗-PD-1抗体组合在同系基因型CT26结肠癌小鼠模型中的效力。
研究概要
将携带CT26肿瘤的雌性Balb/c小鼠分为4组(n＝10)，其初始组平均肿瘤体积为大约77mm3。小鼠接受口服(p.o.)给药的对照媒介物，或结构(I)化合物和/或腹腔内(i.p.)给药的抗-PD-1抗体。抗-PD-1抗体针对在T细胞、B细胞和巨噬细胞上表达的程序性细胞死亡蛋白质1(PD-1)表面受体。
治疗组如下：组1(对照)接受媒介物；组2接受5mg/kg抗-PD-1抗体；组3接受50mg/kg结构(I)化合物；和组4接受5mg/kg抗-PD-1抗体和50mg/kg结构(I)化合物。全部动物接受5mL/kg每试验项的给药体积。肿瘤体积每周用标准方法测量三次。在对照组和试验组达到1500mm3平均肿瘤体积
或第21天的情况下出现研究终点，以先达到者为准。
分析全部组的肿瘤生长抑制(TGI)至第16天。组1、2和3在该天达到平均肿瘤体积～2000mm3和从而也达到其研究终点。组4继续至研究最后一天(第21天)和在第23天进行最终测量。
在研究终点，在全部组中从全部可获得动物收集血液和肿瘤，如下文描述。在CT26结直肠同系基因型模型中，在研究终点对单一疗法组(接受单独的结构(I)化合物或抗-PD-1)观察到的TGI小于10％。然而，接受结构(I)化合物和抗-PD-1两者的组合治疗组展示68％TGI的体内增效。
试验组平均体重损失是可忽视的，其中组4显示最大的重量损失，在第4天为～2％。到第16天时，全部组都已展示平均体重增加。
方法和物质
小鼠
雌性Balb/c小鼠(JAX，Bar Harbor和/或Ellsworth，ME)至少6-8周龄，体重(BW)至少18克(g)。各试验组的平均体重在第0天是～21g。动物随意取食水(反渗透，2ppm Cl2)，和Teklad 2919辐射的试验啮齿动物膳食，其由19％粗蛋白质，9％粗脂肪和4％纤维组成。小鼠容纳在单独HEPA通气笼中，使用100％原牛皮纸嵌套富集片(InnorichmentTM)卧具，14-10小时光暗周期、20-23℃(68-74°F)和30-70％湿度。
与第0天相比展示>10％重量损失的动物随意获得
持续7天的时间段展示>20％净重量损失的任何动物或与第0天相比显示>30％净重量损失的小鼠将视为濒死并且进行安乐死。
体内植入和肿瘤生长
在植入当天，以浓度3x106细胞/mL收获培养的CT26细胞。通过向各试验动物左胁腹经皮下植入3x105CT26细胞(0.1mL悬浮液)引发肿瘤。
在注射之后四至五天，随体积逼近靶标范围50-150mm3开始监测肿瘤。一旦达到靶标，将动物分为四组(n＝10)，各组具有平均肿瘤体积77mm3。肿瘤根据本领域已知的标准程序测量。
在肿瘤体积测量之后对全部肿瘤每周施用三次三重抗生素软膏剂。肿瘤溃疡形成大于50％肿瘤总表面积或影响总体健康和良好状态的小鼠进行安乐死。
治疗剂
结构(I)化合物储存在-20℃。抗-PD-1储存在2-8℃和避光。媒介物是2％Tween80：10％乙醇：30％PEG400：58％去离子水(DI H2O)。
结构(I)化合物的剂量给药溶液每周制备：用涡流搅拌将化合物悬浮在乙醇中，然后温和涡流搅拌加入Tween80和PEG400、随后去离子水(DI H2O)，获得最终浓度10mg/mL的不透明悬浮液。剂量给药溶液储存在2-8℃。
在剂量给药当天，抗体储备溶液用PBS稀释为最终浓度1mg/mL，其以体积5mL/kg给予时递送5mg/kg。剂量给药溶液储存在2-8℃。
治疗
在研究第0天，将已建立皮下CT26肿瘤的雌性Balb/c小鼠分为四组(n＝10)，和根据下述计划开始剂量给药。全部治疗于5mL/kg给药，与各动物体重成比例(0.100mL每20克小鼠)。
组1接受媒介物(吐温80、乙醇和PEG400/DI水(比率2:10:30:58))，口服(p.o.)每天1次直至达到研究终点，和充当肿瘤移植和发展的对照和基准组。
组2接受抗-PD-1抗体，于5mg/kg，经腹膜内(i.p.)，每周2次持续2周(biw x 2)。
组3接受结构(I)化合物，于50mg/kg，p.o.，每天1次直至达到研究终点。
组4接受抗-PD-1抗体，于5mg/kg，i.p.，每周2次持续2周(biw x2)，和与之组合的结构(I)化合物，于50mg/kg，p.o.，每天1次直至达到研究终点。
采样
终点出现在研究末尾(第21天)或在平均组肿瘤体积达到1500mm3。在终点从全部组的动物收集终点血液、血清和肿瘤样品。
通过心脏穿刺收集最大可能血液体积或至少300uL血液。收集的血液被转移至K2-EDTA管和通过翻转(手工)8-10次轻柔混合。对于流式细胞术，将样品管置于湿冰上直至处理。对于血浆收集，在翻转之后，将样品管储存在湿冰上直至在2-4℃于3500RPM离心10分钟。分离所得的血浆，转移至聚丙烯管，立即冷冻，和储存在-80℃。
在研究完成时从各组的全部动物收集肿瘤。收集全部小鼠的肿瘤和分为两个部分。一半急速冷冻：快速冷冻，置于干冰上，和储存在-80℃。另一半在10％中性缓冲福尔马林放置18-24小时，转移至70％乙醇，和储存在室温下。用石蜡包埋福尔马林固定的样品。<250mm3的肿瘤作为单一急速冷冻样品处理。
结果
肿瘤生长抑制(TGI)分析
单独肿瘤体积每周测量三次。在研究达到终点当天或在发现动物濒死的条件下取得最终肿瘤体积。肿瘤生长抑制(TGI)用组平均肿瘤体积
确定数次。每日
确定如下：从当前测量扣除初始平均肿瘤体积(第0天)。百分比肿瘤生长抑制(％TGI)定义为指定对照组(组1)
和治疗组(组2-4)
的差异，表示为对照组
的百分比：
已作图的各试验组每日组平均肿瘤体积
示于图25。组合治疗试验组即组4展示降低的肿瘤生长。
对照组1在第16天显示2002mm3的平均肿瘤体积
作为比较，组4显示显著第16天肿瘤生长抑制，其具有680mm3的
对应68.7％TGI。
毒性
从第0天开始，每日观察动物和用数字称每周称量三次。在研究达到终点当天或在发现动物濒死的条件下获得最终重量。各组记录的数据包括单独的和平均的克重量(平均值±SEM)和相对第0天的平均百分比重量变化(％vD0)。报告平均％vD0>20％和/或>10％死亡率的单一试剂或组合组视为对所评价的方案超过该治疗的最大耐受剂量(MTD)。
图26A和26B分别显示每日组平均体重图和相对第0天的百分比组平均体重变化图。各组均未展示显著重量损失，意味着有利的初始耐受性。到第16天时，全部组都显示体重增加。观察到的最高平均重量损失(～2％)是组4第4天，其完全属于允许的范围。
实施例13
在小鼠模型中评价肿瘤免疫微环境，肿瘤用结构1化合物治疗10天
对免疫检查点抑制敏感的(MC-38和CT26，结直肠)和对免疫检查点抑制有抗性的(RENCA，肾细胞癌和4T1，乳腺癌)鼠类同系基因型模型按照上文描述的程序制备并且用媒介物或式1化合物+PD-1抑制剂(鉴定PD-1抑制剂)的组合根据下述计划治疗10天：
表7 研究设计
| 组 | -n- | 试剂 | 剂量水平 | 给药体积 | ROA/计划 | 总剂量 |
| 1 | 10 | 媒介物对照 | - | 5mL/kg | PO/QDx11 | 11 |
| 2 | 10 | 抗-m-PD1 | 5mg/kg | 5mL/kg | IP/BIWx2 | 4 |
| 3 | 10 | TP-1454 | 50mg/kg | 5mL/kg | PO/QDx11 | 11 |
| 4 | 10 | 抗-m-PD1 | 5mg/kg | 5mL/kg | IP/BIWx2 | 4 |
以所指频率向各动物给予所指出的试验品。肿瘤体积和动物重量每周记录三次。研究终点是第10天，给予最终剂量之后2小时。
在研究终点，将肿瘤和脾脏置于MACS缓冲剂并处理用于流式细胞术。
用下述程序来处理从研究收获的组织和对样品进行流式细胞术，从而提供试验动物中的免疫环境分析。
1物质和方法：组织解离，小鼠肿瘤
1.1概览
10.11为了随后流式细胞术分析或其它细胞测试将鼠类肿瘤解离为单一细胞悬浮液。优化试剂盒以保持细胞存活率，提供高细胞产生，和保持细胞表面表位。程序牵涉将肿瘤切片，与酶混合物温育，使用gentleMACS组织分离器用C-管机械解离，过滤，和细胞计数。细胞包括范围0.04至1g的鼠类肿瘤组织，在体积大约2.5mL的酶混合物中。为了组织解离之后的细胞培养实验，全部步骤应在无菌条件下进行。
10.3设备
10.3.1 GentleMACS组织分离器(Miltenyi目录#130-093-235，设备ID FL-012)或GentleMACS Octo分离器(目录#130-096-427，设备ID FL-011)，或等价物。
10.3.2离心机，Eppendorf 5180R(设备ID FL-003，FL-004)，或等价物。
10.3.3生物安全箱，设备ID FL-007，或等价物。
10.3.4冷藏器设为2-8℃，设备ID FL005，FL022，或等价物。
10.3.5Freezer设为-20℃标称，设备ID FL-006，或等价物。
10.3.6冷藏器设为-80℃标称，设备ID FL-021，或等价物。
10.3.7可调节体积的吸管。
10.3.8涡旋搅拌器，设备ID FL-014，FL-015，FL-016，FL-017，FL018，或等价物。
10.3.9粗滤器，70uM，Miltenyi cat#130-098-462，或等价物
10.3.10 GentleMACS C管，Miltenyi cat#130-093-237。
10.3.11软件
10.3.12 GentleMACS软件和与之结合的机械。
10.4试剂
10.4.1试剂列表如下。
表8试剂
| 卖方 | 目录# | 描述 | 贮藏 |
| Gibco | 61870036 | RPMI w/glutamax | 2-8℃ |
| Gibco | 11995040 | DMEM | 2-8℃ |
| BD | 555899 | RBC Pharm Lyse | 2-8℃ |
| Miltenyi | 130-096-730 | 酶D(冻干粉末) | -80℃ |
| Miltenyi | 130-096-730 | 酶R(冻干粉末) | -80℃ |
| Miltenyi | 130-096-730 | 酶A(冻干粉末) | -80℃ |
| Miltenyi | 130-100-008 | MACS组织贮藏溶液 | 2-8℃ |
| Gibco | 14190-136 | 1X PBS | 环境 |
| Thermo Scientific | 23-751-628 | DI水 | 环境 |
10.5制备试剂。
10.5.1酶D。1.制备酶D：将冻干粉末在各小瓶中与3mL RPMI 1640或DMEM重构。制备适当体积的等分试样以避免重复冷冻-解冻-周期。在-20℃储存等分试样。该溶液在重构之后稳定6个月。为了组织解离之后的细胞培养实验，酶D应在等分试样之前无菌过滤。
10.5.2酶R。2.制备酶R：将冻干粉末在小瓶中与2.7mL RPMI 1640或DMEM重构。制备适当体积的等分试样以避免重复冷冻-解冻-周期。在-20℃储存等分试样。该溶液在重构之后稳定6个月。临抽取所需反应体积之前确保彻底混合悬浮液。
10.5.3酶A。制备酶A：将冻干粉末在小瓶中与随试剂盒供给的1mL缓冲剂A重构。不涡旋。制备适当体积的等分试样以避免重复冷冻-解冻周期。在-20℃储存等分试样。该溶液在重构之后稳定6个月。
10.6样品类型
10.6.1鼠类肿瘤
10.7柔软和中等肿瘤的方法
10.7.1注：
10.7.1.1制备适当的工作表和表格以记录样品处理。
10.7.1.2程序尽可能在室温下避光进行，除非另有指出。
10.7.2接受肿瘤。将肿瘤切割为2-4mm的小片。
10.7.3制备酶混合物：将2.35mL RPMI 1640或DMEM，100μL酶D，50μL酶R，和12.5μL酶A加入gentleMACS C管。
10.7.4将组织转移入含有酶混合物的gentleMACS C管。
10.7.5紧密地封闭C管和将其颠倒附着至gentleMACS分离器的套筒。注：必须确保样品物质位于转子/定子区域。
10.7.6运行gentleMACS程序m_impTumor_02。
10.7.7如果用配备加热器的gentleMACS Octo分离器的加热功能，运行程序37C_m_TDK_1和继续步骤10.7.12。
10.7.8在程序终点之后，从gentleMACS分离器移除C管。
10.7.9在37℃温育样品40分钟，用MACSmix管旋转器或等价物连续旋转。
10.7.10将C管颠倒附着至gentleMACS分离器的套筒。注：必须确保样品物质位于转子/定子区域。
10.7.11运行gentleMACS程序m_impTumor_03。
10.7.12(任选)在程序终点之后，从gentleMACS分离器移除C管和进行多至300×g的短暂旋转从而在管底部收集样品。
10.7.13再悬浮样品和将细胞悬浮液施加至置于15mL管上的MACS SmartStrainer(70μm)。
10.7.14用10mL RPMI 1640或DMEM洗涤MACS SmartStrainer(70μm)。
10.7.15于300×g将细胞悬浮液离心7分钟。完全抽吸上清液。
10.7.16用适当缓冲剂再悬浮细胞至进一步施用需要的体积。
10.7.17(任选)为了除去红细胞或死细胞，使用红血细胞裂解溶液(10×)(#130-094-183)，或进行密度梯度离心步骤。
10.8用于硬肿瘤的方法
10.8.1注：
10.8.2制备适当的工作表和表格以记录样品处理。
10.8.3程序尽可能在室温下避光进行，除非另有指出。
10.8.4接受肿瘤。将肿瘤切割为2-4mm的小片。
10.8.5制备酶混合物：将2.35mL RPMI 1640或DMEM，100μL酶D，50μL酶R，和12.5μL酶A加入gentleMACS C管。
10.8.6将组织转移入含有酶混合物的gentleMACS C管。
10.8.7紧密地封闭C管和将其颠倒附着至gentleMACS分离器的套筒。注：必须确保样品物质位于转子/定子区域。
10.8.8运行gentleMACS程序m_impTumor_02。
10.8.9如果用配备加热器的gentleMACS Octo分离器的加热功能，运行程序37C_m_TDK_2和继续步骤10。
10.8.10在程序终点之后，从gentleMACS分离器移除C管。
10.8.11在37℃温育样品40分钟，用MACSmix管旋转器连续旋转。
10.8.12将C管颠倒附着至gentleMACS分离器的套筒。注：必须确保样品物质位于转子/定子区域。
10.8.13运行gentleMACS程序m_impTumor_03两次。
10.8.14(任选)可能余留一些较大片的组织。为了进一步增加细胞收率，让剩余组织沉积和将1.5mL上清液移至新管。将含剩余组织片的C管插入gentleMACS分离器的套筒和运行程序m_imptumor_01。将所得细胞悬浮液与预先移除的上清液合并。
10.8.15(任选)在程序终点之后，从gentleMACS分离器移除C管和进行多至300×g的短暂旋转从而在管底部收集样品。
10.8.16再悬浮样品和将细胞悬浮液施加至置于15mL管上的MACS SmartStrainer(70μm)。注：能够通过C管盖中心的隔膜密封开孔移取而从封闭C管除去解离组织。使用ART1000REACH 1000μL移液管尖头。
10.8.17用10mL RPMI 1640或DMEM洗涤MACS SmartStrainer(70μm)。
11物质和方法：流式细胞术的染色
11.1设备
11.1.1 MACSQuant分析仪10，卖方：Miltenyi Biotec序列号2838
11.1.2离心机，Eppendorf 5180R(设备ID FL-003，FL-004)，或等价物。
11.1.3生物安全箱，设备ID FL-007，或等价物。
11.1.4冷藏器设为2-8℃，设备ID FL005，FL022，或等价物。
11.1.5冷藏器设为-20℃标称，设备ID FL-006，或等价物。
11.1.6冷藏器设为-80℃标称，设备ID FL-021，或等价物。
11.1.7可调节体积的吸管。
11.1.8涡旋搅拌器，设备ID FL-014，FL-015，FL-016，FL-017，FL018，或等价物。
11.2试剂
11.2.1试剂列于下表
表9 试剂
| 卖方 | 目录# | 描述 | 贮藏 |
| Streck | 23-046-500D | CD-Chex Plus免疫表型检测对照 | 2-8℃ |
| BD | 564220 | 人类Fc Block | 2-8℃ |
| BD | 555899 | Pharm Lyse | 2-8℃ |
| Miltenyi | 130-092-747 | 运行缓冲剂(FACS缓冲剂) | 2-8℃ |
| Miltenyi | N/A | FACS缓冲剂+5％FBS | 2-8℃ |
| Thermo Fisher | C36950 | CountBright计数珠 | 2-8℃ |
| Gibco | 14190-136 | 1X PBS | 环境 |
| Thermo Scientific | 23-751-628 | DI水 | 环境 |
11.3抗体名单
表10 抗体名单1
表11 抗体名单2
11.4在96孔板中染色全血
11.4.1将等分试样60uL全血每样品加至各孔(包括第一孔中的CD-Chex Plus作为阳性对照和取小等分试样血液作为未染色的阴性对照)。
11.4.2将样品与2ul(0.6ul BD Fc Block+0.14ul含染色缓冲剂的FBS)(2.5μg/百万细胞)温育10分钟。
11.4.3根据流程图制备流抗体染色混合物。
11.4.4将推荐的抗体混合物加至各全血样品。
11.4.5在室温下(RT)避光温育样品30分钟。
11.4.6加入1.25mL/样品的1X裂解缓冲剂。
11.4.7在RT在管摇床上温育样品20分钟(用铝箔覆盖)。
11.4.8于1400rpm 5℃离心样品5分钟和弃去上清液。
11.4.9洗涤除去过量抗体和裂解缓冲剂：加入1.25mL/样品FACS缓冲剂，于1400rpm在5℃离心5分钟，弃去上清液。重复该步骤，共2次洗涤。
11.4.10在末次洗涤之后，弃去细胞上清液，和将各细胞丸再悬浮于最终总体积150uL的FACS缓冲剂中。
11.4.11加入1μL/样品的存活染色剂(7-AAD)。
11.4.12在RT避光温育5分钟。
11.4.13加入50uL CountBright绝对计数珠，如果可行。
11.4.14让珠达到室温，和将管轻柔涡旋30秒以完全再悬浮。
11.4.15在珠涡流搅拌之后立即通过反向移取和涡旋将50uL珠加入各样品。
11.4.16在流细胞计数器上获得。
11.5流式细胞术分析名单1
11.5.1根据图1为名单1设门。
11.5.2图1：珠设门：构造FSC-A vs CD8和全部事件以CD8阳性设门来定义珠事件。
11.5.3图2。散点图：构造A FSC-H vs SSC-A图和全部事件以大门设门来排除碎屑和定义分散事件。
11.5.4图3：单峰：构造FSC-H vs FSC-A图和为分散事件作图以在单细胞周围圈门。
11.5.5图4：活细胞设门：构造SSC vs活/死图和单峰事件以FVS700阴性细胞设门来定义活细胞。
11.5.6图5：CD45+设门：构造SSC-A vs CD45图和活细胞以CD45阳性细胞设门来描述CD45+细胞(白血细胞WBC)。
11.5.7图6：CD45+PD-L1+设门：构造PD-L1vs CD45图和活细胞以CD45+PD-L1+事件设门来定义表达WBC的PD-L1。
11.5.8图7：淋巴细胞设门：构造FSC-A vs SSC-A图和WBC以FSC-A低、SSC-A低事件设门来定义淋巴细胞。
11.5.9图8：总T细胞。构造SSC-A vs CD3图和总T淋巴细胞以CD3阳性事件设门来描述总T淋巴细胞。
11.5.10图9：CD4辅助性T(Th)和CD8T细胞毒性(Tc)淋巴细胞：构造CD4 vs CD8图和总T淋巴细胞以CD4+CD8-设门来描述辅助性T并且以CD4-CD8+设门来描述T细胞毒性细胞。
11.5.11图10：CD8+调节性T：构造CD25vs FoxP3图和CD8+T细胞以CD25+FoxP3+事件设门来描述CD8+调节性T。
11.5.12图11：CD4+调节性T：构造CD25vs FoxP3图和CD4+T细胞以CD25+FoxP3+事件设门来描述CD4+调节性T。
11.5.13图12：CD4+PD-1+调节性T：构造SSC-A vs PD-1图和CD4+调节性T细胞以PD-1+事件设门来描述CD4+PD-1+调节性T。
11.5.14图13：CD3+CD44+细胞：构造CD44vs CD3图和淋巴细胞以CD3+CD44+事件设门来描述CD3+CD44+细胞。
11.5.15图14：CD3+PD-1+细胞：构造PD-1vs CD3图和淋巴细胞以CD3+PD-1+事件设门来描述CD3+PD-1+细胞。
11.5.16图15：CD3+PD-L1+细胞：构造PD-L1vs CD3图和淋巴细胞以CD3+PD-L1+事件设门来描述CD3+PD-L1+细胞。
11.5.17图16：CD3+GRANZYME B+细胞：构造GRANZYME B vs CD3图和淋巴细胞以CD3+GRANZYME B+事件设门来描述CD3+GRANZYME B+细胞。
11.5.18图17：CD4+PD-1+细胞：构造PD-1vs CD4图和淋巴细胞以CD4+PD-1+事件设门来描述CD4+PD-1+细胞。
11.5.19图18：CD4+CD25+细胞：构造CD25vs CD4图和淋巴细胞以CD4+CD25+事件设门来描述CD4+CD25+细胞。
11.5.20图19：CD4+CD44+细胞：构造CD44vs CD4图和淋巴细胞以CD4+CD44+事件设门来描述CD4+CD44+细胞。
11.5.21图20：CD8+CD44+细胞：构造CD44vs CD8图和淋巴细胞以CD8+CD44+事件设门来描述CD8+CD44+细胞。
11.5.22图21：CD8+PD-1+细胞：构造PD-1vs CD8图和淋巴细胞以CD8+PD-1+事件设门来描述CD8+PD-1+细胞。
11.5.23图22：CD8+CD25+细胞：构造CD25vs CD8图和淋巴细胞以CD8+CD25+事件设门来描述CD8+CD25+细胞。
11.6流式细胞术分析名单2
11.6.1根据图2为名单2设门。
11.6.2图1：珠：构造FSC-A vs CD45图和珠通过CD45+设门定义。
11.6.3图2：散点图：构造FSC-A vs SSC-A图和全部事件以FSClowSSClow设门来排除碎屑。
11.6.4图3：单峰：构造FSC-H vs FSC-A图和分散事件以单峰门设门来鉴定单细胞。
11.6.5图4：活细胞设门：构造SSC vs活/死图和单峰事件以FVS620阴性细胞设门来定义活细胞。
11.6.6图5：CD45+(WBC)设门：构造SSC-A vs CD45图和活细胞以CD45阳性细胞设门来描述WBC。
11.6.7图6：CD11b+设门：构造SSC-A vs CD11b图和WBC以CD45+设门来描述CD11b+细胞。
11.6.8图7：MDSC设门：构造Ly6-C vs Ly-6G图。以Ly-6C+Ly-G-设门来定义M-MDSC细胞，和以Ly-6C-Ly-6G+设门来定义G-MDSC细胞。
11.6.9图8：巨噬细胞设门：构造F4/80vs CD11b图和WBC以CD11b+F4/80+细胞设门来描述巨噬细胞。
11.6.10图9：M1和M2巨噬细胞设门：构造MHCII vs CD206图和巨噬细胞以MHCII+CD206-设门来定义M1巨噬细胞，和以MHCII-CD206+设门来定义M2巨噬细胞。
12结果和概要
来自脾和肿瘤样品的流式细胞术结果列于表23-107和概要统计学结果列于表9-22。名单1评价包括总T、CD4辅助性T、CD8细胞毒性T、调节性T的T细胞亚型，和进一步分析这些亚型对下述检查点、增殖和活化标记物的表达：Granzyme B，CD44，PD-1，PD-L1和CD25。名单2评价巨噬细胞亚型(M1和M2)和MDSC亚型(M-MDSC和G-MDSC)。全部组的全部动物达到终点和进行评价。
统计学分析报告于表9-22。在名单1的肿瘤样品中，4T1模型导致最高数量的统计学显著的结果(44)，随后是RENCA(17)和CT26(14)。MC38模型仅获得7个显著结果。在名单1的脾样品中确定相似结果，其中4T1模型具有最高数量的显著结果(22)，随后是RENCA(18)，而CT26仅具有4个显著结果。在MC38动物中未分析脾。4T1模型也具有14个最显著的P值(P≤0.0001)，RENCA和CT26各自仅有2个结果。
在名单2中，肿瘤样品几乎没有显著发现，其中4T1为0，CT26为4，RENCA为1，和MC38为无。脾样品具有更显著的结果，其中4T1为11和RENCa为12，和CT26为2。
在4T1肿瘤中，观察到CD4调节性T的降低(图5)。这作为百分比以及绝对计数发生(图8)。来自4T1小鼠的脾细胞在药物治疗之后也有相似降低(图11，14)。在RENCA肿瘤中未观察到该降低，原因是细胞太少不足以分析。RENCA脾样品具有更多一些的调节性T、但仍太低，从而未观察到给药动物中调节性T的降低。
在给药组(2-4)的CT26脾样品中观察到CD4T细胞百分比和浓度的增加。然而，CT26动物的绝大多数显著流式细胞术结果发生在肿瘤样品中且在用TP-1454和抗-PD-1两者治疗(组4)的情况下。这包括CD45+PD-L1+细胞的增加百分比，CD3+PD-L1+细胞的增加百分比和浓度，和CD3+Granzymeb+细胞和CD4+CD25+活化T细胞的增加(图20，21，23，24)。
PD-L1浓度也在给药TP-1454和抗-PD-1的动物的RENCA脾样品中增加(图7)，并且百分比在全部给药组动物的4T1肿瘤样品中增加(图4)。
12统计学分析
统计学分析：名单1和2的设门报告表中定义的流式细胞术细胞亚型(包括百分比和绝对计数)用单向ANOVA和Dunnet检验分析统计学显著性。统计学显著的P值根据下表在P值栏用星号记录。
表12 P值命名
| 符号 | P值 |
| 无 | P>0.05 |
| * | P≤0.05 |
| ** | P≤0.01 |
| *** | P≤0.001 |
| **** | P≤0.0001 |
该分析的结果在下表中直观展示：
表13
这些数据指示在使用式1化合物和免疫检查点抑制剂组合的情况下在各式各样的肿瘤环境中的淋巴细胞浸润增加和调节性T细胞耗尽，所述肿瘤环境包括不应答IO治疗例如检查点抑制剂的肿瘤环境。在所述肿瘤不应答检查点抑制剂治疗的情况下，这些数据也指出在式I化合物存在下用PD-1抑制剂治疗通过耗尽调节性T细胞改变肿瘤微环境并且使得肿瘤对用第二检查点抑制剂比如CTLA4抑制剂或额外的免疫调节剂治疗敏感。在用式I化合物单独治疗的有免疫能力的癌症模型中观察到这些指示物的相似趋势，也即用式I化合物单独治疗这些模型导致调节性T细胞降低和/或淋巴细胞浸润增加，指出式I化合物具有独特的治疗活性和改变肿瘤微环境和可以使得所述肿瘤对免疫治疗剂的治疗敏感。
相应地，这些数据指出许多肿瘤环境可以用式I化合物单独或与一种或多种免疫治疗剂、例如一种或多种检查点抑制剂来组合治疗。在这方面肿瘤微环境的变化包括使得不应答IO化合物的某些类型的肿瘤易受它们的治疗伤害。例如除了PD-1抑制剂之外用式I化合物和CTLA-4抑制剂治疗、例如用式I化合物与纳武单抗和伊匹木单抗之一或两者组合治疗所述肿瘤能够导致肿瘤消退或死亡。将尤其得益于所述治疗的适应症实例包括肾细胞癌，黑色素瘤，结直肠癌，特别是其中患者是MSI-H或dMMR，和预先用抗血管生成治疗已失败的晚期肾细胞癌或具有低肿瘤细胞浸润和/或高水平免疫抑制性调节细胞的患者。
下表显示可以有益地用式I化合物和一种或多种检查点抑制剂组合治疗的特定肿瘤类型的实例：
表14
从前文将认识到，尽管出于示例意图本文已描述本公开的具体实施方式，可以进行各种修饰而不偏离本公开的主旨和范围。相应地，本公开不受所附权利要求以外的限制。
通过援引将本文引用的全部专利、公开申请和参考文献的教导全部并入，包括但不限于2019年3月22日提交的U.S.临时申请号62/822,751，2019年7月18日提交的U.S.临时申请号62/875,940，和2019年10月25日提交的U.S.临时申请号62/926,417。
Claims (45)
1.治疗癌症的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者给予有效量的：
结构(I)化合物：
或其药学上可接受的盐；和
至少一种免疫学检查点抑制剂。
2.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的方法，其中所述癌症是晚期实体肿瘤。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述癌症在使用免疫肿瘤学试剂的情况下已发展。
5.权利要求2-4中任一项的方法，还包括向受试者给予有效量的至少一种免疫学检查点抑制剂。
6.权利要求1或5的方法，其中所述免疫学检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，OX40抑制剂，或其组合。
7.权利要求1、5或6中任一项的方法，其中所述免疫学检查点抑制剂包含CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂。
8.权利要求1、5、6或7中任一项的方法，其中所述检查点抑制剂选自纳武单抗和伊匹木单抗。
9.治疗癌症的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物：
或其药学上可接受的盐；和
酪氨酸激酶抑制剂。
10.权利要求9的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。
11.治疗EGFR-突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11的方法，其中所述EGFR-突变型NSCLC在使用酪氨酸激酶抑制剂的情况下已发展。
13.权利要求11或12中任一项的方法，还包括向受试者给予有效量的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。
14.权利要求10或13的方法，其中所述RTK抑制剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，ErbB2抑制剂，血小板衍生性生长因子(PDGF)受体抑制剂，或其组合。
15.权利要求9、10、12、13或14中任一项的方法，条件是所述酪氨酸激酶抑制剂不包括索拉非尼。
16.治疗癌症的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者给予有效量的：
结构(I)化合物：
或其药学上可接受的盐；和
铁死亡诱导剂。
17.权利要求16的方法，条件是所述铁死亡诱导剂不包括伊拉斯汀，索拉非尼，或顺铂。
18.权利要求1、2、6-10和14-17中任一项的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
19.权利要求18的方法，其中所述血液学癌症选自急性髓性白血病(AML)，多发性骨髓瘤，滤泡淋巴瘤，急性成淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤。
20.权利要求18的方法，其中所述血液学癌症是NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤。
21.权利要求1、6-10和13-17中任一项的方法，其中所述癌症是实体肿瘤癌。
22.权利要求3至10、14至17和20中任一项的方法，其中所述实体肿瘤癌是肺癌，胰腺癌，皮肤癌，子宫癌，卵巢癌，结直肠癌，乳腺癌，肝细胞癌，肾癌，或其组合。
23.权利要求3至10、14至17、21和22的方法，其中所述实体肿瘤癌是：(i)第一线IMDC分级中风险或劣风险IV期肾细胞癌；(ii)第一线III或IV期无法切除的晚期黑色素瘤；(iii)在用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后已发展的显示MSI-H或dMMR的转移的结直肠癌；或(iv)用抗血管生成疗法已失败的晚期肾细胞癌。
24.权利要求21或权利要求22的方法，其中所述实体肿瘤癌是癌瘤。
25.权利要求12至14中任一项的方法，其中所述肺癌是NSCLC。
26.权利要求20至22中任一项的方法，其中所述实体肿瘤癌是结肠癌。
27.权利要求21、22、24、25或26中任一项的方法，其中所述癌症是EFGR-突变型癌，BRAF-突变型癌，ROS1-突变型癌，ALK-突变型癌，或其组合。
28.权利要求21、22、或24至27中任一项的方法，其中所述癌症是EGFR-突变型NSCLC。
29.权利要求21、22、或24至27中任一项的方法，其中所述实体肿瘤癌是晚期实体肿瘤癌。
30.治疗NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的结构(I)化合物：
或其药学上可接受的盐。
31.权利要求1-30中任一项的方法，条件是所述方法不包括向受试者给予产生活性氧类别的抗癌药。
32.治疗癌症的方法，所述方法包括：
向确认为具有含羟基乙酸代谢环境的癌性肿瘤的患者群体给予有效量的结构(I)化合物：
，或其药学上可接受的盐。
33.权利要求32的方法，其中所述用结构I化合物治疗伴随所述癌性肿瘤微环境中增加水平的葡萄糖。
34.权利要求32或33的方法，其中所述方法包括额外给予一种或多种额外治疗剂。
35.权利要求32-34中任一项的方法，其中所述方法包括额外给予一种或多种检查点抑制剂。
36.治疗癌症的方法，所述方法包括：
通过向有需要的受试者给予一定量的结构(I)化合物：
(I)，或其药学上可接受的盐来改变肿瘤微环境，
所述量足以降低或消除调节性T细胞和/或增加淋巴细胞浸润，由此使得肿瘤对用免疫治疗剂治疗敏感。
37.权利要求32至36中任一项的方法，其中所述给予结构(I)化合物之前、之后或同时进行一种或多种额外治疗剂的给予。
38.权利要求36或37中任一项的方法，其中所述免疫治疗剂是PD-1，PD-L1，或CTLA-4抑制剂。
39.前述权利要求中任一项的方法，其中所述治疗在所述肿瘤微环境中活化PKM2。
40.前述权利要求中任一项的方法，其中用结构I化合物治疗降低肿瘤微环境中的葡萄糖6-磷酸，磷酸甘油酸，磷酸烯醇丙酮酸和/或乳酸的一种或多种。
41.权利要求1、2、9或32至40中任一项的方法，其中治疗对造血癌提供。
42.权利要求1、2、9或32至40中任一项的方法，其中治疗对实体肿瘤癌提供。
43.权利要求1、2、9或32至40中任一项的方法，其中治疗对作为脊髓发育不良综合征(MDS)的癌提供。
44.权利要求1、2、9、或32至40中任一项的方法，其中治疗对具有VHL突变的癌提供。
45.权利要求1、2、9或32至40中任一项的方法，其中治疗对下述癌提供：肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，燕麦细胞癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，隆凸性皮肤纤维肉瘤，头颈癌，皮肤或眼内黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，结直肠癌，肛门区域癌，胃癌，结肠癌，乳腺癌，妇科学肿瘤(例如子宫肉瘤，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌或外阴癌)，霍奇金病，肝细胞癌，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌(例如甲状腺癌、胰腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌)，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌(特别是激素顽固性的)，慢性或急性白血病，嗜酸性粒细胞增多症，淋巴细胞淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌(例如肾细胞癌，肾盂癌)，儿科恶性，中枢神经系统瘤(例如原发CNS淋巴瘤，脊柱轴肿瘤，成神经管细胞瘤，脑干胶质瘤或垂体腺瘤)，巴雷特食管(前恶性综合征)，成瘤性皮肤病，牛皮癣，蕈样真菌病，和良性前列腺肥大，恶性血液病，MDS，急性髓性白血病(AML)，多发性骨髓瘤，滤泡淋巴瘤，急性成淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤，膀胱癌和前列腺癌。
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