KR20230142757A - 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 조합 요법 - Google Patents

비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 조합 요법 Download PDF

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KR20230142757A
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KR
South Korea
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inhibitor
cancer
administered
kras
subject
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KR1020237029729A
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실비아 코마
조나단 에이. 팟터
산지브 초두리
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베라스템, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 비정상적 세포 성장 (예를 들어, 암)을 치료하기 위한, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제와 조합된 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제의 방법, 조성물 및 경구 투여 형태에 관한 것이다.

Description

비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 조합 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 2월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/146,349, 2021년 5월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/185,651, 2021년 2월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/146,352, 2021년 5월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/185,672, 2021년 2월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/146,395, 2021년 5월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/185,695, 2021년 2월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/146,357, 2021년 5월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/185,704, 2021년 2월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/146,369, 및 2021년 2월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/146,376에 대한 우선권 및 그의 이익을 주장하며, 이들의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) 경로의 성분은 비정상적 세포 성장, 예를 들어 암의 치료를 위한 기회를 나타낸다. RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 특정 성분, 예컨대 RAS, RAF, MEK 및 ERK의 선택적 억제제는 포유동물에서 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료에 유용하다. MAPK 경로에서 다중 교점의 동시 표적화 (수직 억제)는 경로에서 단일 교점을 차단하는 것과 비교하여 반응 (예를 들어, 항종양 반응, 예를 들어 깊이 및/또는 지속기간)을 개선시킬 수 있다. 추가적으로, MAPK 경로 차단의 효능은 저항성 경로의 활성화를 통해 우회할 수 있고, 따라서 MAPK 경로 및 관련 병렬 경로를 공동-표적화하는 것이 필요할 수 있다.
비정상적 세포 성장과 연관된 질환 및 장애 (예를 들어, 암)의 중증도 및 폭으로 인해, 효과적인 치료 수단 및 치료 방법이 필요하다. 본원에 기재된 화합물, 조성물, 조합물 및 방법은 이러한 목적에 관한 것이다.
MAPK 경로에서 다중 교점을 예를 들어 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제로 동시 표적화하는 것, 또는 MAPK 경로 및 관련 병렬 경로를 예를 들어 CDK4/6 억제제, AKT 억제제 또는 mTOR 억제제로 공동-표적화하는 것은 반응 (예를 들어, 항종양 반응, 예를 들어 깊이 및/또는 지속기간)을 개선시킬 수 있다. 따라서, 부분적으로, 예를 들어 비정상적 세포 성장 (예를 들어, 암)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적 세포 성장 (예를 들어, 암)을 치료하는 방법에 사용될 수 있는 조합물 (예를 들어, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제와 조합된 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제의 조합물)이 본원에 제공된다.
따라서, 한 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 SHP2 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 SHP2 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 SOS1 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 SOS1 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 ERK1/2 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 ERK1/2 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 CDK4/6 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 CDK4/6 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 AKT 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 AKT 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 mTOR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 mTOR 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 범-HER 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 범-HER 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 EGFR 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 화학식 (I)의 화합물의 칼륨 염이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 제약상 허용되는 염이 본원에서 개시된 치료 방법에서 고려된다.
다른 목적 및 이점은 하기 상세한 설명, 실시예, 및 청구범위를 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.
도 1A는 VS-6766, RMS-4550 및 TNO155에 대한, 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다.
도 1B는 VS-6766, TNO155 및 RMC-4550에 대한 IC50을 보여준다.
도 2A는 H2122 세포에서의 VS-6766 및 TNO155를 사용한 예시적인 CTG 증식 검정을 보여준다.
도 2B는 H2122 세포에서의 VS-6766 및 TNO155를 사용한 예시적인 상승작용 분석을 보여준다.
도 2C는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + TNO155에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 3A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + TNO155에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 3B는 H2122 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766 및 TNO155의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 4A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + RMC-4550에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 4B는 H2122 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766 및 RMC-4550의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 5A는 VS-6766 (0.3 mg/kg QD) +/- RMC-4550 (10 mg/kg QD)으로 처리된 H2122 종양 보유 마우스에서의 종양 부피의 예시적인 변화를 보여준다.
도 5B는 VS-6766 (0.3 mg/kg QD) +/- TNO155 (15 mg/kg BID)로 처리된 H2122 종양 보유 마우스에서의 종양 부피의 예시적인 변화를 보여준다.
도 6A는 VS-6766 및 BI3406에 대한, 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다.
도 6B는 VS-6766 및 BI3406에 대한 IC50을 보여준다.
도 7A는 H2122 세포에서의 VS-6766 및 BI3406을 사용한 예시적인 CTG 증식 검정을 보여준다.
도 7B는 H2122 세포에서의 VS-6766 및 BI3406을 사용한 예시적인 상승작용 분석을 보여준다.
도 7C는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + BI3406에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 8A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + BI3406에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 8B는 H2122 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766과 BI3406의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 9는 VS-6766 (0.3 mg/kg QD) +/- BI-3406 (50 mg/kg BID)으로 처리된 H2122 종양 보유 마우스에서의 종양 부피의 예시적인 변화를 보여준다.
도 10A는 VS-6766 및 LY-3214996에 대한, 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다.
도 10B는 VS-6766 및 LY-3214996에 대한 IC50을 보여준다.
도 11A는 H2122 세포에서의 VS-6766 및 LY-3214996을 사용한 예시적인 CTG 증식 검정을 보여준다.
도 11B는 H2122 세포에서의 VS-6766 및 LY-3214996을 사용한 예시적인 상승작용 분석을 보여준다.
도 11C는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + LY-3214996에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 12A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + LY-3214996에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 12B는 H2122 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766과 LY-3214996의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 13은 VS-6766 (0.3 mg/kg QD) +/- LY-3214996 (60 mg/kg QD)으로 처리된 H2122 종양 보유 마우스에서의 종양 부피의 예시적인 변화를 보여준다.
도 14A는 VS-6766, 팔보시클립 및 아베마시클립에 대한, 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다.
도 14B는 VSVS-6766, 팔보시클립 및 아베마시클립에 대한 IC50을 보여준다.
도 15A는 A427 세포에서의 VS-6766 및 팔보시클립을 사용한 예시적인 CTG 증식 검정을 보여준다.
도 15B는 A427 세포에서의 VS-6766 및 팔보시클립을 사용한 예시적인 상승작용 분석을 보여준다.
도 15C는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + 팔보시클립에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 16A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + 팔보시클립에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 그래프를 보여준다.
도 16B는 A427 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766과 팔보시클립의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 17A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + 아베마시클립에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 그래프를 보여준다.
도 17B는 A427 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766과 아베마시클립의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 18은 VS-6766 (0.3 mg/kg QD) +/- 아베마시클립 (25 mg/kg QD)으로 처리된 H2122 종양 보유 마우스에서의 종양 부피의 예시적인 변화를 보여준다.
도 19A는 ER+ 유방암 세포에서의 VS-6766 + 아베마시클립에 대한 예시적인 블리스(Bliss), 로에베(Loewe), HSA 및 ZIP 상승작용 분석을 보여준다.
도 19B는 MCF7 ER+ 유방암 세포에서의 VS-6766 + 아베마시클립에 대한 예시적인 블리스 상승작용 점수를 보여준다.
도 19C는 ZR-75-1 ER+ 유방암 세포에서의 VS-6766 + 아베마시클립에 대한 예시적인 블리스 상승작용 점수를 보여준다.
도 20A는 VS-6766, 이파타세르팁, M2698 및 에베롤리무스에 대한, 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다.
도 20B는 VSVS-6766, 이파타세르팁, M2698 및 에베롤리무스에 대한 IC50을 보여준다.
도 21A는 SW1573 세포에서의 VS-6766 및 M2698을 사용한 예시적인 CTG 증식 검정을 보여준다.
도 21B는 SW1573 세포에서의 VS-6766 및 M2698을 사용한 예시적인 상승작용 분석을 보여준다.
도 21C는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + M2698에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 22A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + 이파타세르팁에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 그래프를 보여준다.
도 22B는 SW1573 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766과 이파타세르팁의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 23A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + M2698에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 그래프를 보여준다.
도 23B는 SW1573 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766과 M2698의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 24A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + 에베롤리무스에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 그래프를 보여준다.
도 24B는 SW1573 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766과 에베롤리무스의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 25A는 VS-6766 및 아파티닙에 대한, 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다.
도 25B는 VS-6766 및 아파티닙에 대한 IC50을 보여준다.
도 26A는 H2122에서의 VS-6766 및 아파티닙을 사용한 예시적인 CTG 증식 검정을 보여준다.
도 26B는 H2122에서의 VS-6766 및 아파티닙을 사용한 예시적인 상승작용 분석을 보여준다.
도 26C는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + 아파티닙에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다.
도 27A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + 아파티닙에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 그래프를 보여준다.
도 27B는 H2122 세포에서의 항종양 반응의 증가를 보여주는 VS-6766과 아파티닙의 조합물에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 28은 VS-6766 (0.3 mg/kg QD) +/- 아파티닙 (10 mg/kg QD)으로 처리된 H2122 종양 보유 마우스에서의 종양 부피의 예시적인 변화를 보여준다.
도 29는 VS-6766 (0.3 mg/kg QD) +/- 오시메르티닙 (2.5 mg/kg QD)으로 처리된 H1975 (L858R/T790M) 종양 보유 마우스에서의 종양 부피 및 생존의 예시적인 변화를 보여준다.
도 30은 VS-6766 (0.3 mg/kg QD) +/- 오시메르티닙 (2.5 mg/kg QD)으로 처리된 H1975 오시메르티닙-저항성 (Del19/T790M/C797S) 종양 보유 마우스에서의 종양 부피 및 생존의 예시적인 변화를 보여준다.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 비정상적 세포 성장 (예를 들어, 암)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적 세포 성장 (예를 들어, 암)을 치료하는 데 유용한 방법 및 화합물의 조합물 (예를 들어, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제와 조합된 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제의 조합물)을 제공한다.
정의
화학적 정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세히 기재된다. 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 표지 안쪽의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부화된 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 비대칭 합성에 의해 바람직한 이성질체가 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 추가적으로 본원에 기재된 화합물을 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
본원에 사용된 순수한 거울상이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 없다 (즉, 거울상이성질체 과잉). 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고, 따라서 "R" 형태의 거울상이성질체 과잉이다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과 또는 99.9 중량% 초과의 거울상이성질체를 포함한다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량에 기초한다.
본원에 제공된 조성물에서, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물 중 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량%의 R-화합물 및 최대 약 5 중량%의 S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물 중 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량%의 S-화합물 및 최대 약 5 중량%의 R-화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 또는 전혀 없이 제제화될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 1개 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; F는 18F 및 19F를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있는 등이다.
하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도되며, 본 발명의 설명 및 의도된 범주를 이해하는 데 유용하다. 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 기재하는 경우에, 하기 용어는, 존재하는 경우에, 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다. 또한, 본원에 기재된 경우에 하기 정의된 모이어티 중 임의의 것은 다양한 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 정의는 하기 제시된 바와 같은 그의 범주 내에 이러한 치환된 모이어티를 포함하는 것이 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐 원자"는 원소 주기율표의 7열의 방사성 안정한 원자 중 어느 하나, 예를 들어 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하며, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 화학식 -(R)n-COOR'를 갖는 화학적 모이어티를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 또는 1이다.
본원에 사용된 용어 "아미드"는 화학식 -(R)n-C(O)NHR' 또는 -(R)n-NHC(O)R'를 갖는 화학적 모이어티를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 또는 1이다. 아미드는 본 발명의 분자에 부착되어 전구약물을 형성하는 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있다.
본원에 개시된 화합물 상의 임의의 아민, 히드록실 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있다. 이러한 목적을 달성하는 데 사용되는 절차 및 구체적 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 참조 출처 예컨대 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 용이하게 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "방향족"은 공액 파이 전자계를 갖는 적어도 1개의 고리를 갖는 방향족 기를 지칭하고, 카르보시클릭 아릴 (예를 들어, 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴 기 (예를 들어, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다. 용어 "카르보시클릭"은 1개 이상의 공유 폐쇄 고리 구조를 함유하고, 고리의 백본을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 화합물을 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 고리 백본이 탄소와 상이한 적어도 1개의 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리와 카르보시클릭을 구별한다. 용어 "헤테로 방향족"은 적어도 1개의 헤테로시클릭 고리를 함유하는 방향족 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "Ca 내지 Cb"에서, "a" 및 "b"는 정수이고, 이는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 내의 탄소 원자의 수, 또는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기의 고리 내의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로시클릴의 고리는 "a" 내지 "b"의, 그를 포함한, 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기 또는 "C1-C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. 마찬가지로, 예를 들어 시클로알킬 기는 고리(들)에 "a" 내지 "b"의, 그를 포함한 총 원자를 함유할 수 있고, 예컨대 C3-C8 시클로알킬 기는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. "a" 및 "b"가 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알케닐과 관련하여 지정되지 않은 경우에, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다. 유사하게, "4 내지 7원 헤테로시클릴" 기는 4 내지 7개의 총 고리 원자를 갖는 모든 헤테로시클릴 기, 예를 들어 아제티딘, 옥세탄, 옥사졸린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C1-C6"은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6, 및 임의의 상기 2개의 숫자에 의해 정의된 범위를 포함한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬, C2-C6 알킬, C1-C3 알킬 등을 포함한다. 유사하게, C3-C8 카르보시클릴 또는 시클로알킬은 각각 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자, 또는 임의의 2개의 수에 의해 정의된 범위, 예컨대 C3-C7 시클로알킬 또는 C5-C6 시클로알킬을 함유하는 탄화수소 고리를 포함한다. 또 다른 예로서, 3 내지 10원 헤테로시클릴은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자, 또는 임의의 상기 2개의 수에 의해 정의된 범위, 예컨대 4 내지 6원 또는 5 내지 7원 헤테로시클릴을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 완전 포화 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본원에 나타낸 모든 경우에, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 20개의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 출현을 포괄함). 알킬 기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 쇄에 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 나타내며, 즉 알킬 쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 일치환 및 이치환된 아미노 기를 포함한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 1개 이상의 기(들)이다. 치환기가 "임의로 치환된" 것으로 기재된 모든 경우에, 치환기는 상기 치환기 중 1개로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄에 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 알킬 기 치환과 관련하여 상기 개시된 동일한 기로부터 선택될 수 있다. 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 출현을 포괄한다. 알케닐 기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알케닐일 수 있다. 알케닐 기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐일 수 있다. 화합물의 알케닐 기는 "C2-C4 알케닐" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C2-C4 알케닐"은 알케닐 쇄에 2 내지 4개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 나타내며, 즉 알케닐 쇄는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 부텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 부타-1,3-디에닐, 부타-1,2,-디에닐 및 부타-1,2-디엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알키닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄에 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 알킬 기 치환과 관련하여 상기 개시된 동일한 기로부터 선택될 수 있다. 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 출현을 포괄한다. 알키닐 기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알키닐일 수 있다. 알키닐 기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐일 수 있다. 화합물의 알키닐 기는 "C2-C4 알키닐" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C2-C4 알키닐"은 알키닐 쇄에 2 내지 4개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 나타내며, 즉 알키닐 쇄는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-3-일, 부틴-4-일 및 2-부티닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로알킬"은 쇄 백본에 1개 이상의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 헤테로알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로알킬"의 출현을 포괄한다. 헤테로알킬 기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬 기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 헤테로알킬일 수 있다. 화합물의 헤테로알킬 기는 "C1-C4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 헤테로알킬 기는 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 쇄에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 추가적으로 쇄의 백본에 1개 이상의 헤테로원자가 존재한다는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 "아릴"은 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 카르보시클릭 (모두 탄소) 고리 또는 2개 이상의 융합된 고리 (2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리)를 지칭한다. 아릴 기의 예는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 수소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 일치환 및 이치환된 아미노 기를 포함한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기(들)인 치환기(들)에 의해 대체된다. 치환되는 경우에, 아릴 기 상의 치환기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및 헤테로시클릴을 포함한, 아릴 기에 융합된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 1 또는 2개 이상의 융합된 고리인 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리계 (완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 수소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 일치환 및 이치환된 아미노 기를 포함한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기(들)인 치환기(들)에 의해 대체된다. 치환되는 경우에, 헤테로아릴 기 상의 치환기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및 헤테로시클릴을 포함한, 아릴 기에 융합된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌 기를 통해 치환기로서 아릴 기가 연결된 것을 지칭한다. 아르알킬의 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예는 벤질, 치환된 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 나프틸알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
본원에 사용된 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 기를 통해 치환기로서 헤테로아릴 기가 연결된 것이다. 헤테로아르알킬의 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬, 및 그의 치환된 유사체뿐만 아니라 벤조-융합된 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 2개의 부착 지점을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 및 수소만을 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 완전 포화 디-라디칼 화학적 기 (즉, 알칸디일)를 지칭한다. 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 알킬렌의 출현을 포괄한다. 알킬렌 기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬렌일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌일 수 있다. 알킬렌 기는 "C1-C4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬렌"은 알킬렌 쇄에 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 나타내며, 즉 알킬렌 쇄는 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-디일, 프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 1-메틸-에틸렌, 부틸렌, 부탄-1,1-디일, 부탄-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1,2-디메틸-에틸렌 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 "알케닐렌"은 탄소 및 수소만을 함유하고, 2개의 부착 지점을 통해 분자의 나머지에 부착된 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 디 라디칼 화학적 기를 지칭한다. 알케닐렌 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 알케닐렌의 출현을 포괄한다. 알케닐렌 기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알케닐렌일 수 있다. 알케닐렌 기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐렌일 수 있다. 알케닐렌 기는 "C2-C4 알케닐렌" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C2 알케닐렌"은 알케닐렌 쇄에 2 내지 4개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 나타내며, 즉 알케닐렌 쇄는 에테닐렌, 에텐-1,1-디일, 프로페닐렌, 프로펜-1,1-디일, 프로프-2-엔-1,1-디일, 1-메틸-에테닐렌, 부트-1-에닐렌, 부트-2-에닐렌, 부트-1,3-디에닐렌, 부텐-1,1-디일, 부트-1,3-디엔-1,1-디일, 부트-2-엔-1,1-디일, 부트-3-엔-1,1-디일, 1-메틸-프로프-2-엔-1,1-디일, 2-메틸-프로프-2-엔-1,1-디일, 1-에틸-에테닐렌, 1,2-디메틸-에테닐렌, 1-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로페닐렌, 3-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로펜-1,1-디일 및 2,2-디메틸-에텐-1,1-디일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 "알킬리덴"은 또 다른 기의 1개의 탄소에 부착되어 이중 결합을 형성한 2가 기, 예컨대 =CR'R"를 지칭하고, 알킬리덴 기는 메틸리덴 (=CH2) 및 에틸리덴 (=CHCH3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "아릴알킬리덴"은 R' 및 R"가 아릴 기인 알킬리덴 기를 지칭한다. 알킬리덴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 상기와 같이 정의된 알킬이고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 아목시, tert-아목시 등이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알킬티오"는 화학식 -SR을 지칭하며, 여기서 R은 상기와 같이 정의된 알킬이고, 예를 들어 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, n-프로필메르캅토, 1-메틸에틸메르캅토 (이소프로필메르캅토), n-부틸메르캅토, 이소-부틸메르캅토, sec-부틸메르캅토, tert-부틸메르캅토 등이다. 알킬티오는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 각각 RO- 및 RS-를 지칭하며, 여기서 R은 아릴, 예컨대 비제한적으로 페닐이다. 아릴옥실 및 아릴티오 둘 다는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아실"은 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로시클릴이다. 비제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 완전 포화 (이중 결합이 없는) 모노- 또는 멀티- 시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성된 경우에, 고리는 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 접합될 수 있다. 시클로알킬 기는 C3 내지 C10의 범위일 수 있고, 다른 실시양태에서 이는 C3 내지 C6의 범위일 수 있다. 시클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 알킬일 수 있거나, 또는 달리 나타내지 않는 한 알킬 기의 치환과 관련하여 상기 나타낸 것으로부터 선택될 수 있다. 치환되는 경우에, 시클로알킬 기 상의 치환기는 아릴 및 헤테로아릴을 포함한, 시클로알킬 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알케닐"은 고리 내에 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 시클로알킬 기를 지칭하지만, 1개 초과가 존재하는 경우에, 이는 고리 내에서 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다 (다르게는 기는 본원에 정의된 바와 같은 "아릴"일 것임). 2개 이상의 고리로 구성된 경우에, 고리는 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 연결될 수 있다. 시클로알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 달리 나타내지 않는 한 알킬일 수 있거나, 또는 알킬 기 치환과 관련하여 상기 개시된 기로부터 선택될 수 있다. 치환되는 경우에, 시클로알케닐 기 상의 치환기는 아릴 및 헤테로아릴을 포함한, 시클로알케닐 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알키닐"은 고리 내에 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성된 경우에, 고리는 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 접합될 수 있다. 시클로알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 달리 나타내지 않는 한 알킬일 수 있거나, 또는 알킬 기 치환과 관련하여 상기 개시된 기로부터 선택될 수 있다. 치환되는 경우에, 시클로알키닐 기 상의 치환기는 아릴 및 헤테로아릴을 포함한, 시클로알키닐 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18원 고리를 지칭한다. "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"은 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 접합될 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고; "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴" 내의 질소, 탄소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소는 임의로 4급화될 수 있고; 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 단 이는 모든 고리 전반에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성하지 않는다. 헤테로알리시클릴 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 일치환 및 이치환된 아미노 기를 포함한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기(들)일 수 있다. 이러한 "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 피페리디닐 A-옥시드, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드 및 티아모르폴리닐 술폰을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환되는 경우에, 헤테로알리시클릴 기 상의 치환기는 아릴 및 헤테로아릴을 포함한, 헤테로알리시클릴 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "(시클로알케닐)알킬"은 알킬렌 기를 통해 치환기로서 시클로알케닐 기가 연결된 것을 지칭한다. (시클로알케닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알케닐은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일부 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
본원에 사용된 용어 "(시클로알키닐)알킬"은 알킬렌 기를 통해 치환기로서 시클로알키닐 기가 연결된 것이다. (시클로알키닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알키닐은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일부 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
본원에 사용된 용어 "O-카르복시"는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C-카르복시"는 "-C(=O)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "트리할로메탄술포닐"은 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 X는 할로겐이다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 "-CN" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아네이토"는 "-OCN" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이소시아네이토"는 "-NCO" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오시아네이토"는 "-SCN" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이소티오시아네이토"는 "-NCS" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술피닐"은 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. 술피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 "-SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. 술포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "S-술폰아미도"는 "-SO2NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. S-술폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "N-술폰아미도"는 "-SO2N(RA)(RB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. 술포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "트리할로메탄술폰아미도"는 "X3CSO2N(R)-" 기를 지칭하며, 여기서 X는 할로겐이고, R은 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. 트리할로메탄술폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "O-카르바밀"은 "-OC(=O)NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "N-카르바밀"은 "ROC(=O)NRA 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "O-티오카르바밀"은 "-OC(=S)-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "N-티오카르바밀"은 "ROC(=S)NRA-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C-아미도"는 "-C(=O)NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "N-아미도"는 "RC(=O)NRA-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 "-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 알킬렌 기를 통해 아미노 기가 연결된 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시와 관련하여 정의된 바와 동일할 수 있다. 에스테르는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "저급 아미노알킬"은 저급 알킬렌 기를 통해 아미노 기가 연결된 것을 지칭한다. 저급 아미노알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시알킬"은 저급 알킬렌 기를 통해 알콕시 기가 연결된 것을 지칭한다. 저급 알콕시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아세틸"은 -C(=O)CH3 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보시클릴"은 고리계 백본에 탄소 원자만을 함유하는 비-방향족 시클릭 고리 또는 고리계를 지칭한다. 카르보시클릴이 고리계인 경우에, 2개 이상의 고리는 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 접합될 수 있다. 카르보시클릴은 고리계 내의 적어도 1개의 고리가 방향족이 아닌 한 임의의 포화도를 가질 수 있다. 따라서, 카르보시클릴은 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 포함한다. 카르보시클릴 기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카르보시클릴"의 출현을 포괄한다. 카르보시클릴 기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴 기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴 기는 "C3-C6 카르보시클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 카르보시클릴 고리의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,3-디히드로-인덴, 비사이클[2.2.2]옥타닐, 아다만틸 및 스피로[4.4]노나닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(시클로알킬)알킬"은 알킬렌 기를 통해 치환기로서 시클로알킬 기가 연결된 것을 지칭한다. (시클로알킬)알킬의 알킬렌 및 시클로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸에틸, 시클로프로필이소프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 완전 포화 카르보시클릴 고리 또는 고리계를 지칭한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 카르보시클릴 고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내의 어떠한 고리도 방향족이 아니다. 예는 시클로헥세닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 탄소 원자가 1 내지 3개의 헤테로원자와 함께 고리를 구성하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원 또는 그 초과의 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴은 방향족 파이-전자 시스템이 발생하지 않는 방식으로 위치하는 1개 이상의 불포화 결합을 임의로 함유할 수 있다. 헤테로원자는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된다. 헤테로시클릴은 그 정의가 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 시클릭 이미드, 시클릭 티오이미드, 시클릭 카르바메이트 등을 포함하도록 1개 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 관능기를 추가로 함유할 수 있다. "헤테로시클릴"은 고리 백본에 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 시클릭 고리 또는 고리계를 지칭할 수 있다. 헤테로시클릴은 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 접합될 수 있다. 헤테로시클릴은 고리계 내의 적어도 1개의 고리가 방향족이 아닌 한 임의의 포화도를 가질 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리계에서 비-방향족 또는 방향족 고리에 존재할 수 있다. 헤테로시클릴 기는 3 내지 20개의 고리원 (즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함한, 고리 백본을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로시클릴"의 출현을 포괄한다. 헤테로시클릴 기는 또한 3 내지 10개의 고리원을 갖는 중간 크기 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 또한 3 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 "3-6원 헤테로시클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 바람직한 6원 모노시클릭 헤테로시클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S 중 1 내지 최대 3개로부터 선택되고, 바람직한 5원 모노시클릭 헤테로시클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로시클릴 고리의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피페리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디옥사닐, 1,4- 디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티이닐, 1,4-옥사티아닐, 2//-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올릴, 1,3- 디티올라닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티올라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 티아모르폴리닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라히드로퀴놀린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(헤테로시클릴)알킬"은 알킬렌 기를 통해 치환기로서 헤테로시클릴 기가 연결된 것을 지칭한다. 예는 이미다졸리닐메틸 및 인돌리닐에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 기는 비치환된 모 기를 기초로 하거나 또는 그로부터 유래되며, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 또 다른 원자 또는 기와 교환된다. 달리 나타내지 않는 한, 기가 "치환된" 것으로 간주되는 경우에, 기는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카르보시클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), C3-C7-카르보시클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5-10원 헤테로시클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5-10원 헤테로시클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬 (즉, 에테르), 아릴옥시, 술프히드릴 (메르캅토), 할로(C1-C6)알킬 (예를 들어, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시 (예를 들어, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 술피닐, 술포닐, 및 옥소 (=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 기가 "임의로 치환된" 것으로 기재된 모든 경우에, 그러한 기는 상기 치환기로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치환된 기는 C1-C4 알킬, 아미노, 히드록시 및 할로겐으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기(들)로 치환된다.
특정 라디칼 명명 규칙은 문맥에 따라 모노-라디칼 또는 디-라디칼을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지에 대한 2개의 부착 지점을 필요로 하는 경우에, 치환기는 디-라디칼인 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 부착 지점을 필요로 하는 알킬로서 확인된 치환기는 디-라디칼, 예컨대 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규정은 라디칼이 디-라디칼, 예컨대 "알킬렌" 또는 "알케닐렌"임을 명백하게 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 치환기가 "임의로 치환된" 것으로 간주되는 경우에, 이는 치환기"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N- 티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄술포닐, 및 일치환 및 이치환된 아미노 기를 포함한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 1개 이상의 기(들)로 치환될 수 있는 기인 것을 의미한다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 상기 문헌 [Greene and Wuts]과 같은 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
다른 정의
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용되는 오차 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트 (%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르게(Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하는 것에 의해 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 그와 함께 제제화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아주반트 또는 비히클을 지칭한다. 본원에 기재된 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 또는 노년)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이, 및/또는 개를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 용어 "인간", "환자", 및 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
질환, 장애, 및 상태는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 이루어지는, 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 둔화시키는 활동 (또한 "치유적 치료")을 고려한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강, 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전반적인 요법을 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 "예방적 치료"는 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 전에 이루어지는 활동을 고려한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 예방에서 예방적 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "경구 투여 형태"는 대상체에게 작용제를 투여하는 데 사용되는 조성물 또는 매질을 지칭한다. 전형적으로, 경구 투여 형태는 구강을 통해 투여되지만, "경구 투여 형태"는 대상체에게 투여되고, 예를 들어 구강, 식도, 위, 소장, 대장, 및 결장을 포함한 위장관의 막, 예를 들어 점막을 가로질러 흡수되는 임의의 물질을 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "경구 투여 형태"는 공급 튜브를 통해 위로 투여되는 용액을 포괄한다.
약물의 투여 주기와 관련하여 본원에 사용된 "주기"는 약물이 투여되는 기간을 지칭하고, 대상체에게 약물을 투여하지 않는 휴지 기간을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1 주기는 4주이다 (예를 들어, 약물을 3주 동안 투여한 후, 약물을 1주 동안 투여하지 않음).
"KRAS 돌연변이"는 Kras 단백질의 활성 GTP-결합 상태를 선호함으로써 증가된 및/또는 구성적인 활성과 연관된 이상 Kras 단백질 기능을 야기하는 KRAS 유전자 (즉, 핵산 돌연변이) 또는 Kras 단백질 (즉, 아미노산 돌연변이)의 돌연변이이다. 돌연변이는 GTP 결합 및 구성적으로 활성인 Kras 단백질을 선호하는 보존된 부위에 존재할 수 있다. 일부 경우에, 돌연변이는 KRAS 유전자의 코돈 12, 13, 및 16 중 1개 이상에 존재한다. 예를 들어, KRAS 돌연변이는 KRAS 유전자의 코돈 12에, 예를 들어 코돈 12에서의 단일점 치환 돌연변이 (즉, KRAS G12X 돌연변이)로서 존재할 수 있다 (예를 들어, KRAS G12V 돌연변이는 단일 뉴클레오티드 변화 (c.35G>T)로부터 발생하고 위치 12의 글리신 (G)의 발린 (V)에 의한 아미노산 치환을 발생시킴). 예시적인 KRAS G12X 돌연변이는 KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"RAF 돌연변이"는 RAF 유전자에서의 돌연변이이다. "BRAF 돌연변이"는 BRAF 유전자에서의 돌연변이이다. "ARAF 돌연변이"는 ARAF 유전자에서의 돌연변이이다. "CRAF 돌연변이"는 CRAF 유전자에서의 돌연변이이다.
치료 방법
본원에 기재된 화합물의 조합물 (예를 들어, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제와 조합된 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제) 및 그의 제약 조성물은 비정상적 세포 성장, 예컨대 암을 치료하는 방법에 일반적으로 유용하다.
따라서, 한 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 SHP2 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 SHP2 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, SHP2 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 SHP2 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 SHP2 억제제를 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에서 반응 (예를 들어, 항종양 반응)의 깊이 및/또는 지속기간을 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법에 대해 고려되는 대상체는 (예를 들어, 스크리닝, 예를 들어 서열분석에 의해) SHP2 돌연변이를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 MEK 억제제를 SHP2 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)를 SHP2 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 SOS1 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 SOS1 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, SOS1 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 SOS1 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 SOS1 억제제를 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에서 반응 (예를 들어, 항종양 반응)의 깊이 및/또는 지속기간을 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법에 대해 고려되는 대상체는 (예를 들어, 스크리닝, 예를 들어 서열분석에 의해) SOS1 돌연변이를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 MEK 억제제를 SOS1 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)를 SOS1 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 ERK1/2 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 ERK1/2 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 ERK1/2 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 ERK1/2 억제제를 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에서 반응 (예를 들어, 항종양 반응)의 깊이 및/또는 지속기간을 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법에 대해 고려되는 대상체는 (예를 들어, 스크리닝, 예를 들어 서열분석에 의해) ERK1/2 돌연변이를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 MEK 억제제를 ERK1/2 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)를 ERK1/2 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 CDK4/6 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 CDK4/6 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 CDK4/6 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 CDK4/6 억제제를 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에서 반응 (예를 들어, 항종양 반응)의 깊이 및/또는 지속기간을 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법에 대해 고려되는 대상체는 (예를 들어, 스크리닝, 예를 들어 서열분석에 의해) CDK4/6 돌연변이를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 MEK 억제제를 CDK4/6 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)를 CDK4/6 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 AKT 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 AKT 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, AKT 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 AKT 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 AKT 억제제를 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에서 반응 (예를 들어, 항종양 반응)의 깊이 및/또는 지속기간을 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법에 대해 고려되는 대상체는 (예를 들어, 스크리닝, 예를 들어 서열분석에 의해) AKT 돌연변이를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 MEK 억제제를 AKT 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)를 AKT 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 mTOR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 mTOR 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 mTOR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 mTOR 억제제를 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에서 반응 (예를 들어, 항종양 반응)의 깊이 및/또는 지속기간을 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법에 대해 고려되는 대상체는 (예를 들어, 스크리닝, 예를 들어 서열분석에 의해) mTOR 돌연변이를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 MEK 억제제를 mTOR 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)를 mTOR 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 범-HER 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 범-HER 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 범-HER 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 범-HER 억제제를 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에서 반응 (예를 들어, 항종양 반응)의 깊이 및/또는 지속기간을 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법에 대해 고려되는 대상체는 (예를 들어, 스크리닝, 예를 들어 서열분석에 의해) 범-HER 돌연변이를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 MEK 억제제를 범-HER 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)를 범-HER 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 EGFR 억제제를 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 EGFR 억제제를 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, EGFR 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제에 대한 반응의 지속기간은 그를 필요로 하는 대상체에게 EGFR 억제제를 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)와 조합하여 투여하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에서 반응 (예를 들어, 항종양 반응)의 깊이 및/또는 지속기간을 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법에 대해 고려되는 대상체는 (예를 들어, 스크리닝, 예를 들어 서열분석에 의해) EGFR 변경을 갖는 것으로 확인될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 MEK 억제제를 EGFR 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
본원에 개시된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)를 EGFR 억제제, 임의로 추가의 작용제와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 고려한다.
Src 상동성 포스파타제 2 (SHP2) 억제제
SHP2 억제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
하기 구조를 갖는 TNO-155 (노파르티스 아게(Novartis AG)):
Figure pct00001
;
하기 구조를 갖는 SHP099:
Figure pct00002
;
하기 구조를 갖는 RMC-4630 (레볼루션 메디신즈(Revolution Medicines)):
Figure pct00003
하기 구조를 갖는 RMC-4550 (레볼루션 메디신즈):
Figure pct00004
;
하기 구조를 갖는 IACS-13909:
Figure pct00005
;
하기 구조를 갖는 JAB-3068 (자코비오 파마슈티칼스 캄파니 리미티드(Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd)):
Figure pct00006
;
JAB-3312 (자코비오 파마슈티칼스 캄파니 리미티드); RLY-1971 (릴레이 테라퓨틱스 인크.(Relay Therapeutics Inc.)); BBP-398 (나비레 파마 인크.(Navire Pharma Inc.)); ERAS-601 (에라스카(ERASCA)); HBI-2376 (휴야 바이오사이언스 인터내셔널 엘엘씨(HUYA Bioscience International LLC)); ICP-189 (이노케어 파마 리미티드(InnoCare Pharma Ltd)), BR790 (상하이 블루레이 바이오파마(Shanghai Blueray Biopharma)); ETS-001 (상하이 이테른 바이오파마(Shanghai ETERN Biopharma)); PF-07284892 (화이자(Pfizer)); RX-SHP2i (레드엑스 파마(Redx Pharma)); SH3809 (난징 산호메 파마슈티칼(Nanjing Sanhome Pharmaceutical)); TAS-ASTX (타이호 온콜로지(Taiho Oncology)); X-37-SHP2 (X-37); 및 그의 수화물, 용매화물 및 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 ERAS-601, TNO-155, SHP099, RMC-4630, RMC-4550, IACS-13909, JAB-3068, JAB-3312, RLY-1971, BBP-398, HBI-2376 또는 ICP-189, 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 ERAS-601, JAB-3068, RMC-4630, TNO-155, JAB-3312, RLY-1971, BBP-398, HBI-2376, ICP-189, 또는 RMC-4550, 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 적어도 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 적어도 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 2000 mg, 800 mg 내지 약 1500 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 1 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 50 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SHP2 억제제는 투여당 약 1000 mg으로 투여된다.
SOS1 억제제
SOS1 억제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
하기 구조를 갖는 BI-3406:
Figure pct00007
;
하기 구조를 갖는 BAY-293:
Figure pct00008
;
RMC-5845 (레볼루션 메디신즈); SDGR-5 (슈뢰딩거 엘엘씨(Schrodinger LLC)); BI-1701963 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingleheim)); BMS-SCH (슈뢰딩거); 및 SDGR5 (슈뢰딩거), 및 그의 수화물, 용매화물 및 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 BI-3406, BAY-293, RMC-5845 (레볼루션 메디신즈), SDGR-5 (슈뢰딩거 엘엘씨) 또는 BI-1701963 (베링거 잉겔하임), 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 SDGR-5 (슈뢰딩거 엘엘씨) 또는 BI-1701963 (베링거 잉겔하임), 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 적어도 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 적어도 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 2000 mg, 800 mg 내지 약 1500 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 1 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 50 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SOS1 억제제는 투여당 약 1000 mg으로 투여된다.
ERK1/2 억제제
ERK 1/2 억제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
하기 구조를 갖는 ASTX-029 (아스텍스 파마슈티칼스(Astex Pharmaceuticals)):
Figure pct00009
;
하기 구조를 갖는 LY-3214996 (일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Co)):
Figure pct00010
;
하기 구조를 갖는 울리세르티닙:
Figure pct00011
;
하기 구조를 갖는 ASN-007 (아사나 바이오사이언시스(Asana Biosciences)):
Figure pct00012
;
하기 구조를 갖는 ATG-017 (안테진 코포레이션(Antegene Corp)):
Figure pct00013
;
하기 구조를 갖는 MK-8353 (머크(Merck)):
Figure pct00014
;
하기 구조를 갖는 라복세르티닙:
Figure pct00015
;
하기 구조를 갖는 AZ6197 (아스트라제네카(AstraZeneca)):
Figure pct00016
;
BPI-27336 (베타 파마슈티칼스 캄파니 리미티드(Betta Pharmaceuticals Co Ltd)); JSI-1187 (제이에스 이노팜 리미티드(JS InnoPharm Ltd)); HH-2710 (상하이 하이헤 바이오파마 캄파니 리미티드(Shanghai Haihe Biopharma Co Ltd)); JRP-890 (프로우스 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 에스에이(Prous Institute for Biomedical Research SA)); JRF-108 (쳉두 진루이 파운데이션 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드(Chengdu Jinrui Foundation Biotechnology Co Ltd)); BI ERKi (베링거 잉겔하임); CC-90003 (BMS); ERAS-007 (에라스카); HMPL-295 (후치메드(Hutchmed)); IPN-ERK (입센(Ipsen)); KO-947 (쿠라 온콜로지(Kura Oncology)); LTT462 (노파르티스); SCH772984 (아스텍스 파마슈티칼스); TK216 (온스테르날 테라퓨틱스(Oncternal Therapeutics)), 및 그의 수화물, 용매화물 및 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, ERK 1/2 억제제는 ASTX-029 (아스텍스 파마슈티칼스), HH-2710 (상하이 하이헤 바이오파마 캄파니 리미티드), LY-3214996 (일라이 릴리 앤드 캄파니), 울리세르티닙, ASN-007 (아사나 바이오사이언시스), ATG-017 (안테진 코포레이션), BPI-27336 (베타 파마슈티칼스 캄파니 리미티드), JSI-1187 (제이에스 이노팜 리미티드, 상하이), MK-8353 (머크), JRP-890 (프로우스 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 에스에이), JRF-108 (쳉두 진루이 파운데이션 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드), 또는 라복세르티닙, 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 적어도 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 적어도 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 2000 mg, 800 mg 내지 약 1500 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 1 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 50 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ERK1/2 억제제는 투여당 약 1000 mg으로 투여된다.
CDK4/6 억제제
CDK4/6 억제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
하기 구조를 갖는 팔보시클립:
Figure pct00017
;
하기 구조를 갖는 리보시클립:
Figure pct00018
;
하기 구조를 갖는 아베마시클립:
Figure pct00019
;
하기 구조를 갖는 SHR-6390 (지앙수 헹루이 메디신 캄파니 리미티드(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd));
Figure pct00020
;
하기 구조를 갖는 레로시클립:
Figure pct00021
;
하기 구조를 갖는 밀시클립:
Figure pct00022
;
하기 구조를 갖는 PF-06873600 (화이자 인크.):
Figure pct00023
;
하기 구조를 갖는 ON-123300 (한엑스 바이오파마슈티칼스 인크.(HanX Biopharmaceuticals Inc.)):
Figure pct00024
;
하기 구조를 갖는 SRX-3177 (시그널알엑스 파마슈티칼스 인크.(SignalRx Pharmaceuticals Inc.)):
Figure pct00025
;
하기 구조를 갖는 로니시클립 (바이엘(Bayer)):
Figure pct00026
;
하기 구조를 갖는 RMC-4550 (레볼루션 메디신즈 인크.):
Figure pct00027
;
GLR-2007 (간 앤드 리 파마슈티칼스(Gan and Lee Pharmaceuticals)); RP-CDK4/6 (리젠 파마슈티칼스(Rhizen Pharmaceuticals)); TQB 3303 (치아 타이 티안큉 파마슈티칼(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)); 트릴라시클립 (G1 테라퓨틱스(G1 Therapeutics)); FCN-437c (포촌 파마슈티칼 리미티드(Fochon Pharmaceutical Ltd)); XZP-3287 (시후안 파마슈티칼 홀딩스 그룹 리미티드(Sihuan Pharmaceutical Holdings Group Ltd)); BEBT-209 (광저우 베베테르 메디신 테크놀로지 캄파니 리미티드(Guangzhou BeBetter Medicine Technology Co Ltd)); BPI-16350 (베타 파마슈티칼스 캄파니 리미티드(Betta Pharmaceuticals Co Ltd)); CS-3002 (씨스톤 파마슈티칼스 캄파니 리미티드(CStone Pharmaceuticals Co Ltd)); HS-10342 (지앙수 한소 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드(Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd)); TY-302 (테트라노브 인터내셔널 인크.(Tetranov International Inc.)); 보루시클립; BPI-1178 (베타 파마 인크.(Beta Pharma Inc.)); NUV-422 (누베이션 바이오 인크.(Nuvation Bio Inc.)); AU-294 (아우센트라 테라퓨틱스 프티 리미티드(Aucentra Therapeutics Pty Ltd)); ETH-155008 (셍케 파마슈티칼스 리미티드(Shengke Pharmaceuticals Ltd), 지앙수); HEC-80797 (에이치이씨 팜 캄파니 리미티드(HEC Pharm Co Ltd)); JS-104 (리젠 바이오사이언시스 캄파니 리미티드(Rizen Biosciences Co Ltd), 수조우(Suzhou)); PF-07220060 (화이자 인크.); 및 VS-2370 (비로스타틱스 에스알엘(ViroStatics srl)), 및 그의 수화물, 용매화물 및 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 SHR-6390, FCN-437c, 레로시클립, 밀시클립, PF-06873600, XZP-3287, BEBT-209, BPI-16350, CS-3002, HS-10342, ON-123300, TY-302, 보루시클립, BPI-1178, NUV-422, AU-294, ETH-155008, HEC-80797, JS-104, PF-07220060, RMC-4550, SRX-3177, VS-2370, 팔보시클립, 리보시클립 (예를 들어, 리보시클립 숙시네이트), 레트로졸 + 리보시클립 숙시네이트, 또는 아베마시클립, 또는 그의 용매화물, 수화물, 또는 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 ETH-155008, HEC-80797, JS-104, PF-07220060, RMC-4550, SRX-3177, VS-2370, 팔보시클립, 리보시클립 (예를 들어, 리보시클립 숙시네이트), 레트로졸 + 리보시클립 숙시네이트, 또는 아베마시클립, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 적어도 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 적어도 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 2000 mg, 800 mg 내지 약 1500 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 1 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 50 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 투여당 약 1000 mg으로 투여된다.
AKT 억제제
AKT 억제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
카피바세르팁; 이파타세르팁; 아푸레세르팁 히드로클로라이드; 미란세르팁 메실레이트; 트라메티닙 디메틸 술폭시드 + 우프로세르팁; 우프로세르팁; 보루스세르팁; LY-2503029 (일라이 릴리 앤드 캄파니); COTI-2 (코틴가 파마슈티칼스 인크.(Cotinga Pharmaceuticals Inc.)); MK-2206 + 셀루메티닙 술페이트 (머크 앤드 캄파니 인크.); PTX-200 (프레시언트 테라퓨틱스 리미티드(Prescient Therapeutics Ltd)); ARQ-751 (베보리세르팁, 머크 앤드 캄파니 인크.); ALM-301 (알막 디스커버리 리미티드(Almac Discovery Ltd)); DC-120 (광저우 인스티튜트 오브 바이오메디신 앤드 헬스(Guangzhou Institute of Biomedicine and Health)); FXY-1 (크리사니 바이오 사이언시스 피브이티 리미티드(Krisani Bio Sciences Pvt Ltd)); JRP-890 (프로우스 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 에스에이); KS-99 (펜실베니아 주립 대학교); NISC-6 (펜실베니아 주립 대학교); RX-0201 (제지앙 하이창 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드(Zhejiang Haichang Biotechnology Co Ltd)); RX-0301 (제지앙 하이창 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드);
하기 구조를 갖는 M2698 (머크):
Figure pct00028
;
하기 구조를 갖는 MK-2206 (머크 앤드 캄파니 인크.):
Figure pct00029
;
하기 구조를 갖는 ONC-201 (오하라 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Ohara Pharmaceutical Co Ltd)):
Figure pct00030
;
하기 구조를 갖는 TAS-117 (타이호 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Taiho Pharmaceutical Co Ltd)):
Figure pct00031
;
하기 구조를 갖는 AT-13148 (아스텍스 파마슈티칼스 인크.):
Figure pct00032
;
하기 구조를 갖는 BAY-1125976 (바이엘 아게):
Figure pct00033
; 및
하기 구조를 갖는 GSK690693:
Figure pct00034
;
및 그의 수화물, 용매화물 및 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, AKT 억제제는 카피바세르팁, 이파타세르팁, LY-2503029, 아푸레세르팁 히드로클로라이드, COTI-2, 미란세르팁 메실레이트, MK-2206, MK-2206 + 셀루메티닙 술페이트, ONC-201, PTX-200, TAS-117, 트라메티닙 디메틸 술폭시드 + 우프로세르팁, 우프로세르팁, ARQ-751, AT-13148, M2698, ALM-301, BAY-1125976, 보루스세르팁, DC-120, FXY-1, JRP-890, KS-99, NISC-6, RX-0201 또는 RX-0301, 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, AKT 억제제는 적어도 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 적어도 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 2000 mg, 800 mg 내지 약 1500 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 1 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 50 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 투여당 약 1000 mg으로 투여된다.
mTOR 억제제
mTOR 억제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 에베롤리무스; 조르트레스; 시롤리무스; 템시롤리무스; 알부민-결합된 시롤리무스; 닥톨리십 토실레이트; 오나타세르팁; DTRMWXHS-12 + 에베롤리무스 + 포말리도미드 (제지앙 디티알엠 바이오파마 엘엘씨(Zhejiang DTRM Biopharma LLC)); 비미랄리십; 모네판텔; 사파니세르팁; 파클리탁셀 + 시롤리무스 + 타네스피마이신 (코-디 테라퓨틱스 인크.(Co-D Therapeutics Inc.)); 시롤리무스; 비스투세르팁; 데토르세르팁; 오미팔리십; 퓨리노스타트 메실레이트; NSC-765844 (미국 국립 암 연구소); OSU-53 (오하이오 주립 대학교); OT-043 (온코 테라퓨틱스 인크.(Onco Therapies Inc.)); PQR-514 (피큐르 테라퓨틱스 아게(PIQUR Therapeutics AG)); QR-213 (크로노 인크.(Qrono Inc.)); SN-202 (시추안 시노베이션 바이오-테크놀로지 캄파니 리미티드(Sichuan Sinovation Bio-technology Co Ltd)); SPR-965 (스파에라 파마 프테 리미티드(Sphaera Pharma Pte Ltd)); TAM-03 (마운트 탐 바이오테크놀로지스 인크.(Mount Tam Biotechnologies Inc.)); FP-208 (베이징 포렐랜드 파마 캄파니 리미티드(Beijing Foreland Pharma Co Ltd)); HEC-68498 (에이치이씨 팜 캄파니 리미티드); LXI-15029 (산동 루옥신 파마슈티칼 그룹 스톡 캄파니 리미티드(Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Stock Co Ltd)); PTX-367 (팔벨라 테라퓨틱스 엘엘씨(Palvella Therapeutics LLC)); WXFL-10030390 (상하이 지아탄 파마슈티칼 테크놀로지 캄파니 리미티드(Shanghai Jiatan Pharmaceutical Technology Co Ltd)); XP-105 (크시노믹 파마슈티칼스 홀딩스 인크.(Xynomic Pharmaceuticals Holdings Inc.)); AL-58805 (아드벤첸 래보러토리즈 엘엘씨(Advenchen Laboratories LLC)); AL-58922 (아드벤첸 래보러토리즈 엘엘씨); AUM-302 (에이유엠 바이오사이언시스 프테 리미티드(AUM Biosciences Pte Ltd)); CA-102 (큐리진 캄파니 리미티드(Curigin Co Ltd)); CA-103 (큐리진 캄파니 리미티드); CT-365 (에이치이씨 팜 캄파니 리미티드); DFN-529 (디퓨전 파마슈티칼스 인크.(Diffusion Pharmaceuticals Inc.)); DHM-25 (레네스 대학교 I);
하기 구조를 갖는 RMC-5552 (레볼루션 메디신즈 인크.):
Figure pct00035
;
하기 구조를 갖는 CC-115 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Co)):
Figure pct00036
;
하기 구조를 갖는 ME-344 (엠이아이 파마 인크.(MEI Pharma Inc.)):
Figure pct00037
;
하기 구조를 갖는 FT-1518 (에프티지 바이오 엘엘씨(FTG Bio LLC)):
Figure pct00038
; 및
하기 구조를 갖는 OSI-027:
Figure pct00039
;
및 그의 수화물, 용매화물 및 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스, 조르트레스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 알부민-결합된 시롤리무스, 닥톨리십 토실레이트, 오나타세르팁, DTRMWXHS-12 + 에베롤리무스 + 포말리도미드, 비미랄리십, CC-115, 모네판텔, 사파니세르팁, 시롤리무스, 비스투세르팁, 데토르세르팁, FP-208, HEC-68498, LXI-15029, ME-344, PTX-367, WXFL-10030390, XP-105, 파클리탁셀 + 시롤리무스 + 타네스피마이신, AL-58805, AL-58922, AUM-302, CA-102, CA-103, CT-365, DFN-529, DHM-25, FT-1518, NSC-765844, 오미팔리십, OSU-53, OT-043, PQR-514, 퓨리노스타트 메실레이트, QR-213, RMC-5552, SN-202, SPR-965, TAM-03 또는 OSI-027, 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 적어도 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 적어도 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 2000 mg, 800 mg 내지 약 1500 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 1 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 50 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 투여당 약 1000 mg으로 투여된다.
범-HER 억제제
범-HER 억제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
ZW49 (자임웍스(Zymeworks)), PB 357 (화이자), MP 0274 (몰레큘라 파트너스(Molecular Partners)),VRN 07 (볼로노이(Volronoi)), 사피티닙, 제노쿠투주맙, 포지오티닙, 모보세르티닙, 발리티닙, 피로티닙, 라파티닙, 아파티닙, 네라티닙 또는 다코미티닙, 및
하기 구조를 갖는 BDTX 189:
Figure pct00040
및 그의 수화물, 용매화물 및 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 ZW49, PB 357, MP 0274, VRN 07, BDTX 189, 사피티닙, 제노쿠투주맙, 포지오티닙, 모보세르티닙, 발리티닙, 피로티닙, 라파티닙, 아파티닙, 네라티닙 또는 다코미티닙, 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 아파티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 적어도 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 적어도 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 2000 mg, 800 mg 내지 약 1500 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 1 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 50 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 범-HER 억제제는 투여당 약 1000 mg으로 투여된다.
EGFR 억제제
예시적인 EGFR 억제제는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
하기 구조를 갖는 ASK-120067 (지앙수 아오사이캉 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd)):
Figure pct00041
;
하기 구조를 갖는 AST-2818 (알리스트 상하이 파마슈티칼 테크놀로지 캄파니 리미티드(Allist Shanghai Pharmaceutical Technology Co Ltd)):
Figure pct00042
;
하기 구조를 갖는 BI-4020:
Figure pct00043
;
하기 구조를 갖는 BDTX-189 (블랙 다이아몬드 테라퓨틱스 인크(Black Diamond Therapeutics Inc)):
Figure pct00044
;
하기 구조를 갖는 BPI-7711 (베타 파마 인크.):
Figure pct00045
;
하기 구조를 갖는 NRC-2694 (나트코 파마 리미티드(Natco Pharma Ltd)):
Figure pct00046
;
하기 구조를 갖는 SKLB-1028 (씨에스피씨 파마슈티칼 그룹 리미티드(CSPC Pharmaceutical Group Ltd)):
Figure pct00047
;
하기 구조를 갖는 TAS-6417 (쿨리난 온콜로지 엘엘씨(Cullinan Oncology LLC)):
Figure pct00048
;
하기 구조를 갖는 BAY-2476568 (바이엘):
Figure pct00049
;
독소루비신 + 에를로티닙, 푸툭시맙 + 모도툭시맙, 아비베르티닙 말레에이트, ABP-1119 (에이비 파마 리미티드(AB Pharma Ltd)), ABP-1130 (에이비 파마 리미티드), 아파티닙, 아파티닙 디말레에이트, AG-101 (아로진 인크.(Arrogene Inc.)), AL-6802 (지앙수 심세레 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd)), 알모네르티닙 메실레이트, AM-105 (압클론 인크.(AbClon Inc.)), 아멜리무맙, 아미반타맙, AMX-3009 (아로맥스 파마테크 캄파니 리미티드(Arromax Pharmatech Co Ltd)), APL-1898 (위겐 바이오메디신 테크놀로지 (상하이) 캄파니 리미티드(Wigen Biomedicine Technology (Shanghai) Co Ltd)), BBT-176 (브리지 바이오테라퓨틱스 인크.(Bridge Biotherapeutics Inc.)), BEBT-108 (광저우 베베테르 메디신 테크놀로지 캄파니 리미티드), BEBT-109 (광저우 베베테르 메디신 테크놀로지 캄파니 리미티드), BH-2922 (베이징 한미 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd)), BLU-4810 (블루프린트 메디신즈 코포레이션(Blueprint Medicines Corp)), BMX-002 (바이오뮤넥스 파마슈티칼스(Biomunex Pharmaceuticals)), BO-1978 (국립 양 밍 대학교), BPI-15086 (베타 파마슈티칼스 캄파니 리미티드), 브리가티닙, C-005 (욱시 슈앙리앙 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드(Wuxi Shuangliang Biotechnology Co Ltd)), 세툭시맙, CK-101 (체크포인트 테라퓨틱스 인크.(Checkpoint Therapeutics Inc.)), CLM-29 (피사 대학교), CLM-3 (피사 대학교), CMAB-017 (맙팜 리미티드(Mabpharm Ltd)), CR-13626 (로타팜 바이오테크 에스알엘(Rottapharm Biotech Srl)), CSHEGF-29 (광저우 인스티튜트 오브 바이오메디신 앤드 헬스), D-0316 (인벤티스바이오 인크.(InventisBio Inc.)), D2C7-IT + PVSRIPO (이스타리 온콜로지 인크.(Istari Oncology Inc.)), 다브라페닙 메실레이트 + 파니투무맙 + 트라메티닙 디메틸 술폭시드, 다코미티닙, DBPR-112 (국립 보건 연구원), 데파툭시주맙, DGD-1202 (마이아 바이오테크놀로지 인크.(MAIA Biotechnology Inc.)), 독시티닙 메실레이트, DZD-9008 (디잘 (지앙수) 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co Ltd)), EO-1001 (센즈 온콜로지 프티 리미티드(Senz Oncology Pty Ltd)), 에페르티닙, 에를로티닙 (예를 들어, 에를로티닙 히드로클로라이드), ES-072 (아폴로믹스 인크.(Apollomics Inc.)), FCN-411 (포콘 파마 인크.(Fochon Pharma Inc.)), FHND-9041 (지앙수 젱다 펭하이 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Jiangsu Zhengda Fenghai Pharmaceutical Co Ltd)), FLAG-001 (플래그 테라퓨틱스 인크.(Flag Therapeutics Inc.)), FLAG-003 (플래그 테라퓨틱스 인크.), FmAb-2 (바이오콘 리미티드(Biocon Ltd)), GB-263 (게노르 바이오파마 캄파니 리미티드(Genor BioPharma Co Ltd)), GC-1118A (지씨 파마(GC Pharma)), 게피티닙, GS-03 + 오시메르티닙 (국립 타이완 대학교), HA-12128 (씨에스피씨 파마슈티칼 그룹 리미티드), HMPL-309 (허치슨 메디파마 리미티드(Hutchison MediPharma Ltd)), HMPL-813 (허치슨 메디파마 리미티드), HS-627 (제지앙 히순 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd)), 이코티닙 히드로클로라이드, JMT-101 (씨에스피씨 파마슈티칼 그룹 리미티드), JRF-103 (쳉두 진루이 파운데이션 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드), JZB-29 (상하이 징 제 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드(Shanghai Jing Ze Biotechnology Co Ltd)), KBP-5209 (수안주 파마 캄파니 리미티드(XuanZhu Pharma Co Ltd)), KNP-501 (카나프 테라퓨틱스 인크.(Kanaph Therapeutics Inc.)), KU-004 (지앙수 카니온 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd)), 라파티닙 (예를 들어, 라파티닙 디토실레이트), 라로티닙, 라제르티닙, 리피라페닙 말레에이트, MCLA-129 (메루스 엔브이(Merus NV)), MCLA-158 (메루스 엔브이), MDC-22 (메디콘 파마슈티칼스 인크.(Medicon Pharmaceuticals Inc.)), 모보세르티닙, mRX-7 (미레벤 프티 리미티드(MiReven Pty Ltd)), MTX-211 (메카니스틱 테라퓨틱스 엘엘씨(Mekanistic Therapeutics LLC)), MVC-101 (마베릭 테라퓨틱스 인크.), 나쿠오티닙 메실레이트, 나자르티닙 메실레이트, 네시투무맙, 네라티닙, 니모투주맙, NT-004 (뉴젠 테라퓨틱스 인크.(NewGen Therapeutics Inc.)), NT-113 (뉴젠 테라퓨틱스 인크.), OBX-1012 (온코빅스 캄파니 리미티드(Oncobix Co Ltd)), 올무티닙 히드로클로라이드, 오시메르티닙 (예를 들어, 오시메르티닙 메실레이트), 파니투무맙, PB-357 (푸마 바이오테크놀로지 인크.(Puma Biotechnology Inc.)), 포지오티닙, 피로티닙, QL-1105 (퀼루 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Qilu Pharmaceutical Co Ltd)), QL-1203 (퀼루 파마슈티칼 캄파니 리미티드), RXDX-105 (아게라페닙, 테바 파마슈티칼 인더스트리즈 리미티드(Teva Pharmaceutical Industries Ltd)), SAH-EJ1 (애리조나 캔서 테라퓨틱스 엘엘씨(Arizona Cancer Therapeutics LLC)), 사피티닙, SCT-200 (베이징 센조우 셀 바이오테크놀로지 그룹 캄파니 리미티드(Beijing Shenzhou Cell Biotechnology Group Co Ltd)), 셀라티닙 디토실레이트, 시로티닙, SKLB-1206 (시추안 대학교), SPH-118811 (상하이 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드), SYN-004 (시네르모레 바이올로직스 캄파니 리미티드(Synermore Biologics Co Ltd)), 테세바티닙 토실레이트, TGRX-360 (센젠 타르게트렉스 인크.), 토무조툭시맙, TQB-3804 (치아 타이 티안큉 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드), UBP-1215 (치 체웅 (상하이) 바이오메디칼 캄파니 리미티드(Chi Cheung (Shanghai) Biomedical Co Ltd)), 반데타닙, 바를리티닙, VRN-071918 (보로노이 그룹(Voronoi Group)), VRN-6 (보로노이 그룹), WBP-297 (후알란 바이올로지칼 엔지니어링 인크.(Hualan Biological Engineering Inc.)), WJ-13404 (위겐 바이오메디신 테크놀로지 (상하이) 캄파니 리미티드), WSD-0922 (웨이신 바이오파마 인크.(Wayshine Biopharma Inc.)), XZP-5809 (시후안 파마슈티칼 홀딩스 그룹 리미티드), 이인리티닙, YZJ-0318 (양쯔 리버 파마슈티칼 그룹(Yangtze River Pharmaceutical Group)), ZNE-4 (젠탈리스 파마슈티칼스 인크.(Zentalis Pharmaceuticals Inc.)), 조리페르티닙, ZR-2002 (맥길 대학교), 또는 ZSP-0391 (광동 종셍 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd)), JS-111 (상하이 준시 바이오사이언스(Shanghai Junshi Biosciennce)), LL-191 (카펠라 테라퓨틱스(Capella Therapeutics)), ORIC-114 (오릭 파마슈티칼스(Oric Pharmaceuticals)), DS-2087b (다이이치 산쿄(Daiichi Sankyo)), 및 그의 수화물, 용매화물, 및 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 독소루비신 + 에를로티닙, 푸툭시맙 + 모도툭시맙, 아비베르티닙 말레에이트, ABP-1119, ABP-1130, 아파티닙 디말레에이트, AG-101, AL-6802, 알모네르티닙 메실레이트, AM-105, 아멜리무맙, 아미반타맙, AMX-3009, APL-1898, ASK-120067, AST-2818, BBT-176, BDTX-189, BEBT-108, BEBT-109, BH-2922, BLU-4810, BMX-002, BO-1978, BPI-15086, BPI-7711, 브리가티닙, C-005, 세툭시맙, CK-101, CLM-29, CLM-3, CMAB-017, CR-13626, CSHEGF-29, D-0316, D2C7-IT + PVSRIPO, 다브라페닙 메실레이트 + 파니투무맙 + 트라메티닙 디메틸 술폭시드, 다코미티닙, DBPR-112, 데파툭시주맙, DGD-1202, 독시티닙 메실레이트, DZD-9008, EO-1001, 에페르티닙, 에를로티닙 (예를 들어, 에를로티닙 히드로클로라이드), ES-072, FCN-411, FHND-9041, FLAG-001, FLAG-003, FmAb-2, GB-263, GC-1118A, 게피티닙, GS-03 + 오시메르티닙, HA-12128, HMPL-309, HMPL-813, HS-627, 이코티닙 히드로클로라이드, JMT-101, JRF-103, JZB-29, KBP-5209, KNP-501, KU-004, 라파티닙 (예를 들어, 라파티닙 디토실레이트), 라로티닙, 라제르티닙, 리피라페닙 말레에이트, MCLA-129, MCLA-158, MDC-22, 모보세르티닙, mRX-7, MTX-211, MVC-101, 나쿠오티닙 메실레이트, 나자르티닙 메실레이트, 네시투무맙, 네라티닙, 니모투주맙, NRC-2694, NT-004, NT-113, OBX-1012, 올무티닙 히드로클로라이드, 오시메르티닙 (예를 들어, 오시메르티닙 메실레이트), 파니투무맙, PB-357, 포지오티닙, 피로티닙, QL-1105, QL-1203, RXDX-105, SAH-EJ1, 사피티닙, SCT-200, 셀라티닙 디토실레이트, 시로티닙, SKLB-1028, SKLB-1206, SPH-118811, SYN-004, TAS-6417, 테세바티닙 토실레이트, TGRX-360, 토무조툭시맙, TQB-3804, UBP-1215, 반데타닙, 바를리티닙, VRN-071918, VRN-6, WBP-297, WJ-13404, WSD-0922, XZP-5809, 이인리티닙, YZJ-0318, ZNE-4, 조리페르티닙, ZR-2002, ZSP-0391, ORIC-114, DS-2087b, JS-111, LL-191, BI-4020, 또는 BAY-2476568, 또는 그의 수화물, 용매화물, 또는 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 아파티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 오시메르티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 적어도 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 적어도 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 2000 mg, 800 mg 내지 약 1500 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 600 mg 내지 약 1500 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 1 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 50 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 투여당 약 1000 mg으로 투여된다.
MEK 억제제
MEK 억제제는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 효소 MEK1 및/또는 MEK2 (예를 들어, MAPK/ERK 경로)의 소분자 또는 생물학적 억제제일 수 있다.
MEK 억제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
하기 구조를 갖는 트라메티닙 (또한 메킨스트, GSK1120212로도 공지됨):
Figure pct00050
;
하기 구조를 갖는 코비메티닙 (또한 GDC-0973, XL518로도 공지됨):
Figure pct00051
;
하기 구조를 갖는 비니메티닙:
Figure pct00052
하기 구조를 갖는 CI-1040 (또한 PD184352로도 공지됨):
Figure pct00053
;
하기 구조를 갖는 PD-325901:
Figure pct00054
;
하기 구조를 갖는 셀루메티닙 (또한 AZD6244로도 공지됨):
Figure pct00055
;
하기 구조를 갖는 MEK162:
Figure pct00056
;
하기 구조를 갖는 AZD8330:
Figure pct00057
;
하기 구조를 갖는 TAK-733:
Figure pct00058
;
하기 구조를 갖는 GDC-0623:
Figure pct00059
;
하기 구조를 갖는 레파메티닙 (또한 RDEA119; BAY 869766으로도 공지됨):
Figure pct00060
;
하기 구조를 갖는 피마세르팁 (또한 AS4987655로도 공지됨):
Figure pct00061
;
하기 구조를 갖는 RO4987655 (또한 CH4987655로도 공지됨):
Figure pct00062
;
하기 구조를 갖는 CInQ-03:
Figure pct00063
;
하기 구조를 갖는 G-573:
Figure pct00064
;
하기 구조를 갖는 PD184161:
Figure pct00065
;
하기 구조를 갖는 PD318088:
Figure pct00066
;
하기 구조를 갖는 PD98059:
Figure pct00067
;
하기 구조를 갖는 RO5068760:
Figure pct00068
;
하기 구조를 갖는 SL327:
Figure pct00069
;
하기 구조를 갖는 U0126:
Figure pct00070
;
WX-554 (윌렉스(Wilex)); 및 HL-085 (상하이 케초우 파마(Shanghai Kechow Pharma)), 및 그의 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, MEK162, AZD8330, GDC-0623, 레파메티닙, 피마세르팁, WX-554, HL-085, CH4987655, TAK-733, CInQ-03, G-573, PD184161, PD318088, PD98059, RO5068760, U0126, 및 SL327, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 적어도 1주 1회 (예를 들어, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 또는 1주 6회) 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 1주 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 적어도 3주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 3주 동안 투여된 후, 1주 휴약하여 주기적으로 (주기로서) 투여된다 (3주 동안 MEK 억제제를 투여한 후, 1주 동안 MEK 억제제를 투여하지 않음). 일부 실시양태에서, 주기는 적어도 1회 반복된다. 다른 실시양태에서, MEK 억제제는 연속적으로 (예를 들어, 1주 휴약 없이) 투여된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 1 mg 내지 약 40 mg, 약 1 mg 내지 약 60 mg, 약 1 mg 내지 약 80 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 80 mg 내지 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 투여당 약 0.5 mg 내지 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 투여당 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 투여당 약 4 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 투여당 약 3.2 mg으로 투여된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제가 투여되기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제가 투여된 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제와 공동으로 투여된다.
이중 RAF/MEK 억제제
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00071
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은:
Figure pct00072
이고, 이는 또한 본원에서 화합물 1 또는 VS-6766 유리 형태로 지칭된다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 화학식 (I)의 화합물의 칼륨 염이며, 이는 또한 VS-6766으로도 지칭된다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 제약상 허용되는 염이 본원에서 고려된다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 MAPK 경로의 수직 억제를 부여하는 이중 RAF/MEK 억제제이다. 다른 MEK 억제제와 대조적으로, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 야생형 RAF, V600E BRAF 및 CRAF에 의한 MEK의 인산화를 방지하는 우성 음성 RAF/MEK 복합체를 촉진하는 MEK 키나제 활성의 강력한 알로스테릭 억제제이다. 이러한 메카니즘은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 다른 억제제의 효능을 제한하는 것으로 보이는 MEK의 보상 활성화 없이 MEK 신호전달을 차단하도록 한다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는, 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물이며:
Figure pct00073
여기서:
고리 A는
Figure pct00074
이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 S-술폰아미도, 임의로 치환된 N-술폰아미도, 임의로 치환된 술포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, - R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, - R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)- , -R5(CO)NH-, - R5NH-SO2-, - R5SO2-NH-, -NHCH2CO-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬), 및 - CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R5 및 R5는 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y는 CH2, NH 또는 O이며, 단 R1은 -O-피리미딜이 아니다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 표 I의 화합물로부터 선택된 화합물이다:
표 I.
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일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 IMM-1-104 (이뮤니어링(Immuneering)) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 적어도 1주 1회 (예를 들어, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 또는 1주 6회) 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 1주 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 적어도 3주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 3주 동안 투여된 후, 1주 휴약하여 주기적으로 (주기로서) 투여된다 (3주 동안 이중 RAF/MEK 억제제를 투여한 후, 1주 동안 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하지 않음). 일부 실시양태에서, 주기는 적어도 1회 반복된다. 다른 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 연속적으로 (예를 들어, 1주 휴약 없이) 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 1 mg 내지 약 40 mg, 약 1 mg 내지 약 60 mg, 약 1 mg 내지 약 80 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 80 mg 내지 약 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 투여당 약 0.5 mg 내지 약 10 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 투여당 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 투여당 약 4 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 투여당 약 3.2 mg으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)는 1주 2회 약 4 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제 (예를 들어, VS-6766)는 1주 2회 약 3.2 mg으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 3주 동안 투여된 후, 1주 휴약하여 주기적으로 투여된다 (3주 동안 이중 RAF/MEK 억제제를 투여한 후, 1주 동안 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하지 않음). 일부 실시양태에서, 주기는 적어도 1회 반복된다. 일부 실시양태에서, 주기는 적어도 2회 반복된다. 일부 실시양태에서, 주기는 적어도 3회 반복된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 1주 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 투여당 약 0.5 mg 내지 약 10 mg (예를 들어, 약 4 mg 또는 약 3.2 mg)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 투여당 약 1 mg 내지 약 5 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 투여당 약 2 mg 내지 약 4 mg으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 2회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 약 0.5 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 2회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 약 1 mg 내지 약 5 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 2회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 약 2 mg 내지 약 4 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 2회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 3.2 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 2회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 4 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 주기는 적어도 1회 반복된다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 3회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 약 0.8 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 3회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 약 1 mg 내지 약 5 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 3회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 약 2 mg 내지 약 4 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 3회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 3.2 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 주기로서 1주 3회 투여되며, 여기서 주기는 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여당 4 mg의 용량으로 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 주기는 적어도 1회 반복된다.
다른 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 연속적으로 (즉, 이중 RAF/MEK 억제제가 투여되지 않는 기간, 예를 들어 1주의 기간 없이) 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 1주 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 1주 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제가 투여되기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제가 투여된 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중 RAF/MEK 억제제는 SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제 또는 EGFR 억제제와 공동으로 투여된다.
질환 및 장애
본원에 제공된 방법은 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용한 것으로 고려된다. 예를 들어, 암은 난소암, 비소세포 폐암 (예를 들어, NSCLC 선암종)), 자궁 자궁내막양 암종, 췌장 선암종, 결장직장 선암종 또는 폐 선암종을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 방법은 또한 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것으로 확인된 암의 치료에 유용한 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12X 돌연변이 (예를 들어, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C))를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 암은 1개 이상의 KRAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12X 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12V 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12D 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12A 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12R 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12S 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G13X 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G13V 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G13D 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G13A 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G13R 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G13S 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G13E 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12 dup 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G13C 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS Q61X 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS Q61H 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS Q61K 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS Q61L 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS Q61R 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS Q61P 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS Q61E 돌연변이이다.
본원에 제공된 방법은 또한 RAS 경로 돌연변이, 예컨대 KRAS, NRAS 또는 HRAS를 갖는 것으로 확인된 암의 치료에 유용한 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 암은 HRAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 암은 NRAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 암은 RAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 BRAF V600 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRAF V600 돌연변이는 1종 이상의 BRAF V600E, BRAF V600K, BRAF V600D, BRAF V600R, 또는 BRAF V600M 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRAF V600 돌연변이는 BRAF V600E 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRAF V600 돌연변이는 BRAF V600K 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRAF V600 돌연변이는 BRAF V600D 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRAF V600 돌연변이는 BRAF V600R 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRAF V600 돌연변이는 BRAF V600M 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 암은 ARAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 암은 CRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 암은 MEK1 및/또는 MEK2 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 암은 NF1 변경, KRAS 증폭, 및/또는 NRAS 증폭을 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 암은 면역조직화학에 의해 검출된 양성 포스포-ERK 단백질 발현 (예를 들어, 세포의 ≥ 10%, ≥ 20% 또는 ≥ 30%)을 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 암은 EGFR 변경을 갖는 것으로 확인된다.
비정상적 세포 성장
비정상적 세포 성장은, 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 나타내지 않는 한, 정상 조절 메카니즘과 독립적인 세포 성장 (예를 들어, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 이는 (1) 예를 들어 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과다발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양); (2) 예를 들어 이상 티로신 키나제 활성화가 발생한 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 예를 들어 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 예를 들어 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (5) 예를 들어 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생한 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적 성장을 포함한다. 비정상적 세포 성장은 상피 (예를 들어, 암종, 선암종): 중간엽 (예를 들어, 육종 (예를 들어, 평활근육종, 유잉 육종)); 조혈 (예를 들어, 림프종, 백혈병, 골수이형성증 (예를 들어, 전암성)); 또는 다른 (예를 들어, 흑색종, 중피종, 및 미지의 기원의 다른 종양) 세포에서의 세포 성장을 지칭할 수 있다.
신생물성 장애
비정상적 세포 성장은 신생물성 장애를 지칭할 수 있다. "신생물성 장애"는 자율 성장 또는 복제에 대한 능력을 갖는 세포를 특징으로 하는 질환 또는 장애, 예를 들어 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 비정상적 상태 또는 병태이다. 비정상적 세포 성장 또는 분열의 결과로서 조직의 비정상적 덩이, 또는 "신생물"은 양성, 전암성 (상피내 암종) 또는 악성 (암)일 수 있다.
예시적인 신생물성 장애는 암종, 육종, 전이성 장애 (예를 들어, 전립선, 결장, 폐, 유방 및 간 기원으로부터 발생하는 종양), 조혈 신생물성 장애, 예를 들어 백혈병, 전이성 종양을 포함한다. 화합물을 사용한 치료는 신생물성 장애의 적어도 1종의 증상을 호전시키는 데, 예를 들어 세포 증식 감소, 종양 덩이 감소 등에 효과적인 양으로 이루어질 수 있다.
암
본 발명의 방법은 예를 들어 고형 종양, 연부 조직 종양, 및 그의 전이를 포함한 암의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 개시된 방법은 또한 비-고형 암을 치료하는 데 유용하다. 예시적인 고형 종양은 다양한 기관계의 악성종양 (예를 들어, 육종, 선암종, 및 암종), 예컨대 폐, 유방, 림프, 위장 (예를 들어, 결장) 및 비뇨생식기 (예를 들어, 신장, 요로상피, 또는 고환 종양) 관, 인두, 전립선, 및 난소의 악성종양을 포함한다. 예시적인 선암종은 결장직장암, 신세포 암종, 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 폐의 비소세포 암종, 췌장암 (예를 들어, 전이성 췌장 선암종) 및 소장암을 포함한다.
암은 식도 편평 세포 암종 (ESCC); 위장 기질 종양 (GIST); 두경부암 편평 세포 암종, 방광암; 결장직장암; 췌장관 암종; 삼중-음성 유방암 (TNBC), 중피종; 신경섬유종증; 예를 들어, 제2형 신경섬유종증, 제1형 신경섬유종증; 신암; 폐암, 비소세포 폐암; 간암; 갑상선암; 난소; 유방암; 신경계 종양; 슈반세포종; 수막종; 슈반세포종증; 청신경종; 선양 낭성 암종; 상의세포종; 상의세포 종양, 또는 NF-2 유전자의 감소된 메를린 발현 및/또는 돌연변이, 및/또는 결실 및/또는 프로모터 과메틸화를 나타내는 임의의 다른 종양을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 신암이다.
암은 암 줄기 세포, 암 연관 중간엽 세포, 또는 종양 개시 암 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 암을 포함할 수 있다. 암은 암 줄기 세포, 암 연관 중간엽 세포, 또는 종양 개시 암 세포가 풍부한 것을 특징으로 하는 암 (예를 들어, 상피-중간엽 이행을 겪은 세포가 풍부한 종양 또는 전이성 종양)을 포함할 수 있다.
암은 원발성 종양, 즉 종양 성장 개시의 해부학적 부위에 위치하는 것일 수 있다. 암은 또한 전이성일 수 있으며, 즉 종양 성장 개시의 해부학적 부위 이외의 적어도 제2 해부학적 부위에 출현한 것일 수 있다. 암은 재발성 암, 즉 치료 후에 및 암이 검출불가능했던 기간 후에 복귀한 암일 수 있다. 재발성 암은 해부학적으로 원래 종양에 대해 국부로, 예를 들어 해부학적으로 원래 종양 근처에; 원래 종양에 대해 국지적으로, 예를 들어 원래 종양 근처에 위치한 림프절에; 또는 원래 종양에 대해 원위로, 예를 들어 해부학적으로 원래 종양으로부터 떨어진 영역에 위치할 수 있다.
암은 또한, 예를 들어 상피암, 유방암, 폐암, 췌장암, 결장직장암 (예를 들어, 전이성 결장직장암, 예를 들어 전이성 KRAS 돌연변이된 것), 전립선암, 두경부암, 흑색종 (예를 들어, NRAS 돌연변이된 국부 진행성 또는 전이성 악성 피부 흑색종), 급성 골수 백혈병, 및 교모세포종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 유방암은 삼중 음성 유방암, 기저-유사 유방암, 클라우딘-저 유방암, 요법에 저항성인 침습성, 염증성, 화생성, 및 진행성 HER-2 양성 또는 ER-양성 암을 포함한다.
암은 또한 SHP2 돌연변이, SOS1 돌연변이, ERK1/2 돌연변이, CDK 4/6 돌연변이, AKT 돌연변이, mTOR 돌연변이, 범-HER 돌연변이 또는 EGFR 변경을 갖는 암을 포함할 수 있다.
암은 또한 폐 선암종, 결장직장암, 자궁 자궁내막양 암종, 방광 요로상피 암종, 유방 침습성 소엽성 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 피부 흑색종, 자궁경내막 선암종, 간세포성 암종, 췌장 선암종, 2상 유형 흉막 중피종, 신장 투명 세포 암종, 신장 투명 세포 암종, 위 선암종, 관상 위 선암종, 자궁 암육종, 또는 자궁 악성 혼합 뮐러 종양을 포함할 수 있다.
다른 암은 포도막 흑색종, 뇌암, 복부암, 식도암, 위장암, 신경교종, 간암, 설암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 망막모세포종, 윌름스 종양, 다발성 골수종, 피부암, 림프종, 혈액암 및 골수암 (예를 들어, 진행성 혈액 악성종양, 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 (예를 들어, 원발성 또는 속발성), 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, T 세포 백혈병, 혈액 악성종양, 진행성 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종, 진행성 골수증식성 장애), 망막암, 방광암, 자궁경부암, 신장암, 자궁내막암, 수막종, 림프종, 피부암, 자궁암, 폐암, 비소세포 폐암, 비인두 암종, 신경모세포종, 고형 종양, 혈액 악성종양, 편평 세포 암종, 고환암, 갑상선암, 중피종, 뇌암 외음부암, 육종, 장암, 구강암, 내분비암, 타액선암, 정모세포 정상피종, 산발성 수질성 갑상선 암종, 비-증식성 고환 세포, 악성 비만 세포와 관련된 암, 비-호지킨 림프종, 및 미만성 대 B 세포 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 종양은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 국부 진행성 또는 전이성이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 표준 요법 후에 불응성 (예를 들어, 저항성)이다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 NSCLC), 예를 들어 KRAS 돌연변이체 NSCLC; 전이성 암), 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암 (예를 들어, 절제불가능한 저등급 난소암, 진행성 또는 전이성 난소암), 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 및 Her2/neu에 대한 유전자를 발현하지 않는 유방암)), 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도의 암 (식도암), 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 중피종 (예를 들어, 악성 흉막 중피종, 예를 들어 외과적 절제가능한 악성 흉막 중피종) 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 국부 재발성이다 (예를 들어, 대상체는 국부 재발성 질환, 예를 들어 암을 가짐).
본원에 기재된 방법은 장애 및/또는 그의 연관된 증상을 감소, 호전 또는 완전히 제거하여, 이것이 악화되는 것으로부터 보호하거나, 진행 속도를 느리게 하거나, 또는 일단 초기에 제거되면 장애의 재발률을 최소화 (즉, 재발을 회피)할 수 있다. 적합한 용량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물, 조합물, 및/또는 제약 조성물, 및 화합물, 조합물, 및/또는 제약 조성물의 전달 방식에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은, 통계적으로 유의한 방식으로, 본원에 기재된 조합물로 치료된 대상체의 평균 생존 기간을 증가시키고/거나, 평균 무진행 생존 기간을 증가시키고/거나, 재발률을 감소시킨다.
추가의 요법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 추가의 요법 (예를 들어, 암 치료)과 함께 투여된다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 화합물의 혼합물 또는 제약 조성물은 본원에 기재된 조합물과 함께 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화합물 또는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은, 예를 들어 암, 당뇨병, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고, 염증, 홍조, 비만, 노화, 스트레스 등을 포함한 다양한 질환의 치료 또는 회피를 위해 본원에 기재된 조합물과 함께 투여될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 조합 요법은 (1) 본원에 기재된 조합물과 조합하여 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 (2) 본원에 기재된 조합물과 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 제약 조성물의 공-투여를 지칭할 수 있으며, 여기서 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 동일한 조성물로 제제화되지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 추가의 치료 (예를 들어, 추가의 암 치료)와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료 (예를 들어, 추가의 암 치료)는 동시에 (예를 들어, 동일한 시간에), 동일한 또는 개별 조성물로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여는 추가의, 예를 들어 2차 치료 (예를 들어, 화합물 또는 요법)의 투여 전 (예를 들어, 직전, 5, 10, 15, 30, 45, 60분 미만; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48, 72, 96시간 또는 그 초과; 4, 5, 6, 7, 8, 9일 또는 그 초과; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 초과 전)의 1종의 치료의 투여를 지칭한다. 제1 및 2차 화합물 또는 요법의 투여 순서는 또한 역전될 수 있다.
예시적인 암 치료는 예를 들어 화학요법, 표적화 요법, 예컨대 항체 요법, 면역요법, 및 호르몬 요법을 포함한다. 각각의 이들 치료의 예는 하기에 제공된다.
화학요법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학요법과 함께 투여된다. 화학요법은 암 세포를 파괴할 수 있는 약물을 사용한 암의 치료이다. "화학요법"은, 표적화 요법과 대조적으로, 일반적으로 신속하게 분열하는 세포에 영향을 미치는 세포독성 약물을 통상적으로 지칭한다. 화학요법 약물은 다양한 가능한 방식으로, 예를 들어 DNA의 중복 또는 새로 형성된 염색체의 분리로 세포 분열을 방해한다. 대부분의 형태의 화학요법은 모든 신속하게 분열하는 세포를 표적화하고, 암 세포에 대해 특이적이지 않지만, 많은 암 세포가 DNA 손상을 복구하지 못하지만 정상 세포는 일반적으로 복구할 수 있는 것으로부터 어느 정도의 특이성이 비롯될 수 있다.
암 요법에 사용되는 화학요법제의 예는, 예를 들어 항대사물 (예를 들어, 폴산, 퓨린 및 피리미딘 유도체) 및 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 백금, 알킬 술포네이트, 히드라진, 트리아젠, 아지리딘, 방추체 독, 세포독성제, 토포시머라제 억제제 등)를 포함한다. 예시적인 작용제는 아클라루비신, 악티노마이신, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노프테린, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아트라센탄, 벨로테칸, 벡사로텐, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보르테조밉, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 셀레콕시브, 클로람부실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데메콜신, 도세탁셀, 독소루비신, 에파프록시랄, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 에토포시드, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실 (5FU), 포테무스틴, 겜시타빈, 글리아델 임플란트, 히드록시카르바미드, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 이로풀벤, 익사베필론, 라로탁셀, 류코보린, 리포솜 독소루비신, 리포솜 다우노루비신, 로니다민, 로무스틴, 루칸톤, 만노술판, 마소프로콜, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸 아미노레불리네이트, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토탄, 미토마이신, 미톡산트론, 네다플라틴, 니무스틴, 오블리메르센, 오마세탁신, 오르타탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페가스파르가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 피라루비신, 픽산트론, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 루비테칸, 사파시타빈, 세무스틴, 시티마겐 세라데노벡(Sitimagene ceradenovec), 스트라타플라틴, 스트렙토조신, 탈라포르핀, 테가푸르-우라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테세탁셀, 테스토락톤, 테트라니트레이트, 티오테파, 티아조푸린, 티오구아닌, 티피파르닙, 토포테칸, 트라벡테딘, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴, 트레티노인, 트레오술판, 트로포스파미드, 우라무스틴, 발루비신, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 조루비신, 및 본원에 기재된 다른 세포증식억제제 또는 세포독성제를 포함한다.
일부 약물은 단독보다 함께 보다 우수하게 작용하기 때문에, 2종 이상의 약물이 종종 동일한 시간에 또는 순차적으로 제공된다. 종종, 2종 이상의 화학요법제가 조합 화학요법으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학요법제 (조합 화학요법 포함)는 본원에 기재된 조합물과 조합되어 사용될 수 있다.
표적화 요법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 표적화 요법과 함께 투여된다. 표적화 요법은 암 세포의 탈조절된 단백질에 특이적인 작용제의 사용으로 구성된다. 소분자 표적화 요법 약물은 일반적으로 암 세포 내에서 돌연변이되거나, 과다발현되거나, 또는 달리 중요한 단백질 상의 효소 도메인의 억제제이다. 중요한 예는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 다사티닙, 에를로티닙, 이마티닙, 게피티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 및 반데타닙, 및 또한 시클린-의존성 키나제 억제제, 예컨대 알보시딥 및 셀리시클립이다. 모노클로날 항체 요법은 치료제가 암 세포의 표면 상의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 또 다른 전략이다. 예는 유방암에서 전형적으로 사용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 및 다양한 B-세포 악성종양에서 전형적으로 사용되는 항-CD20 항체 리툭시맙 및 토시투모맙을 포함한다. 다른 예시적인 항체는 세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 에드레콜로맙, 및 겜투주맙을 포함한다. 예시적인 융합 단백질은 아플리베르셉트 및 데니류킨 디프티톡스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 요법은 본원에 기재된 조합물과 조합되어 사용될 수 있다.
표적화 요법은 또한 종양을 둘러싼 세포 표면 수용체 또는 영향을 받는 세포외 매트릭스에 결합할 수 있는 "귀소 디바이스"로서 소형 펩티드를 수반할 수 있다. 이들 펩티드 (예를 들어, RGD)에 부착된 방사성핵종은 핵종이 세포 근처에서 붕괴되면 결국 암 세포를 사멸시킨다. 이러한 요법의 예는 벡사르(BEXXAR)®를 포함한다.
면역요법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 면역요법과 함께 투여된다. 암 면역요법은 환자 자신의 면역계가 종양과 싸우도록 유도하도록 설계된 다양한 치료 전략 세트를 지칭한다.
종양에 대한 면역 반응을 생성하는 현대의 방법은 표재성 방광암에 대한 소포내 BCG 면역요법, 및 신세포 암종 및 흑색종을 갖는 대상체에서 면역 반응을 유도하기 위한 인터페론 및 다른 시토카인의 사용을 포함한다. 동종 조혈 줄기 세포 이식은 공여자의 면역 세포가 종종 이식편 대 종양 효과로 종양을 공격할 것이기 때문에 면역요법의 형태로 간주될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법제는 본원에 기재된 바와 같은 조합물과 조합되어 사용될 수 있다.
호르몬 요법
일부 실시양태에서, 기재된 조합물은 호르몬 요법과 함께 투여된다. 일부 암의 성장은 특정 호르몬을 제공하거나 차단함으로써 억제될 수 있다. 호르몬-감수성 종양의 통상적인 예는 특정 유형의 유방암 및 전립선암을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론의 제거 또는 차단은 종종 중요한 추가의 치료이다. 특정 암에서, 호르몬 효능제, 예컨대 프로게스토겐의 투여는 치료상 유익할 수 있다. 일부 실시양태에서, 호르몬 요법제는 본원에 기재된 조합물과 조합되어 사용될 수 있다.
방사선 요법
본원에 기재된 조합물은 증식성 질환, 예를 들어 암, 예를 들어 암 줄기 세포와 연관된 암의 치료를 위해, 지향성 에너지 또는 입자, 또는 방사성동위원소 치료, 예를 들어 방사선 요법, 예를 들어 방사선 종양학과 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 기재된 조합물은 대상체에게 지향성 에너지 또는 입자, 또는 방사성동위원소 치료와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조합물은 지향성 에너지 또는 입자, 또는 방사성동위원소 치료, 또는 그의 조합 전, 그 동안, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 지향성 에너지 또는 입자 요법은 전신 방사선 조사, 국부 신체 방사선 조사, 또는 점 방사선 조사를 포함할 수 있다. 지향성 에너지 또는 입자는 가속기, 싱크로트론, 핵 반응, 진공관, 레이저로부터, 또는 방사성동위원소로부터 기원할 수 있다. 요법은 외부 빔 방사선 요법, 원격요법, 근접 요법, 밀봉 선원 방사선 요법, 전신 방사성동위원소 요법, 또는 비밀봉 선원 방사선요법을 포함할 수 있다. 요법은 방사성동위원소, 예를 들어 방사성 아이오딘, 코발트, 세슘, 칼륨, 브로민, 플루오린, 탄소의 섭취 또는 그에 근접한 배치를 포함할 수 있다. 외부 빔 방사선은 지향성 알파 입자, 전자 (예를 들어, 베타 입자), 양성자, 중성자, 양전자, 또는 광자 (예를 들어, 라디오파, 밀리미터파, 마이크로파, 적외선, 가시광선, 자외선, X선, 또는 감마선 광자)에 대한 노출을 포함할 수 있다. 방사선은 치료를 필요로 하는 대상체의 임의의 부분으로 지향될 수 있다.
수술
본원에 기재된 조합물은 증식성 질환, 예를 들어 암, 예를 들어 암 줄기 세포와 연관된 암의 치료를 위해 수술, 예를 들어 외과적 탐색, 개입, 생검과 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 기재된 조합물은 대상체에게 수술과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조합물은 수술 전에 (수술전), 수술 동안, 또는 수술 후에 (수술후), 또는 그의 조합으로 투여될 수 있다. 수술은 추가 분석을 위해 1종 이상의 세포를 수집하는 생검일 수 있다. 생검은, 예를 들어 스칼펠, 바늘, 카테터, 내시경, 스패튤라, 또는 가위로 달성될 수 있다. 생검은 절제 생검, 절개 생검, 핵 생검, 또는 바늘 생검, 예를 들어 바늘 흡인 생검일 수 있다. 수술은 암성인 것으로 의심되거나 또는 암성인 것으로 확인된 국재화된 조직의 제거를 수반할 수 있다. 예를 들어, 절차는 암성 병변, 종괴, 폴립, 또는 모반의 제거를 수반할 수 있다. 절차는 보다 많은 양의 조직, 예컨대 유방, 골, 피부, 지방, 또는 근육의 제거를 수반할 수 있다. 절차는 기관 또는 절, 예를 들어 폐, 인후, 혀, 방광, 자궁경부, 난소, 고환, 림프절, 간, 췌장, 뇌, 안구, 신장, 담낭, 위, 결장, 직장, 또는 장의 일부 또는 전부의 제거를 수반할 수 있다. 한 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암이고, 수술은 유방절제술 또는 종괴절제술이다.
항염증제
본원에 기재된 조합물은 항염증제와 함께 투여될 수 있다. 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 살리실레이트 (아스피린 (아세틸살리실산), 디플루니살, 살살레이트), 프로피온산 유도체 (이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 나부메톤), 엔올산 (옥시캄) 유도체 (피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로녹시캄, 이속시캄), 페남산 유도체 (페나메이트) (메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산), 선택적 COX-2 억제제 (콕시브) (셀레콕시브), 술폰아닐리드 (니메술리드), 스테로이드 (예를 들어 히드로코르티손 (코르티솔), 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
진통제
진통제는 오피에이트 (예를 들어 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 디히드로모르핀, 페티딘, 부프레노르핀, 트라마돌, 벤라팍신), 파라세타몰 및 비스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 살리실레이트 (아스피린 (아세틸살리실산), 디플루니살, 살살레이트), 프로피온산 유도체 (이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 나부메톤), 엔올산 (옥시캄) 유도체 (피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로녹시캄, 이속시캄), 페남산 유도체 (페나메이트) (메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산), 선택적 COX-2 억제제 (콕시브) (셀레콕시브), 술폰아닐리드 (니메술리드)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
항구토제
본원에 기재된 조합물은 항구토제와 함께 투여될 수 있다. 항구토제는 5-HT3 수용체 길항제 (돌라세트론 (안제메트), 그라니세트론 (키트릴, 산쿠소), 온단세트론 (조프란), 트로피세트론 (나보반), 팔로노세트론 (알록시), 미르타자핀 (레메론)), 도파민 길항제 (돔페리돈, 올란자핀, 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드 (레글란), 알리자프리드, 프로클로르페라진 (콤파진, 스템진, 부카스템, 스테메틸, 페노틸), NKl 수용체 길항제 (아프레피탄트 (에멘드), 항히스타민제 (시클리진, 디펜히드라민 (베나드릴), 디멘히드리네이트 (그라볼, 드라마민), 메클로진 (보닌, 안티베르트), 프로메타진 (펜타진, 페네르간, 프로마코트), 히드록시진), 벤조디아자핀 (로라제팜, 미다졸람), 항콜린제 (히오신), 스테로이드 (덱사메타손)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
조합물
본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 요법의 투여와 관련하여 본원에 사용된 어구 "와 조합하여" 및 용어 "공-투여", "공-투여하는" 또는 "공동-제공하는"은 질환 또는 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 예를 들어 암)에 의한 대상체의 고통의 과정 동안 2종 (또는 그 초과)의 상이한 화합물 또는 요법이 대상체에게 전달되는 것, 예를 들어 대상체가 질환 또는 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 예를 들어 암)로 진단된 후 및 질환 또는 장애가 치유 또는 제거되거나 또는 치료가 다른 이유로 중지되기 전에 2종 (또는 그 초과)의 상이한 화합물 또는 요법이 대상체에게 전달되는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 1종의 화합물 또는 요법의 전달은 제2의 전달이 시작될 때에도 여전히 이루어져서, 투여의 관점에서 중첩이 존재한다. 이는 때때로 본원에서 "동시" 또는 "공동 전달"로 지칭된다. 다른 실시양태에서, 하나의 화합물 또는 요법의 전달은 다른 화합물 또는 요법의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 하나의 경우의 일부 실시양태에서, 치료 (예를 들어, 화합물, 조성물, 또는 요법의 투여)는 조합 투여로 인해 보다 효과적이다. 예를 들어, 제2 화합물 또는 요법이 보다 효과적이며, 예를 들어, 제1 화합물 또는 요법의 부재 하에 제2 화합물 또는 요법이 투여된 경우에 관찰된 것보다 또는 제1 화합물 또는 요법으로 유사한 상황이 관찰되는 경우에 관찰된 것보다, 더 적은 제2 화합물 또는 요법으로 등가의 효과가 관찰되거나 또는 제2 화합물 또는 요법이 증상을 더 큰 정도로 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 전달은 장애와 관련된 증상 또는 다른 파라미터의 감소가 1종의 화합물 또는 요법이 다른 것의 부재 하에 전달되는 경우에 관찰된 것보다 더 크도록 한다. 2종의 화합물 또는 요법의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 또는 상가적보다 클 수 있다 (예를 들어, 상승작용적). 전달은 전달된 제1 화합물 또는 요법이 제2의 것이 전달될 때 여전히 검출가능하도록 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 화합물 또는 요법 및 제2 화합물 또는 요법은 동시에 (예를 들어, 동일한 시간에), 동일한 또는 개별 조성물로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여는 추가의, 예를 들어 2차 화합물 또는 요법의 투여 전 (예를 들어, 직전, 5, 10, 15, 30, 45, 60분 미만; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48, 72, 96시간 또는 그 초과; 4, 5, 6, 7, 8, 9일 또는 그 초과; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 초과 전)에 1종의 화합물 또는 요법의 투여를 지칭한다. 제1 및 2차 화합물 또는 요법의 투여 순서는 또한 역전될 수 있다.
본원에 기재된 조합물은 비정상적 세포 성장, 예를 들어 암에 대한 1차 치료, 즉 암을 치료하기 위해 의도된 또 다른 약물이 이전에 투여되지 않은 환자에서 사용되는 것; 암에 대한 2차 치료, 즉 암을 치료하기 위해 의도된 또 다른 약물이 이전에 투여된 이를 필요로 하는 대상체에서 사용되는 것; 암에 대한 3차 또는 4차 치료, 즉 암을 치료하기 위해 의도된 2 또는 3종의 다른 약물이 이전에 투여된 대상체에서 사용되는 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 상승작용적 효과를 제공한다. 상승작용 점수는 4가지의 상이한 방법 (블리스, 로에베, HSA 및 ZIP)의 조합을 사용하여 계산할 수 있다.
일부 실시양태에서, SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제, 또는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제는 상승작용적 (예를 들어, 치료) 효과를 발생시키는 양 (예를 들어, 용량)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, SHP2 억제제, SOS1 억제제, ERK1/2 억제제, CDK4/6 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, 범-HER 억제제, 또는 EGFR 억제제 및 이중 RAF/MEK 억제제는 상승작용적 (예를 들어, 치료) 효과를 발생시키는 양 (예를 들어, 용량)으로 투여된다.
투여 및 투여량
본 발명의 조합물은 경구로, 비경구로, 국소로, 직장으로, 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 경우에, 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)의 pH는 조성물의 안정성 또는 효능을 증진시키기 위해 제약상 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 액체-겔 정제 또는 캡슐, 시럽, 에멀젼 및 수성 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여된다. 액체-겔은 적합한 점조도를 달성하기 위해 필요에 따라 젤라틴, 가소제, 및/또는 불투명화제를 포함할 수 있고, 사용을 위해 승인된 장용 코팅, 예를 들어 쉘락으로 코팅될 수 있다. 경구 투여로서 사용되는 경우에 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)의 목적하는 점조도를 달성하기 위해 추가의 증점제, 예를 들어 검, 예를 들어 크산탄 검, 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 글루텐이 첨가될 수 있다. 원하는 경우에, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 경구 투여에 적합한 형태 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 및 현탁액으로 투여된다. 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물에 더하여 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있고, 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 예를 들어 안정화제, 희석제, 결합제, 및 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 정제는 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 및 또는 아주반트를 포함할 수 있다. 예시적인 제약 조성물은 압축 정제 (예를 들어, 직접 압축 정제)를 포함한다.
활성 또는 치료 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물)을 포함하는 정제가 또한 제공된다. 활성 또는 치료 성분에 더하여, 정제는 다수의 불활성 물질, 예컨대 담체를 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함한 오일, 예컨대 땅콩 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스가 또한 액체 획득체로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 경구 투여 형태는 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 성분의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.
부형제는 압축되는 물질에 우수한 분말 유동 및 압축 특징을 부여할 수 있다. 부형제의 예는, 예를 들어 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th edition), Edited by Raymond C Rowe, Paul J. Sheskey, and Sian C. Owen; Publisher: Pharmaceutical Press]에 기재되어 있다.
경구 투여를 위해, 활성 성분, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 활성 성분을 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 활성 성분이 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 분말 또는 과립, 물 또는 비-수성 매질 중 현탁액 또는 용액 등으로서 제제화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약리학적 제제는 고체 부형제를 사용하여, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여, 예를 들어 정제를 수득함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제, 예컨대 희석제, 결합제 또는 붕해제가 바람직할 수 있다.
투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Fingl, et al., 1975, in ' he Pharmacological Basis of Therapeutics"] 참조). 상기 언급된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질환, 상태 또는 증상의 중증도 및 경과, 질환, 상태 또는 증상에 대한 대상체의 성향, 및 치료 의사의 판단을 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 요법 과정은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 1회 이상의 개별 투여를 포함할 수 있다. 요법 과정은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 1회 이상의 주기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약물의 투여 주기와 관련하여 본원에 사용된 주기는 약물이 환자에게 투여되는 기간을 지칭한다. 예를 들어, 약물이 21일의 주기 동안 투여되는 경우에, 주기적 투여, 예를 들어 매일 또는 1일 2회가 21일 동안 제공된다. 약물은 1회 초과의 주기 동안 투여될 수 있다. 휴지 기간이 주기 사이에 개재될 수 있다. 휴지 주기는 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24시간, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 또는 1, 2, 3, 4주 또는 그 초과의 길이일 수 있다.
경구 투여 형태는, 원하는 경우에, 활성 성분을 함유하는 1개 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치, 예컨대 FDA 승인된 키트로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 투여에 대한 지침서를 동반할 수 있다. 팩 또는 분배기는 또한 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 연관된 안내문을 동반할 수 있으며, 상기 안내문은 조성물의 형태 또는 인간 또는 수의학적 투여의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들어 처방 약물에 대해 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 라벨링 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다.
스크리닝
본원에 제공된 방법은 또한 SHP2 억제제와 조합된 MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 사용한 치료에 적합한 암을 갖는 대상체를 스크리닝 또는 확인하는 방법을 포괄한다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 암의 치료에 반응성일 가능성이 있는 대상체를 확인하는 것을 고려한다. 또한, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 SHP2 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료를 위해 치료 효능을 최적화하는 방법이 제공된다.
한 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체와 연관된 SHP2 유전자 돌연변이의 존재를 검출하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, SHP2 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 SOS1 억제제와 조합하여 사용하는 치료에 적합한 암을 갖는 대상체를 스크리닝 또는 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 암의 치료에 반응성일 가능성이 있는 대상체를 확인하는 것을 고려한다. 또한, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 SOS1 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료를 위해 치료 효능을 최적화하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체와 연관된 SOS1 유전자 돌연변이의 존재를 검출하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, SOS1 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 ERK1/2 억제제와 조합하여 사용하는 치료에 적합한 암을 갖는 대상체를 스크리닝 또는 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 암의 치료에 반응성일 가능성이 있는 대상체를 확인하는 것을 고려한다. 또한, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 ERK1/2 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료를 위해 치료 효능을 최적화하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체와 연관된 ERK1/2 유전자 돌연변이의 존재를 검출하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, ERK1/2 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 CDK4/6 억제제와 조합하여 사용하는 치료에 적합한 암을 갖는 대상체를 스크리닝 또는 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 암의 치료에 반응성일 가능성이 있는 대상체를 확인하는 것을 고려한다. 또한, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료를 위해 치료 효능을 최적화하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체와 연관된 CDK4/6 유전자 돌연변이의 존재를 검출하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, CDK4/6 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 AKT 억제제와 조합하여 사용하는 치료에 적합한 암을 갖는 대상체를 스크리닝 또는 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 암의 치료에 반응성일 가능성이 있는 대상체를 확인하는 것을 고려한다. 또한, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 AKT 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료를 위해 치료 효능을 최적화하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체와 연관된 AKT 유전자 돌연변이의 존재를 검출하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, AKT 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 mTOR 억제제와 조합하여 사용하는 치료에 적합한 암을 갖는 대상체를 스크리닝 또는 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 암의 치료에 반응성일 가능성이 있는 대상체를 확인하는 것을 고려한다. 또한, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 mTOR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료를 위해 치료 효능을 최적화하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체와 연관된 mTOR 유전자 돌연변이의 존재를 검출하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, mTOR 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 범-HER 억제제와 조합하여 사용하는 치료에 적합한 암을 갖는 대상체를 스크리닝 또는 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 암의 치료에 반응성일 가능성이 있는 대상체를 확인하는 것을 고려한다. 또한, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 범-HER 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료를 위해 치료 효능을 최적화하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체와 연관된 범-HER 유전자 돌연변이의 존재를 검출하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, 범-HER 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 사용하는 치료에 적합한 암을 갖는 대상체를 스크리닝 또는 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 방법은 본원에 기재된 암의 치료에 반응성일 가능성이 있는 대상체를 확인하는 것을 고려한다. 또한, MEK 억제제 또는 이중 RAF/MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체의 치료를 위해 치료 효능을 최적화하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체와 연관된 EGFR 유전자 변경의 존재를 검출하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서,
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
(b) 샘플에서 돌연변이에 대해 스크리닝하는 검정을 수행하는 단계
를 포함하는, EGFR 유전자 변경을 갖는 암을 갖는 대상체를 확인하는 방법이 본원에 제공된다.
샘플은 조직 샘플 (예를 들어, 종양 조직 샘플), 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상청액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체액, 림프액, 활액, 여포액, 정액, 양수, 유액, 전혈, 혈액-유래 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 및 조직 배양 배지, 조직 추출물, 예컨대 균질화된 조직, 종양 조직, 세포 추출물, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈청, 혈액, 소변 또는 혈장이다.
개체로부터 수득된 샘플에서의 SHP2, SOS1, ERK1/2, CDK4/6, AKT, mTOR, 범-HER, 또는 EGFR 유전자의 특정한 돌연변이 상태의 확인은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방법 중 임의의 것에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이의 확인은 SHP2, SOS1, ERK1/2, CDK4/6, AKT, mTOR, 범-HER, 또는 EGFR 유전자, 또는 그의 부분을 클로닝하고, 이를 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 서열분석함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 유전자 서열은 예를 들어 PCR을 사용하여 게놈 DNA로부터 증폭시킬 수 있고, 생성물을 서열분석할 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 서열분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 검정은 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 포함한다. 예시적인 검정은 핵산 서열분석 (디데옥시 및 파이로시퀀싱), 용융-곡선 분석과 함께 실시간 PCR, 및 돌연변이체를 야생형 서열과 구별하는 데 사용되는 다양한 모드에 의한 대립유전자-특이적 PCR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 검정은 또한 샘플에서 세포 유리 DNA (cfDNA)에서의 돌연변이의 양을 정량적으로 또는 반-정량적으로 결정하는 것을 포함할 수 있다.
실시예
본원에 기재된 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 제공된 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1. 이중 RAF/MEK 억제제 VS-6766과 SHP2 억제제의 항종양 효능
물질 및 방법
시험관내 3D 증식 검정.
KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 췌장암 세포주를 3D 조건에서 성장시켰다. 간략하게, 96-웰 플레이트를 50 μL의 매트리겔 (100%)로 코팅하고, 매트리겔이 고체화되도록 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 100 μL의 2% 매트리겔 함유 배지에 시딩하였다. 밤새 (17-22시간) 인큐베이션한 후, 세포를 VS-6766 +/- SHP2i (TNO155 또는 RMC-4550)로 7일 동안 처리하였다. 세포 생존율을 세포 생존율 셀타이터-글로 검정을 사용하여 측정하였다. 도 1A는 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다. VS-6766, TNO155 및 RMC-4550에 대한 IC50을 계산하였다 (도 1B).
상승작용 분석.
미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 폭포 그래프를 사용하여 VS-6766 + TNO155 또는 VS-6766 + RMC-4550에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약하였다. 간략하게, 도 2A는 세포가 CTG 증식 검정에서 실행되었음을 보여준다. 미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 도 2B는 H2122 세포에서의 VS-6766 + TNO155에 대한 예를 보여준다. 도 2C는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + TNO155에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 폭포 그래프를 보여준다.
이종이식 종양 마우스 연구
KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 종양 세포를 ATCC로부터 입수하였고, Balb/c 누드 마우스를 상하이 링창 바이오테크놀로지(Shanghai Lingchang Biotechnology)로부터 입수하였다. 종양 챌린지는 수용자 마우스의 우측 측복부 내로 1 x 107개의 종양 세포 현탁액을 피하 접종함으로써 개시하였다. 종양이 150-200 mm3의 평균 부피에 도달하면, 마우스를 4개의 군 (n = 10)으로 분류하였다: 비히클, VS-6766 (0.3 mg/kg PO QD), RMC-4550 (10 mg/kg QD) 및 VS-6766 + RMC-4550. 또 다른 세트의 연구에서, 마우스를 4개의 군 (n = 10)으로 분류하였다: 비히클, VS-6766 (0.3 mg/kg PO QD), TNO155 (15 mg/kg BID) 및 VS-6766 + TNO155.
종양 크기 (mm3) 및 체중을 연구 지속기간 동안 1주에 2회 측정하였다. 상용 모니터링 시에, 동물을 종양 성장 및 정상 행동에 대한 처리의 임의의 효과, 예컨대 이동성, 음식 및 물 소비 (단지 관찰에 의함), 및 체중 증가/손실, 눈/모발 무광택화 및 임의의 다른 비정상적 효과에 대해 체크하였다.
결과
용량-반응 매트릭스를 사용하여 VS-6766 및 TNO155 또는 RMC-4550의 조합물의 항증식 효과를 평가하였다. 4가지의 상이한 방법 (블리스, 로에베, HSA 및 ZIP)의 조합을 사용하여 상승작용 점수를 계산하였다. VS-6766은 16종의 KRAS 돌연변이체 (G12C, G12D 및 G12V) NSCLC 및 췌장암 세포주 패널의 생존율을 감소시키는 데 있어서 TNO155 (도 3A, 도 3B) 또는 RMC-4550 (도 4A, 도 4B)과 상승작용적이었다.
본 발명자들은 또한 VS-6766이 생체내 KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 모델에서 SHP2 억제제 RMC-4550의 효능을 증대시키는지 조사하였다 (도 5A). VS-6766 + RMC-4550의 조합물은 어느 하나의 단일 작용제 단독과 비교하여 종양 성장 억제를 증가시킨 것으로 발견되었다. 다음으로, 본 발명자들은 VS-6766이 생체내 KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 모델에서 SHP2 억제제 TNO155의 효능을 증대시키는지 조사하였다 (도 5B). VS-6766 + TNO155의 조합물은 어느 하나의 단일 작용제 단독과 비교하여 종양 성장 억제를 증가시킨 것으로 발견되었다.
이들 결과는 SHP2를 표적화하는 작용제와 조합된 VS-6766의 임상 평가를 지지하며, RAS-구동된 암에 대한 요법의 토대로서 VS-6766을 확립할 수 있다.
실시예 2. 이중 RAF/MEK 억제제 VS-6766과 SOS1 억제제의 항종양 효능
물질 및 방법
시험관내 3D 증식 검정.
KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 췌장암 세포주를 3D 조건에서 성장시켰다. 간략하게, 96-웰 플레이트를 50 μL의 매트리겔 (100%)로 코팅하고, 매트리겔이 고체화되도록 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 100 μL의 2% 매트리겔 함유 배지에 시딩하였다. 밤새 (17-22시간) 인큐베이션한 후, 세포를 VS-6766 +/- BI-3406으로 7일 동안 처리하였다. 세포 생존율을 세포 생존율 셀타이터-글로 검정을 사용하여 측정하였다. 도 6A는 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다. VS-6766 및 BI-3406에 대한 IC50을 계산하였다 (도 56).
상승작용 분석.
미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 폭포 그래프를 사용하여 VS-6766 + BI3406에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약하였다. 간략하게, 세포를 CTG 증식 검정에서 실행하였다 (도 7A). 미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 이 도면에서 사용된 예는 H2122 세포에서의 VS-6766 + BI-3406이다 (도 7B). 폭포 그래프는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + BI-3406에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한다 (도 7C).
이종이식 종양 마우스 연구
KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 종양 세포를 ATCC로부터 입수하였고, Balb/c 누드 마우스를 상하이 링창 바이오테크놀로지로부터 입수하였다. 종양 챌린지는 수용자 마우스의 우측 측복부 내로 1 x 107개의 종양 세포 현탁액을 피하 접종함으로써 개시하였다. 종양이 150-200 mm3의 평균 부피에 도달하면, 마우스를 4개의 군 (n = 10)으로 분류하였다: 비히클, VS-6766 (0.3 mg/kg PO QD), BI-3406 (50 mg/kg BID) 및 VS-6766 + BI-3406.
종양 크기 (mm3) 및 체중을 연구 지속기간 동안 1주에 2회 측정하였다. 상용 모니터링 시에, 동물을 종양 성장 및 정상 행동에 대한 처리의 임의의 효과, 예컨대 이동성, 음식 및 물 소비 (단지 관찰에 의함), 및 체중 증가/손실, 눈/모발 무광택화 및 임의의 다른 비정상적 효과에 대해 체크하였다.
결과
용량-반응 매트릭스를 사용하여 VS-6766 및 BI3406의 조합물의 항증식 효과를 평가하였다. 4가지의 상이한 방법 (블리스, 로에베, HSA 및 ZIP)의 조합을 사용하여 상승작용 점수를 계산하였다. VS-6766은 16종의 KRAS 돌연변이체 (G12C, G12D 및 G12V) NSCLC 및 췌장암 세포주 패널의 생존율을 감소시키는 데 있어서 BI3406과 상승작용적이었다. 도 8A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + BI3406에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다. 예로서, VS-6766과 BI3406의 조합물은 H2122 세포에서 항종양 반응을 증가시킨다 (도 8B).
본 발명자들은 또한 VS-6766이 생체내 KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 모델에서 SOS1 억제제 BI-3406의 효능을 증대시키는지 조사하였다 (도 9). VS-6766 + BI-3406의 조합물은 어느 하나의 단일 작용제 단독과 비교하여 종양 성장 억제를 증가시킨 것으로 발견되었다.
이들 결과는 SOS1을 표적화하는 작용제와 조합된 VS-6766의 임상 평가를 지지하며, RAS-구동된 암에 대한 요법의 토대로서 VS-6766을 확립할 수 있다.
실시예 3. 이중 RAF/MEK 억제제 VS-6766과 ERK1/2 억제제의 항종양 효능
물질 및 방법
시험관내 3D 증식 검정.
KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 췌장암 세포주를 3D 조건에서 성장시켰다. 간략하게, 96-웰 플레이트를 50 μL의 매트리겔 (100%)로 코팅하고, 매트리겔이 고체화되도록 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 100 μL의 2% 매트리겔 함유 배지에 시딩하였다. 밤새 (17-22시간) 인큐베이션한 후, 세포를 VS-6766 +/- LY-3214996으로 7일 동안 처리하였다. 세포 생존율을 세포 생존율 셀타이터-글로 검정을 사용하여 측정하였다. 도 10A는 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다. VS-6766 및 LY-3214996에 대한 IC50을 계산하였다 (도 10B).
상승작용 분석.
미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 폭포 그래프를 사용하여 VS-6766 + LY-3214996에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약하였다. 간략하게, 세포를 CTG 증식 검정에서 실행하였다 (도 11A). 미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 이 도면에서 사용된 예는 H2122 세포에서의 VS-6766 + LY-3214996이다 (도 11B). 폭포 그래프는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + LY-3214996에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한다 (도 11C).
이종이식 종양 마우스 연구
KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 종양 세포를 ATCC로부터 입수하였고, Balb/c 누드 마우스를 상하이 링창 바이오테크놀로지로부터 입수하였다. 종양 챌린지는 수용자 마우스의 우측 측복부 내로 1 x 107개의 종양 세포 현탁액을 피하 접종함으로써 개시하였다. 종양이 150-200 mm3의 평균 부피에 도달하면, 마우스를 4개의 군 (n = 10)으로 분류하였다: 비히클, VS-6766 (0.3 mg/kg PO QD), LY-3214996 (60 mg/kg QD) 및 VS-6766 + LY-3214996.
종양 크기 (mm3) 및 체중을 연구 지속기간 동안 1주에 2회 측정하였다. 상용 모니터링 시에, 동물을 종양 성장 및 정상 행동에 대한 처리의 임의의 효과, 예컨대 이동성, 음식 및 물 소비 (단지 관찰에 의함), 및 체중 증가/손실, 눈/모발 무광택화 및 임의의 다른 비정상적 효과에 대해 체크하였다.
결과
용량-반응 매트릭스를 사용하여 VS-6766 및 LY-3214996의 조합물의 항증식 효과를 평가하였다. 4가지의 상이한 방법 (블리스, 로에베, HSA 및 ZIP)의 조합을 사용하여 상승작용 점수를 계산하였다. VS-6766은 16종의 KRAS 돌연변이체 (G12C, G12D 및 G12V) NSCLC 및 췌장암 세포주 패널의 생존율을 감소시키는 데 있어서 LY-3214996과 상승작용적이었다. 도 12A는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + LY-3214996에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한 예시적인 폭포 그래프를 보여준다. 예로서, VS-6766과 LY-3214966의 조합물은 H2122 세포에서 항종양 반응을 증가시킨다 (도 12B).
본 발명자들은 또한 VS-6766이 생체내 KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 모델에서 ERK1/2 억제제 LY-3214996의 효능을 증대시키는지 조사하였다 (도 13). VS-6766 + LY-3214996의 조합물은 어느 하나의 단일 작용제 단독과 비교하여 종양 성장 억제를 증가시킨 것으로 발견되었다.
이들 결과는 ERK1/2를 표적화하는 작용제와 조합된 VS-6766의 임상 평가를 지지하며, RAS-구동된 암에 대한 요법의 토대로서 VS-6766을 확립할 수 있다.
실시예 4. 이중 RAF/MEK 억제제 VS-6766과 CDK4/6 억제제의 항종양 효능
물질 및 방법
시험관내 3D 증식 검정.
KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 췌장암 세포주를 3D 조건에서 성장시켰다. 또 다른 실험 세트에서, ER+ 유방암 세포주를 3D 조건에서 성장시켰다. 간략하게, 96-웰 플레이트를 50 μL의 매트리겔 (100%)로 코팅하고, 매트리겔이 고체화되도록 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 100 μL의 2% 매트리겔 함유 배지에 시딩하였다. 밤새 (17-22시간) 인큐베이션한 후, 세포를 VS-6766 +/- 팔보시클립 또는 아베마시클립으로 7일 동안 처리하였다. 세포 생존율을 세포 생존율 셀타이터-글로 검정을 사용하여 측정하였다. 도 14A는 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 예시적인 셀타이터-글로 검정을 보여준다. VS-6766, 팔보시클립 또는 아베마시클립에 대한 IC50을 계산하였다 (도 14B).
상승작용 분석.
미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 폭포 그래프를 사용하여 VS-6766 + 팔보시클립 또는 아베마시클립에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약하였다. 간략하게, 세포를 CTG 증식 검정에서 실행하였다 (도 15A). 미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 이 도면에서 사용된 예는 A427 세포에서의 VS-6766 + 팔보시클립이다 (도 15B). 폭포 그래프는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + 팔보시클립에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한다 (도 15C).
이종이식 종양 마우스 연구
KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 종양 세포를 ATCC로부터 입수하였고, Balb/c 누드 마우스를 상하이 링창 바이오테크놀로지로부터 입수하였다. 종양 챌린지는 수용자 마우스의 우측 측복부 내로 1 x 107개의 종양 세포 현탁액을 피하 접종함으로써 개시하였다. 종양이 150-200 mm3의 평균 부피에 도달하면, 마우스를 4개의 군 (n = 10)으로 분류하였다: 비히클, VS-6766 (0.3 mg/kg PO QD), 아베마시클립 (25 mg/kg QD) 및 VS-6766 + 아베마시클립.
종양 크기 (mm3) 및 체중을 연구 지속기간 동안 1주에 2회 측정하였다. 상용 모니터링 시에, 동물을 종양 성장 및 정상 행동에 대한 처리의 임의의 효과, 예컨대 이동성, 음식 및 물 소비 (단지 관찰에 의함), 및 체중 증가/손실, 눈/모발 무광택화 및 임의의 다른 비정상적 효과에 대해 체크하였다.
결과
용량-반응 매트릭스를 사용하여 VS-6766 + 팔보시클립 또는 아베마시클립의 조합물의 항증식 효과를 평가하였다. 4가지의 상이한 방법 (블리스, 로에베, HSA 및 ZIP)의 조합을 사용하여 상승작용 점수를 계산하였다. VS-6766은 16종의 KRAS 돌연변이체 (G12C, G12D 및 G12V) NSCLC 및 췌장암 세포주 패널의 생존율을 감소시키는 데 있어서 팔보시클립 (도 16A, 도 16B) 또는 아베마시클립 (도 17A, 도 17B)과 상승작용적이었다.
본 발명자들은 또한 VS-6766이 생체내 KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 모델에서 CDK4/6 억제제 아베마시클립의 효능을 증대시키는지 조사하였다 (도 18). VS-6766 + 아베마시클립의 조합물은 어느 하나의 단일 작용제 단독과 비교하여 종양 성장 억제를 증가시킨 것으로 발견되었다.
다음으로, 용량-반응 매트릭스를 사용하여 ER+ 유방암 세포주에서 VS-6766 + 아베마시클립의 조합물의 항증식 효과를 평가하였다. 4가지의 상이한 방법 (블리스, 로에베, HSA 및 ZIP)의 조합을 사용하여 상승작용 점수를 계산하였다. 도 19A는 블리스, 로에베, HSA 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 합산 상승작용 점수를 생성한 것을 보여준다. VS-6766은 3종의 ER+ 유방암 세포주 패널의 생존율을 감소시키는 데 있어서 아베마시클립과 상승작용적이었다. 도 19B는 MCF7 ER+ 유방암 세포주에서의 블리스 상승작용 점수를 보여주고, 도 19C는 ZR-75-1 ER+ 유방암 세포주에서의 블리스 상승작용 점수를 보여준다.
이들 결과는 CDK4/6을 표적화하는 작용제와 조합된 VS-6766의 임상 평가를 지지하며, RAS-구동된 암에 대한 요법의 토대로서 VS-6766을 확립할 수 있다.
실시예 5. 이중 RAF/MEK 억제제 VS-6766과 AKT 또는 mTOR 억제제의 항종양 효능
물질 및 방법
시험관내 3D 증식 검정.
KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 췌장암 세포주를 3D 조건에서 성장시켰다. 간략하게, 96-웰 플레이트를 50 μL의 매트리겔 (100%)로 코팅하고, 매트리겔이 고체화되도록 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 100 μL의 2% 매트리겔 함유 배지에 시딩하였다. 밤새 (17-22시간) 인큐베이션한 후, 세포를 VS-6766 +/- 이파타세르팁, M2698 또는 에베롤리무스로 7일 동안 처리하였다. 세포 생존율을 세포 생존율 셀타이터-글로 검정을 사용하여 측정하였다. 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 셀타이터-글로 검정 (도 20A). VS-6766, 이파타세르팁, M2698 및 에베롤리무스에 대한 IC50을 계산하였다 (도 20B).
상승작용 분석.
미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 폭포 그래프를 사용하여 VS-6766 + 이파타세르팁, M2698 또는 에베롤리무스에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약하였다. 간략하게, 세포를 CTG 증식 검정에서 실행하였다 (도 21A). 미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 이 도면에서 사용된 예는 SW1573 세포에서의 VS-6766 + M2698이다 (도 21B). 폭포 그래프는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + M2698에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한다 (도 21C).
결과
용량-반응 매트릭스를 사용하여 VS-6766 + 이파타세르팁, M2698 또는 에베롤리무스의 조합물의 항증식 효과를 평가하였다. 4가지의 상이한 방법 (블리스, 로에베, HSA 및 ZIP)의 조합을 사용하여 상승작용 점수를 계산하였다. VS-6766은 16종의 KRAS 돌연변이체 (G12C, G12D 및 G12V) NSCLC 및 췌장암 세포주 패널의 생존율을 감소시키는 데 있어서 이파타세르팁 (도 22A, 도 22B), M2698 (도 23A, 도 23B) 또는 에베롤리무스 (도 24A, 도 24B)와 상승작용적이었다.
이들 결과는 AKT/mTOR을 표적화하는 작용제와 조합된 VS-6766의 임상 평가를 지지하며, RAS-구동된 암에 대한 요법의 토대로서 VS-6766을 확립할 수 있다.
실시예 6. 이중 RAF/MEK 억제제 VS-6766과 범-HER 또는 EGFR 억제제의 항종양 효능
물질 및 방법
시험관내 3D 증식 검정.
KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 췌장암 세포주를 3D 조건에서 성장시켰다. 간략하게, 96-웰 플레이트를 50 μL의 매트리겔 (100%)로 코팅하고, 매트리겔이 고체화되도록 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 100 μL의 2% 매트리겔 함유 배지에 시딩하였다. 밤새 (17-22시간) 인큐베이션한 후, 세포를 VS-6766 +/- 아파티닙으로 7일 동안 처리하였다. 세포 생존율을 세포 생존율 셀타이터-글로 검정을 사용하여 측정하였다. 7-일 검정에서 3D 조건으로 성장시킨 16종의 KRAS G12C, G12D 또는 G12V 돌연변이체 세포주 (9종의 NSCLC 및 7종의 PDAC)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위한 셀타이터-글로 검정 (도 25A). VS-6766 및 아파티닙에 대한 IC50을 계산하였다 (도 25B).
상승작용 분석.
미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 폭포 그래프를 사용하여 VS-6766 + 아파티닙에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약하였다. 간략하게, 세포를 CTG 증식 검정에서 실행하였다 (도 26A). 미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 단일 작용제 및 조합물 활성에 대해 맞춤형 R-스크립트로 프로세싱하였다. 블리스, 로에베, 최고 단일 작용제 (HSA) 및 ZIP 상승작용 분석을 수행하여 복합 상승작용 점수를 생성하였다. 시각화 및 추가 분석을 위해 요약 그래픽 및 보고서를 저장하였다. 이 도면에서 사용된 예는 H2122 세포에서의 VS-6766 + 아파티닙이다 (도 26B). 폭포 그래프는 KRAS mut NSCLC 및 PDAC 세포주 패널에서의 VS-6766 + 아파티닙에 대한 조합물 상승작용 결과를 요약한다 (도 26C).
이종이식 종양 마우스 연구
KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 종양 세포를 ATCC로부터 입수하였고, Balb/c 누드 마우스를 상하이 링창 바이오테크놀로지로부터 입수하였다. 종양 챌린지는 수용자 마우스의 우측 측복부 내로 1 x 107개의 종양 세포 현탁액을 피하 접종함으로써 개시하였다. 종양이 150-200 mm3의 평균 부피에 도달하면, 마우스를 4개의 군 (n = 10)으로 분류하였다: 비히클, VS-6766 (0.3 mg/kg PO QD), 아파티닙 (10 mg/kg QD) 및 VS-6766 + 아파티닙.
EGFR 돌연변이체 H1975 NSCLC 종양 세포를 ATCC로부터 입수하였고, EGFR 돌연변이체 H1975 오시메르티닙-저항성 NSCLC 종양 세포를 욱시 앱텍(Wuxi AppTec)에 의해 생성하였으며, Balb/c 누드 마우스를 베이징 바이탈 리버 래보러토리 애니멀 테크놀로지(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology)로부터 입수하였다. 종양 챌린지는 수용자 마우스의 우측 측복부 내로 5 x 106개의 종양 세포 현탁액을 피하 접종함으로써 개시하였다. 종양이 150-200 mm3의 평균 부피에 도달하면, 마우스를 4개의 군 (n = 10)으로 분류하였다: 비히클, VS-6766 (0.3 mg/kg PO QD), 오시메르티닙 (2.5 mg/kg QD), 및 VS-6766 + 오시메르티닙.
종양 크기 (mm3) 및 체중을 연구 지속기간 동안 1주에 2회 측정하였다. 상용 모니터링 시에, 동물을 종양 성장 및 정상 행동에 대한 처리의 임의의 효과, 예컨대 이동성, 음식 및 물 소비 (단지 관찰에 의함), 및 체중 증가/손실, 눈/모발 무광택화 및 임의의 다른 비정상적 효과에 대해 체크하였다.
결과
용량-반응 매트릭스를 사용하여 VS-6766 및 아파티닙의 조합물의 항증식 효과를 평가하였다. 4가지의 상이한 방법 (블리스, 로에베, HSA 및 ZIP)의 조합을 사용하여 상승작용 점수를 계산하였다. VS-6766은 16종의 KRAS 돌연변이체 (G12C, G12D 및 G12V) NSCLC 및 췌장암 세포주 패널의 생존율을 감소시키는 데 있어서 아파티닙과 상승작용적이었다 (도 27A, 도 27B).
본 발명자들은 VS-6766이 생체내 KRAS 돌연변이체 H2122 NSCLC 모델에서 범-HER 억제제 아파티닙의 효능을 증대시키는지 조사하였다 (도 28). VS-6766 + 아파티닙의 조합물은 어느 하나의 단일 작용제 단독과 비교하여 종양 성장 억제를 증가시킨 것으로 발견되었다.
본 발명자들은 또한 VS-6766이 생체내 EGFR 돌연변이체 H1975, 모 및 오시메르티닙-저항성, NSCLC 모델에서 EGFR 억제제 오시메르티닙의 효능을 증대시키는지 조사하였다 (도 29, 도 30). H1975 모 모델에서, 종양 퇴행은 VS-6766 + 오시메르티닙에 의해 발생하였지만, 어느 하나의 작용제 단독에 의해서는 그렇지 않았다 (도 29). 또한, 어느 하나의 단일 작용제 단독과 비교하여 조합물 군에서 생존의 증가가 관찰되었다. H1975 오시메르티닙-저항성 모델에서, VS-6766은 오시메르티닙 단일 작용제와 비교하여 종양 성장 억제 및 생존을 증가시켰다 (도 30).
이들 결과는 EGFR을 표적화하는 작용제와 조합된 VS-6766의 임상 평가를 지지하며, RAS-구동된 암에 대한 요법의 토대로서 VS-6766을 확립할 수 있다.
등가물 및 범위
청구범위에서, 단수형은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항, 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입된 모든 변형, 조합, 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속항인 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷으로 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨을 주목한다. 범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명백하게 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 배제가 본원에 명백하게 제시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련되든 관련되지 않든 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 상세한 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (94)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 a) 유효량의 CDK4/6 억제제; 및 b) 유효량의 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, CDK4/6 억제제가 GLR2007, 로니시클립, RP-CDK4/6, TQB3303, 트릴라시클립, SHR-6390, 레로시클립, FCN-437c, 밀시클립, PF-06873600, XZP-3287, ON-123300, ETH-155008, HEC-80797, JS-104, PF-07220060, RMC-4550, SRX-3177, VS-2370), 팔보시클립, 리보시클립, 레트로졸 + 리보시클립, 또는 아베마시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CDK4/6 억제제가 아베마시클립, 팔보시클립 또는 리보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 투여당 약 1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여되는 것인 방법.
  9. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 a) 유효량의 SOS1 억제제; 및 b) 유효량의 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, SOS1 억제제가 BMS-SCH, SDGR5, BI-3406, BAY-293, RMC-5845, SDGR-5, 또는 BI-1701963, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, SOS1 억제제가 SDGR-5, BI-3406 또는 BI-1701963, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, SOS1 억제제가 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, SOS1 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, SOS1 억제제가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, SOS1 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, SOS1 억제제가 투여당 약 1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여되는 것인 방법.
  17. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 a) 유효량의 ERK1/2 억제제; 및 b) 유효량의 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, ERK1/2 억제제가 AZ6197, BI ERKi, CC-90003, ERAS-007, HMPL-295, IPN-ERK, KO-947, LTT462, SCH772984, TK216, ASTX-029, HH-2710, LY-3214996, 울리세르티닙, ASN-007, ATG-017, BPI-27336, JSI-1187, MK-8353, JRP-890 또는 JRF-108 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, ERK1/2 억제제가 LY-3214996 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, ERK1/2 억제제가 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, ERK1/2 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  22. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, ERK1/2 억제제가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, ERK1/2 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, ERK1/2 억제제가 투여당 약 1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여되는 것인 방법.
  25. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 a) 유효량의 SHP2 억제제; 및 b) 유효량의 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, SHP2 억제제가 ERAS-601, TNO-155, SHP099, RMC-4630, RMC-4550, IACS-13909, JAB-3068, JAB-3312, RLY-1971, BBP-398, HBI-2376, 또는 ICP-189, BR790, ETS-001, PF-07284892, RX-SHP2i, SH3809, TAS-ASTX, X-37-SHP2, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, SHP2 억제제가 JAB-3068, RMC-4630, TNO-155, JAB-3312, RLY-1971, BBP-398, HBI-2376, ICP-189, 또는 RMC-4550, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, SHP2 억제제가 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, SHP2 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  30. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, SHP2 억제제가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, SHP2 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, SHP2 억제제가 투여당 약 1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여되는 것인 방법.
  33. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 a) 유효량의 AKT 억제제; 및 b) 유효량의 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, AKT 억제제가 카피바세르팁, 이파타세르팁, LY-2503029, 아푸레세르팁 히드로클로라이드, COTI-2, 미란세르팁 메실레이트, MK-2206, MK-2206 + 셀루메티닙 술페이트, ONC-201, PTX-200, TAS-117, 트라메티닙 디메틸 술폭시드 + 우프로세르팁, 우프로세르팁, ARQ-751, AT-13148, M2698, ALM-301, BAY-1125976, 보루스세르팁, DC-120, FXY-1, JRP-890, KS-99, NISC-6, RX-0201 또는 RX-0301, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, AKT 억제제가 M2698 또는 이파타세르팁 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, AKT 억제제가 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, AKT 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  38. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, AKT 억제제가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, AKT 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, AKT 억제제가 투여당 약 1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여되는 것인 방법.
  41. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 a) 유효량의 mTOR 억제제; 및 b) 유효량의 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, mTOR 억제제가 에베롤리무스, 조르트레스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 알부민-결합된 시롤리무스, 닥톨리십 토실레이트, 오나타세르팁, DTRMWXHS-12 + 에베롤리무스 + 포말리도미드, 비미랄리십, CC-115, 모네판텔, 사파니세르팁, 시롤리무스, 비스투세르팁, 데토르세르팁, FP-208, HEC-68498, LXI-15029, ME-344, PTX-367, WXFL-10030390, XP-105, 파클리탁셀 + 시롤리무스 + 타네스피마이신, AL-58805, AL-58922, AUM-302, CA-102, CA-103, CT-365, DFN-529, DHM-25, FT-1518, NSC-765844, 오미팔리십, OSU-53, OT-043, PQR-514, 퓨리노스타트 메실레이트, QR-213, RMC-5552, SN-202, SPR-965, TAM-03 또는 OSI-027, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, mTOR 억제제가 에베롤리무스 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제가 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  46. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  48. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제가 투여당 약 1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여되는 것인 방법.
  49. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 a) 유효량의 범-HER 억제제; 및 b) 유효량의 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 범-HER 억제제가 ZW49, PB 357, MP 0274, VRN 07, BDTX 189, 사피티닙, 제노쿠투주맙, 포지오티닙, 모보세르티닙, 발리티닙, 피로티닙, 라파티닙, 아파티닙, 네라티닙 또는 다코미티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 범-HER 억제제가 사피티닙, 제노쿠투주맙, 포지오티닙, 모보세르티닙, 발리티닙, 피로티닙, 라파티닙, 아파티닙, 네라티닙 또는 다코미티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 범-HER 억제제가 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 범-HER 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  54. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 범-HER 억제제가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 범-HER 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  56. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 범-HER 억제제가 투여당 약 1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여되는 것인 방법.
  57. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 a) 유효량의 EGFR 억제제; 및 b) 유효량의 이중 RAF/MEK 억제제를 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, EGFR 억제제가 독소루비신 + 에를로티닙, 푸툭시맙 + 모도툭시맙, 아비베르티닙 (예를 들어, 아비베르티닙 말레에이트), ABP-1119, ABP-1130, 아파티닙 (예를 들어, 아파티닙 디말레에이트), AG-101, AL-6802, 알모네르티닙 (예를 들어, 알모네르티닙 메실레이트), AM-105, 아멜리무맙, 아미반타맙, AMX-3009, APL-1898, ASK-120067, AST-2818, BBT-176, BDTX-189, BEBT-108, BEBT-109, BH-2922, BLU-4810, BMX-002, BO-1978, BPI-15086, BPI-7711, 브리가티닙, C-005, 세툭시맙, CK-101, CLM-29, CLM-3, CMAB-017, CR-13626, CSHEGF-29, D-0316, D2C7-IT + PVSRIPO, 다브라페닙 메실레이트 + 파니투무맙 + 트라메티닙 디메틸 술폭시드, 다코미티닙, DBPR-112, 데파툭시주맙, DGD-1202, 독시티닙 (예를 들어, 독시티닙 메실레이트), DZD-9008, EO-1001, 에페르티닙, 에를로티닙 (예를 들어, 에를로티닙 히드로클로라이드), ES-072, FCN-411, FHND-9041, FLAG-001, FLAG-003, FmAb-2, GB-263, GC-1118A, 게피티닙, GS-03 + 오시메르티닙, HA-12128, HMPL-309, HMPL-813, HS-627, 이코티닙 (예를 들어, 이코티닙 히드로클로라이드), JMT-101, JRF-103, JZB-29, KBP-5209, KNP-501, KU-004, 라파티닙 (예를 들어, 라파티닙 디토실레이트), 라로티닙, 라제르티닙, 리피라페닙 (예를 들어, 리피라페닙 말레에이트), MCLA-129, MCLA-158, MDC-22, 모보세르티닙, mRX-7, MTX-211, MVC-101, 나쿠오티닙 (예를 들어, 나쿠오티닙 메실레이트), 나자르티닙 (예를 들어, 나자르티닙 메실레이트), 네시투무맙, 네라티닙, 니모투주맙, NRC-2694, NT-004, NT-113, OBX-1012, 올무티닙 (예를 들어, 올무티닙 히드로클로라이드), 오시메르티닙 (예를 들어, 오시메르티닙 메실레이트), 파니투무맙, PB-357, 포지오티닙, 피로티닙, QL-1105, QL-1203, RXDX-105, SAH-EJ1, 사피티닙, SCT-200, 셀라티닙 (예를 들어, 셀라티닙 디토실레이트), 시로티닙, SKLB-1028, SKLB-1206, SPH-118811, SYN-004, TAS-6417, 테세바티닙 (예를 들어, 테세바티닙 토실레이트), TGRX-360, 토무조툭시맙, TQB-3804, UBP-1215, 반데타닙, 바를리티닙, VRN-071918, VRN-6, WBP-297, WJ-13404, WSD-0922, XZP-5809, 이인리티닙, YZJ-0318, ZNE-4, 조리페르티닙, ZR-2002, ZSP-0391, ORIC-114, DS-2087b, JS-111, LL-191, BI-4020, 또는 BAY-2476568, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, EGFR 억제제가 아파티닙 또는 오시메르티닙, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 억제제가 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  62. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 억제제가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  63. 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  64. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 억제제가 투여당 약 1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여되는 것인 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 RAF/MEK 억제제가 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00101

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 이중 RAF/MEK 억제제가 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00102

    인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 이중 RAF/MEK 억제제가 화학식 (I)의 화합물의 칼륨 염인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 RAF/MEK 억제제가 대상체에게 경구로 투여되는 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 RAF/MEK 억제제가 1주 2회 투여되는 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 RAF/MEK 억제제가 투여당 0.5 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 이중 RAF/MEK 억제제가 투여당 3.2 mg으로 투여되는 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 이중 RAF/MEK 억제제가 투여당 4 mg으로 투여되는 것인 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 RAF/MEK 억제제가 이중 RAF/MEK 억제제를 3주 동안 투여한 다음, 이중 RAF/MEK 억제제를 1주 동안 투여하지 않는 것을 포함하는 주기로 투여되는 것인 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐 선암종, 비소세포 폐 암종, 결장직장암, 자궁 자궁내막양 암종, 방광 요로상피 암종, 유방 침습성 소엽성 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 피부 흑색종, 자궁경내막 선암종, 간세포성 암종, 췌장 선암종, 2상 유형 흉막 중피종, 신장 투명 세포 암종, 신장 투명 세포 암종, 위 선암종, 관상 위 선암종, 자궁 암육종, 또는 자궁 악성 혼합 뮐러 종양인 방법.
  75. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 췌장암, 부인과암 (예를 들어, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 질암, 자궁내막암, 또는 외음부암), 간암, 전립선암, 중피종, 유방암, 방광암, 흑색종, 폐암, 결장직장암, 갑상선암, 교모세포종, 또는 신암인 방법.
  76. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종, 폐암, 결장직장암, 난소암, 갑상선암, 교모세포종 또는 신암인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 폐암이 전이성 비소세포 폐암인 방법.
  79. 제76항에 있어서, 흑색종이 절제불가능한 흑색종인 방법.
  80. 제76항에 있어서, 흑색종이 전이성 흑색종인 방법.
  81. 제76항에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
  82. 제76항에 있어서, 암이 난소암인 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 RAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 KRAS, NRAS 또는 HRAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, KRAS 돌연변이가 KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G12R, KRAS G12S, 또는 KRAS G12C의 돌연변이인 방법.
  86. 제84항에 있어서, KRAS 돌연변이가 KRAS G13V, KRAS G13D, KRAS G13A, KRAS G13R, KRAS G13S, KRAS G13E, KRAS G12 dup, 또는 KRAS G13C의 돌연변이인 방법.
  87. 제84항에 있어서, KRAS 돌연변이가 KRAS Q61H, KRAS Q61K, KRAS Q61L, KRAS Q61R, KRAS Q61P, 또는 KRAS Q61E의 돌연변이인 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 RAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 BRAF, ARAF, 또는 CRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
  90. 제89항에 있어서, BRAF 돌연변이가 BRAF V600 돌연변이인 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 MEK1 및/또는 MEK2 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 NF1 변경, KRAS 증폭, 및/또는 NRAS 증폭을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 면역조직화학에 의해 검출된 양성 포스포르-ERK 단백질 발현 (예를 들어, 세포의 ≥ 10%, ≥20%, 또는 ≥ 30%)을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 EGFR 변경을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
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