CN1281433A - 作为基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂的异羟肟酸衍生物 - Google Patents

作为基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂的异羟肟酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1281433A
CN1281433A CN98811874A CN98811874A CN1281433A CN 1281433 A CN1281433 A CN 1281433A CN 98811874 A CN98811874 A CN 98811874A CN 98811874 A CN98811874 A CN 98811874A CN 1281433 A CN1281433 A CN 1281433A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
preparation
methyl
brs
title compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98811874A
Other languages
English (en)
Inventor
K·N·达克
G·A·怀特洛克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Ltd
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1281433A publication Critical patent/CN1281433A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

式(Ⅰ)化合物或其可药用或可兽药用的盐、或它们的可药用或可兽药用溶剂化物,其中虚线表示任选存在的键;A是C或CH;B是CH2、O或不存在;R1和R2彼此独立地选自氢、任选地被C1－C4烷氧基或苯基取代的C1－C6烷基、以及C1－C6链烯基;或者它们与和其相连的碳原子一起形成C3－C6环烷基,该基团可以任选地包括选自O、SO、SO2和NR6的杂原子或者任选地苯并稠合;R3是氢、卤素、R7或OR7;R4是氢、C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、三氟甲基或卤素;R6是氢或C1－C4烷基;R7是任选取代的单环或双环环系;m是1或2;并且n是0、1或2;条件是当A是C时,B不是O。上述物质是适用于治疗、特别是组织溃疡、创伤修复和皮肤病的MMP抑制剂。

Description

作为基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的异羟肟酸衍生物
本发明涉及一系列取代的α-氨基磺酰基乙酰异羟肟酸，它们是锌依赖型金属蛋白酶抑制剂。特别是，该类化合物是某些基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂。
基质金属蛋白酶(MMP)组成了一类结构近似的含锌金属蛋白酶，它们与细胞外基质蛋白的改变和降解有关，这种细胞外基质蛋白的改变和降解既是正常生理进程的一部分，也是病理状态的一部分。由于它们具有高度的破坏性，MMP经常处于不调节状态，并且失于保持MMP的调节作用可能是许多疾病和病理状态的组成部分，这些疾病包括动脉粥样硬化斑破裂、心衰、再狭窄、中风、牙周病、组织溃疡、创伤修复、皮肤病、癌转移、肿瘤血管生成、老年性黄斑变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移性炎性细胞有关的炎性疾病。
某些MMP的另一种重要功能是通过裂解其蛋白酶区的前区来活化各种酶、包括其它的MMP。这样，某些MMP的作用是调节其它MMP的活性，以致一种MMP的过量产生可以导致被另一种MMP过量蛋白水解细胞外基质。此外，MMP具有不同的底物优先性(示于下面的表中，选择的几种MMP)并且在正常和病理状态下具有不同的作用。近来有关MMP的综述可以参见《当代药物设计》(Current PharmaceuticalDesign,1996,2,624)和Exp.Opin.Ther.Patents,1996,6,1305。
表
酶 其它名称 优选底物
MMP-1 胶原蛋白酶-1；间质胶原蛋白酶 胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ；明胶
MMP-2 明胶酶A；72kDa明胶酶 明胶；胶原Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ；弹性蛋白；纤连蛋白；活化前-MMP-3
MMP-3 溶基质素-1 蛋白多糖；昆布氨酸；纤连蛋白；明胶
MMP-8 胶原蛋白酶-2；嗜中性胶原蛋白酶 胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；
MMP-9 明胶酶B；92kDa明胶酶 明胶；胶原Ⅳ、Ⅴ；弹性蛋白
MMP-13 胶原蛋白酶-3； 胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；明胶
MMP-14 MT-MMP-1 活化前-MMP-2 & 13；明胶
过量MMP-3的产生被认为是与病理组织崩溃有关，这构成了许多疾病和病症的基础。例如在骨关节炎和类风湿性关节炎患者的滑膜和软骨中发现了MMP-3，这就暗示了MMP-3与这些疾病引起的关节损伤有关：参见《生物化学》(Biochemistry,1989,28,8691)和《生物化学杂志》(Biochem.J.,1989,258,115)。MMP-3还被认为在骨关节炎和类风湿性关节炎的病理学中起着重要的作用：参见《实验室研究》(Lab.Invest.,1997,76,717)和《风湿性关节炎》(Arthritis Rheum.,1997,40,1391)。本发明化合物既能够抑制MMP-3、也能够抑制MMP-13，因此可用于治疗这些疾病。
MMP-3过度表达还被认为与许多组织损伤和慢性创伤的长期性有关，例如静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡和组织溃疡：参见Brit.J.Dermatology,1996,135,52。
此外，MMP-3的产生还可以引起某些病症中的组织损伤，例如结肠溃疡(如在溃疡性结肠炎和节段性回肠炎中所见：参见《免疫学杂志》，J.Immunol.,1997,158,1582和《临床病理学杂志》,J.Clin.Pathol.,1994,47,113)或十二指肠溃疡(参见《美国病理学杂志》,Am.J.Pathol.,1996,148,519)。
再者，MMP-3还与皮肤病例如大疱性表皮松解(参见Arch.Dermatol.Res.,1995,287,428)和疱疹样皮炎(参见J.Invest.Dermatology,1995,105,184)有关。
最后，MMP-3引起的动脉粥样硬化斑破裂可以导致心梗或脑梗；参见《循环》,Circulation,1997,96,396。因此发现MMP-3抑制剂可用于预防心脏病发作和中风。
人体肿瘤研究表明在侵入性肿瘤细胞表面MMP-2被活化(参见J.Biol.Chem.,1993,268,14033)，并且据报道BB-94-一种非选择性肽异羟肟酸MMP抑制剂可以减少肿瘤负担，并且延长载有人卵巢癌异种皮移植小鼠的存活时间(参见《癌症研究》,Cancer Res.,1993,53,2087)。某些本发明化合物抑制MMP-2，因此可用于治疗癌转移和肿瘤血管生成。
在专利文献中已经描述了各种MMP抑制剂。例如，在EP-A-0606046、WO-A-9627583和WO-A-9719068中公开了α-芳基亚磺酰胺基取代的乙酰异羟肟酸，EP-A-0780386公开了某些相关的磺基取代的异羟肟酸。
本发明化合物是某些MMP的抑制剂。特别是，它们是有效的MMP-3和MMP-13抑制剂，某些化合物对其它MMP例如MMP-1、MMP-2和MMP-9具有不同程度的选择性。某些化合物是有效的MMP-2抑制剂。
因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用或可兽药用的盐、或它们的可药用或可兽药用溶剂化物(包括水合物)：
Figure 9881187400111
其中虚线表示任选存在的键；A是C或CH；B是CH2、O或不存在；R1和R2彼此独立地选自氢、任选地被C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C6烷基、以及C1-C6链烯基；或者它们与和其相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基，该基团可以任选地包括选自O、SO、SO2和NR6的杂原子或者任选地苯并稠合；R3是氢、卤素、R7或OR7；R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或卤素；R6是氢或C1-C4烷基；R7是选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、萘基、2,3-二氢化茚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧环戊烯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并1,4-氧六环基的单环或双环环系，所述任何一个环系可以任选地被一个或两个选自下列的取代基取代：任选地被C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素和氰基；m是1或2；并且n是0、1或2；条件是当A是C时，B不是O。
在上述定义中，除非另外指明，烷基、烷氧基、烷硫基和链烯基具有3个或更多个碳原子，它们可以是直链或支链的。卤素是指氟、氯、溴或碘。
式(Ⅰ)化合物可以含有一个或多个手性中心，因此可以以立体异构体的形式存在，即对映体或非对映体及其混合物。本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有单个立体异构体及其任何混合物。可以通过常规方法分离对映体，例如式(Ⅰ)化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映体混合物的分级结晶或色谱(包括HPLC)。式(Ⅰ)化合物的单个对映体可以由相应的光学纯的中间体制备，或者通过拆分制得，可以采用的方法是或者用合适的手性载体使外消旋体进行HPLC，或者如果需要的话，将通过外消旋体与合适的光学活性碱或酸反应形成的非对映异构的盐分级结晶。
此外，含有链烯基的式(Ⅰ)化合物可以以顺式立体异构体或反式立体异构体形式存在。再者，本发明包括所有这些分离的单个立体异构体及其混合物。
本发明还包括适用于生物学研究的放射标记的式(Ⅰ)化合物的衍生物。
式(Ⅰ)化合物可以与碱形成可药用或可兽药用的碱盐、特别是无毒碱金属盐。其实例包括钠盐和钾盐。含有碱中心的式(Ⅰ)化合物的可药用或可兽药用的盐是例如与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)、有机羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐。
优选的式(Ⅰ)化合物如下，其中B不存在；R1是氢、任选地被甲氧基或苯基取代的C1-C4烷基、或C1-C5链烯基；R2是氢或C1-C4烷基；或者R1和R2与和它们相连的碳原子一起形成C4-C5环烷基，该基团可以任选地包括选自O和NR6的杂原子或者任选地苯并稠合；R3选自4-苯基、4-吡啶基、4-(2,3-二氢化茚-5-基)、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)、4-(喹啉-3-基)、4-(苯并二氧环戊烯-5-基)和4-(苯并咪唑-5-基)，所述任何一个基团可以任选地被一个或两个选自下列的取代基取代：任选地被甲氧基或羟基取代的C1-C3烷基、任选地被甲氧基或羟基取代的C1-C3烷氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯和氰基；R4是氢、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟或氯；R6是甲基；m是2；并且n是1。
更优选的式(Ⅰ)化合物如下，其中R1是氢、甲基、乙基、2-甲基丙-1-基、丁-1-基、2-甲氧基乙基、苄基、3-苯基丙-1-基、烯丙基、2-甲基烯丙基、3,3-二甲基烯丙基；R2是氢、甲基或乙基；或者R1和R2与和它们相连的碳原子一起形成环丁基、环戊基、四氢吡喃-4,4-二基、1-甲基哌啶-4,4-二基或2,3-二氢化茚-2,2-二基；R3是4-苯基、4-(2-甲基苯基)、4-(3-甲基苯基)、4-(3-乙基苯基)、4-[3-(丙-2- 基)苯基]、4-(3,5-二甲基苯基)、4-(3-甲氧基甲基苯基)、4-(3-羟基甲基苯基)、4-(2-甲氧基苯基)、4-(3-甲氧基苯基)、4-(3-乙氧基苯基)、4-(4-乙氧基苯基)、4-[3-(丙-1-氧基)苯基]、4-[3-(丙-2-氧基)苯基]、4-[4-(丙-2-氧基)苯基]、4-(3,4-二甲氧基苯基)、4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]、4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]、4-(3-甲硫基苯基)、4-(3-三氟甲基苯基)、4-(3-三氟甲氧基苯基)、4-(2-氟苯基)、4-(3-氯-4-氟苯基)、4-(3-氰基苯基)、4-(吡啶-2-基)、4-(吡啶-3-基)、4-(吡啶-4-基)、4-(6-乙氧基吡啶-2-基)、4-(5-乙氧基吡啶-3-基)、4-(2,3-二氢化茚-5-基)、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)、4-(喹啉-3-基)、4-(苯并二氧环戊烯-5-基)、4-(2,2-二甲基苯并二氧环戊烯-5-基)和4-(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)；并且R4是氢、2-甲基、3-甲基、3-乙基、3-甲氧基、3-三氟甲基、3-氟或3-氯。
特别优选的式(Ⅰ)化合物如下，其中R1和R2都是氢或甲基、或者它们与和其相连的碳原子一起形成环丁基、环戊基、四氢吡喃-4,4-二基或1-甲基哌啶-4,4-二基；R3是4-苯基、4-(3-甲氧基苯基)、4-(3-乙氧基苯基)、4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]、4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]或4-(6-乙氧基吡啶-2-基)；并且R4是3-甲基或3-甲氧基。
特别优选的式(Ⅰ)化合物包括
N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环戊烷甲酰胺；
N-羟基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环丁烷甲酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(3-[2-甲氧基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；和
N-羟基-2-{4-[4-(3-[2-羟基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺。
另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用或可兽药用的盐、或它们的可药用或可兽药用溶剂化物(包括水合物)的制备方法，其说明如下。
对于本领域专业人员来说显而易见的是，在所述的某些方法中，所采用的合成步骤的顺序可以根据、特别是例如在具体物质中存在的其它功能基的性质、可利用的关键中间体和所采用的保护基策略(如果需要的话)等因素而变化。显然，这些因素还影响到在所述合成步骤中所用试剂的选择。
保护基策略的示例是实施例64的合成途径，其中在所需Suzuki反应步骤之前形成O-苄基保护的异羟肟酸，以及实施例66，其中使用叔丁基二苯基甲硅烷基对醇进行保护。
同样显而易见的是，在某些式(Ⅰ)化合物中各种标准取代基或功能基的互变和转化将会提供其它的式(Ⅰ)化合物。其中一个实例是通过氢化将四氢吡啶衍生物(实施例28)转化为哌啶衍生物(实施例29)。
下面的方法是对用于获得本发明化合物的一般合成方法的说明。
可以从式(Ⅱ)的酯直接制备式(Ⅰ)化合物：
Figure 9881187400151
其中R5是C1-C3烷基，并且虚线、A、B、R1、R2、R3、R4、m和n的定义如前面对式(Ⅰ)所述，或者可以通过其中R5是氢的式(Ⅱ)的相应羧酸中间体制备式(Ⅰ)化合物。
当从式(Ⅱ)的酯直接制备时，可以在合适的溶剂中、在约室温至约85℃的温度范围内，用至多3倍过量的羟胺处理酯进行反应。通过在摩尔当量适宜的碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钾存在下进行反应，可以由羟胺的盐酸盐方便地就地生成羟胺。优选的溶剂是甲醇，甲醇可任选地与作为共溶剂的四氢呋喃或二氯甲烷结合，并且反应温度是约65℃-70℃。
或者，可以通过常规水解将酯转化为相应的羧酸，然后将羧酸转化为所需的式(Ⅰ)的异羟肟酸。
优选在碱性条件下、任选地在共溶剂存在下、在约室温至约85℃的温度范围内，用至多大约6倍过量的碱金属氢氧化物在水溶液中进行水解。通常共溶剂选自甲醇、1,4-二氧六环、甲醇和四氢呋喃的混合物以及甲醇和1,4-二氧六环的混合物，反应温度为约40℃至约70℃。
随后的偶合步骤可以采用常规的酰胺键形成技术完成，例如在作为酸清除剂的过量叔胺例如三乙胺或吡啶存在下、任选地在催化剂如4-二甲基氨基吡啶存在下、在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在约0℃至约室温的温度范围内，经过酰氯衍生物和羟胺盐酸盐完成。为了方便起见，也可以使用吡啶作为溶剂。
特别是可以使用任何一种氨基酸偶合主体。例如，可以任选地在1-羟基苯并三唑和/或催化剂例如4-二甲基氨基吡啶存在下、用碳化二亚胺例如1,3-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙-1-基)碳化二亚胺将其中R5是氢的式(Ⅱ)的酸活化，或者用卤代三氨基磷盐例如六氟磷酸溴三(吡咯烷基)鏻盐。任何一种偶合反应都在适宜的溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中、任选地在叔胺例如N-甲基吗啉或N-乙基二异丙基胺(例如当羟胺或活化剂以酸加成盐的形式存在时)存在下、在约0℃至约室温的温度范围内进行。通常使用1.1-2.0摩尔当量的活化剂和1.0-4.0摩尔当量的叔胺。
优选的偶合反应调节剂是六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐(HATU)。
优选的是，在约室温和氮气氛下，用至多50％过量的HATU处理酸和1.0-1.2摩尔当量N-乙基二异丙基胺在适宜的溶剂例如无水二甲基甲酰胺或无水1-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液，15至30分钟后，在大约相同的温度下、任选地在同样的溶剂中，用至多大约3倍过量的羟胺盐酸盐和至多约4倍过量的N-乙基二异丙基胺处理。
通过用式(Ⅳ)化合物进行磺酰化处理，可以由式(Ⅲ)的胺制备式(Ⅱ)的酯：
Figure 9881187400161
其中虚线、A、B、R3、R4、m和n如前面对式(Ⅱ)所定义，其中Z是卤素，R5是C1-C3烷基并且R1和R2如前面对式(Ⅱ)所定义。优选的是Z是氯。
当R6是氢时，通常用常规的胺保护基保护此仲氨基是有利的。
可以在约0℃至约室温的温度范围内，在合适的溶剂中和至多50％过量的适宜的碱存在下进行该反应。例如，当R1和R2都是氢时，适宜的碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，并且合适的溶剂是二氯甲烷。
或者，在氮气氛下，首先在合适的溶剂中、用至多20％过量的强碱生成式(Ⅲ)的阴离子，然后用1.0-1.2摩尔当量(Ⅳ)进行磺酰化反应。
通常，可以在室温，用N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺作为碱、并且用无水四氢呋喃作为溶剂进行偶合。
其中R3是R7的式(Ⅱ)的酯的另一个制备途径是用式(Ⅱ)的酯进行Suzuki反应或者Stille反应，其中R3(不是R4)是溴或碘。
因此，在Suzuki反应中，在约65℃至约100℃和氮气氛下，在2.0-3.0摩尔当量碱金属氟化物、约0.1摩尔当量三芳基膦和约0.05摩尔当量钯催化剂存在下，在适宜的溶剂中，用1.0-1.5摩尔当量的式R7B(OH)2的硼酸处理后一酯。通常，氟化物是氟化铯，膦是三邻甲苯基膦，催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，溶剂是脱气1,2-二甲氧基乙烷，任选地用1-甲基吡咯烷-2-酮作为共溶剂。
在Stille反应中，在约65℃至约100℃和氮气氛下，在2.0-3.0摩尔当量叔碱、约0.3-0.6摩尔当量三芳基膦和约0.05-0.2摩尔当量钯催化剂存在下，在适宜的溶剂中，用1.0-2.0摩尔当量适宜的式R7Sn(烷基)3的三烷基锡衍生物处理上述式(Ⅱ)的酯原料。通常，碱是三乙胺，膦是三邻甲苯基膦，催化剂是乙酸钯(Ⅱ)，任选地存在四(三苯基膦)钯(O)，并且溶剂是无水乙腈。
通过用式(VA)或(VB)的烷基化试剂进行常规的C-烷基化反应，可以方便地由其中R1和R2中至少一个为氢的式(Ⅱ)酯的α-负碳离子得到某些其中R1和R2中至少一个不是氢的式(Ⅱ)的酯：RX             X-W-Y(VA)           (VB)其中R如上对R1和R2所定义，但是不是氢，X和Y可以相同或不同，它们是合适的离去基，并且W是C2-C5亚烷基，其可以任选地包括选自O、SO、SO2和NR6的杂原子或者可以任选地苯并稠合。当式(Ⅰ)化合物中的R6是氢时，在该烷基化过程中使用常规的胺保护基策略是有利的。
合适的离去基可以选自卤素(例如氯、溴或碘)、C1-C4烷磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
优选的是，X和Y选自溴、碘和对甲苯磺酰氧基。
负碳离子可以用合适的碱在适宜的溶剂中生成。通常，典型的碱-溶剂结合可以选自氢化锂、氢化钠或氢化钾、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、钠或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂和丁基锂以及甲苯、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷-2-酮及其混合物。
优选的碱是氢化钠，优选的溶剂是无水二甲基甲酰胺，任选地用无水四氢呋喃作为共溶剂，或者优选的溶剂是无水1-甲基吡咯烷-2-酮。对于一烷基化反应来说，使用过量至多10％的碱，而对于二烷基化反应来说，约2至约3摩尔当量的碱通常是合适的。
一般来说，在约室温和氮气氛下产生负碳离子，然后用至多约30％过量的所需烷基化试剂在同样温度下处理。
显然，当需要进行二烷基化反应并且R1和R2不同时，可以用“一锅反应法”或者在分离的步骤中相继引入取代基。
尤其方便的是，可供选择的烷基化方法包括在约室温和氮气氛下，在于无水二甲基亚砜或无水1,2-二甲氧基乙烷中的3.0-3.5摩尔当量无水碳酸钾存在下，用所需的烷基化试剂处理底物。
显然，制备式(Ⅱ)化合物的另一种方法是，在通过例如Suzuki或Stille反应进行进一步处理之前，向合适的溴代或碘代中间体中引入R1和/或R2。
可以通过标准化学方法得到式(Ⅲ)的胺。例如，当B不存在、m是2并且n是1时，将式(Ⅵ)的适当N-保护的哌啶-4-酮与式(Ⅶ)化合物的负碳离子衍生物反应：
Figure 9881187400191
其中P是常规的胺保护基，
Figure 9881187400192
其中Z如上对式(Ⅳ)所定义，并且R3和R4如上对式(Ⅲ)所定义，得到式(Ⅷ)化合物：
Figure 9881187400193
优选的是Z是氯、溴或碘。
可以方便地将(Ⅶ)转化为可提供过量胺保护基的芳基锂或芳基格氏衍生物，P通常是叔丁氧羰基(Boc)或苄基。
当P是Boc时，可以在约室温下、任选地在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用三氟乙酸将(Ⅷ)化合物直接转化为式(Ⅲ)化合物，其中虚线表示一个键、A是C、B不存在、m是2、n是1并且R3和R4如上对式(Ⅲ)所定义。或者，当P是苄基时，可以分两步将(Ⅷ)转化为相同的式(Ⅲ)化合物。例如，在第一步中，使用对甲苯磺酸和迪安-斯榻克分水器，在回流的甲苯中脱水。第二步，在回流的甲苯中用氯甲酸1-氯乙酯处理，然后在室温、用甲醇或乙醇处理反应混合物，使所得烯烃(1,2,3,6-四氢吡啶衍生物)N-脱保护。
可以在常规的催化或者催化转化氢化条件下将不饱和的哌啶转化为式(Ⅲ)化合物，其中虚线不表示一个键、A是CH、B不存在、m是2、n是1并且R3和R4如上对式(Ⅲ)所定义。或者，可以采用这些氢化条件将前面所述的N-苄基烯烃(1,2,3,6-四氢吡啶衍生物)一步直接转化为相同的哌啶衍生物。再者，当P是Boc时，还可以使用例如在二氯甲烷中的三乙基甲硅烷和三氟乙酸、通过标准的离子氢化法一步反应得到该完全饱和的哌啶。
其它那些既非市售、也非后面所述的式(Ⅲ)的胺可以按照有机化学标准教科书或在先的文献所述，采用与制备部分所述类似的方法或者通过常规合成方法，用适当的试剂和反应条件、由易于得到的原料制得。
再者，本领域专业人员知晓可以制得式(Ⅰ)化合物的下文所述实施例和制备方法的变型或变化。
还可以以常规方式制备式(Ⅰ)化合物的可药用和可兽药用的碱盐。例如，在有或无溶剂条件下、用合适的碱处理异羟肟酸溶液，并通过过滤或真空蒸发反应溶剂分离所得盐。可以采用类似的方法，通过用合适的酸处理式(Ⅰ)碱性化合物的溶液，得到可药用或可兽药用的酸加成盐。采用离子交换树脂技术可以形成上述两种类型的盐或者相互转化。
通过以下实验方法测定本发明化合物的生物活性，该实验以化合物抑制由MMP-1、2、3、9、13和14导致的各种萤光肽裂解的能力为基础。
对MMP-2、3、9和14的实验以FEBS(1992,296,263)所述的原始方案为基础，仅仅如下所述作最小的改变。MMP-1的抑制
酶的制备
在Pfizer Central Research实验室制备催化区MMP-1。以1mM的终浓度加入乙酸氨基苯基汞(APMA)，在37℃保持20分钟，使MMP-1(1μM)储液活化。然后在Tris-HCl分析缓冲液(50mM Tris,200mM NaCl,5mMCaCl2,20μM ZnSO4和0.05％ Brij 35,pH7.5)中将MMP-1稀释至10nM的浓度。在该分析中所用酶的最终浓度为1nM。
底物
该分析中所用的萤光基质是Dnp-Pro-β-环己基-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH2，其最初描述于Anal.Biochem.,1993,212,58中。该分析中所用底物的最终浓度是10μM。
酶抑制的测定
将实验化合物溶解在二甲基亚砜中，并用分析缓冲液稀释，使二甲基亚砜的含量不超过1％。向96孔培养皿的每一孔中加入实验化合物和酶，并在加入底物之前，在37℃于轨道振摇器中平衡15分钟。然后在37℃将该培养皿培养1小时，之后在355nm的激发波长和440nm的发射波长处，用荧光计(Fluostar；BMG LabTechnologies,Aylesbury,UK)进行荧光测定。由采用一定范围的实验化合物浓度得到的底物裂解量和所得的剂量-反映曲线确定抑制能力，并且计算IC50值(酶活性50％抑制所需抑制剂的浓度)。MMP-2、MMP-3和MMP-9的抑制
酶的制备
在Pfizer Central Research实验室制备催化区MMP-2、MMP-3和MMP-9。加入APMA使MMP-2、MMP-3或MMP-9储液(1uM)活化。对于MMP-2和MMP-9来说，加入最终浓度为1mM的APMA，然后在37℃培养3小时。对于MMP-3来说，加入2mM的APMA，然后在37℃培养1小时。然后在Tris-HCl分析缓冲液(100mM Tris,100mM NaCl,10mM CaCl2和0.16％ Brij 35,pH7.5)中将各酶稀释至10nM的浓度。在该分析中所用酶的最终浓度为1nM。
底物
该分析中所用的萤光基质是Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2(Bachem Ltd.,Essex,UK)，其最初描述于J.Biol.Chem.,1994,269,20952中。选择该物质是由于它对MMP-2、MMP-3和MMP-9具有平衡水解速度(kcat/km值分别为54,000、59,400和55,300s-1M-1)。该分析中所用底物的最终浓度是5μM。
酶抑制的测定
将实验化合物溶解在二甲基亚砜中，并用分析缓冲液稀释，使二甲基亚砜的含量不超过1％。向96孔培养皿的每一孔中加入实验化合物和酶，并在加入底物之前，在37℃于轨道振摇器中平衡15分钟。然后在37℃将该培养皿培养1小时，之后在328nm的激发波长和393nm的发射波长处，用荧光计(Fluostar；BMG LabTechnologies,Aylesbury,UK)进行荧光测定。由采用一定范围的实验化合物浓度得到的底物裂解量和所得的剂量-反映曲线确定抑制能力，并且计算IC50值(酶活性50％抑制所需抑制剂的浓度)。MMP-13的抑制
酶的制备
由PanVera公司(Madison,Wisconsin)制备人重组MMP-13，并由PfizerCentral Research实验室进行特征分析。在37℃用2mM APMA活化1.9毫克/毫升储液2小时。然后在Tris-HCl分析缓冲液(50mM Tris,200mMNaCl,5mM CaCl2,20μM ZnCl2和0.02％ Brij 35,pH7.5)中将MMP-13稀释至5.3nM的浓度。在该分析中所用酶的最终浓度为1.3nM。
底物
该分析中所用的萤光基质是Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(NMA)-NH2。该分析中所用底物的最终浓度是10μM。
酶抑制的测定
将实验化合物溶解在二甲基亚砜中，并用分析缓冲液稀释，使二甲基亚砜的含量不超过1％。向96孔培养皿的每一孔中加入实验化合物和酶。向每一孔中加入底物使反应开始。在360nm的激发波长和460nm的发射波长处，用96孔培养皿荧光计(CytofluorⅡ；PerSeptive Biosystems,Inc.,Framingham,MA)测定荧光密度。由采用一定范围的实验化合物浓度得到的底物裂解量和所得的剂量-反映曲线确定抑制能力，并且计算IC50值(酶活性50％抑制所需抑制剂的浓度)。MMP-14的抑制
酶的制备
在Pfizer Central Research实验室制备催化区MMP-14。加入5μg/ml胰蛋白酶(Sigma,Dorset,UK)，在25℃培养20分钟，使10μM酶储液活化。然后加入50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma,Dorset,UK)抵销胰蛋白酶的活性，然后在Tris-HCl分析缓冲液(100mM Tris,100mM NaCl,10mM CaCl2,0.16％ Brij 35,pH7.5)中将该酶储液稀释至10nM的浓度。在该分析中所用酶的最终浓度为1nM。
底物
该分析中所用的萤光基质是Mca-Pro-Leu-Gly-leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem Ltd.,Essex,UK)，如在J.Biol.Chem.,1996,271,17119中所述。
酶抑制的测定
该实验如对MMP-2、MMP-3和MMP-9所述。
在治疗人时，可以将式(Ⅰ)化合物、其可药用的盐和它们的可药用溶剂化物单独给药，但是通常是根据预期的给药途径和标准药学实践以其与所选择的可药用载体混合物给药。
可以将上述化合物以下列剂型给药：含有赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂，纯的上述化合物或其与赋形剂的混合物的胶囊或小囊(ovule)，含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液。也可以将其注射给药，例如通过静脉、肌内或皮下，并且最好以无菌水溶液形式使用，其中可以含有其它物质例如足以使该溶液与血液等渗的盐或单糖。对于其它非肠道给药途径例如经颊或舌下给药来说，可以采用常规方法将其配制成片剂或锭剂。
此外，所述化合物及其盐通常可以以无菌软膏、凝胶、悬浮液、洗剂、粉末剂、喷雾剂、掺有药物的敷料或皮贴剂的形式局部给药。例如，可以将其掺入由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液或含油乳液组成的乳膏中，或者可以将其掺入由白蜡软石蜡基质组成的油膏中，或者制成含有纤维素或聚丙烯酸衍生物或其它粘度调节剂的凝胶，或者制成具有丁烷/丙烷、HFA或CFC推进剂的干粉或液体喷雾剂，或者制成掺有药物的敷料如纱布-用白色软石蜡或聚乙二醇浸渗的纱布、或者是具有水凝胶、水胶体、藻酸盐的敷料或薄膜敷料。再者，上述化合物及其盐可以以滴眼剂的形式经眼内给药，该滴眼剂含有合适的缓冲液、粘稠调节剂(例如纤维素衍生物)、防腐剂(例如氯化苄烷铵(BZK))和张力(tonicity)调节剂(例如氯化钠)。
所用这些制剂还可以含有稳定剂和防腐剂。
根据对人类患者给药的途径，式(Ⅰ)化合物及其盐的每日剂量水平可以是0.001-20毫克/千克，分单次剂量或多次剂量给药。因此，例如片剂或胶囊可以含有0.02-500毫克活性化合物，在适当的时间单次或两次或多次给药。
医生将会确定最适合于个体患者的实际给药剂量，并且可以根据具体患者的年龄、体重和反映进行调节。上述剂量是对平均情况的举例说明；对于具体的患者来说，可以采用更高或者更低的剂量范围，并且这样的剂量范围也包括在本发明范围内。
在兽用时，根据标准的兽医实践，可以将式(Ⅰ)化合物、其可兽药用的盐和它们的可药用溶剂化物以合适的可接受制剂形式给药，并且外科医生将会确定最适合于具体动物的给药方案和给药途径。
因此，本发明提供了药物组合物，其中含有式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、或它们的可药用溶剂化物以及可药用稀释剂或载体。
本发明还提供了兽药制剂，其中含有式(Ⅰ)化合物或其可兽药用的盐、或它们的可兽药用溶剂化物以及可兽药用稀释剂或载体。
本发明也提供了用作人用药物的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、或它们的可药用溶剂化物、或者含有前述任一物质的药物组合物。
此外，本发明提供了用作动物用药物的式(Ⅰ)化合物或其可兽药用的盐、或它们的可兽药用溶剂化物、或者含有前述任一物质的兽药制剂。
另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、或它们的可药用溶剂化物在制备治疗或预防性治疗以MMP抑制剂为指示的医学适应症的人用药物中的应用。
本发明也提供了式(Ⅰ)化合物或其可兽药用的盐、或它们的可兽药用溶剂化物在制备治疗或预防性治疗以MMP抑制剂为指示的医学适应症的动物用药物中的应用。
再者，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、或它们的可药用溶剂化物在制备治疗或预防性治疗下列疾病的人用药物中的应用：动脉粥样硬化斑破裂、心肌梗塞、心衰、再狭窄、中风、牙周病、组织溃疡、创伤修复、皮肤病、癌转移、肿瘤血管生成、老年性黄斑变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移性炎性细胞有关的炎性疾病。
本发明也提供了式(Ⅰ)化合物或其可兽药用的盐、或它们的可兽药用溶剂化物在制备治疗或预防性治疗下列疾病的动物用药物中的应用：动脉粥样硬化斑破裂、心肌梗塞、心衰、再狭窄、中风、牙周病、组织溃疡、创伤修复、皮肤病、癌转移、肿瘤血管生成、老年性黄斑变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移性炎性细胞有关的炎性疾病。
另外，本发明提供了治疗或预防哺乳动物(包括人)的以MMP抑制剂为指示的医学适应症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用或可兽药用的盐、或它们的可药用或可兽药用的溶剂化物、或者含有前述任一物质的药物组合物或兽药制剂。
再者，本发明提供了治疗或预防哺乳动物(包括人)的下列疾病的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用或可兽药用的盐、或它们的可药用或可兽药用的溶剂化物、或者含有前述任一物质的药物组合物或兽药制剂，所述疾病是：动脉粥样硬化斑破裂、心肌梗塞、心衰、再狭窄、中风、牙周病、组织溃疡、创伤修复、皮肤病、癌转移、肿瘤血管生成、老年性黄斑变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移性炎性细胞有关的炎性疾病。
本发明还包括上述任何新的中间体，例如式(Ⅱ)化合物。
通过以下实施例和制备说明本发明化合物及其所用中间体的合成。
室温是指20-25℃。
闪式色谱是指硅胶柱色谱(Kieselgel 60,230-400目)。
熔点未校正。
用Bruker AC300、Varian Unity Inova-300或Varian Unity Inova-400光谱计记录1H核磁共振(NMR)谱，并且在所有情况下图谱都与目的结构一致。以四甲基硅烷低磁场百万分之几表示化学迁移(δ)，使用常规的主峰命名缩写：例如s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽峰。
用Finnigan Mat.TSQ 7000或Fisons Intruments Trio 1000质谱仪记录质谱。LRMS是指低分辨率质谱，计算和观察最低质量同位素组成的引证离子(ions quoted)。
                          实施例1
N-羟基-2-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酰胺
在搅拌下，向制备8的标题化合物(186毫克，0.5毫摩尔)、盐酸羟胺(104毫克，1.5毫摩尔)、四氢呋喃(2毫升)和甲醇(3毫升)的混合物中加入碳酸钾(207毫克，1.5毫摩尔)。将反应混合物加热回流20小时，使其冷却，用水(15毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，用浓盐酸酸化。然后在100℃将该混合物短时加热，使其冷却并过滤。所得物质依次用水和乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(125毫克，67％)，为无色固体，熔点216-218℃。实测值：C,61.05；H,5.35；N,7.41。C19H20N2O4S的理论值：C,61.27；H,5.41；N,7.52％。
     δ(DMSOd6):2.62(m,2H),3.50(m,2H),3.92(s,2H),3.98(m,2H),6.24(brs,1H),7.35(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.52-7.58(m,2H),7.62-7.73(m,4H),9.22(s,1H),10.82(s,1H).LRMS(APCl):373(M+H)+.
                          实施例2N-羟基-2-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备9的标题化合物得到无色固体(58％)，熔点190-191℃。实测值：C,62.05；H,5.74；N,7.12。C20H22N2O4S的理论值:C,62.16；H,5.74；N,7.25％。δ(DMSOd6):2.23(s,3H),2.60(m,2H),3.47(t,2H),3.90(s,2H),3.95(m,2H),6.20(brs,1H),7.17(d,1H),7.30-7.48(m,7H),9.20(s,1H),10.80(s,1H).LRMS(热喷)：388(M+H)+。
                          实施例3
       N-羟基-2-[4-(4-苯基苯基)哌啶-1-基磺酰基]乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备10的标题化合物得到无色固体(62％)，熔点200-201℃。实测值：C,60.96；H,5.86；N,6.97。C19H22N2O4S的理论值：C,60.94；H,5.92；N,7.48％。δ(DMSOd6):1.63(m,2H),1.83(m,2H),2.66(m,1H),2.98(t,2H),3.70(m,2H),3.83(s,2H),7.30(m,3H),7.40(t,2H),7.54-7.60(m,4H),9.18(s,1H),10.75(s,1H).LRMS(热喷)：375(M+H)+。
                          实施例4
    N-羟基-2-(4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基)乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备11的标题化合物得到无色固体(76％)，熔点175-176℃。实测值：C,52.41；H,5.39；N,9.35。C13H16N2O4S的理论值：C,52.69；H,5.44；N,9.45％。δ(DMSOd6):2.58(m,2H),3.46(t,2H),3.90(s,2H),3.95(m,2H),6.18(brs,1H),7.23-7.48(m,5H),9.20(s,1H),10.80(s,1H).
                          实施例5
         N-羟基-2-(4-苯基哌啶-1-基磺酰基)乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备12的标题化合物得到无色固体(44％)，熔点185-187℃。实测值：C,52.08；H,6.04；N,9.23。C13H18N2O4S的理论值：C,52.33；H,6.08；N,9.39％。δ(DMSOd6):1.62(m,2H),1.82(m,2H),2.62(m,1H),2.98(t,2H),3.70(m,2H),3.84(s,2H),7.15-7.33(m,5H),9.20(s,1H),10.78(s,1H).
                          实施例6
        N-羟基-2-(-4-苄基哌啶-1-基磺酰基)乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备13的标题化合物得到无色固体(35％)，熔点132-135℃。实测值：C,53.66；H,6.43；N,8.82。C14H20N2O4S的理论值：C,53.83；H,6.45；N,8.97％。δ(DMSOd6):1.13(m,2H),1.58(m,3H),2.49(d,2H),2.75(t,2H),3.50(d,2H),3.73(s,2H),7.10(m,3H),7.22(m,2H),9.10(s,1H),10.70(s,1H).
                          实施例7N-羟基-2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-烯酰胺
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备15的标题化合物(70毫克，0.18毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.03毫升，0.18毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐(uronium)(100毫克，0.26毫摩尔)。15分钟后，加入盐酸羟胺(37毫克，0.53毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.12毫升，0.7毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的溶液，并搅拌反应混合物20小时，然后将其在乙酸乙酯和磷酸盐水缓冲液(pH7)之间分配。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(55毫克)，为无色非晶形固体。
                          δ(DMSOd6):2.50-2.80(m,4H),3.50(m,2H),3.80(dd,1H),4.00(m,2H),5.03-5.18(m,2H),5.62(m,1H),6.23(brs,1H),7.37(m,1H),7.45(m,2H),7.53(m,2H),7.67(m,4H),9.22(s,1H),10.85(s,1H).LRMS(热喷)：413(M+H)+。
                          实施例8N-羟基-2(R,S)-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-
                          烯酰胺
采用实施例7的方法，由制备17的标题化合物得到固体(13％)，不同的是用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脱进行色谱纯化。
δ(CDCl3):2.25(s,3H),2.62(m,2H),2.82(m,2H),3.62(m,2H),3.80(dd,1H),4.10(m,2H),5.10-5.22(m,2H),5.75(m,1H),6.03(brs,1H),7.20-7.43(m,8H).LRMS(APCl):427(M+H)+.
                          实施例9N-羟基-5-苯基-2(R,S)-[4-(-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊酰
                             胺
采用实施例1的方法，由制备18的标题化合物得到无色固体(35％)，熔点150℃(分解)。
δ(DMSOd6):1.50(m,2H),1.80(m,1H),2.00(m,1H),2.54(m,4H),3.45(m,2H),3.75(dd,1H),3.98(m,2H),6.10(brs,1H),7.10-7.54(m,10H),7.63(m,4H),9.10(s,1H),10.88(s,1H).LRMS(热喷)：492(M+H)+。
                          实施例10N-羟基-2-甲基-2-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丙酰胺
采用实施例7的方法，由制备19的标题化合物得到非晶形固体(41％)。
                                          δ(DMSOd6):1.50(s,6H),2.66(m,2H),3.50(m,2H),4.00(m,2H),6.10(brs,1H),7.30-7.70(m,9H),9.00(s,1H),10.78(s,1H).
                          实施例11N-羟基-1-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]环戊甲酰
                             胺
采用实施例7的方法，由制备21的标题化合物得到固体(44％)，不同的是用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作为洗脱剂进行色谱纯化。
                                       δ(CDCl3):1.70(m,2H),1.86(m,2H),2.27(s,3H),2.37(m,2H),2.48(m,2H),2.62(m,2H),3.60(t,2H),4.05(m,2H),6.02(brs,1H),7.20-7.43(m,8H).
                          实施例12N-羟基-2-乙基-2-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丁酰胺
采用实施例7的方法，由制备23的标题化合物得到固体(56％)。
                          δ(DMSOd6):0.90(m,6H),1.95-2.13(m,4H),2.52(m,2H),3.48(m,2H),3.98(m,2H),6.10(brs,1H),7.35(m,1H),7.44(m,2H),7.52(m,2H),7.64(m,4H),9.03(brs,1H),10.70(brs,1H).
                          实施例13N-羟基-2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]己酰胺
采用实施例7的方法，由制备25的标题化合物得到无色固体(72％)，熔点186-189℃，不同的是用1-甲基吡咯烷-2-酮作为反应溶剂并且从二异丙基醚∶乙酸乙酯中结晶，而不是进行闪式色谱。实测值:C,63.03；H,6.60；N,6.43。C23H28N2O4S 0.50H2O的理论值：C,63.13；H,6.68；N,6.40％。
                                δ(DMSOd6):0.83(t,3H),1.10-1.35(m,4H),1.78(m,1H),1.98(m,1H),2.55(m,2H),3.50(m,2H),3.70(dd,1H),3.98(m,2H),6.12(brs,1H),7.32(m,1H),7.44(m,2H),7.52(m,2H),7.64(m,4H),9.20(brs,1H),10.85(brs,1H).LRMS(APCl):429(M+H)+.
                          实施例14N-羟基-4-甲基-2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-
                           烯酰胺
采用实施例7的方法，由制备27的标题化合物得到无色固体(33％)，熔点170-171℃，不同的是用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2)梯度洗脱进行色谱纯化。
                          δ(DMSOd6):1.65(s,3H),2.40-2.80(m,4H),3.52(m,2H),3.90(dd,1H),4.00(m,2H),4.70(s,1H),4.78(s,1H),6.23(brs,1H),7.35(m,1H),7.44(m,2H),7.52(d,2H),7.65(m,4H),9.22(s,1H),10.85(s,1H).LRMS(APCl):427(M+H)+.
                          实施例15N-羟基-2(R,S)-甲基-2-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                       基]戊-4-烯酰胺
采用实施例7的方法，由制备29的标题化合物得到无色胶(20％)，不同的是用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2至95∶5)梯度洗脱进行色谱纯化。
          δ(CDCl3):1.60(s,3H),2.28(s,3H),2.64(m,3H),3.00(m,1H),3.62(m,2H),4.10(m,2H),5.21(m,2H),5.70(m,1H),6.03(brs,1H),7.20-7.44(m,8H).LRMS(APCl):441(M+H)+.
                          实施例16
N-羟基-2-[3-(4-苯基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基磺酰基]乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备32的标题化合物得到无色固体(66％)。
                                         δ(DMSOd6):4.03(s,2H),4.05(dd,2H),5.09(m,1H),6.94(d,2H),7.30(m,1H),7.40(m,2H),7.60(m,4H),9.25(s,1H),10.80(brs,1H).LRMS(热喷):364(M+H)+。
                          实施例17N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氢基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}
                           乙酰胺
在搅拌下，向制备41的标题化合物(429毫克，1毫摩尔)、盐酸羟胺(212毫克，3毫摩尔)和甲醇(20毫升)的混合物中加入碳酸钾(406毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热回流约6小时，使其冷却，在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配。分离的有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后残余物用二异丙基醚研制，并从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(148毫克，34％)，为无色固体，熔点151-153℃。实测值：C,61.01；H,6.04；N,6.48。C22H26N2O5S的理论值：C,61.38；H,6.09；N,6.51％。δ(DMSOd6):1.33(t,3H),2.23(s,3H),2.60(m,2H),3.46(t,2H),3.91(s,2H),3.96(m,2H),4.03(q,2H),6.10(brs,1H),6.80-6.95(m,3H),7.17(d,1H),7.28-7.38(m,3H),9.20(brs,1H),10.8(brs,1H).LRMS(APCl):431(M+H)+.
                          实施例18N-羟基-2-[4-(3-甲氧基4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酰胺
在搅拌下，向制备45的标题化合物(170毫克，0.4毫摩尔)、盐酸羟胺(49毫克，0.7毫摩尔)和甲醇(3毫升)的混合物中加入碳酸钾(95毫克，0.7毫摩尔)。将反应混合物加热回流约2小时，使其冷却，用磷酸盐缓冲液(15毫升)稀释，用乙酸乙酯(2×15毫升)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，减压蒸发，然后用乙酸乙酯研制残余物，得到标题化合物(50毫克，30％)，为无色固体，熔点175-177℃。实测值：C,58.84；H,5.51；N,6.70。C20H20N2O5S.0.10CH2Cl2的理论值：C.58.75；H,5.45；N,6.82％。
            δ(DMSOd6):2.63(m,2H),3.50(t,2H),3.80(s,3H),3.93(s,2H),3.99(s,2H),6.27(s,1H),7.10(d,1H),7.16(s,1H),7.27(d,1H),7.31(d,1H),7.41(t,2H),7.47(d,2H),9.23(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(热喷)：420(M+NH4)+。
                          实施例19N-羟基-2-[4-(3-甲氧基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]-2-甲基
                           丙酰胺
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备50的标题化合物(200毫克，0.48毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.08毫升，0.48毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐(uronium)(274毫克，0.72毫摩尔)。15分钟后，加入盐酸羟胺(100毫克，1.44毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.33毫升，1.9毫摩尔)，并将反应混合物搅拌约3小时，然后将其在乙酸乙酯和磷酸盐水缓冲液(pH7)之间分配。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用二异丙基醚研制，得到标题化合物(71毫克，36％)，为无色非晶形固体。熔点156-158℃。实测值：C,60.80；H,6.17；N,6.25。C22H26N2O5S·0.10H2O的理论值：C,61.12；H,6.11；N,6.48％。
                                                  δ(DMSOd6):1.51(s,6H),2.57(m,2H),3.43(t,2H),3.80(s,3H),4.03(m,2H),6.25(brs,1H),7.09(d,1H),7.13(s,1H),7.26(d,1H),7.31(d,1H),7.39(t,2H),7.46(d,2H),9.24(brs,1H),10.79(brs,1H).LRMS(APCl):431(M+H)+.
                          实施例20N-羟基-2-[4-(3-氟-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备47的标题化合物得到无色固体(40％)，熔点184-188℃。实测值：C,58.39；H,4.90；N,6.84。C19H19FN2O4S的理论值：C,58.45；H,4.91；N,7.17％。δ(DMSOd6):2.61(m,2H),3.47(t,2H),3.94(s,2H),4.00(s,2H),6.35(brs,1H),7.33-7.60(m,8H),9.23(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(热喷)：408(M+NH4)+。
                          实施例21N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酰
                             胺
采用实施例1的方法，由制备56的标题化合物得到无色固体(76％)，熔点168-170℃。
                                                     δ(DMSOd6):1.34(t,3H),2.61(m,2H),3.49(t,2H),3.94(s,2H),3.98(s,2H),4.10(q,2H),6.25(brs,1H),6.91(d,1H),7.17(s,1H),7.22(d,1H),7.33(t,1H),7.52(d,2H),7.66(d,2H),9.22(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(热喷)：434(M+NH4)+。
                          实施例22N-羟基-2-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}
                           乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备61的标题化合物得到无色固体(76％)，熔点162-165℃。实测值：C,60.26；H,5.86；N,6.43。C21H24N2O5S的理论值：C,60.56；H,5.81；N,6.73％。δ(DMSOd6):2.23(s,3H),2.60(m,2H),3.47(t,2H),3.77(s,3H),3.93(s,2H),3.97(s,2H),6.20(brs,1H),6.83-6.94(m,3H),7.18(d,1H),7.27-7.39(m,3H),9.22(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(APCl):416(M)+.
                          实施例23N-羟基-2-{4-[4-(3-乙基苯基)-3-甲基苯基-]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}
                      乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备63的标题化合物得到无色固体(58％)，熔点151-154℃。实测值：C,62.75；H,6.24；N,6.26。C22H26N2O4S·0.5H2O的理论值：C,62.39；H,6.43；N,6.61％。
       δ(DMSOd6):1.20(t,3H),2.24(s,3H),2.61(m,4H),3.47(t,2H),3.92(s,2H),3.97(s,2H),6.20(brs,1H),7.10-7.23(m,4H),7.27-7.38(m,3H),9.22(brs,1H),10.81(brs,1H).LRMS(APCl):414(M)+.
                          实施例24N-羟基-4-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]
                      四氢吡喃-4-甲酰胺
采用实施例19的方法，由制备65的标题化合物得到淡黄色固体(47％)，熔点160-170℃。
                                                     δ(DMSOd6):1.93(m,2H),2.23(s,3H),2.39(m,2H),2.43(m,2H),3.20(t,2H),3.49(m,2H),3.77(s,3H),3.86(m,2H),4.00(m,2H),6.16(brs,1H),6.83-6.94(m,3H),7.17(d,1H),7.36(m,3H),9.21(brs,1H),11.00(brs,1H).LRMS(APCl)487(M+H)+.
                          实施例25N-羟基-4-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}四氢吡喃
                          -4-甲酰胺
采用实施例19的方法，由制备67的标题化合物得到白色固体(82％)，熔点200-202℃，不同的是将残余物从甲醇中结晶。实测值：C,60.02；H,6.78；N,5.45。C25H32N2O6S·CH3OH的理论值：C,59.98；H,6.97；N,5.38％。
                                               δ(DMSOd6):1.60(m,2H),1.78(m,2H),1.90(m,2H),2.20(s,3H),2.38(m,2H),2.64(m,1H),3.04(t,2H),3.20(t,2H),3.70(m,2H),3.77(s,3H),3.86(m,2H),6.87(m,3H),7.13(m,3H),7.33(t,1H),9.16(brs,1H),10.97(brs,1H).LRMS(APCl)489(M+H)+.
                          实施例26N-羟基-2-{4-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)苯基]哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙
                            酰胺
采用实施例19的方法，由制备74的标题化合物得到白色固体(47％)，熔点161-163℃，不同的是用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液(90∶10∶1)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物。实测值：C,59.39；H,6.58；N,6.13。C23H30N2O6S的理论值：C,59.72；H,6.54；N,6.06％。
              δ(DMSOd6):1.49(s,6H),1.64(m,2H),1.81(m,2H),2.70(m,1H),3.06(t,2H),3.75(s,8H),6.87(m,2H),6.98(m,3H),7.20(d,1H),7.27(t,1H),8.99(brs,1H),10.75(brs,1H).LRMS(热喷)：480(M+NH4)+。
                          实施例27N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基
                           丙酰胺
采用实施例26的方法，由制备77的标题化合物得到白色固体(39％)，熔点134-136℃。实测值：C,60.60；H,6.80；N,5.82。C24H32N2O6S的理论值：C,60.48；H,6.77；N,5.88％。δ(DMSOd6):1.32(t,3H),1.49(s,6H),1.66(m,2H),1.81(m,2H),2.70(m,1H),3.07(t,2H),3.76(s,5H),4.02(q,2H),6.85(m,2H),6.98(m,3H),7.20(d,1H),7.27(t,1H),9.00(brs,1H),10.76(brs,1H).LRMS(热喷)：494(M+NH4)+。
                          实施例28N-羟基-4-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}
                      四氢吡喃-4-甲酰胺
采用实施例19的方法，由制备79的标题化合物得到无色固体(87％)，熔点152-154℃。实测值：C,61.99；H,6.47；N,5.54。C26H32N2O6S的理论值：C,62.38；H,6.44；N,5.60％。δ(DMSOd6):1.33(t,3H),1.93(m,2H),2.24(s,3H),2.40(d,2H),2.52(m,2H),3.21(dd,2H),3.50(m,2H),3.88(m,2H),3.98-4.10(m,4H),6.18(brs,1H),6.80-6.95(m,3H),7.18(d,1H),7.26-7.37(m,3H),9.22(brs,1H),11.05(brs,1H).LRMS(APCl):501(M+H)+.
                          实施例29N-羟基-4-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}四氢吡喃
                          -4-甲酰胺
向搅拌着的制备28的标题化合物(50毫克，0.1毫摩尔)在1,2-二甲氧基乙烷(1毫升)和甲醇(3毫升)的混合物中的溶液中加入载有钯的硫酸钡(5％,5毫克)，然后在345kPa(50psi)压力下将反应混合物氢化约20小时。再加入一份载有钯的硫酸钡(5％,5毫克)并继续氢化20小时。过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，残余物从乙醚-己烷中结晶，得到标题化合物(34毫克，66％)，为无色固体，熔点165-167℃。实测值：C,60.81；H,6.76；N,5.35。C26H34N2O6S·0.50H2O的理论值：C,61.03；H,6.89；N,5.47％。
                               δ(DMSOd6):1.35(t,3H),1.60(m,2H),1.78(m,2H),1.92(m,2H),2.20(s,3H),2.40(d,2H),2.62(m,1H),3.03(dd,2H),3.20(dd,2H),3.73(m,2H),3.86(m,2H),4.04(q,2H),6.80-6.92(m,3H),7.07-7.17(m,3H),7.30(t,1H),9.18(brs,1H),11.0(brs,1H).LRMS(热喷)：520(M+NH4)+。
                          实施例30N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                      基}-2-甲基丙酰胺
采用实施例19的方法，由制备81的标题化合物得到无色固体(33％)，熔点116-118℃。实测值：C,62.52；H,6.47；N,6.00。C24H30N2O5S的理论值：C,62.86；H,6.59；N,6.11％。
                                                     δ(DMSOd6):1.34(t,3H),1.52(s,6H),2.23(s,3H),2.53(m,2H),3.50(m,2H),4.00-4.10(m,4H),6.18(brs,1H),6.80-6.95(m,3H),7.18(d,1H),7.28-7.38(m,3H),9.03(brs,1H),10.8(brs,1H).LRMS(热喷)：459(M+H)+。
                          实施例31N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}乙酰胺
采用实施例17的方法，由制备82的标题化合物得到无色固体(48％)，熔点179-180℃(从二异丙基醚中结晶)。实测值：C,60.72；H,6.49；N,6.36。C22H28N2O5S的理论值：C,61.09；H,6.53；N,6.48％。
                            δ(DMSOd6):1.31(t,3H),1.68(m,2H),1.86(m,2H),2.20(s,3H),2.65(m,1H),3.00(m,2H),3.72(m,2H),3.86(s,2H),4.03(q.2H),6.80-6.90(m,3H),7.10(s,2H),7.17(s,1H),7.30(t,1H),9.20(brs,1H),10.8(brs,1H).LRMS(APCl):433(M+H)+.
                          实施例32N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙
                            酰胺
采用实施例19的方法，由制备84的标题化合物得到无色固体(53％)，熔点172-174℃(从二异丙基醚中结晶)。实测值：C,62.20；H,6.99；N,6.02。C24H32N2O5S的理论值：C,62.58；H,7.00；N,6.08％。
                            δ(DMSOd6):1.31(t,3H),1.50(s,6H),1.61(m,2H),1.79(m,2H),2.20(s,3H),2.65(m,1H),3.05(m,2H),3.75(m,2H),4.03(q,2H),6.80-6.90(m,3H),7.08-7.18(m,3H),7.30(dd,1H),8.98(brs,1H),10.75(brs,1H).LRMS(APCl):461(M+H)+.
                          实施例33N-羟基-2-{4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙
                            酰胺
采用实施例17的方法，由制备85的标题化合物得到无色非晶形固体(50％)。
                                             δ(DMSOd6):2.33(s,3H),2.60(m,2H),3.46(t,2H),3.91(s,2H),3.97(m,2H),6.12(brs,1H),7.30-7.40(m,4H),7.50(d,1H),7.84(dd,1H),8.63(d,1H),9.20(brs,1H),10.8(brs,1H).LRMS(APCl):388(M+H)+.
                          实施例34N-羟基-2-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙
                            酰胺
采用实施例31的方法，由制备86的标题化合物得到无色固体(57％)，熔点132-136℃。
                                                       δ(DMSOd6):2.23(s,3H),2.60(m,2H),3.46(t,2H),3.91(s,2H),3.97(m,2H),6.12(brs,1H),7.21(d,1H),7.35(d,1H),7.40(s,1H),7.45(dd,1H),7.78(d,1H),8.55(m,2H),9.20(brs,1H),10.8(brs,1H).LRMS(APCl):388(M+H)+.
                          实施例35N-羟基-2-{4-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙
                            酰胺
采用实施例31的方法，由制备87的标题化合物得到无色固体(20％)，熔点165-167℃。
                                                     δ(DMSOd6):2.26(s,3H),2.60(m,2H),3.47(t,2H),3.92(s,2H),3.97(m,2H),6.12(brs,1H),7.22(d,1H),7.35-7.42(m,4H),8.62(d,2H),9.20(brs,1H),10.8(brs,1H).LRMS(APCl):388(M+H)+.
                          实施例36N-羟基-2-{4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲
                          基丙酰胺
采用实施例19的方法，由制备91的标题化合物得到无色固体(30％)，熔点184-187℃，不同的是用二氯甲烷∶乙醇(98∶2)作为洗脱剂经闪式色谱纯化残余物。
                  δ(DMSOd6):1.30(t,3H),1.48(s,6H),1.63(m,2H),1.79(m,2H),2.35(s,3H),2.67(m,1H),3.05(t,2H),3.75(d,2H),4.30(q,2H),6.72(d,1H),7.05(d,1H),7.15(m,2H),7.34(o,1H),7.73(t,1H),9.00(brs,1H),10.75(brs,1H).HRMS(阳离子电喷)：462.206(M+H)+。
                          实施例37N-羟基-4-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]四氢吡喃-4-甲酰
                             胺
采用实施例19的方法，由制备93的标题化合物得到无色固体(68％)，熔点191-193℃，不同的是将残余物从甲醇中结晶。
                                     δ(DMSOd6):1.93(m,2H),2.40(d,2H),2.55(m,2H),3.20(t,2H),3.48(m,2H),3.85(m,2H),4.00(m,2H),6.11(brs,1H),7.35(t,1H),7.44(m,2H),7.52(d,2H),7.65(m,4H),9.22(brs,1H),11.05(brs,1H).LRMS(APCl):443(M+H)+.
                          实施例38N-羟基-4-{4-[4-(4-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}
                      四氢吡喃-4-甲酰胺
采用实施例19的方法，由制备95的标题化合物得到无色固体(36％)，熔点159-161℃，不同的是将残余物从二氯甲烷-二异丙基醚中结晶。δ(DMSOd6):1.35(t,3H),1.94(m,2H),2.22(s,3H),2.38(d,2H),2.50(brs,2H),3.20(t,2H),3.50(brs,2H),3.87(dd,2H),3.98(brs,2H),4.04(q,2H),6.15(brs,1H),6.96(d,2H),7.13(d,1H),7.22(d,2H),7.28(d,1H),7.33(s,1H),9.20(brs,1H),11.05(brs,1H).LRMS(热喷)：515(M+NH4)+。
                          实施例39N-羟基-2-{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                          基}乙酰胺
采用实施例17的方法，由制备97的标题化合物得到无色固体(63％)，熔点174-176℃(从甲醇-二异丙基醚中结晶)。实测值：C,60.35；H,5.75；N,6.70。C21H24N2O5S的理论值：C,60.56；H,5.81；N,6.73％。
                            δ(DMSOd6):2.22(s,3H),2.60(m,2H),3.47(t,2H),3.93(s,2H),3.97(s,2H),4.53(d,2H),5.19(t,1H exchangeable),6.20(brs,1H),7.15-7.42(m,7H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(APCl):417(M+H)+.
                          实施例40N-羟基-2-甲基-2-{4-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺
                    酰基}丙酰胺
采用实施例19的方法，由制备100的标题化合物得到无色固体(51％)，熔点158-160℃。
                                                     δ(DMSOd6):1.50(s,6H),2.32(s,3H),2.57(m,2H),3.53(m,2H),4.03(m,2H),6.23(brs,1H),7.34-7.48(m,3H),7.63(t,1H),7.79(t,1H),8.04(t,2H),8.37(s,1H),8.91(s,1H),9.04(brs,1H),10.8(brs,1H).LRMS(APCl):466(M+H)+.
                          实施例41N-羟基-2-{4-[3-甲基-4-(3-甲硫基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}
                           乙酰胺
采用实施例1的方法，由制备102的标题化合物得到无色固体(17％)。
                                          δ(DMSOd6):2.23(s,3H),2.49(s,3H),2.60(m,2H),3.47(t,2H),3.91(s,2H),3.97(s,2H),6.22(brs,1H),7.08(d,1H),7.17(m,2H),7.24(d,1H),7.34(m,3H),9.22(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(APCl):432(M)+.
                          实施例42N-羟基-2-{4-[4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺
                         酰基}乙酰胺
采用实施例17的方法，由制备104的标题化合物得到无色固体(28％)，熔点151-153℃(从乙酸乙酯-二异丙基醚中结晶)。实测值：C,60.16；H,6.00；N,6.28。C22H26N2O5S的理论值：C,60.11；H,6.19；N,6.37％。
                                                 δ(DMSOd6):2.2(s,3H),2.60(m,2H),3.30(s,3H),3.47(t,2H),3.93(s,2H),3.97(s,2H),4.04(s,2H),6.20(brs,1H),7.17(d,1H),7.21-7.42(m,6H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(热喷)：432(M+H)+。
                          实施例43N-羟基-2-{4-[4-(3-[2-甲氧基乙氧基]苯基-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-
                       基磺酰基]乙酰胺
采用实施例17的方法，由制备107的标题化合物得到无色固体(64％)，熔点158-160℃(从乙酸乙酯中结晶)。实测值：C,59.78；H,6.10；N,6.01。C23H28N2O6S的理论值：C,59.98；H,6.13；N,6.08％。
                     δ(DMSOd6):2.24(s,3H),2.60(m,2H),3.30(s,3H),3.47(t,2H),3.66(m,2H),3.92(s,2H),3.97(m,2H),4.12(t,2H),6.20(brs,1H),6.89(m,3H),7.18(d,1H),7.34(m,3H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(热喷)：460(M)+。
                          实施例44N-羟基-2-{4-[4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-
                      基磺酰基}乙酰胺
采用实施例17的方法，由制备112的标题化合物得到无色固体(56％)，熔点158-162℃。实测值：C,57.01；H,5.47；N,5.26。C22H26N2O5S·0.60CH2Cl2的理论值：C,56.61；H,5.30；N,5.84％。
   δ(DMSOd6):2.23(s,3H),2.58(m,2H),3.20(t,2H),3.44(t,2H),3.92(s,2H),3.96(s,2H),4.55(t,2H),6.20(brs,1H),6.78(d,1H),7.01(d,1H),7.12(d,1H),7.17(s,1H),7.27(d,1H),7.33(s,1H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(APCl):428(M+H)+.
                          实施例45N-羟基-2-{4-[3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                      基}乙酰胺
采用实施例17的方法，由制备116的标题化合物得到无色固体(50％)，熔点168-170℃(从二异丙基醚中结晶)，不同的是在反应中用四氢呋喃作为共溶剂。实测值：C,54.96；H,4.73；N,5.97。C21H21F3N2O4S·0.25H2O的理论值：C,54.96；H,4.72；N,6.10％。
                            δ(DMSOd6):2.24(s,3H),2.60(m,2H),3.47(t,2H),3.93(s,2H),3.97(m,2H),6.22(brs,1H),7.23(d,1H),7.36(d,1H),7.41(s,1H),7.68(m,4H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(APCl):455(M+H)+.
                          实施例46
     N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基磺酰基]乙酰胺
采用实施例17的方法，由制备119的标题化合物得到无色固体(13％)，熔点176-179℃，不同的是在反应中用二氯甲烷作为共溶剂。实测值：C,57.92；H,5.62；N,6.97。C19H22N2O5S·0.20H2O的理论值：C,57.91；H,5.73；N,7.11％。δ(DMSOd6):1.63(m,2H),1.84(m,2H),2.63(m,1H),2.98(t,2H),3.69(m,2H),3.85(s,2H),6.96(m,4H),7.10(t,1H),7.27(d,2H),7.36(t,2H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(热喷)：392(M+H)+。
                          实施例47N-羟基-2-{4-[4-(3-[2-甲氧基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰
                     基}-2-甲基丙酰胺
采用实施例19的方法，由制备122的标题化合物得到无色固体(42％)，熔点155-156℃，不同的是用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱剂经闪式色谱纯化残余物，然后从二氯甲烷-二异丙基醚中结晶。
                         δ(DMSOd6):1.50(s,6H),1.60(m,2H),1.80(m,2H),2.20(s,3H),2.65(m,1H),3.05(t,2H),3.30(s,3H),3.62(t,2H),3.74(d,2H),4.10(t,2H),6.80-6.92(m,3H),7.10-7.17(m,3H),7.30(t,1H),9.02(brs,1H),10.7(brs,1H).LRMS(电喷)：513(M+Na)+。
                          实施例48N-羟基-4-甲氧基-2(R,S)-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺
                         酰基]丁酰胺
采用实施例19的方法，由制备124的标题化合物得到无色固体(39％)，熔点135-136℃，不同的是用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱剂经闪式色谱纯化残余物，然后从二异丙基醚中结晶。δ(DMSOd6):2.10(m,2H),2.23(s,3H),2.57(m,2H),3.20(s,4H),3.36(m,1H),3.48(m,2H),3.87(dd,1H),3.98(m,2H),6.20(brs,1H),7.16(d,1H),7.32(m,5H),7.43(m,2H),9.22(brs,1H),10.95(brs,1H).LRMS(热喷)：444(M)+。
                          实施例49N-羟基-4-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]四氢吡喃
                          -4-甲酰胺
采用实施例38的方法，由制备126的标题化合物得到无色固体(91％)，熔点188-190℃。实测值：C,61.89；H,6.15；N,5.94。C24H28N2O5S·0.50H2O的理论值：C,61.91；H,6.28；N,6.02％。
   δ(DMSOd6):1.95(m,2H),2.22(s,3H),2.39(d,2H),2.50(m,2H),3.20(t,2H),3.48(brs,2H),3.87(dd,2H),4.00(brs,2H),6.17(brs,1H),7.16(d,1H),7.31(m,5H),7.42(m,2H).9.22(brs,1H),11.05(brs,1H).LRMS(APCl):457(M+H)+.
                          实施例50N-羟基-2-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2,3-二氢化
                     茚-2-甲酰胺
采用实施例19的方法，由制备130的标题化合物得到无色固体(63％)，熔点199-202℃，不同的是将残余物从二异丙基醚中结晶。实测值：C,66.25；H,6.18；N,5.18。C29H32N2O5S·0.30H2O的理论值：C,61.21；H,6.25；N,5.33％。δ(DMSOd6):1.55(m,2H),1.76(m,2H),2.20(s,3H),2.54(m,1H),2.89(t,2H),3.48(m,2H),3.77(m,7H),6.87(m,3H),7.07-7.35(m,8H),9.10(brs,1H),11.05(brs,1H).
                          实施例51N-羟基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环丁烷甲酰
                             胺
采用实施例50的方法，由制备132的标题化合物得到无色固体(52％)，熔点157-160℃。实测值：C,62.79；H,6.60；N,5.93。C24H30N2O5S的理论值：C,62.86；H,6.59；N,6.11％。δ(DMSOd6):1.60(m,2H),1.78(m,3H),1.93(m,1H),2.20(s,3H),2.57(m,5H),2.97(t,2H),3.72(m,2H),3.77(s,3H),6.87(m,3H),7.11(s,2H), 7.15(s,1H),7.36(t,1H),9.10(brs,1H),10.92(brs,1H).LRMS(热喷)：459(M+H)+。
                          实施例52N-羟基-4-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-1-甲基哌
                         啶-4-甲酰胺
采用实施例19的方法，由制备134的标题化合物得到无色固体(13％)，不同的是用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液(90∶10∶1)作为洗脱剂经闪式色谱纯化残余物。
                                                δ(CDCl3):1.79(m,2H),1.90(m,2H),2.16(m,2H),2.27(s,3H),2.30(s,3H),2.33(m,4H),2.64(m,1H),2.91(brd,2H),3.10(t,2H),3.83(s,3H),3.91(m,2H), 6.88(m,3H),7.08(m,2H),7.18(d,1H),7.30(t,1H).LRMS(热喷)：502(M+H)+。
                          实施例53N-羟基-3-苯基-2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丙酰
                             胺
采用实施例19的方法，由制备136的标题化合物得到无色固体(31％)，熔点202-205℃，不同的是用二氯甲烷研制残余物。实测值：C,66.05；H,5.82；N,6.15。C26H26N2O4S·0.50H2O的理论值：C,66.22；H,5.77；N,5.94％。δ(DMSOd6):2.60(m,2H),3.15(m,2H),3.57(m,2H),4.03(m,3H),6.07(brs,1H),7.16-7.36(m,6H),7.45(m,2H),7.57(m,2H),7.65(m,4H),9.17(brs,1H),10.70(brs,1H).LRMS(APCl):463(M+H)+.
                          实施例54N-羟基-2-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]-2,3-二氢化茚-2-
                           甲酰胺
采用实施例19的方法，由制备138的标题化合物得到无色固体(27％)，熔点159-161℃，不同的是用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂经闪式色谱纯化残余物，然后用二异丙基醚研制。
        δ(DMSOd6):2.55(m,2H),3.41(m,2H),3.53(d,2H),3.77(d,2H),3.96(m,2H),6.18(brs,1H),7.16(m,2H),7.23(m,2H),7.34-7.53(m,5H),7.65(m,4H),9.15(brs,1H),11.10(brs,1H).LRMS(APCl):463(M+H)+.
                          实施例55N-羟基-2-{4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}
                       乙酰胺
采用实施例17的方法，由制备142的标题化合物得到无色固体(60％)，熔点181-183℃(从乙醚中结晶)，不同的是在反应中用四氢呋喃作为共溶剂。实测值：C,54.65；H,4.61；N,6.13。C20H20ClFN2O4S的理论值：C,54.73；H,4.59；N,6.38％。
            δ(DMSOd6):2.24(s,3H),2.60(m,2H),3.47(t,2H),3.90(s,2H),3.97(m,2H),6.22(brs,1H),7.20(d,1H),7.30-7.40(m,3H),7.45(t,1H),7.56(m,1H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(APCl):439(M+H)+.
                          实施例56N-羟基-2-{4-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡
                    啶-1-基磺酰基}乙酰胺
采用实施例45的方法，由制备146的标题化合物得到无色固体(69％)，熔点165-167℃。实测值：C,58.60；H,5.10；N,6.01。C21H22N2O6S的理论值：C,58.59；H,5.15；N,6.51％。δ(DMSOd6):2.22(s,3H),2.59(m,2H),3.46(t,2H),3.90(s,2H),3.96(m,2H),6.04(s,2H),6.20(brs,1H),6.76(d,1H),6.89(s,1H),6.95(d,1H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.35(s,1H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(APCl):431(M+H)+.
                          实施例57N-羟基-2-{4-[4-(2-氟苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙
                            酰胺
采用实施例17的方法，由制备150的标题化合物得到无色固体(32％)，熔点160-163℃，不同的是在反应中用四氢呋喃作为共溶剂。
                                                 δ(DMSOd6):2.12(s,3H),2.60(m,2H),3.48(t,2H),3.84(s,2H),3.98(m,2H),6.21(brs,1H),7.17(d,1H),7.23-7.35(m,4H),7.40(s,1H),7.42(m,1H).LRMS(APCl):405(M+H)+.
                          实施例58N-羟基-2-{4-[4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺
                         酰基}乙酰胺
采用实施例57的方法，由制备151的标题化合物得到无色固体(61％)，熔点172-174℃。实测值：C,59.36；H,6.08；N,5.87。C22H26N2O6S的理论值：C,59.18；H,5.87；N,6.27％。δ(DMSOd6):2.25(s,3H),2.60(m,2H),3.48(t,2H),3.75(s,3H),3.78(s,3H),3.90(s,2H),3.96(m,2H),6.19(brs,1H),6.82(d,1H),6.88(s,1H),7.00(d,1H),7.19(d,1H),7.29(d,1H),7.36(s,1H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(APCl):447(M+H)+.
                          实施例59N-羟基-2-{4-[4-(茚-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酰
                             胺
采用实施例17的方法，由制备152的标题化合物得到无色固体(58％)，熔点149-152℃。δ(DMSOd6):2.03(m,2H),2.22(s,3H),2.59(m,2H),2.90(m,4H),3.47(m,2H),3.90(s,2H),3.96(m,2H),6.19(brs,1H),7.05(d,1H),7.15(m,2H),7.23-7.30(m,2H),7.36(s,1H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(APCl):427(M+H)+.
                          实施例60N-羟基-2-{4-[3-甲基-4-(3-三氟甲氧基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺
                         酰基}乙酰胺
采用实施例17的方法，由制备153的标题化合物得到无色固体(13％)，熔点154℃(从二氯甲烷-二异丙基醚中结晶)。
                              δ(DMSOd6):2.23(s,3H),2.59(m,2H),3.47(t,2H),3.90(s,2H),3.96(m,2H),6.22(brs,1H),7.20(d,1H),7.30-7.40(m,5H),7.58(t,1H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(热喷)：488(M+NH4)+。
                          实施例61N-羟基-2-[4-(4-苯基-3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酰
                             胺
采用实施例17的方法，由制备157的标题化合物得到无色固体(43％)，熔点143-145℃。实测值：C,54.63；H,4.35；N,5.90。C20H19F3N2O4S的理论值：C,54.54；H,4.35；N,6.36％。δ(DMSOd6):2.66(m,2H),3.50(m,2H),3.93(s,2H),4.00(m,2H),6.38(brs,1H),7.30(m,2H),7.35-7.47(m,4H),7.79(d,1H),7.82(s,1H),9.20(brs,1H),10.80(brs,1H).LRMS(热喷)：458(M+NH4)+。
                          实施例62N-羟基-2-{4-[4-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基苯基]哌
                  啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺
采用实施例19的方法，由制备161的标题化合物得到无色固体(52％)，熔点184-186℃。
                                                     δ(DMSOd6):1.47(s,6H),1.60(m,2H),1.65(s,6H),1.78(m,2H),2.20(s,3H),2.65(m,1H),3.04(m,2H),3.73(m,2H),6.68(d,1H),6.77(s,1H),6.83(d,1H),7.07(s,2H),7.12(s,1H),9.00(brs,1H),10.75(brs,1H).LRMS(APCl):489(M+H)+.
                          实施例63N-羟基-2-{4-[4-(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰
                   基}-2-甲基丙酰胺
采用实施例19的方法，由制备165的标题化合物得到无色固体(22％)，熔点213-215℃。
                                                     δ(DMSOd6):1.48(s,6H),1.62(m,2H),1.80(m,2H),2.20(s,3H),2.52(s,3H),2.67(m,1H),3.08(t,2H),3.73(s,3H),3.75(m,2H),7.08-7.15(m,4H),7.39(s,1H),7.47(d,1H),9.00(brs,1H),11.75(brs,1H).LRMS(热喷)：485(M+H)+。
                          实施例64N-羟基-2-{4-[4-(3-氰基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰
                             胺
向搅拌着的制备168的标题化合物(70毫克，0.13毫摩尔)在甲醇(2毫升)的溶液中加入载有钯的硫酸钡(5％,10毫克)，然后在345kPa(50psi)压力下将反应混合物氢化约20小时。再加入一份载有钯的硫酸钡(5％,10毫克)并继续氢化4天。过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(13毫克，23％)，为无色非晶形固体。
  δ(CDCl3):1.63(s,6H),1.63-1.95(m,4H),2.26(s,3H),2.67(m,1H),3.10(m,2H),3.96(m,2H),7.04-7.20(m,3H),7.50-7.70(m,4H)IR(KBr)2240cm-1(氰基)。
                          实施例65N-羟基-2-{4-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲
                          基丙酰胺
采用实施例19的方法，由制备172的标题化合物得到无色泡沫体(62％)，不同的是用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)作为洗脱剂经闪式色谱纯化残余物。
   δ(DMSOd6):1.32(t,3H),1.48(s,6H),1.61(m,2H),1.79(m,2H),2.21(s,3H),2.67(m,1H),3.05(t,2H),3.75(d,2H),4.13(q,2H),7.15-7.20(m,3H),7.30(s,1H),8.10(s,1H),8.23(s,1H),8.98(brs,1H),10.75(brs,1H).LRMS(热喷)：462(M+H)+。
                          实施例66N-羟基-2-{4-[4-(3-[2-羟基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-
                         甲基丙酰胺
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备178的标题化合物(530毫克，0.76毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.20毫升，0.9毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐(510毫克，1.15毫摩尔)。15分钟后，加入盐酸羟胺(188毫克，2.2毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.6毫升，2.7毫摩尔)，并搅拌反应混合物约16小时，然后将其在乙酸乙酯和磷酸盐水缓冲液(pH7)之间分配。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物溶解在无水四氢呋喃(15毫升)中，加入氟化四正丁基铵(1.4毫升，1.0M的四氢呋喃溶液；1.4毫摩尔)，并在室温搅拌所得溶液1.5小时，然后在乙酸乙酯和磷酸盐水缓冲液(pH7)之间分配。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。然后用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液(90∶10∶1)作洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，之后从甲醇-水中结晶，得到无色固体产物(155毫克，43％)，熔点147-150℃。实测值：C,60.26；H,6.81；N,5.76。C24H32N2O6S的理论值：C,60.48；H,6.77；N,5.88％。
                                             δ(DMSOd6):1.49(s,6H),1.63(m,2H),1.80(m,2H),2.21(s,3H),2.67(m,1H),3.08(t,2H),3.74(m,4H),4.02(t,2H),4.83(t,1H),6.82-6.92(m,3H),7.10(s,2H),7.16(s,1H),7.30(t,1H),9.00(brs,1H),10.75(brs,1H).
                          制备1
          4-羟基-4-(4-苯基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在约-75℃和氮气氛下，用约10分钟，向搅拌着的4-溴联苯(4.66克，20毫摩尔)、无水乙醚(100毫升)和无水四氢呋喃(10毫升)的混合物中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(8毫升，20毫摩尔)。1小时后，以保持反应温度低于-60℃的速度，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.98克，20毫摩尔)在无水四氢呋喃(10毫升)中的溶液。
在约-75℃搅拌反应混合物3小时，并用氯化铵水溶液终止反应，然后分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。残余物从二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(4.29克)，为无色固体，熔点144-146℃。
                                                 δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.78(d,2H),2.06(m,2H),3.28(dd,2H),4.06(m,2H),7.35(t,1H),7.43(m,2H),7.50-7.65(m,6H).LRMS(APCl):354(M+H)+.
                          制备2
              4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
在室温和搅拌下，向制备1的标题化合物(4.2克，11.9毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(20毫升)。3小时后，减压蒸发反应混合物，残余物用1M氢氧化钠水溶液碱化。所得混合物用二氯甲烷萃取，合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到标题化合物(2.79克)，为无色固体。
δ(CDCl3):1.53(s,1H),2.50(m,2H),3.14(t,2H),3.58(m,2H),6.20(brs,1H),7.34(t,1H),7.45(m,4H),7.60(m,4H).LRMS(热喷)：236(M+H)+.
                          制备3
            1-苄基-4-羟基-4-(4-苯基苯基)哌啶
在约-50℃和氮气氛下，在确保反应温度低于-40℃的同时，向搅拌着的4-溴联苯(11.7克，50毫摩尔)在无水四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(39毫升，63毫摩尔)。1小时后，以保持反应温度低于-40℃的速度，加入1-苄基-4-氧代哌啶(10.4克，55毫摩尔)在无水四氢呋喃(30毫升)中的溶液。然后移去冷浴，1小时后，将反应混合物在二氯甲烷(400毫升)和盐水(200毫升)之间分配。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后将残余物从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(13.9克)，为无色固体。δ(DMSOd6):1.80(d,2H),2.52(m,2H),3.24(m,4H),4.33(d,2H),7.28-7.75(m,14H),11.30(brs,1H).
                          制备4
           1-苄基-4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
在迪安-斯榻克分水器中，使制备3的标题化合物(13.8克，40.2毫摩尔)和对甲苯磺酸(15.3克，80.4毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的溶液加热回流，直至完全除去水(约2小时)，然后冷却并用水(200毫升)稀释。所得混合物用浓氨水溶液碱化并用二氯甲烷萃取(4×200毫升)，然后用硫酸镁干燥合并的提取液并减压蒸发，得到标题化合物(10.6克)，为米色固体。
                      δ(CDCl3):2.57(m,2H),2.70(m,2H),3.18(m,2H),3.62(s,2H),6.10(brs,1H),7.20-7.60(m,14H).
                          制备5
                   4-(4-苯基苯基)哌啶
将搅拌着的制备4的标题化合物(5.07克，15.6毫摩尔)、甲酸铵(4克，62毫摩尔)、载有氢氧化钯的碳(500毫克)和甲醇(50毫升)的混合物加热回流4.5小时，使其冷却并过滤。减压蒸发滤液，残余物在2M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机相并与水相的二氯甲烷提取液(3×100毫升)合并，然后用硫酸镁干燥合并的有机相并减压蒸发，得到标题化合物(3.5克)，为米色固体，熔点104-107℃。
  δ(CDCl3):1.50(brs,1H),1.63(m,2H),1.83(m,2H),2.62(m,1H),2.75(m,2H),3.19(d,2H),7.25(m,3H),7.40(m,2H),7.53(m,4H).
                          制备6
      4-羟基-4-(3-甲基-4-苯基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备1的方法，由4-溴-2-甲基联苯(J.Amer.Chem.Soc.,1926,48,1372)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯得到无色固体(60％)，熔点142-144℃。
                                       δ(CDCl3):1.48(s,9H),1.78(m,2H),2.04(m,2H),2.30(s,3H),3.28(m,2H),4.05(m,2H),7.20-7.42(m,8H).LRMS(热喷)：468(M+H)+。
                          制备7
          4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备2的方法，由制备6的标题化合物得到无色固体(90％)。
                                         δ(CDCl3):1.85(s,1H),2.28(s,3H),2.50(m,2H),3.14(t,2H),3.57(m,2H),6.18(brs,1H),7.20-7.42(m,8H).LRMS(APCl):250(M+H)+.
                          制备8
   2-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯
在约0℃和搅拌下，向制备2的标题化合物(470毫克，2毫摩尔)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.3毫升，2毫摩尔)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液中滴加氯磺酰基乙酸甲酯(0.35克，2毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液，移去冷浴，在室温搅拌反应混合物4小时，然后用二氯甲烷稀释。所得混合物用0.1M盐酸洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。残余物经闪式色谱纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，然后从二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(250毫克)，为无色固体，熔点182-183℃。实测值：C,64,32；H,5.59；N,3.77。C20H21NO4S的理论值：C,64.66；H,5.70；N,3.77％。
     δ(CDCl3):2.66(m,2H),3.62(t,2H),3.78(s,3H),3.99(s,2H),4.08(m,2H),6.08(brs,1H),7.32(m,1H),7.38-7.44(m,4H),7.53-7.60(m,4H)。LRMS(APCl):372(M+H)+.
                         制备9
2-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯
采用制备8的方法，由制备7的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯得到无色固体(30％)，熔点104-105℃。实测值：C,65.18；H,6.03；N,3.59。C21H23NO4S的理论值：C,65.43；H,6.01；N,3.63％。
                           δ(CDCl3):2.28(s,3H),2.68(m,2H),3.64(t,2H),3.81(s,3H),4.02(s,2H),4.10(m,2H),6.08(brs,1H),7.20-7.47(m,8H).LRMS(热喷)：386(M+H)+。
                          制备10
        2-[4-(4-苯基苯基)哌啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯
采用制备8的方法，由制备5的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯得到无色固体(27％)，熔点169-170℃。实测值：C,63.99；H,6.18；N,3.69。C20H23NO4S的理论值：C,64.32；H,6.21；N,3.75％。
                           δ(CDCl3):1.83(m,2H),1.95(m,2H),2.68(m,1H),3.00 (t,2H),3.80(s,3H),3.95(s,2H),3.97(m,2H),7.20-7.35(m,3H),7.40(t,2H),7.50-7.60(m.4H).
                          制备11
       2-(4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基)乙酸甲酯
采用制备8的方法，由4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶和氯磺酰基乙酸甲酯得到无色固体(20％)，熔点93-94℃。实测值：C,56.86；H,5.79；N,4.76。C14H17NO4S的理论值：C,56.93；H,5.80；N,4.74％。
                           δ(CDCl3):2.62(m,2H),3.60(t,2H),3.78(s,3H),3.99(s,2H),4.05(m,2H),6.00(brs,1H),7.22-7.35(m,5H).
                          制备12
           2-(4-苯基哌啶-1-基磺酰基)乙酸甲酯
采用制备8的方法，由4-苯基哌啶和氯磺酰基乙酸甲酯得到无色固体(35％)，熔点98-100℃。实测值：C,56.43；H,6.41；N,4.64。C14H19NO4S的理论值：C,56.55；H,6.44；N,4.71％。
           δ(CDCl3):1.80(m,2H),1.90(m,2H),2.60(m,1H),2.97(m,2H),3.80(s,3H),3.92(s,2H),3.93(m,2H),7.15-7.33(m,5H).
                          制备13
            2-(4-苄基哌啶-1-基磺酰基)乙酸甲酯
采用制备8的方法，由4-苄基哌啶和氯磺酰基乙酸甲酯得到非晶形固体(24％)，不同的是用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-95∶5)梯度洗脱进行色谱纯化。
                          δ(CDCl3):1.30(m,2H),1.62(m,1H),1.70(m,2H),2.54(d,2H),2.78(t,2H),3.73(s,3H),3.76(m,2H),3.88(s,2H),7,08(d,2H),7.17(t,1H),7.24(m,2H).LRMS(APCl):312(M+H)+.
                          制备142(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-烯酸甲酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备8的标题化合物(180毫克，0.48毫摩尔)在无水四氢呋喃(1毫升)和无水二甲基甲酰胺(1毫升)的混合物中的溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(21毫克，0.53毫摩尔)。30分钟后，加入烯丙基溴(0.05毫升，0.53毫摩尔)，并继续搅拌2小时，然后使所得混合物在乙酸乙酯和磷酸盐水缓冲液(pH7)之间分配。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用二异丙基醚研制残余物，得到标题化合物(170毫克)，为无色固体(30％)。
                                δ(CDCl3):2.60-2.85(m,4H),3.55-3.77(m,2H),3.79(s,3H),4.03(dd,1H),4.12(m,2H),5.10-5.22(m,2H),5.74(m,1H),6.08(brs,1H),7.36(m,1H),7.43(m,4H),7.60(m,4H).LRMS(APCl):411(M+H)+.
                          制备15
2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-烯酸
向搅拌着的制备14的标题化合物(160毫克，0.39毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.2毫升，1.2毫摩尔)。在50℃加热所得溶液3小时，然后减压蒸发，并使残余物溶解在水中。该水溶液用浓盐酸酸化，所得乳液用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后经闪式色谱纯化残余物，用乙酸乙酯∶甲醇∶冰醋酸(100∶0∶0-97∶3∶0-96∶3∶1)梯度洗脱，然后用己烷研制，得到标题化合物(90毫克)，为无色、非晶形固体。
                                                        δ(CDCl3):2.60-2.87(m,4H),3.60-3.72(m,2H),4.05(dd,1H),4.12(s,2H),5.10-5.23(m,2H),5.79(m,1H),6.06(brs,1H),7.30-7.43(m,5H),7.50-7.60(m,4H).LRMS(热喷)：415(M+NH4)+。
                          制备162(R,S)-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-烯酸甲
                            酯
采用制备14的方法，由制备9的标题化合物和烯丙基溴得到固体(67％)，不同的是用己烷∶乙酸乙酯(100∶0-80∶2)梯度洗脱进行闪式色谱纯化。
                         δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.68(m,2H),2.85(m,2H),3.56(m,1H),3.70(m,1H),3.80(s,3H),4.03(dd,1H),4.10(m,2H),5.10-5.22(m,2H),5.73(m,1H),6.06(brs,H),7.20-7.45(m,8H).LRMS(热喷)：426(M+H)+。
                          制备172(R,S)-4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-烯酸
采用制备15的方法，由制备16的标题化合物得到非晶形固体(46％)。
                                          δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.66(m,2H),2.87(m,2H),3.60(m,1H),3.70(m,1H),4.03(dd,1H),4.12(m,2H),5.13-5.25(m,2H),5.78(m,1H),6.04(brs,1H),7.20-7.43(m,8H).LRMS(热喷)：368(M+H-CO2)+。
                          制备185-苯基-2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊酸甲酯
采用制备14的方法，由制备8的标题化合物和1-溴-3-苯基丙烷得到无色固体(65％)，熔点146-148℃。
             δ(CDCl3):1.70(m,2H),2.15(m,2H),2.64(m,4H),3.52(m,1H),3.63(m,1H),3.79(s,3H),3.98(dd,1H),4.06(m,2H),6.05(m,1H),7.10-7.50(m,10H),7.60(m,4H).LRMS(热喷)：490(M+H)+。
                          制备19
 2-甲基-2-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丙酸
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备8的标题化合物(150毫克，0.4毫摩尔)在无水四氢呋喃(3毫升)和无水二甲基甲酰胺(1毫升)的混合物中的溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(48毫克，1.2毫摩尔)。30分钟后，加入对甲苯磺酸甲酯(220毫克，1.2毫摩尔)，并继续搅拌20小时，然后使所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用2M盐酸酸化，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸(89∶10∶1)作为洗脱剂经闪式色谱纯化残余物，得到淡黄色标题化合物(60毫克)，为非晶形固体。
                                              δ(CDCl3):1.70(s,6H),2.63(m,2H),3.67(m,2H),4.17(m,2H),6.08(brs,1H),7.25-7.70(m,9H).
                          制备201-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]环戊烷甲酸甲酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备9的标题化合物(380毫克，0.99毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(43毫克，1.07毫摩尔)。30分钟后，加入1,4-二碘代丁烷(0.14毫升，1.06毫摩尔)，并继续搅拌18小时，再加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(43毫克，1.07毫摩尔)，并继续搅拌4小时。然后使所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(340毫克)，为非晶形固体。
                                   δ(CDCl3):1.64(m,2H),1.88(m,2H),2.28(s,3H),2.37(m,2H),2.52(m,2H),2.63(m,2H),3.60(t,2H),3.80(s,3H),4.10(m,2H),6.03(brs,1H),7.20-7.43(m,8H).LRMS(热喷)：440(M+H)+。
                          制备21
1-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]环戊烷甲酸
采用制备15的方法，由制备20的标题化合物得到固体(54％)，不同的是用己烷∶乙酸乙酯(75∶25-0∶100)梯度洗脱进行色谱纯化。δ(CDCl3):1.65(m,2H),1.88(m,2H),2.27(s,3H),2.39(m,2H),2.50(m,2H),2.63(m,2H),3.64(t,2H),4.12(m,2H),6.03(brs,1H),7.20-7.43(m,8H).LRMS(热喷)：426(M+H)+。
                          制备22
2-乙基-2-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丁酸甲酯
采用制备8的标题化合物和碘乙烷、以同样摩尔规模实施制备19的方法。然而在此处，没有发生伴随的酯水解作用，因此，所需产物在后处理过程中从有机相中分离出来，并用二氯甲烷作为洗脱剂经闪式色谱纯化，得到标题化合物(125毫克)，为白色非晶形固体。
                                     δ(CDCl3):1.04(t,6H),2.08-2.26(m,4H),2.66(m,2H),3.60(m,2H),3.80(s,3H),4.10(m,2H),6.08(brs,1H),7.35(m,1H),7.43(m,4H),7.60(m,4H).
                          制备23
2-乙基-2-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丁酸
向搅拌着的制备22的标题化合物(120毫克，0.28毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)和甲醇(2毫升)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.5毫升，1.5毫摩尔)。将所得混合物加热回流70小时，使其冷却至室温，用2M盐酸酸化并以二氯甲烷(3×20毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到标题化合物(95毫克)，为淡黄色、非晶形固体。
                    δ(CDCl3):1.10(t,6H),2.10-2.28(m,4H),2.64(m,2H),3.65(m,2H),4.15(m,2H),6.08(brs,1H),7.35(m,1H),7.43(m,4H),7.58(m,4H).
                          制备24
2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]己酸甲酯
采用制备8的标题化合物和正丁基碘，不同的是使用1.0摩尔当量的氢化钠、使用1-甲基吡咯烷-2-酮作为溶剂和70小时的反应时间实施制备14的方法，得到标题化合物(78％)，为无色固体，熔点152-154℃。实测值：C,67.09；H,6.76；N,3.22。C24H29NO4S的理论值：C,67.42；H,6.84；N,3.28％。
             δ(CDCl3):0.90(t,3H),1.30(m,4H),2.05(m,1H),2.15(m,1H),2.60-2.75(m,2H),3.55(m,1H),3.70(m,1H),3.80(s,3H),3.95(dd,1H),4.10(m,2H),6.08(brs,1H),7.35(m,1H),7.43(m,4H),7.58(m,4H).LRMS(热喷)：428(M+H)+。
                          制备25
   2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]己酸
向搅拌着的制备24的标题化合物(220毫克，0.51毫摩尔)在1,4-二氧六环(3毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.5毫升，1.5毫摩尔)。将所得混合物加热回流45分钟，用水稀释，并用浓盐酸酸化，然后收集沉淀并真空干燥，得到标题化合物(200毫克)，为无色结晶固体，熔点180-182℃。实测值：C,65.64；H,6.42；N,3.30。C23H27NO4S·0.5H2O的理论值：C,65.38；H,6.68；N,3.32％。
                            δ(DMSOd6):0.83(t,3H),1.27(m,4H),1.81(m,1H),1.93(m,1H),2.58(m,2H),3.50(m,2H),4.00(m,2H),4.05(dd,1H),6.22(brs,1H),7.33(m,1H),7.43(m,2H),7.52(m,2H),7.64(m,4H),13.30(brs,1H).LRMS(热喷)：387(M+NH4-CO2)+。
                          制备264-甲基-2(R,S-)4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊4-烯酸甲
                            酯
采用制备14的方法，由制备8的标题化合物和3-溴-2-甲基丙-1-烯，经过从二异丙基醚中结晶后，得到固体(79％)，熔点149-151℃。
                                              δ(CDCl3):1.77(s,3H),2.60-2.75(m,3H),2.80(dd,1H),3.57(m,1H),3.70(m,1H),3.78(s,3H),4.10(m,2H),4.18(dd,1H),4.75(s,1H),4.82(s,1H),6.10(brs,1H),7.35(m,1H),7.44(m,4H),7.60(m,4H).LRMS(热喷)：426(M+H)+。
                          制备274-甲基-2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-
                           烯酸
采用制备15的方法，由制备26的标题化合物得到无色固体(94％)，熔点153-155℃。
                                                       δ(CDCl3):1.79(s,3H),2.65(m,2H),2.75(dd,1H),2.90(dd,1H),3.60(m,1H),3.70(m,1H),4.13(m,2H),4.20(dd,1H),4.80(s,1H),4.88(s,1H),6.08(s,1H),7.35(m,1H),7.44(m,4H),7.60(m,4H).LRMS(热喷)：368(M+H-CO2)+。
                          制备282(R,S)-甲基-2-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-
                         烯酸甲酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备9的标题化合物(600毫克，1.56毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(70毫克，1.75毫摩尔)。20分钟后，加入烯丙基溴(0.145毫升，1.72毫摩尔)，并继续搅拌2小时，然后再加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(70毫克，1.75毫摩尔)，20分钟后加入碘甲烷(0.11毫升，1.72毫摩尔)。将反应混合物继续搅拌20小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用己烷∶乙酸乙酯(92.5∶7.5)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(263毫克)，为无色胶。
                                                      δ(CDCl3):1.62(s,3H),2.30(s,3H),2.59(m,1H),2.66(m,2H),3.14(m,1H),3.62(m,2H),3.80(s,3H),4.10(m,2H),5.20(m,2H),5.62(m,1H),6.08(brs,1H),7.20-7.44(m,8H).LRMS(热喷)：440(M+H)+。
                          制备292(R,S)-甲基-2-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]戊-4-
                           烯酸
采用制备15的方法，由制备28的标题化合物得到无色胶(90％)，不同的是反应24小时。
              δ(CDCl3):1.63(s,3H),2.30(s,3H),2.62(m,3H),3.13(m,1H),3.68(m,2H),4.18(m,2H),5.22(m,2H),5.70(m,1H),6.07(brs,1H),7.17-7.45(m,8H).LRMS(热喷)：382(M+H-CO2)+,426(M+H)+。
                          制备30
          1-二苯甲基-3-(4-苯基苯氧基)氮杂环丁烷
在搅拌下，向1-二苯甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(J.Org.Chem.,1972,37,3953；5克，15.8毫摩尔)、4-苯基酚(2.95克，17.4毫摩尔)和无水二甲基甲酰胺(65毫升)的混合物中加入碳酸钾(2.39克，17.4毫摩尔)，然后所得混合物加热回流4小时，使其冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.32克)，为无色非晶形固体。
                                         δ(CDCl3):3.17(dd,2H),3.75(dd,2H),4.43(s,2H),4.83(m,1H),6.81(d,1H),7.16-7.55(m,17H).LRMS(热喷)：392(M+H)+。
                          制备31
                 3-(4-苯基苯氧基)氮杂环丁烷
将搅拌着的制备30的标题化合物(1.03克，2.63毫摩尔)、载有10％氢氧化钯的活性炭(100毫克)、乙醇(100毫升)、乙酸乙酯(20毫升)和冰醋酸(10毫升)的混合物在345kPa(50psi)压力和50℃温度下氢化20小时，然后过滤。用乙醇洗涤滤垫，将合并的洗液和滤液减压蒸发，然后用2M氢氧化钠水溶液使残余物碱化。该混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥合并的提取液并减压蒸发，得到含有1摩尔当量二苯基甲烷*(456毫克)的标题化合物，为无色非晶形固体。
                          δ(CDCl3):1.75(brs,1H),3.83(m,2H),3.94(m,2H),3.98(s,2H)*,6.82(d,2H),7.20-7.55(m,17H)*.LRMS(热喷)：226(M+H)+。
                          制备32
    2-[3-(4-苯基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基磺酰基]乙酸甲酯
采用制备8的方法，由制备31的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到无色非晶形固体(22％)。
                    δ(CDCl3):3.81(s,3H),4.07(s,2H),4.23(dd,2H),4.42(dd,2H),4.98(m,1H),6.80(d,2H),7.34(m,1H),7.42(m,2H),7.54(m,4H).LRMS(APCl):362(M+H)+.
                          制备33
        4-(4-溴-3-甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯A．在约-75℃和氮气氛下，用约10分钟，向搅拌着的2,5-二溴甲苯(2.35克，9.4毫摩尔)在无水乙醚(50毫升)中的混合物中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(3.8毫升，9.4毫摩尔)。1小时后，以保持反应温度低于-60℃的速度，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7克，8.5毫摩尔)在无水四氢呋喃(5毫升)中的溶液。
在约-75℃搅拌反应混合物1小时，使其温热至约0℃，并用氯化铵水溶液终止反应。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用乙醚∶己烷(50∶50)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到两种异构体产物。
分离极性较小的异构体(0.6克，20％)，为无色泡沫，经测定为4-(4-溴-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
       δ(CDCl3):1.46(s,9H),1.55(s,1H),1.82-2.03(m,4H),2.58(s,3H),3.23(m,2H),4.01(m,2H),7.20-7.33(m,3H).LRMS(热喷)：369/371(M+H)+。
以标题化合物：4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的4∶1混合物(2.15克)收集极性较大的异构体，将其中一部分从二异丙基醚中结晶，得到纯的标题化合物(570毫克)，为无色固体，熔点102-103℃。实测值：C,55.14；H,6.58；N,3.76。C17H24BrNO3的理论值：C,55.14；H,6.53；N,3.78％。
                                      δ(CDCl3):1.48(s,9H),1.51(s,1H),1.70(d,2H),1.96(m,2H),2.40(s,3H),3.22(t,2H),4.02(m,2H),7.15(dd,1H),7.36(d,1H),7.50(d,1H).LRMS(热喷)：369/371(M+H)+。B．在约-75℃和氮气氛下，用约10分钟，向搅拌着的2-溴-5-碘甲苯(28克，94毫摩尔)在无水乙醚(500毫升)中的混合物中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(38毫升，94毫摩尔)。15分钟后，以保持反应温度低于-60℃的速度，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(17克，85毫摩尔)在无水四氢呋喃(50毫升)中的溶液。
在约-75℃搅拌反应混合物1小时，使其温热至约0℃，并用氯化铵水溶液终止反应。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物溶解在戊烷中，使所得溶液冷却至0℃，此时标题化合物结晶出来。收集并干燥所得结晶，得到无色固体(20.1克，64％)，经测定与制备33A所得产物相同。
                          制备34
           4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备33的方法，由1,4-二溴苯和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到非晶形固体(74％)。δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.69(m,2H),1.95(m,2H),3.22(t,2H),4.02(m,2H),7.34(d,2H),7.47(d,2H).LRMS(热喷)：357((M+H)+。
                          制备35
            4-(4-溴-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
在室温和搅拌下，向制备33的标题化合物(20克)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(100毫升)。18小时后，减压蒸发反应混合物，残余物用2M氢氧化钠水溶液碱化至pH＞12。所得混合物用乙醚萃取，合并的提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到标题化合物(13.6克)，为低熔点固体。
   δ(CDCl3):1.60(brs,1H),2.40(m,5H),3.10(t,2H),3.52(m,2H),6.10(brs,1H),7.05(dd,1H),7.22(d,1H),7.46(d,1H).LRMS(热喷)：251/253(M+H)+。
                          制备36
              4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备35的方法，由制备34的标题化合物和三氟乙酸，得到固体(87％)，熔点76-78℃。δ(CDCl3):2.43(m,2H),3.12(t,2H),3.53(m,2H),6.13(s,1H),7.25(d,2H),7.44(d,2H).LRMS(热喷)：239(M+H)+。
                          制备37
2-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备35的标题化合物(2克，7.9毫摩尔)在无水四氢呋喃(40毫升)中的溶液中加入N,O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺(0.9毫升，4.0毫摩尔)。然后加入氯磺酰基乙酸甲酯(1.64克，9.5毫摩尔)在无水四氢呋喃(15毫升)中的溶液，并在室温搅拌反应混合物18小时。将所得混合物减压蒸发，残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配，然后分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用二氯甲烷作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，然后从二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(1.65克，55％)，为无色固体，熔点110-112℃。实测值：C,46.32；H,4.62；N,3.55。C15H18BrNO4S的理论值：C,46.40；H,4.67；N,3.61％。
                                         δ(CDCl3):2.40(s,3H),2.60(m,2H),3.60(t,2H),3.80(s,3H),4.01(s,2H),4.07(m,2H),6.02(brs,1H),7.02(dd,1H),7.21(d,1H),7.50(d,1H).LRMS(热喷)：404/406(M+NH4)+。
                          制备38
     2-[4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯
采用制备37的方法，由制备36的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到无色固体(32％)，熔点100-102℃。实测值：C,44.95；H,4.26；N,3.65。C14H16BrNO4S的理论值：C,44.93；H,4.31；N,3.74％。
                           δ(DMSOd6):2.47(m,2H),3.46(t,2H),3.70(s,3H),3.94(m,2H),4.37(s,2H),6.03(s,1H),7.40(d,2H),7.55(d,2H).LRMS(热喷)：393(M+NH4)+。
                          制备394-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]-四氢吡喃-4-甲酸甲
                            酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备37的标题化合物(3.6克，9.3毫摩尔)、无水碳酸钾(3.8克，27.8毫摩尔)和无水二甲基亚砜(50毫升)的混合物中加入二-2-碘代乙醚(3.9克，12毫摩尔)。18小时后，将反应混合物在乙醚和水之间分配，然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，然后从二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(3.43克，80％)，为无色固体，熔点128-130℃。实测值：C,49.92；H,5.40；N,2.90。C19H24BrNO5S的理论值：C,49.78；H,5.28；N,3.06％。δ(CDCl3):2.23(m,2H),2.40(s,3H),2.42(m,2H),2.58(m,2H),3.30(m,2H),3.58(m,2H),3.87(s,3H),4.00-4.10(m,4H),6.00(brs,1H),7.02(dd,1H),7.21(d,1H),7.49(d,1H).LRMS(热喷)：477(M+NH4)+。
                          制备402-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备37的标题化合物(5克，12.9毫摩尔)、无水碳酸钾(5.4克，39.1毫摩尔)和无水二甲基亚砜(50毫升)的混合物中加入碘甲烷(2毫升，32.1毫摩尔)。24小时后，将反应混合物在乙醚和水之间分配，然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用乙醚∶戊烷(40∶60.100∶0)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(4.7克，87％)，为无色固体，熔点100-101℃。实测值：C,49.00；H,5.33；N,3.28。C17H22BrNO4S的理论值：C,49.04；H,5.33；N,3.36％。
                                                δ(CDCl3):1.67(s,6H),2.40(s,3H),2.58(m,2H),3.60(t,2H),3.80(s,3H),4.08(m,2H),6.00(brs,1H),7.03(dd,1H),7.21(d,1H),7.49(d,1H).
                          制备412-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲
                        酯
向制备37的标题化合物(776毫克，2毫摩尔)在脱气1,2-二甲氧基乙烷(20毫升)中的溶液中加入3-乙氧基苯基硼酸(430毫克，2.6毫摩尔)、氟化铯(790毫克，5.2毫摩尔)、三邻甲苯基膦(61毫克，0.2毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(91毫克，0.1毫摩尔)，然后在氮气氛下使反应混合物加热回流约3小时。使所得混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相并减压蒸发，然后用二氯甲烷作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，然后从二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(665毫克，78％)，为无色固体，熔点79-81℃。实测值：C,64.40；H,6.37；N,3.17。C23H27NO5S的理论值：C,64.31；H,6.34；N,3.26％。δ(CDCl3):1.43(t,3H),2.31(s,3H),2.70(m,2H),3.63(t,2H),3.82(s,3H),4.03(s,2H),4.10(m,4H),6.08(brs,1H),6.84-6.93(m,3H),7.20-7.37(m,4H).LRMS(热喷)：447(M+NH4)+。
                          制备42
                    4-溴-2-甲氧基联苯
在约50℃和氮气氛下，向搅拌着的4-溴-2-甲氧基苯胺(J.Med.Chem.,1989,32,1936；8.1克，60毫摩尔)和苯(175毫升)的混合物中缓缓加入亚硝酸正戊酯(8.1毫升，60毫摩尔)。添加完成后，将反应混合物加热回流约3小时，然后使其冷却至室温并减压蒸发。残余物与四氢呋喃共沸，然后与乙酸乙酯共沸，并用己烷∶乙酸乙酯(100∶0-95∶5)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化，得到标题化合物(1.66克)，为无色固体，熔点50-52℃。
        δ(CDCl3):3.77(s,3H),7.08(s,1H),7.14(s,2H),7.30(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.41-7.49(m,2H).
                          制备43
       4-羟基-4-(3-甲氧基-4-苯基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在约-75℃和氮气氛下，用约10分钟，向搅拌着的制备42的标题化合物(2.6克，10毫摩尔)在无水四氢呋喃(30毫升)中的溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.4毫升，11毫摩尔)。1小时后，以保持反应温度低于-60℃的速度，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2克，11毫摩尔)在无水四氢呋喃(10毫升)中的溶液。在约-75℃搅拌反应混合物1小时，然后缓缓温热至室温，并用氯化钠水溶液终止反应。然后分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(3.4克)，为无色半固体。
                                   δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.78(m,2H),2.04(m,2H),3.27(m,2H),3.83(s,3H),4.08(m,2H),7.09(d,1H),7.16(s,1H),7.27-7.37(m,2H),7.40(m,2H),7.52(d,2H).
                          制备44
          4-(3-甲氧基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
在室温向搅拌着的制备43的标题化合物(3.4克，11.9毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(20毫升)。72小时后，减压蒸发反应混合物，并用1M氢氧化钠水溶液使残余物碱化。所得混合物用二氯甲烷萃取，然后用水洗涤合并的提取液，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到标题化合物(2.79克)，为淡黄色粘稠的油。
                              δ(CDCl3):1.73(s,1H),2.51(m,2H),3.14(t,2H),3.57(m,2H),3.83(s,3H),6.19(s,1H),7.01(s,1H),7.05(d,2H),7.27-7.37(m,2H),7.40(t,2H),7.52(d,2H).LRMS(热喷)：266(M+H)+。
                          制备452-[4-(3-甲氧基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯
在室温下，向搅拌着的制备44的标题化合物(1.95克，7.3毫摩尔)在无水四氢呋喃(40毫升)中的溶液中滴加N,O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺(1.0毫升，4.4毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后加入氯磺酰基乙酸甲酯(1.5克，8.8毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液。在室温搅拌所得混合物约1.5小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)。该混合物用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，然后用硫酸镁干燥合并的提取液并减压蒸发。用二氯甲烷作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.0克)，为淡黄色固体，熔点92-95℃。实测值：C,62.24；H,5.70；N,3.42。C21H23NO5S的理论值：C,62.82；H,5.77；N,3.49％。
     δ(CDCl3):2.73(m,2H),3.67(t,2H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),4.06(s,2H),4.08(m,2H),6.12(s,1H),6.98(s,1H),7.04(d,2H),7.27-7.37(m,2H),7.44 (t,2H),7.56(d,2H).LRMS(热喷)：402(M)+。
                          制备46
        4-(3-氟-4-苯基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由4-溴-3-氟联苯和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到无色固体(67％)。δ(CDCl3):):1.50(s,9H),1.78(m,2H),2.03(m,2H),3.26(t,2H),4.05(m,2H),7.27-7.51(m,6H),7.57(d,2H).
                          制备47
            4-(3-氟-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备44的方法，由制备46的标题化合物和三氟乙酸，得到无色固体(90％)，熔点79-82℃。
          δ(CDCl3):1.85(s,1H),2.49(m,2H),3.13(t,2H),3.58(m,2H),6.24(brs,1H),7.12-7.27(m,2H),7.35-7.52(m,4H),7.59(d,2H).LRMS(热喷)：253(M)+。
                          制备48
2-[4-(3-氟-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯
采用制备45的方法，由制备47的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到无色固体(38％)。
         δ(DMSOd6):2.60(m,2H),3.47(t,2H),3.68(s,3H),3.96(s,2H),4.37(s,2H),6.33(brs,1H),7.34-7.57(m,8H).LRMS(热喷)：407(M+NH4)+。
                          制备492-[4-(3-甲氧基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲
                            酯
向搅拌着的制备45的标题化合物(0.54克，1.4毫摩尔)、无水碳酸钾(0.56克，4.1毫摩尔)和无水二甲基亚砜(5毫升)的混合物中加入碘甲烷(0.2毫升，3.4毫摩尔)，然后在室温搅拌反应混合物约16小时。将所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到标题化合物(540毫克)，为淡黄色油。δ(CDCl3):1.69(s,6H),2.67(m,2H),3.64(t,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),4.14(m,2H),6.09(s,1H),6.98(s,1H),7.03(d,2H),7.27-7.37(m,2H),7.42(t,2H),7.54(d,2H).LRMS(热喷)：430(M+H)+。
                          制备502-[4-(3-甲氧基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸
向搅拌着的制备49的标题化合物(250毫克，0.58毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.2毫升，1.2毫摩尔)。在50℃加热所得溶液约2小时，然后使其冷却至室温，并倒入乙酸乙酯中。该混合物用2M盐酸洗涤，然后用硫酸镁干燥有机相并减压蒸发，得到标题化合物(210毫克)，为淡黄色半固体。
                                        δ(CDCl3):1.69(s,6H),2.67(m,2H),3.64(t,2H),3.83(s,3H),4.17(m,2H),6.08(s,1H),6.97(s,1H),7.03(d,2H),7.27-7.36(m,2H),7.40(t,2H),7.53(d,2H).LRMS(热喷)：433(M+NH4)+。
                          制备51
             四氟硼酸4-溴-2-甲氧基苯基重氧盐
在-15℃，用1小时，向三氟化硼乙醚合物(27毫升，212毫摩尔)中加入4-溴-2-甲氧基苯胺(J.Med.Chem.,1989,32,1936；17.9克，88.6毫摩尔)在无水乙醚(350毫升)中的溶液。在-15℃搅拌所得混合物约5分钟，然后缓缓加入亚硝酸正丁酯(11.4毫升，106毫摩尔)在无水乙醚(100毫升)中的溶液，保持内部温度在约-15℃。在-15℃再搅拌反应混合物15分钟，然后在4℃搅拌约4小时。加入戊烷，并收集所得沉淀，用戊烷洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(20.1克)，为紫色固体。δ(CD3CN):4.20(s,3H),7.58(d,1H),7.80(s,1H),8.16(d,1H).LRMS(热喷)：301(M)+。
                          制备52
              4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基溴苯
向制备51的标题化合物(8.0克，26.6毫摩尔)、3-乙氧基苯基硼酸(5.3克，31.9毫摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.35克，1.3毫摩尔)的混合物中加入无水1,4-二氧六环(80毫升)，并在室温搅拌反应混合物约16小时。所得混合物用水(100毫升)和乙醚(100毫升)稀释，过滤并用乙醚(2×100毫升)萃取滤液。合并的提取液用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。用戊烷∶乙醚(20∶1)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(6.9克)，为无色固体。
                             δ(CDCl3):1.45(t,3H),3.83(s,3H),4.10(q,2H),6.89(d,1H),7.06(d,2H),7.10-7.24(m,3H),7.27-7.38(m,1H)。LRMS(APCl):308(M+H)+.
                          制备53
4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由制备52的标题化合物和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到无色油(60％)。
            δ(CDCl3):1.44(t,3H),1.50(s,9H),1.79(m,2H),2.03(m,2H),3.27(t,2H),3.83(s,3H),4.06(m,4H),6.86(d,1H),7.08(m,3H),7.15(s,1H),7.31(m,2H).
                          制备54
     4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备44的方法，由制备53的标题化合物和三氟乙酸，得到淡黄色粘稠的油(91％)。δ(CDCl3):1.44(t,3H),2.53(m,2H),3.16(t,2H),3.58(s,2H),3.83(s,3H),4.07(q,2H),6.19(brs,1H),6.86(d,1H),7.00(s,1H),7.07(m,3H),7.31(m,2H).LRMS(热喷)：310(M+H)+。
                          制备552-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸
                           甲酯
采用制备45的方法，由制备54的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到淡黄色半固体(22％)。
         δ(CDCl3):1.43(t,3H),2.69(m,2H),3.65(t,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),4.04(s,2H),4.08(m,4H),6.10(brs,1H),6.87(d,1H),6.96(s,1H),7.02(d,1H),7.09(m,2H),7.31(m,2H).LRMS(热喷)：446(M+H)+。
                          制备562-{4-[4-(3-乙氧基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲酯
向制备38的标题化合物(250毫克，0.7毫摩尔)在1,2-二甲氧基乙烷(8毫升)中的溶液中加入3-乙氧基苯基硼酸(168毫克，1.0毫摩尔)、氟化铯(226毫克，1.5毫摩尔)、三邻甲苯基膦(21毫克，0.07毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(31毫克，0.035毫摩尔)，然后在氮气氛下将反应混合物加热回流约4小时。使反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用己烷-乙醚研制残余物，得到标题化合物(222毫克)，为淡黄色固体，熔点120-122C。实测值：C,64.25；H,6.01；N,2.99。C22H25NO5S的理论值：C,63.60；H,6.06；N,3.37％。
                                                     δ(DMSOd6):1.32(t,3H),2.62(m,2H),3.50(t,2H),3.71(s,3H),3.98(d,2H),4.10(q,2H),4.37(s,2H),6.27(brs,1H),6.91(d,1H),7.18(s,1H),7.22(d,1H),7.36(t,1H),7.52(d,2H),7.66(d,2H).LRMS(热喷)：433(M+NH4)+。
                          制备57
              四氟硼酸4-溴-2-甲基苯基重氮盐
采用制备51的方法，由4-溴-2-甲基苯胺和亚硝酸叔丁酯，得到黄色固体(93％)。δ(CD3CN):2.70(s,3H),7.93(d,1H),8.04(s,1H),8.50(d,1H).
                          制备58
              4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基溴苯
采用制备52的方法，由制备57的标题化合物和3-甲氧基苯基硼酸，得到淡黄色油(25％)。
          δ(CDCl3):2.15(s,3H),3.84(s,3H),6.79-6.94(m,3H),7.09(s,1H),7.33(d.1H),7.37(d,1H),7.43(s,1H).
                          制备59
4-羟基-4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由制备58的标题化合物和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到无色油(63％)。
             δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.79(m,2H),2.04(m,2H),2.19(s,3H),3.27(t,2H),3.83(s,3H),4.06(m,2H),6.85(s,1H),6.90(d,2H),7.26(m,1H),7.34(t,2H),7.38(s,1H).LRMS(热喷)：399(M+H)+。
                          制备60
      4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备44的方法，由制备59的标题化合物和三氟乙酸，得到淡黄色半固体(93％)。δ(CDCl3),2.30(s,3H),2.42(s,2H),3.15(t,2H),3.57(s,2H),3.83(s,3H),6.18(brs,1H),6.90(m,3H),7.16-7.36(m,4H).LRMS(热喷)：280(M+H)+。
                          制备612-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氧吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲
                            酯
在约0℃，向搅拌着的制备60的标题化合物(0.92克，3.3毫摩尔)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.76克，4.9毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中滴加氯磺酰基乙酸甲酯(0.65克，3.7毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液，移去冷浴，在室温搅拌反应混合物4小时，然后用二氯甲烷稀释。所得混合物用0.1M盐酸洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用二氯甲烷作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(250毫克)，为无色固体，熔点83-85℃。
                       δ(CDCl3):2.30(s,3H), 2.69(m,2H),3.66(t,2H),3.85(s,3H),3.86(s,3H),4.03(s,2H),4.11(m,2H),6.09(brs,1H),6.83-6.97(m,3H),7.17-7.35(m,4H).LRMS(热喷)：416(M+H)+。
                          制备62
                      3-乙基苯基硼酸
向搅拌着的3-乙基溴苯(Chem.Pharm.Bull.,1968,16,2456；4.6克，25毫摩尔)在无水四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入正丁基锂(11毫升，2.5M己烷溶液，28毫摩尔)，同时保持内部温度低于-60℃。在约-70℃搅拌该混合物1小时，然后滴加硼酸三甲酯(4.4毫升，38毫摩尔)，同时保持内部温度低于-60℃。在-70℃搅拌反应混合物30分钟，然后缓缓温热至室温。加入2M盐酸，该混合物用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，减压浓缩合并的提取液。将残余物溶解在乙醚(50毫升)中，所得溶液用1M氢氧化钠水溶液(2×30毫升)萃取，并用2M盐酸使水相酸化，然后用乙醚(3×50毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到标题化合物(0.9克，24％)，为白色固体。
                                                      δ(DMSOd6):1.17(t,3H),2.57(q,2H),7.22(t,2H),7.57(t,1H),7.61(s,1H),7.93(s,2H).
                          制备632-{4-[4-(3-乙基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲酯
采用制备41的方法，由制备62和制备37的标题化合物，得到黄色固体(75％)，熔点58-60℃。
         δ(CDCl3):1.27(t,3H),2.50(s,3H),2.68(m,4H),3.64(t,2H),3.82(s,3H),4.03(s,2H),4.10(s,2H),6.08(brs,1H),7.14-7.37(m,7H).LRMS(热喷)：431(M+NH4)+。
                          制备644-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}四氢吡
                      喃-4-甲酸甲酯
采用制备39的方法，由制备61的标题化合物和二-2-碘代乙醚，得到玻璃状的固体(20％)。
                                                      δ(CDCl3):2.20-2.34(m,5H),2.45(m,2H),2.67(m,2H),3.33(t,2H),3.62(m,2H),3.83(s,3H),3.89(s,3H),4.01(m,2H),4.10(m,2H),6.05(brs,1H),6.91(m,3H),7.23-7.36(m,4H).LRMS(APCl):486(M+H)+.
                          制备654-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}四氢吡
                       喃-4-甲酸
采用制备50的方法，由制备64的标题化合物，得到淡黄色固体(93％)。
                                                       δ(CDCl3):2.20-2.33(m,5H),2.43(m,2H),2.65(m,2H),3.43(t,2H),3.67(m,2H),3.82(s,3H),4.04(m,2H),4.14(m,2H),6.04(brs,1H),6.88(m,3H),7.21-7.36(m,4H).
                          制备664-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}四氢吡喃-4-甲酸甲
                            酯
将搅拌着的制备64的标题化合物(315毫克，0.65毫摩尔)、甲酸铵(200毫克，3.2毫摩尔)、10％披钯碳(50毫克)和甲醇(5毫升)的混合物加热回流1.5小时，然后使其冷却并过滤。减压蒸发滤液，残余物在乙醚和水之间分配。有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后将残余物从甲醇中结晶，得到标题化合物(215毫克)，为白色固体，熔点137-139℃。
   δ(CDCl3):1.75-1.94(m,4H),2.19(d,1H),2.22(d,1H),2.27(s,3H),2.43(m,2H),2.66(m,1H),3.07(t,2H),3.32(t,2H),3.83(s,3H),3.90(s,3H),3.96(m,2H),4.00(d,1H),4.02(d,1H),6.87(m,3H),7.08(m,2H),7.19(d,1H),7.32(m,1H).LRMS(APCl):486(M+H)+.
                          制备674-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}四氢吡喃-4-甲酸
采用制备50的方法，由制备66的标题化合物得到白色固体(84％)，熔点225-228℃，不同的是用甲醇(5毫升)和四氢呋喃(10毫升)作为溶剂。实测值：C,63.04；H,6.59；N,2.91。C25H31NO6S的理论值：C,63.40；H,6.60；N,2.96％。δ(DMSOd6):1.60(m,2H),1.80(m,2H),1.93(dt,2H),2.20(s,3H),2.24(m,2H),2.68(m,1H),3.05(t,2H),3.20(t,2H),3.75(s,3H),3.77(m,2H),3.88(d,1H),3.92(d,1H),6.86(m,3H),7.11(m,3H),7.31(m,1H),13.80(brs,1H).LRMS(APCl):474(M)+.
                          制备68
               3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)溴苯
采用制备52的方法，由制备51的标题化合物和3-甲氧基苯基硼酸，得到淡黄色油(78％)。实测值：C,57.77；H,4.51。C14H13BrO2的理论值：C,57.36；H,4.47。δ(CDCl3):3.82(s,3H),3.86(s,3H),6.91(d,1H),7.03-7.39(m,6H).LRMS(热喷)：311(M+NH4)+。
                          制备69
4-羟基-4-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由制备68的标题化合物和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到无色油(67％)。
            δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.79(m,2H),2.06(m,2H),3.28(t,2H),3.83(s,6H),4.06(m,2H),6.88(d,1H),7.08(m,3H),7.14(s,1H),7.32(m,2H).LRMS(热喷)：436(M+Na)+。
                          制备70
    4-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶
在迪安-斯榻克分水器中，使搅拌着的制备69的标题化合物(6.7克，16.2毫摩尔)和对甲苯磺酸(6.17克，32.5毫摩尔)在甲苯(70毫升)中的溶液加热回流，直至完全除去水(约4小时)，然后冷却并用乙酸乙酯(100毫升)稀释。所得混合物用1M氢氧化钠水溶液(3×50毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥有机相并减压蒸发，得到标题化合物(3.3克)，为黄色油。δ(CDCl3):1.80(brs,1H),2.50(m,2H),3.14(t,2H),3.57(m,2H),3.84(s,6H),6.20(brs,1H),6.88(d,1H),6.98-7.36(m,6H).LRMS(热喷):296(M+H)+。
                          制备712-{4-[3-甲氢基-4-(3-甲氧基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸
                          甲酯
采用制备45的方法，由制备70的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到黄色半固体(40％)。实测值：C,58.87；H,5.65；N,3.11。C22H25NO6S的理论值：C,58.78；H,6.05；N,3,12％。
                             δ(CDCl3):2.71(m,2H),3.64(t,2H),3.81(s,3H),3.84(s,6H),4.02(s,2H),4.11(m,2H),6.10(brs,1H),6.88(d,1H),6.97(s,1H),7.02(d,1H),7.12(m,2H),7.32(m,2H).LRMS(热喷)：449(M+H)+。
                          制备72
2-{4-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}-2-
                     甲基丙酸甲酯
采用制备49的方法，由制备71的标题化合物和碘甲烷，得到无色半固体(40％)。实测值：C,62.30；H,6.29；N,3.00。C24H29NO6S的理论值：C,62.73；H,6.36；N,3.05％。
    δ(CDCl3):1.68(s,6H),2.67(m,2H),3.64(t,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.85(s,3H),4.13(m,2H),6.07(brs,1H),6.88(d,1H),6.97(s,1H),7.02(d,1H),7.13(m,2H),7.31(m,2H).LRMS(热喷)：460(M+H)+。
                          制备732-{4-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯
采用制备66的方法，由制备72的标题化合物得到无色固体(80％)，熔点140-142℃。实测值：C,62.31；H,6.87；N,2.91。C24H31NO6S的理论值：C,62.45；H,6.77；N,3.03％。δ(CDCl3):1.66(s,6H),1.87(m,4H),2.49(m,1H),3.09(t,2H),3.82(s,6H),3.84(s,3H),3.93(m,2H),6.81(s,1H),6.86(d,2H),7.08(m,2H),7.29(m,2H).LRMS(热喷)：462(M+H)+。
                          制备742-{4-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸
采用制备50的方法，由制备73的标题化合物得到无色固体(80％)，熔点164-165℃。实测值：C,61.64；H,6.53；N,3.06。C23H29NO6S的理论值：C,61.73；H,6.53；N,3.13％。δ(CDCl3):1.69(s,6H),1.87(m,4H),2.69(m,1H),3.10(t,2H), 3.81(s,3H),3.82(s,3H),4.02(m,2H),6.80(s,1H),6.87(m,2H),7.07(m,2H),7.27(m,2H).LRMS(热喷)：465(M+NH4)+。
                          制备752-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}-2-
                     甲基丙酸甲酯
采用制备49的方法，由制备55的标题化合物和碘甲烷，得到淡黄色油(29％)。实测值：C,62.99；H,6.64；N,2.88。C25H31NO6S的理论值：C,63.40；H,6.60；N,2.96％。
   δ(CDCl3):1.43(t,3H),1.67(s,6H),2.66(m,2H),3.63(t,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.07(q,2H),4.13(m,2H),6.07(brs,1H),6.87(d,1H),6.96(s,1H),7.02(d,1H),7.10(m,2H),7.31(m,2H).LRMS(热喷)：474(M+H)+。
                          制备762-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯
采用制备66的方法，由制备75的标题化合物得到无色半固体(83％)。实测值：C,62.86；H,7.12；N,2.68。C25H33NO6S的理论值：C,63.14；H,6.99；N,2.95％。
                                                     δ(CDCl3):1.43(t,3H),1.67(s,6H),1.86(m,4H),2.70(m,1H),3.09(t,2H),3.82(s,6H),3.97(m,2H),4.06(q,2H),6.80(s,1H),6.86(m,2H),7.08(m,2H),7.27(m,2H).LRMS(热喷)：476(M+H)+。
                          制备772-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸
采用制备50的方法，由制备76的标题化合物得到无色固体(95％)。实测值：C,61.92；H,7.00；N,2.72。C24H31NO6S的理论值：C,62.45；H,6.77；N,3.03％。
                                                     δ(CDCl3):1.42(t,3H),1.70(s,6H),1.87(m,4H),2.70(m,1H),3.11(t,2H),3.80(s,3H),4.04(m,4H),6.80(s,1H),6.85(d,2H),7.08(m,2H),7.27(m,2H).LRMS(热喷)：479(M+NH4)+。
                          制备784-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}四氢吡
                       喃-4-甲酸甲酯
采用制备41的方法，由制备39的标题化合物和3-乙氧基苯基硼酸，得到无色泡沫(86％)，不同的是用甲醇∶二氯甲烷(1∶99)作为洗脱剂。
                                                      δ(CDCl3):1.42(t,3H),2.22(m,2H),2.28(s,3H),2.44(d,2H),2.65(m,2H),3.34(dd,2H),3.60(m,2H),3.90(s,3H),4.00-4.15(m,6H),6.03(brs,1H),6.83-6.92(m,3H),7.20-7.36(m,4H).LRMS(热喷)：500(M+H)+。
                          制备794-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}四氢吡
                        喃-4-甲酸
向搅拌着的制备78的标题化合物(290毫克，0.58毫摩尔)在甲醇(10毫升)和1,4-二氧六环(2毫升)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2.3毫升，2.3毫摩尔)。在80℃加热所得溶液约5小时，然后使其冷却至室温，并减压蒸发。残余物在1M盐酸和乙酸乙酯之间分配，然后用硫酸镁干燥有机相并减压蒸发。残余物从二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(220毫克)，为无色固体，熔点203-205℃。实测值：C,64.14；H,6.47；N,2.87。C26H31NO6S的理论值：C,64.31；H,6.44；N,2.89％。
                                       δ(CDCl3):1.43(t,3H),2.27(m,2H),2.29(s,3H),2.42(d,2H),2.68(m,2H),3.42(dd,2H),3.67(m,2H),4.00-4.18(m,6H),6.04(brs,1H),6.82-6.93(m,3H),7.20-7.35(m,4H).LRMS(热喷)：486(M+H)+。
                          制备802-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}-2-甲
                      基丙酸甲酯
采用制备40的方法，由制备41的标题化合物和碘甲烷，得到无色固体(80％)，熔点75-76℃。实测值：C,65.55；H,6.82；N,2.98。C25H31NO5S的理论值：C,65.62；H,6.83；N,3.06％。
                  δ(CDCl3):1.43(t,3H),1.68(s,6H),2.28(s,3H),2.65(m,2H),3.62(m,2H),3.81(s,3H),4.06(q,2H),4.12(m,2H),6.06(brs,1H),6.83-6.92(m,3H),7.20-7.35(m,4H).LRMS(热喷)：458(M+H)+。
                          制备812-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}-2-甲
                         基丙酸
采用制备79的方法，由制备80的标题化合物得到无色非晶形固体(50％)，不同的是用甲醇∶二氯甲烷(2∶98)作为洗脱剂、经闪式色谱进行纯化。δ(CDCl3):1.43(t,3H),1.68(s,6H),2.25(s,3H),2.60(m,2H),3.62(m,2H),4.05(q,2H),4.15(m,2H),6.03(brs,1H),6.78-6.90(m,3H),7.20-7.35(m,4H).LRMS(APCl):444(M+H)+.
                          制备82
2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}乙酸甲酯
采用制备66的方法，由制备41的标题化合物得到无色非晶形固体(99％)。
                                                      δ(CDCl3):1.43(t,3H),1.85(m,2H),1.97(m,2H),2.28(s,3H),2.67(m,1H),3.01(m,2H),3.84(s,3H),3.98(s,2H),4.01(m,2H),4.05(q,2H),6.80-6.90(m,3H),7.05-7.34(m,4H).LRMS(热喷)：432(M+H)+。
                          制备832-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯
采用制备40的方法，由制备82的标题化合物和碘甲烷，得到无色胶(91％)。δ(CDCl3):1.42(t,3H),1.67(s,6H),1.80-1.95(m,4H),2.29(s,3H),2.67(m,1H),3.10(m,2H),3.82(s,3H),3.97(m,2H),4.06(q,2H),6.82-6.90(m,3H),7.06-7.35(m,4H).LRMS(热喷)：460(M+H)+。
                          制备842-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸
采用制备79的方法，由制备83的标题化合物得到无色固体(72％)，熔点125-128℃，不同的是粗产物用甲醇∶二氯甲烷(3∶97)进行闪式色谱，然后从二异丙基醚中结晶。实测值：C,64.14；H,7.01；N,3.06。C24H31NO5S的理论值：C,64.69；H,7.01；N,3.14％。δ(CDCl3):1.41(t,3H),1.68(s,6H),1.77-1.97(m,4H),2.26(s,3H),2.66(m,1H),3.10(m,2H),4.00-4.10(m,4H),6.80-6.90(m,3H),7.03-7.35(m,4H).
                          制备852-{4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲酯
在氮气氛下，将搅拌着的制备37的标题化合物(206毫克，0.53毫摩尔)、2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶(Tetrahedron,1997 53,859；295毫克，0.80毫摩尔)、三邻甲苯基膦(50毫克，0.16毫摩尔)、乙酸钯(Ⅱ)(12毫克，0.05毫摩尔)和三乙胺(0.2毫升，1.44毫摩尔)在无水乙腈(6毫升)中的溶液加热回流6小时。再加入三邻甲苯基膦(50毫克，0.16毫摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(12毫克，0.05毫摩尔)，然后继续回流24小时。将所得到的冷却的混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配，然后用水洗涤分离的有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用己烷∶乙酸乙酯(100∶0-55∶45)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(20毫克，10％)，为无色非晶形固体。
                    δ(CDCl3):2.39(s,3H),2.68(m,2H),3.65(t,2H),3.81(s,3H),4.02(s,2H),4.10(m,2H),6.10(brs,1H),7.23-7.30(m,3H),7.40(m,2H),7.75(dd,1H),8.70(d,1H).LRMS(APCl):387(M+H)+.
                          制备862-{4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲酯
采用制备85的方法，由制备37的标题化合物和3-(三正丁基甲锡烷基)吡啶，得到无色泡沫(78％)，不同的是回流反应5小时，然后在室温反应72小时。实测值：C,62.07；H,5.78；N,7.09。C20H22N2O4S的理论值：C,62.16；H,5.74；N,7.25％。
                                          δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.70(m,2H),3.68 (t,2H),3.83(s,3H),4.03(s,2H),4.14(m,2H),6.10(brs,1H),7.20-7.40(m,4H),7.66(d,1H),8.60(m,2H).LRMS(APCl):387(M+H)+.
                          制备872-{4-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲酯
采用制备85的方法，由制备37的标题化合物和4-(三正丁基甲锡烷基)吡啶，得到无色泡沫(54％)。实测值：C,61.98；H,5.80；N,7.13。C20H22N2O4S的理论值：C,62.16；H,5.74；N,7.25％。
                    δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.70(m,2H),3.64(t,2H),3.81(s,3H),4.02(s,2H),4.10(m,2H),6.10(brs,1H),7.20-7.30(m,5H),8.66(d,2H).LRMS(APCl):387(M+H)+.
                          制备88
         6-乙氧基-2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶
在约-40℃和氮气氛下，向搅拌着的2-溴-6-乙氧基吡啶(Rec.Trav.Chim.,1965,84,53；2.1克，11.3毫摩尔)在无水乙醚(25毫升)中的溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.5毫升，11.3毫摩尔)。约20分钟后，缓缓加入氯化三正丁基锡(3.1毫升，11.4毫摩尔)，15分钟后，使反应混合物温热至室温。加入氯化铵水溶液使所得混合物终止反应，然后分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用戊烷∶二氯甲烷(100∶0-80∶20)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.6克，34％)，为无色油。
                             δ(CDCl3):0.90(t,9H),1.08(t,6H),1.30-1.42(m,9H),1.58(m,6H),4.40(q,2H),6.53(d,1H),6.97(d,1H),7.39(dd,1H).
                          制备892-{4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                    基}-2-甲基丙酸甲酯
在氮气氛下，将搅拌着的制备40的标题化合物(500毫克，1.2毫摩尔)和制备88的标题化合物(745毫克，1.8毫摩尔)、三邻甲苯基膦(109毫克，0.36毫摩尔)、乙酸钯(Ⅱ)(30毫克，0.13毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0)(30毫克，0.025毫摩尔)、三乙胺(0.45毫升，3.2毫摩尔)和无水乙腈(15毫升)的混合物加热回流18小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配，然后分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用戊烷∶乙醚(95∶5-80∶20)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(290毫克，52％)，为无色泡沫。
                          δ(CDCl3):1.40(t,3H),1.68(s,6H),2.46(s,3H),2.66(m,2H),3.63(m,2H),3.81(s,3H),4.12(m,2H),4.40(q,2H),6.07(brs,1H),6.68(d,1H),6.98(d,1H),7.26(m,2H),7.40(d,1H),7.60(dd,1H).LRMS(APCl):459(M+H)+.
                          制备902-{4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲
                       酯
用10％披钯碳(50毫克)将搅拌着的制备89的标题化合物(280毫克，0.6毫摩尔)在甲醇(12毫升)中的溶液在345kPa(50psi)压力下氢化18小时，然后过滤所得混合物。减压蒸发滤液，用戊烷∶乙醚(90∶10-70∶30)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(70毫克，25％)，为无色泡沫。
  δ(CDCl3):1.40(t,3H),1.67(s,6H),1.82(m,2H),1.89(m,2H),2.43(s,3H),2.67(m,1H),3.08(m,2H),3.81(s,3H),3.95(brd,2H),4.38(q,2H),6.67(d,1H),6.96(d,1H),7.10(m,2H),7.38(d,1H),7.60(dd,1H).LRMS(APCl):461(M+H)+.
                          制备912-{4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸
将制备91的标题化合物(68毫克，0.15毫摩尔)在1,4-1,4-二氧六环(2毫升)和1M氢氧化钠水溶液(0.26毫升，0.26毫摩尔)的混合物中的溶液在室温搅拌18小时。用水(20毫升)稀释所得溶液，用冰醋酸酸化至pH～4，并用乙酸乙酯萃取。提取液用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到标题化合物(60毫克，87％)，为无色固体，熔点178-179℃。实测值：C,61.53；H,6.81；N,6.09。C23H30N2O5S的理论值：C,61.86；H,6.77；N,6.27％。
                                        δ(CDCl3):1.39(t,3H),1.68(s,6H),1.82(m,2H),1.90(m,2H),2.43(s,3H),2.67(m,1H),3.10(m,2H),4.00(brd,2H),4.38(q,2H),6.65(d,1H),6.96(d,1H),7.10(m,2H),7.38(d,1H),7.60(dd,1H).
                          制备924-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
采用制备39的方法，由制备8的标题化合物和二-2-碘代乙醚，得到无色固体(67％)，熔点203-206℃。
          δ(CDCl3):2.25(m,2H),2.44(d,2H),2.66(m,2H),3.32(t,2H),3.61(m,2H),3.90(s,3H),4.01(dd,2H),4.10(m,2H),6,08(brs,1H),7.30-7.62(m,9H).LRMS(热喷)：442(M+H)+。
                          制备93
4-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]四氢吡喃-4-甲酸
采用制备79的方法，由制备92的标题化合物得到无色固体(66％)，熔点214℃。
                                                       δ(CDCl3):2.27(m,2H),2.42(d,2H),2.66(m,2H),3.41(t,2H),3.62(m,2H),4.04(dd,2H),4.15(m,2H),6.08(brs,1H),7.30-7.48(m,5H),7.58(m,4H).LRMS(APCl):427(M+H)+.
                          制备944-{4-[4-(4-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}四氢吡
                      喃-4-甲酸甲酯
采用制备41的方法，由制备39的标题化合物和4-乙氧基苯基硼酸，得到无色固体(66％)，熔点140-141℃，不同的是用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)作为洗脱剂。实测值：C,64.59；H,6.60；N,2.74。C27H33NO6S的理论值：C,64.91；H,6.66；N,2.80％。δ(DMSOd6):1.34(t,3H),2.00(m,2H),2.22(s,3H),2.28(d,2H),2.55(brs,2H),3.19(t,2H),3.50(brs,2H),3.80(s,3H),3.90(dd,2H),3.99(brs,2H),4.06(q,2H),6.17(brs,1H),6.96(d,2H),7.14(d,1H),7.22(d,2H),7.28(d,1H),7.33(s,1H).LRMS(热喷)：500(M+H)+。
                          制备954-{4-[4-(4-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}四氢吡
                     喃-4-甲酸
采用制备79的方法，由制备94的标题化合物得到无色固体(56％)，熔点212-214℃。
                                                       δ(CDCl3):1.34(t,3H),1.98(m,2H),2.22(s,3H),2.24(d,2H),2.55(brs,2H),3.19(t,2H),3.52(brs,2H),3.90(dd,2H),4.01(brs,2H),4.04(q,2H),6.17(brs,1H),6.96(d,2H),7.13(d,1H),7.22(d,2H),7.28(d,1H),7.33(s,1H).LRMS(热喷)：486(N+H)+。
                          制备962-{4-[4-(3-甲酰基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲
                            酯
采用制备41的方法，由制备37的标题化合物和3-甲酰基苯基硼酸，得到无色胶(86％)，不同的是用甲醇∶二氯甲烷(1∶99)作为洗脱剂。
                                                        δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.70(m,2H),3.64(t,2H),3.82(s,3H),4.02(s,2H),4.12(m,2H),6.10(brs,1H),7.20-7.33(m,3H),7.60(m,2H),7.85(m,2H),10.08(s,1H).LRMS(APCl):414(M+H)+.
                          制备972-{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸
                           甲酯
将制备96的标题化合物(303毫克，0.73毫摩尔)溶解在甲醇(15毫升)和1,2-二甲氧基乙烷(5毫升)的混合物中，加入以聚合物为载体的氢硼化物(AmberliteTM IRA-400,360毫克，0.91毫摩尔)，并在室温搅拌反应混合物3小时。过滤除去树脂，并减压蒸发滤液，得到无色泡沫状的标题化合物(270毫克，90％)。δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.70(m,2H),3.64(t,2H),3.82(s,3H),4.02(s,2H),4.12(m,2H),4.77(brs,2H),6.10(brs,1H),7.20-7.50(m,7H).LRMS(热喷)：416(M+H)+。
                          制备98
                       喹啉-3-基硼酸
在-75℃和氮气氛下，向搅拌着的3-溴喹啉(2.08克，10毫摩尔)在无水乙醚(20毫升)中的溶液中缓缓加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.4毫升，11毫摩尔)。在-75℃保持20分钟后，加入硼酸三甲酯(1.46毫升，13毫摩尔)，红色立即变成黄色。使反应混合物温热至室温，并用水终止反应，然后加入1M氢氧化钠水溶液(10毫升)。将所得混合物搅拌30分钟，然后加入冰醋酸直至pH达到～5-6，此时产生胶状沉淀。向该混合物中加入二异丙基醚，继续搅拌1小时，然后从固体中倾析出澄清的水相和有机相并弃去。将固体残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤所得溶液，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到淡黄色固体状标题化合物(580毫克，34％)。实测值：C,62.74；H,4.11；N,7.92。C9H8BNO2的理论值：C,62.49；H,4.66；N,8.10％。
                  δ(DMSOd6):7.59(t,1H),7.76(t,1H),7.98(m,2H),8.42(宽峰，2H，交换的)8.70(s,1H),9.18(s,1H).
                          制备992-甲基-2-{4-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}丙
                          酸甲酯
采用制备41的方法，由制备40和制备98的标题化合物，得到无色固体(82％)，熔点149-151℃，不同的是使用在1,2-二甲氧基乙烷中的25％1-甲基吡咯烷-2-酮作为反应溶剂并且使用乙醚∶戊烷(80∶20)作为闪式色谱的洗脱剂。实测值：C,67.02；H,6.20；N,5.78。C26H28N2O4S的理论值：C,67.22；H,6.08；N,6.03％。
                           δ(CDCl3):1.67(s,6H),2.36(s,3H),2.67(m,2H),3.65(m,2H),3.82(s,3H),4.13(m,2H),6.10(brs,1H),7.32(m,3H),7.60(t,1H),7.75(t,1H),7.87(d,1H),8.10(s,1H),8.16(d,1H),8.93(s.1H).LRMS(热喷)：465(M+H)+。
                          制备1002-甲基-2-{4-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}丙
                            酸
将制备99的标题化合物(500毫克，1.08毫摩尔)在1,4-二氧六环(5毫升)、甲醇(10毫升)和1M氢氧化钠水溶液(3.2毫升，3.2毫摩尔)的混合物中的溶液搅拌回流30分钟。使所得溶液冷却，用冰醋酸酸化至pH～4，用水(15毫升)稀释，并将所得混合物部分减压蒸发直至出现结晶。收集固体并干燥，得到标题化合物(440毫克，90％)，为无色固体，熔点222-224℃。实测值：C,66.17；H,5.77；N,6.15。C25H26N2O4S的理论值：C,66.64；H,5.82；N,6.22％。
                    δ(DMSOd6):1.51(s,6H),2.31(s,3H),2.59(m,2H),3.58(m,2H),4.08(m,2H),6.26(brs,1H),7.33-7.50(m,3H),7.65(t,1H),7.78(t,1H),8.05(t,2H),8.37(s,1H),8.90(s,1H),13.4(brs,1H).LRMS(APCl):451(M+H)+.
                          制备101
                    3-甲基硫代苯基硼酸
在氮气氛下，向搅拌着的镁屑(1.86克，75毫摩尔)和晶体碘的混合物中滴加3-溴苯硫基甲烷(10.3克，50.9毫摩尔)在无水四氢呋喃(15毫升)中的溶液。一旦反应开始，以保持反应混合物回流的速度加入剩余的溶液。当添加完成后，在回流下搅拌该混合物1小时，使其冷却至室温，然后将其加至硼酸三甲酯(5.8毫升，51毫摩尔)在无水四氢呋喃(25毫升)的溶液中，同时保持内部温度在约-10℃。使反应混合物温热至约0℃，搅拌30分钟，然后用2M盐酸终止反应。所得混合物用乙醚萃取，然后用2M氢氧化钠水溶液就地萃取合并的提取液。合并的水提取液用浓盐酸酸化，并用乙醚萃取。合并的乙醚提取液用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到标题化合物(7.8克，100％)，为白色固体。δ(DMSOd6):2.45(s,3H),7.27(m,2H),7.54(m,1H),7.67(s,1H),8.05(brs,2H).
                          制备1022-{4-[3-甲基-4-(3-甲硫基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲
                             酯
采用制备41的方法，由制备101和制备37的标题化合物，得到无色固体(83％)，不同的是使用二氯甲烷∶己烷(3∶1)作为洗脱剂。
                                     δ(CDCl3):2.28(s,3H),2.50(s,3H),2.68(m,2H),3.64(t,2H),3.81(s,3H),4.02(s,2H),4.10(m,2H),6.08(brs,1H),7.07(d,1H),7.20-7.36(m,6H).LRMS(APCl):432(M+H)+.
                          制备103
                   3-甲氧基甲基苯基硼酸
采用制备101的方法，由1-溴-3-甲氧基甲基苯(J.Amer.Chem.Soc.,1989,111,6311；Tetrahedron 1985,41,1435)和硼酸三甲酯，得到黄色固体(100％)。δ(DMSOd6):3.27(s,3H),4.38(s,2H),7.31(m,2H),7.68(m,2H),7.98(brs,2H).
                          制备1042-{4-[4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙
                           酸甲酯
采用制备41的方法，由制备103和制备37的标题化合物，得到无色油(35％)，不同的是使用乙醚∶己烷(60∶40)作为洗脱剂。
                              δ(CDCl3):2.27(s,3H),2.68(m,2H),3.42(s,3H),3.64(t,2H),3.81(s,3H),4.02(s,2H),4.10(m,2H),4.51(s,2H),6.08(brs,1H),7.20-7.32(m,7H).LRMS(热喷)：430(M+H)+。
                          制备105
                  1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯
在搅拌下，向3-溴酚(5.0克，28.9毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(100毫升)中的溶液中加入无水碳酸钾(4.2克，30.4毫摩尔)。15分钟后，加入1-碘-2-甲氧基乙烷(Annalen,1967,710,59；5.9克，31.8毫摩尔)，并在室温搅拌反应混合物约16小时。此时在约50℃加热该混合物约72小时，然后加1-氯-2-甲氧基乙烷(1.8毫升，19.8毫摩尔)并继续搅拌加热24小时。将所得混合物减压蒸发，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到红色的油，所得油用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化，得到无色油状标题化合物(1.7克，25％)。δ(CDCl3):3.43(s,3H),3.74(t,2H),4.10(t,2H),6.87(d,1H),7.10(m,3H).
                          制备106
                3-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸
采用制备101的方法，由制备105的标题化合物和硼酸三甲酯，得到无色固体(74％)，熔点101-103℃。实测值：C,55.09；H,6.70。C9H13BO4的理论值：C,55.15；H,6.69％。
    δ(DMSOd6):3.30(s,3H),3.63(t,2H),4.06(t,2H),6.94(dd,1H),7.22(t,1H),7.32(m,2H),7.98(brs,2H).LRMS(热喷)：214(M+NH4)+。
                          制备1072-{4-[4-(3-[2-甲氢基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                        基}乙酸甲酯
采用制备41的方法，由制备106和制备37的标题化合物，得到无色油(59％)，不同的是使用乙醚∶己烷(1∶1)作为洗脱剂。
                           δ(CDCl3):2.28(s,3H),2.67(m,2H),3.45(s,3H),3.63(t,2H),3.77(t,2H),3.80(s,3H),4.02(s,2H),4.09(s,2H),4.15(s,2H),6.07(brs,1H),6.90(m,3H),7.19-7.34(m,4H).
                          制备108
                  2,3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸
采用制备101的方法，由5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(Synthesis,1988,952)和硼酸三甲酯，得到无色固体(38％)，熔点＞240℃(分解)。
                               δ(DMSOd6):3.33(t,2H),4.48(t,2H),6.68(d,1H),7.56(d,1H),7.63(s,1H),7.70(brs,2H).
                          制备109
             5-(4-溴-2-甲基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃
用5分钟，向搅拌着的制备57的标题化合物(3.4克，12.0毫摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.15克，0.6毫摩尔)在无水甲醇(30毫升)中的混合物中分批加制备108的标题化合物(2.0克，12.2毫摩尔)，并将反应混合物加热回流1.5小时。使所得混合物冷至室温，过滤，然后用水(100毫升)稀释滤液，并用乙醚(2×100毫升)萃取。合并的提取液用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用己烷作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.7克)，为淡橙色油。δ(CDCl3):2.25(s,3H),3.25(t,2H),4.62(t,2H),6.83(d,1H),7.02(d,1H),7.09(m,2H),7.34(d,1H),7.60.(s,1H).LRMS(APCl):289(M)+.
                          制备1104-[4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由制备109的标题化合物和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到白色固体(66％)
         δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.78(m,2H),2.06(m,2H),2.29(s,3H),3.26(m,4H),4.05(m,2H),4.62(t,2H),6.82(d,1H),7.05(d,1H),7.15(s,1H),7.21(d,1H),7.30(m,1H),7.36(s,1H).LRMS(热喷):432(M+Na)+。
                          制备111
 4-[4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备44的方法，由制备110的标题化合物和三氟乙酸，得到无色粘稠的油(98％)。δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.49(m,2H),3.12(t,2H),3.26(t,2H),3.56(s,2H),4.62(t,2H),6.17(brs,1H),6.82(d,1H),7.07(d,1H),7.16(m,2H),7.26(m,2H).LRMS(热喷)：292(M+H)+。
                          制备1122-{4-[4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                        基}乙酸甲酯
采用制备61的方法，由制备111的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到淡黄色泡沫状固体(45％)，熔点118-122℃。
                          δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.67(m,2H),3.24(t,2H),3.62(t,2H),3.79(s,3H),4.01(s,2H),4.06(s,2H),4.62(t,2H),6.08(brs,1H),6.82(d,1H),7.05(d,1H),7.26(m,4H).LRMS(热喷)：428(M+H)+。
                          制备113
               3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)溴苯
采用制备109的方法，由制备57的标题化合物和3-三氟甲基苯基硼酸，得到无色油(66％)。
δ(CDCl3):2.23(s,3H),7.08(d,1H),7.40-7.64(m,6H).
                          制备114
4-羟基-4-[3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由制备113的标题化合物和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到黄色油(54％)，不同的是使用己烷∶乙酸乙酯(85∶15)作为洗脱剂。
                                                   δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.77(m,2H),2.04(m,2H),2.27(s,3H),3.26(m,2H),4.05(m,2H),7.04(d,1H),7.15(s,1H),7.37(m,2H),7.55(m,4H).LRMS(热喷)：436(M+H)+。
                          制备115
    4-[3-甲基-4-(3-三甲基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备44的方法，由制备114的标题化合物和三氟乙酸，得到无色油(98％)。实测值：C,70,90；H,5.84；N,4.38。C19H18F3N·0.25H2O的理论值：C,70.90；H,5.79；N,4.35％。
            δ(CDCl3):2.26(s,3H),2.49(brs,2H),3.12(brs,2H),3.56(brs,2H),6.20(brs,1H),7.18(d,1H),7.26(m,2H),7.55(m,4H).LRMS(APCl):318(M)+.
                          制备1162-{4-[3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸
                           甲酯
采用制备61的方法，由制备115的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到淡黄色泡沫(31％)，不同的是使用二氯甲烷∶己烷(80∶20)作为洗脱剂。实测值：C,56.38；H,4.77；N,2.96。C22H22F3NO4S·0.25CH2Cl2的理论值：C,56.30；H,4.78；N,2.95％。
     δ(CDCl3):2.27(s,3H),2.70(m,2H),3.64(t,2H),3.82(s,3H),4.03(s,2H),4.11(s,2H),6.10(brs,1H),7.24(m,3H),7.55(m,4H).LRMS(APCl):453(M)+.
                          制备117
         4-羟基-4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由4-苯氧基溴苯和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到白色泡沫(54％)，不同的是使用无水乙醚和无水四氢呋喃的混合物作为溶剂，并且使用乙醚∶机己烷(60∶40)作为洗脱剂。
                          δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.75(m,2H),1.99(m,2H),3.25(m,2H),4.04(m,2H),7.00(m,4H),7.12(t,1H),7.37(t,2H),7.44(d,2H).
                          制备118
                   4-(4-苯氧基苯基)哌啶
向搅拌着的制备117的标题化合物(775毫克，2.1毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三乙基硅烷(3.0毫升，18.9毫摩尔)，将所得溶液冷却至约0℃，然后缓缓加入三氟乙酸(10毫升)。使反应混合物温热至室温，然后搅拌约1.5小时。将所得混合物减压蒸发，然后将残余物溶解在甲醇中，并用2M氢氧化钠水溶液使该溶液碱化。该混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥合并的提取液并减压蒸发。
将残余物溶解在冰醋酸(20毫升)中，并在345kPa(50psi)压力和室温下、用披钯碳(60毫克)使该溶液氢化2小时。将该混合物过滤，减压蒸发滤液，并将残余物溶解在甲醇中。然后用2M氢氧化钠水溶液使该溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥合并的提取液并减压蒸发，得到淡黄色油状的标题化合物(550毫克，100％)。δ(CDCl3):1.63(m,2H),1.84(m,2H),2.60(m,1H),2.74(t,2H),3.20(m,2H),6.95(d,2H),7.00(d,2H),7.07(t,1H),7.18(d,2H),7.33(m,2H).LRMS(热喷)：254(M+H)+。
                          制备119
        2-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯
采用制备45的方法，由制备118的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到无色固体(38％)。
         δ(CDCl3):1.80(m,2H),1.94(m,2H),2.64(m,1H),3.00(t,2H),3.83(s,3H),3.95(m,4H),6.95(m,4H),7.10(t,1H),7.16(d,2H),7.33(m,2H).LRMS(热喷)：407(M+NH4)+。
                          制备1202-{4-[4-(3-[2-甲氧基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                     基}-2-甲基丙酸甲酯
采用制备41的方法，由制备106和制备40的标题化合物，得到淡黄色油(97％)，不同的是使用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)作为洗脱剂。
                               δ(CDCl3):1.67(s,6H),2.28(s,3H),2.65(m,2H),3.45(s,3H),3.62(m,2H),3.76(m,2H),3.80(s,3H),4.13(m,4H),6.06(brs,1H),6.90(m,3H),7.19-7.35(m,4H).
                          制备1212-{4-[4-(3-[2-甲氧基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基
                         丙酸甲酯
采用制备90的方法，由制备120的标题化合物得到淡黄色油(83％)。
                                            δ(CDCl3):1.66(s,6H),1.78-1.88(m,4H),2.27(s,3H),2.68(m,1H),3.09(m,2H),3.45(s,3H),3.77(t,2H),3.81(s,3H),3.96(d,2H),4.15(t,2H),6.90(m,3H),7.10(m,2H),7.18(d,1H),7.30(t,1H).LRMS(热喷)：490(M+H)+。
                          制备1222-{4-[4-(3-[2-甲氧基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基
                           丙酸
采用制备79的方法，由制备121的标题化合物得到无色固体(78％)，熔点140-141℃。实测值：C,62.89；H,7.06；N,2.85。C25H33NO6S的理论值：C,63.14；H,6.99；N,2.95％。δ(CDCl3):1.68(s,6H),1.78-1.88(m,4H),2.27(s,3H),2.68(m,1H),3.11(m,2H),3.45(s,3H),3.77(t,2H),4.00(d,2H),4.15(t,2H),6.90(m,3H),7.10(m,2H),7.18(d,1H),7.30(t,1H).LRMS(热喷)：475(M+H)+。
                          制备1234-甲氧基-2-(R,S)-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丁
                           酸甲酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备9的标题化合物(200毫克，0.52毫摩尔)在无水1-甲基吡咯烷-2-酮(3毫升)中的溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(23毫克，0.57毫摩尔)。30分钟后，加入1-碘-2-甲氧基乙烷(101毫克，0.57毫摩尔)，并继续搅拌16小时，然后使所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用二氯甲烷作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，然后以二异丙基醚研制，得到标题化合物(148毫克)，为无色固体，熔点95-96℃。
                                                    δ(CDCl3):2.28(s,3H),2.39(m,2H),2.67(m,2H),3.30(s,3H),3.40(m,1H),3.54(m,2H),3.67(m,1H),3.80(s,3H),4.10(brs,2H),4.17(dd,1H),6.07(brs,1H),7.22(m,3H),7.32(m,3H),7.41(m,2H).LRMS(APCl):444(M+H)+.
                          制备1244-甲氧基-2(R,S)-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丁
                            酸
向搅拌着的制备123的标题化合物(148毫克，0.33毫摩尔)在甲醇(5毫升)和1,4-二氧六环(2毫升)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.0毫升，1.0毫摩尔)。在80℃加热所得溶液约4小时，然后使其冷却至室温，并减压蒸发。残余物用水稀释，所得混合物用冰醋酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到标题化合物(145毫克)，为无色固体，熔点108-109℃。
                                     δ(CDCl3):2.28(s,3H),2.39(m,2H),2.67(m,2H),3.36(s,3H),3.53-3.73(m,5H),4.12(brs,2H),4.20(dd,1H),6.07(brs,1H),7.19-7.47(m,8H).LRMS(APCl):429(M+H)+.
                          制备1254-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]四氢吡喃-4-甲酸
                          甲酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备9的标题化合物(300毫克，0.78毫摩尔)在无水1-甲基吡咯烷-2-酮(3毫升)中的溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(34毫克，0.86毫摩尔)。30分钟后，加入二-2-碘乙醚(380毫克，0.78毫摩尔)，并继续搅拌4小时，然后再加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(34毫克，0.86毫摩尔)，并将该混合物再搅拌16小时。使所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。残余物从二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(188毫克)，为无色固体，熔点117-119℃。实测值：C,65.70；H,6.44；N,2.98。C25H29NO5S的理论值：C,65.91；H,6.42；N,3.08％。
                                               δ(CDCl3):2.22(m,2H),2.29(s,3H),2.47(m,2H),2.64(m,2H),3.33(t,2H),3.60(m,2H),3.87(s,3H),4.00(dd,2H),4.10(m,2H),6.07(brs,1H),7.20-7.43(m,8H).LRMS(热喷)：456(M+H)+。
                          制备1264-[4-(3-甲基-4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]四氢吡喃-4-甲酸
向搅拌着的制备125的标题化合物(160毫克，0.35毫摩尔)在甲醇(5毫升)和1,4-二氧六环(2毫升)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.4毫升，1.4毫摩尔)。在80℃加热所得溶液4小时，然后使其冷却至室温，用水稀释并减压浓缩。所得混合物用1M盐酸酸化，收集所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(135毫克)，为无色固体，熔点211-213℃。实测值：C,64.89；H,6.14；N,3.07。C24H27NO5S的理论值：C,65.28；H,6.14；N,3.17％。
                                                      δ(DMSOd6):1.96(m,2H),2.03(s,3H),2.10(m,2H),2.53(m,2H),3.23(t,2H),3.54(m,2H),3.92(dd,2H),4.03(m,2H),6.18(brs,1H),7.16(d,1H),7.28-7.43(m,7H),13.7(brs,1H).LRMS(APCl):442(M+H)+.
                          制备127
            4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶
采用制备118的方法，由制备59的标题化合物得到粉色油(74％)。δ(CDCl3):1.67(m,2H),1.88(m,2H),2.29(s,3H),2.63(m,1H),2.57(t,2H),3.22(m,2H),3.83(s,3H),6.89(m,3H),7.10(m,2H),7.18(d,1H),7.32(t,1H).LRMS(热喷)：282(M+H)+。
                          制备1282-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}乙酸甲酯
采用制备45的方法，由制备127的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯得到无色固体(47％)，熔点96-98℃。δ(CDCl3):1.83(m,2H),1.96(m,2H),2.28(s,3H),2.63(m,1H),3.02(t,2H),3.83(s,6H),4.01(m,4H),6.89(m,3H),7.10(m,2H),7.20(d,1H),7.34(t,1H).LRMS(热喷)：418(M+H)+。
                          制备1292-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2,3-二氢化茚-2-甲
                          酸甲酯
向搅拌着的制备128的标题化合物(500毫克，1.2毫摩尔)和无水碳酸钾(497毫克，3.6毫摩尔)在无水1,2-二甲氧基乙烷(5毫升)中的混合物中加入1,2-二(溴甲基)苯(409毫克，1.55毫摩尔)，并在室温搅拌所得混合物17小时。少量反应发生，减压蒸发溶剂，并将残余物溶解在1-甲基吡咯烷-2-酮(5毫升)中，在100℃加热该溶液2小时。使该混合物冷却至室温，在乙醚和水之间分配，然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到黄色油。用戊烷∶乙酸乙酯(10∶1-3∶1)梯度洗脱、经闪式色谱纯化，得到白色结晶固体的标题化合物(160毫克)，熔点174-176℃。实测值：C,68.95；H,6.48；N,2.56。C30H33NO5S的理论值：C,69.34；H,6.40；N,2.70％。δ(CDCl3):1.74(m,2H),1.85(m,2H),2.27(s,3H),2.57(m,1H),2.89(t,2H),3.73-3.86(m,4H),3.83(s,6H),3.96(m,2H),6.87(m,3H),7.06(m,2H),7.18-7.33(m,6H).LRMS(热喷)：520(M+H)+。
                          制备1302-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2,3-二氢化茚-2-甲
                            酸
采用制备79的方法，由制备129的标题化合物得到无色固体(83％)。实测值：C,68.17；H,6.22；N,2.74。C29H31NO5S 0.3H2O的理论值：C,68.16；H,6.23；N,2.74％。
     δ(DMSOd6):1.54(m,2H),1.76(m,2H),2.21(s,3H),2.57(m,1H),2.89(t,2H),3.55(d,2H),3.72(d,2H),3.77(s,3H),3.81(m,2H),6.87(m,3H),7.07(m,3H),7.19(m,2H),7.28(m,3H),13.65(brs,1H).LRMS(热喷)：520(M+NH4)+。
                          制备1311-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环丁烷甲酸甲酯
向搅拌着的制备128的标题化合物(557毫克，1.33毫摩尔)、无水碳酸钾(553毫克，4.0毫摩尔)和无水1,2-二甲氧基乙烷(8毫升)的混合物中加入1,3-二碘代丙烷(513毫克，1.73毫摩尔)，然后在室温搅拌该混合物17小时，并回流72小时。使所得混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配，然后分离有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到黄色油。用戊烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂、经闪式色谱进行纯化，得到标题化合物(472毫克)，为白色结晶固体，熔点97-101℃
      δ(CDCl3):1.75-2.02(m,5H),2.13(m,1H),2.28(s,3H),2.59-2.75(m,3H),2.90(m,2H),3.00(t,2H),3.82(s,3H),3.87(s,3H),3.93(m,2H),6.87(m,3H),7.06(m,2H),7.18(d,1H),7.32(t,1H).LRMS(热喷)：458(M+H)+。
                          制备132
1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环丁烷甲酸
采用制备79的方法，由制备131的标题化合物得到无色固体(100％)。δ(CDCl3):1.80(m,2H),1.91(m,2H),2.12(m,2H),2.27(s,3H),2.62(m,1H),2.74(m,2H),2.91(m,2H),3.04(t,2H),3.82(s,3H),3.99(m,2H),6.87(m,3H),7.06(m,2H),7.18(d,1H),7.32(t,1H).LRMS(热喷)：444(M+H)+。
                          制备1334-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-1-甲基哌啶-4-甲酸
                           甲酯
向N-甲基-二(2-氯乙基)胺盐酸盐(231毫克，1.2毫摩尔)中加入制备128的标题化合物(500毫克，1.2毫摩尔)和无水碳酸钾(553毫克，4.0毫摩尔)，然后加入无水1,2-二甲氧基乙烷(8毫升)，并将该混合物加热回流48小时。使所得混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到黄色油。将残余的油溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液(pH12)和氯化钠水溶液洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到黄色胶状标题化合物(175毫克)。
          δ(CDCl3):1.87(m,6H),2.20(m,2H),2.25(s,3H),2.27(s,3H),2.53(m,2H),2.66(m,1H),2.90(m,2H),3.07(t,2H),3.82(s,3H),3.88(s,3H),3.93(m,2H),6.88(m,3H),7.08(m,2H),7.20(d,1H),7.32(t,1H).LRMS(热喷)：501(M+H)+.
                          制备1344-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-1-甲基哌啶-4-甲酸
                           盐酸盐
向搅拌着的制备133的标题化合物(172毫克，0.34毫摩尔)在甲醇(5毫升)和1,4-二氧六环(3毫升)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.4毫升，1.4毫摩尔)。在80℃加热所得溶液10小时，然后使其冷却至室温，减压浓缩。所得混合物用1M盐酸酸化，用二氯甲烷洗涤并减压蒸发，然后用水洗涤残余物，得到标题化合物(143毫克)，为无色固体。
                                δ(CDCl3):1.67(m,2H),1.84(m,2H),2.20(s,3H),2.30(m,2H),2.62-2.90(m,7H),3.12(t,2H),3.48(m,2H),3.77(brs,6H),6.88(m,3H),7.10(brs,2H),7.18(brs,1H),7.32(t,1H).LRMS(热喷)：523(M+HCl)+。
                          制备1353-苯基-2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丙酸甲酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备8的标题化合物(288毫克，0.77毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(34毫克，0.77毫摩尔)。30分钟后，加入苄基溴(0.1毫升，0.82毫摩尔)，并继续搅拌16小时，然后将所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用乙酸乙酯洗涤水相。合并的有机溶液依次用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。所得残余物用二异丙基醚研制，得到标题化合物(170毫克)，为无色固体，熔点137-138℃。δ(CDCl3):2.68(m,2H),3.42(m,2H),3.59(m,1H),3.67(s,3H),3.72(m,1H),4.14(brs,2H),4.21(dd,1H),6.10(brs,1H),7.18-7.37(m,6H),7.44(m,4H),7.59(m,4H).LRMS(热喷)：462(M+H)+。
                          制备136
3-苯基-2(R,S)-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]丙酸
采用制备79的方法，由制备135的标题化合物得到无色固体(50％)，熔点164-165℃。
δ(CDCl3):2.68(m,2H),3.41(m,2H),3.60(m,1H),3.72(m,1H),4.14(brs,2H),4.24(dd,1H),6.08(brs,1H),7.20-7.37(m,6H),7.43(m,4H),7.59(m,4H).LRMS(APCl):447(M+H)+.
                          制备1372-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]-2,3-二氢化茚-2-甲酸甲
                            酯
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备8的标题化合物(250毫克，0.67毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(30毫克，0.73毫摩尔)。30分钟后，加入1,2-二(溴甲基)苯(267毫克，1.0毫摩尔)，并继续搅拌16小时。然后再加入在矿物油中的60％氢化钠分散体(30毫克，0.73毫摩尔)，并在室温搅拌反应混合物2小时。将所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机溶液依次用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用戊烷∶乙醚(3∶1)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，之后用二异丙基醚研制，得到标题化合物(154毫克)，为无色固体，熔点186-188℃。
                δ(CDCl3):2.60(m,2H),3.56(m,2H),3.75-3.88(m,4H),3.82(s,3H),4.07(brs,2H),6.05(brs,1H),7.19-7.28(m,4H),7.34-7.45(m,5H),7.59(m,4H).LRMS(APCl):474(M+H)+.
                          制备1382-[4-(4-苯基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-]-基磺酰基]-2,3-二氢化茚-2-甲酸
采用制备50的方法，由制备137的标题化合物得到无色固体(67％)，不同的是用二异丙基醚研制残余物。
                             δ(CDCl3):2.60(m,2H),3.56-3.84(m,6H),4.07(brs,2H),6.05(brs,1H),7.19-7.60(m,13H).
                          制备139
               4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基溴苯
采用制备109的方法，由制备57的标题化合物和3-氯-4-氟苯基硼酸，得到无色油(20％)。
           δ(CDCl3):2.22(s,3H),7.04(d,1H),7.10-7.20(m,2H),7.28-7.39(m,2H),7.42(s,1H).
                          制备140
4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由制备139的标题化合物和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到无色胶(39％)。实测值：C,65.96；H,6.64；N,3.36。C23H27ClFNO3的理论值：C,65.79；H,6.48；N,3.34％。
                          δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.76(m,2H),2.04(m,2H),
2.28(s,3H).3.28(t,2H),4.07(m,2H),7.16-7.20(m,3H),7.30-7.40(m,3H).
LRMS(APCl):420(M+H)+.
                          制备141
     4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备35的方法，由制备140的标题化合物和三氟乙酸，得到淡黄色油(99％)。δ(CDCl3):2.26(s,3H),2.50(m,2H),3.12(t,2H),3.56(m,2H),6.16(brs,1H),7.15(m,3H),7.27(m,2H),7.35(d,1H).LRMS(APCl):302(M+H)+.
                          制备1422-{4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸
                           甲酯
采用制备61的方法，由制备141的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到无色固体(37％)，熔点125-126℃。实测值：C,57.46；H,4.83；N,3.14。C21H21ClFNO4S的理论值：C,57.60；H,4.83；N,3.20％。
                                            δ(CDCl3):2.28(s,3H),2.67(m,2H),3.62(t,2H),3.80(s,3H),4.01(s,2H),4.06(s,2H),6.08(brs,1H),7.1 7(m,3H),7.23(m,2H),7.36(d,1H).LRMS(热喷)：438(M+H)+。
                          制备143
           4-(1,3-苯并二氧环戊烯-5-基)-3-甲基溴苯
采用制备109的方法，由制备57的标题化合物和1,3-苯并二氧环戊烯-5-基硼酸，得到无色油(34％)。
           δ(CDCl3):2.22(s,3H),6.00(s,2H),6.70(d,1H),6.75(s,1H),6.85(d,1H),7.06(d,1H),7.33(d,1H),7.40(s,1H).
                          制备1444-[4-(1,3-苯并二氧环戊烯-5-基)-3-甲基苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由制备143的标题化合物和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到无色固体(39％)，熔点135-138℃。实测值：C,69.82；H,7.15；N,3.44。C24H29NO5的理论值：C,70.05；H,7.10；N,3.40％。
                                         δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.76(m,2H),2.04(m,2H),2.29(s,3H).3.28(t,2H),4.04(m,2H),6.00(s,2H),6.76(d,1H),6.79(s,1H),6.87(d,1H),7.20(d,1H),7.30(d,1H),7.37(s,1H).LRMS(APCl):412(M+H)+.
                          制备145
4-[4-(1,3-苯并二氧环戊烯-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备35的方法，由制备144的标题化合物和三氟乙酸，得到淡黄色固体(96％)，熔点105-108℃。
          δ(CDCl3):2.28(s,3H),2.50(m,2H),3.12(t,2H),3.56(m,2H),6.00(s,2H),6.17(brs,1H),6.75-6.82(m,2H),6.87(d,1H),7.17(d,1H),7.22-7.30(m,2H).LRMS(APCl):294(M+H)+.
                          制备1462-{4-[4-(1,3-苯并二氧环戊烯-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺
                       酰基}乙酸甲酯
采用制备61的方法，由制备145的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到无色固体(57％)，熔点133-134℃。实测值：C,61.15；H,5.41；N,3.15。C22H23NO6S的理论值：C,61.52；H,5.40；N,3.26％。
                               δ(CDCl3):2.28(s,3H),2.67(m,2H),3.62(t,2H),3.80(s,3H),4.01(s,2H),4.06(s,2H),6.00(s,2H),6.08(brs,1H),6.78(m,2H),6.87(d,1H),7.20(m,2H),7.26(m,1H).LRMS(APCl):430(M+H)+.
                          制备147
                  4-(2-氟苯基)-3-甲基溴苯
采用制备109的方法，由制备57的标题化合物和3-氟苯基硼酸，得到无色油(33％)。
          δ(CDCl3):2.20(s,3H),7.06-7.25(m,4H),7.30-7.40(m,2H),7.43(s,1H).
                          制备148
     4-[4-(2-氟苯基)-3-甲基苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由制备147的标题化合物和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到淡黄色非晶形固体(53％)。实测值：C,71.39；H,7.37；N,3.69。C23H28FNO3的理论值：C,71.67；H,7.32；N,3.63％。
                                          δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.78(d,2H),2.04(m,2H),2.22(s,3H).3.28(t,2H),4.04(m,2H),7.12(t,1H),7.16-7.26(m,3H),7.35(m,2H),7.40(s,1H).LRMS(APCl):386(M+H)+.
                          制备149
       4-[4-(2-氟苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备35的方法，由制备148的标题化合物和三氟乙酸，得到淡黄色油(93％)。δ(CDCl3):1.80(brs,1H),2.21(s,3H),2.50(m,2H), 3.12(t,2H),3.57(m,2H),6.19(brs,1H),7.10-7.38(m,7H).LRMS(APCl):268(M+H)+.
                          制备1502-{4-[4-(2-氟苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酸甲酯
采用制备61的方法，由制备149的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯得到无色固体(30％)，熔点128-130℃。实测值：C,62.57；H,5.71；N,3.32。C21H22FNO4S的理论值：C,62.52；H,5.50；N,3.47％。
                               δ(CDCl3):2.21(s,3H),2.69(m,2H),3.63(t,2H),3.81(s,3H),4.01(s,2H),4.10(m,2H),6.09(brs,1H),7.14(t,1H),7.17-7.30(m,5H),7.35(m,1H).LRMS(APCl):404(M+H)+.
                          制备1512-{4-[4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙
                        酸甲酯
采用制备41的方法，由制备37的标题化合物和3,4-二甲氧基苯基硼酸，得到无色胶(76％)。实测值：C,61.71；H,6.10；N,2.91。C23H27NO6S的理论值：C,62.01；H,6.11；N,3.14％。
                    δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.67(m,2H),3.62(t,2H),3.82(s,3H),3.87(s,3H),3.92(s,3H),4.02(s,2H),4.10(m,2H),6.08(brs,1H),6.83-6.97(m,3H),7.20-7.30(m,3H).LRMS(APCl):446(M+H)+.
                          制备1522-{4-[4-(2,3-二氢化茚-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙
                           酸甲酯
采用制备41的方法，由制备37的标题化合物和2,3-二氢化茚-5-基硼酸(WO-A-97/32853)，得到淡黄色固体(75％)。
                      δ(CDCl3):2.10(m,2H),2.30(s,3H),2.69(m,2H),2.98(m,4H),3.62(t,2H),3.82(s,3H),4.02(s,2H),4.10(m,2H),6.08(brs,1H),7.09(d,1H),7.18-7.35(m,5H).LRMS(热喷)：443(M+NH4)+。
                          制备1532-{4-[3-甲基-4-(3-三氟甲氧基苯基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙
                          酸甲酯
采用制备41的方法，由制备37的标题化合物和3-三氟甲氧基苯基硼酸(WO-A-96/13500)，得到非晶形固体(28％)。
                               δ(CDCl3):2.30(s,3H),2.69(m,2H),3.64(t,2H),3.81(s,3H),4.02(s,2H),4.10(m,2H),6.10(brs,1H),7.15-7.30(m,6H),7.43(t,1H).LRMS(APCl):471(M+H)+.
                          制备154
                  4-苯基-3-三氟甲基溴苯
采用制备42的方法，由4-溴-2-三氟甲基苯胺得到橙色油(37％)。实测值：C,51.70；H,2.61。C13H18BrF3的理论值：C,51.86；H,2.68％。
                     δ(CDCl3):7.19(d,1H),7.26(m,2H),7.38(m,3H),7.65(d,1H),7.86(s,1H).
                          制备155
     4-羟基-4-(4-苯基-3-三氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用制备43的方法，由制备154的标题化合物和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到无色固体(53％)。实测值：C,65.34；H,6.22；N,3.26。C23H26F3NO3的理论值：C,65.55；H,6.22；N,3.32％。
                                                δ(CDCl3):1.50(s,9H),1.78(d,2H),2.04(m,2H),3.28(t,2H),4.10(m,2H),7.28-7.42(m,6H),7.66(d,1H),7.88(s,1H).LRMS(热喷)：422(M+H)+。
                          制备156
         4-(4-苯基-3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
采用制备70的方法，由制备155的标题化合物和对甲苯磺酸，得到淡棕色油(90％)。
       δ(CDCl3):2.50(m,2H),3.17(t,2H),3.58(m,2H),6.27(brs,1H),7.25-7.42(m,6H),7.56(d,1H),7.75(s,1H).LRMS(热喷)：304(M+H)+。
                          制备1572-[4-(4-苯基-3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]乙酸甲酯
采用制备37的方法，由制备156的标题化合物和氯磺酰基乙酸甲酯，得到淡黄色油(59％)。
         δ(CDCl3):2.71(m,2H),3.66(t,2H),3.82(s,3H),4.02(s,2H),4.12(m,2H),6.18(brs,1H),7.28-7.42(m,6H),7.55(d,1H),7.72(s,1H).LRMS(APCl):440(M+H)+.
                          制备158
          2,2-二甲基-1,3-苯并二氧环戊烯-5-基硼酸
采用制备101的方法，由5-溴-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧环戊烯(GB-A-2187452)和硼酸三甲酯，得到绿色固体(47％)，熔点174-176℃。
                       δ(DMSOd6):1.60(s,6H),6.77(d,1H),7.17(s,1H),7.28(d,1H),7.80(s,2H).
                          制备1592-{4-[4-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧环戊烯-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢
             吡啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯
采用制备41的方法，由制备158和制备40的标题化合物，得到无色非晶形固体(33％)，不同的是使用乙醚∶己烷(1∶4)作为洗脱剂。
                                           δ(CDCl3):1.67(s,6H),1.73(s,6H),2.30(s,3H),2.65(m,2H),3.62(t,2H),3.80(s,3H),4.13(m,2H),6.05(brs,1H),6.70-6.78(m,3H),7.19-7.30(m,3H).LRMS(热喷)：486(M+H)+。
                          制备1602-{4-[4-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧环戊烯-5-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰
                     基}-2-甲基丙酸甲酯
采用制备90的方法，由制备159的标题化合物得到无色非晶形固体(96％)。δ(CDCl3):1.64(s,6H),1.72(s,6H),1.78-1.88(m,4H),2.27(s,3H),2.63(m,1H),3.09(m,2H),3.81(s,3H),3.98(d,2H),6.68-6.77(m,3H),7.07(m,2H),7.17(d,1H).LRMS(热喷)：488(M+H)+。
                          制备1612-{4-[4-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧环戊烯-5-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰
                       基}-2-甲基丙酸
采用制备79的方法，由制备160的标题化合物得到无色非晶形固体(47％)。δ(CDCl3):1.67(s,6H),1.72(s,6H),1.78-1.88(m,4H),2.27(s,3H),2.63(m,1H),3.10(m,2H),4.00(d,2H),6.68-6.77(m,3H),7.05(m,2H),7.16(d,1H).LRMS(热喷)：474(M+H)+。
                          制备162
1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并咪唑
在氮气氛下，将5-溴-1,2-二甲基苯并咪唑(J.Chem.Soc.,1931,1143；2克，8.88毫摩尔)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(dioxaboxolane)(2.06毫升，14毫摩尔)、三乙胺(3.9毫升，28毫摩尔)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(Ⅱ)(224毫克，0.27毫摩尔)和无水1,4-二氧六环(35毫升)的混合物在回流下搅拌44小时，然后冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将该混合物过滤以除去钯残余物，分离各层，用乙酸乙酯洗涤水相。合并的有机溶液用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用甲醇∶二氯甲烷(1∶3)作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，之后用二异丙基醚研制，得到标题化合物(356毫克，15％)，为无色非晶形固体。
           δ(CDCl3):1.37(s,12H),2.60(s,3H),3.72(s,3H),7.27(d,1H),7.70(d,1H),8.15(s,1H).LRMS(热喷)：273(M+H)+。
                          制备1632-{4-[4-(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺
                    酰基}-2-甲基丙酸甲酯
向制备40的标题化合物(400毫克，0.96毫摩尔)在脱气1,2-二甲氧基乙烷(20毫升)中的溶液中加入制备162的标题化合物(351毫克，1.29毫摩尔)、氟化铯(380毫克，2.5毫摩尔)、三邻甲苯基膦(31毫克，0.1毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(47毫克，0.05毫摩尔)，然后在氮气氛下使反应混合物加热回流约3小时。由于溶解度的限制，加入一部分1-甲基吡咯烷-2-酮(4毫升)，并将反应混合物回流9小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用甲醇∶二氯甲烷(0∶100-2∶98)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，然后从二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(261毫克，56％)，为无色固体，熔点148-151℃。
                                   δ(CDCl3):1.67(s,6H),2.30(s,3H),2.63(s,3H),2.67(m,2H),3.63(m,2H),3.77(s,3H),3.81(s,3H),4.13(m,2H),6.07(brs,1H),7.19-7.32(m,5H),7.62(s,1H).LRMS(热喷)：482(M+H)+。
                          制备1642-{4-[4-(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基
                         丙酸甲酯
采用制备90的方法，由制备163的标题化合物得到淡黄色胶(32％)，不同的是在414kPa(60psi)压力和70℃温度下氢化24小时，并使用甲醇∶二氯甲烷(3∶97)作为色谱洗脱剂。δ(CDCl3):1.65(s,6H),1.78-1.88(m,4H),2.27(s,3H),2.62(s,3H),2.65(m,1H),3.09(m,2H),3.75(s,3H),3.81(s,3H),3.97(m,2H),7.05-7.32(m,5H),7.61(s,1H).LRMS(热喷)：484(M+H)+。
                          制备1652-{4-[4-(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基
                           丙酸
采用制备91的方法，由制备164的标题化合物得到无色固体(88％)，熔点125-127℃。δ(DMSOd6):1.50(s,6H),1.62(m,2H),1.82(m,2H),2.20(s,3H),2.70(m,1H),2.78(s,3H),3.08(t,2H),3.81(d,2H),3.92(s,3H),7.10-7.20(m,3H),7.46(d,1H),7.65(s,1H),7.88(d,1H).LRMS(热喷)：471(M+H)+。
                          制备166
2-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸
向搅拌着的制备40的标题化合物(500毫克，1.2毫摩尔)在甲醇(3毫升)和1,4-二氧六环(3毫升)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(4.2毫升，4.2毫摩尔)。在50℃加热所得溶液2小时，然后使其冷却至室温并倒入乙酸乙酯中。所得混合物用2M盐酸洗涤，用硫酸镁干燥有机相并减压蒸发，得到标题化合物(439毫克，91％)，为无色非晶形固体。δ(CDCl3):1.67(s,6H),2.40(s,3H),2.58(m,2H),3.64(t,2H),4.11(m,2H),6.00(brs,1H),7.03(d,1H),7.21(d,1H),7.48(d,1H).LRMS(电喷)：425(M+Na)+。
                          制备167N-苄氧基2-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙
                         酰胺
向搅拌着的制备166的标题化合物(439毫克，1.19毫摩尔)、N-羟基苯并三唑(176毫克，1.3毫摩尔)、O-苄基羟基胺盐酸盐(200毫克，1.25毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.29毫升，2.62毫摩尔)和无水二氯甲烷(8毫升)的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(274毫克，1.43毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物18小时，用二氯甲烷稀释，依次用稀柠檬酸水溶液、水和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用甲醇∶二氯甲烷(1∶99-2∶98)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(553毫克，91％)，为无色油。
                          δ(CDCl3):1.60(s,6H),2.40(s,3H),2.53(m,2H),3.58(t,2H),4.04(m,2H),4.93(s,2H),5.95(brs,1H),7.00(d,1H),7.20(s,1H),7.36-7.50(m,6H),9.20(brs,1H)。LRMS(电喷)：531(M+Na)+。
                          制备168N-苄氧基2-{4-[4-(3-氰基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                      基}-2-甲基丙酰胺
采用制备41的方法，由制备167的标题化合物和3-氰基苯基硼酸(Arch.Pharm.1996,329,73)，得到非晶形固体(30％)，不同的是使用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90-50∶50)梯度洗脱进行闪式色谱纯化。
δ(CDCl3):1.60(s,6H),2.24(s,3H),2.61(m,2H),3.60(t,2H),4.08(m,2H),4.95(s,2H),6.03(brs,1H),7.15(d,1H),7.25(m,2H),7.40(m,5H),7.55(m,2H),7.62(m,2H),9.20(s,1H).LRMS(热喷)：530(M+H)+。
                          制备169
              3-乙氧基-5-(三正丁基甲锡烷基)吡啶
在氮气氛下，将3-溴-5-乙氧基吡啶(Rec.Trav.Chim.,1948,67,377；930毫克，4.6毫摩尔)、二(正丁基锡)(3.46毫升，6.9毫摩尔)、三邻甲苯基膦(420毫克，1.37毫摩尔)、乙酸钯(Ⅱ)(78毫克，0.35毫摩尔)、三乙胺(1.23毫升，8.84毫摩尔)和乙腈(15毫升)的混合物加热回流18小时，然后冷却。从黑色焦油状的残余物中倾析出溶液，并减压蒸发，然后用乙酸乙酯∶戊烷(0∶100-5∶95)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，得到标题化合物(600毫克，32％)，为无色油。
                   δ(CDCl3):0.90(t,9H),1.08(t,6H),1.30-1.42(m,6H),1.42(t,3H),1.58(m,6H),4.08(q,2H),7.25(s,1H),8.17(s,1H),8.19(s,1H).
                          制备1702-{4-[4-(3-乙氧基吡啶-5-基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰
                     基}-2-甲基丙酸甲酯
采用制备89的方法，由制备169和制备40的标题化合物，得到胶(30％)。
                                                    δ(CDCl3):1.46(t,3H),1.68(s,6H),2.28(s,3H),2.65(m,2H),3.63(m,2H),3.81(s,3H),4.10(m,4H),6.08(brs,1H),7.12(s,1H),7.20(d,1H),7.28(m,2H),8.18(s,1H),8.28(s,1H)。LRNS(APCl):459(M+H)+.
                          制备1712-{4-[4-(3-乙氧基吡啶-5-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲
                            酯
采用制备66的方法，由制备170的标题化合物得到无色固体(88％)，熔点110-112℃。实测值：C,62.24；H,6.96；N,5.97。C24H32N2O5S的理论值：C,62.59；H,7.00；N,6,08％。δ(CDCl3):1.44(t,3H),1.67(s,6H),1.82(m,2H),1.89(m,2H),2.28(s,3H),2.67(m,1H),3.08(m,2H),3.81(s,3H),3.96(m,2H),4.12(q,2H),7.10-7.20(m,4H),8.17(s,1H),8.27(s,1H).LRMS(热喷)：461(M+H)+。
                          制备1722-{4-[4-(3-乙氧基吡啶-5-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸
采用制备91的方法，由制备171的标题化合物得到无色固体(98％)。δ(CDCl3):1.44(t,3H),1.70(s,6H),1.80(m,4H),2.18(s,3H),2.60(m,1H),3.08(m,2H),3.96(m,2H),4.13(q,2H),7.05-7.15(m,3H),7.26(不清楚的CHCl3,1H),8.22(s,1H),8.33(s,1H).LRMS(热喷)：447(M+H)+。
                          制备173
                    3-(2-羟基乙氧基)溴苯
在搅拌下，向3-溴苯酚(6.0毫升，52毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(120毫升)中的溶液中加入无水碳酸钾(18.0克，130毫摩尔)，并将该混合物加热回流45分钟，然后使其冷却至约50℃。加入2-溴乙醇(3.1毫升，43毫摩尔)，并将反应混合物加热回流2小时，然后使其缓缓冷却至室温。将所得混合物倒入乙醚中，用水洗涤该混合物，用硫酸镁干燥有机相并减压蒸发。用戊烷∶乙酸乙酯(10∶1-5∶1)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，得到无色油状标题化合物(6.4克，57％)。
   δ(CDCl3):1.98(t,1H),3.95(t,2H),4.07(m,2H),6.87(d,1H),7.08-7.17(m,3H).
                          制备174
           3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)溴苯
在搅拌下，向制备173的标题化合物(1.8克，8.2毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(30毫升)中的溶液中加入三乙胺(1.7毫升，9.2毫摩尔)，并将该混合物冷却至约0℃。加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(2.4毫升，9.2毫摩尔)，在0℃搅拌反应混合物1小时，并在室温搅拌约16小时，然后倒入乙醚中。所得混合物用0.5M盐酸洗涤，然后用乙醚反洗涤水洗液。合并的有机溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用戊烷∶二氯甲烷(3∶1-2∶1-1∶1)梯度洗脱、经闪式色谱纯化残余物，得到无色油状标题化合物(2.2克，62％)。δ(CDCl3):1.10(s,9H),4.00(t,2H),4.08(t,2H),6.82(m,1H),7.03-7.29(m,4H),7.38-7.48(m,5H),7.71(m,4H)。LRMS(热喷)：474(M+NH4)+。
                          制备175
         3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)苯基硼酸
保持内部温度低于-60℃，向搅拌着的制备174的标题化合物(2.5克，5.6毫摩尔)在无水四氢呋喃(25毫升)中的溶液中加入正丁基锂(2.3毫升，2.5M己烷溶液，5.9毫摩尔)。在约-70℃搅拌反应混合物1小时后，滴加硼酸三甲酯(4.4毫升，38毫摩尔)，同时保持内部温度低于-60℃。在-70℃搅拌反应混合物30分钟，然后缓缓温热至室温，并用浓盐酸(12.5毫升)和水(30毫升)的混合物终止反应，然后加入乙醚(30毫升)。分离各层，水层用乙醚洗涤。合并的有机溶液用硫酸镁干燥并减压蒸发，然后用乙醚作为洗脱剂、经闪式色谱纯化残余物，得到无色油状标题化合物(1.14克，50％)。
                     δ(CDCl3):1.08(s,9H),4.06(t,2H),4.19(t,2H),7.12(m,1H),7.36-7.45(m,8H),7.74(m,6H),7.82(m,1H).LRMS(热喷)：438(M+NH4)+。
                          制备1762-{4-[4-(3-[2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-
             四氢吡啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯
采用制备41的方法，由制备175和制备40的标题化合物，得到油(73％)，不同的是用戊烷∶乙酸乙酯(10∶1-5∶1)梯度洗脱进行色谱纯化。
                        δ(CDCl3):1.07(s,9H),1.67(s,6H),2.28(s,3H),2.65(m,2H),3.62(m,2H),3.81(s,3H),4.02(m,2H),4.08-4.16(m,4H),6.08(brs,1H),6.90(m,3H),7.19-7.42(m,10H),7.71(d,4H).LRMS(热喷)：438(M+NH4)+。
                          制备1772-{4-[4-(3-[2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-
                  基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯
采用制备66的方法，由制备176的标题化合物得到无色油(88％)。
                                             δ(CDCl3):1.07(s,9H),1.67(s,6H),1.80-1.95(m,4H),2.28(s,3H),2.65(m,1H),3.10(t,2H),3.81(s,3H),3.95(m,2H),3.97(t,2H),4.11(t,2H),6.86(m,3H),7.10(m,2H),7.19(d,1H),7.34-7.47(m,6H),7.71(d,4H).LRMS(热喷)：438(M+NH4)+。
                          制备1782-{4-[4-(3-[2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-
                    基磺酰基}-2-甲基丙酸
采用制备79的方法，由制备177的标题化合物得到无色泡沫(88％)，不同的是在室温进行反应。
                              δ(CDCl3):1.07(s,9H),1.67(s,6H),1.78-1.95(m,4H),2.27(s,3H),2.65(m,1H),3.11(t,2H),3.97(t,2H),4.02(m,2H),4.11(t,2H),6.86(m,3H),7.10(m,2H),7.18(d,1H),7.30(d,1H),7.34-7.43(m,6H),7.71(d,4H).生物活性
下表说明了本发明化合物作为MMP抑制剂的体外活性。
表
表
实施例序号NO.                  IC50(nM)
   MMP-3    MMP-2    MMP-13
    2     16     315     28
    3     26     38     25
   15     20     173     NR
   28     24     432     NR
   40     18     525     NR
   50     23     1907     NR
   56     15     387     NR
NR=无结果

Claims (23)

1．式(Ⅰ)化合物或其可药用或可兽药用的盐、或它们的可药用或可兽药用溶剂化物：其中虚线表示任选存在的键；A是C或CH；B是CH2、O或不存在；R1和R2彼此独立地选自氢、任选地被C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C6烷基、以及C1-C6链烯基；或者它们与和其相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基，该基团可以任选地包括选自O、SO、SO2和NR6的杂原子或者任选地苯并稠合；R3是氢、卤素、R7或OR7；R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或卤素；R6是氢或C1-C4烷基；R7是选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、萘基、2,3-二氢化茚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧环戊烯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并1,4-二氧六环基的单环或双环环系，所述任何一个环系可以任选地被一个或两个选自下列的取代基取代：任选地被C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素和氰基；m是1或2；并且n是0、1或2；条件是当A是C时，B不是O。
2．权利要求1的化合物，其中B不存在；R1是氢、任选地被甲氧基或苯基取代的C1-C4烷基、或C1-C5链烯基；R2是氢或C1-C4烷基；或者R1和R2与和它们相连的碳原子一起形成C4-C5环烷基，该基团可以任选地包含选自O和NR6的杂原子或者任选地苯并稠合；R3自4-苯基、4-吡啶基、4-(2,3-二氢化茚-5-基)、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)、4-(喹啉-3-基)、4-(苯并二氧环戊烯-5-基)和4-(苯并咪唑-5-基)，所述任何一个基团可以任选地被一个或两个选自下列的取代基取代：任选地被甲氧基或羟基取代的C1-C3烷基、任选地被甲氧基或羟基取代的C1-C3烷氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯和氰基；R4是氢、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟或氯；R6是甲基；m是2；并且n是1。
3．权利要求2的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、2-甲基丙-1-基、丁-1-基、2-甲氧基乙基、苄基、3-苯基丙-1-基、烯丙基、2-甲基烯丙基、3,3-二甲基烯丙基；R2是氢、甲基或乙基；或者R1和R2与和它们相连的碳原子一起形成环丁基、环戊基、四氢吡喃-4,4-二基、1-甲基哌啶-4,4-二基或2,3-二氢化茚-2,2-二基；R3是4-苯基、4-(2-甲基苯基)、4-(3-甲基苯基)、4-(3-乙基苯基)、4-[3-(丙-2-基)苯基]、4-(3,5-二甲基苯基)、4-(3-甲氧基甲基苯基)、4-(3-羟基甲基苯基)、4-(2-甲氧基苯基)、4-(3-甲氧基苯基)、4-(3-乙氧基苯基)、4-(4-乙氧基苯基)、4-[3-(丙-1-氧基)苯基]、4-[3-(丙-2-氧基)苯基]、4-[4-(丙-2-氧基)苯基]、4-(3,4-二甲氧基苯基)、4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]、4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]、4-(3-甲硫基苯基)、4-(3-三氟甲基苯基)、4-(3-三氟甲氧基苯基)、4-(2-氟苯基)、4-(3-氯-4-氟苯基)、4-(3-氰基苯基)、4-(吡啶-2-基)、4-(吡啶-3-基)、4-(吡啶-4-基)、4-(6-乙氧基吡啶-2-基)、4-(5-乙氧基吡啶-3-基)、4-(2,3-二氢化茚-5-基)、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)、4-(喹啉-3-基)、4-(苯并二氧环戊烯-5-基)、4-(2,2-二甲基苯并二氧环戊烯-5-基)和4-(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)；并且R4是氢、2-甲基、3-甲基、3-乙基、3-甲氧基、3-三氟甲基、3-氟或3-氯。
4．权利要求3的化合物，其中R1和R2都是氢或甲基、或者它们与和其相连的碳原子一起形成环丁基、环戊基、四氢吡喃-4,4-二基或1-甲基哌啶-4,4-二基；R3是4-苯基、4-(3-甲氧基苯基)、4-(3-乙氧基苯基)、4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]、4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]或4-(6-乙氧基吡啶-2-基)；并且R4是3-甲基或3-甲氧基。
5．权利要求4的化合物，其中式(Ⅰ)化合物选自下列化合物
N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}乙酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环戊烷甲酰胺；
N-羟基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}环丁烷甲酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(3-乙氧基苯基)-3-甲氧基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-{4-[4-(3-[2-甲氧基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺；和
N-羟基-2-{4-[4-(3-[2-羟基乙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酰胺。
6．药物组合物，其中含有权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、或它们的可药用溶剂化物以及可药用稀释剂或载体。
7．兽药制剂，其中含有权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可兽药用的盐、或它们的可兽药用溶剂化物以及可兽药用稀释剂或载体。
8．用作人用药物的权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、或它们的可药用溶剂化物、或者权利要求6的合有前述任一物质的药物组合物。
9．用作动物用药物的权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可兽药用的盐、或它们的可兽药用溶剂化物、或者权利要求7的含有前述任一物质的兽药制剂。
10．权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、或它们的可药用溶剂化物在制备治疗或预防性治疗以MMP抑制剂为指示的医学适应症的人用药物中的应用。
11．权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可兽药用的盐、或它们的可兽药用溶剂化物在制备治疗或预防性治疗以MMP抑制剂为指示的医学适应症的动物用药物中的应用。
12．权利要求10或11的应用，其中所述抑制剂是MMP-3抑制剂。
13．权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐、或它们的可药用溶剂化物在制备治疗或预防性治疗下列疾病的人用药物中的应用：动脉粥样硬化斑破裂、心肌梗塞、心衰、再狭窄、中风、牙周病、组织溃疡、创伤修复、皮肤病、癌转移、肿瘤血管生成、老年性黄斑变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移性炎性细胞有关的炎性疾病。
14．权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可兽药用的盐、或它们的可兽药用溶剂化物在制备治疗或预防性治疗下列疾病的动物用药物中的应用：动脉粥样硬化斑破裂、心肌梗塞、心衰、再狭窄、中风、牙周病、组织溃疡、创伤修复、皮肤病、癌转移、肿瘤血管生成、老年性黄斑变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移性炎性细胞有关的炎性疾病。
15．式(Ⅱ)化合物：
Figure 9881187400061
其中R5是氢或C1-C3烷基，并且虚线、A、B、R1、R2、R3、R4、m和n如前述权利要求1中式(Ⅰ)所定义。
16．治疗或预防哺乳动物(包括人)的以MMP抑制剂为指示的医学适应症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可药用或可兽药用的盐、或它们的可药用或可兽药用的溶剂化物、或者权利要求6或7的分别含有前述任一物质的药物组合物或兽药制剂。
17．权利要求16的方法，其中所述抑制剂是MMP-3抑制剂。
18．治疗或预防哺乳动物(包括人)的下列疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物或其可药用或可兽药用的盐、或它们的可药用或可兽药用的溶剂化物、或者权利要求6或7的分别含有前述任一物质的药物组合物或兽药制剂，所述疾病是：动脉粥样硬化斑破裂、心肌梗塞、心衰、再狭窄、中风、牙周病、组织溃疡、创伤修复、皮肤病、癌转移、肿瘤血管生成、老年性黄斑变性、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎和与迁移性炎性细胞有关的炎性疾病。
19．式(Ⅰ)化合物或其可药用或可兽药用的盐、或它们的可药用或可兽药用溶剂化物的制备方法：
Figure 9881187400071
其中虚线表示任选存在的键；A是C或CH；B是CH2、O或不存在；R1和R2彼此独立地选自氢、任选地被C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C6烷基、以及C1-C6链烯基；或者它们与和其相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基，该基团可以任选地包括选自O、SO、SO2和NR6的杂原子或者任选地苯并稠合；R3是氢、卤素、R7或OR7；R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或卤素；R6是氢或C1-C4烷基；R7是选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、萘基、2,3-二氢化茚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧环戊烯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并二氧六环基的单环或双环环系，所述任何一个环系可以任选地被一个或两个选自下列的取代基取代：任选地被C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基、任选地被C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素和氰基；m是1或2；并且n是0、1或2；条件是当A是C时，B不是O；该方法包括将式(Ⅱ)化合物与羟胺反应：
Figure 9881187400081
其中R5是氢或C1-C3烷基，并且虚线、A、B、R1、R2、R4、m和n如前述式(Ⅰ)所定义，然后任选地形成所需产物的可药用或可兽药用的盐或者它们的可药用或可兽药用溶剂化物。
20．权利要求19的方法，其中当R5是C1-C3烷基时，在摩尔当量的适宜的碱存在下、在合适的溶剂中、在大约室温至约85℃的温度范围内、用直至3倍过量的羟胺盐酸盐处理式(Ⅱ)的酯。
21．权利要求20的方法，其中碱是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，溶剂是甲醇，该甲醇任选地与作为共溶剂的四氢呋喃或二氯甲烷结合使用，并且反应温度是约65℃至约70℃。
22．权利要求19的方法，其中当R5氢时，在1.1-2.0摩尔当量的活化剂和1.0-4.0摩尔当量的叔胺存在下、在合适的溶剂中、在约0℃至约室温的温度范围内、用直至3倍过量的羟胺盐酸盐、任选地在相同的溶剂中处理式(Ⅱ)的酸。
23．权利要求22的方法，其中活化剂是六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐(HATU)，叔胺是N-乙基二异丙基胺，溶剂是无水二甲基甲酰胺或无水1-甲基吡咯烷-2-酮，并且反应温度是大约室温。
CN98811874A 1997-12-05 1998-10-09 作为基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂的异羟肟酸衍生物 Pending CN1281433A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9725782.8 1997-12-05
GBGB9725782.8A GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1997-12-05 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1281433A true CN1281433A (zh) 2001-01-24

Family

ID=10823173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98811874A Pending CN1281433A (zh) 1997-12-05 1998-10-09 作为基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂的异羟肟酸衍生物

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6495568B1 (zh)
EP (1) EP1036062B1 (zh)
JP (1) JP3445242B2 (zh)
KR (1) KR100372990B1 (zh)
CN (1) CN1281433A (zh)
AP (1) AP930A (zh)
AR (1) AR016429A1 (zh)
AT (1) ATE257151T1 (zh)
AU (1) AU741859B2 (zh)
BG (1) BG104506A (zh)
BR (1) BR9813360A (zh)
CA (1) CA2312935C (zh)
CZ (1) CZ20002037A3 (zh)
DE (1) DE69820906T2 (zh)
DK (1) DK1036062T3 (zh)
DZ (1) DZ2666A1 (zh)
EA (1) EA002882B1 (zh)
ES (1) ES2212373T3 (zh)
GB (1) GB9725782D0 (zh)
GT (1) GT199800189A (zh)
HR (1) HRP20000373A2 (zh)
HU (1) HUP0100845A3 (zh)
ID (1) ID24626A (zh)
IL (1) IL136300A0 (zh)
IS (1) IS5503A (zh)
MA (1) MA26571A1 (zh)
NO (1) NO20002826L (zh)
NZ (1) NZ504421A (zh)
OA (1) OA11388A (zh)
PA (1) PA8463501A1 (zh)
PE (1) PE133999A1 (zh)
PL (1) PL341031A1 (zh)
PT (1) PT1036062E (zh)
SK (1) SK7822000A3 (zh)
TN (1) TNSN98216A1 (zh)
TR (1) TR200001611T2 (zh)
UA (1) UA52791C2 (zh)
UY (2) UY25282A1 (zh)
WO (1) WO1999029667A1 (zh)
YU (1) YU32100A (zh)
ZA (1) ZA9811112B (zh)

Families Citing this family (292)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1999038829A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau compose tricyclique
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EA005500B1 (ru) * 1999-02-08 2005-02-24 Дж.Д. Сирл Ллк Сульфаматогидроксамовая кислота как ингибитор металлопротеаз
US6511993B1 (en) * 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU3385401A (en) * 2000-02-21 2001-09-03 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
PL228041B1 (pl) 2001-01-05 2018-02-28 Amgen Fremont Inc Przeciwciało przeciwko receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu I, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna, sposób jego wytwarzania, zastosowania, linia komórkowa, wyizolowana czasteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarza oraz zwierze transgeniczne.
US6821972B2 (en) 2001-03-30 2004-11-23 Pfizer Inc. 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
GB0108102D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1463505A2 (en) * 2001-12-13 2004-10-06 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
SI2130537T1 (sl) 2002-03-13 2013-01-31 Array Biopharma, Inc. N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
WO2003091247A2 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
EP1515951A1 (en) * 2002-06-25 2005-03-23 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
MXPA05005474A (es) * 2002-11-25 2005-07-25 Pharmacia Corp Acidos y amidas heteroarilsulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasas.
MXPA05006676A (es) 2002-12-19 2005-08-16 Pfizer Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso.
DK1587821T3 (da) * 2002-12-19 2008-11-10 Scripps Research Inst Sammensætninger og fremgangsmåder til stabilisering af transthyretin og inhibering af transthyretin-fejlfolding
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7868033B2 (en) 2004-05-20 2011-01-11 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CA2608201C (en) 2005-05-18 2013-12-31 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EP1909788A2 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
EA016674B1 (ru) 2006-04-18 2012-06-29 Ардеа Байосайенсиз, Инк. Пиридон сульфонамиды и пиридон сульфамиды в качестве ингибиторов mek
EP2074223A4 (en) * 2006-09-15 2010-03-10 Foldrx Pharmaceuticals Inc TEST PROCEDURE FOR THE DETECTION OF PROTEINS IN THE NATIVE CONDITION AND FOR THE IDENTIFICATION OF THE STABILITY OF PROTEINS IN THE NATIVE CONDITION MODULATING COMPOUNDS
CA2672815A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
WO2008089459A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
DK2118074T3 (en) 2007-02-01 2014-03-10 Resverlogix Corp Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CN103951658B (zh) 2007-04-18 2017-10-13 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
WO2009082687A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
RU2520098C2 (ru) 2008-06-26 2014-06-20 Ресверлоджикс Корп. Способы получения производных хиназолинона
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
EP2149568A1 (en) 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
EP2334701A4 (en) 2008-10-16 2014-01-08 Univ Pittsburgh FULLY HUMAN ANTIBODIES AGAINST ANTIGENES ASSOCIATED WITH MELANOMA OF HIGH MOLECULAR WEIGHT AND USES THEREOF
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5635535B2 (ja) 2009-01-08 2014-12-03 レスバーロジックス コーポレイション 心血管疾患の予防および治療のための化合物
RU2545080C2 (ru) 2009-02-05 2015-03-27 Иммьюноджен, Инк. Новые производные бензодиазепина
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CA2992231C (en) 2009-03-18 2022-03-29 Resverlogix Corp. Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
KR20190091564A (ko) 2009-04-22 2019-08-06 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
JP5892612B2 (ja) 2009-10-13 2016-03-23 アロメック セラピューティクス エルエルシーＡｌｌｏｍｅｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｌｃ 疾患の処置に有用な新規のｍｅｋ阻害剤
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
CA3022722A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Pi3k protein kinase modulators
CN105001334A (zh) 2010-02-10 2015-10-28 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
CA3024216C (en) 2010-02-12 2021-03-30 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EA201690998A1 (ru) 2010-05-17 2017-01-30 Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN104689314B (zh) 2010-06-16 2018-02-02 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
JP2014501790A (ja) 2011-01-10 2014-01-23 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態
WO2012106556A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
PL2675479T3 (pl) 2011-02-15 2016-09-30 Cytotoksyczne pochodne benzodiazepiny
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EA024842B9 (ru) 2011-05-04 2017-08-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k
WO2012174158A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US9249112B2 (en) 2011-09-16 2016-02-02 Pfizer Inc. Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
CN103945848B (zh) 2011-11-01 2016-09-07 雷斯韦洛吉克斯公司 被取代的喹唑啉酮的口服即释制剂
US20140286959A1 (en) 2011-11-08 2014-09-25 Pfizer Inc. Methods of Treating Inflammatory Disorders Using Anti-M-CSF Antibodies
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
BR112014024251A8 (pt) 2012-03-30 2018-01-23 Rhizen Pharmaceuticals S A novos compostos piridina 3,5-dissubstituída-3h-imidazo [4,5-b] e piridina 3,5-dissubstituída -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] como moduladores de quinases de proteína c-met
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2859017T3 (da) 2012-06-08 2019-05-13 Sutro Biopharma Inc Antistoffer omfattrende stedsspecifikke ikke-naturlige aminosyrerester, fremgangsmåder til fremstilling heraf og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2728864T3 (es) 2012-08-31 2019-10-29 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
DK2914296T4 (da) 2012-11-01 2022-01-03 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancere under anvendelse af PI3-kinase-isoform-modulatorer
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
TR201911151T4 (tr) 2013-03-14 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Jak2 ve alk2 inhibitörleri ve bunların kullanım yöntemleri.
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
EP3401314B1 (en) 2013-03-15 2023-11-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
WO2015024021A2 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
CA2921427A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
WO2015024016A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides
SG11201602572YA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Kura Oncology Inc Inhibitors of erk and methods of use
PL3052485T3 (pl) 2013-10-04 2022-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Związki heterocykliczne i ich zastosowania
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3055290B1 (en) 2013-10-10 2019-10-02 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
AP2016009530A0 (en) 2014-04-30 2016-10-31 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
MA40240B1 (fr) 2014-06-19 2019-03-29 Ariad Pharma Inc Composés hétéroaryle d'inhibition de la kinase
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
EP3197870B1 (en) 2014-09-25 2020-08-19 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법
WO2016164675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
CA2982928A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CN108289861B (zh) 2015-08-03 2021-11-02 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗癌症的组合疗法
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
JP7015059B2 (ja) 2015-11-16 2022-02-15 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017132617A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
MX2018011105A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
CA3015845A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
EP3454945B1 (en) 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
RU2632703C1 (ru) * 2016-12-12 2017-10-09 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" Средство для ингибирования метастазирования в легких
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140598A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11267885B2 (en) 2017-01-26 2022-03-08 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
JP2020521742A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの共有結合性阻害剤
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
JP7423513B2 (ja) 2017-09-18 2024-01-29 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用
WO2019060365A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111542318A (zh) 2017-11-10 2020-08-14 密歇根大学董事会 Ash1l降解剂及用其进行治疗的方法
WO2019113469A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
CN112533602A (zh) 2018-04-05 2021-03-19 大日本住友制药肿瘤公司 Axl激酶抑制剂及其用途
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
AU2019312670A1 (en) 2018-08-01 2021-02-04 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
MX2021004624A (es) 2018-10-24 2021-05-27 Araxes Pharma Llc Derivados de 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-6-(1h-in dazol-4-il)-benzonitrilo y compuestos relacionados como inhibidores de la proteina kras mutante g12c para inhibir metastasis de tumor.
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
EP3887373A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
MX2021011289A (es) 2019-03-22 2021-11-03 Sumitomo Pharma Oncology Inc Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas.
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN114867726B (zh) 2019-10-28 2023-11-28 默沙东有限责任公司 Kras g12c突变体的小分子抑制剂
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20210139517A1 (en) 2019-11-08 2021-05-13 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co Ltd PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
JP2024519205A (ja) 2021-04-30 2024-05-09 セルジーン コーポレーション 抗ｂｃｍａ抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）をガンマセクレターゼ阻害剤（ｇｓｉ）と組み合わせて使用する併用療法
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
AR129187A1 (es) 2022-07-08 2024-07-24 Nested Therapeutics Inc Inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (mek)
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995002405A1 (en) * 1993-07-16 1995-01-26 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
DE69823019T2 (de) 1997-02-27 2005-03-31 Wyeth Holdings Corp. N-hydroxy-2-(alkyl, aryl oder heteroaryl sulfanyl, sulfinyl oder sulfonyl)-3-substituierte alkyl-, aryl- oder heteroarylamide als matrixmetalloproteinaseinhibitoren
CA2255284A1 (en) * 1997-12-22 1999-06-22 Forschungszentrum Julich Gmbh Unicellular or multicellular organisms for preparing riboflavin
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000373A2 (en) 2000-12-31
CA2312935A1 (en) 1999-06-17
ATE257151T1 (de) 2004-01-15
KR100372990B1 (ko) 2003-02-25
BR9813360A (pt) 2000-10-17
JP3445242B2 (ja) 2003-09-08
CA2312935C (en) 2006-03-14
IL136300A0 (en) 2001-05-20
GB9725782D0 (en) 1998-02-04
PE133999A1 (es) 2000-01-10
AU1230199A (en) 1999-06-28
UY25282A1 (es) 1999-07-19
US6495568B1 (en) 2002-12-17
SK7822000A3 (en) 2001-12-03
UA52791C2 (uk) 2003-01-15
UY25280A1 (es) 2001-01-31
DZ2666A1 (fr) 2003-03-22
HUP0100845A3 (en) 2002-12-28
NO20002826D0 (no) 2000-06-02
AU741859B2 (en) 2001-12-13
IS5503A (is) 2000-05-19
DE69820906D1 (de) 2004-02-05
NO20002826L (no) 2000-07-26
TNSN98216A1 (fr) 2005-03-15
PA8463501A1 (es) 2000-09-29
NZ504421A (en) 2002-02-01
CZ20002037A3 (cs) 2001-09-12
AP930A (en) 2001-01-26
PT1036062E (pt) 2004-04-30
HUP0100845A2 (hu) 2001-08-28
AP9801412A0 (en) 1998-12-31
BG104506A (bg) 2001-01-31
ID24626A (id) 2000-07-27
ES2212373T3 (es) 2004-07-16
ZA9811112B (en) 2000-06-05
EP1036062A1 (en) 2000-09-20
DK1036062T3 (da) 2004-04-05
AR016429A1 (es) 2001-07-04
EP1036062B1 (en) 2004-01-02
EA200000481A1 (ru) 2000-12-25
PL341031A1 (en) 2001-03-26
DE69820906T2 (de) 2004-07-15
YU32100A (sh) 2003-02-28
JP2001525396A (ja) 2001-12-11
EA002882B1 (ru) 2002-10-31
GT199800189A (es) 2000-05-18
WO1999029667A1 (en) 1999-06-17
OA11388A (en) 2004-04-14
MA26571A1 (fr) 2004-12-20
KR20010024688A (ko) 2001-03-26
TR200001611T2 (tr) 2000-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1281433A (zh) 作为基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂的异羟肟酸衍生物
CN1161331C (zh) 肼衍生物
CN1207289C (zh) 金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体
CN1305839C (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1145609C (zh) 哌嗪化合物及其作为医药的用途
CN1093125C (zh) 硫酰胺－金属蛋白酶抑制剂
CN1049434C (zh) 芳族脒衍生物及其可药用盐的制备方法
CN1188407C (zh) 具有法尼基转移酶抑制活性的咪唑衍生物及其制备方法
CN1286822C (zh) 嘧啶酮化合物
CN1009831B (zh) 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法
CN101080226A (zh) 酰氨基化合物及它们作为药物的用途
CN1518541A (zh) 苯基衍生物
CN101031555A (zh) 具有vap－1抑制活性的噻唑衍生物
CN1362954A (zh) 氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
CN86100964A (zh) 哌啶化合物的制备方法
CN1182129C (zh) 具有白细胞三烯拮抗作用的苯并吡喃衍生物
CN1255119A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1400968A (zh) 制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法
CN1360577A (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的异羟肟酸衍生物
CN1337952A (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的2,3,4,5－四氢－1h－[1,4]苯并二氮杂草－3－异羟肟酸
CN87105501A (zh) 新苯氧基乙酸衍生物及其制备方法和含有它作为活性成分的药物组成
CN1639158A (zh) 用作npy受体拮抗剂的噻唑衍生物
CN1090282A (zh) 苯稠合羟基取代的环烷基和杂环化合物的磺酰胺衍生物
CN1247547C (zh) 作为金属蛋白酶抑制剂的哌啶和哌嗪取代的n－羟基甲酰胺
CN1092409A (zh) 用于治疗白三烯有关的疾病的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1034258

Country of ref document: HK