CN1337952A - 作为基质金属蛋白酶抑制剂的2,3,4,5－四氢－1h－[1,4]苯并二氮杂草－3－异羟肟酸 - Google Patents

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Abstract

具有式(1)的化合物可用于治疗基质金属蛋白酶和TACE介导的疾病状况如肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎和退行性软骨损失。

Description

作为基质金属蛋白酶抑制剂的2，3，4，5-四氢 -1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-异羟肟酸
发明领域
本发明涉及作为基质金属蛋白酶抑制剂和TNF-α转化酶(TACE)抑制剂的4-(4-取代的苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-异羟肟酸。本发明的化合物可用于基质金属蛋白酶和TACE介导的疾病状况，例如肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎和退行性软骨损失。
发明背景
基质金属蛋白酶(MMP)是一类涉及结缔组织和基膜病理性破坏的酶。这些含锌的内肽酶由几个酶小类组成，它们包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。在这些类别中，已表明明胶酶是与肿瘤生长和传播最密切相关的MMP。
例如，已经知道在恶性病中明胶酶的表达水平升高，且明胶酶会分解基膜导致肿瘤转移。最近已经表明，实体肿瘤生长所需的血管生成其病理学具有明胶酶组分(如“基质金属蛋白酶，定向癌症治疗的新靶标”，Drugs and Aging，11：229-244(1997)中有所报答)。
MMP介导的其它状况包括心瓣手术后再狭窄、MMP介导的骨质减少，中枢神经系统的炎性疾病、皮肤老化、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、伤口异常愈合、骨疾病、蛋白尿、动脉瘤主动脉疾病、创伤性关节损伤后的退行性软骨损失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球病、胎膜早破、炎性肠病、牙周病、与年龄有关的黄斑部变性、糖尿病型视网膜病、增生型透明牙质病、早熟视网膜病、眼部发炎、圆锥形角膜、Sjogren′s综合征、近视、眼肿瘤、眼血管生成/新血管化和角膜移植排斥。关于这些状况的研究例如参见：“基质金属蛋白酶抑制剂研究的最新进展”，R.P.Beckett等人，Research Focus，第1卷，16-26(1996)；Curr.Opin.Ther.Patents 4(1)：7-16(1994)；Curr.Medicinal Chem.2：743-762，(1995)；Exp.Opin.Ther.Patents 5(2)：1087-110，(1995)；Exp.Opin.Ther.Patents 5(12)：1287-1196，(1995)；“基质金属蛋白酶的抑制：基础结构设计”Current Pharmaceutical Design，2：524-661，(1996).“基质金属蛋白酶抑制剂药物”，Emerging Drugs，2：205-230(1997)。
TNF-α转变酶(TACE)催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎性细胞因子，被认为在类风湿性关节炎、脓毒性休克、移植物排斥、恶病质、厌食、炎症、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎性疾病、炎性肠病、胰岛素抗性和HIV感染中起作用，还有详细记载的抗肿瘤性质。抗TNF-α抗体在转基因动物中的研究已经证实阻断TNF-α的形成抑制了关节炎的进展。这些观察结果最近已经延伸到了人，在“人疾病中的TNF-α”Current Pharmaceutical Design，2：662-667(1996)中有所描述。
预计MMP和TACE的小分子抑制剂将具有治疗各种疾病状况的潜力。尽管已知有各种MMP和TACE抑制剂，但是这些分子中有许多是肽和类似肽的物质，存在生物利用性和药物动力学方面的问题。因此，非常希望有一种作用时间长、能通过口服被生物利用的非肽类MMP和/或TACE抑制剂，用于治疗上述疾病状况。
美国专利5,455,258公开了2-取代的-2-(芳基磺酰基氨基)异羟肟酸及其用作MMP抑制剂的用途。WO 97/18194公开了N-(芳基磺酰基)四氢异喹诺酮-异羟肟酸及其有关的双环衍生物以及他们用作MMP抑制剂的用途。WO97/20824和美国专利5,753,653公开了用作MMP抑制剂的1-(芳基磺酰基)-4-(取代)哌嗪-2-异羟肟酸，4-(芳基磺酰基)吗啉-3-异羟肟酸，4-(芳基磺酰基)-四氢-2H，1，4-噻嗪-3-异羟肟酸，3-(取代-1-(芳基磺酰基)六氢-2-异羟肟酸和有关的化合物。
WO98/08822，WO98/08823和WO98/08825公开了6元1-(芳基磺酰基)六氢嘧啶-2-异羟肟酸，1-取代-3-[(4-甲氧基苯磺酰基)]六氢嘧啶-4-异羟肟酸、4-(芳基-磺酰基)-四氢-1，2-噻嗪-3-异羟肟酸和(芳基磺酰基)-4-取代的哌嗪-2-异羟肟酸。WO98/08827公开了4-(芳基磺酰基)-六氢硫杂吖庚因-3-异羟肟酸和4-(芳基磺酰基)-六氢[1，4]-二氮杂草-3-异羟肟酸。
发明概述
本发明涉及取代的2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-羧酸羟基酰胺的新的衍生物，该衍生物表现出对MMP有抑制活性。本发明的化合物用通式1表示
Figure A0080313500301
其中
R选自氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是例如C2-C6含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500311
Figure A0080313500312
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
Figure A0080313500313
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、杂芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)环烷基CO-、(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、杂芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-、(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、HO-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、芳基-O-CH2CO-、杂芳基-O-CH2CO-、芳基CH＝CHCO-、杂芳基CH＝CHCO-、(C1-C3)烷基CH＝CHCO-、
Figure A0080313500314
芳基(C1-C3)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基、芳基CH＝CHCH2-、杂芳基CH＝CHCH2-、(C1-C6)烷基CH＝CHCH2-、R′OCH2CH(OR′)CO-、(R′OCH2)2C(R′)CO-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-；其中m＝1-3；n＝0-3；芳基是
Figure A0080313500331
和杂芳基是
Figure A0080313500332
其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；
L是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、N(R′)(R′)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，M是
Figure A0080313500341
或N(R′)(R′)，其中R′如上定义；
W是O、S、NH或N(C1-C3)烷基；
Y是氢、F、Cl、CF3、OCH3；X′是卤素、氢、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH；
及其药学上可接受的盐。
发明详述
较佳的，本发明化合物是式1的那些化合物，其中R是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500351
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、
[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-，
Figure A0080313500353
Figure A0080313500354
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、杂芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)环烷基CO-、芳基-O-CH2CO-、杂芳基-O-CH2CO-、其中
m＝1-3；n＝0-3；
芳基是和杂芳基是
Figure A0080313500361
其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；
及其药学上可接受的盐。
更佳的是，本发明化合物包括这样的式1化合物，其中R是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500362
Figure A0080313500363
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、
[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-，
Figure A0080313500364
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)mCO-、芳基CO-其中
m＝1-3；n＝0-3；
芳基是
Figure A0080313500371
和杂芳基是
Figure A0080313500372
其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；
及其药学上可接受的盐。
更佳的本发明化合物包括这样的式1化合物，其中R是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR、-SR、-CF3、OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500381
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(Cx-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、
[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-，
Figure A0080313500383
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、杂芳基(CH2)nSO2-或(C1-C3)烷基-O-(CH2)nSO2-、其中
m＝1-3；n＝0-3；
芳基是和
本发明还要佳的一个实施方案包括这样的式1化合物，其中
R选自氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500391
Figure A0080313500392
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、
[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-，
Figure A0080313500393
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基-CO-、(C1-C7)环烷基CO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-CO-、芳基(CH2)nCO-、HO-(CH2)mCO-、杂芳基(CH2)mCO-、其中
芳基是
Figure A0080313500395
和杂芳基是
Figure A0080313500401
其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；及其药学上可接受的盐。
本发明另外特别佳的化合物包括这样的式1化合物，其中R是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是-O-CH2-C≡C-R″；
其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、
[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-，
Figure A0080313500402
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是
Figure A0080313500411
其中m＝1-3；n＝0-3；
L是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、N(R′)(R′)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，
Figure A0080313500412
M是
Figure A0080313500421
或N(R′)(R′)，其中R′如上定义；
W是O、S、NH或N(C1-C3)烷基；
Y是氢、F、Cl、CF3、OCH3；X′是卤素、氢、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH；及其药学上可接受的盐。
本发明相应地提供了一种制备上述式1化合物的方法，该方法包括下列方法之一：
a)使式1I化合物
Figure A0080313500423
其中R、R1、R2、R3和R4如上定义，A是COOH或其反应性衍生物，与式1II化合物反应，
                           NH2OH(III)得到式1的对应化合物；
b)拆分式1化合物的光学活性异构体混合物(例如外消旋物)，分离出基本上不含另一种对映体或非对映体的一种对映体或非对映体；
c)用药学上可接受的酸使式1的碱性化合物酸化，得到药学上可接受的盐。
对于方法a)，可用本领域已知的方法来进行反应，例如可与酰基氯反应形成活性衍生物，然后与羟胺反应。
对于方法b)，可采用标准分离技术来分离特定的对映体或非对映体形式。例如，可通过和拆分剂的单个对映体反应(例如通过形成非对映体盐或形成共价键)将外消旋混合物转变成具有光学活性的非对映体的混合物。所得光学活性非对映体的混合物可用标准技术(例如结晶或色谱)来分离，然后处理个别光学活性非对映体，除去“拆分剂”，从而释放出本发明化合物的单个对映体。还可用手性色谱(利用手性载体、洗脱剂或离子配对剂)来直接分离对映体混合物。
式1化合物可以通过上述酸处理以药学上可接受的酸形式(例如有机或无机酸)的盐的形式来分离。
用于制备式1衍生物的一些中间化合物是其中R4是OCH3的那些化合物，它们宜根据所述的反应方案来制备。其中R4是OCH3的式8、14、15、20、22、23、24、25、29和30的酯衍生物用于制备其中R4是OH的衍生物(通过O-CH3基团断裂)。如方案8所示，具有酚羟基的衍生物40在标准有机合成条件下反应，将羟基转变成R4取代基(如上定义)。利用本领域技术人员已知的方式，可对这些方案作改动，以提高产量而对产物量和性质没有不利影响。例如，反应基团可用合适的封闭基团封闭，然后在标准条件下解除封闭(例如，可用三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基保护羟基，然后在以后的反应步骤中除去)。另外，本领域技术人员将会认识到，催化加氢条件不适合制备R4基团含有三键的的中间物；然后，将R4基团引入不需要还原步骤的中间物中。
式1化合物通常是从丝氨酸、苏氨酸或3，3-二甲基-3-羟基丙酸的烷酯(如甲酯、乙酯、叔丁酯等)合成得到的。反应方案1中显示了一种反应途径。应注意，在所有反应方案均显示的是甲酯，然而可以理解用甲酯只是为了便于说明，因此同样也可使用其它合适的烷酯、苄酯等。
在反应方案1中，将丝氨酸、苏氨酸、β-羟基缬氨酸和有关的衍生物转变成相应的N-(4-取代的苯磺酰基)-衍生物3，并用合适取代或未取代的2-硝基苄基溴或2-硝基苄基氯烷基化，得到相应的硝基衍生物5。在常规还原条件(如催化加氢(用Pd/C)或化学还原(例如用SnCl2或FeCl3)下进行还原，得到氨基衍生物6。N-(2-氨基苄基)衍生物6在三烷基胺或吡啶(pyridene)存在下与烷酰氯、烷基磺酰氯、芳酰氯、杂芳酰氯、芳基磺酰氯、杂芳基磺酰氯等反应，得到脱氢丙氨酸衍生物7。在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中与弱碱(如碳酸氢钠或碳酸氢钾)反应，使环闭合形成[1，4]苯并二氮杂草化合物9。然后用酯水解(NaOH)、酰基氯形成以及酰基氯与羟胺反应的标准条件将酯衍生物8转变成异羟肟酸9。酯衍生物(其中酯官能团是叔丁酯)在标准条件下用三氟乙酸转变成酸。
如反应方案2所示，利用Mitsunobu反应，使含有封闭的羟基的衍生物10用2-硝基或2-氨基苄醇衍生物11烷基化，得到中间物12。使衍生物12的2-硝基还原，除去羟基封闭基团，其中R4基团是有保护的氨基，同时解除氨基和羟基官能团的封闭，得到中间化合物13。然后，中间物13与苄氧碳酰氯反应，得到闭环的[1，4]苯并二氮杂草14。使衍生物14与酰氯、芳酰氯、杂芳酰氯、烷基磺酰氯、芳基磺酰氯和杂芳基磺酰氯等反应，得到中间物15。
                           方案1
Figure A0080313500451
其中
n＝0-3：
m＝1-3；
R1＝R2＝(C1-C3)烷基；R＝氢；卤素；OCH3；NO2；NH2；CF3；NHCOCH3；NHCOCH2OCH3；CONH2；-N(R′)(R′)；-N(R′)CO(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基；
R3＝芳基(CH2)nCO-；杂芳基(CH2)nCO-；芳基(CH2)nSO2-；杂芳基(CH2)nSO2-；烷基-O-CH2)CO-；烷基-O-(CH2)mSO2-；烷基CO-；烷基SO2-；烷基CO-NHCH2CO-；和环烷基(C3-C7)CO-；和
R4如本文定义。
                           方案2
Figure A0080313500461
其中
n＝0-3；
m＝1-3；
φ＝苯基；
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；
R6＝芳基(CH2)n-；烷基-；杂芳基(CH2)n-；烷基-O-(CH2)n-；环烷基(C3-C7)；
R7＝芳基(CH2)n-；烷基-；杂芳基(CH2)n-；烷基-O-(CH2)m-；
R8＝芳基(CH2)nCO-；芳基(CH2)nSO2-；烷基CO-；烷基SO2-；杂芳基(CH2)nCO-；杂芳基(CH2)nSO2-；烷基-O-(CH2)nCO-；烷基-O-(CH2)mSO2-。
1-取代的芳基甲基-2，3，4，5-四氢-1H[1，4]-苯并二氮杂草可用反应方案3和4描述的方式制得。在反应法案3中，使3-羟基-2-[4-甲氧基苯磺酰基)-(2-氨基-苄基)-氨基]-丙酸甲酯6和芳基甲醛和杂芳基甲醛发生还原型烷基化，得到中间物17。标准的反应条件(如与三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)反应或与三苯膦和四氯化碳或四溴化碳反应)产生“脱氢丙氨酸”18，然后闭环形成[1，4]苯并二氮杂草20。
在得到3-异羟肟酸衍生物21的另一途径中(方案4)，用诸如硼烷或氢化铝锂等还原剂还原，同时还原酯和酰胺官能团，使N-芳酰基衍生物22还原。用已知的标准试剂氧化3-(羟甲基)-1-(芳基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草23，将羟甲基转变成羧酸：试剂如NaIO4和催化剂RuO2(例如参见J.Org.Chem.，46：3936(1981)；Synlett，p.143，(1996))。使酸(通过酰基氯)与羟胺偶联，得到产物21。式25列举的某些中间物可在温和条件下用硼烷还原，得到衍生物25a，其中酰胺羰基被选择性还原。然后，将这些中间物25a通过酯水解成酸并使酰基氯与羟胺偶联来转变成异羟肟酸衍生物。
                      方案3
Figure A0080313500471
其中
                                方案4
Figure A0080313500482
其中
Figure A0080313500483
其中R8＝烷基、芳烷基、芳氧基烷基、杂环烷基或烷氧基烷氧基烷基。
本发明其它较佳化合物是在1-(取代的羰基)中含有碱性基团的那些化合物，它们可用反应方案5所示的方法制得。2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]-苯并二氮杂草14(1位没有取代基)与羰酰氯衍生物按照反应方案5所示的方式反应，得到中间物25，然后转变成酸26和异羟肟酸27。中间物25也可通过2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯6和酰基氯反应得到“脱氢丙氨酸”衍生物28的反应来合成。如上所述，诸如碳酸氢钠的弱碱可以和这些衍生物反应，通过与中间物28中双键的1，4-加成引起环闭合，得到7元2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]二氮杂草25。
如反应方案6所示，通过在已知条件下进行溴芳酰或溴杂芳酰衍生物29与合适的芳基锡烷、杂芳基锡烷、芳基硼酸(boronic acid)、杂芳基硼酸、三氟甲磺酸芳酯、三氟甲磺酸杂芳酯等标准的钯催化偶联，可合成芳基-芳基羰基、杂芳基-芳基羰基、芳基-杂芳基羰基、杂芳基-杂芳基羰基衍生物30。例如参见，Synthesis，563-566(1997)；J.Org.Chem.62：3405-3406，(1997)；Tetrahedron Lett.，36：5247-5250，(1995)；Heterocycles，45：467，(1997)；Tetrahedron Lett.，38：1118-1182(1997)；Heterocycles，42：189-194，(1996)；Tetrahedron Lett.，5005-5006，(1993)；Synthesis，843，(1987)；Heterocycles，2711-2716，(1987)和Tetrahedron Lett.，4407-4410，(1986)。
通过用这些钯催化剂偶联，可制得芳基-芳基、杂芳基-芳基、芳基-杂芳基和杂芳基-杂芳基羧酸酯衍生物，并可将这些衍生物转变成羧酸中间物。然后，将酸转变成酰基氯，如上文将衍生物6转变成中间物31那样，使酰基氯与2-[(2-氨基苄基)-(4-取代的苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸酯反应。
下列参考文献描述了合成3-芳基吡咯-4-羧酸甲酯(J.Org.Chem.，62：2649-2651，(1997))、(2-甲基苯基)苯甲酸甲酯(J.Org.Chem.，62：3405-3406，(1997))和被杂环基团(如呋喃基、噻吩基或吡啶基)取代的苯甲酸甲酯(Tetrahedron Lett.，27：4407-4410，(1986))的程序。
                      方案5
Figure A0080313500501
                               方案6
Y是H、F、Cl、CF3、CH3或OCH3；
X是卤素、氢或(C1-C3)烷基；
R和R′如上定义；
R1和R2如上定义；和
R4如上定义。
中间物2，4，5，6-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草39和38可根据反应方案7列举的方法从甘氨酸酯制得。在该合成途径中，使甘氨酸乙酯、甘氨酸叔丁酯或甘氨酸甲酯的N-(4-取代的苯磺酰基)衍生物33在碳酸钾存在下在N，N-二-甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中用取代(R)或未取代(R＝H)的2-硝基苄基溴烷基化，得到中间物34。或者，N-(4-取代的苯磺酰基)甘氨酸酯(如甲酯33)首先在N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中与氢化钠反应，然后所得阴离子与取代或未取代的2-硝基苄基溴反应，得到化合物34。衍生物34与N，N二甲基(亚甲基)氯(或碘)化铵盐在标准反应条件下(如Fieserand Fieser，10：160-161；8：194中所述)的反应提供了二甲氨基甲基(Mannich型)化合物，该化合物可作为消去形成“脱氢丙氨酸”衍生物37的中间物，或通过消去加成反应由36直接闭环成39。化合物37的环闭合提供了用于转变成异羟肟酸的中间物38。36转变成39的反应条件的变化包括在路易斯酸(如BF3)存在下加热，或对36的酸式盐进行加热，以实现消去-加成反应。
                            方案7
用于转变成四氢[1，4]-苯并二氮杂草-3-羧酸羟基酰胺的羧酸中间物可通过方案1-8所示的不同途径合成。为合成一些所需的式1产物，宜采用方案8所示的备选途径。当R4基团含有三键，或最好在合成次序最后将R4基团引入时，宜采用这些途径。在这些情况下，制得式41的羧酸酯中间物或式44的酸中间物(其中R4取代基是羟基)。R4为羟基的中间物可从羟基被可选择性除去的基团保护的衍生物制得。R4是OCH3基团的衍生物40是通过氧甲基键断裂形成酚化合物41和44的合适前体。如方案8所示，可以原位制得酚羟基阴离子，然后烷基化。合适的碱是碱金属的碳酸盐、氢化物、醇盐和有机碱。与式R15CH2X(其中X是反应性离去基团，如氯、溴、碘、O-甲磺酸酯或O-甲苯磺酸酯)代表的烷基化部分的反应得到衍生物42和45。
烷基化反应可用诸如41的羧酸酯或式44代表的羧酸来进行。另外，酚化合物41和44可在Mitsunobe反应条件下进行反应，得到O-烷基化衍生物42和45。标准的Mitsunobe反应条件在下列参考文献中有所描述，它可用于偶联反应。
(a)J.Heterocyclic Chem.34，349(1997)；(b)Tetrahedron Lett 37，6439(1996)；(c)J.Org.Chem，56，7173(1991)；(d)Tetrahedron Lett 5709(1989；(e)Synthesis 1-28(1981)。
                       方案8具有碱性基团的本发明化合物可以从药物上或生理上可接受的酸衍生得到的盐的形式使用。这些盐包括，但不局限于，与无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有机酸(如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸)形成的盐。具有酸性基团的化合物的其它盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙和镁)或有机碱形成的那些化合物。
当本发明化合物用于药物组合物时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体(如溶剂、稀释剂等)组合。含有本发明化合物的这些组合物可以片剂、胶囊剂、可分散粉末、颗粒、悬浮液、糖浆或酏剂的形式口服给药；以无菌注射液或悬浮液的形式肠胃外给药；或以软膏、洗液、油膏等形式外用。这些药物组合物可含有大约1-100毫克活性组分与载体组合。
用于治疗特定状况的本发明化合物的有效剂量将因所用具体化合物、给药方式以及待治疗状况类型和严重程度而异。然而，当以每千克体重大约0.001至1000毫克的剂量给予本发明化合物时，通常可获得令人满意的结果。
如上所述，本发明化合物可口服给药，还可通过静脉内、肌内、皮下或外用途径给药。用于配制片剂、胶囊剂等的固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土。用于配制本发明化合物的组合物的液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂、食用油如玉米油、芝麻油和花生油。还可加入常规用于配制药物组合物的佐剂，如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物根据下列程序测试生物活性。
体外明胶酶试验
该试验根据的是硫肽底物((Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊酰基)-Leu-Gly-OEt)，购自Bachem Bioscience)被明胶酶断裂，释放出底物产物与DTNB((5，5′-二硫代二(2-硝基-苯甲酸))发生比色反应。该试验公开在Weingarten等人“植物胶原酶的比色测定”，Anal.Biochem.，147：437-440，(1985)中。酶活性通过颜色增加速度来测定。
硫肽底物以在100％DMSO中20mM贮液形式新鲜配制，DTNB以100mM贮液形式溶于100％DMSO并储藏于室温下暗处。在使用前，底物和DTNB均用底物缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，5mM CaCl2)稀释至1mM。人中性粒细胞明胶酶B贮液用试验缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，5mM CaCl2，0.02％Brjj)稀释至所需浓度为0.15nM。
在96孔板(总反应体积为200微升)中加入试验缓冲液、酶、DTNB/底物(最终浓度为500μM)，在405纳米下，在面板读数仪上用比色法监测颜色增加5分钟。
绘制OD405的增加，计算直线斜率。该斜率代表反应速度。确定反应速度的线性(r2＞0.85)，计算出对照速度的平均值(x±sem)，用Dunnett′s多比较测试与经药物处理的速度比较来确定统计学意义(p＜0.05)。用多剂药物产生计量响应关系，用线性回归估计95％CI的IC50(IPRED，HTB)。
体外胶原酶试验
该试验根据的是肽底物((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2)，购自Peptide International，Inc.)被胶原酶断裂，释放出荧光性NMa基团，该基团可在荧光剂上定量测定(Bickett等人，″中间胶原酶(MMP-1)和明胶酶(MMP-9)的高通量荧光底物″，Anal.Biochem.，212：58-64，(1993).中公开)。在完整的底物结构中，Dnp淬灭NMa荧光。
试验在HCBC试验缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM Ca2+，0.02％Brjj，0.5％半胱氨酸)中进行，并含有人重组成纤维细胞胶原酶(截短型，分子量为18828，购自Wyeth-Ayerst Research，Radnor，PA)。将底物溶解在甲醇中并以1mM等份冷冻保藏。胶原酶以25μM等份冷冻保藏于缓冲液。在进行试验时，将底物溶解在HCBC缓冲液中至最终浓度为10μM，加入胶原酶至最终浓度为5nM。将待测试化合物溶解在甲醇、DMSO或HCBC中。将甲醇和DMSO稀释于HCBC中至＜1.0％。将化合物加入含有酶的96孔板中，加入底物开始反应。
对反应读数10分钟(340纳米下激发，444纳米下发射)，将荧光随时间的增加绘成直线。计算直线斜率，该斜率代表反应速度。确定反应速度的线性(r2＞0.85)。计算出对照速度的平均值(x±sem)，用Dunnett′s多比较测试与经药物处理的速度比较来确定统计学意义(p＜0.05)。用多剂药物产生计量响应关系，用线性回归估计95％CI的IC50。
测定TACE抑制的程序
在96孔黑色微量滴定板中每个孔内加入由10微升TACE(购自Immunex，最终浓度为1微克/毫升)、含10％甘油(最终浓度为10mM)的70微升Tris缓冲液(pH7.4)和10微升测试化合物在DMSO中的溶液(最终浓度为1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液。在室温下培育平板10分钟。在每个孔中加入荧光肽底物(最终浓度为100μM)，使反应开始，然后在混合器上振摇5秒。
对反应读数(340纳米激发，420纳米发射)10分钟，将荧光随时间的增加绘成直线。计算该直线的斜率，该斜率代表反应速度。确定反应速度的线性(r2＞0.85)。计算出对照速度的平均值(x±sem)，用Dunnett′s多比较测试与经药物处理的速度比较来确定统计学意义(p＜0.05)。用多剂药物可产生计量响应关系，用线性回归估计95％CI的IC50。按照这些标准试验测试程序获得的一些结果示于表1。
表1
Figure A0080313500572
用于合成式1衍生物的一些中间化合物示于表2中(参考例10、11、41、43-90、92-97、99、100、162、166、176、181、182、188、190)
表2
Figure A0080313500573
Figure A0080313500601
现在将参照下列非限制性实施例描述本发明。参考例1
                (L)N-(苄氧羰基)-O-苄基丝氨酸叔丁酯
在冰浴中冷却至-6℃的含25克(0.076摩尔)N-(苄氧羰基)-O-苄基丝氨酸的600毫升二氯甲烷溶液中，鼓入异丁烯，同时滴加入4.1毫升浓硫酸。搅拌该混合物4小时，如Synthetic Commun.，26：2723(1996)中所述的那样进行处理，得到29.24克产物(黄色油)。
                    参考例2
                 L-丝氨酸叔丁酯
对29.24克(0.076摩尔)(L)N-(苄氧羰基)-O-苄基丝氨酸叔丁酯(参考例1)、24.1克(0.38毫摩尔)甲酸铵和38.3克10％碳载钯在600毫升甲醇中的混合物于65℃加热20小时，在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤通过硅藻土，用甲醇洗涤过滤垫。浓缩滤液，得到12.18克(99.6％)产物(如Synthetic Commun.，26：2723(1996)中所述)。
                    参考例3
N-(4-甲氧基苯磺酰基)-L-丝氨酸叔丁酯(3-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸
                             叔丁酯)
在含12.18克(0.0756摩尔)L-丝氨酸叔丁酯、26.52毫升三乙胺的160毫升二氯甲烷溶液(在冰浴中冷却)中，小批量加入16.1克(0.0771摩尔)4-甲氧基苯磺酰氯。0℃下搅拌该混合物0.5小时，然后在室温下搅拌过夜。用水、2N柠檬酸、盐水洗涤该混合物，并用硫酸钠干燥。真空除溶剂，得到25.34克固体，用己烷研制该固体。从120毫升甲苯中重结晶该固体，得到12.18克(48.7％)产物(白色固体)。浓缩滤液，用己烷-乙酸乙酯(7∶3)为洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱，得到5.71克(22.8％)白色固体，其熔点为70-75℃。分析为C14H21NO6S：
计算值：C，50.7；H，6.4；N，4.2；
实测值：C，50.4；H，6.3；N，4.4。
                    参考例4
         3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]丙酸叔丁酯
在含6.16克(18.6毫摩尔)3-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸叔丁酯的50毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液(在冰浴中冷却)中，加入0.781克(19.5毫摩尔)氢化钠。停止产生气体后，滴加入含4.02克(18.6毫摩尔)2-硝基苄基溴的18毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。在室温下氮气下搅拌该混合物4小时，加入1.0克2-硝基苄基溴。室温下搅拌混合物过夜，真空除溶剂。用水稀释残余物，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到11.2克固体，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，然后用己烷-乙酸乙酯(35∶65)作为洗脱剂，对该固体进行硅胶色谱。合并含有产物的级分，然后除去溶剂，得到7.7克(89％)固体。来自3毫摩尔操作的样品得到胶质物。分析为C21H26N2O8S：
计算值：C，54.1；H，5.6；N，6.0；
实测值：C，54.0；H，5.7；N，6.0。
                    参考例5
2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸叔丁酯
使0.60克(12.8毫摩尔)3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]丙酸叔丁酯和1.45克(6.45毫摩尔)SnCl2·2H2O在20毫升甲醇中的混合物于90℃油浴中加热2小时。真空除溶剂，在残余物中加入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液中和混合物，过滤通过硅藻土。分离乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除溶剂，得到0.30克(53％)胶质物。分析为C21H28N2O6S：
计算值：C，57.8；H，6.5；N，6.4；
实测值：C，57.8；H，7.0；N，6.2。
                    参考例6
           2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸
使含0.75克(1.72毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸叔丁酯和6毫升三氟乙酸的6毫升二氯甲烷溶液在室温下搅拌3小时，然后在真空下浓缩至干燥。在残余物中加入水、二氯甲烷和1N NaOH，直至水层达到pH8。然后分离水层，用2N柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥。真空除溶剂，得到0.35克(54％)固体。分析为C17H20N2O6S：
计算值：C，53.7；H，5.3；N，7.4；
实测值：C，53.0；H，5.3；N，6.9。
                    参考例7
2-{(2-[3-(三氟甲基苯甲酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸叔丁酯
使0.431克(1毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸叔丁酯、0.474克(2.2毫摩尔)3-三氟甲基苯甲酰氯和1毫升吡啶在2毫升二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌3.5小时。将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。用水、2N柠檬酸、水、1N碳酸氢钠、盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到0.72克固体。将固体溶解在2毫升四氢呋喃中，在其中加入1.5毫升三乙胺。在65℃下加热该溶液过夜，在真空下浓缩至干燥。用二氯甲烷萃取残余物，用水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥。真空除溶剂，得到0.55克固体产物。从类似的操作，用己烷-乙酸乙酯对产物进行硅胶色谱，得到固体。熔点为65-72℃。分析为C29H29F3N2O6S：
计算值：C，59.0；H，5.0；N，4.7；
实测值：C，59.2；H，5.2；N，4.4。
                    参考例8
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸叔丁酯
使0.55克(0.932毫摩尔)2-{(2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-氨基-苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸叔丁酯和0.102克(1.21毫摩尔)碳酸氢钠在4毫升甲醇中的混合物在室温下搅拌过夜，除去溶剂。用二氯甲烷萃取残余物，用水、盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到0.57克固体。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作为溶剂，对固体进行厚层硅胶板色谱，得到0.30克浅黄色固体，熔点为57-60℃。分析为C29H29F3N2O6S：
计算值：C，59.0；H，5.0；N，4.7；
实测值：C，58.8；H，5.0；N，4.6。
                    参考例9
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                              草-3-甲酸
使0.36克(0.61毫摩尔)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸叔丁酯和3毫升三氟乙酸在3毫升二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌3小时。真空下将该混合物浓缩至干，残余物用二氯甲烷萃取。用1N碳酸氢钠洗涤二氯甲烷，用2N柠檬酸酸化水层(pH8)，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物(硫酸钠)。最初的二氯甲烷萃取物用2N柠檬酸、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。合并二氯甲烷萃取物和乙酸乙酯萃取物，真空除溶剂，得到0.31克固体，熔点为105-110℃。分析为C25H21F3N2O6S：
计算值：C，56.2；H，4.0；N，5.2；
实测值：C，55.1；H，3.7；N，5.0。
                                   参考例10
1-([1，1′-联苯基]-2-羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                                草-3-甲酸甲酯
在1.5克(3.8毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯和2.65毫升三乙胺在12毫升二氯甲烷的混合物(冷却至0℃)中加入含[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯的6毫升二氯甲烷溶液。室温下搅拌该混合物过夜，用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，用2N柠檬酸、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除溶剂，得到2.2克白色泡沫。分析为C31H28N2O6S：
计算值：C，66.9；H，5.1；N，5.0；实测值：C，67.3；H，5.2；N，4.7。
                                   参考例11
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸甲酯
在1.5克(3.8毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯和2.64毫升(18.97毫摩尔)三乙胺在15毫升二氯甲烷的混合物(冷却至0℃)中加入1.36克(11.4毫摩尔)2-甲基-5-氟苯甲酰氯。室温下搅拌该混合物过夜。用二氯甲烷和水稀释溶液，分离有机层。用2N柠檬酸、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。真空除溶剂，得到2.2克白色泡沫。分析为C26H25FN2O6S：
计算值：C，60.9；H，4.9；N，5.5；实测值：C，60.9；H，5.0；N，5.0。
质谱(ES)513.4(M+H)。
                                  参考例12
    4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
在5.0克(12.68毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯和17.7毫升(26.8毫摩尔)三乙胺在50毫升二氯甲烷的混合物(冷却至0℃)中加入9.05毫升(63.4毫摩尔)氯甲酸苄酯。搅拌该混合物过夜，然后冷却至0℃，加入0.8毫升三乙胺和9.05毫升(63.4毫摩尔)氯甲酸苄酯。搅拌该混合物过夜，然后用水、2N柠檬酸、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除溶剂，得到6.95克固体。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)对该固体进行硅胶色谱，得到2.7克产物(粘稠的黄色油)。从类似的0.5克操作，获得0.178克油。分析为C18H20N2O5S：
计算值：C，57.4；H，5.4；N，7.4；S，8.5；实测值：C，57.9；H，5.4；N，6.7；S，7.9；
质谱(ES)377.2(M+H)。
                                   参考例13
                3-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯
在5.0克(32.14毫摩尔)D，L-丝氨酸甲酯和15.7毫升(0.012摩尔)三乙胺在100毫升二氯甲烷的混合物(冷却至0℃)中分批加入6.64克(32.14毫摩尔)4-甲氧基苯磺酰氯。然后在室温下搅拌该混合物2天。用100毫升二氯甲烷稀释混合物，然后用60毫升水、2N柠檬酸、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除溶剂，得到固体。用乙酸乙酯结晶，得到5.0克(54％)白色晶体，熔点为92-94℃。分析为C11H15NO5S：
计算值：C，45.7；H，5.2；N，4.8；S，11.1；
实测值：C，45.6；H，5.2；N，4.8；S，11.1。
                                   参考例14
        3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-(2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯
在含15.0克(51.85毫摩尔)3-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯在125毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液(冰浴中冷却)中分批加入2.29克(57.03毫摩尔)NaH(60％，在油中)。在0℃下搅拌该混合物20分钟，然后滴加入含12.32克(57.03毫摩尔)2-硝基苄基溴的25毫升干的N，N-二甲基甲酰胺溶液。在室温下搅拌该溶液48小时，用500毫升乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用250毫升乙酸乙酯萃取水层。用200毫升的水、1N碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层和萃取物，用硫酸钠干燥。除去溶剂，用乙酸乙酯研制残余固体，冷却并过滤，得到13.5克(61％)白色晶体，其熔点为127-129℃。从小规模的操作(3.0克)，获得2.32克白色晶体，其熔点为127-129℃。分析为C18H20N2O8S：
计算值：C，50.9；H，4.8；N，6.6；
实测值：C，50.9；H，4.8；N，6.5。
                                   参考例15
         2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯
在含1.5克(3.53毫摩尔)3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯在5毫升干乙醇中的混合物中加入1.12克(17.69毫摩尔)甲酸铵，然后加入0.50克10％碳载钯。室温下搅拌混合物过夜，于80℃加热2小时。使混合物过滤通过硅藻土，真空下将滤液浓缩至干，得到半固体。用乙酸乙酯研制，得到0.65克(47％)白色晶体，其熔点为138-140℃；分析为C18H22N2O6S：
计算值：C，54.8；H，5.6；N，7.1；
实测值：C，53.0；H，5.6；N，6.8。
                                   参考例16
3-羟基-2-{(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苄基]氨基}丙酸甲酯
在含0.50克(1.27毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯的5毫升二氯甲烷中加入1.8毫升(12.7毫摩尔)三氟乙酸酐。搅拌该溶液1小时，在真空下浓缩至干。在残余物中加入甲醇，真空除溶剂。重复两次加入甲醇并浓缩至干。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)对残余物进行硅胶厚层板色谱，得到0.50克无色玻璃状物。分析为C20H21F3N2O7S：
计算值：C，49.0；H，4.3；N，5.7；
实测值：C，49.0；H，4.5；N，5.4。
                                   参考例17
            2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]丙烯酸甲酯
在含1.0克(2.356毫摩尔)3-羟基-2-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯的2毫升吡啶溶液(冷却至-10℃)中，加入0.539克(2.83毫摩尔)4-甲基苯磺酰氯。冷却该溶液过夜，加入4毫升吡啶和0.539克(2.83毫摩尔)4-甲基苯磺酰氯。搅拌混合物，于-10℃冷却24小时，用水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物，用水、2N柠檬酸和盐水洗涤萃取物，然后干燥(硫酸钠)。真空除溶剂，得到1.2克油。将油溶解在6毫升吡啶中，并加入1.08克4-甲基苯磺酰氯。室温下搅拌该混合物过夜，用水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物，用水、2N柠檬酸和盐水洗涤萃取物，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到1.0克棕色油。从乙醇中结晶出油，得到白色晶体，熔点为65-67℃。分析为C18H18N2O7S：
计算值：C，53.2；H，4.5；N，6.9；
实测值：C，53.7；H，4.5；N，7.2。
                                   参考例18
     2-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(4-吡啶基羰基)氨基苄基]氨基}丙烯酸甲酯
在1.5克(3.80毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯和3.0毫升(21.6毫摩尔)三乙胺在15毫升二氯甲烷中的混合物(冷却至0℃)中加入1.7克(9.5毫摩尔)4-吡啶碳酰氯(异烟酰氯)。室温下搅拌混合物过夜并用二氯甲烷稀释。用水、2N柠檬酸和盐水洗涤混合物，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到1.8克浅褐色固体；分析为C24H23N3O6S：
计算值：C，59.9；H，4.8；N，8.7；S，6.6；
实测值：C，59.0；H，4.8；N，8.5；S，6.9；
质谱(ES)482.6(M+H)。
利用参考例18所述的步骤，从合适的未取代的2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯或适当取代的2-[(取代的-2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯制得下列中间化合物。
                                   参考例19
     2-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苄基]氨基}丙烯酸甲酯
白色晶体，熔点120-121℃。分析为C20H19F3N2O6S：
计算值：C，50.9；H，4.1；N，5.9；
实测值：C，50.8；H，4.2；N，5.6。
                                   参考例20
      2-[(2-苯甲酰基氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙烯酸甲酯
黄色油。分析为C25H24N2O6S：
计算值：C，62.5；H，5.0；N，5.8；
实测值：C，62.7；H，5.3；N，5.0。
                                   参考例21
         2-[(2-乙酰基氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙烯酸甲酯
                                   参考例22
   2-((4-甲氧基苯磺酰基)-{2-[(3-吡啶基羰基)氨基]苄基}氨基)丙烯酸甲酯
灰白色固体。分析为C24H23N3O6S：
计算值：C，59.9；H，4.8；N，8.7；S，6.6；
实测值：C，58.9；H，4.8；N，8.4；S，6.4；质谱(ES)482.8(M+H)
                          参考例23
 2-((4-甲氧基苯磺酰基)-{[(2-噻吩基羰基)氨基]苄基}氨基)丙烯酸甲酯褐色固体。分析为C23H22N2O6S2：计算值：C，56.8；H，4.6；N，5.8；实测值：C，55.7；H，4.4；N，4.9.
                          参考例24
2-{[2-(-甲氧基乙酰氨基)苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯黄色固体。分析为C21H24N2O7S：计算值：C，56.2；H，5.4；N，6.3；实测值：C，55.3；H，5.6；N，5.8.
                         参考例25
   2-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(n-丙磺酰氨基)苄基]氨基}丙烯酸甲酯浅棕色固体。分析为C21H26N2O7S2：计算值：C，52.3；H，5.4；N，5.8；实测值：C，51.9；H，5.4；N，5.7.
                         参考例26
 2-{[2-(3-苯基丙酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯浅棕色固体。分析为C27H28N2O6S：计算值：C，63.8；H，5.6；N，5.5；实测值：C，66.7；H，5.8；N，4.1.
                         参考例272-{[2-(3-三氟甲基苯甲酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸叔丁酯黄色固体。熔点为65-72℃。
                         参考例28
2-{[2-(4-联苯基羰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯白色固体。分析为C31H28N2O6S：计算值：C，66.9；H，5.1；N，5.0；实测值：C，66.1；H，5.0；N，5.1.
                          参考例29
 2-{[2-(环丙基羰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯黄色油。分析为C22H24N2O6S：计算值：C，59.5；H，5.4；N，6.3；实测值：C，60.0；H，5.7；N，6.0；质谱(ES)445.5(M+H)
                           参考例30
  2-{[2-(环己基羰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯白色泡沫。分析为C25H30N2O6S：计算值：C，61.7；H，6.2；N，5.8；实测值：C，59.1；H，6.0；N，5.4；质谱(ES)487.5(M+H)
                           参考例31
2-{[2-(3-氟苯甲酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯
                           参考例32
2-{[2-(3-氯苯甲酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯
                           参考例33
2-{[2-(2，4-二氯苯甲酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯
                           参考例34
2-{[2-(2，3-二氟苯甲酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯
                           参考例35
2-{[2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯
                               参考例36
     2-{[2-(2-呋喃基羰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯
灰白色固体。分析C23H22N2O7S：
计算值：C，58.7；H，4.7；N，6.0；
实测值：C，58.0；H，4.1；N，3.8；
质谱(ES)470.9(M+H)
                               参考例37
   2-((4-甲氧基苯磺酰基)-{2-[(3-噻吩基羰基)氨基]苄基}氨基)丙烯酸甲酯
                               参考例38
2-{[2-(2-乙酰基氨基乙酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯
                               参考例39
  2-{[2-(2-二甲基乙酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯
                               参考例40
    2-{[2-(环丁基羰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯
                               参考例41
1-甲氧基乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                               酸甲酯
在0.449克(1毫摩尔)2-[[2-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基]氨基]丙烯酸甲酯在5毫升无水甲醇中的混合物中加入0.109克(1.3毫摩尔)无水碳酸氢钠。室温下搅拌混合物过夜，真空下除去溶剂。在残余物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到0.41克固体。从乙酸乙酯结晶出固体，得到0.28克白色晶体，熔点为160-163℃。
分析C21H24N2O7S：
计算值：C，56.2；H，5.4；N，6.3；
实测值：C，56.1；H，5.3；N，6.3；S，6.9；
质谱(ES)449.1(M+H)
利用参考例41的步骤，从合适的2-{(4-甲氧基-苯磺酰基)-[2-(取代的氨基)苄基]氨基}丙烯酸甲酯制得下列中间化合物。
                              参考例42
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                              甲酸甲酯
白色泡沫。分析C25H26N2O7S2：
计算值：C，56.6；H，4.9；N，5.3；
实测值：C，56.2；H，5.2；N，5.2。
                              参考例43
   1，4-二-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
白色固体。分析C25H26N2O8S2：
计算值：C，54.9；H，4.8；N，5.1；
实测值：C，54.8；H，4.9；N，5.1。
                              参考例44
1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲
                               酯
白色晶体。熔点为136-137℃。分析C19H22N2O7S2：
计算值：C，50.2；H，4.9；N，6.2；
实测值：C，50.1；H，4.9；N，6.4。
                                参考例45
1-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲
                                 酯
褐色固体。分析C25H24N2O2S：
计算值：C，62.2；H，5.4；N，5.8；
实测值：C，62.3；H，5.2；N，5.6。
                                参考例461-乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯白色晶体。熔点为150-155℃。分析C20H22N2O6S：计算值：C，57.4；H，5.3；N，6.7；实测值：C，56.6；H，5.2；N，6.5。
                             参考例474-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-吡啶羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                             甲酯灰白色固体。分析C24H23N3O6S：计算值：C，59.9；H，4.8；N，8.7；实测值：C，59.2；H，4.8；N，8.3；质谱(ES)482.2(M+H)
                             参考例484-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                            酸甲酯灰白色固体。分析C23H22N2O6S2：计算值：C，56.8；H，4.6；N，5.8；实测值：C，56.0；H，4.6；N，5.2。
                             参考例494-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                            酸甲酯灰白色晶体。熔点为162-164℃。分析C24H23N3O6S：计算值：C，59.9；H，4.8；N，8.7；实测值：C，59.9；H，4.8；N，8.7。
                            参考例501-(4-联苯基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                            酸甲酯白色固体；分析C31H28N2O6S：计算值：C，66.9；H，5.1；N，5.0；实测值：C，65.8；H，5.2；N，5.0；质谱(ES)557.6(M+H)
                             参考例514-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(丙烷-1-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                           甲酸甲酯黄色油。分析C21H26N2O7S2：计算值：C，52.3；H，5.4；N，5.8；实测值：C，51.8；H，5.4；N，5.6。
                             参考例521-([1，1′-联苯基]-2-羰基)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸甲酯白色泡沫。分析C31H28N2O6S：计算值：C，66.9；H，5.1；N，5.0；实测值：C，67.3；H，5.2；N，4.7；质谱(ES)557.6(M+H)
                             参考例531-(3-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                             酸甲酯
                             参考例544-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                         草-3-甲酸甲酯白色固体；分析C26H25FN2O6S：计算值：C，60.9；H，4.9；N，5.5；实测值：C，60.9；H，5.0；N，5.0。
                             参考例554-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-3-氟苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                          草-3-甲酸甲酯
                             参考例564-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                            酸甲酯白色固体；分析C27H28N2O6S：计算值：C，63.8；H，5.6；N，5.5；实测值：C，64.0；H，5.7；N，5.3；S，6.5.
                             参考例574-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                        草-3-甲酸甲酯
                             参考例581-(2-氯-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                      氮杂草-3-甲酸甲酯
                             参考例591-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                      氮杂草-3-甲酸甲酯
                             参考例601-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                      氮杂草-3-甲酸甲酯
                             参考例614-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                          甲酸甲酯
                             参考例624-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-6-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                          草-3-甲酸甲酯
                             参考例631-(2，4-二甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                         草-3-甲酸甲酯
                              参考例641-(2，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                         草-3-甲酸甲酯
                              参考例651-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                          -3-甲酸甲酯
                              参考例661-(2-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                              酸甲酯
                              参考例671-(2-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                              酸甲酯
                              参考例681-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                          -3-甲酸甲酯
                              参考例691-(2，3-二氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                           3-甲酸甲酯
                              参考例701-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                           3-甲酸甲酯根据参考例10的步骤制备：白色固体。分析C25H22Cl2N2O6S：计算值：C，54.7；H，4.0；N，5.1；实测值：C，54.4；H，3.8；N，4.9；质谱(548.9)(M+H)；550.9(M+H)
                              参考例711-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                           3-甲酸甲酯
                              参考例721-(2，5-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                           3-甲酸甲酯
                              参考例731-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                          -3-甲酸甲酯
                              参考例741-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                      杂草-3-甲酸甲酯
                              参考例754-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基硫代苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                        草-3-甲酸甲酯
                              参考例764-(4-甲氧基苯磺酰基)-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                        草-3-甲酸甲酯
                              参考例774-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                        草-3-甲酸甲酯
                              参考例781-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                          -3-甲酸甲酯
                              参考例791-(2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                            酸甲酯灰白色固体，熔点165-167℃。分析C23H22N2O7S：计算值：C，58.7；H，4.7；N，6.0；实测值：C，58.4；H，4.6；N，5.7；质谱(ES)470.9(M+H)。
                              参考例804-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                         草-3-甲酸甲酯
                              参考例814-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                         草-3-甲酸甲酯
                              参考例821-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                           -3-甲酸甲酯
                              参考例831-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                           -3-甲酸甲酯
                              参考例841-丙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                              参考例851-己酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                                 参考例86
1-(3-甲氧基丙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                               甲酸甲酯
                                 参考例87
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                酸甲酯
                                 参考例88
1-(3-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                酸甲酯
                                 参考例89
1-(反式-巴豆酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                               甲酸甲酯
                                 参考例90
1-(甲基丙烯酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                               甲酸甲酯
                                 参考例91
1-(氯乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                               甲酯
按照参考例18所述的方法，使3.0克(7.61毫摩尔)2-[2-氨基苄基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-3-羟基-丙酸甲酯与1.82毫升(22.8毫摩尔)氯乙酰氯反应，得到4.0克固体。用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为洗脱剂进行硅胶色谱，得到1.5克2-[(2-氯乙酰基氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]丙烯酸甲酯。使1.3克前述化合物样品与0.312克无水碳酸氢钠在10毫升无水甲醇中室温下反应过夜，然后于80℃加热该混合物5小时。除去溶剂，使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，用硫酸钠干燥，除去溶剂。用己烷-乙酸乙酯研制残余物，冷却并过滤，得到产物；质谱(ES)453.1(M+H)。
                                参考例92
1-(乙酰基氨基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                             -3-甲酸甲酯
                                参考例93
1-(N，N-二甲基氨基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                            杂草-3-甲酸甲酯
                                参考例94
1-(环丙基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                              酸甲酯
白色晶体，熔点为98-100℃，分析C22H24N2O6S：
计算值：C，59.5；H，5.4；N，6.3；
实测值：C，59.3；H，5.6；N，6.2；
质谱(ES)445.1(M+H)
                               参考例95
1-(环丁基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                              酸甲酯
                               参考例96
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                              酸甲酯
在含1.0克(2.54毫摩尔)3-羟基-2-{(4-甲氧基-苯磺酰基)-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苄基]氨基}丙酸甲酯的10毫升二氯甲烷溶液中加入1.8毫升(12.7毫摩尔)三氟乙酸酐。室温下1小时后，除去溶剂。加入二氯甲烷数次，每次加入后真空下除溶剂。然后加入甲醇两次，真空除溶剂，得到2-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苄基]氨基}丙烯酸甲酯(玻璃状物质)。将该物质溶解在甲醇中，加入0.213克无水碳酸氢钠。室温下搅拌混合物过夜，真空浓缩至干。在残余物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作为溶剂，对残余物(1.0克)进行硅胶厚层板色谱，得到0.365克产物(玻璃状物质)。分析C20H19F3N2O6S：
计算值：C，50.9；H，4.1；N，5.9；F，12.1；S，6.7；
实测值：C，50.8；H，4.4；N，5.5；F，11.7；S，6.7；
质谱(ES)473.1(M+H)
                                 参考例97
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                               甲酸甲酯
在含0.50克(1.26毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]-3-羟基丙酸酯的5毫升吡啶溶液(冷却至0C)中加入0.284克(2.59毫摩尔)甲苯磺酰氯。0℃下搅拌该混合物2小时，然后浓缩除去溶剂。在该残余物中加入8毫升无水乙醇，使混合物回流2天。将混合物浓缩至干，加入乙酸乙酯。用水、2N柠檬酸、盐水洗涤混合物，用硫酸钠干燥。使滤液过滤通过水合硅酸镁薄垫，用乙酸乙酯洗涤该滤垫。将滤液浓缩至干，得到0.60克泡沫。分析C25H26N2O7S2：
计算值：C，56.6；H，4.9；N，5.3；S，12.1；
实测值：C，56.2；H，5.2；N，5.2；S，11.4；
质谱(ES)531.6(M+H)
                                 参考例98
       2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-甲基磺酰基氨基苄基)氨基]丙烯酸甲酯
在含1.0克(2.54毫摩尔)[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯的10毫升吡啶溶液(冷却至-5℃)中加入0.432毫升(5.58毫摩尔)甲磺酰氯。0℃下搅拌该混合物48小时。在混合物中加入冰和水，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用水、2N柠檬酸、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除溶剂，用乙酸乙酯-己烷研制残余物，得到0.90克固体，128-142℃。分析C19H22N2O7S2：
计算值：C，50.2；H，4.9；N，6.2；S，14.1；
实测值：C，49.6；H，5.0；N，6.9；S，14.0；
质谱(ES)455.5(M+H)
                                 参考例99
1，4-二-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
在含1.0克(2.34毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯的6毫升吡啶溶液(冷却至0℃到-5℃)中加入1.07(5.18毫摩尔)4-甲氧基苯磺酰氯。2小时后，在真空下将混合物浓缩至干。在残余物中加入12毫升乙醇，使混合物回流过夜。真空除溶剂，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为溶剂，对残余物进行硅胶厚层板色谱，得到0.83克(60％)产物(白色泡沫)；分析C25H26N2O8S2：计算值：C，54.9；H，4.8；N，5.1；S，11.7。实测值：C，54.8；H，4.9；N，5.0；S，11.5；质谱(ES)547.1(M+H)；第二组分(0.38克)2-{[2-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基苄基]-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基}-3-羟基丙酸甲酯。分析C25H28N2O9S2：计算值：C，53.2；H，5.0；N，5.0；S，11.4；实测值：C，51.8；H，5.1；N，4.7；S，11.3；质谱(ES)565.2(M+H)。
                                 参考例100
1-乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
在含0.70克(1.52毫摩尔)2-[(2-二乙酰基氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙烯酸甲酯的5毫升无水甲醇溶液中加入0.332克(3.95毫摩尔)无水碳酸氢钠。室温下搅拌该混合物过夜，真空下除去溶剂。在残余物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，真空下干燥残余物，得到0.59克白色晶体，熔点为150-155℃。分析C20H22N2O6S：
计算值：C，57.4；H，5.3；N，6.7；S，7.7；
实测值：C，56.6；H，5.2；N，6.5；S，7.5；
质谱(ES)419.9(M+H)
                                 参考例101
     3-乙酰氧-2-[(2-二乙酰基氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙酸甲酯
使1.0克(2.54毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯和1.3毫升乙酸酐在8毫升甲苯中的混合物在100℃下加热2小时。浓缩该混合物，在其中加入3毫升乙酸酐。在100℃下加热该混合物过夜，并在高真空下浓缩至干，得到油。在75℃下真空干燥该油48小时，得到1.2克黄色油。分析C24H28N2O9S：
计算值：C，54.5；H，5.2；N，5.5；S，6.2；
实测值：C，54.6；H，5.1；N，5.4；S，6.4；
质谱(ES)520.8(M+H)
                                 参考例102
        2-[(2-二乙酰基氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙烯酸甲酯
使1.0克(1.97毫摩尔)3-乙酰氧-2-[(2-二乙酰基-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙酸甲酯和0.826毫升(5.92毫摩尔)三乙胺在5毫升二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。用30毫升二氯甲烷稀释溶液，用水、2N柠檬酸和盐水各20毫升洗涤，硫酸钠干燥。真空除溶剂，得到棕色油。分析C22H24N2O7S：
计算值：C，57.4；H，5.3；N，6.1；S，7.0；
实测值：C，56.2；H，5.5；N，5.6；S，7.2。
                                   参考例103
    2-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苄基]氨基}丙烯酸甲酯
在含1.0克(2.54毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯的10毫升甲苯悬浮液中加入1.8毫升(12.7毫摩尔)三氟乙酸酐(固体溶解)。在室温下搅拌该溶液2小时，于100℃下加热过夜。然后在真空下将混合物浓缩至干。在残余物中加入0.9毫升三氟乙酸酐，在室温下搅拌该溶液1.5小时，并浓缩至干。在残余物中加入10毫升甲苯，使混合物回流2小时。将溶液冷却至室温，加入2.5毫升三乙胺，在室温下搅拌该混合物过夜。将该溶液浓缩至干，残余物溶解在乙酸乙酯中。用水、盐水洗涤乙酸乙酯，并用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，得到1.0克无色油。从乙酸乙酯-己烷中结晶得到0.625克无色晶体，其熔点为120-121℃。分析C20H19F3N2O6S：
计算值：C，50.9；H，4.1；N，5.9；S，6.7；F，12.1；
实测值：C，50.8；H，4.2；N，5.60；S，6.8；F，11.9；
质谱(ES)473.1(M+H)
                                   参考例104
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                                草-3-甲酸
在1.9克(3.71毫摩尔)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯在10毫升四氢呋喃中的混合物中加入5毫升(4.82毫摩尔)1N NaOH。在室温下搅拌该混合物1.5小时，真空下除去溶剂。在残余物中加入乙酸乙酯，用1N HCl中和该混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，得到1.41克白色固体。分析C25H23FN2O6S：
计算值：C，60.2；H，4.7；N，5.6；
实测值：C，60.2；H，4.8；N，5.4；S，6.4；F，3.6；质谱(ES)497.5(M-H)用参考例104描述的方法可制得下列苯并二氮杂草-3-甲酸。
                              参考例1054-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                             甲酸白色泡沫。分析C24H24N2O7S2：计算值：C，55.8；H，4.7；N，5.4；实测值：C，53.9；H，5.1；N，4.8；质谱(ES)512.2(M+H)
                              参考例106
1，4-二-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸灰白色固体。分析C24H24N2O8S2：计算值：C，54.1；H，4.5；N，5.3；实测值：C，52.4；H，4.8；N，4.7；质谱(ES)533.1(M+H)
                              参考例107
1-甲磺酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸白色固体。分析C18H20N2O7S2：计算值：C，49.1；H，4.6；N，6.3；实测值：C，47.5；H，5.0；N，5.5；质谱(ES)441.1(M+H)
                              参考例108
1-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸白色泡沫。分析C24H22N2O6S：计算值：C，61.5；H，5.2；N，6.0；实测值：C，60.8；H，5.2；N，5.7；质谱(ES)467.9(M+H)
                              参考例109
1-乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸白色固体。分析C19H22N2O6S：计算值：C，56.4；H，5.0；N，6.9；实测值：C，55.2；H，4.9；N，6.6；S，7.8；质谱(ES)404.9(M+H)
                              参考例1104-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-吡啶基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                           -3-甲酸白色固体；熔点250-255。分析C23H21N3O6S：计算值：C，59.1；H，4.5；N，9.0；实测值：C，58.3；H，4.7；N，8.3；质谱(ES)468.2(M+H)
                              参考例1114-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-噻吩羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸白色固体；分析C22H20N2O6S2：计算值：C，55.9；H，4.3；N，5.9；实测值：C，54.9；H，4.4；N，5.4；质谱(ES)473.1(M+H)
                              参考例1121-甲氧基乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                            酸白色晶体，熔点193-194℃。分析C20H22N2O7S：计算值：C，55.3；H，5.1；N，6.5；实测值：C，55.1；H，4.9；N，6.2；质谱(ES)433.1(M-H)
                              参考例1334-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                           酸白色晶体，熔点258-261℃。分析C23H21N3O6S：计算值：C，59.1；H，4.5；N，9.0；实测值：C，58.8；H，4.5；N，8.8；质谱(ES)483.3(M+H)
                            参考例1141-(4-联苯基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                              酸白色泡沫。分析C30H26N2O6S：计算值：C，66.4；H，4.8；N，5.2；实测值：C，64.7；H，5.2；N，4.8；质谱(ES)543.6(M+H)
                            参考例1154-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(丙烷-1-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                             甲酸白色泡沫。分析C20H24N2O7S2：计算值：C，51.3；H，5.2；N，6.0；实测值：C，50.3；H，5.3；N，5.7；质谱(ES)467.3(M-H)
                            参考例1161-([1，1′-联苯基]-2-羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                               草-3-甲酸白色泡沫；熔点106-145℃。分析C30H26N2O6S：计算值：C，66.4；H，4.8；N，5.2；实测值：C，65.7；H，5.0；N，4.8；质谱(ES)541.1(M-H)
                            参考例1171-(3-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                               酸
                             参考例1184-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-3-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                           草-3-甲酸
                             参考例1194-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                              酸白色固体。分析C26H26N2O6S：计算值：C，63.1；H，5.3；N，5.7；实测值：C，61.5；H，5.4；N，5.2；质谱(ES)493.2(M-H)
                             参考例1204-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                           草-3-甲酸
                             参考例1211-(2-氯-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                         氮杂草-3-甲酸
                             参考例1221-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                         氮杂草-3-甲酸
                             参考例1231-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                         氮杂草-3-甲酸
                             参考例1244-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                              甲酸
                             参考例1254-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基-6-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                           草-3-甲酸
                             参考例1261-(2，4-二甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                           草-3-甲酸
                             参考例1271-(2，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                           草-3-甲酸
                             参考例1281-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                             -3-甲酸
                             参考例1291-(2-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                              酸
                             参考例1301-(2-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                              酸
                             参考例1311-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                             -3-甲酸
                             参考例1321-(2，3-二氟苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                             3-甲酸
                              参考例1331-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                             3-甲酸白色固体。分析C24H20Cl2N2O6S：计算值：C，53.8；H，3.8；N，5.2；实测值：C，52.8；H，3.9；N，4.9；质谱(ES)533(M-H)
                              参考例1341-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                             3-甲酸
                              参考例1351-(2，5-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                             3-甲酸
                              参考例1361-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                            -3-甲酸
                              参考例1371-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                          杂草-3-甲酸
                              参考例1384-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲基硫代苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸
                              参考例1394-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸
                              参考例1404-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸
                              参考例1411-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                             -3-甲酸
                              参考例1421-(2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                               酸白色固体。分析C22H20N2O7S：计算值：C，57.9；H，4.4；N，6.1；实测值：C，56.5；H，4.5；N，5.7；质谱(ES)455.1(M-H)
                              参考例1434-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸
                              参考例1444-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸
                              参考例1451-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                              -3-甲酸
                              参考例1461-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                           -3-甲酸
                          参考例1471-丙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                          参考例1481-己酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                          参考例1491-(3-甲氧基丙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                           甲酸
                          参考例1504-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                             酸
                          参考例1514-(3-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                             酸
                          参考例1521-(反式-巴豆酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                           甲酸
                          参考例1531-(甲基丙烯酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                           甲酸
                          参考例1541-(吡咯烷基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                           3-甲酸
                                参考例155
1-(乙酰基氨基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                               -3-甲酸
                                参考例156
1-(环丙基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                 酸
白色晶体，熔点为131-135℃。分析C21H22N2O6S：
计算值：C，58.6；H，5.2；N，6.5；
实测值：C，58.1；H，5.5；N，5.8；
质谱(ES)431.5(M+H)
                                参考例157
1-(环丁基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                 酸
                                参考例158
1-(环己基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                 酸
白色固体。分析C24H28N2O6S：
计算值：C，61.0；H，6.0；N，5.9；
实测值：C，57.0；H，5.7；N，5.4；
质谱(ES)471.5(M-H)
                                参考例159
          (D，L)N-(4-甲氧基苯磺酰基)-O-(2-四氢吡喃基)丝氨酸甲酯
使1.44克(5毫摩尔)N-(4-甲氧基苯磺酰基)丝氨酸甲酯；1.05克(12.5毫摩尔)3，4-二氢-2H-吡喃和9.5毫克4-甲苯磺酸单水合物在5毫升四氢呋喃中的混合物回流过夜，在真空下将该混合物浓缩至干。用二氯甲烷萃取残余物，用2N碳酸氢钠、盐水洗涤萃取物并用硫酸钠干燥。将溶液过滤通过水合的硅酸镁薄垫，用二氯甲烷洗涤滤垫。将滤液浓缩至干，残余物(2.3克)用三份50毫升热己烷萃取，得到1.92克产物(黄色油)；质谱(ES)374.4(MH)+。
                                参考例160
  3-羟基-2-{[4-甲氧基苯磺酰基]-[2-(4-吗啉代羰基氨基)苄基]氨基}丙酸甲酯
在1.0克(2.54毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯的8毫升吡啶溶液(冷却至0℃到-10℃)中的混合物中加入740微升(6.34毫摩尔)吗啉代碳酰氯。使混合物保温于0℃至5℃过夜。真空下浓缩该混合物，用乙酸乙酯稀释。用水、2N柠檬酸和盐水洗涤溶液并用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，得到1.61克固体(黄-橙色泡沫)。用己烷-乙酸乙酯(1∶3)作为溶剂，从厚层硅胶板上对该固体进行色谱，得到0.86克固体。分析C23H29N3O8S：
计算值：C，54.4；H，5.8；N，8.3；
实测值：C，53.9；H，5.7；N，8.1；
质谱(ES)508.4(M+H)
                                参考例161
    2-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(4-吗啉代羰基氨基)苄基]氨基}丙烯酸甲酯
在含0.70克(1.38毫摩尔)3-羟基-2-{[4-甲氧基-苯磺酰基]-[2-(4-吗啉代羰基氨基)苄基]氨基}丙酸甲酯和769微升(5.54毫摩尔)三乙胺的8毫升二氯甲烷溶液(冷却至0℃)中，加入0.386克(2.03毫摩尔)4-甲基苯磺酰氯。在室温下搅拌该混合物2小时，用水洗涤，并用二氯甲烷萃取。用2N柠檬酸、盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到0.67克黄色油。分析C23H27N3O7S：
计算值：C，56.4；H，5.6；N，8.6；S，6.6；
实测值：C，56.1；H，5.8；N，8.3；S，6.6。
                                参考例162
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-吗啉代羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                               酸甲酯
使0.50克(1.02毫摩尔)2-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(4-吗啉代羰基-氨基)苄基]氨基}丙烯酸甲酯和0.111克(1.32毫摩尔)无水碳酸氢钠在5毫升无水甲醇中的混合物在室温下搅拌16小时。再加入55毫克碳酸氢钠，在室温下搅拌混合物2小时。真空下除去溶剂，用水稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，硫酸钠干燥。除去溶剂，用己烷-乙酸乙酯研制残余物，得到0.36克黄色固体；分析C23H27N3O7S：计算值：C，56.4；H，5.6；N，8.6；S，6.6；实测值：C，56.5；H，5.7；N，8.4；S，6.7；质谱(ES)490.3(M+H)
                                参考例163
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-吗啉代羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                  酸
在室温下搅拌0.36克(0.735毫摩尔)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-吗啉代羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯和1毫升(0.95毫摩尔)1N NaOH在5毫升四氢呋喃中的混合物1小时。真空下浓缩该混合物，用1N HCl酸化并冷却。过滤该混合物，用水洗涤固体，得到0.26克白色固体。分析C22H25N3O7S：
计算值：C，55.6；H，5.3；N，8.8；
实测值：C，53.5；H，5.6；N，8.3；
质谱(ES)474.3(M-H)
                                参考例164
  3-[(2-四氢吡喃基)氧]-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基-4-氯苄基)氨基]丙酸甲酯
在1.67克(4.4毫摩尔)(D，L)N-(4-甲氧基苯磺酰基)-O-(2-四氢吡喃基)丝氨酸甲酯、0.825克(4.4摩尔)4-氯-2-硝基苄醇和1.16克(4.4毫摩尔)三苯膦在4.5毫升四氢呋喃中的混合物中滴加入含0.766克(4.4毫摩尔)偶氮二甲酸二乙酯的1毫升四氢呋喃。在室温下搅拌该混合物过夜，真空除去溶剂。用乙醚研制残余物，过滤并通过含水硅酸镁薄垫。用乙酸乙酯洗涤该垫，将全部滤液真空浓缩至干，得到4.54克固体。用己烷-乙酸乙酯(55∶45)作为溶剂，对该固体进行硅胶色谱。合并含有产物的级分，除去溶剂，得到0.55克油状固体；质谱(ES)543.1(M+H)。
                                参考例165
  2-{[2-(4-吡啶基亚甲基氨基)苄基]-[4-甲氧基苯磺酰基]氨基}-3-羟基丙酸甲酯
使0.50克(1.268毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯和1.268毫摩尔4-吡啶-甲醛在7毫升无水乙醇中的混合物回流1.5小时，将该混合物真空浓缩至干。在残余物中加入水和乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层，真空浓缩至干。用己烷-乙酸乙酯作为溶剂，在硅胶上用厚层色谱纯化固体，得到0.40克固体产物(加上少量原料)。分析C24H25N3O6S：
计算值：C，59.6；H，5.2；N，8.7；
实测值：C，57.6；H，5.7；N，7.4；
质谱(ES)484(M+H)-产物；395.1(M+H)-原料。
                                 参考例166
  1-(环己基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                酸甲酯
在含0.80克(1.64毫摩尔)2-{[2-(环己基羰基)氨基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯的10毫升甲醇溶液中加入0.207克(2.46毫摩尔)无水碳酸氢钠。搅拌该混合物2天，然后再加入0.207克碳酸氢钠。搅拌混合物过夜，真空下除去溶剂。在残余物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，用硫酸钠干燥，真空下除去溶剂，得到0.83克产物(黄色油)。分析C25H30N2O6S：
计算值：C，61.7；H，6.2；N，5.8；
实测值：C，61.0；H，6.4；N，5.3；
质谱(ES)487.0(M+H)。
                                 参考例167
       3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(4-氯-2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯
在含0.289克(1毫摩尔)3-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)丙酸甲酯的4毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液(在冰浴中冷却)中加入400毫克NaH(60％在油中)(1毫摩尔)。停止释放气体后，加入0.165克(1.1毫摩尔)碘化钠，然后加入含0.226克(1.1毫摩尔)4-氯-2-硝基苄基氯的1毫升二甲基甲酰胺。溶液变紫色，在室温下搅拌该溶液过周末。真空除溶剂，用二氯甲烷萃取残余物。用水、盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到0.53克固体，在厚层硅胶板上用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作为溶剂对该固体进行色谱，得到0.143克(31％)晶体状产物，其熔点为112-114℃。分析C18H19ClN2O8S：
计算值：C，47.2；H，4.2；N，6.1；
实测值：C，47.0；H，4.1；N，6.0；
质谱(ES)459.2(M+H)
                                 参考例168
       3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(4-氯-2-氨基苄基)氨基]丙酸甲酯
使0.454克(1毫摩尔)3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(4-氯-2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯和0.451克(2毫摩尔)SnCl2·2H2O在12毫升甲醇中的混合物回流2小时。再加入0.451克(2毫摩尔)SnCl2·2H2O，使混合物回流2小时。除去溶剂，加入乙酸乙酯。用1N碳酸氢钠中和混合物，然后搅拌1小时并过滤。分离乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到0.42克固体，在厚层硅胶板上用己烷-乙酸乙酯(45∶55)作为溶剂对该固体进行色谱处理，得到60毫克玻璃状产物(RF0.66)，其熔点为99-112℃，分析C18H21N2O6S：
计算值：C，50.4；H，4.9；N，6.5；
实测值：C，49.7；H，4.9；N，6.4；
质谱(ES)429.1(M+H)
                                 参考例169
       3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(4-氯-2-氨基苄基)氨基]丙酸甲酯
在含0.458克(1毫摩尔)3-羟基-2-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-氯-2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯的25毫升乙醇和25毫升乙酸乙酯溶液中加入0.045克10％Pd/C(湿的，-50％水)。在35磅/平方英寸氢下在帕尔加氢器中振摇该混合物3小时。使该混合物过滤通过硅藻土，将滤液真空浓缩至干，得到0.47克产物(固体)(约90％纯)。硅胶薄层色谱、NMR和质谱(ES)429.1(M+H)395.1(N+H)表明约10％为脱氯衍生物。
使4.74克3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(4-氯-2-氨基苄基)氨基]丙酸甲酯和0.470克10％Pd/C(湿-50％水)在200毫升乙酸乙酯-乙醇(1∶1)中的混合物在35psi氢下在帕尔加氢器中振摇4小时。使混合物过滤通过硅藻土，除去溶剂，得到4.5克固体。对该固体进行色谱，在Waters Prep仪器上用4×30厘米硅胶柱进行HPLC，采用己烷-乙酸乙酯分步梯度(9∶1到6∶4到1∶1到0∶100)，得到1.56克玻璃状物质，其熔点为110-123℃。分析C18H21ClN2O6S：
计算值：C，50.4；H，4.9；N，6.5；Cl，8.3；
实测值：C，50.3；H，4.8；N，6.5；Cl，7.8。
                                 参考例170
                    N-(4-甲氧基苯磺酰基)-甘氨酸甲酯
在12.5克(0.1摩尔)盐酸甘氨酸甲酯的120毫升二氯甲烷中的混合物(在冰浴中冷却)中，加入41.7毫升(0.3摩尔)三乙胺，然后滴加入含20.65克(0.1摩尔)4-甲氧基-苯磺酰基氯的40毫升二氯甲烷溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，倒入水中。分离有机层并用2N柠檬酸、水、1N碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到24.6克残余物，用乙酸乙酯研制该残余物，得到19.9克晶体，其熔点为59-61℃。分析C10H13NSO5：
计算值：C，46.3；H，5.1；N，5.4；
实测值：C，46.2；H，5.0；N，5.2。
                                 参考例171
            2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]乙酸甲酯
在含1.2克(30毫摩尔)NaH(58％在油中)的50毫升N，N-二甲基甲酰胺的搅拌并冷却的混合物中滴加入含7.78克(30毫摩尔)N-(4-甲氧基苯磺酰基)甘氨酸甲酯的40毫升N，N-二甲基甲酰胺。气体停止产生后，在混合物中滴加入含6.80克(32毫摩尔)2-硝基苄基溴的40毫升N，N-二甲基甲酰胺。然后在氮气气氛、室温下搅拌该混合物过夜，真空除去溶剂。用二氯甲烷萃取残余物，萃取物用水、2N柠檬酸、水、1N碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。使溶液过滤通过含水硅酸镁薄垫，用二氯甲烷洗涤该滤垫。真空浓缩滤液，得到11.79克固体。用乙酸乙酯研制，得到2.64克(22％)晶体，其熔点为114-116℃，分析C17H18N2O7S：
计算值：C，51.8；H，4.6；N，7.1；
实测值：C，51.7；H，4.6；N，7.1。
通过于0℃下冷却并过滤母液，从母液中获得额外的6.49克(55％)晶体产物。
                                 参考例172
             2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]乙酸甲酯
(A)在2.15克(5.45毫摩尔)2-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]乙酸甲酯和1.57克(25毫摩尔)甲酸铵在10毫升无水甲醇中的混合物中加入0.42克10％碳载钯。在室温下搅拌该混合物1.5小时，然后过滤通过硅藻土。将滤液真空浓缩至干，残余物用水(25毫升)稀释，用二氯甲烷(75毫升)萃取。用盐水洗涤萃取物，硫酸钠干燥，除去溶剂，得到0.45克固体。从乙酸乙酯中结晶出0.124克白色晶体，其熔点为100-102℃。分析C17H20N2O5S：
计算值：C，56.0；H，5.5；N，7.7；
实测值：C，56.1；H，5.6；N，7.6。
(B)在含4.2克2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-硝基苄基)氨基]乙酸甲酯的200毫升乙醇-乙酸乙酯(1∶1)溶液中加入0.42克10％碳载钯(湿的，50％水)，在室温下帕尔加氢器中35磅/平方英寸氢下振摇该混合物4.5小时。使混合物过滤通过硅藻土，将滤液真空浓缩至干，得到4.0克晶体，其熔点为100-102℃。
                                 参考例173
               2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]乙酸
在含5.14克(14.1毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]乙酸甲酯的50毫升甲醇-四氢呋喃(1∶1)溶液中加入2.86毫升10N NaOH，使混合物回流2小时。真空下除去溶剂，在使残余物在水和乙醚之间分配。分离水层，用2N柠檬酸酸化。过滤固体，用水洗涤，在真空烘箱中室温下干燥，得到4.45克(19％)晶体，其熔点为145-147℃。分析C16H18N2O5S：
计算值：C，54.9；H，5.2；N，8.0；
实测值：C，55.1；H，5.2；N，7.9。
                                 参考例174
  4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(苯氧基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                               甲酸甲酯
在1.5克(3.8毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯和2.7毫升(19毫摩尔)三乙胺在15毫升二氯甲烷中的冷却(0℃)的混合物中，加入1.58克(11.4摩尔)苯氧基乙酰氯。在室温下搅拌该混合物过夜并过滤。滤液用水、2N柠檬酸和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到2.4克2-{(4-甲氧基苯磺酰基)-[2-(苯氧基乙酰基氨基)苄基]氨基}丙烯酸甲酯粗品(油)。分析C26H26N2O7S：
计算值：C，61.2；H，5.1；N，5.5；
实测值：C，62.6；H，5.1；N，4.0；
质谱(ES)511(M+H)
在含2.0克(3.92毫摩尔)前述化合物样品的15毫升甲醇中加入0.494克无水碳酸氢钠，搅拌该混合物5小时。真空浓缩混合物，在残余物中加入乙酸乙酯和水。过滤该混合物，分离滤液的有机层，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到0.36克产物(灰白色晶体)，其熔点为151-153℃。分析C26H26N2O7S：
计算值：C，61.2；H，5.1；N，5.5；
实测值：C，61.1；H，5.1；N，5.4；
质谱(ES)511(M+H)。
                                 参考例175
3-羟甲基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-吡啶基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                              杂草
使0.100克(0.208毫摩尔)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯和3毫升四氢呋喃中的硼烷-四氢呋喃配合物(1.0M)的混合物回流过夜。将溶液冷却至室温，用甲醇稀释并除去溶剂。加入甲醇数次，每次加入后，除去溶剂。在残余物中加入1N碳酸氢钠。搅拌混合物45分钟，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取物，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，在厚层硅胶板上用含10％甲醇的乙酸乙酯作为溶剂，对残余物进行色谱，得到60毫克固体(RF 0.26)。从乙酸乙酯结晶得到30毫克白色晶体。分析C23H25N3O4S：
计算值：C，62.8；H，5.7；N，9.6；S，7.3；
实测值：C，61.1；H，5.6；N，9.2；S，7.3；
质谱(ES)440.2(M+H)。
                                 参考例176
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲氧基吡啶基-3-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                            杂草-3-甲酸甲酯
在1.0克(2.54毫摩尔)2-[(2-氨基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯和1.8毫升(12.68毫摩尔)三乙胺在10毫升二氯甲烷中的冷却(0℃)冷却的混合物中，加入含0.957克(5.58毫摩尔)2-甲氧基吡啶-3-碳酰氯的4毫升二氯甲烷。在室温下搅拌该溶液过夜，用水和二氯甲烷稀释，分离有机层。用水、2N柠檬酸和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到1.2克固体。在厚层硅胶板上用乙酸乙酯-己烷(3∶1)作为溶剂对该固体进行色谱，得到0.27克黄色泡沫。分析C25H25N3O7S：
计算值：C，58.7；H，4.93；N，8.21；
实测值：C，57.8；H，4.5； N，8.3；S，6.2.
                                 参考例177
                        5-甲基-2-硝基苄基溴
在含30％HBr的乙酸(3毫升)的冷却(冰水浴)混合物中，加入2.5克5-甲基-2-硝基苄醇，搅拌冷却的溶液2小时。将混合物倒入冰水中，用乙醚萃取。萃取物用水、盐水洗涤，真空除去溶剂，得到产物(50％)和原料(50％)的混合物。
                                 参考例178
      3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(5-甲基-2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯
在含23.14克(0.08摩尔)3-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)丙酸甲酯的120毫升干N，N二甲基甲酰胺溶液中滴加入含3.2克(0.08摩尔)氢化钠(57％，在油中)的120毫升N，N-二甲基甲酰胺的搅拌悬浮液。当气体停止产生后，使混合物在冰浴中冷却，加入含16.4克(0.084摩尔)5-甲基-2-硝基苄基氯的100毫升N，N-二甲基甲酰胺。在该混合物中加入12.6克(0.084摩尔)无水碘化钠，在冰浴中冷却混合物并搅拌20分钟。使混合物温至室温并搅拌过夜。真空除去溶剂，用200毫升水稀释残余物，并用500毫升乙酸乙酯萃取。用另外的200毫升乙酸乙酯萃取水层。合并的萃取物用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到41.18克粗品。在用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作为溶剂，对产物进行硅胶色谱，得到8.14克(RF0.38)产物(黄色半固体)。从小规模操作(1毫摩尔)，在硅胶厚板上用己烷-乙酸乙酯(1∶1)进行色谱两次，得到0.12克黄色半固体。分析C19H22N2SO8：
计算值：C，52.0；H，5.1；N，6.4；
实测值：C，51.7；H，5.1；N，6.0.
                                 参考例179
      3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-氨基-5-甲基苄基)氨基]丙酸甲酯
在含3.4克3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(5-甲基-2-硝基苄基)-氨基]丙酸甲酯的200毫升乙醇-乙酸乙酯(1∶1)溶液中加入0.34克10％碳载钯(湿的，50％水)。然后在帕尔加氢器中，在35psi氢下振摇该混合物2.5小时。使混合物过滤通过硅藻土，在真空下浓缩滤液，得到2.86克棕色油。分析C19H24N2O6S：
计算值：C，55.9；H，5.9；N，6.9；
实测值：C，55.6；H，5.9；N，6.4；
质谱(ES)409(M+H)。
                                 参考例180
3-[(2-四氢吡喃基)氧]-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(5-甲基-2-硝基苄基)氨基]丙酸甲酯
在1.75克(4.68毫摩尔)(D，L)N-(4-甲氧基苯磺酰基)-O-(2-四氢吡喃基)丝氨酸甲酯、0.790克(4.68毫摩尔)5-甲基-2-硝基苄醇和1.23克(4.68毫摩尔)三苯膦在4.5毫升无水四氢呋喃中的混合物中，在15分钟内滴加入含0.815克(4.68毫摩尔)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的1毫升四氢呋喃溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，真空除去溶剂。用乙醚研制残余物，过滤除去固体。在真空下将滤液浓缩至干，得到4.67克固体。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)对固体进行硅胶色谱，得到0.56克产物(RF0.48)。
                                 参考例181
1-甲氧基乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸甲酯
在1.598克(3.91毫摩尔)3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-氨基-5-甲基苄基)氨基]丙酸甲酯和1.97克(19.5毫摩尔)三乙胺在15毫升二氯甲烷中的冷却(0℃)混合物中，加入0.787毫升(8.60毫摩尔)甲氧基乙酰氯。在室温下搅拌该混合物过夜。然后用二氯甲烷稀释混合物，用水、2N柠檬酸、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。使溶液过滤通过含水硅酸镁薄垫，浓缩滤液，得到1.94克2-{[2-(甲氧基乙酰基氨基)-5-甲基苄基]-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基}丙烯酸甲酯粗品(棕色油)。质谱(ES)463.4(M+H)。
在含1.62克(3.5毫摩尔)上述化合物的15毫升无水甲醇溶液中加入0.382克(4.50毫摩尔)无水碳酸氢钠，在室温下搅拌该混合物过夜。真空除溶剂，使残余物在100毫升乙酸乙酯和20毫升水之间分配。分离乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。使溶液过滤通过含水硅酸镁薄垫，真空下浓缩滤液，得到黄色油。用乙酸乙酯-己烷研制，得到1.26克(78％)褐色晶体，熔点为122-124℃。分析C22H26N2O7S：
计算值：C，57.1；H，5.7；N，6.1；
实测值：C，57.4；H，5.7；N，6.0。
                                参考例182
1-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                              甲酸甲酯
在1.465克(3.586毫摩尔)3-羟基-2-[4-甲氧基苯磺酰基)-(2-氨基-5-甲基苄基)氨基]丙酸甲酯和2.49毫升(17.93毫摩尔)三乙胺在20毫升二氯甲烷中的冷却(0℃)混合物中，加入0.915毫升(7.89毫摩尔)苯甲酰氯。室温下贮藏该混合物过夜，用二氯甲烷稀释，用水、2N柠檬酸、水、盐水洗涤，硫酸钠干燥。使溶液过滤通过含水硅酸镁薄垫，真空浓缩滤液，得到1.8克2-[(2-苯甲酰基氨基-5-甲基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]丙烯酸甲酯粗品(棕色油)。分析C26H26N2O6S：
计算值：C，63.1；H，5.3；N，5.7；
实测值：C，63.9；H，5.2；N，5.2。
如参考例181所述，在1.5毫升甲醇中搅拌1.825克(3.68毫摩尔)上述化合物和0.402克(4.78毫摩尔)碳酸氢钠，得到油。用己烷研制(加上数滴乙酸乙酯)，得到晶体，其熔点为58-62℃。
                               参考例183
1-(反式-巴豆酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                           杂草-3-甲酸甲酯
如参考例181和182所述，使1.41克(3.455毫摩尔)3-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(2-氨基-5-甲基-苄基)氨基]丙酸甲酯、1.75克(17.3毫摩尔)三乙胺和0.809毫升反式巴豆酰氯在15毫升二氯甲烷中的混合物搅拌过夜，得到1.52克2-{[2-(反式-巴豆酰基氨基)-5-甲基苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙烯酸甲酯(棕色油)；质谱(ES)459.4(M+H)。
如参考例181所述，在15毫升甲醇中使1.52克(3.31毫摩尔)上述化合物与0.362克(4.3毫摩尔)碳酸氢钠在室温下搅拌过夜。在混合物中加入0.056克碳酸氢钠，对该混合物80℃加热3小时，如参考例181那样进行处理，得到1.05克黄色玻璃状物，其熔点为75-84℃。质谱(ES)459.4(M+H)
                               参考例184
1-(反式-巴豆酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                             杂草-3-甲酸
使1.26克(2.72毫摩尔)1-(反式-巴豆酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯和3.53毫升(3.53毫摩尔)1N氢氧化钠在10毫升四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌3小时。真空下除去溶剂，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取该溶液。水层用1N HCl(pH2)酸化并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥二氯甲烷萃取物，除去溶剂，得到1.06克固体(真空干燥后)，其熔点为101-105℃。
                                 参考例185
1-(苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                                3-甲酸
使1.18克(2.38毫摩尔)1-(苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯和3.09毫升(3.09毫摩尔)1N氢氧化钠在10毫升四氢呋喃中的混合物在室温下贮藏过夜，真空下除去溶剂，用水稀释残余物，用乙酸乙酯萃取，水层用2N柠檬酸酸化。用二氯甲烷萃取混合物，二氯甲烷萃取物用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到0.82克浅黄色玻璃状物，其熔点为95-100℃；质谱(ES)481.4(M+H)。
                                 参考例186
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                酸甲酯
使1.6克(3.57毫摩尔)1-(甲氧基乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯和32毫升硼烷在四氢呋喃(1.0M)中的混合物在氮气下回流过夜。加入甲醇，除去溶剂。在残余物中加入25毫升二氯甲烷和25毫升2N HCl，室温下搅拌混合物1小时。分离有机层，用水洗涤并浓缩至干。用乙酸乙酯-己烷研制残余物，过滤，得到1.2克白色晶体，其熔点为86-90℃；质谱(ES)435.4(M+H)。分析C21H26N2O6S：
计算值：C，58.1；H，6.0；N，6.5；
实测值：C，58.5；H，6.0；N，6.5。
                                 参考例187
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                  酸
在1.0克(2.3毫摩尔)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯和3.0毫升1N氢氧化钠在10毫升四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌2小时，然后除去溶剂。在残余物中加入水，用1N HCl使混合物酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，萃取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥。除去溶剂，用乙酸乙酯-己烷研制残余物，冷却并过滤，得到0.65克白色晶体，其熔点为164-165℃；质谱(ES)421.4(M+H)。分析C20H24N2O6S：
计算值：C，57.1；H，5.8；N，6.7；
实测值：C，57.3；H，5.7；N，6.4。
                                 参考例188
1-(苄基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
使0.20克(0.416毫摩尔)1-(苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯和4毫升硼烷在四氢呋喃(1.0M)中的混合物回流过夜，除去溶剂。在残余物中加入5毫升二氯甲烷和5毫升2N HCl，搅拌该混合物1小时。分离有机层，浓缩至干。在厚层硅胶板上用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作为溶剂对残余物进行色谱，得到0.140克无色油：质谱(ES)467.5(M+H)。
                                 参考例189
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                           并二氮杂草-3-甲酸
如参考例18所述，使1.46克(3.40毫摩尔)2-[(2-氨基-4-氯苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯与4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯反应，得到2.59克2-{2-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基-4-氯苄基]氨基}丙烯酸甲酯(黄色油)；质谱(ES)599.3(M+H)。在15毫升甲醇中使上述化合物与0.445克(5.29毫摩尔)无水碳酸氢钠一起在室温下搅拌16小时，然后在80℃下加热2小时。除去溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用水、盐水洗涤萃取物并干燥(硫酸钠)。除去溶剂，从乙酸乙酯中结晶残余物，得到4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(黄色晶体)，其熔点为149-151℃。分析C26H22ClF3O7S：
计算值：C，52.1；H，3.7；N，4.7；Cl，6.0；F，9.5；
实测值：C，51.8；H，3.6；N，4.7；Cl，5.9；F，9.4。
使1.58克(2.64毫摩尔)上述化合物与3.43毫升1N氢氧化钠一起在10毫升四氢呋喃中室温下搅拌2小时，如参考例104所述那样进行处理，得到1.52克产物。从乙酸乙酯-己烷中结晶得到1.2克白色晶体，其熔点为184-186℃。
                                 参考例190
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(4-吗啉代乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                             甲酸甲酯
使0.10克(0.22毫摩尔)1-(氯乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯、21.2微升吗啉和125.4微升N，N-二异丙基乙胺在3毫升二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。再加入2.2微升吗啉，在室温下搅拌该溶液2天。用二氯甲烷稀释混合物，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到固体产物，质谱(ES)504.3(M+H)。分析C24H29N3O7S：
计算值：C，57.2；H，5.8；N，8.3；
实测值：C，56.5；H，5.6；N，8.1。
                                参考例191
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                        并二氮杂草-3-甲酸甲酯
如Tetrahedron，53，7557-7576(1997)中所述的2-氟苯甲酸乙酯与胺的一般反应，通过N，N-二甲基甲酰胺回流使2-氟苯甲酸乙酯与吡唑反应，得到2-(1-吡唑基)-苯甲酸乙酯(稠的黄色油)。分析C12H12N2O2：C，66.7；H，5.6；N，13.0；实测值：C，66.5；H，5.4；N，12.9；质谱(ES)217.2(M+H)。使该化合物的样品(7.02克)和8.42毫升5N氢氧化钠在40毫升乙醇-四氢呋喃(2∶1)中回流2小时，除去溶剂。用2N柠檬酸使残余物酸化，过滤沉淀的固体，得到3.7克产物。调节滤液pH至4.5，用乙酸乙酯萃取。将萃取物浓缩至干，得到1.5克产物。将两份获得物合并，得到5.2克2-(1-吡唑基)苯甲酸，熔点为140-142℃。在含上述化合物(2.07克)的5毫升二氯甲烷(在冰浴中冷却)中加入11.1毫升含2摩尔草酰氯溶液的二氯甲烷和0.085毫升N，N-二甲基甲酰胺。将化合物温至室温，搅拌4小时。除去溶剂，加入25毫升甲苯(两次)，真空下除去，得到2-(1-吡唑基)苯甲酰氯(黄色固体)。
使2.3克上述化合物样品与1.5克参考例179的化合物在15毫升二氯甲烷和5.12毫升三乙胺中如参考例181所述那样反应，得到2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-{2-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]氨基-5-甲基-苄基}氨基]丙烯酸甲酯。如参考例181所述那样，用含碳酸氢钠的甲醇环化该化合物得到4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯，其熔点为240-242℃。
如参考例104所述那样，用含1N氢氧化钠的10毫升四氢呋喃水解1.16克上述化合物的样品，得到0.71克4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸，其熔点为149-151℃。
                                参考例192
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(4-吗啉代)苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                          二氮杂草-3-甲酸甲酯
使Tetrahedron，53，7557(1997)中所述方式制得的2-吗啉代苯甲酸乙酯在含10N氢氧化钠的四氢呋喃-乙醇(8∶2)中回流1.5小时，得到2-吗啉代苯甲酸，其熔点为156-157℃。在含1.8克该化合物样品的5毫升二氯甲烷(冷却)中加入含7.9毫升草酰氯的二氯甲烷(2M)溶液，然后加入0.058毫升N，N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌该溶液6小时，除去溶剂。加入甲苯(2次)，除去，得到2-(4-吗啉代)-苯甲酰氯(黄色固体)。
用参考例181和189所述的方法，使上述2-(4-吗啉代)-苯甲酰氯与2-[(2-氨基-4-氯苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酸甲酯反应，产物与甲醇中的碳酸氢钠一起搅拌，得到4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-吗啉代)苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(白色固体，熔点为100-105℃)。
在含0.90克该化合物的10毫升四氢呋喃中加入1.95毫升1N氢氧化钠，在室温下搅拌该溶液过夜。用2N柠檬酸酸化，得到0.82克固体，其熔点为136-143℃。[化合物是4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(4-吗啉代)苯基羰基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸]。
                                参考例193
1-(4-乙氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                          -3-甲酸甲酯
使0.270克参考例12的4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯、0.291克4-乙氧基苯甲酰氯和500微升三乙胺在5毫升二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷和水稀释混合物，分离二氯甲烷层，浓缩至干。用乙酸乙酯研制残余物，得到0.276克1-(4-乙氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(白色晶体)，其熔点为187-190℃。
用1.2毫升1N氢氧化钠在4毫升四氢呋喃中水解0.47克该化合物的样品。用水稀释，用1N HCl酸化，得到0.40克酸(白色固体)，其熔点为144-152℃。
                                参考例194
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-氯-4-(3-甲基-1-吡唑基)-苯基羰基}-2，3，4，5-四氢-1H-
                    [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
如实施例65所述，使4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯与4-(3-甲基-1-吡唑基)-2-氯苯甲酰氯反应，得到4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-氯-4-(3-甲基-1-吡唑基)-苯基羰基}-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(白色固体)。分析C29H27C1N4O6S：
计算值：C，58.3；H，4.6；N，9.4；
实测值：C，58.2；H，4.9；N，8.9。
如参考例185所述，用1N氢氧化钠在四氢呋喃中水解该化合物，得到苯并二氮杂草-3-甲酸衍生物白色固体。
                                参考例195
1-苄基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
使1.7克参考例45的化合物与25毫升四氢呋喃(1.0摩尔)中的硼烷在氮气下回流过夜。在溶液中加入5毫升甲醇、二氯甲烷(40毫升)和30毫升2N HCl，在室温下搅拌该混合物1.5小时。分离有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物从乙醇-己烷中结晶，得到1.15克1-苄基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(白色晶体)，其熔点为120-122℃。如参考例104所述，在7毫升四氢呋喃中用2.8毫升1N氢氧化钠水解该化合物的样品(1.0克)，得到0.64克2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸衍生物(白色晶体)，其熔点为183-185℃。
                                参考例196
1-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                        杂草-3-甲酸甲酯
在含1.0克(2.66毫摩尔)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(来自参考例12)和1.85毫升(13.3毫摩尔)三乙胺的8毫升二氯甲烷冷却(0℃)溶液中加入1.17克(6.65毫摩尔)2，4-二甲氧基苯甲酰氯。在室温下搅拌该混合物过夜，用二氯甲烷稀释，用2N柠檬酸洗涤。用水、1N碳酸钠、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。除去溶剂，在厚层硅胶板上用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为洗脱剂对残余物进行色谱，得到1.0克1-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(白色泡沫)。分析C27H28N2O8S：
计算值：C，60.0；H，5.2；N，5.2；
实测值：C，60.0；H，5.2；N，5.1；
质谱(ES)541.0(M+H)
使0.80克(1.48毫摩尔)上述化合物样品和1.92毫升(1.92毫摩尔)1N氢氧化钠在5毫升四氢呋喃中在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，用水稀释残余物。溶液用1N HCl酸化，冷却并过滤，得到0.70克1-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸(白色固体)。分析C26H26N2O8S：
计算值：C，59.3；H，5.0；N，5.3；
实测值：C，56.1；H，4.8；N，5.0；
质谱(ES)527.0(M+H)
                                参考例197
4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                        二氮杂草-3-甲酸甲酯
在2.5克(6.64毫摩尔)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(参考例12)和4.63毫升(33.2毫摩尔)三乙胺在40毫升二氯甲烷(冷却至0℃)中的混合物中加入1.65克(14.63毫摩尔)氯乙酰氯。在室温下搅拌该溶液2天，冷却至0℃，在其中加入926微升三乙胺和750毫克氯乙酰氯。在室温下搅拌混合物过夜，用二氯甲烷和水稀释。滤去不溶性固体。分离滤液的有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，经硅藻土过滤。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯和少量乙醇研制。冷却并过滤，得到0.75克1-(氯乙酰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(参考例91)。分析C20H21C1N2O6S：
计算值：C，53.0；H，4.7；N，6.2；
实测值：C，51.6；H，4.6；N，5.7；
质谱(ES)：453.0(M+H).
在含1.4克(3.09毫摩尔)上述化合物的12毫升二氯甲烷溶液(冷却至0℃)中，加入1.2毫升(6.79毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺，然后加入753.2微升(6.79毫摩尔)1-甲基哌嗪。在室温下搅拌混合物过夜，用二氯甲烷稀释，用2N柠檬酸、水、1M碳酸氢钠、盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。用饱和碳酸氢钠使柠檬酸洗液成碱性，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥萃取物，真空下除去溶剂，得到1.10克4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(白色玻璃状物)。
使1.0克(1.94毫摩尔)上述化合物和2.3毫升(2.3毫摩尔)1N氢氧化钾在5毫升甲醇中的混合物在室温下搅拌2小时。真空下除去溶剂。在残余物中加入甲苯(2次)，每次加入后真空除去溶剂。在真空、65℃下干燥固体6小时。得到1.1克4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸钾(白色固体)。
                                    参考例198
1-乙酰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
在含2.0克(4.78毫摩尔)1-乙酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯的14毫升二氯甲烷溶液(0℃冷却)中滴加入143.3毫升(14.3毫摩尔)1.0摩尔BBr3在二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌该混合物1.5小时。在反应混合物中加入冰和水，滤去不溶物。滤液用二氯甲烷和水稀释，分离二氯甲烷层，用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空下除去溶剂，得到1.5克白色泡沫。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作为溶剂，固体进行硅胶色谱，得到泡沫，再真空干燥，得到0.52克产物(白色泡沫)；分析C19H20N2O6S：C，56.4；H，5.0；N，6.9；实测值：C，55.1；H，4.7；N，6.5。
                                参考例199
4-(4-羟基苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                                甲酯
在含4.0克(8.22毫摩尔)4-(4-甲氧基苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯的17毫升二氯甲烷溶液(冷却至0℃)中，缓慢加入16.4毫升(16.44毫摩尔)1.0摩尔BBr3在二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，并用二氯甲烷稀释。过滤混合物，用二氯甲烷和水洗涤固体。用水稀释滤液，分离有机层。真空除去溶剂，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作为溶剂，对固体进行硅胶色谱，得到0.80克灰白色泡沫；质谱(ES)473.5(M+H)；分析C22H20N2O6S2：C，55.9；H，4.3；N，5.9；实测值：C，54.5；H，4.4；N，5.5。
                                参考例200
1-苯甲酰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
在含9.8克(20.39毫摩尔)1-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯的50毫升二氯甲烷溶液(冷却至0℃)中，缓慢加入40.8毫升(40.8毫摩尔)1.0摩尔BBr3在二氯甲烷中的溶液。在氮气下、室温下搅拌该混合物过夜。加入冰和水，用二氯甲烷稀释混合物。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取物(二氯甲烷+乙酸乙酯)，真空浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中。用水、盐水洗涤溶液，并用硫酸钠干燥。使溶液经含水硅酸镁薄垫过滤，将滤液浓缩至干。用己烷-乙酸乙酯作为溶剂对残余物进行硅胶色谱，得到8克产物(灰白色泡沫)；质谱(ES)467(M+H)；分析C24H22N2O6S：计算值：C，61.8；H，4.8；N，6.0；实测值：C，61.3；H，4.6；N，5.8。
利用参考例198-200描述的方法，可制得下列1-取代的4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯。
                                参考例201
4-(4-羟基苯磺酰基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                                酸甲酯
                                参考例202
1-甲磺酰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                                参考例203
4-(4-羟基苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                                甲酯
                              参考例204
4-(4-羟基苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                              甲酯
                              参考例205
1-(4-联苯基羰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                              甲酯
                              参考例206
4-(4-羟基苯磺酰基)-1-(丙-1-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                              甲酯
                              参考例207
1-([1，1′-联苯基]-2-羰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                            3-甲酸甲酯
                              参考例2081-(3-氟苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                             甲酯
                              参考例2094-(4-羟基苯磺酰基)-1-(2-甲基-5-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                            -3-甲酸甲酯
                              参考例2104-(4-羟基苯磺酰基)-1-(2-甲基-3-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                            -3-甲酸甲酯
                        参考例2114-(4-羟基苯磺酰基)-1-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                        甲酯
                        参考例2124-(4-羟基苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                        草-3-甲酸甲酯
                        参考例2131-(2-氯-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                        杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2141-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                        杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2151-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                        杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2164-(4-羟基苯磺酰基)-1-(2-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                        酸甲酯
                        参考例2174-(4-羟基苯磺酰基)-1-(2-甲基-6-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸甲酯
                        参考例2181-(2，4-二甲基苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸甲酯
                        参考例2191-(2，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸甲酯
                        参考例2201-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸甲酯
                        参考例2211-(2-氯苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                        甲酯
                        参考例2221-(2-氟苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                        甲酯
                        参考例2231-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸甲酯
                        参考例2241-(2，3-二氟苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                        甲酸甲酯
                        参考例2251-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                        甲酸甲酯
                        参考例2261-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                        甲酸甲酯
                    参考例2271-(2，5-二氯苯甲酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                    甲酸甲酯
                    参考例2284-(4-羟基苯磺酰基)-1-(2-甲基硫代苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                    -3-甲酸甲酯
                    参考例2294-(4-羟基苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                    -3-甲酸甲酯
                    参考例2304-(4-羟基苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-噻吩羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                    3-甲酸甲酯
                    参考例2311-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                    3-甲酸甲酯
                    参考例2321-(2-呋喃基羰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                    甲酯
                    参考例2334-(4-羟基苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                    -3-甲酸甲酯
                    参考例2344-(4-羟基苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                    -3-甲酸甲酯
                        参考例2351-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸甲酯
                        参考例2361-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸甲酯
                        参考例2371-丙酰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2381-己酰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2394-(4-羟基苯磺酰基)-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                        甲酯
                        参考例2401-(3-呋喃基羰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                        甲酯
                        参考例2411-(乙酰基氨基乙酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸甲酯
                        参考例2421-(N，N-二甲基氨基乙酰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                        草-3-甲酸甲酯
                        参考例243
1-(环丙基羰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                            甲酯
                            参考例244
4-(4-羟基苯磺酰基)-1-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                            甲酯
                            参考例245
1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                            甲酯
在含3.73克(14.22毫摩尔)三苯膦的80毫升甲苯-四氢呋喃(3∶1)搅拌溶液中，加入1.06毫升(14.22毫摩尔)2-丁炔-1-醇和5.0克(12.36毫摩尔)1-乙酰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯。在氮气下，在该溶液中缓慢滴加入2.24毫升(14.22毫摩尔)偶氮二甲酸二乙酯。在室温下搅拌该混合物过夜，在真空下浓缩至干。在该残余物中加入乙酸乙酯和水，滤去固体。真空下浓缩滤液，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩至干。用乙酸乙酯-己烷研制残余物，得到6.5克固体。用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为溶剂，对该固体进行硅胶色谱，得到3.9克白色固体；质谱(ES)457.5(M+H)；分析C23H24N2O6S：计算值：C，60.5；H，5.3；N，6.1；实测值：C，60.2；H，5.2；N，6.2。
                    参考例246
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                    酸甲酯
在含1.26克(4.82毫摩尔)三苯膦的15毫升甲苯-四氢呋喃(4∶1)的搅拌溶液中，在氮气下加入360微升(4.82毫摩尔)2-丁炔-1-醇和1.5克(3.22毫摩尔)1-苯甲酰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯。在搅拌的混合物中缓慢加入759微升偶氮二甲酸二乙酯，在室温下搅拌红色澄清溶液过夜。真空除去溶剂，加入二氯甲烷。用水和盐水洗涤二氯甲烷，干燥(硫酸钠)并除去溶剂。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)对残余物进行硅胶色谱，得到1.65克白色固体；质谱(ES)519(M+H)；C28H26N2O6S分析计算值：C，64.9；H，5.1；N，5.4；实测值：C，60.5；H，5.2；N，6.9。
                    参考例247
4-(4-丁-2-炔基苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                    3-甲酸甲酯
在0.475克(1.81毫摩尔)三苯膦、134.8微升(1.84毫摩尔)2-丁炔-1-醇和0.74克4-(4-羟基苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯在7毫升甲苯和2毫升四氢呋喃中的搅拌混合物中，缓慢加入285微升(1.81毫摩尔)偶氮二甲酸二乙酯。在室温下搅拌该混合物过夜，在混合物中加入0.475克三苯膦、125微升2-丁炔-1-醇和0.285偶氮二甲酸二乙酯。在室温下搅拌该混合物2.5小时，除去溶剂。在残余物中加入二氯甲烷，用水和盐水洗涤混合物。干燥二氯甲烷层(硫酸钠)，除去溶剂，得到2.0克黄色油。用己烷-乙酸乙酯(1.1)进行硅胶色谱，得到1.0克灰白色泡沫；质谱(ES)525.6(M+H)；C26H24N2O6S2分析计算值：C，59.5；H，4.6；N，5.3；实测值：C，56.1；H，4.9；N，7.3。
利用参考例245-247中描述的方法，可制得下列1-取代的4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯和1-取代的-4-(4-[4-取代的丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯。
                    参考例248
1-丁氧基乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                    3-甲酸甲酯
                    参考例249
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                    草-3-甲酸甲酯
                    参考例250
1-甲磺酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                    酸甲酯
                    参考例251
1-苯甲酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                    杂草-3-甲酸甲酯
                    参考例2521-乙酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                草-3-甲酸甲酯
                参考例2534-[4-丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                草-3-甲酸甲酯
                参考例2544-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                -3-甲酸甲酯
                参考例2554-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                参考例2564-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                -3-甲酸甲酯
                参考例2571-(4-联苯基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                -3-甲酸甲酯
                参考例2584-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(丙-1-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                二氮杂草-3-甲酸甲酯
                参考例2591-([1，1′-联苯基]-2-羰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                参考例2601-(3-氟苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸甲酯
                        参考例2614-(4-[4-乙氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(2-甲基-3-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                    [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2624-(4-[4-二甲氨基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(2-甲基-3-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-
                    1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2634-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                    氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2641-(2-氯-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                    苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2651-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢
                -1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2661-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2674-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-甲基-6-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2681-(2，4-二甲基苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2691-(2，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2701-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2711-(2-氯苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2721-(2-氯苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸甲酯
                        参考例2731-(2-氟苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                    并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2741-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                    [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2751-(2，3-二氟苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                    苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2761-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                    参考例2771-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                杂草-3-甲酸甲酯
                    参考例2781-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                    参考例2791-(2，5-二氯苯甲酰基)-4-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                    参考例2801-(苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                    甲酸甲酯
                    参考例2814-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-甲基硫代苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                    氮杂草-3-甲酸甲酯
                    参考例2824-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                    二氮杂草-3-甲酸甲酯
                    参考例2834-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                    [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                    参考例2841-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-[4-二甲氨基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2851-(2-呋喃基羰基)-4-(4-[4-甲基氨基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2864-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2874-(4-[4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
              并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2881-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-[4-乙氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2891-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
            苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2901-丙酰基-4-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸甲酯
                        参考例2911-己酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                        草-3-甲酸甲酯
                        参考例2924-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(丙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                        酸甲酯
                        参考例2934-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸甲酯
                        参考例2944-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸甲酯
                        参考例2951-(乙氧基乙酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-1H-[1，4]苯并二
                    氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2961-(乙酰基氨基乙酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                    氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2971-(N，N-二甲氨基乙酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2981-(环丙基羰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                二氮杂草-3-甲酸甲酯
                        参考例2991-(环丁基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸甲酯
                        参考例300
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸甲酯
                        参考例301
                    4-丁-2-炔基氧苯磺酸钠
在含52.35克(0.225摩尔)4-羟基苯磺酸钠盐的1升异丙醇和225毫升0.1N氢氧化钠溶液中，加入59.96克(0.45摩尔)1-溴-2-丁炔。使所得混合物于70℃加热15小时，然后真空蒸发除去异丙醇。过滤收集所得白色沉淀物，用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到56.0克(100％)4-丁-2-炔基氧苯磺酸钠白色固体。
                    参考例302
                4-丁-2-炔基氧苯磺酰氯
在含43.8毫升(0.087摩尔)草酰氯的29毫升二氯甲烷的0℃溶液中滴加入6.77毫升(0.087摩尔)DMF，然后加入7.24克(0.029摩尔)4-丁-2-炔基氧苯磺酸钠盐。在0℃下搅拌该反应混合物10分钟，然后温至室温，搅拌2天。然后将反应物倒入冰中，用150毫升己烷萃取。用水和盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到6.23克(88％)磺酰氯黄色固体；熔点为63-65℃；质谱(EI)243.9(M+)。
                        参考例303
                        丁-2-炔基氧苯
在含6.14克(0.023摩尔)三苯膦溶解在100毫升苯和40毫升THF中的溶液中加入1.64克(0.023摩尔)2-丁炔-1-醇。5分钟后，将溶解在10毫升THF中的2.00克(0.021摩尔)苯酚加入反应物，然后加入3.69毫升(0.023摩尔)偶氮二甲酸二乙酯。在室温下搅拌所得反应混合物18小时，然后真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到2.18克(70％)所需丁炔基醚(澄清液体)：质谱(电喷雾)146.0(MH+)
                    参考例304
                4-丁-2-炔基氧苯磺酰氯
在氮气下丙酮/冰浴中，在含0.146克(1.0摩尔)丁-2-炔基氧苯的0.3毫升二氯甲烷溶液中滴加入含0.073毫升(1.1毫摩尔)氯磺酸的0.3毫升二氯甲烷溶液。加完后，移去冰浴，在室温下搅拌反应物2小时。然后，在反应物中滴加入0.113毫升(1.3毫摩尔)草酰氯，然后加入0.015毫升DMF。使反应物加热回流2小时，然后用己烷稀释，倒入冰水中。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到0.130毫克(53％)所需产物(浅棕色固体)。
在不脱离本发明精神或实质性特征下，本发明可以其它具体方式进行实施，因此，应参照所附权利要求而不是前述说明来确定本发明的范围。
                        实施例1
1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸
                        羟基酰胺
在含6.0克(13.14毫摩尔)1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯的66毫升四氢呋喃混合物中，加入17.1(17.1毫摩尔)1N氢氧化钾。使该混合物在室温下贮藏3小时，真空浓缩。加入甲苯数次，每次加入后真空除去溶剂。75℃下真空干燥该残余物2天，得到6.5克1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸的钾盐；分析C22H22N6O6SK：计算值：C，55.0；H，4；N，5.8；实测值：C，52.0；H，4.5；N，5.6。
用下列方法将上述钾盐转变成3-甲酸羟基酰胺：在含26.1毫升(52.36毫摩尔)草酰(2.0M溶液在二氯甲烷中)的80毫升二氯甲烷的搅拌并冷却(0℃)的溶液中缓慢加入4.05毫升(52.36毫摩尔)N，N-二甲基甲酰胺。在该粘稠的混合物中加入含前述3-甲酸钾盐的30毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，在室温下搅拌该混合物1.5小时并冷却(0℃)(溶液A)。使含11.89毫升(0.194毫升)羟胺(50％水)的60毫升四氢呋喃溶液在冰浴中冷却(溶液B)。在冷的溶液B中缓慢加入溶液A，使混合物温至室温，并搅拌过夜。用200毫升二氯甲烷稀释混合物，并用100毫升水洗涤。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。合并有机层和萃取物，真空下除去溶剂。残余物用300毫升乙酸乙酯稀释，溶液用水、2N柠檬酸、水各20毫升乙基120毫升碳酸氢钠(2次)和120毫升盐水洗涤。干燥该溶液(硫酸钠)，真空下除去溶剂，得到泡沫。从乙酸乙酯结晶，得到2.5克白色晶体，其熔点为167-169℃；分析C2H23N3O6S：计算值：C，57.8；H，5.1；N，9.2；实测值：C，57.5；H，5.2；N，8.9。
                        实施例2
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                    -3-甲酸羟基酰胺
在含0.87克(1.66毫摩尔)4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯的4毫升四氢呋喃混合物中加入2.2毫升(2.2毫摩尔)1N氢氧化钾。在室温下搅拌该溶液2.5小时，然后真空浓缩。反复加入甲苯，每次加入后除去溶剂。在75℃下干燥残余物60小时，得到0.99克泡沫；分析C25H22N2O6S2K：计算值：C，54.7；H，3.9；N，5.1；实测值：C，47.8；H，4.4；N，6.0。
在含2.66毫升(5.3毫摩尔)草酰氯(2.0M溶液在二氯甲烷中)的8毫升二氯甲烷的冷却(0℃)溶液中，缓慢加入412微升N，N-二甲基甲酰胺。在该溶液中加入含0.73克(1.33毫摩尔)上述钾盐的3毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液(溶液A)。将含1.22毫升(19.95毫摩尔)羟胺(50％，在水中)的6毫升四氢呋喃溶液冷却至0℃(溶液B)。将冷却的溶液A缓慢加入冷却的溶液B中，使混合物温至室温并搅拌过夜。用二氯甲烷和水稀释混合物，分离有机层。用二氯甲烷萃取水层，合并有机层和萃取物并浓缩至干。用乙酸乙酯稀释残余物，溶液用2N柠檬酸、水、1N碳酸氢钠、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到0.65克固体。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)、然后用含10％甲醇的乙酸乙酯对固体进行硅胶色谱，得到0.20克白色泡沫；质谱(ES)526.4(M+H)；分析C25H23N3O2S2：计算值：C，57.1；H，4.4；N，8.0；实测值：C，56.9；H，4.3；N，7.8。
                            实施例3
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                            酸羟基酰胺
在含1.5克(2.89毫摩尔)1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯的7毫升四氢呋喃混合物中加入3.8毫升(3.8毫摩尔)1N氢氧化钾。搅拌该溶液2小时，将混合物浓缩至干。反复加入甲苯，每次加入后除去溶剂，得到固体。在真空下75℃干燥固体，得到1.6克1-苯甲酰基4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸的钾盐(白色泡沫)；质谱(ES)505.2(M+H)：分析C27H24N2O6SK；计算值：C，61.9；H，4.5；N，5.4；实测值：C，5.22；H，4.6；N，5.9。
用下列方法将上述钾盐转变成3-甲酸羟基酰胺。在含4.8毫升(9.6毫摩尔)草酰氯(2.0M溶液在二氯甲烷中)的14毫升二氯甲烷的搅拌并冷却(0℃)的溶液中，缓慢加入370微升N，N-二甲基甲酰胺。在该混合物中加入含上述3-甲酸钾盐的5毫升N，N-二甲基甲酰胺的冷却溶液。在0℃下搅拌该混合物1.5小时(溶液A)。将含2.2毫升(35.9毫摩尔)羟胺(50％，在水中)的10毫升四氢呋喃溶液在冰浴(0℃)中冷却(溶液B)。在搅拌的冷溶液B中缓慢加入冷的溶液A。使混合物温至室温，搅拌过夜。用二氯甲烷和水稀释混合物，分离有机层。浓缩该有机层，用乙酸乙酯稀释残余物，用1M碳酸氢钠、水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到2.0克固体。用含10％甲醇的乙酸乙酯进行硅胶色谱，得到0.96克固体。将固体溶解在己烷-乙酸乙酯(1∶1)中，溶液过滤通过硅藻土，然后通过硅胶(500毫升洗液)。然后用10％甲醇的乙酸乙酯从硅胶上洗脱下产物，得到0.593克白色固体；质谱(ES)520(M+H)；分析C27H25N3O6S：计算值：C，62.4；H，4.9；N，8.1；实测值：C，61.2；H，4.9；N，7.9。
利用实施例1-3所述的方法，可以制得下列1-取代的4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺和1-取代-4-(4-[4-取代-丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
                        实施例4
1-丁氧基乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                    3-甲酸羟基酰胺
                        实施例5
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                    草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例6
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                        酸羟基酰胺
                        实施例7
1-苯甲酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
                    杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例8
1-乙酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                    草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例9
4-[4-丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                    草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例104-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                    -3-甲酸羟基酰胺
                        实施例114-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例124-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                    -3-甲酸羟基酰胺
                        实施例131-(4-联苯基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                    -3-甲酸羟基酰胺
                        实施例144-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(丙-1-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例151-([1，1′-联苯基]-2-羰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例161-(3-氟苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                    -3-甲酸羟基酰胺
                        实施例174-(4-[4-乙氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(2-甲基-3-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例184-(4-[4-二甲氨基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(2-甲基-3-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-
            1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例194-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-三氟甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
            氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例201-(2-氯-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
            苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例211-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢
            -1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例221-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
            苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例234-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-甲基-6-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
            二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例241-(2，4-二甲基苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                        实施例251-(2，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例261-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例271-(2-氯苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
            并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例281-(2-氯苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
            -3-甲酸羟基酰胺
                            实施例291-(2-氟苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
            并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例301-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例311-(2，3-二氟苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
            苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例321-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
            苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例331-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮
            杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例341-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例351-(2，5-二氯苯甲酰基)-4-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例361-(苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                        甲酸羟基酰胺
                                实施例374-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-甲基硫代苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                    氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例384-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例394-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例401-(3-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-[4-二甲氨基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
                [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例411-(2-呋喃基羰基)-4-(4-[4-甲基氨基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例424-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                    二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例434-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                    二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例441-(5-氯-2-呋喃基羰基)-4-(4-[4-乙氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例451-(5-氯-2-噻吩基羰基)-4-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]
                苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例461-丙酰基-4-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸羟基酰胺
                            实施例471-己酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                        草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例484-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(丙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲
                        酸羟基酰胺
                            实施例494-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸羟基酰胺
                            实施例504-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸羟基酰胺
                            实施例511-(乙氧基乙酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                    并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例521-(乙酰基氨基乙酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                    氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例531-(N，N-二甲基氨基乙酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-
            1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例541-(环丙基羰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                    二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例551-(环丁基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸羟基酰胺
                            实施例564-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸羟基酰胺
                            实施例574-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-甲氧基乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸羟基酰胺
                            实施例584-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例594-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并
                二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例601-(乙氧基乙酰基)-4-(4-[4-乙氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例611-(乙酰基氨基乙酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例624-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例634-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-甲氧基丙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                    草-3-甲酸羟基酰胺
                            实施例644-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸羟基酰胺
                            实施例654-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                        -3-甲酸羟基酰胺
                                实施例664-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(苯氧基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                    草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例674-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-
            [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例684-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(5-氯-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                    氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例694-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(5-氯-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二
                    氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例704-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-丙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                        草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例714-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                    并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例721-(氨基乙酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                        3-甲酸羟基酰胺
                                实施例734-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(N，N-二甲基氨基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例74
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(环己基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-
                            3-甲酸羟基酰胺
                                实施例75
1-甲氧基乙酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-
                [1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例76
1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例77
1-(苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸羟基酰胺
                                实施例78
4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草
                            -3-甲酸羟基酰胺
在含3.0克(6.38毫摩尔)1-(2-呋喃基羰基)-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯、15毫升二氯甲烷(冷却至0℃)的溶液中滴加入12.8毫升(2.8毫摩尔)BBr3(1.0M，在二氯甲烷中)的二氯甲烷。在室温下搅拌该混合物3天，用二氯甲烷稀释，然后加入冰。分离有机层，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为溶剂，对残余物在硅胶上进行快速柱色谱。合并含有产物的级分，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯研制。冷却并过滤，得到0.72克1-(2-呋喃基羰基)-4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯(白色固体)，其熔点为204-206℃；分析C22H20N2O7S：计算值：C，57.9；H，4.2；N，6.1；实测值：C，57.2；H，4.3；N，6.0。
在含1.26克(4.82毫摩尔)三苯膦的10毫升甲苯和2.5毫升四氢呋喃中加入360微升(4.82毫摩尔)2-丁炔-1-醇和1.48克(3.2毫摩尔)1-(2-呋喃基羰基)-4-(4-羟基苯磺酰基)-1H-[1，4]-苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯。在氮气下，加入760微升(4.8毫摩尔)偶氮二甲酸二乙酯，在室温下搅拌该混合物2天。真空下除去溶剂，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为溶剂，对残余物进行硅胶色谱。合并含有产物的级分，除去溶剂，得到固体。用乙酸乙酯研制，然后冷却并过滤，得到2.2克白色固体。从乙酸乙酯结晶出固体，得到1.53克1-(2-呋喃基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯固体，其熔点为119-120℃；质谱(ES)509.5(M+H)
在含1.8克(3.54毫摩尔)上述化合物的10毫升四氢呋喃中加入4.6毫升(4.6毫摩尔)1N KOH。在室温下搅拌该化合物2.5小时，用水和乙酸乙酯稀释。分离水层，用1N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取该混合物，萃取物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到1.05克1-(2-呋喃基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸(白色泡沫)；质谱(ES)495.5(M+H)；分析C25H22N2O7S：计算值：C，60.7；H，4.5；N，5.7；实测值：C，57.6；H，4.8；N，6.6。
在含3.4毫升(6.8毫摩尔)草酰氯(2.0M溶液，在二氯甲烷中)的8毫升二氯甲烷溶液(0℃)中，加入527微升N，N-二甲基甲酰胺。在溶液中加入含0.84克(1.7毫摩尔)上述酸的3毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。在氮气下、室温下搅拌该混合物1.5小时(溶液A)。
在另一个烧瓶中，用6毫升四氢呋喃稀释1.56毫升(25.5毫摩尔)羟胺(50％，在水中)，将溶液冷却至0℃(溶液B)。将溶液A缓慢加入溶液B中，在室温下搅拌该混合物过夜。混合物用二氯甲烷稀释，溶液用水、2N柠檬酸、1M碳酸氢钠洗涤并浓缩至干。用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为溶剂，对固体残余物在硅胶上进行快速柱色谱，以除去杂质。产物用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脱。浓缩合并的产物级分，用乙酸乙酯稀释并用硫酸钠干燥溶液。除去溶剂，得到的固体在80℃真空下干燥20小时，得到0.64克产物异羟肟酸。
                                实施例79
1-环丙基羰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-
                            甲酸羟基酰胺
在含4.44克(10毫摩尔)1-环丙基羰基-4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草(diaxepine)-3-甲酸甲酯的25毫升二氯甲烷(冷却至0℃)中滴加入含22毫升(22毫摩尔)BBr3的二氯甲烷(1.0摩尔浓度溶液)。搅拌该混合物过夜，用冰和水冷却并稀释。加入二氯甲烷，分离有机层，用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，得到的固体用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作为溶剂在硅胶上进行色谱，得到1.0克1-环丙基羰基-4-(4-羟基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯泡沫。
如实施例57所述，0.45克(1.09毫摩尔)上述化合物和123微升(1.64毫摩尔)2-丁炔-1-醇与0.430克(1.64毫摩尔)三苯膦和2.59微升(1.64摩尔)偶氮二甲酸二乙酯在作为溶剂的3.5毫升甲苯和1毫升四氢呋喃中偶联。产物用乙酸乙酯-己烷(1∶15)作为溶剂在硅胶上进行色谱，得到0.60克4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(环丙基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯固体。将上述化合物(0.57克；1.18毫摩尔)在1.5毫升(1.53摩尔)1N氢氧化钾和3毫升四氢呋喃的混合物中的溶液搅拌3小时；浓缩并用乙酸乙酯萃取。用1N HCl酸化水性残余物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，硫酸钠干燥，除去溶剂，得到0.23克4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(环丙基-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸(灰白色固体)。
如实施例57所述，使0.20克(0.427毫摩尔)上述化合物与在3毫升二氯甲烷和1毫升DMF中的855微升(1.7毫摩尔)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)反应，然后与在2毫升四氢呋喃中的393微升(6.41毫摩尔)羟胺(50％，在水中)反应，使产物在80℃下干燥过夜，得到0.188克白色泡沫；质谱(ES)484.5(M+H)；分析C24H25N3O6S：计算值：C，59.6；H，5.2；N，8.7；实测值：C，56.2；H，5.1；N，8.6。
                                    实施例80
                            (5-氟-2-硝基苯基)甲醇
在5-氟-2-硝基苯甲酸(0.5克，2.7毫摩尔)中加入硼烷-四氢呋喃配合物(5毫升，1.0M，5毫摩尔)，所得溶液于70℃加热3分钟。然后将反应物冷却至室温，加入甲醇。浓缩混合物，再加入两次甲醇，得到0.48克(100％)白色固体。熔点为82-86℃。分析C7H6N3O3F：计算值：C，49.13；H，3.52；N，8.18；实测值：C，48.76；H，3.56；N，7.88。
                                    实施例81
                            2-(溴甲基)-4-氟-1-硝基苯
在(5-氟-2-硝基苯基)甲醇(0.3克，1.75毫摩尔)的二氯甲烷溶液(5毫升)中，加入三苯膦(0.52克，2.01毫摩尔)和四溴化碳(0.66克，2.01毫摩尔)。3小时后，浓缩反应物，用3∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱，得到0.38克(93％)所需产物(白色晶体)。其熔点为38-41℃。分析C7H5N3O2FBr：计算值：C，35.93；H，2.15；N，5.99；实测值：C，35.97；H，2.12；N，5.91.
                                    实施例82
     2-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯
用参考例170的程序，用4-丁-2-炔基氧苯磺酰氯将盐酸甘氨酸甲酯转变成相应的磺胺，得到2-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯。
                            实施例83
    2-{(5-氟2-硝基苄基)[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基丙酸甲酯
在2-(溴甲基)4-氟-1-硝基苯(1.3克，5.56毫摩尔)的0℃溶液中，加入四丁基碘化铵(2.05克，5.56毫摩尔)。在0℃下搅拌该溶液1.5小时。在另一个烧瓶中，将2-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯(1.73克，5.05毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。加入氢化钠(0.21克，5.56毫摩尔，60％分散在油中)，使反应物在0℃下搅拌0.5小时，此时加入溴化物溶液。搅拌该反应物过夜，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，用1.5∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱，得到1.88克(77％)所需产物(白色固体)。熔点为83-88℃2。分析C21H21N2O8FS：计算值：C，52.50；H，4.41；N，5.83；实测值：C，52.44；H，4.76；N，5.56。
                           实施例84
2-((2-氨基-5-氟苄基){[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯
将2-{(5-氟-2-硝基苄基)[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基丙酸甲酯(1.0克，2.08毫摩尔)溶解在乙醇(18毫升)中。在其中加入二水合氯化亚锡(2.35克，10.4毫摩尔)，使反应物于70℃加热2小时。然后将反应物冷却至室温，加入冰水和碳酸氢钠，使溶液pH变成8。加入乙酸乙酯，使悬浮液过滤通过硅藻土。分离有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱，得到0.55克(58％)所需产物(黄色油)。
                          实施例85
1-乙酰基-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                         草-3-甲酸甲酯
用乙酰氯作为酰化剂，根据参考例181所述的步骤，将2-((2-氨基-5-氟苄基){[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.48克，1.07毫摩尔)转变成所需的产物(0.41克，95％)。分析C23H23N2O6FS：计算值：C，58.22；H，4.89；N，5.90；实测值：C，57.58；H，4.95；N，5.60.
                               实施例86
1-乙酰基-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂
                            草-3-甲酸
用参考例185所述的步骤，将1-乙酰基-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸甲酯水解成甲酸.分析C22H21N2O6FS：计算值：C，57.38；H，4.6；N，6.08；实测值：C，56.93；H，4.71；N，5.67.
                                实施例87
1-乙酰基-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-7-氟-N-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯
                    并二氮杂草-3-甲酰胺
用实施例3所述的步骤，将1-乙酰基-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸转变成异羟肟酸45毫克(15％).质谱(ES)476.2(M+H)。

Claims (55)

1.一种式1化合物：
Figure A0080313500021
其中
R选自氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500022
Figure A0080313500023
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、杂芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)环烷基CO-、(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、杂芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-、(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、HO-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、芳基-O-CH2CO-、杂芳基-O-CH2CO-、芳基CH＝CHCO-、杂芳基CH＝CHCO-、(C1-C3)烷基CH＝CHCO-、芳基(C1-C3)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基、芳基CH＝CHCH2-、杂芳基CH＝CHCH2-、(C1-C6)烷基CH＝CHCH2-、
Figure A0080313500032
R′OCH2CH(OR′)CO-、(R′OCH2)2C(R′)CO-、
[(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-；其中
m＝1-3；n＝0-3；
芳基是和杂芳基是其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；
L是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、N(R′)(R′)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，M是
Figure A0080313500053
或N(R′)(R′)，其中R′如上定义；
W是O、S、NH或N(C1-C3)烷基；
Y是氢、F、Cl、CF3或OCH3；X′是卤素、氢、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH；及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500061
Figure A0080313500062
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、杂芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)环烷基CO-、芳基-O-CH2CO-、杂芳基OCH2CO-、
Figure A0080313500064
其中
m＝1-3；n＝0-3；
芳基是和杂芳基是其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，其中R和R′如上定义；及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500072
其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
Figure A0080313500073
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是
Figure A0080313500081
[(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-，其中R′如上定义；及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500092
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
Figure A0080313500093
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、杂芳基(CH2)nSO2-或(C1-C3)烷基-O-(CH2)nSO2-、其中
m＝1-3；n＝0-3；
芳基是
Figure A0080313500094
和杂芳基是
Figure A0080313500101
其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
R是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
-O-CH2-C≡C-R″
其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
Figure A0080313500102
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是HCO-、(C1-C3)烷基CO-、芳基(C1-C3)烷基-CO-、杂芳基(C1-C3)烷基-CO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、HO(CH2)mCO-、(C1-C7)环烷基CO-、
其中
芳基是
Figure A0080313500103
和杂芳基是
Figure A0080313500111
其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；
及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-，-O-CH2-C≡C-R″；
其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
Figure A0080313500112
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是其中m＝1-3；n＝0-3；
L是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、N(R′)(R′)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，
Figure A0080313500122
M是
Figure A0080313500123
或N(R′)(R′)，其中R′如上定义；
W是O、S、NH或N(C1-C3)烷基；
Y是氢、F、Cl、CF3、OCH3；X′是卤素、氢、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH；及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，它是1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
8.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
9.根据权利要求1所述的化合物，它是1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
10.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
11.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(甲磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
12.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-甲氧基乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
13.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
14.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
15.根据权利要求1所述的化合物，它是1-苯甲酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
16.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
17.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
18.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(4-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
19.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
20.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(苯甲酰基)-4-(4-戊-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
21.根据权利要求1所述的化合物，它是1-丙酰基-4-(4-[4-羟基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
22.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(N，N-二甲氨基-乙酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
23.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(乙酰基氨基乙酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
24.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(乙氧基乙酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
25.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
26.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(乙氧基乙酰基)-4-(4-[4-乙氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
27.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(乙酰基氨基乙酰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
28.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(环丙基-羰基)-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
29.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(环丁基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
30.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(丙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
31.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
32.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-甲氧基丙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
33.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-氯苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
34.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-氟苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
35.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(4-甲基-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
36.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
37.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(苯氧基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
38.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[2-(1-吡唑基)苯基羰基]-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
39.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(5-氯-2-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
40.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(5-氯-2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
41.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-丙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
42.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-1-(3-噻吩基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
43.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(氨基乙酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
44.根据权利要求1所述的化合物，它是1-己酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
45.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
46.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(环丙基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
47.根据权利要求1所述的化合物，它是4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(环己基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
48.根据权利要求1所述的化合物，它是1-甲氧基乙酰基-4-(4-[4-甲氧基丁-2-炔基氧]苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
49.根据权利要求1所述的化合物，它是1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-7-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
50.根据权利要求1所述的化合物，它是1-(苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酸羟基酰胺。
51.根据权利要求1所述的化合物，它是1-乙酰基-4-{[(4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-7-氟-N-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂草-3-甲酰胺。
52.一种制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括下列方法之一：
a)使式1I化合物
Figure A0080313500161
其中R、R1、R2、R3和R4如上定义，A是COOH或其反应性衍生物，与式1II化合物反应，
                          NH2OH
                            (III)得到式1的对应化合物；
b)拆分式1化合物的光学活性异构体混合物如外消旋物，分离出基本上不含另一种对映体或非对映体的一种对映体或非对映体；
c)用药学上可接受的酸使式1的碱性化合物酸化，得到药学上可接受的盐。
53.一种药物组合物，它包含式1化合物其中
R选自氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500171
其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
Figure A0080313500172
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、杂芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)环烷基CO-、(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、杂芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-、(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、HO-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、芳基-O-CH2CO-、杂芳基-O-CH2CO-、芳基CH＝CHCO-、杂芳基CH＝CHCO-、(C1-C3)烷基CH＝CHCO-、
Figure A0080313500173
芳基(C1-C3)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基、芳基CH＝CHCH2-、杂芳基CH＝CHCH2-、(C1-C6)烷基CH＝CHCH2-、
Figure A0080313500181
R′OCH2CH(OR′)CO-、(R′OCH2)2C(R′)CO-、
Figure A0080313500182
[(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-；其中m＝1-3；n＝0-3；芳基是和杂芳基是
Figure A0080313500192
其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；
L是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、N(R′)(R′)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，
Figure A0080313500193
M是
Figure A0080313500194
Figure A0080313500202
或N(R′)(R′)，其中R′如上定义；
W是O、S、NH或N(C1-C3)烷基；
Y是氢、F、Cl、CF3或OCH3；X′是卤素、氢、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH；及其药学上可接受的盐。
54.一种在需要治疗的哺乳动物中治疗由质金属蛋白酶介导的疾病状况的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式1化合物其中
R选自氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500212
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
Figure A0080313500213
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、杂芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)环烷基CO-、(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、杂芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-、(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、HO-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、芳基-O-CH2CO-、杂芳基-O-CH2CO-、芳基CH＝CHCO-、杂芳基CH＝CHCO-、(C1-C3)烷基CH＝CHCO-、芳基(C1-C3)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基、芳基CH＝CHCH2-、杂芳基CH＝CHCH2-、(C1-C6)烷基CH＝CHCH2-、
Figure A0080313500221
R′OCH2CH(OR′)CO-、(R′OCH2)2C(R′)CO-、
Figure A0080313500222
[(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-；其中m＝1-3；n＝0-3；芳基是和杂芳基是其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；
L是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、N(R′)(R′)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，M是
Figure A0080313500234
Figure A0080313500241
Figure A0080313500242
或N(R′)(R′)，其中R′如上定义；
W是O、S、NH或N(C1-C3)烷基；
Y是氢、F、Cl、CF3或OCH3；X′是卤素、氢、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH；及其药学上可接受的盐。
55.一种治疗患者的方法，该患者患有选自骨关节炎、类风湿性关节炎、退行性软骨损失和肿瘤生长的状况，该方法包括给予所述患者有效量的式1化合物其中
R选自氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、NH(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、-N(R′)(R′)、NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，其中R′是(C1-C3)烷基或氢；
R4是含有一个三键的(C1-C6)烷基-O-；
Figure A0080313500252
-O-CH2-C≡C-R″其中R″是氢、-CH2OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-CH2-、(C1-C6)烷基-S-CH2-、(C1-C6)烷基-NH-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-NCH2-、(C1-C6)环烷基-O-CH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4NHCH2-、[(C1-C3)烷基]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-、
R1和R2各自独立为氢或CH3；
R3是(C1-C8)烷基、NH2CH2CO-、(C1-C6)烷基NHCH2CO-、HO(CH2)mCO-、HCO-、芳基(CH2)nCO-、杂芳基(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)nCO-、(C1-C3)烷基CO-、(C1-C3)烷基CO-NHCH2CO-、(C3-C7)环烷基CO-、(C1-C3)烷基SO2-、芳基(CH2)nSO2-、杂芳基(CH2)nSO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-SO2-、(C1-C3)烷基-O-(CH2)m-、(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、HO-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基、芳基-O-CH2CO-、杂芳基-O-CH2CO-、芳基CH＝CHCO-、杂芳基CH＝CHCO-、(C1-C3)烷基CH＝CHCO-、
Figure A0080313500254
芳基(C1-C3)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基、芳基CH＝CHCH2-、杂芳基CH＝CHCH2-、(C1-C6)烷基CH＝CHCH2-、R′OCH2CH(OR′)CO-、(R′OCH2)2C(R′)CO-、
Figure A0080313500262
[(C1-C6)烷基]2-N-(C1-C6)烷基CO-或(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基CO-；其中m＝1-3；n＝0-3；芳基是和杂芳基是其中X是氢、卤素、(C1-C3)烷基或-OCH3，R和R′如上定义；
L是氢、(C1-C3)烷基、-CN、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、Cl、F、NH2、-NH-(C1-C3)烷基、-N(R′)CO(C1-C3)烷基、N(R′)(R′)、-NO2、-CONH2、-SO2NH2、-SO2N(R′)(R′)、或-N(R′)COCH2O-(C1-C3)烷基，
Figure A0080313500273
M是
Figure A0080313500281
或N(R′)(R′)，其中R′如上定义；
W是O、S、NH或N(C1-C3)烷基；
Y是氢、F、Cl、CF3或OCH3；X′是卤素、氢、(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)烷基或-CH2OH；及其药学上可接受的盐。
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