CZ20002037A3 - Deriváty hydroxamových kyseliny, farmaceutické a vertikální kompozice a způsoby léčení na jejich bázi, způsoby jejich výroby a použití - Google Patents

Deriváty hydroxamových kyseliny, farmaceutické a vertikální kompozice a způsoby léčení na jejich bázi, způsoby jejich výroby a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20002037A3
CZ20002037A3 CZ20002037A CZ20002037A CZ20002037A3 CZ 20002037 A3 CZ20002037 A3 CZ 20002037A3 CZ 20002037 A CZ20002037 A CZ 20002037A CZ 20002037 A CZ20002037 A CZ 20002037A CZ 20002037 A3 CZ20002037 A3 CZ 20002037A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
title compound
brs
preparative procedure
ylsulfonyl
formula
Prior art date
Application number
CZ20002037A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Neil Dack
Gavin Alistair Whitlock
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20002037A3 publication Critical patent/CZ20002037A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká řady derivátů hydroxamových kyselin, zejména substituovaných a-aminosulfonylacetohydroxamových kyselin, které jsou inhibitory enzymů, zinek-dependentních metalloproteinas. Vynález se zejména týká sloučenin, které jsou inhibitory určitých enzymů z třídy matričních metalloproteinas (MMP), farmaceutických a veterinárních kompozic na jejich bázi a způsobů léčení chorob a stavů, při nichž se těchto sloučenin a kompozic využívá. Dále se vynález týká způsobů výroby a použití těchto sloučenin.
Oblast techniky
Matriční metalloproteinasy (MMP) tvoří třídu strukturně podobných metalloproteinas obsahujících zinek, které se účastní remodelace a degradace extracelulárních matričních proteinů, a to jak u normálních fyziologických procesů, tak i patologických stavů. Jelikož MMP mají vysoký destrukční potenciál, jsou obvykle přesně regulovány a selhání při udržování regulace MMP může být součástí řady chorob a patologických stavů, jako jsou ruptura atherosklerotického plaku, srdeční selhání, restenosa, periodontální choroba, ulcerace tkání, hojení ran, rakovinné metastázy, nádorová angiogenese, degenerace makuly spojená s věkem, fibrotická choroba, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a zánětlivé choroby závislé na migrujících zánětlivých buňkách.
Další důležitou funkcí určitých MMP je aktivace různých enzymů, jako jsou jiné MMP, vyštěpením prodomén z jejich proteinasových domén. Některé MMP tedy regulují aktivity jiných MMP, takže nadprodukce jedné MMP může vést k nadměrné proteolýze extracelulární matrice jinou MMP. MMP kromě toho mají různé preference substrátů (uvedené v následující tabulce pro vybrané enzymy z této třídy) a různé funkce při normálních a patologických stavech. Nový přehled
o MMP je možno nalézt v Current Pharmaceutical Design,
1996, 2, 624 a Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305.
Tabu 1 k a
Enzym Jiný název Preferované substráty
intercticiálMMP-1 kolagenasa-l;
ní kolagenasa
MMP-2 želatinasa A;
72kDa želatinasa
MMP-3 stromelysin-1
MMP-8 kolagenasa-2; neutrofilní kolagenasa
MMP-9 želatinasa B;
92kDa želatinasa
MMP-13 kolagenasa-3
MMP-14 MT-MMP-1 kolageny I, II, III, VII, X; želatiny želatiny; kolageny IV V, VII, X; elastin, fibronektin; aktiváty pro-MMP-13 proteoglykany; laminin; fibronektin; želatiny;
kolageny I, II, III želatiny; kolageny IV, V; elastin kolageny I, II, III; želatiny aktiváty pro-MMP-2 a pro-MMP-13; želatiny
Má se za to, že nadprodukce MMP-3 je zodpovědná za patologickou degradaci tkání, která je základem řady chorob a stavů. Například MMP-3 byl nalezen v synoviu a chrupavce pacientů postižených osteoarthritis a rheumatoidní arthritis, což tedy prokazuje účast MMP-3 na poškození kloubů vyvolaném těmito chorobami: viz Biochemistry, 1989, 28, 8691 a Biochem. J. 1989, 258, 115. 0 MMP-13 se také předpokládá, že hraje významnou roli v patologii osteoarthritis a rheuma toridní arthritis: viz Lab. Invest., 1997, 76, 717 a Arthritis Rheum., 1997, 40, 1391. Sloučeniny podle vynálezu inhibují jak MMP-3, tak MMP-13, a mohou tedy být užitečné při léčení výše uvedených chorob.
Nadexprese MMP-3 je rovněž pokládána za zodpovědnou za mnoho tkáňových poškození a chronických stavů nebo chronických ran, jako jsou žilní vředy, diabetické vředy a proleženiny: viz Brit. J. Dermatology, 1996, 135, 52.
MMP-3 může dále také vyvolávat tkáňová poškození u stavů, při nichž dochází k ulceraci tračníku (jako je ulcerosní kolitis a Crohnova choroba: viz J. Immunol.,
1997, 158, 1582 a J. Clin. Pathol., 1994, 47, 113) nebo dvanáctníku (viz Am. J. Pathol. 1996, 148, 519).
MMP-3 se také může podílet na chorobách kůže, jako je dystrofická epidermolysis bullosa (viz Arch. Dermatol. Res., 1995, 287, 428) a dermatitis herpetiformis (viz J. Invest. Dermatology, 1995, 105, 184).
Ruptura aterosklerotických plaků za účasti MMP-3 může vést k srdečnímu nebo mozkovému infarktu: viz Circulation 1997, 96, 396. Inhibitory MMP-3 tedy mohou být užitečné při prevenci srdečního záchvatu a mrtvice.
Při studiích rakoviny u člověka se ukázalo, že MMP-2 je aktivován na povrchu buněk invasivního nádoru (viz J. Biol. Chem. 1993, 268, 14033) a o BB-94, tj. neselektivním peptidickém hydroxamátovém inhibitoru MMP, se uvádí, že snižuje nádorovou zátěž a prodlužuje přežití u myší nesoucích xenoštěpy lidského karcinomu vaječníků (viz Cancer Res., 1993, 53, 2087). Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují MMP-2, a tudíž mohou být užitečné při léčení rakovinných metastáz a nádorové angiogenese.
V patentové literatuře se objevují různé série inhibitorů MMP. Například a-arylsulfonamidosubstituované acetohydroxamové kyseliny jsou popsány v EP-A-0606046, WO-A-9627583 a WO-A-9719068, zatímco EP-A-0780386 popisuje určité příbuzné sulfonsubstituované hydroxamové kyseliny.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory některých MMP. Jsou zejména účinnými inhibitory MMP-3 a MMP-13, přičemž některé sloučeniny vykazují různý stupeň selektivity vzhledem k jiným MMP, jako MMP-1, MMP-2 a MMP-9 Některé z těchto sloučenin jsou účinnými inhibitory MMP-2.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou a-aminosulfonylacetohydroxamové kyseliny obecného vzorce I
O • · ···· · · · · ·· • · · · · · ··· • · · ····· ·· ··· · · · · ·· · ·· · · · ·· ·· ··· kde přerušovaná čára představuje případnou vazbu;
A představuje uhlík nebo skupinu CH;
B představuje skupinu CH2 nebo kyslík nebo chybí;
R1 a R2 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popři pádě substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, a alkenylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje heteroatomární spojovací skupinu zvolenou z kyslíku, SO, SC>2 a NR6 nebo která je popřípadě anelovaná s benzoskupinou;
o 7 7
R představuje vodík, halogen, R nebo OR ;
R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo halogen;
R6 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R7 představuje monocyklický nebo bicyklický kruhový systém zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-, thienyl-, furyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, naftyl-, indanyl-, benzothienyl-, benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, indolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzodioxolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzothiazolyl- a benzodioxanylskupiny, přičemž kterýkoliv z těchto kruhových systémů je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluromethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, halogenu a kyanoskupiny;
m představuje číslo 1 nebo 2; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
přičemž B nepředstavuje kyslík, když A představuje uhlík;
a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné solváty, včetně hydrátů, obou těchto entit.
Alkylskupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny a alkenylskupiny uvedené v předchozí definici, které obsahují tři atomy uhlíku nebo větší počet atomů uhlíku, mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, pokud není uvedeno jinak. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo větší počet center chirality, a mohou se tudíž vyskytovat ve formě stereoisomerů, tj. jako enantiomery nebo diastereisomery, jakož i ve formě jejich směsí. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, tak i jakákoliv jejich směs. Separaci diastereoisomerů lze provádět za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizací nebo chromatografií, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií, diastereisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Individuální enantiomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravovat z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo optickým štěpením tak, že se racemická sloučenina obecného vzorce I podrobí vysokotlaké kapalinové chromatografií na vhodném chirálním nosiči, nebo ve vhodném případě, frakční krystalizací diastereoisomerních solí vznikajících reakcí racemické sloučeniny s vhodnou opticky aktivní bází nebo kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují alkenylskupiny se kromě toho mohou vyskytovat ve formě cis-stereoisomerů a trans-stereoisomerů. Do rozsahu tohoto vynálezu opět spadají jak jednotlivé oddělené stereoisomery, tak i jejich směsi.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají radioktivně značené deriváty sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné pro biologické zkoušky.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli s bázemi, zejména netoxické soli s alkalickými kovy. Jako příklad je možno uvést soli sodné a draselné. Farmaceuticky nebo veterinárně vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bázické centrum, jsou například netoxické adiční soli s kyselinami. Takové soli vznikají s anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou a fosforečnou a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami.
Přednostní skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde B chybí; R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 ·· · · · · ·· ·· ·· ·· · · · · ··· atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou nebo fenylskupinou nebo alkenylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; R2 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo R1 a R2 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje heteroatomární spojovací skupinu zvolenou z kyslíku a NR6 nebo která je popřípadě anelovaná s benzoskupinou; R3 je zvolen z 4-fenyl, 4-pyridyl-, 4-(indan-5-yl)-, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-, 4-(chinolin-3-yl)-, 4-(benzodioxol-5-yl)- a 4-(benzimidazol-5-yl)skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, methylthioskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, fluoru, chloru a kyanoskupiny; R4 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, methoxyz:
skupinu, trifluormethylskupinu, fluor nebo chlor; R představuje methylskupinu; m představuje číslo 2; a n představuje číslo 1.
Skupinu sloučenin, kterým se dává větší přednost, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, 2-methylprop-l-ylskupinu, but-l-ylskupinu, 2-methoxyethylskupinu, benzylskupinu,
3- fenylprop-l-ylskupinu, allylskupinu, 2-methylallylskupinu nebo 3,3-dimethylallylskupinu; R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu; nebo R1 a R2 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, tetrahydropyran-4,4-diylskupinu, l-methylpiperididin-4,4-diylskupinu nebo indan-2,2-diylskupinu; R3 představuje 4-fenyl-, 4-(2-methylfenyl)-;
4- (3-methylfenyl)-, 4-(3-ethylfenyl)-, 4-[3-(prop-2-yl)fenyl]-, 4-(3,5-dimethylfenyl)-, 4-(3-methoxymethylfenyl)-,
4-(3-hydroxymethylfenyl)-, 4-(2-methoxyfenyl)-, 4-(3-methoxyfenyl)-, 4-(3-ethoxyfenyl)-, 4-(4-ethoxyfenyl)-, 4-[3-(prop-l-oxy)fenyl]-, 4-[3-(prop-2-oxy)fenyl]-, 4-[4-(prop-2-oxy)fenyl]~, 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-, 4—[3—(2— -methoxyethoxy)fenyl]-, 4-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]4-(3-methylthiofenyl)-, 4-(3-trifluormethylfenyl), 4—(3— -trifluormethoxyfenyl)-, 4-(2-fluorfenyl)-, 4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-, 4-(3-kyanofenyl)-, 4-(pyridin-2-yl)-, 4-(pyridin-3-yl)- 4-(pyridin-4-yl)-, 4-(6-ethoxypyridin-2-yl), 4-(5-ethoxypyridin-3-yl)-, 4-(indan-5-yl)-,
4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl), 4-(chinolin-3-yl)-,
4-(benzodioxol-5-yl), 4-(2,2-dimethylbenzodioxol-5-yl) a 4-(1,2-dimethylbenzimidazol—5-yl)skupinu; a R4 představuje vodík, 2-methylskupinu, 3-methylskupinu, 3-ethylskupinu, 3-methoxyskupinu, 3-trifluormethylskupinu, 3-fluor nebo 3-chlor.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 a R2 představují oba atom vodíku nebo methylskupinu, nebo dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, tetrahydropyran-4,4-diylskupinu nebo l-methylpiperidin-4,4-diylskupinu; R3 představuje 4-fenylskupinu, 4-(3-methoxyfenyl)skupinu, 4-(3-ethoxyfenyl)skupinu, 4-[3-(2-methoxyethoxy)fenyl]skupinu, 4-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]skupinu nebo 4-(6-ethoxypyridin-2-yl)skupinu; a R4 představuje 3-methylskupinu nebo 3-methoxyskupinu.
Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost zejména sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího z
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetamidu;
• · · · · · ·· ·· ·« • · · · · · ··· • · · ····· · ·
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu;
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu;
N-hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenylJpiperidin-1-ylsulf onyl}cyklopentankarboxamidu;
N-hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfonylJcyklobutankarboxamidu;
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methoxyfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu;
N-hydroxy-2-{4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu;
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-methoxyethoxy]fenyl)-3-methylfenyl] piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu; a
N-hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-hydroxyethoxy]fenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu.
Předmětem vynálezu jsou dále způsoby výroby slouče nin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky nebo veterinář ně vhodných solí a farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solvátů, včetně hydrátů obou těchto entit, jak jsou popsány dále.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že v rámci některých z popsaných způsobů je možno měnit použité pořadí stupňů syntézy. Toto pořadí závisí mj. na takových faktorech, jako je povaha jiných funkčních skupin, které jsou přítomny v konkrétním substrátu, dostupnost klíčových mezi11
produktů a přijatá straterie ochrany chránícími skupinami, pokud se jich využívá. Takové faktory rovněž ovlivní volbu reakčních činidel, jichž se má použít v těchto stupních syntézy.
Jako ilustrativní příklad strategie ochrany chránícími skupinami je možno uvést syntetické postupy vedoucí ke sloučenině z příkladu 64, při nichž se před požadovaným stupněm Suzukiho reakce vytvoří O-benzylchráněný hydroxamát; a ke sloučenině z příkladu 66, kdy se pro ochranu alkoholické funkční skupiny využívá terč.butyldifenylsilylskupiny.
Standardním vzájemným převáděním a transformacemi různých substituentů nebo funkčních skupin v určitých sloučeninách obecného vzorce I se získají jiné sloučeniny obecného vzorce I. Jako příklad takové konverze je možno uvést převedení tetrahydropyridinového derivátu (příklad 28) na piperidinový derivát (příklad 29) hydrogenací.
Dále jsou popsány způsoby, které ilustrují obecné způsoby syntézy, kterých lze využít při přípravě sloučenin podle vynálezu.
Sloučeninu obecného vzorce I je možno připravit přímo z esteru obecného vzorce II
O ·· · »♦ · ·· ·· • · · · · · • · · · * · · · • · · · · · · • · · · · · · kde R5 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a přerušovaná čára, A, B, R1, R2, R3, R4, man mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; nebo přes meziprodukt, kterým je příslušná karboxylová kyselina obecného vzorce II, kde R5 představuje vodík.
V případě přímé přípravy z esteru obecného vzorce II je reakci možno provádět tak, že se ester nechá reagovat až s trojnásobným nadbytkem hydroxylaminu ve vhodném rozpouštědle při teplotě od asi teploty místnosti do asi 85°C. Hydroxylamin se účelně vytváří in sítu ze své hydrochloridové soli, přičemž reakce se provádí za přítomnosti molárně ekvivalentního množství vhodné báze, jako uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného. V přednostním provedení je rozpouštědlem methanol popřípadě v kombinaci s tetrahydrofuranem nebo dichlormethanem, jako korozpouštědlem, a reakce se provádí při teplotě od asi 65 do 70°C.
Alternativně je ester možno obvyklou hydrolýzou převést na odpovídající karboxylovou kyselinu, která se poté transformuje na požadovanou hydroxamovou kyselinu obecného vzorce I.
Hydrolýza se přednostně provádí za bázických podmínek za použití až asi šestinásobného nadbytku hydroxidu alkalického kovu ve vodném roztoku, popřípadě za přítomnosti korozpouštědla, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 85°C. Korozpouštědlo se obvykle volí z methanolu, 1,4-dioxanu, směsi methanolu a tetrahydrofuranu a směsi methanolu a 1,4-dioxanu. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 40 do asi 70°C.
Následný kopulační stupeň se může provádět za použití obvyklých postupů tvorby amidové vazby, například za
použití acylchloridového derivátu a hydrochloridu hydroxy1aminu za přítomnosti nadbytku terciárního aminu, jako triethylaminu nebo pyridinu, který působí jako zachycovač kyseliny, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako 4-dimethylaminopyridinu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti. Jako rozpouštědla je účelně také možno použít pyridinu.
Konkrétně je možno použít jakékoliv z řady různých aminokyselinových kopulačních postupů. Tak je například kyselinu obecného vzorce II, kde R5 představuje vodík, možno aktivovat za použití karbodiimidu, jako 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminoprop-l-yl)karbodiimidu, popřípadě za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a/nebo katalyzátoru, jako 4-dimethylaminopyridinu, nebo za použití halogentrisaminofosfoniové soli, jako bromtris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfátu. Oba typy kopulace se provádějí ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu, jako N-methylmorfolinu nebo N-ethyldiisopropylaminu (například, když je hydroxylamin nebo aktivační činidlo ve formě adiční soli s kyselinou), při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti. Obvykle se používá 1,1 až 2,0 molárního ekvivalentu aktivačního činidla a 1,0 až 4,0 molárního ekvivalentu jakéhokoliv přítomného terciárního aminu.
Přednostním reakčním činidlem pro zprostředkování kopulační reakce je 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU).
V přednostním provedení se roztok kyseliny a 1,0 až
1,2 molárního ekvivalentu N-ethyldiisopropylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako bezvodém dimethylformamidu nebo bezvodém ·· ···· ·· ·· ·· • « ,»»· «· » · · f · ··« · ·
l-methylpyrrolidin-2-onu, pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti nechá reagovat s až 50% nadbytkem HATU a následně po asi 15 až 30 minutách s až asi trojnásobným nadbytkem hydrochloridu hydroxylaminu a až asi čtyřnásobným nadbytkem N-ethyldiisopropylaminu, popřípadě ve stejném rozpouštědle, při stejné teplotě.
Eester obecného vzorce II aminu obecného vzorce III je možno připravovat z
HN-(CH2)m (III) kde přerušovaná čára, A, B, R3, R4, man mají význam uvedený výše u obecného vzorce II, sulfonylací sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) kde Z představuje halogen, R5 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R1 a R2 mají význam uvedený výše u obecného vzorce II. Z přednostně představuje chlor.
Když R6 představuje vodík, bude obvykle výhodné chránit tuto sekundární spojovací aminoskupinu obvyklou chránící skupinou aminoskupiny.
Reakci je možno provádět za přítomnosti až 50% nadbytku vhodné báze ve vhodném rozpouštědla při asi 0°C až asi teplotě místnosti. Například, když R a R představuji • · ···· ··· • · · ····· ·· ··· · · · · ·· · —· · · ·· ·· ·· ··· oba atomy vodíku, je vhodnou bází l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en a vhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
Alternativně je na počátku možno vytvořit aniont vzorce III za použití až 20% nadbytku silné báze ve vhodném rozpouštědle pod atmosférou dusíku a poté provést sulfonylaci za použití 1,0 až 1,2 molárního ekvivalentu sloučeniny vzorce IV.
Takovou kopulaci lze provádět účelně při teplotě místnosti za použití N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, jako báze, a bezvodého tetrahydrofuranu, jako rozpouštědla.
O
Další způsoby přípravy esteru vzorce II, kde RJ představuje R7, spočívají ve využití Suzukiho reakce nebo Stilleho reakce s esterem obecného vzorce II, kde R3 (ale nikoliv R4) představuje brom nebo jod.
Při Suzukiho reakci se tedy posledně jmenovaný ester nechá reagovat s 1,0 až 1,5 molárního ekvivalentu boronové kyseliny vzorce R7B(OH)2 za přítomnosti 2,0 až 3,0 molárního ekvivalentu fluoridu alkalického kovu, asi 0,1 molárního ekvivalentu triarylfosfinu a asi 0,05 molárního ekvivalentu palladiového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle pod atmosférou dusíku při teplotě od asi 65 do asi 100°C. Obvykle je fluoridem fluorid česný, fosfinem je obvykle tri-o-tolylfosfin, katalyzátorem tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) a rozpouštědlem odplyněný 1,2-dimethoxyethan popřípadě s l-methylpyrrolidin-2-onem, jako korozpouštědlem.
Při Stilleho reakci se výše uvedený výchozí ester obecného vzorce II nechá reagovat s 1,0 až 2,0 molárního ekvivalentu vhodného derivátu trialkylstananu obecného vzor ce R7Sn(alkyl)3, kde alkyl představuje například n-butyl• ·
skupinu, za přítomnosti 2,0 až 3,0 molárního ekvivalentu terciární báze, 0,3 až 0,6 molárního ekvivalentu triarylfosfinu a 0,05 až 0,2 molárního ekvivalentu palladiového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, pod atmosférou dusíku při teplotě od asi 65 do asi 100°C. V obvyklém provedení je bázi triethylamin, fosfinem tri-o-tolylfosfin, katalyzátorem octan palladnatý popřípadě za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a rozpouštědlem bezvodý acetonitril.
Některé estery obecného vzorce II, kde alespoň jeden z R1 a R2 je odlišný od vodíku, je účelně možno získat z α-karbaniontu esteru obecného vzorce II, kde alespoň jeden z R a R je vodík, obvyklými způsoby C-alkylace za použiti alkylačního činidla obecného vzorce VA nebo VB
RX X-W-Y (VA) (VB) kde R ma význam definovaný výše pro R nebo R , ale nepředstavuje vodík; X a Y, které mohou být stejné nebo různé, představují vhodné odstupující skupiny, a W představuje alkylenskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje heteroatomární spojovací skupinu zvolenou z O, SO, SO2 a NR6 nebo která je popřípadě anelovaná s benzoskupinou. Pokud ve sloučenině obecného vzorce I má R° představovat vodík, potom může být výhodné během alkylace použít obvyklé strategie chránění aminoskupin chránícími skupinami.
Vhodné odstupující skupiny mohou být zvoleny z halogenu (například chloru, bromu nebo jodu), alkansulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethansulfonyloxyskupiny a arylsulfonyloxyskupiny (například benzensulf onyloxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupiny).
• · · · ·· ·· ·· ·· • · ···· ·· • · · · · · · · ·· • · ···· ··· • ·· · · ·· ···
X a Y jsou přednostně zvoleny z bromu, jodu a p-toluensulfonyloxyskupiny.
Karbanion je možno vytvořit za použití vhodné báze ve vhodném rozpouštědle. Obvyklé kombinace báze-rozpouštědlo je možno zvolit z lithia, hydridu lithného, sodného nebo draselného, bis(trimethylsilyl)amidu lithného, sodného nebo draselného, diisopropylamidu lithného a butyllithia, spolu s toluenem, etherem, 1,2-dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem,
1,4-dioxanem, dimethylformamidem, N,N-dimethylacetamidem, l-methylpyrrolidin-2-onem a jakoukoliv jejich směsí.
V přednostním provedení je bází hydrid sodný a rozpouštědlem bezvodý dimethylformamid, popřípadě s bezvodým tetrahydrofuranem jako korozpouštědlem, nebo bezvodým l-methylpyrrolidin-2-onem. Pro monoalkylaci se používá až asi 10% nadbytku báze, zatímco pro dialkylaci je obvykle vhodné použít asi 2 až 3 molárních ekvivalentů.
Karbanion se obvykle vytváří při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a následně při stejné teplotě nechá reagovat s až asi 30% nadbytkem požadovaného alkylačního činidla.
Ί 9
Pokud se má provést dialkylace a R a R mají různé významy, je tyto substituenty možno zavést za sebou při reakci v jedné reakční nádobě nebo v oddělených stupních.
Zvláště účelný alternativní způsob alkylace zahrnuje reakci substrátu s požadovaným alkylačním činidlem za přítomnosti 3,0 až 3,5 molárního ekvivalentu bezvodého uhličitanu draselného v bezvodém dimethylsulfoxidu nebo bezvodém 1,2-dimethoxyethanu pod atmosférou dusíku přibližně při teplotě místnosti.
·· · · · · ·· « · • · · · · · • » · · ···· • · · · · · « - ·· · · · ··
Další možností přípravy sloučenin obecného vzorce II je samozřejmě zavedení R1 a/nebo do vhodného bromového nebo jodového meziproduktu před další syntézou, například před Suzukiho nebo Stilleho reakcí.
Amin obecného vzorce III je možno získat standardními chemickými postupy. Například, když B chybí, m představuje číslo 2 a n představuje číslo 1, se vhodně N-chráněný piperidin-4-on obecného vzorce VI /V.
(ví) kde P představuje obvyklou chránící skupinu aminoskupiny, nechá reagovat s karbaniontovým derivátem sloučeniny obecného vzorce VII
kde Z má význam uvedený výše u obecného vzorce IV a R3 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce III, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII)
Z přednostně představuje chlor, brom nebo jod.
Sloučenina obecného vzorce VII se účelně převede na aryllithium nebo arylový Grignardův derivát, a přičemž z • · · · · · • · · · · · ··· dostupného velké množství chránících skupin aminoskupiny se obvykle jako P používá terc.butoxykarbonylskupiny (Boc) nebo benzylskupiny.
Když P představuje skupinu Boc, je sloučeninu obecného vzorce VIII možno převést přímo na sloučeninu obecného vzorce III, kde přerušovaná čára představuje vazbu, A představuje uhlík, B chybí, m představuje číslo 2, n představuje číslo 1, a R3 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce III, za použití trifluoroctové kyseliny popřípadě ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při asi teplotě místnosti. Alternativně, když P představuje benzylskupinu, je sloučeninu obecného vzorce VIII možno ve dvou stupních převést na stejnou sloučeninu obecného vzorce III. Například v prvním stupni je možno provést dehydrataci v refluxujícím toluenu za použití p-toluensulfonové kyseliny a Dean-Starkova přístroje. N-Deprotekce výsledného alkenu (1,2,3,6-tetrahydropyridinového derivátu) lze ve druhém stupni dosáhnout za použití 1-chlorethylchlorformiátu v refluxujícím toluenu, načež se reakční směs při teplotě místnosti nechá reagovat s methanolem nebo ethanolem.
Tento nenasycený piperidin je možno převést na sloučeninu obecného vzorce III, kde přerušovaná čára nepředstavuje vazbu, A představuje skupinu CH, B chybí, m představuje číslo 2, n představuje číslo 1, a R3 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce III, za obvyklých podmínek katalytické nebo hydrogenace s katalytickým přenosem. Alternativně je těchto hydrogenačních podmínek možno použít pro převedení výše popsaného N-benzylalkenu (1,2,3,6-tetrahydropyridinového derivátu) na stejný piperidinový derivát přímo v jednom stupni. Kromě toho je tento plně nasycený piperidin také možno získat jednostupňovým způsobem ze sloučeniny obecného vzorce VIII, kde P představuje skupinu • · • · · · ····
Boc, standardní iontovou hydrogenací za použití například triethylsilanu a trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu.
Pokud jiné aminy obecného vzorce III nejsou obchodně dostupné nebo připravítělně dále popsanými způsoby, je možno je získat způsoby, které jsou analogické reakcím popsaným v dále uvedených preparativních postupech nebo konvenčními syntetickými postupy, popsanými ve standardních příručkách a učebnicích organické chemie nebo literárních citacích, ze snadno dostupných látek a za použití vhodných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Odborníkům v tomto oboru je také zřejmé, že dále popsané reakce, kterými se připravují sloučeniny obecného vzorce I, je možno různým způsobem obměňovat. Takové způsoby jsou popsány v příkladech provedení a preparativních postupech.
Farmaceuticky a veterinárně vhodné soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi je rovněž možno připravovat obvyklým způsobem. Tak se například roztok hydroxamové kyseliny smísí s vhodnou bází, buď in substancia nebo ve vhodném rozpouštědle a vzniklá sůl se může izolovat filtrací nebo odpařením reakčního rozpouštědla za sníženého tlaku. Farmaceuticky a veterinárně vhodné adiční soli s kyselinami je možno připravovat podobným způsobem, tak, že se na roztok bázické sloučeniny obecného vzorce I působí vhodnou kyselinou. Oba tyto typy solí je možno připravit nebo převést na jiné soli za použití technologií s využitím ionexových pryskyřic.
Biologická aktivita sloučenin podle vynálezu se stanoví následujícími zkouškami, které jsou založeny na schopnosti sloučenin inhibovat štěpení různých fluorogenních peptidů prostřednictvím MMP 1, 2, 3, 9, 13 a 14.
·· ···· ·· ·· · · • · · ··· ··· • · · ····· ··
Stanovení pro MMP 2, 3, 9 a 14 jsou založena na původním protokolu popsaném ve FEBS, 1992, 296, 263, který je mírně modifikován dále popsaným způsobem.
Inhibice MMP-1
Příprava enzymu
Katalytická doména MMP-1 byla připravena v laboratořích Pfizer Central Research. Zásobní roztok MMP-1 (ΙμΜ) se během 20 minut při 37°C aktivuje aminofenylmerkuryacetátem (ΑΡΜΑ) při konečné koncentraci lmM. MMP-1 se poté zředí zkouškovým pufrem Tris-HCI (50mM Tris, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ síran zinečnatý a 0,05% Brij 35, pH 7,5) na koncentraci lOnM. Konečná koncentrace enzymu, kterého se používá při zkoušce, je lnM.
Substrát
Při této zkoušce se použije fluorogenního substrátu Dnp-Pro-p-cyklohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH2 podle původního popisu v Anal. Biochem., 1993, 212, 58.
Konečná koncentrace substrátu použitého při zkoušce je ΙΟμΜ.
Stanovení inhibice enzymu
Zkoušená sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a vzniklý roztok se zředí zkouškovým pufrem tak, aby koncentrace dimethylsulfoxidu byla nižší než 1 %. Zkoušená sloučenina a enzym se přidají do každé z jamek 96-ti jamkové plotny a před přídavkem substrátu nechají ekvilibrovat 15 minut při 37’C v orbitální třepačce. Plotny se poté inkubují 1 hodinu při 37°C a stanoví se fluorescence (štěpení substrátu) za použití fluorimetru (Fluostar, BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK) s excitací při vlnové délce 355 nm a emisi při
- ·* vlnové délce 440 nm. Účinnost inhibice se zjistí z dosaženého množství štěpeného substrátu za použití různých koncentrací zkoušené sloučeniny a z výsledné křivky závislosti odpovědi na dávce se vypočítá hodnota IC5Q (koncentrace inhibitoru potřebná pro 50% inhibici enzymatické aktivity).
Inhibice MMP-2, MMP-3 a MMP-9
Příprava enzymu
Katalytické domény MMP-2, MMP-3 a MMP-9 byly připraveny v laboratořích Pfizer Central Research. Zásobní roztoky MMP-2, MMP-3 nebo MMP-9 (ΙμΜ) se aktivují přídavkem aminofenylmerkuryacetátu (ΑΡΜΑ). V případě MMP-2 a MMP-9 se přidá ΑΡΜΑ v konečné koncentraci lmM a následuje jednohodinová inkubace při 37°C. MMP-3 se aktivuje přídavkem 2mM ΑΡΜΑ, načež následuje tříhodinová inkubace při 37“C. Enzymy se poté zředí zkouškovým pufrem Tris-HCl (lOOmM Tris, lOOmM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, a 0,16% Brij 35, pH 7,5) na koncentraci lOnM. Konečná koncentrace enzymu, kterého se používá při zkoušce, je lnM.
Substrát
Při této zkoušce se použije fluorogenního substrátu Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK) podle původního popisu v J. Biol. Chem., 1994, 269, 20952. Tento substrát je zvolen vzhledem k tomu, že má rychlost hydrolýzy v rovhováze vzhledem k MMP-2 (kkat/km = 54 000 S-1M1'), MMP-3 (kkat/km = 59 400 s^1) a MMP-9 (kkat/km = 55 300 5-¼1). Konečná koncentrace substrátu použitého při zkoušce je 5μΜ.
• ·
Stanovení inhibice enzymu
Zkoušená sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a vzniklý roztok se zředí zkouškovým pufrem tak, aby koncentrace dimethylsulfoxidu byla nižší než 1 %. Zkoušená sloučenina a enzym se přidají do každé z jamek 96-ti jamkové plotny a před přídavkem substrátu nechají ekvilibrovat 15 minut při 37°C v orbitální třepačce. Plotny se poté inkubují 1 hodinu při 37°C a stanoví se fluorescence za použití fluorimetru (Fluostar, BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK) s excitací při vlnové délce 328 nm a emisí při vlnové délce 393 nm. Účinnost inhibice se zjistí z dosaženého množství štěpeného substrátu za použití různých koncentrací zkoušené sloučeniny a z výsledné křivky závislosti odpovědi na dávce se vypočítá hodnota IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná pro 50% inhibici enzymatické aktivity).
Inhibice MMP-13
Příprava enzymu
Humánní rekombinantní MMP-13 byl připraven v PanVera Corporation (Madison, Winconsin, USA) a charakterizován v laboratořích Pfizer Central Research. Zásobní roztok MMP-13 (o koncentraci 1,9 mg/ml) se během 2 hodin při 37°C aktivuje 2mM ΑΡΜΑ. MMP-13 se poté zředí zkouškovým pufrem Tris-HCl (50mM Tris, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ síran zinečnatý a 0,02% Brij 35, pH 7,5) na koncentraci 5,3nM. Konečná koncentrace enzymu, kterého se používá při zkoušce, je l,3nM.
Substrát
Při této zkoušce se použije fluorogenního substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(NMA)-NH2· Konečná koncentrace substrátu použitého při zkoušce je ΙΟμΜ.
·· ···· ·· · · ·· · • · · ··· ·«··
J · · ····· · · · • · · ···· ·· z ·· · ·· ·· ·· ···
Stanovení inhibice enzymu
Zkoušená sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a vzniklý roztok se zředí zkouškovým pufrem tak, aby koncent race dimethylsulfoxidu byla nižší než 1 %. Zkoušená sloučeni na a enzym se přidají do každé z jamek 96-ti jamkové plotny. Reakce se zahájí tak, že se do každé jamky přidá substrát. Intenzita fluorescence se stanoví za použití fluorimetru pro plotny s 96 jamkami (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, lne., Framingham, MA, USA) s excitací při vlnové délce 360 nm a emisí při vlnové délce 460 nm. Účinnost inhibice se zjistí z dosaženého množství štěpeného substrátu za použití různých koncentrací zkoušené sloučeniny a z výsledné křivky závislosti odpovědi na dávce se vypočítá hodnota IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná pro 50% inhibici enzymatické aktivity).
Inhibice MMP-14
Příprava enzymu
Katalytická doména MMP-14 byla připravena v laboratořích Pfizer Central Research. Zásobní roztok enzymu o koncentraci ΙΟμΜ se aktivuje po přídavku trypsinu (5 μg/ml) (Sigma, Dorset, UK) 20 minut při 25°C. Aktivita trypsinu se poté neutralizuje přídavkem sojového inhibitoru trypsinu (50 μg/ml, Sigma, Dorset, UK) a potom se zásobní roztok enzymu zředí zkouškovým pufrem Tris-HCl (lOOmM Tris, lOOnM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, 0,16% Brij 35, pH 7,5) na koncentraci lOnM. Konečná koncentrace enzymu, kterého se požívá při zkoušce, je lnM.
Substrát
Při této zkoušce se jako fluorogenního substrátu použije Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem Ltd., ·· ····
Essex, UK) podle původního popisu v J. Biol. Chem., 1996,
271, 17119.
Stanovení inhibice enzymu
Toto stanovení se provádí postupem, který je popsán pro stanovení inhibice MMP-2, MMP-3 a MMP-9.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodné solváty těchto sloučenin a solí je možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Tyto sloučeniny možno je podávat perorálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě tobolek nebo ovulí, v nichž jsou tyto sloučeniny obsaženy samotné nebo ve směsi s excipienty nebo ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí obsahujících ochucovadla nebo barvicí činidla. Také je možno je podávat ve formě injekcí, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pro injekční podávání se nejlépe hodí sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat i jiné látky, jako například dostatečné množství solí nebo monosacharidů pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Pro jiné způsoby parenterálního podávání, například bukální nebo sublinguální podávání, se může použít tablet nebo pastilek, které se vyrábějí konvenčními způsoby.
Kromě toho je sloučeniny podle vynálezu a jejich soli možno podávat topicky ve formě sterilních krémů, gelů, suspenzí, locionů, mastí, zásypů, sprejů, obvazových materiálů se začleněným léčivem či pomocí náplastí na kůži. Sloučeniny podle vynálezu je možno například zapracovat do krémů, které •· ·«·· • · · · · » · ·· ·· ·· · «· jsou tvořeny vodnou emulzí polyethylenglykolu nebo kapalného parafinu. Je také možno je přidávat do mastí tvořených základem z bílého vosku nebo bílého měkkého parafinu. Také mohou mít formu hydrogelu s celulosou nebo polyakrylátovými deriváty nebo jinými modifikátory viskosity, nebo suchých prášků nebo kapalných sprejů nebo aerosolů s takovými hnacími plyny, jak je směs butanu a propanu, HFA nebo CFC, nebo mohou být začleněny do obvazových materiálů, jako jsou tylové materiály s bílým měkkým parafinem nebo gázové obvazové materiály napuštěné polyethylenglykolem nebo obvazové materiály s hydrogelem, hydrokoloidem, alginátem nebo filmy. Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli také lze podávat intraokulárně ve formě očních kapek, které obsahují vhodné pufry, modifikátory viskozity (například deriváty celulosy), konzervační činidla (například benzalkoniumchlorid, BZK) a činidla pro nastavení tonicity (například chlorid sodný).
Všechny takové kompozice také mohou obsahovat stabilizátory a konzervační činidla.
Při podávání člověku leží denní dávka sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí v závislosti na způsobu podávání v rozmezí od 0,001 do 20 mg/kg, přičemž tato dávka se může podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Tablety nebo tobolky mohou například obsahovat 0,02 až 500 mg účinné sloučeniny, přičemž takové léčkové formy se pomou podávat v počtu jedné, dvou nebo více najednou, podle toho, jak je to vhodné.
Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař, aby se dosáhlo optimálních výsledků u konkrétního pacienta. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že se budou • · · · · · » * •i·’ «· • · ···· ·· • · · ····· ·· • · · · · · ·· vyskytovat případy, kdy bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Při veterinárním použití se sloučeniny obecného vzorce I a jejich veterinárně vhodné soli a veterinárně vhodné solváty těchto sloučenin a solí podávají ve vhodných kompozicích v souladu s normální veterinární praxí. Konkrétní režim a způsob podávání, který je nejvhodnější pro dané zvíře stanoví veterinární lékař.
Předmětem vynálezu je tedy farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát některé z těchto entit spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Dále je předmětem vynálezu veterinární kompozice, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její veterinárně vhodnou sůl nebo veterinárně vhodný solvát některé z těchto entit spolu s veterinárně vhodným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodné solváty některé z těchto entit nebo farmaceutické kompozice, které obsahují některou z výše uvedených látek, pro použití jako humánní léčiva.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich veterinárně vhodné soli nebo veterinárně vhodné solváty některé z těchto entit nebo veterinární kompozice, které obsahují některou z výše uvedených látek, pro použití jako veterinární léčiva.
• · • · • ·
Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů některé z těchto entit pro výrobu humánního léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor MMP.
Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I a jejich veterinárně vhodných solí a veterinárně vhodných solvátů některé z těchto entit pro výrobu veterinárního léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor MMP.
Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů některé z těchto entit pro výrobu humánního léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení ruptury atherosklerotického plaku, infarktu myokardu, srdečního selhání, restenosy, mrtvice, periodontální choroby a ulcerace tkání, pro hojení ran, pro léčení rakovinných metastáz, nádorové angiogenese, degenerace makuly spojené s věkem, fibrotické choroby, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a zánětlivých chorob závislých na migrujících zánětlivých buňkách.
Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I a jejich veterinárně vhodných solí a veterinárně vhodných solvátů některé z těchto entit pro výrobu veterinárního léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení ruptury atherosklerotického plaku, infarktu myokardu, srdečního selhání, restenosy, mrtvice, periodontální choroby a ulcerace tkání, pro hojení ran, pro léčení rakovinných metastáz, nádorové angiogenese, degenerace makuly spojené s věkem, fibrotické choroby, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a zánětlivých chorob závislých na migrujících zánětlivých buňkách.
•· «« ·· ···
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor MMP u savce (včetně člověka), při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu některé z těchto entit, nebo farmaceutické kompozice nebo veterinární kompozice, která obsahuje některou z výše uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob léčení ruptury atherosklerotického plaku, infarktu myokardu, srdečního selhání, restenosy, mrtvice, periodontální choroby a ulcerace tkání, pro hojení ran, pro léčení rakovinných metastáz, nádorové angiogenese, degenerace makuly spojené s věkem, fibrotické choroby, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a zánětlivých chorob závislých na migrujících zánětlivých buňkách u savce (včetně člověka), při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu některé z těchto entit, nebo farmaceutické kompozice nebo veterinární kompozice, která obsahuje některou z výše uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu jsou také nové meziprodukty obecného vzorce II popsané výše.
Syntéza sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro tuto syntézu je blíže popsána v následujících příkladech provedení a preparativních postupech. Tyto příklady a postupy mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
• »>
• ·
V těchto příkladech a postupech se pod pojmem teplota místnosti rozumí teplota 20 až 25°C. Označení mžiková chromatografie se používá pro chromatografií na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 39 až 63 μιη) . Teploty tání jsou nekorigovány. Spektra nukleární magnetické resonance l-H (NMR) byla zaznamenána za použití spektrometrů Bruker AC300, Varian Unity Inova-300 nebo Varian Unity Inova-400 a ve všech případech byla v souladu s navrženými strukturami. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou udány v dílech na milion dílů směrem dolů od tetramethylsilanu a pro označení hlavních píků se používá obvyklých zkratek, například s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet a br - široký. Hmotnostní spektra byla získána za použití hmotnostních spektrometrů Finnigan Met. TSQ 7000 a Fisons Instrument Trio 1000. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (LRMS) a citované vypočtené a pozorované ionty se vztahují k isotopu o nejnižší hmotnosti.
• · · · · · * « · r «· • · · · · · ··· • · · ····· · · • 9 « · · · · · · •· * ·· ·« ·· «··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-Hydroxy-2-[2-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl -sulfonyl]acetamid
Uhličitan draselný (207 mg, 1,5 mmol) se přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (186 mg, 0,5 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (104 mg, 1,5 mmol), tetrahydrofuranu (2 ml) a methanolu (3 ml). Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a zředí vodou (15 ml) a ethylacetátem (10 ml). Zředěná směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, krátce zahřívá na 100°C, nechá zchladnout a přefiltruje. Získaná látka se postupně promyje vodou a ethylacetátem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (125 mg, 67 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 216 až 218°C. Nalezeno: C 61,05, H 5,35, N 7,41. ci9H20N2°4S vypočteno: C 61,27, H 5,41, N 7,52 %. δ (DMSOd6): 2,62 (m, 2H), 3,50 (m,
2H), 3,92 (s, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 6,24 (brs , 1H), 7,35 (m,
1H), 7,41 - 7 ,48 (m, 2H), 7, 52 - 7,58 (m, 2H), 7,62 - 7,73
(m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,82 (s, 1H) . LRMS (APCI): 373
(M+H)+
Příklad 2
N-Hydroxy-2-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (58 %) o teplotě tání 190 až 191°C.
• · · · · · ·· ·· ·· • · · · · · ··· • · · ····· ··
Nalezeno: C 62,05, H 5,74, N 7,12, c20H22N2°4S vypočteno C 62,16, H 5,74, N 7,25 %. δ (DMSOd6): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,20 /brs,
1H), 7,17 (d, 1H), 7,30 - 7,48 (m, 7H), 9,20 (s, 1H), 10,80 (s, 1H). LRMS (termosprej) : 388 (M+H)+
Příklad 3
N-Hydroxy-2-[4-(4-fenylfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 10 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (62 %) o teplotě tání 200 až 201°C.
Nalezeno: C 60,96, H 5,86, N 6,97. CigH22N2O4S vypočteno C 60,94, H 5,92, N 7,48 %. δ (DMSOjg): 1,63 (m, 2H), 1,83( m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (t, 2H), 7,54 - 7,60 (m, 4H), 9,18 (s, 1H), 10,75 (s, 1H). LRMS (termosprej): 375 (M+H)+
Příklad 4
N-Hydroxy-2-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (76 %) o teplotě tání 175 až 176°C.
Nalezeno: C 52,41, H 5,39, N 9,35. ci3Hi6N2°4s vypočteno C 52,69, H 5,44, N 9,45 %. δ (DMSOd6): 2,58 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,23 - 7,48 (m, 5H), 9,20 (s, 1H), 10,80 (s, 1H) .
• · ···· ·· «· ·· • · · · · · * · * • · · ····· « · • » ··«· ·· • · · · · «· · · ·
Příklad 5
N-Hydroxy-2-(4-fenylpiperidin-l-ylsulfonyl)acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 12 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (44 %) o teplotě tání 185 až 187°C.
Nalezeno: C 52,08, H 6,04, N 9,23. C13H18N2O4S vypočteno C 52,33, H 6,08, N 9,39 %. δ (DMSOd6): 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,15 - 7,33 (m, 5H), 9,20 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Příklad 6
N-Hydroxy-2-(4-benzylpiperidin-l-ylsulfonyl)acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 13 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (35 %) o teplotě tání 132 až 135°C.
Nalezeno: C 53,66, H 6,43, N 8,82. ci4H20N2°4S vypočteno C 53,83, H 6,45, N 8,97 %. δ (DMSOd6): 1,13 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 2,49 (d, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,73 (s, 2H) , 7,10 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 10,70 (s, 1H) .
Příklad 7
N-Hydroxy-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin -l-ylsulfonyl]pent-4-enamid
0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (100 mg, 0,26 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 15 (70 mg, ···· · · ·· ·· • »··· ··· • · ·«··· ·· • · · · · · · t · • · ♦ ·· ·» · »·
0,18 mmol) a N-ethyldiisopropylaminu (0,03 ml, 0,18 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (1 ml). Ke vzniklé směsi se po 15 minutách přidá roztok hydrochloridu hydroxylaminu (37 mg, 0,53 mmol) a N-ethyldiisopropylaminu (0,12 ml, 0,7 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (0,5 ml). Reakční směs se 20 hodin míchá a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodný fosfátový pufr (pH 7). Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jak elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 mg) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
(DMSOd6): 2,50 - 2,80 (m, 4H), 3,50 (m,2H), 3,80 (dd, 1H) , 4,00 (m, 2H), 5,03 - 5,18 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 6,23 (brs,
1H), 7,37 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,67 (m, 4H), 9,22 (s, 1H) , 10,85 (s, 1H). LRMS (termosprej): 413 (M+H)+
Příklad 8
N-Hydroxy-2(R,S)-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro pyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 17 se způsobem popsaným v příkladu 7, při němž se však pro chromatografické čištění použije elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 90 : 10, získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (13 %).
δ (CDC13): 2,25 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (/m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 4,10 (m,2H), 5,10 - 5,22 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,03 (brs, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 8H).
LRMS (APCI): 427 (M+H)+
Příklad 9
N-Hydroxy-5-fenyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfony]pentanamid • · · « · ·
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (35 %) o teplotě tání 150°C (za rozkladu).
δ (DMSOd6): 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,10 - 7,54 (m, 10H), 7,63 (m, 4H), 9,10 (s, 1H) , 10,88 (s, 1H).
LRMS (termosprej): 491 (M+H)+
Příklad 10
N-Hydroxy-2-methyl-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]propanamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 19 se způsobem popsaným v příkladu 7 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pevné látky (41 %).
δ (DMSOd6): 1,50 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,30 - 7,70 (m, 9H), 9,00 (s, 1H),
10,78 (s, 1H).
Příklad 11
N-Hydroxy-l-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]cyklopentankarboxamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 21 se způsobem popsaným v příkladu 7, při němž se však pro chromatografické čištění použije směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla, získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (44 %). δ (CDC13): 1,70 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,05 (m,
2H), 6,02 (brs, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 8H).
• · ···· ·· · · ·· • » · ··· *·· • · · «···· ·· » · · · · · · « · · • · « · · ·· tf 9 · ft
Příklad 12
N-Hydroxy-2-ethyl-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-sulfonyl]butanamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 23 se způsobem popsaným v příkladu 7 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (56 %).
δ (DMSOd6): 0,90 (m, 6H), 1,95 - 2,13 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3, 98 (m,2H), 6,10 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 9,03 (brs, 1H), 10,70 (brs, 1H).
Příklad 13
N-Hydroxy-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin -1-ylsulfonyl]hexanamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 25 se způsobem popsaným v příkladu 7, při němž se však jako reakčního rozpouštědla použije l-methylpyrrolidin-2-onu a přečištění se provádí krystalizací ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu, a nikoliv mžikovou chromatografií, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (72 %) o teplotě tání 186 až 189°C.
Nalezeno: C 63,03, H 6,60, N 6,43. C23H28N2O4S.0,50 H20 vypočteno C 63,13, H 6,68, N 6,40 %. δ (DMSOd6): 0,83 (t, 3H), 1,10 - 1,35 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 9,20 (brs, 1H), 10,85 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 429 (M+H)+
Příklad 14
N-Hydroxy-4-methy1-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 27 se způsobem popsaným v příkladu 7, avšak za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 98 : 2 ve stupni chromatografické purifikace, získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (33 %) o teplotě
tání 170 až 171°C.
δ (DMSOd6): 1,65 (ε, 3H), 2,40 - 2,80 (m, 4H), 3,52 (m, 2H),
3,90 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H) , 4,70 (s, 1H), 4,78 (s, 1H) ,
6,23 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,44 (m, 2H), 7,52 (d, 2H) ,
7,65 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,85 (s, 1H). LRMS
(APCI): 427 (M+H)+
Příklad 15
N-Hydroxy-2(R,S)-methyl-2-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6 -tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 29 se způsobem popsaným v příkladu 7, avšak za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 98 : 1 až 95 : 5 ve stupni chromatografické purifikace, získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (20 %). δ (CDC13): 1,60 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,70 (m,
1H), 6,03 (brs, 1H), 7,20 - 7,44 (m, 8H). LRMS (APCI): 441 (M+H)+
Příklad 16
N-Hydroxy-2-[3-(4-fenylfenoxy)azetidin-l-ylsulfonyl]acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 32 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (66 %).
δ (DMSOd6): 4,03 (s, 2H), 4,05 (dd, 2H), 5,09 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 9,25 (s,
1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 364 (M+H)+
Příklad 17
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetra hydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Uhličitan draselný (406 mg, 3 mmol) se přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 41 (429 mg, 1 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (212 mg, 3 mmol) a methanolu (20 ml). Reakční směs se asi 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a rozdělí mezi ethylacetát a ÍM kyselinu chlorovodíkovou. Oddělená organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem a nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (148 mg, 34 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 151 až 153°C.
Nalezeno: C 61,01, H 6,04 , N 6,48. C22H26N2°5S vypočteno C 61,38, H 6,09, N 6,51 %. δ (DMSOd6): 1,33 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,10 (brs, 1H), 6,80 - 6,95 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,28 7,38 (m, 3H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 431 (M+H)+
Příklad 18
N-Hydroxy-2-[4-(3-methoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetamid
Uhličitan draselný (95 mg, 0,7 mmol) se přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 45 (170 mg, 0,4 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (49 mg, 0,7 mmol) a methanolu (3 ml). Reakční směs se asi 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a zředí fosfátovým pufrem (15 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 15 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg, 30 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 175 až 177°C.
Nalezeno: C 58,84, H 5,51, N 6,70. C20H20N2O5S.0,10CH2Cl2 vypočteno C 58,75, H 5,45, N 6,82 %. δ (DMSOd6): 2,63 (m,
2H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,99 (s,
2H), 6,27 (s, IH), 7,10 (d, IH), 7,16 (s, IH), 7,27 (d,
IH), 7,31 (d, IH), 7,41 (t, 2H), 7,47 (d, 2H), 9,23 (brs,
IH), 10,80 (brs, IH). LRMS (termosprej): 420 (M+NH4)+
Příklad 19
N-Hydroxy-2-[4-(3-methoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropy ridin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanamid
O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (274 mg, 0,72 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 50 (200 mg,
0,48 mmol) a N-ethyldiisopropylaminu (0,08 ml, 0,48 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml). Po 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá hydrochlorid hydroxylaminu (100 mg, 1,44 mmol) a N-ethyldiisopropylamin (0,33 ml, 1,9 mmol). Reakční směs se asi 3 hodiny míchá a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodný fosfátový pufr (pH 7). Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem.
• · · · · ·
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (71 mg, 36 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky o teplotě tání 156 až 158°C. Nalezeno: C 60,80, H 6,17, N 6,25. C22H26N2°5S.0,10 H20 vypočteno C 61,12, H 6,11, N 6,48 %. δ (DMSOjg): 1,51 (s, 6H), 2,57 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (m,
2H), 6,25 (brs, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,46 (d, 2H), 9,24 (brs, 1H), 10,79 (brs, 1H). LRMS (APCI): 431 (M+H)+
Příklad 20
N-Hydroxy-2-[4-(3-fluor-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri din-l-ylsulfonyl]acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 47 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (40 %) o teplotě tání 184 až 188°C.
Nalezeno: C 58,39, H 4,90, N 6,84. CigHlgFN2O4S vypočteno C 58,45, H 4,91, N 7,17 %. δ (DMSOd6): 2,61 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,35 (brs, 1H) , 7,33 - 7,60 (m, 8H), 9,23 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 408 (M+NH4)+
Příklad 21
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropy ridin-l-ylsulfony)acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 56 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (76 %) o teplotě tání 168 až 170°C.
δ (DMSOd6): 1,34 (t, 3H), 2,61 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 6,25 (brs, 1H), 6,91 • · · · ♦ · ·· · · ·· ♦ · · ··· ·»· ·· · · · · · · ·· *·· · · · · · · · ·· · · · ·· · · ··· (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 9,22 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H) . LRMS (termosprej): 434 (M+NH4)+
Příklad 22
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 61 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (76 %) o teplotě tání 162 až 165°C.
Nalezeno: C 60,26, H 5,86, N 6,43. C21H24N2°5S vypočteno C 60,56, H 5,81, N 6,73 %. δ (DMSOjg): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,77 (s, 3H) , 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6,83 - 6,94 (m, 3H), 7,18 (d, 1H),
7,27 - 7,39 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 416 (M)+
Příklad 23
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethylfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 63 se způsobem popsaným v příkladu 1 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (58 %) o teplotě tání 151 až 154°C.
Nalezeno. C 62,75, H 6,24, N 6,26. C22H26N2O4S.0,50 H2O vypočteno C 62,39, H 6,43, N 6,61 %. δ (DMSOd6): 1,0 (t,
3H), 2,24 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,92 (s,
2H), 3,97 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,10 - 7,23 (m, 4H) ,
7,27 - 7,38 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 10,81 (brs, 1H). LRMS (APCI): 414 (M)+
Příklad 24
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 65 se způsobem popsaným v příkladu 19 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (47 %) o teplotě tání 160 až 170°C.
δ (DMSOd6): 1,93 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,16 (brs, 1H), 6,83 - 6,94 (m, 3H),
7,17 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 9,21 (brs, 1H), 11,00 (brs,
1H). LRMS (APCI) 487 (M+H)+
Příklad 25
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 67 se způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se vsak zbytek nechá vykrystalovat z methanolu, získá sloučenina uvedená
v nadpisu ve formě bílé pevné látky (82 %) o teplotě tání
200 až 202 °C.
Nalezeno: C 60,02, H 6, 78, N 5,45. C25H32N2O6S.CH3OH
vypočteno C 59,98, H 6, 97, N 5,38 %. δ (DMSOd6): 1,60 (m,
2H), 1,78 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (m,
2H), 2,64 (m, 1H) , 3,04 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,70 (m,
2H), 3,77 (s, 3H) , 3,86 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,13 (m,
3H), 7,33 (t, 1H) , 9,16 (brs, 1H), 10,97 (brs, 1H).LRMS
(APCI) 489 (M+H)+
Příklad 26
N-Hydroxy-2-{4-[3-methoxy-4-(3-methoxyfenyl)fenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 74 se způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla, získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (47 %) o teplotě tání 161 až 163°C.
Nalezeno: C 59,39, H 6,58, N 6,13. c23H30N2°6S vypočteno C 59,72, H 6,54, N 6,06 %. δ (DMSOd6): 1,49 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,06 (t, 2H), 3,75 (s, 8H), 6,87 (m, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (t,
1H), 8,99 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).LRMS (termosprej): 480 (m+nh4)+
Příklad 27
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methoxyfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 77 se způsobem popsaným v příkladu 26 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (39 %) o teplotě tání 134 až 136°C.
Nalezeno: C 60,60, H 6,80, N 5,82. C24H32N2O6S vypočteno
C 60,48, H 6,77, N 5,88 %. δ (DMSOd6): (m, 2H), 2 1,32 (t, 3H), 1,49
(s, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,81 ,70 (m, 1H), 3,07 (t,
2H) , 3,76 (s, 5H), 4,02 (q. 2H), 6,85 (m, 2H), 6,98 (m,
3H) , 7,20 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,76 (brs,
1H) . LRMS (termosprej): 494 (m+nh4)+
Příklad 28
N-Hydroxy-4-{4 — [4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxamid
Z titulní sloučeniny z preparátivního postupu 79 se způsobem popsaným v příkladu 19 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (87 %) o teplotě tání 152 až 154°C.
Nalezeno: C 61,99, H 6,47, N 5,54. C26H32N2°6S vypočteno C 62,38, H 6,44, N 5,60 %. δ (DMSOjg): 1,33 (t, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,40 (d, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,21 (dd, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,98 - 4,10 ( m, 4H), 6,18 (brs, 1H), 6,80 - 6,95 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H). LRMS (APCI): 501 (M+H)+
Příklad 29
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxamid
Palladium na síranu barnavém (5%, 5 mg) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 28 (50 mg, 0,1 mmol) ve směsi 1,2-dimethoxyethanu (1 ml) a methanolu (3 ml). Reakční směs se asi 20 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa, přidá se k ní další dávka palladia na síranu barnatém (5%, 5 mg) a v hydrogenaci se pokračuje dalších 20 hodin. Poté se filtrací odstraní katalyzátor a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (34 mg, 66 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 165 až 167°C.
Nalezeno: C 60,81, H 6,76, N 5,35. C26H34N2O6S.0,50 H20 vypočteno C 61,03, H 6,89, N 5,47 %. δ (DMSOd6): 1,35 (t,
3H), 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,20 (s,
3H), 2,40 (d, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,03 (dd, 2H) , 3,20 (dd,
2H), 3,73 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,80 - 6,92
(m, 3H), 7 ,07 - 7,17 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 9, 18 (brs, 1H),
11,0 (brs, 1H) . LRMS (termosprej): 520 (m+nh4) +
P ř í k 1 a d 3 0
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Způsobem popsaným v příkladu 19 se ze sloučeniny z preparativního postupu 81 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (33 %) o teplotě tání 116 až 118°C.
Nalezeno: C 62,52, H 6,47, N 6,00. c24H30N2°5S vypočteno C 62,86, H 6,59, N 6,11 %. 6 (DMSOd6): 1,34 (t, 3H), 1,52 (S, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 4,00 - 4,10 (m, 4H), 6,18 (brs, 1H), 6,80 - 6,95 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 9,03 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 459 (M+H)+
Příklad 31
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17 se ze sloučeniny z preparativního postupu 82 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (48 %) o teplotě tání 179 až 180°C (po překrystalování z diisopropyletheru). Nalezeno: C 60,72, H 6,49, N 6,36. C22H28N2°5S vypočteno C 61,09, H 6,53, N 6,48 %. δ (DMSOdg): 1,31 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,10 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 433 (M+H)+
Příklad 32
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyljpiperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Způsobem popsaným v příkladu 19 se ze sloučeniny z preparativního postupu 84 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (53 %) o teplotě tání 172 až 174°C (po překrystalování z diisopropyletheru). Nalezeno: C 62,20, H 6,99, N 6,02. C24H32N2°5S vypočteno C 62,58, H 7,00, N 6,08 %. δ (DMSOd6): 1,31 (t, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,08 - 7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H), 8,98 (brs,
1H), 10,75 (brs, 1H). LRMS (APCI): 461 (M+H)+
Příklad 33
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(pyridin-2-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17 se ze sloučeniny z preparativního postupu 85 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (50 %). δ (DMSOd6): 2,33 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,20 (brs, 1H),
10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 388 (M+H)+.
Příklad 34
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 31 se ze sloučeniny z preparativního postupu 86 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (57 %) o teplotě tání 132 až 136°C.
δ (DMSOd6): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,55 (m, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 388 (M+H)+
Příklad 35
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(pyridin-4-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 31 se ze sloučeniny z preparativního postupu 87 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (20 %) o teplotě tání 165 až 167°C.
δ (DMSOd6): 2,26 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t,2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 4H), 8,62 (d, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 388 (M+H)+
Příklad 36
N-Hydroxy-2-{4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla, se ze sloučeniny z preparativního postupu 91 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (30 %) o teplotě tání 184 až 187°C.
δ (DMSOdg): 1,30 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 1,79 (m,2H), 2,35 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,30 (q, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m,
2H), 7,34 (o, 1H), 7,73 (t, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,73 (brs, 1H). HRMS (elektrosprej, kladné ionty): 462,206 (M+H)+
Příklad 37
N-Hydroxy-4-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-karboxamid
Způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek nechá vykrystalovat z methanolu, se ze sloučeniny z preparativního postupu 93 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (68 %) o teplotě tání 191 až 193°C.
δ (DMSOd6): 1,93 (m, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,11 (brs, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (m, 4H), 9,22 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H). LRMS (APCI): 443 (M+H)+
Příklad 38
N-Hydroxy-4-(4-[4-(4-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxamid
Způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a diisopropyletheru, se ze sloučeniny z preparativního postupu 95 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (36 %) o teplotě tání 159 až 161°C.
δ (DMSOd6): 1,35 (t, 3H), 1,94 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,38 (d, 2H), 2,50 (brs, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,50 (brs, 2H) , 3,87 (dd, 2H), 3,98 (brs, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,15 (brs, 1H),
6,96 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H) , ·· · 44 4 ·· 4 4 ·« » 4 9 4 4 ··* ·· 4 4 9 9 4 9 9 9
7,33 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 515 (M+NH4)+
Příklad 39
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-hydroxymethylfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17 se ze sloučeniny z preparativního postupu 97 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (63 %) o teplotě tání 174 až 176°C.
Nalezeno: C 60,35, H 5,75, N 6,70. C21H24N2°5S vypočteno C 60,56, H 5,81, N6,73 %. δ (DMSOjg): 2,22 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,53 (d,
2H), 5,19 (t, 1H zaměnitelný), 6,20 brs, 1H), 7,15 - 7,42 (m, 7H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 417 (M+H)+
Příklad 40
N-Hydroxy-2-methyl-2-{4-[3-methyl-4- (chinolin-3-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyljpropanamid
Způsobem popsaným v příkladu 19 se ze sloučeniny z preparativního postupu 100 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (51 %) o teplotě tání 158 až 160°C.
δ (DMSOdg): 1,50 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,23 (brs, 1H), 7,34 - 7,48 (m, 3H), 7,63 (t, 1H), 8,04 (t, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,91 (s, 1H),
9,04 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H). LRMS (APCI): 466 (M+H)+ ···· 44 ·· ··
4 · 4 · · 4 4 4
4 · 4 4 444 ··
4 4 4 4 4 4 4 4 ·
4« 4 44 44 44 444
Příklad 41
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(3-methylthiofenyl)fenyl]-l,2,3,6 -tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 102 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (17 %). δ (DMSOd6): 2,23 (S, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,34 /m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 432 (M)+
Příklad 42
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-methoxymethylfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 104 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (28 %) o teplotě tání 151 až 153°C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru).
Nalezeno: C 60,16, H 6,00, N 6,28. C22H26N2O5S.0,10 H20 vypočteno C 60,11, H 6,19, N 6,37 %. δ (DMSOd6): 2,22 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s,
2H) , 4,04 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,21 - 7,42 (m, 6H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 432 (M+H)+
Příklad 43
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-methoxyethoxy]fenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid • · ···· ·· ·· ♦ · · · · · • · · · ····
Způsoben popsaným v příkladu 17 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 107 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (64 %) o teplotě tání 158 až 160°C (po překrystalování z ethylacetátu) .
Nalezeno: C 59,78, H 6,10, N 6,01, C23H28N2O6S vypočteno C 59,98, H 6,13, N 6,08 %. δ (DMSOd6): 2,24 (s, 3H), 2,60
(m, 2H) , 3 ,30 (s, 3H), 3,47 (t, 2H) , 3 ,66 (m, 2H), 3,92 (s,
2H) , 3,97 (m, 2H), 4,12 (t, 2H) , 6,20 (brs, 1H), 6,89 (m,
3H) , 7,18 (d, 1H), 7,34 (m, 3H) , 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs,
1H) . LRMS (termosprej): 460 (M) +
Pří k 1 a d 4 4
N-Hydroxy-2-{4-[4-(2,3-dihydropbenzofuran-5-yl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 112 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (56 %) o teplotě tání 158 až 162°C.
Nalezeno: vypočteno C 57,01, H 5,47, N 5,26. H 5,30, N 5,84 C22H26N2°5S· %. δ (DMSOd6) 0,60 • 2 ch2ci 23 (s,
C 56 ,61,
3H), 2,58 (m, 2H) , 3,20 (t, 2H), 3 ,44 (t, 2H), 3,92 (s,
2H), 3,96 (s, 2H) , 4,55 (t, 2H), 6 ,20 (brs, 1H) , 6, 78 (d,
1H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7 ,17 (S, 1H), 7,27 (d,
1H), 7,33 (S/ 1H) , 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H) . LRMS
(APCI): 428 (M+H)+
P ř í k 1 a d 4 5
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17, ale za použití tetrahydrofuranu jako korozpouštědla, se z titulní slou• · · · ·· ·· ·· • ♦ · · · · · • · ····· ·· ·· ······· • ·· ·· ·· ··· čeniny z preparativního postupu 116 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (50 %) o teplotě tání 168 až 170°C.
Nalezeno: C 54,96, H 4,73, N 5,97. C21H21F3N2O4S.0,25 H2O vypočteno C 54,96, H 4,72, N 6,10 %. δ (DMSOd6): 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,22 (brs, IH), 7,23 (d, IH), 7,36 (d, IH), 7,41 (s, IH), 7,68 (m, 4H(, 9,20 (brs, IH), 10,80 (brs, IH). LRMS (APCI): 455 (M+H)+
Příklad
N-Hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17, ale za použití di chlormethanu jako korozpouštědla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 119 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (13 %) o teplotě tání 176 až 179°C.
Nalezeno: C 57 ,92, H 5,62, N 6,97. C19H22N2O5S .0,20 h2o
vypočteno C 57 ,91, H 5,73, N 7,11 %. δ (DMSOd6 ): 1, 63 (m
2H), 1,84 (m, 2H), 2,63 (m, IH), 2,98 (t, 2H), 3,69 (m,
2H), 3,85 (s, 2H), 6,96 (m, 4H), 7,10 (t, IH) , 7,27 (d,
2H), 7,36 (t, 2H), 9,20 (brs, IH), 10,80 (brs, IH) . LRMS
(termosprej): 392 (M+H)+
Příklad 47
N-Hydroxy-2—{4—[4—(3—[2-methoxyethoxy]fenyl)-3-methlyfenyl] piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek před vykrystalováním ze směsi dichlormethanu a diisopropyletheru přečistí mžikovou chromatografií za • ·
použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 122 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (42 %) o teplotě tání 155 až 156°C.
δ (DMSOd6): 1,50 (S, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,74 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,80 - 6,92 (m, 3H), 7,10 - 7,17 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 9,02 (brs, 1H), 10,7 (brs, 1H). LRMS (elektrosprej): 513 (M+Na)+
Příklad 48
N-Hydroxy-4-methoxy-2(R,S)-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6
-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]butanamid
Způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek před vykrystalováním z diisopropyletheru přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 124 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (39 %) o teplotě tání 135 až 136°C.
δ (DMSOd6): 2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,20 (s, 4H), 3,36 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,87 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,43 (m,
2H), 9,22 (brs, 1H), 10,95 (brs, 1H). LRMS (termosprej):
444 (M)+
Příklad 49
N-Hydroxy-4-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri din-l-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-karboxamid • · ·
Způsobem popsaným v příkladu 38 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 126 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (91 %) o teplotě tání 188 až 190°C.
Nalezeno: C 61,89, H 6,15, N 5,94. C24H28N2O5S.0,50 H20 vypočteno C 61,91, H 6,28, N 6,02 %. δ (DMSOd6): 1,95 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,39 (d, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (t,
2H), 3,48 (brs, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,00 (brs, 2H), 6,17 (brs, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,42 (m, 2H), 9,22 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H). LRMS (APCI): 457 (M+H)+
Příklad 50
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenylJpiperidin-l-ylsulfonyl}indan-2-karboxamid
Způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek nechá vykrystalovat z diisopropyletheru, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 130 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (63 %) o teplotě tání 199 až 202’C.
Nalezeno: C 66,25, H 6,18, N 5,18. C29H32N2O5S.0,30 H2O vypočteno C 61,21, H 6,25, N 5,33 %. δ (DMSOd6): 1,55 (m, 2H), 176 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,54, (m, 1H), 2,89 (t,
2H), 3,48 (m, 2H), 3,77 (m, 7H),, 6,87 (m, 3H), 7,07 - 7,35 (m, 8H), 9,10 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H).
Příklad 51
N-Hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}cyklobutankarboxamid
Způsobem popsaným v příkladu 50 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 132 vyrobí sloučenina • ·· ·
- 55 -.
uvedená v nadpisu ve formě teplotě tání 157 až 160°C. bezbarvé pevné látky (52 %) o
Nalezeno: C 62,79, H 6, 60, N 5,93. C24 H30N2°5s vypočteno
C 62,86, H 6,59, N 6,11 %. δ (DMSOd6): 1,60 (m, 2H), 1,78
(m, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2 ,57 (m, 5H), 2,97 (t,
2H), 3,72 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,87 (m, 3H), 7,11 (S,
2H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 9,10 (brs, 1H), 10,92 (brs
1H). LRMS (termosprej): 459 (M+H)+
P ř í k lad 5 2
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulf onyl} -l-methylpiperidin-4-karboxamid
Způsoben popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (13 %).
δ (CDC13): 1,79 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,91 (brd, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H). LRMS (termosprej): 502 (M+H)+
Příklad 53
N-Hydroxy-3-fenyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro pyridin-l-ylsulfonylIpropanamid
Způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek trituruje s dichlormethanem, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 136 vyrobí sloučenina uvedená
v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (31 %) o teplotě tání 202 až 205°C.
Nalezeno: C 66,05, H 5,82, N 6,15. C26H26N2°4S’0'50 H2O vypočteno C 66,22, H 5,77, N 5,94 %. δ (DMSOd6): 2,60 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,03 (m, 3H), 6,07 (brs, 1H), 7,16 - 7,36 (m, 6H), 7,45 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,65 (m, 4H), 9,17 (brs, 1H), 10,70 (brs, 1H). LRMS (APCI): 463 (M+H)+
Příklad 54
N-Hydroxy-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]indan-2-karboxamid
Způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla a poté triturací s diisopropyletherem, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (27 %) o teplotě tání 159 až 161°C.
δ (DMSOd6): 2,55 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,77 (d, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,34 - 7,53 (m, 5H), 7,65 (m, 4H), 9,15 (brs, 1H),
11,10 (brs, 1H). LRMS (APCI): 463 (M+H)+
Příklad 55
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-methy1fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17, ale za použití tetrahydrofuranu jako korozpouštědla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 142 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (60 %) o teplotě tání 181 až 183°C (po překrystalování z etheru).
··«· • ·
Nalezeno: C 54,65, Η 4,61, N 6,13. c20H20CIFN2°4S vypočteno C 54,73, H 4,59, N 6,38 %. δ (DMSOd5): 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 439 (M+H)+
Příklad 56
N-Hydroxy-2-{4-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 45 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 146 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (69 %) o teplotě tání 165 až 167°C.
Nalezeno: C 58,60, H 5,10, N 6,01. c2iH22N2°6s vypočteno C 58,59, H 5,15, N 6,51 %. δ (DMSOd6): 2,22 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6,76 (d, 1H, 6,89 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 431 (M+H)+
Příklad 57
N-Hydroxy-2-{4-[4-(2-fluorofenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17, ale za použití tetrahydrofuranu jako korozpouštědla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 150 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (32 %) o teplotě tání 160 až 163°C.
δ (DMSOd6): 2,12 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,21 (brs, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,23
»· ·*··
- 7,35 (m, 4Η), 7,40 (s, 1H), 7,42 (m,lH). LRMS (APCI): 405 (M+H)+
Příklad
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6 -tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 57 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 151 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (61 %) o teplotě tání 172 až 174°C.
Nalezeno: C 59,36, H 6,08, N 5,87. C22H26N2°6S vYP°čteno C 59,18, H 5,87, N 6,27 %. δ (DMSOd6): 2,25 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,19 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H) 6,88 (S,1H), 7,00 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s,
1H, 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 447 (M+H)+
Příklad 59
N-Hydroxy-2-{4-[4-(indan-5-yl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 152 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (58 %) o teplotě tání 149 až 152°C.
δ (DMSOd6): 2,03 (m, 2H), 2,22 (s,3H), 2,59 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,19 (brs, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 427 (M+H)+
Příklad 60
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(3-trifluomethoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17 se z titulní slou ceniny z preparativního postupu 153 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (13 %) o teplotě tání 154°C (po překrystalování ze směsi dichlormethanu a diisopropyletheru).
δ (DMSOd6): 2,23 (s,3H), 2,59 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 5H), 7,58 (t, 1H), 9,20 (brs,lH), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 488 (M+NH4)+
Příklad 61
N-Hydroxy-2-[4-(4-fenyl-3-trilfuormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetamid
Způsobem popsaným v příkladu 17 se z titulní slou čeniny z preparativního postupu 157 vyrobí sloučenina
uvedená v nadpisu ve formě teplotě tání 143 až 145°C. bezbarvé pevné látky (43 %) o
Nalezeno: C 54,63, H 4,35, N 5,90. C20H19 F3N2°4S vypočteno
C 54,54, H 4,35, N 6, 36 %. δ (DMSOd6): 2, 66 (m, 2H), 3,50
(m, 2H), 3,93 (s, 2H) , 4,00 (m, 2H), 6,38 (brs, 1H), 7,30
(m, 2H), 7,35 - 7,47 (m, 4H ), 7,79 (d, 1H ), 7,82 (s, 1H),
9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 458 (m+nh4)+
Příklad 62
N-Hydroxy-2-{4-[4-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl) -3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropionamid ···· ·· ·· ·· · • · ··· ···· • · ····· ·· · ·· ·· ·· ··· · · ·· · · · · ·· · • ·· · · ·· ···
Způsobem popsaným v příkladu 19 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 161 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (52 %) o teplotě tání 184 až 186°C.
δ (DMSOd6): 1,47 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,77 (s. 1H), 6,83 (d, 1H), 7,07 (s,
2H), 7,12 (s, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H). LRMS (APCI): 489 (M+H)+
Příklad 63
N-Hydroxy-2-{4-[4-(1,2-dimethylbenzimidazol-5-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropionamid
Způsobem popsaným v příkladu 19 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 165 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (22 %) o teplotě tání 213 až 215°C.
δ (DMSOdg): 1,48 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (S, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 7,08 - 7,15 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,00 (brs, 1H), 11,75 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 485 (M+H)+
Příklad 64
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-kyanofenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropionamid
Palladium na síranu barnatém (5%, 10 mg) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 168 (70 mg, 0,13 mmol) v methanolu (2 ml). Reakční směs se asi 20 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa, přidá se k ní další dávka palladia na síranu barnatém (5%, 10 mg) a v ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ··· hydrogenací se pokračuje další 4 dny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (13 mg, 23 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
δ (CDC13): 1,63 (s, 6H), 1,63 - 1,95 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 7,04 - 7,20 (m, 3H), 7,50 - 7,70 (m, 4H). IR (KBr) 2240 cm1 pro kyano.
Příklad 65
N-Hydroxy-2-{4-[4-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-methylfenyl]piperi din-l-ylsulfonyl}-2-methylpropionamid
Způsobem popsaným v příkladu 19, při němž se však zbytek přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 172 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (62 %).
δ (DMSOd6): 1,32 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,98 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 463 (M+H)+
Příklad 66
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-hydroxyethoxy]fenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfony}-2-methylpropanamid
O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (510 mg, 1,15 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 178 (530 mg,
0,76 mmol) a N-ethyldiisopropylaminu (0,20 ml, 0,9 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml). Po 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá hydrochlorid hydroxylaminu (188 mg, 2,2 mmol). Reakční směs se asi 16 hodin míchá a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodný fosfátový pufr (pH 7). Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá tetra-n-butylamoniumfluorid (1,4 ml l,0M roztoku v tetrahydrof uranu, 1,4 mmol). Výsledný roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a rozdělí mezi ethylacetát a vodný fosfátový pufr (pH 7). Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla poté krystalizací ze směsi methanolu a vody. Získá se produkt ve formě bezbarvé pevné látky (155 mg, 43 %) o teplotě tání 147 až 150°C.
Nalezeno: C 60,26, H 6,81, N 5,76. C24H32N2°6S nalezeno C 60,48, H 6,77, N 5, 88 %. δ (DMSOd6): 1,49 (s, 6H, 1,63 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (t,2H), 3,74 (m, 4H), 4,02 (t, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,82 - 6,92 (m, 3H), 7,10 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).
Preparativní postup 1 terč.Butyl-4-hydroxy-4-(4-fenylfenyl)piperidin-l-karboxylát
2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (8 ml, 20 mmol) se během asi 10 minut při asi -75°C pod atmosférou dusíku přidá k míchané směsi 4-brombifenylu (4,66 g, 20 mmol), bezvodého etheru (100 ml) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml).
Ke vzniklé směsi se po 1 hodině přidá roztok terč.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu (3,98 g, 20 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržela pod -60°C.
Reakční směs se 3 hodiny míchá při asi -75°C a rozloží vodným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,29 g) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 144 až 146°C. δ (CDC13): 1,50 (S, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,06 (m, 2H), 3,28
(dd, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,50
- 7,65 (m, 6H). LRMS (APCI): 354 (M+H)+
Preparativ η í post u p 2
4-(4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Trifluoroctová kyselina (20 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 (4,2 g, 11,9 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po dalších 3 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zalkalizuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,79 g) ve formě bezbarvé pevné látky.
δ (CDC13): 1,53 (s, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,60 (m, 4H). LRMS (termosprej): 236 (M+H)+ • ·· · ·· ·· ·· • · · · · * · · • · ····· · · — ·· • ·· ·· ·· ···
Preparativní postup 3 l-Benzyl-4-hydroxy-4-(4-fenylfenyl)piperidin
1,6M roztok n-butyllithia v hexanu (39 ml, 63 mmol) se při asi -50°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 4-brombifenylu (11,7 g, 50 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml), přičemž se zajistí, aby se reakční teplota udržela pod -40°C. Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá roztok l-benzyl-4-oxopiperidinu (10,4 g, 55 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržela pod -40’C.
Chladicí lázeň se odstaví a po další 1 hodině se reakční směs rozdělí mezi dichlormethan (400 ml) a vodný roztok chloridu sodného (200 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (13,9 g) ve formě bezbarvé pevné látky.
δ (DMSOd6): 1,80 (d, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 4,33 (d, 2H), 7,28 - 7,75 (m, 14H), 11,30 (brs, 1H) .
Preparativní postup 4 l-Benzyl-4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 (13,8 g, 40,2 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (15,3 g, 80,4 mmol) v toluenu (100 ml) se v Dean-Starkově zařízení zahřívá ke zpětnému toku, dokud nedojde k úplnému odstranění vody (asi 2 hodiny), poté nechá zchladnout a zředí vodou (200 ml). Vodná směs se zalkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku a extrahuje dichlormethanem (4 x 200 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10,6 g) ve • · · · » · ·
I · * · · » · · 4 formě špinavě bílé pevné látky.
δ (CDC13): 2,57 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 14H).
Preparativní postup 5
4-(4-Fenylfenyl)piperidin
Míchaný roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 4 (5,07 g, 15,6 mmol), mravenčanu amonného (4 g, 62 mmol), hydroxidu palladnatého na uhlíku (500 mg) a methanolu (50 ml) se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 2M vodný roztok hydroxidu sodného a dichlormethan. Organická fáze se oddělí a spojí s dichlormethanovými extrakty (3 x 100 ml) vodné fáze. Spojené dichlormethanové roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,5 g) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 104 až 107°C.
δ (CDC13): 1,50 (brs, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,53 (m, 4H).
Preparativní postup 6 terč.Butyl-4-hydroxy-4-(3-methyl-4-fenylfenyl)piperidin-1-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 1 se z 4-brom-2-methylbifenylu (J. Amer. Chem. Soc., 1926, 48, 1372) a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 142 až 144°C.
δ (CDC13): 1,48 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,30 · 9
9 ·· · · · · · · ·· 9 · 9 9 · · • 9 · · 9 · 9 9 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,20 - 7,42 (m, 8H) . LRMS (termosprej): 468 (M+H)+
Preparativní postup 7
4-(3-Methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 2 se ze sloučeniny z preparativního postupu 6 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (90 %). δ (CDC13): 1,85 (s, IH), 2,28 (s,3H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 6,18 (brs, IH), 7,20 - 7,42 (m, 8H). LRMS (APCI): 250 (M+H)+
Preparativní postup 8
Methyl-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl-sulfonyl]acetát
Roztok methylchlorsulfonylacetátu (0,35 g, 2 mmol) v dichlromethanu (2 ml) se po kapkách při asi 0'C přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 2 (470 mg, 2 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0Jundec-7-enu (0,3 ml, 2 mmol) v dichlormethanu (8 ml), chladicí lázeň se odstaví a rekční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem. Výsledná směs se promyje 0,1M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidla a poté vykrystalováním z diisopropyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (250 mg) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 182 až 183°C.
Nalezeno: C 64,32, H 5,59, N 3,77. C2qH21NO4S vypočteno C 64,66, H 5,70, N 3,77 %. δ (CDC13): 2,66 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,78 (S, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,08 (brs, ·· · ·· · · · · · · · • · ···· · · · ·· · ····· · · — 6*7“”·· · ·· ·· ·· ·
1H), 7,32 (π, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 4H), 7,53 - 7,60 (m,
4H). LRMS (APCI): 372 (M+H)+
Preparativní postup 9
Methyl-2-[ 4- (3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahyropyridin-1-ylsulfonyl]acetát
Způsoben popsaným v preparativním postupu 8 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (30 %) o teplotě tání 104 až 105°C Nalezeno: C 65,18, H 6,03, N 3,59. C2iH23NO4S vypočteno C 65,43, H 6,01, N 3,63 %. δ (CDClg): 2,28 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m,
2H), 6,08 (brs, 1H), 7,20 - 7,47 (m, 8H). LRMS (termosprej): 386 (M+H)+
Preparativní postup 10
Methyl-2-[4-(4-fenylfenyl)piperidin-l-ylsulfonylJacetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 8 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 5 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (27 %) o teplotě tání 169 až 170°C Nalezeno: C 63,99, H 6,18, N 3,69. C2qH23NO4S vypočteno C 64,32, H 6,21, N 3,75. δ (CDCl3): 1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s,
2H), 3,97 (m, 2H), 7,20 - 7,35 (m, 3H), 7,40 (t, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 4H).
Preparativní postup 11
Methyl-2-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 8 se z 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (20 %) o teplotě tání 93 až 94°C. Nalezeno: C 56,86, H 5,79, N 4,76. ci4Hi7NO4S vypočteno C 56,93, H 5,80, N 4,74 %. δ (CDCl3): 2,62 (m, 2H), 3,60 (t, 2H, 3,78 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,00 (brs,
1H), 7,22 - 7,35 (m, 5H).
Preparativní postup 12
Methyl-2-(4-fenylpiperidin-l-ylsulfonyl)acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 8 se z 4-fenylpiperidinu a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (35 %) o teplotě tání 98 až 100°C.
Nalezeno: C 56,43, C 56,55, H 6,44, N 2H), 2,60 (m, 1H), 2H), 3,93 (m, 2H),
H 6,41, N 4,64. ci4HigNO4s vypočteno 4,71 %. δ (CDC13): 1,80 (m, 2H), 1,90 2,97 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 7,15 - 7,33 (m, 5H).
(m,
Preparativní postup 13
Methyl-2-(4-benzylpiperidin-l-ylsulfonyl)acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 8, ale za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5 v chromatografickém stupni, se z 4-benzylpiperidinu a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pevné látky (24 %). δ (CDC13): 1,30 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,24 (m, 2H). LRMS (APCI): 312 (M+H)+ ·· ···· ·· ·· ·· • · 9 · · · ···
9 9 99999 99
Preparativní postup 14
Methyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enoát
60% disperse hydridu sodného v minerálním oleji (21 mg, 0,53 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (180 mg, 0,48 mmol) ve směsi bezvodého tetrahydrofuranu (1 ml) a bezvodého dimethylformamidu (1 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá allylbromid (0,05 ml, 0,53 mmol) a v míchání se pokračuje ještě další 2 hodiny. Reakční směs se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodný fosfátový pufr (pH 7). Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (170 mg) ve formě bezbarvé pevné látky.
δ (CDC13): 2,60 - 2,85 (m, 4H), 3,55 - 3,77 (m, 2H), 3,79 (S, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 5,10 - 5,22 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 6,08 (brs, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,43 (m, 4H) , 7,60 (m, 4H). LRMS (APCI): 411 (M+H)+
Preparativní postup 15
2(R,S)-[4-(4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfo nyl]pent-4-enová kyselina
1M vodný roztok hydroxidu sodného (1,2 ml, 1,2 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 14 (160 mg, 0,39 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (5 ml) a methanolu (10 ml). Výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá na 50°C a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá emulze se
·· a ···· • 4 a • ·· • a a a 44 ·
• · c · » • 4 4 • 4 4 4
• • · • • • a 4 4
·· • • · « 4 • 4 4 4
extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : methanol : ledová kyselina octová 100 : 0 : 0 až 97 : 3 : 0 až 96 : 3 : 1 a poté triturací s hexanem.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (90 mg) ve formě amorfní bezbarvé pevné látky.
δ (CDC13): 2,60 - 2,87 (m, 4H), 3,60 - 3,72 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,10 - 5,23 (m, 2H), 5,79 (m, 1H) , 6,06 (brs, 1H), 7,30 - 7,43 (m, 5H), 7,50 - 7,60 (m, 4H). LRMS (termosprej): 415 (M+NH4)+
Preparativní postup 16
Methyl-2(R,S)-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulf onyl ]pent-4-enoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 14, ale po přečištění mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 100 : 0 až 80 : 2 v purifikačním stupni, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 a allylbromidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (67 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 5,10 - 5,22 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 6,06 (brs, 1H),
7,20 - 7,45 (m, 8H). LRMS (termosprej): 426 (M+H)+
Preparativní postup 17
2(R,S)-[4-(3-Methyl-4-fenylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-enová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 15 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 16 vyrobí • · ···· ·· · · ·· · ·· · ··· ···· • · · ····· · · · • · · ·· ·· · · · ♦ · ··· · · · · ··· • » · · · · · ·· ··· sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pevné látky (46 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 5,13 - 5,25 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 6,04 (brs, 1H), 7,20 - 7, 43 (m, 8H).LRMS (termosprej): 368 (M+H-CO2)+
Preparativní postup 18
Methyl-5-fenyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pentanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 14 se z se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 a 1-brom-3-fenylpropanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (65 %) o teplotě tání 146 až 148°C. δ (CDC13): 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 7,10 - 7,50 (m, 10H), 7,60 (m, 4H).LRMS (termosprej): 490 (M+H)+
Preparativní postup 19
2-Methyl-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]propanová kyselina
60% disperse hydridu sodného v minerálním oleji (48 mg, 1,2 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (150 mg, 0,4 mmol) ve směsi bezvodého tetrahydrofuranu (3 ml) a bezvodého dimethylformamidu (1 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá methyl-p-toluensulfonát (220 mg, 1,2 mmol) a v míchání se pokračuje ještě dalších 20 hodin. Reakční směs se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extra72 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · ··· • · · ····· ·· ·· ···· ··· ·· · · · ·· · · ··· huje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethanu, methanolu a ledové kyseliny octové v poměru 98 : 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě světle žluté amorfní pevné látky, δ (CDC13): 1,70 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,17 (m,2H), 6,08 (brs, 1H), 7,25 - 7,70 (m, 9H).
Preparativní postup 20
Methyl-1-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin -1-ylsulfonyl]cyklopentankarboxylát
60% disperse hydridu sodného v minerálním oleji (43 mg, 1,07 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (380 mg, 0,99 mmol) v bezvodém dimethylformamidu. Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá 1,4-dijodbutan (0,14 ml, 1,06 mmol) a v míchání se pokračuje ještě dalších 18 hodin. K reakční směsi se přidá další 60% disperze hydridu sodného (43 mg, 1,07 mmol) a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Výsledná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (340 mg) ve formě amorfní pevné látky.
δ (CDC13): 1,64 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,03 (brs, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 8H). LRMS (termosprej): 440 (M+H)+
Preparativní postup 21
1- [4-(3-Methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl-ylsulfonyl]cyklopentankarboxylová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 15, ale za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 75 : 25 až 0 : 100 při chromatografické purifikaci, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 20 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (54 %).
δ (CDC13): 1,65 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,03 (brs, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 8H). LRMS (termosprej): 426 (M+H)4
Preparativní postup 22
Methyl-2-ethyl-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin -1-ylsulfonyl]butanoát
Postupuje se podle preparativního postupu 19 a ve stejném molárním měřítku za použití sloučeniny z preparativního postupu 8 a ethyljodidu. Nedojde však k průvodní hydrolýze esteru, a požadovaný produkt se tedy při zpracování reakční směsi izoluje z organické fáze a přečistí mžikovou chromatografií za puožití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (125 mg) ve formě bílé amorfní pevné látky.
δ (CDC13): 1,04 (t, 6H), 2,08 - 2,26 (m, 4H), 2,66 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (m, 4H).
Preparativní postup 23
2- Ethyl-2-[4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfo nyljbutanová kyselina ···· ·· · 9 9 9 • · · ··· ··· • · · ····· ··
1M vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 22 (120 mg, 0,28 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (5 ml) a methanolu (2 ml). Výsledná směs se 70 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (95 mg) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
δ (CDC13): 1,10 (t, 6H), 2,10 - 2,28 (m, 4H), 2,64 ( m,
2H), 3,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,58 ( m, 4H).
Preparativní postup 24
Methyl-2(R,S),[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyljhexanoát
V podstatě se postupuje podle preparativního postupu 14 za použití titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 a n-butyljodidu, přičemž se však použije 1,0 mol. ekv. hydridu sodného, l-methylpyrrolidin-2-onu jako rozpouštědla a alkylační reakce trvá 70 hodin. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (78 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 152 až 154°C.
Nalezeno: C 67,09, H 6,76, N 3,22. C24H29NO4S vypočteno C 67,42, H 6,84, N 3,28 %. δ (CDC13): 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,60 - 2,75 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,43 (m, 4H), 7,58 (m, 4H). LRMS (termosprej): 428 (M+H)+
Preparativní postup 25
2(R,S)-[4-(4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridn-l-ylsulfonyl] hexanová kyselina
1M vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 24 (220 mg, 0,51 mmol) ve směsi 1,4-dioxamu (3 ml) a methanolu (10 ml). Výsledná směs se 45 minut zahřívá ke zpětnému toku, zředí vodou a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se shromáždí a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (200 mg) ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 180 až 182°C.
Nalezeno: C 65 ,64, H 6, 42, N 3,30. C23H27NO4S. 0,50 H20
vypočteno C 65 ,38, H 6, 68, N 3,32 %. δ (DMSOd6 ): 0,83 (t,
3H), 1,27 (m, 4H) , 1,81 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,58 (m,
2H), 3,50 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H) , 6,22 (brs,
1H), 7,33 (m, 1H) , 7,43 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m,
4H), 13,30 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 387 (M+NH4- C02) +
Preparativní postup 26
Methyl-4-methyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 14 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 a 3-brom-2-methylprop-l-enu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (79 %) o teplotě tání 148 až 151°C (po vykrystalování z diisopropyletheru).
δ (CDC13): 1,77 (s, 3H), 2,60 - 2,75 (m, 3H), 2,80 (dd,
1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,10 (m,
2H), 4,18 (dd, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,10 (brs, ·· ···· ·· ·· ·· • · · ··· ··· ·· · ····· ··
1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,60 (m, 4H). LRMS (termosprej): 426 (M+H)+
Preparativní postup 27
4-Methyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-enová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 15 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 26 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 153 až 155°C.
δ (CDC13): 1,79 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H) 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,35 (m,
1H), 7,44 (m, 4H), 7,60 (m, 4H). LRMS (termosprej): 368 (m+h-co2)+
Preparativní postup 28
Methyl-2(R,S)-methyl-2-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enoát
60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (70 mg, 1,75 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (600 mg, 1,56 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi přidá allylbromid (0,145 ml, 1,72 mmol), v míchání se pokračuje další 2 hodiny, k reakční směsi se přidá další 60% disperze hydridu sodného (70 mg, 1,75 mmol) a po 20 minutách methyljodid (0,11 ml, 1,72 mmol). Reakční směs se míchá dalších 20 hodin a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití » · ···· ·· ·· ·· • · ···· · · · ·· · ····· ·· • · · · · · · ··· • · · ·· ·· · · ··· směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 92,5 : 7,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (263 mg) ve formě bezbarvé pryskyřice.
δ (CDC13): 1,62 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,59 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 6,08 (brs, 1H) , 7,20 - 7,44 (m, 8H). LRMS (termosprej): 440 (M+H)+
Preparativní postup 29
2(R,S)-Methyl-2-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro pyridin-l-ylsulfonyl]pent-4-enová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 15, ale po 24 hodinové reakci, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 28 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (90 %).
δ (CDC13): 1,63 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,62 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 6,07 (brs, 1H), 7,17 - 7,45 (m, 8H). LRMS (termosprej): 382 (M+H-CO2)+, 426 (M+H)+
Preparativní postup 30 l-Benzhydryl-3-(4-fenylfenoxy)azetidin
Uhličitan draselný (2,39 g, 17,4 mmol) se přidá k míchané směsi l-benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidinu (J. Org. Chem., 1972, 37, 3953, 5 g, 15,8 mmol), 4-fenylfenolu (2,95 g, 17,4 mmol) a bezvodého dimethylformamidu (65 ml). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití • · · · · · · · · • · · ····· ·· *7 O _ ··· ···· ·· / o · · · · · · · ··· směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,32 g) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
δ (CDC13): 3,17 (dd, 2H), 3,75 (dd, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,16 - 7,55 (m, 17H). LRMS (termosprej): 392 (M+H)+
Preparativní postup 31
3-(4-Fenylfenoxy)azetidin
Míchaná směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 30 (1,03 g, 2,63 mmol), 10% hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí (100 mg), ethanolu (100 ml), ethylacetátu (20 ml) a ledové kyseliny octové (10 ml) se 20 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa při 50°C a poté přefiltruje. Filtrační vrstva se promyje ethanolem a spojené promývací louhy a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, která obsahuje 1 mol. ekv. difenylmethanu*, (456 mg) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
δ (CDC13): 1,75 (brs, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,98 (s, 2H)*, 6,82 (d, 2H), 7,20 - 7,55 (m, 17H)*. LRMS (termosprej): 226 (M+H)+
Preparativní postup 32
Methyl-2-[3-(4-fenylfenoxy)azetidin-l-ylsulfonyl]acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 8 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 31 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (22 %) δ (CDC13): 3,81 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,23 (dd, 2H), 4,42 (dd, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (m, 4H). LRMS (APCI): 362 (M+H)+
Preparativní postup 33 terč.Butyl-4-(4-brom-3-methylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylát
A. 2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (3,8 ml,
9,4 mmol) se během asi 10 minut pod atmosférou dusíku při asi -75 °C přidá k míchané směsi 2,5-dibromtoluenu (2,35 g, 9,4 mmol) v bezvodém etheru (50 ml). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá roztok terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu (1,7 g, 8,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod -60°C.
Reakční směs se 1 hodinu míchá při asi -75°C, nechá zahřát na 0°C a rozloží vodným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi etheru a hexanu v poměru 50 : 50 jako elučního činidla. Získají se dva isomerní produkty.
Méně polární isomer (0,6 g, 20 %) se izoluje ve formě bezbarvé pěny a identifikuje jako terč.butyl-4-(4-brom-2-methylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylát. δ (CDC13): 1,46 (s, 9H), 1,55 (s, 1H), 1,82 - 2,03 (m,4H), 2,58 (s,3H), 3,23 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 7,20 - 7,33 (m,
3H). LRMS (termosprej): 369/371 (M+H)+
Polárnější isomer se shromáždí ve formě směsi titulní sloučeniny a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu v poměru 4 : 1 (2,15 g). Část tohoto produktu se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru, čímž se získá čistá titulní sloučenina (570 mg) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 102 až 103°C.
Nalezeno: C 55,14, H 6,58, N 3,76. C17H24BrNO3 vypočteno C 55,14, H 6,53, N 3,78 %. δ (CDCl3): 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 1H), 1,70 (d, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,22 (t,
2H), 4,02 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,50 (d,
1H). LRMS (termosprej): 369/371 (M+H)+
B. 2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (38 ml, 94 mmol) se během asi 10 minut pod atmosférou dusíku při asi -75°C přidá k míchané směsi 2-brom-5-jodtoluenu (28 g, 94 mmol) v bezvodém etheru (500 ml). Po dalších 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá roztok terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu (17 g, 86 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod -60°C.
Reakční směs se 1 hodinu míchá při asi -75°C, nechá zahřát na 0°C a rozloží vodným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v pentanu a výsledný roztok se ochladí na 0’C, přičemž vykrystaluje titulní sloučenina. Produkt se shromáždí a vysuší. Získá se bezbarvá pevná látka (20,1 g, 64 %), která je identická se sloučeninou získanou podle postupu 33A.
Preparativní postup 34 terč. Butyl-4- (4-bromf enyl) -4-hydroxypiperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 33 se z 1,4-dibrombenzenu a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu získá sloučenina uvedená v nadpisu (74 %) ve formě amorfní pevné látky.
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,69 (m,2H), 1,95 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,47 (d, 2H). LRMS (termosprej): 357 (M+H)+
Preparativní postup 35
4-(4-Brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Trifluoroctová kyselina (100 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 33 (20 g) v dichlormethanu (100 ml). Po dalších 18 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zalkalizuje 2M vodný roztokem hydroxidu sodného na pH >12. Výsledná směs se extrahuje etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (13,6 g) ve formě nízkotající pevné látky, δ (CDC13): 1,60 (brs, 1H), 2,40 (m, 5H), 3,10 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,05 (dd,lH), 7,22 (d, 1H), 7,46 (d, 1H). LRMS (termosprej): 251/253 (M+H)+
Preparativní postup 36
4-(4-Bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 35 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (87 %) o teplotě tání 76 až 78°C.
δ (CDC13): 2,43 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,53 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), LRMS (termosprej): 239 (M+H)+ • · ···· ·· • · · · · ·
Preparativní postup 37
Methyl-2-[4-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetát
N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,9 ml, 4,0 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 35 (2 g, 7,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml). Ke vzniklé směsi se poté přidá roztok methylchlorsulfonylacetátu (1,64 g, 9,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidla a poté krystalizaci z diisopropyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,65 g, 55 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 110 až 112°C.
Nalezeno: C 46,32, H 4,62, N 3,55. C15HlgBrNO4S vypočteno C 46,40, H 4,67, N 3,61 %. δ (CDC13): 2,40 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,07 (m,
2H), 6,02 (brs, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,50 (d, 1H). LRMS (termosprej): 404/406 (M+NH4)+
Preparativní postup 38
Methyl-2-[4-(4-bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 37 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 36 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (32 %) o teplotě tání 100 až 102°C • · ··· ·
Nalezeno: C 44,95, H 4,26, N 3,65. C14H16BrNO4S vypočteno C 44,93, H 4,31, N 3,74 %. δ (DMSOd6): 2,47 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,55 (d, 2H). LRMS (termosprej): 393 (m+nh4)+
Preparativní postup 39
Methyl-4-[4-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-karboxylát
Bis-2-jodethylether (3,9 g, 12 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 (3,6 g, 9,3 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (3,8 g, 27,8 mmol) a bezvodého dimethylsulfoxidu (50 ml). Po 18 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla a poté krystalizací z diisopropyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,43 g, 80 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 128 až 130°C. Nalezeno: C 49,92, H 5,40, N 2,90. CigH24BrNO5S vypočteno C 49,78, H 5,28, N 3,06 %. δ (CDClg): 2,23 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m,
2H), 3,87 (s, 3H), 4,00 - 4,10 (m, 4H), 6,00 (brs, 1H),
7,02 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H). LRMS (termosprej): 477 (M+NH4)+
Preparativní postup 40
Methyl-2-[4-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropanoát • · ·
9
9 · · 9 9 ·* · · • · · 9 9«
9 9 9 9999
Jodmethan (2 ml, 32,1 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 (5 g, 12,9 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (5,4 g, 39,1 mmol) a bezvodého dimethylsulfoxidu (50 ml). Po 24 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu ether : pentan 40 : 60 až 100 : 0 a poté krystalizací z diisopropyletehru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,7 g, 87 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 100 až 101°C.
Nalezeno: C 49,00, H 5,33, N 3,28. c17H22BrNO4S vypočteno C 49,04, H 5,33, N 3,36 %. δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (m,
2H), 6,00 (brs, IH), 7,03 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 7,49 (d, IH) .
Preparativní postup 41
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 (776 mg, 2 mmol) v odplyněném 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) se přidá 3-ethoxyfenylboronová kyselina (430 mg, 2,6 mmol), fluorid česný (790 mg, 5,2 mmol), tri-o-tolylfosfin (61 mg, 0,2 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (91 mg, 0,1 mmol). Reakční směs se asi 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti, zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidla a poté krystalizací z diisopropyletheru. Získá se sloučenina ·· ·*·· ·» ·· ·· ·· · «·« · · · ·· · · · · »· · · ··« ···· ·· • · · ·· ·« «* « uvedená v nadpisu (665 mg, 78 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 79 až 81°C.
Nalezeno: C 64,40, H 6,37, N 3,17. C23H27NO5S vypočteno C 64,31, H 6,34, N 3,26 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 2,31 (s 3H), 2,70 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,82 (s,3H), 4,03 ( s,
2H), 4,10 (m, 4H), 6,08 (brs, 1H), 6,84 - 6,93 (m, 3H),
7,20 - 7,37 (m, 4H). LRMS (termosprej): 447 (M+NH4)+
Preparativní postup 42
4-Brom-2-methoxybifenyl n-Amylnitrit (8,1 ml, 60 mmol) se pomalu pod atmosférou dusíku při asi 50°C přidá k míchané směsi 4-brom-2-methoxyanilinu (J. Med. Chem., 1989, 32, 1936, 8,1 g, 60 mmol) a benzenu (175 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs asi 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku Zbytek se azeotropicky předestiluje s tetrahydrofuranem a následně s ethylacetátem a přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát (100 : 0 až 95 : 5). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,66 g) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 50 až 52°C, δ (CDC13): 3,77 (s, 3H), 7,08 (s, 1H, 714 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 2H).
Preparativní postup 43 terč.Butyl-4-hydroxy-(3-methoxy-4-fenylfenyl)piperidin-1-karboxylát
2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (4,4 ml, 11 mmol) se pod atmosférou dusíku při asi -75°C během 10 minut přidá k míchané měsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 42 (2,6 g, 10 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ·· *··· ·· ·· «· ·« · t * * * · · ·· · 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 19 99 999 ml). Po další 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá roztok terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu (2,2 g, 11 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod -60°C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při asi -75°C, poté pomalu zahřeje na teplotu místnosti a rozloží vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,4 g) ve formě bezbarvé polotuhé látky.
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H) , 1,78 ( m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (d, 2H).
Preparativní postup 44
4-(3-Methoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Trifluoroctová kyselina (20 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 43 (3,4 g, 11,9 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po dalších 72 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zalkalizuje ÍM vodným roztokem hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,79 g) ve formě světle žlutého viskosního oleje.
δ (CDC13): 1,73 (s, 1H), 2,51 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,52 (d, 2H). LRMS (termosprej): 266 (M+H)+ ·· ···· ··· • · · · · · · · ··
Preparativní postup 45
Methyl-2-[4-(3-methoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfony]acetát
Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,0 ml, 4,4 mmol) se při teplotě místnosti přikape k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 44 (1,95 g, 7,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá roztok methylchlorsulfonylacetátu (1,5 g, 8,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se asi 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,0 g) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 92 až 95°C.
Nalezeno: C 62,24, H 5,70, N 3,42. C2iH23NO5s vypočteno C 62,82, H 5,77, N 3,49 %. δ (CDC13): 2,73 (m, 2H), 3,67 (t,
2H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,08 (m,
2H), 6,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,56 (d, 2H). LRMS (termosprej): 402 (M) +
Preparativní postup 46 terč.Butyl-4-(3-fluor-4-fenylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 43 se z 4-brom-3-fluorbifenylu a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bez• · · · ·· «» ·· ·· ·· · ··· · · · • · · · · · · · ·· ··· ···· ·· · ·· · · · · · ·· · · · barvého oleje (67 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,26 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,27 - 7,51 (m, 6H), 7,57 (d, 2H).
Preparativní postup 47
4-(3-fluor-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 44 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 46 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (90 %) o teplotě tání 79 až 82°C. δ (CDC13): 1,85 (s, 1H), 2,49 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,24 (brs, 1H), 7,12 - 7,27 (m, 2H), 7,35 - 7,52 (m, 4H), 7,59 (d, 2H). LRMS (termosprej): 253 (M)+
Preparativní postup 48
Methyl-2-[4-(3-fluor-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin -1-ylsulfonyl]acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 45 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 47 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (38 %).
δ (DMSOdg): 2,60 (m, 2H), 3,47 (t,2H), 3,68 (s,3H), 3,96 (s,2H), 4,37 (s, 2H), 6,33 (brs, 1H), 7,34 - 7,57 (m, 8H). LRMS (termosprej): 407 (M+NH4)+
Preparativní postup 49
Methyl-2-[4-(3-methoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanoát • > ···· ·· ·· • · · · · · • · * · · · · ·
Jodmethan (0,2 ml, 3,4 mmol) se přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 45 (0,54 g, 1,4 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (0,56 g, 4,1 mmol) a bezvodého dimethylsulfoxidu (5 ml). Reakční směs se asi 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (540 mg) ve formě světle žlutého oleje.
δ (CDC13): 1,69 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,54 (d, 2H). LRMS (termosprej): 430 (M+H)+
Preparativní postup 50
2-[4-(3-Methoxy-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanová kyselina
1M vodný roztok hydroxidu sodného (1,2 ml, 1,2 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 49 (250 mg, 0,58 mmol) v methanolu (5 ml). Výsledný roztok se asi 2 hodiny zahřívá na 50°C, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do ethylacetátu. Ethylacetátová směs se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (210 mg) ve formě světle žluté polotuhé látky, δ (CDC13): 1,69 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,17 (m, 2H),6,08 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,ř3 (d, 2H). LRMS (termosprej): 433 (M+NH4)+ • · φφφφ φ · φ · φφ ·· · · · · ··· • · · Φ···· · φ • ΦΦ · · φ · · · · • Φ · ·» φφ ·· · φ ·
Preparativní postup 51
4-Brom-2-methoxyfenyldiazoniumtetrafluorborát
Roztok 4-brom-2-methoxyanilinu (J. Med. Chem.,
1989, 32, 1936, 17,9 g, 88,6 mmol) v bezvodém etheru (350 ml) se při -15°C během asi 1 hodiny přidá k etherátu fluoridu boritého (27 ml, 212 mmol). Výsledný roztok se asi 5 minut míchá při -15°C, načež se k němu pomalu, aby se vnitřní teplota udržela okolo -15°C, přidá bezvodý ether (100 ml). Reakční směs se dalších 15 minut míchá při -15°C, poté 4 hodiny při 4°C a přidá se k ní pentan. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje pentanem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20,1 g) ve formě nachové pevné látky.
δ (CD3CN): 4,20 (s, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,16 (d, 1H). LRMS (termosprej): 301 (M)+
Preparativní postup 52 4-(3-Ethoxyfenyl)-3-methoxybrombenzen
Bezvodý 1,4-dioxan (80 ml) se přidá ke směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 51 (8,0 g, 26,6 mmol), 3-ethoxyfenylboronové kyseliny (5,3 g, 31,9 mmol) a octanu palladnatého (0,35 g, 1,3 mmol). Reakční směs se asi 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zředí vodou (100 ml) a etherem (100 ml) a přefiltruje. Filtrát se extrahuje etherem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi pentanu a etheru v poměru 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6,9 g) ve formě bezbarvého oleje, δ (CDC13): 1,45 (t, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,10 ( q, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,10 - 7,24 (m, 3H), 7,27 - 7,38 (m, 1H). LRMS (APCI): 308 (M+H)+ tr ·<·· ·* ·» · e • · ···· ·· «· · ····· · φ ♦ · · · · φ· ·· φ φ ·
Preparativní postup 53 terč.Butyl-4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methoxyfenyl]-4-hydroxypiperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparátivním postupu 43 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 52 a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (60 %) ve formě bezbarvého oleje.
δ (CDC13): 1,44 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,03
( m, 2H) , 3,27 (t, 2H), 3,83 (s, 3H) , 4,06 (m, 4H), 6,86 (d,
1H), 7,08 (m, 3H), 7,15 (s, 1H) , 7,31 (m, 2H) .
P r e p a r a t i v n i p O s t u p 5 4
4-[4-(3-Ethoxyfenyl)-3-methoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparátivním postupu 44 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 53 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého viskosního oleje (91 %).
δ (CDC13): 1,44 (t, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (q, 2H), 6,19 (brs, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,00 (S, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,31 (m, 2H). LRMS (termosprej): 310 (M+H)+
Preparativní postup 55
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methoxyfenyl]-1,2,3,6-tetra hydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparátivním postupu 45 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 54 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve • · ···· · · · · ·· • · · · · · ··· • « · 9 9 · · · ·· • · · 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 formě žluté polotuhé látky (22 %).
δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,65 (r, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,08 (m, 4H), 6,10 (brs, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (m, 2H). LRMS (termosprej): 446 (M+H)+
Preparativní postup 56
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 38 (250 mg, 0,7 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (8 ml) se přidá 3-ethoxyfenylboronová kyselina (168 mg, 1,0 mmol), fluorid česný (226 mg, 1,5 mmol), tri-o-tolylfosfin (21 mg, 0,07 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (31 mg, 0,035 mmol). Reakční směs se asi 4 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se směsí hexanu a etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (222 mg) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 120 až 122°C.
Nalezeno: C 64,25, H 6,01, N 2,99. C22H25NO5S vypočteno
C 63 ,60, H 6, 06, N 3,37 %. δ (DMSOd6) : 1,32 (t, 3H) , 2,62
(m, 2H), 3 ,50 (t, 2H), 3 ,71 (ss, 3H), 3,98 (d, 2H) , 4,10 (q
2H) , 4,37 (s, 2H), 6,27 (brs , 1H), 6, 91 (d, 1H) , 7, 18 (s,
1H) , 7,22 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,52 (d, 2H)m 7,66 (d,
2H) . LRMS (termosprej): 433 (m+nh4)+
P r e parat i v ní po stup 5 7
4-Brom-2-methylfenyldiazoniumtetrafluorborát ·* ·«·· ·· ·· ·· ·· · ··· ··· • · · · · · · · ·· • · ···· ·· · • · · ·» · · · · ···
Způsobem popsaným v preparativním postupu 51 se z 4-brom-2-methylanilinu a terč.butylnitritu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (93 %). δ (CD3CN): 2,70 (s, 3H), 7,93 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
Preparativní postup 58
4-(3-Methoxyfenyl)-3-methylbrombenzen
Způsobem popsaným v preparativním postupu 52 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 57 a 3-methoxyfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (25 %).
δ (CDC13): 2,15 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,79 - 6,94 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (s, 1H).
Preparativní postup 59 terč.Butyl-4-hydroxy-4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 43 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 58 a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (63 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 734 (t, 2H), 7,38 (s, 1H). LRMS (termosprej): 399 (M+H)+
Preparativní postup 60
4-[4-(3-Methoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 44 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 59 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté polotuhé látky (93 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,42 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,57 (S, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,18 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,16 - 7,36 (m, 4H). LRMS (termosprej): 280 (M+H)+
Preparativní postup 61
Methyl-2-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetra -hydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Roztok methylchlorsulfonylacetátu (0,65 g, 3,7 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při asi 0°C přikape k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 60 (0,92 g, 3,3 mmol) a 1,8-dizabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (0,76 g, 4,9 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem. Výsledná směs se promyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (250 mg) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 83 až 85°C. δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,03 (s, 2H),, 4,11 (m, 2H), 6,09 (brs, 1H), 6,83 - 6,97 (m, 3H), 7,17 - 7,35 (m, 4H). LRMS (termosprej): 416 (M+H)+
Preparativní postup 62 4-Ethylfenylboronová kyselina n-Butyllithium (11 ml 2,5M roztoku v hexanu, 28 mmol) se přidá k míchanému roztoku 3-ethylbrombenzenu (Chem.
• · · · · · ·· · · ·· · • · · «·· ···· • · · · · · · · ·· · • · · · · · · · ♦ · · · • · · ···· ·· · ·· · ·· ·· ·· ··»
Pharm. Bull., 1968, 16, 2456, 4,6 g, 25 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje pod -60°C. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při asi -70°C a přikape se k ní trimethylborát (4,4 ml, 38 mmol), přičemž se vnitřní teplota znovu udržuje pod -60°C. Reakční směs se 30 minut míchá při -70°C, poté pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní 2M kyselina chlorovodíková. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v etheru (50 ml). Etherový roztok se extrahuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x 30 ml). Vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (0,9 g, 24 %).
δ (DMSOd6): 1,17 (t, 3H), 2,57 (q, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,93 (s, 2H),.
Preparativní postup 63
Methyl-2-{4-[4-(3-ethylfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41 se z titulní sloučenin z preparativních postupů 62 a 37 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (75 %) o teplotě tání 58 až 60°C.
δ (CDC13): 1,27 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,14 -7,37 (m, 7H). LRMS (termosprej): 431 (M+NH4)+
Preparativní postup
• ·
Methyl-4-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetra hydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 39 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 61 a bis-2-jodethyletheru vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě sklovité pevné látky (20 %).
δ (CDC13): 2,20 - 2,34 (m, 5H), 2,45 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,83 ( S, 3H), 3,89 (s, 3H),
4,01 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,05 (brs, 1H), 6,91 (m, 3H), 7,23 - 7,36 (m, 4H). LRMS (APCI): 486 (M+H)+
Preparativní postup 65
4-{4-[4-(3-Methoxyfenyl)-3-methylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 50 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 64 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (93 %) o teplotě tání 180 až 190°C.
δ (CDC13): 2,20 - 2,33 (m, 5H), 2,43 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,04 (m, 2H),
4,14 (m, 2H), 6,04 (brs, 1H), 6,88 (m, 3H), 7,21 - 7,36 (m, 4H) .
Preparativní postup 66
Methyl-4-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenylJpiperidin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxylát
Míchaná směs titulní sloučeniny z preparativního posutpu 64 (315 mg, 0,65 mmol), mravenčanu amonného (200 mg,
3,2 mmol), 10% palladia na uhlíku (50 mg) a methanolu (5 ml) se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a • · • · · · · · · • · · · ·· · · · přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (215 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 137 až 139°C.
δ (cdci3; ): 1, 75 - j L,94 (m, 4H), 2,19 (d, 1H) , * >,22 (d, 1H),
2,27 (s, 3H) , 2,43 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3, 07 (t, 2H) ,
3,32 (t, 2H) , 3,83 /s, 3H), 3,90 (S, 3H), 3, 96 (m, 2H) ,
4,00 (d, 1H) , 6,87 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7, 19 (d, 1H) ,
7,32 (m, 1H) . LRMS (APCI): 486 (M+H)+
Preparativní postup 67
4-{4-[4-(3-Methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 50, ale za použití směsi methanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) jako rozpouštědla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 66 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (84 %) o teplotě tání 225 až 228°C.
Nalezeno: C 63,04, H 6,59, N 2,91. c25H3iNO6s vypočteno
C 63 ,40 , H 6, 60, N 2,96 %. δ (DMSOd6): 1, 60 (m, 2H), 1,8 0
(m, 2H) , i ,93 (dt, 2H) , 2,20 (s, 3H) 2,24 (m, 2H), 2 ,68 (m,
1H) , 3, 05 (t, 2H) , 3,20 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,77 (m,
2H) , 3, 88 (d, 1H) , 3,92 (d, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,11 (m,
3H) , 7, 31 (m, 1H) , 13,80 (brs, 1H). LRMS (APCI): 474 (M) +
P r e par a t ivní post u p 6 8
3-Methoxy-4-(3-methoxyfenyl)bromben z en
Způsobem popsaným v preparativním postupu 52 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 51 a 3-methoxy• · fenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (78 %).
Nalezeno: C 57,77, H 4,51, C14H13BrO2 vypočteno C 57,36,
H 4,47. δ (CDC13): 3,82 (s, 3H), 3,86 (s,3H), 6,91 (d, 1H), 7,03 - 7,39 (m, 6H). LRMS (termosprej): 311 (M+NH4)+
Preparativní postup 69 terč.Butyl-4-hydroxy-4-[3-methoxy-4-(3-methoxyfenyl)fenyl]piperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparátivním postupu 43 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 68 a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (67 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,06 (m,2H), 3,28 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,06 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (m,
3H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (m, 2H). LRMS (termosprej): 436 (M+Na)+
Preparativní postup 70
4-[3-Methoxy-4-(3-methoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Míchaný roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 69 (6,7 g, 16,2 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (6,17 g, 32,5 mmol) v toluenu (70 ml) se v Dean-Starkově odlučovači zahřívá ke zpětnému toku až do dokončení odstraňování vody (asi 4 hodiny), nechá zchladnout a zředí ethylacetátem (100 ml). Výsledná směs se promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (3 x 50 nl). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,3 g) ve formě žlutého oleje.
δ (CDC13): 1,80 (brs, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m,2H), 3,84 (s, 6H) , 6,20 (brs, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,98 - 7,36 (m, 6H). LRMS (termosprej): 296 (M+H)+
Preparativní postup 71
Methyl-2-{4-[3-methoxy-4-(3-methoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetra hydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 45 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 70 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté polotuhé látky (40 %).
Nalezeno: C 58,87, H 5,65, N 3,11. C22H25NO6S.1,00 H20 vypočteno C 58,78, H 6,05, N 3,12 %. δ (CDC13): 2,71 (m,
2H) , 3,64 (t, 2H) , 3,81 (s, 3H), 3,84 (S , 6H), 4,02 (s,
2H), 4,11 (m, 2H) , 6,10 (brs, 1H), 6, 88 (d, 1H), 6,97 (s,
1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H), 7,32 (m , 2H). LRMS
(termosprej): 449 (M+H)+
Preparativní postup 72
Methyl-2-{4-[3-methoxy-4-(3-methoxyfenyl)fenyl]-l,2,3,6-tetra hydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 49 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 71 a jodmethanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé polotuhé látky (40 %).
Nalezeno: C 62,30, H 6,29, N 3,00. C24H29NO6S vypočteno C 62,73, H 6,36, N 3,05 %. δ (CDC13): 1,68 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 ( S, 3H), 3,85 (s,
3H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,31 (m, 2H). LRMS (termosprej): 460 (M+H)+
100
Preparativní postup 73
Methyl-2-{4-[3-methoxy-4-(3-methoxyfenyl)fenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 66 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 72 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (80 %) o teplotě tání 140 až 142°C.
Nalezeno: C 62,31, H 6, 87, N 2,91. C24 H31NO6S vypočteno
C 62 ,45, ] H 6, 77, N 3,03 %. δ (CDC13): 1,66 (s, 6H) , 1,87 (m,
4H) , 2,49 (m, 1H) , 3,09 (t, 2H), 3,82 (s, 6H) , 3,84 (s,
3H) , 3,93 (m, 2H) , 6,81 (s, 1H), 6,86 (d, 2H) , 7,08 (m,
2H), 7,29 (m, 2H) . LRMS (termosprej): 462 (M+H) +
P r e p a : r a t i v n í po s t u p 7 4
2-{4-[3-Methoxy-4-(3-methoxyfenyl)fenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 50 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 73 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (80 %) o teplotě tání 164 až 165°C.
Nalezeno: C 61,64, H 6, 53, N 3,06. C23 h29no6s vypočteno
C 61 ,73, ! H 6, 53, N 3,13 %. δ (CDC13): 1,69 (s, 6H), 1,87 (m,
4H) , 2,69 (m, 1H) , 3,10 (t, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3,82 ( s,
3H), 4,02 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H), 6,87 (m, 2H) , 7,07 (m,
2H) , 7,27 (m, 2H) . LRMS (termosprej): 465 (m+nh4)+
P r e par • a t i v n í po Ξ t u p 7 5
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát • · · · • · • · · ·
101
Způsobem popsaným v preparátivním postupu 49 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 55 a jodmethanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (29 %).
Nalezeno: C 62,99, H 6, 64, N 2,88. C25 ,H31NO6S vypočteno
C 63 ,40, ] H 6,60, N 2,96 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 1,67
6H) , 2,66 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3,83 (s,
3H) , 4,07 (q, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (brs , 1H), 6, 87 (d,
1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (m, 2H) , 7,31 (m,
2H) . LRMS (termosprej): 474 (M+H)+
P r e p a r • a t i v ní po s t U p 7 6
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methoxyfenylJpiperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparátivním postupu 66 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 75 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé polotuhé látky (83 %).
Nalezeno: C 62,86, Η Ί , 12, N 2,68. C25 iH33NO6S vypočteno
C 63,14, : H 6, 99, N 2,95 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 1,67 (s,
6H), 1,86 (m, 4H) , 2,70 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,82 (s,
6H), 3,97 (m, 2H) , 4,06 (q, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,86 (m,
2H), 7,08 (m, 2H) , 7,27 (m, 2H). LRMS (termosprej): 476
(M+H)+
P r e par a t i v n i po stup 77
2-{4-[4-(3-Ethoxyfenyl)-3-methoxyfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 50 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 76 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (95 %)
102 • · · · · ·· ·· · · ·
Nalezeno: C 61,92, H 7, 00, N 2,72. C24 h31no6s vypočteno
C 62 ,45, : H 6, 77, N 3,03 %. δ (CDC13): 1,42 (t, 3H) , 1,70 (s
6H) , 1,87 (m, 4H) , 2,70 (m, IH), 3,11 (t, 2H) , 3,80 (s,
3H) , 4,04 (m, 4H) , 6,80 (s, IH), 6,85 (d, 2H) , 7,08 (m,
2H) , 7,27 (m, 2H) . LRMS (termosprej): 479 (m+nh4)+
P r e p a : r a t i v n í po s t U p 7 8
Methyl-4-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetra hydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 39 a 3-ethoxyfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (86 %). δ (CDC13): 1,42 (t, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,44 (d, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,34 (dd, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (s 3H), 4,00 - 4,15 (m, 6H), 6,03 (brs, IH), 6,83 - 6,92 (m, 3H), 7,20 - 7,36 (m, 4H). LRMS (termosprej): 500 (M+H)+
Preparativní postup 79
4-(4—[4-(3-Ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina
1M vodný roztok hydroxidu sodného (2,3 ml, 2,3 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 78 (290 mg, 0,58 mmol) ve směsi methanolu (10 ml) a 1,4-dioxanu (2 ml). Výsledný roztok se asi 5 hodin zahřívá na 80°C, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 1M kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat z diisopro103 pyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (220 mg) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 203 až 205°C. Nalezeno: C 64,14, H 6,47, N 2,87. C26H31NO6S vypočteno C 64,31, H 6,44, N 2,89 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (d, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,42 (dd,
2H), 3,67 (m, 2H), 4,00 - 4,18 (m, 6H), 6,04 (brs, 1H),
6,82 - 6,93 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 4H). LRMS (termosprej): 486 (M+H)+
Preparativní postup 80
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 40 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 41 a jodmethanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (80 %) o teplotě tání 75 až 76°C.
Nalezeno: C 65,55, H 6,82, N 2,98. C25H31NO5S vypočteno C 65,62, H 6,83, N 3,06 %. δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,06 (brs, 1H), 6,83 - 6,92 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 4H). LRMS (termosprej): 458 (M+H)+
Preparativní postup 81
2-{4-[4-(3-Ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl }-2-methylpropanová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79, ale po přečištění mžikovou chromatografii za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 80 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní bezbarvé pevné látky (50 %).
104 ««···· ·· ·· «· v • · · Φ·« ···· • « · ·»··«' · « · • · · · * » * «·· · · • » · ···· 9 9 9 ·>· · ·· ·· »· ··» δ (CDC13): 1,43 (t,3H), 1,68 (s, 6H), 2,25 (s,3H), 2,60 (m,
2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 ( q, 2H), 4,15 (m,2H), 6,03 (brs,
1H), 6,78 - 6,90 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 4H). LRMS (APCI):
444 (M+H)+
Preparativní postup 82
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfony}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 66 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 41 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní bezbarvé pevné látky (99 %).
δ (CDC13): 1,43 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,28 (S,3H), 2,67 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,05 -7,34 (m, 4H). LRMS (termosprej): 432 (M+H)+
Preparativní postup 83
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl)-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 40 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 82 a jodmethanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (91 %).
δ (CDC13): 1,42 (t, 3H), 1,67 (s, 6H) , 1,80 - 1,95 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) ,
3,97 (m,2H), 4,06 (q, 2H), 6,82 - 6,90 (m, 3H), 7,06 - 7,35 (m, 4H). LRMS (termosprej): 460 (M+H)+ ·· «··· ·· ·· • · ··>« « · · • · · · · ··· · ·
105 *·· ·<·· ·· ·· · ·· ·· ··
Preparativní postup 84
2- {4-[4-(3-Ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl} -2-methylpropanová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79, ale po přečištění surového produktu mžikovou chromatografii za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97 jako elučního činidla před krystalizaci z diisopropyletheru, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 83 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (72 %) o teplotě tání 125 až 128°C.
Nalezeno: C 64,14, H 7,01, N 3,06. C24H31NO5S vypočteno C 64,69, H 7,01, N 3,14 %. δ (CDC13): 1,41 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 1,77 - 1,97 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 4H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 7,03 - 7,35 (m, 4H). LRMS (APCI): 446 (M+H)+
Preparativní postup 85
Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(pyridin-2-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyljacetát
Míchaný roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 (206 mg, 0,53 mmol), 2-(tri-n-butylstannyl)pyridinu (Tetrahedron, 1997, 53, 859, 295 mg, 0,80 mmol), tri-o-tolylfosfinu (50 mg, 0,16 mmol), octanu palladnatého (12 mg, 0,05 mmol) a triethylaminu (0,2 ml, 1,44 mmol) v bezvodém acetonitrilu (6 ml) se 6 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, načež se k němu přidá další dávka tri-o-tolylfosfinu (50 mg, 0,16 mmol) a octanu palladnatého (12 mg, 0,05 mmol). V refluxování se pokračuje dalších 24 hodin. Výsledná chladná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem • · · · · · • · · • · · · • · • · · ·
106 horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 100 : 0 až 55 : 45. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20 mg, 10 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
δ (CDC13): 2,39 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H). LRMS (APCI): 387 (M+H)+
Preparativní postup 86
Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl)fenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfony}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 85, ale po pětihodinové reakci při teplotě zpětného toku a 72hodihové reakci při teplotě místnosti, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 a 3-(tri-n-butylstannyl)pyridinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (78 %) .
Nalezeno: C 62,07, H 5,78, N 7,09. C20H22N2°4S vypočteno C 62,16, H 5,74, N 7,25 %. δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m,2H), 3,68 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 4H), 7,66 (d, 1H),
8,60 (m, 2H). LRMS (APCI): 387 (M+H)+
Preparativní postup 87
Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(pyridin-4-yl)fenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 85 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 a 4-(tri-n-butylstannyl)pyridinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu
107 ve formě bezbarvé pěny (54 %).
Nalezeno: C 61,98, H 5,80, N 7,13. C20H22N2°4S vypočteno C 62,16, H 5,74, N 7,25 %. δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 ( S, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m,
2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 5H), 8,66 (d, 2H). LRMS (APCI): 387 (M+H)+
Preparativní postup 88
6-Ethoxy-2-(tri-n-butylstannyl)pyridin
2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (4,5 ml, 11,3 mmol) se pod atmosférou dusíku při asi -40°C přidá k míchanému roztoku 2-brom-6-ethoxypyridinu (Rec. Trav. Chim.,
1965, 84, 53, 2,1 g, 11,3 mmol) v bezvodém etheru (25 ml).
Po asi 20 minutách se ke vzniklé směsi přidá tri-n-butylcínchlorid (3,1 ml, 11,4 mmol). Po dalších 15 minutách se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti a rozloží přídavkem vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu pentan : dichlormethan 100 : 0 až 80 : 20. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,6 g, 34 %) ve formě bezbarvého oleje.
δ (CDC13): 0,90 (t, 9H), 1,08 (t, 6H), 1,30 - 1,42 (m, 9H), 1,58 (m, 6H), 4,40 (q, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,97 (d, 1H),
7,39 (dd, 1H).
Preparativní postup 89
Methyl-2-{4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]-l,2,3,6 -tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Míchaná směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 (500 mg, 1,2 mmol) a z preparativního postupu 88
108 ·· · · · · ·· ·· · · • · · ··· ··· ·· · ····· ·· ··· ···· ··· • · · ·· ·· · · ··· (745 mg, 1,8 mmol), tri-o-tolylfosfinu (109 mg, 0,36 mmol), octanu palladnatého (30 mg, 0,13 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (30 mg, 0,025 mmol), triethylaminu (0,45 ml, 3,2 mmol) a bezvodého acetonitrilu (15 ml) se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu pentan : ether 95 : 5 až 80 : 20. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (290 mg, 52 %) ve formě bezbarvé pěny.
δ (CDC13): 1,40 (t, 3H), 1,68 (s,6H), 2,46 (s, 3H), 2,66 (m,2H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,26 (m,
2H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H). LRMS (APCI): 459 (M+H)+
Preparativní postup 90
Methyl-2-{4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenylJpiperidin -1-ylsulfonyl)-2-methylpropanoát
Míchaný roztok titulní sloučeniny z preparativního postup 89 (280 mg, 0,6 mmol) v methanolu (12 ml) se za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (50 mg) 18 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa. Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu pentan : ether 90 : 10 až 70 : 30. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (70 mg, 25 %) ve formě bezbarvé pěny.
δ (CDC13): 1,40 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,82 (m,2H), 1,89 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,67 (m,lH), 3,08 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (brd, 2H), 4,38 (q, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,96 (d, 1H),
7,10 (m, (2H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H). LRMS (APCI):
461 (M+H)+
109 • · · ·*· ·· ·· • · · · · · • · · · ····
Preparativní postup 91
2-{4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanová kyselina
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 91 (68 mg, 0,15 mmol) ve směsi 1,4-dioxanu (2 ml) a 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (0,26 ml, 0,26 mmol) se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zředí vodou (20 ml), okyselí ledovou kyselinou octovou na pH asi 4 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg, 87 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 178 až 179°C.
Nale zeno: C 6 1,52, H 6, 81, N 6,09. C2 3H30N2°5S vypočteno
C 61 ,86, : H 6, 77, N 6,27 %. δ (CDC13): 1,39 (t, 3H), 1,68
6H) , 1,82 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,67 (m,
1H) , 3,10 (m, 2H) , 4,00 (brd, 2H), 4, 38 (q, 2H) , 6,65 (d,
1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (dd,
1H) .
P r e p a : r a t i v n i po stup 9 2
Methyl-4-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 39 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 a bis-2-jodethyletheru vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 203 až 206°C.
δ (CDC13): 2,25 (m, 2H), 2,44 (d, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,01 (dd, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 9H). LRMS (termosprej): 442 (M+H)+
110 • · · ·· · ♦ · · · • « · · · · • · · · ····
Preparativní postup 93
4-[4-(4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-karboxy1ová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 92 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (66 %) o teplotě tání 214°C.
δ (CDC13): 2,27 (m, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,04 (dd, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,30 - 7,48 (m, 5H), 7,58 (m, 4H). LRMS (APCI): 427 (M+H)4
Preparativní postup 94
Methyl-4-{4-[4-(4-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 30 : 70 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 39 a 4-ethoxyfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (66 %) o teplotě tání 140 až 141°C.
Nalezeno: C 64,59, H 6,60, N 2,74. C27H33NO6S vypočteno C 64,91, H 6,66, N 2,80 %. δ (DMSOjg): 1,34 (t, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,28 (d, 2H), 2,55 (brs, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,50 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (dd, 2H), 3,99 (brs, 2H), 4,06 (q, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (s, 1H). LRMS (termosprej): 500 (M+H)4
111
• • • 0 0 • 0000 • 0 0* « • • 0 • 0 • 0 • 0 0
• • 4 • 0 0
• 0 0 0 • 0 • 0 •
00 0 0 · • · 0 0 • ·
Preparativní postup 95
4-{4-[4-(4-Ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 94 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (56 %) o teplotě tání 212 až 214°C.
δ (CDC13): 1,34 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,24 (d, 2H), 2,55 (brs, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,52 (brs, 2H), 3,90 (dd, 2H), 4,01 (brs, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,17 (brs, 1H),
6,96 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H),
7,33 (s, 1H). LRMS (termosprej): 486 (M+H)+
Preparativní postup 96
Methyl-2-{4-[4-(3-formylfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 a 3-formylfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (86 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 10,08 (s, 1H) . LRMS (APCI): 414 (M+H)+
Preparativní postup 97
Methyl-2-{4-[4-(3-hydroxymethylfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6 -tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
112 ·· ···· · · ·· • « · · · · • · · · · · · · • · » · · · · • · · · · · ·
Titulní sloučenina z preparativního postupu 96 (303 mg, 0,73 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu (15 ml) a 1,2-dimethoxyethanu (5 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá borhydrid na polymerním nosiči TUnberlite^R^ IRA-400 (360 mg, 0,91 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (270 mg, 90 %).
S (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 (m,2H), 4,77 (brs, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 7H). LRMS (termosprej): 416 (M+H)+
Preparativní postup 98
Chinolin-3-ylboronová kyselina
2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (4,4 ml, 11 mmol) se pod atmosférou dusíku při -75°C pomalu přidá k míchanému roztoku 3-bromchinolinu (2,08 g, 10 mmol) v bezvodém etheru (20 ml). Po dalších 20 minutách při -75°C se ke vzniklé směsi přidá trimethylborát (1,46 ml, 13 mmol), přičemž se červené zbarvení změní na žluté. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a rozloží vodou a poté 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidává ledová kyselina octová, dokud se nedosáhne pH asi 5 až 6, což vyvolá vyloučení pryskyřičné sraženiny. K této směsi se přidá diisopropylether a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Poté se z pevné látky oddekantuje čirá vodná a organická fáze, které se zahodí. Pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (580 mg, 34 %). Nalezeno: C 62,74, H 4,11, N 7,92. CgHgBNO2 vypočteno ·· · · · · ·· · · ·· • · · · · · ··· ·· · · · · · · ··
113
C 62,49, Η 4,66, Ν 8,10 %. δ (DMSOd6): 7,59 (t, 1Η), 7,76 (t, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,42 (brs, 2H, zaměnitelné), 8,70 (s 1H), 9,18 (s, 1H).
Preparativní postup 99
Methyl-2-methyl-2-{4-[3-methyl-4-(chinolin-3-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}propanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití 25% l-methylpyrrolidin-2-onu v 1,2-dimethoxyetha nu jako reakčního rozpouštědla a směsi etheru a pentanu v poměru 80 : 20 jako elučního činidla při mžikové chromátograf ii, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 a z titulní sloučeniny z preparativního postupu 98 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (82 %) o teplotě tání 149 až 151°C.
Nalezeno: C 67,02, H 6,20, N 5,78. C26H28N2°4S vypočteno
C 67 ,22, H 6,08, N 6,03 %. δ (CDC13): 1, 67 (s, 6H) , 2,36
3H) , 2,67 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,82 (s , 3H), 4,13 (m,
2H) , 6,10 (brs, 1H), 7,32 (m, 3H), 7, 60 (t, 1H) , 7, 75 (t,
1H) , 7,87 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,16 (d , 1H), 8,93 (s,
1H) . LRMS (termosprej): 465 (M+H)+
P r eparativní po s t u p 1 0 0
2-Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(chinolin-3-yl)fenyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}propionová kyselina
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 99 (500 mg, 1,08 mmol) ve směsi 1,4-dioxanu (5 ml), methano lu (10 ml) a 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (3,2 ml,
3,2 mmol) se 30 minut míchá při teplotě zpětného toku. Výsledný roztok se nechá zchladnout, okyselí ledovou kyselinou octovou na pH asi 4 a zředí vodou (15 ml). Vzniklá
114 ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · ···· směs se zčásti odpaří za sníženého tlaku, přičemž dojde ke krystalizací. Pevná látka se shromáždí a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (440 mg, 90 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 222 až 224°C.
Nalezeno: C 66,17, H 5,77, N 6,15. C25H26N2°4S vypočteno C 66,64, H 65,82, N 6,22 %. δ (DMSOd6): 1,51 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,26 (brs, 1H), 7,33 - 7,50 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,05 (t, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 13,4 (brs, 1H). LRMS (APCI): 451 (M+H)+
Preparativní postup 101
3-Methylthiofenylboronová kyselina
Roztok 3-bromthioanisolu (10,3 g, 50,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) se pod atmosférou dusíku přikape k míchané směsi hořčíkových hoblin (1,86 g, 75 mmol) a krystalu jodu. Po zahájení reakce se zbytek roztoku přidává takovou rychlostí, aby se udržel zpětný tok reakční směsi. Po dokončení přídavku se reakční směs další 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku, nechá zchladnout na teplotu msítnosti a poté přidá k roztoku trimethylborátu (5,8 ml, 51 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje na asi -10°C. Reakční směs se nechá zahřát na asi 0°C, 30 minut míchá a rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se extrahuje etherem. Spojené extrakty se dále extrahují 2M vodným roztokem hydroxidu sodného. Spojené vodné extrakty se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahují etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,8 g, 100 %) ve formě bílé pevné látky.
δ (DMSOd6): 2,45 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (brs, 2H).
115
Preparativní postup 102
Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(3-methylthiofenyl)fenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 101 a 37 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (83 %).
δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 6H). LRMS (APCI): 432 (M+H)+
Preparativní postup 103
3-Methoxymethylfenylboronová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 101 se z l-brom-3-methoxymethylbenzenu (J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 6311, Tetrahedron, 1985, 41, 1435) a trimethylborátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (100 %).
δ (DMSOd6): 3,27 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,31 (m, 2H) , 7,68 (m, 2H), 7,98 (brs, 2H).
Preparativní postup 104
Methyl-2-{4-[4-(3-methoxymethylfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6 -tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití směsi etheru a hexanu v poměru 60 : 40 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního • · ···· · · ··' ♦ · • · · ··· ··· • * · ····· ··
116 postupu 103 a 37 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (35 %).
δ (CDC13): 2,27 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,20 - 7,32 (m, 7H). LRMS (termosprej): 430 (M+H)+
Preparativní postup 105 l-Brom-3-(2-methoxyethoxy)benzen
Bezvodý uhličitan draselný (4,2 g, 30,4 mmol) se přidá k míchanému roztoku 3-bromfenolu (5,0 g, 28,9 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (100 ml). Po 5 minutách se ke vzniklé směsi přidá l-jod-2-methoxyethan (Annalen, 1967,
710, 59, 5,9 g, 31,8 mmol). Reakční směs se asi 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté asi 72 hodin zahřívá na asi 50°C a přidá se k ní l-chlor-2-methoxyethan (1,8 ml,
19,8 mmol). V zahřívání reakční směsi se pokračuje dalších 24 hodin. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Červený olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (1,7 g, 25 %).
δ (CDC13): 3,43 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (m, 3H).
Preparativní postup 106
3-(2-Methoxyethoxy)fenylboronová kyselina
117
Způsobem popsaným v preparativním postupu 101 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 105 a trimethylborátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (74 %) o teplotě tání 101 až 103°C.
Nalezeno: C 55,09, H 6,70. CgH13BO4 vypočteno C 55,15,
H 6,69 %. δ (DMSOd6): 3,30 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,94 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,98 (brs, 2H). LRMS (termosprej): 214 (M+NH4)+
Preparativní postup 107
Methyl-2-{4-[4-(3-[2-methoxyethoxy]fenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfony}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 106 a 37 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (59 %).
δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19 -7,34 (m, 4H).
Preparativní postup 108
2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylboronová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 101 se z
5-brom-2,3-dihydrobenzofuranu (Synthesis, 1988, 952) a trimethylborátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (38 %) o teplotě tání nad 240°C (za rozkladu).
δ (DMSOd6): 3,33 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (S, 1H), 7,70 (brs, 2H).
118 ···· ·· · · • · · · · • · · ♦ · · ·
Preparativní postup 109
5- (4-Brom-2-methylf enyl) -2,3-dihydrobenzofuran
Sloučenina z preparativního postupu 108 (2,0 g,
12,2 mmol) se během 5 minut po částech přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 57 (3,4 g, 12,0 mmol) a octanu palladnatého (0,15 g, 0,6 mmol) v bezvodém methanolu (30 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zředí vodou (100 ml) a vodná směs se extrahuje etherem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití hexanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,7 g) ve formě světle oranžového oleje.
δ (CDC13): 2,25 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (s, 1H). LRMS (APCI): 289 (M)+
Preparativní postup 110 terč.Butyl-4-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylfenyl]-4 -hydroxypiperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 43 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 109 a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (66 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,30 (m,
1H), 7,36 (s, 1H). LRMS (termosprej): 432 (M+Na)+
119 ·· ···· · · ·· ·· • · · · · · ··· • · · ····· ·· • · · · · · ·· · • ·· ·· «· ···
Preparativní postup 111
4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylfenyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 44 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 110 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého viskosního oleje (98 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 2H). LRMS (termosprej): 292 (M+H)+
Preparativní postup 112
Methyl-2-{4-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 61 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 111 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky (45 %) o teplotě tání 118 až 122°C.
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,08 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,26 (m,
4H). LRMS (termosprej): 428 (M+H)+
Preparativní postup 113
3-Methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)brombenzen
Způsobem popsaným v preparativním postupu 109 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 57 a 3-tri120 ·· · · · · · · ·· · · • ···· ··· • · ····· ·· ·· ···· ·· · • · · ·· ·· · · ··· fluormethylfenylboronové kysleiny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (66 %).
S (CDC13): 2,23 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,40 - 7,64 (m, 6H).
Preparativní postup 114 terč.Butyl-4-hydroxy-4-[3-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)fenyl]piperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 43, ale za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 113 a terč.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (54 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,55 (m, 4H). LRMS (termosprej): 436 (M+H)+
Preparativní postup 115
4-[3-Methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)fenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 44 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 114 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (98 %).
Nalezeno: C 70,90, H 5,84, N 4,38. C19H18F3N.0,25 H2O vypočteno C 70,90, H 5,79, N 4,35 %. δ (CDCl3): 2,26 (s,
3H), 2,49 (brs, 2H), 3,12 (brs, 2H), 3,56 (brs, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,55 (m, 4H). LRMS (APCI): 318 (M)+
- 121
Preparativní postup 116
Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 61, ale za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 80 : 20 jako elučního činidla, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pěny (31 %).
Nalezeno: C 56,38, H 4,77, N 2,96. C22H22F3NO4S·0,25 CH2C12 vypočteno C 56,30, H 4,78, N 2,95 %. δ (CDC13): 2,27 (s,
3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (s,
2H), 4,11 (s, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,55 (m, 4H). LRMS (APCI): 453 (M)+
Preparativní postup 117 terc.Butyl-4-hydroxy-4-(4-fenoxyfenyl)piperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 43, ale za použití směsi bezvodého etheru a bezvodého tetrahydrofuranu jako rozpouštědla a směsi etheru a hexanu v poměru 60 : 40 jako elučního činidla, se z 4-fenoxybrombenzenu a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (54 %).
δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,44 (d, 2H).
Preparativní postup 118
4-(4-Fenoxyfenyl)piperidin
Triethylsilan (3,0 ml, 18,9 mmol) se přidá k míchanémuroztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 117
122
(775 mg, 2,1 mmol) v bezvodém dichlormethanu (10 ml).
Výsledný roztok se ochladí na asi 0’C a pomalu se k němu přidá trifluoroctová kyselina (10 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, poté asi 1,5 hodiny míchá a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové (20 ml). Vzniklý roztok se 2 hodiny při teplotě místnosti hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhlíku (60 mg) za tlaku 345 kPa a poté přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu. Methanolický roztok se zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (550 mg, 100 %). δ (CDC13): 1,63 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (m, 2H). LRMS (termosprej): 254 (M+H)+
Preparativní postup 119
Methyl-2-[4-(4-fenoxyfenyl)piperidin-l-ylsulfonyl]acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 45 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 118 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (38 %).
δ (CDC13): 1,80 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,33 (m, 2H). LRMS (termosprej): 407 (m+nh4)+
123
Preparativní postup 120
Methyl-2-{4-[4-(3-[2-methoxyethoxy]fenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropionát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 106 a 40 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (97 %).
δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (m, 4H), 6,06 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19 - 7,35 (m, 4H).
Preparativní postup 121
Methyl-2-{4-[4-3-[2-methoxyethoxy]fenyl-3-methylfenyljpiperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 90 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 120 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (83 %).
δ (CDC13): 1,66 (s, 6H), 1,78 - 1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H) , 2,68 (m, 1H), 3,09 (m,2H), 3,45 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H). LRMS (termosprej): 490 (M+H)+
Preparativní postup 122
2-{4-[4-(3-[2-Methoxyethoxy]fenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l
-ylsulfonyl}-2-methylpropionová kyselina ·· ·♦ • · · • · · · ·
• 9
124
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 121 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (78 %) o teplotě tání 140 až 141°C.
Nalezeno: C 62,89, H 7,06, N 2,85. C25H33NO6S vypočteno
C 63,14, H 6,99, N 2,95 %. δ (CDC13):1,68 (s, 6H), 1,78
- 1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,68 (m, IH), 3,11 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,15 (t, 2H),
6,90 (m, 3H), 7,10 (m, 2H, (7,18 (d, IH), 7,30 (t, IH). LRMS (termosprej): 475 (M+H)+
Preparativní postup 123
Methyl-4-methoxy-2(R,S)-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]butanoát
60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (23 mg, 0,57 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (200 mg, 0,52 mmol) v bezvodém 1-methylpyrrolidin-2-onu (3 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá 1-jod-2-methoxyethan (101 mg, 0,57 mmol) a v míchání se pokračuje dalších 16 hodin. Výsledná směs se rozdělí mezi ethylacetátu a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidla a poté triturací s diisopropyletherem.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (148 mg) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 95 až 96°C.
δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, IH), 3,54 (m, 2H), 3,67 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 4,10 (brs, 2H), 4,17 (dd, IH), 6,07 (brs, IH), 7,22 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,41 (m, 2H). LRMS (APCI): 444 (M+H)+ « · • · ·
125 ♦ · ·««· «· ·· • · · · · · • · · · · · · ·
Preparativní postup 124
4-Methoxy-2(R,S)-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulf onyl ] butanová kyselina
1M vodný roztok hydroxidu sodného (1,0 ml, 1,0 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 123 (148 mg, 0,33 mmol) ve směsi methanolu (5 ml) a 1,4-dioxanu (2 ml). Výsledný roztok se asi 4 hodiny zahřívá na 80°C, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se okyselí ledovou kyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (145 mg) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 108 až 109°C.
δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,39 ( m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,53 - 3,73 (m, 5H), 4,12 (brs, 2H), 4,20 (dd,
1H), 6,07 (brs, 1H), 7,19 - 7,47 (m, 8H). LRMS (APCI): 429 (M+H)+
Preparativní postup 125
Methyl-4-[4-(3-methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin -1-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-karboxylát
60% Disperze hydridu sodného v minerálním oleji (34 mg, 0,86 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (300 mg, 0,78 mmol) v bezvodém l-methylpyrrolidin-2-onu (3 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá bis-2-jodethylether (380 mg, 0,78 mmol), v míchání se pokračuje další 4 hodiny a ke směsi se přidá další 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (34 mg, 0,86 mmol). Reakční směs se míchá dalších 16 hodin a ·· 1111 rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, pormyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí krystalizací z diisopropyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (188 mg) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 117 až 119°C. Nalezeno: C 65,70, H 6,44, N 2,98. C25H29NO5S vypočteno C 65,91, H 6,42, N 3,08 %. δ (CDClg): 2,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,60 (m,
2H), 3,87 (s, 3H), 4,00 (dd, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 8H). LRMS (termosprej): 456 (M+H)+
Preparativní postup 126
4-[4-(3-Methyl-4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina
1M vodný roztok hydroxidu sodného (1,4 ml, 1,4 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 125 (160 mg, 0,35 mmol) ve směsi methanolu (5 ml) a 1,4-dioxanu (2 ml). Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá na 80°C, poté nechá zchladnou na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje vodou a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (135 mg) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 211 až 213°C.
Nalezeno: C 64,89, H 6,14, N 3,07. C^H^NO^S vypočteno C 65,28, H 6,14, N 3,17 %. δ (DMSOd6): 1,96 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), ý,16 (d, 1H), 7,28 - 7,43 (m, 7H), 13,7 ( brs, 1H). LRMS (APCI): 442 (M+H)+
127
Preparativní postup 127
4-[4-(3-Methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 118 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 59 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě růžového oleje (74 %). δ (CDC13): 1,67 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 3,22 (m, 2H) 3,83 (s, 3H), 6,89 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H). LRMS (termosprej): 282 (M+H)+
Preparativní postup 128
Methyl-2-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 45 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 127 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (47 %) o teplotě tání 96 až 98°C. δ (CDC13): 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,01 (m, 4H), 6,89 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (t, 1H). LRMS (termosprej): 418 (M+H)+
Preparativní postup 129
Methyl-2-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}indan-2-karboxylát
1,2-Di(brommethyl)benzen (409 mg, 1,55 mmol) se přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 128 (500 mg, 1,2 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (497 mg, 3,6 mmol) v bezvodém 1,2-dimethoxy• · • · · · • ·
ethanu (5 ml). Výsledná směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Poté co dojde k malé reakci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1-methylpyrrolidin-2-onu (5 ml). Výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá na 100°C. Získaná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu pentan : ethylacetát 10 : 1 až 3 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické bílé pevné látky (160 mg) o teplotě tání 174 až 176°C.
Nalezeno: C 68,95, H 6,48, N 2,56. C3oH33N05S vypočteno C 69,34, H 6,40, N 2,70 %. δ (CDCl3): 1,74 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,89 (t, 2H, 3,73 - 3,86 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 3,96 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,18 - 7,33 (m, 6H). LRMS (termosprej): 520 (M+H)+
Preparativní postup 130
2-{4-[4-(3-Methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl} indan-2-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 129 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (83 %) o teplotě tání 204 až 206°C.
Nalezeno: C 68,17, H 6, ,22, N 2,74. C 29H31N05S' 0,30 H2
vypočteno C 68,16, H 6, ,23, N 2,74 %. δ (DMSOd6) : 1, 54
2H), 1,76 (m,2H), : 2,21 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2 ,89 (t,
3,55 (d, 2H), 3,72 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,81 (m, 2H)
6,87 (m, 3H), 7,07 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H), 7,28 (m, 3H)
13,65 (brs, 1H). LRMS (termosprej): 520 (M+NH4)+
- 129 • · ·
Preparativní postup 131
Methyl-1-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyklobutankarboxylát
1,3-Dijodpropan (513 mg, 1,73 mmol) se přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 128 (557 mg, 1,33 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (553 mg, 4,0 mmol) a bezvodého 1,2-dimethoxyethanu (8 ml). Výsledná směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a 72 hodin při teplotě zpětného toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi pentanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (472 mg) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 97 až 101°C.
δ (CDC13): 1,75 - 2,02 (m, 5H), 2,13 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,59 - 2,75 ( m, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m,
2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H). LRMS (termosprej): 458 (M+H)+
Preparativní postup 132
1-{4-[4-(3-Methoxyfenyl-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl} cyklobutankarboxylová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 131 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (100 %) o teplotě tání 155 až 160°C.
δ (CDC13): 1,80 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,27 (S, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,04 (t,
130
2H), 3,82 (s, 3Η), 3,99 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m,
2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H). LRMS (termosprej): 444 (M+H)+
Preparativní postup 133
Methyl-4-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-l-methylpiperidin-4-karboxylát
Titulní sloučenina z preparativního postupu 128 (500 mg, 1,2 mmol) a bezvodý uhličitan draselný (553 mg,
4,0 mmol) a poté bezvodý 1,2-dimethoxyethan (8 ml) se přidají k hydrochloridu N-methylbis(2-chlorethyl)aminu (231 mg, 1,2 mmol). Výsledná směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem. Zředěná směs se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a výsledný roztok se promyje postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného/vodným roztokem hydroxidu sodného (pH 12) a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Z9ská se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pryskyřice (175 mg), δ (CDC13): 1,87 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,82 (s,3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,88 (m, 3H) , 7,08 (m, 2H), 7,20 (d,lH), 7,32 (t, 1H). LRMS (termosprej):
501 (M+H)+
Preparativní postup 134
Hydrochlorid 4-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyljpiperidin-1-ylsulfonyl}-l-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny • ·· · • ·
- 131
1M vodný roztok hydroxidu sodného (1,4 ml, 1,4 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 133 (172 mg, 0,34 mmol) ve směsi methanolu (5 ml) a 1,4-dioxanu (3 ml). Reakční roztok se 10 hodin zahřívá na 80°C, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou, promyje dichlormethanem a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se promyje vodou. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (143 mg) ve formě bezbarvé pevné látky.
δ (CDC13): 1,67 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,62 - 2,90 (m, 7H), 3,12 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,77 (brs, 6H), 6,88 (m, 3H), 7,10 (brs, 2H), 7,18 (brs,
1H), 7,32 (t, 1H). LRMS (termosprej): 523 (M+HC1)+
Preparativní postup 135
Methyl-3-fenyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]propanoát
60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (34 mg, 0,77 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (288 mg, 0,77 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá benzylbromid (0,1 ml, 0,82 mmol). Výsledná směs se míchá dalších 16 hodin a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se postupně promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 137 až 138°C. δ (CDC13): 2,68 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 4,14 (brs, 2H), 4,21 (dd, 1H), 6,10 ·· · ·· · ·« · · · · · · · · · 4 4 4 ·· · 4 · 4 4 4 · ·
132 (brs, 1H), 7,18 - 7,37 (m, 6H), 7,44 (m, 4H), 7,59 (m, 4H) . LRMS (termosprej): 462 (M+H)+
Preparativní postup 136
3-Fenyl-2(R,S)-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]propanová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 135 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (50 %) o teplotě tání 164 až 165°C.
δ (CDC13): 2,68 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,14 (brs, 2H), 4,24 (dd, 1H), 6,08 (brs, 1H),
7,20 - 7,37 (m, 6H), 7,43 (m, 4H), 7,59 (m, 4H), LRMS (APCI): 447 (M+H)+
Preparativní postup 137
Methyl-2-[4-(4-fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulf onyl ]indan-2-karboxylát
60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (30 mg, 0,73 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (250 mg, 0,67 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá 1,2-di(brommethyl)benzen (267 mg, 1,0 mmol), v míchání se pokračuje dalších 16 hodin a ke směsi se přidá další dávka disperze hydridu sodného v minerálním oleji (30 mg, 0,73 mmol). Reakční směs se další 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjí postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a • · «««· 0 · 0 0 «· • « ««00 > · 0 • · · ····· · ·
133 • · · ·»·· · · · ·· · ·· ·· ·· ··· odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi pentanu a etheru v poměru 3 : 1 jako elučního činidla a poté triturací s diisopropyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (154 mg) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 186 až 188°C.
δ (cdci3: ): 2,60 (m, 2H), 3,56 (m, 2H) , 3,75 - 3, 88 (m, 4H),
3 f 8 2 ( s t 3H), 4,07 (brs, 2H) , 6,05 (brs , 1H), 7, 19 - 7,28
(m, 4H), 7,34 - 7,45 (m, 5H) , 7,59 (m, 4H). LRMS (APCI):
474 (M+H)+
Preparativní postup 138
2-[4-(4-Fenylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl] indan-2-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 50, při němž se však zbytek trituruje s diisopropyletherem, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 137 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (67 %).
δ (CDC13): 2,60 (m, 2H), 3,56 - 3,84 (m, 6H), 4,07 (brs, 2H), 6,05 (brs, 1H), 7,19 - 7,60 (m, 13H).
Preparativní postup 139
4-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-3-methylbrombenzen
Způsobem popsaným v preparativním postupu 109 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 57 a 3-chlor-4-fluorfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (20 %).
δ (CDC13): 2,22 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,28 - 7,39 (m, 2H), 7,42 (s, 1H).
• · ···· ·· · · ·· ·· ···· ··· ·· · ····· ··
134 • · ···· · · • · · ·· ·· ··
Preparativní postup 140 terč.Butyl-4-[4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-methylfenyl]-4-hydro xypiperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 43 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 139 a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (39 %).
Nalezeno: C 65,96, H 6,64, N 3,36. C23H27C^FNO3 vypočteno C 65,79, H 6,48, N 3,34 %. δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1, 76 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 3H), 7,30 - 7,40 (m, 3H). LRMS (APCI): 420 (M+H)+
Preparativní postup 141
4-[4-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 35 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 140 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (99 %).
δ (CDC13): 2,26 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 6,16 (brs, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (d, 1H). LRMS (APCI): 302 (M+H)+
Preparativní postup 142
Methyl-2-{4-[4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 61 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 141 a methyl135
chlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (37 %) o teplotě tání 125 až 126°C Nalezeno: C 57,46, H 4,83, N 3,14. C21H21C1FNO4S vypočteno C 57,60, H 4,83, N 3,20 %. δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s,
2H), 6,08 (brs, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,36 (d,
1H). LRMS (termosprej): 438 (M+H)+
Preparativní postup 143
4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-methylbrombenzen
Způsobem popsaným v preparativním postupu 109 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 57 a 1,3-benzodioxol-5-ylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (34 %).
δ (CDC13): 2,22 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (s, 1H).
Preparativní postup 144 terč.Butyl-4-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylfenyl]-4-hydroxypiperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 43 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 143 a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (39 %) o teplotě
tání 135 až 138°C.
Nalezeno: C 69,82, H 7,15, N 3,44. C24H29NO5 vypočteno
C 70 ,05, H 7,10, N 3,40 %. δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,76
( m, 2H) , 2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,04 (m,
2H) , 6,00 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,87 (d,
1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,37 (s, 1H). LRMS (APCI):
412 (M+H)+
- 136 Preparativní postup 145
4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 35 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 144 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (96 %) o teplotě tání 105 až 108°C. δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,75 - 6,82 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H). LRMS (APCI): 294 (M+H)+
Preparativní postup 146
Methyl-2-{4-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6 tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 61 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 145 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (57 %) o teplotě tání 133 až 134°C.
Nalezeno: C 61,15, H 5,41, N 3,15. C22H23NO6S vypočteno C 61,52, H 5,40, N 3,26 %. δ (CDC13): 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,62 ( t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s,
2H), 6,00 (s, 2H), 6,08 (brs, 1H), 6,78 ( m,2H), 6,87 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 1H). LRMS (APCI): 430 (M+H)+
Preparativní postup 147
4-(2-Fluorfenyl)-3-methylbrombenzen
137 ·· ···· ·· · · • · · · · · • · · · ····
Způsobem popsaným v preparativním postupu 109 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 57 a 3-fluorfenylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (33 %).
δ (CDC13): 2,20 (s, 3H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,43 (s, 1H).
Preparativní postup 148 terč.Butyl-4-[4-(2-fluorfenyl)-3-methylfenyl]-4-hydroxypiperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 43 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 147 a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky (53 %). Nalezeno: C 71,39, H 7,37, N 3,69. C23H28FNO3 vypočteno C 71,67, H 7,32, N 3,63 %. δ (CDC13): 1,50 (s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,04 /m,
2H), 7,12 (t, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H). LRMS (APCI): 386 (M+H)+
Preparativní postup 149
4-[4-(2-Fluorfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 35 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 148 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (93 %).
δ (CDC13): 1,80 (brs, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 6,19 (brs, 1H), 7,10 - 7,38 (m, 7H). LRMS (APCI): 268 (M+H)+
138
Preparativní postup 150
Methyl-2-{4-[4-(2-fluorfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 61 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 149 a methylchlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (30 %) o teplotě tání 128 až 130°C.
Nalezeno: C 62,57, H 5,71, N 3,32. C2iH22FNO4S vYP°čteno C 62,52, H 5,50, N 3,47 %. δ (CDC13): 2,21 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,10 (m,
2H), 6,09 (brs, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,17 - 7,30 (m, 5H),
7,35 (m, 1H). LRMS (APCI): 404 (M+H)+
Preparativní postup 151
Methyl-2-{4-[4-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 a 3,4-dimethoxyf enylboronové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (76 %).
Nalezeno: C 61,71, H 6,10, N 2,91. C23H27NO6S vypočteno C 62,01, H 6,11, N 3,14 %. δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s,
3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H) , 6,83 - 6,97 (m, 3H), 7,20 - 7,30 (m, 3H). LRMS (APCI): 446 (M+H)+
Preparativní postup 152
Methyl-2-{4-[4-(indan-5-yl)-3-methylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}acetát
139
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 a indan-5-ylboronové kyseliny (WO-A-97/32853) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (75 %). δ (CDC13): 2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,18 - 7,35 (m, 5H). LRMS (termosprej): 443 (M+NH4)+
Preparativní postup 153
Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(3-tri fluormethoxyfenyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsufonyl}acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 a 3-trifluormethoxyfenylboronové kyseiny (WO-A-96/13500) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pevné látky (28 %).
δ (CDC13): 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 6H), 7,43 (t, 1H). LRMS (APCI): 471 (M+H)+
Preparativní postup 154
4-Feny1-3-trifluormethylbrombenzen
Způsobem popsaným v preparativním postupu 42 se z 4-brom-2-trifluormethylanilinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžového oleje (37 %).
Nalezeno: C 51,70, H 2,61, C13HgBrF3 vypočteno C 51,86,
H 2,68 %. δ (CDC13): 7,19 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,86 (s, 1H).
·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · ··· • · · ····· ··
140 • · · · · · · · · • · · · · ·· ···
Preparativní postup 155 terč.Butyl-4-hydroxy-4-(4-fenyl-3-trifluormethylfenyl)piperidin-l-karboxylát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 43 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 154 a terc.butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (53 %) o teplotě tání 153 až 155°C (z hexanu).
Nalezeno: C 65,34, H 6,22, N 3,26. C23H26F3NO3 vypočteno C 65,55, H 6,22, N 3,32 %. δ (CDCl3): 1,50 (s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 6H), 7,66 (d, 1H), 7,88 (s, 1H). LRMS (termosprej): 422 (M+H)+
Preparativní postup 156
4-(4-Fenyl-4-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 70 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 155 a p-toluensulfonové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědého oleje (90 %).
δ (CDC13): 2,50 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,27 (brs, 1H), 7,25 - 7,42 (m, 6H), 7,56 (d, 1H), 7,75 (s, 1H). LRMS (termosprej): 304 (M+H)+
Preparativní postup 157
Methyl-2-[4-(4-fenyl-3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulf onyl ]acetát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 37 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 156 a methyl141
chlorsulfonylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (59 %).
& (CDC13): 2,71 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 6H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (s, 1H). LRMS (APCI): 440 (M+H)+
Preparativní postup 158
2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxol-5-ylboronová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 101 se z 5-brom-2,2-dimethyl-l,3-benzodioxolu (GB-A-2187452) a trimethylborátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zelené pevné látky (47 %) o teplotě tání 174 až 176°C. δ (DMSOd6): 1,60 (s, 6H), 6,77 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,80 (s, 2H).
Preparativní postup 159
Methyl-2-{4-[4-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-methyl fenyl ]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 158 a 40 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (33 %).
δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 1,73 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,05 (brs, 1H), 6,70 - 6,78 (m, 3H), 7,19 - 7,30 (m, 3H). LRMS (termosprej): 486 (M+H)+
142
Preparativní postup 160
Methyl-2-{4-[4-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 90 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 159 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (96 %).
δ (CDC13): 1,64 (s, 6H), 1,72 (s, 6H), 1,78 - 1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,98 (d, 2H), 6,68 - 6,77 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 7,17 (d,
1H). LRMS (termosprej): 488 (M+H)+
Preparativní postup 161
2-{4-[4-(2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 160 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pevné látky (47 %).
δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 1,72 (s, 6H), 1,78 - 1,88 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (d, 2H),
6,68 - 6,77 )m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7,16 (d, 1H). LRMS (termosprej): 474 (M+H)+
Preparativní postup 162
1,2-Dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzimidazol
Směs 5-brom-l,2-dimethylbenzimidazolu (J. Chem.
Soc., 1931, 1143, 2 g, 8,88 mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2 ·· ··«· ·* ·« ·« · ·· · ··· ···· • · · · ♦ »·* ·· · • · · ·· · · ··· · · ··· · · · · ·· ·
9 · 99 99 ·· 9··
143
-dioxaborolanu (2,06 ml, 14 mmol), triethylaminu (3,9 ml, 28 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) (224 mg, 0,27 mmol) a bezvodého 1,4-dioxanu (35 ml) se pod atmosférou dusíku 44 hodin míchá při teplotě zpětného toku, poté nechá zchladnout a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vzniklá směs se přefiltruje, aby se odstranily zbytky palladia. Vrstvy se rozdělí a vodná fáze se promyje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 3 jako elučního činidla a poté triturací s diisopropyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (356 mg, 15 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky, δ (CDC13): 1,37 (s, 12H), 2,60 (s, 3H), 3,72 (s, 3h), 7,27 (d, IH), 7,70 (d, IH), 8,15 (s, IH). LRMS (termosprej): 273 (M+H)+
Preparativní postup 163
Methyl-2-{4-[4-(1,2-dimethylbenzimidazol-5-yl)-3-methylfenyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 (400 mg, 0,96 mmol) v odplyněném 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) se přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 162 (351 mg, 1,29 mmol), fluorid česný (380 mg, 2,5 mmol), tri-o-tolylfosfin (31 mg, 0,1 mmol) a tris(díbenzylidenaceton)dipalladium(0) (47 mg, 0,05 mmol). Reakční směs se asi 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Vzhledem k omezené rozpustnosti se k reakční směsi přidá l-methylpyrrolidin-2-on (4 ml). Reakční směs se 9 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluč144
ního gradientu methanol : dichlormethan 0 : 100 až 2 : 98 a poté krystalizací z diisopropyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (261 mg, 56 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 148 až 151°C δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 7,19 - 7,32 (m, 5H), 7,62 (s, 1H). LRMS (termosprej): 482 (M+H)+
Preparativní postup 164
Methyl-2-{4-[4-(1,2-dimethylbenzimidazol-5-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 90, při němž se však hydrogenace provádí 24 hodin za tlaku 414 kPa při 70°C a jako elučního činidla pro chromatografii se použije směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 163 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pryskyřice (32 %).
δ (CDC13): 1,65 (s, 6H), 1,78 - 1,88 (m,4H), 2,27 (s, 3H), 2,62 (S, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,75 (s, 3H),
3,81 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 7,05 - 7,32 (m, 5H), 7,61 (s,
1H). LRMS (termosprej): 484 (M+H)+
Preparativní postup 165
2-{4-[4-(1,2-Dimethylbenzimidazol-5-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 91 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 164 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (88 %) o teplotě tání 125 až 127°C.
145 ·· Φ··Φ φ* ·· • « · · φ φ » • · · ΦΦΦΦΦ φ δ (DMSOd6): 1,50 (s, 6Η), 1,62 (m, 2Η), 1,82 (m, 2Η), 2,20 (s, 3Η), 2,70 (m, 1Η), 2,78 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,81 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,10 - 7,20 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (d, 1H). LRMS (termosprej): 471 (M+H)+
Preparativní postup 166
2-[4-(4-Brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl]-2-methylpropanová kyselina
1M vodný roztok hydroxidu sodného (4,2 ml, 4,2 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 (500 mg, 1,2 mmol) ve směsi methanolu (3 ml) a 1,4-dioxanu (3 ml). Výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá na 50°C, nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do ethylacetátu. Ethylacetátová směs se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (439 mg, 91 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
δ (CDC13): 1,67 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,00 ( brs, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,48 (d, 1H). LRMS (elektrosprej): 425 (M+Na)+
Preparativní postup 167
N-Benzyloxy-2-[4-(4-brom-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulf onyl ]-2-methylpropionamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbo diimidu (274 mg, 1,43 mmol) se přidá k míchané směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 166 (439 mg, 1,19 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (176 mg, 1,3 mmol), hydrochloridu 0-benzylhydroxylaminu (200 mg, 1,25 mmol), N-methylmorfolinu (0,29 ml, 2,62 mmol) a bezvodého dichlormethanu (8 ml). Re146 ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · ···· akční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí dichlormethanem a postupně promyje zředěnou vodnou kyselinou citrónovou, vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 1 : 99 až 2 :
98. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (553 mg, 91 %) ve formě bezbarvého oleje.
δ (CDC13): 1,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,53 ( m, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,95 (brs, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,36 - 7,50 (m, 6H), 9,20 (brs, 1H) . LRMS (elektrosprej): 531 (M+Na)+
Preparativní postup 168
N-Benzyloxy-2-{4-[4-(3-kyanofenyl)-3-methylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropionamid
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, ale za použití elučního gradientu ethylacetát : pentan 10 : 90 až 50 : 50 pro mžikovou chromatografii, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 167 a 3-kyanofenylboronové kyseliny (Arch. Pharm. 1996, 329, 73) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pevné látky (30 %). δ (CDC13): 1,60 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,03 (brs, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 9,20 (s, 1H). LRMS (termosprej): 530 (M+H)+
Preparativní postup 169
3-Ethoxy-5-(tri-n-butylstannyl)pyridin
Míchaná směs 3-brom-5-ethoxypyridinu (Rec. Trav.
Chim., 1948, 67, 377, 930 mg, 4,6 mmol), bis(tri-n-butylcínu) • · · · · · • · · • · • · • · · ·
147 <t · (3,46 ml, 6,9 mmol), tri-o-tolylfosfinu (420 mg, 1,37 mmol), octanu palladnatého (78 mg, 0,35 mmol), triethylaminu (1,23 ml, 8,84 mmol) a acetonitrilu (15 ml) se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku a poté nechá zchladnout. Vzniklý roztok se od černého dehtovitého zbytku oddekantuje a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se podrobí mžikové chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : pentan 0 : 100 až 5 : 95. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (600 mg, 32 %) ve formě bezbarvého oleje, δ (CDC13): 0,90 (t, 9H), 1,08 (t, 6H), 1,30 - 1,42 (m, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,58 (m, 6H), 4,08 (g, 2H), 7,25 (s, 1H),
8,17 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
Preparativní postup 170
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxypyridin-5-yl)-3-methylfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 89 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 169 a 40 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (30 %). δ (CDC13): 1,46 (t, 3H), 1,68 (s,6H), 2,28 (s,3H), 2,65 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 6,08 (brs,
1H), 7,12 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,18 (s,
1H), 8,28 ( s, 1H). LRMS (APCI): 459 (M+H)+
Preparativní postup 171
Methyl-2-{4-[4-(3-ethoxypyridin-5-yl)-3-methylfenyl]piperidin -l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 66 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 170 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (88 %) o teplotě tání 110 až 112°C.
• · ·
148
Nalezeno: C 62,24, H 6,96, N 5,97. C24H32N2°5S vypočteno
C 62,59, H 7,00, N 6,08 %. δ (CDC13): 1,44 (t, 3H), 1,67 (s,
6H), 1,82 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,67 (m,
1H), 3,08 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,12 (q,
2H), 7,10 - 7,20 (m, 4H), 8,17 (s, 1H), 8,27 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): 461 (M+H)+
Preparativní postup 172
2-{4-[4-(3-Ethoxypyridin-5-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-yl-sulfonyl}-2-methylpropanová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 91 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 171 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (98 %) o teplotě tání 202 až 203°C.
δ (CDC13): 1,44 (t, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,05 - 7,15 (m, 3H), 7,26 (zastřené CHC13, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,33 (s, 1H). LRMS (termosprej): 447 (M+H)+
Preparativní postup 173
3-(2-Hydroxyethoxy)brombenzen
Bezvodý uhličitan draselný (18,0 g, 130 mmol) se přidá k míchanému roztoku 3-bromfenolu (6,0 ml, 52 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (120 ml). Výsledná směs se 45 minut zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na asi 50°C a přidá se k ní 2-bromethanol (3,1 ml, 43 mmol). Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti a nalije do etheru. Výsledná směs se promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití elučního gra149 dientu pentan : ethylacetát 10 : 1 až 5 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (6,4 g,
%) .
δ (CDC13): 1,98 (t, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,08 - 7,17 (m, 3H).
Preparativní postup 174
3-(2-terc.Butyldifenylsilyloxyethoxy)brombenzen
Triethylamin (1,7 ml, 9,2 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučenin z preparativního postupu 173 (1,8 g, 8,2 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml). Výsledná směs se ochladí na asi 0°C a přidá se k ní terč.butyldif enylsilylchlorid (2,4 ml, 9,2 mmol). Reakční směs se l hodinu míchá při 0°C a asi 16 hodin při teplotě místnosti a nalije do etheru. Etherová směs se promyje 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a vodné promývací louhy se reextrahují etherem. Spojené organické roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu pentan : dichlormethan 3 : 1 až 2 : 1 až 1 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (2,2 g, 62 %).
δ (CDC13): 1,10 (s, 9H), 4,00 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,03 - 7,29 (m, 4H), 7,38 - 7,48 (m, 5H), 7,71 (m, 4H). LRMS (termosprej): 474 (M+NH4)+
Preparativní postup 175
3-(2-terc.Butyldifenylsilyloxyethoxy)fenylboronová kyselina n-Butyllithium (2,3 ml 2,5M roztoku v hexanu, 5,9 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 174 (2,5 g, 5,6 mmol) v bezvodém tetra• · · · • ·
150 hydrofuranu (25 ml). Během přídavku se vnitřní teplota udržuje pod -60°C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při asi -70°C, načež se k ní přikape trimethylborát (4,4 ml, 38 mmol). Během přídavku se vnitřní teplota opět udržuje pod -60°C. Reakční směs se 30 minut míchá při -70°C, nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti, rozloží směsí koncentrované kyseliny chlorovodíkové (12,5 ml) a vody (30 ml) a přidá se k ní ether. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje etherem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití etheru jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (1,14 g, 50 %) δ (CDCl-j): 1,08 (s, 9H) , 4,06 (t, 2H) , 4,19 (t, 2H) , 7,12 (m, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 8H), 7,74 (m, 6H), 7,82 (m, 1H). LRMS (termosprej): 438 (M+NH4)+
Preparativní postup 176
Methyl-2-{4-[4-(3-[2-terc.butyldifenylsilyloxyethoxy]fenyl-3 -methylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropionát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 41, při němž však purifikace mžikovou chromatografií zahrnuje eluční gradient pentan : ethylacetát 10 : 1 až 5 : 1, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 175 a 40 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (73 %). δ (CDC13): 1,07 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 2,28 ( s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,08 - 4,+6 (m, 4H), 6,08 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19 - 7,42 (m, 10H), 7,71 (d, 4H). LRMS (termosprej): 438 (M+NH4)+
151
Preparativní postup 177
Methyl-2-{4-[4-(3-[2-terc.butyldifenylsilyloxyethoxy]fenyl]-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanoát
Způsobem popsaným v preparativním postupu 66 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 176 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (88 %).
δ (CDC13) : 1, 07 (s, 9H) , 1,6 7 (S, 6H), 1, 80
2,28 (s, 3H) , 2,65 (m, 1H) , 3,10 (t, 2H), 3
3,95 (m, 2H) , 3,97 (t, 2H) , 4,11 (t, 2H), 6
7,10 (m, 2H) , 7,19 ( d, 1H), 7,34 - 7,47 (m
4H) . LRMS (te rmospr ej ): 438 (m+nh4)+
Preparativní postup 178
2—{4—[4-(3-[2-terc.Butyldifenylsilyloxyethoxy]fenyl)-3-methyl fenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanová kyselina
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79, při němž se však reakce provádí při teplotě místnosti, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 177 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (88 %). δ (CDC13): 1,07 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 1,78 - 1,95 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 3,97 (t, 2H),
4,02 ( m, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,86 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,34 - 7,43 (m, 6H), 7,71 (d, 4H) .
Biologická aktivita
V následující tabulce je ilustrována aktivita in vitro určitých sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů MMP.
• · · · • · • · • ·
- 152
Tabulka
Sloučenina z příkladu IC50
MMP-3 MMP-2 MMP-13
2 16 315 28
3 26 38 25
15 20 173 N
28 24 432 N
40 18 525 N
50 23 1907 N
56 15 387 N
N = žádný výsledek

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I přerušovaná čára představuje případnou vazbu;
    A představuje uhlík nebo skupinu CH;
    B představuje skupinu CH2 nebo kyslík nebo chybí;
    R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, a alkenylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje heteroatomární spojovací skupinu zvolenou z kyslíku, SO, S02 a NR6 nebo která je popřípadě anelovaná s benzoskupinou;
    R představuje vodík, halogen, R nebo OR ;
    R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo halogen;
    153
    R6 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R7 představuje monocyklický nebo bicyklický kruhový systém zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-, thienyl-, furyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, naftyl-, indanyl-, benzothienyl-, benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, indolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzodioxolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzothiazolyl- a benzodioxanylskupiny, přičemž kterýkoliv z těchto kruhových systémů je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluromethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, halogenu a kyanoskupiny;
    m představuje číslo 1 nebo 2; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    přičemž B nepředstavuje kyslík, když A představuje uhlík;
    a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné solváty, včetně hydrátů, obou těchto entit.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    B chybí; R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou nebo fenyl154 • · «· «· · ·· skupinou nebo alkenylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; R2 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo R1 a R2 * dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje heteroatomární spojovací skupinu zvolenou z kyslíku a NR6 nebo která je popřípadě anelovaná
    O s benzoskupinou; R je zvolen z 4-fenyl, 4-pyridyl-, 4-(indan-5-yl)-, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-, 4-(chinolin-3-yl)-, 4-(benzodioxol-5-yl)- a 4-(benzimidazol-5-yl)skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, methylthioskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, fluoru, chloru a kyanoskupiny; R4 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, fluor nebo z:
    chlor; R° představuje methylskupinu; m představuje číslo 2; a n představuje číslo 1; a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné solváty, včetně hydrátů, obou těchto entit.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I,
    Ί kde R představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, 2-methylprop-l-ylskupinu, but-l-ylskupinu, 2-methoxyethylskupinu, benzylskupinu, 3-fenylprop-l-ylskupinu, allylskupinu, 2-methylallylskupinu nebo 3,3-dimethylallylskupinu; R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu; nebo R1 a R2 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, tetrahydropyran-4,4-diylskupinu, l-methylpiperididin-4,4-diylskupinu nebo indan-2,2-diylskupinu; R3 představuje 4-fenyl-, 4-(2-methylfenyl)-;
  4. 4-(3-methylfenyl)-, 4-(3-ethylfenyl)-, 4-[3-(prop-2-yl)• · ···· ·· ·· ·· • · · ··· ··· • * · ····· · ·
    155 • · · · · · · ·· · •· « ·· ·· ·· ··· fenyl]-, 4-(3,5-dimethylfenyl)-, 4-(3-methoxymethylfenyl)-, 4-(3-hydroxymethylfenyl)-, 4-(2-methoxyfenyl)-, 4-(3-methoxyfenyl)-, 4-(3-ethoxyfenyl)-, 4-(4-ethoxyfenyl)-, 4-[3-(prop-l-oxy)fenyl]-, 4-[3-(prop-2-oxy)fenyl]-, 4-[4-(prop-2-oxy)fenyl]-, 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-, 4—[3—(2— -methoxyethoxy)fenyl]-, 4-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]4-(3-methylthiofenyl)-, 4-(3-trifluormethylfenyl), 4-(3-trifluormethoxyfenyl)-, 4-(2-fluorfenyl)-, 4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-, 4-(3-kyanofenyl)-, 4-(pyridin-2-yl)-, 4-(pyridin-3-yl)- 4-(pyridin-4-yl)-, 4-(6-ethoxypyridin-2-yl), 4-(5-ethoxypyridin-3-yl)-, 4-(indan-5-yl)-,
    4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl), 4-(chinolin-3-yl)-,
    4-(benzodioxol-5-yl), 4-(2,2-dimethylbenzodioxol-5-yl) a 4-(1,2-dimethylbenzimidazol-5-yl)skupinu; a R4 představuje vodík, 2-methylskupinu, 3-methylskupinu, 3-ethylskupinu, 3-methoxyskupinu, 3-trifluormethylskupinu, 3-fluor nebo 3-chlor; a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné solváty, včetně hydrátů, obou těchto entit.
    4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R1 a R2 představují oba atom vodíku nebo methylskupinu, nebo dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, tetrahydropyran-4,4O
    -diylskupinu nebo l-methylpiperidin-4,4-diylskupinu; R představuje 4-fenylskupinu, 4-(3-methoxyfenyl)skupinu,
    4-(3-ethoxyfenyl)skupinu, 4-[3-(2-methoxyethoxy)fenyl]skupinu, 4-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]skupinu nebo 4-(6-ethoxypyridin-2-yl)skupinu; a R4 představuje 3-methylskupinu nebo 3-methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné solváty, včetně hydrátů, obou těchto entit.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z • · • · ·
    156
    N-hydroxy-2-{4—[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl)acetamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methy1fenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu;
    N-hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyklopentankarboxamidu;
    N-hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-3-methylfenylJpiperidin-1-ylsulfony1}cyklobutankarboxamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyfenyl)-3-methoxyfenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylfenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu;
    N-hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-methoxyethoxy]fenyl)-3-methy1fenyl] piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu; a
    N-hydroxy-2—{4—[4—(3—[2-hydroxyethoxy]fenyl)-3-methy1fenyl]piperidin-l-ylsulfonyl}-2-methylpropanamidu;
    a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí a farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solvátů, včetně hydrátů, obou těchto entit.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát některé
    157 z těchto entit spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
  7. 7. Veterinární kompozice, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podlé některého z nároků 1 až 5 nebo její veterinárně vhodnou sůl nebo veterinárně vhodný solvát některé z těchto entit spolu s veterinárně vhodným ředidlem nebo nosičem.
  8. 8. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodné solváty některé z těchto entit nebo farmaceutické kompozice, které obsahují některou z výše uvedených látek, podle nároku 6 pro použití jako humánní léčiva.
  9. 9. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 a jejich veterinárně vhodné soli nebo veterinárně vhodné solváty některé z těchto entit nebo veterinární kompozice, které obsahují některou z výše uvedených látek, podle nároku 7 pro použití jako veterinární léčiva.
  10. 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů některé z těchto entit pro výrobu humánního léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor MMP.
  11. 11. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 a jejich veterinárně vhodných solí a veterinárně vhodných solvátů některé z těchto entit pro výrobu veterinárního léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor
    MMP.
    • · · · · 9
    158
  12. 12. Použití podle nároku 10 nebo 11, kde inhibitorem je inhibitor MMP-3.
  13. 13. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů některé z těchto entit pro výrobu humánního léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení ruptury atherosklerotického plaku, infarktu myokardu, srdečního selhání, restenosy, mrtvice, periodontální choroby a ulcerace tkání, pro hojení ran, pro léčení rakovinných metastáz, nádorové angiogenese, degenerace makuly spojené s věkem, fibrotické choroby, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a zánětlivých chorob závislých na migrujících zánětlivých buňkách.
  14. 14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 a jejich veterinárně vhodných solí a veterinárně vhodných solvátů některé z těchto entit pro výrobu veterinárního léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení ruptury atherosklerotického plaku, infarktu myokardu, srdečního selhání, restenosy, mrtvice, periodontální choroby a ulcerace tkání, pro hojení ran, pro léčení rakovinných metastáz, nádorové angiogenese, degenerace makuly spojené s věkem, fibrotické choroby, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a zánětlivých chorob závislých na migrujících zánětlivých buňkách.
  15. 15. Sloučeniny obecného vzorce II
    O
    159 ·· ···· ·· ·· ·« · • · ··· ···· • · · · · · · ·· · ·· ·· ·· · · · · · • · ···· · · · ·· · ·· ·· · · · · · kde R5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a prerusovana cara, A, B, R , R , R , R , man mají význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1.
  16. 16. Způsob léčení nebo prevence zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor MMP, u savce (včetně člověka) , vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu některé z těchto entit, nebo farmaceutické kompozice podle nároku 6 nebo veterinární kompozice podle nároku 7, která obsahuje některou z výše uvedených sloučenin.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že inhibitorem je inhibitor MMP-3.
  18. 18. Způsob léčení ruptury atherosklerotického plaku, infarktu myokardu, srdečního selhání, restenosy, mrtvice, periodontální choroby a ulcerace tkání nebo hojení ran nebo léčení rakovinných metastáz, nádorové angiogenese, degenerace makuly spojené s věkem, fibrotické choroby, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a zánětlivých chorob závislých na migrujících zánětlivých buňkách u savce (včetně člověka), vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu některé z těchto entit, nebo farmaceutické kompozice podle nároku 6 nebo veterinární kompozice podle nároku 7, která obsahuje některou z výše uvedených sloučenin.
    160
  19. 19. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I kde přerušovaná čára představuje případnou vazbu;
    A představuje uhlík nebo skupinu CH;
    B představuje skupinu CH2 nebo kyslík nebo chybí;
    R1 a R2 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popři pádě substituované alkoxyskupinou s l až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, a alkenylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje heteroatomární spojovací skupinu zvolenou z kyslíku, SO, S02 a NR6 nebo která je popřípadě anelovaná s benzoskupinou;
    R3 představuje vodík, halogen, R7 nebo OR7;
    R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo halogen;
    161 λ:
    R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R představuje monocyklicky nebo bicyklicky kruhový systém zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-, thienyl-, furyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, naftyl-, indanyl-, benzothienyl-, benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, indolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzodioxolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzothiazolyl- a benzodioxanylskupiny, přičemž kterýkoliv z těchto kruhových systémů je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluromethy1skupiny, trifluormethoxyskupiny, halogenu a kyanoskupi ny;
    m představuje číslo 1 nebo 2; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    přičemž B nepředstavuje kyslík, když A představuje uhlík;
    a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí a farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solvátů, včetně hydrátů, obou těchto entit, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II • · · · · · • · · • · · · • · · · · • · · · · ·
    162 kde R5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a přerušovaná čára, A, B, R1, R2, R3, R4, man mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; s hydroxylaminem, a popřípadě následné vytvoření farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli požadovaného produktu nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu některé z těchto entit.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t í m , že se v případě, že R5 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ester obecného vzorce II nechá reagovat až s trojnásobným nadbytkem hydrochloridu hydroxylaminu za přítomnosti molárně ekvivalentního množství vhodné báze ve vhodném rozpouštědle při teplotě od asi teploty místnosti do asi 85°C.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se t í m , že bází je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, rozpouštědlem je methanol popřípadě v kombinaci s tetrahydrofuranem nebo dichlormethanem, jako korozpouštědlem a reakční teplota leží v rozmezí od asi 65 do asi 70°C.
  22. 22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t í m , že se v případě, že R5 představuje vodík, kyselina obecného vzorce II za přítomnosti 1,1 až 2,0 molárního ekvivalentu aktivačního činidla a 1,0 až 4,0 molárního ekvivalentu terciárního aminu, ve vhodném rozpouštědle nechá
    163 • · ·♦·· · · ·· • · · * · · • · · » «··· reagovat s až asi trojnásobným nadbytkem hydrochloridu hydroxylaminu popřípadě ve stejném rozpouštědle při teplotě od asi 0°C do asi teploty místnosti.
  23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se t í m , že aktivačním činidlem je 0-(7-azabenzotriazol -1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU), terciárním aminem je N-ethyldiisopropylamin, rozpouštědlem je bezvodý dimethylformamid nebo bezvodý 1-methylpyrrolidin-2-on a reakce se provádí přibližně při teplotě místnosti.
CZ20002037A 1997-12-05 1998-10-09 Deriváty hydroxamových kyseliny, farmaceutické a vertikální kompozice a způsoby léčení na jejich bázi, způsoby jejich výroby a použití CZ20002037A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9725782.8A GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1997-12-05 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002037A3 true CZ20002037A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=10823173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002037A CZ20002037A3 (cs) 1997-12-05 1998-10-09 Deriváty hydroxamových kyseliny, farmaceutické a vertikální kompozice a způsoby léčení na jejich bázi, způsoby jejich výroby a použití

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6495568B1 (cs)
EP (1) EP1036062B1 (cs)
JP (1) JP3445242B2 (cs)
KR (1) KR100372990B1 (cs)
CN (1) CN1281433A (cs)
AP (1) AP930A (cs)
AR (1) AR016429A1 (cs)
AT (1) ATE257151T1 (cs)
AU (1) AU741859B2 (cs)
BG (1) BG104506A (cs)
BR (1) BR9813360A (cs)
CA (1) CA2312935C (cs)
CZ (1) CZ20002037A3 (cs)
DE (1) DE69820906T2 (cs)
DK (1) DK1036062T3 (cs)
DZ (1) DZ2666A1 (cs)
EA (1) EA002882B1 (cs)
ES (1) ES2212373T3 (cs)
GB (1) GB9725782D0 (cs)
GT (1) GT199800189A (cs)
HR (1) HRP20000373A2 (cs)
HU (1) HUP0100845A3 (cs)
ID (1) ID24626A (cs)
IL (1) IL136300A0 (cs)
IS (1) IS5503A (cs)
MA (1) MA26571A1 (cs)
NO (1) NO20002826L (cs)
NZ (1) NZ504421A (cs)
OA (1) OA11388A (cs)
PA (1) PA8463501A1 (cs)
PE (1) PE133999A1 (cs)
PL (1) PL341031A1 (cs)
PT (1) PT1036062E (cs)
SK (1) SK7822000A3 (cs)
TN (1) TNSN98216A1 (cs)
TR (1) TR200001611T2 (cs)
UA (1) UA52791C2 (cs)
UY (2) UY25280A1 (cs)
WO (1) WO1999029667A1 (cs)
YU (1) YU32100A (cs)
ZA (1) ZA9811112B (cs)

Families Citing this family (288)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1999038829A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau compose tricyclique
JP2002536373A (ja) 1999-02-08 2002-10-29 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6511993B1 (en) * 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
KR20020079882A (ko) * 2000-02-21 2002-10-19 아스트라제네카 아베 아릴피페라진 및 아릴피페리딘 및 금속단백질분해효소억제제로서의 그의 용도
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
GB0108102D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
US6821972B2 (en) 2001-03-30 2004-11-23 Pfizer Inc. 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002353147A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-30 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
SG148857A1 (en) 2002-03-13 2009-01-29 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
CA2483314A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
MXPA05000171A (es) * 2002-06-25 2005-04-08 Pharmacia Corp Acido arilsulfonilhidroxamico y derivados de amida y su uso como inhibidores de la proteasa.
CA2506796A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Pharmacia Corporation Heteroarylsulfonylmethyl hydroxamic acids and amides and their use as protease inhibitors
EP1988397B8 (en) 2002-12-19 2012-02-15 The Scripps Research Institute Compositions and uses for stabilising transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
JP3814285B2 (ja) 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
AU2004293019B2 (en) 2003-11-19 2010-10-28 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005112913A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 The Scripps Research Institute Transthyretin stabilization
ATE463486T1 (de) 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
TWI441637B (zh) 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
US8648116B2 (en) 2005-07-21 2014-02-11 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of MEK as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
NZ566180A (en) 2005-07-29 2011-04-29 Resverlogix Corp Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
JP5269762B2 (ja) 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
WO2008034016A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
AU2008206045A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
MX2009011090A (es) 2007-04-18 2009-11-02 Pfizer Prod Inc Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2706571C (en) 2007-12-19 2012-11-27 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
KR20100099185A (ko) 2007-12-21 2010-09-10 제넨테크, 인크. 아자인돌리진 및 이용 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2711103C (en) 2008-06-26 2016-08-09 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2149568A1 (en) 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010079431A2 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
EP3360879A1 (en) 2009-02-05 2018-08-15 ImmunoGen, Inc. Benzodiazepine derivatives as cytotoxic agents
SG172857A1 (en) 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408454A2 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
KR101892987B1 (ko) 2009-04-22 2018-08-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
KR20120094165A (ko) 2009-10-13 2012-08-23 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 질병의 치료에 유용한 신규 ｍｅｋ 억제제
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
MX352661B (es) 2009-11-05 2017-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Star Moduladores novedosos de benzopiran cinasa.
CN102933231B (zh) 2010-02-10 2015-07-29 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
WO2011098971A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011145035A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
EP2630134B9 (en) 2010-10-20 2018-04-18 Pfizer Inc Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
JP2014510265A (ja) 2011-02-02 2014-04-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｇｆ−１ｒの阻害に関する方法および組成物
MX346635B (es) 2011-02-15 2017-03-27 Immunogen Inc Derivados citotoxicos de la benzodiazepina.
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
WO2012174158A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5869677B2 (ja) 2011-09-16 2016-02-24 ファイザー・インク トランスサイレチン解離阻害剤の固体形態
WO2013042006A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
JP5992049B2 (ja) 2011-11-01 2016-09-14 レスバーロジックス コーポレイション 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CA2865719C (en) 2012-03-30 2020-09-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2907763T3 (es) 2012-08-31 2022-04-26 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
PT2914296T (pt) 2012-11-01 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
DK3003309T3 (da) 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
WO2015024011A2 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
EP3041354A4 (en) 2013-08-16 2017-06-14 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
US9908851B2 (en) 2013-08-16 2018-03-06 Duke University 2-piperidinyl substituted N,3-dihydroxybutanamides
SI3052096T1 (en) 2013-10-03 2018-04-30 Kura Oncology, Inc. EAQ inhibitors and application procedures
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
PT3137460T (pt) 2014-04-30 2019-12-30 Pfizer Derivados de di-heterociclo ligado a cicloalquilo
SI3157916T1 (sl) 2014-06-19 2019-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
CN107530356A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
MX2017013383A (es) 2015-04-20 2017-12-07 Tolero Pharmaceuticals Inc Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial.
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
MX2018001289A (es) 2015-08-03 2018-04-30 Tolero Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer.
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
JP7015059B2 (ja) 2015-11-16 2022-02-15 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
EP3429591B1 (en) 2016-03-16 2023-03-15 Kura Oncology, Inc. Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
RU2632703C1 (ru) * 2016-12-12 2017-10-09 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" Средство для ингибирования метастазирования в легких
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11059819B2 (en) 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US20200353076A1 (en) 2017-09-18 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019094773A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
CN112040947A (zh) 2017-12-07 2020-12-04 密歇根大学董事会 Nsd家族抑制剂及用其进行治疗的方法
MX2020010437A (es) 2018-04-05 2021-01-29 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de axl cinasa y uso de los mismos.
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US20210317127A1 (en) 2018-08-01 2021-10-14 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
JP2022505835A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 アラクセス ファーマ エルエルシー 腫瘍転移を阻害するためのｇ１２ｃ変異体ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CN116113406A (zh) 2020-07-10 2023-05-12 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
AU2021308045A1 (en) 2020-07-15 2023-02-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
AU691829B2 (en) * 1993-07-16 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
ATE225343T1 (de) * 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
ATE263554T1 (de) 1997-02-27 2004-04-15 Wyeth Corp N-hydroxy-2-(alkyl, aryl oder heteroaryl sulfanyl,sulfinyl oder sulfonyl)-3-substituierte alkyl-, aryl- oder heteroarylamide als matrixmetalloproteinaseinhibitoren
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2255284A1 (en) * 1997-12-22 1999-06-22 Forschungszentrum Julich Gmbh Unicellular or multicellular organisms for preparing riboflavin
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IS5503A (is) 2000-05-19
NZ504421A (en) 2002-02-01
HUP0100845A2 (hu) 2001-08-28
EA002882B1 (ru) 2002-10-31
MA26571A1 (fr) 2004-12-20
EP1036062A1 (en) 2000-09-20
ES2212373T3 (es) 2004-07-16
AP930A (en) 2001-01-26
HRP20000373A2 (en) 2000-12-31
UY25280A1 (es) 2001-01-31
ZA9811112B (en) 2000-06-05
CA2312935C (en) 2006-03-14
WO1999029667A1 (en) 1999-06-17
UA52791C2 (uk) 2003-01-15
PT1036062E (pt) 2004-04-30
IL136300A0 (en) 2001-05-20
TR200001611T2 (tr) 2000-10-23
AU741859B2 (en) 2001-12-13
ID24626A (id) 2000-07-27
KR100372990B1 (ko) 2003-02-25
OA11388A (en) 2004-04-14
AU1230199A (en) 1999-06-28
PL341031A1 (en) 2001-03-26
AR016429A1 (es) 2001-07-04
CN1281433A (zh) 2001-01-24
EA200000481A1 (ru) 2000-12-25
JP2001525396A (ja) 2001-12-11
YU32100A (sh) 2003-02-28
NO20002826D0 (no) 2000-06-02
JP3445242B2 (ja) 2003-09-08
US6495568B1 (en) 2002-12-17
EP1036062B1 (en) 2004-01-02
DE69820906D1 (de) 2004-02-05
ATE257151T1 (de) 2004-01-15
TNSN98216A1 (fr) 2005-03-15
PE133999A1 (es) 2000-01-10
CA2312935A1 (en) 1999-06-17
PA8463501A1 (es) 2000-09-29
NO20002826L (no) 2000-07-26
DE69820906T2 (de) 2004-07-15
BR9813360A (pt) 2000-10-17
AP9801412A0 (en) 1998-12-31
SK7822000A3 (en) 2001-12-03
DZ2666A1 (fr) 2003-03-22
DK1036062T3 (da) 2004-04-05
KR20010024688A (ko) 2001-03-26
GT199800189A (es) 2000-05-18
UY25282A1 (es) 1999-07-19
HUP0100845A3 (en) 2002-12-28
BG104506A (bg) 2001-01-31
GB9725782D0 (en) 1998-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20002037A3 (cs) Deriváty hydroxamových kyseliny, farmaceutické a vertikální kompozice a způsoby léčení na jejich bázi, způsoby jejich výroby a použití
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
EP0931788B1 (en) Metalloprotease inhibitors
EP0363963B1 (en) Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines
US6511993B1 (en) Metalloprotease inhibitors
MXPA01012450A (es) Inhibidores de metaloproteasas.
CA1215363A (en) Substituted lactams as angiotensinase inhibitors
US5314887A (en) 2-amino-1, 4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha.sub. -antagonist activity
US20050165057A1 (en) Novel piperidine derivative
MX2008015979A (es) Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
EP0364123B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
JPH02225468A (ja) ピペリジン‐ジオン‐誘導体の還元法及び中間体
US5189043A (en) Isoquinolone derivatives, their production and use
US5604242A (en) Heterocyclic chemistry
EP0964851A1 (en) C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion
US7449583B2 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5 6-dihydro-11h-benzo-(5 6)-cyclohepta-(1 2b)-pyridin-11-ylidene-1-piperidiniecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
MXPA00005520A (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors
US20060084807A1 (en) Novel denzamide derivatives and process for production thereof
EP0141968A1 (en) Pyrrolylaminopiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments
NZ523652A (en) 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-pyridine or 4-((2,3-dimethoxyphenyl)-4-pyridine
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic