CS205086B2 - Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů - Google Patents
Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů Download PDFInfo
- Publication number
- CS205086B2 CS205086B2 CS786732A CS673278A CS205086B2 CS 205086 B2 CS205086 B2 CS 205086B2 CS 786732 A CS786732 A CS 786732A CS 673278 A CS673278 A CS 673278A CS 205086 B2 CS205086 B2 CS 205086B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- optionally
- trans
- formula
- carbon atoms
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 methylenedioxy-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PHSSLYCBJRMEEV-UHFFFAOYSA-N benzyl 7-oxa-4-azabicyclo[4.1.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound C1CC2OC2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PHSSLYCBJRMEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- DAKQXNOIWRRHIC-WOJBJXKFSA-N benzyl (3r,4r)-4-(3,4-dimethylphenoxy)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 DAKQXNOIWRRHIC-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 3
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDQMEEBJFWDQDP-GDBMZVCRSA-N (3r,4r)-1-methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yloxy)piperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=CC2=C1CCCC2 SDQMEEBJFWDQDP-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 2
- LGTVOGKFHROMGB-ZIAGYGMSSA-N (3r,4r)-3-(3,4-dimethylphenoxy)-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C1N(C)CC[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C)C(C)=C1 LGTVOGKFHROMGB-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- OPLDIYLJSOMXLV-CHWSQXEVSA-N (3r,4r)-3-(3,4-dimethylphenoxy)piperidin-4-ol Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)CCNC1 OPLDIYLJSOMXLV-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- OWKFQXPMQOVIPF-TZMCWYRMSA-N (3r,4r)-4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methylpiperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=CC(C)=C1C OWKFQXPMQOVIPF-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 2
- JWJZPFYJSGUYTO-ZIAGYGMSSA-N (3r,4r)-4-(3,4-dimethylphenoxy)-3-methoxypiperidine Chemical compound CO[C@@H]1CNCC[C@H]1OC1=CC=C(C)C(C)=C1 JWJZPFYJSGUYTO-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- QERUZRGPMTUMPF-CHWSQXEVSA-N (3r,4r)-4-(3,4-dimethylphenoxy)piperidin-3-ol Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)CNCC1 QERUZRGPMTUMPF-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- JJGSTEZDAAXLSN-GHMZBOCLSA-N (3r,4r)-4-(3-chlorophenoxy)piperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CNCC[C@H]1OC1=CC=CC(Cl)=C1 JJGSTEZDAAXLSN-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- MQYBPBNNWDRQKH-UKRRQHHQSA-N (3r,4r)-4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yloxy)piperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CNCC[C@H]1OC1=CC=CC2=C1CCCC2 MQYBPBNNWDRQKH-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 2
- YBTJFPCPFNPAPW-UKRRQHHQSA-N (3r,4r)-4-naphthalen-1-yloxypiperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CNCC[C@H]1OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 YBTJFPCPFNPAPW-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 2
- QDVWOAGZTCITKL-GHMZBOCLSA-N (3r,4r)-4-phenylsulfanylpiperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CNCC[C@H]1SC1=CC=CC=C1 QDVWOAGZTCITKL-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMRFIYQQORWQAJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-8-oxa-3-azabicyclo[5.1.0]octane Chemical compound CS(=O)(=O)N1CC2C(CCC1)O2 WMRFIYQQORWQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZNPIGUISFADR-WOJBJXKFSA-N benzyl (3r,4r)-3-(3,4-dimethylphenoxy)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1 QDZNPIGUISFADR-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 2
- YATZXWUUPIGBID-UYAOXDASSA-N benzyl (3r,4r)-4-(2,3-dimethylphenoxy)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC(O[C@H]2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)O)=C1C YATZXWUUPIGBID-UYAOXDASSA-N 0.000 description 2
- ZKCOPJWHDCCWJB-QZTJIDSGSA-N benzyl (3r,4r)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 ZKCOPJWHDCCWJB-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 2
- UDEOLDPGBMVLOJ-NHCUHLMSSA-N benzyl (3r,4r)-4-(3,4-dimethylphenoxy)-3-methoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1CCN(C[C@H]1OC)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C)C(C)=C1 UDEOLDPGBMVLOJ-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 2
- YWKYQRWNOXUYJK-UHFFFAOYSA-N benzyl 3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CC=CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YWKYQRWNOXUYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMWRUVDNXJDVGI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(2,3-dimethylphenoxy)-3-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC(OC2C(CN(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=O)=C1C KMWRUVDNXJDVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGCZUYHONRVDFS-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(3,4-dimethylphenoxy)-3-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1OC1C(=O)CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 SGCZUYHONRVDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KBJNWNCKUUKCGO-GDBMZVCRSA-N (3r,4r)-1-methyl-4-naphthalen-1-yloxypiperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KBJNWNCKUUKCGO-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 1
- QKUWXYHCNFIWSU-TZMCWYRMSA-N (3r,4r)-4-(2,3-dimethylphenoxy)-3-hydroxypiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(O[C@H]2[C@@H](CN(CC2)C=O)O)=C1C QKUWXYHCNFIWSU-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- BRQCTLHEMOEDTH-HUUCEWRRSA-N (3r,4r)-4-(2,3-dimethylphenoxy)-3-methoxy-1-methylpiperidine Chemical compound CO[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=CC(C)=C1C BRQCTLHEMOEDTH-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- ZHFIAFNZGWCLHU-DGCLKSJQSA-N (3r,4r)-4-(2,3-dimethylphenoxy)piperidin-3-ol Chemical compound CC1=CC=CC(O[C@H]2[C@@H](CNCC2)O)=C1C ZHFIAFNZGWCLHU-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- OVIOHVZNEWYVPD-DGCLKSJQSA-N (3r,4r)-4-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-1-methylpiperidin-3-ol Chemical compound BrC1=CC(OC)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)CN(C)CC1 OVIOHVZNEWYVPD-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- XBBBDUDIMKDNFJ-GHMZBOCLSA-N (3r,4r)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)piperidin-3-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)CNCC1 XBBBDUDIMKDNFJ-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- QHLZEGUGGHUTPS-ZIAGYGMSSA-N (3r,4r)-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-methylpiperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=C(C)C(C)=C1 QHLZEGUGGHUTPS-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- DUHWBGRBPQCVNS-HZPDHXFCSA-N (3r,4r)-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-prop-2-ynylpiperidin-3-ol Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)CN(CC#C)CC1 DUHWBGRBPQCVNS-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- XUQMBWCYBAYBHW-HUUCEWRRSA-N (3r,4r)-4-(3,4-dimethylphenoxy)-3-methoxy-1-methylpiperidine Chemical compound CO[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=C(C)C(C)=C1 XUQMBWCYBAYBHW-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- KWUMJZXIUUMRGF-VXGBXAGGSA-N (3r,4r)-4-(3-chlorophenoxy)-1-methylpiperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=CC(Cl)=C1 KWUMJZXIUUMRGF-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- YZYMBOXGLWWJBN-VXGBXAGGSA-N (3r,4r)-4-(4-fluorophenoxy)-1-methylpiperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=C(F)C=C1 YZYMBOXGLWWJBN-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BSXWZHJTJIMDSC-CHWSQXEVSA-N (4r,5r)-1-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azepan-4-ol Chemical compound C1CN(C)CC[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BSXWZHJTJIMDSC-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- AVTPOBAQFUGYAF-UKRRQHHQSA-N (4r,5r)-5-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydroazepin-4-ol Chemical compound CC1=CC=CC(O[C@H]2[C@@H](CCN(C=C2)S(C)(=O)=O)O)=C1C AVTPOBAQFUGYAF-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- XPRXFNNXWPRLCB-UKRRQHHQSA-N (4r,5r)-5-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methylsulfonylazepan-4-ol Chemical compound CC1=CC=CC(O[C@H]2[C@@H](CCN(CC2)S(C)(=O)=O)O)=C1C XPRXFNNXWPRLCB-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- PIJQRIUKWDQDAQ-TZMCWYRMSA-N (4r,5r)-5-(2,3-dimethylphenoxy)azepan-4-ol Chemical compound CC1=CC=CC(O[C@H]2[C@@H](CCNCC2)O)=C1C PIJQRIUKWDQDAQ-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- ZIKOYBKMUTXDTI-HUUCEWRRSA-N (4r,5r)-5-(3,4-dimethylphenoxy)-1-methylazepan-4-ol Chemical compound C1CN(C)CC[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C)C(C)=C1 ZIKOYBKMUTXDTI-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBKSTLNOZYEDX-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1N(C2)CCC2CC1 YSBKSTLNOZYEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVERISOFUKEBNQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-2,3,6,7-tetrahydroazepine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC=CCC1 AVERISOFUKEBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKAMFLPXVNFTF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-(methylamino)ethyl]phenol Chemical compound CNCCC1=CC=C(C)C(O)=C1 RNKAMFLPXVNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylallyl radical Chemical compound [CH2]C(C)=C LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSVNCWUENMJKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethylphenoxy)piperidine-1-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=C(OC2CCN(CC2)C=O)C=CC=1C JTSVNCWUENMJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SCWNNOCLLOHZIG-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2O SCWNNOCLLOHZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010064950 Head titubation Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- XWJSVNARZBBASR-VXGBXAGGSA-N O[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XWJSVNARZBBASR-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNICQHNXMQUVFH-IFMALSPDSA-N benzyl (3r,4r)-3-hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yloxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]([C@@H](CC1)OC=2C=3CCCCC=3C=CC=2)O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QNICQHNXMQUVFH-IFMALSPDSA-N 0.000 description 1
- JPHFFRMRXKBSDV-QZTJIDSGSA-N benzyl (3r,4r)-4-(3-chlorophenoxy)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1CCN(C[C@H]1O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC(Cl)=C1 JPHFFRMRXKBSDV-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABABQFDOYCEIRS-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1CCCCN1 ABABQFDOYCEIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů a jejich solí.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
v němž
Ri znamená vodík nebo alkylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,
R2 znamená primární alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,
Y znamená kyslík nebo síru, ni a n? mají vždy hodnotu 1 až 3, přičemž součet ni -|- nz je nejvýše 4, a Ar znamená popřípadě alkylem nebo alkoxylem vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až 35 nebo/a trifluormethylovou skupinou nebo methylendioxyskupinou substituovaný fenylový zbytek nebo naftylový nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek.
Alifatickými uhlovodíkovými zbytky R2 jsou především nižší alkyl, může se však jednat i o nižší alkenyl nebo nižší alkinyl.
Ve fenylových zbytcích Ar mohou být uvedené zbytky přítomny jedenkrát, dvakrát nebo třikrát a jsou buď stejné nebo rozdílné.
Obecné pojmy používané,v souvislosti s předloženým vynálezem, mají například následující významy:
Primárním alkylovým zbytkem ve významu symbolu R2 je například zbytek methylový, ethylový, propylový, butylový nebo 1sobutylový, alkylovým zbytkem ve významu symbolu Ri a alkylovým zbytkem ve významu substituentu Ar může být kromě toho také zbytek isopropylový, isobutylový, sek.butylový nebo terc.butylový.
Primárním nižším alkenylovým zbytkem ve významu symbolu R2 je napříkllad zbytek allylový nebo 2-methylallylový, zatímco primárním nižším alkinylovým zbytkem ve významu symbolu R2 je například zbytek propargylový.
Definovaným alkoxylem jako substituentem Ar je např. methoxyl, ethoxyl, n-propyloxyl, isopropyloxyl, n-butyloxyl, isobutyloxyl, sek.butyloxyl nebo terc.butyloxyl.
Halogenem s atomovým číslem až 35 je chlor, brom nebo fluor.
Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s kyselinou, zvláště farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s vhodnými anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou nebo s vhodnými organickými, jako alifatickými, cykloalifatíckými, aromatickými, aralifatickými nebo· heterocyklickýml karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou benzoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou embonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou hydroxyethanjsuífonovou, kyselinou ethylensulflonovou, kyselinou 4-chlorbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylaminsulfonovou.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí se pod volnými sloučeninami a pod solemi podle smyslu a účelu popřípadě také rozumí odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě isomerních směsí, například směsí sloučenin s cis- a trans-konfigurací, nebo jednotných isomerů, například o cis- nebo trans-konfigurací, dále ve formě racemátu nebo optických antipodů.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti a zvláště mají antidepresivní účinek, což lze dokázat pomocí odpovídajících farmakologických testů. Tak způsobují tyto látky potlačení příjmu noradrenalinu, jak lze například ukázat potlačením vylučování noradrenalinu způsobeného 3-hydroxy-4-methyl-tf-methylfenethylaminu v krysím mozku [A. Carlsson, H. Corrodi, K, Fuxe a T. Hoekfelt: Europ. J. Pharmacol. 5, 367 (1969)] po perořálním podání v množství 100 mg/kg. Dále zesilují serotoninový účinek, což lze dokázat potencováním účinnosti třesu hlavy indukovaného 5-hydroxytryptofanem na myši po intraperitonálním podání množství 3 až
100 mg/kg. Těmto látkám je vlastní zejména potlačení přijímání serotoninu, jak lze ukázat pomocí potlačení vylučování serotoninu způsobeného 2-hydroxy-4-methyl-os-ethylfenethylaminem [A. Carlson a další: Europ. J. Pharmacol. 5, 357 (1969] na krysím mozku po perorálním podání dávky 3 až 100 mg/kg.
Tyto farmakologické vlastnosti charakterizují nové sloučeniny a jejich farmakologicky vhodné adiční soli s kyselinami jako antidepresiva, která se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků pro léčení depresí různého druhu.
Vynález se týká zejména výroby sloučenin obecného· vzorce I, v němž Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, R2 znamená primární alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku, například zbytek methylový nebo ethylový, dále zbytek propargylový « Ar znamená zbytek fenylový, naftylový nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový, přičemž fenylový zbytek je popřípadě nejvýše dvakrát substituovaný alikylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo halogenem s atomovým číslem až do 35, nebo je substituován trífluormethylovou skupinou, přičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo· vzájemně rozdílné, a Y, ni, n2, jakož i ni + Π2 mají shora uvedený význam, Y však výhodně znamená kyslík a ni + 112 znamenají výhodně společně 3, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Vynález se týká především výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri znamená alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu nebo výhodně vodík, R2 znamená primární alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je výhodně dvakrát substituována alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinou, popřípadě methoxyskupinou, nebo halogenem s atomovým číslem až 35, přičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, a Y, ni, n2, jakož i ni +· m mají shora uvedený význam, Y však výhodně znamená kyslík, ni a 112 znamenají společně 3, a ni znamená především 1 a m 2, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Vynález se týká zejména výhoby dále uvedených sloučenin shora uvedeného vzorce I:
trans-3-hydroxy-4- (1-naftyloxy) -1-methylpepridin, trans-3-liydroxy-4-fenylthio-l-metliylpiperidin, trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylf enoxyJ -1-methylpiperidin, trans-4-hydroxy-3- (3,4-dimethylf enoxy) 1-methylpiperidin, trans-3-methoxy-4- (3,4-dimethylf enoxy) -1-methylpiperidin, trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) -1-propargylpiperidin, trans-3-hydroxy-4- {2,3-dimethylfenoxy) -1-methylpiperidin, trans-3-methoxy-4- (2,3-dimethylfenoxy) -1-methylpiperidin, trans-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy) -1-methylpiperidin, trans-3-hydroxy-4- (p-fluorfenoxy) -1-methylpiperidin, trans-3-hy droxy-4- (2-brom-4-methoxyf enoxy) -1-methylpiperidin, trans-3-hydroxy-4- (p-trif luormethylf enoxy) -1-methylpiperidin, trans-4-hydroxy-5- (3,4-dimethylfenoxy) hexahydro-l-methyl-lH-azepin, trans -4-hydroxy-5- (p-trif luormethylf enoxy Jhexahydro-l-methyl-lH-azepin, cis-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) -1-methylpiperidin, cis-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) -1-methylpiperidin, cis-3-methoxy-4- (2,3-dinnethylfenoxy) -1-methylpiperidin, cis-3-methoxy-4-(2,3-dimethylfenoxy )-1-methylpiperidin, cis-3-hydroxy-4- (m-chlorf enoxy) -1-methylpiperidin, cis-3-hydroxy-4- (1-naftyloxy) -1-methylpiperidin, cis-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naf ty loxy) -1-methylpiperidin, cis-3-hydroxy-4- (p-fluorfenoxy) -1-methylpiperidin, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Nové sloučeniny vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II
O~R„
Ar-Y
c 'Λ (ii) (Ctyk-N-CO-R v němž
R2c znamená vodík, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 3 atomy uhlíku, a
Rl, Ar, Y, ni, Π2, jakož i nt + n2 mají význam uvedený pod vzorcem I, redukuje karbonylová skupina popřípadě alkoxykarbonylová skupina.
Jako redukční činidla přicházejí v úvahu například hydridy kovů, jako diisobutylaluminiumhydrid, nebo komplexní hydridy kovů, jako lithiumaluminiumhydrid, nebo sloučeniny borovodíku zvláště diboran.
Jako redukční prostředí se používá inertních rozpouštědel, například etherického charakteru, jako je diethylether, di-n-butylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž se pracuje v rozmezí teplot od —20 do -J-100 °C, v otevřené nebo popřípadě v uzavřené nádobě a pod ochranným plynem, jako například dusíkem.
Výchozí látky vzorce II se mohou vyrábět o sobě známým způsobem.
Tak například lze sloučeninu obecného vzorce Ha i
(l I&.) v němž
Ržc a ni mají shora uvedený význam, oxidovat působením oxidačního činidla, jako peroxid sloučeniny, například peroxidu vodíku, v methylenchloridu v přítomnosti anhydridu trifluoroctové kyseliny za vzniku odpovídajícího 3,4-epoxidového derivátu a na ten se potom působí součeninou obecného vzorce lib
Ar—Y—H lib), v němž
Ar a Y mají význam uvedený pod vzorcem I.
Dále lze výchozí látky vzorce II vyrábět také z analogů reakčních produktů vzorce I, v němž je ve významu symbolu R2 přítomen vodík, pomocí obvyklých acylačních metod, přičemž se buď volbou acylačního činidla, jeho množství jakož i reakčních podmínek dá dbát na to, aby nebyla acylována případně přítomná hydroxylová skupina ORi, nebo je možno ji acylovat a 0-acylovou skupinu potom odstranit mírnou hydrolýzou, nebo ji odštěpit také in sítu, tj. v průběhu redukce. K selektivní N-acylaci jsou vhodné zvláště nižší alkylestery, jako methylester a ethylester a karboxylové kyseliny, které odpovídají zbytkům R2 V úvahu však přicházejí také jiné deriváty karboxylové kyseliny, které jsou obvyklé jako acylační činidla, jako anhydridy, halogenidy a smíšené anhydridy, například mono(nižší)alkylestery kyseliny uhličité.
Analogy sloučenin obecného vzorce I s vodíkem místo R2 se získají například tím, že se ve shora uvedeném reakčním sledu po205086 užije místo sloučenin vzorce Ila analogů se snadno odštěpitelnou skupinou, jako například s benzyloxykarbonylovou skupinou a tato skupina se potom po reakci se sloučeninou vzorce lib, odštěpí například hydrogenolýzou nebo solvolýzou.
Dále se mohou výchozí látky vzorce ΪΙ získat isomerisací analogů sloučenin vzorce I, které místo Ri obsahují acylovou skupinu a místo R2 obsahují vodík. Tato isomerisace známá jako Ο,Ν-acylová migrace, se provádí o sobě známým způsobem, například působením alkalických činidel, jako hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo kyselého uhličitanu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného, uhličitanu draselného nebo kyselého uhličitanu sodného, nebo aminu, jako amoniaku nebo benzylaminu, v nižším alkanolu, jako methanolu nebo ve vodě, přičemž se pracuje v rozmezí teplot od asi +10° do -)-100 °C, výhodně za míchání. Tato isornerizace se může provádět také v bezvodám rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu, při zvýšené teplotě.
Vždy podle podmínek postupu a podle výchozích látek se nové sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí, které rovněž spadají pod rozsah vynálezu, přičemž nové sloučeniny nebo jejich soli mohou být přítomny také ve formě hemihydrátů, monohydrátů, seskvihydrátři nebo polyhydrátů. Adiční soli s kyselinami nových sloučenin se mohou převádět o sobě známým způsobem, například působením bazických činidel, jako hydroxidů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo iontoměničů, na volné sloučeniny, a ty se mohou znovu, pokud obsahují kyselé substituenty, jako fenolické hydroxylové skupiny nebo karboxylové skupiny, převádět působením vhodných silných bazických látek na soli s bázemi. Na druhé straně mohou získané volné báze tvořit s organickými nebo anorganickými kyselinami, například se shora uvedenými kyselinami, adiční soli s kyselinami. Pro přípravu adičních solí s kyselinami, jakož i solí s bázemi se používá zejména takových kyselin a bází, které jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky použitelných solí.
Tyto nebo jiné soli, zejména adiční soli nových sloučenin s kyselinami, jako například pikráty nebo chloristany, se mohou používat také k čištění získaných volných bází tím, že se převedou volné báze na soli, ty se oddělí a čistí, a ze solí se znovu uvolní báze.
Nové sloučeniny se mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optické antipody nebo racemáty, nebo, pokud obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, také jako směsi racemátů.
Získané směsi racemátů se mohou na základě fyzikálně-chemických rozdílů diastereoisomerů dělit známým způsobem, například chroimatografií nebo/a frakční krystalizací, na oba stereoisomerní (diastereomerní) racemáty.
Získané racemáty se dají o sobě známými metodami rozložit na antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli, zejména s kyselinou, a rozdělením tímto způsobem získané směsi solí, například na základě různých rozpustností, na diastereoisomerní soli, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit antipody. Zvláště vhodnými opticky aktivními kyselinami jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny O,0‘-di-p-toluylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.
V závislosti na reakčních podmínkách a výchozích látkách se reakční produkty vzorce I získávají jako čisté isomery nebo jako směsi isomerů. Takovéto směsi mohou být představovány například směsmi sloučenin cis- a trans-konfigurace.
Směsi isomerů shora uvedeného typu se dělí obvyklým způsobem, například krystalizací nebo/a chromatografickými metodami, jako pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití obvyklých směsí rozpouštědel jako elučních činidel na čisté isomery.
Vynález se týká těch forem provedení postupu, při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž jsou reakční složky, pořípadě přítomny ve formě svých derivátů, jako solí.
Účelně se po provádění reakce podle vynálezu používá takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zvláště zmíněným na začátku, a zejména ke zvláště popsaným nebo zdůrazněným reakčním produktům. Tak mohou být výchozí látky přítomny například v cis- nebo trans-konfiguraci.
Nové sloučeniny se mohou používat například ve formě farmaceutických přípravků, které jsou vhodné pro enterální, například orální nebo rektální, nebo k parenterální aplikaci a obsahují terapeuticky účinné množství látky popřípadě společně s farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, přičemž nosné látky mohou být anorganické nebo organické, pevné nebo kapalné. Tak se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku, tj. sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou sůl, společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a kluznými látkami, jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a po205086 lyethylenglykoJ. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan hlinito hořečnatý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu nebo/o polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě prostředky umožňující rozpad tablet, jako jsou škroby, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako a!ginát sodný, nebo/a šumidla, nebo adsorpční prostředky, barviva, chuťové přísady a sladidlu. Dále se mohou nové farmako’og:cky účinné sloučeniny používat ve formě parenterálně aplikovatelných prostředků nebo infusníoh roztoků. Takovými roztoky jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto prostředky se mohou připravovat před upotřebením, například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s vhodným materiálem, například s mannitem.
Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, jako například látky konzervační, stabilizační, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry.
Uvedené farmaceutické prostředky, které mohou popřípadě obsahovat další farmakologicky účinné látky, se vyrábí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačnícb, dražovacích, rozpouštěcích a lyofilizačních postupů, a obsahují asi 0,1 až 100 %, zejména asi 1 až 50 procent účinné látky, lyofilizáty až 100 % účinné látky.
Dávkování může být závislé na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se při orální aplikaci pohybují mezi asi 0,5 mg/kg a asi 50 mg/kg pro teplokrevné s hmotností asi 70 kg, zejména mezi asi 0,05 a asi 3,0 g.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu.
Příklad 1
6,64 g (0,03 mol) trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylfenoxyjpiperidinu popsaného v dále uvedeném odstavci d) se rozpustí ve 100 ml ethylesteru kyseliny mravenčí a tento roztok se vaří po dobu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Získaný roztok se odpaří ve vakuu vodní vývěvy k suchu, získaný bílý pevný zbytek se rozpustí ve 100 ml methylchloridu, tento roztok a organická fáze se promyjí 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy k suchu, přičemž se ve formě krystalů získá trans-3-hydroxy-4-( 2,3-dimethylfenox.y)-1-formylpiperidin o teplotě tání 140 až 141 °C.
Analogickým způsobem se za použití 7,06 gramu (0,03 mol) 4-trans-hydroxy-5-(2,3-dimethylf enoxy) hexahydro-lH-azepinu popsaného v následujícím odstavci hj, získá 4-trans-hydroxy-5-(2,3-dimethylfenoxy j-1-formylhexahydro-lH-azepin.
7,5 g (0,03 mol) shora uvedeného 1-formyiderivátu se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a tento roztok se pod inertní atmosférou dusíku při teplotě 0°C přikape k suspenzi 2,0 g lithiumaluminlumhydridu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, potom se ochladí na ledové lázni na 0 °C a postupně se na něho působí 2 ml vody, 2 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a 6 ml vody. Vyloučené soli se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vaku vodní vývěvy k suchu.
Bezbarvý olejovitý zbytek se rozpustí ve 20 ml chloroformu a filtruje se přes vrstvu silikagelu a tato vrstva se vymývá dalším chloroformem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se získá krystalický trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylfenoxy )-l-methylpiperidin o teplotě tání 105 až 107 °C. Kyselý fumarát připravený z báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru a má teplotu tání 150 až 152 °C.
Analogickým způsobem se z 7,9 g (0,03 mol) trans-4-hydroxy-5- (2,3-dimethylfenoxy) -1-formylhexahydro-lH-azepinu získá -4-hydroxy-5- (2,3-dimethylf enoxy j -1-methylhexahydro-lH-azepin.
Jako prvá výchozí látka používaný trans-3-hydroxy-4-(2,3-d'methylfenoxyjpiperidin se může vyrobit dále popsaným způsobem:
a) 83,1 g (1 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozpustí v 300 ml benzenu. Do tohoto roztoku se přidá 83 g kyselého uhličitanu sodného, směs se ochladí pod atmosférou dusíku na 0 °C a během 1 hodiny se při teplotě 0 °C přikape 332 ml 50% roztoku benzylesteru chlormravenčí kyseliny v toluenu (1 mol).
Reakční směs se míchá ještě 2,5 hodiny při teplotě 0°C a potom se vylije do 1,5 litru ledové vody. Benzenová fáze se oddělí, vodná fáze se třikrát vytřepává s 250 ml methylenchloridu. Potom se spojené organické fáze promyjí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu a skýtá l-benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin o teplotě varu 102 až 113 °C/ /1,3 Pa.
b) 108,5 g (0,5 mol) 1-benzyloxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozpustí v 1000 ml dichlorethanu a k tomuto roztoku se po částech přidá 182 g (0,9 mol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Slabě exotermní reakce se udržuje na vodní lázni na teplotě místnosti. Po ukončení přípravku se reakční směs, ve které se tvoří bílá suspenze, míchá ještě 48 hodin při teplotě místnosti, vyloučená m-chlorbenzoová kyselina se odfiltruje, filtrát se postupně promyje nasyceným roztokem, uhličitanu sodného, potom roztokem síranu železnatého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a konečně vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. 3,4-epoxy-1-benzyloxykarbonylpiperidin, který zbude jako nažloutlý olej, je podle spektroskopie a podle chromatografie na tenké vrstvě jednotným produktem a může se bez dalšího čištění používat pro následující reakce. Při destilaci této sloučeniny ve vysokém vakuu při teplotě varu 145 až 146 °C/53 Pa dochází k částečnému rozkladu.
cj 50,0 g (0,21 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxyltarbonylpiperidinu se společně s 53,8 g (0,42 mol) 2,3-dimethylfenolu a 210 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného (0,42 mol) rozpustí v 800 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 7 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy na asi 1/3 původního objemu. Potom se třikrát vytřepává za použití vždy 200 ml methylenchloridu, organ!cká fáze se promyje 2 N roztokem hydroxidu sodného, potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Ve formě zbytku se jako nahnědlý olej získá trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonyl.
d) 50,8 g (0,143 molj trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylf enoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperldinu se rozpustí v 1000 ml methanolu a tento roztok se hydrogenuje v přítomnosti 5,0 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Po ukončení spotřebovávání vodíku se katalyzátor odfiltruje pomocí křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Surová báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru a skýtá trans-3-h.ydroxy-4-(2,3-dimethylf enoxy Jpiperidin o teplotě tání 127 až 129 °C. Neutrální fumarát připravený z této sloučeniny působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 176 až 178 °C.
Druhou výchozí látku lze vyrobit dále popsaným způsobem:
e) 15,9 g (0,05 mol) endo-4-(p-toluensulf onyloxy-l-azabicyklo [ 3,2,1 ] oktan-hydroehloridu o teplotě tání 146 až 148 °C, který je možno získat podle W. Kunze, Dissertation der Universitat Basel 1973, 6349, str. 92, reakcí tam a v J. Org. Chem. 33, 4376 až 4380 (1968) popsaného endo-l-azabicyklo[ 3,2,1 ]oktan-4-olu s asi l,2násobným molárím množstvím p-toluensulfonylchloridu v absolutním chloroformu při teplotě místnosti při asi 48hodinové reakční době, vyloučením surového produktu pentanem a překrystalováním z chloroformu, a 23,0 g (0,2 mol) methansulfonylchloridu se míchá v 1400 ml 0,75 N roztoku hydroxidu sodného 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se reakční směs zahřívá 20 minut za míchání na 90 °C.
Po ochlazení se reakční směs čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, přičemž se získá 1-methylsulfonyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin o teplotě tání 95 až 96 °C (ze směsi ethylacetátu a benzenu).
f) 11,7 g (0,067 mol) 1-methansulf ony 1-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepinu se rozpustí ve 230 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se po částech přidá 23 g (0,13 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Brzo se tvoří bílá suspenze, která se dále míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená m-chlorbenzoová kyseliny se odfiltruje, filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, potom vodným roztokem síranu železnatého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a konečně vodou a vysuší se síranem sodným.
Zahuštěním roztoku ve vakuu vodní vývěvy se vyloučí bílé krystaly 1-methansulfonylhexahydro-3,4-epoxy-lH-azepinu, které se izolují filtrací. Teplota tání 133 až 134 °C.
g) 7,0 g (0,036 mol) 1-methylsulfonylhexahydro-3,4-epoxy-lH-azepinu se spolu s 8,9 gramu (0,073 mol) 2,3-dimethylfenolu a 36,6 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného (0,013 mol) rozpustí ve 200 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 5 dnů k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Poté se zbytek rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, organická fáze se třikrát promývá vždy 100 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Získaný surový produkt se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové destičky 100 X 20 cm, síla vrstvy 1,5 mm). Vymýváním směsí ethylacetátu a toluenu (3:1) se získá trans-4-hydroxy-5-(2,3-dimethylf enoxy ) -1-methansulf onylhexahydro-lH-azepin, který má teplotu tání 112 až 115 °C.
h) 3,45 g (0,011 mol) trans-4-hydroxy-5(2,3-dimethylfenoxy) -1-methylsulfonyltetrahydro-ÍH-azepinu se rozpustí v 75 ml absolutního benzenu a v atmosféře dusíku se k tomuto roztoku přidá 15 ml 70% roztoku natrium-bis-2-methoxyethoxyaluminiumhydridu v benzenu. Reakční směs se zahřívá po dobu 15 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na lázni ledu a vody na 0°C a přikape se 15 ml vody. Vyloučená hlinitá sůl se odfiltruje a promyje se benzenem. Filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy k suchu. Získaný surový trans-4-hydroxy-5- (2,3-dlmethylfenoxy) hexahydro-lH-azepin se převede působením 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru na hydrochlorid, který krystaluje ze směsi etheru a ethylacetátu. Teplota tání 113 až 115 °C.
Příklad 2
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se z 5,5 g (0,25 mol) dále popsaného cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylfenoxyjpiperidinu reakcí ve 100 ml ethylesteru mravenčí kyseliny získá cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylfenoxy J-l-formylpiperidln ve formě světle žlutého oleje.
Redukcí pomocí 3 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu, provedenou analogickým způsobem jako v příkladu 1, se získá ciS-3-hydroxy-4-( 2,3-dimethylfenoxy)-1-methylpiperidin ve formě bezbarvého oleje, který krystaluje z methylenchloridu. Teplota tání 80 až 82 °C. Neutrální fumarát připravený z báze působením filmařové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 159 až 161 °C.
Výchozí látku je možno připravit dále popsaným způsobem:
a) 13,8 g (0,038 mol) v příkladu lc) popsaného trans-3-hydroxy-4-( 2,3-dimethylfenoxy )-l-benzyloxykarbonylpiperidinu se společně s 27,4 g dicyklohexyklarbodiimidu a 3,5 ml pyridinu rozpustí v 90 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Směs se ochladí pomocí lázně ledu a vody na 0°C a potom se k ní přidá 1,9 ml trifluoroctové kyseliny, Chladicí lázeň se znovu odstraní a reakční směs se dále míchá po dobu 4 hodin v atmosféře dusíku. Bílá suspenze se zředí 250 ml ethylacetátu a přikape se k ní roztok
12,3 g (0,13 mol) šťavelové kyseliny ve 200 ml methanolu. Po ukončení vývinu plynu se reakční směs ochladí na lázni ledu a vody na 0°C, zředí se 400 ml vody a vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí. Vodná fáze filtrátu se extrahuje 250 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy k suchu. Získaný surový produkt se rozpustí v benzenu a tento roztok se filtruje pres vrstvu silikagélu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (95:5) se získá jakožto bezbarvý produkt 4-(2,3-dimethylfenoxy) -l-benzyloxykarbonyl-3-piperidon, který může krystalovat z ethylacetátu. Teplota tání 108 až 111 °C.
bl Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3c) se získá z 8,0 g (0,022 mol) 4- (2,3-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonyl-3-piperidonu selektivní redukcí kalium-tri-sek.butylborhydridu cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylf enoxy )-l-benzyloxykarbonylpiperidin ve formě nažloutlého oleje.
c) Analogickým postupem jako v příkladu 3d) se hydrogenací 3,7 g (0,01 mol) tohoto produktu získá cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylfenoxyjpiperidin ve formě bezbarvého oleje. Neutrální fumarát připravený z této sloučeniny působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 188 až 189 °C.
Příklad 3
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se z 5,2 g (0,023 mol) cis-3-hydr oxy-4- (3,4-dimethylf enoxy) piperidinu reakcí v 100 ml ethylesteru kyseliny mravenčí získá cis-3-hydroxy-4-(3,4-dimethyIfenoxy)-l-formylpiperidin ve formě nažloutlého oleje.
Redukcí tohoto produktu (0,023 mol), prováděnou analogicky jako v příkladu 1, pomocí 3 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se získá cis-3-hydroxy-4- (3,4-dimethy] fenoxy) -1-methylpiperidin, který krystaluje z methylenchloridu. Teplota tání 127 až 129 °C. Fumarát připravený z báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi etheru a ethanolu. Teplota tání 157 až 159 °C.
Výchozí látku je možno připravit dále popsaným způsobem:
aj Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu lc) se získá z 116,5 gramu (0,5 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu a 122 g (1 mol) 3,4-dimethylfenolu získá směs trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethy Ifenoxy) -1-benzy loxykarbonylpiperidinu a trans-4-hydroxy-3-(3,4-dimethy Ifenoxy) -1-benzyloxykar bonylpiperidinu ve formě nažloutlého oleje. Oba isomery se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagélu za použití benzenu s pozvolna stoupajícím přídavkem ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž se jako první hlavní frakce a hlavní produkt izoluje trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylf enoxy j -1benzyloxykarbonylpíperidin a konečně po směsné frakci se izoluje čistý trans-4-hydroxy-3- (3,4-dimethylf enoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidin. Oba isomery se vylučují ve formě světle žlutého oleje.
b) Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 2a) se z 20,0 g (0,056 mol) trans-3-hydroxy-4- {3,4-dimethylfenoxy)-l-benzyloxykarbonylpiperidinu, 40,0 g (0,19 mol) dicyklohexylkarbodiimidu, 5,2 ml pyridinu a 4,2 g trifluoroctové kyseliny ve 130 ml absolutního dimethylsulfoxidu získá 4- (-3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonyl-3-piperidon ve formě žlutého oleje.
c) 10,0 g (0,028 mol) 4-(3,4-dimethylfenoxy )-l-benzyloxykarbonyl-3-piperidonu se rozpustí v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se v atmosféře dusíku přikape 112 ml 0,5 M roztoku kalium-tri-sek.butylborhydridu (0,056 mol) v tetrahydrofuranu.
Po ukončení přídavku se reakční směs dále míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se zahustí ve vakuu vodní vývěvy na asi 1/3 původního objemu. Tento roztok se ochladí v lázni ledu a vody na 0° Celsia, přikape se k němu 130 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy 150 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a konečně vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy k suchu. Olejovitý surový produkt se rozpustí v toluenu a získaný roztok se zfi’truje přes vrstvu silíkagelu. Vymýváním směsí toluenu a ethylacetátu (5:1) se získá cis-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidin ve formě světle žlutého oleje.
d) 6,0 g (0,0163 mol) tohoto produktu se rozpustí ve 120 ml methanolu a tento roztok se hydrogenuje. Hydrogenace se provádí v přítomnosti 0,6 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Získaná surová báze, tj. cis-3-hydr oxy-4- (3,4-dimethylf enoxy) piperidin krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 140 až 143 °C.
Neutrální fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota táni 186 až 190 °C.
Příklad 4
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 6,1 g (0,025 mol) trans-3-hydroxy-4-( 1-naftyloxy) piperidinu a 100 mililitrů ethylesteru kyseliny mravenčí získá trans-3-hydr oxy-4- (naf tyloxy) -1-f ormylpiperidin, a redukcí tohoto produktu (0,025 mol) pomocí 3 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se získá trans-3-hydroxy-4- (1-naftyloxy) -l-methylpiperidin ve formě světležlutého oleje. Hydrochlorid připravený z této báze působením chlorovodíku v etheru je amorfní látkou.
Výchozí látku je možno připravit dále popsaným způsobem:
a) Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu lc)se získá z 17,5 karbonylpiperidinu a 21,6 g (0,15 mol) 1gramu (0,075 mol) 3,4-epoxy-l-bsnzyloxykarbonylpiperidinu a 21,6 g (0,15 mol) 1-naftolu trans-3-hydroxy-4- (1-naftyloxy) -1-benzyloxykarbonylpiperldin ve formě načervenalého oleje. Hydrogenace 0,05 mol této sloučeniny prováděná analogicky jako v příkladu Id) skýtá trans-3-hydroxy-4-(l-nafty’oxy)piperidln ve formě surové báze. Kyselý fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 242 až 244 °C.
Příklad 5
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se za použití 5,53 g (0,025 mol) trans-4-hydroxy-3- (3,4-dimethylf enoxy) piperidinu a 100 ml ethylesteru mravenčí kyseliny získá trans-4-hydroxy-3- (3,4-dimethylfenoxy)-1-foranylpiperidin, a redukcí tohoto produktu (0,025 mol) působením 3 gramů lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se získá trans-4-hydroxy-3- (3,4-dimethylfenoxy) -l-methylpiperidin, teplota tání 98 až 99 °C. Hydrochlorid připravený z této báze působením etherického chlorovodíku je amorfní látkou.
Výchozí látka se získá hydrogenaci 7,5 g (0,022 mol) trans-4-hydroxy-3-( 3,4-dimethylfenoxy ) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu [srov, příklad 3a)], která se provádí analogicky jako v příkladu ld). Po krystalizaci ze směsi methanolu a etheru se získá trans-4-hydroxy-3- (3,4-dimethylfenoxy) piperidin o teplotě tání 93 až 95 °C.
Příklad 6
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 5,88 g (0,025 mol) trans-3miethoxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) piperidinu a 100 ml ethylesteru kyseliny mravenčí získá odpovídající 1-formylderivát, a redukcí tohoto produktu (0,025 mol) pomocí 3 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 mililitrech tetrahydrofuranu se získá ve formě světle žlutého oleje trans-3-methoxy-4- (3,4-dimethyifenoxy) -l-methylpiperidin. Kyselý fumarát získaný z této' báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru, teplota tání 151 až 153 °C.
Výchozí látka se připraví dále popsaným způsobem:
a) Do suspenze 8,15 g (0,18 mol) 55% olejové disperze hydridu sodného ve 100 ml dimethylformamidu se během 30 minut při teplotě 30 až 35 °C přidá roztok 45 g (0,12 mol) trans-3-hydrotxy-4- (3,4-dimethylfenoxy ] -1-benzyloxykarbodaylpiperidinu [srov. příklad 3a)] ve 100 ml dimethylformamidu. Směs se potom zahřívá na 50’ Celsia a přikape se k ní 22,5 g (0,15 mol) methyljodidu. Reakční směs se potom míchá 3 hodiny při teplotě 60 až 70 °C a po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, potom se vylije na 600 ml ledové vody a třikrát se extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jedenkrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se nejprve ve vakuu vodní vývěvy a potom ve vysokém vakuu k suchu. Získá se trans-3-methoxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidin ve formě světle žlutého oleje.
b) 36,9 g (0,1 mol) trans-3-methoxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí v 800 ml methanolu a provádí se hydrogenace v přítomnosti 6 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Katalyzátor se po ukončení potřeby vodíku odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vý205086 věvý; Získá se trans-3-methoxy-4-( 3,4-dimethylfenoxy Jpiperidin ve formě nažloutlého oleje. Kyselý fumarát připravený z této báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 137 až 139 °C.
Příklad 7
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se za použití 5,53 g (0,025 molj trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) piperidinu, který je popsán v příkladu 4, a 100 ml ethylesteru kyseliny mravenčí získá trans-3-hydr oxy-4- (3,4-dimethylfenoxy)-1-formylpiperidin, a redukcí tohoto produktu (0,025 mol) pomocí 3 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se získá trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy j-l-methylpiperidin ve formě světle žlutého oleje. Hydrochlorid připravený z této báze působením ethanolického chlorovodíku a vysrážením etherem je amorfní látkou.
Výchozí látku lze získat hydrogenací 71,8 gramu (0,2 molj trans-3-hydroxy-4-(3,4-dimethylfenoxy ) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu [srov. příklad 3a) ], prováděnou analogicky jako v příkladu ld), přičemž se získá trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy jpiperidin, který krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 125 až 127° Celsia. Kyselý fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi ethanolu a etheru o teplotě tání 175 až 177 °C.
Příklad 8
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 5,23 g (0,025 mol) trans-3-hydroxy-4-( fenylthio) piperidinu a 100 ml ethylesteru kyseliny mravenčí získá trans-3-hydroxy-4- (fenylthio) -l-f ormylpiperidin a redukcí tohoto produktu (0,025 mol) působením 3 g liťhiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se získá trans-3-hydroxy-4-) fenylthio) -1-methylpiperidin ve formě žlutého oleje. Kyselý fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 150 až 152 °C.
Výchozí látka se může připravit dále popsaným způsobem:
aj 124,5 g (1,5 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozpustí v 1200 ml benzenu. Do tohoto roztoku se přidá 124 g kyselého uhličitanu sodného, směs se potom ochladí pod atmosférou dusíku na 0 °C a během 3,5 hodiny se při této teplotě pomalu přikape roztok 316 g (1,5 mol) 2,2,2-trichlorethylesteru chlormravenčí kyseliny ve 250 ml benzenu. Vzniklá bílá suspenze se potom míchá ještě 15 hodin při 0 °C a potom se vylije na 2000 ml ledové vody. Benzenová fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 1000 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se ve formě slabě načervenalého oleje získá 1-(/3,/3,/3-trichlorethoxykarbonyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
bj 100 g (0,38 molj l-(/3(1S,/S-írichloirethoxykarbonyl ] -1,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozpustí v 1200 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se po částech přidá 157 g (0,77 molj 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Slabě exotermní reakce se udržuje pomocí vodné lázně na teplotě místnosti. Po ukončení přídavku (což trvá asi 2 hodiny) se reakční směs, ve které se tvoří bílá suspenze, dále míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená m-chlorbenzoová kyselina se odfiltruje, filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, potom vodným roztokem síranu železnatého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a konečně vodou, vyusší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbylý olej se rozpustí ve 100 ml benzenu a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (1:1) a odpařením rozpouštědla se ve formě slabě oranžově zbarveného oleje získá čistý 3,4-epoxy-l-(j3,/3„e-trichlorethoxykarbonyl) piperidin.
c) 40 g (0,146 mol) S^-epoxy-l-fjl,^,/!-trichlorethoxykarbonyl) piperidinu se rozpustí společně s 32 g (0,29 mol) thiofenolu a 146 ml (0,29 mol) 2 N roztoku hydroxidu sodného v 300 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy asi na 1/3 původního objemu. Tento roztok se potom zředí 900 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 1000 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbylý olej se rozpustí v 50 ml benzenu a tento roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) se ve formě slabě oranžově zbarveného oleje izoluje trans-3-hydroxy-4-f enylthio-1- (/?,/3,/?-trichíorethoxykarbonyl) piperidin.
d) 14,0 g (0,036 mol) trans-3-hydroxy-4-fenylthio-l-(/3,/í,)3-trichlorethoxykarbonyl)piperidinu se rozpustí ve 140 ml 90% kyseliny octové a k tomuto roztoiku se po cástech přidá 9,5 g (0,14 mol) práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se odpaří ve vysokém vakuu, zbytek se vyjme 500 ml vody, roztok se ochladí na lázni s ledovou vodou na 0°C a při této teplotě se pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného silně zalkalizuje a po205088 tom se extrahuje třikrát vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí jedenkrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, načež se ve formě krystalické báze získá surový trans-3-hydroxy-4-fenylthiopiperidin, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 135 až 136° Celsia.
Neutrální fumarát vyrobený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 171 áž 173 °C.
P ř í k 1 a d 9
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 5,7 g (0,025 mol] trans-3-hydroxy-4- (m-chlorfenoxy jpiperidinu a 100 ml ethylesteru mravenčí kyseliny získá trans-3-hydroxy-4- (m-chlorfenoxy j -1-formylpiperidin, a redukcí tohoto produktu (0,025 mol) působením 3 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se získá trans-3-hydroxy-4-(m-chlorf enoxy j-l-methylpiperidin ve formě světle žlutého oleje a z této sloučeniny se působením etherického chlorovodíku vyrobí hydrochlorid.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
a) Analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) se z 15,0 g (0,064 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu a
16,5 g (0,12 mol) m-chlorfenolu získá olejovitý surový produkt, který se rozpustí v benzenu, filtruje se přes silikagel a po odpaření rozpouštědla se získá trans-3-hydr oxy-4- (m-chlorfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidin. Analogickým postupem jako je popsán v příkladu ldj se hydrogenací 0,39 mol této sloučeniny získá krystalický trans-3-hydroxy-4- (m-chlorfenoxy) piperidin o teplotě tání 109 až 111 °C. Kyselý fumarát vyrobený z této sloučeniny působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a acetonu. Teplota tání 138 až 140 °C.
Příklad 10
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se za použití 6,2 g (0,025 mol) trans-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy jpiperidinu a 100 ml ethylesteru kyseliny mravenčí získá trans-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy) -1-formylpiperidin, a redukcí tohoto produktu (0,025 mol) působením 3 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se získá trans-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-l-methylpiperidin ve formě světle žlutého oleje a z něho se působením etherického chlorovodíku získá hydrochlorid.
Výchozí látka se vyrobí dále popsaným způsobem:
a) Analogickým postupem jako je popsán v příkladu lcj se z 23,3 g (0,1 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu a 28,9 g (0,195 molj 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftolu získá trans-3-hydroxy-4-( 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy j -1-benzyloxykarbonylpiperidin jakožto olejovitý produkt. Analogickým postupem jako je popsán v příkladu ld) prováděnou hydrogenací 26,6 g (0,07 mol) tohoto produktu se získá trans-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxyjpiperidin, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 168 až 169 °C. Reakcí tohoto produktu s kyselinou fumarovou se získá neutrální fumarát krystalující ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 208 až 210 °C.
Příklad 11
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se získá za použití 6,33 g (0,025 molj trans-3-hydr oxy-4- (3,4-dimethoxyf enoxy) piperidinu a 100 ml ethylesteru kyseliny mravenčí tr ans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyf enoxy )-l-formylpiperidin, a redukcí tohoto produktu (0,025 molj působením 3 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se získá trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyfenoxy) -1-methylpiperidin ve formě světle žlutého oleje a z něho se působením etherického chlorovodíku získá odpovídající hydrochlorid.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
a) Analogickým postupem jako je popsán v příkladu lcj se z 9,3 g (0,04 mol) 3,4-epoxy-l-benzyíoxykarbonylpiperidinu a
12,3 g (0,03 mol) 3,4-dimethoxyfenolu získá olejovitý surový produkt, který se rozpustí v malém množství benzenu a tento roztok se čistí přes sloupec silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla, načež se získá čistý trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethoxyfenoxy j -1-benzyloxykarbonylpiperidin. Analogicky jako v příkladu ld) s 0,014 mol této sloučeniny prováděnou hydrogenací se získá trans-3-hy droxy-4- {3,4-dimethoxyfenoxy) piperidin. Neutrální fumarát připravený z této sloučeniny působením kyseliny fumarové krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 173 až 175 °C.
Claims (5)
- PREDMET1. Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthio-perhydroazaheterocyklů ο- ν němžRi znamená vodík nebo alkylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,R2 znamená primární alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,Y znamená kyslík nebo síru, ni a n2 mají vždy hodnotu 1 až 3, přičemž součet ni + n2 je nejvýše 4, a Ar znamená popřípadě alkylem nebo alkoxylem vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až 35 nebo/a trifluormethylovou skupinou, nebo methylendioxyskupinou substituovaný fenylový zbytek nebo naftylový nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II o-r4 (ll) v němžRžc znamená vodík, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 3 atomy uhlíku, 3Ri, Ar, Y, ni, Π2 jakož i ni + 112 mají význam uvedený pod vzorcem I, redukuje karbonylová skupina popřípadě alkoxykarbomylová skupina, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na optické antipody, nebio/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorceYNALEZUII, v němž R2C znamená vodík nebo alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 3 atomy uhlíku a Ri, Ar, Y, ni, Π2, jakož i ni + 4- n2 mají význam uvedený v bodě 1, redukuje karbonylová skupina, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž Ri, R2C, Y, ni, nz, jakož i ni + m mají význam uvedený v bodě 1 a Ar znamená, popřípadě nejvýše dvakrát alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo halogenem s atomovým číslem až 35 substituovaný fenylový zbytek, nebo naftylový zbytek nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek, redukuje karbonylová, popřípadě alkoxykarbonylová skupina, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na Sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R2C znamená vodík nebo alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 3 atomy uhlíku a Ar znamená popřípadě nejvýše dvakrát alkylem nebo alkoxylem vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo halogenem s atomovým číslem až 35 substituovaný fenylový zbytek, nebo naftylový zbytek nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek, a Ri, Y, ni, n2, jakož i ni + 112 mají význam uvedený v bodě 1, redukuje karbonylová skupina, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž Ri znamená vodík, R2C znamená vodík nebo alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, Ar znamená 2,3-dimethylfenylovou skupinu nebo 3,4-dimethylfenylovou skupinu, Y znamená kyslík, ni znamená 1 a liz znamená 2, redukuje karbonylová, popřípadě alkoxykarbonylová skupina, načež se popřípadě získaná volná sloúčenina převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS786732A CS205086B2 (cs) | 1976-09-01 | 1978-10-16 | Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU75701 | 1976-09-01 | ||
| CS775690A CS205084B2 (en) | 1976-09-01 | 1977-08-31 | Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles |
| CS786732A CS205086B2 (cs) | 1976-09-01 | 1978-10-16 | Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS205086B2 true CS205086B2 (cs) | 1981-04-30 |
Family
ID=25746229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS786732A CS205086B2 (cs) | 1976-09-01 | 1978-10-16 | Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS205086B2 (cs) |
-
1978
- 1978-10-16 CS CS786732A patent/CS205086B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0812827B1 (en) | Piperidine derivative as intermediates for the preparation of paroxetine and process for their preparation | |
| AP708A (en) | Processes and intermediates for preparing 1-Benzyl-4-((5,6-Dimethoxy-1-Incanon)-2-Y1) Methylpiperidine. | |
| CS205087B2 (en) | Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles | |
| EP0629190A1 (en) | Compounds as calcium channel antagonists | |
| AU693336B2 (en) | Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process | |
| US5936091A (en) | Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers | |
| US7459560B2 (en) | Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers | |
| US5965734A (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
| HU181742B (en) | Process for producing new azetidinone derivatives | |
| CS205086B2 (cs) | Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů | |
| SK15572000A3 (sk) | Spôsob prípravy enantiomérne čistého n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2- -((3s)-s-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu | |
| NO309475B1 (no) | Tiazolidinonforbindelser og terapeutisk eller forhindrende middel mot angina pectoris omfattende forbindelsene som aktiv bestanddel | |
| US4833169A (en) | Hydropyridine derivatives | |
| WO2001029032A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine | |
| NO174669B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer | |
| WO2001029031A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine | |
| EP1347960A1 (en) | Process for preparing ( ) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1 | |
| JPH0517443A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| CS249503B2 (en) | Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production | |
| HUT68070A (en) | Process for preparing substituted pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS638373A (ja) | 水素化１−フェノキシアルキルピリジン−３−カルボン酸化合物 | |
| NO157975B (no) | Analogifremgangsm te til fremstilling av nye terapeutisk aktive propylaminderivater. | |
| CS205088B2 (cs) | Způsob výroby oxoderlvátů aryloxyperhydroazaheterocyklů | |
| HK1071895B (en) | Processes for resolving piperidyl acetamide stereoisomers |