NO157975B - Analogifremgangsm te til fremstilling av nye terapeutisk aktive propylaminderivater. - Google Patents

Description

Den franske patentansøkning 2 148 001 £oq også de i

det vesentlige ekvivalente kanadiske, belgiske og britiske beskrivelser (975 375, 786 450 henhv. 1 343 527]/ vedrører slike forbindelser som er betegnet som bestemte 2-(aryl, aralkinyl eller aralkyl)-3-(aryl eller alk)-oksypropylaminer. Disse forbindelser har en virkning på det kardiovaskulære system. I eksempel 60 er det blitt vist en forbindelse hvis struktur tilsvarer den til 2-benzyl-3-fenoksy-N,N-dietyl-propylamin. Ved gjentagelsen av fremgangsmåten fra eksempel 60 i den franske patentsøknad 2 148 001 hadde man nå funnet at produktet ifølge eksempel 60 egentlig i det vesentlige består av en forbindelse som ikke har den tilskrevne struk-

tur. Istedenfor den antatte struktur har denne forbindelse strukturen til 3-fenoksymetyl-3-fenyl-N,N-dietyl-propyl-aminer.

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive nye forbindelser med den generelle formel I

hvori hvert av symbolene R^ og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, eller og R2 står sammen med nitrogenatomet for piperidino, R^ betyr hydrogen eller halogen, Ar står for eventuelt med en eller to substituenter av gruppen lavere-

alkyl, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylalkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, halogen, trifluormetyl, eller med en laverealkylendioksy substituert fenyl, X betyr et oksygenatom eller svovelatom,

deres syreaddisjonssalter, spesielt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter, og deres kvaternære salter av N-laverealkyl eller N-benzyl.

I særdeleshet vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel I, hvori hvert av symbolene R^ og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, eller R^ og R2 står tilsammen med nitrogenatomet for piperidino, R^ betyr hydrogen, halogen, Ar står for eventuelt med en eller to substituenter av gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, halogen og trifluormetyl, eller med en laverealkylendioksy substituert fenyl, X betyr et svovelatom eller et oksygenatom, deres syreaddisjonssalter, spesielt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter, og deres N-laverealkyl- eller N-benzyl-kvaternære salter.

Foretrukket er forbindelser med den generelle formel I, hvori R^ og R2 betyr uavhengig fra hverandre hydrogen eller laverealkyl, eller R^ og R2 står tilsammen med nitrogenatomet for piperidino ; R^, Ar og X har de ovenfor angitte betydninger, og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter, med unntak av forbindelsen med formel I, hvori hvert av symbolene R^ og R2 betyr etyl, R^ står for hydrogen, Ar betyr fenyl, X står for et oksygenatom og n betyr 3, og deres salter.

Som illustrasjon av de ovenfor nevnte foretrukne forbindelser er å nevne slike med den generelle formel I, hvori og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl eller etyl, R^ står for hydrogen eller klor, Ar betyr eventuelt med en eller to substituenter av gruppen metyl, metoksy, allyloksy, metyltio, metylsulfinyl, klor, brom eller trifluormetyl eller med en metylendioksy substituert fenyl,

X står for 0 eller S, og deres syreaddisjonssalt, spesielt terapeutisk anvendbare salter, med unntak av forbindelsen med formel I, hvori hvert av symbolene R^ og R2 betyr etyl, R^ står for hydrogen, Ar betyr fenyl, X står for et oksygenatom og n betyr 3, og deres salter.

Meget foretrukket er forbindelser med formel I,

hvori R-^ og R2 uavhengig fra hverandre betyr hydrogen eller laverealkyl, eller R^ og R2 betyr tilsammen med nitrogenatomet piperidino, R^ betyr hydrogen eller halogen eller trifluormetyl, X betyr oksygen, svovel eller N-laverealkyl, Ar står

for en fenylrest, som er substituert med en eller to substituenter fra gruppert laverealkyl, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, halogen og trifluormetyl, eller substituert med en laverealkylendioksy, og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Særskilt viktig er forbindelser med formel IB

hvori og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ står for hydrogen eller halogen, Ar betyr fenyl som er substituert med en eller to, like eller ulike substituenter fra gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, halogen eller trifluormetyl; og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.

Meget foretrukket er forbindelser med formel IB, hvori R.j betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; R2 står for alkyl med 1-4 karbonatomer; R^ betyr hydrogen eller klor; Ar står for fenyl, hvilket er monosubstituert med alkyl, alkoksy eller alkylmerkapto med hver 1-4 karbonatomer, klor eller trifluormetyl, og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.

Ytterligere foretrukne forbindelser er slike med formel IB, hvori R1 er hydrogen, R2 betyr alkyl med 1-4 karbonatomer; R^ står for hydrogen eller klor; Ar betyr fenyl som er monosubstituert med alkyl, alkoksy eller alkylmerkapto med hver 1-4 karbonatomer, klor eller trifluormetyl, og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.

I alle nevnte forbindelser med formel IB betyr Ar fortrinnsvis fenyl, som er di- eller monosubstituert i 3-og/eller 4-stilling i fenylringen med de ovenfor nevnte substituenter.

Som eksempler for de ovenfor nevnte foretrukne forbindelser skal nevnes slike med formel IB, i hvilke R., betyr hydrogen eller metyl; R2 står for metyl; R3 betyr hydrogen eller klor i 3- eller 4-stilling; Ar står for fenyl, som er monosubstituert. med metoksy, metyl, metyltio, klor eller trifluormetyl, og deres syreaddisjonssalter, spesielt terapeutisk anvendbare salter. Foretrukket er videre av disse forbindelser slike: hvori Ar betyr fenyl, som er substituert i 3- eller 4-stilling, fortrinnsvis i 4-stilling, med metoksy, metyltio eller trifluormetyl, og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.

En særskilt verdifull gruppe av forbindelser er slike med formel I, hvori R^ er hydrogen eller metyl, R2 står for metyl; R3 betyr hydrogen, X betyr oksygen og Ar står for usubstituert fenyl, og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.

De her anvendte generelle definisjoner har i rammen

av foreliggende oppfinnelse den følgende betydning.

Uttrykket "lavere" defineres i de ovenfor eller etter-følgende nevnte organiske rester eller forbindelser slike med høyst 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer.

En laverealkylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr f.eks. etyl, propyl, butyl eller fortrinnsvis metyl.

)

Laverealkoksy er fortrinnsvis etoksy, propoksy, iso-propoksy eller spesielt metoksy.

Laverealkyltio er fortrinnsvis etyltio, propyltio eller fortrinnsvis metyltio. 5 Laverealkylsulfinyl er spesielt etylsulfinyl, propyl-sulfinyl eller fortrinnsvis metylsulfinyl.

Laverealkylsulfonyl er fortrinnsvis etylsulfonyl, propylsulfonyl eller spesielt metylsulfonyl.

En lavere alkenylgruppe som slik eller som eksempelvis nærværende i alkenyloksy, betyr rettkjedet eller for-grenet alkenyl, fortrinnsvis med inntil 7 karbonatomer, spesielt til og med 4 karbonatomer, f.eks. 2-propenyl (allyl), 2-butenyl, 2-metyl-2-propenyl eller 2-metyl-2-butenyl.

Halogen er fortrinnsvis klor, men kan likeledes være brom, jod eller fluor.

De nevnte forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter som fortrinnsvis er slike av terapeutisk anvendbare uorganiske eller organiske syrer, som eksempelvis av sterke mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre; svovel-, fosfor-, salpeter-eller perklorsyre; alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, glukon-, sitron-, malein-, fumar-, pyrodrue-, fenyleddik-, benzo-, 4-aminobenzo-, antra-nil-, 4-hydroksybenzo-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, pamoe-, nikotin-; metansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, benzensulfon-, p-toluolsulfon-, naftalinsulfon-, sulfanil-, cykloheksylsulfaminsyre; eller av askorbinsyre.

Syreaddisjonssalter, f.eks. slike av andre sterke uorganiske eller organiske syrer, f.eks. perklorsyre eller pikrinsyre, kan også anvendes ved isoleringen, rensningen og karakteriseringen av forbindelsene med formel I.

Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. spesielt regulerende virkninger på sentralnervesyste-met, spesifikt slike effekter som henviser til antidepressive virkninger. Disse kommer bl.a. til syne ved selekvit hemning av serotonin-opptaket av hjernenervecellene. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer også det neuronale opptak av norepinefrin (NE).

De ovenfor nevnte egenskaper kan påvises ved in vitro eller in vivo dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, som mus, rotter, marsvin, kaniner eller aper som testobjekter. De nevnte forbindelser kan administreres disse enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. med gelatin-kapsler ener i form av stivelse inneholdende suspensjoner eller vandige opp-løsninger henhv. suspensjoner. Den anvendte dose kan ligge i et område fra ca. mellom 0,1 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis ca. 1 og 50 mg/kg/dag, spesielt ca. 5 og 30 mg/kg/dag.

Hemmingen av serotonin (5-HT)-opptak som henviser på den potensielle antidepressive virkning, bestemmes in vitro, på synaptosomer til middelhjernen av rotten som følgende: Det blir preparert synaptosomer av middelhjerne-seksjonen av rotten og man bestemmer <3>H-5-HT-opptaket ifølge Baumann og Maitre, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 300, 31 , (1977). Konsentrasjonen av 5-HT i inkubasjonsmediet er 2,5 x 10~<9>M og inkubasjonen varer 10 minutter. Det blir bestemt en konsentrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som hemmer serotonin-opptaket på 50%, dvs. IC^-verdien.

Som eksempler på forbihdelséne i fremstilt ifølge oppfinnelsen skal nevnes N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-metyltiofenoksy)-pro-pylamin-oksalatet , N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)-propylamin-oksalatet og N-metyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)-propylamin-oksalatet, som hemmer opptaket av <3>H-5-HT i synaptosomet til middelhjernen til rotten med IC5Q-verdier på ca. 3 x 10<-8>M, 1,5 x 10<_8>M henhv. 1 x 10~<8>M.

Hemmingen av norepinefrinet (NE)-opptaket blir bestemt in vitro på synaptosomer til middelhjernen til rotten som følgende:

Det preparerer synaptosomer av middelhjerne-sonen

hos rotter og man måler 3H-NE-opptak ifølge Baumann og Maitre, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 300, 31 (1977). Konsentrasjonen av NE i inkubasjonsmediumet er 1 x 10 — 8M og inkubasjonen varer 20 minutter. Det blir bestemt en konsentrasjon av en ny forbindelse som hemmer norepinefrin-opptaket på 50%, dvs. iCg-Q^vérdiehy

Som eksempler på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen skal nevnes N,N-dimetyl-2-benzy1-3-(4-metyltio-fenoksy)-propylamin-oksalatet, N,N-dimetyl-2-benzyl-3(4-trifluormetyl-fenoksy)-propylamin-oksalatet og N-metyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)-propylamin-oksalat, som hemmer opptaket av <3>H-NE i synaptosomet til middelhjernen til rotten med IC50-verdier på ca. 5 x 10~<7>M, 3 x 10<-6>M henhv. 2 x 10~<6>M.

Hemmingen av serotonin (5 HT)-opptaket blir også bestemt hos rotter, som man har forbehandlet med forbindelser ifølge foreliggende patentansøkning.

Som eksempler på forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen skal nevnes N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-metyltio-fenoksy)-propylamin-oksalatet og N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)-propylamin-oksalatet, som viser ved en oral dose av 30 mg/kg en 80%-ig henhv. 60% hemming av <3>H-5HT-opptak. N-metyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)-propylamin-oksalatet gir en ca. 50%-ig hemming av <3>H-5HT-opptaket ved en dose av 10 mg/kg p.o.

Hemmingen av serotonin-opptaket eller egenskapen

ved aktivering av serotonin ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen henviser til den antidepressive virkning. Denne blir bestemt på kaniner ved omvendingen av den av reserpin fremkalte ptosis (dvs. kontraksjon av øyelokket).

Man administrerer kaninene ved intravenøs injeksjon

2 mg/kg reserpin 90 minutter før den intravenøse infusjon av en 0,2%-ig virkestoffoppløsning i ørevenene, ifølge metoden av J. Mizoule et al., /J. Pharmacol., 8, 3, 269-285,

(1977)_7. Den fullstendige åpningen av øyelokket blir betrak-tet som kriterium for omvendingen av den av reserpin fremkalte ptosis. Resultatene blir uttrykt ved angivelse av gjennomsnittsdosen av testforbindelsen som fremkaller den fullstendige åpningen av øyelokket av de med reserpin be-handlede kaniner. Son eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen skal nevnes N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-metyltio-fenoksy)-propylamin-oksalatet, N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)-propylamin-oksalatet og N-metyl-2-benzyl-3-(4-trifluormety1-fenoksy)-propylamin-oksalatet, som viser den beskrevne virkning ved en i.v. dose av ca. 7,7, 12,6 henhv. 12,9 mg/kg.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer også serotonin-avsondringen av den fremkalte virkning av 3-hydroksy-4-metyl-a-etylfenetylamin (H 75/12) i rottehjernen. Testen gjennomføres i det vesentlige i henhold til Carlsson, Corrodi, Fuxe og Hoekfelt, Europ. J. Pharmacol. 5, 357 (1969) .

Den for prøvning utvalgte forbindelse administreres oralt 30 minutter før H 75/12 (25 mg/kg s.c.) og dyrene av-kappes hodene 4 timer senere. Hjernene blir straks uttatt, serotonin-innholdet blir bestemt som ovenfor angitt og ED50~ verdien blir beregnet. Virkningen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved hemmingen av effekten av H 75/12, som fremmer serotonin-avsondringen, er et indirekte mål på evnen for hemming av serotonin-opptaket.

Som eksempler på illustrasjonen av den hemmende virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på serotonin-opptaket skal nevnes ED,-Q-verdiene i den ovenfor angitte H 75/12-test for N,N-dimetyl-2-(3-klorbenzyl)-3-(4-metyltio-fenoksy)-propylamin-oksalatet og for N-metyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-f enoksy)-propylamin-oksalatet, som ligger ved ca. 1,4 henhv. 1,8 mg/kg p.o. ED^-verdiene for N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-metyltio-fenoksy)-propylamin-oksalatet og for N,N-dimety1-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)-propylamin-oksalatet er ca. 2,3 henhv. 4,5 mg/kg p.o.

Derfor kan forbindelsene fremstilt'ifølge 'foreliggende oppfinnelse anvendes alene eller i kombinasjon hos pattedyr ved behandlingen av psykotropiske sykdommer, spesielt depresjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av andre forstyrrelser i det sentrale nervesystem, hvilke fremmer reguleringen av hjerneserotonin, f.eks. minimale funksjonsforstyrrelser av hjernen, umåtelig apetitt, angst, schizofreni og dementia. De nye forbindelser kan også anvendes som analgetisk og for fremstilling av andre verdifulle produkter, spesielt av farmakologisk virksomme preparater.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ifølge

i og for seg kjente metoder, idet

a) en forbindelse med formel II

eller et syreaddisjonssalt herav, kondenseres med en forbindelse med formel III

hvori R^, , R-^ og Ar har ovennevnte betydning, et av symbolene W og Y betyr gruppen -XH, hvori X har ovennevnte betydning, og den andre betyr gruppen XH i reaksjonsdyktig forestret form,, fortrinnsvis som et N,N'-disubstituert isourinstoff- eller isotiourinstoff-derivat, eller

b) et amin med formel IV

eller et syreaddisjonssalt herav, kondenseres under redu-serende betingelser med en forbindelse med formel V

hvor Ar, X og R^ har ovennevnte betydninger, eller

c) en forbindelse med formel XII

hvori R1, R3, Ar og X har ovennevnte betydning, reduseres eller

d) i en forbindelse med formel VI

hvori R2, R^, x og Ar har ovennevnte betydning, og R betyr

en aminobeskyttelsesgruppe, avspaltes gruppen R , og det dannes en forbindelse med formel I, hvori R1 betyr hydrogen, og de dannede forbindelser med formel I isoleres, og/eller hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I

til en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse til et salt eller et dannet salt til den frie forbindelse eller til et annet salt.

Kondensasjonen ifølge fremgangsmåten a) gjennomføres som nedenfor beskrevet. Gruppen XH er en hydroksy- eller merkapto-(tiol)-gruppe. Metallsalt-formen av en slik gruppe er fortrinnsvis avledet av et alkalimetall (f.eks. kalium, litium eller spesielt natrium) eller, ved markaptogruppen, også avledet av en- eller toverdig kobber.

Kondensasjonen ifølge fremgangsmåten a) blir fortrinnsvis gjennomført under anvendelse av en reaksjonsdyktig funksjonell omdannet hydroksygruppe eller tiolgruppe, hvilke er avledet fra karbodiimid. Denne gruppen kan være et 0-(eller S)-derivat av et N,N<1->disubstituert isourinstoff (eller isotiourinstoff) med den karakteristiske formel hvori X har den ovenfor angitte betydning og a og b betyr eventuelt substituerte hydrokarbonrester, f.eks. spesielt cykloheksyl. Fortrinnsvis fremstilles den reaksjonsdyktige ester av denne type in situ og omsettes. Det oppvarmes f.eks. en blanding av en reagens som skal forestres, spesielt et N,N'-disubstituert derivat av karbodiimid, f.eks. fortrinnsvis N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og utgangsstoffene II og III, hvori W og Y er i form av en fri hydroksy- henhv. tiolgruppe. I andre tilfeller kan et av utgangsstoffene, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 50° og 200°C, omsettes med det N,N'-substituerte karbodiimid, fortrinnsvis i nærvær av kobber-I-klorid, og isourinstoff- eller isourinstoff-derivatet fremstilles. Deretter tilsettes det andre utgangsstoff og oppvarmes videre til fremstilling av produktblan-dingen.

Kondensasjonen i henhold til fremgangsmåten a) kan også gjennomføres ifølge en ytterligere kjent metode. En reaksjonsdyktig forestret form av en gruppe XH er fortrinnsvis en slik hvori hydroksy-henhv. tiolgruppen er forestret med en sterk organisk syre, f.eks. en alifatisk eller aro-matisk sulfonsyre (f.eks. en laverealkansulfonsyre, spesielt metansulfon-,. trifluormetansulfon- og etansulfonsyre, eller med en arylsulfonsyre, spesielt benzensulfon-, p-toluolsulfon-, p-brombenzensulfon- og p-nitrobenzensulfonsyre) eller med en sterk uorganisk syre, f.eks. spesielt svovelsyre eller en halogenhydrogensyre, f.eks. bromhydrogen-, jodhydrogen-eller fortrinnsvis klorhydrogensyre, eller dersom den er bundet til en Ar-rest, spesielt med fluorhydrogensyre. Betyr symbolet W eller Y en med en halogenhydrogensyre forestret gruppe XH, så står den i virkeligheten for det tilsvarende halogenatom, nemlig for et bromatom, jodatom eller fortrinnsvis kloratom, i forbindelse med en rest Ar, for et fluoratom.

Betyr i et utgangsstoff ArY symbolet Y et halogenatom, spesielt fluor, så er det gunstig når i orto- eller parastilling står en aktiverende gruppe, f.eks. trifluormetyl, alkylsulfonyl eller alkylsulfinyl. Et særskilt gunstig utgangsstoff er p-fluor-benzotrifluorid (p-trifluormetyl-fluor-benzen). Dersom kondensasjonen ifølge fremgangsmåten a) gjennomføres som ovenfor beskrevet, så arbeider man ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet av reaksjonsblandingen, fortrinnsvis mellom værelsestemperatur og 100°C. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen i nærvær av et ovenfor reagensene inert oppløsningsmiddel, f.eks. i en acyklisk eller cyklisk eter (som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran) , og spesielt i nærvær av et tert..-amid (hvilket har en lav molekylvekt), f.eks. N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, N-etylpiperidon og heksametylfosforsyre-triamid. Dersom en sterk syre frigjøres ved kondensasjonen, så blir den fortrinnsvis bundet ved tilsetning av et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, eller spesielt en meget sterk base, f.eks. et alkalimetall-hydrid (f.eks. natrium- eller kaliumhydrid), eller -alkoksyd (f.eks. natriummetoksyd eller -etoksyd, kalium-tert.-but-oksyd) eller -amid (f.eks. litium-diisopropylamid). Utgående fra en forbindelse med formel II, hvori W betyr halogen (fortrinnsvis klor), er det fordelaktig å omdanne den tilsvarende reaksjonsdeltager med formel III, i dette tilfelle fenolet, først, i det tilsvarende fenoksyd, spesielt alkali-metallfenoksyd (f.eks. natriumfenoksyd). Man arbeider herved med en ekvivalent mengde av natriumhydrid i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. i et av de ovenfor nevnte, og gjennomfører kondensasjonen med dette salt. Ved kondensasjonen av utgangsstoffet med formlene II og III, i hvilke den reaksjonsdyktige forestrede. hydroksygruppe blir dannet in situ ved innvirkning av et N,N<1->disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, arbeider man under i og for seg kjente betingelser.

Utgangsstoffene med formel III er generelt kjente, eller dersom de er nye, kan de lett fremstilles i henhold til de for de kjente forbindelser beskrevne metoder.

Utgangsstoffene med formel II er generelt nye. De kan fremstilles ifølge konvensjonelle i og for seg kjente organiske synteser. Således kan man f.eks. kondensere en a-benzyl-akrylsyre-laverealkylester med formelen VIII

hvori R^ har den ovenfor angitte betydning og R er laverealkyl /for fremstillingen se R.B. Miller og B.F. Smith, Synth. Commun. 3_, 359 (1973)_7, med et ovenfor definert sekun-dært amin med formel IV. Man arbeider i en laverealkanol under betingelsene ved Michael-addisjon, og den dannede a-benzyl-B-amino-propionsyre-laverealkylester med formelen

hvori R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning og R er laverealkyl, reduserer man med et komplekst hydrid, fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid eller et ekvivalent karbonyl-reduksjonsmiddel, til den tilsvarende alkohol, nemlig til en forbindelse med formel II, hvori W betyr hydroksy. Dersom ønsket kan denne hydroksygruppe omdannes med konvensjonelle midler i en reaksjonsdyktig forestret form. Man an-

vender f.eks. for fremstillingen av det foretrukne klorid (W = Cl) omsetningen med tionylklorid, fosfortriklorid, fosforoksyklorid eller et lignende reagens.

Mellomproduktene med formelen IX kan også dannes ved

a) overføring av f.eks. en laverealkylester av B-(NR^R2)-substituert propionsyre i et a-metallisert derivat, f.eks. i

det ct-litio-derivat med litium-diisopropylamid og ,b) etter-følgende omsetning av det dannede a-metalliserte derivat med en forbindelse med formelen IXA

hvori R3 nar den ovenfor angitte betydning og P betyr en ovenfor definert reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt halogen, f.eks. klor. Man arbeider i et egnet opp-løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av et annet solvatiseringsmiddel, f.eks. heksametylfosfor-amid.

Fremgangsmåten b) gjennomføres ifølge i og for seg kjente metoder, som betegnes som alkylering av aminer. I utgangsstoffene med formelen V kan gruppen Z (utbyttbar med amino) bety spesielt et hydrogenatom tilsammen med en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller bety oksogruppen. I førstnevnte tilfelle skjer amin-alkyleringen under de generelle betingelser ved substitutiv alkylering av aminer, mens i det andre tilfelle anvendes betingelsene ved reduktiv alkylering av aminer.

Kondensasjonen ifølge fremgangsmåten b)

foretas under betingelsene ved den reduktive alkylering av aminer på i og for seg kjent og anvendt måte. Det anvendes en forbindelse med formelen V, hvori Z betyr oksogruppen og X, Ar, R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, som alky-leringsmiddel. Dette blir omsatt med det som. utgangsstoff

anvendte amin IV, og i samme eller etterfølgende reaksjons-trinn omsatt med et reduksjonsmiddel. Blant reduksjons-midlene som anvendes samtidig med alkyleringsmiddelet, skal nevnes de komplekse metallhydrider, som natriumcyanborhydrid. Slike reduksjonsmidler som hovedsakelig anvendes i et separat etterfølgende trinn, skal nevnes diboranet og komplekse metallhydrider, som natriumborhydrid og natriumcyanborhydrid, som fortrinnsvis anvendes i den primære reaksjonsblanding, uten isolering av mellomproduktet. I dette tilfelle foretas alkyleringen fortrinnsvis i et ovenfor reduksjonsmiddelet inert oppløsningsmiddel. Slike er alifatiske eller cykliske etere (f.eks. dietylester, diisopropyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran) eller en alifatisk alkohol (f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol, glykol, glykolmonometyleter eller dietylenglykol), hvilke fortrinnsvis anvendes ved ca. 0°-80°C. De er dog det viktigste reduksjonsmiddel som kan anvendes såvel simultant som også etter-følgende, hydrogenet, spesielt katalytisk aktivert hydrogen. Katalysatorene er de konvensjonelt anvendte hydreringskatalysatorer, fortrinnsvis slike fra gruppen av edelmetaller (f.eks. palladium, platin og rhodium), på et bærermateriale (f.eks. gass-sot, kalsiumkarbonat, aluminiumoksyd eller bariumsulfat), i en fin dispergert suspensjon uten bærermateriale, eller i form av komplekser, i en homogen fase. Også fint dispergerte overgangsmetaller, f.eks. Raney-nikkel, er meget egnede katalysatorer for den reduktive alkylering. De spesifikke reaksjonsbetingelser er i høy grad avhengig av den aktuelle hydreringskatalysator og av dens spesifikke aktivitet. De adskiller seg ikke fra slike som er kjent for hydreringen. Temperaturområdet mellom værelsestemperatur og 150°C og et hydrogentrykk mellom atmosfærisk og ca. 300 atmosfærer kan anvendes ifølge de vanlige standard-metoder. Foruten de ovenfor i forbindelse med hydridreduksjonen nevnte inerte oppløsningsmidler kan også anvendes lavere molekylære amider, spesielt tertiære amider (f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, N-etylpiperidon og heksametylfosforsyre-triamid) samt formamid og acetamid, som egnet oppløsningsmiddel. Spesielle forberedelser skal treffes ved utgangsstoffer med formel V, hvori X betyr svovel. Da de fleste hydreringskatalysatorer inaktiveres av svovelforbind-elser, skal foretrekkes andre reduksjonsmidler (f.eks. de ovenfor nevnte komplekse metallhydrider, spesielt natriumcyanborhydrid) i dette tilfelle.

De som utgangsstoffer anvendte aminer med formelen IV er kjente forbindelser. De nye utgangsstoffer med formelen V kan fås i henhold til konvensjonelle syntetiske metoder. F.eks. utgående fra en forbindelse med formelen X

hvori R-j, X og Ar har de ovenfor nevnte betydninger, og R betyr hydrogen eller laverealkyl, får man forbindelser med formel V.

Mellomprodukter med formelen X kan mer fordelaktig fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formelen VIII med en forbindelse med formelen Ar-XH, hvori X står for 0, S eller N-laverealkyl, eller deres alkalimetallsalter, under de generelle betingelser ved Michael.addisjonen.

Fremgangsmåte c) kan også gjennomføres på i og for seg kjent måte, under konvensjonelle betingelser. Dobbelt-bindingen i utgangsstoffene ved fremgangsmåten c) kan enten være mellom nitrogenatomet og et naboplassert karbonatom eller mellom to karbonatomer. Således kan en karbonbinding være mellom nitrogenatomet og hvilket som helst av de naboplasserte karbonatomer, mens en ytterligere karbon-karbon-dobbeltbinding kan befinne seg på det sentrale karbonatom. Det kan også anvendes slike utgangsstoffer i hvilke kun en karbon-karbon-dobbeltbinding er tilstede. I disse er dobbelt-bindingen mellom det sentrale karbonatom og hvilket som helst av de naboplasserte karbonatomer. Utgangsstoffene til fremgangsmåten 5) kan angis med formelen Xlla hvori R1 , R3, Ar og X har de ovenfor angitte betydninger, og de punkterte linjer betyr en eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding, eller med formelen Xllb

hvori Ry n, Ar og X har de ovenfor angitte betydninger, R^ betyr en laverealkylidenrest og de punkterte linjer betyr en eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding, eller med formelen

XIII

hvori R.j , B.^ > R3» Ar °9 x har de ovenfor angitte betydninger og de punkterte linjer betyr en dobbeltbinding.

Fremgangsmåten d) kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, spesielt under betingelsene ved avspaltning av en aminobeskyttelsesgruppe. Egnede beskyttelsesgrupper samt fremgangsmåte til deres innføring og avspaltning er tilstrek-kelig kjent fra litteraturen. Disse er spesielt i detalj blitt utviklet som generelle metoder for syntese av peptider. Det skal henvises f.eks. til Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 4. utgave, vol. 15/1 og II, E. Wunsch (utgiver): Synthese von Peptiden (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).

Egnede amino-beskyttelsesgrupper (RQ) er spesielt slike som kan avspaltes ved reduksjon. Spesielt skal nevnes som slike grupper f.eks. benzyl- eller benzyloksykarbonyl-gruppene som i den aromatiske del kan være substituert med halogen, laverealkoksy, laverealkyl og fortrinnsvis med nitrogrupper. I andre tilfeller er amino-beskyttelsesgruppen isonikotinyloksykarbonyl.

Benzyl-, benzyloksykarbonyl- og isonikotinyloksykarbonyl-aminobeskyttelsesgruppene kan lett avspaltes på vanlig måte ved hydrogenolyse, spesielt over en edelmetall-katalysator. Slike grupper som inneholder isonikotinylrester (f.eks. isonikotinyloksykarbonyl) og spesielt substituerte benzylrester, i første rekke 4-nitrobenzylrester av enhver art, kan fortrinnsvis avspaltes ved reduksjon med zink, vanligvis i nærvær av en syre, fortrinnsvis eddiksyre, og med eller uten tilsetning av et inert oppløsningsmiddel, oftest ved værelsestemperatur.

Anvendelsen av RQ-grupper som er avspaltbare ved acidolyse, er også mulig. Slike er cyan, tert.-butyloksy-karbonyl- og analoge grupper, men også slike av aralkyltypen som benzhydryl, di-(4-metoksy)-benzhydryl og trifenylmetyl (trityl), eller bestemte araloksykarbonylgrupper av typen til 2-(p-bifenylyl)-2-propoksykarbonyl-typen, hvilke er beskrevet i sveitsisk patentskrift 509 266. Avspaltningen av beskyttelsesgruppen ved hydrolyse i surt medium (acidolyse) gjennomføres ved gruppene av tert.-butyl-type med syrer som klorhydrogen-, fluorhydrogen- eller trifluoreddiksyre, og i tilfelle av syre-følsomme beskyttelsesgrupper hovedsakelig med lavere alifatiske karboksylsyrer som maursyre og/eller eddiksyre, i nærvær av vann, og, eventuelt i nærvær av et polyhalogenert laverealkanol eller laverealkanon, f.eks.

1,1,1,3,3,3-heksafluorpropan-2-ol eller heksafluoraceton. På denne måte er det mulig f.eks. å avspalte en N-tritylgruppe

med en organisk syre, f.eks. maursyre, eddiksyre, kloreddik-syre eller trifluoreddiksyre, i vandige oppløsninger eller i absolutt trifluoretanol som oppløsningsmiddel (jfr. BRD off.-skrift DT 2 346 147) eller med vandig eddiksyre.

Videre kan f.eks. tert.-butoksykarbonylgruppen avspaltes med trifluoreddiksyre eller klorhydrogensyre; 2-(p-bifenylyl)-isopropoksykarbonylgruppen kan avspaltes med vandig eddiksyre eller f.eks. med en blanding av eddiksyre-maursyre (82,8%)-vann (7:1:2) eller i henhold til fremgangsmåten ifølge DT 2 346 147. En fordelaktig amino-beskyttelses-gruppe RQ er også etoksykarbonylgruppen, hvilken i 3-stilling bærer en med tre hydrokarbonrester substituert silylgruppe, f.eks. trifenylsilyl, dimetylbutylsilyl eller spesielt tri-metylsilyl. En 3-(trihydrokarbyl-silyl)-etoksykarbonylgruppe av denne type, f.eks. en 3-(tri-iaverealkyl-silyl)-etoksy-karbonylgruppe , f.eks. spesielt 3-(trimetylsilyl)-etoksy-karbonylet danner med aminogruppen som skal beskyttes, en tilsvarende 6-trihydrokarbylsilyl-etoksykarbonylaminogruppe (f.eks. ^<:->trimétylsilyl-etoksykarbonylaminogruppen).

Disse kan fortrinnsvis avspaltes med reagenser som avgir fluoridioner, f.eks. med fluorider av kvaternære organ-

iske baser, f.eks. tetraetylammoniumfluorid. Cyan-

gruppen blir fortrinnsvis avspaltet ved hydrolyse med en sterk mineralsyre, f.eks. konsentrert klorhydrogen-

syre, ifølge Chem. Ber. 68, 2291 (1935).

Utgangsstoffene til fremgangsmåte d), nemlig

de ovenfor definerte forbindelser med formel VI, er nye. De kan fås ifølge en allerede ovenfor beskrevet metode, fortrinnsvis fremgangsmåte a). Den eneste forskjell er at i utgangsstoffene bærer nitrogen-

atomet gruppen -NR-^R,, istedenfor resten R^ bærer aminobeskyttelsesgruppen Ro>

Isoleringen av det ønskede produkt med

formelen I gjennomføres ifølge i og for seg kjente adskillelsesfremgangsmåter, f.eks. ved fraksjonert

destillasjon eller krystallisasjon, tynnsjikt-

kromatografi eller høytrykk-væske-kromatografi.

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen,

hvilke fås ifølge hvilken som helst av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, kan omdannes i en annen ifølge konvensjonelle, den til teknikkens stand tilsvarende metode eller eksempelvis som beskrevet i det følgende.

Forbindelser med formelen I, hvori R1 og/eller R2 betyr hydrogen, kan omdannes i forbindelser med formelen I, hvori R^ og/eller R2 står for laverealkyl, idet de omsettes med en reaksjonsdyktig ester av en laverealkanol, f.eks. med et laverealkylhalogenid. Man isolerer den dannede forbindelse med formel I fortrinnsvis som tilsvarende syreaddisjonssalt. Men man kan også alkylere reduktivt, f.eks. med form-aldehyd og maursyre, hvorved man får forbindelser med formelen I, hvori R^ og/eller R2 betyr metyl.

Forbindelser med formel I, hvori R^ og R2 betyr laverealkyl, fortrinnsvis metyl, kan omdannes i forbindelser med formel I, hvori R^ eller R2 står for hydrogen, ved katalytisk luft-oksydasjon, f.eks. med palladium-på-kull, under anvendelse av en alkohol som oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, fortrinnsvis ved værelsestemperatur. Men man kan også omsette med halogenmaursyre-laverealkylester, f.eks. klor-maursyre-etylester. Det fås N-acylderivater, hvilke kan hydrolyseres til de nevnte usubstituerte forbindelser, slike med R1 eller R2 = H, f.eks. med en base, som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. med en natriumhydroksydoppløsning i vandig alkohol.

Forbindelser med formelen I, hvori R^ og/eller R2 betyr metyl, kan av de tilsvarende forbindelser, i hvilke R^ og/eller R2 står for hydrogen, ved omsetning med halogenmaursyre-laverealky lestere eller -fenyllaverealkylestere, f.eks. halogenmaursyre-etylester, omdannes i forbindelser med formelen I, hvori eller R2 er alkoksykarbonyl eller fenyl-alkoksykarbonyl. Etter reduksjon av dette acylderivat med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, natrium-tri-tert.-butoksy-aluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, får man forbindelsene, hvori R1 og/eller R2 betyr metyl.

Umettede forbindelser, f.eks. slike hvilke inneholder en alkenyl- eller alkinylrest, kan omdannes med katalytisk aktivert hydrogen i forbindelsene med formel I eller mellomprodukter, hvilke har den tilsvarende alkylrest.

I alle ovenfor angitte reaksjoner kan det være fordelaktig å beskytte de potensielle reaksjonsdyktige, f.eks. amino-, karboksy- eller andre forstyrrende substituenter, ifølge de i og for seg kjente beskyttelsesmetoder. Det blir arbeidet f.eks. som nedenfor illustrert, for å unngå de forstyrrende reaksjoner. Man beskytter slike substituenter før den ønskede reaksjon og, dersom ønsket, avspalter senere beskyttelsesgruppene, hvorved man får de ønskede forbindelser, f.eks. slike med formel I eller mellomprodukter. Således kan f.eks. en fri basisk aminogruppe, gruppen -NR^R2, som minst inneholder et hydrogenatom på nitrogenatomet, beskyttes i form av lett spaltbare amider, f.eks. som acylderivat som benzyloksykarbonyl(karbobenzyloksy-)-eller som tert.-butyloksykarbonyl-derivat eller med andre lett avspaltbare N-beskyttelsesgrupper som ovenfor beskrevet.

På analog måte kan en karboksygruppe beskyttes i form av en lett spaltbar ester, f.eks. benzylester, butyl-ester, eller en annen vanlig anvendt ester. I en dannet beskyttet forbindelse med formel I eller i et mellomprodukt, hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan de beskyttede funksjonelle grupper, f.eks. amino- eller karboksygrupper, frigjøres ifølge i og for seg kjente metoder, f.eks. solvolyse, spesielt hydrolyse med en syre eller ved reduksjon, spesielt hydrogenolyse.

De ovennevnte reaksjoner gjennomføres ifølge i og for seg kjente metoder, i nærvær eller fravær av fortynnings-midler, fortrinnsvis slike, hvilke er inerte overfor reagensene og oppløser disse, i nærvær eller fravær av katalysatorer, kondensasjonsmidler eller andre av de ovenfor nevnte midler, og/eller i en inert atmosfære, under kjøling, ved værelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktet av det anvendte oppløsningsmiddel, ved normalt eller forhøyet trykk.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fåes endelig enten i fri eller i form av deres salter.. Hver dannet base kan omdannes i et tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis under anvendelse av en terapeutisk godtagbar syre eller en anionbytter. Dannede salter kan omdannes i de tilsvarende frie baser, f.eks. under anvendelse av en sterkere base, eksempelvis et metall- eller ammoniumhydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbo-nat, eller en kationbytter. Disse eller andre salter, så som pikrater, kan også anvendes for rensing av de dannede baser, idet man overfører basene i salter, avskiller disse og renser, og frigjør av saltene igjen basene. På grunn av det snevre forhold mellom de frie forbindelser og deres salter er å forstå i denne sammenheng med frie forbindelser også alltid eventuelt de tilsvarende salter. Forbindelsene og deres salter kan også fås i form av deres hydrater, eller de kan omfatte andre for krystallisasjon anvendte oppløsningsmidler.

Preparatene omhandler slike til enteral, son oral eller rektal, samt til parenteral administrering på pattedyr innbefattet mennesket.

De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen inneholder minst en forbindelse med formel I, eller et av deres terapeutisk godtagbare salter som virkestoff, eventuelt sammen med ett eller flere terapeutisk godtagbare bærestoffer.

De farmakologiske anvendte forbindelser kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder en virksom mengde av aktivsubstans tilsammen med eller i blanding med bærestoffer, som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder virkestoffet tilsammen med fbr-tynningsmiddel, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, manni-tol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter derav,

som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylen-glykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks.

magnesiumaluminiumsilikat, stivelse-pastaer, gelatiner, tra-gant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, dersom ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt derav, som natrium-alginat, og/eller bruseblandinger eller adsorpsjbnsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske oppløsninger eller suspensjoner og suppositorier er i første rekke fettemulsjo-ner eller -suspensjoner. De farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgerings-midler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller buffer. De foreliggende farma-søytiske preparater, som, dersom ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på

i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blande-, granulerings- eller dragéringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til ca. 75%, spesielt.fra ca. 1% til ca. 50% aktivstoff.

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandling av psykotropiske forstyrrelser, spesielt depresjon. Doseringen av virkestoffet avhenger av arten av det varmblodige vesen, dets kroppsvekt, alder og den individuelle tilstand samt applikasjonsmåte. Enkeltdoser for pattedyr med en vekt av ca. 50-70 kg kan inneholde mellom ca. 10-100 mg av den aktive bestanddel.

De følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturer angis i Celsiusgrader. Når ikke annet er angitt gjennomføres alle fordampnings-operasjoner ved forminsket trykk, fortrinnsvis mellom ca. 15 og 100 mm Hg.

Eksemp_el_1

En blanding av 4,2 g 2-benzyl-3-dimetylaminopropanol, 4,6 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,2 g kobber(I)klorid holdes 40 timer ved 80°C. Deretter tilsetter man 5,0 g 4-trifluor-metylfenol og lar blandingen stå ytterligere 12 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og 100 ml eter tilsettes. Man avfiltrerer de uoppløselige bestanddeler og ekstraherer filtratet med 2-n. saltsyre (3 x 100 ml). De sure ekstrakter forenes og gjøres basisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Den vandige oppløsning ekstraheres tre ganger med hver gang 150 ml eter, de forenede ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får den ønskede eter som gul olje. Denne blir omdannet i oksalatet, idet man oppløser den i eter og tilsetter den beregnede mengde oksalsyredihydrat, oppløst i eter. Ved fil-trering får man N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)propylamin-oksalat. Smeltepunkt 147-149°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av 30,0 g a-benzylakrylsyremetylester, fremstilt i henhold til metoden ifølge R.B. Miller og B.F. Smith /Synth. Commun. 3, 359 (1973)_7, i 50 ml metanol tilsettes til 71,0 g dimetylamin, oppløst i 210 ml metanol, og blandingen omrøres 48 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmiddelet fordampes i vakuum og man får 2-benzyl-3-dimetylaminopropionsyremetylester som gul olje som anvendes videre uten rensing; NMR: 6 7,14 (s, 5H), 3,52 (s, 3H), 2,82 (m, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,63-2,17 (m, øvrige H).

En oppløsning av 60,0 g 2-benzyl-3-dimetylamino-propionsyremetylester i 300 ml eter tildryppes langsomt i en nitrogenatmosfære under omrøring til en suspensjon av 28,0 g litiumaluminiumhydrid i 700 ml eter. Reaksjonsblandingen kokes 4 timer under tilbakeløp og omrøres deretter 18 timer ved værelsestemperatur. Man avkjøler blandingen til 0°C og tilsetter forsiktig, først dråpevis, 30 ml vann og deretter 60 ml 10%-ig vandig natronlut. De faste uorganiske bestanddeler avfiltreres og filtratet tørkes over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmiddelet i vakuum får man 2-benzyl-3-dimetylaminopropanol som olje som anvendes uten ytterligere rensing; NMR (CDC13): 6 7,12 (m, 5H), 5,62 (bred s, 1H), 3,57 (m, 2H).

Eksemp_el_2

En blanding av 5,0 g 2-(3-klorbenzyl)-3-dimetylamino-propanol, 3,3 g 4-metylmerkaptofenol og 4,5 g dicykloheksylkarbodiimid holdes 72 timer ved 180°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur og tilsettes 100 ml eter samt 120 ml 1-n. saltsyre. Den vandige fase avskilles, vaskes ytterligere med 100 ml eter, gjøres deretter basisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakkoppløsning og ekstraheres med 2 x 100 ml eter. De siste eter-ekstrakter forenes, tørkes over kaliumkarbonat og oppløsningsmiddelet fordampes i vakuum. Ved behandling av den dannede olje med oksalsyre, oppløst i eter, får man N,N-dimetyl-2-(3-klorbenzyl)-3-(4-metylmerkaptofenoksy)-propylamin-oksalat, smeltepunkt 122-124°C.

Eksempel_3

På analog måte får man i henhold til de i eksemplene 1 og 2 beskrevne metoder de følgende forbindelser med formel I, som isoleres og karakteriseres i form av deres oksalater (Me = metyl; Ph = fenyl):

De nye utgangsstoffer fremstilles som følger:

a) a-(klorbenzyl)akrylsyreetylester fremstilles som følger: En oppløsning av 26 g kaliumhydroksyd i 375 ml abs. etanol tilsettes i løpet av 30 minutter til en iskold opp-løsning av 112 g 3-klorbenzylmalonsyredietylester i 375 ml abs. etanol. Oppløsningen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur og deretter avtrekkes oppløsningsmiddelet i vakuum. Residuet oppløses i 1200 ml vann og den således dannede opp-løsning kjøles i et isbad. Man tilsetter 29 ml konsentrert saltsyre og ekstraherer oppløsningen med 2 x 350 ml eter. De forenede eterekstrakter vaskes med 250 ml vann, tørkes over magnesiumsulf at. og inndampes i vakuum, hvorved man får 3-klorbenzylmalonsyremonoetylester som olje; NMR (CDCl^): <S 10,13 (s, 1H), 7,2 (m, 4H) , 4,15 (q, 2H), 3,5 (m, 3H), 1,21

(t, 3H).

I en kolbe som blir kjølt med et vannbad, tilsettes dråpevis 27,6 g (39 ml) dietylamin under rystning til 90,0 g 3-klor-benzylmalonsyremonoetylester /Chem. Ber. 92^, 203

(1959)_7. Under opprettholdelse av kjølningen tilsettes 38 ml av en vandig formaldehydoppløsning (37%) likeledes forsiktig under rystning. Man iakttar en gassdannelse og fargen av reaksjonsblandingen blir lys. Elandingen omrøres 65 timer: ved værelsestemperatur, deretter tilsettes 500 ml vann, hvorpå oppløsningen ekstraheres med 2 x 350 ml eter. De forenede eter-ekstrakter vaskes først med 300 ml vann, deretter 2 ganger med hver gang 200 ml 3-n. saltsyre og ytterligere med 300 ml vann. Eteroppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og opp-løsningsmiddelet avtrekkes i vakuum, hvorved man får a-(3-klorbenzyl) akrylsyreetylester som gul olje. NMR (CDCl^): 7,15 (m, 4H), 6,22 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,23 (t, 3H). ot-(4-klorbenzyl)akrylsyreetylester fremstilles ifølge en analog fremgangsmåte, hvorved man utgår fra 4-klorbenzylmalonsyredietylester (J.Med.Chem. V7, 732 (1974); NMR (CDCl3): <5 7,15 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,55 (s, 2H) , 1,20 (t, 3H) . b) De følgende estere fremstilles ifølge den i eksempel 1 beskrevne: metode ved den nedenfor angitte reaksjonsbetingelser: c) De følgende alkoholer fremstilles ifølge den i eksempel 1 beskrevne metode:

Eksemgel_4

En oppløsning av 25,0 g N-karbetoksy-N-metyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetylfenoksy)propylamin og 25,0 g kaliumhydroksyd i 200 ml isopropanol kokes 48 timer under tilbake-løp. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur og oppløsningsmiddelet fordampes i vakuum. Man tilsetter 250 ml vann og ekstraherer blandingen med 2 x 150 ml diklormetan. De forenede diklormetanékstrakter vaskes med 150 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fordampes i vakuum, hvorved man får en olje. Denne blir oppløst i 500 ml eter og man innleder så lenge tørr klorhydrogen inntil intet ytterligere fast stoff mer utfelles. Man avfiltrerer det faste stoff, vasker det med 250 ml eter, tørker det og får N-metyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetylfenoksy)propylamin-hydroklorid. Smeltepunkt 161-162°C, en forbindelse med formel I, i hvilken R1 betyr metyl, R2 og R3 betyr hydrogen og Ar betyr 4-trifluor-metylf enyl. Oksalatet som fremstilles på vanlig måte har et smeltepunkt av 173-175°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En oppløsning av 22,0 g N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetylfenoksy)propylamin og 34,1 g (30,0 ml) klor-maursyreetylester i 2 00 ml tørr toluol koker 72 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur og oppløsningsmiddelet fordampes i vakuum. 200 ml vann tilsettes og blandingen ekstraheres med 2 x 150 ml diklormetan. De forenede diklormetanekstrakter vaskes med 200 ml 2- n. saltsyre og 200 ml vann og tørkes deretter over magnesiumsulf at. Oppløsningsmiddelet fordampes i vakuum og man får N-karbetoksy-N-metyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetylfenoksy)propyl-amin som olje, som videre anvendes uten rensing.

Eksemp_el_5

En oppløsning av 7,0 g N-benzyl-N-metyl-2-benzyl-3-(3-metoksyfenoksy)propylamin i 100 ml etanol hydreres ved værelsestemperatur og ved atmosfærisk trykk inntil opphør av hydrogenopptaket, hvorved som katalysator anvendes 2,0 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator. Katalysatoren avfiltreres og oppløsningsmiddelet fordampes i vakuum, hvorved man får N-metyl-2-benzyl-3-(3-metoksyfenoksy)propylamin som olje som omsettes med oksalsyre, oppløst i eter, til N-metyl-2-benzyl-3- (3-metoksyfenoksy)propylamin-oksalat, smeltepunkt 127-129°C.

Utgangsstoffet har som oksalat som fremstilles ifølge fremgangsmåten i eksempel 2, et smeltepunkt på 79-81°C.

Eksemgel_6

De følgende forbindelser med formel I, i hvilken R^ er hydrogen og X er oksygen, og som isoleres og karakteriseres som oksalater, fremstilles på lignende måte som forbindelsene i eksemplene 4 og 5 analogt de der beskrevne fremgangsmåter (Me = metyl, Ph = fenyl):

Et utgangsstoff for eksempelet 6/1 er N,2-dibenzyl-N-metyl-3-(4-metoksyfenoksy)propylamin-oksalat, smeltepunkt 147-149°C.

Eksemp_el_7

4,2 g av en 50%-ig natriumhydrid-dispersjon i mineral-olje vaskes med 3 ganger med hver gang 100 ml petroleter og tørkes i en tørr nitrogenstrøm. 65 ml dimetylformamid som er tørket med molekylsikt (4Å), tilsettes. Dessuten tilsettes en oppløsning av 14 g 2-benzyl-3-dimetylaminopropanol i 30 ml tørr dimetylformamid under omrøring. Omrøringen fortsettes 10 minutter ved værelsestemperatur og deretter ytterligere 1 time ved 55°C. Deretter tildryppes forsiktig en oppløsning av 12,0 g 4-fluorbenzotrifluorid i 25 ml tørr dimetylformamid, reaksjonsblandingen omrøres 6 timer ved 60°C og deretter ytterligere 18 timer ved værelsestemperatur. Det tilsettes 300 ml vann og oppløsningen ekstraheres med 2 x 200 ml eter. De forenede eterekstrakter ekstraheres med 2 x 150 ml 3-n. saltsyre. De forenede sure ekstrakter vaskes med 200 ml eter og gjøres basisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammoni-akkoppløsning. Den vandige oppløsning ekstraheres med 2 x 250 ml eter, de forenede eterekstrakter vaskes med 100 ml vann og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet fordampes

i vakuum og man får N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)propylamin som er identisk med forbindelsen fra eksempel 1 og som kan omsettes til N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-trifluormetylfenoksy)propylamin-oksalat som beskrevet i eksempel 1.

Eksemp_el_8

En blanding av 2,0 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator og N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(2-metoksyfenoksy)propyl-amin - det anvendes 2 g av oksalatet som smelter ved 76-79°C under spaltning - i 300 ml metanol blir omrørt 18 timer i en åpen kolbe ved værelsestemperatur. Katalysatoren avfiltreres og oppløsningsmiddelet fordampes i vakuum. Den gjenværende olje omsettes med en ekvivalent mengde oksalsyre, oppløst i eter, til N-metyl-2-benzyl-3-(2-metoksyfenoksy)propylamin-oksalat, smeltepunkt 135-139°C.

Eksemp_el_9

En oppløsning av 12,6 g N-metyl-N-acetyl-2-benzyl-3-(4-metyltiofenoksy)propylamin i 100 ml tørr eter tildryppes forsiktig til en omrørt suspensjon av 4,0 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen kokes 18 timer under tilbakeløp og avkjøles deretter til 0°C. Man tilsetter forsiktig 3 ml vann, deretter 3 ml 15%-ig natronlut og flere ganger 9 ml vann. De uorganiske salter avfiltreres, vaskes med 150 ml eter og de forenede eterekstrakter tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet fordampes i vakuum og man får N-metyl-N-etyl-2-benzyl-3-(4-metyltiofenoksy)propyl-amin. Smeltepunkt 98-100°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: Ved omsetning av N-metyl-2-benzyl-3-(4-metyltiofenoksy)propylamin med acetyl-klorid i diklormetan ved værelsestemperatur i nærvær av tre-etylamin får man N-metyl-N-acetyl-2-benzyl-3-(4-metyltio-fenoksy)propylamin.

Eksemp_el_1_0

En oppløsning av 3,0 g N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-metyltiofenoksy)propylamin i 350 ml metanol tildryppes under nitrogen i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 4,8 g natriumperjodat i 160 ml vann. Etter fullstendig tilsetning omrøres reaksjonsblandingen 4 timer ved værelsestemperatur, gis i 500 ml vann og ekstraheres med 2 x 250 ml eter. De forenede eterekstrakter tørkes over kaliumkarbonat og opp-løsningsmiddélet fordampes i vakuum, hvorved man får en olje. Etter omsetning med en ekvivalent mengde av oksalsyre, opp-løst i eter, og 3 ganger krystallisasjon av det dannede salt av metanol/eter får man N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-metyl-sulfinylfenoksy)-propylamin-oksalat, smeltepunkt 112-115°C.

Eksemp_el_1_1_

De følgende forbindelser med formel I fremstilles i det vesentlige i henhold til fremgangsmåtene i de ovenfor angitte eksempler:

Utgangsstoffene fremstilles i henhold til de ovenfor angitte eksempler: 2-benzyl-3-dimetylamino-propionsyre-metylesteren

(se eksempel 1) fremstilles fordelaktig også som følger:

Man avkjøler 1800 ml metanol til -35° og tilsetter

den med 500 g flytende dimetylamin. Det blir deretter tilsatt en oppløsning av 500 g akrylsyremetylester i 850 ml metanol, hvorved man holder temperaturen mellom -50° og -60°. Reaksjonsblandingen holdes 2\ time ved -50 til -60° og deretter over natt ved værelsestemperatur. Oppløsningsmiddelet avdampes i vakuum og residuet destilleres under forminsket trykk. Man får 3-dimetylaminopropionsyre-metylesteren som koker ved 60-70°/16 mm Hg.

En oppløsning av 101 g diisopropylamin i 200 ml tetrahydrofuran kjøles under nitrogen til -78° og tilsettes ved denne temperatur dråpevis med 2,1 M n-butyllitium i tetrahydrofuran (470 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved denne temperatur } time, tilsettes med en oppløsning av 179 g heksa-metylfosforamid i 200 ml tetrahydrofuran og omrøres videre ved -78° i time.

Ved den samme temperatur blir den tilsatt dråpevis

med en oppløsning av 125 g N,N-dimetylamino-propionsyre-metylester i 200 ml tetrahydrofuran og omrørt videre 20 minutter. Ved -78°C tilsettes deretter en oppløsning av 171 g benzylbromid i 300 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen omrøres ved denne temperatur 2 timer, deretter tilsettes først med 250 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og deretter med 250 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning. Blandingen tilsettes med 1500 ml eter. Sjiktene adskilles og det vandige sjikt ekstraheres med 4 x 200 ml eter. Eterekstraktene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Den dannede olje oppløses igjen i 300 ml eter, eteroppløsningen vaskes med 100 ml vann og det vandige sjikt ekstraheres igjen med 3 x 100 ml eter. De forenede eteroppløsninger tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får en olje som renses ved fraksjonert destillasjon. Man får 2-benzyl-3-dimetylaminopropionsyre-metylesteren, som koker ved 104°/0,2-0,4 mm Hg.

Eksemp_el_1_2

Forbindelsene i de ovenfor angitte eksempler blir testet med hensyn til deres evne å blokkere in vitro opptaket av tritium-markert serotonin på de syhaptosomale nerveender ved rottehelhjerne, hvorved det i det vesentlige arbeides i henhold til den av Thornburg og Moore i Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. 5_, 81 (1973) beskrevne metode. Preinkuba-sjonsperioden av testforbindelsen (som anvendes i etanolisk o<pp>løsning) med storhjerne-synaptosomer-suspensjon i en Krebs-bufferoppløsning er 5 minutter. Inkubasjonstiden etter tilsetningen av tritium-markert serotonin ( 3H-5-HT) inntil

-7

en sluttkonsentrasjon av ca. 1 x 10 M er 4 minutter. Konsentrasjonen av testforbindelsen som er nødvendig, for å redusere serotoninopptaket på 50% av en kontrollverdi, dvs. IC^Q-verdien, blir bestemt grafisk og angitt i mikromolar konsentrasjon. Konsentrasjonen av testforbindel.se som er nød-vendig, for å redusere norepinefrin-(NE)-opptaket om 50% av en kontrollverdi, dvs. ICcri-verdien, blir bestemt på lignende

bu 2 måte, idet man anvender tritium-markert norepinefrin ( H-NE) og uttrykker verdien likeledes i mikromolar konsentrasjon.

Eksemp_el_13

Ni.N-dimetYl;2-benzYli 3-^4-me toks

En oppløsning av dimetylamin (2,7 g) og 2-benzyl-3-(4-metpksyfenyltio)-propionaldehyd (5,52 g) i etanol hydrogeneres fullstendig ved hjelp av 10% palladium på kull (0,5 g) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres, og oppløsnings-midlet fjernes under nedsatt trykk for å gi 2-benzyl-3-(4-metoksyfenyltio)-N,N-dimetylpropylamin, renset som oksalatsalt, smeltepunkt 124-127°C.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

En blanding av p-metoksytiofenol (14,0 g), 2-benzylprop-2-enal (M. Brink and E. Schanberg, J. Prakt. Chem. 323, 836 (1981)) (15,0 g) og trietylamin (1 g) holdes ved 80°C i 2 4 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann (300 ml) og eter (300 ml). Den organiske fase vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat (200 ml) og vann (200 ml), tørkes over natriumsulfat og fordampes under nedsatt trykk for å gi 2-benzyl-3-(4-metoksy-f enyltio)-propionaldehyd som en olje, som benyttes uten;, ytterligere rensing for overføring til propylaminderivatét.

Forbindelser med den generelle formel I (X = 0) kan fåes på tilsvarende måte, men Michael-addisjonen utføres i nærvær av en 1 molar ekvivalent natriummetoksyd.

Eksemp_el_14

Ni5§tYlz2-benzYl;,3-^4-metoksYf §22?S§YilE£2EYi5mi!}z23S§Si§t

En oppløsning av metylamin (2,2 g), 2-benzyl-3-(4-metoksyfenoksy)-propionaldehyd (5,4 g) og di-n-butyltin-diklorid (0,1 g) i diklorometan (75 ml) tilbakeløpskokes i 18 timer under bruk av en vannutskiller. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk for å gi det rå imin, som reduseres til det mettede derivat uten ytterligere rensing.

En oppløsning av iminet (6,2 g) i etanol(75 ml) hydrogeneres fullstendig ved værelsestemperatur og atmosfærisk trykk, idet det benyttes 5% palladium på kull som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmidlet fjernes for

å gi produkter som en olje. Stoffet overføres til oksalat-saltet på i og for seg kjent måte, smeltepunkt 142-144°C.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

En blanding av p-metoksyfenol (12,4 g), 2-benzyl-prop-2-enal (M. Brink and E. Schanberg, J. Prak. Chem. 323, 136 (1981)) (15,0 g) og natriummetoksyd (5,4 g) holdes ved 80°C i 24 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann (300 ml) og eter (300 ml). Den organiske fase vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat (200 ml) og vann (200 ml), tørkes over natriumsulfat og fordampes under nedsatt trykk for å gi 2-benzyl-3-(4-metoksy-fenoksy)-propionaldehyd som en olje, som benyttes uten ytterligere rensing for overføring til propylaminderivat.

Eksemp_el_15

^iN-dimetYl-2-benzYl-3-^4-metoks

En oppløsning av N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-met-oksyfenoksy)-propionamid (3,1 g) i eter (240 ml) tilsettes dråpevis under omrøring i løpet av 30 minutter til litiumaluminiumhydrid (1,2 g) i eter (150 ml) under en tørr nitro-genatmosf ære . Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 6

timer og avkjøles deretter til 0°C. Reaksjonsblandingen opp-arbeides og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk for å gi 2-benzyl-3-(4-metoksyfenoksy)-N,N-dimetyl-propylamin, renset som oksalatsalt, smeltepunkt 120-121°C.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

En oppløsning av 2-benzyl-3-(4-metoksyfenoksy)-propionaldehyd (12,0 g) , fremstilt som omtalt i eksempel 3)

i aceton (200 ml) og svovelsyre (25 ml) behandles med krom-trioksyd (7 g) med omrøring ved værelsestemperatur i 2 4 timer. Reaksjonsblandingen helles på is (500 g) og eter (500 ml)

og eterlaget vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat (2 x 200 ml) og vann (200 ml). Eteroppløsningen fordampes under nedsatt trykk og residuet overføres direkte til syrekloridet.

En oppløsning av 2-benzyl-3-(4-metoksyfenoksy)-propionsyre (7 g) i tionylklorid (100 ml) tilbakeløpskokes i 4 timer. Reaksjonsblandingen fordampes under nedsatt trykk og syrekloridet anvendes uten rensing.

En oppløsning av dimetylamin (3,0 g) og 2-benzyl-3-(4-metoksyfenoksy)-propionylklorid (6,1 g) i diklorometan (350 ml) omrøres ved værelsestemperatur i 18 timer og helles derpå i mettet vandig natriumbikarbonat (35 0 ml). Den organiske fase vaskes med vann (15 0 ml), tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk for å gi N,N-dimetyl-2-benzyl-3-(4-metoksyfenoksy)-propion-amid som fåes krystallinsk etter trituering med eter.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye tera

   peutisk aktive propylaminderivater med den generelle formel I

   hvori hvert av symbolene R^ og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, eller R^ og R2 betyr sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, piperidino, R^ betyr hydrogen eller halogen,

   Ar betyr eventuelt med en eller to substituenter av gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylmerkapto, laverealkylsulfinyl, halogen, trifluormetyl eller laverealkylendioksy substituert fenyl, X betyr et oksygenatom eller svovelatom, deres syreaddisjonssalter og deres N-laverealkyl-eller N-benzyl kvaternære salter,

   karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II

   eller et syreaddisjonssalt herav, kondenseres med en forbindelse med formel III

   hvori R-^, R2, R^ og Ar har ovennevnte betydning, et av symbolene W og Y betyr gruppen -XH, hvori X har ovennevnte betydning, og den andre betyr gruppen XH i reaksjonsdyktig

   forestret form, fortrinnsvis som et N,N'-disubstituert isourinstoff- eller isotiourinstoff-derivat, eller b) et amin med formel IV

   eller et syreaddisjonssalt herav, kondenseres under reduser-ende betingelser med en forbindelse med formel V

   hvori Ar, X og R^ har ovennevnte betydninger, eller c) en forbindelse med formel XII

   hvori R^, R'3, Ar og X har ovennevnte betydning, reduseres eller d) i en forbindelse med formel VI hvori / R3, X og Ar har ovennevnte betydning, og RQ betyr en aminobeskyttelsesgruppe, avspaltes gruppen RQ, og det dannes en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, og de dannede forbindelser med formel I isoleres, og/eller hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse til et salt eller et dannet salt til den frie forbindelse eller til et annet salt.