FI83632C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande propylaminderivat. - Google Patents

Description

83632

Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien propyyliamii-nijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt verkande propylaminderivat US-patenteista 4,018,895, 4,194,009, 4,296,126 ja 4,207,343 sekä FR-patentista 2,455,571 tai FR-hakemusjulkaisusta 2,034,453 tunnetaan erilaisia 3-aryylioksipropyyliamii-neita, jotka ovat 1-, 2- tai 3-asemassaan substituoituja fenyylillä tai substituoidulla fenyylillä.

Ranskalainen patenttihakemus 2,148,001 (ja myös olennaisesti ekvivalentti kanadalainen, belgialainen ja brittiläinen (975 375; 786 450 tai vast. 1 343 527) teksti) koskee sellaisia yhdisteitä, joita on nimitetty määrätyiksi 2-(aryy-li, aralkynyyli tai aralkyyli)-3-(aryyli tai alk)-oksipropyy-liamiineiksi. Nämä yhdisteet vaikuttavat kardiovaskulaari-seen järjestelmään. Esimerkissä 60 on esitetty yhdiste, jonka rakenne vastaa 2-bentsyyli-3-fenoksi-N,N-dietyyli-propyyli-amiinia. Toistettaessa ranskalaisen patenttihakemuksen 2,148,001 esimerkin 60 mukaista menetelmää on nyt todettu, että esimerkin 60 mukainen tuote koostuu oikeastaan olennaisesti yhdisteestä, jolla ei ole esitettyä rakennetta. Oletetun sijasta tällä yhdisteellä on 3-fenoksimetyyli-3-fenyyli-Ν,Ν-dietyyli-propyyliamiinin rakenne (2-fenoksietyyliamiini-johdannainen).

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien yleisen kaavan I

R.

V\

I II

% /-CH2\ Λ • CH-CH -Ν' (I)

Ar-X-CH^ \2 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa kumpikin symboleista Ri ja R2 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, tai Ri ja R2 merkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa piperi-dinoa; R3 merkitsee vetyä tai halogeenia; Ar merkitsee mahdollisesti yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on 2 83632 valittu ryhmästä alempialkyyli, alempialkoksi, alempialke-nyylioksi, alempialkyylimerkapto, alempialkyylisulfinyyli, halogeeni ja trifluorimetyyli, tai alempialkyleenidioksilla substituoitua fenyyliä ja X merkitsee happiatomia, rikkiato-mia tai alempialkyyli-iminoa, ja niiden happoadditiosuolo-jen, etenkin niiden terapeuttisesti sopivien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.

Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen, etenkin niiden terapeuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä kumpikin symboleista ja R2 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, tai R-l ja R2 merkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa piperidinoa; R3 merkitsee vetyä tai halogeenia; Ar merkitsee mahdollisesti yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alempialkyyli, alempialkoksi, alempialkenyylioksi, alempialkyylimerkapto, alempialkyylisulfinyyli, halogeeni ja trifluorimetyyli, tai alempialkyleenidioksilla substituoitua fenyyliä; ja X merkitsee rikkiatomia tai alempialkyyli-iminoa .

Parhaimpina pidetään yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R·^ ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, tai Rj^ ja R2 merkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa piperidinoa; symboleilla R3, Ar ja X on yllä .. . esitetyt merkitykset, ja niiden happoadditiosuoloja, etenkin terapeuttisesti sopivia suoloja, lukuunottamatta kaavan I mukaista yhdistettä, jossa kumpikin symboleista R·]^ ja R2 merkitsee etyyliä, R3 merkitsee vetyä, Ar merkitsee fenyyliä ja X merkitsee happiatomia, ja sen suoloja.

Yllä mainittujen parhaimpina pidettyjen yhdisteiden havainnollistamiseksi mainittakoon sellaiset yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rj^ ja R2 merkitsevät toisistaan ·'· riippumatta vetyä, metyyliä tai etyyliä; R3 merkitsee vetyä, klooria tai trifluorimetyyliä, Ar merkitsee mahdollisesti yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä metyyli, metoksi, allyylioksi, metyylitio, metyyli-sulfinyyli, kloori, bromi tai trifluorimetyyli tai metylee-nidioksilla substituoitua fenyyliä, X on O tai S, ja näiden yhdisteiden happoadditiosuolat, etenkin terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat, lukuunottamatta kaavan I mukaista 3 83632 yhdistettä, jossa kumpikin symboleista R^ ja R2 merkitsee etyyliä, R3 merkitsee vetyä, Ar merkitsee fenyyliä ja X merkitsee happiatomia sekä sen suoloja.

Erittäin tärkeitä ovat kaavan IB

>\ V^V-CF -/> <IB>

Ar-O-Oi/ ' 2 ' \2 mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat, etenkin niiden terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat, joissa yhdisteissä Ri merkitsee vetyä tai 1-4 hiilatomia sisältävää alkyyliä; R2 merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä; R3 merkitsee vetyä tai klooria; Ar merkitsee fenyyliä, joka on monosubstituoitu kulloinkin 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, alkoksilla tai alkyylimerkaptolla, kloorilla tai trifluorimetyylillä.

Muita sopivia yhdisteitä ovat ne kaavan IB mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat, etenkin niiden terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat, joissa R^ on vety, R2 merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, R3 merkitsee vetyä tai klooria; Ar merkitsee fenyyliä, joka on monosubstituoitu kulloinkin 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, alkoksilla tai alkyylimerkaptolla, kloorilla tai trifluori-metyylillä.

Kaikissa mainituissa kaavan IB mukaisissa yhdisteissä Ar merkitsee mieluimmin fenyyliä, joka on di- tai monosubstituoitu fenyylirenkaan 3- ja/tai 4-asemassa yllä mainitulla substituentilla.

Esimerkkeinä yllä mainituista parhaimpina pidetyistä yhdisteistä mainittakoon ne kaavan IB mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat, etenkin niiden terapeuttisesti 4 83632 käyttökelpoiset suolat, joissa merkitsee vetyä tai metyyliä; R2 merkitsee metyyliä; R3 merkitsee vetyä tai klooria 3- tai 4-asemassa; Ar merkitsee fenyyliä, joka on monosubs-tituoitu nietoksilla, metyylillä, metyylitiolla, kloorilla tai trifluorimetyylillä. Sopivia ovat edelleen näistä yhdisteistä ne, joissa Ar merkitsee fenyyliä, joka on subs-tituoitu 3- tai 4-asemassa, mieluimmin 4-asemassa metoksilla, metyylitiolla tai trifluorimetyylillä, ja niiden happo-additiosuolat, etenkin niiden terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat.

Erittäin arvokas yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety tai metyyli, R2 merkitsee metyyliä; R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, alempial-koksia, halogeenia tai trifluorimetyyliä; X merkitsee happea ja Ar merkitsee substituoimatonta fenyyliä, ja näiden happo-additiosuolat, etenkin niiden terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat.

Tässä käytetyt yleiset määritelmät merkitsevät esillä olevan keksinnön puitteissa seuravaa.

Käsite "alempi" määrittelee yllä ja seuraavassa mainituissa orgaanisissa tähteissä ja yhdisteissä sellaisia, jotka sisältävät korkeintaan 7, mieluimmin 4, etenkin 1 tai 2 hiiliatomia.

Alempialkyyliryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja merkitsee esimerkiksi etyyliä, propyyliä, butyyliä tai mieluimmin metyyliä.

Alempialkoksi on mieluimmin etoksi, propoksi, isopropok-si tai etenkin metoksi.

Alempialkyylitio on mieluimmin etyylitio, propyylitio tai mieluimmin metyylitio.

Alempialkyylisulfinyyli on etenkin etyylisulfinyyli, propyylisulfinyyli tai mieluimmin metyylisulfinyyli.

Alkenyyliryhmä, sellaisenaan tai kuten esimerkiksi alke-nyylioksissa esiintyvänä, merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta alkenyyliä, mieluimmin sellaista, joka sisältää 5 83632 korkeintaan 7 hiiliatomia, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia, esim. 2-propenyyliä (allyyli), 2-butenyyliä, 2-metyyli- 2-propenyyliä tai 2-metyyli-2-butenyyliä.

Alkynyylitähde, sellaisenaan tai kuten esimerkiksi alky-nyylioksissa esiintyvänä, merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta, mieluimmin 7 hiiliatomia, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkynyyliä, esim. 2-propynyyli (pro-pargyyli), 2-butynyyliä tai 2-pentynyyliä.

Halogeeni on mieluimmin kloori, mutta se voi olla myös bromi, jodi tai fluori.

Mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat happo-additiosuoloja, jotka ovat mieluimmin sellaisia, jotka on valmistettu terapeuttisesti käyttökelpoisten epäorgaanisten tia orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi vahvojen mine-raalihappojen, esimerkiksi halogeenivetyhappojen, esim. suolahapon tai bromivetyhapon; rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihapon, alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli-happojen tai sulfonihappojen, esim. muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaani-sulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naftaliini-sulfoni-, sulfaniili-, sykloheksyylisulfamiinihapon; tai as-korbiinihapon kanssa.

Happoadditiosuoloja, esim. sellaisia, jotka on muodostettu muiden vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. perkloorihapon tai pikriinihapon kanssa, voidaan käyttää myös kaavan I mukaisten yhdisteiden eristyksessä, puhdistuksessa ja niiden karakterisoinnissa.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esim. etenkin keskushermostoa säätelevä vaikutus, etenkin sellaisia vaikutuksia, jotka viittaavat antidepressiivisiin vaikutuksiin. Nämä saa- 6 83632 daan aikaan esimerkiksi aivojen hermosolujen serotoniinin imeytymisen selektiivisellä estolla. Keksinnön mukaiset yhdisteet estävät myös norepinefriinin (NE) neuronaalista imeytymistä.

Yllä mainitut ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro tai in vivo eläinkokeilla, etenkin nisäkkäillä, kuten hiirillä, rotilla, marsuilla, kaniineilla tai apinoilla. Mainitut yhdisteet voidaan antaa niille enteraalisesti tai paren-teraalisesti, mieluimmin oraalisesti, tai subkutaanisesti, intravenöösisti tai intraperitoneaalisesti, esim. gelatiini-kapseleilla tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden tai vesipitoisten liuosten tai vast, suspensioiden muodossa. Käytetty annos voi olla n. 0,1-100 mg/kg/päivä, mieluimmin n. 1-50 mg/kg/päivä, etenkin noin 5-30 mg/kg/päivä.

Serotoniinin (5-HT)-imeytyminen, joka osoittaa potentiaalista antidepressiivistä vaikutusta, määritetään in vitro rotan keskiaivojen synaptosomeilla seuraavasti:

Preparoidaan rotan keskiaivojen alueelta synaptosomeja ja määritetään 8H-5-HT-imeytyminen julkaisun Baumann and Maitre, Naunyn-Schmiedeberg* s Arch. Pharmacol. 300, 31 (1977) mukaisesti. 5-HT:n konsentraatio inkubointiväliai-— neessa on 2,5 x 10-8M ja inkubointi kestää 10 minuuttia.

Määritetään keksinnön mukaisen yhdisteen se konsentraatio, joka estää serotoniinin imeytymisen 50 %:lla, so. IC5Q-ar-vo.

Esimerkkeinä keksinnön mukaisista yhdisteistä mainittakoon N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metyylitiofenoksi)-pro-pyyliami ini-oksalaatti, N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-tri-fluorimetyyli-fenoksi)-propyyliamiini-oksalaatti ja N-metyy-li-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-propyyliamii-ni-oksalaatti, jotka estävät 8H-5-HT:n imeytymisen rotan keskiaivojen synaptosomeihin ICsQ-arvoilla n. 3 x 10-8M, 1,5 x 10”8M tai vast. 1 x 10”8M.

Norepinefriinin (NE)-imeytymisen esto määritetään in vitro rotan keskiaivojen synaptosomeilla seuraavasti: 7 83632

Preparoidaan rotan keskiaivojen synaptosomeja ja mitataan 3H-NE-imeytyminen julkaisun Baumann and Maitre, Naynyn-Schmiedeberg1 s Arch. Pharmacol. 300, 31 (1977) mukaisesti. NE:n konsentraatio inkubointiväliaineessa on 1 x 10“®M ja inkubointi kestää 20 minuuttia. Määritetään uuden yhdisteen se konsentraatio, joka estää norepinefriinin imeytymisen 50 %:lla, so. IC5Q-arvo.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden esimerkkeinä mainittakoon N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metyylitio-fenoksi)-pro-pyyliamiini-oksalaatti, N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-tri-fluorimetyyli-fenoksi)-propyyliamiini-oksalaatti ja N-metyy-li-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-propyyliami i-nioksalaatti, jotka estävät 3H-NE:n imeytymisen rotan keskiaivojen synaptosomeihin ICsQ-arvoilla n. 5 x 10“?Μ, 3 x 10_6M tai vast. 2 x 10 ~6M.

Serotoniinin (5 HT)-imeytymisen esto määritetään myös rotissa, jotka on esikäsitelty esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden esimerkkeinä mainittakoon N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metyylitio-fenoksi)-pro-pyyliamiini-oksalaatti ja N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-propyyliamiini-oksalaatti, jotka estävät annettaessa oraalisesti 30 mg/kg 80 % tai vast. 60 % 3H-5HT-imeytymistä. N-metyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyyli-fenoksi )-propyyliamiini-oksalaatti tuottaa n. 50 %:sen 3H-5HT-imeytymisen eston annettaessa sitä oraalisesti 10 mg/kg.

Serotoniinin imeytymisen esto tai serotoniinin aktivointi-ominaisuus keksinnön mukaisilla yhdisteillä viittaa antidepressiiviseen vaikutukseen. Tämä määritetään reserpiinillä aiheutetun ptoosin (so. silmäluomen supistuksen) palautumisella kaniinissa.

Kaniinille annetaan intravenöösiLlä injektiolla 2 mg/kg 2 mg/kg reserpiiniä 90 minuuttia ennen intravenöösiä 0,2 %:sen vaikuttavan aineen infuus iota korvalaskimosuoneen J.

β 83632

Mizoule et ai.'in menetelmän mukaisesti (J. Pharmacol. 8, 3, 269-285 (1977)). Silmäluomen täydellistä avautumista pidetään kriteerinä reserpiinillä aiheutetun ptoosin palautumiselle. Tulokset ilmaistaan esittämällä testiyhdisteen kes-kiarvoannos, joka saa aikaan reserpiinillä käsitellyn kaniinin silmäluomen täydellisen avautumisen. Keksinnön mukaisten yhdisteiden esimerkkeinä mainittakoon N,N-dimetyyli-2-bent-syyli-3-(4-metyylitio-fenoksi)-propyyliamiini-oksalaatti, N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-propyyliamiini-oksalaatti ja N-metyyli-2-bentsyyli-3-(4-tri-fluorimetyyli-fenoksi)-propyyliamiini-oksalaatti, jotka vaikuttavat esitetyllä tavalla annettaessa niitä i.v. n. 7,7, 12,6 tai vast. 12,9 mg/kg.

Keksinnön mukaiset yhdisteet estävät myös 3-hydroksi-4-metyyli-a-etyyli£enetyyliamiinin (H 75/12) serotoniinin erityksen aikaansaavan vaikutuksen rotan aivoissa. Testi suoritetaan olennaisesti julkaisun Carlsson, Corrodi, Fuxe ja Ho-ekfelt, Europ. J. Pharmacol. !>, 357 (1969) mukaisesti.

Testiin valittua yhdistettä annetaan oraalisesti 30 minuuttia ennen H 75/12sn (25 mg/kg s.c.) antamista ja eläimiltä poistetaan pää 4 tunnin kuluttua. Aivot poistetaan heti, serotoniinipitoisuus määritetään yllä esitetyllä tavalla ja lasketaan ED5Q-arvot. Keksinnön mukaisen yhdisteen vaikuttavuus H 75/l2:n vaikutuksen estossa, joka edistää serotoniinin eritystä, on epäsuora mitta kyvystä estää serotoniinin imeytymistä.

Esimerkkeinä keksinnön mukaisten yhdisteiden serotoniinin imeytymistä estävän vaikutuksen kuvaamiseksi mainittakoon yllä esitetyssä H 75/12-testissä saadut EDso-arvo N,N-dimetyyli-2-(3-klooribentsyyli)-3-(4-metyylitio-fenoksi)-propyyliamiini-oksalaatille ja N-metyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-propyyliami ini-oksalaatille, jotka ovat n. 1,4 tai vast. 1,8 mg/kg p.o. EDso-arvot N,N-dimetyy-li-2-bentsyyli-3-(4-metyylit io-fenoksi)-propyyliamiini-oksalaatille ja N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyyli- 9 83632 fenoksi)-propyyliamiini-oksalaatile ovat n. 2,3 vast. 4,5 mg/kg p.o.

Tämän mukaisesti voidaan esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää yksinään tia yhdistelmänä nisäkkäille psykotrooppisten sairauksien, etenkin depressioiden hoitamiseksi. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös keskushermoston muiden aivojen serotoniinin säätelyyn reagoivien häiriöiden, esim. aivojen minimaalisten toimintahäiriöiden, liiallisen ruokahalun, pelkojen, skitsofrenian ja dementian hoitamiseksi. Uusia yhdisteitä voidaan käyttää myös analgeettisina aineina ja muiden arvokkaiden tuotteiden, etenkin farmakologisesti vaikuttavien valmisteiden valmistukseen .

Esillä olevan keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti siten, että

a) kaavan II

\· <ΙΓ> w-ch2 \

mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola kondensoidaan kaavan III

Ar - Y (III) mukaisen yhdisteen kanssa, joissa symboleilla , R2, R3 ja Ar on yllä esitetyt merkitykset, toinen symboleista W ja Y merkitsee ryhmää -XH tai XH:ta metallisuolan muodossa, jolloin symbolilla X on yllä esitetty merkitys, ja toinen merkitsee reaktiokykyistä esteriryhmää, kuten fluoria tai ryh- ίο 83632 mää XH N,Ν'-disubstituoituna iso-virtsa-aine- tai isotio-virtsa-ainejohdannaisena, tai

b) kaavan IV

/Rl HN (IV) ^R2 mukainen amiini tai sen happoadditiosuola kondensoidaan pelkistävissä olosuhteissa kaavan v V\ \/-CH2\ >-CH=0 (V)

Ar-X-CH^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symboleilla Ar, X ja R3 on edellä esitetyt merkitykset, tai c) pelkistetään kaavan XI mukainen yhdiste, *3>\

Ar-X-CH^ *2 jossa Rj^, r2, R3, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) hydrataan kaavan XII mukainen yhdiste n 83632

*3V

3> \ I 11 on

V2V

^CH-CH-N^ (XII)

Ar-X-CH^ jossa Rg, Rg, Ar ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai

e) kaavan VI

V.

Ar-X-CH^ \ mukaisesta yhdisteestä, jossa symboleilla R2, Rg, X ja Ar on yllä esitetyt merkitykset, ja RQ merkitsee aminosuojaryh-mää, lohkaistaan ryhmä RQ ja saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj^ on vety, ja eristetään saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg tai R2 tarkoittaa asyyliryhmää, muutetaan pelkistämällä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg ja/tai R2 tarkoittaa alempialkyyliä, jonka jälkeen haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg ja R2 tarkoittavat alempialkyyliä, muutetaan esim. katalyyttisellä, ilman avulla tapahtuvalla hapetuksella kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg ja R2 tarkoittavat vetyä, tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ar tarkoittaa 4-metyylimerkaptofenyyliä, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ar tarkoittaa metyylisulfinyylifenyyliä, ja/tai haluttaessa saatu vapaa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suo- 12 83632 läksi tai saatu suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

Menetelmän a) mukainen kondensaatio suoritetaan alla esitetyllä tavalla. Ryhmä X on hydroksi- tai merkapto-(tio-li)-ryhmä. Tällaisen ryhmän metallisuolamuoto on johdettu mieluimmin alkalimetallista (esim. kaliumista, litiumista tai etenkin natriumista), tai merkaptoryhmän ollessa kyseessä myös yksi- tai kaksiarvoisesta kuparista.

Menetelmän a) mukainen kondensaatio suoritetaan mieluimmin käyttämällä reaktiokykyistä funktionaalisesti muunnettua hydroksi- tai tioliryhmää, joka on johdettu karbodi-imidis-tä. Tämä ryhmä voi olla luonteenomaisen kaavan a - N.

- X - b -NH^ mukaisen N,N’-disubstituoidun isovirtsa-aineen (tai isotio-virtsa-aineen) mukainen O- (tai S)-johdannainen, jossa symbolilla X on yllä esitetty merkitys ja a ja b merkitsevät mahdollisesti substituoituja hiilivetytähteitä, esim. etenkin sykloheksyyliä. Mieluimmin valmistetaan ja saatetaan tämän tyyppiset reaktiokykyiset esterit reagoimaan in situ. Kuumennetaan esim. esteröivän reagenssin, etenkin karbodi-imidin N,N'-disubstituoidun johdannaisen, esim. mieluimmin N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin ja lähtöaineiden II ja III seos, joissa W ja Y on vapaan hydroksin tai vast, tioli-ryhmän muodossa. Muussa tapauksessa voidaan toinen lähtöaineista saattaa reagoimaan mieluimmin 50-200°C:n lämpötilassa N,N'-disubstituoidun karbodi-imidin kanssa, mieluimmin kupari-I-kloridin läsnäollessa ja valmistaa isovirtsa-aine-tai isotiovirtsa-ainejohdannainen. Sitten lisätään toinen lähtöaine ja tuotteen valmistamiseksi seosta kuumennetaan edelleen.

Menetelmän a) mukainen kondensaatio voidaan suorittaa i3 83632 myös toisella tunnetulla menetelmällä. Ryhmän XH reaktioky-kyinen esteröity muoto on mieluimmin sellainen, missä hyd-roksi tai vast, tioliryhmä on esteröity vahvalla orgaanisella hapolla, esim. alifaattisella tai aromaattisella sulfoni-hapolla (esim. alempialkaanisulfonihapolla, etenkin metaani-sulfoni-, trifluorimetaanisulfoni- ja etaanisulfonihapolla, tai aryylisulfonihapolla, etenkin bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, p-bromibentseenisulfoni- ja p-nitrobent-seenisulfonihapolla) tai vahvalla epäorgaanisella hapolla, esim. etenkin rikkihapolla tai halogeenivetyhapolla, esim. bromivety-, jodivety- tai mieluimmin kloorivety-, tai mikäli se on sidottu Ar-tähteeseen, etenkin fluorivetyhapolla. Jos symboli W tai Y merkitsee halogeenivetyhapolla esteröityä ryhmää XH, niin se merkitsee todella vastaavaa halogeeniato-mia, nimittäin bromi-, jodi- tai mieluimmin kloori-, tähteen Ar yhteydessä fluoriatomia.

Jos lähtöaineessa ArY symboli Y merkitsee halogeeniato-mia, etenkin fluoria, niin on edullista, jos orto- tai para-asemassa on aktivoiva ryhmä, esim. trifluorimetyyli tai al-kyylisulfinyyli. Erittäin sopiva lähtöaine on p-fluoribent-sotrifluoridi (p-trifluorimetyyli-fluoribentseeni). Jos menetelmän a) mukainen kondensaatio suoritetaan yllä esitetyllä tavalla, niin työskennellään 0°Csn - reaktioseoksen kiehumispisteen, mieluimmin huoneen lämpötilan - 100°C:n lämpötiloissa. Mieluimmin reaktio suoritetaan reagenssien suhteen inertin liuottimen läsnäollessa, esim. asyklisessä tai syklisessä eetterissä (kuten dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksi-etaanissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa) ja etenkin tert.-amidin (jolla on alhainen molekyylipaino), esim. N,N-dimetyyliformamidin, N-metyylipyrrolidonin, N-etyylipiperi-donin ja heksametyylifosforihappo-triamidin läsnäollessa.

Jos vahva happo vapautetaan kondensaatiossa, niin se sidotaan mieluimmin lisäämällä happoa sitovaa ainetta, esim. alkalimetallikarbonaattia tai -hydroksidia, tai etenkin erittäin vahvaa emästä, esim. alkalimetallihydridiä (esim.

i4 83632 natrium- tai kaliumhydridiä), tai -alkoksidia (esim. nat-riummetoksidia tia -etoksidia, kalium-tert.-butoksidia) tai -amidia (esim. iitium-di-isopropyyliamidia). Lähdettäessä kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa W merkitsee halogeenia (mieluimmin klooria), on edullista muuntaa vastaava kaavan III mukainen reaktioon osallistuva aine, tässä tapauksessa fenoli, ensin vastaavaksi fenoksidiksi, etenkin alka-limetallifenoksidiksi (esim. natriumfenoksidiksi). Tällöin työskennellään natriumhydridin ekvivalenttisella määrällä polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. jossakin yllä mainitussa, ja suoritetaan kondensaatio tämän suolan kanssa. Kondensoitaessa kaavojen II ja III mukaisia lähtöaineita, joissa reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä muodostetaan in situ N,N'-disubstituoidun karbodi-imidin, esim. N,N’-di-sykloheksyylikarbodi-imidin vaikutuksessa, työskennellään sinänsä tunnetuissa olosuhteissa.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja, tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa helposti tunnetuille yhdisteille esitettyjen menetelmien mukaisesti.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat yleensä uusia. Ne voidaan valmistaa tavanomaisten, sinänsä tunnettujen orgaanisten synteesien mukaisesti. Näin esim. kaavan VIII

Hv V 2\ C=ch2 (VIII) ro-ct

II

o mukainen a-bentsyyli-akryylihappoalempialkyyliesteri, jossa symboleilla R3 on yllä esitetty merkitys ja R on alempial-kyyli (valmistuksen suhteen kts. R.B. Miller ja B.F. Smith, Synth. Commun., j}» 359 (1973)) voidaan kondensoida yllä määritellyn, kaavan IV mukaisen amiinin kanssa. Työskennellään is 83632 alempialkanolissa Michael-addition olosuhteissa, ja saatu kaavan HR.

J

\ *-CH

V ^ CH-CH2-N (IX) RO-C ^2 II 0 mukainen a-bentsyyli-B-amino-propionihappo-alempialkyyliesteri, jossa symboleilla , R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset ja R on alempialkyyli, pelkistetään kompleksilla hydri-dillä, mieluimmin litiumaluminiumhydridillä tai ekvivalent-tisella karbonyylipelkistysaineella vastaavaksi alkoholiksi, nimittäin kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W merkitsee hydroksia. Haluttaessa tämä hydroksiryhmä voidaan muuntaa tavanomaisilla aineilla reaktiokykyiseksi esteröidyksi muodoksi. Esim. parhaimpana pidetyn kloridin (W = Cl) valmistamiseksi käytetään tionyylikloridin, fosforitrikloridin, fosforioksikloridin tai vastaavan reagenssin kanssa tapahtuvaa reaktiota.

Kaavan IX mukaiset välituotteet voidaan valmistaa myös a) muuntamalla esim. 3-(NRiR2)-substituoidun propionihapon alempialkyyliesteri a-metalloiduksi johdannaiseksi, esim.

-litio-johdannaiseksi litium-di-isopropyyliamidilla ja b) saattamalla tämän jälkeen saatu α-metalloitu johdannainen reagoimaan kaavan IXA

ie 83632

{ YCH2P

V / (IXA) «Γ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symbolilla R3 on yllä esitetty merkitys ja P merkitsee edellä määriteltyä reaktioky-kyistä esteröityä hydroksiryhmää, etenkin halogeenia, esim. klooria. Työskennellään sopivassa liuottimessa, esim. tetra-hydrofuraanissa, mahdollisesti toisen solvatointiaineen, esim. heksametyyiifoeforiamidin läsnäollessa.

Menetelmä b) suoritetaan sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti, jota nimitetään amiinien alkyloimiseksi. Kaavan V mukaisissa lähtöaineissa voi ryhmä Z (korvattavissa aminol-la) merkitä etenkin vetyatomia yhdessä reaktiokykyisen este-röidyn hydroksiryhmän kanssa tai oksoryhmää. Ensiksi mainitussa tapauksessa tapahtuu amiini-alkylointi yleisissä amiinien substituutioalkyloinnin olosuhteissa, kun taas toisessa tapauksessa käytetään amiinien pelkistävän alkyloinnin olosuhteita.

Kaavan IV mukaisten amiinien substituoivassa aikyioin-nissa on reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä kaavan V mukaisessa yhdisteessä samankaltainen kuin menetelmässä a), etenkin vahvan orgaanisen hapon, esim. alifaattisen tai aromaattisen sulfonihapon (esim. alempiaikaanisuifonihapon, etenkin metaanisulfonihapon, trifluorimetaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, p-bromibent-seenisulfonihapon ja p-nitrobentseenisulfonihapon) tai vahvan epäorgaanisen hapon, esim. etenkin rikkihapon, tai halogeeni vetyhapon, esim. kloorivety- tai mieluimmin jodivety-tai bromivetyhapon avulla esteröity hydroksiryhmä. Alkyloin-ti suoritetaan mieluimmin samankaltaisissa olosuhteissa ja i7 83 632 samojen liuottimien kanssa kuin menetelmässä a). Hyödyllisiä liuottimia ovat kuitenkin myös halogenoidut alkaanit, esim. kloroformi tai metyleenikloridi. Tavanomaisesti käytetään myös miedoimpia happoa neutraloivia aineita kuin menetelmässä a), etenkin orgaanisia kvaternäärisiä emäksiä (esim. tet-rabutyyliammoniumsuolaa) tai orgaanisia tertiäärisiä emäksiä, esim. trietyyliamiinia, N-etyylipiperidiiniä, bentsyy-lidietyyliamiinia, pyridiiniä tai kinoliiniä.

Menetelmän b) mukainen kondensaatio voidaan suorittaa myös amiinien pelkistävän alkyloinnin olosuhteissa sinänsä tunnetulla ja käytetyllä tavalla. Alkylointiaineena käytetään kaavan V mukaista yhdistettä, jossa Z merkitsee okso-ryhmää ja symboleilla X, Ar, R3 ja n on yllä esitetyt merkitykset. Tämä saatetaan reagoimaan lähtöineena käytetyn amiinin IV kanssa tai seuraavassa reaktiovaiheessa pelkis-tysaineen kanssa. Pelkistysaineista, joita käytetään samanaikaisesti alkylointiaineina, mainittakoon kompleksit metal-lihydridit, kuten natriumsyaaniboorihydridi. Niistä pelkistysaineista, joita käytetään pääasiassa erillisessä seuraavassa vaiheessa, mainittakoon diboraani ja kompleksit metal-lihydridit, kuten natriumboorihydridi ja natriumsyaaniboori-hydridi, joita käytetään mieluimmin primäärisessä reaktio-seoksessa, ilman välituotteen eristystä. Tässä tapauksessa alkylointi suoritetaan mieluimmin pelkistysaineen suhteen inertissä liuottimessa. Tällaisia ovat alifaattiset tai sykliset eetteri (esim. dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, dioksaani tai tetrahydrofuraani) tai alifaattinen alkoholi (esim. metanoli, etanoli, isopropyyli-alkoholi, glykoli, glykolimonometyylieetteri tai dietylee-niglykoli), jotka käytetään mieluimmin n. 0-80°C:ssa. Kuitenkin tärkein pelkistysaine, jota voidaan käyttää sekä si-multaanisti että jälkikäteen, on vety, etenkin katalyytti-sesti aktivoitu vety. Katalysaattoreita ovat tavanomaisesti käytetyt hydrauskatalysaattorit, mieluimmin sellaiset, jotka ovat peräisin jalometallien luokasta (esim. palladium, pla- ie 83632 tina ja rodium kantomateriaalin päällä (esim. kaasunoki, kalsiumkarbonaatti, aluminiumoksidi tai batriumsulfaatti)), hienoksi dispergoidussa suspensiossa ilman kantomateriaalia, tia kompleksien muodossa, homogeenisessa faasissa. Myös hienoksi dispergoidut siirtymämetallit, esim. Raney-nikkeli, ovat erittäin sopivia katalysaattoreita pelkistävää alky-lointia varten. Erityisesti reaktio-olosuhteet riippuvat suuressa määrin kyseisestä hydrauskatalysaattorista ja sen spesifisestä aktiviteetistä. Ne eivät eroa niistä, jotka tunnetaan hydrauksessa. Huoneen lämpötilan ja 150eC:n välistä lämpötila-aluetta ja atmosfäärisen ja n. 300 atmosfäärin välistä vetypainetta voidaan käyttää tavanomaisten vakiomenetelmien mukaisesti. Paitsi yllä hydridipelkistyksen yhteydessä mainittuja inerttejä liuottimia voidaan käyttää myös pienimolekyylisiä amideja, etenkin tertiäärisiä amideja (esim. N,N-dimetyyliformamidia, Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, N-metyylipyrrolidonia, N-etyylipiperidonia ja heksametyyli-fosforihappo-triamidia) sekä formamidia ja setamidia sopivina liuottimina. Erityisiä toimenpiteitä tulee suorittaa kaavan V mukaisten lähtöaineiden kohdalla, joissa X merkitsee rikkiä. Koska useimmat hydrauskatalysaattorit ovat inakti-voituja rikkiyhdisteillä, pidetään parempana muita pelkis-tysaineita (esim. edellä mainittuja komplekseja metallihyd-ridejä, etenkin natriumsyaaniboorihydridiä) tässä tapauksessa.

Lähtöaineina käytetyt kaavan IV mukaiset amiinit ovat tunnettuja yhdisteitä. Kaavan V mukaiset uudet lähtöaineet voidaan valmistaa tavanomaisten synteettisten menetelmien mukaisesti. Esim. lähdettäessä kaavan X mukaisesta yhdisteestä i9 83632 *3 V ί · νιΧ\ (χ)

CH-COOR

Ar-X-CH, 2 jossa symboleilla R3, X ja Ar on edellä esitetyt merkitykset, ja R merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, saadaan kaavan V mukaisia yhdisteitä.

Kaavan X mukaiset välituotteet voidaan valmistaa edullisesti kondensoimalla kaavan VIII mukainen yhdiste kaavan Ar-XH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on O, S tai alempial-kyyli-imino tai sen alkalimetallisuolojen kanssa Michael-ad-dition yleisissä olosuhteissa. Kaavan X mukaisten yhdisteiden pelkistys esim. di-isobutyyli-alumiinihydridillä tuottaa myös kaavan V mukaisia aldehydejä.

Menetelmä c) voidaan suorittaa myös sinänsä tunnetulla tavalla, kuten on yleensä tavanomaista pelkistettäessä amideja amiineiksi.

Lähtöaineissa voi yksi tai kaksi typpiatomin vieressä olevaa hiiliatomia sisältää oksoryhmän ja muodostaa amidi-tai imidiryhmän. Tämän menetelmän lähtöaineet voidaan esittää kaavalla XI

R,v 3Vn ! In

v yiA

Ar-X-CH, *2 2 jossa symboleilla Rj_, R2» R3, X ja Ar on edellä esitetyt 20 83 632 merkitykset. Pelkistys suoritetaan tavanomaisella, sopivalla pelkistysaineella, esim. kompleksilla metallihydridillä, kuten litiumaluminiumhydridillä tai boraanilla.

Kaavan XI mukaiset lähtöaineet ovat uusia ja ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Näin voidaan valmistaa kaavan XI mukaisia yhdisteitä, R^ merkitsee alempialkyyliä, amidoimalla yksinkertaisesti kaavan IV mukaiset välituotteet, jotka yhdisteet on määritelty edellä .

Menetelmä d) voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisissa olosuhteissa. Menetelmän d) lähtöaineet voidaan esittää kaavalla XII

V.

3>\ i «i ™

V

(XII)

Ar-X-CH^

Menetelmä e) voidaan suorittaa sinänsä tunnetulia tavalla, etenkin aminosuojaryhmän lohkaisun olosuhteissa. Sopivat suojaryhmät sekä menetelmät niiden liittämiseksi ja lohkai-semiseksi ovat riittävän tunnettuja kirjallisuudesta. Näitä on kehitetty yksityiskohtaisesti etenkin yleisinä menetelminä peptidien synteesiä varten. Viitattakoon esim. julkaisuun Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 4. painos.

Voi. 15/1 ja II, E. Wunsch (toim.): Synthese von Peptidin (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).

Sopivia arainosuojaryhmiä (R0) ovat etenkin sellaiset, jotka voidaan lohkaista pelkistyksellä. Etenkin mainittakoon tällaisina ryhminä esim. bentsyyli- tai bentsyylioksikarbo-nyyliryhmät, jotka voivat olla aromaattisessa osassa halogeenilla, alempialkoksilla, alempialkyyli1lä ja mieluimmin nitroryhmillä substituoituja. Toisessa tapauksessa on 21 83632 aminosuojaryhmä isonikotinyylioksikarbonyyli.

Bentsyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- ja isonikotinyyli-oksikarbonyyli-aminosuojaryhmät voidaan lohkaista tavanomaisella tavalla helposti hydraamalla, etenkin jalometallikata-lysaattorin avulla. Tällaiset ryhmät, jotka sisältävät iso-nikotinyylitähteitä (esim. isonikotinyylioksikarbonyylin) ja etenkin substituoituja bentsyylitähteitä, etenkin kaiken-tyyppisiä 4-nitrobentsyylitähteitä, voidaan lohkaista pelkistämällä sinkillä, tavanomaisesti hapon, mieluimmin etikkahapon läsnäollessa, tai lisäämällä inerttiä liuotinta tai ilman tätä lisäystä, useimmiten huoneen lämpötilassa.

On myös mahdollista käyttää R0-ryhmiä, jotka voidaan lohkaista asidolyysillä. Tällaisia ovat syaani, tert.-butyy-lioksikarbonyyli- ja vastaavat ryhmät, mutta myös aralkyyli-tyyppiset, kuteen bentshydryyli, di — (4-metoksi)-bentshydryy-li tai trifenyylimetyyli (trityyli), tai tietyt 2-(p-bife-nylyyli)-2-propoksikarbonyyli-tyyppiset aralkoksikarbonyyli-ryhmät, joita on esitetty sveitsiläisessä patenttijulkaisussa 509 266. Suojaryhmän lohkaisu hydrolyysillä happamessa väliaineessa (asidolyyli) suoritetaan tert.-butyylityyppisten ryhmien kohdalla hapoilla, kuten kloorivety-, fluorive-ty- tai trifluorietikkahapolla, happoherkkien suojaryhmien ollessa kyseessä pääasiassa alempialifaattisilla karboksyy-lihapoilla, kuten muurahaishapolla ja/tai etikkahapolla, veden, ja mahdollisesti polyhalogenoidun alempialkanolin tai alempilkanonin, esim. 1,1,1,3,3,3-heksafluoripropan-2-olin tai heksafluoriasetonin läsnäollessa. Tällä tavalla on mahdollista lohkaista esim. N-trityyliryhmä orgaanisella hapolla, esim. muurahaishapolla, etikkahapolla, kloorietikkahapolla tai trifluorietikkahapolla liuottimena käytetyssä vesipitoisessa liuoksessa tai absoluuttisessa trifluorietano-lissa (vrt. saksalainen hakemus julkaisu DE 23 46 147) tai vesipitoisella etikkahapolla.

Edelleen voidaan esim. tert.-butyylioksikarbonyyliryhmä lohkaista trifluorietikkahapolla tai kloorivetyhapolla; 2- 22 8 3 632 (p-bifenylyyli)-isopropoksikarbonyyliryhmä voidaan lohkaista vesipitoisella etikkahapolla tai esim. jääetikka-, muurahaishappo (82,8 %)-vesi (7:1:2)-seoksella tai julkaisun DE 23 46 147 mukaisella menetelmällä. Edullinen aminosuojaryh-mä Rq on myös etoksikarbonyyliryhmä, joka sisältää 3-asemas-sa kolmella hiilivetytähteellä substituoidun silyyliryhmän, esim. trifenyylisilyyli, dimetyylibutyylisilyyli tai etenkin trimetyylisilyyli, dimetyylibutyylisilyyli tai etenkin tri-metyylisilyyli. Tämäntyyppinen g-(trihydrokarbyyli-silyyli)-etoksikarbonyyliryhmä, esim. B-(tri-alempialkyyli-silyyli)-etoksikarbonyyliryhmä, esim. etenkin g-(trimetyylisilyyli)-etoksikarboyyli muodostaa suojattavan aminoryhmän kanssa vastaavan g-tr ihydrokarbyyli si Lyyli-etoks ikarbonyy1iaminoryhmän (esim. g-trimetyylisilyyLi-etoksikarbonyyLiaminoryh-män). Nämä voidaa lohkaista mieluimmin reagensseilLa, jotka luovuttavat fluoridi-ioneja, esim. kvaternääristen orgaanisten emästen fluorideilla, esim. tetraetyyliammniumfluoridil-la. Syaaniryhmä lohkaistaan mieluimmin hydrolyysillä vahvoilla mineraalihapolla, esim. konsentroidulla kloorivety-hapolla, julkaisun Chem. Ber. 86, 2291 (1935) mukaisesti.

Menetelmän e) lähtöaineet, nimittäin yllä määritellyt kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat uusia. Ne voidaan valmistaa jo yllä esitetyn menetelmän, mieluimmin menetelmän a) mukaisesti. Ainoa ero on, että lähtöaineissa ryhmän NR1R2 typpiatomi sisältää tähteen Ri sijasta aminosuojaryhmän R0.

Kaavan I mukaisen halutun tuotteen eristys suoritetaan sinänsä tunnettujen erotusmenetelmien mukaisesti, esim. fraktioidulla tislauksella tai kiteyttämällä, ohutkerroskro-matografiällä tai suurpainenestekromatografiällä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka valmistetaan jonkin edellä selitetyn menetelmän mukaisesti voidaan muuntaa toiseksi tavanomaisilla, tekniikan tasoa vastaavilla menetelmillä tai esimerkiksi seuraavassa esitetyllä tavalla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ ja/tai R2 merkit- 23 83632 see vetyä, voidaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R.j ja/tai 1*2 merkitsee alempialkyyliä, siten, että ne saatetaan reagoimaan alempialkanolin reaktiokykyisen esterin, esim. alempialkyylihalogenidin kanssa. Saatu kaavan I mukai-5 nen yhdiste eristetään mieluimmin vastaavana happoadditiosuo-lana. Voidaan kuitenkin myös alkyloida pelkistävästi, esim. formaldehydillä tai muurahaishapolla, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ja/tai R2 merkitsee metyyliä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 merkitsevät 10 alempialkyyliä, mieluimmin metyyliä, voidaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ tai R2 merkitsee vetyä, katalyyttisellä ilmahapetuksella, esim. palladium-hiilellä, käyttämällä liuottimena alkoholia, esim. metanolia, mieluimmin huoneen lämpötilassa. Voidaan kuitenkin saattaa myös rea-15 goimaan halogeenimuurahaishappo-alempialkyyliesterin, esim. kloorimuurahaishappo-etyyliesterin kanssa. Saadaan N-asyyli-johdannaisia, jotka voidaan hydrolysoida mainituiksi substi-tuoimattomiksi yhdisteiksi, joissa R^ tai R2 = H, esim. emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, esim. natriumhydrok-20 sidiliuoksella vesipitoisessa alkoholissa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja/tai R2 merkitsee metyyliä, voidaan muuntaa vastaavista yhdisteistä, joissa R^ ja/tai R2 merkitsee vetyä, saattamalla reagoimaan halo-geenimuurahaishappo-alempialkyyliestereiden tai -fenyylialempi-25 alkyyliestereiden, esim. halogeenimuurahaishappo-etyylieste-rin kanssa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ tai R2 on alkoksikarbonyyli tai fenyylialkoksikarbonyyli. Näiden asyylijohdannaisten pelkistyksen jälkeen yksinkertaisilla tai komplekseilla kevytmetallihydrideilla, esim. litiumaluminium-30 hydridillä, natrium-tri-tert.-butoksialuminiumhydridillä tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-aluminiumhydridillä saadaan yhdisteitä, joissa R.j ja/tai R2 merkitsee metyyliä.

Tyydyttymättömät yhdisteet, esim. sellaiset, joissa on alkenyyli- tai alkynyylitähde, voidaan muuntaa katalyyttises-35 ti aktivoidulla vedyllä kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tai välituotteiksi, joissa on vastaava alkyylitähde.

Kaikissa yllä mainituissa reaktioissa voi olla edullis- 24 83632 ta suojata potentiaalisesti reaktiokykyiset, esim. amino-, karboksi- tai muut häiritsevät substituentit sinänsä tunnettujen suojamenetelmien mukaisesti. Tällöin työskennellään esim. myöhemmin esitetyllä tavalla häiritsevien reaktioiden 5 välttämiseksi. Tällaiset substituentit suojataan ennen haluttua reaktiota ja haluttaessa lohkaistaan tämän jälkeen suoja-ryhmät, jolloin saadaan halutut yhdisteet, esim. kaavan I mukaisia yhdisteitä tai välituotteita.

Näin voidaan esim. vapaa emäksinen aminoryhmä, ryhmä 10 -NR^R2/ joka sisältää ainakin yhden vetyatomin typpiatomissa, suojata helposti lohkaistavien amidien muodossa, esim. asyy-lijohdannaisena, kuten bentsyylioksikarbonyyli(karbobentsyy-lioksi-)- tai tert.-butyylioksikarbonyyli-johdannaisena tai muilla helposti lohkaistavilla N-suojaryhmillä, kuten edellä 15 on esitetty.

Vastaavalla tavalla voidaan suojata karboksiryhmä helposti lohkaistavan esterin, esim. bentsyyliesterin, butyyli-esterin tai muun yleisesti käytetyn esterin muodossa. Saadussa suojatussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä tai välituot-20 teessä, jossa yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä on suojattu, voidaan suojatut funktionaaliset ryhmät, esim. amino-tai karboksiryhmät vapauttaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. solvolyysillä, etenkin hydrolyysillä hapon kanssa, tai pelkistyksellä, etenkin hydraamalla.

25 Yllä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti laimennusaineiden, mieluimmin sellaisten laimennusaineiden, jotka ovat inerttejä reagenssien suhteen ja liuottavat nämä, katalysaattoreiden, kondensointi-tai muiden yllä mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman 30 niitä ja/tai inertissä atmosfäärissä, jäähdyttämällä, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, mieluimmin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa paineessa.

Keksinnön kohteena ovat samoin esillä olevan menetelmän 35 muunnelmat, joiden mukaisesti käytetään menetelmän jossakin vaiheessa saatu välituote lähtömateriaalina ja suoritetaan jäljellä olevan menetelmävaiheet, tai menetelmä keskeytetään 25 83632 jossakin vaiheessa, tai joiden mukaisesti muodostetaan lähtömateriaali reaktio-olosuhteissa, tai joissa lähtöaine käytetään suolan tai optisesti puhtaan antipodin muodossa. Aina haluttaessa suoritetaan yllä mainitut menetelmät vasta sen 5 jälkeen kun kaikki potentiaalisesti häiritsevät reaktiokykyi-set funktionaaliset ryhmät on suojattu sopivalla tavalla, kuten edellä ja esimerkeissä on esitetty.

Mainituissa reaktioissa käytetään edullisesti sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edellä erityisen edullisiksi 10 mainittuihin yhdisteisiin.

Keksinnön kohteena ovat samoin uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi.

Riippuen valituista lähtöaineista ja menetelmistä voivat uudet yhdisteet esiintyä jonakin mahdollisena isomeerinä tai 15 isomeeriseoksena, esimerkiksi puhtaina geometrisinä isomeereinä (cis tai trans), puhtaina optisina isomeereinä, kuten mahdollisesti antipodeina tai optisten isomeerien, kuten mahdollisesti rasemaattien seoksina tai geometristen isomeerien seoksina.

20 Saadut geometriset tai diastereomeeriset yllä olevien yhdisteiden tai välituotteiden isomeeriseokset voidaan erottaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti yksittäisiksi raseemisiksi tai optisesti aktiivisiksi isomeereiksi, esim. jakotislauksella, kiteyttämällä ja/tai kromatografiällä. Ra-25 seemiset tuotteet voidaan lohkaista samoin optisiksi antipo-deiksi, esim. erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esim. julkaisun J.Org.Chem. £3, 3803 (1978) mukaisesti, esim. jakokiteyttämällä yhdisteiden d ja Jt- (tartraatit, mandelaa-tit, kamferisulfaatit tai 1-naftyyli-1-etyyli-isosyanaatit), 30 joissa on emäksinen, suolanmuodostava ryhmä, tai yhdisteiden d- ja A-(a-metyylibentsyyliamiini, kinkonidiini, kiniini, ki-nidiini, efedriini, dehydroabietyyliamiini, brusiini tai strykniini)-suolat, joissa on hapon, suolanmuodostava ryhmä.

Edullisesti eristetään kulloinkin keksinnön mukaisten 35 yhdisteiden tehokkaampi isomeeri ja/tai tehokkaampi antipodi.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan lopulta joko vapaassa muodossa tai niiden suolojen muodossa.

26 83632

Jokainen saatu emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoaddi-tiosuolaksi, mieluimmin käyttämällä terapeuttisesti sopivaa happoa tai anioninvaihdinta. Saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esimerkiksi käyttämällä vah-5 venpaa emästä, esimerkiksi metalli- tai ammoniumhydroksidia tai emäksistä suolaa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, tai kationinvaihdinta. Näitä ja muita suoloja, esim. pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistukseen siten, että muunnetaan emäkset suoloiksi, erote-10 taan ja puhdistetaan nämä, ja suoloista vapautetaan puolestaan emäs. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja niiden suolojen välisestä tiiviistä suhteesta tarkoitetaan tässä yhteydessä vapailla yhdisteillä merkityksen-ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti aina myös vastaavia suoloja. Yhdisteet ja nii-15 den suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa, tai ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.

Esillä olevan keksinnön mukaisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden terapeuttisesti hyväksyttäviä, ei-toksisia happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääke-20 aineina, ja etenkin farmaseuttisten valmisteiden valmistuksessa, etenkin valmisteiden valmistuksessa, joilla on estävä vaikutus serotoniinin imeytymiseen, etenkin antidepressiivisiä vaikutuksia.

Valmisteet on tarkoitettu annettaviksi 25 enteraalisesti, kuten oraalisesti tai rektaalisesti, sekä parenteraalisesti nisäkkäille mukaanlukien ihmiset. Farmaseuttiset valmisteet sisältävät vähintään yhden kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen jonkin terapeuttisesti hyväksyttävän suolan vaikuttavana aineena, mahdollises-30 ti yhdessä yhden tai useamman terapeuttisesti hyväksyttävän kantomateriaalin kanssa.

Kaavan I mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, jotka sisältävät vaikuttavan määrän 35 aktiivista ainetta yhdessä kantoaineiden kanssa tai seoksena tällaisten kantoaineiden kanssa, jotka sopivat annettaviksi enteraalisesti tai parenteraalisesti. Mieluimmin käytetään 27 83632 tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, raakasokerin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin, ja voiteluaineiden, esim. piimään, tal-5 kin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin, ja/tai polyeteeniglykolin kanssa; tabletit sisältävät samoin sideaineita, esim. magnesiumaluminium-silikaattia, tärkkelystahnaa, gelatiinia, traganttia, metyy-liselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai po-10 lyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agar-agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, ja/tai kuohuseoksia, tai adsorptio-aineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Injektoitavat valmisteet ovat mieluimmin isotonisia liuoksia tai sus-15 pensioita, ja suppositoriot ovat ensisijassa rasvaemulsioita tai -suspensioita. Farmakologiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen sää-20 tämiseksi, ja/tai puskureita. Esillä olevat farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai rakeistusmenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät n. 0.1 - n. 25 75 %, etenkin n. 1 - n. 50 % aktiivista ainetta.

Etenkin esillä olevan keksinnön kohteena ovat menetelmät psykotrooppisten häiriöiden, etenkin depression hoitamiseksi. Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, ruumiinpainosta, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä anto-30 tavasta. N. 50-70 kg painavien nisäkkäiden yksittäisannokset voivat sisältää n. 10-100 mg aktiivista aineosaa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; ne eivät kuitenkaan rajoita sen laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina. Mikäli toisin ei ole esi-35 tetty, kaikki haihdutustapahtumat suoritetaan alennetussa paineessa, mieluimmin n. 15-100 mm Hg.

28 83632

Esimerkki 1:

Seosta, jossa on 4,2 g 2-bentsyyli-3-dimetyyliaminopro-panolia, 4,6 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,2 g kupari- (I) -kloridia, pidetään 40 tuntia 80°:ssa. Sitten lisätään 5 5,0 g 4-trifluorimetyylifenolia ja annetaan seoksen seistä vielä 12 tuntia 130°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään 100 ml eetteriä. Suodatetaan liukenemattomat aineosat pois ja uutetaan suodos 2-n. suolahapolla (3 x 100 ml). Happamet uutteet yhdistetään ja tehdään emäksiseksi lisää-10 mällä konsentroitua vesipitoista ammoniakkiliuosta. Vesipitoinen liuos uutetaan kolme kertaa kulloinkin 150 ml:11a eetteriä, yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan haluttu eetteri öljynä. Tämä muunnetaan oksalaatiksi siten, että se liuote-15 taan eetteriin ja lisätään laskettu määrä oksaalihappodihyd-raattia, joka on liuotettu eetteriin. Suodattamalla saadaan N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyylifenoksi)-pro-pyyliamiini-oksalaatti. Sp. 147-149°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 20 Liuos, jossa on 30,0 g a-bentsyyliakryylihappometyylies- teriä, joka on valmistettu R.B.Miller'in ja B.F.Smith'in (Synth.Commun. 359 (1973)) menetelmän mukaisesti, 50 ml: ssa metanolia, lisätään 71,0 g:aan dimetyyliamiinia, joka on liuotettu 210 ml:aan metanolia, ja seosta sekoitetaan 48 tun-25 tia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja saadaan 2-bentsyyli-3-dimetyyliaminopropionihappometyylies-teri keltaisena öljynä, joka käytetään edelleen ilman puhdistusta; NMR: δ 7,14 (s, 5H), 3m52 (s, 3H), 2,82 (m, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,63-2,17 (m, muut H).

30 Liuos, jossa on 60,0 g 2-bentsyyli-3-dimetyyliaminopro- pionihappometyyliesteriä 300 ml:ssa eetteriä, lisätään ti-poittain typpiatmosfäärissä sekoittaen hitaasti suspensioon, jossa on 28,0 g litiumaluminiumhydridiä 700 ml:ssa eetteriä. Reaktioseosta keitetään 4 tuntia palautusjäähdyttäen ja sit-35 ten sitä sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytetään 0°:n lämpötilaan ja lisätään varovasti, ensin tipoittain 30 ml vettä ja sitten 60 ml 10 %:sta vesipitoista 29 83632 natronlipeää. Kiinteät epäorgaaniset aineosat suodatetaan pois ja suodos kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Tyhjössä suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 2-bent-syyli-3-dimetyyliaminopropanoli öljynä, joka käytetään edel-5 leen ilman lisäpuhdistusta; NMR (CDCl3): δ 7,12 (m. 5H), 5,62 (leveä s, 1H), 3m57 (m, 2H).

Esimerkki 2:

Seosta, jossa on 5,0 g 2-(3-klooribentsyyli)-3-dimetyy-liaminopropanolia, 3,3 g 4-metyylimerkaptofenolia ja 4,5 g 10 disykloheksyylikarbodi-imidiä, pidetään 72 tuntia 180°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään 100 ml eetteriä sekä 120 ml 1-n. suolahappoa. Vesipitoinen faasi erotetaan, pestään 100 ml:11a eetteriä, sitten se tehdään emäksiseksi lisäämällä konsentroitua vesipitoista am-15 moniakkiliuosta ja uutetaan 2 x 100 ml:11a eetteriä. Nämä viimeksi mainitut eetteriuutteet yhdistetään, kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Käsittelemällä saatu öljy oksaalihapolla, joka on liuotettu eetteriin, saadaan N,N-dimetyyli-2-(3-klooribentsyyli)-3-(4-20 metyylimerkaptofenoksi)-propyyliamiini-oksalaatti, sp. 122-124°.

Esimerkki 3:

Vastaavalla tavalla saadaan esimerkeissä 1 ja 2 esitettyjen menetelmien mukaisesti seuraavat kaavan I mukaiset yh-25 disteet, jotka erotetaan ja karakterisoidaan niiden oksalaat-tien muodossa (Me = metyyli; Ph = fenyyli): 3» 83632

Esim. R. R (R ) Ar X Oksalaatin A * * n __________________?P (°C) 3/1 Me Me H 3-OMe-Ph O 85-88 (haj.) 3/2 Me Me H 4-SMe-Ph O 128-130 5 3/3 Me Me H 2-Cl-Ph O 91-93 (haj.) 3/4 Me Me H 4-Cl-Ph O 133-136( ha j.) 3/5 '(CH2^5- H 4-OMe-Ph O 139-141 3/6 Me Me H 3-Cl-Ph O 112-114 3/7 Me Me H 4-Me-Ph O 115-117 10 3/8 Me Me H 3-Me-Ph O 94-97 3/9 Me Me H 4-OMe-Ph S 124-127 3/10 Me Me H 3-CF^-Ph O 97-99 3/11 Me Me H 3-OMe-Ph S 94-97 3/12 Me Me H 3,5-di-OMe-Ph O 106-108 15 3/13 Me Me H 3-(OCH2CH=CH2)-Ph O 110-112 3/14 Me Me 4-C1 4-SMe-Ph O 114-116 3/15 Me Me 3-C1 4-CF.j-Ph O 138-140 3/16 Me Me H 4-OMe-Ph O 108-111 ((haj.) = hajoaminen) 20 Uudet lähtöaineet valmistetaan seuraavasti: a) a-(klooribentsyyli)-akryylihappoetyyliesteri valmistetaan seuraavasti:

Liuos, jossa on 26 g kaliumhydroksidia 375 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään 30 minuutin kuluessa jäällä jääh-25 dyttäen liuokseen, jossa on 112 g 3-klooribentsyylimalonihap-podietyyliesteriä 375 ml:ssa absoluuttista etanolia. Liuosta sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 1200 ml:aan vettä ja näin saatu liuos jäähdytetään jääkylvyssä. Lisätään 29 ml 30 konsentroitua suolahappoa ja uutetaan liuos 2 x 350 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään 250 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 3-klooribentsyylimalonihappomonoetyyliesteri öljynä; NMR (CDC13): S 10,13 (s, 1 H), 7,2 (m, 4H), 4,15 (q, 31 83632 2H), 3,5 (m, 3H), 1,21 (t, 3H).

Keittopullossa, joka jäähdytetään vesikylvyllä, lisätään 27,6 g (39 ml) dietyyliamiinia tipoittain ravistaen 90,0 g:aan 3-klooribentsyylimalonihappomonoetyyliesteriä (Chem.Ber. 92, 5 203 (1959)). Ylläpitämällä jäähdytys lisätään tipoittain 38 ml vesipitoista formaldehydiliuosta (37 %) samoin varovasti ravistaen. Tarkastellaan kaasunkehitystä, ja reaktioseoksen väri vaalenee. Seosta sekoitetaan 65 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten siihen lisätään 500 ml vettä, minkä jälkeen 10 liuos uutetaan 2 x 350 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteri- uutteet pestään ensin 300 ml:11a vettä, sitten 2 x kulloinkin 200 ml:11a 3-n. suolahappoa ja vielä kerran 300 ml:11a vettä. Eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaati päällä ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan a-(3-klooribentsyyli)-15 akryylihappoetyyliesteri keltaisena öljynä. NMR (CDCl-j) : δ 7,15 (m, 4H), 6,22 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,23 (t, 3H).

a-(4-klooribentsyyli)-akryylihappoetyyliesteri valmistetaan samankaltaisen menetelmän mukaisesti, jolloin lähdetään 20 4-klooribentsyylimalonihappodietyyliesteristä (J.Med.Chem.

1_7, 732 (1974)); NMR (CDCl3) : δ 7,15 (m, 4H) , 6,17 (s, 1H) , 5,38 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,20 (t, 3H).

b) Seuraavasti esterit voidaan valmistaa esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti seuraavassa esitetyissä reaktio-25 olosuhteissa: \-\ ' --CH„ 2\ Λ

CH-CH2-N

ROC **2 II 0 32 8 3 6 3 2 R2 R3 R Reaktio-olosuhteet “(^2)5- H Me metanoli, palautusjäähdytys, 18 h

Et Me H Me " 6 h

PhCH2 Me H Me " " 4 vk 5 Me Me 4-C1 Et " huoneen lämpötila, 18 h

Me Me 3-C1 Et " " " 24 h H Me H Me " " " 48 h c) Seuraavat alkoholit valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti: \ - \>"c\ Λ ch-ch2-n HO-CH^ *2 10 R1 R2 R3 NMR (6, OH:lie) -{CH2)5- H 5,8

Et Me H 6,1

PhCH2 Me H 5,0

Me Me 4-C1 5,6 15 Me Me 3-Cl 5,6

Esimerkki 4:

Liuosta, jossa on 25,0 g N-eboksikarbonyyli-N-metyyli-2-bent-syyli-3-(4-trifluorimetyylifenoksi)-propyyliamiinia ja 25,0 g kaliumhydroksidia 200 ml:ssa isopropanolia, keitetään 48 20 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Lisätään 250 ml vettä ja uutetaan seos 2 x 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestään 150 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan 25 tyhjössä, jolloin saadaan öljy. Tämä liuotetaan 500 ml:aan eetteriä, ja johdetaan niin kauan kuivaa kloorivetyä tähän, kunnes yhtään kiintoainetta ei enää saostu. Suodatetaan kiintoaine pois, pestään se 250 ml:11a eetteriä, kuivataan se ja saadaan N-metyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyylifenoksi)- 33 83632 pr°pyyliamiini-hydrokloridi, sp. 161-162°, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj merkitsee metyyliä, R2 ja R3 merkitsevät vetyä, Ar merkitsee 4-trifluorimetyylifenyyliä ja X merkitsee happiatomia. Oksalaatilla, joka valmistetaan tavanomaisella tavalla on sp. 173-175°.

5 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Liuosta, jossa on 22,0 g N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyylifenoksi)-propyyliamiinia ja 34,1 g (30,0 ml) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä 200 ml:ssa kuivaa toluee-nia, keitetään 72 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos 10 jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. 200 ml vettä lisätään, ja seos uutetaan 2 x 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestään 200 ml:11a 2-n. suolahappoa ja 200 ml :11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja 15 saadaan N-karbetoksi-N-metyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorime-tyylifenoksi)-propyyliamiini öljynä, joka käytetään edelleen ilman puhdistusta.

Esimerkki 5:

Liuos, jossa on 7,0 g N-bentsyyli-N-metyyli-2-bentsyyli-20 3-(3-metoksifenoksi)-propyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia, hydrataan huoneen lämpötilassa ja atmosfäärisessä paineessa vedyn imeytymisen loppuun asti, jolloin katalysaattorina tetään 2,0 g 10 %:sta palladium-hiili-katalysaattoria. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, 25 jolloin saadaan N-metyyli-2-bentsyyli-3-(3-metoksifenoksi)-propyyliamiini öljynä, joka saatetaan reagoimaan oksaalihapon kanssa, joka on liuotettu eetteriin, N-metyyli-2-bentsyy-li-3-(3-metoksifenoksi)-propyyliamiini-oksalaatiksi, sp. 127— 129°.

30 Lähtöaineella on oksalaattina, joka valmistetaan esimer kin 2 menetelmän mukaisesti, sulamispiste 79-81°.

Esimerkki 6:

Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety ja X on happi, ja jotka eristetään ja karakterisoidaan ok-35 salaatteina, valmistetaan vastaavalla tavalla kuin esimerkkien 4 ja 5 mukaiset yhdisteet niiden yhteydessä esitettyjen menetelmien mukaisesti (Me = metyyli; Ph = fenyyli): 34 83632

Esim. R. (RJ Ar Oksalaatin 1 J n ____sp. (°C)_ 6/1 Me H 3-OMe-Ph 142-144 6/2 Me H 4-SMe-Ph 172-174 5 6/3 Me 3-C1 4-SMe-Ph 177-179 Lähtöaine esimerkissä 6/1 on N,2-dibentsyyli-N-metyyli- 3-(4-metoksifenoksi)-propyyliamiini-oksalaatti, sp. 147-149°. Esimerkki 7: 4,2 g mineraaliöljyssä olevaa 50 %:sta natriumhydridi-10 dispersiota pestään 3 x kulloinkin 100 ml:11a petrolieette-riä ja kuivataan kuivassa typpivirrassa. Lisätään 65 ml di-metyyliformamidia, joka on kuivattu molekyyliseulalla (4A). Edelleen lisätään sekoittaen liuos, jossa on 14 g 2-bentsyy-li-3-dimetyyliaminopropanolia 30 mlrssa kuivaa dimetyyliform-15 amidia. Sekoittamista jatketaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja sitten vielä tunnin ajan 55°:ssa. Sitten lisätään tipoittain varovasti liuosta, jossa on 12,0 g 4-fluoribentso-trifluoridia 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, reaktio-seosta sekoitetaan 6 tuntia 60°:ssa ja sitten 18 tuntia huo-20 neen lämpötilassa. Lisätään 300 ml vettä ja liuos uutetaan 2 x 200 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet uutetaan 2 x kulloinkin 150 ml:11a 3-n. suolahappoa. Yhdistetyt happa-met uutteet pestään 200 ml:11a eetteriä ja tehdään emäksiseksi lisäämällä konsentroitua vesipitoista ammoniakkiliuosta.

25 Vesipitoinen liuos uutetaan 2 x 250 ml:11a eetteriä, yhdistetyt eetteriuutteet pestään 100 ml:11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja saadaan N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyylifenoksi )-propyyliamiini, joka on identtinen esimerkin 1 yhdisteen 30 kanssa ja joka voidaan saattaa reagoimaan N,N-dimetyyli-2- bentsyyli-3-(4-trifluorimetyylifenoksi)-propyyliamiini-oksa-laatiksi, kuten esimerkissä 1 on esitetty.

Esimerkki 8:

Seosta, jossa on 2,0 g 10 %:sta palladium-hiili-kataly-35 saattoria ja N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(2-metoksifenoksi)-propyyliamiinia - käytetään 2 g oksalaattia, joka sulaa 76- 35 83632 79°:ssa hajoten - 300 ml:ssa metanolia, sekoitetaan avoimessa keittopullossa 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä öljy saatetaan reagoimaan oksaalihapon ekvivalent-5 tisen määrän kanssa, joka on liuotettu eetteriin, N-metyyli-2-bentsyyli-3-(2-metoksifenoksi)-propyyliamiini-oksalaatik-si, sp. 135-139°.

Esimerkki 9:

Liuos, jossa on 12,6 g N-metyyli-N-asetyyli-2-bentsyy-10 li-3-(4-metyylitiofenoksi)-propyyliamiinia 100 mlrssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain varovasti sekoitettuun suspensioon, jossa on 4,0 g litiumaluminiumhydridiä 250 ml:ssa kuivaa eetteriä. Reaktioseosta keitetään 18 tuntia palautus-jäähdyttäen ja sitten se jäähdytetään 0°:n lämpötilaan. Li-15 sätään varovasti 3 ml vettä, sitten 3 ml 15 %:sta natronli-peää ja vielä kerran 9 ml vettä. Epäorgaaniset suolat suodatetaan pois, pestään 150 ml:11a eetteriä ja yhdistetyt eet-teriuutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja saadaan N-metyyli-N-etyyli-2-bentsyyli-20 3-(4-metyylitiofenoksi)-propyyliamiini, sp. 98-100°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Saattamalla N-metyyli-2-bentsyyli-3-(4-metyylitiofenoksi ) -propyyliamiini reagoimaan asetyylikloridin kanssa dikloo-rimetaanissa huoneen lämpötilassa trietyyliamiinin läsnäol-25 lessa saadaan N-metyyli-N-asetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metyylitiofenoksi) -propyyliamiini.

Esimerkki 10:

Liuos, jossa on 3,0 g N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metyylitiofenoksi)-propyyliamiinia 350 ml:ssa metanolia, li-30 sätään tipoittain typpiatmosfäärissä 30 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 4,8 g natriumperjodaattia 160 ml:ssa vettä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään se 500 ml:aan vettä ja uutetaan 2 x 250 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan 35 kaliumkarbonaatin päällä ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljy. Saattamalla reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa oksaalihappoa, joka on liuotettu eetteriin, ja 36 83 632 kiteyttämällä 3 kertaa muodostunut suola metanoli/eetteristä saadaan N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metyylisulfinyylife-noksi)-propyyliamiini-oksalaatti, sp. 112-155°.

Esimerkki 11; 5 Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan olen naisesti edellä olevien esimerkkien mukaisesti:

Yhdiste NRjR2 X (R3>n Ar Suola sp.eC

11/1 NiCH^)^ 0 H 2-CH3OC^H^ okaalaaitti 76-79 ha j.

11/2 NiCH^)^ 0 H C^H,. oksalaatti 120-122 10 11/3 N(CH3>2 0 H 3,4-CI^O^^H^ oksalaatti 118-120 11/4 N(CH_)_ 0 H 3-CH.Sc H. oksalaatti 125-127 3 t. 3 6 4 11/5 N(CH3)C2H5 0' H 3-CH30C6H4 oksalaatti 56-58 11/6 N(CH3)2 0 3-C1 4-CH3-S-CgH4 oksalaatti 106-108 11/7 NHCH- 0 H C,H_ ° HC1 136-138 3 6 5 15 11/8 N(CH3)2 N-CH3 H 4-CH30C oksalaatti 118-120 11/9 N(C2H5)2 0 H C6Hs HC1 122-124 Lähtöaineet valmistetaan edellisten esimerkkien mukaisesti: 2-bentsyyli-3-dimetyyliamino-propionihappo-metyylieste-20 ri (kts. esimerkki 1) valmistetaan edullisesti myös seuraa-valla tavalla: Jäähdytetään 1800 ml metanolia -35°:n lämpötilaan ja lisätään siihen 500 g nestemäistä dimetyyliamiinia. Sitten lisätään liuos, jossa on 500 g akryylihappometyyliesteriä 850 25 ml:ssa metanolia, jolloin lämpötila pidetään -50 - -60°:ssa. Reaktioseos pidetään 2\ tuntia -50 - -60°:ssa ja sitten yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 3-di-metyyliamino-propionihappo-metyyliesteri, joka kiehuu 60-70°: 30 ssa/16 mm Hg.

Liuos, jossa on 101 g di-isopropyyliamiinia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään typpiatmosfäärissä -78°:n lämpötilaan ja tässä lämpötilassa siihen lisätään tipoittain 2,1M n-butyylilitiumia tetrahydrofuraanissa (470 ml). Reak- 37 83632 tioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa i tuntia, siihen lisätään liuos, jossa on 179 g heksametyylifosforiamidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan -78°:ssa puoli tuntia edelleen.

5 Samassa lämpötilassa siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 125 g N,N-dimetyyliamino-propionihappo-metyylieste-riä 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan edelleen 20 minuuttia. -78°:ssa lisätään sitten liuos, jossa on 171 g bentsyylibromidia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuosta se-10 koitetaan tässä lämpötilassa 2 tuntia, sitten se hajotetaan ensin 250 ml:11a kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridi-liuosta ja tämän jälkeen 250 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta. Seokseen lisätään 1500 ml eetteriä. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan 4 x 200 15 ml:11a eetteriä. Eetteriuute kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Saatu öljy liuotetaan jälleen 300 ml:aan eetteriä, eetteriliuos pestään 100 ml:11a vettä ja vesipitoinen kerros uutetaan jälleen 3 x 100 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriliuokset kuivataan magnesiumsul-20 faatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Saadaan öljy, joka puhdistetaan fraktioidun tislauksen avulla. Saadaan 2-bent-syyli-3-dimetyyliamino-propionihappo-metyyliesteri, joka kie-hyy 104°:ssa/0,2-0,4 mm Hg.

Esimerkki 12: 25 Edellä olevien esimerkkien yhdisteet testataan niiden kelpoisuuden suhteen estää tritium-merkityn serotoniinin imeytyminen rotan isojen aivojen synaptosomaalisissa hermopäissä in vitro, jolloin olennaisesti menetellään Thornburg'in ja Moore'n julkaisussa Res.Comm.Pathol.Pharmacol. 5^, 81 (1973) 30 esittämän menetelmän mukaisesti. Testiyhdisteen esi-inkuboin-tijakso (yhdiste käytetään etanolisessa liuoksessa) isojen aivojen synaptosomi-suspensiolla syöpäpuskuriliuoksessa on 5 3 minuuttia. Inkubointiaika tritium-merkityn serotoniini ( H-5- HT) lisäyksen jälkeen n. 1 x 10 ^M:n loppukonsentraatioon on 35 4 minuuttia. Testiyhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan vä hentämään serotoniinin imeytymistä 50 %:lla kontrolliarvosta, so. ICgQ-arvo, määritetään graafisesti ja esitetään mikromo- 38 83632 laarisena konsentraationa. Testiyhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan vähentämään norepinefriinin (NE)-imeytymistä 50 %:lla kontrolliarvosta, so. IC^Q-arvo, määritetään vastaavalla tavalla siten, että käytetään tritiumilla merkittyä 3 5 norepinefriiniä ( H-NE) ja arvo ilmaistaan samoin mikromolaa-risena konsentraationa.

Yhdisteet 5-HT-imeytymisen NE-imeytymisen esimerkistä esto IC^q (μΜ) esto IC^q (μΜ) 1 0,49 15,25 10 2 0,03 5,0 3/1 0,43 4,3 3/2 0,27 10,8 3/3 1,3 5,3 3/4 1,49 12,0 15 3/5 6,1 39,5 3/6 2,7 16,1 3/7 1,22 12,5 3/8 1,25 3,25 3/9 1,53 8,1 20 3/10 2,25 6,9 3/11 1,95 7,6 3/12 1,52 4,3 3/13 0,59 1,44 4/14 0,67 7,1 25 3/15 6,0 32,0 3/16 0,56 0,57 4 0,39 12,6 5 0,94 1,39 6/1 0,44 1,25 30 6/2 0,14 2,5 6/3 2,7 11,0 8 5,4 8,9

Esimerkki 13: 10 000 tabletin valmistus, joista jokainen sisältää 10 35 mg esimerkin 4 mukaista aktiivista ainetta:

Aineosat: N-metyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyyli- fenoksi)-propyyliamiini-hydrokloridia 100,00 g maitosokeria 1157,00 g 40 maissitärkkelystä 75,00 g polyetyleeniglykoli 6000 75,00 g talkkijauhoa 75,00 g magnesiumstearaattia 18,00 g puhdistettua vettä q.s.

39 83632

Menetelmä:

Kaikki jauhemaiset aineosat seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine sekoitetaan maitosokerin, talkin, magnesiumstearaatin ja puolen tärkkelys-5 määrän kanssa sopivassa sekoittimessa. Tärkkelyksen loppuosa suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja suspensio lisätään polyety-leeniglykolin 150 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu tahna lisätään jauheisiin ja granuloidaan mahdollisesti lisäämällä vielä vettä. Granulaatti kuivataan yön yli 35°: 10 ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, joiden läpimitta on 6,4 mm ja joissa on murtoura.

Esimerkki 14: 10 000 kapselin valmistus, joista jokainen sisältää 25 15 mg esimerkin 4 mukaista aktiivista ainetta:

Aineosat: N-metyyli-2-bentsyyli-3-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-propyyliamiini-hydrokloridia 250,0 g maitosokeria 1650,0 g 20 talkkijauhetta 100,0 g

Menetelmä:

Kaikki jauhemaiset aineosat seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine homogenoidaan ensin talkin kanssa ja tämän jälkeen maitosokerin kanssa sopi-25 vassa sekoittimessa. Kapselit n:o 3 täytetään kulloinkin 200 mg:11a seosta täyttökoneella.

Vastaavalla tavalla valmistetaan tabletteja tai kapseleita, jotka sisältävät jotakin toista keksinnön mukaista yhdistettä, esimerkiksi jotakin edellä olevien esimerkkien mu-30 kaista yhdistettä.

40 83 632

Esimerkki 15: N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metoksifenyyli-tio)-propyyliamiinioksalaatti

Liuos, jossa on 2,7 g dimetyyliamiinia ja 5,52 g 2-bentsyyli-3-(4-metoksifenyylitio)propionaldehydiä etanolissa, hydrataan täydellisesti käyttäen I0%:ista palladium-hiiltä (0,5 g) katalysaattorina. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2-bentsyyli-3-(4-metoksifenyylitio)-N,N-dimetyyli-propyyli-amiini, joka puhdistetaan oksalaattisuolana, sul.p. 124-127 °C.

Ylläolevan valmisteen lähtöaine saadaan seuraavasti:

Seosta, jossa on p-metoksitiofenolia (14,0 g), 2-bents-yyliprop-2-enaalia (15,0 g) [M. Brink ja E. Schjanberg, J. Prakt. Chem., 323, 836 (1981)] ja trietyyliamiinia (1 g), pidetään 80 °C:ssa 24 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos uutetaan vesi/eetteriseokseen (300 ml/300 ml). Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (200 ml) ja vedellä (200 ml), kuivataan (natriumsul-faatti) ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2-bentsyyli-3-(4-metoksifenyylitio)-propionaldehydi öljynä, joka käytetään ilman enempää puhdistamista propyyli-amiinijohdannaisen valmistuksessa.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä (X = 0) voidaan saada samalla tavalla, mutta Michael-additio suoritetaan 1 mooliekvivalentin natriummetoksidia läsnäollessa.

Esimerkki 16: N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metoksifenoksi)-propyyliamiinioksalaatti

Liuos, jossa on N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metoksifenoksi ) -propionamidia (3,1 g) eetterissä (240 ml), lisätään tipoittain sekoittaen 30 min aikana litiumaluminiumhydridiin (1,2 g) eetterissä (150 ml) kuivan typen atmosfäärissä. Reak-tioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan ja jäähdytetään sitten 0 °C:seen. Reaktioseos sekoitetaan ja liuo- 4i 83632 tin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2-bents-yyli-3-(4-metoksifenoksi)-Ν,Ν-dimetyyli-propyyli-amiini, joka puhdistetaan oksalaattisuolana, sul.p. 120-121 °C.

Ylläolevan valmisteen lähtöaine saadaan seuraavasti: Liuos, jossa on 2-bentsyyli-3-(4-metoksifenoksi)-pro-pionaldehydiä (12,0 g, valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 16) asetonissa (200 ml) ja rikkihapossa (25 ml) käsitellään kromitrioksidilla (7 g) sekoittaen huoneenlämmössä 24 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jään (500 g) ja eetterin (500 ml) päälle ja eetterikerros pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 200 ml) ja vedellä (200 ml). Eetteriliuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös muunnetaan suoraan happokloridiksi.

2-bentsyyli-3-(4-metoksifenoksi)-propionihapon (7 g) liuosta tionyylikloridissa (100 ml) keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja happokloridi käytetään puhdistamatta.

Liuosta, jossa on dimetyyliamiinia (3,0 g) ja 2-bents-yyli-3-(4-metoksifenoksi)-propionyylikloridia (6,1 g) dikloo-rimetaanissa (350 ml), sekoitetaan huoneenlämmössä 18 tuntia ja kaadetaan sitten kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesi-liuokseen (350 ml). Orgaaninen faasi pestään vedellä (150 ml), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan N,N-dimetyyli-2-bentsyyli-3-(4-metoksifenoksi)-propionamidi kiteisenä, kun on trituroitu eetterin kanssa.

Claims (4)

1. 42 83632