JPH02149561A - 新規カテコール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なカテコール誘導体に関するものである。

さらに詳しくは本発明は、神経成長因子（ｎｅｒｖｅ　
ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ、　　以下ＮＧＦと略す）
の産生および分泌を促進することにより、アルツハイマ
ー病、および一般の老化に伴う痴呆症状をはじめとする
中枢性神経退行性疾患を予防あるいは治療する薬剤とし
て有用な新規カテコール誘導体に関するものである。

（従来の技術） 近年、脳内におけるＮＧＦの存在および合成が確認され
、その分布はコリン作動性神経系に局在していることが
明らかになった（Ｓ　、　Ｋｏｒｓｃｈｉｎｇ等、ＥＭ
ＢＯＪ、、第４巻、１３８９〜１３９３頁、１９８５年
）。この部位は記憶および学習に重要な部分であり、ア
ルツハイマー型痴呆症で著しく変性あるいは脱落するこ
とが知られている。ＮＧＦは試験管内実験において、中
枢コリン作動性神経細胞に対し、生存維持あるいはコリ
ンアセチルトランスフェラーゼ活性促進作用を示すこと
が報告されている（　Ｈ、Ｇ　ｕａｈｎ等、Ｄｅｖ、　
Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、第９巻、４５〜５２頁、　１９
８３年）、さらに動物実験においても、中隔−海馬投射
系を障害したアルツハイマー病モデルラット、あるいは
記憶障害のある老齢ラットにおいて、ＮＧＦを側層室内
投与することにより、記憶あるいは学習能が改善された
という報告もされている（Ｂ、Ｗｉｌｌ、Ｂｅｈａｖ、
Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、第１７巻、１７〜２４頁、１９
８５年、およびＷ　、Ｆ　１ｓｃｈｅｒ等、Ｎａｔｕｒ
ｅ、第３２９巻、６５〜６８頁、１９８７年）。

また、ＮＧＦ投与により、海馬における虚血性神経細胞
障害も予防できることが報告されている（茂野卓ら、医
学の歩み、第１４５巻、５７９〜５８０頁、１９８８年
）。

以上の事実から、ＮＧＦあるいはＮＧＦ産生促進物質が
アルツハイマー病をはじめ、種々の中枢性神経疾患に対
して有効な治療薬となることが期待されている。

ＮＧＦの産生を促進させる化合物としては、カテコール
アミンやアルキル置換カテコール誘導体（Ｙ　、　Ｆ　
ｕ会ｕｋａｗａ等、Ｊ　、　Ｂ　ｉｏｌ、　ｃｈｅｆｆ
ｌ、、第２６１巻、６０３９〜６０４７頁、１９８６年
、特開昭６３−８３０２０号、　および特開昭６３−１
５６７５１号）が報告されている。なお、一般式（１）
で示されるカテコール誘導体と類似した化合物としては
、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する桂皮酸アミド
誘導体（特開昭６２−１２７５７号）が既に開示されて
いる。

（発明が解決しようとする課題） カテコール誘導体がＮＧＦの産生を促進させるという上
記報告の中で見出された化合物の活性は十分なものでは
なく、より高い活性を有する化合物が望まれている。

：年キフ瑚域ヰ （課題を解決するための手段） 本発明者等はＮＧＦ産生促進を作用機序とする中枢性神
経疾患あるいは神経障害の進行防止剤並びに治療剤を開
発すべく、カテコール系低分子化合物に着目し、より有
用な化合物を見出すべく鋭意検討を行なった。その結果
、ある種の新規カテコール系アミド化合物に強いＮＧＦ
産生促進作用があることを見出し、本発明を完成するに
至った。すなわち本発明は、以下の一般式（りで示され
るカテコール誘導体、およびその医薬上許容されうる酸
付加塩を提供するものである。

一般式 式（１）において、ｎはＯまたは１〜４の整数である。

　Ｒ１は水素原子、アシル基、またはカルバモイル基で
あり、　Ｒ２は水素原子、低抄アルキル基、または以下
の式で表わせられるアラルキル基である Ｒ’ （ここでＲ３およびＲ４は、同一または相違してもよく
、水素原子、低級アルコキシ、ハロゲン原子、低級アル
キル、トリフルオロメチル、およびヒドロキシからなる
群から選択される置換基、ｍは１〜４の整数を示す）。

上記定義中、アシル基とはアセチル、プロピオニル等の
炭素数４以下のアルカノイル基、またはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基
を意味する。カルバモイル基とはブチルアミノカルボニ
ル、メチルアミノカルボニル等の炭素数６以下のアルキ
ルにより置換したカルバモイル基を意味する。ハロゲン
とは塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素である。低級ア
ルキル基とは炭素数１〜６個のアルキルであって、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等であ
る。また、低級アルコキシ基とは炭素数１〜６個のアル
コキシであって、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等である。

本発明による一般式（１）で表わされるカテコール誘導
体は、以下に示すＡ法〜Ｄ法の４種の合成法により合成
することができる。

へ族 一般式 −ル、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、酢酸、あるいはこれらの混合物であるが、これ
らに限定されるものではない。

この還元反応は、常圧または中圧（３〜５　ａｔｍ）下
、冷却下から約５０℃までの温度を便宜選択して行なう
。反応時間は数十分から数日間である。　Ｒ２がベンジ
ル基の場合、本反応により一般式（■）で示される化合
物のビニレン基部分が水素添加されてエチレン基になる
とともに、該ベンジル基が離脱してＲ２が水素原子であ
る化合物が得られる。

１范 一般式 （ここで、ＱはＯ〜２の整数であり、　Ｒ１およびＲ２
は前記と同じである）で表わされる化合物またはその酸
付加塩を、触媒（Ｐｄ／Ｃ，Ｐｄ（０１（）２．　Ｐｔ
Ｏ□等）を用いて水素添加する方法である。通常、本還
元反応において用いられる溶媒は、水、メタノ（ここで
、　Ｒ１およびｎは前記と同じである）で表わされるカ
ルボン酸、またはその反応性誘導体と、 一般式 （ここで、　Ｒ２は前記と同じである。ただし、Ｒ２が
水素原子の場合は除く）で表わされるアミンとを反応さ
せる方法である。この方法において、ペプチド化学にお
いて用いられているアミド結合生成反応手法はすべて利
用することができる。例えば、カルボン酸とアミンとを
反応させる場合、ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等の脱水剤の存在下
で行なう方法が一般的である。また、カルボン酸の反応
性誘導体を予め生成させておくか、または反応系中に生
成させておいて、アミド結合生成反応を行なうのもよい
。カルボン酸の反応性誘導体としては酸ハライド、酸無
水物、およびクロロ炭酸エチル等と反応させて得られる
混合酸無水物、および活性エステル化合物（Ｐ−ニトロ
フェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン
酸イミドエステル等）が挙げられる。

なお、一般式（ｍ）の化合物がフェノール水酸基を有す
る場合５反応によっては適宜、低級脂肪酸類でアシル化
するか、２，３−ジヒドロキシピランにより２−ピラニ
ルオキシ化するか、あるいはトリメチルクロロシラン、
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン等でシリル化すること
によって当該水酸基を保護した後、アミド化反応を行な
うことができる。その後アルカリ、酸、および水などで
処理して保護基を除去することにより、一般式（１）の
目的化合物（ただし、　Ｒ２が水素原子の場合は除く）
を製造することができる。

以上の各反応で用いられる溶媒は、通常、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、あるいはこれらの混
合物などが挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。

ぶＪＬ 一般式 （ここで、　Ｒ１およびｎは前記と同じである）で表わ
される化合物と、 一般式 ％式％（） ［ここで、　Ｒ２は前記と同じ（ただし、水素原子では
ない）であり、Ｘは臭素、ヨウ素、並びに塩素等のハロ
ゲン原子、または離脱基として活性なエステル（メシル
オキシ、トシルオキシ等）を示す］で表わされる化合物
とを反応させる方法である。

一般に、　この反応は０〜１００℃の温度下で、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム。

水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、トリエチルアミン、ピリジン、４．４−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基の存在下、適当な溶媒（
メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エーテル、並びに
ジメチルスルホキシド等）中で行なうことができる。

なお、一般式（Ｖ）の化合物は、Ｂ法で得られた以下の
一般式（■）で表わされる化合物をＡ法と同様の方法で
Ｐｄ／Ｃ，Ｐｄ（０１１）２等の触媒存在下で水素添加
することにより容易に得ることができる。

一般式 式（１）においてＲ１がアシル、　またはカルバモイル
の場合。

一般式 （ここで、　Ｒ２およびｎは前記と同じである）で表わ
される化合物から以下の方法等によって製造可能である
。

■Ｒ１がアシルの場合 式（■）で表わされる化合物を、該当する低級脂肪酸ま
たはその無水物と酸触媒（硫酸、ハロゲン化水素等の鉱
酸、無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、四塩化
チタン、四塩化スズ、　ＢＦ。

等のルイス酸等）の存在下で反応させるか、低級脂肪酸
無水物と直接加熱反応させるか、あるいは低級脂肪酸、
その低級脂肪酸無水物、または低級脂肪酸クロライドと
を塩基（カセイソーダ、カセイカリ、炭酸ソーダ、炭酸
水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の存
在下で反応させる方法により製造できる。

■Ｒ１がカルバモイルの場合 式（■）で表わされる化合物と低級アルキル置換イソシ
アネートとを、室温または加熱下で反応させるか、場合
によってはトリエチルアミン、ピリジン、酢酸ナトリウ
ム等の塩基触媒の存在下、ます；′ たは４０ントリプルオライドエーテレート、アルミナム
クロライド、塩酸、トリクロロ酢酸等の酸触媒の存在下
で反応させる方法により製造できる。

かくして得られる一般式（１）の化合物は薬学的に許容
しうる塩類１例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の無機酸、あるいはＰ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、クエン酸。

乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸との酸
付加塩にすることができる。

（作用および発明の効果） 薬理実験 古川ら（Ｊ　、　Ｂ　ｉｏｌ、　ｃｈｅｗ、　、第２６
１巻、６０３９〜６０４７頁、　１９８６年）の方法に
順じ、マウス線維芽細胞株であるＬ−Ｍ細胞ＣＡＴＣＣ
ＣＣＬ　　１．２）を用い、本発明の化合物のＮＧＦ産
生促進作用を検討した。その結果、本発明の化合物は対
照群（試験化合物非添加）に比し、著しいＮＧＦ産生促
進作用を示した。

一般式（１）の化合物、およびその医薬上許容され得る
酸付加塩は、上記実験例から著しいＮＧＦ産生促進作用
を有する新規化合物であることが判明した。本発明の化
合物はＮＧＦの産生および分泌を促進することにより、
神経細胞の生存維持、機能再生、あるいは未変性神経に
よる再支配を介して、中枢性神経退行性疾患の予防、進
行防止、および治療剤として有用である。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例Ｉ Ｎ−［１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル
］−３．４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド塩酸塩１水和物
０．７４　ｇを、メタノール３０ｍ１に溶解する。脱気
した後、　５％パラジウムチャコール１００■を加え、
室温常圧下で３時間水素添加する。

反応終了後、パラジウムチャコールをろ去し、ろ液を減
圧上濃縮乾固すると、Ｎ−［１−（３−フェニルプロピ
ル）−４−ピペリジル］−３−（３゜４−ジヒドロキシ
フェニル）プロピオン酸アミド塩酸塩０．６７ｇ　（無
色粉末、ｍ　、ｐ　、　８８〜９３℃）が得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ） δ　：　１．６０〜１．８２　（２Ｈ，ｍ）、　１．９
３〜２．２０　（４Ｈ，ｍ）。

２．４０（２■、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ２）、２．６９（２
１１，ｔ、Ｊ＝８．２Ｈ２）。

２．７５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　　２．９
ｆ）〜３．１８　（４Ｈ，ｍ）。

３．７７〜３．９２　（ＩＬｍ）、　６．５０〜６．７
３　（３１１，ｍ）、　７．１４〜７．４０　（５Ｈ，
ｍ） ＭＡＳＳスペクトルｍ　／　ｚ　３８３　（Ｍ　Ｈ”）
実施例２ Ｎ−［１−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）
−４−ピペリジル］−３．４−ジヒドロキシ桂皮酸アミ
ド塩酸塩２００ｒ＃：をメタノール６−に溶解する。脱
気した後、５％パラジウムチャコール２０■を加え、室
温常圧下で２時間水素添加する。

反応終了後、パラジウムチャコールをろ去し、ろ液を減
圧上濃縮乾固すると、Ｎ−［１−（３−（４−メトキシ
フェニル）プロピル）−４−ピペリジル］　−３−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸アミド塩酸
塩１８７■（無色粉末、ｍ、ρ。

８９〜９３℃）が得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ） δ　：　　１．６５〜１．７２　　（２Ｈ，ｍ）、　　
１．９５〜２．１３　　（４■、履）。

２．４１　　（２１１、ｔ　、Ｊ　＝７−４Ｈｚ）　、
２．６４　　（２Ｈ＋　ｔ　、Ｊ　＝７−４）１ｚ）　
−２，７５（２）ｌ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９５
〜３．１５　（４Ｈ，ｍ）。

３．７５　（３１１，ｓ）、　３．８０〜３．９４　　
（ＩＨ，ｍ）、　６．５１　　（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝７．
８１（ｚ）、　６．６１〜６．７８　（２）１．ｍ）、
　　６．８５　（２Ｎ、ｄ、Ｊ　〜８．５）１ｚ）　、
　７．１４　　（２１量、ｄ、Ｊ＝８．５１１ｚ）ＭＡ
ＳＳスペクトルｍ／ｚ４１３　（ＭＨ”）実施例３ Ｎ　−［１−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プ
ロピル）−４−ピペリジル］−３．４−ジヒドロキシ桂
皮酸アミド塩酸塩１７８■をメタノール５ＩＩＬＱに溶
解する。脱気した後、５％パラジウムチャコール２０■
を加え、室温常圧下で６時間水素添加する。反応終了後
、パラジウムチャコールをろ去し、ろ液を減圧上濃縮乾
固する。残渣をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝
８０　：　２０）で精製すると、Ｎ−［１−（３−（３
，４−ジメトキシフェニル）プロピル）−４−ピペリジ
ル］　−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピ
オン酸アミド塩酸塩１３７ｍｇが得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ） δ：　１．５８〜１．７６　（２Ｈ，ｍ）、　１．８８
〜２．０５　（４Ｈ，ｍ）。

２．４０　（２＋Ｉ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）　、　２．
６３　（２）！、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）　。

２．７５　（２１１，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　２．８
０〜３．０１　（４Ｈ，ｍ）。

３．１５〜３．３０　（ＩＨ，ｍ）、　３．７９　（３
Ｈ，ｓ）、　３．８２　（３Ｈ，ｓ）。

６．４７〜６．７０　（３Ｈ，ｍ）、　６．７５〜６．
９０　（３Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳスペクトルｍ　／　ｚ　４
４２　（Ｍ”）実施例４ テトラヒドロフラン６−中に、順次３．４−ジヒドロキ
シ安息香酸１５０■、４−アミノ−１−（３−フェニル
プロピル）ピペリジン２２０■、　およびジシクロへキ
シルカルボジイミド２２０■を加え、４時間加熱還流す
る。放冷後、析出した結晶を反応液よりろ去し、ろ液を
減圧下で濃縮する。残渣をＰＴＬＣ（クロロホルム：メ
タノール＝９ｏ　：　１０）で精製すると、Ｎ−［１−
（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル］　−３，
４−ジヒドロキシ安息香酸アミド１３０ｍｇ（無色粉末
、ｍ、ｐ、９７〜１０１℃）が得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ□００） δ　：　１．５８〜１．７６　（２１１，ｍ）、　　１
．７８〜２．０１　　（４Ｈ，ｍ）。

２．１９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝ｌＥｚ）、　　２．４５
　（２１１，ｔ、Ｊ＝７．７１１ｚ）。

２．６３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．０２
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１１！Ｉｚ）。

３．７！Ｊ−３，９３（１１Ｌｍ）、　　６．７８　（
１１１，ｄ、Ｊ＝８．３）１ｚ）−７，０９〜７．３１
　　（７Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳスペクトルｍ　／　ｚ　３５４　（Ｍ＋）実施
例５ ３．４−ジヒドロキシフェニル酢酸１７０■をジメチル
ホルムアミド２ｍＱに溶解する。この溶液に。

４−アミノ−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン
２２０■をジメチルホルムアミド１ｄに溶解した溶液、
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１４０■を加
える。得られた溶液を一１０℃に冷却した後、ジシクロ
口へキシルカルボジイミド２１０■を加え、−１０℃で
３時間撹拌した後、引続き室温で一夜撹拌する。析出し
た結晶を反応液よりろ去し、ろ液を減圧下で濃縮する。

残渣をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９０　：
　１０）で精製すると、Ｎ−［１−（３−フェニルプロ
ピル）−４−ピペリジル］−３．４−ジヒドロキシフェ
ニル酢酸アミド３３０■（ｍ、ｐ、７１〜７４℃）が得
られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ） δ：　１．４０−１．６４　（２１１，＋ｎ）、　１．
６８〜１．９５　（４１１，ｍ）。

２．１１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　２．３９　
（２）１．ｔ、Ｊ　＝７．４ｆｌｚ）。

２．４９　（２１１，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　２．９
２　（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝１１１１ｚ）。

３．５５〜３．７３　（０１，ｍ）　、　６．５２〜６
．７５　（３１１，ｍ）　、　７．０５〜７．３１　（
５Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳスペクトルｍ　／　ｚ　３６ｇ　（Ｍ”）実施
例６ Ｎ−［１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル
］　−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸アミド塩酸塩１００■をピリジン５７０■に溶解す
る。水冷下で無水酢酸７３０ｍｇを滴下した後、室温で
２時間撹拌する。反応液を氷水に入れ、クロロホルムで
抽出した後、ＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。こ
の後乾燥し、減圧上溶媒を濃縮乾固するとＮ−［１−（
３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル］　−３−（
３゜４−ジアセトキシフェニル）プロピオン酸アミド８
４■が得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ） δ：　１．３０〜１．４９　（２Ｈ，ｍ）、　１．６５
〜１．８８　（４Ｈ，ｍ）。

２．０１　（２）１．ｔ、Ｊ＝１１１（ｚ）、　２．２
３　（３）１．ｓ）、　２．２５（３１１，ｓ）。

２．３５　（２ｔｌ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　２．４
４　（２１１，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

２．６０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）　、　２．７
０〜２．９３　（４Ｈ，ｍ）　。

３．５０〜３．６５　（Ｉｌｌ、ｍ）　、　６．９８〜
７．２８　（８Ｈ，＋＋＋）ＭＡＳＳスペクトルｍ　／
　ｚ　４６６　（Ｍ”）実施例７ Ｎ−［１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル
］　−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）酪酸アミ
ド 無色粉末、０１．Ｐ、１８１．５〜１８２．５℃ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤ、００） δ：　１．４４〜１．５３　（２Ｈ，ｍ）、　１．７７
〜１．８７　（６）１．ｍ）。

２．０５〜２．１７　（４Ｈ，ｍ）、　２．３６〜２．
４８　（４Ｂ、ｍ）。

２−６１　（２Ｈ＊　ｔ　、Ｊ　＝７−６Ｈｚ）　−２
−９２（２１１−ｄ　＊　Ｊ　＝１８）１ｚ）　。

３．５５〜３．７０（ＩＨ，ｍ）、　６．４８　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　６．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２．０Ｈｚ）、　６．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、　７．１１〜７．２７（５Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳスペクトルｍ　／　ｚ　３９６　（Ｍ”）実施
例８ Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジルコ
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
アミド ＮＭＲスペクト＃（ＣＤ、００） δ：　１．５５〜１．９０　（２Ｈ，ｍ）、　１．９１
〜２．１５　（２Ｈ，ｍ）。

２．４２　（２１１，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　２．７
７　（２１１，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

３．００〜３．２７　（６Ｈ，ｍ）、　６．５２　（１
）１．ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

６．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０１１ｚ）、　６．６
７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｉｌｚ）。

７．２５〜７．４０（５Ｈ，＋＋） ＭＡＳＳスペクトルｍ／　ｚ　３６８　（Ｍ”）実施例
９ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸アミド ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ） δ：　１．３０〜１．５２　（２８，ｍ）、　１．７５
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）−２、ｌｏ（２Ｈ２ｔ、
Ｊ＝９．９Ｈ２）、２．３６（２Ｈ９ｔ、Ｊ＝７．８■
Ｚ）。

２．７３　（２１１，ｔ、Ｊ　＝７．４）１ｚ）、　２
．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ）。

シバ５０（２Ｈ，ｓ）　、　３．５３〜３．６０　（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、　６．４９　（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、　６．６０　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝２．０ｆ−１ｚ
）、　６．６４　（ＩＩ−１，ｄ、Ｊ＝８．０１（ｚ）
、　７．２０〜７．３５　（５Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳスペク
トルｍ　／　ｚ　３５４　（Ｍ”）実施例１Ｏ Ｎ−［１−（４−フェニルブチル）−４−ピペリジル］
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
アミド ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ） δ：　１．５５〜１．８２　（６Ｈ，ｍ）、　１．９０
〜２．１０　（２）１．ｍ）。

２−４１　（２Ｈ＝ｔ、Ｊ＝７−４１（ｚ）＋　２．６
９　（２１（、ｔ、Ｊ＝７．３）１ｚ）。

２．７６　（２）１．ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　２．９
０〜３．１０　（４Ｈ，ｍ）ｔ３．７７〜３．９０　（
１）１．ｍ）、　６．５１　（１）１．ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）。

６−６１　（１１−１，ｄ、Ｊ＝１．９）１ｚ）、　６
−６６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−＝８．０Ｈｚ）。

７．１３〜７．３４　（５Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳスペクトルｍ　／　ｚ　３９６　（Ｍ”）実施
例１１ Ｎ−［１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−
４−ピペリジルコ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）プロピオン酸アミドＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ
） δ：　１．５５〜１．８０　（２Ｂ、ｍ）、　１．９０
〜２．１０　（４Ｈ，ｍ）。

２．４１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．６９
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

２．７５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝７．３Ｈｚ）、　２．９
５〜３．１５　（４Ｈ，ｍ）。

３．８（１〜３．９０　（ＩＩＩ、ｎ＋）、　６．５１
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝８．０ｆ（ｚ）。

６．６１　（ｌｔｌ、ｓ）、　６．６６　（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

７．１８〜７．３７　（４Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳスペクトルｍ／　ｚ４１６　（Ｍ＋）実施例１
２ Ｎ−（１−（３，３−ジフェニル）プロピル−４−ピペ
リジルコ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸アミド ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ） δ：　１．５５〜１．７６　（２１，ｍ）、　１．９０
〜２．０８　（２Ｈ，ｍ）。

２．３９　（２１（、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．４
３〜２．５７　（２Ｈ，ｍ）。

２．７５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　２．９０
〜３．１２　（４）１．ｍ）。

３．７５〜３．７８　（ＩＨ，ｍ）、　４．０１　（１
）１．ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

６．５０　（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　６．６
０　（１）１．ｄ、Ｊ　＝２．０Ｈｚ）。

７．１５〜７．３８　（１ＯＮ、ｍ） ＭＡＳＳスペクトルｍ／ｚ４５＠　（Ｍ”）実施例１３ Ｎ−［１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル）−４−ピペリジル］−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）プロピオン酸アミドＮＭＲスペクトル（ＣＤ
、ＯＤ） δ：　１．３８〜１．５７　（２）１．ｍ）、　１．７
５〜１．８８　（２■、ｍ）。

２．１８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　２．３８　
（２ＦＩ、ｔ、Ｊ＝７．６）１ｚ）。

２．５２〜２．６２　（２Ｈ，ｍ）、　２．６８〜２．
８５　（４＋ｌ、ｍ）。

２．９２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝１１．５１（ｚ）、　３
．５７〜３．７４　（Ｉｌｌ、ｍ）。

３．７９　（３Ｈ，ｓ）、　３．８２　（３Ｈ，ｓ）、
　　６．５０　（１８，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　６．
６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、　６．薄（１）
１．ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　６．７５　（ＬＨ，ｄ、
Ｊ　＝８．１Ｈｚ）、　６．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝
１．８Ｈｚ）、　６．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝８．２
Ｈｚ）ＭＡＳＳスペクトルｍ／ｚ４２９　（ＭＨ”）実
施例１４ Ｎ−（１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル
］　−３−（３，４−ジ（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル
）オキシフェニル）プロピオン酸アミド Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤ（１，） δ　：　０．９２〜０．９７　（６Ｈ，ａ）、　１．２
８〜１．４７　（６Ｌｍ）。

１．４８〜１．６０　（４）１．ｍ）、　　１．６５〜
１．９０　（４）１９ｍＬ２．０４　（２１（、ｔ、Ｊ
＝１２１（ｚ）、　２．３２〜２．４３　（４Ｈ，ｍ）
。

２．６１　（２１１，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　２．８
１　（２）！、ｄ、Ｊ＝１３）１ｚ）。

２．９１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　３．２１
〜３．２８　（４）１２ｍＬ３．６５〜３．８１　　（
ＩＨ，ｍ）、　５．０５〜５．１５　（２）１．ｍ）。

５．３２　（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ　＝７．９Ｈｚ）、　６．
９８〜７．１３　（３Ｌｍ）。

７．１５〜７．３０　（５Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳスペクトルｍ／　ｚ５８０　（Ｍ”）実施例１
５ Ｎ−［１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル
］　−４−（３，４−ジアセトキシフェニル）酪酸アミ
ド ＮＭＲＸベクトル（ＣＤ、ｏＤ） δ：　１．５３〜１．７０　（２Ｈ，ｍ）、　１．８４
〜２．０５　（６）１．ｍ）。

２．１９　（２）１．ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．２
５　（３ｔｌ、ｓ）。

２．２６　（］Ｉ、ｓ）、　２．５０〜２．８０　（８
１１，ｍ）。

３．２１　（２１！、ｄ、１２Ｈｚ）、　３．６８〜３
．７５　（ＬＨ，ｍ）。

７、ＯＯ〜７．４６　（８１（、ｍ） ＭＡＳＳスペクトルｍ　／　ｚ　４８０　（Ｍ”）本発
明の化合物として、さらに以下の化合物を例示するが、
これらに限定されるものではない。

（＋６）Ｎ−（４−ピペリジル）−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸アミド（１７）Ｎ−（
１−プロピル−４−ピペリジル）−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸アミド （１８）Ｎ　−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシ）
フェニルプロピル）−４−ピペリジル］−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸アミド （１９）Ｎ−［１−（３−（３，４−ジメトキシ）フェ
ニルプロピル）−４−ピペリジル］　−３−（３゜４−
ジアセトキシフェニル）プロピオン酸アミド （２０）Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−５−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）吉草酸アミド （２１）Ｎ−（４−ピペリジル）−４−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル） 酪酸アミ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、Ｒ＾１は水素原子、アシル基、またはカルバ
   モイル基、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、または
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾３およびＲ＾４は、同一または相違しても
   よく、水素原子、低級アルコキシ、ハロゲン原子、低級
   アルキル、トリフルオロメチル、およびヒドロキシから
   なる群から選択される置換基、ｍは１〜４の整数を示す
   ）により表わされるアラルキル基であり、ｎは０または
   １〜４の整数を示す］で示されるカテコール誘導体およ
   びその医薬上許容され得る酸付加塩。