JPS638373A - 水素化１−フェノキシアルキルピリジン−３−カルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の概要〕 この発明は、次の弐（Ｉ）； 以下余白 （式中、Ｒ１は低級アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ。

Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、又は場合によっては
アシル化されているヒドロキシメチル基を表わし；Ｒ２
は水素原子、場合によってはエーテル化もしくはアシル
化されているヒドロキシ基、又は場合によってはアシル
化されているアミノ基を表わし；ａｌｋは低級アルキレ
ン基を表わし；環Ａは置換されていないか、あるいはヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
シアノ、ハロゲン、低級アルキル及び／又はトリフルオ
ロメチル基によりモノ−又はポリ−置換されており：そ
して点線は単結合又は二重結合の存在をジン−３−カル
ボン酸化合物に関する。

〔具体的な説明〕

エーテル化されたヒドロキシＲ２は例えば低級アルコキ
シ、又は場合によっては置換されているフェニル−低級
アルコキシである。

アシル化されたヒドロキシメチル基Ｒ１中並びにアシル
化されたヒドロキシ基及びアシル化されたアミノ基Ｒ２
中のアシルは例えば有機カルボン酸又はスルホン酸由来
のアシルである。

有機カルボン酸に由来するアシル基は例えば脂肪族又は
−環芳香族カルボン酸の基、例えば低級アルカノイル、
又は場合によっては置換されているベンゾイル、さらに
はピリドイルである。

有機スルホン酸由来のアシル基は例えば低級アルカンス
ルホニル基である。

この発明は、Ｒ１が低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル又はＮ、Ｎ−ジ
低級アルキルカルバモイルを表わし、Ｒ２が水素原子、
場合によってはエーテル化もしくはアシル化されている
ヒドロキシ基、又は場合によってはアシル化されている
アミノ基を表わし、ａｌｋは低級アルキレン基を表わし
、環Ａは置換されていないか、又はヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ハロゲン
、低級アルキル及び／又はトリフルオロメチルによりモ
ノ−又はポリ−置換されており、そして点線が単結合又
は二重結合の存在を示す式（Ｉ）の化合物、その互変異
性体及び／又は塩、これらの化合物の使用、これらの化
合物の製造方法、並びに式日）のこれらの化合物又はそ
の互変異性体及び／又は医薬として許容される塩を含有
する医薬組成物に関する。

式（Ｉ）の化合物の互変異性体形は例えばＲ２がヒドロ
キシ又はアミノでありそして点線が二重結合の存在を表
わす場合に存在する。すなわち、式（Ｉ）のエノール又
はエナミンは次の式（［’）：（式中、Ｒ２’はそれぞ
れオキソ又はイミノである） で表わされる対応するケト又はケチミン互変異性体と平
衡して存在する。

この発明の化合物はさらに、立体異性体の形で存在する
ことができる。すなわち、点線が単結合の存在を表わす
場合、式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個のキラル炭素
原子（例えばピペリジン基の原子Ｃ３）を有することが
できるなら、それらは例えば純粋なエナンチオマー又は
エナンチオマー混合物、例えばラセミ体として存在する
ことができ、そしてさらに、少なくとも１個の追加のキ
ラル中心（例えば、４−置換ピペリジン残基の原子Ｃ４
，）が存在する場合にはさらにジアステレオマー、ジア
ステレオマー混合物又はラセミ体混合物として存在する
ことができる。例えば、Ｒ２が水素以外である場合、Ｒ
ｏ及びＲ２に関して幾何学異性体、例えばシス−すなわ
ち３Ｒ，４Ｓ−及び３Ｓ。

４Ｒ−１並びにトランス−すなわち３Ｒ，４Ｒ−及び３
Ｓ、４Ｓ−アイソマーが形成されるであろう。

式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体の塩は特に対応す
る酸付加塩、例えば医薬として許容される酸付加塩であ
る。これらは例えば強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸
、リン酸又はハロゲン化水素酸、強有機カルボン酸、例
えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば場合
によっては不飽和のジカルボン酸、例えばマロン酸、マ
レイン酸又はフマル酸、あるいはヒドロキシカルボン酸
、例えば酒石酸又はクエン酸、あるいはスルホン酸、例
えば低級アルカンスルホン酸、又は場合によっては置換
されているベンゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸又はｐ−トルエンスルホン酸から形成される。Ｒ１が
例えばヒドロキシメチルである場合、対応する化合物は
塩基と共に塩を形成することができる。塩基との適当な
塩は、例えば対応するアルカリ金属塩又はアルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩又はマグネシ
ウム塩、医薬として許容される遷移金属塩、例えば亜鉛
塩又は銅塩、あるいはアンモニア又は有機アミンとの塩
、例えば環状アミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ
ー低級アルキルアミン、例えばヒドロキシ低級アルキル
アミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低
級アルキルアミン、ヒドロキシ低級アルキル−低級アル
キル−アミン、例えばポリヒドロキシ低級アルキルアミ
ンとの塩である。環状アミンは例えば上ルホリン、チオ
モルホリン、ピペリジン又はピロリジンである。モノ低
級アルキルアミンとして例えばエチルアミン又はｔ−ブ
チルアミンが、ジ低級アルキルアミンとして例えばジエ
チルアミン又はジイソプロピルアミンが、トリ低級アル
キルアミンとして例えばトリメチルアミン又はトリエチ
ルアミンが挙げられる。対応するヒドロキシ低級アルキ
ルアミンは例えばモノ−、ジ−又はトリーエチルアミン
であり、そしてヒドロキシ低級アルキル−低級アルキル
−アミンは例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノエタノール又
はＮ、Ｎ−ジエチルアミノエタノールでアリ、ポリヒド
ロキシ低級アルキルアミンとして例えばグルコサミンが
挙げられる。

さらに、医薬的用途に不適当な塩も含まれ、例えばこれ
らをこの発明の遊離化合物及びその医薬として許容され
る塩の単離又は精製のために使用することができる。

この明細書において、基又は化合物について用いる“低
級”なる語は特にことわらない限り、特に７個まで、そ
して特に４個までの炭素原子を有する基又は化合物を含
む。

低級アルコキシは例えば０１〜Ｃ４−アルコキシ、例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒ　ｔ−ブト
キシである。

低級アルキルは例えば０１〜Ｃ４−アルキル、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル
であり、さらにＣ６〜Ｃ１−アルキル、例えばペンチル
、ヘキシル及びヘプチル基を含む。

低級アルキレン基ａｌｋは、例えば、式（Ｉ）中に存在
する２個のヘテロ原子０及びＮを特に２〜４個の炭素原
子によって架橋するＣ１〜Ｃ，−アルキレン基であり、
そして例えばエチレン、１゜３−プロピレン又は１，４
−ブチレン、しかしさらにメチレン、ｌ、２−プロピレ
ン、１，２−もしくは１，３−（２−メチル）−プロピ
レン、又は１，２−もしくは１，３−ブチレン基である
ことができる。

低級アルカノイルは例えばＣ２〜Ｃ４−アルカノイル、
例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル又はピバロイルである。

低級アルカノイルオキシは、例えば０２〜Ｃ１−アルカ
ノイルオキシ、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ
、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ又はピバロイル
オキシである。

低級アルコキシカルボニルは例えば０２〜Ｃ。

−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ
イソブトキシカルボニル又はｔｅｒ　ｔ−ブトキシカル
ボニルである。

Ｎ−低級アルキルカルバモイルは例えばＮ−Ｃ。

〜Ｃ４−アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカル
バモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（ｎ−プロピ
ル）カルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ
−（ｎ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバ
モイル又はＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルである。

Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイルは例えばＮ、Ｎ−
ジ−ＣＩ〜Ｃ４−アルキルカルバモイル（各アルキル基
は同一でも異っていてもよい）、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル又はＮ−ブチル−Ｎ−
メチルカルバモイルである。

場合によっては置換されているフェニル低級アルコキシ
は、例えば場合によってはフェニル部分において置換さ
れているフェニル−Ｃ０〜Ｃａ　−アルコキシ、例えば
ベンジルオキシ、ｐ−クロロベンジルオキシ、ｌ−フェ
ニルエトキシ、又ハ１−（ｐ−ブロモフェニル）　−ｎ
−ブトキシである。

場合によっては置換されているベンゾイルは例エバベン
ゾイル、ｐ−クロロベンゾイル又はｐ−ニトロベンゾイ
ルである。

低級アルカンスルホニルは、例えば０１〜Ｃ４−アルカ
ンスルホニル、例えばメタンスルホニル又はエタンスル
ホニルである。

ハロゲンは３５以下の原子番号を有するハロゲン、例え
ば弗素、塩素及び臭素であり、そしてさらにヨウ素を包
含する。

式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び／又は医薬とし
て許容される塩は例えば価値ある薬理学的、特にヌート
ロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）性を有する。

すなわち、これらはＭｏｎｄａｄｏｒｉ及びＣ１ａｓｓ
ｅｎ、ＡｃｔａＮｅｕｒｏｌ、５ｃａｎｄ、　６９．５
ｕｐｐｌ　９９．１２５（Ｉ９８４）の二車受身回避試
験（ｔｗｏ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ　ｐａｓｓｉｖｅ
　ａｖｏｉｄａｎｃｅｔｅｓ　ｔ）モデルにおいて、約
０．１　ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、又はｐ、ｏ、の投与量又
はそれ以上において、マウスに対して脳髄電気ショック
の健忘作用の低下を生じさせる。

すなわち、マウスに対する二車受身回避試験において、
例えば下記の投与範囲において、対照群と比較した場合
明白で有意なヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）効
果が観察された。

１−　（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル
）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩：０．３〜３■／ｋｇ　ｉ
、ｐ、　　； １−　（２−（ｏ−メトキシフェノキシ）−エチル）−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステル蓚酸塩二０．３〜３０■／ｋｇ　ｐ、
ｏ、　　； １−　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−１
，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチルエステル塩酸塩二０．３〜３■／ｋｇ　ｐ−０，
； ４−ヒドロキシ−１−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）
−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、又は１−　（２
−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−４−オキソピ
ペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩：それ
ぞれ０．３〜３■／ｋｇ　　ｐ、ｏ、　　； ４−ヒドロキシ−１−（２−（ｍ−トリフルオロメトキ
シフェノキシ）−エチル）−１’、２，５゜６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
、又は４−オキソ−１−（２−（ｍ−トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩：それぞれ０．３〜３０　ｒａ
ｇ／　ｋｇ　ｐ、ｏ、　　：１−Ｃ１−Ｃ２−（リフル
オロメチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−
カルボン酸エチルエステル蓚酸塩：０．３■／ｋｇ　ｐ
、ｏ、　　；１−　（３−（ｍ−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−３−カルボン酸
エチルエステル塩酸塩：　０．３〜３０ｒｒｔ／ｋｇ　
ｐ、ｏ、；１−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル蓚酸塩：　３〜３０ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、　　：１−
　（２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−エチル〕−
ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩：　
０．３〜３０■／ｋｇ　ｐ、ｏ、　　；並びに１−　（
２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン
−３−カルボン酸アミド：３０■／ｋｇ　ｐ・０・・ さらに、この発明の化合物は、Ｍｏｎｄａｄｏｒｉ及び
Ｗａｓｅｒ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍｏｃｏｌ、６３．
２９７（Ｉ９７９）の飛び降与量でマウスに対して確認
される顕著な記憶改善作用を有する。

すなわち、マウスに対する飛び降り受身回避試験におい
て、学習試験の６０分間前に投与されたこの発明の化合
物は、例えば下記の投与範囲において対照群と比較して
非常に明白な有意な記憶改善作用が観察される。

１−　（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル
）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩＝１〜１０ｍｇ／ｋｇ　ｐ
、ｏ、　、及び０．１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、ｐ、
；１　　　（２（ｏ−メトキシフェノキシ）−エチル）
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル蓚酸塩二０．１〜３０■／　ｋｇ　
ｐ−ｏ−； １−　（２−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）−
エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル塩酸塩＝０、３〜３０　ｗ
／　ｋｇ　ｐ、ｏ、　　；１−　（２−（ｐ−メチルフ
ェノキシ）−エチル〕−１，２．５．６−テトラヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩＝０．
３〜３０■／ｋｇ　ｐ、ｏ、； ４−ヒドロキシ−１−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）
−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、又は１−　（２
−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−４−オキソピ
ペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩：それ
ぞれ０．１〜１００■／　ｋｇ　ｐ、ｏ、； ４−ヒドロキシ−１−（２−（ｍ−）リフルオロメチル
フェノキシ）−エチル）−１，２，５゜６−チトラヒド
ロビリジンー３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、又
は４−オキソ−１−（２−（ｍ−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル塩酸塩：それぞれ０．１〜３０　ｍｇ／ｋ
ｇ　ｐ、ｏ、　　；１−　（２−（ｍ−トリフルオロメ
チルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル蓚酸塩：　０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ
　ｐ、ｏ、　　；１−（３−（ｍ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−３−カルボン
酸エチルエステル塩酸塩：０，３■／ｋｇ　Ｉ）、０．
　　；１−　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル
〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩
＝０．３■／ｋｇ　ｐ、ｏ、　　；１−　Ｃ２−（２−
メトキシ−５−メチルフェノキシ）エチル〕−ピペリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル：　０．３〜３０ｏ
ｗ／ｋｇ　ｐ、ｏ、　　；１−　（２−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−エチル〕 一ピペリジンー３−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩：
　０．３〜３０　ｍｇ／　ｋｇ　ｐ、ｏ、　　；１−　
（２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−エチル〕−ピ
ペリジン−３−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩：　０
．３〜３０ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、　　；及び１−　（２
−（ｐ−メチルフェノ・キシ）−エチル〕−ピペリジン
−３−カルボン酸アミド：０．３〜３０■／ｋｇｐ、ｏ
、。

従って、式（Ｉ）の化合物、及びその互変異性体、及び
／又はその医薬として許容される塩は、医薬として、例
えばヌートロピック剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）として
、例えば、脳髄不全、特に記憶障害の予防及び／又は治
療のために使用することができる。

従って、この発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、その互
変異性体及び／又はその医薬として許容される塩の、医
薬、特にヌートロピック剤（ｎｏｏ　ｔｒｏｐ　１ｃｓ
）の製造のため、脳髄不全、特に記憶障害の治療のため
の使用に関する。さらに活性物質の商業的製剤化が含ま
れ得る。

この発明は特に、Ｒ１が低級アルコキシカルボニル、カ
ルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−
ジ低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシメチル、低級
アルカノイルオキシメチル、低級アルカンスルホニルオ
キシメチル、ベンゾイルオキシメチル又はピリドイルオ
キシメチル基を表わし；Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルカノイルオ
キシ、低級アルカンスルホニルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ピリドイルオキシ、アミノ、低級アルカノイルアミ
ノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ベンゾイルアミノ
又はピリドイルアミノ基を表わし；ａ　ｌｋは、式（Ｉ
）中の２個のヘテロ原子○及びＮを特に２〜４個の炭素
原子により架橋している低級アルキレン基を表わし；環
Ａは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ハロゲン
、低級アルキル及び／又はトリフルオロメチルによりモ
ノ−、ジ−、又はポリ−置換されており；そして点線が
単結合又は二重結合の存在を表わす式（Ｉ）で表わされ
る化合物；例えば、Ｒ，が低級アルコキシカルボニル、
カルバモイル、Ｎ−（Ｉアルキルカルバモイル又はＮ、
Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基を表わし：Ｒ２が水
素原子、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンゾイルオキ
シ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカンスルホニル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ピリドイルオキシ、アミノ
、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ又はピリ
ドイルアミノ基を表わし；ａｌｋは、式（Ｉ）中に存在
する２個のヘテロ原子０及びＮを特に２〜３個の炭素原
子により架橋するエチレン基を表わし；環Ａは置換され
ていないが、あるいはヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、シアノ、ハロゲン、低級アルキ
ル及び／又はトリフルオロメチル基によりモノ−、ジ−
又はポリ−置換されており；そして点線が単結合又は二
重結合の存在を表わす式（Ｉ）で表わされる化合物、又
は該化合物の互変異性体及び／又は塩に関する。

この発明は特に、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニル、例えばメトキシカルボニル、工］・キシカルボニ
ル、ｍ−ブトキシカルボニルもしくはｔｅｒ　ｔ−ブト
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−０１〜Ｃ４−アル
キルカルバモイル、例えばＮ−メチル力ルバモイル、Ｎ
、Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルバモイル、例えば
Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、又
はＣ２〜Ｃ３−アルカノイルオキシメチル、例えばアセ
トキシメチルを表わし：Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ、
又はアミノを表わし、ａｌｋは式（Ｉ）中に存在する２
個のヘテロ原子０及びＮを特に２〜４個の炭素原子によ
り架橋する０１〜Ｃ４−アルキレン基、例えばエチレン
、１，３−プロピレン又は１，４−ブチレン基を表わし
；環Ａは置換されていないか、あるいはＣＩ−Ｃａ　−
アルコキシ、例えばメトキシ、シアノ、原子番号３５以
下のハロゲン、例えば弗素及び／又は塩素、Ｃ９〜Ｃ４
−アルキル、例えばメチル、及び／又はトリフルオロメ
チルによりモノ−、ジ−又はポリ−置換されており、そ
して点線は二重結合の存在を表わす式（Ｉ）の化合物、
並びに該化合物の互変異性体及び／又は塩に関する。

この発明は特に、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニル、例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシカル
ボニル、又はカルバモイルを表わし、Ｒ２が水素原子又
はヒドロキシを表わし、ａｌｋが式（Ｉ）中に存在する
２個のヘテロ原子０及びＮを特に２〜３個の炭素原子で
架橋するＣ。

〜Ｃ４−アルキレン基、例えばエチレンもしくは１，３
−プロピレン基を表わし、環Ａは０１〜Ｃ４−アルコキ
シ、例えばメトキシ、Ｃ１〜Ｃ，−アルキル、例えばメ
チル、もしくはトリフルオロメチルによりモノ−置換さ
れておりあるいは原子番号３５以下のハロゲン、例えば
塩素、又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、例えばメチルにより
、又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシ、及び
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えばメチルによりジ−置換さ
れており、そして点線は単結合又は二重結合の存在を表
わす式（Ｉ）の化合物、並びに該化合物の互変異性体及
び／又は塩に関する。

この発明は特に、Ｒ９がＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニル、例えばメトキシカルボニルを表わし、Ｒ２が水素
を表わし、ａｌｋがエチレン基を表わし、環へはＣ４〜
Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシ又はトリフルオロメ
チルによりモノ−置換されているか、あるいは原子番号
３５以下のハロゲン、例えば塩素によりジ−置換されて
おり、そして点線が二重結合の存在を表わす式（Ｉ）の
化合物、並びに該化合物の互変異性体及び／又は塩に関
する。

この発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、並びに該化合物
の互変異性体及びそれらの塩の製造方法に関し、これら
は例えば次の様にして製造することができる。

ａ）次の式（Ｉ［ａ）　　： で表わされる化合物又はその塩を、次の式（ｎｂ）：以
下余白 占１ （式中、ＺｌはａｌｋＸ＋基でありそしてＺ２は水素原
子であるか、あるいはＺｌが水素原子でありそしてＺ２
がａｌｋＸ＋基であり、各場合においてＸ、はヒドロキ
シ又は反応性エステル化ヒドロキシである） で表わされる化合物又はその互変異性体及び／又はその
塩と反応せしめ；あるいは、 ｂ）次の式（Ｉ［［）　　二 （式中、Ｘ２はＲ１に転換され得る基を表わす）により
表わされる化合物、又はその互変異性体及び／又は塩に
おいて、Ｘ２をＲ１に転換し；あるいは Ｃ）Ｒｚがヒドロキシ又はアミノ基でありそしてＲ１が
特に低級アルコキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物
、その互変異性体及び／又は塩を製造するために、次の
式（■）： （式中、Ｙ、は式−ＣＨ＝Ｒ２’の基、式−Ｃ（Ｙｚ）
＝Ｒｚ’の基、式−ＣＨ（Ｙｚ）　　Ｒｚの基又はシア
ノ基を表わし、ここでＲ、ｌはオキソ又はイミノであり
そしてＹ２は除去され得る基を表わす） で表わされる化合物、又はその塩を環化し；あるいは、 ｄ）Ｒｚ’がオキソ又はイミノ基を表わしそして点線が
単結合の存在を表わし、そしてＲ１が特に低級アルコキ
シカルボニルを表わす式（Ｉ′）の化合物を製造するた
めに、次の式（Ｖａ）：以下余白 で表わされる化合物もしくはその互変異性体、又はこれ
らの塩を次の式（Ｖｂ）： Ｘ３−Ｒｔ　　　　　　　　　　　　（Ｖ　ｂ）（式中
、Ｘ、はハロゲン又は低級アルコキシ基を表わす） で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；あるいは
、 ＋３）Ｒ２が水素原子以外である式（Ｉ）の化合物、そ
の互変異性体及び／又は塩を製造するために、次の式（
■）： （式中、Ｘ４はＲ２に転換され得る基を表わす）により
表わされる化合物又はその塩においてｘ４をＲ２に転換
し：あるいは、 ｒ）特に、Ｒ２が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、
その互変異性体及び／又は塩を製造するために、次の弐
（■）： Ｒ１ （式中、Ａｅは酸の陰イオンを表わし、そしてＲ２″は
水素原子、エーテル化、エステル化もしくは保護された
ヒドロキシ基、又はアシル化もしくは保護されたアミノ
基を表わす） で表わされる化合物において過剰の二重結合を単結合に
還元し； そして所望により、場合によっては存在する保護基を除
去し、そして所望により得られる化合物を式（りの他の
化合物に転換し、そして所望により、この発明の得られ
た異性体を成分に分離し、そして所望により、この発明
の得られたエナンチオマー混合物又はジアステレオマー
混合物をそれぞれエナンチオマー又はジアステレオマー
に分割し、そして所望により、この発明の得られた式（
Ｉ）の遊離化合物を塩に転換し、そして／又は所望によ
りこの発明の得られた塩を式（Ｉ）の遊離化合物に又は
他の塩に転換する。

６　前記の又は後記の変法において記載する反応は、そ
れ自体既知の方法で、例えば、適当な溶剤もしくは稀釈
剤又はこれらの混合物の非存在下又は通常は存在下で、
約−１０℃〜反応媒体の沸点の範囲の温度、好ましくは
約り０℃〜約１５０℃において、そして適当であれば密
閉容器中、圧力下で、不活性雰囲気中、及び／又は無水
条件下で行われる。

式（Ｉ）の化合物、該化合物の互変異性体及び塩の製造
のために使用される或＜　ｎ　ａ　）及び（ＩＩ　ｂ）
、　（Ｉ［［）、　（ＩＶ）、　（Ｖａ）及び（Ｖｂ）
、（■）、並びに（■）の前記の又は後記の出発物質は
既知であり、あるいはそれ自体既知の方法により、例え
ば前記の変法と同様の方法により製造することができる
。

塩基性中心を有する出発物質は、例えば前に記載した酸
との酸付加塩の形で存在することができ、他方酸基を有
する出発物質は例えば前記の種類の塩基と共に塩を形成
することができる。さらに、出発化合物、特にＲ２がヒ
ドロキシでありそして点線が二重結合の存在を表わす式
（ｎｂ）の化合物は、互変異性体の形で存在することが
できる。

変ユ１） 反応性エステル化ヒドロキシは特に強無機酸又は有機酸
によりエステル化されたヒドロキシ、例えばハロゲン、
例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、スルホニルオキシ、
例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロゲンスルホニ
ルオキシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、場合によ
っては例えばハロゲンにより置換されている低級アルカ
ンスルホニルオキシ、例えばメタン−もしくはトリフル
オロメタン−スルホニルオキシ、シクロアルカンスルホ
ニルオキシ、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ、
又は場合によっては例えば低級アルキルもしくはハロゲ
ンにより置換されているベンゼンスルホニルオキシ、例
えばｐ−ブロモフェニル−もしくはｐ−）ルエンースル
ホニルオキシである。

Ｎ−アルキル化は特に縮合剤、例えば適当な塩基の存在
下で行われる。塩基としては例えばアルカリ金属の水酸
化物、ヒドリド、アミド、アルコキシド、炭酸塩、トリ
フェニルメチリド、ジ低級アルキルアミド、アミノ低級
アルキルアミドもしくは低級アルキルシリルアミド、ナ
フタレンアミン、低級アルキルアミン、塩基性複素環、
水酸化アンモニウム、及び炭素環アミンが挙げられる。

例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムヒドリド、ナト
リウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒ
　ｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、リチウムトリフェニ
ルメチリド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム
３−（アミノプロピル）−アミド、カリウム−ビス−（
トリメチルシリル）−アミド、ジメチルアミノナフタレ
ン、ジ−もしくはトリーエチルアミン、ピリジン、ベン
ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、１，５−ジ
アザビシクロ（４，３，０，）ノン−５−エン（ＤＢＮ
）、及び】、５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ
ク−５−エン（ＤＢＵ）が挙げられる。

式（］Ｉａ）及び（ｕ　ｂ）の出発物質は一部は既知で
あり、あるいは既知の出発物質と同様にして製造するこ
とができる。

１生上） Ｒ２に転換され得る基Ｘ２は、例えばＲ３とは異る官能
的に変形されたカルボキシ、例えばシア！、無水物化さ
れたカルボキシ、又はエステル化もしくはアミド化され
たＲ１以外のエステル化もしくはアミド化されたカルボ
キシである。

無水物化されたカルボキシは、例えば鉱酸、例えばハロ
ゲン化水素酸、又はカルボン酸、例えば場合によっては
置換されている低級アルカン酸もしくは安息香酸、又は
炭酸ハライド低級アルキル半エステルと共に無水物化さ
れたカルボキシである。例えば、ハロカルボニル、例え
ばクロロカルボニル、低級アルカノイルオキシカルボニ
ル、例えばアセトキシカルボニル、又は低級アルコキシ
カルボニルオキシカルボニル、例えばエトキシカルボニ
ルオキシカルボニルが挙げられる。

Ｘ！は例えば加溶媒分解によりＲ１に転換することがで
きる。加溶媒分解剤は例えば所望のエステル化カルボキ
シＲＩに対応する低級アルカノール、アンモニア、又は
所望のアミド化カル采キシ基Ｒ１に対応するアミンであ
る。対応する加溶媒分解剤による処理は場合によっては
酸又は塩基の存在下で行われる。酸として例えば無機も
しくは有機のプロトン酸、例えば鉱酸、例えば硫酸もし
くはハロゲン化水素酸、例えば塩酸、例えばスルホン酸
、例えば低級アルカンもしくは場合によっては置換され
ているベンゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸も
しくはｐ−）ルエンスルホン酸、又はカルボン酸、例え
ば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸が挙げられ、塩
基として例えば変法（ａ）において使用することができ
るもの、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙
げられる。

シアノ、無水物化されたカルボキシ、及びエステル化又
はアミド化カルボキシＲ１と異るエステル化又はアミド
化カルボキシは例えば適当な低級フルカノールによりエ
ステル化されたカルボキシＲ，にアルコール分解され、
そしてシアノ、及び無水物化されたカルボキシは例えば
アンモニア、又はアミド化カルボキシＲ１に対応するア
ミンによりアンモニア分解又はアミノ分解される。

式（ＩＩＩ）の出発物質は変法ａ）において記載した方
法と同様にして、次の式（Ｉｌａ）：で表わされる化合
物と次の式（Ｉｌｂ）：↓２ で表わされる化合物、その互変異性体及び／又はその塩
との上記のいずれかの塩基の存在下での反応により得ら
れる。

嚢ユｆｕ＞ 式−（Ｙｚ）＝Ｒｚ’又は−ＣＨ（Ｙｚ）　　Ｒ＝の基
中の除去され得る基Ｙ２は例えば、エーテル化又は反応
性エステル化されたヒドロキシ基、例えば低級アルコキ
シ・ハロゲン又はスルホニルオキシ基である。

環化は例えばディークマン（Ｄ　ｉｅｃｋｍａｎｎ）反
応と同様にして、特に変法（ａ）において挙げられた塩
基のいずれかの存在下で、そしてそれに続く加水分解処
理により行われる。

１つの好ましい態様においては、例えば、次の式（ｒＶ
ａ）　： （ｒＶａ） （式中、ＲＺｌはオキソ又はイミノを表わす）で表わさ
れる化合物を、前記の塩基の１つ、特にアルカリ金属低
級アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又はナト
リウムエトキシドにより処理する。こうして式（ＩＶａ
）の化合物を環化して点線が二重結合の不存在を表わし
そしてＲ２がヒドロキシ又はアミノを表わす式（Ｉ）の
化合物を生成せしめる。出発物質（ＩＶａ）に、例えば
、次の式（Ｉｌａ）： Ｘ　／ （式中、Ｚｌは式ａｌｋ−Ｘｌの基を表わし、ここでＸ
ｌは反応性エステル化ヒドロキシである）で表わされる
反応性フェノキシエチル雪中ヤニステルを次の式（ｒＶ
ｂ）： Ｒ２Ｎ　　ＣＨ２−ＣＨｚ　　Ｒ＋　　　　（ＩＶｂ）
の化合物と反応せしめ、そして得られた次の式％式％）
： で表わされる中間体生成物をアクロレイン、又は次の式
（ＩＶｄ）： Ｙ＋　−ＣＨ２ＣＨｚ　　ＣＨ＝Ｒｚ’（式中、Ｙ、は
反応性エステル化ヒドロキシであり、そしてＲ，Ｊはオ
キソ又はイミノである）で表わされる場合によっては官
能的に変形されているアルデヒドと反応せしめることに
より得られる。

変法Ｃ）の他の好ましい態様においては、Ｙｌ及びＲ１
が低級アルコキシカルボニルである式（ＩＶ）の化合物
、すなわち、Ｙ＋が弐〜ｃ　（ｙ、）＝Ｒ２′の基であ
り、ここでＲ２′がオキソを表わしそして除去され得る
基Ｙ２が低級アルコキシ基の形のエーテル化ヒドロキシ
を表わす式（ＴＶ）の化合物、をＲｚ’がオキソである
式（Ｉ′）の対応する化合物に環化する。

式（ｒＶ）の最後に挙げた出発物質の製造のため、例え
ば、対応するニトリルの還元によって得られる次の式（
ｒＶａ）： 以下余白 で表わされる化合物又はその塩から出発し、そしてこれ
を少なくとも２モルの式（ＩＶｆ）：の化合物と反応せ
しめることができる。

変叛凍） この発明のＣ−アシル化は特に、変法ａ）において挙げ
た塩基の存在下で行うことができる。

次の式（Ｉｌａ）： ＼　／　　　　　　　　　　　　　（Ｕ　ａ　）で表わ
される化合物と、次の式（Ｖｃ）：以下金白 で表わされる化合物又はその塩との反応により変法ａ）
のＮ−アルキル化に類似する方法で、前記の塩基の存在
下で、式（Ｖａ）の出発物質が得られる。

変法り Ｒ２に転換され得る基Ｘ４は例えば加溶媒分解により、
すなわち式Ｒ，Ｈの化合物又はその塩との反応により基
Ｒ２に転換され得る基、例えば反応性エステル化ヒドロ
キシ基、例えばハロゲン原子、例えば塩基、臭素又はヨ
ウ素である。ヒドロキシに転換され得る基ｘ４はさらに
ジアゾニウム基、例えば式−Ｎ２０Ａｅ　　（式中Ａｅ
は強酸例えば鉱酸の陰イオン、例えば塩素イオン又は硫
酸イオンを表わす）の基である。

加溶媒分解は常法に従って、例えば塩基、例えばアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウム、あるいは第三窒素塩基
、例えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルア
ミン、あるいは複素環窒素塩基、例えばピリジン、第四
アンモニウムヒドロキシド、例えばベンジル−トリメチ
ル−アンモニウムヒドロキシド、の存在下で行われ、あ
るいは式Ｒｚ　ｅＭＯ（■ｂ）（式中Ｍ”　は７　ルカ
’）　金属陽イオン、例えばナトリウムイオンである）
の金属塩の形で化合Ｔｈ（Ｖｌａ）を使用することによ
り行われる。好ましくは、溶剤又は稀釈剤の存在下で、
例えば過剰量の反応性分（Ｖｉａ）及び／又はこれと混
和性の不活性溶性中で、場合によっては冷却又は加熱の
もとで、例えば約Ｏ℃〜１２０°Ｃの温度において、そ
して／又は不活性ガス、例えば窒素のもとで操作を行う
。

基Ｒ２への基Ｘ４の加溶媒分解は場合によっては加溶媒
分解可能な基Ｒ，のこの発明の他の基Ｒ１への加溶媒分
解的転換と共に行うことができ、例えばＮ４からアミノ
Ｒ２へのアンモニア分解において、場合によっては低級
アルコキシカルボニル基Ｒ１又はカルバミル基Ｒ２に加
溶媒分解され得る他のＴｘ−Ｒｌを同時にカルバモイル
４ＲＩ　にアンモニア分解することができる。

式（ＶＩ）の出発物質及びその塩を製造するため、例え
ば次の式（ｎａ）： ＼　／　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ　ａ　）の
化合物から出発し、そしてこれを次の式（Ｖｉａ）：Ｒ
３ で表わされる対応する化合物又はその塩と、前記の塩基
の存在下で反応せしめ、この場合例えば変法ａ）におい
て記載したのと同様の方法で行う。

好ましい実施方法においては、Ｒ２がヒドロキシであり
そして点線が単結合の存在を表わす式（Ｉ）の化合物又
はその塩をハロゲン化剤、例えば三塩化リンもしくは五
塩化リン、又は塩化千オニルと反応せしめることにより
、Ｘ４がハロゲンでありそして点線が単結合を表わす化
合物（Ｍｌ）を得る。ここで、対応する化合物（り及び
その塩は例えば変法ａ）に記載したようにして得ること
ができる。

変進コー） 陰イオンＡＱは例えば強プロトン酸のアニオン、例えば
ハロゲンイオン、例えば塩素イオン、臭素イオンもしく
はヨウ素イオン、又はスルホン酸イオン、例えば場合に
よっては置換されている低級アルカンスルホン酸イオン
もしくはベンゼンスルホン酸イオン、例えばメタンスル
ホン酸イオン、エタンスルホン酸イオンもしくはｐ−ブ
ロモフェニルスルホン酸イオン又はｐ−１ルエンスルホ
ン酸イオンである。Ｒ２″は特に水素原子、エーテル化
ヒドロキシＲ２又は保護されたヒドロキシである。保護
されたヒドロキシは例えばシリルオキシ、例えばトリ低
級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシリルオキ
シであり、しかしさらにトリフェニル低級アルコキシ、
例えばトリチルオキシであることができる。保護された
アミノは、例えばシリルアミノ、例えばトリ低級アルキ
ルシリルアミノ、例えばトリメチルシリルアミノであり
、しかしさらにフェニル−、ジフェニル−又はトリフェ
ニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、ジ
フェニルアミノ又はトリチルアミノであることができる
。

過剰な二重結合の還元は適当な還元剤による処理によっ
て、例えば水素化触媒の存在下での水素化により、ヒド
リド−移行試薬による還元によって、又は金属と陽子除
去剤とから成る金属還元系による還元によって行われる
。

水素化触媒として、例えば、元素の周期律の■亜族の元
素、又はその誘導体、例えばパラジウム、白金、酸化白
金、ルテニウム、ロジウム、トリス（トリフェニルホス
フィン）ロジウム（Ｉ）ハライド、例えば−クロリド、
又はラネーニッケル（これは場合によっては担体、例え
ば活性炭、アルカリ金属の炭酸塩又は硫酸塩、あるいは
シリカゲルに担持されている）が挙げられる。ヒドリド
−移行試薬として例えば適当な軽金属ヒドリド、特にア
ルカリ金属アルミニウムヒドリド、又はアルカリ金属ボ
ロヒドリド、例えばリチウムアルミニウムヒドリド、リ
チウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリ
ド、ナトリウムシアノボロヒドリド、又は錫ヒドリド、
トリエチル錫ヒドリド又はトリブチル錫ヒドリド、又は
ジボランが挙げられる。金属還元系の金属成分は例えば
塩基金属、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属、
例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
又はカルシウム、あるいは遷移金属、例えば亜鉛、錫、
鉄又はチタンであり、他方陽子除去剤としては例えば前
記の種類のプロトン酸、例えば塩酸又は酢酸、低級アル
カノール、例えばエタノール、及び／又はアミンもしく
はアンモニアが適当である。この様な系は、例えばナト
リウム／アンモニア、亜鉛／塩酸、亜鉛／酢酸、又は亜
鉛／エタノールである。

式（■）の出発化合物の製造は、例えば次の式（Ｉｌａ
）　　： ＼　／　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｕ　ａ　
）（式中、Ｚは弐ａｌｋ−Ａの基を表わし、ここでＡは
陰イオンＡｅに対応する反応性エステル化ヒドロキシで
ある） で表わされる化合物を、次の式（■ａ）：＾１ で表わされる化合物又はその塩と反応せしめることによ
り行うことができ、この場合操作は変法ａ）において記
載したのと同様にして行われる。

式（ｎ　ｂ）、　（Ｉ［Ｉ）　、及び（ｎｌａ）の出発
物質において、ヒドロキシ基Ｒ２はエーテル化形である
ことができ、そしてヒドロキシ基又はアミノ基Ｒ２はま
た中間的に保護された形であることができる。

保護されたヒドロキシは例えばシリルオキシ、例えばト
リー低級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシリ
ルオキシであり、しかしさらにトリフェニル−低級アル
コキシ、例えばトリチルオキシであることができる。保
護されたアミノ基は例えばシリルアミノ、例えばトリー
低級アルキルシリルアミノ、例えばトリメチルシリルア
ミノであり、しかしさらにフェニル−、ジフェニル−又
はトリフェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジル
アミノ、ジフェニルメチルアミノ又はトリチルアミノで
あることができる。

中間的に保護された基Ｒ２の遊離化、すなわち中間的保
護基の除去は常法に従って、例えば可溶媒分解により、
例えば穏和な加水分解、により、例えば中性又はわずか
に酸性の条件下での水による処理によって、例えば若水
性鉱酸又はカルボン酸、例えば希塩酸又は酢酸の作用に
より行われる。

式（■）及び（■ａ）の出発物質中のそれぞれ中間的に
保護されたヒドロキシ又はアミノ基Ｒ２″の遊離化は同
様にして行われる。

この発明の方法に従って又は他の手段により得られる式
（Ｉ）の化合物は常法に従って式（Ｉ）の他の化合物に
転換することができる。

例えば、エステル化ヒドロキシ基Ｒ，は常法に従ってエ
ステル交換により、すなわち酸性又は塩基性加溶媒分解
剤、例えば鉱酸、例えば硫酸、又は対応するアルカリ金
属アルコラード又は水酸化アルカリ金属の存在下でアル
コールで処理することにより他のエステル化カルボキシ
基Ｒ１に転換することができ、あるいはアンモニア又は
少なくとも１個の水素原子を有する対応するアミンで処
理することによりアミド化カルボキシＲ１に転換するこ
とができる。

さらに、存在するであろうヒドロキシ基をエステル化す
ることができ、例えば低級アルカンカルボン酸無水物又
はハライドで処理することにより低級アルカノイルオキ
シに転換することができ、又は低級アルカノールの反応
性エステル、特に臭化水素酸エステル又は塩酸エステル
との反応により対応するエーテル化ヒドロキシに転換す
ることができる。逆に、エステル化ヒドロキシ又はエー
テル化ヒドロキシ、例えば低級アルカノイルオキシ又は
低級アルコキシにおいて、該ヒドロキシ基を、好ましく
は酸性条件下で、加溶媒分解により遊離化することがで
きる。同様にして、エーテル化又はエステル化ヒドロキ
シＲ２をヒドロキシに加水分解することができる。

対応する方法で、さらにヒドロキシメチルＲ１をエステ
ル化することができ、例えば低級アルカンカルボン酸無
水物又はハライドで処理することにより低級アルカノイ
ルオキシメチルＲ１に転換することができる。逆に、ア
シル化ヒドロキシメチルＲ１％例えば低級アルカノイル
オキシメチルから、好ましくは酸性条件下で、加溶媒分
解することにより、該ヒドロキシを遊離化することがで
きる。

さらに、ヒドロキシメチルＲ３を常法により低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル又はＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルＲ
１に転換することができ、この操作においては、例えば
、まずヒドロキシメチルＲ１を常法により、例えば酸化
剤例えば過マンガン酸カリウム又はジクロム酸カリウム
の存在下でカルボキシに酸化し、そして次に：このカル
ボキシ基を常法に従って、例えば鉱酸、例えば硫酸の存
在下で対応するアルコールで処理することにより、又は
ハライドに転換しそして次に例えばピリジンもしくはト
リエチルアミンの存在下で対応するアルコールと反応せ
しめることにより、又はアルカリ金属塩に転換しそして
次に対応するアルコールの反応性エステル、例えば対応
するハライドと反応せしめることにより、又は対応する
アルコールと共にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミドのごとき脱水剤を使用することにより、低級アル
コキシカルボニルＲ８に転換し；あるいは該カルボキシ
基を、アンモニア又は少なくとも１個の水素原子を有す
るアミンと反応せしめ、そして中間的に形成されたアン
モニウム塩を、例えば加熱によりもしくはＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミドのごとき脱水剤により脱
水することにより、又はハロイドに転換しそして次にア
ンモニアもしくは少なくとも１個の水素原子を有するア
ミンと反応せしめることにより、アミド化カルボキシＲ
８に転換する。さらに、アシル化ヒドロキシメチル基を
まず、例えば上記の様にして加溶媒分解することにより
遊離化し、そして次に生じた遊離ヒドロキシメチル基を
上記のようにしてカルボキシル基に転換し、そして後者
をさらにエステル化又はアミド化カルボキシ基に転換す
ることにより、アシル化ヒドロキシメチルＲ３をエステ
ル化又はアミド化カルボキシＲ１に転換することができ
る。逆に、エステル化又はアミド化カルボキシＲ１を場
合によってはアシル化されているヒドロキシメチルＲ１
に転換することができ、この場合まず、エステル化又は
アミド化カルボキシ基Ｒ３を常法に従って、例えば塩基
性又は酸性加水分解剤、例えばアルカリ金属の水酸化物
又は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム
、又は鉱酸、例えば塩酸又は硫酸の存在下でカルボキシ
に加水分解し、そして次に生じたカルボキシ基を常法に
従って、例えば前記の種類の還元剤の存在下でヒドロキ
シメチルＲ１に還元し、そして所望により後者を例えば
上記のようにしてアシル化ヒドロキシメチルＲ１に転換
することができる。

点線がこの発明の化合物中の二重結合の存在を示す場合
、この結合は、それ自体既知の方法により、例えば変法
（ｆ）に記載した種類の還元剤を用いて単結合に水素化
することができる。

さらに、点線が二重結合の存在を示し、そしてＲ２が水
素を示すこの発明の化合物を、例えばそれ自体公知の方
法により、Ｒ２が場合によってはエーテル化もしくはア
シル化されたヒドロキシ基又は場合によってはアシル化
されたアミノ基を示す化合物Ｒ１−Ｈの付加により、こ
の発明の対応するピペリジン化合物に転換することがで
きる。

この付加は特に、例えば変法（ａ）において記載した種
類の適当な塩基の存在下で行われる。

逆に、点線が単結合の存在を示すこの発明の化合物を、
それ自体既知の方法により、例えば、Ｒ２が場合によっ
てはエーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ基
又は場合によってはアシル化されたアミノ基であるＲｚ
　　　Ｈの化合物の除去により、Ｒ２が水素である対応
するこの発明の化合物に転換することができる。除去の
ために適当でない脱離基Ｒ２、例えばヒドロキシは、例
えばその場で、より適当な脱離基ＲＺ、例えば低級アル
カンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ
、又はハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素に転換す
ることができる。除去は特に、例えば変法（ａ）におい
て記載した種類の適切な塩基の存在下で行われる。

式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体の塩はそれ自体既
知の方法により製造することができる。

すなわち、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、酸
又は適当なイオン交換剤での処理により得られる。塩は
常法に従って遊離化合物に転換することができ、例えば
酸付加塩は適当な塩基性剤で処理することにより転換す
ることができる。

手順及び反応条件に依存して、塩形成性の特に塩基性を
有するこの発明の化合物は、遊離の形で又は塩の形で得
られる。

遊離形及びその塩の形の新規化合物の密接な関係の結果
として、適切且つ好都合な場合には、この明細書におい
ては、遊離化合物又はその塩はそれぞれ対応する塩又は
遊離化合物としても理解すべきである。

塩形成性化合物の塩を包含する新規化合物はまた、その
水和物の形で得ることができ、又は他の溶剤、例えば固
体状化合物の結晶化に使用した溶剤を含有することがで
きる。

出発物質及び選択された方法に依存して、新規化合物は
可能な異性体の１つ、又はその混合物の形で存在するこ
とができる。分子の対称性に依存して、例えば、キラル
中心、例えば不斉炭素の数並びに絶対配置及び相対配置
に依存して、純粋な異性体、例えば純粋なエナンチオマ
ー及び／又は純粋なジアステレオマー、例えば純粋な之
ス／上旦ｌス異性体、又は人ヱー化合物として得られる
。

従って、異性体混合物として、例えばエナンチオマー混
合物、例えばラセミ体、ジアステレオマー混合物、又は
ラセミ体の混合物が得られる。

得られるジアステレオマー混合物及びラセミ体の混合物
は、既知の方法で、構成成分の物理化学的差異に基いて
、例えば分別結晶化により純粋なジアステレオマー又は
ラセミ体に分離することができる。

得られたエナンチオマー混合物、例えばラセミ体はさら
に既知の方法により、例えば光学活性溶剤からの再結晶
化により、キラル吸着剤上でのクロマトグラフィーによ
り、適当な微生物により、特異的固定化酵素による開裂
により、封入化合物の形成により例えば１種類のみのエ
ナンチオマーが複合体を形成するキラルクラウンエーテ
ルを用いて、ジアステレオマー塩への転換により、例え
ば塩基性最終生成物ラセミ体と光学活性酸、例えばカル
ボン酸、例えば酒石酸もしくはリンゴ酸、又はスルホン
酸、例えば樟脳スルホン酸との反応、及びこうして得ら
れたジアステレオマー混合物のそれらの異る溶解性に暴
くジアステレオマーへの分離、及び適当な薬剤による目
的エナンチオマーの遊離により、エナンチオマーに分離
することができる。有利にはより活性なエナンチオマー
を単離する。

この発明はさらに、この発明の方法の任意の段階で中間
体として得られる化合物を出発物質として使用して残り
の段階を実施し、又は出発物質を誘導体又は塩そして／
又はラセミ体又はエナンチオマーの形で使用し、あるい
は反応条件下で形成せしめる態様に関する。

この発明の方法において、最初に特に価値あるものとし
て記載した化合物をもたらす出発物質を使用するのが好
ましい。この発明はまた、この発明の化合物の製造のた
めに特に開発された新規な出発物質、それらの使用及び
それらの製造方法に関し、ここでＲ＋、Ｒｚ及びａｌｋ
並びに環Ａの置換基は各場合において好ましい式（Ｉ）
の化合物群について示した意味を有する。

この発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体
及び／又は塩形成性を有するこれらの化合物の医薬とし
て許容される塩の、特に活性を有する薬理学的活性成分
としての使用に関する。これらは、好ましくは医薬とし
て許容される製剤の形で、ヒト又は動物の予防及び／又
は治療のための、特にヌートロピック剤（ｎｏｏｔｒｏ
ｐｉｃｓ）として、例えば脳機能不全、特に記憶障害の
症状の治療のための方法において使用することができる
。

この発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性
体及び／又はその医薬として許容される塩を活性成分と
して含有する医薬製剤、及びその製造方法に関する。

式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体及び／又は医薬
として許容される塩を含有するこの発明の医薬製剤は温
血動物に対する経腸投与、例えば経口投与、さらに直腸
投与、及び非経口投与のためのものであり、そして医薬
゛活性成分のみを含有するか、又は常用の医薬助剤と共
に含有する。

この新規な医薬製剤は、例えば約ｌＯ％〜約８０％、好
ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。

経腸投与又は非経口投与のためのこの発明の医薬製剤は
、例えば単位投与形、例えば丸剤、錠剤、カプセル又は
生薬、そしてさらにアンプルである。

これらはそれ自体既知の方法で、例えば常用の混合、造
粒、調製、溶解又は凍結乾燥法により製造される。すな
わち、経口用医薬は、活性成分を固体キャリヤーと混合
し、得られる混合物を造粒し、そして混合物又は粒状物
を加工し、所望により又は必要により適当な助剤を加え
た後錠剤、又は丸剤の心を形成する。

適当なキャリヤーは特に充填剤、例えば糖、例えばラク
トース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビト
ール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、
例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウ
ム、さらには結合剤１、例えば澱粉糊、例えばトウモロ
コシ、小麦、米もしくはポテトの澱粉糊、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース及び／又はポリビニルピ
ロリドン、所望により崩壊剤、例えば上記の澱粉、さら
にカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、
寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリ
ウムである。助剤は特に流動調節剤及び滑剤、例えばシ
リカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステア
リン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエ
チレングリコールである。丸剤芯は胃液に耐性の適当な
被覆を有することができ、特に、アラビアガム、タルク
、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び
／又は二酸化チタン、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合
物中ラフカー溶液が使用され、あるいは、胃液に耐性の
被覆の製造のため、適当なセルロース調製物、例えばア
セチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートの溶液が使用される。例えば
識別のため又は活性成分の相違を示すために着色剤又は
顔料を錠剤又は九剤に加えることができる。

さらに、経口投与剤は乾燥充填ゼラチンカプセル、及び
ゼラチンと可塑剤、例えばグリセリン又はソルビトール
とから成るソフト密封カプセルである。乾燥充填カプセ
ルは粒状の、例えば充填剤、例えばラクトース、結合剤
、例えば澱粉、及び／又は滑剤、例えばタルク又はステ
アリン酸マグネシウム、及び場合によっては安定剤との
混合物として活性成分を含有することができる。ソフト
カプセルにおいては、活性成分は好ましくは適当な液体
、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレング
リコール中に溶解又は懸濁しており、これらに安定剤を
添加することもできる。

直腸投与剤として、例えば活性成分と生薬基剤とから成
る座薬が挙げられる。生薬基剤として、例えば天然もし
くは合成トリグリセライド、パラフィン炭化水素、ポリ
エチレングリコール、又は高級アルコールが挙げられる
。活性成分及び基剤の組合わせを含むゼラチン直腸カプ
セルを使用することもできる。適当な基剤は例えば液体
トリグリセライド、ポリエチレングリコール又はパラ〕
−イン炭化水素である。

適当な非経口投与剤は特に水溶性の形の活性成分、例え
ば水溶性塩の水溶液、さらに活性成分の懸濁液、例えば
対応する油状注射用懸濁液であり、適当な親油性溶剤又
はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂
肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、又はトリグリ
セライドが使用され、あるいは増粘物質、例えばカルボ
キシメチルセルロース及び／又はデキストラン、場合に
よってはさらに安定剤を含有する水性注射用懸濁液であ
る。

活性成分の投与量は種々の因子、例えば投与方法、温血
動物の種、年令及び又は個体の状態に依存することがで
きる。通常の場合、体重約７５ｋｇの温血動物のおよそ
の日用量は、経口投与の場合約２０■〜約５００　Ｎ、
特に約２５■〜約２５０■であり、好ましくは幾つかに
等分して投与する。

次に、例によりこの発明を具体的に説明するが、これに
よってこの発明の範囲を限定するものではない。温度は
℃で示す。

式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ′）の対応する互変異性体と
の密接な関連のため、例中、弐（Ｉ）の化合物は、適当
であり且つ便利である場合、弐（Ｉ′）の互変異性体を
も意味する場合があると理解される。式（Ｉ′）の化合
物と、式（Ｉ）及び（Ｉ′）の化合物の塩についても同
様である。

劃−」よ ２．５４ｇ　（Ｉ０１１ｕｓｏｌ）の１−ブロモ−２，
４−ジクロロフェノキシ）−エタン及び２．６６　ｇ（
Ｉ２ｍｍｏｌ）の１，２，５．６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩を２０
ｍｊ＋の純ジメチルホルムアミドに溶解する。

次に、２０ｍ１の純トルエン中２．８４ｇ（２２ｎ＋ｎ
＋ｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン
の溶液を室温にて滴加する。この混合物を室温にて４８
時間放置しそして次に５０℃にて１２時間攪拌する。真
空又は高真空下４０℃〜５０℃にて溶剤を十分に除去し
、そして残渣を３０ｍ１の２Ｎ塩酸に溶解する。酸性水
溶液をジエチルエーテルと共に振とうすることにより抽
出し、水相を分離し、次に有機相を水で洗浄する。−緒
にした水性抽出物を、冷却しながら飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液により塩基性にし、そしてジエチルエーテル／
ジクロロメタン（３：１）で４回振とうすることにより
抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空蒸発乾燥す
る。粗１−〔２−（２，４−’；ジクロロフェノキシ−
エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステルを含有する得られた油状物
をジエチルエーテル／ペンタンから結晶化せしめ、そし
て融点６３℃〜６６℃の純粋な化合物を得る。

３０　ｇ　（９，０８ｓ＋ａ＋ｏｌ）の純１−　（２−
（２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル）−１，２，
５゜６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
エステルを少量のイソプロパ〕−ルに溶解し、そして強
い酸性反応が起こるまでエーテル性塩酸を加える。得ら
れる生成物を濾去し、そしてイソプロパ〕−ル／メタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶化する。純１−（２
−（２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル）−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩（収率：理論量の９０％）を得る。融
点１７２℃〜１７５℃。

ｔｆｌｌ−（２−（ｏ−メトキシフェノキシ）−エチル
）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチルエステルを、例１と同様にして、２．３１
ｇ　（Ｉ０ｎ＋ｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（ｏ−メト
キシフェノキシ）−エタン、２．６６ｇ（Ｉ２ｍｍｏｌ
）の１，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチルエステル臭化水素酸塩、及び２．８４ｇ　
（２２ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルアミンから得る。この粗塩基をシク
ロヘキサンを用いてフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）上
で精製し、そして次にイソプロパ〕−ル／ジエチルエー
テル中で蓚酸塩に転換する（収率：理論量の７７％）。

純１−　（２−（ｏ−メトキシフェノキシ）−エチル）
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル蓚酸塩は１２８℃〜１３１℃の融点
を有する。

１（２−（ｍ−メトキシフェノキシ）−エチル）−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルを、例１と同様にして、２．３１ｇ　（Ｉ
０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（ｍ−メトキシフェノ
キシ）−エタン、２．６６ｇ（Ｉ２ｍｍｏｌ）の１，２
．５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル臭化水素酸塩、及び２．８４ｇ　（２２ｍｍ
ｏりのＮ−エチル−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルアミンから得る。エーテル性塩酸を
用いて遊離塩基から塩酸塩を沈澱せしめ、そしてイソプ
ロパ〕−ル／ジエチルエーテルから再結晶化する。純１
（２−（ｍ−メトキシフェノキシ）−エチル）−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩が理論収量の８２％の収率で沈澱し、
１５５℃〜１５７℃の融点を有する。

±−土 １−（２，−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチル〕−１
，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチルエステルを、例１と同様にして、２．３５ｇ　（
Ｉ０ｍｍｏｌ）の１−ブロモー２−（ｐ−クロロフェノ
キシ）−エタン、２．６６ｇ　　（Ｉ２ｍｍｏｌ）の１
，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチルエステル臭化水素酸塩、及び２．８４ｇ　（２２
ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミ
ンから得る。エーテル性塩酸を用いて遊離塩基から塩酸
塩を沈澱せしめ、そしてイソプロパ〕−ル／ジエチルエ
ーテルから再結晶化する。Ｍｌ−（２−（ｐ−クロロフ
ェノキシ）−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩は１５
８℃〜１６０℃の融点を有する（収率：理論量の７４％
）。

１−　（２−ｐ−メトキシフェノキシ）−エチル〕−１
，２．５．６−テトラヒドロピリジン−３＝カルボン酸
メチルエステルを、例１と同様にして、５．７８ｇ　（
２５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（ｐ−メトキシフェ
ノキシ）エタン、６．６６ｇ　　（３０ｍｍｏ＋）の１
，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチルエステル臭化水素酸塩及び７．１゜ｇ　（５５ｍ
ｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン
から得る。エーテル性塩酸を用いて遊離塩基を塩酸塩に
転換し、そしてこの塩酸塩をイソプロパ〕−ル／ジエチ
ルエーテルから再結晶化する。純１−　（２−（ｐ−メ
トキシフェノキシ）−エチル）−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸
塩（収率：理論量の７７％）は０．２５当量の結晶水を
含有し、１３１℃〜１３４℃の融点を有する。

粗１−　（２−（ｐ−シアノフェノキシ）−エチル）−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステルを、例１と同様にして、５．６５ｇ　
（２５ａ＋ａ＋ｏｌ）の１−ブロモー２−（ｐ−シアノ
フェノキシ）−エタン、６．６６ｇ（３０ｍｍｏｌ）の
１，２．５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステル臭化水素酸塩、及び７．１０ｇ　（５
５ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルアミンから得る。この粗塩基をトル
エン／ヘキサンから再結晶化し、そして純１−　（２−
（ｐ−シアノフェノキシ）−エチル〕−１，２，５．６
−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ルを理論収率の８０％の収量で得る（融点８１℃〜８３
°Ｃ）。

［ 粗１−　（２−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）
−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルエステルを、例１と同様にして、
１３．５ｇ　（５０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシ）−エタン、１３．３
ｇ　　（６０ｍｍｏｌ）の１，２，５．６−テトラヒド
ロピリジン−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩、
及び１４．２　ｇ　（Ｉ１０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルー
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンから得る。

この粗生成物をシクロヘキサンを用いて１２ｇのフロリ
シル上で精製する。次に、エーテル性塩酸を用いて精製
塩基から塩酸塩を調製し、そしてイソプロパ〕−ル／ジ
エチルエーテルから再結晶化する。純１−　（２−（ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル）−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩を理論量の６０％の収率で得る（融点
１４４℃〜１４７℃）。

貫り−１ 粗１−　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル）−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステルを、例１と同様にして、６．４５ｇ　
（３０ｎ＋＋５ｏｌ）の１−ブロモー２−（ｐ−メチル
フェノキシ）−エタン、８．０ｇ（３６ｍｍｏｌ）の１
，２．５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチルエステル臭化水素酸塩、及び８．５３ｇ　（６６
ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルアミンから得る。エーテル性塩酸を
用いて粗塩基から塩酸塩を調製し、そしてイソプロパ〕
−ル／ジエチルエーテルから再結晶化する。純１−　（
２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル）−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル塩酸塩は０．２５当量の結晶水を伴って結晶化し
、１４０℃〜１４３°Ｃの融点を有する（収率：理論収
量の７３％）。

４、８　ｇ　　（Ｉ４ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ビス−（２
−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（２−（ｐ−クロ
ロフェノキシ）−エチル〕−アミンを５０ｍ１の純トル
エンに溶解し、そして４０℃〜５０°Ｃにて、５０ｎｌ
のトルエン中０．８　ｇ　（Ｉ６，８ｍｍｏｌ）の水素
化ナトリウムの懸濁液（ＦＬ油中５０％懸濁液）に滴加
する。この反応混合物を８０℃にて３時間加熱する。次
に、トルエン及びメタノールの混合物を１１０℃の内部
温度で蒸留除去する。得られる残渣を氷と塩酸との混合
物中江別する。有機相を分離し、そして酸性水性相を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液によりアルカリ性にする。こ
の混合物をジエチルエーテル／ジクロロメタン（３：１
）と共に４回振とうすることにより抽出し、そして有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶剤を真空除去し、得られる油状
物をシクロヘキサンを用いてフロリシル上で精製する。

得られる溶出液を薄光濃縮乾固し、そして残渣にエーテ
ル性塩酸を加える。得られる塩酸塩を少量のイソプロパ
〕−ル／ジエチルエーテルから再結晶化する。純１−　
（２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチル〕−４−ヒド
ロキシー１，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−〔２−（ｐ−
クロロフェノキシ）−エチル〕−４−オキソピペリジン
−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩はそれぞれ１６
３℃〜１６４°Ｃの融点を有する（収率：理論収量の７
１％）。

Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ
−（２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチル〕−アミン
は例えば次の様にして得られる。

１７．１　ｇ　（Ｉ００ｍｍｏｌ）の２−（ｐ−りｏｏ
７ｚ／キシ）−エチルアミン及び２１，５　ｇ　（２５
０ｍｍｏｌ）のアクリル酸メチルエステルを２００ｍ１
のメタノール中に溶解し、そして１２時間還流加熱する
。次に、反応混合物を減圧蒸発乾固する。粗油状Ｎ、Ｎ
−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（２
−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチル〕−アミンをさら
に使用する（収率：理論収量の１００％）。

■１立 １−　（２−（ｐ−メトキシフェノキシ）−エチル〕−
４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−　（
２−（ｐ−メトキシフェノキシ）−エチル〕−４−オキ
ソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を
、例９と同様にして、６．７９ｇ　（２０＋ｍｍｏｌ）
のＮ、Ｎ−ビス−（２−メトキシ−カルボニルエチル）
−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェノキシ）−エチル〕−
アミン及び１，１５ｇ　（２４ｍｎ＋ｏｌ）の水素化ナ
トリウム分散体（ＦＬ油中５０％）から、理論収量の６
０％の収率で得る（融点１７０℃〜１７２℃）。

Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ
−（２−＜ｐ−メトキシフェノキシ）−エチル〕−アミ
ンは例えば次の様にして製造することができる。

８．０６ｇ　（５０ｍｍｏｌ）の２−（ｐ−メトキシフ
ェノキシ）−エチルアミン及び１２．９ｇ　（Ｉ５０ｍ
ｍｏｌ）のアクリル酸メチルエステルを１００ｍＮのメ
タノールに熔解し、そして１２時間還流加熱する。溶剤
を減圧除去した後、粗Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカ
ルボニルエチル−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェノキシ
）−エチル〕−アミンを粘稠な油状物の形態で、理論量
の１００％の収率で得る。

五１１ １−　Ｃ２−（ｏ−メトキシフェノキシ）−エチル〕−
４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−　Ｃ
２−（ｏ−メトキシフェノキシ）−エチル〕−４−オキ
ソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を
、例９と同様にして、１０．８１ｇ　　（３０ｍｍｏｌ
）のＮ、Ｎ−ビス−（２−メトキシ−カルボニルエチル
）　−Ｎ　−（２−（ｏ　−メトキシフェノキシ）−エ
チル〕−アミン及び１，７３ｇ　（３６ｍｍｏｌχの水
素化ナトリウム分散体（ｉＩ２．油中５０％）から、理
論収量の６０％の収率で得られる（融点１３８℃〜１４
０°Ｃ）。

Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ
−（２−（ｏ−メトキシフェノキシ）−エチル〕−アミ
ンは例えば次の様にして得ることができる。

８．０６ｇ　（５０ｍｍｏ＋）の２−（ｏ−メトキシフ
ェノキシ）−エチルアミン及び１２．９ｇ　（Ｉ５０ｍ
ｍｏｌ）のアクリル酸メチルエステルを１００　ｍ　ｌ
のメタノールに溶解し、そして１２時間還流加熱する。

溶剤を減圧除去した後、粗Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキ
シカルボニルエチル）Ｎ（２−＜Ｏ−メトキシフェノキ
シ）−エチル〕−アミンを油状物として１００％の収率
で得る。

■土１ ４−ヒドロキシ−１−（３−（ｍ−ｈリフルオロメチル
フェノキシ）−プロピル）−１，２，５゜６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩又
は４−オキソ−１−（３−（ｍ−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−３−カルボン酸
メチルエステル塩酸塩を、例９と同様にして、７．８２
ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）　−Ｎ　−（３−（ｍ　−）リフルオ
ロメチルフェノキシ）−プロピル〕　−アミン及び１，
１５　ｇ（２４ＩＩ１ｍｏｌ）の水素化ナトリウム分散
体（鉱油中５０％）から得る。

Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル）　−
Ｎ　−（３−（ｍ−ｔ−リフルオロメチルフェノキシ）
−プロピル〕−アミンは例えば次の様にして製造するこ
とができる。

３９．１　ｇ　（Ｉ００ｎ＋ｍｏｌ）の１−ブロモ−３
−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロパン及
び７、８　ｇ　（Ｉ２０ｍｍｏｌ）のナトリウムアジド
を５０ｍ１の純ジメチルスルホキシド中に溶解し、そし
て８０℃〜１００℃にて１２時間攪拌する。次に、反応
混合物を２００　ｍ　ｌの氷水上に江別する。全体をジ
エチルエーテルと共に振とうすることにより抽出し、そ
してエーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶剤を真空
除去する。粗１−アジド−３−（ｍ−トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−プロパンから成る油状残渣をさらに精
製することなく使用する。

２０　ｇ　（８１，５ｍｍｏｌ）の１−アジド−３−（
ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロパン（粗生
成物）を１００ｍｆの純ジエチルアミンに溶解し、そし
て還流温度にて、１５０ｆｆｌの純ジエチルエーテル中
１，５　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）のリチウムアルミニウム
ヒドリドの懸濁液に滴加する。反応混合物を６時間還流
沸騰せしめ、そして次に氷冷しながら７．５ｍｌの０．
５　Ｎ水酸化ナトリウム溶液により分解を行う、生ずる
白色沈澱を濾過し、そしてジエチルエーテルと共に２回
沸騰せしめることにより抽出する。−緒にしたエーテル
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空蒸発乾燥
する。得られる油状物が３−（ｍ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−プロピルアミンであり、これを所望によ
りその塩酸塩を介して精製することができる。

１５　ｇ　（６８ｍｍｏｌ）の３−（ｍ−トリフルオロ
メチルフェノキシ）−プロピルアミン及び１４．６ｇ（
Ｉ７０ｍｍｏｌ）のアクリル酸メチルエステルを１５０
ｍ１のメタノールに溶解し、そして１２時間還元沸騰せ
しめる。溶剤を減圧下で除去した後、粗Ｎ。

Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（
３−（ｍ−）リフルオロメチルフェノキシ）−プロピル
〕−アミンを得、これはさらに精製することなく使用す
ることができる。

■土工 例９に記載した方法と同様にして、４−ヒドロキシ−１
−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル）−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩又は１−（２−（ｐ−メチルフェノキ
シ）−エチル〕−４−オキソピペリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩を、６．４７ｇ　（２０ｍｍｏ
ｌ）のＮ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル
）−Ｎ−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−
アミン、及び１，１５ｇ　　（２４ｍｍｏｌ）の水素化
ナトリウム（鉱油中５０％懸濁液）から理論量の８０％
の収率で得る（融点１６８℃〜１６９℃）。

Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ
−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−アミン
は例えば次の様にして得ることができる。

１５．１　ｇ　（Ｉ００ｍｍｏｌ）の２−（ｐ−メチル
フェノキシ）−エチルアミンを２００　ｍ　ｌのメタノ
ールに溶解し、そしてこれに２１，８　ｇ　　（２５０
ｍｍｏｌ）のアクリル酸メチルを加える。混合物を１２
時間還流沸騰せしめ、そして次に冷却した後減圧蒸発乾
固する。

粗油状Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル
）−Ｎ−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−
アミンをさらに使用する（収率：理論量の９０％）。

■土工 ６．３２ｇ　（２０ｍｍｏ＋）の４−ヒドロキシ−１−
（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−１゜２．
５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
エステル塩酸塩又は１−（２−（ｐ−メチルフェノキシ
）−エチル〕−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸
メチルエステル塩酸塩を１００　ｍ　ｌのメタノールに
溶解する。１，５ｇ（４０ｍｍｏｌ）のナトリウムボロ
ヒドリドを一２０〜１０℃の温度において少しずつ導入
する。次に、反応混合物を冷却しないで１時間撹拌する
。その温度が０℃に上昇する。次に、この再び冷却しな
がら、強い酸性反応が起るまで反応混合物に２Ｎ塩酸を
加え、そして全体を減圧蒸発乾固する。残渣を氷水に溶
解し、そしてアルカリ性反応が起こるまで、この溶液に
炭酸カリウム飽和溶液を加える。次に、全体を酢酸エチ
ルと共に振とうする。−緒にした有機相を中性になるま
で飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発濃縮乾燥した。粘稠な油状物
の形で得られた４−ヒドロキシ−１−（２−（ｐ−メチ
ルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン
酸メチルエステル（収率；理論収量の９０％；シス−及
びトランス−ジアステレオマーの混合物）をさらに精製
することなく使用する。このため、５．２８ｇ　（Ｉ８
ｍｍｏｌ）のその生成物及び１３．７ｇ（９０ｍｍｏｌ
）の１，５−ジアザビシクロ（５，４゜０）ウンデク−
５−エンを９０ｍ１のトルエンに溶解する。１５ｍ１の
トルエン中２．４７ｇ　（２１，６ｍｍｏｌ）のメタン
スルホン酸クロリドの溶液を、０℃にて攪拌しながら３
０分間に滴加する０次に、反応混合物を室温にて１８時
間攪拌し、そして次にこれに１００ｍｊ！の氷水及び５
０ｍ１の２Ｎ塩酸を加える。酸性水相を分離し、そして
トルエン相を５０ｍ１ずつのＩＮ塩酸と共に２回振とう
することにより抽出する。アルカリ性反応が起こるまで
、−緒にした酸性水性相に炭酸水素ナトリウム固体を加
え、そして全体をジクロロメタンと共に振とうすること
により抽出する。ジクロロメタン抽出物を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶剤を除去した後、残渣として粘稠な油状物を得る
。この油状物を少量のイソプロパ〕−ルに溶解する。こ
の溶液にエタノール性塩酸を加え、そして生ずる結晶を
濾取する。純１−　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−
エチル〕−ｔＪ２．ｓ、ｓ−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル塩酸塩は０．２５当量の結
晶水を伴って結晶化し、１４０℃〜１４３℃の融点を有
する（収率：理論収量の７０％）。

■土ｉ ３．１６ｇ　（Ｉ０ｍａ＋ｏｌ）の１−　（２−（ｐ−
メチルフェノキシ）−エチル）−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸
塩（ｏ，２５当量の結晶水を含有する）を５０ｍ１の純
メタノールに溶解し、そして常圧、室温において、１，
０ｇの炭性炭素上パラジウムを添加して水素化する。触
媒を濾去し、そして濾液を蒸発乾固する。生ずる残渣を
５０ｍ１の水に溶解し、そしてアルカリ性反応が生ずる
までこの溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加える。

次に、全体をジクロロメタンとの振とうにより抽出する
。ジクロロメタン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発濃縮
乾固する。残渣として残る油状の粗１−（２−（ｐ−メ
チルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステルをシクロヘキサンを用いてフロリシ
ル上で精製しそして次にイソプロパ〕−ル／ジエチルエ
ーテル中で蓚酸塩に転換する（収率：理論収量の７５％
）。純１−　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル
〕−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル蓚酸塩
は１４６℃〜１４８℃の融点を有する。

以下余白 」ロー１ 例１に記載したのと同様にして、１−（３−（ｍ−トリ
フルオロメチルフェノキシ）−プロピル）−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステルを、５．６６ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ
−３−（ｍ−）リフルオロメチルフェノキシ）−プロパ
ン、５．３３ｇ　（２４＋ｍ＋５ｏｌ）の１，２，５．
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエス
テル臭化水素酸塩、及び５．６８ｇ　（４４ｍａ＋ｏｌ
）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンから得
る。エーテル性塩酸を用いて遊離塩基から塩酸塩を沈澱
せしめる。イソプロパ〕−ル／ジエチルエーテルからの
再結晶化の後、Ｋｌ　−（３−（ｍ　−）リフルオロメ
チルフェノキシ）−プロピル）−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸
塩を理論収量の７７％の収率で得る（融点１８６℃〜１
８８℃）。

■土工 例９に記載したのと同様にして、４−ヒドロキシー１（
２−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル）
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル塩酸塩又は４−オキソ−１−（２−
（ｍ−）リフルオロメチルフェノキシ）−エチル〕−ピ
ペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（融点
１５１℃〜１５３℃）を、１，５５ｇ　（２０＋＋ｍｏ
ｌ）のＮ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル
）−Ｎ−（２−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）
−エチル〕−アミン、及び１，１５ｇ　（２４ｍｍｏｌ
）の水素化ナトリウム（鉱油中５０％懸濁液）から得る
（収率：理論収量の５３％）。

Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキシカルボニルエチル）Ｎ−
（２−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル
〕−アミンは次の様にして得ることができる。

２０．５　ｇ　　（Ｉ００ｍｍｏｌ）の２−（ｍ−）リ
フルオロメチルフェノキシ）−エチルアミンを２００　
ｍ　１，のメタノールに溶解し、そして２１，７３　ｇ
　（２５０ｔａｔａｏｌ）のアクリル酸メチルと共に２
４時間還流沸騰せしめる。冷却後、反応混合物を減圧蒸
発により濃縮乾固する。油状残渣を１０ｇの珪酸マグネ
シウム上で、溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製
する。溶剤を真空除去した後、Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メ
トキシカルボニルエチル）　−Ｎ−（２−（ｍ−トリフ
ルオロメチルフェノキシ）−エチル〕−アミンを、理論
収量の９８％の収率で得る。

■土工 例１に記載したのと同様にして、１，２．５゜６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル臭化
水素酸塩から、さらに下記の化合物を得ることができる
。

１−７’ロモー２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
エタンとの反応により：　１−　（２−（３。

４−ジクロロフェノキシ）−エチル）−１，２，５．６
−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩；融点２０５“０〜２０８℃（イソプロパ〕−
ル／ジエチルエーテルから）；ｌ−ブロモー２−（２，
５−ジメチルフェノキシ）−エタンとの反応により：　
１−　（２−（２。

５−ジメチルフエノシ）−エチル）−１，２，５゜６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
蓚酸塩；融点１３２℃〜１３４℃（イソプロパ〕−ルか
ら）； １−ブロモ−２−（ｍ−メチルフェノキシ）−エタンと
の反応により：　１−　（２−（ｍ−メチルフェノキシ
）−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；融点１５３℃
〜１５５℃（イソプロパ〕−ル／ジエチルエーテルから
）； ■−ブロモー２−　（ｏ−メチルフェノキシ）−エタン
との反応により：　１−　（２−（ｏ−メチルフェノキ
シ）−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル蓚酸塩；融点１６５
°Ｃ〜１６７°Ｃ（イソプロパ〕−ル／メタノールから
）； １−ブロモ−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−エ
タンとの反応により：　１−　（２−（３，４−ジメチ
ルフェノキシ）−エチル）−１，２，５゜６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
融点１８４°Ｃ〜１８６’ｃ　（イソプロパ〕−ルから
）。

貫１−仮 ５、４　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の１−ブロモー２−（ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシ）−エタン、及び３、
５　ｇ　（２２ｍｍｏｌ）のピペリジン−３−カルボン
酸エチルエステルを２０ｍ１の純ジメチルホルムアミド
に溶解する。２０ｍ１のトルエン中３．２ｇ（２５ｍｍ
ｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンの
溶液を室温にて滴加する。次に、この反応混合物を撹拌
しながら５０℃にて２日間保持し、そして次に高真空下
４０℃〜５０℃にて溶剤を除去する。生ずる油状残渣を
２０ｍ１の２Ｎ塩酸に溶解する。この溶液をジエチルエ
ーテルとの振とうにより抽出し、そしてエーテル相を水
で洗浄する。酸性水性抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和
溶液によりアルカリ性にし、そしてジエチルエーテル／
ジクロロメタン（２：１）と共に振とうすることにより
抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発濃縮す
る。得られる油状残渣を珪酸マグネシウム上で溶離剤と
してシクロヘキサンを用いて精製する。溶剤を除去した
後、残留する油状の１−（２−（ｍ−）リフルオロメチ
ルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン
酸エチルエステルを少量のジエチルエーテルに溶解し、
そしてエーテル性蓚酸を用いて溶液から蓚酸塩を沈澱せ
しめる。メタノール／イソプロパ〕−ルからの再結晶化
の後、純１−（２−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル蓚酸塩は１４３℃〜１４５℃の融点を有する（収
率：理論収量の６２％）。

■叉１ 例１９に記載したのと同様にして、５．６ｇの１（３−
（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロピル〕−
ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、５．７
　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−（ｍ−トリ
フルオロメチルフェノキシ）−プロパン、３．５　ｇ　
（２２１１ＲＩＯ１）のピペリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル、及び３．２ｇ（２５ｆｆｉＩｌｏｌ）の
Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンから得る。

この粗塩基をジエチルエーテルに溶解し、そしてエーテ
ル性塩酸を用いて溶液から塩酸塩を沈澱せしめる。イソ
プローパノール／ジエチルエーテルからの再結晶化の後
、純１−（３−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）
−プロピル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル塩酸塩は１５５℃〜１５７℃の融点を有する（収率
：理論収量の６７％）。　　　。

貫主上 例１９に記載したのと同様にして、４．６ｇの油状１−
（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステルを、４、３　ｇ　（
２０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（ｐ−メチルフェノ
キシ）−エタン、３．５　ｇ　　（２２ｍｍｏｌ）のピ
ペリジン−３−カルボン酸エチルエステル及び３．２　
ｇ　（２５ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルアミン 間置いた後に得る。この粗塩基をジエチルエーテル中に
溶解し、そしてエーテル性蓚酸を用いて溶液から蓚酸塩
を沈澱せしめる。イソプロパ〕−ル／ジエチルエーテル
からの再結晶化の後、純１−（２−（ｐ−メチルフェノ
キシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
エステル蓚酸塩は１１４℃〜１１６℃の融点を有する（
収率：理論収量に対して７０％）。

貞主り 例１９に記載したのと同様にして、ピペリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステルから下記の化合物を得ることが
できる。

１−ブロモ−２−（２．４−ジクロロフェノキシ）−エ
タンとの反応により：　１−　（２−　（２　。

４−ジクロロフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩；融点１３２℃〜１
３４℃（イソプロパ〕−ル／ジエチルエーテルから）； １−ブロモ−２−（３．４−ジクロロフェノキシ）−エ
タンとの反応により：　１−　（２−　（３　。

４−ジクロロフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩；融点１４２℃〜１
４４℃（メタノール／イソプロパ〕−ル／ジエチルエー
テル）； １−ブロモ−２−（２．５−ジメチルフェノキシ）−エ
タンとの反応により’：　１−（２−　（２。

５−ジメチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩：融点１２５℃〜１
２６℃（イソプロパ〕−ル／ジエチルエーテルから）； １−ブロモ−２−（ｍ−メチルフェノキシ）−エタンと
の反応により：　１　−　［２　−　（ｍ−メチルフェ
ノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル蓚酸塩：融点１１６℃〜１１８℃（イソプロ
パ〕−ル／ジエチルエーテル）；１−ブロモ−２　−　
（ｏ−メチルフェノキシ）−エタンとの反応により：　
１　−　（２　−　（ｏ−メチルフェノキシ）−エチル
〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩
；融点１４４°Ｃ〜１４６℃（メタノール／イソプロパ
〕−ル／ジエチルエーテルから）； １−ブロモ−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−エ
タンとの反応により：　１−　（２−（３。

４−ジメチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３
−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩；融点１３９℃〜１
４０℃（イソプロパ〕−ル／ジエチルエーテルから）； １−ブロモ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ
）−ブタンとの反応により：１−（４−（ｍ−）リフル
オロメチルフェノキシ）−ブチル〕−ピペリジン−３−
カルボン酸エチルエステル塩酸塩；融点１２４℃〜１２
６℃（イソプロパ〕−ル／ジエチルエーテルから）。

Ｗ 例１９に記載したのと同様にして、１−（２−（２−メ
トキシ−５−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジ
ン−３゛−カルボン酸エチルエステルを、４．９　ｇ　
（２０ｍｏ＋ｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−メトキシ
−５−メチルフェノキシ）−エタン、３．４５ｇ　（２
２ｍａ＋ｏｌ）のピペリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル及び３．２３ｇ　（２５ｍｍｏｌ）のＮ−エチル
−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンから、油状物の形で得
る（収率：理論収量の６０％）。

１−ブロモー２−（２−メトキシ−５−メチルフェノキ
シ）−エタンは例えば次の様にして製造される。

１３．８　ｇ　（Ｉ００＋ｗ＋ｗｏｌ）の２−メトキシ
−５−メチルフェノールを１１３　ｇ　（ｏ，６ｍｏｌ
）の１，２−ジブロモエタンに溶解し、そしてこれに２
０．８　ｇ　（Ｉ５０ｎｉｍｏｌ）の粉末炭酸カリウム
を加える。この反応混合物を、攪拌しながら２日間還流
沸騰せしめる。冷却した後、沈澱を濾過し、そして濾過
残渣をジクロロメタンにより十分に洗浄する。濾液を１
００ｍｊ＋の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液との振とうによ
り抽出して、そして中性になるまで飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下で溶剤を除去した後、１−ブロモ−２−（２−メト
キシ−５−メチルフェノキシ）−エタンを黄色油状物の
形で得る（収率：理論収量に対して６０％）。

以下余白 劃」」工 ４．３７　ｇ　（Ｉ５ｍｍｏｌ）の１−（２−（ｐ−メ
チルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステルを３０ｍ１のｎ−ブタノールに溶解
し、そしてこれに２０ｍ１のｎ−ブタノール中１，８　
ｇ　（Ｉ８ｍｍｏｌ）の濃硫酸の溶液を加える。攪拌し
ながら反応混合物を８０℃にて１２時間保持し、そして
次に減圧濃縮する。油状残渣を５Ｑｍｌの水に溶解し、
そしてアルカリ性反応が生ずるまで飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液を加える。

次に、全体をジクロロメタンと共に振とうすることによ
り抽出する。−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウムと
共に振とうすることにより抽出し、そして硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下で溶剤を除去した後、残渣とし
て得られた油状物を溶離剤としてシクロヘキサンとして
使用して５ｇの珪酸マグネシウム上で精製する。溶出液
を減圧下での蒸発により濃縮乾燥する。この油状残渣に
エーテル性蓚酸を添加する。生ずる結晶をイソプロパ〕
−ル／ジエチルエーテルから再結晶化する。

こうして得られた１　−（２−（ｐ−メチルフェノキシ
）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−ブチル
エステル蓚酸塩は１０３℃〜１０５℃の融点を有する（
収率：理論収量の８０％）。

例２４に記載したのと同様にして、１−（２−（ｍ−ト
リフルオロメチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン
−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステル蓚酸塩（融点１１
５℃〜１１７℃）を、５．５ｇ（Ｉ６ｍｎ＋ｏｌ）の１
−（２−（ｍ−）リフルオロメチルフェノキシ）−エチ
ル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１
，８　ｇ　（Ｉ８ｍｓ＋ｏｌ）の濃硫酸及び５９ｍ６の
ｎ−ブタノールから得る（収率：理論収量の８３％）。

４．３　ｇ　（２０ｍｍ＋ｏｌ）の１−ブロモー２−（
ｐ−メチルフェノキシ）−エタン及び３．０ｇ（２２ｍ
ｍｏｌ）のピペリジン−３−カルボン酸アミドを２Ｑｍ
Ｊのジメチルホルムアミドに溶解する。

２０ｍ１のトルエン中３．２　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）の
Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンの溶液を前
記の溶液に加える。攪拌しながらこの溶液を５０℃にて
４８時間加熱し、そして次に高真空下で蒸発乾固する。

残渣をＩＮ塩酸に溶解し、そして溶液をジエチルエーテ
ルと共に振とうして抽出する。エーテル相を水で洗浄す
る。−緒にした酸性水性抽出液を２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液によりアルカリ性にし、そして次にジエチルエーテ
ル／ジクロロメタン（２：　１）で抽出し、飽和塩化ナ
トリウム溶液で飽和せしめ、そして硫酸マグネシウムで
乾燥する。

溶剤を減圧下で除去した後、結晶性残渣をトルエン／石
油エーテルから再結晶化する。純１−（２−（ｐ−メチ
ルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン
酸アミドは１１５℃〜１１７℃の融点を有する（収率：
理論収量の６２％）。

五１１ 例２６に記載したのと同様にして、油状の１−（２−（
ｍ−）リフルオロメチルフェノキシ）−エチル〕−ピペ
リジン−３−カルボン酸アミドを、５．４　ｇ　（２０
ｍｍｏｌ）の１−ブロモー２−（ｍ−トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−エタン、３．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）の
ピペリジン−３−カルボン酸アミド及び３．２　ｇ　（
２５ｍ１Ｉ＋ｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルアミンから得る。これをエーテル性蓚酸と反応せし
めそしてメタノール／イソプロパ〕−ルから再結晶化す
ることにより純１−（２−（ｍ−）リフルオロメチルフ
ェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸ア
ミド蓚酸塩を得る。融点１６３℃〜１６５℃；収率：理
論収量の５０％。

例２６及び例２７に記載したのと同様にして、ピペリジ
ン−３−カルボン酸アミドから下記の化合物を得ること
ができる。

１−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−エ
タンとの反応により：　１−　（２−（２。

４−ジクロロフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３
−カルボン酸アミド；融点８３℃〜８５℃（シクロヘキ
サン／石油エーテルから）； １−ブロモ−３−（ｍ−）リフルオロメチルフェノキシ
）−プロパンとの反応により：１−（３−（ｍ−ｔ−リ
フルオロメチルフェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン
−３−カルボン酸アミド；融点５７℃〜５９℃（トルエ
ン／石油エーテルから）；及び １−ブロモ−２−（３，４−ジメチルフェノキ　シ）−
エタンとの反応により：　１−　（２−（３。

４−ジメチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３
−カルボン酸アミド；融点　１０８℃〜１１０℃（シク
ロヘキサン／石油エーテルから）。

４．３　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（ｐ
−メチルフェノキシ）−エタン及び４．１ｇ（２２ｍａ
ｏ　ｌ　）のピペリジン−３−カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミンを２０ｍｊ！のジメチルホルムアミド中に溶
解し、そしてこれに２０ｍ１のトルエン中３．２　ｇ　
（２５ｍ＋＋＋ｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルアミンの溶液を加える。この反応混合物を攪拌し
ながら５０℃にて３時間加熱し、そして次に高真空下で
の蒸発により濃縮乾固する。生成する残渣を５０ｍｊ！
のＩＮ塩酸に溶解する。この溶液をジエチルエーテルと
の振とうにより抽出し、そして次にエーテル相を水で洗
浄する。−緒にした酸性水性相を２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液によりアルカリ性にし、そしてジエチルエーテル／
ジクロロメタン（２：　１）と共に振とうすることによ
り抽出する。−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減
圧下で溶剤を除去する。生ずる油状残渣を１２０ｇのシ
リカゲル（メルク、０．０４〜０．０６３鶴）上で溶離
剤としてジクロロメタン／メタノール（９：　１）を用
いてクロマトグラフ処理する。画分１〜５を一緒にし、
そして溶剤を減圧除去する。油状残渣にエーテル性塩酸
を加える。

生成する結晶を濾取し、そして酢酸エチル／ジエチルエ
ーテルから再結晶化する。こうして得られた純１−　（
２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン
−３−カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド塩酸塩は１４
９℃〜１５０℃の融点を有する（収率：理論収量の２７
％）。

±主１ 例２９に記載したのと同様にして、ピペリジン−３−カ
ルボン酸Ｎ、Ｎ−ジエチルアミドから下記の化合物を得
ることができる。

１−ブロモ−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−エ
タンとの反、応により：　１−　（２−（３。

４−ジメチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３
−カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジエチルアミに蓚酸塩；融点１２
８℃〜１２９℃； １−ブロモ−２−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ
）−エタンとの反応により：１−（２−（ｍ−）リフル
オロメチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−
カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド塩酸塩；融点１２０
℃〜１２２℃；及び１−ブロモ−２−（２，４−ジクロ
ロフェノキシ）−エタンとの反応により：　１−　（２
−（２。

４−ジクロロフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３
−カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド塩酸塩；融点２０
１℃〜２０４℃。

Ｗ 例１９に記載したのと同様にして、油状１−（４−（ｍ
−１−リフルオロメチルフェノキシ）−ブチル〕−３−
ヒドロキシメチルピペリジンを、５、９　ｇ　（２０ｍ
ｍｏｌ）の１−ブロモ−４−（ｍ−トリフルオロメチル
フェノキシ）−ブタン、２．６ｇ（２２ｍａ＋ｏｌ）の
３−ヒドロキシメチルピペリジン及び３．２　ｇ　（２
５ｖｗｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルア
ミンから、フロリシル上での精製の後に得た。エーテル
性蓚酸を用いて粗塩基から蓚酸塩を沈澱せしめ、そして
イソプロパ〕−ル／ジエチルエーテルから再結晶化する
。純１−（４−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）
−ブチル〕−３−ヒドロキシメチルピペリジン蓚酸塩は
１２８℃〜１３０℃の融点を有する。

■主１ ４、９　ｇ　（２０＋ｍｏｌ）の１−（２−（ｐ−メチ
ルフェノキシ）−エチル〕−３−シアノピペリジンを１
６０ｍ４の純エタノールに溶解する。この溶液に＋５℃
にて塩化水素ガスを通して溶液を飽和する。次に、この
混合物を室温にて２４時間放置する。次に、減圧下で溶
剤及び過剰の塩化水素ガスを除去する。生成する結晶性
残渣を５０ｒｒｌの水に溶解し、そして溶液を室温にて
２時間放置し、そして次に炭酸水素ナトリウムによりア
ルカリ性にする。混合物をジエチルエーテルとの振とう
により抽出し、そして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
により洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
剤を減圧下で除去した後、得られる油状物にエーテル性
蓚酸を加え、そして蓚酸塩を再結晶化する。純１−　（
２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン
−３−カルボン酸エチルエステル蓚酸塩は１１４℃〜１
１６℃の融点を有する。

１−　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−３
−シアノピペリジンは次の様にして製造される。

１１，０ｇ　（Ｉ００ｍｍｏｌ）の３−シアノピペリジ
ン、２１，５　ｇ　（Ｉ００ｍｍｏｌ）の１−ブロモー
２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エタン及び１６．２　
ｇ　（Ｉ２５ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルアミンを５９ｍ１のトルエン及び５Ｑｒｒｌの
ジメチルホルムアミドに溶解し、そして室温にて４８時
間放置する。次に、高真空下４０℃〜５０℃にて溶剤を
除去し、そして生ずる油状残渣を２Ｎ塩酸に溶解する。

ジエチルエーテルとの振とうによる抽出の後、酸性水性
相を炭酸水素ナトリウムによりアルカリ性にし、そして
ジエチルエーテル／ジクロロメタン（２：　１）と共に
振とうすることにより抽出する。

有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧下で除去する。生
ずる残渣を３０ｇのフロリシル上で溶離剤としてシクロ
ヘキサンを用いて精製する。

生成する１　−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチ
ル〕−３−シアノピペリジンをそのまま使用する。

側ユ」ユ ４、７　ｇ　（２Ｏｎ＋＋ｗｏｌ）の１−　（２−（ｐ
−メチルフェノキシ）−エチル）−４−オキソピペリジ
ンを２０ｍ１のジエチレングリコールジメチルエーチル
（ジクライム）に溶解し、そしてこの溶液を、５０℃に
て攪拌しながら、２０ｍ１のジエチレングリコールジメ
チレンエーテル（ジクライム）中鉱油中１，２　ｇ　（
２５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（５０％）及び３．
６　ｇ　（４０ｍｎ＋ｏｌ）の炭酸ジメチルの混合物に
添加する。次に、反応混合物を１２時間還流沸騰せしめ
、冷却し、そして５０ｍ１のトルエンで稀釈する。次に
、冷却しながら１，５ｇの氷酢酸を加える。次に、減圧
下で溶剤を十分に除去する。残渣をジエチルエーテルに
溶解し、そして溶液を２Ｎ塩酸と共に振とうすることに
より抽出する。酸性水性相を炭酸水素ナトリウムにより
アルカリ性にし、そしてジエチルエーテル／ジクロロメ
タン（２：　１）と共に振とうすることにより抽出する
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶剤を除
去する。残渣にエーテル性塩酸を加える。生成する塩酸
塩をイソプロパ〕−ル／ジエチルエーテルから再結晶化
する。純４−ヒドロキシ−１−（２−（ｐ−メチルフェ
ノキシ）−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−
　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−４−オ
キソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルヒドロ
クロリドは１６８℃〜１６９℃の融点を有する。

１−　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−４
−オキソピペリジンは例えば次の様にして得られる。

例１９に記載したのと同様にして、粗１−〔２−（ｐ−
メチルフェノキシ）−エチル〕−４−オキソピペリジン
を、４．３　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−
（ｐ−メチルフェノキシ）−エタン、３、４　ｇ　（２
２ｍｍｏｌ）の４−ピペリシン・ハイドレート・塩酸塩
及び５．７　ｇ　（４４ｍｍｏ［）のＮ−エチル−Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルアミンから得る。粗生成物をフロリ
シル上で溶離剤としてシクロヘキサンを用いて精製した
後、エーテル性蓚酸を用いて蓚酸塩を沈澱せしめ、そし
て少量のエタノール／ジエチルエーテルから再結晶化す
る。純１−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕
−４−オキソピペリジン蓚酸塩は０．１２５当量の結晶
水を伴って結晶化し、１５７℃〜１５９℃の融点を有す
る。

牙ＬＬ虹 ６．２　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−１−（２
−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−
３−カルボン酸メチルエステルを２０ｍ１のメタノール
に溶解する。メタノール中アンモニアの３．５Ｎ溶液４
０　ｒｒｌ　　（Ｉ４０ｎ＋ｍｏｌ）を室温にて滴加す
る。混合物を室温にて２４時間放置する。次に、溶剤を
減圧下で除去する。生成する残渣をジクロロメタン中に
溶解する。この溶液を２Ｎ塩酸との振とうにより抽出し
、そして酸性水性相を分離し、炭酸水素ナトリウムでア
ルカリ性にし、そしてジエチルエーテル／ジクロロメタ
ン（２：　１）により抽出する。有機抽出液を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧下で溶剤を除去する。生成する残渣を、塩基
性シリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタン／メタノ
ール（９９：１）を用いてクロマトグラフ処理する。溶
出液を蒸発により濃縮乾固し、そしてこの残渣にエーテ
ル性塩酸を加える。こうして、純４−アミノ−１−（２
−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−
３−カルボン酸アミドニ塩酸塩が得られる。

４−クロロ−１−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エ
チル〕−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルは
、例えば次の様にして得ることができる。

１６．３５ｇ　（５０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１
−Ｃ２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−１゜２
．５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩又は１−（２−（ｐ−メチルフェノキ
シ）−エチル〕−４−オキソピペリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩（製造については例１３を参照
のこと）を−２０℃にて少しずつ、３００　ｍ　ｊ！の
メタノール中５．６ｇ（Ｉ５０ｍｍｏｌ）のナトリウム
ボロヒドリドの溶液に３時間にわたって添加し、そして
次に４時間にわたって室温にする。次に、冷却しながら
この混合物に７Ｑｍｊ！のＩＮ塩酸を滴加する。

次に、減圧下でできるだけ早くメタノールを除去する。

残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして酸性水性相を
炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にし、そしてジエチル
エーテル／ジクロロメタン（２：１）により抽出する。

有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして減圧下で溶剤を除去する。粗４
−ヒドロキシ−１−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−
エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
から成る残渣をさらに処理することなく使用する。

８、８　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−
（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル及び３、６　ｇ　　
（３６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１００ｍ１のジ
クロロメタンに溶解する。室温にて攪拌しながら、３．
９２ｇ　（３３ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴加する。

この混合物を室温にて４時間攪拌する。

次に、沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、そし
て濾液を、冷却しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液と
共に振とうすることにより抽出する。

有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥しそして減圧下で溶剤を除去する。生成す
る４−クロロ−１−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−
エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
をそのまま使用する。

■工１ ７．０　ｇ　（２０＋ｍｍｏｌ）の１−　（２−（ｐ−
メチルフェノキシ）−エチル〕−ピリジニウムー３−カ
ルボン酸メチルエステルプロミドを、−１５℃にて攪拌
しながら少しずつ、’２００ｒｒｌのメタノール中２．
３　ｇ　（６０ｍｍｏｌ）のナトリウムボロヒドリドの
溶液に１時間にわたって加える。この混合物をさらに１
時間−１０℃にて攪拌する。次に、反応溶液を１時間に
わたって室温にし、そして次にさらに１時間還流加熱す
る。溶液が冷えた時、５０ｍ１のＩＮ塩酸をゆっくりと
滴加し、そしてメタノールを減圧下で除去する。残渣を
ジエチルエーテルと共に振とうすることにより抽出し、
そして酸性水性相を冷却しながら炭酸水素ナトリウムに
よりアルカリ性にし、そしてジエチルエーテル／ジクロ
ロメタン（２：　１）により抽出する。有機抽出液を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗
浄し、そして減圧下で溶剤を除去する。生じた油状物に
エーテル性塩酸を加え、そして生成する塩酸塩をイソプ
ロパ〕−ル／ジエチルエーテルから再結晶化する。こう
して得られた１　−（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−
エチル〕−１，２，５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル塩酸塩は０．２５当量の結
晶水を伴って結晶化し、１４０℃〜１４３℃の融点を有
する。

１−　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピ
リジニウムー３−カルボン酸メチルエステルプロミドは
例えば次の様にして得られる。

６．４５ｇ　（３０ｍｍｏｌ）の１−ブモロ−２−（ｐ
−メチルフェノキシ）−エタン及び４．４７ｇ（３０ｍ
ｍｏｌ）のピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを
５９ｒｒｌの純トリクロロメタンに溶解し、そして攪拌
しながら５０℃にて２４時間加熱する。

生成する１−〔２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル
〕−ピリジニウムー３−カルボン酸メチルエステルプロ
ミドを濾取し、そしてそのまま使用する。

■」」４ 例１〜３５に記載したのと同様にして、下記の化合物、
及びそれらの対応する医薬として許容される塩を得るこ
とができる。

１−（２−（ｐ−）リフルオロメチルフェノキシ）−エ
チル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチルエステル；１−　（２−（５−メトキ
シ−２−メチルフェノキシ）−エチル）−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエス
テル：４−ヒドロキシ−１−（２−（５−メトキシ−２
−メチルフェノキシ）−エチル）−１，２，５゜６−テ
トラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル又
は１−　（２−（５−メトキシ−２−メチルフェノキシ
）−エチル〕−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸
メチルエステル；４−ヒドロキシ−１−（２−（２，５
−ジメトキシフェノキシ）−エチル）−１，’２，５．
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエス
テル又は１−　（２−（２，５−ジメトキシフェノキシ
）−エチル〕−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸
メチルエステル； ４−　（２−（２，５−ジメトキシフェノキシ）−エチ
ル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステル；１−　（４−（ｍ−トリフル
オロメチルフェノキシ）−ブチル〕−ピペリジン−３−
カルボン酸アミド（融点１２４℃〜１２８℃）； １−　（２−（ｐ−シアノフェノキシ）−エチル〕−ピ
ペリジン−３−カルボン酸アミド（融点１５２℃〜１５
４℃）；及び １−　（２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−３
−ヒドロキシメチル−ピペリジン（融点１４９℃〜１５
０℃）。

以下余白 ＯＷ 活性成分、例えば１−　（２−（２，４−ジクロロフェ
ノキシ）−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を２５■
含有する錠剤を次の様にして製造することができる。

戒遣二ＩＥＬＬ更庶１Ｌ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５．０　ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　１００．７　ｇ小
麦澱粉　　　　　　　　　　　　　　７．５ｇポリエチ
レングリコール６０００　　　　　５．Ｏｇタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　１，８ｇ脱塩水　　　　　　
　　　　　　　　　適当量１−遺 まず、すべての活性成分を０．６　ｍｍ）Ｊｉｌ目の篩
に通す。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、及び澱粉の半分を混合する。澱粉
の他の半分を４０ｍ１の水に懸濁し、そしてこの懸濁液
を１００ｍ１の水中ポリエチレングリコールの沸騰して
いる溶液に加える。得られる澱粉糊を主成分に加え、そ
してこの混合物を造粒し、この場合、所望により水を加
える。粒状物を３５℃にて一夜乾燥し、１，２ｆｉ網目
の篩に通し、そして圧縮して錠剤にする。この錠剤は両
側が凸状で約６　ａｍの直径を有する。

■１１ 活性成分、例えば１−（２−（２，４−ジクロロフェノ
キシ）−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩５０■を含
有する錠剤を次の様にして製造する。

、　　　（ｉ”　　１０，０００　　）活性成分　　　
　　　　　　　　　　５００．００　ｇラクトース　　
　　　　　　　　　　１４０．８０　ｇポテトスターチ
　　　　　　　　　　２７４．７０ｇステアリン酸　　
　　　　　　　　　　１０．００　ｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　　５０．００ｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　２．５０ｇコロイドシリカ　　　　
　　　　　　　３２．０Ｏｇエタノール　　　　　　　
　　　　　　　適当量活性成分、ラクトース、及び１９
４．７０　ｇのポテトスターチをステアリン酸のエタノ
ール溶液で湿し、そして篩を通して造粒する。乾燥した
後、残りのポテトスターチ、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム及びコロイドシリカを混合し、そして混合物を
圧縮して錠剤を形成する。この錠剤は０．１ｇであり、
所望により、投与量をさらに細かく調整するために破壊
溝を付けることができる。

同様にして１００■の活性成分を導入することができる
。

劃」」工 ０．０２５ｇの活性成分、例えばｌ−（２−（２。

４−ジクロロフェノキシ）−エチル）−１，２，５．６
−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩を含有するカプセルを次のようにして製造する
ことができる。

（カプセル１０００） 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５．００　ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　２４９．００　ｇゼ
ラチン　　　　　　　　　　　　　　２．００　ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　１０．００ｇタルク
　　　　　　　　　　　　　　　１５．００　ｇ水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　適当量活性成分を
ラクトースと混合し、そしてこの混合物をゼラチンの水
性溶液により均一に湿し、そして１，２〜１，５鰭の網
目の篩により造粒する。粒状物を乾燥コーンスターチ及
びタルクと混合し、そして３００■ずつをハードゼラチ
ンカプセル（サイズ１）に導入する。

■王立 例３７〜３９に記載したのと同様にして、例えば例１〜
３６に記載したような他の式（Ｉ）の化合物又はその互
変異性体及び／又は医薬として許容される塩を含有する
医薬製剤を製造することができる。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は低級アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級
   アルキルカルバモイル、又は場合によってはアシル化さ
   れているヒドロキシメチル基を表わし；Ｒ＿２は水素原
   子、場合によってはエーテル化もしくはアシル化されて
   いるヒドロキシ基、又は場合によってはアシル化されて
   いるアミノ基を表わし；ａｌｋは低級アルキレン基を表
   わし；環Ａは置換されていないか、あるいはヒドロキシ
   、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シアノ、
   ハロゲン、低級アルキル及び／又はトリフルオロメチル
   基によりモノ−又はポリ−置換されており；そして点線
   は単結合又は二重結合の存在を表わす） で表わされる化合物、又は該化合物の互変異性体及び／
   又は塩。 ２、Ｒ＿１が低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
   、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
   キルカルバモイル、ヒドロキシメチル、低級アルカノイ
   ルオキシメチル、低級アルカンスルホニルオキシメチル
   、ベンゾイルオキシメチル又はピリドイルオキシメチル
   基を表わし；Ｒ＿２が水素原子、ヒドロキシ、低級アル
   コキシ、ベンジルオキシ、低級アルカノイルオキシ、低
   級アルカンスルホニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ピリ
   ドイルオキシ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級
   アルカンスルホニルアミノ、ベンゾイルアミノ又はピリ
   ドイルアミノ基を表わし；ａｌｋは、式（ I ）中の２
   個のヘテロ原子Ｏ及びＮを特に２〜４個の炭素原子によ
   り架橋している低級アルキレン基を表わし；環Ａは置換
   されていないか、あるいはヒドロキシ、低級アルコキシ
   、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ハロゲン、低級ア
   ルキル及び／又はトリフルオロメチルによりモノ−、ジ
   −又はポリ−置換されており；そして点線が単結合又は
   二重結合の存在を表わす式（ I ）で表わされる特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物、又は該化合物の互変異
   性体及び／又は塩。 ３、Ｒ＿１が低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
   、Ｎ−低級アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ低級ア
   ルキルカルバモイル基を表わし；Ｒ＿２が水素原子、ヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アル
   カノイルオキシ、低級アルカンスルホニルオキシ、ベン
   ゾイルオキシ、ピリドイルオキシ、アミノ、低級アルカ
   ノイルアミノ、ベンゾイルアミノ又はピリドイルアミノ
   基を表わし；ａｌｋは、式（ I ）中に存在する２個の
   ヘテロ原子Ｏ及びＮを特に２〜３個の炭素原子により架
   橋する低級アルキレン基を表わし；環Ａは置換されてい
   ないか、あるいはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
   ルカノイルオキシ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル及
   び／又はトリフルオロメチル基によりモノ−、ジ−又は
   ポリ−置換されており；そして点線が単結合又は二重結
   合の存在を表わす式（ I ）で表わされる特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物、又は該化合物の互変異性体及
   び／又は塩。 ４、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、
   カルバモイル、Ｎ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルカルバモ
   イル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルカルバモ
   イル、ヒドロキシメチル又はＣ＿２〜Ｃ＿５−アルカノ
   イルオキシメチル基を表わし；Ｒ＿２が水素原子、ヒド
   ロキシ又はアミノ基を表わし；ａｌｋが、式（ I ）中
   に存在する２個のヘテロ原子Ｏ及びＮを特に２〜４個の
   炭素原子により架橋するＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキレン基
   を表わし；環Ａは置換されていないか、あるいはＣ＿１
   〜Ｃ＿４−アルコキシ、シアノ、３５以下の原子番号を
   有するハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、及び／又
   はトリフルオロメチル基によりモノ−、ジ−又はポリ−
   置換されており；そして点線は単結合又は二重結合の存
   在を表わす式（ I ）で表わされる特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物、又は該化合物の互変異性体及び／又
   は塩。 ５、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル又
   はカルバモイルであり；Ｒ＿２が水素原子又はヒドロキ
   シであり；ａｌｋは、式（ I ）中に存在する２個のヘ
   テロ原子Ｏ及びＮを特に２〜３個の炭素原子により架橋
   しているＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキレン基を表わし；環Ａ
   はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キルもしくはトリフルオロメチルによりモノ−置換され
   ているか、あるいは原子番号３５以下のハロゲン原子又
   はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルにより、またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルコキシ及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基によ
   りジ−置換されており；そして点線が単結合又は二重結
   合の存在を表わす式（ I ）で表わされる特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物、又は該化合物の互変異性体及
   び／又は塩。 ６、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニルを
   表わし、Ｒ＿２が水素原子を表わし、ａｌｋがエチレン
   基を表わし、環ＡがＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシもしく
   はトリフルオロメチルによりモノ−置換されているか、
   又は原子番号３５以下のハロゲンによりジ−置換されて
   おり、そして点線が二重結合の存在を表わす式（ I ）
   で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合物、又
   は該化合物の互変異性体及び／又は塩。 ７、１−〔２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル
   〕−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カ
   ルボン酸メチルエステル、１−〔２−（ｏ−メトキシフ
   ェノキシ）−エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロ
   ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−〔２−
   （ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）一エチル〕−１
   ，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
   メチルエステル、１−〔２−（ｐ−メチルフェノキシ）
   −エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
   ３−カルボン酸メチルエステル、４−ヒドロキシ−１−
   〔２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−１，２，
   ５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
   エステル又は１−〔２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エ
   チル〕−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル
   エステル、４−ヒドロキシ−１−〔２−（ｍ−トリフル
   オロメチルフェノキシ）−エチル〕−１，２，５，６−
   テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
   又は４−オキソ−１−〔２−（ｍ−トリフルオロメチル
   フェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸
   メチルエステル、１−〔２−（ｍ−トリフルオロメチル
   フェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸
   エチルエステル、１−〔３−（ｍ−トリフルオロメチル
   フェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−３−カルボン
   酸エチルエステル、１−〔２−（ｐ−メチルフェノキシ
   ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエス
   テル、１−〔２−（２−メトキシ−５−メチルフェノキ
   シ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエ
   ステル、１−〔２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
   エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
   、１−〔２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−エチル
   〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、及び
   １−〔２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペ
   リジン−３−カルボン酸アミドである特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物、又は該化合物の塩。 ８、１−〔２−（ｍ−メトキシフェノキシ）−エチル〕
   −１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボ
   ン酸メチルエステル、１−〔２−（ｐ−クロロフェノキ
   シ）−エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
   ン−３−カルボン酸メチルエステル、１−〔２−（ｐ−
   メトキシフェノキシ）−エチル〕−１，２，５，６−テ
   トラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、
   １−〔２−（ｐ−シアノフェノキシ）−エチル〕−１，
   ２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
   チルエステル、１−〔２−（ｐ−クロロフェノキシ）−
   エチル〕−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒ
   ドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル又は１−
   〔２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチル〕−４−オキ
   ソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−〔
   ２−（ｐ−メトキシフェノキシ）−エチル〕−４−ヒド
   ロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−
   カルボン酸メチルエステル又は１−〔２−（ｐ−メトキ
   シフェノキシ）−エチル〕−４−オキソピペリジン−３
   −カルボン酸メチルエステル、１−〔２−（ｏ−メトキ
   シフェノキシ）−エチル〕−４−ヒドロキシ−１，２，
   ５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
   エステル又は１−〔２−（ｏ−メトキシフェノキシ）−
   エチル〕−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチ
   ルエステル、４−ヒドロキシ−１−〔３−（ｍ−トリフ
   ルオロメチルフェノキシ）−プロピル〕−１，２，５，
   ６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエス
   テル又は４−オキソ−１−〔３−（ｍ−トリフルオロメ
   チルフェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−３−カル
   ボン酸メチルエステル、１−〔２−（ｐ−メチルフェノ
   キシ）一エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸メチル
   エステル、１−〔３−（ｍ−トリフルオロメチルフェノ
   キシ）−プロピル〕−１，２，５，６−テトラヒドロ−
   ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−〔２−
   （２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル〕−ピペリジ
   ン−３−カルボン酸エチルエステル、１−〔２−（３，
   ４−ジクロロフェノキシ）−エチル〕−１，２，５，６
   −テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエス
   テル、１−〔２−（２，５−ジメチルフェノキシ）−エ
   チル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
   １−〔２−（２，５−ジメチルフェノキシ）−エチル〕
   −１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カ 泣{ン酸メチルエステル、１−〔２−（ｍ−メチルフェ
   ノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチ
   ルエステル、１−〔２−（ｍ−メチルフェノキシ）−エ
   チル〕−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３
   −カルボン酸メチルエステル、１−〔２−（ｏ−メチル
   フェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸
   エチルエステル、１−〔２−（ｏ−メチルフェノキシ）
   −エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
   ３−カルボン酸メチルエステル、１−〔２−（３，４−
   ジメチルフェノキシ）−エチル〕−１，２，５，６−テ
   トラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、
   １−〔２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチル〕−ピペ
   リジン−３−カルボン酸−ｎ−ブチルエステル、１−〔
   ２−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル〕
   −ピペリジン−３−カルボン酸アミド、１−〔２−（ｍ
   −トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル〕−ピペリ
   ジン−３−カルボン酸−ｎ−ブチルエステル、１−〔２
   −（２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル〕−ピペリ
   ジン−３−カルボン酸アミド、１−〔３−（ｍ−トリフ
   ルオロメチルフェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−
   ３−カルボン酸アミド、１−〔２−（３，４−ジメチル
   フェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸
   アミド、１−〔４−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキ
   シ）−ブチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエ
   ステル、１−〔２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−
   エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジエチ
   ルアミド、１−〔２−（ｍ−トリフルオロメチルフェノ
   キシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ
   −ジエチルアミド、１−〔２−（ｐ−メチルフェノキシ
   ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ
   エチルアミド、１−〔２−（２，４−ジクロロフェノキ
   シ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−
   ジエチルアミド、１−〔４−（ｍ−トリフルオロメチル
   フェノキシ）−ブチル〕−３−ヒドロキシメチル−ピペ
   リジン、４−アミノ−１−〔２−（ｐ−メチルフェノキ
   シ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
   １−〔２−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−エ
   チル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−
   カルボン酸メチルエステル、１−〔２−（５−メトキシ
   −２−メチルフェノキシ）−エチル〕−１，２，５，６
   −テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエ■ テル、４−ヒドロキシ−１−〔２−（５−メトキシ−２
   −メチルフェノキシ）−エチル〕−１，２，５，６−テ
   トラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル又
   は１−〔２−（５−メトキシ−２−メチルフェノキシ）
   −エチル〕−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メ
   チルエステル、４−ヒドロキシ−１−〔２−（２，５−
   ジメトキシフェノキシ）−エチル〕−１，２，５，６−
   テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
   又は１−〔２−（２，５−ジメトキシフェノキシ）−エ
   チル〕−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル
   エステル、１−〔２−（２，５−ジメトキシフェノキシ
   ）−エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジ
   ン−３−カルボン酸メチルエステル、１−〔４−（ｍ−
   トリフルオロメチルフェノキシ）−ブチル〕−ピペリジ
   ン−３−カルボン酸アミド、１−〔２−（ｐ−シアノフ
   ェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸ア
   ミド、及び１−〔２−（ｐ−メチルフェノキシ）−エチ
   ル〕−３−ヒドロキシメチルピペリジンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物及び該化合物の塩。 ９、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は低級アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級
   アルキルカルバモイル、又は場合によってはアシル化さ
   れているヒドロキシメチル基を表わし；Ｒ＿２は水素原
   子、場合によってはエーテル化もしくはアシル化されて
   いるヒドロキシ基、又は場合によってはアシル化されて
   いるアミノ基を表わし；ａｌｋは低級アルキレン基を表
   わし；環Ａは置換されていないか、あるいはヒドロキシ
   、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シアノ、
   ハロゲン、低級アルキル及び／又はトリフルオロメチル
   基によりモノ−又はポリ−置換されており；そして点線
   は単結合又は二重結合の存在を表わす） で表わされる化合物、又は該化合物の互変異性体及び／
   又は塩の製造方法であって、 ａ）次の式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） で表わされる化合物又はその塩を、次の式（IIｂ）：▲
   数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｚ＿１はａｌｋ−Ｘ＿１基でありそしてＺ＿２
   は水素原子であるか、あるいはＺ＿１が水素原子であり
   そしてＺ＿２がａｌｋ−Ｘ＿１基であり、それぞれの場
   合にＸ＿１はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキ
   シである） で表わされる化合物又はその互変異性体及び／又はその
   塩と反応せしめ；あるいは、 ｂ）次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘ＿２はＲ＿１に転換され得る基を表わす）に
   より表わされる化合物、又はその互変異性体及び／又は
   塩において、Ｘ＿２をＲ＿１に転換し；あるいは ｃ）Ｒ＿２がヒドロキシ又はアミノ基でありそしてＲ＿
   １が特に低級アルコキシカルボニルである式（ I ）の
   化合物、その互変異性体及び／又は塩を製造するために
   、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｙ＿１は式−ＣＨ＝Ｒ＿２′の基、−Ｃ（Ｙ＿
   ２）＝Ｒ＿２′の基、−ＣＨ（Ｙ＿２）−Ｒ＿２の基又
   はシアノ基を表わし、ここでＲ＿２′はオキソ又はイミ
   ノでありそしてＹ＿２は除去可能な基を表わす） で表わされる化合物、又はその塩を環化し；あるいは、 ｄ）Ｒ＿２′がオキソ又はイミノ基を表わしそして点線
   が単結合の存在を表わし、そしてＲ＿１が特に低級アル
   コキシカルボニルを表わす式（ I ′）の化合物を製造
   するために、次の式（Ｖａ）：▲数式、化学式、表等が
   あります▼（Ｖａ） で表わされる化合物もしくはその互変異性体、又はこれ
   らの塩を次の式（Ｖｂ）： Ｘ＿３−Ｒ＿１（Ｖｂ） （式中、Ｘ＿３はハロゲン又は低級アルコキシ基を表わ
   す） で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；あるいは
   、 ｅ）Ｒ＿２が水素原子以外である式（ I ）の化合物、
   その互変異性体及び／又は塩を製造するために、次の式
   （VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘ＿４はＲ＿２に転換され得る基を表わす）に
   より表わされる化合物又はその塩においてＸ＿４をＲ＿
   ２に転換し；あるいは、 ｆ）特に、Ｒ＿２が水素原子を表わす式（ I ）の化合
   物、その互変異性体及び／又は塩を製造するために、次
   の式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ａ＾Θは酸の陰イオンを表わし、そしてＲ＿２
   ″は水素原子、エーテル化、エステル化もしくは保護さ
   れたヒドロキシ基、又はアシル化もしくは保護されたア
   ミノ基を表わす） で表わされる化合物において過剰の二重結合を単結合に
   還元し； そして所望により、場合によっては存在する保護基を除
   去し、そして所望により得られる化合物を式（ I ）の
   他の化合物に転換し、そして所望により、この発明の得
   られた異性体を成分に分離し、そして所望により、この
   発明の得られたエナンチオマー混合物又はジアステレオ
   マー混合物をそれぞれエナンチオマー又はジアステレオ
   マーに分割し、そして所望により、この発明の得られた
   式（ I ）の遊離化合物を塩に転換し、そして／又は所
   望によりこの発明の得られた塩を式（ I ）の遊離化合
   物に又は他の塩に転換する； ことを含んで成る方法。 １０、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は低級アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級
   アルキルカルバモイル、又は場合によってはアシル化さ
   れているヒドロキシメチル基を表わし；Ｒ＿２は水素原
   子、場合によってはエーテル化もしくはアシル化されて
   いるヒドロキシ基、又は場合によってはアシル化されて
   いるアミノ基を表わし；ａｌｋは低級アルキレン基を表
   わし；環Ａは置換されていないか、あるいはヒドロキシ
   、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シアノ、
   ハロゲン、低級アルキル及び／又はトリフルオロメチル
   基によりモノ−又はポリ−置換されており；そして点線
   は単結合又は二重結合の存在を表わす） で表わされる化合物、又は該化合物の互変異性体及び／
   又は医薬として許容される塩を場合によっては常用の医
   薬担体と共に含んで成る医薬。