NO874724L - Fremgangsmaate for fremstilling av hydrerte 1-fenoksyalkylpyridin-3-karboksylsyreforbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye nydrerte 1-fenoksyalkylpyridin-3-karboksylsyreforbindelser av formelen:

hvori Ri står for laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-laverealkylkarbamyl, N,N-dilaverealkylkarbamyl eller eventuelt acylert hydroksymetyl, Eg står for hydrogen, en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en eventuelt acylert aminogruppe, alk står for laverealkylen, ringen A er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, cyano, halogen, laverealkyl og/eller trifluormetyl og den stiplede linjen skal gi uttrykk for at det foreligger en enkelt- eller dobbeltbinding, deres tautomerer og/eller salter, anvendelsen av disse forbindelsene og farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.

Foretret hydroksy, Eg, er eksempelvis laverealkoksy eller eventuelt substituert fenyllaverealkoksy.

Acyl i acylert hydroksymetyl E^samt i acylert hydroksy henholdsvis amino Eg er eksempelvis fr en karboksyl- eller sulfonsyre avledet acyl.

Acyl som er avledet fra en organisk karboksyl syre er eksempelvis resten av en alifatisk eller monocyklisk-aroma-tisk karboksyl syre, som laverealkanoyl eller eventuelt substituert benzoyl, videre pyridoyl.

Acyl avledet fra en organisk sulfonsyre er eksempelvis laverealkansulfonyl.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori står for laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-laverealkylkarbamyl eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, Rg står for hydrogen, en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en eventuelt acylert aminogruppe, alk står for laverealkylen, ringen A er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, cyano, halogen, laverealkyl og/eller tri fluormetyl og den stiplede linjen skal gi uttrykk for at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, tautomerer og/eller salter derav, anvendelsen av disse forbindelsene og farmasøytiske preparater inneholdende en slik forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.

Tautomere former av forbindelsen av formel I eksisterer f.eks. når Rg står for hydroksy eller amino og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en dobbeltbinding. Dvs. enolene henholdsviss enaminene av formel I står i likevekt med de tilsvarende keto- henholdsvis ketimin-tautomerene av formelen

hvori R£ står for okso eller imino. Representanter for begge tautomere former kan isoleres.

Forbindelsene av formel I kan videre foreligge i form av stereoisomerer. Idet forbindelsene av formel I, dersom den stiplede linjen står for en enkeltbindlng, har minst et kiralt karbonatom (C-atom) (f.eks. atomet C3i piperidin-resten) , kan de f.eks. foreligge som rene enatiomerer eller enantiomerblandinger, som racemater, og såfremst minst et ytterligere kiralt sentrum er tilstede (f.eks. atomet C4av en 4-substituert piperidinrest) også som diastereomerer, diastereomerblandinger eller racematblandinger. Følgelig kan det, eksempelvis når det gjelder og Rg dannes geometriske isomerer som cis-, dvs. 3R,4S- og 3S,4R-, og trans-, dvs. 3R,4R- og 3S,4S-isomerer, dersom Rg er forskjellig fra hydrogen.

Salter av forbindelser av formel I henholdsvis deres tautomerer er spesielt tilsvarende syreaddisjonssalter, fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Disse blandes eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en hydrogenhalogenidsyre, med sterke organiske karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre som eventuelt umettede dikarboksylsyrer, f.eks. malon-, malein- eller furmarsyre, eller som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. vin-eller sitronsyre, eller med sulfonsyrer, som laverealkan-eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. metan eller p-toluensulfonsyre. Dersom R^eksempelvis står for hydroksymetyl, kan tilsvarende forbindelser danne salter med baser. Egnede salter med baser er eksempelvis tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, farmasøytisk anvendbare overgangsmetallsalter, som sink- eller kobbersal ter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer, som cykliske aminer, som mono-, di- henholdsvis trilaverealkylaminer, som hydroksylaverealkylaminer, f.eks. mono-, di- henholdsvis trihydroksylaverealkylaminer, hydroksylaverealkyl-laverealkylaminer eller polyhydroksylaverealkylaminer. Cykliske aminer er f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidi eller pyrrolidin. Som monolaverealkylaminer kan eksempelvis etyl-eller t-butylamin, som dllaverealkylamin eksempelvis dietyl-eller diisopropylamin, som trilaverealkylamin eksempelvis trimetyl- eller trietylamin komme i betraktning. Tilsvarende hydroksylaverealkylaminer er f.eks. mono-, di- henholdsvis trietanolamin, og hydroksylaverealkyl-laverealkyl-aminer er f.eks. N,N-dimetylamino- eller N,N-dietylamino-etanol , som polyhydroksylaverealkylamin, f.eks. glukosamin på tale.

Omfattet er videre salter som er uegnede for farmasøytiske anvendelser, idet disse eksempelvis kan anvendes for iso-lering henholdsvis rensing av frie forbindelser av formel I samt deres farmasøytisk anvendbare salter.

I det ovenstående og etterfølgende, skal det ved rester eller forbindelser som er betegnet med "lavere", såfremt ikke annet er angitt, spesielt forstås slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4 karbonatomer.

Laverealkoksy er f.eks. C^-C4-alkoksy, som metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy og tert-butyloksy.

Laverealkyl er f.eks. C^-C^-alkyl, som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl og omfatter videre C5-Cy-alkyl-, som pentyl-, heksyl- og heptylrester.

Laverealkylen alk er f.eks. C-^-C^-alkylen, som danner bro over de to i formel I inntegnede heteroatomene 0 og N for i første rekke ved hjelp av 2 til og med 4 C-atomer, og kan f.eks. være etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen, men også metylen, 1,2-propylen, 1,2- eller 1,3-(2-metyl)-propylen eller 1,2- eller 1,3-butylen.

Laverealkanoyl er f.eks. Cg-Cg-alkanoyl, som acetyl, pro-pionyl, butyryl, isobutyryl eller pivaloyl.

Laverealkanoyloksy er f.eks. Cg-Cg-alkanoyloksy, som acetyl- oksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy eller pivaloyloksy.

Laverealkoksykarbonyl er f.eks. Cg-Cg-alkoksykarbonyl, som metoksy-, etoksy-, n-propyloksy-, isopropyloksy-, n-butyloksy-, isobutyloksy- eller tert-butyloksykarbonyl.

N-laverealkylkarbamyl er f.eks. N-C1-C4-alkylkarbayl, som N-metyl-, N-etyl-, N-(n-propyl)-, N-isoprpyl-, N-(n-butyl)-, N-isobutyl- eller N-tert-butylkarbamyl.

N,N-dilaverealkylkarbamyl, er f.ks. N,N-di-C-^-C4-alkylkarbamyl, hvorved i ethvert tilfelle de to N-alkylgruppene kan være like eller forskjellige, som N,N-dimetyl-, N,N-dietyl-, N,N-diisopropyl- eller N-butyl-N-mtylkarbamyl.

Eventuelt substituert fenyllaverealkoksy er f.eks. eventuelt i fenyldelen substituert fenyl-C^-^-alkoksy, som benzyloksy, p-klorbenzyloksy, 1-fenyletoksy eller l-(p-bromfenyl )-n-butyloksy.

Eventuelt substituert benzoyl er f.eks. benzoyl, p-klor-benzoyl eller p-nitrobenzoyl.

Laverealkansulfonyl er f.eks. C^-C4-alkansulfonyl, som metan-eller etansulfonyl.

Halogen er spesielt med et atomnummer til og med 35, som fluor, klor og brom, og omfatter videre jod.

Forbindelsene av formel I, deres tautomerer og/eller deres farmasøytisk anvendbare salter oppviser eksempelvis verdifulle farmakologiske, spesielt nootrope egenskaper. Følgelig bevirker de f.eks. i "Two-Compartment Passive Avoidance"-forsøksmodellen ifølge Mondadori og Classen, Acta Neurol. Send. 69, suppl. 99, 125 ( 1984 ) i doser fra ca. 0,1 mg/kg i.p. samt p.o. hos mus en reduksjo av den amnesiske virk-ningen av et cerebralt elektrosjokk.

Videre har forbindelsene av formel I en betydelig hukommelsesforbedrende virkning, som kan fastslås i "Step-down Passive Avoidance"-testen ifølge Mondadori og Vaser, Psychopharmacol. jb3, 297 (1979 ) fra en dose på ca. 0,1 mg/kg i.p. samt p.o. hos mus.

Følgelig kan forbindelsene av formel I henholdsvis deres tautomerer og/eller deres farmasøytisk anvendbare salter anvendes som farmasøytika, f.eks. nootropika, eksempelvis for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av cerebrale insuffisienstilstander, spesielt hukommelsesforstyrrelser. En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er følgelig anvendelsen av forbindelsene av formel I, deres tautomerer og/eller deres farmasøytisk anvendbare salter for fremstilling av legemidler, spesielt nootropika, for behandling av cerebrale insuffisienstilstander, spesielt hukommelsesforstyrrelser. Herved kan også den industrielle tilbered-ningen av de virksomme stoffene være innbefattet.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori E-^ står for laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-laverealkylkarbamyl, N,N-dilaverealkylkarbamyl, hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, laverealkansulfonyloksymetyl, benzoyloksymetyl eller pyridoyloksymetyl, Eg står for hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, benzyloksy, laverealkanoyloksy, laverealkansulfonyloksy, benzoyloksy, pyridoyloksy, amino, laverealkanoylamino, laverealkansulfonylamino, benzoylamino eller pyridoylamino, alk står for laverealkylen, som danner bro over de to i formel I inntegnede hetereoatomene 0 og N, først og fremst ved 2 til og med 4 C-atomer, ringen A er usubstituert eller er enkelt-, dobbelt- eller f lersubstituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyl, cyano, halogen, laverealkyl og/eller trifluormetyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, eksempelvis en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^står for laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-laverealkylkarbamyl eller N,N-dilaverealkylkarbamyI, R2står for hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, benzyloksy, laverealkanoyloksy, laverealkansulfonyloksy, benzoyloksy, pyridoyloksy, amino, laverealkanoylamino, benzoylamino eller pyridoylamino, alk står for laverealkylen som danner bro over de to i formel I inntegnede heteroatomene 0 og N, først og fremst ved 2 til og med 3 C-atomer, ringen A er usubstituert eller enkelt-, dobbelt- eller flersubstituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, cyano, halogen, laverealkyl og/eller trifluormetyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, og deres tautomerer og/eller salter.

Oppfinnelsen vedrører først og fremst en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^står for C^-C4-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-butyloksykarbonyl eller tert-butyloksykarbonyl, karbamyl, N-Ci[-C4-alkylkarbamyl, som N-metylkarbamyl , N ,N-di-C]_-C4~ alkylkarbamyl , som N,N-dietylkarbamyl, hydroksymetyl eller Cg-Cg-alkanoyloksymetyl, som acetoksymetyl, Rg står for hydrogen, hydroksy eller amino, alk står for C^-C4-alkylen som danner bro over de to i formel I inntegnede heteroatomene 0 og N, først og fremst ved 2 til og med 4 C-atomer, som etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen, ringen A kan være usubstituert eller enkelt-, dobbelt- eller flersubstituert med C-L~C4-alkoksy som metoksy, cyano, halogen med et atomnummer til og med 35, som fluor og/eller klor, C^-C4-alkyl, som metyl, og/eller trifluormetyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, eksempelvis en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori R^står for C^-C4-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl eller karbamyl, R2står for hydrogen eller hydroksy, alk står for C^-C4~alkylen som danner bro over de to i formel I inntegnede heteroatomene 0 og N, først og fremst med 2 til og med 3 C-atomer, som etylen eller 1,3-propylen, ringen A er usubstituert eller enkelt-, dobbelt- eller flersubstituert med C^-C^alkoksy, som metoksy, cyano, halogen med et atomnummer til og med 35, som fluor og/eller klor, C^-C^j-alkyl , som metyl, og/eller trifluormetyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en dobbeltbinding, og deres tautomerer og/eller salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori R-^står for C]_-C4-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl eller karbamyl, Rg står for hydrogen eller hydroksy, alk står for C^-C4-alkylen som danner bro over de to i formel I inntegnede heteroatomene 0 og N, først og fremst med 2 til og med 3 C-atomer, som etylen eller 1,3-propylen, ringen A er enkeltsubstituert med C^-C4-alkoksy, som metoksy, Ci-C4~alkyl, som metyl eller trifluormetyl eller dobbeltsubstituert med halogen med et atomnummer til og med 35, som klor eller C^-C4~alkyl, som metyl eller C^-C4-alkoksy som metoksy, samt C^-C4-alkyl som metyl, og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, og deres tautomerer og/eller salter.

Oppfinnelsen vedrører først og fremst en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^står for C^-C4-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl, Rg står for hydrogen, alk står for etylen, ringen A er enkeltsubstituert med C-L-C4~alkoksy, som metoksy, eller tr if luormetyl eller dobbeltsubstituert med et atomnummer til og med 35, som klor, og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en dobbeltbinding, og tautomerer og/eller salter derav.

Oppfinnelsen vedrører først og fremst en fremgangsmåte for fremstilling av de i eksemplene angitte nye forbindelsene av formel I og deres tautomerer og/eller salter.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, deres tautomerer og salter, f.eks. kjennetegnet ved at man

a) omsetter en forbindelse av formelen

eller et salt derav med en forbindelse av formelen

en tautomer og/eller et salt derav, hvorved enten Z^er en gruppe alk-X} og Zg er hydrogen, eller Z^er hydrogen og Zg en gruppe alk-X^i ethvert tilfelle med som hydroksy eller reaktivt forestret hydroksy, eller

b) i en forbindelse av formelen

en tautomer og/eller et salt derav, hvori X2står for en rest som kan overføres til , overfører resten X2til R^, eller c) for fremstilling av en forbindelse av formel I, en tautomer og/eller et salt derav, hvori R2står for

hydroksy eller amino, og hvori R^spesielt står for

laverealkoksykarbonyl, ringslutter en forbindelse av formelen

hvori Yj_ står for en gruppe av formelen -CH=R£, -C(Y2)=R^, -CH(Yg)-R2eller cyano, hvorved R^ står for okso eller imino og Y2står for en avspaltbar rest, eller et salt derav, eller d) for fremstilling av en forbindelse av formel I', en tautomer og/eller et salt derav, hvori R^ står for okso eller imino og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en enkeltblnding, og hvori R^spesielt står for laverealkoksykarbonyl, omsetter en forbindelse av formelen eller en tautomer eller et salt derav med en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori X3står for halogen eller laverealkoksy, eller

e) for fremstilling av en forbindelse av formel I, en tautomer og/eller et salt derav, hvor R2er forskjellig

fra hydrogen, i en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori X4står for en rest som kan overføres til R2 , overfører X4til R2eller f) spesielt for fremstilling av en forbindelse av formel I, en tautomer og/eller et salt derav, hvori R2står for

hydrogen, i en forbindelse av formelen

hvori A- står for anionet av en syre, og R^ står for hydrogen, foretret, forestret eller beskyttet hydroksy eller acylert eller beskyttet amino, reduserer den overskytende dobbeltbindingen til enkeltbinding og avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og om ønsket overfører en ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnådd forbindelse til en annen forbindelse av formel I, adskiller en ifølge oppfinnelsen oppnådd isomerblanding i komponentene, oppspalter en ifølge oppfinnelsen oppnådd enantiomer- henholdsvis diastereomerblanding i enantiomerene henholdsvis diastereomerene, overfører en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse av formel I til et salt og/eller omvandler et oppnådd salt til den frie forbindelsen av formel I eller til et annet salt.

Omsetningene som er beskrevet ovenfor og i variantene nedenfor gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i fravær eller vanligvis i nærvær, av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike, hvorved man etter behov arbeider under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10°C til kokepunktet for reaksjonsmediet, fortrinnsvis fra ca. 20°C til ca. 150°C, og om nødvendig, i en lukket beholder, under trykk, i en inert gassatmosfære og/eller arbeider under vannfrie betingelser.

De ovenfor og i det følgende angitte utgangsmaterialene av formlene Ila og Ilb, III, IV, Va og Vb, VI og VII, som er utviklet for fremstillingen av forbindelser av formel I, deres tautomerer og salter er til dels kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. analogt de ovenfor angitte fremgangsmåtevariantene.

Utgangsmaterialer med basiske sentre kan f.eks. foreligge i form av syreaddisjonssalter, eksempelvis med de ovenfor angitt syrene, mens utgangsforbindelser med sure grupper kan danne salter med baser, f.eks. av den ovenfor angitte typen. Videre kan utgangsforbindelsene foreligge i form av tautomerer, spesielt ved forbindelser av formel Ilb, når R2står for hydroksy og den stiplede linjen skal angi at det foreligger en dobbeltbinding.

Variant a):

Reaktivt forestret hydroksy betyr spesielt med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre forestret hydroksy, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sul fonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt, f.eks. med halogen, substituert laverealkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller tr i fluormetan-sulfonyloksy, cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksan-sulfonyloksy, eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p-bromfenyl-eller p-toluensulfonyloksy. N-alkyleringen gjennomføres spesielt i nærvær av et konden-sasjonsmiddel, som en egnet base. Som baser kommer eksempelvis alkalimetallhydroksyder, -hydrider, -amider, -alkano-later, -karbonater, -trifenylmetylider, -dilaverealkylamider, -aminolaverealkylamider eller -laverealkylsilylamider, naftalinaminer, laverealkylaminer, basiske heterocykliske forbindelser, ammoniumhydroksyder som karbocykliske aminer på tale. Eksempelvis kan nevnes natriumhydroksyd, -hydrid,-amid, -etylat, kalium-tert-butylat, -karbonat, litiumtri-fenylmetylid, 1itium-diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetylsilyl)-amid, dimetylaminonaftal in, di-eller trietylamin, pyridin, benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) samt 1,5-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-5-en (DBU ).

Utgangsmaterialene av formlene Ila og Ilb er delvis kjente eller kan fremstilles analogt kjente utgangsmaterialer.

Variant, b ):

En til Ri overførbar rest Xg er eksempelvis en fra R^forskjellig funksjonelt avledet karboksy, som cyno, anhydridisert karboksy eller fra forestret eller amidert karboksy R-^forskjellig forestret eller amidert karboksy.

Anhydridisert karboksy er eksempelvis karboksy som er anhydridisert med en mineralsyre, som hydrogenhalogenidsyre, eller med en karboksylsyre, som en eventuelt substituert laverealkan- henholdsvis benzosyre eller en karbonsyre-halogenid-lavereakylhalvester. Som eksempler kan nevnes halogenkarbonyl, som klorkarbonyl, l.averealkanoyloksy-karbonyl, som acetyloksykarbonyl, eller laverealkoksy-karbonyloksykarbonyl, som etoksykarbonyloksykarbonyl.

X2kan eksempelvis overføres til R^ved solvolyse. Solvolyse-midler er eksempelvis til den ønskede forestrede karboksy R^tilsvarende laverealkanoler, ammoniakk eller aminer svarende til den ønskede amiderte karboksygruppen R^. Behandlingen med et solvolysemiddel gjennomføres eventuelt i nærvær av en syre eller base. Som syrer kommer eksempelvis uorganiske eller organiske protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre eller hydrogenhalogenidsyrer, eksempelvis saitsyre, som sulfonsyrer, f.eks. laverealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, eksempelvis metan- eller p-toluensulfonsyre, eller som karboksylsyrer, f.eks. laverealkankarboksylsyrer, eksempelvis eddiksyre på tale, mens som baser eventuelt de som er angitt under variant a) kan anvendes, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd.

Cyano, anhydridisert karboksy og fra forestret eller amidert karboksy R-^forskjellig forestret eller amidert karboksy alkoholiseres eksempelvis med en egnet laverealkanol til forestret karboksy R}og cyano og anhydridisert karboksy ammono- henholdsvis aminolyseres eksempelvis med ammoniakk eller et amin svarende til det amiderte karboksy R^.

Utgangsmaterialet av formel III kan fremstilles analogt den under variant a) omtalte fremgangsmåten ved omsetning av en forbindelse av formelen

med en forbindelse av formelen

en tautomer og/eller et salt derav i nærvær av en av de nevnte basene.

Variant c):

Avspaltbare rester Y2i gruppene av formel -CfYg)»!^ eller-CH(Y2)-R2er f-eks. foretrede eller reaktive forestrede hydroksygrupper, som laverealkoksy, halogen eller sulfonyl-oksy .

Ringslutningen kan eksempelvis gjennomføres analogt Dieckmann-reaksjonen, spesielt i nærvær av en av de under variant a) angitte basene og under etterfølgende hydrolytisk opparbeidelse.

I en foretrukket utførelsesform kan man eksempelvis under-kaste en forbindelse av formelen

hvori R2 står for okso eller imino, behandling med en av de nevnte basene, spesielt med et alkalimetalllaverealkanolat, f.eks. med natriummetanolat eller natriumetanolat. Derved ringsluttes forbindelsen IVa til en forbindelse av formel I, hvori den stiplede linjen angir at det ikke foreligger noen dobbeltbinding og R2står for hydroksy eller amino. Utgangsstoffer IVa oppnås f.eks. ved at man omsetter en reaktiv fenoksyetylester av formelen hvori Z-l står for en gruppe av formelen alk-X^, hvori er reaktivt forestret hydroksy med en forbindelse av formelen H2N-CH2-CH2-Ri (IVb) og det oppnådde mellomproduktet av formelen

omsettes med akrolein eller et eventuelt funksjonelt avledet aldehyd av formelen Y1-CH2-CH2-CH=R^ (IVd; Y±= reaktivt forestret hydroksy; R£ = okso eller imino).

I en annen foretrukket utførelsesform av variant c) ringsluttes en forbindelse av formel IV, hvori Y]_ og R^står for laverealkoksykarbonyl, dvs. hvori Y^står for en gruppe av formelen -C(Y2)=R£, hvori R£ er okso og den avspaltbare resten Y2oppvises som foretret hydroksy en laverealkoksy-gruppe, til den tilsvarende forbindelsen av formel I', hvori R£ er okso.

For fremstilling av de sistnevnte utgangsforbindelsene av formel IV kan man eksempelvis gå ut fra forbindelser av formelen

eller salter derav, som f.eks. kan oppnås ved reduksjon av de tilsvarende nitrilene, og disse bringes til reaksjon med minst 2 mol av en forbindelse av formelen

Variant d):

C-acyleringen ifølge oppfinnelsen kan spesielt foregå i nærvær av en av de under variant a) nevnte basene. Omsetningen av en forbindelse av formelen med en forbindelse av formelen

eller et salt derav, fører analogt N-alkyleringen ifølge variant a) i nærvær av en av de nevnte basene til utgangs-materiale av formel Va.

Variant e):

Rester X4som kan overføres til Rg er eksempelvis rester som kan overføres til en gruppe Rg ved solvolyse, dvs. omsetning med en forbindelse av formelen RgH eller et salt derav, eksempelvis reaktive forestrede hydroksygrupper, som halogen-atomer, f.eks. klor, brom eller jod. Rester X4som kan overføres til hydroksy er videre diazoniumgrupper, f.eks. av formelen -N2<+>A~, hvori A~ er anionet av en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. klorid- eller sulfationet.

Solvolysen foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av en base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en tertiær nitrogenbase, f.eks. et trilaverealkylamin, som trietylamin, eller en heteroaromatisk nitrogenbase, som pyridin, henholdsvis et kvaternært ammoniumhydroksyd, som benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, eller ved at man anvender forbindelsen Via i form av et metallsalt, f.eks. av formelen R2~M<+>(VIb), hvori M<+>er et alkalimetallkation, som natriumionet. Fordel-aktig arbeider man i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. i et overskudd av reaksjonskomponenten Via og/eller et med denne blandbart inerte oppløsningsmlddel, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 120° C, og/eller under inert gass, som nitrogen.

Solvolysen av restene X4til grupper R2kan eventuelt kombineres med den solvolytiske overføringen av solvolyser-bare grupper R 1 til andre grupper R^ifølge oppfinnelsen, eksempelvis kan ved ammonolysen av resten X4til amino R2eventuelt også laverealkoksykarbonylgrupper R-^eller andre grupper R^som kan solvolyseres til karbamyl ammonolyseres samtidig til karbamylgrupper R^.

For fremstilling av utgangsforbindelsene av formel VI og deres salter går man eksempelvis ut fra forbindelser av formel Ila

og omsetter denne med en tilsvarende forbindelse av formelen

eller et salt derav i nærvær av en av de ovenfor nevnte basene, hvorved man f.eks. går frem på tilsvarende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant a).

I en foretrukket utførelsesform oppnår man forbindlse VI, hvori X4står for halogen og den stiplede linjen for en enkeltbinding, og salter derav, ved omsetning av en forbindelse av formel I, hvori R2står for hydroksy og den stiplede linjen står for en enkeltbinding, eller et salt derav med et halogeneringsmiddel, som fosfotri- eller -pentaklorid eller tionylklorid, hvorved de tilsvarende forbindelsene I og deres salter eksempelvis kan oppnås på tilsvarende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant a).

Variant f) :

Anionet A" er eksempelvis anionet av en sterk protonsyre, f.eks. et halogenidion, som klorid-, bromid- eller jodidion, eller et sulfonationn, som et eventuelt substituert laverealkan- eller benzensulfonation, f.eks. metansulfonat-, etansulfonat- eller p-bromfenyls\ilfonat- eller p-toluen-sulfonation. Rg* er spesielt hydrogen, foretret hydroksy Rg eller beskyttet hydroksy. Beskyttet hydroksy er eksempelvis silyloksy, som tr ilaverealkylsilyloksy , f.eks. metylsilyl-oksy, men kan også være tr if enyllaverealkoksy, f.eks. trityloksy. Beskyttet amino er eksempelvis silylamino, som trilaverealkylsilylamino, f.eks. trimetylsilylamlno, men kan også være fenyl-, difenyl- eller trifenyllaverealkylamino, som benzylamino, difenylamino eller tritylamino.

Reduksjonen av den overskytende dobbeltbindingen foregår ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, eksempelvis ved hydrering i nærvær av en hydreringskatalysator, ved reduksjon med en hydrid-overførende reagens eller ved reduksjo med et metallisk reduksjonssystem av metall og proteon-avspaltende middel.

Som hydreringskatalysatcrer, f.eks. elementer fra den VIII. sidegruppen i det periodiske systemet over elementene eller deres derivater på tale, som palladium, platina, platina-oksyd, ruthenium, rhodium, tris(trlfenylfosfan )-rhodium-I-halogenid, f.eks. -klorid, eller Raney-nikkel, som eventuelt er påført på et bærermateriale, som aktivkull , alkalimetall-karbonat henholdsvis -sulfat eller en kiselgel. Som hydrid-overførende reagenser kommer eksempelvis egnede lettmetall-hydrider, spesielt alkalimetallaluminiumhydrider henholdsvis

-borhydrider på tale, som litiumluminiumhydrid, litium-trietylborhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eeller tinnhydrider, som trietyl- eller tributyltinnhydrat, eller diboran. Metallbestanddelen av det metalliske reduk-sjonssystemet er eksempelvis et uedelt metall, som alkali-eller jordalkalimetall, f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium eller kalsium, eller overgangsmetal1, f.eks. sink, tinn, jern eller titan, mens som proton-avspaltende middel f.eks protonsyrer av den ovenfor nevnte typen, som salt-eller eddiksyre, laverealkanoler, som etanol og/eller aminer henholdsvis ammoniakk kommer på tale. Slike systemer er eksempelvis natrium/ammonikk, sink/salt- eller eddiksyre eller sink/etanol. Fremstillingen av utgangsforbindelsene av -f' rmel VII foregår eksempelvis ved omsetning av forbindelser av formelen

hvori Zi står for en gruppe av formelen alk-A, hvori A er anionet A~ av tilsvarende reaktivt forestret hydroksy, med forbindelser av formelen

eller et salt derav, hvorved man f.eks. kan gå frem på tilsvarende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant a).

I utgangsstoffene av formlene Ilb, III og Illa kan en hydroksygruppe Rg foreligge i foretret henholdsvis en hydroksy- eller aminogruppe Rg også i intermediært beskyttet form. Beskyttet hydroksy er eksempelvis trimetylsilyloksy, men kan også være trifenyllaverealkoksy, f.eks. trityloksy. Beskyttet amino er eksempelvis silylamino, so trilaverealkylsilylamino, f.eks. trimetylsilylamino, men kan også være fenyl-, difenyl- eller trifenyllaverealkylamino, som benzylamino, difenylmetylamino eller tritylamino.

Frigivelsen av intermediært beskyttede rester Rg , dvs. avspaltning av de intermediære beskyttelsesgruppene, foregår på vanlig måte, eksempelvis ved solvolyse, som mild hydro-lyse, f.eks. behandling med vann under nøytrale eller svakt sure betingelser, f.eks. ved innvirkning av fortynnet-vandige mineral- eller karboksyl syrer, f.eks. av fortynnet saltsyre eller eddiksyre. På tilsvarende måte foregår frigivelsen av intermediært beskyttede hydroksy- eller aminogrupper Rg1 i utgangsstoffer av formlene VII henholdsvis Vila.

Forbindelser av formel I ifølge oppfinnelsen eller oppnådd på annen måte kan overføres til andre forbindelser av formel I på vanlig måte.

Følgelig kan man f.eks. overføre forestrede karboksygrupper R^til andre forestrede karboksygrupper på vanlig måte ved omestring, dvs. behandling med en alkohol i nærvær av et surt eller basisk solvolysemiddel, som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, henholdsvis et tilsvarende alkalimetallalkoholat eller alkalimetallhydroksyd, eller ved omsetning med ammoniakk eller et tilsvarende amin som inneholder minst et hydrogenatom til amidert karboksy R^.

Videre kan man forestre eventuelt tilstedeværende hydroksygrupper, f.eks. ved behandling med et laverealkankarboksylsyreanhydrid henholdsvis overføre -halogenid til laverealkanoyloksy eller ved omsetning med en reaktiv ester, spesielt hydrogenbromid- eller hydrogenkloridester, overføre en laverealkanol til tilsvarende foretret hydroksy. Omvendt kan man fra forestret eller foretret hydroksy, som lavere alkanoyloksy eller laverealkoksy, solvolytisk sette hydroksy-gruppene fri, fortrinnsvis under sure betingelser. På tilsvarende måte kan man også hydrolysere foretret eller acylert hydroksy Rg t:i-l hydroksy.

Tilsvarende man kan videre forestre hydroksymetyl R^, f.eks. ved behandling med et laverealkankarboksylsyreanhydrid henholdsvis overføres -halogenid til laverealkanoyloksymetyl Rj^. Omvendt kan man fra acylert hydroksymetyl, f. eks. laverealkanoyloksymetyl, R^solvolytisk sette hydroksy-gruppene fri, fortrinnsvis under sure betingelser.

Videre kan hydroksymetyl R-^på vanlig måte overføres til laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-laverealkylkarbamyl eller N ,N-dilaverealkylkarbamyl R-^, hvorved man f.eks. går frem på den måten at hydroksymetyl R-^ først oksyderes til karboksy på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et oksydasjonsmiddel, som kaliumpermanganat eller kaliumdikromat, og deretter overføres karboksygruppen på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en tilsvarende alkohol i nærvær av en mineralsyre, f.eks. av svovelsyre, eller ved overføring til et halogenid og etter-følgende omsetning med en tilsvarende alkohol, f.eks. i nærvær av pyridin eller trietylami eller ved overføring til et alkalimetallsalt og etterfølgende omsetning med en reaktiv ester av den tilsvarende alkoholen, som et tilsvarende halogenid, eller under anvendelse av et dehydratiseringsmiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, med en tilsvarende alkohol til lavere alkoksykarbonyl R^, eller ved omsetning med ammoniakk eller et amin som oppviser mins et hydrogenatom og dehydratisering av det intermediært dankede ammonium-saltet, f.eks. ved oppvarming eller ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller ved overføring til halogenidet og etterfølgende omsetning med ammoniakk eller et amin som inneholder minst et hydrogenatom til amidert karboksy R^. Videre kan man overføre acylert hydroksymetyl R^til forestret eller amidert karboksy R^, ved at man først solvolytisk setter den acylert hydroksy metylgruppen fri, f.eks. som beskrevet ovenfor, og deretter overfører den oppnådde frie hydroksymetylgruppen, som beskrevet ovennfor, til en karboksylgruppe og omsetter sistnevnte videre til en forestret eller amidert karboksylgruppe. Omvendt kan forestrede eller amiderte karboksyl-grupper R^overføres til eventuelt acylert hydroksymetyl R^, ved at man først hydrolyserer den forestrede eller amiderte karboksylgruppen R^på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk eller surt hydrolysemiddel, som et alkalimetal1-hydroksyd eller -karbonat, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre, til karboksy og deretter reduserer den oppnådde karboksygruppen på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et reduksjonsmiddel, eksempelvis av den ovenfor nevnte typen, til hydroksymetyl Rj, , hvorved om ønsket sistnevnte, som beskrevet ovenfor, deretter kan overføres til acylert hydroksymetyl R^.

Dersom den stiplede linjen som foreligger i forbindelser som kan oppnås ifølge oppfinnelsen betyr en dobbeltbinding, kan denne f. eks. på i og for seg kjent måte ved hjelp av et reduksjonsmiddel, f.eks. av den under variant f) angitte typen, hydreres til en enkelt binding.

Videre kan en oppnådd forbindelse ifølge oppfinnelsen hvori den stiplede linjen står for en dobbeltbinding og Rg står for hydrogen, f.eks. på i og for seg kjent måte ved addisjon av enn forbindelse Rg-H, hvori Rg står for en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en eventuelt acylert aminogruppe, overføres til en tilsvarende piperidinforbin-delse ifølge oppfinnelsen. Addisjonen gjennomføres spesielt i nærvær av en egnet base, f.eks. av den under variant a) angitt typen.

Oppnådde forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori den stiplede linjen står for en enkeltbind:! ng kan omvendt, f. eks. ved eliminering av en forbindelse Rg-H, hvori Rg er en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en eventuelt acylert aminogruppe, på 1 og for seg kjent måte overføres til tilsvarende tetrahydro-pyridin-forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvori Rg stAr for hydrogen. Avspaltbare grupper Rg som er dårlig egnet for en eliminering, f.eks. hydroksy, kan derved på forhånd, f.eks. in situ, overføres til hedre egnede avspaltbare grupper Rg, f.eks. laverealkansulfonyloksy, som metansulfonyloksy eller halogen, som klor, brom eller jod. Elimineringen foregår derved spesielt i nærvær av en egnet base, f.eks. av den under variant a) angitte typen.

Salter av forbindelser av formel I henholdsvis deres tautomerer kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Følgelig oppnår man eksempelvis syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I ved behandling med en syre eller en egnet ione-bytterreagens. Salter kan på vanlig måte overføres til frie forbindelsene, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med egnet basisk middel.

Avhengig av fremgangsmåten henholdsvis reaksjonsbetingelsene kan forbindelsene som oppnås ifølge oppfinnelsen oppnås med saltdannende, spesielt basiske egenskaper, i fri form eller i form av salter.

På grunn av det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av salter skal i det foregående og etterfølgende med fri forbindelse også forstås salter, og under salter henholdsvis også de tilsvarende frie forbindelsene .

De nye forbindelsene som kan oppnås ifølge oppfinnelsen innbefattet deres salter av saltdannende forbindelser kan også oppnås i form av hydrater eller innbefatter andre oppløsningsmidler, som f.eks. er anvendt for krystallisasjon av forbindelser som foreligger i fast form.

De nye oppnådde forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, avhengig av valget av utgangsstoffer og arbeidsmetoder, foreligge i form av en av de mulige isomerene eller som blanding av disse. Avhengig av molekylsymmetrien, f.eks. av antallet, den absolutte og relative konfigurasjonen av kiralitetssentrene, som asymmetriske C-atomer, kan disse oppnås som rene isomerer, f.eks. rene enantiomerer og/eller rene diastereomerer, som rene cis/trans-isomerer eller meso-forbindelser. Tilsvarende kan det som isomerblandinger f.eks. foreligge enantiomerblandinger, som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.

Oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene mellom bestanddelene på kjent måte oppdeles i de rene diastereomerene eller racematene, eksempelvis ved fraksjonert krystallisasjon.

Oppnådde enantiomerblandinger, som racemater, kan ved kjente fremgangsmåter oppdeles i enantiomerene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi på kirale adsorpsjonsmidler, ved hjelp av egnede mikroorganismer, ved spaltning med spesifikke immobiliserte enzymer, ved dannelse av inneslutningsforbindelser, f.eks under anvendelse av kirale kroneetere, hvorved bare en enantiomerkompleks finnes, eller ved overføring til diaste-reomere salter, f.eks. ved omsetning av et basisk sluttstoff-racemat med en optisk aktiv syre, som karboksylsyre, f.eks. vin- eller eplesyre, eller sulfonsyre, f.eks. kamfersulfon-syre, og adskillelse av den på denne måten oppnådde diastereomerblandingen, f.eks. på grunnlag av forskjellige oppløseligheter, i diastereomerene, hvorfra den ønskede enantiomeren kan settes fri ved innvirkning av egned midler. Fortrinnsvis isoleres den mest virksomme enantiomeren.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangsmåten hvor man går ut fra en på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende trinnene, eller anvender et utgangsstoff i form av et derivat henholdsvis salt og/eller dets racemat henholdsvis enantiomerer, eller spesielt danner disse under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de forbindelsene som innledningsvis er angitt som spesielt verdifulle. Fremgangsmåten for fremstilling av nye utgangsstoffer, som er utviklet spesielt for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres anvendelse utgjør også gjenstand for foreliggende oppfinnelse, hvorved variablene R^ , Rg og alk samt substituentene på ringen A har de betydningene som er angitt for de foretrukne forbindelsesgruppene av formel I.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelser av formel I, deres tautomerer og/eller farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egennskaper, spesielt som farmakologiske, først og fremst nootropt virksomme stoffer. Herved kan de, fortrinnsvis i form av farmasøytisk anvendbare preparater, anvendes i en fremgangsmåte for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av mennesker eller dyr, spesielt som nootropika, f.eks. for behandling av cerebrale insuffisiensti 1 stander , spesielt hukommelsesforstyrrel ser.

Oppfinnelsen vedrører likeledes farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et farmasøytisk anvendbart salt derav som virksomt stoff, samt fremgangsmåter for deres fremstilling.

Ved de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen, som inneholder en forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, dreier det seg om slike for enteral, som oral, videre rektal, og parenteral administrering til varmblodige dyr, hvorved det farmakologisk virksomme stoffet foreligger alene eller sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer.

De nye farmasøytiske preparatene inneholder f.eks. fra ca. 10 til ca. 80$, fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 60$, av det virksomme stoffet. Farmasøyiske preparater ifølge oppfinnelsen for enteral henholdsvis parenteral administrering er f.eks. preparater i slike doseringsenhetsformer som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Følgelig kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse ved at man blander det virksomme stoffet med faste bærestoffer, en oppnådd blanding granuleres eventuelt og blandingen henholdsvis granulatet bearbeides, om ønsket eller nødvendig, etter tilsats av egnede hjelpestoffer, til tabletter eller dragé-kj erner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kaliumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelsesklister, under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønsket, sprengmidler, som de ovenfor nevnt stivelsene, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke flytmidler, regulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaft-resi-stente overtrekk, hvorved man f.eks. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder gummiarabikum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titan-dioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsnings- midler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller dragé-overtrekkene kan være tilsatt fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller angivelse av forskjellige doser virksomt stoff.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glyserol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det virksomme stoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser, og/eller glidemidler, samt talk eller magnesium-stearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved eventuelt stabilisatorer kan være tilsatt.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, bestående av en kombinasjon av det virksomme stoffet med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, paraffinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoffet med et grunnmassestoff. Som grunnmasse-stoffer kommer f.eks. flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokarboner på tale.

For parenteral administrering egner seg først og fremst vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoffet som tilsvarende oljeformige injeksjonssuspensjoner, hvorved det anvendes egnede lipofile oppløs-ningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserider, eller vandige Injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.

Doseringen av det virksomme stoffet kan avhenge av forskjellige faktorer, som tilførselsmåte, spesies-varmblodige dyr, alder og/eller individuell tilstand. I normaltilfelle er for et varmblodig dyr på ca. 75 kg ved oral anvendelse en omtrentlig dagsdose fra ca. 20 til ca. 500 mg, spesielt fra ca. 25 til ca. 250 mg, fortrinnsvis oppdelt i flere like deldoser, anbefalelsesverdig.

De etterfølgende, ikke-begrensende, eksemplene skal illu-strere den ovenfor omtalte oppfinnelsen.

På grunn av det nære slektskapet mellom en forbindelse av formel I og den tilsvarende tautomere forbindelsen av formel I' skal i eksemplene med en forbindelse av formel I også forstås den tautomere forbindelsen av formel I'. Det samme gjelder for en forbindelse av formel I', samt for salter av forbindelsene av formlene I og I'.

Eksempel 1

2,54 g (10 mmol) l-brom-2-(2,4-diklorfenoksy)-etn og 2,66 g (12 mmol) 1,2 , 5 ,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid oppløses i 20 ml absolutt dimetylformamid. Deretter tilsettes det dråpevis ved romtemperatur en oppløs-ning av 2,84 g (22 mmol) N-etyl-N,N-diisopropylamin i 20 ml absolutt toluen. Blandingen får stå i 48 timer ved romtemperatur og omrøres deretter i 12 timer ved 50°C. For opparbeidelse fjernes oppløsningsmidlene i vakuum henholdsvis høyvakuum ved høyst 40-50°C, og den oppnådde resten oppløses i 30 ml 2N saltsyre. Den sure, vandige oppløsningen utristes med dietyleter, den vandige fasen fraskilles og den organiske fasen ettervaskes med vann. De samlede vandige ekstraktene

eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.

Doseringen av det virksomme stoffet kan avhenge av forskjellige faktorer, som tilførselsmåte, spesies-varmblodige dyr, alder og/eller individuell tilstand. I normaltilfelle er for et varmblodig dyr på ca. 75 kg ved oral anvendelse en omtrentlig dagsdose fra ca. 20 til ca. 500 mg, spesielt fra ca. 25 til ca. 250 mg, fortrinnsvis oppdelt i flere like deldoser, anbefalelsesverdig.

De etterfølgende, ikke-begrensende, eksemplene skal illu-strere den ovenfor omtalte oppfinnelsen.

På grunn av det nære slektskapet mellom en forbindelse av formel I og den tilsvarende tautomere forbindelsen av formel I' skal i eksemplene med en forbindelse av formel I også forstås den tautomere forbindelsen av formel I'. Det samme gjelder for en forbindelse av formel I', samt for salter av forbindelsene av formlene I og I'.

Eksempel 1

2,54 g (10 mmol) l-brom-2-(2,4-diklorfenoksy)-etn og 2,66 g (12 mmol) 1, 2 , 5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid oppløses i 20 ml absolutt dimetylformamid. Deretter tilsettes det dråpevis ved romtemperatur en oppløs-ning av 2,84 g (22 mmol) N-etyl-N ,N-di i sopropylamin i 20 ml absolutt toluen. Blandingen får stå i 48 timer ved romtemperatur og omrøres deretter i 12 timer ved 50°C. For opparbeidelse fjernes oppløsningsmidlene i vakuum henholdsvis høyvakuum ved høyst 40-50°C, og den oppnådde resten oppløses i 30 ml 2N saltsyre. Ben sure, vandige oppløsningen utristes med dietyleter, den vandige fasen fraskilles og den organiske fasen ettervaskes med vann. De samlede vandige ekstraktene

innstilles basisk i kald tilstand med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og utristes fire ganger med dietyleter/- diklormetan (3:1). De organiske fasene vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Den oppnådde oljen, bestående av rå l-[2-(2 , 4-diklorfenoksy)e tyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester krystalliseres fra dietyleter/pentan og gir den rene forbindelsen av smeltepunkt 63-66°C. 30 g (9,08 mmol) ren 1-[2-(2,4-diklorfenoksy)-etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyrldin-3-karboksylsyremetylester oppløses i litt isopropanol og blandes inntil sterkt sur reaksjon med eterholdig saltsyre. Det utfelte produktet frafiltreres og omkrystal1 i seres fra isopropanol/metanol/dietyleter. Det rene 1-Å2 - ( 2 , 4-dlklorf enoksy ) etyl] -1,2,5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid (utbytte: 90$ av teoretisk) smelter ved 172-175°C.

Eksempel 2

Analogt eksempel 1 oppnås fr 2,31 g (10 mmol) l-brom-2-(o-metoksyfenoksy)-etan, 2,66 g (12 mmol) 1, 2 , 5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid og 2,84 g (22 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin den rå 1-[2-(o-metoksyf enoksy )-etyl] -1,2,5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester. Den rå basen renses med cykloheksan på "Florisil" og overføres deretter i isopropanol/dietyleter til oksalatet (utbytte: 77$ av teoretisk). Det rene 1-[2-(o-metoksyfenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremetylester-oksalatet smelter ved 128-131"C.

Eksempel 3

Analogt eksempel 1 oppnås fra 2,31 g (10 mmol) l-brom-2-(m-metoksyfenoksy)-etan, 2,66 g (12 mmol) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid og 2,84 g (22 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin 1-[2-(m-metoksyfenoksy )-etyl]-l,2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester. Fra den frie basen utfelles hydrokloridet med eterholdig saltsyre og omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Det rene 1-[2-(m-metoksyfenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet oppnås med et utbytte på 82$ av teoretisk og smelter ved 155-157°C.

Eksempel 4

Analogt eksempel 1 oppnås fra 2,35 g (10 mmol) l-brom-2-(p-klorfenoksy)-etan, 2,66 g (12 mmol) 1, 2 , 5 , 6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksyl syremetylester-hydrobromid og 2,84 g (22 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin 1-[2-(p-klorfenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester. Fra den frie basen utfelles hydrokloridet med eterholdig saltsyre og dette omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Det rene l-[2-(p-klorfenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet smelter ved 158-160°C (utbytte: 74$ av teoretisk).

Eksempel 5

Analogt eksempel 1 oppnås fra 5,78 g (25 mmol) l-brom-2-(p-metoksyfenoksy)-etan, 6,66 g (30 mmol) 1, 2 , 5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid og 7,10 g (55 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin 1-[2-(p-metoksyfenoksy)-etyl] -1,2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester . Den frie basen oerføres til hydrokloridet med eterholdig saltsyre og dette omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Det rene 1-[2-(p-metoksyfenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet (utbytte: 77$ av teoretisk), som innbefatter 0,25 ekvivalenter krystallvann, smelter ved 131-134°C.

Eksempel 6

Analogt eksempel 1 oppnås fra 5,65 g (25 mmol) l-brom-2-(p-cyanofenoksy)-etan , 6,66 g (30 mmol) 1, 2 , 5 ,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid og 7,10 g (55 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin det råe l-[2-(p-cyano-fenoksy)etyl]-1,2,5,6 -tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyre metylester. Den råe basen omkrystalliseres fra toluen/heksan og gir den rene 1-[2-(p-cyanofenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylesteren i et utbytte på 80$ av teoretisk (smeltepunkt 81-83°C).

Eksempel 7

Analogt eksempel 1 oppnås fra 13,5 g (50 mmol) l-brom-2-(m-trifluormetylfenoksy)-etan, 13,3 g (60 mmol) 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid og 14,2 g (1.10 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin den råe l-[2-(m-trifluormetylfenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylesteren. Råproduktet renses med cykloheksan på 12 g "Florisil". Deretter fremstilles hydrokloridet med eterholdig saltsyre fra den rensede basen, og omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Man oppnår det rene l-[2-(m-triflourmetylfenoksy)etyl]-l,2,5 , 6-tetrahydro-pyr i din-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet i et utbytte på 60$ av teoretisk (smeltepunkt 144-147°C).

Eksempel 8

Analogt eksempel 1 oppnås fra 6,45 g (30 mmol) l-brom-2-(p-metylfenoksy)-etan, 8,0 g (36 mmol) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid og 8,53 g (66 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin den råe l-[2-(p-metyl-fenoksy)etyl]-l ,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksyl syre - metylester. Fra den råe basen fremstilles hydrokloridet med eterholdig saltsyre og dette omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Det rene 1-[2-(p-metylfenoksy )etyl]-1,2,5, 6-tetrahydro-pyr i d in-3-karboksyl syremetylester-hydrokloridet som krystalliserer med 0,5 ekvivalenter krystallvann, smelter ved 140-143°C (utbytte: 73$ av teoretisk).

Eksempel 9

4,8 g (14 mmol) N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(p-klorfenoksy)etyl]-amin oppløses i 50 ml absolutt toluen og tilsettes ved 40-50°C dråpevis til en suspensjon av 0,8 g (16,8 mmol) natriumhydrid (50$ suspensjon i mineralolje) i 50

ml toluen. Seaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer til 80"C. Deretter avdestilleres en blanding av toluen og metanol ved en indre temperatur på 110°C. Den oppnådde resten helles på en is/saltsyreblanding. Den organiske fasen fraskilles og den sure vandige fasen gjøres alkalisk med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Blandingen utristes fire ganger med dietyleter/diklormetan (3:1) og de organiske fasene vaskes med mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, den oljeformige resten renes med klorheksan på 5 g "Florisil". Det oppnådde eluatet inndampes til tørhet og resten blandes med eterholdig saltsyre. Det utfelte hydrokloridet omkrystalliseres fra litt isopropanol/dietyleter. Det rene l-[2-(p-klorfenoksy)etyl]-4-hydroksy-l ,2 ,5 , 6 -tetrahydro-pyr i din-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet henholdsvis l-[2-(p-klorfenoksy)etyl]-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet smelter ved 163-164°C (utbytte 71$ av teoretisk).

N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(p-klorfenoksy)etyl]-amin kan f.eks. oppnås på følgende måte: 17,1 g (100 mmol) 2-(p-klorf enoksy )etylamin og 21,5 g (250 mmol) akrylsyremetylester oppløses i 200 ml metanol og kokes i 12 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes deretter ved redusert trykk til tørrhet. Det råe, oljeformige N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(p-klorf enoksy)etyl] - aminet anvendes videre (utbytte: 100$ av teoretisk).

Eksempel 10

Fra 6,79 g (20 mmol) N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(p-metoksyf enoksy )et.yl]-amin og 1,15 g (24 mmol) natriumhydr id-dispersjon (50$ i mineralol; fremstilles analogt eksempel 9 1 - [2 - ( p-metoksyf enoksy ) ety j -4-hydroksy-l ,2,5, 6- tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremetylester-hydrokioridet henholdsvis l-[2-(p-metoksyfenoksy)etyl] -4 -okso -piper I din -3-karboksyl syremetylester-hydrokloridet med et utbytte på 60$ av teoretisk (smeltepunkt 170-172°C).

N , N-bi s ( 2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(p-metoksyfenoksy)etyl]-amin kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 8,06 g (50 mmol) 2-(p-metoksyfenoksy)etylamin og 12,9 g (150 mmol) akrylsyremetylester oppløses i 100 ml metanol og kokes i 12 timer under tilbakeløp. Etter fjernelse av oppløsnings-midlet ved redusert trykk oppnås det råe N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(p-metoksyfenoksy)etyl]-aminet som viskøs olje i et utbytte på 100$ av teoretisk.

E ksempel 11

Fra 10,81 g (30 mmol) N,N-bis-(2-metokssykarbonyletyl )-N-[2-(o-metoksyfenoksy)etyl]-amin og 1,73 g (36 mmol) natriumhydriddispersjon (50$ i mineralolje) oppnås analogt eksempel 9 l-[2-(o-metoksyfenoksy)etyl]-4-hydroksy-l,2,5,6-tetrahydro-pyr i din-3-karboksyl syremety les ter -hydroklor idet henholdsvis l-[2-( o-metoksyfenoksy )etyl] -4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet i et utbytte på 60$ av teoretisk (smeltepunkt 138-140°C).

N,N-bis-(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(o-metoksyfenoksy)etyl]-amin kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 8,06 g (50 mmol) 2-(o-metoksyfenoksy)etylamin og 12,9 g (150 mmol) akrylsyremetylester oppløses i 100 ml metanol og kokes i 12 timer under tilbakeløp. Etter fjernelse av oppløsnings-midlet ved redusert trykk oppnås det råe N,N-bis(2-metoksykarbonyl etyl ) -N-[2-(o-metoksyfenoksy)etyl]-aminet i form av en olje i 100$ utbytte.

Eksempel 12

Fra 7,82 g (20 mmol) N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[3-(rn-trif luormetylfenoksy )propyl]-amin og 1,15 g (24 mmol) natriumhydriddispersjon (50$ i mineralolje) oppnås analogt eksempel 9 4-hydroksy-l-[3-(m-trifluormetylfenoksy)propyl]-1,2,5, 6-tetrahydro-pyr idIn-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet henholdsvis 4-okso-l-[3-(m-trifluormetylfenoksy)-propyl]-piper idin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet.

N ,N-bis-( 2-metoksykarbonyletyl )-N-[3-(m-trifluormetyl-fenoksy )-propyl]-amin kan f.eks. fremstilles som følger: 39,1 g (100 mmol) l-brom-3-(m-trifluormetylfenoksy)-propan og 7,8 g (120 mmol) natriumazid oppløses i 50 ml absolutt dimetylsulfoksyd og omrøres i 12 timer ved 80-100°C. Reaksjonsblandingen helles deretter på 200 ml isvann. Det utrystes med dietyleter og de eterholdige fasene vaskes med mettet natriumkloridoppløsning. De organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Den oppnådde oljeformige resten, bestående av rått l-azido-3-(m-trifluormetylfenoksy)-propan anvendes videre uten ytterligere rensing. 20 g (81,5 mmol) l-azido-3-(m-trifluormetylfenoksy)-propan (råprodukt) oppløses i 100 ml absolutt dietyleter og tilsettes dråpevis ved tilbakeløpstemperatur til en suspensjon av 1,5 g (40 mmol) 1 itiumaluminiumhydrid i 150 ml absolutt dietyleter. Reaksjonsblandingen kokes i 6 timer under tilbakeløp og dekomponeres deretter under isavkjøling med 7,5ml 0,5N natronlut. Det dannede hvite bunnfallet frafUtreres og utkokes to ganger med dietyleter. De samlede eterholdige oppløsningene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Den oppnådde oljen er 3-(m-trifluormetylfenoksy)-propylamin, som eventuelt kan renses via dets hydrogenklorid. 15 g (68 mmol) 3-(m-trifluormetylfenoksy)propylamin og 14,6 g (170 mmol) akrylsyremetylester oppløses i 150 ml metanol og kokes i 12 timer under tilbakeløp. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk oppnår man det råe N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[3-(m-trifluormetylfenoksy)- propyl]-aminet som kan anvendes videre uten ytterligere rensing.

E ksempel 13

På tilsvarende måte som i eksempel 9 oppnår man fra 6,47 g (20 mmol) N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(p-metyl-fenoksy)etyl]-amin og 1,15 g (24 mmol) natriumhydrid (50$ suspensjon i mineralolje) 4-hydroksy-l-[2-(p-metylfenoksy)-etyl] -1,2,5, 6- tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet henholdsvis l-[2-(p-metylfenoksy )etyl]-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet i et utbytte på 80$ av teoretisk (smeltepunkt 168-169°C).

N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-( p-metyl f enoksy ) etyl] - amin kan f.eks. oppnås på følgende måte: 15,1 g (100 mmol) 2-(p-metylfenoksy)etylamin oppløses i 200 ml metanol og blandes med 21,8 g (250 mmol) akrylsyremetylester. Blandingen kokes i 12 timer under tilbakeløp og inndampes deretter etter avkjøling ved redusert trykk til tørrhet. Det råe, oljeformige N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-aminet anvendes videre (utbytte: 90$ av teoretisk ).

Eksempel 14

6,32 g (20 mmol) 4-hydroksy-l-[2-(p-metylfenoksy )etyl]-1,2,5, 6-tetrahydro-pyr id in-3-karboksyl syrerne tyl est er-hydroklorid henholdsvis l-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-4-okso-pipe-ridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid oppløses i 100 ml metanol. Ved en temperatur på -20°C til -10°C innføres 1,5 g (40 mmol) natriumborhydrid porsjonsvis. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i en time uten avkjøling, hvorved tempera-turen stiger til 0°C. Reaksjonsblandingen blandes deretter, under fornyet avkjøling, inntil sterkt sur reaksjon med 2N saltyre og inndampes deretter under redusert trykk til tørrhet. Resten oppløses i isvann og oppløsningen blandes inntil alkalisk reaksjon med mettet kaliumkarbonatoppløsning

og utristes med eddikester. De samlede organiske fasene vaskes nøytrale med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Den i form av en viskøs olje oppnådde 4-hydroksy-l-[2-(p-metylfenoksy)-etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylesteren (utbytte: 90$ av teoretisk; cis- og trans-diastereomerblanding) anvendes videre uten ytterligere rensing. For dette formålet oppløses 5,28 g (18 mmol) av dette produktet og 13,7 g (90 mmol) 1,5-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-5-en oppløst i 90 ml toluen. Ved 0°C tilsettes under omrøring en oppløsning av 2,47 g (21,6 mmol) metansulfonsyreklorid i 15 ml toluen i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 18 timer ved romtemperatur og blandes så med 100 ml isvann og 50 ml 2N saltsyre. Den sure vandige fasen fraskilles og toluenfasen utristes to ganger, hver gang med 50 ml IN saltsyre. De samlede sure, vandige fasene blandes med fast natriumhydrogenkarbonat inntil alkalisk reaksjon og utristes deretter med diklormetan. Diklormetanekstraktene vaskes med mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet oppnås en viskøs olje som rest. Denne oljen oppløses i litt isopropanol. Oppløsningen blandes med eterholdig saltsyre og de utfelte krsytallene frafUtreres. Det rene, 1-[2-(p-metylfenoksy)-etyl] -1,2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet, som krystalliserer med 0,25 ekvivalenter krystallvann, smelter ved 140-143°C (Utbytte: 70$ av teoretisk).

Eksempel 15

3,16 g (10 mmol) 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyr i din-3-karboksyl syremety lester -hydroklor id som inneholder 0,25 ekvivalenter krystallvann, oppløses i 50 ml absolutt metanol og hydreres under tilsats av 1,0 g palladium på aktivkull under normalt trykk ved romtemperatur. Katalysa-toren frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet. Den oppnådde resten oppløses i 50 ml vann og oppløsningen blandes med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning inntil alkalisk

reaksjon og utristes med diklormetan. Diklormetanfasene vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Den som rest tilbakeblivende oljeformige råe l-[2-(p-metylfenoksy )etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylesteren renses med cykloheksan på "Florisil" og overføres deretter i isopropanol/dietyleter til oksalatet (Utbytte: 75$ av teoretisk). Det rene i-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylesteroksalatet smelter ved 146-148°C.

Eksempel 16

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, oppnås fra 5,66 g (20 mmol) 1-brom-3-(m-trifluormetylfenoksy)-propan, 5,33 g (24 mmol) 1, 2 , 5 ,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid og 5,68 g (44 mmol) N-etyl-N,N-di isopropyl-amin 1-[3-(m-trifluormetylfenoksy)propyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester. Fra den frie basen utfelles hydrokloridet med eterholdig saltsyre. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol/dietyleter oppnår man det rene 1-[3-(m-trifluormetylfenoksy)propyl]-1, 2 , 5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet i et utbytte på 77$ av det teoretiske (smeltepunkt 186-188°C).

Eksempel 17

Fra 7,55 g (20 mmol) N,N-bis-(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(m-trifluormetylfenoksy)etyl]-amin og 1,15 g (24 mmol) natriumhydrid (50$ suspensjon i mineralolje) oppnås analogt eksempel 9 4-hydroksy-1-[2-(m-trifluormetylfeoksy)etyl]-1,2,5,6-tetr ahydro- pyr id in-3- karboksyl sy r erne ty les ter-hydroklor i det henholdsvis 4-okso-1 - [2-(rn-tr i f luormetylf enoksy )etyl] - piperidin-3-karboksylsyrenretylester-hydrokloridet som oppviser et smeltepunkt på 151-153°C (utbytte: 53$ av teoretisk).

N ,N-bis-( 2-metoksykarbonyletyl )-N-[2-(m-trifluormetyl-fenoksy )-etyl]-amin kan f.eks. fremstilles som følger.

20,5 g (100 mmol) 2-(m-trif luormetylfenoksy )etylarnin oppløses i 200 ml metanol og kokes med 21,73 g (250 mmol) akrylsyremetylester 1 24 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes etter avkjøling til tørrhet under redusert trykk. Den oljeformige resten renses på 10 g magnesiumsilikat med diklormetan som elueringsmiddel. Etter fjernelse av oppløs-ningsmidlet i vakuum oppnås N,N-bis(2-metoksykarbonyletyl)-N-[2-(m-trifluormetylfenoksy)-aminet i et utbytte på 98$ av teoretisk.

Eksempel 18

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 kan man fra 1,2,5, 6- tetrahydro-pyr id in-3-karboksyl syremetylester-hydro-bromid også fremstilles følgende forbindelser: Ved omsetning med l-brom-2-(3,4-diklorfenoksy)-etan l-[2-(3 ,4-diklorfenoksy)etyl]-l ,2 ,5 , 6-tetrahydro-pyr id in-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid av smeltepunkt 205-208°C (fra isopropanol/dietyleter);

Ved omsetning med l-brom-2-(2,5-dimetylfenoksy)-etan l-[2-( 2 , 5-dimetylfenoksy)etyl]-l ,2,5 ,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-oksalat av smeltepunkt 132-134°C (fra isopropanol );

Ved omsetning med l-brom-2-(m-metylfenoksy)-etan l-[2-(m-metylfenoksy)etyl]-l ,2 ,5 , 6 -tetrahydro-pyr i d in-3-karboksy 1-syremetylester-hydroklorid av smeltepunkt 153-155°C (fra isopropanol/dietyleter);

Ved omsetning med l-brom-2-(o-metylfenoksy)-etan l-[2-(o-metylfenoksy)etyl]-l ,2 ,5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-oksalat av smeltepunkt 165-167°C (fra isopropanol /metanol) og

Ved omsetning med l-brom-2-(3,4-dimetylfenoksy)-etan l-[2-(3,4 - d i me ty 1 f enok sy ) ety1]-1,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3- karboksylsyremetylester-hydroklorid av smeltepunkt 184-186°C (fra isopropanol).

Eksempel 19

5,4 g (20 mmol) l-brom-2-(m-trifluormetylfenoksy)etan og 3,5 g (22 rnmol) piperidin-3-karboksylsyreetylester oppløses i 20 ml absolutt dimetylformamid. Ved romtemperatur tilsettes det dråpevis en oppløsning av 3,2 g (25 mmol) N-etyl-N,N-diiso-propyl-amin i 20 ml toluen. Deretter holdes reaksjonsblandingen under omrøring i dager ved 50°C og befris deretter i høyvakuum ved 40-50°C for oppløsningsmiddel. Den oppnådde oljeformige resten oppløses i 20 ml 2N saltsyre. Oppløsningen utristes med dietyleter og den eterholdige fasen vaskes med vann. De sure vandige ekstraktene gjøres alkaliske med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og utristes med dietyleter /diklormetan (2:1). Den organiske fasen vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den oppnådde oljeformige resten renses med cykloheksan som elueringsmiddel på magnesiumsilikat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet oppløses den tilbakeblivende, oljeformige l-[2-(m-trifluormetyl-fenoksy )etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylesteren i litt dietyleter og oksalatet utfelles fra oppløsningen med eterholdig oksalsyre. Etter omkrystallisasjon fra metanol/- isopropanol oppviser det rene 1-[2-(m-tri fluormetylfenoksy )-etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester-oksalatet et smeltepunkt på 143-145°C (utbytte: 62$ av teoretisk).

Eksempel 20

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 19 oppnås fra 5,7 g (20 mmol) l-brom-3-(m-trifluormetylfenoksy)-propan, 3,5 g (22 mmol) piperidin-3-karboksylsyreetylester og 3,2 g (25 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin 5,6 l-[3-(m-trifluormetyl-fenoksy)propyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester i form av en fargeløs olje. Den råe basen oppløses i dietyleter og hydrokloridet utfelles fra oppløsningen med eterholdig saltsyre. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol/dietyleter smelter det rene 1-[3-(m-trifluormetylfenoksy)propyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydrokloridet ved 155-157°C (utbytte: 67$ av teoretisk).

Eksempel 21

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 19 oppnås fra 4,3 g (20 mmol) l-brom-2-(p-metylfenoksy)-etan, 3,5 g (22 mmol) piperidin-3-karboksylyreetylester og3,2 g (25 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin etter henstand i 4 dager ved romtemperatur 4,6 g oljeformig 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester. Den råe basen oppløses i dietyleter og oksalatet utfelles fra oppløsningen med eterholdig oksalsyre. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol/dietyleter smelter det rene l-[2-(p-metylfenoksy )etyl]-piperidin-3-karboksyIsyreetylester-oksalatet ved 114-116°C (utbytte: 70$ av teoretisk).

Eksempel 22

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 19 kan man fra piperidin-3-karboksylsyreetylester også oppnå følgende forbindelser: Ved omsetning med l-brom-2-(2,4-diklorfenoksy)-etan l-[2-(2 ,4-diklorf enoksy)etyl]-piperidln-3-karboksylsyreetylester-oksalat av smeltepunkt 132-134°C (fra isopropanol/dietyleter );

Ved omsetning med l-brom-2-(3,4-diklorfenoksy)-etan l-[2-(3,4-diklorf enoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester-oksalat av smeltepunkt 142-144°C (fra isopropanol/dietyleter );

Ved omsetning med l-brom-2-(2,5-dimetylfenoksy )-etan l-[2-(2,5-dlmetylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester-oksalat av smeltepunkt 125-126°C (fra isopropanol/dietyleter );

Ved omsetning med l-brom-2-(m-metylfenoksy)-etan l-[2-(m-metylfenoksy ) e ty 1 ] -piperidin-3-karboksylsyreetylester-oksalat av smeltepunkt 116-118°C (fra isopropanol/dietyleter );

Ved omsetning med l-brom-2-(o-metylfenoksy)-etan l-[2-(o-metylfenoksy )etyl] -piperidin-3-karboksylsyreetylester-oksalat av smeltepunkt 144-146°C (fra isopropanol/dietyleter );

Ved omsetning med l-brom-2-(34-dimetylfenoksy)-etan l-[2-(3,4-dimetylfenoksy )etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester-oksalat av smeltepunkt 139-140°C (fra isopropanol/dietyleter) og

Ved omsetning med l-brom-4-(m-trifluormetylfenoksy)-butan 1-[4 - (m-tr i fluormetylfenoksy)butyl]-piperidln-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av smeltepunkt 124-126°C (fra isopropanol /dietyleter ).

Eksempel 23

Fra 4,9 g (20 mmol) l-brom-2-(2-metoksy-5-metylfenoksy)-etan, 3,45 g (22 mmol) piperidin-3-karboksylsyreetylester og 3,23 g (25 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin oppnås analogt eksempel 19 1-[2-(2-metoksy-5-metyl fenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester i form av en olje (utbytte: 60$ av teoretisk). l-brom-2-(2-metoksy-5-metylfenoksy)-etan fremsti 1les eksempelvis som følger: 13,8 g (100 mmol) 2-metoksy-5-metyl-fenol oppløses i 113 g (0,6 mol) 1,2-dibrometan og blandes med 20,8 g (150 mmol) pulverisert kaliumkarbonat. Under omrøring kokes reaksjonsblandingen i 2 dager under tilbakeløp. Etter avkjøling frafiltreres bunnfallet og filterresten vaskes grundig med diklormetan. Filtratet utristes med 100 ml 2N natronlut, vaskes nøytralt med mettet natrlumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk oppnås l-brom-2-(2-metoksy-5-metyl-fenoksy)-etan i form av en gul olje (utbytte: 60$ av teoretisk).

Eksempel 24

4,37 g (15 mmol) 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester oppløses i 30 ml n-butanol og blandes med en oppløsning av 1,8 g (18 mmol) konsentrert svovelsyre i 20 ml n-butanol. Reaksjonsblandingen holdes i 12 timer under omrøring ved 80°C og inndampes deretter under redusert trykk. Den oljeformige resten oppløses i 50 ml vann, blandes med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning inntil alkalisk reaksjon og utristes med diklormetan. De samlede organiske fasene utristes med mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk renses den som rest oppnådde oljen med cykloheksan som elueringsmiddel på 5 g magnesiumsilikat. Eluatet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Den oljeformige resten blandes med eterholdig oksalsyre. De utfelte krystallene omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Det derved oppnådde rene, 1-[2-(p-metylfenoksy )etyl]-piperidin-3-karboksylsyre-n-butylesteroksalatet smelter ved 103-105°C (utbytte: 80$ av teoretisk).

Eksempel 25

Fra 5,5 g (16 mmol) 1-[2-(m-tri fluormetylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester, 1,8 g (18 mmol) konsentrert svovelsyre og 50 ml n-butanol oppnås på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 24 1-[2-(m-trifluormetyl-fenoksy )-etyl]-piperidin-3-karboksylsyre-n-butylester-oksalat av smeltepunkt 115-117°C (utbytte: 83$ av teoretisk).

Eksempel 26

4,3 g (20 mmol) l-brom-2-(p-metylfenoksy)-etan og 3,0 g (22 mmol) piperidin-3-karboksylsyreamid oppløses i 20 ml dimetyl-

formamid. Til oppløsningen tilsettes en oppløsning av 3,2 g (25 mmol) N-etyl-N,N-diisopropylamin i 20 ml toluen. Blandingen oppvarmes under omrøring i 48 timer til 50° C og inndampes deretter i høyvakuum til tørrhet. Resten oppløses i IN saltsyre, og oppløsningen utristes med dietyleter. Den eterholdige fasen vaskes med vann. De samlede sure, vandige ekstraktene innstilles alkalisk med 2N natronlut og uttrekkes deretter med dietyleter/diklormetan (2:1), vaskes med mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk omkrystalliseres den krystallinske resten fra toluen/petroleums-eter. Det rene 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamld smelter ved 115-117°C (utbytte: 62$ av teoretisk).

Eksempel 27

Fra 5,4 g (20 mmol) l-brom-2-(m-trifluormetylfenoksy)etan, 3,0 g (22 mmol) piperidin-3-karboksylsyreamid og 3,2 g (25 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin oppnås på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 26 det oljeformige 1-[2-(m-trifluor-metylfenoksy )-etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamidet. Dette gir etter omsetning med eterholdig oksalsyre og omkrystallisasjon fra metanol/isopropanol det rene l-[2-(m-trifluor-metylfenoksy )etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamid-oksalatet av smeltepunkt 163-165°C i et utbytte på 50$ av teoretisk.

Eksempel 28

På tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 26 og 27 kan man fra piperidin-3-karboksylsyreamid også oppnå følgende forbindelser: Ved omsetning med l-brom-2-(2,4-diklorfenoksy)-etan l-[2-(2 ,4-diklorfenoksy) etyl] -piper i din-3-karboksyl syr eam id av smeltepunkt 83-85°C (fra cykloheksan/petroleumseter);

Ved omsetning med l-brom-3-(m-trifluormetylfenoksy)-propan

l-[3-(m-trifluormetylf enoksy )propyl] -p i per i din-3-karboksy 1-syreamid av smeltepunkt 57-59°C (fra toluen/petroleumseter) og

Ved omsetning med 1-brom-2-(3,4-dimetylfenoksy)-etan 1- [2 - ( 3 , 4-dimetylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamid av smeltepunkt 108-110°C (fra cykloheksan/petroleumseter ).

Eksempel 29

4,3 g (20 mmol) l-brom-2-(p-metylfenoksy)-etan og 4,1 g (22 mmol) piperidin-3-karboksylsyre-N,N-dietylamid oppløses i 20 ml dimetylformamid og blandes med en oppløsning av 3,2 g (25 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin i 20 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 3 dager til 50°C og inndampes deretter til tørrhet i høyvakuum. Den oppnådde resten oppløses i 50 ml IN saltsyre. Oppløsningen utristes med dietyleter, og den eterholdige fasen ettervaskes med vann. De samlede sure, vandige fasene gjøres alkaliske med 2N natronlut og utristes med dietyleter/diklormetan (2:1). De samlede organiske fasene vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og befris under redusert trykk for oppløsnlngsmiddel. Den oppnådde oljeformige resten kromatograferes på 120 g kiselgel (Merck 0,04-0,063 mm) med diklormetan/metanol (9:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene 1-5 samles og oppløsningsmidlet fjernes ved redusert trykk. Den oljeformige resten blandes med eterholdig saltsyre. De utfelte krystallene frafiltreres og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/dietyleter. De derved oppnådde rene 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piper idin-3-karboksylsyre-N,N-dietylamid-hydrokloridet smelter ved 149-151°C (utbytte: 27$ av teoretisk).

Eksempel 30

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 29 kan man fra piperidin-3-karboksylsyre-N,N-dietylamid også oppnå følgende forbindelser: Ved omsetning med l-brom-2-(3,4-dimetylfenoksy)-etan 1-[2-(3,4-dimetylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksyl syre-N,N-dietylamidoksalat av smeltepunkt 128-129°C;

Ved omsetning med l-brom-2-(rn-trlf luormetylf enoksy )-etan 1-[2-(m-trifluormetylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksyl syre-N,N-dietylamid-hydrokloridet av smeltepunkt 120-122°C og

Ved omsetning med l-brom-2-(2,4-diklorfenoksy)-etan 1-[2 - ( 2 , 4-diklorfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyre-N,N-dietylamid-hydrokloridet av smeltepunkt 201-204°C.

Eksempel 31

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 19 oppnås fra 5,9 g (20 mmol) l-brom-4-(m-trifluormetylfenoksy )-butan, 2,6 g (22 mmol) 3-hydroksymetylpiperidin og 3,2 g (25 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin etter rensing på "Florisil" det oljeformige 1-[4-(m-trifluormetylfenoksy)butyl]-3-hydroksymetyl-piperidin. Fra den rå basen utfelles oksalatet med eterholdig oksalsyre og dette omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Det rene l-[4-(m-trifluormetylfenoksy)-butyl]-3-hydroksymetyl-piperidin-oksalatet smelter ved 128-130°C.

Eksempel 32

4,9 g (20 mmol) 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-3-cyano-piperidin oppløses i 160 ml absolutt etanol. Ved en temperatur på +5°C innføres hydrogenkloridgass i oppløsningen inntil metning. Deretter får blandingen stå i 24 timer ved romtemperatur. Deretter fjernes den overskytende hydrogenkloridgassen og oppløsningsmidlet under redusert trykk. Den oppnådde krystallinske resten oppløses i 50 ml vann og oppløsningen får stå i 2 timer ved romtemperatur og gjøres deretter alkalisk med natriumhydrogenkarbonat. Blandingen utristes med dietyleter og den organiske fasen vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk blandes den oppnådde

oljen med eterholdig oksalsyre og oksalatet omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Det rene 1-[2-(p-metylfenoksy)-etyl]-piperIdin-3-karboksyl syreetylester-oksalatet smelter ved 114-116°C.

1- [2-(p-metylfenoksy)etyl]-3-cyano-piperidinet fremstilles f.eks. som følger: 11,0 g (100 mmol) 3-cyanopiperidin, 21,5 g (100 mmol) 1-brom-2- (p-metylfenoksy)-etan og 16,2 g (125 mmol) N-etyl-N,N-diisopropylamin oppløses i 50 ml toluen og 50 ml dimetylformamid og får stå i 48 timer ved romtemperatur. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i høyvakuum ved 40-50°C, og den oppnådde oljeformige resten oppløses i 2N saltsyre. Etter utristing med dietyleter gjøres den sure vandige fasen alkalisk med natriumhydrogenkarbonat og utristes med dietyleter /diklormetan (2:1). De organiske fasene vaskes med mettet natrlumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Den oppnådde resten renses med cykloheksan som elueringsmiddel på 30 g "Florisil". Det oppnådde 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-3-cyano-piperidinet anvendes videre i rå tilstand.

Eksempel 33

4,7 g (20 mmol) 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-4-okso-piperidin oppløses i20 ml dietylenglykoldimetyleter (diglym) og oppløsningen tilsettes dråpevis ved 50°C under omrøring til en blanding av 3,6 g (40 mmol) dimetylkarbonat og 1,2 g (25 mmol) natriumhydriddispersjon i mineralolje (50 $) i 20 ml dietylenglykoldimetyleter (diglym). Deretter kokes reaksjonsblandingen i 12 timer under tilbakeløp, avkjøles deretter, fortynnes med 50 ml toluen og blandes dråpevis under avkjøl-ing med 1,5 g iseddik. Oppløsningsmidlet fjernes deretter i stor grad under redusert trykk. Resten oppløses i dietyleter og oppløsningen utristes med 2N saltsyre. Den sure vandige fasen gjøres alkalisk med natriumhydrogenkarbonat og utristes med dietyleter/diklormetan (2:1). De organiske fasene tørkes

over magnesiumsulfat og befris for oppløsningsmiddel. Resten blandes med eterholdig saltsyre. Det utfelte hydrokloridet omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Det rene 4-hydroksy-l-[2-(p-metylfenoksy)ety1]-1,2 ,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet henholdsvis 1-[2 - ( p-metylfenoksy)etyl]-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet smelter ved 168-169°C. l-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-4-okso-piperidinet fremstilles eksempelvis på følgende måte: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 19 oppnås fra 4,3 g (20 mmol) lbrom-2-(p-metylfenoksy)-etan, 3,4 g (22 mmol) 4-piperidon-hydrat-hydroklorid og 5,7 g (44 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin det råe l-[2-(p-metylfenoksy )etyl]-4-okso-piperidinet som oransjegul olje. Etter rensing av råproduktet over "Florisil" med cykloheksan som elueringsmiddel utfelles oksalatet med eterholdig oksalsyre og dette omkrystalliseres fra litt etanol/dietyleter. Det rene l-[2(p-metylfenoksy )etyl]-4-okso-piperidin-oksalatet, som krystalliserer med 0,125 ekvivalenter krystallvann, smelter ved 157-159°C.

Eksempel 34

6,2. g (20 mmol) 4-klor-l-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylester oppløses i 20 ml metanol. Ved romtemperatur tilsettes dråpevis 40 ml (140 mmol) av en 3,5N oppløsning av ammoniakk i metanol. Blandingen får stå i 24 timer ved romtemperatur. Deretter fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk. Den oppnådde resten oppløses i diklormetan, oppløsningen utristes med 2N saltsyre og den sure vandige fasen fraskilles, gjøres alkalisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med dietyleter/diklormetan (2:1). De organiske ekstraktene vaskes med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og befris for oppløsningsmiddel under redusert trykk. Den oppnådde resten kromatograferes på basisk kiselgel med diklormetan/metanol

(99:1) som elueringsmiddel. Eluatet inndampes til tørrhet og resten hiandes med eterholdig saltsyre. Derved oppnås det rene 4-amino-1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamid-dihydrokloridet.

4-klor-l-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksy1 syre-metylesteren kan eksempelvis oppnås på følgende måte:

16,35 g (50 mmol) 4-hydroksy-l-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-1,2,5, 6-tetrahydro-pyr i d in-3-karboksyl syremetylester-hydroklorid henholdsvis 1-[2-(p-metylfenoksy )etyl]-4-okso-pipe-ridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid (fremstilling se eksempel 13) innføres i løpet av en time porsjonsvis ved -20°C i en oppløsning av 5,6 g (150 mmol) natriumborhydrid i 300 ml metanol. Blandingen omrøres deretter i 3 timer ved -20°C og opptines i løpet av 4 timer til romtemperatur. Deretter blandes blandingen under avkjøling dråpevis med 70 ml IN saltsyre. Deretter fjernes metanolen så vidt mulig under redusert trykk. Resten vaskes med dietyleter og den sure vandige fasen gjøres alkalisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med dietyleter/diklormetan (2:1). Den organiske fasen vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og befris for oppløsningsmiddel under redusert trykk. Den oppnådde resten, bestående av rå 4-hydroksy-1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylester anvendes videre uten opparbeidelse.

8,8 g (30 mmol) 4-hydroksy-l-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylester og 3,6 g (36 mmol) trietylamin oppløses i 100 ml diklormetan. Ved romtemperatur tilsettes under omrøring dråpevis 3,92 g (33 mmol) tionylklorid. Blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Deretter frafiltreres det utfelte trietylaminhydrokloridet, og filtratet utristes kaldt med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsnlng. Den organiske fasen vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og befris under redusert trykk for oppløsningsmiddel. Den

oppnådde 4-klor-l-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylesteren anvendes videre i rå tilstand.

Eksempel 35

7,0 g (20 mmol) 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-pyridinium-3-karboksylsyremetylester-bromid tilføres ved -15°C i løpet av en time porsjonsvis under omrøring til en oppløsning av 2,3 g (60 mmol) natriumborhydrid i 200 ml metanol. Blandingen etterrøres i en time ved -10°C. Reaksjonsoppløsningen opptines deretter i løpet av en time ved romtemperatur og kokes en ytterligere time under tilbakeløp. Etter avsluttet avkjøling tilsettes det langsomt og dråpevis 50 ml IN saltsyre og deretter fjernes metanolen under redusert trykk. Resten utristes med dietyleter, og den sure vandige fasen gjøres under avkjøling alkalisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med dietyleter/diklormetan (2:1). De organiske ekstraktene vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og befris for oppløsningsmiddel under redusert trykk. Den oppnådde oljeformige resten blandes med eterholdig saltsyre og det utfelte hydrokloridet omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Det derved oppnådde l-[2-(p-metylfenoksy)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrokloridet, som krystalliserer med 0,25 ekvivalenter krystallvann, smelter ved 140-143°C.

1- [2 - ( p-metyl f enoksy ) etyl] -pyr idinium-3-karboksyl syremety 1-ester-bromidet fremstilles f.eks. på følgende måte: 6,45 g (30 mmol) l-brom-2-(p-metylfenoksy)-etan og 4,47 g (30 mmol) pyridin-3-karboksylsyremetylester oppløses i 50 ml absolutt triklormetan og oppvarmes i 24 timer under omrøring til 50°C. Det utfelte 1[2-(p-metylfenoksy )etyl]-pyridinium-3-karboksylsyremetylester-bromidet frafiltreres og videre anvendes i rå tilstand.

Eksempel 36

På tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 1 til 35 kan man også oppnå følgende forbindelser og deres farmasøytisk anvendbare salter: 1- [2 - (p-trif luormetylf enoksy )etyl] -1 , 2 , 5, 6 -tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremetylesteren; l-[2-(5-metoksy-2-metyl-fenoksy)etyl]-l,2,5 , 6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremetylesteren; 4-hydroksy-l-[2-(5-metoksy-2-metyl-fenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylesteren henholdsvis 1-[2-(5-metoksy-2-metyl-fenoksy)etyl]-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylesteren; 4 -hyd r ok sy-1 - [2-(2 ,5-dimetoksyf enoksy )etyl] -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylesteren henholdsvis l-[2-(2,5-dimetoksyfenoksy)etyl]-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylesteren; 1-[2-( 2 , 5-dimetoksyfenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksyl syrernetylesteren; l-[4-(m-trifluormetylfenoksy)butyl] - piper idin-3-karboksy 1-syreamid av smeltepunkt 124-128°C;

1-[2-(p-cyanofenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamid av smeltepunkt 152-154°C og

1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-3-hydroksymetyl-piperidin av smeltepunkt 149-150°C.

Eksempel 37

Tabletter, inneholdende 25 mg virksomt stoff, f.eks. l-[2-(2,4-diklorfenoksy)-etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3- karboksylsyremetylester-hydroklorid, kan fremstilles på følgende måte:

Bestanddeler ( til 1000 tabletter):

Fremstilling:

Samtlige faste bestanddeler drives først gjennom en sikt med maskevidde 0,6 mm. Deretter tilblandes det virksomme stoffet, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjonen tilsettes til en kokende oppløsning av polyetylenglykolen i 100 ml vann. Det oppnådde stivelsesklisteret tilsettes til hovedmengden og blandingen granuleres, om nødvendig under tilsettelse av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35°C, drives gjennom en sikt med maskevidde 1,2 mm og presses til tabletter som er konkave på begge sider og har en diameter på ca. 6 mm.

Eksempl 38

Tabletter, inneholdende 50 mg av det virksomme stoffet, f.eks. 1-[2-( 2,4-diklorfenoksy)-etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid fremstilles på følgende måte:

Sammensetning ( for 10 000 tabletter):

En blanding av det virksomme stoffet, laktosen og 194,70 g potetstivelse fuktes med en etanolisk oppløsning av stearin-syren og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking tilblandes den øvrige potetstivelsen, talkumet, magnesiumstearatet og det kolloidale silisiumdioksydet og blandingen presses til tabletter, hver av vekt 0,1 g som om ønsket, kan være utstyrt med delelinjer for finere tilpasning av doseringen.

På tilsvarende måte kan 100 mg virksomt stoff innarbeides.

Eksempel 39

Kapsler, inneholdende 0,025 g av det virksomme stoffet, f.eks. l-[2-(2,4-diklorfenoksy)-etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid, kan fremstilles på følgende måte:

Sammensetning ( for 1000 kapsler):

Det virksomme stoffet blandes med laktosen, blandingen fuktes regelmessig med en vandig oppløsning av gelatin og granuleres gjennom en sikt med en maskevidde fra 1,2 til 1,5 mm. Granulatet blandes med den tørkede malsstlvelsen og talken og porsjoner på 300 mg fylles i hårde gelatinkapsler (størrelse 1).

Eksempel 40

På tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 37 til 39 kan det også fremstilles farmasøytiske preparater inneholdende en annen forbindelse av formel I eller en tautomer og/eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, eksempelvis ifølge eksemplene 1 til 36.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen:

hvori står for laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-laverealkylkarbamyl, N,N-dllaverealkylkarbamy1 eller eventuelt acylert hydroksymetyl, R2 står for hydrogen, en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en eventuelt acylert aminogruppe, alk står for laverealkylen, ringen A er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, cyano, halogen, laverealkyl og/eller trifluormetyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det kan foreligge en enkelt- eller en dobbeltbinding, eller en tautomerer og/eller et salt derav, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse av formelen:

eller et salt derav med en forbindelse av formelen •

en tautomer og/eller et salt derav, hvorved enten Z| står for en gruppe alk-X^ og Z2 står for hydrogen, eller Z^ står for hydrogen og Z2 for en gruppe alk-X^ hvori ethvert tilfelle X^ står for hydroksy eller reaktivt forestret hydroksy, eller h) i en forbindelse av formelen

en tautomer og/eller et salt derav, hvori X2 står for en rest som kan overføres til , overfører X2 til R^ , eller c) for fremstilling av en forbindelse av formel (I), en tautomer og/eller et salt derav, hvori R2 står for hydroksy eller amino, og hvori R^ spesielt står for laverealkoksykarbonyl, ringslutter en forbindelse av formelen

hvori Yi står for en gruppe av formelen -CH=R^, -C(Y2)=R2', -CH(Y2 )-R2 eller cyano, hvorved R<$ står for okso eller imino og Y2 står for en avspaltbar rest, eller et salt derav, eller d) for fremstilling av en forbindelse av formel (I'), en tautomer og/eller et salt derav, hvori R^ står for okso eller imino og den stiplede linjen uttrykker at det foreligger en enkeltbinding, og hvori R^ spesielt står for laverealkoksykarbonyl, omsetter en forbindelse av formelen

eller en tautomer eller et salt derav med en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori X3 står for halogen eller laverealkoksy, eller e) for fremstilling av en forbindelse av formel (I), en tautomer og/eller et salt derav, hvor Rg er forskjellig fra hydrogen, 1 en forbindelse av formelen

eller et salt derav, hvori X4 står for en rest som kan overføres til Rg, overfører X4 til Rg eller f) spesielt for fremstilling av en forbindelse av formel (I), en tautomer og/eller et salt derav, hvori Rg står for hydrogen, reduserer den overskytende dobbeltbindingen til enkeltbinding i en forbindelse av formelen hvori A~ står for anionet av en syre, og Rg" står for hydrogen, foretret, forestret eller beskyttet hydroksy eller acylert eller beskyttet amino, og i ethvert tilfelle avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og om ønsket, overfører en ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnådd forbindelse til en annen forbindelse av formel (I), oppdeler en ifølge oppfinnelsen oppnådd isomerblanding i komponentene, oppspalter en ifølge oppfinnelsen oppnådd enantiomer- henholdsvis diastereomerblanding i enantlomerene henholdsvis diastereomerene, overfører en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse av formel (I) til et salt og/eller omvandler et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt til den frie forbindelsen av formel (I) eller til et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel (I), hvori R^ står for laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-laverealkylkarbamyl eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, Rg og alk har de angitte betydningene, ringen A er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert som angitt ovenfor og den stiplede linjen skal angi at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, en tautomer og/eller et salt derav, karakterisert ved at man i en forbindelse av formel (I) hvori Rji står for hydroksymetyl eller acylert hydroksymetyl, først overfører eventuelt foreliggende acylert hydroksymetyl R^ til hydroksymetyl R^ , deretter oksyderer hydroksymetyl R^ til karboksy og deretter forestrer den oppnådde karboksygruppen til laverealkoksykarbonyl Ri eller amiderer til karbamyl, N-laverealkylkarbamyl eller N ,N-dilaverealkylkarbamyl R-^ og i ethvert tilfelle avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og om ønsket, overføres en ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnådd forbindelse til en annen forbindelse av formel (I), en ifølge oppfinnelsen oppnådd isomerblanding oppdeles i komponentene, en ifølge oppfinnelsen oppnådd enantiomer- henholdsvis diastereomerblanding oppspaltes i enantiomerene henholdsvis diastereomerene, en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse av formel (I) overføres til et salt og/eller et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt om-vandles til den frie forbindelsen av formel (I) eller til et annet salt.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel (I), hvori står for laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-laverealkylkarbamyl, N,N-dilaverealkylkarbamyl, hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, laverealkansulfonyloksy, benzoyloksymetyl eller pyridoyloksymetyl, Eg står for hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, benzyloksy, laverealkanoyloksy, laverealkansulfonyloksy, benzoyloksy, pyridoyloksy, amino, laverealkanoylamino, laverealkansulfonylamino, benzoylamino eller pyridoylamino, alk står for laverealkylen som danner bro over de to i formel (I) inntegnede heteroatomene 0 og N, i første rekke med 2 til og med 4 C-atomer, ringen A er usubstituert eller enkelt-, dobbelt- eller flersubstituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, cyano, halogen, laverealkyl og/eller trifluormetyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, eller en tautomer og/eller et salt derav.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel (I) hvori E^ står for laverealkoksykarbonyl, karbamyl, N-laverealkylkarbamyl eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, Rg står for hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, benzyloksy, laverre-alkanoyloksy, laverealkansulfonyloksy, henzoyloksy, pyridoyloksy, amino, laverealkanoylamino, benzoylamino eller pyridoylamino, alk står for laverealkylen som danner bro over de to i formel (I) Inntegnede heteroatomene 0 og N, først og fremst med 2 til og med 3 C-atomer, ringen A er usubstituert eller enkelt-, dobbelt- eller flersubstituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, cyano, halogen, laverealkyl og/eller trifluormetyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, eller en tautomer og/eller et salt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel (I) hvori Ri står for C-L-C^ -alkoksykarbonyl, karbamyl, N-C] _-C/j-alkylkarbamyl , N ,N-di-C^-C4-alkylkarbamyl , hydroksymetyl eller Cg-Cg—alkanoyloksymetyl, Rg står for hydrogen, hydroksy eller amino, alk står for C-^-C4-alkylen som danner bro over de to i formel (I) inntegnede heteroatomene 0 og N, først og fremst med 2 til og med 4 C-atomer, ringen A er usubstituert eller enkelt-, dobbelt- eller flersubstituert med C^ -C4 -alkoksy, cyano, halogen med et atomnummer til og med 35, C^ -C4 -alkyl, og/eller trifluormetyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, eller en tautomer og/eller et salt derav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel (I), hvori R^ står for C^ -C4 -alkoksykarbonyl eller karbamyl, Rg står for hydrogen eller hydroksy, alk står for C1.-C4-alkylen som danner bro over de to i formel (I) inntegnede heteroatomene 0 og N, først og fremst med 2 til og med 3 C-atomer, ringen A er usubstituert eller enkelt-, dobbelt-eller flersubstituert med C^ -C4 -alkoksy, cyano, halogen med et atomnummer til og med 35, C^ -C4 -alkyl og/eller trifluor metyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en dobbeltbinding, eller en tautomer og/eller et salt derav. / .

Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel (I), hvori Ri står for C^ -C4 -alkoksykarbonyl eller karbamyl, R2 står for hydrogen eller hydroksy, alk står for C1 -C4 -alkylen som danner bro over de to i formel (I) inntegnede heteroatomene 0 og N, først og fremst med 2 til og med 3 C-atomer, ringen A er enkeltsubstituert med C^ -C4 -alkoksy, C^ -C4~ alkyl eller trifluormetyl eller dobbeltsubstituert med halogen med et atomnummer til og med 35 eller C^ -C^ -alkyl eller C^ -C4~ alkoksy samt Ci -C4~ alkyl og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en enkelt- eller en dobbeltbinding, eller en tautomer og/eller et salt derav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av formel (I), hvori R^ står for C^ -C4 -alkoksykarbonyl, Rg står for hydrogen, alk står for etylen, ringen A er enkeltsubstituert med C^ -C4 -alkoksy eller trifluormetyl eller dobbeltsubstituert med halogen med et atomnummer til og med 35 og den stiplede linjen skal uttrykke at det foreligger en dobbeltbinding, eller en tautomer og/eller et salt derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles 1-[2-(p-metylfenoksy )-etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamid eller et salt derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles 1-[2-(2,4-diklorfenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyrid in-3-karboksy1syremety les ter , 1- [2 - ( o-metoksyfenoksy )-etyl] -1,2,5 , 6- tet.rahydro- pyridin-3-karboksyl syrernetylester, 1-[2-(m-tri fluormetylfenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyre-rne tylester, 1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksyl syrernetylester, 4-hydroksy-l-[2-(p-metylfenoksy )etyl] -1 ,2 ,5 , 6- tetrahydro-pyridin-3-karboksy1~ syremetylester henholdsvis 1-[2-(p-metylfenoksy )etyl]-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester, 4-hydroksy-l-[2-(m-trifluormetylfenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremetylester henholdsvis 4-okso-l-[2-(m-trifluor-metylfenoksy )etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylester, l-[2-(m-trifluormetylfenoksy) etyl] -1,2,5 ,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester, 1-[3-(m-trifluormetylfenoksy)propyl]-piperidin-3-karboksyl syreetylester, 1-[2-(2-metoksy-5-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester, 1-[2-(3, 4-diklorf en ok sy )etyl] -piper i din-3-karboksyl syr ee ty les ter eller l-[2-(3,4-dimetylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksy1-syreetylester eller et salt derav.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles l-[2-(m-metoksyfenoksy )-etyl] -1,2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester , l-[2-(p-klorfenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremetylester, 1-[2-(p-metoksyfenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester, 1-[2-(p-cyanofenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester, l-[2-(p-klorfenoksy)etyl]-4-hydroksy-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester henholdsvis 1-[2-(p-klorfenoksy)etyl]-4-okso-piper idin-3-karboksyl syremetylester , 1-[2-(p-metoksyfenoksy)etyl]-4-hydroksy-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester henholdsvis 1-[2-(p-metoksyfenoksy)etyl]-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester, l-[2-(o-metoksyfenoksy)etyl]-4-hydroksy-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester henholdsvis 1-[2-(o-metoksyfenoksy)etyl]-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester, 4-hydroksy-l-[3-(m-trifluormetyl-fenoksy)propyl]-l,2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyre metylester henholdsvis 4-okso-l-[3-(m-trifluormetylfenoksy)-propyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylester, 1-[2-(p-metyl-f enoksy ) - etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylester, 1-[3-(m-trifluormetylfenoksy)propyl] -1 ,2 ,5 , 6-tetrahydro-pyr id in-3-karboksylsyremetylester, 1-[2-(2, 4-diklorfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreetylester, 1-[2-(3,4-diklorfenoksy)-etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester, 1-[2-(2,5-di me tylf enoksy )etyl] -piper i din-3-karboksy 1 syr ee tyl-es ter, l-[2-(2 ,5-dimetylfenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyrernetylester, 1-[2-(m-metylfenoksy)-etyl]-piperidin-3-karboksylsyremetylester, 1-[2-(m-metyl-fenoksy)etyl]-l,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksyl syremetylester, l-[2-(o-mety1fenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremetylester, 1-[2-(3,4-dimetylfenoksy )-etyl] -1,2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester , l-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyre-n-butylester, 1-[2-(m-trifluormetylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyrearnid , 1-[2-(m-trifluormetylfenoksy)-etyl]-piperidin-3-karboksylsyre-n-butylester, l-[2-(2,4-diklorfenoksy )etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamid, 1-[3-(m-trifluormetylfenoksy ) propyl] -piper i din-3-karboksyl syreamid , l-[2-(3,4-dimetylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamid, l-[4-(m-trifluormetylfenoksy)butyl] - piper id in-3-karboksylsyremetylester, 1-[2-(3,4-di imetylfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyre-N,N-dietylamid, 1-[2-(m-trifluormetylfenoksy)-etyl]-piperidin-3-karboksylsyre-N,N-dietylamid, 1-[2-(p-me tyl f enoksy )etyl]-piperidin-3-karboksylsyre-N,N-dietylamid,

1- [2 - ( 2 , 4-diklorfenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyre-N,N-dietylamid, 1-[4-(m-trifluormetylfenoksy)butyl]-3-hydroksymetyl -pi per idin , 4-amino-1-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-pipe-ridin-3-karboksylsyreamid, 1-[2-(p-trifluormetylfenoksy )-etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester, l-[2-(5-metoksy-2-metyl-fenoksy)etyl]-l,2,5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester, 4-hydroksy-l-[2-(5-metoksy-2-me tyl- f enoksy) etyl] -1,2,5 , 6-tetrahydro-pyr i din-3-karboksylsyremetylester henholdsvis l-[2-(5-metoksy-2-metyl-fenoksy)etyl]-4-okso-piperidln-3-karboksylsyremetylester, 4- hydroksy-1-[2-(2,5-dimetoksyfenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyr ldin-3-karhoksylsyremetylester henholdsvis l-[2-(2,5-dimetoksyfenoksy)etyl]-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester, 1-[2-(2,5-dimetoksyfenoksy)etyl]-1,2,5,6-tetrahydro-pyr idin-3-karboksylsyremet.ylester , 1-[4-(m-trifluor-metylf enoksy )butyl]-piperidin-3-karboksylsyreamid, 1-[2-(p-cyanofenoksy)etyl]-piperidin-3-karboksylsyreamid eller l-[2-(p-metylfenoksy)etyl]-3-hydroksymetyl-piperidin eller et sit derav.