NO168103B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO168103B NO168103B NO872393A NO872393A NO168103B NO 168103 B NO168103 B NO 168103B NO 872393 A NO872393 A NO 872393A NO 872393 A NO872393 A NO 872393A NO 168103 B NO168103 B NO 168103B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- imidazole
- alkylcarbamyl
- stands
- difluorobenzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- -1 N-methylcarbamyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 101000623895 Bos taurus Mucin-15 Proteins 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- NQKKUSLBNWTXQI-UHFFFAOYSA-N diethyl 1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CNC=1C(=O)OCC NQKKUSLBNWTXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- PVCOIMHUWZALDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F PVCOIMHUWZALDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- KOVPOLQWEFBFPK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F KOVPOLQWEFBFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKZGDSHDEGLKGS-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylphenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(C#N)=C(C#N)N=C1 NKZGDSHDEGLKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTLWNBXRORHHI-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F JDTLWNBXRORHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PQNANBCCTURJFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(2,6-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F PQNANBCCTURJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWDGZUJLJFKKHY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2-fluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CN1CC1=CC=CC=C1F QWDGZUJLJFKKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLGIQNHKLWSRU-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1 DVLGIQNHKLWSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1F PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVICICZQETYOGS-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=CC=C1F LVICICZQETYOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1F LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYWDKQSSDBLOA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=C(F)C=CC=C1F SIYWDKQSSDBLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1F FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPUFUJCEASHRK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1F NBPUFUJCEASHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPHNWXZBZVPHDP-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC=C(F)C=C1F RPHNWXZBZVPHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPAGMHAVMZGPO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC(F)=CC=C1F HOPAGMHAVMZGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZVGAMHXSCVLM-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2-methylimidazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound CC1=NC(C(N)=O)=C(C(N)=O)N1CC1=C(F)C=CC=C1F PLZVGAMHXSCVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWXXUVXKRAJGN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=NC(C(N)=O)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F OIWXXUVXKRAJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVKEMFMHYGQDY-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(N)=O)N=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F LDVKEMFMHYGQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFSZKAUEXBWJTK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C(=O)N)N=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F GFSZKAUEXBWJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVERCBGSDYOVGX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(N)=O)N=CN1CC1=CC=CC=C1Cl WVERCBGSDYOVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEZQNSQEFQGFG-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC=CC=C1Cl KFEZQNSQEFQGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBSOYZNJABULLX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC=CC=C1F MBSOYZNJABULLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFPNUYVEFPURIY-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylphenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(C(N)=O)N=C1 PFPNUYVEFPURIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGNOVMZEIMZSO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylphenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C=C(C(N)=O)N=C1 WBGNOVMZEIMZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRXWHMRFXHXIW-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC=C(F)C(F)=C1 BWRXWHMRFXHXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEBJGKCUBCJNO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,6-difluorophenyl)ethyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(N)=O)=CN1C(C)C1=C(F)C=CC=C1F ABEBJGKCUBCJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1C=CN=C1 OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC=1N=CNC=1C#N XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWAARLSYSBVPB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNC=1C(N)=O NNWAARLSYSBVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=CNC=1C(O)=O ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- JRZQOIUKCTVPSW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound CC(Br)C1=C(F)C=CC=C1F JRZQOIUKCTVPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVGCQNPCRYDHA-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC(F)=C1F OFVGCQNPCRYDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFHAMSRMHAJSS-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=C(F)C=C1F LJFHAMSRMHAJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBVHWDCOGXCHL-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC(F)=CC=C1F QUBVHWDCOGXCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNAUTZSWIMLNX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C)N=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F JKNAUTZSWIMLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCJKJWSWONDOHU-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C)N=CN1CC1=CC=CC=C1Cl CCJKJWSWONDOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVAJTXUEMDAZLR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,6-difluorophenyl)ethyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC=C(C(N)=O)N1C(C)C1=C(F)C=CC=C1F WVAJTXUEMDAZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1N RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEKBMCAEZYLNGK-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(=O)OCC)N=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F QEKBMCAEZYLNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRUSYJLAOGKMG-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(=O)OCC)N=CN1CC1=CC=CC=C1Cl JKRUSYJLAOGKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSLVLTJVRPPOPE-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[(2-methylphenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(=O)OCC)N=CN1CC1=CC=CC=C1C JSLVLTJVRPPOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- QMFUFOBIQVDJSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2,3-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1F QMFUFOBIQVDJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKPBPHSYGDCFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1CC1=CC=C(F)C=C1F AJKPBPHSYGDCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYOEGFFKQMKNB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2,5-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1CC1=CC(F)=CC=C1F SZYOEGFFKQMKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVGCHPCQBTXGQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)N=CN1CC1=CC=CC=C1Cl NVGCHPCQBTXGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULGHKAHGMFKJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[1-(2,6-difluorophenyl)ethyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C(C)C1=C(F)C=CC=C1F UULGHKAHGMFKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1 KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPLUGDOMFALTO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(2,3-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC(F)=C1F ZEPLUGDOMFALTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARVGYSWGXZAAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=C(F)C=C1F OARVGYSWGXZAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQYDTPUTCTFLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(2,5-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC(F)=CC=C1F NMQYDTPUTCTFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUHIEGWODZACR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=CN1CC1=CC=CC=C1Cl FSUHIEGWODZACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDFVYRHLNRRBY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F FCDFVYRHLNRRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREGRQYTSPAJDX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dimethylamino)-2-isocyanoprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C([N+]#[C-])=CN(C)C FREGRQYTSPAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-lavere-alkyl-imidazol-4- og/eller -5-karboksamidforbindelser av formelen
hvori Ph er fenyl som er enkelt substituert med C^-C4-alkyl eller dobbeltsubstituert med halogen, alk betyr 1,1-C^-C4-alkylen, en av restene og R2 står for karbamyl, N-C1-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl, den andre av restene og R2 står for hydrogen, C^-C4-alkyl, karbamyl, N-C^-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-C^-C4-alkylkarbamyl og R3 betyr hydrogen eller C^-C4~alkyl, under den forutsetning at i forbindelser av formel I hvori R^ og R2 er like og begge står for karbamyl eller N-metylkarbamyl, er minst en substituent på Ph bundet i o-stilling når R3 står for hydrogen.
Fenylresten Ph inneholder fortrinnsvis minst av de nevnte substltuentene bundet i o-stilling. Som eksempler kan nevnes: o-halogenfenyl, 2,6-, videre 2,5-, 2,3- og 2,4-dihalogenfenyl, samt o-Ci-C4-alkylfenyl, spesielt 2,6-difluorfenyl.
I det følgende skal det med betegnelsen "lavere" forstås organiske grupper og forbindelser med 1 til og med 7, spesielt 1 til og med 4, karbonatomer (C-atomer).
C1-C4~alkyl er metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, videre sekundærbutyl, isobutyl eller tertiærbutyl.
Halogen er halogen med atomnummer til og med 35, dvs. fluor, klor og i andre rekke brom.
1,l-Ci-C4-alkylen er f.eks. metylen, videre 1,1-etylen, 1,1-propylen eller 1,1-butylen.
N-C^-C4-alkylkarbamyl er eksempelvis N-metyl- eller N-etylkarbamyl.
N ,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl er eksempelvis N,N-dimetylkarba-myl, videre N,N-dietyl- eller N,N-di-n-propylkarbamyl.
Forbindelsene av formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en utpreget antikonvulsiv virksomhet, idet de eksempelvis i mus frembringer en tydelig metrazol-antagonisme i doseområdet fra 10 mg/kg p.o., samt i mus og rotte en utpreget beskyttelsesvirkning mot konvulsjoner utløst ved elektrosjokk i doseområdet fra 3,5 mg/kg p.o. Forbindelsene av formel I er følgelig utmerket egnet for behandling av konvulsjoner av forskjellig genese, eksempelvis for behandling av epilepsi. Følgelig kan de anvendes som antikonvulsive, eksempelvis antiepileptisk, virksomme stoffer for legemidler.
Oppfinnelsen vedrører først og fremst en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare forbindelser av formel I hvori under de ovenfor nevnte forutsetninger alk står for metylen, R^ står for hydrogen eller karbamyl og R2 står for karbamyl.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare forbindelser av formel I hvori Ph er med Ci-C4-alkyl-monosubstituert eller med halogen dlsubstltuert fenyl, hvorved Ci-C4-alkyl f.eks. står for metyl og halogen oppviser atomnummer til og med 35 og står f.eks. for fluor eller først og fremst for klor, alk står for 1,l-C^-C^-alkylen, som metylen eller 1,1-etylen, en av restene Rj og R2 står for karbamyl, N-C1-C4-alkylkarbamyl eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamyl, som N-metyl- eller N,N-dimetylkarbamyl, den andre av restene R^ og R2 står for hydrogen, karbamyl, N-C^-C4-alkylkarbamyl eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, som N-metyl- eller N,N-dlmetylkarbamyl, og R3 står for hydrogen eller først og fremst for C^-C4-alkyl, som metyl, under den forutsetning at i forbindelser av formel I hvori R^ og R2 er like og begge står for karbamyl eller N-metylkarbamyl, minst en substituent på Ph er bundet i o-stilling når R3 står for hydrogen, fortrinnsvis forbindelser hvori minst en av de nevnte substituentene på Ph er bundet i o-stilling og/eller alk står for metylen, R^ står for hydrogen eller karbamyl og R2 står for karbamyl.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis fremstillingen av forbindelser av formel I hvori Ph står for o-Ci-C4-alkylfenyl, o-halogenfenyl eller 2,6-, videre 2,5-dihalogenfenyl, hvorved C^-C4-alkyl, f.eks. står for metyl og halogen med atomnummer til og med 35 og uavhengig av hverandre f.eks. står for fluor eller i andre rekke klor eller brom, alk står for 1,1-C^-C4-alkylen, som metylen, en av restene R^ og R2 står for karbamyl, N-Ci-C^-alkylkarbamyl, som N-metylkarbamyl eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamyl, som N,N-dimetylkarbamyl, og den andre av restene R^ og R2 står for hydrogen, karbamyl, N-C^-C4-alkylkarbamyl, som N-metyl- eller N-etylkarbamyl, N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, som N,N-dimetylkarbamyl, og R3 står for hydrogen, fortrinnsvis forbindelser hvori alk står for metylen, R^ står for hydrogen eller karbamyl og R2 står for karbamyl, og spesielt slike hvori alk står for metylen, R^ står for hydrogen og R2 står for karbamyl.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser av formel I hvori Ph står for o-Ci-C^-alkylfenyl, som o-metylfenyl, o-halogenfenyl, som o-klor- eller o-fluorfenyl, eller 2,6-dihalogenfenyl, som 2,6-difluorfenyl, alk står for metylen, Rj står for hydrogen, R2 står for karbamyl, N-C1-C4-alkylkarbamyl, som N-metylkarbamyl eller N,N-di-Ci-C4-alkyl-karbamyl, som N,N-dimetylkarbamyl, og R3 står for hydrogen, fortrinnsvis forbindelser hvori R2 står for karbamyl. Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser av formel I hvori Ph står for 2,6-dihalogenfenyl, som 2,6-dif luorfenyl, alk står for metylen, R^ står for karbamyl, N—C^-rC4-alkylkarbamyl, som N-metylkarbamyl eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamyl, som N,N-dimetylkarbamyl, R2 står for hydrogen, C^-C4-alkyl, som metyl, eller karbamyl med R^ identisk N-Ci-C4-alkylkarbamyl, som N-metylkarbamyl, eller med R} identisk N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, som N,N-dimetyl-karbamyl, og R3 står for hydrogen, fortrinnsvis forbindelser hvori Ri og R2 står for karbamyl.
Oppfinnelsen vedrører i aller fremste linje fremstillingen av forbindelser av formel I hvori Ph står for o-Ci-C^-alkyl-fenyl, som o-metylfenyl, o-halogenfenyl, som o-fluor- eller o-klorfenyl, eller 2,6-dihalogenfenyl, som 2,6-difluorfenyl, videre 2,4-dihalogenfenyl, som 2,4-difluorfenyl, eller 2,5-dihalogenfenyl, som 2,5-difluor- eller 2-fluor-5-klor-fenyl, alk står for metylen, Rj står for hydrogen, R2 for karbamyl og R3 for hydrogen.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelsene av formel I.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene av formel I bygger på i og for seg kjente fremgangsmåter. Den er kjennetegnet ved at man
a) i en forbindelse av formelen
eller et salt derav, under basiske betingelser innfører resten med formelen Ph-alk-, ved omsetning med en forbindelse med formelen Ph-alk-X4 (VI), hvori X4 betyr klor, brom eller jod, eller b) i en forbindelse av formelen hvori Ri' er en rest Rj eller X og R2' er en rest X eller R^ er en rest X og R2' er en rest R2, hvorved X betyr C1-C4-alkoksykarbonyl eller cyano, overfører resten X henholdsvis restene X solvolyttisk til karbamyl, N-Ci-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl R^ og/eller R2, eller c) for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvori R3 betyr hydrogen og R2 betyr N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, kon-denserer en forbindelse med formelen med et isonitril av formelen
hvori X3 betyr N,N-di-Ci-C4-alkylamino og om ønsket oppdeles en oppnådd isomerblanding av forbindelse med formel (I) i komponentene eller de ønskede isomerene isoleres.
Gjennomføringen av reaksjonene i fremgangsmåten, samt fremstillingen av nye utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter, foregår analogt reaksjons- og dannelsesmåten for kjente utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter. Herved anvendes, også når det i det følgende ikke uttrykkelig er nevnt, de i et hvert tilfelle vanlige hjelpemidlene, som katalysatorer, kondensasjonsmidler, samt solvolysemidler og/eller oppløsnings- henholdsvis fortynningsmidler, og vanlige reaksjonsbetingelser, som temperatur- og trykkbetin-gelse.r, samt eventuelt beskyttelsesgasser.
Innføringen av resten av formel Ph-alk- i forbindelsene II ifølge fremgangsmåtevariant a) foregår eksempelvis ved omsetning med en forbindelse med formelen Ph-alk-X4 (VI), hvorved X4 er reaktiv forestret hydroksy, fortrinnsvis med en mineralsyre eller en organisk sulfonsyre, som med en halogen-hydrogensyre eller en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre forestret hydroksy, f.eks. klor, brom, jod, eller metan-, etan-, benzen- eller p-toluensulfonyloksy.
Omsetningen foregår eksempelvis under basiske betingelser, som i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel eller ved at komponenten II anvendes som salt, om nødvendig under oppvarming, fortrinnsvis i et oppløsnings- eller fortynningsmlddel. Basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis basiske kondensasjonsmidler som danner salter med komponenten II, som alkalimetallalkoholater, f.eks. natriummetanolat, kalium-tertiær-butanolat eller natriumetanolat, eller alkalimetall-eller Jordalkalimetallamider, f.eks. natriumamid eller litiumdiisopropylamid. Overføringen av komponenten II til et salt gjennomføres fortrinnsvis på forhånd, f.eks. ved omsetning med en av de nevnte basene. Oppløsningsmidler ved gjennomføringen av omsetningen i nærvær av et alkoholat er fortrinnsvis de tilsvarende alkoholene, og ved gjennomføring i nærvær av et metallamid eksempelvis aprotiske organiske oppløsningsmidler, som N-lavere-alkylalkansyreamider, fosforsyre-lavere-alkylamider eller di-lavere-alkylsulfoksyd, f.eks. N,N-dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen forløper fortrinnsvis ved oppvarming, f.eks. I temperaturområdet 20-150°C, fortrinnsvis ved 25-100'C.
Med utgangspunkt i forbindelsen II hvori R^ og R2 er for-skjellige kan det oppnås blandinger av begge de mulige isomerene som må adskilles for isolering av bare den ene isomeren.
Fremgangsmåtevariant a) egner seg derfor spesielt for fremstilling av forbindelser hvori R^ og R2 er identiske, eventuelt mono- eller di-Ci-C4-alkylerte karbamylgrupper.
Utgangsstof f II kan eksempelvis fremstilles ved at man i en forbindelse av formelen
hvori en av restene R^' og R2' er en halogenkarbonyl- eller lavere-alkoksykarbonylgruppe og den andre en hydrogen, C1-C4-alkyl eller en halogenkarbonyl- eller lavere-alkoksykarbonylgruppe, overfører karbonyl- henholdsvis lavere-alkoksy-karbonylgruppen R^ * og/eller R2' ved omsetning med ammoniakk eller et mono- eller di-Ci-C4-alkylamin til eventuelt mono-eller di-C1-C4-alkylert karbamyl Rj og/eller R2. ;Forbindelse VII kan på sin side fremstilles ved at man omsetter imidazol-4,5-dikarboksylsyre, om nødvendig i nærvær av katalytiske mengder N,N-dimetylformamid eller pyridin, med tionylklorid til 4,5-dikarboksylreklorid, eller i nærvær av katalytiske mengder mineralsyrer, f.eks. av saltsyre eller svovelsyre, med en lavere-alkanol til en 4,5-dikarboksylsyre-dilavere-alkylester. ;Ifølge fremgangsmåtevariant b) foregår overføringen av gruppene X til R^ og/eller R2 på vanlig måte, f.eks. ved solvolyse, dvs. hydrolyse eller ammono- henholdsvis aminolyse ;(omsetning med ammoniakk eller et mono- eller di-Ci-C4-alkyl-amin). ;Ved hydrolyse kan man overføre cyano X til karbamyl, eksempelvis i nærvær av et basisk hydrolysemiddel, som et alkali-metallhydroksyd, f.eks. av natronlut eller kalilut. Hydro-lysen kan lettes ved hjelp av peroksoforbindelser, f.eks. hydrogenperoksyd, og foregår eksempelvis i en lavere alkanol, f.eks. i etanol som fortynningsmiddel. ;Ved ammono- henholdsvis aminolyse kan man overføre C1-C4-alkoksykarbonyl X til usubstituert eller mono- eller di-C^-C4~alkylert karbamyl. Herved arbeider man om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, fordelaktig i et inert oppløsningsmiddel. Kondensasjonsmidler er eksempelvis basiske kondensasjonsmidler, fremfor alt ammoniakk og de for amino-lysen anvendte aminene i overskudd. Som inert oppløsnings-middel er eksempelvis toluen, videre etanol, spesielt velegnet. ;Utgangsstof fene av formel III kan, så fremt de ikke er kjente, fremstilles på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning av en forbindelse av formelen ;;med en forbindelse av formel Ph-alk-X4 (VI), hvori X4 står for reaktivt forestret hydroksy, f.eks. klor, brom, jod eller metan- eller p-toluensulfonyloksy. Omsetningen av forbindel- ;sene XI og VI foregår spesielt på tilsvarende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant a). ;Ifølge en alternativ fremgangsmåte oppnår man forbindelsene III ved at man omsetter en forbindelse av formelen Ph-C(=0)-R (VIII), hvori R er hydrogen eller Ci~C4-alkyl, f.eks. i nærvær av svovelsyre i kokende etanol eller tetrahydrofuran, med en forbindelse av formelen H2N-C(R1')-C(R2')-NH2 (IX), I reaksjonsproduktet av formelen H2N-C(R!')-C(R2')-N-C(R )-Ph (X) henholdsvis H2N-C(R2')-C(Ri')-N-C(R)-Ph (Ille) reduseres C-N-dobbeltbindlngen, f.eks. med natriumborhydrid i metanol-/tetrahydrofuran, til enkeltbinding, og reaksjonproduktet kondenseres, f.eks. i kokende dietylenglykoldimetyleter, med maursyre, eller i nærvær av en sur katalysator med en ortomaursyreester, f.eks. ved 80-100"C med ortomaursyre-trietylester. Denne fremgangsmåten egner seg spesielt for fremstilling av dinitriler (III, R^'=R2'=cyano) som om ønsket, kan hydrolyseres som angitt ovenfor til tilsvarende dikarboksylsyre (III; R^'=R2<*>=karboksy) og deretter forestres for å nå frem til de tilsvarende esterne (III; Ri,=»R2,= Cj—C4~alkoksykarbonyl).
Ifølge fremgangsmåtevariant c) foregår omsetningen av forbindelsene IV og V på vanlig måte, eksempelvis ved oppvarming i et inert oppløsnlngsmiddel, som en aromatisk eller arali-fatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, i temperaturområdet fra 80 til 180° C, fortrinnsvis HO-ISCC.
Utgangsstoffer IV kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av forbindelser av formel Ph-alk-X4 (VI; X4 = klor, brom, jod) med ammoniakk under basiske betingelser eller ved reduksjon av tilsvarende nitriler av formelen Ph-CN (XIII), eksempelvis ved hjelp av et dilettmetallhydrid,. f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid.
Utgangsstoffer V oppnås eksempelvis ved at man overfører en 2-isocyanoeddiksyrelavere-alkylester ved behandling med et di-Ci-C4-alkylamin til det tilsvarende 2-isocyano-N,N-di-C]-C4-alkylacetamidet og omsetter dette med et N,N-di-C^-C4-alkyl-, formamidacetal, f.eks. et formamiddi-lavere-ålkyl-acetal, f.eks. med N,N-dimetylformamiddimetylacetal.
Ifølge en spesielt elegant fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene I hvori R^ står for hydrogen eller Ci-C4-alkyl og R3 står for hydrogen, omsettes en forbindelse av formelen Ph-alk-NH2 (IV) i et inert oppløsningsmiddel med et tilsvarende isonitril av formelen CN-C(R2')-C(R!)-X3 (XII), hvori R2' står for N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl eller C1-C4-alkoksy-karbonyl, til en forbindelse I hvori R^ står for hydrogen eller C1-C4-alkyl, R2 står for N,N-di-C1-C4-alkyl og R3 står for hydrogen, henholdsvis til en forbindelse III hvori R]/ står for hydrogen eller Ci-C4-alkyl, R2' står for C1-C4-alkoksykarbonyl og R3 står for hydrogen. Sistnevnte overføres deretter ved omsetning med ammoniakk eller et C^-C4-alkylamin ifølge fremgangsmåtevariant b) til den tilsvarende forbindelsen I hvori R2 står for karbamyl eller N-C^-C4-alkyl-karbamyl. Egnede grupper X3 er eksempelvis de som er angitt for fremgangsmåtevariant c). Fortrinnsvis arbeider man under oppvarming, f.eks. i temperaturområdet på 80-180°C, f.eks. ved koketemperatur.
Forbindelsene med formel I kan, avhengig av antallet asymme-triske karbonatomer, foreligge i form av rene optiske isomerer (enantiomerer eller diastereomerer) eller som blanding av disse (racemat, diastereoisomerblanding eller racemat-blanding).
Oppnådde isomerblandinger av imidazol-4(5)-karboksamider og deres på amidogruppeh Ci-C4-alk(ano)ylierte derivater, samt ifølge fremgangsmåten oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene for bestanddelene på kjent måte adskilles i rene stillingsisomerer, diastereomerer eller racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Oppnådde enantiomerblandinger, f.eks. racemater, kan videre adskilles ved kjente fremgangsmåter i de optiske antipodene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av et surt forprodukt, f.eks. av formel III (X = karboksy), med en optisk aktiv base som danner salter med den racemiske syren og adskillelse av de på denne måten oppnådde diastereomere saltene, f.eks. på grunnlag av deres forskjel-lige oppløseligheter, i diastereomerene, hvorfra antipodene kan settes fri ved innvirkning av egnede midler. Egnede optisk aktive baser er eksempelvis tilsvarende alkaloider, som brucin, strychnin, efedrin, chinin, chinidin eller andronin, samt mentylamin eller a-fenyletylamin.
Følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen.
Eksempel 1
5,34 g l-(2,3-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester oppløses i 80 ml metanol og overføres til en autoklav. Det påpresses 20,0 g ammoniakk og oppvarmes i 19 timer til 100°C. Etter avblåsing av den overskytende ammoniakken frafiltreres det utfelte produktet og omkrystalliseres fra etanol. Det oppnås l-(2,3-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid med smeltepunkt 221-222°C.
På analog måte oppnås: l-(2,4-difluorbenzyl )imidazol-4-karboksamid, smp. 220-221°C; l-(2,5-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 214-215'C (fra dioksan); l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 227-229<0>C (fra etanol); l-(2 ,3-dif luorbenzyl )imidazol-5-karboksamid, smp. 199-20CC (fra isopropanol); l-(2,4-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksamid, smp. 207-208°C (fra isopropanol); l-(2,5-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksamid, smp. 211-212°C (fra isopropanol); l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksamid, smp. 184-185°C (fra metanol); l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4,5-dIkarboksamid, smp. 218-220°C (fra dioksan/eter); l-(o-klorbenzyl)imidazpl-4,5-dikarboksamid, smp. 237-238°C (fra eddiksyre/vann); l-(o-metyl)lmidazol-4,5-dikarboksamid, smp. 219-221°C (fra dioksan); 1-(2,6-difluorbenzyl)-2-metyl-imIdazol-4,5-dikarboksamid, smp. over 300°C (fra éddiksyre/vann); l-(2,6-difluorbenzyl)-4-metyl-imidazol-5-karboksamid, smp. 233-235°C; l-(o-klorbenzyl)-4-metyl-imidazol-5-karboksamid, smp. 252-254°C; l-(2,6-difluorbenzyl)-5-metyl-imidazol-4-karboksamid, smp. 235-236°C; l-(o-klorbenzyl )-5-metyl-imidazol-4-karboksamid, smp. 193-195°C; l-(2,6-difluorbenzylj-2-metyl-imidazol-4-karboksamid, smp. 266-267°C; l-[l-(2,6-difluorfenyl)etyl]imidazol-4-karboksamid, smp. 220°C, og l-[l-(2,6-difluorfenyl)etyl]imidazol-5-karboksamid, smp. 163-165°C.
Utgangsstoffene kan fremstilles på følgende måte:
a) 1,32 g natrium oppløses i 150 ml etanol. Det tilsettes 6,72 g imidazol-4-karboksylsyreetylester og 9,9 g 2,3-difluorbenzylbromld og oppvarmes i 3,5 timer under omrøring til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, inndampningsresten utrøres med isvann og utristes tre ganger, hver gang med 50 ml eddiksyreetylester. Uttrekkene samles, vaskes med vann og med mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Det oppnås l-(2,3-difluorbenzyl)imidazol-4(5)-karboksylsyreetylester som isomerblanding, som ved kromatograf i på kieselgel som stasjonær og med toluen/isopropanol (9:1) som mobil fase kan oppdeles i komponentene, l-(2,3-difluorbenzyl)-imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 95-100°C (fra toluen/heksan) og l-(2,3-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyreetylester (olje).
b) 13,0 g 2,6-difluorbenzylalkohol og 8,4 g metansulfonyl-klorid oppløses i 90 ml metylenklorid og blandes under
omrøring i isbad dråpevis med 17,6 ml trietylamin i 18 ml metylenklorid. Inndrypnlngshastigheten reguleres slik at den indre temperaturen ikke overskrider 10°C. Det omrøres I 40 minutter i isbad, blandes med 90 ml isvann og omrøres i ytterligere 60 minutter. Den organiske fasen fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat og blandes med 21 g av mono-natriumsaltet av imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester (som kan oppnås f.eks. ved omsetning av imidazol-4,5-dikarboksyl-syredietylester med 2,53 g natrium, oppløst i 60 ml etanol). Det omrøres i 3 timer ved romtemperatur, vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, Inndampes til tørrhet, oppløses i toluen/eddikester (1:1), filtreres over kieselgel, inndampes på nytt til tørrhet og omkrystalliseres fra eter/petroleumseter. Det oppnås l-(2,6-difluorbenzyl)-imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester med smp. 68-70°C..
På analog måte oppnås: l-(2,4-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 89-90°C; og l-(2,4-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyre-etylester, smp. 70-72°C; l-(2,5-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 138-139°C, og l-(2,5-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyre-etylester, smp. 74-75°C; l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 114-115°C, og l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyre-etylester, smp. 63-64°C;
samt med utgangspunkt i 4-metylimidazol-5-karboksylsyreetyl-ester l-(2,6-difluorbenzyl)-4-metyl-imidazol-5-karboksylsyre-etylester, smp. 59-61°C (fra heksan) og l-(2,6-difluor-
benzyl)-5-metyl-imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 107-108°C (fra toluen/eter),
1- (o-klorbenzyl ) - 4-metyl - imidazol-5-karboksylsyretylester , smp. 74-76°C, og l-(o-klorbenzyl)-5-metyl-imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 100-104°C;
med utgangspunkt I imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester 1-( 2 ,6-dif luorbenzyl ) imidazol-4 ,5-dikarboksylsyredietylester , smp. 71-73°C (fra petroleumseter), l-(o-klorbenzyl)imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester, smp. 69-70°C (fra eter/ heksan) og l-(o-metylbenzyl)imidazol-4,5-dikarboksylsyredi-etylester (olje);
samt med utgangspunkt 1 2-metylimidazol-4,5-dikarboksylsyre-dietylester l-(2,6-difluorbenzyl)-2-metyl-imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester, smp. 63-64°C (fra eter/heksan).
c) 16,37 g l-(2,6-difluorfenyl)etanol oppløses i 74 ml heksan, blandes med 74 ml 48# bromhydrogensyre og oppvarmes i
90 minutter under omrøring til tilbakeløp. Blandingen får
avkjøles, den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen utristes tre ganger med heksan. Den oppnådde oppløsningen av l-(2,6-difluorfenyl)etylbromid tilsettes til en oppløsning som på forhånd er blandet med en oppløsning av 2,39 g natrium i 50 ml etanol, av 14,5 g imidazol-4(5)-karboksylsyreetyl-ester i 100 ml etanol. Heksanen avdestilleres, oppvarmes deretter i tre timer til tilbakestrømning og det oppnås etter opparbeidelse analogt la) l-[l-(2,6-difluorfenyl)etyl]-imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 96-97°C, samt 1-[1-(2 ,6-di fluor f enyl )etyl] - imi dazol -5-karboksyl syr ee ty les ter , smp. 106-107°C.
Eksempel 2
Ved omsetning av l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksyl-syreetylester med den tilsvarende mengden metylamin henholdsvis dimetylamin på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 oppnår man l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-(N-metyl )-karboksamid, smp. 15-157°C (fra eddikester) og l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-(N,N-dimetyl)karboksamid, smp. 113-115"C (fra eddikester/heksan), videre ved omsetning av 1-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester med den tilsvarende mengden etylamin l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-(N-etyl)karboksamid, smp. 112-114°C, samt ved omsetning av 1-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyreetylester med metylamin l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-(N-metyl)karboks-amid, smp. 128-130°C.
Eksempel 3
4,0 g l-(o-fluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyremetylester oppløses I 80 ml metanol og overføres til en autoklav. Det presses på 20,0 g ammoniakk og oppvarmes i 19 timer til 100°C. Etter avblåsning av den overskytende ammoniakken frafiltreres det utfelte produktet og omkrystalliseres fra etanol. Det oppnås l-(o-fluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid av smp. 204-205°C.
På tilsvarende måte oppnår man: l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 227-229°C (metanol); l-(o-klorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 238-239°C; l-(o-metylbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 245-245,5°C og l-(3,4-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 184-185°C.
Utgangsstoffene kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
8 g o-fluorbenzylamin og 6,6 g 2-isocyano-3-dimetylamino-akrylsyremetylester oppløses i 66 ml xylen og oppvarmes i 3 timer under omrøring til tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes med eddikester og utristes 2 ganger, hver gang med 50 ml 2N-saltsyre og deretter med vann. De vandige fasene vaskes to ganger, hver gang med 50 ml eddikester. Samtlige vandige faser samles, innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk og utristes tre ganger, hver gang med 100 ml dlklormetan. Uttrekkene samles, vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten oppløses i eddikester, filtreres over
kieselgel, inndampes og bringes til krystallisasjon ved tilsetning av dietyleter. Det oppnås l-(o-fluorbenzyl)imida-zol-4-karboksylsyremetylester av smp. 87-89"C.
På tilsvarende måte oppnås: l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyremetylester, smp. 107-109"C; l-(o-klorbenzyl)lmidazol-4-karboksylsyremetylester, smp. 82-83°C; l-(o-metylbenzyl)imidazol-4-karboksylsyremetylester, smp. 89-90°C og l-(3,4-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyremetylester, smp. 139-141°C.
Eksempel 4
15,7 g 2,6-difluorbenzylamin og 11,2 g 2-isocyano-3-dimetyl-amino-akrylsyre(N,N-dimetyl)amid oppløses i 150 ml toluen og oppvarmes under omrøring i 3 timer til tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes med eddikester og utristes to ganger, hver gang med 50 ml 2N-saltsyre og deretter med vann. De vandige fasene vaskes to ganger, hver gang med 50 ml eddikester. Samtlige vandige faser samles, innstilles alkalisk med ammoniakk og utristes tre ganger, hver gang med 100 ml' triklormetan (kloroform). Uttrekkene samles, vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten oppløses i eddikester, filtreres over kieselgel, inndampes og bringes til krystallisasjon ved tilsetning av dietyleter. Det oppnås l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-(N,N-dimetyl)karboksamid av smp. 113-115',C (fra eter/heksan).
i
Eksempel 5
0,29 g natrium oppløses 1 30 ml etanol. Det tilsettes 1,9 g imidazol-4,5-dl(N-metylkarboksamid) og 2,4 g 2,6-difluorbenzylbromid og oppvarmes 1 5 timer under omrøring til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, resten
opptas i metylenklorid, utristes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Inndampningsresten oppløses i toluen/eddikester (1:1), filtreres over kieselgel, inndampes på nytt og omkrystalliseres fra eddikester. Det oppnås 1-(2,6-difluorbenzyl)-imidazol-4,5-dl(N-metyl)karboksamid av smp. 112-113°C. På tilsvarende måte oppnås også l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4,5-di(N,N-dlmetyl)karboksamid av smp. 184-185'C.
Utgangsmaterialene kan eksempelvis fremstilles på følgende måte: 6,36 g imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester oppløses i 140 ml etanol og overføres til en autoklav. Det påpresses 45 g dimetylamin og oppvarmes i 45 timer til 100" C, samt i 30 timer til 110°C. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, renses kromatografisk på kieselgel med eddikester/metanol (2:1) og utkrystalliseres fra eddikester. Det oppnås imida-zol-4 ,5-di(N,N-dimetylkarboksamid) av smp. 108-110°C, analogt ved anvendelse av metylamin også imidazol-4,5-di(N-metyl-karboksamid).
Eksempel 6
76 mg natrium oppløses i 3 ml etanol. Det tilsettes 333 mg imIdazol-4-karboksamid, omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, tilsettes 64 mg 2,6-difluorbenzylbromid, oppløses i 2 ml etanol og omrøres i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. Det oppnås en blanding av l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4- og -5-karboks-amid, som kan adskilles ved kromatograf i på kieselgel med eddikester/isopropanol (7:2) som elueringsmiddel i komponentene l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 227-229° C (fra etanol) og l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksamid, smp. 184-185°C (fra metanol).
Eksempel 7
Til en oppløsning av 10,0 g l-(o-metylbenzyl)imidazol-4,5-dinitril i 300 ml etanol og 25 ml 5N-natronlut tilsettes det dråpevis ved 40-50"C 25 ml 30% hydrogenperoksydoppløsning. Det omrøres i 2 timer ved 40-50°C, fortynnes med 500 ml vann og frasuges. Etter vasking med vann og omkrystallisering fra dioksan oppnås l-(o-metylbenzyl)imidazol-4,5-dikarboksamid av smp. 219-221°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 3,70 g natrium oppløses i 375 ml etanol, blandes med 14,6 g imidazol-4,5-dinitril og 15,6 ml o-metylbenzylklorid og oppvarmes i 8 timer til tilbakeløp. Det inndampes under redusert trykk til tørrhet. Opptas i diklormetan, vaskes etter hverandre med vann og med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Rå-produktet renses kromatografisk på kieselgel med toluen/eddikester (5:1) og utkrystalliseres fra eddikester/heksan. Det oppnås l-(o-metylbenzyl)imidazol-4,5-dinitril med smp. 80-81"C.
Claims (2)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive l-fenylalkylimidazol-4- og/eller -5-karboksamidforbindelser med formelen:
hvori Ph er fenyl som er enkelt substituert med C^-C4-alkyl eller dobbeltsubstituert med halogen, alk betyr l,l-Ci-C4-alkylen, en av restene R^ og R2 står for karbamyl, N-C1-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl, den andre av restene R^ og R2 står for hydrogen, Ci-C4~alkyl, karbamyl, N-Ci-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl og R3 betyr hydrogen eller Ci~C4-alkyl, under den forutsetning at i forbindelser av formel (I) hvori Rj og R2 er like og begge står for karbamyl eller N-metylkarbamyl, er minst en substituent på Ph bundet i o-stilling når R3 står for hydrogen, karakterisert ved at man a) i en forbindelse av formelen
eller et salt derav, under basiske betingelser innfører resten med formelen Ph-alk-, ved omsetning med en forbindelse med formelen Ph-alk-X4 (VI), hvori X4 betyr klor, brom eller jod, eller b) i en forbindelse med formelen
hvori Ri * er en rest R^ eller X og R2' er en rest X eller R^ er en rest X og R2' er en rest R2, hvorved X betyr C1-C4-alkoksykarbonyl eller cyano, overfører resten X henholdsvis restene X solvolyttisk til karbamyl, N-Ci-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl R^ og/eller R2, eller c) for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvori R3 betyr hydrogen og R2 betyr N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, kon-denserer en forbindelse med formelen
med et isonitril av formelen
hvori X3 betyr N,N-di-Ci-C4-alkylamino og om ønsket oppdeles en oppnådd isomerblanding av forbindelse med formel (I) i komponentene eller de ønskede isomerene isoleres.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(2,6-difluorbenzyl) imidazol-4-karboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH229486 | 1986-06-06 | ||
CH403486 | 1986-10-09 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO872393D0 NO872393D0 (no) | 1987-06-05 |
NO872393L NO872393L (no) | 1987-12-07 |
NO168103B true NO168103B (no) | 1991-10-07 |
NO168103C NO168103C (no) | 1992-01-15 |
Family
ID=25690041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO872393A NO168103C (no) | 1986-06-06 | 1987-06-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4851424A (no) |
EP (1) | EP0248414B1 (no) |
KR (1) | KR880000402A (no) |
AU (1) | AU610501B2 (no) |
DE (1) | DE3781831D1 (no) |
DK (1) | DK289287A (no) |
FI (1) | FI872489A (no) |
HU (1) | HU207050B (no) |
IL (1) | IL82726A (no) |
MY (1) | MY100938A (no) |
NO (1) | NO168103C (no) |
NZ (1) | NZ220588A (no) |
PH (1) | PH27465A (no) |
PT (1) | PT84998B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL84093A (en) * | 1986-10-09 | 1992-09-06 | Ciba Geigy Ag | Aralkyl-4h-1,2,4-triazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4957931A (en) * | 1987-07-08 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives |
NL1015313C2 (nl) | 2000-05-26 | 2001-11-27 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen. |
US7189859B2 (en) * | 2003-08-06 | 2007-03-13 | Ilse Zolle | Radiolabelled phenylethyl imidazole carboxylic acid ester derivatives |
EP3339302A1 (en) | 2012-11-14 | 2018-06-27 | Teijin Pharma Limited | Pyridine derivative |
CN106692138B (zh) * | 2015-12-29 | 2020-08-04 | 广州英赛特生物技术有限公司 | N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2897205A (en) * | 1958-06-27 | 1959-07-28 | Merck & Co Inc | 1-etherified oxyalkyl imidazole-4,5-dicarboxamides, intermediates and process |
GB1044933A (en) * | 1964-04-16 | 1966-10-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Improved method for the preparation of 1-(1-phenyl-ethyl)-5-[(r) (ar) n-co]-imidazoles and compounds produced thereby |
US3691178A (en) * | 1970-03-16 | 1972-09-12 | Merck & Co Inc | Substituted imidazoles |
US3991072A (en) * | 1975-03-10 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Racemization of lower alkyl imidazole carboxylates |
GB1599032A (en) * | 1977-03-04 | 1981-09-30 | May & Baker Ltd | Imidazole derivatives having herbicidal activity |
FR2382443A1 (fr) * | 1978-03-02 | 1978-09-29 | May Et Baker | Derives herbicides de benzylimidazoles |
JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
US4346097A (en) * | 1980-09-30 | 1982-08-24 | Warner-Lambert Company | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
-
1987
- 1987-05-26 MY MYPI87000725A patent/MY100938A/en unknown
- 1987-05-26 US US07/053,913 patent/US4851424A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-01 IL IL82726A patent/IL82726A/xx unknown
- 1987-06-03 DE DE8787108017T patent/DE3781831D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-03 EP EP87108017A patent/EP0248414B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-03 PT PT84998A patent/PT84998B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-03 FI FI872489A patent/FI872489A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-06-03 PH PH35340A patent/PH27465A/en unknown
- 1987-06-04 DK DK289287A patent/DK289287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-05 KR KR870005712A patent/KR880000402A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-06-05 NZ NZ220588A patent/NZ220588A/xx unknown
- 1987-06-05 AU AU73896/87A patent/AU610501B2/en not_active Ceased
- 1987-06-05 HU HU872588A patent/HU207050B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 NO NO872393A patent/NO168103C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH27465A (en) | 1993-07-09 |
US4851424A (en) | 1989-07-25 |
HU207050B (en) | 1993-03-01 |
IL82726A0 (en) | 1987-12-20 |
MY100938A (en) | 1991-05-31 |
EP0248414A2 (de) | 1987-12-09 |
IL82726A (en) | 1991-12-15 |
FI872489A0 (fi) | 1987-06-03 |
KR880000402A (ko) | 1988-03-25 |
NO872393L (no) | 1987-12-07 |
HUT45509A (en) | 1988-07-28 |
PT84998A (en) | 1987-07-01 |
AU610501B2 (en) | 1991-05-23 |
EP0248414A3 (en) | 1988-01-27 |
EP0248414B1 (de) | 1992-09-23 |
NZ220588A (en) | 1989-11-28 |
FI872489A (fi) | 1987-12-07 |
NO168103C (no) | 1992-01-15 |
PT84998B (pt) | 1990-03-08 |
DK289287A (da) | 1987-12-07 |
DK289287D0 (da) | 1987-06-04 |
AU7389687A (en) | 1987-12-10 |
DE3781831D1 (de) | 1992-10-29 |
NO872393D0 (no) | 1987-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5495047A (en) | Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy | |
AU707075B2 (en) | Carbocyclic intermediates and process of manufacture thereof | |
CN102753532B (zh) | 美托咪定的制备方法 | |
KR19990008072A (ko) | 트로프산 에스테르의 순수 에난티오머의 제조방법 | |
US5073648A (en) | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor | |
HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
NO168103B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater | |
EP0635493A2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines beta-Aminoalkohols | |
NO149958B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av cykloheksenderivater | |
KR20040007672A (ko) | 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체 | |
MX2008000469A (es) | Nuevos derivados de pirocatequina. | |
SK2022003A3 (en) | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors | |
EP1879861A2 (en) | Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives | |
NO834770L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye aralkyltriazolforbindelser | |
JPS62158264A (ja) | トリ置換トリアゾール、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物 | |
US4833169A (en) | Hydropyridine derivatives | |
US5512680A (en) | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol | |
US6610855B2 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
EP0741722B1 (en) | Triazole derivatives | |
US5541332A (en) | Chloropyridinium chlorides and process for their preparation | |
DD259189A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer hydropyridin-derivate | |
KR20010084830A (ko) | 시사프라이드 및 그 중간체의 제조방법 | |
NO137785B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av en terapeutisk virksom imidazolidinon-forbindelse | |
Janowski et al. | Potential GABAB Receptor Antagonists. IV. Synthesis of 1-[2-Amino-1-(4-chlorophenyl) ethyl]-3-oxo-1, 3-dihydro-isobenzofuran-1-yl phosphonic Acid | |
HU182840B (en) | Process for producing new acyl-derivatives of bracket-substituted amino-bracket closed-malonates |