NO168103B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO168103B
NO168103B NO872393A NO872393A NO168103B NO 168103 B NO168103 B NO 168103B NO 872393 A NO872393 A NO 872393A NO 872393 A NO872393 A NO 872393A NO 168103 B NO168103 B NO 168103B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
imidazole
alkylcarbamyl
stands
difluorobenzyl
Prior art date
Application number
NO872393A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872393L (no
NO168103C (no
NO872393D0 (no
Inventor
Hans Allgeier
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO872393D0 publication Critical patent/NO872393D0/no
Publication of NO872393L publication Critical patent/NO872393L/no
Publication of NO168103B publication Critical patent/NO168103B/no
Publication of NO168103C publication Critical patent/NO168103C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-lavere-alkyl-imidazol-4- og/eller -5-karboksamidforbindelser av formelen
hvori Ph er fenyl som er enkelt substituert med C^-C4-alkyl eller dobbeltsubstituert med halogen, alk betyr 1,1-C^-C4-alkylen, en av restene og R2 står for karbamyl, N-C1-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl, den andre av restene og R2 står for hydrogen, C^-C4-alkyl, karbamyl, N-C^-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-C^-C4-alkylkarbamyl og R3 betyr hydrogen eller C^-C4~alkyl, under den forutsetning at i forbindelser av formel I hvori R^ og R2 er like og begge står for karbamyl eller N-metylkarbamyl, er minst en substituent på Ph bundet i o-stilling når R3 står for hydrogen.
Fenylresten Ph inneholder fortrinnsvis minst av de nevnte substltuentene bundet i o-stilling. Som eksempler kan nevnes: o-halogenfenyl, 2,6-, videre 2,5-, 2,3- og 2,4-dihalogenfenyl, samt o-Ci-C4-alkylfenyl, spesielt 2,6-difluorfenyl.
I det følgende skal det med betegnelsen "lavere" forstås organiske grupper og forbindelser med 1 til og med 7, spesielt 1 til og med 4, karbonatomer (C-atomer).
C1-C4~alkyl er metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, videre sekundærbutyl, isobutyl eller tertiærbutyl.
Halogen er halogen med atomnummer til og med 35, dvs. fluor, klor og i andre rekke brom.
1,l-Ci-C4-alkylen er f.eks. metylen, videre 1,1-etylen, 1,1-propylen eller 1,1-butylen.
N-C^-C4-alkylkarbamyl er eksempelvis N-metyl- eller N-etylkarbamyl.
N ,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl er eksempelvis N,N-dimetylkarba-myl, videre N,N-dietyl- eller N,N-di-n-propylkarbamyl.
Forbindelsene av formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en utpreget antikonvulsiv virksomhet, idet de eksempelvis i mus frembringer en tydelig metrazol-antagonisme i doseområdet fra 10 mg/kg p.o., samt i mus og rotte en utpreget beskyttelsesvirkning mot konvulsjoner utløst ved elektrosjokk i doseområdet fra 3,5 mg/kg p.o. Forbindelsene av formel I er følgelig utmerket egnet for behandling av konvulsjoner av forskjellig genese, eksempelvis for behandling av epilepsi. Følgelig kan de anvendes som antikonvulsive, eksempelvis antiepileptisk, virksomme stoffer for legemidler.
Oppfinnelsen vedrører først og fremst en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare forbindelser av formel I hvori under de ovenfor nevnte forutsetninger alk står for metylen, R^ står for hydrogen eller karbamyl og R2 står for karbamyl.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare forbindelser av formel I hvori Ph er med Ci-C4-alkyl-monosubstituert eller med halogen dlsubstltuert fenyl, hvorved Ci-C4-alkyl f.eks. står for metyl og halogen oppviser atomnummer til og med 35 og står f.eks. for fluor eller først og fremst for klor, alk står for 1,l-C^-C^-alkylen, som metylen eller 1,1-etylen, en av restene Rj og R2 står for karbamyl, N-C1-C4-alkylkarbamyl eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamyl, som N-metyl- eller N,N-dimetylkarbamyl, den andre av restene R^ og R2 står for hydrogen, karbamyl, N-C^-C4-alkylkarbamyl eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, som N-metyl- eller N,N-dlmetylkarbamyl, og R3 står for hydrogen eller først og fremst for C^-C4-alkyl, som metyl, under den forutsetning at i forbindelser av formel I hvori R^ og R2 er like og begge står for karbamyl eller N-metylkarbamyl, minst en substituent på Ph er bundet i o-stilling når R3 står for hydrogen, fortrinnsvis forbindelser hvori minst en av de nevnte substituentene på Ph er bundet i o-stilling og/eller alk står for metylen, R^ står for hydrogen eller karbamyl og R2 står for karbamyl.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis fremstillingen av forbindelser av formel I hvori Ph står for o-Ci-C4-alkylfenyl, o-halogenfenyl eller 2,6-, videre 2,5-dihalogenfenyl, hvorved C^-C4-alkyl, f.eks. står for metyl og halogen med atomnummer til og med 35 og uavhengig av hverandre f.eks. står for fluor eller i andre rekke klor eller brom, alk står for 1,1-C^-C4-alkylen, som metylen, en av restene R^ og R2 står for karbamyl, N-Ci-C^-alkylkarbamyl, som N-metylkarbamyl eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamyl, som N,N-dimetylkarbamyl, og den andre av restene R^ og R2 står for hydrogen, karbamyl, N-C^-C4-alkylkarbamyl, som N-metyl- eller N-etylkarbamyl, N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, som N,N-dimetylkarbamyl, og R3 står for hydrogen, fortrinnsvis forbindelser hvori alk står for metylen, R^ står for hydrogen eller karbamyl og R2 står for karbamyl, og spesielt slike hvori alk står for metylen, R^ står for hydrogen og R2 står for karbamyl.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser av formel I hvori Ph står for o-Ci-C^-alkylfenyl, som o-metylfenyl, o-halogenfenyl, som o-klor- eller o-fluorfenyl, eller 2,6-dihalogenfenyl, som 2,6-difluorfenyl, alk står for metylen, Rj står for hydrogen, R2 står for karbamyl, N-C1-C4-alkylkarbamyl, som N-metylkarbamyl eller N,N-di-Ci-C4-alkyl-karbamyl, som N,N-dimetylkarbamyl, og R3 står for hydrogen, fortrinnsvis forbindelser hvori R2 står for karbamyl. Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser av formel I hvori Ph står for 2,6-dihalogenfenyl, som 2,6-dif luorfenyl, alk står for metylen, R^ står for karbamyl, N—C^-rC4-alkylkarbamyl, som N-metylkarbamyl eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamyl, som N,N-dimetylkarbamyl, R2 står for hydrogen, C^-C4-alkyl, som metyl, eller karbamyl med R^ identisk N-Ci-C4-alkylkarbamyl, som N-metylkarbamyl, eller med R} identisk N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, som N,N-dimetyl-karbamyl, og R3 står for hydrogen, fortrinnsvis forbindelser hvori Ri og R2 står for karbamyl.
Oppfinnelsen vedrører i aller fremste linje fremstillingen av forbindelser av formel I hvori Ph står for o-Ci-C^-alkyl-fenyl, som o-metylfenyl, o-halogenfenyl, som o-fluor- eller o-klorfenyl, eller 2,6-dihalogenfenyl, som 2,6-difluorfenyl, videre 2,4-dihalogenfenyl, som 2,4-difluorfenyl, eller 2,5-dihalogenfenyl, som 2,5-difluor- eller 2-fluor-5-klor-fenyl, alk står for metylen, Rj står for hydrogen, R2 for karbamyl og R3 for hydrogen.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelsene av formel I.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene av formel I bygger på i og for seg kjente fremgangsmåter. Den er kjennetegnet ved at man
a) i en forbindelse av formelen
eller et salt derav, under basiske betingelser innfører resten med formelen Ph-alk-, ved omsetning med en forbindelse med formelen Ph-alk-X4 (VI), hvori X4 betyr klor, brom eller jod, eller b) i en forbindelse av formelen hvori Ri' er en rest Rj eller X og R2' er en rest X eller R^ er en rest X og R2' er en rest R2, hvorved X betyr C1-C4-alkoksykarbonyl eller cyano, overfører resten X henholdsvis restene X solvolyttisk til karbamyl, N-Ci-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl R^ og/eller R2, eller c) for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvori R3 betyr hydrogen og R2 betyr N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, kon-denserer en forbindelse med formelen med et isonitril av formelen
hvori X3 betyr N,N-di-Ci-C4-alkylamino og om ønsket oppdeles en oppnådd isomerblanding av forbindelse med formel (I) i komponentene eller de ønskede isomerene isoleres.
Gjennomføringen av reaksjonene i fremgangsmåten, samt fremstillingen av nye utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter, foregår analogt reaksjons- og dannelsesmåten for kjente utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter. Herved anvendes, også når det i det følgende ikke uttrykkelig er nevnt, de i et hvert tilfelle vanlige hjelpemidlene, som katalysatorer, kondensasjonsmidler, samt solvolysemidler og/eller oppløsnings- henholdsvis fortynningsmidler, og vanlige reaksjonsbetingelser, som temperatur- og trykkbetin-gelse.r, samt eventuelt beskyttelsesgasser.
Innføringen av resten av formel Ph-alk- i forbindelsene II ifølge fremgangsmåtevariant a) foregår eksempelvis ved omsetning med en forbindelse med formelen Ph-alk-X4 (VI), hvorved X4 er reaktiv forestret hydroksy, fortrinnsvis med en mineralsyre eller en organisk sulfonsyre, som med en halogen-hydrogensyre eller en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre forestret hydroksy, f.eks. klor, brom, jod, eller metan-, etan-, benzen- eller p-toluensulfonyloksy.
Omsetningen foregår eksempelvis under basiske betingelser, som i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel eller ved at komponenten II anvendes som salt, om nødvendig under oppvarming, fortrinnsvis i et oppløsnings- eller fortynningsmlddel. Basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis basiske kondensasjonsmidler som danner salter med komponenten II, som alkalimetallalkoholater, f.eks. natriummetanolat, kalium-tertiær-butanolat eller natriumetanolat, eller alkalimetall-eller Jordalkalimetallamider, f.eks. natriumamid eller litiumdiisopropylamid. Overføringen av komponenten II til et salt gjennomføres fortrinnsvis på forhånd, f.eks. ved omsetning med en av de nevnte basene. Oppløsningsmidler ved gjennomføringen av omsetningen i nærvær av et alkoholat er fortrinnsvis de tilsvarende alkoholene, og ved gjennomføring i nærvær av et metallamid eksempelvis aprotiske organiske oppløsningsmidler, som N-lavere-alkylalkansyreamider, fosforsyre-lavere-alkylamider eller di-lavere-alkylsulfoksyd, f.eks. N,N-dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen forløper fortrinnsvis ved oppvarming, f.eks. I temperaturområdet 20-150°C, fortrinnsvis ved 25-100'C.
Med utgangspunkt i forbindelsen II hvori R^ og R2 er for-skjellige kan det oppnås blandinger av begge de mulige isomerene som må adskilles for isolering av bare den ene isomeren.
Fremgangsmåtevariant a) egner seg derfor spesielt for fremstilling av forbindelser hvori R^ og R2 er identiske, eventuelt mono- eller di-Ci-C4-alkylerte karbamylgrupper.
Utgangsstof f II kan eksempelvis fremstilles ved at man i en forbindelse av formelen
hvori en av restene R^' og R2' er en halogenkarbonyl- eller lavere-alkoksykarbonylgruppe og den andre en hydrogen, C1-C4-alkyl eller en halogenkarbonyl- eller lavere-alkoksykarbonylgruppe, overfører karbonyl- henholdsvis lavere-alkoksy-karbonylgruppen R^ * og/eller R2' ved omsetning med ammoniakk eller et mono- eller di-Ci-C4-alkylamin til eventuelt mono-eller di-C1-C4-alkylert karbamyl Rj og/eller R2. ;Forbindelse VII kan på sin side fremstilles ved at man omsetter imidazol-4,5-dikarboksylsyre, om nødvendig i nærvær av katalytiske mengder N,N-dimetylformamid eller pyridin, med tionylklorid til 4,5-dikarboksylreklorid, eller i nærvær av katalytiske mengder mineralsyrer, f.eks. av saltsyre eller svovelsyre, med en lavere-alkanol til en 4,5-dikarboksylsyre-dilavere-alkylester. ;Ifølge fremgangsmåtevariant b) foregår overføringen av gruppene X til R^ og/eller R2 på vanlig måte, f.eks. ved solvolyse, dvs. hydrolyse eller ammono- henholdsvis aminolyse ;(omsetning med ammoniakk eller et mono- eller di-Ci-C4-alkyl-amin). ;Ved hydrolyse kan man overføre cyano X til karbamyl, eksempelvis i nærvær av et basisk hydrolysemiddel, som et alkali-metallhydroksyd, f.eks. av natronlut eller kalilut. Hydro-lysen kan lettes ved hjelp av peroksoforbindelser, f.eks. hydrogenperoksyd, og foregår eksempelvis i en lavere alkanol, f.eks. i etanol som fortynningsmiddel. ;Ved ammono- henholdsvis aminolyse kan man overføre C1-C4-alkoksykarbonyl X til usubstituert eller mono- eller di-C^-C4~alkylert karbamyl. Herved arbeider man om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, fordelaktig i et inert oppløsningsmiddel. Kondensasjonsmidler er eksempelvis basiske kondensasjonsmidler, fremfor alt ammoniakk og de for amino-lysen anvendte aminene i overskudd. Som inert oppløsnings-middel er eksempelvis toluen, videre etanol, spesielt velegnet. ;Utgangsstof fene av formel III kan, så fremt de ikke er kjente, fremstilles på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning av en forbindelse av formelen ;;med en forbindelse av formel Ph-alk-X4 (VI), hvori X4 står for reaktivt forestret hydroksy, f.eks. klor, brom, jod eller metan- eller p-toluensulfonyloksy. Omsetningen av forbindel- ;sene XI og VI foregår spesielt på tilsvarende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant a). ;Ifølge en alternativ fremgangsmåte oppnår man forbindelsene III ved at man omsetter en forbindelse av formelen Ph-C(=0)-R (VIII), hvori R er hydrogen eller Ci~C4-alkyl, f.eks. i nærvær av svovelsyre i kokende etanol eller tetrahydrofuran, med en forbindelse av formelen H2N-C(R1')-C(R2')-NH2 (IX), I reaksjonsproduktet av formelen H2N-C(R!')-C(R2')-N-C(R )-Ph (X) henholdsvis H2N-C(R2')-C(Ri')-N-C(R)-Ph (Ille) reduseres C-N-dobbeltbindlngen, f.eks. med natriumborhydrid i metanol-/tetrahydrofuran, til enkeltbinding, og reaksjonproduktet kondenseres, f.eks. i kokende dietylenglykoldimetyleter, med maursyre, eller i nærvær av en sur katalysator med en ortomaursyreester, f.eks. ved 80-100"C med ortomaursyre-trietylester. Denne fremgangsmåten egner seg spesielt for fremstilling av dinitriler (III, R^'=R2'=cyano) som om ønsket, kan hydrolyseres som angitt ovenfor til tilsvarende dikarboksylsyre (III; R^'=R2<*>=karboksy) og deretter forestres for å nå frem til de tilsvarende esterne (III; Ri,=»R2,= Cj—C4~alkoksykarbonyl).
Ifølge fremgangsmåtevariant c) foregår omsetningen av forbindelsene IV og V på vanlig måte, eksempelvis ved oppvarming i et inert oppløsnlngsmiddel, som en aromatisk eller arali-fatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, i temperaturområdet fra 80 til 180° C, fortrinnsvis HO-ISCC.
Utgangsstoffer IV kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av forbindelser av formel Ph-alk-X4 (VI; X4 = klor, brom, jod) med ammoniakk under basiske betingelser eller ved reduksjon av tilsvarende nitriler av formelen Ph-CN (XIII), eksempelvis ved hjelp av et dilettmetallhydrid,. f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid.
Utgangsstoffer V oppnås eksempelvis ved at man overfører en 2-isocyanoeddiksyrelavere-alkylester ved behandling med et di-Ci-C4-alkylamin til det tilsvarende 2-isocyano-N,N-di-C]-C4-alkylacetamidet og omsetter dette med et N,N-di-C^-C4-alkyl-, formamidacetal, f.eks. et formamiddi-lavere-ålkyl-acetal, f.eks. med N,N-dimetylformamiddimetylacetal.
Ifølge en spesielt elegant fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene I hvori R^ står for hydrogen eller Ci-C4-alkyl og R3 står for hydrogen, omsettes en forbindelse av formelen Ph-alk-NH2 (IV) i et inert oppløsningsmiddel med et tilsvarende isonitril av formelen CN-C(R2')-C(R!)-X3 (XII), hvori R2' står for N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl eller C1-C4-alkoksy-karbonyl, til en forbindelse I hvori R^ står for hydrogen eller C1-C4-alkyl, R2 står for N,N-di-C1-C4-alkyl og R3 står for hydrogen, henholdsvis til en forbindelse III hvori R]/ står for hydrogen eller Ci-C4-alkyl, R2' står for C1-C4-alkoksykarbonyl og R3 står for hydrogen. Sistnevnte overføres deretter ved omsetning med ammoniakk eller et C^-C4-alkylamin ifølge fremgangsmåtevariant b) til den tilsvarende forbindelsen I hvori R2 står for karbamyl eller N-C^-C4-alkyl-karbamyl. Egnede grupper X3 er eksempelvis de som er angitt for fremgangsmåtevariant c). Fortrinnsvis arbeider man under oppvarming, f.eks. i temperaturområdet på 80-180°C, f.eks. ved koketemperatur.
Forbindelsene med formel I kan, avhengig av antallet asymme-triske karbonatomer, foreligge i form av rene optiske isomerer (enantiomerer eller diastereomerer) eller som blanding av disse (racemat, diastereoisomerblanding eller racemat-blanding).
Oppnådde isomerblandinger av imidazol-4(5)-karboksamider og deres på amidogruppeh Ci-C4-alk(ano)ylierte derivater, samt ifølge fremgangsmåten oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene for bestanddelene på kjent måte adskilles i rene stillingsisomerer, diastereomerer eller racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Oppnådde enantiomerblandinger, f.eks. racemater, kan videre adskilles ved kjente fremgangsmåter i de optiske antipodene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av et surt forprodukt, f.eks. av formel III (X = karboksy), med en optisk aktiv base som danner salter med den racemiske syren og adskillelse av de på denne måten oppnådde diastereomere saltene, f.eks. på grunnlag av deres forskjel-lige oppløseligheter, i diastereomerene, hvorfra antipodene kan settes fri ved innvirkning av egnede midler. Egnede optisk aktive baser er eksempelvis tilsvarende alkaloider, som brucin, strychnin, efedrin, chinin, chinidin eller andronin, samt mentylamin eller a-fenyletylamin.
Følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen.
Eksempel 1
5,34 g l-(2,3-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester oppløses i 80 ml metanol og overføres til en autoklav. Det påpresses 20,0 g ammoniakk og oppvarmes i 19 timer til 100°C. Etter avblåsing av den overskytende ammoniakken frafiltreres det utfelte produktet og omkrystalliseres fra etanol. Det oppnås l-(2,3-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid med smeltepunkt 221-222°C.
På analog måte oppnås: l-(2,4-difluorbenzyl )imidazol-4-karboksamid, smp. 220-221°C; l-(2,5-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 214-215'C (fra dioksan); l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 227-229<0>C (fra etanol); l-(2 ,3-dif luorbenzyl )imidazol-5-karboksamid, smp. 199-20CC (fra isopropanol); l-(2,4-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksamid, smp. 207-208°C (fra isopropanol); l-(2,5-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksamid, smp. 211-212°C (fra isopropanol); l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksamid, smp. 184-185°C (fra metanol); l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4,5-dIkarboksamid, smp. 218-220°C (fra dioksan/eter); l-(o-klorbenzyl)imidazpl-4,5-dikarboksamid, smp. 237-238°C (fra eddiksyre/vann); l-(o-metyl)lmidazol-4,5-dikarboksamid, smp. 219-221°C (fra dioksan); 1-(2,6-difluorbenzyl)-2-metyl-imIdazol-4,5-dikarboksamid, smp. over 300°C (fra éddiksyre/vann); l-(2,6-difluorbenzyl)-4-metyl-imidazol-5-karboksamid, smp. 233-235°C; l-(o-klorbenzyl)-4-metyl-imidazol-5-karboksamid, smp. 252-254°C; l-(2,6-difluorbenzyl)-5-metyl-imidazol-4-karboksamid, smp. 235-236°C; l-(o-klorbenzyl )-5-metyl-imidazol-4-karboksamid, smp. 193-195°C; l-(2,6-difluorbenzylj-2-metyl-imidazol-4-karboksamid, smp. 266-267°C; l-[l-(2,6-difluorfenyl)etyl]imidazol-4-karboksamid, smp. 220°C, og l-[l-(2,6-difluorfenyl)etyl]imidazol-5-karboksamid, smp. 163-165°C.
Utgangsstoffene kan fremstilles på følgende måte:
a) 1,32 g natrium oppløses i 150 ml etanol. Det tilsettes 6,72 g imidazol-4-karboksylsyreetylester og 9,9 g 2,3-difluorbenzylbromld og oppvarmes i 3,5 timer under omrøring til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, inndampningsresten utrøres med isvann og utristes tre ganger, hver gang med 50 ml eddiksyreetylester. Uttrekkene samles, vaskes med vann og med mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Det oppnås l-(2,3-difluorbenzyl)imidazol-4(5)-karboksylsyreetylester som isomerblanding, som ved kromatograf i på kieselgel som stasjonær og med toluen/isopropanol (9:1) som mobil fase kan oppdeles i komponentene, l-(2,3-difluorbenzyl)-imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 95-100°C (fra toluen/heksan) og l-(2,3-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyreetylester (olje).
b) 13,0 g 2,6-difluorbenzylalkohol og 8,4 g metansulfonyl-klorid oppløses i 90 ml metylenklorid og blandes under
omrøring i isbad dråpevis med 17,6 ml trietylamin i 18 ml metylenklorid. Inndrypnlngshastigheten reguleres slik at den indre temperaturen ikke overskrider 10°C. Det omrøres I 40 minutter i isbad, blandes med 90 ml isvann og omrøres i ytterligere 60 minutter. Den organiske fasen fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat og blandes med 21 g av mono-natriumsaltet av imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester (som kan oppnås f.eks. ved omsetning av imidazol-4,5-dikarboksyl-syredietylester med 2,53 g natrium, oppløst i 60 ml etanol). Det omrøres i 3 timer ved romtemperatur, vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, Inndampes til tørrhet, oppløses i toluen/eddikester (1:1), filtreres over kieselgel, inndampes på nytt til tørrhet og omkrystalliseres fra eter/petroleumseter. Det oppnås l-(2,6-difluorbenzyl)-imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester med smp. 68-70°C..
På analog måte oppnås: l-(2,4-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 89-90°C; og l-(2,4-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyre-etylester, smp. 70-72°C; l-(2,5-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 138-139°C, og l-(2,5-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyre-etylester, smp. 74-75°C; l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 114-115°C, og l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyre-etylester, smp. 63-64°C;
samt med utgangspunkt i 4-metylimidazol-5-karboksylsyreetyl-ester l-(2,6-difluorbenzyl)-4-metyl-imidazol-5-karboksylsyre-etylester, smp. 59-61°C (fra heksan) og l-(2,6-difluor-
benzyl)-5-metyl-imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 107-108°C (fra toluen/eter),
1- (o-klorbenzyl ) - 4-metyl - imidazol-5-karboksylsyretylester , smp. 74-76°C, og l-(o-klorbenzyl)-5-metyl-imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 100-104°C;
med utgangspunkt I imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester 1-( 2 ,6-dif luorbenzyl ) imidazol-4 ,5-dikarboksylsyredietylester , smp. 71-73°C (fra petroleumseter), l-(o-klorbenzyl)imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester, smp. 69-70°C (fra eter/ heksan) og l-(o-metylbenzyl)imidazol-4,5-dikarboksylsyredi-etylester (olje);
samt med utgangspunkt 1 2-metylimidazol-4,5-dikarboksylsyre-dietylester l-(2,6-difluorbenzyl)-2-metyl-imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester, smp. 63-64°C (fra eter/heksan).
c) 16,37 g l-(2,6-difluorfenyl)etanol oppløses i 74 ml heksan, blandes med 74 ml 48# bromhydrogensyre og oppvarmes i
90 minutter under omrøring til tilbakeløp. Blandingen får
avkjøles, den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen utristes tre ganger med heksan. Den oppnådde oppløsningen av l-(2,6-difluorfenyl)etylbromid tilsettes til en oppløsning som på forhånd er blandet med en oppløsning av 2,39 g natrium i 50 ml etanol, av 14,5 g imidazol-4(5)-karboksylsyreetyl-ester i 100 ml etanol. Heksanen avdestilleres, oppvarmes deretter i tre timer til tilbakestrømning og det oppnås etter opparbeidelse analogt la) l-[l-(2,6-difluorfenyl)etyl]-imidazol-4-karboksylsyreetylester, smp. 96-97°C, samt 1-[1-(2 ,6-di fluor f enyl )etyl] - imi dazol -5-karboksyl syr ee ty les ter , smp. 106-107°C.
Eksempel 2
Ved omsetning av l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksyl-syreetylester med den tilsvarende mengden metylamin henholdsvis dimetylamin på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 oppnår man l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-(N-metyl )-karboksamid, smp. 15-157°C (fra eddikester) og l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-(N,N-dimetyl)karboksamid, smp. 113-115"C (fra eddikester/heksan), videre ved omsetning av 1-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyreetylester med den tilsvarende mengden etylamin l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-(N-etyl)karboksamid, smp. 112-114°C, samt ved omsetning av 1-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksylsyreetylester med metylamin l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-(N-metyl)karboks-amid, smp. 128-130°C.
Eksempel 3
4,0 g l-(o-fluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyremetylester oppløses I 80 ml metanol og overføres til en autoklav. Det presses på 20,0 g ammoniakk og oppvarmes i 19 timer til 100°C. Etter avblåsning av den overskytende ammoniakken frafiltreres det utfelte produktet og omkrystalliseres fra etanol. Det oppnås l-(o-fluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid av smp. 204-205°C.
På tilsvarende måte oppnår man: l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 227-229°C (metanol); l-(o-klorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 238-239°C; l-(o-metylbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 245-245,5°C og l-(3,4-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 184-185°C.
Utgangsstoffene kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
8 g o-fluorbenzylamin og 6,6 g 2-isocyano-3-dimetylamino-akrylsyremetylester oppløses i 66 ml xylen og oppvarmes i 3 timer under omrøring til tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes med eddikester og utristes 2 ganger, hver gang med 50 ml 2N-saltsyre og deretter med vann. De vandige fasene vaskes to ganger, hver gang med 50 ml eddikester. Samtlige vandige faser samles, innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk og utristes tre ganger, hver gang med 100 ml dlklormetan. Uttrekkene samles, vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten oppløses i eddikester, filtreres over kieselgel, inndampes og bringes til krystallisasjon ved tilsetning av dietyleter. Det oppnås l-(o-fluorbenzyl)imida-zol-4-karboksylsyremetylester av smp. 87-89"C.
På tilsvarende måte oppnås: l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyremetylester, smp. 107-109"C; l-(o-klorbenzyl)lmidazol-4-karboksylsyremetylester, smp. 82-83°C; l-(o-metylbenzyl)imidazol-4-karboksylsyremetylester, smp. 89-90°C og l-(3,4-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksylsyremetylester, smp. 139-141°C.
Eksempel 4
15,7 g 2,6-difluorbenzylamin og 11,2 g 2-isocyano-3-dimetyl-amino-akrylsyre(N,N-dimetyl)amid oppløses i 150 ml toluen og oppvarmes under omrøring i 3 timer til tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes med eddikester og utristes to ganger, hver gang med 50 ml 2N-saltsyre og deretter med vann. De vandige fasene vaskes to ganger, hver gang med 50 ml eddikester. Samtlige vandige faser samles, innstilles alkalisk med ammoniakk og utristes tre ganger, hver gang med 100 ml' triklormetan (kloroform). Uttrekkene samles, vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten oppløses i eddikester, filtreres over kieselgel, inndampes og bringes til krystallisasjon ved tilsetning av dietyleter. Det oppnås l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-(N,N-dimetyl)karboksamid av smp. 113-115',C (fra eter/heksan).
i
Eksempel 5
0,29 g natrium oppløses 1 30 ml etanol. Det tilsettes 1,9 g imidazol-4,5-dl(N-metylkarboksamid) og 2,4 g 2,6-difluorbenzylbromid og oppvarmes 1 5 timer under omrøring til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, resten
opptas i metylenklorid, utristes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Inndampningsresten oppløses i toluen/eddikester (1:1), filtreres over kieselgel, inndampes på nytt og omkrystalliseres fra eddikester. Det oppnås 1-(2,6-difluorbenzyl)-imidazol-4,5-dl(N-metyl)karboksamid av smp. 112-113°C. På tilsvarende måte oppnås også l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4,5-di(N,N-dlmetyl)karboksamid av smp. 184-185'C.
Utgangsmaterialene kan eksempelvis fremstilles på følgende måte: 6,36 g imidazol-4,5-dikarboksylsyredietylester oppløses i 140 ml etanol og overføres til en autoklav. Det påpresses 45 g dimetylamin og oppvarmes i 45 timer til 100" C, samt i 30 timer til 110°C. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, renses kromatografisk på kieselgel med eddikester/metanol (2:1) og utkrystalliseres fra eddikester. Det oppnås imida-zol-4 ,5-di(N,N-dimetylkarboksamid) av smp. 108-110°C, analogt ved anvendelse av metylamin også imidazol-4,5-di(N-metyl-karboksamid).
Eksempel 6
76 mg natrium oppløses i 3 ml etanol. Det tilsettes 333 mg imIdazol-4-karboksamid, omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, tilsettes 64 mg 2,6-difluorbenzylbromid, oppløses i 2 ml etanol og omrøres i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. Det oppnås en blanding av l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4- og -5-karboks-amid, som kan adskilles ved kromatograf i på kieselgel med eddikester/isopropanol (7:2) som elueringsmiddel i komponentene l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-4-karboksamid, smp. 227-229° C (fra etanol) og l-(2,6-difluorbenzyl)imidazol-5-karboksamid, smp. 184-185°C (fra metanol).
Eksempel 7
Til en oppløsning av 10,0 g l-(o-metylbenzyl)imidazol-4,5-dinitril i 300 ml etanol og 25 ml 5N-natronlut tilsettes det dråpevis ved 40-50"C 25 ml 30% hydrogenperoksydoppløsning. Det omrøres i 2 timer ved 40-50°C, fortynnes med 500 ml vann og frasuges. Etter vasking med vann og omkrystallisering fra dioksan oppnås l-(o-metylbenzyl)imidazol-4,5-dikarboksamid av smp. 219-221°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 3,70 g natrium oppløses i 375 ml etanol, blandes med 14,6 g imidazol-4,5-dinitril og 15,6 ml o-metylbenzylklorid og oppvarmes i 8 timer til tilbakeløp. Det inndampes under redusert trykk til tørrhet. Opptas i diklormetan, vaskes etter hverandre med vann og med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Rå-produktet renses kromatografisk på kieselgel med toluen/eddikester (5:1) og utkrystalliseres fra eddikester/heksan. Det oppnås l-(o-metylbenzyl)imidazol-4,5-dinitril med smp. 80-81"C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive l-fenylalkylimidazol-4- og/eller -5-karboksamidforbindelser med formelen: hvori Ph er fenyl som er enkelt substituert med C^-C4-alkyl eller dobbeltsubstituert med halogen, alk betyr l,l-Ci-C4-alkylen, en av restene R^ og R2 står for karbamyl, N-C1-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl, den andre av restene R^ og R2 står for hydrogen, Ci-C4~alkyl, karbamyl, N-Ci-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl og R3 betyr hydrogen eller Ci~C4-alkyl, under den forutsetning at i forbindelser av formel (I) hvori Rj og R2 er like og begge står for karbamyl eller N-metylkarbamyl, er minst en substituent på Ph bundet i o-stilling når R3 står for hydrogen, karakterisert ved at man a) i en forbindelse av formelen eller et salt derav, under basiske betingelser innfører resten med formelen Ph-alk-, ved omsetning med en forbindelse med formelen Ph-alk-X4 (VI), hvori X4 betyr klor, brom eller jod, eller b) i en forbindelse med formelen hvori Ri * er en rest R^ eller X og R2' er en rest X eller R^ er en rest X og R2' er en rest R2, hvorved X betyr C1-C4-alkoksykarbonyl eller cyano, overfører resten X henholdsvis restene X solvolyttisk til karbamyl, N-Ci-C4-alkylkarbamyl eller N,N-Di-Ci-C4-alkylkarbamyl R^ og/eller R2, eller c) for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvori R3 betyr hydrogen og R2 betyr N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamyl, kon-denserer en forbindelse med formelen med et isonitril av formelen hvori X3 betyr N,N-di-Ci-C4-alkylamino og om ønsket oppdeles en oppnådd isomerblanding av forbindelse med formel (I) i komponentene eller de ønskede isomerene isoleres.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(2,6-difluorbenzyl) imidazol-4-karboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO872393A 1986-06-06 1987-06-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater NO168103C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH229486 1986-06-06
CH403486 1986-10-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872393D0 NO872393D0 (no) 1987-06-05
NO872393L NO872393L (no) 1987-12-07
NO168103B true NO168103B (no) 1991-10-07
NO168103C NO168103C (no) 1992-01-15

Family

ID=25690041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872393A NO168103C (no) 1986-06-06 1987-06-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4851424A (no)
EP (1) EP0248414B1 (no)
KR (1) KR880000402A (no)
AU (1) AU610501B2 (no)
DE (1) DE3781831D1 (no)
DK (1) DK289287A (no)
FI (1) FI872489A (no)
HU (1) HU207050B (no)
IL (1) IL82726A (no)
MY (1) MY100938A (no)
NO (1) NO168103C (no)
NZ (1) NZ220588A (no)
PH (1) PH27465A (no)
PT (1) PT84998B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL84093A (en) * 1986-10-09 1992-09-06 Ciba Geigy Ag Aralkyl-4h-1,2,4-triazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4957931A (en) * 1987-07-08 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
NL1015313C2 (nl) 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.
US7189859B2 (en) * 2003-08-06 2007-03-13 Ilse Zolle Radiolabelled phenylethyl imidazole carboxylic acid ester derivatives
EP3339302A1 (en) 2012-11-14 2018-06-27 Teijin Pharma Limited Pyridine derivative
CN106692138B (zh) * 2015-12-29 2020-08-04 广州英赛特生物技术有限公司 N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2897205A (en) * 1958-06-27 1959-07-28 Merck & Co Inc 1-etherified oxyalkyl imidazole-4,5-dicarboxamides, intermediates and process
GB1044933A (en) * 1964-04-16 1966-10-05 Janssen Pharmaceutica Nv Improved method for the preparation of 1-(1-phenyl-ethyl)-5-[(r) (ar) n-co]-imidazoles and compounds produced thereby
US3691178A (en) * 1970-03-16 1972-09-12 Merck & Co Inc Substituted imidazoles
US3991072A (en) * 1975-03-10 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Racemization of lower alkyl imidazole carboxylates
GB1599032A (en) * 1977-03-04 1981-09-30 May & Baker Ltd Imidazole derivatives having herbicidal activity
FR2382443A1 (fr) * 1978-03-02 1978-09-29 May Et Baker Derives herbicides de benzylimidazoles
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
US4346097A (en) * 1980-09-30 1982-08-24 Warner-Lambert Company Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PH27465A (en) 1993-07-09
US4851424A (en) 1989-07-25
HU207050B (en) 1993-03-01
IL82726A0 (en) 1987-12-20
MY100938A (en) 1991-05-31
EP0248414A2 (de) 1987-12-09
IL82726A (en) 1991-12-15
FI872489A0 (fi) 1987-06-03
KR880000402A (ko) 1988-03-25
NO872393L (no) 1987-12-07
HUT45509A (en) 1988-07-28
PT84998A (en) 1987-07-01
AU610501B2 (en) 1991-05-23
EP0248414A3 (en) 1988-01-27
EP0248414B1 (de) 1992-09-23
NZ220588A (en) 1989-11-28
FI872489A (fi) 1987-12-07
NO168103C (no) 1992-01-15
PT84998B (pt) 1990-03-08
DK289287A (da) 1987-12-07
DK289287D0 (da) 1987-06-04
AU7389687A (en) 1987-12-10
DE3781831D1 (de) 1992-10-29
NO872393D0 (no) 1987-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5495047A (en) Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
AU707075B2 (en) Carbocyclic intermediates and process of manufacture thereof
CN102753532B (zh) 美托咪定的制备方法
KR19990008072A (ko) 트로프산 에스테르의 순수 에난티오머의 제조방법
US5073648A (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
NO168103B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater
EP0635493A2 (de) Verfahren zur Herstellung eines beta-Aminoalkohols
NO149958B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av cykloheksenderivater
KR20040007672A (ko) 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체
MX2008000469A (es) Nuevos derivados de pirocatequina.
SK2022003A3 (en) Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
EP1879861A2 (en) Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives
NO834770L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye aralkyltriazolforbindelser
JPS62158264A (ja) トリ置換トリアゾール、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
US5512680A (en) Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US6610855B2 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
EP0741722B1 (en) Triazole derivatives
US5541332A (en) Chloropyridinium chlorides and process for their preparation
DD259189A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer hydropyridin-derivate
KR20010084830A (ko) 시사프라이드 및 그 중간체의 제조방법
NO137785B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av en terapeutisk virksom imidazolidinon-forbindelse
Janowski et al. Potential GABAB Receptor Antagonists. IV. Synthesis of 1-[2-Amino-1-(4-chlorophenyl) ethyl]-3-oxo-1, 3-dihydro-isobenzofuran-1-yl phosphonic Acid
HU182840B (en) Process for producing new acyl-derivatives of bracket-substituted amino-bracket closed-malonates