KR19990008072A - 트로프산 에스테르의 순수 에난티오머의 제조방법 - Google Patents
트로프산 에스테르의 순수 에난티오머의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
항콜린작용성 4급 화합물의 전구체는 광학 활성 트로프산을 아세틸화하고, 아세틸화된 트로프산을 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 산 클로라이드를 메탄설포네이트와 같은 하기 화학식 I의 아미노 알콜과 반응시키고, 반응 생성물을 탈아세틸화 및 분리시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Q 및 R은 명세서에 정의한 바와 동일하다.
Description
본 발명은 (+)- 및 (-)-트로프산의 에스테르를 고순도 및 고수율로서 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
(+)- 및 (-)-트로프산의 에난티오머성 순수 에스테르를 합성적으로 제조하는 문제는 지금까지 만족스럽게 해결되지 않았다. 라세미체 트로프산 에스테르의 에난티오머성 분리는 또한 놀라운 실험 문제에 대하여 자주 상정되었지만 일반적으로 수행될 수 없다. 이는 특히 아트로핀의 매우 치환된 동족체 및 유사체, 예를 들어 N-이소프로필노르아트로핀, 통상의 생성물 이프라트로피움 브로마이드의 전구체에 적용된다.
O-아세틸트로프산 클로라이드가 트로핀 하이드로클로라이드와 반응하는, 문헌[참조: I. Mamlock and R. Wolffenstein, Ber. dtsch. Chem. Ges.41, 731(1908)]에 따르는 트로프산 에스테르의 통상적인 합성은 가능한 트로핀 하이드로클로라이드의 불량한 용해도 때문에 만족스러운 결과를 생성하지 못한다. 이 방법은 광학 활성 트로프산을 사용하지 않았다.
이러한 방법은 부반응이 쉽게 발생할 수 있기 때문에 문제가 된다. 이는 물이 제거될 위험이 존재하는 반면에, 통상 매우 불량하게 용해되는 아미노 알콜의 염을 사용하면 매우 파괴적인 부산물의 형성을 초래할 수 있는 승온을 필요로 하는 염기성 조건에 적용되고, 부산물로서는 특히 탈수된 화합물(아포화합물) 및 다이머화 생성물이 언급되어야 한다.
놀랍게도, 하기 화학식 I의 아미노 알콜의 실질적으로 에난티오머성 순수 (+)- 및 (-)-트로프산이
(a) 상응하는 광학 활성 트로프산을 아세틸화하는 단계,
(b) 생성된 O-아세틸트로프산을 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환시키는 단계,
(c) 산 클로라이드를 불활성 용매중에서 주위 온도에서 임의로 과량의 산화알루미늄을 첨가하여 화학식 I의 아미노 알콜의 메탄설포네이트와 반응시키는 단계,
(d) 생성된 화합물을 강산의 작용에 의해 탈아세틸화하는 단계, 및
(e) 생성되는 광학 활성 트로프산 에스테르를 분리시키는 단계에 의해 제조할 수 있다는 것이 오늘날에 이르러 발견되었다.
상기 화학식 I에서,
Q는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH=CH 또는이고,
R은 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 그룹이다.
출발 물질로서 필요한 (+)- 및 (-)-트로프산은 먼저 자체 공지된 방법으로 광학 활성인 염기를 사용하여 염을 제조한 다음, 이 염을 수회 재결정화함으로써 D,L-트로프산으로부터 수득될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 (-)-퀴닌일 수 있고, 결정화를 위한 용매는 에탄올일 수 있다. 이렇게 제조된 (+)-트로프산의 순도는 99.8%([α]20 D=+73.1; 에탄올 중의 c=1)이다.
단계(a)에 따르는 반응은 바람직하게는 주위 온도에서 수행하고, 이후에 즉시 수행될 단계(b)는 바람직하게는 주위 온도 또는 약간의 승온에서 아세틸화된 산의 중간체 분리없이 수행한다.
단계(c)는 화학식 I의 화합물의 메탄설포네이트를 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매에서 0 내지 약 30℃, 바람직하게는 주위 온도에서 교반하면서 반응시킬 때 일어나고, 과량의 산화알루미늄을 산을 결합시키기 위해서 사용할 수 있다. 일단 용매가 감압하에 제거되면, 잔사는 추가로 직접 가공할 수 있다.
단계(d)에서, 탈아세틸화가 2 내지 20% 염산, 바람직하게는 3 내지 10% 염산과 같은 묽은 수성 무기산을 사용하여 주위 온도에서 수행될 경우 유리한 결과가 수득된다. 따라서, 예를 들어 총 반응은 약 2일 내에 5% 염산을 사용하여 수득된다.
반응 생성물은 산성 반응 용액을 과량의 묽은(예: 20%) 수산화나트륨 용액 또는 알칼리 금속 카보네이트 수용액에서 교반시키고 침전된 결정질 생성물을 여과 제거함으로써 염기로서 분리될 수 있다(단계(e)). -15 내지 +50℃의 온도를 사용할 수 있고, 약 20℃에서 탄산나트륨 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 염, 즉, 상응하는 하이드로클로라이드는 에테르성 염산의 화학양론적 양을 염기의 용액, 즉 메틸렌 클로라이드에 첨가함으로써 염기로부터 쉽게 제조할 수 있다.
이렇게 수득된 에스테르는 출발 산이 상응하게 순수한 순수 광학 활성 화합물 99% 이상으로 이루어진다.
본 발명에 따라서 수득될 수 있는 광학 활성 에스테르는, 예를 들어 기도의 천식성 질환 또는 폐색성 질환의 치료제로서 사용될 수 있는 상응하는 메토브로마이드 또는 메토메탄설포네이트와 같은 상응하는 항콜린작용성 4급 화합물을 제조하기 위한 바람직한 중간체 생성물이다.
4급 화합물은 라세미화없이 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 반응은 하기 실시예에서 보다 더 완전하게 설명되지만, 본 발명에 따르는 반응 조건은 제공된 특정 데이터에 제한되지 않는다.
실시예 1
(-)-트로프산-N-이소프로필노르트로핀 에스테르 하이드로클로라이드
(a) (-)트로프산 13.3g을 주위 온도에서 교반하면서 아세틸 클로라이드 31.4g에 가하고 1시간 내에 투명한 용액이 형성된다. 추가의 1시간 후에, 반응은 박막 크로마토그래피(TLC)에 따라서 실질적으로 완결한다. 티오닐 클로라이드 47.5g을 (-)-O-아세틸 트로프산 용액에 30분 동안 적가한다. 이 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 50℃에서 추가로 1시간 더 교반한다. 35℃에서 감압하에 증발시킨 후에, 갈색 액체 18.9g이 잔류한다([α]20 D=-87.8(클로로포름 중에서 c=0.5)). 목적한 화합물의 존재는 스펙트로스코피로 확인할 수 있다.
(b) N-이소프로필노르트로핀 메탄설포네이트 7.26g(0.0275mol) 및 (a)에서 수득된 생성물 6.20g(0.0275mol)을 주위 온도에서 메틸렌 클로라이드 45ml 중에서 교반한다. 7일 후에, 반응 용액을 30℃에서 감압하에 증발시킨다. 잔사(16.9g)를 추가로 후처리하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(c) (b)에 따르는 생성물 11.1g을 5% 염산 60ml에 용해시키고 주위 온도에서 2일 동안 교반시킨다. TLC는 정량적 탈아세틸화를 나타낸다. 반응 용액을 소량의 디에틸에테르를 사용하여 2회 추출한 다음, 잔류하는 에테르를 감압하에 제거한다. 이어서, 과량의 20% 탄산나트륨 수용액을 용액 속에서 교반하여 결정질 생성물을 침전시킨다. 이를 여과 제거하고 가동중인 여액이 단지 약간의 알칼리성 반응을 나타낼 때까지 냉수로 세척한 다음 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화한다. 백색 결정을 수득한다(융점: 131℃, [α]20 D=-19.1(에탄올 중에서 c=1)). 하이드로클로라이드를 제조하기 위해서 메틸렌 클로라이드 중의 염기 용액을 에테르성 염산의 화학양론적 양과 합한다. 생성물을 에탄올 및 아세토니트릴로부터 재결정시킨 다음, (-)-트로프산-N-이소프로필노르트로핀 에스테르 하이드로클로라이드를 백색 결정 형태로 수득한다(융점: 214-218℃). [α]20 D=-27.8(물 중에서 c=1): 광학적 순도: 99.8% 초과. 화합물의 존재는 원소분석 및 스펙트로스코피로 확인한다.
메토브로마이드를 수득하기 위한 4급화는, 예를 들어 주위 온도에서 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴 중에서 메틸 브로마이드와 반응시킴으로써 수행한다. 백색 결정을 수득한다(이론적 수율: 75.2%, 융점: 238-242℃(분해)). [α]20 D=-24.5(물 중에서 c=1); 광학적 순도: 99.5% 초과. 화합물의 존재는 원소분석 및 스펙트로스코피로 확인한다.
실시예 2
(+)-트로프산-N-이소프로필노르트로핀 에스테르 하이드로클로라이드
(-)-퀴닌([α]20 D=+73.1(에탄올 중에서 c=1); 광학적 순도: 99.8%)을 사용하여 L,D-트로프산으로부터 라세미체를 절단함으로써 수득할 수 있는 (+)-트로프산으로부터 출발하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 백색 결정의 형태로 수득한다(융점: 214-217℃(분해); [α]20 D=+27.8(물 중에서 c=1)). 이론적인 수율은 55.7%이다. 다시 한 번, 화합물의 존재는 원소분석 및 스펙트로스코피로 확인한다.
실시예 1에 기재한 바와 같이, 수득된 화합물을 반응시켜 메토브로마이드를 형성한다(융점: 238-241℃(분해); [α]20 D=+25.3(물 중에서 c=1)).
O-아세틸트로프산 클로라이드와 화학식 I의 화합물과의 반응에 있어서, 반응을 수일 동안 실온에서 계속한다면 60 내지 70%의 수율이 수득되고, 메틸렌 클로라이드외에, 예를 들어 반응 매질로서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴은 유사한 결과를 생성시킨다.
Claims (5)
- (a) 상응하는 광학 활성 트로프산을 아세틸화하는 단계,(b) 생성된 O-아세틸트로프산을 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환시키는 단계,(c) 산 클로라이드를 불활성 용매중에서 주위 온도에서 화학식 I의 아미노 알콜의 메탄설포네이트와 반응시키는 단계,(d) 생성된 화합물을 강산의 작용에 의해 탈아세틸화하는 단계, 및(e) 생성되는 광학 활성 트로프산 에스테르를 분리시키는 단계를 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 아미노 알콜의 에난티오머성 순수 (+)- 및 (-)-트로프산 에스테르의 제조방법.화학식 I상기 화학식 I에서,Q는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH=CH 또는이고,R은 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 그룹이다.
- 제1항에 있어서, 단계(c)의 반응을 과량의 산화알루미늄의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계(e)의 광학 활성 트로프산 에스테르가 탄산나트륨 수용액을 사용하여 산 용액으로부터 침전됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, N-이소프로필노르트로핀 메탄설포네이트가 화학식 I의 화합물로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 실시예 중의 어느 하나를 참조로 하여 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은 방법.
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