TW413680B - Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters - Google Patents
Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- TW413680B TW413680B TW085107940A TW85107940A TW413680B TW 413680 B TW413680 B TW 413680B TW 085107940 A TW085107940 A TW 085107940A TW 85107940 A TW85107940 A TW 85107940A TW 413680 B TW413680 B TW 413680B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- acid
- tropine
- patent application
- formula
- optically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I ， I ， A7 B7 第 85107940#^砂胃 中文說明書修正頁(88年4月） 五、發明説明 本發明係關於以高等級之純度和極佳產量，來製備（+ )_ 和（-)-托品酸之酯類的方法。 以合成方式產制為掌純（+) _和（_) _托品酸之酯類的問 '題，至今尚未以任何令人滿意的程度獲得解決。消旋托品 酸酯的對掌分離作用，也經常面對驚人的實驗問題，而通 常無法完成。這特別適用於阿托品較高級經取代之同系物 和類似物’如N-異丙基正阿托品，商品溴化異丙基阿托品 的前驅物。 托品酸酿的傳統合成方法’係根據丨Mamlock和R. Wolffenstein Ber. dtsch. Chem. Ges. 73 1 (1908)) 1 其中使O -乙醯基托品酸氣化物與托品氫氯化物反應，無法 產生令人滿意的結果，可能是因為托品氫氯化不良的溶解 性。關於旋光性托品酸，已經不再使用此方法。 此過程是有問題的，因為容易發生副反應。這適用於鹼性 條件’在此條件下有水份被排除的危險，同時另一方面胺 基醇鹽類的使用，它通常是不易溶解的，需要昇高溫度， 而可能導致高度分裂之副-產物的形成；特別應該提及的是 經過脫水的化合物（脫輔基化合物）和二聚作用之產物。 現在已經發現對掌純的下式之胺基酵的（ + )_托品酸酷 (Ila)和（-)-托品酸酯（lib) ^n· f^l ^1·^ 1 n (請先M讀背面之注意事邛、填寫本頁) 訂 線 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製
(Ila)
—W (lib) 4 本紙浪尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐> I ， I ， A7 B7 第 85107940#^砂胃 中文說明書修正頁(88年4月） 五、發明説明 本發明係關於以高等級之純度和極佳產量，來製備（+ )_ 和（-)-托品酸之酯類的方法。 以合成方式產制為掌純（+) _和（_) _托品酸之酯類的問 '題，至今尚未以任何令人滿意的程度獲得解決。消旋托品 酸酯的對掌分離作用，也經常面對驚人的實驗問題，而通 常無法完成。這特別適用於阿托品較高級經取代之同系物 和類似物’如N-異丙基正阿托品，商品溴化異丙基阿托品 的前驅物。 托品酸酿的傳統合成方法’係根據丨Mamlock和R. Wolffenstein Ber. dtsch. Chem. Ges. 73 1 (1908)) 1 其中使O -乙醯基托品酸氣化物與托品氫氯化物反應，無法 產生令人滿意的結果，可能是因為托品氫氯化不良的溶解 性。關於旋光性托品酸，已經不再使用此方法。 此過程是有問題的，因為容易發生副反應。這適用於鹼性 條件’在此條件下有水份被排除的危險，同時另一方面胺 基醇鹽類的使用，它通常是不易溶解的，需要昇高溫度， 而可能導致高度分裂之副-產物的形成；特別應該提及的是 經過脫水的化合物（脫輔基化合物）和二聚作用之產物。 現在已經發現對掌純的下式之胺基酵的（ + )_托品酸酷 (Ila)和（-)-托品酸酯（lib) ^n· f^l ^1·^ 1 n (請先M讀背面之注意事邛、填寫本頁) 訂 線 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製
(Ila)
—W (lib) 4 本紙浪尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐> 第 85107940 中文說明書
『4月） Α7 Β7
經濟部中央樣準局負工消费合作社印装 五、發明说明（2 ) 其中
Q 代表CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、CH = CH或 CH、-/CH ο ， R 代表直鏈或分支的Ci.4燒基， 可意外地藉著下列方法來製備 (a) 將相對應的旋光性托品酸乙醯化， (b) 利用亞硫醯氣將所得的〇·乙醯基托品酸轉變為酸性氣 化物， (c) 在周圍溫度下，在惰性溶劑中，可視需要添加過量的氧 化鋁’使後者與式I之胺基醇的甲磺酸鹽反應， H-0 ~{Ξί> (I) (d) 藉著強酸的作用使所得的化合物脫乙醯基，並 (e) 分離所獲得的旋光性托品酸酯。 可從D，L-托品酸’首先藉著以已知之方法本身製備出帶 有旋光性鹼的鹽，並使該鹽再結晶數次，而獲得作為起始 物質所需的（ + )-和（-)-托品酸。適當之鹼可以是，例如 (-) -奎寧，同時再結晶之溶劑可以是乙醇。如此而製備出的 ( + )-托品酸，具有99.8%之純度（[α]^= + 73·1 ; c=l在乙醇 中）。 根據（a)之反應’最好是在周圍溫度下進行，而根據（b) 進行之反應最好立刻隨後完成，不需要在周圍溫度或稍高 的溫度下’進行乙醯基化酸的中間物分離作用。 在數天内進行步驟（c)，此時在諸如二氣甲烷之類的惰性 溶劑中，在0°C到約30°C的溫度之間’較佳的是在周圍溫度 下’使式（I)化合物的甲磺酸鹽進行反應，並加以攪拌，同 時可使用過量的氧化鋁來榨取該酸.—旦已經在減低的 -5- 本紙張尺度適用中國固家橾準（CNS > A4規格（210X29"7公釐） I.--^-----^ 装------訂------涑 (請先閱讀背面之注意事IP4.填寫本頁) 第 85107940 中文說明書
『4月） Α7 Β7
經濟部中央樣準局負工消费合作社印装 五、發明说明（2 ) 其中
Q 代表CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、CH = CH或 CH、-/CH ο ， R 代表直鏈或分支的Ci.4燒基， 可意外地藉著下列方法來製備 (a) 將相對應的旋光性托品酸乙醯化， (b) 利用亞硫醯氣將所得的〇·乙醯基托品酸轉變為酸性氣 化物， (c) 在周圍溫度下，在惰性溶劑中，可視需要添加過量的氧 化鋁’使後者與式I之胺基醇的甲磺酸鹽反應， H-0 ~{Ξί> (I) (d) 藉著強酸的作用使所得的化合物脫乙醯基，並 (e) 分離所獲得的旋光性托品酸酯。 可從D，L-托品酸’首先藉著以已知之方法本身製備出帶 有旋光性鹼的鹽，並使該鹽再結晶數次，而獲得作為起始 物質所需的（ + )-和（-)-托品酸。適當之鹼可以是，例如 (-) -奎寧，同時再結晶之溶劑可以是乙醇。如此而製備出的 ( + )-托品酸，具有99.8%之純度（[α]^= + 73·1 ; c=l在乙醇 中）。 根據（a)之反應’最好是在周圍溫度下進行，而根據（b) 進行之反應最好立刻隨後完成，不需要在周圍溫度或稍高 的溫度下’進行乙醯基化酸的中間物分離作用。 在數天内進行步驟（c)，此時在諸如二氣甲烷之類的惰性 溶劑中，在0°C到約30°C的溫度之間’較佳的是在周圍溫度 下’使式（I)化合物的甲磺酸鹽進行反應，並加以攪拌，同 時可使用過量的氧化鋁來榨取該酸.—旦已經在減低的 -5- 本紙張尺度適用中國固家橾準（CNS > A4規格（210X29"7公釐） I.--^-----^ 装------訂------涑 (請先閱讀背面之注意事IP4.填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作衽印製 413680 A7 B7 五、發明説明（3 ) 壓力下排除溶劑，便可進一步直接處理殘餘物。 在步驟（d)中，若是在周園溫度下，利用稀釋之含水無機 酸完成了脱乙醯基作用，如2-2 0%氫氣酸，較佳的是3· 10%氫氣酸，則獲得良好的結果。因此，例如在2天之内 ，利用5%氫氣酸得到總反應。 可藉著在過量稀釋的（例如20%)氫氧化鈉溶液，或是在 鹼金屬碳酸鹽的水溶液内攪拌酸性的反應溶液，而以鹼之 形式分離出反應產物（步驟（e))，再過濾沉澱的結晶狀產物 。可使用在-15到+50°C之間的溫度；最好是在大約20°C 下使用碳酸鈉溶液。該鹽，例如相對應之氫氯化物，可藉 著將化學計算量的酸氫氣酸加至驗的溶液中，例如在二氣 甲烷中，而輕易地由該鹼來製備之。 以此方式獲得的酯類，由純度超過99%之旋光性化合物 所組成，假設起始的酸是相當純的。 根據本發明可獲得的旋光性酯類，對於產製相對應之抗 膽鹼的四級化合物而言是有價値的中間產物，諸如相對應的 N-甲基溴化物或N ·曱基甲磺酸鹽，可使用它們作爲，例如 治療氣喘病或呼吸到阻塞性疾病的藥劑。 可藉著不帶有外消旋作用的傳統方法來製備四級化合物 〇 在下列的實例中更完全地解釋根據本發明之反應，但根 據本發明之反應條件，並不受限於所提供之特定數據。 賁例1 (-)-粍品酸-N-異丙基正托品酯氫氮化物 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) Μ規格（2丨〇χ297公釐） 裝 訂^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 413680 A7 B7 經濟部中央棣準局員工消費合作社印裴 五、發明説明（4 ) (a) 將13 _3克的（-)-托品酸加至3 1.4克的乙醯氣中，並在 周圍溫度下授拌，在一小時内形成了澄清的溶液D在另一 小時之後，根據薄層層析法（TLC)，差不多完成了該反應。 在30分鐘中’將47.5克亞硫醯氣逐滴加至（_)_〇·乙醯托品 酸溶液内。在周圍溫度下授拌該溶液過夜，然後在50。(；下 攪拌一小時。在35°C下，在減低的壓力下蒸發之後，留下 18.9克的褐色液體，[a==_87‘8(c = 0.5在氯仿中）。可藉 著質譜來確認想要化合物的存在。 (b) 在周圍溫度下，在45毫升二氣甲烷中攪拌7.26克 (0.0275莫耳）N·異丙基正托品甲磺酸鹽和6.20克（0.0275 莫耳）在（a)中獲得之產物。在七天之後，在3〇°C下，在減 低的壓力下蒸發反應溶液。將殘餘物（16.9克)使用於下一個 步驟中，不需進一步處理。 (c) 將1 1.1克根據（b)之產物溶解於60毫升的5%氫氣酸 中’並在周圍溫度下攪拌2天。TLC指出定量的脱乙醯基 作用。利用少量的二乙醚萃取反應溶液兩次，然後在減低 的壓力下排除任何殘存的醚。然後.將過量的20%碳酸鈉水 溶液攪拌到該溶液中，並沉澱出結晶狀之產物。將其過滤 ’並以冷水沖洗，直到流出的滤液僅顯示出輕微的鹼性反 應爲止’然後將其溶解於二氣甲烷中。在覆以硫酸鈉脱水 之後’在減低的壓力下蒸餾掉溶劑，並使該殘餘物從乙月青 中再結晶。獲得白色的結晶，熔點13 1Ό，[£^-19.1(c二1 在乙醇中）。爲了製備氫氣化物，將在二氣甲烷中的鹼溶液 與化學計算量之醚氫氯酸混合。在產物已經從乙醇和乙腈 . 裝 訂 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413680 A7 -------B7_ 五、發明説明（5 ) 中再結晶出來之後，獲得白色結晶形式之（-)_托品酸-N-異 丙基正托品酯氫氣化物，熔點214-8°C。 在水中）；旋光純度>99·8%。可藉著元素分析和質譜來確 認該化合物的存在。 例如，藉著在二氣甲烷/乙腈中，在周圍溫度下與甲基漠 反應，來進行獲得Ν_甲基溴化物的季銨化作用。得到白色 的結晶（理論產量75.2%，熔點238-42Ϊ，發生裂解）。 [α£·=-24.5(ί^1 在水 t);旋光純度 >99.5%)。 可藉著元素分析和質譜來確認該化合物的存在。 實例2 ( + )_托品酸-N -異丙基正托品g旨-复氣化物 從（ + )-托品酸開始，可藉著利用（-)奎寧從D，l_托品酸 中切開外消旋物而獲得之，[a] = + 73.1(c=l在乙醇中； 旋光純度99.8%) ’以類似實例1的方式，獲得白色結晶形 式之標題化合物，熔點214-7°C，發生裂解，[0 + 27.8 (C=l在水中）。理論的產量爲55.7%。再度藉著元素分析 和質譜來確認該化合物的存在。 經濟部中央標準局K工消費合作社印裝 H I 裝———II 訂 m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 如同實例1所述，使所得的化合物進行反應，形成N -甲 基溴化物；熔點238-41X (裂解），[a£°= + 25.3(c=l在水 中）。 爲了使0-乙醯基托品酸氣化物與化合物（I)反應，獲得在 6 0%到70%之間的產量，若反應在室溫下持績數天，則除 了二氯甲烷之外，例如以二甲基甲醯胺或乙腈作爲反應介 質將會得到同樣的結果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐）
Claims (1)
- 第 8510794 〇 罗湖 中文申請專利範園修正本(88年4月） 六、申請專利範圍 1. 一種製備對掌純的胺基醇的（ + )-托品酸酯（式Ila)和（-)-托品酸酯（式lib)之方法__Μ-------户------ir (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) (Ha) , (lib) 其中 Q 代表CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、CH=CH或 Ο , R 代表直鏈或分支的Cb4烷基， 其特徵為 (a) 將相對應的旋光性托品酸乙醯化， (b) 利用亞硫酸氣將所得的0-乙醯基托品酸轉化為酸性 氯化物， (c) 在0°C至30°C下，於惰性溶劑中，使後者與式I之胺 基醇的甲磺酸鹽反應*經濟部中央樣率局負工消费合作社印* (d) 藉著強酸的作用使所得的化合物脫乙醯基’並 (e) 在-15°C至5〇t分離所獲得的旋光性托品酸酯° 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中（0之特徵在於該 反應係在過量氧化鋁的存在下進行° 本纸張尺度逍用中國明家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）第 8510794 〇 罗湖 中文申請專利範園修正本(88年4月） 六、申請專利範圍 1. 一種製備對掌純的胺基醇的（ + )-托品酸酯（式Ila)和（-)-托品酸酯（式lib)之方法__Μ-------户------ir (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) (Ha) , (lib) 其中 Q 代表CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、CH=CH或 Ο , R 代表直鏈或分支的Cb4烷基， 其特徵為 (a) 將相對應的旋光性托品酸乙醯化， (b) 利用亞硫酸氣將所得的0-乙醯基托品酸轉化為酸性 氯化物， (c) 在0°C至30°C下，於惰性溶劑中，使後者與式I之胺 基醇的甲磺酸鹽反應*經濟部中央樣率局負工消费合作社印* (d) 藉著強酸的作用使所得的化合物脫乙醯基’並 (e) 在-15°C至5〇t分離所獲得的旋光性托品酸酯° 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中（0之特徵在於該 反應係在過量氧化鋁的存在下進行° 本纸張尺度逍用中國明家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413680 鉍 C8 f D8 六、申請專利範圍 3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中（e)之特徵在於該 旋光性托品酸酯係利用碳酸鈉水溶液而從酸性溶液中沉 澱出來。 4. 根據申請專利範圍第I至3項中任一項之方法，其特徵在 於使用N-異丙基正托品甲磺酸鹽作為式（I)化合物。 - , —li <^it ft. —mu ^^^1 fi^— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂率局負工消费合作社印製 本紙張尺度逋用中國團家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515625A DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW413680B true TW413680B (en) | 2000-12-01 |
Family
ID=7760581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW085107940A TW413680B (en) | 1995-04-28 | 1996-07-01 | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952505A (zh) |
| EP (1) | EP0822935B1 (zh) |
| JP (1) | JP3988056B2 (zh) |
| KR (1) | KR100386383B1 (zh) |
| CN (1) | CN1050357C (zh) |
| AT (1) | ATE208389T1 (zh) |
| AU (1) | AU702141B2 (zh) |
| BG (1) | BG62209B1 (zh) |
| BR (1) | BR9608288A (zh) |
| CZ (1) | CZ292579B6 (zh) |
| DE (2) | DE19515625C2 (zh) |
| DK (1) | DK0822935T3 (zh) |
| EE (1) | EE03398B1 (zh) |
| ES (1) | ES2167573T3 (zh) |
| HK (1) | HK1010878A1 (zh) |
| HU (1) | HU228037B1 (zh) |
| MX (1) | MX9708211A (zh) |
| NO (1) | NO316175B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ308462A (zh) |
| PL (1) | PL183118B1 (zh) |
| PT (1) | PT822935E (zh) |
| RO (1) | RO118871B1 (zh) |
| RU (1) | RU2162850C2 (zh) |
| SK (1) | SK283793B6 (zh) |
| TR (1) | TR199701266T1 (zh) |
| TW (1) | TW413680B (zh) |
| WO (1) | WO1996033996A1 (zh) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2279345A1 (en) | 1997-01-31 | 1998-08-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Tissue factor pathway inhibitor-3 |
| IL152140A0 (en) * | 2000-04-27 | 2003-05-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| SI1292281T1 (en) * | 2000-10-12 | 2004-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel tiotropium-containing inhalation powder |
| US6852728B2 (en) | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US6706726B2 (en) | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| US6610849B2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for the manufacture of tropenol |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| MXPA04009583A (es) * | 2002-04-04 | 2005-01-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas formulaciones en polvo adecuadas para inhalacion. |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| CN102473567A (zh) * | 2010-02-12 | 2012-05-23 | 松下电器产业株式会社 | 等离子显示面板的制造方法 |
| US8752699B2 (en) | 2010-09-30 | 2014-06-17 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Implantable fastener cartridge comprising bioabsorbable layers |
| CN103387534B (zh) * | 2012-05-09 | 2015-02-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法 |
| CN104628718A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-05-20 | 苏州景泓生物技术有限公司 | 一种合成东莨菪碱及其盐的方法 |
| CN115572290A (zh) * | 2022-09-06 | 2023-01-06 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种一锅法合成异丙托溴铵的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1289429A (fr) * | 1960-03-10 | 1962-04-06 | Lepetit Spa | Procédé de préparation des nouveaux esters de la tropine |
-
1995
- 1995-04-28 DE DE19515625A patent/DE19515625C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-26 US US08/945,142 patent/US5952505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 TR TR97/01266T patent/TR199701266T1/xx unknown
- 1996-04-29 DK DK96919644T patent/DK0822935T3/da active
- 1996-04-29 BR BR9608288A patent/BR9608288A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 KR KR1019970707596A patent/KR100386383B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 AU AU58120/96A patent/AU702141B2/en not_active Ceased
- 1996-04-29 PL PL96323038A patent/PL183118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 SK SK1444-97A patent/SK283793B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 CN CN96193534A patent/CN1050357C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 AT AT96919644T patent/ATE208389T1/de active
- 1996-04-29 RU RU97119928/04A patent/RU2162850C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 NZ NZ308462A patent/NZ308462A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 EP EP96919644A patent/EP0822935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 EE EE9700262A patent/EE03398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 WO PCT/EP1996/001779 patent/WO1996033996A1/de active IP Right Grant
- 1996-04-29 HU HU9802210A patent/HU228037B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 ES ES96919644T patent/ES2167573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 JP JP53218696A patent/JP3988056B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 MX MX9708211A patent/MX9708211A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 RO RO97-01947A patent/RO118871B1/ro unknown
- 1996-04-29 CZ CZ19973405A patent/CZ292579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 PT PT96919644T patent/PT822935E/pt unknown
- 1996-04-29 DE DE59608148T patent/DE59608148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-01 TW TW085107940A patent/TW413680B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 BG BG101948A patent/BG62209B1/bg unknown
- 1997-10-27 NO NO19974967A patent/NO316175B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-20 HK HK98112140A patent/HK1010878A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW413680B (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| KR100220266B1 (ko) | 광학 활성 2차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 광학 활성 카르복실산의 제조방법 | |
| TWI228507B (en) | Method for carbamoylating alcohols | |
| HU195764B (en) | Process for production of optically active carnitinenitril-chloride | |
| CA2219533C (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| JPH07116116B2 (ja) | ３−アミノアクリル酸エステルの製造法 | |
| IE47236B1 (en) | Optical resolution of amino acids into optical antipodes | |
| US4855455A (en) | Preparation of amino acid derivatives | |
| IL118660A (en) | Process for preparing enantiomerically pure tropic acid esters | |
| CA1110639A (en) | Process for producing optically active bases | |
| JPH05163228A (ja) | Ｎ−アシル−ｏ−（３−クロロ−２−プロペニル）ヒドロキシルアミン及びその製造方法 | |
| JPH0366298B2 (zh) | ||
| EP0734453A1 (en) | Phenylserine amides and the preparation of phenylserines/phenylserine amides | |
| EP0052819B1 (en) | Process for preparing amidinecarboxylic acids | |
| JP2513159B2 (ja) | Ｎ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法 | |
| JPS5933267A (ja) | グアニジン誘導体およびその製造法 | |
| JPWO2003055858A1 (ja) | １−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法 | |
| SU1235861A1 (ru) | Способ получени оптически активных @ -эминокислот | |
| EP0179487A1 (en) | 2-Phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| EP0784608A1 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| JPS59204158A (ja) | Ｐ−アミノベンゾイルグルタミン酸の製造法 | |
| JPS6351372A (ja) | ３−フエニル−３−（２−ピリジル）アクリロニトリルの製法 | |
| CS220299B1 (en) | Method of producing 1-phenyl-4,5-dichloro-6-oxo-1h-pyridazine | |
| JPH0753455A (ja) | ２−ヒドロキシ−１−シクロアルカンカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2002020366A (ja) | アルキルチオフェニル酢酸類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |