SK283793B6

SK283793B6 - Spôsob prípravy enantiomérne čistých esterov kyseliny (+)- a (-)-tropovej

Info

Publication number: SK283793B6
Application number: SK1444-97A
Authority: SK
Inventors: Rolf Banholzer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1995-04-28
Filing date: 1996-04-29
Publication date: 2004-01-08
Also published as: TW413680B; NO974967L; BR9608288A; RU2162850C2; CZ292579B6; DE59608148D1; HUP9802210A2; NO974967D0; AU5812096A; PL323038A1; EE9700262A; JPH11504027A; ATE208389T1; DE19515625C2; AU702141B2; NO316175B1; HK1010878A1; HU228037B1; EE03398B1; CN1050357C

Abstract

Prekurzory anticholinergicky účinných kvartérnych zlúčenín sa môžu syntetizovať z opticky aktívnej kyseliny tropovej acetyláciou, premenou na chlorid kyseliny, reakciou s aminoalkoholmi, ktoré majú vzorec (I), deacetyláciou a izoláciou reakčného produktu. ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu, ktorým sa pripravia estery kyseliny (+)- a (-)-tropovej s vysokým stupňom čistoty a s dobrými výťažkami.

Doterajší stav techniky

Problém syntetickej prípravy enentiomérne čistých esterov kyseliny (+)- a (-)-tropovej nie je doteraz uspokojivo vyriešený. Enantioméma separácia racemických esterov kyseliny tropovej často naráža na neočakávané experimentálne problémy a vo všeobecnosti sa nedá vykonať. Platí to najmä na vyššie substituované homológy a analógy atropínu, ako je izopropylnoratropín, prekurzor komerčného výrobku ipratropiumbromidu.

Bežná syntéza esterov kyseliny tropovej podľa I. Mamlocka a R. Wolffensteina (Ber. D. Chem. Ges. 41, 731 (1908)), pri ktorej reaguje chlorid O-acetyltropovej kyseliny s hydrochloridom tropínu neposkytuje uspokojivé výsledky, možno pre zlú rozpustnosť hydrochloridu tropínu. Uvedený spôsob nebol použitý' na opticky aktívnu kyselinu tropovú.

Uvedený spôsob je sporný, pretože ľahko môžu prebiehať vedľajšie reakcie. Platí to v zásaditých podmienkach, kde je nebezpečie eliminácie vody, zatiaľ čo na druhej strane použitie solí aminoalkoholov, ktoré sú zvyčajne zle rozpustné, vyžaduje zvýšené teploty, ktoré však môžu viesť k tvorbe hlboko rozštiepených vedľajších produktov; treba poznamenať, že najmä k vzniku dehydratovaných zlúčenín (apozlúčenín) a dimémych produktov.

Podstata vynálezu

Teraz bolo zistené, že v podstate enantioméme čisté estery kyseliny (+)- a (-)-tropovej s aminoalkoholmi, ktoré majú vzorec

v ktorom

Q znamená CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂, CH = CH, alebo

CH-CH \ /

O ,

R znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú C^-alkylovú skupinu, môžu byť neočakávateľne pripravené:

(a) acetyláciou zodpovedajúcej opticky aktívnej kyseliny tropovej, (b) premenou výslednej O-acetyltropovej kyseliny s tionylchloridom na chlorid kyseliny, (c) reakciou naposledy uvedeného v inertnom rozpúšťadle pri teplote okolia, voliteľne s prídavkom nadbytku oxidu hlinitého, s metánsulfonátom aminoalkoholu so vzorcom (I), (d) deacyláciou výslednej zlúčeniny účinkom silnej kyseliny a (e) izoláciou získaného opticky aktívneho esteru kyseliny tropovej.

(+)- a (-)-Tropová kyselina, vyžadovaná ako východiskový materiál, sa môže získať z D,L-tropovej kyseliny najprv prípravou soli s opticky aktívnou zásadou spôsobom, známym per se a niekoľkonásobnou rekryštalizáciou tejto soli. Vhodnou zásadou môže napríklad byť (-)-chinín a rozpúšťadlom pri kryštalizácii môže byť etanol. Týmto spôsobom pripravená (+)-tropová kyselina má čistotu 99,8 % ([a]_D ^2O=+73,l;c = 1 v etanole).

Reakcia podľa bodu (a) sa výhodne uskutoční pri teplote okolia a reakcia podľa bodu (b), ktorá sa uskutočni ihneď po prvej reakcii sa výhodne vykoná pri teplote okolia alebo pri mierne zvýšenej teplote bez izolácie acetylovanej kyseliny ako medziproduktu.

Stupeň (c) nastáva v priebehu niekoľkých dní, keď reaguje metánsulfonát zlúčeniny so vzorcom (I) v inertnom rozpúšťadle, ako jc metylénchlorid, pri teplotách medzi 0 °C a približne 30 °C, výhodne pri teplote okolia, za miešania, pričom sa môže použiť nadbytok oxidu hlinitého na viazanie kyseliny. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa zvyšok môže priamo ďalej spracovať.

V stupni (d) sa dosiahnu priaznivé výsledky, ak sa deacylácia vykoná so zriedeným vodným roztokom anorganickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, s koncentráciou 2 až 20 %, výhodne 3 až 10 %-nou, pri teplote miestnosti. Napríklad s 5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou sa dosiahne úplná reakcia v priebehu 2 dní.

Reakčný produkt sa môže izolovať ako voľná báza (stupeň (e)) zamiešaním kyslého reakčného roztoku do nadbytku zriedeného (napríklad 20 %-ého) roztoku hydroxidu sodného alebo do vodného roztoku uhličitanu alkalického kovu a odfiltrovaním zrazeniny kryštalického produktu. Môže sa pracovať pri teplotách medzi - 15 až + 50 °C; výhodne sa použije roztok uhličitanu sodného pri približne 20 °C. Soli, napríklad zodpovedajúce hydrochloridy sa môžu ľahko pripraviť z voľnej bázy pridaním stechiometrického množstva éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej k roztoku bázy', napríklad v prostredí metylénchloridu.

Estery pripravené týmto spôsobom obsahujú viac ako 99 % čistej opticky aktívnej zlúčeniny, za predpokladu, že východisková kyselina bola dostatočne čistá.

Opticky aktívne estery, ktoré sa môžu pripraviť podľa tohto vynálezu sú vhodnými medziproduktmi na prípravu zodpovedajúcich anticholinergických kvartérnych zlúčenín, ako sú príslušné metobromidy alebo metometánsulťonáty, ktoré možno použiť napríklad ako látky na liečbu astmatických ochorení alebo obštrukčných chorôb dýchacieho traktu.

Uvedené kvartérne zlúčeniny sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi bez raccmizácie.

Reakcia podľa tohto vynálezu sa v ďalšom texte vysvetľuje podrobnejšie v príkladoch, pričom reakčné podmienky podľa tohto vynálezu nie sú obmedzené na uvedené údaje.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Hydrochlorid N-izopropylnortropínesteru (-)-tropovej kyseliny (a) 13,3 g (-)-tropovej kyseliny sa za miešania pri teplote miestnosti pridá do 31,4 g chloridu kyseliny octovej: v priebehu jednej hodiny vznikne číry roztok. Po ďalšej hodine je reakcia podľa analýzy chromatografiou v tenkej vrstve (TLC) celkom ukončená. Potom sa k roztoku (-)-acetyl-tropovej kyseliny v priebehu 30 minút po kvapkách

SK 283793 Β6 pridá 47,5 g tionylchloridu. Roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom ešte hodinu pri 50 °C. Po odparení pri 35 °C za zníženého tlaku sa získa zvyšok vo forme hnedkastej kvapaliny, [a]_D ²⁰ = -87,8 (c = 0,5 v chloroforme). Prítomnosť vyžadovanej zlúčeniny sa môže potvrdiť spektroskopicky.

(b) 7,26 g (0,0275 molu) N-izopropylnortropínmetánsulfonátu a 6,20 g (0,0275 molu) produktu, pripraveného v bode (a) sa mieša v 45 ml metylénchloridu pri teplote okolia. Po siedmich dňoch sa reakčný roztok odparí za zníženého tlaku pri 30 °C. Zvyšok (16,9 g) sa použije v ďalšom stupni prípravy bez ďalšieho spracovania.

c) 11,1 g produktu, pripraveného v si upni (b) sa rozpustí v 60 ml 5 %-nej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa mieša počas 2 dní pri teplote okolia. TLC preukázala kvantitatívnu deacyláciu. Reakčný roztok sa potom dva razy extrahoval s malým množstvom dietyléteru, éter sa za zníženého tlaku odparil do úplného odstránenia. Do roztoku sa potom zamiešal nadbytok 20 %-ného vodného roztoku uhličitanu sodného, čím sa vylúčil kryštalický produkt. Produkt sa odfiltroval a premyl studenou vodou až odobratá časť filtrátu mala iba slabo zásaditú reakciu. Potom sa produkt rozpustil v metylénchloride. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo oddestilovalo za zníženého tlaku a zvyšok sa rckryštalizoval z prostredia acetonitrilu. Získali sa biele kryštály s teplotou topenia 131 °C, (|a]_D ²⁰ = -19,1 (c= 1 v etanole). Na prípravu hydrochloridu sa roztok bázy v metylénchloride nechal zreagovať so stechiometrickým množstvom éterového roztoku chlorovodíka. Po «kryštalizácii produktu z etanolu a acetonitrilu sa získal hydrochlorid Nizopropylnortropínesteru (-)-tropovej kyseliny vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 214 až 218 °C. [([a]_D ²³= -27,8 (c = 1 vo vode). Optická čistota produktu bola >99,8 %. Prítomnosť vyžadovanej zlúčeniny sa potvrdila prvkovou analýzou a spektroskopicky.

Na získanie metobromidu sa vykonala kvarternizácia napríklad reakciou s metylbromidom v prostredí metylénchloridu/acetonitrilu pri teplote okolia. Získali sa biele kryštály (výťažok 75,2 % teoretického výťažku, teplota topenia produktu 238 až 242 °C bola spojená s rozkladom). [a]_D ²⁰ = -24,5 (c = 1 vo vode); optická čistota >99,5 %. Prítomnosť vyžadovanej zlúčeniny sa potvrdila prvkovou analýzou a spektroskopicky.

Príklad 2

Hydrochlorid N-izopropylnortropínesteru (+)-tropovej kyseliny

Vychádzalo sa z (+)-tropovej kyseliny, ktorá sa môže získať racemátovým štiepením z D,L-tropovej kyseliny s (-)-chinínom, [a]_D ²⁰ =+73,1 (c = 1 x etanole, optická čistota 99,8 %). V nadpise uvedená zlúčenina sa pripraví obdobne ako v príklade 1 vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 214 až 217 °C, ktoré je spojené s rozkladom, [a]_D ²⁰ = +27,8 (c = 1 vo vode). Výťažok bol 55,7 % teoretického výťažku. Prítomnosť vyžadovanej zlúčeniny sa potvrdila opäť prvkovou analýzou a spektroskopicky.

Rovnakou reakciou ako v príklade 1 sa pripravená zlúčenina premenila na metobromid; teplota topenia 238 až 241 °C (s rozkladom), [a]_D ²⁰= +25,3 i'c = 1 vo vode).

Pri reakcii O-acetyltropovej kyseliny so zlúčeninami (I) sa dosahovali výťažky medzi 60 a 70 %, ak reakcia prebiehala pri teplote miestnosti počas niekoľkých dní. Podobné výsledky, ako v reakčnom prostredí metylénchloridu sa dosiahnu napríklad aj v prostrediach dimetylformamidu alebo acetonitrilu.

Claims

L Spôsob prípravy enantiomérne čistých aminoalkoholových esterov (+)- a (-)-tropovej kyseliny, kde sa na aminoalkohol všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom

Q znamená CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂, CH = CH, alebo

CH-CH \ /

O ,

R znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú C_M-alkylovú skupinu, pôsobí chloridom kyseliny O-acetyltropovej, pripraveným (a) acetyláciou príslušnej opticky aktívnej kyseliny tropovej, za vzniku kyseliny O-acetyltropovej a (b) následnou konverziou kyseliny O-acetyltropovej použitím tionylchloridu na chlorid kyseliny, vyznačujúci sa tým, že (c) na chlorid kyseliny O-acetyltropovej sa pri teplote okolia a v inertnom rozpúšťadle pôsobí metánsulfonátovou soľou aminoalkoholu všeobecného vzorca (I), (d) výsledná zlúčenina sa deacetyluje účinkom silnej kyseliny, a izoluje sa výsledný opticky aktívny ester kyseliny tropovej.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uvedená v bode (c) vykoná za prítomnosti nadbytku oxidu hlinitého.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa opticky aktívny ester kyseliny tropovej uvedený v bode (e) vyzráža z kyslého roztoku použitím vodného roztoku uhličitanu sodného.
4. Spôsob podľa nárokov laž 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako zlúčenina vzorca (I) použije N-izopropylnortropínmetánsulfonát.

Koniec dokumentu