RO118871B1

RO118871B1 - Procedeu de preparare a enantiomerilor puri ai esterului acidului tropic

Info

Publication number: RO118871B1
Application number: RO97-01947A
Authority: RO
Inventors: Rolf Banholzer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1995-04-28
Filing date: 1996-04-29
Publication date: 2003-12-30
Also published as: NO974967L; CZ292579B6; BG101948A; SK144497A3; ATE208389T1; CN1183098A; NO316175B1; DE19515625A1; JP3988056B2; HK1010878A1; US5952505A; KR100386383B1; SK283793B6; BR9608288A; CZ340597A3; EP0822935B1; HUP9802210A2; CN1050357C; WO1996033996A1; PL183118B1

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de preparare a enantiomerilor puri (+) şi (-) ai esterilor acidului tropic cu aminoalcooli cu formula: în care Q reprezintă CH$2$-CH$2$, CH$2$-CH$2$-CH$2$, CH=CH sau: R reprezintă o grupă alchil C$1-4$ cu catenă liniară sau ramificată, prin reacţia unui aminoalcool cu formula I cu clorura acidului O-acetil tropic, care se obţine prin acetilarea acidului tropic activ corespunzător şi apoi prin transformarea acidului O-acetil tropic cu clorură de tionil în clorură acidă, în care (i) se aduce în reacţie, la temperatura camerei, într-un solvent inert, clorura acidului O-acetil tropic cu metansulfonatul unui aminoalcool cu formula I, (ii) compusul rezultat se dezacetilează prin acţiunea unui acid tare şi (iii) se izolează esterul acidului tropic activ. Esterii optic activi, care se obţin prin procedeul conform invenţiei, sunt produse intermediare valoroase pentru obţinerea compuşilor cuaternari anticolinergici corespunzători, care se pot folosi ca agenţi pentru tratamentul bolilor asmatice sau al bolilor obstructive ale căilor respiratorii. ŕ

Description

Invenția se referă la un procedeu de preparare a enantiomerilor puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic, care sunt utili ca intermediari pentru prepararea de medicamente.

Se cunosc procedee de sinteză ale esterilor acidului tropic (I. Mamlock și R. Wolffenstein, Ber. dtsch. Chem. Ges. 41,731 (1908), în care clorură acidului O-acetiltropic se aduce în reacție cu clorhidratul de tropină. Acest procedeu prezintă dezavantajul că din cauza solubilității slabe a clorhidratului de tropină, nu dă rezultate bune și ca atare nu a fost utilizat pentru prepararea acidul tropic optic activ. Acest procedeu prezintă dezavantajul că reacțiile secundare au loc cu ușurință, mai ales în condiții bazice, când există pericolul eliminării apei. De asemenea, utilizarea sărurilor de aminoalcooli, care de cele mai multe ori sunt greu solubile, necesită temperaturi ridicate, care pot conduce la formarea de produse secundare nedorite, dintre care se pot menționa în mod special compușii deshidratați și produsele de dimerizare.

în brevetul FR 1289429 este descris un procedeu de preparare a esterilor de tropină, care constă în încălzirea unui amestec echimolecular de tropină și de clorură a acidului alfafenil-a/fa-alchil-beta-acetoxipropionic, la o temperatură cuprinsă între 100 și 150°C, timp de 1 la 5 h, cu sau fără adăugarea unui solvent inert. Acest procedeu prezintă dezavantajul că implică lucrul la temperatură ridicată.

Până în prezent nu s-a rezolvat problema obținerii prin sinteză a enatiomerilor puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic. Separarea enantiomerilor puri din amestecuri racemice este dificil de realizat experimental, mai ales pentru omologii înalt substituiți și analogii atropinei, cum ar fi, de exemplu, N-izopropilnoratropina care este un intermediar pentru obținerea bromurii de ipratropiu, care este un produs comercial.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea condițiilor de reacție prin care se obțin, cu randament ridicat, enatiomeri puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic.

Procedeul de preparare a enantiomerilor puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic cu aminoalcooli cu formula:

în care Q reprezintă CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH sau

R reprezintă o grupă alchil C_V4 cu catenă liniară sau ramificată, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că acesta cuprinde reacția unui aminoalcool cu formula I, cu clorură acidului O-acetiltropic, obținută prin acetilarea acidului tropic optic activ corespunzător și apoi prin transformarea acidului O-acetil tropic cu clorură de tionil în clorură acidă, urmată de etapele prin care:

(i) se aduce în reacție, la temperatura camerei, într-un solvent inert, clorură acidului O-acetil tropic cu metansulfonatul unui aminoalcool cu formula I, (ii) compusul rezultat se dezacetilează prin acțiunea unui acid tare și (iii) se izolează esterul acidului tropic optic activ.

Acidul tropic (+) și (-), necesar ca materie primă, se poate obține din acidul D,L-tropic, prin prepararea întâi a sării cu o bază optic activă, într-un mod în sine cunoscut, și recristalizarea, de mai multe ori a acesteia. O bază adecvată poate fi, de exemplu, (-) chinina, iar solventul pentru cristalizare poate fi etanolul. Acidul (+) tropic obținut astfel are o puritate de 99,8% ([a]_D ²⁰=+73,1; c = 1 în etanol).

RO 118871 Β1

Reacția din etapa (i) a procedeului conform invenției poate fi efectuată, de preferință, în prezența unui exces de oxid de aluminiu.

în reacția din etapa (iii) din procedeul conform invenției, esterul oxidului tropic optic activ se precipită din soluția de acid, utilizând, de preferință, soluție apoasă de carbonat de sodiu. 55 în procedeul din invenție, drept compus cu formula I se utilizează, de preferință, metansulfonatul de N-izopropilnoratropină.

Reacția de acetilare a acidului tropic optic activ are loc în mod adecvat la temperatura ambiantă, fiind urmată imediat după aceea de transformarea acidului O-acetiltropic cu clorură de tionil în clorură acidă corespunzătoare; aceasta se realizează, de preferință, la 60 temperatura ambiantă sau la o temperatură ușor ridicată, fără izolarea intermediară a acidului acetilat.

Reacția clorurii acide a acidului O-acetiltropic cu metansulfonatul unui aminoacid cu formula I, din etapa (i), decurge în timp de câteva zile, într-un solvent inert, de exemplu clorură de metilen, la temperaturi cuprinse între 0°C și circa 30°C, de preferință la temperatura 65 ambiantă, sub agitare, captarea acidului făcându-se eventual cu oxid de aluminiu în exces, în continuare, reziduul se poate prelucra direct, după îndepărtarea solventului, sub presiune redusă.

în etapa (ii) se obțin rezultate favorabile, dacă dezacetilarea are loc cu un acid mineral apos diluat, de exemplu acid clorhidric 2...20%, de preferință acid clorhidric 3—10%, 70 la temperatura ambiantă. Astfel, se ajunge, de exemplu cu acid clorhidric 5% în soluție apoasă, în timp de circa 2 zile, la o reacție completă.

Produsul de reacție poate fi izolat ca bază (treapta (iii)), prin amestecarea și agitarea soluției acide de rezultate din reacție în leșie de hidroxid de sodiu diluată (de exemplu 20%) în exces sau în soluție apoasă de carbonat alcalin, urmată de separarea prin filtrare a produ- 75 sului cristalin precipitat. în acest caz se poate lucra la temperaturi cuprinse între -15 și +50°C; de preferință, se folosește o soluție de carbonat de sodiu la circa 20°C. Din baza respectivă se pot obține ușor săruri, de exemplu clorhidratul corespunzător, prin adăugarea la soluția de bază a cantității stoichiometrice de acid clorhidric eteric, de exemplu în clorură de metilen. 80

Esterii obținuți în acest fel, cu condiția unui acid inițial pur, constau din peste 99% în compusul optic activ pur.

Esterii optic activi, care se obțin conform invenției, sunt produse intermediare valoroase pentru obținerea compușilor cuaternari anticolinergeni corespunzători, de exemplu, a metobromurilor sau a metansulfonaților, care se pot folosi, de exemplu, ca agenți pentru 85 tratamentul boli astmatice, respectiv al bolilor obstructive ale căilor respiratorii.

Compușii cuaternari se pot prepara prin metode obișnuite, fără racemizare.

în exemplele care urmează este explicată reacția conform invenției, dar datele specifice menționate nu limitează invenția.

Exemplul 1. Clorhidratul esterului N-izopropilnortropinic al acidului (-)-tropic 90 (a) în 31,4 g de clorură de acetil se introduc, la temperatura ambiantă, 13,3 g de acid (-)-tropic, după care, în timp de 1 h, se formează o soluție limpede. După încă 1 h, reacția este practic completă, conform cromatografiei în strat subțire (TLC). La soluția de acid (-)-Oacetiltropic se adaugă prin picurare, în 30 min, 47,5 g de clorură de tionil. Soluția se agită peste noapte la temperatura ambiantă, apoi încă 1 h la 50°C. După evaporare la 35°C sub 95 presiune scăzută, rămân 18,9 g dintr-o soluție maronie, [a]²⁰ _D = -87,8 (c=0,5 în cloroform). Prezența compusului dorit se poate confirma spectroscopie.

(b) Se agită în 45 ml clorură de metilen, la temperatura ambiantă, 7,26 g (0,0275 moli) metansulfonat de N-izopropilnortropină și 6,20 g (0,0275 mol) din produsul obținut la punctul (a). După 7 zile, soluția de reacție se evaporă la 30°C, sub presiune scă- 100 zută. Reziduul (16,9 g) se utilizează pentru treapta următoare fără altă prelucrare.

RO 118871 Β1 (c) Se dizolvă în 60 ml acid clorhidric 5% și se agită la temperatura ambiantă timp de 2 zile, 11,1 g din produsul obținut la punctul (b), apoi dezacetilarea cantitativă este indicată prin cromatografie pe strat subțire.

Soluția de reacție se extrage de două ori cu puțin eter dietilic, apoi se îndepărtează resturile de eter sub presiune scăzută. Se amestecă sub agitare o soluție apoasă 20% de carbonat de sodiu în exces; în acest timp se precipită un produs cristalin. El se separă prin filtrare și se spală cu apă rece, până când filtratul scurs arată numai o reacție alcalină slabă, și apoi se dizolvă în clorură de metilen. După uscare pe sulfat de sodiu, solventul este separat prin distilare la presiune redusă, și reziduul se recristalizează din acetonitril. Se obțin cristale albe, punct de topire 131°C, [a]²⁰ _D = -19,1 (c=1 în etanol).

Pentru obținerea clorhidratului, soluția bazei se tratează în clorură de metilen cu cantitatea stoichiometrică de acid clorhidric eteric. După recristalizarea produsului din etanol și din acetonitril se obține clorhidratul esterului N-izopropilnortropinic al acidului (-)-tropic sub formă de cristale albe, punct de topire 214-8°C; [a]²⁰ _D = -27,8 (c=1 în apă); puritate optică peste 99,8%.

Prezența compusului este confirmată prin analiză elementară și spectroscopie.

Cuaternizarea pentru obținerea metobromurii se face, de exemplu, prin tratare cu bromură de metil în clorură de metilen/acetonitril la temperatura ambiantă. Se obțin cristale albe (randament 75,2% din cel teoretic, punct de topire 238-42°C sub descompunere); [0]²% = -24,5 (c=1 în apă); puritate optică peste 99,5%.

Exemplul 2. Clorhidratul esterului N-izopropilnortropinic al acidului (+)-tropic

Pornind de la acid (+)-tropic, care se poate obține din acid D,L-tropic prin scindarea racematului cu (-)-chinină, [a]²⁰D = +73,1 (c=1 în etanol; puritate optică peste 99,8%), se obține, în mod analog cu exemplul 1 compusul din titlu, sub formă de cristale albe, punct de topire 214-217°C, sub descompunere, [a]²⁰D = +27,8 (c=1 în apă), randament 55,7% din cel teoretic. Și în acest caz, prezența compusului este confirmată prin analiză elementară și spectroscopie.

Așa cum s-a descris în exemplul 1, compusul obținut se poate transforma în metobromură; punct de topire 238...241 °C, sub descompunere, [a]²⁰ _D = +25,3 (c=1 în apă).

Pentru reacția clorurilor acidului O-acetiltropic, cu compușii (I) se obțin randamente între circa 60 și 70%, atunci când reacțiile decurg la temperatura ambiantă timp de câteva zile, rezultate similare fiind obținute dacă se folosește ca mediu de reacție, pe lângă clorură de metilen, de exemplu, și dimetilformamidă sau acetonitril.

Claims

Revendicări

1. Procedeu de preparare a enantiomerilor puri (+) și (-) ai esterilor acidului tropic cu aminoalcooli cu formula:

H-0 în care Q reprezintă CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH sau

RO 118871 Β1

R reprezintă o grupă alchil C_V4 cu catenă liniară sau ramificată, prin reacția unui aminoalcool cu formula (I) cu clorură acidului O-acetiltropic, care se obține prin acetilarea acidului tropic optic activ corespunzător și apoi prin transformarea acidului O-acetil tropic cu clorură de tionil în clorură acidă, caracterizat prin aceea că (i) se aduce în reacție, la temperatura camerei, într-un solvent inert, clorură acidului O-acetil tropic cu metansulfonatul unui aminoalcool cu formula I, (ii) compusul rezultat se dezacetilează prin acțiunea unui acid tare și (iii) se izolează esterul acidului tropic optic activ.
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reacția din etapa (i) a secvenței de reacții este efectuată în prezența unui exces de oxid de aluminiu.
3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în reacția din etapa (iii) a secvenței de reacții, esterul acidului tropic optic activ se precipită din soluția de acid, utilizând soluție apoasă de carbonat de sodiu.
4. Procedeu conform revendicărilor 1...3, caracterizat prin aceea că drept compus cu formula I se utilizează metansulfonatul de N-izopropilnortropină.