CN104628718A

CN104628718A - 一种合成东莨菪碱及其盐的方法

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Publication number: CN104628718A
Application number: CN201410255986.7A
Authority: CN
Inventors: 李因强
Original assignee: SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: WANBANGDE PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.
Priority date: 2014-06-11
Filing date: 2014-06-11
Publication date: 2015-05-20

Abstract

本发明公开了一种合成东莨菪碱及其盐的方法，包括步骤为：化合物（IV）经乙酰化、酰氯化与化合物（III）或其盐反应，得到化合物（II）；将所述化合物（II）经环氧化得到化合物（I），其中所述化合物（I）为东莨菪碱单一对映体左旋形式，或其盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐，或其它药物化学上可接受的盐。通过上述方式，本发明的合成东莨菪碱及其盐的方法，具有步骤简短、操作简便、产量及光学纯度高、污染少等优点，产率高，大量生产简单，可大大满足东莨菪碱日益增大的市场需求。

Description

一种合成东莨菪碱及其盐的方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种合成东莨菪碱及其盐的方法。

背景技术

东莨菪碱是一种莨菪烷型生物碱，存在于茄科植物中。东莨菪碱的英文名称为L-Scopolamine，化学名为9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇-(-)-alpha- (3-羟甲基)-2-苯乙酸酯，其结构式为：。东莨菪碱对呼吸中枢具有兴奋作用，但对大脑皮质有明显的抑制作用，此外还有扩张毛细血管、改善微循环以及抗晕船晕车等作用，用于麻醉前给药、晕动病、帕金森病，缓解平滑肌痉挛，支气管哮喘和哮喘样支气管炎。

现有技术中东莨菪碱主要是从茄科植物白曼陀罗干花中提取分离而得到，由于其含量一般在0.1%-0.5%左右，而且含有多种其他莨菪烷型生物碱，分离纯化难度大，产量远远不能满足市场需求。近年来，随着东莨菪碱及其衍生物丁溴东莨菪碱的市场需求日益增大，如何提高具有药用价值的东莨菪碱的产量成为研究热点。CN102212502A公布了一种生物菌株催化合成东莨菪碱的方法，利用含有外源的三分三莨菪碱6Beta-羟基酶基因的重组菌株，可将莨菪碱底物转化成东莨菪碱的效率达到80%以上，但基于生物工程技术条件的限制，大量生产的难度非常大。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种合成东莨菪碱及其盐的方法，该方法产率高，能大规模生产。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种合成东莨菪碱及其盐的方法，包括步骤为：

（1）化合物（IV）经乙酰化、酰氯化与化合物（III）或其盐反应，得到化合物（II）；

（2）将所述化合物（II）经环氧化得到化合物（I），其中所述化合物（I）为东莨菪碱单一对映体左旋形式，或其盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐，或其它药物化学上可接受的盐。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述化合物（IV）为对映体纯的左旋托品酸，由消旋托品酸用（-）-奎宁拆分而得，所述化合物（III）为游离碱的形式，或者是其盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐，或者其它化学上可接受的盐。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述化合物（III）为其盐酸盐、对甲苯磺酸盐。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）为所述化合物（IV）用氯乙酰酰化，再用二氯亚砜酰氯化，得到（S）-乙酰托品酰氯，所述（S）-乙酰托品酰氯在非质子溶剂或者无溶剂中，与化合物（III）的盐反应，在稀酸溶液中水解得到化合物（II）。

在本发明一个较佳实施例中，所述非质子性溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯中的一种或多种，与化合物（III）的盐反应温度为室温-100℃，采用的稀酸溶液为不同浓度的盐酸溶液、硫酸溶液或无机酸溶液。

在本发明一个较佳实施例中，与化合物（III）的盐反应温度为60-80℃。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述环氧化反应的溶剂为水、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种，所述环氧化反应中采用的环氧化试剂为过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，或者过氧化氢、过氧叔醇在钨酸钠、钨酸、钼酸钠、钼酸铵、磷钨酸、磷钨酸钠、五氧化二钒或双(乙酰丙酮)氧钒中的一种或多种催化下进行，所述环氧化反应是在0-100℃下进行的。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述环氧化反应的溶剂为水、二甲基甲酰胺或二者混合物，所述环氧化反应中采用的环氧化试剂为过氧化氢在五氧化二钒催化下进行，或过氧化氢尿素在五氧化二钒催化下进行，所述环氧化反应是在25-50℃下进行的。

本发明的有益效果是：本发明的合成东莨菪碱及其盐的方法，具有步骤简短、操作简便、产量及光学纯度高、污染少等优点，产率高，大量生产简单，可大大满足东莨菪碱日益增大的市场需求。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中：

图1是本发明的合成东莨菪碱及其盐的方法一较佳实施例中化合物（II）的氢谱图；

图2是本发明的合成东莨菪碱及其盐的方法一较佳实施例中东莨菪碱的氢谱图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一：

化合物（II）的合成:

（1）化合物（III）为游离碱的形式，或者是其盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐，或者其它化学上可接受的盐，可优选其盐酸盐、对甲苯磺酸盐。化合物（III）可采用文献Journal of Chinese Pharmaceuticals Sciences, 2005, 14(1), 13-17公开的方法制备。

200 mg化合物（III）溶解在3 mL乙酸乙酯中，分批加入247 mg对甲苯磺酸，生成的沉淀在室温下搅拌1小时，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物（III）的对甲苯磺酸盐。

（2）化合物（IV）为对映体纯的左旋托品酸，由消旋托品酸用（-）-奎宁拆分而得。可采用专利WO2006035303公开的方法制备。

285 mg化合物（IV）分批加到1 mL氯乙酰中，并在室温下搅拌过夜，减压蒸除剩余的氯乙酰，粗品用石油醚洗涤，得约360 mg (S)-乙酰托品酸。

（3）将360 mg (S)-乙酰托品酸溶解于4 mL甲苯中，加入2 mL二氯亚砜，加热到80℃反应1小时，减压旋去溶剂得(S)-乙酰托品酰氯。

（4）将(S)-乙酰托品酰氯和化合物（III）的对甲苯磺酸盐溶于2 mL氯仿中，减压旋干，所得油状物加热至80℃反应2-3小时，冷却到室温，加入6N的盐酸溶液3 mL，并在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8-9，然后用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，硫酸钠干燥，旋干。所得粗品柱层析纯化，得150 mg化合物（II），收率为36%。

请参阅图1，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 7.39-7.30 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 5.84-5.82 (dd, 1H), 5.45-5.43 (dd, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.69 (d, 1H), 1.56-1.52 (d, 1H)。

实施例二：

东莨菪碱即9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇-(-)-alpha-(3-羟甲基)-2-苯乙酸酯的合成：

将29 mg、0.1 mmol化合物（II）溶解在0.6 mL DMF中，依次加入18.8 mg、 0.2 mmol过氧化氢尿素，30 uL水，2 mg、0.01 mmol五氧化二矾，将反应加热至50℃搅拌2-3小时。

用稀盐酸调pH至中性，然后加入约0.2mL饱和亚硫酸氢钠溶液，减压下蒸馏除去DMF，所得粗品加入约2 mL水。用碳酸氢钠水溶液调pH至8-9，然后用二氯甲烷萃取（20 mL X 3），合并二氯甲烷，硫酸钠干燥，减压蒸干。粗品柱层析纯化，得22 mg东莨菪碱（I），收率为73%。

请参阅图2，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.30 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 2H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.97-2.96 (m, 1H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.60-1.56 (d, 1H), 1.35-1.31 (d, 1H)。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

1.一种合成东莨菪碱及其盐的方法，其特征在于，包括步骤为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述化合物（IV）为对映体纯的左旋托品酸，由消旋托品酸用（-）-奎宁拆分而得，所述化合物（III）为游离碱的形式，或者是其盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐，或者其它化学上可接受的盐。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述化合物（III）为其盐酸盐、对甲苯磺酸盐。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）为所述化合物（IV）用氯乙酰酰化，再用二氯亚砜酰氯化，得到（S）-乙酰托品酰氯，所述（S）-乙酰托品酰氯在非质子溶剂或者无溶剂中，与化合物（III）的盐反应，在稀酸溶液中水解得到化合物（II）。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯中的一种或多种，与化合物（III）的盐反应温度为室温-100℃，采用的稀酸溶液为不同浓度的盐酸溶液、硫酸溶液或无机酸溶液。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，与化合物（III）的盐反应温度为60-80℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述环氧化反应的溶剂为水、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种，所述环氧化反应中采用的环氧化试剂为过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，或者过氧化氢、过氧叔醇在钨酸钠、钨酸、钼酸钠、钼酸铵、磷钨酸、磷钨酸钠、五氧化二钒或双(乙酰丙酮)氧钒中的一种或多种催化下进行，所述环氧化反应是在0-100℃下进行的。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述环氧化反应的溶剂为水、二甲基甲酰胺或二者混合物，所述环氧化反应中采用的环氧化试剂为过氧化氢在五氧化二钒催化下进行，或过氧化氢尿素在五氧化二钒催化下进行，所述环氧化反应是在25-50℃下进行的。