JP3988056B2 - エナンチオマー的に純粋なトロパ酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Description
エナンチオマー的に純粋な(+)−および(−)−トロパ酸エステルを合成的に製造する課題はこれ迄いかなる満足度でも解決されなかった。ラセミトロパ酸エステルのエナンチオマー分割もしばしば予想外の実験的問題に遭遇し、一般に実施できない。このことは商業的生産物臭化イプラトロピウムの前駆体であるN−イソプロピルノルアトロピンのようなアトロピンの高置換同族体および類縁体について特に当てはまる。
O−アセチルトロパ酸クロライドをトロピン塩酸塩と反応させるI.MamlockおよびWolffenstlin(Ber.dtsch.Chem.Ges.41,731(1908))によるトロパ酸エステルの慣用合成法は、恐らくトロピン塩酸塩の低い溶解性の故に満足な結果を産まない。この方法は光学活性トロパ酸に対して使用されなかった。
この方法は副反応が容易に起こるため問題である。これは塩基性条件において然りであり、脱水の危険がある一方、他方通常低溶解性アミノアルコールの使用は高度に分裂的副生物、特に言及しなければならないのは脱水化合物(アポ化合物)およびダイマー化物の生成へ導き得る高温を必要とする。
今や式(I)のアミノアルコールの実質上エナンチオマー的に純粋な(+)−および(−)−トロパ酸エステルが驚くべきことに製造できることが発見された。
ここで、Qは−CH2−CH2−,−CH2−CH2−CH2−,−CH=CH−または
を意味し、
Rは直鎖または分枝鎖C1-4アルキル基を意味する。
該方法は、
(a)対応する光学活性トロパ酸をアセチル化し、
(b)生成するO−アセチルトロパ酸をチオニルクロライドにより酸クロライドへ変換し、
(c)この酸クロライドを常温において不活性溶媒中、任意に過剰の酸化アルミニウムを添加して式(I)のアミノアルコールのメタンスルホン酸塩と反応させ、
(d)強酸の作用により生成する化合物を脱アセチル化し、
(e)生成する光学活性トロパ酸エステルを単離することを特徴とする。
出発物質として必要な(+)−および(−)−トロパ酸は、D,L−トロパ酸から最初それ自体公知の方法で光学活性塩基との塩をつくり、そしてこの塩を再結晶することによって得ることができる。適切な塩基は例えば(−)−キニンであり、結晶化のための溶媒はエタノールであろう。このように製造した(+)−トロパ酸は99.8%の光学純度(〔α〕D 20=73.1;C=1エタノール中)を有する。
(a)の反応は好ましくは常温で実施され、その直後実施される(b)の反応は好ましくは常温または少しの上昇温度においてアセチル化した酸の中間分離なしに実施される。
工程(c)は、式(I)の化合物を塩化メチレンのような不活性溶媒中0℃から約30℃の間の温度、好ましくは環境温度において攪拌下反応させる時数日以内かかる。酸を結合するため過剰の酸化アルミニウムを使用することができる。減圧下溶媒を除去すれば、残渣は直接さらに処理することができる。
工程(d)において、脱アセチル化を常温で2〜20%塩酸、好ましくは3〜10%塩酸のような希薄水性無機酸により実施すれば良好な結果が得られる。
反応生成物はステップ(e)において酸性反応溶液を過剰の希薄(例えば20%)水酸化ナトリウム溶液中へ、またはアルカリ金属炭酸塩水溶液中へ攪拌し、そして沈澱した結晶性生成物を濾取することにより塩基として単離することができる。−15℃および+50℃の間の温度を使用することができ、炭酸ナトリウムを約20℃において使用するのが好ましい。
塩、例えば対応する塩酸塩はこの塩基から例えば塩化メチレン中の塩基の溶液へ化学量論量のエーテル性塩化水素酸を加えることによって容易に製造することができる。
このようにして得られたエステルは、出発酸が対応して純粋であるとして99%以上の純粋な光学活性化合物よりなる。
本発明によって得ることのできる光学活性エステルは、例えば喘息病または呼吸管の障害病を治療する薬剤として使用し得る対応するメトブロマイドまたはメトメタンスルホネートのような対応する抗コリン性四級塩化合物を製造するための価値ある中間体である。
四級塩化合物はラセミ化なしに慣用方法によって製造することができる。
本発明による反応は以後の実施例においてさらに詳しく説明されるが、本発明による反応条件は提供した特定のデータへ限定されない。
実施例1
(−)−トロパ酸−N−イソプロピルノルトロピンエステル塩酸塩
(a) (−)−トロパ酸13.3gを塩化アセチル31.4gへ攪拌下常温で加える。1時間以内に透明な溶液が生成する。さらに1時間後薄層クロマトグラフィー(TLC)により反応は実質上完了している。チオニルクロライド47.5gを(−)−O−アセチルトロパ酸溶液へ30分にわたって滴下する。溶液を常温で一夜、その後50℃でさらに1時間攪拌する。減圧下35℃で蒸発後、褐色の液体18.9gが残留する。〔α〕D 20=−87.8(c=0.5クロロホルム中)所望の化合物の存在は分光分析によって確認することができる。
(b)N−イソプロピルノルトロピンメタンスルホン酸塩7.26g(0.0275モル)と、(a)で得た生成物6.20g(0.0275モル)を塩化メチレン中常温において攪拌する。7日後反応溶液を減圧下30℃で蒸発する。残渣(16.9g)をそれ以上処理することなく次の工程のために使用する。
(c)工程(b)の生成物11.1gを5%塩酸60mlに溶解し、室温で2日間攪拌する。TLCは定量的脱アセチル化を指示する。
この反応溶液を少量のジエチルエーテルで2回抽出し、そして残留するエーテルを減圧下で除去する。次に過剰の20%炭酸ナトリウム水溶液を溶液中へ攪拌し、結晶性生成物が沈澱する。これを濾取し、流出する濾液が僅かにアルカリ性反応を示すまで冷水で洗浄し、次に塩化メチレンに溶解する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をアセトニトリルから再結晶する。白色結晶が得られる。m.p.131℃,〔α〕D 20=−19.1(c=1エタノール中)
塩酸塩を製造するため、塩化メチレン中の塩基の溶液を化学量論量のエーテル性塩酸と合する。生成物をエタノールおよびアセトニトリルから再結晶後、(−)−トロパ酸−N−イソプロピルノルトロピン塩酸塩が白色結晶の形で得られる。m.p.214−8℃,〔α〕D 20=−27.8(c=1水中),光学純度>99.8%化合物の存在は元素分析および分光分析によって確認された。
メトブロマイドを得るための四級化は、例えば塩化メチレン/アセトニトリル中室温で臭化メチルと反応させることにより実施される。白色結晶が得られる。収率理論の75.2%,m.p.238−42℃(分解),〔α〕D 20=−24.5(c=1水中),光学純度>99.5%
化合物の存在は元素分析および分光分析によって確認された。
実施例2
(+)−トロパ酸−N−イソプロピルノルトロピンエステル塩酸塩
(−)−キニンによるD,L−トロパ酸の分割によりラセミ体から得ることができる(+)−トロパ酸、〔α〕D 20=+73.1(c=1エタノール中、光学純度99.8%)から出発し、標題化合物は実施例1と同様に白色結晶の形で得られる。m.p.214−7℃(分解),〔α〕D 20=+27.8(c=1水中)、収率理論の55.7%再度化合物の存在は元素分析および分光分析によって確認される。
実施例1に記載したように、得られた化合物をメトブロマイドを形成するように反応させる。m.p.238−41℃(分解),〔α〕D 20=+25.3(c=1水中)
O−アセチルトロパ酸クロライドの化合物(I)との反応のため、もし反応を室温で数日続け、そして塩化メチレンへ反応媒体として例えばジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを加えるならば60および70%の間の収率が得られる。
Claims (3)
- (a)光学活性トロパ酸をアセチル化し、
(b)生成するO−アセチルトロパ酸をチオニルクロライドで酸クロライドへ変換し、
(c)この酸クロライドを常温において不活性溶媒中、式(I)のアミノアルコール
(式中、Qは−CH2−CH2−,−CH2−CH2−CH2−,−CH=CH−または
を意味し、Rは直鎖または分枝鎖C1-4アルキル基を意味する。)のメタンスルホン酸塩と反応させ、
(d)生成する化合物を強酸の作用により脱アセチル化し、そして
(e)生成する光学活性トロパ酸エステルを単離する
ことを特徴とするエナンチオマー的に純粋な式(I)のアミノアルコールの(+)−または(−)−トロパ酸エステルの製造方法。 - 工程(e)において光学活性トロパ酸エステルを炭酸ナトリウム水溶液を用いて酸溶液から沈澱することを特徴とする請求項1の方法。
- 式(I)の化合物としてN−イソプロピルノルトロピンのメタンスルホン酸塩が使用される請求項1または2のいずれかの方法。
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