JP4580606B2 - 2−アルキル−5−ハロゲノ−ペンタ−4−エンカルボン酸およびそれの製造 - Google Patents

2−アルキル−5−ハロゲノ−ペンタ−4−エンカルボン酸およびそれの製造 Download PDF

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Description

【0001】
本発明は、ラセミ化合物およびエナンチオマーの形態にある2−アルキル−5−ハロゲノ−ペンタ−4−エンカルボン酸およびそれのエステル類および塩類、ならびにこれらのカルボン酸類の製造方法に関する。
【0002】
EP−A−0678503にはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキシアミド類が記載されているが、これはレニン阻害性を示し、そして医薬品製剤において抗高血圧剤としての使用が可能であるとしている。記述されている製造方法は、工程数と収率の面で不満足なものであって、工業的方法には適していない。これらの方法の不利な点はまた、得られる純ジアステレオマー類の総収率が極めて低いことである。
【0003】
新規な方法においては、2,7−ジアルキル−8−アリール−4−オクテノイルアミド類から出発し、その二重結合を同時に5−位置でハロゲン化そしてラクトン化に際し4−位置でヒドロキシル化し、そのあとこのハロゲンをアジドで置換し、ラクトンをアミド化し、ついでアジドをアミノ基へと転換する。所望のアルカンカルボキシアミド類は、この新規な方法を用いることによって高い総収率および高い純度の両方を満足して得られ、しかも選択的に純粋なジアステレオマー類を製造することができる。製造工程a)のハロラクトン化、製造工程b)のアジド化、および製造工程d)のアジドの還元は、P.HeroldによってJournal of Organic Chemistry,Vol.54(1989),p1178〜1185に記述されている。
【0004】
この2,7−ジアルキル−8−アリール−4−オクテノイルアミド類は、たとえば式A:
【0005】
【化9】
【0006】
に、そして特に式A1:
【0007】
【化10】
【0008】
(式中、R1およびR2は互いに独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロゲノアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルオキシであり、R3はC1〜C6アルキルであり、R4はC1〜C6アルキルであり、R6はC1〜C6アルキルであり、R5はC1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであるか、あるいはR5およびR6は共にテトラメチレン、ペンタメチレン、3−オキサ−1,5−ペンチレンまたは−CH2CH2O−C(O)−であって、必要に応じてC1〜C4アルキル、フェニルまたはベンジルで置換されているもの)
に相当してよい。
【0009】
式AおよびA1の化合物は、ラセミ化合物またはエナンチオマーとしての式B:
【0010】
【化11】
【0011】
の化合物を、ラセミ化合物またはエナンチオマーとしての式C:
【0012】
【化12】
【0013】
(式中、R1〜R4、R5およびR6は前記定義のとおりであり、YはCl、BrまたはIであり、そしてZはCl、BrまたはIである)
の化合物と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下において反応させることによって得られる。YおよびZは好ましくはBr、そして特にClである。
【0014】
式Cの化合物は、そのアミドに対応するカルボン酸類およびそれのエステル類または酸ハロゲン化物類から製造するのが好都合であり、したがってこれらは前述の抗高血圧製剤を製造するための貴重な中間体を意味する。ハロゲン化トリアルキルアルミニウムまたはジアルキルアルミニウムの存在下、たとえば塩化トリメチルアルミニウムまたはジメチルアルミニウムを用いての、カルボン酸エステルおよびアミンからのカルボキシアミド類の形成は、S.M.WeinrebによりOrg.Synthesis,VI,p49(1988)に記載されている。
【0015】
本発明の対象は、ラセミ化合物およびエナンチオマーの形態にある式Ia:
【0016】
【化10】
【0017】
(式中、R4はC1〜C6アルキルであり、Zは塩素、臭素またはヨウ素であり、そしてXは−OH、塩化物、臭化物またはヨウ化物であるか、あるいはXは、カルボニル置換基と一緒になってエステル基を、そしてまたカルボン酸塩を形成している)
の化合物によって表される。
【0018】
4は、好ましくはC1〜C4アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチル、n−およびイソ−プロピル、n−、イソ−およびt−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。とりわけ特に好ましいのは、R4がイソプロピルの場合である。
【0019】
ZはClの場合が特に好ましい。
【0020】
エステル基においては、Xが好ましくは式−R7O−の置換基であって、ここでR7は炭素原子1〜18個、好ましくは1〜12個、そして特に好ましくは1〜8個を有する有機基であり、そして必要に応じてOおよびNの群から選ばれるヘテロ原子を含んでいる。
【0021】
7は分枝状、そして好ましくは直鎖状の、好ましくは炭素原子1〜4個を含むアルキルであってよい。例は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。特に好ましいのはメチルおよびエチルである。このアルキルは、たとえばメトキシまたはエトキシのようなC1〜C4アルコキシで置換されていてよい。置換されたアルキルの例は、メトキシエチルおよびエトキシエチルである。
【0022】
7は、環炭素原子を3〜8個、そして好ましくは5または6個有しているシクロアルキルであってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。このシクロアルキルは、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてよい。
【0023】
7は、環炭素原子を3〜8個、そして好ましくは5または6個有しているシクロアルキル−C1〜C4アルキルで、非置換またはC1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシ置換のものであってよい。例は、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、メチルシクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルである。
【0024】
7は、非置換またはC1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシ置換のC6〜C10アリールであってよい。例は、フェニル、ナフチル、メチルフェニル、エチルフェニルおよびイソプロピルフェニルである。
【0025】
7は、非置換またはC1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシ置換のC6〜C10アリール−C1〜C4アルキルであってよい。例は、ベンジル、メチルベンジルおよびフェニルエチルである。
【0026】
式Iaの酸ハロゲン化物のなかでは、塩化物および臭化物が好ましい。
【0027】
カルボン酸塩は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類、およびアンモニウム塩類であってよい。アルカリ金属およびアルカリ土類金属のなかでは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムが好ましい。アンモニウムの適した形態は、アンモニウムカチオン、第一、第二および第三アミンならびに第四アンモニウムのカチオンである;これらのカチオン類は、炭素原子を1〜20個、好ましくは1〜16個含んでいてよい。
【0028】
特に好ましい式Iaの化合物は、式中のZが塩素であり、R4がC1〜C4アルキルそして特に好ましくはイソプロピルであり、そしてXがOH、Cl、BrまたはC1〜C4アルコキシのものである。
【0029】
特に好ましい一実施態様は、式Iaで、式中のZが塩素であり、R4がイソプロピルであり、そしてXがOH、Cl、Br、メトキシまたはエトキシである化合物を包含する。
【0030】
特に好ましいのは、式Ia中のZが塩素であり、R4がイソプロピルであり、そしてXがClまたはエトキシである化合物である。
【0031】
式Iaの化合物は、たとえばイソ吉草酸エステル類を、1,3−ジハロゲノプロペンと、強アミン塩基たとえばアルカリ金属アミド類(Li−N(イソプロピル)2またはヘキサメチルジシラザンリチウム)の存在下で反応させてラセミ化合物の形態にある式Iaのエステル類を形成させ、このものからそれ自体既知の方法で誘導してカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物およびカルボン酸塩を合成することによって得られる。所望のエナンチオマーは、そのラセミ化合物からそれ自体既知の方法、たとえば光学活性塩基を用いカルボン酸の付加塩から結晶化させてラセミ化合物を分割する方法によって得ることができる。ラセミ形態にある式Iaのエステル類は、エステラーゼで処理する方法によってラセミ化合物を分割するほうがより有利ではある。
【0032】
ラセミ化合物の製造方法は、式II:
【0033】
【化15】
【0034】
(式中、ZおよびZ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素、そして好ましくは塩素または臭素である)
の化合物を、強アミン塩基の存在下で式III:
【0035】
【化16】
【0036】
(式中、Xはカルボニル置換基と一緒になってエステル基を形成しており、そしてR4はC1〜C6アルキルである)
の化合物と反応させ、そして必要に応じ、生成したラセミ形態にある式Iaのカルボン酸エステル類を誘導してカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸塩を形成させることを特徴としている。
【0037】
強アミン塩基は、好ましくはアルカリ金属アミド類である。反応はエーテルを溶媒として用い、そしてほぼ室温に冷却して実施するのが好都合である。冷却は、約−20℃まで下げることができる。
【0038】
式Iaの化合物は、不斉合成によっても得ることができる。
【0039】
本発明のさらなる対象は、式Iaの化合物の製造方法であって、式IV:
【0040】
【化17】
【0041】
の化合物を、式R4CH2−CO−X(ここで、R4は前記定義のおりであり、そしてXは塩素、臭素またはヨウ素である)のカルボン酸ハロゲン化物と反応させ、そして生成した式V:
【0042】
【化18】
【0043】
の化合物を、まずヘキサメチルジシラジドリチウムと、そして次に式II:
【0044】
【化19】
【0045】
(式中、ZおよびZ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素である)
の化合物と反応させ、そのあと生成した式VI:
【0046】
【化20】
【0047】
の化合物を、塩基を用い加水分解して式Iaの塩またはカルボン酸を分離させ、必要に応じてそのカルボン酸から誘導してエステルまたはハロゲン化物を形成させることを含む方法である。
【0048】
アルカリ金属塩基、たとえばLiOH、NaOHまたはKOHは、その塩基として好んで用いられる。加水分解を促進するには、過酸化水素のような酸化剤を使用してもよい。
【0049】
【実施例】
個々の製造工程は、当業者が周知している方法に類似しており、そして以下の例の中でより詳細に記述してある。
【0050】
A)ラセミ化合物の製造
例A1:
【0051】
【化21】
【0052】
の製造。
ジイソプロピルアミン77.7mLおよびテトラヒドロフラン200mLの攪拌溶液を−20℃に冷却し、そして2.5M濃度のn−ヘキシルリチウム溶液(ヘキサン中)200mLを15分間かけて加えた。この溶液を−20℃で15分間攪拌し、そのあと30分間かけてエチルイソ吉草酸75.3mL(テトラヒドロフラン80mL中の溶液)を滴下添加した。溶液の攪拌を10分間つづけ、ついでDMPU80mLを−20℃で10分間かけて加えた。ヨウ化ナトリウム8.2gおよびtrans−1,3−ジクロロプロペン19.5gを添加。この反応混合物を−20℃でさらに23時間攪拌し、そのあと20%塩化アンモニウム水溶液500mLを加えた。混合物をt−ブチルメチルエーテル(400mLずつで2回)で抽出し、その有機相を0.1Mチオ硫酸ナトリウム溶液(500mLで1回)、水(500mLで1回)、そして食塩水(500mLで1回)で順次洗浄した。合体した有機相を硫酸ナトリウム150mgで乾燥し、蒸発により濃縮した。蒸留によって、表題化合物A1を無色油状物として得た(86.1g、84%)。
【0053】
【表1】
【0054】
例A2:
【0055】
【化22】
【0056】
の製造。
A1、150.2g、エタノール500mLおよび2N水酸化ナトリウム溶液500mLの溶液を還流下で18時間攪拌した。反応混合物からエタノールを蒸発除去し、水溶液を1N塩酸で酸性にしてジエチルエーテルで抽出した(3回)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F/ジクロロメタン/メタノール 20:1)を用いて残留物から表題化合物A2を、微橙色の油状物として得た(83.7g、65%)。
【0057】
【表2】
【0058】
B)式Iaの化合物の製造
例B1:
【0059】
【化23】
【0060】
の製造
A2、5.0g、シンコニジン5.0gおよびトリエチルアミン1.98mLをテトラヒドロフラン150mL中に移し、還流下で15分間攪拌した。油浴を取り去り、B1の塩を含む透明溶液にシンコニジンを種結晶として入れた。室温で1時間攪拌し、そのあと氷冷しながらさらに1時間攪拌を続けた。沈殿を濾別し、氷冷アセトン25mlで2回洗浄し、ついで減圧下50℃で一定重量になるまで乾燥した。シンコニジンを含む濃縮B1の塩6.16g(46.3%)を得た:融点149℃。アセトンから2回再結晶を実施して、シンコニジンを含む濃縮B1の塩4.20g(31.6%)を得た:融点155℃。このようにして得た塩を、ジエチルエーテル250mLと1N塩酸50mLの間で分配させた。水相を分離し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄、MgSO4で乾燥し、減圧蒸発により濃縮した。濃縮B1化合物1.58g(31.6%)を無色油状物として得た。
【0061】
例B2:
【0062】
【化24】
【0063】
の製造
塩化オキサリル4.42mLを、B1、4.54gの溶液(トルエン25mL中)に室温で加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、ついでN,N−ジメチルホルムアミド0.052mLを1分間かけて加えた。反応混合物を加熱して還流させ、1時間攪拌した。反応溶液を蒸発によって濃縮し、残留物を蒸留した。表題化合物B2を無色油状物として得た(4.43g、88%)。
【0064】
【表3】
【0065】
例B3:
【0066】
【化25】
【0067】
の製造
4S−ベンジル−3−(3−メチルブチリル)オキサゾリジン−2−オン290gの溶液(テトラヒドロフラン0.58L中)を、−78℃に冷却し、そして1Mヘキサメチルジシラジドリチウム(テトラヒドロフラン中)1.14Lを、65分間かけて滴下添加した。この混合物を−78℃でさらに1時間攪拌し、このあとあらかじめ用意してあったtrans−1−クロロ−3−ヨードプロペンのテトラヒドロフラン溶液を加えた。温度を0℃に上げ、攪拌をさらに20時間継続した。10%塩化アンモニウム溶液500mLをこの反応混合物に加え、そのあとジエチルエーテルで抽出した(1Lずつで2回)。有機相を水で洗浄(1Lで1回)、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F/酢酸エチル/ヘキサン 5:1)を用いて残留物から表題化合物B3を、微橙色の油状物として得た(582g、78%)。
【0068】
【表4】
【0069】
trans-1−クロロ−3−ヨードプロペンの製造:ヨウ化ナトリウム266.1gを、trans−1,3−ジクロロプロペン184.7gの溶液(テトラヒドロフラン0.58L中)に加え、そしてこの混合物を遮光下、室温で30分間攪拌した。混合物が清澄になるまで濾過し、濾液を直接使用した。
【0070】
例B4:B1の製造
B3、155g、テトラヒドロフラン1.3Lおよび水0.44Lの溶液に、0℃で攪拌しながら30%過酸化水素溶液315mLを15分間かけて滴下した。この反応混合物に水酸化リチウム22.1gを加え、そのあと冷却浴を取り去り、0〜20℃で5時間攪拌を続けた。反応混合物を再び0℃に冷却し、そして水1.4L中の亜硫酸ナトリウム350gの溶液を30分間かけて滴下添加した。炭酸水素ナトリウムの添加によりpHを9.8に調節した。反応混合物を清澄になるまで濾過し、その濾液からテトラヒドロフランを蒸発除去した。得られた水溶液をジクロロメタンで洗浄した(3Lずつで3回)。水相のpHを塩酸水で3.0に調節し、そのあとジクロロエタンで抽出した(2Lずつで3回)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。蒸留によって残留物から化合物B1を無色の油状物として得た(142g、87%)。
【0071】
【表5】
【0072】
例B5:
【0073】
【化26】
【0074】
の製造
A1、100gの溶液(イソプロパノール40mL中)を、リン酸塩緩衝液(pH7.0)1Lに加えた。ブタ肝臓エステラーゼ(技術級、Roche Diagnostics社)2.0mL(4,400U)の存在下、上記混合物をpH8.0そして40℃において、1.0N濃度のNaOH262mLが消費されるまで攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した(1Lで1回、そして0.5Lで2回)。有機相を5%Na2CO3水溶液(500mLずつで3回)、そして塩水(0.5Lで1回)で順次洗浄し、Na2SO4300gで乾燥、蒸発により濃縮し、そして減圧乾燥した。蒸留によって残留物から表題化合物B4を、ee値が99%を超える無色油状物として得た(45.4g、46%)。
【0075】
例B6:(B1)の製造
B4、150.2g、エタノール500mLおよび2N水酸化ナトリウム溶液500mLからなる溶液を、還流下で18時間攪拌した。反応混合物からエタノールを蒸発させ、水溶液を1N塩酸で酸性にし、そしてジエチルエーテルで抽出した(3回)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F/ジクロロメタン/メタノール 20:1)を用いて残留物から表題化合物B1を、ee値が99%を超える微黄色油状物として得た(0.88g、43%)。
【0076】
C)応用の例
例C1:
【0077】
【化27】
【0078】
の製造
ジメチルアミン1.53g、ピリジン3.66mLおよびジクロロメタン25mLの溶液を0℃に冷却し、ついでB2、4.42gの溶液(ジクロロメタン25mL中)を0〜−10℃で滴下添加した。この反応混合物を0℃で2時間攪拌し、そのあとロータリーエバポレーター上で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2×)および2N塩酸(3×)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1×)および飽和食塩水とで分配させた。有機相を合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。残留物を蒸留し、表題化合物C1を無色油状物として得た(4.13g、89%)。〔α〕25 D−7.3(c1、クロロホルム)。
【0079】
【表6】
【0080】
誘導体C2、C3およびC4は、例C1に記述した方法で、酸塩化物B2および対応するアミン類から製造した。
【0081】
例C2:
【0082】
【化28】
【0083】
の製造
ジメチルアミン0.435gおよびトルエン5mLの溶液を、トリメチルアルミニウム5mL(トルエン中の2M溶液)およびトルエン5mLの混合物に、−15℃でゆっくりと添加した。温度を1時間の間、室温に上がるにまかせ、そしてB4、1.79gの溶液(トルエン5mL中)を加えた。反応混合物は80℃で22時間攪拌を継続した。この反応混合物を室温に冷却し、そして0.5N塩酸20mLをゆっくり添加した(発熱反応)。混合物をトルエン30mLで3回抽出し、そして有機相を、水30mLずつで2回、そして飽和硫酸水素ナトリウム水溶液30mLで順次洗浄した。合体した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター上で蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F/酢酸エチル/ヘキサン 1:2)を用いて残留物から表題化合物C1を、無色油状物として得た(1.50g、84%)。

Claims (1)

  1. エナンチオマーの形態にある式Ia:
    (式中:
    4は、C1〜C6アルキルであり、Zは塩素、臭素またはヨウ素であり、そしてXは−OH、塩素、臭素またはヨウ素であるか、あるいは 7 O−であって、ここでR 7 は分枝状または直鎖状のC 1 〜C 4 アルキルである
    の化合物またはそのカルボン酸塩(Xが−OHの場合)の製造方法であって、
    式IV:
    の化合物を、式R4CH2−CO−X(ここで、R4はC〜Cアルキルであり、そしてXは塩素、臭素またはヨウ素である)のカルボン酸ハロゲン化物と反応させ、そして生成した式V:
    の化合物を、まずヘキサメチルジシラジドリチウムと、そして次に式II:
    (式中、ZおよびZ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素である)
    の化合物と反応させ、そのあと生成した式VI:
    の化合物を、塩基を用い加水分解して、XがOHである式Iaのカルボン酸またはそのカルボン酸塩を分離させるか、あるいはそのカルボン酸から誘導して、Xが上記定義されたR 7 O−である式IaのエステルまたはXが塩素、臭素もしくはヨウ素である式Iaのハロゲン化物を形成させることを含む、方法(ここで、上記カルボン酸塩は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、またはアンモニウム塩である)
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