JP4580606B2 - ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造 - Google Patents

２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造 Download PDF

Info

Publication number
JP4580606B2
JP4580606B2 JP2001514283A JP2001514283A JP4580606B2 JP 4580606 B2 JP4580606 B2 JP 4580606B2 JP 2001514283 A JP2001514283 A JP 2001514283A JP 2001514283 A JP2001514283 A JP 2001514283A JP 4580606 B2 JP4580606 B2 JP 4580606B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sub
alkyl
formula
alkoxy
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2001514283A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003506345A (ja
JP2003506345A5 (ja
Inventor
ヘーロルト，ペーター
シュトゥツ，シュテファン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Speedel Pharma AG
Original Assignee
Speedel Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Speedel Pharma AG filed Critical Speedel Pharma AG
Publication of JP2003506345A publication Critical patent/JP2003506345A/ja
Publication of JP2003506345A5 publication Critical patent/JP2003506345A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4580606B2 publication Critical patent/JP4580606B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【０００１】
本発明は、ラセミ化合物およびエナンチオマーの形態にある２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれのエステル類および塩類、ならびにこれらのカルボン酸類の製造方法に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０６７８５０３にはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキシアミド類が記載されているが、これはレニン阻害性を示し、そして医薬品製剤において抗高血圧剤としての使用が可能であるとしている。記述されている製造方法は、工程数と収率の面で不満足なものであって、工業的方法には適していない。これらの方法の不利な点はまた、得られる純ジアステレオマー類の総収率が極めて低いことである。
【０００３】
新規な方法においては、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミド類から出発し、その二重結合を同時に５−位置でハロゲン化そしてラクトン化に際し４−位置でヒドロキシル化し、そのあとこのハロゲンをアジドで置換し、ラクトンをアミド化し、ついでアジドをアミノ基へと転換する。所望のアルカンカルボキシアミド類は、この新規な方法を用いることによって高い総収率および高い純度の両方を満足して得られ、しかも選択的に純粋なジアステレオマー類を製造することができる。製造工程ａ）のハロラクトン化、製造工程ｂ）のアジド化、および製造工程ｄ）のアジドの還元は、P.HeroldによってJournal of Organic Chemistry,Vol.54(1989),p1178〜1185に記述されている。
【０００４】
この２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミド類は、たとえば式Ａ：
【０００５】
【化９】
Figure 0004580606
【０００６】
に、そして特に式Ａ１：
【０００７】
【化１０】
Figure 0004580606
【０００８】
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか、あるいはＲ5およびＲ6は共にテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であって、必要に応じてＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたはベンジルで置換されているもの）
に相当してよい。
【０００９】
式ＡおよびＡ１の化合物は、ラセミ化合物またはエナンチオマーとしての式Ｂ：
【００１０】
【化１１】
Figure 0004580606
【００１１】
の化合物を、ラセミ化合物またはエナンチオマーとしての式Ｃ：
【００１２】
【化１２】
Figure 0004580606
【００１３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記定義のとおりであり、ＹはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下において反応させることによって得られる。ＹおよびＺは好ましくはＢｒ、そして特にＣｌである。
【００１４】
式Ｃの化合物は、そのアミドに対応するカルボン酸類およびそれのエステル類または酸ハロゲン化物類から製造するのが好都合であり、したがってこれらは前述の抗高血圧製剤を製造するための貴重な中間体を意味する。ハロゲン化トリアルキルアルミニウムまたはジアルキルアルミニウムの存在下、たとえば塩化トリメチルアルミニウムまたはジメチルアルミニウムを用いての、カルボン酸エステルおよびアミンからのカルボキシアミド類の形成は、S.M.WeinrebによりOrg.Synthesis,VI,p49(1988)に記載されている。
【００１５】
本発明の対象は、ラセミ化合物およびエナンチオマーの形態にある式Ｉａ：
【００１６】
【化１０】
Figure 0004580606
【００１７】
（式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり、そしてＸは−ＯＨ、塩化物、臭化物またはヨウ化物であるか、あるいはＸは、カルボニル置換基と一緒になってエステル基を、そしてまたカルボン酸塩を形成している）
の化合物によって表される。
【００１８】
Ｒ4は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。とりわけ特に好ましいのは、Ｒ4がイソプロピルの場合である。
【００１９】
ＺはＣｌの場合が特に好ましい。
【００２０】
エステル基においては、Ｘが好ましくは式−Ｒ7Ｏ−の置換基であって、ここでＲ7は炭素原子１〜１８個、好ましくは１〜１２個、そして特に好ましくは１〜８個を有する有機基であり、そして必要に応じてＯおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子を含んでいる。
【００２１】
Ｒ7は分枝状、そして好ましくは直鎖状の、好ましくは炭素原子１〜４個を含むアルキルであってよい。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。特に好ましいのはメチルおよびエチルである。このアルキルは、たとえばメトキシまたはエトキシのようなＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてよい。置換されたアルキルの例は、メトキシエチルおよびエトキシエチルである。
【００２２】
Ｒ7は、環炭素原子を３〜８個、そして好ましくは５または６個有しているシクロアルキルであってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。このシクロアルキルは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてよい。
【００２３】
Ｒ7は、環炭素原子を３〜８個、そして好ましくは５または６個有しているシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルで、非置換またはＣ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ置換のものであってよい。例は、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、メチルシクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００２４】
Ｒ7は、非置換またはＣ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ置換のＣ6〜Ｃ10アリールであってよい。例は、フェニル、ナフチル、メチルフェニル、エチルフェニルおよびイソプロピルフェニルである。
【００２５】
Ｒ7は、非置換またはＣ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ置換のＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであってよい。例は、ベンジル、メチルベンジルおよびフェニルエチルである。
【００２６】
式Ｉａの酸ハロゲン化物のなかでは、塩化物および臭化物が好ましい。
【００２７】
カルボン酸塩は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類、およびアンモニウム塩類であってよい。アルカリ金属およびアルカリ土類金属のなかでは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムが好ましい。アンモニウムの適した形態は、アンモニウムカチオン、第一、第二および第三アミンならびに第四アンモニウムのカチオンである；これらのカチオン類は、炭素原子を１〜２０個、好ましくは１〜１６個含んでいてよい。
【００２８】
特に好ましい式Ｉａの化合物は、式中のＺが塩素であり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アルキルそして特に好ましくはイソプロピルであり、そしてＸがＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシのものである。
【００２９】
特に好ましい一実施態様は、式Ｉａで、式中のＺが塩素であり、Ｒ4がイソプロピルであり、そしてＸがＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシまたはエトキシである化合物を包含する。
【００３０】
特に好ましいのは、式Ｉａ中のＺが塩素であり、Ｒ4がイソプロピルであり、そしてＸがＣｌまたはエトキシである化合物である。
【００３１】
式Ｉａの化合物は、たとえばイソ吉草酸エステル類を、１，３−ジハロゲノプロペンと、強アミン塩基たとえばアルカリ金属アミド類（Ｌｉ−Ｎ（イソプロピル）2またはヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下で反応させてラセミ化合物の形態にある式Ｉａのエステル類を形成させ、このものからそれ自体既知の方法で誘導してカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物およびカルボン酸塩を合成することによって得られる。所望のエナンチオマーは、そのラセミ化合物からそれ自体既知の方法、たとえば光学活性塩基を用いカルボン酸の付加塩から結晶化させてラセミ化合物を分割する方法によって得ることができる。ラセミ形態にある式Ｉａのエステル類は、エステラーゼで処理する方法によってラセミ化合物を分割するほうがより有利ではある。
【００３２】
ラセミ化合物の製造方法は、式II：
【００３３】
【化１５】
Figure 0004580606
【００３４】
（式中、ＺおよびＺ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素、そして好ましくは塩素または臭素である）
の化合物を、強アミン塩基の存在下で式III：
【００３５】
【化１６】
Figure 0004580606
【００３６】
（式中、Ｘはカルボニル置換基と一緒になってエステル基を形成しており、そしてＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物と反応させ、そして必要に応じ、生成したラセミ形態にある式Ｉａのカルボン酸エステル類を誘導してカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸塩を形成させることを特徴としている。
【００３７】
強アミン塩基は、好ましくはアルカリ金属アミド類である。反応はエーテルを溶媒として用い、そしてほぼ室温に冷却して実施するのが好都合である。冷却は、約−２０℃まで下げることができる。
【００３８】
式Ｉａの化合物は、不斉合成によっても得ることができる。
【００３９】
本発明のさらなる対象は、式Ｉａの化合物の製造方法であって、式IV：
【００４０】
【化１７】
Figure 0004580606
【００４１】
の化合物を、式Ｒ4ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ（ここで、Ｒ4は前記定義のおりであり、そしてＸは塩素、臭素またはヨウ素である）のカルボン酸ハロゲン化物と反応させ、そして生成した式Ｖ：
【００４２】
【化１８】
Figure 0004580606
【００４３】
の化合物を、まずヘキサメチルジシラジドリチウムと、そして次に式II：
【００４４】
【化１９】
Figure 0004580606
【００４５】
（式中、ＺおよびＺ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物と反応させ、そのあと生成した式VI：
【００４６】
【化２０】
Figure 0004580606
【００４７】
の化合物を、塩基を用い加水分解して式Ｉａの塩またはカルボン酸を分離させ、必要に応じてそのカルボン酸から誘導してエステルまたはハロゲン化物を形成させることを含む方法である。
【００４８】
アルカリ金属塩基、たとえばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨは、その塩基として好んで用いられる。加水分解を促進するには、過酸化水素のような酸化剤を使用してもよい。
【００４９】
【実施例】
個々の製造工程は、当業者が周知している方法に類似しており、そして以下の例の中でより詳細に記述してある。
【００５０】
Ａ）ラセミ化合物の製造
例Ａ１：
【００５１】
【化２１】
Figure 0004580606
【００５２】
の製造。
ジイソプロピルアミン７７．７mLおよびテトラヒドロフラン２００mLの攪拌溶液を−２０℃に冷却し、そして２．５Ｍ濃度のｎ−ヘキシルリチウム溶液（ヘキサン中）２００mLを１５分間かけて加えた。この溶液を−２０℃で１５分間攪拌し、そのあと３０分間かけてエチルイソ吉草酸７５．３mL（テトラヒドロフラン８０mL中の溶液）を滴下添加した。溶液の攪拌を１０分間つづけ、ついでＤＭＰＵ８０mLを−２０℃で１０分間かけて加えた。ヨウ化ナトリウム８．２gおよびtrans−１，３−ジクロロプロペン１９．５gを添加。この反応混合物を−２０℃でさらに２３時間攪拌し、そのあと２０％塩化アンモニウム水溶液５００mLを加えた。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（４００mLずつで２回）で抽出し、その有機相を０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（５００mLで１回）、水（５００mLで１回）、そして食塩水（５００mLで１回）で順次洗浄した。合体した有機相を硫酸ナトリウム１５０mgで乾燥し、蒸発により濃縮した。蒸留によって、表題化合物Ａ１を無色油状物として得た（８６．１g、８４％）。
【００５３】
【表１】
Figure 0004580606
【００５４】
例Ａ２：
【００５５】
【化２２】
Figure 0004580606
【００５６】
の製造。
Ａ１、１５０．２g、エタノール５００mLおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００mLの溶液を還流下で１８時間攪拌した。反応混合物からエタノールを蒸発除去し、水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にしてジエチルエーテルで抽出した（３回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ／ジクロロメタン／メタノール ２０：１）を用いて残留物から表題化合物Ａ２を、微橙色の油状物として得た（８３．７g、６５％）。
【００５７】
【表２】
Figure 0004580606
【００５８】
Ｂ）式Ｉａの化合物の製造
例Ｂ１：
【００５９】
【化２３】
Figure 0004580606
【００６０】
の製造
Ａ２、５．０g、シンコニジン５．０gおよびトリエチルアミン１．９８mLをテトラヒドロフラン１５０mL中に移し、還流下で１５分間攪拌した。油浴を取り去り、Ｂ１の塩を含む透明溶液にシンコニジンを種結晶として入れた。室温で１時間攪拌し、そのあと氷冷しながらさらに１時間攪拌を続けた。沈殿を濾別し、氷冷アセトン２５mlで２回洗浄し、ついで減圧下５０℃で一定重量になるまで乾燥した。シンコニジンを含む濃縮Ｂ１の塩６．１６g（４６．３％）を得た：融点１４９℃。アセトンから２回再結晶を実施して、シンコニジンを含む濃縮Ｂ１の塩４．２０g（３１．６％）を得た：融点１５５℃。このようにして得た塩を、ジエチルエーテル２５０mLと１Ｎ塩酸５０mLの間で分配させた。水相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発により濃縮した。濃縮Ｂ１化合物１．５８g（３１．６％）を無色油状物として得た。
【００６１】
例Ｂ２：
【００６２】
【化２４】
Figure 0004580606
【００６３】
の製造
塩化オキサリル４．４２mLを、Ｂ１、４．５４gの溶液（トルエン２５mL中）に室温で加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５２mLを１分間かけて加えた。反応混合物を加熱して還流させ、１時間攪拌した。反応溶液を蒸発によって濃縮し、残留物を蒸留した。表題化合物Ｂ２を無色油状物として得た（４．４３g、８８％）。
【００６４】
【表３】
Figure 0004580606
【００６５】
例Ｂ３：
【００６６】
【化２５】
Figure 0004580606
【００６７】
の製造
４Ｓ−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン２９０gの溶液（テトラヒドロフラン０．５８L中）を、−７８℃に冷却し、そして１Ｍヘキサメチルジシラジドリチウム（テトラヒドロフラン中）１．１４Lを、６５分間かけて滴下添加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、このあとあらかじめ用意してあったtrans−１−クロロ−３−ヨードプロペンのテトラヒドロフラン溶液を加えた。温度を０℃に上げ、攪拌をさらに２０時間継続した。１０％塩化アンモニウム溶液５００mLをこの反応混合物に加え、そのあとジエチルエーテルで抽出した（１Lずつで２回）。有機相を水で洗浄（１Lで１回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン ５：１）を用いて残留物から表題化合物Ｂ３を、微橙色の油状物として得た（５８２g、７８％）。
【００６８】
【表４】
Figure 0004580606
【００６９】
trans-１−クロロ−３−ヨードプロペンの製造：ヨウ化ナトリウム２６６．１gを、trans−１，３−ジクロロプロペン１８４．７gの溶液（テトラヒドロフラン０．５８L中）に加え、そしてこの混合物を遮光下、室温で３０分間攪拌した。混合物が清澄になるまで濾過し、濾液を直接使用した。
【００７０】
例Ｂ４：Ｂ１の製造
Ｂ３、１５５g、テトラヒドロフラン１．３Lおよび水０．４４Lの溶液に、０℃で攪拌しながら３０％過酸化水素溶液３１５mLを１５分間かけて滴下した。この反応混合物に水酸化リチウム２２．１gを加え、そのあと冷却浴を取り去り、０〜２０℃で５時間攪拌を続けた。反応混合物を再び０℃に冷却し、そして水１．４L中の亜硫酸ナトリウム３５０gの溶液を３０分間かけて滴下添加した。炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを９．８に調節した。反応混合物を清澄になるまで濾過し、その濾液からテトラヒドロフランを蒸発除去した。得られた水溶液をジクロロメタンで洗浄した（３Lずつで３回）。水相のｐＨを塩酸水で３．０に調節し、そのあとジクロロエタンで抽出した（２Lずつで３回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。蒸留によって残留物から化合物Ｂ１を無色の油状物として得た（１４２g、８７％）。
【００７１】
【表５】
Figure 0004580606
【００７２】
例Ｂ５：
【００７３】
【化２６】
Figure 0004580606
【００７４】
の製造
Ａ１、１００gの溶液（イソプロパノール４０mL中）を、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）１Lに加えた。ブタ肝臓エステラーゼ（技術級、Roche Diagnostics社）２．０mL（４，４００Ｕ）の存在下、上記混合物をｐＨ８．０そして４０℃において、１．０Ｎ濃度のＮａＯＨ２６２mLが消費されるまで攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１Lで１回、そして０．５Lで２回）。有機相を５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５００mLずつで３回）、そして塩水（０．５Lで１回）で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4３００gで乾燥、蒸発により濃縮し、そして減圧乾燥した。蒸留によって残留物から表題化合物Ｂ４を、ｅｅ値が９９％を超える無色油状物として得た（４５．４g、４６％）。
【００７５】
例Ｂ６：（Ｂ１）の製造
Ｂ４、１５０．２g、エタノール５００mLおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００mLからなる溶液を、還流下で１８時間攪拌した。反応混合物からエタノールを蒸発させ、水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、そしてジエチルエーテルで抽出した（３回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ／ジクロロメタン／メタノール ２０：１）を用いて残留物から表題化合物Ｂ１を、ｅｅ値が９９％を超える微黄色油状物として得た（０．８８g、４３％）。
【００７６】
Ｃ）応用の例
例Ｃ１：
【００７７】
【化２７】
Figure 0004580606
【００７８】
の製造
ジメチルアミン１．５３g、ピリジン３．６６mLおよびジクロロメタン２５mLの溶液を０℃に冷却し、ついでＢ２、４．４２gの溶液（ジクロロメタン２５mL中）を０〜−１０℃で滴下添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、そのあとロータリーエバポレーター上で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２×）および２Ｎ塩酸（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×）および飽和食塩水とで分配させた。有機相を合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。残留物を蒸留し、表題化合物Ｃ１を無色油状物として得た（４．１３g、８９％）。〔α〕25 D−７．３（ｃ１、クロロホルム）。
【００７９】
【表６】
Figure 0004580606
【００８０】
誘導体Ｃ２、Ｃ３およびＣ４は、例Ｃ１に記述した方法で、酸塩化物Ｂ２および対応するアミン類から製造した。
【００８１】
例Ｃ２：
【００８２】
【化２８】
Figure 0004580606
【００８３】
の製造
ジメチルアミン０．４３５gおよびトルエン５mLの溶液を、トリメチルアルミニウム５mL（トルエン中の２Ｍ溶液）およびトルエン５mLの混合物に、−１５℃でゆっくりと添加した。温度を１時間の間、室温に上がるにまかせ、そしてＢ４、１．７９gの溶液（トルエン５mL中）を加えた。反応混合物は８０℃で２２時間攪拌を継続した。この反応混合物を室温に冷却し、そして０．５Ｎ塩酸２０mLをゆっくり添加した（発熱反応）。混合物をトルエン３０mLで３回抽出し、そして有機相を、水３０mLずつで２回、そして飽和硫酸水素ナトリウム水溶液３０mLで順次洗浄した。合体した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター上で蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン １：２）を用いて残留物から表題化合物Ｃ１を、無色油状物として得た（１．５０g、８４％）。

Claims (1)

  1. エナンチオマーの形態にある式Ｉａ：
    Figure 0004580606
    （式中：
    Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり、そしてＸは−ＯＨ、塩素、臭素またはヨウ素であるか、あるいはＲ 7 Ｏ−であって、ここでＲ 7 は分枝状または直鎖状のＣ 1 〜Ｃ 4 アルキルである）
    の化合物またはそのカルボン酸塩（Ｘが−ＯＨの場合）の製造方法であって、
    式IV：
    Figure 0004580606
    の化合物を、式Ｒ4ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ（ここで、Ｒ4はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＸは塩素、臭素またはヨウ素である）のカルボン酸ハロゲン化物と反応させ、そして生成した式Ｖ：
    Figure 0004580606
    の化合物を、まずヘキサメチルジシラジドリチウムと、そして次に式II：
    Figure 0004580606
    （式中、ＺおよびＺ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素である）
    の化合物と反応させ、そのあと生成した式VI：
    Figure 0004580606
    の化合物を、塩基を用い加水分解して、ＸがＯＨである式Ｉａのカルボン酸またはそのカルボン酸塩を分離させるか、あるいはそのカルボン酸から誘導して、Ｘが上記定義されたＲ 7 Ｏ−である式ＩａのエステルまたはＸが塩素、臭素もしくはヨウ素である式Ｉａのハロゲン化物を形成させることを含む、方法（ここで、上記カルボン酸塩は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、またはアンモニウム塩である）。
JP2001514283A 1999-07-29 2000-07-13 ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造 Expired - Lifetime JP4580606B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH140199 1999-07-29
CH1401/99 1999-07-29
CH442000 2000-01-11
CH44/00 2000-01-11
PCT/CH2000/000385 WO2001009079A1 (de) 1999-07-29 2000-07-13 2-alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003506345A JP2003506345A (ja) 2003-02-18
JP2003506345A5 JP2003506345A5 (ja) 2010-01-21
JP4580606B2 true JP4580606B2 (ja) 2010-11-17

Family

ID=25687539

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001514283A Expired - Lifetime JP4580606B2 (ja) 1999-07-29 2000-07-13 ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造
JP2001514287A Expired - Fee Related JP4922521B2 (ja) 1999-07-29 2000-07-13 Ｎ−置換２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミドの製造

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001514287A Expired - Fee Related JP4922521B2 (ja) 1999-07-29 2000-07-13 Ｎ−置換２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミドの製造

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7009078B1 (ja)
EP (2) EP1200384B1 (ja)
JP (2) JP4580606B2 (ja)
AT (2) ATE406346T1 (ja)
AU (2) AU5518400A (ja)
DE (2) DE50006271D1 (ja)
DK (2) DK1200384T3 (ja)
ES (2) ES2218173T3 (ja)
PT (2) PT1200390E (ja)
WO (2) WO2001009079A1 (ja)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002508A1 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
US7153675B2 (en) 2001-05-15 2006-12-26 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted carboxylic esters
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
CA2507944C (en) * 2002-12-09 2012-04-17 Asahi Glass Company, Limited Process for producing (4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoate and optically active form thereof
EP1626093A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-15 Dow Global Technologies Inc. Process for the production of (S)-5-chloro-2-isopropylpent-4-enoic acid esters
JP2008536810A (ja) * 2005-03-09 2008-09-11 ディーエスエム ファイン ケミカルズ オーストリア エヌエフジー ゲーエムベーハー ウント ツェーオー カーゲー エナンチオピュアなｅ−（２ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸およびエステルの製造方法
ES2337826T3 (es) * 2005-03-17 2010-04-29 Basf Se Metodo para la produccion de derivados opticamente activos de acido 3-fenilpropionico y productos de reaccion del mismo.
WO2006117057A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Process for preparing enantiomerically enriched e-(2s)- and (2r)-alkyl-5-halopent-4-enecarboxylic acids or their esters
AT502257B1 (de) * 2005-07-25 2007-04-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von racemischen alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren bzw. -carbonsäureestern
DE102005042458A1 (de) * 2005-09-06 2007-03-22 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Carbonsäuren
WO2007036491A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-05 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von alpha-substituierten carbonsäuren
GB0521083D0 (en) 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
GB2431640A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431654A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
DE102005052195A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
JP5182615B2 (ja) * 2005-12-16 2013-04-17 旭硝子株式会社 光学活性な（４ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸またはその塩基性アミノ酸塩の製造方法
TW200837046A (en) * 2006-11-08 2008-09-16 Speedel Experimenta Ag Process for preparing organic compounds
EP1958666A1 (en) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
WO2009080773A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Dsm Ip Assets B.V. Convergent synthesis of renin inhibitors and intermediates useful therein
TW201008902A (en) * 2008-05-23 2010-03-01 Teva Pharma Aliskiren monofumarate and processes for preparation thereof
SI2189442T1 (sl) 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
EA201190091A1 (ru) 2009-02-05 2012-01-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Активируемый влагой способ грануляции
WO2011051853A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
TR201002256A1 (tr) 2010-03-24 2011-10-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Stabil aliskiren formülasyonları
EP2382969A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multicoated Aliskiren formulations
PT2630118E (pt) 2010-10-19 2015-02-10 Mylan Lab Ltd Síntese do aliskiren
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
WO2013118138A1 (en) 2011-12-13 2013-08-15 Laboratories Ltd Mylan Novel process for the preparation of renin inhibitors
US9090537B2 (en) 2012-02-17 2015-07-28 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of aliskiren
WO2013124868A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Mylan Laboratories Limited Solid form of aliskiren intermediate
WO2013144979A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Maylan Laboratories Ltd Process for the preparation of aliskiren
WO2013171767A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of aliskiren
CN103130677B (zh) * 2013-03-12 2015-01-07 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种阿利克仑的制备方法
JP6521463B2 (ja) * 2013-06-27 2019-05-29 ディーピーエックス ホールディングス ビー．ブイ． 流動層を用いるグリニャール試薬の調製
CN103351300A (zh) * 2013-06-30 2013-10-16 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备阿利克仑中间体侧链（s）-2-溴代异戊酸甲酯的方法
CN105294478B (zh) * 2014-07-01 2017-06-13 华润双鹤药业股份有限公司 阿利吉仑的一种非对映异构体、其制备方法及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4492799A (en) * 1979-07-02 1985-01-08 Union Carbide Corporation Halo-4-alkenoic acids and their use as pesticidal intermediates
US4291057A (en) * 1979-07-02 1981-09-22 Union Carbide Corporation Biocidal esters of halo-4-alkenoic acids
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
US5952507A (en) * 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU5518500A (en) 2001-02-19
DE50015330D1 (de) 2008-10-09
EP1200390B1 (de) 2008-08-27
DK1200384T3 (da) 2004-08-02
ATE406346T1 (de) 2008-09-15
JP4922521B2 (ja) 2012-04-25
ES2218173T3 (es) 2004-11-16
EP1200384B1 (de) 2004-04-28
JP2003506345A (ja) 2003-02-18
US7132569B2 (en) 2006-11-07
PT1200390E (pt) 2008-12-05
US6777574B1 (en) 2004-08-17
JP2003506347A (ja) 2003-02-18
AU5518400A (en) 2001-02-19
US20060041169A1 (en) 2006-02-23
ATE265415T1 (de) 2004-05-15
WO2001009083A1 (de) 2001-02-08
DE50006271D1 (de) 2004-06-03
EP1200384A1 (de) 2002-05-02
WO2001009079A1 (de) 2001-02-08
EP1200390A1 (de) 2002-05-02
US7009078B1 (en) 2006-03-07
DK1200390T3 (da) 2008-12-01
PT1200384E (pt) 2004-09-30
ES2312346T3 (es) 2009-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4580606B2 (ja) ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造
JP3988056B2 (ja) エナンチオマー的に純粋なトロパ酸エステルの製造方法
US5128482A (en) Process for the production of 3-1(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl) indole
JP4283896B2 (ja) ２−チエニルエチルアミン誘導体の製造方法
GB2162179A (en) Naphthyl analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use
JP4560147B2 (ja) ２−メルカプトメチル−３−フェニルプロパン酸のｓ−アシル誘導体の不斉合成方法と、そのｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸誘導体合成への利用
US5608086A (en) Process for the preparation of intermediates for the synthesis of glucose-6-phosphatase inhibitors, and novel intermediates
US5254697A (en) Process for the preparation of haloalkyllactones
TWI271399B (en) 2-alkyl-5-halogen-pent-4-enecarboxylic acids and their preparation
JPH0124782B2 (ja)
JP4330783B2 (ja) ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法
SK5093A3 (en) Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids
JP2022110339A (ja) α－（メルカプトメチル）アクリル酸エステルの製造法
JP2005298337A (ja) β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体
JP2002114749A (ja) 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法
JP2000007609A (ja) カルボン酸誘導体の製造法
JP2020529412A (ja) 中間体化合物及び方法
JPS59199684A (ja) ３−ベンゾチエニルグリシン類の製造法
JPH107668A (ja) 光学活性なグリシド酸エステルの製造法
EP1140842A1 (fr) Esters d'alkyle de l'acide 3-(3,4-dihalogenophenyl)-2,6-dioxopiperidine-3-propionique utiles comme intermediaire
HU203721B (en) Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid
JPH0249311B2 (ja)
JPS58188837A (ja) ３ｒ−ヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル
JPH0971572A (ja) スルホン酸エステル誘導体
EP1398312A1 (en) Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070711

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070711

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090630

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090929

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20091006

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20091028

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20091105

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091126

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20091126

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100126

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100422

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100430

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100525

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100601

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100625

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100702

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100723

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100824

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100830

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4580606

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

EXPY Cancellation because of completion of term