JP2003506345A - ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造 - Google Patents

２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ラセミ化合物およびエナンチオマーの形態で提供される式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉａ）の化合物（式中のＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキルを意味し；Ｚは塩素、臭素またはヨウ素を意味し；そしてＸは−ＯＨ、塩化物、臭化物またはヨウ化物を意味するか、あるいはＸはカルボニル残基と一緒になってエステル基を形成する）に関する。本発明は、さらにそのカルボン酸の塩類に関する。この化合物類は、レニン阻害性を示し、医薬品製剤において抗高血圧剤として使用可能な、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボン酸アミド類を製造するための有用な中間製品である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ラセミ化合物およびエナンチオマーの形態にある２−アルキル−５
−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれのエステル類および塩類、
ならびにこれらのカルボン酸類の製造方法に関する。
【０００２】 ＥＰ−Ａ−０６７８５０３にはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−
アルカンカルボキシアミド類が記載されているが、これはレニン阻害性を示し、
そして医薬品製剤において抗高血圧剤としての使用が可能であるとしている。記
述されている製造方法は、工程数と収率の面で不満足なものであって、工業的方
法には適していない。これらの方法の不利な点はまた、得られる純ジアステレオ
マー類の総収率が極めて低いことである。
【０００３】 新規な方法においては、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイ
ルアミド類から出発し、その二重結合を同時に５−位置でハロゲン化そしてラク
トン化に際し４−位置でヒドロキシル化し、そのあとこのハロゲンをアジドで置
換し、ラクトンをアミド化し、ついでアジドをアミノ基へと転換する。所望のア
ルカンカルボキシアミド類は、この新規な方法を用いることによって高い総収率
および高い純度の両方を満足して得られ、しかも選択的に純粋なジアステレオマ
ー類を製造することができる。製造工程ａ）のハロラクトン化、製造工程ｂ）の
アジド化、および製造工程ｄ）のアジドの還元は、P.HeroldによってJournal of
Organic Chemistry,Vol.54(1989),p1178〜1185に記述されている。
【０００４】 この２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミド類は、たと
えば式Ａ：
【０００５】
【化９】
【０００６】 に、そして特に式Ａ１：
【０００７】
【化１０】
【０００８】 （式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲ
ノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ま
たはＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アル
キルであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ 5 はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか、あるいはＲ5およびＲ 6 は共にテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンま
たは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であって、必要に応じてＣ1〜Ｃ4アルキル、フ
ェニルまたはベンジルで置換されているもの） に相当してよい。
【０００９】 式ＡおよびＡ１の化合物は、ラセミ化合物またはエナンチオマーとしての式Ｂ
：
【００１０】
【化１１】
【００１１】 の化合物を、ラセミ化合物またはエナンチオマーとしての式Ｃ：
【００１２】
【化１２】
【００１３】 （式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記定義のとおりであり、ＹはＣｌ、Ｂｒま
たはＩであり、そしてＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである） の化合物と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下において反応させる
ことによって得られる。ＹおよびＺは好ましくはＢｒ、そして特にＣｌである。
【００１４】 式Ｃの化合物は、そのアミドに対応するカルボン酸類およびそれのエステル類
または酸ハロゲン化物類から製造するのが好都合であり、したがってこれらは前
述の抗高血圧製剤を製造するための貴重な中間体を意味する。ハロゲン化トリア
ルキルアルミニウムまたはジアルキルアルミニウムの存在下、たとえば塩化トリ
メチルアルミニウムまたはジメチルアルミニウムを用いての、カルボン酸エステ
ルおよびアミンからのカルボキシアミド類の形成は、S.M.WeinrebによりOrg.Syn
thesis,VI,p49(1988)に記載されている。
【００１５】 本発明の対象は、ラセミ化合物およびエナンチオマーの形態にある式Ｉ：
【００１６】
【化１３】
【００１７】 （式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり、
そしてＸは−ＯＨ、塩化物、臭化物またはヨウ化物であるか、あるいはＸは、カ
ルボニル置換基と一緒になってエステル基を、そしてまたカルボン酸塩を形成し
ている） の化合物によって表される。特に好ましいエナンチオマーは、式（Ｉａ）：
【化１４】 である。
【００１８】 Ｒ4は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチ
ル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよ
びヘキシルである。とりわけ特に好ましいのは、Ｒ4がイソプロピルの場合であ
る。
【００１９】 ＺはＣｌの場合が特に好ましい。
【００２０】 エステル基においては、Ｘが好ましくは式−Ｒ7Ｏ−の置換基であって、ここ
でＲ7は炭素原子１〜１８個、好ましくは１〜１２個、そして特に好ましくは１
〜８個を有する有機基であり、そして必要に応じてＯおよびＮの群から選ばれる
ヘテロ原子を含んでいる。
【００２１】 Ｒ7は分枝状、そして好ましくは直鎖状の、好ましくは炭素原子１〜４個を含
むアルキルであってよい。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。特に好ましいのはメチル
およびエチルである。このアルキルは、たとえばメトキシまたはエトキシのよう
なＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてよい。置換されたアルキルの例は、メト
キシエチルおよびエトキシエチルである。
【００２２】 Ｒ7は、環炭素原子を３〜８個、そして好ましくは５または６個有しているシ
クロアルキルであってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。このシク
ロアルキルは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてよ
い。
【００２３】 Ｒ7は、環炭素原子を３〜８個、そして好ましくは５または６個有しているシ
クロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルで、非置換またはＣ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ 1 〜Ｃ4アルコキシ置換のものであってよい。例は、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、メチルシクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルで
ある。
【００２４】 Ｒ7は、非置換またはＣ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ置換のＣ6 〜Ｃ10アリールであってよい。例は、フェニル、ナフチル、メチルフェニル、エ
チルフェニルおよびイソプロピルフェニルである。
【００２５】 Ｒ7は、非置換またはＣ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ置換のＣ6 〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであってよい。例は、ベンジル、メチルベン
ジルおよびフェニルエチルである。
【００２６】 式Ｉａの酸ハロゲン化物のなかでは、塩化物および臭化物が好ましい。
【００２７】 カルボン酸塩は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類、およ
びアンモニウム塩類であってよい。アルカリ金属およびアルカリ土類金属のなか
では、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムが好ま
しい。アンモニウムの適した形態は、アンモニウムカチオン、第一、第二および
第三アミンならびに第四アンモニウムのカチオンである；これらのカチオン類は
、炭素原子を１〜２０個、好ましくは１〜１６個含んでいてよい。
【００２８】 特に好ましい式Ｉ又はＩａの化合物は、式中のＺが塩素であり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ 4 アルキルそして特に好ましくはイソプロピルであり、そしてＸがＯＨ、Ｃｌ、
ＢｒまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシのものである。
【００２９】 特に好ましい一実施態様は、式Ｉ又はＩａで、式中のＺが塩素であり、Ｒ4が
イソプロピルであり、そしてＸがＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシまたはエトキシで
ある化合物を包含する。
【００３０】 特に好ましいのは、式Ｉａ中のＺが塩素であり、Ｒ4がイソプロピルであり、
そしてＸがＣｌまたはエトキシである化合物である。
【００３１】 式Ｉの化合物は、たとえばイソ吉草酸エステル類を、１，３−ジハロゲノプロ
ペンと、強アミン塩基たとえばアルカリ金属アミド類（Ｌｉ−Ｎ（イソプロピル
）2またはヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下で反応させて式Ｉのエス
テル類を形成させ、このものからそれ自体既知の方法で誘導してカルボン酸、カ
ルボン酸ハロゲン化物およびカルボン酸塩を合成することによって得られる。所
望のエナンチオマーは、そのラセミ化合物からそれ自体既知の方法、たとえば光
学活性塩基を用いカルボン酸の付加塩から結晶化させてラセミ化合物を分割する
方法によって得ることができる。式Ｉのエステル類は、エステラーゼで処理する
方法によってラセミ化合物を分割するほうがより有利ではある。
【００３２】 本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、式II：
【００３３】
【化１５】
【００３４】 （式中、ＺおよびＺ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素、そして好まし
くは塩素または臭素である） の化合物を、強アミン塩基の存在下で式III：
【００３５】
【化１６】
【００３６】 （式中、Ｘはカルボニル置換基と一緒になってエステル基を形成しており、そし
てＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキルである） の化合物と反応させ、そして必要に応じ、生成した式Ｉのカルボン酸エステル類
を誘導してカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸塩を形成させ
ることを特徴としている。
【００３７】 強アミン塩基は、好ましくはアルカリ金属アミド類である。反応はエーテルを
溶媒として用い、そしてほぼ室温に冷却して実施するのが好都合である。冷却は
、約−２０℃まで下げることができる。
【００３８】 式Ｉａの化合物は、不斉合成によっても得ることができる。
【００３９】 本発明のさらなる対象は、式Ｉａの化合物の製造方法であって、式IV：
【００４０】
【化１７】
【００４１】 の化合物を、式Ｒ4ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ（ここで、Ｒ4は前記定義のおりであり、そ
してＸは塩素、臭素またはヨウ素である）のカルボン酸ハロゲン化物と反応させ
、そして生成した式Ｖ：
【００４２】
【化１８】
【００４３】 の化合物を、まずヘキサメチルジシラジドリチウムと、そして次に式II：
【００４４】
【化１９】
【００４５】 （式中、ＺおよびＺ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素である） の化合物と反応させ、そのあと生成した式VI：
【００４６】
【化２０】
【００４７】 の化合物を、塩基を用い加水分解して式Ｉａのカルボン酸塩を分離させ、必要に
応じてそのカルボン酸から誘導してエステルまたはハロゲン化物を形成させるこ
とを含む方法である。
【００４８】 アルカリ金属塩基、たとえばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨは、その塩基と
して好んで用いられる。加水分解を促進するには、過酸化水素のような酸化剤を
使用してもよい。
【００４９】
【実施例】
個々の製造工程は、当業者が周知している方法に類似しており、そして以下の
例の中でより詳細に記述してある。
【００５０】 Ａ）式Ｉの化合物の製造 例Ａ１：
【００５１】
【化２１】
【００５２】 の製造。 ジイソプロピルアミン７７．７mLおよびテトラヒドロフラン２００mLの攪拌溶
液を−２０℃に冷却し、そして２．５Ｍ濃度のｎ−ヘキシルリチウム溶液（ヘキ
サン中）２００mLを１５分間かけて加えた。この溶液を−２０℃で１５分間攪拌
し、そのあと３０分間かけてエチルイソ吉草酸７５．３mL（テトラヒドロフラン
８０mL中の溶液）を滴下添加した。溶液の攪拌を１０分間つづけ、ついでＤＭＰ
Ｕ８０mLを−２０℃で１０分間かけて加えた。ヨウ化ナトリウム８．２gおよびt
rans−１，３−ジクロロプロペン１９．５gを添加。この反応混合物を−２０℃
でさらに２３時間攪拌し、そのあと２０％塩化アンモニウム水溶液５００mLを加
えた。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（４００mLずつで２回）で抽出し、そ
の有機相を０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（５００mLで１回）、水（５００mL
で１回）、そして食塩水（５００mLで１回）で順次洗浄した。合体した有機相を
硫酸ナトリウム１５０mgで乾燥し、蒸発により濃縮した。蒸留によって、表題化
合物Ａ１を無色油状物として得た（８６．１g、８４％）。
【００５３】
【表１】
【００５４】 例Ａ２：
【００５５】
【化２２】
【００５６】 の製造。 Ａ１、１５０．２g、エタノール５００mLおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５
００mLの溶液を還流下で１８時間攪拌した。反応混合物からエタノールを蒸発除
去し、水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にしてジエチルエーテルで抽出した（３回）。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発により濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ／ジクロロメタン／メタノール ２０：１）
を用いて残留物から表題化合物Ａ２を、微橙色の油状物として得た（８３．７g
、６５％）。
【００５７】
【表２】
【００５８】 Ｂ）式Ｉａの化合物の製造 例Ｂ１：
【００５９】
【化２３】
【００６０】 の製造 Ａ２、５．０g、シンコニジン５．０gおよびトリエチルアミン１．９８mLをテ
トラヒドロフラン１５０mL中に移し、還流下で１５分間攪拌した。油浴を取り去
り、Ｂ１の塩を含む透明溶液にシンコニジンを種結晶として入れた。室温で１時
間攪拌し、そのあと氷冷しながらさらに１時間攪拌を続けた。沈殿を濾別し、氷
冷アセトン２５mlで２回洗浄し、ついで減圧下５０℃で一定重量になるまで乾燥
した。シンコニジンを含む濃縮Ｂ１の塩６．１６g（４６．３％）を得た：融点
１４９℃。アセトンから２回再結晶を実施して、シンコニジンを含む濃縮Ｂ１の
塩４．２０g（３１．６％）を得た：融点１５５℃。このようにして得た塩を、
ジエチルエーテル２５０mLと１Ｎ塩酸５０mLの間で分配させた。水相を分離し、
有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発により濃縮し
た。濃縮Ｂ１化合物１．５８g（３１．６％）を無色油状物として得た。
【００６１】 例Ｂ２：
【００６２】
【化２４】
【００６３】 の製造 塩化オキサリル４．４２mLを、Ｂ１、４．５４gの溶液（トルエン２５mL中）
に室温で加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ついでＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド０．０５２mLを１分間かけて加えた。反応混合物を加熱して還流さ
せ、１時間攪拌した。反応溶液を蒸発によって濃縮し、残留物を蒸留した。表題
化合物Ｂ２を無色油状物として得た（４．４３g、８８％）。
【００６４】
【表３】
【００６５】 例Ｂ３：
【００６６】
【化２５】
【００６７】 の製造 ４Ｓ−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン２９
０gの溶液（テトラヒドロフラン０．５８L中）を、−７８℃に冷却し、そして１
Ｍヘキサメチルジシラジドリチウム（テトラヒドロフラン中）１．１４Lを、６
５分間かけて滴下添加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、この
あとあらかじめ用意してあったtrans−１−クロロ−３−ヨードプロペンのテト
ラヒドロフラン溶液を加えた。温度を０℃に上げ、攪拌をさらに２０時間継続し
た。１０％塩化アンモニウム溶液５００mLをこの反応混合物に加え、そのあとジ
エチルエーテルで抽出した（１Lずつで２回）。有機相を水で洗浄（１Lで１回）
、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン ５：１）を用いて残留物から
表題化合物Ｂ３を、微橙色の油状物として得た（５８２g、７８％）。
【００６８】
【表４】
【００６９】 trans-１−クロロ−３−ヨードプロペンの製造：ヨウ化ナトリウム２６６．１
gを、trans−１，３−ジクロロプロペン１８４．７gの溶液（テトラヒドロフラ
ン０．５８L中）に加え、そしてこの混合物を遮光下、室温で３０分間攪拌した
。混合物が清澄になるまで濾過し、濾液を直接使用した。
【００７０】 例Ｂ４：Ｂ１の製造 Ｂ３、１５５g、テトラヒドロフラン１．３Lおよび水０．４４Lの溶液に、０
℃で攪拌しながら３０％過酸化水素溶液３１５mLを１５分間かけて滴下した。こ
の反応混合物に水酸化リチウム２２．１gを加え、そのあと冷却浴を取り去り、
０〜２０℃で５時間攪拌を続けた。反応混合物を再び０℃に冷却し、そして水１
．４L中の亜硫酸ナトリウム３５０gの溶液を３０分間かけて滴下添加した。炭酸
水素ナトリウムの添加によりｐＨを９．８に調節した。反応混合物を清澄になる
まで濾過し、その濾液からテトラヒドロフランを蒸発除去した。得られた水溶液
をジクロロメタンで洗浄した（３Lずつで３回）。水相のｐＨを塩酸水で３．０
に調節し、そのあとジクロロエタンで抽出した（２Lずつで３回）。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮
した。蒸留によって残留物から化合物Ｂ１を無色の油状物として得た（１４２g
、８７％）。
【００７１】
【表５】
【００７２】 例Ｂ５：
【００７３】
【化２６】
【００７４】 の製造 Ａ１、１００gの溶液（イソプロパノール４０mL中）を、リン酸塩緩衝液（ｐ
Ｈ７．０）１Lに加えた。ブタ肝臓エステラーゼ（技術級、Roche Diagnostics社
）２．０mL（４，４００Ｕ）の存在下、上記混合物をｐＨ８．０そして４０℃に
おいて、１．０Ｎ濃度のＮａＯＨ２６２mLが消費されるまで攪拌した。反応混合
物を酢酸エチルで抽出した（１Lで１回、そして０．５Lで２回）。有機相を５％
Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５００mLずつで３回）、そして塩水（０．５Lで１回）で順
次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4３００gで乾燥、蒸発により濃縮し、そして減圧乾燥した
。蒸留によって残留物から表題化合物Ｂ４を、ｅｅ値が９９％を超える無色油状
物として得た（４５．４g、４６％）。
【００７５】 例Ｂ６：（Ｂ１）の製造 Ｂ４、１５０．２g、エタノール５００mLおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５
００mLからなる溶液を、還流下で１８時間攪拌した。反応混合物からエタノール
を蒸発させ、水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、そしてジエチルエーテルで抽出した
（３回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発によって濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ６０Ｆ／ジクロロメタン／メタノー
ル ２０：１）を用いて残留物から表題化合物Ｂ１を、ｅｅ値が９９％を超える
微黄色油状物として得た（０．８８g、４３％）。
【００７６】 Ｃ）応用の例 例Ｃ１：
【００７７】
【化２７】
【００７８】 の製造 ジメチルアミン１．５３g、ピリジン３．６６mLおよびジクロロメタン２５mL
の溶液を０℃に冷却し、ついでＢ２、４．４２gの溶液（ジクロロメタン２５mL
中）を０〜−１０℃で滴下添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、そ
のあとロータリーエバポレーター上で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２
×）および２Ｎ塩酸（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×）および飽和
食塩水とで分配させた。有機相を合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した
。残留物を蒸留し、表題化合物Ｃ１を無色油状物として得た（４．１３g、８９
％）。〔α〕25 D−７．３（ｃ１、クロロホルム）。
【００７９】
【表６】
【００８０】 誘導体Ｃ２、Ｃ３およびＣ４は、例Ｃ１に記述した方法で、酸塩化物Ｂ２およ
び対応するアミン類から製造した。
【００８１】 例Ｃ２：
【００８２】
【化２８】
【００８３】 の製造 ジメチルアミン０．４３５gおよびトルエン５mLの溶液を、トリメチルアルミ
ニウム５mL（トルエン中の２Ｍ溶液）およびトルエン５mLの混合物に、−１５℃
でゆっくりと添加した。温度を１時間の間、室温に上がるにまかせ、そしてＢ４
、１．７９gの溶液（トルエン５mL中）を加えた。反応混合物は８０℃で２２時
間攪拌を継続した。この反応混合物を室温に冷却し、そして０．５Ｎ塩酸２０mL
をゆっくり添加した（発熱反応）。混合物をトルエン３０mLで３回抽出し、そし
て有機相を、水３０mLずつで２回、そして飽和硫酸水素ナトリウム水溶液３０mL
で順次洗浄した。合体した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバ
ポレーター上で蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン １：２）を用いて残留物から表題化合物Ｃ１
を、無色油状物として得た（１．５０g、８４％）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年７月７日（２００１．７．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中： Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり、そし
てＸは−ＯＨ、塩化物、臭化物またはヨウ化物であるか、あるいはＸは、カルボ
ニル置換基と一緒になってエステル基を、そしてまたカルボン酸塩を形成してい
る） の化合物。
【化２】 の化合物を、式Ｒ4ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ（ここで、Ｒ4は請求項１で定義したとおり
であり、そしてＸは塩素、臭素またはヨウ素である）のカルボン酸ハロゲン化物
と反応させ、そして生成した式Ｖ：
【化３】 の化合物を、まずヘキサメチルジシラジドリチウムと、そして次に式II：
【化４】 （式中、ＺおよびＺ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素である） の化合物と反応させ、そのあと生成した式VI：
【化５】 の化合物を、塩基を用い加水分解して式Ｉａのカルボン酸塩を分離させ、必要に
応じてそのカルボン酸から誘導してエステルまたはハロゲン化物を形成させるこ
とを含む、式Ｉａの化合物の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】 本発明の対象は、ラセミ化合物およびエナンチオマーの形態にある式Ｉａ：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【化１０】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】 （式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり、
そしてＸは−ＯＨ、塩化物、臭化物またはヨウ化物であるか、あるいはＸは、カ
ルボニル置換基と一緒になってエステル基を、そしてまたカルボン酸塩を形成し
ている） の化合物によって表される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】 特に好ましい式Ｉａの化合物は、式中のＺが塩素であり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アル
キルそして特に好ましくはイソプロピルであり、そしてＸがＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒま
たはＣ1〜Ｃ4アルコキシのものである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】 特に好ましい一実施態様は、式Ｉａで、式中のＺが塩素であり、Ｒ4がイソプ
ロピルであり、そしてＸがＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシまたはエトキシである化
合物を包含する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】 式Ｉａの化合物は、たとえばイソ吉草酸エステル類を、１，３−ジハロゲノプ
ロペンと、強アミン塩基たとえばアルカリ金属アミド類（Ｌｉ−Ｎ（イソプロピ
ル）2またはヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下で反応させてラセミ化
合物の形態にある式Ｉａのエステル類を形成させ、このものからそれ自体既知の
方法で誘導してカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物およびカルボン酸塩を合成
することによって得られる。所望のエナンチオマーは、そのラセミ化合物からそ
れ自体既知の方法、たとえば光学活性塩基を用いカルボン酸の付加塩から結晶化
させてラセミ化合物を分割する方法によって得ることができる。ラセミ形態にあ
る式Ｉａのエステル類は、エステラーゼで処理する方法によってラセミ化合物を
分割するほうがより有利ではある。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】 ラセミ化合物の製造方法は、式II：
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】 （式中、Ｘはカルボニル置換基と一緒になってエステル基を形成しており、そし
てＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキルである） の化合物と反応させ、そして必要に応じ、生成したラセミ形態にある式Ｉａのカ
ルボン酸エステル類を誘導してカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物またはカル
ボン酸塩を形成させることを特徴としている。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】 Ａ）ラセミ化合物の製造 例Ａ１：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 233/09 Ｃ０７Ｃ 233/09 Ｚ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラセミ化合物またはエナンチオマーの形態にある式Ｉ： 【化１】 （式中： Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり、そして
    Ｘは−ＯＨ、塩化物、臭化物またはヨウ化物であるか、あるいはＸは、カルボニ
    ル置換基と一緒になってエステル基を、そしてまたカルボン酸塩を形成している
    ） の化合物。
  2. 【請求項２】 式Ｉａ： 【化２】 に相当する実施態様を含む、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アルキルである実施態様を含む、請求項１又
    は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4がメチル、エチル、ｎ−若しくはイソ−プロピル、ｎ−
    、イソ−若しくはｔ−ブチルである実施態様を含む、請求項１又は２記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4がイソプロピルである実施態様を含む、請求項１又は２
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＺがＣｌである実施態様を含む、請求項１又は２記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｘが式Ｒ7Ｏ−の置換基であって、ここでＲ7が場合により、
    ＯおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子を含有し、Ｃ原子を１〜１８個有する有
    機基である実施態様を含む、請求項１又は２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ7がＣ1〜Ｃ4アルキルである実施態様を含む、請求項７記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘが塩化物または臭化物である実施態様を含む、請求項１又
    は２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 カルボン酸塩が、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属
    の塩、又はアンモニウム塩である実施態様を含む、請求項１又は２記載の化合物
    。
  11. 【請求項１１】 Ｚが塩素であり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そして
    ＸがＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシである実施態様を含む、請求項
    １又は２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4がイソプロピルである実施態様を含む、請求項１１記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｚが塩素であり、Ｒ4がイソプロピルであり、そしてＸが
    ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシまたはエトキシである実施態様を含む、請求項１又
    は２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｚが塩素であり、Ｒ4がイソプロピルであり、そしてＸが
    ＣｌまたはＢｒである実施態様を含む、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式Ｉの化合物の製造方法であって、式II： 【化３】 （式中、ＺおよびＺ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素、そして好まし
    くは塩素または臭素である） の化合物を、強塩基の存在下で式III： 【化４】 （式中、Ｘはカルボニル置換基と一緒になってエステル基を形成しており、そし
    てＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキルである） の化合物と反応させ、そして必要に応じ、生成した式Ｉのカルボン酸エステル類
    を誘導してカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸塩を形成させ
    る方法。
  16. 【請求項１６】 式IV： 【化５】 の化合物を、式Ｒ4ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ（ここで、Ｒ4は請求項１で定義したとおり
    であり、そしてＸは塩素、臭素またはヨウ素である）のカルボン酸ハロゲン化物
    と反応させ、そして生成した式Ｖ： 【化６】 の化合物を、まずヘキサメチルジシラジドリチウムと、そして次に式II： 【化７】 （式中、ＺおよびＺ″は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素である） の化合物と反応させ、そのあと生成した式VI： 【化８】 の化合物を、塩基を用い加水分解して式Ｉａのカルボン酸塩を分離させ、必要に
    応じてそのカルボン酸から誘導してエステルまたはハロゲン化物を形成させるこ
    とを含む、式Ｉａの化合物の製造方法。
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